FR 2842736 A1 20040130 FR 0209532 A 20020726 Formulation pharmaceutique orale sous forme d'une pluralité de microcapsules permettant la libération prolongée de principe (s) peu soluble(s) Le domaine de l'invention est celui de la libération modifiée de principes actifs (PA) pharmaceutiques de faible solubilité. Dans le présent exposé, l'expression "libération modifiée", désigne indifféremment une libération du (ou des) principe(s) actif (s) débutant dès la mise en contact de la forme galénique avec son milieu de dissolution (in vivo ou in vitro) ou bien encore une libération du (ou des) principe(s) actif (s) ne débutant qu'après une durée prédéterminée allant par exemple de 0,5 à plusieurs heures. Ainsi au sens de l'invention, une prolongation de la libération correspond à un temps de libération de 50% du (ou des) principe(s) actif(s) qui est typiquement de plusieurs heures et qui peut s'étendre de 0,25 à 20 heures, par exemple. L'expression faible solubilité" se rapporte à des principes actifs dont la solubilité dans l'eau est inférieure àl0g/là25 C. Plus précisément, l'invention concerne des formulations pharmaceutiques à libération prolongée de principes actifs de faible solubilité, cette formulation étant constituée d'une pluralité de microcapsules constituées d'un c#ur contenant le principe actif de faible solubilité et enrobé d'une couche de polymère qui contrôle la libération du PA. Parmi les différents systèmes à libération modifiée, les systèmes galéniques à libération modifiée constitués d'une pluralité de microcapsules de type réservoir de diamètre moyen inférieur à 1000 microns, sont particulièrement avantageux. En effet, dans ces systèmes, la dose de principe(s) actif (s) à administrer se répartit entre grand nombre de microcapsules (typiquement 10 000 pour une dose de 500 mg et un diamètre de 400 microns) et ce type de système présente, de ce fait, les avantages intrinsèques suivants : # La mise en oeuvre d'un mélange de microcapsules de profils de libération modifiée différents, permet de réaliser des profils de libération présentant plusieurs vagues de libération ou assurant par un réglage adéquat des différentes fractions, un niveau de concentration plasmatique du PA constant; # la sensibilité à la variabilité de la vidange gastrique est moindre, car la vidange, qui s'effectue ici sur un grand nombre de particules est statistiquement plus reproductible; # On évite la mise en contact des tissus avec une dose élevée en PA dose dumping . Chaque microcapsule ne contient en effet qu'une dose très réduite en principe(s) actif(s). On s'affranchit ainsi du risque de détérioration des tissus par surconcentration locale de principe(s) actif (s) agressif ; # Il est possible de combiner plusieurs formes galéniques (libération immédiate et/ou retardée et/ou prolongée) comportant un ou plusieurs principes actifs, dans ces systèmes "multimicrocapsulaires"; # il n'induit pas de dégradation du PA; # Le temps de séjour des microcapsules dans les parties hautes du tractus peut être prolongé, ce qui assure un accroissement de la durée de passage du (ou des) principe(s) actif (s) devant les fenêtres d'absorption et maximise ainsi la biodisponibilité du (ou des) principe(s) actif(s). Dans le cas cependant où la solubilité du PA est faible, la réalisation d'une forme microparticulaire à libération modifiée se heurte à une difficulté importante. La diffusion du principe actif à travers la pellicule d'enrobage entourant chaque microcapsule s'effectue sous l'action du gradient de concentration en PA dissous entre l'intérieur et l'extérieur de la microcapsule. En d'autres termes, c'est la différence de pression osmotique du PA entre l'intérieur et l'extérieur de la microcapsule qui est le moteur de la libération. La concentration interne en PA est la concentration à saturation. La concentration externe en PA est quant à elle négligeable, en conditions usuelles (dites " sink "). Le moteur de la libération est donc directement lié à la concentration à saturation du PA, c'est à dire à sa solubilité. Pour les PA peu solubles, la concentration à saturation en PA est peu élevée et la diffusion du PA vers l'extérieur est donc a priori très lente, même pour des pellicules d'enrobage peu épaisses . Et de toutes façons, pour des pellicules d'enrobage de faibles épaisseurs, on se heurte aux difficultés suivantes : (a) Le dépôt d'une pellicule d'enrobage de très faible épaisseur n'est pas régulier : des lacunes côtoient des zones de surépaisseurs, et la libération du PA n'est pas prolongée. (b) Le contrôle industriel du procédé de dépôt d'une très faible épaisseur devient très délicat et peu reproductible. Par ailleurs, pour les pellicules d'enrobage plus épaisses, la libération du PA est extrêmement lente, voire inexistante. La difficulté à modifier la libération d'un PA peu soluble explique le petit nombre de solutions techniques qui ont été proposées à ce jour. S'agissant des systèmes galéniques, solides, multimicrocapsulaires, on connaît ceux constitués