FR 2837202 A1 20030919 FR 0203222 A 20020315 La présente Invention est relative à des molécules duales associant un dérivé de porphyrine avec une 2- ou 4-aminopyridine ou l'un de leur dérivés, à leur procédé de préparation, aux compositions pharmaceutiques les contenant et à leur utilisation à titre d'inhibiteur de la télomérase pour la préparation d'un médicament, notamment d'un médicament antitumoral. Dans le cadre de la lutte contre le cancer, et en particulier de la chimiothérapie, le milieu médical est toujours en attente de nouvelles molécules à activité antitumorale. Celles-ci pourraient par exemple être associées aux molécules existantes et déjà utilisées dans le cadre des multi-thérapies qui combinent plusieurs médicaments aux mécanismes d'action différents. A cet égard, les télomères constituent une cible biologique privilégiée pour la recherche de molécules antitumorales. Tandis que les chromosomes sont constitués d'ADN double brin classique ou duplex, les télomères, qui sont les extrémités des chromosomes, adoptent une structure en quadruplex très particulière. La séquence de l'ADN des télomères est riche en guanines. Un ADN quadruplex est constitué de quatre brins qui s'associent grâce à la formation de tétrades de guanines. Les télomères constituent ainsi, de par cette structure caractéristique, une cible biologique pour des molécules capables de les reconnaître sélectivement. Ils représentent de plus une cible sélective de cellules tumorales. Les cellules normales voient la taille de leurs télomères diminuer à chaque division cellulaire jusqu'à une taille critique qui induit l'entrée de la cellule dans la phase de mort cellulaire programmée ou apoptose. Dans au moins 80% des cancers humains, les cellules tumorales possèdent une enzyme, la télomérase, qui allonge continuellement les télomères. Le fait que les télomères des cellules tumorales gardent toujours une taille supérieure à la taille critique d'entrée en apoptose, confère à ces cellules la capacité de se diviser indéfiniment. La réduction de la taille des télomères est donc une voie prometteuse dans la mise au point de nouveaux agents anticancéreux. Deux stratégies sont envisageables : - l'inhibition de la télomérase, active dans les cellules cancéreuses, par toute molécule se fixant sur les télomères ; - le raccourcissement des télomères à l'aide d'une molécule capable de couper l'ADN télomérique. La proposition des télomères comme cibles biologiques d'agents anticancéreux est récente (Zakian V. A., Science, 1995,270, 1601-1607). Deux aspects sont importants (i) la découverte du rôle des télomères comme horloge biologique des cellules, ayant donc une importance clé dans la manifestation du caractère cancéreux d'une cellule et (ii) la détermination de la structure particulière des télomères. Des molécules capables de cibler ces structures in vivo ont donc été recherchées. D'après la littérature, quelques molécules capables de reconnaître les structures particulières des télomères et d'inhiber la télomérase ont été décrites. Il s'agit de la 2,6-diaminoanthraquinone (2,6-DAQ) (Sun D. et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2113-2116), du N,N'-bis-[2-(l-piperidino )éthyl]-3,4,9, 1 O-pérylènetétracarboxy- lique diimide (PIPER) (Fedoroff O.Y. et al., Biochemistry, 1998,37, 12367-12374), de dérivés de la porphyrine (Wheelhouse R.T. et al., J. Am. Chem. Soc., 1998,120, 3261-3262 ; demande de brevet EP 0 345 171 ; demande internationale WO 98/33503 et Vialas C. et al., Biochemistry, 2000,39, 9514-9522) ou bien encore de dérivés de quinacridines (Mergny J.-L. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 3062-3067). Par ailleurs, la demande internationale WO 01/40218 décrit des dérivés arylamines, de type quinoléines et leur interaction avec les structures d'ADN quadruplex. De telles molécules, capables de cibler les télomères et d'inhiber la télomérase par ce biais, ont été sélectionnées pour leur forte affinité pour les structures d'ADN quadruplex. Cette affinité est le gage de la reconnaissance sélective, par ces molécules des structures d'ADN télomérique dans les cellules. Les molécules doivent interagir avec les télomères et non avec l'ADN normal. Ainsi seules les cellules dépendantes de l'allongement de leur télomères pour leur survie, comme les cellules tumorales, seront sensibles à ces molécules. Les cellules normales ne seront pas perturbées. Cependant les molécules proposées dans l'art antérieur ne présentent pas toujours une affinité suffisante pour les ADNs quadruplex. C'est donc afin de remédier à ce problème et de pourvoir à des molécules présentant une affinité améliorée pour les ADNs quadruplex que les Inventeurs ont mis au point ce qui fait l'objet de l'Invention. Les Inventeurs se sont en particulier fixés pour but de pourvoir à des molécules pouvant être utilisées à titre d'inhibiteur de la télomérase et présentant une affinité avec les télomères encore améliorée par rapport à celle des molécules décrites dans l'art antérieur. La présente Invention a donc pour premier objet des molécules duales associant un dérivé de porphyrine avec au moins une aminopyridine ou l'un de ses dérivés, caractérisées par le fait qu'elles sont choisies parmi les composés de formule suivante et leurs sels pharmaceutiquement acceptables : dans laquelle : # les radicaux R1 à R4 situés en position méso du noyau porphyrine, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi : - les groupements aminopyridine de formules (IIa) et (IIb) suivantes : dans lesquels : . R;, R6, R et Rs, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle en C-C4, alcoxy en CI-C4 ou un groupement aryle ; deux au moins des radicaux R;, Ruz, R7 et Rs conjointement avec l'atome de carbone du cycle aminopyridine auquel ils sont liés, peuvent également former un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons, lui-même étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, un groupement aromatique ou étendu par un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons ; . B représente un bras de liaison constitué par une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, éventuellement substituée, interrompue et/ou terminée par un ou plusieurs hétéroatomes tels que N, 0 ou S, et/ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C4, alcoxy en CI -CI, aryle ou par une ou plusieurs fonctions choisies parmi les fonctions ether, ester, amide, carbonyle, carbamate, urée, thiourée et disulfure ; - les groupements N-alkyl-pyridiniumyle de formule (III) suivante : dans laquelle : . X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome de carbone ou un atome d'azote