FR 2893943 A1 20070601 FR 0512001 A 20051128 B0739FR 2893943 1 La présente invention concerne un procédé de préparation d'un copolymère à blocs ou en peigne comprenant au moins une partie hydrophile et au moins deux parties hydrophobes, ainsi que les copolymères obtenus par ce procédé. Le procédé de l'invention est destiné à préparer des copolymères à blocs ou en peigne comprenant des segments hydrophiles portant des groupes hydroxyle, et des segments hydrophobes de type polylactone. De tels copolymères sont connus comme étant des copolymères biodégradables et non toxiques, et capables de former des micelles en phase aqueuse. WO97/19973 et Rashkov et al., [Macromolecules, 196, 29, pp.50-56], décrivent la copolymérisation de poly(éthylène glycol) et de lactone sans solvant. Le procédé comprend les étapes consistant à dégazer le mélange réactionnel (placé dans une ballon) sous vide, à le chauffer sous atmosphère d'argon à 140 C jusqu'à ce que le mélange soit sous forme liquide, à mettre ensuite sous vide de 10-2 mm/Hg, puis à sceller le ballon et à le maintenir dans un four à 140 C pendant 7 jours. La réaction est effectuée en présence d'hydrure de calcium en tant que catalyseur. Toutefois, dans ce procédé, il est nécessaire d'utiliser un dispositif performant de dégazage pour pouvoir travailler sous vide partiel. L'installation et la mise en oeuvre d'un tel dispositif alourdissent le procédé de synthèse au niveau du laboratoire (montages de Schlenk, étanchéité, tubes scellés, pompes à vide...), mais beaucoup plus encore au niveau industriel pour une production plus importante. Les coûts engendrés par ces dispositifs sont importants et constituent un obstacle à la mise en oeuvre de ce procédé à l'échelle industrielle. Le but de la présente invention est de fournir un procédé plus simple et moins onéreux, pour la préparation de copolymères à blocs ou en peigne comprenant des segments hydrophiles et des segments hydrophobes. Selon un premier aspect, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'un copolymère à blocs ou en peigne B0739FR 2893943 2 comprenant au moins une partie hydrophile et au moins deux parties hydrophobes, par polymérisation anionique sans solvant d'un prépolymère portant des groupes hydroxyle et d'un monomère lactone ou dilactone, en présence d'un hydrure 5 de métal alcalino-terreux, ledit procédé étant mis en oeuvre sous atmosphère inerte. La mise en présence du prépolymère et de l'hydrure provoque la formation d'un alcoolate, qui agit ensuite comme amorceur sur le groupe carbonyle de la lactone ou de la 10 dilactone avec formation d'un copolymère tribloc polyalcanoate-b-polymère-b-polyalcanoate ou d'un copolymère en peigne ayant une chaîne principale sur laquelle sont greffées plusieurs chaînes polylactones, selon la nature du prépolymère. 15 Selon une réalisation préférée, l'hydrure est choisi parmi l'hydrure de calcium CaH2 et l'hydrure de magnésium MgH2. Le prépolymère peut être un poly(éthylène glycol) (PEG) ou un alcool polyvinylique (PVA). La masse molaire moyenne 20 du prépolymère peut être choisie dans une large gamme. On peut utiliser par exemple un prépolymère PEG ayant une masse molaire entre 600 et 10 000, ou un prépolymère PVA ayant une masse molaire moyenne entre 15 000 et 190 000. Le monomère lactone peut être choisi parmi le L-25 lactide (LLA), le glycolide (GA), la (3-butyrolactone (EL), la 6-valérolactone (VL) et la E-caprolactone (CL). L'atmosphère inerte dans le réacteur est avantageusement une atmosphère d'argon. On peut également effectuer la réaction sous atmosphère d'azote. 