FR 2857667 A1 20050121 FR 0308797 A 20030718 NOUVEAUX CONJUGUES PEPTIDIQUES UTILES DANS LE TRAITEMENT PREVENTIF ET CURATIF DE L'ALOPECIE La présente invention a pour objet de nouveaux 5 conjugués peptidiques contenant la séquence Lys- Asp-Val, utiles en dermatologie ou cosmétologie, notamment pour stimuler la croissance des cheveux ou freiner leur chute. 10 Durant toute la vie d'un individu, la croissance des cheveux et leur renouvellement sont déterminés par l'activité des follicules pileux. Ils effectuent un cycle régulier composé de trois phases : anagène, catagène et télogène, qui sont chacune caractérisées par des 15 mécanismes moléculaires et cellulaires bien précis : - Durant la phase anagène qui dure environ trois ans, les cellules de la papille dermique "envoient" des signaux aux cellules souches présentes dans le bulbe. Les cellules compétentes 20 qui reçoivent ces signaux migrent alors vers la matrice du follicule pileux, on parle alors de cellules matricielles. Dans cette zone, les cellules de la papille dermique émettent des signaux supplémentaires qui permettent aux 25 cellules matricielles de proliférer dans un premier temps puis de se différencier ce qui permet l'allongement de la tige pilaire. Lors de cette phase, le follicule pileux migre au travers du derme pour se retrouver en anagène VI ancré 30 dans l'hypoderme au contact du tissu adipeux. - La phase qui suit, dite catagène, est une phase courte qui dure environ trois semaines durant lesquelles les cellules de la partie inférieure du follicule pileux rentrent en apoptose permettant ainsi la dégénérescence du follicule pileux. 5- La phase restante, dite télogène, est une phase de latence caractérisée par l'inactivité du follicule pileux durant trois mois et la chute du cheveu avant une nouvelle entrée en phase anagène. 10 L'apparence étant à notre époque un facteur social primordial, la perte de cheveux est un réel problème qui peut être vécu comme un handicap social par certaines personnes. Chez l'homme, il s'agit dans la plupart des 15 cas d'alopécie androgénique. Ce type d'alopécie est donc dû à un défaut de catabolisme des androgènes et plus précisément de la testostérone au niveau du follicule pileux par les cellules de papille dermique. En effet, il y a accumulation d'un métabolite de la testostérone, la 20 DHT (métabolite qui est produit par action de la 5a - réductase sur la testostérone), au niveau des follicules pileux. Dans un processus normal, ce composé est dégradé puis éliminé dans les urines. A l'heure actuelle, les inhibiteurs de 5a -réductase sont utilisés dans ce type 25 d'alopécie pour ralentir la chute des cheveux. L'ensemble des connaissances actuelles concernant la biologie du cheveu et du cuir chevelu, les alopécies et les affections du cuir chevelu, leurs traitements sont 30 rassemblés dans . "Pathologie du cheveu et du cuir chevelu" P. Bouhanna et P. Reygagne - Editions Masson. On recherche depuis de nombreuses années, dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique, des substances permettant de supprimer ou de réduire l'effet de 5 l'alopécie et notamment d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux ou de diminuer leur chute. Un certain nombre de composés sont déjà utilisés comme le minoxidil, le finastéride. 10 Certains peptides sont connus pour leur action stimulante de la pousse du cheveu toutefois aucun document ne divulgue des peptides ou conjugués peptidiques objets de la présente invention. 