FR 2895908 A1 20070713 FR 0600258 A 20060112 L'invention concerne un procédé de production industrielle de phosphate d'oseltamivir densifié. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à un procédé de fabrication d'une forme pharmaceutique de phosphate d'oseltamivir adapté à une situation de crise où de grandes quantités de produit doivent être fabriquées, en un temps court, de manière reproductible et selon un procédé fiable, comme, par exemple, lors d'une pandémie. Le phosphate d'oseltamivir est un antiviral utilisé en 10 prophylaxie et en traitement de la grippe. Le phosphate d'oseltamivir est fabriqué et vendu sous la dénomination commerciale Tamiflu par la société Hoffmann-La Roche. Cette spécialité pharmaceutique est disponible sur le marché sous forme de gélules à 75mg pour le dosage adulte et 15 sous forme de suspension à reconstituer sous forme de poudre permettant d'obtenir les dosages pour nourrissons, enfants, et adolescents de 30mg, 45mg et 60mg. La posologie dépend du poids corporel et de l'âge du malade. La posologie en traitement de la grippe est, pour chaque 20 dosage, de deux prises par jour, pendant 5 jours. Les pandémies de grippe sont des évènements exceptionnels qui peuvent rapidement toucher la quasi-totalité des pays. Les pandémies sont dues à la propagation rapide, chez l'homme, d'un virus par la toux ou les éternuements; en 25 outre, les sujets infectés peuvent excréter des virus avant l'apparition de symptômes, ce qui aggrave le risque de propagation internationale par des voyageurs. L'Organisation Mondiale de la Santé(O.M.S.) a identifié un risque de grippe aviaire. 30 La grippe aviaire est une maladie contagieuse qui affecte les animaux. Elle est provoquée par des virus qui n'infectent normalement que les oiseaux et plus rarement le porc. Les virus de la grippe sont hautement spécifiques d'espèces mais ont, en de rares occasions, franchi la barrière d'espèces à l'homme. Les virus de la grippe se répartissent en 3 types, A, B et C. Seuls les virus grippaux A peuvent provoquer des pandémies. Les virus grippaux A présentent 16 sous-types H et 9 sous-types N. Seuls des virus des sous-types H5 et H7 peuvent être hautement pathogènes. Le virus H5N1 s'est révélé spécialement tenace. La persistance très répandue du virus H5N1 chez les populations de volailles constitue un risque pour la santé humaine. Parmi les quelques virus de la grippe aviaire qui ont franchi la barrière d'espèce et infecté l'homme, le virus H5N1 est celui qui a provoqué le plus grand nombre de cas graves et mortels. Deux médicaments, appartenant à la classe des inhibiteurs de la neuraminidase, l'oseltamivir dont le nom de spécialité est Tamiflu et le zanamivir, dont le nom de spécialité est Relenza permettent de réduire la durée de la grippe saisonnière. Les inhibiteurs de la neuraminidase sont efficaces, à condition d'être administrés dans les 48 heures suivant le début des symptômes. En cas d'infection humaine, ces médicaments peuvent peut-être améliorer les perspectives de survie s'ils sont administrés rapidement. Le virus H5N1 devrait être sensible à la neuraminidase. Les principales contraintes de la mise en oeuvre des inhibiteurs de la neuramidiase concernent la capacité de production limitée et le prix prohibitif pour de nombreux pays. L'O.M.S. a recommandé aux pays disposant de ressources 30 suffisantes de stocker des antiviraux au niveau national pour le début d'une pandémie. L'oseltamivir est la dénomination commune internationale (DCI) de l'éthylester de l'acide carboxylique du (3R, 4R, 5S) - 4-acétamido-5-amino-3-(1-éthylpropoxy)-1-cyclohexène-1 et de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, tels que le phosphate. Le procédé de fabrication du médicament développé par la société Hoffmann-La Roche, une granulation suivie d'un séchage, est nécessaire à la densification du principe actif, avant réalisation des formes pharmaceutiques. Ce procédé de fabrication présente un certain nombre d'inconvénients, en cas de pandémie. Les 2 références de la société Hoffmann-La Roche sont les gélules à 75mg pour les adultes et la suspension à reconstituer sous forme de poudre pour les dosages du nourrisson, de l'enfant et de l'adolescent qui sont respectivement de 30, 45 et 60mg. La fabrication des dosages à 30, 45 et 60mg met en jeu une formulation complexe dans un flacon de verre, dont les cadences de production, dans l'industrie pharmaceutique en général, ne sont pas adaptées à un contexte de pandémie. Les formes pharmaceutiques de la société Hoffmann-La Roche nécessitent de gérer des stocks importants d'articles de conditionnement nécessaires à leur fabrication, tels que gélules, flacons de verre, en plus des stocks d'excipients. En outre, le pourcentage de chaque tranche d'âge susceptible d'être touchée