FR 2842805 A1 20040130 FR 0209589 A 20020729 Dérivés de N-[phényl(pipéridin-2-yl)méthyl]benzamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C7) alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, soit un groupe (C4-C7) cycloalkyle, soit un groupe (C3-C) cycloalkyl (C1-C3) alkyle, soit un groupe phényl (Ci-C3) alkyle, soit un groupe (C2-C4) alcényle, soit un groupe (C2-C4) alcynyle, X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C1-C4) alkyle linéaire ou ramifié et (C1-C4) alcoxy, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alcoxy, méthylènedioxy et amino de formule générale NR4R5 dans laquelle R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou pipérazine, R3 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants : soit un groupe de formule générale SO2NR6R7 dans laquelle R6 et R7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique, (C1~C3)alkylamino (C1~C3)alkyle, (C1~C3) alcoxy (C1~C3) alkyle, (C1~C3) alkylaminocarbonyle, ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidine éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle, un cycle pipéridine ou un cycle morpholine, soit un groupe de formule générale S (C1-C3) alkyle, soit un groupe (C1~C3) alkylsulfonyle, soit un groupe carboxy ou (C1~C3)alcoxycarbonyle, soit un groupe de formule générale CONR6R7 dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, soit un groupe acétyle ou benzoyle, soit un groupe cyano soit un groupe (C1-C4) alkyle, soit un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C3) alcoxy, le groupe méthylthio, le groupe trifluorométhyle, le groupe trifluorométhoxy, le groupe cyano, les groupes (C1-C4) alkyles et le groupe phényle, soit un groupe thiényle, benzothiényle ou thianthrényle. Les composés de formule générale (I) peuvent exister sous forme du racémate thréo (1R,2R ; 1S,2S) ou sous forme d'énantiomères (1R,2R) ou (1S,2S) ; ils peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Des composés de structure analogue à celle des composés de l'invention sont décrits dans le brevet US-5254569 comme analgésiques, diurétiques, anticonvulsivants, anesthésiques, sédatifs, cérébroprotecteurs, par un, mécanisme d'action sur les récepteurs opiacés. D'autres composés de structure analogue sont décrits dans la demande de brevet EP-0499995 comme antagonistes 5-HT3 utiles dans le traitement des désordres psychotiques, des maladies neurologiques, des symptômes gastriques, des nausées et des vomissements. Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs spécifiques des transporteurs de la glycine glytl et/ou glyt2. Les composés préférés dépourvus d'activité sur les récepteurs opiacés ou 5-HT3 comme inhibiteurs spécifiques du transporteur glytl sont de configuration (S,S) avec R3 représentant un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes (C1-Cç) alkyles, cyano, S (C-C3) alkyles, aryles ou hétéroaryles et R2 représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène. Les composés préférés comme inhibiteurs du transporteur glyt2 sont de configuration (R,R), avec R3 représentant un groupe aminosulfonyle de formule générale SO2NR6R7 ou aminocarbonyle de formule générale CONR6R7 'et R2 représentant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes amino de formule générale NR4R5 - Les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 est différent d'un atome d'hydrogène peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit. Schéma 1 On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (II), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et R1 est différent d'un atome d'hydrogène, avec un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe nucléofuge tel qu'un atome d'halogène et R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'homme du métier. La diamine de formule générale (II) peut être préparée par une méthode illustrée par le schéma 2 qui suit. Schéma 2 On fait réagir l'amide de Weinreb de formule (IV) avec le dérivé de phényllithium de formule générale (V), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, entre -30 C et la température ambiante ; on obtient une cétone de formule générale (VI)que l'on réduit en alcool de configuration thréo de formule générale (VII) par un agent réducteur tel que le K-Selectride ou le L-Selectride (tri-sec-butylborohydrure de potassium ou de lithium), dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, entre -78 C et la température ambiante. Le carbamate de formule générale (VII) peut ensuite être réduit en N-méthylaminoalcool thréo de formule générale (VIII) par action d'un hydrure mixte tel que l'hydrure double d'aluminium et de lithium, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, entre la température ambiante et la température de reflux. On transforme ensuite l'alcool thréo de formule générale (VIII) en diamine thréo de formule générale (II) où R1 représente un groupe méthyle en deux étapes : on transforme d'abord la fonction alcool en groupe nucléofuge, par exemple un groupe méthanesulfonate par action du chlorure de méthylsulfonyle, dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, et en présence d'une base telle que la triéthylamine, entre 0 C et la température ambiante, puis on fait réagir le groupe nucléofuge avec de l'ammoniac liquéfié à -50 C, dans un alcool tel que l'éthanol, dans un milieu clos tel qu'un autoclave, entre -50 C et la température ambiante. On peut également déprotéger le carbamate de formule générale (VII) au moyen d'une base forte telle que la potasse aqueuse, dans un alcool tel que le méthanol pour obtenir l'aminoalcool thréo de formule générale (IX), procéder ensuite à une N-alkylation au moyen d'un dérivé halogéné de formule R1Z, dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, mais différent d'un atome d'hydrogène, et Z représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide, entre la température ambiante et 100 C. On traite ensuite l'alcool de formule générale (X) ainsi obtenu comme décrit à propos de l'alcool de formule générale (VIII). Une autre variante de procédé, illustrée par le schéma 3 qui suit, peut être utilisée dans le cas où R1 représente un groupe méthyle et X représente un atome d'hydrogène. On quaternarise la pyridineoxime de formule (XI), par exemple par action du trifluorométhanesulfonate de méthyle, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique à température ambiante. On soumet ensuite le sel de pyridinium ainsi obtenu, de formule (XII) à une hydrogénation sous atmosphère d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine, dans un mélange d'alcool et d'acide aqueux tel que l'éthanol et l'acide chlorhydrique 1N. On obtient la diamine de formule générale (II) où R1 représente un groupe méthyle et X représente un atome d'hydrogène sous forme d'un mélange des deux diastéréoisomères thréo/érythro 9/1. Schéma 3 On peut la salifier, par exemple avec de l'acide oxalique, puis purifier par recristallisation de l'oxalate formé dans un mélange d'alcool et d'un solvant éthéré tel que le méthanol et l'éther diéthylique, pour obtenir le diastéréoisomère thréo (1R,2R ; 1S,2S) pur. Les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 4 qui suit. Schéma 4 A partir de l'amine de formule générale (XIII), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, on effectue un couplage avec un acide activé ou un chlorure d'acide, tel que décrit cidessus, de formule générale (III), selon des méthodes connues de l'homme du métier, pour obtenir le composé