30 Le choix et les proportions des produits de départ, à savoir de monomère, de prépolymère et de l'hydrure, permettent d'orienter la composition du copolymère final, ainsi que la nature et le nombre des unités répétitives, c'est-à-dire la longueur des blocs hydrophobes et la 35 longueur du bloc hydrophile lorsqu'il s'agit d'un copolymère tribloc, et la longueur du segment hydrophile et le nombre et la longueur des segments hydrophobes greffés sur ledit segment hydrophile lorsqu'il s'agit d'un copolymère en B0739FR peigne. Ces longueurs respectives déterminent l'équilibre entre le caractère hydrophile et le caractère hydrophobe du copolymère obtenu. Le degré de polymérisation DP dépend de la teneur en 5 unités monomère t(mon) et de la teneur en hydrure T(hyd), par la relation DP = t(mon)/2xT(hyd). Le taux de substitution des groupes DS dépend de T(hyd) et de la teneur en unités monomère du prépolymère T(prep), par la relation DS = 2xT(hyd)/T(prep). 10 Le rendement molaire dépend du rapport molaire lactone/prépolymère, et de divers autres facteurs tels que par exemple le degré de solubilité de la lactone dans le prépolymère. A titre d'exemple, pour obtenir un rendement molaire entre 50% et 80%, il est préférable d'utiliser les 15 rapports suivants : • pour un copolymère PVA-g-PLLA : LLA/PVA entre 3 et 60 : • pour un copolymère s-CL/PVA : s-CL/PVA supérieur à 1,5. La détermination des rapports appropriés pour les autres copolymères est à la portée de l'homme de métier. 20 Le procédé selon l'invention présente, par rapport à l'état de la technique cité, l'avantage de pouvoir être mis en oeuvre avec des conditions opératoires améliorées [notam- ment une diminution de l'ordre de 20 à 30 C de la températu- re de polymérisation, une durée de réaction sensiblement 25 identique pour la synthèse de copolymères de faible masse molaire (masse molaire comprise environ entre 2 500 et 4 000), et une durée de réaction nettement diminuée pour la synthèse de copolymères de masse molaires élevées (masse molaire comprise entre 4 000 et 70 000)], pour obtenir des 30 copolymères identiques, en termes de structure de l'enchaî- nement et de masse molaire, à ceux qui sont obtenus par les procédés plus complexes de l'art antérieur. Il est noté que, lors de la préparation de copolymères à blocs en utilisant un monomère dilactone (composé qui a un 35 carbone asymétrique), le procédé de la présente invention permet d'obtenir des copolymères comprenant des blocs poly- alcanoates qui sont stéréoréguliers et qui ont la même con- figuration que le monomère dilactone, ce qui signifie que la B0739FR 2893943 4 polymérisation s'effectue sans racémisation. Il est noté que le procédé de l'art antérieur précité donne un copolymère racémisé [Cf. Rashkov et al., (Macromolecules, 196, 29, pp.57-62)]. En outre, le procédé selon l'invention a pour avantage d'utiliser un système d'amorçage biocompatible et peu onéreux, d'être mis en oeuvre en l'absence de tout solvant, ce qui évite la formation de résidus toxiques, et de permettre l'utilisation directe des copolymères obtenus sans purification particulière, puisque tous les composants présents dans le milieu final sont biocompatibles. Lorsque le prépolymère est un poly(éthylène glycol), la polymérisation peut être mise en oeuvre à une température de 115 C à 125 C pendant une durée