FR 2894826 A1 20070622 FR 0513008 A 20051221 -1- La presente invention concerne une nouvelle association d'un inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal et d'un inhibiteur calcique. Plus particulierement, la presente invention concerne une nouvelle association d'un inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal qui est 1'ivabradine ou 3-{3-[{[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-tri en-7-yl]methyl} (methyl)amino]propyl} -7,8 -dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one de formule (I) : OCH3 OCH3 (I) ainsi que ses hydrates, formes cristallines et sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable, et d'un inhibiteur calcique et plus particulierement un inhibiteur calcique de la 10 classe des dihydropyridines. Les inhibiteurs selectifs et specifiques du courant If sinusal et plus particulierement l'ivabradine, ainsi que ses hydrates, formes cristallines et ses sets d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulierement son chlorhydrate, possedent des proprietes pharmacologiques et therapeutiques tres interessantes, notamment des proprietes 15 chronotropes negatives (reduction de la frequence cardiaque), qui rendent ces composes utiles dans le traitement ou la prevention des differentes situations cliniques d'ischemie myocardique telles que 1'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associes, ainsi que dans les differentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans 1'insuffisance cardiaque. 20 La preparation et l'utilisation en therapeutique de 1'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulierement de son chlorhydrate, ont ete decrits dans le brevet europeen EP 0534 859. La demanderesse a presentement decouvert que, de fawn surprenante, les inhibiteurs selectifs et specifiques du courant If sinusal et plus particulierement l'ivabradine ou 3-{3- -2 [ {[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo [4.2.0] octa-1,3,5-tri en-7-yl]methyl} (methyl)amino]propyl} -7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one, utilises en association avec un inhibiteur calcique et plus particulierement un inhibiteur calcique de la classe des dihydropyridines, possedaient des proprietes tout a fait interessantes permettant de les utiliser en association dans le traitement de 1'angor. Les inhibiteurs calciques sont des molecules qui ont pour propriete essentielle de bloquer la permeabilite au calcium de certains canaux de la membrane cellulaire. Its empechent l'ouverture des pores des canaux voltage-dependants. Its s'opposent ainsi a la penetration du calcium dans les fibres musculaires lisses des vaisseaux. Its diminuent le taux de calcium libre intracellulaire, ce qui a pour consequence de reduire le tonus des muscles lisses des vaisseaux peripheriques et coronaires. Ainsi, ces composes, et plus particulierement ceux appartenant a la classe des dihydropyridines sont particulierement indiques dans le traitement de 1'angor car ils diminuent le retour veineux en soulageant ainsi le travail du ventricule gauche et diminuent la consommation myocardique en oxygene d'une part, et ils ameliorent le flux sanguin coronarien grace a leur action vasodilatatrice au niveau des grosses arteres epicardiques d'autre part. Une des consequences de 1'effet vasodilatateur peripherique des dihydropyridines est d'entrainer une tachycardie reflexe qui peut persister chez les patients traites pour angine de poitrine. On connait la relation forte qui existe entre 1'augmentation de la frequence cardiaque et la mortalite cardiovasculaire chez le coronarien. Ceci est a rapprocher du possible risque d'augmentation de la mortalite cardiovasculaire et des infarctus du myocarde rapportes avec les dihydropyridines. Les effets indesirables les plus frequents rencontres avec les dihydropyridines sont tachycardies, palpitations, cephalees, oedemes des membres inferieurs dose-dependants. Il y a donc un besoin reel de nouveaux traitements permettant de beneficier des effets positifs de ces composes tout en augmentant leur marge de securite, particulierement cardiovasculaire. La demanderesse a presentement decouvert que, de fawn surprenante, les inhibiteurs selectifs et specifiques du courant If sinusal et plus particulierement 1'ivabradine etaient -3- non seulement capables de potentialiser les effets des inhibiteurs calciques et plus particulierement ceux appartenant a la classe des dihydropyridines, mais ont montre de plus une excellente capacite a ameliorer le profil de securite de ces antagonistes calciques, et plus particulierement les effets indesirables cardiaques, les oedemes des membres inferieurs et les cephalees. Ce double effet permet