FR 2893847 A1 20070601 FR 0512175 A 20051130 L'invention se rapporte à une composition anhydre sous forme de spray comprenant en tant qu'actif pharmaceutique un dérivé de vitamine D et préférentiellement du calcitriol et une phase huileuse dans un milieu physiologiquement acceptable, à son procédé de préparation, à son utilisation en dermatologie. Dans le domaine de la dermatologie et de la formulation de compositions pharmaceutiques, l'homme du métier est amené à chercher des compositions qui, non seulement doivent être stables physiquement et chimiquement mais également doivent permettre de libérer l'actif et de favoriser sa pénétration à travers les couches cutanées afin d'en améliorer son efficacité. 10 Les compositions pharmaceutiques doivent, de plus, présenter une bonne cosméticité et être préférentiellement non irritantes. II existe actuellement de nombreuses compositions topiques comprenant un agent actif et 15 permettant de favoriser sa pénétration dans la peau grâce à la présence notamment d'une forte teneur en glycol pro-pénétrant. Ces compositions sont formulées sous formes d'émulsions à forte teneur en phase grasse que l'on appelle communément "lipocrèmes", sous formes de compositions anhydres que l'on appelle "onguents", sous forme de compositions fluides à forte teneur en solvants volatiles, tels que l'éthanol ou l'isopropanol, 20 destinées à une applications sur le cuir chevelu, appelées également "lotions capillaires", ou encore sous forme d'émulsions H/E visqueuses, que l'on appelle aussi "crèmes H/E". La stabilisation d'une formulation comprenant un tel pourcentage de glycol rend nécessaire l'emploi dans l'émulsion d'agents émulsifiants et stabilisants de type glycéryl stéarate ou PEG 25 100 stéarate ou encore d'agents stabilisants ou facteurs de consistance de type cire d'abeille blanche ou alcool cétostéarylique qui conduisent à la formation d'une crème visqueuse. Cette viscosité confère donc au produit une difficulté d'application. Mais ces compositions présentent d'une part, une mauvaise acceptabilité cosmétique due à leur viscosité, et, d'autre part, des risques d'intolérance provoqués par la présence de fortes proportions de glycol. De 3o plus ces viscosités élevées confèrent aux formulations des difficultés d'application sur les différentes parties du corps touchés par la pathologie. En conséquence, la plupart des traitements existants, sous forme de crèmes ou gels ou pommades, nécessitent l'aide d'une tierce personne pour les appliquer sur les zones difficiles d'accès. La tierce personne doit donc toucher à la fois le produit contenant l'actif et les plaques de psoriasis, ce qui conduit à une situation non idéale d'un point de vue confort d'utilisation et sécurité de la tierce personne. L'homme du métier sait également que la non observance du traitement prescrit pour des raisons invoquées précédemment est l'une des causes principales d'échec, l'article patients with psoriasis and their compliance with medication (Richards & ail, J Am Acad Dermatol Oct 99, p581-583) indique que près de 40% des patients avec une maladie chronique telle que le psoriasis ne suivent pas leur traitement. II a été démontré que l'adhésion du patient à son traitement est directement liées aux les caractéristiques du véhicule de la composition appliquée. L'article Patients with psoriasis prefer solution and foam vehicles : a quantitative assessment of vehicle preference (Housman & ail; CUTIS, dec 2002 vol 70, p 327 à 332) indique que les patients psoriatiques préféreront une solution ou une mousse plutôt qu'un onguent, une crème ou un gel. Par ailleurs, le calcitriol est un analogue de la vitamine D utilisé pour réguler le taux de calcium dans l'organisme. Son utilisation dans le traitement des maladies dermatologiques a notamment été décrite dans le brevet US 4,610,978 pour le traitement du psoriasis. La vitamine D et ses dérivés sont instables dans les milieux aqueux, et sensibles aux pH acides. L'homme du métier souhaite donc améliorer ces paramètres par la présente invention. En effet, à la lecture de l'art antérieur, les traitements existants contiennent souvent un fort pourcentage de vaseline pour favoriser l'occlusivité et la pénétration de l'actif mais présente donc l'inconvénient d'être très gras et collants, ne favorisant pas ainsi le confort et la facilité d'application. Les autres types de compositions couramment rencontrées dans l'art antérieur contiennent un fort pourcentage de glycol propénétrant afin de favoriser la pénétration de l'actif mais sont collants et peuvent provoquer des problèmes d'intolérance. ( The critical role of the vehicle to therapeutic