de formule générale (XIV). Finalement on effectue une hydrogénation de ce dernier, par exemple par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine dans un mélange de solvant alcoolique, tel que l'éthanol, et d'acide chlorhydrique, pour finalement obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. Les amines de formule générale (XIII) peuvent être préparées selon une méthode à celle décrite dans Chem. Pharm. Bull. (1984), 35,12, 4893-4906 et dans Synthesis (1976), 593-595. Enfin, pour obtenir des composés chiraux, correspondant aux énantiomères (lR,2R) ou (1S,2S) du diastéréoisomère thréo, on peut, soit séparer les produits finaux de formule générale (I) par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, soit effectuer le dédoublement de l'amine racémique de formule générale (II) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide tartrique, l'acide camphorsulfonique, l'acide dibenzoyltartrique ou, de préférence, la N-acétylleucine, par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique dans un solvant de type alcool, soit réaliser une synthèse énantiosélective selon le schéma 2, en utilisant un amide de Weinreb chiral de formule générale (IV). L'amide de Weinreb de formule (IV) racémique ou chiral peut être préparé selon une méthode analogue à celle décrite dans Eur. J. Med. Chem. (2000), 35,979-988 et J. Med. Chem. (1998), 41,591-601. Le composé phényllithié de formule générale (V) où X représente un atome d'hydrogène est disponible dans le commerce. Ses dérivés substitués peuvent être préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans Tetrahedron. Lett. (1996), 57,33, 5905-5908. La pyridineoxime de formule générale (XI) peut être préparée selon une méthode analoque à celle décrite dans la demande de brevet EP-0366006. Enfin, l'amine de formule générale (XIII) peut être préparée selon une méthode analogue à celle décrite dans Chem. Pharm. Bull. (1984), 32,12, 4893-4906 et Synthesis, (1976), 593-595. Les dérivés d'acide benzoïque de formule générale (III) où Y représente un groupe OH non disponibles dans le commerce peuvent être préparés selon diverses méthodes connues de l'homme du métier ; une première approche consiste en la synthèse de dérivés de sulfonamides. Certains de ces derniers sont décrits dans les brevets DE-2436263, BE-620741, DE-1158957, US-3112337, GB-915259, US-3203987, DE-642758, EP-68700, FR-2396757, DE-2734270, et dans J. Pharm. Pharmacol. (1962), 14, 679-685. Les acides métachlorosulfonylés peuvent être obtenus selon une méthode analogue à celles décrites dans J. Chem. Soc. (C), (1968), 13, et dans les brevets US-2273444, DE-19929076, EP-0556674, par chauffage de l'acide dans l'acide chlorosulfonique à 140 C pendant 1 à 2 jours. La chlorosulfonylation en position ortho ou para peut être réalisée à partir d'un sel de diazonium selon une méthode analogue à celle décrite dans le brevet US-3663615, avec l'acide 4-amino-3-chlorobenzoïque, en faisant barboter du dioxyde de soufre en présence de sel cuivrique, dans un solvant tel que l'acide acétique, à froid, sur le sel de diazonium correspondant. Les sulfonamides sont obtenus par réaction des dérivés chlorosulfonylés en présence d'un excès d'amine dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à température ambiante ou au reflux. Les sulfonamides secondaires peuvent être méthylés selon une méthode analogue à celle décrite dans le brevet BE-620741, avec utilisation de diméthylsulfate en présence d'une base telle que la soude concentrée, dans un solvant alcoolique tel que le méthanol. Les sulfonamides primaires peuvent être mis en réaction avec un isocyanate, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium. Une deuxième approche consiste en la synthèse de dérivés sulfoxydes d'acides benzoïques. Certains d'entre eux sont décrits dans les brevets DE-2056912, DE-2901170 et US-3953476, ou peuvent être obtenus par des méthodes analoques à celles décrites dans le brevet BE-872585 et dans J. Org. Chem, ((1991), 56(1), 4976-4977. La synthèse du sulfoxyde est réalisée par couplage d'un dérivé halogéné avec un chlorure d'alkylsulfonyle en présence de cuivre. Des dérivés d'acides benzoïques de type biphényle peuvent être synthétisés par couplage de type Suzuki, par chauffage du dérivé d'acide benzoïque substitué sur le noyau phényle par un atome d'iode en présence d'un acide boronique, d'une base telle que le carbonate de potassium et d'un catalyseur tel que le tris(dibenzylideneacétone)dipalladium dans un solvant tel que le N,N-diméthylformamide. Enfin, les acides benzoïques carbonylés peuvent être synthétisés selon des méthodes analoques à celles décrites dans les brevets US-3725417 et GB-913100 et dans Chem'. Pharm. Bull., (1988), 36 (9), et J. Labelled Compd. Radiopharm., (1997), 39(6), 501-508. La première méthode classique de carbonylation utilise un dérivé acide ou ester benzoïque halogéné sur lequel on fait agir le monoxyde de carbone en présence d'un catalyseur tel que le chlorure de palladium bis(triphénylphosphine) et d'une base telle que la triéthylamine, dans un mélange de solvant alcolique, tel que le méthanol ou l'éthanol, et de N,Ndiméthylformamide à 60 C. Les esters ou amides peuvent également être introduits par carbonylation directe avec une base forte en para de l'acide, dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett., (2000), 41,3157-3160. La déprotonation du noyau aromatique par une base forte telle que la base de Schlosser (butyllithium/tert-butylate de potassium, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, à basse température, suivie de l'addition d'un électrophile du type alkylchloroformiate ou chlorure d'alkylcarbamoyle, conduit aux composés carbonylés. Enfin les dérivés cyano des acides benzoïques sont obtenus par chauffage d'un acide ou ester benzoïque halogéné en présence de cyanure de potassium, d'un catalyseur du type palladiumtétrakis triphénylphosphine dans un solvant du type tétrahydrofurane, selon une méthode analogue à celle décrite dans J. Org. Chem. (1967) 62,25, 8634-8639. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I. R. et R. M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiométriques des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N 25). Chlorhydrate de thréo-3-bromo-4-[[(cyclopropyl)(méthyl)- amino]sulfonyl]-N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthyl]benz- amide 1:1. 1.1. Acide 3-bromo-4-[[(cyclopropyl)(méthyl)- amino]sulfonyl]benzoïque. 1. 1.1. Acide 3-bromo-4-chlorosulfonylbenzoïque. Dans un ballon tricol de 500 ml on place 35 g (0,162 mole) d'acide 4-amino-3-bromobenzoïque (J. Med. Chem. (2000), 43, 21,3820-3823) dans 82 ml d'acide acétique et 41 ml d'acide chlorhydrique concentré et on refroidit le mélange à 0 C. On ajoute, goutte à goutte, une solution de 11,3 g (0,164 mole) de nitrite de sodium dans 27 ml d'eau, sans dépasser 5 C, et on agite à 0 C pendant 20 min. D'autre part, dans un ballon tricol de 1 1 on place 164 ml d'acide acétique, on refroidit le milieu à 0 C et on y fait barboter du dioxyde de soufre jusqu'à saturation. A cette solution on ajoute 21,8 g (0,162 mole) de chlorure de cuivre dans 41 ml d'eau. A 0 C on ajoute lentement la solution du sel de diazonium et on laisse à 0 C pendant 2 h. On recueille le précipité formé par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 35,8 g d'acide 3-bromo-4-chlorosulfonylbenzoïque sous forme d'un solide beige. 1. 