FR 2894961 A1 20070622 FR 0553911 A 20051216 La presente invention concerne I'utilisation de ceramides particuliers comme agent de depigmentation de la peau, ainsi qu'un procede de depigmentation de la peau. La couleur de la peau humaine est fonction de differents facteurs et notamment des saisons de I'annee, de la race et du sexe; elle est principalement determinee par la nature et la concentration de melanine produite par les melanocytes. Les melanocytes sont les cellules specialisees qui, par I'intermediaire d'organelles particuliers, les melanosomes, synthetisent la melanine. En outre, a differentes Oho-des de leur vie, certaines personnes voient apparaitre sur la peau et plus specia- l 0 lement sur les mains, des taches plus foncees et/ou plus colorees, conferant a la peau une heterogeneite. Ces taches sont dues aussi a une concentration importante de melanine dans les keratinocytes situes a la surface de la peau. L'utilisation de substances depigmentantes topiques inoffensives presentant une 15 bonne efficacite est tout particulierement recherchee en vue de traiter les hyperpigmentations regionales par hyperactivite melanocytaire telles que les melasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou d'une contraception oestro-progestative, les hyperpigmentations localisees par hyperactivite et proliferation melanocytaire benigne, telles que les taches pigmentaires seniles dites lentigo actiniques, les hyperpigmentations accidentelles, eventuellement dues a la photosensibilisation ou a la cicatrisation post-lesionnelle, ainsi que certaines leucodermies, telles que le vitiligo. Pour ces dernieres (les cicatrisations pouvant aboutir a une cicatrice donnant a la peau un aspect plus blanc), a defaut de pouvoir repigmenter la peau lesee, on acheve de depigmenter 25 les zones de peau normale residuelle pour donner a ('ensemble de la peau une teinte blanche homogene. Le mecanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-a-dire de la formation de la melanine est particulierement complexe et fait intervenir schemati- 30 quement les principales etapes suivantes : Tyrosine ---> Dopa ---> Dopaquinone ---> Dopachrome ---> Melanine La tyrosinase (monophenol dihydroxyl phenylalanine : oxygen oxydo-reductase 35 EC 1.14.18.1) est ('enzyme essentielle intervenant dans cette suite de reactions. Elie catalyse notamment la reaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphenylalanine) grace a son activite hydroxylase et la reaction de transformation de la Dopa en dopaquinone grace a son activite oxydase. Cette tyrosinase n'agit que lorsqu'elle est a I'etat de maturation sous ('action de certains facteurs 40 biologiques. Une substance est reconnue comme depigmentante si elle agit directement sur la vitalite des melanocytes epidermiques ou se deroule la melanogenese, et/ou si elle interfere avec une des etapes de la biosynthese de la melanine soit en inhibant une des enzymes impliquees dans la melanogenese, soit en s'intercalant comme analogue structural d'un des composes chimiques de la chaine de synthese de la melanine, chaine qui peut alors titre bloquee et ainsi assurer la depigmentation. Les substances les plus utilisees en tant que depigmentants sont plus particulie- rement I'hydroquinone et ses derives, en particulier ses ethers tels que le monomethylether et le monoethylether d'hydroquinone. Ces composes, bien qu'ils presentent une efficacite certaine, ne sont malheureusement pas exempts d'effets secondaires du fait de leur toxicite, ce qui peut rendre leur emploi delicat, voire dangereux. Cette toxicite provient de ce qu'ils interviennent sur des mecanismes fondamentaux de la melanogenese en tuant des cellules qui risquent alors de perturber leur environnement biologique et qui par consequent obligent la peau a les evacuer en produisant des toxines. Ainsi, I'hydroquinone est un compose particulierement irritant et cytotoxique pour 20 le melanocyte, dont le remplacement, total ou partiel a ete envisage par de nombreux auteurs. On a ainsi cherche des substances qui n'interviennent pas dans le mecanisme de la melanogenese mais qui agissent en amont sur la tyrosinase en empechant son 25 activation et sont de ce fait beaucoup moins toxiques. On utilise couramment comme inhibiteur de ('activation de la tyrosinase I'acide kojique qui complexe le cuivre present dans le site actif de cette enzyme. Malheureusement, ce compose est instable en solution, ce qui complique quelque peu la fabrication de la composition. 