FR 2895819 A1 20070706 FR 0600044 A 20060104 La présente invention concerne des procédés et systèmes de traitement de données en biologie. En particulier, l'invention concerne un procédé et un système de traitement de données pour l'analyse d'un ensemble de premières molécules qui peuvent interagir par complémentarité avec au moins une partie cible de deuxièmes molécules respectives, les premières molécules pouvant en outre coopérer de sorte à contrôler au moins un phénomène biologique. On va se référer dans la suite aux références suivantes : [1] Bartel P. "MicroARNs: genomics, biogenesis, mechanism, and function." Cell, 116, 281-297 (2004). [2] Baskerville S, Bartel DP. "Microarray profiling of microARNs reveals frequent coexpression with neighboring microARNs and host genes." RNA. 2005 Mar;11(3):241-7. [3] Brennecke J, Hipfner DR, Stark A, Russell RB, Cohen SM. 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On sait que les microARN peuvent être produits à partir de gènes endogènes qui sont transcrits sous la forme de longs précurseurs primaires, appelés pri-microARN (ou pri-miARN). Chaque pri-microARN est découpé par une nucléase, la nucléase Drosha par exemple, pour donner un deuxième précurseur d'environ 70 nucléotides de long, appelé pre-microARN (ou pre-miARN). Le pre-microARN est exporté vers le cytoplasme d'au moins une cellule où une nucléase, par exemple la nucléase Dicer, permet une production du microARN. On sait aussi que la majorité des microARN est soumise à deux types de régulations : d'une part, une régulation temporelle et d'autre part une régulation spatiale. La régulation temporelle est fonction d'étapes de la croissance, de la différentiation et du développement des cellules, des tissus et des organismes. La régulation spatiale traduit, quant à elle, le fait que les microARN s'expriment spécifiquement dans un genre, un type de tissu ou un type cellulaire [42]. Une caractéristique essentielle connue des microARN est leur capacité antisens, c'est-à-dire leur capacité à exercer un ou plusieurs phénomènes biologiques particuliers grâce à des appariements de base plus ou moins étendus avec des régions prédéterminées de molécules cibles respectives. Ces molécules cibles et ces régions constituent ce que l'on appelle couramment des ARN messagers cibles (ARNm) et des séquences de reconnaissance cibles (SRC), respectivement. Plus précisément, les appariements susmentionnés se produisent dans des régions 3'UTR des ARN messagers cibles. Selon, notamment, la localisation et le type de complémentarité (parfaite ou partielle), les microARN vont entraîner, soit une répression de la traduction des ARNm, soit une destruction de ces derniers. Ainsi, on sait que les microARN contrôlent l'expression des protéines produites à partir des ARN messagers (ARNm). De ce fait, ils ont la capacité de déterminer comment, quand et où les gènes doivent s'exprimer ainsi que celle de coordonner les interactions entre ces gènes. Et plus généralement encore, les microARN orchestrent de nombreux aspects du développement et du fonctionnement des cellules et des organismes, et jouent des rôles clés dans la régulation de mécanismes cellulaires fondamentaux [3], [9], [14], [49]). A titre d'illustration, de nombreuses expérimentations chez les animaux ont démontré l'implication des microARN dans des cascades d'événements conduisant à la différenciation des cellules et des tissus. En outre, il a été démontré que les microARN régulent diverses voies métaboliques et processus physiologiques telles que la prolifération cellulaire et l'apoptose [19], [16], [22], [48], [1]. Par ailleurs, il est de plus en plus reconnu que les microARN ont un rôle direct dans le développement de pathologies, en particulier des cancers. A titre d'exemple, dans l'adénocarcinome du poumon, une réduction de l'expression du microARN let-7 est associée avec un raccourcissement significatif de la survie post opératoire, tandis qu'une surexpression de ce même microARN dans une lignée cellulaire d'adénocarcinome du poumon inhibe la croissance des cellules cancéreuses in vitro [46]. De même, deux microARN (miR-143 and miR-145) montrent une réduction substantielle d'accumulation à certaines étapes de cancers colorectaux [36]. Un autre exemple concerne des délétions et une baisse d'expression des microARN miR-15 et miR-16 qui se produisent dans la majorité des leucémies de type B cell chronic lymphocytic leukemia (environ 68%) [6], [7]. Un autre exemple encore a été illustré récemment. En effet, il a été découvert une surabondance des microARN de la famille mir-17-92 dans des lymphomes humains et un développement de cancer chez la souris en cas de surexpression de ces microARN [17]. D'autres exemples encore illustrent l'importance des microARN dans les organismes. En particulier, un lien a été établi entre des microARN et c-Myc, un proto-oncogène qui code pour un facteur de transcription et régule la prolifération cellulaire, la croissance et l'apoptose [39]. On sait aussi que les microARN sont impliqués dans des maladies neurologiques et neurodégénératives [12]. Comme indiqué précédemment, les microARN sont également impliqués dans les maladies métaboliques. Récemment encore, il a été montré qu'un îlot de microARN spécifiques du pancréas régule la sécrétion d'insuline. Ainsi, miR-375 est un régulateur de la sécrétion de l'insuline et pourrait constituer une nouvelle cible pharmaceutique pour le traitement des diabètes [40]. Pour contrôler un phénomène biologique comme par exemple ceux mentionnés ci-dessus, on peut penser d'après l'état de la technique que les microARN peuvent agir en réseau (en combinaison) et de manière coopérative. Ainsi, selon une telle hypothèse, on pourrait définir un jeu de différents microARN qui coopèrent entre eux en réseau pour contrôler le ou les phénomènes, un tel jeu pouvant être désigné par l'appellation code microARN. A titre d'exemple, des résultats expérimentaux ont montré que la spécificité tissulaire de l'expression des gènes peut correspondre à l'expression d'un jeu spécifique de microARN pour chaque tissu [18], [11], ce qui confirmerait l'idée de l'existence d'un code microARN. En particulier, ils ont montré qu'un gène de mammifère pouvait être régulé de façon coordonnée par plusieurs microARN spécifiques co-exprimés [43]. Une étape importante aujourd'hui est donc de confirmer l'existence du code microARN et de savoir décrypter ce code à partir de microARN, c'est-à-dire identifier le(s) jeu(x) de microARN qui contrôle(nt) respectivement un ou plusieurs phénomènes biologiques particulier. Chez les animaux en général et l'homme en particulier, on ne sait pas, à de rares exceptions près, associer tel ou tel phénomène biologique à un seul microARN ou a fortiori à un jeu de microARN. Une des raisons réside dans le peu de contraintes structurales qui s'exerce sur les duplex microARN ù ARNm. On rappelle que l'on fait référence couramment à une séquence de reconnaissance cible (SRC) pour désigner une séquence de l'ARN messager qui interagit avec le microARN. Par exemple, chez les animaux, contrairement aux plantes, ces duplex contiennent de nombreux mésappariements, boucles internes, appariement de type Wobble (G:U). Et le nombre d'appariements consécutifs est très court (typiquement entre 8 et 10 nucléotides localisés à l'extrémité 5' du microARN [29]. Une identification des cibles, c'est-à-dire des ARN messagers, des microARN par une approche de biologie moléculaire simple est donc extrêmement difficile, voire impossible à ce jour. Pour tenter de répondre à un tel problème, on a développé des outils bioinformatiques connus par exemple sous les noms suivant : Pictar [26]; DIANA-microT [25]; TargetScan [31]; MiRanda [13]. Ces outils créent des relations binaires entre des microARN et leur(s) séquence(s) de reconnaissance(s) cible(s) potentielle(s) respective(s). En d'autres termes, ils associent une liste de séquences de reconnaissances cibles potentielles appropriée à chaque microARN pris individuellement et fournissent au final une liste brute de ces associations. Bien qu'ayant rendu de nombreux services, les outils existants présentent toutefois des inconvénients. Un inconvénient est qu'ils aboutissent à un nombre de séquences de reconnaissances cibles potentielles pour chaque microARN bien trop important, ce qui limite l'exploitation des résultats. En effet, il est difficile de différencier dans ces grandes listes les véritables cibles biologiques du bruit de fond. Par ailleurs, il existe une grande disparité de résultat entre ces outils pour un même microARN. Par exemple, pour le microARN miR-15, l'outil Pictar fournit une liste de 746 cibles possibles, tandis que dans miRBase , TargetScan et MiRanda la liste passe à 3918, 596 et 3456 séquences de reconnaissances cibles potentielles, respectivement. En guise d'exemple encore, pour le microARN miR-19, le nombre de séquences de reconnaissances cibles potentielles fourni est