FR 2897535 A1 20070824 FR 0601577 A 20060221 NOUVEAUX LIGANDS SIGMA :(MONO- ou DI-ALKYLAMINOALKYL)-y-BUTYROLACTONES, LEURS ANALOGUES AMINOTETRAHYDROFURANES ET LES (1 - ADAMANTYL) BENZENE(S) ALKYLAMINE S, LEURS ENANTI OMERE S OU DIASTEREOÏSOMERES ET LEURS, PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES, SELS D'ADDITION. La présente invention concerne les nouveaux et originaux ligands sigma :(Mono- ou di-alkylaminoalkyl)-y-butyrolactones (AL) et leurs analogues aminotétrahydrafuranes (AE), avec différents substituants : phénoxyméthyl, phényl, diphényl, fluorényl, adamantyl ou cyclopentyl et les (1-adamantyl) benzène(s) alkylamines (AdBAA), halogénés ou méthoxylés sur les substituants aromatiques, et leurs sels des racémiques, des énantiomères ou des diastéréoïsomères. L'invention consiste en la concrétisation du concept théorique du modulateur bioélectrique par les nouveaux et originaux sigma ligands AL/AE et AdBAA qui ne présentent pas des actions pharmacologiques univoques mais un mécanisme, soutenu par de multiples composantes pharmacologiques et par des actions orthostériques, (sigma- 1/2 induites) allostériques ou (sigma 2 induites) pseudo-allostériques, qui déclenche des effets fonctionnels modulateurs qui peuvent être très sélectifs (voir ci-dessous). 25 Les expériences in vitro et in vivo ont, par ailleurs, clai- rement démontré l'action des AL/AE et AdBAA sur des récep- teurs sigma-1, sigma-2 ou des sites du type sigma, modulant des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). En effet, les 30 AL/AE et AdBAA agiraient en libérant des protéines modula- trices qui réorganiseraient l'environnement protéique membra- naire et/ou,selon le GPCR concerné,la chaîne fonctionnelle endocellulaire des GPCR, avec activation ou inhibition de nature allostérique (effet sur le complexe GPCR) ou pseudo- 35 allostérique (action sur la chaîne fonctionnelle des GPCR), avec ou sans action orthos-térique. Par ailleurs, des expériences in vitro ont démontré les propriétés antican- céreuses des AL/AE et AdBAA présentant une composante sigma-2 importante (agonisme sigma-2 associé avec absence d'agonisme 40 sigma-1 ou avec antagonisme sigma-1), agissant par un mécanisme apoptotique original et spécifique des cellules malignes. Ces AL/AE et AdBAA peuvent donc être utilisés comme anticancéreux, seuls ou en potentialisant l'action des cytotoxiques classiques (doxorubicine ou actinomycine D) ou 45 comme agents diagnostiques (les récepteurs sigma augmentent chez les cellules cancéreuses). Les doses cytotoxiques protègent aussi contre les métastases des cellules cancé- reuses, en empêchant l'attachement des cellules métasta- siques, par la réorganisation des protéines membranaires et 50 par l'inhibition des canaux sodiques qu'induisent notamment les AL/AE. Finalement, la capacité des AL/AE et AdBAA de réguler, par un mécanisme impliquant les récepteurs sigma membranaires et mitochondriaux, les processus apoptotiques 15 20 peuvent leur conférer des potentialités thérapeutiques contre les maladies neurodégénératives (agonisme sigma-1 et inhibition des canaux Na+ et Ca2+) ou contre les inflammations chroniques (antagonisme sigma-1 et agonisme sigma-2). EXEMPLES - AE14 : TETRAHYDRO-N, N-DIMETHYL-5,5- DIPHENYL-3-FURANEMETHANAMINE. 