FR 2856068 A1 20041217 FR 0307095 A 20030612 NOUVELLES SÉQUENCES PHOSPHORYLÉES DE LA PHOSPHATASE CD25B, ANTICORPS DIRIGÉS CONTRE CES SÉQUENCES AINSI QUE LEUR UTILISATION La présente invention a pour objet de nouvelles séquences phosphorylées de la phosphatase CD25B ainsi que des anticorps polyclonaux ou monoclonaux dirigés contre ces séquences. La présente invention a également pour objet l'utilisation de ces nouvelles séquences phosphorylées notamment pour la mise en oeuvre d'une méthode de diagnostic in vitro de cancers chez l'homme ou l'animal. Les mécanismes qui contrôlent la division des cellules mettent en jeu de nombreux acteurs dont les activités sont régulées par des réactions de phosphorylation et de déphosphorylation, impliquant des kinases et des phosphatases. Des dérégulations de ces mécanismes ont été identifiées dans de nombreux cancers. Leur identification et leur caractérisation ouvrent aujourd'hui de nouvelles perspectives pour le diagnostic et le traitement de la maladie cancéreuse. CDC25B est une phosphatase régulatrice du cycle cellulaire essentielle pour le contrôle de l'entrée en mitose. Elle appartient à une famille qui compte trois membres codés par des gènes différents (CDC25A, B et C) chez les mammifères. La protéine CDC25B est exprimée et active en fin de phase G2 du cycle cellulaire (Baldin et al., 1997 ; Gabrielli et al., 1996). Sa localisation intracellulaire est régulée par des séquences NES et NLS (Davezac et al., 2000) et par son interaction avec les protéines 14-3-3 (Mils et al., 2000 ; et al., 2001). Il a été suggéré que CDC25B puisse agir comme un "starter" des événements mitotiques précoces (Nil$son et al., 2000). Elle pourrait jouer un rôle dans l'activation initiale d'une population de CDC2/cycline B au niveau du centrosome avant sa translocation nucléaire (Kumagai et al., 1992 ; Hoffinann et al., 1993). CD25B active les complexes CDK/cycline pour permettre les remaniements architecturaux et biochimiques qui sont nécessaires pour permettre le processus de division cellulaire. Son activité est régulée par les variations de son expression, par son association à des partenaires régulateurs et par des évènements de phosphorylation. La protéine kinase Aurora A, également connue sous le nom de STK5, est surexprimée dans de nombreuses tumeurs du sein. Cette expression est corrélée avec un haut grade tumoral (Bischoff et al., 1998 ; et al., 1998). Cette kinase est codée par le gène STK15 localisé que le locus 20ql3, un amplicon présent dans de nombreuses tumeurs. Cette protéine est localisée au niveau du centrosome (Dutertre et al., 2002). Sa fonction semble importante pour la séparation des centrosomes (Giet et al., 2000), leur duplication (Zhou et al., 1998) et l'assemblage d'un fuseau mitotique bipolaire (Giet et al., 2000). L'inhibition de sa fonction par la technologie de l'ARN interférence conduit à la formation de fuseaux monopolaires et sa surexpression est responsable d'une amplification centrosomale et d'une polyploïdisation (Meraldi et al., 2002 ; et al., 1998 ; Zhou et al., 1998). A ce jour, l'identification des substrats de la kinase Aurora A est encore très parcellaire. La phosphatase CD25B est le premier substrat identifié qui est également co-localisé au niveau des centrosomes et joue un rôle clair dans le contrôle du cycle cellulaire et de la prolifération. La présente invention découle de la mise en évidence par les Inventeurs du site de phosphorylation in vitro de la phosphatase CD25B par la kinase Aurora A, et de l'identification de la séquence phosphorylée du variant d'épissage CD25B3 de CD25B sur le résidu sérine en position 353. L'un des buts de la présente invention consiste à fournir de nouvelles séquences phosphorylées des différents variants de la phosphatase CD25B. Un autre but de l'invention consiste à fournir un nouvel anticorps dirigé contre une phosphatase CD25B phosphorylée, ledit anticorps pouvant être utilisé dans le cadre d'un diagnostic médical, ou pour la préparation de