FR 2850278 A1 20040730 FR 0300762 A 20030124 TTTII IS 1\ TI ON DU 2-HYDROXYMETHYL TETRL\HYDROPYIUN COMME EXCIPIENT DANS UNE COMPOSITION COSMETIQUE OU PHARMACEUTIQUE L'invention concerne l'utilisation du 2-hydroxymethyltetrahydropyran (HMTP) comme excipient dans une composition pharmaceutique ou cosmétique. Elle se rapporte également aux compositions pharmaceutiques ou cosmétiques comprenant du 2-hydroxymethyltetrahydropyran en tant qu'excipient. Un excipient se définit comme étant une substance neutre de nature variable dans laquelle sont introduits les éléments dits "actifs", les conservateurs, éventuellement les colorants et les parfums, le tout constituant une composition cosmétique ou pharmaceutique. Les excipients ne peuvent être considérés utilisables en pharmacie et cosmétique, par les agences de médicaments, européennes et américaines, qu'à la condition qu'ils ne présentent aucun risque toxicologique pour l'humain ou l'animal et ce, pour les voies d'administration revendiquées. Le Demandeur a découvert que le 2-hydroxymethyltetrahydropyran et ses dérivés pouvaient être utilisés, du fait de leurs propriétés mises en évidence dans la suite de la description, comme excipient dans des compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques. Le 2-hydroxymethyltetrahydropyran est une molécule connue depuis 1950 sous le numéro CAS #100-72-1, et dont le procédé de fabrication est décrit dans les documents US-A-2 524 503, US-A-3 555 048 ou encore US-A-3 187 012. Ce produit a la formule développée suivante : Le document US-A-2 524 503 prévoit, par ailleurs, la possibilité d'utiliser le 2-hydroxymethyltetrahydropyran comme solvant de résines, en particulier les résines du type alkyle ou comme produit intermédiaire pour la fabrication de plastifiants ou de produits pharmaceutiques. Le document US-A-3 668 134 décrit, quant à lui, une composition détergente comprenant des dérivés du 2-hydroxymethyltetrahydropyran (esters et éthers) en tant qu'agent parfumant. Le Demandeur a découvert que le 2-hydroxymethyltetrahydropyran et ses dérivés présentaient des propriétés intéressantes susceptibles d'en faire un produit utilisable comme excipient dans une composition pharmaceutique ou cosmétique, pour diverses fonctions, telles que celles de solvant de principes actifs peu ou pas solubles dans l'eau ou dans l'huile, solvant d'huiles essentielles, solvant de parfums celles de co-tensioactif pour réaliser des microémulsions, et celles de promoteur d'un effet réservoir cutané et/ou de passage transcutané. Dans la suite de la description et dans les revendications, par l'expression dérivés du 2-hydroxymethyltetrahydropyran , on désigne les éthers de polyéthylène glycol, d'oxyde de propylène, de glycérol, d'alkyl de Ci à C30, saturés ou non, ramifiés ou non de même que les esters d'alkyl de CI à C30, d'acide acrylique et méthacrylique. De même, par l'expression promoteur d'un effet réservoir cutané , on désigne tout produit capable d'induire la rétention d'un actif dans les couches supérieures de l' épiderme. Enfin, l'expression promoteur de passage transcutané désigne tout produit capable de faciliter le passage d'un actif à travers les différentes couches cutanées. L'invention concerne donc également une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, en tant qu'excipient, du 2-hydroxymethyltetrahydropyran ou ses dérivés. Lorsque le 2-hydroxymethyltetrahydropyran est utilisé comme solvant, il peut entrer dans la composition d'émulsion en présence d'une simple phase lipophile, d'une phase hydrophile et d'un agent tensioactif, ou encore de lotion en présence de l'élément actif. Il s'est en outre avéré que ces émulsions et lotions étaient stables. Par ailleurs, le Demandeur a démontré que les propriétés solvantes du 2-hydroxymethyltetrahydropyran en faisaient un produit utilisable dans de nombreuses applications cosmétiques comme les produits solaires, les produits