10 AE14 présente une haute affinité pour les récepteurs muscariniques (récombinants humains) M1-M4: les constantes (pKi) de déplacement des la N-méthylscopolamine ( NMS) sont 7,8 pour les Ml, 7,2 pour les M4, 7,0 pour les M3 et 6,8 pour 15 les M2. AE14 est un agoniste fonctionnel sélectif des récepteurs M1, exerçant un agonisme complet (100%) au test de vas deferens du lapin (RDV), avec une concentration de mi-efficacité: IC50 = 1uM. AE14 est antagoniste net des récepteurs M2 (atrium) et M3 (iléon) de cobaye: IC50 = 1,5 et 20 0,3 pM, respectivement. AE14 est un ligand mixte sigma 1/2 (affinité sub-micromolaire : la constante d'affinité pKi pour les récepteurs sigma- 1 est 7,6) mais, sur la base du déplacement de -Pentazocine et de 1,3-Di-(5 tolyl) guanidine par 10pM de AE14, il apparaît clairement qu'il agit 25 sur des sites apparentés sigma-2, modulateurs des récepteurs GPCR de la famille A (affinité de AE14 pour les récepteurs sérotoninergiques (5-HT2), adré-nergiques (al), histaminergiques (Hl), dopaminergiques (D2/D3), avec des IC50 = 2-12pM, et muscariniques (vide supra). L'action sur des sites appa 30 rentés sigma-1/2 modulerait les canaux sodiques (déplacement de Batrachotoxine: IC50=3pM et l'antagonisme des convulsions toniques induites par électochoc (MES) ou par la pentylénetétrazole (PTZ): doses mi-efficaces: ED50 = 45 et 19mg/kg, per os (po), respectivement). 35 De par son profil ci-dessus, l'AE14 possède une activité promnésiante aux tests d'évitement passif (de 0,3 à 30 mg/kg,po) et, surtout, une activité antiamnésiante : antagonisme des actions amnésiantes de la scopolamine, de la 40 dizocilpine (MK-801) et du peptide amyloide (325-35 (A(3) à des doses remarquablement basses (0,03 à 3 mg/kg, po) c-à-d plus de 100 fois en dessous des effets indésirables (cholinergiques ou autres). L'antagonisme des activités ci-dessus par le BD1047 montre la prépondérance d'une modulation (agoniste) 45 sigma-1, présynaptique (d'après la IC50 = 0,05 M et la dose minimale = 0,03 mg/kg), associée avec des effets, aussi présynaptiques, antagonistes M2/M3 induisant respectivement, une activation cholinergique et, surtout, glutamatergique centrales à l'origine des effets anti-amnésiants et pro50 mnésiants. De par les modulations sigma ci-dessus, l'AE14 présente un profil d'antidépresseur (puissante activité anti-immobilité au test de la nage forcée (FST) et, aux mêmes doses (50-1005 mg/kg,po), il antagonise l'hyperactivité induite par le MK-801, indicative d'action psychotique, démontrant ainsi le rôle modulateur d'AE14 sur la sphère psychoaffective. De même, AE14 présente un profil de modulateur bioélectrique concernant l'excitation paroxystique des neurones (épilepsie) et de (son) effet délétère, en préservant les neurones, par contrôles ioniques: sodique, calcique et chlorique, sigma-induits, tout en maintenant leur excitabilité normale et même, via un agonisme sigma-1, en activant le tonus psy-chique. Ainsi l'AE14 concrétise un profil de neuroprotecteur/ activateur, par modulation bioélectrique, potentiellement efficace contre les maladies neurodégénératives. En particulier, son pouvoir régulateur des processus lui confère un potentiel particulier contre la sclérose en plaque, la sclérose amyotrophique latérale, démences, maladie de Parkinson ou autre pathologie nerveuse à composante autoimmune. En bon accord avec son profil sigma-1/2 agonismes sigma-1 et sigma-2, en opposition aux antagonistes sigma-1 et agonistes sigma-2 (AdPhAL, AdBPA, vide infra) très performants en apoptose et en cytotoxicité des cellules cancéreuses, AE14 a présenté une activité antiproliférative et cytotoxique significative, sur la seule lignée des cellules cancéreuses COLO-205, uniquement aux fortes concentrations (100 et 200pM). L'effet ci-dessus suggérerait une modulation agoniste sigma- 2, induite par l'AE14, qui, a forte concentration, aboutirait à une neutralisation des effets agonistes sigma-1 et aux processus apoptotiques chez les cellules cancéreuses COLO-205. -AE37 : TETRAHYDRO-N, N-DIMETHYL-2, 2-DIPHENYL-3-FURANEMETHANAMINE L'AE37 présente une affinité moyenne pour les récepteurs muscariniques (récombinants humains) M1-M4: 0,5pM De par ses bioréponses au RVD, atrium et iléon