FR 2850577 A1 20040806 FR 0301225 A 20030203 PARTICULES ENROBEES A GOUT MASQUE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET COMPRIMES ORODISPERSIBLES CONTENANT LESDITES PARTICULES La présente invention concerne des particules de substance active enrobées à goût masqué, des formulations orales incluant lesdites particules, en particulier des comprimés orodispersibles, et un procédé de préparation desdites particules et desdits comprimés. Dans le contexte de la présente invention, le terme comprimés orodispersibles signifie des comprimés qui peuvent se désagréger dans la cavité buccale au contact de la salive, en formant une suspension facile à avaler, en moins de 60 secondes, de préférence en moins de 40 secondes. Un grand nombre de principes actifs administrés par voie orale présentent des caractéristiques organoleptiques telles qu'elles nécessitent d'en masquer le goût pour améliorer la palatabilité du médicament et ainsi faciliter l'observance du traitement. L'enrobage du principe actif par une membrane constituée d'un polymère capable de masquer le goût est un des moyens bien connus d'atteindre ce résultat. Des polymères spécifiques ont été développés dans cette application, dont le profil de solubilité est tel que, d'une part ils sont insolubles au pH de la salive (pH 6 à 8), et masquent ainsi l'amertume du principe actif pendant le temps de séjour dans la cavité buccale, mais sont solubles au pH de l'estomac (pH 1 à 3), pour permettre la libération immédiate du principe actif, et son absorption par la muqueuse gastro-intestinale. Pour que le polymère soit complètement dissous et le principe actif totalement libéré, il faut que les deux conditions suivantes soient réunies, d'une part que le temps de résidence de la composition enrobée dans l'estomac soit suffisamment long, et d'autre part, que le pH de l'estomac soit suffisamment acide. Or, dans certains cas, ces conditions ne sont pas remplies Le temps de séjour dans l'estomac avant passage dans le duodénum peut être très court. C'est le cas, par exemple quand le sujet est à jeun et que l' estomac est vide. C'est aussi le cas, lorsque la prise d'un médicament s'accompagne de la prise d'un volume de liquide important par le patient. Ceci peut provoquer l'ouverture réflexe du sphincter pylorique et la vidange prématurée du contenu de l'estomac vers le duodénum. Dans le cas où la forme pharmaceutique est constituée d'une multitude de particules de taille n'excédant pas quelques millimètres, le passage du pylore vers le duodénum (pH 5,5 à 6,5) et le jéjunum (pH 6 à 7) est très rapide. Par ailleurs, le pH de l'estomac est sujet à variation selon que le patient est à jeun ou vient de s'alimenter. Le pH de l'estomac peut ne pas être à sa valeur physiologique, mais à une valeur plus proche de la neutralité, par exemple après la prise d'un antiacide, celui-ci augmentant fortement le pH gastrique, défavorable à la dissolution du film polymérique. Dans l'un de ces cas, la composition enrobée se trouve dans un milieu de pH dans lequel le polymère n'est plus soluble, mais seulement perméable. La libération du principe actif est alors dépendante de la perméabilité du film d'enrobage, de son épaisseur, ceci entraînant un retard dans la libération du principe actif, qui n'est alors plus immédiate. Le document WO 91/16043 propose de pallier à ces inconvénient en enrobant un principe actif dont le goût doit être masqué par une membrane polymérique seulement soluble à un pH supérieur à 5 et en ajoutant dans la formulation comprenant le principe actif enrobé, un composé acide dont le rôle est d'empêcher ou de réduire la solubilisation de la membrane polymérique dans la cavité buccale. Cependant, l'utilisation d'une telle membrane polymère avec un composé acide n'est pas appropriée lorsque la substance active doit être libérée de façon immédiate, puisque les polymères sont des polymères entériques qui sont insolubles au pH gastrique et sont couramment utilisés pour protéger les substances actives susceptibles d'être dégradées au pH gastrique. La solution proposée dans WO 91/16043 n'est donc pas appropriée pour une libération immédiate et complète des substances actives qui nécessitent un enrobage à des fins de masquage de goût. A ce jour, il n'existe pas de formulation orale comprenant des particules à goût masqué qui libèrent la substance active à n'importe quelle valeur de pH, c'est-àdire à n'importe quel niveau du tractus intestinal. Il est donc particulièrement intéressant de remédier à cette situation et de développer des