FR 2860794 A1 20050415 FR 0311838 A 20031009 PROCEDE DE PREPARATION IN SITU DE COMPOSES CHIRAUX DERIVES DE COMPLEXES D'OXAZABOROLIDINE-BORANE UTILES DANS LES REACTIONS DE REDUCTION ASYMETRIQUE. La présente invention a pour objet la mise en #uvre d'un nouveau procédé de préparation in situ de composés chiraux dérivés d'oxazaborolidine-borane complexes, utilisés comme catalyseurs dans les réactions de réduction de cétones prochirales pour la synthèse d'alcools chiraux. On connaît dans l'art antérieur, décrit par l'auteur Spehar A. and coll. dans l'article J.Org.Chem., 1969, 34 (12), p 3923-3926 , un procédé de génération de borane in situ, à partir des réactifs tels que le borohydrure de sodium (NaBH4) et le dimethylsulfate (Me2S04), dans la mise en #uvre d'une réaction d'hydroboration d'alcènes pour la préparation d'alcool. Ce même procédé de génération de borane in situ évoqué par les auteurs Abiko A. et Masamune S. dans l'article Tetrahedron Letters, 1992,33(38), p 5517-5518 , a également été mis en #uvre dans une réaction de réduction de dérivés d'amino-acide pour la synthèse d'amino-alcool. Plus récemment, l'auteur Periasamy M. a publié dans la revue ACS Symposium Séries, 2001,783 (organoborane for synthèses), p 65-78 , à partir des réactifs tels que le borohydrure de sodium (NaBH4) et l'iode (12), la préparation in situ de complexes borane-base de Lewis et de composés chiraux dérivés d'oxazaborolidines, ces derniers étant des catalyseurs de choix dans les réductions asymétriques de cétones prochirales. Le facteur limitant de ce dernier procédé, est l'utilisation de l'iode en milieu industriel car d'un point de vue environnement de travail, sa manipulation n'est pas envisageable sans de lourds investissements financiers. La demanderesse a mis au point un procédé industriel de préparation in situ de complexes borane-base de Lewis et de composés chiraux dérivés de complexes oxazaborolidine-borane, en s'affranchissant du problème de la manipulation de l'iode. Ces composés chiraux dérivés de complexes d'oxazaborolidinesboranes sont connus pour leur performance stéréosélective lorsqu'ils sont mis en #uvre dans des procédés de réduction. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation in situ de composés chiraux dérivés de complexes d'oxazaborolidine-borane, utilisés comme catalyseurs dans les réactions de réduction pour la synthèse d'alcools ou d'amines optiquement actifs, caractérisé en ce que : à une suspension de borohydrure de métal défini par la formule (I), MBH4 ( I ) dans laquelle : M représente notamment un ion sodium, potassium, lithium, zinc et de préférence un ion sodium, on additionne a) une base de Lewis de formule générale (II) cidessous : R1-A-(R2)n (II) dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent un alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un alkyl aryle, un cycloalkyle en C4-C7 ; R1 et R2 forment ensemble une chaîne alkyle C1-C7, un carbocycle en Ci-c7éventuellement substitué ; n est égal à 1 ou 2 ; et A représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou de phosphore. Suivant des modes de réalisation particuliers de l'invention, le composé de formule (II) est un éther linéaire ou cyclique, de préférence le tetrahydrofurane ou le tetrahydropyrane ; une amine secondaire ou tertiaire, de préférence la N,N-diméthylamine, la N,N-diethylamine, l'aniline, la N,N-diéthylaniline, ou la N,N-éthylisopropylaniline ; un thioether linéaire ou cyclique, de préférence le diméthylsulfure ; un amino-ether, de préférence la morpholine ; une phosphine, de préférence la triphénylphosphine. Suivant un mode préféré de l'invention, le composé de formule (II) est la N,N-diethylaniline (DEA). b) un ester d'acide inorganique de formule générale (III) ci-dessous : R3-X (III) dans laquelle, X représente un groupe sulfonyloxyester (-OS(O)20R4) ; un sulfonate (-OS(O)R,), un sulfinite (-OS(O)OR.) R3, R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent un alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un atome d'halogène, un aryle, un hétérocycle, un hétéroaryle, un groupe alkoxy, un groupe alkylthio, un groupe alkyl aryle, un cycloalkyle en C4-C7 ; ou R4 et R5 représentent ensemble une chaîne alkyle C1-C7 ; un carbocycle en C1-C7 éventuellement substitué. Suivant des modes de réalisation particuliers de l'invention, le composé de formule générale (III) est un dialkylsulfate, un