FR 2887873 A1 20070105 FR 0506706 A 20050630 R'- C C -M (V) PROCEDE DE PREPARATION D'UN ALCYNE PRESENTANT UN GROUPE HYDROXYLE OPTIQUEMENT ACTIF EN POSITION Q OU y D'UNE TRIPLE LIAISON ET PRODUITS INTERMEDIAIRES OBTENUS. La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un alcyne présentant un groupe hydroxyle optiquement actif en position 8 ou y d'une triple liaison et produits intermédiaires obtenus. Certaines molécules en particulier dans le domaine pharmaceutique comprennent un synthon chiral tel que représenté ci-après: OH La difficulté de la préparation de molécules contenant de tels synthons réside dans le fait que s'agissant de molécules pharmaceutiques, une très grande pureté chimique est requise (généralement supérieure à 95 %) et que la présence d'un groupe hydroxyle et d'une insaturation conduit très facilement à des produits dimérisés ce qui entraîne une pollution chimique. De plus, le marché pharmaceutique requiert des produits ayant une excellente pureté optique, l'excès énantiomérique souhaité devant être de 20 préférence supérieur à 99 %. La demanderesse propose précisément un procédé permettant de satisfaire lesdits objectifs en faisant intervenir un nouvel intermédiaire. La présente invention a pour objet de nouveaux composés répondant à la 25 formule suivante: R' C C OH (VI) dans ladite formule: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle ou un groupe trialkylsilyle. Les composés préférés répondent répondant à la formule générale (VI) dans laquelle R représente un groupe alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, de préférence un groupe n-butyle. Pour ce qui est de R', il s'agit de préférence d'un atome d'hydrogène ou d'un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone. R' est préférentiellement un groupe méthyle. Un autre objet de l'invention réside dans le procédé de préparation d'un alcyne présentant un groupe hydroxyle optiquement actif en position 13 d'une triple liaison caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction, en présence d'un acide de Lewis: - d'un composé de formule (IV) de formule: y R dans ladite formule: - R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - et d'un composé de formule (V) de formule: R' C C M (V) dans ladite formule: - R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle ou un groupe trialkylsilyle, - M représente un métal, de préférence, un métal du groupe (la) de la classification périodique, de préférence le lithium. conduisant à un composé de formule (VI) : R' C C OH (VI) dans ladite formule R et R' ont la signification donnée précédemment. L'invention vise également l'utilisation des composés de formule (VI) pour la 30 préparation d'un alcyne présentant un groupe hydroxyle optiquement actif en position y d'une triple liaison. Selon un autre objet de l'invention, il a été trouvé un procédé de préparation d'un alcyne présentant un groupe hydroxyle optiquement actif en position y d'une triple liaison caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'isomérisation en présence d'une superbase de type amidure du composé de formule (VI) dans laquelle R' représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone. Conformément au procédé de l'invention, on prépare un composé de formule (VI) en faisant réagir un composé de formule (IV) à savoir un époxyalcane chiral avec un alcynure de lithium de formule (VI) : la réaction ayant lieu en présence d'un acide de Lewis. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on commence par préparer un époxyalcane chiral de formule (IV) selon un procédé qui comprend: - (1) la réaction en présence d'un catalyseur au cuivre: - d'un halogénoépoxyde chiral représenté par la formule suivante: X O (I) dans ladite formule, X représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène ou un groupe ester sulfonique de formule OSO2 RI, dans lequel RI est un groupe hydrocarboné. - et d'un composé organométallique aliphatique qui répond à la formule: R Y (Il) dans laquelle: - R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - Y représente: MgX2, dans lequel X2 représente un atome d'halogène, . Li+, Na+. conduisant à un composé de formule (III) : X R OH (III) dans ladite formule X et R ont la signification donnée précédemment. - (2) suivie par une réaction de substitution nucléophile en faisant réagir le composé de formule (III), avec une base conduisant alors au composé de formule (IV). Réaction d'un halogénoépoxyde et d'un composé organométallique. Conformément au procédé de l'invention, on part d'un halogénoépoxyde chiral qui peut être représenté par la formule suivante: O (1) dans ladite formule, X représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène ou un groupe ester sulfonique de formule - OSO2 RI, dans lequel RI est un groupe hydrocarboné. Dans la formule (I), X représente un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, de préférence un atome de chlore. Dans la formule du groupe ester sulfonique, RI est un groupe hydrocarboné d'une nature quelconque. Toutefois, étant donné que X est un groupe partant, il est intéressant