FR 2891151 A1 20070330 FR 0608232 A 20060920 L'invention concerne un dispositif et un procédé de dosage de solutions en mode de multiplexage temporel. Un dispositif de ce type est connu par le document US 4,925,444. Le dispositif de perfusion connu offre la possibilité de doser différentes solutions provenant de sources de fluides, en mode multiplex, dans un canal collecteur commun. Un cycle de dosage typique, pour un dosage de 50 millilitres par heure, dure approximativement 40 secondes. Si la durée du cycle est raccourcie, il faut un débit plus important, qui n'est acceptable sous forme de brève dose bolus que dans des cas exceptionnels. II convient de doser les catécholamines plasmatiques d'une demi-vie inférieure à 2 minutes soit en continu, soit de façon quasi-continue, à intervalles inférieurs à 15 secondes. Dans ce cas, la quantité dosée la plus petite est d'approximativement 1 microlitre. D'autres médicaments sont titrés par le médecin en fonction de leur effet; par exemple, la dose de rémifentanil est modifiée en fonction de la profondeur de l'anesthésie. Pour ces médicaments, une modification du dosage doit être répercutée au patient en l'espace de quelques secondes. En raison du long temps de rinçage qu'ils nécessitent, ces types de médicaments ne peuvent pas être dosés avec le dispositif de perfusion connu. Les médicaments incompatibles, eux non plus, ne peuvent qu'exceptionnellement être transportés dans la même conduite menant au patient, avec le dispositif de perfusion connu. Il est difficile d'obtenir la séparation souhaitée entre les différents médicaments. Au contraire, il se forme, dans la conduite menant au patient, un profil d'écoulement parabolique, qui produit un mélange presque intégral, sur la trajectoire de transport. L'invention a pour but de fournir un procédé de dosage de différentes solutions permettant une bonne répétabilité. Le but de l'invention est atteint grâce à un procédé de dosage de solutions provenant d'une pluralité de sources de fluides en mode de multiplexage temporel suivant un planning de distribution de fluides dans une conduite menant au patient commune, caractérisé par les étapes qui consistent à sélectionner une source de fluides,prélever des volumes de fluides dans une plage comprise entre 50 nanolitres et 50 microlitres, former un flux de fluide à partir d'une suite de volumes de fluides provenant d'au moins deux sources de fluides différentes, additionner les volumes individuels dosés pour chaque solution pour obtenir un volume global, comparer le volume global administré pour chaque solution avec le planning de distribution de fluides, afin de réduire au minimum les divergences. L'avantage apporté par l'invention réside pour l'essentiel en ce qu'il est possible de réduire le volume de la portion de médicament dosé à un point tel que, même pour des médicaments à l'action rapide et efficace, le dosage d'une portion contienne nettement moins de principe actif que la quantité cible de principe actif dans la circulation sanguine. Dans le cas de la noradrénaline (qui est une catécholamine), la quantité cible minimale, dans le sang, pour un faible dosage est par exemple de 5 microgrammes environ. Dans le cas d'une concentration habituelle de 100 microgrammes par millilitre, la quantité cible dans le sang correspond donc à une portion de médicament de 50 microlitres environ. Par contre, si on utilise du médicament non dilué, cette quantité peut être encore nettement inférieure. Ce qui est utile, c'est de doser des portions de différents médicaments avec des volumes prédéfinis, dans une conduite commune, dosage dans lequel la portion utilisée la plus réduite est comprise dans une plage comprise entre 50 nanolitres et 50 microlitres. Il est également particulièrement avantageux de doser des portions de différents médicaments avec une valeur prédéfinie, dans une conduite commune, dosage dans lequel le volume inclus du système, qui est traversé par au moins deux solutions provenant de différents récipients de stockage, est inférieur à 0,7 millilitre entre le point de confluence et l'entrée dans la circulation sanguine du patient. Dans ce cas, il est particulièrement avantageux de disposer d'un volume du système inférieur à 0,3 millilitre. Lorsque l'on dose des portions de différents médicaments avec une