particules de substance active qui permettent une libération complète et immédiate de la substance active, même en dehors de la plage de pH de l'estomac et qui présentent des propriétés organoleptiques satisfaisantes et qui peuvent donc être incluses dans des comprimés orodispersibles présentant une bonne palatabilité. De façon surprenante et inattendue, la Société Déposante a trouvé que ces caractéristiques peuvent être obtenues à l'aide de particules enrobées comprenant un noyau, ledit noyau comprenant la substance active et un composé acide, ledit noyau étant enrobé par un enrobage de masquage de goût qui est à base d'un polymère soluble à pH inférieur ou égal à 5 et perméable à pH supérieur à 5. Dans le contexte de la présente invention, le terme polymères solubles fait référence à des polymères qui ont la capacité de se solubiliser à un pH donné, sensiblement indépendamment de la quantité d'enrobage appliquée lorsqu'ils enrobent des particules et de façon à permettre une libération du principe actif de la particule enrobée, en une heure, égale à au moins 80% (w/w) la quantité de principe actif qui aurait été libérée par une particule non enrobée, in-vitro ou in-vivo,. Conformément à la présent invention, à un pH supérieur à 5, le polymère enrobant n'est pas soluble, mais seulement perméable. A ces pH, le composé acide présent dans le noyau permet de créer localement un micro-environnement très acide, grâce auquel le film polymère se solubilise rapidement libérant de ce fait la substance active hors du noyau. Le composé acide présent dans le noyau des particules conformes à l'invention, est de préférence un acide organique pharmaceutiquement acceptable, qui est choisi dans le groupe comprenant l'acide adipique, l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide lactique et leurs mélanges. Selon un mode de réalisation avantageux des particules de l'invention, la quantité de composé acide est comprise entre 0. 5 et 20%, de préférence entre 5 et 15% , et de façon davantage préférée entre 5 et 10% en poids par rapport au poids des particules enrobées. Le noyau des particules enrobées conformes à l'invention, comprend au moins une substance active choisie dans le groupe comprenant les sédatifs gastrointestinaux, les antiacides, les antalgiques, les antiinflammatoires, les vasodilatateurs coronariens, les vasodilatateurs périphériques et cérébraux, les anti-infectieux, les antibiotiques, les antiviraux, les antiparasitaires, les anticancéreux, les anxiolytiques, les neuroleptiques, les stimulants du système nerveux central, les antidépresseurs, les antihistaminiques, les antidiarrhéiques, les laxatifs, les suppléments nutritionnels, les immunodépresseurs, les hypocholestérolémiants, les hormones, les enzymes, les antispasmodiques, les antiangoreux, les médicaments influençant le rythme cardiaque, les médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, les antimigraineux, les médicaments influençant la coagulabilité sanguine, les antiépileptiques, les myorelaxants, les médicaments utilisés dans le traitement du diabète, les médicaments utilisés dans le traitement des dysfonctions thyroïdiennes, les diurétiques, les anorexigènes, les antiasthmatiques, les expectorants, les antitussifs, les mucorégulateurs, les décongestionnants, les hypnotiques, les antinauséeux, les hématopoïétiques, les uricosuriques, les extraits de végétaux, les agents de contraste ou tout autre famille de composés, et leurs mélanges. La présente invention n'est pas appropriée aux substances actives labiles en milieu acide, tel que le milieu gastrique ou le micro-environnement créé par le composé acide, et qui nécessitent une gastro-protection pour une administration par voie orale, par exemple l'oméprazole, le lansoprazole, ni aux substances actives irritantes pour la muqueuse stomacale, dont les effets ulcérogènes nécessitent une administration retardée, tels que le diclofenac, l'érythromycine et ses dérivés et la doxycycline. La substance active, qui initialement est sous forme de poudre ou de microcristaux, est utilisée à l'état sec pour la préparation des particules, et sous forme de solution ou suspension dans un solvant aqueux ou organique pour le montage sur supports inertes ou neutres . Dans les particules conformes à l'invention, le noyau peut comprendre en outre un composant choisi dans le groupe comprenant un support inerte, un agent liant, un diluant, un agent antistatique et leurs mélanges. Le support inerte peut être constitué par tout excipient inerte chimiquement et