30 II subsiste le besoin d'un nouvel agent blanchissant de la peau humaine a action aussi efficace que ceux connus, mais n'ayant pas leurs inconvenients, c'est-a-dire qui soit non irritant, non toxique et/ou non allergisant pour la peau. 35 A cet egard la Demanderesse a de maniere surprenante et inattendue decouvert que certains composes ceramides presentaient une bonne activite depigmentante. De fagon plus precise, ('invention a donc pour objet ('utilisation comme agent pour depigmenter et/ou blanchir la peau, notamment pour eliminer les taches pigmen- 40 taires, les taches de senescence et/ou en tant qu'agents anti-brunissement, d' un compose de formule (I) suivante : R1-CHOH-CH(NH-COR2)(CH2OH) (I) dans laquelle R1 designe un radical alkyle en C11 a C21, R2 designe un radical hydrocarbons en C11-C19, lineaire, eventuellement hydroxyls et le groupe hy- droxyle etant en position alpha du carbonyle, et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations ethyleniques, notamment une ou deux insaturations ethyleniques. L'invention a egalement pour objet un procede cosmetique pour depigmenter et/ou eclaircir une peau presentant des taches de pigmentation comprenant ('application sur la peau d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un compose de formule (I) tel que decrit precedemment. Le procede convient notamment pour eliminer les taches pigmentaires brunatres et/ou les taches de senescence, et/ou pour eclaircir la peau brunie. L'invention a aussi pour objet ('utilisation d'un compose de formule (I) tel decrit precedemment pour la fabrication d'une composition dermatologique destinee a depigmenter et/ou blanchir la peau. Les composes de formule (I) selon ('invention permettent de depigmenter et/ou d'eclaircir efficacement la peau d'etres humains. Its sont notamment destines a titre appliques sur la peau d'individus presentant des taches de pigmentation brunatres, des taches de senescence, ou sur la peau d'individus desirant combattre ('apparition d'une couleur brunatre provenant de la melanogenese, par exemple a Ia suite d'une exposition aux rayonnements ultra-violet. Pour les composes de formule (I), de preference R1 designe un radical hydrocarbone en C13-C19 ; R2 designe un radical hydrocarbons en C13-C19 lineaire , eventuellement hydroxyle, et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations ethyleniques. Preferentiellement, R1 designe un radical hydrocarbons en C13-C17 ; R2 designe un radical hydrocarbons en C13-C19 lineaire , eventuellement hydroxyle, et pou- vant comporter une ou plusieurs insaturations ethyleniques. Avantageusement, R1 designe un radical hydrocarbons en C13-C17 ; R2 designe soit un radical hydrocarbons en C13-C19 lineaire et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations ethyleniques, soit un radical hydrocarbons sature en C13- C19 lineaire hydroxyle, le groupe hydroxyle etant en position alpha du carbonyle. Comme composes de formule (I) particulierement preferes, on peut utiliser la N-oleoyldihydrosphingosine et la N-2-hydroxypalmitoyldihydrosphingosine. Les composes de formule (I) sont connus de I'etat de la technique, notamment dans les demandes EP-A-500437 et EP-A-647617. L'article > de Dong-Seok Kim et al, Cellular Signaling, 14 (2002) p 779-785 decrit que le N-acetyl-D-erythro-sphingosine a un effet sur I'activite de tyrosinase des melanocytes de la peau humaine contrairement a la sphingosine-1 phosphate qui n'a pas d'effet. La societe COSMOFERM commercialise le N-linoleoyl-phytosphingosine sous le nom de Ceramide IIIA et qui est connu pour avoir une action depigmentante sur la peau. Le terme alkyle, dans le cadre de la presente invention, signifie une chaine hydrocarbonee saturee ou insaturee. Parmi les groupes alkyle convenant a la mise en oeuvre de ('invention, on peut notamment citer les groupes. La composition utilisee selon ('invention comprend, dans un milieu physiologique- ment acceptable, au moins un ceramide repondant a la formule (I) telle que definie ci-dessus. En particulier la composition est adaptee a une application topique sur la peau. Le milieu physiologiquement acceptable sera preferentiellement un milieu cosmetiquement ou dermatologiquement acceptable, c'est-a-dire sans odeur, couleur ou aspect desagreable, et qui ne genere pas de picotement, tiraillement ou rougeur inacceptable pour I'utilisateur. Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matieres keratiniques d'etres humains comme la peau, les muqueuses, les on- gles, le cuir chevelu et/ou les cheveux. La composition selon ('invention peut titre destinee a une application cosmetique ou pharmaceutique, particulierement dermatologique. De preference la composition selon ('invention est destinee a une application cosmetique. Le ceramide de formule (I) peut titre present dans la composition utilisee selon ('invention en une teneur allant de 0,001% a 10% en poids, de preference de 0,01% a 5% en poids, notamment de 0,1 a 2% en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition peut alors comprendre tous les constituants usuellement employes dans ('application envisagee. 40 On peut notamment citer ('eau, les solvants, les huiles d'origine minerale, animale et/ou vegetale, les cires, les pigments, les charges, les tensioactifs, les actifs cosmetiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymeres, les gelifiants, les conservateurs. Bien entendu I'homme du metier veillera a choisir ce ou ces eventuels composes complementaires, et/ou leur quantite, de maniere telle que les proprietes avantageuses des composes selon ('invention ne soient pas, ou substantiellement pas, alterees par I'adjonction envisagee. 10 La composition utilisee selon ('invention peut se presenter sous toutes les formes galeniques normalement utilisees dans les domaines cosmetique et dermatologique; elle peut titre notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique, eventuellement gelifiee, d'une dispersion du type lotion eventuellement bi- 15 phasee, d'une emulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse a ('aide de spherules, ces spherules pouvant titre des nanoparticules polymeriques telles que les nanospheres et les nanocapsules ou, mieux, des vesicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique. 20 Lorsque la composition est une emulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 a 80 % en poids, et de preference de 5 a 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les emulsionnants et les eventuels coemulsionnants utilises dans la composition sous forme d'emulsion sont choisis 25 parmi ceux classiquement utilises dans le domaine considers. L'emulsionnant et le coemulsionnant sont presents, dans la composition, en une proportion pouvant aller de 0,3 a 30 % en poids, et de preference de 0,5 a 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. 30 Cette composition peut titre plus ou moins fluide et avoir ('aspect d'une creme blanche ou coloree, d'une pommade, d'un fait, d'une lotion, d'un serum, d'une pate, d'une mousse. Elle peut eventuellement titre appliquee sur la peau sous forme d'aerosol. Elle peut egalement se presenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. 35 Dans un aspect avantageux de ('invention, les compositions utilisees peuvent comporter en plus au moins un agent desquamant, et/ou au moins un agent apaisant, et/ou au moins agent photoprotecteur organique et/ou au moins un agent photoprotecteur mineral. Par "agent desquamant", on entend tout compose capable d'agir : 40 - soit directement sur la desquamation en favorisant I'exfoliation, tel que les ~3-hydroxyacides, en particulier I'acide salicylique et ses derives (dont I'acide noctanoyl 5-salicylique) ; les a-hydroxyacides, tels que les acides glycolique, citrique, lactique, tartrique, malique ou mandelique ; Puree ; I'acide gentisique ; les oligofucoses ; I'acide cinnamique ; ('extrait de Saphora japonica ; le resveratrol ; - soit sur les enzymes impliquees dans la desquamation ou la degradation des corneodesmosomes, les glycosidases, la stratum corneum chymotryptic enzym (SCCE) voire d'autres proteases (trypsine, chymotrypsine-like). On peut citer les agents chelatant des sels mineraux : I'EDTA ; I'acide N-acyl-N,N',N' ethylene diaminetriacetique ; les composes aminosulfoniques et en particulier I'acide (N-2 hydroxyethylpiperazine-N-2-ethane) sulfonique (HEPES) ; les derives de I'acide 2-oxothiazolidine-4-carboxylique (procysteine) ; les derives d'acides alpha amines de type glycine (tels que decrits dans EP-0 852 949, ainsi que le methyl glycine diacetate de sodium commercialise par BASF sous la denomination commerciale TRILON M) ; le miel ; les derives de sucre tels que I'O-octanoyl-6-D-maltose et la N-acetyl glucosamine. Comme agents apaisants utilisables dans la composition utilisee selon ('invention, on peut citer : les triterpenes pentacycliques et les extraits de plantes (ex : Glycyrrhiza glabra) en contenant comme I'acide 13-glycyrrhetinique et ses sels et/ou ses derives (I'acide glycyrrhetinique monoglucuronide, le stearyl glycyrrhetinate, I'acide 3-stearoyloxy glycyrrhetique), I'acide ursolique et