1.2. Acide 3-bromo-4-[[(cyclopropyl)amino]sulfonyl]- benzoïque. Dans un ballon de 150 ml on place 4,2 ml (60 mmoles) de cyclopropylamine en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 6 g (20 mmoles) d'acide 3-bromo-4-chlorosulfonyl~ benzoïque par petites portions, et on chauffe le mélange au reflux pendant une nuit. Après évaporation du tétrahydrofurane sous pression réduite on reprend le résidu avec du dichlorométhane, et on acidifie le mélange avec de l'acide chlorhydrique 1N. Après filtration du précipité formé et séchage, on obtient 3,27 g d'acide 3-bromo-4-[[(cyclopropyl)amino]sulfonl]- benzoïque. Point de fusion : 194-200 C. 1. 1.3. Acide 3-bromo-4-[[(cyclopropyl)(méthyl)amino]sul- fonyl]benzoïque. Dans un ballon de 100 ml on place 2 g (6,3 mmoles) d'acide 3-bromo-4-[[(cyclopropyl)amino]sulfonyl]benzoïque en solution dans 12 ml de méthanol et 1,8 ml de soude concentrée, on ajoute 1,78 ml (18,8 mmoles) de sulfate de diméthyle et on chauffe le mélange à 55 C pendant 30 min. On rajoute 3,6 ml de soude et 1,78 ml de sulfate de diméthyle de manière que le mélange reste basique, et on le laisse à 55 C pendant 2 h. Après évaporation des solvants sous pression réduite on reprend le résidu avec de l'eau et de l'acide chlorhydrique concentré, on collecte le précipité par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 1,89 g d'acide 3-bromo-4-[[(cyclopropyl)(méthyl)- amino]sulfonyl]benzoïque. 1. 2. Thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthanamine. 1. 2.1. Thréo-[hydroxy(phényl)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'argon, on introduit 2,0 g (6,9 mmoles) ) de 2-benzoylpipéridine- 1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 30 ml d'éther diéthylique anhydre, on refroidit la solution à -78 C, on ajoute, goutte à goutte, 20,7 ml (20,7 mmoles) d'une solution 1M de tri-sec-butylborohydrure de lithium dans l'éther diéthylique et on maintient l'agitation pendant 3 h. On hydrolyse le mélange avec 16 ml d'eau et 16 ml d'une solution aqueuse à 35% de peroxyde d'hydrogène, et on laisse le mélange revenir à température ambiante en l'agitant pendant 2 h. On le dilue avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase aqueuse, et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant sous pres'sion réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 2,0 g de produit huileux. 1. 2.2. Thréo-phényl(pipéridin-2-yl)méthanol. Dans un ballon de 250 ml on place une solution de 2,0 g (6,9 mmoles) de thréo-[hydroxy(phényl)méthyl]pipéridine-1carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 40 ml de méthanol, on ajoute une solution aqueuse de potasse préparée à partir de 2 g de potasse en pastilles et 20 ml d'eau, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h. On refroidit le mélange, on évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute de l'eau et on extrait le mélange plusieurs fois avec du dichlorométhane. après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite on obtient 1 g de solide blanc. Point de fusion : 172-174 C. 1. 2.3. Thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthanol. Dans un ballon de 100 ml on place une solution de 1 g (5,2 mmoles) de thréo-phényl(pipéridin-2-yl)méthanol dans 30 ml de N,N-diméthylformamide anhydre, on ajoute 0,32 ml (5,2 mmoles) de iodométhane et 0,8 g (5,8 mmoles) de carbonate de potassium, et on chauffe le mélange à 80 C pendant 2 h. On le refroidit à température ambiante, on l'hydrolyse par addition d'eau et on l'extrait plusieurs fois avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies avec de l'eau puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,8 g de composé huileux. 1. 2.4. Thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthanamine. Dans un ballon de 100 ml, sous atmosphère d'argon, on introduit 0,8 g (3,65 mmoles) de thréo-(1-méthylpipéridin-2yl)phénylméthanol et 0,48 ml (3,65 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de dichlorométhane anhydre, on refroidit le mélange à 0 C, on ajoute 0,28 ml (3,63 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et on laisse le mélange revenir lentement à température ambiante pendant 2 h et on le concentre sous pression réduite. Dans un autoclave muni d'une agitation magnétique et refroidi à -50 C on introduit de l'ammoniac liquéfié et on ajoute le méthanesulfonate préalablement préparé en solution dans 10 ml d'éthanol absolu, on ferme l'autoclave et on maintient l'agitation pendant 48 h. On transvase le mélange dans un ballon, on le concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,3 g de composé huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1. 3. Chlorhydrate de thréo-3-bromo-4-[[(cyclopropyl)- (méthyl)amino]sulfonyl]-N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)- phénylméthyl]benzamide 1 :1. A une solution de 610 mg (1,82 mmoles) d'acide 3-bromo-4-[[(cyclopropyl)(méthyl)amino]sulfonyl]benzoïque, de 350 mg (1,82 mmoles) de chlorhydrate de 1-(diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, de 250 mg (1,82 mmoles) d'hydroxybenzotriazole dans 20 ml de dichlorométhane agitée pendant 10 min,on ajoute une solution de 372 mg (1,82 mmoles) de thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthanamine dans 5 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange pendant une nuit. On l'hydrolyse avec de l'eau et de la soude 1N, et on l'extrait au dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient une huile qui correspond au produit de couplage. On en prépare le chorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol et en ajoutant 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol, puis en concentrant le mélange sous pression réduite. Après trituration avec de l'éther isopropylique on isole finalement 219 mg de chlorhydrate de thréo-3-bromo-4- [[(cyclopropyl)(méthyl)amino]sulfonyl]-N-[(1-méthylpipéridin- 2-yl)phénylméthyl]benzamide 1 :1. Point de fusion : 163-165 C. Exemple 2 (Composé N 29). Thréo-3-bromo-4-[[[(éthylamino)carbonyl]amino]sulfonyl]-N-[( 1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthyl]benzamide. 2. 1. Acide 3-bromo-4-[[[(éthylamino)carbonyl]amino]- sulfonyl]benzoïque. Dans un tube de Schlenk on place 1 g (3,4 mmoles) de 4-(aminosulfonyl)-3-bromobenzoate de méthyle en solution dans 15 ml de tétrahydrofurane, en présence de 0,45 g (3,4 mmoles) de carbonate de potassium et de 0,27 ml (3,4 mmoles) d'isocyanate d'éthyle, et on chauffe le mélange au reflux pendant une nuit. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle, puis d'acétate d'éthyle et de méthanol. On obtient 0,9 g d'acide 3-bromo-4-[[[(éthylamino)carbonyl]- amino]sulfonyl]benzoïque sous forme de solide blanc. 2. 2. Thréo-3-bromo-4-[[[(éthylamino)carbonyl]amino]sulfony 1]-N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthyl]benzamide. De la même manière que dans l'exemple 1. 3, en partant de 640 mg (1,82 mmoles) d'acide 3-bromo-4-[[[(éthylamino)~ carbonyl]amino]sulfonyl]benzoïque, de 350 mg (1,82 mmoles) de chlorhydrate de 1-(diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, de 250 mg (1,82 mmoles) d'hydroxybenzotriazole et de 371 mg (1,82 mmoles) de thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)phényl~ méthanamine, on obtient 482 mg d'un solide correspondant au produit de couplage. Point de fusion : 215-220 C. Exemple 3 (Composé N 134) . Chlorhydrate de 2-chloro-6-fluoro-3-méthyl-N-[(lS)-[(2S)- [(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthyl]benzamide 1 :1. 3. 