FR 2897060 A1 20070810 FR 0601253 A 20060208 LE MONOHYDRATE DE RIMONABANT, SON PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT. La présente invention a pour objet le monohydrate de rimonabant, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. Le rimonabant est la dénomination commune internationale du N-pipéridino-5-(4-chlorophényl)- 1 -(2 ,4- dich lorophényl)-4-méthylp yrazo le-3 -carboxamide. Ce composé, ses sels et ses solvats sont décrits dans le brevet européen 656354. Une forme cristalline polymorphe du rimonabant appelée forme II est décrite dans la demande internationale WO2003 / 040105. On a maintenant trouvé un solvat particulier : le monohydrate de rimonabant qui présente des propriétés avantageuses. Par monohydrate de rimonabant, on entend le composé chimique constitué d'une molécule de rimonabant et d'une molécule d'eau. Le monohydrate de rimonabant existe préférentiellement sous forme cristallisée. La présente invention est relative au monohydrate de rimonabant, et plus particulièrement à une forme cristalline du monohydrate de rimonabant. Le fait d'obtenir un solvat du rimonabant avec une molécule d'eau est particulièrement avantageux car le monohydrate de rimonabant constitue un principe actif administrable à l'homme. La forme cristalline du monohydrate de rimonabant constitue une poudre dont les caractéristiques sont améliorées par rapport aux poudres constituées soit par la forme cristalline I du rimonabant, soit par la forme cristalline II du rimonabant. Ainsi, lors de l'isolement des cristaux de monohydrate de rimonabant par filtration à partir de la solution dans laquelle ils se sont formés, on observe de façon surprenante, une meilleure filtrabilité que lorsqu'il s'agit de filtrer des cristaux de forme I ou des cristaux de forme II du rimonabant. L'amélioration de la filtrabilité entraîne une amélioration significative de la texture du gâteau de filtration qui se caractérise par une humidité faible de la poudre avant séchage et un faible taux de solvant résiduel avant séchage. La poudre résultante après séchage présente des propriétés physiques améliorées notamment en terme de coulabilité et donc de manipulabilité. La présente invention est également relative au procédé d'obtention du monohydrate de rimonabant. Ce procédé est caractérisé en ce que : a) on prépare à température ambiante un mélange de rimonabant dans un solvant choisi parmi : - le méthylcyclohexane, - l'acétonitrile, - le 4-méthyl-2-pentanone, -l'acétone, - ou un mélange de ces solvants ; b) on ajoute de l'eau goutte à goutte. Le monohydrate de rimonabant formé est isolé par filtration. De façon particulière, à l'étape a), on prépare une solution de rimonabant dans l'acétone. Plus particulièrement, on prépare une solution contenant entre 150 et 200 g/l de rimonabant dans l'acétone, et préférentiellement une solution contenant 200g/1 de rimonabant dans l'acétone. De façon particulière, à l'étape b) on ajoute de l'eau goutte à goutte de manière à obtenir un mélange acétone / eau contenant entre 10 et 30% d'eau en volume ; préférentiellement, le mélange contient 20% d'eau. Un procédé d'obtention du monohydrate de rimonabant sous forme cristalline est caractérisé en ce que : a) on prépare à température ambiante un mélange de rimonabant dans un solvant choisi parmi : - le méthylcyclohexane, -l'acétonitrile, - le 4-méthyl-2-pentanone, - l'acétone, - ou un mélange de ces solvants ; b) on ajoute de l'eau goutte à goutte ; c) on refroidit entre 0 C et 15 C ; d) on filtre les cristaux formés. Plus particulièrement, on peut préparer le monohydrate de rimonabant sous forme cristalline selon un procédé caractérisé en