FR 2861074 A1 20050422 FR 0312140 A 20031017 Dérivés de N-[phényl(pipéridin-2-yl)méthyl]benzamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C7) alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, soit un groupe (C3-C7)cycloalkyle, soit un groupe (C3-C-7)cycloalkyl- (C1-C3) alkyle, soit un groupe phényl (C1-C3) alkyle éventuellement substitué par un ou deux groupes méthoxy, soit un groupe (C2-C4)alcényle, soit un groupe (C2-C4)alcynyle, X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C1-C9) alkyle et (C1-C9) alcoxy linéaires ou ramifiés, R2 représente un groupe choisi parmi les les groupes naphtalényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indényle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phtalazinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, benzothiényle, benzofuryle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzotriazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyridinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, et éventuellement sunstitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4) alkyles, (C1-C4 alcoxy, thio (C1-C4) alkyles ou phényles éventuellement substitués par un ou plusieurs substituents choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C1-C4) alkyles et (C1-C4) alcoxy. Les composés de formule générale (I) peuvent exister sous forme du racémate thréo (1R,2R : 1S,2S) ou sous forme d'énantiomères (lR,2R) ou (15,25) ; ils peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Des composés de structure analogue à celle des composés de l'invention sont décrits dans le brevet US-5254569 comme analgésiques, diurétiques, anticonvulsivants, anesthésiques, sédatifs, cérébroprotecteurs, par un, mécanisme d'action sur les récepteurs opiacés. D'autres composés de structure analogue sont décrits dans la demande de brevet EP-0499995 comme antagonistes 5-HT3 utiles dans le traitement des désordres psychotiques, des maladies neurologiques, des symptômes gastriques, des nausées et des vomissements. Les composés préférés de l'invention sont dépourvus d'activité sur les récepteurs opiacés ou 5-HT3 et présentent une activité particulière comme inhibiteurs spécifiques des transporteurs de la glycine glytl et/ou glyt2. Les composés de formule générale (I) dans laquelle R1 est différent d'un atome d'hydrogène peuvent être préparés par un procédé illustré par le schéma 1 qui suit. On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (II), dans laquelle R1 et X sont tels que définis ci-dessus (avec R1 différent d'un atome d'hydrogène) avec un acide activé ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe OH activé ou un Schéma 1 atome de chlore et R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'homme du métier. La diamine de formule générale (II) peut être préparée par un procédé illustré par le schéma 2 qui suit. On fait réagir l'amide de Weinreb de formule (IV) avec le dérivé de phényllithium de formule générale (V), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, entre -30 C et la température ambiante ; on obtient une cétone de formule générale (VI) que l'on réduit en alcool de configuration thréo de formule générale (VII) par un agent réducteur tel que le K-Selectride ou le L-Selectride (tri-sec-butylborohydrure de potassium ou de lithium), dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, entre -78 C et la température ambiante. Le carbamate de formule générale (VII) peut ensuite être réduit en N-méthylaminoalcool thréo de formule générale (VIII) par action d'un hydrure mixte tel que l'hydrure double d'aluminium et de lithium, dans un Schéma 2 solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, entre la température ambiante et la température de reflux. On transforme ensuite l'alcool thréo de formule générale (VIII) en intermédiaire thréo de formule générale (II) où R1 représente un groupe méthyle en deux étapes : on transforme d'abord la fonction alcool en groupe nucléofuge, par exemple un groupe méthanesulfonate, par action du chlorure de méthylsulfonyle, dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane, et en présence d'une base telle que la triéthylamine, entre 0 C et la température ambiante, puis on fait réagir le groupe nucléofuge avec de l'ammoniac liquéfié