FR 2838649 A1 20031024 FR 0204926 A 20020419 COMPOSITION ANTI-VIH, PROCEDE DE FABRICATION ET MEDICAMENT DESCRIPTION Domaine technique La présente invention se rapporte à une composition anti-VIH et à son procédé de fabrication. Elle se rapporte également à l'utilisation de ladite composition pour la fabrication d'un médicament antiVIH. L'entrée du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) dans la cellule est une étape essentielle du cycle infectieux viral. Ce processus se divise en deux phases correspondant à l'interaction du virus à la surface cellulaire au niveau de récepteurs spécifiques de l'hôte, et à la pénétration du matériel génétique du virus dans la cellule cible. Au cours des dix dernières années, les mécanismes d'adhésion du VIH à la surface cellulaire se sont considérablement clarifiés. Les partenaires moléculaires impliqués sont maintenant bien définis tel qu'exposé dans les documents [1, 2] de la liste de référence annexée. Du côté du virus, les glycoprotéines d'enveloppe gp120 et gp41 constituent la "clef de voûte" du complexe d'interaction virus/cellules. Dans un premier temps, gp120 s'associe avec une protéine transmembranaire de la cellule hôte, CD4. Cette interaction provoque un changement conformationnel de gpl20 qui va exposer un épitope particulier, dit "CD4 induit" (CD4i). CD4i constitue un site de fixation pour certains membres de la famille des récepteurs des chimiokines (principalement CXCR4 et CCR5), qui vont jouer un rôle de co-récepteur de gpl20 à la surface cellulaire. Cette deuxième interaction gpl20/CCR5 ou gpl20/CXCR4 provoque alors une réorganisation du complexe protéique gpl20/gp41. Cette réorganisation expose gp41 ce qui permet alors l'initiation de la fusion des membranes cellulaires et virales, et l'entrée du matériel génétique viral dans la cellule. Ces travaux permettent de définir deux nouvelles cibles thérapeutiques : l'inhibition de l'interaction de la gpl20 avec CD4 et CCR5 ou CXCR4, et l'inhibition de la fusion [3]. Art antérieur Les références entre crochets [] renvoient à la liste de références annexée. Dans le domaine de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) les trithérapies associant inhibiteurs nucléosidiques, non nucléosidiques et/ou antiprotéases ("HAART" pour "Highly Active Antiretroviral Treatment") ciblent la réplication et la maturation du virus. Ces traitements permettent une réduction importante de la charge virale, mais ils ne permettent pas une éradication totale du virus dans l'organisme. En effet, l'arrêt de la prise de médicaments, même après plusieurs années de traitement, se traduit invariablement par une remontée rapide de la virémie plasmatique. Outre cet inconvénient, ces traitements présentent une toxicité importante et de nombreux effets secondaires. Dans le cadre de la recherche de nouveaux traitements contre le SIDA, les processus d'adsorption du virus sur la cellule hôte constituent une cible thérapeutique particulièrement attractive, du fait notamment que cette étape se déroule à l'extérieur de la cellule. Des peptides se liant à gp41 et inhibant son activité de fusion ont été développés [4, 5]. Les études cliniques en cours donnent des résultats positifs, indiquant que l'inhibition de la fusion, et donc de l'entrée du virus correspond effectivement à une cible thérapeutique intéressante. Concernant l'attachement du virus, différentes études ont exploré l'utilisation de CD4 soluble pour inhiber l'interaction du virus avec le CD4 exprimé à la surface des cellules cibles du VIH. Cette solution s'est révélée inefficace, parce qu'en se fixant aux virus, le CD4 soluble expose l'épitope CD4i, et favorise en fait l'interaction du virus au co-récepteur CCR5 ou CXCR4, ce qui dans certains cas augmente l'infection [6]. En plus de CD4, les co-récepteurs sont aussi des sites d'attachement du virus sur les cellules. Les ligands naturels de ces co-récepteurs sont des chimiokines, notamment RANTES et MIP pour CCR5, et SDF pour CXCR4. In vitro ou sur des cellules en culture, ces chimiokines inhibent l'interaction du virus avec les cellules [7,8], mais induisent aussi un certain nombre de réponses cellulaires les rendant difficile à utiliser d'un point de vue thérapeutique. Un certain nombre de composés tels que l'AMD301 ou des peptides se liant aux co-récepteurs ont aussi des effets anti- viraux [9,10]. Cependant, en ciblant les co-récepteurs du VIH, ces différentes molécules bloquent également les fonctions intrinsèques de la cellule liée à l'utilisation de ces co-récepteurs. Outre ces récepteurs cellulaires, le VIH est capable de se fixer à d'autres molécules présentes sur les cellules qu'il infecte, telles que DC-SIGN, les sphyngolipides ou encore les héparanes sulfates [11]. Les héparanes sulfates sont des polysaccharides complexes appartenant à la famille des glycosaminoglycanes (GAGs). Ils sont présents en abondance à la surface cellulaire et dans les matrices interstitielles, où ils sont trouvés ancrés sur le domaine extracellulaire de glycoprotéines particulières, les héparanes sulfates protéoglycanes (HSPG). Découverts il y a un demi-siècle à partir des préparations d'héparine (un autre type de GAG possédant des propriétés très voisines), les HS se distinguent de toute autre macromolécule biologique par la diversité de leur structure et des fonctions qu'ils exercent. Ils sont capables notamment de fixer la gpl20 du VIH, et le virus utilise cette propriété pour s'adsorber à la surface des cellules cibles. Le site d'interaction des héparanes sulfates sur la gp120 est localisé sur une structure variable, appelée boucle V3 [12]. Néanmoins, le rôle