FR 2896156 A1 20070720 FR 0600391 A 20060117 1 Nouvelle utilisation de la tritoqualine en association avec des substances médicamenteuses antagonistes du récepteur H2 à l'histamine, pour le traitement des maladies inflammatoires digestives Inventeurs : Emile Loria, Mike Nikolaou, Gaétan Terrasse, Yves Tréhin La présente invention se rapporte à l'utilisation de substances chimiques, les énantiomères lévogyres et dextrogyres de la (AMINO-7 TRIETHOXY-4,5,6 0X0-1 DIHYDRO-1,3 ISOBENZOFURANNYL-3)-1METHOXY-8 METHYL-2METHYLENEDIOXY-6, 7TETRAHYDRO-,2,3,4ISOQUINOLEINE, ou 15 tritoqualine, en association avec des substances médicamenteuses antagonistes du récepteur H2 à l'histamine, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation d'un médicament dans le reflux gastro-oesophagien,l'ulcère gastrique et duodénal 20 ainsi que pour les troubles dyspeptiques. L'acide gastrique est connu depuis de nombreuses décennies pour être un facteur clef des fonctions gastro-intestinales supérieures normales, y compris pour la digestion de protéines, l'absorption du 25 calcium, ainsi qu'une protection contre des infections bactériennes. Cependant, les niveaux inopportuns de secrétions d'acide chlorhydrique sont à l'origine de plusieurs pathologies répandues : 1) comme le reflux gastro-oesophagien (RGO), 30 et dont le signe clinique principal est la sensation de brûlure retrosternale. Le diagnostic de RGO peut reposer sur l'interrogatoire, la laryngoscopie, et les examens complémentaires habituels (endoscopie et PH-métrie). 10 2 Chez les patients ayant des symptômes ORL inexpliqués, des signes typiques de reflux (pyrosis et régurgitations acides) sont présents dans 20 des cas. 2) L'ulcère gastrique, dont le signe clinique principal est la douleur hypogastrique. Il y a trente ans, cette pathologie pouvait être mortelle si non traité. On a d'ailleurs mis en évidence dans la plupart de ces ulcères gastriques, la présence d'une bactérie Helicobacter pylori .Cette découverte très controversée à l'origine a conduit par ailleurs à proposer des traitements permettant d'éradiquer cette bactérie et de traiter ainsi les ulcères gastriques d'une manière innovante. 3) La dyspepsie : Le terme dyspepsie est imprécis. La meilleure description que l'on puisse en donner est la gêne épigastrique ou la sensation de réplétion douloureuses, chroniques (depuis plus de trois mois), récidivantes et souvent liées à l'horaire des repas. Le siège de la douleur et sa relation aux repas ressemblent à la description classique d'un ulcère gastro-duodénal, mais en fait absent chez un patient dyspeptique. La dyspepsie est habituellement un malaise quotidien, mais rarement invalidant. D'autres symptômes de troubles des voies digestives hautes sont associés avec la dyspepsie, notamment les nausées, les vomissements (rarement), les éructations et la sensation de distension gazeuse. La dyspepsie affecte environ 10 . de la population, mais beaucoup ne sollicitent pas l'avis du médecin. Parmi ceux qui consultent un médecin, près du tiers ne présente pas d'ulcère gastro-duodénal. Il semble donc qu'il existe des symptômes de dyspepsie non liés A la présence d'ulcère gastro-duodénal et donc 3 une entité clinique propre, peut être liée à une hypersécrétion acide. La tritoqualine est une substance chimique connue depuis de très nombreuses années, et utilisée comme antihistaminique. Sa fabrication est décrite dans le brevet francais FR 1.295.309. La tritoqualine est connue pour son activité antiallergique par son action inhibitrice sur l'histidine décarboxylase. Elle possède de nombreuses propriétés sur des symptômes cliniques variés, rhinite, urticaire, eczéma, mastocytose, mais n'est pas connue pour une activité sur les secrétions digestives et en particulier sur les pathologies hautes du tube digestif : oesophagite, reflux gastro-oesophagien, gastrite, ulcère gastrique et duodénal. Les inventeurs ont mis en évidence les propriétés anti-inflammatoires digestives de la tritoqualine, plus particulièrement sur le reflux