d'envisager 1'utilisation de l'association selon l'invention dans le traitement de 1'angor avec une securite d'emploi accrue. Les inhibiteurs selectifs et specifiques du courant If sinusal dans 1'association selon l'invention sont plus particulierement l'ivabradine, la zatebradine et la cilobradine, ainsi que leurs hydrates, formes cristallines, et sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable. Les inhibiteurs calciques dans 1'association selon l'invention sont plus particulierement ceux appartenant a la classe des dihydropyridines. A titre non limitatif, les inhibiteurs calciques dans 1'association selon l'invention sont : 1'amlodipine, la nifedipine, la felodipine et leurs hydrates, formes cristallines, et sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulierement le besylate ou le maleate. Plus particulierement, l'invention concerne 1'association entre 1'ivabradine ou un de ses hydrates, formes cristallines, et sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable et plus particulierement son chlorhydrate, et un inhibiteur calcique ou un de ses hydrates, formes cristallines, et sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. Encore plus preferentiellement, l'invention concerne 1'association entre l'ivabradine ou un de ses hydrates, formes cristallines, et sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable et plus particulierement son chlorhydrate, et 1'amlodipine ou un de ses hydrates, formes cristallines, et sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable et plus particulierement son besylate ou maleate. -4- L'invention concerne egalement les compositions pharmaceutiques contenant 1'association d'un inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal et d'un inhibiteur calcique, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable. Plus particulierement, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant 1'association d'un inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal qui est 1'ivabradine ainsi que ses hydrates, formes cristallines et sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulierement son chlorhydrate, et d'un inhibiteur calcique, et plus particulierement un inhibiteur calcique de la classe des dihydropyridines, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon 1'invention, on pourra citer plus particulierement celles qui conviennent pour 1'administration orale, parenterale, nasale, les comprimes simples ou drageifies, les comprimes sublinguaux, les gelules, les tablettes, les suppositoires, les cremes, pommades, gels dermiques, etc... ainsi que les compositions pharmaceutiques avec liberation programmee, retardee, prolongee ou differee. Outre l'inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal et l'inhibiteur calcique, les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou vehicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de desintegration, des absorbants, des colorants, des edulcorants, etc... A titre d'exemple et de maniere non limitative, on peut citer : • pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le mannitol, le sorbitol, la cellulose, la glycerine, • pour les lubrifiants : la silice, le talc, 1'acide stearique et ses sels de magnesium et de calcium, le polyethylene glycol, • pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnesium, 1'amidon, la gelatine, la 25 tragacanthe, la methylcellulose, la carboxymethylcellulose de sodium et la p o l yvinylp yrro l i done, -5 • pour les desintegrants : 1'agar, l'acide alginique et son sel de sodium, les melanges effervescents. La posologie utile vane selon le sexe, Page et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de 1'affection et des traitements eventuellement associes et s'echelonne de 1 a 500 mg d'ivabradine par 24 heures et plus preferentiellement de 15 a 20 mg par jour. La dose de l'inhibiteur calcique pourra etre moindre que celle utilisee lorsqu'il est administre seul. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune fawn. Compositions pharmaceutiques : Formule de preparation pour 1000 comprimes doses a 5 mg d'ivabradine et 10 mg d'amlodipine : Ivabradine, chlorhydrate 5 g Amlodipine, besylate 10 g Lactose monohydrate 62 g Stearate de Magnesium 1,3 g Povidone 9 g Silice colloidale anhydre 0,3 g Cellulose sodium glycolate 30 g Acide stearique 2,6 g Etude clinique : • Deux etudes cliniques realisees chez des patients traites par des antagonistes calciques de type dihydropyridine qui se plaignaient toujours de crises douloureuses d'angine de poitrine (malgre 1'antagoniste calcique) ont montre qu'un traitement concomitant avec 1ivabradine a permis de diminuer de fawn tres substantielle celles-ci (environ 60 %). 