exact de ces polysaccharides au cours de l'infection par le VIH reste peu clair. Des études ont montré que l'élimination des héparanes sulfates exprimés à la surface des cellules contribuait à rendre celles-ci moins permissives à l'infection par le virus [11] démontrant l'importance de cette molécule pour l'attachement et l'entrée du virus. Sur la base de ces observations, différentes molécules polyanioniques de type héparine ont été développées pour inhiber l'interaction du virus avec les cellules. Cependant, les premiers essais cliniques n'ont montré que peu ou pas d'activité de ces molécules, et des effets toxiques ont pu être observés dans certains cas [13,14]. Il apparaît donc nécessaire de mettre au point de nouveaux traitements contre le SIDA, moins contraignants, entraînant moins d'effets secondaires et permettant d'éviter les échappements, c'est à dire l'apparition de virus résistants, ne répondant plus aux traitements. Il est en outre nécessaire de trouver d'autres thérapies contre le VIH dirigées sur de nouvelles cibles. C'est dans ce contexte que les inventeurs ont réalisé la présente invention. Exposé de l'invention La présente invention a précisément pour but de pallier les inconvénients précités en fournissant une nouvelle composition utilisable en tant qu'agent antiVIH. Cette composition est capable de bloquer l'entrée du virus du SIDA dans ses cellules hôtes. A ce titre, elle est utilisable pour la préparation d'un médicament, en particulier d'un médicament destiné au traitement du sida. La composition de la présente invention est caractérisée en ce qu'elle comprend un polyanion et une molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20. Ainsi, conformément à la présente invention, les inventeurs ont réunis au sein d'une seule composition d'une part un polyanion, par exemple de type héparine ou héparane sulfate, et d'autre part une molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gp120, par exemple d'un peptide CD4 soluble. Ils ont montré que cette composition permet d'inhiber, de manière inattendue, à la fois l'interaction virus-héparanes sulfates de membranes cellulaires, en bloquant la boucle V3, et l'interaction virus-co-récepteurs, en bloquant le site CD4i. Les inventeurs ont en effet montré qu'il existe en fait deux domaines ou sites d'interaction des polyanions de type héparine ou héparane sulfate sur la gpl20. Le premier est la boucle V3, le second est le domaine CD4i. Ils ont montré (voir exemples ci-dessous) que l'héparine, ou des fragments d'héparine de taille suffisante, en présence d'un peptide CD4, interagit avec le domaine CD4i de la protéine virale gpl20 et que cette combinaison inhibe fortement l'interaction gpl20/anticorps 48d ou 17b. 48d ou 17b sont utilisés comme mîmes des corécepteurs. Ce blocage du VIH avec la composition de la présente invention est d'autant plus inattendu que l'homme du métier sait que la molécule CD4 utilisée seule, peut avoir l'effet inverse de celui recherché car elle expose les domaines d'interaction avec les corécepteurs, et peut donc augmenter l'infectivité par le virus. La composition de la présente invention vise donc une nouvelle cible thérapeutique au moyen d'héparine ou autres polyanions en présence du peptide CD4, à savoir le blocage de l'interaction du VIH avec ses corécepteurs. Cette solution est très intéressante du point de vue thérapeutique pour inhiber l'attachement du virus sur les cellules car elle cible le virus luimême et non les cellules. Elle est donc au premier abord dépourvue des effets cellulaires qui sont observés avec les produits de l'art antérieur lorsque ce sont les co-récepteurs qui sont ciblés. En outre la toxicité de la composition de la présente invention pour un organisme est inférieure à la plupart des composés chimique de l'art antérieur du fait de la nature de ses constituants. Selon l'invention, le polyanion peut être choisi avantageusement dans le groupe constitué de l'héparine, de l'héparane sulfate, et d'un polyanion équivalent à l'héparine ou à l'héparane sulfate. Il s'agit par exemple du Dextran sulfate (marque de commerce, Ueno fine chem), du Curdlan sulfate (marque de commerce, Ajinomoto), du Naphtalene-2 sulfonate polymer (marque de commerce, Procept), du Pentosan polysulfate (marque de commerce, Baker norton pharm ; Hoechst), ou du Resobene (marque de commerce). La structure du disaccharide constitutif (élément de base) de l'héparine et de l'héparane sulfate selon la présente invention est de formule (I) suivante : Il est préférable que le polyanion ne soit pas trop long, car il aurait une activité anticoagulante, non souhaitée dans la présente invention, et formerait des liaisons aspécifiques avec différentes protéines, notamment la thrombine ou l'antithrombine III. Sa longueur sera de préférence similaire à une chaîne d'héparine ayant un degré de polymérisation tel que défini ci-dessous. Le polyanion présente de préférence au moins deux groupes anioniques par disaccharide. Selon la présente invention, lorsque le polyanion est de l'héparine ou de l'héparane sulfate, il aura de préférence un degré de polymérisation dp de 10 à 24, avantageusement de 12 à 24, de préférence de 16 à 22. Selon l'invention, l'héparine, l'héparane sulfate ou le polyanion équivalent à l'héparine ou à l'héparane sulfate peut avoir un degré de polymérisation dp de 12 à 20, par exemple de 15 à 17. Selon l'invention, le polyanion peut être préparé par dépolymérisation partielle d'héparine ou d'héparane sulfate par une méthode enzymatique, par exemple au moyen d'héparinase, ou chimique, par exemple au moyen d'acide nitreux. Lorsqu'ils sont obtenus