FR 2833843 A1 20030627 FR 0116702 A 20011221 COMPOSITION COMPRENANT DE LA BEFLOXATONE MARQUEE POUR UNE UTILISATION COMME AGENT D'IMAGERIE MEDICALE La présente invention a pour objet une composition comprenant de la béfloxatone marquée pour une utilisation comme agent d'imagerie médicale. Elle a également pour objet l'utilisation de béfloxatone marquée pour la fabrication d'un agent d'imagerie médicale destiné au diagnostic chez l'être humain d'états pathologiques ou non, liés à une modification de la distribution de la monoamine oxydase A (MAO-A), et plus particulièrement à des troubles neurologiques et/ou psychiatriques ; à des maladies neurodégéneratives chroniques (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, Chorée de Hungtington, sclérose amyotrophique latérale, etc. ) ; à une perte neuronale et/ou gliale liée à des maladies neurodégénératives aiguës (traumatisme crânien, ischémie cérébrale, etc. ) ; à des maladies psychiatriques (dépression, schizophrénie) ; ou encore à la consommation de tabac. La présente invention se rapporte enfin à une méthode non invasive de détermination de la distribution tissulaire de la monoamine oxydase A du corps humain. Les monoamines oxydases (MAO) sont impliquées dans un grand nombre de désordres neurologiques et psychiatriques du fait de leur rôle important dans le catabolisme des neurotransmetteurs. Ainsi, la monoamine oxydase est une enzyme membranaire localisée principalement sur la membrane externe des mitochondries des neurones, des cellules gliales et d'autres types cellulaires. Elle est présente au niveau cérébral et au niveau périphérique (coeur, foie, duodénum, etc. ). La MAO catalyse la désamination oxydative des neurotransmetteurs monoaminergiques et de certaines amines apportées par l'alimentation comme la tyramine. Deux formes de MAO, nommées MAO-A et MAO-B, ont été décrites et diffèrent par leur affinité pour certains substrats, leur spécificité vis-à-vis d'inhibiteurs et leur distribution cellulaire et tissulaire. La MAO-A désamine préférentiellement la sérotonine (5-HT), la noradrénaline (NA) et l'adrénaline et son activité est inhibée par de faibles concentrations de clorgyline. La MAO-B désamine préférentiellement la phényléthylamine et le benzylamine et son activité est inhibée par de faibles concentrations de déprenyl. La dopamine, l'octopamine et la tyramine sont catabolisées par la MAO-A et la MAO-B (Youdim, M. B. H. et Finberg, J. P. M. : Monoamine oxidase inhibitor antidepressants. In Psychopharmacology 2, Part 1 : Preclinical Psychopharmacology, ed. D. G. Grahame-Smith, pp. 35-70, Elsevier Science Publishers B. V., 1985 ; Strolin Benedetti, M. et Dostert, P. : Stereochemical aspects of MAO interactions : Reversible and selective inhibitors of monoamine oxidase. Trends Pharmacol Sci. 246-251, June 1985 ; Youdim, M. B. H., Finberg, J. P. M. et Tipton, K. F. : Monoamine oxidase. ln Catecholamines 1., Handbook of experimental Pharmacology, vol. 90, ed. by U. Trendelenburg and N. Weiner, pp. 119-192, Springer-Verlag, Berlin, 1988). Toutefois, cette spécificité est relative et la désamination d'un substrat donné par la MAO-A ou la MAO-B dépend aussi de la concentration relative de chaque forme de MAO, des concentrations en substrats et des valeurs des Km des enzymes des différents substrats. La répartition des deux formes d'enzyme varie suivant les organes. Les MAO-A et MAO-B constituent deux sous-unités codées par des gènes différents et de poids moléculaires respectivement de 59700 et 58800 Daltons, (Bach, A. W. J., Lan, N. C., Johnson, D. L., Abell, C. W., Bembenek, M. E., Kwan, S. W., Seeburg, P. H. and Shih, J. C. : cDNA cloning of human liver monoamine oxidase A et B : Molecular basis of differences in enzymatic properties. Proc. Natl. Acad. Sci. 85 : 4934-4938, 1988 ; Hsu, Y. P. P., Weyler, W., Chen, S., Sims, K. B., Rinehart, W. B., Utterback, M. C., Powell, J. F. et Breakefield, X. O. : Structural features of human monoamine oxidase A elucidated from cDNA and peptide sequences. J. Neurochem. 