ses sels, I'acide oleanolique et ses sels, I'acide betulinique et ses sels, un extrait de Paeonia suffruticosa et / ou lactiflora, les sels de I'acide salicylique et en particulier le salicylate de zinc, les phycosaccharides de la societe Codif, un extrait de Laminaria saccharina, I'huile de Canola, le bisabolol et les extraits de camomille, I'allanto'ine, le Sepivital EPC (diesterphosphorique de vitamine E et C) de Seppic, les huiles insaturees en omega 3 telles que les huiles de rosier musca, de cassis, d'ecchium, de poisson, des extraits de plancton, la capryloyl glycine, le Seppicalm VG (sodium palmitoylproline et nymphea alba) de Seppic, un extrait du Pygeum, un extrait de Boswellia serrata, un extrait de Centipeda cunnighami, un extrait d'Helianthus annuus, un extrait de Linum usitatissimum, les tocotrienols, les extraits de Cola nitida, le piperonal, un extrait de clou de girofle, un extrait d'Epilobium Angustifolium, ('aloe vera, un extrait de Bacopa moniera, les phytosterols, la cortisone, ('hydrocortisone, I'indomethacine et la beta methasone. Les agents photoprotecteurs organiques sont notamment choisis parmi les anthranilates ; les derives cinnamiques ; les derives de dibenzoylmethane ; les deri- ves salicyliques, les derives du camphre ; les derives de triazine tels que ceux decrits dans les demandes de brevet US 4367390, EP863145, EP517104, EP570838, EP796851, EP775698, EP878469, EP933376, EP507691, EP507692, EP790243, EP944624 ; les derives de la benzophenone ; les derives de 13,13- diphenylacrylate ; les derives de benzotriazole ; les derives de benzalmalonate ; les derives de benzimidazole ; les imidazolines ; les derives bis-benzoazolyle tels que decrits dans les brevets EP669323 et US 2,463,264; les derives de I'acide paminobenzo'ique (PABA) ; les derives de methylene bis-(hydroxyphenyl benzotria- zole) tels que decrits dans s les demandes US5,237,071, US5,166,355, GB2303549, DE 197 26 184 et EP893119 ; et les polymeres filtres et silicones filtres tels que ceux decrits notamment dans la demande WO-93/04665 ; les dimeres derives d'a-alkylstyrene tels que ceux decrits dans la demande de brevet DE19855649. Les agents photoprotecteurs inorganiques sont choisis parmi des pigments ou bien encore des nanopigments (taille moyenne des particules primaires: generalement entre 5 nm et 100 nm, de preference entre 10 nm et 50 nm) d'oxydes metalliques enrobes ou non comme par exemple des nanopigments d'oxyde de titane (amorphe ou cristallise sous forme rutile et/ou anatase), de fer, de zinc, de zirconium ou de cerium qui sont tous des agents photoprotecteurs UV bien connus en soi. Des agents d'enrobage classiques sont par ailleurs I'alumine et/ou le stearate d'aluminium. De tels nanopigments d'oxydes metalliques, enrobes ou non enrobes, sont en particulier decrits dans les demandes de brevets EP518772 et EP518773. Les agents photoprotecteurs sont generalement presents dans la composition selon ('invention dans des proportions allant de 0,1 a 20 % en poids par rapport au poids total de la composition, et de preference allant de 0,2 a 15 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les exemples qui suivent illustrent ('invention . Exemple 1 : Mise en evidence de I'activite sur la melanogenese. 30 Un test biologique a mis en evidence I'activite depigmentante des 2 composes suivants : la N-oleoyldihydrosphingosine et la N-2-hydroxypalmitoyldi hydrosphingosine. L'effet modulateur sur la melanogenese des composes teste a ete mesure selon la 35 methode decrite dans le brevet FR-A-2734825 , ainsi que dans ('article de R.Schmidt, P. Krien et M. Regnier, Anal. Bichem., 235(2), 113-18,1996. Ce test est realise sur coculture de keratinocytes et de melanocytes. Pour le compose teste, it a ete determine I'activite inhibitrice sur la synthese de la 40 melanine, en estimant le rapport de ('incorporation de thiouracile a ('incorporation de leucine, rapporte a 100 % du temoin (le temoin correspond au test realise sans compose a teste). Les valeurs des IC50 (concentration pour laquelle 50 % de la synthese de la melanine est inhibee) ont ete determinees.25 On a egalement effectue le test avec I'arbutine et le lucinol (2-butyl benzene 1,3-dial) qui sont des composes depigmentants connus. Les resultats sont rassembles dans le tableau suivant : IC50 ( M) N-ol~oyldihydrosphingosine 0,1 N-2-hydroxypalmitoyldihydrosphingosine 0,1 Arbutine 209 Lucinol 2 Le 2 composes testes selon ('invention sont bien efficaces pour inhiber la melanogenese. Exemple 2 : On a prepare une composition depigmentante contenant les ingredients suivants : Triethanolamine 0,5 g Stearate de sucrose (Tegosoft PSE 141 G de chez Goldschmidt) 3 g Acide myristique 0,03 g N-2-hydroxypalmitoyldihydrosphingosine 1 g Acide palmitique 0,44 g Acide stearique 0,53 g Huile de noyau d'abricot 20 g Sesquistearate de methyl glucose (Glucate SS de chez Noveon) 1 g Conservateurs qs Carbomer 0,5 g Eau qsp 100 g La composition appliquee sur une peu presentant des taches de pigmentation permet apres plusieurs applications d'estomper les taches. 