FR 2888236 A1 20070112 FR 0507360 A 20050708 (1) DERIVES DE N-[(1,5-DIPHENYL-1H-PYRAZOL-3-YL)METHYL] SULFONAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE. La présente invention a pour objet des dérivés de N-[(1,5-diphényl-lHpyrazol-3- yl)méthyl]sulfonamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Des dérivés de diphénylpyrazole, présentant une affinité pour les récepteurs CB1 des cannabinoïdes ont été décrits notamment dans les brevets EP 0 576 357, EP 0 656 354 et US 5 624 941. On a maintenant trouvé des nouveaux dérivés de N-[(1,5-diphényl-lHpyrazol-3-yl)méthyl]sulfonamide qui possèdent des propriétés antagonistes des récepteurs CB1 des cannabinoïdes. La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : R2 O CHZ N S R1 O N (I) dans laquelle: - RI représente un (C1-C7)alkyle; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une du plusieurs fois par un groupe (C1-C4) alkyle; 25. un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C 1-C4)alkyle; un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C 1-C4)alkyle, un (C 1-C4) alcoxy, un cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe S(0)nAlk, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, un phényle; un benzyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (CIC4)alcoxy; un groupe trifluorométhyle; un radical thiényle, furyle, oxazolyle, thiazolyle, imidazolyle, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis N' R5 indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe trifluorométhyle; un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un (C 1-C4)alkyle, un di(C 1-C4)alkylamino; un 2,3-dihydrobenzofuran-yle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; R3 représente un cyano, un hydroxyle, un (C 1-C4)alcoxy, un cyanométhyle, un hydroxyméthyle, un (C 1-C4)alcoxyméthyle, un fluorométhyle, un tétrazolylméthyle, un N-(méthyl)tétrazolylméthyle, un tétrazolyle, un N-(méthyl)tétrazolyle, un groupe CONR6R7, un groupe CH2S(0)nAlk, un groupe COOR8; R4 et R5 représentent chacun indépendamment un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un (C1-C4)alcoxy, un groupe trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; - R6 et R7 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C 1-C4) alkyle ou R6 et R7 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C -C4) alkyle; - R8 représente un (C 1-C4) alkyle; - n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un (C1-C4)alkyle. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables mais les sels d'autres acides utiles pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore, de fluor ou d'iode. Par (C1-C4)alkyle ou respectivement (C1-C7)alkyle, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone ou respectivement de un à sept atomes de carbone, tel que le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle, heptyle. Par (C1-C4)alcoxy on entend un radical alcoxy linéaire ou ramifié de un à quatre atomes de carbone ou respectivement de un à cinq atomes de carbone, tel que le radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, secbutoxy, tert-butoxy. Par (C3-C7)cycloalkyle on entend un groupe alkyle cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, tel que le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle. Par tétrazolyle on entend un radical tétrazol-1-yle ou tétrazol-5-yle. Parmi les composés de formule (I), objets de l'invention, on préfère les composés dans lesquels: - R4 représente un 4-chlorophényle ou un 4méthoxyphényle; - R5 représente un 2-chlorophényle ou un 2,4dichlorophényle. Parmi les composés de formule (I) selon l'invention on distingue: -les composés de formule IA dans laquelle R3 est un cyano; - les composés de formule IB dans laquelle R3 est un hydroxyle; - les composés de formule IC dans laquelle R3 est un (C1-C4)alcoxy; - les composés de formule ID dans laquelle R3 est un cyanométhyle; - les composés de formule IE dans laquelle R3 est un hydroxyméthyle; - les composés de formule IF dans laquelle R3 est un (C1-C4)alcoxyméthyle; - les composés de formule IG dans laquelle R3 est un fluorométhyle; - les composés de formule IH dans laquelle R3 est un groupe CH2S(0)nAlk; - les composés de formule II dans laquelle R3 est un groupe CONR6R7; - les composés de formule Ij dans laquelle R3 est un COOR8; - les composés de formule IK dans laquelle R3 est un tétrazol-5-yle; - les composés de formule IL dans laquelle R3 est un N-(méthyl)tétrazol-5-yle; - les composés de formule IM dans laquelle R3 est un tétrazol-5-ylméthyle; - les composés de formule IN dans laquelle R3 est un N-(méthyl) tétrazol-5- ylméthyle; - les composés de formule IO dans laquelle R3 est un tétrazol-1-ylméthyle. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon un procédé qui est caractérisé en ce que: on fait réagir, en présence d'une base et dans un solvant, un composé de formule: R5 dans laquelle R2, R4, R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et R'3 représente R3 ou un précurseur de R3, avec un halogénure de sulfonyle de formule HalSO2R1, dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) et Hal représente un atome d'halogène. Le cas échéant, on transforme le composé obtenu de formule: RZ CH2-N-SO2-Rl N (III) R5 dans laquelle R'3 est R3 ou est un précurseur de R3, en un composé de formule (I). Eventuellement, on transforme le composé de formule (I) en l'un de ses sels d'addition à un acide. Les composés de formule (I) dans laquelle R2 représente un (C1-C3)alkyle peuvent aussi être préparés à partir des composés correspondant de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène par une méthode choisie parmi les méthodes connues de l'homme de l'art. Parmi celles-ci on peut citer l'alkylation par un halogénure d'alkyle, l'amination réductrice par un aldéhyde en milieu réducteur, ou encore l'acylation par un chlorure d'acyle, suivi d'une réduction. Par précurseur de R3, on entend un groupe que l'on peut facilement convertir en un substituant R3 selon l'invention. Selon le procédé de la présente invention, la réaction de couplage d'un composé de formule (II) avec un halogénure de sulfonyle s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant. R'3 25 30 35 15 20 25 Les composés de formule (I) ainsi obtenus peuvent être ultérieurement séparés du milieu réactionnel et purifiés selon les méthodes classiques, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Dans le cas des composés de formule (IE), le groupe R'3 précurseur de R3 5 représente un groupe (tétrahydropyranyloxyméthyle) -CH2OTHP. Le composé de formule: Rz CHZOTHP CH2-N-SO2-Rl R5 obtenu par le procédé selon la présente invention est