FR 2847896 A1 20040604 FR 0215136 A 20021202 PROCEDE DE PREPARATION DE 2-BROMOALCANOATES D'ALKYLE La présente invention concerne un procédé de préparation de 2bromoalcanoates d'alkyle par estérification des acides 2-bromoalcanoïques obtenus par bromation sélective des acides carboxyliques. L'invention concerne tout particulièrement la préparation de 2bromobutyrates (ou isobutyrates) d'alkyles. Ces composés sont largement utilisés comme intermédiaires de synthèse de produits pharmaceutiques. Ainsi, #'[alpha]- bromoisobutyrate d'isopropyle [ou 2-bromo-2-méthylpropanoate d'isopropyle] est utilisé pour la synthèse d'agents hypolipidémiants et hypocholestérolémiants tels que les fibrates et plus particulièrement le fénofibrate ou 2-(4-(4-chlorobenzoyl)phénoxy)-2-méthylpropanoate d' isopropyle. Le 2-bromobutyrate de méthyle et le 2-bromobutyrate d'éthyle sont tout particulièrement utilisés dans la synthèse du Levétiracetam ((5)-(-)a-éthyl-2-oxo- 1-pyrrolidineacétamide). De nombreuses méthodes ont été décrites pour obtenir ces composés. Ainsi, par exemple, l'a-bromoisobutyrate d'isopropyle a été obtenu à partir du dibromoacétonitrile, en mettant en oeuvre la réaction de DARZENS. Ainsi, la réaction de DARZENS entre le dibromoacétonitrile et l'acétone effectuée en milieu basique alcoolique à basse température (-78 C) conduit à un époxy-a-bromé selon le schéma réactionnel : Cet époxy a-bromé, instable, s'isomérise facilement en 2oxoisovaléronitrile a-bromé. En présence d'isopropanol à reflux, ce nitrile a-bromé forme l'a-bromoisobutyrate d'isopropyle avec élimination d'acide cyanhydrique selon la réaction : Les rendements annoncés par divers auteurs [P. COUTROT et coll., Bulletin de la Société Chimique de France 9/10, pages 1971-1976 , 1974] peuvent atteindre 80 %. Toutefois, cette voie de synthèse ne présente aucun intérêt industriel à cause du coût élevé du dibromoacétonitrile, des difficultés de sa manipulation (toxicité), des conditions réactionnelles mises en oeuvre (température) et des effluents générés (HCN). Aussi, pour obtenir ces composés, on fait appel le plus souvent à la réaction d'un alcool sur un acide 2-bromoalcanoïque, ledit acide étant généralement obtenu par bromation en a des acides carboxyliques. Pour obtenir ces acides a-bromocarboxyliques, la méthode la plus utilisée est la réaction de HELL-VOLHARD-ZELINSKII qui consiste à faire réagir du brome et un acide carboxylique en présence de phosphore rouge ou bien d'un trihalogénure de phosphore tel que PBr3 à une température comprise entre 100 C et 140 C selon la réaction : La réaction s'effectue sur le bromure d'acyle intermédiaire formé à partir de l'acide et du catalyseur selon le schéma réactionnel : L'étape-clé intermédiaire pour la bromation serait ensuite le passage par une forme énolique à partir du bromure d'acide selon le schéma réactionnel : La propagation de la réaction est ensuite assurée grâce à la réaction d'échange entre l'acide carboxylique mise en oeuvre et le bromure d'acide intermédiaire selon la réaction : R CH Br CO Br + R CH2 CO2H RCH Br C02H + R CH2 CO Br Cheronis N. D. et Spitzmueller K.H. (Journal Organic Chemistry 6, pages 360, 1941) mentionnent que la réaction peut être réalisée en présence de chlorure de thionyle. Smisman E.E. (Journal Am. Chem. Soc., 76, pages 5805 à 5807,1954) décrit une méthode qui consiste à effectuer la bromation des anhydrides carboxyliques obtenus préalablement par réaction des acides carboxyliques avec l'acide polyphophorique (PPA). Ainsi, l'acide a-bromoisobutyrique a été obtenu avec un rendement de 87 % après hydrolyse de l'anhydride a-bromoisobutyrique selon le schéma réactionnel : Gleason et Harpp, (Tetrahedron Letters, 3 431,1970) mentionnent que les bromures d'acyle peuvent être