gastro-oesophagien, à partir de nombreuses observations cliniques. Ces observations ont conduit les inventeurs à proposer une nouvelle utilisation de la tritoqualine dans les pathologies digestives, qui a fait l'objet en mars 2005 d'un dépôt de brevet Français sous le numéro 0502919. Comment expliquer qu'un anti-allergique puisse traiter et guérir de nombreuses pathologies inflammatoires digestives et en particulier le reflux gastro-oesophagien ? Les auteurs envisagent une nouvelle hypothèse à l'origine des maladies inflammatoires 4 digestives et en particulier du reflux gastrooesophagien. Le reflux gastro-oesophagien est une maladie fréquente qui touche plus de 10% de la population mondiale'. Cette fréquence qui semble augmenter depuis plus de 20 ans n'a pas reçue d'explication satisfaisante. De nombreuses publications mettent en évidence le très grand nombre de patients asthmatiques qui présentent un reflux gastro-oesophagien. Cette fréquence dépasse dans certain cas plus de 50% des patients . Dans de nombreux cas, le patient est asymptomatique, mais la PH-métrie démontre la réalité du reflux L'hypothèse des auteurs de ces publications est que la maladie asthmatique est très souvent provoquée ou aggravée par un reflux. Cette hypothèse est ancienne et n'apporte rien de nouveau dans l'explication, ni dans le traitement des patients présentant un reflux gastro- oesophagien. Chez un grand nombre de patients allergiques, les inventeurs ont également observé la présence d'un reflux, objectivé par une fibroscopie, avec ou sans atteinte respiratoire. Sur une série de plus de 1000 patients allergiques, plus de 25`? présentent un reflux gastro-oesophagien. Cette fréquence représente plus du double que ce que l'on rencontre dans la population générale. Ainsi, l'observation des inventeurs et celle des différentes publications semblent intriquer reflux 5 et allergie. C'est à partir de ces observations que les inventeurs ont posé l'hypothèse nouvelle que le phénomène allergique n'était pas simplement lié aux organes cibles usuels de l'allergie (poumon, nez, peau, yeux), mais que le tube digestif pouvait être un nouvel organe cible de l'allergie. Le mécanisme du reflux est en partie lié à une hypersécrétion acide du liquide gastrique dont les cellules pariétales sont responsables. Les 3 facteurs principaux de la sécrétion acide sont l'histamine, l'acétylcholine et la gastrine. L'histamine agit sur la cellule pariétale par l'intermédiaire des récepteurs H2 à l'histamine ;la sécrétion de l'histamine est due aux cellules entérocrcmaffines like (ECL) présentes dans l'estomac. L'acétylcholine est libérée par les terminaisons post ganglionnaires parasympathiques et se fixe sur les récepteurs muscariniques de type M3. L'action de l'acétylcholine est médiée in fine par l'histamine. La gastrine est secrétée par les cellules G de l'antre de l'estomac et accessoirement par le duodénum et son action terminale s'effectue sur les récepteurs CCK-B des cellules ECL en libérant de l'histamine. Enfin, la sécrétion acide est stimulée par certains acides aminés et en particulier par 6 l'histidne, dont on sait qu'elle est le précurseur de l'histamine. On voit ainsi à travers cette description brève de la sécrétion acide de l'estomac que l'élément majeur et constant de cette sécrétion est l'histamine. Cette dernière intervient à au moins 4 niveaux : cellules ECL, acétylcholine, gastrine, acides aminés (histidine) ; chacun contribuant à l'augmentation de cette secrétions. Cette description fait l'objet d'un schéma. Ainsi, l'histamine qui est fortement impliquée dans l'allergie, est également fortement impliquée dans la sécrétion acide de l'estomac ; cette secrétions acide est au centre de toutes les inflammations digestives : gastrite, duodénite, ulcère, oesophagite et reflux gastro-oesophagien. Les premières thérapeutiques du reflux gastro-oesophagien ont été de neutraliser les secrétions acides par des anti-acides, mais ces premiers médicaments, s'il conviennent dans les faibles secrétions acides, sont incapables de corriger les fortes secrétions acides. Les produits les plus connus sont l'hydroxyde d'aluminium, l'hydroxyde de magnésium, le magnésium trisilicate, le carbonate de calcium et le bicarbonate de sodium. Cependant, un tel traitement fournit seulement un soulagement provisoire et la symptomatologie reprends quasiment immédiatement à l'arrêt du traitement. La connaissance de l'implication de l'histamine dans la sécrétion acide de l'estomac a conduit a essayer de traiter les patients par des antihistaminiques Hl, mais ceci sans résultat, faute de récepteurs Hl dans le tractus digestif. 