FR 2892643 A1 20070504 FR 0511148 A 20051102 COMPOSITIONS SECHES STABILISEES, LEURS PROCEDES D'OBTENTION ET LEURS UTILISATIONS L'invention concerne des compositions sèches stabilisées comprenant au moins un principe actif, leurs procédés d'obtention, ainsi que leurs utilisations. Les produits pulvérulents et, plus particulièrement, les compositions alimentaires ou les médicaments, présentés sous forme sèche en poudre, sont connus pour prendre en masse. Ce changement d'état physique, outre le fait d'empêcher la commercialisation et l'utilisation du produit, conduit à des dégradations chimiques qui nuisent à l'efficacité de la composition et peuvent également être dangereuses lors de son utilisation. Cette prise en masse, appelée également mottage, est principalement induite par la présence d'eau. La présence de cette eau est due à plusieurs facteurs. Tout d'abord, elle est due à la nature de l'emballage qui, selon sa structure intrinsèque, présente une certaine porosité aux gaz et, par suite, à la vapeur d'eau. Ensuite, elle est due à la présence même infime, dans la composition, d'eau liée à la structure moléculaire, d'eau de cristallisation et/ou d'eau d'absorption ou humidité relative. Bien entendu, le mottage est très fortement influencé par des facteurs extérieurs comme la température ou l'humidité et, plus certainement, par leur combinaison. On a cherché à développer de nouveaux moyens pour lutter contre le phénomène de mottage, notamment en développant des procédés d'enrobage ou de granulation de poudre, en ajoutant, à la composition, des poudres poreuses ou absorbant l'eau telle que la poudre d'amidon ou la poudre d'anhydride silicique, ou alors, par la mise au point d'emballages de plus en plus performants. Si la mise en oeuvre de procédés d'enrobage et de granulation semble répondre à la problématique de la présente invention, ces opérations s'avèrent être relativement complexes, longues et onéreuses. En outre, chaque application constitue un cas particulier. Ainsi, l'adjuvant d'enrobage ou de granulation est spécifique de la composition, de même que le procédé de fabrication. En pratique, cela est nécessaire pour éviter d'engendrer toutes actions négatives pour les actifs de la composition. Par ailleurs, l'adjonction de poudre poreuse ou absorbant l'eau est largement utilisée mais elle montre vite des limites en n'empêchant pas la prise en masse des compositions sèches pulvérulentes. On se référera notamment aux documents de l'état de la technique suivants. Tout d'abord, le document brevet EP 1 382 245 divulgue notamment une méthode d'antimottage pour des principes actifs agricoles par ajout d'une substance inorganique de type silice. Ensuite, le document brevet US 2003/0074940, décrit une combinaison d'adjuvants composée de granules d'engrais enrobés par un agent réducteur et éventuellement un agent antimottant. On notera enfin, l'enseignement du document brevet US 2005/0003043, qui divulgue une méthode d'anti-mottage de produits protéiques. Cette méthode consiste à ajouter au moins un agent réducteur et un chaotrope, composé qui dénature les protéines, à la composition protéique. Toutefois, la déshydratation et la dénaturation de composés peut entraîner une accélération de leur dégradation mais aussi modifier leur solubilité. Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre l'invention est de réaliser des compositions sèches stabilisées, comprenant au moins un principe actif, qui ne présentent pas de prise en masse lors de leur conservation. La solution de l'invention à ce problème posé a pour premier objet une composition sèche stabilisée, comprenant au moins un principe actif, constituée d'une partie pulvérulente de granulométrie moyenne comprise entre 1 et 250 pm, caractérisée en ce qu'elle incorpore des particules antimottantes dont la granulométrie moyenne est comprise entre 200 et 1500 pm et est au moins 2,5 fois supérieure à la granulométrie moyenne de ladite partie pulvérulente. Elle a pour second objet un procédé de fabrication d'une composition sèche stabilisée, comprenant au moins un principe actif, constituée d'une partie pulvérulente de granulométrie moyenne comprise entre 1 et 250 pm, caractérisé en ce qu'il comporte l'étape de mélange de ladite partie pulvérulente avec des particules antimottantes dont la granulométrie moyenne est comprise entre 200 et 1500 pm et est au moins 2,5 fois supérieure à la granulométrie moyenne de ladite partie pulvérulente. Enfin, elle a pour troisième objet l'utilisation d'une composition telle que ci-dessus définie, comme aliment, complément alimentaire ou médicament conditionné sous différentes formes. De manière surprenante, lorsqu'une composition comprend à la fois une partie pulvérulente de granulométrie comprise entre 1 et 250 pm et des particules antimottantes dont la granulométrie moyenne est comprise entre 200 et 1500 pm et est au moins 2,5 fois supérieure à la granulométrie moyenne de la partie pulvérulente, elle ne prend pas en masse et ne subit aucune modification physique ou chimique. