FR 2868424 A1 20051007 FR 0403378 A 20040331 2868424 1 La présente invention concerne des glycopeptides dérivés de structures pancréatiques, des anticorps et leurs applications en diagnostic et thérapeutique. Elle concerne plus particulièrement l'obtention de glycopeptides Cterminaux naturels de la BSDL et/ou de la FAPP portant divers épitopes glycosylés (seul ou combinés) reconnus par des anticorps induits chez un patient atteint d'un diabète de type I, et purifiés à partir de fluides biologiques d'origine humaine ou animale et desdits glycopeptides recombinants produits par génie biologique à partir de lignées cellulaires équipées avec les ADNc codant pour les peptides C-terminaux de la FAPP et/ou de la BSDL et avec les ADNc codant pour les différentes glycosyltransférases nécessaires à la structuration desdits glycopeptides ainsi que d'anticorps monoclonaux reconnaissant les glycopeptides Cterminaux recombinants et/ou naturels de la BSDL et/ou de la FAPP et l'utilisation desdits glycopeptides et desdits anticorps monoclonaux comme agents immunogènes, agents de diagnostic et agents thérapeutiques utilisables pour le diagnostic ou le traitement curatif ou préventif des pathologies pancréatiques telles que le diabète et les cancers du pancréas exocrine ou de toutes autres pathologies ainsi que dans des protocoles curatifs et préventifs desdites pathologies. Le cancer du pancréas exocrine, qui représente plus de 20% des cancers du tractus digestif, est l'un des plus agressifs. En France par exemple, 4000 nouveaux cas sont diagnostiqués par an. Sa fréquence est d'ailleurs en nette augmentation dans de nombreuses régions du monde. Le taux de survie ne dépasse pas 20% à 1 an et 3% à 5 ans avec une moyenne de survie de 3 à 4 mois après le diagnostic. Il fait l'objet d'un diagnostic tardif et présente une évolution très rapide principalement due à la formation de métastases péritonéales et hépatiques. De plus la localisation anatomique profonde de ce cancer, l'absence de marqueurs biologiques précoces sensibles et spécifiques ainsi que son caractère asymptomatique ont pour conséquence un diagnostic toujours tardif. Il n'existe actuellement aucune thérapie efficace des cancers du pancréas exocrine qui demeure insensible à la chimiothérapie et à la radiothérapie. Il serait donc souhaitable de disposer de marqueurs spécifiques du cancer pancréatique voire d'autres pathologies pancréatiques pour en réaliser un diagnostic et de disposer de produits pour constituer des traitements efficaces. Or après de longues recherches les demandeurs ont découvert avec étonnement des marqueurs spécifiques des pathologies pancréatiques, et notamment du cancer pancréatique, exprimés à la surface de la cellule tumorale pancréatique. Ils ont découvert des anticorps circulants dirigés contre des structures antigéniques glycosylées des peptides C-terminaux de la lipase sels biliaires-dépendante (Bile Salt Dependent Lipase: BSDL), chez des patients diabétiques. Ils ont aussi découvert que des anticorps mono et polyclonaux antiépitopes glycosylés exprimés dans la partie C-terminale de la protéine fceto-acineuse du pancréas humain (FAPP) reconnaissaient spécifiquement des lignées cellulaires tumorales du pancréas humain, mais ne reconnaissaient pas des lignées cellulaires tumorales d'origine nonpancréatiques. Ils ont en outre découvert que des anticorps mono et polyclonaux antiépitopes glycosylés exprimés dans la partie C-terminale de la protéine foeto-acineuse du pancréas humain (FAPP) reconnaissaient spécifiquement le tissu tumoral du pancréas humain, mais ne reconnaissaient pas le tissu pancréatique normal. Ils ont donc plus particulièrement découvert que des composés de structure giycopeptidique dont la partie peptidique est basée sur les séquences répétées C-terminales de la BSDL, une enzyme lipolytique digestive présente dans les sécrétions du pancréas normal, ou sur les séquences répétées C-terminales de la FAPP (une forme oncofcetale de la BSDL) constituaient de tels marqueurs spécifiques de pathologies pancréatiques. La BSDL et la FAPP comprennent en effet des séquences peptidiques répétées C-terminales de 11 acides aminés, comprenant une partie généralement invariante de 7 acides aminés de séquence Ala Pro Pro Val Pro Pro Thr et un site de glycosylation. Cette partie généralement invariante est encadrée de chaque côté par une Glycine souvent remplacée par un acide glutamique et comporte du côté N-terminal les acides aminés Asp et Ser. Ils ont aussi découvert que des composés de structure glycopeptidique pouvant être préparés par expression et sécrétion par une cellule hôte, par exemple d'ovaire de Hamsters chinois (CHO), comprenant une construction génique incluant une molécule d'ADN codant pour tout ou partie des 16 séquences répétées du peptide C-terminal notamment recombinant de la BSDL et comprenant aussi une construction génique telle une molécule d'ADN codant pour au moins une enzyme à activité transférase d'oses, notamment choisie parmi la Core 2 13(1-6) Nacétylglucosaminyltransférase, la fucosyltransférase FUT3 qui possède une activité a(1-3) et a(1-4) fucosyltransférase, ou la fucosyltransférase FUT7 qui possède seulement une activité a(1-3) fucosyltransférase, constituaient de tels marqueurs spécifiques du cancer pancréatique. C'est pourquoi la présente demande a pour objet un glycopeptide notamment recombinant, éventuellement isolé ou purifié, comprenant de 1 à 40 polypeptides répétés C-terminaux, composés de 11 acides aminés, de la BSDL ou de la FAPP, lesdits polypeptides étant glycosylés et portant des épitopes glycosylés donnant lieu à une réaction immunologique spécifique avec des anticorps induits chez un patient atteint par un diabète de type I et - ou bien purifié à partir de fluides biologiques d'origine humaine ou animale ou bien recombinant et pouvant être produit par expression dans une cellule-hôte conventionnelle comprenant un matériel enzymatique nécessaire à l'amorçage d'une glycosylation, ladite cellule-hôte étant génétiquement modifiée de manière à comporter un gène codant pour ledit polypeptide et un gène codant pour une ou plusieurs enzymes choisies parmi les glycosyltransférases et notamment parmi la Core2 ss(1-6) Nacétylglucosaminyltransférase (en abrégé C2GnT), 1'a(1-3) galactosyltransférase, la fucosyltransférase 3 (en abrégé FUT3) et la fucosyltransférase 7 (en abrégé FUT7). Par glycopeptides purifiés on entend que ces composés ne conduisent qu'à des bandes uniques en électrophorèse sur gel de polyacrylamide. Tout procédé de séparation et/ou de purification approprié pour les obtenir peut être utilisé. Les épitopes glycosylés peuvent mettre en jeu une ou plusieurs chaînes glycosylées. Les cellules-hôtes classiquement utilisées en génie génétique sont naturellement dotées d'enzymes, par exemple l'a-3 Nacétylgalactosaminyltransférase fixant une N-acétylgalactosamine généralement sur un résidu serine ou thréonine d'un peptide. C'est ainsi que par exemple les cellules-hôtes largement utilisées comme C127, COS, CHO ou CHO-K1 sont munies de telles enzymes. Dans la présente demande et dans ce qui suit, le terme cellule hôte conventionnelle désigne une cellule habituellement utilisée dans la production de glycopeptides, de préférence une cellule humaine ou une cellule animale telles que les cellules C127, COS, ou les cellules d'insecte telles les cellules d'ovaire de Spodoptera frugiperda et particulièrement une cellule CHO ou CHO-KI. Une telle cellule hôte conventionnelle acceptable peut notamment être choisie en fonction de son équipement génétique et de ses capacités à générer les divers épitopes glycosylés. Pour opérer ce choix, on peut opérer un dosage enzymatique pour déceler la présence notamment de l'a-3 Nacétylgiucosaminyltransférase dans la cellule hôte que l'on souhaite utiliser. Les glycosyltransférases utilisables peuvent être d'origine animale ou de préférence humaine. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, la cellule hôte conventionnelle génétiquement modifiée comprend au moins un gène codant pour ledit polypeptide et au moins un gène codant pour la Core2 ss(1-6) N-acétylglucosaminyltransférase et la fucosyltransférase 3. Dans d'autres conditions préférentielles de mise en ceuvre de l'invention, notamment pour les applications dans le cancer du pancréas, la cellule hôte conventionnelle génétiquement modifiée comprend au moins un gène codant pour ledit polypeptide et au moins un gène codant pour la Core2 8(1-6) N-acétylglucosaminyltransférase, la fucosyltransférase 3 et l'a (13) galactosyltransférase. Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, notamment pour les applications dans le diabète de type I, la cellule hôte conventionnelle génétiquement modifiée comprend au moins un gène codant pour ledit polypeptide et au moins un gène codant pour la glycosyltransférase Core2 8(1-6) N-acétylglucosaminyltransférase et la 10 fucosyltransférase 7. Tout ou partie des peptides répétés C-terminaux peuvent être glycosylés. De préférence, la totalité des séquences répétées sera glycosylée, généralement 16 séquences, plus spécifiquement 6 séquences et notamment 2 séquences seront glycosylées. Les glycosylations peuvent être dues à un ou plusieurs Nacétylglucosamine, N-acétylgalactosamine, acide sialique, glucose, galactose, fucose. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le glycopeptide ci-dessus comprend de 1 à 40, de préférence de 4 à 25 et tout particulièrement de 6 à 16 polypeptides répétés C- terminaux. Dans d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le glycopeptide ci-dessus est essentiellement constitué de 1 à 40 peptides répétés C-terminaux de 11 acides aminés de la BSDL ou de la FAPP glycosylés et notamment exclusivement constitué de tels peptides glycosylés. Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, la taille d'un glycopeptide ci-dessus estimé par gel de polyacrylamide (SDS-PAGE) est avantageusement compris entre 20 et 120 kDa, de préférence compris entre 20 et 85 kDa, tout particulièrement compris entre 45 et 83 kDa. On retient particulièrement les glycopeptides dénommés C2-F3-16R, C2-F3GT-6R et tout particulièrement C2-F3-6R et C2-F7-16R. Une lignée cellulaire produisant le glycopeptide C2-F7-16R a été déposée à la Collection Nationale de Culture de Microorganismes (CNCM) à Paris le 16 Mars 2004 sous le N 1-3189. Comme le sait l'homme de l'art, un peptide peut subir quelques modifications structurales sans changer de fonction. II peut comporter une ou plusieurs modifications dans ses acides aminés telles que des délétions, substitutions, additions, ou fonctionnalisations telles qu'acylation d'acides aminés, dans la mesure où ces modifications n'en affectent pas les caractères immunologiques. Par exemple, en général le remplacement d'un résidu leucine par un résidu isoleucine ne modifie pas de telles propriétés. Les modifications doivent généralement concerner moins de 40%, notamment moins de 30% de préférence moins de 20% et tout particulièrement moins de 10%. des acides aminés du peptide. II est important que le peptide modifié ne soit pas dénaturé comme on peut le faire par exemple par un traitement physique comme la chaleur afin de préserver ses sites conformationnels pour que les anticorps induits par les dérivés modifiés soient actifs vis à vis de la structure native. De manière générale, en ce qui concerne les modifications, l'homologie ou la similitude entre le glycopeptide ci-dessus modifié et le glycopeptide ci-dessus natif, de même que les modalités d'utilisation, ou de couplage du composé immunogène selon l'invention à une protéine immunogène telle que le toxoïde tétanique, on peut en particulier se référer à WO-A-86/06 414 ou à EP-A-0.220.273 ou encore à PCT/US.86/00831, équivalents. Les glycopeptides objet de la présente invention peuvent être préparés à partir notamment de sucs pancréatiques, de sérum, de lait, d'urine ou de liquide amniotique d'origine animale ou humaine, notamment comme suit en ce qui concerne les glycopeptides recombinants: On transfecte une lignée convenable d'une cellule hôte conventionnelle comme CHO-K1 à l'aide d'un plasmide comprenant l'ADN complémentaire de la transférase désirée ou par les plasmides comprenant l'ADN complémentaire des transférases désirées, par exemple la g lycosyltransférase Core2 ss(1-6) Nacétylglucosaminyltransférase (C2GnT), la 2868424 7 fucosyltransférase 3, la fucosyltransférase 7 ou 1'a(1-3)galactosyltransférase, en utilisant par exemple de la lipofectamine. On transfecte la lignée cellulaire obtenue par un plasmide permettant l'expression et de préférence la sécrétion des peptides recombinants, par exemple un plasmide pSecTag dans lequel a été introduit l'ADNc codant pour le domaine C-terminal de la BSDL ou de la FAPP. Le glycopeptide recombinant obtenu par culture de la lignée cellulaire munie des ADNc désirés est alors avantageusement purifié par exemple sur gel de polyacrylamide ou par chromatographie liquide et/ou d'affinité et si désiré analysé en SDS-Page pour son identification. On peut évidemment transférer dans la cellule hôte les gènes nécessaires pour préparer les glycopeptides de l'invention par tout autre moyen approprié. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé cidessus décrit, on transfecte une lignée convenable comme CHO-K1 à l'aide d'un plasmide comprenant l'ADN complémentaire de la glycosyltransférase Core2 ss(1-6) N-acétylglucosaminyltransférase (C2GnT), de la fucosyltransférase 3, et du domaine polypeptidique C-terminal de la FAPP ou notamment de la BSDL de préférence dans cet ordre. On utilise avantageusement comme cellule hôte la lignée CHO et notamment la lignée CHO-K1. On utilise avantageusement comme plasmide les plasmides pSecTag, pcDNA-3 ou pBK-CMV. Plus généralement, l'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'un glycopeptide ci-dessus caractérisé en ce que l'on transfère dans une cellule-hôte conventionnelle comprenant un matériel enzymatique nécessaire à l'amorçage d'une glycosylation, un gène codant pour le polypeptide et au moins un gène codant pour une ou plusieurs enzymes choisies parmi les glycosyltransférases, dans des conditions permettant l'expression et optionnellement la sécrétion du glycopeptide désiré, puis on isole le glycopeptide attendu. Les glycopeptides naturels de la FAPP ou de la BSDL peuvent être préparés à partir des protéines isolées depuis les tissus ou fluides biologiques de quelque origine humaine ou animale que ce soit notamment sérums, urines, sucs pancréatiques, sécrétions lactées, homogénats tissulaires ou cellulaires etc. par des méthodes chromatographiques comme décrit par Lombardo et coll. 1978, Biochim. Biophys. Acta, 527: 142-149, ou par Abouakil et coll. 1988, Biochim. Biophys. Acta, 961: 299-308, ou par Wang et Johnson, 1983, Anal. Biochem., 133: 457-461 ou encore par Blackberg et Hernell, 1981, Eur J. Biochem. 116: 221-225: Les protéines homogènes sont ensuite hydrolysées soit par des méthodes enzymatiques impliquant une quelconque enzyme notamment protéolytique soit par des méthodes chimiques. Les glycopeptides naturels peuvent alors être isolés par des méthodes chromatogaphiques (tamisage moléculaire, affinité et immunoaffinité, échange ionique....) comme décrit notamment par Mas et coll. 1997, Glycobiology, 7: 745-752, ou Wang et coll. 1995, Biochemistry, 34: 1063910644, ou par toute autre méthode. Lesdits glycopeptides peuvent aussi être purifiés, isolés soit directement à partir des tissus ou fluides biologiques comme mentionnés ci-dessus soit après traitements enzymatiques ou chimiques exposés ci- dessus de ces tissus ou fluides biologiques. La glycosylation desdits glycopeptides naturels de la BSDL ou de la FAPP peut être modifiée par toutes voies chimiques ou enzymatiques (utilisation de formes natives, recombinantes solubles, membranaires notamment, de glycosidases ou de glycosyltransférases) afin d'obtenir les structures glycanniques ci-après utilisées notamment pour le diagnostic des pathologies mentionnées ci-dessus et ci-dessous ou pour la vaccination contre lesdites pathologies, ou pour l'obtention ou la fabrication d'anticorps faisant l'objet de la présente invention. En outre, il est possible de modifier la séquence peptidique des glycopeptides naturels ou recombinants de l'invention. Les glycopeptides naturels et notamment recombinants, isolés ou purifiés objet de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés. Ils sont notamment doués de remarquables propriétés immunogènes, spécifiques des pathologies pancréatiques. Ces propriétés sont illustrées ci-après dans la partie expérimentale. Elles justifient l'utilisation des glycopeptides ci-dessus décrits, à titre de médicament. C'est pourquoi l'invention a aussi pour objet les glycopeptides ci-dessus décrits, pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, c'est-à-dire à titre de médicament. Les médicaments selon la présente invention trouvent leur emploi par exemple dans une thérapie immunitaire (immunisation, vaccination) préventive et/ou curative des cancers du pancréas, des cancers du sein, pour une immunothérapie cellulaire: vaccination autologue par activation du système immunitaire du patient (cellules dendritiques ou autres...), pour le diagnostic de certaines pathologies comme le diabète de type I par détection d'anticorps circulants dirigés contre ces structures chez les patients atteints d'une telle pathologie diabétique et plus généralement de tout autre pathologie nécessitant l'utilisation de l'un ou plusieurs de ces glycopeptides. Ils trouvent aussi leur emploi dans d'autres systèmes biologiques comme l'inflammation, la formation de métastases et l'inhibition de l'invasion par des agents pathogènes. Au sein d'un conditionnement adjuvant, l'immunogène pourra notamment être inclus dans une émulsion eau dans huile, en utilisant par exemple I'ISA 51. Une préparation vaccinale contenant le glycopeptide immunogène pourra être administrée sous une forme galénique appropriée à induire une réponse immunitaire de type systémique par voie Intra Musculaire (IM), Sous Cutanée (SC), Intra Dermique (ID) ou de type mucosal par voies intra nasale, orale, vaginale ou rectale. Une préparation vaccinale contenant le glycopeptide immunogène pourra également contenir d'autres immunogènes. Une préparation galénique à visée systémique, administrée par voie SC, IM, ID, pourra être une émulsion eau renfermant le glycopeptide immunogène, dans huile, ou une suspension de phosphate de calcium enchâssant l'immunogène, ou de l'hydroxyde d'aluminium adsorbant l'immunogène. Les préparations vaccinales pourront être conditionnées pour la voie intra nasale sous forme de gel avec comme excipient le carbopol, de 5 gouttes nasales ou de spray et pour la voie orale sous forme de capsules gastrorésistantes, de dragées ou de granules gastrorésistants. La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 100 mg du glycopeptide de l'exemple 4 cidessous administré par voie sanguine chez l'homme, par quinzaine de jours pendant 10 à 20 semaines. Dans un autre protocole la dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 10 mg de l'anticorps monoclonal de l'exemple 18 ci-dessous par kilo corporel administré par voie sanguine chez l'homme, un fois par semaine pendant 2 semaines. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un glycopeptide ci-dessus décrit, à titre de principe actif. Dans ces compositions, le principe actif est avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces; les compositions précitées renferment notamment une dose vaccinale efficace d'au moins un principe actif ci-dessus. A titre de médicaments, les glycopeptides ci-dessus décrits peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques ss couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les caramels, les suppositoires, notamment les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition ci-dessus décrite, caractérisé en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles mêmes, le ou les principes actifs avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables. L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un glycopeptide ci- dessus décrit, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement curatif ou préventif des cancers du pancréas ou des cancers du sein ou d'autres pathologies comme une pathologie vasculaire ou l'angiogénèse. Les propriétés des glycopeptides ci-dessus décrits justifient aussi leur utilisation dans le diagnostic, notamment dans des méthodes 15 immunoenzymatiques. C'est pourquoi la présente demande a aussi pour objet une composition pour le diagnostic in vitro de la présence d'anticorps contre un glycopeptide ci-dessus décrit, dans un prélèvement biologique humain, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un glycopeptide ci-dessus décrit. La présente demande a aussi pour objet une méthode pour la détection in vitro de la présence d'anticorps induits chez l'homme affecté d'une pathologie ci-dessus, dans un échantillon biologique humain tel qu'un sérum et, plus particulièrement pour le diagnostic in vitro d'un cancer du pancréas ou d'une pathologie diabétique et provenant de la personne faisant l'objet du diagnostic, caractérisée en ce que l'on met en contact cet échantillon biologique avec un antigène reconnu par un anticorps induit chez le malade tel que défini ci-dessus ou ci-après, dans des conditions autorisant la formation d'un composé immunologique entre cet antigène et ledit anticorps et en ce que l'on détecte le conjugué immunologique éventuellement formé entre cet anticorps et l'antigène mis en oeuvre. La présente demande a aussi pour objet un nécessaire ou kit pour la détection d'anticorps induits chez l'homme affecté d'une pathologie cidessus, dans un échantillon biologique, notamment d'un porteur éventuel de ces anticorps, caractérisé en ce qu'il comprend: - au moins un glycopeptide ci-dessus décrit des moyens pour détecter le conjugué immunologique résultant de la réaction 5 immunologique entre l'antigène et ledit échantillon biologique. Les glycopeptides notamment recombinants, isolés ou purifiés objet de la présente invention trouvent aussi leur emploi dans le diagnostic de certaines pathologies comme le diabète de type I par détection d'anticorps circulants dirigés contre ces structures chez les patients atteints d'une telle pathologie diabétique. On utilise particulièrement les glycopeptides dénommés C2-F7-16R pour le diagnostic du diabète de type I. Comme les glycopeptides notamment recombinants, isolés ou purifiés objet de la présente invention possèdent de très intéressantes propriétés antigéniques, ils permettent aussi l'élaboration d'anticorps notamment monoclonaux. C'est pourquoi la présente demande a aussi pour objet un anticorps notamment monoclonal donnant lieu à une réaction immunologique spécifique avec un glycopeptide ci-dessus décrit, à l'exception de l'anticorps J28 et de tout autre anticorps répondant à la définition ci-dessus et pouvant être décrit dans la littérature. On retient particulièrement un anticorps obtenu par immunisation d'un mammifère à l'aide d'un glycopeptide ci-dessus décrit. On retient tout particulièrement les anticorps décrits dans les exemples et notamment les anticorps 16D10 de type IgM pouvant être produits par l'hybridome déposé à la Collection Nationale de Culture de Microorganismes (CNCM) à Paris le 16 mars 2004 sous le N I-3188 et 8H8 de type IgG. La présente demande a encore pour objet un procédé de préparation d'un anticorps anti-glycopeptide ci-dessus décrit, caractérisé en ce que l'on immunise un mammifère à l'aide dudit glycopeptide ou à l'aide d'un mélange de FAPP et de BSDL isolé à partir d'un quelconque fluide ou tissu biologique humain ou animal et notamment de sucs pancréatiques humains normaux et pathologiques puis récupère les anticorps attendus reconnaissant le domaine C-terminal de ces protéines et les purifie si désiré. La présente demande a tout autant pour objet un procédé de préparation d'un anticorps anti-glycopeptide ci-dessus décrit caractérisé en ce que l'on procède au clonage de lymphocytes B provenant d'un sujet immunisé à l'aide d'un glycopeptide naturel ou recombinant décrit ci-dessus ou à l'aide d'un mélange de FAPP et de BSDL ci-dessus décrit et transformés par le virus Epstein-Barr (EBV), puis récupère les anticorps attendus sécrétés par lesdits lymphocytes B transformés. Les anticorps monoclonaux objets de la présente invention sont notamment capables de donner lieu à une réaction immunologique spécifique avec un glycopeptide ci-dessus décrit. Ces propriétés sont illustrées ci-après dans la partie expérimentale. Elles justifient l'utilisation des anticorps monoclonaux ci-dessus décrits et notamment des anticorps monoclonaux 8H8, 16D10, 14H10 et autres anticorps monoclonaux dirigés contre la partie C-terminale de la FAPP et/ou la BSDL, pour le diagnostic, le pronostic et/ou la prédiction de plusieurs pathologies pancréatiques dont le cancer du pancréas, les pancréatites et les diabètes de type I, mais aussi le cancer du sein ou des pathologies cardiovasculaires. Les éléments diagnostiques pourront être obtenus lors de dosages sériques et/ou urinaires. Ces propriétés justifient l'utilisation des anticorps monoclonaux cidessus décrits pour développer de nouveaux protocoles thérapeutiques des cancers du pancréas exocrine comme le ciblage des cellules tumorales avec ces anticorps couplés à des drogues (chimiothérapie) ou à des éléments radioactifs (radiothérapie et radiodiagnostic) ou encore à des gènes modifiant le devenir ou le comportement des cellules néoplasiques (thérapie génique). Les anticorps couplés à des éléments radioactifs pourront être utilisés en radiolocalisation (immunoscintigraphie) des tumeurs primaires et des métastases (tumeurs secondaires). Ces éléments diagnostiques pourront être acquis lors de dosages sériques et/ou urinaires. Notamment les anticorps monoclonaux de l'invention couplés à une substance active antitumorale peuvent être utilisés dans le traitement des 5 cancers pancréatiques pour cibler et détruire les cellules tumorales pancréatiques. De même des éléments radioactifs (ou autres) peuvent être couplés à ces anticorps et permettre une localisation précise des tumeurs primaires et des métastases. Lesdits anticorps peuvent en outre permettre une distinction claire et nette du tissu normal versus le tissu tumoral. Ces mêmes propriétés justifient l'utilisation desdits anticorps monoclonaux seuls, combinés ou couplés à une molécule à visée diagnostique ou thérapeutique pour développer de nouveaux protocoles d'immunothérapies passives des pathologies cités ci-dessus. Ces mêmes anticorps monoclonaux pourront être humanisés par recombinaison génétique ou par tout autre procédé pour conserver leur site de reconnaissance desdits glycopeptides recombinants ou naturels afin de les utiliser dans les conditions citées ci-dessus. Les propriétés des glycopeptides ci-dessus décrits justifient aussi 20 leur utilisation dans le diagnostic. C'est pourquoi la présente demande a aussi pour objet une composition pour le diagnostic in vitro d'une pathologie ci-dessus décrite, dans un prélèvement biologique humain, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un anticorps monoclonal ci-dessus décrit, notamment couplé à au moins un élément radioactif. Selon la nature de l'élément radioactif, une telle composition pourra être utilisée à titre curatif notamment pour irradier une région du pancréas. A titre de composition pour le diagnostic, les anticorps ci-dessus peuvent être mélangés avec des excipients acceptables. La présente demande a encore pour objet un nécessaire pour la détection de la présence d'un glycopeptide ci-dessus décrit apparaissant chez l'homme affecté d'une pathologie diabétique ou néoplasique dans un échantillon biologique humain provenant de la personne faisant l'objet du diagnostic, caractérisé en ce qu'il comprend: - au moins un anticorps tel que défini ci-dessus, - des moyens pour détecter le conjugué immunologique résultant de la réaction 5 immunologique entre l'anticorps et l'échantillon biologique. Les conditions préférentielles de mise en oeuvre des glycopeptides et anticorps ci-dessus décrites