FR 2890561 A1 20070316 FR 0509186 A 20050909 2890561 1 COMPOSITION OPHTALMIQUE CONTENANT UN SEL DE CYSTEAMINE DOMAINE TECHNIQUE L'invention se rapporte à une composition ophtalmique contenant de la cystéamine ou un de sels, en particulier le chlorhydrate, la composition étant viscosifiée. L'invention fournit aussi un procédé de préparation de celle-ci. ETAT DE LA TECHNIQUE La cystinose est une maladie rare caractérisée par une accumulation de cystine à l'intérieur des lysosomes jusqu'à des concentrations de 10 à 100 fois la concentration physiologique. L'accumulation rénale conduit à une insuffisance rénale chronique progressive pouvant devenir terminale chez des patients à peine âgés de 10 ans. Chez certains patients, ces cristaux s'accumulent également à l'intérieur de la cornée. Cette accumulation occasionne une gêne importante pour le malade. Une thérapeutique existe [Kaiser-Kupfer et coll., Removal of Corneal Crystals by Topical Cysteamine in Nephropathic Cystinosis, New Eng. J. Medicine 316(13), 775- 779 (1987)], à base de chlorhydrate de cystéamine, administré en collyre. La faible durée d'action des produits existants oblige à des administrations fréquentes de collyre, en général toutes les heures, peu adapté en médecine ambulatoire et entraînant un inconfort évident pour le patient. Une étude de stabilité de différentes compositions collyre à base de cystéamine (Fischer-Tartaglia et Kàhny-Simonius (1994) Cysteamin hydrochlorid-Augentropfen, Herstellung, Alalytik und Stabilitàt, Krankenhauspharmazie 10. 601-603) montre que les formulations les plus stables 23414v4-09/06/05-1/14 2890561 2 contiennent de l'édétate (EDTA) disodique comme antioxydant et du chlorure de benzalkonium comme conservateur. Les formulations présentées dans cette étude ne montrent pas cependant une quelconque augmentation de l'absorption du principe actif. Il apparaît clairement qu'un besoin existe, visant à prolonger l'activité thérapeutique de la cystéamine ou un de ses sels, en particulier le chlorhydrate et/ou visant à en augmenter l'absorption au niveau de la cornée. RESUME DE L'INVENTION L'invention fournit donc une composition ophtalmique aqueuse comprenant: - un sel de cystéamine; et au moins un agent viscosifiant. La présente invention consiste dans une composition pharmaceutique permettant d'espacer largement les doses grâce à une absorption de cystéamine significativement augmentée par rapport aux formules réalisées selon l'art antérieur. Il a maintenant été trouvé, et c'est un objet de la présente invention, que certaines compositions pharmaceutiques se présentant sous la forme d'une solution de cystéamine stérile et isotonique sont susceptibles d'être employées comme collyre de façon efficace. L'invention fournit aussi un procédé de préparation de la composition selon l'invention, comprenant la mise en solution de l'agent viscosifiant et le mélange de cette solution à une solution de sel de cystéamine. Enfin, l'invention concerne l'utilisation de la composition selon l'invention, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de la cystinose. EXPOSE DETAILLEE DE MODES DE REALISATION DE L'INVENTION L'invention est une composition constituée d'une solution aqueuse d'un principe actif, choisi parmi les sels de cystéamine. 23414v4-09/06/05-2/14 2890561 3 L'eau utilisée est classiquement une eau purifiée, connue dans l'art: des préparations ophtalmiques, en particulier des collyres. Les compositions selon l'invention comprennent un agent viscosifiant (ou "gélifiant"). Selon l'invention l'agent viscosifiant adapté est destiné à éviter au produit d'être éliminé trop facilement par les mouvements de la paupière et/ou les sécrétions lacrymales. Différents agents viscosifiants peuvent être employés à cet effet, notamment choisi parmi les polymères cellulosiques hydrophiles, les gommes xanthanes, les carbomères et leurs mélanges. Avantageusement on utilise les polymères cellulosiques hydrophiles (seuls ou en mélanges) tels que les carboxyméthylcelluloses (CMC) sodiques ou non, les hydroxypropylméthylcelluloses