cribles pour l'identification de molécules liant ladite séquence phosphorylée et susceptibles de représenter de nouveaux agents utilisables en pharmacologie anti-tumorale. Un autre but de l'invention consiste à fournir un nouvel outil pour l'étude des mécanismes moléculaires qui conduisent à la polyploïdisation et à la transformation cellulaire, ainsi qu'un nouvel outil permettant la mise en évidence de l'activité de la kinase Aurora A sur un de ses substrats physiologiques, et par conséquent l'identification d'éventuelles perturbations quantitatives, temporelles et spatiales de cette activité. La présente invention concerne une séquence peptidique caractérisée en ce qu'elle comprend ou est constituée par un fragment d'au moins environ 10 acides aminés issus de la séquence SEQ ID NO : 1 suivante : TPVQNKRRRSpVTPPEEQQE SEQ ID NO : 1 dans laquelle le résidu sérine en position 10 est phosphorylé, notamment par traitement in vitro de la séquence SEQ ID NO : 1 par la kinase Aurora A, ledit fragment susmentionné contenant ledit résidu sérine phosphorylé. L'expression "résidu phosphorylé" désigne un acide aminé porteur d'un groupement phosphate. La présente invention concerne également une séquence peptidique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend ou est constituée par la séquence SEQ ID NO :2 suivante : QNKRRRSpVTPPEEQ SEQ ID NO : 2 dans laquelle le résidu sérine en position 7 est phosphorylé. La séquence SEQ ID NO :2 correspond à un fragment de la séquence SEQ ID NO : 1 susmentionnée. Plus exactement, elle correspond au fragment de SEQ ID NO : 1 délimité de l'acide aminé en position 4 à l'acide aminé en position 17. La présente invention concerne également une séquence peptidique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend ou est constituée par l'une des séquences suivantes : - la séquence SEQ ID NO : 3, représentant le variant d'épissage CD25B1de la protéine d'origine humaine de la phosphatase CDC25B, dont le résidu sérine en position 339 est phosphorylé, - la séquence SEQ ID NO : 4, représentant un variant d'épissage CD25B2 de la protéine d'origine humaine de la phosphatase CDC25B, dont le résidu sérine en position 312 est phosphorylé, - la séquence SEQ ID NO : 5, représentant un variant d'épissage CD25B3 de la protéine d'origine humaine de la phosphatase CDC25B, dont le résidu sérine en position 353 est phosphorylé, - la séquence SEQ ID NO : 6, représentant un variant d'épissage CD25B4 de la protéine d'origine humaine de la phosphatase CDC25B, dont le résidu sérine en position 374 est phosphorylé, - la séquence SEQ ID NO : 7, représentant un variant d'épissage CD25B5 de la protéine d'origine humaine de la phosphatase CDC25B, dont le résidu sérine en position 361 est phosphorylé. La présente invention concerne également un anticorps polyclonal ou monoclonal susceptible de reconnaître une séquence peptidique telle que définie précédemment. Un anticorps polyclonal avantageux de l'invention est caractérisé en ce qu'il est susceptible de reconnaître la séquence SEQ ID NO :2 telle que définie ci-dessus. Un tel anticorps dirigé contre l'épitope phosphorylé de séquence SEQ ID NO : 2 est généré en immunisant des lapins avec ledit épitope. Plus précisément, ledit épitope est couplé de façon covalente avec une protéine porteuse telle que l'hémocyanine, le BSA ou l'ovalbumine. Les lapins sont alors immunisés pendant 3 mois (4 injections au total) et la saignée finale permet la récupération d'environ 50 ml de sérum. Le sérum est ensuite doublement purifié par affinité sur une colonne de peptide phosphorylé puis sur une colonne de peptide non phosphorylé. La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un anticorps monoclonal tel que défini ci-dessus, dirigé contre la séquence peptidique SEQ ID NO : 2 telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - l'immunisation d'un animal par injection de la séquence peptidique SEQ ID NO : 2 telle que définie ci-dessus, - la fusion entre des myélomes d'un animal et des