par une multiplicité de particules ou microcapsules portant chacune du principe(s) actif (s) enrobé d'une couche de pelliculage à base d'éthylcellulose, de polyvinylpyrrolidone, de stéarate de magnésium et d'huile de ricin, par exemple. Un tel système galénique est divulgué dans la demande PCT WO-96/11675. Ces microcapsulesréservoirs tirent de leur multiplicité un avantage, qui est un temps de vidange gastrique plus régulier et reproductible. De plus, leur taille comprise entre 50 et 1 000 m ainsi que les caractéristiques de leur enrobage permet d'accroître leur temps de transit dans les parties hautes du tractus gastro-intestinal et, par suite, de maintenir l'absorption du principe(s) actif (s) pendant tout ou partie de ce temps de séjour dans l'intestin grêle. Mais, le système galénique multimicrocapsulaire selon le WO-96/11675 est perfectible en ce qui concerne les PA peu solubles administrables oralement, car il ne propose pas de solution au problème de la diffusion d'un tel PA peu soluble à travers une pellicule d'enrobage d'une épaisseur suffisamment importante, par exemple de plusieurs microns. S'agissant de l'art antérieur sur les microcapsules à libération modifiée de principe actifs peu solubles, il convient de mentionner tout d'abord la demande de brevet PCT WO-99/49846 qui décrit une préparation pharmaceutique composée de particules submicroniques (0,05 à 10 m) associant un principe actif peu soluble avec un composé phospholipidique, un composé modifiant les charges de surface et un polymère bloc. Cette préparation a pour objectif d'améliorer la biodisponibilité et la stabilité du principe actif et trouve ses applications dans des formes injectables ou bien destinées à être administrées par voie oculaire ou nasale. Une forme à libération prolongée n'est obtenue qu'en cas d'injection intramusculaire. La demande de brevet PCT WO-00/18374 décrit une invention de même nature que la précédente : le principe actif sous forme de particules submicroniques ( Ce mélange peut ensuite être mis sous forme de granules ou pellets et éventuellement de comprimé. Le principe actif est rapidement dissous et c'est l'augmentation de la biodisponibilité obtenue grâce à la réduction de taille qui permet d'avoir une concentration plasmatique efficace sur une période prolongée. La demande de brevet GB-2 202 143 décrit des sphéroïdes de diamètre supérieur à 0,5 mm et de préférence supérieur à 0,8 mm, contenant le principe actif faiblement soluble dispersé dans 70 à 99,5% de cellulose microcristalline. Cette forme matricielle ne requiert aucun enrobage contrôlant la libération du principe actif. La demande de brevet JP-8073345 décrit un système à libération contrôlée composé d'un granulé pelliculé. Le granulé contient un principe actif faiblement soluble à pH neutre et des acides inorganiques. Ce système propose donc une solution adaptée uniquement au cas des principes actifs basiques faiblement solubles. Enfin, le brevet européen EP-B-0 249 587 concerne une préparation solide permettant la libération lente d'une substance active, faiblement soluble ( Aucune de ces demandes de brevet ne décrit des microparticules de type réservoir ou microcapsules pour lesquelles la libération prolongée du principe actif peu soluble est contrôlée par sa diffusion au travers d'une membrane, ayant une épaisseur suffisante pour assurer une perméabilité contrôlée et industriellement reproductible. Elles n'enseignent pas non plus de quelle façon aboutir à un tel système. Devant cette vacuité de l'art antérieur, l'un des objectifs essentiels de la présente invention est de proposer une forme à libération modifiée de PA peu soluble (s) d'une pluralité de microcapsules, formée chacune par un c#ur contenant le PA et enrobé d'une pellicule d'enrobage. Un autre objectif de la présente invention est de fournir une pluralité de microcapsules de type réservoir de PA de faible solubilité, pour l'administration orale de ce (ou ces) dernier(s), la pellicule d'enrobage de ces microcapsules ayant une épaisseur suffisante pour assurer une perméabilité contrôlée et industriellement reproductible. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une pluralité de microcapsules de PA peu soluble (s), taille inférieure à 1000 m. Un autre objectif de la présente invention est de proposer une forme galénique orale et constituée d'un grand nombre (par exemple de l'ordre de plusieurs milliers) de microcapsules, cette multiplicité assurant statistique-ment une bonne reproductibilité de la cinétique de transit du PA dans tout le tractus gastro-intestinal, de sorte qu'il en résulte un meilleur contrôle de la biodisponibilité et donc une meilleure efficacité. