FR 2838647 A1 20031024 FR 0205077 A 20020423 PARTICULES ENROBÉES A LIBERATION PROLONGEE, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET COMPRIMÉS LES CONTENANT L'invention est relative à des particules enrobées et, plus précisément à des granules ou granulés enrobés à libération prolongée, à leur procédé de préparation et à des comprimés multiparticulaires comprenant lesdites particules enrobées. Les formes multiparticulaires à libération prolongée sont bien connues dans l'art antérieur. Ces formes existent en particulier sous des formes unitaires telles que des gélules ou des comprimés multiparticulaires. Par comprimé multiparticulaire, on entend un comprimé comprenant, d'une part des particules contenant au moins un principe actif, enrobées individuellement par un film polymérique modulant la libération du principe actif sur une période pouvant aller de 8 à 24 heures, et d'autre part des excipients de compression. Les particules enrobées sont d'abord mélangées avec les excipients de compression, le mélange étant ensuite comprimé de manière à conduire à une forme unitaire homogène. Lors de l'étape de compression, l'enrobage polymérique subit des contraintes importantes, qui sont telles que des fissures ou ruptures peuvent se produire, provoquant une fuite et la mise à disposition immédiate de la totalité du principe actif. Le film polymérique doit donc être suffisamment souple et déformable pour supporter la compression. Pour évaluer les propriétés et caractéristiques mécaniques du film polymérique, on peut utiliser des paramètres tels que la résistance à la rupture ou le pourcentage d'élongation. Ces caractéristiques mécaniques peuvent être déterminées par les méthodes décrites dans les normes DIN53455 et ISO/RI 184. Les polymères acryliques sont une famille de polymères présentant des propriétés de déformation qui permettent la réalisation de comprimés multiparticulaires. Dans la demande EP 1032374, la Demanderesse a décrit des sphéroïdes comprenant dans le noyau ou en couche, un excipient thermoplastique dont la consistance est pâteuse à semi-solide à 20 C, et un film souple et déformable dont le pourcentage d'élongation est supérieur ou égal à 50%, et qui est constitué par un copolymère neutre d'esters d'acides acryliques, par exemple celui connu sous la marque Eudragit NE30D dont le pourcentage d'élongation est de 600% et dont la résistance à la compression est de 8N/m2. Les polymères présentant des paramètres d'élongation ou de résistance à la compression médiocres, n'absorbent normalement pas les contraintes mécaniques liées à la compression (International Journal of Pharmaceutics, 143,13-23 (1996)). De nombreuses publications décrivent les polymères cellulosiques comme étant cassants et peu élastiques. C'est par exemple le cas de l'éthycellulose dont la capacité d'élongation est habituellement inférieure à 15% , ce qui rend difficile son utilisation comme agent enrobant pour des particules destinées à être comprimées (Eur. J. Pharm. Biopharm., 43,1-8 (1997)). Des études de films libres à base d'éthylcellulose montrent que l'addition d'agents plastifiants ou d'agents solubles dans le film d'enrobage, et la mise en #uvre d'une étape de maturation sous certaines conditions de température et d'humidité (Int. J. Pharm. 104,203-213, (1994), Acta Pharm. Technol. 35(4), 232-237, (1989)) permettent éventuellement d'améliorer les propriétés des films à base de dérivés cellulosiques. Cette amélioration n'est toutefois pas suffisante. Par ailleurs, le profil de libération du principe actif est directement influencé par la composition du film d'enrobage. Il serait particulièrement avantageux de disposer de moyens permettant de les rendre systématiquement utilisables pour la constitution de films d'enrobage, sans modifier leur composition, ni influencer leur profil de libération du principe actif. Or, la Demanderesse a eu le mérite de trouver que ce but pouvait être atteint et qu'il devenait possible d'obtenir des particules enrobées à libération prolongée et à enrobage constitué d'au moins un polymère cellulosique telles, que le profil de libération d'un comprimé multiparticulaire à base de ces particules soit identique à celui des particules enrobées avant compression, les deux profils de libération étant déterminés dans des conditions de mise en #uvre (milieu de dissolution, appareil, méthode) similaires, dès lors que l'on fait comporter auxdites particules un enrobage protecteur à base d'au moins un agent thermoplastique de point de fusion de 25 à 100 C appliqué sur l'enrobage à base de polymère cellulosique. On considère que deux profils de libération sont similaires dès lors que la variation entre les moyennes des valeurs mesurées pour chacun des profils à chaque temps de prélèvement est inférieure ou égale à plus ou moins 15%, de préférence plus ou moins 10%, c'est-à-dire dans le cas présent, entre la valeur moyenne obtenue pour les particules enrobées avant compression et celle obtenue pour le comprimé multiparticulaire à base desdites particules. Si la variation en question est supérieure à 15%, on considère que le profil de libération est significativement modifié. Il s'ensuit que les particules enrobées à libération prolongée, conformes à l'invention, qui comprennent - un noyau comprenant un principe actif et au moins un agent liant et - un film d'enrobage à base d'au moins un polymère cellulosique, seul ou en mélange avec un plastifiant, sont caractérisées par le fait qu'elles comportent un enrobage protecteur à base d'au moins un agent thermoplastique dont la température de fusion est d'environ 25 C à environ 100 C et qui est appliqué sur le film d'enrobage à base d'au moins un polymère cellulosique. Les particules conforme à l'invention sont constituées par des granules ou des granulés, selon le procédé d'obtention du noyau actif. Les granulés sont obtenus par granulation sèche ou humide et les granules par montage du principe actif sur un neutre. Le noyau de la particule comprend au moins un principe actif choisi parmi ceux du groupe comprenant les sédatifs gastrointestinaux, les antiacides, les antalgiques, les antiinflammatoires, les vasodilatateurs coronariens, les vasodilatateurs périphériques et cérébraux, les anti-infectieux, les antibiotiques, les antiviraux, les antiparasitaires, les anticancéreux, les anxiolytiques, les neuroleptiques, les stimulants du système nerveux central, les antidépresseurs, les antihistaminiques, les antidiarrhéiques, les laxatifs, les suppléments nutritionnels, les immunodépresseurs, les hypocholestérolémiants, les hormones, les