d'un point de vue économique que RI soit d'une nature simple, et représente plus particulièrement un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle mais il peut également représenter par exemple un groupe phényle ou tolyle ou un groupe trifluorométhyle. Comme groupes partants préférés, on choisit de préférence, un atome de chlore. Selon l'invention, le composé de formule (I) réagit avec un composé organométallique aliphatique qui répond à la formule: R Y (II) dans laquelle: - R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - Y représente: MgX2, dans lequel X2 représente un atome d'halogène, Li+, Na+. Le composé de formule (Il) mis en oeuvre plus particulièrement répond à la formule (Il) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire et ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 2 à 5 atomes de carbone et plus particulièrement les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle. Le groupe n-butyle est préféré. Pour ce qui est de la définition de Y, il s'agit préférentiellement d'un composé organomagnésien, de préférence un composé organobromo- ou organochloromagnésien. Ainsi, dans la formule (Il), comme groupes X2 préférés, on choisit de préférence, un atome de brome ou de chlore. II existe dans le commerce des composés organobromo- ou organochloromagnésiens par exemple le chlorure de méthylmagnésium ou le chlorure d'éthylmagnésium mais ils peuvent être également préparés selon l'enseignement de l'état de la technique (J. Org. Chem., 2000, 65(7), 2231). La quantité des réactifs mis en oeuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de composé organométallique aliphatique de formule (II) et le nombre de moles d'halogénoépoxyde de formule (I) est de préférence supérieur ou égal à 1, de préférence compris entre 1 et 1,5, et plus préférentiellement entre 1 et 1, 2. La réaction de l'halogénoépoxyde et du composé organométallique aliphatique a lieu en présence d'un catalyseur de couplage qui est de préférence un catalyseur au cuivre. Comme exemples de catalyseurs susceptibles d'être mis en oeuvre, on peut citer les composés organiques ou inorganiques du cuivre (I) ou du cuivre (Il). Les catalyseurs mis en oeuvre dans le procédé de l'invention sont des produits connus. A titre d'exemples de catalyseurs de l'invention, on peut citer notamment comme composés du cuivre, le bromure cuivreux, le bromure cuivrique, l'iodure cuivreux, le chlorure cuivreux, le chlorure cuivrique. Les halogénures de cuivre de préférence de cuivre (I) sont préférés. On choisit préférentiellement l'iodure cuivreux. La quantité de catalyseur mise en oeuvre exprimée par le rapport molaire entre le nombre de moles de catalyseur et le nombre de moles de composé de formule (I) varie généralement entre 0,05 et 0,2, de préférence entre 0,1 et 0,15. La température réactionnelle est avantageusement comprise entre -78 C et 40 C, et de préférence entre -65 C et -50 C. Généralement, la réaction est conduite sous pression autogène des réactifs. Selon une variante préférée du procédé de l'invention, on conduit le procédé de l'invention, sous atmosphère contrôlée de gaz inertes. On peut établir une atmosphère de gaz rares, de préférence l'argon mais il est plus économique de faire appel à l'azote. Le procédé selon l'invention est conduit en phase liquide. Le réactif magnésien étant disponible dans le commerce en solution dans un solvant organique, la réaction selon l'invention est conduite en présence du 35 solvant mis en oeuvre généralement pour sa synthèse. Comme exemples de solvants organiques, on peut mentionner entre autres, les solvants de type éther tels que les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques, plus particulièrement, l'éther éthylique, le dioxane, le tétrahydrofurane, de préférence le tétrahydrofurane. Il est possible qu'il y ait un co-solvant et l'on peut citer plus particulièrement les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques, de préférence l'hexane, le méthylcyclohexane, le toluène, les xylènes. Le toluène est le solvant préféré. II est à noter que la quantité de solvant de type éther est prédominante puisqu'elle peut varier entre 50 et 100 % du poids total du mélange comprenant le solvant de type éther et le co-solvant. La concentration du composé de formule (I) mis en oeuvre dans le solvant peut varier entre 0,5 et 2 mol/I. D'un point de vue pratique, le procédé est simple à mettre en oeuvre. On mélange à basse température telle que précédemment définie, l'halogénoépoxyde de formule (I), le solvant organique et le catalyseur. On additionne progressivement, de préférence en continu, le composé organométallique aliphatique (II), de préférence l'halogénure d'alkylmagnésium en solution dans un solvant. II est également possible de faire l'inverse. On laisse sous agitation jusqu'à consommation complète des réactifs qui peut être suivie par méthode analytique, par exemple chromatographie en phase gazeuse. En fin de réaction, on stoppe la réaction par ajout d'une solution saline saturée, de préférence une solution d'hydrogénocarbonate d'un métal alcalin, de