FR 2847897 A1 20040604 FR 0215165 A 20021202 "Procédé de préparation de diastéréoisomères et d'énantiomères de la 4-hydroxyisoleucine et de ses dérivés" L'invention a pour objet un procédé de préparation de diastéréoisomères et d'énantiomères de la 4-hydroxyisoleucine et de ses dérivés, ce terme couvrant les analogues pouvant être obtenus par le procédé de l'invention. Elle vise en particulier la préparation de la (2S, 3R, 4S)-4hydroxyisoleucine (4-OH-iLeu en abrégé). La 4-OH-iLeu est un produit naturel isolé de la graine de fénugrec, qui répond à la formule A : Ce produit est actif en particulier contre le diabète de type II, mais les quantités que l'on peut obtenir par extraction sont insuffisantes pour suppléer aux besoins des populations atteintes par ce type de diabète. On mesure donc l'intérêt d'une synthèse totale qui permettrait de remédier à ce manque. Plusieurs procédés ont été proposés à ce jour, mais ils se sont toutefois révélés non exploitables à l'échelle industrielle. Les inventeurs ont réussi à surmonter ce problème et à développer un procédé comportant un nombre réduit d'étapes, grâce au choix de produits réactionnels et de conditions opératoires déterminés. Ce procédé permet d'obtenir les diastéréoisomères et les énantiomères de la 4-hydroxyisoleucine et de ses dérivés avec des rendements élevés. En particulier, la 4-OH-iLeu est obtenue avec des rendements pouvant dépasser 40%. Avantageusement ce procédé permet également de synthétiser des dérivés de la 4-hydroxyisoleucine. L'invention a donc pour but de fournir un procédé économique de synthèse d'acides aminés a de formule générale I dans laquelle R1 et R2 représentent .un atome d'hydrogène,ou .l'un de R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre substituant est un radical Ra, un groupe acyle -CORa, notamment acétyle, ou encore un groupe fonctionnel -COORa, -SO2Ra, -N (Ra, Rb), Ra et Rb, identiques ou différents, étant un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, le cas échéant substitué, un groupe aryle à un ou plusieurs cycles aromatiques, comportant 5 à 8C, le cas échéant substitué, ou aralkyle, le substituant alkyle et le groupe aryle étant comme défini ci-dessus, ou . R1 et R2 représentent tous deux un substituant tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un dérivé d'isoxazole de formule II dans laquelle . Ra est tel que défini ci-dessus, et . R3 représente un atome d'hydrogène ou Ra,et . R4 présente les significations de Ra, à l'exception d'un atome d'hydrogène, dans des conditions conduisant directement aux dérivés de formule I, ou à l'obtention d'au moins une lactone de structure III sous forme(s) racémique(s), ou d'un mélange énantiomériquement enrichi suivie de l'ouverture, en conditions basiques, dans un solvant aprotique ou protique, de la lactone ou des lactones recherchées et, si nécessaire,de la séparation de la forme recherchée. Une méthode de choix pour l'ouverture du cycle lactone comprend l'utilisation de LiOH dans THF. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, ladite lactone de structure III est obtenue par réduction dudit dérivé d'isoxazole de formule II, conduisant à l'obtention d'un mélange renfermant 4 lactones L-l, L-2, L-3 et L-4 : On notera que dans le cas où R3 représente un atome d'hydrogène dans l'isoxazole de formule II, on introduit ultérieurement un groupement Ra au niveau des produits intermédiaires obtenus. Selon une variante de réalisation, on procède à la séparation de la lactone ou des lactones recherchées sous forme racémique ou énantiomériquement pure. Selon les catalyseurs et les conditions utilisées, on peut favoriser l'obtention de l'une des lactones et/ou de l'un des énantiomères. Des exemples sont donnés à titre illustratif dans la partie expérimentale. Conformément à l'invention, les différentes lactones dans lesquelles R1 et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène peuvent être substituées notamment alkylées, carbamylées, sulfonylées, acylées, notamment acétylées. On utilise à cet effet, en particulier, un agent d'alkylation, de carbamylation, de sulfonylation ou d'acylation approprié, avantageusement de l'anhydride acétique pour synthétiser les dérivés acétylés. Selon une variante d'obtention des dérivés d'acides aminés a de structure I de l'invention, on procède à la réduction d'une isoxazole de formule II dans laquelle ORa représente un groupe hydrogénolysable, tel que le groupe benzyle. Cette étape de réduction est réalisée en milieu basique lorsque Ra est différent d'un groupe benzyle. Les produits intermédiaires formés lors de l'étape de réduction du dérivé d'isoxazole de formule II peuvent être isolés si on le souhaite. Comme indiqué ci-dessus en rapport avec les lactones, les produits dans lesquels R1 et/ou Rz représentent un atome d'hydrogène peuvent être substitués notamment alkylées, carbamylées, sulfonylées, acylées, notamment acétylées. On utilise à cet effet, en particulier un agent d'alkylation, de carbamylation, de sulfonylation ou d'acylation approprié, avantageusement de l'anhydride acétique pour synthétiser les dérivés acétylés. Il est important de noter qu'en fonction du catalyseur utilisé, il est possible d'enrichir le produit en une forme diastéréoisomère et/ou énantiomère donnée. Selon les conditions opératoires mises en #uvre, désignées ciaprès par C-SH,C-SC,C-SE, ou C-SH suivie de C-HC ou de C-HE, ces produits sont différents (voir figure 1). Ainsi, selon les conditions C-SH, on opère par exemple dans un milieu éthanol/eau, auquel on ajoute une solution de NiR dans l'éthanol et le dérivé d'isoxazole de formule II et on purge à l'hydrogène. Le milieu