chimiquement, les héparanes peuvent être définis par la présence de glucosamine N-sulfatée ou N-acétylée, ou non substituée en position N, liée à un acide uronique (acide glucuronique ou acide iduronique) avec une proportion variable de groupe sulfate. Des mîmes structuraux de ces oligosaccharides peuvent être obtenus par synthèse chimique. Selon l'invention, la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20 peut être choisie parmi un peptide CD4 ou un dérivé de ce peptide, ou encore un anticorps monoclonal se fixant sur la protéine virale gp120 et capable d'activer ladite protéine gpl20 de façon équivalente au peptide CD4. Lorsqu'il s'agit d'un peptide CD4, il est de préférence soluble pour les raisons évidentes de faciliter son interaction avec la protéine virale gpl20 en milieu liquide, et de faciliter son accès à sa cible. Selon l'invention, avantageusement, le peptide CD4 est de séquence (I) suivante : Cys ou TPA - P1 - Cys - P2 - Cys - P3 - Cys - Ala ou Gln - Gly ou (D)Asp ou Ser - Ser ou His ou Asn - XaaJ - Cys - Thr ou Ala - Cys- Xaak - NH2 dans laquelle TPA représente l'acide thiopropionique, XaaJ représente la (3-napthylalanine, la phénylalanine ou la bi-phénylalanine, Xaak représente Gly, Val ou lieu, P1 représente 3 à 6 acides aminés, P2 représente 2 à 4 acides aminés et P3 représente 6 à 10 acides aminés, les acides aminés dans P1, P2 et P3 étant naturels ou non naturels, identiques ou différents et P1, P2 et P3 ayant ou non une séquence commune, ledit peptide présentant une conformation en épingle à cheveux (3 dont le coude 5 est formé par les résidus acides aminés Ala ou Gln - Gly ou DAsp ou Ser-Ser ou His ou Asn- Xaaj de sa séquence (A). En effet, ces peptides montrent une très grande affinité pour la protéine virale gpl20. Des exemples de tels peptides utilisables conformément à la présente invention sont les peptides de séquences IDn l à IDn 18 de la liste de séquences annexée ou des peptides équivalents. Ces peptides peuvent être préparés par les techniques classiques de synthèse chimique en phase solide ou de recombinaison génétique. Lorsque la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20 est un anticorps, il peut être choisi par exemple parmi ceux décrits dans le document Sullivan N, Sun Y, Binley J, Lee J, Barbas CF 3rd, Parren PW, Burton DR, Sodroski J, Déterminants of human immunodeficiency virus type 1 envelope glycoprotein activation by soluble CD4 and monoclonal antibodies. J Virol 1998 ; 72(8) : pp.6332-6338. Selon un premier mode de réalisation de la présente invention, le polyanion et la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20 sont mélangés dans ladite composition. Cette composition conforme à la présente invention permet d'exposer le site d'interaction avec les corécepteurs (site CD4i) et, de façon concomitante, de bloquer ce site par la partie oligosaccharidique constituée par le polyanion. Suivant ce premier mode de réalisation, le polyanion et la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20 sont avantageusement mélangés dans ladite composition en des proportions de 1 à 10 mole(s) de polyanion pour 0,5 à 1,5 mole de molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20. De préférence de 5 moles de polyanion pour 1 mole de molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20. La présente invention se rapporte également à un procédé de fabrication de la composition suivant ce premier mode de réalisation de l'invention, comprenant les étapes suivantes : préparation du polyanion, - préparation de la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20, mélange du polyanion et de la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gp120 préparés de manière à obtenir ladite composition. Le mélange sera de préférence réalisé dans un tampon biologique pour pouvoir être utilisé pour fabriquer un médicament administrable. Le pH est de préférence d'environ 7, et la solution contient par exemple 15g/1 de NaCl. Selon un deuxième mode de réalisation de la présente invention, le polyanion et la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20 sont liés entre eux dans ladite composition. Ils forment un hybride polyanion/molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20. Par exemple, selon l'invention, le polyanion et la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20 sont liés entre eux au niveau d'une des extrémités du polyanion. Lorsque le polyanion utilisé est de courte taille, par exemple avec un degré de polymérisation dp de 10 à 12, il peut être nécessaire de lier le polyanion et la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20 au moyen d'un bras espaceur, ceci afin de permettre à l'hybride formé de se fixer sur l'ensemble de ses cibles sur la protéine virale gp120. Ce peut être le cas aussi, lorsque la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20 est trop courte. Le bras espaceur peut être tout polymère, de préférence soluble dans les tampons aqueux, de longueur appropriée. On peut citer par exemple les polyosides ou polyglycols. Il peut s'agir par exemple du polyéthylèneglycol : (CH2CH20)n- Des préparations de bras espaceurs de ce type utilisables dans la présente invention ont été décrites largement dans l'art antérieur, par exemple dans les documents [18] et [19] (voir liste de références annexée). La présente invention se rapporte également à un procédé de fabrication de la composition selon le deuxième mode de réalisation de l'invention, comprenant les étapes suivantes : - préparation du polyanion, préparation de la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gp120, liaison du polyanion et de