FR 2894154 A1 20070608 FR 0512366 A 20051206 Nouveau procédé de dégazage de liquides et son application à la stabilisation de substances minérales ou organiques sensibles à l'oxydation. La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement de ]a pharmacotéchnie. Elle a plus spécialement pour objet un procédé de dégazage, notamment de désoxygénation, de liquides et plus particulièrement de to milieux aqueux pour amener leur teneur en oxygène à des valeurs extrêmement basses, souvent inférieures à 1 mg/1. Elle a plus précisément pour objet l'utilisation d'un tel procédé en vue de la stabilisation de substances minérales ou organiques 15 sensibles à l'oxydation. Il est connu que la stabilité de certaines substances lorsqu'elles sont en solution ou en suspension dans des solvants, en particulier dans l'eau, est affectée par la présence d'oxygène toujours 20 présent dans le solvant. On a décrit en particulier dans le brevet français 2740338 la possibilité d'assurer la stabilité de solutions de dobutamine dans un milieu aqueux en les additionnant d'acide ascorbique. Ce procédé 25 nécessite cependant l'addition de quantités importantes d'acide ascorbique ce qui n'est pas sans entraîner des effets secondaires, en raison de l'activité pharmacologique de l'acide ascorbique ou de ses dérivés. 30 Le problème se pose également pour les solutions de molécules phénoliques comme l'adrénaline, la noradrénaline ou le paracétamol. On a déjà décrit à cet effet différents procédés pour en assurer la stabilité. C'est ainsi que le brevet européen EP 0858329 décrit un procédé de stabilisation de solutions aqueuses de molécules 35 phénoliques qui consiste à désoxygéner une telle solution. Pour désoxygéner une solution aqueuse plusieurs moyens sont possibles : -Le chauffage de l'eau à une température proche de l'ébullition, ce qui à pour effet de diminuer la solubilité des gaz dissous, dont l'oxygène Cependant cette technique est imparfaite et difficile à utiliser sur les sites de production. La mise sous vide poussé de la solution. Cependant, malgré son efficacité cette méthode exige le maintien du vide pendant une période prolongée pouvant atteindre plusieurs heures. Cette méthode est de ce fait peu adaptée aux exigences de la production. - Le barbotage d'un gaz inerte comme l'azote ou l'argon. C'est le procédé décrit dans la demande de brevet international WO 00/07231. Cette demande de brevet décrit la possibilité d'abaisser la teneur en oxygène d'un.e solution de paracétamol à moins de 1 ppm. Une faible teneur en oxygène est rendue nécessaire en raison du fait que la réoxydation des molécules phénoliques est possible à partir d'une teneur aussi faible que 2 mg/1, même en présence d'agents anti-oxydants. Ce procédé nécessite en outre, en complément du barbotage d'un gaz inerte, de maintenir la solution sous vide, une fois conditionnée, car la dépression ainsi réalisée favorise l'élimination de traces d'oxygène encore présentes dans la solution. L'utilisation d'ultrasons, sachant que cette technique est déjà utilisée notamment pour le dégazage de solutions ou de solvants destinés à la chromatographie liquide à haute pression. Cependant cette technique est peu efficace notamment parce que la vibration provoquée par les ultrasons à l'interface eau/air est favorable à la redissolution des gaz. Aucun des procédés déjà décrits n'était donc entièrement satisfaisant et la technique de dégazage devait par conséquent être 35 améliorée. Ce problème à été sensiblement résolu par le nouveau procédé, objet de la présente invention. La présente invention se caractérise par le fait