FR 2885528 A1 20061117 FR 0551254 A 20050513 COMPOSITION UTILE POUR TRAITER OU PRÉVENIR LES TROUBLES LIÉS À UN DÉRÈGLEMENT DE L'HORLOGE BIOLOGIQUE La présente invention concerne le domaine du traitement et de la prévention des troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique chez l'homme et éventuellement chez l'animal. Plus particulièrement l'invention s'intéresse aux sujets dont le cycle veille - sommeil est perturbé, avec comme manifestations principales une difficulté d'endormissement, une mauvaise qualité du sommeil, un réveil difficile, une fatigue importante pendant la journée et par voie de conséquence des troubles de mémoire, des difficultés de concentration et d'orientation dans l'espace. Les rythmes biologiques ont été observés chez l'homme, dans le monde animal et végétal, à tous les niveaux d'organisation écosystème, population, individus, systèmes d'organes, organes isolés, tissus, cellules et fractions subcellulaires. De cette recherche est née la chronobiologie qui a pour objectif l'étude et la quantification des mécanismes de la structure temporelle biologique. L'horloge biologique est en étroite relation avec les rythmes veille - éveil et par conséquent le sommeil. L'horloge biologique dominante de l'organisme est située au niveau des noyaux supra-chiasmatiques. Elle est responsable de la construction et de la distribution d'oscillations vers des pacemakers. Le manque de travaux scientifiques conduit à s'intéresser (par exclusion) à l'horloge biologique dominante qui contrôle le rythme circadien. Les oscillations produites par l'horloge biologique donnent lieu à la production d'hormones. La plus connue et étudiée à ce jour est la mélatonine. Le caractère "hormonal" de l'horloge biologique donne lieu à de fortes variabilités interindividuelles. En effet, de nombreux facteurs tels que l'âge, le sexe, le poids, la taille et l'ethnie influencent le statut hormonal. D'autres facteurs externes (environnement) jouent également un rôle. En condition physiologique, l'horloge biologique peut être désynchronisée par des facteurs externes (décalage horaire, travail de nuit) et par des facteurs internes (vieillissement, maladie, dépression, acte chirurgical...). Dans ce contexte, la mélatonine joue le rôle de synchronisateur de l'horloge biologique. D'autres études confirment l'importance de la mélatonine. Une étude récente montre que le vieillissement induit une diminution de la synthèse de mélatonine. Cette diminution semblerait toutefois être contrebalancée par des mécanismes de régulation compensateurs (augmentation de l'expression des récepteurs mélatoninergiques). L'action de la mélatonine sur le vieillissement est donc un sujet toujours controversé et les preuves scientifiques manquent. En revanche, une désynchronisation de l'horloge biologique par une diminution des concentrations de mélatonine chez certains malades est un phénomène étudié et validé. La mélatonine est synthétisée à partir de la sérotonine. Sa dégradation principale a lieu dans le foie sous l'influence d'enzymes contrôlées par le cytochrome CYP1A2. Trois récepteurs de la mélatonine ont été clonés à ce jour, mais contrairement à d'autres familles de récepteurs, il est encore impossible de lier une fonction physiologique ou un comportement à un récepteur spécifique. La synthèse de mélatonine représentée à la figure 1 suit une voie physiologique principale sous l'influence de deux hormones (AA-NAT et HIOMT). Plusieurs voies d'approches sont possibles pour compenser un déficit en mélatonine: apporter ou favoriser la production de précurseurs de la mélatonine, apporter directement de la mélatonine ou favoriser sa production, diminuer la dégradation de la mélatonine. L'horloge biologique contrôle intimement les rythmes et l'alternance veille - éveil. Dans certaines conditions, l'horloge biologique peut être désynchronisée par des facteurs externes (décalage horaire, travail de nuit) et par des facteurs internes (vieillissement, maladie, dépression, acte chirurgical...). La première manifestation de cette désynchronisation a lieu sur le sommeil et se traduit plus particulièrement par un sommeil de mauvaise qualité, des difficultés d'endormissement et une vigilance diminuée pendant la journée. La présente invention vise à offrir une composition capable de s'opposer efficacement aux troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique. Plus particulièrement, la composition selon l'invention comprend une combinaison originale d'actifs naturels qui favorisent la synthèse de mélatonine à partir de ses précurseurs et augmentent sa biodisponibilité en agissant sur son métabolisme. L'action combinée de ces différents actifs favorise le rééquilibrage de l'horloge biologique. En outre, certains actifs contenus dans la composition de l'invention jouent également un rôle direct sur le sommeil grâce à leurs propriétés sédatives. Ce but est atteint grâce à une composition de complémentation nutritionnelle ou pharmaceutique comprenant à titre d'agents actifs des acides gras polyinsaturés et des flavonoïdes. Cette association est remarquable en ce qu'elle exerce une action physiologique aux différents stades de la voie métabolique de synthèse et de dégradation de la mélatonine. Elle favorise la synthèse de mélatonine à partir de ses précurseurs et augmente sa biodisponibilité en agissant sur son métabolisme. Les acides gras polyinsaturés de la composition de l'invention sont de préférence les acides alphalinolénique [Cu:3n-3] et linoléique [Cu:2n-6]. Avantageusement, les acides alpha-linolénique et linoléique de la composition sont présents sous la forme d'une ou plusieurs huiles végétales, comme les huiles de chanvre et de soja Les acides alphalinolénique et linoléique vont augmenter la synthèse de sérotonine au niveau cérébral et améliorer sa biodisponibilité en provoquant sa libération au niveau des plaquettes. Parallèlement, l'acide linoléique, en augmentant les concentrations d'AMP cyclique, va stimuler les deux enzymes AA-NAT (responsable de la conversion de la sérotonine en N-acétylsérotonine) et HIOMT (responsable de la conversion de la N-acétyl sérotonine en mélatonine). Ainsi, les acides gras polyinsaturés pourraient favoriser l'augmentation des concentrations en mélatonine en influant sur la disponibilité du précurseur (sérotonine) et sa métabolisation en mélatonine (stimulation des enzymes responsables de la conversion). Les flavonoïdes de la composition de l'invention sont ceux contenus dans un extrait d'Humulus lupulus (houblon). Ils ont des propriétés d'inhibition du cytochrome CYP1A2, responsable de la métabolisation de la mélatonine. L'inhibition de l'enzyme assurant la dégradation de la mélatonine en son métabolite inactif va dans le sens d'un renforcement de l'activité de l'hormone par la simple augmentation de sa concentration et de sa biodisponibilité pour ses récepteurs. D'autres substances présentes dans l'extrait telles que l'humulone et la lupulone ont aussi des propriétés sédatives chez l'homme. Une composition selon l'invention est préparée en incorporant un extrait sec de cônes de houblon (inflorescences femelles d'Humulus lupulus) à des huiles végétales riches en acides gras polyinsaturés. Ainsi, la quantité d'extrait et d'huile dans la composition est telle qu'elle permet un apport journalier de: - Humulus lupulus (extrait sec de poudre de cônes de 5 houblon) : 20 à 1000 mg et de préférence de l'ordre de 100 mg; Huile(s) végétale(s) riche((s) en acides gras polyinsaturés (huiles chanvre et de soja) : 400 à 3000 mg et de préférence de l'ordre de 866 mg, ce qui correspond à . environ 300 à 2600 mg et de préférence de l'ordre de 540 mg d'acide linoléique, environ 60 à 600 mg et de préférence de l'ordre de 160 mg d'acide alpha-linolénique. Cet apport journalier