FR 2836916 A1 20030912 FR 0202791 A 20020305 La présente invention concerne des oligomères de chélates paramagnétiques, leur application comme produits de contraste à rémanence vasculaire pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ainsi que leurs procédés de préparation et intermédiaires de synthèse. L'administration de produits de contraste aux patients contribue à améliorer la résolution des images obtenues et la précision du diagnostic. La relaxivité longitudinale ri d'un produit de contraste paramagnétique donne la mesure de son efficacité magnétique et permet d'apprécier son influence sur le signal enregistré ; l'efficacité massique, définie comme étant le rapport de f1 à la masse moléculaire du composé donne, quant à elle, la mesure de l'efficacité de l'unité pondérale du produit de contraste et permet de comparer les produits en terme de poids de dose diagnostique administrée et notamment de coût. Les chélates de gadolinium, utilisés en clinique humaine, tels que Magnevisto, Dotarem ou Omniscan, sont de faible masse moléculaire, ont des relaxivités n inférieures à 5 mM-s' et se répartissent rapidement dans l'espace extravasculaire après leur injection. D'autres produits à plus forte relaxivité ont été décrits notamment par la demanderesse dans les demandes de brevets WO 97/01359, EP-A-922700 et WO 00/75241. Ces produits sont des complexes du gadolinium paramagnétique avec des macrocycles azotés porteurs sur les atomes d'azote de groupes acétiques caractérisés par la présence sur l'atome de carbone en alpha du carboxyle de groupes hydrophiles comportant un ou des noyaux phényles convenablement substitués ; certains, volumineux, sont des produits à rémanence vasculaire. Néanmoins, il était souhaitable de trouver des produits encore plus efficaces sur le plan magnétique, dont la perméabilité vasculaire soit très faible pour permettre des études de perfusion, notamment du myocarde, la détermination du volume sanguin dans les différents tissus, la différentiation des tumeurs cancéreuses, l'identification des zones inflammatoires ou la lymphographie, et qui soient éliminés majoritairement par voie rénale lentement, mais dans un délai raisonnable pour éviter l'apparition d'effets secondaires dûs à une rétention prolongée dans le corps et cela même si les complexes sont stables. La demanderesse a maintenant trouvé que des oligomères en étoile autour d'un coeur plurifonctionnel, dérivés de ses produits précédemment décrits, présentaient ces propriétés avantageuses, pour des doses pondérales acceptables pour le patient et un coût compatible avec l'économie de la santé. Ces oligomères comportent de 3 à 6 chélates de gadolinium fonctionnalisés qui ont été greffés sur une molécule portant des groupes susceptibles de réagir avec une fonction amine. Ce sont des produits de masse moléculaire supérieure à 10000 daltons qui ont une proportion pondérale d'ions de gadolinium inférieure à 8%. Le nombre de chélates greffés sur le coeur choisi est parfaitement contrôlé, contrairement au cas des dérivés connus qui résultent du greffage de polymères. Leur relaxivité ri par Gd est équivalente ou supérieure à celle des monomères dont ils dérivent et ne décroît pas sensiblement avec le champ magnétique appliqué par les appareils actuels d'imagerie médicale, c'est-à-dire entre 20 et 60 MHz ; en outre, l'efficacité massique de l'oligomère est supérieure à celle du monomère correspondant. Pour obtenir ces oligomères, la structure des chélates antérieurement décrits a dû être modifiée pour introduire un groupe susceptible de réagir sur la molécule précurseur du noyau central, sans que cette modification n'entraîne une perte de stabilité ou d'efficacité magnétique. Selon un premier aspect, l'invention concerne les oligomères en étoile de chélates de forte relaxivité de formule : W - (A) m l dans laquelle : - m est 3, 4, 5 ou 6 ; - W est le radical d'une molécule organique portant m groupes carbonyle qui forment des groupes carboxamido avec A ; ou W est un groupe : - A représente le groupe : II dans lequel -Si-T-S2- est - soit - soit III avec k = 0 et Si = 52 = CH2 et GNH choisi parmi les groupes- (CH2) n-NHavec n = 1 à 4, ou- (CH2) --NH--avecp=Oà3 ; - Bi, B2, B3 représentent tous les trois (CH2) xCONHR avec x = 1, 2 ou 3 lorsque - S,-T-Sz-n'est pas III ou est III et k = 1, ou lorsque-Si-T-82-est III et k = 0, l'un des Bi, B2, B3 représente G-NH et les autres représentent (CH2) xCONHR où x est tel que défini ci-dessus ; - R représente : et Z est une liaison, CH2, CH2CONH ou (CH2) 2NHCO Z'est une liaison, 0, S, NQ, CH2, CO, CONQ, NQCO, NQ-CONQ ou CONQCH2CONQ, Z"est une liaison, CONQ, NQCO ou CONQCH2CONQ p et q sont des nombres entiers dont la somme vaut 0 à 3 ; Ri, R2, R3, R4 ou Ru représentent : - soit indépendamment l'un de l'autre H, Br, Cl, I, CONQIQ2 ou NQlCOQ2 avec Qi et Q2 identiques ou différents sont H ou un groupe (Ci-Cs) alkyle mono-ou polyhydroxylé ou éventuellement interrompu par un ou des atomes d'oxygène, et au moins l'un et au plus deux des Ri à Rs sont CONQiQ2 ou NQICOQ2 ; - soit R2 et R4 représentent et Ri, R'i, R3, R'3, Rs et Ris, identiques ou différents, représentent H, Br, Cl ou I, Qi et Q2 ont la même signification que précédemment et Z"'est un groupe choisi parmi CONQ, CONQCH2CONQ, CONQCH2, NQCONQ, CONQ (CH2) 2NQCO et Q est H ou (Ci-C4) alkyle, éventuellement hydroxylé, les groupes alkyle pouvant être linéaires ou ramifiés, ainsi que les sels des composés de formule 1 avec des acides ou des bases minérales ou organiques, notamment les chlorhydrates des groupes amino et les sels de sodium, de potassium et de N-méthylglucamine des groupes acides carboxyliques présents sur les chélates. Le reste W dérive d'acides polycarboxyliques aliphatiques, linéaires ou cycliques ou comportant un ou plusieurs noyaux phényle. On préfère ces derniers notamment lorsque les acides sont fixés sur les noyaux aromatiques. On peut citer parmi les acides aliphatiques, les acides (C4-C18) alcane polycarboxyliques dont la chaîne est éventuellement interrompue par un hétéroatome comme dans C (CH20 (CH2) 2COOH) 4 décrit dans OPPI Briefs 28 (2), 1996,242-244 ou dans les dérivés d'éthylènediamine dont l'acide diéthylènetriaminopentaacétique, les acides (Cs-C6) cycloalcanepolycarboxyliques, l'acide citrique, l'acide 1,4, 7,10-tétraazacyclododécane- 1,4, 7,10-tétraacétique ou l'acide adamantane tétracarboxylique décrit dans J. Org. Chem. 57 (1), 1992,358-362. Parmi les acides aromatiques, on peut citer les acides phényl-, naphtyl-ou biphényl-polycarboxylique, les acides alkyl-tri ou tétra (phénylcarboxylique), les acides phényl-tri ou tétra (phényl carboxylique) comme décrit dans Chem. Ber. 123 (2), 1990,375-379, ou encore les dérivés du