par exemple telles que produites par les sociétés Shin-Etsu Tokyo, Japon ou encore par Dow Chemical Co. Midland, USA, l'hydroxypropylcellulose par exemple le Klucel de la société Aqualon. Il est également possible d'employer des gommes xanthanes, par exemple, telles que celles produites par la société Kelco et commercialisées sous l'appellation Keltrol . Des carbomères, comme par exemple le Carbomer 974P produit par la société BF Goodrich sont également susceptibles d'être employés dans le cadre de l'invention, ou des produits analogues des produits cités ci-dessus. Des mélanges, de deux ou plusieurs agents viscosifiants sont aussi possibles. On utilise avantageusement un polymère cellulosique hydrophile, notamment la carboxyméthylcellulose sodique qui 30 permet d'obtenir une excellente absorption. La concentration en agent viscosifiant est variable dans de larges mesures. Notamment, la concentration en agent viscosifiant permet simultanément une administration aisée du produit et une absorption importante du principe actif au niveau de la cornée. La viscosité est avantageusement comprise entre 500 et 10000 et de préférence entre 1000 et 3000 centipoises. D'une manière 23414v4-09/06/05-3/14 2890561 4 particulièrement préférée, la viscosité est d'environ 2500 centipoises. Selon un mode de réalisation, l'absorption maximale de chlorhydrate de cystéamine par la cornée est atteinte lorsque la viscosité du collyre est comprise entre 1500 et 2500 centipoises. Les mesures de viscosités sont effectuées conformément à la monographie viscosity de la Pharmacopée Américaine (USP). La quantité d'agent viscosifiant est par exemple de 10 0,5 à 5, avantageusement de 1 à 2% (wt/vol). La cystéamine se présente sous la forme d'un de ses sels. Les sels de cystéamine sont choisis parmi les sels pharmaceutiquement acceptables. A titre non limitatif, des exemples de sels sont le chlorhydrate, le phosphate et le bitartrate de cystéamine, ainsi que leurs mélanges. Le sel préféré dans le cadre de la présente invention est le chlorhydrate. La concentration de sel de cystéamine est en général comprise entre 0,10 et 1,0%, de préférence entre 0,3 et 0,7% wt/vol par rapport à la base. Une concentration maximale de sel de cystéamine voisine de 0,5% (exprimée en base) dans un collyre est une concentration susceptible de ne pas causer de réaction d'intolérance (Jain et coll., "Range Of Toxicity Of Topical Cysteamine in Rabbit Eyes", Journal of Ocular Pharmacology, 4-2, 127-131 (1998)). Selon un aspect préféré de l'invention, le sel de cystéamine utilisé est le chlorhydrate et sa concentration dans la préparation finale est avantageusement comprise entre 0,10 et 1,0% wt/vol, de préférence comprise entre 0,3 et 0,7% wt/vol. De manière optionnelle, la composition peut en outre contenir un ou plusieurs additifs, seuls ou en mélange: une substance osmotiquement active choisie notamment parmi les agents capables de maintenir la pression osmotique de la solution dans des limites physiologiquement acceptables et compatibles avec le principe actif. On utilise avantageusement pour 23414v4-09/06/05-4/14 2890561 5 cette application un agent comme le chlorure de sodium, le mannitol ou le saccharose.. - une solution tampon permettant de maintenir le pH dans des limites physiologiquement acceptables tout en limitant la dégradation du sel de cystéamine, notamment le chlorhydrate. Le tampon peut être avantageusement choisi parmi les tampons de pH compris entre 4,0 et 5,0, de préférence voisin de 4,4 pharmaceutiquement acceptables en ophtalmie. Le tampon peut être à titre d'exemple le tampon phosphate (phosphate de sodium monobasique monohydraté) ou un tampon acide citrique/hydroxyde de sodium/acide chlorhydrique. - un ou plusieurs conservateurs destinés à prévenir ou à limiter toute croissance bactérienne, dans la composition et une fois le conditionnement ouvert. Les conservateurs sont avantageusement choisis parmi le chlorure de benzalkonium, le bromure de benzo-dodécinium, le bromure de céthexonium, le borate de sodium. - un ou plusieurs