FR 2894825 A1 20070622 FR 0513006 A 20051221 La presente invention concerne une nouvelle association d'un inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal et d'un agent inhibiteur de 1'enzyme de conversion de 1'angiotensine. Plus particulierement, la presente invention concerne une nouvelle association d'un inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal qui est l'ivabradine ou 3-{3-[{[(7S) - 3,4-dimethoxybicyclo[4.2. 0]octa-1,3,5-trien-7-yl]methyl} (methyl)amino]propyl} -7,8-dimethoxy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one de formule (I) : OCH3 OCH3 (I) ainsi que ses hydrates, formes cristallines et sels d'addition a un acide pharmaceutiquement 10 acceptable, et d'un agent inhibiteur de 1'enzyme de conversion de 1'angiotensine. Les inhibiteurs selectifs et specifiques du courant If sinusal et plus particulierement 1'ivabradine, ainsi que ses hydrates, formes cristallines et ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulierement son chlorhydrate, possedent des proprietes pharmacologiques et therapeutiques tres interessantes, notamment des proprietes 15 chronotropes negatives (reduction de la frequence cardiaque), qui rendent ces composes utiles dans le traitement, la prevention et 1'amelioration du pronostic de differentes maladies cardio-vasculaires liees a 1'ischemie myocardique telles que 1'angine de poitrine, l'infarctus du myocarde et les troubles du rythme associes, ainsi que dans les differentes pathologies comportant des troubles du rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans 20 1'insuffisance cardiaque chronique. La preparation et 1'utilisation en therapeutique de 1'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulierement de son chlorhydrate, ont ete decrits dans le brevet europeen EP 0534 859. -2 La demanderesse a presentement decouvert que, de fawn surprenante, les inhibiteurs selectifs et specifiques du courant If sinusal et plus particulierement 1'ivabradine ou 3-{3-[ {[(7S)-3,4-dimethoxybicyclo[4.2. 0]octa- 1 ,3 ,5 -trien-7-yl]methyl} (methyl)amino]propyl}-7,8-dimethoxy-1,3,4, 5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one, utilises en association avec un agent inhibiteur de 1'enzyme de conversion de 1'angiotensine, possedaient des proprietes interessantes permettant leur utilisation dans le traitement de 1hypertension arterielle. L'hypertension arterielle est une maladie silencieuse, mais insidieuse : si, la plupart du temps, elle ne s'accompagne d'aucun trouble immediat, elle se manifeste - quand elle n'est pas traitee - au bout de 10 a 20 ans, par la survenue d'un grave accident vasculaire, cardiaque ou cerebral. Au-dela d'un parametre biologique defini par le depassement d'une norme, fixee par des experts, 1'hypertension arterielle constitue un facteur de risque majeur des maladies cardiovasculaires - qui representent la premiere cause de mortalite du dernier tiers de la vie humaine, dans les pays industrialises. Cette "bombe a retardement" sanitaire, pose done un tres vaste probleme de sante publique, compte tenu de sa frequence elevee parmi la population generale. Sur le plan therapeutique, les mesures hygieno-dietetiques sont toujours necessaires. Elles permettent d'eviter parfois, mais le plus souvent simplement de retarder la mise en route d'un traitement medicamenteux. L'arsenal medicamenteux est large mais reste souvent insuffisant pour obtenir un controle satisfaisant de la pression arterielle. On sait que le niveau de pression arterielle (systolique ou diastolique) est un determinant tres important du risque de survenue d'un accident vasculaire cerebral ou d'un infarctus du myocarde. De tres nombreux essais cliniques ont demontre que la reduction de la pression arterielle diminuait de fawn tres significative le risque d'accidents cerebraux et cardiaques chez les hypertendus. Il est connu que la reponse individuelle a un traitement antihypertenseur est variable et difficilement previsible. L'obtention d'un controle optimal de la pression arterielle necessite le recours a une pluritherapie (avec des medicaments de mecanisme d'action differents) chez la plupart des patients hypertendus. On recherche toujours des molecules actives sur les formes d'hypertension qui resistent aux traitements actuels. Par ailleurs, on recherche egalement des medicaments A. plus -3 longue dui-6e d'action, ou ayant encore moins d'effets secondaires cliniques ou biologiques. Ainsi, 1'elaboration de nouveaux traitements alternatifs est toujours d'actualite et reste une necessite. Une classe therapeutique largement utilisee dans le traitement de 1hypertension arterielle est constituee par les inhibiteurs de 1'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC). Les inhibiteurs de 1'enzyme de conversion sont une des classes therapeutiques majeures dans le traitement de dhypertension arterielle. Its agissent principalement par 1'inhibition de la synthese de 1'angiotensine II et par un blocage de la degradation de la bradykinine. Leurs effets hemodynamiques consistent essentiellement en la diminution des resistances peripheriques totales par vasodilatation arteriolaire, ce qui entraine une baisse de la pression arterielle sans stimulation sympathique ni retention hydrosodee. Its sont efficaces dans tous les types d'hypertension arterielle. Its ont montre qu'au dela de la baisse de la pression arterielle ils amelioraient la morbidite (infarctus du myocarde, accidents vasculaires cerebraux) et la mortalite