FR 2845382 A1 20040409 FR 0212188 A 20021002 Dérivés d'indazolecarboxamides, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique L'invention a pour objet des dérivés de 1H-indazole-3-carboxamides, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. La présente invention a pour premier objet des composés répondant à la formule générale (I): dans laquelle, Ri représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un NH2, NHR2, NHCOR2, NO2, CN, CH2NH2, CH2NHR2; ou bien Ri représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un OH, Ci.6 alkyle, C1-6 alcoxy, NH2, NHR2, NR2R3; ou bien Ri représente un hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un hétéroaromatique, C1-6 alkyle , un NH2, NHR2, NHCOR2, CONH2, CONHR2, CH2XR2 où X représente un atome choisi parmi 0, N et S ; Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un C1-6 alkyle, Ci.6 thioalkyle, C1-6 alcoxy, CH20H, phénoxy, NH2, NHR2, NR2R3, CN, S02NH2, S02NHR2, COOH, COOR2, CONH2, CONHR2 ; ou bien Ar représente un hétéroaromatique, éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un COOH, C1-6 alkyle, C1-6 alcoxy ; R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un C1-6 alkyle éventuellement substitué par un phényle ou un hétéroaromatique ; ouR2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un phényle ou un hétéroaromatique ; n représente 0, 1,2 ou 3. Les composés suivants ne font pas partie de l'invention : - N -(2-ch lorophényl)- -indazofe-3-carboxamide - N-(2-chlorobenzyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(4-thiométhylphényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2,4-dichlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-phényl-1H-indazole-3-carboxyamide - N-(4-chlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3-chlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3,4-dichlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-méthylphényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-méthoxyphényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-phényléthyl)-TN-indazole-3-carboxamide - N-(3,4-diméthoxyphényléthyi)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-pyridinylméthyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3-pyridinylméthyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(4-pyridinylméthyl)-1H indazole-3-carboxamide - N-(3,4-diméthoxyphényléthyl)-3-indazolecaboxamide - N-(3-chloro-4-thiométhylphényl)-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide - N-[3-(2,6-diméthylphényl)propyl]-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide - N-[3-(2-pyridinyl)propyl]-1H-indazole-3-carboxamide - N-(4-méthoxyp h ényl)- 'y/-/-indazo)e-3-carboxamide Parmi les composés de formule générale (I), une première famille de composés préférés est constituée des composés pour lesquels : R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un NH2, NHR2, NHCOR2, N02, CN, CH2NH2, CH2NHR2 ; ou bien R1 représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un OH, Ci-4 alkyle, C1-6 alcoxy, NH2, NHR2, NR2R3; ou bien R1 représente un hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un hétéroaromatique, CI-6 alkyle , un NH2, NHR2, NHCOR2, CONH2, CONHR2, CH2XR2 où X représente un atome choisi parmi 0, N et S ; et/ou Ar représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un C1-6 alkyle, Ci-6 thioalkyle, Ci.6 alcoxy, CH20H, phénoxy, NH2, NHR2, NR2R3, CN, S02NH2, S02NHR2, COOH, COOR2, CONH2, CONHR2 ; ou bien Ar représente un hétéroaromatique, éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un COOH, un C1-6 alkyle, un C1-6 alcoxy ; et/ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un Ci.6 alkyle éventuellement substitué par un phényle ou un hétéroaromatique ou R2 représente un phényle ou un hétéroaromatique ; et/ou n représente 0,1, 2 ou 3 ; avec la condition que - quand Ri représente un atome d'hydrogène si n représente 0 et Ar est un phényle, alors le phényle est obligatoirement substitué tel que défini ci-dessus, les substituants méthyle, méthoxy, thiométhyle, atome de chlore étant exclus ; si n représente 1, alors Ar n'est ni un phényle substitué par un atome de chlore, ni un pyridyle non substitué ; si n représente 2 et Ar est un phényle, alors le phényle est obligatoirement substitué tel que défini ci-dessus, le substituant méthoxy étant exclu ; si n représente 3, alors Ar n'est pas un pyridyle non substitué ; - quand Ri représente un NH2 si n représente 0 et Ar est un phényle, alors le ou les substituants du phényle ne peuvent être choisis parmi un thiométhyle ou un atome de chlore ; - quand Ri représente un N02 si n représente 3 et Ar est un phényle, alors le ou les substituants du phényle de Ar ne peuvent être un méthyle . Parmi les composés de formule générale (1), une seconde famille de composés préférés est constituée des composés pour lesquels : - quand Ri représente un atome d'hydrogène, alors Ar représente un phényle substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome de brome ou d'iode, un C2-6 alkyle, C2-6 thioalkyle, C2-6 alcoxy, CH20H, phénoxy, NH2, NHR2, NR2R3, CN, S02NH2, S02NHR2, COOH, COOR2, CONH2, CONHR2 ; ou bien Ar représente un hétéroaromatique choisi parmi un pyrrole, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, pyridazinyle, pirimidinyle, pyrazinyle, indolyle, indazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants ; Ar représente un pyridinyle substitué par un ou deux substituants ; les substituants étant choisis parmi un atome d'halogène, un COOH, un C1-6 alkyle, un C1-6 alcoxy; et/ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un C1-6 alkyle éventuellement substitué par un phényle ou un hétéroaromatique ; ouR2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un phényle ou un hétéroaromatique ; et/ou n représente 0, 1, 2 ou 3 ; - quand R1 représente un atome d'halogène, un NH2, NHR2, NHCOR2, N02, CN, CH2NH2, CH2NHR2; ou bien R1 représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un OH, C1-6 alkyle, C1-6 alcoxy, NH2, NHR2, NR2R3; ou bien R1 représente un hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un hétéroaromatique, C1-6 alkyle , un NH2, NHR2, NHCOR2, CONH2, CONHR2, CH2XR2 où X représente un atome choisi parmi 0, N et S ; alors Ar représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome de brome ou d'iode, un C2-6 alkyle, C2-6 thioalkyle, CI-6 alcoxy, CH20H, phénoxy, NH2, NHR2, NR2R3, CN, S02NH2, S02NHR2, COOH, COOR2, CONH2, CONHR2 ; ou bien Ar représente un hétéroaromatique, éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un COOH, un C1-6 alkyle, un Ci.6 alcoxy ; et/ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un Ci~6 alkyle éventuellement substitué par un phényle ou un hétéroaromatique ; R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un phényle ou un hétéroaromatique ; et/ou n représente 0,1, 2 ou 3. Parmi les composés de formule générale (1), une troisième famille de composés préférés est constituée des composés pour lesquels : - quand R1 représente un atome d'hydrogène, alors Ar représente un phényle substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome de brome, un CH20H, phénoxy, NH2, NHR2, NR2R3, CN, S02NH2, COOH, COOR2, CONH2 ; ou bien Ar représente un hétéroaromatique choisi parmi un imidazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, pyrazinyle, indolyle, indazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants ; ou Ar représente un pyridinyle substitué par un ou deux substituants ; les substituants étant choisis parmi un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore, un COOH, un C1-6 alkyle, plus particulièrement un méthyle, un C1-6 alcoxy, plus particulièrement un méthoxy ; et/ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un Ci.@ alkyle, plus particulièrement un méthyle ou un éthyle ; ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un phényle ; et/ou n représente 0,2 ou 3 ; - quand R1 représente un atome d'halogène, plus particulièrement un brome ou un iode, un NH2, NHCOR2, N02, CN, CH2NH2; ou bien R1 représente un phényle; ou bien R1 représente un hétéroaromatique, plus particulièrement un pyridinyle ou un isoquinolinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un hétéroaromatique, plus particulièrement un pyridinyle, un Ci-6 alkyle, plus particulièrement un méthyle, un NHR2, NHCOR2, CONH2, CONHR2, CH20R2 ; alors Ar représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi CN, S02NH2, COOH ; ou bien Ar représente un hétéroaromatique, plus particulièrement un pyridinyle ; et/ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un CI-6 alkyle, plus particulièrement un méthyle, éthyle ou 2-méthylpropyle, éventuellement substitué par un phényle ; ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un phényle ou un hétéroaromatique, plus particulièrement un pyridinyle ; et/ou n représente 0 ou 1. A titre d'exemple de composés préférés, on peut citer les composés suivants : 1 : N-(3-imidazol-1-ylpropyl)-1H-indazole-3-carboxamide 2 : N-[2-(1 H-Indol-3-yl)éthyl]-1 H-indazole-3-carboxamide 3 : N-(4-sulfamoylphenyl)-1 H-indazole-3-carboxamide 4 : N-(4-phénylaminophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide 5 : N-(isoquinolin-5-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide 6 : N-(1H-Indazol-5-yl)-1H-indazole-3-carboxamide 7 : N-(4-bromophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide 8 : N-(3-bromophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide 9 : N-(2-cyanophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide 10 : N-(3-méthoxyphényl)-1 H-indazole-3-carboxamide 11 : 4-[1 H-indazole-3-carbonylamino]benzoate d'éthyle 12 : 3-[1 H-indazole-3-carbonylamino]benzoate d'éthyle 13 : acide 3-[1 H-indazole-3-carbonylamino]benzoique 14 : acide 4-[1 H-indazole-3-carbonylamino]benzoique 15 : sel d'acide méthanesulfonique de N-(pyridin-3-yl)-1H-indazole-3carboxamide 16 : chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-1H-indazole-3-carboxamide 17 : N-(pyrazin-2-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide 18 : N-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide 19 : N-(2-méthylquinolin-4-yl)-1H-indazole-3-carboxamide 20 : N-(C-chloropyridin-3-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide 21 : acide 6-[1 H-indazole-3-carbonylamino]nicotinique 22 : N-(3-thiométhylphényl)-1 H-indazole-3-carboxamide 23 : N-(3-cyanophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide 24 : N-(4-cyanophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide 25 : N-(4-phénoxyphényl)-1 H-indazole-3-carboxamide 26 : N-(3-carbamoylphényl)-1 H-indazole-3-carboxamide 27 : N-(4-carbamoylphényl)-1 H-indazole-3-carboxamide 28 : N-(4-diméthylaminophényl)-1H-indazole-3-carboxamide 29 : N-(3-diméthylaminophényl)-1H-indazole-3-carboxamide 30 : N-(4-aminophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide 31 : N-(2-aminophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide 32 : N-(4-hydroxyméthylphényl)-1 H-indazole-3-carboxamide 33 : N-[(1,3,4)-thiadiazol-2-yl]-1H-indazole-3-carboxamide 34 : chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-5-pyridin-3-yl-1 H-indazole-3carboxamide 35 : chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-5-(4-méthyl-[3,4']-bipyridinyl-5-yl)-1 H- indazole-3-carboxamide 36 : N-(pyridin-4-yl)-5-(5-carbamoyl-4-méthylpyridin-3-yl)-1 H-indazole-3carboxamide 37 : chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-5-(4-méthyl-5-phénoxyméthylpyridin-3yl)-1 H-indazole-3-carboxamide 38 : N-(pyridin-4-yl)-5-pyridin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide 39 : N-(pyridin-4-yl)-5-pyridin-2-yl-1 H-indazole-3-carboxamide 40 : N-(pyridin-4-yl)-5-phényl-1 H-indazole-3-carboxamide 41 : N-(pyridin-4-yl)-5-isoquinolin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide 42 : N-(pyridin-3-ylméthyl)-5-isoquinolin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide 43 : N-(3-cyanophényl)-5-isoquinolin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide 44 : N-(4-sulfamoylphényl)-5-isoquinolin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide 45 : acide 4-[5-(isoquinolin-4-yl)-1 H-indazole-3-carbonylamino]benzoique 46 : N-(pyridin-4-yl)-5-amino-1 H-indazole-3-carboxamide 47 : N-(pyridin-4-yl)-5-(3-méthylbutyrylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide 48 : N-(pyrid i n-4-yl)-5-(3-phényl pro pionyla m ino)- 1 H-i ndazol e-3-carboxa mid e 49 : N-(pyridin-4-yl)-5-nitro-1 H-indazole-3-carboxamide 50 : N-(pyridin-4-yl)-5-iodo-1 H-indazole-3-carboxamide 51 : N-(pyridin-4-yl)-5-cyano-1 H-indazole-3-carboxamide 52 : Sel d'acide méthanesulfonique de N-(pyridin-4-yl)-5-aminométhyl-1 Hindazole-3-carboxamide 53 : N-(pyridin-4-yl)-5-bromo-1 H-indazole-3-carboxamide 54: N-(pyridin-4-yl)-5-[4-méthyl-5-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-pyridin-3-yl]-1Hindazole-3-carboxamide 55 : N-(pyridin-4-yl)-5-[8-(3-phénylpropionylamino)isoquinolin-4-yl]-1H- indazole-3-carboxylique 56 : chlorhydrate de N-(pyridinyl-4-yl)-5-{8-[(pyridine-3- carbonyl)amino]isoquinolin-4-yl}-1 H-indazole-3-carboxamide 57 : N-(pyridin-4-yl)-5-(8-benzylaminoisoquinolin-4-yl)-1 H-indazole-3carboxamide 58 : N-(pyridin-4-yl)-5-(8-benzoylaminoisoquinolin-4-yl)-1 H-indazole-3carboxamide 59 : N-(pyridin-4-yl)-5-[5-(3-phénylpropionylamino)isoquinolin-4-yl]-1 Hindazole-3-carboxamide 60 : N-(pyridin-4-yl)-5-(5-benzoylaminoisoquinolin-4-yl)-1 H-indazole-3carboxamide 61 : N-(pyridin-3-ylméthyl)-5-pyridin-4-yl-1H-indazole-3-carboxamide 62 : N-phényl-5-pyridin-4-yl-1H-indazole-3-carboxamide Dans le cadre de l'invention, on entend par : - Ct-z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci~6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ; - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; parexemple, un groupe C1-6 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle, tertbutyle, pentyle... - alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; - thioalkyle, un groupe -S-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - hétéroaromatique : groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 7 atomes de carbone et comprenant entre 1 et 3 hétéroatomes, tels que l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemples de groupes hétéroaromatiques, on peut citer les groupes pyrrole, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, 1,3,4thiadiazolyle, pyridinyle, pyridazinyle, pirimidinyle, pyrazinyle, indolyle, indazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle. Les composés de formule générale (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule générale (1) font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (1) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. On entend par groupe protecteur PG, un groupe permettant d'empêcher la réactivité d'une fonction ou position, lors d'une réaction chimique pouvant l'affecter, et qui restitue la molécule après clivage selon des méthodes connues de l'homme du métier. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données, entre autres, dans Protective groups in Organic Synthesis, Green et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York). La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale (1). Ainsi, les composés de l'invention peuvent être préparés par un procédé, illustré dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier. Quand Ri représente un atome d'halogène, un N02 ou un CN, , les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par la méthode illustrée dans le schéma 1. Cette méthode consiste à faire réagir un indole de formule générale (II), où R1 est un N02, CN ou un atome d'halogène, avec de l'acide nitreux pour obtenir un indazole-3-carbaldéhyde de formule générale (III). Le composé (III) est ensuite protégé en milieu basique par un groupe PG, de type triméthylsilyléthoxyméthyle (SEM) ou mésitylènesulfonyle (Mts) pour donner l'indazole-3-carbaldéhyde protégé en position 1 de formule générale (IV). Par réaction avec du chlorite de sodium, le composé (IV) est oxydé en acide indazole-3-carboxylique de formule générale (V). L'obtention de l'indazole-3carboxamide protégé en position 1 de formule générale (VII) se fait par couplage du composé de formule générale (V) avec une amine de formule générale Ar(CH2)nNH2 (VI) dans laquelle Ar et n sont tels que définis cidessus. Cette réaction de couplage peut être effectuée soit directement à partir du composé de formule générale (V) en présence d'un agent de couplage tel que le carbonyldiimidazole, soit sur l'acide indazole-3carboxylique activé, par exemple grâce à du chloroformiate d'isopropyle ou d'isobutyle. La déprotection du composé de formule générale (VII) se fait soit par action d'une base telle que la soude, soit en présence de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF) et d'éthylènediamine, ou encore en présence d'acide trifluoroacétique puis chauffage avec de l'éthylènediamine. Cette étape de déprotection permet d'obtenir l'indazole-3-carboxamide de formule générale (1). Dans le cas où Ri est un atome d'hydrogène, la méthode de préparation décrite dans le schéma 1 est reprise, en réalisant la réaction de couplage avec l'amine de formule générale Ar(CH2)nNH2 (VI), telle que définie cidessus, avec l'acide indazole-3-carboxylique commercial. Schéma 1 O#H O#H HN02 Ri R1Q))" HN02 Base R1V=> I / Ni I / N, N SEMCI I ,N (11) ou mtscl (IV) PG 1 (II) (III) MtsCI (IV) PG 1 F?! N02, halogène R1 N02, CN, halogène 0 1 H Réactif de 0 /(CH2)nAr Réactif NaCIO2 Ri couplage Ri NaCI02 couplage DIO N #N Ar(CH2)nNH2 (VI) .; NI (V) PG (VII) PG O (CH2)nAr N #R1##N H déprotection #N H (I) Les composés de formule générale (I) où Ri représente un NH2, NHR2 ou NHCOR2, sont obtenus par réduction d'un composé de formule générale (I) où Ri est un N02, tel qu'obtenu selon le schéma 1, par exemple en présence de chlorure d'étain, puis fonctionnalisation du NH2 obtenu selon des techniques connues de l'homme du métier. Les composés de formule générale (I) où Ri représente un CH2NH2 ou CH2NHR2, sont obtenus par hydrogénation