efficacy and patient compliance" Piacquadio & ail, Journal of American Academy of dermatology , August 1998). Le problème que se propose de résoudre ici la présente invention, est donc de concevoir une composition stable physiquement et chimiquement, contenant du calcitriol pour le traitement du psoriasis, la composition selon l'invention devant également présenter une facilité d'utilisation et une cosméticité acceptable pour une application sur toutes les zones du corps pouvant être touchées par la pathologie. Par composition contenant du calcitriol , on entend toute composition comprenant exclusivement à titre de principe actif le calcitriol. En particulier, la composition ne contient pas de corticostéroïde, et notamment pas de propionate de clobétasol. Les brevets américains US 5,972,920 et US 6,579,512 décrivent des compositions pulvérisables contenant des corticoides et non pas des dérivés de vitamine D et comprenant un fort pourcentage de solvants alcooliques et/ou volatils, et non pas de type huileux. Bien que plus facile d'application, ces compositions ne peuvent apporter l'effet émollient souhaité pour le confort des patients. La lecture de l'art antérieur ne permet en aucun cas à l'homme du métier de déduire les compositions pulvérisables de type spray huileux avec ce type de principe actif. Telles que décrites dans la présente ces compositions pulvérisables avec l'actif calcitriol solubilisé et stable au sein de la composition sont donc faciles d'application. Par stabilité physique selon l'invention, on entend une composition ne présentant aucune modification d'aspect macroscopique (séparation de phase, changement de couleur d'aspect, etc..) ni microscopique (recristallisation des actifs) après stockage aux températures de 25 C, 4 C et 40 C, pendant 2, 4, 8, 12 semaines. Par stabilité chimique selon l'invention, on entend une composition dans laquelle la teneur en principe actif reste stable après trois mois à température ambiante et à 40 C. Une teneur stable en principe actif signifie selon l'invention que la teneur présente très peu de variation par rapport à la teneur initiale, c'est-à-dire que la variation de teneur en principe actif au temps T ne doit pas être inférieure à 85% et plus particulièrement à 90% de la teneur initiale àTO. La demanderesse a trouvé de manière surprenante qu'une composition liquide à température 3o ambiante, de préférence pulvérisable, comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a) une quantité thérapeutiquement efficace d'un dérivé de vitamine D sous forme solubilisée et plus particulièrement le calcitriol ; b) une phase huileuse composée d'une ou plusieurs huiles ; ladite composition ne comprenant pas de corticostéroïde, conduisait à une composition qui résout les problèmes posés. La composition selon l'invention comprend principalement à titre de principe actif un dérivé de vitamine D, de préférence du calcitriol. La composition de la présente invention, est stable chimiquement et physiquement tout en permettant une bonne pénétration des principes actifs. Elle présente également une très to bonne acceptabilité et tolérance auprès des patients, de par sa formule spray, comme décrit dans les exemples de la présente invention. II s'avère donc que la composition selon l'invention est particulièrement adaptée au traitement des affections dermatologiques et plus particulièrement bien adaptée pour le traitement du psoriasis. 15 L'invention concerne donc une composition liquide à température ambiante, de préférence pulvérisable, comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a) une quantité thérapeutiquement efficace de calcitriol sous forme solubilisée ; b) une phase huileuse composée d'une ou plusieurs huiles, ladite composition ne comprenant pas de corticostéroïde, en particulier de propionate 20 de clobétasol. De préférence, la composition selon l'invention contient exclusivement à titre de principe actif du calcitriol. 25 Par forme solubilisée, on entend une dispersion de l'actif à l'état moléculaire dans un liquide, aucune cristallisation de l'actif n'étant visible à l'ceil nu ni même au microscope optique en polarisation croisée. Par composition pulvérisable, on entend une composition liquide, fluide et qui s'écoule 3o rapidement sous son propre poids, à température ambiante. Par température ambiante, on entend une température d'environ 25 C. Le spray peut être obtenu par des moyens conventionnels de formulation connus de l'homme du métier, comme cela est expliqué ci-après. De préférence, la composition est anhydre. Par composition anhydre, on entend au sens de la présente invention, une composition sensiblement exempte