6 Tableau 1 : Evolution du nombre de crises angineuses chez des patients recevant des dihydropyridines a l'inclusion et ayant recu de l'ivabradine pendant 1 an. Nombre de crises d'angor de poitrine (par semaine) A l'inclusion Apres traitement % Etude 019 : n=27 1,9 2,8 0,7 1,3 -61,4 Etude 021 : n = 114 2,2 3,4 0,9 2,9 -58,9 n = nombre de patients • Par ailleurs, de fawn surprenante 1'association de l'ivabradine a 1'amlodipine a entrain une amelioration du profil de securite et d'acceptabilite de 1'amlodipine. En effet, dans le cadre du developpement clinique de l'ivabradine dans le traitement de 1'angine de poitrine, des etudes sur 1'acceptabilite d'ivabradine ont ete conduites en comparaison a l'amlodipine en monotherapie ou en association avec l'ivabradine. Les resultats montrent que lorsque 1'on associe l'ivabradine a l'amlodipine, la securite d'emploi, en particulier cardiaque de celle- ci augmente : Tableau 2 : Evenements indesirables chez des patients coronariens traites avec amlodipine seule ou 15 avec l'association amlodipine + ivabradine par 100 patients-annee d'exposition Ivabradine + antagonistes Amlodipine seule calciques n = 686 n = 401 Patients-annee : 262,6 Patients-annee : 94,8 40,0 58,0 28,6 35,9 2,3 5,3 1,9 3,2 0,4 2,1 1,1 3,1 22,9 33,5 3,8 9,5 Evenements indesirables cardiaques - Arythmies cardiaques - Angor instable - Infarctus du myocarde - Aggravation de la maladie coronaire -Palpitations Oedemes des membres inferieurs Cephalees n = nombre de patients - I1 apparait clairement un taux plus faible d'evenements indesirables lorsque 1'ivabradine est ajoutee a 1'amlodipine particulierement pour les evenements cardiaques a type d'arythmies cardiaques et d'evenements ischemiques coronariens (angor instable, infarctus du myocarde et aggravation de la maladie coronaire). II est important de noter que 1'incidence des oedemes des membres inferieurs qui sont pour 1'amlodipine 1'effet indesirable le plus frequent et la cause d'arret de traitement dans pres de 10% des cas diminue de facon tres marquee lorsque l'on ajoute ivabradine, ainsi que pour les cephalees. REVENDICATIONS 1. Association d'un inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal et d'un inhibiteur calcique. 2. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal est 1'ivabradine ou 3-{3-[{[(7S) -3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa- 1,3,5-trien-7-yl]methyl} (methyl)amino]propyl} -7,8-di-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one, ou un de ses hydrates, formes cristallines ou sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. 3. Association selon la revendication 1 dans laquelle 1'inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal est 1'ivabradine ou 3-{3-[{[(7S) -3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl } (methyl)amino]propyl} -7, 8-di-methoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one, chiorhydrate ou un de ses hydrates ou formes cristallines. 4. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'inhibiteur calcique appartient a la classe des dihydropyridines. 5. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'inhibiteur calcique est 1'amlodipine, ou un de ses hydrates, formes cristallines ou sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. 6. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'inhibiteur calcique est 1'amlodipine, besylate ou un de ses hydrates ou formes cristallines. -9 7. Association selon la revendication 1 qui contient l'ivabradine ou un de ses hydrates, formes cristallines ou sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable, et 1'amlodipine ou un de ses hydrates, formes cristallines ou sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. 8. Association selon la revendication 1 qui contient 1'ivabradine, chlorhydrate ou un de ses hydrates ou formes cristallines, et 1'amlodipine besylate ou un de ses hydrates ou formes cristallines. 9. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal en association avec un inhibiteur calcique selon l'une des revendications 1 A. 8, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 10. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 9 contenant comme principe actif l'ivabradine, chlorhydrate ou un de ses hydrates ou formes cristallines en association avec 1'amlodipine besylate ou un de ses hydrates ou formes cristallines, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 11. Compositions pharmaceutiques selon rune des revendications 9 ou 10 utiles pour la fabrication d'un medicament pour le traitement de 1'angor. 12. Utilisation d'une association selon rune des revendications 1 a 8 pour l'obtention de 20 compositions pharmaceutiques destinees au traitement de 1'angor.