FR 2834212 A1 20030704 FR 0116934 A 20011227 UTILISATION D'UNE POUDRE A LIBERATION IMMEDIATE DANS DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NUTRACEUTIQUES La présente invention concerne l'utilisation d'une poudre à libération immédiate pour application buccale destinée à la préparation de compositions pharmaceutiques ou nutraceutiques. L'utilisation selon l'invention d'une poudre pour préparer une composition pharmaceutique ou nutraceutique, permet une libération rapide (ou flash ) de la substance active lorsque la composition la comprenant est administrée par voie mucosale. Des formes galéniques permettant une libération rapide d'une substance active sont déjà connues. Il s'agit de comprimés de type lyoc ou à délitement rapide dans la bouche comme par exemple la technologie FLASHTAB (ETHYPHARM), SOBLET, ou encore des systèmes de type films présentés sous forme de wafer , c'est-àdire des films pour application buccale permettant une dissolution plus ou moins rapide des substances actives. Ceci étant, ces deux formes galéniques présentent plusieurs inconvénients. Les comprimés souffrent d'une friabilité importante, ce qui rend délicate leur manipulation et par ailleurs leur temps de délitement est très souvent supérieur à 10 secondes. Les films sont difficiles à appliquer du fait de leur très faible épaisseur. En outre, les deux formes galéniques souffrent d'un inconvénient majeur en ce qu'elles ne permettent qu'une charge relativement faible en substance active, des excipients divers et variés étant nécessaires à leur intégrité structurelle. Les Sociétés Demanderesses ont donc cherché à développer une forme galénique pouvant pallier aux inconvénients rencontrés par les formulations antérieures. Elles ont ainsi réussi à mettre au point une poudre dont l'utilisation dans une composition pharmaceutique ou nutraceutique permet une libération rapide et immédiate de la substance active seule ou en association, lorsque ladite composition est administrée par voie buccale. Au sens de la présente invention, on entend par libération rapide et immédiate une libération de la totalité de la ou les substances actives en moins de 30 secondes, de préférence moins de 15, et plus préférentiellement encore en moins de 10 secondes. La poudre utilisée selon l'invention, contrairement aux comprimés et films de l'art antérieur, n'est délicate ni dans sa manipulation ni dans son application. Elle permet en outre une charge importante en substance active En effet la charge en substances actives par unité de prises peut être largement supérieure aux 20 mg imposés notamment par la technologie des films de type WAFER ou équivalent. L'utilisation de la poudre selon la présente invention présente donc de nombreux avantages par rapport aux formes galéniques connues dans l'art antérieur. Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation d'une poudre comprenant au moins une substance active, au moins un agent tensioactif, au moins un agent mouillant, et au moins un agent diluant, pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou nutraceutique, cette composition permettant une libération rapide et immédiate de la substance active lorsqu'elle est administrée par voie mucosale. Les substances actives de la poudre utilisée selon l'invention peuvent être sélectionnées parmi celles classiquement utilisées dans les familles pharmacothérapeutiques suivantes : allergologie, anesthésie/réanimation, cancérologie et hématologie, cardiologie et angiologie, contraception et interruption de grossesse, dermatologie, endocrinologie, gastroentérohépatologie, gynécologie, immunologie, infectiologie, métabolisme et nutrition, neurologie/psychiatrie, ophtalmologie, oto-rhinolaryngologie, pneumologie, rhumatologie, stomatologie, toxicologie, urologie/néphrologie, ainsi que parmi les antalgiques et antispasmodiques, anti-inflammatoires, les produits de contraste utilisés en radiologie, les hémostatiques, et les produits de traitement du sang et dérivés. Avantageusement, les substances actives peuvent être sélectionnées dans le groupe constitué par les substances actives passant la barrière mucosale et atteignant la circulation systémique, telles que l'acétate de cyprotérone, la A-4-androstènedione, le 3-kétodésogestrel, le désogestrel, le gestodène, l'estradiol et ses dérivés, l'acétate