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une pluralité de microcapsules de PA peu soluble (s), l'administration orale de ce (ou ces) dernier(s) selon un profil de libération prolongée et/ou éventuellement retardée, de telle sorte que le temps de demi-libération t1/2 soit compris entre 0,25 et 20 heures. Un autre objectif essentiel de la présente invention est de fournir une forme orale à libération modifiée dans laquelle le (ou les) PA est (sont) sous forme de pluralité de particules enrobées individuellement pour former des microcapsules et dans laquelle il est possible de mélanger plusieurs principes actifs sous forme multimicrocapsulaire, libérés selon des temps de libération respectifs différents. S'étant fixé tous les objectifs ci-dessus parmi d'autres, les inventeurs ont eu le mérite de mettre au point un système galénique multimicrocapsulaire à libération prolongée de PA peu solubles: - qui permette d'ajuster le temps de demi-libération du PA entre 0,25 et 20 heures, - qui soit reproductible et aisé à mettre en #uvre industriellement grâce à un rapport de la masse de la pellicule d'enrobage à la masse de la particule, supérieur à 3 % p/p sec, de préférence supérieur à 5 % p/p sec, et, plus préférentiellement encore compris entre 3 et 40 % p/p sec. Pour ce faire, les inventeurs ont eu le mérite de découvrir après de nombreux essais des microcapsules de structure particulière qui permettent de satisfaire aux objectifs rappelés ci dessus, parmi d'autres. Ainsi, l'invention concerne des microcapsules permettant la libération modifiée d'au moins un PA peu soluble, destinées à être administrées par voie orale et du type de celles : # constituées chacune par un c#ur comportant au moins un principe actif et par une pellicule d'enrobage appliquée sur le c#ur et régissant la libération prolongée du (ou des) PA, # dont le diamètre moyen est inférieur à 1000 microns, de préférence compris entre 800 et 50 microns et plus préférentiellement encore compris entre 600 et 100 microns, # dont la pellicule d'enrobage de chaque microcapsule contient les composants suivants : # -I-- au moins un polymère filmogène (PI) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal -II-- au moins un polymère hydrosoluble (P2) # -III- au moins un plastifiant (PL) # -IV- et éventuellement au moins un agent tensioactif (TA) lubrifiant ; caractérisées en ce que : leur pellicule d'enrobage représente au moins 3 % p/p sec, de préférence au moins 5% p/p sec de leur masse totale, leur c#ur contient au moins un PA et au moins un agent solubilisant qui confère au c#ur dans lequel il est inclus des propriétés telles que le comportement du c#ur nu (non enrobé) dans un test de dissolution TD donné, est le suivant : libération de 80 % du PA en moins de deux heures, de préférence en moins d'une heure. Il est intéressant de noter que cette structure originale de microcapsules avec un c#ur comprenant un agent solubilisant et un enrobage à base de P1/P2/PL/(TA), est conçue de manière à améliorer significativement la solubilité du PA en solution aqueuse. Pour parvenir à cela, les microcapsules selon l'invention sont en effet réalisées de telle sorte qu'elles facilitent le mouillage de la surface des cristaux du PA par l'eau. De préférence, les composants P1, P2, PL de la pellicule d'enrobage satisfont aux caractéristiques suivantes : # fraction massique en poids sec de P1 par rapport à la masse totale de l'enrobage, comprise entre 40 et 90% et de préférence entre 50 et 80%; # fraction massique en poids sec P2/P1+P2 comprise entre 15 et 60 % et de préférence entre 15 et 55%; fraction massique en poids sec PL/P1+pL comprise entre 1 et 30 % et de préférence entre 5 et 25 %. Selon une variante avantageuse, la pellicule d'enrobage comprend du composant TA à raison de 2 et 20 % et de préférence entre 4 et 15 % de la masse totale de l'enrobage sec. De préférence, la pellicule d'enrobage représente 3 à 40 % p/p sec de la masse totale des microcapsules. Conformément à des modalités préférées de réalisation de l'invention, le c#ur contenant le PA et l'agent solubilisant peut avoir l'une ou l'autre des structures suivantes : Structure A Le c#ur est constitué d'une microbille agréée pour l'administration orale chronique, composée par exemple et de façon non limitative, de dérivés de la cellulose et/ou de composés hydrophiles tels que le sucrose et/ou le dextrose, etc . Ce c#ur neutre est recouvert d'une couche comprenant un mélange du PA et d'au moins un agents solubilisants tels que définis ci après. Structure B Le c#ur est composé d'un monocristal de PA enrobé par une couche contenant l'agent solubilisant définis ci après. Structure C Le c#ur est un granulé composé du mélange du ou des PA, d'un ou plusieurs excipients de granulation connus de l'homme de l'art et d'un ou plusieurs agents solubilisants définis ci après. Outre le fait qu'ils permettent de résoudre le problème technique à la base de l'invention, l'une des nombreuses caractéristiques avantageuses de ces agents solubilisants est qu'ils appartiennent à la famille des excipients pharmaceutiques agréés pour l'administration orale chronique, par la plupart des autorités compétentes en la matière dans le monde. De plus, ces solubilisants sont sélectionnés de telle sorte qu'ils n'induisent pas de dégradation du PA. Par ailleurs, ces agents solubilisants