7 Ceci a entraîné la découverte des récepteurs H2 et des premiers traitements par des antagonistes H2 dès le début des années 70. Ces médicaments ont cependant montré qu'ils entraînaient une certaine tachyphylaxie, diminuant leur efficacité au fil du temps. On citera : cimetidine (Tagamet), ranitidine (Zantac), famotidine (Pepcid) et nizatidine (Axid). En général, les antagonistes des récepteurs H2 n'empêchent pas la sécrétion d'acide aussi efficacement que les inhibiteurs de la pompe à proton, mais se révèlent en effet de peu d'efficacité dans le traitement de l'ulcère gastro-duodénal et d'une efficacité très modérée sur le reflux gastro-oesophagien. Enfin, la connaissance du fonctionnement de la sécrétion acide par la pompe à protons a conduit à mettre au point des inhibiteurs de la pompe a protons au milieu des années 80. Ces derniers médicaments sont aujourd'hui les médicaments de choix du traitement des reflux. On citera les molécules suivantes : l'Omeprazole (Prilosec),le lansoprazole (Prevacid, Lansor), le pantoprazole (Protonix),le rebeprazole (Aciphex) et enfin l'esoméprazole (Nexium). Mais, il semble qu'ils seraient des promoteurs de certaines cancérisations au niveau gastrique quand ils sont utilisés sur une longue période. De récentes publications ont même montré leur implication dans les cancers du foie et ce de façon non négligeable, puisqu'ils augmentent de près de 50 l'incidence de ce cancer, mais également de lymphomes. Khurana V et coll.: Proton pump inhibitors increase the risk of hepatocellular cancer in humans: hall' a million US Veteran's case control study.l3th World Congress of Gastroenterology, Montréal (Canada) : 10-14 septembre 2005. Lancet 1995;345:1591-1594. En outre ces 5 10 15 20 25 30 8 médicaments augmentent les risques de gastroentérite à campylobacter , surtout chez les sujets de plus de 45 ans alors que les anti H2 sont inoffensifs. Des médicaments ayant une action sur les récepteurs 5-HT ou 5-HT4r dont la molécule de référence est le cisapride ont été employés pour le traitement du reflux, mais outre leur efficacité modérée ils présentent une toxicité cardiaque qui a conduit à son retrait temporairement du commerce au Japon suite à 19 cas d'effets cardiaques sévères: Scrip 2000;2585:21.La fréquence des troubles du rythme entraîne l'arrêt de la commercialisation aux USA en juillet 2000:Inpharma 2000;1231:22 341 cas dont 80 fatals. Ainsi la toxicité du cisapride et de ses équivalents thérapeutiques entraîne des risques tels qu'il n'est pas envisageable de les utiliser en association, bien qu'un Brevet US6552045 le propose comme solution thérapeutique. La décennie dernière, un certain nombre d'agents complémentaires ont été développés et en particulier les antagonistes au récepteur de la gastrine (mentionné de façon interchangeable comme CCK2 ou CCK-B) et est usuellement étiqueté comme antagonistes du récepteur CCK2. Cependant l'effet du blocage de ces récepteurs a un effet modeste sur la sécrétion d'acide par l'estomac et semble être d'une efficacité plus faible que les inhibiteurs de la pompe à proton, voire des antagonistes H2. De nombreuses proposées, en particulier antagoniste H2, la cimétidine fluoromethylhistidine, inhibiteur non compétitif de l'histidine decarboxylase EP 0046290,Kollonitsch, mais associations ont été une association d'un associé avec de l'a 9 la fluoromethylhistidine s'est révélée neurotoxique et cancérigène. Alpha-Fluoromethylhistidine