de norethistérone, la progestérone, la testostérone, la dihydrotestostérone, la trinitrine, le fentanyl, la nitroglycérine, la nicotine (nicotine S(-)), la scopolamine, la clonidine, l'isosorbide dinitrate, le lévonorgestrel en association avec l'éthinylestradiol ou avec l'estradiol, l'androstanolone, l'alclométasone dipropionate, le phlorglucinol, la molsidomine, ainsi que leurs associations. Elles peuvent également être sélectionnées parmi les substances actives passant la barrière mucosale et ayant une action localisée telles que : l'acétazolamide, l'acyclovir, l'adapalène, l'alclométhasone dipropionate, l'amcinonide, l'améleine, le bamethan sulfate + escine, la bétaméthasone valérate, la bétaméthasone dipropionate, le bufexamac, la caféine, le calcipotriol monohydrate, le cetrimonium bromure, le clobétasol propionate, le crilanomère, la désonide, le dexpanthénol, le diclofénac, le diflucortolone, la valérate, le difluprednate, la diphénydramine chlorhydrate, l'econazole nitrate, l'erythromicine, le flumétasone pivalate, le fluocinolone acétonide, la fluocinodine, le fluocortolone, le fluocortolone hexanoate, le fluocortolone pivalate, l'hydrocortisone, l'hydrocortisone acétate, l'ibacitabine, l'ibuprofène, l'imiquimod, le kétoconazole, le kétoprofène, la lidocaine, la métronidazole, le miconazole nitrate, le minoxidil, le niflumide acide, la penciclovir, le peroxyde benzoyle, la piroxam, la povidone iodé, la promestriène, la pyrazonibutasone, la roxithromycine, la sulfacétalmide, le triamconolone, le tazarotène, le trétinoïne et l'isotrétinoïne, le triclocarban, le vidarabine monophosphate ainsi que leurs associations. Elles peuvent également être sélectionnées parmi les substances actives suivantes : l'agoniste ss-3 adrénergique, l'hormone de croissance, l'oxybutinine, la buprenorphine, le pergolide, le nestorone, le 7a-méthyl- 19-nortestérone, la mécamylamine, le salbutamol, la sélégiline, la buspirone, la kétotifen, la lidocaïne, le kétorolac, l'eptazocine, l'insuline, l'interféron a, les prostaglandines, l'acide 5 aminolévulinique, la benzodiazepine alprozolam, le diclofenac, le fenoprofen, le flubiprofen, le kétoprofen, la méthylphénidate, la miconazole, le piroxicam, la bruprenorphine, l'alprozolam, la dexmedetomidine, la prazosin (antagoniste a adrénergique), l'alprostadil, le tulobutérol (agoniste adrénergique), thinylestradiol + norelgestromi, le kétorolac, la physostigmine, le medindolol (agoniste a adrénergique), la rotigotine (dopamine D2 antagoniste), la thiatolserine ainsi que leurs associations. Elles peuvent également être sélectionnées parmi les substances actives suivantes : Esomeprazole, Melagatran (en cas de thrombose), Rosuvastatine, Ezetimide, Pitavastatine (Hyperlipidemie), Mitiglinide (Diabète de type II), Cilomilast, Viozan (Asthme), Aripipazole (psychiatrie), Omapatrilat (hypertenseur),, Orlzel (Cancérologie), Caspofongine acétate, Voriconazole (infections), nouveaux Inhibiteurs COX tels que Etoricoxib (inflammation), Valdecoxib (Arthrites) et Parecoxib, Substance P antagoniste (Dépression), Darifenacine (urologie), Eletriptan (Migraine), Alosetron, Tegaserod, Capravirine (HIV) ainsi que leurs associations. La poudre utilisée selon l'invention peut contenir un ou plusieurs principes actifs, en association entre eux. Pour des applications nutraceutiques, la substance active peut être choisie parmi la liste des matières premières autorisées en tant que compléments alimentaires comme par exemple dans le groupe constitué par les vitamines, les sels minéraux, la levure de bière, etc. Selon un mode préférentiel de réalisation de la poudre selon l'invention, les substances actives sont micronisées avant d'être mélangées aux autres ingrédients. Il est également possible de mélanger la substance active non-micronisée avec les autres ingrédients de la poudre et ensuite de microniser le mélange final. Ceci favorise une libération rapide (par augmentation de la surface de contact avec la cavité buccale) et homogène de la substance active. Par ailleurs, les systèmes de pulvérisation de poudre sont particulièrement bien adaptés à la pulvérisation de produits micronisés. La poudre utilisée selon l'invention peut également comprendre un ou des agents tensio-actifs, de préférence non ioniques, tels que le polyoxyéthylène sorbitan (ester