FR 2886155 A1 20061201 FR 0505398 A 20050527 UTILISATION D'UN EXTRAIT DE TEPHROSIA PURPUREA POUR LA PREVENTION ET/OU LE TRAITEMENT DES STOMATODYNIES La présente invention a pour objet la prévention et le traitement d'affection des muqueuses, plus particulièrement de la muqueuse buccale. L'invention concerne tout spécialement la prévention et le traitement des stomatodynies. Les stomatodynies sont des glossodynes d'origine psychogène sans support organique. Il s'agit le plus souvent d'une sensation de brûlure localisée à une partie de la cavité buccale, le plus souvent la pointe de la langue. Parfois, le patient se plaint également de picotements, de dysesthésies ou de gène. L'intensité des brûlures est habituellement importante et sa chronicité retentit sur la vie quotidienne du patient. La chronologie des stomatodynies permet d'en préciser le type. Le type I est présent tous les jours, absent le matin au réveil, apparaissant et augmentant progressivement dans la journée pour disparaître le soir, calmé par l'alimentation. Le type II correspond à une Stomatodynie présente toute la journée et tous les jours. Le type III correspond à une douleur présente simplement certains jours et de localisation inhabituelle. La stomatodynie atteint le plus souvent les femmes entre 50 et 70 ans. L'examen de la cavité buccale est normal. L'origine des stomatodynies est soit psychogène (paresthésies buccales psychogènes, cancérophobie, psychoses), soit organique. Le traitement des stomatodynies psychogènes repose si nécessaire sur le traitement antidépresseur ou une prise en charge psychologique habituellement peu efficace. En effet, on retrouve habituellement chez ces sujets des signes de dépression (tristesse de l'humeur, inhibition psychomotrice, désintérêt, insomnie, fatigabilité anormale, perte de l'estime de soi) et des signes d'anxiété. Parmi les causes organiques, on retiendra la xérostomie, l'intolérance et l'allergie aux prothèses, l'allergie de contact, les glossites (déficit en vitamine B12, en acide folique, ou autres vitamines du groupe B), les troubles de l'articulé dentaire, les lésions comme la langue fissurée, la langue géographique ou la glossite losangique médiane. La stomatodynie est une symptomatologie fréquente et chronique; il est difficile d'en préciser cependant la fréquence exacte (40% environ des patients consultant en stomatologie et en dentaire que ce soit à l'hôpital ou en ville). Les résultats de recherche obtenus par la Demanderesse ont maintenant permis de mettre en évidence l'intérêt d'un bain de bouche contenant de la Téphroline dans l'indication de stomatodynie d'origine psychogène. Une bonne corrélation a été obtenue avec une baisse du critère d'anxiété. La Téphroline est un actif d'origine végétale qui stimule la synthèse de 13-endorphine par les kératinocytes. Il s'agit d'un extrait de la graine de Tephrosia pupurea qui a été proposée comme actif cosmétique procurant une sensation de bien-être. Le Tephrosia purpurea est une plante des régions tropicales. Elle est largement utilisée en Inde, mais aussi sur le continent africain et sud américain. C'est une plante que l'on trouve à l'état sauvage dans des écosystèmes très variés (lits de rivières, le long des routes, en plaine et en altitude). Elle se présente sous la forme d'un arbuste de 30 à 60 cm de hauteur, dont les fleurs sont rouge violacées. Ses graines mesurent entre 2 et 4 mm de long et sont de couleur brun jaune. Leur récolte est réalisée en janvier. En Inde, Tephrosia purpurea est généralement cultivée comme engrais vert dans les rizières ou dans les plantations de bananiers et de cocotiers. Elle est aussi très prisée pour ses multiples applications en médecine traditionnelle ayurvédique et Unani. L'invention a donc