FR 2854074 A1 20041029 FR 0305048 A 20030424 La présente invention se rapporte à l'utilisation de l'ivermectine pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique destinée à l'usage humain. Elle se rapporte également à une composition pharmaceutique topique destinée à l'usage humain comprenant de l'ivermectine ainsi qu'à l'utilisation de cette composition pour le traitement des affections dermatologiques. L'ivermectine est un mélange de deux composés appartenant à la classe des avermectines, la 5-0-demethyl-22,23-dihydroavermectine A1a et la 5-0-demethyl-22,23dihydroavermectine A1b. Ils sont également connus sous le nom de 22,23dihydroavermectine B1a et 22,23-dihydroavermectine B1b. L'ivermectine contient au moins 80% de 22,23-dihydroavermectine B1a et moins de 20% de 22,23-dihydroavermectine B1b. Cet agent actif fait partie de la classe des avermectines, un groupe de lactones macrocycliques produit par le bacterium Streptomyces avermitilis (Reynolds JEF (Ed) (1993) Martindale. The extra pharmacopoeia. 29th Edition. Pharmaceutical Press, London). Au milieu des années 80, l'ivermectine a été présenté comme médicament antiparasitaire de large spectre à usage vétérinaire (CAMPBELL, W. C., et al., (1983). Ivermectin: a potent new antiparasitic agent. Science, 221,823-828.). Il est efficace contre la plupart des vers intestinaux communs (excepté les ténias), la plupart des acarides, et quelques poux. Il présente notamment, une affinité importante pour les canaux chlore glutamate-dépendants présents dans les cellules nerveuses et musculaires des invertébrés. Sa fixation sur ces canaux favorise une augmentation de la perméabilité membranaire aux ions chlores, entraînant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse ou musculaire. Il en résulte une paralysie neuromusculaire pouvant entraîner la mort de certains parasites. L'ivermectine interagit également avec d'autres canaux chlorure ligand-dépendants tels que ceux faisant intervenir le neuromédiateur GABA (acide gamma-aminobutyrique). L'ivermectine est plus particulièrement un antihelminthique. Il est déjà décrit chez l'homme dans le traitement de l'onchocercose à Onchocerca volvulus, de la strongyloïdose (anguillulose) gastro-intestinale (produit Stromectol), de la gale sarcoptique humaine (Meinking TL et al., N Engl J Med 1995 Jul 6;333(1 ):26-30 The treatment of scabies with ivermectin) ainsi que dans le traitement de la microfilarémie diagnostiquée ou suspectée chez les sujets atteints de la filariose lymphatique due à Wuchereria bancrofti. Le brevet US 6,133,310 divulgue l'utilisation de l'ivermectine en voie topique sous forme de prototype d'une lotion constituée d'un mélange d'ivermectine et d'eau et évoque également la possibilité d'un prototype d'une crème constituée quant à elle du mélange de l'ivermectine et d'un excipient tel que le propylène glycol ou le sodium lauryl sulfate mais ne décrit aucune composition pharmaceutique en tant que telle. Ces mélanges s'apparentent à des préparations expérimentales utilisées dans le cadre de premiers résultats d'une preuve de concept. En effet, les éléments divulgués dans ce brevet ne donnent aucun enseignement à l'homme du métier sur la faisabilité de compositions pharmaceutiques contenant de l'ivermectine industriellement acceptables, notamment ayant une bonne cosméticité et une péremption suffisante pour une produit pharmaceutique industriel (minimum 2 ans). Malgré le fait que toutes ces utilisations chez l'homme sont limitées à une administration orale ou à une utilisation de préparations expérimentales, la Demanderesse a mis au point une composition pharmaceutique topique destinée au traitement de l'homme, contenant de l'ivermectine. En outre, la Demanderesse a constaté de façon surprenante que la composition selon l'invention présente une bonne tolérance sur la peau. En effet, il s'avère qu'elle est particulièrement adaptée au traitement des affections dermatologiques et plus particulièrement bien adaptée pour le traitement de la rosacée. La présente invention a également pour objet, l'utilisation de