acide sulfurique bis-aryloxyalkylester, un bisalkyloxysulfonyloxyalkane, un dioxathiolanedioxide. Suivant un mode préféré de l'invention, , le composé de formule générale (III) est le dimethylsulfate (Me2S04). Selon une réalisation avantageuse du procédé, les quantités de base de Lewis et d'ester inorganique sont comprises entre 1 et 2 équivalents par rapport au borohydrure métallique. Suivant un mode préféré de l'invention, les quantités de DEA et de (Me2S04) choisies sont de 1.05 équivalent par rapport au NaBH4. Le solvant utilisé est un solvant aprotique usuel. La mise en contact des composés (I), (II) et (III) s'effectue à une température comprise entre 0 C et 75 C. Enfin, l'ordre d'addition des composés de formules (I), (II) et (III) est cité à titre indicatif non limitatif. Le milieu réactionnel ainsi obtenu est maintenu, sous agitation, à une température ambiante, pendant une durée comprise entre 0. 5 et 4 heures. On forme ainsi un complexe borane-base de Lewis en solution, auquel on additionne un amino-alcool optiquement actif de formule générale (IV) ci-dessous : dans laquelle, R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié inférieure en C1-8, de préférence un méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.-butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en CI-15 de préférence un benzyle, un phényléthyle, un méthylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en CI-5, du type méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyl, n-butyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy ; R,R$,R9,Rlo,Rl et R12 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, des radicaux organiques tel qu'un groupement alkyle inférieure en C1-8 notamment du type méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.-butyle, pentyle, un groupement aryle en C6-12 notamment du type phényle, 1-naphthyle, 2-naphthyle , ou un groupement arylalkyle en C7-12 notamment du type benzyle, phényléthyle, un méthylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitué par un alkyle en CI-5 ou un tel que cités précédemment, à condition que R6 et R7 soient différents. R6 et R7 , ou R7 et Rll , ou R8 et R9, ou R10 et Rll, peuvent ensemble former un groupe alkylène inférieur en C3-6 optionnellement substitué, de préférence un groupe méthylene, diméthylène, triméthylène, tetraméthylène. R8R9 peuvent ensemble former un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle benzènique de préférence un triméthylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phénylèneméthylène, o-phénylenedimethylène. n est égal à 0, 1,2 ou 3 ; C1 ou C3 représentent un atome de carbone asymétrique. Lorsque n est égal à zéro, des composés de formule (IV) préférés sont les bêta-aminoalcool optiquement actifs de formule générale (IVa), dans laquelle, R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié inférieure en C1-8 et de préférence un méthyle, un éthyle, un groupe n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec. -butyle, tert.-butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en CI-15 comme par exemple, un benzyle, un phényléthyle, un méthylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en CI-5 notamment du type methyle, ethyle, n-propyle, isopropyl, n-butyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy. R7, R8 et R11 représentent indépendamment un atome d' hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C1-8 notamment du type méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle, un groupe aryle en C6-12 comme par exemple phényle, 1-naphthyle, 2naphthyle, ou un groupe arylalkyle en C7-12, de préférence un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitué à la condition que R7 et R8 soient différents. R6 et R7 peuvent former ensemble un groupe alkylène en CI-6 optionnellement substitué comme par exemples un methylene, dimethylène, trimethylène, tetramethylène Ra et R11 peuvent former ensemble un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle benzènique comme par exemple un trimethylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phenylenemethylène, o-phenylenedimethylène et C1 représente un atome de carbone asymétrique. Les composés de formule (IVa) optiquement actifs désignés ci-après, selon une nomenclature usuellement utilisés, sont des modes de réalisation préférés de l'invention : norephedrine ; ephedrine ; 2-amino-1-(2,5- dimethylphenyl)-l-propanol ; 