respectivement 677, 5528, 527 et 1453. Cela illustre encore les limites d'exploitation précitées. Un autre inconvénient de ces outils est qu'ils reposent sur des approches qui n'ont pas fait l'objet d'une validation biologique ou fonctionnelle. Par ailleurs, bien que permettant d'obtenir des listes de séquences de reconnaissances cibles potentielles, ces outils ne permettent pas davantage de décrypter des codes microARN. Un but de l'invention est de fournir un procédé et un système permettant d'accroître les connaissances actuelles sur les microARN. Plus précisément, on désire proposer un procédé et un système qui soient capables de fournir une liste brute plus fiable de séquences de reconnaissances cibles potentielles d'un microARN et plus généralement d'une molécule biologique. Un autre but de l'invention est de fournir un procédé et un système permettant de décrypter des codes de molécules, en particulier des codes microARN définis comme des jeux de microARN impliqués dans un ou plusieurs phénomènes biologiques. A cet effet, on propose selon l'invention, un procédé de traitement de données pour l'analyse d'un ensemble de premières molécules qui peuvent interagir par complémentarité avec au moins une partie cible de deuxièmes molécules respectives, les premières molécules pouvant en outre coopérer de sorte à contrôler au moins un phénomène biologique, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : (a) pour chacune des premières molécules, - associer des données relatives à la partie cible et à la première molécule, (b) pour chacune des données associées ainsi constituées, - identifier le ou les phénomènes biologiques qui est(sont) lié(s) à la deuxième molécule, et - associer des données relatives à ce ou ces phénomènes et à la donnée associée à l'étape (a). Des aspects préférés mais non limitatifs de ce procédé sont les suivants : - l'ensemble comporte au moins un sous-ensemble de premières molécules qui coopèrent entre elles préférentiellement, et, l'étape (b) comporte en outre une étape, après celle d'association des données, où l'on analyse ces dernières en tenant compte des phénomènes biologiques impliqués par les deuxièmes molécules, de sorte à en déduire une information biologique sur le ou lesdits sous-ensembles ; - dans l'étape (a), avant l'étape d'association, on identifie la partie cible de la deuxième molécule en mettant en oeuvre une analyse phylogénétique basée sur une espèce à analyser et au moins une espèce de référence ; - dans l'étape (a), on conserve parmi les données qui ont été associées celles qui répondent à un critère prédéterminé ; - le critère prédéterminé est basé sur la détermination d'une énergie traduisant un degré d'interaction entre la première molécule et la partie cible de la deuxième molécule ; - dans la partie cible de la deuxième molécule, on identifie une première zone dans laquelle on n'autorise aucune rupture d'interaction avec la première molécule, et une deuxième zone adjacente à la première zone, de longueur prédéterminée, et dans laquelle on autorise une ou plusieurs ruptures d'interaction avec la première molécule, et on détermine l'énergie d'interaction au niveau de l'ensemble de ces deux zones ; - le critère prédéterminé consiste à comparer l'énergie d'interaction à une valeur seuil prédéterminée ; - dans l'analyse phylogénétique à l'étape (a), on interroge au moins une base de donnée relative à l'espèce à analyser et à l'espèce de référence ; - dans l'étape d'identification à l'étape (b), on interroge une base de données comportant des informations sur les phénomènes biologiques que l'on cherche à identifier ; - dans l'étape (b), on construit en outre, après l'étape d'association des données, au moins un arbre relationnel liant entre elles les premières molécules, leur(s) partie(s) cible(s) et le(s) phénomène(s) biologique(s) respectif (s) ; -dans l'étape (b), on réalise en outre, après l'étape d'association, un filtrage des données pour ne conserver que celles qui sont statistiquement significatives, en étant comparée à un seuil prédéterminé, relativement aux phénomènes biologiques impliqués ; - dans l'étape (b), on construit en outre une matrice de distances, selon les phénomènes biologiques, entre des couples des données ; - l'analyse à l'étape (b) comprend le regroupement des premières molécules du sous ensemble, au moins, associées à un même phénomène biologique ; - l'analyse à l'étape (b) comprend le regroupement des premières molécules du sous ensemble, au moins, associées à un phénomène biologique ayant un lien commun prédéterminé ; - on regroupe les premières molécules de l'ensemble en créant un dendrogramme à partir de la matrice des distances ; - l'étape (b) comporte en outre une étape d'impression du dendrogramme et/ou de l'information biologique déduite de celui-ci ; - l'étape (b) comporte une étape d'affichage sur un écran du dendrogramme et/ou de l'information biologique déduite de celui-ci ; - les premières molécules de l'ensemble sont des ARN non codants n'appartenant pas à une classe de microARN ; - les premières molécules de l'ensemble sont des microARN ; - les premières molécules du sous-ensemble forment un élément d'un code microARN ; - les deuxièmes molécules sont des ARN-messager et les parties cibles sont des séquences de reconnaissance cibles dans une région 3'UTR de la deuxième molécule ; -la première zone dans la partie cible correspond à un nucléus spatialement étendu ; - les phénomènes biologiques sont compris dans le groupe suivant : une ou plusieurs fonctions biologiques, une ou plusieurs voies métaboliques, un ou plusieurs événements moléculaires en cascade ; la base de données comportant les informations sur les phénomènes biologiques et qui est interrogée à l'étape (b) est du type de la base Gene Ontology ; - l'énergie d'interaction correspond à une énergie libre d'appariement entre le microARN et une partie correspondante de la deuxième molécule ; -le filtrage statistique des données à l'étape (b) est basé sur une loi hypergéométrique ; On propose par ailleurs un système d'analyse d'un ensemble de premières molécules qui peuvent interagir par complémentarité avec au moins une partie cible de deuxièmes molécules respectives, les premières molécules pouvant en outre coopérer de sorte à contrôler au moins un phénomène biologique, le système comportant des moyens qui, pour chacune des premières molécules, sont aptes à associer des données relatives à cette partie cible et à la première molécule, caractérisé en ce qu'il comporte en outre des moyens qui, pour chacune des données associées, sont aptes à : - identifier le ou les phénomènes biologiques qui est(sont) lié(s) à la deuxième molécule, et - associer des données relatives à ce ou ces phénomènes et à la donnée associée. Un aspect préféré mais non limitatif de ce système est le suivant : l'ensemble comportant au moins un sous-ensemble de premières molécules qui coopèrent entre elles préférentiellement, le système comporte en outre des moyens aptes à analyser les données en tenant compte des phénomènes biologiques impliqués par les parties cibles, de sorte à en déduire une information biologique sur le ou lesdits sous-ensembles. On propose aussi un support d'enregistrement comportant un programme d'ordinateur caractérisé en ce que le programme enregistré est apte à mettre en oeuvre le procédé de l'invention. On propose également un dendrogramme généré par le procédé de l'invention. L'invention présente ainsi de nombreux avantages décrits ci-dessous de façon non limitative. Appliqué dans le cas des microARN, elle permet d'assigner à chacun d'entre eux un ou plusieurs phénomènes biologiques. Elle permet de comprendre le rôle des microARN dans les pathologies dans lesquelles ils sont impliqués et de les exploiter non seulement à des fins de recherche mais aussi et surtout thérapeutiques. Par comparaison avec l'état de la technique le procédé permet d'identifier environ 20 à 50 cibles potentielles par microARN, contre plusieurs centaines ou milliers. Une telle réduction, rend les résultats fournis parfaitement exploitables. Par exemple on est tout à fait capable de manipuler un nombre aussi réduit de cibles potentielles dans une expérimentation biologique. L'invention permet également d'identifier tous les partenaires des mécanismes de régulation de l'expression des protéines, de compléter lesréseaux biologiques et/ou cascades d'événements moléculaires et/ou voies métaboliques. Elle permet de découvrir de nouvelles molécules clés des mécanismes de régulation directement impliqués dans des pathologies et de nouveaux marqueurs moléculaires associés au développement de nombreuses pathologies (par exemple : marqueurs biologiques, diagnostiques, pronostiques). Elle permet d'identifier de nouvelles molécules cibles de médicaments. Elle permet encore la conception et la réalisation de nouvelles classes d'outils. Elle permet la conception de microARN synthétiques devant cibler un