s'appliquent également aux autres objets de l'invention visés ci-dessus, notamment aux méthodes de diagnostic. L'invention a pour objet tout autant la mise à disposition de nouveaux produits (glycopeptides, anticorps, etc.) que d'autres produits, meilleurs, plus efficaces ou plus purs que ceux pouvant avoir été décrits dans l'état de la technique. Les exemples qui suivent illustrent la présente demande. Préparations de glycopeptides recombinants Des glycopeptides recombinants de la BSDL et de la FAPP, ont été exprimés dans différentes souches issues de la lignée cellulaire bien connue CHO-KI, une lignée cellulaire provenant d'une tumeur ovarienne prélevée sur un hamster chinois et présentant une morphologie de type fibroblastique, qui peut être obtenue notamment auprès de l'American Type Culture Collection ATCC sous le n CRL61, Buck et coll., 1958, J. Exp.Med; 108, 945-955). La lignée cellulaire CHO-K1 a été choisie car elle ne présente pas d'activité C2GnT glycosyltransférase, a(1-2)fucosyltransférase, a(1-3) fucosyl- transférase, a(1-4) fucosyltransférase ni a(1-3)galactosyltransférase détectable dans les conditions de dosage standard. Exemple 1: Glycopeptide recombinant ayant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à l'extrémité C-terminale de la BSDL (CHO-16R) Le glycopeptide recombinant a été produit en cultivant durant 16 heures à 37 C sous atmosphère humide et en présence de 5 % de CO2 le clone cellulaire CHO-16R de façon routinière dans du milieu OptiMEM (Invitrogen), avec ajout de L-glutamine (2 mM) pénicilline (100 U/ml) streptomycine (100 mg/ml) et fongizone (0,1 %) additionnés des antibiotiques de sélection adéquats. Les cellules ont été ensemencées à la densité de 2x10 4 cellules/cm2. Le milieu de culture a été renouvelé toutes les 48 heures. Arrivées à confluence, les cellules ont été lavées avec un tampon phosphate (PBS) sans CaCl2 et sans MgCl2, puis décollées par une solution de trypsine/EDTA (0,05 %), sédimentées par centrifugation à basse vitesse (400 g pendant 3 min) et suspendues à nouveau dans 5 ml de milieu de culture. L'expression du glycopeptide recombinant d'intérêt par les clones cellulaires a été vérifiée par immunofluorescence intracellulaire et cytométrie de flux. Le glycopeptide recombinant obtenu a été purifié par chromatographie liquide suivie d'une chromatographie d'affinité et analysé en 15 SDS-Page. On observe sur le gel que le peptide sécrété se répartit en deux bandes de poids moléculaires distincts soit environ 78 KDa et 83KDa. La forme à 83 KDa correspond probablement à la forme glycosylée du peptide tandis que la forme à 78 KDa correspondrait soit à une forme non glycosylée soit à une forme dont la glycosylation serait moins importante. Il apparaît donc que le clone ci-dessus exprime un glycopeptide ayant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à l'extrémité Cterminale de la BSDL. Exemple 2: Glycopeptide recombinant avant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à l'extrémité C-terminale de la BSDL (CHO-C2-16R) On a opéré comme à l'exemple 1, mais en cultivant le clone cellulaire CHO-C2-16R. Le glycopeptide recombinant obtenu a été purifié par chromatographie liquide suivie d'une chromatographie d'affinité et analysé en SDS-Page. 10 On observe sur le gel que le peptide sécrété se répartit en deux bandes de poids moléculaires distincts soit environ 78 KDa et 83KDa. Il apparaît donc que le clone ci-dessus exprime un glycopeptide ayant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à l'extrémité C-5 terminale de la BSDL. Exemple 3: Glvcopeptide recombinant avant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à l'extrémité C-terminale de la BSDL (CHO-F3-16R) On a opéré comme à l'exemple 1, mais en cultivant le clone cellulaire CHO-F3-16R. Le glycopeptide recombinant obtenu a été purifié par chromatographie liquide suivie d'une chromatographie d'affinité et analysé en SDS-Page. On observe sur le gel que le peptide sécrété se répartit en deux bandes de poids moléculaires distincts soit environ 78 KDa et 83KDa. Il apparaît donc que le clone ci-dessus exprime un glycopeptide ayant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à l'extrémité Cterminale de la BSDL. Exemple 4: Glvcopeptide recombinant avant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à l'extrémité C-terminale de la BSDL (CHO-C2-F3-16R) On a opéré comme à l'exemple 1, mais en cultivant le clone cellulaire CHO-C2-F3-16R. Le glycopeptide recombinant obtenu a été purifié par 25 chromatographie liquide suivie d'une chromatographie d'affinité et analysé en SDS-Page. On observe sur le gel que le peptide sécrété se répartit en deux bandes de poids moléculaires distincts soit environ 78 KDa et 83KDa. Il apparaît donc que le clone ci-dessus exprime un glycopeptide ayant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à l'extrémité Cterminale de la BSDL. Exemple 5: Glycopeptide recombinant ayant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à l'extrémité C-terminale de la BSDL (CHO-F7-16R) On a opéré comme à l'exemple 1, mais en cultivant le clone cellulaire CHO-F7-16R. Le glycopeptide recombinant obtenu a été purifié par chromatographie liquide suivie d'une chromatographie d'affinité et analysé en SDS-Page. On n'observe sur le gel qu'une bande de poids moléculaire 83 KDa. Exemple 6: Glycopeptide recombinant ayant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à l'extrémité C-terminale de la BSDL (CHO-C2-F7-16R) On a opéré comme à l'exemple 1, mais en cultivant le clone cellulaire CHO-C2-F7-16R. Le glycopeptide recombinant obtenu a été purifié par chromatographie liquide suivie d'une chromatographie d'affinité et analysé en SDS-Page. On observe sur le gel que le peptide sécrété se répartit en deux bandes de poids moléculaires distincts soit environ 78 KDa et 83KDa. II apparaît donc que le clone ci-dessus exprime un glycopeptide ayant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à l'extrémité Cterminale de la BSDL. Il apparaît donc que tous les clones (16R) ci-dessus expriment des glycopeptides ayant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à 25 l'extrémité C-terminale de la BSDL. Exemples 7 à 13: Glycopeptides recombinants avant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à l'extrémité C-terminale de la FAPP Les polypeptides recombinants produits par les clones CHO-KI (témoin), CHO-6R (Ex 7), CHO-C2-6R (Ex 8), CHO-F3-6R (Ex 9), CHO-C2-F3-6R (Ex 10), CHO-GT-6R (Ex 11), CHO-C2-GT-6R (Ex 12) et CHO-C2-F3-GT-6R (Ex 13), ont été purifiés sur gel de polyacrylamide ou bien par chromatographie liquide et/ou d'affinité et ont été analysés par immuno détection en utilisant les anticorps pAbL64 décrit par Abouakil et coll. 1988, Biochim. Biophys. Acta, 961: 299-308, et mAbJ28. L'anticorps monoclonal de souris mAbJ28, spécifique du glycopeptide fucosylé J28 porté par la O- glycosylation de la forme oncofoetale de FAPP, a été décrit par Panicot et coll. dans Glycobiology (1999), 9, 935-946. L'anticorps polyclonal pAbL64 dirigé contre la BSDL a été obtenu par immunisation de lapins après purification de l'antigène à partir du suc pancréatique humain. Cet anticorps reconnaît parfaitement la forme oncofoetale 10 de la BSDL, appelée FAPP. L'anticorps polyclonal spécifique du noyau protéique de la BSDL nommé antipeptide a été obtenu par immunisation de lapins avec un peptide synthétique correspondant à la séquence peptidique de la BSDL comprise entre les résidus de sérine en position 346 et glutamine en position 370 couplé à l'hémocyanine. Ces deux anticorps ont été purifiés sur une colonne de protéine A couplée à du Sepharose 4B (Pharmacia). L'antipeptide a subi une seconde étape de purification par chromatographie d'affinité sur une colonne de Keyhole lampey hemocyanin (KLH) greffée sur un gel de Sepharose pour éliminer les anticorps dirigés contre la molécule KLH. Les peptides recombinants produit par les différents clones de type 6R ont été disposés à raison de 100 pg par puit sur un gel de polyacrylamide à 10%, séparés puis électrotransférés sur membrane de nitrocellulose. Les membranes ont été ensuite incubées en présence d'une part, de l'anticorps pAbL64 et d'autre part, de l'anticorps mAbJ28 puis révélées. Dans les deux cas, les anticorps utilisés se lient spécifiquement avec des polypeptides de taille 50 KDa, correspondant à la taille attendue des glycopeptides C-terminaux de la FAPP, sauf dans le cas de la lignée CHOK1 non transfectée, servant de témoin négatif. Exemples 14 à 19: Anticorps monoclonaux anti-glycopeptides On a préparé des anticorps anti-glycopeptides recombinants ayant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à l'extrémité C-términale de la FAPP comme suit: Stade A - Immunisation des souris. Des souris Balb/c mâles, âgées de 6 semaines sont immunisées 5 selon le programme suivant: Jour 0: Injection par voie intrapéritonéale de 25 pg d'un mélange de FAPP et de BSDL purifiées à partir de sucs pancréatiques humains normaux et pathologiques (appelé ci-après antigène BSDL-FAPP) dans une émulsion 50/50 (150 pl NaCl / 150 pl adjuvant de Freund complet). Jour 15: Rappel par voie intrapéritonéale avec 25 pg d'antigène BSDLFAPP dans une émulsion 50/50 (150 pl NaCl 1150 pI adjuvant de Freund incomplet) . Jour 30 Rappel par voie intrapéritonéale avec 25 pg d'antigène BSDL- FAPP dans une émulsion 50/50 (150 pl NaCl / 150 pI adjuvant de Freund incomplet). Jour 110: Rappel par voie intrapéritonéale avec 20 pg d'antigène BSDLFAPP dans une émulsion 50/50 (150 pI NaCl / 150 pI adjuvant de Freund incomplet). Jour 140: Rappel par voie intrapéritonéale avec 20 pg d'antigène BSDLFAPP dans une émulsion 50/50 (150 pl NaCI / 150 pl adjuvant de Freund incomplet). Jour 215: Rappel par voie intrapéritonéale avec 20 pg d'antigène BSDLFAPP dans une émulsion 50/50 (150 pl NaCl / 150 pl adjuvant de 25 Freund incomplet). Jour 244: Injection par voie intraveineuse de 10 pg d'antigène BSDL-FAPP dans 100 pl de NaCl stérile. Jour 247: Fusion cellulaire. Stade B - Fusion cellulaire selon le protocole de Köhler et Milstein. a) Au jour 247, la souris sélectionnée est sacrifiée et sa rate prélevée et dilacérée. Les cellules spléniques sont lavées dans du milieu RPMI 1640. Les cellules de myélome P3.X63.Ag8 653, préalablement cultivées en RPMI 20% sérum de veau foetal (SVF), 1% glutamine, 1% acides aminés non essentiels et 1% pyruvate de sodium sont aussi lavées dans le même milieu. Parallèlement, des macrophages péritonéaux sont obtenus par lavage du péritoine de souris Balb/c non immunisées avec du RPMI. Pour obtenir la formation d'hybridomes, les splénocytes et les cellules de myélome sont mélangées dans un tube à raison de 5 cellules de rate pour 1 cellule de myélome. Après centrifugation, le culot cellulaire est remis en suspension dans 800 pl de polyéthylène glycol 1500 à 50% en tampon Hepes 75 mM pH 7,5. Après un contact de 1 minute à 37 C, 20 ml de milieu RPMI 1640 sont rajoutés lentement aux cellules fusionnées. b) La culture initiale est réalisée sur plaques de microculture 96 puits en présence de milieu RPMI contenant 20% de sérum de veau foetal (SVF) et les additifs suivants: hypoxanthine 5x10-3 M, aminoptérine 2x10-5 M et thymidine 8x104 M. Dans chaque puits sont ajoutés 5x103 macrophages péritonéaux puis 105 cellules fusionnées. Stade C - Clonages et sous-clonages. Chaque hybridome sélectionné suivant la technique citée au stade D ciaprès, résulte d'un clonage par une technique en dilution limite dans laquelle 10, 5, 2, 1 et 0,5 cellules sont réparties statistiquement dans des micropuits contenant des macrophages péritonéaux. Deux sous-clonages sont ainsi réalisés, chaque clone et sous-clone ayant été répliqué puis congelé dans 90% de SVF et 10% de diméthylsulfoxyde (DMSO). Les sousclones de dernière génération font enfin l'objet d'une expansion in vivo pour l'obtention de liquide d'ascite dans des souris Balb/c, suivie d'une purification des immunoglobulines sur protéine A. Stade D - Technique de sélection des cellules hybrides. La sélection est effectuée par méthode ELISA en phase liquide à partir du surnageant de culture. 5 dag d'antigène BSDL-FAPP dans 100 pl d'un tampon bicarbonate pH 8,5 sont déposés dans les puits d'une plaque ELISA 96 puits et la plaque est activée pendant 12 h à 4 C et saturée pendant deux heures avec 300 pI d'albumine bovine à 1 mg/ml. Puis les plaques sont lavées et incubées avec 100 pI de surnageants de culture cellulaire contenant éventuellement des anticorps dirigés contre l'antigène BSDLFAPP. Après deux heures d'incubation les plaques sont lavées et incubées pendant deux heures avec des anticorps secondaires marqués à la phosphatase alcaline. A la fin de l'incubation les plaques sont de nouveau lavées et incubées avec du paranitrophényl phosphate (100 pI, 1 mg/ml dans du tampon Tris/HCI 0,2 M pH 8,2 et CaCl2 1 mM). Après une heure à 37 C les plaques sont lues avec un lecteur de microplaques à 410 nm. Une quinzaine d'anticorps a été sélectionnée pour leur réponse en ELISA. Des analyses complémentaires réalisées par Western-blot (immunoempreinte) en utilisant la FAPP comme protéine immunogène ont permis la sélection des hybridomes 7B4 (Exemple 14), 11D7 (Exemple 15), 14H9 (Exemple 16), 14H10 (Exemple 17), 16D10 (Exemple 18), et 8H8 (Exemple 19). Des cellules produisant l'anticorps 16D10 de type IgM ont été déposées à la Collection Nationale de Culture de Microorganismes (CNCM) à Paris le 16 mars 2004 sous le N 1-3188. Exemple 20. Préparation de glycopeptides membranaires d'origine naturelle On a préparé des glycopeptides membranaires portant les épitopes reconnus par les anticorps monoclonaux des exemples 14 à 19 de la manière suivante: des cellules pancréatiques tumorales sont cultivées sur un support en matière plastique puis décollées du support par une solution de dissociation non enzymatique (Sigma). Le culot cellulaire obtenu par centrifugation (2 min, 1 000 tours par min) est alors soumis à une sonification (2X15 sec) puis centrifugé de nouveau (20 min, 14 000 tours par min, 4 C). Le culot solubilisé dans du tampon phosphate correspond aux glycopeptides membranaires portant les épitopes reconnus par les anticorps monoclonaux des exemples 14 à 19. Exemple 21. On a préparé un vaccin ayant la composition suivante: glycopeptides membranaires de l'exemple 20 isolés à partir de cellules pancréatiques HaPT-1, 20 pg Adjuvant ALU-gel-ser (laboratoires Serva) 150 pl - Excipient dont eau pour préparations injectables 150 pl La vaccination est pratiquée par injection intra-péritonéale 2 semaines puis une semaine avant transplantation de cellules tumorales dans le flanc des animaux. Le résultat de cette vaccination est obtenu par comparaison avec un placebo (solution isotonique injectable). Exemple 22. On a préparé une solution isotonique injectable d'anticorps de l'exemple 18 purifiés de 0,5 mg/ml. Exemple Témoin 1: Glycopeptide recombinant ayant la taille et les caractéristiques de ceux correspondant à l'extrémité C-terminale de la BSDL On a opéré comme à l'exemple 1, mais en cultivant le clone cellulaire CHO-K1. On n'observe sur le gel aucune bande de poids moléculaire de 78 20 KDa ou 83 KDa. Préparations de Clones cellulaires Préparation 1: Clone cellulaire CHO-C2 et qénéralités sur l'obtention des 25 clones cellulaires intermédiaires On a transfecté une lignée CHO-K1 par le plasmide pcDNA3-C2ss6GnT-flag. Ce plasmide comprend l'ADN complémentaire de la glycosyltransférase Core2 ss(1-6) N-acétylglucosaminyltransférase (C2GnT), lequel comprend à son extrémité 3' une séquence codant pour l'épitope flag. L'expression de l'épitope flag permet de détecter l'expression de la C2GnT dans les cellules transformées. Pour cela on a cultivé des cellules CHO-K1 sur du milieu HAM- F12. Lorsque les cellules CHO-K1 ont atteint 60 à 80% de confluence, le milieu de culture a été retiré, la surface cellulaire lavée à trois reprises avec du milieu Opti-MEM puis recouverte par 200 pl de solution de transfection diluée dans le milieu Opti-MEM sans sérum de veau foetal. La solution de transfection contient le plasmide cité ci-dessus et une suspension de liposomes appelée lipofectamine (Life Technologies). Les cellules ont été maintenues ainsi pendant 16 heures. Le surnageant de transfection a alors été remplacé par 2 ml de milieu HAM-F12 complet additionné de l'antibiotique de sélection approprié (néomycine, zéocine ou hygromycine) durant une période d'au moins 4 semaines. Les clones résistants à l'action de l'antibiotique ont été isolés puis amplifiés. Le clone cellulaire CHO-K1 ainsi sélectionné par la néomycine (250 pg/ml) a été nommé CHO-C2. Ce clone CHO-C2 a ensuite été transfecté par le plasmide pSec- 16R comme décrit ci-dessous à la préparation 2. Le clone résultant de la transformation de la lignée CHO-C2 par le plasmide pSEC-16R a été sélectionné par la zéocine (1 mg/ml) et nommé CHO-C2-16R. On a de même co-transfecté la lignée CHO-K1 par le plasmide pCDM7-FUT3 codant pour la fucosyltransférase 3 décrit par Kukowska-Lallo et coll. (1990, Genes Dev. 4; 1288-1303), et le plasmide pMamNeo selon la technique décrite ci-dessus. Le clone CHO-F3 résultant de la transformation de la lignée CHO-K1 par le plasmide pCDM7-FUT3 a été sélectionné d'une part par la néomycine (250 pg/ml) et d'autre part pour sa forte expression en des motifs sialyl Lewis x. Cette expression a été mise en évidence par immunofluorescence indirecte à l'aide de l'anticorps CSLEX-1 (Becton-Dickinson). Le clone CHO-F3 est ainsi obtenu. Ce clone CHO-F3 a ensuite été transfecté par le plasmide pSec-16R comme décrit ci-dessous à la préparation 2. Le clone résultant de la transformation de la lignée CHO-F3 par le plasmide pSec-16R après sélection par la zéocine (1 mg/ml) a été nommé, CHO-F3-16R. On a de même transfecté la lignée CHO-K1 en utilisant le plasmide pCDM8FUT7 codant pour la fucosyltransférase 7 décrit par Lowe et coll. (1991) J. Biol. Chem. 266; 17467-17477) au lieu du plasmide pCDM7-FUT3, puis par le plasmide pSec16R. Le clone résultant a été nommé CHO-F7-16R, après sélection par la zéocine et la néomycine dans les conditions décrites cidessus. Pour la préparation des clones intermédiaires exprimant le peptide Cterminal de la FAPP (6R) on a opéré comme ci-dessus en transfectant les lignées ou clones cellulaires CHO-K1, CHO-C2 et CHO-F3 par le plasmide pSec-6R au lieu du plasmide pSec16R (voir la technique de la préparation 2). Mais seules les glycosyltransférases C2GnT et fucosyltransférase 3 essentielles pour l'élaboration de l'épitope glycosylé J28 ont été utilisées lors de la préparation des lignées cellulaires. Trois clones cellulaires intermédiaires CHO-6R, CHO-C2-6R et CHO-F3-6R ont été ainsi obtenus après sélection par les antibiotiques dans les conditions ci-dessus décrites. Préparation 2: Clone cellulaire CHO-16R On a transfecté une