enzymes, les antispasmodiques, les antiangoreux, les médicaments influençant le rythme cardiaque, les médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, les antimigraineux, les médicaments influençant la coagulabilité sanguine, les antiépileptiques, les myorelaxants, les médicaments utilisés dans le traitement du diabète, les médicaments utilisés dans le traitement des dysfonctions thyroïdiennes, les diurétiques, les anorexigènes, les antiasthmatiques, les expectorants, les antitussifs, les mucorégulateurs, les décongestionnants, les hypnotiques, les antinauséeux, les hématopoïétiques, les uricosuriques, les extraits de végétaux, les agents de contraste. Ce principe actif, initialement sous forme de poudre ou de microcristaux est utilisé à l'état sec pour la préparation de granulés, et sous forme de solution ou suspension dans un solvant aqueux ou organique pour le montage sur neutres. Avantageusement, les noyaux comprennent un agent liant qui permet de lier la poudre ou les microcristaux de principe actif et les autres constituants éventuels, afin de donner des particules de taille suffisante pour faciliter l'opération d'enrobage. L'agent liant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment les polymères cellulosiques, les polymères acryliques, les povidones, les copovidones, les polyvinylalcools , l'acide alginique, l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, les sucroses et leurs dérivés, la gomme guar, les polyéthylèneglycols et leurs mélanges. Parmi les polymères cellulosiques, on choisira avantageusement l'éthycellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulose, seuls ou en mélange. Parmi les polymères acryliques, on choisit avantageusement le copolymère ammonio-méthacrylate, les polymères et copolymères d'acide acrylique et méthacryliques, les polyacrylates et les polyméthacrylate, utilisés seuls ou en mélange. L'agent liant est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 15 % en poids, de préférence jusqu'à 10 % en poids par rapport au poids des particules non enrobées. Le noyau comprend de façon optionnelle, un diluant et un agent antistatique. Le diluant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment les dérivés cellulosiques et préférentiellement la cellulose microcristalline, les amidons seuls, le lactose, les polyols et préférentiellement le mannitol. Le noyau peut également être un neutre constitué d'un mélange d'amidon et de saccharose, ou bien de cellulose microcristalline. Le diluant est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 95% en poids, de préférence jusqu'à 50% en poids par rapport au poids des particules non enrobées. Son rôle est d'augmenter la masse totale de particules à enrober et d'obtenir une population de particules de taille homogène. L'agent antistatique peut être choisi dans le groupe comprenant la silice colloïdale, notamment celle commercialisée sous la marque Aerosil#, et préférentiellement la silice précipitée, notamment celle commercialisée sous le nom Syloïd# FP244, le talc micronisé ou non et leurs mélanges. L'agent antistatique est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 10% en poids, de préférence jusqu'à 3% en poids par rapport au poids des particules non enrobées. Il améliore la fluidisation de la matière lors de l'utilisation d'un lit d'air fluidisé, en particulier dans le cas d'une granulation de poudre. Les noyaux comprenant le principe actif sont ensuite enrobés à l'aide d'une première composition enrobante. Le film d'enrobage ainsi obtenu permet la libération prolongée du principe actif. Il est constitué d'au moins un polymère cellulosique, seul ou en mélange avec un plastifiant. Parmi les polymères cellulosiques, on choisit de préférence l'éthylcellulose. Ce film d'enrobage est appliqué par pulvérisation d'une solution, d'une suspension ou d'une dispersion colloïdale de ce polymère dans un solvant, pour former un film continu recouvrant la totalité de la surface de chaque particule, et ce, quel que soit l'état de surface de cette dernière, en quantité suffisante pour permettre la libération prolongée du principe actif sur une durée pouvant aller de 8 à 24 heures. Le polymère d'enrobage est présent dans des proportions pouvant aller jusqu'à 50%, de préférence jusqu'à 20%, calculées en gain de poids par rapport à la masse de noyaux à enrober. Le solvant choisi pour pulvériser le polymère cellulosique peut être l'eau, un solvant organique, tel que l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, ou un mélange de solvants. Le polymère se trouve alors sous forme de solution, suspension, ou dispersion, dans le solvant ou mélange de solvants. Il est de préférence sous forme de solution dans un solvant organique, de préférence dans l'isopropanol. La composition enrobante comprend également de façon optionnelle, un agent formant des pores, un agent plastifiant, un agent tensioactif, un agent antistatique, un lubrifiant. L'agent formant des pores permet de moduler la libération du principe actif, et en particulier de l'accélérer. Cet agent doit être soluble dans les milieux de pH inférieur ou égal à 5. Il peut être par exemple choisi parmi les sucres, les polyols, les polymères ou copolymères des acides acrylique ou méthacrylique, les dérivés cellulosiques hydroxylés, les povidones et les polyvinylalcools. L'agent plastifiant est choisi dans le groupe comprenant le triethyl citrate, l'acétyltributyl citrate, la triacétine, le tributyl citrate, le diethylphtalate, les polyethylènes glycols, les polysorbates, les glycérides mono-et diacétylés et leurs mélanges. Sa fonction est d'abaisser la température de transition vitreuse du film d'enrobage et d'en améliorer les propriétés mécaniques. Il est utilisé dans une proportion d'au plus 40%, de préférence entre 15 à 30%, exprimé en poids par rapport au poids sec de polymère. L'agent tensioactif est choisi parmi les tensioactifs anioniques, cationiques, non ioniques ou amphotères. L'agent antistatique, éventuellement utilisé, est mis en oeuvre pour éviter les problèmes liés à l'électricité statique. Il est choisi dans le groupe comprenant le talc micronisé ou non micronisé, la silice colloïdale (Aerosil#200), la silice traitée (Aerosil R972), la silice précipitée (Syloïd FP244) et leurs mélanges. Il est mis en #uvre en une proportion d'au plus 10% en poids, de préférence comprise entre 0 et 3%, et plus préférentiellement encore inférieure à 1 % en poids. Le lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le sodium stearyl fumarate, les polyoxyéthylèneglycols micronisés (Macrogol 6000 micronisé), le