l'ivermectine pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique destinée à l'usage humain et l'utilisation de ces compositions pharmaceutiques topiques pour le traitement des affections dermatologiques. L'ivermectine selon l'invention contient au moins 80% de 22,23-dihydroavermectine B1a et moins de 20% de 22,23-dihydroavermectine B1b. La composition pharmaceutique selon l'invention est destinée au traitement de la peau et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, des lingettes, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de lotions, de sticks, de shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patchs polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée. Cette composition pour application topique peut se présenter sous forme anhydre, sous forme aqueuse ou sous la forme d'une émulsion. La composition selon l'invention contient de manière préférentielle de 0. 001 à 10% d'ivermectine en poids par rapport au poids total de la composition. Plus préférentiellement, la composition selon l'invention contient de 0. 01 à 5% d'ivermectine en poids par rapport au poids total de la composition. Dans une variante préférée de l'invention, la composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous la forme d'un gel, d'une crème ou d'une lotion. De manière plus préférentielle, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'une crème. La composition pharmaceutique selon l'invention pourra en outre contenir des additifs inertes ou des combinaisons de ces additifs, tels que - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - et des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée. L'utilisation d'ivermectine pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique à usage humain selon l'invention est destinée au traitement des affections dermatologiques. Par affections dermatologiques, on entend plus particulièrement la rosacée, l'acné vulgaire, la dermite seborrheique, la dermatite périorale, les éruptions acneiformes, la dermatite acantholytique transitoire, et l'acné miliaris necrotica. La composition selon l'invention est particulièrement adaptée au traitement de la rosacée. Il va être maintenant donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, diverses formulations de compositions comprenant de l'ivermectine. EXEMPLE 1 % en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Ivermectine 1.00 Glycérine 4.0 Silicate d'aluminium et de magnésium 1.0 Parahydroxybenzoate de méthyle 0. 2 EDTA disodique 0.05 Acide Citrique monohydrate 0.05 Palmitate d'Isopropyle 4. 0 Glyceryle/PEG 100 stéarate 3.0 Cire autoémulsionnable 2. 0 Acide palmitostéarique 2. 5 Steareth-20 3.0 Sorbitan stéarate 2.0 Dimethicone 20 0.5 Parahydroxybenzoate de propyle 0. 1 Propylene Glycol 4.0 Triacetate de glycérol 1.0 Phenoxyethanol 0.5 Hydroxyde de Sodium 10% qs Eau Qsp 100 EXEMPLE 2 % en poids par rapport Ingrédients au poids total de la composition Ivermectine 1.00 Glycérine 4. 0 Steareth-2 1.0 Steareth-21 2.0 Silicate d'aluminium et de magnésium/ dioxyde de 1.0 titane/silice Parahydroxybenzoate de méthyle 0. 2 Parahydroxybenzoate de propyle 0. 1 EDTA disodique 0.05 Acide Citrique monohydrate 0. 05 Palmitate d'Isopropyle 4. 0 Glyceryle/PEG 100 stéarate 2.0 Cire autoémulsionnable 1.0 Acide palmitostéarique 2. 00 Dimethicone 200-350 cS 0.5 Propylene Glycol 4. 0 Triacetate de glycérol 1.00 Phenoxyethanol 0. 5 Hydroxyde de Sodium 10% qs Eau Qsp 100 EXEMPLE 3 % en poias par Ingrédients rapport au poids total de la composition Ivermectine 1.00 Glycérine 4.0 Pemulen TR-1 0.15 Parahydroxybenzoate de méthyle 0. 2 EDTA disodique 0.05 Acide Citrique monohydrate 0. 05 Myristate d'isopropyle 4. 0 Alcool Cétylique 3. 0 Alcool Stearylique 2. 0 Cire autoémulsionnable 0. 8 Acide palmitostéarique 0. 5 Steareth-20 2. 0 Sorbitan palmitate 1.0 Dimethicone 20 0.5 Parahydroxybenzoate de propyle 0. 1 Propylene Glycol 4. 0 Triacetate de glycérol 1.0 Phenoxyethanol 0. 5 Hydroxyde de Sodium 10% qs Eau Qsp 100 EXEMPLE 4 % en poias par Ingrédients rapport au poids total de la composition Ivermectine 1.00 Glycérine 4.0 Silicate d'aluminium et de magnésium 1.0 Parahydroxybenzoate de méthyle 0. 