ensemble de gènes choisis, grâce à la connaissance du code microARN que fournit le procédé de l'invention. Plus généralement d'ailleurs, elle permet de construire de nouvelles expérimentations biologiques à partir d'une telle connaissance du code microARN. D'autres aspects, buts et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture de la description suivante d'un mode préféré de réalisation de l'invention, faite en référence aux dessins annexés sur lesquels : - la figure 1 illustre schématiquement un principe selon lequel un microARN interagit avec un ou plusieurs ARN messagers pour contrôler un phénomène biologique par l'intermédiaire d'une régulation de l'expression d'une protéine, - la figure 2 montre schématiquement des étapes d'un procédé selon l'invention lorsque les premières molécules sont des microARN, - la figure 3 illustre schématiquement l'interaction entre un microARN et un ARN messager au niveau de deux régions nommées région 5' terminale et région 3' terminale , les figures 4 illustrent respectivement des étapes de recherche d'un nucléus et d'un nucléus étendu, - la figure 5 montre schématiquement des étapes supplémentaires du mode de réalisation préféré de l'invention, ces étapes permettant d'aboutir notamment à un décryptage d'un code microARN, - la figure 6 est un tableau obtenu par le procédé de l'invention illustrant pour des microARN différents, leur(s) cible(s) potentielle(s), la(es) protéine(s) produite(s), et la(es) fonction(s) exercée(s). - les figures 7 montrent de façon non limitative des arbres relationnels comprenant des termes GO, ces arbres étant construits et utilisés dans l'invention, - la figure 8 illustre à titre non limitatif un dendrogramme généré par le procédé selon l'invention, - la figure 9 illustre schématiquement un bloc de post-traitement de données pouvant être utilisé dans le procédé selon l'invention, la figure 10 est un tableau pouvant être généré par le procédé de l'invention, ce tableau montrant des microARN identifiés comme appartenant à des familles fonctionnelles particulières, - la figure 11 est un tableau pouvant être généré par le procédé de l'invention, ce tableau montrant des microARN identifiés comme appartenant à des familles fonctionnelles orphelines particulières, - la figure 12 est un tableau pouvant être généré par le procédé de l'invention, ce tableau montrant des familles fonctionnelles identifiées comme appartenant à des groupes fonctionnels particuliers, - la figure 13 est un tableau pouvant être généré par le procédé de l'invention, ce tableau montrant des microARN paralogues identifiés comme appartenant à des familles fonctionnelles particulières, la figure 14 est un tableau illustrant le fait que le procédé de l'invention permet de montrer que, pour des groupes de microARN paralogues, les différences en séquences peuvent aussi conduire à des différences fonctionnelles plus ou moins importantes entre chaque paralogue d'un groupe. A titre préliminaire, on précise ici des définitions de termes utilisés dans ce texte: - le terme fonction se réfère à un rôle, un contrôle par une ou plusieurs molécules d'un phénomène biologique, - le terme orthologues désigne des séquences, des gènes ou des molécules appartenant à au moins deux espèces. En outre, ces séquences, gènes ou molécules dérivent d'une séquence ancestrale commune ou d'un gène ancestral commun et ont conservé la même fonction dans chacune des espèces, - le terme paralogues fait référence à des séquences, des gènes ou des molécules qui dérivent d'une duplication d'une séquence ancestrale commune ou d'un gène ancestral commun. En outre, ces séquences, gènes ou molécules présentent une forte similitude en séquence et sont présents en deux copies au moins dans le génome d'une espèce, - le terme région 5' des microARN fait référence à sept nucléotides consécutifs démarrant en position 1 et terminant en position 7 (positions incluses). En position 1, on parle aussi d'extrémité 5' terminale des microARN . -le terme région 3' des microARN fait référence aux 10 à 18 nucléotides consécutifs démarrant en position 8 jusqu'au dernier nucléotide du microARN (positions incluses). Selon la taille de chaque microARN, le dernier nucléotide peut avoir la position de 17 à 25, - le terme degré de complémentarité fait référence au nombre de nucléotides pouvant s'apparier entre deux segments de séquences d'acides nucléiques. De préférence, les appariements acceptés sont, soit de type Watson-Crick, soit de type Wobble (appariements G-U), - le terme similitude fait référence au degré de ressemblance entre deux séquences, - le terme mésappariements définit des positions le long de deux segments de séquences alignés qui sont différentes entre ces deux segments, - le terme 3'UTR désigne une région non codante du transcrit d'un ARN messager. Cette région s'étend d'un codon STOP à la fin d'un signal de polyadénylation. En se référant maintenant à la figure 1, on a illustré schématiquement à titre de rappel une manière dont un microARN est capable d'exercer une fonction (contrôler un phénomène biologique) dans un organisme. Sur cette figure, un gène, noté G1, donne deux transcrits TG1a et TG1b. Bien entendu les transcrits sont des ARN messagers. Tel qu'illustré encore, chacun d'eux sont spécifiques d'un tissu Ti et T2, respectivement. En outre les transcrits TG1a et TG2b produisent une protéine P1 et P2 présente dans les tissus Ti et T2, respectivement. Chacune des protéines produites P1 et P2 possède une ou plusieurs fonctions. Dans cet exemple non limitatif, la protéine P1 exerce une fonction F1 et la protéine P2 une fonction F2. Sachant qu'un microARN ne peut interagir qu'avec un ARN messager qui est co-exprimé dans le même tissu, un microARN comme miR-1 dans le tissu Ti ne peut interagir qu'avec l'ARN messager TG1a. On notera également que ce microARN peut interagir avec d'autres ARN messagers. Dans cet exemple, on peut voir en effet que mir-1 interagit avec un ARN messager TG2. Et TG2 est capable de produire une protéine P3 ayant une fonction F3. Ainsi, tel qu'illustré le microARN mir-1 est impliqué dans la production des protéines P1, P2, P3. Par conséquent, il est impliqué dans l'exercice de plusieurs fonctions qui sont respectivement F1, F2, F3. Nous verrons plus loin qu'une telle information peut être avantageusement utilisée pour mettre en oeuvre le décryptage d'un code microARN. Et comme indiqué précédemment, c'est en particulier l'objet d'un aspect de l'invention que de proposer un procédé apte à déterminer quel jeu de micro-ARN intervient dans telle ou telle fonction F. Par exemple, dans le cas illustré à la figure 1, on voit d'après les liens graphiques 10, 11 et 12 que le procédé de décryptage de l'invention doit fournir une information comme quoi la fonction F1 est régulée par le jeu de microARN miR-1, miR-2 et miR-3, ces trois microARN constituant un code microARN pour cette fonction. On notera ici que le procédé de l'invention est typiquement intégré dans un programme informatique. Ce programme est enregistré sur un support d'enregistrement comme par exemple une disquette, un disque dur. En se référant maintenant à la figure 2, on a représenté schématiquement des étapes d'un procédé selon l'invention appliqué à titre non limitatif à des microARN. En d'autres termes, les microARN correspondent à des premières molécules (M), les ARN messagers à des deuxièmes molécules, et les séquences de reconnaissance cible (SRC) à des parties cibles des ARN messager. Selon l'invention, on élabore une liste brute de séquences de reconnaissance cible potentielle (SRC) améliorée en utilisant la notion de fonction (F). 