influences somatostatin content, binding and inhibition of adenylyl cyclase activity in the rat frontoparietal cortex. " 1: Regul pept. 1995 Sep 22;59(1):111-20 Une association de loxtidine, antagoniste H2 a également été proposée associé à des inhibiteurs de la CCK, mais la loxtidine qui est un inhibiteur non compétitif des récepteurs H2 s'est révélée être un cancérigène gastrique. ECL-cell derived gastric cancer in male cotton rats dosed with the H2-blocker loxtidine" Cancer Res 2004 May 15; 64(10):3687-93 La littérature scientifique mondiale met en évidence que tous les inhibiteurs non compétitifs, que ce soit au niveau des récepteurs H2, de l'histidine décarboxylase, ou même de la pompe à proton ont un potentiel de cancérogenèse élevé ou de toxicité neurologique. Ce risque ne peut pas être acceptable en thérapeutique humaine, ni même animal et ne peut être une solution thérapeutique. Ainsi les inventeurs proposent une association synergique d'un inhibiteur de l'histidine décarboxylase, la tritoqualine et d'un antagoniste anti H2 ne présentant par les risques évoqués plus haut tout en présentant une efficacité synergique surprenante. En effet la tritoqualine est un inhibiteur compétitif de l'histidine décarboxylase contrairement à l'a fluorométhylhistidine. Cette différence est fondamentale car en se liant de manière covalente au site de décarboxylation de l'histidine décarboxylase, l'a fluorométhylhistidine détruit l'enzyme et entraîne la mort cellulaire de la cellule ECL. Cette destruction entraîne à son tour une 10 achlorhydrie source d'aggravation de troubles digestifs. L' a fluorométhylhistidine possède en outre une forte lipophilie qui lui permet de se fixer au niveau cérébral et détruire les cellules neuronales fabriquant la sérotonine selon le même principe de décarboxylation via une enzyme proche de l'histidine decarboxylase. Ainsi aucune a fluorométhylhistidine n'ont été commercialisée depuis 25 ans du fait de sa toxicité cérébrale et son risque potentiel de cancérogenèse. Cette molécule reste uniquement un outil de travail de laboratoire. La tritoqualine est utilisée à la dose de 100 mg à 800 mg et préférentiellement à une dose de 200 à 400 mg. Les antagonistes H2 sont choisis parmi les molécules suivantes : cimetidine, ranitidine, famotidine et nizatidine. Les antagonistes H2 sont utilisés dans l'association à leur dose thérapeutique usuelle mais préférentiellement à demi dose par exemple de 100 à 200 mg pour la cimétidine pouvant être passé de 200 à 400 mg en cas de sévérité des symptômes. Pour la ranitidine les doses utilisées sont comprises entre 50 mg et 300 mg, mais préférentiellement entre 75 et 150 mg. Pour la famotidine les doses utilisées sont comprises entre 10 et 100 mg mais préférentiellement entre 10 et 20 mg. Pour la nizatidine les doses utilisées sont comprises entre 50 mg et 300 mg, mais préférentiellement entre 75 et 150 mg. De nombreuses pathologies, dont l'allergie, sont caractérisées par des phénomènes inflammatoires. L'allergie est considérée comme le prototype de la maladie inflammatoire atteignant les sphères 11 cutanée, ORL et respiratoire. Les inventeurs considèrent que le tube digestif est également un organe cible de la maladie allergique, d'une part à la vue de leur expérience clinique et d'autre part, par les résultats thérapeutiques obtenus. Ainsi les oesophagites, gastrites, duodénites, dyspepsies ne seraient que l'expression de la maladie allergique au niveau digestif. Sous la double conjonction d'une histaminie importante et d'une hypersecrétion acide, la sphère gastro-intestinale serait alors la cible d'une inflammation persistante. Cette inflammation donnerait ainsi la majorité des symptômes de dyspepsie et ulcères. Elle augmenterait la perméabilité intestinale et favoriserait certaines sensibilisations alimentaires, aggravant le phénomène allergique général et l'inflammation locale intestinale et digestive. L'allergie est généralement considérée par les médecins et les immunologistes comme un