FR 2894578 A1 20070615 FR 0512719 A 20051212 (I) 0 0 11 IÎ -C-, -SO2-, -C-N(R5)-, -C-N(R5)- ; DERIVES HETEROCYCLIQUES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet des dérivés hétérocycliques, leur préparation et leur application en thérapeutique. Des dérivés de diaryloxazole carboxamide sont décrits en tant que modulateurs des récepteurs aux cannabinoïdes dans la demande de brevet WO 2005/080 357 et dans Bioorg. Med. Chem. Lett., 2005,15, p.1441 ; des dérivés de diarylthiazole carboxamide sont décrits dans les demandes de brevet WO 2003/078 413 et WO 2004/058 255 et dans J. Med. Chem., 2005, 48, p.1823. On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés hétérocycliques qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB1 des cannabinoïdes. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule : (I) 25 30 35 dans laquelle : O II II - X représente un groupe -C-, -SO2-, -C-N(R5)-, -C-N(R5)- ; - Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; - RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - R2 représente : . un (C1-C7)alkyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; . un méthyle substitué par un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 et non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1-C4)alkyle ; . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un hydroxyle, un (C1-C4)alcoxy, un cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy ; ou parmi un radical phényle, phénoxy, pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle ou pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; un phénoxyméthyle non substitué sur le méthyle, ou substitué sur le méthyle par un ou deux groupes (C1-C4)alkyle, et non substitué sur le phényle, ou substitué sur le phényle par un ou plusieurs substituants choisis indépendemment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy ; un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un cyano, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy ; ou substitué en alpha par un ou deux groupes semblables ou différents choisis parmi un (C1-C4)alkyle et un (C3-C7)cycloalkyle ; . un benzhydryle, un groupe benzhydrylméthyle ; . un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalènyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C 1-C4)alkyle ; . un radical pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazolyle, furyle, thiényle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle ou un groupe trifluorométhyle; . un indolyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendemment parmi un atome d'halogène ou un (C1-C4) alkyle; . un benzofuryle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendemment parmi un atome d'halogène ou un (C1-C4)alkyle ; - R3 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, ou un groupement S(0)nAlk ; - R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, un groupe trifluorométhoxy, ou un groupement S(0)nAlk ; - R5 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle ; - n représente 0, 1 ou 2 ; - Alk représente un (C1-C4)alkyle. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (C1-C4)alkyle ou respectivement (C1-C7)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone ou respectivement de un à sept atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle. Par (C1-C4)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy. Par un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 on entend : un radical monocyclique ou un radical di- ou tricyclique condensé ou ponté ; par radical monocyclique on entend un cycloalkyle, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, les radicaux cyclopentyle, cyclohexyle et cycloheptyle étant préférés ; par radical di- ou tricyclique condensé ou ponté, on entend par exemple le bicyclo[2.2.1]heptyle, le bicyclo[2.2.2]octyle, le bicyclo [3.2.1]octyle, 1' adamantyle. Pami les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue les oxazoles de formule (I) dans laquelle -Y- représente un atome d'oxygène, et les thiazoles de formule (I) dans laquelle -Y- représente un atome de soufre. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on distingue : -les composés de formule (IA) dans laquelle -X- représente un groupe -CO-et les substituants RI à R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; - les composés de foniiule (lB) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2- et les substituants RI à R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; - les composés de formule (IC) dans laquelle -X-représente un groupe - CON(R5)- et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ;35 - les composés de formule (ID) dans laquelle -X- représente un groupe -CSN(R5)- et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I). Plus particulièrement, on distingue : - les oxazoles de formule (IA) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène, X représente un groupe -CO- et les substituants R1 à R4 sont tels que définis pour (I) ; - les thiazoles de formule (IA) dans laquelle Y représente un atome de soufre, X représente un groupe -CO- et les substituants R1 à R4 sont tels que définis pour (I) ; - les oxazoles de formule (IB) dans laquelle Y représente un atome de soufre, X représente un groupe -SO2- et les substituants R1 à R4 sont tels que définis pour (I) ; - les thiazoles de formule (IB) dans laquelle Y représente un atome de soufre, X représente un groupe -SO2- et les substituants R1 à R4 sont tels que définis pour (I) ; les oxazoles de formule (IC) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène, X représente un groupe -CON(R5)- et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour (I) ; - les thiazoles de formule (IC) dans laquelle Y représente un atome de soufre, X représente un groupe -CON(R5)-et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour (I) ; les oxazoles de formule (ID) dans laquelle Y représente un atome d'oxygène, X représente un groupe -CSN(R5)- et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour (I) ; les thiazoles de formule (ID) dans laquelle Y représente un atome de soufre, X représente un groupe -CSN(R5)et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour (I) ; Parmi les composés objets de l'invention, on préfère les composés de formule (I) dans laquelle : - R1 représente un atome d'hydrogène ; - R2 a l'une des valeurs définies pour (I) ; - R3 et R4 représentent un 2,4dichlorophényle et un 4-chlorophényle, un 2-chlorophényle et un 4-chlorophényle, un 2,4-dichlorophényle et un 4- méthoxyphényle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. 10 On préfère tout particulièrement les composés de formule (I) dans laquelle les substituants R1, R3, et R4 sont tels que définis ci-dessus et R2 représente un groupe choisi parmi : - un (C1-C7)alkyle ; -un phényle substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendemment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe trifluorométhyle ; - un groupe benzhydrylméthyle ; - un radical pyrazolyle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle ; - un radical indol-2- yle non substitué ou substitué par un (C1-C4)alkyle ; ainsi que leurs hydrates ou leurs solvats. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que : on traite un composé de formule : 15 20 25 30 35 R3 dans laquelle R1, R3, et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) : - soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule : HOOC-R2 (III) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (IA), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle -X-représente un groupe - CO- ; - soit par un halogénure de sulfonyle de formule : Hal-SO2-R2 (IV) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène, préférentiellement le chlore, lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2- ; soit par un halogénoformiate de formule : Ha1COOAr (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un 4-nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule : 5 15 20 25 30 35 R3 dans laquelle R1, R3, et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I), que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule : HN(R5)R2 (VII) dans laquelle R2 et R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IC) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R5)- ; - soit par un isothiocyanate R2N=C=S (VIII), lorsque l'on doit préparer un composé de formule (ID) dans laquelle -X- représente un groupe -CSNH- ; Le cas échéant, on peut préparer un composé de formule (IC) ou (ID) dans lequel R5 représente un groupe (C1-C4)alkyle par une réaction d'alkylation sur le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène. Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acide. Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec l'acide de formule (III) lui-même, on opère en présence d'un agent de couplage utilisé en chimie peptidique tel que le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino) phosphonium (BOP) ou l'hexafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium (PyBOP) ou le tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-l-yl)-1,1,3,3-tétraméthyl uronium (TBTU), en présence d'une base telle que la triéthylamine, la N,N-diisopropyléthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine, dans un solvant tel que le dichlorométhane, le dichloroéthane, le N-N-diméthylformamide ou le tétrahydrofurane à une température comprise entre - 10 C et la température de reflux du solvant. Comme dérivé fonctionnel de l'acide (III) on peut utiliser le chlorure d'acide, l'anhydride, un anhydride mixte, un ester alkylique en C1-C4 dans lequel l'alkyle est droit ou ramifié, un ester activé, par exemple l'ester de p-nitrophényle. Ainsi dans le procédé selon l'invention, on peut aussi faire réagir le chlorure de l'acide obtenu par réaction du chlorure de thionyle ou du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule (III), avec le composé de formule (II), dans un solvant, tel qu'un solvant chloré (le dichlorométhane, le dichloroéthane, le chloroforme par exemple), un éther R1 CH2-N-COOAr Nù1 (tétrahydrofurane, dioxane par exemple), ou un amide (N,N-diméthylformamide par exemple) sous une atmosphère inerte, à une température comprise entre 0 C et la température ambiante, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine ou la pyridine. Une variante consiste à préparer l'anhydride mixte de l'acide de formule (III) par réaction du chloroformiate d'éthyle avec l'acide de formule (III), en présence d'une base telle que la triéthylamine, et à le faire réagir avec le composé de formule (II), dans un solvant tel que le dichlorométhane, sous une atmosphère inerte, à la température ambiante, en présence d'une base telle que la triéthylamine. Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénure de sulfonyle de formule (IV), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Lorsqu'on traite un composé de formule (II) avec un halogénoformiate de formule (V), on opère en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. Puis on fait réagir le composé intermédiaire de formule (VI) ainsi obtenu avec une amine de formule (VII), dans un solvant tel que le dichlorométhane, en présence d'une base telle que la triéthylamine et à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant. Selon une variante du procédé on peut préparer les composés de formule (IC) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R5)- dans lequel R5 = H par réaction d'un composé de formule (II) avec un isocyanate de formule R2-N=C=O (VIII), en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. Selon une autre variante du procédé on peut préparer les composés de formule (IC) dans laquelle -X- représente un groupe -CON(R5)- par réaction d'un composé de formule (II) avec un composé de formule C1CON(R5)R2 (IX) en présence d'une base telle que la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. Les composés de formule (IA), (TB), (IC avec R5 ≠ H), (ID avec R5 ≠ H) dans lesquelles R1 représente un (C 1-C3)alkyle peuvent aussi être préparés à partir des 35 composés correspondant de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène par une méthode choisie parmi les méthodes connues de l'homme de l'art, telle que l'alkylation par un halogénure d'alkyle. Les composés de foimule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par 5 cristallisation ou chromatographie. Les composé de formule (II) peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant : Schéma 1 Réduction CO2Alk N=-( \Y 10 15 R3 R3 R3 (IX) (X) (XI) 0 NH2-NH2 20 2) 25 30 35 R3 (II, R1=H) L'ester de formule (IX) est préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet internationale W02005/080357 ou WO2003/078413. A l'étape al, on utilise un agent réducteur tel que LiAlH4 ou LiBH4. A l'étape b1, on utilise PC15 comme agent de chloration. Enfin à l'étape c1, on fait agir le phtalimide de potassium puis l'hydrate d'hydrazine pour préparer le composé de formule (II). Le cas échéant, on peut transformer un composé de formule (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène en composé de formule (II) dans laquelle RI est un (C1-C4)alkyle en utilisant des méthodes connues de l'homme de l'art, telles que par exemple, la réaction avec un agent alkylant, l'amination réductrice par un aldéhyde en milieu réducteur, ou encore l'acylation par un chlorure d'acide suivi d'une réduction.5 De manière préférentielle, les oxazoles de formule (II) sont préparés selon le schéma réactionnel suivant : Schéma 2 (XIV) o y r ,NCHz C-O-Cs R4II CH-R3 0 , o (bz) (XIII) R4-I i -CHzR3 O 10 (XII) Br2 (a2) o CHZ-NH2 20 25 30 R3 (II, Y=O, R1=H) (XVI) Les composés de formule (XII) sont connus ou préparés par des méthodes connues, par exemples les méthodes décrites dans la demande de brevet internationale W02003/007887. A l'étape a2 on peut effectuer la bromation par exemple par action du brome dans un solvant tel que le benzène, le