de parfumerie. Lorsque le 2-hydroxymethyltetrahydropyran est utilisé comme co-tensioactif, il peut entrer dans la composition de microémulsion. De manière connue, une microémulsion est une solution homogène, fluide et stable, contenant quatre constituants majeurs, respectivement une phase hydrophile, une phase lipophile, au moins un agent tensioactif (TA) et au moins un agent co-tensioactif. Les micro-émulsions se distinguent des émulsions et des solutions micellaires, notamment de par la taille des gouttelettes dont elles sont constituées. En effet, la taille des gouttelettes d'une micro-émulsion est comprise et 10 et 200 nanomètres, alors qu'elle est inférieure à 10 nanomètres pour une solution micellaire et supérieure à 200 nanomètres pour une émulsion. Dans une forme de réalisation avantageuse plus particulièrement intéressante dans le domaine pharmaceutique, le 2-hydroxymethyltetrahydropyran peut être utilisé dans une composition ou système auto-micro émulsionnable, connue sous l' expression SMEDDS Marque Déposée par le Demandeur, et précisément décrite dans le document EP-A-0 670 715. Pour l'essentiel, le SMEDDS est une composition renfermant outre un actif, une phase lipophile, un agent tensioactif et un agent cotensioactif, le système étant apte à former une microémulsion au contact d'une phase aqueuse. Le 2-hydroxymethyltetrahydropyran peut également être avantageusement utilisé des compositions auto-bronzantes, antiperspirantes ou encore des colorations capillaires. Le Demandeur a notamment constaté que le HMTP facilite l'étalement des crèmes sur la peau. Parmi les propriétés intrinsèques du 2-hydroxymethyltetrahydropyran, le Demandeur a mis en évidence sa solubilité dans les huiles et les milieux aqueux. L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent, à l'appui des figures annexées. La figure 1 représente les effets cumulés des promoteurs sur le passage transcutané et l'effet réservoir cutané de l'ibuprofène et de la caféine. Dans les exemples, le 2-hydroxymethyltetrahydropyran est désigné HMTP. Exemple 1 : SOLVANT 1.1/ Solubilité des filtres UV dans HMTP : Evaluation de la solubilité de deux filtres UV organiques (benzophenone-3 et 1,2-butyl methoxycinnamate) dans le HMTP. 1.1.1/Protocole : - Mélanger l'essai à l'agitateur vibrant type vortex pendant 30 secondes. - Passage 15minutes aux ultra-sons. - Pour les pourcentages suivants, on ajoute toujours une quantité identique de filtre UV dans une quantité fixe de départ de solvant. 1.1.2/ Résultats : Pourcentage de solubilité du filtre Solvant Benzophenone-3 1,2-butyl methoxydibenzoylmethane HMTP 35-40% 22-27% 1.1.3/ Conclusion : HMTP montre un bon pouvoir de solubilisation des filtres. Le HMTP peut donc être utilisé dans des compositions solaires topiques du type lait, crème, spray, gel. 1.2/ Solubilité de l'Itraconazole dans HMTP : 1.2.1/Matériel et Méthode : 1.2.1.1// Matières -premières L'itraconazole (Ethypharm, lot 3040Z) est un antifongique de la famille des azolés qui possède une solubilité dans l'eau de 1 g/ml. Le coefficient de partage (Log P) de cette molécule est de 6,16, c' est-à-dire que la molécule est très lipophile. 1.2.1.2/ Méthode : Les ultrasons sont utilisés pour la solubilisation des principes actifs dans le solvant à une température de 30 ~ 2 C. 1.2.2/ Résultats : Le tableau suivant montre la solubilité de l'itraconazole dans le solvant. Produit Concentration Température Temps (mg/g) ( C) (min.) HMTP 5,44 30 15 1.2.3/ Conclusion : HMTP montre un bon pouvoir de solubilisation de l'itraconazole. 1.3/ Miscibilité d'une huile essentielle (lavandin déterpéné) dans HMTP : L'étude de miscibilité est effectuée sur un mélange HMTP / huile (50/50 (v/v)). Solvant Huile de lavandin HMTP Miscible 1.4/ Formulation : 1.4.1/ Lotion : Evaluer à la fois la solubilité de l'acide salicylique dans le HMTP au sein d'une lotion, puis son influence sur l'aspect et la stabilité de la lotion. 