FR 2849033 A1 20040625 FR 0216415 A 20021220 FORME CRISTALLINE DE L'ACIDE (3R,4R)-4-r3-(S)-HYDROXY-3-(6- METHOXYQUINOLIN-4-YL)PROPYL1-1-[2-(2-THIENYLTHIO) ETHYL1PIPERIDINE- 3-CARBOXYLIQUE La présente invention concerne une forme cristalline de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)- hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3- carboxylique, représenté par la structure : L'acide (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique ainsi que sa préparation, a été décrit dans le brevet US 6,403,610 sous forme de ses 2 diastéréoisomères appelés diastéréoisomère A et diastéréoisomère B. Dans le brevet US 6,403,610 les diastéréoisomères obtenus se présentaient sous forme amorphe. Parmi les diastéréoisomères de ce dérivé de quinolyl propyl pipéridine, le diastéréoisomère A : acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3- (6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est particulièrement intéressant pour son activité antibactérienne notamment sur des germes tels que Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecium ou Moraxella catharrhalis. Il est également très intéressant du fait de sa bonne activité tant par voie orale que par voie injectable et de sa faible toxicité. La forme cristalline de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, selon l'invention, ciaprès appelée forme A se présente sous forme d'une poudre cristalline blanche à jaune pâle, elle fond à environ 166 C et elle a été définie par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres décrit ci-après. La forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être préparée par cristallisation par évaporation d'une solution saturée du produit amorphe de préférence purifié, # dans l'acétonitrile, par chauffage à la température de reflux, puis refroidissement à une température de 20-25 C, pendant une durée d'au moins une heure et demi ; # à une température de 20-25 C et sous pression atmosphérique, après une période de quelques jours à environ 45 jours, dans l'acétone, la méthyl éthyl cétone, la méthyl isobutyl cétone, le chloroforme, le dichloro- méthane, le diméthylsulfoxyde, le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le 2- méthyl propanol, le n-heptane, le toluène, le diisopropyl éther, le méthyl t.butyl éther ou le tétrahydrofurane (5 à 30 jours de maturation). La forme amorphe purifiée est préalablement préparée par CLHP chirale, comme décrit précédemment dans le brevet US 6,403,610. Selon l'invention, la forme A de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut également être préparée par cristallisation du produit amorphe brut dans le méthanol ou dans l'éthanol absolu, traité avec du charbon actif et filtré à chaud, puis amorcé à 51 C par 1,5 à 1,7% de cristaux de forme A et refroidissement à une température d'environ 20 C. La forme amorphe brute est préalablement préparée comme décrit précédemment dans le brevet US 6,403,610. Selon un autre aspect de la présente invention, la forme A peut également être obtenue à partir d'une autre forme cristalline monohydratée appelée ci-après forme C. En dessous de 50% d'humidité et entre 20 et 80 C, la forme C subit une perte de masse de 3,7% en poids (1 mole d'eau / mole de l'acide). Cette perte de masse correspond à la déshydratation de la forme C pour donner une autre formede l'acide (3R,4 R)-4-[3-(S)-hyd roxy-3-(6-méthoxyq u inolin-4-yl )propyl]-1-[2-(2-th iénylth io ) éthyl]pipéridine-3-carboxylique ci-après appelée forme B. La forme B est anhydre, elle présente une fusion commençante à 147,6 C- 148 C, puis évolue vers la forme A vers 153 C. La forme B est plus particulièrement obtenue par chauffage de la forme C à 70 C ou à partir de la forme C maintenue à 25 C sous 0 % d'humidité. La forme C de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être obtenue par cristallisation dans des mélanges eau / solvants organiques miscibles à l'eau notamment dans les conditions ci-après : # par évaporation à 20-25 C, pendant une durée allant jusqu'à 7 à 9 jours, d'une solution saturée de la forme