pharmaceutiquement, existant sous forme particulaire, cristallin ou amorphe. On cite à titre d'exemple des dérivés de sucres tels que le lactose, le saccharose, 1' amidon hydrolysé (maltodextrines) ou encore des celluloses. Des mélanges tels que le saccharose et l'amidon ou à base de cellulose sont également utilisé pour la préparation de support inertes sphériques. La dimension particulaire unitaire du support inerte peut être comprise entre 50 et 500 m, de préférence entre 90 et 150m. L'agent liant est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 15 % en poids, de préférence jusqu'à 10 % en poids par rapport au poids des particules non enrobées et peut être choisi dans le groupe comprenant notamment des polymères cellulosiques, des polymères acryliques, des povidones, des copovidones, des polyvinylalcools, l'acide alginique, l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, les sucroses et leurs dérivés, la gomme guar, les polyéthylèneglycols et leurs mélanges. Le diluant est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 95% en poids, de préférence jusqu'à 50% en poids par rapport au poids des particules non enrobés et peut être choisi dans le groupe comprenant notamment les dérivés cellulosiques et préférentiellement la cellulose microcristalline, les polyols et préférentiellement le mannitol, les amidons seuls, les dérivés de sucres tels que le lactose. L'agent antistatique est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 10% en poids, de préférence jusqu'à 3% en poids par rapport au poids des particules non enrobées et peut être choisi dans le groupe comprenant notamment la silice colloïdale, notamment celle commercialisée sous la marque Aerosil#, et préférentiellement la silice précipitée, notamment celle commercialisée sous le nom Syloïd FP244, le talc micronisé ou non, et leurs mélanges. Conformément à la présente invention, les noyaux comprenant la substance active et le composé acide sont enrobés à l'aide d'un enrobage assurant le masquage de goût à base d'un polymère qui est soluble à pH inférieur ou égal à 5 et qui est perméable à pH supérieur à 5. Conformément à un mode de réalisation avantageux, ledit polymère est un polymère ou un copolymère d'acide méthacrylique, de préférence un copolymère (butyl methacrylate-co-(2-dimethylaminoethyl) methacrylate-comethyl methacrylate) 1 : 2 :1 dont le poids moléculaire moyen est d'environ 150 000, disponible sous le nom de marque d'Eudragit E100 ou Eudragit EPO et commercialisé par RÔHM. L'épaisseur du film d'enrobage dépend le plus souvent de la solubilité du principe actif au pH de la salive et du caractère plus ou moins prononcé de son goût déplaisant. Généralement elle est comprise entre 5 et 75 m. Le polymère d'enrobage est présent dans des proportions allant de 5 à 60%, de préférence de 10 à 20%, calculé en gain de poids par rapport à la masse de noyaux à enrober. Selon un autre mode de réalisation, la composition d'enrobage comprend également au moins un composant choisi dans le groupe comprenant un agent antistatique, un plastifiant, un agent tensioactif, un lubrifiant, un édulcorant, un colorant, un arôme et leurs mélanges. Le plastifiant est choisi dans le groupe comprenant le triethyl citrate, l'acétyltributyl citrate, la triacétine, le tributyl citrate, le diéthylphtalate, les polyéthylènes glycols, les polysorbates, les glycérides mono-et diacétylés, et leurs mélanges. Il est utilisé dans une proportion d'au plus environ 40%, de préférence entre 15 et 30%, exprimé en poids par rapport au poids de polymère d'enrobage. L'agent tensioactif est choisi parmi les tensioactifs anioniques, cationiques, non ioniques ou amphotères. Il est utilisé dans des proportions d'au plus environ 40%, de préférence entre 15 et 30% en poids par rapport au poids du polymère d'enrobage. L'agent antistatique est choisi dans le groupe comprenant le talc micronisé ou non micronisé, la silice colloïdale (Aerosil200), la silice traitée (AerosilR972), ou la silice précipitée (Syloïd# FP244) et leurs mélanges. Il est utilisé dans une proportion d'au plus environ 10%, de préférence entre 0 et 3%, de façon davantage préférée de moins de 1%, en poids par rapport au poids du polymère d'enrobage. Le lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, sodium stéaryl fumarate, les polyoxyéthylèneglycols micronisés, le benzoate de sodium et leurs mélanges. Il est utilisé dans une proportion d'au plus environ 10%, de préférence entre 0 et 3%, de façon davantage préférée encore de moins de 1% en poids par rapport au poids du