1.4.1.1/ Fonnule : % HMTP 35 Acide salicylique 5 Glycérine 15 Eau 45 Mode opératoire : - Solubiliser l'acide salicylique dans le solvant : . Mélanger à l' agitateur vibrant type vortex le flacon pendant 30 secondes. . Passage aux ultrasons 60 minutes maximum. - Incorporer au mélange précédent les autres ingrédients dans l'ordre, sous agitation. 1.4.1.2% Résultats : % de solubilisation @ Solubilité dans HMTP 12,5% acide salicylique Soluble après 10 min aux ultrasons Lotion Résultat Aspect Limpide stabilité tO 9 Mois OK ambiante stabilité 40 C 4 Mois OK stabilité 6 C 2 Mois OK Le HMTP permet une solubilisation rapide de l'acide salicylique. L'aspect et la stabilité de la lotion est bonne. 1.4.1.3/ Conclusion : HMTP permet de formuler une lotion stable à l' acide salicylique 1. 4.2 Microémulsion au kétoprofène : 1.4.2.1/But : Evaluer la solubilité du kétoprofène dans HMTP, puis l'influence de ce dernier sur la microémulsion (transparence et stabilité). 1.4.2.2/ Formule : % HMTP 28.6 Kétoprofène# 10. 0 Plurol oléique# (1) 28.6 LabrafilM 1944CS#(1) 5.4 Labrasol# (1) 17.4 Eau 10.0 (1).Gattefossé Mode opératoire : Solubiliser le kétoprofène dans le solvant : . Mélanger à l'agitateur vibrant type vortex le flacon pendant 30 secondes. . Passage aux ultrasons 60 minutes max. Incorporer au mélange précédent les autres ingrédients dans l'ordre sous agitation. 1.4.2.3/ Résultats : % de solubilisation Résultat 25,9% ketoprofene OK après US 10 min Microémulsion Résultat Aspect Limpide stabilité RT 11M OK stabilité 40 C 5M OK stabilité 6 C 2M OK HMTP solubilise le kétoprofène. La microémulsion est limpide et stable. 1.4.2.4/ Conclusion: Le HMTP permet la réalisation de la microémulsion à 10% de kétoprofène. L'aspect et la stabilité sont satisfaisants. 1.4.3 : Emulsion : 1.4.3.1/ But : Evaluer l'influence du HMTP sur les caractéristiques d'une émulsion de base (aspect, odeur, pH, et viscosité). 1.4.3.2/ Formule : % % A Emulium Delta ( 1) 6. 0 6. 0 Silkflo 364NF ( 2) 15.0 15.0 B Eau qsp 100.0 qsp 100 Phenonip (3) 0. 5 0.5 C HMTP 5. 0 (1) Gattefossé (2) (3) commercialisés par NIPA Mode opératoire : - Chauffer A et B à 70-80 C. - Faire l'émulsion en versant B dans A sous agitation. - Refroidir sous agitation. - Ajouter le solvant C vers 35 C sous agitation. 1.4.3.3/Résultats : Sans solvant HMTP Aspect crème blanche crème blanche brillante brillante Viscosité (cP) 24h - 18000 15j 20000Brookfield 1M - 19500 mobile 4 2M 16000- 6 rpm 4M 15000- 6M - 17000 9M 15000 18000 stabilité RT 9M OK OK stabilité 40 C 6M OK OK 1.4.3.4/ Résultats : Le solvant HTMP n'interfère pas sur les caractéristiques de l'émulsion de base. Exemple 2 : Passage percutané et rétention cutanée. Etude in vitro sur peau humaine : 2.1/ Actif lipophile : Ibuprofène : 2.1.1/ Matériel et Méthode : Cette étude a été menée in vitro en cellules de diffusion, sur explants de peau humaine. La solution testée est la suivante : - Solution : 600 l de HMTP à 2 % d'Ibuprofène froid - 60 l d'Ibuprofène tritié (90 Ci/ml) dans HMTP. 200 l de la solution sont appliqués sur l'expiant de peau en triplicate. La teneur en Ibuprofène radiomarqué est de l'ordre de 0,2 % de l'Ibuprofène total dans la solution. La teneur en actif radiomarqué est ensuite dosée dans le compartiment récepteur aux temps TO, T2h, T6h, T12h, T24h et T36h. La teneur en actif radiomarqué dans l'explant de peau et dans le compartiment donneur est enfin dosée à T36h. 3.1.2/ Résultats : 3.1.2.1/ Effet - sur-- le~ ~ppssage ~~percutané - ~~(jTn.eatipn)~~ de riProfène ~ évalue ~ par dos aRe ~de ~ la ~ -d'actif- dans ~le 911lJ2Iti1J!.Ilt tie..R.t:YJ ~Il fonction du temps : La teneur moyenne en actif radiomarqué mesurée dans le compartiment récepteur pour chaque essai et à chaque temps est présentée dans le tableau ci-dessous. Les résultats sont exprimés en pourcentage de radioactivité de la solution de départ. Essai TO T2h T6h T12h T24h T36h HMTP00,003 0,012 "048 HMTP 0 0,003 0,012 0,048 0,8 2 3.1.2.2/ Effet sur la rétention cutanée de l'Ibuprofen évalué par dosage de ]a~quantité d'actif dans l'ex~plant de peau à T36h : L'histogramme de la figure 1 présente la teneur moyenne en actif mesurée dans l'explant de peau à T36h, pour la solution testée. Les résultats sont exprimés en pourcentage de radioactivité de la solution de départ. Dans les conditions de l'étude, le HMTP est un promoteur (5,6 % d'actif retenu dans l'explant à T36h en moyenne). 