amorphe, dans un mélange méthyl éthyl cétone / eau déminéralisée (50/50 en volumes) ou dans un mélange méthanol ou éthanol / eau déminéralisée (50/50 en volumes) ; # par agitation d'une suspension de la forme A pendant environ 45 jours, à une température de 20-25 C, dans des mélanges tétrahydrofurane/ eau déminéralisée (50/50 en volumes), méthyl éthyl cétone / eau déminéralisée (80/20 en volumes à 20/80 en volumes), acétonitrile / eau déminéralisée (50/50 en volumes à 20/80 en volumes) ou, éthanol ou méthanol / eau déminéralisée (50/50 en volumes) après 5 à environ 30 jours. La forme B de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être obtenue soit par deshydratation de la forme C, soit par évaporation lente, à 20-25 C sous balayage d'azote, d'une solution du produit amorphe dans le toluène, ou par évaporation d'une solution saturée du produit amorphe dans le diméthylformamide, à 40 C, sous pression réduite pendant environ 16 heures. Elle peut être utilisée comme intermédiaire pour la préparation de la forme A. Il s'agit d'une forme anhydre. Elle est également définie ci-après par l'indexation de son diagramme de rayons X par les poudres. Diffraction des rayons X par les poudres Les analyses sont effectuées sur diffractomètre Bruker D8. possédant un tube à anticathode de cuivre équipé d'un monochromateur avant (longueur d'onde de la raie K[alpha]1 du cuivre : 1,54060 A). Le montage est de type Bragg-Brentano, avec un détecteur ponctuel à scintillations. La plage angulaire balayée s'étend de 2 à 40 degrés en 29 avec un pas de 0,02 degrés en 28. Le temps de comptage est de 120 secondes par pas. Forme A La forme A cristallise dans un réseau monoclinique (groupe d'espace P21, Z=2) dont les paramètres de maille sont : a = 14,936 A a= 900 b = 7,604 A ss= 104,079 c = 11,315 [gamma]= 90 V = 1248,2 3 L'indexation complète des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique à T = 295 K, en distance interréticulaire, ainsi qu'en positions 2# #Cu moyen donne le résultat suivant : h k # Multiplicité Distance 2-theta J interreticulaire #Cu Ka moyen 1,54184 A ( ) 1 0 0 2 14,4954 6,0971 0 0 1 2 10,9797 8,0523 -1 0 1 2 10,0030 8,8400 1 0 1 2 7,8775 11,2320 2 0 0 2 7,2477 12,2116 -2 0 1 2 6,8662 12,8930 1 1 0 4 6,7356 13,1440 0 1 1 4 6, 2527 14,1640 -1 1 1 4 6,0549 14,6294 -1 0 2 2 5,6060 15,8078 0 0 2 2 5,4898 16,1447 1 1 1 4 5,4720 16,1977 2 0 1 2 5,4674 16,2112 2 1 0 4 5,2472 16,8964 -2 1 1 4 5, 0969 17,3987 -2 0 2 2 5,0015 17,7331 -3 0 1 2 4,8826 18,1687 3 0 0 2 4,8318 18,3612 1 0 2 2 4,7641 18,6246 -1 1 2 4 4,5129 19,6713 0 1 2 4 4,4516 19,9449 h k # Multiplicité Distance 2-theta J interreticulaire #Cu Ka moyen 1, 54184 Â (A) 2 1 1 4 4,4396 19,9992 -2 1 2 4 4,1791 21,2601 -3 0 2 2 4,1648 21,3338 -3 1 1 4 4,1089 21,6273 3 1 0 4 4,0786 21,7904 3 0 1 2 4,0720 21,8259 1 1 2 4 4, 0376 22, 0144 2 0 2 2 3,9388 22,5737 Forme B La forme B peut être utilisée comme intermédiaire pour la préparation de la forme A. La forme B présente les caractéristiques suivantes à 295 K : maille orthorhombique (groupe d'espace P212121, Z=4) a = 19,3231 [alpha]= ss = [gamma]= 90 b = 12,9456 A c = 10,0251 A V = 2507,79 A 3 L'unité asymétrique se compose d'une molécule de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy- 3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique. Il s'agit d'une forme pure. L'indexation complète des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres de la forme B est décrite ci-après : h k # Multiplicité Distance 2-theta J interreticulaire #Cu K[alpha] moyen 1,54184 A (A) 1 1 0 4 10,7550 8,2207 2 0 0 2 9,6616 9,1530 1 0 1 4 8,8988 9,9395 0 1 4 7,9263 11,1627 2 1 0 4 7,7429 11,4279 h k # Multiplicité Distance 2-theta J interreticulaire #Cu Ka moyen 1,54184 A ( ) 1 1 1 8 7,3333 12, 0685 2 0 1 4 6,9567 12,7244 0 2 0 2 6,4728 13,6801 1 2 0 4 6,1376 14,4311 2 1 8 6,1280 14,4540 3 1 0 4 5,7667 15,3648 0 2 1 4 5,4378 16,3001 3 0 1 4 5,4190 16,3573 2 2 0 4 5,3775 16,4842 1 2 1 8 5,2345 16,9378 0 0 2 2 5,0125 17,6937 3 1 1 8 4,9987 17,7432 1 0 2 4 4,8520 18,2843 4 0 0 2 4,8308 