2-amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)- 1-propanol ; 2-amino-l-(2,5-diethoxyphenyl)-l-propanol ; 2amino-1-(2,5-dipropoxyphenyl)-1-propanol ; 2-amino-l-(2- methoxyphenyl)-l-propanol ; 2-amino-1-(2-ethoxyphenyl)-1- propanol ; 2-amino-1-(2-propoxyphenyl)-1-propanol ; 2-amino- 1-(2-methylphenyl)-1-propanol ; 2-amino-1-(2-methoxy-5- methylphenyl)-l-propanol ; 2-amino-1-(4-methoxy-2- methylphenyl)-l-propanol ; 2-amino-1-(2-ethoxy-5methylphenyl)-l-propanol ; 2-amino-1-(2,4-dimethylphenyl)-1- propanol ; 2-amino-1-(2,4,6-trimethylphenyl)-1-propanol ; 2- amino-1-(1-naphthyl)-1-propanol ; 2-amino-1-(2-naphthyl)-1- propanol ; 2-amino-1,2-diphenylethanol ; 2-amino-1,1- diphenyl-1-propanol ; 2-amino-1,1-diphenyl-3-methyl-1-butanol ; 2-amino-1,1-diphenyl-4-methyl-1-propanol ; 2-amino-3- methyl-1-butanol ; 2-amino-4-methyl-1-pentanol ; 2-amino-1- propanol ; 2-amino-3-phenyl-1-propanol ; 2-amino-2-phenyl-1- ethanol ; 2-pyrrolidinemethanol ; a,a-diphenyl-2- pyrrolidinemethanol ; 2-piperidinemethanol ; a,a-diphenyl-2- piperidinemethanol ; 2-aziridinemethanol ; a,a-diphenyl-2- aziridinemethanol ; 2-azetidinemethanol ; a,a-diphenyl-2- azetidinemethanol ; 2-aminocyclopenta-l-ol ; 2- aminocyclohexan-1-ol ; l-aminoindan-2-ol ; 3-amino-2- hydroxybornane ; Le composé a,a-diphenylpyrrolidinemethanol optiquement actif est particulèrement préféré. Lorsque n est égal à 1, des composés de formule (IV) préférés sont des gamma-aminoalcools optiquement actifs de formule (IVb), dans laquelle, R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié inférieure en C1-8 du type notamment methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.-butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en CI-15 comme par exemple, un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en CI-5 du type notamment methyle, ethyle, n-propyle, isopropyl, n-butyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy. R6,R,R$,R9,R1o,R11 et R12 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieure en Ci-8 notamment du type methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, isobutyle, sec.-butyle, tert. -butyle, pentyle, un groupe aryle en C6-12 notamment phenyle, 1-naphthyle, 2naphthyle, ou un groupe arylalkyle en C7-12 notamment un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitué à la condition que R7 et R8 soient différents. R6 et R7 peuvent former ensemble un groupe alkylène inférieur en C3-6 optionnellement substitué et notamment un methylene, dimethylène, trimethylène, tetramethylène. R8,RU ou R$,R9 ou Rg, Rn peuvent former ensemble un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle benzènique notamment un trimethylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phenylenemethylène, o-phenylenedimethylène et C1 représente un atome de carbone asymétrique. Les gamma-amino-alcool optiquement actifs, désignés ciaprès selon une nomenclature usuellement utilisés, sont des modes de réalisation particuliers de l'invention : (3, (3-diphenyl-2-pyrrolidineethanol; (3, (3-di ( t-butyl ) -2- piperidineethanol; 2-phenyl-4-hydroxypiperidine. Lorsque n est égal à 2, des composés de formule (IV) préférés sont des dérivés d'un delta-aminoalcool optiquement actif de formule (IVc), dans laquelle, R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-8 et notamment un groupe methyle, ethyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec. -butyle, tert.butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en Ci-1. et notamment un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en CI-5 et notamment un groupe methyle, ethyle, n-propyle, isopropyl, nbutyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy. R,Ra,R9,Rlo,Rm,Rlz,Rl3 et R14 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieure en C1-8 et notamment un groupe methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec. -butyle, tert.