a-bromés en utilisant le N-bromosuccinimide et HBr. H. Cassebaum (Archiv der Pharmazie, 292 p 569 ; prépare le 2- bromobutyrate de méthyle par la voie chlorure d'acide selon les réactions : CH3(CH2)2 CO2H + SOCI2 > CH3(CH2)2 COCl + HCI CH3(CH2)2 COCI + Br2 CH3CH2CH(Br)COBr + HCI CH3CH2 - CH(Br)COBr + CH30H > CH3CH2CH(Br)CO2CH3+ HBr Cette façon d'opérer par alcoolyse des halogénures d'acide présente l'inconvénient majeur de sous-produire des bromures d'alkyle par réaction in-situ de l'alcool avec HBr. Hunsdiecker (DE 722 464,1935) effectue la bromation du sel de sodium de l'ester méthylique de l'acide éthylmalonique selon la réaction : Ces méthodes d'obtention utilisent des réactifs (SOCI2) et des catalyseurs (PBr3, PPA...) coûteux et génèrent des effluents difficilement valorisables. Les esters a-bromés peuvent également être obtenus par la méthode classique d'estérification à partir des acides a-bromocarboxyliques, en faisant réagir un alcool sur l'acide a-bromé, le plus souvent en milieu solvant, en présence d'un catalyseur acide avec élimination d'eau par distillation azéotropique dans le cas où les alcools forment un azéotrope et dans le cas où l'alcool est le méthanol, il est nécessaire d'utiliser un grand excès de méthanol pour déplacer l'équilibre. Ces façons d'opérer sont peu productives et génèrent des grandes quantités d'effluents aqueux. La demanderesse a trouvé un procédé de préparation de 2bromoalcanoates d'alkyle plus productif et plus économique en effectuant dans une première étape la bromation sélective en a de la fonction -COzH des acides carboxyliques en présence de faibles quantités de leurs halogènures d'acide, puis, dans une seconde étape, l'estérification des acides 2-bromoalcanoïques par un alcool, en éliminant l'eau d'une façon telle que l'on évite l'utilisation d'un tierssolvant (distillation azéotropique) et que l'on minimise le rapport alcool / acide, c'est à dire que l'on utilise des quantités d'alcool moins importantes. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de 2- bromoalcanoates d'alkyle de formule R1RzC(Br)CO2R3 (I) dans laquelle R3 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 3, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 10, avec la condition que la somme des atomes de carbone contenus dans les radicaux R1 et R2 soit inférieure ou égale à 10 ; estérification d'acides 2- bromoalcanoïques de formule R1RZC(Br)COzH (II) au moyen d'une quantité pondérale Q d'un alcool R 3 OH, en présence d'un catalyseur acide; caractérisé en ce que l'on effectue dans une première étape la bromation sélective d'un acide alcanoïque de formule : R'RZC(H)CO2H (III) en présence d'une quantité suffisante de son halogénure d'acide de formule RiR2C(H)C(O)X (IV), dans laquelle X représente un atome de chlore ou atome de brome selon la réaction suivante : puis, que l'on effectue dans une seconde étape l'estérification de l'acide 2- bromoalcanoïque (II), selon la réaction suivante: R1R2C(Br)C02H + R30H -7 H20 + RIRzC(Br)COZR3 (II) (I) en chargeant initialement une quantité pondérale x d'alcool R3OH sur la totalité de l'acide R1RZC(Br)CO2H et du catalyseur acide, en éliminant l'eau formée du milieu réactionnel d'estérification par stripping au moyen de l'alcool R3OH mis en oeuvre, tout en introduisant simultanément en continu dans ledit milieu réactionnel d'estérification l'alcool R3OH, tel quel ou sous forme d'un mélange azéotrope R30H-eau obtenu parallèlement par distillation simple ou azéotropique d'un milieu eau - R3OH (contenu dans un bouilleur) constitué du mélange eau - R3OH strippé du milieu réactionnel et d'un mélange eau - R3OH initialement préparé avec le complément (Q-x) de R3OH et de l'eau, Q représentant la quantité pondérale totale d'alcool R3OH mise en