pour objet l'utilisation d'un extrait de Tephrosia purpurea pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou dermatologique destinée à la prévention et/ou au traitement des stomatodynies. De préférence, la composition de l'invention est destinée à la prévention et/ou au traitement des stomatodynies psychogènes. L'extrait de Tephrosia purpurea entrant dans la constitution d'une composition selon l'invention est avantageusement un extrait riche en acides aminés, oligopeptides et oligosaccharides. Les oligosaccharides représentent 10% de la masse de la graine. La graine contient également des sels minéraux (environ 15%), des rétinoïdes, des oses et des osides dont le sucrose, le raffinose et deux marqueurs d'activité le stachyose et le cicéritol. Le cicéritol est un triose de structure a-D-galactopyranosyl-(1-6) -a-Dgalactopyranosyl-(1-2)-4-methyl-chiro-inositol. Le stachyose est un tétraose 35 de structure a-D-alactosyl-(1-6)- a-D-galactosyl-(1-6)- a-Dglucosyl-(1-2)-13- D-fructose. Dans une forme de mise en oeuvre préférée, l'invention concerne une composition pharmaceutique se présentant sous la forme d'un bain de bouche. 2886155 3 Une composition selon l'invention comprend de préférence environ 10% en poids de l'extrait, de l'eau et facultativement au moins un excipient acceptable. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent concernant la préparation d'une composition à base d'un extrait de Tephrosia purpurea et son utilisation pour le traitement de stomatodynie. Exemple 1: Préparation d'une solution à 10% de Téphroline Des solutions pour bains de bouche selon l'invention peuvent être préparées comme décrit dans l'art antérieur par exemple aux références suivantes: http://www.vidal.fr/Medicament/hextril-8226.htm - http://www.vidal. fr/Medicament/hextril-8226.htm - http://www.vidal.fr/Medicament/alodont645.htm http://www.vidal.fr/Medicament/alodont-645.htm A titre d'exemples supplémentaires ont peut citer les compositions suivantes: - Eau oxygénée à 10 volumes % 100 CC + sérum physiologique 300 CC en bains de bouche ou en application locale avec compresses. - Métronidazole (Flagyl ) injectable à 4 % :120 ml + 380 ml 25 d'eau distillée + Essence de citron ou menthe XV gouttes:imbiber des compresses à passer sur les muqueuses buccales. - 50 ml de Bicarbonate de Na à 1,4 % + 250 ml de Sérum physiologique + 2 ml de Nystatine en suspension + 2 ampoules d'Hydrosol polyvitaminé. Dans tous les cas, l'extrait objet du brevet est facilement introduit au sein du volume disponible en général tenu par de l'eau ou du sérum physiologique. A titre d'exemple spécifique on peut citer la composition suivante: extrait de TP (10%), Sérum physiologique (89%), éthanol à 96 % (0,9%), 35 menthe poivrée essence, menthol, qsp 100%. L'extrait TP peut être obtenu selon le schéma de la figure 1. A partir de l'extrait concentré de la production de Téphroline 400-400200, les essais suivants ont été réalisés 1) introduction ans un tank à lait de 220 litres 2) ajout de butylène glycol 1,3 (37,5%/ brut engagé) 3) filtration sur lentilles charbon de 2*16 soit environ 7 kg de charbon: filtration en bouclage 4) ajustement à 4% de MST par ajout de butylène glycol 1,3 et d'eau osmosée (proportion 30/70) 5) filtration stérile (0,2 micron). Exemple 2: Traitement de stomatodvnie 1) Un essai préliminaire a été réalisé sur 10 patients âgés compris entre 20 et 80 ans. Le diagnostic clinique de stomatodynie a été confirmé par: sensation de brûlure buccale augmentant progressivement dans la journée, de topographie variable mais prédominant au niveau de la langue, améliorée lors de l'alimentation et n'altérant pas le sommeil. Les antécédents médicaux, stomatologiques et chirurgicaux sont notés ainsi que la notion d'une éventuelle