réactionnel est ensuite agité sous une pression d'hydrogène de l'ordre de 1 atmosphère à température ambiante, ce qui conduit aux dérivés IV et V, ces derniers pouvant être isolés, par exemple par chromatographie sur silice avec un rendement de l'ordre de 80%. Une variante de l'invention permet d'obtenir les composés de formules IV et V, directement à partir du composé de structure VI : par réaction avec l'amine de formule NH(R1,R2), avantageusement en présence d'un catalyseur acide et d'un agent de déshydratation. On récupère le mélange des 4 lactones L-l, L-2, L-3 et L-4 et on isole la lactone recherchée si souhaité. Un exemple de réalisation de l'invention consiste à favoriser la formation de la lactone L-l en conduisant la réduction dans un mélange NiR/DABCO dans l'éthanol, alors que les produits C1-C2 sont obtenus directement si la réaction est conduite dans un système tel que, Pd/C/DABCO dans de l'éthanol ou Pd/C/triéthylamine dans de l'éthanol. En variante, les composés C-l et C-2 peuvent être obtenus selon les conditions C-HC, en soumettant, à l'issue de l'étape C-SH, V à l'action d'un catalyseur de réduction et dans un solvant, en présence d'une source d'hydrogène, par exemple le Pd/C dans l'éthanol, en présence d'hydrogène. On obtient un mélange C-l/C-2 de l'ordre de 70/30 avec un rendement d'environ 55%. Le mélange de lactones recherché peut alors être obtenu par la voie C-CL. Pour obtenir majoritairement la lactone L-2, on soumet avantageusement C-l dans l'éthanol à l'action NaBH4. La lactone peut ainsi être obtenue avec un rendement de l'ordre de 75%, le restant représentant la lactone L-4. En opérant avec un mélange d'éthanol et d'eau, auquel on ajoute une solution de catalyseur, par exemple du NiR dans l'éthanol et C-l, on peut former de manière prépondérante la lactone L-4.Selon des conditions de traitement avantageuses, on porte le mélange réactionnel à 0 C, on le purge à l'hydrogène, puis on le soumet à agitation sous pression d'hydrogène. Le mélange des 4 lactones L-l, L-2, L-3 et L-4 est obtenu de manière quantitative. La lactone L-4 peut être isolée, par exemple par HPLC, avec un rendement de 75% environ, le restant étant essentiellement formé par la lactone L-2. La lactone L-3 peut être obtenue de manière majoritaire, en opérant comme indiqué ci-dessus, mais en utilisant C-2. La lactone L-3 peut être alors isolée, par exemple par HPLC, avec un rendement de 75% environ, le restant étant essentiellement formé par la lactone L-l. En variante, les composés E-l et E-2 peuvent être obtenus selon les conditions C-HE. Ainsi, la synthèse de E-2 peut être réalisée à partir de IV ou de V, avec des rendements d'au moins 90%. On utilise, avec avantage, à cet effet,un milieu réactionnel contenant un catalyseur de réduction homogène, tel que [Ru (p-cym) 2C12] , un ligand chiral ou achiral, notamment un ligand tosylé, tel que TsDPEN (monotosyldiphényléthylènediamine), un solvant organique, de la triéthylamine et une source d'hydrogène, par exemple l'isopropanol ou l'acide formique. Le dérivé E-2 est alors obtenu avec un rendement de l'ordre de 90%. On peut également synthétiser E-l ou E-2 à partir, respectivement, de V et de IV, par réduction dans un mélange éthanol/eau, en présence de NaBH4 et de CeC13.7H20. Les produits recherchés sont obtenus avec des rendements de l'ordre de 95%. Les lactones L-l et L-4 sont obtenues de manière majoritaire, respectivement, par réduction à partir de E-2 et de E-l. De manière préférée, E-2 est placé dans l'éthanol avec du NiR sous hydrogène, à pression atmosphérique. L-l est obtenue avec des rendements d'environ 75%, le restant étant constitué par les autres lactones L-2, L-3 et L-4. Pour obtenir majoritairement L-4, on opère comme précédemment, mais à partir de E-l et le rendement est égal à 85%. Conformément à un mode préféré de réalisation de l'invention, le dérivé d'isoxazole de formule II est obtenu par réaction d'une hydroxylamine avec un dérivé d'acide 4-céto-2-hydroxy-2buténoïque de formule VI : L'hydroxylamine est utilisée plus spécialement sous forme de sel et la réaction est réalisée à température ambiante. Dans le mode préféré de réalisation de l'invention, le dérivé d'acide 4-céto-2-hydroxy-2-buténoïque est obtenu par condensation d'une cétone VII et d'un dérivé d'oxalate VIII : Dans ces formules,R5 représente un radical alkyle, tel qu'éthyle ou méthyle, alkylaryle, vinyle, ou vinyle substitué, R4 et Ra sont tels que définis ci-dessus, Rc présente les significations données par Ra et peut être est identique ou différent de Ra. Dans une variante de réalisation de l'étape de condensation, on utilise, comme cétone, la 2-butanone. Le dérivé de l'acide 4-céto-2-hydroxy-2-buténoïque conduisant à la 4hydroxyisoleucine est alors obtenu en mélange avec notamment un dérivé de l'acide hex-2-énoïque, ces composés étant séparés au cours d'une étape ultérieure. Dans une autre variante préférée de réalisation de l'étape de condensation, la cétone utilisée est l'acétone (R4=R5=CH3), ce qui conduit au dérivé d'acide 4-céto-2-hydroxy-2-buténoïque de formule VI, dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène et R4 représente CH3. Ce composé est ensuite fonctionnalisé, notamment par réaction d'alkylation, en présence de bases et d'un agent alkylant. Dans encore une autre variante préférée, l'acide 4-céto-2- hydroxy-2-buténoïque de formule VI (R3=R4=CH3) est obtenu en opérant selon la réaction de Baylis-Hillmann, en faisant réagir la méthylvinylcétone sur un glyoxalate IX, suivie soit d'une étape d'isomérisation, soit de réduction de la double liaison puis de l'oxydation de la fonction OH. Le produit de condensation