benzoate de sodium et leurs mélanges. Une couche polymérique optionnelle peut être appliquée entre le noyau et le film polymérique fonctionnel pour isoler le noyau, comportant le principe actif, de la couche de polymère cellulosique qui permet la libération prolongée du principe actif. Le polymère constitutif de la couche optionnelle peut être choisi parmi les mêmes polymères que ceux utilisés comme liant ; particulier, il peut être identique ou différent de celui utilisé comme liant dans le noyau comportant le principe actif. L'avantage apporté par cette couche optionnelle est de permettre d'isoler le principe actif du polymère fonctionnel qui en permet la libération prolongée, - lorsqu'il y a incompatibilité entre le principe actif et le polymère fonctionnel, - lorsque le principe actif est instable au pH de la solution ou suspension utilisée pour appliquer le polymère fonctionnel, - lorsque le principe actif présente une solubilité importante dans le solvant utilisé pour l'application du polymère fonctionnel, ce qui peut être à l'origine d'une "migration" du principe actif dans le film polymère rendant ainsi difficile l'obtention d'une libération prolongée du principe actif. La quantité de polymère appliquée est comprise entre 1 et 10% de préférence entre 2 et 5% en gain de poids par rapport à la masse de noyaux comportant le principe actif mise en #uvre. Conformément à l'invention, la couche de polymère cellulosique permettant la libération prolongée du principe actif est recouverte par un enrobage la protégeant. Cet enrobage protecteur est à base d'au moins un agent thermoplastique dont la température de fusion est d'environ 25 C à environ 100 C et éventuellement d'un lubrifiant. L'agent thermoplastique est choisi dans le groupe comprenant les huiles partiellement hydrogénées, la cire d'abeille, la cire de carnauba, les cires de paraffine, les cires de silicone, les alcools gras, les acides gras en C12-C18, les glycérides semi-synthétiques solides, les monoester, diesters ou triesters du glycérol, les polyoxyéthylèneglycols, les glycérides polyoxyéthylénés glycosylés et leurs mélanges. L'enrobage protecteur a pour fonction d'absorber les contraintes dues à la compression, et d'éviter une déformation, une altération ou une rupture du film d'enrobage constitué par le polymère cellulosique et dont la fonction est d'assurer la libération prolongée du principe actif. L'agent thermoplastique est utilisé dans un proportion pouvant aller jusqu'à 100% en gain de poids par rapport à la masse de granulé à enrober, de préférence entre 10 et 50% en gain de poids. Il est, de préférence choisi parmi les excipients hydrophiles de balance hydrophile/lipophile (HLB) supérieure à 10, de façon à ne pas modifier le profil de libération du principe actif. L'enrobage protecteur peut, en outre, comprendre un agent anti-statique. La répartition granulométrique des particules conformes à l'invention permet leur utilisation dans la fabrication de comprimés multiparticulaires. Avantageusement, la taille des particules est inférieure à 700m, étant entendu que la taille d'au moins 50%, de préférence d'au moins 70% des particules est comprise entre 150 et 500 m, et que la taille de moins de 15% des particules est inférieure à 150um. La taille des particules est déterminée par les méthodes conventionnelles, par exemple à l'aide d'un jeu de tamis de maille calibré, ou par diffraction d'un laser. Les particules enrobées à libération prolongée ainsi préparées, de par leurs propriétés mécaniques, sont particulièrement aptes à entrer dans la constitution de comprimés multiparticulaires. Le comprimé multiparticulaire conforme à l'invention est caractérisé par le fait qu'il est à base des particules enrobées conformes à l'invention, ce comprimé comprenant en outre un mélange d'excipients comprenant - un agent de désintégration et/ou un agent gonflant, - au moins un agent diluant, - un lubrifiant et - éventuellement, un agent antistatique, un agent perméabilisant, des édulcorants, des arômes et des colorants. L'agent de désintégration est choisi dans le groupe comprenant la carboxyméthylcellulose sodique réticulée désignée dans le métier par le terme croscarmellose, la crospovidone et leurs mélanges. L'agent gonflant est choisi dans le groupe comprenant la cellulose microcristalline, les amidons et les amidons modifiés. L'agent diluant peut être choisi dans le groupe comprenant les dérivés cellulosiques et préférentiellement la cellulose microcristalline, le lactose, les polyols et préférentiellement le mannitol. Le lubrifiant est choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le sodium stearyl fumarate, les polyoxyéthylèneglycols (Macrogol 6000 micronisé), le benzoate de sodium et leurs mélanges. Le lubrifiant, en totalité ou en partie, est dispersé au sein du mélange d'excipients de compression et/ou pulvérisé à la surface du comprimé au moment de la compression. L'agent antistatique peut être choisi dans le groupe comprenant la silice colloïdale, notamment celle commercialisée sous la marque Aerosil, et préférentiellement la silice précipitée, notamment celle commercialisée sous le nom Syloïd FP244, le talc micronisé ou non, et leurs mélanges. L'agent perméabilisant est choisi dans le groupe comprenant notamment les silices ayant une grande affinité pour les solvants aqueux, telles que la silice précipitée plus connue sous le nom de marque Syloïd#, les maltodextrines, les sscyclodextrines et leurs mélanges. Il permet la création d'un réseau hydrophile qui facilite la pénétration de la salive et contribue ainsi à une meilleure désagrégation du comprimé. L'édulcorant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment l'aspartame, l'acésulfame de potassium, le saccharinate de sodium, la néohespéridine dihydrochalcone, le sucralose, le monoammonium glycyrrhizinate et leurs mélanges. Les arômes et colorants sont ceux utilisés habituellement en pharmacie pour la préparation de comprimés. Dans les comprimés multiparticulaires conformes à l'invention, la proportion du mélange d'excipients par rapport aux particules enrobées est de 0,4 à 10, de préférence comprise entre 1 et 5 parties en poids, ledit mélange d'excipients comprenant : - de 1 à 15% , de préférence de 2 à 7% en poids d'agent de désintégration et/ou d'agent gonflant - de 30 à 90%, de préférence de 40 à 70% en poids par rapport à la masse du comprimé, d'agent diluant, - de 0,02 à 2%, de préférence de 0,5 à 1% en poids de lubrifiant, par rapport à la masse du comprimé, - de 0,5% à 5% en poids d'agent perméabilisant par rapport à la masse du