FR 2895989 A1 20070713 FR 0600117 A 20060106 DÉRIVÉS DE 2-CARBAMIDE-4-PHENYLTHIAZOLE, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE L'invention se rapporte à des dérivés de 2-carbamide-4-phénylthiazole, à leur 5 préparation et à leur application en thérapeutique. L'invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) ci-après : (I) 10 dans laquelle : - R, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C,-C8)alkyle, trifluoro(C,-C4)alkyle, -OH, -O-(C,-C8)alkyle, -O-trifluoro(C,-C8)alkyle, -O-(C,-C8)alkyle-(C3-C,o)cycloalkyle, -O-(C3-C,o)cycloalkyle, -O-CH2-CH=CH2, (C,-C4)alkylthio ; 15 - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe ùOH, (C,-C8)alkyle, trifluoro(C,-C4)alkyle, perfluoro(C,-C4)alkyle, (C3-C,o)cycloalkyle, -O-(C,-C8)alkyle, -O-(C,-C8)alkyle-(C3-C,o)cycloalkyle, -O-(C3-C,o)cycloalkyle, -O-CH2-CH=CH2, -(C,-C8)alkyle-(C3-C8)cycloalkyle; - Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène ; 20 - R3 représente : a1) un groupe de formule -(CH2)p-A où p représente 1, 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par : ,O 25 I7 et dans laquelle R, est sélectionné dans le groupe constitué par ù(C,-C8)alkyle-000-(C,-C8)alkyle, cycloalkyle, -CO-•cycloalkyle, -COO-cycloalkyle, -SO2-cycloalkyle, et ù X-R8 où X représente une simple liaison ou un groupe (C,-C8)alkyle, et R8 représente un groupe ùCN, -imidazole, -0O0H, -CO-NH2, -CO-NH(alkyle), -CONH(cycloalkyle), -CO-N(alkyle)(cycloalkyle), -CO-N(alkyle)2, -CO-N(cycloalkyle)2, étant donné que lorsqu'il y a deux substituants alkyle ou cycloalkyle lié à l'atome d `azote, ils peuvent être indépendamment identiques ou différents. a2) un groupe de formule -CO(CH2)p A où p représente 0, 1, 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par : et dans laquelle R, est tel que défini précédemment ; a3) un groupe -B dans lequel B est sélectionné dans le groupe constitué par : R7 N \ O~ / 0 et dans laquelle R, est tel que défini précédemment; a représente 2 ou 3. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. Un halogène préféré est un fluor. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement 30 acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. /NùR7 25 Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - Ct_, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 10, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1_3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone ; - Hal : un atome d'halogène tel qu'un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, 2-fluoroethyle, etc ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, etc ; - un groupe alcoxy : un radical -0-alkyle où le groupe alkyle est tel que précédemment défini ; - un groupe perfluoroalkyle : un radical alkyle, tel que défini précédemment, pour lequel tous les atomes de carbone sont substitués par des atomes de fluor. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un premier groupe de composés de formule (I.a) suivante : dans laquelle R1, R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment. Des composés de l'invention de formule (La) sont ceux dans lesquels R1 est en 3o position 2 et R2 est en position 5 du phényle. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un second groupe de composés de formule (Lb) ci-après : O N N `(CH2) dans laquelle R,, R2 , Y, p et A sont tels que définis précédemment. Des composés de l'invention de formule (Lb) sont ceux dans lesquels R, est en position 2 et R2 est en position 5 du phényle. Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un troisième groupe de composés de formule (I.c) ci-après : dans laquelle RI, R2 , Y et B sont tels que définis précédemment. Des composés de l'invention de formule (I.c) sont ceux dans lesquels R, est en position 2 et R2 est en position 5 du phényle. D'autres composés de l'invention sont ceux pour lesquels : 20 - R, représente un groupe -O-(C,_C8)alkyle et/ou; R2 représente un groupe (C,_C8)alkyle, (C3_C,o)cycloalkyle, perfluoro(C,-C4)alkyle, -O-(C,_C8)alkyle. Parmi les composés de formule (I) de l'invention, on peut notamment citer les 25 composés suivants :15 (R)-N-[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-N'-[4(1-cyclopropylpipéridin-3-ylméthyl)-pipérazin-1-yl]-urée, N-[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-N'-[4(1-Isopropylcarbamoylpipéridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-urée, N-[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-N'-[4(1-cyclopropanesulfonylpipéridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-urée, ester éthylique de l'acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)-propionique, acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)-propionique, ester éthylique de