15 La demanderesse a synthétisé de nouveaux peptides et conjugués peptidiques contenant la séquence Lys-Asp-Val capables de lutter contre l'alopécie. La présente invention a donc pour objet un peptide répondant à la formule (I) 20 W-Lys-Asp-Val-Z (I) (SEQ ID N 1-2) ou son conjugué peptidique répondant à la formule (II) A-W-Lys-Asp-Val-Z (II) (SEQ ID N 3-4) dans lesquelles A représente le radical correspondant à 25 un acide monocarboxylique de formule générale (III) HOOC-R (III) dans laquelle R représente un radical aliphatique en C1-C24, linéaire 30 ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe hydroxy, pouvant comporter une ou plusieurs insaturations, avantageusement de 1 à 6 insaturations, l'acide lipoïque ou sa forme réduite, l'acide dihydrolipoïque, la N-lipoyl-lysine ou encore l'acide rétinoïque, 5 et W représente Glu-Gln-Arg, Arg-Lys, Arg-Lys-Asp, Arg ou une liaison, lorsque Z représente Tyr-Val-Gln-Leu-Tyr-NH2, Leu-DOPA, DOPA-NH2 ou HomoPhe- NH2, 10 ou bien W représente Gly-Gln-Gln ou Glu-Gln, lorsque Z représente Tyr-Val-Gln-Leu-Tyr-NH2, Leu-DOPA, Val-Tyr-OH, 15 Val-Tyr-NH2, Tyr-NH2, Tyr-OH, DOPA-NH2 ou HomoPhe-NH2. Les acides aminés dans le peptide de formule (I) peuvent avoir une configuration D, L ou DL. Autrement dit, les conjugués peptidiques de formule 20 (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diasteréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. 25 Les conjugués peptidiques de formule (II) sont des dérivés de faible poids moléculaire qui sont obtenus sous forme d'amides du composé de formule (III). De plus, les peptides de formule (I) et les conjugués peptidiques de formule (II) peuvent être 30 couplés avec du zinc, sous forme de sel pour former des complexes. Dans le cadre de la : par : - Lys, la lysine, - Asp, l'acide aspartique, 5- Val, la valine, - Arg, l'arginine, - Tyr, la tyrosine, DOPA, la dihydroxyphénylalanine, HomoPhe, l'homophénylalanine. 10 Il est également peptidiques mentionnés ci-dessus et faisant l'objet de la présente invention, peuvent être obtenus sous la forme terminale NH2 (autrement amide) et sous la forme dit présentant une fonction terminale OH (autrement dit 15 présentant une fonction acide carboxylique), De préférence, l'acide de formule (III) est un acide gras polyinsaturé, c'est-à-dire comportant de 1 à 6 insaturations. De manière encore plus préférée, il s'agit 20 d'un acide oméga-3. Parmi ces acides oméga-3 on peut notamment citer l'acide a -linolénique, l'acide cervonique, l'acide timnodonique et l'acide pinolénique. Les acides cervonique, timnodonique et pinolénique sont également 25 connus sous les dénominations respectives d'acide 4,7,10,13,16,19-docosahexaenoïque (DHA), d'acide 5,8,11,14,17-eicosapentaénoique (EPA) et d'acide 5,9,12- octodécatriénoïque. Lorsque A représente 30 formule générale (III), un acide monocarboxylique de il peut être avantageusement choisi parmi l'acide acétique, l'acide myristique, l'acide palmitique, les décénoïques et notamment, l'acide trans-10-hydroxy-A2- décénoïque et l'acide trans-oxo-9-decene-2-oïque. Parmi les conjugués peptidiques de l'invention on 5 peut citer les conjugués peptidiques suivants : 1- A-Arg-Lys-Asp-Val-DHomoPhe-NH2 2- A-Arg-Lys-Asp-Val-HomoPhe-NH2 (SEQ ID N 5) 3- A-Lys-Asp-Val-DOPA-NH2 (SEQ ID N 6) 4- A-DLys-Asp-Val-DOPA-NH2 10 5- A-Arg-Lys-Asp-Val-DOPA-NH2 (SEQ ID N 7) Les conjugués peptidiques pour lesquels A est choisi parmi l'acide lipoïque et l'acide acétique sont tout particulièrement adaptés, dans le cadre de la présente 15 invention. Les conjugués peptidiques objet de la présente invention, peuvent être obtenus soit par synthèse chimique classique, soit par synthèse enzymatique, selon 20 des procédés quelconques connus de l'homme du métier. Les peptides ou leurs conjugués peptidiques peuvent être administrés pour leur utilisation