51 : 1321-1324, 1988 ; voir Lan, N. C., Chen, C. et Shih, J. C. : Expression of functional human monoamine oxidase A and B cDNAs in mammalian cells. J. Neurochem. 52 : 1652-1654,1989 ; Shih, 1991). L'homologie entre les séquences d'acides aminés des deux isoformes est de 70 %. Les études histochimiques, immunohistochimiques et autoradiographiques ont révélé que les deux formes de MAO ont une répartition régionale distincte. Dans le cerveau de rat, la MAO-A et la MAO-B sont largement distribuées dans les différentes régions. La répartition est hétérogène et les concentrations de MAO-A les plus élevées sont observées dans le locus coeruleus et le nucleus interpédonculaire alors que la MAO-B est concentrée dans la glande pinéale et le noyau du raphé dorsal. Au niveau périphérique la MAO-A prédomine dans l'intestin, et le placenta. La MAO-B est la seule forme retrouvée dans les plaquettes. La béfloxatone ou (5R) -5- (méthoxyméthyl) -3-[4-[ (3R) -4, 4, 4-trifluor-3- hydroxybutoxy]phényl]-2-oxazolidinone), décrite dans le brevet EP 0 424 244 est un inhibiteur sélectif, réversible et compétitif de la MAO-A dans le cerveau, le foie, le duodénum et le coeur chez le rat et chez l'homme in vitro (Curet, O., Damoiseau- Ovens, G., Sauvage C., Sontag N., Avenet, P., Depoortere H., Caille D., Bergis O. et Scatton, B. : Preclinical profile of befloxatone, a new reversible MAO-A inhibitor, J Affect. Disorders, 51,287-303, 1998). Ex vivo, l'administration orale de la béfloxatone induit une inhibition dose-dépendante, réversible et sélective de l'activité de la MAO-A chez le rat. L'utilisation de la [3H]béfloxatone dans le cadre d'étude de radioliaison in vitro sur coupes (radioautographie) et sur homogénat de cerveau de rat a permis de confirmer que la béfloxatone se lie sur la MAO-A de manière réversible et sélective. Chez le rat, la distribution de la liaison de la [3H]béfloxatone est étroitement corrélée avec la répartition cérébrale de la MAO-A. L'utilisation de la tomographie par émission de positons (TEP) pour l'étude la distribution et de la quantification de la liaison d'un ligand radioactif sur une enzyme ou un récepteur in vivo est bien connue. Il est aussi possible à l'aide de cette technique de caractériser les effets de doses thérapeutiques de composés agissant sur cette même cible. Actuellement, 3 traceurs de la MAO-A ont été développés. Deux ont une fixation irréversible : la C1C]clorgyline (Fowler, J. S., R. R. MacGregor, A. P. Wolf, C. D. Arnett, S. L. Dewey, D. Schlyer, D. R. Christman, J. Logan, M. Smith, H. Sachs, S. M. Aquilonius, P. Bjurling, C. Halldin, P. Hartvig, K. L. Leenders, H. Lundquist, L. Oreland, C.-G. Stalnacke and B. Langström, 1987, Mapping human brain monoamine oxidase A and B with 11C-labeled suicide inactivators and PET, Science 235,481) et la C1C]harmine (Bergström, M., G. Westerberg, T. Kihlberg and B. Langström, 1997, Synthesis of some 11C-labelled MAO-A inhibitors and their in vivo uptake kinetics in rhesus monkey brain, Nucl. Med. Biol. 24,381 ; Bergstrôm, M., G. Westerberg and B. Langström, 1997,"C-harmine as a tracer for monoamine oxidase A (MAO-A) : ln vitro and in vivo studies, Nucl. Med. Biol. 24,287). Il n'est donc pas possible de réaliser d'étude de compétition avec ces traceurs. De plus, l'harmine présente une certaine toxicité (des troubles hallucinatoires ont été décrits), et son métabolisme est extrêmement rapide. Le troisième, la C1C]brofaromine (Ametamey, S. M., H. -F. Beer, 1. Guenther, A. Antonini, K. L. Leenders, P. C. Waldmeier and P. A. Schubiger, 1996, Radiosynthesis of [HCjbrofaromine, a potential tracer for imaging monoamine oxidase A, Nucl. Med. Biol. 23,229), est un inhibiteur difficilement réversible de la MAO-A mais ne présente pas les caractéristiques pharmacologiques requises pour être un bon marqueur de la MAOA car, in vivo, sa fixation sur la MAO-A n'est pas déplaçable par d'autres inhibiteurs. Le but de la présente invention est de proposer un nouvel agent d'imagerie médicale capable de se lier de façon