de 14 à 16 heures. Une diminution de la température implique une augmentation de la durée, par exemple 70 C pendant 48 heures. Lorsque le prépolymère est un alcool polyvinylique, la polymérisation est par exemple mise en oeuvre à une température de 140 C à 150 C pendant une durée de 36 à 54 heures. Une durée plus courte à cette température ne permet pas d'obtenir une réaction totale et le rendement est plus faible. Les inventeurs ont constaté que, bien que la température de fusion d'un alcool polyvinylique (PVA) soit très proche de sa température de dégradation (environ 160 C-180 C), la réaction d'un alcool polyvinylique avec une Lactone sans solvant (qui implique que le PVA soit à l'état fondu) se produit sans dégradation lors de la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Ils en ont déduit que le mélange lactone ou dilactone et hydrure de métal alcalino-terreux agit comme plastifiant du PVA, et diminue ainsi sa température de fusion, la rendant bien inférieure à sa température de dégradation. Selon un deuxième aspect, l'invention a pour objet les copolymères obtenus par le procédé selon l'invention. Il s'agit de copolymères à blocs ou de copolymères en peigne. 10 B0739FR 2893943 5 Un copolymère à blocs comprend un bloc PEG entre deux blocs poly(lactone). Les unités récurrentes des blocs poly(lactone) sont dérivées d'un monomère choisi par exemple parmi le L-lactide, le glycolide, la (3-butyrolactone, la 8- 5 valérolactone et la s-caprolactone. Les copolymères à blocs correspondent par exemple aux formules suivantes, dans lesquels m représente le nombre d'unités récurrentes oxyde d'éthylène du PEG initial, et n représente le nombre d'unités récurrentes des unités lactones. PLLA-b-PEG-b-PLLA CH3 O CH3 0 O CH3 O CH3 II ~ Il d I 11 HOùCH-C-O~CH-C-O~CHz CHZ / n C-CHùOj-II C-CH-OH n PGA-b-PEG-b-PGA OH-CH2 C-O -(-CH2-C-O) (CH2-CH2-0) (C-CH2 O~-c-CH2 OH O on mO O PBL-b-PEG-b-PBL CH3 O CH3 ~ O CH3 O Il CH3 Il ( HO-CHI-CH-C-0 CHICH-C-O-(CHICHZ 0-CHùCH-10 C-CH-CHrOH m n n PVL-b-PEG-b-PVL O O O HO-(HZC-)-4CIO-(H2C+4CFO-CHZ CH2)-O-C-(CH4 m 4 PCL-b-PEG-b-PCL O O1' O Il Il H HO-(H2C-)-SC-[O-(HZC+5CI{O-CH2 CH2)-- O-C-(CH O O-C-(CH21- OH n 4 O O-C-(CH21- OH n 5 5 15 B0739FR 2893943 6 Les copolymères en peigne comprennent des unités récurrentes -CH2-CH(OH)- et des unités récurrentes --CH2-CH(OR)- dans lesquelles R représente une chaîne polylactone. La chaîne polylactone est dérivée par exemple 5 d'un monomère choisi parmi le L-lactide, le glycolide, la (3-butyrolactone, la 8-valérolactone et la s-caprolactone. Les copolymères correspondent par exemple aux formules suivantes dans lesquelles m correspond au nombre d'unités récurrentes du PVA qui n'ont pas été modifiées, n représente le nombre 10 d'unités récurrentes sur lesquelles une chaîne poly(lactone) a été greffée, et p représente le nombre d'unités dérivées de la lactone. PVA-g-PLA ù(CH2r ) (CH2 ÇH_)--n OH m I OH-Fù?HùO O CH3 P sù9HùOH O CH3 PVA-g-PGA ( CH2-CH) ( CH2-CI I)n OHm O-(C-CH2 O)-C-CH2 OH Il p n O 0 PVA-g-PBL -(- CH -CH) ( CH2 -CI I) 2 OH m O{C-CH-CHZ O}-C-CH-CHZ OH Il Il O CH3 p 0 CH3 PVA-g-PVL - CH2-CH CH2-CH-i OH m 0-CtCH2 -0-C~CH2 OH 4 0 p0 /4 B0739FR 2893943 7 PVA-g-PCL -(CH2-CH)-( CH2-CH-) OH m 0-CtCH2 5O-CCH2) OH O -P O 5 Dans les formules ci-dessus : - PEG désigne le bloc poly(éthylène) glycol ; - PLA désigne le bloc poly(lactide) ; 5 - PCL désigne le bloc poly(caprolactone) ; - PBL désigne le bloc poly(butyrolactone) ; - PGA désigne le bloc poly(glycolide) ou poly(acide glycolique) ; - PVL désigne le bloc poly(valérolactone). 