polymère d'enrobage. La taille des particules enrobées est comprise entre 100 et 800m, de préférence entre 200 et 500/m. La taille des particules est déterminée par les méthodes conventionnelles, par exemple à l'aide d'un jeu de tamis de maille calibré, ou par diffraction d'un laser. L'invention concerne également un procédé de préparation des particules enrobées décrites ci-dessus. Le procédé conforme à l'invention comprend les étapes suivantes consistant en : - la préparation d'un noyau comprenant la substance active et le composé acide, et éventuellement au moins un excipient choisi dans le groupe comprenant un support inerte, un liant, un agent antistatique, un agent diluent, un agent perméabilisant et leurs mélanges, - l'enrobage des particules ainsi obtenues par pulvérisation d'une composition d'enrobage à base d'un polymère qui est soluble à pH inférieur ou égal à 5 et perméable à pH supérieur à 5, - le séchage des particules enrobées ainsi obtenues. Dans ce procédé, les étapes de mélange, granulation et enrobage peuvent être réalisées au sein d'appareils différents ou du même appareil, chaque étape pouvant être réalisée à l'aide du même mélange d'excipients ou d'un mélange différent. Les particules de l'invention sont de préférence préparées par granulation sèche ou humide, ou par montage du principe actif sur un neutre. Dans un premier mode de réalisation préféré des noyaux, ceux-ci sont préparés par granulation selon les étapes suivantes : mélange à sec du principe actif sous forme de poudre ou de microcristaux avec l'acide organique, éventuellement avec l'agent diluant et un agent antistatique, - granulation du mélange obtenu à l'aide d'un agent liant utilisé sous forme sèche ou liquide selon le type de granulation et séchage. Selon un mode de réalisation avantageux, le polymère, mis en #uvre lors de l'étape de granulation et celui mis en #uvre lors de l'étape d'enrobage sont identiques. Dans ce cas, l'étape de granulation se distingue de l'étape d'enrobage en faisant varier différents paramètres, tels que le débit de pulvérisation du mélange d'excipients et la pression d'atomisation dudit mélange. Avantageusement, de 10 à 30 % du mélange d'excipients sont pulvérisés pendant l'étape de granulation, le complément à 100 % étant pulvérisé pendant l'étape d'enrobage. Pour la granulation, un granulateur haute énergie, un mélangeur planétaire ou un lit d'air fluidisé sont avantageusement utilisés. Pour l'enrobage un granulateur haute énergie, un mélangeur planétaire ou un lit d'air fluidisé sont avantageusement utilisés ainsi que des procédé d'application de couches layering . Selon un premier mode de réalisation, la préparation des particules comprend les étapes suivantes : - mélange à sec de la substance active, sous forme pulvérulente ou sous forme cristalline, avec le composé acide et facultativement avec un agent diluant et un agent antistatique ; - granulation du mélange ainsi obtenu avec un liant sous forme sèche ou humide selon le type de granulation ; - séchage. Dans le cas de la granulation en lit d'air fluidisé, le mélange de poudre contenant la substance active, et éventuellement le diluant et l'agent antistatique, est introduit dans l'appareil, puis sur ledit mélange de poudre est pulvérisée une solution ou suspension d'excipients comprenant au moins un agent liant. Dans un second mode de réalisation, la préparation des particules consiste en les étapes suivantes : - pulvérisation sur des supports inertes d'une solution ou d'une suspension contenant la substance active et le composé acide, chacun des deux composants étant pulvérisés ensemble ou successivement, et - séchage. Dans un troisième mode de réalisation, la préparation des particules consiste à : - prendre des particules de substance active ; - pulvériser sur lesdites particules une solution contenant le composé acide ; - sécher. Les particules obtenues selon les modes de réalisation décrits ci-dessus, sont ensuite enrobées par pulvérisation d'une composition d'enrobage comprenant le polymère en solution, dispersion, dispersion colloïdale ou suspension dans un solvant choisi dans le groupe comprenant l'eau, les alcools organiques tels que l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone et leurs mélanges, puis séchées. L'ensemble des étapes du procédé conforme à l'invention peut être réalisée dans une turbine à dragéification, une turbine perforée ou en lit d'air fluidisé. Dans un mode de réalisation préféré du procédé conforme à l'invention, toutes les étapes de préparation du noyau