ont pour particularité, dès lors qu'ils sont mis en solution aqueuse à une concentration de 20% p/p à 37 C, d'accroître de plus de 50% la solubilité du PA . Ces agents solubilisants sont de préférence choisis de façon non exhaustive parmi les familles suivantes: (a) les polymères hydrophiles, de préférence : - PolyVinylPyrrolidone, - Alcool PolyVinylique, - dérivés hydrophiles de la cellulose de préférence l'hydroxypropylcellulose et/ou la CarboxyMéthylCellulose, - maltodextrines, - polyéthylèneglycol (PEG) ; (b) les tensioactifs, de préférence : - Copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, - Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylènée, - SodiumDodécylSulfate, - esters de saccharose et de sorbitan, - Phospholipides, - Polyéthylène glycol(PEG)-stéarate, - Disodiumpamoate, - huiles polyoxyéthylénées, - polysorbates; (c) ou encore parmi les séquestrants, de préférence les cyclodextrines ; (d) et leurs mélanges. Suivant une caractéristique préférée de l'invention, la fraction massique [agent solubilisant] x 100/ [agent solubilisant + PA] est supérieure ou égale à 5 % et de préférence comprise entre 10 et 98%. De préférence, P1 est sélectionné dans le groupe de produits suivants : # les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, # les dérivés acryliques, # les polyvinylacétates, # et leurs mélanges. De préférence, P2 est sélectionné dans le groupe de produits suivants : # les dérivés hydrosolubles de la cellulose, # les polyacrylamides, # les poly-N-vinylamides, # les poly-N-vinyl-lactames, # les alcools polyvinyliques (APV), # les polyoxyéthylènes (POE), # les polyvinylpyrrolidones (PVP) (ces dernières étant préférées), # et leurs mélanges. De préférence, PL est sélectionné dans le groupe de produits suivants : # le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant: glycérides acétylés, glycérolmono-stéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate, # les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant: dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctylphthalate, # les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthylcitrate, # les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant: diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, # les adipates, # les azélates, # les benzoates, # les huiles végétales, # les fumarates de préférence le diéthylfumarate, # les malates, de préférence le diéthylmalate, # les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, # les succinates; de préférence le dibutylsuccinate, # les butyrates, # les esters de l'alcool cétylique, # l'acide salicylique, # la triacétine, # les malonates, de préférence le diéthylmalonate, # la cutine, # l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), # et leurs mélanges. De préférence, TA est sélectionné dans le groupe de produits suivants : # les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, # et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant: o les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, o les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, o les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, o les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, o les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, o les stéarylfumarates, de préférence de sodium, o le béhénate de glycérol, o et leurs mélanges. Cette préparation selon l'invention permet de réaliser une forme multimicrocapsulaire à libération modifiée de PA peu solubles, le temps de demilibération du PA pouvant être ajusté entre 0,25 et 20 heures de façon reproductible grâce à l'utilisation d'une pellicule d'enrobage que l'on peut qualifier de pellicule d'enrobage de diffusion, suffisamment épaisse. Par ailleurs, pour des PA peu solubles dont la fenêtre d'absorption est limitée, une telle pluralité de microcapsules (typiquement 10 000 pour une dose de 500 mg et un diamètre moyen de 400 microns) présente les avantages intrinsèques suivants : # La mise en oeuvre d'un mélange de microcapsules de profils de libération retardée et contrôlée différents, permet de réaliser des profils de libération présentant plusieurs vagues de libération ou assurant par un réglage adéquat des différentes fractions, un niveau de concentration plasmatique du PA constant. # La variabilité de la vidange gastrique est moindre, car la vidange qui s'effectue ici sur un grand nombre de particules est statistiquement plus reproductible. # On évite la mise en contact des tissus avec une dose élevée en PA "dose dumping". Chaque microcapsule ne contient en effet qu'une dose très réduite en PA. On s'affranchit ainsi du risque de détérioration des tissus par surconcentration locale de PA agressif. # Le temps de séjour des microcapsules dans les parties hautes du tractus peut être prolongé, ce qui assure un accroissement de la durée de passage du PA devant les fenêtres d'absorption et maximise ainsi la biodisponibilité du PA. Les PA peu solubles utilisés pour la préparation des microcapsules à libération