ce que : a) on prépare à température ambiante un mélange contenant entre 150 et 200 g/1 de rimonabant dans l'acétone, préférentiellement 200g/1 ; b) on ajoute goutte à goutte entre 10% et 30% d'eau en volume, préférentiellement 20% d'eau en volume ; c) on refroidit à une température comprise entre 0 C et 15 C, préférentiellement 5 C ; d) on filtre les cristaux formés. Après l'étape a), on peut filtrer le mélange formé afin d'obtenir une solution saturée limpide. Après filtration, le produit est séché à une température comprise entre la température ambiante et 40 C, préférentiellement à température ambiante. Le monohydrate de rimonabant est caractérisé par différents éléments de son analyse physico-chimique. Teneur en eau : Le monohydrate de rimonabant est caractérisé par l'analyse élémentaire et par l'analyse de la teneur en eau mesurée sur un appareil Kart Fisher. Analyse élémentaire : C22H23O2N4C13. C H N Théorique 54,84 4,81 11,63 Mesurée 55,07 4,83 11,50 Les valeurs théorique et mesurée tiennent compte de la présence d'une molécule d'eau. Teneur en eau mesurée : 3,7% 0,5% ; calculée : 3,74%. La teneur en eau indique la présence de l'équivalent d'une molécule d'eau par molécule de produit. Thermo gr avimétri e : L'analyse thermogravimétrique a été réalisée pour le monohydrate de rimonabant par un appareil d'analyse thermogravimétrique TGA 2950, commercialisé par TA Instruments SARL (PARIS, France) ; on opère sous atmosphère d'azote, la température initiale est de 30 C, elle augmente à une vitesse de 10 C/minute jusqu'à la décomposition du produit. La perte de masse théorique correspondant à une mole d'eau est de 3.74%. Expérimentalement par analyse thermogravimétrique, elle est égale à 3.55%. Ce résultat est en accord avec la théorie et confirme que le produit testé contient une molécule d'eau qui part dans la même zone en température que par analyse enthalpique différentielle, à savoir entre 40 C et 100 C (figure 1). La courbe de perte de masse par thermogravimétrie indique que la molécule d'eau présente est une molécule d'hydratation. La forme cristalline du monohydrate de rimonabant a également été analysée et caractérisée. Analyse enthalpique différentielle (en anglais : Differential Scanning Calorimetry) : 20 25 30 35 L'analyse enthalpique différentielle de la forme cristalline du monohydrate de rimonabant est réalisée dans les mêmes conditions sur un appareil d'analyse enthalpique différentielle MDSC 2920, commercialisé par TA Instruments SARL (PARIS, France) ; on opère sous atmosphère d'azote, la température initiale est de 30 C, elle augmente à une vitesse de 10 C/minute. On compare avec les résultats obtenus dans les mêmes conditions pour la forme cristalline II du rimonabant. Pour chaque composé, on mesure le pic de fusion et la différence d'enthalpie de la substance (AH) avant et après la fusion, en Joule par gramme de matière. Selon la figure 2, la forme cristalline II présente un pic de fusion à 157 2 C avec AH = 66 1-2 J/g. Selon la figure 3, la forme cristalline du monohydrate de rimonabant perd sa molécule d'eau de cristallisation entre 40 C et 100 C. Elle présente ensuite un pic de fusion situé à 110 C. L'analyse de mesure de sorption/désorption de vapeur d'eau est réalisée sur la forme cristalline du monohydrate de rimonabant sur un appareil d'analyse SGA100 commercialisé par VTI (USA). On opère entre 0% et 100% d'humidité relative à 25 C après dégazage de la forme monohydratée à 80 C pendant 3 heures. Le monohydrate de rimonabant perd sa molécule d'eau d'hydratation au cours du séchage à 80 C. Au cours du cycle de sorption de vapeur d'eau, la transformation du rimonabant en