préférence le sodium ou le potassium ou d'un halogénure d'ammonium, de préférence le chlorure d'ammonium. Ce dernier est choisi préférentiellement. On obtient le composé répondant à la formule suivante: X R OH (III) dans ladite formule R et X ont la signification donnée précédemment. On sépare le composé de formule (III) d'une manière classique. On peut par exemple extraire le composé de formule (III) dans un solvant organique, insoluble dans l'eau et qui le solubilise. Comme exemples préférés de solvants, on peut mentionner un solvant de type ester, de préférence l'acétate d'éthyle ou un solvant de type éther, de préférence le méthyltertiobutyléther. On sépare les phases aqueuse et organique. La phase organique comprend le composé de formule (III) et la phase aqueuse contient les différents sels. On sépare les phases aqueuse et organique et l'on lave la phase organique avec une solution basique, de préférence, une solution aqueuse de soude (par exemple ayant une concentration de 15 à 30 % en poids), jusqu'à neutralité. On récupère le composé de formule (III) d'une manière classique, à partir de cette phase organique. On effectue préférentiellement un séchage de la phase organique, par exemple à l'aide de sulfate de magnésium ou de sodium puis l'on concentre la phase organique par distillation du solvant le plus souvent sous pression réduite. Préparation de l'époxyalcane chiral. Dans une étape suivante, on prépare l'époxyalcane chiral de formule (IV) selon une réaction de substitution nucléophile en faisant réagir le composé de formule (III), avec une base. Parmi les bases utilisables, on peut citer entre autres, les bases minérales telles que les carbonates, hydrogénocarbonates ou hydroxydes de métaux alcalins, de préférence de sodium, de potassium, de césium ou de métaux alcalino-terreux, de préférence de calcium, baryum ou magnésium. On peut également faire appel aux hydrures de métaux alcalins, de préférence l'hydrure de sodium ou aux alcoolates de métaux alcalins, de préférence de sodium ou de potassium,et plus préférentiellement au méthylate, éthylate ou tertiobutylate de sodium. On met en oeuvre avantageusement la base minérale, sous forme solide. Conviennent également des bases organiques telles que DBU (1,8diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène), DBN (1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène) et DABCO (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane. Parmi les bases, on choisit préférentiellement les hydroxydes de métaux alcalins, de préférence la soude. La quantité de base mise en oeuvre est telle que le rapport entre le nombre de moles de base et le nombre de moles du composé de formule (Ill) varie entre 30 1 et 3, égal préférentiellement aux environs de 2. La réaction de substitution nucléophile est conduite en présence d'un solvant organique. On choisit un solvant qui soit inerte dans les conditions réactionnelles. Comme exemples plus spécifiques de solvants convenant à la présente invention, on peut citer préférentiellement les solvants polaires aprotiques tels que le diméthylsulfoxyde, le sulfolane. Comme autres exemples de solvants organiques moins polaires convenant à l'invention, on peut mentionner notamment les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques halogénés ou non; les éther-oxydes. Il est également possible de faire appel à un solvant de type alcool. On peut mentionner tout particulièrement le méthanol, l'éthanol, le npropanol, l'isopropanol, le cyclohexanol. Comme exemples de solvants, on peut citer les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, l'oxyde de diéthyle, l'oxyde de dipropyle, l'oxyde de diisopropyle, l'oxyde de dibutyle, le méthyltertiobutyléther, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1,2diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1,5-diméthoxy3-oxapentane), le dioxane, le tétrahydrofurane. On choisit avantageusement le tétrahydrofurane. On peut également utiliser un mélange de solvants organiques. La quantité de solvant organique mis en oeuvre est choisie d'une manière préférentielle telle que la concentration pondérale du substrat de départ dans le solvant soit comprise entre 5 et 40 %, de préférence entre 10 et 20 %. On peut également utiliser un mélange de solvants. La quantité de solvant organique à mettre en oeuvre est déterminée en fonction de la nature du solvant organique choisi. Elle est déterminée de telle sorte que la concentration du composé de formule (III) soit de préférence comprise entre 1 et 3 mol/I. La réaction de substitution nucléophile a lieu à une température qui est 25 avantageusement située entre 10 C et 50 C, de préférence, à la température ambiante qui est le plus souvent entre 15 C et 25 C. Ladite réaction est mise en oeuvre sous pression atmosphérique. D'un point de vue pratique, on dissout le composé de formule (III) dans le solvant organique et l'on additionne la base. On maintient sous agitation de préférence à température ambiante, pendant une ou deux heures. On obtient le composé répondant à la formule suivante: fR O (IV) dans ladite formule