à pression atmosphérique d'un composé de formule générale (I) où Ri est un CN, tel qu'obtenu selon le schéma 1, par exemple en présence de palladium sur charbon, puis fonctionnalisation du CH2NH2 obtenu selon des techniques connues de l'homme du métier. Quand Ri représente un groupement aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué, les composés de formule générale (1), peuvent être obtenus selon l'un des schémas 1 à 4. Dans le cas du schéma 1, le composé de formule générale (II), où R1 représente un groupement aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué, peut être obtenu par exemple par une réaction de type Suzuki sur le 5-iodoindole. Le schéma 2 illustre une méthode de préparation à partir du 5-iodoindole. Le composé de formule générale (IVa), où PG est un groupe triméthylsilyléthoxyméthyle (SEM), est obtenu en reprenant les deux premières étapes illustrées dans le schéma 1. Une réaction de Suzuki, réalisée en présence d'un acide boronique de formule générale RiB(OH)2 (VIII), où Ri représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique tel que défini dans la formule générale (1), d'une base minérale, telle que le carbonate de sodium (Na2C03), et de palladium (0), permet d'obtenir le composé de formule générale (IV). Le composé de formule générale (1), où Ri représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique tel que défini dans la formule générale (1), est obtenu à partir du composé de formule générale (IV) en reprenant les trois dernières étapes illustrées dans le schéma 1. Le schéma 3 illustre une méthode de préparation à partir de la 5-iodoisatine. Cette méthode de préparation peut également être réalisée à partir de la 5bromoisatine. L'acide 5-iodoindazole carboxylique est obtenu par ouverture du cycle indole de la 5-iodoisatine en présence de soude, puis par diazotation grâce à de l'acide nitreux et enfin par réduction et formation du cycle indazole en présence de chlorure d'étain (SnCI2). L'acide 5-iodoindazole-3-carboxylique obtenu est ensuite protégé en milieu basique par un groupe triméthylsilyléthoxyméthyle (SEM) pour donner le composé de formule générale (IX). Une réaction de Suzuki, réalisée en présence d'un acide boronique de formule générale R1B(OH)2 (VIII), où Ri représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique tel que défini dans la formule générale (1), d'une base minérale, telle que le carbonate de sodium (Na2C03), et de palladium (0), permet d'obtenir le composé de formule générale (V). Le composé de formule générale (1), où Ri représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique tel que défini dans la formule générale (1), est obtenu à partir du composé de formule générale (V) en reprenant les deux dernières étapes illustrées dans le schéma 1. Le schéma 4 illustre une méthode de préparation à partir de l'acide indazole- 3-carboxylique. L'acide indazole-3-carboxylique est protégé en milieu basique par un groupe triméthylsilyléthoxyméthyle (SEM) pour donner le composé de formule générale (X). L'obtention de l'indazole-3-carboxamide de formule générale (XI) se fait par couplage du composé de formule générale (X) avec une amine de formule générale Ar (CH2)nNH2 (VI) dans laquelle Ar et n sont tels que définis ci-dessus. Cette réaction de couplage peut être effectuée soit directement à partir du composé de formule générale (X) en présence d'un agent de couplage tel que le carbonyldiimidazole, soit sur l'acide indazole-3carboxylique activé, par exemple grâce à du chloroformiate d'isopropyle ou d'isobutyle. Le composé de formule générale (XII) est obtenu par iodation du composé de formule générale (XI) en présence de bis(trifluoroacétoxy)iodobenzène et d'iode. L'obtention du composé de formule générale (VII) à partir du composé de formule générale (XII) peut se faire par 2 méthodes : - soit par une réaction de Suzuki, réalisée en présence d'un acide boronique de formule générale R1B(OH2) (VIII), où Ri représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique tel que défini dans la formule générale (1), d'une base et de palladium (0) ; - soit par l'intermédiaire d'un dioxaborolane de formule générale (XIII) obtenu par réaction de bis(pinacolato)diborane et de 1,1'bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloro-palladium (II) sur le composé de formule générale (XII) ; l'intermédiaire (XIII) étant ensuite mis en présence d'un composé de formule générale R1-X (XIV), où Ri représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique tel que défini dans la formule générale (I) et X est un atome de brome ou d'iode, d'une base minérale, telle que l'acétate de sodium ou de potassium, et de palladium (0). Le composé de formule générale (1), où Ri représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique tel que défini dans la formule générale (1), est obtenu à partir du composé de formule générale (VII) par déprotection telle qu'illustrée dans la dernière étape du schéma 1. Schéma 4 O H O H O (CH2)nAr #O #O Réactif de H Base couplage / N N Base . I / N \\N couplage . 1 "'::: N 1 N H (X) SEM (XI) SEM O O# O#NH (CH2)nAr O#NH(CH2)nAr # CF3 #I#O I## R1-B (OH)2 (VIII) R1## O#CF3 N # N O - ?-CF3 #N Pd0 #N (VII) I2 (XII) SEM Base SEM (Vil) R1-X (XIV) #O O# # # Pd0 / B#B Base i 0~ Base /"-0 NH( C H2)nA PdCl2(dppf) PdC'2(dppf) 0 ,b N / N (XIII) SEM Les composés de formule générale (V) et (VII) sont nouveaux et font également partie de l'invention. Ils sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (1). Dans les schémas 1 à 4, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après. Les microanalyses, les spectres I.R. et R. M.N. et/ou la LC/MS/UV (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy and to Ultraviolet analysis) confirment les structures des composés obtenus. Exemple 1 N-(3-imidazol-1-ylpropyl)-1 H-indazole-3-carboxamide Un mélange d'acide indazole-3-carboxylique (810 mg, 5 mmol) est chauffé à 60 C en présence de carbonyldiimidazole (891 mg, 5,5 mmol) dans la DMF (14 ml) sous argon pendant 3 h. Du 1-(3-aminopropyl)imidazole (597 l, 5 mmol) en solution dans de la DMF (2 ml) est ajouté et le mélange est chauffé pendant 2h et 20min à 60 C. Après refroidissement, la DMF est évaporée sous vide pour donner une huile jaune qui est chromatographiée sur 54 g de silice. Le composé obtenu est élué par un mélange AcOEt / MeOH (9/1). On obtient 690 mg du composé du titre (Rdt : 51 %). PF : 154-155 C LC/MS/UV: MH+ 270 (100%) RMN (DMSO-d6) : 1,98 (quintuplet, 2H), 3,27 (m , 2H), 4,01 (t, 2H), 6,88 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 8,16 (m, 1 H), 8,52 (m, 1 H), 13,5 (s, 1 H). Exemple 2 N-[2-(1 H-lndol-3-yl)éthyl]-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est préparé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 1, à l'échelle de 5 mmol par couplage de l'acide indazole-3carboxylique et de la tryptamine. On obtient 880 mg du composé du titre sous forme de poudre blanche (Rdt : 60%). PF : 197-198 C LC/MS/UV: MH+ 305 (98,8%) RMN (DMSO-d6) : 2,98 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 6,98 (m, 1 H), 7,06 (m, 1 H), 7,22 (m, 2H), 7,34 (d, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,60 (m, 2H), 8,19 (m, 1 H), 8,42 (m, 1 H), 10,79 (s, 1 H), 13,52 (s, 1 H). Exemple 3 N-(4-sulfamoylphenyl)-1 H-indazole-3-carboxamide Un mélange d'acide indazole-3-carboxylique (324 mg, 2 mmol), d'hydroxybenzotriazole (297mg, 2,2 mmol) et de disopropylcarbodiimide (344 l, 2,2 mmol) dans de la DMF (10 ml) est agité 30 min à température ambiante. De la sulfanilamide (380 mg, 2,2 mmol) est ajoutée. Le mélange réactionnel est agité pendant la nuit à température ambiante puis filtré. Le filtrat est évaporé puis est extrait avec AcOEt / H20. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée et évaporée sous vide pour donner un solide jaune (640 mg). Ce composé est recristallisé successivement dans AcOEt / CH2CI2 et AcOEt / MeOH. On obtient 110 mg du composé du titre sous forme d'un solide de couleur crème (Rdt 17%). PF : >250 C LC/MS/UV: MH+ 317 (96,5%) RMN (DMSO-d6) : 7,26 (s,2H), 7,30 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 8,07 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 10,69 (s,1 H), 13,87 (s,1 H). Exemple 4 N-(4-phénylaminophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est synthétisé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 3 par couplage d'acide indazole-3-carboxylique et de N-phenyl-1,4phénylènediamine à l'échelle de 1 mmol, mais en utilisant de la dicyclohexylcarbidiimide (DCC) comme réactif de couplage. Le produit brut obtenu après extraction est repris dans CHCI3. L'insoluble est filtré et séché. On obtient 190 mg du composé du titre (Rdt 58 %). PF:218 C LC/MS/UV: MH+ 329 (100 %) RMN (DMSO-d6) : 6,76 (t, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,19 (t, 2H), 7,27 (t, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,74 (d, 2H), 8,04 (s, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 10,14 (s, 1 H), 13,65 (s, 1 H). Exemple 5 N-(isoquinolin-5-yl)-1H-indazole-3-carboxamide La synthèse est réalisée comme pour l'exemple 4 par couplage de l'acide indazole-3-carboxylique avec de la 4-aminoisoquinoline en présence de DCC à l'échelle de la 3 mmol. Le brut de réaction après extraction est repris dans MeOH. L'insoluble est filtré puis chromatographié sur silice en éluant avec AcOEt. Le solide résultant est lavé avec MeOH puis séché sous vide. On obtient 86 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 10%). PF : >250 C LC/MS/UV: MH+ 289 (98%) RMN (DMSO-d6): 7,30 (t, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,75 (t, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 8,02 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 8,54 (d, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 10,60 (s, 1 H), 13,0 (s, 1 H). Exemple 6 N-(1 H-Indazol-5-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 6. 1 Acide 1-(2,4,6-triméthyl-benzènesulfonyl)-1H-indazole-3-carboxylique Le NaH (60% dans l'huile, 40 mmol) est lavé sous argon avec de l'éther de pétrole puis mis en suspension dans 60 ml de DMF anhydre. Une solution d'acide indazole-3-carboxylique (3,35 g, 20 mmol) dans de la DMF anhydre (50 ml) est ajoutée goutte à goutte à cette suspension maintenue à 0 C. Le mélange réactionnel devient limpide. Quand l'addition est terminée, on laisse réagir pendant 30 minutes à température ambiante puis le mélange réactionnel est à nouveau refroidi à 0 C. Le chlorure de mésitylènesulfonyle (4,82g, 22 mmol) en solution dans du THF anhydre (50 ml) est ajouté. Le bain de glace est enlevé et une suspension apparaît. On laisse réagir 30 min à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est repris avec une solution 0,1 N NaOH. Cette solution est lavée à l'éther puis acidifiée avec HCI 6N. Le composé qui se sépare est filtré, repris avec AcOEt. La solution d'AcOEt est séchée sur Na2S04 puis évaporée. Le résidu (6,18g) est recristallisé dans AcOEt / éther de pétrole. On obtient 4,89 g du composé du titre sous forme d'un solide jaune (Rdt 70%). PF : 208-209 C. Intermédiaire 6. 2 [1-(2,4,fi-triméthylbenzènesulfonyl)-1 H-indazol-3-yl]carbonylcarbonate d'isopropyle A une solution d'acide 1-(2,4,6-triméthyl-benzènesulfonyl)-1 H-indazole-3- carboxylique (7,58 g, 22 mmol), obtenu à l'étape 6. 1, dans 300ml de THF anhydre maintenue à 0 C sous argon, on ajoute une solution de chloroformiate d'isopropyle (1 M dans le toluène, 22 ml) puis de la Nméthylmorpholine (2,42 ml, 22 mmol) goutte à goutte. Un précipité apparaît, l'agitation est maintenue 15 min à 0 C puis on laisse revenir à température ambiante pendant 15 min. Les solvants sont évaporés sous vide puis le résidu est repris avec Et20 / H20. La phase éthérée est lavée avec HCI 0,5N et NaHC03 10%, puis séchée sur Na2S04 et évaporée pour donner le produit. On obtient 10,8 g du composé du titre sous forme d'une gomme jaune. Intermédiaire 6. 3 N-(1 H-Indazol-5-yl)-1-(2,4,6-triméthyl-benzènesulfonyl)-1 H-indazole-3- carboxamide Sous argon, un mélange d'intermédiaire 6. 2 (431 mg, 1 mmol) et de 5aminoindazole (137 mg, 1 mmol) dans du THF (10 ml) est chauffé à 60 C pendant 3 jours. Le THF est évaporé pour donner le produit du titre sous forme d'une gomme. N-(1 H-lndazol-5-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide Sous argon, à une suspension d'intermédiaire 6.3 (1 mmol) dans du dioxane (10 ml ) est ajoutée une solution de NaOH (0,5 N, 20 ml, dioxane /H20 1/1). Le mélange réactionnel est chauffé pendant 2h à 60 C puis concentré sous vide et repris avec H20. Le précipité est filtré puis recristallisé dans un mélange isopropanol / éther de pétrole. On obtient 175 mg du composé du titre sous forme d'un solide de couleur crème (Rdt 63%). PF : > 250 C LC/MS/UV: MH+ 278 (100%) RMN(DMSO-d6): 7,28 (t, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,23 (d, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 10,31 (s, 1 H), 12,99 (s, 1 H), 13, 7 (s, 1 H). Exemple7 N-(4-bromophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Sous argon, à une solution d'acide indazole-3-carboxylique (405 mg, 2,5 mmol) dans du THF (50 ml) est ajouté à 0 C de l'isobutylchloroformiate (357 l, 2,75 mmol) puis de la N-méthylmorpholine (302 l, 2,75 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à 0 C puis de la 4bromoaniline (860 mg, 5 mmol) est ajoutée. Le bain de glace est enlevé et l'agitation est maintenue pendant la nuit. Le solvant est évaporé sous vide . Le résidu est repris avec un mélange AcOEt / H20. L'évaporation de la solution organique après séchage sur MgS04 donne un composé brut (1,27 g) qui est chromatographié sur silice en éluant avec CH2CI2. Le composé ainsi obtenu est recristallisé dans l'isopropanol. On obtient 572 mg du composé du titre (Rdt 72%). PF : > 250 C LCIMSIUV: MH+ 316 RMN (DMSO-d6) : 7,29 (t, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,52 (d, 2H), 7,65 (d, 1 H), 7,89 (d, 2H), 8,20 (d, 1 H), 10,52 (s, 1 H), 13,81 (s, 1 H). Exemple 8 N-(3-bromophényl)-1 H-i ndazole-3-carboxamide Ce composé est synthétisé de manière analogue au mode opératoire décrit au mode opératoire décrit à l'exemple 7 à l'échelle de 1 mmol. Il est recristallisé dans un mélange isopropanol / éther de pétrole. On obtient 220 mg du composé du titre (Rdt 70%). PF : 229-230 C LCMSIUV: MH+ 316 (100%) RMN (DMSO-d6) : 7,30 (m, 3H), 7,46 (t, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 8,21 (d, 1H), 8,25 (s, 1 H), 10,56 (s, 1 H), 13,84 (s, 1 H). Exemple 9 N-(2-cyanophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est préparé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 6 , à l'échelle de 2 mmol. Le temps de réaction entre le 2aminobenzonitrile et l'intermédiaire 6. 2 est de 4 jours à température ambiante. On obtient 72 mg du composé du titre (Rdt 13 %). PF : 251-252 C LC/MS/UV: MH+ 263 (100%) RMN (DMSO-d6): 7,31 (t, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,48 (t, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,75 (t, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 10,47 (s, 1 H), 13,9 (s, 1 H). Exemple 10 N-(3-méthoxyphényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est synthétisé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 6, à l'échelle de 2 mmol. De la 3-anisidine et de l'intermédiaire 6. 2 sont mis en réaction pendant une nuit à température ambiante. Le composé est recristallisé dans AcOEt / éther de pétrole. On obtient 200 mg du composé du titre (Rdt 60%). PF: 180 C LC/MS/UV: MH+ 268 (100%) RMN (DMSO-d6) : 3,75 (s, 3H), 6,66 (d, 2H), 7,23 (t, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,47 (d, 1H), 7,60 (s, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 10,28 (s, 1 H), 13,8 (s, 1 H). Exemple 11 4-[1 H-indazole-3-carbonylamino]benzoate d'éthyle Ce composé est synthétisé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 7. De l'acide indazole-3-carboxylique est couplé à du 4aminobenzoate d'éthyle, à l'échelle de 20 mmol. Le composé final est recristallisé dans CH2CI2 / MeOH. On obtient 3,64 g du composé du titre (Rdt 59%). PF : 227-228 C LC/MS/UV: MH+ 310 (100%) RMN (DMS-d6): 1,32 (t, 3H), 4,29 (q, 2H), 7,30 (t, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,93 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,22 (d, 1 H), 10,66 (s, 1H), 13,9 (s, 1 H). Exemple 12 3-[1 H-indazole-3-carbonylamino]benzoate d'éthyle Le composé est synthétisé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 7. La synthèse est réalisée à l'échelle de 5 mmol. Le composé final est recristallisé dans AcOEt. On obtient 390 mg du composé du titre sous forme d'un solide jaune (Rdt 25%). PF : 187-188 C LC/MS/UV: MH+ 310 (100%) RMN (DMSO-d6): 1,33 (t, 3H), 4,32 (q, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 8,11 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 10,62 (s, 1H), 13,9 (s, 1H). Exemple 13 Acide 3-[1 H-indazole-3-carbonylamino]benzoique Une suspension du composé obtenu dans l'exemple 12 (310 mg, 1 mmol) dans du dioxane (10 ml) est mise en réaction avec NaOH aqueuse (0,5N, 10 ml, 5 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé une nuit à 50 C puis est concentré sous vide, dilué avec H20 et acidifié avec HCI 6N. La suspension résultante est filtrée. Le solide est lavé avec H20, de l'isopropanol et Et20 puis séché sous vide. On obtient 230 mg du composé du titre (Rdt 82%). PF: >250 C LC/MS/UV: MH+ 282 (100%) RMN (DMSO-d6) : 7,29 (t, 1 H), 7,45 (m, 2H), 7,67 (d, 2H), 8,05 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 10,56 (s, 1 H), 12,9 (s, 1 H), 13,82 (s, 1 H) Exemple 14 Acide 4-[1 H-indazole-3-carbonylamino]benzoique Ce composé est préparé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 13, à partir du composé obtenu dans l'exemple 11, à l'échelle de 2 mmol. Le composé final est lavé avec CH2CI2 et MeOH. On obtient 370 mg du composé du titre (Rdt 66%). PF: >250 C LC/MS/UV: MH+282 (100%) RMN (DMSO-d6): 7,30 (t, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,92 (d, 2H), 8,03 (d, 2H), 8,22 (d, 1 H), 10,63 (s, 1 H), 12,71 (s, 1 H), 13,85 (s, 1 H). Exemple 15 Sel d'acide méthanesulfonique de N-(pyridin-3-yl)-1H-indazole-3carboxamide Ce composé est synthétisé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 1 à l'échelle de 3 mmol. Le mélange réactionnel est chauffé à 60 C pendant 3 jours. Le composé brut est cristallisé dans AcOEt puis est mis en réaction avec de l'acide méthanesulfonique (1,25 équiv. ). Le sel est recristallisé dans l'isopropanol. On obtient 245 mg du composé du titre (Rdt 24%). PF: >250 C LC/MS/UV: MH+ 239 (100%) RMN (DMSO-d6) : 2,31 (s, 2,25H), 7,33 (t, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 7,72 (d, 1H), 7,95 (t, 1 H), 8,22 (t, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,80 (d, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 11,26 (s, 1 H), 14,03 (s, 1 H). Exemple 16 Chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est synthétisé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 1 à l'échelle de 3 mmol. Le mélange réactionnel est chauffé à 60 C pendant une semaine. Le composé brut est chromatographié sur silice (élution 5% MeOH, 95 % CH2CI2). Le composé ainsi isolé est acidifié par HCI puis recristallisé dans MeOH / isopropanol. On obtient 210 mg du composé du titre (Rdt 25%). PF : > 250 C LC/MS/UV: MH+ 239 (100%) RMN (DMSO-d6) : 7,37 (t, 1 H), 7,52 (t, 1 H), 7,74 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,44 (d, 2H), 8,73 (d, 2H), 11,76 (s, 1 H), 14,28 (s, 1 H). Exemple 17 N-(pyrazin-2-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est synthétisé selon une procédure analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 6 à l'échelle de 1 mmol. L'intermédiaire 6. 