phosphazène comme l'hexaacide : décrit dans Macromolécules 22 (1), 1989,75-79 et 29,1996, 3694-3700, les dérivés du phloroglucinol comme : décrit dans J. Org. Chem. 60 (5), 1995,1303-1308. Enfin, on peut citer parmi les acides aliphatiques ceux comportant des noyaux aromatiques tels que : ou l'éther phénoxyacétique de l'hexahydroxyphosphazène. Parmi les polyacides, on choisira nécessairement ceux qui donneront des produits biocompatibles, étant donné l'application en diagnostic des produits de l'invention. On préfère aussi les acides donnant des restes W rigides et/ou dont la position des groupes carboxyliques permet une disposition régulière dans l'espace des groupes A autour de W. Enfin, un critère de choix peut être l'accessibilité chimique au polyacide de départ et/ou sa réactivité avec les dérivés des chélates porteurs d'une fonction aminé. Les polyacides sont des produits connus ou ils peuvent être préparés par des procédés classiques d'éthérification, carboxylation, amidification à partir de produits connus. Parmi les restes W, on préfère ceux dérivés des acides : décrit dans Angew. Chem. 98 (12), 1986,1095-1099 ; préparé selon US 4,709, 008 ; décrit dans Chem. Ber., 123,1990, 859-867 ; décrit dans J. Org. Chem., 64 (7), 1999,2422-2427, et particulièrement le reste de la 1,3, 5-triazine ; dans ce cas, le composé de formule I peut être obtenu par action de l'amine AH sur la 2,4, 6-trichlorotriazine commerciale. On peut citer parmi les restes A ceux des trois groupes suivants dans lesquels x et R ont les significations précédentes : e ceux dans lesquels le macrocycle est le cyclen, dans lequels, dans la formule II, - Si-T-S2- représente : qui ont pour formule : II' avec-G-NH étant- (CH2) 3-NH- ou 'ceux dans lesquels le macrocycle est le 3, 6, 9, 15- tétraazabicyclo [9. 3. 1]pentadéca-l (15), 11, 13-triène, fonctionnalisé sur l'un des atomes d'azote aliphatiques de formule II dans laquelle - Si-T-S2-représente : de formule : ira ou : II"b avec -G-NH = -(CH2)3-NH- ou e et ceux fonctionnalisés sur le noyau pyridyle de formule II dans laquelle - Si-T-S2-représente : avec k = 1 et G = (CH2) 3 ; de formule : II''' et spécialement les restes A dans lesquels x = 2. Parmi les composés de formule I, on préfère ceux dans lesquels Bi, B2, B3, lorsqu'ils ne représentent pas G-NH, représentent (CH2) 2CONHR avec dans R, p = q = 0 et Z = CH2CONH et notamment : e soit R représente R' : e soit R représente R" : et dans R'et R"les X sont identiques et représentent Br ou I tandis que Qi et Q2 identiques ou différents, sont des groupes (Ci-C8) alkyle, mono-ou polyhydroxylés, de telle sorte que chaque CONQiQ2 comporte de 4 à 10 hydroxyles au total. En outre, les composés de formule I dans lesquels R comprend 2 ou 3 noyaux phényle, présentent des avantages pour certaines applications spécifiques, du fait de leur masse et/ou volume moléculaire élevé. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement ceux dans lesquels R représente R1II : - soit et Z est CH2 ou CH2CONH et Z'est CONH ou CONHCH2CONH ; - soit R"" : et Z est CH2CONH, Z'est CONH, Z"est CONHCHzCONH ; et dans R'"et R"", Ri, Rs et Rs, identiques, sont Br ou I et QI et Q2, identiques ou différents, sont des groupes (Ci-C8) alkyle, monohydroxylés ou polyhydroxylés, de telle sorte que chaque groupe CONQIQ2 comporte 4 à 10 hydroxyles au total. Enfin, les composés de formule I dans lesquels Qi représente CH2CHOHCH20H ou CH2 (CHOH) 4CH20H et Q2 représente CH2 (CHOH) 4CH20H notamment dans les groupes CONQIQ2, sont généralement préférés pour former des molécules suffisamment hydrophiles en terme de solubilité aqueuse et de biocompatibilité. Les produits de formule 1 peuvent être préparés soit à partir des amines AH, soit à partir de l'un de leurs précurseurs A'NH, notamment les composés dans lesquels il y a (CH2) xCOOH au lieu de (CH2) xCONHR dans Bi, B2 ou B3. AH et A'NH, dérivés fonctionnalisés de chélates de gadolinium macrocycliques sont des intermédiaires de synthèse de tous les composés de formule 1 nouveaux, dont il a été nécessaire de mettre au point un procédé de préparation adapté à la nature d'aminoacide du groupe réactif greffé sur le macrocycle permettant de fixer le chélate sur le reste W sans perte de stabilité du chélate macrocyclique. L'invention concerne aussi les précurseurs A'NH de formule : dans laquelle x = 1,2 ou 3 et-Si-T'-S2-est : avec Si = S2 = (CH2) 2 ou avec Si = 5z = CH2 et l'un des groupes 21 ou Z2 est choisi parmi les groupes - (-CHZ) 3NHz ou dans lequel le groupe NH2 peut être éventuellement protégé de façon classique, sous forme de carbamate, de phtalimide ou de benzylamine comme décrit de façon générale dans Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., Ed. T. W. Greene, Pig. M. Wuts (J. Wiley) p. 494-653, et l'autre des Zi ou Z2 est (CH2) xCOOH. L'invention concerne également les précurseurs A'NH de formule : VI avec x = 1, 2,3 dans lequel le groupe NH2 est éventuellement protégé ou salifié, et particulièrement les composés V et VI dans lesquels x = 2, et leurs sels avec une base alcaline, telle que NaOH ou KOH. Dans le cas où W est le reste 1, 3,5-triazino, on fait réagir de préférence le précurseur V ou VI sur la 2,4, 6-trichlor-1, 3,5-triazine dans les conditions habituelles d'une substitution nucléophile en présence d'une base dans un solvant polaire aprotique, éventuellement en mélange avec de l'eau, notamment comme décrit dans Comprehensive Organic Chemistry, D. Bostow, W. Ollis, vol. 4, p. 150-152 (Pergamon Press) ou dans Tetrahedron Letters, 41 (11), 2000,1837- 1840. On peut effectuer la réaction en présence d'une base minérale telle que NaOH ou Na2C03 ou d'une amine tertiaire, telle que la triéthylamine, par exemple dans l'eau en présence de 5 à 60% en volume de dioxanne-1,6, de tétrahydrofuranne ou de diméthylformamide. Les chélates V ou VI ou éventuellement le produit de condensation sur W sont porteurs des groupes acide : et peuvent ensuite être mis à réagir avec l'amine RNH2 en milieu aqueux, éventuellement en présence d'un tiers solvant tel que dioxanne ou tétrahydrofuranne, avec activation des groupes carboxyliques par addition d'un carbodiimide soluble, qui est porteur d'un groupe amine comme décrit dans J. Org. Chem., 21 (1956), 439-441 et 26 (1961), 2525-2528, ou qui est porteur d'un groupe ammonium quaternaire comme le 1-éthyle-3- (3- diméthylamino) carbodiimide (EDCI) ou le 1-cyclohexyl 3- (2morpholinoéthyl) carbodiimide métho p-tolylsulfonate d'Org. Synthesis vol. V, 555-558. Parmi les autres activateurs des acides carboxyliques dans les réactions d'amidification, on peut mentionner aussi le N-hydroxysulfosuccinimide (NHS), Bioconjugate Chem. 5,1994, 565-576 ou le 2-succinimido-1, l, 3,3tétraméthyluronium