substitué par un radical R9 choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle en C1-C4 et les groupements de formules (IIa) et (IIb) ci-dessus ; étant entendu qu'au moins un et seulement un seul des sommets X, Y et Z représente un atome d'azote substitué par un radical R9 ; A est un anion organique ou minéral, de préférence choisis parmi les anions compatibles avec une utilisation pharmaceutique tels que les chlorures, les acétates et les citrates ; # M est métal inerte en oxydation ou à propriétés redox ; lesdits composés de formule (I) comportant au moins un groupement de formule (IIa) ou (Ilb) et au moins un groupement de (III). Les composés de formule (I) conformes à l'Invention sont basés sur l'association de deux motifs à propriétés complémentaires. L'entité porphyrine qui interagit par empilement avec les tétrades planes est associée avec au moins un motif 2- ou 4-aminopyridine qui peut se loger clans les sillons des télomères. Le motif porphyrinique assure une forte affinité avec les télomères. La structure plane aromatique de la porphyrine vient interagir avec les tétrades de guanines qui forment les quadruplex caractéristiques des télomères. Deux types de porphyrines peuvent être envisagés selon la nature du métal central, soit inerte en oxydation (inhibiteur de télomérase) ou bien un métal à propriétés rédox (capable de provoquer des coupures d'ADN). Les motifs 2- et 4-aminopyridine sont reconnus comme capables de traverser les membranes cellulaires et permettent ainsi l'internalisation des dérivés porphyriniques de formule (I) dans les cellules. De plus, grâce à leurs propriétés d'interaction avec les acides nucléiques, ils contribuent aussi à une meilleure affinité des composés de formule (I) pour leur cible biologique : les télomères. Selon l'Invention, on entend par groupement aryle, tout groupement aromatique possédant un ou plusieurs noyaux benzéniques, naphtalénique ou anthracéniques, lesdits noyaux contenant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que O. N ou S, et étant éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyles en C1-C4, amino, aminoalkyle en C1-C4, alkyl(CI-C4)aminoalkyle en CI-C4, dialkyle(Ci-C4)aminoalkyle en C 1 -C4, nitro, alkylèneamino en C 1 -C4 ou alkénylèneamino en C2-C4. Parmi les atomes d'halogène désignés pour R5, R6, R7 et R8, les atomes de chlore et de brome sont préférés. Le nombre d'atomes de carbone constituant la chaîne hydrocarbonée du bras de liaison B est de préférence compris entre 1 et 24. M est de préférence un métal de transition choisi parmi ceux de la première rangée du tableau de Mendeleïev, en particulier le nickel et le manganèse, ceux de la deuxième rangée, en particulier le palladium ou encore ceux de la troisième rangée, en particulier le platine et l'or. Parmi les groupements de formules (IIa) et (IIb) ci-dessus, on peut tout particulièrement citer les groupements 4-aminopyridine, 2-aminopyridine, 4-aminoquinoléine, 2-aminoquinoléine, 9-aminoacridine, ainsi que les groupements de formules suivantes (IIa-1) à (IIa-9) et (IIb-1) à (IIb-5) : ~b]# NH W-:/,W3,W -EBJ-NH :ex 12 114 W % 4 W\W2 1 3 1 1 2 W1 N W4 1 a (lla-1) (lIa-2) W3 /W1 'W/ -fBj-NH ?,W3, , -fB}-NH -::;/W40W1, /W1 40W '''w "'N w)3,w /W W3w 114 (1Ia-3) i/3/Wi W4-wf ("a-4) W3VW1 (Ila-3) 'W2 /W1 /W2 3 (Ila-4) W2 #---NH --:? W 3, W L- ! 12 114 J/V4 vvf 1 W1 12 /W1 W2 f W1 /W2 -Wt N 3 111 11 W4 W4 W2 (||a-5) W3 Wr W; WW3 -:;/ 3, -EB-NH WZ W4 111 WL4 W4, Î3 --:?W4 1 W 12 /W1 W--:?W4 1 3 1 W 12 /W1 W2 '::::--. W1 Î4 --:? W 3, 4 1 W/ /W2 -.:::::.W 11 14 --:? W3 ' 4 (1Ia-6) W3 /W1 4, --:::-W2 (lIa-7) W3'::::--. /W1 'W2 W3 W2 W-S-NH W1 WW3 WW3,W -fBj-NH w:;?' 3'W4 111 13 12 114 ~Xxi Il W/ W2 -..::::.W W--;:/ W3 'w W2,::::::-- W1 N W4 /W3, '-.:::W4 /W3 111 114 W4 .//W2 (na-8) W3;;> /W1 (Ha-9) W3, W1 W3 W2 -fB}-NH -fB}-NH --:;:/ W 4 // W--:;:/ W4 W2' W3 1 W 1 2,::::::-- 3 f\w, /Yw. W4:::--... W2 W1 Il W 11 2,::::::-- / W 1 4,::::::--- / W 111 (1Ib-1) W3 (1Ib-2) #[-B-!#NH -fBJ-NH W3 --:;:/ W 4 N W3 --:;:/ W 4 /" / / W/ W2 1 -..::::.W W--;:/ W2 1 'w W4 W2 W4\ /W2w W4 W3 W3 W3 (1Ib-3) (1Ib-4) et dans lesquelles les sommets W1, W2, W3 et W4, identiques ou différents, représentent un atome de carbone ou d'azote, lesdits groupements étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy en C1-C4. Parmi les groupements de formule (IIa) ci-dessus, le groupement 7-chloro-4-aminoquinoléine est particulièrement préféré. Parmi les groupements de formule (III) ci-dessus, on peut notamment citer les groupements para-alkyl-pyridinium tels que les groupements 4-méthylpyridinium, 4-éthylpyridinium, 4-propylpyridinium et 4-butylpyridinium. Selon une forme de réalisation préférée de l'Invention, le bras de liaison B répond à la formule BI suivante : Ph-V-D-V2-Alk- (B 1) dans laquelle : - Ph représente un radical phényle, - VIet V2, identiques ou différents, représentent une liaison ether, ester, amide, carbamoyle, carbamate, urée, thiourée ou disulfure, située en position para, ortho ou méta par rapport au point d'accrochage du radical phényle sur le noyau porphyrine, - D représente une chaîne aliphatique en C1-C12 linéaire, ramifiée ou cyclique, comportant éventuellement une ou plusieurs fonctions amine ; ou un groupement aromatique, - Alk représente une chaîne alkyle en C1-C12. Selon l'Invention, le bras de liaison B1dans lequel VIreprésente une liaison ether, D et Alk sont identiques et représentent une chaîne alkyle linéaire en C4 et V2 représente une liaison amide est particulièrement préféré (bras de liaison B 1 A). Parmi les molécules duales de formule (I) conforme à l'Invention, on préfère les composés comportant comme substituants R1 à R4, trois groupements paraalkyl-pyridinium et un groupement de formule (IIb) qui est un groupement 7-chlro-4aminoquinoléine relié au noyau porphyrine par un bras de liaison B1A. La présente Invention a également pour objet le procédé de préparation des molécules duales de formule (I) caractérisé par le fait qu'il consiste : - dans une première étape, à faire réagir, en milieu solvant organique, une porphyrine de formule (I') suivante : dans laquelle les groupements R'1 à R'4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement pyridine ou un groupement -B'RIO, dans lequel B' représente un bras de liaison choisi parmi un radical phényle ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, éventuellement substituée ou interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes tels que N, 0 ou S, et/ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, aryle ou par une ou plusieurs fonctions choisies parmi les fonctions ether, ester, amide, carbonyle, carbamate, urée, thiourée