1. (2S)-2-benzoylpipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un ballon de 500 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 11,8 g (43,3 mmoles) de (2S)-2-(N-méthoxyN-méthylcarbamoyl)pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre, on refroidit le milieu à -23 C, on ajoute, goutte à goutte, 21,6 ml (43,2 mmoles) d'une solution 1,8M de phényllithium dans un mélange 70/30 de cyclohexane et d'éther diéthylique et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h. Après hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, on la concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 4,55 g de produit solide. Point de fusion : 123-125 C. [[alpha]]D25=-25,4 (c=2,22 ; CH2C12) ee=97,2%. 3.2. (1S)-2-[(2S)-hydroxy(phényl)méthyl]pipéridine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un ballon de 500 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 4,68 g (16,2 mmoles) de (S)-2-benzoylpipéridine- 1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 170 ml de tétrahydrofurane anhydre, on refroidit la solution à -78 C, on ajoute, goutte à goutte , 48,5 ml (48,5 mmoles) d'une solution 1M de L-Selectride (tri-sec-butylborohydrure de lithium) dans le tétrahydrofurane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 h. On l'hydrolyse à froid lentement avec 34 ml d'eau et 34 ml d'une solution aqueuse à 35% de peroxyde d'hydrogène,' et on laisse le mélange revenir à température ambiante en l'agitant pendant 2 h. On le dilue avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, , on sépare la phase aqueuse, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 4,49 g d'une huile jaune pâle. [[alpha]]D25=+63,75 (c=0,8 ; CH2C12) ee=97,8%. 3.3. (1S)-[(2S)-(1-méthylpipéridin-2-yl]phénylméthanol. Dans un bicol de 200 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,96 g (78,1 mmoles) d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, on chauffe le mélange au reflux, on ajoute 4,49 g (15,4 mmoles) d'une solution de ( 1S) -2- [ ( 2 S) -hydroxy (phényl ) méthyl ] ~ pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 35 ml de tétrahydrofurane et on maintient le mélange au reflux pendant 3,5 h. On le refroidit, on l'hydrolyse lentement avec une solution 0,1M de tartrate double de potassium et de sodium et on laisse le mélange sous agitation pendant une nuit. On le filtre et on rinçe le précipité avec du tétrahydrofurane, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 2,95 g d'un produit huileux incolore. 3.4. (1S)-[(2S)-(1-méthylpipéridin-2-yl)]phényl- méthanamine. Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,95 g (14,4 mmoles) de ( 1 S) - [ ( 2S) - ( 1-méthyl~ pipéridin-2-yl)]phénylméthanol et 2 ml (14,4 mmoles) de triéthylamine dans 70 ml de dichlorométhane anhydre, on refroidit le milieu à 0 C, on ajoute 1,1 ml (14,4 mmoles) de chlorure de méthane sulfonyle, on laisse le mélange revenir lentement à température ambiante pendant 2 h et on le concentre sous pression réduite. Dans un autoclave muni d'une agitation magnétique et refroidi à -50 C on introduit de l'ammoniac liquéfié, on ajoute une solution du méthanesulfonate brut précédemment préparé en solution dans 30 ml d'éthanol absolu, on ferme l'autoclave et on maintient l'agitation pendant 48 h. On transvase le mélange dans un ballon et on isole l'amine sous forme de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3. 5. Chlorhydrate de 2-chloro-6-fluoro-3-méthyl- N- [ ( 1 S) - [ ( 2 S) [ ( 1-méthylpipéridin-2-yl ) ] phényl- méthyl]benzamide 1 :1. Dans un ballon de 100 ml on place 0,48 g (2 mmoles) de (1S)-[(2S)-(1-méthylpipéridin-2-yl)]phénylméthanamine en solution dans 10 ml de dichlorométhane, 0,3 ml de triéthylamine et 0,49 g de chlorure d'acide 2-chloro- 6-fluoro-3-méthylbenzoïque, et on agite le mélange pendant 12 h. Après hydrolyse à l'eau on extrait le mélange au dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient obtient 700 mg de produit huileux correspondant au produit de couplage. On en prépare le chlorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol, en ajoutant 20 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol et en concentrant le mélange sous pression réduite. Après trituration avec de l'éther isopropylique on isole finalement 700 mg de chlorhydrate. Point de fusion : 164-166 C. [[alpha]]D25=+51,5 (c=0,506 ; CH30H) . Exemple 4 (Composé N 42). Chlorhydrate de thréo-4-chloro-3-[(diméthylamino)sulfonyl]N-[(pipéridin-2-yl)phénylméthyl]benzamide 1 :1. 4. 1. 4-chloro-3-[(diméthylamino)sulfonyl]- N-[phényl(pyridin-2-yl)méthyl]benzamide. A une solution de 2,9 g d'acide 4-chloro-3-[(diméthyl- amino)sulfonyl]benzoïque dans 20 ml de dichlorométhane on ajoute 1,47 g (10,85 mmoles) d'hydroxybenzotriazole et 2,1 g (10,85 mmoles) de chlorhydrate de 1-(diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. On laisse le mélange pendant 15 min à température ambiante, puis on ajoute 2 g (10,85 mmoles) de phényl(pyridin-2-yl)méthanamine et on agite le mélange à température ambiante pendant 6 h. On hydrolyse le mélange avec de la soude 1N et on l'extrait au dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On obtient 3 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 4. 2. Chlorhydrate de thréo-4-chloro-3-[(diméthylamino)~ sulfonyl]-N-[(pipéridin-2-yl)phénylméthyl]benzamide 1:1. Dans une fiole de Parr on place 1 g (2,32 mmoles) de 4-chloro-3-[(diméthylamino)sulfonyl]-N-[phényl(pyridin- 2-yl)méthyl])benzamide en solution dans 20 ml de méthanol et 20 ml d'acide chlorhydrique 1N en présence de 0,05 g d'oxyde de platine, et on effectue une hydrogénation pendant 6 h. On sépare le catalyseur par filtration, on concentre le filtrat à sec, on reprend le résidu avec du dichlorométhane et on traite la solution avec de l'ammoniaque. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 2 fractions : la moins polaire (320 mg) et la plus polaire (325 mg) correspondant au diastéréoisomère thréo. On en prépare le chlorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol, en ajoutant 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol et en concentrant le mélange sous pression réduite. Après trituration avec de l'éther isopropylique on isole finalement 230 mg de chlorhydrate. Point de fusion : 232-236 C. Exemple 5 (Composé N 59) . Chlorhydrate de thréo-4-chloro-3-éthylsulfonyl-N- [(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthyl]benzamide 1 :1. 5. 1. Acide 4-chloro-3-(éthylsulfonyl)benzoïque. Dans un ballon tricol de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on place 2,52 g (40 mmoles) de cuivre dans 12 ml de N,N-diméthylformamide anhydre, on refroidit la suspension à 0 C et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,52 ml (27 mmoles) de chlorure d'éthanesulfonyle dans 16 ml de N,N-diméthylformamide en maintenant la température à 0 C, et on agite le mélange à cette température pendant 1 h. On ajoute, toujours à 0 C, goutte à goutte, une solution de 5 g (18 mmoles) d'acide 4-chloro-3-iodobenzoïque (J. Chem. Soc. (1925), 25) dans 56 ml de N,N-diméthylformamide anhydre, on laisse revenir à température ambiante et on chauffe le mélange à 50 C pendant une nuit. On évapore le solvant sous pression réduite, et on reprend le résidu avec de l'acide chlorhydrique. Il se forme un précipité qu'on collecte par filtration et qu'on sèche sous pression réduite. On le purifie par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 4,4 g de solide. Point de fusion : 208-210 C. 5. 2. Thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthanamine. 