2 EDTA disodique 0.05 Acide Citrique monohydrate 0. 05 Palmitate d'isopropyle 4. 0 Glyceryle/PEG 100 stéarate 3.0 Cire autoémulsionnable 2. 0 Acide palmitostéarique 3. 0 Steareth-20 3.0 Sorbitan palmitate 2. 0 Dimethicone 20 0.5 Parahydroxybenzoate de propyle 0. 1 Propylène Glycol 4. 0 Triacétate de glycérol 1.0 Phenoxyethanol 0. 5 Hydroxyde de Sodium 10% qs Eau Qsp 100 REVENDICATIONS 1. Utilisation de l'ivermectine pour la fabrication d'une composition pharmaceutique topique destinée à l'usage humain. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la composition se présente sous la forme d'un gel, d'une lotion ou d'une crème. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition se présente sous la forme d'une crème. 4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la composition comprend de 0.001% à 10% en poids d'ivermectine par rapport au poids total de la composition. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition comprend dans de l'eau : Ivermectine 1.00 Glycérine 4.0 Silicate d'aluminium et de magnésium 1.0 Parahydroxybenzoate de méthyle 0. 2 EDTA disodique 0.05 Acide Citrique monohydrate 0. 05 Palmitate d'Isopropyle 4. 0 Glyceryle/PEG 100 stéarate 3.0 Cire autoémulsionnable 2. 0 Acide palmitostéarique 2. 5 Steareth-20 3.0 Sorbitan stéarate 2.0 Dimethicone 20 0.5 Parahydroxybenzoate de propyle 0. 1 Propylene Glycol 4. 0 Triacetate de glycérol 1.0 Phenoxyethanol 0. 5 Hydroxyde de Sodium 10% qs en % en poids par rapport au poids total de la composition. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition comprend dans de l'eau : Ivermectine 1.00 Glycérine 4. 0 Steareth-2 1.0 Steareth-21 2.0 Silicate d'aluminium et de magnésium/ dioxyde de titane/silice 1.0 Parahydroxybenzoate de méthyle 0. 2 Parahydroxybenzoate de propyle 0. 1 EDTA disodique 0.05 Acide Citrique monohydrate 0. 05 Palmitate d'Isopropyle 4. 0 Glyceryle/PEG 100 stéarate 2.0 Cire autoémulsionnable 1.0 Acide palmitostéarique 2. 00 Dimethicone 200-350 cS 0.5 Propylene Glycol 4. 0 Triacetate de glycérol 1.00 Phenoxyethanol 0. 5 Hydroxyde de Sodium 10% qs en % en poids par rapport au poids total de la composition. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition comprend dans de l'eau : Ivermectine 1.00 Glycérine 4. 0 Pemulen TR-1 0. 15 Parahydroxybenzoate de méthyle 0. 2 EDTA disodique 0.05 Acide citrique monohydrate 0. 05 Myristate d'Isopropyle 4. 0 Alcool cétylique 3. 0 Alcool Stearylique 2. 0 Cire autoémulsionnable 0. 8 Acide palmitostéarique 0. 5 Steareth-20 2.0 Sorbitan palmitate 1.0 Dimethicone 20 0.5 Parahydroxybenzoate de propyle 0. 1 Propylene Glycol 4. 0 Triacetate de glycérol 1.0 Phenoxyethanol 0. 5 Sodium Hydroxide 10% qs en % en poids par rapport au poids total de la composition. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la composition comprend dans de l'eau : Ivermectine 1.00 Glycérine 4. 0 Silicate d'aluminium et de magnésium 1.0 Parahydroxybenzoate de méthyle 0. 2 EDTA disodique 0.05 Acide Citrique monohydrate 0. 05 Palmitate d'isopropyle 4. 0 Glyceryle/PEG 100 stéarate 3.0 Cire autoémulsionnable 2. 0 Acide palmitostéarique 3. 0 Steareth-20 3.0 Sorbitan palmitate 2. 0 Dimethicone 20 0.5 Parahydroxybenzoate de propyle 0. 1 Propylène Glycol 4. 0 Triacétate de glycérol 1.0 Phenoxyethanol 0. 5 Hydroxyde de Sodium 10% qs en % en poids par rapport au poids total de la composition. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement des affections dermatologiques. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement de la rosacée, de l'acné vulgaire, de la dermite seborrheique, de la dermatite periorale, des éruptions acneiformes, de la dermatite acantholytique transitoire, et de l'acné miliaris necrotica. 11. Utilisation selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisée en ce que la composition est destinée au traitement de la rosacée. 12. Composition pharmaceutique topique destinée à l'usage humain comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, de l'ivermectine obtenue selon l'une des revendications 1 à 8.