qu'elle associe d'une manière simultanée et par un processus particulier au moins deux procédés de dégazage précédemment décrits en obtenant un effet synergique a savoir, chauffage et/ou mise sous vide poussé et/ou barbotage d'un gaz inerte et/ou utilisation d'ultrasons. La teneur en gaz résiduels et notamment en oxygène dans le milieu peut varier de 0,4 à 4 mg/1. Ainsi l'efficacité de ce procédé par sa mise en oeuvre simple et rapide, aboutit d'une manière surprenante à des teneurs en gaz résiduels et surtout en oxygène, plus faibles tout en étant plus rapidement obtenues. On constate donc un effet synergique et non pas un effet seulement additif des différents moyens utilisés. Un autre avantage du procédé selon l'invention réside dans le fait qu'il peut être appliqué à n'importe quel volume de solution et qu'il trouve son utilisation dans le dégazage des cuves de grand volume servant à la préparation en vrac d'un volume important de solution de substances sensibles à l'oxydation, comme par exemple une substance phénolique. Un autre avantage réside encore dans le fait que le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre seulement à l'issue de la répartition en flaconnages, avant bouchage et sertissage éventuel des flaconnages contenant la solution. Selon le volume de solution et la taille du contenant à dégazer, il convient d'adapter la puissance du générateur d'ultrasons et 25 d'utiliser le transducteur à ultrasons (sonotrode) approprié. Selon des modalités actuellement préférées du procédé selon l'invention on utilise un générateur d'ultrasons fonctionnant sous une fréquence variant de 20 à 100 kHz, et la puissance peut être réglée 30 entre 0 et 130 Watts en fonction du volume du conteneur, comme par exemple pour des petits flaconnages. On utilise de préférence des sonotrodes de diamètre de l'ordre de 1 mm à 25 mm et par exemple pour des flacons de 100 ml de 3 35 mm x 45 mm ou de 6 mm x 60 mm délivrant des puissances variant de 0 à 100 W et notamment de 15 à 25 W et de 35 à 50 W. 35 On opère de préférence sous vide en utilisant une pompe à vide appropriée comme une pompe à palettes. La teneur en oxygène initiale ou résiduelle, est mesurée à l'aide d'un oxymètre fonctionnant selon le principe de Clark donnant la valeur de la teneur en oxygène en mg/1. L'étalonnage de l'échelle est réalisé entre un point zéro (solution réductrice) et la teneur à saturation en oxygène de l'eau distillée, en tenant compte de la température du milieu et de la pression atmosphérique. La teneur en oxygène est calculée par utilisation d'une abaque en fonction de la température et de la pression. La température du to milieu est mesurée à l'aide d'un thermomètre électronique au 1/ 10ème de degré. Les solutions ou dispersions, notamment aqueuses et notamment celles contenant des substances oxydables sont réparties dans 15 des conteneurs ou dans des flacons de verre par exemple de 125 ml remplis à 100 ml. Dans un premier temps l'efficacité du procédé selon l'invention a été déterminée sur des solutions d'eau distillée ne contenant 20 aucun principe actif sensible à l'oxygène, pour déterminer les concentrations résiduelles en oxygène obtenues grâce à la technique de dégazage selon l'invention. Dans un deuxième temps le procédé selon l'invention à été 25 mis en oeuvre avec les mêmes modalités, en utilisant une solution aqueuse d'une substance sensible à l'oxydation comme un dithionite, un hypophosphite, un métabisulfite ou bien une substance phénolique comme l'adrénaline, l'adrénalone, l'éphédrine, l'épinéphrine, la suprénaline, l'adrénochrome, la propaphénone la