-butyle, pentyle , un groupe aryle en C6~12 et notamment un groupe phenyle, 1naphthyle, 2-naphthyle, ou un groupe arylalkyle en C7-12 comme par exemple, un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitués par un alkyle en C1-5 ou un tel que cités précédemment, à condition que R7 et R8 soient différents. R6 et R7 peuvent former ensemble un groupe alkylène inférieur en C3-6 optionnellement substitué et notamment un groupe un methylene, dimethylène, trimethylène, tetramethylène. R9 et R8 peuvent former ensemble un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle benzènique comme par exemple un trimethylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phenylenemethylène, o-phenylenedimethylène. Le composé bêta-aminoalcool optiquement actif de formule (IV), peut être en solution ou non, pour autant que le solvant puisse solubiliser le produit et qu'il n'affecte pas la réaction. L'addition des composés de formule (IV) s'effectue à une température comprise entre 0 C et 75 C, et le milieu réactionnel est maintenu à cette température, sous agitation, pendant une durée comprise entre 0,5 et 4 heures. Selon une réalisation avantageuse du procédé, la quantité du composé dérivé d'un beta-aminoalcool optiquement actif de formule (IV) est comprise entre 0,005 et 0,2 équivalent par rapport au borohydrure métallique, de préférence 0,008 équivalent. Suivant un mode de réalisation préféré de l'invention, le dérivé de beta-aminoalcool est le a,adiphenylpyrrolidinemethanol optiquement actif, et il en est ajouté 0. 008 équivalent par rapport au NaBH4. Selon le procédé de la Demanderesse, les complexes ainsi préparés in situ, sont des composés chiraux de formule (V), dans laquelle, R6,R,R$,R9,R1o,R11.Rlz et n ont les mêmes définitions que dans la formule (IV). Lorsque n est égal à 0, les composés préférés sont des complexes oxazaborolidine-Borane optiquement actifs de formule (Va), dans laquelle, R6,R,Rg,R11,R1z et Cl ont les mêmes définitions que dans la formule (IV). L'étoile représente un carbone asymétrique. Lorsque n est égal à 1, les composés préférés sont des complexes oxazaborine-Borane optiquement actif de formule (Vb), dans laquelle, R6,R7,R8,R9,R10,R11 et R12 ont les mêmes définitions que dans la formule (IVb). Lorsque n est égal à 2, les composés de l'invention sont des complexes oxazaborepine-Borane optiquement actif de formule générale (Vc) ci-dessous : dans laquelle, R6,R,Re,R9,R1o,R11. Rlz, R13 et R14 ont les mêmes définitions que dans la formule (IVc). Les composés de formule (V) ainsi obtenus sont préparés in situ et utilisés tels quels, comme catalyseurs, dans les réactions de réduction asymétrique pour la synthèse d'alcools chiraux ou pour la synthèse d'amines chirales. En particulier, le complexe de formule (V) préparé in situ, est utilisé pour réduire les cétones prochirales de formule générale (VI) en alcools optiquement actifs correspondants de formule générale (VII). Les composés de formules (VI) et (VII) sont définis comme suit : R15 et R16 sont différents, R15 et R16 sont inertes à la réduction et sont des radicaux organiques éventuellement substitués, peuvent ensemble former un cycle saturé ou non. A titre indicatif non limitatif les cétones prochirales, pouvant être réduite par le complexe formé in situ selon l'invention sont, selon une nomenclature usuellement utilisée : Parmi les aryles cetones . acetophenone ; propiophenone ; butyrophenone ; 1acetonaphthone ; 2-acetonaphthone ; o-methoxyacetophenone ; o-ethoxyacetophenone ; o-propoxyacetophenone ; obenzyloxyacetophenone ; p-tertio-butylacetophenone ; 2acetylpyridine ; p-cyanoacetophenone ; phenyl benzyl cetone ; phenyl o-tolylmethyl cetone ; phenyl m-tolylmethyl cetone ; phenyl p-tolylmethyl cetone ; 2-butanone ; 2-pentanone ; 2hexanone ; 2-heptanone ; 2-octanone ; cyclohexyl methyl cetone ; cyclohexyl benzyl cetone ; 2-chloroacetophenone ; 2bromoacetophenone ; 2-bromo-3'-chloroacetophenone ; 2-chloro- 3'-chloroacetophenone ; 2-bromo-3'-bromoacetophenone ; 2bromo-3'-fluoroacetophenone ; 2-bromo-3'-methylacetophenone ; 2-bromo-3'-ethylacetophenone ; 2-bromo-3'-propylacetophenone ; 2-bromo-3 ' propoxyacetophenone ; 2-bromo-3'butoxyacetophenone ; 2-bromo-4'-chloroacetophenone ; 2-bromo- 4'-bromoacetophenone ; 2-bromo-4'-fluoroacetophenone ; 2bromo-4'-methylacetophenone ; 2-bromo-4'-ethylacetophenone ; 2-bromo-4'-propylacetophenone ; 2-bromo-4'-butylacetophenone ; 2-bromo-4'-methoxyacetophenone ; 2-bromo-4'ethoxyacetophenone ; 2-bromo-4'-propoxyacetophenone ; 2bromo-4'-butoxyacetophenone ; 2-bromo-2'-chloroacetophenone ; 2-bromo-2'-bromoacetophenone ; 2-bromo-2'-fluoroacetophenone ; 2-bromo-2 ' -methylacetophenone ; 2-bromo-2'ethylacetophenone ; 2-bromo-2'-propylacetophenone ; 2-bromo- 2'-butylacetophenone ; 2-bromo-2'-methoxyacetophenone ; 2bromo-2'-ethoxyacetophenone ; 2-bromo-2'-propoxyacetophenone ; 2-bromo-2'-butoxyacetophenone ; 2-bromo-2'-fluoro-3'methoxyacetophenone ; 