10 La présente invention est illustrée ci-après par des exemples concrets de réalisation, auxquels elle n'est cependant pas limitée. Ces exemples décrivent de façon détaillée la synthèse et la caractérisation de divers copolymères. Les techniques mises en oeuvre pour la caractérisation 15 des copolymères sont la résonance magnétique nucléaire du proton (RMN-1H), et celle du carbone (RMN-13C), la chromatographie par perméation de gel (GPC), l'analyse par enthalpie différentielle (DSC), et l'analyse IR. La RMN-1H permet de déterminer la structure des 20 copolymères obtenus, ainsi que leur masse molaire moyenne en nombre (Mn). Les spectres RMN-1H des copolymères à blocs présentent =_e signal caractéristique du PEG à 3,5 ppm. La présence des unités lactone est mise en évidence par les signaux, sous 25 forme de massifs, du groupement méthyle dans le cas du lactide et de la butyrolactone ainsi que par les signaux relatifs au groupement -(CH2)n- dans le cas des unités caprolactone. Pour les copolymères à blocs contenant PEG, la relation 30 ci--dessous permet de déduire le rapport des unités monomères MO/EO, MO désignant l'unité lactone, EO désignant l'unité oxyde d'éthylène. La masse moyenne en nombre du copolymère peut être calculée à partir du rapport MO/EO par la relation B0739FR 2893943 8 suivante dans laquelle I représente l'intégration du pic du proton du spectre RMN-1H : MO/EO = (nbr de proton de la lactone à un signal donné) X ILactone à ce signal/IPEG (3,5) 5 Mn (RMN) = MPEG + MLactone = MPEG + ( Masse de lactone X MPEG/44 X MO/EO) MPE(; représente la masse molaire moyenne en nombre du PEG utilisé pour la synthèse du copolymère. Pour les copolymères en peigne contenant PVA, le 10 spectre RMN-1H permet de mettre en évidence les jonctions esters entre les blocs hydrophiles et hydrophobes, d'évaluer le pourcentage du greffage par la présence de signaux du PVA dans les spectres, et de déduire le degré de substitution DS des groupements OH du PVA, par la formule suivante : 15 DS=2Ix, /11-1,7-3 (Ia+Ia') , dans laquelle Ix. est l'intensité du pic correspondant à CH-O greffé, I1_1,7 est l'intensité des CH2 greffés et non greffés du PVA et des CH3 des chaînes PLA, et la+la' est l'intensité des CH(CH3) des chaînes PLA. 20 La RMN-13C permet de préciser la configuration des carbones asymétriques de l'enchaînement. La GPC a été réalisée dans le chloroforme avec un débit de 1 ml/s. Les chromatogrammes des copolymères synthétisés présentent une seule courbe de distribution et conduisent à 25 des valeurs de Mn, Mw et Ip déterminées par rapport à un étalonnage polystyrène. La DSC permet de déterminer la température de -=,ransition vitreuse (Tg), la température de fusion (Tf) et la température de cristallisation (Tc) des copolymères, 30 ainsi que les enthalpies de fusion et les variations de capacité calorifique des polymères. Pour les copolymères en peigne comprenant PVA, l'étude IR permet d'identifier les fonctions caractéristiques, c'est-à-dire les fonctions esters et les fonctions alcools 35 ;parmi lesquelles certaines sont liées et d'autres sont libres. B0739FR Exemple 1 Préparation d'un copolymère PLLA-PEG-PLLA Préparation du copolymère Dans un ballon préalablement séché à l'étuve à 1l0 C pendant 2 h et maintenu sous atmosphère d'argon, on introduit 0,069 mmol de PEG2000 pur (PEG ayant une Mn de 2000), 6,9 mmol de monomère