splénocytes d'un animal afin d'obtenir des hybridomes, - la mise en culture des hybridomes ainsi obtenus, - la récupération et purification par clonage d'un hybridome, choisi parmi ceux obtenus à l'étape précédente et sécrétant un anticorps dirigé contre la séquence peptidique SEQ ID NO : 2 telle que définie ci-dessus. L'animal utilisé pour l'étape d'immunisation est notamment une souris. Les myébmes utilisés pour la fusion proviennent notamment une souris. Les splénocytes utilisés pour la fusion proviennent d'un animal de la même espèce que celle dont provient les myélomes, àsavoir notamment une souris. On choisit les hybridomes qui sécrètent les anticorps contre la séquence peptidique SEQ ID NO :2 sur la base de la production d'anticorps capables de reconnaître dans un test ELISA le peptide phosphorylé utilisé pour l'immunisation mais pas le peptide non phosphorylé. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de substance active une séquence peptidique telle que définie précédemment, un anticorps tel que défini ci-dessus, ou un anticorps anti-idiotypique tel que défini ci-dessus, en association avec un vecteur pharmaceutiquement acceptable. Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient à titre de substance active la séquence peptidique représentée par la séquence SEQ ID NO : 2. La présente invention concerne également l'utilisation d'une séquence peptidique telle que définie ci-dessus, d'un anticorps tel que défini ci-dessus, ou d'un anticorps anti-idiotypique tel que défini ci-dessus, pour la préparation de médicaments destinés au traitement de cancers, tels que les cancers du sein. La présente invention concerne également l'utilisation d'un anticorps tel que défini ci-dessus, pour la mise en #uvre d'une méthode de diagnostic in vitro de cancers chez l'homme ou l'animal, notamment de cancers du sein. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne l'utilisation d'un anticorps polyclonal tel que défini ci-dessus, dirigé contre l'épitope phosphorylé de séquence SEQ ID NO :2, pour la mise en #uvre d'une méthode de diagnostic in vitro de cancers chez l'homme ou l'animal, notamment de cancers du sein La présente invention concerne également une méthode de diagnostic in vitro de cancers, notamment de cancers du sein, chez l'homme ou l'animal, caractérisée en ce qu'elle comprend : - la mise en présence d'un anticorps tel que défini ci-dessus, avec un échantillon biologique prélevé chez un individu, ledit anticorps étant le cas échéant fixé sur un support solide, - la détection d'une séquence peptidique telle que définie ci-dessus, susceptible d'être présente dans l'échantillon biologique à l'aide de réactifs marqués, notamment d'anticorps marqués, reconnaissant soit l'anticorps lié à ladite séquence peptidique, soit la séquence peptidique liée audit anticorps dans les complexes formés lors de l'étape précédente entre l'anticorps et la séquence peptidique susceptible d'être présente dans l'échantillon biologique, et ce, le cas échéant, après rinçage approprié du support solide. La présente invention concerne également une méthode de pronostic in vitro de cancers, notamment de cancers du sein, chez l'homme ou l'animal, caractérisée en ce qu'elle comprend : - la mise en présence d'un anticorps tel que défini ci-dessus, avec un échantillon tumoral prélevé chez un individu, ledit anticorps étant le cas échéant fixé sur un support solide, - la détection d'une séquence peptidique telle que définie ci-dessus, susceptible d'être présente dans l'échantillon biologique à l'aide de réactifs marqués, notamment d'anticorps marqués, reconnaissant soit l'anticorps lié à ladite séquence peptidique, soit la séquence peptidique liée audit anticorps dans les complexes formés lors de l'étape précédente entre l'anticorps et la séquence peptidique susceptible d'être présente dans l'échantillon biologique, et ce, le cas échéant, après rinçage approprié du support solide. La présente invention concerne également l'utilisation des anticorps