comprimé. Dans un mode de réalisation préféré, le comprimé multiparticulaire selon l'invention est un comprimé orodispersible qui se désintègre dans la bouche, au contact de la salive, en moins de 60 secondes, de préférence en moins de 40 secondes, en formant une suspension aisée à avaler. Le temps de désintégration correspond à la durée comprise entre le moment de la mise en place du comprimé dans la bouche au contact de la salive et le moment de la déglutition de la suspension résultant de la désintégration sans mastication du comprimé au contact de la salive. L'agent diluant est choisi parmi les agents solubles à propriétés liantes, constitués par des polyols de moins de 13 atomes de carbone et se présentant soit sous forme d'un produit directement compressible dont le diamètre moyen des particules est de 100 à 500 m, soit sous la forme d'une poudre dont le diamètre moyen des particules est inférieur à 100 m, ces polyols étant de préférence choisis dans le groupe comprenant le mannitol, le xylitol, le sorbitol et le maltitol, utilisés sous la forme du produit directement compressible, alors que, dans le cas où il y aurait au moins deux agents solubles diluants à propriétés liantes, l'un serait présent sous la forme directement compressible et l'autre sous la forme d'une poudre, le polyol pouvant être le même, les proportions de polyol directement compressible et de polyol poudre étant de 99/1 à 20/80, de préférence de 80/20 à 20/80. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des particules enrobées à libération prolongée. Le procédé en question comprend, conformément à l'invention, les étapes suivantes : - préparation par granulation humide ou montage sur neutres, d'un noyau comprenant le principe actif, - enrobage des noyaux ainsi obtenus par pulvérisation d'une composition d'enrobage constituée d'au moins un polymère cellulosique, - enrobage des particules enrobées ainsi obtenues par pulvérisation d'une composition d'enrobage protecteur à base d'un excipient de type thermoplastique, - séchage . Selon ce mode de mise en #uvre, les étapes successives du procédé peuvent être réalisées dans des appareils différents ou dans le même appareil. Dans un premier mode de réalisation avantageux, les noyaux comprenant le principe actif sont préparés par granulation selon les étapes suivantes : - mélange à sec du principe actif sous forme de poudre ou de microcristaux, éventuellement avec l'agent diluant et un agent antistatique, granulation du mélange obtenu par pulvérisation d'une solution de l'agent liant, - séchage. Pour la granulation, un granulateur haute énergie, un mélangeur planétaire ou un lit d'air fluidisé sont avantageusement utilisés. Dans le cas de la granulation en lit d'air fluidisé, le mélange de poudre contenant le principe actif et, éventuellement, le diluant et l'agent antistatique, est introduit dans l'appareil puis granulé par pulvérisation sur ledit mélange de poudre d'une solution ou suspension d'excipients comprenant au moins un agent liant. Selon un autre mode de réalisation avantageux, le polymère mis en #uvre lors de l'étape de granulation et celui mis en #uvre lors de l'étape d'enrobage sont identiques. Dans ce cas, l'étape de granulation diffère de l'étape d'enrobage par différents paramètres, tels que le débit de pulvérisation du mélange d'excipients et la pression d'atomisation dudit mélange. Ainsi, lors de l'étape de granulation, le débit de pulvérisation de la suspension d'excipients est plus élevé que lors de l'étape d'enrobage, alors que la pression d'atomisation de la suspension d'excipients est moins élevée lors de l'étape de granulation que lors de l'étape d'enrobage. En pratique, à l'échelle du laboratoire au sein d'un appareil à lit d'air fluidisé par exemple du type GLATT GPCG3, le débit de pulvérisation du mélange d'excipients est, lors de l'étape de granulation, de 15 à 30 grammes/minute, et la pression d'atomisation de 1 à 2,5 bars. Lors de l'étape d'enrobage, le débit de pulvérisation de la suspension d'enrobage est de 10 à 25 grammes/minute, tandis que la pression d'atomisation est de 1,5 à 3 bars. Avantageusement, une proportion de 10 à 30 % du mélange d'excipients est pulvérisée pendant l'étape de granulation, le complément à 100 % étant pulvérisé pendant l'étape d'enrobage. Dans un second mode de réalisation des noyaux comprenant le principe actif, ceux-ci sont préparés par montage sur neutres selon les étapes suivantes : - pulvérisation sur des neutres d'une solution ou une suspension du principe actif, contenant le liant solubilisé, - séchage. Les noyaux ainsi obtenus sont ensuite enrobés par pulvérisation successive des différentes compositions d'enrobage, puis séchés. L'enrobage polymérique constitué d'un dérivé cellulosique est pulvérisé sous forme de solution, de suspension ou de dispersion colloidale. L'excipient thermoplastique peut être appliqué par pulvérisation sous forme d'une solution dans un solvant aqueux ou organique. Dans un mode de réalisation particulier, l'excipient thermoplastique peut être chauffé à une température supérieure à son point de fusion, puis pulvérisé sous forme liquide sans solvant. Dans ce cas, on installe un dispositif de pulvérisation thermostaté permettant d'éviter l'obstruction des tuyaux. L'ensemble des étapes du procédé conforme à l'invention peuvent être réalisées dans une turbine à dragéification, dans une turbine perforée ou en lit d'air fluidisé. Dans un mode de réalisation préféré du procédé conforme à l'invention, toutes les étapes de préparation du noyau actif et d'enrobage sont effectuées en lit d'air fluidisé. Le lit d'air fluidisé est équipé d'une buse de pulvérisation dont la position et l'orientation de pulvérisation peuvent être choisies. La pulvérisation est désignée par les termes de métier top spray , bottom spray ou tangential spray . Ce choix permet de maîtriser la cinétique de croissance des particules et d'éviter des phénomènes de collage, liés à la nature du principe actif, à la composition de la composition liante ou enrobante pulvérisée, et des divers paramètres du procédé (température, pression d'air par exemple, débit de solution). L'invention porte également sur un procédé de préparation des comprimés multiparticulaires comprenant les particules enrobées à libération prolongée. Ce procédé comporte, conformément à l'invention, les étapes suivantes : - mélange à sec des particules enrobées, obtenues selon le procédé décrit précédemment, avec les excipients de compression, - compression du mélange ainsi obtenu, pour constituer une forme unitaire. La compression du