l'acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)-butanoïque, acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)- butanoïque, ester éthylique de l'acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)-pentanoïque, acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)- pentanoïque, N-[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-N'[4-cyclohexyl-pipérazin-1-yl]- urée, N-[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-N'[4-tetrahydropyranyl-pipérazin-1-yl]-urée. Certains intermédiaires utiles pour la préparation des composés de formule (I) peuvent également servir en tant que produit final de formule (I), ainsi qu'il apparaîtra dans les exemples donnés ci-après. De façon similaire, certains composés de formule (I) de l'invention peuvent servir en tant qu'intermédiaires utiles pour la préparation de composés de formule (I) selon l'invention. Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Gp un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont donnés dans Protective Groups in Organic Synthesis , Green et al., 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). On entend par groupe partant X, dans ce qui suit, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule par rupture d'une liaison hétérolytique, avec départ d'une paire électronique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution, par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références pour leur préparation sont donnés dans Advances in Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p. 310-316. Dans ce qui suit, on entend par précurseur de R,, R2 ou R3, un substituant R',, R'2 ou R'3 pouvant être transformé en R,, R2 et R3 par une ou plusieurs réactions chimiques. On entend par groupe Z dans ce qui suit, un groupe partant ou un dérivé fonctionnel de l'acide, tel qu'un chlorure d'acide, un anhydride mixte ou symétrique, ou encore l'acide opportunément activé par exemple avec l'hexafluoro phosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino) phosphonium (BOP), le O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tétraméthyluronium hexafluorophosphate (HBTU) ou le O-benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tétraméthyluronium tétrafluoroborate (TBTU). Lorsqu'un ou plusieurs substituants R'1, R'2 et/ou R'3 représentent un groupement contenant une fonction amine ou hydroxyle, ces fonctions peuvent être protégées intermédiairement : une fonction amine peut être protégée par un groupement alcanoyle, benzyle, tert-butoxycarbonyle (Boc), benzyloxycarbonyle, ou 9- fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc), par exemple ; une fonction hydroxyle peut être protégée sous forme d'éther ou d'ester, par exemple. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon différentes méthodes décrites dans la présente demande de brevet. Les composés de formule (I) de l'invention peuvent être préparés selon le schéma général 1 ci-après. Schéma 1 (II) NH NùR3 (1) (2)a (III) 1) Agent de couplage 2) Selon le schéma 1, les composés de l'invention sont obtenus par couplage du dérivé aminothiazole de formule (Il) dans laquelle R,, R2, Y sont tels que définis dans ce qui précède, avec un dérivé amine de formule (III) dans laquelle R'3 représente un groupe précurseur de R3 ou un groupe R3 tel que défini dans ce qui précède et a est tel que défini dans ce qui précède. Les dérivés aminothiazole de formule (Il) peuvent être obtenus selon les méthodes décrites dans la demande de brevet WO2004/096798. Selon le schéma 1, le dérivé aminothiazole de formule (II) est mis en présence d'un agent de couplage pendant une durée de 2 à 16 heures, puis avec le dérivé amine de formule (III) pendant une durée de 0,5 à 4 heures. L'agent de couplage peut être choisi parmi ceux connus de l'homme du métier, par exemple le phosgène, le di-(N-succinimidyl)carbonate, le 1,1'-carbonyl-diimidazole, selon les méthodes décrites dans Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , L. A. Paquette, volume 2, p 1006; volume 4, p 2304; volume 6, p 4107. La réaction peut être réalisée dans différents solvants, par exemple le dichlorométhane, le diméthylformamide, le toluène, en présence d'une base telle que la triéthylamine, K2CO3, à une température variant de 0 C à 100 C. Les dérivés amine de formule (Ill) sont connus ou peuvent être préparés selon les méthodes décrites notamment dans le document WO 87/01706 ou selon les méthodes décrites dans ce qui suit. Dans ce qui suit, le groupe A' représente un groupe précurseur du groupe A ou un groupe A tel que défini précédemment. Les composés de formule (III) dans laquelle R'3 représente un groupe précurseur de R3 ou un groupe R3 tel que défini dans ce qui précède et dans laquelle a est tel que défini dans ce qui précède, sont obtenus à partir