FR 2896799 A1 20070803 FR 0600955 A 20060202 DERIVES DE SULFONAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention a pour objet des dérivés de sulfonamides, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. 10 Les orexines A et B (ou hypocrétines 1 et 2) sont des neuropeptides hypothalamiques de 33 et de 28 acides aminés respectivement, récemment identifiés comme les ligands endogènes de deux récepteurs à sept domaines transmembranaires, nommés récepteurs orexine 1 et orexine 2 (Sakurai T., Cell, 15 Vol 92, 573-585, 1998 ; De Lecea L., Proc. Natl. Acad. Sci., Vol. 95, 322-327, 1998). Le récepteur d'orexine 2 a la propriété de reconnaître les deux formes d'orexine A et B de façon équivalente. Par contre, le récepteur orexine 1, qui présente 64% 20 d'homologie avec le récepteur orexine 2, est plus sélectif et lie dix fois mieux l'orexine A que l'orexine B (Sakurai T., Cell, Vol 92, 573-585, 1998). Via ces récepteurs, les orexines controlent diverses fonctions centrales et périphériques, notamment la prise de nourriture et de boisson, certaines fonctions endocrines cardiovasculaires et le cycle d'éveil/sommeil (Sakurai T., Regulatory 25 Peptides, Vol 85, 25-30, 1999). II a maintenant été trouvé que certains dérivés de sulfonamides présentent une grande affinité vis-à-vis des récepteurs de l'orexine 2 et sont de puissants antagonistes de ces récepteurs. 30 Ainsi, la présente invention a pour objet des composés répondant à la formule générale (I) R R' OH O // Ar- TùAr2 NùS- Ara O (I) dans laquelle ^ R représente: - un atome d'hydrogène ; - un (C1-C4) alkyle; R' représente: - un (C1-C4) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe : . hydroxyle, . halogène, . (C1-C4) alcoxy, . un aryloxy, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy ; . un aryle, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy ; . un groupe -NH(COO)Ra, dans lequel Ra représente un (C1-C4) alkyle; . un groupe NH(CO)Rb, dans lequel Rb représente un (C1-C4) alkyle , un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy, un acide carboxylique; . un groupe ùNRCRd, dans lequel R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un (C1-C4) alkyle, ou forment avec l'atome d'azote qui les relie un héterocyclyle; . un groupe ammonium ùNRfRgRh, dans lequel Rf, Rg et Rh représentent un (C1-C4) alkyle; . un groupe héterocyclyle; . un groupe COORe, dans lequel Re peut représenter un hydrogène, un (C,-C4) alkyle; . un groupe CONRCRd; un COOH; un COO(C,-C4)alkyle ou un CONRdRd ; • Ar, représente - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un cyano, un (C1-C4) alkyle, un fluoro(C,-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy ; • T représente - un groupe û(CH2)nû avec n =1 ou 2 ; -un groupe: C ùOH /H ^ Are représente - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un fluoro(C,-C4) alkyle, un fluoro(C,-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C1-C4) alcoxy ; • Ara représente - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un (C1-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, un (C1-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un fluoro(C,-C4) alkyle, un fluoro(C,-C4) alcoxy ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisomères ou de leurs mélanges. 330 Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un deuxième groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle : ^ R représente: - un atome d'hydrogène ; un (C1-C4) alkyle; ^ R' représente: - un (C1-C4) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe : . hydroxyle, . halogène, . (C1-C4) alcoxy, . un aryloxy, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy ; . un aryle, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes ; choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy ; . un groupe -NH(COO)Ra, dans lequel Ra représente un (C1-C4) alkyle . un groupe NH(CO)Rb, dans lequel