mélange peut être réalisée sur une machine à comprimer alternative ou rotative. Les contraintes exercées lors de l'étape de compression peuvent varier de 5kN à 50kN, de préférence de 5 kN à 15 kN. La dureté des comprimés ainsi obtenus est de préférence de 1 à lOkp, plus préférentiellement de 1 à 5kp, mesurée selon la méthode de la Pharmacopée Européenne (2.9.8), lkp étant égal à 9,8N. De préférence, on adapte la dureté du comprimé multiparticulaire, d'une part de façon à obtenir une friabilité inférieure à 2%, mesurée selon la méthode de la Pharmacopée Européenne, tout en conservant un profil de dissolution identique à celui des particules enrobées et, d'autre part de façon à obtenir un temps de désintégration dans la bouche inférieur ou égal à 60 secondes, de préférence inférieur ou égal à 40 secondes. Les comprimés peuvent avoir un diamètre de 6mm à 17 mm. Leur forme peut être ronde, ovale, oblongue, présentant une surface plate ou concave, et, éventuellement, des gravures. Dans le cas de comprimés orodispersibles, on pourra utiliser des poinçons polo , c'est-à-dire des poinçons permettant d'obtenir des comprimés ronds, plats et présentant une concavité au centre des deux faces. Les comprimés ont une masse qui est, de préférence, comprise entre 0,1 et 2,0 grammes. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples de réalisation des particules enrobées et des comprimés multiparticulaires conformes à l'invention. Ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration et de modes de réalisation avantageux de l'invention et n'en constituent nullement une limitation. Exemple 1 : Granulés enrobés comprenant de l'oxycodone HCl comme principe actif. Granulation 500 grammes d'oxycodone HCl sont mélangés avec 15 grammes de Syloid 244 FP [soit 3% (w/w) rapport à la masse d'oxycodone HC1]. Dans un mélangeur planétaire, on granule le mélange de poudres à l'aide d'une solution de mouillage constituée d'ethylcellulose N7, à 8% (w/w) dansl'isopropanol. Le grain formé est séché en étuve à 45 C pendant 5 heures, puis tamisé sur un tamis de diamètre de 0,9 mm. Enrobage On réalise l'opération d'enrobage dans un lit d'air fluidisé GLATT GPCG- 3 équipé d'un insert Würster ( bottom spray ). La masse obtenue est enrobée par pulvérisation de la même solution qu'à l'étape précédente. On applique une quantité de polymère correspondant à 42% (w/w), en gain de poids par rapport à la masse de granulés non enrobés de départ. La répartition granulométrique des particules enrobées El est dans le Tableau 1. Tableau 1 Ouverture de maille E1 >0.710mm 20. 7% 0.600mm-0.710mm 11.5% 0.500mm-0.600mm 12.5% 0.355mm-0.500mm 17. 4% 0.180mm-0.355mm 25. 8% 0.075mm-0.180mm 7. 9% 4. 2% Le rendement en masse est de 96.32%(w/w). La composition des granulés enrobés El figure dans le Tableau 2 : Tableau 2 %(w/w) Oxycodone HCl 65. 46 Syloid 244FP 1.96 Ethylcellulose N7 32. 60 Alcool-isopropylique Exemple 2 : Comprimés multiparticulaires orodispersibles comprenant de l'oxycodone HCl comme principe actif. Compression On utilise une machine à comprimer alternative "Manesty F3 press" équipée de poinçons POLO de 8 mm de diamètre. Les granulés enrobés obtenus selon l'exemple 1 sont mélangés à des excipients de compression. On réalise deux types de comprimés, respectivement CI et C2 comprenant des proportions relatives différentes de granulés enrobés d'oxycodone HCl. Les comprimés Cl et C2 sont dosés respectivement à 19,8 et à 10 mg d'oxycodone HCl , selon les indications du Tableau 3 : Tableau 3 C1 C2 Constituants % en poids % en poids Granulés enrobés d'oxycodone 19,8 10.0 HCl Mannitol 300 33.2 37. 3 Mannitol 60 33.2 37. 3 Crospovidone 9.8 10. 0 Arôme orange 1.0 1.0 Syloid 244FP 1.0 0. 4 Stéarate de magnésium 2.0 2.0 Aspartame -- 2 Total 100 100 Les comprimés Cl et C2 présentent les caractéristiques indiquées au Tableau 4 : Tableau 4 C1 C2 Proportion théorique 20% 10% granulés/comprimé Poids (mg) 156. 0 308.6 Dureté (kP) 1,5 1,5 Friabilité non déterminé non déterminé Temps de désintégration en bouche 10-15 sec. 15 sec. On établit un profil de dissolution comparatif entre les granulés enrobés de l'exemple 1 (désignés par El) et les comprimés de formule Cl et C2 dans les conditions suivantes : - appareil : USP type II - vitesse des pales : 100 tours par minute - volume : 900 ml - température : 37.0 C 0.5 C - détection : UV directe à 244 nm - milieu de dissolution: HC1 0. 01 N (pH = 2) Les résultats enregistrés sont réunis dans le Tableau 5 : Tableau 5 Oxycodone libérée (%(w/w) Temps (heure) El C1 C2 0. 5 16 37 43 1 30 53 58 2 47 74 78 4 69 92 95 6 78 95 98 8 81 96 99 10 @ 81 96 99 Conclusion Il est possible de déduire des résultats réunis au Tableau 5, que la compression provoque une rupture du film d'éthylcellulose, ce qui entraîne une accélération de la libération du principe actif. Il s'ensuit que les propriétés mécaniques du film d'enrobage ne sont pas adaptées à la compression sous forme de comprimé orodispersible à libération prolongée. Exemple 3 : Granules enrobés comprenant de la théophylline comme principe actif. Montage sur neutres On réalise l'opération dans un lit d'air fluidisé GLATT GPCG-3 équipé d'un insert Würster ( bottom spray ). 1500 grammes de théophylline sont mis en suspension dans 4500g d'isopropanol dans lequel on a préalablement solubilisé 262. 5 grammes de PVP K29 c'est-à-dire de polyvinylpyrrolidone ou povidone, K29, la valeur de K exprimant le poids moléculaire moyen des povidones calulée d'après la viscosité relative dans l'eau et définie dans la Pharmacopée Européenne (section 2. 2.1.2 et 2. 3.2.1), utilisé comme agent liant [soit 17% (w/w) rapport à la masse de théophylline]. On introduit, dans le lit d'air fluidisé, 1500 grammes de neutres constitués d'amidon et de saccharose, d'une taille de l'ordre de 250-350 m. On pulvérise sur les neutres la susdite suspension alcoolique contenant la théophylline. Enrobage à l'éthylcellulose N7 On réalise l'opération dans un lit d'air fluidisé GLATT GPCG-3 équipé d'un insert Würster ( bottom spray ). On enrobe 600 grammes de granules obtenus à l'étape précédente par pulvérisation d'une solution d'éthylcellulose N7 dans l'alcool isopropylique telle que préparée à l'exemple 1, contenant en outre du talc micronisé, correspondant à 10%(w/w), par rapport à la masse sèche de polymère. On applique une quantité de polymère correspondant à 5% (w/w), en gain de poids par rapport à la masse de granules à enrober. La répartition granulométrique des particules enrobées obtenues et désignées par E2 est indiquée dans le Tableau 6 : Tableau 6 Ouverture de maille E2 >0.500mm 6. 