lignée CHO-K1 par le plasmide pSec-16R, c'est à dire le plasmide pSec-Tag (Invitrogen, Leek, Pays Bas) dans lequel a été introduit I'ADNc codant pour le domaine C-terminal de la BSDL (voir plus loin à la Préparation 8). Pour cela on a procédé comme pour la préparation du clone CHO-C2 de la préparation 1. Le plasmide pSec-Tag possède une séquence codant pour la région V-J2C de la chaîne légère k des immunoglobulines de souris. Cette séquence permet de diriger la protéine codée par l'ADN complémentaire inclus dans le plasmide vers la voie de sécrétion de la cellule eucaryote dans laquelle il aura été préalablement transfecté. Le clone résultant de la transformation de la lignée CHO-K1 par le plasmide pSec-16R a été nommé CHO-16R et a été sélectionné pour l'expression du (glyco)peptide afférant à ce clone ((glyco)peptide 16R). Préparation 3: Clone cellulaire CHO-C2-F3-16R Le clone CHO-C2 de la préparation 1 a été transfecté par le 2868424 26 plasmide pCDM7-FUT3 ainsi que par le plasmide pLSVHg (R & D Systems) qui confère une résistance à I'hygromycine, ce qui a donné lieu au clone cellulaire CHO- C2-F3. On a transfecté la lignée cellulaire CHO-C2-F3 par le plasmide pSec-16R comme dans la préparation 2. Le clone résultant de la transformation de la lignée CHO-C2-F3 par le plasmide pSec-16R a été nommé CHO-C2-F3-16R. Le clone CHO-C2-F3-16R exprime les motifs sialyl Lewis x et présente une réactivité à l'anticorps pAbL64. Préparation 4: Clone cellulaire CHO-C2-F7-16R On a opéré comme à la préparation 3, mais en utilisant le plasmide pCDM8- FUT7 au lieu du plasmide pCDM7-FUT3. Le clone résultant de la transformation de la lignée CHO-C2-F7 par le plasmide pSec-16R a été nommé CHO-C2-F7-16R et la lignée cellulaire correspondante a été déposée à la Collection Nationale de Culture de Microorganismes (CNCM) à Paris le le 16 mars 2004 sous le Na I-3189. Les clones CHO-C2-F3-16R et CHO-C2-F7-16R des préparations 3 et 4 expriment les motifs sialyl Lewis x et présentent une réactivité à l'anticorps pAbL64. Préparation 5: Clone cellulaire CHO-C2-F3-6R Le clone CHO-C2-F3 de la préparation 3 a été transfecté par le plasmide pSec-6R (Voir la préparation 9) comme décrit pour les préparations 1 et 2. Le clone CHO-C2F3-6R est ainsi obtenu. Le peptide exprimé par ce clone porte entre autre I'épitope glycosylé reconnu par l'anticorps monoclonal J28. Préparation 6: Clone cellulaire CHO-C2-F3-GT-6R Le clone CHO-C2-F3-6R de la préparation 5 a été transfecté par le plasmide pBK- GT (Voir la préparation 10) comme décrit ci-dessus. Le clone CHO-C2-F3-GT-6R ainsi obtenu porte I'épitope glycosylé reconnu par l'anticorps monoclonal J28 ainsi que I'épitope glycosylé aGal reconnu par les anticorps naturels présents dans la circulation sanguine humaine. Préparations des plasmides (ADNc clonés) Les ADNc clonés ayant permis l'expression des différentes composantes des glycopeptides ont été obtenus par transcription inverse, réalisée à l'aide de sonde polynucléotidique polydT (18 bases) s'hybridant au niveau de la queue polyA d'ARN messagers extraits à partir d'échantillons tissulaires de pancréas humains sains ou de lignée tumorale pancréatique humaine comme par exemple la lignées SOJ-6 [Fujii et coll., 1990, Hum. Cell., 3, 31-36] provenant d'un adénocarcinome du corps pancréatique humain, suivant la méthode décrite par Chirgwin et coll. [1979, Biochemistry, 18, 5294-52991 Les étapes communes aux préparations de plasmides sont les 15 suivantes: a) Liqation Les différents produits de PCR sont analysés sur un gel d'agarose à 1%. Après purification grâce à la trousse Geneclean (Bio 101), les produits de PCR sont sous-clonés dans le plasmide navette pCR2.1 TOPO et séquencés (Euro Séquences Gènes Service, Paris, France) grâce aux amorces universelles M13 et M13 inverses. Les produits de PCR sont alors excisés de ce plasmide navette par l'action des enzymes de restriction Hindill et EcoRI. Ces inserts sont introduits dans les plasmides de sécrétion et d'expression eucaryotes pSec-Tag afin d'obtenir les plasmides pSec-FAPP et pSec-16R (16R pour domaine C-terminal de la BSDL). L'ADN complémentaire codant la partie C-terminale de la FAPP, obtenu par PCR, a été inséré directement après purification et action des enzymes de restriction Hindill et EcoRl dans le vecteur pSec-Tag pour former le plasmide pSec-6R (6R pour domaine C-terminal de la FAPP). Les séquencages sont effectués avec l'amorce universelle T7 et l'amorce BGH inverse synthétisée à cet effet par Euro Séquences Gènes Service. Le produit de PCR codant pour I'a(1-3) galactosyltransférase est inséré directement, après excision par les enzymes de restriction EcoRl et Apal suivi d'une purification, par ligation dans le vecteur pBK-CMV préalablement ouvert par les enzymes de restriction EcoRl et Apal pour former le plasmide pBK-aGT. b) Transformations bactériennes Une aliquote du produit de ligation (5 pl) est mise en contact de 50 pl d'une suspension de cellules bactériennes (Escherichia coli, souche TOP1OF') rendues compétentes selon le protocole établi par Hanahan [Hanahan, 1983, J. Mol. Biol., 166, 557-580]. Après l'addition de 2 pl d'une solution de ss-mercaptoéthanol 0,5 M, l'échantillon est maintenu dans la glace durant 30 minutes, puis incubé à 42 C durant 30 secondes, et immédiatement replacé dans la glace. Après 2 minutes, il est dilué dans 450 pI de milieu SOC (Life Technologies). La suspension bactérienne est incubée 1 heure à 37 C sous agitation. Les bactéries sont ensuite étalées, au moyen de billes de verre, sur un milieu de Luria-Bertani agar additionné de 50 pg/ml d'ampicilline, coulé dans des boites de Pétri. c) Purifications plasmidiques Les colonies bactériennes, apparues après 18 heures de culture sur un milieu gélosé sélectif (50 pg/ml d'ampicilline), sont prélevées. Chaque colonie est réensemencée dans 2 ml de milieu de Luria-Bertagni liquide, supplémenté en ampicilline (50 pg/ml) . Les cultures sont incubées 8 heures à 37 C sous agitation. 1,5 ml de suspension bactérienne est alors centrifugé à 000 g pendant 5 minutes. Leculot bactérien est repris dans 100 pI d'un tampon déstabilisateur des membranes bactériennes (Tris-HCI 50 mM pH 8, EDTA 10 mM, Ribonucléase A 100 pg/ml). La suspension bactérienne est lysée par ajout de 200 pl d'un tampon de lyse alcaline (NaOH 200 mM, SDS 1%) et le pH de la préparation est neutralisé par 150 pl de tampon acétate de potassium 3 M, pH 5,5. Les étapes de lyse alcaline et de neutralisation nécessitent 5 minutes d'incubation dans de la glace. Les débris cellulaires, les protéines dénaturées et l'ADN chromosomique sont éliminés par centrifugation à 10 000 g pendant 10 minutes à 4 C. Le surnageant subit alors une extraction au phénol-chloroforme par dilution au 1/2 dans une solution de phénol/chloroforme/alcool isoamylique (v/v/v: 25/24/1) stabilisée à pH 8 par une solution de Tris-HCI 100 mM. Les phases aqueuse et organique sont séparées par une centrifugation à 10 000 g pendant 2 minutes à température ambiante. La phase aqueuse supérieure est récupérée et diluée au 1/3 dans de l'éthanol absolu (-20 C). L'ADN plasmidique est précipité par centrifugation à 12 000 g pendant 15 minutes à 4 C, puis lavé deux fois par une solution d'éthanol à 70%. L'ADN plasmidique est ensuite suspendu à nouveau dans 20 pl d'eau ultra-pure et conservé à - 20 C. Préparation 7: Plasmide pSec-FAPP L'amplification de l'ADNc de la protéine foetoacineuse pancréatique (FAPP) a été réalisée par transcription inverse à partir de 5 pg d'ARN totaux extraits de la lignée tumorale pancréatique humaine SOJ-6 citée ci-dessus (45 minutes à 55 C, trousse de transcription inverse, Sigma, St Louis, MO, USA) suivi d'une PCR grâce aux amorces nucléotidiques C-ter/FAPPBSDL et N-ter/FAPP, définies à partir de la séquence de l'ADNc codant pour la BSDL humaine dans les conditions décrites ci-après. La réaction de polymérisation en chaîne a été réalisée avec une trousse Advantage-GC cDNA PCR (Clontech) permettant l'amplification de séquences nucléiques particulièrement riches en guanine et cytosine. Le programme appliqué a été : un cycle de 2 minutes à 94 C suivi de trente cinq cycles d'l minute à 94 C (dénaturation), 1 minute à 52 C (hybridation des amorces), et 4 minutes à 68 C (élongation), puis un cycle de 10 minutes à 68 C, effectués dans un thermocycleur Robocycler Gradient 96 (Stratagène). Les séquences des amorces utilisées sont les suivantes: N-ter/FAPP (seq id N 1) : 5'- TTCGTaagcttGCGAAGCTGGGCGCCGTGTACAGAA-3'; C-ter/FAPP-BSDL (seq id N 2) : 5'-TTTCGTgaattcACGCTAAAACCTAATGACTGCAGGCATCTG-3'. L'amorce C-ter/FAPP-BSDL (seq id N 2) utilisée comprend un codon de terminaison de sorte à éliminer la traduction de I'épitope c-myc ainsi que celle du peptide de six histidines que porte le vecteur commercial. L'ADNc (nucléotides 1 à 2169) ainsi amplifié ne comprend pas de peptide signal. L'ADNc obtenu est ensuite inséré dans le plasmide pSec-Tag (Invitrogen, Leek, Pays Bas). Préparation 8: Plasmide pSec-16R L'amplification de IADNc de la partie Cterminale de la BSDL (du nucléotide 1089: Phe364 au nucléotide 2169: codon stop) issu des ARN extraits d'un pancréas normal, a été réalisée par PCR à l'aide des amorces C-ter/FAPP-BSDL (amorce seq id N 2, cf. Préparation 7) et N-ter-Ct. La séquence de l'amorce N-ter-Ct est la suivante: N-ter-Ct (seq id N 3) : 5'- CGTCTAaagcttTTTGATGTCTACACCGAGTCC-3'. La réaction de polymérisation en chaîne a été réalisée