actif et d'enrobage sont effectuées en lit d'air fluidisé. Le lit d'air fluidisé est équipé d'une buse de pulvérisation dont la position et l'orientation de pulvérisation peuvent être choisie. Ce choix permet de maîtriser la cinétique de croissance des particules et d'éviter des phénomènes de collage, liés à la nature de la substance active, à la composition de la composition liante ou d'enrobage pulvérisée, et des divers paramètres du procédé (température, pression d'air par exemple, débit de solution). Les particules enrobées ainsi obtenues peuvent être utilisées dans tout type de formulations destinées à la voie orale, mais sont particulièrement adaptées lorsque la forme pharmaceutique choisie implique la mise en contact des microparticules enrobées avec la salive. Un autre objet de la présente invention est également une formulation orale contenant lesdites particules enrobées. Cette formulation orale peut être une poudre pharmaceutique conditionnée sous forme de sachets ou de suspensions buvables présentées sous forme liquide ou à reconstituer par ajout extemporané d'un certain volume d'eau, ou de comprimés multiparticulaires orodispersibles ou dispersibles dans un faible volume d'eau. Dans un mode de réalisation préféré, la formulation orale conforme à l'invention est un comprimé orodispersible destiné à se désintégrer ou à se solubiliser dans la bouche au contact de la salive en moins de 60 secondes, de préférence en moins de 40 secondes, en formant une suspension de particules enrobées aisée à avaler. Le temps de désintégration correspond à la durée entre le moment de la mise en place du comprimé dans la bouche au contact de la salive et le moment de la déglutition de la suspension résultant de la désintégration sans mastication du comprimé au contact de la salive. Ce type de comprimé est décrit par exemple dans les documents EP548356, EP636364, EP1003484, EP1003484, EP1058538, WO 98/46215, WOOO/06126, WOOO/27357 ou WOOO/51568. L'ingrédient actif est sous la forme de microcristaux ou microgranules enrobés. Les particules enrobées sont libérés dans la cavité buccale après que le comprimé se soit désintégré ou dissous sous l'action de la salive. Puis après avoir été avalées, elles libèrent le principe actif indépendamment de leur situation dans le tractus gastro-intestinal (estomac ou duodénum), c'est-à-dire, indépendamment du pH environnant. Les comprimés orodispersibles conformes à l'invention, contiennent les particules enrobées décrites ci-dessus et un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintégration, un agent soluble diluant, un agent lubrifiant et éventuellement un agent gonflant, un agent perméabilisant, un agent antistatique, des édulcorants, des arômes et des colorants. Selon un mode de réalisation avantageux des comprimés orodispersibles, la proportion de mélange d'excipients par rapport aux particules enrobées est comprise entre 0,4 et 10 de préférence entre 1 à 5 parties en poids. L'agent de désintégration est choisi dans le groupe comprenant notamment la carboxyméthylcellulose sodique réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose, la crospovidone et leurs mélanges. La proportion d'agent de désintégration est de 1 à 20% en poids, de préférence de 5 à 15% en poids ; et dans le cas d'un mélange d'agents de désintégration, chacun est présent à raison de 0,5 à 15% en poids, de préférence 5 à 10% en poids par rapport au poids du comprimé. La proportion d'agent soluble est de 20 à 90%, de préférence de 30à 50% en poids par rapport au poids du comprimé. L'agent diluant est choisi dans le groupe comprenant notamment le lactose, les dérivés cellulosiques, de préférence la cellulose microcristalline, et les agents solubles ayant des propriétés liantes, de préférence les polyols ayant moins de 13 atomes de carbone. Le polyol ayant moins de 13 atomes de carbone, est de préférence choisi parmi le mannitol, le xylitol, le sorbitol et le maltitol. L'agent soluble diluant se présente sous forme de produit directement compressible dont le diamètre moyen des particules est de 100 à 500 m, ou sous la forme d'une poudre dont le diamètre moyen des particules est inférieur à 100 m, ladite poudre étant utilisée seule ou en mélange avec le produit directement compressible. Dans un mode de réalisation préféré, le polyol est utilisé sous la forme du produit directement compressible. Dans un second mode de réalisation préféré, on mélange un polyol directement compressible et un polyol sous la forme poudre. Dans ce cas les polyols sont identiques ou