cosmétique par voie topique. Ils peuvent aussi être utilisés dans des 25 compléments alimentaires, autrement dit dans le domaine nutraceutique par voie orale. Les conjugués peptidiques selon l'invention sont préférentiellement administrés, par voie topique. La présente invention a également pour objet un peptide ou un conjugué peptidique selon l'invention, à titre de médicament ainsi que l'utilisation d'un peptide ou d'un conjugué peptidique selon l'invention pour la préparation d'une composition destinée au traitement préventif et curatif de l'alopécie. 5 Selon un autre aspect, la présente invention a également pour objet une composition cosmétique ou dermatologique comprenant un peptide ou un conjugué peptidique selon la présente invention ou encore un complément alimentaire comprenant un peptide ou un 10 conjugué peptidique selon la présente invention éventuellement en association avec un composé améliorant la repousse des cheveux tel que défini ci-après. La composition cosmétique ou dermatologique peut 15 avantageusement être appliquée sur l'ensemble du cuir chevelu. La composition cosmétique ou dermatologique peut par exemple se présenter sous forme d'une lotion, d'un shampoing traitant, d'un spray, d'un gel ou d'une crème 20 traitante. Dans la composition cosmétique topique, le conjugué peptidique selon l'invention peut être présent à une concentration comprise entre 10-8 M et 10-3 M, de 25 préférence comprise entre 10-7 M et 10-5M. Enfin, un autre objet de la présente invention concerne la méthode de traitement cosmétique pour lutter contre la chute des cheveux comprenant l'application sur 30 le cuir chevelu d'une composition comprenant un peptide ou un conjugué peptidique de l'invention seul ou en association comme décrit ci-après ou encore comprenant l'administration par voie orale d'un complément alimentaire contenant une peptide ou un conjugué peptidique de l'invention, seul ou en association comme décrit ci-après. 5 Il est possible d'utiliser en association avec les conjugués peptidiques selon l'invention des composés améliorant encore l'activité sur la repousse et ayant déjà été décrits pour cette activité. 10 Parmi ces composés on peut citer : - des peptides stimulant la production de collagène natif entraînant un renforcement de la matrice 15 extracellulaire, - le minoxidil, - des esters de l'acide nicotinique, - des agents anti-inflammatoires, plus particulièrement de peptides à activité anti-inflammatoire, 20 - l'acide rétinoïque, ses dérivés et le rétinol, - des inhibiteurs de la 5a -réductase. Parmi les composés améliorant encore la repousse du cheveu et pouvant être associés au peptide ou au conjugué 25 peptidique, on peut encore citer les peptides répondant à la formule générale (I) X-Gly-His-Lys-Y (I) (SEQ ID N 8-9) ou leurs conjugués répondant à la formule générale (II) A-X-Gly-His-Lys-Y (II) (SEQ ID N 10-11) 30 dans lesquelles A est tel que défini ci-dessus, X représente une chaîne de 1 à 3 résidus Lys, éventuellement méthylés ou lorsqu'il s'agit de la formule (II) une liaison, Y représente un groupe-OH ou -NH2, 5 ou bien A-X représente un atome d'hydrogène, sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques et 10 les complexes avec le zinc qui peuvent être formés avec ces peptides ou conjugués peptidiques. Les compositions cosmétiques selon la présente invention, destinées à l'application topique sur le cuir chevelu, 15 peuvent en outre comprendre un filtre UVB permettant la photoprotection du cuir chevelu. Ainsi, parmi les filtres UVB adaptés on peut citer, sous leur nom INCI : -L'acide p-aminobenzoïque ou PABA et ses esters 20 *EthylhexyldimethylPABA *PEG-25PABA -Les cinnamates : *Ethylhexyl Methoxycinnamate 25 *Isoamyl p-Methoxycinnamate *Octocrylene -les Salicylates : *Homosalate 30 *Ethylhexyl Salicylate -les benzimidazoles *Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid -les dérivés Benzylidène camphres *4-Methylbenzylidene Camphor *Benzilidene Camphor *Camphor Benzalkonium Methosulfate *Polyacrylamidomethyl Benzylidene Camphor -les triazines : 10 *Ethylhexyl Triazone *Diethylhexyl Butamido Triazone. Les peptides de l'invention ont fait l'objet 15 d'essais pharmacologiques permettant de montrer leur activité anti-chute des cheveux. Effets des différents peptides sur la croissance de vibrisses de souris in vitro 20 Afin de montrer l'effet stimulateur des peptides dérivés de la thymopoïétine sur la croissance pilaire, des follicules pileux en phase anagène de vibrisses de souris, sont mis en culture selon la technique décrite par Philpott (Philpott et 25 col. 1994. Human Hair growth in vitro : a model for the study of hair biology. Journal of dermatological science 7 : S55- S72) en présence ou non de peptides dérivés de la thymopoïétine. La croissance de la tige pilaire de ces follicules pileux est suivie durant plusieurs jours (JO à 30 J4). Les résultats sont reportés dans le tableau ci-après pour les peptides 1- et 2- décrits ci-dessus, pour lesquels A est l'acide acétique. Ces résultats montrent que ces peptides 5 Les exemples de formulation suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 : lotion comprenant le conjugué peptidique Ac-Lys-Asp-Val-DOPA-NH2 10 (en g) - Peptide Ac-Lys-Asp-Val-DOPA-NH2 5.10-6 - Ethanol à 95 60 - Propylène glycol 10 - Eau - conservateurs - parfum qsp 100 15 Exemple 2 : lotion comprenant le conjugué peptidique Ac-Arg-Lys-Asp-Val-HomoPhe-NH2 (en g) - Peptide Ac-Arg-Lys-Asp-Val-HomoPhe-NH2 10-5 20 - Eau 81 - Keltrol T 0,5 - Techpolymer MB-4C 1 - Sepigel 305 0,5 - Huile de Silicone 0,2 1401 2 25 - Butylène glycol 5 Revendications 1. Peptide répondant à la formule (I) 5 W-Lys-Asp-Val-Z (I) (SEQ ID N 1-2) ou son conjugué peptidique répondant à la formule (II) A-W-Lys-Asp-Val-Z (II) (SEQ ID N 3-4) dans lesquelles A représente le radical correspondant à 10- un acide monocarboxylique de formule générale (III) HOOC-R (III) dans laquelle R représente un radical aliphatique en C1-C24, linéaire 15 ou ramifié, éventuellement substitué par un groupe hydroxy, pouvant comporter une ou plusieurs insaturations, avantageusement de 1 à 6 insaturations, l'acide lipoïque ou sa forme réduite, l'acide dihydrolipoïque, la N-lipoyl-lysine ou encore l'acide 20 rétinoïque, et W représente Glu-Gln-Arg, Arg-Lys, Arg-Lys-Asp, Arg ou une liaison, lorsque Z représente 25 Tyr-Val-Gln-Leu-Tyr-NH2, Leu-DOPA, DOPA-NH2 ou HomoPhe-NH2, ou bien W représente Gly-Gln-Gln ou Glu-Gln, 30 lorsque Z représente Tyr-Val-Gln-Leu-Tyr-NH2, Leu-DOPA, Val-Tyr-OH, Val-Tyr-NH2, Tyr-NH2, Tyr-OH, DOPA-NH2 ou HomoPhe-NH2, sous forme d'énantiomères ou de diasteréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, le peptide de formule (I) et le conjugué peptidique de formule (II) pouvant se présenter sous forme de complexes avec le zinc. 2. Peptide ou conjugué peptidique selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide de formule générale (III) est un acide oméga-3 choisi parmi l'acide a - 10 linolénique, l'acide cervonique, l'acide timnodonique et l'acide pinolénique ou bien un radical aliphatique en Cl- C24 choisi parmi l'acide acétique, l'acide myristique, l'acide palmitique, les acides hydroxydécénoïques et décénoïques et notamment, l'acide trans- 10-hydroxy-A2- 15 décénoïque et l'acide trans-oxo-9-decene-2-oïque ou bien un acide choisi parmi l'acide lipoïque ou sa forme réduite, l'acide dihydrolipoïque, la N-lipoyl-lysine ou encore l'acide rétinoïque. 