1. Elaboration d'une liste brute de séquences de reconnaissance cible potentielle améliorée. Tel qu'illustré sur la figure 2, le procédé comporte différents blocs d'étapes. BLOC 110 Dans un bloc 110 on utilise une approche phylogénétique, notamment pour identifier les séquences situées dans les régions 3'UTR d'ARN messagers (par exemple des ARN orthologues) qui sont conservées entre une espèce requête (l'espèce à analyser) et une ou plusieurs espèces de référence. A titre d'exemple, l'espèce requête peut être l'homme (Homo sapiens) et une espèce référence celle de la souris (Mus musculus). Comme nous allons le voir, dans l'approche phylogénétique on utilisera de préférence un taux de similitude supérieur ou égal à 80%. Le bloc 110 produit au final un catalogue des séquences situées dans les régions 3'UTR de l'espèce requête répondant aux conditions de similitudes définies ci-dessus. En rentrant plus dans les détails maintenant, le bloc 110 se décompose en deux étapes. Dans une première étape 111, les séquences correspondant aux régions 3'UTR de l'espèce requête et de la (ou des) espèce(s) référence(s) sont extraites de la séquence du génome correspondant, en utilisant des annotations génomiques fournies par une base de donnée appropriée. Sur la figure, la base de donnée est représentée dans un bloc 130. Ce bloc 130 comporte des étapes d'interrogation de bases de données pour fournir les informations nécessaires au bloc 110, notamment. Par exemple, il comporte une étape d'interrogation dans une base de donnée 131 relative à l'espèce requête, à la ou les espèces de référence 132 et comme annoncé ci-dessus, aux annotations génomiques 133 d'au moins toutes les espèces impliquées dans le procédé. Selon un aspect préféré de celui-ci, on utilisera comme base de donnée, notamment la base connue et couramment appelée Ensembl [51]. Les séquences 3'UTR sont stockées dans un fichier formant base de données et appelé par exemple base de donnée des 3'UTR . Dans une deuxième étape 112 du bloc 110, les séquences 3'UTR enregistrées dans ledit fichier sont comparées entre l'espèce requête et le ou les espèces de référence, et ce pour chaque groupe de séquences 3'UTR orthologues. Les séquences 3'UTR de l'espèce requête présentant un taux de similitude de préférence supérieur ou égal à 80% avec la ou les espèces références qui sont stockées dans un deuxième fichier formant base de données. Ce deuxième fichier est par exemple appelé base de données des 3'UTR conservés . Tel qu'illustré sur la figure 2 encore, le procédé comporte un bloc 120 consécutif au bloc 110 qui vient d'être décrit. BLOC 120 Le deuxième bloc 120 a notamment pour but de rechercher les appariements possibles entre des microARN et les séquences 3'UTR enregistrées dans le deuxième fichier précité. Et ce bloc 120 produit alors une liste brute des séquences de reconnaissances cibles potentielles (SRC) pour chaque microARN de l'espèce requête analysée. En rentrant plus dans les détails maintenant, le bloc 120 se décompose de préférence en quatre étapes. Dans une première étape 121, on recherche pour une séquence enregistrée dans le deuxième fichier database des 3'UTR conservés , les motifs de cette séquence strictement complémentaires à une région d'un microARN contenant les nucléotides de la position 2 à la position 7 (incluses). La donnée relative au microARN est fournie par un bloc 140 dans lequel on peut obtenir d'une base de données l'ensemble des microARN appartenant à l'espèce requête, les microARN étant connus. Dans une première sous-étape de l'étape 121 (non représentée), on génère le réverse-complémentaire de ladite séquence contenant les nucléotides des positions 2 à 7 inclus pour le microARN en question. Dans une deuxième sous-étape de l'étape 121 (non représentée), on compare les séquences contenant le réverse-complémentaire à chacune des séquences enregistrées dans le fichier database des 3'UTR conservés . Et selon un aspect préféré de l'invention, d'après cette comparaison on mémorise les séquences qui répondent aux deux critères suivants : 1) toutes les positions des deux séquences comparées doivent être appariées, 2) seuls les appariements de type Watson-Crick (AU, AT, GC) et les appariements de type Wobble (GU) sont acceptés. Bien sûr d'autres critères à la portée de l'homme du métier pourront être utilisés. Dans tous les cas, on appellera dans la suite cette zone de complémentarité sur le 3'UTR, le nucleus (Nu). Ceci est illustré aux figures 3 et 4A notamment. On peut voir en particulier un microARN 50 ayant des interactions avec un ARN messager 60. Cette interaction a lieu en particulier au niveau du nucléus (Nu) correspondant à la région 5' terminale du microARN 50. Le nucléus (Nu) désigné par la référence 3 sur la figure 3 possède typiquement une taille de 6 nucléotides de long (l'un des nucléotides est désigné par la référence 4 sur la figure 3), ici de la position 2 à la position 7 sur le microARN 50, et N à N-6 sur le l'ARN messager 60 dans sa région 3'UTR. Une fois le nucléus (Nu) du microARN identifié comme illustré à la figure 4A, on détermine dans une deuxième étape 122 (figure 2) si ce nucléus peut être spatialement étendu. Pour déterminer le nucléus étendu, on recherche de part et d'autre du nucleus (Nu) de nouveaux appariements consécutifs possibles (voir en particulier les figures 4 B et 4C). On considère qu'un nouvel appariement a lieu s'il répond à un critère prédéterminé. De préférence, ce critère est le suivant : 1) seuls les appariements Watson-Crick AU, AT, GC et les appariements Wobble (GU) sont valables, 2) le nucleus étendu (Ne) ne doit contenir que des appariements consécutifs. Dans une première sous-étape non représentée sur la figure 2 de l'étape 122, on analyse le couple de nucléotides en position 1 du microARN 50 et en position nucleus +1 (désignée par N+1) de la séquence 3'UTR 60. Si la complémentarité est vérifiée, la position N+1 fait partie du nucleus étendu (Ne). On analyse ensuite le couple en position 8 du microARN 50 et en position nucleus - 7 (ou encore N-7) de la séquence 3'UTR 60. Si la complémentarité est vérifiée, la position N-7 fait également partie du nucleus étendu (Ne). On analyse encore le couple de nucléotides suivant, c'est-à-dire en position 9 du microARN 50 et en position nucleus -8 (N-8) de la séquence 3'UTR 60, et ainsi de suite jusqu'à ce que les conditions d'appariement susmentionnées ne soient plus respectées. La première zone de complémentarité entre le microARN 50 et la séquence de reconnaissance cible 3'UTR 60 correspond donc au nucleus étendu (Ne) ainsi identifié. Dans cette première zone le degré d'interaction entre le microARN 50 et l'ARN messager 60 est maximal. On entend par là que dans cette zone on n'autorise aucune rupture d'appariement entre des nucléotides de l'ARN messager et du microARN. Plus généralement, on entend par là que dans cette zone il n'existe pas de rupture d'interaction entre le microARN et l'ARN messager. Dans une troisième étape 123 (figures 2 et 4C), on identifie une deuxième zone dans laquelle on autorise une ou plusieurs ruptures d'appariement entre des nucléotides de l'ARN messager et du microARN. Et plus généralement, dans cette deuxième zone on autorise une ou plusieurs ruptures d'interaction entre l'ARN messager et le microARN. A cet effet, on identifie sur la séquence 3'UTR 60, un jeu de nucléotides complémentaires entre la région, sur le microARN, notée Ri, s'étendant de la position nucleus étendue +1 (désignée sur la figure 4C par position A ) jusqu'à l'extrémité 3' et la région, sur le 3'UTR 60, notée R2, s'étendant à partir de la position nucleus étendu -1 (désignée sur la figure 4C par position B ) sur une longueur de 30 nucléotides vers l'extrémité 5'. Dans cette étape 123, on accepte des appariements non-consécutifs de type Watson-Crick (AU, AT/AU, GC) et Wobble (GU), uniquement. Dans une quatrième étape 124 (figure 2), on détermine une énergie libre d'appariement entre le microARN 50 et la séquence 3'UTR 60, et plus précisément au niveau des première et deuxième zones. Ces deux zones sont retenues comme séquence de reconnaissance cible potentielle (SRC) du microARN en question si l'énergie libre d'appariement, entre ce microARN et la séquence 3'UTR 60, est inférieure ou égale à une valeur seuil prédéterminée, de préférence -16,4 kcal/mol. Bien entendu, l'ensemble des étapes du bloc 120 qui vient d'être décrit peut être répété : 1) pour tous les nucleus (Nu) identifiés pour ce microARN sur une séquence contenue dans le fichier database des 3'UTR conservés 2) pour toutes les autres séquences du fichier database des 3'UTR conservés , et 3) pour chaque microARN. L'ensemble des séquences de reconnaissances cibles potentielles (SRC) ainsi identifiées constitue ainsi une liste brute 150 qui est mémorisée dans un fichier appelé liste brute . Plus précisément, pour chaque microARN, on associe tout d'abord des données relatives à celui-ci et à chaque séquence de reconnaissance cible potentielle (SRC) identifiée, puis on mémorise ces données associées dans le fichier. Dit autrement, on associe la donnée microARN à la donnée SRCpossible . Et il résulte une donnée associée microARN-SRCpossible . Bien entendu, si plusieurs séquences de reconnaissance cible ont été identifiées pour le microARN, le fichier contient autant de données associées pour ce microARN que de séquences possibles trouvées. C'est la raison pour laquelle dans la suite du texte on fera référence pour ce type de données associé à un couple microARN-SRCpossibles . Selon l'invention, la liste brute 150 fournie par le bloc 120 est ensuite traitée dans un bloc 200 que la figure 5 illustre en grande partie. BLOC 200 Ce bloc comporte une première étape 210 dans laquelle on associe à chaque couple microARN-SRCpossibles de ladite liste brute, des données relatives aux protéines produites par le/les transcrit(s) ciblés par le microARN en question. On obtient ainsi des données associées du type microARNSRCpossibles-protéine . Puis on associe à ces données microARN-SRCpossibles-protéine des données relatives à la ou les fonctions (F) liées à chacune des protéines qui ont été associées au microARN en question. Dans ce texte on fera aussi référence à l'expression annotation fonctionnelle pour désigner