peut être réalisée à l'aide de deux prises d'une composition selon l'invention. À titre d'exemple préféré, une composition selon l'invention comprend de: - 10 à 500 mg et de préférence de l'ordre de 50 mg 20 d'extrait Humulus lupulus, et - 200 à 1500 mg et de préférence 433 mg d'huile (s) végétale(s) riche((s) en acides gras polyinsaturés (huiles chanvre et de soja), ce qui correspond à : environ 150 à 1300 mg et de préférence de l'ordre 25 de 370 mg d'acide linoléique, environ 30 à 300 mg et de préférence de l'ordre de 80 mg d'acide alpha-linolénique. La composition de l'invention peut comprendre en outre une ou plusieurs autres substances susceptibles de compléter ou potentialiser l'action des actifs ci-dessus. On peut citer par exemple: - la piperine et la piperidine, ou encore les extraits de végétaux les contenant, - des actifs connus dans les dérèglements de l'horloge biologique comme la mélatonine, la N-acétyl sérotonine, la sérotonine, le tryptophane, - des actifs permettant de stimuler l'arylalkylamine-N-acétyltransférase (AA- NAT) et l'hydroxyindole-O-méthyltransférase (HIOMT) pour donner de la mélatonine, - des actifs sédatifs, comme par exemple la valériane, - des actifs anti-dépresseurs et hypnotiques, calmants ou relaxants, - des vitamines et minéraux, - des actifs toniques pour combattre la fatigue de la journée, comme par exemple le ginseng, - des actifs pour renforcer le système immunitaire affaiblie par les dérèglements de l'horloge biologique..., des excipients adaptés aux formes galéniques diverses sous lesquelles peuvent se présenter les compositions de l'invention et favorisant par exemple la biodisponibilité des actifs ou augmentant leur efficacité. Les compositions de l'invention peuvent se présenter sous tout type de formes solides (comprimé, gélule, capsule molle, cachet, sachet, poudre, granulé, etc.) et liquide (solution, sirop, gouttes, émulsion, etc.). Comme indiqué précédemment, la composition de l'invention est destinée au traitement et/ou à la prévention des troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique chez l'homme et éventuellement chez l'animal. L'association d'acides gras polyinsaturés et de flavonoïdes décrites ci-dessus est donc tout particulièrement utile pour la préparation d'un médicament destiné à synchroniser l'horloge biologique de sujets ayant par exemple une mauvaise qualité de sommeil. La composition de l'invention est indiqué chez les sujets dont le cycle veille - sommeil est perturbé, avec comme manifestations principales une difficulté d'endormissement, une mauvaise qualité du sommeil, un réveil difficile, une fatigue importante pendant la journée et par voie de conséquence des troubles de mémoire, des difficultés de concentration et d'orientation dans l'espace. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront des exemples qui suivent concernant la préparation d'une composition selon l'invention et une étude réalisée sur 33 patients. Cette étude montre qu'une composition de l'invention, désignée ci-après HB1, est efficace sur les troubles du sommeil avec une amélioration très significative du score total de l'échelle ISI (Index de Sévérité de l'Insomnie). Les sujets participant à l'étude ont vu leur sommeil largement amélioré sur l'ensemble des différents items mesurés. Cette amélioration est supérieure à 40% après un mois de prise de HB1 sur le score global, avec une forte amélioration de la qualité du sommeil (43%), de la satisfaction du sommeil (44%) et une diminution des interférences des problèmes de sommeil dans la vie quotidienne des patients (37%). Les résultats sont consolidés et augmentés après un mois supplémentaire de prise du produit. Il sera fait référence dans ce qui suit aux dessins en annexe dans lesquels: - la figure 2 représente l'évolution des critères (JO versus J30). - la figure 3 représente l'évolution des critères (JO versus J30 versus