20 3. Peptide ou conjugué selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que A est choisi parmi l'acide lipoïque et l'acide acétique. 4. Conjugué peptidique selon l'une quelconque des 25 revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi 1- A-Arg-Lys-Asp-Val-DHomoPhe-NH2 2- A-Arg-Lys-Asp-Val-HomoPhe-NH2 (SEQ ID N 5) 3- A-Lys-Asp-Val-DOPA-NH2 (SEQ ID N 6) 30 4- A-DLys-Asp-Val-DOPA-NH2 5- A-Arg-Lys-Asp-Val-DOPA-NH2 (SEQ ID N 7) A étant un acide de formule générale (III) telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Composition cosmétique ou pharmaceutique caractérisée 5 en ce qu'elle contient un peptide ou un conjugué selon l'une quelconque des revendication 1 à 4. 6. Composition cosmétique ou dermatologique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est destinée 10 à l'administration topique. 7. Peptide ou conjugué peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 à titre de médicament. 15 8. Peptide ou conjugué peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 à titre de médicament destiné au traitement préventif et curatif de l'alopécie. 9. Utilisation d'un peptide ou d'un conjugué peptidique 20 selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'une composition destinée au traitement préventif et curatif de l'alopécie. 10. Composition cosmétique destinée à lutter contre la 25 chute des cheveux, caractérisée en ce qu'elle contient un peptide ou un conjugué peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 11. Composition cosmétique selon la revendication 10, 30 caractérisée en ce qu'elle contient en outre un composé améliorant la repousse des cheveux, choisi parmi le minoxidil, des esters de l'acide nicotinique, des agents anti-inflammatoires, 5a-réductase. 5 12. Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle X-Gly-His-Lys-Y 10 A-X-Gly-His-Lys-Y dans lesquelles A est tel que défini revendications 1 à 3, 15 X représente une chaîne (II) une liaison, Y représente un groupe-OH ou -NH2, 20 ou bien A-X représente un atome d'hydrogène, les complexes avec le zinc 25 ces peptides ou conjugués peptidiques. 13. Composition cosmétique revendications 10 à 12, contient un filtre UVB 30 aminobenzoïque ou PABA l'EthylhexyldimethylPABA c l'Isoamyl p-Methoxycinnamate, l'Octocrylene ; les Salicylates tels que l'Homosalate, l'Ethylhexyl Salicylate ; les benzimidazoles tels que le Phenylbenzimidazole Sulfonic Acid ; les dérivés benzylidène camphres tels que le 4-Methylbenzylidene Camphor, le Benzilidene Camphor, le Camphor Benzalkonium Methosulfate et le Polyacrylamidomethyl Benzylidene Camphor et les triazines telles que l'Ethylhexyl Triazone et le Diethylhexyl Butamido Triazone. 14. Méthode de traitement cosmétique pour lutter contre la chute des cheveux caractérisée en ce qu'elle comprend l'application sur le cuir chevelu d'une composition cosmétique selon l'une quelconque des revendications 10 à 13. 15. Complément alimentaire caractérisé en ce qu'il contient un peptide ou un conjugué peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ainsi qu'éventuellement un composé améliorant la repousse des cheveux tel que défini dans les revendications 11 ou 12. 16. Méthode de traitement cosmétique pour lutter contre la chute des cheveux caractérisée en ce qu'elle comprend l'administration par voie orale d'un complément alimentaire comprenant un peptide ou un conjugué peptidique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ainsi qu'éventuellement un composé améliorant la repousse des cheveux tel que défini dans les revendications 11 ou 12.