susmentionnés de l'invention dirigés contre une séquence phosphorylée de CD25B dans le cadre de la mise en #uvre d'un test de diagnostic visant à détecter sur des prélèvements tumoraux la présence ou non de cette séquence phosphorylée, ceci dans un but diagnostique ou pronostique. La présente invention concerne également un procédé de criblage d'une molécule capable de se lier à une séquence peptidique telle que définie ci-dessus, ladite molécule étant susceptible d'être utilisée comme agent anti-tumoral ou agent anti-prolifératif tant sur les cellules en culture que chez un organisme vivant ou encore contre des agents infectieux (parasites, champignons pathogènes), caractérisé en ce qu'il comprend : - la mise en présence de ladite molécule avec la séquence peptidique susmentionnée, et - la détection de la liaison de ladite molécule par l'utilisation de méthodes de compétition appropriées, notamment par la compétition vis-à-vis de la liaison d'un anticorps tel que défini ci-dessus. La liaison entre ladite molécule avec la séquence peptidique phosphorylée peut être détectée selon le procédé suivant : la séquence phosphorylée (substrat phosphorylé) est liée à un support solide ; l'incubation avec l'anticorps susmentionné en solution permet ensuite sa fixation qui est révélée par l'utilisation d'un anticorps secondaire porteur d'un chromophore ou par le marquage direct de l'anticorps primaire (anticorps de l'invention dirigé contre la séquence phosphorylée). L'incubation simultanée avec un composé capable de lier ladite séquence phosphorylée entraîne sa fixation et le masquage du site reconnu par l'anticorps. La visualisation de cette interaction pourra donc être réalisée et quantifiée par la baisse de liaison de l'anticorps. La présente invention est davantage illustrée dans la description détaillée qui suit de la démonstration du fait que la kinase Aurora A recombinante phosphoryle CDC25B3 sur la sérine 353, et de la production d'anticorps contre la protéine CDC25B phosphorylée par la kinase Aurora A. A) DESCRIPTION DES FIGURES La Figure 1 représente un spectre de masse du peptide monophosphorylé, 353- S(p)VTPPEEQQEAEEPK-367. L'axe des abscisses correspond au rapport m/z et l'axe des ordonnées correspond au pourcentage d'abondance relative. Les Figures 2A, 2B et 2C représentent les résultats d'analyses western blot avec l'anticorps monoclonal SE96 (Figure 2A), avec l'anticorps anti-aMBP (New England Biolabs)(Figure 2B) et avec l'anticorps anti-[gamma]Aurora A (voir demande de brevet français 02/07212)(Figure 2C). Dans ces Figures, la première colonne correspond à la protéine kinase Aurora A ; la seconde colonne à une protéine recombinante MBPCDC25B ; la troisième colonne correspond à la protéine kinase Aurora A et à la protéine recombinante MBP-CDC25B et la quatrième colonne correspond à MBP seule. Les Figures 3a à 3h représentent des images d'immunofluorescence indirecte réalisées sur des cellules HeLa avec l'anticorps SE96. Dans les Figures 3a, 3c, 3e et 3g, les cellules HeLa ont été fixées et utilisées pour effectuer une analyse par immunofluorescence avec les anticorps SE96 et elles ont également été colorées avec du DAPI. Dans les Figures 3b, 3d, 3f et 3h, les cellules HeLa ont été fixées et utilisées pour effectuer une analyse par immunofluorescence avec les anticorps SE96. Les cellules HeLa des Figures 3c et 3d ont été mises en compétition avec le peptide phosphorylé ayant servi à l'immunisation (SEQ ID NO : 2) ; les cellules HeLa des Figures 3e et 3f ont été mises en compétition avec le peptide non phosphorylé (QNKRRRSVTPPEEQ) ; et les cellules HeLa des Figures 3g et 3h ont été mises en compétition avec un peptide phosphorylé sans rapport avec la serine 353 (MEVEELS(p)PLALGR). Ces Figures démontrent que le marquage observé avec l'anticorps SE96 est bien éliminé par le peptide immunogène sous sa forme phosphorylée, mais pas par le même peptide non phosphorylé. Par ailleurs, un peptide phosphorylé irrelevant n'a aucun effet compétiteur, démontrant