anti-oxydants, par exemple l'éthylènediamine tétracétate (EDTA). Les compositions ophtalmiques selon l'invention présentent l'avantage d'être plus facilement utilisables en médecine ambulatoire et de donner une absorption accrue de la cystéamine. Elles sont particulièrement adaptées au traitement de la cystinose. Elles peuvent être utilisées à titre préventif et/ou curatif. Il est entendu que l'utilisation d'une composition 30 ophtalmique selon l'invention pour le traitement préventif et/ou curatif de la cystinose entre également dans le cadre de la présente invention. EXEMPLES Les exemples suivants illustrent l'invention sans la 35 limiter. Exemple 1. L'agent viscosifiant utilisé dans cet exemple est la carboxyméthylcellulose sodique. 23414v4-09/06/05-5/14 La formulation suivante est réalisée: Tableau 1. Quantité (mg) par 100 ml Composant lA 1B iC Chlorhydrate de cystéamine 0, 55 0,55 EDTA disodique 0,10 0,10 0,10 chlorure de benzalkonium 0, 01 Carboxyméthyl- cellulose sodique 1,70 2,20 3,00 Blanose 12M31P acide citrique 0,39 0,39 0,39 monohydrate hydroxyde de sodium 0,15 0,15 acide chlorhydrique 0,1 N Eau purifiée qsp 100% Le mode opératoire est le suivant. l'acide citrique et l'hydroxyde de sodium sont dissous dans l'eau; l'acide chlorhydrique est ajouté, le pH est vérifié (valeur cible=4.40) et éventuellement réajusté avec de l'hydroxyde de sodium 0,1N; - 1'EDTA disodique et le chlorure de benzalkonium sont ensuite dissous dans 1/10eme du tampon; le chlorhydrate de cystéamine est rajouté à la solution obtenue au point précédent et, après dissolution, l'ensemble est filtré sur filtre 0,22 m. La solution résultante est appelée solution S1; 33,60 33,60 33,60 qsp 100% 'qsp 100% 23414v4-09/06/05-6/14 - la carboxyméthylcellulose sodique est dissoute dans les 9/10eme restants de tampon; - la solution tampon de carboxyméthylcellulose sodique obtenue au point précédent est stérilisée par autoclavage. La solution résultante est appelée solution S2; - les deux solutions Sl et S2 sont mélangées sous atmosphère stérile. Exemple 2. L'exemple 1 est répété, avec un agent viscosifiant qui est cette fois l'hydroxypropylméthylcellulose. Tableau 2. ComposantQuantité (mg) par 100 ml Chlorhydrate de cystéamine 2A EDTA disodique 0,10 chlorure de benzalkonium Hydroxypropylméthyli 0,01 0,01 cellulose, Metolose 65 SH 15000 acide citrique monohydrate hydroxyde de sodium 0,15 1,20 0,39 1,50 1,93 0,39 0,15 acide chlorhydrique 0,1 N 33,60 33,60 eau purifiée qsp 100% qsp 100% Qsp 100% 23414v4-09/06/05-7/14 Exemple 3. Mesures de viscosités. Des mesures de viscosité sont effectuées sur ces différentes formulations à l'aide d'un viscosimètre Brookfield RV DVI+ sur un échantillon de 600 ml de chacune des formulations à une température de 25 C. Le mobile n 1 est utilisé, à une vitesse de 2 tours/minute, sauf pour la viscosité la plus élevée (formulations C de chaque exemple) ou une vitesse de 1 tour/minute est utilisée. Le résultat des mesures effectuées (centipoises) est reporté dans le tableau suivant: Tableau 3 Exemple formulation Aformulation B formulation C 1 850 1 2 1250 Exemple 4 (comparatif). Deux témoins 1 et 2 ont des compositions décrites dans les tableaux 4 et 5 ci-dessous, respectivement. La formulation témoin 1 est celle décrite par le National Institute of Health des Etats-Unis. Tableau 4. Composant Quantité (mg) par 100 ml cystéamine chlorhydrate 0,55 chlorure de benzalkonium 0,01 chlorure de sodium 0,90 eau purifiée qsp 100 ml 23414v4-09/06/05-8/14 Tableau 5. Composant cystéamine chlorhydrate chlorure de benzalkonium Quantité (mg) par 100 ml 0,55 0,01 sodium phosphate monobasique monohydrate eau purifiée Exemple 5. Essai sur le lapin. Des lapins mâles albinos New Zealand âgés d'environ 4 mois et pesant de 2, 0 à 2,5 kg ont été utilisés dans le cadre de cette étude. Chaque animal a été examiné préalablement à l'étude à l'aide d'un ophtalmoscope Heine . Seuls des animaux sains et sans anomalies oculaires ont été employés. On teste les formulations selon l'invention par rapport aux deux témoins 1 et 2 (Tl & T2). Un volume de