modifiée, de préférence contrôlée, selon l'invention peuvent être choisis parmi au moins l'une des grandes variétés de substances actives suivantes : antiulcéreux, antidiabétiques, anticoagulants, antithrombiques, hypo-lipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, anti-inflammatoires, analgésiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens, neuro-leptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, anti-migraineux, antidépresseurs, antitussifs, antihistaminiques ou antiallergiques. De préférence, le ou les PA est (sont) choisi(s) parmi les composés suivants : prazosine, acyclovir, nifedipine, naproxen, ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, indométhacine, diclofenac, sulpiride, terfenadine, carbamazepine, fluoxétine, alprazolam, famotidine, ganciclovir, spironolactone, acide acétylsalycilique, quinidine, morphine, amoxicilline, paracétamol, métoclopramide, vérapamil et leurs mélanges. S'agissant de la préparation des microcapsules selon l'invention, cela renvoie à des techniques de microencapsulation accessibles à l'homme du métier, dont les principales sont résumées dans l'article de C. DUVERNEY et J. P. BENOIT dans "L'actualité chimique", décembre 1986. Plus précisément, la technique considérée est la microencapsulation par pelliculage, conduisant à des systèmes "réservoir" individualisés par opposition aux systèmes matriciels. Pour plus de détails, on se référera au brevet EP-B-0 953 359. Les particules de PA de granulométrie désirée et nécessaire à la réalisation des microcapsules selon l'invention peuvent être des cristaux de PA pur et/ou ayant subi un prétraitement par l'une des techniques conventionnelles en la matière, comme par exemple la granulation, en présence d'au moins un agent liant classique et/ou d'un agent modifiant les caractéristiques de solubilité intrinsèque du PA. La présente invention vise également un médicament comprenant les microcapsules telles que définies ci-dessus. Ce médicament peut être sous forme solide : comprimé, gélule, poudre, etc ou sous forme liquide, par exemple suspension aqueuse. Conformément à l'invention, il est également proposé à titre de solution aux problèmes évoqués au début du présent exposé, à savoir : libération modifiée, de préférence prolongée, de PA peu solubles, dans une forme galénique avalable aisément, le tout dans une perspective de couverture thérapeutique longue, efficace et sûre, d'utiliser une pluralité de microcapsules : # constituées chacune par un c#ur comportant au moins un principe actif et par une pellicule d'enrobage appliquée sur le c#ur et régissant la libération prolongée du (ou des) PA, # dont le diamètre moyen est inférieur à 1000 microns, de préférence compris entre 800 et 50 microns et plus préférentiellement encore compris entre 600 et 100 microns, # dont la pellicule d'enrobage de chaque microcapsule contient les composants suivants : -I-- au moins un polymère filmogène (PI) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal ; #-II-- au moins un polymère hydrosoluble (P2) ; #-III- au moins un plastifiant (PL) ; -IV- et éventuellement au moins un agent tensioactif (TA) lubrifiant ; caractérisées en ce que : > la pellicule d'enrobage des microcapsules représente au moins 3 % p/p sec, de préférence au moins 5% p/p sec de la masse totale, le c#ur des microcapsules contient au moins un PA et au moins un agent solubilisant qui assure les propriétés suivantes : il confère au c#ur dans lequel il est inclus des propriétés telles que le comportement du c#ur nu (non enrobé) dans un test de dissolution TD donné, est le suivant : libération de 80 % du PA en moins de deux heures, de préférence en moins d'une heure ; pour fabriquer un médicament à base d'au moins un PA peu soluble et administrable par voie orale, avalable aisément et qui se libère in vivo de manière contrôlée, prolongée, et éventuellement retardée. Selon encore un autre de ses objets, la présente invention concerne une méthode de traitement thérapeutique, dans laquelle on a recours à un médicament tel que défini cidessus en tant que produit per se ou en tant que produit obtenu par le procédé sus-décrit. L'invention sera mieux comprise sur le plan de sa composition de ses propriétés et de son obtention, à la lecture des exemples ci-après, donnés uniquement à titre d'illustration et permettant de faire ressortir les variantes de réalisation et les avantages de l'invention. DESCRIPTION DES FIGURES : - La Figure 1 représente la courbe du pourcentage de PA dissous (% D) en fonction du temps (t) en heures (H), des microcapsules de l'exemple 1, dans le test de dissolution TD. - La Figure 2 représente la courbe du pourcentage de PA dissous (% D) en fonction du temps (t) en heures (H), des microcapsules de l'exemple 2, dans le test de dissolution TD. - La Figure 3 représente la courbe du pourcentage de PA dissous (% D) en fonction du temps (t) en heures (H), des microcapsules de l'exemple 3, dans le test de dissolution TD. Exemple 1 1.1 - Préparation de microcapsules