dans les conditions déjà décrites ci-dessus (cf. Préparation 7). L'ADNc obtenu a été inséré dans le plasmide pSec-Tag. Préparation 9: Plasmide pSec-6R L'amplification de LADNc de la partie Cterminale de la FAPP (du nucléotide 1089: Phe364 au nucléotide 1839: codon stop) présent sur le 25 plasmide pSec-FAPP a été réalisée par PCR grâce aux amorces nucléotidiques N 2 (C-ter/FAPP-BSDL) et N 3 (N-ter-Ct) décrites ci-dessus. La réaction de polymérisation en chaîne a été réalisée dans les conditions de la préparation 7. L'ADNc obtenu a été inséré dans le plasmide pSec-Tag. Préparation 10: Plasmide pBK-aGT L'amplification de LADNc codant pour l'a(1-3) galactosyltransférase (du nucléotide -10 au nucléotide +1122: codon stop) issu des ARN extraits de coeur de souris (souche Balb/c) a été réalisée par PCR à l'aide des amorces Cter/aGal et Nter/aGal définies à partir de la séquence de I'ADNc codant pour l'a(1-3) galactosyltransférase de souris. La séquence de ces amorces est la suivante: Nter/aGal (seq id N 4) : 5'- AAAAAgaattcGGAGAAAATAATGAAT-3'. Cter/aGal (seq id N 5) : 5'AAAAAgggcccACAAAGTCAGACATTAT-3'. La réaction de polymérisation en chaîne a été réalisée à l'aide de la trousse Taq PCR Master Mix (Qiagen, Courtaboeuf, France) et selon le programme suivant: un cycle de 2 minutes à 94 C suivi de trente cinq cycles d'1 minute à 94 C (dénaturation), 1 minute à 54 C (hybridation des amorces), et 2 minutes à 74 C (élongation), puis un cycle de 10 minutes à 74 C, effectués dans un thermocycleur Gene Amp PCR System 2400 (Perkin Elmer). L'ADNc obtenu a été inséré dans le plasmide pBK-CMV (Stratagene, La Jolla CA, USA). Préparation 11: Plasmide pcDNA3-C2ss6GnT-flaq L'ADN complémentaire de la glycosyltransférase Core2 ss(1-6) N-acétylglucosaminyltransférase décrit par Panicot et coll. dans Glycobiology, (1999) 9; 935-946 a été cloné dans le vecteur pCDNA-3 qui comprend à son extrémité 3' une séquence codant pour I'épitope flag. L'expression de l'épitope flag permet de détecter l'expression de la C2GnT dans les cellules transformées. ETUDE PHARMACOLOGIQUE Expérimentation 1: Utilisation des qlycopeptides recombinants C-terminaux de la BSDL et de la FAPP en immuno-thérapie cellulaire des cancers du pancréas exocrine Protocole opératoire: Plusieurs groupes de hamsters (90100 g) ont été constitués, puis vaccinés avec des cellules HaPT-1 inactivées par 30 minutes d'exposition au UV. Les glycopeptides de l'exemple 20 et les cellules inactivées mélangés à l'adjuvant ALU-gel-ser, sont inoculés aux hamsters par injection intra péritonéale, une fois par semaine pendant deux semaines. Deux semaines après la dernière inoculation, les hamsters sont transplantés avec des cellules HaPT-1 de manière ectotopique (sous-cutanée, sur le flanc de l'animal). L'évolution des tumeurs est suivie hebdomadairement, leurs volumes sont comparés au groupe contrôle vacciné avec un placebo (PBS seul). Résultats: On observe que la courbe de croissance des tumeurs est significativement ralentie chez les hamsters immunisés avec les glycopeptides de l'exemple 20 (antigènes représentés en grande partie par des structures reconnues par les anticorps monoclonaux J28 et 16D10 (Exemple 18), dirigés contre le domaine C-terminal de la BSDL et/ou de la FAPP). A la fin de l'expérimentation, les volumes tumoraux du groupe vacciné avec les cellules inactivées sont réduits de 80 % par rapport au groupe contrôle. Les hamsters ont été euthanasiés, des prélèvements de tissus tumoraux et pancréatiques ont été réalisés et analysés par immunohistochimie. L'expression des épitopes 16D10 et J28 (reconnus par les anticorps monoclonaux J28 et 16D10, respectivement) ainsi que du core protéique de la FAPP est recherchée en utilisant les anticorps monoclonaux J28, 16D10 et polyclonaux L64. L'analyse des coupes tissulaires des tumeurs révèle une diminution de l'expression des épitopes 16D10 et J28 (diminution plus faible pour ce dernier), entre le groupe vacciné avec les cellules inactivées et le groupe contrôle. En conséquence, les glycopeptides C-terminaux de la BSDL et de 30 la FAPP de l'invention peuvent être utilisés en immunothérapie cellulaire des cancers du pancréas exocrine. Expérimentation 2: Utilisation des glycopeptides de l'invention dans le diagnostic des patholoqies diabétiques Protocole opératoire: Une série d'expériences réalisée à l'aide de la technique ELISA sur des sérums de patients atteints de diverses pathologies pancréatiques et autres, a permis de montrer que la BSDL utilisée comme antigène pour activer les plaques ELISA était spécifiquement reconnue par des anticorps présents dans environ 80 % des sérums provenant de patients affectés d'un diabète de type I alors que moins de 10 % des sérums des patients témoins sont réactifs. Les sérums des patients atteints d'autres pathologies telles que pancréatites, cancers du pancréas ou maladie de Graves ne sont pas réactifs (Panicot et coll. 1999, Diabetes, 48: 2316-2323). On a testé les glycopeptides recombinants des exemples 2, 5 et 6 15 par la technique du Western-Blot (ou immuno-empreinte). Résultats: La BSDL et notamment son domaine C-terminal est reconnu par les sérums des patients diabétiques alors que la BSDL n'est pas reconnue par 20 les sérums des patients normaux contrôles. Les glycopeptides recombinants des exemples 2 et 6 sont reconnus par les sérums des patients diabétiques (type I). Les sérums contrôles (prélevés chez des patients sains) ne reconnaissent aucun de ces trois glycopeptides. En conséquence, les glycopeptides naturels et recombinants C-terminaux de l'invention décrits dans les exemples donnés peuvent être utilisés pour le diagnostic des pathologies diabétiques. 2868424 34 Expérimentation 3: Utilisation des anticorps monoclonaux diriqés contre le domaine C-terminal de la FAPP et/ou de la BSDL dans le diagnostic des cancers du pancréas Protocole opératoire: Des lignées cellulaires tumorales pancréatiques humaines SOJ-6 et Bx-PC-3 et tumorales humaines non pancréatiques Caco-2 et Hep-G2 ont été traitées avec les anticorps monoclonaux J28, 16D10 (Exemple 18), et 8H8 (Exemple 19) ainsi que l'anticorps polyclonal (pAb) L64 spécifiques du domaine C- terminal de la BSDL et de la FAPP puis les complexes antigènes-anticorps ont été détectés à l'aide d'un anticorps fluorescent anti-IgG de lapin et de souris respectivement couplés au N-isothiocyanate de fluorescéine. Le tout est ensuite analysé par FACS afin de détecter la présence des antigènes associés au domaine C-terminal de la FAPP et de la BSDL à leur surface. Résultats: Les anticorps monoclonaux J28 et 16D10 (Exemple 18), ainsi que l'anticorps polyclonal (pAb) L64 reconnaissent spécifiquement la surface des lignées cellulaires tumorales pancréatiques humaines SOJ-6 et Bx-PC-3 et ne reconnaissent pas la surface des lignées tumorales humaines non pancréatiques testées telles les cellules Caco-2 et Hep-G2. Les anticorps monoclonaux J28 et 16D10 dirigés contre des épitopes glycosylés exprimés spécifiquement sur le domaine C-terminal de la FAPP et de la BSDL sont donc capables de distinguer les cellules tumorales pancréatiques des cellules tumorales non-pancréatiques. En conséquence les anticorps monoclonaux dirigés contre des épitopes glycosylés exprimés spécifiquement sur le domaine C-terminal de la FAPP et de la BSDL peuvent être utilisés dans le diagnostic des cancers du pancréas. En particulier ces anticorps peuvent définir si un foyer tumoral secondaire (métastase) est d'origine pancréatique ou issu d'un foyer primaire de toute autre origine. Expérimentation 4: Ciblaqe des cellules néoplasiques pancréatiques par les anticorps monoclonaux de l'invention Protocole opératoire: L'expression tissulaire des épitopes glycosylés reconnus par les anticorps monoclonaux dirigés contre le domaine C-terminal de la FAPP et/ou de la BSDL a été testée par des expériences d'immunohistochimie réalisées à l'aide de divers anticorps monoclonaux de l'invention sur des coupes de tissus pancréatiques humain, cancéreux et normaux. On a prélevé et réalisé des coupes de tissu pancréatique de 4 malades atteints d'un cancer du pancréas ainsi que 5 tissus pancréatiques normaux. Les coupes sont alors mises à incuber avec les anticorps des exemples 18 et 19. Résultats: On a observé que l'anticorps monoclonal de l'exemple 18 reconnaît spécifiquement les cellules néoplasiques issues des 4 tissus pancréatiques cancéreux. Aucune réaction n'est observée avec les cinq tissus pancréatiques normaux. L'anticorps monoclonal de l'exemple 19 reconnaît préférentiellement les tissus pancréatiques normaux. Les anticorps monoclonaux de l'invention couplés à une substance active anti-tumorale peuvent être utilisés dans le traitement des cancers pancréatiques pour cibler et détruire les cellules tumorales pancréatiques. De même des éléments radioactifs (ou autres) peuvent être couplés à ces anticorps et permettre une localisation précise des tumeurs primaires et des métastases. Lesdits anticorps peuvent en outre permettre une distinction claire et nette du tissu normal versus le tissu tumoral. 