valeur prédéfinie, dans une conduite commune, il s'établit généralement un débit moyen de 50 millilitre par heure. Une vitesse moyenne est avantageusement d'au moins 7 cm par seconde. De façon préférée, la vitesse moyenne est d'au moins 13 cm par seconde. Avantageusement, des médicaments non miscibles sont séparés par un agent séparateur. On utilise avantageusement, comme liquide séparateur, un lipide liquide. L'huile de soja représente également un liquide séparateur adapté. Il est également possible d'utiliser, comme agent séparateur, des gaz tels que l'air, l'oxygène, l'azote, le dioxyde de carbone ou la vapeur d'eau. Lorsque l'on utilise des gaz, il faut veiller à ce que le volume gazeux dosé ne dépasse pas la valeur d'un millilitre en l'espace de 15 minutes. Les médicaments à doser peuvent être introduits de différentes façons dans un canal collecteur commun. Il est possible, dans ce cas, d'associer une pompe active à chaque conduite de médicament. Les pompes adaptées pour cela sont, par exemple, les micropompes péristaltiques permettant d'obtenir un volume déplacé compris entre 50 nanolitres et 50 microlitres. Pour effectuer le dosage, il est également possible, en variante, de prélever de la source de fluide une portion de médicament avec un volume de calibrage, puis de l'introduire dans le canal collecteur. Placer des pompes actives dans chaque conduite de médicament peut entraîner des frais élevés, car l'élément, qui détermine la précision, doit assumer à la fois la fonction de dosage et la fonction de transport. Avantageusement, la pompe destinée à l'écoulement global est donc disposée dans le canal collecteur, et les conduites de médicaments sont équipées de soupapes à ouverture- fermeture, qui s'ouvrent brièvement, afin de libérer une portion de médicament déterminée dans le canal collecteur. Dans ce cas, il est possible d'associer aux soupapes à ouverture-fermeture des résistances fluides à l'écoulement se présentant sous la forme de tubes capillaires de dosage. Le dosage des médicaments est précis lorsque la résistance fluidique dans chaque conduite de médicament est connue de façon précise, lorsque la dépression qui apparaît dans le canal collecteur est détectée et est intégrée dans l'analyse. Pour effectuer le dosage, on utilise de façon particulièrement préférée des tubes capillaires en verre ou en silicium, tels qu'on les connaît dans les laboratoires. Afin de réduire au minimum l'influence des variations de la viscosité, lorsqu'il y a des variations de température, tous les tubes capillaires de dosage sont régulés thermiquement. En variante, il est également possible de mesurer la température et de la compenser mathématiquement. Il est particulièrement avantageux d'utiliser deux pompes montées en série, pour assurer le dosage des médicaments, et pour assurer le transport vers le patient, dans la conduite menant au patient. La première pompe sert alors de pompe de précision et fait circuler le médicament d'une chambre collectrice rigide vers une chambre intermédiaire souple, tandis que la deuxième pompe prélève le médicament dans la chambre intermédiaire et le fait circuler dans la conduite menant au patient. La chambre intermédiaire souple sert à assurer un équilibrage en pression entre la pompe qui est utilisée pour doser les médicaments et la pompe destinée à l'écoulement global et garantit ainsi que la zone où s'effectue le dosage des médicaments n'est exposée qu'à de faibles différences de pression allant de quelques dizaines de millibars à quelques centaines de millibars. Par contre, la pression de refoulement dans la conduite menant au patient, pour le transport des médicaments jusqu'au patient, se monte à quelques bars. Afin de réduire le volume d'espace mort, la conduite menant au patient est conçue de telle sorte que sa superficie de section, au moins sur un tronçon, se situe dans une plage entre 0,002 mm2 et 0,2 mm2, ce qui correspond à un diamètre compris entre 0,05 mm et 0,5 mm. De façon avantageuse, des soupapes de dosage destinées à l'introduction de médicaments dans le canal collecteur commun sont montées directement dans le canal collecteur. Cela permet de délivrer les médicaments directement dans le canal collecteur, sans provoquer de réactions de mélange au point d'alimentation. On peut ainsi obtenir des