collyre de 100 microlitres a été instillé dans les yeux de chaque lapin en administration unique et la concentration de cystéamine a été mesurée après sacrifice des animaux dans la cornée par chromatographie liquide haute performance. Les animaux ont été sacrifiés après différents temps de contact du collyre avec la cornée (15 et 60 minutes), afin d'obtenir des cinétiques d'élimination du produit. Les résultats obtenus sont reportés dans le tableau suivant, qui donne la quantité de cystéamine en ng/gramme de cornée. qsp 100 ml 23414v4-09/06/05-9/14 2890561 10 Durée (nui) Ti T2 lA 1B 1C 2A 2B 2C mn 2581 5766 45660 83857 69168 6999 11924 6601 mn 655 1960 4193 4239 5952 inf. inf. inf. Inf. signifie inférieur à la limite de quantification de la méthode de dosage. Il peut être constaté que les résultats obtenus avec la formule selon l'invention sont très largement supérieurs à ceux obtenus avec les formulations selon l'art antérieur. L'usage de la carboxyméthylcellulose sodique permet une absorption cornéenne de cystéamine nettement supérieure à celle qu'il est possible d'obtenir avec d'autres formulations à base de polymères cellulosiques de viscosité équivalente (ces dernières étant cependant elles-mêmes plus performantes que les formulations selon l'art antérieur). 23414v4-09/06/05-10/14 2890561 11 REVENDICATIONS 1. Composition ophtalmique aqueuse comprenant: - un sel de cystéamine; et - au moins un agent viscosifiant. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle l'agent viscosifiant est introduit dans des proportions apportant une viscosité de 500 à 10 10000 centipoises. 3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle:L'agent viscosifiant est introduit dans des proportions apportant une viscosité de 1000 à 3000 centipoises. 4. Composition selon la revendication 2 ou 3, dans laquelle _'agent viscosifiant est introduit dans des proportions apportant une viscosité d'environ 2500 centipoises. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle l'agent viscosifiant est introduit dans des proportions de 0,5 à 5% Nt/vol). 6. Composition selon la revendication 5, dans laquelle l'agent viscosifiant est introduit dans des proportions de 1 à 2% Nt/vol). 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, dans laquelle l'agent viscosifiant est choisi parmi les polymères cellulosiques hydrophiles, les gommes xanthanes, les carbomères et leurs mélanges. 8. Composition selon la revendication 7, dans laquelle le polymère cellulosique hydrophile est choisi parmi les carboxyméthylcelluloses sodique 23414v4-09/06/05-11/14 20 2890561 12 ou non, 1'hydroxypropylméthylcellulose, 1'hydroxypropylcellulose et leurs mélanges. 9. Composition selon la revendication 8, dans laquelle le polymère cellulosique hydrophile est la carboxyméthylcellulose sodique. 10. Composition ophtalmique selon l'une des revendications 1 à 9, dans laquelle le sel de cystéamine est choisi parmi le chlorhydrate, le phosphate, le bitartrate et leurs mélanges. 11. Composition ophtalmique selon l'une des revendications 1 à 10, dans laquelle le sel de cystéamine est le chlorhydrate. 12. Composition selon l'une des revendications 1 à il, dans laquelle la concentration de sel de cystéamine est comprise entre 0,10 et 1,0% (wt/vol) par rapport à la forme base. 13. Composition selon la revendication 12, dans laquelle la concentration de sel de cystéamine est comprise entre entre 0,3 et 0,7% (wt/vol) par 25 rapport à la forme base. 14. Composition selon l'une des revendications 1 à 13, comprenant en outre au moins un agent choisi parmi les substances osmotiquement actives, les solutions tampons, les conservateurs, les anti-oxydants, et leurs mélanges. 15. Procédé de préparation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 14, comprenant la mise en solution de l'agent viscosifiant et le mélange de cette solution à une solution de sel de cystéamine. 10 15 23414v4-09/06/05-12/14 16. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 15, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif de la cystinose. 23414v4-09/06/05-13/14