oeuvre, ledit alcool R3OH étant utilisé selon un rapport molaire R30H / R1R2C(Br)C02H allant de 1,1 à 3, et, de préférence, allant de 1,5 à 2,5. Dans une troisième étape, lorsque la transformation de l'acide 2bromoalcanoïque est totale, on récupère le 2-bromoalcanoate d'alkyle (I) et on le purifie par des moyens connus de l'homme de l'art tel que par distillation sous pression réduite. Selon la présente invention, la quantité pondérale x initiale d'alcool R 30H mis en oeuvre peut varier dans une large mesure. De préférence, cette quantité x est au plus égale à 50 % de la quantité pondérale totale Q mise en oeuvre. L'étape de bromation de l'acide alcanôique R1RZC(H)COZH (III) est effectuée en présence d'une quantité suffisante de son halogénure R1R2C(H)C(O)X (IV) qui catalyse la réaction de bromation selon un mécanisme analogue à celui mentionné précédemment pour la réaction de HELL-VOLHARD ZELINSKII. Ainsi, sans que la demanderesse soit tenue à une quelconque explication, l' étape-clé de la réaction serait la bromation de la forme énolique dudit halogénure d'acide R1R2C(H)C(O)X : R1R2C(H)C(O)X ... R1R2C = C(X)(OH)] [plp2C =C(X)(OH)] + Br2->[R1R2C(Br)-C(Br)(OH)X] [plp2C (Br)-C(Br)(OH)X]->R1RZC(Br)C(O)Br + HX Ensuite, R1R2C(Br)C(O)Br réagirait sur l'acide selon la réaction : R1R2C(Br)C(O)Br + R1R2C(H)COzH p lp2C( Br)C02H + R1R2C(H)C(O)Br Selon la présente invention, on utilise l'halogénure d'acide (IV) selon un rapport molaire R1R2C(H)C(O)X / R1RZC(H)COZH allant de 0,01 à 0,2 et, de préférence, allant de 0,05 à 0,1. Le brome est utilisé selon un rapport molaire Br2/[R!R2C(H)C(O)X + R1R2C(H)C02H] allant de 0,9 à 1,1 et, de préférence, allant de 0,95 à 1. Selon la présente invention, on utilise indifféremment le chlorure ou le bromure d'acyle (IV) (X égale CI ou Br dans la formule (IV)) mais généralement, on emploie le chlorure d'acide car plus accessible industriellement et moins coûteux. La réaction de bromation selon l'invention est réalisée sous atmosphère de gaz inerte à pression atmosphérique, par addition de brome à un mélange agité, constitué essentiellement de l'acide (III) et de son halogénure (IV), maintenu à une température allant de 80 C à 150 C et, de préférence allant de 100 C à 130 C. L'avancement de la réaction est contrôlé par analyse potentiométrique des acides HX (HBr, HCI) libérés, absorbés dans des laveurs à eau (acidité totale et dosage des halogénures CI-, Br-par argentimétrie) et par analyse chromatographique en phase vapeur (CPG) d'échantillons prélevés du milieu réactionnel. L'addition de brome terminée, le milieu réactionnel peut être maintenu sous agitation à la température de réaction pendant une durée au plus égale à une heure. Le milieu réactionnel agité est ensuite soumis à un stripping à l'azote en vue d'éliminer les hydracides résiduels (HCI et HBr) tout en laissant refroidir ledit milieu réactionnel vers 80 C / 100 C, puis on effectue un étêtage sous pression réduite. Les têtes de distillation comprenant l'acide alcanoïque (III) non transformé et les halogénures d'acyle R1RZC(H)C(O)X et R1RZC(Br)C(O)X peuvent être avantageusement recyclés dans une opération ultérieure. Dans ce cas, on devra tenir compte de l'apport desdits réactifs pour établir les rapports molaires des réactifs mis en oeuvre à la bromotion. On obtient un acide 2-bromoalcanoïque (II) brut avec une pureté supérieure à 98 % en équivalent acide 2-bromoalcanoïque estérif iable (acide 2bromoalcanoïque + anhydride 2-bromoalcanoïque). Ce produit brut possède une pureté suffisante pour être soumis à l'étape d'estérification selon la présente invention. L'étape d'estérification selon la présente invention peut être réalisée dans un dispositif tel que décrit sur la figure (1). Ce dispositif comprend un