d'eau, c'est-à-dire présentant une teneur en eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, en particulier inférieure ou égale à 1%, de préférence égale à zéro. Avantageusement, la composition selon l'invention comprend entre 0,00001 et 0,1% en poids par rapport au poids total de la composition d'un agent actif dérivé de vitamine D, de préférence entre 0,0001 et 0,001% en poids, et plus préférentiellement entre 0,0002 et 0,0009% en poids. La composition selon l'invention comprend plus particulièrement 0,0003% de calcitriol en poids par rapport au poids total de la composition. Par phase huileuse, selon l'invention, on entend une phase huileuse convenant pour une composition pharmaceutique. La forme huileuse est idéale pour la pathologie psoriasis et proche d'une huile de massage cosmétique. Cette forme huileuse liquide permet d'apporter au patient un confort d'émollience sans les inconvénients de l'application d'une pommade épaisse, très collante et grasse. Le choix et le ratio du mélange d'huiles sont effectués en fonction de leurs pouvoirs d'étalement et de leurs qualités chimiques. Le choix des huiles utilisables selon l'invention se fera de telle sorte que leur mélange soit limpide et stable dans le temps. L'huile majoritaire de la phase huileuse selon la présente invention joue entre autres le rôle de solubilisant de l'actif (appelé aussi solvant d'actif). L'actif est entièrement solubilisé dans l'huile majoritaire. Les huiles sont les seuls solvants d'actifs utilisables selon la présente invention. Ainsi, sont en particulier exclus de la présente invention les solvants alcooliques et glycoliques. Par huile majoritaire selon l'invention, on entend une huile présente à un pourcentage supérieur ou égal à 50% en poids par rapport au poids total de la phase huileuse de la composition. La quantité d'huile solvante à insérer dans la composition sera définie par la quantité d'actif à solubiliser. La phase huileuse de la composition selon l'invention peut comprendre par exemple, les 5 huiles végétales, minérales, animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges. Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352, le Marcol 82, Marcol 152 vendus par la société Esso. 10 Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol. Comme huile animale, on peut citer l'huile de lanoline, le squalene, l'huile de poisson, l'huile de vison. Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cetearyl isononanoate comme le 15 produit vendu sous le nom de Cetiol SN par la société Cognis France, le diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la société ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la société Croda, l'isononyl isononanoate tel le Dub Inin de la société Stréarinerie Dubois, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812 vendu par la société Huis / Lambert Rivière. 20 Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 200 fluid ou la Q7 9120 de Dow Corning, une cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de Dow Corning 244 fluid par la société Dow Corning ou le produit vendu sous le nom le Mirasil CM5 par la société SACI-CFPA. On peut également citer les huiles de silicones volatiles telles les siloxanes linéaires et plus préférentiellement 25 l'héxaméthyldisiloxane. On peut citer à titre d'exemple le produit commercialisé par la société DOW CORNING, le DC Fluid 0.65cSt. Préférentiellement, les composés constituant la phase huileuse de la composition selon l'invention sont les triglycérides caprilique/caprique, commercialisé sous le nom de Miglyol 30 812, l'isononanoate de cétéaryle commercialisé sous le nom de Cetiol SN, les cyclométhicones tel que le cyclométhicone 5 commercialisé sous le nom le Mirasil CM5, les diméthicones telle que la dimethicone 200 de viscosité 20cst, l'huile d'amande douce, le dioctyl ether, le PPG-15 stearyl ether, utilisés seul ou en mélange. 20 Les raisons du choix de ces composés préférés sont les suivantes : Choix du triglycérides caprilique/caprique Les triglycerides sont un des composants de la peau, ils font partie des lipides naturels de la peau avec les céramides, le cholestérol, les phospholipides. Ils s'intègrent dans les couches profondes de l'épiderme et compensent la perte en hydratation de la peau. La barrière protectrice de la peau est régénérée de manière spécifique et durable. Les Medium chain triglycerides dont fait partie le Miglyol 812 utilisé sont composés l0 d'acides gras caprylique (C8) et caprique (C10) dérivés de l'huile de coco ou l'huile de noyau de palme. Ses propriétés principales sont : - émollient de basse viscosité, augmentant l'étalement sur la peau ; - solvant d'actif lipophile, pénètre rapidement dans la peau et favorise la pénétration d'actif ; 15 - pas de sensation de gras à l'application, ne laisse pas de résidus gras. - Choix de l'isononanoate de cétéaryle L'isononanoate de cétéaryle est un ester qui a la particularité de présenter un toucher sec et doux au niveau de la peau. - Choix du cyclométhicone 5 Le cyclométhicone 5 est une huile de silicone volatile qui permet une application aisée au niveau de la peau et laisse une sensation relativement sèche après application. 