dichlorométhane ou bien par action du tribromure triméthylphényle ammonium dans le tétrahydrofurane. A l'étape b2 on fait agir un dérivé de phtalimide : le sel de césium de l'acide (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)acétique. Le composé de formule (XV) obtenu de façon intermédiaire est traité à l'étape c2, par l'acétate d'ammonium pour former le dérivé d'oxazole de formule (XVI). A l'étape d2, l'action de l'hydrazine permet de préparer le composé de formule (II). De manière préférentielle, les thiazoles de formule (II) sont préparés selon le schéma réactionnel suivant : 35 Schéma 3 Br ~ R1-CH-R3 -CH-R3 O (Xlll) (a3) ÇH2C1 LiBH4 N_ ÇH2OH PC15 (C3) R3 (XIX) (XX) N- R3 ÇH2-NH2 (d3) R3 25 (XXI 30 35 (II, Y=S, R1=H) A l'étape a3 la formation du thiazole est obtenue par action de l'amino(thioxo)acétate d'éthyle sur un composé de formule (XIII). On procède ensuite comme décrit ci-dessus pour le schéma 1. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Les exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Dans les Préparations et les Exemples on utilise les abréviations suivantes : DMF : N,N-diméthylformamide THF : tétrahydrofurane DCM : dichlorométhane McOH : méthanol TFA : acide trifluoroacétique AcOH : acide acétique DBU : 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène DCC : 1,3-dicyclohexylcarbodimide DIPEA : diisopropyléthylamine BOP : benzotriazol-1-yloxytris(diméthylamino)phosphonium hexafluorophosphate PyBOP : benzotriazol-1-yloxytris(pyrrolidino)phosphonium hexafluorophosphate TBTU : tétrafluoroborate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium TA : température ambiante HPLC ou CLHP : chromatographie liquide haute performance Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide / détection UV / spectrométrie de masse). On mesure les pics moléculaires (MH+) et le temps de rétention (t) en minutes. Conditions MS2 On utilise une colonne XTerra MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,8 ml/minute. L'éluant est composé comme suit : -solvant A : 0,025 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau ; solvant B : 0,025 % de TFA dans 1'acétonitrile. Gradient : Temps (mn) % A % B 0 100 0 2 0 100 2,7 0 100 2,75 100 0 La détection UV est effectuée par un détecteur à barette de diodes entre 210 et 400 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif. Conditions MS5 On utilise une colonne XTerra MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, débit 1 ml/minute. L'éluant est composé comme suit : Solvant A : 0,025 % de TFA dans l'eau, Solvant B : 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile. 30 35 5 10 15 20 25 35 Gradient : Temps (mn) % A % B 0 100 0 2 0 100 2,7 0 100 2,75 100 0 La détection UV est effectuée par un détecteur à barette de diodes entre 210 et 400 nm et la detection de masse en mode ESI positif. Conditions MS4 On utilise une colonne Tosohaas TSK gel Super ODS de 4,6 x 50 mm, 2 m, débit 2,75 ml/minute. L'éluant est composé comme suit : - solvant A : 0,05 % de TFA dans l'eau ; - solvant B : 0,05 % de TFA dans Pacétonitrile. Gradient : Temps (mn) %A % B 0 100 0 2 0 100 2,7 0 100 2,75 100 0 La détection UV est effectuée par un détecteur à barette de diodes entre 210 et 400 mn et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif. Conditions A On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4 ml/minute. L'éluant est composé comme suit : - solvant A : 0, 005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15 ; - solvant B : 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient : Temps (mn) %A % B 0 100 0 10 10 90 15 10 90 16 100 0 20 100 0 12 La détection UV est effectuée à 2,, = 220 nM et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI positif. PREPARATIONS 1. Préparations des composés de formule (II) avec Y=0 Préparation 1.1 1-(4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-1,3-oxazol-2-yl)methanamine. A) 2-bromo-1-(2-chlorophényl)-2-(4-chlorophényl)éthanone. A une solution de 20,83 g de 1-(2-chlorophényl)-2-(4-chlorophényl)éthanone dans le THF, est additionné 29,54 g de tribromure de phényltriméthylammonium. La solution homogène est agitée à température ambiante pendant 1h15. Le milieu réactionnel est filtré et concentré à sec. Le brut réactionnel est repris dans le dichiorométhane, et lavé successivement à l'eau, par une solution aqueuse de Na2CO3, puis à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée à sec par distillation du solvant sous pression réduite. Le produit est obtenu sous forme d'une huile se cristallisant lentement. Les cristaux sont lavés avec un minimum d'éthanol conduisant au produit attendu. B) Sel de césium de (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)acétique. 