R a la signification donnée précédemment. On récupère l'époxyde chiral d'une manière classique. Par exemple, on peut séparer la base selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, par exemple par filtration sur Célite puis l'on effectue une distillation sous pression réduite, de préférence 50 ou 60 mm de mercure. Condensation de l'alcynure métallique et de l'époxyalcane. Conformément au procédé de l'invention, dans cette étape, on fait réagir en présence d'un acide de Lewis, l'époxyalcane de formule (IV) avec un alcynure métallique de formule (V) : R' C C M (V) dans ladite formule: R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle ou un groupe trialkylsilyle, - M représente un métal, de préférence, un métal du groupe (la) de la 15 classification périodique, de préférence le lithium. Intervient dans le procédé de l'invention, un composé de formule (V) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe trialkylsilyle. R' représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un groupe 20 méthyle. On précisera que dans le présent texte, on entend par groupe trialkysilyle un groupe de type - Si - (R2)3 dans lequel R2 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle. Pour ce qui est de M, M représente un métal monovalent, de préférence, un métal du groupe (IA) de la classification périodique des éléments et plus particulièrement le lithium, le sodium ou le potassium. M est de préférence le lithium. On se réfère à la classification périodique des élements publiée dans le 30 Bulletin de la Société Chimique de France n 1 (1966). Comme exemples plus particulièrement d'alcynures mis en oeuvre, on peut mentionner tout particulièrement l'acétylure de lithium ou le propynure de lithium. On met en oeuvre un alcynure de lithium qui est préparé de manière classique. On fait réagir l'alcyne en solution dans un solvant organique, de préférence le tétrahydrofurane avec un alkyllithium en solution dans un solvant organique, de préférence un hydrocarbure aliphatique, et préférentiellement l'hexane, à une température comprise entre -78 C et 20 C. On obtient généralement une suspension d'alcynure métallique. On fait réagir ensuite ledit alcynure avec l'époxyde chiral de formule (IV), en présence d'un acide de Lewis. La quantité des réactifs mis en oeuvre est telle que le rapport molaire alcynure métallique / époxyde chiral est avantageusement compris entre 1 et 2. Intervient dans le procédé de l'invention, un acide de Lewis. Par acide de Lewis , on entend est une entité susceptible d'accepter un doublet électronique. Chaque acide de Lewis possède une lacune électronique. Comme exemples d'acides de Lewis, on peut citer le triméthylaluminium, le triméthylgallium, le diéthylchlorure d'aluminium, l'aluminate de gallium, le trifluorure de bore. Pour ce qui est de la source de trifluorure de bore, on peut faire appel à BF3 sous forme gazeuse. Toutefois, on préfère faire appel à des complexes du trifluorure de bore comprenant environ entre 20 et 70 % en poids de trifluorure de bore. Comme exemples de complexes, on peut citer en particulier les complexes comprenant du trifluorure de bore associé à un composé organique de type base de Lewis choisi parmi l'eau, les éthers, les alcools et les phénols, l'acide acétique, l'acétonitrile. Comme exemples d'éthers, on peut mentionner notamment l'éther diméthylique, l'éther diéthylique, l'éther dibutylique, le méthyl-tertbutyléther, le tétrahydrofurane. Comme autres solvants, on peut mentionner entre autres, les alcools tels que le méthanol, le propanol ou le phénol. On fait appel préférentiellement aux sources de trifluorure de bore qui sont commercialiées. On peut citer notamment les complexes de BF3, 2 H2O, de BF3 et d'acide acétique, d'éther diéthylique, d'éther dibutylique ou de méthyl-tertbutyléther. Comme réactifs préférés, on choisit préférentiellement le trifluorure de bore associé à l'eau, l'acide acétique ou l'éther diéthylique. La quantité de l'acide de Lewis mise en oeuvre est telle que le rapport molaire acide de Lewis/composé de formule (IV) varie entre 1 et 2, de préférence entre 1,0 et 1,5. Conformément au procédé de l'invention, la réaction est conduite en milieu organique ce qui signifie qu'il y a présence d'un solvant organique ou éventuellement un mélange de solvants organiques. On fait appel à un solvant aprotique, polaire ou apolaire. A titre d'exemples non limitatifs de solvants convenant dans le procédé de l'invention, on peut citer les éthers tels que précédemment mentionnés. Parmi tous ces solvants, le tétrahydrofurane est préféré. La réaction de condensation a lieu à une température comprise entre - 5 78 C et -20 C. D'un point de vue pratique, on peut mettre les réactifs dans un ordre quelconque. Un mode préféré consiste à additionner progressivement l'acide de Lewis, puis l'époxyalcane chiral dans le milieu réactionnel comprenant l'alcynure 10 métallique de formule (V). Un autre mode de mise en oeuvre consiste à ajouter progressivement l'époxyalcane chiral puis l'acide de Lewis dans le milieu réactionnel comprenant l'alcynure