la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gp120 préparés de manière à obtenir ladite composition. La liaison du polyanion avec la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i peut être formée par toutes les techniques connues de l'homme du métier, par exemple pour lier un polyanion et un peptide. Par exemple, les différentes méthodes décrites dans les documents [15], [16] et [17] (voir liste de références annexée) pour coupler un oligosaccharides à un polypeptide sont utilisables dans la présente invention. Selon la présente invention, pour les raisons évoquées ci-dessus, il est aussi possible d'utiliser tout type d'agent pontant, ou bras espaceur, se fixant d'une part sur une extrémité de l'oligosaccharide et d'autre part sur une partie de CD4 non essentielle à sa fonction. Le bras espaceur peut être un de ceux précités. Sa préparation peut être réalisée de la manière décrite dans les documents [18] et [19] . La molécule hybride de la présente invention a un triple intérêt : elle se fixe à la protéine virale gpl20 sur le site d'interaction de CD4, sur la boucle V3, lorsque ces gpl20 sont issues de virus utilisant CXCR4 comme co-récepteur, et sur le domaine d'interaction avec les co-récepteurs (domaine CD4i), comme schématisé sur la figure 7 annexée. Elle permet donc de bloquer simultanément tous les domaines que la gpl20 utilise pour interagir avec ses récepteurs et corécepteurs cellulaires. D'autres caractéristiques et avantages apparaîtront à l'homme du métier à la lumière des exemples ci-dessous, donnés à titre illustratif et non limitatif, en références aux figures et séquences annexées. Brève description de la liste de séquences Les séquences IDn l à IDn 18 de la liste de séquences annexée sont des exemples non limitatifs de molécules capables d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gp120 au sens de la présente invention. Ces molécules sont des peptides issus du CD4 humain (SeqIDn l), ou des peptides artificiels issus ou dérivés de peptides de venin de scorpion (SeqIDn 2 à 18) . Brève description des figures - La figure 1 est un graphique représentant la quantité de gpl20/CD4, en unités de résonance (RU), fixée sur l'héparine en fonction du temps t (en secondes) pour différentes concentrations de CD4 (en nM) : courbes de bas en haut : 0 ; 50 ; 100 ; 250 ; 500 nM. - La figure 2 est un graphique représentant la quantité de gpl20/CD4, en unités de résonance (RU), fixée sur l'héparine en fonction de la concentration de CD4 (en nM). La figure 3 est un graphique représentant l'évolution de l'interaction protéine virale gp120/anticorps 48d (réponse RU) en fonction du temps (en secondes) pour différentes concentrations en peptide CD4 (en nM) courbes de bas en haut : 0 ; 50 ; 100 ; 250 ; 500 nM. - La figure 4 est un graphique représentant l'inhibition de l'interaction du complexe gp120/CD4 avec l'anticorps 48d (réponse RU) en fonction du temps (en secondes) par différentes concentrations d'héparine H (en nM) courbes de haut en bas : 0 ; 3 ; 6 ; 12 ; 30 g/ml. - La figure 5 est un graphique représentant l'inhibition la quantité de complexes de gp120/CD4 fixés sur 48d en fonction de la taille du fragment d'héparine en degré de polymérisation, de dp 0 à dp 18 (courbes du haut en bas : dp 0 ; dp 2; dp 4; dp 6; dp 8 ; dp 10 ; dp 12; dp 14; dp 16; dp 18). - La figure 6 est un graphique représentant la quantité de complexes de gp120/CD4 fixés sur 48d en fonction de la taille du fragment d'héparine à partir des données représentées sur la figure 5. La figure 7 est un dessin montrant schématiquement la protéine virale gp120, et l'interaction d'une composition conforme au deuxième mode de réalisation de la présente invention avec la protéine virale gpl20. Sur cette figure, sCD4bs ( s pour soluble, et bs pour binding site ) = site de liaison à CD4, V3 = boucle V3, CD4ni = site de liaison au co-récepteur non-induit ( ni ) (non accessible), CD4i = site de liaison au co-récepteur induit par la liaison de CD4 à gpl20( i pour induit), CD4/H = molécule hybride peptide CD4/héparine ou héparane sulfate selon le deuxième mode de réalisation de la présente invention, et H = héparine ou héparane sulfate. - Les figures 8 a) à h) sont des représentations graphiques de l'interaction de complexes de protéine virale gp120 et gp120/CD4 sur une biopuce de détection activée avec de l'héparine, à différentes concentrations de protéine virale gp120 . 0 nM (a) ; 0,62 nM (b) ; 1,25 nM (c) ; 2,5 nM (d) ; 5 nM (e) ; 10 nM (f) , 20 nM (g) et 40 nM (h) , avec une préincubation (lignes continues) ou sans préincubation (lignes discontinues) avec 80 nM de CD4 soluble. - La figure 9 est une représentation graphique de l'inhibition de l'interaction gpl20/CD4 par de l'héparine et des oligosaccharides d'héparine (H) sur une biopuce de détection activée par mAbl7b. La protéine virale gpl20 (5 nM) a été préincubée successivement avec un peptide CD4 (10 nM) et avec des concentrations d'héparine ([H] ) à 0 nM (courbe a) ; 2,1 nM (b) ; 4,2 nM (c) ; 8,3 nM (d) ; et 16,7 nM (e), avant d'être injectée sur la surface mAbl7b. - La figure 10 est une représentation graphique de l'inhibition de l'interaction gp120/CD4 par de l'héparine et des oligosaccharides d'héparine (H) sur une biopuce de détection activée par mAbl7b. La protéine virale gpl20 (5 nM) a été préincubée successivement avec un peptide CD4 (10 nM) et avec une concentration d'héparine de 40 nM, avec différents degrés de polymérisation : dp 0 (courbe 1) ; dp 2 (courbe 2) ; dp 4 (courbe 3) ; dp 6 (courbe 4) ; dp 8 (courbe 5) ; dp 10 (courbe 6) ; dp 12 (courbe 7) ; dp 14 (courbe 8) ; dp 16 (courbe 9) ; dp 