15 g d'acide (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)acétique et 11,9 g de carbonate de césium sont mis en solution dans un mélange MeOH-H2O (10/1,v/v). L'ensemble est agité pendant une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est concentré à sec, repris à l'acétone et évaporé à sec (3 fois). Le brut est ensuite recristallisé dans l'acétone. Après filtration des cristaux et lavage à l'acétone glacé, le produit attendu est obtenu avec un rendement de 97%. C) 2-((4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-1,3-oxazol-2-yl)méthyl) -1H-isoindole-1,3-(211)-dione. A une solution de 24,6 g de bromocétone obtenue à l'étape A dans la DMF (300m1) est additioné à la spatule 40,9 g de sel de césium préparé à l'étape B. L'ensemble est agité à température ambiante pendant 48h. On extrait par DCM/NaHCO3 (1M). L'ensemble est filtré. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec, puis le précipité est lavé à l'eau et rincé à l'éther. Les solides issus de la phase organique et du précipité sont réunis, et l'ensemble est utilisé tel quel dans l'étape suivante. 8,8 g de l'intermédiaire ainsi obtenu sont mis en solution dans 70 ml d'acide acétique puis on ajoute 7, 3 g d'acétate d'ammonium. L'ensemble est agité au reflux du solvant pendant 7h. Le mélange homogène est ensuite refroidi à température ambiante conduisant à la formation d'un précipité. L'ensemble est filtré. D'une part le filtrat est séché sur Na2SO4, filtré et évaporé à sec. D'autre part, le précipité est rincé à l'éther. Les produits obtenus sont rassemblés pour donner le composé attendu. D) 1-(4-(2-chlorophényl)-5-(4-chlorophényl)-1,3-oxazol-2-yl)methanamine. 5, 74 g du dérivé phtalimide obtenu à l'étape précédente est mis en solution dans l'éthanol (200 ml) et solubilisé totalement à 50 C. 2,48 ml d'hydrazine monohydratée est additionné, et l'ensemble est porté au reflux du solvant pendant 4h puis le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante. L' ensemble est filtré et le précipité est rincé à l'éthanol. Le filtrat est concentré puis repris à l'éther. Le second précipité est à nouveau filtré et rincé à l'éther. Le filtrat est lavé par une solution aqueuse KOH à 10%. La phase organique est séchée sur Na2SO4 filtrée, et concentrée à sec. Le produit attendu est obtenu sous forme d'un solide jaunâtre. D'autres intermédiaires de formule (II) avec Y=O, ont été préparés selon le mode opératoire décrit ci-dessous : TABLEAU I (II, Y=0) 25 30 35 R3 Préparation N R3 R4 Caractérisation (conditions) Préparation 1.1 Cl 1 MH+ = 318,9 t = 6,65 (A) Préparation 1.2 Cl Cl 1 MH+ = 352,9 t = 7,15 (A) 5 10 15 20 30 35 1 MH+ = 352,9 Préparation 1.3 t = 7,15 Cl Cl (A) 1 MH+ = 348,9 Préparation 1.4 t = 6,76 OMe Cl (A) 2. Préparations des composés de formule (II) avec Y=S Préparation 2.1 1 (4-(4 -chlorophényl) - 5- (2,4-dichlorophényl) -1,3 -thi azol-2 -yl)méthanamine. A) 2 -bromo- 1 -(4-chlorophényl)-2-(2,4-dichlorophényl) éthanone. A une solution de 1-(4-chlorophényl)-2-(2,4-dichlorophényl)éthanone dans le dichlorométhane (200m1) est additionné goutte à goutte 2,5 ml de brome. L'ensemble est agité 4 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est lavé à l'eau, par une solution aqueuse saturée NaHCO3, puis par une solution aqueuse de NH4C1. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le produit attendu est précipité dans le pentane. (Rdt = 94%). B) 4- (4-chlorophényl)-5 -(2,4-dichlorophényl) -1,3 -thiazole-2-carboxylate d'éthyle. 17 g du dérivé obtenu à l'étape précédente et 9 g d'amino(thioxo)acétate d'éthyle sont mis en suspension dans 10 ml d'éthanol. L'ensemble est homogénéisé après 30 minutes à 50 C. Le chauffage est maintenu pendant 6 heures à 50 C. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité est alors filtré et lavé à l'éthanol. Le produit attendu est obtenu sous forme solide (Rdt = 62,4%). C) (4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-1,3-thiazol-2-yl)méthanol ; 3, 1 g du composé obtenu à l'étape précédente est mis en solution dans le THF anhydre et refroidi à O C. 222 mg de LiAIH4 est additionné par portion. Après 1h %2 d'agitation à O C sous atmosphère inerte, le milieu réactionnel est neutralisé à O C par addition successive de 222 l d'eau, 222,u1 d'une solution NaOH (4N), agitation maintenue pendant 30 minutes, puis addition de 222111 d'eau. L'ensemble est filtré sur Celite . Le filtrat est évaporé à sec conduisant au produit attendu sous forme brute (Rdt = 90%). D) 2-chlorométhyl-4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-1,3-thiazole ; 7 g du dérivé d'alcool obtenu à l'étape précédente sont mis en solution dans 300m1 de DCM, refroidi à O C sous atmosphère inerte. 