ensuite hydrolysé en milieu acide pour donner un composé de formule (IE) dans laquelle R3 est un hydroxyméthyle. Les composés de formule (IC; R3 = (C1-C4)alcoxy) permettent d'obtenir les composés de formule (IB; R3 = OH) par déalkylation, par exemple par action de BBr3 ou HBr. Par des traitements appropriés, connus de l'homme de l'art, on transforme le groupe hydroxyméthyle pour obtenir les composés de formule (II) à (IM) dans laquelle R3 a différentes valeurs. Les composés de formule (IK; R3 = tétrazolyle) et (IM; R3 = tétrazolylméthyle) peuvent également être préparés à partir des composés de formule (IA; R3 = CN) et (ID; R3 = CH2CN). La préparation des intermédiaires de formule (II) peut être effectuée de différentes manières selon la valeur du substituant R3. Lorsque R3 représente un cyano, on procède selon la schéma réactionnel suivant: N (IIIbis) CO2Alk CN al CH2OH CN PCl5 CH2C1 (V) Phtalimide-K CN CHZ bl NON cl N R5 (VI) 15 NH2NH2, H2O/MeOH N R5 (VIII) Le composé de formule (IV) est préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO 2005/000820. A l'étape al, on effectue la réduction sélective de la fonction ester par KBH4 ou LiAlH4. A l'étape b1, le composé de formule (V) est halogéné, par exemple par PC15. Le composé de formule (VI) ainsi obtenu est ensuite traité par le phtalimide de potassium, puis, à l'étape dl, on fait agir l'hydrate d'hydrazine dans un alcool pour obtenir le composé de formule (VIII) qui correspond à l'intermédiaire de formule (II) dans laquelle le substituant R3 est un cyano. Lorsque R3 représente un (C1-C4)alcoxy, on procède selon le Schéma réactionnel suivant pour préparer l'intermédiaire de formule (II) correspondant. (VII) dl CN N CH2NH2 30 7 SCHEMA 2 O O Il EtO-C-R4 + Me-C-Me Il /C C MeV e R CH2 4 NaH/THF a2 (X) II Il Br2 C C Me CH R4 Br KOAc/AcOH MeV ÇH R4 OAc (XII) b2 c2 R5-NHNH2, HC1/AcOH d2 K2CO3/MeOH/H2O (XIV) e2 (XIII) K2CO3/DMF A1kI f2 (XIII) Me NBS g2 1) hexaméthylènetétramine 2) HC1 Alk: C1-C4 Alk Ac: CH3-CO- CH2NH2 h2 A l'étape a2, on prépare le dérivé arylbutane-1,3-dione (X) par action de l'acétone et d'un hydrure tel que l'hydrure de sodium dans le THF sur l'ester R4CO2Et. On obtient le composé de formule (XI) par bromation, puis on acétyle à l'étape c2 pour former le composé de formule (XII). A l'étape d2, l'action du chlorhydrate d'arylhydrazine conduit au mélange des composés de formule (XIII) et (XIV). Le composé de formule (XIV) est hydrolysé pour se transformer en composé de formule (XIII). On traite ensuite le composé de formule (XIII) par un halogénure de (C 1-C4)alkyle de formule AlkI pour former le composé de formule (XV). A l'étape g2, on fait agir le N-bromosuccinimide (NBS) pour préparer le composé de formule (XVI) puis à l'étape 112, on fait agir l'hexaméthylènetétramine pour former le composé de formule (XVII) qui correspond à l'intermédiaire de formule (II) dans laquelle R3 est un (C 1-C4)alcoxy. A l'étape g2, la bromation peut conduire également, à un composé dibromé de formule (XVIII). A partir de ce composé, on peut préparer un composé de formule (XVII) en procédant selon le Schéma réactionnel ci-après: SCHEMA 3 CHBr2 AlkO CHO DMSO a3 R5 (XIX) (XVIII) NaBH4/MeOH b3 CH2OH CH2 NH2-NH2, H2O (XXI) (XVII) d3 A l'étape a3, on traite le dérivé dibromé de formule (XVIII) par le DMSO pour obtenir l'aldehyde de formule (XIX) puis, à l'étape b3, on réduit par un hydrure métallique, par exemple le borohydrure de sodium ou de potassium, pour former le composé de formule ()O). A l'étape c3, l'addition du phtalimide est réalisée en présence de diéthylazodicarboxylate (DEAD). Le composé ainsi obtenu de formule (XXI) est ensuite traité par l'hydrate d'hydrazine pour former le composé de formule (XVII). Lorsque R3 représente un groupe cyanométhyle, (C1-C4)alcoxyméthyle, fluorométhyle ou (C 1-C4)alkylthiométhyle, les intermédiaires de formule (II) correspondants sont préparés selon le Schéma réactionnel ci-après. SCHEMA 4 COZAIk BrCH2 ' /COZAIk NBS I/ t X (- N R5 (XXII) CH3 N a4 R/N,N b4 R5 (XXIII) (XXIV) CO2Alk réduction c4 CH2OH PC15 d4 CH2C1 e4 Les composés de formule (XXII) sont décrits dans le brevet EP 576 357. A l'étape a4, le groupement méthyle du composé de formule (XXII) est bromé, par action de la NBS. A l'étape b4, on substitue le brome par un groupe nucléophile X choisi parmi un atome de fluor, un cyano, un (C 1-C4)alcoxy, un (C 1-C4) alkylthio. On réduit ensuite la fonction ester par un agent réducteur tel que LiAlH4 ou KBH4 pour former le composé de formule (XXV). A l'étape d4, ce composé est traité par un agent tel que PC15 pour donner le composé de formule (XXVI). A l'étape e4, on fait agir successivement le phtalimide de potassium et l'hydrazine ou bien l'hexaméthylène tétramine et l'acide chlorhydrique pour former le composé de formule (XXVIII) qui correspond à un composé de formule (II) dans laquelle R2 est CH2X. Lorsque R3 représente un groupe CH2SOAlk ou CH2SO2AIk les intermédiaires de formule (II) correspondant sont préparés à partir de l'intermédiaire de formule (XXIV) dans laquelle X = SAIk par une réaction d'oxydation pour obtenir les intermédiaires de formule (XXIV) dans laquelle X = SOAIk ou SO2Alk. Le réactif d'oxydation peut être l'acide métachloroperbenzoïque ou bien l'eau oxygénée Les intermédiaires de formule (XXIV) sont ensuite traités comme dans le Schéma 4. Pour préparer l'intermédiaire de formule (II) dans laquelle R'3 est un précurseur de l'hydroxyrnéthyle à savoir un groupe tétrahydropyranyloxyméthyle (CH2OTHP) on procède selon le Schéma réactionnel suivant. 20 25 30 11 SCHEMA 5 R5 (XXVIII) CH2OTHP COZAIk N R5 (X)XII) LiAlH4 N N' R5 (XXX) CH2OTHP CHZCI 1) Phtalimide I N 2) NH2-NH2 e5 g5 R5 (XXXIII) L'étape a5 est réalisée comme décrit cidessus pour l'étape a4. A l'étape b5, la substitution du brome par le groupe OH et l'hydrolyse de l'ester en milieu basique conduisent au composé de formule (XXVIII). Ce composé est estérifié en milieu acide pour former le composé de formule (XXIX) puis à l'étape d5, on protège le groupement hydroxyle par un groupe tel que tétrahydropyranyle ou tertbutoxyméthyle. On conduit alors les étapes e5, f5 et g5 tel que décrit ci-dessus pour le Schéma 1, afin de préparer le composé de formule (XXXIII) qui correspond à un intermédiaire de formule (II) dans laquelle R'3 est un groupe tétrahydropyranyloxyméthyle. CO2H A1kOH/H + c5 R5 (XXIX) 10 15 R5 (XXXI) CHOTHP CHZNHZ CO2Alk OH-b5 CO2Alk CH2OTHP CH OH l I N d5 PC15 f5 En appliquant le procédé selon l'invention au composé de formule (XXXIII), on prépare un composé de formule: CH2OTHP CH2-NHSO2R1 R5 (XXXIV) Pour obtenir un composé selon