2-bromo-3'-methoxy-2'-methylacetophenone ; 2-bromo-2',3'-dimethoxyacetophenone ; 2-bromo- 2'-ethoxy-3'-methoxyacetophenone ; 2-bromo-2',3'dichloroacetophenone ; 2-bromo-2'-bromo-3'-chloroacetophenone ; 2-bromo-3'-chloro-2'-fluoroacetophenone ; cyclopentenone ; 1,3-cyclopentanedione ; cyclohexenone ; 4-cyclopenten-1,3dione ; 3-oxopyrrolidine ; 3-oxopiperidine ; 3oxoquinuclidine ; 2-bromo-3'-chloro-2'-fluoroacetophenone ; 2-bromo-3'-chloro-2'-methylacetophenone ; 2-bromo-3'-chloro- 2'-methoxyacetophenone ; 2-bromo-3'-chloro-2'ethoxyacetophenone ; 2-bromo-3'-bromo-4'-chloroacetophenone ; 2-bromo-2',4'-dibromoacetophenone ; 2-bromo-2'-bromo-4'methylacetophenone ; 2-bromo-2'-bromo-4'-methoxyacetophenone ; 2-bromo-4'-chloro-2'-fluoroacetophenone ; 2-bromo-2', 4'difluoroacetophenone ; 2-bromo-4'-chloro-2'fluoroacetophenone ; 2-bromo-2'-fluoro-4'-methylacetophenone ; 2-bromo-2'-fluoro-4'-methoxyacetophenone ; 2-bromo-4'ethoxy-2'-fluoroacetophenone ; 2-bromo-4'-chloro-2'ethoxyacetophenone ; 2-bromo-4'-bromo-2'-ethoxyacetophenone ; 2-bromo-4'-fluoro-2'-ethoxyacetophenone ; 2-bromo-4'-methyl- 2'-ethoxyacetophenone ; 2-bromo-4'-methoxy-2'ethoxyacetophenone ; 2-bromo-2',4'-diethoxyacetophenone ; 2bromo-4'-chloro-3'-ethoxyacetophenone ; 2-bromo-3'-ethoxy-4'methylacetophenone ; 2-bromo-3'-ethoxy-4'-methoxyacetophenone ; 2-bromo-3',4'-diethoxyacetophenone ; 2-bromo-5'-bromo-3'chloroacetophenone ; 2-bromo-3', 5'-dibromoacetophenone ; 2bromo-5'-bromo-3'-fluoroacetophenone ; 2-bromo-5'-bromo-3'ethoxyacetophenone ; 2-bromo-3'-chloro-5'-ethoxyacetophenone ; 2-bromo-3'-bromo-5'-ethoxyacetophenone ; 2-bromo-5'-ethoxy- 3'-fluoroacetophenone ; 2-bromo-5'-ethoxy-3'methylacetophenone ; 2-bromo-5'-ethoxy-3'-methoxyacetophenone ; 2-bromo-3', 5'-dimethoxyacetophenone ; 2-bromo-3',5'diethoxyacetophenone ; 2-bromo-3', 5'-dichloroacetophenone ; 2-bromo-3', 5'-difluoroacetophenone ; 2-bromo-2',6'- dichloroacetophenone ; 2-bromo-2',4',6'-trichloroacetophenone ; 2-bromo-3',4',5'-trichloroacetophenone ; 4-bromoacetyl-2methylthiazole ; 4-bromoacetyl-2-trifluoromethylthiazole ; 1bromofluorenone. Les hétéroaryles cétones sont particulièrement préférés, et en particulier les composés suivants : 1-(2thienyl)-3-chloro-propanone ; 1-(2-furanyl)-3-chloro-ethanone ; 1-(2-furanyl)-3-bromo-ethanone. Les alkyles cétones saturés ou insaturés éventuellement substitué (s) sont également parfaitement adaptés pour être réduits par le procédé de l'invention. L'invention permet également la réduction des carbocycles cétones, saturés ou insaturés éventuellement substitué(s), et en particulier des alpha-tetralones. Le procédé de réduction asymétrique des composés de formule (VI) s'effectue dans les conditions opératoires suivantes : - les composés de formule (VI) sont additionnés, lentement, sous agitation, pendant une durée comprise entre 0,5 et 10 heures. la température est comprise entre 0 C et 75 C. la quantité de cétone prochirale est 10 à 1000 supérieure à celle de l'amino-alcool de formule (IV) mis en réaction. Suivant un mode préféré de l'invention, la cétone utilisée est 1-(2-thienyl)-3-chloro-propanone et est ajouté en quantité de 100 fois supérieure par rapport au composé a,a-diphenylpyrrolidinemethanol optiquement actif, la réaction s'effectue à une température de 40 C pendant 1,5 heures. L'alcool optiquement actif de formule (VII) est isolé, par un traitement du milieu réactionnel, selon les méthodes décrites dans la littérature et connues de l'homme du métier. L'invention a également pour objet la mise en #uvre du complexe de formule (V) préparé in situ, pour réduire les éthers d'oximes de formule générale (VIII) en amines optiquement actives correspondants de formule générale (IX). Les composés de formules (VIII) et (IX) sont définis comme suit : R17 et R18 sont différents et la chiralité de l'amine secondaire obtenu, est définie par l'atome de carbone porteur de la fonction amine. R17 et R18 sont inertes à la réduction et sont des radicaux organiques éventuellement substitués, peuvent ensemble former un cycle saturé ou non. R19 représente un alkoxy, un aryloxy, un arylalkoxy. Le procédé de réduction asymétrique des composés de formule (VIII) s'effectue dans les mêmes conditions opératoires que précédemment. L'amine optiquement active de formule (IX) est isolée, par un traitement du milieu réactionnel, selon les méthodes décrites dans la littérature et connues de l'homme du métier. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront dans les exemples qui suivent donnés à titre non limitatif. Exemple 1 Préparation du complexe HCBS-BH3 in situ. Dans un tétracol de 100 ml, sous azote, mettre 0,33 g de NaBH4 dans 5 ml de THF. Additionner, sous agitation, 1,44 ml de diethylaniline (DEA) et 5 ml de THF à 20 C. Refroidir le milieu à 5 C et additionner au goutte à goutte le dimethylsulfate (Me2S04) en 30 mn. Maintenir le milieu réactionnel à 20 C pendant 1 heure. Ajouter 0,43 g de (R)-diphenylprolinol à 20 C. Maintenir à 20 C pendant 1 heure. Réduction asymétrique. Chauffer le milieu précédent à 40 C. Ajouter lentement 1,5 g de 3-chloro-l-(2-thienyl)- propanone en solution dans 5 ml de THF.La durée d'addition est de lh30mn. A la fin de l'introduction, refroidir le milieu à 10 C. Hydrolyser avec 9 ml d'eau et laisser sous agitation pendant 1 heure à 20 C. Décanter. Laver trois fois la phase organique avec de l'acide phosphorique (1,3 g dans 5 ml d'eau). Laver la phase organique avec 5 ml d'eau. Laver la phase organique avec 5 ml d'une solution saturée de NaHC03. Laver une dernière fois la phase organique avec 5 ml d'eau. Sécher la phase organique sur du MgS04 puis concentrer sous vide à sec. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation in situ de composés chiraux dérivés dérivés de complexes d'oxazaborolidine-borane, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : 1) à une suspension de borohydrure de métal défini par la formule (I), MBH4 ( I ) dans laquelle : M représente notamment un ion sodium, potassium, lithium, zinc et de préférence un ion sodium, on additionne a) une base de Lewis de formule générale (II) cidessous : R1-A-(R2)n (II) dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents représentent un alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué, un aryle éventuellement substitué, un alkyl aryle, un cycloalkyle en C4-C7 ; R1 et R2 forment ensemble une chaîne alkyle C1-C7, un carbocycle en C1-C7 éventuellement substitué ; n est égal à 1 ou 2 ; et A représente un atome d'azote, d'oxygène, de soufre ou de phosphore. b) un ester d'acide inorganique de formule générale (III) ci-dessous : R3-X (III) dans laquelle, X représente un groupe sulfonyloxyester (-OS(O)2OR4) ; un sulfonate (-OS(O)R5). un sulfinite (-OS(O)OR5) R3, R4 et R5 sont identiques ou différents et représentent un alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un atome d'halogène, un aryle, un hétérocycle, un hétéroaryle, un groupe alkoxy, un groupe alkylthio, un groupe alkyl aryle, un cycloalkyle en C4-C7 ; ou R4 et R5 représentent ensemble une chaîne alkyle C1-C7 ; un carbocycle en C1-C7 éventuellement substitué, 2) au produit obtenu à l'issue de l'étape 1 ci-dessus, on ajoute on additionne un amino-alcool optiquement actif de formule générale(IV) ci-dessous : dans laquelle, R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié inférieure en C1-8, de préférence un méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.-butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en C1-15 de préférence un benzyle, un phényléthyle, un méthylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en C1-5, du type méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyl, n-butyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy ; R,R8,R9,R1o,R11 et RI2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, des radicaux organiques tel qu'un groupement alkyle inférieure en C1-8 notamment du type méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.-butyle, pentyle, un groupement aryle en C6-12 notamment du type phényle, 1-naphthyle, 2-naphthyle , ou un groupement arylalkyle en C7-12 notamment du type benzyle, phényléthyle, un méthylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitué par un alkyle en C1-5 ou un tel que cités précédemment, à condition que R6 et R7 soient différents ; R6 et R7 , ou R7 et R11, ou R8 et Rg, ou R10 et R11, peuvent ensemble former un groupe alkylène inférieur en C3-6 optionnellement substitué, de préférence un groupe méthylene, diméthylène, triméthylène, tetraméthylène. R8R9 peuvent ensemble former un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle benzènique de préférence un triméthylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phénylèneméthylène, o-phénylenedimethylène ; n est égal à 0, 1, 2 ou 3 ; ci ou C3 représentent un atome de carbone asymétrique. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit composé de formule (II) est un ether linéaire ou cyclique, de préférence le tetrahydrofurane ou le tetrahydropyrane ; une amine secondaire ou tertiaire, de préférence la N,N-diméthylamine, la N,N-diethylamine, l'aniline, la N,N-diéthylaniline, ou la N,N-éthylisopropylaniline ; un thioether linéaire ou cyclique, de préférence le diméthylsulfure ; un amino-ether, de préférence la morpholine ; une phosphine, de préférence la triphénylphosphine, et très préférentiellement le composé de formule (II) est la N,N-diethylaniline (DEA). 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit composé de formule générale (III) est un dialkylsulfate, un acide sulfurique bisaryloxyalkylester, un bisalkyloxysulfonyloxyalkane, un dioxathiolanedioxide, et très préférentiellement le dimethylsulfate (Me2SO4). 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que les quantités de base de Lewis et d'ester inorganique sont comprises entre 1 et 2 équivalents par rapport au borohydrure métallique. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la mise en contact des composés (I), (II) et (III) dans l'étape 1) s'effectue dans n' importe quel ordre, à une température comprise entre 0 C et 75 C et le milieu réactionnel ainsi obtenu est maintenu, sous agitation, à une température ambiante, pendant une durée comprise entre 0. 5 et 4 heures. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les composés de formule IV, lorsque n est égal à zéro répondent plus particulièrement à la formule générale (IVa) dans laquelle, R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié inférieure en C1-8 et de préférence un méthyle, un éthyle, un groupe n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec. -butyle, tert. -butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en Ci-1. comme par exemple, un benzyle, un phényléthyle, un méthylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en CI-5 notamment du type methyle, ethyle, n-propyle, isopropyl, n-butyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy ; R7, R8 et R11 représentent indépendamment un atome d' hydrogène, un groupe alkyle inférieur en C1-8 notamment du type méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle, un groupe aryle en C6-12 comme par exemple phényle, 1-naphthyle, 2naphthyle, ou un groupe arylalkyle en C7-12, de préférence un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitué à la condition que R7 et R8 soient différents ; R6 et R7 peuvent former ensemble un groupe alkylène en CI-6 optionnellement substitué comme par exemples un methylene, dimethylène, trimethylène, tetramethylène ; R8 et R11 peuvent former ensemble un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle benzènique comme par exemple un trimethylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phenylenemethylène, o-phenylenedimethylène et C1 représente un atome de carbone asymétrique. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les composés de formule IV, lorsque n est égal à 1 répondent plus particulièrement à la formule générale (IVb) dans laquelle, R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié inférieure en C1-8 du type notamment methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.-butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en CI-15 comme par exemple, un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en CI-5 du type notamment methyle, ethyle, n-propyle, isopropyl, n-butyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, R6,R7,R8,R9,R10,R11 et R12 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieure en Ci-8 notamment du type methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle, un groupe aryle en C6-12 notamment phenyle, 1-naphthyle, 2naphthyle , ou un groupe arylalkyle en C7-12 notamment un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitué à la condition que R7 et R8 soient différents, R6 et R7 peuvent former ensemble un groupe alkylène inférieur en C3-6 optionnellement substitué et notamment un methylene, dimethylène, trimethylène, tetramethylène, R8,R11 ou R8,R9 ou R9,R11 peuvent former ensemble un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle benzènique notamment un trimethylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phenylenemethylène, o-phenylenedimethylène et C1 représente un atome de carbone asymétrique. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que ledit produit de formule (IVb) est le ss,ss-diphenyl-2- pyrrolidineethanol, le j3,P-di(t-butyl)-2-piperidineethanol ou le 2-phenyl-4-hydroxypiperidine. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les composés de formule IV, lorsque n est égal à 2 répondent plus particulièrement à la formule générale (IVc) : dans laquelle, R6 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1-8 et notamment un groupe methyle, ethyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec. -butyle, tert.butyle, pentyle ou un groupe arylalkyle en C1-15 et notamment un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, qui peut être éventuellement substitué par un alkoxy ou un alkyle en C1-5 et notamment un groupe methyle, ethyle, n-propyle, isopropyl, nbutyle, sec-butyle, tertio-butyle, pentyle, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentoxy ; R,R8,R9,R1o,R11,R12,R13 et R14 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieure en C1-8 et notamment un groupe methyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle, pentyle , un groupe aryle en C6-12 et notamment un groupe phenyle, 1naphthyle, 2-naphthyle, ou un groupe arylalkyle en C7-12 comme par exemple, un benzyle, un phenylethyle, un methylbenzyle, lesdits groupements aryle ou arylalkyle pouvant être substitués par un alkyle en C1-5 ou un tel que cités précédemment, à condition que R7 et Ra soient différents ; R6 et R7 peuvent former ensemble un groupe alkylène inférieur en C3-6 optionnellement substitué et notamment un groupe un methylene, dimethylène, trimethylène, tetramethylène ; R9 et Ra peuvent former ensemble un groupe alkylène optionnellement substitué ou fusionné avec un cycle benzènique comme par exemple un trimethylène, tetramethylène, pentamethylène, o-phenylenemethylène, o-phenylenedimethylène. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la quantité du composé de formule (IV) mise en réaction est comprise entre 0,005 et 0,2 équivalent par rapport au borohydrure métallique. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le composé de formule (IV) est le a,a-diphenylpyrrolidinemethanol optiquement actif. 12. Procédé de synthèse in situ d'alcools chiraux ou de synthèse d'amines chirales, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation in situ du complexe selon l'une quelconque des revendication 1 à 12 puis l'introduction de cétones et/ou d'étheroxymes en vue de leur réduction. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que ledit complexe est un composé chiral de formule générale (V), dans laquelle, R6,R,R$,R9,R1o,R11,Rlz et n ont les mêmes définitions que dans la formule (IV). 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 ou 13, caractérisé en ce que lesdites cétones répondent à la formule générale (VI) ci-dessous et sont réduites en alcools optiquement actifs de formule générale (VII) cidessous : où R15 et R16 sont différents, R15 et R16 sont inertes à la réduction, sont des radicaux organiques éventuellement substitués et peuvent ensemble former un cycle saturé ou non. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que la réduction asymétrique des composés de formule (VI) s'effectue dans les conditions opératoires suivantes : - les composés de formule (VI) sont additionnés, lentement, sous agitation, pendant une durée comprise entre 0,5 et 10 heures. - la température est comprise entre 0 C et 75 C. - la quantité de cétone prochirale est 10 à 1000 supérieure à celle de l'amino-alcool de formule (IV) mis en réaction. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le composé de formule (VI) est le 1-(2-thienyl)-3chloro-propanone et est ajouté en quantité de 100 fois supérieure par rapport au composé a , a- diphenylpyrrolidinemethanol optiquement actif. 17. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 à 16, caractérisé en ce que le complexe de formule (V) préparé in situ, est utilisé pour réduire les éthers d'oximes de formule générale (VIII) en amines optiquement actives correspondants de formule générale (IX) où R17 et R18 sont différents et la chiralité de l'amine secondaire obtenu, est définie par l'atome de carbone porteur de la fonction amine ; R17 et R18 sont inertes à la réduction et sont des radicaux organiques indépendamment substitués par quel groupement, peuvent ensemble former un cycle saturé ou non ; R19 représente un alkoxy, un aryloxy, un arylalkoxy.