d'acide gras), le polyoxyéthylène alkyl éther, le polyoxyéthylène dérivé de l'huile de ricin ainsi que leurs mélanges. En cas de besoin, cette poudre peut également comprendre un agent mouillant sélectionné dans le groupe constitué par les polyols tels que le sorbitol, ou encore la glycérine, le PEG ainsi que leurs mélanges. La poudre utilisée selon l'invention peut également comprendre un liant sélectionné dans le groupe constitué par l'acacia, l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose sodique, la cellulose microcristalline, les dextrines, l'éthylcellulose, la gélatine, le glucose, la gomme guar, l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'oxyde de polyéthylène, la povidone, l'amidon prégélatinisé, ainsi que leurs mélanges. La poudre utilisée selon l'invention peut également comprendre un agent diluant, sélectionné dans le groupe constitué par le carbonate ou bicarbonate de calcium, sodium, le sucrose, le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le lactose, la poudre de cellulose ou cellulose microcristalline, l'amidon et ses dérivés, le phosphate de calcium dibasique, le phosphate de calcium tribasique, le sulfate de calcium, les dextrates, les dextrines, les excipients de dextrose, le fructose, le kaolin, le lactitol, ainsi que leurs mélanges. La poudre utilisée selon l'invention peut également comprendre un promoteur de pénétration qui peut être sélectionné dans le groupe constitué par les esters d'acide gras aliphatiques comme le myristate d'isopropyle, les acides gras comme l'acide oléique ; les alcools ou polyols tels que l'éthanol, le propylèneglycol et le polyéthylèneglycol ; les composants des huiles essentielles et dérivés terpéniques (comme l'eugenol, le géraniol, le nérol, l'eucalyptol, le menthol) ; lestensioactifs; les hydratants comme la glycérine, l'urée ; des kératolytiques comme les alphahydroxyacides, le 23lauryl ether, l'aprotinin, l'azone, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cétylpyridinium, le cétyltriméthylammonium bromide, les cyclodextrines, le dextran sulfate, l'acide laurique, lauric acid, la lysophosphatidylcholine, le menthol, le méthoxysalicylate, le méthyloleate, l'acide oléique, la phosphatidylcholine, le polyoxyethylene, le polysorbate 80, l'EDTA de sodium, le glycocholate de sodium, le glycodeoxycholate de sodium, le lauryl sulfate de sodium, le salycilate de sodium, le taurocholate de sodium, le taurodeoxycholate de sodium, les sulfoxides, les alkyl glycosides. Selon un mode préférentiel de réalisation de la poudre utilisée selon l'invention, elle présente une granulométrie comprise entre 0,01 um et 1000 m, de préférence entre 0,1 m et 100 m et plus préférentiellement encore entre 1 um et 50 m. La composition contenant la poudre utilisée selon l'invention est administrée par voie mucosale. Elle peut être appliquée, par exemple, sur la muqueuse buccale, la muqueuse nasale ou la muqueuse vaginale, et également en application sublinguale. De façon avantageuse, la composition comprenant la poudre utilisée selon l'invention, se présente sous une forme sèche conditionnée dans un pulvérisateur ou sous forme d'un sachet. Ces formulations permettent la délivrance aisée d'une dose précise de matière active. Tous les procédés connus de l'homme du métier peuvent être utilisés dans le cadre de la réalisation de la poudre utilisée selon l'invention. On peut citer comme exemple de méthode de préparation d'une poudre : la granulation, par voie humide ou par voie sèche, préférentiellement suivie d'une micronisation. Ou selon un autre mode de réalisation, la substance active est micronisée puis mélangée avec les excipients sous forme de poudre, et le mélange ainsi obtenu est granulé, par granulation par voie humide ou par voie sèche. Selon encore un autre mode de réalisation, la poudre utilisée selon l'invention peut être préparée par atomisation. Les matières premières sont solubilisées dans un solvant puis la solution ou suspension résultant est atomisée. Le grain ainsi obtenu peut être utilisé directement ou après micronisation pour la préparation de la composition pharmaceutique ou nutraceutique administrée selon l'invention. La substance active seule ou bien le mélange final d'ingrédients peuvent être micronisés. L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non-limitatifs