formé est isomérisé en composé X, en présence de catalyseurs de métaux de transition. Les produits intermédiaires suivants sont des produits nouveaux et, à ce titre, entrent dans le champ de l'invention: il s'agit des produits de formules IV et V, dans lesquels l'un de R1 et R2 représente H, l'autre étant différent de H,ceux correspondant à C-l et C-2, tels que définis ci-dessus, quel que soit R1 et R2, et les composés E-l et E-2 dans lesquels les substituants sont tels que définis ci-dessus en rapport avec les composés IV et V. dans lesquels R représente R1 ou R2, et les produits E-l'et E- 2', dans lesquels R représente R1 ou R2, mais diffère de H. L'invention vise tout particulièrement l'obtention de la 4-OHiLeu de formule A selon un procédé comprenant les étapes de a) synthèse d'un ester d'acide pent-2-ènoïque de formule X soit par réaction de la 2-butanone avec l'oxalate d'éthyle, soit par condensation de la méthylvinylcétone avec le glyoxalate d'éthyle, suivie, sans purification, d'une réaction d'isomérisation ou d'une séquence réduction/oxydation; b) l'ester d'acide pent-2-ènoïque obtenu réagit avec de l'hydroxylamine pour former le dérivé d'isoxazole de formule XI, c) la réduction du dérivé d'isoxazole obtenu pour conduire à aux lactones 1-1 à 1-4, d) la séparation de la lactone 1-1 à 1-4 sous forme racémique, suivie de e) la séparation de l'énantiomère, conduisant au composé A par ouverture de la lactone, et de f) l'ouverture du cycle lactone. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront donnés dans les exemples qui suivent en se reportant aux figures 1 et 2, qui représentent, respectivement, les schémas réactionnels illustrant les variantes opératoires pour obtenir à partir du dérivé d'isoxazole de formule III : - les lactones L-1 à L-4, - les lactones 1-1 à 1-4, Exemple 1 : Synthèse des dérivés de l'acide pent-2-ènoique de formule X Par fonctionnalisation d'un produit de condensation d'un anion dérivé de la butanone avec le diéthyloxalate Une solution d'éthanolate de sodium est préparée en faisant réagir du sodium métallique (6,05 g, 260,00 mmol, 1,2 éq) dans de l'éthanol anhydre (360 mL) à température ambiante jusqu'à consommation totale du sodium métallique. De la butanone (20,00 mL, 220,00 mmol, 1,0 éq) est ensuite additionnée goutte à goutte à température ambiante. Après 1 heure de réaction à température ambiante, du diéthyloxalate (60,00 mL, 440,00 mmol, 2,0 éq) est additionné avec un goutte à goutte rapide à température ambiante. Après 5 minutes de réaction, le milieu réactionnel est concentré puis séché sous vide. Le brut réactionnel est dilué avec une solution aqueuse saturée en NaCl (800 mL), puis la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3x900 mL). La phase aqueuse est ensuite diluée dans de l'acétate d'éthyle (900 mL). La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH 6 avec une solution de HCl 1N, sous vive agitation magnétique. La phase organique est séparée et la phase aqueuse est extraite à l'acétate d'éthyle (3x900 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS04 puis concentrées sous vide. Le brut réactionnel est séché sous vide pour donner avec un rendement isolé de 30 % un mélange 90 : 10 de 2-hydroxy-3-méthyl-4-oxo-pent-2-ènoate d'éthyle et de 2hydroxy-4-oxo-hex-2-énoate d'éthyle, ainsi qu'un produit de structure non déterminée dont la réactivité est identique à celle du produit X (m=11,4 g). # Le dérivé de l'acide héxénoïque formé est séparé du composé X par lavage à NaCl(sat), puis extraction à l'acétate d'éthyle. Le produit X est récupéré après acidification de la phase aqueuse à pH 6, puis extraction à l'acétate d'éthyle. # Rendement en composé X après lavages : 30 %. Par fonctionnalisation d'un produit de condensation de l'anion dérivé de l'acétone avec le diéthyloxalate L'acétone a été condensée sur le diéthyloxalate en milieu basique. Les groupements azoté et le méthyle sont introduits ultérieurement. Le composé de formule VI dans laquelle Ra - CH2 CH3, R3 = H et R4 = CH3 est fonctionnalisé avec le chlorhydrate de l'hydroxylamine pour donner le composé IV dans lequel Ra = CH2 CH3, Rl = H, R2 = OH R3 = H et R4 =CH3, qui est ensuite soumis à une réaction de méthylation pour conduire au même composé, mais avec R3 = CH3. 2-Hydroxy-4-oxo-pent-2-ènoate d'éthyle Dans un ballon tricol de 2 litres, muni d'une ampoule à addition et d'un agitateur à palette est préparé une solution d'éthanolate de sodium, en faisant réagir du sodium métallique (7,74 g, 340,00 mmol, 1,2 éq) dans de l'éthanol anhydre (800 mL) à température ambiante jusqu'à consommation totale du sodium métallique. Une solution de diéthyloxalate (37,20 mL, 280,00 mmol, 1,0 éq) dans l'acétone (10,30 mL, 280,00 mmol, 1,0 éq) est ensuite additionnée goutte à goutte à température ambiante. Le milieu réactionnel est maintenu sous vive agitation pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite concentré sous vide. Le brut réactionnel est dilué dans de l'eau (200 mL). On y ajoute de la glace (100 g), puis de l'acide sulfurique concentré (28 mL) par petites portions jusqu'à obtention d'une solution limpide orange. La phase aqueuse ainsi obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3x300 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS04 puis concentrées sous vide. Le brut réactionnel est séché sous vide pour donner quantitativement le produit attendu (m=44,71 g). Par réaction de Baylis-Hillmann de la méthylvinylcétone sur le glyoxalate d'éthyle Le composé de condensation est soumis à une étape de réduction de la double liaison, suivie, sans purification, de l'oxydation de la fonction hydroxyle. CONDENSATION A une solution de méthylvinylcétone (5 mL, 50 mmol, 1 éq) dans du dioxane anhydre (30 mL) est ajoutée une solution de glyoxalate d'éthyle à 50 % dans le toluène (14,2 mL, 60 mmol, 1,2 éq), puis du DABCO (600 mg, 0,09 éq). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h. Il est ensuite neutralisé par addition d'une solution de HCl 10 % (20 mL), et extrait à l'acétate d'éthyle (2x30 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur MgS04 puis concentrées sous vide. Le produit de réaction est recueilli avec un rendement supérieur à 90 %. REDUCTION Dans un monocol de 250ml, placé sous argon, la cétone [alpha],ss insaturée (8g, 4,65.10-2 mol) est solubilisée dans 200ml d'éthanol, puis le Pd/CaC03 (1,6g, 0. 2eq) est introduit dans le mélange. Le système est purgé à l'hydrogène et agité en permanence sous pression d'hydrogène, à température ambiante pendant 3h30. Le milieu réactionnel est filtré sur Célite et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est engagé directement sans purification dans l'étape d'oxydation. OXYDATION Dans un monocol de 250ml flambé, placé sous argon, une solution de DMSO (2.6ml, 3,7.10-2 mol) dans le CH2C12 (120ml) est refroidie à -60 C puis l'anhydride trifluoroacétique (6.42ml, 3,3.10-2mol) est ajouté.. Après 10 minutes d'agitation à -60 C, la solution d'alcool (2g, 1,15.10-2 mol) dilué dans un minimum de CH2C12 (12ml) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à -60 C pendant 2h, puis la triéthylamine (7.85ml, 7,5.10-2 mol) est ajouté goutte à goutte. Le système est agité à -60 C pendant 2h supplémentaires, puis laissé remonter à température ambiante. On ajoute une solution tampon (25ml) de KCl 0.2M+ NaOH, pH=12. Préparation du tampon : 25ml KCl 0,2M (373mg +25ml H20)+ 6ml NaOH 0, 2M (2ml NaOH 1M + 8ml H20) . On extrait la phase aqueuse avec du CH2Cl2 (2x 20ml), puis la phase organique est séchée sur MgS04, reconcentrée sous pression réduite, et chromatographiée sur colonne de silice(système : Hexane/acétate d'éthyle 7/3) Le produit X (1,5g) est isolé avec un rendement de 75%. Analyses COMPOSÉ X 2-Hydroxy-3-méthyl-4-oxo-pent-2-ènoate d'éthyle C8H12O4 CCM : Rf = 0,4 (AcOEt / hexane 20 : 80). RMN 1H (CDC13, 200 MHz) 8 (ppm) : 1,36 (s, 6H) , 1,97 (s, 3H) , 2,23 (s, 3H) , 4,23 (m, 4H) . RMN 13C (CDC13, 50 MHz) # (ppm) : 11,2; 13,7 ; 25,4 ; 61,7 ; 106,8 ; 162,9 ; 168,4 ; 200,5. IR (v en cm-1) : 3452 (OH), 3054, 2987, 1731 (C=O) , 1264,742, 703. SM (IC) m/z : [M+H] + = 173. Téb = 98 C ; 0,5 mbar Huile incolore 2-Hydroxy-4-oxo-hex-2-énoate d'éthyle CSH1204 CCM : Rf = 0,4 (AcOEt/ hexane 20 : 80). RMN 1H (CDC13, 200 MHz) # (ppm) : 1, 11 (t, 3J = 7, 6 H3, 3H) , 1, 31 (t, 3J = 7,1 H3, 3H) , 2,47 (q, 3J = 7,6 Hz, 3H) , 4,28 (q, 3J = 7,1 Hz, 3H) , 6,31 (s, 1H) . RMN 13C (CDC13, 75 MHz) # (ppm) : 8,37 ; 13,8 ; 34,1 ; 62,3 ; 101,2 ; 162,0 ; 165,7 ; 200,5. IR (v en cm-1) : 3452 (OH), 3054,2987, 1739 (C=O) , 1264,742, 706. SM (IC) m/z : [M+H] + = 173. Huile incolore 2-Hydroxy-4-oxo-pent-2-ènoate d'éthyle C7H10O4 CCM : Rf = 0,5 (AcOEt/ hexane 50 : 50). RMN 1H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) : 1,35 (t, 3J = 7, 2 Hz, 2H) , 2,24 (s, 3H), 4,32 (q, t, 3J = 7,2 Hz, 2H), 6,36 (s, 1H). RMN 13C (CDC13, 50 MHz) # (ppm) : 13,7 ; 27,2 ; 62,2 ; 101,8 ; 161,7 ; 166,7 ; 199,8. IR (v en cm-1) : 3561 (OH), 2987,1739 (C=O) , 1643 (C=C) , 1602, 1465,1419, 1370,1269, 1212,1119, 1018,910, 776,732. SM (IC) m/z : [M+NH4]+ = 176. Liquide incolore Exemple 2 : Formation du système isoxazole XI Mode opératoire Dans un ballon bicol de 250 mL, une solution de 20 mmol de composé X dans un mélange 1/1 d' éthanol anhydre/tétrahydrofurane anhydre (volume total = 54 mL) est préparée. Le mélange est placé sous agitation vigoureuse et sous argon. 1,6 g d'hydroxylamine chlorhydratée est ajouté par portions (une dizaine) pendant trois heures. Le mélange est laissé à température ambiante pendant vingt sept heures. Le brut réactionnel est dilué dans 180 mL de dichlorométhane et 110 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium puis la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (2 x 110 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous vide pour donner un rendement isolé de 80 % en composé XI. Analyses Composé XI RMN 1H (CDC13, 200 MHz) 8 (ppm) : 1.36 (t, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 4.37 (q, 2H) RMN 13C (CDC13, 50 MHz) 8 (ppm) : 7. 3, 10. 6, 14. 1, 61. 6, 111. 2, 154. 7, 160. 9, 167. 4 SM(IC) m/z : [M+H]+ - 170 GC/MS tR = 8, 17 min Exemple 3 : Synthèse et réduction des intermédiaires du système isoxazole (voir schéma figure 2) Préparation d'une solution de Nickel de Raney dans l'éthanol (Solution A) Une solution commerciale de Nickel de Raney dans l'eau est centrifugée pendant 5 minutes à la vitesse de 4200 tours/minute. Le surnageant est éliminé et le solide lavé à l'eau distillée puis centrifugé à nouveau. Ce cycle de lavage est répété 5 fois puis l'eau est remplacée par de l'éthanol afin d'obtenir, après 5 cycles de lavage et élimination du surnageant, un volume de Nickel de Raney de 5 mL (-10g). Ce volume de Nickel de Raney est alors dispersé dans 50 mL d'éthanol pour obtenir une solution A de Nickel de Raney dans l'éthanol. Mode opératoire d'acétylation -Synthèse de H-1', H-2' à partir de H-1, H-2 Dans un ballon monocol, H est placé dans l'anhydride acétique (concentration de 0,45 M) pendant cinq heures à 70 C. L'anhydride acétique est évaporée sous vide et le brut réactionnel est filtré sur silice avec un éluant Hexane/Acétate d'éthyle (8/2). Le produit H' obtenu est cristallisé à froid dans un mélange Ether/Hexane avec un rendement de 90 %. -Synthèse de 1-1', 1-2' à partir de 1-1, 1-2 et