6% 0.425mm-0.500mm 46. 2% 0.355mm-0.425mm 38. 2% 0.250mm-0.355mm 9. 0% Surenrobage protecteur On réalise l'opération dans un lit d'air fluidisé GLATT GPCG-3 équipé d'un insert Würster ( bottom spray ). On enrobe les granules enrobés E2, obtenus à l'étape précédente, par pulvérisation d'une solution aqueuse de PEG 4000 contenant en outre du talc micronisé correspondant à 10%(w/w), par rapport à la masse sèche de PEG. On applique l'enrobage protecteur en une quantité correspondant à 20% (w/w), calculée en gain de poids par rapport à la masse de granules E2. La répartition granulométrique des particules enrobées E3 obtenues par application de l'enrobage protecteur sur les granules E2, est indiquée dans le Tableau 7 : Tableau 7 Ouverture de maille E3 >0.500mm 15.8% 0.425mm-0.500mm 41. 2% 0.355mm-0.425mm 38. 4% 0.250mm-0.355mm 4. 6% On établit un profil de dissolution comparatif entre les granules enrobés E2 et E3 dans les conditions suivantes : - appareil : USP type II - vitesse des pales : 100 tours par minute - volume : 900 ml - température: 37.0 C ~0.5 C - détection : UV directe à 272 nm - milieu de dissolution :HCl 0. 01 N (pH = 2) Les résultats enregistrés sont réunis dans le Tableau 8 : Tableau 8 Théophylline libérée (%(w/w) Temps (heure) E2 E3 1 12 10 2 21 16 4 36 34 6 48 49 8 57 60 10 63 68 Conclusion De l'examen des résultats réunis dans le Tableau 8, il résulte que l'application de l'enrobage protecteur sur les granules enrobés E2, n'en modifie pas de façon significative le profil de dissolution. Exemple 4 : Comprimés orodispersibles comprenant de la théophylline comme principe actif. Compression On utilise une machine à comprimer alternative "Manesty F3 press" équipée de poinçons POLO de 12mm de diamètre. Les granules enrobés obtenus selon l'exemple 3 sont mélangés avec des excipients de compression, selon les deux compositions indiquées au Tableau 9, fournissant après compression des comprimés C3 et C4. Tableau 9 C3 C4 Constituants % en poids % en poids Granules enrobés de théophylline E2 ou 35 35 E3 Mannitol 300 26.5 26. 5 Mannitol 60 26.5 26. 5 Crospovidone 10.0 10. 0 Arôme Syloid 244FP 0.5 0. 5 Stéarate de magnésium 1.0 1.0 Aspartame Les caractéristiques des comprimés multiparticulaires orodispersibles C3 et C4 sont indiquées au Tableau 10 : Tableau 10 Caractéristiques C3 C4 Dosage en substance active du 80 70 comprimé (mg) Poids du comprimé (mg) 588. 0 622. 0 Dureté (kP) 3.8 3. 1 Friabilité (%) 5.6 0. 5 Temps de désintégration en bouche 29 35 (secondes) On établit un profil de dissolution comparatif dans les conditions de l'exemple 3, entre les comprimés orodispersibles multiparticulaires C3 et C4, contenant respectivement les granules enrobés E2 et E3. Les résultats enregistrés sont réunis dans le Tableau 11 : Tableau 11 Théophylline libérée (%(w/w) Temps (heures) C3 (E2) C4 (E3) 1 51 (12) 16 (10) 2 67 (21) 24 (16) 4 83 (36) 43 (34) 6 91 (48) 55 (49) 8 95 (57) 63 (60) 10 98 (63) 69 (68) Conclusion L'examen des résultats réunis au Tableau 11, permet de déduire que l'enrobage protecteur améliore significativement les propriétés mécaniques du film d'éthylcellulose N7 en termes de résistance à la compression. Exemple 5 : On prépare des comprimés orodispersibles comprenant de la théophylline comme principe actif. Compression On utilise une machine à comprimer alternative "Manesty F3 press" équipée de poinçons POLO de 12mm de diamètre. Les granules enrobés E3 obtenus selon l'exemple 3 sont mélangés à des excipients de compression selon les indications du Tableau 12, fournissant des comprimés multiparticulaires désignés par C5 : Tableau 12 C5 Constituants % en poids Granules enrobés de théophylline E3 20 Mannitol 300 32. 8 Mannitol 60 32.8 Crospovidone 10.0 Arôme 1.0 Syloid 244FP 0.5 Stéarate de magnésium 1.0 Aspartame z ~ ~ . 2.0 Les comprimés multiparticulaires orodispersibles C5 ont les caractéristiques résultant du Tableau 13 : Tableau 13 C5 Dosage du comprimé (mg) en 25mg substance active Poids (mg) 555.0 Dureté (kP) 2.5 Friabilité (%) 0.6 Temps de désintégration en bouche 26 (secondes) On établit un profil de dissolution comparatif dans les conditions de l'exemple 3, entre les granules enrobés E3 et les comprimés multiparticulaires orodispersibles C5 contenant lesdits granules enrobés. Les résultats enregistrés sont réunis dans le Tableau 14 : Tableau 14 Théophylline libérée (%(w/w)) Temps (heures) C5 (E3) 1 21 (12) 2 30 (21) 4 43 (36) 6 52 (48) 8 60 (57) 10 65 (63) On établit un profil de dissolution comparatif des comprimés multiparticulaires orodispersibles C5 dans des milieux de dissolution différents, de pH respectivement à 1.2, 4.5 et 6.8 : Les résultats enregistrés sont réunis dans le Tableau 15 : Tableau 15 Théophylline libérée (%(w/w)) Temps (heures) pHl,2 pH 4.5 pH 6. 8 1 (21) 21 22 2 (30) 31 31 4 (43) 44 44 6 (52) 53 54 8 (60) 60 62 10 (65) 66 68 Conclusion De l'examen des résultats réunis au Tableau 15, il est possible de conclure que l'enrobage protecteur améliore significativement les propriétés mécaniques du film d'éthylcellulose N7 en termes de résistance à la compression. Il est également possible de constater que les profils obtenus sont indépendants du pH du milieu dans lequel est effectuée la dissolution. Exemple 6 : Pour évaluer les différences existant entre les résistances à la compression dans le cas des polymères cellulosiques d'une part, et acryliques d'autre part, on réalise le même essai que dans les exemples 3 et 4, en utilisant comme polymère d'enrobage un polyacrylate connu sous la marque Eudragit NE30D et commercialisé par RÔHM. Enrobage à l'Eudragit NE30D On réalise l'opération dans un lit d'air fluidisé GLATT GPCG-3 équipé d'un insert Würster ( bottom spray ). On enrobe 750 grammes de granules obtenus après montage sur neutres de l'exemple 3, par pulvérisation d'une dispersion aqueuse d'EudragitNE30D, diluée à 20% (w/w), en outre du talc micronisé, en quantité correspondant à 10%(w/w), par rapport à la masse sèche de polymère. On applique une quantité de polymère correspondant à 5% (w/w), en gain de poids par rapport à la masse de granules à enrober. A la fin de l'enrobage, on réalise une étape supplémentaire de maturation du film à 60 C pendant 2 heures. On obtient ainsi des particules désignées par E4 et dont la répartition granulométrique est donnée dans le Tableau 16 : Tableau 16 Ouverture de maille E4 >0.500mm 20. 6% 0.425mm-0.500mm 46. 2% 0.355mm-0.425mm 26. 