à -50 C, dans un alcool tel que l'éthanol, dans un milieu clos tel qu'un autoclave, entre -50 C et la température ambiante. On peut également déprotéger le carbamate de formule générale (VII) au moyen d'une base forte telle que la potasse aqueuse, dans un alcool tel que le méthanol pour obtenir l'aminoalcool thréo de formule générale (IX), procéder ensuite à une N-alkylation au moyen d'un dérivé halogéné de formule R1Z, dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, mais différent d'un atome d'hydrogène, et Z représente un atome d'halogène, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant polaire tel que le N,N-diméthylformamide, entre la température ambiante et 100 C. On traite ensuite l'alcool de formule générale (X) ainsi obtenu comme décrit à propos de l'alcool de formule générale (VIII). Une autre variante de procédé, illustrée par le schéma 3 qui suit, peut être utilisée dans le cas où Ri représente un groupe méthyle et X représente un atome d'hydrogène. On quaternarise la pyridineoxime de formule (XI), par exemple par action du trifluorométhanesulfonate de méthyle, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique à température ambiante. On soumet ensuite le sel de pyridinium ainsi obtenu, de formule (XII) à une hydrogénation sous atmosphère d'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine, dans un mélange d'alcool et d'acide aqueux tel que l'éthanol et l'acide chlorhydrique 1N. On obtient la diamine de formule générale (II) où Ri représente un groupe méthyle et X représente un atome d'hydrogène sous forme d'un mélange des deux diastéréoisomères thréo/érythro 9/1. On peut la salifier, par exemple avec de l'acide oxalique, puis la purifier par recristallisation de l'oxalate formé dans un mélange d'alcool et d'un solvant éthéré tel que le méthanol et l'éther diéthylique, pour obtenir le diastéréoisomère thréo (1R,2R ; 1S,2S) pur. Schéma 3 Les composés de formule générale (II) dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés suivant le schéma 2, avec utilisation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle Ri représente un groupe phénylméthyle éventuellement substitué, puis déprotection de l'azote du cycle pipéridine, par exemple par un agent oxydant ou par un acide de Lewis, tel que le tribromure de bore, ou par hydrogénolyse, soit un groupe alcényle, de préférence allyle, et à déprotéger l'azote par un complexe du Pd , pour obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène. Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) correspondant aux énantiomères (1R,2R) ou (1S,2S) du diastéréoisomère thréo peuvent être également obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou par dédoublement de l'amine racémique de formule générale (II) par utilisation d'un acide chiral tel que l'acide tartrique, l'acide camphorsulfonique, l'acide dibenzoyltartrique ou la N-acétylleucine, par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique, dans un solvant de type alcool, ou encore par synthèse énantiosélective selon le schéma 2 avec utilisation d'un amide de Weinreb chiral de formule (IV). L'amide de Weinreb de formule (IV) racémique ou chiral, ainsi que la cétone de formule générale (VI), peuvent être préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans Eur. J. Med. Chem., 35, (2000), 979-988 et J. Med. Chem., 41, (1998), 591-601. Le composé phényllithié de formule générale (V) où X représente un atome d'hydrogène est disponible dans le commerce. Ses dérivés substitués peuvent être préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans Tetrahedron Lett., 57,33, (1996), 5905-5908. La pyridineoxime de formule générale (XI) peut être préparée selon une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet EP-0366006. L'amine de formule générale (IX) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène peut être préparée en série chirale selon une méthode décrite dans le brevet US-2928835. Enfin, l'amine de formule générale (XIII) peut être préparée selon une méthode analogue à celle décrite dans Chem. Pharm. Bull.,32, 12, (1984), 4893-4906 et Synthesis, (1976), 593-595. Les acides et chlorures d'acides de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce, sauf l'acide 4-[2-chloro-3-(trifluorométhyl)phényl]-lH-imidazole-2- carboxylique, qui peut être préparé dans des conditions comparables à celles décrites dans la demande de brevet EP-0365030 et dans le brevet US-3336300. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, les spectres I. R. et R. M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N 4). Chlorhydrate de thréo-2,5-dichloro-N-[(1-méthyl-2- pipéridinyl)(phényl)méthyl]-3-thiophènecarboxamide 1 :1. 1. 1. Trifluorométhanesulfonate de 2-(benzyloxyimino- phénylméthyl)-l-méthylpyridinium. A une suspension de 35 g (120 mmoles) de phényl(pyridin- 2-yl)méthanone 0-benzyloxime dans 200 ml d'éther diéthylique on ajoute, goutte à goutte et à 0 C, 17,4 ml (120 mmoles) de trifluorométhanesulfonate de méthyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h. On recueille le précipité formé par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 49 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1. 2. Ethanedioate de thréo-(1-méthylpipéridin-2-yl)- phénylméthanamine 2:1. Dans une fiole de Parr on place 14,8 g (31,89 mmoles) de trifluorométhanesulfonate de 2-(benzyloxyiminophénylméthyl)-l-méthylpyridinium et 0,74 g d'oxyde de platine dans 50 ml d'éthanol et 50 ml d'acide chlorhydrique 1N et on effectue une hydrogénation pendant 5 h. On évapore l'éthanol sous pression réduite, on extrait le résidu avec du dichlorométhane, on sépare la phase aqueuse, on y ajoute une solution d'ammoniaque et on l'extrait avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques réunies, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 6,7 g de produit huileux comprenant 10% de diastéréoisomère érythro. On prépare l'éthanedioate en dissolvant ces 6,7 g de base dans le méthanol, par action de deux équivalents d'acide éthanedioïque dissous dans le minimum de méthanol. On purifie le sel obtenu par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. On isole finalement 4,7 g d'éthanedioate du diastéréoisomère thréo pur. Point de fusion : 156-159 C. 1. 3. Chlorhydrate de thréo-2,5-dichloro-N-[(1-méthyl-2- pipéridinyl)(phényl)méthyl]thiophène-3-carboxamide 1:1. Dans un ballon de 100 ml on introduit 0,768 g (4 mmoles) d'acide 2,5-dichlorothiophène-3-carboxylique en solution dans 15 ml de dichlorométhane, puis on ajoute successivement 0,651 ml (4,7 mmoles) de triéthylamine et 0,447 ml (4,7 mmoles) de chloroformiate d'éthyle, et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant 2 h. On ajoute 0,80 g (3,9 mmoles) de thréo (1-méthylpipéridin- 2-yl)phénylméthanamine en solution dans 15 ml de dichlorométhane et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 12 h. On traite le mélange avec de l'eau et on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane. Après lavage des phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse de soude 1N, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation du solvant sous pression réduite on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 à 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,6 g de produit huileux dont on prépare le chlorhydrate par addition d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Après évaporation des solvants sous pression réduite on recristallise le solide blanc obtenu dans un mélange d'éther isopropylique et de propan-2-ol. On isole finalement 0,474 g de chlorhydrate sous forme de solide blanc. Point de fusion : 216-217 C. Exemple 2 (Composé N 5). Chlorhydrate de 2,5-dichloro-N-[(S)-[(2S)-1-méthyl-2- pipéridinyl](phényl)méthyl]thiophène-3-carboxamide 1 :1. 2. 1 (2S)-2-benzoylpipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un ballon de 500 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 11,8 g (43,3 mmoles) de (2S)-2-(N-méthoxy- N-méthylcarbamoyl)pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre, on refroidit le milieu à -23 C, on ajoute, goutte à goutte, 21,6 ml (43,2 mmoles) d'une solution 1,8M de phényllithium dans un mélange 70/30 de cyclohexane et d'éther diéthylique et on agite le mélange à température ambiante pendant 3 h. Après hydrolyse avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium on sépare la phase aqueuse et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre, on la concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 4,55 g de produit solide. Point de fusion : 123-125 C. [[alpha]]25D=-25,4 (c=2,22 ; CH2C12) ee=97, 2% . 