Rb représente un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy, un acide carboxylique; . un groupe ûNRCRd, dans lequel Rd et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un (C1-C4) alkyle, ou forment avec l'atome d'azote qui les relie un héterocyclyle; . un groupe ammonium ûNRfR9Rh, dans lequel Rf, Rg et Rh représentent un (C1-C4) alkyle; . un groupe héterocyclyle; . un groupe COORe dans lequel Re peut représenter un hydrogène, un (C1-C4) alkyle; . un groupe CONR,Rd; - un COO(C,-C4)alkyle; un CONRdRd; • Ar, représente - un phényle ou un naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle ou le pyrimidinyle, ledit groupe hétérocylycle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; ^ T représente - un groupe ûCH2- ; ^ Are représente - un phényle ou un naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • Ara représente - un phényle ou un naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle ou le furanyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un troisième groupe de composés de formule générale (I), dans laquelle ^ R représente: - un atome d'hydrogène ; - un (C1-C4) alkyle; ^ R' représente: - un (C1-C4) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe : . hydroxyle, . (C1-C4) alcoxy, . un aryloxy, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy ; . un aryle, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy ; . un groupe NH(CO)Rb, dans lequel Rb représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe acide carboxylique; . un groupe ûNR,Rd, dans lequel Rd et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un (C1-C4) alkyle, ou forment avec l'atome d'azote qui les relie un héterocyclyle; 5 . un groupe héterocyclyle; . un groupe COORe, dans lequel Re peut représenter un hydrogène, un (C1-C4) alkyle; . un groupe CONRcRd; ; - un COO(C1-C4)alkyle; un CONRCRd; ^ Ar, représente - un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy; - un groupe pyridinyle, ledit groupe pyridinyle étant éventuellement substitué par un (C1-C4) alkyle ; • T représente - un groupe ùCH2 • Ar2 représente - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • Ara représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; -un groupe pyridinyle ou furanyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, de rotamères, d'atropoisoméres ou de leurs mélanges. Lorsque Ar2 est un groupe phényle éventuellement substitué, les liaisons T-Ar2 d'une part et Ar2-N d'autre part sont en position ortho. Autrement dit, l'atome d'azote et le substituant T sont sur deux atomes de carbone adjacents. Dans le cadre de l'invention, on entend par : - un (C1-C4) alkyle : un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, l'isobutyle, le sec-butyle, le tert-butyle ; - un (C1-C4) alkyle éventuellement substitué : un groupe alkyle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un substituant ; lorsque plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par des fluors, un perfluoroalkyle tel que ûCF3 ou C2F5 ; - un (C1-C4) alcoxy : un radical (C,-C4)alkyl-O- où le groupe (C1-C4) alkyle est tel que défini précédemment, par exemple le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, l'isopropoxy, le butoxy, l'isobutoxy, le sec-butoxy, le tert-butoxy ; - un atome d'halogène : un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome ou un atome d'iode ; - un groupe aryle : un groupe aromatique monocyclique ou bicyclique comprenant entre 6 et 10 atomes de carbone, par exemple le phényle, le naphtyle. Le groupe aryle peut éventuellement être substitué par 1, 2, 3 ou 4 substituants ; - un groupe hétérocyclyle : un groupe monocyclique saturé, insaturé ou aromatique comprenant entre 4 et 7 atomes et comprenant de 1 à 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemple on peut citer l'azétidine, le pipéridinyle, le pyrrolidinyle, l'imidazolyle, le pyridinyle, le thiazolyle, le thiényle, le pyrimidinyle ; le furanyle ; la morpholine. Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. De par leur structure, les composés de formule générale (I) peuvent également exister sous forme de rotamères. Dans le cadre de l'invention, on entend par rotamères des composés qui ont des formules dévéloppées identiques mais des conformations spatiales figées différentes. Ces différences dans les conformations spatiales figées de ces composés peuvent leur conférer des propriétés physicochimiques différentes et, même dans certains cas, des activités biologiques différentes. Les composés de formule générale (I) peuvent encore exister sous forme d'atropoisomères. Les atropoisomères sont des composés de formules développées identiques, mais qui présentent une configuration spatiale particulière, résultant d'une rotation restreinte autour d'une liaison simple, due à un encombrement stérique important de part et d'autre de cette liaison simple. L'atropioisomérie est indépendante de la présence d'éléments stéréogènes, tel qu'un carbone asymétrique. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou la séparation des composés de formule générale (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent, en outre, se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule générale (I). Ainsi, les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par le procédé illustré dans le schéma 1. Selon ce shéma, les composés de formule (I), peuvent être obtenus par condensation en milieu basique d'un époxyde de formule(X) sur les composés de formule(ll). Schéma 1 O R'/ OH R O (X) /i ArtùTùAreùNHùSùAr3 Art TùAreùNùSùAr 3 (H) O base O (I) La base utilisée peut être un phosphazene, on peut citer à titre d'exemple la 1-[N-30 (tert-butyl)-P,P-dipyrrolidin-1-ylphosphorimidoyl]pyrrolidine; Cette réaction est une adaptation du procédé décrit par KARAT.L.D. et coll J.Appl.Chem.USSR;EN;65;6.2;1992;1130-1133. R R' Les composés de formule (II) sont obtenus au préalable selon le schéma 2, par la sulfonylation du composé de formule (III) avec des chlorures de sulfonyle de formule (V) en présence d'une base choisie parmi les amines tertiaires telle que la pyridine selon le procédé décrit par Stauffer et al., Bioorg. Med. Chem., 2000, EN 8, 6, 1293- 1316. Comme amines tertiaires on peut également utiliser la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine ou dans certains cas, un mélange d'amines tertiaires. Lorsque les composés de formule (II) sont obtenus par réaction des composés de formule (IIIf) avec les chlorures de sulfonyle de formule (V), la fonction cétone du composé obtenu est ensuite réduite, selon des méthodes connues de l'homme du métier, pour conduire aux composés de formule (II). Les composés de formule (V) sont commerciaux ou peuvent être obtenus par adaptation des procédés décrits, par exemple, par A. J. Prinsen et aI, Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1965, EN 84, 24. Dans les composés de formule (III) et (V), Ar,, Are, Ara, et T sont tels que définis dans la formule (I). Schéma 2 20 T ' = T ou CO o base I I Arp T --Ar2 ùVH2 Ari -1- -Ar2 ùN H ùS -Ar 3 Cl ùSO2ùAr3 0 (III) (V) (II) (IIIa) : T = ùCH 2 H (IIIb):T= ùOH (IIIf):T'= >ù0 (IIIg) : T = -(CH2)2- 25 Les composés de formule (IIIg), (IIIb) et (IIIf) sont préparés selon les schémas 3 à 5. Selon le schéma 3, les dérivés 2-nitro benzaldéhydes de formule (VI) réagissent avec des composés organométalliques de formule (VII) dans laquelle M représente un groupe MgBr, MgI, Znl ou Li pour conduire aux composés de formule (VIII). La 30 fonction nitro des composés de formule (VIII) est ensuite réduite par hydrogénation,15 par exemple, sous l'action d'étain métallique et d'acide chlorhydrique concentré dans l'éthanol, pour donner les composés de formule (IIIb). Les dérivés de formule (IIIb) sont réduits par l'action d'hydrures, par