l'invention de formule (I) dans laquelle R3 et un hydroxyméthyle, on traite le composé de formule (XXXIII) en milieu acide, dans un solvant alcoolique tel que le méthanol. A partir du composé ainsi obtenu de formule: CH2OH CH2-NHSO2R1 N R5 (XXXVI) Par des méthodes connues de l'homme de l'art, on peut ensuite préparer les composés selon l'invention de formule: C2R8 CH2-NHSO2NHRI CONR6R7 CH2-NHSO2RI Ir Ir N N,N R5 (XXXV) on prépare, par oxydation, un dérivé d'acide pyrazole carboxylique de formule: CO2H CH2-NHSO2R1 N N \r N N R4 R5 R5 (XXXVII) (XXXVIII) A partir d'un composé selon l'invention de formule (XXXV) ou (XXXX) dans laquelle R3 est un hydroxyméthyle ou un cyanométhyle, on peut préparer un composé selon l'invention de formule (I) dans laquelle R3 est un tétrazolylméthyle selon un des schémas réactionnels suivants: SCHEMA 6 (XXXV) N =--N 1 1 N \/N R5 (XXXIX) CH2 CH2-NHSO2R1 N N CH2-NHSO2R1 tétrazole PPh3-DEAD SCHEMA 7 N =--N 1 R5 (XX)O) CH2-NHSO2R1 Me3SiN3 Bu3SnO toluène A partir d'un composé selon l'invention de formule (I) dans laquelle R3 représente un cyano, on peut préparer un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un tétrazolyle par action de l'azide de tributylétain dans un solvant tel que le xylène selon le Schéma réactionnel suivant: SCHEMA 8 N N 1 1 CN CH2-NHSO2R1 CH2-NHSO2R1 Bu3SnN3,N xylène N Le cas échéant, un composé selon l'invention de formule (I) dans laquelle R3 est un N-(méthyl)tétrazolyle, ou un N-(méthyl)tétrazolylméthyle est préparé par alkylation du tétrazole par un agent alkylant. Les EXEMPLES suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans les TABLEAUX 1 et 2 ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans les Préparations et dans les Exemples on utilise les abréviations suivantes: éther: éther diéthylique éther iso: éther diisopropylique DMSO: diméthylsulfoxyde DMF: N,N-diméthylformamide THF: tétrahydrofurane DCM: dichlorométhane AcOEt: acétate d'éthyle MeOH: méthanol EtOH: éthanol AcOH: acide acétique DIPEA: diisopropyléthylamine TFA: acide trifluoroacétique Ether chlorhydrique 2N: solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique NBS: N-bromosuccinimide AIBN: 2,2'Azobis(2-méthylpropionitrile) PPh3: triphénylphosphine DEAD: diéthylazodicarboxylate PTSOH: acide paratoluène sulfonique BOP: hexafluorophosphate de benzotriazol-1-yloxotris(diméthylamino) phosphonium F: point de fusion TA: température ambiante Eb: température d'ébullition CLHP: chromatographie liquide haute performance Silice H: gel de silice 60 H commercialisé par Merck (DARMSTAD) Solution tampon pH = 2: solution de 16,66 g de KHSO4 et 32,32 g de K2SO4 dans 1 litre d'eau. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (RMN 'H) sont enregistrés à 200 MHz dans le DMSO-d6. Les déplacements chimiques 8 sont exprimés en parties par million (ppm). Pour l'interprétation des spectres, on utilise les abréviations suivantes: s: singulet, d: doublet, t: triplet, q: quadruplet, m: massif, mt: multiplet, se: singulet élargi, dd: doublet dédoublé. Les composés selon l'invention sont analysés par couplage LC/UV/MS (chromatographie liquide/détection UV/spectrométrie de masse). On mesure le pic moléculaire (MH+) et le temps de rétention (tr) en minutes. Conditions A: On utilise une colonne Symmetry C18 de 2,1 x 50 mm, 3,5 m, à 30 C, débit 0,4 ml/minute. L'éluant est composé comme suit: solvant A: 0,005 % d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau à pH 3,15; - solvant B: 0,005 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient: Temps (mn) % A % B 0 100 0 10 90 10 90 16 100 0 100 0 La détection UV est effectuée à a, = 210 nm et la détection de masse en mode ionisation chimique ESI (de l'anglais Electro Spray Ionisation) positif. Conditions MS2 On utilise une colonne XTERRA MS C18 de 2,1 x 30 mm, 3,5 m, débit 0,8 ml/minute. L'éluant est composé comme suit: Solvant A: 0,025 % de TFA dans l'eau, Solvant B: 0,025 % de TFA dans l'acétonitrile. Gradient Temps (mn) % A % B 0 100 0 2 0 100 2,7 0 100 25 30 35 2,75 100 0 La détection UV est effectuée par un détecteur à barette d'iode entre 210 et 400 nm et la detection de masse en mode ESI positif. Conditions MS5 Ces conditions d'analyse LC/MS sont semblables aux conditions MS2, avec un débit de 1 ml/mn. Préparation 1 Chlorhydrate de 3-(aminométhyl)-1-(2,4-dichlorophényl)-5-(4méthoxyphényl)- 1 H-pyrazole-4-carbonitrile. A) 1-(2,4-Dichlorophényl)-3-hydroxyméthyl-5-(4-méthoxyphényl) -1Hpyrazole-4-carbonitrile. On prépare une solution de 11,5 g de 4-cyano-l-(2,4-dichlorophényl)-5-(4méthoxyphényl) -1H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle (préparé selon la demande de brevet WO 2005/000820) dans 150 ml de THF et on ajoute 1,8 g de KBH4 et 1,5 g de LiCI puis on laisse sous agitation pendant une nuit à TA et on chauffe à reflux pendant 2 heures et demie. Le milieu réactionnel est refroidi à TA puis filtré et lavé par du THF. Le filtrat est évaporé à sec puis le résidu est dilué par AcOEt et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est trituré dans du pentane puis filtré. On obtient 10 g du composé attendu. B) 3-(Chlorométhyl)-1-(2,4-dichlorophényl)-5-(4-méthoxyphényl) -1Hpyrazole-4-carbonitrile. A une solution de 10 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de DCM, on ajoute à 0 C 7,2 g de PC15 par petites portions et on laisse sous agitation 20 minutes à 0 C puis 24 heures à TA. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau/glace puis on sépare la phase organique et on re-extrait la phase aqueuse au DCM. Les phases organiques sont réunies et séchées sur Na2SO4 puis filtrées et évaporées à sec. Le résidu est trituré dans du pentane et l'on obtient 2 g du composé attendu. C) 1-(2,4-Dichlorométhyl)-3-((1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) méthyl) -5- (4-méthoxy)-1 H-pyrazole-4-carbonitrile. A 9,3 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de DMF on ajoute 5,3 g de phtalimide de potassium et 3,5 g de NaI et on chauffe à 65 C pendant 2 heures et demie. Après retour à TA, on évapore le DMF puis le résidu est repris par AcOEt et on lave par une solution aqueuse de NaOH 1N. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est repris par du DCM, lavé par une solution aqueuse de NaOH 1N puis par une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec pour donner le composé attendu. D) Chlorhydrate de 3-(aminométhyl)-1-(2,4-dichlorophényl)-5-(4méthoxyphényl)-1 H-p yrazo le-4-carbonitrile. 