dérèglement du système immunitaire et en particulier par une synthèse accrue d'Ig E sous tendue par un dérèglement de la balance des cellules TH1/TH2. Le mécanisme biologique de l'allergie est décrit par les professionnels comme une réaction anormalement amplifiée contre des allergènes. Globalement, la suite des évènements biochimiques se déroule selon le schéma suivant : pénétration de l'allergène au niveau d'un organe cible, identification et présentation de l'allergène aux cellules immunocompétentes, fixation des allergènes sur les Ig E puis après pontage des Ig E sur le basophile, libération d'histamine et sérotonine permettant ensuite la 12 libération d'autres médiateurs de l'inflammation. Cette succession d'évènement se révèle alors cliniquement par l'apparition de rhinite, eczéma, asthme et plus rarement par un choc anaphylactique. Pour l'homme du métier, la maladie allergique est considérée comme une maladie spécifique vis-à-vis d'un allergène ou de plusieurs allergènes responsables de la pathologie observée. Pour les inventeurs, l'allergie n'est pas une maladie spécifique dûe aux allergènes, mais une maladie dysimmunitaire environnementale. La maladie allergique est actuellement mal comprise. L'explication immunologique d'aujourd'hui ne permet pas d'expliquer de manière satisfaisante la cause de l'aggravation du nombre d'allergiques dans le monde, le mode d'action exact des traitements immunologiques, comme la désensibilisation, et aussi la survenue de maladies allergiques après des infections sévères. Les inventeurs ont affiné le mécanisme physiopathologique du processus inflammatoire induisant l'allergie et en propose une explication innovante qui dépasse le cadre de l'allergie. Il en découle directement de nouvelles indications thérapeutiques de la tritoqualine pour le traitement de maladies gastriques. A l'encontre de l'homme de métier, les inventeurs ont considéré l'allergie comme un syndrome dysimmunitaire directement lié à l'environnement viral, bactérien, mycosique, alimentaire, domestique et industriel ; ce syndrome se traduisant par des 13 pathologies ORL, pulmonaires, cutanées ou digestives avec des expressions cliniques variées. Les inventeurs ont identifié un cercle vicieux de l'allergie qui explique les dysfonctionnements immunitaires à l'origine des pathologies et qui permet de proposer des solutions innovantes au niveau thérapeutique. Ce cercle vicieux comprend 4 populations cellulaires principales en interaction permanente : la cellule dendritique, la cellule CD4 THO, la cellule B et enfin la cellule mastocytaire. Ce système de population cellulaire se comporte de la façon suivante à l'équilibre : Un agent extérieur, tel qu `une bactérie, un allergène ou un virus est dégradé et absorbé par la cellule dendritique. La cellule dendritique stimule ensuite le CD 4 THO qui se multiplie et se diviser en cellule TH1 ou TH2. Chacune de ces cellules secréte ses propres cytokines de communication et régulation : la cellule TH2 secrétant de l'IL 4 et de l'IL 13 principalement, la cellule TH1 secrétant principalement de l'interféron Gamma. Les cytokines TH2 stimulent alors la cellule B pour la transformer en plasmocyte. Le plasmocyte secrète alors des IgE. Les IgE vont capter par adhésion des antigènes. Le basophile capte à son tour les IgE. Lors du pontage des IgE, le basophile libère de l'histamine et de la sérotonine. Dans le cadre de l'allergie et des pathologies qui en découlent, il existe une rupture d'équilibre en faveur de certaines populations cellulaires. Selon les inventeurs, la masse cellulaire 14 totale des CD4 est une constante. Ce qui signifie que la somme des populations CD4 THO, CD4 TH1, CD4 TH2 est un nombre constant. Cela a pour conséquence que lorsqu'une population. CD4 particulière augmente, elle le fait toujours au détriment d'une autre population CD4. Ainsi dans l'allergie, les CD4 TH2 se multiplient préférentiellement au détriment des CD4 TH1. Cette rupture d'équilibre a 2 conséquences : D'une part, l'augmentation de la population