exemple, par un mélange de triéthylsilane et d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane pour aboutir aux dérivés de formule (IIIa). Les composés organométalliques de formule (VII) sont commerciaux, ou formés selon les procédés classiques décrits dans la littérature. Les nitrobenzaldéhydes de formule (VI) sont commerciaux ou peuvent être préparés, par exemple, selon une adaptation du procédé décrit par J. Kenneth Horner et al., J. Med. Chem., 1968, 11; 5; 946. Schéma 3 Ar,ù M (VII) /Ar2\ CHO NO2 (VI) OH Are / NO2 Ar, (VIII) OH -Ar,~~Ar27NH2 H (IIIa)Ar, Are NH2 (IIIb) D'autres possibilités pour synthétiser les composés de formules générales (IIIb) et (IIIf) sont présentées dans le schéma 4.25 Schéma 4 PhBCl2 , NEt3 / Artù CHO (XIII) O OH Areù NH2 acide de Lewis /NH2 H- NH2 (IX) Arp ù CN Ar, Are Arp Ar2 (XII) (IIIf) (1111)) A 1) ArtùM (VII) 2) H+ NHz Ar2~CN ou (XI) Selon le schéma 4, les anilines de formule (IX) sont condensées avec des benzonitriles de formule (XII), en présence d'acide de Lewis comme par exemple le trichlorure de bore avec le trichlorure d'aluminium ou avec le trichlorure de gallium pour donner les composés de formule (IIIf), selon le procédé décrit par T. Sugasawa et al J.A.C.S.1978; 100; 4842. Les composés de formule (II1f) peuvent être également obtenus par condensation d'aminobenzonitriles (XI) avec les dérivés organométalliques (VII) suivie d'une hydrolyse acide, selon le procédé décrit par R. Fryer et al., J. Heterocycl. Chem, 1991, EN 28; 7, 1661 ou à partir de l'intermédiaire (XIV) selon une adaptation du procédé décrit par D. Lednicer, J. Heterocyclic. Chem, 1971; 903. La fonction carbonyle des composés (II1f) peut être réduite par l'action d'un hydrure, par exemple le borohydrure de sodium dans l'éthanol, pour conduire aux composés de formule (IIIb). Une autre méthode de préparation des composés de formule (IIIb) consiste à condenser des anilines de formule (IX) sur des dérivés benzaldéhydes de formule (XIII) en présence de phényl-dichloro-borane et de triéthylamine selon le procédé décrit par T. Toyoda et al., Tet. Lett, 1980, 21, 173. (XIV) II est à noter que les composés de formule (II1f) sous l'action de triéthylsilane et d'acide trifluoroacétique par exemple, peuvent conduire aux composés de formule (IIIa). Une autre possibilité pour synthétiser les composés de formules générales (IIIg), dans lequel Ar, représente un héteroaryle, est présentée dans le schéma 5. Schéma 5 Arp CH2CI Art NO2 (XVIII) ArrAr2 NO2 (XVII) Base (XIX) Y Ar~ArùNH 2 (IIIg) Les nitrophényles de formule (XVII) sont condensés sur des chloro méthyl hétérocyclyles aromatiques de formule (XVIII) en présence d'une base, par exemple le tert-butylate de potassium, pour conduire aux dérivés (XIX) selon le procédé décrit 15 par Florio.S et al., Eur.J.Org.Chem.2004, 2118, qui sont réduit par exemple par l'action de l'étain métallique en présence d'acide chlorhydrique 12M, pour conduire aux dérivés de formule (IIIg) . Les composés de formule (IIIg) sont préparés selon le schéma 6. Les 20 nitrobenzaldéhydes (VI), par condensation avec les dérivés (XV) selon une réaction de wittig conduisent aux composés (XVI). Ces dérivés sont réduits par exemple par hydrogénation catalytique au palladium pour donner les composés de formule (IIIg). H210 Schéma 6 + Ar1CH2(Ph)3 Cl (XV) OHCùAr2 NO2 Ar~Ar2 NO2 1 (VI) (XVI) H2 Ar1CH2CH2Ar2-NH2 (IIIg) Dans tous les schémas et pour tous les composés de formules (II) à (XIX), les significations de Art, T, Ar2, Ara, R1 sont telles que définies pour les composés de formule générale (I). Dans les schémas 1 à 6 les composés de départ et les réactifs, lorsque leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Lorsqu'un composé comporte une fonction réactive, par exemple un groupe hydroxyle, elle peut nécessiter une protection préalable avant réaction. L'homme du métier