différents, les proportions respectives de polyol directement compressible et de polyol poudre étant de 99/1 à 20/80, de préférence de 80/20 à 20/80. Le lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, sodium stéaryl fumarate, les polyoxyéthylèneglycols, le benzoate de sodium et leurs mélanges. La quantité de lubrifiant est de 0,02 à 2%, de préférence de 0,5 à 1% en poids par rapport au poids total du comprimé. Le lubrifiant est dispersé au sein du mélange d'excipients de compression, ou selon un mode de réalisation préféré, il est pulvérisé, en totalité ou en partie, à la surface du comprimé au moment de la compression. L'agent gonflant est choisi dans le groupe comprenant la cellulose microcristalline, les amidons, les amidons modifiés et leurs mélanges. La proportion d'agent gonflant est de 1 à 15% en poids par rapport au poids du comprimé. L'agent antistatique peut être choisi dans le groupe comprenant notamment la silice colloïdale, notamment celle commercialisée sous la marque Aerosil et préférentiellement la silice précipitée, notamment celle commercialisée sous le nom Syloïd# FP244, le talc micronisé ou non, et leurs mélanges. La proportion d'agent antistatique est de 0,5 à 5% en poids par rapport au poids du comprimé. L'agent perméabilisant est choisi dans le groupe comprenant notamment des silices ayant une grande affinité pour les solvants aqueux, telles que la silice précipitée plus connue sous le nom de marque Syloïd, les maltodextrines, les P-cyclodextrines et leurs mélanges. L'agent perméabilisant permet la création d'un réseau hydrophile qui facilite la pénétration de la salive et de ce fait aide à la désagrégation du comprimé. La proportion d'agent perméabilisant est de 0,5 à 5% en poids par rapport au poids du comprimé. Un édulcorant, un agent aromatisant et un colorant peuvent également être inclus dans la composition des comprimés conformes à l'invention. L'édulcorant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment l'aspartam, l'acésulfame de potassium, le saccharinate de sodium, la néohespéridine dihydrochalcone, le sucralose, le monoammonium glycyrrhizinate, et leurs mélanges. Les arômes et colorants sont ceux utilisés habituellement en pharmacie pour la préparation de comprimés. Dans un mode de réalisation avantageux, le mélange d'excipients comprend : - de 1 à 25%, de préférence de 5 à 10% en poids d'agent de désintégration et/ou d'agent gonflant - de 30 à 90%, de préférence de 40 à 70% en poids d'agent diluant, - de 0,02 à 2%, de préférence de 0,5 à 1% en poids de lubrifiant, - de 0,5% à 5% en poids d'agent perméabilisant, les pourcentages étant calculés par rapport au poids du comprimé. L'invention porte également sur le procédé de préparation des comprimés orodispersibles comprenant les particules enrobées. Le procédé conforme à l'invention comprend les étapes suivantes : - mélange sec des particules enrobées obtenues selon le procédé décrit précédemment, avec un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintégration, un agent diluent soluble, un lubrifiant, et facultativement, un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants, agents aromatisants et colorants, - compression du mélange pour obtenir un comprimé. La compression du mélange peut être réalisée sur une machine à comprimer alternative ou rotative. Les contraintes exercées lors de l'étape de compression peuvent varier de 5kN à 50kN, de préférence de 5 kN à 15 kN. La dureté de ces comprimés est de préférence comprise entre 1 et 10kp, plus préférentiellement entre 1 et 5kp, mesurée selon la méthode de la Pharmacopée Européenne (2. 9.8), lkp étant égal à 9,8N. De préférence, la dureté du comprimé est adaptée pour permettre : - d'obtenir une friabilité, mesurée selon la méthode de la Pharmacopée Européenne, inférieure à 2%, - de conserver un profil de dissolution identique à celui des particules enrobées seules, et - d'obtenir un temps de désintégration du comprimé dans la bouche, inférieur ou égal à 60 secondes, de préférence inférieur ou égal à 40 secondes. Les comprimés peuvent avoir un diamètre compris entre 6mm et 17 mm. Leur forme peut être ronde, ovale, oblongue, peut présenter une surface plate ou concave, et éventuellement présenter des gravures. Dans le cas de comprimés orodispersibles, on pourra utilisé des poinçons polo . Les comprimés ont une masse comprise entre 0,1 gramme et 2,0 grammes, en fonction du dosage. L'invention sera mieux comprise au moyen des exemples de réalisation suivants donnés uniquement à titre d'illustrations et de modes de