TH2 entraîne une augmentation de la secrétion des interleukines IL 4 et IL 13 responsables de la transformation des cellules B en plasmocytes avec pour corollaire, une production accrue d'IgE et le déclenchement de processus inflammatoires allergiques. D'autre part, la diminution concomittante de la population TH1 entraîne une baisse de la secrétion d'interféron gamma avec pour corollaire, la diminution de la captation des virus et de certaines bactéries. Cette diminution va se traduire par une augmentation des infections non contrôlées par le système immunitaire. On peut ainsi considérer qu'au niveau digestif, l'infection par l'Helicobacter pylori est dûe au déséquilibre immunitaire TH2/TH1 ;la diminution des TH1 étant telle que le contrôle de l'infection n'est plus possible. La rupture de l'équilibre précité entraîne une cascade d'évènements au coeur desquels la libération d'histamine joue un rôle majeur. On comprendra mieux l'invention à l'aide de la description, faite ci-après à titre purement explicatif, de la cascade d'évènements résultant de la rupture de l'équilibre symbiotique, en référence aux figures annexées : la figure 1 représente le cercle 15 vicieux de l'allergie et le processus inflammatoire sous-jacent, la figure 2 met en évidence les effets de l'histamine dans les processus inflammatoires inductifs des pathologies gastriques. Cette mise en évidence permet de découvrir sous un jour nouveau les effets de l'histamine dans les pathologies gastriques. De cette nouvelle compréhension des processus physio-pathologiques, il résulte de nouvelles indications de la tritoqualine et de des molécules pouvant y être associé ainsi que pour le traitement d'affections pathologiques dépassant le cadre des manifestations allergiques usuellement reconnues. La tritoqualine est connue pour inhiber la synthèse d'histamine par inhibition de l'histidine décarboxylase, mais le processus biologique exact conduisant à cet effet inhibiteur reste mal connu, et par ailleurs, l'effet de la tritoqualine ne se limite pas à l'inhibition de la synthèse d'histamine. Ainsi, une étude confirme l'intérêt de la tritoqualine dans le traitement de l'allergie par inhibition de l'histidine decarboxylase, mais suggère également le rôle déterminant de la tritoqualine en tant qu'agent inhibiteur de la libération d'histamine par les cellules mastocytes. Les nouvelles indications de la tritoqualine et des molécules associées antagonistes H2 envisagées par l'invention, reposent ainsi sur la déduction non évidente faite par les inventeurs que le mode d'action de la tritoqualine et des molécules associées est induit par le processus biologique décrit ciaprès : inhibition de la synthèse d'histamine, stabilisation de la membrane des granules riche en histamine et enfin une modulation 16 de la synthèse de l'interleukine 2,blocage compétitif des récepteurs H2 à l'histamine. Ainsi la chaîne qui aboutit à la synthèse de l'histamine,à sa sécrétion,et à son action sur les récepteurs est bloquée partiellement permettant de corriger l'anomalie à l'origine des troubles. Cette compréhension nouvelle du mode d'action de la tritoqualine et de ses molécules associées est confirmée par les constatations cliniques faites par l'un des inventeurs, qui a pu observer auprès de ses patients allergiques la très grande fréquence d'une oesophagite de grade I ou II résultant d'un reflux gastrique oesophagien concomittant à des manifestations allergiques, et l'amélioration significative des signes cliniques de la pathologie gastrique ; amélioration associée à la prise de tritoqualine prescrite dans le cadre d'un traitement anti-allergique. Plusieurs séries de patients ont bénéficié d'un traitement à base de tritoqualine à la dose variant de 200 à 800 mg/jour en une prise mais pour la plupart à la dose de 200mg.A cette dose à été adjoint un traitement concomitant avec un antagoniste H2. Pour les antagonistes H2, la ranitidine a été préférée aux autres antagonistes H2 parce que les effets secondaires provoqués par cette