c-1', c-2' à partir de c-1, c-2 Dans un ballon monocol, 1 ou c est placé dans l'anhydride acétique (concentration de 0,45 M) pendant une heure à température ambiante. L'anhydride acétique est évaporée sous vide et le brut réactionnel est filtré sur silice avec un éluant Hexane/Acétate d'éthyle (8/2). Le produit pur l'ou c' est isolé à 98%. Conditions réactionnelles C-SL Conditions 1-1 1-2 1-3 1-4 NiR/ H20 EtOH/H20 50/50 25 40 10 25 TA NiR/H20 EtOH/H20 50/50 40 10 15 35 55 C NiR/ DABCO 60 15 10 15 EtOH NiR/ HMTA 60 16 7 17 EtOH NiR/ Et3N 33 30 10 27 EtOH Synthèse des lactones 1-1 à 1-4 avec obtention majoritaire de 1-2 par réduction de XI Dans un ballon monocol de 5 ml sont introduits un mélange équivolumique d'éthanol et d'eau (lmL) , la solution A de Nickel de Raney dans l'éthanol (100 uL) et XI (30 mg, leq, 1,76.10-4 mol). L'ensemble est refroidi à 0 C puis purgé à l'hydrogène. Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (1 atm) pendant 12 heures à température ambiante. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le mélange des quatre lactones obtenu de manière quantitative. La lactone 1-2 (lactone de la 4-hydroxyisoleucine) est isolée par HPLC sur colonne de silice avec un rendement de 40%. Synthèse des lactones 1-1 à 1-4 avec obtention majoritaire de 1-1 par réduction de XI Dans un ballon monocol de 5 mL sont introduits l'éthanol (lmL) , DABCO (10 mg), la solution A de Nickel de Raney dans l'éthanol (100 L) et XI (30 mg, leq, 1,76.10-4 mol). L'ensemble est porté à 0 C puis purgé à l'hydrogène. Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (1 atm) pendant 48 heures à température ambiante. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le mélange des quatre lactones obtenu de manière quantitative. La lactone 1-1 est isolée par HPLC sur colonne de silice avec un rendement de 60%. Synthèse des lactones 1-1 à 1-4 avec obtention majoritaire de 1-4 par réduction de XI Dans un ballon monocol de 5 ml sont introduits un mélange équivolumique d'éthanol et d'eau (lmL) , la solution A de Nickel de Raney dans l'éthanol (100 L) et XI (30 mg, leq, 1,76.10-4 mol). L'ensemble est porté à 0 C puis purgé à l'hydrogène. Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (1 atm) pendant 12 heures à 55 C. Le brut réactionnel est filtré sur Célite et le mélange des quatre lactones obtenu de manière quantitative. La lactone 1-4 est isolée par HPLC sur colonne de silice avec un rendement de 40%. Les lactones 1-1', 1-2', 1-3' et 1-4' sont synthétisées par acétylation des différents bruts obtenus ci-dessus (Voir mode opératoire d'acétylation en page 21). Conditions réactionnelles C-SH Synthèse de H-2 par réduction de COMPOSÉ XI Dans un ballon monocol de 5 mL sont introduits l'éthanol (lmL), l'eau (50 L), la solution A de Nickel de Raney dans l'éthanol (100 uL) et composé XI (30 mg, leq, 1,76.10-4 mol). L'ensemble est porté à 0 C puis purgé à l'hydrogène. Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (latm) pendant 24 heures à température ambiante. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice et H-2 isolé avec un rendement de 80%. Conditions réactionnelles C-SC Synthèse de c-1 et c-2 par réduction de COMPOSÉ XI Conditions c-1 c-2 NiR/DABCO EtOH Pd/C/DABCO EtOH Pd/C/Et3N 0 30 ETOH Dans un ballon monocol de 5 mL sont introduits l'éthanol (lmL) , la triéthylamine (50 L), le palladium sur charbon (6 mg) et composé XI (30 mg, leq, 1,76.10-4 mol). L'ensemble est porté à 0 C puis purgé à l'hydrogène. Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (1 atm) pendant 48 heures à température ambiante. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le mélange des deux diastéréoisomères obtenus dans un rapport 70/30. Les deux diastéréoisomères c-1 et c-2 sont obtenus avec un rendement de 70%. Les composés c-1' et c-2' sont synthétisés par acétylation des différents bruts obtenus ci-dessus (Voir mode opératoire d'acétylation en page 21). Conditions réactionnelles C-HL Synthèse de 1-1', 1-2', 1-3'. et 1-4'par réduction de composé H-2' Dans un ballon monocol de 5 ml sont introduits un mélange équivolumique d'éthanol et d'eau (300 uL), la solution A de Nickel de Raney dans l'éthanol (50 uL) et H-2' (10 mg, leq, 0,6.10-4 mol). L'ensemble est porté à 0 C puis purgé à l'hydrogène. Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (1 atm) pendant 12 heures à température ambiante. Le brut réactionnel est filtré sur Célite et le mélange des quatre lactones obtenu de manière quantitative. Les lactones 1-1', 1-2', 1-3', et 1-4'sont isolées par HPLC sur colonne de silice dans les proportions suivantes : Conditions 1-1' 1-2' 1-3' 1-4' NiR/H20 EtOH/H20 50/50 14 13 17 56 TA Conditions réactionnelles C-He Synthèse de e-2' à partir de H-l' ou H-2' Dans un tube préalablement flambé sous argon, le milieu réactionnel contenant 3 mg de (Ru(p-cym)2Cl2] (5 % mol), le ligand tosylé TsDPEN (1. 05 équivalent/Ru), le solvant iPrOH (136 L), et la triéthylamine (6.2 L) est chauffé à 80 C pendant deux heures. Puis le milieu est évaporé sous argon et laissé reposé à température ambiante. Le substrat de départ (40 mg) est dissout dans HCOOH/NEt3 (5/2) (92 L) et l'ensemble est introduit dans le tube contenant le catalyseur pendant 17 H 00 à température ambiante. Le brut réactionnel est évaporé sous vide et filtré sur silice avec de l'acétate d'éthyle. Le produit e-2' est isolé avec un rendement de 90 %. Synthèse de e-1' à partir de H-1' ou e-2' à partir de H-2' Le substrat de départ est placé dans un ballon bicol sous argon dans un mélange éthanol/eau (1/1. 5) à -15 C. 1. 