18 (courbe 10), avant d'être injectée sur la surface mAbl7b. - La figure 11 représente l'absorbance à 230 nm de différentes fractions (F) de 15 ml obtenues lors d'une synthèse enzymatique d'héparine à des degrés de polymérisation dp allant de 2 à 10 (le dp correspond au chiffres indiqués sur la courbe). EXEMPLES Dans les exemples suivants, les analyses d'interaction gp120-héparine ont été effectuées par résonance plasmonique de surface (système BIAcore (marque de commerce)). Cette technique qui permet d'effectuer des mesures d'interaction en temps réel, présente également l'avantage de proposer un modèle proche de la réalité physiologique, où l'héparine immobilisée sur une biopuce de détection ("sensochip") constitue une interface bidimensionnelle à l'image de la surface cellulaire. Exemple 1 : SYNTHESE D'UN PEPTIDE CD4 UTILISABLE POUR FABRIQUER LA COMPOSITION DE LA PRESENTE INVENTION Un peptide de la liste de séquences annexée est synthétisé par synthèse chimique en phase solide avec un synthétiseur automatique de peptides Applied Biosystems, mod. 433A, et en chimie Fmoc, qui utilise le groupement Fluorenylméthyloxycarbonyle (Fmoc) pour la protection temporaire de la fonction a-aminique des acides aminés. Les groupements protecteurs utilisés pour prévenir les réactions secondaires des chaînes latérales des acides aminés, dans cette stratégie Fmoc, ont été le tertio-butyle éther (tBu) pour les résidus Ser, Thr et Tyr ; tertio-butyle ester (OtBu) pour Asp, Glu ; trityle (Trt) pour Gln, Asn, Cys, His ; tertio-butyloxycarbonyle (Boc) pour Lys et 2,2,5,7,8-pentametylchromane-6-sulfonyle (Pmc) pour Arg. La réaction de couplage se déroule avec un excès de 10 équivalents d'acides aminés (1 mmol) par rapport à la résine (O,lmmol). L'acide aminé protégé est dissous dans 1 ml de N-methylpyrollidone (NMP) et 1 ml d'une solution de 1-N-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) 1M dans le solvant NMP. 1 ml d'une solution de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) 1M est alors ajouté. Après 40 à 50 minutes d'activation, l'ester actif formé est transféré dans le réacteur qui contient la résine. Avant cette étape de transfert puis de couplage, la résine est déprotégée de son groupement Fmoc par une solution de 20 % de pipéridine dans le NMP. L'excès de pipéridine est enlevé par lavage à la NMP après 5 à 10 minutes environ. Après synthèse du peptide, le peptide-résine est traité à 5 reprises avec une solution de 2% d'hydrazine dans la DMF. Le couplage d'un bras de liaison est réalisé pendant une heure à température ambiante dans la DMF avec 10 équivalents d'acide Fmoc-8-amino-3,6dioxaoctanoïque utilisant le réactif HBTU en présence de diisopropyléthylamine. Le groupement Fmoc est ensuite déprotégé avec 20% de pipéridine dans la DMF. Le peptide-résine est dès lors traité avec 10 équivalents de réactif de Traut (hydrochlorure de 2iminothiolane (Sigma) en présence de DIEA. Le peptide est enfin libéré et déprotégé comme décrit ci-dessous. Le clivage de la résine et des groupements protecteurs présents sur les chaînes latérales ont été réalisées simultanément par traitement du peptide lié à la résine par de l'acide trifluoroacétique (TFA). Avant d'effectuer le clivage, la résine a été lavée plusieurs fois au dichlorométhane (DCM) et enfin séchée. Le réactif utilisé lors du clivage est un mélange acide contenant 81,5 % de TFA et les piégeurs phénol (5 %), thioanisole (5 %), eau (5 %), éthanedithiol (2,5 %) et tri-isopropylsilane (1 %). La résine a été traitée avec ce mélange pendant trois heures sous agitation et à température ambiante, à raison de 100 ml de solution par gramme de résine. Le peptide libre en solution a été récupéré par filtration. Le peptide a été ensuite précipité et lavé à froid dans l'éther de diisopropyle puis dissous dans de l'acide acétique à 20 % et lyophilisée. Le peptide récupéré après lyophilisation, le brut de synthèse, se trouve sous forme réduite, c'est-à-dire que les ponts disulfure intrachaînes ne sont pas formés. La formation de ces liaisons covalentes a été réalisée en utilisant le couple redox cystamine/cystéamine. Le brut de synthèse a été repris dans l'eau ajoutée de TFA 0,1 % (v/v) et de chlorure de guanidinium 6M pour faciliter sa dissolution, à raison de 2,0mg.ml-1. Cette solution a ensuite été ajoutée au goutte-à-goutte, diluée à 0,2 mg/ml-1, au tampon de réduction, composé de Tris/HCl 100mM, pH 7,8, et de cystéamine 5 mM. La cystamine (oxydant) 0,5 mM en final, a été ajoutée après 45 minutes de réaction à température ambiante. Le milieu est amené à pH 3,0 après 30 minutes. La cystéamine permet de réduire les groupements thiols présents sur le peptide. A l'air libre, elle s'oxyde et permet l'oxydation de cystéines et donc le repliement du peptide par formation de ponts disulfure intrachaînes. La cystamine ajoutée en fin de manipulation permet de parfaire le repliement. Le bon déroulement de l'oxydation est vérifié par chromatographie analytique en comparant les temps de rétention des produits brut et oxydé, plus importants pour le premier. Les peptides ont été purifiés par chromatographie liquide haute performance en phase inverse sur une colonne préparative Vydac C18 (1,0 x 25,0 cm). On a utilisé un gradient linéaire 0-60 % d'acétonitrile dans une solution aqueuse d'acide trifluoroacétique à 0,1 % pendant 90 minutes. Les fractions du pic majeur ont été analysées par HPLC analytique; les fractions ne présentant qu'un seul pic ont été rassemblées et lyophilisées. Les produits ainsi obtenus ont été analysés par spectrométrie de masse. Il s'agit des peptides de la liste de séquence annexée. EXEMPLE 2 : SYNTHESE D'UN POLYANION DE TYPE HEPARINE OU HEPARANE SULFATE UTILISABLE POUR LA COMPOSITION DE LA PRESENTE INVENTION A) Synthèse enzymatique Une molécule d'héparine ou d'héparane sulfate ayant un degré de polymérisation dp défini est synthétisée. 