L-Lactide, et 0,069 mmol de MgH2, tous les réactifs étant au préalable parfaitement déshydratés. On laisse le mélange réactionnel à la température de 120 C pendant une durée de 16 heures. On obtient ainsi un copolymère PLLA-PEG-PLLA avec un rendement de 70% et un taux de conversion du L-lactide proche de 100%. Le fait que le rendement soit inférieur au taux de conversion s'explique par la perte de copolymère au cours de la purification et par la solubilité plus élevée des fractions de faibles masses molaires dans le solvant de précipitation utilisé. Caractérisation du copolymère La figure 1 représente le spectre RMN-1H du copolymère. La masse molaire Mn, calculée par la formule donnée ci-dessus, est Mn = 13800. La figure 2 représente le chromatogramme GPC du copolymère. On en déduit les valeurs suivantes : Mn = 12 500, Mw = 15 000, Ip = 1,2. La masse molaire déterminée par RMN et par GPC, et la masse molaire calculée sont en bon accord. L'indice de polymolécularité est faible. La figure 3 représente le thermogramme obtenu par DSC. Elle montre que le copolymère a une Tg = 22 C, comprise entre la Tg du PEG (-50 C) et celle du PLLA (50 C), et une température de fusion Tf= 136 C, elle aussi comprise entre la température de fusion du PEG (60 C) et celle du PLLA :140 C) . La figure 4 représente le spectre RMN-13C du copolymère du présent exemple, et la figure 5 représente le spectre RMN-13C d'un copolymère préparé selon l'art antérieur (Cf. Rashkov précité), à une température de 140 C pendant 4 ours. La figure 4 montre l'absence de racémisation c'est-à- dire l'absence des pics relatifs au lactide de configuration B0739FR D, alors que sur la figure 5, ces pics de faibles intensités, situés de 169,25 à 169,5 ppm attribués au CO et à 68,75 ppm attribués à CH, sont visibles. Exemple 2 Préparation d'un copolymère PCL-PEG-PCL On a reproduit le mode opératoire de l'exemple 1 pour 5 préparer un copolymère PCL-PEG-PCL, en utilisant : - 0,069 mmol de PEG 2000 (pur) - 6,9 mmol de s-caprolactone (pur) - 0,069 mmol MgH2 - une température de 120 C et une durée de 14 heures. 10 On obtient ainsi un copolymère PCL-PEG-PCL avec un rendement de 90%. La figure 6 représente le spectre RMN-1H du copolymère. La masse molaire Mn, calculée par la formule donnée ci-dessus, est Mn = 14 500. 15 La figure 7 représente le chromatogramme GPC du copolymère. On en déduit les valeurs suivantes : Mn = 15 000, Mw = 17 800 Ip = 1,18. La figure 8 représente le thermogramme obtenu par l'analyse par enthalpie différentielle. Elle montre que le 20 copolymère a une Tg = -58 C, et une température de fusion Tf= 57 C. Exemple 3 Préparation d'un copolymère PBL-PEG-PBL On a reproduit le mode opératoire de l'exemple 1 pour préparer un copolymère PBL-PEG-PBL, en utilisant : -- 0,069 mmol de PEG 2000 (pur) 25 -- __3, 8 mmol de (3-butyrolactone (pur) -- 0,069 mmol MgH2 -- une température de 120 C et une durée de 12 heures. On obtient ainsi un copolymère avec un rendement de `i4%. 