5 équivalent de NaBH4 et 1 équivalent de CeCl3.7 H20 sont ajoutés et le milieu est agité pendant 15 minutes. L'ajout de quelques gouttes d'acétone permet de neutraliser l'excès de NaBH4. Le brut réactionnel est dilué dans l'éther et une solution saturée de chlorure de sodium puis la phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'éther. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous vide pour donner un rendement isolé de 95 %. Conditions réactionnelles C-Hc Synthèse de c-1 et c-2 à partir de H-2 H-2 est placé sous hydrogène à 40 bars en présence de Pd/C (10 % en masse) et d'éthanol (0. 1 M) pendant 27h à température ambiante. Le brut réactionnel est filtré sur célite et évaporé sous vide. Il est obtenu avec un rendement de 55 % avec un rapport c-1/c-2 de 70/30. Synthèse de c-1' et c-2' à partir de H-2' H-2' est placé dans l'éthanol (0. 1 M) avec 10 % en masse de Pd/C sous hydrogène à pression atmosphérique pendant 24 H 00. Le brut réactionnel est filtré sur célite puis évaporé sous vide. Un mélange 1/1 de c-1' et c-2' est obtenu avec un rendement de 98 %. c-1' et c-2' sont séparés par HPLC selon la méthode décrite précédemment. Conditions réactionnelles C-eL Synthèse de 1-1' à partir de e-2' e-2' est placé dans l'éthanol (0. 1 M) avec du nickel de raney commercial sous hydrogène à pression atmosphérique. Le brut réactionnel est filtré sur célite et évaporé sous vide. 1-1' est obtenue avec un rendement de 75 %. Les 25 % restants sont un mélange de 1-2', 1-3', 1-4'. Synthèse de 1-4' à partir de e-1' e-1' est placé sous hydrogène dans l'éthanol (0. 1 M) à pression atmosphérique en présence de nickel de raney commercial pendant 15 H 00. Le brut réactionnel est filtré sur Célite et évaporé sous vide. 1-4' est isolé avec un rendement de 85 %. Les 15 % restants représentent la lactone acétylée 1- 2' . Conditions réactionnelles C-cL Synthèse de 1-2' à partir de c-1' c-1' est placé dans l'éthanol (0. 1 M) en présence de NaBH4 (2 équivalents) pendant une heure à 0 C. Le brut réactionnel est dilué dans l'acétate d'éthyle et l'eau. La phase aqueuse est extraite avec l'acétate d'éthyle trois fois. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous vide pour donner un rendement isolé de 75 % en lactone acétylé 1-2'. Les 25 % restants représentent la lactone 1-4'. Synthèse de 1-4' à partir de c-1' Dans un ballon monocol de 5 mL sont introduits un mélange équivolumique d'éthanol et d'eau (300 uL), la solution A de Nickel de Raney dans l'éthanol (50 L) et c-1' (10 mg, leq, 0,6.10-4 mol). L'ensemble est porté à 0 C puis purgé à l'hydrogène. Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (1 atm) pendant 12 heures à température ambiante. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le mélange des quatre lactones obtenu de manière quantitative. La lactone 1-4' est isolée par HPLC sur colonne de silice avec un rendement de 75%. Les 25% restants représentent la lactone 1-2'. Synthèse de 1-3' à partir de c-2' Dans un ballon monocol de 5 mL sont introduits un mélange équivolumique d'éthanol et d'eau (300 L), la solution A de Nickel de Raney dans l'éthanol (50 L) et c-2' (10 mg, leq, 0,6.10-4 mol). L'ensemble est porté à 0 C puis purgé à l'hydrogène. Le milieu est agité sous pression d'hydrogène (1 atm) pendant 12 heures à température ambiante. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le mélange des quatre lactones obtenu de manière quantitative. La lactone 1-3' est isolée par HPLC sur colonne de silice avec un rendement de 75%. Les 25% restants représentent la lactone 1-1'. Conditions réactionnelles I-HH Synthèse de H-l' à partir de H-2' Dans un tube préalablement flambé sous argon, le milieu réactionnel contenant 3 mg de [Ru(p-cym)2Cl2] (5 % mol), le ligand tosylé TsDPEN (1. 05 équivalent/Ru), le solvant iPrOH (136 L), et la triéthylamine (6.2 L) est chauffé à 80 C pendant deux heures. Puis le milieu est évaporé sous argon et laissé reposé à température ambiante. H-2' est introduit dans l'éthanol (1. 1 M) sur le catalyseur formé et le milieu est laissé pendant 27 H 00 à température ambiante. Le brut réactionnel est évaporé sous vide puis filtré sur silice avec de l'acétate d'éthyle. H-l' est obtenu avec un rendement de 60 %. Conditions réactionnelles I-cc Synthèse de c-1' à partir de c-2' c-2' est placé dans l'éthanol (0. 1 M) avec 15 équivalents de triéthylamine à 80 C pendant 24 H 00. Le brut réactionnel est évaporé sous vide et c-1' est isolé avec un rendement de 55 %. Conditions HPLC Séparation des quatre lactones 1-1', 1-2', 1-3' et 1-4' La séparation des quatre lactones 1-1', 1-2', 1-3' et 1-4' est faite sur HPLC. HPLC (Gynkotek Gina 50) et colonne ZORBAX SIL 4.6 MM ID x 25cm avec pour éluant un mélange Hexane/Ethanol 95/05 et un débit de 8 mL/min. Séparation des deux énantiomères de la lactone 1-2' La séparation des deux énantiomères est faite sur HPLC chirale. HPLC (Shimadzu) et colonne CHIRALPAK AS avec pour éluant un mélange Hexane/Ethanol 95/05. Analyses Les analyses GC/MS sont toutes faites sur le même type de matériel. GC/MS (Shimadzu GCMS-QP5050A) Colonne SGE CAPILLARY Silice 25m x 0,22mm BPX5 0,25 Gaz vecteur : hélium, débit 29 ml/min ; Pression : 118 kla. Programme Interface : 260 C Colonne 80 C Détecteur : 320 C 2 min à 80 C puis montée en température de 10 C /min Les analyses HPLC sont toutes faites sur le même type de matériel. HPLC (Gynkotek Gina 50) et colonne ZORBAX SIL 4.6 MM ID x 25cm Eluant : Hexane/Ethanol 95/05. Débit : 8 mL/min H-l' RMN 1H (CDC13,200 MHz) # (ppm) : 1.25 (t, 3H) , 1.88 (s, 3H) , 2. 09 (s, 3H), 2. 32 (s, 3H), 4. 18 (q, 2H), 7. 52 (s, 1H) SM(IC) m/z : [M+H] = 214 GC/MS tR = 12,15 min RMN 1H (CDC13, 200 MHz) # (ppm) : 1.33 (t, 3H), 1.91 (s, 3H), 2. 10 (s, 3H), 2. 26 (s, 3H), 4. 37 (q, 2H), 11. 