et disulfure, et RIO représente une fonction apte à permettre l'accrochage d'un groupement de formules (II'a) ou (II'b) ; étant entendu que l'un au moins des radicaux R'1 à R'4 représente un groupement -B'RIO avec un composé de formules (IIa') ou (Ilb1) suivantes : NH-B"-R'11 NH-B"-R'11 R' 5 R' R' 5 (Ilb') (Ha') (llb1) Rs 1 N Rs R'6 \ Rs R'7 dans lesquelles : . R'5, R'6, R'7 et R'8 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle en C,-C4, alcoxy en C1-C4 ou un groupement aryle ; deux au moins des radicaux R'5. R'6, R'7 et R's conjointement avec l'atome de carbone du cycle aminopyridine auquel ils sont liés, peuvent également former un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons, lui-même étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-C4. alcoxy en CI-C4, un groupement aromatique ou étendu par un cycle aromatique à5 ou 6 chaînons ; - R'nreprésente une fonction d'accrochage compatible avec la fonction d'accrochage choisie pour R'10ou un atome d'hydrogène, - B" peut prendre les mêmes significations que celles indiquées cidessus pour B', pour obtenir un composé de formule (I") suivante : dans laquelle les radicaux R"1 à R"4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement pyridine ou un groupement aminopyridine de formule (IIa) ou (IIb) suivantes : dans lesquels : . les radicaux R5, R, R7 et Rs, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou un groupement aryle ; deux au moins des radicaux R5, R6, R7 et R8 conjointement avec l'atome de carbone du cycle aminopyridine auquel ils sont liés, peuvent également former un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons, lui-même étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle en C;-C4. alcoxy en Ci-C4, un groupement aromatique ou étendu par un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons ; . B représente un bras de liaison constitué par une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, éventuellement substituée, interrompue et/ou terminée par un ou plusieurs hétéroatomes tels que N, 0 ou S, et/ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, aryle ou par une ou plusieurs fonctions choisies parmi les fonctions ether, ester, amide, carbonyle, carbamate, urée, thiourée et disulfure, puis - dans une deuxième étape, à quaterniser éventuellement, en milieu acide, le ou les groupements pyridine du composé de formule (I") en présence d'un halogénure d'alkyle en C1-C4 tel que l'iodure de méthyle ou d'un halogénure d'un groupement de formules (IIa') ou (IIb'), puis - dans une troisième étape, à faire réagir, en milieu solvant organique, le composé obtenu ci-dessus à la troisième étape, avec un sel d'un métal M, pour obtenir la molécule duale de formule (I) correspondante. Les procédés de préparation des porphyrines de formule (I') ont déjà été décrits dans l'état antérieur de la technique, notamment dans les articles de Casas C. et 01., J. Org. Chem., 1993, 58, 2913-2917 et de Bigey P. et ail., Bull. Soc. Chim. Fr., 1996, 133, 679-689. Par ailleurs, la préparation des groupements aminopyridine de formule (IIa') et (IIb') ci-dessus peut être réalisée selon la méthode décrite par Krogstad F. M. et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 4918-4926. Les deux premières étapes du procédé de préparation conforme à l'Invention sont de préférence réalisées à température ambiante, tandis que la troisième étape est de préférence réalisée à une température comprise entre 80 et 120 C environ et plus particulièrement à une température d'environ 100 C. Les solvants organiques utilisés lors des différentes étapes du procédé de préparation conforme à l'Invention sont de préférence choisis parmi les solvants hydroalcooliques tel que le méthanol, l'éthanol et le propanol, la diméthylformamide, le dichlorométhane, la N-méthylmorpholine, le benzotriazol-1yloxytris(diméthyl-amino)phosphonium et leurs mélanges. Parmi les fonctions d'accrochage R',o et R', i, on peut notamment citer les fonctions carboxylique ; thiol ; amine ; -NHR dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ; hydroxyle ; phosphate et halogène. A titre d'exemple, lorsque R'10 représente une fonction carboxylique ou hydroxyle, R'11peut représenter une fonction amine et inversement et lorsque R'10 représente une fonction thiol, R'11 représente de préférence une fonction thiol également. L'Invention a également pour objet une composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle renferme, à titre de principe actif, au moins une molécule duale de formule (I) telle que définie ci-dessus et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. La composition pharmaceutique conforme à l'Invention peut être administrée sous différentes formes, plus spécialement par voie orale, rectale ou injectable. La quantité de molécules duales de formule (I) présente dans la composition pharmaceutique conforme à l'Invention correspond de préférence à des doses unitaires comprises entre 10 mg et 800 mg. La nature du véhicule pharmaceutiquement acceptable, présent au sein de la composition pharmaceutique conforme à l'Invention, variera bien entendu en fonction du mode d'administration et de la présentation galénique de ladite composition. Le véhicule pharmaceutiquement acceptable est généralement constitué d'un ou de plusieurs excipients classiquement utilisés pour la préparation de compositions pharmaceutiques injectables, tels que du sérum physiologique, des sels minéraux, des vitamines. Bien entendu, l'homme de l'art veillera à cette occasion à ce que le ou les additifs éventuellement utilisés soient compatibles avec les propriétés intrinsèques attachées à la composition pharmaceutique conforme à l'Invention. La composition pharmaceutique conforme à l'Invention peut en outre renfermer un ou plusieurs principes actifs additionnels, en particulier un ou plusieurs principes actifs à activité antitumorale. Enfin, l'Invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé de formule (I) ci-dessus à titre d'inhibiteur des télomérases, pour la préparation d'un médicament, et en particulier d'un médicament antitumoral. Outre les dispositions qui précèdent, l'Invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de préparation de composés de formule (I) conformes à l'Invention et à un exemple de mise en évidence de la spécificité des composés de formule (I) vis-à-vis des séquences télomériques, ainsi qu'à la figure 1 annexée qui représente l'autoradiographie d'un gel d'électrophorèse sur lequel sont visualisés des fragments d'ADN après traitement avec des composés de formule (I) conformes à l'Invention. 