réacteur en verre (1) équipé d'une agitation à ancre (2), d'une ampoule de coulée (3), d'un système d'inertage à l'azote non représenté et de sondes de température Tl, T2. Ce réacteur est relié à un appareil type Dean- Stark (4), équipé d'une sonde de température T3, pour collecter les vapeurs condensées via un réfrigérant à double circulation (5). La sortie inférieure du Dean-Stark est connecté via (6) à un bouilleur en verre (7) équipé d'une sonde de température T4 et surmonté d'une colonne de distillation type Oldershaw d'au moins 10 plateaux théoriques (8). La tête de cette colonne de distillation, équipée d'un timer de reflux (9) et d'une sonde de température T5, est surmontée d'un réfrigérant à double enveloppe (10) pour condenser les vapeurs organiques. Le distillat obtenu, constitué d'alcool ou d'un mélange azéotropique eau alcool est refroidi au travers d'un second réfrigérant (11) puis récupéré via (12) dans l'ampoule de coulée (3) équipant le réacteur d'estérification (1). Le chauffage du réacteur (1) et du bouilleur (7) est assuré au moyen des bains d'huile thermostatés (13) et (14). Selon la présente invention, l'étape d'estérification de l'acide 2- bromoalcandique R1RZC(Br)COZH (II) par un alcool R30H s'effectue en présence d'un catalyseur acide utilisé selon un rapport molaire catalyseur acide/ (II) allant de 0,001 à 0,05 et, de préférence, allant de 0,005 à 0,02. A titre d'illustration de catalyseurs utilisables selon l'invention, on citera H2S04 98 %, l'acide méthane sulfonique,l'acide paratoluène sulfonique. Ces derniers pouvant être utilisés éventuellement en solution aqueuse. De préférence, on utilisera H2S04 98 %. L'étape d'estérification, selon la présente invention, s'effectue selon les conditions opératoires ci-après. On introduit dans le réacteur d'estérification (1) le catalyseur acide et une partie x de l'alcool R3OH sur l'acide 2-bromo alcanoïque (II) brut obtenu dans l'étape de bromation puis l'on introduit le complément (Q-x) de l'alcool R3OH ainsi que de l'eau dans le bouilleur de distillation (7), Q étant la quantité pondérale totale d'alcool R3OH mise en oeuvre. La quantité d'eau introduite initialement dans le bouilleur n'est pas critique. Elle est utilisée pour faciliter la mise en régime de la colonne de distillation de l'alcool ou de l'azéotrope eau - R 30H. On chauffe le bouilleur (7) de façon à mettre en régime la colonne de distillation (8) à reflux total de l'alcool R30H ou de l'azéotrope R30H - eau à pression atmosphérique, puis, lorsque l'on a atteint un régime stabilisé, on porte le milieu réactionnel contenu dans le réacteur (1), à pression atmosphérique à une température allant de 60 C à 150 C et, de préférence, allant de 80 C à 120 C de façon à démarrer l'estérification et le stripping de l'eau formée au cours de la réaction d'estérification avec l'alcool R3OH. Simultanément, lorsque la réaction d'estérification est démarrée, on enclenche l'extraction de l'alcool R3OH ou de l'azéotrope R3OH- eau en tête de la colonne de distillation (8) et on introduit en continu le distillat dans le réacteur d'estérification (1) via l'ampoule de coulée (3). On règle le taux de reflux (au moyen du timer (9)) en tête de colonne (8) de manière à recycler la quantité de distillat dans le réacteur à un débit tel qu'il soit quasi équivalent au débit du mélange comprenant majoritairement de l'alcool R3OH et de l'eau ainsi que de faibles quantités d'ester entraîné, sortant du DeanStark vers le bouilleur. L'avancement de la réaction est réalisée par analyse CPG d'échantillons pris dans le milieu réactionnel et par dosages d'eau d'échantillons du Dean-Stark. La réaction est poursuivie jusqu'à conversion totale de l'acide 2- bromoalcanôique (II). En fin de réaction, on arrête la