volumes morts inférieurs à 10 microlitres. Avantageusement, des éléments doseurs pour plusieurs médicaments, et le canal collecteur associé, ainsi que, si nécessaire, des dispositifs de mesure d'écoulement et de pression, sont disposés sur une plaque de support commune se présentant sous la forme d'un dispositif doseur de microfluides. La plaque de support possède des raccords destinés aux conduites de médicaments, ainsi que deux raccords destinés à la conduite de circulation du canal collecteur. L'utilisation d'une plaque de support commune permet de réduire encore les volumes d'espace mort à l'intérieur du dispositif de dosage. Lorsque l'on dose des médicaments avec un débit réduit, il est avantageux de disposer d'une petite section transversale, dans la conduite menant au patient, afin que la vitesse du médicament ne soit pas trop diminuée. D'un autre côté, une faible section transversale de conduite signifie une forte chute de pression lorsque les débits sont élevés. Il est donc avantageux de sélectionner, comme matériau pour la conduite menant au patient, un matériau qui, lorsque le débit est compris entre 100 millilitres par heure et 200 millilitres par heure, augmente la section transversale d'au moins 10 % par rapport à la section transversale en l'absence d'écoulement. Ceci est possible si l'on utilise un matériau tubulaire flexible s'allongeant en fonction de la pression. Pour pouvoir surveiller le dosage avec précision, il faut mesurer la pression dans le canal collecteur. La mesure de la pression ne doit pas porter préjudice à la stérilité des médicaments dosés. On utilise avantageusement, pour mesurer la pression, un filtre bactérien hydrophobe, monté en amont de la boîte manométrique. La phase liquide, dans le canal collecteur, est ainsi séparée de la phase gazeuse présente dans la zone de mesure de la pression. De façon avantageuse, les volumes de fluides sont dosés par des dispositifs de transport associés aux sources de fluides. Avantageusement, la solution est prélevée de la source de fluides par un canal en élastomère susceptible d'être pressuré par une pompe. De préférence, les volumes de fluides sont prélevés par une pompe disposée dans la conduite menant au patient, par l'intermédiaire de soupapes situées en aval des sources de fluide. De façon préférée, les dispositifs de transport ou soupapes sont placés à l'embouchure d'une conduite de fluide dans un canal collecteur. Un exemple d'exécution de l'invention est représenté sur le dessin et va maintenant être expliqué plus en détail. Sur le dessin: La figure 1 représente de façon schématique un dispositif de perfusion selon l'invention, La figure 2 est une vue en coupe longitudinale d'une micropompe péristaltique, La figure 3 représente un dispositif de dosage de médicaments 15 comportant un tronçon déformable en forme de tuyau La figure 4 représente un dispositif de dosage de médicaments comportant des tubes capillaires Les figures 5a-5c représentent un dispositif de dosage de médicaments comportant des robinets-vannes à manchons déformables montés dans les conduites de médicaments et deux pompes d'alimentation montées en série, La figure 6 représente un système de dosage de médicaments dans lequel les robinetsvannes à manchon déformable sont disposés dans la zone de liaison avec le canal collecteur, La figure 7 représente le dispositif de dosage de médicaments selon la figure 6, équipé de connecteurs supplémentaires, La figure 8 représente un dispositif de microdosage monté sur une plaque de support, La figure 9 représente le dispositif de microdosage selon la figure 8, équipé d'actionneurs supplémentaires, La figure 10 représente un dispositif de dosage de médicaments dans lequel le dosage des médicaments intervient par l'intermédiaire d'un volume de calibrage, La figure 11 représente un dispositif de dosage de médicaments à mesure de pression stérile, La figure 12 représente le dispositif de dosage de médicaments selon la figure 11, avec une production de dépression dans le canal collecteur. La figure 1 représente de façon schématique la structure d'un dispositif de perfusion 1 servant à doser des médicaments à partir de quatre sources de fluides 2, 3, 4, 5. Les sources de fluides 2, 3, 4, 5 sont reliées à un canal collecteur 10 par l'intermédiaire d'éléments doseurs 6, 7, 