décrits ci-dessous. EXEMPLE 1 : POUDRES A UTILISER SELON L'INVENTION On prépare quatre poudres présentant chacune la composition pondérale suivante : Composition Quantité en % Phloroglucinol 10 Sorbitol 89 Propylène glycol 1 Composition Quantité en % Testostérone 10 Sorbitol 88 Crémophor RH40 2 Composition Quantité en Dihydrotestostérone 5 Xylitol 90 Glycérol 3 Tween 80 2 Composition Quantité en Molsidomine 10 Xylitol 83 Propylène glycol 5 Montanox 80 2 Les différents composants sont mélangés dans un mélangeur-granulateur de type mélangeur-granulateur- sécheur sous vide ROTOLAB ZANCHETTA ou équivalent jusqu'à homogénéisation du mélange. Ensuite, une solution ou suspension de mouillage est incorporée sous agitation afin d'obtenir un granulé humide. Ce granulé est ensuite séché dans des conditions adaptées afin d'évaporer le solvant de granulation. Ce granulé est ensuite séché et calibré puis micronisé à l'aide d'un appareil de micronisation à jet d'air de type ALPINE ou JETMIL (ou équivalent). REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une poudre comprenant au moins une substance active, au moins un agent tensioactif, au moins un agent mouillant, et au moins un agent diluant, pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou nutraceutique, cette composition permettant une libération rapide et immédiate de la substance active lorsqu'elle est administrée par voie mucosale. 2. Utilisation d'une poudre selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'au moins la substance active est sous forme micronisée. 3. Utilisation d'une poudre selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la poudre est sous forme micronisée. 4. Utilisation d'une poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la substance active est sélectionnée dans le groupe constitué par l'estradiol et ses dérivés, l'acétate de norethistérone, la progestérone, la testostérone, la dihydrotestostérone, la trinitrine, le fentanyl, la nitroglycérine, la nicotine (nicotine S (-)), scopolamine, la clonidine, l'isosorbide dinitrate, le lévonorgestrel en association avec l'éthinylestradiol ou avec l'estradiol, l'androstanolone, l'alclométasone dipropionate, l'acetazolamide, l'acyclovir, l'adapalène, l'alclométhasone dipropionate, l'amcinonide, l'améleine, le bamethan sulfate + escine, la bétaméthasone valérate, la bétaméthasone dipropionate, le bufexamac, la caféine, le calcipotriol monohydrate, le cetrimonium bromure, le clobétasol propionate, le crilanomère, la désonide, le dexpanthénol, le diclofénac, le diflucortolone, la valérate, le difluprednate, la diphénydramine chlorhydrate, l'econazole nitrate, l'erythromicine, le flumétasone pivalate, le fluocinolone acétonide, la fluocinodine, le fluocortolone, le fluocortolone hexanoate, le fluocortolone pivalate, l'hydrocortisone, l'hydrocortisone acétate, l'ibacitabine, l'ibuprofène, l'imiquimod, le kétoconazole, le kétoprofène, la lidocaine, la métronidazole, le miconazole nitrate, le minoxidil, le niflumide acide, la penciclovir, le peroxyde benzoyle, la piroxam, la povidone iodé, la promestriène, la pyrazonibutasone, la roxithromycine, la sulfacétalmide, le triamconolone, le tazarotène, le trétinoïne et l'isotrétinoïne, le triclocarban, le vidarabine monophosphate, l'agoniste ss-3 adrénergique, l'hormone de croissance, l'oxybutinine, la buprenorphine, le pergolide, l'estradiol + nestorone, le nestorone, le 7a-méthyl-19-nortestérone, la mécamylamine (antagoniste de la nicotaine) + nicotine, le salbutamol, la sélégiline, la buspirone, la kétotifen, la lidocaine, la testostérone + estradiol, le kétorolac, l'eptazocine, l'insuline, l'interféron a, les prostaglandines, le 17 p estradiol + norethindrone acétate, l'acide 5 aminolévulinique, la benzodiazepine alprozolam, le diclofenac, le fenoprofen, le flubiprofen, le kétoprofen, la méthylphénidate, la miconazole, le piroxicam, la bruprenorphine, l'alprozolam, la dexmedetomidine, la prazosin (antagoniste a adrénergique), le gestodène + éthinylestradiol, l'alprostadil, le tulobutérol (agoniste ss adrénergique), l'éthinylestradiol + norelgestromin, le kétorolac, la physostigmine, la lidocaïne, le medindolol (agoniste a adrénergique), la rotigotine (dopamine D2 antagoniste), l'éthinylestradiol + noréthindrone acétate, la thiatolserine, le phlorglucinol, la molsidomine, l'esomeprazole, le melagatran (en cas de thrombose), la rosuvastatine, l'ezetimide, la pitavastatine (Hyperlipidemie), le mitiglinide (Diabète de type II), Cilomilast, Viozan (Asthme), l'aripipazole (psychiatrie), l'omapatrilat (hypertenseur), l'orzel (Cancerologie), la caspofongine acétate, le voriconazole (infections), les nouveaux Inhibiteurs COX tels que l'etoricoxib (inflammation), le valdecoxib (Arthrites) et le parecoxib, la substance P antagoniste (Depression), la darifenacine (urologie), l'eletriptan (Migraine), l'alosetron, le tegaserod, la capravirine (HIV), ainsi que leurs associations. 