tétrafluoroborate de Tetrahedron Letters, 30,1989, 1927- 1930. On peut aussi utiliser un mélange d'EDCI et NHS. Un certain nombre des amines RNH2 nécessaires à la préparation des composés de formule I sont connues, décrites notamment dans les demandes de brevet précédemment citées WO 97/01359, WO 00/75241 et EP-A-922700. Les autres pourront être préparées par des procédés analogues, relevant des connaissances générales de l'homme du métier. Dans le cas où W est un dérivé de polyacide, on préfère préparer préalablement l'amine AH à partir des chélates V ou VI porteurs des fonctions acides sur lesquels on fait réagir l'amine RNH2 appropriée par mise en oeuvre de l'une des méthodes classiques d'amidification peptidique, citées précédemment. Pour préparer les composés intermédiaires de formule V dans lesquels Zi ou Z2 représente (CH2) 3NH2, on peut faire réagir dans une première étape sur le composé macrocylique correspondant dans lequel l'atome d'azote porteur dudit groupe Zi ou Z2 est libre et les autres atomes d'azote ont été éventuellement préalablement protégés, de façon connue en soi, le composé Y'-Br de formule : préparé selon Tetrahedron Letters 38 (47), 1997, 8253-8256 et J. Org. Chem., 50, 1985, 560-565, tandis que pour ceux dans lesquels Zi ou Z2 représente : on fait réagir le composé Y"-Br de formule : décrit dans J. Org. Chem. 58,1993, 3869-3876. On fait ensuite réagir sur les autres atomes d'azote macrocyclique après leur éventuelle déprotection, le diacide bromé, protégé sous forme d'ester Y"'Br : lequel peut être par exemple préparé : e pour x = 1, B = diphénylméthyle, selon J. B. I. C. 4,1999, 341-347 ; * pour x = 2, B = (Cl-C3) alkyle ou benzyle, selon WO 00/75241 ; * et pour x = 3, B = Chus, selon EP-A-614 899, soit avant de libérer la fonction amine du groupe phtalimido ou de réduire le groupe nitro introduits précédemment, les fonctions acides étant déprotégées par action d'une base ou d'un acide en milieu aqueux ou hydroalcoolique, soit après la formation du groupe amino. Le complexe de gadolinium est ensuite préparé selon l'une des méthodes connues notamment de US 5,554, 748 ou Helv. Chim. Acta, 69,1986, 2067-2074, par action de Gd203 on GdCIs en milieu aqueux à pH compris entre 5 et 7. Lors de la préparation du produit de formule V dans lequel T'représente le pyridyle, lorsque, dans la première étape, Y'Br ou Y"Br sont mis à réagir sur le macrocycle dont aucun des atomes d'azote n'est bloqué, on obtient, après réaction avec Y"'Br et formation du groupe amino, les dérivés dissymétriques du type : VII VIII Pour obtenir le dérivé substitué symétriquement, on peut utiliser le procédé selon le schéma réactionnel du tableau 1 dans lequel x et B ont les significations précédentes, à partir de la triamine protégée (a) décrite dans Tetrahedron Letters, 41 (39), 2000,7443-7446, suivi des étapes analogues à celles citées pour le composé dissymétrique : TABLEAU 1 Pour préparer les composés de formule VI, on effectue une réaction de Heck sur le macrocycle bicyclique, bromé sur le noyau pyridyle, de formule : décrit dans J. Heterocyclic Chem. 27,1990, 167-169, suivi d'une réduction. La réaction de Heck peut être réalisée dans les conditions décrites dans Metal Catalyzed cross-coupling reactions, Ed. F. Diederich, P. J. Stang, Wiley, VCH, chap. 3, p. 99-166. Le schéma réactionnel des premières étapes du procédé de la préparation de VI est représenté tableau 2 ; on effectue ensuite l'hydrolyse des groupes esters et la complexation du gadolinium, avant ou après la déprotection du groupe amino par action de l'acide trifluoroacétique. Pour préparer les amides résultant de la réaction du composé VI avec une amine RNH2, on préfère effectuer l'amidification avant la déprotection de l'amine aliphatique. TABLEAU 2 L'invention concerne aussi les produits de contraste pour l'imagerie médicale par résonance magnétique qui comprennent au moins un composé de formule I, éventuellement associé à un véhicule et à des additifs pharmaceutiquement acceptables pour une administration par voie orale ou par injection intravasculaire sous-cutanée, ou percutanée. Les compositions de diagnostic pour voie orale seront présentées sous forme de comprimés ou de gélules, ou suspensions et solutions buvables. La solubilité aqueuse et la faible osmolalité des composés de l'invention permettent de préparer des solutions aqueuses isotoniques, de forte concentration et de viscosité acceptable pour l'injection. Les additifs classiques peuvent être introduits dans les compositions de diagnostic de l'invention tels que tampons, anti-oxydants, électrolytes, tensioactifs, polyols, ainsi que d'autres chélates des cations biologiques ou d'agents complexants en faible quantité. Les solutions peuvent être préparées extemporanément à partir de la poudre lyophilisée contenant le composé de formule I et éventuellement des additifs et un solvant stérile ou, du fait de la grande stabilité des complexes en solution in vitro, comme in vivo, les solutions peuvent être fournies au radiologue en flacons ou en seringues. Les doses unitaires seront fonction de la structure du composé de formule I, de la voie d'administration, du type de diagnostic à établir, ainsi que du patient. Les doses unitaires seront en général de 0,1 mole à 100 gnole de gadolinium pour un homme de taille moyenne. Du fait de leur confinement vasculaire, de leur élimination ralentie et de leur forte relaxivité, les compositions de diagnostic de l'invention sont utiles pour l'imagerie des vaisseaux sanguins et tissus lymphoïdes. Ils permettent la détermination de la perfusion et du volume sanguin dans les territoires pathologiques, l'étude de la perméabilité microvasculaire et l'identification des états d'ischémie ou la caractérisation des tumeurs et des états inflammatoires. Dans ce qui suit, des exemples de préparation des composés de l'invention sont décrits à titre d'illustration. EXEMPLE 1 Composé de formule VI avec x = 2 selon méthode du tableau 2 a) Composé de formule VI (l) avec B = éthyle 22 g de 13-bromo-3,6, 9, 15-tétraazabicyclo [9. 3. 