de Spironolactone : Etape 1 :Granulé 180 g de spironolactone, 100 g d'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (40 motifs oxyde d'éthylène), commercialisée sous la marque Cremophor # RH 40 et 120 g de Povidone (Plasdone K29/32) sont préalablement solubilisés dans un mélange eau/ acétone/ isopropanol (5/57/38 m/m). Cette solution est ensuite pulvérisée sur 800 g de sphères de cellulose Celphere8CP - 305 (ASAHI KASEI ; diamètre compris entre 300 et 500 rum) dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPC-G1. Etape 2 :Enrobage 50 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 1,60 g d'éthylcellulose (Ethocel 7 Premium), 0,16 g de Dibutyl-Sébacate, 0,64 g d'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (40 motifs oxyde d'éthylène), commercialisée sous la marque Cremophor # RH 40 et 0,80 g de povidone (Plasdone K29/32) dissous dans un mélange acétone/ isopropanol (60/40 m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé miniGlatt. 1. 2 - Composition des microcapsules : Ingrédients % massique Formule de fabrication (en g) Granulés Spironolactone 94. 00 - Sphères de cellulose (62,7) - Plasdone K29/32 (9,4) 50 - Cremophor RH 40 (7,8) Spironolactone (14,1) Enrobage 6.00 - Ethocel 7 Premium (3,0) - Plasdone K29/32 (1,5) 3,2 - Cremophorg RH 40 (1,2) - Dibutyl Sébacate (0,3) 1. 3 -Accroissement de la solubilité Dans une solution aqueuse à pH 6,8 et comportant 20 % en poids de Cremophor # RH 40, la solubilité à 25 Cde la spironolactone, qui sans agent solubilisant est de l'ordre de 38 mg/1, est multipliée par un facteur 5 . 1. 4 - Test de Dissolution (TD) : La cinétique de libération de la spironolactone est déterminée par un test de dissolution (Appareil de type II selon la pharmacopée Européenne 3ème édition, milieu tampon phosphate pH 6,8, volume 1000 ml, température 37 C, agitation palettes 100 tours/min, détection UV 240 nm). Le test TD est tout d'abord réalisé sur des granulés non enrobés, puis sur des microcapsules comprenant ces granulés. Résultat du test TD : - Granulés non enrobés : la libération est complète (supérieure à 97% dissolution) à t = 1 heure. - Microcapsules : Le résultat est présenté dans la FIG.1ci-jointe. La composition des microcapsules décrite ci-dessus permet d'obtenir un profil à libération modifiée sur 8 h, de spironolactone très faiblement soluble (0,02 g/1). La membrane représente 6% du poids de la microcapsule, ce qui assure un profil de libération reproductible dans un procédé industriel. Exemple 2 2. 1 - Préparation de microcapsules de Spironolactone : Etape 1 :Granulé 180 g de spironolactone, 100 g d'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (40 motifs oxyde d'éthylène), commercialisée sous la marque Cremophor # RH 40 et 120 g de Povidone (Plasdone K29/32) sont préalablement solubilisés dans un mélange eau / acétone/ isopropanol (5/57/38 m/m). Cette solution est ensuite pulvérisée sur 800 g de sphères de cellulose (de diamètre compris entre 300 et 500 m) dans un appareil à lit d'air fluidisé Glatt GPC-G1. Etape 2 : Enrobage 50 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 1,44 g d'éthylcellulose (Ethocel 7 Premium), 0,16 g d'huile de ricin, 0,64 g de copolymères polyoxyéthylènepolyoxypropylène (Lutrol F-68) et 0,96 g de povidone (Plasdone K29/32) dissous dans un mélange acétone/ isopropanol (60/40 m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé miniGlatt. 2. 2 - Composition des microcapsules : Ingrédients % massique Formule de fabrication (en g) Granulés Spironolactone 94.00 - Sphères de cellulose (62,7) - Plasdone K29/32 (9,4) 50 - Cremophor RH 40 (7,8) - Spironolactone (14,1) Enrobage 6.00 - Ethocel 7 Premium (2,7) - Plasdone K29/32 (1,8) 3,2 - Lutrol F-68 (1,2) - Huile de ricin (0,3) 2. 3 - Test TD: La cinétique de libération de la spironolactone est déterminée par un test de dissolution (Appareil de type II selon la pharmacopée Européenne 3ème édition, milieu tampon phosphate pH 6,8, volume 1000 ml, température 37 C, agitation palettes 100 tours/min, détection UV 240 nm). Résultat test TD : Le résultat est présenté dans la FIG.2 ci-jointe La composition des microcapsules décrite ci-dessus permet d'obtenir un profil à libération modifiée sur 8 h, de spironolactone très faiblement soluble (0,02 g/1). La membrane représente 6% du poids de la microcapsule, ce qui assure un profil de libération reproductible dans un procédé industriel. Exemple 3 3. 1 - Préparation de microcapsules de Spironolactone : Etape 1 :Granulé 35 g de spironolactone, 2,5 g d'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (40 motifs oxyde d'éthylène), commercialisée sous la marque Cremophor # RH 40,12.5 g de Povidone (Plasdone K29/32) et 200 g de lactose sont préalablement mélangés à sec dans un granulateur de laboratoire (Mi-PRO/ Pro-C-ept) pendant 5 minutes. Ce mélange pulvérulent est ensuite granulé à l'eau (20 g). Les granulés sont séchés à 40 C en étuve ventilée, puis calibrés sur grille de 500 m. On sélectionne par tamisage la fraction 200- 500 m. Etape 2 :Enrobage 50 g de granulés obtenus précédemment sont enrobés par 1,88 g d'éthylcellulose (Ethocel 7 Premium), 0,23 g d'huile de ricin, 0,75 g d'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée (40 motifs oxyde d'éthylène), commercialisée sous la marque Cremophor RH 40 et 0,90 g de povidone (Plasdone K29/32) dissous dans un mélange acétone/ isopropanol (60/40 m/m), dans un appareil à lit d'air fluidisé miniGlatt. 