FR 2860239 A1 20050401 FR 0311286 A 20030926 Matériau élastomère, biocompatible, à structure chimique tridimensionnelle, utilisé pour des prothèses moulées implantables dans le corps humain DOMAINE DE L'INVENTION L'invention est un produit P implantable dans le corps humain, mise en oeuvre par un procédé Pr. Ce produit est un matériau polyuréthane (PU) doté de chaines interconnectées par pontages chimiques permettant de mouler une prothèse destinée à être implantée, il s'agit d'un mélange qui après polymérisation, forme une masse compacte de polyuréthane biocompatible et biostable qui se prête aisément au moulage de prothèses utilisables dans les opérations chirurgicales. ART ANTERIEUR : Les méthodes chirurgicales de l'art antérieur, pour éviter des chirurgies trop invasive préféraient utiliser des mélanges polymérisables "in situ", qui imposaient des températures de polymérisation assez faibles, voisines de 37 C supportables par le corps humain. Mais ces mises en place engendraient des inconvénients relativement importants notamment : Faible tenue mécanique Toxicité élevée Maîtrise ardue du volume à combler avec des aléas Difficulté de stérilisation Vieillissement mal connu C'est le cas du mélange décrit et revendiqué dans le brevet français publié sous le N 2705351 Mis à part les matériaux métalliques biocompatibles connus, non utilisables dans tous les cas , il a été nécessaire dans un art antérieur plus récent de passer à des matériaux polymères plus adaptés à des besoins de souplesse et d'amortissement, nécessités pour certaines prothèses; on a alors utilisé des matériaux réalisés à base de polyuréthane qui se présentent sous forme de granulés à injecter ou à extruder, mais encore sous forme de solution en milieu solvant ; ces matériaux n'incluent pas de réticulations chimiques au sein de leur structure moléculaire . La structure moléculaire à réticulation physique des matériaux polyuréthane de l'art antérieur présente un comportement élastomère lorsqu'ils sont utilisés à des températures supérieures à celles de leur température de transition vitreuse. Ce type de structure implique un glissement des chaînes moléculaires préjudiciable à la tenue mécanique et au fluage de la prothèse ; plus ces types de structures peut être responsable du gonflement accru du matériau lorsqu'il est placé dans l'environnement du corps humain ce qui est un facteur nuisible à sa biostabilité. La présente invention a pour objet de résoudre ce problème en introduisant dans la formulation chimique un polyol de fonctionnalité supérieure à deux, qui crée une réticulation chimique par liaison covalente aboutissant à la formation de liaisons interchaînes de forte énergie augmentant la résistance mécanique, grâce aux pontages chimiques , ceci développant un réseau tridimensionnel dans le matériau polyuréthane destiné à être moulé dans la forme voulue avant implantation , en gardant ensuite toutes ses propriétés physico-chimiques ainsi que ses caractéristiques mécaniques DESCRIPTION Les dessins servant à la compréhension de l'invention sont les suivants: Fig 1 planche 1/1: vue schématique d'une illustration de réticulation physique ( Art antérieur) Fig 2 planche 1/1 : vue schématique d'une illustration de réticulation chimique en 3 dimensions cas réalisé par le matériau de l'invention Nous allons d'abord caractériser le nouveau produit en détaillant ses caractéristiques physico-chimiques. On trouve déjà dans l'art antérieur des structures moléculaires à réticulation physique , formées de segments souples Ss et de segments rigides Sr qui ont des réticulations physiques limitant le glissement des chaînes moléculaires préjudiciable à la tenue mécanique du matériau, mais qui cependant présentent encore des faiblesses sur ce point. La présente invention va permettre d'augmenter cette résistance mécanique en introduisant dans la formulation un polyol de fonctionnalité supérieure à 2 qui crée une réticulation chimique aboutissant à des liaisons interchaînes qui créent un réseau moléculaire tridimensionnel. Ce matériau devra subir avec succès tous les tests de biocompatibilité correspondant obligatoirement à ces types de matériau destiné aux prothèses, dispositifs implantables dans le corps humain Dans la présente invention le développement des nouvelles prothèses repose sur l'utilisation de polycarbonates, diols dont les études ont montré la biostabilité en comparaison des polyéthers et polyesters diols