25 - Choix de la diméthicone 200 de viscosité 20cst Le cyclométhicone 5 dimethicone est une huile de silicone qui permet une application aisée au niveau de la peau, évite le savonnement des corps gras et laisse une sensation de toucher non gras après application. 30 - Choix de l'huile d'amande douce L'huile d'amande douce est une huile végétale utilisée pour ses propriétés adoucissantes. Choix du dioctyl éther et du PPG-15 stearyl ether Ces deux éthers ont été choisis préférentiellement car ils sont bons solvants du principe actif. Ils sont également bons émollients et laissent un toucher sec agréable. Le mélange et le choix judicieux des huiles permettent d'obtenir un produit totalement huileux 5 mais bien moins gras et collant que les onguents ou pommades. Cela permet également au patient d'appliquer le produit sous forme pulvérisée et permet un massage éventuel de la région à traiter, contrairement à un produit pulvérisée très volatil. 10 Avantageusement, la composition selon l'invention comprend entre 50 et 99% en poids par rapport au poids total de phase huileuse, de préférence entre 70 et 99% en poids, et plus préférentiellement entre 85 et 99% en poids. L'invention concerne donc une composition pulvérisable comprenant, dans un véhicule 15 pharmaceutiquement acceptable : a) entre 0,00001 et 0,1% de calcitriol ; b) entre 50 et 99% d'une phase huileuse composée par une ou plusieurs huiles, choisi parmi les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle, les cyclométhicones, les diméthicones, l'huile d'amande douce, 20 ladite composition ne comprenant pas de corticostéroïde. Plus particulièrement, la composition pulvérisable préférée selon la présente invention comprend, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a) entre 0,0002 et 0,0009% de calcitriol ; 25 b) entre 85 et 99% d'une phase huileuse composée par une ou plusieurs huiles, choisi parmi les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle et les cyclométhicones, les diméthicones, l'huile d'amande douce, ladite composition ne comprenant pas de corticostéroïde. 30 Selon un mode préféré, la composition selon l'invention contient également des composés anti-oxydants tels que la DL a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Superoxide Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Les anti-oxydants préférentiellement utilisés dans la composition selon l'invention sont la DL a-tocophérol, le butylhydroxyanisole et le butylhydroxytoluène. La composition selon l'invention peut également contenir des tensioactifs. Les tensioactifs utilisables selon l'invention sont de type tensionactif anionique tel les carboxylates, et notamment les savons, les sulfonates d'alkyle aryle, les sulfates d'alkyle éther, les sulfates d'alkyles, les sulfates d'alcool. De façon plus particulière, les anions de ces tensioactifs sont couplés à un cation tel les cations metalliques du sodium ou du potassium. Les tensioactifs préférés selon l'invention sont aussi les tensioactifs de type polysorbate et poloxamer. De préférence, les tensioactifs utilisés selon la présente invention sont le lauryl sulfate de sodium, le polysorbate 80 (TWEEN 80 de la société Uniqema) et le poloxamer 124 (SYNPERONIC PEL44 de la société Uniqema) La composition selon l'invention peut également contenir des agents propénétrants. Les agents propénétrants utilisables selon l'invention sont du type alcool tel l'éthanol, ou glycol tel le 1,2 propanediol, connu sous le nom de propylène glycol vendu par la société Dow Chemical. De préférence, les propénétrants seront des composés tels le dimethyl isosorbide tel que Arlasolve DMI vendu par Uniqema, l'éthoxydiglycol vendu sous le nom de Transcutol HP par Gattefossé, le PEG8 glycerides caprylique/caprique vendu sous le nom de Labrasol par Gattefossé, l'acide oleique vendu sous le nom de Oleine V2 par Stearinerie Dubois, le propylene glycol monolaurate vendu sous le nom de Lauroglycol FCC par Gattefossé, l'oleyl alcool vendu sous le nom de HD Eutanol V PH par Cognis , le n-methyl 2 pyrrolidone vendu sous le nom de Pharamasolve par ISP et leurs mélanges. La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; 5 - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des agents propénétrants ; - et des polymères synthétiques. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. 10 La composition selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et est pulvérisable et adaptée au conditionnement sous forme de spray. Le spray présente de nombreux avantages par rapport à des formes classiques comme la facilité à délivrer la formule dans des zones très difficiles du corps à traiter, la possibilité de 15 contrôler aisément la dose délivrée ou l'absence de contamination durant l'utilisation. La composition selon l'invention est donc administrée sous la forme d'une composition pulvérisable. Celle-ci peut être obtenu par des moyens conventionnels de formulation connus de l'homme du métier. Par exemple, la composition peut être pulvérisée par un pulvérisateur 20 mécanique qui pompe la composition au sein d'un récipient, flacon ou équivalent. De même, la composition peut être propulsée au moyen d'un gaz comme cela est bien connu par l'homme de l'art. Les gaz propulseurs conventionnels tels que l'air ou les hydrocarbones sont efficaces tant qu'ils n'interfèrent pas avec la composition. La composition passe à travers une buse qui peut être dirigée directement à l'endroit désiré de l'application. La buse peut être 25 choisie de façon à appliquer la composition sous forme d'une vaporisation ou d'un jet de gouttelette, selon les techniques connues de l'homme de l'art. Selon l'actif pharmaceutique choisi, le mécanisme de pulvérisation doit être capable de délivrer toujours la même quantité d'actif. Les mécanismes permettant de contrôler la quantité de composition à délivrer par le spray sont également connues de l'homme de l'art. Par exemple, la quantité de gaz 30 propulseur peut être calculée de façon à propulser l'exacte quantité de produit désirée. Pour la composition selon l'invention, on peut utiliser un flacon vaporisateur doseur dont les caractéristiques de surface d'application et de doses sont contrôlées et reproductibles. Par exemple, le vaporisateur peut ûêtre constitué d'un flacon équipé d'une valve doseuse. 10 La composition de la présente invention, est stable chimiquement et physiquement tout en permettant une bonne pénétration des principes actifs. Elle présente également une très bonne acceptabilité et tolérance auprès des patients, de par sa formule spray, comme décrit dans les exemples de la présente invention. Il s'avère donc que la composition selon l'invention est particulièrement adaptée au traitement des affections dermatologiques. La présente invention a donc également pour objet l'utilisation d'une composition selon l'invention pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement : - des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle, - des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies 15 palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), - des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie 20 respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, - des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, - des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma 25 baso et spinocellulaires, -des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, - des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, - des maladies immunes bulleuses, - des maladies du collagène notamment la sclérodermie, 30 - des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, - de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, ou 30 toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, - des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, - des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, - des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, - des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, - des affections inflammatoires telles que l'arthrite, - des états cancéreux ou précancéreux, -de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements, - des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en 15 plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou - des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. Dans un mode préféré d'utilisation de la composition, celle-ci contiendra 0,0003% de calcitriol et sera utilisée pour la fabrication d'un médicament destiné à traiter le psoriasis. Les exemples suivants montrent de façon non exhaustive des exemples de formulation de la composition selon l'invention ainsi que des résultats de stabilité chimique et physique. 