FR 2891274 A1 20070330 FR 0509852 A 20050927 (1) (3) PROCEDE DE PREPARATION DU (3-CHLORO-4-FLUOROPH ENYL)-(4-FLUORO-4-{f(5-M ETHYL-PYRI M I DI N-2-YLM ETHYL)-AM I NOl-METHYL}-PIPERIDIN-1-YL)METHANONE ET NOUVEAUX DERIVES PYRIMIDINIQUES INTERMEDIAIRES La présente invention concerne un procédé de préparation du (3-chloro-4fluorophényl)-(4-fl uoro-4-{[(5-méthyl-pyri m id i n-2-yl méthyl)-amino]méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone de formule (2) O N H N N F (2) Le composé (2), revendiqué dans la demande internationale WO 03/106449, est un agoniste efficace et sélectif des récepteurs sérotoninergiques du sous-type 5-HT1A.. A ce titre, il est potentiellement utile dans le traitement des pathologies associées avec un désordre du système sérotoninergique. Du fait de son potentiel thérapeutique important, un procédé de synthèse du composé de formule (2), applicable industriellement apparaît fortement souhaitable. La demande internationale WO 02/064585 fait état d'un nouveau procédé de préparation d'analogues structuraux du composé (2). Toutefois, l'application du dit procédé pour la préparation de la molécule (2) suppose la mise au point préalable d'une méthode de préparation de la 5méthylpyrimidine-2-méthylamine de formule (1). De plus, de façon inexpliquée, dans le cas particulier de la préparation du composé de formule (2) l'application du dit procédé ne donne pas des résultats satisfaisants. De ce fait, la présente invention porte aussi sur une modification du procédé antérieur (WO 02/064585) afin de rendre la synthèse du composé de formule (2) réalisable au plan industriel. La présente invention concerne un procédé de préparation du (3-chloro-4fluoro-phényl)-(4-fluoro-4-{[(5-méthyl-pyrimidin-2-ylméthyl) -amino]méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone de formule (2) F (2) par condensation entre la 5-méthyl-pyrimidine-2-méthylamine de formule (1) N H N/H et la cyanohydrine de formule (3) (1) (3) Avantageusement, cette condensation est réalisée en présence 10 d'un agent capable de piéger l'eau libérée en cours de réaction, en particulier en présence de tamis moléculaire. Comme rappelé précédemment, la préparation du composé de formule (2), selon le procédé décrit dans WO 02/064585, est difficilement réalisable, en particulier à cause du faible rendement (c'est-à-dire, inférieur à 30 %). La présente invention a donc amélioré le procédé antérieur afin de le rendre économiquement viable (c'est-à-dire, rendement supérieur à 50 %), plus respectueux de l'environnement et donc globalement plus favorable à une exploitation industrielle. La chimie des pyrimidines est bien connue (D. J. Brown, The Pyrimidines; Wiley & Sons: New York, 1962; M. G. Hoffmann, A. Nowak, M. Müller, Pyrimidines in Methods of Organic Chemistry; Georg Thieme Verlag: Stuttgart, 1998). Ainsi, la méthode de préparation qui consiste à condenser un dérivé du type amidine avec un di-électrophile-1,3 fait partie des méthodes classiques. Pour situer l'état de la technique, on peut citer à titre d'exemples les préparations de pyrimidines rapportées dans les publications suivantes: P. C. Mitter, J. C. Bardhan, Journal of the Chemical Society 1923, 123, 2179-84; C. C. Price, J. Zomlefer, J. Org. Chem. 1949, 14, 210-215; A. Dornow, E. Neuse, Arch. Pharm. 1954, 287, 361-376; H. Bredereck, H. Herlinger, E. H. Schweizer Chem. Ber. 1960, 93, 1208-1211; A. Tanaka, Y. Motoyama, H. Takasugi, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 1828-1834; WO 97/38995. Toutefois, de façon surprenante, la synthèse de la 5-méthylpyrimidine-2-méthylamine n'a pas été décrite dans la littérature chimique. L'intérêt de la méthode d'obtention de la 5-méthyl-pyrimidine-2méthylamine, selon l'invention, réside dans l'utilisation d'un dérivé du type amidine issue de la glycine. La synthèse du composé (1) selon l'invention ne comporte alors que deux étapes et procède avec un rendement élevé. A partir du composé (1), la préparation du composé de formule (2) peutêtre conduite selon un procédé analogue à celui décrit dans WO 02/064585. Toutefois, il est particulièrement avantageux de modifier ledit procédé, selon les conditions spécifiées dans la présente demande. Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, la 5-méthylpyrimidine-2-méthylamine de formule (1) est obtenue à partir d'un dérivé pyrimidinique de formule (4) N R N/,NR2 dans lequel les radicaux RI et R2 représentent séparément un atome d'hydrogène et un groupement tert-butyloxycarbonyle ou un groupe benzyloxycarbonyle; où RI et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe phtalimido. Le procédé de synthèse de la 5-méthylpyrimidine-2-méthylamine 30 de formule (1) comprend deux étapes (schéma 1). (4) N RI N (A) (B) (4) N H N-H (1) Selon une variante avantageuse de la présente invention, on met en oeuvre la condensation d'une amidine dérivée de la glycine de formule (B), avec un dipolarophile-1,3 de formule (Al) dans lequel R3 représente un groupement libérable tel que, par exemple, un groupe alcoxy en CI à C4, en particulier méthoxy, la double liaison dans le composé (Al) pouvant être indifféremment de stéréochimie E ou Z. NH2 R p + HNNR2 (B) N R I NNR2 (4) pour donner le composé de formule (4) dans lequel les radicaux RI e R2 ont la même signification que précédemment. La première étape consiste à faire réagir un di-électrophile-1,3 de formule (A) avec l'amidine appropriée de formule (B) pour donner une pyrimidine de formule (4) dont la fonction amine primaire est protégée. A titre d'exemples de composés de formule (A), les inventeurs ont utilisé des composés disponibles commercialement, tels que la 3-éthoxyméthacroléine (R est alors un groupe éthoxy) [42588-57-8], la 3-amino-2méthylacroléine (R représente dans ce cas un groupe amino) [30989-81-2] et la 2-méthyl-3-diméthylaminoacroléine (R est alors un groupe diméthylamino) [19125-76-9]. De même, divers groupements protecteurs peuvent être utilisés pour masquer la fonction amine primaire au niveau de I'amidine de formule (B) par exemple, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New york, 1999. Afin d'illustrer la présente invention, les inventeurs ont utilisé, comme amidines dérivées de la glycine: la 2-(N-tert-butoxycarbonylamino)glycinamidine [251294-65-2], la 2-(N-benzyloxycarbonylamino)glycinamidine [77390-81-9] et la N-(méthylamidine)-phtamidide. Ce dernier composé [N(méthylamidine)-phtamidide] n'est pas rapporté dans la littérature mais peut être facilement obtenu par addition d'ammoniaque sur le N(cyanométhyl)-phtalimide [3842-20-4] correspondant, selon une méthode analogue à celle décrite dans Tetrahedron Letters 1999, 40, 7067-7071. La condensation entre les réactifs (A) et (B) est ensuite effectuée en milieu basique dans des conditions identiques à celles indiquées dans la littérature: J. Org. Chem. 1993, 58, 241-244 ou Chem. Heterocycl. Compd. 1997, 33, 843-846. Dans la deuxième étape, la fonction amine primaire est libérée par coupure du groupement protecteur selon des techniques classiques bien connues de l'homme du métier (par exemple, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New york, 1999). La 5-méthyl-pyrimidine-2-méthylamine (1) ainsi formée peut être purifiée, si on le désire, par distillation ou par chromatographie sur gel de silice puis salifiée si on le souhaite. Le procédé de préparation de la 5méthylpyrimidine-2-méthylamine tel qu'il est décrit ci-dessus est robuste et réalisable au plan semi- ou industriel. Selon une autre variante de mise en oeuvre de l'invention, la 5-méthylpyrimidine-2-méthylamine de formule (1) est obtenue à partir d'un 30 dérivé de pyrimidine de formule (4-1) N R4 N-NR5 (4-1) lui-même obtenu par mise en uvre de la condensation d'un dipolarophile-1,3 de formule (A) ou de formule (Al), (A) et (Al) ayant les mêmes significations que celles données précédemment, et d'une amidine dérivée de la glycine de formule (B1) dans laquelle les radicaux R4 et R5 représentent ensemble ou séparément un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, en particulier un groupe alkylcarbonyle tel qu'un groupe