30 La figure 9 représente le spectre RMN-1H du copolymère. La masse molaire Mn, calculée par la formule donnée ci-dessus, est Mn = 15 200. B0739FR 11 La figure 10 représente le thermogramme obtenu par l'analyse par enthalpie différentielle. Elle montre que le copolymère a une Tg = -21 C, comprise entre la Tg du PEG (-50 C) et celle du PBL (15 C). La figure 11 représente le chromatogramme GPC du copolymère. On en déduit les valeurs suivantes : Mn = 7 000, Mw = 9 100, Ip = 1,3. Exemple 4 Préparation d'un copolymère PVA-g-PLLA On prépare un copolymère PVA-gPLLA en mélangeant dans un ballon placé dans une boîte à gant sous argon sec, le L- lactide pur, un PVA ayant une Mn entre 31 000 et 51 000, et CaH2. Le mélange est déshydraté par mise sous vide pendant deux heures, puis il est soumis à une atmosphère d'argon et chauffé à 150 C sous agitation, et la température est maintenue pendant 48 h. Le produit obtenu répond à la formule : -4CH2 ?H) (CHI H-}n OH Où(CùCHùO*CùCHùOH O CH3 p O II 1 CH3 Plusieurs échantillons ont été préparés en faisant varier les quantités de réactifs et les conditions de réaction. Le résultat est indiqué dans le tableau I ci-dessous. Le degré de polymérisation DP et le degré du substitution DS sont prédéterminés. Les quantités des réactifs sont calculées par rapport à l'unité monomère, en __onction du degré de polymérisation et du taux de OH greffés souhaités. Par exemple, pour l'échantillon n 1, DP = LLA/2xCaH2, c'est-à-dire 13,88/2x0,65 DS = 2xCaH2/PVA, c'est-à-dire 2x0,65/10,5 B0739FR 2893943 12 Tableau I PVA LLA CaH2 DP DS DSC Rendement (mmol) (mmol) (mmol) Tg( C) molaire % 1 10,5 13,88 0,65 10,6 12,5 40 5 2 5,25 13,88 0,33 21,0 12,5 41 67 3 3,5 13,88 0,22 31,5 12,5 44 50 4 2,62 13,88 0,16 43,4 12,5 42 50 5 2,1 13,88 0,13 53,4 12,5 44 68 6 1,05 13,88 0,07 99,0 12,5 50 80 7 0,34 13,88 0,2 34,5 80 44 72 8 0,36 13,88 0,2 34,5 75 44 57 9 0,39 13,88 0,2 34,5 67 47 65 10 0,53 13,88 0,2 34,5 50 43 66 11 1,05 13,88 0,2 34,5 25 48 74 12 2,69 13,88 0,2 34,5 12,5 44 68 13 3,15 13,88 0,2 34,5 8 42 52 14 4,20 13,88 0,2 34,5 6 42 62 15 5,34 13,88 0,2 34,5 5 48 30 16 8,03 13,88 0,2 34,5 3,3 50 15 17 13,32 13,88 0,2 34,5 2 45 11 Les résultats montrent que dans tous les cas, le greffage de chaînes poly(lactone) a eu lieu. Les faibles rendements des exemples 1, 16 et 17 sont dus à la valeur élevée du rapport molaire PVA/lactone. Pour obtenir un 5 rendement entre 50 et 80%, il est préférable d'utiliser un rapport LLA/PVA entre 3 et 60. Il est noté que la valeur du Tg du copolymère varie peu en fonction des conditions de préparation. La figure 12 représente de diagramme RMN-1H de 10 l'échantillon 1 du tableau I. Tous les signaux sont présents, mais ils sont partiellement superposés. Seul le signal de la jonction à 5,1 ppm reste identifiable pour le PVA. Le degré de substitution DS peut en être déduit par la formule . B0739FR DS=2Ix, /11-1,7-3 (Ia+Ia') , dans laquelle Ix, est l'intensité du pic correspondant à CH-0 greffé, I1_1,7 est l'intensité de 1 à 1,7 ppm, et la+Ia. est l'intensité des CH(CH3) des chaînes PLA. Les thermogrammes obtenus par DSC ont montré la présence d'une seule température de transition vitreuse qui est plus proche de celle du PLLA étant donné la forte quantité de la lactone par rapport au PVA. La figure 13 représente les thermogrammes des échantillons 2, 3, 4 et 5 du tableau I. La figure 14 représente le spectre IR de l'échantillon 3 du tableau I. Elle permet d'identifier les fonctions caractéristiques du copolymère : les fonctions esters à 1757 cm-1 ; les fonctions alcools à 3683, 3622 et 3455 cm-1 dont certaines correspondent aux -OH de bout des chaînes de PLLA et d'autres aux -OH du PVA qui ne sont pas greffés ; - les liaisons C-0 à 1216 et 1092 cm-1. Exemple 5 Préparation d'un copolymère PVA-g-PCL On prépare un copolymère PVA-g-PCL en mélangeant dans un ballon placé dans une boîte à gant sous argon sec, la scaprolactone (s-Cl), un PVA ayant une Mn entre 31 