pourra déterminer la nécessité d'une protection préalable. Les composés de formule (II) à (XIX) sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I) et font partie intégrante de la présente invention. Les exemples suivants décrivent la préparation des composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau. Les micro-analyses élémentaires, les spectres de masse, et les spectres RMN confirment les structures des composés obtenus. Les conditions d'analyse par chromatographie liquide couplée à une spectrométrie de masse LC/MS sont les suivantes: • pour la partie chromatographie liquide : Colonne symetry C18 (2,1x 50mm) 3-5pm. Eluant A = H2O +0,005% de TFA, pH = 3,14; Eluant B = CH3CN +0,005% de TFA, avec un gradient de 100% de A à 90% de B en 10 minutes, puis 5 minutes à 90% de B • pour la partie spectrométrie de masse : mode d'ionisation électrospray positif. Lorsque le spectre de RMN'H met en évidence des rotamères, seule l'interprétation correspondant au rotamère majoritaire est décrite. Exemple 1 : N-[2-(2,6-Difluoro-benzyl)-6-methoxy-phenyl]-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-3, 4-dimethoxy-benzenesulfonamide (composé n 1) A 224 mg de N-[2-(2,6-difluoro-benzyl)-6-methoxy-phenyl]-3, 4-dimethoxybenzenesulfonamide, 234 mg de 1-[N-(tert-butyl)-P,P-dipyrrolidin-1- ylphosphorimidoyl]pyrrolidine en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane est additionné 74mg d'oxiran-2-ylméthanol. Aprés 72 heures à temperature ambiante, le milieu est directement chromatographié sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange eau + 0.05% d'acide trifluoroacétique /acétonitrile + 0.05% d'acide trifluoroacétique pour obtenir 102 mg de produit attendu. RMN 'H 8 en ppm (DMSO d6): 3.20 (3H, 2-OMe ), 3.41 (2H, 14- H2), 3.80 (1H, 13-H) , 3.72 (3H, 17-OMe ), 3,84/3.03 (2H, 12-H2), 3.86 (3H, 18-OMe ), 4.50/4.39 (2H, 7-H2), 4.60 (1H, 14-OH), 4.62 (1H, 13-OH), 6.16 (1H, 5-H), 6.81 (1H, 3-H), 7.03 (1H, 16-H), 7.14 (2H, 10/10"-H), 7.14 (1H, 19-H), 7.15 (1H, 4-H), 7.25 (1H, 20-H), 7.42 (1H, 11-H). OH 19 18 O 14 OH 20 13 O~ 12\NS\ 15 16 17 0 O 9_ 7 _1 O Dans le tableau suivant: - MW représente le pic de masse du produit ionisé - Le temps de rétention est exprimé en minutes - n.d. signifie non déterminé . - Me représente un groupe méthyle - (R) et (S) représente indique l'asymétrie du carbone Tableau I N Nature et position des substituants MW/ compo temps de sé rétention R sur Ar, sur R' sur Ar3 Ar2 2 H 2,6-diF H CH2-OCH3 3,4-diOMe 538 / 1.79 3 H 2,6-diF H ?H2 3,4-diOMe 593 / 1.39 o 4 H 2,6-diF H COOCH3 (R) 3,4-diOMe 552 / 1.79 5 H 2,6-diF H COOCH3 (S) 3,4-diOMe 552 / 1.78 6 H 2,6-diF H CH3 CH3 3,4-diOMe 623 / 1.93 CHZ~NO CH3 H 7 H 2,6-diF H CH3 3,4-diOMe 508 / 1.58 8 CH3 2,6-diF H CH3 3,4-diOMe 522 / 1.86 9 H 2,6-diF H C(0)NH2 3,4-diOMe 537 / 1.59 10 H 2,6-diF H CF3 3,4-diOMe 562 / 1.97 N Nature et position des substituants Me compo temps de sé rétention R sur Ar, sur R' sur Ara Ar2 11 H 2,6-diF H OH2\N 3,4-diOMe 669 / 2.02 HOOC 12 CH3 2,6-diF H COOCH3 3,4-diOMe 566 / 1.82 13 H 2,6-diF H CH2N CH3 3,4-diOMe 565 / 1.47 HC+CH3 3 14* H 2,6-diF H CHNH2 3,4-diOMe 523 / 1.45 15 CH3 2,6-diF H COOH 3,4diOMe 552 / 1.67 16 H 2,6-diF H COOH (R) 3,4-diOMe 538 / 1.63 17 H 2,6-diF H COOH (S) 3,4-diOMe 536 / 1.33 * sel d'acide trifluoroacétique Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. 