la spécificité vis-à-vis de la séquence phosphorylé et non de la présence du groupement phosphate uniquement. B) METHODES ET RESULTATS La kinase Aurora A recombinante phosphoryle CDC25B3 sur la sérine 353 La protéine recombinante CDC25B3 est phosphorylée in vitro par la kinase recombinante Aurora A. Le produit de la réaction de phosphorylation a été analysé par spectrométrie de masse après excision du gel d'électrophorèse et digestion tryptique. Le spectre MS/MS du peptide monophosphorylé, 353-SVTPPEEQQEAEEPK-367 est présenté en Figure 1. Son analyse indique que c'est la sérine 353 qui est phosphorylée par la kinase. De même, il a été montré que la kinase Aurora A recombinante phosphoryle CDC25B1 sur la sérine 339, CDC25B2 sur la sérine 312, CDC25B4 sur la sérine 374 et CDC25B5 sur la sérine 361. Production d'anticorps contre la protéine CDC25B phosphorylée par la kinase Aurora A Le peptide de séquence QNKRRRS(p)VTPPEEQ (SEQ ID NO : 2) a été utilisé pour l'immunisation de lapins. Après sacrifice des animaux, le sérum a été purifié par chromatographie en deux étapes : la première sur une colonne de peptide phosphorylé pour retenir les anticorps spécifiques, puis la deuxième sur une colonne du même peptide non phosphorylé de séquence QNKRRRSVTPPEEQ, de manière à purifier dans l'éluat les anticorps spécifiques de la forme phosphorylée. La reconnaissance du peptide phosphorylé par les anticorps a été validée dans un test ELISA. Dans la suite du document, ces anticorps seront désignés sous le nom de SE96. L'anticorps SE96 reconnaît CDC25B phosphorylé par Aurora A Des protéines recombinantes CDC25B-MBP (Maltose Binding protein) ou MBP seule ont été incubées en présence ou non de kinase Aurora A. Les échantillons ont ensuite été analysés par transfert de protéines (western blot) avec l'anticorps SE96 et des anticorps permettant la reconnaissance de la MBP et d'Aurora A. Comme le montre la Figure 2, la protéine CDC25B phosphorylée par Aurora A est reconnue par SE96, ce qui valide l'utilisation de cet anticorps dans un test Western blot. La protéine CDC25B phosphorylée sur la sérine 353 est localisée au niveau du centrosome Des cellules HeLa ont été fixées et utilisées pour effectuer une analyse par immunofluorescence avec les anticorps SE96. Les cellules ont également été colorées avec le 4'-6 diamino-2-phenylindole (DAPI) pour localiser le noyau. Les images présentées à la Figure 3 sont représentatives d'observations sur un grand nombre de cellules. Elles indiquent que la protéine CDC25B phosphorylée sur la sérine 353 est localisée au niveau des centrosomes des cellules en mitose. Ce marquage est aboli lorsqu'une compétition est réalisée avec le peptide phosphorylé ayant servi à l'immunisation (SEQ ID NO : 2), mais pas avec le peptide non phosphorylé (QNKRRRSVTPPEEQ) ni avec un peptide phosphorylé sans rapport avec la serine 353 (MEVEELS(p)PLALGR). Ces observations valident l'utilisation de ce réactif en immunofluorescence. RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES - Baldin, V., Cans, C., Superti-Furga, G. & Ducommun, B (1997) Alternative splicing of the human CDC25B tyrosine phoshatase. Possible implications for growth control ? Oncogene, 14, 2485-2495, - Bischoff, J. R. et al. (1998) A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectal cancers, EMBOJ, 17, 3052-65, - Davezac, N. et al. (2000) Régulation of CDC25B phosphatases subcellular localization, Oncogene, 19, 2179-85, - Dutertre, S., Descamps, S. & Prigent, C. (2002) On the role of aurora-A in centrosome function, Oncogene, 21,6175-83, - Forrest, A. & Gabrielli, B. (2001) Cdc25B activity is regulated by 14-3-3, Oncogene, 20, 4393-401, - Gabrielli, B. G. et al. (1996) Cytoplasmic accumulation of CDC25B phosphatase in mitosis triggers centrosomal microtubule nucleation in HeLa cells, J. Cell. Science, 109,1081-1093, - Giet, R. & Prigent, C. 