000 et 51 000, et CaH2. Le mélange est déshydraté par mise sous vide pendant deux heures, puis il est soumis à une atmosphère d'argon et chauffé à 180 C pendant 20 min, puis à 150 C sous agitation, la durée totale de l'étape de chauffage étant de 48 h. Le produit obtenu répond à la formule : 0ù-(CH2 CH2 CH2 CH2 CHZ)-OH O P Plusieurs échantillons ont été préparés en faisant varier les quantités de réactifs et les conditions de réaction. Le résultat est indiqué dans le tableau II ci- 4C H2-? H) (C H2 C H+ n OH B0739FR dessous. Le degré de polymérisation DP et le taux de substitution DS sont prédéterminés. Les quantités des réactifs sont calculées par rapport à l'unité monomère, en fonction du degré de polymérisation et du taux de OH greffés souhaités. Par exemple, pour l'échantillon n 1, DP = sCL/2xCaH2r c'est-à-dire 1,68/2x0,054 DS = 2xCaH2/PVA, c'est-à-dire 2x0,054x1,85. Tableau II PVA c.-CL CaH2 DP DS DSC Rendt. (mmol) (mmol) (mmol) Tg( C) Tf( C) Molaire % 1 1,85 1,68 0,054 16 6 -30 - 8 2 0,92 1,68 0,027 31 6 -35 - 35 3 1,05 1,68 0,207 4 40 -32 - 77 4 8,02 7,98 0,207 20 5 -30 - 50 5 1,85 13,89 0,062 112 7 -40 60 60 6 3,15 13,89 0,207 34 13 -50 54 69 7 10,60 13,89 0,240 58 4,5 -28 - 50 Les résultats montrent que dans tous les cas, le greffage de chaînes poly(lactone) a eu lieu. Le faible rendement de l'échantillon 1 est dû à la valeur élevée du rapport molaire PVA/lactone. Pour obtenir un rendement entre 50 et 80%, il est préférable d'utiliser un rapport s-CL/PVA supérieur à 1,5. La figure 15 représente le spectre RMN-1H. La quantité de s-Cl étant plus élevée que celle du PVA, les signaux co=rrespondants à PVA sont difficiles à identifier par 1H RMN. Le spectre montre un faible signal à 5,2 ppm corrélé au CH du PVA de jonction dans le copolymère PVA-g-PCL. La figure 16 représente le spectre IR du copolymère obtenu. Elle permet d'identifier les fonctions caractéristiques du copolymère --les fonctions esters à 1727 cm-1 ; B0739FR -- les fonctions alcools dont l'absorption maximale est située à 3444 cm-1 ; -- les liaisons C-0 à 1220 et 1097 cm-1. Les thermogrammes obtenus par DSC montrent la présence 5 d'une seule température de transition vitreuse. Exemple 6 Préparation d'un copolymère PLLA-b-PEG-b-PLLA Un copolymère PLLA-b-PEG-b-PLLA a été préparé dans les conditions de l'exemple 1, en remplaçant MgH2 par CaH2. Il est obtenu avec un rendement de 70%, sous forme de précipité. 10 Du chromatogramme GPC et du spectre RMN-1H, on déduit les caractéristiques suivantes Mn(théorique) = 16 400, Mn(RMN) = 15 600, Mn(GPC) = 13 200, Ip = 1, 15. Exemple 9 Préparation d'un copolymère PCL-b-PEG-b-PCL Un copolymère PCL-b-PEG-b-PCL a été préparé dans les 15 conditions de l'exemple 2, en remplaçant MgH2 par CaH2. Il est obtenu avec un rendement de 80%, sous forme de précipité. Du chromatogramme GPC et du spectre RMN-1H, on déduit les caractéristiques suivantes 20 Mn(théorique) = 13 400, Mn(RMN) = 14 000, Mn(GPC) = 11 500, Ip = 1,14. Exemple 10 Préparation d'un copolymère PBL-b-PEG-b-PBL Un copolymère PBL-b-PEG-b-PBL a été préparé dans les conditions de l'exemple 3, en remplaçant MgH2 par CaH2, et en .ztilisant 6,9 mmol de 0-butyrolactone au lieu de 13,8 mmol. 25 Il est obtenu avec un rendement de 50%, sous forme de précipité. Du chromatogramme GPC et du spectre RMN-1H, on déduit les caractéristiques suivantes B0739FR 16 Mn (théorique) = 10 600, Mn(RMN) = 7 500, Mn(GPC) = 6 500, Ip = 1,25. Exemple 11 Préparation d'un copolymère