4% 0.250mm-0.355mm 6.8% Mise en place d'un enrobage protecteur On réalise l'opération dans un lit d'air fluidisé GLATT GPCG-3 équipé d'un insert Würster ( bottom spray ). On enrobe les granules enrobés E4 obtenus à l'étape précédente par pulvérisation d'une solution aqueuse de PEG 4000 contenant, en outre, du talc micronisé, en une proportion correspondant à 10%(w/w) par rapport à la masse sèche de PEG. On applique une quantité d'enrobage protecteur correspondant à 20% (w/w), calculée en gain de poids par rapport à la masse de granule E4. On obtient ainsi des particules enrobées E5 dont la répartition granulométrique est donnée dans le Tableau 17 : Tableau 17 Ouverture de maille ES >0.600mm 4. 2% 0.500mm-0.600mm 23. 6% 0.425mm-0.500mm 43.2% 0.355mm-0.425mm 24. 2% 0.250mm-0.355mm 4.8% On établit un profil de dissolution comparatif entre les granules enrobés E4 et E5 dans les conditions de l'exemple 3. Les résultats enregistrés sont réunis dans le Tableau 18 : Tableau 18 Théophylline libérée (%(w/w) Temps (heure) E4 E5 1 34 40 2 49 57 4 66 74 6 75 84 8 81 90 10 86 94 Conclusion De l'examen des données réunies dans le Tableau 18, il apparaît que l'application d'un enrobage protecteur sur les granules E4 n'en modifie pas de façon significative le profil de dissolution. Exemple 7: Comprimés multiparticulaires orodispersibles comprenant de la théophylline comme principe actif Compression On utilise une machine à comprimer alternative "Manesty F3 press" équipée de poinçons POLO de 12mm de diamètre. Les granules enrobés E4 et E5 obtenus selon l'exemple 6 sont mélangés avec des excipients de compression selon la composition du Tableau 19 et on obtient des comprimés C6 et C7, correspondant respectivement aux granulés enrobés E4 et E5 : Tableau 19 C6 C7 % en poids % en poids Granules enrobés de théophylline 35 35 Mannitol 300 26.5 26. 5 Mannitol 60 26.5 26. 5 Crospovidone 10.0 10. 0 Arôme -- -- Syloid 244FP 0.5 0. 5 Stéarate de magnésium 1.0 1.0 Aspartame -- -- Les caractéristiques des comprimés C6 et C7 sont réunies dans le Tableau 20 : Tableau 20 C6 C7 Dosage du comprimé (mg) en 100 70 substance active Poids (mg) 680. 0 583.0 Dureté (kp) 4.2 3. 3 Friabilité (%) 0. 8 0.5 Temps de désintégration en bouche 14 35 (secondes) On établit un profil de dissolution comparatif dans les conditions de l'exemple 3, entre les comprimés orodispersibles multiparticulaires C6 et C7, contenant respectivement les granules enrobés E4 et E5 : Les résultats enregistrés sont réunis dans le Tableau 21 : Tableau 21 Théophylline libérée (%(w/w) Temps (heures) C6 (E4) C7 (E5) 1 46 (34) 48 (40) 2 65 (49) 66 (57) 4 82 (66) 83 (74) 6 90 (75) 92 (84) 8 94(81) 98 (90) 10 @ 97(86) 100(94) Conclusion De l'examen des données réunies dans le Tableau 21, il résulte que l'enrobage protecteur n'améliore pas les propriétés mécaniques du film formé par l'EudragitNE30D qui est déjà souple et déformable. Ceci est attesté par la faible variation observée entre les profils de dissolution des comprimés orodispersibles C6 et C7, contenant respectivement les granules enrobés E4 et E5. Exemple 8 : Compression On utilise une machine à comprimer alternative "Manesty F3 press" équipée de poinçons POLO de 12mm de diamètre. Les granules enrobés E5 obtenus selon l'exemple 6 sont mélangés avec des excipients de compression selon la composition du Tableau 22 où les comprimés mutiparticulaires obtenus sont désignés par C8 : Tableau 22 C8 % en poids Granules enrobés de théophylline 20 E5 Mannitol 300 32.8 Mannitol 60 32.8 Crospovidone 10.0 Arôme 1.0 Syloid 244FP 0.5 Stéarate de magnésium 1.0 Aspartame 2.0 Les caractéristiques des comprimés multiparticulaires orodispersibles C8 sont réunies dans le Tableau 23 : Tableau 23 C8 Dosage du comprimé (mg) en 40 substanceactive Poids (mg) 580.0 Dureté (kP) 2.7 Friabilité (%) 0.4 Temps de désintégration en bouche 27 (secondes) On établit un profil de dissolution comparatif dans les conditions de l'exemple 3, entre les granules enrobés E5 et les comprimés orodispersibles C8, contenant lesdits granules enrobés E5 : Les résultats enregistrés sont réunis le Tableau 24 : Tableau 24 Théophylline libérée (%(w/w)) Temps (heures) C8 (E5) 1 45 (40) 2 65 (57) 4 85 (74) 6 95 (84) 8 100 (90) .. ~ 10 100 (94) ~~- ~ . ~ On établit par ailleurs un profil de dissolution comparatif des comprimés multiparticulaires orodispersibles C8 dans trois milieux de dissolution, respectivement à pH de 1. 2, 4. 5 et 6.8 : Les résultats figurent dans le tableau 25 : Tableau 25 Théophylline libérée (%(w/w)) Temps (heures) PH 1. 2 pH 4. 5 pH 6. 8 1 (45) 45 46 2 (65) 64 65 4 (85) 84 84 6 (95) 94 93 8 (100) 100 99 10 (100) 100 100 Conclusion A l'examen des résultats réunis dans le Tableau 25, il apparaît que le profil de dissolution n'est pas significativement modifié par la compression et que les profils obtenus sont indépendants du pH du milieu dans lequel est effectuée la dissolution. REVENDICATIONS 1. Particules enrobées à libération prolongée, comprenant - un noyau comprenant un principe actif et au moins un agent liant et - un film d'enrobage constitué d'au moins un polymère cellulosique, seul ou en mélange avec un plastifiant, caractérisées par le fait qu'elles comportent un enrobage protecteur à base d'au moins un agent thermoplastique dont la température de fusion est d'environ 25 C à environ 100 C et qui est appliqué sur le film d'enrobage à base d'au moins un polymère cellulosique. 2. Particules enrobées selon la revendication 1, caractérisées en ce que l'agent thermoplastique est choisi dans le groupe comprenant les huiles partiellement hydrogénées, la cire d'abeille, la cire de carnauba, les cires de paraffine, les cires de silicone, les alcools gras, les acides gras en C12-C18, les glycérides semi-synthétiques solides, les monoester, diesters ou triesters du glycérol, les polyoxyéthylèneglycols, les glycérides polyoxyéthylénés glycosylés, et leurs mélanges. 3. Particules enrobées selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisées en ce que l'agent thermoplastique est choisi parmi les excipients pour lesquels la balance hydrophile/lipophile (HLB) est supérieure à 10. 4. Particules enrobées selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que l'enrobage protecteur comprend un agent anti-statique ou un lubrifiant. 