10,5 g du dérivé phtalimide obtenu à l'étape précédente est mis en suspension dans 250 ml d'éthanol, on ajoute 2,1 ml d'hydrazine monohydratée et on chauffe à reflux pendant 1 heure. On filtre le milieu réactionnel puis la phase organique est évaporée à sec. Le résidu est repris à l'éther et on ajoute une solution d'HCI dans l'éther chlorhydrique. Le précipité formé est filtré puis rincé au pentane. On obtient 5 g du composé attendu, F = 128 C. Préparation 2 1 - (5 -(4-Chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy1H-pyrazol-3-yl) méthanamine. Les analyses LC/MS sont effectuées selon les conditions A. A) 1-(4Chlorophényl)butane-1,3-dione. On place sous azote un mélange contenant 45 g de 4-chlorobenzoate d'éthyle dans 235 ml de THF anhydre et 19,50 g de NaH ( 60 % dans l'huile minérale) dans 235 ml de THF anhydre. A 0 C, on ajoute goutte à goutte, 36 ml d'acétone et 750 ml de THF anhydre supplémentaire et on chauffe à reflux pendant 3 heures. On acidifie le milieu à pH = 5 par addition d'HCl 2N puis on extrait à l'éther et lave à l'eau puis par une solution saturée de NaHCO3; on sèche sur MgSO4 et concentre. Le produit brut est dissous dans un minimum de toluène, on filtre l'insoluble puis on purifie par chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/AcOEt (95/5; v/v). On obtient 47,9 g du composé attendu. LC/MS: MH = 197,0; tr = 9,67 mn. B) 2-Bromo- 1 -(4- chlorophényl)butan e-1,3-dione. On place sous azote 15,35 g du composé de l'étape précédente dans 20 ml de DCM et on ajoute, goutte à goutte à 0 C, 4,04 ml de brome. A la fin de l'addition, on évapore à sec puis on ajoute 300 ml de DCM; on lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 puis on filtre et évapore à sec. On obtient 21,15 g du composé attendu. C) Acétate de 1-(4-chlorobenzoyle)-2-oxopropyle. On place sous azote 16,74 g d'acétate de potassium dissous à chaud dans 76,76 ml d'acide acétique. A 100 C, on ajoute, par portions, 21,5 g du dérivé bromé obtenu à l'étape précédente et on chauffe à 120 C pendant 3 heures. On verse le milieu réactionnel sur 1 litre d'eau et on extrait par 500 ml d'éther. La phase éthérée est lavée 2 fois par 250 ml d'une solution saturée de NaHCO3 puis on sèche sur Na2SO4, filtre et évapore à sec. On obtient 16,28 g du composé attendu. + LC/MS: MH = 255,0; tr = 8, 42 mn. D) Acétate de 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl-lHpyrazol-4-yl. On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange contenant 16,23 g du composé de l'étape précédente et 13,92 g de chlorhydrate de (2,4dichlorophényl)hydrazine. Après retour à TA, on ajoute 400 ml d'eau puis la phase organique est lavée par une solution saturée de NaHCO3, puis à l'eau, puis séchée sur Na2SO4. On filtre et évapore à sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (98/2; v/v). On obtient 5,80 g du composé attendu + (LC/MS: MH = 395,0; tr = 10,80 mn) et 4,63 g du composé désacétylé identique à celui préparé à l'étape suivante. E) 5 -(4-Chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-3-méthyl- 1 H-pyrazol-4ol. On mélange 16,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 82 ml de méthanol avec 7,1 g de carbonate de potassium en solution dans l'eau (v/v) et on laisse sous agitation 4 heures à TA. Le milieu réactionnel est concentré puis on le dilue par addition de 500 ml d'eau et on extrait par 500 ml de DCM. La phase organique est lavée par une solution tampon à pH = 2 de l'eau distillée, puis séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. On obtient 11,56 g du composé attendu. LC/MS: MH+ 355,0, tr = 9,69 mn. F) 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-3-méthyl-1Hpyrazole. On place sous azote 16,25 g du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 200 ml de DMF, on ajoute 7,05 g de K2CO3 et 7,21 g de'CH3I puis on chauffe à 60 C sous azote, en agitant, pendant 3 heures. Après retour à TA, le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est additionné de 100 ml d'eau et extrait par 100 ml de DCM (2 fois). La phase organique est lavée par 100 ml d'eau (5 fois) puis séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée à sec. Le résidu est purifié sur une colonne de silice. On obtient 9,07 g du composé attendu. + LC/MS:MH = 367,0; tr = 11,10 mn. G) 3-Bromométhyl-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-méthoxy-1Hpyrazole. On place sous azote 9,07 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 125 ml de CC14 et on ajoute 4,87 g de NBS, 0,79 g de péroxyde de benzoyle et 0,1 g de AIBN puis on chauffe à reflux pendant 60 heures. Après retour à TA, on filtre sur Célite et on évapore à sec puis on purifie par chromatographie sur silice en éluant par cyclohexane/AcOEt (95/5; v/v). A côté du composé monobromé (2,67 g) attendu, on obtient du 3,3-dibromo-5(4-chlorophényl)-1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-lH-pyrazole (5 g). + LC/MS: MH = 446,8; tr = 11,67 mn. + LC/MS: MH = 524,8; tr = 12,06 mn. H) 1 -5 -(4-Chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthox y- 1H-p yrazol-3-yl) méthanamine. On place sous azote un mélange contenant 2,65 g du composé monobromé obtenu à l'étape précédente, 2,52 g d'hexaméthylène tétramine et 0,90 g de NaI dans 50 ml d'EtOH. On laisse sous agitation à TA pendant 18 heures,puis on ajoute 10 ml d'HCl concentré et 12 ml d'éthanol et on chauffe à reflux pendant 12 heures. Après retour à TA, le milieu est filtré puis le filtrat est évaporé à sec puis repris dans du DCM. La phase organique est extraite par 100 ml d'HCl à 10 %. La phase aqueuse est lavée au DCM puis basifiée et extraite au DCM. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec. Le résidu est purifié sur silice en éluant par DCM/MeOH (93/7; v/v). On obtient 1,47 g du composé attendu. + LC/MS: MH = 382,0; tr = 6,83 mn. I) 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-1 H-pyrazole-3carbaldéhyde. Sous azote, on place dans 30 ml de DMSO 5 g du 3,3-dibromo-5-(4chlorophényl)-l-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-lH-pyrazole obtenu à l'étape G, et on chauffe à 120 C pendant 6 heures. On verse le milieu réactionnel dans 100 ml d'eau et on extrait 2 fois par 100 ml d'AcOEt. On lave la phase organique par 100 ml de NaCl saturé et on sèche ensuite sur Na2SO4. Après évaporation à sec, on obtient 4 g du composé attendu non purifié. LC/MS: MH = 381,0; tr = 11,06 mn. J) (5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-lH-pyrazol-3-yl) méthanol. On place 4 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 104 ml de méthanol et on ajoute à 0 C 0,99 g de NaBH4 et on laisse sous agitation à 0 C pendant 45 minutes. On ajoute 3 ml d'AcOH pour décomposer NaBH4 en excès. On évapore à sec puis on reprend le résidu par 100 ml de DCM, on lave par 100 ml de solution saturée de NaHCO3 (2 fois) puis on sèche la phase organique et on la concentre à sec. On obtient 3,6 g du composé attendu non purifié. + LC/MS: MH = 383,0; tr = 9,68 mn. K) 2-((5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxy-1H-pyrazol-3yl) méthyl)-1 H-i soindol e-1, 3 -(2H)-dione. On mélange 3,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 2,46 g de PPh3 et 1,38 g de phtalimide en solution dans 156 ml de THF. A -10 C, on ajoute, goutte à goutte, 1,63 g de DEAD et on laisse une nuit à TA. On traite le milieu réactionnel par 100 ml d'une solution tampon à pH = 2; on dilue la phase organique par 200 ml d'éther puis on la lave par 100 ml de solution saturée de NaHCO3 puis 100 ml de solution saturée de NaCl; on sèche sur Na2SO4; on filtre et évapore à sec. Le produit obtenu est purifié sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (98/2; v/v). On obtient 3,4 g du composé attendu. + LC/MS: MH = 512,0; tr = 11,43 mn. L) 1 -(5-(4-Chlorophényl)- 1 - (2,4-dichlorophényl) -4-méthox y-1H-p yrazol-3 -yl) méthanamine. On place sous azote 3,4 g du composé obtenu à l'étape précédente et 0,67 g d'hydrazine monohydratée en solution dans 95 ml de méthanol et on chauffe à reflux pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est évaporé à sec, le résidu est repris par 150 ml d'éther; la phase organique est lavée par une solution de NaOH à 10 % puis par une solution saturée de NaHCO3 puis par une solution saturée de NaCl. On extrait au DCM puis on évapore à sec. On obtient 2,45 g du composé attendu, identique à celui obtenu à l'étape H. Préparation 3 1-(5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxyméthyl)-1 H-pyrazol-3-yl) méthanamine. A) 4-(Bromométhyl)-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -1H-pyrazole3-carboxylate de méthyle. On place 19 g de 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthyl-lHpyrazole-3-carboxylate de méthyle dans 200 ml de CC14 et on ajoute 8,54 g de NBS puis 1 g de péroxyde de benzoyle et on chauffe à reflux pendant une nuit. Après retour à TA, on filtre le précipité formé et le lave par CC14. On évapore la totalité du filtrat puis on reprend par AcOEt et on lave par une solution saturée de NaCl (2 fois). On sèche sur MgSO4 et évapore. Le composé attendu cristallise dans l'éther iso, on filtre et sèche pour obtenir 19,4 g du composé attendu. B) Acide 5 -(4-chlorophényl)- 1 -(2,4 -dichlorophényl) -4-hydroxyméthyl1H-p yrazole-3-carboxylique. On place 17 g du composé obtenu à l'étape précédente et 1,5 g de LiOH, H2Odans 100 ml de THF et 50 ml d'eau et on chauffe 3 heures puis on laisse une nuit à TA sous agitation. On filtre le précipité formé puis on évapore le filtrat. Le résidu est repris par AcOEt puis on lave par une solution saturée de NaCl. On sèche sur MgSO4, filtre et concentre le filtrat pour obtenir 11 g du composé attendu. C) 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-hydroxyméthyl-1H-pyrazole3-carboxylate de méthyle. On dissout 10 g de l'acide formé à l'étape précédente dans 100 ml de MeOH, on ajoute 1 ml de H2SO4 concentré et on chauffe 2 heures à reflux. Après refroidissement, on évapore le solvant puis on reprend par AcOEt. On lave par une solution de NaHCO3 puis une solution saturée de NaCl et on sèche sur MgSO4. On purifie par chromatographie en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (10/90 puis 20/80; v/v). On obtient 2,8 g du composé attendu qui cristallise avec de l'éther iso. D) 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydro-2H-pyran-2yloxyméthyl)-1I7-pyrazole-3-carboxylate de méthyle. On dissout 2,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 48 ml de DCM, on ajoute 0,68 g de 3,4-dihydro-2H-pyrane et 0,07 g de PTSOH puis on laisse sous agitation à TA pendant 1 heure. On lave le milieu réactionnel par une solution de NaHCO3 puis par une solution saturée de NaCl. On sèche sur MgSO4 et évapore. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (5/95 puis 90/10; v/v). Le composé attendu cristallise dans le cyclohexane/AcOEt. On obtient 2,2 g. E) 2-(5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydro-2H-pyran-2yloxyméthyl)-1H-pyrazole-3-yl)méthyl)-1,3-bis(méthylène)isoindoline. On dissout dans 50,5 ml de THF 2,6 g du composé obtenu à l'étape précédente, 0,97 g de phtalimide puis 1,74 g de PPh3 et on ajoute, goutte à goutte à -10 C, 1,16 g de DEAD. On laisse revenir à TA puis on laisse sous agitation à TA pendant 96 heures. On extrait à l'éther et lave par une solution saturée de NaCl puis on sèche sur MgSO4 et évapore. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par AcOEt/cyclohexane (5/95; v/v). On obtient 2,2 g du composé attendu. F) 1(5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-(tétrahydro-2H-pyran-2yloxyméthyl)-1H-pyrazol-3-yl)méthanamine. On place 2,2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de MeOH, on ajoute 0,40 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe à reflux pendant 1 heure et demie. On laisse refroidir puis on évapore le solvant et on reprend par du DCM. On lave par une solution de NaOH à 10 % puis par une solution saturée de NaCl, on sèche sur MgSO4 et évapore. On obtient 1,57 g du composé attendu sous forme brute. Préparation 4 1 -(5 -(4-Chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4(méthoxyméthyl)- 1H-pyrazol-3-yl)méthanamine. A) 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-méthyl-1H-pyrazole-3carboxylate de méthyle. On place 20 g d'acide 1-(5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4méthyl) -1H-pyrazole-3-carboxylique dans 200 ml de MeOH, on ajoute 0,5 g de chlorure de toluène sulfonyle et on chauffe une nuit à reflux. On évapore à moitié puis on filtre le précipité formé. On lave à l'éther puis on sèche pour obtenir 20,6 g du composé attendu. B) 4-(Bromophényl)-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4(bromométhyl) -1H-pyrazol-3-carboxylate de méthyle. On place 16,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de CC14, on ajoute 7,42 g de NBS et 0,1 g de péroxyde de benzoyle puis on chauffe une nuit à reflux. On filtre le précipité formé puis on le lave par CC14. On évapore le solvant, reprend par DCM puis on lave la phase organique par de l'eau puis une solution saturée de NaCl. On sèche sur MgSO4 et évapore. On fait cristalliser le composé attendu par DCM et éther iso. On obtient 1,3 g du composé attendu. C) 5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-(méthoxyphényl) -1Hpyrazole-3-carboxylate de méthyle. On lave 2,5 g de sodium par 100 ml du toluène puis 100 ml d'éther puis on le coupe en petits morceaux et on l'introduit dans 500 ml de MeOH. On ajoute à la solution de méthylate de sodium ainsi préparée 13 g du dérivé bromé obtenu à l'étape précédente et on agite pendant 30 minutes, on abandonne le milieu réactionnel à TA pendant 72 heures. Le précipité formé est filtré puis on évapore le filtrat. On traite par HC1 à 25 %, on reprend par AcOEt. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution saturée de NaCl (2 fois). On sèche sur Na2SO4 et concentre. Le produit attendu cristallise dans l'éther iso. On obtient 1 g du composé attendu. D) 5 -(4-Chlorophényl)- 1 -(2,4-dichlorophényl)-4-méthoxyphényl-1Hpyrazole-3- yl)méthanol. On dissout 5,8 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml de THF et on additionne à 0 C par petites fractions 0,82 g de LiAlH4. On laisse sous agitation à TA pendant 30 minutes puis on hydrolyse par addition de 15 ml de solution de NaOH IN. On filtre le précipité formé puis on le lave avec du THF et évapore le filtrat. On reprend par AcOEt et lave par une solution saturée de NaCl. On sèche sur MgSO4 et évapore. On fait cristalliser dans AcOEt/éther iso. On obtient 4,6 g du composé attendu. E) 3-(Chlorométhyl)-5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4méthoxyméthyl-1H-pyrazole. On dissout 4,5 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de DCM puis on ajoute à 0 C 2,6 g de PC15 par petites fractions et on laisse sous agitation à TA pendant 1 heure. On ajoute 25 ml d'eau et on laisse une nuit à TA. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution saturée de NaCl (2 fois) puis on sèche sur Na2SO4 et évapore. On effectue une chromatographie sur silice en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (10/90; v/v). On obtient 2,17 g du composé attendu et 2 g du composé équivalent portant en position 3 le substituant dichlorométhyle. F) 1-(5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-(méthoxyméthyl) -1Hpyrazol-3- yl)méthanamine. On dissout 2 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de chloroforme et on ajoute 0,80 g d'hexaméthylènetétramine puis on laisse plusieurs jours sous agitation à TA. On évapore à moitié et on ajoute 50 ml d'éther. On filtre le précipité formé puis on le reprend par 100 ml d'EtOH et 15 ml de KC1 concentré. On chauffe 2 heures à reflux puis on laisse une nuit à TA. On filtre le précipité de NH4C1 formé. On évapore le filtrat, on le reprend par du DCM puis on lave par une solution de NaHCO3 puis par une solution saturée de NaCl (2 fois). On sèche sur MgSO4 et évapore. On reprend par de l'éther iso. On évapore à nouveau pour obtenir 1,7 g du composé attendu. RMN: 7,1: d: 2H; 7,45: d: 2H; 7,55: dd: 1 H; 7,6: d: 1 H; 7,75: d: 1 H. EXEMPLE 1: Composé N 52 3-Chloro-N-((5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl) -4-méthoxy-1H-pyrazol-3-yl)méthyl)benzènesulfonamide. On mélange 0,32 g du composé obtenu à la Préparation 2 avec 0,09 g de triéthylamine et 0,19 g de 3-chlorobenzènesulfonyle dans 20 ml de dichlorométhane et on laisse une heure sous agitation à TA. On dilue par 100 ml de DCM puis on lave par une solution d'HCl à 10 % puis par une solution de NaOH à 25 %, puis par une solution saturée de NaCl et on extrait au DCM. On sèche, filtre et évapore à sec. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/MeOH (96/4; v/v). On obtient 0,21 g du composé attendu. EXEMPLE 2: Composé N 53 3-Chloro-N-((5-(4-chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-hydroxyméthyl- l H-pyrazol-3 -yl)méthyl)b enzènesulfonamide. A) 3-Chloro-N-((5-(4-chlorophényl)-1-((tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)méthyl) -1H-pyrazo l-3 -yl)méthyl)benzènesulfonamide. A partir de 0,7 g du composé obtenu à la Préparation 3, 0,35 g de 3chlorobenzènesulfonyle et 0,33 g de triéthylamine, on obtient 0,847 g du composé attendu en suivant le mode opératoire décrit à l'Exemple précédent. B) 3-Chloro-N-((5-(4-chlorophényl)-4-(hydroxyméthyl)-1H-pyrazol-3-yl) méthyl)benzènesulfonamide. On dissout 0,847 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 40 ml de MeOH. On ajoute 1 ml d'HCl concentré et on chauffe à reflux pendant 10 minutes. On laisse refroidir puis on évapore le solvant et on reprend le résidu par AcOEt. On lave par une solution saturée de NaCl (2 fois) puis on sèche sur MgSO4 et évapore. Le produit obtenu est purifié par chromatographie en éluant par un mélange AcOEt/cyclohexane (10/90 puis 20/80 puis 25/75; v/v). On obtient 176 mg du composé attendu et 289 mg du composé correspondant de formule (I) dans laquelle R3 est un groupe méthoxyméthyle. EXEMPLE 3: Composé 48 3-Chloro-N-((5-(4-Chlorophényl)-1-(2,4dichlorophényl)-4-(méthoxyméthyl)-1 H-pyrazo l-3 -yl)-méthyl)b enzènesulfonamide. On place 0,45 g d'amine obtenue à la Préparation 4 dans 20 ml de DCM. On ajoute 0,26 g de 3-chlorobenzènesulfonyle et 0,25 g de triéthylamine puis on laisse 3 heures sous agitation à TA. On ajoute 15 ml d'eau et on agite 10 minutes. Après décantation, la phase organique est lavée par une solution de NaHCO3/KHSO4 puis par une solution saturée de NaCl (2 fois). On sèche sur MgSO4 et évapore. On reprend par de l'éther iso puis on purifie par une chromatographie sur silice en éluant par AcOEt/cyclohexane (5/95; v/v). On obtient 0,230 g du' composé attendu, F = 154 C. EXEMPLE 4: Composé 55 5-(4-Chlorophényl)-3 -((((3-chlorophényl)sulfonyl) amino)méthyl)-1-(2,4-dichlorophényl)-N, N-diméthyl-1 H-pyrazole-4carboxamide. A) Acide de 5-(4-chlorophényl)-3-((((3-chlorophényl)sulfonyl)amino)méthyl) -1-(2, 4-dichlorophényl)-1H-pyrazole-4-carboxylique. On ajoute 13,36 g de Cr2O3 sur un mélange de 11,5 ml de solution H2SO4 concentrée, diluée dans 50 ml d'eau froide pour préparer le réactif de Jones. On dissout 0,5 g du composé de l'Exemple 2 dans 15 ml d'acétone puis on ajoute lentement à une température comprise entre 0 C et 5 C, 5 ml du réactif de Jones. On laisse 2 jours sous agitation. On ajoute 10 ml d'isopropanol pour détruire l'excès de réactif et on filtre le précipité formé. On extrait le filtrat par 30 ml d'éther. La phase organique est lavée par une solution saturée de NaCl (2 fois) puis séchée sur MgSO4. On évapore et reprend par de l'éther iso à chaud. Le compsoé attendu cristallise. On obtient 440 mg, F = 211 C. B) 5-(4-Chlorophényl)-3-((((3-chlorophényl)sulfonyl)amino)méthyl)-1-(2, 4dichlorophényl)-N,N-diméthyl-1 H-pyrazole-4-carboxamide. On dissout 0,4 g d'acide obtenu à l'étape précédente dans 20 ml de DCM, on ajoute 0,37 g de BOP et 0,05 g de méthylamine et on laisse sous agitation une nuit à TA. On ajoute 10 ml d'eau puis la phase organique est décantée. On évapore puis on reprend le résidu par AcOEt. On lave successivement par des solutions de