monohydrate de rimonabant se produit à partir de 40% d'humidité relative. L'isotherme de sorption / desorption est représenté à la figure 4. Selon la présente invention, la forme cristalline du monohydrate de rimonabant est également caractérisée par son spectre infra-rouge (I.R.). Celui-ci est comparé à celui de la forme cristalline II du rimonabant précédemment décrit. Les spectres infra-rouges (I.R.) de ces 2 formes cristallines du rimonabant sont enregistrés sur des spectrophotomètres Perkin Elmer System 2000 FT-IR, entre 400 cm-1 et 4000 cm-1, avec une résolution de 4 cm-1, dans une pastille de bromure de potassium, le composé testé étant à la concentration de 0,5 % en masse. Ces spectres, sont caractérisés par les bandes d'absorptions reportées dans les tableaux 1 et 2 suivants. TABLEAU 1: Spectre I.R.., Forme cristalline de monohydrate de rimonabant (cm') X (cm') 3637 1264 3385 990 1658 91835 1554 1496 780 10 15 20 25 30 35 TABLEAU 2: Spectre I.R., Forme II (cm') X (cm') 3311 1484 2787 986 1683 922 1526 781 La bande large observée de 3637 à 3208 cm-1 sur le spectre IR de la forme cristalline du monohydrate de rimonabant correspond à la vibration des liaisons H-O-H de l'hydrate. Pour le reste du spectre, en comparant les figures 5 et 6 où ils sont représentés, on observe de légères différences au niveau des positions et/ou des intensités des raies, mais les 2 spectres présentent la même allure générale. La forme cristalline du monohydrate de rimonabant est également caractérisée par les raies caractéristiques du diffractogramme de rayons X sur poudre. Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) est établi avec un diffractomètre Siemens D500TT (thêta/thêta), type Bragg-Brentano ; source CuKal, = 1,5406À ; domaine de balayage 2 à 40 à 1 par minute en 2 thêta de Bragg. Les raies caractéristiques du diffractogramme sont reportées dans le tableau 3 suivant : TABLEAU 3: Rayons X sur poudre, forme cristalline du monohydrate de rimonabant Pic Angle Angstrom 2-Theta d=9.049 9.311 d=8.35 10.586 d=6.501 13.610 5 15 20 25 30 35 d=4.964 17.854 d=4.167 21.307 Dans les mêmes conditions, les raies caractéristiques du diffractogramme RX sur poudre de la forme cristalline II du rimonabant est enregistré, les raies caractéristiques sont reportées dans le tableau 4 ci-après : TABLEAU 4 : Rayons X sur poudre, forme cristalline II du rimonabant Pic Angle Angstrom 2-Theta d=17,41664 5,070 d=8,70963 10,148 d=8,19062 10,793 d=5,82785 15,191 d=4,63425 19,136 d=3,49212 25,486 Les diffractogrammes correspondants sont reproduits dans les figures 7 et 8. La forme cristalline du monohydrate de rimonabant est également caractérisée par sa structure cristalline pour laquelle les paramètres de maille ont été déterminés par diffraction des rayons X sur monocristal. TABLEAU 5 : Paramètre de maille, Forme cristalline du monohydrate de rimonabant Formule moléculaire C13 N4 02 C22 H23 Poids moléculaire 481.79 Structure de la maille triniclique Groupe d'espace P -1 Paramètre de maille a 7.424(1)À Paramètre de maille b 13.223(2)Â Paramètre de maille c 24.718(2)À Paramètre de maille a 96.89(1) 10 15 20 25 30 Paramètre de maille [3 96.17(1) Paramètre de maille y 90.66(1) Volume de maille 2394(1)À3 Nombre de molécules par maille : Z 4 Densité calculée 1.336g/cm-3 A la figure 9, les diffractogrammes théorique et expérimental du monohydrate de rimonabant sont comparés par superposition. A partir des paramètres de maille et des coordonnées atomiques x, y, z des atomes de la molécule, des logiciels de calcul permettent de tracer des vues projetées de la maille cristalline de la molécule concernée. Comme on le voit sur la figure 10 cette représentation de la molécule dans la maille cristalline met en évidence la présence de la molécule d'eau qui participe bien à l'édifice cristallin (eau de cristallisation). Exemple : préparation de la forme cristalline du monohydrate de rimonabant. 