5 Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets. Plus particulièrement, l'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs 2 de l'orexine a été déterminée dans un test de liaison in vitro selon la technique décrite ci-dessous. Cette méthode consiste 10 à étudier le déplacement de l'orexine A radioiodée fixée aux récepteurs de l'orexine 2 humains exprimés dans des cellules CHO. Le test s'effectue sur membranes dans un tampon d'incubation Hépès 50 mM, MgCl2 1 mM, CaCl2 25 mM, NaN3 0,025 %, le sérum albumine bovin (BSA) 1 % et 100 pM de ligand pendant 30 minutes à 25 C. La réaction est arrêtée par filtration et lavage sur filtre Wathman GF/C. La liaison non 15 spécifique est mesurée en présence de 10-6M d'orexine B humaine. Les CI50 (concentration inhibitrice de 50% de la liaison de l'orexine A radioiodée à ses récepteurs) sont faibles, inférieures à 300 nM, en particulier inférieures à 100 nM et plus particulièrement inférieures à 30 nM. Le tableau suivant illustre l'affinité de quelques composés selon l'invention pour le récepteur de l'orexine N composé CI50 OX 2 (nM) 7 37 11 15 Les résultats biologiques montrent que les composés selon l'invention sont bien des antagonistes des récepteurs orexine 2. Ainsi, les composés de la présente invention, en tant qu'antagonistes des 10 récepteurs orexine 2, peuvent être utilisés dans la prophylaxie et le traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié à ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à la prophylaxie ou au traitement de toutes maladies impliquant 15 un dysfonctionnement lié au récepteur orexine 2, et plus particulièrement dans la prophylaxie ou le traitement des pathologies dans lesquelles un antagoniste de récepteur orexine 2 apporte un bénéfice thérapeutique. De telles pathologies sont par exemple l'obésité, les perturbations de l'appétit ou du goût dont la cachexie, l'anorexie, la boulimie (Smart et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, 440, 2-3, 199-212), le 20 diabète (Ouedraogo et al., Diabetes, 2002, 52, 111-117), les syndromes métaboliques (Sakurai, Curr. Opin. Nutr. Metab. Care, 2003, 6, 353-360), les vomissements et la nausée (US 6, 506, 774), la dépression et l'anxiété (Salomon et al., Biol. Psychiatry, 2003, 54, 96-104 ; Jaszberenyi et al., J. Neuroendocrinol., 2000, 12, 1174-1178), les addictions (Georgescu et al., J. Neurosci., 2003, 23, 8, 25 3106-3111 ; Kane et al., Endocrinology, 2000, 141, 10, 3623-3629), les troubles de l'humeur et du comportement, la schizophrénie ( Nishino et al., Psychiatry Res., 2002, 110, 1-7), les troubles du sommeil (Sakurai, Neuroreport, 2002, 13, 8, 987- 995), la maladie des jambes sans repos (Allen et al., Neurology, 2002, 59, 4, 639-641), les troubles de l'apprentissage de la mémoire (van den Pol et al., 2002, J. 30 Physiol., 541(1), 169-185 ; Jaeger et al., Peptides, 2003, 23, 1683-1688 ; Telegdy et Adamik, Regul. Pept., 2002, 104, 105-110), les dysfonctions sexuelles et psychosexuelles (Gulia et al., Neuroscience, 2003, 116, 921-923), la douleur, la douleur viscérale ou neuropathique, l'hyperalgésie, l'allodynie (US 6,506,774 ;5 Suyama et al., ln vivo, 2004, 18, 2, 119-123), les troubles digestifs (Takakashi et al., Biochem. Biophy. Res. Comm ., 1999, 254, 623-627 ; Matsuo et al., Eur. J. Pharmacol., 2002, 105-109), le syndrome des intestins irrités (US 6,506,774), la dégénérescence neuronale (van den Pol, Neuron, 2000, 27, 415-418), les attaques ischémiques ou hémorrhagiques (Irving et al., Neurosci. Lett., 2002, 324, 53-56), la maladie de Cushing, le syndrome de Guillain-Barré (Kanbayashi et al., Psychiatry Clin. Neurosci., 2002, 56, 3, 273-274), la dystrophie myotonique (Martinez-Rodriguez et al., Sleep, 2003, 26, 3, 287-290), l'incontinence urinaire (Blackstone et al., AGS Annual Meeting, poster P491,2002), l'hyperthyroïdie (Malendowicz et al., Biomed. Res., 2001, 22, 5, 229-233), les troubles de la fonction hypophysaire (Voisin et al., Cell. Mol. Life Sci., 2003, 60, 72-78), l'hypertension ou l'hypotension (Samson et al, Brain Res., 1999, 831, 1-2, 248-253). L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées, fait partie intégrante de l'invention. L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la prophylaxie ou le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 mg et 200 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de prévention