3,95 g de PC15 est additionné par portion pendant 10 minutes. Après 15 minutes d'agitation à O C, l'agitation est poursuivie pendant 1 nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans un mélange NaCl à 5% /glace. L'ensemble est extrait au DCM. L'ensemble des phases organiques est séché sur Na2SO4, filtré et évaporé à sec. Le produit attendu est obtenu sous forme brute (Rdt = 92%). E) 2-((4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-1,3-thiazol-2-yl)méthyl) -1H-isoindole-1,3-(2H)-dione ; 13,5 g du dérivé chloré obtenu à l'étape précédente sont mis en solution dans le DMF anhydre. 9,4 g de 1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ide de potassium est additionné et l'ensemble est chauffé à 65 C pendant 20 heures. Le milieu hétérogène est alors filtré et le précipité rincé à l'ether. Le filtrat est évaporé à sec. D'une part, le précipité est lavé à l'eau par une solution NaOH (0,2 M) puis à l'eau. (Rdt =54%). Et d'autre part, le résidu est repris au DCM et successivement lavé par une solution aqueuse NaOH (0,2M), par une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. (Rdt = 37%). Les deux fractions sont réunies pour donner le produit attendu. F) 1 -(4-(4-chlorophényl)-5-(2,4-dichlorophényl)-1,3-thiazol-2-yl)méthanamine. 9,5 g du dérivé phtalimide obtenu à l'étape précédente sont mis en suspension dans l'éthanol (300m1) suivi par l'addition d'hydrate d'hydrazine (1,52 ml). L'ensemble est chauffé au reflux du solvant pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante. Le milieu hétérogène estfiltré. Le filtrat est concentré à sec et repris à l'éther. Le milieu à nouveau hétérogène est filtré. Le filtrat est lavé successivement par une solution aqueuse NaOH (0,2M, 3X) puis à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec pour donner le produit attendu. (Rdt = 67%). D'autres intermédiaires de formule (II) avec Y=S ont été préparés selon le mode opératoire décrit ci-dessus.35 TABLEAU II CHZ/ R4 S -NH2 N=( ` (II, Y=S) 15 20 25 30 35 R3 Préparation N R3 R4 Caractérisation (conditions) Préparation 2.1 el Cl el Cl 1 MH+ = 368,8 t= 7,18 (A) Préparation 2.2 0 l Cl MH+ = 368,8 Cl t = 7,30 (A) EXEMPLE 1 : Les composés de formule (I) dans laquelle -X- _ -CO- sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après : On dissout les acides carboxyliques de formule (III) dans le DMF à la concentration de 0,25 M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml on place 120 Al de ces solutions et ajoute 120 Al d'une solution de TBTU dans le DMF à la concentration de 0,25 M. On ajoute dans chaque puits 300 Al d'une solution contenant la méthylamine de formule (II) dans le DMF à la concentration de 0,1 M et 3 équivalents de DIPEA. On agite les plaques à TA pendant 16 heures puis évapore. On dissout les produits formés dans chaque puits par 500 Al d'AcOEt, puis on ajoute 400 Al de Na2CO3 0,1 M et agite les plaques. Après décantation, on écarte 430 Al de phase aqueuse, puis on ajoute 300 Al de NaCl à 5 % et on agite les plaques. On écarte ensuite 350 Al de phase aqueuse, prélève 20 Al pour analyse par LC/UV/MS et évapore le reste sous vide pour obtenir les composés attendus. EXEMPLE 2 : Les composés de formule (I) dans laquelle -X- = -CONH- sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après : On dissout les composés de founule (II) dans le DMF à la concentration de 0,1 M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puit de 2 ml on place 300 ,ul de ces solutions et ajoute 120 gl d'une solution contenant le composé isocyanate de formule (VIII) dans le THF à la concentration de 0,25 M. On agite les plaques à TA pendant 16 heures. On dissout les produits formés dans chaque puit par ajout de 500 al d'AcOEt, ajoute 400 gl de Na2CO3 0,1 M et agite les plaques. Après décantation on écarte 430 Al de phase aqueuse, ajoute 300 l de NaCl à 5 % et agite les plaques. Après décantation, on écarte 350 pl de phase, prélève 20 Al pour analyse par LC/UV/MS et évapore le reste sous vide pour obtenir les composés attendus. EXEMPLE 3 : Les composés de formule (I) dans laquelle -X- = -SO2- sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après : On dissout les composés de formule (II) dans le DMF à la concentration de 0,1 M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml on place 300 Al de ces solutions et ajoute 120 Al d'une solution contenant le chlorure de sulfonyle de formule (IV) correspondant dans le THF à la concentration de 0,25 M. On agite les plaques à TA pendant 16 heures puis évapore. On dissout les produits formés dans chaque puits par ajout de 500 Al d'AcOEt, ajoute 400 Al de Na2CO3 0,1 M et agite les plaques. Après décantation on écarte 430 Al de phase aqueuse, ajoute 300 Al de NaCl à 5 % et agite les plaques. Après décantation, on écarte 350 gl de phase aqueuse, prélève 20 l pour analyse par LC/UV/MS et évapore le reste sous vide pour obtenir les composés attendus. Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ces tableaux Me, Et, nPr, tBu, illustrent respectivement les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, tert-butyle. 35 TABLEAU III CH2-NH-X-R2 (I,Y = O) 15 20 25 30 35 R3 Composés X R2 R3 R4 Caractérisation N Conditions 1 -CO- CF3 Cl 0 Cl MH+ = 490,8 t = 2,43 MS 5 Cl MH+ = 525,5 2 CO- t = 2,03 MS 2 CF3 Cl Cl Cl MH+ = 541,4 3 CO- t = 2,07 MS 2 OCF3 Cl Cl MH+ = 456,8 OCI 4 -CO- t = 2, 41 Cl Cl MS 5 -CH2-CH Cl MH+ = 556,9 5 CO- t = 2,11 OMe Cl MS 5 5 10 20 25 30 35 Composés X R2 R3 R4 Caractérisation N Conditions -CHZCH Cl MH+ = 561,5 6 -CO- t = 2,07 el Cl Cl MS 2 7 Cl MH+ = 479,6 -CO- 0 t = 2,05 tBu Cl MS 2 -CHZCH Cl MH+ = 560,9 8 -CO - el 0 t = 2,50 Cl Cl MS 5 Cl MH+ = 513,5 9 -- t=2,514 CO tBu Cl Cl MS 2 Cl MH+ = 491,5 10 -CO t = 2,02 Cl Cl Cl MS 2 11 Cl MH+ = 515,8 -CONH- 0 t = 2,14 Br Cl MS4 Cl MH+ = 517,8 12 SO2 t = 2,06 CN Cl Cl MS 5 10 15 20 Composés X R2 R3 R4 Caractérisation N Conditions 13 Cl MH+ = 549,8 -CONH- t = 2,42 MS 5 Br Cl Cl *Cl MH+ = 482, 4 14 0 CO t = 1,95 CN Cl Cl MS 2 15 CO -CH-nPr Cl MH+ = 479,5 1 t = 2,09 nPr Cl Cl MS 2 16 C1 MH+ = 440,0 CONH t = 2,07 Cl MS 4 25 30 35 TABLEAU IV CH2-NH-X-R2 (I,Y = S) R4 15 20 25 30 35 R3 Composés Caractérisation X R2 R3 R4 N Conditions Cl ~+ = 506,7 17 CO t = 2,56 MS 5 Cl Cl Cl -CH2-CH Cl MH+ = 577,5 18 -CO- t = 2,10 Cl Cl MS 2 Cl MH+ = 538,5 19 CO t=2,10 f Cl Cl MS2 -CH-nPr Cl MH+ = 495,6 20 0 -CO ( Cl Cl t=2,14 nPr MS 2 ( Cl I MH+ = 530,7 21 ~ 0 -CO t = 2,53 CF3 MS 5 c Cl Cl 5 0 1 20 25 30 Composés X R2 R3 R4 Caracterisation No Conditions 22 CO- Cl MH+ = 493,6 t-2,11 Cl Cl MS2 Cl MH+ = 548,8 23 CO- t = 2,58 MS5 Cl Cl 24 -502 ùCH2 Cl Cl Cl MH+ = 523,5 t = 1,99 MS2 25 -CO /Me Cl MH+ = 493,6 t=2,13 MS2 Cl Cl Cl MH+ = 547,6 tBu I I 26 ~N CO t = 2,17 Et Cl Cl MS 2 Cl MH+ = 537,5 27 S02 0 0 t = 2,07 Me Me MS2 Cl Cl 35 10 15 20 25 30 35 Composés X R2 R3 R4 Caracterisation N Conditions 28 -CO Cl MH+ = 479,5 t = 2,07 Cl Cl MS2 - CH Cl mir = 569,6 29 0 -CO- ' t = 2,24 MS2 Cl Cl Cl MH+ = 526,5 30 â 0 -CO- t = 2,13 i MS2 Me Cl Cl Cl MH+ = 515,5 31 CO- t = 2,01 Cl Cl MS2 Cl MH+ = 545,4 32 0 -SO2- t = 2,01 F F MS2 Cl Cl Cl MH+ = 571,8 33 0 -CSNH- t = 2,33 CF3 Cl Cl MS4 Cl MH+ = 527,4 34 0 -SO2- t = 1,98 F MS2 Cl Cl 1 0 15 20 25 30 35 Composés X R2 R3 R4 Caracterisation N Conditions 35 -SO2- Cl 0 Cl MH+ = 581,4 Cl t = 2,08 MS 2 CF3 /O^Me I 36 CO- -CH Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans la médecine humaine ou vétérinaire dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'interruption de grossesse, de l'accouchement prématuré, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement des maladies des os et de l'ostéoporose. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs ; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique. Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), et de ses solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.35 Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou hydrates ou solvats. Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formlule : R 1 ÇH2-N-X-R2 (I) 10 dans laquelle : O S II - X représente un groupe -C-, -SO2-, -C-N(R5)-, -C-N(R5)- - Y représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre ; - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - R2 représente : . un (C1-C7)alkyle ; . un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; . un méthyle substitué par un radical carbocyclique non aromatique en C3-C12 et non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1-C4)alkyle ; . un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un hydroxyle, un (C1-C4)alcoxy, un cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy ; ou parmi un radical phényle, phénoxy, pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle ou pyrazolyle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; . un phénoxyméthyle non substitué sur le méthyle, ou substitué sur le méthyle par un ou deux groupes (C1-C4)alkyle, et non substitué sur le phényle, ou substitué sur le phényle par un ou plusieurs substituants choisis indépendemment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy ; . un benzyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le