25 Exemple 1 û Stabilité du calcitriol dans divers excipients L'exemple suivant décrit les données de stabilités du calcitriol dans les divers excipients préférés pour la composition selon l'invention, dont, les triglycerides caprilique/caprique et l'isononanoate de cetearyle. a) Stabilité du calcitriol dans le Miglyol 812 (triqlycerides caprilique/caprique) Solution de calcitriol 30ppm dans qsp 100% de Miglyol 812 en présence de 0.4% de BHT. 2015 Technique de dosage par HPLC contre substance de référence. Au temps initial (TO), on considère que la composition comprend 100% de calcitriol. Concentration mesurée de calcitriol en % par rapport à TO : Conditions de T 2 semaines T 4 semaines stabilité +4 C 98.3% 105.2% TA 95.1 % 98.0% +40 C 91 % 93.8% b) Stabilité du calcitriol dans le Cetiol SN (isononanoate de cetearyle) Solution de calcitriol 30ppm dans qsp 100% de Cetiol SN (isononanoate de cetearyle) en 10 présence de 0.4% de BHT. Technique de dosage par HPLC contre substance de référence. Au temps initial (TO), on considère que la composition comprend 100% de calcitriol. Concentration mesurée de calcitriol en % par rapport à TO : Conditions de T 2 semaines T 4 semaines stabilité +4 C 98.6% 98.1 % TA 98.7% 98.4% +40 C 99.0% 98.9% Exemple 2 û Procédé de fabrication des compositions selon l'invention La fabrication des compositions selon la présente invention s'effectue à température 20 ambiante, sous sorbonne et en lumière inactinique. Dans un flacon introduire l'anti-oxydant (si présent), le CALCITRIOL et l'huile solvante. 10 20 Mettre sous agitation jusqu'à parfaite solubilisation du calcitriol et de l'antioxydant (si present) Lorsque l'actif est parfaitement solubilisé, introduire successivement le reste des constituants de la formule. Laisser sous agitation jusqu'à parfaite homogénéité du mélange. Exemple 3 CONSTITUANTS % CYCLOMETHICONE 5 Qs 100 TRIGLYCERIDES A CHAINE MOYENNE (MEDIUM CHAIN 40 TRIGLYCERIDES) CALCITRIOL 0.0003 DL-ALPHA TOCOPHEROL ACETATE 1 Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2. On obtient une solution liquide incolore. 15 Exemple 4 CONSTITUANTS 0/0 CYCLOMETHICONE 5 Qs 100 TRIGLYCERIDES ACHAINE MOYENNE (MEDIUM CHAIN 40 TRIGLYCERIDES) CALCITRIOL 0.0003 1,2 PROPANEDIOL 10 HUILE D'AMANDE DOUCE 5 BUTYLHYDROXYTOLUENE 0.04 Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2. On obtient une solution liquide très légèrement jaune. Exemple 510 CONSTITUANTS % CETEARYL ISONONANOATE Qs 100 TRIGLYCERIDES A CHAINE MOYENNE (MEDIUM CHAIN 40 TRIGLYCERIDES) CALCITRIOL 0.0003 DIMETHICONE 200 , 2OCST 10 HUILE D'AMANDE DOUCE 5 BUTYLHYDROXYTOLUENE 0.04 Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2. On obtient une solution liquide très légèrement jaune. Exemple 6 CONSTITUANTS % CYCLOMETHICONE 5 gs100 TRIGLYCERIDES A CHAINE MOYENNE (MEDIUM CHAIN 45 TRIGLYCERIDES) CALCITRIOL 0.0003 DIMETHICONE 200 , 2OCST 10 BUTYLHYDROXYTOLUENE 0.04 Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2. On obtient une solution liquide incolore. Exemple 7 CONSTITUANTS 0/0 TRIGLYCERIDES A CHAINE QS 100 MOYENNE (MEDIUM CHAIN TRIGLYCERIDES) CYCLOMETHICONE 5 35 CALCITRIOL 0.0003 DIMETHICONE 200, 2OCST 10 10 16 HUILE D'AMANDE DOUCE 5 Butylhydroxytoluene 0.04 Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2 On obtient une solution liquide très légèrement jaune. Exemple 8 CONSTITUANTS % ISONONANOATE DE CETEARYLE QS 100 CYCLOMETHICONE 5 35 CALCITRIOL 0.0009 PROPYLENE GLYCOL 10 HUILE D'AMANDE DOUCE 5 BUTYLHYDROXYTOLUENE 0.04 Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2 On obtient une solution liquide très légèrement jaune. Exemple 9 CONSTITUANTS % ISONONANOATE DE CETEARYLE 30 CYCLOMETHICONE 5 QS 100 CALCITRIOL 0.0003 ETHOXYDIGLYCOL 1.50 ACIDE OLEIQUE 2 HUILE D'AMANDE DOUCE 5 BUTYLHYDROXYTOLUENE 0.04 Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2 15 On obtient une solution liquide très légèrement jaune. 17 Exemple 10 CONSTITUANTS % DIOCTYL ETHER 20 ISONONANOATE DE CETEARYLE QS 100 CALCITRIOL 0.0003 ETHANOL 3.50 N-METHYL 2 PYRROLIDONE 0.8 HUILE D'AMANDE DOUCE 5 BUTYLHYDROXYTOLUENE 0.04 Le mode opératoire est celui décrit en exemple 2 On obtient une solution liquide légérement jaune. 10 REVENDICATIONS 1. Composition liquide à température ambiante comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a) une quantité thérapeutiquement efficace d'un dérivé de vitamine D sous forme solubilisée ; b) une phase huileuse composée d'une ou plusieurs huiles ; ladite composition ne comprenant pas de corticostéroïde. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est pulvérisable. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine D est solubilisé dans ladite phase huileuse. 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le dérivé de vitamine D est le calcitriol. 