métallique de formule (V). On maintient le milieu réactionnel à la température précédemment définie 15 pendant 2 heures à 8 heures. On poursuit la réaction jusqu'à disparition compléte de l'époxyalcane chiral suivie par chromatographie en phase gazeuse. En fin de réaction, on stoppe la réaction par ajout d'une solution saline saturée, de préférence une solution d'hydrogénocarbonate d'un métal alcalin, de préférence le sodium ou le potassium ou d'un halogénure d'ammonium, de préférence le chlorure d'ammonium. Le chlorure d'ammonium est préféré. On obtient le composé répondant à la formule suivante: R' C C R OH (VI) dans ladite formule R et R' ont la signification donnée précédemment. On sépare le composé de formule (VI) d'une manière classique. On peut par exemple extraire le composé de formule (VI) dans un solvant organique, insoluble dans l'eau et qui le solubilise. Comme exemples préférés de solvants, on peut mentionner un solvant de type ester, de préférence l'acétate d'éthyle ou un solvant de type éther, de 30 préférence le méthyltertiobutyléther. On sépare les phases aqueuse et organique. La phase organique comprend le composé de formule (VI) et la phase aqueuse contient les différents sels. On sépare les phases aqueuse et organique et l'on lave la phase organique 35 avec une solution saturée de chlorure de sodium. On récupère le composé de formule (VI) d'une manière classique, à partir de cette phase organique. On effectue préférentiellement un séchage de la phase organique, par exemple à l'aide de sulfate de magnésium ou de sodium puis l'on concentre la phase organique par distillation du solvant le plus souvent sous pression réduite. On peut également récupérer le produit par chromatographie sur silice. Il se présente sous la forme d'une huile. Réaction d'isomérisation. Selon la présente invention, on prépare un alcyne présentant un groupe hydroxyle optiquement actif en position y par rapport à la triple liaison selon une réaction d'isomérisation d'un alcyne présentant un groupe hydroxyle optiquement actif en position R par rapport à la triple liaison. Ainsi, un autre objet de la présente invention est un procédé permettant d'introduire un groupement hydroxyle optiquement actif en position y d'une triple liaison caractérisé par le fait qu'il caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'isomérisation en présence d'une superbase de type amidure du composé de formule (VI) dans laquelle R' représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone. Un mode de réalisation de la réaction d'isomérisation du composé de formule (VI) consiste à mettre en contact ce dernier, avec une superbase de type amidure. Un premier mode d'obtention consiste à faire réagir un hydrure de métal alcalin de préférence le sodium et le potassium avec un diaminoalcane, de préférence le 1,2-diaminoéthane, le 1,3-diaminopropane. On peut citer le potassium 3-aminopromylamide ou KAPA. Le diaminoalcane est mis en oeuvre en excès. Les quantités de chaque réactif sont telles que le rapport entre le diaminoalcane et l'hydrure métallique varie entre et 1 et 10. Une autre type de réactif susceptible de convenir pour réaliser l'isomérisation de la triple liaison résulte de l'addition d'un alcoolate métallique, de préférence d'un métal alcalin, à un sel de lithium d'un diaminoalcane. Comme exemples d'alcoolates de métaux alcalins, de préférence de sodium ou de potassium, on peut citer plus préférentiellement le méthylate, l'éthylate ou le tertiobutylate de sodium ou de potassium. Le tertiobutylate de potassium est préféré. Pour ce qui est du diaminoalcane, on choisit avantageusement le 1,2diaminoéthane ou le 1,3-diaminopropane. La quantité de lithium mise en oeuvre est choisie généralement de telle sorte que le rapport molaire entre le lithium et le composé de formule (VI) varie entre 1 et 6. La quantité d'alcoolate métallique mise en oeuvre est choisie généralement de telle sorte que le rapport molaire entre l'alcoolate métallique et le composé de formule (VI) varie entre 1 et 10, de préférence aux environs de 6. La quantité de diaminoalcane mis en oeuvre est le plus souvent telle que que le rapport molaire entre le diaminoalcane et le composé de formule (VI) varie entre 30 et 50. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on effectue le mélange à température ambiante du lithium et du diaminoalcane. On porte le milieu réactionnel à une température variant entre 50 C et 70 C. Il apparaît une suspension blanche. On revient à la température ambiante et l'on ajoute l'alcoolate métallique. On maintient le milieu réactionnel sous agitation entre 15 min et 30 min. On alors ajoute l'alcyne de formule (VI), On maintient le milieu réactionnel, à une température entre 0 C et 25 C sous agitation entre 15 min et 24 heures, de préférence pendant environ 30 min. On stoppe la réaction par mise en contact du mélange réactionnel avec de l'eau glacée. On obtient un alcyne présentant un groupe hydroxyle optiquement actif en position y de la triple liaison. Lorsque l'alcyne de départ est un composé de formule (VI) dans lequel R' 25 est