les données relatives à une fonction (F). Les annotations fonctionnelles peuvent être extraites d'un vocabulaire standard universellement reconnu comme par exemple celui de la base de données : Gene Ontology (GO) [52]. L'interrogation de cette base de données est illustrée dans le bloc 160 sur la figure 5. Bien entendu, tout autre fichier ou base de données contenant des annotations fonctionnelles de gènes ou de leurs produits pourrait être utilisé. On obtient alors selon l'invention, une liste brute améliorée de données du type microARN-SRCpossibles-protéine- annotations fonctionnelles GO . Cette liste brute améliorée est enregistrée dans un fichier lequel comporte autant de données de ce type que de séquences de reconnaissance cible potentielle (SRC) présente dans ladite liste. On notera par ailleurs que selon une variante de cette étape 210, on utilise la protéine comme information pour identifier la ou les fonctions (F) exercées, mais la donnée relative à cette protéine peut ne pas être associée au microARN. En d'autres termes, on peut aussi établir la liste brute améliorée avec des données associées du type microARN-SRCpossiblesannotationsfonctionnelles GO . Dans tous les cas, cette liste permet d'enrichir la connaissance sur les microARN. En effet, grâce au procédé on dispose d'une liste brute améliorée qui relie directement un microARN à une fonction (F) sur laquelle il est capable d'agir. On notera à cet égard que dans ce texte, une fonction (F), ou de manière équivalente un phénomène biologique, fait référence en particulier à une fonction biologique et/ou une voie métabolique et/ou un événement ou une cascade d'événements moléculaires. La figure 6 montre à titre d'exemple non limitatif la présentation d'une information sur les microARN que le procédé est notamment capable de fournir à ce stade. Le tableau de cette figure montre en particulier l'ensemble des relations du microARN jusqu'à la fonction. On voit par exemple que mir-1 interagit avec SRC1, SRC2, SRC6; SRC1, SRC2, SRC6 produisent respectivement les protéines ProtA, Prot B, Prot D ; PortA exerce les fonctions A, B, C ; Prot B exerce les fonctions A, C, D, etc. II. Utilisation de la liste brute améliorée selon l'invention pour un décryptage d'un code microARN Selon un mode préféré de l'invention, on analyse la liste brute améliorée en tenant compte des fonctions (F) précitées pour déduire une information biologique sur un code microARN, c'est-à-dire un jeu, ou sous-ensemble, de microARN figurant dans ladite liste et coopérant préférentiellement entre eux pour exercer une ou plusieurs fonctions spécifiques. Comme évoqué plus haut, une telle analyse est aussi désignée dans ce texte par décryptage d'un code microARN . Afin d'atteindre ce but, le bloc 200 susmentionné comporte de préférence trois sous blocs d'étapes référencés par les numéros 220, 230 et 240 sur la figure 5. SOUS BLOC 220 Dans une première étape 221 du sous bloc 220, toutes les fonctions, ou par équivalence tous les termes GO, présentes dans la liste brute améliorée des données microARN-SRCpossibles-annotations _fonctionnelles_GO sont positionnées sur un arbre tel qu'il est décrit par un consortium qui assure sa maintenance et son développement [52]. Appliqué à l'invention, cet arbre sera appelé arbre GO-microARN-complet (figure 7A). On rappelle ici que la base de données Gene Ontology fournit un vocabulaire contrôlé et standard pour détailler la fonction des gènes dans les trois domaines suivants : cellular component ; molecular function ; biological process . Ainsi chaque protéine est caractérisée par un ensemble de termes appartenant à ces trois catégories. On rappelle aussi que dans un arbre GO, les termes GO de chacune des trois catégories sont associés les uns aux autres par des liaisons de descendance / ascendance (sous la forme d'un arbre acyclique) permettant une navigation entre des noeuds parents, des noeuds fils et les annotations fonctionnelles associées à chaque noeud. Sur l'arbre GO-microARN-complet de la figure 7A, les noeuds GO entourés deux fois correspondent aux termes GO pour l'une des trois catégories précitées. Dans une deuxième étape 222 du sous-bloc 220, les fonctions, ou termes GO, associées à chaque microARN pris individuellement dans la liste des données microARN-SRCpossibles-annotations_fonctionnelles_GO sont positionnées sur l'arbre GO original complet . On génère donc autant d'arbres de ce type qu'il figure de microARN dans ledit fichier. Ces arbres, dont une illustration est donnée à la figure 7B, sont appelés ici arbre GO-microARN-unique . Dans une troisième étape 223, l'arbre GO-microARN-unique de chaque microARN est comparé à l'arbre GO-microARN-complet de sorte à réaliser un filtrage des termes GO significatifs. On peut utiliser à cet effet une méthode statistique basée sur une loi hypergéométrique pour calculer la significativité des termes GO présents dans chaque donnée microARN-SRCpossibles- annotationsfonctionnelles GO . Une variable statistique connue sous le nom de p-value est calculée. Et les termes GO dont la valeur de la variable p-value est inférieure ou égale à 0.05 de préférence sont considérés comme étant significatifs. Seuls les termes GO significatifs sont conservés dans la suite du procédé. A cet effet, on crée une liste des termes GO significatifs associés à chaque microARN. Cette liste est mémorisée dans un fichier et comprend des données du type microARN-SRCpossibles-annotations_fonctionnelles_GO-significatifs . SOUS BLOC 230 Dans le troisième sous bloc 230, on réalise un classement des données ci-dessus selon les termes GO significatifs, donc un classement fonctionnel des microARN. Dans le mode préféré de l'invention, on construit à cet effet une matrice de distance fonctionnelle entre les microARN. Ainsi, pour tous les microARN figurant dans la liste des termes GO significatifs associés à chaque microARN, on compare par paire de microARN les termes GO-significatifs associés. On calcule une distance fonctionnelle entre chaque paire de microARN selon la composition en termes GO-significatifs communs. Puis on construit la matrice de distance fonctionnelle selon une méthode basée sur un calcul de distance de similarité classique dans le domaine appelée Czekanowski-Dice [53]. D'autres méthodes de calcul de distance peuvent être utilisées, comme par exemple la méthode de Kimura 53]. Par ailleurs il est envisagé en variante de l'invention d'utiliser à la place d'un calcul de distance une méthode de parsimonie (par exemple la méthode UPGMA (acronyme en langue anglo-saxonne de Unweight Pair Group Method with Arithmetic mean ), ou la méthode connue sous le nom Neighbour Joining en langue anglo-saxonne). SOUS-BLOC 240 Dans le quatrième sous-bloc 240 de la figure 5, on crée un dendrogramme des relations fonctionnelles entre les microARN à partir du classement généré par le sous-bloc 230 et on enregistre le dendrogramme dans un fichier appelé ici dendrogramme . Dans le mode de réalisation préféré on crée le dendrogramme à partir de la matrice de distance fonctionnelle. A cet effet on utilise de préférence une méthode du type WPGMA (acronyme de Weighted Pair Group Method with Arithmetic Mean en langue anglo-saxonne). On notera ici que toute autre méthode pour générer un dendrogramme à partir d'une matrice de distance, ou par exemple d'une analyse de parsimonie pourrait être utilisée (par exemple la méthode UPGMA susmentionnée). Tel qu'illustré à titre d'exemple non limitatif à la figure 8, le dendrogramme ainsi créé représente les relations fonctionnelles entre les microARN. Plusieurs niveaux de profondeur peuvent être définis. En particulier, ces niveaux sont fonction de la distance fonctionnelle qui sépare les microARN. A titre d'exemple non limitatif, l'ensemble des microARN ayant un noeud de branchement à une profondeur 3 (P3) peut être appelé famille fonctionnelle (Fa). De même, l'ensemble des microARN ayant un point de branchement à la profondeur 4 (P4) peut être appelé groupe fonctionnel (G). Naturellement, une telle méthode de sélection des familles fonctionnelles et/ou groupes fonctionnels, pourra être différente selon la méthode de construction de l'arbre. Dans tous les cas, le procédé selon le mode de réalisation préféré de l'invention, permet ainsi de décrypter un code microARN sur la base des familles et groupes fonctionnels obtenus. A titre d'exemple, on voit d'après la figure 8 que les microARN mir-365- 2 et mir365-1 coopèrent pour réguler la fonction F1 liée à la famille Fat. On voit aussi que deux familles Fa3 et Fa5 comprenant deux jeux de microARN forment un groupe G1. Dans ce groupe, les microARN sont associésà des phénomènes biologiques illustrés par les fonctions F3 et F5 qui ont été déterminées comme ayant un lien entre elles. Afin d'améliorer encore l'information fournie à ce stade, le procédé peut comporter un bloc 300 dans lequel on met en oeuvre un post-traitement de l'information fournie notamment par le