14 EXEMPLE 1 SYNTHÈSE D'UN COMPOSE DE FORMULE (I) COMPORTANT TROIS MOTIFS DE FORMULE (II) ET UN MOTIF DE FORMULE (III) : COMPOSE (lA) : 1) Première étape : Synthèse d'un composé (la) à noyau porphvrine tetrasubstitué comportant, en position méso, trois groupements pyridine et un groupement acide phénoxybutylcarboxylique. Le composé (la) répond à la formule suivante : Dans un ballon de 100 ml, on sèche sous vide un mélange de 5-4-[(éthylcarbonyl)oxy]phënyl]-10,15,20-tris(4-pyridyl)porphyrine (1 équivalent ; 400 mg ; 0,59 mmol) et de NaOH (25 équivalents ; 590 mg : 14,75 mmol). Les poudres sont alors placées sous argon et on additionne 40 ml de diméthylformamide (DMF) séché sur tamis moléculaire. La solution passe du violet au vert. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, lorsque tout le phénol a réagi (contrôle sur chromatographie sur couche mince, CCM), on ajoute 145 Fil de 5-bromo-valérate d'éthyle (1,5 équivalent ; 0,885 mmol). Après 2 h 30 d'agitation à température ambiante, lorsque tout le phénolate a réagi (contrôle sur CCM), on additionne quelques gouttes d'eau distillée au milieu réactionnel pour hydrolyser l'ester en acide carboxylique. Quand cette hydrolyse est terminée, on ajoute 100 ml d'eau distillée dans le ballon et on neutralise le milieu réactionnel avec de l'acide chlorhydrique à 37% (contrôle au papier pH). La porphyrine précipite et elle est extraite avec 2 x 250 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 2 x 300 ml d'eau distillée puis séchée sur sulfate de sodium anhydre. Le mélange est ensuite filtré sur coton et le dichlorométhane est évaporé. La poudre violette ainsi obtenue est séchée à la rampe. Le suivi en CCM de la synthèse est réalisé de la façon suivante : une goutte du milieu réactionnel est prélevée, on lui ajoute quelques gouttes d'eau distillée et de solution d'acide citrique à pH 3 (200 mg dans 200 mL) jusqu'à ce que la porphyrine précipite. Quelques gouttes de dichlorométhane extraient la porphyrine qui est alors déposée sur CCM. L'éluant utilisé est un mélange dichlorométhane/ éthanol (94/6). Rf (phénol) = 0,34; Rf (phénolate) = 0,24 ; Rf(acide) = 0,15 ; Rf (ester) = 0,40. La poudre violette obtenue est ensuite purifiée sur colonne de silice : une colonne est conditionnée avec un mélange de solvant dichlorométhane / éthanol (95/5, v/v) et le produit est déposé sur la colonne dans le minimum de ce même mélange. On élue alors avec 3 litres de mélange dichlorométhane/ éthanol (94/6, v/v) puis avec 2 litres à 93/7 enfin 2 litres à 92/8. Les fractions identiques sont rassemblées et le solvant est éliminé au rotavapor. Le solide violet est repris dans le minimum de dichlorométhane et on ajoute 200 ml d'hexane. Le mélange est placé, pendant une nuit à 4 C pour que la porphyrine précipite. La suspension obtenue est filtrée sur verre fritté n 3. le filtrat est éliminé et la poudre violette est reprise dans du dichlorométhane. Le solvant est évaporé au rotavapor et la poudre est séchée à la rampe à vide. Le produit pur (la) est obtenu avec un rendement de 65% ( 275 mg; 0,385 mmol). RMN 'H (CDCh) : ô = -2,87 (s ; 2H ; NHn,,om) ; 2,13 (m ; 4H ; O-CI-h.CH2-CHJ) ; 2,68 (t 3JHH = 6,3 Hz ; 2H; CH2.COOH) ; 4,33 (t ; 3JHH = 6,3 Hz ; 2H ; O-CH2) ; 7,31 (d ; 3JHH = 8,6 Hz ; 2H ; CHh) ; 8,10 (d ; 3Jl!H = 8,6 Hz ; 2H ; CI-la) : 8,16 (d ; 3JEIH = 5,9 Hz ; 6H ; CH,) ; 8,80 (d ; 3JHr, = 4,8 Hz ; 2H ; CHeou t) ; 8,84 (s ;4H ; CHg) ; 8,97 (d ; 3JHH = 4,8 Hz; 2H ; CHfou e) ; 9,04 (d ; 3JHH = 5,9 Hz ; 6H ; CHd) ppm. Le signal du proton de la fonction acide carboxylique n'a pas été observé. Analyse élémentaire pour C46H35N703, 2H2O : % C H N Calculé 71,77 5,11 12,74 Trouvé 71,64 4,75 12,55 2) Deuxième étape : Réaction de couplage entre la porphyrine (la) et le fragment quinoléine Dans un ballon de 50 ml sous argon, on dissout 100 mg de porphyrine (la) obtenue ci-dessus à la première étape (1 équivalent ; 0,136 mmol) dans 15 ml de dichlorométhane fraîchement distillé. On additionne alors 20 équivalents de N-méthylmorpholine (NMM) (300 l ; 2,725 mmol) et 2 équivalents d'hexafluorophosphate de benzotriazol-1 -yloxytris(diméthyl-amino)phosphonium (BOP) (124 mg ; 0,272 mmol). Quand tout l'acide a été activé (contrôle sur plaque CCM éluant dichlorométhane/éthanol : 97/3, v/v), on ajoute sous argon 2 équivalents de 7-chloro,4-[N (4-aminobutyl)-amino]quinoléine (70 mg ; 0,272 mmol). Après 30 minutes d'agitation magnétique à température ambiante, on contrôle par CCM que la réaction est terminée (éluant dichlorométhane/éthanol : 97/3,v/v sous atmosphère de NH4OH). Le mélange réactionnel est alors lavé avec 3 x 30 ml d'eau distillée puis séché sur sulfate de sodium anhydre et filtré sur coton. Le solvant est éliminé au rotavapor. Le produit obtenu est purifié sur colonne de silice : la colonne est conditionnée avec un mélange dichlorométhane/éthanol (94/6. v/v) avec quelques gouttes de NH4OH et le dépôt est effectué dans le minimum de ce même mélange. On élue avec 200 ml de dichlorométhane/éthanol (94/6, v/v) + 20 l de NH40H puis avec 1 1 de dichlorométhane/éthanol(93/7, v/v) + 100 l de NH4OH. Les fractions identiques sont rassemblées et le solvant est évaporé. La poudre violette est reprise dans le minimum de dichlorométhane puis on lui additionne 200 ml d'éther éthylique. Le mélange est placé une nuit à 4 C et la porphyrine précipite. La suspension est filtrée sur verre fritté n 3, le filtrat est éliminé et la poudre est reprise dans un mélange dichlorométhane/éthanol (90/10, v/v), le solvant est évaporé et la poudre violette est séchée à la rampe à vide. Le produit de couplage est obtenu avec un rendement de 95% (124,1 mg; 0,129 mmol). RMN H (CDC13) : 8 = -2,88 (s ; 2H; NHP5r0|ie) ; 1,79 (m ; 4H ; C(O)-NH-CH-CHZ-CH2 ) ; 2,05 (m ; 4H ; O-CH2-CH2-CH2) ; 2,42 (t ; 3JHH = 6,3 Hz ; 2H ; CH2-C(O)-NH) ; 3,41 (m ; 4H ; C(0)-NH-CH2, et CH2-quinoléine), 4,27 (t ; 3JHH = 6,1 Hz ; 2H ; 0-CH2) ; 5,85 (t ; 3JHH = 6,0 Hz ; 1H ; NHhras) ; 5,92 (t ; 3JHH = 6,1 Hz ; 1H ; NHbnts) ; 6,39 (d ; 3joh = 5,5 Hz; 1H ; Chu) ; 7,27 (d ; 3JHH = 8,6 Hz; 2H ; CHb) ; 7,35 (dd ; 3JE{E, = 9,0 Hz ; 4 JHH = 2,2 Hz ; 1H ; CHd.) ; 7,88 (d ; 3JHII = 9,0 Hz ; 1 H ; CH,,) ; 7,91 (d ; 4JHH = 2,2 Hz ; 1H ; CHe,) ; 8,09 (d ; 3JHH = 8,6 Hz ; 2H ; CHa) ; 8,15 (m 6H ; CHc) ; 8,47 (d ; 3JHH = 5,5 Hz ; 1H ; CHb.) ; 8,80 (d ; 3JEFF = 4,8 Hz ; 2H ; CH,,,,, 1) ; 8,85 (s ; 4H ; CHg) ; 8,95 (d ; 3MFI = 4,8 Hz ; 2H ; CHe eu t) ; 9,04 (m ; 6H ; (CHd) ppm. 3) Troisième étape : Méthylation des groupements pyridine du produit de couplage obtenu à la deuxième étape. Le produit de couplage obtenu ci-dessus à la deuxième étape (124 mg ;0,129 mmol) est dissous dans 20 ml de DMF séché sur tamis moléculaire puis on ajoute à la