un groupe méthyle, on obtient un alcyne présentant un groupe hydroxyle optiquement actif en position y de la triple liaison de formule suivante: H C C CH2 R OH (VII) dans ladite formule, R a la signification donnée précédemment. On sépare l'alcyne obtenu d'une manière classique. On peut par exemple extraire l'alcyne obtenu dans un solvant organique, insoluble dans l'eau et qui le solubilise. Comme exemples préférés de solvants, on peut mentionner un solvant de type éther, de préférence le méthyltertiobutyléther. On sépare les phases aqueuse et organique. La phase organique comprend l'alcyne présentant un groupe hydroxyle optiquement actif en position y de la triple liaison et la phase aqueuse contient les différents sels. On sépare les phases aqueuse et organique et l'on lave la phase organique avec une solution aqueuse acide (par exemple HCI à 10 /o) puis une solution saturée en chlorure de sodium. On récupère l'alcyne présentant un groupe hydroxyle optiquement actif en position y de la triple liaison d'une manière classique, à partir de cette phase organique. On effectue préférentiellement un séchage de la phase organique, par exemple à l'aide de sulfate de magnésium ou de sodium puis l'on concentre la phase organique par distillation du solvant le plus souvent sous pression réduite. Le procédé de l'invention permet d'obtenir un alcyne présentant un groupe hydroxyle optiquement actif en position y d'une triple liaison satisfaisant aux impératifs de pureté chimique et énantiomérique. On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention donnés à titre illustratif et sans caractère limitatif. Dans les exemples, on définit par rendement , le rapport entre le nombre 20 de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées. Exemple 1: Synthèse du (S)-1-chloro-2-heptanol À une suspension de magnésium (47,52 g, 1,98 mol) dans le THF (350 ml) un peu d'iode est ajouté pour activer le magnésium et une solution de 1-chloro- butane (167 g, 188 ml, 1,8 mol) dans le THF (370 ml) est ajouté goutte-à-goutte avec un chauffage doux. Après l'addition, le mélange est chauffé au reflux pendant 30 min et refroidi à la température ambiante. La solution est d'environ 2,0 M en chlorure de n-butylmagnésium. À un mélange de (S)-épichlorhydrine (139 g, 1,5 mol) de Cul (28,58 g, 0, 15 moles) dans du THF (750 ml) à-70/-60 C refroidi par le mélange sec carboglaceacétone) dans un ballon tricol de 3 litres, sous atmosphère d'azote, sont ajoutés lentement une solution de chlorure de nbutylmagnésium (0,9 L, 2,0 M, 1,8 moles) dans le THF, pendant 2,5 h. Le mélange est agité à -65 C/-50 C pendant plus d'une heure. Une solution saturée de chlorure d'ammonium est additionnée à -50 C. Le mélange est séparé et la couche aqueuse est extraite au moyen d'acétate d'éthyle (2 x 600 ml) (si un solide est présent dans la couche aqueuse, le solide est enlevé par filtration et alors lavé avec 50 ml d'acétate d'éthyle). Les phases organiques regroupées sont lavées respectivement avec 100 ml d'une solution ammoniaquale à 15 % (une fois ou deux fois) et avec une solution saturée de chlorure de sodium (une fois). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée pour donner à un liquide jaune (220 g). On obtient un rendement de 85 %. Ce liquide est utilisé tel quel dans la prochaine étape sans purification supplémentaire. Exemple 2: Synthèse du 1,2-(S)-époxyheptane. De la soude broyée (120 g) est ajoutée dans une solution de 1-chloro-2heptanol (220 g). Le mélange est maintenu sous forte agitation à température ambiante, pendant 2 heures et ensuite filtré sur Célite et lavé au THF. Le filtrat est concentré à 38 C à l'aide d'un évaporateur rotatif pour donner un liquide brun ou jaune (109 g). Le rendement obtenu est de 68 %. Le produit est purifié par distillation sous pression réduite de 50 60 mm de mercure pour donner 75,1 g d'un liquide incolore ce qui correspond à un rendement de 51 %. L'excès énantiomérique est déterminé par CPG sur phase chirale et est 25 supérieur à 99 % [en énantiomère (S)]. Exemple 3: Synthèse du (S)-dec-2-yn-5-ol. Du propyne (2,2 mL, 35,1 mmol) est condensé dans du THF (23,2 mL) à -78 C puis canulé dans un réacteur tricol de 100 mL équipé d'une sonde de température, d'une arrivée d'azote, d'un agitateur et d'un bain de carboglace / acétone. La solution de propyne dans le THF est traitée sous agitation avec du nbutyllithium 2,5 M (dans l'hexane) (4,77 g, 17,5 mmol) ajouté lentement de façon 35 à ne pas dépasser -50 C. Au fur et à mesure de l'ajout de n-butyllithium, on note la formation du propynure de lithium par l'apparition d'une suspension blanche caractéristique (Encyclopedia of reagents for organic synthesis, éditeur: L. A. Paquette, Wiley, 1995, page 4339). Cette suspension blanche est alors laissée une demi-heure puis du trifluorure de bore éthérate BF3.Et2O (1,31 g, 9,2 mmol) est ajouté en quelques 5 secondes. Après 15 min, on ajoute le 1,2(S)-époxyheptane (1 g, 8,8 mmol) en solution dans du THF (1 mL) à -78 C. On veille ici aussi à ne pas dépasser -50 C. L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie en phase 10 gazeuse (CPG) et chromatographie sur couche mince (CCM) jusqu'à ce que l'on n'observe plus de 1,2(S)-époxyheptane. La solution est alors traitée avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium NH4CI (31,9 g) ajoutée à -78 C et les phases aqueuse et organique sont séparées. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec du méthyl-tert-butyl éther (3 x 30 mL) et les extraits organiques sont combinés et lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (2 x 20 mL). La phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide (40 C, 500 mbar). On obtient alors 1 g d'une huile jaune pâle qui s'avère être du (S)-dec-2yn-5-ol que l'on dose par CPG. On détermine alors un rendement de 55 % et une pureté du brut réactionnel de 75 %p/p. Exemple 4: Synthèse du (S)-dec-1-yn-5-ol. Dans un réacteur tricol de 50 mL équipé d'un réfrigérant et d'un agitateur magnétique, on introduit du lithium (0,56 g, 81,2 mmol), découpé en petits morceaux à partit d'un fil de lithium et lavé dans l'éther puis la 1,3diaminopropane (36,1 g, 48,7 mmol). La solution agitée devient bleu très foncé et un dégagement gazeux et une exothermie sont notés. La solution est chauffée à 70 C pendant 2 heures et devient blanche au cours du temps (suspension). On revient à température ambiante (à savoir 20 C) et l'on introduit le tertbutylate de potassium tBuOK (6,39 g, 54,1 mmol). La solution jaunit et devient orange. On note une exothermie et on laisse agiter à température ambiante pendant 20 minutes. On introduit ensuite 2,22 g de (S)-dec-2-yn-5-ol (94 %p/p, 13,5 mmol) et on suit la réaction par CPG. On coule alors le milieu réactionnel sur 85 g d'eau glacée sous agitation (exothermie). Les phases aqueuse et organique sont séparées. La phase aqueuse est extraite 3 fois avec de l'éther diéthylique (3X50 mL) et les extraits organiques sont combinés et lavés avec de l'eau (50 mL), avec une solution aqueuse à 10 % de HCI (40 mL) puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (2 X 40 mL). La phase organique est alors séchée sur sulfate de sodium puis concentrée sous vide. On obtient alors 1,4 g d'une huile jaune pâle qui s'avère être du (S)-dec2-15 yn-5-ol que l'on dose par CPG. On détermine alors un rendement de 66 % et une pureté du brut réactionnel de 96 %p/p. L'excès énantiomérique est déterminé par CPG sur phase chirale et est supérieur à 99 % [en énantiomère (S)]. REVENDICATIONS 1 Composé de formule (VI) répondant à la formule suivante: R' C = C OH (VI) dans ladite formule: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle ou un groupe trialkylsilyle. 2 - Composé selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (VI) dans laquelle R représente un groupe alkyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, de préférence un groupe n-butyle. 3 - Composé selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'il répond à la formule (VI) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène. 4 - Composé selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'il répond à la 20 formule (VI) dans laquelle R' représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle. - Procédé de préparation d'un alcyne présentant un groupe hydroxyle optiquement actif en position 13 d'une triple liaison décrit dans l'une des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction, en présence d'un acide de Lewis: - d'un composé de formule (IV) de formule: dans ladite formule: - R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - et d'un composé de formule (V) de formule: R' C C M (V) dans ladite formule: R - R' représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence un groupe méthyle ou un groupe trialkylsilyle, - M représente un métal, de préférence, un métal du groupe (la) de la classification périodique, de préférence le lithium. conduisant à un composé de formule (VI) : R' C = C OH (VI) dans ladite formule R et R' ont la signification donnée précédemment. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé par le fait que l'époxyalcane chiral répond à la formule (IV) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire et ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 2 à 5 atomes de carbone et préférentiellement un groupe nbutyle. 7 - Procédé selon l'une des revendications 5 et 6 caractérisé par le fait que l'époxyalcane chiral répond à la formule (IV) dans laquelle R représente un groupe alkyle. 8 - Procédé selon l'une des revendications 5 à 7 caractérisé par le fait que l'alcynure métallique répond à la formule (V) dans laquelle M représente le lithium. 9 - Procédé selon l'une des revendications 5 à 8 caractérisé par le fait que l'alcynure métallique répond à la formule (V) dans laquelle R' représente un 25 atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. - Procédé selon la revendication 5 caractérisé par le fait que l'alcynure métallique de formule (V) est l'acétylure de lithium ou le propynure de lithium. 