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description non limitative qui va suivre. La composition sèche stabilisée selon l'invention comprend au moins un principe actif et est constituée d'une partie pulvérulente et de particules antimottantes qui se distinguent principalement par leur granulométrie. La partie pulvérulente selon l'invention se présente sous la forme d'une poudre fine composée de particules sèches, au moins à leur surface. De façon avantageuse, ladite poudre possède une granulométrie moyenne comprise entre 1 et 250 pm et, plus préférentiellement, entre 10 et 100 pm. Selon l'invention, la partie pulvérulente de la composition est présente dans des concentrations allant de préférence de 40% à 95% en poids par rapport au poids total de la composition. La partie pulvérulente est constituée de principes actifs, d'excipients ou d'un mélange des deux. De manière avantageuse, dans le cadre d'un mélange, la granulométrie moyenne des principes actifs et des excipients sera approximativement identique. L'excipient ou le mélange d'excipients susceptibles d'entrer dans la formulation de la partie pulvérulente de la composition selon l'invention sont choisis parmi les sucres tels que le lactose, le saccharose, le dextrose ou les maltodextrines, les sels inorganiques tels que le phosphate dicalcique ou le carbonate de calcium, les acides organiques et leurs sels tels que l'acide citrique, l'acétate de sodium ou le propionate de potassium, les farines végétales et leurs sous-produits tels que la farine de blé, le son, l'amidon de riz ou le gluten maïs, ou leur mélange. Selon un mode de réalisation avantageux de 30 l'invention, la partie pulvérulente est uniquement constituée de principes actifs. Selon l'invention, les particules antimottantes de l'invention sont également sèches, au moins à leur surface, et se présentent bien souvent sous une forme 35 sphérique, ovoïde ou allongée. Leur surface est lisse, poreuse et/ou creuse et ce, de manière régulière ou irrégulière. De façon avantageuse, les particules antimottantes présentent une granulométrie allant de 200 à 1500 pm, plus préférentiellement de 250 à 800 pm, et encore plus préférentiellement de 300 à 700 pm. Les particules antimottantes de la composition selon l'invention sont constituées de principes actifs, d'excipients ou d'un mélange des deux. Préférentiellement, les principes actifs sont compris, partiellement ou en totalité, dans les particules antimottantes de la composition selon l'invention. De manière préférée, l'excipient ou le mélange d'excipients susceptibles d'entrer dans la composition des particules antimottantes de la composition selon l'invention sont identiques à l'excipient ou au mélange d'excipients entrant dans la composition de la partie pulvérulente. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, les particules antimottantes de la composition selon l'invention sont des corps simples ou complexes utilisés dans la fabrication ou la préparation d'une composition alimentaire ou médicamenteuse. Il s'agit en particulier de particules de sucres, de mélanges de saccharides, d'acides organiques et leurs sels, de polyols, de sels inorganiques ou de particules creuses à base d'au moins un polymère ou copolymère acrylique ou méthacrylique, pris seuls ou en mélange. A titre d'exemple non limitatif de sucres, on choisira avantageusement le lactose ou le saccharose. A titre d'exemple non limitatif de mélanges de saccharides, on choisira avantageusement les dextrates. A titre d'exemple non limitatif d'acides organiques, on choisira avantageusement l'acide citrique. A titre d'exemple non limitatif de polyols, on choisira avantageusement le mannitol ou le sorbitol. A titre d'exemple non limitatif de sels inorganiques, on choisira avantageusement le phosphate de calcium hydraté. A titre d'exemple non limitatif de particules creuses à base d'au moins un polymère ou copolymère acrylique ou méthacrylique, on choisira avantageusement les particules de polyméthacrylate. De telles particules antimottantes peuvent avantageusement être obtenues par granulation et par suite se présenter sous la forme de granulés. Une telle granulation peut être effectuée par mélange en milieu humide, et comprendre des étapes de séchage puis de calibrage. Elle