3. 2 - Composition des microcapsules : Ingrédients % massique Formule de fabrication (en g) Granulés Sprironolactone 93. 00 - Lactose (74,40) - Plasdone@K29/32 (4,65) 50 - Cremophor RH 40 (0,93) - Spironolactone (13,02) Enrobage 7.00 - Ethocel #7 Premium (3,50) - Plasdone K29/32 (1,68) 3,76 - Cremophor RH 40 (1,40) - Huile de ricin (0,42) 3. 3 -Test : La cinétique de libération de la spironolactone est déterminée par un test de dissolution (Appareil de type II selon la pharmacopée Européenne 3ème édition, milieu tampon phosphate pH 6,8, volume 1000 ml, température 37 C, agitation palettes 100 tours/min, détection UV 240 nm). Résultat du test TD : Le résultat est présenté dans la FIG.3 ci-jointe La composition des microcapsules décrite ci-dessus permet d'obtenir un profil à libération modifiée sur 12 h, de spironolactone très faiblement soluble (0,02 g/1). La membrane représente 7% du poids de la microcapsule, ce qui assure un profil de libération reproductible dans un procédé industriel. REVENDICATIONS -1- Microcapsules permettant la libération modifiée d'au moins un PA peu soluble, destinées à être administrées par voie orale et du type de celles : # constituées chacune par un c#ur comportant au moins un principe actif et par une pellicule d'enrobage appliquée sur le c#ur et régissant la libération prolongée du (ou des) PA, # dont le diamètre moyen est inférieur à 1000 microns, de préférence compris entre 800 et 50 microns et plus préférentiellement encore compris entre 600 et 100 microns, # dont la pellicule d'enrobage de chaque microcapsule contient les composants suivants : # -I-- au moins un polymère filmogène (PI) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal ; # -II-- au moins un polymère hydrosoluble (P2) ; # -III- au moins un plastifiant (PL) ; # -IV- et éventuellement au moins un agent tensioactif (TA) lubrifiant ; caractérisées en ce que : > leur pellicule d'enrobage représente au moins 3 % p/p sec, de préférence au moins 5% p/p sec de leur masse totale, # et leur c#ur contient au moins un PA et au moins un agent solubilisant qui confère au c#ur dans lequel il est inclus des propriétés telles que le comportement du c#ur nu (non enrobé) dans un test de dissolution TD donné, est le suivant : libération de 80 % du PA en moins de deux heures, de préférence en moins d'une heure. -2- Microcapsules selon la revendication 1, caractérisées en ce que les composants P1, P2, PL de la pellicule d'enrobage satisfont aux caractéristiques suivantes : # fraction massique en poids sec de P1par rapport à la masse totale de l'enrobage, comprise entre 40 et 90% et de préférence entre 50 et 80%; # fraction massique en poids sec P2/P1+P2 comprise entre 15 et 60 % et de préférence entre 15 et 55%; # fraction massique en poids sec PL/P1+PL comprise entre 1 et 30 % et de préférence entre 5 et 25 %. -3- Microcapsules selon la revendication 1 ou 2, caractérisées en ce que la pellicule d'enrobage comprend du composant TA à raison de 2 et 20 % et de préférence entre 4 et 15 % de la masse totale de l'enrobage sec. -4- Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées en ce que l'agent solubilisant est choisi parmi les familles suivantes: (a) les polymères hydrophiles, de préférence : - PolyVinylPyrrolidone, - Alcool PolyVinylique, - dérivés hydrophiles de la cellulose de préférence l'hydroxypropylcellulose et/ou la CarboxyMéthylCellulose, - Maltodextrines, - polyéthylèneglycol (PEG) ; (b) les tensioactifs, de préférence : - Copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, - Huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylènée, - SodiumDodécylSulfate, - esters de saccharose et de sorbitan, - Phospholipides, - Polyéthylène glycol(PEG)-stéarate, - Disodiumpamoate, - huiles polyoxyéthylénées, - polysorbates; (c) ou encore parmi les séquestrants, de préférence les cyclodextrines ; (d) et leurs mélanges. -5- Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que la fraction massique [agent solubilisant] x 100/ [agent solubilisant + PA] est supérieure ou égale à 5 % et de préférence comprise entre 10 et 98%. -6- Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que P1 est sélectionné dans le groupe de produits suivants: # les dérivés non hydrosolubles de la cellulose, de préférence l'éthylcellulose et/ou l'acétate de cellulose, # les dérivés acryliques, # les polyvinylacétates, # et leurs mélanges. -7- Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées en ce que P2 est sélectionné dans le groupe de produits suivants: # les dérivés hydrosolubles de la cellulose, # les polyacrylamides, # les poly-N-vinylamides, # les