5 10 25 30 Exemple 3 : On prepare une composition depigmentante contenant les ingredients suivants : - eau qsp 100 g - glycerine 3g - conservateurs qs 0,1 g - Sel disodique de I'acide ethylene diamine tetracetique - gomme de xanthane 0,2 g - polydimethylsiloxane 3 g (Fluid DC 200 10 cst de chez DOW CORNING) - conservateur 0,05 g - isoparrafine hydrogenee (Parleam de chez NOF Corporation) 3 g - vaseline blanche 1 g - Melange de monostearate de glyceryle et de stearate de 1,4 g polyethyleneglycol (100 OE) (Simulsol 165 de la societe SEPPIC) - alcool cetylique 1 g -N-oleoyldihydrosphingosine 0,01 g - Octyldodecanol 1 g - Polysaccharide a 1 % dans I'eau (FUCOGEL 1000 de la 1 g societe SOLABIA) - Copolymere acrylamide/acrylamido 2-methyl propane 2,4 g sulfonate de sodium en emulsion inverse a 40 % dans isoparaffine/eau (Sepigel 305 de chez SEPPIC) - Hyaluronate de sodium 0,01 g - eau 7 g La composition appliquee sur une peu presentant des taches de pigmentation permet apres plusieurs applications d'estomper les taches. 9 35 REVENDICATIONS 1. Utilisation comme agent pour depigmenter et/ou blanchir la peau, notamment pour eliminer les taches pigmentaires, les taches de senescence et/ou en tant qu'agents anti-brunissement, d' un compose de formule (I) suivante : R1-CHOH-CH(NH-COR2)(CH2OH) (I) dans laquelle R1 designe un radical alkyle en C11 a C21, R2 designe un radical hydrocarbons en C11-C19, lineaire, eventuellement hydroxyls et le groupe hydroxyle etant en position alpha du carbonyle, et pouvant comporter une ou plusieurs insaturations ethyleniques, notamment une ou deux insaturations ethyleniques. 2. Utilisation selon la revendication precedente, caracterisee par le fait que R1 designe un radical hydrocarbons en C13-C19 ; R2 designe un radical hydrocarbons en C13-C19 lineaire , eventuellement hydroxyls, et comporter eventuellement une ou plusieurs insaturations ethyleniques. 3. Utilisation selon rune quelconque des revendications precedentes, caracterisee par le fait que R1 designe un radical hydrocarbons en C13-C17 ; R2 designe un radical hydrocarbons en C13-C19 lineaire , eventuellement hydroxyls, et comporte eventuellement une ou plusieurs insaturations ethyleniques. 4. Utilisation selon rune quelconque des revendications precedentes, caracterisee par le fait que R1 designe un radical hydrocarbons en C13-C17 ; R2 designe soit un radical hydrocarbons en C13-C19 lineaire et comporter eventuellement une ou plusieurs insaturations ethyleniques, soit un radical hydrocarbons sature en C13- C19 lineaire hydroxyls, le groupe hydroxyle etant en position alpha du carbonyle. 5. Utilisation selon rune quelconque des revendications precedentes, caracterisee par le fait que le compose de formule (I) est choisi parmi la N-oleoyldihydrosphingosine et la N-2-hydroxypalmitoyldihydrosphingosine. 6. Procede cosmetique pour depigmenter et/ou eclaircir une peau presentant des taches de pigmentation comprenant ('application sur la peau d'une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un compose de formule (I) selon ('une des revendications 1 a 5. 7. Procede selon la revendication precedente, caracterisee par le fait qu'il est destine a eliminer les taches pigmentaires brunatres et/ou les taches de senescence, et/ou pour eclaircir la peau brunie. 5 10 15 8. Procede selon rune des revendications 6 ou 7, caracterisee par le fait que le compose de formule (I) est present en une quantite allant de 0,001% a 10% en poids, par rapport au poids total de la composition, de preference allant de 0,010/0 a 5% en poids. 9. Procede selon rune quelconque des revendications 6 a 8, caracterisee par le fait qu'elle comprend au moins un ingredient choisi parmi les agents desquamant, les agents apaisant, les agents photoprotecteurs organiques, les agents photoprotecteurs mineraux. 10. Utilisation d'un compose de formule (I) selon rune quelconque des revendications 1 a 5 pour la fabrication d'une composition dermatologique destinee a depigmenter et/ou blanchir la peau. 20