8, 9. Une pompe 11 montée dans le canal collecteur 10 fait circuler une substance vectrice 13 provenant d'un récipient de stockage 12 et l'envoie dans une conduite 14 menant au patient. Les sources de fluides 2, 3, 4, 5 contiennent différents médicaments qui sont introduits par portions dans le canal collecteur, suivant un planning. Les doses bolus de médicaments 15, qui sont représentées à titre d'exemple dans la conduite 14 menant au patient, sont séparées les unes des autres par une substance vectrice 13. Une unité de commande 100 est reliée aux éléments de dosage 6, 7, 8, 9 et à la pompe et procède au dosage multiplex des médicaments suivant le planning relatif aux fluides. Le volume global de chaque médicament dosé est constamment déterminé et comparé à la valeur prescrite qui figure dans le planning de distribution de fluides. Si l'on constate des déviations dans ce cas, les signaux d'activation à l'adresse des éléments de dosage 6, 7, 8, 9 sont adaptés en fonction. La figure 2 est une vue en coupe longitudinale d'une micropompe péristaltique 16, qui sert d'élément de dosage, telle que décrite par exemple dans le document DE 102 38 600 Al. La micropompe 16 comprend un élément formant membrane 17 comportant trois tronçons formant membrane 18, 19, 20. Chacun des tronçons formant membrane 18, 19, 20 est pourvu d'un piézo-élément 21, 22, 23 et constitue, avec les tronçons formant membrane 18, 19, 20, des transducteurs piézoélectriques à membranes séparés. Un corps de pompe 24 comporte une entrée de fluides 25 et une sortie de fluides 26. Une soupape d'admission 27, une chambre de pompe 28 et une soupape de sortie 29 sont constituées par les tronçons formant membranes 18, 19, 20, en liaison avec le corps de pompe 24. Lorsque la soupape de sortie 29 est fermée et que la soupape d'admission 27 est ouverte, le tronçon formant membrane 19 de la chambre de pompe 28 se soulève et le médicament à doser est aspiré par l'entrée de fluides 25. La soupape d'admission 27 est ensuite fermée, la soupape de sortie 29 ouverte et le volume de médicament est délivré par la sortie de fluides 26, le tronçon formant membrane 19 redescendant alors. La micropompe 16 connue permet de disposer d'amplitudes volumiques allant de 0,1 microlitre à 10 microlitres. La figure 3 représente une variante d'élément de dosage 30 se présentant sous la forme d'un canal en élastomère 32 susceptible d'être déformé par une pompe 31. Le médicament à doser est reçu dans un récipient pour fluide 33 non-rigide. Un tronçon de canal 34 défini et mesuré est rempli de médicament et est ensuite vidé par la pompe 31. Le canal en élastomère 32 présente une section transversale intérieure comprise entre 0,1 mm2 et 2 mm2 et une épaisseur de paroi supérieure à 1 mm. Le volume de fluide dosé est introduit dans le canal collecteur 10. La figure 4 représente un dispositif de dosage de médicaments 35, dans lequel des récipients à médicaments 36, 37, 38, 39 sont raccordés au canal collecteur 10 par l'intermédiaire de tubes capillaires de dosage 40 stabilisés en température et de soupapes à ouverture-fermeture associées 41, 42, 43, 44. Le canal collecteur 10 est relié au récipient de stockage 12 de la substance vectrice 13 par l'intermédiaire d'une soupape d'étranglement 45. En aval de la soupape d'étranglement 45 se trouvent une autre 15 soupape à ouverture-fermeture 46 et un manomètre 47. La pompe 11 fait circuler le flux de fluide dans la conduite menant au patient 14. Les tubes capillaires de dosage 40, qui ne sont représentés schématiquement à la figure 4 que sous forme de bloc, sont constitués de verre ou de silicium et présentent une superficie de section inférieure à 0,05 mm2. La résistance fluidique est supérieure à 50 millibars pour 1000 millilitres par heure, et est typiquement de 50 millibars pour 20 millilitres par heure. Afin de procéder au dosage de volumes de médicaments, une dépression définie est générée à l'aide de la pompe 11, dépression qui est mesurée à l'aide du manomètre 47. Grâce à l'ouverture de l'une des soupapes 41, 42, 43, 44 pendant un intervalle de temps prédéterminé, le médicament à doser est aspiré hors de l'un des récipients à médicaments 36, 37, 38, 39. Grâce à la brève ouverture de la soupape 46 présente dans le canal collecteur 10, de la substance vectrice 13 peut