poly-N-vinyl-lactames, # les alcools polyvinyliques (APV), # les polyoxyéthylènes (POE), # les polyvinylpyrrolidones (PVP) (ces dernières étant préférées), # et leurs mélanges. -8- Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisées en ce que PL est sélectionné dans le groupe de produits suivants: # le glycérol et ses esters, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétylés, glycérolmonostéarate, glycéryltriacétate, glycéroltributyrate, # les phtalates, de préférence dans le sous-groupe suivant : dibutylphthalate, diéthylphthalate, diméthylphthalate, dioctyl-phthalate, # les citrates, de préférence dans le sous-groupe suivant : acétyltributylcitrate, acétyltriéthylcitrate, tributylcitrate, triéthyl-citrate, # les sébaçates, de préférence dans le sous-groupe suivant : diéthylsébaçate, dibutylsébaçate, # les adipates, # les azélates, # les benzoates, # les huiles végétales, # les fumarates de préférence le diéthylfumarate, # les malates, de préférence le diéthylmalate, # les oxalates, de préférence le diéthyloxalate, # les succinates; de préférence le dibutylsuccinate, # les butyrates, # les esters de l'alcool cétylique, # l'acide salicylique, # la triacétine, # les malonates, de préférence le diéthylmalonate, # la cutine, # l'huile de ricin (celle-ci étant particulièrement préférée), # et leurs mélanges. -9- Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que TA est sélectionné dans le groupe de produits suivants: # les tensioactifs anioniques, de préférence dans le sous-groupe des sels alcalins ou alcalinoterreux des acides gras, l'acide stéarique et/ou oléique étant préférés, # et/ou les tensioactifs non ioniques, de préférence dans le sous-groupe suivant: o les huiles polyoxyéthylénées de préférence l'huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée, o les copolymères polyoxyéthylène-polyoxypropylène, o les esters de sorbitan polyoxyéthylénés, o les dérivés de l'huile de ricin polyoxyéthylénés, o les stéarates, de préférence de calcium, de magnésium, d'aluminium ou de zinc, o les stéarylfumarates, de préférence de sodium, o le béhénate de glycérol, o et leurs mélanges. -10- Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisées en ce que les PA peu solubles sont choisis parmi au moins l'une des grandes variétés de substances actives suivantes : antiulcéreux, antidiabétiques, anticoagulants, antithrombiques, hypo-lipémiants, antiarythmiques, vasodilatateurs, antiangineux, antihypertenseurs, vasoprotecteurs, promoteurs de fécondité, inducteurs et inhibiteurs du travail utérin, contraceptifs, antibiotiques, antifongiques, antiviraux, anticancéreux, anti-inflammatoires, analgésiques, antiépileptiques, antiparkinsoniens, neuroleptiques, hypnotiques, anxiolytiques, psychostimulants, antimigraineux, antidépresseurs, antitussifs, antihistaminiques ou antiallergiques. -11- Microcapsules selon la revendication 10, caractérisées en ce que le (ou les) PA peu soluble (s) est (sont) choisi (s) les composés suivants : prazosine, acyclovir, nifedipine, naproxen, ibuprofen, ketoprofen, fenoprofen, indométhacine, diclofenac, sulpiride, terfenadine, carbamazepine, fluoxétine, alprazolam, famotidine, ganciclovir, spironolactone, acide acétylsalycilique, quinidine, morphine, amoxicilline, paracétamol, métoclo-pramide, vérapamil et leurs mélanges. -12- Médicament comprenant les microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 11. -13- Médicament selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'il est sous forme solide de préférence : comprimé, gélule ou poudre, ou sous forme liquide, de préférence : suspension aqueuse. -14- Utilisation de microcapsules : # constituées chacune par un c#ur comportant au moins un principe actif et par une pellicule d'enrobage appliquée sur le c#ur et régissant la libération prolongée du (ou des) PA, # dont le diamètre moyen est inférieur à 1000 microns, de préférence compris entre 800 et 50 microns et plus préférentiellement encore compris entre 600 et 100 microns, # dont la pellicule d'enrobage de chaque microcapsule contient les composants suivants : #-I-- au moins un polymère filmogène (PI) insoluble dans les liquides du tractus gastro-intestinal ; #-II-- au moins un polymère hydrosoluble (P2) ; #-III- au moins un plastifiant (PL) ; # -IV- et éventuellement au moins un agent tensioactif (TA) lubrifiant ; caractérisées en ce que : # leur pellicule d'enrobage représente au moins 4 % p/p sec, de préférence au moins 5% p/p sec de leur masse totale, et leur c#ur contient au moins un PA et au moins un agent solubilisant qui confère au c#ur dans lequel il est inclus des propriétés telles que le comportement du c#ur nu (non enrobé) dans un test de dissolution TD donné, est le suivant : libération de 80 % du PA en moins de deux heures, de préférence en moins d'une heure; pour fabriquer un médicament à base d'au moins un PA peu soluble et administrable par voie orale, avalable aisément et qui se libère in vivo de manière contrôlée, prolongée, et éventuellement retardée.