phényle par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un cyano, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un groupe trifluorométhyle, un groupe 15 20 25 30 35trifluorométhoxy ; ou substitué en alpha par un ou deux groupes semblables ou différents choisis parmi un (C1-C4)alkyle et un (C3-C7)cycloalkyle ; . un benzhydryle, un groupe benzhydrylméthyle ; . un 1,2,3,4-tétrahydronaphtalèn-2-yle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle ; . un radical pyrrolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazolyle, furyle, thiényle, lesdits radicaux étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C 1-C4)alkyle ou un groupe trifluorométhyle; . un indol-2-yle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendemment parmi un atome d'halogène ou un (C1-C4) alkyle; . un benzofuryle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendemment parmi un atome d'halogène ou un groupe (C -C4) alkyle ; - R3 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, ou un groupement S(0)nAlk ; - R4 représente un phényle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par des substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, ou un groupement S(0)nAlk ; - R5 représente un atome d'hydrogène ou un (C 1-C4)alkyle ; - n représente 0, 1 ou 2 ; - Alk représente un (C1-C4) alkyle ; à l'état de base ou de sels d'addition à des acides ou à l'état d'hydrate ou de solvats. 2. Composé selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle -Y-représente un atome d'oxygène ; à l'état de base ou de sels d'addition à des acides ou à l'état d'hydrate ou de solvats. 3. Composé selon la revendication 1, de formule (I) dans laquelle -Y-représente un atome de soufre ; à l'état de base ou de sels d'addition à des acides ou à l'état d'hydrate ou de solvats. 4. Composé selon la revendication 1, de formule (IA) dans laquelle -X-représente un groupe -CO- et les substituants R1 à R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à l'état de base ou de sels d'addition à des acides ou à l'état d'hydrate ou de solvats. 5. Composé selon la revendication 1, de formule (IB) dans laquelle -X-représente un groupe -SO2-et les substituants R1 à R4 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à l'état de base ou de sels d'addition à des acides ou à l'état d'hydrate ou de solvats. 6. Composé selon la revendication 1, de formule (IC) dans laquelle -X-représente un groupe ûCON(R5)-et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à l'état de base ou de sels d'addition à des acides ou à l'état d'hydrate ou de solvats. 7. Composé selon la revendication 1, de formule (ID) dans laquelle -X-représente un groupe -CSN(R5)- et les substituants R1 à R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) ; à l'état de base ou de sels d'addition à des acides ou à l'état d'hydrate ou de solvats. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) caractérisé en ce que : on traite un composé de formule : R 1 CH2-NH Nù( R4 ZY (H) R3 dans laquelle R1, R3, et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1 : - soit par un acide ou un dérivé fonctionnel de cet acide de formule : HOOC-R2 (III) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (IA), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IA) dans laquelle -X- représente un groupe -CO- ; - soit par un halogénure de sulfonyle de formule : 30 35Hal-SO2-R2 (IV) dans laquelle R2 est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène. Lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IB) dans laquelle -X- représente un groupe -SO2- ; - soit par un halogénoformiate de formule : Ha1000Ar (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et Ar représente un phényle ou un 4-nitrophényle pour obtenir un composé intermédiaire de formule : R 1 ÇH2 N-COOAr N R3 15 dans laquelle R1, R3, et R4 sont tels que définis pour un composé de formule (I) à la revendication 1, que l'on fait réagir ensuite avec une amine de formule : HN(R5)R2 (VII) dans laquelle R2 et R5 sont tels que définis pour un composé de foimule (I), lorsqu'on doit préparer un composé de formule (IC) dans laquelle -X- représente 20 un groupe -CON(R5)- ; - soit par un isothiocyanate R2N=C=S (VIII), lorsque l'on doit préparer un composé de formule (ID) dans laquelle -X- représente un groupe -CSNH-. 9. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'un quelconque des revendications 1 à 7, ou un hydrate ou un solvat d'un 25 composé de formule (I). 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 30 11. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la 35 dépendance nicotinique.10