FR 2891827 A1 20070413 FR 0510354 A 20051011 OCH3 OCH3 , HC1 l I) La présente invention concerne la forme cristalline bd du chlorhydrate de l'ivabradine de formule (I), son procédé de préparation ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contiennent. CH3O OCH3 L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement son chlorhydrate, ont des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes, qui rendent ces composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque. La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son chlorhydrate, ont été décrits dans le brevet européen EP 0534 859. Compte tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était primordial de l'obtenir avec une excellente pureté. Il était également important de pouvoir le synthétiser selon un procédé facilement transposable à l'échelle industrielle, et notamment sous une forme permettant une filtration et un séchage rapides. Enfin, cette forme devait être parfaitement reproductible, facilement formulée et suffisamment stable pour autoriser son stockage prolongé sans conditions particulières de température, de lumière ou de taux d'oxygène. -2- Le brevet EP 0534 859 décrit un procédé de synthèse de l'ivabradine et de son chlorhydrate. Cependant, ce document ne précise pas les conditions d'obtention de l'ivabradine sous une forme présentant ces caractéristiques de manière reproductible. La demanderesse a présentement trouvé qu'un sel particulier de l'ivabradine, le chlorhydrate, pouvait être obtenu sous une forme cristalline bien définie, et présentant des caractéristiques intéressantes de stabilité et de processabilité. Plus spécifiquement, la présente invention concerne la forme cristalline 6d du chlorhydrate de l'ivabradine, caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés), de hauteur de raie (exprimée en coups), de surface de raie (exprimée en coups x degrés), de largeur des raies à mi-hauteur ("FWHM", exprimée en degrés) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en A). Raie n Angle 2 thêta Hauteur (coups) Surface VHM Distance inter- (degrés) (coups x (degrés) réticulaire (A) degrés) 1 4,1 414 41 0,1004 21,672 2 6, 8 176 139 0,8029 13,078 3 8,6 1020 101 0,1004 10,305 4 9,1 323 43 0,1338 9,687 5 10,9 224 30 0,1338 8,100 6 11,7 354 47 0,1338 7,592 7 14,6 2774 458 0,1673 6,074 8 15,3 1805 328 0,184 5,800 9 16,6 986 163 0,1673 5,345 10 17,2 3821 946 0,2509 5,153 11 18,1 2290 378 0,1673 4,898 12 19,1 440 73 0,1673 4,649 13 19,6 289 38 0,1338 4,52615 -- 3 Raie n Angle 2 thêta Hauteur Surface FWHM Distance inter- (degrés) (coups) (coups x (degrés) reticulaire (A) degres) 14 20,1 650 86 0,1338 4,408 15 20,9 887 146 0, 1673 4,252 16 21,4 3112 565 0,184 4,147 17 22,1 1708 254 0,1506 4,027 18 22,5 1191 275 0,2342 3,945 19 23,4 619 102 0,1673 3,800 20 23,9 1343 222 0, 1673 3,728 21 24,7 256 34 0,1338 3,604 22 25,6 309 41 0,1338 3,482 23 26,2 1899 313 0,1673 3,397 24 26,9 1588 183 0,1171 3,310 25 27,6 1357 224 0,1673 3,231 26 29,1 140 37 0,2676 3,069 27 29,5 145 29 0,2007 3,023 L'invention s'étend également à un procédé de préparation de la forme cristalline Sd du chlorhydrate de livabradine, caractérisé en ce que l'on chauffe un mélange de chlorhydrate d'ivabradine et d'acétonitrile jusqu'à dissolution complète, puis on refroidit progressivement jusqu'à cristallisation complète suivi du séchage et on recueille les cristaux formés. • Dans le procédé de cristallisation selon l'invention, on peut utiliser le chlorhydrate de 1'ivabradine obtenu par n'importe quel procédé, par exemple le chlorhydrate de 1'ivabradine obtenu par le procédé de préparation décrit dans le brevet EP 0534 859. • La solution peut être avantageusement ensemencée pendant l'étape de lo refroidissement. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif la forme cristalline 6d du chlorhydrate de 1'ivabradine avec un ou plusieurs excipients inertes, non toxiques et appropriés. Parmi les compositions pharmaceutiques selon 15 l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse ou sous-cutanée), nasale, les comprimés 2891827 -4- simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables, les suspensions buvables. La posologie utile est adaptable selon la nature et la sévérité de l'affection, la voie 5 d'administration ainsi que l'âge et le poids du patient. Cette posologie varie de 1 à 500 mg par jour en une ou plusieurs prises. Les exemples suivants illustrent l'invention. Le spectre de diffraction X sur poudre a été mesuré avec les conditions expérimentales suivantes : Diffractomètre PANalytical X'Pert Pro, détecteur X'Celerator, chambre régulée en température, - Tension 45 KV, intensité 40mA, Montage B-e, Filtre nickel (K/3), - Fente de Soller sur le faisceau incident et sur le faisceau diffracté : 0,04 rad, - Fentes de divergence automatique : longueur irradiée 10 mm, - Masque : 10 mm, Fente anti-diffusion : 1/2 , - Mode de mesure : continu de 3 à 30 , avec une incrémentation de 0,017 , 20 - Temps de mesure par pas : 19,7 s, Temps total : 4 min 32 s, Vitesse de mesure : 0,108 /s. -5- EXEMPLE 1 : Forme cristalline bd du chlorhydrate de l'ivabradine 160 ml d'acétonitrile sont préchauffés à 70 C, puis 2 g du chlorhydrate de l'ivabradine obtenu selon le procédé décrit dans le brevet EP 0534 859 sont ajoutés par portions sous agitation, jusqu'à dissolution complète. La solution est ensuite stockée à température ambiante pendant 2 jours. Les cristaux sont retirés par filtration sous vide et sont étalés sur un plateau de cristallisation. Les cristaux sont ensuite chauffés à une température de 85 C par chauffage gradué de 10 C/min et maintenu à 85 C pendant 4 heures. Diagramme de diffraction Xsur poudre : lo Le profil de diffraction des rayons X de la poudre (angles de diffraction) de la forme Sd du chlorhydrate de l'ivabradine est donné par les raies significatives rassemblées dans le tableau suivant : Raie n Angle 2 thêta Hauteur ( coups ) Surface FWHM Distance inter- (degrés) (coups x (degrés) réticulaire (A) degrés) 1 4,1 414 41 0,1004 21,672 2 6,8 176 139 0,8029 13,078 3 8,6 1020 101 0,1004 10,305 4 9,1 323 43 0,1338 9,687 5 10,9 224 30 0,1338 8,100 6 11,7 354 47 0,1338 7,592 7 14,6 2774 458 0,1673 6,074 8 15,3 1805 328 0,184 5,800 9 16,6 986 163 0,1673 5,345 17,2 3821 946 0, 2509 5,153 11 18,1 2290 378 0,1673 4,898 12 19,1 440 73 0,1673 4,649 13 19,6 289 38 0,1338 4,526 -6 Raie n Angle 2 thêta Hauteur surface FWHM Distance inter- (degrés) (coups) (coups x (degres) réticulaire (A) degrés) 14 20,1 650 86 0,1338 4,408 15 20,9 887 146 0,1673 4,252 16 21,4 3112 565 0,184 4,147 17 22,1 1708 254 0,1506 4,027 18 22,5 1191 275 0,2342 3,945 19 23,4 619 102 0,1673 3,800 20 23,9 1343 222 0,1673 3,728 21 24,7 256 34 0,1338 3,604 22 25,6 309 41 0,1338 3,482 23 26,2 1899 313 0,1673 3,397 24 26,9 1588 183 0,1171 3,310 25 27,6 1357 224 0,1673 3,231 26 29,1 140 37 0,2676 3,069 27 29,5 145 29 0,2007 3,023 EXEMPLE 2 : Composition pharmaceutique Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 5 mg d'ivabradine base: Composé de l'exemple 1 5,39 g Amidon de maïs 20 g Silice colloïdale anhydre 0,2 g Mannitol 63,91 g PVP 10 g Stéarate de magnésium 0,5 g REVENDICATIONS 1. Forme cristalline 3d du chlorhydrate de 1'ivabradine de formule (I) : OCH3 OCH3 , HCl (I) caractérisée par le diagramme de diffraction X sur poudre suivant, mesuré sur un diffractomètre PANalytical X'Pert Pro avec un détecteur X'Celerator, et exprimé en termes de position de raie (angle de Bragg 2 thêta, exprimé en degrés), de hauteur de raie (exprimée en coups), de surface de raie (exprimée en coups x degrés), de largeur des raies à mi-hauteur ("FWHM", exprimée en degrés) et de distance inter-réticulaire d (exprimée en A): Raie n Angle 2 Hauteur Surface FWHM Distance thêta (coups) (coups x (degrés) inter- (degrés) degrés) réticulaire (A) 1 4,1 414 41 0,1004 21,672 2 6,8 176 139 0,8029 13,078 3 8,6 1020 101 _ 0,1004 10,305 4 9,1 323 43 0,1338 9,687 _ _ 5 10,9 224 30 0,1338 8,100 6 11,7 354 47 0,1338 7,592 7 14,6 2774 458 0,1673 6,074 8 15,3 1805 328 0,184 5,800 9 16,6 986 163 0,1673 5,345 17,2 3821 946 0, 2509 5,153 11 18,1 2290 378 0,1673 4,898 12 19,1 440 73 0,1673 4,649 10Raie n Angle 2 Hauteur Surface. FWHM Distance theta (coups) (coups x (degrés} inter- (degrés) degrés) réticulaire 13 19,6 289 38 0,1338 4,526 14 20,1 650 86 0,1338 4,408 15 20,9 887 146 0,1673 4,252 16 21,4 3112 565 0,184 4,147 17 22,1 1708 254 0,1506 4,027 18 22,5 1191 275 0,2342 3,945 19 23,4 619 102 0,1673 3,800 20 23,9 1343 222 0,1673 3,728 21 24,7 256 34 0,1338 3,604 22 25,6 309 41 0,1338 3,482 23 26,2 1899 313 0,1673 3,397 24 26,9 1588 183 0,1171 3,310 25 27,6 1357 224 0,1673 3,231 26 29,1 140 37 0,2676 3,069 27 29,5 145 29 0,2007 3,023 2. Procédé de préparation de la forme cristalline 6d du chlorhydrate de livabradine selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on chauffe un mélange de chlorhydrate d'ivabradine et d'acétonitrile jusqu'à dissolution complète, puis on refroidit progressivement jusqu'à cristallisation complète suivi du séchage et on recueille les cristaux formés. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la solution du chlorhydrate de livabradine est ensemencée pendant l'étape de refroidissement. 4. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif la forme cristalline 6d du 10 chlorhydrate de livabradine selon la revendication 1, en combinaison avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. 5. Utilisation de la forme cristalline 5d du chlorhydrate de livabradine selon la revendication 1, pour la fabrication de médicaments utiles comme bradycardisants.-9- 6. Utilisation de la forme cristalline 6d du chlorhydrate de l'ivabradine selon la revendication 1, pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations cliniques d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.