molécule sont rares mais également car il a été démontré qu'elle avait un effet de stimulation sur la sécrétion d'ILl2 qui est une interleukine pivot induisant un profil pro TH1. La ranitidine a été utilisée à la dose de 150 mg jour en une prise. Les séries de patients ci-dessous décrites mettent en évidence un effet synergique de l'association, car sous faible dose de 200 mg de 17 tritoqualine et 150 mg de ranitidine, des patients non contrôlés par le traitement antagoniste H2 seul ou tritoqualine seul à dose élevée le plus souvent au double de la dose usuelle (600 à 800 mg pour la tritoqualine et pour la ranitidine de 450 à 600 mg) ont été parfaitement contrôlés. Voir la Figure 3. Si le traitement agissait en simple addition on aurait dû avoir une baisse de la moitié seulement des doses prises. Dans notre étude clinique, c'est par 3, voire 4, que les doses sont abaissées, et ce pour un meilleur résultat clinique. (200 mg pour la tritoqualine et 150 mg pour la ranitidine). La Figure 4 montre l'impact de la thérapeutique et permet ainsi de se faire une idée précise du mode d'action synergique de la ranitidine et de la tritoqualine. Sur une première série de 35 patients qui présentaient un reflux gastro-oesophagien étiqueté par une fibroscopie et des signes cliniques pertinents de reflux a l'interrogatoire, après 4 semaines de traitement, les signes objectifs de reflux à la fibroscopie avaient disparu pour près de 33 d'entre eux. La plupart décrirent une amélioration des signes du reflux dès les premières 48 heures. La fibroscopie de contrôle après 4 semaines de traitement n'objectivait plus aucun signe d'érosion. Le traitement a été poursuivi sur une période de 3 mois. A l'arrêt du traitement avec un suivi de 1 an, une seule rechute a été notée. Sur une deuxième série de 6 patients pour lesquels une fibroscopie digestive avait mis en évidence un ulcère gastrique avec infection par helicobacter pylori, la mise en route d'un traitement à la dose de 200 mg/jour pour la tritoqualine et 300 mg de ranitidine sur 4 semaines, a permis d'éradiquer la 18 maladie gastrique ulcéreuse sans l'ajout de traitement antibiotique. Sur une troisième série de 45 patients présentant un syndrome dyspeptique associé à un ou plusieurs tests d'allergie alimentaire positifs aux allergènes alimentaires suivants : farine, veuf, soja, tomate, pomme de terre, arachide, mais sans signes cliniques d'allergie alimentaire évidents, avec également des tests aux pneumallergènes positifs, , la mise en route d'un traitement à la dose de 200 mg de tritoqualine et de 150 mg de ranitidine avant le repas de midi a permis de faire disparaître le syndrome dyspeptique pour 41 d'entre eux. Ceci soulève une hypothèse nouvelle sur la cause des dyspepsies digestives. Dans nos précédentes séries les doses utilisées de tritoqualine étaient plus élevées et la symptomatologie persistait faiblement. Voir la Figure 6 Le phénomène initial pourrait être l'extension de la maladie à la sphère digestive. En effet, les patients ayant consulté se plaignaient essentiellement de rhinite et d'asthme. Ce sont les données de l'interrogatoire qui ont permis de débusquer la dyspepsie. La plupart des patients, sinon tous, avaient consulté leur médecin pour ce problème, mais apparemment sans résultat. C'est la positivité des tests alimentaires qui a permis de révéler la dyspepsie lors de l'interrogatoire. Ainsi, après avoir atteint la sphère ORL et respiratoire, la maladie allergique atteindrait la sphère digestive, sans doute par le biais d'unehypersécrétion d'histamine. Cette hypersécrétion d'histamine favoriserait l'augmentation de la sécrétion acide de l'estomac. Enfin, l'hypersécrétion acide de l'estomac favoriserait le reflux gastro-oesophagien, l'oesophagite, voire les ulcérations buccales dans la partie haute du tube digestif incluant notamment les aphtes. Dans la partie basse, la sécrétion acide favoriserait la duodénite, l'inflammation de l'intestin grêle et éventuellement celui du colon. Ceci se traduirait localement par une