dendrogramme.25 BLOC 300 Dans ce bloc 300 illustré à la figure 9, on réalise entre autres des méthodes d'exploration, d'évaluation, d'analyse et d'interprétation des résultats issus du bloc 200, notamment des résultats contenus dans le fichier dendrogramme . A cet effet, on peut utiliser des interfaces de visualisations interactives et des navigateurs dédiés. De cette manière, on rend possible une extraction et une présentation simple, intuitive et interactive des informations et résultats contenus dans la liste microARN-SRCpossibles-annotations_fonctionnelles_GO- significatifs . Plus précisément on peut utiliser un affichage de visualisation des gènes cibles et des séquences de reconnaissance cible potentielles (SRC) par microARN et/ou, par exemple, par familles fonctionnelles de microARN. On peut aussi utiliser un affichage de visualisation des termes GO qui sont associés aux microARN sélectionnés individuellement et/ou sélectionnés par familles fonctionnelles et/ou sélectionnés par groupes fonctionnels. Un tel affichage peut être effectué par : - fonctions biologiques des données associées microARN-SRCpossibles, - fonctions moléculaires des données associées microARNSRCpossibles , - compartiments cellulaires dans lesquels fonctionnent les associations microARN-SRCpossibles, Le bloc 300 permet en outre d'accéder à partir des affichages précédents à différentes informations comme : - les gènes cibles de ces microARN et séquences de reconnaissance cible potentielles (SRC), - des détails sur les interactions entre les microARN et leurs séquences de reconnaissance cible potentielles (SRC), pour une évaluation de ces interactions, - des pathologies reliées aux données associées microARNSRCpossibles. Pour parvenir à de tels buts, le bloc 300 met en oeuvre notamment des fonctions de filtrage pour l'affichage des informations et des résultats contenus dans la liste microARN-SRCpossibles- annotations_fonctionnelles_GO-significatifs . On peut utiliser un algorithme basé sur la théorie des ensembles de sorte à visualiser, pour les jeux de microARN partageant un ensemble de termes GO en commun ( familles fonctionnelles et/ou groupes fonctionnels de microARN), l'ensemble des termes GO de chacun de ces microARN, et/ou ceux partagés par tous ou par un sous-ensemble des microARN de ce jeu. Des paramètres clés pouvant être modifiés dans cet algorithme sont en particulier : - la profondeur dans le dendrogramme permettant de visualiser soit des groupes fonctionnels, soit des familles fonctionnelles. - le nombre de microARN (en % par exemple) devant partager des termes GO communs. Un tel paramètre permet d'accéder aux termes GO spécifiques de chacun des microARN du groupe fonctionnel ou de la famille fonctionnelle analysée. Par ailleurs, on met en oeuvre des étapes qui permettent une navigation dans l'arbre GO_significatif afin de localiser et d'identifier dans cet arbre les relations Père-Fils entre termes GO associés à un microARN, à un sous- ensemble ou à l'ensemble des microARN appartenant à une famille fonctionnelle ou un groupe fonctionnel. III. Exemple du mode de réalisation préféré de l'invention On va maintenant décrire un exemple d'application de l'invention dans le cadre du décryptage d'un code microARN chez l'homme. En particulier, on a appliqué le mode préféré de l'invention présenté ci-dessus à 239 microARN de l'homme qui sont conservés avec la souris. Comme on va le voir ci-après, les résultats issus de cet exemple ont été validés par un recoupement avec des résultats connus et publiés. Plus précisément, les validations effectuées permettent d'une part de retrouver dans les résultats ci-après les résultats expérimentaux connus, et d'autre part de vérifier la cohérence des résultats ci-après avec l'état de l'art concernant les connaissances actuelles sur les microARN. On a représenté dans un tableau à la figure 10, des premiers résultats de l'application de l'invention aux 239 microARN humains. Comme on peut le voir, le procédé conduit à l'identification de 89 familles fonctionnelles (F1 à F89). Ces familles correspondent à des groupes de microARN ayant un noeud de branchement à la profondeur 3 du dendrogramme. On notera ici que dans ledit tableau, les microARN entre parenthèses correspondent à des paralogues. 111.1. Familles fonctionnelles contenant au moins 2 microARN Le procédé de l'invention permet de regrouper des microARN dont les séquences ne présentent aucune similitude mais sont montrés par le procédé pour participer en synergie et de façon coordonnée à la régulation d'une même fonction biologique. Dans le tableau 1 de la figure 10, 57 familles comprenant 2 membres ou plus ont été identifiées. 111.2. Familles fonctionnelles orphelines Le procédé de l'invention permet aussi d'identifier des familles ne contenant qu'un seul microARN, désignées ici par familles orphelines. Ces microARN codent pour des fonctions qui ne sont pas significativement partagées par d'autres microARN ou familles fonctionnelles de microARN. Dans le tableau 1 de la figure 10, le procédé a permis d'identifier 32 familles orphelines montrées à la figure 11. Elles correspondent soit à des microARN qui ont un mode de fonctionnement individuel, soit à des familles fonctionnelles incomplètes dues à la connaissance très partielle du jeu complet de microARN. 111.3. Groupes fonctionnels de microARN D'après le tableau de la figure 12 qui a été généré par le procédé selon l'invention, 36 familles fonctionnelles définies à la profondeur 3 (P3) du dendrogramme se regroupent en 18 groupes fonctionnels identifiés de G1 à G18 à la profondeur 4 (P4) du dendrogramme. Ces groupes fonctionnels de microARN révèlent des interactions fonctionnelles croisées requises au sein du réseau défini par le code microARN pour co-réguler des fonctions différentes dans une synergie nécessaire au fonctionnement cellulaire et tissulaire des organismes. 111.4. Validation par analyse des groupes de microARN paralogues Tel qu'illustré à la figure 13 maintenant, on voit que le procédé de l'invention a classé dans une même famille fonctionnelle, ou un même groupe fonctionnel, les microARN paralogues dont les similitudes en séquences 5 suggèrent, a priori, leur regroupement dans la même famille ou groupe fonctionnelle. Chez l'homme, 42 groupes fonctionnels de microARN sont considérés comme étant des paralogues, c'est-à-dire des copies du même microARN. Ces microARN présentent à l'intérieur de chaque groupe un taux de 10 similarité significatif (supérieur à 70 %). Le procédé de l'invention classe en outre 34 de ces 42 groupes de microARN paralogues dans 34 familles fonctionnelles différentes, en dépit de variations en séquence parfois importantes (par exemple 29,2 % de différences, soit 7 nucléotides différents sur 24, dans le cas des deux 15 paralogues mir-193 et mir-193b). Tel qu'illustré à la figure 14, pour 8 groupes de microARN paralogues, le procédé de l'invention permet de montrer que les différences en séquences peuvent aussi conduire à des différences fonctionnelles plus ou moins importantes entre chaque paralogue d'un groupe. 20 En particulier, trois cas peuvent être différenciés dans ce tableau : - Cas des paralogues mir-302: les 4 microARN de ce groupe de paralogues appartiennent à deux familles fonctionnelles différentes F55 et F56, qui appartiennent en fait au même groupe fonctionnel G13. Cela signifie notamment que les différences fonctionnelles au sein de ce groupe de 25 paralogues sont relativement mineures. Les deux familles agissent de façon coordonnée sur des fonctions qui agissent en étroite synergie. - Cas des paralogues Let-7: ces microARN se répartissent dans trois familles fonctionnelles. Deux d'entre elles, F27 et F28, appartiennent au même groupe fonctionnel G6 (profondeur 4 du dendrogramme). La troisième famille F30 qui contient Let-7d n'appartient pas à ce groupe fonctionnel. Mais une analyse de dendrogramme montre que la famille F30 a un noeud commun à la profondeur P5 avec le groupe fonctionnel G6, suggérant, là encore, que l'ensemble des membres du groupe des paralogues Let-7 agissent de façon coordonnée sur des fonctions qui agissent en synergie dans les cellules et les tissus. - Les membres des 6 autres groupes de paralogues ont des fonctions différentes. Concernant mir-34b, on notera que ce microARN a 1 nt de plus en 5'. Cette différence a pour conséquence que le nucleus sera différent des autres membres de ce groupe de paralogues, et explique donc les différences de cibles et donc de fonction. 111.5. Validation par analyse des microARN intervenant dans une même fonction Le procédé de l'invention a classé dans une même famille, ou groupe fonctionnel, les deux seuls groupes de microARN dont on sait qu'ils interviennent dans une même fonction. Cela permet de démontrer en particulier que miR-15 et miR-16 sont tous deux impliqués dans les leucémies de type B cell chronic lymphocytic leukemia [6] , [7]. Ces deux microARN ont au moins une cible en commun, le gène Bc12 Bien que les deux microARN n'aient aucune similitude en séquence, le procédé de l'invention regroupe dans une même famille fonctionnelle les microARN mir16-1, mir-16-2 et mirl5b. En outre dans le cas des microARN de la famille Let-7, 10 membres de cette famille de 11 microARN sont regroupés par l'invention dans un même groupe fonctionnel. 