2 est couplé avec de l'aminopyrazine pendant 6 jours à 60 C pour former un intermédiaire qui, sans purification est traité par NaOH. Le produit obtenu est recristallisé dans MeOH / CH2CI2. On obtient 35 mg du composé du titre (Rdt 15%). PF : >220C (dec.) LC/MS/UV: MH+ 240 (99,8%) RMN(DMSO-d6): 7,32 (t, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 9,47 (s, 1H), 10,22 (s, 1 H), 13,9 (s, 1 H). Exemple 18 N-(6-méthoxypyridin-3-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est synthétisé selon une procédure analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 6 à l'échelle de 1 mmol. L'intermédiaire 6. 2 est couplé avec de la 5-amino-2-méthoxypyridine pendant une nuit à 60 C. Le produit de couplage est mis en réaction avec NaOH. Le produit brut est recristallisé dans CH2CI2 / MeOH. On obtient 175 mg du composé du titre (Rdt 65%). PF:217-218 C LC/MS/UV: MH+269 (100%) RMN(DMSO-d6): 3,82 (s, 3H), 6,84 (d, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H), 13,8 (s, 1 H). Exemple 19 N-(2-méthylquinolin-4-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est synthétisé selon une procédure analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 6 à l'échelle de 1 mmol. L'intermédiaire 6. 2 est couplé avec de la 4-amino-2-méthylquinoline pendant une nuit à 60 C. Le produit de couplage est mis en réaction avec NaOH. Le produit brut est recristallisé dans CH2CI2 / MeOH. On obtient 130 mg du composé du titre (Rdt 43%). PF :>250 C LC/MS/UV: MH+ 303 (99,3%) RMN (DMSO-d6): 2,49 (s, 3H), 7,33 (t, 1H), 7,48 (t, 1 H), 7,59 (t, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 10,50 (s, 1 H), 14,0 (s, 1 H). Exemple 20 N-(6-chloropyridin-3-yl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est synthétisé selon une procédure analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 6 à l'échelle de 1 mmol. L'intermédiaire 6. 2 est couplé avec de la 5-amino-2-chloropyridine pendant 3 jours à 60 C. Le produit de couplage est mis en réaction avec NaOH. Le produit brut est recristallisé dans AcOEt. On obtient 215 mg du composé du titre (Rdt 79%). PF:>250 C LC/MS/UV: MH+273 (99,3%) RMN (DMSO-d6): 7,30 (t, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 8,93 (s, 1 H), 10,77 (s, 1 H), 13,9 (s, 1 H). Exemple 21 Acide 6-[1 H-indazole-3-carbonylamino]nicotinique Ce composé est synthétisé selon une procédure analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 6 à l'échelle de 1 mmol. L'intermédiaire 6. 2 est couplé avec de l'acide 6-aminonicotinique durant 3 jours à 60 C. Le produit de couplage est mis en réaction avec NaOH. Le produit brut est recristallisé dans un mélange DMF/MeOH/H20. On obtient 56 mg du composé du titre (Rdt 20%). PF:>250 C LC/MS/UV: MH+283 (99%) RMN (DMSO-d6): 7,34 (t, 1 H), 7,49 (t,1 H), 7,69 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 8,36 (m, 2H), 8,87 (s, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 13,2 (s, 1 H), 14,0 (s, 1 H). Exemple 22 N-(3-thiométhylphényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est préparé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 6 à l'échelle de 1,56 mmol. L'intermédiaire 6. 2 est mis en réaction avec de la 3-(thiométhyl)aniline pendant une nuit à température ambiante et le produit de la réaction est traité avec NaOH. Le mélange réactionnel est acidifié par HCI 6N puis est évaporé sous vide. Le résidu est extrait par AcOEt/HCI 1 N. La solution d'AcOEt est lavée successivement avec NaHC03 10%, H20 et de la saumure. Le composé final est lavé avec MeOH. On obtient 260 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt 59%). PF: 183 C LCIMSIUV: MH+ 284 (100%) RMN (DMSO-d6): 2,49 (s, 3H), 6,97 (d, 1 H), 7,27 (m, 2H), 7,45 (t, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 10,35 (s, 1 H), 13,79 (s, 1 H). Exemple 23 N-(3-cyanophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est obtenu d'une manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 22 à l'échelle de 2 mmol. Le composé final est chromatographié sur silice . Le composé obtenu est élué avec CH2CI2. On obtient 255 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 49%). PF: 242 C LC/MS/UV: MH+ 263 (100%) RMN (DMSO-d6): 7,30 (t, 1 H), 7,46 (t, 1 H), 7,55 (m, 2H), 7,67 (d,1 H), 8,20 (m, 2H), 9,38 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 13,88 (s, 1 H). Exemple 24 N-(4-cyanophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est obtenu d'une manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 23 à l'échelle de 2 mmol. On obtient 170 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 32%). PF : >250 C LC/MS/UV: MH+ 263 (100%) RMN(DMSO-d6): 7,31 (t, 1 H), 7,47 (t, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,81 (d, 2H), 8,13 (d, 2H), 8,21 (d, 1 H), 10,83 (s, 1 H), 13,90 (s, 1 H). Exemple 25 N-(4-phénoxyphényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est préparé de manière similaire au mode opératoire décrit à l'exemple 22 à l'échelle de 1,55 mmol. On obtient 310 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 61%). PF: 206 C LC/MS/UV: MH+ 330 (100%) RMN (DMSO-d6): 6,98 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,44 (t, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,90 (d, 2H), 8,21 (d, 1 H), 10,37 (s, 1 H), 13,75 (s, 1 H) Exemple 26 N-(3-carbamoylphényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est préparé de manière similaire au mode opératoire décrit à l'exemple 22 à l'échelle de 1,55 mmol. On obtient 180 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 41%). PF : > 250 C LC/MS/UV: MH+ 281 (98,5%) RMN (DMSO-d6) : 7,29 (t, 1H), 7,35 (s, 1 H), 7,40 (t, 1H), 7,45 (t, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 10,41 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H). Exemple 27 N-(4-carbamoylphényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est préparé de manière similaire au mode opératoire décrit à l'exemple 22 à l'échelle de 1,55 mmol. Le composé final est contaminé par de l'acide 4-[1H-Indazole-3carbonylamino]benzoique. Il est repris dans CH2CI2 puis lavé avec une solution aqueuse de NaHC03 10%. L'évaporation du solvant sous vide fournit le composé 170 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 61%). PF : >250 C LC/MS/UV: MH+ 281 (92 %) RMN (DMSO-d6): 7,26 (s, 1 H), 7,29 (t, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,85 (m, 3H), 7,97 (d, 1 H), 8,21 (d, 1H), 10,54 (s, 1 H), 13,9 (s, 1 H). Exemple 28 N-(4-diméthylaminophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est préparé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 22 à l'échelle de 1,56 mmol. Le composé est recristallisé dans un mélange MeOH / AcOEt / éther de pétrole On obtient 198 mg du composé du titre sous forme d'un solide gris (Rdt 45%). PF : > 250 C LC/MS/UV: MH+ 281 (99,8%) RMN (DMSO-d6): 2,87 (s, 6H), 6,74 (s, 2H), 7,27 (t, 1 H), 7,43 (t, 1 H), 7,63 (d, 1 H), 7,69 (d, 2H), 8,20 (d, 1 H), 10,04 (s, 1 H), 13,68 (s, 1 H). Exemple 29 N-(3-diméthylaminophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est préparé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 22 à l'échelle de 1,56 mmol. On obtient 110 mg du composé du titre sous forme d'un solide jaune (Rdt 25%). PF:191 C LC/MS/UV: MH+ 281 (100%) RMN (DMSO-d6) : 2,89 (s, 6H), 6,46 (d, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 7,27 (m, 2H), 7,33 (s, 1 H), 7,45 (t, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 8,21 (d, 1 H), 10,02 (s, 1 H), 13,73 (s, 1 H). Exemple 30 N-(4-aminophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est préparé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 22 à l'échelle de 1,82 mmol. L'intermédiaire 6. 2 est mis en réaction avec du p-phenylènediamine puis le groupement protecteur mésitylènesulfonyle est coupé par NaOH. On obtient 120 mg du composé du titre sous forme d'un solide couleur crème (Rdt 26%). PF: 236 C LC/MS/UV: MH+ 253 (96,7%) RMN (DMSO-d6) : 4,90 (s, 2H), 6,52 (d, 2H), 7,24 (t, 1 H), 7,43 (t, 1 H), 7,47 (d, 2H), 7,62 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 9,87 (s, 1 H), 13,6 (s, 1 H). Exemple 31 N-(2-aminophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est préparé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 22 à l'échelle de 3,64 mmol. L'intermédiaire 6. 2 est mis en réaction avec de la o-phenylènediamine à température ambiante pendant 2 jours puis le groupement mésitylènesulfonyle est coupé par NaOH. On obtient 190 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 21%). PF : 185 C LC/MS/UV: MH+ 253 (98,7%) RMN (DMSO-d6) : 4,88 (s, 2H), 6,63 (t, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,95 (t, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 7,43 (m, 2H), 7,64 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 9,59 (s, 1 H), 13,69 (s, 1 H). Exemple 32 N-(4-hydroxyméthylphényl)-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est préparé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 22 à l'échelle de 1,95 mmol. On obtient 90 mg du composé du titre sous forme d'un solide de couleur crème (Rdt 17%). PF: 243 C LC/MS/UV: MH+ 268 (100%) RMN (DMSO-d6) : 4,45 (s, 2H), 5,12 (s, 1 H), 7,28 (m, 3H), 7,45 (t, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,83 (d, 2H), 8,21 (d, 1 H), 10,28 (s, 1 H), 13,76 (s, 1 H). Exemple 33 N-[(1,3,4)-thiadiazol-2-yl]-1 H-indazole-3-carboxamide Ce composé est préparé de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 3 à l'échelle de 1,5 mmol. On obtient 97 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 26%). PF: >250 C LC/MS/UV: MH+ 246 (90,7%) RMN (DMSO-d6) : 7,34 (t, 1 H), 7,49 (t, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 9,24 (s, 1 H), 12,83 (s, 1 H), 14,08 (s, 1 H). Exemple 34 Chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-5-pyridin-3-yl-1 H-indazole-3- carboxamide Intermédiaire 34. 1 Acide 1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1H-indazole-3-carboxylique Sous argon, à de l'hydrure de sodium (60% dans l'huile, 1,76 g, 44 mmol) préalablement lavé à l'éther de pétrole, en suspension dans de la DMF anhydre (60 ml), on ajoute goutte à goutte à 0 C , une solution d'acide indazole-3-carboxylique (3,35 g, 20 mmol) dans de la DMF anhydre (50 ml). Quand l'addition est terminée, l'agitation est maintenue à température ambiante pendant 30 min. Une solution de chlorure de 2triméthylsilyléthoxyméthyle (4,02 ml, 22 mmol) dans de la DMF (50 ml) est ensuite ajoutée à 0 C. L'agitation est maintenue à température ambiante durant 2 h. Le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris par Et.20 / NaOH 0,5 N. La solution aqueuse basique est acidifiée par HCI 6N. Une huile se sépare. L'extraction par Et20 fournit après séchage et évaporation, l'intermédiaire 34. 1. On obtient 5,12 g du composé du titre sous forme d'un solide jaune (Rdt 87%). Intermédiaire 34. 2 N-(pyridin-4-yl)-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3- carboxamide Sous argon, à une solution de l'intermédiaire 34. 1 (4,97 g, 17 mmol) dans du THF anhydre (180 ml), à une température de -10 C, on ajoute lentement une solution de chloroformiate d'isopropyle dans le toluène (1 M, 20,4 ml) puis goutte à goutte de la N-méthylmorpholine (2,25 ml, 20,4 mmol). La température est maintenue 5 min à -10 C puis le bain réfrigérant est enlevé. Le mélange est agité pendant 25 min à température ambiante puis refroidi à nouveau et de la 4-aminopyridine (1,92 g, 20,4 mmol) est ajoutée en plusieurs portions. Le mélange réactionnel est ensuite agité la nuit à température ambiante, filtré et concentré sous vide. Le résidu est élué sur gel de silice par un mélange AcOEt / MeOH (9 / 1 ). On obtient 4,40 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune (Rdt 70%). Intermédiaire 34. 3 N-(pyridin-4-yl)-5-iodo-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3carboxamide Sous argon, à une solution d'intermédiaire 34. 2 (7,37g, 20 mmol) dans CH2CI2 (200 ml), sont ajoutés du bis(trifluoroacetoxy)iodobenzène (13,30 g, 15 mmol) puis de l'iode (7,60 g, 15 mmol) par portions de 1 g. L'agitation est maintenue pendant 1,5 h. Le mélange réactionnel est ensuite agité en présence d'une solution aqueuse saturée en NaHS03 durant 10 min puis dilué avec AcOEt / H20. La phase organique est lavée avec de la saumure puis séchée sur Na2S04. Le résidu d'évaporation est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange AcOEt / MeOH (98 / 2). On obtient 4,55 g du composé du titre (Rdt 45%). Alternative de synthèse de l'intermédiaire 34.3 : Intermédiaire 34. 3A Acide 5-iodo-1 H-indazole-3-carboxylique De la 5-iodoisatine (5g, 18,3 mmol) est chauffée en présence de soude (0,77 g, 19,2 mmol dans 12 ml H20) jusqu'à dissolution puis le mélange réactionnel est refroidi à 0 C. Une solution de nitrite de sodium préalablement refroidie à 0 C (1,26g, 18,3 mmol dans 5,5 ml H20) est ajoutée. La pâte obtenue est ajoutée par petites portions, sous agitation vigoureuse à une solution d'acide sulfurique (3,40 g, 34,8 mmol dans 37 ml H20) pré-refroidie à 0 C de sorte que la température n'excède pas 4 C. L'agitation est maintenue 15 min puis une solution de chlorure d'étain (SnCl2, 2H20, 9,91 g, 43,9 mmol dans 15 ml HCI concentré) est additionnée lentement de sorte que la température n'excède pas 4 C. On laisse réagir quelques heures. Le mélange réactionnel est filtré. Le solide est lavé avec de l'eau bouillante puis repris avec de l'éthanol à chaud. Les impuretés insolubles sont éliminées par filtration. On obtient 2 g du composé du titre (Rdt 38%). Intermédiaire 34.3B 5-iodo-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxylate de sodium Ce composé est synthétisé de manière analogue à l'intermédiaire 34. 1. Sous argon à de l'hydrure de sodium (6,16 g, 55% dans l'huile, 140 mmol) dans du THF anhydre (200 ml) est ajouté à 0 C de l'acide 5-iodo-1 H-indazole-3carboxylique (20 g, 70 mmol). On laisse remonter la température à l'ambiante et l'agitation est maintenue pendant 20 min. Le mélange réactionnel est refroidi à nouveau à 0 C et du chlorure de 2-(triméthylsilyl)éthoxyméthyle (12,25 g, 73,5 mmol) en solution dans du THF (75 ml) est introduit lentement. La réaction est agitée quelques minutes à 0 C puis 3h à température ambiante. De l'eau (80 ml) est ajoutée. Le THF est évaporé sous vide et l'insoluble est filtré. Le solide est lavé avec de l'eau puis avec un mélange Et20 / éther de pétrole et enfin avec Et20. Le solide obtenu est séché sous vide sur potasse. On obtient 20,71 g du composé du titre sous forme d'une poudre jaune pâle (Rdt 67%). Intermédiaire 34. 3 N-(pyridin-4-yl)-5-iodo-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3- carboxamide Ce composé est synthétisé à partir de l'intermédiaire 34.3B par couplage à de la 4-aminopyridine de manière analogue à l'intermédiaire 34. 2, à l'échelle de 12 mmol. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (500 g) en éluant suivant un gradient , de CH2Cl2 à AcOEt. On obtient 4,17 g du composé du titre (Rdt 70%). Intermédiaire 34. 4 N-(pyridin-4-yl)-5-pyridinyl-3-yl-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H- indazole-3-carboxamide Sous argon, à une solution d'intermédiaire 34. 3 (685 mg, 1,38 mmol) dans du DME (5,5 ml), on ajoute de l'acide pyridine-3-boronique (299 mg, 1,15 équiv.) puis une solution aqueuse de Na2CO3 ( 734 mg / 2,7 ml H20, 5 équiv. ). Le réacteur est dégazé plusieurs fois à l'argon puis, sous argon, du tétrakis(triphénylphosphine)palladium (48 mg, 0,03 équiv. ) est additionné. Le mélange réactionnel est chauffé à 85 C pendant une nuit. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est extrait avec AcOEt / H20. La phase organique est séchée et évaporée. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (200g). L'élution par AcOEt / MeOH (95 / 5) fournit après évaporation 370 mg du composé du titre (Rdt 60%). Chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-5-pyridin-3-yl-1H-indazole-3- carboxamide Sous argon à une solution de l'intermédiaire 34. 