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Séquence peptidique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend ou est constituée par l'une des séquences suivantes : - la séquence SEQ ID NO: 3, représentant le variant d'épissage CD25B1de la protéine d'origine humaine de la phosphatase CDC25B, dont le résidu sérine en position 339 est phosphorylé, - la séquence SEQ ID NO : 4, représentant un variant d'épissage CD25B2 de la protéine d'origine humaine de la phosphatase CDC25B, dont le résidu sérine en position 312 est phosphorylé, - la séquence SEQ ID NO : 5, représentant un variant'd'épissage CD25B3 de la protéine d'origine humaine de la phosphatase CDC25B, dont le résidu sérine en position 353 est phosphorylé, - la séquence SEQ ID NO : 6, représentant un variant d'épissage CD25B4 de la protéine d'origine humaine de la phosphatase CDC25B, dont le résidu sérine en position 374 est phosphorylé, - la séquence SEQ ID NO : 7, représentant un variant d'épissage CD25B5 de la protéine d'origine humaine de la phosphatase CDC25B, dont le résidu sérine en position 361 est phosphorylé. , 4. Anticorps polyclonal ou monoclonal susceptible de reconnaître une séquence peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Anticorps polyclonal susceptible de reconnaître la séquence SEQ ID NO : 2 telle que définie dans la revendication 2. 6. Procédé de préparation d'un anticorps monoclonal selon la revendication 4, dirigé contre la séquence peptidique SEQ ID NO : 2 telle que définie dans la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - la fusion entre des myélomes d'un animal et des splénocytes d'un animal immunisé par injection de la séquence peptidique selon la revendication 2, afin d'obtenir des hybridomes, - la mise en culture des hybridomes ainsi obtenus, - la récupération et purification par clonage d'un hybridome, choisi parmi ceux obtenus à l'étape précédente et sécrétant un anticorps dirigé contre la séquence peptidique selon la revendication 2. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient à titre de substance active une séquence peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, un anticorps selon la revendication 4 ou 5, en association avec un vecteur pharmaceutiquement acceptable. 8. Utilisation d'une séquence peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, d'un anticorps selon la revendication 4 ou 5, pour la préparation de médicaments destinés au traitement de cancers, tels que les cancers du sein. 9. Utilisation d'un anticorps selon la revendication 4 ou 5, pour la mise en #uvre d'une méthode de diagnostic ou pronostic in vitro de cancers chez l'homme ou l'animal, notamment de cancers du sein. 10. Méthode de diagnostic ou pronostic in vitro de cancers, notamment de cancers du sein, chez l'homme ou l'animal, caractérisée en ce qu'elle comprend : - la mise en présence d'un anticorps selon la revendication 4 ou 5, avec un échantillon biologique prélevé chez un individu, ledit anticorps étant le cas échéant fixé sur un support solide, - la détection d'une séquence peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, susceptible d'être présente dans l'échantillon biologique à l'aide de réactifs marqués, notamment d'anticorps marqués, reconnaissant soit l'anticorps lié à ladite séquence peptidique, soit la séquence peptidique liée audit anticorps dans les complexes formés lors de l'étape précédente entre l'anticorps et la séquence peptidique susceptible d'être présente dans l'échantillon biologique, et ce, le cas échéant, après rinçage approprié du support solide. 11. Procédé de criblage d'une molécule capable de se lier à une séquence peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, ladite molécule étant susceptible d'être utilisée comme agent anti-tumoral ou agent anti-prolifératif, caractérisé en ce qu'il comprend : - la mise en présence de ladite molécule avec la séquence peptidique susmentionnée, et - la détection de la liaison de ladite molécule par l'utilisation de méthodes de compétition appropriées, notamment par la compétition vis-à-vis de la liaison d'un anticorps selon la revendication 4 ou 5.