trifluorocarbonyle H O + R R3tr'. (A ou Al) Comme énoncé précédemment, un aspect essentiel de la présente invention consiste en l'amélioration du procédé de synthèse du composé de formule (2) à partir des composés intermédiaires (1) et (3). Ainsi, selon la demande de brevet WO 02/064585, la synthèse du composé (1) met en oeuvre la condensation entre une arylméthylamine et une cyanohydrine, typiquement en milieu alcoolique, en présence d'une base, d'un agent donneur d'hydrure et d'un agent capable de piéger les ions cyanure. Cependant, l'application de ces conditions expérimentales, pour la préparation du composé (2) à partir des intermédiaires(1) et (3), donne un rendement en produit (2) qui n'est pas satisfaisant (c'est-à- dire, inférieur à 30 %). Les inventeurs ont découvert que l'utilisation de tamis moléculaire lors de la réaction entre (1) et (3) permettait d'améliorer le rendement en produit (2) de façon importante (c'est-à-dire, rendement supérieur à 50 %). Cette amélioration du procédé diminue la quantité de d'effluents, facilite la purification du principe actif (2) et réduit de façon considérable les coûts d'exploitation. NH2 R4 HNR5 (4-1) - R5 Enfin, la présente invention s'étend également aux produits chimiques nouveaux mis en évidence au cours des procédés décrits ci-dessus et en particulier aux produits suivants: la 5-méthyl-pyrimidine-2-méthylamine de formule (1) N H N/NH (1) les dérivés de pyrimidine de formule (4) N RI 1 N N dans laquelle les radicaux RI et R2 représentent séparément un atome d'hydrogène et un groupement tert-butyloxycarbonyle ou un groupe benzyloxycarbonyle; où RI et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe phtalimido. 15. les dérivés de pyrimidine de formules (4a), (4b) et (4c) N H NO/ (4a) N O (4) (4b) O (4c) Les exemples suivants illustrent l'invention. Exemple 1: 5-méthyl-2-(N-tent-butoxycarbonylamino)pyrimidine (4a) N H O Méthode A: à partir de la 3-éthoxyméthacroléine. Ajouter par portions 32 g de sodium (1,39 atome gramme) dans 2,5 L de méthanol en contrôlant la température au moyen d'un bain d'eau froide. Lorsque le sodium est entièrement dissous, on ajoute 70 g de 3éthoxyméthacroléine (0,613 mol), puis 69,3 g (0,4 mol) de tertbutoxycarbonylaminométhyl-amidine (préparée selon: Tetrahedron Lett. 1999, 40, 7067-7071). Le mélange est porté au reflux du solvant durant 5 h puis évaporé. Le résidu est repris dans de l'eau puis extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées. Le résidu est cristallisé dans l'hexane froid, et le produit récupéré par filtration sous la forme d'un solide blanc. 67, 4 g (75 %). Méthode B: à partir de la 3-amino-2-méthylacroléine. Une suspension de 0,5 g de 3-amino-2-méthylacroléine (5,9 mmol), 1,89 g de N-(tert-butyloxycarbonyl)-2-aminoacétonitrile (12,2 mmol), 1,63 g de K2CO3 (11,8 mmol) dans 50 mL d'éthanol est portée au reflux pendant 24 h. Filtrer les insolubles et évaporer l'éthanol puis purifier le résidu sur gel de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane 95/méthanol 4, 5/ammoniaque 0,5. On obtient 1,04 g de solide blanc (79 %). Méthode C: à partir de la 2-méthyl-3-diméthylaminoacroléine. Une solution de 1 g (5,8 mmol) de tert-butoxycarbonyl-aminométhyl-amidine (préparée selon: Tetrahedron Left. 1999, 40, 7067-7071), de 0,65 g de méthylate de sodium (11,8 mmol), et 0,79 g de 2-méthyl- (4a) 3diméthylaminoacroléine (6,9 mmol) dans 10 mL de méthanol est portée au reflux durant 5 h puis évaporée. Le résidu est repris dans de l'eau puis extrait avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées à l'eau, salée et séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées. Le résidu est purifié sur gel de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane 97/méthanol 3. On récupère ainsi 110 mg de produit (4a). Analyses du composé (4a) : point de fusion: 92 C; 1H-RMN (DMSOd6) : b 8, 59 (s, 2H) ; 7,44 (t, 1 H) ; 4,26 (d, 2H) ; 2,25 (s, 3H) ; 1,38 (s, 9H). Exemple 2: 5-méthyl-2-(N-benzyloxycarbonylamino)pyrimidine (4b) (4b) Dissoudre 5,01 g de N-(benzyloxycarbonyl)-2-aminoacétonitrile (26,3 mmol) et 0,49 g de N-acétylcystéine (3 mmol) dans 30 mL de méthanol. Ajouter 2, 39 g d'acétate d'ammonium (31 mmol) et agiter 48 h à 50 C. Evaporer le méthanol sous pression réduite et reprendre le résidu dans un mélange eau/dichlorométhane, décanter puis évaporer la phase aqueuse sous pression réduite et sécher le solide blanc obtenu sous vide (5,45 g de benzyloxycarbonylaminométhylamidine). Ajouter par portions 2,68 g de sodium (0,116 atome gramme) dans 200 mL de méthanol en contrôlant la température au moyen d'un bain d'eau froide. Lorsque le sodium est entièrement dissous, on ajoute 3 g de 3éthoxyméthacroléine (26,3 mmol) puis 5,45 g de benzyloxycarbonylaminométhyl-amidine (26,3 mmol) préparée précédemment. Le mélange est chauffé au reflux pendant 5 h, puis le méthanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'eau et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane, les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées. Le produit est purifié sur gel de silice avec comme éluant un mélange dichlorométhane 95/méthanol 4,5/ammoniaque 0,5. On obtient 2,25 g du produit du titre sous la forme d'un solide blanc (33 %). Analyses du composé (4b) : MS: ESI+ ; MH+ = 258,10. Exemple 3: N-[(5-méthyl)-pyrimidin-2-ylméthyl)]-phtalimide (4c) (4c) 0,48 g d'hydrure de sodium (12 mmol) sont mis en suspension dans 20 mL de tétrahydrofurane puis ajouter 0,5 g de 3-amino-2-méthylacroléine (5,9 mmol) et agiter 40 min à température ambiante. Introduire 1,1 g de phtalimidoacétonitrile (5,9 mmol) et chauffer au reflux pendant 17 h. Filtrer les insolubles puis concentrer le filtrat sous pression réduite. Le composé du titre est récupéré sous la forme d'un solide jaune (0,3 g). Analyses du composé (4c) : 1H-RMN (DMSOd6) : 8 8,58 (s, 2H) ; 7,91 (m, 4H) ; 4,96 (s, 2H) ; 2,23 (s, 3H). Exemple 4: 5-méthylpyrimidine-2-méthylamine (1) N H N/H (1) Méthode A: à partir de la 5-méthyl-2-(N-tert-butoxycarbonylamino) pyrimidine 25 (4a) 67 g de 5-méthyl-2-(N-tert-butoxycarbonylamino) pyrimidine (4a) (0,3 mol.) sont agités 4 h à température ambiante dans 1 L d'une solution de HCI 5 N dans I'isopropanol. Après dissolution, le chlorhydrate du composé Il du titre précipite. Filtrer et laver le précipité avec de l'isopropanol puis de l'heptane, puis le sécher sous vide. On obtient 57,7 g (98 %) du composé (1) sous la forme de dichlorhydrate. Méthode B: à partir de la 5-méthyl-2-(N-benzyloxycarbonylamino)pyrimidine (4b) L'hydrogénolyse du composé de formule (4b) est réalisée selon la méthode rapportée dans: Chem. Pharm. Bull. 1980, 28 (5), 1408-1414. Méthode C: à partir du N-[(5-méthyl)-pyrimidin-2-ylméthyl)]-phtalimide (4c) Une solution de 0,3 g (1,2 mmol) de N-[(5-méthyl)-pyrimidin-2ylméthyl)]-phtalimide (4c) dans 20 mL d'éthanolamine est agitée 3 h à 70 C. La solution est diluée avec de l'eau puis extraite au dichlorométhane. Les phases organiques combinées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est dissous dans l'isopropanol et cristallisé par ajout d'une solution de HCI 5 N dans l'isopropanol. Le précipité est filtré puis lavé à l'isopropanol et à l'heptane, il est ensuite séché sous vide pour donner le composé (1) sous forme d'un dichlorhydrate (0,18 g, 78 %). Analyses du composé (1) dichlorhydrate: point de fusion: décomposition à partir de 240 C; C6H11N3Cl2: 196.08; Calculé % : C 36.75; H 5.65; N 21.43 Trouvé %: C 36.52; H 5.35; N21.27; 1H-RMN (DMSOd6) : S 11,67 (s, 1H) ; 8, 73 (s, 2H) ; 8,67 (s, 3H) ; 4,2 (m, 2H) ; 2,31 (s, 3H). Exemple 5: (3-chloro-4-fluorophényl)-(4-fluoro-4-{[(5-méthylpyrimidin-2ylméthyl) -amino]-méthyl}-pipéridin-l-yl)-méthanone (2) (2) F Un mélange de 8,31 g (42,4 mmol) de 5-méthylpyrimidine-2-méthylamine dichlorhydrate (1), 13,29 g (42,2 mmol) de la cyanohydrine (3), 14,7 g de 1,4-diazabicyclo[2,2,2]octane (131 mmol), 2,70 g de cyanoborohydrure de sodium (43 mmol), 13 g de tamis moléculaire 4 A et 250 mL de méthanol est agité 6 h à 50 C. Les insolubles sont filtrés, le filtrat est concentré sous pression réduite, le résidu repris dans de