4 (530 mg, 1,19 mmol) dans du THF (15 ml) sont ajoutés une solution de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF) dans du THF (1M, 6 ml, 5 équiv.), H20 (0,2 ml) et de l'éthylènediamine (0,20 ml, 3 mmol, 2,5 équiv. ). Le mélange réactionnel est chauffé à 60 C pendant 3 jours. Une addition supplémentaire de fluorure de tétrabutylammonium (1 N, 3 ml) est effectuée. Le chauffage est maintenu pendant une nuit supplémentaire. Le mélange réactionnel est acidifié par HCI 4N (1,2 ml), concentré sous vide puis dilué avec H20. Le précipité est filtré, lavé avec CH30H et Et20. Le solide obtenu est recristallisé dans CH2CI2 MeOH. On obtient 190 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt 51 %). PF: 196 C LC/MS/UV: MH+ 316 (96,8%) RMN (DMSO-d6) : 7,53 (dd, 1 H), 7,84 (s, 2H), 7,99 (d, 2H), 8,13 (d, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,59 (d, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 10,86 (s, 1 H), 14,1 (s, 1 H). Exemple 35 Chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-5-(4-méthyl-[3,4']-bipyridinyl-5-yl)-1 H- indazole-3-carboxamide Intermédiaire 35. 1 3,5-dibromo-4-méthylpyridine Sous argon à une solution de diisopropylamine (3,6 ml, 1,02 équiv. ) dans du THF anhydre (145 ml) maintenue à -10 C est ajoutée goutte à goutte une solution de n-butyllithium dans de l'hexane (1,6 N, 16 ml). Le mélange réactionnel est refroidi à -78 C puis une solution de 3,5-dibromopyridine (5,92 g, 25 mmol) dans le THF (200 ml) refroidie à -78 C est ajoutée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 min puis de l'iodure de méthyle (2,17 ml, 1,4 équiv. ) est additionné goutte à goutte. L'agitation est maintenue pendant 2 h à -78 C . Une solution aqueuse saturée en NH4CI (120 ml) est ajoutée. Après évaporation des solvants, le mélange réactionnel est extrait avec AcOEt. La phase organique est lavée avec de la saumure, séchée sur MgS04 et évaporée. Le solide jaune obtenu est repris par de AcOEt. La suspension est filtrée. Le filtrat est évaporé puis le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole / AcOEt (97,5 / 2,5) . On obtient 1,67 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 27%). Intermédiaire 35. 2 5-bromo-4-méthyl-[3,4']-bipyridinyle Sous argon, à une solution de 3,5-dibromo-4-méthylpyridine (1,3 g, 5,18 mmol) dans du DME (diméthoxyéthane) (18 ml) sont ajoutés de l'ester pinacolique de l'acide pyridine-4-boronique (910 mg, 4,45 mmol), une solution aqueuse de Na2C03 (2,35 g / 9 ml H20) et enfin du tétrakis(triphénylphosphine)palladium (153 mg). Le mélange est chauffé à 85 C pendant 2 jours. Le solvant est évaporé puis le résidu est extrait avec AcOEt / H20. Le composé obtenu après lavage de la solution organique par de la saumure, séchage sur MgS04 et évaporation, est chromatographié sur gel de silice (200 g) en éluant avec un mélange AcOEt / éther de pétrole (1/1). On obtient 440 mg du composé du titre sous forme d'une huile (Rdt 58%). Intermédiaire 35. 3 N-(pyridin-4-yl)-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-[1,3,2]-dioxaborolan-2-yl)-1-(2- triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxylique Un mélange d'intermédiaire 34.3 (3,77 g, 7,6 mmol), de bis(pinacolato)diborane (2,12 g, 8,3 mmol), d'acétate de potassium (2,24 g) dans le DMSO (50 ml) est dégazé à l'argon. Du 1,1'bis(diphénylphosphino)ferrocènedichloropalladiumll (310 mg, 0,38 mmol, 0,05 équiv. ) est ajouté sous argon. Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 1,5 h. L'extraction par AcOEt / H20 permet d'isoler une huile orange qui est chromatographiée sur gel de silice en éluant avec AcOEt. L'huile jaune obtenue est cristallisée dans l'éther. On obtient 2,56 g du composé du titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt 87%). Intermédiaire 35. 4 N-(pyridin-4-yl)-5-(4-méthyl-[3,4']-bipyridinyl-5-yl)-1-(2-triméthylsilyl- éthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxamide A une solution d'intermédiaire 35. 3 (640mg, 1,29 mmol) et d'intermédiaire 35. 2 (370 mg, 1,15 équiv. ) dans du DME (6 ml) est ajoutée une solution aqueuse de Na2C03 (686 mg / 2,6 ml). Le mélange réactionnel est dégazé à l'argon. Du tétrakis(tiphénylphosphine)palladium (46 mg) est ajouté sous argon. Le mélange réactionnel est chauffé à 85 C pendant une nuit. Le solvant est évaporé . L'extraction avec AcOEt / H20 permet d'isoler une huile qui est cristallisée dans un mélange AcOEt / éther de pétrole. On obtient 530 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt 76%). Chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-5-(4-méthyl-[3,4']-bipyridinyl-5-yl)-1 H- indazole-3-carboxamide La coupure du groupe protecteur SEM est effectuée par du fluorure de tétrabutylammonium de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 34. Le produit brut est repris dans MeOH / Et20. Le composé obtenu est isolé par filtration et lavé avec MeOH. On obtient 265 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt 65%). PF: 192 C LC/MS/UV: MH+ 407 (96,1%) RMN (DMSO-d6) : 2,13 (s, 3H), 7,65 (m, 3H), 7,90 (d, J = 8,5, 1 H), 8,01 (d, J = 7,2,2H), 8,32 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 6,2 , 2H), 8,60 (s, 1 H), 8,79 (d, J = 5,7, 2H), 10,90 (s, 1 H), 13 (s, 1 H). Exemple 36 N-(pyridin-4-yl)-5-(5-carbamoyl-4-méthylpyridin-3-yl)-1 H-indazole-3- carboxamide Intermédiaire 36. 1 5-bromo-N-tert-butyl-4-méthylnicotinamide Sous argon, une solution de n-butyllithium dans l'hexane (1,55 N, 6,6 ml) est additionnée goutte à goutte à une solution de 3,5-dibromo-4-methylpyridine (intermédiaire 35. 1, 2,51g, 10 mmol) maintenue à -100 C. Après 10 min d'agitation, de l'isocyanate de tertiobutyle (2,28 ml, 20 mmol) est ajouté. L'agitation est maintenue pendant 20 min à -100 C puis 1h à -78 C et à température ambiante pendant une nuit. Une solution aqueuse de NH4CI est ajoutée au mélange réactionnel. L'extraction par AcOEt / H2O fournit un solide brun qui est repris dans un mélange AcOEt / éther de pétrole. Le composé obtenu est isolé par filtration. On obtient 1,6 g du composé du titre (Rdt 59%). Intermédiaire 36. 2 5-bromo-4-méthylnicotinamide L'intermédiaire 36. 1 (1,4 g, 5,18 mmol) est mis en réaction avec H2S04 90% (25 ml). Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 jours. Le mélange réactionnel est neutralisé par une solution aqueuse saturée en Na2CO3 puis est extrait avec AcOEt. Le solide obtenu est repris dans AcOEt et filtré. On obtient 880 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt 79%). Intermédiaire 36.3 N-(pyridin-4-yl)-5-(5-carbamoyl-4-méthylpyridin-3-yl)-1-(2-triméthylsilanyl- éthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxamide Le composé du titre est synthétisé d'une manière analogue à l'intermédiaire 35. 4, par une réaction de Suzuki entre l'intermédiaire 35. 3 et l'intermédiaire 36. 2, à l'échelle de 1,29 mmol. Il est recristallisé dans un mélange CHCI3 / AcOEt. On obtient 530 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 82%). N-(pyridin-4-yl)-5-(5-carbamoyl-4-méthylpyridin-3-yl)-1 H-indazole-3- carboxamide L'intermédiaire 36. 3 (550 mg, 1,09 mmol) est mis en réaction avec de l'acide trifluoroacétique (TFA) pendant 5 min à 0 C puis pendant 1,5 h à température ambiante. Le TFA est évaporé sous vide. Les traces de TFA sont éliminés par co-évaporation avec du toluène. Le solide blanc obtenu est mis en réaction avec une solution d'éthylènediamine (366 l, 5,4 mmol) dans le THF (10 ml). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant une nuit. Le mélange réactionnel est filtré puis lavé par un mélange CH30H / H20. On obtient 270 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 66%). PF: >250 C LC/MS/UV: MH+ 373 (100%) RMN (DMSO-d6) : 2,25 (s, 3H), 7,54 (dd, J = 8,7, J = 1,1, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,87 (d, J = 8,6, 1 H), 7,98 (d, J = 6,3,2H), 8,09 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5,0,2H), 8,54 (s, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 10,87 (s, 1 H), 14,1 (s, 1 H). Exemple 37 Chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-5-(4-méthyl-5-phénoxyméthylpyridin-3yl)-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 37. 1 5-bromo-4-méthylpyridine-3-carbaldéhyde Sous argon, une solution de n-butyllithium dans l'hexane (1,55 N, 4,6 ml) est additionnée goutte à goutte à une solution de 3,5-dibromo-4-methylpyridine (intermédiaire 35. 1, 1,76 g, 7 mmol) maintenue à -100 C. Après agitation pendant 5 min, de la DMF (0,84 ml, 1,54 équiv) est ajoutée goutte à goutte. L'agitation est maintenue pendant 20 min à -100 C puis 1h à -78 . Une solution aqueuse de NH4CI est ajoutée et le mélange réactionnel est extrait avec Et20 / H20. Le solide jaune obtenu est purifié sur gel de silice (100 g) en éluant avec AcOEt/ éther de pétrole (1 /4). On obtient 610 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore (Rdt 45%). Intermédiaire 37. 2 (5-bromo-4-phénylpyridin-3-yl)méthanol A de l'intermédiaire 37. 1 (610 mg, 3,05 mmol) en solution dans MeOH (15 ml) est ajouté à 0 C du borohydrure de sodium (358 mg, 9,46 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 1,5 h puis est dilué avec AcOEt / H20. L'extraction par AcOEt fournit un solide blanc qui est chromatographié sur gel de silice (100 g). L'élution avec AcOEt fournit 420 mg du composé du titre (Rdt 67%). Intermédiaire 37. 3 3-bromo-4-méthyl-5-phénoxyméthylpyridine A de l'intermédiaire 37. 2 (420 mg, 2,08 mmol) en solution dans un mélange de THF (10 ml) et de toluène (3 ml) sont ajoutés du phénol (0,22 ml, 2,50 mmol), de la triphénylphosphine (655 mg, 2,50 mmol) et du diéthylazodicarboxylate (0,393 ml, 2,50 mmol). Le mélange réactionnel est agité 3 jours à température ambiante puis est extrait avec AcOEt / H20. Le composé brut est purifié sur gel de silice (100 g). L'élution par AcOEt / éther de pétrole (1/1) fournit un composé qui repris dans AcOEt et lavé avec NaOH 1 N. On obtient 380 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore (Rdt 66%). Intermédiaire 37. 4 N-(pyridin-4-yl)-5-(4-méthyl-5-phénoxyméthylpyridin-3-yl)-1-(2triméthylsilyl-éthoxyméthyl)-1H-indazole-3-carboxamide Le composé est synthétisé d'une manière analogue à l'intermédiaire 35. 4, par une réaction de Suzuki entre les intermédiaires 35. 3 et 37. 3, à l'échelle de 1,37 mmol. Il est chromatographié sur gel de silice en éluant avec AcOEt. On obtient 567 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore (Rdt 77%). Chlorhydrate de N-(pyridin-4-yl)-5-(4-méthyl-5-phénoxyméthylpyridin-3- yl)-1 H-indazole-3-carboxamide La coupure du groupe protecteur SEM est effectuée par du fluorure de tétrabutylammonium de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 34, à l'échelle de 1,0 mmol. Le composé est repris avec MeOH puis filtré. On obtient 230 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt 49%). PF: 160 C LC/MS/UV: MH+ 436 (98,8%) RMN (DMSO-d6) : 2,40 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,07 (t, J = 4,85, 1 H), 7,19 (d, J = 7,9,2H), 7,42 (t, J = 5,3, 2H), 7,56 (dd, J = 8,4, J = 1,5, 1 H), 7,88 (d, J = 8,6, 1 H), 7,99 (d, J = 6,3, 2H), 8,23 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 6,0, 2H), 8,70 (s, 1 H), 10,88 (s, 1 H), 14,05 ,s, 1 H) Exemple 38 N-(pyridin-4-yl)-5-pyridin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 38. 1 N-(pyridin-4-yl)-5-pyridin-4-yl-1-(2-triméthylsilanyl-éthoxyméthyl)-1 Hindazole-3-carboxamide Le composé est préparé de manière analogue à l'intermédiaire 35. 4. L'intermédiaire 35. 3 (2 mmol) est mis en réaction avec du 4-iodopyridine. Le composé obtenu est lavé par AcOEt. On obtient 604 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 68%). N-(pyridin-4-yl)-5-pyridin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide La coupure du groupe protecteur SEM est effectuée par du fluorure de tétrabutylammonium de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 34, à l'échelle de 1,35 mmol. Le produit brut est extrait par AcOEt / Na2C03. L'évaporation de la phase organique donne un résidu qui est repris dans CH2CI2 et isolé par filtration. On obtient 160 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 37%). PF: 192 C LC/MS/UV: MH+ 316 (100%) RMN (DMSO-d6): 7,76 (d, J = 5,9,2H), 7,83 (d, J = 8,8, 1 H), 7,89 (d, J = 8,8, 1 H), 7,94 (d, J = 6,2, 2H), 8,47 (d, J = 6,2, 2H), 8,58 (s, 1 H), 8,66 (d, J = 6,1, 2H), 10,82 (s, 1 H), 14,04 (s, 1 H). Exemple 39 N-(pyridin-4.yl)-5-pyridin-2-yl-1H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 39. 1 Pyridin-4-ylamide d'acide 5-pyridinyl-2-yl-1-(2-triméthylsilanyléthoxy- méthyl)-1 H-indazole-3-carboxylique Le composé est préparé de manière analogue à l'intermédiaire 35. 4. L'intermédiaire 35. 3 est mis en réaction avec de la 2-bromopyridine à l'échelle de 1,89 mmol. Le brut de réaction est purifié sur gel de silice. L'élution avec AcOEt fournit un composé qui est cristallisé dans AcOEt / éther de pétrole. On obtient 230 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 27%). N-(pyridin-4-yl)-5-pyridin-2-yl-1 H-indazole-3-carboxamide La coupure du groupe protecteur SEM est effectuée par du fluorure de tétrabutylammonium de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 38, à l'échelle de 0,51 mmol. Le brut de réaction est chromatographié sur gel de silice (54 g) en éluant avec AcOEt / MeOH (95 /5). Le composé ainsi purifié est lavé avec MeOH. On obtient 95 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 59%). PF : >250 C LC/MS/UV: MH+ 316 (100%) RMN(DMSO-d6): 7,37 (dd, J = 7,3, J = 5,0, 1 H), 7,79 (d, J = 8,8, 1 H), 7,92 (td, J = 7,7, J = 1,6, 1 H), 7,95 (d, J = 6,3, 2H), 8,03 (d, J = 7,9, 1 H), 8,23 (dd, J = 8,8, J = 1,3, 1 H), 8,49 (d, J = 6,3, 2H), 8,71 (d, J = 4,1, 1 H), 8,94 (s, 1 H), 10,81 (s, 1 H), 14,0 (s, 1 H). Exemple 40 N-(pyridin-4-yl)-5-phényl-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 40. 1 N-(pyridin-4-yl)-5-phényl-1-(2-triméthylsilanyléthoxyméthyl)-1 H-indazole- 3-carboxamide Le composé est préparé de manière analogue à l'intermédiaire 35. 4. L'intermédiaire 35. 3 est mis en réaction avec du 4-iodobenzene à l'échelle de 2 mmol. Le produit brut est élué sur gel de silice (150 g) avec AcOEt. On obtient 730 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 82%). N-(pyridin-4-yl)-5-phényl-1H-indazole-3-carboxamide Le composé est obtenu de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 38 à l'échelle de 1,64 mmol. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (200 g) en éluant avec un mélange AcOEt / MeOH (95 / 5). Le composé ainsi obtenu est lavé avec MeOH. On obtient 226 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 44%). PF: >250 C LCIMSIUV: MH+ 315 (100%) RMN (DMSO-d6) : 7,40 (t, J = 7,3, 1 H), 7,52 (t, J = 7,6,2H), 7,73 (d, J = 7,5, 2H), 7,79 (s, 2H), 7,95 (d, J = 6,3,2H), 8,44 (s, 1H), 8,48 (d, J = 6,1,2H), 10,79 (s, 1 H), 14,0 (s, 1 H). Exemple 41 N-(pyridin-4-yl)-5-isoquinolin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 41. 1 5-iodo-1 H-indazole-3-carbaldéhyde Sous argon, à une suspension de 5-iodoindole (9,722 g, 40 mmol) dans H20 est ajouté par portion de 1 g du nitrite de sodium (27,6 g, 400 mmol) puis goutte à goutte une solution d'HCI 6N ( 59 ml). La température du mélange réactionnel est maintenue en dessous de 15 C puis le mélange réactionnel est laissé sous vive agitation à température ambiante pendant une nuit. Les vapeurs nitreuses sont chassées sous courant d'argon puis le mélange réactionnel est filtré. Le lavage du solide avec H20 suivi d'une purification sur gel de silice (600 g) en éluant suivant un gradient d'élution, de CH2CI2 à un mélange CH2CI2 / AcOEt (9/1), permet d'isoler 1,37 g du composé du titre sous forme d'un solide brun (Rdt 12,5%). LC/MS/UV : MH+ 273 (88,6%) Intermédiaire 41. 2 5-iodo-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carbaldéhyde Sous argon, à une suspension d'hydrure de sodium ( 50% dans l'huile, 0,50 g, 10,4 mmol) dans de la DMF anhydre (10 ml) est ajouté de l'intermédiaire 41. 1 (2,58 g, 9,5 mmol) puis goutte à goutte une solution de chlorure de triméthylsilyléthoxyméthyle (SEMCI, 1,60 g ,9,6 mmol) dans de la DMF (5 ml). L'agitation est maintenue 1 h à température ambiante. De l'eau est ajoutée puis la DMF est évaporée sous vide. Le résidu est repris dans CH2CI2. La solution organique est lavée avec de la saumure, séchée puis évaporée sous vide. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice (500 g). L'élution avec CH2CI2 donne le composé du titre sous forme d'une huile visqueuse brune (Rdt 32%). Intermédiaire 41. 3 5-isoquinolin-4-yl-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3- carbaldéhyde Sous argon à une solution de l'intermédiaire 41.2 (1,07 g, 2,66 mmol) dans du DME (10 ml) sont ajoutés du chlorhydrate d'acide isoquinolin-4-ylboronique (0,56 g, 2,66 mmol), une solution aqueuse de Na2CO3 (1,42 g , 13,4 mmol dans 5 ml H20) et du tétrakis(triphénylphosphine)palladium0 (0,160 g, 0,14 mmol, 0,05 équiv. ). Le mélange réactionnel est chauffé au moyen d'un bain d'huile régulé à 85 C pendant 5 h puis est concentré sous vide. Le résidu est repris dans AcOEt. La solution organique est lavée avec de la saumure, séchée puis évaporée pour donner un produit brut qui est purifié sur gel de silice (150 g). L'élution selon un gradient allant de CH2CI2 à CH2CI2 / AcOEt (9 / 1) fournit 0,84 g du composé du titre( Rdt 78%). Intermédiaire 41.4 Acide 5-isoquinolin-4-yl-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1H-indazole-3carboxylique A une solution d'intermédiaire 41.3 (0,50 g, 1,24 mmol) dans de la DMF (5 ml) maintenue à une température comprise entre 0 C et -5 C refroidie par un bain constitué d'un mélange de glace et de sel sont additionnés du 2-méthyl- 2-butène (5 ml), de la DMF (5 ml) puis une solution aqueuse (10 ml) de chlorite de sodium (1,12 g) et de dihydrogénophosphate de sodium (1,37 g, sous forme d'hydrate). La température du mélange réactionnel est maintenue à 0 C pendant 30 minutes, puis le mélange réactionnel est agité pendant 4,5 h à température ambiante et ,après acidification par HCI 6N (5ml), pendant une nuit. Le mélange réactionnel est évaporé. Le résidu est repris dans AcOEt. Cette solution est lavée avec H20 et de la saumure, séchée sur Na2S04 et évaporée pour donner 0,50 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 96%). Intermédiaire 41.5 N-(pyridin-4-yl)-5-isoquinolin-4-yl-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H- indazole-3-carboxamide Sous argon, à une solution d'intermédiaire 41. 