J60, item TOTAL sur l'axe de gauche, autres items sur l'axe de droite). Exemple 1: Préparation d'une composition selon l'invention (HB1). Une composition selon l'invention est préparée en incorporant un extrait sec de cônes de houblon (inflorescences femelles d'Humulus lupulus) à des huiles végétales riches en acides gras polyinsaturés. Ainsi, la quantité d'extrait et d'huile dans la composition est telle qu'elle permet un apport journalier de: - Humulus lupulus (extrait sec de poudre de cônes de houblon) : 100 mg; - Huiles végétales de chanvre et de soja (riches en acides gras polyinsaturés) : 866 mg. Exemple 2: Étude des propriétés de HB1 sur le sommeil. 1) Analyse de l'insomnie. Cette étude a pour critère principal la mesure de l'amélioration du sommeil chez les sujets ayant des difficultés d'endormissement, une mauvaise qualité du sommeil et par conséquent une vigilance diminuée pendant la journée. L'efficacité de HB1 a été évaluée en utilisant un questionnaire permettant de qualifier et quantifier l'insomnie selon l'échelle ISI (Index de Sévérité de l'Insomnie). Par insomnie, il faut entendre une diminution de la qualité et de la durée du sommeil, ou de la récupération. L'insomnie est une plainte très fréquente qui occasionne des coûts sociaux et économiques importants. La prévalence de l'insomnie s'établit à 27% sur une base occasionnelle et 9% de façon chronique. L'insomnie est associée à des nombreux symptômes qui perturbent le fonctionnement quotidien de l'individu. L'évaluation de l'insomnie peut s'effectuer par des méthodes subjectives (entrevue clinique, questionnaire, agenda du sommeil) et objectives (enregistrement polysonographique, actigraphie). L'entrevue clinique permet d'obtenir des informations sur la nature, l'histoire et la sévérité des difficultés du sommeil ainsi que sur les causes possibles de ces difficultés. Bien qu'essentiel, ce type d'évaluation exige beaucoup de temps de la part du clinicien et une certaine expérience afin de bien mener l'entrevue. L'utilisation d'un agenda du sommeil ou journal de bord complété quotidiennement par le patient permet de collecter des informations utiles sur les habitudes de sommeil. L'administration de questionnaires peut aussi faciliter la démarche d'évaluation de l'insomnie tout en minimisant les facteurs temps et coût. Ceux-ci permettent d'identifier et de dépister les troubles du sommeil, la quantité et la sévérité et l'impact de l'insomnie. Les questionnaires procurent une information rapide et globale sur la perception subjective du patient relative à ses difficultés de sommeil. À ce titre, l'Index de Sévérité de l'Insomnie (Index de Sévérité de l'Insomnie - en anglais Sleep Impairment Rating Scale [SIRS]) permet d'obtenir un index global de la détérioration ou de l'amélioration du sommeil. Le patient estime la sévérité de ses difficultés d'endormissement, des réveils nocturnes et de ses réveils prématurés, le degré de satisfaction vis-à-vis de son sommeil, le degré d'interférence avec son fonctionnement quotidien, l'apparence de la détérioration reliée à son problème de sommeil et le niveau d'inquiétude que lui causent ces difficultés. Parfois, le clinicien et une personne significative de l'entourage du patient peuvent compléter ces questionnaires afin d'obtenir des index supplémentaires mesurant plus précisément la sévérité du problème. Ce questionnaire est très utile en clinique et en recherche puisqu'il permet d'obtenir rapidement un index subjectif de la détresse du patient face à ses troubles du sommeil. De plus, il s'avère un instrument sensible aux changements suite à un traitement de l'insomnie. Le questionnaire de l'échelle ISI est rapporté dans les tableaux 1 à 5 ciaprès: Tableau 1: Veuillez coter de 0 à 4 (pour les deux dernières semaines) la sévérité de vos problèmes d'insomnie ? Aucun Léger Modéré Sévère Très sévère a) Difficulté à 0 1 2 3 4 vous endormir