peut aussi être réalisée en lit d'air fluidisé ou sur des appareils connus de l'état de la technique combinant un ensemble d'opérations menant aux particules souhaitées, par compactage, par granulation ou par enrobage. Selon l'invention, les particules antimottantes sont présentes dans des concentrations allant de préférence de 5 à 60% en poids par rapport au poids total de la composition et, plus préférentiellement, de 10 à 40%. Le principe actif selon l'invention est défini comme tout corps simple ou complexe ayant une activité de n'importe quelle nature sur son environnement. Il vient par définition s'opposer à un excipient qui, simple ou complexe, n'a aucune activité sur l'environnement ou, sur le ou les principes actifs. Les principes actifs selon l'invention, présents dans la partie pulvérulente et/ou dans les particules antimottantes, sont des corps simples ou complexes choisis parmi les vitamines, les minéraux, les oligo-éléments, les acides aminés, les protéines, les enzymes, les facteurs de croissance, les poudres de plantes ou leurs extraits, les inhibiteurs de croissance des insectes, les anti-bactériens, les antifongiques, les antiseptiques, les antibiotiques, les antibiomimétiques, les antiparasitaires et/ou les anti-infectieux de synthèse, pris seuls ou en mélange. Le choix d'un principe actif ou d'un mélange de principes actifs tels que décrits précédemment est déterminé par l'utilisation finale de la composition selon l'invention. De manière préférée, la composition sèche stabilisée selon l'invention est un aliment, un complément alimentaire ou un médicament. Les compléments alimentaires sont des produits destinés à être ingérés en compléments de l'alimentation courante, afin de pallier l'insuffisance réelle ou supposée des apports journaliers. Ils contribuent au bon fonctionnement de l'organisme et au bon rétablissement de l'équilibre des différentes fonctions qui l'animent quand celles-ci sont perturbées. Ces compléments alimentaires peuvent se présenter sous la forme de nutraceutiques qui sont des produits fabriqués à partir de produits alimentaires, mais rendu disponible sous forme de comprimé, de poudre, de potion ou d'autres formes médicinales habituellement non associés à des aliments. La composition selon l'invention peut comporter en outre, dans sa partie pulvérulente et/ou dans les particules antimottantes, des adjuvants classiques pharmaceutiquement acceptables connus de l'Homme du métier ou des additifs alimentaires tels que des conservateurs, des anti-oxygènes, des acidifiants, des correcteurs d'acidité, des anti-moussants, des émulsifiants, des arômes, des agents appétents, des exhausteurs de goût, des agents moussants, des gélifiants, des humectants, des séquestrants, des stabilisants et des épaississants. Bien entendu, l'Homme du métier veillera à choisir, de par ses connaissances, le ou les composés à ajouter aux compositions selon l'invention de telle manière que les propriétés avantageuses selon la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées. La composition selon l'invention résulte par exemple d'un simple mélange mécanique d'une partie pulvérulente contenant des principes actifs et de particules antimottantes tels que décrits ci-dessus. En pratique, elle comporte préférentiellement entre 40 et 95 % m/m (poids du poids total de la composition) de partie pulvérulente et entre 5 et 60 % m/m de particules antimottantes, et, plus préférentiellement, entre 60 et 90 % m/m de principes actifs sous forme pulvérulente et entre 10 et 40 m/m de particules antimottantes. Préférentiellement, la partie pulvérulente a une granulométrie moyenne comprise entre 20 et 100 pm et les particules antimottantes ont une granulométrie moyenne comprise entre 200 et 800 pm et au moins 2,5 fois supérieure à la granulométrie moyenne de la partie pulvérulente. De manière préférée, la granulométrie moyenne des particules antimottantes est au moins 4 fois supérieure à la granulométrie moyenne de la partie pulvérulente. Par ailleurs, la composition selon l'invention est sèche, c'est-à-dire pas ou peu imprégnée de liquide et, en particulier d'eau. Elle présente préférentiellement une activité de l'eau inférieure à 0,4 et, plus préférentiellement, une activité de l'eau inférieure à 0, 3. En pratique, les compositions selon l'invention ont une date de péremption largement supérieure à la date de 30 péremption que l'on aurait pu obtenir dans des compositions sèches pulvérulentes de l'état de la technique, conservées dans les mêmes conditions. Le procédé de préparation d'une composition sèche stabilisée selon l'invention est caractérisé en ce qu'il 35 comporte l'étape