1. pentadéca-l (15), 11, 13triène sont introduits dans 440 ml de CHsCN en présence de 48 g de K2CO3 calciné et le mélange est maintenu à 80 C pendant 1 h avant l'addition d'une solution de 93 g de 2-bromoglutarate d'éthyle dans 100 ml de CH3CN ; le milieu réactionnel est alors agité 20 h à 80 C puis refroidi à température ambiante, filtré et le solvant est évaporé. Le résidu est repris par 500 ml d'une solution aqueuse de HCI IN en présence d'un volume d'éther diéthylique. Après séparation de la phase organique, la phase aqueuse est neutralisée par NaHCOs puis extraite par CH2C12. Après lavage à l'eau puis séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est concentrée et le résidu est purifié sur colonne de silice (Mercko 500 g, d = 10 cm) en éluant par CH3COOC2Hs. m = 37 g ; HPLC : colonne n 1 : Symmetry C18 ; 100 À ; 5 um ; L = 25 cm ; d = 4,6 mm (Waters) ; éluant n 1 : CF3COOH dans l'eau (pH 3)/CH3CN, gradient linéaire de 90/10 à 20/80 (v/v) en 40 min, débit 1 ml/min : tr = 26 min (2 pics). b) Composé de formule VI (2) On ajoute 23,5 g de 3- (tert-butyloxycarbonylamino)-propène, 25,3 ml de triéthylamine, puis 3,4 g de triphénylphosphine et enfin 1,8 g d'acétate de palladium à une solution de 28 g du composé obtenu à l'étape a) dissous dans 400 ml de toluène. Après chauffage à 80 C pendant une nuit sous atmosphère inerte, le milieu est évaporé et le résidu est repris par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (pH = 1). La phase aqueuse est lavée avec 1 volume d'éther diéthylique puis de toluène avant d'être amenée à pH 6 par addition de NaOH (IN). Après extraction de la solution aqueuse par CH2Ch, la phase organique séchée sur sulfate de magnésium est évaporée. On obtient une huile marron. m = 17 g, HPLC : colonne n 1, éluant n 1, gradient linéaire de : 60/40 à 20/80 (v/v) en 50 min, débit 1 ml/min : tr = 14 min à 19 min (3 pics des isomères). c) Composé de formule VI (3) A 17 g du composé obtenu à l'étape b) dissous dans 350 ml de CHgOH, on ajoute 3 g de catalyseur charbon palladié à 10% puis le milieu réactionnel est agité durant 2 h 30 à 200 C sous 4. 105 Pa d'hydrogène. Après filtration sur Clarcelo, le solvant est évaporé et on obtient 16,8 g d'huile brute. HPLC colonne n 1, éluant n 1, gradient linéaire de : 60/40 à 20/80 (v/v) en 50 min, débit 1 ml/min : tr = 14-15-21 min (3 pics isomères). d) Hydrolyse des groupes esters éthyliques 20 g du composé obtenu à l'étape c) dissous dans 50 ml d'une solution aqueuse de NaOH 5N et 80 ml de CHgOH sont chauffés à 70 C pendans 18 h. Après concentration du milieu réactionnel, le résidu est repris dans l'eau et la solution, amenée à pH 5,5-6 par quelques gouttes d'acide acétique, est concentrée avant d'être purifiée par chromatographie sur une colonne (d = 15 cm) contenant 1 kg de silice silanisée (Merck 0, 063-0, 200 ! lm) en éluant à l'eau. Après concentration à sec on obtient 9,3 g de cristaux blancs. HPLC colonne n 1, éluant n 2 : H2S04 dans l'eau (0,037 N)/CH3CN gradient linéaire de : 98/2 à 20/80 (v/v) en 50 min : tr = 16, 7-17, 5-17, 9 min (3 pics). e) Complexation du gadolinium 8,7 g du composé obtenu à l'étape d) sont dissous dans 70 ml d'eau puis on ajoute en une fois 2,1 g de Gd203 et l'ensemble est chauffé à 60 C durant 3 h 45 min en maintenant le pH entre 5,5 et 6 par addition d'une solution aqueuse de NaOH IN. Après filtration, le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est cristallisé dans l'éthanol. On obtient 9,6 g de cristaux blancs. HPLC : colonne n 1, éluant n 2, gradient linéaire de : 98/2 à 20/80 (v/v) en 50 min, débit 1 ml/min : tr = 31 à 33 min (4 pics). f) Libération de l'amine On maintient 3 h sous agitation une solution de 9 g du complexe obtenu à l'étape e) dans 180 ml de CF3COOH à 25 C avant d'éliminer le liquide sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'éther diéthylique et la suspension filtrée. Après élimination du solvant, le résidu est introduit par portions dans une suspension d'au moins 5 ml de résine anionique faible (OH-) dans 50 ml d'eau ; en fin d'addition le pH, stable, doit être de 8 à 8,5. La résine est alors séparée par filtration, le solvant éliminé et le résidu précipité par addition d'éther éthylique. EXEMPLE 2 Composé de formule V dans laquelle x = 2, et -Si-T'-S2- est avec Si = 52 = CH2, et Zi est et Z2 est (CH2) 2-COOH préparé selon la méthode du tableau 1. a) N, N"-bis (o-nitrophénylsulfonyl) diéthylènetriamine On dissout 8,4 g de cristaux de NaOH dans 100 ml d'H20 refroidie à 0 C et on ajoute 9,2 g de diéthylènetriamine, puis goutte à goutte à 0 C une solution de 41, 5 g du chlorure de l'acide 2-nitrophénylsulfonique dissous dans 100 ml de tétrahydrofuranne. Une fois concentré, le milieu réactionnel est repris dans CH2Ch et la phase organique est lavée par H20 puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient 37, 5 g de cristaux qui sont engagés dans l'étape suivante. HPLC : colonne n 1, éluant n 3 : CF3COOH dans H20, pH 3, 2 : tr = 16 min (32 min pour le dérivé trisubstitué). b) N, N"-bis (2-nitrophénylsulfonyl) N'-t-butoxycarbonyl diéthylène triamine 18 g de carbonate de di-tert-butyle sont ajoutés par fraction à une solution contenant 32, 4 g de composé obtenu à l'étape a) dans un mélange de 97 ml de solution aqueuse de NaOH 2N et 225 ml de CHsCN. Après 3 h d'agitation à 25 C, le milieu réactionnel est évaporé à sec et le résidu est repris par 400 ml de CH2Ch. La phase organique est lavée 2 fois avec 100 ml d'H20. Après séchage sur sulfate de magnésium puis concentration de la phase organique, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne (d = 15 cm) contenant 1 kg de silice (Merck 40-63 gm) en éluant avec un mélange CH2Cb/CH3COCfb gradient de 99/1 à 90/10 (v/v). Après évaporation du solvant, on obtient 28, 5 g de produit. HPLC : colonne n 1, éluant n 1, débit 1 ml/min, gradient linéaire 90/10 à 10/90 (v/v) en 40 min : tr = 29 mn. c) Composé de formule V (l) Une solution contenant 28 g du composé obtenu à l'étape b) dans 210 ml de CHsCN en présence de 41, 4 g de K2C03 calciné est portée à reflux pendant 1 h 30. Après addition de 11 g de 2, 6-bis- (chlorométhyl)-pyridine, le mélange est chauffé à reflux pendant une nuit. Le précipité formé est filtré, lavé avec 11 d'eau, puis séché sous vide ; m = 26, 8 g. HPLC : colonne n 1, éluant n 1, débit 1 ml/min, gradient linéaire de : 90/10 à 10/90 en 40 min puis 0/100 (v/v) en 10 min : tr = 32 min. d) Composé de formule V (2) A 20 g du composé obtenu à l'étape c) en suspension dans 310 ml de diméthylformamide, on ajoute 16 g de LiOH puis goutte à goutte, en 1/2 h, 18 g d'acide thioglycolique. Le milieu réactionnel coloré en rouge est agité pendant 6 h à 25 C puis 400 ml d'H20 et 400 ml de CH2C12 y sont ajoutés. Après agitation et décantation, la phase aqueuse est séparée et extraite par 400 ml de CH2Ch. Cette phase organique, après lavage deux fois à l'eau, est réunie à la phase précédente et l'ensemble est concentré. Le résidu huileux est purifié par chromatographie flash sur silice (Merck, 40-63 m) en éluant avec un mélange CH30H/NH40H (50/1) après élimination des impuretés par élution avec CHgOH. Après évaporation des fractions conformes, on obtient 5,5 g du produit. HPLC : colonne n 1, éluant n 4 : PIC B8 (Waters)/CH3CN, débit 1 ml/min, gradient linéaire de : 90/10 à 10/90 (v/v) en 40 min : tr = 14 min (tr = 32 min pour le produit de départ). e) Composé de