5 - Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la phase huileuse comprend une ou plusieurs huiles choisi parmi le groupe constitué par les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle, les cyclométhicones, les dimethicones et l'huile d'amande douce, le dioctyl ether, le PPG-15 stearyl ether. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a) entre 0,00001 et 0,1% de calcitriol ; b) entre 50 et 99% d'une phase huileuse composée par une ou plusieurs huiles, choisi parmi les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle et les cyclométhicones, les dimethicones et l'huile d'amande douce ladite composition ne comprenant pas de corticostéroïde. 7. Composition selon la revendication 6 comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable : a) entre 0,0002 et 0,0009% de calcitriol ; 5 20b) entre 85 et 99% d'une phase huileuse composée par une ou plusieurs huiles, choisi parmi les triglycérides caprilique/caprique, l'isononanoate de cétéaryle et les cyclométhicones, les dimethicones et l'huile d'amande douce, ladite composition ne comprenant pas de corticostéroïde. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend également un composé anti-oxydant. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'anti-oxydant est choisi 10 parmi le DL a-tocophérol, le butylhydroxyanisole et le butylhydroxytoluène. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend également un composé tensioactif. 15 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le tensioactif est choisi parmi le lauryl sulfate de sodium, les poloxamers et les polysorbates. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend également un composé propénétrant. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que le propénétrant est choisi parmi l'éthanol, le 1,2 propanediol, le dimethyl isosorbide, l'éthoxydiglycol, le PEG8 glycérides caprylique/caprique, l'acide oleique, le propylene glycol monolaurate, la n-methyl 2 pyrrolidone et l'oleyl alcool. 25 14. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications de 1 à 13 pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement : des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment les acnés vulgaires, comédoniennes, 30 polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle,des ichtyoses, des états ichtyosiformes, de la maladie de Darrier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et des états leucoplasiformes, du lichen cutané ou muqueux (buccal), des affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique inflammatoire, avec ou sans trouble de la prolifération cellulaire, notamment le psoriasis cutané, muqueux ou unguéal, le rhumatisme psoriasique, l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, l'atopie respiratoire ou l'hypertrophie gingivale, des proliférations dermiques ou épidermiques bénignes ou malignes, d'origine virale ou non, notamment les verrues vulgaires, les verrues planes l'épidermodysplasie 10 verruciforme, les papillomatoses orales ou florides, le lymphome T, des proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment des épithélioma baso et spinocellulaires, des lésions précancéreuses cutanées notamment les kératoacanthomes, des dermatoses immunes notamment le lupus érythémateux, 15 des maladies immunes bulleuses, des maladies du collagène notamment la sclérodermie, des affections dermatologiques ou générales à composante immunologique, de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V, du vieillissement de la peau, photo-induit ou chronologique ou des pigmentations et des kératoses actiniques, 20 ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique notamment la xérose, des troubles de la fonction sébacée notamment l'hyperséborrhée de l'acné, la séborrhée simple ou la dermite séborrhéique, des troubles de la cicatrisation ou des vergetures, 25 des désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma, l'hypopigmentation ou le vitiligo, des affections du métabolisme des lipides, tel l'obésité, l'hyperlipidémie, le diabète non insulino-dépendant ou le syndrome X, des affections inflammatoires telles que l'arthrite, 30 des états cancéreux ou précancéreux, de l'alopécie de différentes origines, notamment l'alopécie due à la chimiothérapie ou aux rayonnements,des troubles du systèmes immunitaire, tel l'asthme, le diabète sucré de type I, la sclérose en plaque, ou autres disfonctionnements sélectifs du système immunitaire, ou des affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension. 15. Utilisation d'une composition, selon la revendication 14, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter le psoriasis.