intoxication tabagique. Les autres signes éventuellement associés ont été notés: goût métallique, salé ou poivré, sensation de bouche sèche, soif intense, dysgueusie, gêne à l'élocution. L'examen de la cavité buccale a permis de vérifier l'absence de toute pathologie de la muqueuse buccale, la présence ou non d'un érythème de la pointe de la langue et l'aspect de la salive (normale ou mousseuse). La prise éventuelle d'un traitement antidépresseur ou d'une psychothérapie a été également notée. Les sujets ont appliqué la solution de l'exemple 1 (dans le butylene glycol - lot n 04 133) au niveau de la cavité buccale en bain de bouche (pendant 3 à 5 minutes) 3 fois par jour pendant un mois. L'amélioration de la symptomatologie a été évaluée à JO et à J30 sur les signes suivants: douleur, picotements, brûlure, gêne (échelle analogique de 0 à 10). Une moyenne de ce critère a été réalisée à JO et à J30 sur les 10 patients. A l'aide d'un questionnaire, l'état psychologique (dépression et anxiété) des patients a été précisé, ainsi que leur qualité de vie avant et après le traitement. Pour cela, le patient répond à 23 questions posées par le médecin, en suivant une échelle de 0 à 10 en fonction de l'intensité du critère évalué. Neuf questions précisent le critère Dépression, sept autres le critère anxiété et enfin sept questions pour la qualité de vie. A JO et à J30, la somme des scores obtenus pour chaque critère est calculée. A J30, la tolérance a évalué à l'aide de scores semi-quantitatifs: excellente = score 3, bonne = score 2, moyenne = score 1, mauvaise = score O. La compliance a également été évaluée (excellente = score 3, bonne = score 2, moyenne = score 1, mauvaise = score 0) : le patient est sorti de l'étude s'il a omis de prendre son traitement pendant plus de 5 jours Un cahier d'autoévaluation a été remis au patient afin qu'il puisse noter chez lui au cours du traitement à J7, J14 et J21 l'évolution de la sensation de brûlure buccale et le retentissement sur son état psychologique et sa qualité de vie en utilisant un score semi-quantitatif de 0 à 5 (pas de modification = score 0, très légère amélioration = score 1, légère amélioration = score 2, amélioration modérée = score 3, amélioration importante = score 4, amélioration très importante = score 5. Une moyenne de ces critères a été réalisée à J7, J14, J21 et J30 sur les 10 patients. Une analyse statistique pour permettre une comparaison de chaque critère avant et après traitement a été réalisée en utilisant le test apparié de Student avec un risque alpha à 5%. L'évaluation de l'état psychologique (anxiété et dépression) du patient à JO et J30 est rapportée dans les tableaux 1 et 2 ci-dessous. Tableau 1 Anxiété JO J30 1 40 30 2 25 12 3 13 10 4 47 38 41 33 6 45 24 7 48 8 8 41 41 9 28 8 11 31 26 moyenne ET, n= 10 35,9 10,7 23 12 * * : différence statistiquement significative par rapport à JO (test apparié de Student, p Tableau 2 Dépression JO J30 1 23 17 2 44 25 3 16 15 4 44 32 30 30 6 43 64 7 68 17 8 56 56 9 42 39 11 34 45 moyenne ET, n= 10 40 14,4 34 16 Il a été mis en évidence une diminution statistiquement significative du score d'anxiété à J30 par rapport à JO dans 9 cas sur 10 (score de 23 versus 35, 9; p D'autre part, les tableaux 3, 4 et 5 ci-après rapporte I'autoévaluation par le patient de l' efficacité du produit testé sur sa qualité de vie, sa 5 stomatodynie et son état psychologique. Tableau 3 Qualité de vie JO J30 1 30 25 2 26 30 3 65 65 4 46 47 42 46 6 48 39 7 10 25 8 41 41 9 59 59 11 26 41 moyenne ET, n= 10 39,3 15,7 41,8 12,6 Le tableau 4 ci-après rapporte l'autoévaluation par le patient de l'efficacité du produit testé sur: stomatodynie, état psychologique et qualité 10 de vie en utilisant un score semi-quantitatif de 0 à 