formule V (3) avec x = 2, B = éthyle A une solution de 8 g de composé obtenu à l'étape d) dans 60 ml de CH3CN et 26 ml d'éther diisopropylique, on ajoute 22 g de 2-bromoglutarate d'éthyle et 11 g de K2C03 calciné puis le mélange est porté à sa température de reflux pendant 24 h. Après filtration puis évaporation sous vide, l'huile obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur silice (Mercke, 40-63 go) en éluant avec un mélange heptane/acétate d'éthyle (60/40 v/v). Après évaporation, on obtient 7,7 g d'huile. HPLC : colonne n 1, éluant n 1, débit 1 ml/min, gradient linéaire de : 98/2 à 10/90 (v/v) en 50 min : tr = 31 et 32 min (2 pics) (produit de départ tr = 4 min). f) Composé de formule V (4) 5,3 g du composé obtenu à l'étape e) sont dissous dans 32 ml d'acide trifluoroacétique et le mélange est agité durant 1 h 30 à 25 C. Après concentration sous vide du milieu réactionnel, l'huile obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur silice (Mercke, 40-60 jum) en éluant avec un mélange CH2Cl2/CH3OH (97/3, v/v). Après élimination du solvant, on obtient 3,8 g du produit solide. HPLC : colonne n 1, éluant n 1, débit 1 ml/min, gradient linéaire de : 98/2 à 10/90 (v/v) en 50 min : tr = 23 min. RMN 13C (125 MHz-DMSOd6-30 C) ô (ppm) 160, 4 (Ci, u) ; 119, 8 (C12, 14) ; 138 (Cis) ; 52, 9 (Co) ; 51, 6 (Cs) ; 45, 0- 45, 3 (C5, 7) ; 172, 2 (C=O) ; 14, 3 (CH3-CH2) ; 59, 7-60, 3 (CH3-CH2-0) ; 65, 4 (Ç-N) ; 25,4-25, 5 ; 30, 4-30, 5 (C-CH2-CH2-CO). g) Réaction avec Y"Br = A une suspension de 9,4 g du composé obtenu à l'étape f) dans 30 ml d'éther diisopropylique et 65 ml de CH3CN en présence de 4,5 g de K2C03 calciné, on ajoute 17 g du composé Y"Br. Après agitation 48 h à 85 C, le milieu réactionnel est filtré et concentré sous vide, l'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur colonne (d = 15 cm) contenant 1 kg de silice (Merck# 40-60 m) en éluant avec un mélange CH2Cl2/acétone 70/30 v/v. Après concentration à sec, on obtient 5 g de produit. HPLC : colonne n 1, éluant n 1, débit 1 ml/min, gradient linéaire de : 98/20 à 10/90 (v/v) en 50 min : tr = 26 min. h) Hydrolyse des groupes esters éthyliques 4 g du composé obtenu à l'étape g) sont ajoutés à une solution de 10 ml d'HCl 12N, puis le mélange est agité 48 h à sa température de reflux. Après filtration, concentration, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice silanisée (Mercko 0,063-0, 20 m) en éluant avec un mélange H20/CH30H pour donner 2,2 g de produit. HPLC : colonne n 1, éluant n 1, débit 1 ml/min, gradient linéaire de : 98/2 à 10/90 (v/v) en 50 min : tr = 16 min (2 pics). i) Complexation du gadolinium On introduit dans 40 ml d'H20,2, 2 g du composé obtenu à l'étape h). Le pH de la suspension est amené à 5 par ajout d'une solution de NaOH aqueuse 2N puis le milieu est chauffé à 500 C jusqu'à solubilisation complète. Après addition de 0,6 g de Gd203, la solution toujours maintenue à pH 5 par ajout d'une solution aqueuse de NaOH 2N, est chauffée à 80 C pendant 6 h. Après filtration des sels par évaporation, le résidu est cristallisé dans C2H50H ; m = 2 g. HPLC : colonne n 1, éluant n 1, débit 1 ml/min, gradient linéaire de : 96/2 à 10/90 (v/v) en 50 min : tr = 17 et 21 min (2 pics). j) Réduction du groupe nitro A 2 g du composé obtenu à l'étape i) dissous dans 50 ml d'H20, on ajoute 0,4 g de catalyseur charbon palladié à 10%, puis le milieu réactionnel est agité à 25 C sous une pression d'hydrogène de 3. 105 Pa pendant 6 h. Après élimination du catalyseur par filtration sur filtre Millipore (0, 45 Rm et 0, 22 m), la solution est évaporée pour donner 1,8 g de produit. HPLC : colonne n 1, éluant n 1, débit 1 ml/min ; gradient linéaire de : 98/2 à 10/90 (v/v) en 50 min : tr = 10 min. EXEMPLE 3 Composé de formule VII dans laquelle x = 2 a) A une suspension de 70 g de 3,6, 9-15-tétraazabicyclo [9. 3. 1.] pentadéca- 1 (15), 11, 13-triène dans 800 ml de CH3CN en présence de 910 ml de résine échangeuse d'anions sous forme de base forte (Amberlite# IRA458), on ajoute une solution de 102 g de l'ester 2-bromo-4-nitrophényl butyrate de méthyle dans 100 ml de CHsCN. Après agitation 3 jours à 25 C, filtration de la résine et évaporation, l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur colonne de 5 kg de silice (Merck', 40-60 ! lm) en éluant avec un mélange CH2Cb/CH30H (70/30 v/v). On obtient 38 g de produit. HPLC : colonne n 1, éluant n 1 mais pH 3, débit 1 ml/min, gradient linéaire de : 98/2 à 10/90 en 50 min : tr = 15 min. RMN 13C (125 MHz, DMSOd6, 30 C) 8 (ppm) : 160,1 (Ci) ; 53,8 (C2, 4) ; 45-45,4-45, 7 (Css) ; 51,3 (Cio) ; 161,6 (Cn) ; 119,3 (C12) ; 119,6 (C14) ; 137,6 (Cis) ; 51,7 (O-CH3) ; 172,8 (C=0) ; 65,8 (C-N) ; 31,06-31, 45 (CH2-CH2) ; 149,6-129, 6-122 (Ar) ; 145,6 (Ar-N02). b) Réaction avec Y"'Br = A une solution de 7 g du composé obtenu à l'étape a) dans 70 ml de CH3CN et 35 ml d'éther diisopropylique, on ajoute 6,8 g de K2CO3 et 13 g de 2bromoglutarate d'éthyle puis on laisse sous agitation 24 h à reflux. Après élimination des sels par filtration, concentration de la solution, l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice (Merck 40-63 um) en éluant avec un mélange CH2Cl2/acétone (70/30 v/v). On obtient 6 g de produit solide. HPLC : colonne n 1, éluant n 1, débit 1 ml/min, gradient linéaire de : 98/2 à 10/90 (v/v) en 50 min : tr = 33 min. c) Hydrolyse des groupes esters éthyliques En appliquant le même mode opératoire que pour l'étape h) de l'exemple 2, on obtient 2,8 g à partir de 6 g du composé obtenu à l'étape b). HPLC : colonne n 1, éluant n 1, gradient de : 98/2 à 10/90 (v/v) en 50 min ; débit 1 ml/min : tr = 17 à 19 min (3 pics). d) Chélate de gadolinium du composé précédent Dans 35 ml d'une solution à pH 5 de 3,9 g du composé obtenu selon l'étape c), on introduit 2 g de GdCIs, 6H20 et on maintient le mélange à 50 C pendant 5 h au cours desquelles on ajuste le pH si nécessaire en ajoutant une solution de NaOH aqueux (2N). Le milieu est ensuite filtré puis évaporé ; 4 g de résine échangeuse de cations faiblement acide Chelems 100 (Bio-Rad) sont ajoutés à l'huile obtenue dissoute dans 40 ml d'eau. Après agitation 2 h à 25 C, la résine est éliminée par filtration, la solution est évaporée pour donner 4,5 g de produit. HPLC : colonne n 1, éluant n 1, gradient de : 98/2 à 10/90 (v/v) en 50 min, débit 1 ml/min : tr = 15, 6 à 18, 7 min (plusieurs pics). e) Réduction du groupe nitro En appliquant le même mode opératoire que pour l'étape j) de l'exemple 2, on obtient 4 g de produit à partir de 4,5 g du composé obtenu à l'étape d). HPLC : colonne n 1, éluant n 1, gradient linéaire de : 98/2 à 10/90 (v/v) en 50 min, débit 1 ml/min : tr = 8,6 à 9,5 min (plusieurs pics). EXEMPLE 4 Composés de formule V où x = 