b) Difficulté à 0 1 2 3 4 rester endormi c) Problème de 0 1 2 3 4 réveil trop tôt Tableau 2: Quel est le degré de satisfaction de votre sommeil ? Très Satisfait Indifférent Insatisfait Très satisfait insatisfait 0 1 2 3 4 Tableau 3: À quel degré considérez-vous que vos problèmes de sommeil interfèrent dans votre vie quotidienne (par exemple fatigue pendant la journée, capacité de travail, gestion des tâches quotidiennes, concentration, mémoire, humeur) ? Absolument pas Faiblement Moyennement Fortement Énormément 0 1 2 3 4 Tableau 4: A quel degré pour les autres pensez-vous 20 que vos problèmes de sommeil se remarquent sur votre qualité de vie ? Absolument pas Faiblement Moyennement Fortement Énormément 0 1 2 3 4 Tableau 5: À quel degré votre problème de sommeil vous angoisse et vous déprime ? Absolument pas Faiblement Moyennement Fortement Énormément 0 1 2 3 4 L'évaluation se fait par un système d'addition des 5 scores des différentes questions selon la formule: Score total = score question la + lb + 1c + 2 + 3 + 4 + 5 On considère qu'un score total de 0 à 7 traduit un état d'absence total d'insomnie, de 8 à 14 des problèmes d'insomnie latente, de 15 à 21 une insomnie modérée et de 22 à 28 une insomnie sévère. 2) Mode opératoire 2.1) Visite d'inclusion (JO) Lors de la visite d'inclusion, le médecin évaluateur propose l'étude à des patients faisant partie de sa clientèle. Les critères d'inclusion doivent être respectés, à savoir un sujet volontaire sain de sexes féminin ou masculin, âgés de 16 à 50 ans, dont l'horloge biologique est désynchronisée (le cycle veille sommeil est perturbé), avec comme manifestations principales une difficulté d'endormissement, une mauvaise qualité du sommeil, un réveil difficile en raison d'un endormissement tardif ou au contraire un réveil tôt, une vigilance diminuée pendant la journée caractérisée par une fatigue importante, des troubles de mémoire, des difficultés de concentration et d'orientation dans l'espace. En proposant l'étude, le médecin évaluateur doit s'assurer que le sujet fait face dans sa vie professionnelle ou familiale à une perturbation de son sommeil se traduisant par une situation d'insomnie et que le sujet est prêt à accepter l'étude. Le patient remplit l'échelle en cotant selon l'intensité les différentes questions. Pour valider l'inclusion, le médecin évaluateur doit calculer le score total qui correspond à la somme des réponses aux questions. Si le score est ? à 15, il continue l'inclusion du sujet. Le sujet reçoit deux capsules chaque soir, environ 10 deux heures avant le coucher, ceci pendant une période de 30 jours. 2.2) Visite intermédiaire Au second rendez-vous, le patient remplit la seconde partie du cahier de résultat. Le patient prend deux capsules chaque soir, environ deux heures avant le coucher, ceci pendant une nouvelle période de 30 jours. 2.3) Visite de fin d'étude Au troisième rendez-vous, le patient remplit la troisième partie du cahier de résultat. Le médecin expérimentateur collecte l'ensemble des cahiers de résultat pour analyse. 3) Résultats 3.1) Analyse visite d'inclusion (JO) 42 patients ont été inclus dans l'étude. L'âge moyen des sujets est de 48 ans, et les sujets participant à l'étude étaient en majorité des femmes (plus de 80%). Les critères d'inclusion ont été respectés, à savoir des volontaires sains de sexes féminin et masculin, âgés de 16 à 50 ans, ressentant des troubles du sommeil et une vigilance diminuée pendant la journée. Le questionnaire était construit en cinq parties et devait être rempli par le médecin lors de l'interrogatoire du sujet. Le premier item concernait les problèmes d'insomnie et notamment la difficulté d'endormissement, la difficulté à rester endormis et les problèmes de réveil trop tôt. L'ensemble de ces trois questions était regroupé dans sous-total dénommé qualité du sommeil . Le second item était relatif au degré de