5. Tableau 4 Stomatodynie J7 J14 J21 J30 1 0 1 0 0 2 3 4 3 3 3 1 3 4 4 4 3 4 5 5 1 1 1 1 6 2 2 3 3 7 2 3 3 3 8 0 0 0 0 9 0 1 2 0 11 1 1 1 1 moyenne ET 1,3 1,1 2 1,3 * 2,2 1,6 * 2 1,7 * * : différence statistiquement significative par rapport à J7 (test apparié de Student, p Tableau 5 Etat psychologique J7 J14 J21 J30 et qualité de vie 1 0 0 0 0 2 2 3 3 3 3 3 3 4 4 4 2 3 4 4 0 0 1 1 6 0 0 0 0 7 1 1 0 0 8 0 0 0 0 9 0 1 2 1 11 0 0 0 0 moyenne ET 0,8 1 1,1 1,3 * 1,4 1,6 * 1,3 1,6 * * : différence statistiquement significative par rapport à J7 (test apparié de Student, p 2) Dix femmes ont été inclues dans l'étude. La moyenne d'âge était de 61, 2 11,7 ans (la plus jeune ayant 35 ans et la plus âgée ayant 76 ans). La date d'apparition de la stomatodynie est variable: pour 2 patientes 2 et 5 mois avant le début de l'étude et entre 1 et 11 ans pour les 8 autres 15 patientes. Six patientes sur dix prennent un traitement anti-dépresseur. L'observance a été bonne chez 9 patientes. L'une d'elle a temporairement interrompu son traitement 4 jours suite à une gastro-entérite. La tolérance a été excellente chez 9 patientes. Seule une patiente a signalé une sensation de bouche pâteuse entre le 4ème et le 78me jour, sans pour autant arrêter son traitement. Les résultats de l'évaluation clinique à l'aide d'une échelle analogique des signes fonctionnels (brûlure, gêne, douleur: échelle de 0 à 10) à JO et J30 sont exposés dans le tableau I ci-dessous. Tableau 6 JO J30 1 7 4 2 7 5 3 9 0 4 7 3 10 7 6 8 5 7 8 4 8 8 8 9 9 8 11 10 6 moyenne ET, n= 10 8,3 1,1 5 2,3* * : différence statistiquement significative par rapport à JO (test apparié de Student, p = 0,009) Sur les dix patientes testées, 8 ont obtenu une diminution de l'intensité de la brûlure buccale; une patiente a constaté une disparition complète de sa stomatodynie après 1 mois de traitement et une patiente n'a pas obtenu de modification. Le score moyen d'intensité de brûlure buccale est à JO de 8,3 versus un score de 5 à J30. Cette différence est statistiquement significative (p Cette amélioration correspond à une baisse significative de la 15 stomatodynie de 40 % à J30 par rapport à JO (p = 0,0009). Références Bibliographiques - Killough S, Rees T, Lamey PJ. Demographic study of subtypes of burning mouth syndrome in a UK and USA population. J Dent Res 1995, 74: 892. - Grushka M, Silverman S, Chinn H. Burning mouth syndrome. Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1987, 63: 30-6. Lamey PJ. Burning mouth syndrome. Dermatol Clin 1996, 14: 339-54 -Grushka M, Epstein JB, Gorsky M. Department of Oral Medicine and Diagnostic Sciences, University of Illinois, Chicago, USA. mgrushka@uic.edu Pain Res Manag. 2003 Fall;8(3):133-5. Burning mouth syndrome and other oral sensory disorders: a unifying hypothesis. - Zakrzewska JM, Forssell H, Glenny AM. J Orofac Pain. 2003 Fall; 17(4) :293-300. Interventions for the treatment of burning mouth syndrome: a systematic review. REVENDICATIONS 1) Utilisation d'un extrait de Tephrosia purpurea pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou dermatologique destinée à la 5 prévention et/ou au traitement des stomatodynies. 2) Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite composition est destinée à la prévention et/ou au traitement des stomatodynies psychogènes. 3) Utilisation selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que ledit extrait est un extrait riche en acides aminés, oligopeptides et oligosaccharides. 4) Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ladite composition pharmaceutique est un bain de bouche. 5) Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ladite composition comprend environ 10% en poids 20 de l'extrait, de l'eau et facultativement au moins un excipient acceptable.