réversible et sélective à la monoamine oxydase de type A. Il a été trouvé par la demanderesse que la béfloxatone marquée présente ces qualités et que sa détection par les techniques de médecine nucléaire telle que la Tomographie par Emission de Positons (TEP) est particulièrement adaptée. L'invention a donc plus particulièrement pour objet une composition comprenant de la béfloxatone marquée pour une utilisation comme agent d'imagerie médicale. Le (s) composant (s) d'une telle composition, autre (s) que la befloxatone marquée, peuvent bien entendu être choisis parmi ceux connus de l'homme du métier en vue d'une telle utilisation en imagerie médicale. Elle a également pour objet l'utilisation de béfloxatone marquée pour la fabrication d'un agent d'imagerie médicale destiné au diagnostic chez l'être humain d'états pathologiques ou non, liés à une modification de la distribution de la MAO-A, et plus particulièrement à des troubles neurologiques et/ou psychiatriques ; à des maladies neurodégéneratives chroniques (maladie d'Alzheimer, maladie de Parkinson, Chorée de Hungtington, sclérose amyotrophique latérale, etc. ) ; à une perte neuronale et/ou gliale liée à des maladies neurodégénératives aiguës (traumatisme crânien, ischémie cérébrale, etc. ) ; à des maladies psychiatriques (dépression, schizophrénie) ; ou encore à la consommation de tabac. L'invention a encore pour objet une méthode non invasive de détermination de la distribution tissulaire de la monoamine oxydase A du corps humain dans une ou plusieurs régions choisies de l'organisme, comportant les étapes d'au moins une injection de béfloxatone marquée et d'au moins une détermination de la concentration de radioactivité par Tomographie par Emission de Positons de cette ou ces régions choisies ainsi que l'utilisation de la béfloxatone marquée pour déterminer la distribution tissulaire de la monoamine oxydase A du corps humain dans une ou plusieurs régions choisies de l'organisme. L'invention a enfin pour objet l'utilisation de la béfloxatone marquée pour la fabrication d'un agent d'imagerie médicale pour la détermination de la distribution tissulaire de la monoamine oxydase A du corps humain dans une ou plusieurs régions choisies de l'organisme. Parmi les avantages de l'utilisation de la béfloxatone marquée, on peut citer : - une réversibilité de la fixation cérébrale par compétition avec un autre inhibiteur de l'enzyme. Cela permet d'envisager la mesure du taux d'occupation de l'enzyme par des médicaments IMAO ; - une cinétique cérébrale rapide, permettant de réaliser un examen TEP relativement court, compatible pour une utilisation en routine clinique chez des patients ; et - une absence de métabolite plasmatique détectable dans le délai d'un examen TEP. L'agent d'imagerie médicale peut par exemple être adapté aux techniques de médecine nucléaire telle que la Tomographie par Emission de Positons (TEP). La Tomographie par Emission de Positons (TEP) est une technique atraumatique d'imagerie fonctionnelle. Cette technique permet de suivre l'évolution quantitative dans le temps et dans l'espace d'un traceur spécifique, marqué au préalable par un radio-isotope émetteur de positons et injecté chez un sujet vivant. Cette méthode permet d'obtenir des images tomographiques du cerveau représentant la concentration régionale du radio-isotope. Les études par TEP peuvent être couplées à des études par imagerie par résonance magnétique (IRM) qui permettent d'identifier les structures anatomiques cérébrales repérées sur les images fonctionnelles obtenues en TEP. Par"béfloxatone marquée", on entend selon la présente invention le composé béfloxatone ayant subi un marquage par un isotope. Ce marquage peut s'appliquer à toute position susceptible d'être marquée. En particulier, un marquage par radio-isotope émetteur de positon peut donner de la [11C]beftoxatone ou bien de la [18F]béftoxatone, qui peuvent respectivement être représentées par les formules (1) et (II) suivantes : et La béfloxatone peut ainsi par exemple être marquée au carbone-11 selon la méthode suivante. On utilise du [11C]phosgène et le précurseur (1) correspondant ( (R) -1méthoxy-3-[[4-[ (3R) -4, 4, 4-trifluoro-3-hyd roxybutoxy]phényl]ami no ]-2-propanol) se Ion le schéma suivant : nr "OCHs , oc3/\ OH ÚNOH CCOO OH j [Y''T T : : : -... 