111.6. Profil fonctionnel des microARN Le procédé de l'invention permet d'établir un profil fonctionnel spécifique de chaque microARN ou famille de microARN ainsi que des relations fonctionnelles existant entre ces familles lorsqu'elles appartiennent à un même groupe fonctionnel. On notera ici que dans le texte on entend par profil fonctionnel, un ensemble de fonctions ou de manière équivalente un ensemble de phénomènes biologiques. Pour chaque microARN, on a assigné les fonctions dans lesquels ils interviennent en synergie et de façon coordonnée avec les autres membres de leur famille fonctionnelle. L'ensemble de ces résultats est intégré dans un fichier qui présente différents champs comme les suivants : Famille ACTINAME microARN GO GO:Accession Famille : désigne l'identification de la famille fonctionnelle, - ACTINAME est une identification du microARN propre à l'invention - microARN désigne l'identification standard du microARN, GO : on liste dans ce champ l'ensemble des termes GO associé à un microARN, GO:Accession : on liste dans ce champ des codes désignant chacun des termes GO. Le bloc 300 du procédé permet l'exploitation des données incluses dans ce fichier. Par exemple, le bloc 300 peut fournir la liste des termes GO associés à mir-34a, à savoir : actin binding, aminoglycan biosynthesis, apoptosis, ATP binding, ATP synthesis coupled proton transport, ATPase activity, coupled, binding, biological_process unknown, calcium ion binding, catalytic activity, cell adhesion, cell proliferation, cellular_component unknown, cytochrome-b5 reductase activity, cytokinesis, cytoplasm, cytoskeleton, development, DNA binding, DNA-directed RNA polymerase activity, electron transport, endocytosis, endoplasmic reticulum, epsilon DNA polymerase activity, G-protein coupled receptor protein ignalling pathway, G-protein ignalling, coupled to cyclic nucleotide second messenger, G1/S transition of mitotic cell cycle, glycosphingolipid biosynthesis, Golgi apparatus, GTP binding, heme binding, humoral defense mechanism (sensu Vertebrata), hydrogentranslocating V-type ATPase complex, hydrolase activity, integral to membrane, integral to plasma membrane, intracellular, intracellular protein transport, intracellular ignalling cascade, ion transport, kinase activity, ligase activity, magnesium ion binding, membrane, membrane fraction, microtubule associated complex, mitotic metaphase plate congression, molecular_function unknown, morphogenesis, muscle development, neurogenesis, neuropeptide ignalling pathway, nuclear mRNA splicing, via spliceosome, nucleic acid binding, nucleus, organelle organization and biogenesis, oxidoredu ctase activity, oxygen transport, phosphoprotein phosphatase activity, positive regulation of I-kappaB kinase/NF-kappaB cascade, protein amino acid glycosylation, protein amino acid phosphorylation, protein binding, protein folding, protein modification, protein phosphatase type 2A complex, protein phosphatase type 2A regulator activity, protein serine/threonine kinase activity, protein ubiquitination, protein-tyrosine kinase activity, proteolysis and peptidolysis, proton transport, receptor activity, redox signal response, regulation of cell cycle, regulation of mitotic metaphase/anaphase transition, regulation of transcription from Pol II promoter, regulation of transcription, DNA-dependent, regulation of translational initiation, rhodopsin-like receptor activity, RNA binding, RNA polymerase II transcription factor activity, signal transducer activity, signal transduction, small GTPase mediated signal transduction, structural molecule activity, transcription coactivator activity, transcription factor activity, transcription from Pol II promoter, transferase activity, translation initiation factor activity, transmembrane receptor protein tyrosine phosphatase activity, transport, transporter activity, ubiquitin cycle, ubiquitin ligase complex, ubiquitin-protein ligase activity, voltage-gated calcium channel activity, zinc ion binding, 111.7. Profil fonctionnel des familles fonctionnelles de microARN Exemple : Famille fonctionnelle F12 contenant mir-34a Le procédé trouve 45 termes GO (60,7% ) en commun dans la famille F12, à savoir : actin binding, ATP binding, binding, biological_process unknown, calcium ion binding, cell adhesion, cellular_component unknown, cytoplasm, cytoskeleton, development, DNA binding, G-protein coupled receptor, Golgi apparatus, GTP binding, hydrolase activity, integral to membrane, integral to plasma membrane, intracellular protein transport, intracellular signaling cascade, kinase activity, magnesium ion binding, membrane, membrane fraction, molecular_function unknown, muscle development, neurogenesis, nucleic acid binding, nucleusprotein binding, protein serine/threonine kinase activity, protein ubiquitinationreceptor activity, regulation of cell cycle, regulation of transcription DNA-dependent, rhodopsin-like receptor activity, RNA binding, signal transduction transcription, coactivator activity, transcription factor activity, transcription from Pol II promoter, transferase activity, transport,ubiquitin cycle, ubiquitin, ligase complex, ubiquitin-protein ligase activity, zinc ion binding On notera que le bloc 300 du procédé permet de sélectionner les termes GO présents dans l'ensemble ou un sous-ensemble des microARN d'une telle famille fonctionnelle ou d'un groupe fonctionnel. Il permet en outre de visualiser sur un arbre GO les termes retenus en fonction de paramètres utilisés. Il permet encore d'identifier la ou les fonctions majeures dans lesquelles interviennent les microARN de la famille fonctionnelle ou du groupe fonctionnel considéré. 111.8. Identification des gènes cibles des microARN Le bloc 300 permet également de sélectionner, à partir des affichages précédents et des annotations fonctionnelles, les séquences de reconnaissance cible potentielles (SRC) correspondantes. Avantageusement, seules 20 à 50 cibles significatives par microARN ont pu être identifiées grâce au procédé de l'invention. 111.9. Validation par l'analyse des cibles de microARN connues chez l'homme Dans la liste finale des séquences de reconnaissance cible biologiquement significatives, on retrouve deux cibles validées chez l'homme. On retrouve en particulier le gène NRAS qui est une cible validée des microARN Let-7 chez l'homme [10]. On retrouve également le gène BLC2 qui est une cible validée des microARN mir-15 et mir-16 chez l'homme [21]. 111.10. Associations microARN et pathologies Pour chaque microARN, on a associé les pathologies dans lesquelles ils sont susceptibles de jouer un rôle. Trois méthodes ont été utilisées pour réaliser cette association : le microARN est hébergé par un gène lui-même associé à une pathologie, le microARN cible un gène associé à une pathologie, le microARN est localisé dans une région chromosomique associée à une ou plusieurs pathologies. Bien entendu, la présente invention n'est nullement limitée à la forme de réalisation décrite ci-dessus et représentée sur les dessins. En particulier, l'invention est applicable à une autre espèce, quelle que soit la méthode d'identification des microARN, c'est-à-dire soit directe soit 20 par homologie de séquence avec une autre espèce. Par ailleurs, elle est applicable à une autre espèce dès lors que des séquences des gènes codant pour des protéines pour cette espèce sont connues. Par exemple, l'invention peut être appliquée à la souris, au rat, au chien 25 ou au chimpanzé. En outre, comme évoqué précédemment, elle est généralisable à toute famille de molécules qui interagissent avec des molécules cibles et fonctionnent en réseau de façon coopérative. C'est en particulier le cas de classes d'ARN non-codants n'appartenant pas à la classe des microARN. A cet égard, on peut citer la classe des snoARN qui est constituée de centaines de molécules dont on sait qu'elles agissent par complémentarité de base avec leur cible. A ce jour on a identifié un jeu d'environ 200 molécules appartenant à 10 deux sous-classes qui se différencient par leurs caractéristiques structurales (les snoARN CD et les snoARN H-ACA) et agissent en synergie sur la biogénèse des ribosomes. Mais, un grand nombre de molécules appartenant à ces deux classes sont orphelines, c'est-à-dire que leur cible n'a pas pu être encore identifiée et 15 leur fonction est donc inconnue. L'invention s'applique parfaitement à la résolution de ce problème. Par ailleurs, comme on l'aura compris le procédé de l'invention permet d'intégrer dans une liste brute améliorée des nouveaux microARN qui seront identifiés au fur et à mesure. 