ou de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention, d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé. Revendications 1. (I) dans laquelle ^ R représente: - un atome d'hydrogène ; - un (C1-C4) alkyle; ^ R' représente: - un (C1-C4) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe : . hydroxyle, . halogène, . (C1-C4) alcoxy, . un aryloxy, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy ; . un aryle, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy ; . un groupe -NH(COO)Ra, dans lequel Ra représente un (C1-C4) alkyle; . un groupe NH(CO)Rb, dans lequel Rb représente un (C1-C4) alkyle , un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un acide carboxylique; . un groupe ùNRCRd, dans lequel Rd et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un (C1-C4) alkyle, ou forment avec l'atome d'azote qui les relie un héterocyclyle; . un groupe ammonium ùNRfRgRh, dans lequel Rf, Rg et Rh représentent un (C1-C4) alkyle; . un groupe héterocyclyle; . un groupe COORe, dans lequel Re peut représenter un hydrogène, un (C1-C4) alkyle; . un groupe CONRdRd; - un COOH; un COO(C,-C4)alkyle ou un CONRCRd ; Composé répondant à la formule générale (I) : R R' OH O // Ar- TùAr2ù NùS\ Ara O• Ar, représente -un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un cyano, un (C1-C4) alkyle, un fluoro(C,-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy ; ^ T représente - un groupe ù(CH2)nù avec n =1 ou 2 ; - un groupe : C ùOH 10 /H • Are représente - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un fluoro(C,-C4) alkyle, un 15 fluoro(C,-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C1-C4) alcoxy ; ^ Ara représente - un groupe aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis 20 indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un (C1-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy ; -un groupe hétérocyclyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, un (C1-C4) alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un fluoro(C,-C4) alkyle, un fluoro(C,-C4) alcoxy ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat. 25 2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle ^ R représente: - un atome d'hydrogène ; - un (C1-C4) alkyle; • R' représente: - un (C1-C4) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe : . hydroxyle, . halogène, . (C1-C4) alcoxy, . un aryloxy, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy ; . un aryle, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy ; . un groupe -NH(COO)Ra, dans lequel Ra représente un (C1-C4) alkyle ; . un groupe NH(CO)Rb, dans lequel Rb représente un groupe aryle, ledit groupe aryle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy, un acide carboxylique; . un groupe ûNRCRd, dans lequel R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un (C1-C4) alkyle, ou forment avec l'atome d'azote qui les relie un héterocyclyle; . un groupe ammonium ûNRfRQRh, dans lequel Rf, R9 et Rh représentent un (C1-C4) alkyle; . un groupe héterocyclyle; . un groupe COORedans lequel Re peut représenter un hydrogène, un (C1-C4) alkyle; . un groupe CONR,Rd; - un COO(C,-C4)alkyle; un CONRdR; ^ Ar, représente - un phényle ou un naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle ou le pyrimidinyle, ledit groupe 35 hétérocylycle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ;• T représente - un groupe ùCH2- ; • Are représente - un phényle ou un naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes 5 choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; ^ Ara représente 10 - un phényle ou un naphthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe hétérocyclyle notamment le pyridinyle ou le furanyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy; 15 à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat. 3. Composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle ^ R représente: 20 - un atome d'hydrogène ; - un (C1-C4) alkyle; ^ R' représente: - un (C1-C4) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi un groupe : 25 . hydroxyle, . (C1-C4) alcoxy, . un aryloxy, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy ; . un aryle, ledit aryl pouvant être substitué par un ou plusieurs groupes 30 choisis parmi : un atome d'halogène, un (C,-C4)alkyle, un (C,-C4)alcoxy ; . un groupe NH(CO)Rb, dans lequel Rb représente un groupe aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe acide carboxylique; . un groupe ùNRCRd, dans lequel R, et Rd représentent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un (C1-C4) alkyle, ou forment avec l'atome 35 d'azote qui les relie un héterocyclyle; . un groupe héterocyclyle; 23. un groupe COORe, dans lequel Re peut représenter un hydrogène, un (Cl-C4) alkyle; . un groupe CONRcRd; ; - un COO(Cl-C4)alkyle; un CONRcRd; ^ Ar, représente - un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy; - un groupe pyridinyle, ledit groupe pyridinyle étant éventuellement substitué par un 10 (C1-C4) alkyle ; ^ T représente - un groupe ùCH2 • Are représente - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis 15 indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe pyridinyle, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; • Ar3 représente 20 - un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy ; - un groupe pyridinyle ou furanyle, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un groupe hydroxyle, (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy; 25 à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on effectue une condensation en milieu basique d'un époxyde de formule(X) sur les composés de formule(ll) O Art ùTùAr2ù NHùSùAr3 O (II) 30 (I) dans les composés de formule (I), (II) et (X) : Ar,, Are, Ar3, T, R, et R' sont tels que définis dans la formule (I). O R O (X) Art TùAreùNùS\ Ar3 base O 5. Procédé de préparation selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on obtient le composé de formule (II) par la sulfonylation de composé de formule (III) avec des chlorures de sulfonyle de formule (V), en présence d'une base : T'=T=ou CO base IOI Arp ùT ùA r2 ùN YH2 Ari -T ùA r2 --NH ùS -A r3 Cl ùS02--A r3 O (III) (V) (II) (IIIa) : T = ùC H 2 H (IIIb):T'= -0 H (111f): T' = (IIIg) : T ' = -(CH2)2- dans les composés de formule (III) et (V) : Ar,, Are, Ara et T sont tels que définis dans 10 la formule (I). 6. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la préparation d'un médicament destiné à la prophylaxie ou au traitement de toutes maladies impliquant un dysfonctionnement lié au récepteur orexine 2. 15 7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament destiné à la prophylaxie ou au traitement des pathologies telles que l'obésité, les perturbations de l'appétit ou du goût dont la cachexie, l'anorexie, la boulimie, le diabète, les syndromes métaboliques, les 20 vomissements et la nausée, la dépression et l'anxiété, les addictions, les troubles de l'humeur et du comportement, la schizophrénie, les troubles du sommeil, la maladie des jambes sans repos, les troubles de l'apprentissage de la mémoire, les dysfonctions sexuelles et psychosexuelles, la douleur, la douleur viscérale ou neuropathique, l'hyperalgésie, l'allodynie, les troubles digestifs, le syndrome des intestins irrités, la 25 dégénérescence neuronale, les attaques ischémiques ou hémorrhagiques, la maladie de Cushing, le syndrome de Guillain-Barré, la dystrophie myotonique, l'incontinence urinaire, l'hyperthyroïdie, les troubles de la fonction hypophysaire, l'hypertension ou l'hypotension. 8. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 9. Composition pharmaceutique contenant au moins un composé de formule (I) selon 5 l'une quelconque des revendications 1 à 3 et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.