précédemment utilisés. Le choix de cette famille de polymères : Poly Carbonate Uréthane (PCU) se justifie notamment par ses excellentes performances dans les domaines suivants: résistance mécanique en fatigue résistance au fluage résistance à l'abrasion résistance à l'hydrolyse stérilisation possible large gamme de dureté et d'élasticité biocompatibilité Le choix des Tests de biocompatibilité normalisés à appliquer aux (PCU) recommandés pour les applications du corps humains et aux (PCU) réticulés sont résumés dans le tableau 1 ci-dessous : NATURE DU TEST Norme Essai de cytotoxicité ISO 10993-5 Essai d'Irritation et de sensibilisation ISO 10993-10 Essai de génotoxicité de cancérologie et ISO 10993-3 de Toxicité de reproduction Essais sur les effets locaux après implantation ISO 10993-6 Essais de Toxicité systématique ISO 10993-11 Essais de Dégradation de matériaux relative ISO 10993-9 à l'évaluation biologique Du point de vue caractéristiques générales , quelle que soit sa dureté l'apparence du polymère est la même, il s'agit d'un matériau incolore, le PCU sélectionné de l'invention est issu de formulations élaborées et testées en laboratoire et dont la faisabilité a été validée Les différences de dureté s'obtiennent seulement par faible modifications des proportions de produit, leur nature restant la même. En fait la composition chimique des différentes nuances de produits ou grades est quasiment la même. Seule la morphologie du polymère varie , puisque la dureté du polyuréthane dépend principalement de la structure dite segmentée, agencée par l'assemblage des segments souples Ss et des segments durs ou rigides Sr .La modification de cette dureté repose donc sur la variation du ratio de Ss/Sr qui résulte des quantités de polyol long (Ex polycarbonatediol ) et de polyol court ( ex butanediol 1, 4 ou 1,4 butanediol ) mis en jeu. Le changement de morphologie peut engendrer des mécanismes différents de diffusion et de relargage de petites molécules , cependant cette formulation chimique a l' avan- tage de ne pas contenir ce type d'éléments , mis à part le catalyseur qui se trouve être en très faible proportion. Donc chaque grade de Produit P objet de l'invention présente de ce fait une bonne compatibilité avec les tissus humains L'association de ces produits de base offre la possibilité de synthétiser un PCU particulièrement adapté à la biomécanique du rachis tout en restant conforme au cahier des charges du produit en cours de développement Choix de l'isocyanate Le choix de l'isocyanate pour la synthèse d'un élastomère de polyuréthane implantable permet d'aboutir à un matériau biostable qui répond aux critères imposés. Pour les applications rachidiennes, outre la biocompatibilité étroitement liée à la biostabilité, la résistance mécanique est un paramètre crucial , deux solutions existent : L'utilisation d'un diisocyanate aromatique tels que le MDI ( 4,4' -diisocyanate de diphényleméthane) L'emploi d'un isocyanate aliphatique ou cycloaliphatique comme le MDI (Diisocyanate de 4,4'-diphényl méthane) Ainsi, pour obtenir un PCU optimal pour la réalisation d'implants orthopédiques, l'option la plus raisonnable possible consiste à utiliser un isocyanate aromatique de type MDI de manière à combiner les performances mécaniques et la biostabilité choix du polyol Tout comme le choix de l'isocyanate , le choix du polyol est de la plus haute importance quant au bon comportement "in vivo" du biomatériau. Cette sélection détermine le comportement mécanique du polymère mais joue un rôle décisif sur sa biostabilité et notamment sur sa résistance à l'hydrolyse et à l'oxydation enzymatique. Il est acquis que les polyuréthanes élaborés à partir de polyesters polyols très sensibles aux phénomènes d'hydrolyse, sont à proscrire dans le matériau de la présente invention. Le problème est est le même avec l'utilisation de polyéther polyols comme l' oxyde de polytétraméthylène glycol , comme le Poly tétra méthylène glycol, puisque ces derniers sont sensibles à l'oxydation, et au phénomène de "stress cracking" (fissuration sous contraintes) ; se dégradent après implantation à long terme limitant ainsi les applications notamment dans le domaine cardiovasculaire et orthopédique. Pour palier à ces difficultés, une variété de polyols est disponible , il s'agit des polycarbonates diols. Des études ont montré que divers polycarbonates uréthanes pour des applications in vivo à long terme étaient satisfaisantes. Des