1 F3CO. F3CO : : : -'" 0 *=e1C ] ; CHzClz F3C R 0 CH2C12 F3C 0 0 * = Olci 250C C] BEFLOXATONE (1) (1) Le carbone-11 peut être produit, selon la réaction de transmutation nucléaire N (p, a)"C, sous forme de [C] méthane ( [C] CH) par irradiation d'un gaz-cible. La radiosynthèse du ["C] phosgène ( [CjCOCz) peut être réalisée selon le schéma suivant, d'après P. Landais & C. Crouzel, A new synthesis of carbon-11 labelled phosgene, Appl. Radiant sot 38 (4), 297-300 (1987) : [C] CH,- C] CC), C] COC), .. 315OC'" 3800C * sur pierre ponce La radiosynthèse du [11C]phosgène peut également être produite selon la voie de synthèse décrite dans Link J. M. et Krohn K. A., J. Label. Compds. Radiopharm., 40, 306-308 (1997). La befloxatone peut également être avantageusement marquée au fluor-18. La béfloxatone possède en effet au sein de sa structure chimique un groupement CF3 que l'on peut marquer par un émetteur de positons comme le fluor- 18 (T : 110 min). Le fluor-18 peut être produit soit sous la forme de fluor moléculaire [FJFz, généralement à basse activité spécifique (quelques mCi/umole), soit sous la forme d'ion fluorure [18F]F" de très haute activité spécifique (plusieurs Ci/umole). Dans le cas où le fluor-18 utilisé est de très haute activité spécifique, la radiochimie mise en oeuvre est celle de l'ion fluorure [F] F-, a savoir exclusivement des fluorations de type substitution nucléophile à l'aide, par exemple, du complexe K[18F]F-Kryptofix K222. En série aliphatique, ces substitutions nucléophiles sont généralement d'ordre 2 (SN2) et réalisées par déplacement de groupements halogénés (Br ou 1 le plus souvent) ou de sulfonates (mésylates, tosylates ou triflates). Le schéma suivant résume une voie de synthèse possible pour la préparation de la [F] Befloxatone et présente les différents précurseurs potentiels de marquage nécessaires. Outre les composés habituels halogénés (chloré, bromé et iodé) et sulfonates (mésylates, tosylates ou triflates), un autre précurseur de marquage potentiel, spécifique celui-ci à la structure de la befloxatone, est l'époxide. OCH3 -OCH3 fii\ i ;' Ra J : DNy a x. * a *==C8F] OH 2 N Y K [18F1F-K222 OH, O * = [18F] XY, 9'- 0 [18F] F x CI Br, t. OMs, OTs, OTf Solvant F (2) -OCHs chae, onnel F/BEFLOXATTONE /-'p\/tcfwahon mfcfo-onces , y. r zizi FRa F 0 On a en particulier constaté de manière surprenante et inattendue que la béfloxatone marquée notamment au carbone-11 présente un effet particulièrement intéressant chez l'homme (c'est à dire l'être humain) par rapport à l'animal (babouins déjà testés) : le métabolisme de la befloxatone marquée est très différent entre les deux espèces. Ainsi, après de premiers essais d'imagerie TEP chez des babouins laissant entrevoir une pénétration rapide intéressante de la befloxatone marquée dans le cerveau du babouin, on a malheureusement dû constater dans un second temps que le métabolisme de la befloxatone marquée au carbone-11 chez le babouin varie en fonction de la dose de befloxatone injectée. Le métabolisme (sous forme de différents métabolites) peut atteindre 80% de la dose injectée 30 minutes après l'administration. Le pourcentage de métabolisation de la befloxatone marquée peut être mesuré par des techniques de dosage des différents métabolites, par rapport à la befloxatone marquée injectée, bien connues de l'homme du métier sur des prélèvements sanguins, en particulier par la chromatographie liquide haute performance (HPLC) avec une détection au compteur gamma. De telles conditions de métabolisation rendaient très difficilement concevable par l'homme du métier une application en imagerie médicale chez l'homme, en particulier compte tenu des doses nécessaires de radiotraceur à injecter et donc des radiations ionisantes importantes