2, et-Si-T-S2-est, avec Si = 52 = (CH2) 2, tandis que Zi est et Z2 est- (-CH2) 2-COOH a) A une suspension de 20 g de 1,4, 7,10-tétraazacyclododécane dans 140 ml de CHsCN, an ajoute goutte à goutte 40, 4 g de 2-bromo-4- (4-nitrophényl) butyrate de méthyle en solution dans 50 ml de CHsCN. Après agitation 24 h à 25 C, la solution est filtrée, lavée par CH3CN, puis par 200 ml d'éther diéthylique. Après filtration, le produit sous forme de bromhydrate est recristallisé dans 200 ml de CHsCN. m = 42 g ; F = 170 C. HPLC : colonne n 2 : Lichrosphero Mercko C18, 100 , 5 Am, L = 25 cm, d = 4, 6 mm, éluant n 5 : KH2P04 dans H20 (0, 01 M)/CH3CN (45/55 v/v), débit 1 ml/min : tr = 2,5 min. b) Réaction avec Y"'Br = Une suspension contenant 20 g du composé obtenu à l'étape a) et 20 g de Na2C03 dans 400 ml de CHsCN est portée à température de reflux durant 15 min avant de rajouter goutte à goutte 40 g de 2-bromoglutarate de méthyle. Après agitation 24 h à reflux puis une nuit à 25 C, le milieu est filtré puis le solvant est évaporé et le résidu est dissous dans 100 ml de CH2Cb. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium avant l'élimination du solvant par évaporation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un volume minimum de solution aqueuse d'HCl 1M. Cette solution est lavée par un même volume d'éther diéthylique puis amenée à pH 4 par NaHCOs avant d'être extraite par de l'éther diéthylique. Après évaporation de la phase organique, le résidu est purifié par chromatographie sur silice (Mercko Si 60) en éluant avec un mélange heptane/CHsCOCHs (40/60 v/v puis 30/70 v/v) ; m = 8 g. HPLC : colonne n 1 : éluant n 1 (pH = 2,8), débit 1 ml/min, gradient linéaire de : 90/10 à 60/40 (v/v) en 20 min puis 20/80 en 10 min : tr = 22 à 29 min (3 pics isomères). c) Hydrolyse des groupes esters de méthyle 10 g du composé obtenu selon l'étape b) sont dissous dans 20 ml d'une solution aqueuse d'HCl 12N et le mélange est porté à reflux pendant 24 h. Après refroidissement, la solution est évaporée et la résidu dissous dans l'eau. Après concentration sous vide, on obtient 7,7 g de produit brut. d) Complexation du gadolinium avec le composé précédent La solution de 5 g du produit brut précédent dans 30 ml d'H20 est amenée à pH 5,2 par addition de NaOH 5M avant d'ajouter 1,2 g de Gd203. Le milieu est chauffé à 80 C durant 2 h 30 pendant lesquelles le pH est maintenu entre 5,2 et 5,5 par addition d'une solution aqueuse d'HCl 6M. Après refroidissement à 25 C, le milieu est versé sur 250 ml de C2HsOH à 10 C. Le précipité obtenu après lavage à C2HsOH est séché ; m = 5 g. HPLC : colonne n 1, éluant n 1 (pH = 2,8), débit = 1 ml/min, gradient linéaire de : 90/10 à 85/15 (v/v) en 15 min, puis 70/30 en 15 min, puis 40/60 en 10 min : tr = 31 à 34 min (3 pics). e) Réduction du groupe nitro 5 g du complexe de gadolinium sous forme de sel de sodium sont dissous dans 70 ml d'eau et hydrogénés sous pression comme à l'étape j) de l'exemple 2. On obtient 5 g de produit sous forme de sel de sodium. HPLC : colonne n 1, éluant n 1 (pH = 2,8), débit 1 ml/min, gradient de : 98/2 à 85/15 (v/v) en 20 min, puis 70/30 en 20 min : tr = 17 à 21 min (3 pics). EXEMPLE 5 Composés de formule V où x = 2,-Si-T'-S2-est avec Si = 52 = (CH2) 2, a) A une suspension de 20 g de 1,4, 7,10-tétraazacyclododécane dans 235 ml de CHsCN agitée, on ajoute goutte à goutte en 30 min, 49 g de 2-bromo-5phtalimido pentanoate de benzyle (composé Y'Br) en solution dans 235 ml de CHgCN. Après une nuit à 25 C, le précipité obtenu est filtré puis lavé avec un minimum de CH3C02C2Hs. m = 45 g (mélange amine et bromhydrat). HPLC : colonne n 1, éluant n 1 (pH = 2,8) pendant 5 min puis gradient linéaire de : 97/3 à 60/40 v/v en 35 min ; débit 1 ml/min : tr = 26 min. b) Réaction avec Y"'Br = Une solution constituée de 109 g de 2-bromo glutarate de benzyle dans 200 ml de CHgCN sec est ajoutée rapidement à une suspension de 45 g du composé obtenu à l'étape a) dans 500 ml de CH3CN, préalablement chauffée à 80 C. 35 g de Na2CO3 sont ajoutés à la fin de l'addition puis le milieu est porté à reflux 48 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré, le solvant est évaporé sous pression réduite et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant avec CHUCK pur puis avec un mélange CH2Ch/CH3C02C2Hs : (95/5 v/v) ; m = 41 g. c) Hydrolyse des groupes ester de benzyle et libération de l'amine Une solution de 5 g du produit brut obtenu à l'étape b) dans 25 ml de solution aqueuse d'HCl 2N est portée à reflux 24 h. Après refroidissement, on ajoute 100 ml d'eau avant d'extraire la phase aqueuse par trois fois 50 ml d'éther diéthylique. Après évaporation de la phase aqueuse, on obtient 2,5 g de produit qui sont purifiés par filtration de la solution aqueuse sur silice silanisée (Mercko Si60) ; m = 2,2 g. HPLC : colonne n 3 : Hyper Carbe (hypersil) 5 m 250 À ; L = 25 cm ; d = 4,6 mm (Waters) ; éluant n 6 : H2S04 dans H20 (0, 1% m/v)/CH3CN, gradient linéaire de : 98/2 à 85/15 (v/v) en 20 min puis 50/50 en 30 min : tr = 21 à 28 mn (plusieurs pics). d) Complexation du gadolinium En appliquant le même mode opératoire que pour l'étape d) dans l'exemple 4, on obtient 1,4 g de produit attendu en partant de 2,2 g du composé obtenu à l'étape c) précédente. HPLC : colonne n 1, éluant n 6, 100/0 (v/v) pendant 5 min puis gradient de : 100/0 à 85/5 (v/v) en 25 min puis 50/50 en 20 min ; débit 1 ml/min : tr = 22 à 26 min (plusieurs pics). EXEMPLE 6 Composé de formule AH dans laquelle A est la formule II"', avec x = 2 etR= avec Qi = CH2CHOHCH20H et Q2 = CH2 (CHOH) 4CH20H a) 16 g du composé obtenu à l'étape e) de l'exemple 1 et 61 g de l'amine RNH2 sont dissous dans 600 ml d'H20. La solution est amenée à pH 6 par ajout d'une solution aqueuse de NaOH IN puis on ajoute 20 g de 1- (3- diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide, chlorhydrate (EDCI) ainsi que 1, 1g de l'acide N-hydroxysulfosuccinimide (NHS). Après 18 h à 25 C durant lesquelles le pH est maintenu à 6 par ajout d'une solution aqueuse de NaOH IN ou de HCI IN, le solvant est évaporé puis le résidu est précipité dans C2HsOH. Le produit obtenu par filtration est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice silanisée en éluant par H20 puis par des mélanges H20/CH30H. Après évaporation des fractions conformes, le residu dissous dans l'eau est traité par 30 ml de résine anionique (OH-). La solution une fois filtrée puis évaporée donne 22 g de cristaux blancs. HPLC : colonne n 1, éluant n 3, gradient linéaire de : 98/2 à 60/40 (v/v) en 50 min ; tr = 18 min. b) Déprotection du groupe amino 21 g du composé précédent dissous dans 400 ml de CF3COOH sont agités 3 h à 250 C. Après évaporation du solvant, le résidu est cristallisé dans l'éther