5. 2.1. Trifluorométhanesulfonate de 2-(benzyloxyiminophényl- méthyl)-l-méthylpyridinium. A une suspension de 35 g (120 mmoles) de phényl(pyridin- 2-yl)méthanone 0-benzyloxime dans 200 ml d'éther diéthylique on ajoute, goutte à goutte et à 0 C, 17,4 ml (120 mmoles) de trifluorométhane sulfonate de méthyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h. On recueille le précipité formé par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 49 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 5.2.2. Ethanedioate de thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)~ phénylméthanamine 2:1. Dans une fiole de Parr on place 14,8 g (31,89 mmoles) de trifluorométhane sulfonate de 2-(benzyloxyiminophényl~ méthyl)-l-méthylpyridinium et 0,74 g d'oxyde de platine dans 50 ml d'éthanol et 50 ml d'acide chlorhydrique 1N et on effectue une hydrogénation pendant 5 h. On évapore l'éthanol sous pression réduite, on extrait le résidu avec du dichlorométhane, on sépare la phase aqueuse, on y ajoute une solution d'ammoniaque et on l'extrait avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 6,7 g de produit huileux comprenant 10% de diastéréoisomère érythro. On en prépare l'éthanedioate en dissolvant les 6,7 g de base dans le méthanol et en ajoutant 2 équivalents d'acide oxalique dissous dans le minimum de méthanol, et on purifie le sel obtenu par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. On isole finalement 4,7 g d'éthanedioate du diastéréo [(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthyl]isomère thréo pur. Point de fusion : 156-159 C. 5. 3. Chlorhydrate de thréo-4-chloro-3-éthylsulfonyl-N- [(1-méthylpipéridin-2-yl)phënylméthyl]benzamide 1:1. De la manière décrite dans l'exemple 1. 3, en partant de 550 mg (1,82 mmoles) d'acide 4-chloro-3-(éthylsulfonyl)- benzoïque, de 350 mg (1,82 mmoles) de chlorhydrate de 1-(diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, de 250 mg (1,82 mmoles) d'hydroxybenzotriazole et de 371 mg (1,82 mmoles) de thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthanamine, on obtient une huile correspondant au produit de couplage. On en prépare le chlorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol et en ajoutant 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol et en concentrant le mélange sous pression réduite. Après trituration avec de l'éther isopropylique on isole finalement 413 mg de chlorhydrate. Point de fusion : 231-233 C. Exemple 6 (Composé N 117). Chlorhydrate de thréo-4-chloro-3-(thién-2-yl)-N- [(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthyl]benzamide 1 :1. 6. 1. Acide 4-chloro-3-(thién-2-yl)benzoïque. Dans un ballon de 100 ml on introduit 4 g (13,5 mmoles) de 4-chloro-3-iodobenzoate de méthyle, 3,73 g (27 mmoles) de carbonate de potassium, 1,9 g (14,8 mmoles) d'acide 2-thiopheneboronique et 1,24 g (1,3 mmoles) de tris(dibenzylidèneacétone)dipalladium dans 40 ml de N,N-diméthylformamide, et on chauffe le mélange à 70 C pendant 24 h. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 3 g d'une huile transparente qu'on saponifie dans des conditions classiques pour obtenir l'acide sous forme d'un solide blanc. Point de fusion : 200-202 C. 6. 2. Chlorhydrate de thréo-4-chloro-3-(thién-2-yl)- N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthyl]benzamide 1:1. De la manière décrite dans l'exemple 1. 3, en partant de 412 mg (1,82 mmoles) d'acide 4-chloro-3-(thién-2-yl)benzoïque, de 350 mg (1,82 mmoles) de chlorhydrate de 1-(diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, de 250 mg (1,82 mmoles) d'hydroxybenzotriazole et de 371 mg (1,82 mmoles) de thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthanamine, on obtient une huile correspondant au produit de couplage. On en prépare le chlorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol et en ajoutant 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol et en concentrant le mélange sous pression réduite. Après trituration avec de l'éther isopropylique on isole finalement 413 mg de chlorhydrate. Point de fusion : 156-158 C. Exemple 7 (Composé N 67). Chlorhydrate de thréo-2-chloro-5-(méthoxycarbonyl)- N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthyl]benzamide 1:1. 7. 1. Acide 2-chloro-5-(méthoxycarbonyl)benzoïque. Dans un ballon de 250 ml on place 4 g (12,3 mmoles) de 5-bromo-2-chlorobenzoate de phénylméthyle, 5,74 g (5,47 mmoles) de triéthylamine, 0,52 g (0,734 mmoles) de chlorure de palladiumbis(triphénylphosphine) dans 56 ml de méthanol et 28 ml de N,N-diméthylformamide. On purge le ballon au monoxyde de carbone, on le place sous atmosphère de monoxyde de carbone et on le chauffe à 60 C pendant 24 h. On évapore les solvants sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on l'évapore sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On isole ainsi 1,5 g d'ester benzylique de l'acide 2-chloro-5-(méthoxycarbonyl)benzoïque. On place ce mélange dans une fiole de Parr avec 150 ml de méthanol, on ajoute une pointe de spatule d'oxyde de platine, et on effectue une hydrogénation sous pression pendant 4 h. On sépare le catalyseur par filtration, en le rinçant avec du dichlorométhane, on concentre le filtrat sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,48 g d'acide sous forme de solide blanc. 7. 2. Chlorhydrate de thréo-2-chloro-5-(méthoxycarbonyl)- N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthyl]benzamide 1:1. De la manière décrite dans l'exemple 1. 3, en partant de 400 mg (1,82 mmoles) d'acide 2-chloro-5-(méthoxycarbonyl)- benzoïque, de 350 mg (1,82 mmoles) de chlorhydrate de 1-(diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, de 250 mg (1,82 mmoles) d'hydroxybenzotriazole et de 371 mg (1,82 mmoles) de thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthanamine, on obtient une huile correspondant au produit de couplage. On en prépare le chlorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol et en ajoutant 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol et en concentrant le mélange sous pression réduite. Après trituration avec de l'éther isopropylique on isole finalement 320 mg de chlorhydrate. Point de fusion : 228-230 C. Exemple 8 (Composé N 70) . Chlorhydrate de thréo-4-(aminocarbonyl)-3,5-dichloro- N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthyl]benzamide 1:1. 8. 1. Acide 4-(aminocarbonyl)-3,5-dichlorobenzoïque. Dans un tube de Schlenk on place 0,79 g (2,377 mmoles) de 3,5-dichloro-4-iodobenzoate de méthyle (Chem Ber. (1941), 74, 807-821), 0,17 g (2,61 mmoles) de cyanure de potassium, 0,045 g (0,237 mmoles) d'iodure de cuivre et 0,137 g (0,119 mmoles) de palladiumtétrakistriphénylphosphine dans 5 ml de tétrahydrofurane dégazé, et on chauffe le mélange à 80 C pendant 4 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On obtient 0,47 g de 4-cyano-3,5-dichlorobenzoate de méthyle sous forme de solide beige. Dans un ballon de 100 ml on place 1,1 g (4,8 mmoles) de 4-cyano-3,5-dichlorobenzoate de méthyle dans 12 ml d'éthanol et 1,85 ml de soude concentrée, et on chauffe le mélange au reflux pendant 5 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et de l'acide chlorhydrique concentré, on recueille le précipité par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 1 g de produit sous forme de solide beige. 8. 2. Chlorhydrate de thréo-4-(aminocarbonyl)-3,5-dichloro- N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthyl]benzamide 1:1. De la manière décrite dans l'exemple 1. 