18,3652 2 2 1 8 4,7388 18,7247 0 1 2 4 4,6744 18,9852 3 2 0 4 4,5657 19,4415 1 1 2 8 4,5433 19,5381 4 1 0 4 4,5259 19,6140 2 0 2 4 4,4494 19,9549 4 4,3519 20,4067 La forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est anhydre et n'est pas hygroscopique ; elle est stable entre 0 et 100% d'humidité résiduelle. Après stockage à 97 % d'humidité résiduelle pendant 11semaines, à 20 C, la forme A est toujours anhydre et stable. Cette forme cristalline présente également l'avantage d'être stable à haute température, à savoir jusqu'à sa température de fusion. La forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique présente l'avantage d'un degré de pureté amélioré et donc permet la préparation de compositions pharmaceutiques ne présentant pas une quantité d'impuretés indésirables en nature ou en taux. Notamment les résultats de microanalyse obtenus pour la forme amorphe décrite dans le brevet US 6,403,610 comparés aux résultats obtenus pour le lot de forme A décrite à l'exemple 1, mettent en évidence cette amélioration de la pureté : C% H% N% 0% S% US 6,403,610 Mesuré 61,76 6,30 5,87- 12,3 exemple 33,2 diastéréoisomère A - 61,30 6,38 5,85 produit amorphe 12,3 @ Exemple 1 - Forme A Mesuré 61,56 6,66 5,69- 13,0 Calculé 61,70 6,21 5,76 13,15 13,1 De plus les pouvoirs rotatoires attestent de cette amélioration de pureté : [alpha]D20 dichlorométhane à 0,5% US 6,403,610 exemple 33, -73,8 ~ -1,40 diastéréoisomère A - produit amorphe Exemple 1 - Forme A -77,8 -1,3 La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyl]-1-(2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique selon l'invention, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou C et/ou sous forme d'une combinaison avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, la forme A selon l'invention est mélangée à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée. La forme A peut également être utilisée pour la confection de compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. La forme A peut aussi être utilisée pour la confection de compositions pour administration parentérale. Ces compositions peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions par administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols. Les compositions peuvent être notamment des aérosols. Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2- (2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique est finement divisée et associée à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30 à 80 m, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose. Dans leur ensemble, toutes ces compositions présentent l'avantage d'un haut degré de pureté en principe actif. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. Exemple 1 Acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, Forme A Une solution d'acide (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique dans du dichlorométhane est chromatographiée sur une colonne de 35 cm de longueur et de 8 cm de diamètre conditionnée avec 1200 g de silice Kromasil (granulométrie de 10 m). Une précolonne de 10 cm de longueur et de 6 cm de diamètre contenant 250 g de silice MERCK (granulométrie15-25 m) est ajoutée au système. L'élution est effectuée à l'aide d'un mélange dichlorométhane-méthanol-acétonitrile (60/20/20 en volumes). Le débit est réglé de 150 à 180 cm3/mn et la détection effectuée en ultra violet à 280 nm. Cette opération répétée trois fois, pour traiter un lot de 20 g, conduit à l'obtention des deux diastéréoisomères. Les fractions intermédiaires sont concentrées et réinjectées sur la colonne. Les fractions correspondant au premier diastéréoisomère sont concentrées à sec sous pression réduite (5 kPa) à une température voisine de 40 C, puis le résidu obtenu est cristallisé après dissolution dans 60 cm3 d'acétonitrile porté au reflux pendant 5 minutes puis refroidit à température 20 C en 1 heure 30 minutes. Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés avec 2 fois 20 cm3 d'acétonitrile puis 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique. Après séchage à l'étuve sous pression réduite (13 Pa) à une température voisine de 40 C on obtient 5,38 g d'acide (3R, 4R)-4-[3- (S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3carboxylique, diastéréoisomère A, sous forme de cristaux blancs. Pouvoir rotatoire [[alpha]]D20= -77,8 (dans le dichlorométhane à 0.5%). Exemple 2 Acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, forme C Une suspension d'environ 460 mg d'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique dans 1,84 cm3 d'un mélange eau/methanol (50/50) est portée au reflux jusqu'à dissolution totale. La solution obtenue est refroidie à environ 20 C. Les cristaux apparaissent au cours du refroidissement sont filtrés puis séchés à environ 20 C et pression ordinaire. On obtient 436,3 mg d'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique, forme C, sous forme de cristaux blancs. La forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-thiénylthio)éthyl]pipéridine-3-carboxylique peut être obtenue par deshydratation de la forme C dans les conditions décrites précédemment. REVENDICATIONS 1- Forme cristalline A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique répondant à la structure : caractérisée en ce que l'indexation des raies du diagramme de diffraction des rayons X par les poudres à 295 K donne le résultat suivant : h k # Multiplicité Distance 2-theta J interreticulaire #Cu K[alpha]moyen 1,54184 (A) 1 0 0 2 14,4954 6,0971 0 0 1 2 10,9797 8,0523 -1 0 1 2 10,0030 8,8400 1 0 1 2 7,8775 11,2320 2 0 0 2 7,2477 12,2116 -2 0 1 2 6,8662 12,8930 1 1 0 4 6,7356 13,1440 0 1 1 4 6,2527 14,1640 -1 1 1 4 6, 0549 14, 6294 -1 0 2 2 5,6060 15,8078 0 0 2 2 5,4898 16,1447 1 1 1 4 5, 4720 16,1977 2 0 1 2 5,4674 16,2112 2 1 0 4 5,2472 16,8964 -2 1 1 4 5, 0969 17,3987 -2 0 2 2 5, 0015 17,7331 -3 0 1 2 4,8826 18,1687 3 0 0 2 4,8318 18,3612 h k # Multiplicité Distance 2-theta J interreticulaire #Cu Ka moyen 1,54184 A (A) 1 0 2 2 4,7641 18,6246 -1 1 2 4 4,5129 19,6713 0 1 2 4 4,4516 19,9449 2 1 1 4 4,4396 19,9992 -2 1 2 4 4, 1791 21, 2601 -3 0 2 2 4,1648 21,3338 -3 1 1 4 4,1089 21, 6273 3 1 0 4 4, 0786 21,7904 3 0 1 2 4,0720 21,8259 1 1 2 4 4,0376 22,0144 2 0 2 2 3,9388 22,5737 2 - Forme cristalline A de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisée en ce qu'elle cristallise dans un réseau monoclinique (groupe d'espace P21, Z=2) dont les paramètres de maille sont : a = 14,936 A a = 90 b = 7,604 A ss = 104,079 c = 11,315 A [gamma] = 90 V = 1248,2 A 3 3 - Préparation de la forme A de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisée en ce que l'on effectue la cristallisation par évaporation d'une solution saturée du produit amorphe de préférence purifié, dans l'acétonitrile, par chauffage à la température de reflux, puis refroidissement à une température de 20-25 C, pendant une durée d'au moins une heure et demi. 4 - Préparation de la forme A de l'acide (3R, 4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, caractérisée en ce que l'on effectue la cristallisation par évaporation d'une solution saturée du produit amorphe de préférence purifié, à une température de 20-25 C et sous pression atmosphérique, après une période de quelques jours à environ 45 jours, dans l'acétone, la méthyl éthyl cétone, la méthyl isobutyl cétone, le chloroforme, le dichlorométhane, le diméthylsulfoxyde, le méthanol, l'éthanol, le 2propanol, le 2-méthyl propanol, le n-heptane, le toluène, le diisopropyl éther, le méthyl t.butyl éther ou le tétrahydrofurane. 5 - Forme B de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4- yl)propyl]-1-[2-(2-thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique. 6 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend la forme A de l'acide (3R,4R)-4-[3-(S)-hydroxy-3-(6-méthoxyquinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2- thiénylthio) éthyl]pipéridine-3-carboxylique, à l'état pur ou éventuellement en combinaison avec l'une et/ou l'autre des autres formes cristallines B ou C et/ou sous forme de combinaison avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.