tests d'implantation chez le lapin ont montré que les PCU étaient beaucoup plus résistants à la biodégradation que des polyuréthanes du type polyether uréthane implantable. Le choix peut donc être fait sur une famille de polycarbonates diol permettant de favoriser le bon vieillissement du biomatériau en réduisant les risques de toxicité liés à d'éventuels phénomènes de relargage. Choix du durcisseur Le 1,4 butanediol joue le rôle de durcisseur et participe à la formation des segments rigides Sr du matériau, éléments indispensables pour obtenir une consistance et une gamme de dureté en adéquation avec le cahier des charges des différents implants prévus. Choix de l'agent de réticulation Le polyol de fonctionnalité supérieur à 2 peut être de préférence une polycaprolactone ou un polycarbonatediol de fonctionnalité supérieurs à 2 tels triols tétrols pentols , mais également des polyols à structure dentitriques qui par leur multitude de fonction hydroxyle renforce la tenue mécanique par ajout de faibles quantités agissant ainsi comme agent de réticulation qui lie les chaînes moléculaires les unes aux autres de manière à renforcer encore les caractéristiques mécaniques du matériau. L' une des caractéristiques essentielles de l' invention réside dans l'introduction dans le matériau de cet agent de réticulation , qui permet de créer de vrais liaisons chimiques entre les chaînes moléculaires du matériau contrairement aux polyuréthanes de l'art antérieur qui sont des élastomères à réticulation physique comportant des liaisons de faible énergie comme les liaisons hydrogènes (tableau 3 page 8) et qui présentent, de ce fait une plus faible résistance mécanique. Cette réticulation chimique accroît les propriétés mécaniques du polymère. De plus ce réseau R crée une architecture intermoléculaire tridimensionnelle très propice à la longévité du matériau, il limite les risque de biodégradation et optimise la biostabilité et la biocompatibilité du produit P objet de l'invention. Choix du catalyseur Le choix utilisé est de préférence un catalyseur organométallique tel que l' octanoate stanneux plutôt que les catalyseurs aminés , leur dose d' emploi étant très faibles de 0,01 à à 0,2% alors que les aminés sont utilisés pour des quantités variant de 0,5% à 3%. La composition du polymère retenu s'appuie sur des études bibliographiques et expérimentales menées sur l'examen des polyuréthanes habituellement implantables à long terme. Le tableau 2 donne un exemple des principaux éléments qui figurent dans le nouveau produit objet de l'invention Tableau 2 Nature chimique Nom chimique Masse molaire .~-RîisJ~. --1.- j1~' Dip-l!tl1.YIf?the~ÎQSy!ti!!jMQIl ~} ~ ---~.~---J9-~-- ~Po.!I!'2pate~.QL~~~~~arbú3te di?! bahe!edol -~. 2120- ~..LL,EII--JI*I--~Y,4-ButaRedïoi "' 90 Trîol Caprotaclone triol -±-~~----1~L Catalyseur Octanoate stanneux 404) Nota Bene : la Masse molaire est exprimée en glmol Le tableau 3 compare les formulations de l'invention avec celles des matériaux utilisés dans l'art antérieur Tableau 3 MDI Polycarbonate Butanediol Agents diol 1. 4 plastifiants Exemple de MDI Polycarbonate Butanediol formulation de diol 1,4 Agents rat' .~~~~.....,..r...,~... tèe Aucun démoulant ",' . 1"1 1\. COI' l t :.1" dîamtne artériew H,2MDI 0 ycanonate diamine diol /diaminocycloh Agents exane anti-bulle MDI Polycarbonate Butanediol diol 1,4 Autres antioxydants antioxydants Con matériau objet de j diol 1,4 triol stanneux *PolyCarbonateUréthane Biocompatibilité Le tableau 3 (page 8) illustre bien que les polymères de l'art antérieur dont la biocompatibilité a été validée ainsi que le matériau objet de l'invention appartiennent bien à la même famille et présente un faible risque de toxicité . Cependant notre polymère mis en oeuvre par une méthode similaire à la méthode RIM ( Réaction Injection Moulage) ne contient aucun additif tel que plastifiants ou agents démoulage qui sont présents dans les PCU des matériaux de l' art antérieur généralement moulés sous forme de granulés . Cette absence de molécules d'additifs dans nos préparations favorise la bio compatibilité au détriment des produits concurrents. en effets les molécules de petite taille qui forment ces additifs peuvent facilement diffuser au travers de l'organisme , subir des transformations pouvant générer une certaine toxicité dans le milieu cellulaire. Ces anciennes formulations peuvent présenter un taux global d'additifs de plusieurs pourcents par