recirculation du distillat. Dans le réacteur, on refroidit le milieu réactionnel et on poursuit la distillation de l'alcool R3OH contenu dans le bouilleur jusqu'à épuisement puis on décante la phase aqueuse. Après refroidissement, on récupère la phase organique inférieure du bouilleur consitutée en majorité par de l'ester (I) et on soutire la phase aqueuse. On transfert le brut d'estérification refroidi du réacteur (I) vers le bouilleur et on ajoute la phase organique récupérée du bouilleur (7) puis le 2bromoalcanoate d'alkyle (I) brut obtenu est purifié par distillation sous pression réduite. Les 2-bromoalcanoates d'alkyle (I) obtenus selon la présente invention possèdent une pureté supérieure à 99,5 %. Le procédé selon la présente invention s'applique tout particulièrement à la préparation des 2-bromobutyrates d'alkyle tels que le 2-bromobutyrate de méthyle ou le 2-bromobutyrate d'éthyle ; des 2-bromoisobutyrates d'alkyle tels que le 2-bromoisobutyrate d'éthyle ou le 2-bromoisobutyrate d'isopropyle. Le procédé selon l'invention permet de préparer les acides 2- bromoalcandiques et leurs esters notamment de méthyle, d'éthyle ou d'isopropyle de façon très productive et sélective tout en évitant notamment la sous-production de bromures d'alkyle et en minimisant les rejets aqueux : En outre, l'étêtage du brut de bromation et le recyclage éventuel de ces têtes dans une opération ultérieure de bromation permettent de minimiser la quantité d'halogènure d'acide à ajouter lors de cette opération ultérieure. L'extraction de l' eau par stripping avec l' alcool lors de l'étape d'estérification permet d'éviter la mise en oeuvre d'un tiers-solvant. Le recyclage simultané de l'alcool R3OH dans le réacteur d'estérification, après séparation de l'eau par distillation permet d'abaisser les quantités d'alcool R3OH à utiliser. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : Préparation du 2-bromobutyrate d'éthyle : Etape 1 a :Préparation de l'acide 2-bromobutyrique à partir de l'acide n-butyrique La réaction de bromation est effectuée dans un réacteur en verre de 1 litre équipé d'une agitation mécanique, d'une introduction de brome, d'un système d' inertage à l'azote et d'une sonde de température et surmonté d'un réfrigérant à double circulation (eau glycolée, T # - 5 C). Le brome est introduit directement dans le milieu réactionnel par un tube plongeur en téflon et au moyen d'une pompe doseuse. La sortie du réfrigérant est connectée à un laveur à eau pour absorber l' HCI et l' HBr libérés puis à un 2ème laveur contenant une solution aqueuse de soude et de sulfite de sodium afin de piéger l' HCI, l' HBr et le brome éventuellement entraînés lors du stripping à l'azote. Le chauffage du réacteur est assuré au moyen d'un bain d'huile thermostaté. On inerte le montage à l'azote, puis on démarre la circulation d'eau glycolée (refroidie à une température comprise entre -10 C et -5 C) dans le réfrigérant. On charge à température ambiante 422,4 g d'acide n-butyrique (soit 4,794 moles) et 50,6 g de chlorure de n-butyroyle (soit 0,475 mole) dans le réacteur, on enclenche l'agitation puis on chauffe le mélange agité jusqu'à 120 C. On démarre alors l'introduction de 804 g de brome (soit 5,025 moles) à un débit moyen de 21 g/h et en augmentant progressivement la température du milieu réactionnel jusqu'à 125 C. L'avancement de la réaction est contrôlé par analyse potentiométrique de l' HCI et de l' HBr absorbés dans les laveurs à eau (acidité totale et dosages des chlorures et des bromures par argentimétrie) et par analyse chromatographique en phase vapeur d'échantillons prélevés du mélange réactionnel. En fin d'alimentation du brome, on maintient le mélange réactionnel sous agitation à 125 C pendant 30 minutes puis on strippe