dobutamine ou une 30 substance hydro-aromatique comme par exemple une phénothiazine, la riboflavine, la tétrahydro 10-amino acridine, les anthracylines, les tétracylines et analogues, la vitamine C, et surtout des solutions aqueuses de paracétamol à une concentration variant de 0,5 à 2,5g pour 100 ml. La quantité d'oxygène éliminée par le procédé selon l'invention est une fonction directe de la durée d'exposition aux ultrasons et de la durée de la mise sous vide. Elle est également fonction directe de la puissance ultrasonore délivrée. Elle dépend également de la 15 température du milieu. La teneur résiduelle en oxygène se situe en général entre 0,4 et 0,6 mg/1. On n'observe pas de différence significative dans les teneurs résiduelles en oxygène quel que soit le gaz inerte utilisé comme par exemple l'azote, l'argon ou tout autre gaz rare. Il est possible d'opérer en plaçant la sonotrode à l'extérieur du flaconnage. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention. 10 Ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I : Action de l'association du vide et des ultrasons Matériel Générateur d'ultrasons fonctionnant à 20 KHz de puissance, réglable entre 0 et 130 Watts. Transducteurs ultrasonores (sonotrodes) de diamètres 3 mm x 45 mm ou 6 mm x 60 mm délivrant respectivement des puissances de 15 W et 20 35 - 50 W. On utilise également une pompe à vide à 2 étages délivrant un vide maximum de 3 x 10-3 m bar. On détermine la teneur en oxygène à l'acide d'un Oxymètre fonctionnant selon le principe de Clark donnant la valeur de la teneur en oxygène en mg/L. On effectue l'étalonnage de l'échelle entre un point zéro (solution réductrice) et la teneur à saturation 25 en oxygène d'eau distillée, compte tenu de la température et de la pression atmosphérique. Cette teneur est donnée par une abaque (teneur en oxygène en fonction de la température et de la pression). Le dispositif est complété par un thermomètre électronique au 1/ 10ème de 30 degré. On repartit le liquide en flacons de verre de 125 ml remplis à 100ml. Méthodes 35 Les flacons sont remplis à 100 ml avec de l'eau distillée dans laquelle on a fait barboter de l'air jusqu'à équilibre de la teneur en oxygène. La sonotrode est introduite dans le flacon par un trou pratiqué dans le bouchon en élastomère, de même qu'une aiguille à perfusion destinée à la 15 mise sous vide du flacon et raccordée à cette fin à la pompe par un tuyau souple prévu pour supporter le vide sans se collaber. L'ensemble est conçu de manière à. assurer l'étanchéité du flacon par rapport à l'extérieur. On teste le vide seul, les ultrasons seuls aux 2 puissances délivrées par deux sonotrodes différentes et l'association vide + ultrasons. Les durées d'exposition sont de 15 sec. , 30 sec. et 1 min Aussitôt après ce traitement, le vide régnant dans les flacons est cassé par nappage constitué d'un gaz inerte comme l'argon. Après ouverture du bouchon, la sonde oxymétrique est introduite dans le 10 flacon et la mesure réalisée. Ce nappage est destiné à éviter une re-contamination par l'oxygène et garantit une mesure exacte de l'oxygène. Résultats Température de l'eau : 25,0 25,1 C Teneur en oxygène de l'eau au départ : 8,35 - 8,40 mg/L 20 TENEUR EN OXYGENE (mg/Li 15 sec. 30 sec. 1 min Ultrasons 15-20 W 7,2 6,9 6,75 Ultrasons 35-45 W 6,85 6,45 6, 25 Vide seul 7,9 7,75 7,45 Ultrasons 15-20 W+ vide 2,85 2,5 2,15 Ultrasons 35-45 W+ vide 2,6 2,05 1,35 25 La quantité d'oxygène éliminé est une fonction directe de la durée d'exposition tant aux ultrasons qu'au vide. Elle est également fonction directe de la puissance ultrasonore délivrée. En