ne pouvant être connu à l'avance, la gestion de 2 références n'est adaptée ni en terme logistique, ni en terme économique. Enfin, le début effectif d'une pandémie de grippe aviaire humaine ne pouvant être connu à l'avance, même si elle est considérée comme inévitable par l'O.M.S., l'achat d'un stock sous la forme des spécialités de la société Hoffmann-La Roche constitue un montant financier très important. De plus, il faudrait renouveler le stock en fonction de la date de péremption des spécialités stockées. Il faudrait, par ailleurs, gonfler les stocks pour être sûr de disposer du stock suffisant pour chacune des références. Dans le cadre de ce projet de santé publique piloté par la Direction Générale de la Santé (DGS), la Pharmacie Centrale des Armées (PCA) a été contactée, au même titre que d'autres laboratoires publics ou privés, afin de mettre au point une fabrication à grande échelle d'une ou plusieurs forme(s) pharmaceutique(s) adaptée(s) à une pandémie, à partir du principe actif, le phosphate d'oseltamivir fabriqué par la société Hoffmann-La Roche. Après réception d'un échantillon de phosphate d'oseltamivir par la PCA, les tests pharmacotechniques effectués ont montré l'impossibilité d'utiliser ce principe actif dans un procédé industriel sans modification préalable, à cause d'une densité exceptionnellement faible pour une matière pharmaceutique et un collage naturel sur les équipements, notamment dû à des caractéristiques électrostatiques. Afin de pallier aux inconvénients précités, l'invention a pour but d'aboutir, dans le cadre d'une situation de crise, telle qu'une pandémie, à une production industrielle de phosphate d'oseltamivir densifié et de fabriquer, à partir de celui-ci des comprimés, des gélules ou des sachets de poudre. Pour ce faire, l'invention a pour objet un procédé de fabrication d'une forme pharmaceutique de phosphate d'oseltamivir, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a)compactage suivi d'un calibrage d'une poudre de phosphate d'oseltamivir, b)mélange à sec avec des excipients connus du produit 30 obtenu à l'issue de l'étape précédente, suivi d'un calibrage. La fabrication est réalisée en continu à l'aide d'un compacteur équipé de son calibreur en ligne. Le phosphate d'oseltamivir compacté et calibré obtenu à l'issue de l'étape a) est stocké et l'étape b) peut être réalisée ultérieurement. Selon un mode de réalisation, le phosphate d'oseltamivir est 5 associé à un diluant, un liant, un désagrégant, un lubrifiant d'écoulement et à un lubrifiant anti-grippage. De manière avantageuse, le diluant et liant est constitué par de la cellulose microcristalline à haute densité connue sous les dénomination commerciale Avicel. On a testé avec succès 10 les Avicel pH 102, Avicel pH 112, Avicel pH 200 et Avicel pH 302. L'agent désagrégant est le crosscarmellose de sodium connu sous la dénomination commerciale Ac-Di-Sol. L'agent lubrifiant d'écoulement est de la silice colloïdale 15 connue sous la dénomination commerciale Aérosil 200. L'agent lubrifiant et anti-grippage est du stéaryl fumarate de sodium. Selon un mode de réalisation, le produit obtenu est transformé, soit en un comprimé par compression directe, soit 20 en gélule par remplissage automatique d'une gélule, soit en sachet de poudre par dosage. De préférence, le comprimé est un comprimé bi-sécable de 150mg, dosé à 30mg d'oseltamivir base. Le phosphate d'oseltamivir cristallise sous forme de 25 particules fibreuses en forme d'aiguilles. En raison de la forme du cristal, le principe actif présente un aspect pelucheux et possède une très faible masse volumique. Ces caractéristiques impliquent un traitement spécial durant 30 la mise en forme galénique qui nécessite une granulation visant à maintenir homogène un mélange de particules indépendantes. Le fabricant a choisi une procédé de granulation humide afin d'assurer l'homogénéité du contenu et une fabrication aisée à grande échelle. Le procédé par granulation humide implique de mélanger les excipients au principe actif, d'ajouter une solution de mouillage (avec ou sans liant) et d'effectuer une granulation. Cette étape est suivie d'un séchage permettant une densification, puis d'un calibrage du granulé sec, d'un tamisage et du mélange final. La granulation humide est le procédé le plus couramment utilisé pour obtenir la formation d'agglomérats solides plus ou moins poreux, dont les propriétés physiques permettent d'assurer au mélange initial des poudres une meilleure homogénéité, un écoulement optimal, sans démélange pour les remplissages unitaires en gélules ou sachets et une meilleure cohésion des comprimés. Le réseau réticulé ainsi créé peut aussi favoriser la dissolution ultérieure du produit, dans l'eau ou l'organisme, et améliorer sa bio-disponibilité. Cependant, la