4 (0,50 g, 1,19 mmol) dans du THF anhydre (10 ml) maintenue à une température entre -5 C et 0 C sont ajoutés de l'isopropylchloroformiate (1 M dans le toluène, 1,2 ml) et de la Nméthylmorpholine (0,120 g, 1,2 mmol). On laisse réagir 15 min avant d'additionner de la 4-aminopyridine (0,114 g, 1,2 mmol). Le mélange réactionnel est agité durant 30 min à 0 C puis une nuit à température ambiante, puis il est évaporé et repris dans AcOEt. La solution organique est lavée avec de la saumure, séchée sur Na2S04 et évaporée. L'huile obtenue est purifiée sur gel de silice. L'élution par un mélange CH2CI2 / MeOH (9/1) permet d'isoler 250 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune (Rdt 42%). *N-(pyridin-4-yl)-5-isoquinolin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide Sous argon, un mélange d'intermédiaire 41. 5 (0,250 g, 0,5 mmol), de 1,2diaminoéthane (0,150 g, 2,5 mmol) et de fluorure de tétrabutylammonium dans du THF (1 M, 5 ml) est chauffé à 70 C pendant une nuit. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide. Le résidu est repris avec AcOEt. Cette solution est lavée avec une solution aqueuse de NaHC03 saturée et de la saumure, puis séchée et évaporée. Le solide obtenu est lavé avec Et20 puis purifié sur gel de silice (50 g). Le composé obtenu est élué avec un mélange AcOEt / MeOH (9/1). Il est repris un mélange Et20 / éther de pétrole puis filtré. On obtient 182 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 58%). PF: >250 C LC/MS/UV: MH+ 366 (99,4%) RMN (DMSO-d6): 7,65 (d, J = 8,5, 1 H), 7,76 (t, J = 7,3, 1 H), 7,81 (t, J = 7,4, 1 H), 7,88 (dd, J = 8,4, J = 3,3,2H), 7,92 (d, J = 6,1,2H), 8,26 (d, J = 8,0, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 5,9,2H), 8,52 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 10,85 (s, 1 H), 14,2 (s, 1 H). Exemple 42 N-(pyridin-3-ylméthyl)-5-isoquinolin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 42. 1 N-(pyridin-3-ylméthyl)-5-isoquinolin-4-yl-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)- 1 H-indazole-3-carboxamide Le composé est préparé de manière similaire à l'intermédiaire 41. 5 en couplant l'intermédiaire 41. 4 à de la 3-picolylamine, à l'échelle de 2,4 mmol. Le composé brut est purifié sur gel de silice (100 g). L'élution avec CH2CI2 / MeOH (9/1) permet d'isoler 1,09 g du composé du titre (Rdt 89%). N-(pyridin-3-ylméthyl)-5-isoquinolin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide Le groupe protecteur SEM de l'intermédiaire 42. 1 est coupé par du TBAF de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 41. Le produit brut est lavé avec Et20. On obtient 0,726 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 89%). PF: 238 C LC/MS/UV: MH+ 380 (100%) RMN (DMSO-d6): 4,50 (d, J = 6,6, 1 H), 7,33 (dd, J = 7,7, J = 4,8, 1H), 7,58 (d, J = 8,5, 1 H) 7,8 (m, 5H), 8,23 (d, J = 8,1, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 4,5, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 9,15 (t, J = 6,2, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 13,8 (s, 1 H) Exemple 43 N-(3-cyanophényl)-5-isoquinolin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 43.1 N-(3-cyanophényl)-5-isoquinolin-4-yl-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H- indazole-3-carboxamide Le composé est préparé de manière similaire à l'intermédiaire 41. 5 en couplant l'intermédiaire 41. 4 à du 3-aminobenzonitrile, à l'échelle de 2,4 mmol. Le composé brut est purifié sur gel de silice (80g). Un gradient d'élution de CH2CI2 à AcOEt permet d'isoler 0,80 g du composé du titre (Rdt 64%). N-(3-cyanophényl)-5-isoquinolin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide Le groupe protecteur SEM de l'intermédiaire 43. 1 est coupé par du TBAF de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 42, à l'échelle de 1,54 mmol. Ce composé est purifié par élution sur gel de silice (70 g) avec AcOEt On obtient 238 mg du composé du titre sous forme d'un solide jaune (Rdt 40%). PF: >260 C LC/MS/UV: MH+ 390 (100 %) RMN (DMSO-d6): 7,55 (m, 2H), 7,63 (d, J = 8,6, 1 H), 7,75 (t, J = 7,4, 1H), 7,80 (t, J = 7,5, 1 H), 7,87 (d, J = 8,6,2H), 8,20 (d, J = 7,7, 1 H), 8,24 (d, J = 8,1, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H), 14,1 (s, 1 H). Exemple 44 N-(4-sulfamoylphényl)-5-isoquinolin-4.-yl-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 44. 1 N-(4-sulfamoylphényl)-5-isoquinolin-4-yl-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)- 1 H-indazole-3-carboxamide Le composé est préparé de manière similaire à l'intermédiaire 41. 5 en couplant l'intermédiaire 41. 4 à de la sulfanilamide, à l'échelle de 2,4 mmol. Le composé brut est purifié sur gel de silice (80 g). Un gradient d'élution, de CH2CI2 à CH2CI2 / MeOH (95 / 5) permet d'isoler 210 mg du composé du titre (Rdt 15%). N-(4-sulfamoylphényl)-5-isoquinolin-4-yl-1 H-indazole-3-carboxamide Le groupe protecteur SEM de l'intermédiaire 44. 1 est coupé par du TBAF de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 42, à l'échelle de 0,366 mmol. Ce composé est repris avec du méthanol chaud sous reflux puis filtré. On obtient 105 mg du composé du titre (Rdt 64%). PF:>260 C LC/MS/UV: MH+ 444 (98%) RMN (DMSO-d6): 7,24 (s, 2H), 7,64 (d, J = 8,6, 1 H), 7,7 (m, 4H), 7,87 (d, J = 6,9, 2H), 8,07 (d, J = 8,6, 2H), 8,25 (d, J = 8,1, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 10,77 (s, 1 H), 14,1 (s, 1 H) Exemple 45 Acide 4-[5-(isoquinolin-4-yl)-1H-indazole-3-carbonylamino]benzoique Intermédiaire 45. 1 4-{5-(isoquinolin-4-yl)-1-(2-triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3- carbonylamino}benzoate d'éthyle Le composé est préparé de manière similaire à l'intermédiaire 41. 5 en couplant l'intermédiaire 41. 4 à du 4-aminobenzoate d'éthyle, à l'échelle de 2,4 mmol. Le composé brut est purifié sur gel de silice (80 g). Un gradient d'élution, de CH2CI2 à CH2CI2 / AcOEt (7/3) permet d'isoler 0,62 g du composé du titre sous forme d'une huile (Rdt 46%). Intermédiaire 45. 2 4-[5-(isoquinolin-4-yl)-1H-indazole-3-carbonylamino]benzoate d'éthyle Le groupe protecteur SEM de l'intermédiaire 45. 1 est coupé par du TBAF de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 42, à l'échelle de 1,1 mmol. Ce composé repris dans Et20 puis filtré. On obtient 292 mg d'un mélange du produit du titre (Rdt 96%) et de l'acide correspondant (Rdt 4%). Acide 4-[5-(isoquinolin-4-yl)-1H-indazole-3-carbonylamino]benzoique A une suspension de l'intermédiaire 45. 2 (290 mg, 0,67 mmol) dans le THF (5 ml) est ajoutée une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium (36 mg / 1 ml H20, 1,48 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant une nuit puis acidifié par HCI 1 N (1,5 ml). L'évaporation des solvants donne un solide qui est repris dans H20, filtré, lavé avec H20 et Et20.Le solide obtenu est séché sous vide en présence de P205. On obtient 0,278 g du composé du titre sous forme d'un solide gris (Rdt 62%). PF: >260 C LC/MS/UV: MH+ 409 (100%) RMN(DMSO-d6): raies larges en accord avec la structure proposée. Exemple 46 N-(pyridin-4-yl)-5-amino-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 46. 1 5-nitro-1 H-indazole-3-carbaldéhyde Cet intermédiaire est préparé de manière analogue à l'intermédiaire 41. 1 par réaction de l'acide nitreux sur du 5-nitroindole à l'échelle de 30 mmol. Le mélange réactionnel est extrait avec AcOEt. La phase organique est lavée avec de la saumure puis séchée sur Na2S04. L'évaporation sous vide donne un solide rougeâtre qui est lavé avec de l'éther de pétrole et séché sous vide. On obtient 5,51 g du composé du titre (Rdt 96%). Intermédiaire 46. 2 5-nitro-1-(2,4,6-triméthylbenzènesulfonyl)-1 H-indazole-3-carbaldéhyde Sous argon, à une solution d'intermédiaire 46. 1 (5,4 g, 28,25 mmol) dans CH2CI2 anhydre (250 ml) maintenue à 0 C par un bain de glace, sont ajoutés de la 4-diméthylaminopyridine (3,63 g, 29,71 mmol) puis après quelques minutes, goutte à goutte du chlorure de 2-mésitylènesulfonyle (6,50 g, 29,71 mmol) en solution dans CH2CI2 (100 ml). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h à 0 C puis une nuit à température ambiante. De l'eau est ajoutée. Le mélange réactionnel est extrait avec CH2CI2. La phase organique est lavée avec de la saumure, séchée sur Na2S04 et évaporée pour donner un solide brun, il est purifié par chromatographie sur gel de silice (300 g) en éluant avec CH2CI2. Un solide se sépare après concentration des fractions sous vide qui est filtré puis lavé avec Et20 et de l'éther de pétrole. On obtient 5 g du composé du titre sous forme d'un solide beige (Rdt 50%). Intermédiaire 46. 3 Acide 5-nitro-1 -(2,4,6-triméthytbenzènesuifonyi)-1 H-indazole-3- carboxylique La fonction aldéhyde de l'intermédiaire 46. 2 est oxydée en acide carboxylique par du chlorite de sodium de manière similaire à l'intermédiaire 41. 4, à l'échelle de 13,4 mmol. Le produit brut, une huile jaune, est cristallisé dans un mélange éther de pétrole / Et20. On obtient 4,47 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 85%). Intermédiaire 46. 4 N-(pyridin-4-yl)-5-nitro-1-(2,4,6-triméthylbenzènesulfonyl)-1 H-indazole-3carboxamide L'intermédiaire 46. 4 est obtenu de manière similaire à l'intermédiaire 41.5 en couplant l'intermédiaire 46. 3 à de 4-aminopyridine, à l'échelle de 4,78 mmol. Le brut de réaction est repris dans Et2O. Un précipité se forme qui est filtré puis purifié par chromatographie sur gel de silice (80 g) en éluant par un mélange AcOEt / CH2CI2 (1/1). On obtient 0,69 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 31%). Intermédiaire 46. 5 N-(pyridin-4-yl)-5-amino-1-(2,4,6-triméthylbenzènesulfonyl)-1 H-indazole- 3-carboxamide L'intermédiaire 46. 4 (0,35 g, 0,75 mmol) est mis en suspension dans de l'éthanol (40 ml). Du chlorure d'étain (SnCl2, 2H20, 0,847 g, 3,75 mmol) est ajouté puis le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 h. Il est évaporé sous vide. Le résidu est repris dans H20 et le pH est ajusté à pH 8 par l'addition de soude 2N. L'extraction par un mélange CH2CI2 / CHCI3 suivi d'un lavage par de la saumure, d'un séchage sur Na2S04 puis d'une évaporation sous vide donne un produit brut qui est repris dans un mélange Et20 / éther de pétrole puis filtré. On obtient 0,282 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 86%). N-(pyridin-4-yl)-5-amino-1 H-indazole-3-carboxamide A de l'intermédiaire 46. 5 (0,277 g, 0,636 mmol) en solution dans du 1,4dioxane est ajoutée une solution de soude 1N (3,18 ml). Le mélange réactionnel est chauffé à 70 C par un bain d'huile, pendant 4 h. Le mélange réactionnel est neutralisé par addition d'une solution HCI 1 N (3,2 ml) puis évaporé. Le résidu est repris avec H20. Le pH est ajusté à pH neutre. Il se forme un précipité qui est filtré, lavé avec H20 puis avec Et20. On obtient 121 mg du composé du titre sous forme d'un solide brun (Rdt 75%). PF: >260 C LC/MS/UV: MH+ 254 (100%) RMN(DMSO-d6): 5,13 (s, 2H), 6,88 (d, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,38 (d, 1 H), 7,78 (d, 2H), 8,44 (d, 2H), 10,49 (s,1 H), 13,46 (s, 1 H). Exemple 47 N-(pyridin-4-yl)-5-(3-méthylbutyrylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 47. 1 N-(pyridin-4-yl)-5-(3-méthyl-butyrylamino)-1-(2,4,6- triméthylbenzènesulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide Sous argon, à une solution d'intermédiaire 46. 5 (240 mg, 0,55 mmol) dans CH2CI2 anhydre (5 ml) maintenue à 0 C, sont ajoutés de la N, Ndiisopropyléthylamine (72 mg, 0,55 mmol) puis du chlorure d'isovaléryle (68 mg, 0,55 mmol) en solution dans CH2CI2 (2 ml). L'agitation est maintenue 30 min à 0 C puis une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est évaporé. Le résidu est repris dans AcOEt. La solution organique est lavée avec NaHC03, de la saumure puis séchée sur Na2S04. Le résidu d'évaporation est repris dans Et20. Le composé obtenu est isolé par filtration puis lavé avec Et20. On obtient 198 mg du composé du titre (Rdt 69%). N-(pyridi n-4-yl)-5-(3-méthylbutyrylamino )-1 H-indazole-3-carboxamide Le composé est préparé par coupure du groupe protecteur mésitylènesulfonyle par de la soude d'une manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 46. On obtient 76,5 mg du composé du titre sous forme d'un solide brun (Rdt 60%). PF : >260 C LC/MS/UV: MH+ 338 (95,3%) RMN(DMSO-d6): 0,95 (d, 6H), 2,12 (m, 1 H), 2,21 (d, 2H), 7,63 (s, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,59 (d, 2H), 8,61 (s, 1 H), 10,02 (s, 1 H), 11,13 (s, 1 H), 13,96 (s, 1 H). Exemple 48 N-(pyridin-4-yl)-5-(3-phénylpropionylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 48. 1 N-(pyridin-4-yl)-5-(3-phénylpropionylamino)-1-(2,4,6- triméthylbenzènesulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide Le composé est préparé de manière analogue à l'intermédiaire 47. 1 en faisant réagir l'intermédiaire 46. 5 avec du chlorure d'hydrocinnamoyle, à l'échelle de 0,55 mmol. Le brut de réaction est repris dans Et20 puis filtré. On obtient 227 mg du composé du titre (Rdt 72%). N-(pyridin-4-yl)-5-(3-phénylpropionylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide Le groupe protecteur mésitylènesulfonyle est coupé par de la soude d'une manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 46, à l'échelle de 0,40 mmol. On obtient 95 mg du composé du titre sous forme d'un solide brun (Rdt 62%). PF : #240 C LC/MS/UV: MH+ 386 (99,4%) RMN (DMSO-d6): 2,64 (t, 2H), 2,92 (t, 2H), 7,18 (m, 1 H), 7,28 (m, 4H), 7,62 (s, 2H), 8,10 (d, 2H), 8,55 (d, 2H), 8,58 (s, 1 H), 10,07 (s, 1 H), 11,03 (s, 1 H), 13,92 (s, 1 H). Exemple 49 N-(pyridin-4-yl)-5-nitro-1 H-indazole-3-carboxamide Le groupe protecteur mésitylènesulfonyle de l'intermédiaire 46.4 est coupé avec de la soude, de manière analogue à l'exemple 46, à l'échelle de 0,7 mmol. On obtient 0,20 g du composé du titre sous forme d'un solide jaune (Rdt 100%). PF :>260 C LC/MS/UV : MH+ 284 (100%) RMN (DMSO-d6): Exemple 50 N-(pyridin-4-yl)-5-iodo-1 H-indazole-3-carboxamide Le groupe protecteur SEM de l'intermédiaire 34. 3 est coupé par du TBAF, de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 41, à l'échelle de 0,5 mmol. Le brut de réaction est lavé avec Et20. On obtient 297 mg du composé du titre. PF : >260 C LCIMSIUV : MH+365 (100%) RMN (DMSO-d6): 7,59 (d, 1 H), 7,76 (d, 1H), 8,09 (d, 2H), 8,54 (d, 2H), 8,61 (s, 1 H), 11,01 (s, 1 H), 14,16 (s, 1 H). Exemple 51 N-(pyridin-4-yl)-5-cyano-1H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 51. 1 3-formyl-1 H-indazole-5-carbonitrile A une solution aqueuse de nitrite de sodium (13,80 g, 200 mmol dans 400 ml H20) sont ajoutés du 5-cyanoindole (2,85 g, 20 mmol) puis goutte à goutte en 30 min une solution d'HCI 6N (30 ml). Le mélange réactionnel est agité pendant 3 h puis filtré. Le solide est repris dans AcOEt. La solution organique est séchée sur Na2S04 puis évaporée. On obtient le composé du titre sous forme d'un solide orange. Intermédiaire 51. 2 3-formyl-1-(2,4,6-triméthylbenzènesulfonyl)-1H-indazole-5-carbonitrile A une solution de l'intermédiaire 51. 1 (20 mmol) dans du THF anhydre (200 ml), maintenue à 0 C sont ajoutées de la 4-diméthylaminopyridine (2,21 g, 21 mmol) et une solution de chlorure de mésitylènesulfonyle (4,60 g, 21 mmol) dans du THF anhydre (50 ml). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit . Il est filtré puis évaporé. Le résidu est repris dans AcOEt. La solution organique est lavée avec HCI 1 N, H20 et NaHC03 10% puis séchée et concentrée sous vide. Le résidu est précipité par addition d'éther de pétrole. On obtient 6,11 g du composé du titre sous forme d'un solide orange (Rdt 86%). Intermédiaire 51. 3 Acide 5-cyano-1-(2,4,6-triméthylbenzènesulfonyl)-1 H-indazole-3carboxylique Une solution de l'intermédiaire 51. 2 (6,0 g, 17 mmol) dans de la DMF (100 ml) est refroidie à 0 C. Du 2-méthyl-2-butène (70 ml) puis une solution aqueuse (125 ml) de chlorite de sodium ( 80%, 15,3 g, 136 mmol) et de dihydrogénophosphate de sodium (NaH2P04.H20, 18,7 g, 136 mmol) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h à température ambiante. Une solution d'HCI 4N (100 ml) est additionnée goutte à goutte et le mélange réactionnel est agité pendant 2h. Le mélange est dilué avec H20 et extrait avec AcOEt. La phase organique est lavée avec H20 , séchée et évaporée. Le résidu est précipité dans un mélange Et20 / éther de pétrole. On obtient 5,32 g du composé du titre sous forme d'une poudre de couleur crème (Rdt 84%). Intermédiaire 51. 4 [5-cyano-1-(2,4,6-triméthyl-benzènesulfonyl)-1 H-indazol-3-yl]carbonyl- carbonate d'isopropyle Sous argon, à une solution de l'intermédiaire 51. 3 (5,32 g, 14,4 mmol) dans du THF anhydre (150 ml) maintenue à 0 C, sont ajoutées une solution d'isopropylchloroformiate dans le toluène (1 M, 15,8 ml) et, goutte à goutte de la N-méthylmorpholine (1,74 ml, 15,8 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 min à 0 C puis 30 min à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est repris par Et20 / H20. La phase organique est lavée avec H20, HCI 0,5N et NaHC03 5% puis séchée et évaporée. On obtient 5,61 g du composé du titre sous forme d'un solide de couleur crème. N-(pyridin-4-yl)-5-cyano-1 H-indazole-3-carboxamide Sous argon, de la 4-aminopyridine (2,32 g, 24,6 mmol) est ajouté à 5,61 g (12,3 mmol) de l'intermédiaire 51. 4 en solution dans du THF anhydre (100 ml). Le mélange réactionnel est chauffé à 60 C pendant 36 h. puis filtré. Le solide ainsi isolé est lavé avec du THF. Il est repris dans un mélange CH2CI2 / MeOH et filtré. On obtient 3,95 g du composé du titre sous forme d'un solide de couleur crème (Rdt 72%). PF :>250 C LC/MS/UV : MH+254 (100%) RMN (DMSO-d6) : 7,80 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,91 (d, 2H), 8,47 (d, 2H), 8,65 (s, 1H),10,95 (s, 1 H), 14,3 (s, 1 H). Exemple 52 Sel d'acide méthanesulfonique de N-(pyridin-4-yl)-5-aminométhyl-1Hindazole-3-carboxamide Une solution du composé obtenu à l'exemple 51 (263 mg, 1 mmol) dans un mélange AcOH / H20 (25 ml / 5mi) est hydrogénée à pression atmosphérique en présence de 10% Pd / C (50 mg) pendant 3 h. Le catalyseur est filtré et le mélange est concentré sous vide. Le résidu est cristallisé dans un mélange isopropanol / H20. On obtient 128 mg du composé du titre (Rdt 48%). PF :>250 C LC/MS/UV: MH+268 (100%) RMN (DMSO-d6): (en accord avec C14H13N50; 1,5 CH403S) 2,31 (d, 2H), 7,60 (d, J = 8,8, 1 H), 7,82 (d, J = 8,7, 1 H), 8,21 (s, 3H), 8,38 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 6,8,2H), 8,77 (d, J = 7,0,2H), 11,79 (s, 1 H), 14,32 (s, 1 H). Exemple 53 N-(pyridin-4-yl)-5-bromo-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 53. 