2868424 36 Expérimentation 5: Utilisation des anticorps monoclonaux de l'invention dans le traitement des cancers du pancréas exocrine Protocole expérimental: Deux groupes de souris nude (souris NMRI) âgées de six semaines ont été inoculées par voie intra-péritonéale au Jour 1 soit avec l'anticorps monoclonal 16D10 de l'exemple 18 (à raison de 150 pl d'une solution isotonique d'anticorps à 0,5 mg/ml) soit avec une solution isotonique placebo. Au jour 0, 2 x106 cellules tumorales de la lignée pancréatique humaine SOJ-6 ont été injectées par voie sous-cutanée dans le flanc droit de l'animal. Les inoculations de l'anticorps monoclonal 16D10 ou de solution isotonique ont été ensuite effectuées aux jours +1, +3, +6, +8 et +10 (selon les quantités données ci-dessus). Le volume des tumeurs sous-cutanées palpables a été mesuré 15 pour chaque animal aux semaines 1, 2, 3, 4,5,6,7,8, 9 et 10. Résultats: On a observé que la vitesse de croissance des tumeurs chez les animaux traités avec l'anticorps monoclonal de l'exemple 18 était 10 fois 20 inférieure à celle des animaux traités avec le placebo. A la fin de l'expérience (10 semaines post-inoculation), la taille médiane des tumeurs prélevées sur les animaux témoins était de 1,25 cm3 tandis que la taille des tumeurs prélevées sur les animaux traités était nettement inférieure et s'établissait autour d'une médiane de 0,15 cm3. Les anticorps monoclonaux dirigés contre le domaine C-terminal de la FAPP et/ou de la BSDL et en particulier l'anticorps monoclonal de l'exemple 18, peuvent donc être utilisés en thérapie contre les cancers du pancréas. Les séquences en acides aminés et nucléotidiques de la BSDL et 30 de la FAPP ainsi que celles de leur domaine C-terminal sont représentées dans les identificateurs de séquences 6 à 13. REVENDICATIONS 1. Un glycopeptide comprenant de 1 à 40 polypeptides répétés C-terminaux, composés de 11 acides aminés, de la BSDL ou de la FAPP, lesdits polypeptides étant glycosylés et portant des épitopes glycosylés donnant lieu à une réaction immunologique spécifique avec des anticorps induits chez un patient atteint par un diabète de type I et - ou bien purifié à partir de fluides biologiques d'origine humaine ou animale - ou bien recombinant et pouvant être produit par expression dans une cellule- hôte conventionnelle comprenant un matériel enzymatique nécessaire à l'amorçage d'une glycosylation, ladite cellule-hôte étant génétiquement modifiée de manière à comporter un gène codant pour lesdits polypeptides et un gène codant pour une ou plusieurs enzymes choisies parmi les glycosyltransférases. 2. Un glycopeptide selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est recombinant. 3. Un glycopeptide selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est recombinant et peut être produit par expression dans une cellule-hôte conventionnelle génétiquement modifiée comprenant au moins un gène codant pour ledit polypeptide et au moins un gène codant pour la Core2 ss(1-6) Nacétylglucosaminyltransférase et la fucosyltransférase 3. 4. Un glycopeptide selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est recombinant et peut être produit par expression dans une cellule-hôte conventionnelle génétiquement modifiée comprenant au moins un gène codant pour ledit polypeptide et au moins un gène codant pour la Core2 ss(1-6) Nacétylglucosaminyltransférase, la fucosyltransférase 3 et I'a (1-3) galactosyltransférase. 5. Un glycopeptide selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est recombinant et peut être produit par expression dans une cellule-hôte conventionnelle génétiquement modifiée comprenant au moins un gène codant pour ledit polypeptide et au moins un gène codant pour la glycosyltransférase Core2 ss(1-6) N-acétylglucosaminyltransférase et la fucosyltransférase 7. 6. Un glycopeptide selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend de 6 à 16 polypeptides répétés C-terminaux de la BSDL ou de la FAPP. 7. Un glycopeptide selon l'une des revendications 1 à 6, dénommé C2-F716R et produit par la lignée cellulaire déposée à la Collection Nationale de Culture de Microorganismes (CNCM) à Paris le le 16 mars 2004 sous le N I-3189. 8. Un procédé de préparation d'un glycopeptide tel que défini à l'une des revendications 2 à 7 caractérisé en ce que l'on transfère dans une cellule-hôte conventionnelle comprenant un matériel enzymatique nécessaire à l'amorçage d'une glycosylation, un gène codant pour le polypeptide et au moins un gène codant pour une ou plusieurs enzymes choisies parmi les glycosyltransférases, dans des conditions permettant l'expression et optionnellement la sécrétion du glycopeptide désiré, puis on isole le glycopeptide attendu. 9. Un glycopeptide tel que défini à l'une des revendications 1 à 7 pour son utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal. 10. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle 20 renferme au moins un glycopeptide tel que défini à l'une des revendications 1 à 7, à titre de principe actif. 11. Utilisation d'un glycopeptide tel que défini à l'une des revendications 1 à 7, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement curatif ou préventif d'un cancer du pancréas ou d'un cancer du sein, d'une pathologie vasculaire ou de I'angiogénèse. 12. Une composition pour le diagnostic in vitro de la présence d'anticorps contre un glycopeptide tel que défini à l'une des revendications 1 à 7, dans un prélèvement biologique humain, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un glycopeptide tel que défini à l'une des revendications 1 à 7. 13. Un nécessaire pour la détection d'anticorps induits chez l'homme affecté d'une pathologie diabétique, dans un échantillon biologique, caractérisé en ce qu'il comprend: 2868424 39 - au moins un glycopeptide tel que défini à l'une des revendications 1 à 7. - des moyens pour détecter le conjugué immunologique résultant de la réaction immunologique entre l'antigène et ledit échantillon biologique. 14. Un anticorps donnant lieu à une réaction immunologique 5 spécifique avec un glycopeptide tel que défini à l'une des revendications 1 à 7 à l'exception de l'anticorps monoclonal J28. 15. Un anticorps selon la revendication 15 dénommé 16D10 de type IgM déposé à la Collection Nationale de Culture de Microorganismes (CNCM) à Paris le 16 mars 2004 sous le N I-3188. 16. Une méthode pour la détection in vitro de la présence d'anticorps induits chez un homme affecté d'une pathologie pancréatique, dans un échantillon biologique humain tel qu'un sérum et provenant de la personne faisant l'objet du diagnostic, caractérisée en ce que l'on met en contact cet échantillon biologique avec un antigène tel que défini tel que défini à l'une des revendications 14 et 15 reconnu par un anticorps induit chez la personne faisant l'objet du diagnostic, dans des conditions autorisant la formation d'un composé immunologique entre cet antigène et ledit anticorps et en ce que l'on détecte le conjugué immunologique éventuellement formé entre cet anticorps et l'antigène mis en oeuvre. 17. Un procédé de préparation d'un anticorps anti-glycopeptide, caractérisé en ce que sur un mammifère préalablement immunisé à l'aide d'un glycopeptide tel que défini à l'une des revendications 1 à 7 ou à l'aide d'un mélange de FAPP et de BSDL isolé à partir d'un fluide ou tissu biologique humain ou animal, on récupère les anticorps attendus reconnaissant le domaine C-terminal de la FAPP et de la BSDL et les purifie si désiré. 18. Un procédé de préparation d'un anticorps anti-glycopeptide tel que défini à l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on procède au clonage de lymphocytes B provenant d'un sujet immunisé à l'aide d'un glycopeptide naturel ou recombinant tel que défini à l'une des revendications 1 à 7 ou à l'aide d'un mélange de FAPP et de BSDL et transformés par le virus Epstein-Barr (EBV), puis récupère les anticorps attendus sécrétés par lesdits lymphocytes B transformés. 19. Utilisation d'un anticorps tel que défini à l'une des revendications 14 et 15 pour le diagnostic, le pronostic et/ou la prédiction de pathologies pancréatiques, du cancer du sein, d'une pathologie cardiovasculaire ou de I'angiogénèse. 20. Utilisation d'un anticorps tel que défini à l'une des revendications 14 et 15, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement curatif ou préventif d'un cancer du pancréas ou d'un cancer du sein, d'une pathologie vasculaire ou de l'angiogénèse. 21. Utilisation d'un anticorps tel que défini à l'une des revendications 14 et 15 couplé à un élément radioactif, pour l'obtention d'un produit destiné à la radiolocalisation des tumeurs primaires et des métastases. 22. Utilisation d'un anticorps tel que défini à l'une des revendications 14 et 15 couplé à une substance active antitumorale pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement curatif ou préventif des cancers pancréatiques pour cibler et détruire les cellules tumorales pancréatiques. 23. Une composition pour le diagnostic in vitro d'une pathologie pancréatique, dans un prélèvement biologique humain, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un anticorps tel que défini à l'une des revendications 14 20 et 15 couplé à au moins un élément radioactif. 24. Un nécessaire pour la détection de la présence d'un glycopeptide tel que défini à l'une des revendications 1 à 7 apparaissant chez l'homme affecté d'une pathologie diabétique ou néoplasique dans un échantillon biologique humain provenant de la personne faisant l'objet du diagnostic, caractérisé en ce qu'il comprend: - au moins un anticorps tel que défini à l'une des revendications 14 et 15, - des moyens pour détecter le conjugué immunologique résultant de la réaction immunologique entre l'anticorps et l'échantillon biologique.