cardiovasculaire des hypertendus, des diabetiques, des malades avec une maladie coronaire preexistante. Its sont en general tres bien toleres a part 1'apparition chez certains patients d'une toux seche, reversible a 1'arret du traitement. La demanderesse a presentement decouvert que, de fawn surprenante, les inhibiteurs selectifs et specifiques du courant If sinusal et plus particulierement l'ivabradine etaient capables de potentialiser les effets des agents inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Cet effet, non previsible du fait meme de la classe therapeutique des inhibiteurs selectifs et specifiques du courant If sinusal, permet d'envisager l'utilisation de l'association selon l'invention dans le traitement de 1hypertension arterielle, et plus particulierement, cette potentialisation des effets permettra d'utiliser 1'association selon l'invention dans le traitement de patients non controles par les associations therapeutiques classiques. Les IEC utilisables dans 1'association selon l'invention sont, a titre non limitatif : le Perindopril, le Captopril, 1'Enalapril, le Lisinopril, le Delapril, le Fosinopril, le Quinapril, -4- le Ramipril, le Spirapril, 1'Imidapril, le Trandolapril, le Benazepril, le Cilazapril et le Temocapril, ainsi que leurs hydrates, formes cristallines et sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable. Les IEC preferes sont le Perindopril, le Captopril, 1'Enalapril, le Ramipril, le Lisinopril, le Benazapril, le Quinapril et le Delapril ainsi que leurs hydrates, formes cristallines et sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable, et plus specialement le Perindopril ou un de ses hydrates, formes cristallines et sels d'addition a un acide ou a une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulierement ses sels de tert-butylamine ou d'arginine. Plus particulierement, l'invention concerne 1'association de l'ivabradine ou un de ses hydrates, formes cristallines, et sets d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable et plus particulierement son chlorhydrate, et d'un agent inhibiteur de 1'enzyme de conversion de 1'angiotensine ou un de ses hydrates, formes cristallines, et sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. Plus particulierement, l'invention concerne 1'association entre 1'ivabradine ou un de ses hydrates, formes cristallines, et sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable et plus particulierement son chlorhydrate, et le perindopril ou un de ses hydrates, formes cristallines et sels d'addition a une base pharmaceutiquement acceptable, et plus particulierement ses sels d'arginine ou de tert-butylamine. L'invention concerne egalement les compositions pharmaceutiques contenant 1'association d'un inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal et d'un agent inhibiteur de 1'enzyme de conversion de 1'angiotensine, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable. Plus particulierement, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant 1'association d'un inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal qui est 1'ivabradine ainsi que ses hydrates, formes cristallines et sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable et plus particulierement son chlorhydrate, et d'un agent inhibiteur de 1'enzyme -5 de conversion de 1'angiotensine ou un de ses hydrates, formes cristallines, et sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable. Preferentiellement, l'invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant 1'association d'un inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal qui est 1'ivabradine ainsi que ses hydrates, formes cristallines et sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable et plus particulierement son chlorhydrate, et d'un agent inhibiteur de 1'enzyme de conversion de 1'angiotensine qui est le perindopril ou un de ses hydrates, formes cristallines, et sels d'addition a une base pharmaceutiquement acceptable et plus particulierement ses sels d'arginine ou de tert-butylamine, en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptable.. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulierement celles qui conviennent pour 1'administration orale, parenterale, nasale, les comprimes simples ou drageifies, les comprimes sublinguaux, les gelules, les tablettes, les suppositoires, les cremes, pommades, gels dermiques, etc... ainsi que les compositions pharmaceutiques avec liberation programmee, retardee, prolongee ou differee. Outre l'inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal et le compose inhibiteur de l'enzyme de conversion de 1'angiotensine, les compositions pharmaceutiques selon 1'invention contiennent un ou plusieurs excipients ou vehicules choisis parmi des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de desintegration, des absorbants, des colorants, des edulcorants, etc... A titre d'exemple et de maniere non limitative, on peut citer : • pour les diluants : le lactose, le dextrose, le sucrose, le marmitol, le sorbitol, la cellulose, la glycerine, • pour les lubrifiants : la silice, le talc, 1'acide stearique et ses sels de magnesium et de calcium, le polyethylene glycol, - 6 • pour les liants : le silicate d'aluminium et de magnesium, 1'amidon, la gelatine, la tragacanthe, la methylcellulose, la carboxymethylcellulose de sodium et la polyvinylpyrrolidone, • pour les desintegrants : 1'agar, 1'acide alginique et son sel de sodium, les melanges effervescents. La posologie utile vane selon le sexe, 1'age et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de 1'affection et des traitements eventuellement associes et s'echelonne de 1 a 500 mg d'ivabradine par 24 heures et plus preferentiellement 10 a 15 mg par jour. La dose de 1'agent inhibiteur de 1'enzyme de conversion de 1'angiotensine pourra etre moindre que celle utilisee lorsqu'il est administre seul. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune facon. Compositions pharmaeeutiques : Formule de pr" .~ . 'Y hour 1000 comprimes doses a 7,5 mg d'ivabradine et 2 mg* perindopril : Ivabradine, chlorhydrate 7,5 g Perindopril, tert-butylamine 2 g Lactose monohydrate 62 g Stearate de Magnesium 1,3 g Povidone 9 g Silice colloidale anhydre 0,3 g Cellulose sodium glycolate 30 g Acide stearique 2,6 g Etude clinique Une etude clinique a ete menee chez 8 patients presentant une hypertension arterielle qui etaient deja traites avec un inhibiteur de 1'enzyme de conversion (Perindopril n = 3, Ramipril n = 2, Enalapril n = 1, Lisinopril n = 1, Fosinopril n = 1) et une insuffisance cardiaque legere a moderee. Ces patients ont rep de l'ivabradine a la dose de 7,5 mg 2 fois par jour pour 7 d'entre eux et de 5 mg 2 fois par jour pour 1 d'entre eux. Apres 2 mois de traitement, duree reconnue comme suffisante pour atteindre 1'effet maximum des deux traitements, les pressions arterielles systoliques et diastoliques moyennes allongees ont baisse de 7,5 mmHg et 7,3 mmHg respectivement. l0 De plus si on considere les patients qui a l'inclusion dans cette etude avaient une pression arterielle qui n'etait pas bien controlee sous inhibiteur de 1'enzyme de conversion, c'est-a- dire ceux qui avaient encore une pression arterielle systolique 140 mmHg et/ou une pression arterielle diastolique 90 mmHg, la baisse de la pression arterielle dans ce groupe a ete de 10 mmHg pour la pression arterielle systolique et de 8 mmHg pour la pression 15 arterielle diastolique. Tableau 1 : Evolution de la pression arterielle couchee a l'inclusion et apres 2 mois de traitement avec un IEC et ivabradine Inclusion 2 mois PAS (mmHg) 149,5 141,8 PAD (mmHg) 81,7 74,4 Tableau 2 : 20 Evolution de la pression arterielle couchee a l'inclusion et apres 2 mois de traitement chez les patients qui presentaient une pression arterielle non controlee a l'entree dons l'essai. Inclusion 2 mois PAS (mmHg) 159 149 PAD (mmHg) 85 77 PAS : Pression arterielle systolique couchee PAD : Pression arterielle diastolique couchee -7 - I1 a donc ete observe une baisse substantielle de la pression arterielle lorsque l'on a ajoute 1'ivabradine a un inhiteur de 1'enzyme de conversion. Cette baisse de pression arterielle est inattendue car avec l'ivabradine la baisse moyenne qui est objectivee dans les essais cliniques est en general de l'ordre de 1 a 2 mmHg pour la pression arterielle diastolique et plutot une legere augmentation de la pression arterielle systolique de l'ordre de 1 mmHg. Cette baisse est importante car on sait qu'une baisse de 4 a 5 mmHg chez les patients hypertendus diminue de facon tres importante (30%) la survenue d'accidents cardiaques et neurologiques. REVENDICATIONS 1. Association d'un inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal et d'un agent inhibiteur de 1'enzyme de conversion de 1'angiotensine. 2. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal est l'ivabradine ou 3-{3-[{[(7S) -3,4-dimethoxybicyclo[4.2.0]octa- 1 ,3 ,5 -trien-7-yl]methyl} (methyl)amino]propyl} -7, 8 -di-methoxy- 1 ,3 ,4,5 -tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-one, ou un de ses hydrates, formes cristallines ou sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable. 3. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal est 1'ivabradine, chlorhydrate ou un de ses hydrates ou formes cristallines. 4. Association selon la revendication 1 dans laquelle 1'agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de 1'angiotensine est le perindopril, ou un de ses hydrates, formes cristallines ou sels d'addition a une base pharmaceutiquement acceptable. 5. Association selon la revendication 1 dans laquelle 1'agent inhibiteur de 1'enzyme de conversion de 1'angiotensine est le perindopril, sels de tert-butylamine ou d'arginine, ou un de leurs hydrates ou formes cristallines. 6. Association selon la revendication 1 dans laquelle l'inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal est 1'ivabradine, chlorhydrate ou un de ses hydrates ou formes cristallines, et 1'agent inhibiteur de 1'enzyme de conversion de 1'angiotensine est le perindopril, sels de tert-butylamine ou d'arginine, ou un de leurs hydrates ou formes cristallines.-10- 7. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un inhibiteur selectif et specifique du courant If sinusal en association avec un agent inhibiteur de 1'enzyme de conversion selon rune des revendications 1 a 6, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 7 contenant comme principe actif 1'ivabradine, chlorhydrate ou un de ses hydrates ou formes cristallines, et le perindopril, sels de tert-butylamine ou d'arginine, ou un de leurs hydrates ou formes cristallines. 9. Compositions pharmaceutiques selon rune des revendication 7 ou 8 utiles pour la fabrication d'un medicament pour le traitement de 1'hypertension arterielle. 10. Utilisation d'une association selon rune des revendications 1 a 6 pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinees au traitement de 1'hypertension arterielle.