auxquelles devrait être exposé un patient. Or, on a constaté de manière tout à fait surprenante que la béfloxatone marquée au carbone-11 est au contraire très lentement métabolisée chez l'homme. Son métabolisme se limite à moins de 3 % de la dose injectée 30 minutes après l'administration. Cet effet inattendu de différence de métabolisme se traduit par un résultat spectaculaire en termes d'imagerie médicale chez l'homme, avec une dose efficace de befloxatone marquée avantageusement faible à injecter au patient ce qui permet de limiter son exposition aux radiations ionisantes. En outre, si la question pouvait légitimement se poser chez le babouin, les images TEP obtenues chez l'homme sont avantageusement le reflet réel de la fixation de la befloxatone marquée et non d'éventuels métabolites. La béfloxatone marquée peut ainsi être avantageusement utilisée comme radiotraceur pour l'étude des sites MAO-A chez l'homme, en particulier par Tomographie par Emission de Positons (TEP). Cette étude TEP est menée in vivo après injection de la composition comprenant la béfloxatone marquée. On peut traiter les informations par ordinateur. L'étude de la distribution tissulaire du radiotraceur peut notamment être utile pour développer de nouveaux composés destinés au traitement des maladies liées à des perturbations métaboliques affectant les amines biogènes. Par exemple, il est possible de déterminer le taux d'occupation des sites MAO-A pour un médicament de type IMAO. Plusieurs posologies sont testées (dose unique, dose répétée). Plusieurs doses du médicament sont également testées. Chaque dose est testée sur un groupe de sujets selon une méthodologie TEP qui est par exemple : 1) le sujet est positionné sous la caméra, 2) la béfloxatone marquée est administrée par exemple par injection intraveineuse, 3) le médicament étudié est administré soit avant l'injection du traceur béfloxatone (étude de saturation) soit après injection du traceur béfloxatone (étude de compétition), 4) acquisition de scans par exemple sur 60 à 90 minutes, 5) prélèvements sanguins pour le comptage de la radioactivité de la béfloxatone marquée. Deux examens TEP sont réalisés par sujet. Le premier examen TEP, sans traitement, sert de référence. Le second examen TEP est réalisé à un temps approprié en fonction des objectifs de l'étude. La comparaison des deux examens TEP, chacun pondéré par un paramètre de la pharmacocinétique plasmatique de la béfloxatone marquée permet de déterminer le taux d'occupation des sites MAO-A en fonction de la dose de médicament administré. L'étude de la distribution tissulaire du radiotraceur peut également être utile comme outil de diagnostic de troubles liés à des anomalies de la MAO-A. Par exemple, la béfloxatone marquée est utilisée pour visualiser des variations de la distribution de la MAO-A. Au préalable la distribution de la MAO-A est établie chez les volontaires sains, par exemple par des études TEP. Puis, la distribution est examinée chez des patients pour visualiser une variation de la distribution de la MAO-A par rapport à celle établie chez les volontaires sains, et ainsi par exemple faciliter le diagnostic d'une pathologie ou encore suivre l'évolution de la pathologie. La dose de béfloxatone marquée administrée est calculée en fonction de la Dose Efficace. Par exemple, pour la [C] béfloxatone, la Dose Efficace est de 8, 96 uSv/MBq pour la femme et de 7, 06 uSv/MBq pour l'homme. Ce bilan dosimétrique a été obtenu par TEP, après administration unique par voie intraveineuse de [11C]béfloxatone chez trois volontaires sains. Le modèle utilisé pour le calcul de la Dose Efficace est celui proposé par le Medical Internal Radiation Dose (MIRD) Comité. L'homme du métier peut ainsi aisément déterminer la dose de béfloxatone marquée à administrer, pour un marquage donné, en particulier pour une étude de la distribution cérébrale en MAO-A. Différentes méthodes d'administration connues de l'homme du métier sont possibles, notamment l'injection intraveineuse. La béfloxatone marquée