granulation humide est un procédé relativement long et plus complexe à mettre en œuvre que le simple mélange du principe actif avec des excipients particuliers, ou qu'une granulation par voie sèche, qui ne fait appel qu'à une opération mécanique. Elle implique plus d'étapes dans le mode opératoire, un matériel particulier. Dans le cas présent, le principe actif pose d'emblée différentes difficultés galéniques dues à sa masse volumique d'environ 0,1g.cm-3, à l'absence d'écoulement et à l'impossibilité sans densification de répartir le volume que représente la dose nécessaire dans une gélule. En outre, la poudre est très aérophile, ce qui interdit toute cadence de production élevée. Compte tenu des difficultés précitées, la granulation à sec a été choisie. Cette méthode utilise une technique de compactage. Le compactage consiste à forcer des poudres entre deux rouleaux cylindriques et parallèles tournant en sens inverse. Au fur et à mesure que le volume diminue dans la zone de compression maximale, le matériau prend la forme d'un solide compact. Le processus de compactage est commandé par des facteurs tels que la surface, le diamètre et la vitesse périphérique des rouleaux, la force de pression, la conception du système d'alimentation et les caractéristiques propres du matériau à compacter. Lorsque le matériau présente une faible masse volumique, le compactage peut être difficile à réaliser, à cause de la rétention d'air au sein du matériau qui entraîne une résistance à la pression exercée par les rouleaux. On peut y remédier par l'introduction d'une source de vide au niveau de l'alimentation en matériau. Le produit compacté a besoin d'être calibré à une distribution granulométrique uniforme. Cette opération est effectuée au moyen d'un calibreur oscillant. Le compactage présente l'avantage de pouvoir travailler en continu et permet donc des rendements bien supérieurs à la 25 granulation humide pour un encombrement similaire. Cependant, la cohésion interne des grains reste inférieure et tous les produits ne sont pas compactables. Dans le cas présent, des difficultés importantes sont apparues lors des essais de compactage des mélanges initiaux 30 de phosphate d'oseltamivir avec des excipients et du produit pur. Les caractéristiques particulières du phosphate d'oseltamivir, telles que l'absence de fluidité de la poudre entraînant un écoulement nul, sa très faible masse volumique, sa capacité à adhérer aux parois des matériels par statisme électrique, sa tendance au collage sur les matériels en cas d'exercice d'une pression ont généré une agglutination du produit pur ou du mélange sur les parois de la vis d'alimentation. La conséquence en a été une alimentation très irrégulière, voire nulle, au niveau des rouleaux de compactage. Il en a résulté un produit insuffisamment densifié, dont les propriétés granulométriques, capitales pour la suite du procédé de fabrication, ne pouvaient être définies. Ces difficultés techniques auraient dû faire renoncer au compactage. Cependant, elles ont été résolues par le choix non évident des meilleurs compromis matériels et des paramètres de conduite du compactage. En ce qui concerne les matériels, il a fallu choisir entre des surfaces inox, inox électropolies ou téflonisées, notamment pour les vis et le fourreau ou cylindre de précompactage, déterminer le rainurage des rouleaux de compactage pour accrocher le produit et l'évacuer en plaquettes correctement formées et densifiées à vitesse constante avant le calibrage en ligne. Concernant les paramètres de conduite du compactage, il a fallu déterminer la vitesse de la vis d'alimentation, la vitesse des rouleaux de compactage, la pression entre les rouleaux, la taille de la maille de la grille de calibrage du calibreur en ligne. La description sera mieux comprise à l'aide des exemples de réalisation ci-après.30 Des essais de faisabilité ont été effectués sur un compacteur adapté à un usage pharmaceutique, connu sous la dénomination commerciale Hosokawa Bepex Pharmapaktor L200/50P. On a testé différents paramètres de compactage du phosphate 5 d'oseltamivir pur. Le tableau ci-après présente différents tests ayant permis de déterminer les paramètres optimisés de compactage. Essai Rouleaux Vis Fourreau Pression Grille Masse (kN) (mm) volumique du Produit (g.cm-3) 1 Losanges Inox Inox 14 1 0,35 plats Electro- crénelé poli 2 Losanges Téflon Inox 14 1 0,35 plats crénelé 3 Losanges Téflon Téflon 15 1 0,32 plats 4 Rayures Téflon Téflon 16 1 0,36 droite concaves Rayures Inox Téflon 15 1 0,35 droite Electro- concaves poli 6 Rayures Inox Téflon 15 0,8 0,40 droite Electro- concaves poli De préférence, tout le matériel en contact avec le produit 10 est en inox électropoli. Au vu du tableau, on constate que la combinaison des paramètres dans les essais 1 à 3 