6 g d'héparine sont solubilisées dans un tampon contenant 5 mM de tris, 2 mM de CaCl2, 50 mM de NaCl et 0,1 mg/ml d'albumine. Le pH est ajusté à 7,5 avec de l'acide acétique. Cette solution est incubée à 25 C, avec de l'héparinase I (8 mU/ml) pendant environ 50 h (la réaction enzymatique est suivi par l'augmentation de la densité optique, mesurée à 232 nm). Le mélange est ensuite purifié par chromatographie de filtration sur gel. La phase solide est du Biogel P10, contenue dans une colonne de 1,50 m et 4,4 cm de diamètre, éluée à 1 ml/min avec du NaCl 0,25 M. La figure 11 représente l'absorbance à 230 nm des différentes fractions de 15 ml obtenues pour des degrés de polymérisation dp allant de 2 à 10. Les différents oligosaccharides (dp2, dp4, ..., etc. ) sont dialysés contre de l'eau puis lyophilisés. B) Synthèse par dépolymérisation chimique à partir de produit naturel Lorsque le matériel de départ est de l'héparine, on procède de la façon suivante : 1 g d'héparine est solubilisé dans 20 ml de sodium nitrite (NaN02) à 2,1 mg/ml. La solution est ajustée à pH 1,5 avec de l'acide sulfurique, puis incubée à 4 C pendant 3h. La réaction est arrêtée, et les oligosaccharides sont purifiés comme ci-dessus dans le paragraphe A). Lorsque le matériel de départ est de l'héparane sulfate, on procède de la façon suivante : 8 g d'héparane sulfate sont solubilisés dans 40 ml contenant 5 mM de tris, 2 mM de CaCl2, 50 mM de NaCl et 0,1 mg/ml d'albumine. Le pH est ajusté à 7,5 avec de l'acide acétique. Cette solution est incubée à 30 C, avec de l'héparinase III (25 mU/ml) pendant environ 72h. De héparinase III est ajoutée à nouveau, pour une période de 48h, puis les produits sont purifiés comme décrit ci-dessus dans le paragraphe A). EXEMPLE 3 SYNTHESE D'UNE COMPOSITION DE LA PRESENTE INVENTION : MELANGE D'UN PEPTIDE CD4 AVEC UN POLYANION Dans cet exemple, un peptide CD4 de l'exemple 1 est mélangé avec un héparane sulfate préparé dans l'exemple 2. Ces deux molécules sont mises en solution à une concentration deux fois supérieure à la concentration finale désirée. Ces mises en solutions sont effectuées dans un tampon physiologique. Par exemple PBS, TBS (Tris 50mM, NaCl 0,15M, pH 7,5), ou HBS (Hepes 20mM, NaCl 0,15M, pH 7,5). Les deux préparations sont ensuite mélangées volume à volume (1/1). EXEMPLE 4 SYNTHESE D'UNE COMPOSITION DE LA PRESENTE INVENTION : COUPLAGE D'UN PEPTIDE CD4 AVEC UN POLYANION Dans cet exemple, un peptide CD4 de l'exemple 1 est couplé avec l'héparane sulfate préparé dans l'exemple 2. L'héparane sulfate est incubé avec un excès molaire d'hydrazine ou de carbodihydrazide. Cette étape a pour fonction de placer un groupe hydrazine sur l'extrémité réductrice de l'oligosaccharide, lorsque celui-ci est préparé par dépolymérisation enzymatique, ou sur l'aldéhyde de l'oligosaccharide, lorsque celuici est préparé par dépolymérisation chimique à l'acide nitreux. Les carbohydrates du peptide CD4 soluble sont oxydés par traitement au périodate de sodium, la fonction aldéhyde ainsi créée est utilisée pour le couplage de l'oligosaccharide hydraziné. L'oligosaccharide, généralement en solution à 1 mM dans un tampon PBS (phosphate de sodium salin) est co-incubé avec un excès molaire (par exemple jusqu'à 100 fois) d'hydrazine ou de carbodihydrazide également en solution dans PBS. Le mélange réactionnel est incubé à température ambiante, puis purifié par dessalage ou dialyse contre de l'eau distillée, et finalement séché par évaporation sous vide ou lyophilisé. La molécule de CD4 soluble (sCD4) glycosilée (produite dans des cellules de mammifères ou des cellules d'insectes) est reprise dans un tampon phosphate 20 mM, pH 6,2 puis traitée par du périodate de sodium (10 mM) pendant 20 minutes, à 4 C et à l'obscurité. Pour éliminer le périodate de sodium, le mélange réactionnel est dessalé par gel filtration ou par dialyse contre le tampon phosphate. Le sCD4, dont les glycanes sont ainsi oxydés, est co-incubé avec un excès molaire d'oligosaccharide hydraziné à 4 C, pour former le complexe entre les deux molécules. Lorsque le CD4 n'est pas glycosilé, on procède de la manière décrite par Najjam et al. dans le document [17] . Il est aussi possible d'utiliser tout type d'agent pontant se fixant d'une part sur une extrémité de l'oligosaccharide et d' autre part sur une partie du peptide CD4 non essentielle à sa fonction. L'homme du métier n'aura pas de difficultés à mettre en #uvre ce procédé ou un procédé équivalent. EXEMPLE 5 : MISE EN EVIDENCE DE L'AUGMENTATION DE L'AFFINITE DE gp120 POUR L'HEPARINE PAR CD4 30unités de résonance (RU) d'héparine biotinylée sont immobilisées à la surface d'une biopuce ("sensorchip" Bl fabriquée par la société Biacore). gpl20 (hxbc2) à 50 nM est incubée pendant 1 heure 30 min avec des concentrations croissantes de CD4 soluble à 0,50, 100,250 ou 500 nM ; puis injectée sur la surface d'héparine à 10 ul/min. Les analyses d'interaction gpl20-héparine par résonance plasmonique de surface ont été effectuées en fonction du temps. Les courbes de la figure 1 correspondent à l'injection de gpl20 à 50 nM et de CD4 respectivement à 0,50, 100,250 ou 500 nM (respectivement pour les courbes de bas en haut sur cette figure). La figure 2 montre la quantité de gp120/CD4 fixée sur l'héparine en fonction de la concentration de CD4. Il apparaît qu'un rapport molaire de CD4 : gp120 d'environ 5 :1 la