K2SO4, NaHCO3 et NaCl (solution saturée), on sèche sur MgSO4 et évapore à sec. Le résidu est repris à chaud par Et2O puis on cristallise. On obtient 0,35 g du composé attendu, F = 178 C. EXEMPLE 5: Composé N 57 On place 0,69 g du composé de l'Exemple 1 dans 15 ml de DCM, à -20 C on ajoute 12,36 mg de BBr3 puis on laisse sous agitation 1 heure à -20 C puis 3 heures à TA. On ajoute au milieu réactionnel 100 ml d'eau et 100 ml de DCM, on décante puis on lave la phase organique par 100 ml d'HCl dilué ; on sèche sur MgSO4 et évapore à sec. Le résidu est repris par 100 ml de DCM. Le composé attendu précipite, on obtient 373 mg de produit attendu. + LC/MS: MH = 541,8; tr = 10,69 mn. EXEMPLE 6 Les composés de formule (IA)décrits dans le tableau 1 sont préparés par chimie combinatoire selon le procédé décrit ci-après. On dissout le dérivé du pyrazolméthylamine de formule (II) dans le DMF à la concentration de 0,1M en présence de 3 équivalents de DIPEA. Dans chaque puits de 2 ml, on place 300 pl de cette solution et on ajoute 120 pl de solution de chlorure de sulfonyle (RI SO2C1) à la concentration de 0,25M dans le THF. Les plaques sont agitées à TA pendant 16 heures puis évaporées. Les produits formés sont dissous dans chaque puits par 500 pl d'AcOEt, on ajoute 400 l de Na2CO3 0,1M et les plaques sont agitées. Après décantation, 350 l de phase aqueuse sont écartés puis on ajoute 40 l de DMF puis 300 l de CH3CN. Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ces tableaux, Me, tBu illustrent respectivement les groupes méthyle et tertbutyle. 26 TABLEAU 1 Composés r4, r'4 r5, r'5 R1 Caractérisation Conditions 1 4-Cl 2,4-diCl MH = 534,8 F tr = 2,00 MS5 2 4-Cl 2,4-diCl F MH = 552,7 tr = 2,04 MS5 3 4-Cl 2,4-diCl MH = 522,7 tr = 2,01 S MS5 4 4-Cl 2,4-diCl Me MH = 544,8 Me tr = 2,13 MS5 4-Cl 2,4-diCl F MH+ = 552,7 F tr = 2,08 MS5 6 4-Cl 2,4-diCl CN MH = 541,8 tr = 2,03 MS5 Composés r4, r'4 r5, r'5 R1 Caractérisation Conditions 7 4-Cl 2,4-diCl CN MH+ = 541,8 tr = 1,99 MS5 8 4-Cl 2,4-diCl MH+ = 600,7 tr=2,12 OCF3 MS5 9 4-Cl 2,4-diCl F MH+ = 534,8 tr=2,03 MS5 4Cl 2,4-diCl MH+ = 534,8 F tr = 2,07 MS5 11 4-Cl 2,4-diCl MH+ = 584,7 CF3 tr = 2,09 MS5 12 4-Cl 2,4-diCl MH+ = 546,8 OMe tr=2,07 MS5 13 4-Cl 2,4diCl Me MH+ = 588,7 tr=2,14 O MS5 CF3 14 4-Cl 2,4-diCl -CHZ CF3 MH+ = 598, 8 tr 2,11 MS5 4-Cl 2,4-diCl -CHZ MH+ = 598,8 CF3 tr = 2,13 MS5 16 4-Cl 2, 4-diCl Cl MH+ = 584,7 tr=2,13 Cl MS5 Composés r4, r'4 r5, r'5 R1 Caractérisation Conditions 17 4-Cl 2,4-diCl -CH2 MH+ = 530,8 tr = 2,08 MS5 18 4-Cl 2,4-diCl MH+ = 556,7 tr=213 S Cl MS5 19 4-Cl 2,4-diCl MH+ = 550,7 Cl tr=2,11 MS5 4-Cl 2,4-diCl F MH+ = 568,7 Cl tr = 2,10 MS5 21 4-Cl 2,4-diCl MH+ = 584,7 CF3 tr = 2,10 MS5 22 4-Cl 2-Cl MH+ = 513,5 OMe tr = 1,82 MS5 23 4-Cl 2-Cl MH+ = 501,5 F tr = 1,83 MS2 24 4-Cl 2-Cl - CH2 MH+ = 497,5 tr = 1,83 MS2 4-Cl 2-Cl Cl MH+ = 551,4 Cl tr = 1,90 MS2 26 4-Cl 2Cl OMe MH+ = 513,5 tr = 1,80 MS2 Composés r4, r'4 r5, r'5 R1 Caractérisation Conditions 27 4-Cl 2-Cl MH+ = 551,5 CF3 tr = 1,86 MS2 28 4-Cl 2-Cl Cl MH+ = 517,4 tr = 1,87 MS2 29 4-Cl 2-Cl MH+ = 523,4 S Cl tr= 1'87 MS2 4-Cl 2-Cl Me MH+ = 511,5 Me tr = 1,89 MS2 31 4-Cl 2-Cl MH+ = 533, 5 tr = 1,88 MS2 32 4-Cl 2-Cl MH+ = 539,5 tBu tr = 1,96 MS2 33 4-Cl 2-Cl MH+ = 501,5 F tr = 1,81 MS2 34 4-Cl 2-Cl Me MH+ = 497,5 tr = 1,84 MS2 4Cl 2-Cl MH+ = 501,5 tr = 1,82 MS2 36 4-Cl 2-Cl + MH = 567,5 OCF3 tr = 1, 88 MS2 Composés r4, r'4 r5, r'5 R1 Caractérisation Conditions 37 4-Cl 2Cl Me MH + = 531,5 Cl tr = 1,90 MS2 38 4-Cl 2-Cl IVIH+ = 543,5 OMe tr = 1, 81 MS2 39 4-Cl 2-Cl M e + MH = 502,5 O N tr = 1,80 Me MS2 4-Cl 2-Cl MH+ = 525,5 tr = 1,81 MS2 41 4-Cl 2-Cl MH+ = 489,4 tr = 1,80 S MS2 42 4-Cl 2-Cl MH+ = 576,5 NMe z tr = 1,84 MS2 43 4Cl 2-Cl MH+ = 525,5 COMe tr = 1,78 MS5 44 4-OMe 2,4-diCl F MH+ = 548,8 F tr=6,67 MS5 4-OMe 2,4-diCl F MH+ = 548,8 F tr = 6,39 MS5 Composés r4, r'4 r5, r'5 R1 Caractérisation Conditions 46 4-OMe 2,4-diCl CN MH+ = 537,8 tr = 6,35 MS5 47 4-OMe 2,4-diCl CF3 MH+ = 580,8 tr = 6,80 MS5 TABLEAU 2 Cl Cl Composé R1 R3 Caractérisation Conditions 48 Cl -CH2OMe F = 154 C 49 -CH2 CH2OMe F = 74 C CF3 F -CH2OMe F = 143 C 51 I -CH2OMe F = 85 C C-Me 52 Cl OMe MH+ = 556,0 tr = 11,48 53 Cl -CH2OH F = 83 C 54 CF3 -CH2OH F = 82 C Cl il F = 178 C -C-NHMe 56 Cl -C-NMe2 F = 164 C Il 57 Cl -OH MH+ = 541,8 tr = 10,69 58 Cl -C-OMe F = 132 C 59 Cl -CH2OEt F = 143 C -CH2 Î -C-NHMe F = 98 C CF3 61 -CH2 -C-NMe2 F = 83 C CF3 il 62 -CH2 il F = 125 C CF3 C- OMe 63 O -CH2CN Cl 64 Cl N N -CH N N H Cl N N -CH N N Me 66 Cl N Mélange I d'isomères N MH+ = 607 tri = 10,52 tr2 = 10,99 N -CH 2N et N N=N -CH N 67 Cl -CN 68 Cl N N N N H 69 Cl N N N N Les composés de formule (I) possèdent une très bonne affinité in vitro (IC50 5.10'M) pour les récepteurs aux cannabinoïdes C1 3i, dans les conditions expérimentales décrites par M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244). La nature antagoniste des composés de formule (I) a été démontrée par les résultats obtenus dans les modèles de l'inhibition de l'adénylate-cyclase comme décrits dans M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 1397313980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 et M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 22330-22339. La toxicité des composés de formule (I) est compatible avec leur utilisation en tant que médicament. Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments pour la médecine humaine ou vétérinaire qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un solvat ou un hydrate du composé de formule (I). Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés chez l'homme ou chez l'animal, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des démences séniles, de la maladie d'Alzheimer, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives: incluant la chorée, la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur: les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques d'origine inflammatoire. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans la médecine humaine ou vétérinaire dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de l'obésité ou de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires. De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose chronique du foie, de la stéatose hépatique, de la stéatohépatite, de l'asthme, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, de l'accouchement prématuré, de l'interruption de grossesse, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier autoimmunes et neuroinflammatoires tel que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant 'une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré et pour le traitement des maladies des os et de l'ostéoporose. Selon la présente invention, les composés de formule (I) sont tout particulièrement utiles pour le traitement des troubles psychotiques, en particulier la schizophrénie, les troubles de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ; pour le traitement des troubles de l'appétit et de l'obésité ; pour le traitement des déficits mnésiques et cognitifs; pour le traitement de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique, c'est à dire pour le sevrage alcoolique et pour le sevrage tabagique. Plus particulièrement, les composés de formule (I) selon la présente invention sont utiles dans le traitement et la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un solvat ou hydrate dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants: Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,01 à 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises, préférentiellement 0,02 à 50 mg/kg. Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats. 20 25 30 REVENDICATIONS 1. Composé répondant à la formule (I) : dans laquelle: - RI représente un (C1-C7)alkyle; un (C3-C7)cycloalkyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C 1-C4) alkyle; 15. un (C3-C7)cycloalkylméthyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois sur le carbocycle par un (C1-C4)alkyle; un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (CIC4) alcoxy, un cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe trifluorométhoxy, un groupe S(0)nAlk, un groupe (C1-C4)alkylcarbonyle, un phényle; un benzyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un (C1-C4)alcoxy; un groupe trifluorométhyle; un radical thiényle, furyle, oxazolyle, thiazolyle, imidazolyle, ledit radical étant non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C4)alkyle, un groupe trifluorométhyle; un naphtyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un (C1-C4)alkyle, un di(C1-C4)alkylamino; 30. un 2,3-dihydrobenzofuran-yle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un groupe (C1-C4)alkyle; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un (C1-C4)alkyle; - R3 représente un cyano, un hydroxyle, un (C1-C4) alcoxy, un cyanométhyle, un hydroxyméthyle, un (C1-C4)alcoxyméthyle, un fluorométhyle, un 35 tétrazolylméthyle, un N-(méthyl)tétrazolylméthyle, un tétrazolyle, un N- RI.L O CH2 N S RI O N (1) (méthyl)tétrazolyle, un groupe CONR6R7, un groupe CH2S(0)nAlk, un groupe COOR8; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi un atome d'halogène, un (C1-C7)alkyle, un (C1-C4) alcoxy, un groupe trifluorométhyle ou un groupe S(0)nAlk; - R6 et R7 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un (C1-C4) alkyle ou R6 et R7 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés constituent un radical hétérocyclique choisi parmi pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle non substitué ou substitué une ou plusieurs fois par un (C1-C4)alkyle; - R8 représente un (C1-C4)alkyle; - n représente 0, 1 ou 2; - Alk représente un (C1-C4)alkyle; à l'état de base ou de sels d'addition à des acides, ainsi qu'à l'état d'hydrates ou de solvats. 2. Composé selon la revendication 1 de formule IA dans laquelle R3 est un cyano et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1; 3. Composé selon la revendication 1 de formule IB dans laquelle R3 est un hydroxyle et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1; 4. Composé selon la revendication 1 de formule IC dans laquelle R3 est un (C1-C4)alcoxy et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1; 5. Composé selon la revendication 1 de formule ID dans laquelle R3 est un cyanométhyle et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1; 6. Composé selon la revendication 1 de formule IE dans laquelle R3 est un hydroxyméthyle et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1; 7. Composé selon la revendication 1 de formule IF dans laquelle R3 est un (C1-C4) alcoxyméthyle et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1; 8. Composé selon la revendication 1 de formule IG dans laquelle R3 est un fluorométhyle et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1; 9. Composé selon la revendication 1 de formule IH dans laquelle R3 est un groupe CH2S(0)nAlk et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1; 10. Composé selon la revendication 1 de formule II dans laquelle R3 est un groupe CONR6R7 et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1; 11. Composé selon la revendication 1 de formule Ij dans laquelle R3 est un COOR8 et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1; 12. Composé selon la revendication 1 de formule IK dans laquelle R3 est un tétrazol-5-yle et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1; 13. Composé selon la revendication 1 de formule IL dans laquelle R3 est un N-(méthyl) tétrazol-5-yle et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1; 14. Composé selon la revendication 1 de formule IM dans laquelle R3 est un tétrazol- 5- ylméthyle et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1; 15. Composé selon la revendication 1 de formule IN dans laquelle R3 est un N-(méthyl) tétrazol- 5-ylméthyle et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1; 16. Composé selon la revendication 1 de formule IO dans laquelle R3 est un tétrazol-1- ylméthyle et les substituants R1, R2, R4, R5 sont tels que définis pour les composés de formule (I) à la revendication 1. 17. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'une base, dans un solvant, un composé de formule: CHZ NH (H) R5 15 20 25 dans laquelle R2, R4, R5 sont tels que définis pour un composé de formule (I) et R'3 représente R3 ou un précurseur de R3, avec un halogénure de sulfonyle de formule HalSO2R1, dans laquelle R1 est tel que défini pour un composé de formule (I) à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène; et le cas échéant, on transforme le composé obtenu de formule: R5 dans laquelle R'3 est R3 ou est un précurseur de R3, en un composé de formule (I). 18. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'un quelconque des revendications 1 à 4, ou un hydrate ou un solvat d'un composé de formule (I). 19. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, ou un hydrate ou un solvat de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 20. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prévention des troubles de l'appétit, des troubles métaboliques, des troubles gastro-intestinaux, des phénomènes inflammatoires, des maladies du système immunitaire, des troubles psychotiques, de la dépendance alcoolique, de la dépendance nicotinique. (CH2NSO2Ri R'3