prenant comme exemple un traitement de 30 sec., on observe que le vide seul élimine 0,75 mg/L d'oxygène, que les ultrasons à faible 30 puissance en éliminent 1,6 mg/L, alors que la conjonction des 2 agents en élimine 6 mg/ L, soit plus du double par rapport à la simple additivité de ces 2 méthodes. Cette synergie se vérifie pour toutes les durées et toutes les puissances. Exemple II: Association du vide, des ultrasons et du chauffage Matériel et méthodes Ceux ci sont identiques à ceux de l'essai précédent mais on fait varier la température de l'eau. La mesure est réalisée après équilibrage de la to température à 40 C, 45 C et 50 C. Résultat Température de l'eau au départ: 21,5 - 21,6 C 15 Teneur en oxygène de l'eau au départ: 8,7 - 8,9 mg/L TENEUR EN OXYGENE (mg/L) Conditions testées Durée d'exposition 15 sec 30 sec 1 min Ultrasons 15-20 W - 40 C + vide 1,7 1,5 1,05 Ultrasons 15-20 W -45 C + vide 1,3 1,15 0,9 Ultrasons 15-20 W - 50 C + vide 1,0 0,7 0,5 Ultrasons 35-45 W - 40 C+ vide 1,55 1,25 0,75 Ultrasons 35-45 W - 45 C+ vide 1,4 0,75 0,5 Ultrasons 35-45 W - 50 C+ vide 1,3 0,7 0,4 L'effet du chauffage est clairement mis en évidence. Dans le cas particulier d'une solution aqueuse de paracétamol à 25 lg/ 100m1 on applique un courant d'ultrasons sous une tension de 35 à 45 W tout en appliquant le vide. Les essais montrent qu'au bout de 15 sec la teneur en oxygène est de 1,3 mg/ 1 et qu'au bout de 30 sec la teneur en oxygène dans la solution est de 30 0,6 mg/1. 20 510 Le procédé est donc aussi efficace en présence d'une substance dissoute. AVEC PARACETAMOL 1g/ 100m1 Conditions testées Durée d'exposition 15 sec 30 sec Ultrasons 45-55 W - 45 C+ vide 1,3 0,6 Exemple III: Association du barbotage d'un gaz inerte et des ultrasons Le matériel est identique à celui des essais précédents Bouteille d'argon avec dispositif de micro-bullage de diamètre 20 mm introduit dans le flacon. Débit du gaz: environ 2L/min. 15 Méthodes Les flacons sont remplis à 100 ml avec de l'eau distillée dans laquelle on a fait barboter de l'air jusqu'à l'équilibre de la teneur en oxygène. La 20 sonotrode est introduite dans le flacon ainsi que le tuyau équipé du dispositif fritté. Le système n'est pas étanche, de manière à laisser s'échapper l'excédent d'argon ainsi que les gaz dissous. On teste les effets du barbotage d'argon seul, ainsi que de l'association barbotage + ultrasons à 35-45 W. Les durées d'expositions sont de 15 25 sec., 30 sec. et 1 min. Aussitôt après le traitement, la sonde oxymétrique est introduite dans le flacon et la mesure est réalisée. Résultats Température de l'eau : 21,3 - 21,4 C Teneur en oxygène de l'eau au départ; 8,50 - 8,80 mg/L 30 35 TENEUR EN OXYGENE (mg/L) Conditions testées Durée d'exposition 15 sec 30 sec 1 min Barbotage d'argon seul 6,85, 5,70 4,45 Ultrasons 15-25 W + barbotage d'argon 5,85 4,60 2,70 Ultrasons 35-45 W + barbotage d'argon 4,90 3,60 1,30 L'influence du barbotage d'argon est manifeste Exemple IV : Association du barbotage, des ultrasons et du chauffage Matériel et méthodes to La procédure des essais est identique à celle de l'essai précédent, mais en faisant varier la température de l'eau. La mesure est réalisée après équilibrage de la température de l'eau chauffée à 40 C ù 45 C et 50 C. 15 Résultats, Température de l'eau au départ : 20,2 ù 20,4 C Teneur en oxygène de l'eau au départ : 8,80 ù 9,10 mg/L TENEUR EN OXYGENE (mg/L) Conditions testics llurcc d'exposition 15 sec. 30 scc. 1 min. I Jllrasons 15 - 20 W - 40"C barbotage d'argon 5.2 4,3 1,9 Ultrasons 15 - 20 W - 45 C barbotage d'argon 4.5 3,05 1.3 Ultrasons 15 - 20 W 50"C+barbotagc d'argon 4.05 2.2 0.9 Ultrasons 35 - 4-5 W - 40"C i barbotage d'argon 4.3 2,9 1,1 Ultrasons 35 -45 W - 45"C barbotage d'argon 3,75 2.75 . 