rapport aux produits introduits au départ dans la formulation considérée. L'ensemble des résultats favorables à la biocompatibilité du matériau de l'invention sont les suivantes: Toutes les matières premières à l'exception d'une seule : l' agent de réticulation, se retrouvent dans de nombreuses formu- lations de polyuréthanes implantables dont la biocompatibilité a été homologuée Le composant chimique qui fait exception : l'agent de réticulation qui peut être par exemple une caprolactone triol présente de faibles caractéristiques de toxicité , compatible avec les normes en vigueur. Cet agent de réticulation améliore les propriétés mécaniques du matériau en créant un réseau tridimensionnel favorisant le vieillissement du polymère et donc sa biostabilité. Procédé Pr de mise en oeuvre du produit P le procédé de fabrication des implants conçus en PCU , objet de l'invention repose sur le mécanisme de polymérisation "in situ ". La synthèse se réalise en une étape par mélange de polyols et d'isocyanate en présence de catalyseur, il est basé sur la technique RIM (Réaction , Injection ,Moulage); dans notre cas, cette méthode ne nécessite ni utilisation de solvant ni agent démoulant, ni autre additif. L'ensemble des opérations jusqu'a la mise à l'autoclave se réalise sous hotte de classe 100 à flux laminaire. Tous les éléments de verrerie et autres matériels de préparation de la coulée et moules .. sont préalablement nettoyés et décontaminés. Ce procédé Pr de mise en oeuvre du produit P objet de l'invention est différent de ceux exploités pour la mise en oeuvre des polyuréthane implantables que sont les produits concurrents de notre invention , puisqu'il n'a recours à aucun additif qui serait néfaste pour la biocompatibilité, tels que agents plastifiants, antimousses, démoulants dans la formulation de notre polymère contrairement aux autres produits connus fabriqués et conditionnés sous forme de granulés ou en solution dans les solvants de type diméthylacétamide solvant organique classé R 61 c'est à dire cancérigène, mutagène et toxique pour la reproduction. Le produit P du type polymère objet de l'invention peut contenir une variété de polysiloxanes conduisant à la formation de polycarbonates siliconés qui augmentent la biostabilité et la biocompatibilité. ces polysiloxanes peuvent être des polyols longs mais aussi de petites masses molaires pouvant remplacer avantageusement le diol court . REVENDICATIONS 1- Produit P implantable dans le corps humain, qui est un polymère à structure moléculaire tridimensionelle à réticulation chimique caractérisé en ce qu'il est un PolyCarbonateUréthane (PCU) réticulé par un polyol de fonctionnalité au moins supérieure à 2 dont les caractéristiques physico-chimiques, et mécaniques permettent d'obtenir un produit moulable, biocompatible et biostable. 2- Produit P selon la revendication 1 caractérisé en ce que , cette structure moléculaire tridimensionnelle est obtenue par la mise en oeuvre d'un agent de réticulation du type triol 3- Produit P selon la revendication 1 caractérisé en ce que , cette structure moléculaire tridimensionnelle est obtenue par la mise en oeuvre d'un agent de réticulation du type tétrol 4- Produit P selon la revendication 1 caractérisé en ce que , cette structure moléculaire tridimensionnelle est obtenue par la mise en oeuvre d'un agent de réticulation du type pentol 5- Produit P selon la revendication 1 caractérisé en ce que , cette structure moléculaire tridimensionnelle est obtenue par la mise en oeuvre d'un agent de réticulation du type hexol 6- Produit P selon la revendication 1 caractérisé en ce que , cette structure moléculaire tridimensionnelle est obtenue par la mise en oeuvre d'un agent de réticulation du type structure dentritique hydroxylée dont l' ajout se fait en très faible quantité 7- Produit P selon l'une quelconque des précédentes revendications caractérisé en ce que le polymère formant le produit P inclut une variété de polysiloxanes conduisant à la formation de polycarbonate uréthanes siliconés augmentant la stabilité biolo- gique et la biocomptabilité 8- Procédé Pr de mise en oeuvre du produit P selon la revendication 1 caractérisé en ce que , contrairement aux matériaux de l'art antérieur , ledit procédé Pr de mise en oeuvre du produit P ne met en jeu dans aucune de ses phases ni ajout ni additif quelconque qui de ce fait rend le produit P lui même exempt de ces additifs néfastes pour la biocomptabilité