3, en partant de 393 mg (1,82 mmoles) d'acide 4-(aminocarbonyl)-3,5-dichlorobenzoïque, de 350 mg (1,82 mmoles) de chlorhydrate de 1-(diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, de 250 mg (1,82 mmoles) d'hydroxybenzotriazole et de 371 mg (1,82 mmoles) de thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthanamine, on obtient une huile correspondant au produit de couplage. On en prépare le chlorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol et en ajoutant 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol et en concentrant le mélange sous pression réduite. Après trituration avec de l'éther isopropylique on isole finalement 86 mg de chlorhydrate. Point de fusion : 297-299 C. Exemple 9 (Composé N 73) . Chlorhydrate de thréo-3,5-dichloro-4-(morpholin-4-yl~ carbonyl)-N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthyl]benzamide 1:1. 9. 1. Acide 3,5-dichloro-4-(morpholin-4-ylcarbonyl)- benzoïque. Dans un tricol sous atmosphère d'azote, on place 940 mg (8,37 mmoles) de tert-butylate de potassium dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre à -76 C, on agite le mélange pendant 30 min, on ajoute, goutte à goutte, 400 mg (2,09 mmoles) d'acide 3,5-dichlorobenzoïque en solution dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute, goutte à goutte, 5,3 ml (8,37 mmoles) de n-butyllithium 1,6M dans l'hexane, et on poursuit l'agitation à -76 C pendant 1 h. On ajoute, goutte à goutte, 0,55 ml (4,7 mmoles) de chlorure de morpholinylcarbonyle, on laisse la température revenir à l'ambiante et on poursuit l'agitation pendant une nuit. On hydrolyse le mélange avec une solution de chlorure d'ammonium et d'acide chlorhydrique 1N et on l'extrait avec de l'éther diéthylique. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 428 mg d'acide brut qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 9. 2. Chlorhydrate de thréo-3,5-dichloro-4-(morpholin-4-yl~ carbonyl)-N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthyl]- benzamide 1:1. A une solution de 428 mg (1,4 mmoles) d'acide 3,5-dichloro- 4-(morpholin-4-ylcarbonyl)benzoïque, de 270 mg (1,4 mmoles) de chlorhydrate de 1-(diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, de 190 mg (1,4 mmoles) d'hydroxybenzotriazole dans 20 ml de dichlorométhane agitée pendant 10 min, on ajoute une solution de 290 mg (1,4 mmoles) de thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthanamine dans 5 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange pendant une nuit. On hydrolyse le mélange à l'eau et à la soude 1N, on l'extrait au dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 370 mg d'un produit huileux correspondant au produit de couplage. On en prépare le chlorhydrate en le dissolvant dans quelques ml de propan-2-ol et en ajoutant 10 ml d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol et en concentrant le mélange sous pression réduite. Après trituration avec de l'éther isopropylique on isole finalement 422 mg de chlorhydrate. Point de fusion : 210-220 C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne "R2", "C6H5"désigne un groupe phényle, "C6H4 désigne un groupe phényle monosubstitué et "C6H3" désigne un groupe phényle disubstitué, les substituants et leurs positions étant indiqués. Dans les colonnes "R2" et "R3", "pyrrolid" désigne un groupe pyrrolidin-1-yle. Dans la colonne "R3", "cC3H5" désigne un groupe cyclopropyle, "morphol" désigne un groupe morpholin-1-yle, "piperid" désigne un groupe pipéridin-1-yle. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base, "HC1" désigne un chlorhydrate et "tfa" désigne un trifluoroacétate. Dans la colonne "stéréo", "S, S; R, R" désigne le mélange de diastéréoisomères 1S, 2S, 1R, 2R, S, S désigne l' isomère 1S, 2S et R,R désigne l'isomère 1R,2R. Le pouvoir rotatoire du composé N 134 est de +51,5 (c=0,806 ; CH30H) et le pouvoir rotatoire du composé N 135 est de -9,71 (c=0,515 ; CH30H). Tableau NO x Pl R2 R3 Stéréo seul F (oc) M ! y R 1 4-Cl - 3-S0,-(H,)( (CC3H5) ;-R: 1Cl- 126-128 ---##H"" CH3 ~" 4-C1 3-SO,N(CH,)(cC,H,) S,S;,RHC1 126-128 2 H CH3 4-C1 3-So2N (CH3) S,S;R,R HCl 148-152 31 H CH3 2-C1 5-So2NCH (CH3) I S, S; R, R, HC1 205-206,5 4. H CH3 4-C1, 6-N (CH3) 3-SOzN (CH3) S, S; R, R HC1 251-253 5' H CH3 2-Cl 5-SOzNH (cC3H5) S, S; R, R HCl 214-216 6J H CH3 4-Cl 3-SO2NHCH(CH3)2 S, S; R, R HC1 226-227 7' H CH3 4-CI 3-SO2N(CH3)CH(CH3)2 | S, S; 2?, i? HCl ! 157-158 8 H CH3 4-Cl 3-SO2-pyrrolid S, S ; R, R HCl 145-150 9' H CH3 1 2-C1 ! 5-SO,N (CH3) S, S; R, R HCl 134-140 10 H CH3 2-Cl ! 5-SO,NHCH3 Bzz HCl j >250 1111 H CH3 4-CI 3-SOzNH~(cC3H) ~ j S, S; R, RI HC1 208-210 0 x..-..- - ...- RI -..- - R2 ~ R3 ~~ ..-- stéréo - Sel -'- .~E (C2.~- 12 H CH3 4-Cl 3-SO2N(CH2CH2OCH3)2 S, S; R, R HCl M+H=539 13 H CH3 4-Cl 3-SO2NHCH3 S, S ; R, R - 69-70 14 2-F CH3 4-Cl 3-SO2NH2 S, S ; R, R - 269-271 151 H (CH2)2CH3 4-Cl 3-So2N (CH3) S,S;R,R HCI 243-244,5 i6i H CH3 4-Cl 3-S0zNHCHzcC3Hs S, S; R, R HCl 200-202 17 ' H CH3 4-Cl 3-SO2- [2, 5- (CH ) 3 2-pyrrolid] S, S; R, R HCl 140-148 18 H CH3 4-Cl 3-SO2-morphol S,S;R,R - 156-160 19 H CH3 4-Cl 3-S02NHCONHCHzCH3 S, S; R, R HCl 210-214 20' CH3 4-Cl 3-S0zN(CH3)CH2CH2N(CH3)z S,S;R,R 2HCl M+H=508 21 H CH3 4-Cl 3-S02N (CH)) CHzCH (CH3) S,S;R,R HCl 112-120 22 rH3 2-C1 5-S0zN(CH3)CH(CH3)z j S, S; R, R HCl j 175-177 23 H CH3 2-CI 5-S0zN(CH)) (cC3Hs) S, S; R, Ri HCl 220-222 24 C"3 3-Br 4-S0zNH (cC3Hs) S, S; R, RI HC1 ; 197-199 25: H i CH3 3-Br 4-SO2N(CH3)(CC3H5) S, S; R, R HCl 163-165 26 H i CH3 2,4-Clz 5-S0zNHz I S, S; R, R HC11 280-282 CH) 3-S0zNHz S,S;R,R 75-78 I CH3 4-Cl 3-SOZNHZ S, S; R, R! 1 - 138-140 29 H H CH j 3-Br 4-S0)NHCONHCHzCH-j S,S;R,R\ - j 215-220 30 CH3 3-C1 ~ 4-SOZ-piperid- - S, 5; , 1 , HC1 ; 250-252 N X R1 RZ R3 ~ ~ Stéréo Sel F ( C) 31 CH3 "~" 3-Cl ~ 4-SOZN (CH3) S, S; R, R HCl 218-220 32 H CH3 3-Cl 4-SO2-pyrrolid S, S; R, R Hic1 206-208 33; H CH3 3-Br 4-SOZN (CH3)2 S, S; R, R HCl 208-210 341 H CH3 3-Cl 4-S02-morphol S, S; R, R HC1 242-244 35 H CH3 3-Br 4-SO2-pyrrolid Bzz Hic1 140-142 361 H CH3 3-Cl, 5-pyrrolid 4-SO2-pyrrolid S, S; R, R HCl 179-192 37! H CH3 3,5-Cl2 4-So2NH2 Bzz Hic1 227-234 38 H CH3 3,5-Cl2 4-SO2-pyrrolid S, S; R, R HC1 160-167 39, H CH (CH3) 4-C1 3-SON (CH3) S, S; R, R HCl , 250-260 4 0 H ( CHZ ) jCH3 ; 4-C1 3-SO z N ( CH s ) 5,5; Cl 210-212 41, H CHZCH3 4-Cl 3-SOZN (CH3) Bzz HCl 127-128 42' H H 4-C1 3-So2N (CH3) S, S; R, R HC1 232-236 43: 3-OCH3 i CH3 4-Cl 3-SO2NH2 S, S; R, RÎ i - 138-140 44 j 2-OCH3 CH3 4-Cl 3-SOZNHZ 5,5; - ! 158-160 45 4-CH3 CH3 4-C1 3-S02NH, S, S; R, R - 188-190 46; 4-OCH3 CH, 4-Cl 3-SO2NH2 5;, - 178-180 471 2-CF3 CH3 4-C1 3-SONH2 5,5; - j 196-197 48 2-Cl CH3 4-C1 3-So2NH2 5,5;, - ; 171-172 49, 2, 4- (CH3) : CH3 4-Cl ~ ~ ~~ 3-SOZN (CH3) 5,5;: - 193 N 0 x P, R2 Pl Stéréo Sel F ( C) 50 2-CH , 4-OCH3 ! CH3 4-C1 3-SOzN (CH3) S, S; R, R1 Hic1 160-165 511 2, 6- (CH3) : CH3 4-C1 3-SO2NH2 S, 5; R, R 225-226 52'i 2-CH2CH3 i CH3 4-Cl 3-S02NH2 S, S; R, R tfa 236-238 53; H i CH,C,H, 4-Cl i 3-SO2NH2 1 5,5; R, R! - 87-88 54, 2-1 i CH3 4-Cl 3-SOzNH2 S, Si R, RI - 204-206 55 3-Ci CH3 4-Cl 3-SO2NH2 S, S; R, R - 188-189 561 2-CH3 CH3 4-ci 3-SO z NH2 5,sur - 193-195 57 H CH3 3,4-cil2 5-So2NH, S, S; R, R HCl 352-354 z H 1 CH3 li 2, 3- (OCH3) 5-So2NHCH3 S, S; R, R - 209-210 59' H CH3 4-Cl 3-SO2CH2CH3 S, S; R, R HCl 231-233 60 H CH3 4-Cl, 2-OCH3 5-SO2CH2CH3 S, S ; R, R HCl 251-252 61 H CH3 2-C1 i 5-So2CH3 S, S; R, RI - 166-167 62 H 1 CH3 2-ci 1 4-sotch3 S,S;R,R HC1 277-278 63 H : CH3 2-C1 1 5-SCH3 S, S; R, R HCl 232-234 64 H : CH3 4-C1 i 3-Co2CH3 S, S; R, R HCl 153-156 65 H ! CH3 4-Cl 3-CON (CH 3) 1 S, S; R,.R Hic1 180-182 66' H si CH3 4-ci | 3-CO?H S,SiR,R, HCl\ 278-280 67 H CH3 2-Cl 5-CO,CH, , S, Si R, R HC1 j 228-230 68 H Chez i 2,5-Cl2 I 4-CO2CH3 \s,S;R,R\ HC1 ; 218-221 N X R1 R2 $3 Stéréo Sel F ( C) 69, H CH3 3,5-Cl, 4-Co2CH2CH3 S, S; R, R HCl 118-120 70 H CH3 3, 5-clo 4-CONH2 I S, S; R, R HCl 297-299 71i H CH3 3, 5-C12 4-CO-pyrrolid S, S; R, Rj HCl 240-250 72. H CH3 3,5-Cl2 4-CO-piperid S, S ; R, R HCl 200-205 7 3 H CH3 3,5-Cl, 4-CO-morphol S, S; R, R HCl 210-220 7 4 H CH3 3,5-Cl, 4-CON (CH3) S,S;R,R HCl 197-204 75 H CH3 2-Cl 3-CN S, S ; R, R HCl 148-150 76 H CH3 H 3-CN S, S ; R, R HCl 72-74 #'. H CH3 2-C1 1 5-CN S, S; R, R HCl 284-285 78 H CH3 H 4-COCH3 S, S ; R, R - 156-157 79 H CH3 H 3-COC6H S,S; ,RJHC1: 110-111 80' H CH3 4-Br i 3-CH3 S, S; R, Rj Î - 126-128 CH3 3-Br 4-CH3 S, S; R, R - 136-137 82 H CH3 H 3-CH ,S,, HC1 97-99 8 3 H CH 3-F 4-CH3 S,S;R,RI - 123-124 84 ; H CH3 ! 