peut être formulée de différentes façons adaptées pour l'injection notamment, pour une injection intraveineuse, dans du sérum physiologique ou encore dans un mélange alcool/sérum physiologique, l'alcool étant en particulier l'éthanol, en particulier un mélange éthanol/sérum physiologique 10/90. Les exemples suivants sont destinés à illustrer la présente invention et ne peuvent être interprétés comme pouvant en limiter la portée. La Figure 1 représente un histogramme indiquant la concentration de C1C]befioxatone fixée dans différentes structures cérébrales chez l'Homme. Les valeurs sont celles du Tableau 1 à l'exemple 2. Exemple 1 : préparation de la [11Clbéfloxatone Le carbone-11 est produit par bombardement d'un gaz-cible constitué d'un mélange 95/5 d'azote/hydrogène. A la fin du bombardement, le gaz-cible est transféré vers une cellule blindée dans laquelle se fera la radiosynthèse de la [11C]béfloxatone. Le gaz-cible, une fois arrivé dans la cellule blindée dédiée à la radiosynthèse de la [11C]béfloxatone, est passé (1) à travers un tube vide en inox réfrigéré par un bain d'Argon liquide puis (2) à travers une garde en verre non-thermostatée remplie de P205, enfin (3) à travers un tube de cuivre contenant du Porapak z Q (Waters) et réfrigéré par un bain d'argon liquide sur lequel se piègera et s'accumulera le [11C]méthane. Les différents éléments présents dans la cellule blindée, tels que ceux précédemment cités, sont reliés entre eux par l'intermédiaire de tuyaux capillaires en téflon. Des électrovannes, commandées depuis l'extérieur de la cellule blindée, permettent d'isoler, lorsque cela s'avère nécessaire, l'une ou l'autre partie de l'installation. La radioactivité présente dans la cellule blindée est également mesurée tout au long de la radiosynthèse par des détecteurs (chambres d'ionisation), placés aux principaux points stratégiques de l'installation. Une irradiation d'une durée de 30 minutes avec un faisceau de protons d'intensité 30 microAmpères produit environ 1,2 Ci (ou 44,4 GBq) de [11C]méthane. La durée totale du transfert du gaz-cible vers la cellule blindée et du piégeage du [11C]méthane est de l'ordre de 5 minutes (après la fin de l'irradiation). Le ["C] méthane est désorbé du Porapak OQ par réchauffement du tube de cuivre le contenant dans un bain d'eau, entraîné par un courant d'hélium, passé à travers une garde en verre non-thermostatée remplie de PzOs et concentré sur un deuxième tube de cuivre réfrigéré par un bain d'argon liquide contenant du Porapak OQ (Waters). Le [11C]méthane ainsi concentré dans un volume d'hélium variant de 1 à 2 ml, est à nouveau désorbé du Porapak'Q par réchauffement du tube le contenant à l'air libre (température ambiante), par un faible courant d'hélium vers une cellule d'homogénéisation en verre contenant entre 3 et 10 ml de chlore. Le mélange ainsi formé de [11C]méthane/chlore est alors entraîné par un faible courant d'azote/oxygène 98/2 et passé au travers d'un tube en U en verre contenant 3 g de CuCi adsorbé sur de la pierre ponce, placé dans un four à 380 C. Le [11C]tétrachlorure de carbone ( [CJCC) formé, toujours entraîné par un faible courant d'azote/oxygène 98/2, est passé au travers d'un tube en U en verre contenant de la limaille de fer, placé dans un four à 315 C, pour conduire au [11C]phosgène ([11C]COCl2). A la sortie du four, l'excès de chlore est piégé sur une garde en verre contenant un mélange d'antimoine et de billes de verre. Le rendement en [11C]phosgène, corrigé de la décroissance du carbone-11 (ta : 20,4 minutes) et basé sur le [11C]méthane initialement piégé varie de 31 à 54%. La quantité ainsi produite de [11C]phosgène pour une irradiation du type précédemment défini et corrigé de la décroissance du carbone-11 (ramené à la fin de l'irradiation), est de l'ordre de 375 à 650 mCi (13,9-24, 0 GBq). Le [11C]phosgène ([11C]COCl2) formé est entraîné par un faible courant d'azote/oxygène 98/2 et condensé en 1-2 minutes à température ambiante dans un réacteur contenant une solution du précurseur