réponse maximum. Ces résultats montrent que l'exposition du domaine CD4i de la gp120 augmente fortement l'interaction de gp120 avec l'héparine. CD4i représente donc un nouveau site d'interaction avec l'héparine. EXEMPLE 6 : INTERACTION gp120/48D DEPENDENTE DE CD4 1250 RU d'anticorps 48d spécifique de l'épitope CD4i sont immobilisées à la surface d'une biopuce ("sensorchip" Bl) comme dans l'exemple 1 ci-dessus. La protéine virale gpl20 (hxbc2) à 50 nM est incubée pendant 1h20 avec des concentrations croissantes de CD4 soluble à 0,50, 100,250 ou 500 nM ; injectée sur la surface 48d à 10 ul/min. Les analyses d'interaction gpl20-héparine par résonance plasmonique de surface ont été effectuées en fonction du temps. Les courbes de la figure 3 correspondent à l'injection de gpl20 à 50 nM et de CD4 respectivement à 0,50, 100,250 ou 500 nM (respectivement pour les courbes de bas en haut sur cette figure). Cet exemple montre que l'interaction gpl20/48d dépend de CD4, et que 48d interagit avec CD4i, le domaine de reconnaissance des co-récepteurs. Cet anticorps peut donc être utilisé comme modèle de l'interaction de gpl20 avec un co-récepteur. EXEMPLE 7 : INHIBITION DE L'INTERACTION PROTEINE gp120 - 48d PAR L'HEPARINE La protéine gpl20 est co-incubée pendant 40 minutes avec CD4. Le mélange est ensuite divisé en 5 aliquots dans lesquels est ajoutée l'héparine (15 kDa) à différentes concentrations. Les concentrations finales dans les aliquotes sont : gpl20 : 50 nM ; CD4 : 250 nM et héparine : 0,3, 6,12 ou 30 ug/ml respectivement du haut en bas sur la figure 4. Sur la courbe du haut, pas d'héparine, on visualise l'interaction gpl20/CD4, toutes les autres courbes sont en présence d'héparine (de 3 à 30 g/ml respectivement du haut en bas, figure 4). Après 40 minutes d'incubation, les différents mélanges sont injectés sur la surface 48d. Les analyses d'interaction gp120-héparine par résonance plasmonique de surface ont été effectuées en fonction du temps. Les résultats obtenus sont représentés sur la figure 4. Ils montrent que l'héparine inhibe l'adsorption du complexe gpl20/CD4 sur la surface d'anticorps 48d. L'héparine s'avère d'ailleurs être un inhibiteur efficace puisque l'inhibition est pratiquement complète dès la plus faible des concentrations testées (3 ug/ml). Ceci montre que l'héparine entre en compétition avec 48d et se fixe donc sur CD4i. Cet exemple indique que l'activité inhibitrice des oligosaccharides (héparine), tels que définis cidessus, est obtenue en présence de CD4. Ce résultat permet de proposer l'utilisation d'une molécule hybride composé de CD4 et d'oligosaccharides de type héparine, liés de façon covalente ou d'un mélange de ces deux molécules. L'interaction directe du domaine CD4i avec un polyanion n'a jamais été décrite dans l'art antérieur, de même que l'inhibition de l'interaction gpl20anticorps 48d par un polyanion. Il n'existait pas de travaux montrant l'inhibition possible de gpl20 avec les co-récepteurs par une molécule de type héparine. Exemple 8 : INHIBITION DE L'INTERACTION gp120-48d PAR DES FRAGMENTS OLIGOSACCHARIDES DE TAILLES DEFINIES Les fragments oligosaccharides de tailles définies sont obtenus par dépolymérisation enzymatique. La protéine virale gpl20 est co-incubée pendant 60 minutes avec CD4 de façon à exposer le domaine CD4i. Le mélange est réparti en 8 aliquots et des fragments d'héparine de taille croissante, comprenant de 1 à 8 motifs disaccharides de base, soit un degré de polymérisation (dp) de 2 à 16, sont ajoutés pour donner des concentrations finales de 50 nM pour gpl20, 250 nM pour CD4 et 125 nM pour les fragments d'héparine (la masse moléculaire d'un disaccharide est d'environ 600 Da. Les mélanges sont ensuite injectés sur la surface 48d (figure 5). Les données obtenues permettent de représenter la quantité de complexes de gp120/CD4 fixés sur 48d en fonction de la taille du fragment d'héparine (figure 6). Ces résultats montrent que des oligosaccharides de taille égale ou inférieure à dp6 (3 disaccharides) n'ont pas la capacité de bloquer l'interaction du complexe gpl20/CD4 avec 48d. En revanche, l'interaction est complètement inhibée par les fragments dont la taille est supérieure à dp 10 et mieux encore à dpl2, à la concentration testée. Ces résultats révèlent par exemple qu'une concentration de 125 nM d'héparine ayant un degré de polymérisation égal à 16 (dpl6), soit 0,6g/ml, en présence de CD4 à 250 nM, inhibe 90 à 100% de l'interaction de l'anticorps 48d à la gpl20 (50 nM), ce qui confirme l'existence d'une interaction directe. De même, des oligosaccharides d'héparine de type dpl4 à dpl8 à 40 nM, inhibent l'interaction du complexe gp120 (5 nM)/CD4 (10 nM) avec l'anticorps 17b. Ces résultats montrent que l'héparine, une molécule de structure très voisine des héparanes sulfates, interagit également avec un deuxième site de fixation sur la gpl20. Ce site nommé CD4i, est un épitope uniquement exposé lorsque gpl20 interagit avec CD4, qui constitue le site de fixation des corécepteurs du VIH. Ces résultats montrent que la présence de CD4 qui a pour effet d'exposer le site CD4i augmente de façon très considérable l'interaction gp120-héparine ou gp120-héparane sulfate : ceci n'a jamais été décrit par ailleurs et constitue la première preuve d'une interaction possible entre gp120 et héparine ou héparane sulfate par l'intermédiaire du site CD4i. Une étude en modélisation moléculaire a montré que le site CD4i de la gpl20 est constitué d'acides aminés basiques. Ces résidus basiques sont alignés sur la surface de la protéine, et constituent effectivement un site d'interaction avec l'héparine, ou des oligosaccharides dérivés d'héparine ou d'héparane sulfate. Les inventeurs proposent donc par la présente une utilisation thérapeutique des composés poly-anioniques ciblant ce nouveau site d'interaction. L'approche consiste en l'utilisation conjuguée de polyanions et de molécules capables d'exposer l'épitope CD4i, en coadministration ou sous la forme d'une molécule hybride. Ce type de molécule bloque simultanément tous les domaines d'interaction de la gpl20 avec les cellules hôtes. Références bibliographiques [1] Chan D. C., Kim P.S. (1998) HIV entry and its inhibition. Cell 93 : 681-684. [2] Claphan P. R. 1997 HIV and chemokines : ligands cell surface receptors. Trends in cell biol. 7 : 264- 268. [3] Michael N. L., Moore J. P. (1999), HIV entry inhibitors : evading the tissue, Nat Med 5 : 740-2. [4] Chan D. C. Chutkowski C. T. Kim PS. 