2.2. (1S)-2-[(2S)-hydroxy(phényl)méthyl]pipéridine- 1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. Dans un ballon de 500 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 4,68 g (16,2 mmoles) de (2S) -2-benzoylpipéridine- 1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 170 ml de tétrahydrofurane anhydre, on refroidit la solution à -78 C, on ajoute, goutte à goutte , 48,5 ml (48,5 mmoles) d'une solution 1M de L-Selectride (tri-sec-butylborohydrure de lithium) dans le tétrahydrofurane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 h. On l'hydrolyse à froid lentement avec 34 ml d'eau et 34 ml d'une solution aqueuse à 35% de peroxyde d'hydrogène, et on laisse le mélange revenir à température ambiante en l'agitant pendant 2 h. On le dilue avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, , on sépare la phase aqueuse, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après lavage des phases organiques réunies, séchage, séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 4,49 g d'une huile jaune pâle. [[alpha]]25D=+63,75 (c=0,8 ; CH2C12) ee=97,8%. 2.3. (1S)-[(2S)-(1-méthylpipéridin-2-yl)]phénylméthanol. Dans un bicol de 200 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,96 g (78,1 mmoles) d'hydrure double d'aluminium et de lithium dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, on chauffe le mélange au reflux, on ajoute 4,49 g (15,4 mmoles) d'une solution de (lS)-2-[(2S)-hydroxy(phényl)- méthyl]pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 35 ml de tétrahydrofurane et on maintient le mélange au reflux pendant 3,5 h. On le refroidit, on l'hydrolyse lentement avec une solution 0,1M de tartrate double de potassium et de sodium et on laisse le mélange sous agitation pendant une nuit. On le filtre et on rince le précipité avec du tétrahydrofurane, puis on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 2,95 g d'un produit huileux incolore. 2.4. (1S)-[(2S)-(1-méthylpipéridin-2-yl)]phényl- méthanamine. Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,95 g (14,4 mmoles) de (1S)-[(2S)-(1-méthylpipéridin-2-yl)]phénylméthanol et 2 ml (14,4 mmoles) de triéthylamine dans 70 ml de dichlorométhane anhydre, on refroidit le milieu à 0 C, on ajoute 1,1 ml (14,4 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle, on laisse le mélange revenir lentement à température ambiante pendant 2 h et on le concentre sous pression réduite. Dans un autoclave muni d'une agitation magnétique et refroidi à -50 C on introduit de l'ammoniac liquéfié, on ajoute une solution du méthanesulfonate précédemment préparé dans 30 ml d'éthanol absolu, on ferme l'autoclave et on maintient l'agitation pendant 48 h. On transvase le mélange dans un ballon, on évapore les solvants sous pression réduite et on isole l'amine sous forme de produit huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.5. Chlorhydrate de 2,5-dichloro-N-[(1S)-[(2S)-1- méthyl-2-pipéridinyl](phényl)méthyl]thiophène-3- carboxamide 1:1. Dans un ballon de 250 ml on introduit 0,37 g (1,88 mmole) d'acide 2,5-dichlorothiophène-3-carboxylique dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement 0,31 ml (2,25 mmoles) de triéthylamine et 0,21 ml (2,25 mmoles) de chloroformiate d'éthyle et on agite le mélange à température ambiante pendant 1 h. On ajoute 0,38 g (1,88 mmole) de (1S)-[(2S)-(1-méthylpipéridin-2-yl)]phénylméthanamine en solution dans 10 ml de dichlorométhane et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant 12 h. On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane, on réunit les phases organiques, on les lave avec une solution aqueuse 1N de soude, on les sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane et de méthanol contenant 0,1% d'ammoniaque. On obtient 0,368 g de produit huileux dont on prépare le chlorhydrate par addition d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. Après évaporation du solvant sous pression réduite on recristallise le solide dans un mélange de propan-2-ol et d'éther isopropylique. On isole finalement 0,36 g de chlorhydrate sous forme de solide jaune pâle. Point de fusion : 134-136 C [[alpha]]25D=+45,6 (c=0,99) ;CH30H. Exemple 3 (Composé