11 - Procédé selon l'une des revendications 5 à 10 caractérisé par le fait que l'acide de Lewis est le triméthylaluminium, le triméthylgallium, le diéthylchlorure d'aluminium, l'aluminate de gallium, le trifluorure de bore. 12 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé par le fait que l'acide de Lewis et un complexe de BF3, 2 H2O, ou de BF3 et d'acide acétique, d'éther diéthylique, d'éther dibutylique ou de méthyl-tert- butyléther. 13 - Procédé selon l'une des revendications 5 à 12 caractérisé par le fait que la réaction de condensation a lieu à une température comprise entre -78 C et -20 C. 14 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé par le fait que le composé de formule (IV) est obtenu par réaction de substitution nucléophile, en présence d'une base du composé de formule (III) : XR OH (III) dans ladite formule, R a la signification donnée dans l'une des revendications 1 et 2. - Procédé selon la revendication 14 caractérisé par le fait que que la base est une base minérale telle qu'un carbonate, hydrogénocarbonate ou hydroxyde de métal alcalin, de préférence de sodium, de potassium, de césium ou de métal alcalino-terreux, de préférence de calcium, baryum ou magnésium: un hydrure de métal alcalin, de préférence l'hydrure de sodium; un alcoolate de métal alcalin, de préférence de sodium ou de potassium, et plus préférentiellement le méthylate, éthylate ou tertiobutylate de sodium; une base organique telle que DBU (1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7ène), DBN (1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ène) et DABCO (1,4-diazabicyclo[2. 2.2]octane. 16 - Procédé selon la revendication 14 caractérisé par le fait que la base est la soude. 17 - Procédé selon l'une des revendications 14 à 16 caractérisé par le fait que la réaction de substitution nucléophile est conduite en présence d'un solvant organique, de préférence polaire et aprotique qui est choisi préférentiellement parmi le méthylsulfoxyde, le sulfolane, les hydrocarbures aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques halogénés ou non; les éther-oxydes; les alcools. 18 - Procédé selon la revendication 17 caractérisé par le fait que le solvant organique est choisi parmi l'oxyde de diéthyle, l'oxyde de dipropyle, l'oxyde de diisopropyle, l'oxyde de dibutyle, le méthyltertiobutyléther, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1,2- diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1,5-diméthoxy-3-oxapentane), le dioxane, le tétrahydrofurane et préférentiellement le tétrahydrofurane. 19 - Procédé selon l'une des revendications 14 à 18 caractérisé par le fait que la réaction de substitution nucléophile a lieu à une température située entre 10 C et 50 C, de préférence, à la température ambiante. - Procédé selon la revendication 14 caractérisé par le fait que le composé de formule (III) est obtenu par réaction en présence d'un catalyseur au cuivre: - d'un halogénoépoxyde chiral représenté par la formule suivante: X O (l) dans ladite formule, X représente un groupe partant, de préférence, un atome d'halogène ou un groupe ester sulfonique de formule -OSO2 RI, dans lequel RI est un groupe hydrocarboné. - et d'un composé organométallique aliphatique qui répond à la formule: R Y (II) dans laquelle: - R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, - Y représente: MgX2, dans lequel X2 représente un atome d'halogène, . Li+, Na+. 21 - Procédé selon la revendication 20 caractérisé par le fait que le catalyseur au cuivre est un halogénure de cuivre, de préférence un halogénure de cuivre (I) et préférentiellement l'iodure cuivreux. 22 - Procédé selon l'une des revendications 20 et 21 caractérisé par le fait que la température réactionnelle est comprise entre -78 C et -40 C, et de préférence entre -65 C et -50 C. 23 - Procédé selon l'une des revendications 20 à 22 caractérisé par le fait que la réaction est conduite dans un solvant organique, de préférence un solvant de type éther, un hydrocarbure aliphatique, cycloaliphatique ou aromatique. 24 - Procédé selon la revendication 23 caractérisé par le fait que le solvant organique est le solvant organique du réactif magnésien, de préférence le tétrahydrofurane. 25 - Procédé permettant d'introduire un groupement hydroxyle optiquement actif en position y d'une triple liaison caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'isomérisation en présence d'une superbase de type amidure du composé de formule (VI) dans laquelle R' représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone. 26 - Procédé selon la revendication 25 caractérisé par le fait que la réaction d'isomérisation est conduite en présence d'une superbase obtenue par réaction d'un hydrure de métal alcalin de préférence le sodium et le potassium avec un diaminoalcane, de préférence le 1,2-diaminoéthane, le 1, 3-diaminopropane. 27 - Procédé selon la revendication 25 caractérisé par le fait que la réaction d'isomérisation est conduite en présence d'une superbase obtenue par addition d'un alcoolate métallique, de préférence d'un métal alcalin, sur un sel de lithium d'un diaminoalcane. 28 - Procédé selon l'une des revendications 25 à 27 caractérisé par le fait que la réaction d'isomérisation a lieu entre 0 C et 25 C.