ensuite le brut réactionnel à l'azote, toujours sous agitation et tout en laissant le milieu se refroidir vers 90- 100 C. On obtient alors 874 g de brut réactionnel comprenant 89,8 % d'acide 2bromobutyrique et 3,7 % d'acide butyrique résiduel correspondant à une conversion de l'acide butyrique de l'ordre de 92,5 %. Le brut réactionnel est alors étêté sous pression réduite (entre 50 et 20 mbar) avec une colonne de 20 plateaux théoriques. Après extraction de 46,6 g d'une fraction de têtes comprenant 65,6 % d'acide butyrique et 12,4 % d'acide 2bromobutyrique, on récupère 789 g d'acide 2-bromobutyrique concentré d'une pureté de 95,2 % et comprenant 4,4 % d'anhydride 2-bromobutyrique. Le rendement molaire en équivalents acide 2-bromobutyrique ainsi obtenu est donc de 89,7 % par rapport à l'acide butyrique et au chlorure de butyroyle chargés et de 94 % par rapport au brome mis en oeuvre. Etape 1 b :Préparation du 2-bromobutyrate d'éthyle par estérification de l'acide 2-bromobutyrique obtenu dans l'étape 1 a avec l'éthanol en présence d'H2504 98 % comme catalyseur. La réaction d'estérification est effectuée dans un dispositif tel que représenté sur la figure (1) et tel que décrit précédemment. Le réacteur d'estérification (1) a une contenance de 500 ml, le bouilleur (7) a une contenance de 250 ml et la colonne de distillation (8) de type Oldershaw a 13 à 14 plateaux théoriques. On inerte l'ensemble du montage à l'azote puis on charge dans le réacteur (1), à température ambiante : - 355 g d'acide 2-bromobutyrique obtenu dans l'étape 1 a (soit 2,1 moles), - 92 g d'éthanol absolu et 2 g d'H2S04 à 98 %. On charge le bouilleur (7) à température ambiante avec 92 g d'éthanol et 100 g d'eau. Ensuite, on met l'eau industrielle en circulation à travers les réfrigérants et on chauffe le bouilleur de façon à atteindre l'ébullition du mélange qui se situe vers 84 C / 85 C et à mettre la colonne (8) en équilibre, à reflux total de l'azéotrope éthanol - eau (77,5 C). On enclenche alors l'agitation du réacteur (1) et on chauffe le mélange réactionnel jusqu'à obtention du stripping de l'éthanol par l'eau formée dans le Dean Stark ; la température se situe alors vers 94 / 96 C ; on introduit alors en continu le mélange alcoolique du Dean Stark dans le bouilleur et on fixe le taux de reflux en tête de la colonne (8) de manière à recycler l'azéotrope eau - éthanol refroidi en (11) dans le réacteur via l'ampoule de coulée (3) à un débit quasi équivalent au débit d'extraction du mélange eau - alcool éthylique du Dean-Stark. L'avancement de la réaction est effectué par analyse CPG d'échantillons du milieu réactionnel et par dosages d'eau d'échantillons du Dean-Stark. Les conditions de marche ainsi que les résultats analytiques sont respectivement reportés dans les tableaux 1 et 2. Dans le tableau 1 : R/S signifie reflux/soutirage. Dans le tableau 2 : A2BB signifie acide n-butyrique, 2BBE signifie 2bromobutyrate d'éthyle. Réaction Stripping Bouilleur Tête de Colonne ,-cc 1 bain T C mélange T C vapeur Teneur en TOC bain TOC pied TOC Taux de Temps d'huile réactionnel extraite H2 ( o) d'huile bouilleur (T5) reflux huile (Tl) (T2) H2O(/o) d huile (T4) (T5) (R / 5) 0 112 96,4 20/3 30 min 118 96,2 83,0 10/1 1 118 94,5 81,9 10 / 1 h30 16,9 2 h 120 94,3 80,2 149 91,2 77,5 10/1 2 h 30 120 97,2 79,6 149 90,4 77,5 3 h 122 100,1 79,2 9,7 148 90,4 77,5 3 h 30 125 101,4 79,3 150 90,2 77,5 4 h 124 102,7 78,9 150 90,4 77,4 4 h 30 7,5 5 h Arrêt Tableau 1 Temps EtOH (%) A2BB (%) 2BBE (%) 1 h 14 13,8 71,2 2 h 13,2 6,0 79,5 3 h 10 2,2 86,1 5 h 5,6 0,7 90,0 Tableau 2 Après 5h de réaction, la conversion de l'acide 2-bromobutyrique atteint 98,4 %. On récupère alors 367,6 g de brut réactionnel constitué par 90 % de 2bromobutyrate d'éthyle, 1,5 % d'acide 2-bromobutyrique résiduel et 5,6 % d'éthanol. Après distillation de l'éthanol en excès dans le bouilleur, on observe la décantation de 136,7 g de phase aqueuse et 52,2 g de phase organique comprenant 97,8 % de 2-bromobutyrate d'éthyle. D'où un rendement molaire brut en ester de 93,2 % par rapport à l'acide 2-bromobutyrique initial. Après élimination de la phase aqueuse, le brut réactionnel est transféré dans le bouilleur avec la phase organique précédente. Le 2-bromobutyrate d'éthyle est alors purifié par distillation sous 50 mbar. Après étêtage, on obtient 324,5 g de 2-bromobutyrate d'éthyle d'une pureté supérieure à 99,8 % (température d'ébullition de 86,1 C sous 50 mbar). Le rendement molaire en 2-bromobutyrate d'éthyle est de 79 % par rapport à l'acide 2-bromobutyrique mis en oeuvre. Notons qu'après 5 heures de réaction, la conversion de l'acide 2- bromobutyrique est supérieure à 98 % avec un rapport initial EtOH / acide 2- bromobutyrique égal seulement à 1,9. EXEMPLE 2 : Préparation du 2-bromobutyrate de méthyle : Etape 2 a :Préparation de l'acide 2-bromobutyrique La réaction de bromation est effectuée selon un processus analogue à celui décrit dans l'exemple la mais avec recyclage de la fraction de têtes de la bromation précédente. Après chargement dans le réacteur de 391,8 g d'acide butyrique, de 46 g de chlorure de butyroyle et des 46,6 g de la fraction de têtes obtenue dans l'exemple la, le mélange est porté sous agitation jusqu'à la température de 115 C. On introduit alors 835 g de brome à un débit moyen de 167 g/h en augmentant progressivement la température du milieu réactionnel jusqu'à 125 C pendant Ih supplémentaire. Après stripping à l'azote puis extraction sous pression réduite d'une fraction de têtes de 43,7 g, on récupère 821,1 g d'acide 2-bromobutyrique concentré d'une pureté de 92,7 % comprenant notamment 5,9 % d'anhydride 2bromobutyrique et 0,7% d'acide 2,2-dibromobutyrique. Le rendement molaire en équivalents acide 2-bromobutyrique (acide + anhydride) est alors de 99,7 % par rapport à l'acide butyrique et au chlorure de butyroyle frais introduits. Etape 2 b :Estérification de l'acide 2-bromobutyrique avec le méthanol La réaction d'estérification est effectuée selon un processus analogue à celui décrit dans l'exemple Ib. Après inertage de l'ensemble du montage, on charge dans le réacteur 321,5 g d'acide 2-bromobutyrique obtenu à l'étape 2 a précédente, 64,1 g de méthanol et 2 g H2504 puis on charge dans le bouilleur 64,1 g de méthanol et 100 g d'eau. Après mise en régime de la colonne de distillation à reflux total du méthanol à pression atmosphérique (#64 C en tête), le mélange réactionnel est chauffé sous agitation jusqu'à atteindre l'entraînement de l'eau formée vers le bouilleur par stripping avec le méthanol. La température du milieu réactionnel est alors de 86-88 C. On démarre alors le soutirage du méthanol en tête de colonne (taux de reflux - 7) pour l'introduire simultanément dans le réacteur. La réaction est arrêtée au bout de 3h, la conversion de l'acide 2bromobutyrique étant alors supérieure à 99 %. Après épuisement du méthanol en excès et élimination de la phase aqueuse décantant dans le bouilleur, le brut réactionnel (303,1 g) est transféré sur la phase organique (52,3 g) du bouilleur. L'ester est alors purifié par distillation fractionnée sous 50 mbar. On obtient ainsi 283,5 g de 2-bromobutyrate de méthyle d'une pureté supérieure à 99,5 % (température d'ébullition de 75,2 C/50mbar). Procédé de préparation de 2-bromoalcanoates d'alkyle de formule R1R2C(Br)CO2R3 (I) dans laquelle R3 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 3, R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant un nombre d'atomes de carbone allant de 1 à 10, avec la condition