20 En effet, au moins 800 restent à découvrir chez l'homme et les mammifères. Une telle intégration de nouveaux microARN au fur et à mesure de leur découverte permet de : -compléter les familles fonctionnelles déjà identifiées et présentées dans ce document. C'est en particulier le cas des familles dites orphelines qui ne contiennent qu'un microARN, - affiner la qualité de la prédiction de leur fonction en augmentant la précision de la prédiction, par exemple en modifiant la liste de fonctions associées aux microARN ou la composition des familles, - conduire à la création de nouvelles familles fonctionnelles non encore détectées, - permettre de subdiviser ou de regrouper ou de modifier des familles fonctionnelles identifiées par l'invention et présentées dans ce document et ainsi affiner les fonctions prédites à ce jour en l'état actuel de connaissances. REVENDICATIONS 1. Procédé de traitement de données pour l'analyse d'un ensemble de premières molécules (M) qui peuvent interagir par complémentarité avec au moins une partie cible (SRC) de deuxièmes molécules respectives, les premières molécules pouvant en outre coopérer de sorte à contrôler au moins un phénomène biologique (F), caractérisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : (a) pour chacune des premières molécules (M), associer des données relatives à la partie cible (SRC) et à la première molécule (M), (b) pour chacune des données associées (M-SRC) ainsi constituées, - identifier le ou les phénomènes biologiques (F) qui est(sont) lié(s) à la deuxième molécule, et - associer des données relatives à ce ou ces phénomènes (F) et à la donnée associée (M-SRC) à l'étape (a). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ensemble comporte au moins un sous-ensemble de premières molécules (M) qui coopèrent entre elles préférentiellement, et en ce que, l'étape (b) comporte en outre une étape, après celle d'association des données, où l'on analyse ces dernières (M-SRC-F) en tenant compte des phénomènes biologiques (F) impliqués par les deuxièmes molécules, de sorte à en déduire une information biologique sur le ou lesdits sous-ensembles.25 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, dans l'étape (a), avant l'étape d'association, on identifie la partie cible (SRC) de la deuxième molécule en mettant en oeuvre une analyse phylogénétique basée sur une espèce à analyser et au moins une espèce de référence. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que, dans l'étape (a), on conserve parmi les données qui ont été associées celles qui répondent à un critère prédéterminé. 10 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le critère prédéterminé est basé sur la détermination d'une énergie traduisant un degré d'interaction entre la première molécule (M) et la partie cible (SRC) de la deuxième molécule. 15 6. Procédé selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que, dans la partie cible (SRC) de la deuxième molécule, on identifie une première zone dans laquelle on n'autorise aucune rupture d'interaction avec la première molécule (M), et une deuxième zone adjacente à la première zone, de longueur prédéterminée, et dans laquelle on autorise une ou plusieurs 20 ruptures d'interaction avec la première molécule (M), et en ce que l'on détermine l'énergie d'interaction au niveau de l'ensemble de ces deux zones. 7. Procédé selon l'une des revendications 5 à 6, caractérisé en ce que le critère prédéterminé consiste à comparer l'énergie d'interaction à une valeur 25 seuil prédéterminée.5 8. Procédé selon l'une des revendications 3 à 7, caractérisé en ce que, dans l'analyse phylogénétique à l'étape (a), on interroge au moins une base de donnée relative à l'espèce à analyser et à l'espèce de référence. 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que, dans l'étape d'identification à l'étape (b), on interroge une base de données comportant des informations sur les phénomènes biologiques (F) que l'on cherche à identifier. 10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que, dans l'étape (b), on construit en outre, après l'étape d'association des données, au moins un arbre relationnel liant entre elles les premières molécules(M), leur(s) partie(s) cible(s) et le(s) phénomène(s) biologique(s) respectif(s). 11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que, dans l'étape (b), on réalise en outre, après l'étape d'association, un filtrage des données pour ne conserver que celles qui sont statistiquement significatives, en étant comparée à un seuil prédéterminé, relativement aux phénomènes biologiques impliqués. 12. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que, dans l'étape (b), on construit en outre une matrice de distances, selon les phénomènes biologiques (F), entre des couples des données.25 13. Procédé selon l'une des revendications 2 à 12, caractérisé en ce que l'analyse à l'étape (b) comprend le regroupement des premières molécules (M) du sous ensemble, au moins, associées à un même phénomène biologique (F). 14. Procédé selon l'une des revendications 2 à 13, caractérisé en ce que l'analyse à l'étape (b) comprend le regroupement des premières molécules (M) du sous ensemble, au moins, associées à un phénomène biologique (F) ayant un lien commun prédéterminé. 15. Procédé selon ('une des revendications 13 et 14, caractérisé en ce que l'on regroupe les premières molécules de l'ensemble en créant un dendrogramme à partir de la matrice des distances. 15 16. Procédé selon l'une des revendications 2 à 15, caractérisé en ce que l'étape (b) comporte en outre une étape d'impression du dendrogramme et/ou de l'information biologique déduite de celui-ci. 17. Procédé selon la revendication 2 à 16, caractérisé en ce que l'étape (b) 20 comporte une étape d'affichage sur un écran du dendrogramme et/ou de l'information biologique déduite de celui-ci. 18. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les premières molécules (M) de l'ensemble sont des ARN non codants 25 n'appartenant pas à une classe de microARN. 10 19. Procédé selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisé en ce que les premières molécules (M) de l'ensemble sont des microARN. 20. Procédé selon l'une des revendications 2 à 17 et 19, caractérisé en ce que les premières molécules (M) du sous-ensemble forment un élément d'un code microARN. 21. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les deuxièmes molécules sont des ARN-messager et les parties cibles (SRC) sont des séquences de reconnaissance cibles dans une région 3'UTR de la deuxième molécule. 22. Procédé selon l'une des revendications 6 à 21, caractérisé en ce que la première zone dans la partie cible correspond à un nucléus spatialement étendu (Ne). 23. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les phénomènes biologiques sont compris dans le groupe suivant : une ou plusieurs fonctions biologiques, une ou plusieurs voies métaboliques, un ou plusieurs événements moléculaires en cascade. 24. Procédé selon l'une des revendications 9 à 23, caractérisé en ce que la base de données comportant les informations sur les phénomènes biologiques (F) et qui est interrogée à l'étape (b) est du type de la base Gene Ontology .25 57 25. Procédé selon l'une des revendications 18 à 24, caractérisé en ce que l'énergie d'interaction correspond à une énergie libre d'appariement entre le microARN et une partie correspondante de la deuxième molécule. 26. Procédé selon l'une des revendications 11 à 25, caractérisé en ce que le filtrage statistique des données à l'étape (b) est basé sur une loi hypergéométrique. 27. Système d'analyse d'un ensemble de premières molécules (M) qui peuvent interagir par complémentarité avec au moins une partie cible (SRC) de deuxièmes molécules respectives, les premières molécules pouvant en outre coopérer de sorte à contrôler au moins un phénomène biologique, le système comportant des moyens qui, pour chacune des premières molécules (M), sont aptes à associer des données relatives à cette partie cible (SRC) et à la première molécule (M), caractérisé en ce qu'il comporte en outre des moyens qui, pour chacune des données associées (M-SRC), sont aptes à : -identifier le ou les phénomènes biologiques qui est(sont) lié(s) à la deuxième molécule, et - associer des données relatives à ce ou ces phénomènes (F) et à la donnée associée (M-SRC). 28. Système d'analyse selon la revendication 27, caractérisé en ce que, l'ensemble comportant au moins un sous-ensemble de premières molécules (M) qui coopèrent entre elles préférentiellement, le système comporte en outre des moyens aptes à analyser les données (M-SRC-F) en tenant compte des phénomènes biologiques (F) impliqués par les parties cibles (SRC), desorte à en déduire une information biologique sur le ou lesdits sous-ensembles. 29. Support d'enregistrement comportant un programme d'ordinateur 5 caractérisé en ce que le programme enregistré est apte à mettre en oeuvre le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 26.