de composés de formule 9 par déprotection de l'azote de la pipérazine ou de l'homo-pipérazine protégée selon des méthodes connues de l'homme du métier ou décrites dans la littérature (W003/104230 et WO03/057145). A titre d'exemple, on peut procéder comme suit : Gp N - Gp CH2)a R'3 N7 I R'3 15 9 Les composés de formule 9 sont commerciaux ou peuvent être synthétisés à partir de composés commerciaux, selon des méthodes connues de l'homme du métier. Les composé de l'invention de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe - CO(CH2)p A (ou ûCO(CH2)p ûA') dans lequel A et p sont tels que définis dans ce qui précède et A' représente un groupe précurseur de A peuvent également être préparés selon le schéma 2 ci-après. Schéma 2 lP A AH (VIII) composé de formule (I) avec R3 =-CO(CH2)P A Selon le schéma 2, le dérivé aminothiazole de formule (VIII) dans laquelle RI, R2, Y, a et p sont tels que définis dans ce qui précède et X représente un groupe partant est mis à réagir avec un groupe A'H précurseur du groupe A ou un groupe AH tel 20 que défini dans ce qui précède pour donner le composé de formule (XII) (composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -CO(CH2)p A). La réaction est réalisée dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, le diméthylformamide en présence d'une base telle que la triéthylamine ou K2CO3, à des températures variant de la température ambiante à 150 C, pendant une durée 25 de 1 à 24 heures. 5 Les composés de l'invention de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe - (CH2)P A peuvent être préparés de façon connue, à partir du composé de formule (XII) tel que défini ci-dessus, directement par réduction de la fonction carbonyle avec un agent réducteur tel que le Red-Al, LiAIH4 selon le schéma 3 ci-après : schéma 3 H- composé de formule (I) avec R3 =-(CH2)p-A Alternativement, les composés de formule (I) peuvent être préparés à partir du 10 composé de formule (XII) dans lequel le groupe A est protégé préalablement à la réaction de réduction, notamment lorsque le groupe A comporte des fonctions incompatibles avec le type d'agent réducteur utilisé. Après réduction, un composé de formule (I) est ensuite obtenu par déprotection du groupe A et une éventuelle fonctionnalisation du groupe A. 15 Les composés de formule (VIII) peuvent être préparés selon le schéma 4 ci-après. Schéma 4 1) Agent de couplage 2 a 2) (V) - Gp 20 Selon le schéma 4, le dérivé aminothiazole de formule (Il) tel que défini dans ce qui précède est couplé à un dérivé amine de formule (IV) dans laquelle Gp représente un groupe protecteur, par exemple un groupe benzyle ou Boc, et a est tel que défini dans ce qui précède, pour donner le composé de formule (V). La réaction est conduite dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour le schéma 1. Le composé de formule (V) est ensuite déprotégé pour conduire au composé de formule (VI), selon les méthodes connues de l'homme du métier, qui est mis à réagir avec le composé de formule (VII) dans laquelle Z représente un groupe partant ou un groupe issu de l'activation d'une fonction acide carboxylique et X un groupe partant pour donner le composé de formule (VIII) dans laquelle R,, R2, Y, X et a sont tels que définis dans ce qui précède. Alternativement, les composés de formule (VIII) peuvent être préparés selon le schéma 5 ci-après. Schéma 5 ,,NGpN - Gp ~NH\ (CH2)a ,(CH2)a N û""N X O\ /X 0\ /X P (CH2)p (CH2)p (IX) (X) ~NGp~ /(CH2)a ~NH 1) Agent de couplage 2) (X) (VIII) Selon le schéma 5, le composé de formule (VII) dans lequel X est tel que défini précédemment et Z représente un groupe partant ou un groupe issu de l'activation d'une fonction acide carboxylique, peut être couplé au composé de formule (IV) par acylation ou couplage de type peptidique en présence d'une base telle que K2CO3, la triéthylamine ou le carbonate de césium ou d'un réactif de couplage comme le BOP, le TBTU ou le CDI, dans un solvant comme par exemple le THF, l'acétonitrile ou le DMF à des températures allant de 0 C à 150 C. Le composé (IX) est ainsi obtenu. Le composé (X), obtenu par déprotection du composé (IX), est ensuite couplé avec un composé aminothiazole de formule (II) dans des conditions identiques à celles du schéma 1. Dans les schémas généraux de synthèse, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Les exemples qui suivent décrivent la préparation de composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des produits exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau Il, qui illustre les structures chimiques de quelques composés selon l'invention. Dans les préparations et exemples qui suivent : - CyHex = un groupe cyclohexyle ; - DSC = di-(N-succinimidyl)carbonate - CDI = 1,1'-carbonyl-diimidazole - DCE = dichloroéthane - Red-al = hydrure de sodium bis(2-metoxyethoxy)aluminium - TBME = tert-butyl-methyl-ether - TA = température ambiante, - DCM = dichlorométhane, - DIPEA = diisopropyléthylamine, - THF = tétrahydrofuranne, - BOP = benzotriazole-1-yle-oxy-tris(diméthylamino)-phosphonium hexafluorophosphate, - DMF = diméthylformamide, - Boc = tertbutyloxycarbonyle, - TFA = trifluoroacétic acid (acide trifluoroacétique, en français), - TBTU = 2-(1 H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluroniumtétrafluoroborate, - HOBT = hydroxybenzotriazole, - BSA = bis(triméthylsilyl)acétamide, - AcOEt = acétate d'éthyle, - AcCI = chlorure d'acétyle. - PF = Point de Fusion (en degré Celsius) tel que mesuré sur un appareil Büchi B545 avec un gradient de température de 1 C par minute. - MH+ = Spectre de Masse. Les composés sont analysés par couplage HPLC ù UV ù MS (chromatographie liquide ù détection UV ù spectrométrie de masse). L'appareil utilisé, commercialisé par Agilent, est composé d'un chromatographe HP1100 équipé d'un détecteur à barrette de diodes Agilent et d'un spectromètre de masse quadripolaire MSD Quad. Les conditions analytiques sont les suivantes : Colonne : Symmetry C18 (50 x 2,1 mm; 3,5 pm) Eluant A : H2O + TFA 0,005 % à pH 3,15 Eluant B : CH3CN + TFA 0,005 % Gradient : Temps (min) % B 0 0 10 90 15 90 16 0 20 0 Température de la colonne : 30 C Débit : 0,4 mL / min Détection : = 210 nm - tr = temps de rétention. - RMN = résonance magnétique nucléaire réalisée avec un spectromètre Bruker Avance 200 (200 MHz). Le solvant employé est le DMSO deutéré et les déplacements chimiques sont exprimés par rapport au TMS. Les abréviations utilisées sont : - s = singulet, - d = doublet, -d. d = doublet dédoublé, - t = triplet, - m = multiplet, - sél = singulet élargi. - L'analyse de la pureté optique est mesurée par HPLC sur colonne Chiralpak AD (250 mm x 4,6) éluée par un mélange CO2 / MeOH 80 / 20 à 30 C avec un débit de 3 mL / min à p = 20 MPa. Les composés sont détectés à 220 nm. - ao = pouvoir rotatoire. Les pouvoirs rotatoires ont été déterminés avec un polarimètre Perkin-Elmer 241-MC pour la raie D du sodium (a, = 589 nm), les concentrations sont exprimées en 10 mg/mL, les mesures sont effectuées à température ambiante. Exemple 1 : (R)-N-[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-N'-[4(1-cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazin-1-yl]-urée 1.1. Préparation de l'acide (R)-3-Méthanesulfonyloxyméthyl-pipéridine-1carboxylique tert-butyl ester 10 A une solution de 5 g d'acide (R) -3-Hydroxymethyl-piperidine-1-carboxylique tertbutyl ester dans 80 mL de DCM refroidie à 0 C, on ajoute 2,16 mL de chlorure de méthanesulfonyle puis 3,86 mL de triéthylamine. Le milieu est agité 1 h 30 à 0 C puis sont rajoutés 0,7 mL de triéthylamine et 0,54 mL de chlorure de méthanesulfonyle. Après 30 min à 0 C, le milieu est hydrolysé, la phase organique 15 est lavée deux fois dans l'eau puis avec une solution saturée de NaCl puis séchée sur MgSO4. Le milieu est évaporé pour donner 6,8 g d'une huile jaune pâle. 1.2. Préparation de l'acide (R)-3-(4-Benzyl-pipérazin-l-ylméthyl)-pipéridine-l- carboxylique tert-butyl ester 20 Le brut obtenu à l'étape 1.1 est mis en solution dans 75 mL de toluène. On ajoute 12,16 g de benzylpipérazine, le milieu réactionnel est scellé puis chauffé pendant 5 heures à 150 C. Après retour à TA, le milieu est dilué dans un mélange éther/pentane (1/1), lavé deux fois par une solution de NaHCO3 saturée, deux fois dans l'eau puis avec une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgSO4 et 25 évaporation, le brut est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 5,73 g du solide attendu. MH+ = 374 à t = 5,26 min 1.3. Préparation de l'acide (R)-(pipérazin-l-ylméthyl)-pipéridine-l-carboxylique tert-30 butyl ester Une solution de 4.0 g du composé obtenu à l'étape 1.2 dans 30 mL de méthanol est hydrogénée dans un réacteur fermé, sous irradiation par les micro-ondes, à 80 C pendant 10 mn en présence de 1,7 g de Pd/C à 10% humide et de 2.02 g de formate d'ammonium. Le milieu est filtré puis évaporé pour donner 2.89 g d'une5 huile incolore. 1.4 Préparation du tert-butyl ester de l'acide (R)-3-{4-f4-(5-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl) -thiazol-2-ylcarbamoyll-piperazin-1-ylmethyl}-piperidine A une solution de 2.78 g de 4-(2-Méthoxy-5-propyl-phenyl)-1,3-thiazol-2-amine, composé décrit dans la demande de brevet WO2004/096798, dans 7 mL de dichlorométhane, on additionne 2.59 g de DSC et on agite le milieu pendant 12 heures à TA. On ajoute 2.59 g du composé décrit à l'étape 1.3 et le milieu est agité pendant 3 heures à TA. Le milieu est hydrolysé par une solution de NaHCO3 saturée puis extrait dans le DCM. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de NaCl, puis concentrée. Après séchage sur MgSO4 , la solution est concentrée et purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice pour donner 4.0 g du composé attendu sous la forme d'un solide blanc. MH+ = 598 à t = 8.26 min 1.5 Préparation du (R)-4-Piperidin-3-ylmethyl-piperazine-l-carboxylic acid cyclohexvl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-yll-amide A une solution de 4 g du composé obtenu à l'étape 1.4 dans 10 mL de dioxane, on ajoute 42 mL d'une solution 4 M d'HCI dans le dioxane. Le milieu est agité 4 h à TA. Le milieu est filtré, le solide est rincé à l'éther puis repris dans le DCM et traité par de la soude 1M. La phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturée de NaCl, puis concentrée. Après séchage sur MgSO4 , la solution est concentrée pour donner 3.16 g du composé souhaité. MH+ = 498 à t = 6.27 min 1.6 Préparation du (R)-N44-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yll-N'-f4(1-cyclopropyl-pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazin-1-yll-urée A une solution de 0.2 g du composé décrit à l'étape 1.5 dans 5 mL de MeOH, on ajoute 0. 35 g de (1-ethoxycyclopropoxy)trimethylsilane puis 0.05 g de NaBH3CN et 0.24 g d'acide acétique. Le milieu est agité 2 h à 60 C. Le milieu est concentré puis repris dans l'AcOEt. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO3 saturée puis avec une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgSO4i la phase organique est concentrée puis purifiée par flash-chromatographie pour donner 0.16 g du produit attendu. PF = 88 C 14 ap=+4 (c=1, MeOH) Exemple 2 : N-[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-N'-[4(1-lsopropylcarbamoyl-pipéridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-urée 2.1. Préparation de l'acide 4-(1-Benzyl-pipéridin-3-yl)-pipérazine-l-carboxylique tertbutyl ester A une suspension de 9,96 g de l'hydrate du monochlorhydrate de la 1-benzyl-3-piperidone en suspension dans 200 mL de DCM, on ajoute 20 mL d'une solution de soude à 10%. Le milieu est agité, la phase organique est décantée puis lavée avec une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée. La gomme obtenue est reprise dans 180 mL de DCE, on ajoute 10,1 g de Boc-pipérazine puis 15,9 g de NaBH(OAc)3 et le milieu est agité 12 h à TA. Le milieu est concentré puis repris dans l'AcOEt. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO3 saturée puis avec une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée pour donner 18,63 g du produit attendu. PF = 103 C 2.2. Préparation du 1-(1-Benzyl-pipéridin-3-yl)-pipérazine A une solution de 9,2 g du composé obtenu à l'étape 2.1 dans 85 mL de DCM, on ajoute 30 g de TFA. Le milieu est agité 5 h à TA puis concentré. Le brut obtenu est repris dans le DCM puis lavé 4 fois avec une solution de soude 2M. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgSO4r la phase organique est concentrée pour donner 6,32 g du produit attendu. RMN 1 H : â (ppm) = 7.28 (sél, 5H), 3.43 (sél, 2H), 2.88 (d, 1H), 2.70 (d, 1H), 2. 64 (m, 4H), 2.43-2.22 (m, 5H), 1.85-1.58 (m , 4H), 1.39 (ddd, 1H), 1.15 (ddd, 1H). 2.3. Préparation de la N-f4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yll-N'-f4-(1-30 benzyl-pipéridin-3-yl)-pipérazin-l-yll-urée La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 1 à partir de la 4-(5-cyclohexyl-2-méthoxyphényl)-1,3-thiazol-2-amine décrite dans la demande de brevet W02004/096798 et du composé obtenu à l'étape 2.2. PF = 90 C 15 35 2.4. Préparation de la N-f4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl) -thiazol-2-yll-N'-f4-Pipéridin-3-yl-pipérazin-1-vll-urée A une solution de 1,69 g du composé obtenu à l'étape 2.3 dans 10 mL de DCE, on ajoute à 0 C, 1,26 g de chloroethylchloroformate. Le milieu est ramené à TA puis chauffé à reflux pendant 45 min. Le milieu est évaporé puis repris dans 10 mL de MeOH et chauffé 1 h à reflux. Le brut est filtré, le solide est rincé à l'éther puis séché pour donner 1,27 g du composé attendu sous forme d'un trichlorhydrate. PF = 240 C MH+ = 484 à 6,81 min 2.5. Préparation de la N-f4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yll-N'-f4(1-Isopropylcarbamovl-pipéridin-3-yl)-pipérazin-1-yll-urée A une solution de 0,2 g du composé obtenu à l'étape 2.4 dans 1,2 mL de DCM, on ajoute à 0 C, 0.06 mL d'isopropylisocyanate. Le milieu est agité 2 h à 0 C puis hydrolysé avec 5 mL d'eau et dilué avec 10 mL de DCM. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO3 saturée puis avec une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée puis purifiée par flash-chromatographie pour donner 0,16 g du produit attendu. PF = 134 C MH+ = 569 à t = 7,61 min Exemple 3 : N-f4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vIl-N'-f4(1-cvclopropanesulfonyl-pipéridin-3-yl)-pipérazin-1-yll-urée 3.1 Préparation de la N-f4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-vll-N'-f4(1-benzyl-pipéridin-4-vl)-pipérazin-1-vll-urée La procédure est identique à celle décrite dans l'exemple 1 à partir de la 4-(5-cyclohexyl-2-méthoxyphényl)-1,3-thiazol-2-amine, décrite dans la demande de brevet WO2004/096798, et de la 1-(1-benzyl-pipéridin-4-yl)-pipérazine. PF = 81 C 3.2. Préparation de la N-f4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yll-N'- f pipérid in-4-vl-pipérazin-1-vil-urée A une solution de 1,77 g du composé obtenu à l'étape 3.1 dans 10 mL de DCE, on 35 ajoute à 0 C, 1,31 g de chloroethylchloroformate. Le milieu est ramené à TA puis 20 chauffé à reflux pendant 45 min. Le milieu est évaporé puis repris dans 10 mL de MeOH et chauffé 1 h à reflux. Le brut est filtré, le solide est rincé à l'éther puis séché pour donner 1,27 g du composé attendu sous forme d'un trichlorhydrate. MH+ = 484 à 6,21 min 3.3. Préparation de la N-f4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yll-N'-f4(1-cyclopropanesulfonyl-pipéridin-3-vl)-pipérazin-1-vIl-urée A une solution de 0.2 g du composé décrit dans la préparation 3.2 dans le DCM, on ajoute 0.04 MI de chlorure de cyclopropylsulfonyl puis 0.06mL de triéthylamine. Le milieu est agité à TA pendant4 h. Le milieu est dilué dans le DCM puis hydrolysé avec 5 mL d'eau. La phase organique est lavée deux fois avec une solution de NaHCO3 saturée puis avec une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgSO4, la phase organique estconcentrée puis purifiée par flash-chromatographie pour donner 0,18 g du produit attendu. PF = 138 C MH+ = 588 à t = 7,49 min Exemple 4: ester éthylique de l'acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)-propionique 4.1 Préparation de l'(R)-3-(3-{4-f4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl) -thiazol-2-ylcarbamoyll-piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)-propionique A une solution de 0.2 g du composé décrit à l'étape 1.5 dans 2 mL de toluène, on 25 ajoute 0.08 mL de triéthylamine puis 0.05 mL de l'ester éthylique de l'acide 3-bromopropionique. Le milieu est agité 48 h à TA. Le milieu est dilué dans l'éther éthylique puis filtré. Le filtrat est lavé à l'eau puis avec une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée pour donner 0.21 g du produit attendu. 3o MH+ = 598 à t = 6.57 min Exemple 5: acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)-propionique 35 5.1 Préparation de I' acide (R)-3-(3-{4-f4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl) -thiazol-2-ylcarbamoyll-piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)-propionique A une solution de 0.208 g du composé décrit à l'étape 4.1 dans 3 mL de méthanol, on ajoute à 0 C, 0.31 mL de soude 5M. Le milieu est agité 24 h à TA. Le milieu est concentré puis repris dans l'eau. On ajoute au goutte à goutte une solution d'HCI 6N jusqu'à l'apparition d'un précipité. Le solide est extrait dans le DCM puis après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée pour donner 0.15 g du produit attendu. MH+ = 570 à t = 6.64 min PF = 144 C Exemple 6 : ester éthylique de l'acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)-butanoïque Ce produit est préparé de la même manière que le produit de l'exemple 4, en remplaçant l'ester éthylique de l'acide 3-bromo-propionique par l'ester éthylique de l'acide 4-bromo- butanoïque. MH+ = 612 à t = 6.62 min Exemple 7: acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)- butanoïque Ce produit est préparé de la même manière que le produit de l'exemple 5, à partir du produit de l'exemple 6. MH+ = 584 à t = 6.46 min PF = 136 C Exemple 8: ester éthylique de l'acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)-pentanoïque Ce produit est préparé de la même manière que le produit de l'exemple 4, en remplaçant l'ester éthylique de l'acide 3-bromo-propionique par l'ester éthylique de l'acide 5-bromo- pentanoïque.MH+ = 626 à t = 6.71 min Exemple 9: acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)- pentanoïque Ce produit est préparé de la même manière que le produit de l'exemple 5, à partir du produit de l'exemple 8. MH+ = 598 à t = 6.41 min PF = 153 C Exemple 10: N-f4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl) -thiazol-2-yll-N'-f4-cyclohexyl-pipérazin- 1 -v11-u rée Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation 1.4 entre la 4-(2-Méthoxy-5-cyclohexyl-phenyl)-1,3-thiazol-2-amine et la 1-cyclohexyl-piperazine. MH+ = 483 à t = 7.65 min PF = 110 C lo Exemple 11: N-f4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl) -thiazol-2-yll-N'-f4-tetrahydropyranyl-pipérazin-1-yll-urée Ce composé est obtenu selon le procédé décrit dans la préparation 1.4 entre la 4-(2-Méthoxy-5-cyclohexyl-phenyl)-1,3-thiazol-2-amine et la 1-tetrahydropyranyl- 15 piperazine décrite dans J. Med. Chem.; EN; 47; 11; 2004; 2833 - 2838. MH+ = 485 à t= 7.58 min PF = 226 C 19 20 Tableau II N R, R2 R3 Y a sel 1 -OCH3 0 H 2 - 2 -OCH3 \ o H 2 - NÂNH H3C CH3 3 -OCH3 ! ~lS H 2 - dp 4 -OCH3 `,H 2 - CpzEt - OCH3 ~ /~r CO2H H 2 - 6 -OCH3 \ ~,,.