PVA-g-PLLA Un copolymère PVA-g-PLLA a été préparé selon le mode opératoire de l'exemple 4, en utilisant un PVA ayant une Mn 5 entre 13 000 et 23 000, et l'hydrure MgH2. Divers échantillons ont été préparés. Les conditions particulières de préparation et les caractéristiques des échantillons sont données dans le tableau III ci-dessous. Tableau III PVA (L)-LA MgH2 DP DS DSC Rendt Immol) (mmol) (mmol) Tg( C) molaire % 11,36 25 2 6,25 17,5 40 60 11,36 34,7 2 8,7 17,5 40 67 11,36 69 2 17,5 17,5 44 70 11,36 104 2 26 17,5 47 70 11,36 138 2 34,5 17,5 44 80 11,36 208 2 52 17,5 50 85 Exemple 12 Préparation d'un copolymère PVA-g-PCL Un copolymère PVA-g-PCL a été préparé selon le mode 10 opératoire de l'exemple 5, en utilisant un PVA ayant une Mn entre 13 000 et 23 000, et l'hydrure MgH2. Divers échantillons ont été préparés. Les conditions particulières de préparation et les caractéristiques des échantillons sont données dans le tableau IV ci-dessous. B0739FR 2893943 17 Tableau IV PVA e-CL MgH2 DP DS DSC Rendt. (mmol) (mmol) (mmol) Tg( C) molaire % 11,36 4,4 0,2 11 17,5 40 15 11,36 8,8 0,2 21 17,5 40 25 11,36 13,2 0,2 33 17,5 44 36 11,36 17,5 0,2 44 17,5 47 50 11,36 26,3 0,2 66 17, 5 44 50 11,36 35,1 0,2 88 17,5 50 60 B0739FR Revendications 1. Procédé de préparation d'un copolymère à blocs ou en peigne comprenant au moins une partie hydrophile et au moins deux parties hydrophobes, par polymérisation anionique sans solvant d'un prépolymère portant des groupes hydroxyle et d'un monomère lactone ou dilactone, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre en présence d'un hydrure de métal alcalino-terreux et sous atmosphère inerte. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le prépolymère est un poly(éthylène glycol) ou un 10 alcool polyvinylique. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrure est choisi parmi l'hydrure de calcium CaH2 et l'hydrure de magnésium MgH2. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en 15 ce que le monomère est choisi parmi le L-lactide, le glycolide, la (3-butyrolactone, la 8-valérolactone et la s-caprolactone. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre sous atmosphère d'argon ou sous 20 atmosphère d'azote. 6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le prépolymère est le poly(éthylène glycol), et la polymérisation est effectuée à une température de 115 C à 125 C pendant une durée de 14 à 16 heures. 25 7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le prépolymère est l'alcool polyvinylique, et la polymérisation est effectuée à une température de 140 C à 150 C pendant une durée de 36 à 54 heures. 8. Copolymère obtenu par un procédé selon l'une des 30 revendications 1 à 7. 9. Copolymère selon la revendication 8, comprenant un bloc PEG entre deux blocs poly(lactone). 10. Copolymère selon la revendication 9, caractérisé en ce que les blocs poly(lactone) sont constitués par des 35 unités récurrentes dérivées d'un monomère choisi parmi le L-lactide, le glycolide, la (3-butyrolactone, la 6-valérolactone et la s-caprolactone. B0739FR 2893943 19 11. Copolymère selon la revendication 8, comprenant ces unités récurrentes -CH2-CH(OH)- et des unités récurrentes -CH2-CH(OR)- dans lesquelles R représente une chaîne polylactone. 5 12. Copolymère selon la revendication 11, caractérisé en ce que la chaîne polylactone est dérivée d'un monomère choisi parmi le L-lactide, le glycolide, la R-butyrolactone, la 8-valérolactone et la s-caprolactone.