80 g de rimonabant forme II sont mis en suspension dans 400 ml d'acétone à température ambiante sous agitation pendant une nuit. La suspension est filtrée de manière à obtenir une solution de rimonabant dans l'acétone saturée et limpide. 100 ml d'eau sont introduits dans cette solution, ce qui provoque l'insolubilisation progressive du monohydrate de rimonabant sous forme cristalline. La suspension obtenue est refroidie à 5 C, puis filtrée. Le produit est séché à température ambiante pendant 48 heures. On obtient 65 g du composé attendu dont la teneur en eau est 3,4%. Le Diagramme RX sur poudre est représenté à la figure 11. 35 10 15 20 25 30 35 REVENDICATIONS 1. Le monohydrate de rimonabant. 1 2. La forme cristalline du monohydrate de rimonabant selon la revendication caractérisé par un pic de fusion à 157,2 C avec AH = 66 2 J/g. 1, 3. La forme cristalline du monohydrate de rimonabant selon la revendication a, (cm') (cm ') 3637 1264 3385 990 1658 918 1554 780 1496 4. La forme cristalline du monohydrate de rimonabant selon la revendication 1, caractérisée par les raies du diffractogrammes de rayons X sur poudre décrites ci-après : Pic Angle Angstrom 2-Theta d=9.049 9. 311 d=8.35 10.586 d=6.501 13.610 d=4.964 17.854 d=4.167 21.307 5. La forme cristalline du monohydrate de rimonabant selon la revendication 1, caractérisée par les paramètres de maille décrits ci-après : Formule moléculaire C13 N4 02 C22 H23 Poids moléculaire 481.79 Structure de la maille triniclique Groupe d.'espace P -1 Paramètre de maille a 7.424(1)Â Paramètre de maille b 13.223(2)À caractérisée par les bandes d'absorption du spectre infrarouge décrites ci-après : 5 15 20 25 30 35Paramètre de maille c 24.718(2)231 Paramètre de maille a 96.89(1) Paramètre de maille p 96.17(1) Paramètre de maille y 90.66(1) Volume de maille 2394(1)À3 Nombre de molécules par maille : Z 4 Densité calculée 1.336g/cm-3 6. Procédé de préparation du monohydrate de rimonabant selon la revendication 1, caractérisée en ce que : a) on prépare à température ambiante un mélange de rimonabant dans un solvant choisi parrni : - le méthylcyclohexane, - l'acétonitrile, - le 4-méthyl-2-pentanone, -l'acétone, - ou un mélange de ces solvants ; b) on ajoute de l'eau goutte à goutte. 7. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que : à l'étape al, on prépare une solution de rimonabant dans l'acétone, à l'étape b) on ajoute de l'eau goutte à goutte de manière à obtenir un mélange acétone / eau contenant entre 10 et 30% d'eau en volume. 8. Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que : à l'étape a), on prépare une solution contenant entre 150 et 200 g/l de rimonabant dans l'acétone. 9. Procédé selon la revendication 6 de préparation de la forme cristalline du monohydrate de rimonabant caractérisé en ce que : a) on prépare à température ambiante un mélange de rimonabant dans un solvant choisi parmi : - le méthylcyclohexane, - l'acétonitrile, - le 4-méthyl-2-pentanone, -l'acétoneä - ou un mélange de ces solvants ; b) on ajoute de l'eau goutte à goutte ; c) on refroidit à une température comprise entre 0 et 15 C ;5d) on filtre les cristaux formés. 10. Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que : - à l'étape a) on prépare à température ambiante un mélange contenant entre 150 et 200 g/1 de rimonabant dans l'acétone, - à l'étape b) on ajoute goutte à goutte entre 10% et 30% d'eau en volume. 10 15 20 25 30 35