5. Utilisation d'une poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la substance active est sélectionnée dans le groupe constitué par les vitamines, les sels minéraux, la levure de bière. 6. Utilisation d'une poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'agent tensioactif est sélectionné de préférence parmi les tensioactifs non ioniques tels que le polyoxyéthylène sorbitan (ester d'acide gras), le polyoxyéthylène alkyl éther, le polyoxyéthylène dérivé de l'huile de ricin, ainsi que leurs mélanges. 7. Utilisation d'une poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'agent mouillant est sélectionné dans le groupe constitué par les polyols tels que le sorbitol, la glycérine, le polyéthylèneglycol, ainsi que leurs mélanges. 8. Utilisation d'une poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'agent diluant est sélectionné dans le groupe constitué par le carbonate ou bicarbonate de calcium, sodium, le sucrose, le mannitol, le xylitol, le sorbitol, le lactose, la poudre de cellulose ou cellulose microcristalline, l'amidon et ses dérivés, le phosphate de calcium dibasique, le phosphate de calcium tribasique, le sulfate de calcium, les dextrates, les dextrines, les excipients de dextrose, le fructose, le kaolin, le lactitol, ainsi que leurs mélanges. 9. Utilisation d'une poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un agent liant pouvant être sélectionné dans le groupe constitué par l'acacia, l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose sodique, la cellulose microcristalline, les dextrines, l'éthylcellulose, la gélatine, le glucose, la gomme guar, l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose, l'oxyde de polyéthylène, la povidone, l'amidon prégélatinisé, ainsi que leurs mélanges. 10. Utilisation d'une poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un promoteur de pénétration pouvant être sélectionné dans le groupe constitué par les esters d'acide gras aliphatiques comme le myristate d'isopropyle; les acides gras comme l'acide oléique ; les alcools ou polyols tels que l'éthanol, le propylèneglycol et le polyéthylèneglycol ; les composants des huiles essentielles et dérivés terpéniques (comme l'eugenol, le géraniol, le nérol, l'eucalyptol, le menthol) ; lestensioactifs; les hydratants comme la glycérine, l'urée ; des kératolytiques comme les alphahydroxyacides, le 23lauryl ether, l'aprotinin, l'azone, le chlorure de benzalkonium, le chlorure de cétylpyridinium, le cétyltriméthylammonium bromide, les cyclodextrines, le dextran sulfate, l'acide laurique, lauric acid, la lysophosphatidylcholine, le menthol, le méthoxysalicylate, le méthyloleate, l'acide oléique, la phosphatidylcholine, le polyoxyethylene, le polysorbate 80, l'EDTA de sodium, le glycocholate de sodium, le glycodeoxycholate de sodium, le lauryl sulfate de sodium, le salycilate de sodium, le taurocholate de sodium, le taurodeoxycholate de sodium, les sulfoxides, les alkyl glycosides, ainsi que leurs mélanges. 11. Utilisation d'une poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce qu'elle présente une granulométrie comprise entre 0,01 um et 1000 um, de préférence entre 0,1 m et 100 um et plus préférentiellement encore entre 1 m et 50 um. 12. Utilisation d'une poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est appliquée sur la muqueuse buccale, la muqueuse nasale ou la muqueuse vaginale. 13. Utilisation d'une poudre selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle est appliquée sur la muqueuse buccale par voie sublinguale. 14. Utilisation d'une poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme pulvérisable. 15. Utilisation d'une poudre selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un sachet.