n'est pas satisfaisante. Au vu du tableau, on constate que la combinaison des paramètres dans les essais 1 à 3 n'est pas satisfaisante. En outre, elle ne permet pas d'atteindre une cadence constante et suffisante. On a obtenu un produit densifié présentant une masse volumique de 0,35 à 0,45g.cm-3 s'écoulant librement, avec une bonne aptitude à une compression directe et compatible avec une mise en gélule. Exemples de réalisation de formes galéniques : On a utilisé les excipients suivants : - Cellulose microcristalline, connue sous la dénomination commerciale Avicel PH 302, en qualité de diluant et de liant, - Croscarmellose de sodium, connue sous la dénomination commerciale Ac-Di-Sol, en qualité de désagrégant, -Silice colloïdale, connue sous la dénomination commerciale Aerosil 200, en qualité de lubrifiant d'écoulement, - Stéaryl fumarate de sodium, en qualité de lubrifiant anti- grippage. A la suite d'essais mettant en jeu différents types de cellulose microcristalline connue sous la dénomination commerciale Avicel, le choix s'est porté sur l'Avicel pH 302, en raison de l'obtention d'un meilleur écoulement du mélange qui permet d'envisager des meilleures cadences de production. A titre d'exemple, les proportions suivantes peuvent être utilisées. Matière Proportion (% massique) Phosphate d'oseltamivir Jusqu'50 Stéaryl fumarate de sodium 0,5 à 2 Silice colloïdale (Aérosil 200) 0,25 à 1 Croscarmellose de sodium (Ac-Di-Sol) 1 à 10 Cellulose microcristalline (Avicel pH 302) QSP 100 Exemple de réalisation d'un comprimé bi-sécable : La forme galénique est un comprimé de 8mm de diamètre et de 16mm de rayon de courbure qui est sécable en deux et qui permet de couvrir toutes les posologies préconisées dans le traitement de la grippe humaine par le Tamiflu , c'est-à-dire 30, 45, 60 et 75mg. Ce comprimé d'une masse de 150mg contient 30mg d'oseltamivir base, soit 39,4mg de phosphate d'oseltamivir et, à titre d'excipients, un complément d'Avicel pH 302, d'Ac-Di-Sol , d'Aérosil 200 et de stéaryl fumarate de sodium. On a abandonné la solution du compactage d'un mélange de phosphate d'oseltamivir et d'excipients pour ne compacter que le principe actif. Cette option présente l'avantage de permettre le compactage et le calibrage du phosphate d'oseltamivir pur à l'avance, ce qui n'altère pas la stabilité du principe actif dans le temps et autorise donc le stockage du principe actif qui est alors prêt à l'emploi . Ainsi , le phosphate d'oseltamivir pur, compacté et calibré peut être stocké jusqu'à la demande de production des traitements. Alors seulement, sera réalisé le mélange nécessaire à la fabrication des comprimés, gélules, ou sachets en poudre. Le procédé selon l'invention permet de diminuer la durée de fabrication de la forme pharmaceutique. REVENDICATIONS 1-Procédé de fabrication d'une forme pharmaceutique de phosphate d'oseltamivir, caractérisé en ce qu'il comprend 5 les étapes suivantes : a)compactage suivi d'un calibrage d'une poudre de phosphate d'oseltamivir, b)mélange à sec avec des excipients connus du produit obtenu à l'issue de l'étape précédente, suivi d'un 10 calibrage. 2-Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la fabrication est réalisée en continu à l'aide d'un compacteur équipé de son calibreur en ligne. 3-Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le phosphate d'oseltamivir compacté et calibré obtenu à l'issue de l'étape a) est stocké et que l'étape b) est réalisée ultérieurement à la demande. 4-Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le phosphate d'oseltamivir base est associé à des excipients comprenant un diluant, un liant, un désagrégant, un lubrifiant d'écoulement et un lubrifiant anti-grippage. 25 5- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le diluant et liant est constitué par de la cellulose microcristalline à haute densité connue sous les 15 20dénominations commerciales Avicel pH 102, Avicel pH 112, Avicel pH 200 et Avicel pH 302. 6-Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que 5 l'agent désagrégant est le crosscarmellose de sodium connue sous la dénomination commerciale Ac-Di-Sol. 7-Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent lubrifiant d'écoulement est de la silice colloïdale 10 connue sous la dénomination commerciale Aérosil 200. 8-Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent lubrifiant et anti-grippage est du stéaryl fumarate de sodium. 15 9-Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le produit obtenu est transformé, soit en comprimé par compression directe, soit en gélule par remplissage automatique d'une gélule, soit en sachet de poudre par 20 dosage. 10-Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le produit obtenu est transformé en un comprimé bi-sécable de 150mg, dosé à 30mg d'oseltamivir base.