l'eau et extrait au dichlorométhane. Extraire les phases organiques combinées au moyen d'une solution aqueuse de HCI 2 N, les phases aqueuses combinées sont lavées à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est rendue basique par addition d'ammoniaque puis extraite au dichlorométhane, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile (11,87 g, 71 %). Analyses du fumarate du composé (2) : point de fusion 105 C (décomposition) ; C23H25CIF2N4O5:510.93; Calculé % : C 53,39; H 4,85; N 10,38 Trouvé%:C53,20;H5,11;N 10,52; 1H-RMN (DMSOd6) : S 1,67-1,91 (m, 4H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,60 (d, 2H) ; 3,10-3,40 (m, 3H) ; 3,92 (s, 2H) ; 4,24 (s, 1 H) ; 6,61 (s, 2H) ; 7,42-7,61 (m, 2H) ; 7,66 (d, 1 H) ; 8,62 (s, 2H) . REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du (3-chloro-4-fluoro-phényl)-(4-fluoro-4-{[(5méthyl-pyrimidin-2-ylméthyl) -amino]-méthyl}-pipéridin-1-yl)-méthanone 5 de formule (2) (2) par condensation entre la 5-méthyl-pyrimidine-2méthylamine de formule (1) N H (1) NH et la cyanohydrine de formule (3) (3) 2. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que ladite condensation est réalisée en présence d'un agent capable de piéger l'eau libérée en cours de réaction. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que ledit agent capable de piéger l'eau est un tamis moléculaire. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la 5-méthyl-pyrimidine-2-méthylamine de formule (1) est obtenue à partir d'un dérivé pyrimidinique de formule (4). (4) dans lequel les radicaux RI et R2 représentent séparément un atome d'hydrogène et un groupement tert-butyloxycarbonyle ou un groupe benzyloxycarbonyle; où RI et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe phtalimido. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le dérivé de pyrimidine de formule (4) est choisi parmi les composés suivants de formules (4a), (4b) et (4c) (4a) O N H N (4b) (4c) 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il met en 15 ceuvre la condensation d'une amidine dérivée de la glycine de formule (B), avec un dipolarophile-1,3 approprié de formule (A) dans lequel R est un groupe éthoxy ou un groupement amino ou diméthylamino H + R,tr'x" (A)15 NH2 R1 HNN R2 (B) N R1 N- R2 (4) pour donner le composé de formule (4) dans laquelle les radicaux R1 et R2 ont la même signification que précédemment. 7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il met en ceuvre la condensation d'une amidine dérivée de la glycine de formule (B), avec un dipolarophile-1,3 de formule (Al) dans lequel R3 représente un groupement libérable tel que, par exemple, un groupe alcoxy en C1 A C4, en particulier méthoxy, la double liaison dans le composé (Al) pouvant être indifféremment de stéréochimie E ou Z. H NH2 R1 Y'C) + N HN R2 R3 N R1 I NNR2 (4) pour donner le composé de formule (4) dans lequel les radicaux R1 e R2 ont 15 la même signification que précédemment. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la 5-méthyl-pyrimidine-2-méthylamine de formule (1) est obtenue à partir d'un dérivé de pyrimidine de formule (4-1) N R4 I N N R5 (4-1) lui-même obtenu par mise en oeuvre de la condensation d'un dipolarophile1,3 de formule (A) ou de formule (Al), (A) et (Al) ayant les mêmes significations que celles données aux revendications 6 et 7, et d'une amidine dérivée de la glycine de formule (BI) dans laquelle les radicaux R4 et R5 représentent ensemble ou séparément un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, en particulier un groupe alkylcarbonyle tel qu'un groupe trifluorocarbonyle NH2 R4 HNN R \/ N R4 1 N + (A ou Al) (B1) (4-1) 9. La 5-méthyl-pyrimidine-2méthylamine de formule (1) NI H H (1) 10. Les dérivés de pyrimidine de formule (4) N R NNR2 dans laquelle les radicaux RI et R2 représentent séparément un atome d'hydrogène et un groupement tert-butyloxycarbonyle ou un groupe benzyloxycarbonyle; où RI et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupe phtalimido. (4) 11. Les dérivés de pyrimidine de formules (4a), (4b) et (4c) O (4b) (4c)