diéthylique. Après filtration, le produit obtenu est ajouté par portions à 10 ml de résine anionique OH- (Amberlite IRA67) dans 100 ml d'eau en maintenant toujours le pH de la solution au-dessus de 5 durant l'addition par l'ajout éventuel de résine. A la fin de l'addition, la solution dont le pH est stabilisé autour de 8, est filtrée pour éliminer la résine, puis évaporée. Après séchage, on obtient 20 g de cristaux blancs. HPLC : colonne n 1, éluant n 3, gradient linéaire de : 98/2 à 60/40 (v/v) en 50 min : tr = 7 min (massif) (tr = 19 min pour le produit de départ). EXEMPLE 7 Composé de formule 1 où W est m est 4, A représente le groupe de formule II"'où x = 2 et R = avec Qi = CH2CHOHCH20H et Q2 = CH2 (CHOH) 4CH20H Dans une solution de 30 ml de diméthylsulfoxyde contenant 0,5 g d'acide tétrakis- (4-carboxyphényl) méthane et 20 g du composé obtenu selon l'étape b) de l'exemple 6, on ajoute 1,6 g d'EDCI, 1,2 g de 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) et 1,7 ml de triéthylamine. Après agitation 36 h à 25 C, la solution est versée dans 100 ml de C2HsOH et le précipité obtenu est séparé par filtration puis redissous dans 40 ml d'eau. La solution est ultrafiltrée sur une membrane en polyéther sulfone (Pallo) avec un seuil de coupure de 5 KD puis sur membrane avec un seuil de coupure de 10 KD. Après évaporation de l'eau, on obtient 10 g de cristaux. HPLC : colonne n 1, éluant n 3, gradient linéaire de : 98/2 à 50/50 (v/v) en 50 min : tr = 13 min. CES (chromatographie d'exclusion stérique) : conditions n 1 : effectuées sur une succession de 4 colonnes (d = 8 mm, l = 30 cm) commercialisées par Shodexo (JP) sous les références OH Pack SB-HQ, contenant du gel de polyhydroxyméthacrylate, dont les limites d'exclusion, déterminées avec du Pullulant sont successivement : 106 KD (SB-804) ; 105 KD (SB-803) ; 104 KD (SB-802.5) ; 104 KD (SB 802.5) ; éluant : solution aqueuse NaCl (0, 16M)/CH3CN 70/30 v/v, debit 0,8 ml/min. T = 30 C : tr = 36 min. EXEMPLE 8 Composé de formule I avec W est m=3 A représente le même groupe que celui de l'exemple 7. En appliquant le même mode opératoire que pour l'exemple 7, on obtient à partir de 0,6 g d'acide 1,3, 5-benzènetricarboxylique et après élimination de l'excès de RNH2,26 g de solide blanc. HPLC : colonne n 1, éluant n 3 ; gradient linéaire de : 98/2 à 50/50 (v/v) en 50 min : tr = 12 min. CES : conditions n 1 : tr = 37 min. EXEMPLE 9 Composé de formule 1 avec W est m= 6 et A représente le même groupe que dans l'exemple 7. En appliquant le même mode opératoire que pour l'exemple 7, on obtient, après élimination de l'excès de RNH2,8 g de cristaux à partir de 0,5 g de l'hexaacide dérivé du cyclotriphosphazène de formule : HPLC : colonne n 1, éluant n 3, gradient linéaire de : 98/2 à 50/50 (v/v) en 50 min : tr = 14 min. CES : conditions n 1 : tr = 35 min. EXEMPLE 10 Composés selon la formule 1 avec W m=3 et A représente le groupe de formule II'où x = 2,-GNH-est et R est a) Condensation sur le noyau central A une solution contenant 4 g du composé obtenu selon l'étape e) de l'exemple 4 dans 30 ml d'eau distillée chauffée à 60 C, on ajoute en 10 min une solution de 0, 2 g de 2,4, 6-trichlor-1, 3, 5-triazine dans le dioxanne puis le pH est amené à 8,4 par addition d'une solution aqueuse de NaOH IN. Le milieu réactionnel est agité 4 jours durant lesquels le pH est régulièrement amené à 8,4 par addition d'une solution aqueuse de NaOH 0, 2M. Après addition d'un volume d'eau au milieu réactionnel puis ultrafiltration sur une membrane en polyéther sulfone (Pall&commat;) avec un seuil de coupure de 1 KD, le rétentat (40 ml) est concentré jusqu'à un volume de 10 ml puis versé sur une solution aqueuse de HC1 IN. Le précipité formé est isolé. m = 2/5 5g. CES : conditions n 1 : tr = 40 min. b) Réaction d'amidification On introduit, dans une solution à pH 6 contenant 2,5 g du composé obtenu à l'étape précédente a) et 11,5 g de Famine iodé de formule RNH2 dans 40 ml d'H20,2, 3 g d'EDCI et 0,2 g de NHS ; le mélange est agité 3 h à 25 C puis la solution est versée dans 200 ml de C2HsOH froid. Le précipité obtenu est redissous dans 100 ml d'eau pour être purifié par ultrafiltration sur une membrane en polyéther sulfone (Pall&commat;) de seuil de coupure de 10 KD. On isole 9 g de solide blanc par élimination du solvant du rétentat. CES : conditions n 1 : tr = 37 min (44 min pour RNH2). EXEMPLE 11 Composé selon la formule I où W est m=3 et A représente le groupe de formule II'où x = 2, et GNH-est et R est En appliquant les mêmes modes opératoires que pour l'exemple 10 étape b), on obtient, en partant de 2,5 g du composé de l'exemple 10a et de 14 g d'aminé RNH2 puis élimination des impuretés de faible masse moléculaire, 10 g de produit blanc. CES : conditions n 1 : tr = 36 min (tr = 45 min pour RNH2) EXEMPLE 12 Composé selon la formule 1 où W est m=3 et A représente le groupe de formule II'où x = 2,-GNH-est et R est avec Q1 = CH2CHOHCH2OH Q2 = CH2 (CHOH) 4CH20H CES : conditions n 1 ; tr = 37 min (tr = 45 min pour RNH2). Exemple 13 Composé selon la formule 1 ou W est : m= 6 et A représente la formule II''où x=2 Rest avec Qi = Q2 = CH2 (CHOH) 4CH20H et X = Br a) préparation du chelate intermédiaire de formule VIII et R représente 1-6g de composé obtenu à l'étape e) de l'exemple 1 et 26,5g de l'amine RNH2 sont dissous dans 200 ml d'eau et on ajoute 7,6g d'EDCI et 0, 4g de NHS. Le mélange est maintenu sous agitation vers pH6, pendant 24 heures, avec addition d'une solution aqueuse de NaOH ou HCl N si nécessaire. Après évaporation du solvant, on fait cristalliser le résidu par addition d'éthanol. Les 35g de cristaux jaunes obtenus sont dissous dans 200 ml d'eau et la solution ultrafiltrée avec une membrane en polyéthersulfone (Pall&commat;) de lkD de seuil de coupure. Le rétentat est concentré et purifié par chromatographie sur colonne de silice silanisée (Merck &commat;) (diamètre : 7 cm, hauteur : 33 cm) en éluant avec de l'eau puis des mélanges eau/méthanol (90/10 V/V à 80/20). Les fractions contenant le produit cherché sont concentrées jusqu'à élimination des solvants. Le résidu, dissous dans 50 ml d'eau, est traité par 20 ml de résine anionique sous forme OH- (HP 661 de chez Rohm et Haas) puis traité avec du noir de carbone à 45 C. Après filtration et élimination des solvants, on isole 10g de cristaux blancs. HPLC : colonne n 1, éluant n 7 : H20/CH3CN, gradient linéaire 98/2 à 60/40 (V/V) en 50 min., débit 1 ml/min. tr = 15 min (massif) CES : conditions n 1 tr = 40 min 2-Le solide obtenu ci-dessus est dissous dans 200 ml d'acide trifluoroacétique. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le liquide est éliminé sous pression réduite et le résidu cristallisé par addition d'éther diéthylique. On obtient ainsi 8, 8g de cristaux blancs, trifluoroacétate de l'amine de formule VIII. HPLC : colonne n 1, éluant n 7 : gradient linéaire 98/2 à 60/40 (V/V) en 50 minutes, débit 1 ml/min. tr = 76 min (pic large) b) On introduit dans 55 ml de diméthylsulfoxyde 131 mg de l'hexaacide dérivé du cyclotriphosphazène, déjà mis en oeuvre dans l'exemple 9, avec 4,4g du solide obtenu à l'étape a) et 0,42 mg de triéthylamine, puis 350 mg d'EDCI et 250 mg de HOBT. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, la solution est introduite dans 300 ml d'éthanol ; le précipité alors formé est dissous dans 200 ml d'eau et la solution ultrafiltrée sur une membrane en polyéthersulfone de seuil de coupure de 10 kD. Après évaporation du rétentat, on traite le résidu dans 50 ml d'eau successivement par une résine anionique sous forme OH-puis cationique, avant d'éliminer l'eau. Les cristaux ainsi isolés sont un mélange du produit attendu, avec celui dans lequel seulement 5 des fonctions acides sont amidifiées. Les 2 produits sont séparés par HPLC préparative. HPLC : colonne n 4 : Zorbax 300 SB, C18,100 À, 5 um ; L = 25 cm ; d = 4,6 mm (Hewlett Packard &commat;) ; éluant n 7 : gradient linéaire 95/5 à 90/10 (V/V) en 10 min, et après 5 min 90/10 à 85/15 (V/V) en 5 min, puis gradient linéaire jusqu'à 70/30 en 5 min tr = 17 min (pic large) (et tr=23 min pour le pentaamidifié) CES : conditions n 1 tr = 35 min. REVENDICATIONS 1. Composés de formule : W- (A)m (I) dans laquelle : - m est 3, 4,5 ou 6 ; - W est le radical d'une molécule organique portant m groupes carbonyles qui forment des groupes carboxamido avec A ; ou W est un groupe - A représente le groupe : II dans lequel : .-Si-T-S2est : - soit avec Si = 52 = (CH2) 2 - soit avec k = 0 ou 1, et Si = S2 = CH2, avec G-NH choisi parmi les groupes- (CHz) n-NH- avec n = 1 à 4, ou 'Bi, B2, B3 représentent tous les trois (CH2) xCONHR avec x = 1, 2 ou 3 lorsque-Si-T-S2-n'est pas III ou est III et k = 1, ou lorsque-Si-T-S2-est III et k = 0, l'un des Bi, B2, B3 représente G-NH et les autres représentent (CH2) xCONHR où x est tel que défini ci-dessus ; e R représente : et Z est une liaison, CH2, CH2CONH ou (CH2) 2NHCO Z'est une liaison, 0, S, NQ, CH2, CO, CONQ, NQCO, NQ-CONQ ou CONQCH2CONQ, Z"est une liaison, CONQ, NQCO ou CONQCH2CONQ p et q sont des nombres entiers dont la somme vaut 0 à 3 ; Ri, R2, R3, R4 ou Rs représentent : - soit indépendamment l'un de l'autre H, Br, Cl, 1, CONQiQ2 ou NQlCOQ2 avec Qi et Q2 identiques ou différents sont H ou un groupe (Ci-C8) alkyle mono-ou polyhydroxylé ou éventuellement interrompu par un ou des atomes d'oxygène, et au moins l'un et au plus deux des Ri à Rs sont CONQIQ2 ou NQICOQ2 ; - soit R2 et R4 représentent et Ri, R'i, Rs, RI3, Rs et Ris, identiques ou différents, représentent H, Br, Cl ou I, Qi et Q2 ont la même signification que précédemment et Z''' est un groupe choisi parmi CONQ, CONQCH2CONQ, CONQCH2, NQCONQ, CONQ (CH2) 2NQCO et Q est H ou (Ci-C4) alkyle, éventuellement hydroxylé, les groupes alkyle pouvant être linéaires ou ramifiés, ainsi que les sels des composés de formule I avec des acides ou des bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 de formule I dans laquelle W est choisi parmi les groupes : 3. Composés selon la revendication 1 de formule 1, dans laquelle W représente 4. Composés selon la revendication 1 de formule 1 dans laquelle W représente : ou 5. Composés selon la revendication 1 de formule 1 dans laquelle W 5. Composes se o représente 6. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes de formule 1 dans laquelle x est 2. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes de formule 1 dans laquelle-Si-T-82-représente : avec Si = 52 = CH2. 8. Composés selon la revendication 7 de formule 1 dans laquelle k est 1 et G est- (CH2) 3-. 9. Composés selon la revendication 7 de formule I dans laquelle k est 0 et B2 ou B3 représente- (-CH2) 3NH- ou 10. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, de formule 1 dans laquelle-Si-T-S2-représente : - (CH,),-N- (CH,),- - (H, C),-N (CH,),- 10 ou 1 HOOC-CH- (CH2) - -NH-HOOC-CH- (CH2) 3-NHavec Si = 52 = (CH2) 2. 11. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour lesquels Bi, B2 et B3, lorsqu'ils ne représentent pas -G-NH, représentent - (CH2) 2CONHR, avec dans R, p = q = 0 et Z étant-CH2CONH. 12. Composés selon la revendication 11 pour lesquels R représente : et les X sont identiques et représentent Br ou I tandis que Qi et Q2, identiques ou différents, sont des groupes (Ci-C8) alkyle, mono-ou polyhydroxylés, de telle sorte que chaque CONQIQ2 comporte de 4 à 10 hydroxyles au total. 13. Composés selon la revendication 11 pour lesquels R représente : et les X identiques sont Br ou 1 et Qi et Q2/identiques ou différents, sont des groupes (Ci-C8) alkyle, mono ou polyhydroxylés de telle sorte que chaque groupe CONQIQ2 comporte de 4 à 10 hydroxyles au total. 14. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour lesquels R représente : Z est CH2 ou CH2CONH, Z'est CONH ou CONHCH2CONH, Ri, Rs, Rs, identiques, sont Br ou I, Qi et Q2, identiques ou différents, étant des groupes (Ci- Cs) alkyle, mono ou polyhydroxylés, de telle sorte que chaque groupe CONQlQ2 comporte de 4 à 10 hydroxyles au total. 15. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 pour lesquels R représente : Z est CH2CONH, Z'est CONH, Z"est CONHCH2CONH et R R3, Rs identiques sont Br ou 1 et Qi et Qz, identiques ou différents, sont des groupes (Ci-C8) alkyle, monohydroxylés ou polyhydroxylés, de telle sorte que chaque groupe CONQIQ2 comporte de 4 à 10 hydroxyles au total. 16. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequels Qi représente CH2CHOHCH20H ou CH2 (CHOH) 4CH20H et Q2 représente CH2 (CHOH) 4CH20H. 17. Composés de formule : dans laquelle x est 1, 2 ou 3 et-Si-T'-82-est : - (CH2) (CH,),- 22 1 22 HOOC-CHr- (CHCOOH OÙ Si = 52 = (CH2) 2 ou avec Si = 52 = CH2 et l'un des groupes Zi ou Z2 est choisi parmi les groupes- (CH2) 3NH2 ou dont les groupes amino sont éventuellement protégés, et l'autre groupe est- (CH2) 2COOH, ainsi que ses sels avec une base alcaline. 18. Composés selon la revendication 17 de formule V dans laquelle x = 2. 19. Composé de formule : VI dans laquelle x = 1,2 ou 3 et dans laquelle le groupe NH2 est éventuellement protégé ou salifié, et ses sels avec une base alcaline. 20. Composés selon la revendication 19 de formule VI dans laquelle x = 2. 21. Produit de contraste pour l'imagerie par résonance magnétique, caractérisé en ce qu'il comprend un composé selon l'une des revendications 1 à 16, éventuellement associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 22. Produit de contraste selon la revendication 21, présenté sous forme d'une solution stérile injectable.