3-OCH3 4-CH3 I S, S; R, RÎ - 108-109 85 H CH5 1 H ' 3, 4- (CH3) I S. S; R. R; - 117-118 g6, CH, 'ici 4-Br 2-CH3 S, S; R, R' - 123-124 8 7 ; H CH3 3, 5- (OCH3) li 4-CH, i S, 5: R, R\ HC1 ' 138-140 )##################"R"Stéréo Sel ( C) N : Stéréo Sel 1 1 . 881 H CH3 4-Cl 3-CH3 5,5;, - 137,5-138 89! H CH3 2-C1 5-CH3 S, S; R, R - 217 go H CH 2-Cl, 6-F 5-CH j S;R - , 149 91 H CH3 4-Cl 2-CH3 S, S; R, R HCl 228 92 ; H CH3 3-F 2-CH3 S, S; R, R HCl 52 93! H CH3 3-Cl 2-CH3 S, S; R, RI - 250 9,! H CH3 5-Ci 2-CH3 S, S; R, R HCl 263-264 95; H CH3 H 2, 3- (CH3) S, S; R, R HCl 263 96 H CH3 2-Cl 3-CH3 S, S; R, R; HCl 365 97 H CH3 5-F 2-CH, 5,5; HCl 260 98 H CH3 H 2-CH3 S, S; R, R HCl 252 99! H II CH3 H 2, 5- (CH3) S, S; R, R HCl 251 100 H CH3 H 2,4- (CH3)2 S, S; R, R HCl 246 101 H CH3 4-Br 2- (CH2)2CH3 S, S; R, R HCl 172-174 102 H CH3 2-Cl, 6-F 3-CH3 S, S ; R, R HCl 149-150 103; H CH3 3,5-Cl.. 4-C6H, S,S;.,. HCl 163-165 104' H CH3 4-Cl 3- (4-F-C6H4) 5,5; tfa ; 176 105, H CH3 4-Cl 3- (thianthren-1-yl) S, S; R, R tfa 146,5 1061 H CH3 4-ci 3-C6H5 S, S; R, R tfa , 147 X , R1 R , R3 Stéréo Sel F ( C) 107 H CH3 4-Cl 3- (4-OCF3-C6H4) S, S; R, R tfa 169,5 108 H CH3 4-CI 3- (3-F-4-C6H5-C6H3) S, S; R, R tfa 129 109', H CH3 4-Cl ! 3- ( 3-Cl-4-F-C6H3) S, S; R, R) tfa 145 110 H CH3 4-Cl 3-[3,5-(CF3)2-C6H3] S, S; R, R - 115 111 H CH3 4-Cl 3- (benzo[b]thien-3-yl] S, S; R, R tfa 132 112 H CH3 2-C1 3-(benzo[b]thien-3-yl) S,S;R,R HCl 215-216 113 H CH3 2-C1 5-(thien-2-yl) S,S;R,R HCl 272, 5-276, 5 114 H CH3 2-C1 5-(thien-3-yl) S, S; R, R HCl 292 115, H CH3 3-C1 4- (thien-2-yl) S, S; R, R HCl 210-215 116 H CH3 4-CI 3- (thien-3-yl) S, S; R, R HCl 138-140 117 H HC3 4-Cl 3- (thien-2-yl) S, S; R, R HCl 156-158 118 H CH3 4-Cl 3-(3-CF3-C6H4) S, S; R, R HCl 151 119', H 1 CH3 4-Cl 3- ( 4-OCHZCH3-C6H ) I i S, S; R, R' HCl 182 120 H î CH 4-CI j 3-(3-Cl-C6H4) 1 S,S;R,R HCl 164 121 H CH3 4-Cl 3- ( 4-SCH3-C6H4 ) 5,5;,! HC1 212 122 H CH3 4-ci 3-(4-CF3-C6H4) S, S; R, R HCl 167 123 H CH3 4-CI 3-(4-CH3-C6H4) S, S; R, R HCl' 268 124 H CH3 4-CI 3-(4-CH?CH3-C6H4) S, S; R, R HCl 218 125, H CH3 4-CI 3- ( 2-C1-CHQ ) S,S;R,R: 1 HCl , 217 N X R1 R2 R3 Stéréo Sel F ( C) 126 H CH3 4-Cl 3-[3-CH(CH3)2-C6H4] S,S;R,R' HCl 221 127 H CH3 4-Cl 3- (3-OCH3-C6H4 S, S; R, R HCl 182 128! H CH3 4-Cl ' 3- ( 4-CN-C6H4 ) S, S; 2?,* HC1 216 1291 H CH3 4-Cl i 3- (2, 3-C12-C6H3) S, S; R, R HC1 294 130 H CH3 4-Cl 1 3- ( 3, 4-C1z-C6H3) S,S;R,R HC1 239 1311 H CH3 4-Cl 3- (4-C6H,-C6H4) S, S; R, R HCl 235 132 H CH, 4-Cl 3- (3-C1, 6-OCH3-C6H3) S,S;R,R Hic1 179 1'. H ! CH3 4-Cl 3- (2, 4-C12-C6H3) S, S; R, R HCl 292 134 H , CH3 l 2-Cl, 6-F 3-CH3 1S,2S j HC1: 164-166 135 H CH3 j 4-Cl 3-S0NH2 Î 1R, 2R i HC1 281-287 136 H CH3 ', 4-C1 1 3-S02N (CH3) 1R 2R ' tfa 85-86 137 ; H li CH3 li 4-C1 l 3-S02N (CH,) 1S, 2S HCl 140-150 1381 H 1 CH3 4-Cl ! 3-SO2NH2 15,25 t 1 - : 135-137 139 H CH3 3-C1 4-C02CH3 5,5; R, R HC1 170-171 140 H CH, H 3-SO2CH3 5,5; R, Ri - 92-95 141 H CH3 H i 3- [ 3, 4- (OCH3) -C6H] S,S;R,R HCl 233 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glytl natif. La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro-épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glytl natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37 C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester a différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 M de [14C] glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37 C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 l de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-luxTM. L'efficacité du composé est déterminée par la CI50, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI,0 de l'ordre de 0,001 à 10 M. Etude ex vivo de l'activité inhibitrice d'un composé sur la capture de la [14C]qlycine dans l'homoqénat cortical de souris. *Des doses croissantes du composé à étudier sont administrées par voie orale (préparation par trituration de la molécule à tester dans un mortier dans une solution de Tween/MethocelTM à 0,5% dans de l'eau distillée) ou intrapéritonéale (dissolution de la molécule à tester dans du sérum physiologique ou prépation par trituration dans un mortier dans une solution de Tween/methocel à 0,5% dans de l'eau, selon la solubilité de la molécule) sur des souris mâles OF1 Iffa Crédo de 20 à 25 g le jour de l'expérience. Le groupe témoin est traité par le véhicule. Les doses en mg/kg, la voie d'administration et le temps de traitement sont déterminés en fonction de la molécule à étudier. Après euthanasie par décapitation des animaux à un temps donné après l'administration, le cortex de chaque animal est rapidement prélevé sur glace, pesé et conservé à 4 C'ou congelé à -80 C (dans les deux cas les échantillons sont conservés 1 jour maximum). Chaque échantillon est homogénéisé dans un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4 à raison de 10 ml/g de tissu. 20 l de chaque homogénat sont incubés pendant 10 min à température ambiante en présence de 10 mM de L-alanine et de tampon. La capture non spécifique est déterminée par addition de 10 mM de glycine au groupe témoin. La réaction est arrêtée par filtration sous vide et la radioactivité retenue est estimée par scintillation solide par comptage sur compteur Microbeta Tri-luxTM. Un inhibiteur de la capture de la [14C] glycine diminuera la quantité de radioligand incorporée dans chaque homogénat. L'activité du composé est évaluée par sa DE50, dose qui inhibe 50% de la capture de la [14C]glycine par rapport au groupe témoin. Les composés de l'invention les plus puissants, dans ce test, ont une DE50 de 0,1 à 5 mg/kg par voie intrapéritonéale ou par voie orale. Etude du transport de la glycine dans l'homogénat de moelle épinière de souris. La capture de [14C]glycine par le transporteur glyt2 est étudiée dans l'homogénat de moelle épinière de souris par la mesure de radioactivité incorporée en présence ou en absence de composé à étudier. Après euthanasie des animaux (souris mâles OF1 Iffa Crédo pesant 20 à 25 g le jour de l'expérience), la moelle épinière de chaque animal est rapidement prélevée, pesée et conservée sur glace. Les échantillons sont homogénéisés dans un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1- éthanesulfonique), pH 7,4, à raison de 25 ml/g de tissu. 