N 18) . Chlorhydrate de thréo-4-[2-chloro-3-(trifluorométhyl)- phényl]-N-[(1-méthyl-2-pipéridinyl)(phényl)méthyl]-1H- imidazole-2-carboxamide 1:1. Dans un ballon de 50 ml on introduit 0,1 g (0,344 mmole) d'acide 4-(2-chloro-3-(trifluorométhyl)phényl]-1H- imidazole-2-carboxylique, 0,066 g (0,344 mmole) de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3- éthylcarbodiimide, 0,047 g (0,344 mmole) de 1-hydroxybenzotriazole en solution dans 10 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 min. On ajoute 0,072 g (0,344 mmole) de thréo-(l-méthylpipéridin-2-yl)phénylméthanamine (préparée selon l'exemple 1,2) dans quelques ml de dichlorométhane et on poursuit l'agitation pendant 6 h. On traite le mélange avec de l'eau, on l'extrait plusieurs fois avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques avec de l'eau puis avec une solution aqueuse 1N de soude, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 91 mg de produit dont on prépare le chlorhydrate par addition d'une solution 0,1N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On évapore partiellement le solvant sous pression réduite pour obtenir, après cristallisation, 104 mg de composé solide blanc. Point de fusion : 188-195 C. Le tableau de la page suivante illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HC1" désigne un chlorhydrate. Le pouvoir rotatoire du composé N 5 est [[alpha]]25D=+45,6 (c=0,99) CH30H. Tableau N Stéréochimie R1 X R2 Sel F ( C) 1 thréo ( 1R , 2R ; 1 S , 2 S ) CH3 H "-"O - M+H=315 Cl 2 thréo (1R,2R;1S,2S) CH3 H # HCl 211-212 s 3 thréo (1R,2R;1S,2S) CH3 H ##S#Cl 122-125 4 thréo (1R,2R;1S;2S)) CH3 H Cl##S# HC1 216-217 5 thréo (1S,2S) CH3 H # HC1 134-136 Cl#S#Cl N Stéréochimie R1 X R2 Sel F ( C) Br 6 thréo (1R,2R;1S,2S) CH3 H #S#Br - 134-136 Br Cl 7 thréo (1R,2R;1S,2S) CH3 H #N - 154-156 SCH3 8 thréo (1R,2R;1S,2S) CH3 H #N - 152-155 Cl thréo (lR,2R;lS,2S) CH3 1),- N HC1 219-221 thréo (lR,2R;lS,25) CH3 Cl 1 ; HC1 219-221 F Cl 10 thréo (1R,2R;1S,2S) CH3 H # - 66-74 H 11 thréo (1R,2R;1S,2S) CH3 H #N - 99-100 H 12 thréo (1R,2R;1S,2S) CH3 H #N HCl 214-215 H 13 thréo (lR,2R;lS,25) CH3 H 1 ; N }--CH3 HCl M+H=363 N Stéréochimie RI X R2 Sel F ( C) H 14 thréo (1R, 2R; 1S, 2S ) CH3 H NN 60-61 N Br 15 thréo (1R,2R;1S,2S) CH3 H # HCl 273-274 16 thréo (1R, 2R; 1S, 2S ) CH3 H C1 I N 236-237 / CH3 17 thréo {1R,2R;1S,2S) CH3 H C1 I N - 268-269 C1 Cl CF3 18 thréo (1R,2R;1S,2S) CH3 H HN#N# HCl 188-195 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glytl natif. La capture de [14C] glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro-épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glytl natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon KrebsHEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37 C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester à différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 M de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37 C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 l de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-luxTM. L'efficacité du composé est déterminée par la CI50, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,01 à 10 M. Etude du transport de la glycine dans l'homogénat de moelle épinière de souris. La capture de [14C] glycine par le transporteur glyt2 est étudiée dans l'homogénat de moelle épinière de souris par la mesure de radioactivité incorporée en présence ou en absence de composé à étudier. Après euthanasie des animaux (souris mâles OF1 Iffa Crédo pesant 20 à 25 g le jour de l'expérience), la moelle épinière de chaque animal est rapidement prélevée, pesée et conservée sur glace. Les échantillons sont homogénéisés dans un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1-éthanesulfonique), pH 7,4, à raison de 25 ml/g de tissu. 50 l d'homogénat sont pré-incubés pendant 10 min à 25 C en présence de tampon Krebs-HEPES , pH 7,4 et de composé à étudier à différentes concentrations, ou de 10 mM de glycine pour déterminer la capture non spécifique. La [14C] glycine (activité spécifique = 112mCi/mmole) est ensuite ajoutée pendant 10 min à 25 C à la concentration finale de 10 M. La réaction est arrêtée par filtration sous vide et la radioactivité est estimée par scintillation solide par comptage sur un compteur Microbeta Tri-luxTM. L'efficacité du composé est déterminée par la concentration CI50 capable de diminuer de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine 10 mM. Les composés de l'invention, dans ce test, ont une CI50 de l'ordre de 0,01 à 10 M. Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, en particulier de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive) et des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique, pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, et pour le traitement de la migraine. De plus, les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des contractures musculaires douloureuses en rhumatologie et en pathologie rachidienne aiguë, pour le traitement des contractures spastiques d'origine médullaire ou cérébrale, pour le traitement symptomatique des douleurs aiguës et subaiguës d'intensité légère à modérée, pour le traitement des douleurs intenses et/ou chroniques, des douleurs neurogènes et algies rebelles, pour le traitement de la maladie de Parkinson et des symptômes parkinsoniens d'origine neurodégénérative ou induits par des neuroleptiques, pour le traitement des épilepsies généralisées primaires et secondaires, partielles à symptomatologie simple ou complexe, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques en complément d'un autre traitement antiépileptique, ou en monothérapie, pour le traitement des apnées du sommeil, et pour la neuroprotection. C'est pourquoi la présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire. Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres. Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud. Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides. Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique). Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant. Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée). Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés. Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C7)alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de fluor, soit un groupe (C3-C7)cycloalkyle, soit un groupe (C3-C7)cycloalkyl- (C1-C3) alkyle, soit un groupe phényl (C1-C3) alkyle éventuellement substitué par un ou deux groupes méthoxy, soit un groupe (C2-C4)alcényle, soit un groupe (C2-C4)alcynyle, X représente un atome d'hydrogène ou un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C1-C4)alkyle et (C1-C4) alcoxy linéaires ou ramifiés, R2 représente un groupe choisi parmi les les groupes naphtalényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, triazinyle, indanyle, indényle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, phtalazinyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, benzothiényle, benzofuryle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzotriazolyle, benzisothiazolyle, dihydroindolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, thiénopyridinyle, imidazopyridinyle, oxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle, pyrazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, isothiazolopyridinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle, et éventuellement sunstitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4) alkyles, (C1-C4) alcoxy, thio(C1-C4)alkyles ou phényles éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C1-C4) alkyles et (C1-C4) alcoxy, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 2. Médicament caractérisé ence qu'il consiste en un composé selon la revendications 1. 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendications 1, associé à un excipient. 4. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles comportementaux associés à la démence, des psychoses, des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs, des différentes formes de dépression, des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture et de la migraine. 5. Utilisation d'un composé selon la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des contractures, de la douleur, de la maladie de Parkinson et des symptômes parkinsoniens, des épilepsies, des formes mixtes et autres syndromes épileptiques en complément d'un autre traitement antiépileptique, ou en monothérapie, des apnées du sommeil, et pour la neuroprotection.