ensuite être amenée à circuler, avant qu'un nouveau volume de médicament soit dosé. Si l'on ferme temporairement la soupape à ouverture-fermeture 46 présente dans le canal collecteur 10, il est possible, en cas de besoin, de réduire le débit de la substance vectrice. Les figures 5a-5c représentent schématiquement un dispositif de dosage de médicaments 50, dans lequel une pompe destinée à l'écoulement global 52 est montée en aval de la pompe 11, par l'intermédiaire d'une chambre intermédiaire 51 flexible. Deux conduites de médicaments 53, 54 sont raccordées, par l'intermédiaire de robinets-vannes à manchons déformables 55, 56, au canal collecteur 10 en matériau rigide. Un autre robinet-vanne à manchon déformable 57 se trouve dans le canal collecteur 10, du côté entrée des conduites de médicaments 53, 54. La pompe 11 assure une circulation à partir du canal collecteur 10 rigide, en direction de la chambre de mélange 51 souple située à l'entrée de la pompe destinée à l'écoulement globale 52. La chambre intermédiaire 51 souple sert à assurer un équilibrage en pression en cas de différences transitoires entre les débits de la pompe 11 et de la pompe destinée à l'écoulement global 52 et garantit ainsi que la pompe 11 n'est exposée qu'à de faibles différences de pression de quelques dizaines de millibars à quelques centaines de millibars. La pression de refoulement proprement dite, pour le transport des médicaments jusqu'au patient, se monte à quelques bars et est fournie par la pompe destinée à l'écoulement global 52, qui est moins précise. Les figures 5a à 5c représentent le déroulement du dosage dans le temps. A la figure 5a, le robinet-vanne à manchon déformable 57 est ouvert, et le courant vecteur est inexistant. A la figure 5b, le robinet-vanne à manchon déformable 57 est fermé, et le robinet-vanne à manchon déformable 56 de la conduite de médicaments 54 est ouvert, de sorte que la pompe 11 transporte un volume de médicament 58 prédéterminé dans le canal collecteur. Le canal collecteur 10 rigide, qui présente une compliance Un complément avantageux d'un système de dosage de médicament 60 représenté à la figure 6 consiste à monter des robinets-vannes à manchons déformables 61, 62 dans la zone de liaison entre les conduites de médicaments 63, 64 et le canal collecteur 10. On obtient ainsi un dosage contrôlé dans le temps et on évite une réaction de mélange dans l'espace mort compris entre la solution présente dans le canal collecteur 10 et les robinets-vannes à manchons déformables 55, 56, figure 5. Grâce au système de dosage de médicaments 60 de la figure 6, il est possible de réduire l'espace mort à une valeur inférieure à nanolitres. Les robinets- vannes à manchons déformables 61, 62 sont constitués en matériaux élastomères qui peuvent être fermés par compression. Dans le cas d'une variante du dispositif de dosage de médicaments 60 de la figure 6, qui est représentée à la figure 7, une partie de la conduite de médicament 63, le robinet-vanne à manchon déformable 61 et un tronçon de canal collecteur 101 ne forment qu'une seule pièce, et sont raccordés au système global par des points de contact 65, 66, 67. Dans le cas d'un dispositif de dosage de médicaments 70 selon la figure 8, les robinets-vannes à manchons déformables 71, 72, 73, 74 et le canal collecteur 10 se présentent sous la forme d'un système de microdosage et sont montés sur une plaque de support 75 commune. Le raccordement aux composants périphériques est assuré par ce que l'on appelle des raccords Luer-Lock 76. La figure 9 représente une variante 80 du dispositif de dosage de médicaments 70 de la figure 8, dans laquelle une pompe 77, des soupapes d'obturation 78, 79 et un dispositif de mesure de la pression 81, sont montés de façon supplémentaire sur la plaque de support 75. Les mêmes composants sont désignés par les mêmes références qu'à la figure 8. La figure 10a représente un dispositif doseur 82 dans lequel un volume de médicament 86 est prélevé d'un récipient à médicament 83 au moyen d'une vanne d'arrêt 84. A cet effet, la vanne d'arrêt 84 possède un évidement 85 se présentant sous la forme d'un volume de calibrage rempli de médicament. La figure 10a représente le remplissage de l'évidement 85 et la figure 10b représente l'arrivée de médicament dans le canal collecteur 10. La figure 