FR 2821360 A1 20020830 FR 0102630 A 20010227 Procédé de préparation de polyesters avec des fonctions acides libres intracaténaires Les polymères biodégradables sont de plus en plus populaires et trouvent des applications dans des domaines très divers et en particulier l'agroalimentaire et la pharmacie. Dans le domaine pharmaceutique, l'emploi de polymères est devenu courant pour des applications chirurgicales (sutures et agrafes résorbables) et l'élaboration de formes galéniques à libération prolongée. Parmi tous ces polymères, les plus courants résultent de la polymérisation par ouverture de cycle, d'esters cycliques d'hydroxyacides tels que les glycolides, lactides ou L-lactides. Ces polymérisations sont effectuées avec ces esters cycliques, initiées généralement par un hydroxyle (hydroxyacide lactique ou glycolique) et catalysées par des composés aussi variés que des sels d'étain (éthylhexanoate ou octoate) (WO 91/16368), des composés à base de métaux (isopropylate d'aluminium, dérivés d'étain, de zinc,...) (Macromol. Chem. Phys., C 35,379 (1995) ; S. Penczek et Coll., Macromol. Chem. Phys., 198,1973 (1997) ; Xin-De Feng & Yan Jia, Macromol. Symp., 118,625 (1997) ; T. M. Ovitt & coll., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 4072). L'usage de tels polymères est devenu important pour"fixer"des principes actifs et en réguler la libération prolongée dans l'organisme. Un tel mécanisme est particulièrement applicable avec des substances médicamenteuses à haute activité et, dans cette série, les peptides constituent une famille de choix. L'association d'un peptide et d'un polymère peut être effectuée soit par un phénomène "mécanique"comme la coacervation par exemple, soit par un mécanisme de liaison ionique, particulièrement favorable si le peptide comporte des groupements aminés salifiables. C'est pour augmenter ce potentiel de liaisons qu'on s'est intéressé à l'augmentation des fonctions acides dans une même chaîne polymérique. En effet, un polymère ou copolymère à base de lactide ou de glycolide et initié à partir d'un alcool, ne comporte pas de fonction acide sur la chaîne. D'où la nécessité d'une fonction acide sur l'initiateur de polymérisation pour retrouver une fonction acide sur le polymère. C'est ainsi que des (poly) hydroxy (poly) acides tels que l'acide tartrique, l'acide malique et l'acide citrique ont pu être utilisés en tant qu'initiateur de chaînes pour augmenter le nombre de groupements carboxyliques sur la même chaîne (US 6111 033). Cependant l'emploi d'un hydroxyacide comme initiateur de polymérisation, présente parfois un inconvénient quant à la reproductibilité du polymère obtenu : en effet, à côté du mécanisme de polymérisation qui s'effectue à partir de la fonction alcool (initiale ou générée par l'ouverture du cycle), il se produit souvent un phénomène de transestérification entre la chaîne polyester formée et la fonction acide de l'initiateur. Ainsi, il n'est pas évident de conserver, dans un polymère initié par exemple à l'acide tartrique, des fonctions acides libres au milieu (approximativement) de la chaîne polymère car, par transestérification, ces fonctions sont substituées et les acidités libres se trouvent rejetées en bout de chaîne. De plus, dans le cas de l'acide tartrique, il peut se produire un phénomène de dégradation de l'acide dans les conditions de polymérisation : par chauffage en milieu acide, l'acide tartrique se déshydrate en générant de l'eau et l'acide cetosuccinique qui se décarboxyle à son tour en acide pyruvique. L'eau générée peut ouvrir un ester cyclique et générer ainsi un initiateur"parasite". La présente invention propose donc une technique qui permet d'obtenir des polymères avec des fonctions acides libres intracaténaires (c'est à dire des fonctions acides libres le long de la chaîne et approximativement en milieu de chaîne). L'invention a donc pour objet un procédé de préparation de polyesters contenant plusieurs fonctions acides libres disposées en milieu de chaîne, par polymérisation par ouverture de cycle en présence d'un initiateur de chaîne : le diester benzylique de l'acide tartrique dont le radical phényle est éventuellement substitué. Les fonctions acides de ce (poly) hydroxy (poly) acide sont protégées et stables dans le milieu réactionnel considéré. Le radical phényle peut être substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents choisis parmi : nitro, alkoxy. Le groupe protecteur est choisi de préférence pour être éliminé en hydrolyse neutre. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que le polyester est à base de l'un des composés suivants : acide L-lactique, acide D-lactique, acide DL-lactique, e-caprolactone, p-dioxanone, acide e-caproïque, oxalate d'alkylène, oxalate de cycloalkylène, succinate d'alkylène, ss-hydroxybutyrate, carbonate de triméthylène substitué ou non substitué, 1, 5-dioxepan- 2-one, 1, 4-dioxepan-2-one, glycolide, acide glycolique, L-lactide, D-lactide, DL-lactide, méso-lactide ; et tous les isomères optiquement actifs, les racémates ou copolymères de ces derniers. L'invention a plus particulièrement pour objet également un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que le polyester est à base de l'un des composés suivants : acide L-lactique, acide D-lactique, acide DL-lactique, e-caprolactone, p-dioxanone, acide E-caproïque, carbonate de triméthylène substitué ou non substitué, glycolide, acide glycolique, L-lactide, D-lactide, DL-lactide, méso-lactide ; et tous les isomères optiquement actifs, les racémates ou copolymères de ces derniers. De préférence, le polyester est à base de l'un des composés suivants : acide L-lactique, acide D-lactique, acide DL-lactique, glycolide, acide glycolique, L-lactide, D-lactide, DL-lactide, méso-lactide ; et tous les isomères optiquement actifs, les racémates ou copolymères de ces derniers. Le procédé de préparation selon l'invention comprend donc les étapes suivantes : - préparation d'un polyester par polymérisation par ouverture de cycle en présence d'un initiateur de chaîne : le diester benzylique de l'acide tartrique ; le procédé de polymérisation par ouverture de cycle est mis en oeuvre selon les techniques connues de l'homme de l'art (J. Am. Chem. Soc., 2000, 122, 1552 ; Polymer International 45, (1998) 60). - déprotection des fonctions carboxy : les fonctions acides du (poly) hydroxy (poly) acide sont bien évidemment protégées par des groupements éliminables par un mécanisme permettant de conserver intactes les autres fonctions esters de la chaîne polymérique. On peut ainsi générer un polymère qui, après déprotection, aura des fonctions acides libres intracaténaires. La réaction de déprotection mise en oeuvre fait partie des méthodes de déprotection classiques connues de l'homme de l'art. Dans le cas de l'utilisation du diester benzylique de l'acide tartrique, la déprotection peut être effectuée selon les techniques de débenzylation bien connues telles que l'hydrogénation catalytique réalisée à l'hydrogène ou par des techniques de transfert d'hydrogène conservant l'intégrité du polymère. Si nécessaire, le polyester ainsi obtenu peut être purifié par les méthodes de purification classique connues de l'homme de l'art. De manière très préférentielle, l'invention a pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que l'initiateur de chaîne est le diester benzylique de l'acide tartrique. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés dans la présente demande, ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient l'invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets et toutes autres références mentionnées dans la présente demande, sont incorporées par référence. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. PARTIE EXPÉRIMENTALE : Préparation d'un copolymère 73/27 L-Lactide coglycolide Etape 1 : polymérisation Sous atmosphère inerte, mL g de L-lactide, mG g de glycolide et du tartrate de benzyle (DBT) sont pesés puis homogénéisés au Turbula (environ pendant 5 minutes) avant d'être chargés dans le réacteur sous flux d'azote. 1,3 ml du catalyseur de polymérisation : éthyl hexanoate de Sn (II) (0,2 M dans le toluène) est ajouté et le réacteur est mis sous vide (P L'agitation de 25 t/min est maintenue pendant un temps C (en heure). Le polymère obtenu (PLGT (benzyl)) est purifié par mise sous vide (P Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 1 ci-dessous. Etape 2 : déprotection 135 mg du polymère préparé à l'étape 1 et 700 ml d'acétone sont dissous sous agitation magnétique à température ambiante environ une heure. La solution obtenue est introduite dans un hydrogénateur puis le catalyseur d'hydrogénation (17 g de PdlC à 10 % (50 % humide)) est introduit. Le réacteur est mis sous vide à température ambiante puis le vide est cassé à l'azote. Trois cycles de pression/décompression à l'hydrogène (P = 8 bar) sont effectués. L'ensemble est maintenu sous agitation à 50 C et la pression est régulée à 8 bar pendant 3 heures. Un contrôle RMN est effectué pour mesurer le taux résiduel du groupement protecteur. Lorsque le taux résiduel est inférieur à 0,1 %, la suspension est filtrée sur lit d'agent d'aide à la filtration (tclarcel, cellulose,...). Etape 3 : purification Le polyester obtenu est purifié par voie solvant. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 2 ci-dessous. Tableau 1 : Exemple Initiateur B C % (mole) (2) ( C) (heure) 1 400 acide tartrique 200 2 1,00 % soit 4,45 g 2 175 DBT 200 2 2,00 % soit 8,63 g 3 175 DBT 200 2 3,00 % soit 12,90 g 4 175 DBT 200 2 1, 75 % soit 7,50 g 5 400 DBT 200 0,75 1,40 % soit 13,80 g 6 400 DBT 200 3 1,40 % soit 13, 80 g 7 175 DBT 160 3 1,40 % soit 6, 00 g 8 175 DBT 140 3 1,60 % soit 6,90 g 9 175 DBT 125 3,25 1,45 % soit 6,25 g 10 1000 DBT 125 3,25 1,45 % soit 35,6 g 11 1000 DBT 125 3,5 2,3 % soit 56,9 g 12 1000 DBT 125 3,5 2,8 % soit 69,6 g (1) pour une charge de 175 g : ML = 135,6 g et mG = 39,4 g ; pour une charge de 400 g : mL = 310 g et mG = 90 g ; pour une charge de 1000 g : mL = 775 g et mG = 225 g. (2) pourcentage par rapport aux monomères Tableau 2 : Acide tartrique tartique Exemple MW (% (molaire)(4) 1 38700 0, 1 0, 15 2 16500 0, 6 0, 15 3 12000 0, 85 0, 34 4 15500 0, 3 0, 05 5 20500 0, 5 0, 10 6 16000 0, 1 0, 05 7 23000 0, 85 0, 10 8 15800 0, 61 0, 07 9 213000, 670, 00 10 251000, 700, 00 11 16800 1, 10 0, 00 12 13333 1, 40 0, 00 (3) teneur en acide tartrique libre (4) teneur en acide tartrique dont au moins une fonction a subi une transestérification. Avec l'usage d'un initiateur tel que le diester benzylique de l'acide tartrique (DBT), nous constatons l'accélération du phénomène de polymérisation : lors d'une polymérisation initiée à l'acide tartrique, la réaction démarre réellement après un certain temps de chauffage qui peut aller jusqu'à 30 minutes au delà de 160-180 C, temps pendant lequel il peut se produire les phénomènes de dégradation mentionnés plus avant. Avec le diester benzylique de l'acide tartrique, la réaction démarre instantanément à une température inférieure ou égale à 125 C et est pratiquement terminée en 210 minutes. Ce phénomène est un avantage certain pour éviter les dégradations thermiques susceptibles d'intervenir lors de chauffages prolongés. Il faut noter qu'un chauffage prolongée à haute température (160-180 C) provoque des phénomènes de transestérification y compris avec un initiateur tel que le DBT comme cela est illustré dans le tableau 3 ci-dessous pour une charge de 1000 g. Tableau 3 : Exemple Initiateur B C MW Acide Ester % (mole) ( C) (heure) tartrique tartique 10 1, 45% 125 3,255 25100 0,70 0,00 soit 35,6 g 10a 1, 45 % 200 1 26000 0,57 0,10 soit 35,6 g 10b 1, 45 % 200 2 22800 0,42 0,14 soit 35,6 g 10c 1, 45 % 200 3 21600 0,31 0,13 soit 35, 6 g 11 2, 3 % soit 125 3,5 16800 1,10 0,00 56, 9 g 11a 2, 3 % soit 160 1 18 300 / / 56, 9 g llb 2, 3 % soit 180 1 18 000 0,9 0,12 56, 9g 11c 2, 3 % soit 200 1 18 500 0,67 0,18 56,9 g REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de polyesters contenant plusieurs fonctions acides libres disposées en milieu de chaîne, par polymérisation par ouverture de cycle en présence d'un initiateur de chaîne : le diester benzylique de l'acide tartrique dont le radical phényle est éventuellement substitué. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polyester est à base de l'un des composés suivants : acide L-lactique, acide D-lactique, acide DL-lactique, e-caprolactone, p-dioxanone, acide e-caproïque, oxalate d'alkylène, oxalate de cycloalkylène, succinate d'alkylène, ss-hydroxybutyrate, carbonate de triméthylène substitué ou non substitué, 1, 5-dioxepan-2-one, 1, 4-dioxepan-2-one, glycolide, acide glycolique, L-lactide, D-lactide, DL-lactide, méso-lactide ; et tous les isomères optiquement actifs, les racémates ou copolymères de ces derniers. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le polyester est à base de l'un des composés suivants : acide L-lactique, acide D-lactique, acide DL-lactique, e-caprolactone, p-dioxanone, acide e-caproïque, carbonate de triméthylène substitué ou non substitué, glycolide, acide glycolique, L-lactide, D-lactide, DL-lactide, méso-lactide ; et tous les isomères optiquement actifs, les racémates ou copolymères de ces derniers. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le polyester est à base de l'un des composés suivants : acide L-lactique, acide D-lactique, acide DL-lactique, glycolide, acide glycolique, L-lactide, D-lactide, DL-lactide, méso-lactide ; et tous les isomères optiquement actifs, les racémates ou copolymères de ces derniers. 5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'initiateur de chaîne est le diester benzylique de l'acide tartrique. 6. Procédé selon l'une des revendications précédentes et comprenant : - la préparation d'un polyester par polymérisation par ouverture de cycle en présence de l'initiateur de chaîne ; - la déprotection des fonctions carboxy de l'initiateur de chaînes.