solution 1 équivalent d'acide chlorhydrique 1 M dans l'éther (130 (.il ; 0,129 mmol). Le mélange est ensuite agité pendant 30 minutes à température ambiante puis on additionne 50 équivalents d'iodure de méthyle (400 l ; ; 6,473 11111101). La solution est maintenue sous agitation magnétique pendant 6 heures à température ambiante, puis on évapore l'excès d'iodure de méthyle et le solvant au rotavapor en chauffant à 100 C. Le résidu solide marron est repris dans 5 ml de DMF, on lui ajoute 1 équivalent de triéthylamine (18 l ; 0,129 mmol). Le mélange est agité pendant 30 minutes à température ambiante. On ajoute au mélange 15 ml de propanol-2 et 30 ml d'éther éthylique, la porphyrine précipite. La suspension est centrifugée (pendant 10 minutes, vitesse 7) et le surnageant est éliminé. Le culot solide marron est repris dans un mélange méthanol/eau (20/80, v/v) et les solvants sont évaporés au rotavapor. Le produit ainsi obtenu est séché à la rampe à vide pour donner une poudre marron avec un rendement de 91 % (170,5 mg ; 0,118 mmol). RMN 'H (DMSO-d6) : 8 = -3,01 (s ; 2H ; NHpyrolle) ; 1,64 (m ; 4H ; C(O)-NH-CH2-CHZ-CH ) ; 1,87 (m ; 4H ; 0-CH,-CH2-CH2) , 2,27 (t ; 3J,E = 6,3 Hz ; 2H ; CH2-C(O)-NH) ; 3,17 (m ; 2H ; C(0)-NH-CH2, ou CH2-quinoléine) ; 3,45 (m ; 2H ; C(O)-NH-CH2, ou CH2-quinoléine) ; 4,28 (m ; 2H ; 0-CH2) ; 4,73 (s ; 9H ; N-CH3) ; 6,73 (d ; 3JHH = 6,5 Hz ; 1H; CHa.) ; 7,42 (d ; 3JHH = 8,5 Hz ; 2H ; CHb) ; 7,63 (dd ; 3JHh = 9,0 Hz ; 1 4jHFI = 1,9 Hz ; 1H ; CHd-) ; 7,80 (d ; 4JHFl = 1,9 Hz ; 1H ; CHc') ; 7,95 (s ; 4H ; CHg) ; 8,14 (d ; 3JHH 8,5 Hz ; 2H ; CHa) ; 8,43 (d ;3JHH = 9,0 Hz ; in ; CHe.) ; 8,47 (d ; 3JHH = 6,5 Hz ; 1H ; CHb.) ; 9,00 (d ; 3JI-I1-I = 6,2 Hz ; 6H ; CHe) ; 9,12 (s ; 2H ; CHe ou r) ; 9,25 (s ; 2H ; CHe ou ,) ; 9,51 (d ; 3JHH = 6,2 Hz ; 6H ; CHd) ppm. 4) Quatrième étape : Synthèse du composé (IA) par métallation du composé obtenu à la troisième étape. 50 mg (0,036 mmol) du produit de couplage méthylé obtenu cidessus à la troisième étape sont mis en solution dans 3 ml de mélange DMF/eau (50/50) dans un ballon de 25 ml surmonté d'un réfrigérant. La solution est chauffée à 100 C puis on lui additionne un mélange de diacétate de Mn (6 équivalents ; 0,216 mmol) et de 2,4,6-collidine (7 équivalents ; 0,251 mmol) dans 1,2 ml de DMF. Le chauffage et l'agitation sont maintenus pendant 2 heures et 30 minutes. Le suivi de la réaction est réalisé par absorption UV. La porphyrine non métallée présente une bande à 428 nm. Cette bande se déplace à 466 nm en présence d'HCl. La porphyrine de Mn présente une bande à 466 nm. Au milieu réactionnel on ajoute 15 ml de propanol-2 et 30 ml d'éther éthylique. la porphyrine précipite. La suspension est centrifugée (pendant 10 minutes, vitesse 7) et le surnageant est éliminé. Le culot solide vert est repris dans un mélange méthanol/eau (20/80, v/v) puis le solvant est éliminé au rotavapor et le solide est séché à la rampe à vide. La poudre est mise en suspension dans 40 ml de THF et agitée pendant une nuit à température ambiante. Le mélange est centrifugé est le surnageant est éliminé. Le culot solide est repris dans 30 ml de mélange méthanol/eau (50/50, v/v). On procède à l'échange des contre-ions par des chlorures en ajoutant 2 pointes de spatule de résine DOWEX 1x8-200 (chargée en CI-) au mélange et on laisse sous agitation mécanique pendant 24 heures. Le mélange est filtré sur verre fritté n 3 qui est ensuite rincé avec 10 ml de mélange méthanol/eau (50/50, v/v). Le filtrat est récupéré et les solvants sont éliminés au rotavapor. Le résidu solide est repris dans le minimum de DMF, on ajoute 100 l d'eau distillée, 5 ml de propanol-2 et 10 ml d'éther éthylique et on laisse la porphyrine précipiter pendant 1 heure à 4 C. La suspension est ensuite centrifugée pendant 10 minutes à vitesse 7 et le surnageant est éliminé. Le culot solide est repris dans un mélange méthanol/eau (50/50, v/v), le solvant est évaporé, et le produit est séché à la rampe à vide. La porphyrine de manganèse est obtenue avec un rendement de 78 % (32,8 mg ; 0,028 mmol). Analyse par spectrophotométrie de MASSE (électrospray mode positif) : /11/= = m/3 rtl = m-CH;/3 m/z = m+Cl/3 i7ilz = m-CHi2 nilz = m+CI/2 Calculée 354,12 349,12 365,8 523,68 548,68 Observée 354,5 349,5 365,8 523,3 548,2 Les valeurs sont calculées à partie de la masse exacte. EXEMPLE 2 : SYNTHÈSE D'UN COMPOSÉ DE FORMULE (I) COMPORTANT TROIS MOTIFS DE FORMULE (II) ET UN MOTIF DE FORMULE (III) : COMPOSE (IB) A partir du produit obtenu ci-dessus à l'issue de la troisième étape de l'exemple 1, on procède à la métallation en utilisant du diacétate de Ni dans les mêmes conditions que celles indiquées ci-dessus à la quatrième étape de l'exemple 1. La porphyrine de Ni présente une bande à 428 nm mais elle ne bouge pas en présence d'HCI. La porphyrine de nickel est obtenue avec 82% de rendement (34,5 mg : 0,029 mmol). Analyse par spectrophotométrie de MASSE (électrospray mode positif) : mlz m/3 m/z = m-CH]13 m/z m/2 Calculée 355,12 525,2 532,6 Observée 355,3 525,3 532,3 EXEMPLE 3 : SYNTHÈSE D'UN COMPOSE DE FORMULE (1) COMPORTANT DEUX MOTIFS DE FORMULE (II) ET DEUX MOTIFS DE FORMULE OU) : COMPOSE (IC) 1) Première étape : Synthèse d'un composé (le) à noyau porphyrine tetrasubstitué comportant. en position méso, deux groupements pyridine et deux groupements acide phénoxybutylcarboxylique. Le composé (le) répond à la formule suivante : Le mode opératoire utilisé est identique à celui déjà décrit à la première étape de l'exemple 1 ci-dessus pour la préparation de la porphyrine la mais en partant de la 5,10-bis[4-[(éthylcarbonyl)oxy]phényl]-15,20-bis(4-pyridyl) porphyrine. 50 équivalents de NaOH sont utilisés et le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à température ambiante puis 3 équivalents de 5-bromo-valérate d'éthyle sont ajoutés et l'agitation est maintenue pendant 24 heures à température ambiante. Le produit n'est pas chromatographié sur colonne de silice mais il est précipité à l'éther. Pour ce faire, le produit est repris (après neutralisation, extraction et évaporation) dans le minimum de mélange CH2Cl2/EtOH (90/10, v/v) et précipité par addition de 200 ml de diéthyl éther. Le produit pur le est obtenu avec un rendement de 73%. RMN 'H (CDC13) : # =-2,96 (s ;2H ; NHpyrolle) , 1,83 (m ; 8H ; O-CH2~CH2-CH? ) ; 2,41 (t ; 3JHH = 6,9 Hz ; 4H ; CH2~COOH) ; 4,25 (t ; 3JHH = 6,0 Hz ; 4H ; O-CH2) ; 7,35 (d ; 3JHH = 8,5 Hz ; 4H ; CHb) ; 8,09 (d ; 3JI-II-1 = 8,5 Hz ; 4H ; CH,) ; 8,24 (d ; 3hl![ = 5,7 Hz ; 4H ; CH.) ; 8,83 (d ; 3JHII = 5,0 Hz ; 2H ; CHk,,,, 1) 8,86 (s ; 2H ; CH, Olll) ; 8,89 (s ; 2H; CH, 0UJ) ; 8,91 (d ; 3JHH = 5,0 Hz ; 2H ; CHkou ,) ; 9.03 (d ;3JHH = 5,7 Hz ; 4H ; CHd) ; 12,1 (s ; 2H ; COOH) ppm. Analyse élémentaire pour C52H44N6O6, 3,5H20 : % C H N Calculé 68.48 5,64 9,21 Trouvé 68,19 5,15 8,94 2) Deuxième étape : Réaction de couplage entre la porphyrine de) et deux fragments quinoléine Dans un ballon de 50 ml sous argon, on dissout la porphyrine le (100 mg ; 0,118 mmol) dans 15 ml de DMF sec. On additionne ensuite 40 équivalents de NMM (520 l ; 4,712 mmol) et 4 équivalents de 7-chloro,4-[N-(4-aminobutyl)- aminojquinoléine (117,4 mg ; 0,471 mmol). On laisse agiter pendant 15 minutes sous argon puis on additionne le BOP (4 équivalents ; 208,4 mg ; 0,471 mmol) et on agite pendant 30 minutes à température ambiante. La réaction est suivie par CCM en éluant avec un mélange de dichlorométhane/éthanol (90/10, v/v) sous atmosphère de NH4OH. Quand la réaction est terminée, le mélange est évaporé au rotavapor en chauffant à une température de 100 C. Le produit est purifié sur colonne de silice : la colonne est conditionnée avec un mélange dichlorométhane/éthanol (92/8, v/v) et le dépôt est réalisé dans le minimum de ce même mélange. On élue avec 100 ml de CH2Cl2/EtOH (92/8, v/v) en présence de NH40H, puis avec 100 ml de mélange CH2Cl2/Etoh (9/91, v/v) puis avec 2 1 du même mélange à 10/90, v/v. Les fractions identiques sont rassemblées et le solvant est éliminé au rotavapor. La poudre issue de la purification sur colonne est reprise dans le minimum de mélange dichlorométhane/méthanol (50/50, v/v) et le produit de couplage est précipité par addition d'éther éthylique (200 ml). Le mélange est placé à une température de 4 C pendant 1 heure puis filtré sur verre fritté n 3. Le filtrat est éliminé et la poudre est reprise dans un mélange méthanol/eau (50/50, v/v). Les solvants sont évaporés au rotavapor et le produit de couplage est séché à la rampe à vide. On obtient ainsi le produit de couplage pur avec un rendement de 95 % (145,7 mg ; 0,112 mmol). RMN 'H (DMSO-d6) : ô =-2,96 (s ; 2H ; NHpyrollc) ; 1,62 (m ; 8H ; C(O)-NI-r-Cr-I2-CI-h-CI-h) ; 1,83 (m ; 8H ; 0-CH2-CH2-CH2) ; 2,24 (t ; 3 .[,lui= 6,3 Hz ; 4H ; CH2-C(O)-NH) ; 3,16 (td ; 31HII = 3Jim = 5,4 Hz ; 4H ; C(O)-NH-CH2 ou CH2-quinoléine) ; 3,28 (td ; 3JHH = 3JIIH = 5,7 Hz ; 4H ; C(O)-NH-CH2 ou CH2-quinoléine) ; 4.18 {m ; 4H; O-CH2) ; 6,45 (d ; 3JIIII = 5,5 Hz ; 2H ; CHa) ; 7,28 (d ; 3JIIII = 7,9 Hz ; 4H ; CHb) ; 7,37 (t ; 31111-1 = 5,4 Hz ; 2H ; NHbras) ; 7,41 (dd ; 3JH,i = 9,0 Hz ; 4 JHII = 2,2 Hz ; 2H ; CHd.) ; 7,74 (d ; 4 l-IH = 2,2 Hz ; 2H ; CHe.) ; 7,93 (t ; 3JHII = 5,7 Hz ; 2H ; NHbras) ; 8,04 (d ; 3hlf-1 = 7,9 Hz ; 4H ; CHa) ; 8,22 (d ; 3JHH = 5,0 Hz ; 4H ; CHe) ; 8,27 (d ; 3JHH = 9,0 Hz ; 2H ; CHe,) ; 8,34 (d ; 31HH = 5,5 Hz ; 2H ; CH,) ; 8,81 (d ; 3JHlI = 4,9 Hz ; 2H ; CH,; " i) 8,85 (s ; 4H ; CHI etJ) ; 8,88 (d ; 3JHH = 4,9 Hz ; 2H ; CHk ou.) ; 9,00 (d ; 3JHH = 5,0 Hz ; 4H ; CHd) ppm. 3) Troisième étape : Méthylation des groupements pyridine duproduit de couplage obtenu à la deuxième étape. La procédure est la même que celle décrite ci-dessus à la troisième étape de l'exemple 1 mais on utilise ici deux équivalents de HCl.Et20 et 50 équivalents de iodure de méthyle dans le DMF sec. L'agitation est maintenue pendant 24 heures à température ambiante. Dans ce cas, le produit de couplage méthylé n'est pas soluble dans le mélange MeOH/H20, donc il est repris dans un volume (V) minimum de DMF et précipité par addition de 3V de propanol-2 et 6V d'éther. Le produit de couplage méthylé est obtenu avec un rendement de 95 %. RMN 'H (DMSO-d6) : Ô = -2,97 (s ; 2H ; NHpyr ") ; 1,62 (m ; 8H ; C(O)-NH-CH2-CH2-CH2 ); 1,85 (m ; 8H ; O-CH2-CH2-CH2); 2,26 (t ; 3JHH = 6,3 Hz ; 4H ; CH2-C(O)-NH) ; 3,15 (m ; 4H ; C(O)-NH-CH2 ou CH2-quinoléine) ; 3,54 (m ; 4H ; C(O)-NH-CH2 ou CH2-quinoléine) ; 4,26 (t ; 311-11-1 = 4,6 Hz ; 4H ; O-CH2) ; 4,71 (s ; 6H ; N-CH3) ; 6,89 (d ; 3JHH = 7,2 Hz ; 2H ; CHa.) ; 7,38 (d ; 3JHH = 8,6 Hz ; 4H ; CHb) ; 7.74 (dd ; 31HH = 9,0 Hz ; 41HH = 2,0 Hz ; 2H ; CHd,) ; 7,81 (d ; 4JHH = 2,0 Hz ; 2H ; CHC.) ; 7,96 (t : 3JHH = 5,5 Hz ; 2H ; NHbras) ; 8,12 (d ; -'1HH ' = 8,6 Hz ; 4H ; CHa) ; 8,49 (d ; 3JHH = 9,0 Hz ; 2H ; CHe) ; 8,51 (d ; 3JHH = 7,2 Hz ; 2H ; CHb,) ; 8,92 (s ; 2H : CH10U1) ; 9,02 (m ; 8H ; CH e+k+ 1); 9,14 (s ; 2H ; CHI0UJ) ; 9,31 (t ; 3JHH = 5,4 Hz ; 2H ; NHbras) ; 9,47 (d ; 3JHH = 6,6 Hz ; 4H ; CHd) ppm. 4) Quatrième étape : Synthèse du composé (IC) par métallation du composé obtenu à la troisième étape. Le même mode opératoire que celui déjà décrit à la quatrième étape de l'exemple 1 a été utilisé. La porphyrine de manganèse est obtenue avec un rendement de 66 %. Analyse par spectrophotométrie de MASSE (électrospray mode positif) : rnlz = m/3 m/z = m/2 m/z = m-CH.i/3 m/z = m+Cl/3 Calculée 464,4 696,74 459. 5 476.0 Observée 464,3 697,3 459. 9 475.6 Les valeurs sont calculées à partie de la masse exacte. EXEMPLE 4 : SYNTHÈSE D'UN COMPOSE DE FORMULE (I) COMPORTANT DEUX MOTIFS DE FORMULE fil) ET DEUX MOTIFS DE FORMULE (III) : COMPOSE (ID) Le même mode opératoire que celui déjà décrit à la quatrième étape de l'exemple 1 a été utilisé. La porphyrine de nickel a été obtenue avec un rendement de 75 %. Analyse par spectrophotométrie de MASSE (électrospray mode positit) : mlz m/2 m/z = m-CH] - m/z = fi Calculée 698,24 1381,5 1396.5 Observée 698,4 1381,5 1396.5 Les valeurs sont calculées à partir de la masse exacte. EXEMPLE 5 : MISE EN ÉVIDENCE DE LA SPÉCIFICITÉ DES COMPOSES DE FORMULE (I) VIS-A-VIS DES SÉQUENCES TÉLOMÉRIQUES 1) Synthèse, purification et marquage du brin d'ADN télomérique. La séquence télomérique humaine a été synthétisée par la méthode chimique standard sur phase solide p-cyanoéthylphosphoramidite. La purification a été réalisée par électrophorèse sur un gel de polyacrylamide dénaturant à 20%. La concentration en ADN a été déterminée par mesure UV à 260 nm. L'extrémité 5' du brin d'ADN a été marquée au [32P] en utilisant la procédure standard avec la polynucléotide kinase T4 et de l'ATP[[gamma]-32P] commandés respectivement à New England Biolabs et ICN Biomedical. 