1 5-bromoindazole-3-carbaldéhyde A une solution aqueuse de nitrite de sodium (13,80 g, 200mmol dans 400 ml H20) sont ajoutés du 5-bromoindole (3,93 g, 20 mmol) puis lentement, en 25 min, une solution aqueuse HCI 6N (30 ml). Le mélange réactionnel est agité vigoureusement pendant 3h. Le mélange réactionnel est filtré et le solide recueilli est repris par AcOEt. Cette solution est séchée et évaporée. Intermédiaire 53. 2 5-bromo-1-(2,4,6-triméthylbenzènesulfonyl)-3-carbaldéhyde A une solution de l'intermédiaire 53. 1 (20 mmol) dans du THF anhydre (200 ml), maintenue à 0 C sont ajoutées de la 4-diméthylaminopyridine (2,21 g, 21 mmol) et une solution de chlorure de mésitylènesulfonyle (4,60 g, 21 mmol) dans du THF anhydre (50 ml). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit, puis est filtré et évaporé. Le résidu est repris dans AcOEt. La solution organique est lavée avec HCI 1N, H20 et NaHC03 10% puis séchée et concentrée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice en éluant suivant un gradient de AcOEt / éther de pétrole (1 / 9) à AcOEt / éther de pétrole (1 / 4). Le composé purifié est recristallisé dans AcOEt / éther de pétrole. On obtient 3,60 g du composé du titre sous forme d'un solide brun (Rdt 45%). Intermédiaire 53. 3 Acide 5-bromo-1-(2,4,6-triméthylbenzènesulfonyl)-3-carboxylique A une solution de l'intermédiaire 53. 2 (2,04 g, 5 mmol) dans de la DMF (50 ml) et de 2-méthyl-2-butène (20 ml) refroidie à 0 C est ajoutée en 20 min une solution aqueuse (40 ml) de chlorite de sodium ( 80%, 4,50 g, 50 mmol) et de dihydrogénophosphate de sodium (NaH2P04.H20, 5,50 g, 40 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h à température ambiante. Une solution d'HCI 4N (30 ml) est additionnée goutte à goutte et le mélange réactionnel est agité pendant 2h. Il est dilué avec H20 (100 ml) et extrait avec Et20. La phase organique est lavée avec H20 , séchée et évaporée. Le résidu est précipité dans un mélange CH2CI2 / éther de pétrole. On obtient 2,1 g du composé du titre sous forme d'un solide brun (Rdt 100%). Intermédiaire 53. 4 [5-bromo-1-(2,4,6-triméthylbenzènesulfonyl)-1 H-indazol-3-yl]carbonyl- carbonate d'isopropyle Sous argon, à une solution de l'intermédiaire 53. 3 (5 mmol) dans du THF anhydre (50 ml) maintenue à 0 C, sont ajoutées une solution d'isopropylchloroformiate dans le toluène (1 M, 5,5 ml) et, goutte à goutte, de la N-méthylmorpholine (605 l, 5,5 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 min à 0 C puis 30 min à température ambiante. Le solvant est évaporé et le résidu est repris par Et20 / H20. La phase organique est lavée avec H20, HCI 0,5N et NaHC03 5% puis séchée et évaporée On obtient 2,58 g du composé du titre sous forme d'une gomme rouge-noir. N-(pyridin-4-yl)-5-bromo-1 H-indazole-3-carboxamide Sous argon, de la 4-aminopyridine (941 mg, 10 mmol) et de l'intermédiaire 53. 4 (5 mmol) en solution dans du THF anhydre (35 ml) sont chauffés à 60 C pendant 36 h. Le mélange réactionnel est évaporé. Le résidu est repris avec Et20. La solution éthérée est évaporée. Le résidu est recristallisé dans MeOH / CH2CI2On obtient 186 mg du composé du titre (Rdt 12%). LC/MS/UV : MH+317 (99,5%) RMN(DMSO-d6): 7,59 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,90 (d, 2H), 8,35 (s, 1 H), 8,46 (d, 2H), 10,80 (s, 1 H), 14,1 (s, 1 H). Exemple 54 : N -( pyrid i n -4-yl)-5-[ 4-m éthyl-5-(pyrid i n-3-ylcarbamoyl)-pyrid i n -3-yl]-1 H- indazole-3-carboxamide Intermédiaire 54. 1 Acide 5-bromo-4-méthylnicotinique Sous argon, une solution de 3,5-dibromo-4-méthylpyridine (intermédiaire 35. 1, 2,51 g, 10 mmol) dans du THF anhydre (100 ml), est mis en réaction à une température de -100 C avec une solution de n-butyllithium dans l'hexane (1,6 N , 6,5 ml). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 min puis de la carboglace est ajoutée. La température est maintenue pendant 15 min à - 85 C, pendant 1 h30 à -78 C et 2h à température ambiante. De l'eau est ajoutée. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est purifié en éluant sur de la silice greffée diol avec du MeOH. On obtient 1,66 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 77%). Intermédiaire 54. 2 5-bromo-4-méthyl-N-pyridin-3-ylnicotinamide Sous argon, à une solution d'intermédiaire 54. 1 (1,22 g, 5,65 mmol) dans de la DMF anhydre (60 ml) est ajouté de l'hexafluorophosphate de 0-(7- azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N', N'-tétraméthyluronium (H A T U, 2,36 g, 6,21 mmol). Le mélange réactionnel est agité 10 min avant d'additionner de la 3aminopyridine (740 mg, 7,86 mmol). L'agitation est maintenue 3 jours à température ambiante. La DMF est évaporée. Le résidu est repris par AcOEt / H2O. La phase organique est lavée avec HCI 1 N. Les phase aqueuses sont combinées et portées à pH basique par l'addition de soude 1 N puis extraites avec AcOEt. La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée. On obtient 1,08 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc (Rdt 65%). Intermédiaire 54.3 N-(pyridin-4-yl)-5-[4-méthyl-5-(pyridin-3-ylcarbamoyl)-pyridin-3-yl]-1-(2- triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxamide A une solution d'intermédiaire 35. 3 (640 mg, 1,29 mmol) et d'intermédiaire 54. 2 (435 mg, 1,49 mmol) dans du DME (6 ml) est ajoutée une solution aqueuse de Na2CO3 (686 mg / 2,6 ml). Le mélange réactionnel est dégazé à l'argon. Du tétrakis(tiphénylphosphine)palladium (46 mg) est ajouté sous argon. Le mélange réactionnel est chauffé à 85 C pendant une nuit. Le solvant est évaporé . L'extraction avec AcOEt / H20 permet d'isoler une huile qui est cristallisée dans un mélange AcOEt / CHCI3. On obtient 504 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt 67%). N -( pyrid i n -4-yl)-5-[ 4-méthyl-5-(pyridi n -3-ylcarbam oyl) -pyridi n -3-yl] -1 H- indazole-3-carboxamide Le composé est obtenu de manière similaire au mode opératoire décrit à l'exemple 36 par coupure du SEM de l'intermédiaire 54. 3 (500 mg, 0,86 mmol). Le produit brut est repris dans CH30H. Le composé obtenu est isolé par filtration. On obtient 340 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt 88%). PF :>250 C LC/MS/UV: MH+ 450 (97,7%) RMN (DMSO-d6) : 2,29 (s, 3H), 7,48 (dd, J = 8,0, J = 4,7, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5), 7,89 (d, J = 8,6, 1 H), 7,98 (d, J = 5,2,2H), 8,26 (m, 2H), 8,40 (d, J = 4,5, 1 H), 8,52 (d, J = 5,2, 2H), 8,64 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 10,88 (s, 1H), 13,8 (s, 1 H). Exemple 55 N-(pyridin-4-yl)-5-[8-(3-phénylpropionylamino)isoquinolin-4-yl]-1 H- indazole-3-carboxylique Intermédiaire 55. 1 4-bromo-8-nitroisoquinoléine Sous argon, à température ambiante, à une solution de 4-bromoisoquinoléine (100 mmol, 21,24 g) dans du H2S04 36N (50 ml) est ajouté du HN03 65% (200 mmol, 13,85 ml) par petites portions. Le mélange réactionnel est agité 3h à température ambiante. Il est refroidi à 0 C puis est dilué avec H20. Un précipité jaune se forme. Il est filtré. Le pH du filtrat est ajusté à pH 10 par addition lente de NaOH 5N. Le précipité blanc qui apparaît est extrait avec CH2CI2. Cette solution organique est lavée avec de la saumure, séchée sur Na2S04 puis évaporée sous vide. Le résidu est purifié par élution sur gel de silice avec un mélange AcOEt /éther de pétrole. Le produit purifié est recristallisé dans de l'EtOH absolu. On obtient 2,71 g du composé du titre sous forme de cristaux jaunes (Rdt 11%). PF : 127-128 C Intermédiaire 55. 2 8-amino-4-bromoisoquinoléine A une solution de l'intermédiaire 55. 1 (2,70 g, 10,7 mmol) dans EtOH (50 ml) est ajouté du chlorure d'étain (SnCl2, 2H20, 12,04 g, 53,3 mmol) en solution dans un mélange d'EtOH (30 ml) et d'HCI 12 N (30 ml). Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 h. Après refroidissement, le précipité orange est filtré puis repris dans l'eau. Le produit est extrait à pH basique par Et20. Les sels d'étain sont éliminés par filtration sur célite. La phase organique est séchée sur Na2S04 puis évaporée sous vide. Le résidu est recristallisé dans de l'EtOH absolu. On obtient 2,26 g du composé du titre (Rdt 94%). PF : 200-201 C RMN (DMSO-d6) : 6,5 (s, 2H), 6,85 (d,1H), 7,15 (d, 1H), 7,6 (t, 1H), 8,6 (s, 1 H), 9,45 (s, 1 H). Intemédiaire 55. 3 N-(4-bromoisoquinolin-8-yl)-3-phénylpropionamide A une solution d'intermédiaire 55. 2 (265 mg, 1,18 mmol) dans du THF anhydre (20 ml) est ajoutée à 0 C du chlorure de 3-phénylpropionyle (176,5 l, 1,18 mmol). L'agitation est maintenue une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide puis le résidu est extrait avec NaHC03 / AcOEt. La solution organique est lavée avec de la saumure, séchée sur Na2S04 puis évaporée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice en éluant avec un mélange AcOEt / éther de pétrole (2/3). On obtient 340 mg du composé du titre (Rdt 82%). PF:174-175 C RMN (DMSO-d6): 2,84 (t, J = 7,9,2H), 2,99 (t, J = 7,9,2H), 7,21 (m, 1 H), 7,31 (m, 4H), 7,92 (s, 3H), 8,76 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 10,28 (s, 1 H). Intermédiaire 55. 4 N-(pyridin-4-yl)-5-[8-(3-phénylpropionylamino)isoquinolin-4-yl]-1-(2- triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxamide L'intermédiaire 55. 3 et l'intermédiaire 35. 3 sont couplés dans des conditions de Suzuki de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 35, à l'échelle de 0,93 mmol. Le produit brut est repris dans AcOEt / Et20 puis filtré. On obtient 380 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt 64%). N-(pyridin-4-yl)-5-[8-(3-phénylpropionylamino)isoquinolin-4-yl]-1 H- indazole-3-carboxylique Le composé est obtenu de manière similaire au mode opératoire décrit à l'exemple 36 par coupure du SEM de l'intermédiaire 55. 4 (380 mg, 0,59 mmol). Le produit brut est lavé avec du THF puis avec Et20. On obtient 150 mg du composé du titre sous forme d'une poudre jaunâtre (Rdt 50%). PF: 205 C LC/MS/UV : MH+513 (100%) RMN (DMSO-d6) : 2,87 (t, J = 6,4,2H), 3,03 (t, J = 6,4,2H), 7,28 (m, 1 H), 7,38 (m, 4H), 7,68 (d, J = 8,5,2H), 7,80 (t, J = 8,0, 1 H), 7,89 (d, J = 7,6, 1H), 7,93 (d, J = 8,6, 1 H), 7,97 (d, J = 5,1,2H), 8,37 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 5,3,2H), 9,43 (s, 1 H), 10,33 (s, 1 H), 10,89 (s, 1 H), 14,1 (s, 1 H). Exemple 56 Chlorhydrate N-(pyridinyl-4-yl)-5-{8-[(pyridine-3-carbonyl)amino]- isoquinolin-4-yl}-1 H-indazole-3-carboxamide Intermédiaire 56.1 N-(4-bromoisoquinolin-8-yl)nicotinamide A une solution de 8-amino-4-bromoisoquinoléine (intermédiaire 55. 2, 446 mg, 0,90 mmol) dans du THF anhydre (25 ml) sont ajoutés du chlorhydrate de chlorure de nicotinoyle (356 mg, 2 mmol), de la triéthylamine (558 l, 2 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit. Le mélange réactionnel est dilué avec AcOEt (200 ml), est lavé 2 fois avec NaOH 1 N (100 ml) puis la phase organique est séchée sur Na2S04 et évaporée sous vide. Le résidu est purifié sur gel de silice en éluant avec AcOEt. On obtient 200 mg du composé du titre (Rdt 31%). PF : 221-222 C RMN (DMSO-d6): 7,62 (dd, J = 7,6, J = 4,4, 1 H), 7,96 (dd, J = 6,9, J = 1,9, 1 H), 8,00 (dd, J = 8,2, J = 8,2, 1 H), 8,04 (d large, J = 8,8, 1 H), 8,44 (ddd, J = 2,2, J = 2,2, J = 7,6, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,81 (dd, J = 5,7, J = 1,3, 1 H), 9,26 (d large, J = 1,9, 1 H), 9,48 (s, 1 H), 10,95 (s, 1 H). Intermédiaire 56. 2 N-(pyridinyl-4-yl)-5-{8-[(pyridine-3-carbonyl)amino]isoquinolin-4-yl}-1-(2- triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxamide L'intermédiaire précédent et l'intermédiaire 35. 3 sont couplés dans des conditions de Suzuki de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 35, à l'échelle de 0,79 mmol. Le produit brut est repris dans CH30H / AcOEt puis filtré. Le filtrat est concentré. Le résidu est repris dans du AcOEt chaud et le produit obtenu est isolé par filtration. On obtient 360 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt 73%). Chlorhydrate N-(pyridinyl-4-yl)-5-{8-[(pyridine-3-carbonyl)amino]- isoquinolin-4-yl}-1 H-indazole-3-carboxamide Le composé est obtenu de manière similaire au mode opératoire décrit à l'exemple 36 par coupure du SEM de l'intermédiaire 56. 2 (360 mg, 0,58 mmol). Le produit brut est repris à chaud dans un mélange CH2CI2 / MeOH puis filtré. Le filtrat est acidifié par addition d'HCI 6N. Le précipité qui apparaît est filtré. Le solide est lavé par un mélange CH30H / Et20. On obtient 140 mg du composé du titre sous forme d'une poudre (Rdt 46%). PF : >250 C LC/MS/UV : MH+486 (100%) RMN (DMSO-d6) : 7,70 (dd, J = 4,4, J = 6,3, 1 H), 7,74 (d, J = 8,2, 1 H), 7,82 (dd, J = 5,7, J = 3,2, 1 H), 7,99 (m, 3H), 8,40 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 6,3, 2H), 8,55 (d, J = 8,2, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 6,3,2H), 8,87 (d, J = 3,8, 1 H), 9,34 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 11,15 (s, 1 H), 11,90 (s, 1 H), 14,52 (s, 1 H). Exemple 57 N-(pyridin-4-yl)-5-(8-benzylaminoisoquinolin-4-yl)-1 H-indazole-3- carboxamide Intermédiaire 57. 1 benzyl(4-bromoisoquinolin-8-yl)amine Sous argon, à une solution de 8-amino-4-bromoisoquinoléine (intermédiaire 55. 2, 1,11g, 5 mmol) dans de l'EtOH absolu (60 ml) est ajouté du benzaldéhyde (584 pl, 5,75 mmol). Le mélange est chauffé à 90 C pendant 24h. Il est refroidi à 0 C puis du cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN, 3,3 g, 50 mmol) est additionné en petites portions. L'agitation est maintenue 2h à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué avec AcOEt (600 ml) puis est lavé avec H20. La phase organique est séchée sur Na2S04 puis évaporée. Le résidu est purifié sur gel de silice en éluant avec un mélange AcOEt / éther de pétrole (1/4). On obtient 640 mg du composé du titre (Rdt 41 %). PF : 193-194 C RMN (DMSO-d6): 4,54 (d, J = 5,7,2H), 6,60 (d, J = 8,2, 1H), 7,18 (d, J = 8,2, 1 H), 7,23 (dd, J = 7,2, J = 7,2, 1H), 7,32 (dd, J = 7,9, J = 7,9,2H), 7,41 (d, J = 7,9,2H), 7,56 (dd, J = 8,2, J = 8,2, 1H), 7,79 (t, J = 6,0, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,62 (s, 1 H). Intermédiaire 57. 2 N-(pyridin-4-yl)-5-(8-benzylaminoisoquinolin-4-yl)-1-(2- triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxamide L'intermédiaire 57. 1 et l'intermédiaire 35. 3 sont couplés dans des conditions de Suzuki de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 35, à l'échelle de 0,91 mmol. Le produit brut est cristallisé dans CHCI3 / Et20 . On obtient 510 mg du composé du titre sous forme d'une poudre jaune (Rdt 94%). N-(pyridin-4-yl)-5-(8-benzylaminoisoquinolin-4-yl)-1 H-indazole-3- carboxamide Ce composé est obtenu de manière similaire au mode opératoire décrit à l'exemple 36 par coupure du SEM de l'intermédiaire 57. 2 (510 mg, 0,85 mmol). Le produit brut est repris dans CH30H. Le mélange est agité pendant 30 min. Le solide est filtré, lavé avec MeOH puis avec Et20. On obtient 60 mg du composé du titre sous forme d'une poudre jaune (Rdt 15%). PF : >250 C LCIMSIUV : MH+ 471 (94,8%) RMN (DMSO-d6) : 4,47 (d, J = 5,5, 1 H), 6,53 (d, J = 8,2, 1 H), 6,91 (d, J = 8,2, 1 H), 7,23 (d, J = 7,2, 1 H), 7,34 (t, J = 7,2,2H), 7,39 (t, J = 7,2, 1 H), 7,45 (d, J = 7,2,2H), 7,56 (d, J = 8,2, 1 H), 7,71 (t, J = 5,3, 1 H), 7,83 (d, J = 8,8, 1 H), 7,91 (d, J = 5,0, 2H), 8,27 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 5,0,2H), 9,70 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H), 13,92 (s, 1 H). Exemple 58 N-(pyridin-4-yl)-5-{8-benzoylaminoisoquinolin-4-yl)-1 H-indazole-3- carboxamide Intermédiaire 58. 1 N- (4-bromoisoquinolin-8-yl)benzamide L'intermédiaire est préparé de manière analogue à l'intermédiaire 55. 3 à partir de 8-amino-4-bromoisoquinoléine et de chlorure de benzoyle, à l'échelle de 1,18 mmol. On obtient 350 mg du composé du titre (Rdt 91 %). PF : 224-225 C RMN(DMSO-d6): 7,6 (m, 3H), 7,9 (dd, 1 H), 8,0 (m, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,60 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H) Intermédiaire 58. 2 N-(pyridin-4-yl)-5-(8-benzoylaminoisoquinolin-4-yl)-1-(2triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxamide L'intermédiaire 58. 1 et l'intermédiaire 35. 3 sont couplés dans des conditions de Suzuki de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 35, à l'échelle de 0,67 mmol. En fin de réaction, H20 et AcOEt sont ajoutés. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h. Le produit obtenu est isolé par filtration. On obtient 310 mg du composé du titre sous forme d'une poudre de couleur crème (Rdt 75%). N-(pyridin-4-yl)-5-(8-benzoylaminoisoquinolin-4-yl)-1 H-indazole-3- carboxamide Le composé est obtenu de manière similaire au mode opératoire décrit à l'exemple 36 par coupure du SEM de l'intermédiaire 58. 2 (310 mg, 0,50 mmol). Après réaction, le mélange réactionnel est filtré. Le solide est lavé avec THF et Et20. Le produit brut est repris dans MeOH. Le mélange est agité pendant 30 min. Le solide est filtré puis lavé avec MeOH et Et2O. On obtient 150 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche (Rdt 62%). PF :>250 C LC/MS/UV : MH+485 (100%) RMN (DMSO-d6) : 7,61 (t, J = 7,5,2H), 7,67 (d, J = 8,2,2H), 7,76 (m, 1H), 7,83 (d, J = 5,0,2H), 7,90 (d, J = 8,8, 1 H), 7,93 (d, J = 5,7,2H), 8,15 (d, J = 6,9,2H), 8,36 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 5,0, 2H), 8,55 (s, 1 H), 9,46 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H), 10,85 (s, 1 H), 14,07 (s, 1 H). Exemple 59 N -(pyridi n -4-yl)-5-[5-(3-phényl propionylam i no )isoq u i nol i n -4-yl] -1 H- indazole-3-carboxamide Intermédiaire 59. 