•Nco2Et H 2 - 7 -OCH3 0_ `"a H 2 - 8 - OCH3 0_ CO2Et H 2 - 9 -OCH3 0- ~NCO2H H 2 - -OCH3 ( )-- H 2 - 11 -OCH3 0-- H 2 - Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet modulateur de l'activité des récepteurs aux chimiokines. Les chimiokines sont des protéines de bas poids moléculaire qui appartiennent à la famille des cytokines proinflammatoires et sont impliquées dans le chimiotactisme des leucocytes et des cellules endothéliales. Les chimiokines contrôlent de nombreux processus biologiques et sont associées à des désordres inflammatoires apparaissant lors des états de stress, lors de blessures ou d'infections ; la modulation des effets des chimiokines permet de prévenir ou de traiter des pathologies comme l'asthme, l'arthrite, les allergies, les maladies auto-immunes, l'athérosclérose ou l'angiogénèse (C.D. Paavola et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, (50), 33157-33165). Parmi les chimiokines, on distingue le hMCP-1 (de l'anglais human Monocyte Chemotactic Protein) qui appartient au groupe des CC chimiokines et qui est un agoniste naturel du récepteur CCR2b. On a mesuré l'activité inhibitrice des composés selon l'invention sur des cellules exprimant le récepteur CCR2b humain. La concentration d'agoniste naturel hMCP-1 qui inhibe 50 % (CI50) de l'activité du récepteur CCR2b est de 0,57 nM. Les composés selon l'invention présentent une C150 généralement inférieure à 0,1 M. Par exemple, le composé n 9 a présenté une C150 de 4 nM et le composé n 10 a présenté une CI50 de 53 nM. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments antagonistes de l'effet des chimiokines. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (1), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat. Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans la 30 prévention et le traitement de différentes pathologies telles que : - les maladies et les syndromes immuno-inflammatoires aigus et chroniques comme l'athérosclérose, les resténoses, les maladies pulmonaires chroniques, en particulier COPD (de l'anglais chronic obstructive pulmonary disease) ; le syndrome de détresse respiratoire ; l'hyperactivité bronchique; les colites; la silicose ; les 35 pathologies fibreuses, les fibroses pulmonaires, les fibroses kystiques ; les infections virales ou bactériennes, SIDA, méningite , malaria, lèpre, tuberculose, herpès, infections par cytomégalovirus; les chocs septiques, la septicémie, les chocs endotoxiques ; les rejets de greffes ; les pathologies osseuses telles que l'ostéoporose, les ostéoarthrites ; les conjonctivites ; les dermatites atypiques ou de contact; les eczémas ; les glomérulonéphrites ; les pancréatites ; les colites ulcéreuses, les maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques, la sclérose amyotrophique latérale, la maladie de Crohn, le lupus érythémateux, la sclérodermie, le psoriasis; la maladie de Parkinson ; la maladie d'Alzheimer ; le diabète ; la cachexie; l'obésité; - le traitement de la douleur, en particulier neuropathique et inflammatoire; - les maladies allergiques comme les maladies respiratoires allergiques, l'asthme, 10 les rhinites, l'hypersensibilité pulmonaire, l'hypersensibilité retardée; - les maladies et les désordres dans lesquels les processus angiogéniques sont impliqués comme les cancers (angiogénèse intratumorale), les maladies rétiniennes (dégénérescence maculaire liée à rage : DMLA ); - les pathologies cardiaques : choc hémodynamique ; les ischémies cardiaques ; les 15 attaques de réinfusion post-ischémique ; l'infarctus du myocarde, la thrombose coronarienne, l'insuffisance cardiaque, l'angine de poitrine. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au 20 moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de 25 l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré 3o sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les 35 granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 1000 mg/kg, en une ou plusieurs prises. II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) suivante : (I) 20 dans laquelle : R, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C,-C8)alkyle, trifluoro(C,-C4)alkyle, -OH, -O-(C,-C8)alkyle, -O-trifluoro(C,-C8)alkyle, - O-(C,-C8)alkyle-(C3-C,o)cycloalkyle, -O-(C3-C1o)cycloalkyle, -O-CH2-CH=CH2, (C,-C4)alkylthio ; - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe ùOH, (C1-C8)alkyle, trifluoro(C,-C4)alkyle, perfluoro(C,-C4)alkyle, (C3-Cl0)cycloalkyle, -O-(C,-C8)alkyle, -O-(CI-C8)alkyle-(C3-C,o)cycloalkyle,, -O-(C3-C,o)cycloalkyle, -O-CH2-CH=CH2, (C,-C8)alkyle-(C3-C8)cycloalkyle; Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène ; R3 représente : a1) un groupe de formule -(CH2)p A où p représente 1, 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par : 177 I7 /N,,,, et dans laquelle R7 est sélectionné dans le groupe constitué par ù(C1-C8)alkyle-000-(C1-C8)alkyle, cycloalkyle, -CO-cycloalkyle, -COO-cycloalkyle, -SO2-cycloalkyle, et ù X-R8 où X représente une simple liaison ou un groupe (C,-C8)alkyle, et R8 25 représente un groupe ùCN, -imidazole, -000H, -CO-NH2, -CO-NH(alkyle), -CO-N H(cycloalkyle), -CO-N(alkyle)(cycloalkyle), -CO-N(alkyle)2, -CO-N(cycloalkyle)2,étant donné que lorsqu'il y a deux substituants alkyle ou cycloalkyle lié à l'atome d `azote, ils peuvent être indépendamment identiques ou différents. a2) un groupe de formule -CO(CH2)P A où p représente 0, 1, 2, 3 ou 4, et A est sélectionné dans le groupe constitué par : 17 et O \/ dans laquelle R7 est tel que défini précédemment ; /NùR7 dans laquelle R7 est tel que défini précédemment; a représente 2 ou 3. à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 2. Composé selon la revendication 1, de formule (I.a) suivante : dans laquelle : 20 R,, R2, R3 et Y sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 3. Composé selon la revendication 1, de formule (Lb) suivante : 15 a3) un groupe -B dans lequel B est sélectionné dans le groupe constitué par : R7 N / 0 ~. 25(C dans laquelle R,, R2 , Y, p et A sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 4. Composé selon la revendication 1, de formule (I.c) suivante : dans laquelle RI, R2 , Y et B sont tels que définis précédemment, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, choisis parmi : (R)-N-[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-N'-[4(1-cyclopropyl-15 pipéridin-3-ylméthyl)-pipérazin-1-yl]-urée, N-[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-N'-[4(1-Isopropylcarbamoylpipéridin-3-yl)-pipérazin-1-yl]-urée, N-[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-N'-[4(1-cyclopropanesulfonylpipéridi n-3-yl)-pipérazin-1-yl]-urée, 20 ester éthylique de l'acide (R)-3-(3-(4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-l-ylmethyl}-piperidin-1-yl)-propionique, acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1 -yl)-propionique, ester éthylique de l'acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)-butano ïq ue, acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)- butanoïque, ester éthylique de l'acide (R)- 3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-5 ylcarbamoyl]-piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)-pentanoïque, acide (R)-3-(3-{4-[4-(5-Cyclohexyl-2-methoxy-phenyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl] -piperazin-1-ylmethyl}-piperidin-1-yl)- pentanoïque, N-[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-N'[4-cyclohexyl-pipérazin-1-yl]-urée, 10 N-[4-(5-cyclohexyl-2-méthoxy-phényl)-thiazol-2-yl]-N'[4-tetrahydropyranyl-pipérazin-1-yl]-urée. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, comprenant l'étape consistant à faire réagir un composé de 15 formule (II) avec un dérivé amine de formule (III) 1) agent de couplage 2) HùN\ /NùR'3 (a-12)a (I) R1 R1 dans lesquelles R,, R2, Y, R3 et a sont tels que définis dans la revendication 1 et R'3 20 représente un groupe précurseur de R3 ou un groupe R3 tel que défini dans la revendication 1, en présence d'un agent de couplage et dans un solvant tel que le dichlorométhane, le diméthylformamide, le toluène, en présence d'une base telle que la triéthylamine, K2CO3, à une température variant de 0 C à 100 C. 25 7. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendication 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). 15 20 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipent pharmaceutiquement acceptable. 9. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des maladies et des syndromes immuno-inflammatoires aigus ou chroniques, tels que l'athérosclérose, des maladies allergiques ainsi que des maladies dans lesquels les processus angiogéniques sont impliqués. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 10 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des cancers dans lesquels les processus angiogéniques sont impliqués. 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des maladies virales ou bactériennes, les pathologies cardiaques, l'obésité. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention des maladies liées à une modulation de l'activité du récepteur CCR2b. 25