suivante de mélange de la partie pulvérulente de granulométrie moyenne dont la granulométrie moyenne est comprise entre 200 et 1 500 pm et est au moins 2,5 fois supérieure à la granulométrie moyenne dudit principe actif. Cette étape de mélange de la partie pulvérulente avec des particules antimottantes est effectuée selon les techniques habituelles connues. De manière préférée, le procédé de préparation est réalisé dans des conditions d'humidité contrôlées assurant une activité de l'eau inférieure à 0,4 dans la composition obtenue. L'invention concerne également l'utilisation de la composition selon l'invention comme aliment, comme complément alimentaire, ou comme médicament. La composition selon l'invention se présente, sous une forme pulvérulente, utilisée en l'état ou destinée à être conditionnée sous différentes formes selon les applications ultérieures. Elle peut avantageusement servir à la fabrication de médicaments à usage humain ou vétérinaire, qui se présentent préférentiellement sous la forme de capsules ou gélules, éventuellement gastrorésistantes, à enveloppe dure ou molle. Selon un mode de réalisation avantageux de l'invention, le médicament comprend avantageusement un excipient ou élément de charge de manière à former un prémélange sous la forme d'une poudre. Préférentiellement, l'excipient ou le mélange d'excipients utilisés pour former ledit prémélange sont identiques à ceux présents dans la partie pulvérulente de la composition selon l'invention. La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples suivants. Exemple 1 : Composition pulvérulente contenant des extraits de plantes et sa préparation.35 Constituants Teneur (% m/m) Extraits de plantes absorbés sur 69, 69,00 maltodextrines (Passiflore, Valériane) Sulfate de magnésium 1,00 Particules d'acide citrique anhydre 30, 30,00 de 300 à 700 m La composition est préparée en mélangeant les principes actifs sous forme pulvérulente de granulométrie moyenne d'environ 50 gm (extraits de plantes absorbés sur maltodextrines) aux particules d'acide citrique anhydre. Exemple 2 : Composition pulvérulente contenant un mélange d'acides aminés et de vitamines. Constituants Teneur (% m/m) Mélange d'acides aminés et assimilés 22,00 (lysine, méthionine, chlorure de choline) Mélange de vitamines lipophiles sur support 33, 33,00 (vitamines A, D3, E et K3) Mélange de vitamines du groupe B (feed grade (qualité alimentaire) ) 23, 23,00 (vitamines B1, B2, B5, B6, B9, B12) Vitamine C 5, 5,00 Particules de mannitol 17, 17,00 La composition est préparée en mélangeant les principes actifs sous forme pulvérulente de granulométrie moyenne d'environ 50 gm (mélange d'acides aminés et de vitamines) aux particules de mannitol de 250 à 800 gm. Exemple 3 : Fabrication d'une composition pulvérulente contenant un mélange d'acides aminés et de vitamines La composition est préparée en quatre phases : - Phase 1 : le mannitol (76,70%), la crospovidone 35 (3,10%) et la cellulose monocristalline (6,2%) sont ll granulés en présence d'une solution hydro-alcoolique de povidone (14%). - Phase 2 : les particules de mannitol obtenues sont séchées puis calibrées pour que leur diamètre moyen soit 5 compris entre 250 pm et 800 qm. - Phase 3 : les particules de mannitol sont mélangées aux principes actifs sous forme pulvérulente. - Phase 4 : la composition obtenue est ensuite conditionnée en sachets aluminisés soudés. 10 Exemple 4 : Etude comparative de la prise en masse La présente étude a pour but de comparer la prise en masse de la composition selon l'exemple 1 (composition A) 15 avec une composition B comprenant les mêmes composants que la composition A mais dans laquelle les particules d'acide citrique ont été remplacées par de l'acide citrique en poudre d'une granulométrie faible (voisine de 25 pm). 20 Les concentrations des différents constituants des compositions A et B sont reprises ci-dessous : Constituants Composition A Composition B (% m/m) (% m/m) 25 Mélange d'extraits 69, 00 69, 69,00 Sulfate de magnésium 1, 00 1, 1,00 Particules d'acide citrique 30,00_ 0,00 Acide citrique 0, 00 30, 30,00 30 Afin de comparer la prise en masse des deux compositions, on place les différents pots des compositions A et B dans une étuve maintenue à une température de 40 C et en présence de 75% d'humidité.5 L'aspect physique des compositions est analysé chaque mois. Les résultats expérimentaux sont repris dans le tableau ci-dessous : Temps Composition 0 1,5 mois 3 mois 6 mois A Poudre beige Idem TO Idem TO Idem TO fluide Couleur Couleur présentant des beige beige grains blancs. légèrement légèrement plus plus foncée. soutenue. B Poudre beige Prise en Prise en Prise en