réalisation avantageux de l'invention et n'en constituant nullement une limitation. EXEMPLES Dans les exemples ci-après, les composés suivants ont été utilisés : Mannitol : Pearlitol 200SD commercialisé par ROQUETTE. Cellulose microcristalline : Avicel PH102 commercialisé par FMC Silice colloïdale : Syloid 244FP commercialisé par BASF HPMC : Pharmacoat 603 commercialisé par SHIN-ETSU Methacrylate copolymère : EudragitE100 commercialisé par RÔHM. Sucralose : commercialisé par SPLENDA Exemple 1 : Microparticules enrobées de féxofénadine HC1 Dans un Lit d'Air Fluidisé de type GPCG-XX, équipé d'une buse Würster ( bottom spray ), on pulvérise une solution hydroalcoolique contenant 1000 grammes de féxofénadine HCl ( féxofénadine ), 300 grammes d'hydroxypropylmethylcellulose ( HPMC ) comme liant (30% en poids par rapport à la féxofénadine) et 100 grammes de d'acide citrique (10% en poids par rapport à la féxofénadine) sur 1000 grammes de cristaux de saccharose dont la taille est sélectionnée entre 80 et 150m. 2400 grammes des noyaux obtenus après l'étape de montage décrite précédemment sont enrobés dans un lit d'air fluidisé GLATT GPCG-3 équipé par un insert Würster par pulvérisation d'une solution alcoolique d'EudragitElOO, comprenant 10% en poids de silice colloïdale, calculé par rapport au poids sec de polymère. On applique sur les noyaux, une quantité totale d'Eudragit#E100 correspondant à 30% calculé en gain de poids par rapport à la masse de noyaux de départ. La formule finale des microparticules enrobées figure dans le tableau 1 : Tableau 1 % (w/w) Féxofénadine HCl 37,2 HPMC 11,1 Acide citrique 3,8 Saccharose cristaux 23,1 Eudragit#E100 22,5 Silice colloïdale 2,3 Alcool n/a isopropylique Eau purifiée USP n/a TOTAL 10 0 Exemple 2 : Comprimés orodispersibles de féxofénadine HC1 30 mg Les microparticules obtenues à 1 'exemple 1 sont mélangés à des excipients, selon le tableau 2, le mélange ainsi obtenu est ensuite comprimé sur une presse SVIAC PR6 équipée de 6 poinçons ronds, plats de diamètre 12 mm de façon à obtenir un dosage unitaire en féxofénadine d'environ 30 mg. La formule finale des comprimés ainsi obtenus figure dans le tableau 2: Tableau 2 % (w/w) mg/comprimé Microparticules enrobées 22,5 90.0 de féxofénadine HCl Mannitol 54,3 217.2 Crospovidone CL 10.0 40.0 Cellulose microcristalline 10. 0 40.0 Sucralose 1. 5 6. 0 Arôme fraise 0.7 2. 8 Silice colloïdale 0.5 2.0 Stéarate de magnésium 0. 5 2.0 TOTAL 100 400 Ces comprimés ont les caractéristiques suivantes (tableau 3) : Tableau 3 Poids (mg) 400 Dureté (kP) 3,5 Friabilité (%) 0,6 Désintégration en bouche 20 (s) Exemple 3 : Comprimés orodispersibles de féxofénadine HC1 180 mg Les microparticules obtenues à l'exemple 1 sont mélangés à des excipients, selon le tableau 4, le mélange ainsi obtenu est ensuite comprimé sur une presse SVIAC PR6 équipée de 6 poinçons ronds, plats de diamètre 16 mm de façon à obtenir un dosage unitaire en féxofénadine d'environ 180 mg. La formule finale des comprimés ainsi obtenus figure dans le tableau 4 : Tableau 4 %(w/w) mg/comprimé Microparticules enrobées 42,5 542.3 de féxofénadine HCl Mannitol 33. 8 431.3 Crospovidone CL 10.0 127.6 Cellulose microcristalline 10.0 127.6 Sucralose 1. 5 19.1 Arôme menthe 1. 2 15.3 Silice colloïdale 0.5 6. 4 Stéarate de magnésium 0. 5 6.4 TOTAL 100 1276 Ces comprimés ont les caractéristiques suivantes (tableau 5) : Tableau 5 Poids (mg) 1276 Dureté (kP) 3,5 Friabilité 1,4 Désintégration en bouche 30 (s) Exemple 4 (comparatif) On prépare des microparticules enrobées de l'exemple 1, mais en supprimant l'acide citrique de la formulation. La formule finale des microparticules enrobées figure dans le tableau 6 : Tableau 6 % (w/w) Féxofénadine HCl 42,0 HPMC 2,0 Saccharose cristaux 42,0 Eudragit#E100 12,9 Silice colloïdale 1,1 Alcool isopropylique n/a Eau purifiée USP n/a TOTAL On prépare ensuite un comprimé orodispersible comprenant ces microparticules enrobées dépourvues d'acide citrique, conforme à l'exemple 3. La formule finale des comprimés ainsi obtenus figure dans le tableau 7 : Tableau 7 % (w/w) mg/comprimé Microparticules enrobées 35 430,0 de féxofénadine HCl Mannitol 41,9 515,8 Crospovidone CL 10. 0 123,1 Cellulose microcristalline 10. 0 123,1 Sucralose 1.5 18,5 Arôme framboise 0.7 7,4 Silice colloïdale 0. 5 6,2 Stéarate de magnésium 0. 