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Composition caractérisée en ce qu'elle comprend un polyanion et une molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gp120 choisie parmi un peptide CD4 ou un dérivé de ce peptide, ou encore un anticorps monoclonal se fixant sur la protéine virale gpl20 et capable d'activer ladite protéine gpl20 de façon équivalente au peptide CD4. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le polyanion est choisi dans le groupe constitué de l'héparine, de l'héparane sulfate, et d'un polyanion équivalent à l'héparine ou à l'héparane sulfate . 3. Composition selon la revendication 2, dans laquelle l'héparine, l'héparane sulfate ou le polyanion équivalent à l'héparine ou à l'héparane sulfate a un degré de polymérisation dp de 10 à 24. 4. Composition selon la revendication 2, dans laquelle l'héparine, l'héparane sulfate ou le polyanion équivalent à l'héparine ou à l'héparane sulfate a un degré de polymérisation dp de 12 à 20. 5. Composition selon la revendication 2, dans laquelle l'héparine, l'héparane sulfate ou le polyanion équivalent à l'héparine ou à l'héparane sulfate a un degré de polymérisation dp de 15 à 17. 6. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le peptide CD4 est de séquence (I) suivante : Cys ou TPA - P1 -Cys - P2 - Cys - P3 - Cys - Ala ou Gln - Gly ou (D) Asp ou Ser - Ser ou His ou Asn - XaaJ - Cys - Thr ou Ala - Cys- Xaak - NH2 dans laquelle TPA représente l'acide thiopropionique, XaaJ représente la ss-napthylalanine, la phénylalanine ou la bi-phénylalanine, Xaak représente Gly, Val ou Ileu, P1 représente 3 à 6 acides aminés, P2 représente 2 à 4 acides aminés et P3 représente 6 à 10 acides aminés, les acides aminés dans P1, P2 et p3 étant naturels ou non naturels, identiques ou différents et P1, P2 et P3 ayant ou non une séquence commune, ledit peptide présentant une conformation en épingle à cheveux (3 dont le coude est formé par les résidus acides aminés Ala ou Gln - Gly ou DAsp ou Ser-Ser ou His ou Asn- Xaaj de sa séquence (A). 7. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le peptide CD4 est choisi parmi les séquences IDn l à IDn 18 de la liste de séquences annexée. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le polyanion et la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20 sont mélangés dans ladite composition. 9. Composition selon la revendication 8, dans laquelle le polyanion et la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20 sont mélangés dans ladite composition en des proportions de 1 à 10 mole (s) de polyanion pour 0, 5 à 1,5 mole de molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gp120. 10. Composition selon la revendication 7, dans laquelle le polyanion et la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gp120 sont mélangés dans ladite composition en des proportions de 5 moles de polyanion pour 1 mole de molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans laquelle le polyanion et la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20 sont liés entre eux dans ladite composition. 12. Composition selon la revendication 11, dans laquelle le polyanion et la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gp120 sont liés entre eux au niveau d'une des extrémités du polyanion. 13. Composition selon la revendication 11, dans laquelle le polyanion et la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gp120 sont liés entre eux au moyen d'un bras espaceur de type polyéthylène glycol. 14. Procédé de fabrication d'une composition selon la revendication 8, comprenant les étapes suivantes : - préparation du polyanion, - préparation de la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20, - mélange du polyanion et de la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gp120 préparés de manière à obtenir ladite composition. 15. Procédé de fabrication d'une composition selon la revendication 11, comprenant les étapes suivantes : - préparation du polyanion, - préparation de la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20, - liaison du polyanion et de la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gp120 préparés de manière à obtenir ladite composition. 16. Procédé de fabrication selon la revendication 14 ou 15, dans lequel le polyanion est préparé par dépolymérisation partielle d'héparine ou d'héparane sulfate par une méthode enzymatique ou chimique. 17. Procédé de fabrication selon la revendication 14 ou 15, dans lequel la molécule capable d'induire l'exposition de l'épitope CD4i de la protéine virale gpl20 étant un peptide, celui-ci est préparé par synthèse chimique en phase solide ou par recombinaison génétique. 18. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament. 19. Utilisation d'une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du sida.