85 (s, 1H) RMN 13C (CDC13, 75 MHz) 8 (ppm) : 13. 8, 14. 7, 23. 5, 29. 7, 62, 110. 1, 139. 1, 164. 2, 168. 2 , 203. 8 SM(IC) m/z : [M+H] = 214 GC/MS tR = 12,15 min H-2 RMN 1H (CDC13, 200 MHz) 8 (ppm) : 1.36 (t, 3H) , 2 .07 (s, 3H) , 2. 24 (s, 3H), 4. 32 (q, 2H), 7. 51 (s, 1H) RMN 13C (CDC13, 75 MHz) 8 (ppm) : 14,14.9, 29. 3, 62,103.4, 145. 3, 165,202 SM(IC) m/z : [M+H]+ - 172 GC/MS tR = 9 , 3 8 min C-1 RMN 1H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) : 1.16 (d, 3H) , 1 .24 (t, 3H) , 2. 17 (s, 3H), 2. 92 (m, 1H), 3. 53 (d, 1H), 4. 16 (q, 2H) RMN 13C (CDC13, 50 MHz) 8 (ppm) : 13. 3, 14. 1, 28. 8, 50. 3, 56. 8, 61,174.4, 210. 2 SM (IC) m/z : [M+H]+ = 174 RMN 1H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) : 1 .11 (d, 3H) , 1 .25 (t, 3H) , 2. 20 (s, 3H), 2.92 (m, 1H), 3. 86 (d, 1H), 4. 16 (q, 2H) RMN 13C (CDC13, 50 MHz) 8 (ppm) : 10. 8, 14. 1, 28. 2, 49. 6, 55. 3, 61. 2, 174. 2, 209. 8, SM (IC) m/z : [M+H]+ - 174 GC/MS tR = 7, 60 min c-1' RMN 1H (CDC13, 300 MHz) 8 (ppm) : 1 .20 (d, 3H) , 1 .23 (t, 3H) , 2 . 05 (s, 3H) , 2.20 (s, 3H) , 3.36 (m, 1H) , 4 . 15 (q, 2H) , 4. 84 (m, 1H) , 6.47 (d,lH) SM (IC) m/z : [M+H] = 216 GC/MS tR = 11, 02 min c-2' RMN 1H (CDC13, 300 MHz) 8 (ppm) : 1.16 (d, 3H) , 1 .26 (t, 3H), 1. 99 (s, 3H) , 2. 23 (s, 3H) , 3. 07 (m, 1H) , 4. 19 (q, 2H) , 4. 84 (m, 1H) , 6.31 (d,lH) SM (IC) m/z : [M+H] + = 216 GC/MS tR = 11,50 min e-1' RMN 1H (CDC13, 300 MHz) 8 (ppm) : 1.47 (d, 3H), 2.10 (s, 3H), 2. 15 (s, 3H), 4. 92 (q, 1H), 7. 31 (s, 1H) SM(IC) m/z : [M+H] + = 170 e-2' RMN 1H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) : 1 .23 (d, 3H) , 1 .29 (t, 3H) , 2. 03 (s, 3H), 2. 08 (s, 3H), 3. 64 (s, 1H), 4. 22 (q, 2H), 4. 58 (m, 1H), 7. 61 (s, 1H) RMN 13C (CDC13, 75 MHz) 8 (ppm) : 13. 6, 14. 1, 19. 5, 23,61.2, 67. 5, 121. 6, 146. 1, 165. 2, 170. 2 SM(IC) m/z : [M+H]+ - 216 e-1 RMN 1H (CDCl3, 200 MHz) 8 (ppm) : 1.4 (d, 3H) , 1.84 (s, 3H) , 3. 39 (s, 3H) , 4. 79 (q, 1H) , SM(IC) m/z : [M+H] + = 128 GC/MS tR = 7, 59 min RMN 1H (CDC13,200 MHz) 8 (ppm) : 1. 22 (d, 3H) , 1 .44 (d, 3H) , 2. 02 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 4.53 (m, 1H) SM (IC) m/z : [M+H]+ - 172 HPLC : tR = 27 min 1-2' RMN 1H (CDC13, 200 MHz) S (ppm) : 0 .96 (d, 3H) , 1.46 (d, 3H) , 2. 08 (s, 3H), 2. 67 (m, 1H), 4. 41 (m, 1H), 4. 76 (m, 1H) SM(IC) m/z : [M+H] + = 172 HPLC : tR = 23 , 5 min 1-3' RMN 1H (CDC13, 200 MHz) 8 (ppm) : 1.16 (d, 3H) , 1.32 (d, 3H) , 2. 07 (s, 3H), 2. 55 (m, 1H), 3. 07 (m, 1H), 4. 19 (q, 2H), 4. 84 (m, 1H), 6.31 (d,lH) SM(IC) m/z : [M+H]+ = 172 1-4' RMN 1H (CDC13, 200 MHz) 8 (ppm) : 0.80 (d, 3H) , 1.38 (d, 3H) , 2. 09 (s, 3H), 2. 94 (m, 1H), 4. 56 (m,lH), 4. 70 (m, 1H) SM (IC) m/z : [M+H]+ = 172 HPLC : tR = 19 min 1-1 SM(IC) m/z : [M+H] + = 130 GC/MS tR = 5 , 7 min 1-2 SM (IC) m/z : [M+H] + = 130 GC/MS tR = 6, 22 min 1-3 SM(IC) m/z : [M+H]+ - 130 GC/MS tR = 6,40 min 1-4 SM(IC) m/z : [M+H] + = 130 GC/MS tR = 6,69 min Variante d'obtention à partir du composé X du composé IV (Ri = H, R2 = benzyle, R3 = méthyle et R4 = méthyle. Le composé X est placé dans un ballon bicol avec du tamis moléculaire activé dans l'éthanol anhydre. Le chlorydrate de la benzylamine est ajouté par portions (une dizaine) pendant trois heures. Le mélange est agité pendant 24h à température ambiante. Le brut réactionnel est filtré sur célite puis dilué dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous vide. Le brut est purifié sur chromatographie de silice pour donner un rendement de 50 %. Analyses RMN 1H (CDC13, 300 MHz) # (ppm) : 1.27 (t, 3H) , 1.82 (s, 3H) , 2. 17 (s, 3H), 4. 27 (q, 2H), 4. 32 (d, 2H), 7. 31 (m, 5H) RMN 13C (CDC13, 50 MHz) 8 (ppm) : 13. 9, 14. 9, 28. 6, 48. 9, 61. 7, 97. 3, 127. 2, 127. 5, 128. 6, 137. 9, 153. 0, 164. 2, 199. 7 SM (IC) m/z : [M+H]+ =261 ExemplederéductionasymétriqueducomposéH-2'encomposésc-1'etc-2' # Préparation du catalyseur Dans un tube de Schlenk, préalablement purgé (vide-argon), on place sous argon le catalyseur avec son ligand, dans du méthanol. On laisse agiter pendant une vingtaine de minutes, jusqu'à l'obtention d'un milieu limpide. # Réduction Le substrat est introduit dans l'autoclave avec un barreau aimanté et on introduit toujours sous argon la solution préparée ci-dessus. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 17 H sous hydrogène à 50 bars. Le méthanol est évaporé et du dichlorométhane est introduit. On ajoute du charbon actif et on agite 15 minutes environ. Le milieu est filtré sur Célite et évaporé. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice. Catalyseur Proportions , Rapport en (%MOI) Rendement c- l' 1 1 c- 2' énantiomères Li and (1.2 e cat) de c-2' Rh(cod)2BF4 (4 mol %) 79 % 25/54 90/10 + Phane hos Rh(cod)2BF4 (4 mol %) 66% 18/48 66/34 + Bina Rh(cod)DipampBF4 40 % 0/40 96/4 4 mol % 1. Procédé de préparation de diastéréoisomères et d'énantiomères de la 4-hydroxyisoleucine et de ses dérivés de formule générale I R3 R4 # CO2H OH N # # R2 R1 dans laquelle R1 et R2 représentent . un atome d'hydrogène,ou . l'un de R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre substituant est un radical Ra, un groupe acyle -CORa, notamment acétyle, ou encore un groupe fonctionnel -COORa, -SO2Ra, -N (Ra, Rb) , Ra et Rb, identiques ou différents, étant un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C12, le cas échéant substitué, un groupe aryle à un ou plusieurs cycles aromatiques, comportant 5 à 8C, le cas échéant substitué, ou aralkyle, le substituant alkyle et le groupe aryle étant comme défini ci-dessus, ou . R1 et R2 représentent tous deux un substituant tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un dérivé d'isoxazole de formule II dans laquelle Ra est tel que défini ci-dessus, et R3 représente un atome d'hydrogène ou Ra,et R4 présente les significations de Ra, à l'exception d'un atome d'hydrogène, dans des conditions conduisant directement aux dérivés de formule I, ou à l'obtention d'au moins une lactone de structure III sous forme(s) racémique(s), ou d'un mélange énantiomériquement enrichi, suivie de l'ouverture, en conditions basiques, dans un solvant aprotique ou protique, de la lactone ou des lactones recherchées et, si nécessaire,de la séparation de la forme recherchée. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue l'ouverture du cycle lactone à l'aide de LiOH dans THF. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la lactone de structure III est obtenue par réduction dudit dérivé d'isoxazole de formule II, conduisant à l'obtention d'un mélange renfermant 4 lactones L-l, L-2, L-3 et L-4 : 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que dans le cas où est R3 représente un atome d'hydrogène dans l'isoxazole de formule II, on introduit ultérieurement un groupe Ra au niveau des produits intermédiaires obtenus. 5. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on sépare la lactone ou les lactones recherchées sous forme racémique ou énantiomériquement pure, l'obtention de l'une des lactones et/ou de l'un des énantiomères étant favorisée par le catalyseur et les conditions utilisées. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les lactones dans lesquelles R1 et/ou R2 représentent un atome d'hydrogène sont substituées, notamment alkylées, carbamylées, sulfonylées, ou acylées, notamment acétylées. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'une isoxazole de formule II dans laquelle ORa représente un groupe hydrogénolysable, tel que le groupe benzyle, cette étape de réduction étant réalisée en milieu basique lorsque Ra est différent d'un groupe benzyle. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'on isole les produits intermédiaires formés lors de l'étape de réduction du dérivé d'isoxazole de formule II. 9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on opère dans un milieu éthanol/eau, auquel on ajoute une solution de Nickel de Raney dans l'éthanol et le dérivé d'isoxazole de formule II, et on purge à l'hydrogène, le milieu réactionnel étant ensuite agité sous une pression d'hydrogène de l'ordre de 1 atmosphère à température ambiante, ce qui conduit aux dérivés IV et V : les composés IV et V pouvant être obtenus, en variante, directement à partir du composé de formule VI. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on soumet le composé V à l'action d'un catalyseur de réduction, dans un solvant, en présence d'une source d'hydrogène. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on soumet le composé IV ou V à l'action d'un catalyseur de réduction homogène, d'un ligand chiral ou achiral, en présence d'un solvant organique, de triéthylamine et d'une source d'hydrogène, ou en variante on soumet les composés IV ou V à une réduction dans un mélange éthanol/eau en présence de NaBH4 et de CeC13.7H20. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dérivé d'isoxazole de formule II est obtenu par réaction d'une hydroxylamine avec un dérivé d'acide 4-céto-2-hydroxy-2-buténoique de formule VI : 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le dérivé d'acide 4-céto-2-hydroxy-2-buténoïque est obtenu par condensation d'une cétone VII et d'un dérivé d'oxalate VIII : O RaO # # ORc O VIII dans ces formules,Rs représente un radical alkyle, tel qu'éthyle ou méthyle, alkylaryle, vinyle, ou vinyle substitué, R4 et Ra sont tels que définis ci-dessus, Rc présente les significations données par Ra et peut être est identique ou différent de Ra. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise, comme cétone, la butanone. 15. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la cétone utilisée est l'acétone, ce qui conduit au dérivé d'acide 4-céto-2-hydroxy-2-buténoïque de formule VI, dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène et R4 représente CH3. 16. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'acide 4-céto-2-hydroxy-2-buténoïque de formule VI est obtenu en opérant selon la réaction de Baylis-Hillmann, en faisant réagir la méthylvinylcétone sur un glyoxalate de formule IX, suivie soit d'une étape d'isomérisation en composé VI, en présence de catalyseur de métaux de transition, 17. Procédé pour la préparation de la (2S, 3R, 4S)-4hydroxyisoleucine, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de a)synthèse d'un ester d'acide pent-2-ènoïque de formule X soit par réaction de la butanone avec l'oxalate d'éthyle, soit par condensation de la méthylvinylcétone avec le glyoxalate d'éthyle, suivie, sans purification, d'une réaction d'isomérisation ou d'une séquence réduction/oxydation ; b) l'ester d'acide pent-2-ènoïque obtenu réagit avec de l'hydroxylamine pour former le dérivé d'isoxazole de formule XI, c) la réduction du dérivé d'isoxazole obtenu pour conduire à aux lactones 1-1 à 1-4, d) la séparation de la lactone 1-2 à 1-4 sous forme racémique, suivie de e) la séparation de l'énantiomère, conduisant au composé A par ouverture de la lactone et de f) l'ouverture du cycle lactone. 18. En tant que nouveaux produits, . les composés intermédiaires de formules IV et V, dans lesquelles l'un de R1 et R2 représente H, l'autre étant différent de H, les composés correspondant à C-l et C-2,de formules les substituants étant tels que définis ci-dessus quels que soient R1 et R2, . les composés E-l et E-2, répondant aux formules dans lesquelles les substituants sont tels que définis cidessus en rapport avec les formules IV et V.