5 6,2 TOTAL 100 1231 Les comprimés ont les caractéristiques suivantes (tableau 8) : Tableau 8 Poids (mg) 1231 Dureté (kP) 5, 5 Friabilité (%) 0,1 Désintégration en bouche 28 (s) Exemple 5 Profils de dissolution comparatifs à pH 3 et pH 6, 8 On réalise un profil de dissolution comparatif entre les comprimés orodispersibles des exemples 3 et 4 à pH=3 et à pH=6,8. Les conditions de dissolution sont les suivantes : Appareil . USP type II vitesse de pales : 100 rpm volume . 900 ml température : 37.0 C 0.5 C détection : spectrophotométrie UV directe à 220nm Milieu de dissolution : o À pH=3 : HC1 0,001N o À pH=6,8 : tampon phosphate pH6,8 Les résultats figurent dans les tableaux 9 et 10. Tableau 9 Milieu pH 3 Féxofénadine libérée (%(w/w) Temps Exemple 1 Exemple comparatif (minutes) (avec composé acide) (sans composé acide) 2,5 49 51 15 100 100 30 100 100 60 100 100 Les résultats figurent dans le tableau 10 Tableau 10 Milieu pH Féxofénadine libérée (%(w/w) 6,8 Temps Exemple 1 Exemple comparatif (minutes) (avec composé acide) (sans composé acide) 2,5 28 6 15 73 29 30 91 36 60 98 52 En milieu de pH équivalent au milieu gastrique, l'acide organique n'a aucune influence sur la libération de la féxofénadine. Par contre, en pH 6,8, la présence d'acide organique dans le noyau de la particule aide à la solubilisation du film d'enrobage et permet la libération immédiate de la féxofénadine, équivalente à celle observée en milieu gastrique, tandis que la féxofénadine de la formulation dépourvue d'acide organique est libérée de façon retardée. REVENDICATIONS 1. Particule enrobée de substance active comprenant un noyau, ledit noyau comprenant la substance active et un composé acide, ledit noyau étant enrobé par un enrobage de masquage de goût à base d'un polymère qui est soluble à pH inférieur ou égal à 5 et perméable à pH supérieur à 5. 2. Particule enrobée selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé acide est un acide organique pharmaceutiquement acceptable. 3. Particule enrobée selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que l'acide organique est choisi dans le groupe comprenant l'acide adipique, l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide lactique et leurs mélanges. 4. Particule enrobée selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que la quantité de composé acide est comprise entre 0,5 et 20%, de préférence entre 5 et 15%, de façon davantage préférée entre 5 et 10% par rapport au poids des particules enrobées. 5. Particule enrobée selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que le noyau comprend en outre au moins l'un des composants choisis dans le groupe comprenant un support inerte, un liant, un agent diluent, un agent antistatique, et leurs mélanges. 6. Particule enrobée selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que l'enrobage comprend en outre au moins un constituent choisi dans le groupe comprenant un agent antistatique, un plastifiant, un agent tensioactif, un lubrifiant, des édulcorants, arômes, colorants et leurs mélanges. 7. Procédé de préparation de particules enrobées selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, qui comprend les étapes suivantes consistant en : - la préparation d'un noyau comprenant la substance active et le composé acide, et éventuellement au moins un excipient choisi dans le groupe comprenant un support inerte, un liant, un agent antistatique, un agent diluent, un agent perméabilisant et leurs mélanges, - l'enrobage des particules ainsi obtenues par pulvérisation d'une composition d'enrobage à base d'un polymère qui est soluble à pH inférieur ou égal à 5 et perméable à pH supérieur à 5, - le séchage des particules enrobées ainsi obtenues. 8. Comprimés orodispersibles comprenant les particules enrobés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou préparées selon la revendication 7, et un mélange d'excipients comprenant au moins un agent désintégrant, un agent perméabilisant , un agent diluent soluble, un lubrifiant et éventuellement, un agent gonflant, un agent perméabilisant, un agent antistatique, des édulcorants, arômes et colorants. 9. Comprimés selon la revendication 8, dans lesquels le rapport du mélange d'excipients aux particules enrobées est de 0,4 à 10, de préférence de 1 à 5 parties en poids. 10. Procédé de préparation des comprimés orodispersibles selon la revendication 8 ou 9, comprenant les étapes suivantes : - mélange sec des particules enrobées obtenues selon le procédé de la revendication 7, avec un mélange d'excipients comprenant au moins un agent de désintégration, un agent diluent soluble, un lubrifiant, et facultativement, un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants, agents aromatisants et colorants, - compression du mélange pour obtenir un comprimé.