5. Particules enrobées selon l'une des revendications 1 à 4 comprenant au moins un principe actif choisi parmi ceux du groupe comprenant les sédatifs gastrointestinaux, les antiacides, les antalgiques, les antiinflammatoires, les vasodilatateurs coronariens, les vasodilatateurs périphériques et cérébraux, les anti-infectieux, les antibiotiques, les antiviraux, les antiparasitaires, les anticancéreux, les anxiolytiques, les neuroleptiques, les stimulants du système nerveux central, les antidépresseurs, les antihistaminiques, les antidiarrhéiques, les laxatifs, les suppléments nutritionnels, les immunodépresseurs, les hypocholestérolémiants, les hormones, les enzymes, les antispasmodiques, les antiangoreux, les médicaments influençant le rythme cardiaque, les médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, les antimigraineux, les médicaments influençant la coagulabilité sanguine, les antiépileptiques, les myorelaxants, les médicaments utilisés dans le traitement du diabète, les médicaments utilisés dans le traitement des dysfonctions thyroïdiennes, les diurétiques, les anorexigènes, les antiasthmatiques, les expectorants, les antitussifs, les mucorégulateurs, les décongestionnants, les hypnotiques, les antinauséeux, les hématopoïétiques, les uricosuriques, les extraits de végétaux, les agents de contraste. 6. Particules enrobées selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que l'agent liant est choisi dans le groupe comprenant les polymères cellulosiques, les polymères acryliques, les povidones, les copovidones, les polyvinylalcools , l'acide alginique, l'alginate de sodium, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, les sucroses et leurs dérivés, la gomme guar, les polyéthylèneglycols et leurs mélanges. 7. Particules enrobées selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisées en ce que le noyau comprend un agent diluant et un agent antistatique. 8. Particules enrobées selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisées en ce que le polymère cellulosique est l'éthylcellulose. 9. Particules enrobées selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que le film d'enrobage comprend un agent formant des pores, un agent plastifiant, un agent tensioactif, un agent antistatique et un lubrifiant. 10. Particules enrobées selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisées en ce qu'une couche polymérique est appliquée entre le noyau et le film polymérique fonctionnel. 11. Particules enrobées selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisées en ce que leur diamètre est de 150um à 700 m, étant entendu qu'au moins 50%, de préférence au moins 70% des particules ont un diamètre de 150 m à 500um, et que moins de 15% des particules ont un diamètre inférieur à 15 m. 12. Comprimé multiparticulaire caractérisé par le fait qu'il est à base des particules enrobées selon l'une des revendications 1 à 11, ce comprimé multiparticulaire comprenant en outre : - un agent de désintégration, et/ou un agent gonflant, - au moins un agent diluant, - un lubrifiant et - éventuellement, un agent antistatique, un agent perméabilisant, des édulcorants, des arômes et des colorants. 13. Comprimé multiparticulaire selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il comprend un liant, un agent perméabilisant, des édulcorants, des arômes et des colorants. 14. Comprimé multiparticulaire selon l'une des revendications 12 et 13, caractérisé en ce que la proportion de mélange d'excipients par rapport aux particules enrobées est de 0,4 à 10, de préférence de 1 à 5 parties en poids. 15. Comprimé multiparticulaire selon l'une des revendications 12 et 14, caractérisé en ce qu'il se désagrège dans la bouche au contact de la salive en moins de 60 secondes, de préférence en moins de 40 secondes, en formant une suspension aisée à avaler. 16. Comprimé multiparticulaire selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un agent de désintégration, un agent diluant, un agent lubrifiant et éventuellement un agent gonflant, un agent perméabilisant, des édulcorants et des arômes. 17. Comprimé multiparticulaire selon l'une des revendications 15 et 16, caractérisé en ce que l'agent diluant est choisi parmi les agents solubles à propriétés liantes, constitués par un polyol de moins de 13 atomes de carbone se présentant soit sous forme de produit directement compressible dont le diamètre moyen des particules est de 100 m à 500 m, soit sous la forme d'une poudre dont le diamètre moyen des particules est inférieur à 100 m, ce polyol étant de préférence choisi dans le groupe comprenant le mannitol, le xylitol, le sorbitol et le maltitol, utilisés sous la forme du produit directement compressible alors que, dans le cas où il y aurait au moins deux agents solubles diluants à propriétés liantes, l'un est présent sous la forme directement compressible et l'autre sous la forme d'une poudre, le polyol pouvant être le même, les proportions de polyol directement compressible et de polyol poudre étant de 99/1 à 20/80, de préférence de 80/20 à 20/80. 18. Procédé de préparation des particules enrobées selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - préparation, par granulation humide ou montage sur neutres, d'un noyau comprenant le principe actif, - enrobage des noyaux ainsi obtenus par pulvérisation de la composition d'enrobage constituée d'au moins un polymère cellulosique, - enrobage des particules enrobées ainsi obtenues par pulvérisation d'une composition d'enrobage protecteur constituée d'un excipient de type thermoplastique, - séchage. 19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que les noyaux comprenant le principe actif sont préparés par granulation selon les étapes suivantes : - mélange à sec du principe actif sous forme de poudre ou de microcristaux, éventuellement avec l'agent diluant et un agent antistatique, - granulation du mélange obtenu par pulvérisation d'une solution d'agent liant, - séchage. 20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que les polymères, mis en #uvre lors de l'étape de granulation et lors de l'étape d'enrobage sont identiques. 21. Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce que 10 à 30 % du mélange d'excipients sont pulvérisés pendant l'étape de granulation, le complément à 100 % étant pulvérisé pendant l'étape d'enrobage. 22. Procédé de préparation selon la revendication 18 caractérisé en ce que les noyaux comprenant le principe actif sont préparés par montage sur neutres selon les étapes suivantes : - pulvérisation sur des neutres d'une solution ou une suspension du principe actif, contenant un liant solubilisé, - séchage. 23. Procédé selon l'une des revendications 18 à 22, caractérisé en ce qu'il est réalisé en lit d'air fluidisé. 24. Procédé de préparation des comprimés multiparticulaires selon l'une des revendications 12 à 17, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : - mélange à sec des particules enrobées selon l'une des revendications 1 à 11, avec les excipients de compression, - compression du mélange pour obtenir une forme unitaire.