satisfaction du sommeil, le troisième à l'interférence des problèmes de sommeil pendant la journée (fatigue pendant la journée, capacité de travail, gestion des tâches quotidiennes, concentration, mémoire, humeur), le quatrième à l'influence des problèmes de sommeil sur la qualité de vie et enfin le cinquième au caractère angoissant et déprimant des problèmes de sommeil. Le questionnaire était conforme au protocole de l'étude. Sur les 42 patients inclus à J0, 9 patients ne se sont pas présentés lors de la visite intermédiaire à J30 et de la visite de fin d'étude à J60. Ces patients ont été exclus de l'étude, et c'est sur un total de 33 patients que l'analyse des résultats a pu être effectuée. Il n'y avait pas de motifs apparents à la sortie de l'étude de ces patients. Certains patients contactés téléphoniquement ont mentionné que le produit était actif et qu'ils ne voyaient pas la nécessité de consulter à nouveau. À l'inclusion, les principaux résultats (tableau 6a) indiquent que la moyenne de la somme de tous les items (19) est supérieure à la limite fixée (? 15) nécessaire pour valider l'inclusion. En fonction des items, il y a des disparités importantes entre les patients avec des scores de variance relativement élevés. Cependant, lorsque l'on mesure la somme de plusieurs items tels que les items difficulté à s'endormir, rester endormi, problème de réveil trop tôt (correspondant à l'item Qualité du sommeil ), la mesure de la variance est moins élevée et traduit une meilleure homogénéité des patients (tableau 6b) Tableau 6a Total Moyenne Variance Total 626 19.0 3.97 Difficulté à s'endormir 73 2.2 1.67 Difficulté à rester endormi 83 2.5 1.57 Problème de réveil trop tôt 81 2.5 1.26 Qualité du sommeil 237 7.2 1.97 Satisfaction du sommeil 104 3. 2 0.32 Sommeil et vie quotidienne 102 3.1 0.40 Sommeil et qualité de vie 86 2.6 0.43 Sommeil et angoisse / dépression 97 2.9 0.18 Tableau 6b Total Moyenne Variance Total 626 19.0 3.97 Qualité du sommeil 237 7.2 1. 97 De manière générale, les patients inclus ressentent principalement des difficultés à rester endormi (score moyen de 2.5) et des problèmes de réveil trop tôt (score moyen de 2.5). La valeur de ces scores correspond à une perception du problème selon une intensité modérée à sévère. La satisfaction du sommeil est évaluée comme nettement insuffisante par les patients qui remarquent l'interférence forte des problèmes de sommeil sur leur vie quotidienne, sur leur qualité de vie. La mauvaise qualité du sommeil angoisse et déprime fortement ces patients. 3.2) Analyse visite intermédiaire (J30) Les tableaux 7a et 7b ci-dessous montrent une forte amélioration de tous les items chez les patients après un mois de prise du produit HB1 (voir figure 2). L'évolution moyenne sur le total des scores de tous les items est de -38%, c'est-à-dire que la moyenne globale s'est améliorée et évolue d'une valeur de 19 à Jo à une valeur de 11.8 à J30. Cette évolution place le score global du groupe de patient en dessous de la valeur limite à l'inclusion (15). Elle montre nettement l'amélioration sur le sommeil apportée par le produit HB1. De manière plus spécifique, on constate des différences d'améliorations entre les différents critères. Le critère qui évolue le plus favorablement est la difficulté à rester endormi , critère qui traduit la fréquence et l'intensité des insomnies. Tableau 7a Total Moyenne Varia- Variance Test i Student* ton/JO Total 388 11, 8 -38% 17,19 3.3) Analyse visite de fin d'étude (J60) Les tableaux 8a et 8b ci-dessous montrent une amélioration marquée à J60 par rapport à JO qui confirme les valeurs obtenues à J30. Cette amélioration montre une tendance positive par rapport à J30, sans que les valeurs soient statistiquement significatives sauf pour le critère interférence des problèmes de sommeil sur la qualité de vie (figure 3) Tableau 8 a Total Moyenne Varia- Variance Test i Student* ton/JO Total 371 11, 2 -4% 24,81 NS Difficulté à 42 1,3 0,95 NS s'endormir Difficulté à 43 1,3 -7% 1, 09 NS rester endormi Problème de 51 1,5 11% 1,01 NS réveil trop tôt Qualité du 136 4,1 0% 3,55 NS sommeil Satisfaction du 60 1,8 3% 1,34 NS sommeil Sommeil et vie 60 1,8 0,90 NS quotidienne Sommeil et 53 1,6 -17% 0,81 REVENDICATIONS 1) Composition comprenant à titre d'agents actifs des acides gras polyinsaturés et des flavonoïdes. 2) Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les acides gras polyinsaturés sont les acides alpha-linolénique [Cu:3n-3] et linoléique [Cu:2n-6]. 3) Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que les acides alpha-linolénique et linoléique sont présents dans la composition sous la forme d'huiles végétales riches en acides gras polyinsaturés, comme l'huile de chanvre et l'huile de soja. 4) Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les flavonoïdes se présente sous la forme d'un extrait de d'Humulus lupulus. 5) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement et/ou à la prévention des troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique chez l'homme et éventuellement chez l'animal. 6) Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que lesdits troubles sont choisis parmi une difficulté d'endormissement, une mauvaise qualité du sommeil, un réveil difficile, une fatigue importante pendant la journée et par voie de conséquence des troubles de mémoire, des difficultés de concentration et d'orientation dans l'espace. 7) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la quantité d'extrait et d'huile dans la composition est telle qu'elle permet un apport journalier de: -Humulus lupulus (extrait sec de poudre de cônes de houblon) : 20 à 1000 mg et de préférence de l'ordre de 100 5 mg; - Huile(s) végétale(s) riche(s) en acides gras polyinsaturés (huiles chanvre et de soja) : 400 à 3000 mg et de préférence de l'ordre de 866 mg, ce qui correspond à . 10. environ 300 à 2600 mg et de préférence de l'ordre de 540 mg d'acide linoléique, environ 60 à 600 mg et de préférence de l'ordre de 160 mg d'acide alphalinolénique. 8) Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend: - 10 à 500 mg et de préférence de l'ordre de 50 mg d'extrait Humulus lupulus, et - 200 à 1500 mg et de préférence 433 mg d'huile (s) végétale(s) riche((s) en acides gras polyinsaturés (huiles chanvre et de soja), ce qui correspond à : environ 150 à 1300 mg et de préférence de l'ordre de 370 mg d'acide linoléique, 25. environ 30 à 300 mg et de préférence de l'ordre de 80 mg d'acide alpha-linolénique. 9) Utilisation d'un extrait Humulus lupulus et d'une ou plusieurs huiles végétales riches en acides gras polyinsaturés pour la préparation d'une composition utile pour traiter ou prévenir les troubles occasionnés par un dérèglement de l'horloge biologique chez l'homme et éventuellement chez l'animal. 10) Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que lesdits troubles sont choisis parmi une difficulté d'endormissement, une mauvaise qualité du sommeil, un réveil difficile, une fatigue importante pendant la journée et par voie de conséquence des troubles de mémoire, des difficultés de concentration et d'orientation dans l'espace. 11) Utilisation selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisée en ce que ladite composition comprend une quantité d'extrait d'Humulus lupulus et d'une (ou plusieurs) huile(s) végétale(s) riche(s) en acides gras polyinsaturés apte(s) à permettre un apport journalier de. - Humulus lupulus: 20 à 1000 mg et de préférence de l'ordre de 100 mg; Huile(s) végétale(s) riche(s) en acides gras polyinsaturés (huiles chanvre et de soja) : 400 à 3000 mg et de préférence de l'ordre de 866 mg, ce qui correspond à . environ 300 à 2600 mg et de préférence de l'ordre 20 de 540 mg d'acide linoléique, environ 60 à 600 mg et de préférence de l'ordre de 160 mg d'acide alpha-linolénique.