0.9 Ultrasons 35 - 45 W - .50"C + barbotage d'argon 2.7 0.75 0.45 20 io L'efficacité du procédé est encore accrue lorsque la sonotrode est maintenue dans le courant gazeux. On n'a pas observé de différence significative dans les teneurs résiduelles en oxygène obtenues par barbotage d'argon ou d'azote.5 REVENDICATIONS 1. Procédé de dégazage de liquides , solutions ou dispersions, notamment aqueuses caractérisé en ce qu'on soumet le liquide, dispersion ou solution à la fois à au moins deux actions suivantes, pour amener leur teneur en oxygène à des valeurs extrêmement b asses c hoisies p armi le v ide, 1 'action d es u Itrasons e t un micro bullage, de gaz inerte pour obtenir une teneur résiduelle en gaz, notamment en oxygène de l'ordre de 4 à 0,4 ppm. 2. Procédé de dégazage selon la revendication 1, dans lequel on associe aux traitements auxquels le liquide, dispersion ou solution a été soumis, une phase supplémentaire de chauffage à une température de l'ordre de 30 à 60 C. 3. Procédé de dégazage selon la revendication 2, dans lequel le chauffage s `effectue entre 40 et 50 C. 4. Procédé de dégazage selon la revendication 1, dans lequel le micro bullage est réalisé par barbotage d'un gaz inerte différent de celui qu'on commence à éliminer . 5. Procédé de dégazage selon la revendication 4, dans le quel le gaz différent est l'argon ou l'azote. 6. Procédé de dégazage selon l'une des revendications précédentes, danslequel les sonotrodes (transducteurs à ultrasons) délivrent une puissance variant de 0 à 130 watts. 7. Procédé de dégazage selon la revendication 6, dans lequel la puissance délivrée par les sonotrodes varie de 15 à 25 watts ou de 35 à 50 watts. 8. Procédé de dégazage selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans lequel la fréquence du générateur d'ultrasons varie de 20 à 100 kHz. 9. Procédé de dégazage selon l'une des revendications précédentes, dans Iequel la durée d'exposition aux ultrasons varie de 15 sec à 1 min. 10. Procédé de dégazage selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la durée d'exposition aux ultrasons varie de 30 sec à 1 min. 11. Procédé de dégazage selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur résiduelle en oxygène dans le milieu aqueux varie en fonction du temps d'exposition aux ultrasons, à la chaleur et au barbotage de gaz inerte, de 4 ppm à 0,4 ppm. 12. Procédé de dégazage selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce qu'il a pour effet de permettre une désoxygénation complète du milieu, comprise entre 1,0 et 0,4 ppm.. 13. Application du procédé selon l'une des revendications 1 à 12 à l'obtention de solutions ou de dispersions de substances sensibles à l'oxydation ne contenant plus qu'une teneur résiduelle en oxygène variant de 4 ppm à 0,4 ppm. 14. Application du procédé selon l'une des revendications 1 à 12, à l'obtention de solutions ou de dispersions aqueuses stables de produits sensibles à l'oxydation contenant un composé comme un dithionite, un hypophosphite, un métabisulfite, une substance phénolique comme l'adrénaline, l'adrénalone, 1'éphédrine, l'épinéphrine, la substance hydro-aromatique comme par exemple une phénothiazine, la riboflavine, la tétrahydro 10-amino acridine, les anthracyclines, les tétracyclines et analogues, la vitamine C et le paracétamol. 15. Application du procédé selon l'une des revendications 1 à 12 à l'obtention de solutions ou dispersions aqueuses stables de paracétamol contenant de 0,5 à 2,5g/l 00ml.