2 )Oxydation de la séquence télomérique humaine par les composés de formule CI) conforme à l'Invention et KHSO5 Les réactions de coupure de la séquence télomérique humaine ont été réalisées avec de l'ADN marqué en 5' (concentration finale 1 M, 100000- 150000 cpm) dans un tampon Tris/HCI à pH 7 (50 mM) et KCI(200 mM) (tampon Tris/KCl)ou NaCI (200 mM) (tampon Tris/NaCI). Les expériences ont également été effectuées dans un tampon Tris/HCI 50 mM à pH 7 (tampon Tris). Le milieu réactionnel est chauffé à 90 C pendant 10 minutes puis lentement refroidi à température ambiante. L'ADN est préincubé avec différents composés de formule (I), à savoir les composés de formules (IA) et (IC) préparés aux exemples 1 et 3 ci-dessus (1 M) pendant 1 heure à 0 C. Les composés (IA) et (IC) sont comparés avec un composé de référence ne faisant pas partie de l'Invention et correspondant à un composé de formule (I) dans lequel les radicaux R1 à R4 sont identiques et représentent un acétate de 4-méthylpyridiniumyle. Les lignes correspondant à ce composé de référence sont indiquées "Mn" sur la figure 1. La réaction de coupure est initiée par addition d'une solution fraîchement,préparée de KHS05, (concentration finale 500 M, Curox d'Interox). Le volume final est de 20 l. Après une heure à 0 C, les réactions de coupure sont arrêtées par addition de tampon Hepes pH 8 (concentration finale 48 mM). Les échantillons d'ADN sont alors dilués avec 10 l de tampon acétate de sodium 3 M (pH 5,2) et 1 l de tARN à 10 mg/ml puis précipités avec 300 (.il d'éthanol froid pendant une nuit à -20 C. Après centrifugation (15 minutes à 4 C, 12 x 103tours/minute), le précipité d'ADN est lavé deux fois avec de l'éthanol à 70% froid, séché sous vide (speedvac), et soumis à un traitement à la pipéridine (50 l, 1 M, pendant 30 minutes à 90 C). Le traitement à la pipéridine est suivi d'une lyophilisation de la solution de pipéridine. 3) Analyse par électrophorèse sur gel de polyacrylamide. Après la précipitation à l'éthanol et le traitement à la pipéridine, le précipité d'ADN sèc est dilué dans du formamide contenant des marqueurs colorés. Les échantillons sont incubés 2 minutes à 90 C puis plongés dans la glace et déposés sur un gel dénaturant de polyacrylamide à 20% (urée 7M). La migration dure environ 3 heures à 2000 V. Les fragments d'ADN sont visualisés soit par autoradiographie avec des films Kodak BioMax MR-1 ou par PhosphorImager (Molecular Dynamics) en utilisant Image Quant Software. Chaque gel comportait un séquençage Maxam et Gilbert. Les résultats obtenus sont reportés sur la figure 1 qui correspond à l'autoradiographie du gel après l'électrophorèse. Ces résultats montrent que les composés de formule (IA) et (IC) conformes à la présente Invention sont capables de dégrader l'ADN des télomères avec une grande efficacité. Le site d'interaction des composés de formule (I) avec l'ADN est indiqué par la position des dommages observés sur ce dernier. L'efficacité de la réaction de dégradation des télomères ainsi que la position des dégâts observés sont différentes en fonction du composé testé. REVENDICATIONS 1. Molécules duales associant un dérivé de porphyrine avec au moins une aminopyridine ou l'un de ses dérivés, caractérisées par le fait qu'elles sont choisies parmi les composés de formule (I) suivante et leurs sels pharmaceutiquement acceptables : dans laquelle : # les radicaux RI à R4 situés en position méso du noyau porphyrine, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement choisi parmi : - les groupements aminopyridine de formules (IIa) et (IIb) suivantes : dans lesquels : . R5. R6, R7 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle en C1-C4- alcoxy en C1-C4 ou un groupement aryle ; deux au moins des radicaux R5, R6, R7 et Rs conjointement avec l'atome de carbone du cycle aminopyridine auquel ils sont liés, peuvent également former un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons, lui-même étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, un groupement aromatique ou étendu par un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons ; . B représente un bras de liaison constitué par une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, éventuellement substituée, interrompue et/ou terminée par un ou plusieurs hétéroatomes tels que N, 0 ou S, et/ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les radicaux alkyle en C,-C4, alcoxy en C1-C4, aryle ou par une ou plusieurs fonctions choisies parmi les fonctions ether, ester, amide. carbonyle, carbamate, urée, thiourée et disulfure ; - les groupements N-alkyl-pyridiniumyle de formule (III) suivante : dans laquelle : . X, Y et Z, identiques ou différents, représentent un atome de carbone ou un atome d'azote substitué par un radical R9 choisi parmi l'hydrogène, les radicaux alkyle en C1-C4 et les groupements de formules (IIa) et (IIb) ci-dessus ; étant entendu qu'au moins un et seulement un seul des sommets X, Y et Z représente un atome d'azote substitué par un radical R9 ; A est un anion organique ou minéral ; # M est métal inerte en oxydation ou à propriétés redox ; lesdits composés de formule (I) comportant au moins un groupement de formule (lia) ou (Ilb) et au moins un groupement de (III). 2. Molécules duales selon la revendication 1, caractérisées par le fait que A est choisi parmi les chlorures, les acétates et les citrates. 3. Molécules duales selon la revendication 1 ou 2, caractérisées par le fait que le nombre d'atomes de carbone constituant la chaîne hydrocarbonée du bras de liaison B est compris entre 1 et 24. 4. Molécules duales selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées par le fait que M est un métal de transition choisi parmi le manganèse, le nickel, le palladium, le platine et l'or. 5. Molécules duales selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées par le fait que les groupements de formules (IIa) et (IIb) sont choisis parmi les groupements 4-aminopyridine, 2-aminopyridine, 4-aminoquinoléine, 2-aminoquinoléine, 9-aminoacridine, ainsi que les groupements de formules suivantes (Ila-1) à (IIa-9) et (IIb-1) à (IIb-5) : --fB}--NH î"W"t' -[B}--NH wW4XxWW/W1 WW4Xxww W z W 1 N W 4 W3 W2 W1 N W4 1 W3, W4 Il (lla-1) (lIa-2) W3'0... /W1 -f-B-1-NH î"W"t' # fB3 V" W4XxW1' /W1 W4Xxw "'W2 2 WW3, W/?:.:::-.W WW3,W (Ila-3) W30 /W1 W4, W2 (Ila-4) W30 /W1 U# NH />W3 J W w4 4 J 1 /W1 W % 4 W\W2 W2 y. J\ w3 111 W4, W2 (Ha-5) W3 Bl NH r-! W/ WW3 JJJ vv 1 2 -l--W 3W4 --B--NH W2 W4 W4, W4 // W1.::::. /W1 3 12 Wz W1 N W 3W4 /W2, W3, VV5, 1 4 IVIV 111 ""W w 1 W 114 (lia-6) Bzz, W4, W2 (1Ia-7) W3::::-.- /W1 (Ila-6) 'W/ /W1 W3 (Ila-7) W3 W ,-IW2-Il B 1- N W W1 W\W3 J W 3\W4 L B N H 3 --:::::.w w 1 vv 1 W, il VV4 111 13 12 114 W3 W2 W2 1 1 Wz W1 N W4 WW4 I W3 II W/ W2 --:::::.w w-?' W3 'w 2::::-.- W1 N W4 / 3, ""';::W4 / 111 W4 Il W4 W2 (lIa-8) W3::::-.... W1 (lIa-9) W3, W1 #f'B'j##NH -EB}-NH W W3 W4 W W 13 W2 I W2 W1 W1 W2"::--.. 'W1 W4"::--.. /W2 1 2::::-.- W2::::-'-W/W4::::-'-W/W2 11 1 1 W4-,w-W2 (Iib-1 ) W3 (Ilb-2) - B---N H #B##NH 4 w W 4 y // N wu W 4 y // W1 11 w 111 W4, W2 W4 /W2 W4 W3 W3 W3 (I I b-3) (1Ib-4) dans lesquelles les sommets W1, W2, W3 et W4, identiques ou différents, représentent un atome de carbone ou d'azote, lesdits groupements étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène et/ou par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy en C1-C4. 