de cobaye, AE37 présente un profil d'agoniste partiel de faible activité intrinsèque pour les récepteurs Ml et M2 opérant comme un antagoniste fonctionnel pour ces récepteurs et comme antagoniste net pour les M3: 1pM Pentazosine pKi=6,3), la quasi- absence de modulation des GPCR(A) et, en bonne logique avec son affinité sigma-1, l'activité modulatrice des récepteurs NMDA. De par son affinité pour les sites apparentés sigma-1/2 modulant les canaux sodiques, AE37 s'attache sur les canaux sodiques (IC50=51M pour le déplacement de Batrachotoxine) et inhibe efficacement les courants sodiques (IC50=18pM). L'ensemble de ces propriétés et modulations sigma (allosté- riques sur NMDA et canaux chlorés, pseudo-allostériques sur les canaux sodiques) confère au AE37 un profil d'antiépi- leptique et de neuroprotecteur préservant ou stimulant les fonctions cognito-mnémoniques (notamment par agonisme sigma-1 et antagonisme des autorécepteurs centraux M2) et de régulateur de la sphère psychoaffective : activité anti- immobilité au FST et antagonisme de l'hyperactivité, induite par la dizocilpine, dans la même gamine de doses d'AE37 (10- 100 mg/kg, po), révélant, selon la tendance pathologique manifestée et les dysrégulations apparentées des neurones cérébraux, des propriétés anti-dépressives ou antipsycho- tiques. Très longue durée d'action : 6-12 heures de pleine action aux fortes doses (>à 30 mg/kg, po). En bon accord avec l'agonisme sigma-1 séléctif d'AE37, ce dérivé n'a pas pré- senté de cytotoxicité significative mais seulement un faible pouvoir antiprolifératif sur COLO-205 (-30 à -50%) "a 100 ou 200pM. Ceci met bien en évidence l'importance de la compo- sante sigma-2 dans les processus apoptotiques. En relation avec l'absence de composante sigma-2, AE37 est moins efficace dans le FST que l'AE14 mais par le biais des modulations, analogues à celles d'AE14, il développe des propriétés antiamnésiantes (anti-scopolamine, ou anti-A(3) à des doses couvrant en partie sa gamme anticonvulsivante : 3 ou 10 mg/ kg, po). AE37 - de par son profil de modulateur sigma : des canaux sodiques, calciques et chlorés, via son agonisme sigma-1, inhibiteur des processus apoptotiques- constitue un moyen potentiel intéressant contre les maladies à composante autoimmune significative (sclérose en plaques, sclérose amyotrophique latérale, démences, maladie de Parkinson, chorée de Huntington). -AdPhAL. (5-(TRICYCLO DEC-1-YL)-DIHYDRO-3-(DIMETHYLAMINOMETHYL) -5-PHENYLFURAN-2(3H)ONE). Cette adamantaminolactone, de par son profil d'affinité (nanomolaire) et d'action sur les récepteurs sigma 1,2 (vide supra), développe une puissante et sélective action cytotoxique par apoptose sur les cellules cancéreuses (MCF-7, Co1o205, LNcap) et, de par son profil sigma-action antisodique, un potentiel antimétastasique. Ses effets modulateurs sur les canaux sodiques, calciques et les récepteurs NMDA lui confèrent un profil anticonvulsivant et neuroprotecteur original, par ses capacités de conserver et même d'améliorer les capacités cognito-mnémoniques. -AdAE (DIHYDRO-4-(DIMETHYLAMINOMETHYL) SPIRO DECANE>) Profil pharmacologique proche de celui de AdPhAL mais avec des effets de plus longue durée (de l'ordre de ceux obtenus avec AE37). De par son profil d'affinité et d'action sur les récepteurs sigma 1,2 (vide supra) elle développe une sélective action cytotoxique (apoptose) sur les cellules cancéreuses (MCF-7, Co1o205, LNcap). -AE5B (TETRAHYDRO-N,N-DIMETHYL-5-CHLOROPHENOXYMETHYL-3-FURANEMETHANAMINE) A l'instar de AE14, AE5B présente une action anticonvulsivante et neuroprotectrice. Toutefois, les deux premières actions sont plus puissantes que chez AE14 (ED50= 12mg/kg, po, au MES ou contre les crises toniques PTZ). Profil cytotoxique, sur les