que la somme des atomes de carbone contenus dans les radicaux R1 et R2, soit inférieure ou égale à 10, par estérification d'acides 2- bromoalcanoïque de formule R1R2C(Br)CO2H (II) au moyen d'une quantité pondérale Q d'un alcool R3OH, en présence d'un catalyseur acide ; caractérisé en ce que l'on effectue dans une première étape la bromation sélective d'un acide alcanoïque de formule R1R2C(H)CO2H (III) en présence d'une quantité suffisante de son halogénure d'acide de formule R1R2C(H)C(O)X (IV) dans laquelle X = CI ou Br, selon la réaction suivante : puis, que l'on effectue dans une seconde étape l'estérification de l'acide 2bromoalcanoïque (II) selon la réaction suivante : R1R2C(Br)CO2H + R30H H20 + R1R2C(Br)C02R3 (II) (I) en chargeant initialement une quantité pondérale x d'un alcool R3OH sur la totalité de l'acide R1R2C(Br)CO2H et du catalyseur acide, en éliminant l'eau formée du milieu réactionnel d'estérification par stripping au moyen de l'alcool R3OH mis en oeuvre, tout en introduisant simultanément en continu dans ledit milieu réactionnel d'estérification l'alcool R3OH, tel quel ou sous forme d'un mélange azéotrope R30H-eau obtenu parallèlement par distillation simple ou azéotropique, d'un milieu eau-R30H (contenu dans un bouilleur) constitué du mélange eau-R30H strippé du milieu réactionnel et d'un mélange eau-R30H initialement préparé avec le complément (Q-x) de R3OH et de l'eau, Q représentant la quantité pondérale totale d'alcool R3OH mise en oeuvre, ledit alcool R3OH étant utilisé selon un rapport molaire R30H/R1RZC(Br)C02H allant de 1,1 à 3; et lorsque la transformation de l'acide 2-bromoalcanoïque est totale, l'on récupère le 2-bromocilcarlocte d'alkyle (1) et on le purifie par distillation sous pression réduite. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape de bromation est réalisée par addition de brome à un mélange agité comprenant l'acide alcanoïque R1R2C(H)CO2H (III) et son halogènure d'acide R1R2C(H)C(O)X (IV) utilisés selon des rapports molaires : Brz/[R1R2C(H)C(O)X+R1R2C(H)C02H] allant de 0,9 à 1,1 et RIRzC{H)C(O)X/R1R2C(H)COZH allant de 0,01 à 0,2, à une température allant de 80 C à 150 C, sous atmosphère de gaz inerte, à pression atmosphérique, puis que le brut réactionnel de bromation après stripping à l'azote est soumis à un étêtage sous pression réduite. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le rapport molaire Brz/[R1R2C(H)C(O)X+R1R2C(H)COZH] va de 0,95 à 1 et en ce que le rapport molaire RIR2C{H)C(O)X/RIRZC(H)COZH va de 0,05 à 0,1 et que la température va de 100 C à 130 C. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport molaire R30H/RIRz(C)BrCOzH va de 1,5 à 2,5. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le catalyseur acide est utilisé selon un rapport molaire catalyseur acide/ R1R2C(Br)CO2H allant de 0,001 à 0,05 et, de préférence allant de 0,005 à 0,02. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 5, caractérisé en ce que le catalyseur acide est choisi parmi l'acide méthane sulfonique, l'acide paratoluène sulfonique, H2504 98%. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le catalyseur acide est H2504 98 %. 8. Procédé selon l'une des revendications 1,4,5,6 ou 7 ; caractérisé en ce que 'étape d'estérification est réalisée à pression atmosphérique à une température allant de 60 C à 150 C et, de préférence, allant de 80 C à 120 C. 9. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les têtes de distillation du brut réactionnel de bromation sont recyclées à une réaction de bromation ultérieure. 10. Utilisation du procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la préparation du 2-bromobutyrate de méthyle, du 2-bromobutyrate d'éthyle, du 2-bromoisobutyrate d'éthyle, du 2-bromoisobutyrate d'isopropyle.