3.1.2.3/ Effet cumulé : Peiméation et Rétention : Le tableau ci-dessous présente les quantités mesurées dans les 3 compartiments à T36h. Les résultats sont exprimés en pourcentage de radioactivité de la solution initiale. Essai Explant Compartiment Compartiment récepteur donneur HMTP 5,6 1,9 92,5 Le HMTP permet le passage percutané de l'actif et montre un effet positif sur la rétention de l'actif. 3.2/ Actif hydrosoluble : la caféine : 3.2.1 /Objectif: Evaluer l'effet du HMTP sur la perméation cutanée de la caféine. 3.2.2 / Principe : Evaluation de la perméation de caféine radiomarquée sur explants de peau humaine normale montés en cellules de Franz. Les solutions à l'étude sont appliquées à la surface des explants, dans le compartiment donneur. 3.2.3/ Méthodologiegénérale : Evaluation du passage percutané par mesure de radioactivité dans le compartiment récepteur à TO, T2H, T6H, T12H, T24H et T36H. Evaluation de la rétention cutanée par mesure de radioactivité dans les explants de peau à T36H. Evaluation de la quantité non absorbée par mesure de radioactivité dans le compartiment donneur à T36H. Chaque mesure est réalisée en triplicate. Produits à l'étude : # Solution B : 50 % + HMTP + 2 % de caféine (w/w). Une faible quantité de caféine tritiée ([3H]caféine) est ajoutée dans chacune des solutions ci-dessus (0,002 % de la caféine totale). 3.2.4/ Résultats : Les valeurs de caféine radiomarquée sont exprimées en pourcentage de caféine radiomarquée appliquée à TO. Les résultats sont illustrés sur la figure 1. 3.3/ Conclusion de l'étude : Dans les conditions de l'étude, le HMTP montre ses capacités de promoteur de passage et d'effet réservoir pour une molécule lipophile ou hydrophile. REVENDICATIONS 1/ Utilisation de 2-hydroxymethyltetrahydropyran ou de ses dérivés comme excipient dans une composition pharmaceutique ou cosmétique. 2/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient agit comme solvant de principe actifpeu ou pas soluble dans l'eau ou dans l'huile. 3/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient agit comme solvant d'huiles essentielles. 4/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient agit comme solvant de parfums. 5/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient agit comme promoteur d'un effet réservoir cutané. 6/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient agit comme promoteur de passage transcutané. 7/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient agit comme co-tensioactif. 8/ Composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant, en tant qu'excipient, du 2-hydroxymethyltetrahydropyran ou ses dérivés. 9/ Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une microémulsion. 10/ Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une émulsion. Il/ Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une lotion. 12/ Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un système auto-microémulsionable. 13/ Composition autobronzante caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'excipient, du 2- hydroxymethyltetrahydropyran ou ses dérivés. 14/ Composition antiperspirante caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'excipient, du 2- hydroxymethyltetrahydropyran ou ses dérivés. 15/ Coloration capillaire caractérisée en ce qu'elle contient, en tant qu'excipient, du 2- hydroxymethyltetrahydropyran ou ses dérivés. Déposant GATTEFOSSE S. A. Mandataire : Cabinet LAURENT ET CHARRAS