inflammation minimale persistante comme on peut la rencontrer dans l'asthme. Cette inflammation persistante favoriserait alors le passage d'aliment natif et enclencherait des sensibilisations alimentaires, créant ainsi un nouveau cercle vicieux d'inflammation au niveau digestif. La flore locale pourrait être modifiée d'une part par la sécrétion acide et d'autre part par la modification du rapport CD4 TH2 et CD4 TH1, au profit des CD4 TH2. Ce nouvel équilibre des cellules immunitaires entraînerait alors un mauvais contrôle de la prolifération de certains germes et pourrait être à l'origine du développement d'helicobacter pylori. Ainsi la solution proposée par les inventeurs permettrait de rétablir l'équilibre TH1, TH2 et donc d'éliminer les récidives d'infection par Helicobacter pylori. La composition pharmaceutique peut prendre la forme de gélules, comprimés, gel ou capsules ou toute autre forme galénique adaptée à la pathologie. Une composition pharmaceutique où la tritoqualine est utilisée à la dose de 100 à 800 mg et préférentiellement à la dose de 100 à 200 mg. Une composition pharmaceutique où les antagonistes H2 sont utilisés à une dose de 10 à 800 mg. Une composition pharmaceutique où la composition est préférentiellement faite avec de la tritoqualine et de la ranitidine. Une composition pharmaceutique où la tritoqualine est utilisée à la dose préférentiellement de 100 à 200 mg. Une composition pharmaceutique où la ranitidine est utilisée à la dose préférentielle de 100 à 200 mg 1 Aliment Pharmacol Ther. 2004 Oct 1;20(7):751-60 Natural history of gastro-oesophageal reflux disease diagnosed in general practice. Ruigomez A, Garcia Rodriguez LA, Wallander MA, Johansson S, Graffner H, Dent J. 2 Chest. 2004 Nov;126(5):1490-4 The prevalence of gastroesophageal reflux disease in adult asthmatics Kiljander TO, Laitinen JO 25 3 Am J Respir Crit Care Med. 2000 Jul;162(1):34-9 The prevalence of gastroesophageal reflux in asthma patients 4 Jpn J Pharmacol. 1985 Jun;38(2):153-60 Inhibitory effect of tritoqualine (TRQ) on histamine release from 30 mast cells Umezu K, Yuasa S, Sudoh A, Kikumoto R, Ichikawa A. 20 REVENDICATIONS 1.Une composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs énantiomères lévogyre ou dextrogyre de AMINO-7 TRIETHOXY-4,5,6 0X0-1 DIHYDRO-1,3 ISOBENZOFURANNYL-3)-1METHOXY-8 METHYL-2METHYLENEDIOXY-6,7TETRAHYDRO-,2,3,4ISOQUINOLEINE, ou tritoqualine, en association avec un antagoniste des récepteurs H2 à l'histamine ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour le traitement des phénomènes inflammatoires lié au déséquilibre TH1/TH2 digestifs et plus particulièrement des pathologies liées à l'hypersecrétion de sucs digestifs, telles que notamment, la gastrite, l'ulcère gastrique, le reflux gastro-oesophagien, l'oesophagite, la duodénite, la dyspepsie. 2. Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 avec pour antagoniste H2 les molécules choisies dans la liste suivante : cimetidine, ranitidine, famotidine et nizatidine. 3 Une composition pharmaceutique selon la revendication 1 et 2 où la tritoqualine est utilisée à la dose de 100 à 800 mg et préférentiellement à la dose de 100 à 200 mg. 4. Une composition pharmaceutique selon les revendications 1, 2 et 3 où les antagonistes H2 sont utilisés à une dose de 10 à 800 mg. 21 25 305. Une composition pharmaceutique selon les revendications 1, 2, 3 et 4 où la composition est préférentiellement faite avec de la tritoqualine et de la ranitidine. 6. Une composition pharmaceutique selon les revendications 1, 2, 3, 4 et 5 où la tritoqualine est utilisée à la dose préférentiellement de 100 à 200 mg. 7 Une composition pharmaceutique selon les revendications 1, 2, 3, 4, 5 et 6 où la ranitidine est utilisée à la dose préférentielle de 100 à 200 mg. 8 Une composition pharmaceutique selon les 15 revendications 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 présentée sous différentes formes galéniques, telles que comprimés, gélules, gel, capsules, ou toute autre forme adaptée à la pathologie. 10