1 4-bromo-5-nitroisoquinoléine La nitration de 4-bromoisoquinoléine permet la synthèse de la 4-bromo-8nitroisoquinoléine (intermédiaire 55.1) et de la 4-bromo-5-nitroisoquinoléine. Le précipité jaune qui s'est formé après addition d'eau (voir synthèse de l'intermédiaire 55.1) est repris dans AcOEt. La solution est lavée avec une solution aqueuse de 10% NaHC03 puis avec de la saumure. Le produit brut obtenu après séchage sur Na2S04 et évaporation sous vide est recristallisé dans EtOH absolu. On obtient 22,35 g du composé du titre sous forme de cristaux jaunes (Rdt 88%). PF : 174-175 C Intermédiaire 59. 2 5-amino-4-bromoisoquinoléine Le composé est obtenu de manière analogue à l'intermédiaire 55. 2 à l'échelle de 25 mmol. Le produit brut est recristallisé dans EtOH absolu. On obtient 5,11 g du composé du titre sous forme de cristaux jaunes (Rdt 92%). PF : 156-157 C RMN (DMSO-d6) : 6,18 (s, 2H), 7,08 (d, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,48 (dd, 1 H), 8,4 (s, 1 H), 9,0 (s,1 H). Intermédiaire 59. 3 N-(4-bromoisoquinolin-5-yl)-3-phénylpropionamide Ce composé est préparé à partir de 5-amino-4-bromoisoquinoléine, de manière analogue à l'intermédiaire 55. 3, à l'échelle de 1,6 mmol. Le produit brut est purifié sur gel de silice en éluant avec un mélange AcOEt / chlorure de méthylène (1/5). On obtient 470 mg du composé du titre (Rdt 83%). PF: 168-169 C RMN (DMSO-d6) : 2,75 (t, 2H), 2,95 (t, 2H), 7,3 (m, 5H), 7,55 (d, 1 H), 7,8 (t, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 10,0 (s, 1 H). Intermédiaire 59. 4 N-(pyridin-4-yl)-5-[5-(3-phénylpropionylamino)isoquinolin-4-yl]-1-(2triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxamide L'intermédiaire 59. 3 et l'intermédiaire 35. 3 sont couplés dans des conditions de Suzuki de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 35, à l'échelle de 1 mmol. La réaction est effectuée dans un mélange de DME (6 ml) et de DMSO (1 ml). Le mélange réactionnel est dilué avec AcOEt / H20 puis filtré. La phase organique est séparée, séchée sur Na2S04 puis évaporée. Le produit brut est purifié sur gel de silice en éluant par un mélange AcOEt / MeOH (98 / 2). On obtient 600 mg du composé du titre sous forme d'un solide de couleur crème (Rdt 93%). N-(pyridin-4-yl)-5-[5-(3-phénylpropionylamino)isoquinolin-4-yl]-1 H- indazole-3-carboxamide Le composé est obtenu de manière similaire au mode opératoire décrit à l'exemple 36 par coupure du SEM de l'intermédiaire 59. 4 (600 mg, 0,93 mmol). Le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 jours à 60 C. Le mélange réactionnel est dilué avec H20 puis filtré. Le solide obtenu par filtration est recristallisation dans de l'isopropanol , puis séché sous vide à 90 C. On obtient 260 mg du composé du titre (Rdt 54%). PF : 209-211 C LC/MS/UV : MH+513 (99,4%) RMN (DMSO-d6) : 1,41 (m, 1 H), 1,50 (m, 1 H), 2,22 (m,1 H), 2,33 (m, 1 H), 6,81 (d, J = 7,6, 1 H), 7,11 (t, J = 7,7, 1 H), 7,18 (t, J = 7,7, 2H), 7,34 (d, J = 8,8, 1 H), 7,59 (d, J = 7,6, 1 H), 7,71 (d, J = 8,8, 1 H), 7,76 (t, J = 8,0, 1 H), 7,93 (d, J = 5,7,2H), 8,17 (d, J = 8,2, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 5,7, 2H), 9,00 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 10,80(s, 1 H), 14,02 (s, 1 H). Exemple 60 N-(pyridin-4-yl)-5-(5-benzoylaminoisoquinolin-4-yl)-1 H-indazole-3- carboxamide Intermédiaire 60. 1 N- (4-bromoisoquinolin-5-yl)benzamide L'intermédiaire est préparé de manière analogue à l'intermédiaire 55. 3 à partir de 5-amino-4-bromoisoquinoléine et de chlorure de benzoyle, à l'échelle de 1 mmol. On obtient 240 mg du composé du titre (Rdt 73%). PF : 162-163 C RMN (DMSO-d6) : 7,6 (m, 3H), 7,85 (d, 2H), 8,1 (d, 2H), 8,25 (t, 1 H), 8,7 (s, 1 H), 9,35 (s, 1 H), 10,5 (s, 1 H). Intermédiaire 60. 2 N-(pyridin-4-yl)-5-(5-benzoylaminoisoquinolin-4-yl)-1-(2triméthylsilyléthoxyméthyl)-1 H-indazole-3-carboxamide L'intermédiaire précédent et l'intermédiaire 35. 3 sont couplés dans des conditions de Suzuki de manière analogue au mode opératoire décrit à l'exemple 59, à l'échelle de 1 mmol. On obtient 65 mg du composé du titre sous forme d'une gomme jaune (Rdt 11%). N-(pyridin-4-yl)-5-(5-benzoylarninoisoquinolin-4-yl)-l H-indazole-3- carboxamide Le composé est obtenu de manière similaire au mode opératoire décrit à l'exemple 36 par coupure du SEM de l'intermédiaire 60. 2 (65 mg, 0,10 mmol). Le produit brut est repris dans un mélange MeOH / CH2CI2 puis filtré. Le filtrat est concentré et de l'éther est ajouté. Le solide est filtré puis séché. On obtient 32 mg du composé du titre sous forme d'un solide beige (Rdt 62%). PF : 241-243 C LC/MS/UV : MH+485 (100%) RMN (DMSO-d6) : 7,03 (t, J = 6,9,2H), 7,15 (d, J = 6,9,2H), 7,33 (m, 2H), 7,37 (d, J= 8,8, 1H), 7,88 (m, 2H), 8,01 (dd, J = 5,0, J = 1,3,2H), 8,27 (dd, J = 5,7, J = 3,8, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,53 (dd, J = 5,0, J = 1,3,2H), 9,48 (s, 1 H), 9,53 (s, 1 H), 10,76 (s, 1 H), 13,67 (1 H). Les tableaux suivant illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans ces tableaux : - F( C) représente le point de fusion du composé en degré Celsius ; - M+H représente la masse du composé plus 1. Tableau Ri Ar M+H F No n (OC) 270 154-155 1. H 3 i- 305 197-198 2 N H 317 >250 3 H 0 1 SONH2 Ri Ar M+H F ? n #~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ro 329 218 4 H 0 Y1 H ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 289 >250 5 H 0 ON 278 >250 H N N 316 >250 H "Y1 13 316 229-230 \ ^ /Br 8 H 0 jj 263 251-252 CN z H 0 268 180 10. H 0 01 CH3 310 227-228 11. H rf! 01--ICH3 310 187-188 I \ o^cH3 0 Ri n Ar M+H F #~~~~~~~~#~~~~~~~~~~~ro 282 >250 13. H 0 S zou 282 >250 14. H 0 f! 239 >250 15. H 0 Y1)1 239 >250 16. H 0 Il 240 >220 17. H 0 Y1? 269 217-218 la I1 I / N O.CH3 303 >250 19. H 0 I iN CH3 273 >250 20. H 0 1 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~q~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 283 >250 21. H 0 bzz OH Ri Ar M+H F L 1. CÇL 284 188 22 H 0 I \ ScH3 263 242 \ ^ /CN 23. H 0 z 263 >250 24. H 0 CN 330 206 25. H 0 0"0 281 >250 26. H 0 ---eNH2 281 >250 27. H Y*! '-0y NF12 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~0~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 281 >250 28. H 0 N'CH3 CH3 281 191 29. H 0 1 CH3 N'CH3 253 236 30. H 0 xyz NH2 | I Ri Ar M+H F C 253 185 NH, 31. 268 243 32. H 0 246 >250 33. H 0 N- N s /> ~~~~~~~~~~v~~~~~~~~~~ 316 196 34. ni / 0 I / 407 192 35. I N J \ CH3 N / 373 >250 *" H2N&0 J 1 436 160 37. -0 0 0 \ CH3 N / 316 192 38. Q 0 J 316 >250 31. o I N "~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~# Ri Ar 11A+H F No n OC) 315 >250 40. fS 0 fPt1 366 >250 41. Ion 380 238 4 2 N / \ 390 >260 43. /# 260 44. l \ 0 0,NH, 409 >260 45. N0' f NCQ 254 >260 46. NH2 in 338 >260 47. H3c H 0 zon H3CI IIO 386 240 48- n 0 N' ~~~~~~~~~0~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 0 Ri [71 Ar M+H F #~~~~~~~~#~~~~~~~~~~~ro 284 >260 49. NOz N 365 >260 50. 0 254 >250 51. CN 0 I N 268 >250 52 NH2CH2 0 ion 317 >250 53. Br ~J2 450 >250 54 Ç bN HN 0 \ CH3 N / ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ 513 205L fM 0 fN ffi 0 rr 0--- N l2 486 >250 56 / H O f N N \ 0 rr NI ~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~ ~~~~~~ 0 Ri n Ar M+H F #~~~~~~~~~~~~~~#~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~("O 471 >250 57. N H I / N 485 >250 58. / I H 0 ici 0 rr 513 209-211 5R N fin 485 241-243 60. 1 I N 330 >250 61. N 1 315 >250 6Z N.l 0 [) Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets d'inhibition de certaines cyclin dependent kinases (cdks) telles que les cdk1, cdk2 et cdk4. Les cdks sont des kinases protéiques (sérine/thréonine) qui jouent un rôle décisif dans la progression du cycle de la cellule, fonctionnant uniquement en étant associées à des cyclines. A l'intérieur de ces associations, les cyclines ont une fonction de contrôle, alors que la fonction des cdks est catalytique. A ce jour, neuf cdks (cdk1 à cdk9) et onze cyclines ont été identifiées chez l'homme. Les cdks individuelles jouent des rôles distincts dans la progression du cycle cellulaire et peuvent être classées en fonction du stade du cycle cellulaire au cours duquel elles interviennent : transition G1/S (cdk2/cycline E, cdk4/cycline D1-D3, cdk6/cycline D1, cdk8/cycline C), phase S (cdk2/cycline A), G2 (cdc2/cycline A), transition G2/M (cdc2/cycline B, cdk7/ cycline H). Par exemple, les cdk4/cycline D et cdk6/cycline D actives phosphorylent la protéine du retinoblastome pRb menant à sa dissociation du complexe de facteur de transcription complexe E2F/DP1 et désactivant ainsi son activité de suppresseur de transcription. La libération de E2F/DP1 a pour résultat l'activation de la transcription d'un groupe de gènes nécessaires à l'entrée en phase S, incluant la thymidylate synthétase, la dihydrofolate réductase et la cycline E. A la fin du stade G1, la cycline E stimule cdk2 qui agit en continuant le processus de phosphorylation de pRb, ayant pour résultat un engagement irréversible dans un processus de division cellulaire et de transition en phase S. Au cours de la phase S, la cycline A remplace la cycline E en activant cdk2, ceci ayant pour résultat un changement de la spécificité du substrat de cdk2. E2F/DP1 est phosphorylé, ce qui inactive son activité de promoteur de transcription. Ceci résulte en une diminution dans la synthèse de la cycline E et une transition vers G2. L'activité des cdk est inhibée par les inhibiteurs de cdk endogènes (cdkl: p15, p16, p18, p19, p21, p27 et p57). Le développement des tumeurs chez l'homme est souvent associé à un dérèglement de l'activité des cdk. p16, un inhibiteur de cdk4 et de cdk6, est détruit ou muté dans 55 % des gliomes et des mésothéliomes ainsi que dans 38 % des cancers du pancréas. Il a été montré que p27, un autre inhibiteur, et les co-activateurs cycline E ou cycline D sont respectivement soit surexprimés soit sous-exprimés , dans notamment les cancers du sein, du côlon, du poumon non à petites cellules, de l'estomac, de la prostate, de la vessie, du lymphome non hodgkinien, des ovaires. Il a été montré que leur expression altérée est à mettre en corrélation avec un accroissement des activités cdk2 et cdk4. L'induction de p21 par le supresseur de tumeur activée p53, en réponse au signaux d'altération de l'ADN, inhibe l'activité du cdk2 (le composant clef du contrôle de la phase G1) ; ainsi, la mutation de p53 dans environ 50 % de tous les cancers de l'homme peut indirectement résulter dans le dérèglement de l'activité cdk et la perte du contrôle de la phase G1, contribuant à la génération de tumeurs (Paulovich A et al., Cell. 88,315-321 (1997)). Les composés de l'invention représentent une nouvelle classe d'inhibiteurs anti cdk, dont les propriétés incluent la suspension du cycle de la cellule, le blocage de la prolifération des cellules et l'apoptose. Ces molécules démontrent de puissantes propriétés antitumorales. L'activité inhibitrice sur cdk2 a été mise en évidence dans un test où l'activité enzymatique cdk2 / Cycline A est mesurée par quantification de 33P provenant de 33P-ATP qui a été incorporé dans l'histone type III-S de thymus de veau (Sigma Ref : L'essai est réalisé en milieu HEPES 50 mM, pH 7,2, en présence de 1mM DTT (ajouté extemporanément), 1 mM MgCl2, ,1 mM EGTA et 0,02% Tween 20. La concentration d'histone est de 0,4 mg / mL et la concentration d'ATP froid est de10 M. La concentration en 33P-ATP est ajustée à une activité d'environ 300 000 cpm. L'inhibiteur 5 l est ajouté en solution dans 10% DMSO aqueux, afin d'avoir une concentration finale de 1 % en DMSO. Le mélange réactionnel est incubé pendant 1 heure à température ambiante. La réaction est arrêtée par dépôt sur filtre (Whatman P81, ionexchange chromatography paper). Les filtres sont lavés 2 fois par trempage durant 20 min dans une solution d'acide phosphorique 37,5 mM. Les filtres sont placés dans des fioles à scintillation et le scintillant (aquasafe, Zinsser Analytic, 5mL) est ajouté. Ces fioles sont ensuite comptées pendant 1 min sur un compteur Wallac. Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des Cl50 (concentration inhibant 50% de l'activité enzymatique) inférieures à 20 M. L'activité inhibitrice sur cdk1 a été mise en évidence dans un test cdk1/Cycline B. La mesure de l'activité inhibitrice des composés de l'invention sur cdk1 se fait suivant le même protocole que pour le test cdk2 / Cycline A avec les modifications suivantes : la concentration en MgCl2 est de 10 mmol et la concentration d'ATP est de 0,1 M. Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des Cl50 (concentration inhibant 50% de l'activité enzymatique) inférieures à 20 M. L'activité inhibitrice sur cdk4 a été mise en évidence dans un test cdk4/Cycline D1. La mesure de l'activité inhibitrice des composés de l'invention sur cdk4 se fait suivant le même protocole que pour le test cdk1/Cycline B. Seul diffère le substrat qui peut être la rétinoblastoma protéine à une concentration de 0,02 mg / mL ou le peptide K10K (K-A-P-L-S-P-K-K-A-KNH2) à une concentration de 1 mM. Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des Cl50 (concentration inhibant 50% de l'activité enzymatique) inférieures à 20 M. Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des inhibiteurs des cdk1, cdk2 et cdk4. Ainsi, les composés de l'invention peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles un inhibiteur des cdk1, cdk2, cdk4 apporte un bénéfice thérapeutique. Notamment de telles pathologies sont les maladies prolifératives telles que les cancers, les maladies auto-immunes et cardiovasculaires. Les composés de l'invention ont démontré une activité antiproliférative puissante sur les lignées cellulaires tumorales. Par ailleurs, une activité cdk déréglée et une progression anormale du cycle de la cellule sont considérées comme des évènements clefs dans les maladies vasculaires prolifératives telles que l'angiogénèse, l'athérosclérose, la resténose post-angioplastie, la maladie de la greffe veineuse et la transplantation vasculopathie. L'inhibition de l'activité cdk peut également être utilisée pour traiter diverses pathologies inflammatoires telles que l'arthrite et le psoriasis. Enfin, les inhibiteurs cdk de l'invention peuvent être utiles dans le traitement des maladies virales et fongiques, puisque les cdk sont activés par la cycline virale (v-cycline) et de ce fait sont impliqués dans la réplication virale et la prolifération de virus comme le virus de l'herpès et HIV-1. Plus spécifiquement, les composés de formule générale (I) sont utiles dans le traitement des cancers, comprenant mais ne se limitant pas au carcinome, incluant le cancer de la vessie, du sein, du côlon, du rein, du foie, du poumon, des ovaires, du pancréas, de l'estomac, du col de l'utérus, de la thyroïde, de la prostate et de la peau ; les tumeurs hématopoïétiques de la famille des lymphoïdes, incluant la leucémie lymphocytique aiguë, le lymphome des cellules B et le lymphome de Burkett ; les tumeurs hématopoïétiques de la famille des myéloïdes, incluant les leucémies myéloïdes aiguës et chroniques et la leucémie promyélocytique ; les tumeurs d'origine mésenchymale incluant le fibrosarcome et le rhabdomyosarcome ; et d'autres tumeurs, incluant le mélanome, le séminome, le teratocarcinome, l'ostéosarcome, le neuroblastome et le gliome. Etant donné le rôle clef des cdks dans la régulation de la prolifération des cellules en général, les inhibiteurs de l'invention peuvent se comporter comme des agents cytostatiques réversibles, qui peuvent être utiles dans le traitement du processus de toute maladie présentant des caractéristiques de prolifération cellulaire anormale, comme par exemple le neuro-fibromatose, l'athérosclérose, la fibrose pulmonaire, l'arthrite, le psoriasis, le glomerulonephrite, la resténose à la suite d'une angioplastie ou de chirurgie vasculaire, la formation d'une cicatrice hypertrophique, l'inflammation de l'intestin, le rejet de transplantation, l'angiogénèse et le choc endotoxique. Les composés de formule générale (1) accélèrent ou inhibent également l'apoptose, un processus de mort physiologique de la cellule, crucial pour le développement normal et l'hémostase. Les altérations des apoptoses contribuent à la pathogénèse d'une multiplicité de maladies humaines. Les composés de formule générale (1), en tant que modérateurs d'apoptose, sont utiles pour le traitement d'une multiplicité de maladies humaines présentant des aberrations de l'apoptose incluant le cancer (spécifiquement, mais ne se limitant pas aux lymphomes folliculaires, aux carcinomes avec des mutations p53, aux tumeurs du sein, de la prostate et des ovaires reliées aux hormones, et aux lésions précancéreuses telles que le polypose adénomateux héréditaire), les infections virales (incluant, mais ne se limitant pas au virus de l'herpès, de la variole, d'Epstein-Barr, de Sindbis et à l'adénovirus), les maladies auto-immunes (incluant mais ne se limitant pas au lupus systémique, l'érythèmatose, la glomérulonéphrite immune l'arthrite rhumatoïde, le psoriasis, les inflammations de l'intestin et le diabète sucré auto-immun), rétinite pigmentaire, le SIDA, les syndromes de myéloplastie, l'anémie aplasique, les lésions ischémiques faisant suite à un infarctus du myocarde, les lésions dues à une attaque et une reperfusion, l'arythmie cardiaque, l'athérosclérose, les maladies du foie dues aux toxines ou à l'alcool, les maladies hématologiques (incluant, mais ne se limitant pas à l'anémie chronique et l'anémie aplasique), les maladies dégénératives du système musculo-squelétal (incluant, mais ne se limitant pas à l'ostéoporose et à l'arthrite), les rhinosinusites réactives à l'aspirine, la fibrose cystique, les maladies du rein et les cancers douloureux. De plus, les composés de formule générale (1) peuvent être utilisés pour traiter l'alopécie générée par la chimiothérapie, la thrombocytopénie générée par la chimiothérapie, la leukopénie ou mucite générés par la chimiothérapie. L'utilisation des composés de formule générale (1), ainsi que des composés suivants, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention : - N-(2-chlorophényl)-1 H-indazole-3-carboxamide - N-(2-chlo ro benzyl)- -indazote-3-carboxamide - N-(4-thiométhylphényl)-lH-indazole-3-carboxamide - N-(2,4-d ich lorophényl)- -indazote-3-carboxamide - N-phényl-1H-indazole-3-carboxamide - N-(4-chlorophényl)-9H-indazole-3-carboxamide - N-(3-chlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3,4-d ich loroph ényl)- 'y/-/-indazote-3-carboxamide - N-(2-méthylphényl)-1 -indazote-3-carboxamide - N-(2-méthoxyphényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-phényléthyl)-9H-indazole-3-carboxamide - N-(3,4-d iméthoxyph ényléthyl)- IH-ind azole-3-ca rboxa m ide - N-(2-pyridinylméthyl)-lH-indazole-3-carboxamide - N-(3-pyrid i nyl méthyl)- H-indazote-3-carboxamide - N-(4-pyrid inyl méthyl)- 1 H-indazole-3-carboxa m ide - N-(3,4-diméthoxyphényléthyl)-3-indazolecaboxamide - N-(3-chloro-4-thiométhylphényl)-5-amino-9H-indazole-3-carboxamide - N-[3-(2,6-diméthylphényl)propyl]-5-nitro-TH-indazole-3-carboxamide - N-[3-(2-pyrid inyl)p ropyl]- 1 H-ind azole-3-carboxa m ide - N-(4-méthoxyphényl)-?H-indazole-3-carboxamide L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule générale (1), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule générale (1). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques comprennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un hydrate ou un solvat dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule générale (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, inraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration souscutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 mg et 200 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg. La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention, d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) : dans laquelle, R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un NH2, NHR2, NHCOR2, N02, CN, CH2NH2, CH2NHR2; ou bien R1 représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un OH, Ci~6 alkyle, Ci- 6alcoxy, NH2, NHR2, NR2R3; ou bien R1 représente un hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un hétéroaromatique, CI-6 alkyle , un NH2, NHRz, NHCOR2, CONH2, CONHR2, CH2XR2 où X représente un atome choisi parmi 0, N et S ; Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un C1-6 alkyle, Ci~6 thioalkyle, C1-6 alcoxy, CH20H, phénoxy, NH2, NHR2, NR2R3, CN, S02NH2, S02NHR2, COOH, COOR2, CONH2, CONHR2 ; ou bien Ar représente un hétéroaromatique, éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un COOH, CI-6 alkyle, C1-6 alcoxy ; R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un CI-6 alkyle éventuellement substitué par un phényle ou un hétéroaromatique ; ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un phényle ou un hétéroaromatique ; n représente 0, 1, 2 ou 3 ; àl'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat, les composés suivants étant exclus : - N-(2-chloro phényl)- 1 H-ind azole-3-carboxam ide - N-(2-chlorobenzyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(4-thiométhylphényl)-?H-indazole-3-carboxamide - N-(2,4-dichlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-phényl-1H-indazole-3-carboxamide - N-(4-chlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3-chlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3,4-dichlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-méthylphényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-méthoxyphényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-phényléthyl)- 1 H-indazol e-3-carboxam ide - N-(3,4-diméthoxyphényléthyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-pyridinylméthyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3-pyridinylméthyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(4-pyridinylméthyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3,4-diméthoxyphényléthyl)-3-indazolecaboxamide - N-(3-chloro-4-thiométhylphényl)-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide - N-[3-(2,6-diméthylphényl)propyl]-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide - N-[3-(2-pyridinyl)propyl]-1H-indazole-3-carboxamide - N-(4-méthoxyphényl)-1H-indazole-3-carboxamide. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un NH2, NHR2, NHCOR2, N02, CN, CH2NH2, CH2NHR2 ; ou bien R1 représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un OH, Ci-4 alkyle, Cl-6 alcoxy, NH2, NHR2, NR2R3; ou bien R1 représente un hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un hétéroaromatique, Ci-6 alkyle , un NH2, NHR2, NHCOR2, CONH2, CONHR2, CH2XR2 où X représente un atome choisi parmi 0, N et S ; et/ou Ar représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un C1-6 alkyle, Ci.6 thioalkyle, Ci~6 alcoxy, CH20H, phénoxy, NH2, NHR2, NR2R3, CN, S02NH2, S02NHR2, COOH, COOR2, CONH2, CONHR2 ; ou bien Ar représente un hétéroaromatique, éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un COOH, un Ci.6 alkyle, un C1-6 alcoxy; et/ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un Ci~6 alkyle éventuellement substitué par un phényle ou un hétéroaromatique ou R2 représente un phényle ou un hétéroaromatique ; et/ou n représente 0, 1, 2 ou 3 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat ; avec la condition que - quand Ri représente un atome d'hydrogène si n représente 0 et Ar est un phényle, alors le phényle est obligatoirement substitué tel que défini ci-dessus, les substituants méthyle, méthoxy, thiométhyle, atome de chlore étant exclus ; si n représente 1, alors Ar n'est ni un phényle substitué par un atome de chlore, ni un pyridyle non substitué ; si n représente 2 et Ar est un phényle, alors le phényle est obligatoirement substitué tel que défini ci-dessus, le substituant méthoxy étant exclu ; si n représente 3, alors Ar n'est pas un pyridyle non substitué ; - quand Ri représente un NH2 si n représente 0 et Ar est un phényle, alors le ou les substituants du phényle ne peuvent être choisis parmi un thiométhyle ou un atome de chlore ; - quand Ri représente un N02 si n représente 3 et Ar est un phényle, alors le ou les substituants du phényle de Ar ne peuvent être un méthyle . 3. Composé de formule générale (1) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : - quand Ri représente un atome d'hydrogène, alors Ar représente un phényle substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome de brome ou d'iode, un C2-6 alkyle, C2-6 thioalkyle, C2-6 alcoxy, CH20H, phénoxy, NH2, NHR2, NR2R3, CN, S02NH2, S02NHR2, COOH, COOR2, CONH2, CONHR2 ; ou bien Ar représente un hétéroaromatique choisi parmi un pyrrole, imidazolyle, pyrazolyle, isothiazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, pyridazinyle, pirimidinyle, pyrazinyle, indolyle, indazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants ; Ar représente un pyridinyle substitué par un ou deux substituants ; les substituants étant choisis parmi un atome d'halogène, un COOH, un C1-6 alkyle, un C1-6 alcoxy; et/ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un C1-6 alkyle éventuellement substitué par un phényle ou un hétéroaromatique ; ouR2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un phényle ou un hétéroaromatique ; et/ou n représente 0, 1, 2 ou 3 ; - quand Ri représente un atome d'halogène, un NH2, NHR2, NHCOR2, N02, CN, CH2NH2, CH2NHR2; ou bien Ri représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un OH, C1-6 alkyle, Ci.6 alcoxy, NH2, NHR2, NR2R3; ou bien Ri représente un hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un hétéroaromatique, C1-6 alkyle , un NH2, NHR2, NHCOR2, CONH2, CONHR2, CH2XR2 où X représente un atome choisi parmi 0, N et S ; alors Ar représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome de brome ou d'iode, un C2-6 alkyle, C2-6 thioalkyle, CI-6 alcoxy, CH20H, phénoxy, NH2, NHR2, NR2R3, CN, S02NH2, S02NHR2, COOH, COOR2, CONH2, CONHR2 ; ou bien Ar représente un hétéroaromatique, éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un COOH, un C1-6 alkyle, un C1-6 alcoxy ; et/ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un C1-6 alkyle éventuellement substitué par un phényle ou un hétéroaromatique ; ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un phényle ou un hétéroaromatique ; et/ou n représente 0, 1, 2 ou 3 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat. 4. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que : - quand Ri représente un atome d'hydrogène, alors Ar représente un phényle substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome de brome, un CH20H, phénoxy, NH2, NHR2, NR2R3, CN, S02NH2, COOH, COOR2, CONH2 ; ou bien Ar représente un hétéroaromatique choisi parmi un imidazolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, pyrazinyle, indolyle, indazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle, éventuellement substitué par un ou deux substituants ; Ar représente un pyridinyle substitué par un ou deux substituants ; les substituants étant choisis parmi un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore, un COOH, un C1-6 alkyle, plus particulièrement un méthyle, un C1-6 alcoxy, plus particulièrement un méthoxy ; et/ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un Ci~6 alkyle, plus particulièrement un méthyle ou un éthyle ; ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un phényle ; et/ou n représente 0,2 ou 3 ; - quand Ri représente un atome d'halogène, plus particulièrement un brome ou un iode, un NH2, NHCOR2, N02, CN, CH2NH2; ou bien R1 représente un phényle; ou bien R1 représente un hétéroaromatique, plus particulièrement un pyridinyle ou un isoquinolinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un hétéroaromatique, plus particulièrement un pyridinyle, un CI-6 alkyle, plus particulièrement un méthyle, un NHR2, NHCOR2, CONH2, CONHR2, CH20R2 ; alors Ar représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi CN, S02NH2, COOH ; ou bien Ar représente un hétéroaromatique, plus particulièrement un pyridinyle ; et/ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un C1-6 alkyle, plus particulièrement un méthyle, éthyle ou 2-méthylpropyle, éventuellement substitué par un phényle ; ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un phényle ou un hétéroaromatique, plus particulièrement un pyridinyle ;et/ou n représente 0 ou 1 ; à l'état de base, de sel d'addition à un acide, d'hydrate ou de solvat. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, comprenant les étapes consistant à déprotèger le composé de formule générale (VII) dans laquelle R1, Ar et n sont tels que définis dans la formule générale (I) et PG représente un groupe protecteur de type triméthylsilyléthoxyméthyle (SEM) ou mésitylènesulfonyle (Mts), soit par action d'une base telle que la soude, soit en présence de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF) et d'éthylènediamine, ou encore en présence d'acide trifluoroacétique puis chauffage avec de l'éthylènediamine, pour obtenir l'indadazole-3-carboxamide de formule générale (1). 6. Procédé de préparation selon la revendications 5, caractérisé en ce que le composé de formule générale (VII), dans laquelle R1, Ar et n sont tels que définis dans la formule générale (I) et PG représente un groupe protecteur de type triméthylsilyléthoxyméthyle (SEM) ou mésitylènesulfonyle (Mts), est préparé par couplage du composé de formule générale (V) dans laquelle Ri est tel que défini dans la formule générale (I) et PG représente un groupe protecteur de type triméthylsilyléthoxyméthyle (SEM) ou mésitylènesulfonyle (Mts), avec une amine de formule générale Ar (CH2)nNH2 (VI) dans laquelle Ar et n sont tels que définis ci-dessus, la réaction de couplage étant effectuée soit directement à partir du composé de formule générale (V) en présence d'un agent de couplage tel que le carbonyldiimidazole, soit sur l'acide indazole-3carboxylique activé, par exemple grâce à du chloroformiate d'isopropyle ou d'isobutyle. 7. Composé de formule générale (V) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un NH2, NHR2, NHCOR2, N02, CN, CH2NH2, CH2NHR2 ; ou bien R1 représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un OH, CI-6 alkyle, Ci- 6alcoxy, NH2, NHR2, NR2R3; ou bien R1 représente un hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un hétéroaromatique, CI-6 alkyle , un NH2, NHR2, NHCOR2, CONH2, CONHR2, CH2XR2 où X représente un atome choisi parmi 0, N et S ; PG représente un groupe protecteur de type triméthylsilyléthoxyméthyle (SEM) ou mésitylènesulfonyle (Mts). 8. Composé de formule générale (VII) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, d'halogène, un NH2, NHR2, NHCOR2, N02, CN, CH2NH2, CH2NHR2; ou bien R1 représente un phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un OH, Ci.6 alkyle, C1- 6alcoxy, NH2, NHR2, NR2R3; ou bien R1 représente un hétéroaromatique éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi un hétéroaromatique, Ci.6 alkyle , un NH2, NHR2, NHCOR2, CONH2, CONHR2, CH2XR2 où X représente un atome choisi parmi 0, N et S ; Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un C1-6 alkyle, Ci-6 thioalkyle, C1-6 alcoxy, CH20H, phénoxy, NH2, NHR2, NR2R3, CN, S02NH2, S02NHR2, COOH, COOR2, CONH2, CONHR2 ; ou bien Ar représente un hétéroaromatique, éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis parmi un atome d'halogène, un COOH, Ci-6 alkyle, C1-6 alcoxy ; R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un C1-6 alkyle éventuellement substitué par un phényle ou un hétéroaromatique ; ou R2 et R3 représentent indépendamment l'un de l'autre un phényle ou un hétéroaromatique ; n représente 0, 1, 2 ou 3 ; PG représente un groupe protecteur de type triméthylsilyléthoxyméthyle (SEM) ou mésitylènesulfonyle (Mts). 9. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 10. Composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptables, pour son utilisation comme médicament. 11. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie choisie parmi les cancers, les maladies auto-immunes ou inflammatoires, les maladies cardiovasculaires, les maladies virales et fongiques, les maladies dégénératives du système musculo-squelétal ou les maladies hématologiques. 12. Utilisation d'un des composés suivants : - N-(2-chlorop hé nyl)- H-indazo)e-3-carboxamide - N-(2-chlorobenzyl)-1H-indazole-3-carboxyamide - N-(4-thiométhylphényl)-7 H-indazole-3-carboxamide - N-(2,4-dichlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-phényl-1H-indazole-3-carboxamide - N-(4-chlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3-chlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3,4-dichlorophényl)-lH-indazole-3-carboxamide - N-(2-méthylphényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-méthoxyphényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-phényléthyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3,4-diméthoxyphényléthyl)-9H-indazole-3-carboxamide - N-(2-pyridinylméthyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3-pyridinylméthyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-{4-pyridinylméthyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3,4-diméthoxyphényléthyl)-3-indazolecaboxamide - N-(3-chloro-4-thiométhylphényl)-5-amino-lH-indazole-3-carboxamide - N-[3-(2,6-diméthylphényl)propyl]-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide - N-[3-(2-pyridinyl)propyl]-1H-indazole-3-carboxamide - N-(4-méthoxyphényl)-1H-indazole-3-carboxamide, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie choisie parmi les cancers, les maladies auto-immunes ou inflammatoires, les maladies cardiovasculaires, les maladies virales et fongiques, les maladies dégénératives du système musculo-squelétal ou les maladies hématologiques. 13. Utilisation d'un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie choisie parmi les maladies du foie dues aux toxines et à l'alcool, les rhinosinusites réactives à l'aspirine, la fibrose cystique, les maladies du rein, l'alopécie générée par la chimiothérapie, la thrombocytopénie générée par la chimiothérapie, la leukopénie ou mucite générés par la chimiothérapie. 14. Utilisation d'un des composés suivants : - N-(2-chlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-chlorobenzyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(4-thiométhylphényl)-lH-indazole-3-carboxamide - N-(2,4-dichlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-phényl-1H-indazole-3-carboxamide - N-(4-chlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3-chlorophényl)- 1H-indazole-3-carboxamide - N-(3,4-dichlorophényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-méthylphényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-méthoxyphényl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(2-phényléthyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3,4-d iméthoxyphényléthyl)- -indazo)e-3-carboxamide - N-(2-pyridinylméthyl)-1H indazole-3-carboxamide - N-(3-pyridinylméthyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(4-pyridinylméthyl)-1H-indazole-3-carboxamide - N-(3,4-diméthoxyphényléthyl)-3-indazolecaboxamide - N-(3-chloro-4-thiométhylphényl)-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide - N-[3-(2,6-diméthylphényl)propyl]-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide - N-[3-(2-pyridinyl)propyl]-1H-indazole-3-carboxamide - N-(4-méthoxyphényl)-1H-indazole-3-carboxamide, à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une pathologie choisie parmi les maladies du foie dues aux toxines et à l'alcool, les rhinosinusites réactives à l'aspirine, la fibrose cystique, les maladies du rein, l'alopécie générée par la chimiothérapie, la thrombocytopénie générée par la chimiothérapie, la leukopénie ou mucite générés par la chimiothérapie.