11 représente, à titre d'exemple, une mesure de pression stérile dans un dispositif de dosage de médicaments 90 comprenant le canal collecteur 10, une conduite de médicament 91 équipée d'un robinet- vanne à manchon déformable 92 et la pompe 11. Un volume 93 est séparé en deux chambres 95, 96 par une membrane 94 hydrophobe, laissant passer les gaz. La chambre supérieure 95 est reliée à une boîte dynamométrique 96 équipée de la membrane de mesure 97. La chambre inférieure 96 se trouve en liaison d'écoulement libre avec le canal collecteur 10 et est remplie de substance vectrice 13. Lorsque la pompe 11 aspire, le volume du gaz augmente dans la chambre supérieure 96 et la membrane 94 est dégagée, de sorte que la pression hydrostatique de la substance vectrice 13 s'applique directement sur la membrane de mesure 97. Cette situation est représentée à la figure 12. La présence de la membrane 94 assure une séparation stérile de la mesure de pression vis-à-vis de l'acheminement du fluide. 2891151 11 Revendications 1. Procédé de dosage de solutions provenant d'une pluralité de sources de fluides (2, 3, 4, 5, 33, 36, 37, 38, 39) en mode de multiplexage temporel suivant un planning de distribution de fluides dans une conduite menant au patient (14) commune, caractérisé par les étapes qui consistent à sélectionner une source de fluides (2, 3, 4, 5, 33, 36, 37, 38, 39), prélever des volumes de fluides (15, 58, 86) dans une plage comprise entre 50 nanolitres et 50 microlitres, former un flux de fluide à partir d'une suite de volumes de fluides provenant d'au moins deux sources de fluides (2, 3, 4, 5, 33, 36, 37, 38, 39) différentes additionner les volumes individuels dosés pour chaque solution pour obtenir un volume global, comparer le volume global administré pour chaque solution avec le planning de distribution de fluides, afin de réduire au minimum les divergences. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les volumes de fluides de solutions non miscibles sont séparés par un agent séparateur. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'agent séparateur est choisi parmi le groupe cornprenant les lipides liquides, l'huile de soja et des gaz tels que l'air, l'oxygène, l'azote, le dioxyde de carbone ou la vapeur d'eau. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les volumes de fluides sont dosés par des dispositifs de transport (16, 31, 82) associés aux sources de fluide. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le dispositif de transport est une micropompe (16). 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la solution est prélevée de la source de fluides avec un volume de calibrage (85). 2891151 12 7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la solution est prélevée de la source de fluides par un canal en élastomère (32) susceptible d'être pressuré par une pompe (31). 8. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les volumes de fluides sont prélevés par une pompe (11) disposée dans la conduite menant au patient (14), par l'intermédiaire de soupapes (41, 42, 43, 44, 46, 55, 56, 57, 61, 62, 71, 72, 73, 74) situées en aval des sources de fluide (2, 3, 4, 5, 36, 37, 38, 39). 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que les soupapes (41, 42, 43, 44) contiennent des résistances fluides à l'écoulement se présentant sous la forme de tubes capillaires de dosage (40). 10. Procédé selon l'une des revendications 4 à 9, caractérisé en ce que les dispositifs de transport ou soupapes (61, 62) sont placés à l'embouchure d'une conduite de fluide (63, 64) dans un canal collecteur (10). 11. Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que la conduite menant au patient (14) est conçue de telle sorte que la superficie de section, au moins sur un tronçon, se situe dans une plage entre 0,002 mm2 et 0,2 mm2, ce qui correspond, dans le cas d'une section transversale circulaire, à un diamètre d compris entre 0,05 mm et 0,5 mm. 12. Procédé de mise en oeuvre d'un procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que les moyens de prélèvement de différents volumes de fluides à partir de sources de fluides (2, 3, 4, 5, 36, 37, 38, 39), y compris un canal collecteur (10) associé, sont disposés sur une plaque de support (75) commune se présentant sous la forme d'un dispositif doseur de microfluides.