50 l d'homogénat sont pré-incubés pendant 10 min à 25 C en présence de tampon Krebs-HEPES , pH 7,4 et de composé à étudier à différentes concentrations, ou de 10 mM de glycine pour déterminer la capture non spécifique. La [14C]glycine (activité spécifique = 112mCi/mmole) est ensuite ajoutée pendant 10 min à 25 C à la concentration finale de 10 uM. La réaction est arrêtée par filtration sous vide et la radioactivité est estimée par scintillation solide par comptage sur un compteur Microbeta Tri-luxTM. L'efficacité du composé est déterminée par la concentration CI50 capable de diminuer de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine 10 mM. Les composés de l'inventiondans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,001 à 10 uM. Etude ex vivo de l'activité inhibitrice d'un composé sur la capture de la [14C]qlycine dans l'homogénat spinal de souris. Des doses croissantes du composé à étudier sont aministrées par voie orale (préparation par trituration du composé à tester dans un mortier, dans une solution de Tween/MethocelTM à 0,5% dans de l'eau distillée) ou intrapéritonéale (composé à tester dissous dans du sérum physiologique, ou trituré dans un mortier, dans une solution de Tween/MethocelTM à 0,5% dans de l'eau distillée) à des souris mâles OF1 Iffa Crédo de 20 à 25 g le jour de l'expérience. Le groupe témoin est traité par le véhicule. Les doses en mg/kg, la voie d'administration, le temps de traitement ainsi que le temps d'euthanasie sont déterminés en fonction du composé à étudier. Après euthanasie par décapitation des animaux à un temps donné après l'administration, les moelles sont prélevées rapidement, pesées et introduites dans des fioles à scintillation en verre, conservées dans de la glace pilée ou congelées à -80 C (dans les deux cas les échantillons sont conservés 1 jour maximum). Chaque échantillon est homogénéisé dans un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4, à raison de 25 ml/g de tissu. 50 l de chaque homogénat sont incubés pendant 10 min à température ambiante en présence de tampon. La capture non spécifique est déterminée par addition de 10 mM de glycine au groupe témoin. La réaction est arrêtée par filtration sous vide et la radioactivité est estimée par scintillation solide par comptage sur un compteur Microbeta Tri-luxTM. Un inhibiteur de la capture de la [14C] glycine diminuera la quantité de radioligand incorporée dans chaque homogénat. L'activité du composé est évaluée par sa DE50, dose efficace qui inhibe 50% de la capture de la [14C] glycine par rapport au groupe témoin. Les meilleurs composés de l'invention ont, dans ce test, une DE50 de 1 à 20 mg/kg, par voie intrapéritonéale ou par voie orale. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention de configuration (1S,2S) et leurs racémates thréo de configuration (lR,2R; 1S, 2S) dans la formule générale (I) desquels R2 représente un ou plusieurs atomes d'halogènes ou groupes trifluorométhyle montrent qu'ils sont des inhibiteurs du transporteur de la glycine glytl présents dans le cerveau, et cela in vitro et ex vivo. Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, et pour le traitement de la migraine. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention de configuration (1R,2R) et leurs racémates de configuration (lR,2R;lS,2S) dans la formule générale (I) desquels R2 représente à la fois un atome d'halogène et un groupe amino NR3R4 montrent qu'ils sont des inhibiteurs du transporteur des la glycine glyt2, présent majoritairement dans la moelle épinière, et cela in vitro et ex vivo. Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des contractures musculaires douloureuses en rhumatologie et en pathologie rachidienne aiguë, pour le traitement des contracturés spastiques d'origine médullaire ou cérébrale, pour le traitement symptomatique des douleurs aiguës et subaiguës d'intensité légère à modérée, pour le traitement des douleurs intenses et/ou chroniques, des douleurs neurogènes et algies rebelles, pour le traitement de la maladie de Parkinson et des symptômes parkinsoniens d'origine neurodégénérative ou induits par des neuroleptiques, pour le traitement des épilepsies généralisées primaires et secondaires, partielles à symptomatologie simple ou complexe, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques en complément d'un autre traitement antiépileptique, ou en monothérapie, pour le traitement des apnées du sommeil, et pour la neuroprotection. C'est pourquoi la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire. Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres. Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut'être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy~ propylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semisolides. Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique). Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant. Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée). Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés. Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Revendications 1. Composé, sous forme d'isomère optique pur (1R,2R) ou (1S,2S) ou sous forme de diastéréoisomère thréo (1R,2R ; 1S,2S), répondant à la formule générale (I) dans laquelle Ri représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C7) alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, soit un groupe (C4-C7) cycloalkyle, soit un groupe (C3-C7) cycloalkyl (C1-C3) alkyle, soit un groupe phényl(Ci-C3)alkyle, soit un groupe (C2-C4) alcényle, soit un groupe (C2-C4) alcynyle, X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C1-C4) alkyle linéaire ou ramifié et (C1-C4) alcoxy, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4) alcoxy, méthylènedioxy et amino de formule générale NR4R5 dans laquelle R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou pipérazine, R3 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi les suivants : soit un groupe de formule générale S02NR6R7 dans laquelle R6 et R7 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique, (C1~C3) alkylamino (C1~C3) alkyle, (C1~C3) alcoxy (C1~C3) alkyle, (C1~C3) alkylaminocarbonyle, ou forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidine éventuellement substitué par un ou deux groupes méthyle, un cycle pipéridine ou un cycle morpholine, soit un groupe de formule générale S (C1-C3) alkyle, soit un groupe (C1-C3) alkylsulfonyle, soit un groupe carboxy ou (C1~C3)alcoxycarbonyle, soit un groupe de formule générale CONR6R7 dans laquelle R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus, soit un groupe acétyle ou benzoyle, soit un groupe cyano, soit un groupe (Cl-C4) alkyle, soit un groupe phényle substitué ou non par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1~C3)alcoxy, le groupe méthylthio, le groupe trifluorométhyle, le groupe trifluorométhoxy, le groupe cyano, les groupes (C1-C4) alkyles et le groupe phényle, soit un groupe thiényle, benzothiényle ou thianthrényle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de configuration 1S,2S et en ce que R3 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes (C1-C4) alkyles, cyano, S (C1~C3) alkyles, phényles éventuellement substitués, thiényle ou thianthrényle et R2 représente un atome d'hydrogène ou d' halogène . 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est de configuration 1R,2R et en ce que R3 représente un groupe aminosulfonyle de formule générale S02NR6R7 ou aminocarbonyle de formule générale CONR6R7 et R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes amino de formule générale NR4R5. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 à 3. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 à 3, associé à un excipient.