cellules cancéreuses, proche de celui d'AdPhAl. -(AL142Me)(a-(DIMETHYLAMINOETHYL)y,y-DIPHENYL-y-BUTYROLACTONE) Profil anticonvulsivant/neuroprotecteur moyen(ED50=30 et 18mg /kg, po, au MES et PTZ) mais très performantes modulations sigma-apparentées. De par son profil d'affinité et d'action sur les récepteurs sigma 1,2 (vide supra) elle développe une action cytotoxique significative (apoptose) sur les cellules cancéreuses (MCF-7, Co1o205, LNcap) et, de par son profil sigma-action antisodique, un potentiel antimétastasique. AL142Me comme AE14 ou AE37 présente un effet régulateur du processus apoptotique remarquable lui conférant un potentiel particulier, plus important par rapport aux dérivés ci-dessus, contre les inflammations chroniques de certaines maladies autoimmunes (Sclérose en plaques, sclérose amyotrophique latérale, Alzheimer, etc..). -AE37F (3',4'-DIHYDRO-N, N-DIMETHYLSPIRO -3'-METHANAMINE) 35 AE37F est un modulateur intéressant, agissant via des récepteurs sigma-apparentés, des récepteurs NMDA et GPCR(A) notamment sérotoninergiques, avec action spécifique dans le Nucleus Reticularis Pontis ()rails (NRPO), lui conférant un 40 profil anticonvulsivant particulier (ED50=12mg/kg, po, contre les crises toniques PTZ), complementaire de beaucoup d'antiépileptiques actuellement utilisés. -AdBPA:y-(1 ADAMANTYL- BENZENE - N,N DIMETHYLPROPANAMINE. 45 En bon accord avec son profil sigma : antagonisme submicromolaire sigma-1 et agonisme sigma-2 (submicromolaire) l'AdBPA présente une puissante activité cytotoxique et antiproliférative sur les lignées cellulaire cancéreuses MCF- 50 7, COLO-205 et LNCap (cancers du sein, du colon et de la prostate, respectivement). Le profil moléculaire sigma ci-dessus d'AdBPA et le puissant pouvoir proapoptotique, qui en découle confère à ce dérivé des potentialités thérapeutiques contre les inflammations chroniques (maladie de Crohn, 15 20 25 30 arthrite rheumatoide). Un effet progressivement sédatif est observé aux doses allant de 5 à 200 mg/kg (ip), qui, aux fortes doses 100 à 200 mg/kg (ip), devient de longue durée. Aucune toxicité n'a été observée jusqu'à 200 mg/kg (ip) en aigu ou en sub-chronique. - AdBPP : y-(l-ADAMANTYL) BENZENE-PROPYLPIPERIDINE Avec des affinités pour les récepteurs sigma-1 et sigma-2, ce dérivé est très efficace en cytotoxicité et en activité antiproliférative sur les lignées cellulaires cancéreuses MCF-7, COLO-205 et LNCap. Le profil SNC ou proapoptotique est similaire à celui d"AdBPA. REVENDICATIONS 1. Nouveaux ligands sigma : (Mono - ou di-alkylaminoalkyl) y -butyrolactones, leurs analogues aminotétrahydrofuranes et les (1-adamantyl) benzène(s) alkylamines, leurs énantiomères ou diastéréoisomères et leurs, pharmaceutiquement accepta- bles, sels d'addition. 2. Les composés de la revendication 1, caractérisés par le fait que leurs sels d'addition sont des chlorhydrates. 3. Les compositions pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'elles contiennent un des composés des revendications 1 ou 2 et un, pharmaceutiquement acceptable, adjuvant ou support. 4. Utilisation des molécules : (Mono - ou di-alkylaminoalkyl) y -butyrolactones, leurs analogues aminotétrahydrofuranes et les (1-adamantyl) benzène(s) alkylamines, leurs énantiomères ou diastéréoïsomères et leurs sels, pour la préparation des produits pharmaceutiques avec activité anticancéreuse, antimétastasique et anti-inflammatoire (chronique). 5. Utilisation des molécules : (Mono - ou di-alkylaminoalkyl) y -butyrolactones, leurs analogues aminotétrahydrofuranes et les (1-adamantyl) benzène(s) alkylamines, leurs énantiomères ou diastéréolsomères et leurs sels, pour la préparation des produits pharmaceutiques avec activité neuroprotectrice, anticonvulsivante et antidépressive.