de marquage (1,0-2, 0 mg, soit 3,1- 6,2 limoges) dans du CHC (250 IL). Le réacteur est isolé et laissé à température ambiante quelques dizaines de secondes. Le rendement de la réaction de cyclisation, non-corrigé de la décroissance du carbone-11, est quasi-quantitatif (95%). Le contenu du réacteur est ensuite dilué par un mélange CHzCtz/EtNH 98/2 et directement chargé sur colonne HPLC semi-préparative (Merck, Lichrosphere Sigo 7 lu, 10 x 250 mm, solvants : CH2Cl2/AcOEt : 70/30). La durée totale de la radiosynthèse, purification HPLC incluse, est de 18 à 20 minutes environ après la fin de l'irradiation, soit moins d'une période radioactive du carbone-11 (t : 20,4 minutes). Le rendement final en [11C]béfloxatone, corrigé de la décroissance du carbone-11 est basé sur le [C] méthane initialement piégé varie de 27 à 50%. La quantité ainsi produite de [11C]béfloxatone pour une irradiation du type précédemment défini et corrigé de la décroissance du carbone-11 (ramené à la fin de l'irradiation), est de l'ordre de 320 à 600 mCi (11,8-22, 2 GBq). Non corrigée de la décroissance du carbone-11, la quantité produite de [11C]béfloxatone est de l'ordre de 160 à 300 mCi (5,9-11, 1 GBq). La fraction collectée contenant la [11C]béfloxatone est concentrée sous vide à 40-60 C (bain d'eau). Le résidu est alors repris par 5 à 10 ml de sérum physiologique et mis en seringue (s). Alternativement, le résidu peut être repris par 5 à 10 ml d'un mélange éthanol/sérum physiologique 10/90 et mis en seringue (s). Exemple 2 : distribution tissulaire de la ["Clbéfloxatone chez l'Homme On utilise la [11C]béfloxatone telle que préparée à l'exemple 1, chez le sujet sain. 2.1 Distribution cérébrale chez l'homme Après administration intraveineuse de [11C]béfloxatone la pénétration du radiotraceur dans le cerveau est rapide. La [11C]béfloxatone s'accumule dans les structures cérébrales, atteignant un maximum de fixation environ 10 minutes après l'injection. L'élimination cérébrale du traceur est lente. Les images tomographiques obtenues après administration de [11C]béfloxatone révèlent une distribution hétérogène de la radioactivité dans les différentes structures cérébrales. Ces images, obtenues 30 minutes après l'administration de la [11C]béfloxatone, montrent que la distribution de la [11C]béfloxatone dans le cerveau est compatible avec celle de la MAO-A (Saura, J., R. Kettler, M. Da Prada and J. G. Richards, 1992, Quantitative enzyme radioautography with 3H-Ro41-1049 and 3H-R019-6327 in vitro : Localization and abundance of MAO-A and MAO-B in rat CNS, peripheral organs and human brain, J. Neurosci. 12,1977). Le thalamus est la structure cérébrale qui présente la fixation la plus importante. Une fixation importante est également retrouvée dans le putamen et dans les structures corticales. La fixation la plus faible est obtenue dans le cervelet (voir le Tableau 1 et la Figure 1). Les noyaux du tronc cérébral (comprenant le système réticulé et le locus coeruleus) sont également visibles sur les images. 2.2 Distribution dans les organes périphériques chez l'Homme La distribution de la p1C]béfloxatone dans les différents organes périphériques a été obtenue par balayage du corps entier par la caméra TEP après injection du traceur en bolus. La (11C]béfloxatone est distribuée rapidement dans l'organisme après injection par voie intraveineuse. La concentration de la radioactivité dans les principaux organes périphériques atteint un maximum aux alentours de 30 minutes après l'injection (voir Tableau 2). A ce temps, la concentration maximum est obtenue dans les reins (1,77 0, 009 % ID/100ml). Puis la radioactivité est éliminée relativement lentement (voir Tableau 2, les valeurs obtenues à 2 heures). Dans le foie, la cinétique du traceur est différente puisque l'accumulation est continue pendant les 2 heures de l'examen (voir Tableau 2). Dans la vessie, l'accumulation de la radioactivité n'a pas été mis en évidence pendant les 2 heures de l'examen. 