6. Molécules duales selon la revendication 5, caractérisées par le fait que le groupement de formule (lia) est un groupement 7-chloro-4-aminoquinoléine. 7. Molécules duales selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées par le fait que le groupement de formule (III) représente un groupement para-alkyl-pyridinium choisi parmi le 4-méthylpyridinium, le 4-éthylpyridinium, le 4-propylpyridinium et le 4-butylpyridinium. 8. Molécules duales selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées par le fait que le bras de liaison B répond à la formule B1 suivante : Ph-V-D-V2-Alk- (bu) dans laquelle : - Ph représente un radical phényle, - VIet V2, identiques ou différents, représentent une liaison ether, ester, amide, carbamoyle, carbamate, urée, thiourée ou disulfure, située en position para, ortho ou méta par rapport au point d'accrochage du radical phényle sur le noyau porphyrine, - D représente une chaîne aliphatique en C1-C12 linéaire, ramifiée ou cyclique, comportant éventuellement une ou plusieurs fonctions amine ; ou un groupement aromatique, - Alk représente une chaîne alkyle en CI-CI2. 9. Molécules duales selon la revendication 8, caractérisées par le fait que le bras de liaison B est un bras de liaison B1A dans lequel VIreprésente une liaison ether, D et Alk sont identiques et représentent une chaîne alkyle linéaire en C4 et V2 représente une liaison amide. 10. Molécules duales selon la revendication.9, caractérisées par le fait qu'elles comportent comme substituants R1 à R4, trois groupements para-alkylpyridinium et un groupement de formule (IIb) qui est un groupement 7-chlro-4aminoquinoléine relié au noyau porphyrine par un bras de liaison B1A. 11. Molécules duales selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées par le fait qu'elles sont choisies parmi les composés de formules suivantes : 12. Procédé de préparation des molécules duales de formule (I) telles que définies à l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé par le fait qu'il consiste : - dans une première étape, à faire réagir, en milieu solvant organique, une porphyrine de formule (I') suivante : dans laquelle les groupements R', à R'4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement pyridine ou un groupement -B'RIO, dans lequel B' représente un bras de liaison choisi parmi un radical phényle ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, éventuellement substituée ou interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes tels que N, 0 ou S, et/ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, aryle ou par une ou plusieurs fonctions choisies parmi les fonctions ether, ester, amide, carbonyle. carbamate, urée, thiourée et disulfure, et RIO représente une fonction apte à permettre l'accrochage d'un groupement de formules (II'a) ou (II'b) ; étant entendu que l'un au moins des radicaux R', à R'4 représente un groupement-B'Rio ; avec un composé de formules (IIa') ou (IIb') suivantes : NH-B"-R'11 NH-B"-R'11 Ruz5 (lia') Ruz5 1 (llb1) R6 N Rs R'6 \ Rs R"7 dans lesquelles : . R'5, R'6, R'7 et R's identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou un groupement aryle ; deux au moins des radicaux R'5. R'6, R'7 et R'8 conjointement avec l'atome de carbone du cycle aminopyridine auquel ils sont liés, peuvent également former un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons, lui-même étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, un groupement aromatique ou étendu par un cycle aromatique à5 ou 6 chaînons ; - R'11représente une fonction d'accrochage compatible avec la fonction d'accrochage choisie pour '10 ou un atome d'hydrogène, -B" peut prendre les mêmes significations que celles indiquées cidessus pour B', pour obtenir un composé de formule (I") suivante : dans laquelle les radicaux R", à R"4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement pyridine ou un groupement aminopyridine de formules (IIa) ou (IIb) suivantes : dans lesquelles : . les radicaux R5, R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical alkyle en CI-C4, alcoxy en C1-C4 ou un groupement aryle ; deux au moins des radicaux R5, R6, R7 et Rg conjointement avec l'atome de carbone du cycle aminopyridine auquel ils sont liés,peuvent également former un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons, lui-même étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical alkyle en C,-C4, alcoxy en C,-C4, un groupement aromatique ou étendu par un cycle aromatique à 5 ou 6 chaînons ; . B représente un bras de liaison constitué par une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, éventuellement substituée, interrompue et/ou terminée par un ou plusieurs hétéroatomes tels que N, 0 ou S, et/ou par un ou plusieurs groupements choisis parmi les radicaux alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, aryle ou par une ou plusieurs fonctions choisies parmi les fonctions ether, ester, amide, carbonyle, carbamate, urée, thiourée et disulfure, puis - dans une deuxième étape, à quaterniser éventuellement, en milieu acide, le ou les groupements pyridine du composé de formule (I") en présence d'un halogénure d'alkyle en C1-C4 tel que l'iodure de méthyle ou d'un halogénure d'un groupement de formules (IIa') ou (IIb'), puis - dans une troisième étape, à faire réagir, en milieu solvant organique, le composé obtenu ci-dessus à la troisième étape, avec un sel d'un métal M, pour obtenir la molécule duale de formule (I) correspondante. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que les fonctions d'accrochage R'10 et R'11 sont choisies parmi les fonctions carboxylique ; thiol ; amine ; -NHR dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ; hydroxyle ; phosphate et halogène. 14. Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle renferme, à titre de principe actif, au moins une molécule duale de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 11et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée par le fait que la quantité de molécule duale de formule (I) présente dans ladite composition correspond à des doses unitaires comprises entre 10 mg et 800 mg. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14 ou 15, caractérisée par le fait qu'elle renferme un ou plusieurs principes actifs additionnels à activité antitumorale. 17. Utilisation d'au moins une molécule duale de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 11, à titre d'inhibiteur des télomérases, pour la préparation d'un médicament. 18. Utilisation selon la revendication 17, caractérisée par le fait que le médicament est un antitumoral.