fluide. masse, mais masse, masse, friable formation formation présentant d'un bloc, d'un bloc, des plus plus agglomérats d'écoulement d'écoulement du pot, du pot, couleur couleur beige foncé. marron. Ces résultats montrent que la composition A ne présente pas de prise en masse contrairement à la composition B. En conséquence, il semble que le 10 remplacement de l'acide citrique en poudre d'une granulométrie voisine de 25 pm (composition B) par des particules d'acide citrique présentant une granulométrie comprise entre 300 pm et 700pm (composition A) a pour effet de supprimer la prise en masse et ainsi d'améliorer 15 la stabilité de la composition selon l'invention. En outre, compte tenu du fait qu'une semaine de conservation dans les conditions opératoires du présent exemple équivaut à environ 3 mois de conservation à 25 C, il est permis de conclure qu'une composition selon 20 l'invention telle que la composition A, conservée à des températures de l'ordre de 25 C, devrait présenter une REVENDICATIONS 1. Composition sèche stabilisée, comprenant au moins un principe actif, constituée d'une partie pulvérulente de granulométrie moyenne comprise entre 1 et 250 pm, caractérisée en ce qu'elle incorpore des particules antimottantes dont la granulométrie moyenne est comprise entre 200 et 1500 pm et est au moins 2,5 fois supérieure à la granulométrie moyenne de ladite partie pulvérulente. 2. Composition sèche stabilisée selon la revendication 1, caractérisée en ce que la granulométrie moyenne des particules antimottantes est au moins 4 fois supérieure à la granulométrie moyenne de ladite partie pulvérulente. 3. Composition sèche stabilisée selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce 15 qu'elle comprend entre 5 et 60% m/m, préférentiellement, entre 10 et 40% m/m de particules antimottantes. 4. Composition sèche stabilisée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les particules antimottantes sont choisies 20 parmi les sucres, les mélanges de saccharides, les acides organiques et leurs sels, les polyols, les sels inorganiques ou les particules creuses à base d'au moins un polymère ou copolymère acrylique ou méthacrylique, pris seuls ou en mélange. 25 5. Composition sèche stabilisée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les particules antimottantes sont poreuses et/ou creuses. 6. Composition sèche stabilisée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la partie pulvérulente est uniquement constituée de principes actifs. 7. Composition sèche stabilisée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les principes actifs sont compris, partiellement ou en totalité, dans les particules antimottantes. 8. Composition sèche stabilisée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les principes actifs sont choisis parmi les vitamines, les minéraux, les oligo-éléments, les acides aminés, les protéines, les enzymes, les facteurs de croissance, les poudres de plantes et leurs extraits, les inhibiteurs de croissance des insectes, les antibactériens, les antifongiques, les antiseptiques, les antibiotiques, les antibiomimétiques, les antiparasitaires et/ou les anti-infectieux de synthèse, pris seuls ou en mélange. 9. Composition sèche stabilisée selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle présente une activité de l'eau inférieure à 0,4. 10.Procédé de fabrication d'une composition sèche stabilisée, comprenant au moins un principe actif, constituée d'une partie pulvérulente de granulométrie moyenne comprise entre 1 et 250 }gym, caractérisé en ce qu'il comporte l'étape de mélange de ladite partie pulvérulente avec des particules antimottantes dont lagranulométrie moyenne est comprise entre 200 et 1 500 }gym et est au moins 2,5 fois supérieure à la granulométrie moyenne de ladite partie pulvérulente. ll.Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il est réalisé dans des conditions d'humidité contrôlées assurant une activité de l'eau inférieure à 0,4 dans la composition obtenue. 12.Utilisation de la composition sèche stabilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la ]0 préparation d'un aliment. 13.Utilisation de la composition sèche stabilisée selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un complément alimentaire 14.Utilisation de la composition sèche stabilisée 15 selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation d'un médicament à usage humain ou vétérinaire. 15.Médicament caractérisé en ce qu'il comprend la composition sèche stabilisée selon l'une quelconque des 20 revendications 1 à 9. 16.Médicament selon la revendication 15 caractérisé en ce qu'il se présente sous la forme de gélules ou de poudres.