2.3 Tableaux de résultats Dans le Tableau 1 suivant, la concentration de radioactivité dans chaque structure cérébrale est exprimée en pourcentage de la dose injectée par 100 ml de tissu (%DI/100ml). Le Volume de Distribution de chaque région (VD ; exprimé en ml/g) est calculé selon la méthode développée par Frey, K. A., V. A. Holthoff, R. A. Koeppe, D. M. Jewett, M. R. Kilbourn and D. E. Kuhl, 1991, Parametric in vivo imaging of benzodiazepine receptor distribution in human brain, Ann. Neurol. 30,663. en utilisant la cinétique de la [11C]béfloxatone plasmatique obtenue par prélèvements de sang artériel. Les données représentent la moyenne et l'écart-type des examens. Les valeurs de ce Tableau 1 sont illustrées par l'histogramme de la Figure 1. Tableau 1 : Tableau 1 : fixation de la [11C]béfloxatone dans différentes structures cérébrales chez l'Homme Concentrations Volume de Distribution régionales Ecart-type Ecart-type (%Dl/100ml) (n=7) THALAMUS 0,36 0,056 19,10 3,17 PUTAMEN 0,31 0,063 14,22 2,33 CORTEX OCCIPITAL 0, 29 0, 066 12, 50 3,23 OCOPiTAL CORTEX 0, 28 0, 030 14, 97 4,39 TEMPORAL CORTEX FRONTAL 0,27 0,046 11,59 3, 51 NOYAU CAUDE 0, 26 0,028 14,16 1, 70 CERVELET 0, 21 0, 038 7, 38 1, 03 Dans le Tableau 2 suivant, les résultats (exprimés en % DI/100ml) de tissu et représentent la moyenne et l'écart-type de 3 examens. Tableau 2 : concentration de la radioactivité dans les principaux organes périphériques chez l'Homme obtenus à deux temps après injection par voie intraveineuse de r11Clbéfioxatone A 30 MIN A 2 HEURES ECART TYPE ECART TYPE (%Dl/100ml) (%Dl/100ml) POUMON 0,63 0,112 0,24 0,032 THYROIDE 0,78 0,114 0,30 0,068 REIN 1,77 0,009 1,08 0,047 VESSIE 0,32 0,037 0,34 0, 081 CCEUR 0,69 0, 011 0, 56 0,030 FOIE 0,81 0,286 1,16 0,280 Revendications 1. Composition comprenant de la béfloxatone marquée pour une utilisation comme agent d'imagerie médicale. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la béfloxatone marquée est choisie parmi la [C] béfloxatone ou la [F] béf ! oxatone. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la béfloxatone marquée est choisie parmi ou bien 4. Utilisation de la béfloxatone marquée pour l'imagerie médicale. 5. Utilisation de la béfloxatone marquée pour l'imagerie médicale par Tomographie par Emission de Positons. 6. Utilisation de la béfloxatone marquée pour la fabrication d'un agent d'imagerie médicale destiné au diagnostic chez l'être humain d'états pathologiques ou non, liés à une modification de la distribution de la MAO-A. 7. Utilisation de la béfloxatone marquée pour la fabrication d'un agent d'imagerie médicale destiné au diagnostic chez l'être humain d'états pathologiques ou non, liés à des troubles neurologiques et/ou psychiatriques ; à des maladies neurodégéneratives chroniques ; à une perte neuronale et/ou gliale liée à des maladies neurodégénératives aiguës ; à des maladies psychiatriques ; ou encore à la consommation de tabac. 8. Utilisation de la béfloxatone marquée pour la fabrication d'un agent d'imagerie médicale destiné au diagnostic chez l'être humain de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Chorée de Hungtington ou la sclérose amyotrophique latérale. 9. Utilisation de la béfloxatone marquée pour la fabrication d'un agent d'imagerie médicale destiné au diagnostic chez l'être humain d'un traumatisme crânien ou d'une ischémie cérébrale. 10. Utilisation de la béfloxatone marquée pour la fabrication d'un agent d'imagerie médicale destiné au diagnostic chez l'être humain de la dépression ou de la schizophrénie. 11. Utilisation de la béfloxatone marquée pour la fabrication d'un agent d'imagerie médicale pour la détermination de la distribution tissulaire de la monoamine oxydase A du corps humain dans une ou plusieurs régions choisies de l'organisme. 12. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 4 à 11, caractérisée en ce que la béfloxatone marquée est choisie parmi la [C] béfloxatone ou la [F] béfloxatone. 13. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 4 à 12 caractérisée en ce que la béfloxatone marquée est choisie parmi ou bien