FR 2833010 A1 20030606 FR 0115684 A 20011205 "Propanolaminométhyltétralines, leur préparation et compositic pharmaceutiques en contenant" La présente invention concerne de nouvelles phénoxypropanolamines, les compositic pharmaceutiques les contenant, un procédé pour leur préparation et des intermédiai1 dans ce procédé. W099/51564 décrit des dérivés de propanolamine ayant une activité agoniste vis-à- des récepteurs bêta-3 adrénergiques et étant susceptibles d'être utilisés dans traitement de nombreuses maladies telles que l'ulcère, la pancréatite, l'obési l'incontinence urinaire et la pollakiurie. EP 0 375 560 décrit des aryloxypropanolaminotétralines ayant également une acth vis-à-vis des des récepteurs bêta-3 adrénergiques mais exerçant un effet antagoniste ces récepteurs. Il a été maintenant trouvé que certaines phénoxypropanolaminotétralines ayant l structure proche des composés décrits dans EP 0 375 560 possèdent une activ agoniste vis-à-vis des récepteurs bêta-3 adrénergiques. Ainsi, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, c phénoxypropanolamines de formule générale (1) dans laquelle A est un groupe de formule (a) ou (b) où R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe-S (0) z (C ;-C4)/ où z est 0, l, ou 2, un groupe-NHS02 (CI-C4) Alk,-SO2NH (CI-C4) Alk,-NHS02- C4) Alk-phényle ou -NHS02phényle, ledit phényle pouvant porter un atome d'halogè un groupe (CI-C4) Alk ou un groupe (CI-C4) alcoxy ; RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C4) Alk,-CO (CI-C4) Alk, (CI-C4) Alk-phényle ou-CO-phényle, ledit phényle pouvant porter un atome d'halogène ou un groupe (CI-C4) alcoxy ; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe -SO2(C1-C4)Alk, -SO2-(C1-C4) Alkphényle ou -S02~phényle ; X complète un cycle de 5 à 8 atomes saturé ou insaturé, pouvant porter un ou deux groupes (CI-C4) Alk et/ou un ou deux groupes carbonyles ; R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C)-C6) Alk, hydroxy, (CI-C6) alcoxy,-COR4 ou-YCH2COR4 où Y représente 0 ou CH2 et R4 représente un groupe hydroxy, (CI-C4) alcoxy ou-NRR dans lequel R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; un groupe (CI-C4) Alk ; aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un groupe R7, aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitués par un groupe R7 ; ou bien Rs et R, avec l'atome d'azote qui les porte, forment un cycle de 5 à 7 atomes, saturé ou insaturé ; et R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, (Ci- C4) Alk, (C1-C4)alkoxy,-NH(C1-C4) Alk ou-N (Ci-C4) Alk2 ; et leurs sels ou solvates. Dans la présente description les termes (CI-C4) Alk et (CI-C6) Alk désignent des radicaux monovalents d'un hydrocarbure à chaîne saturée droite ou ramifiée. Les groupes aryles ou hétéroaryles comprennent notamment le phényle, le naphtyl et le pyridyle. Les groupes aralkyles ou hétéroaralkyles comprennent notamment le benzyle, le naphtylméthyle et le pyridylméthyle. Les cycles de 5 à 7 atomes, saturés ou insaturés, comprennent notamment la pyrrolidine, la pipéridine, la morpholine et la thiomorpholine. Des composés préférés sont ceux où A est un groupe de formule (a). D'autres composés préférés sont ceux où R est un groupe -NHS02 (C1-C4) Alk. D'autres composés préférés sont ceux où R) est un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C4) Alk-phényle. D'autres composés préférés sont ceux où R3 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou (CI-C6) alcoxy. Les sels des composés de formule (1) selon la présente invention comprennent aussi bien les sels d'addition à des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le citrate, le maléate, le tartrate, le fumarate, le gluconate, le méthanesulfonate, le 2-naphtalènesulfonate, etc., que les sels d'addition qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I) tels que le picrate, l'oxalate ou les sels d'addition à des acides optiquement actifs, par exemple les acides camphosulfoniques et les acides mandéliques ou mandéliques substitués. De plus, lorsque les composés de formule (I) possèdent un groupe carboxy libre les sels comprennent aussi les sels de bases minérales, de préférence celles avec des métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium, ou de bases organiques. Les stéréoisomères optiquement purs, ainsi que les mélanges d'isomères des composés de formule (1), dus aux carbones asymétriques, dans une proportion quelconque, sont partie de la présente invention. Des composés de formule (1) préférés sont les composés où la configuration du carbone de la propanolamine portant le groupe OH est (S). D'autres composés préférés sont les composés où la tétraline est rattachée au groupe amino en position bêta. Les composés de formule (1) peuvent être préparés en traitant un composé de formule (II)-. dans laquelle A est tel qu'indiqué ci-dessus, avec une amine de formule (III) où R3 est tel que défini ci-dessus et éventuellement en transformant le composé de formule (1) ainsi obtenu en un de ses sels. Plus particulièrement, la réaction entre les composés de formule (II) et (III) est réalisée dans un solvant organique, tel qu'un alcool inférieur comme le méthanol, l'éthanol et le propan-2-ol ; le diméthylsulfoxyde (DMSO) ; un éther linéaire ou cyclique ; un amide comme le diméthylformamide (DMF) ou le diméthylacétamide ; en utilisant préférablement des quantités au moins équimoléculaires des réactifs. La température de la réaction est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi. Lorsque Ri représente l'hydrogène, il est préférable de protéger le groupe fonctionnel par un groupe protecteur afin d'éviter des condensations non souhaitées et de faciliter la condensation souhaitée. Comme groupes protecteurs, on peut utiliser les groupes protecteurs usuels pour le groupe hydroxy tels que par exemple le méthoxyéthoxyméthyle (MEM), le triméthylsilyléthoxyméthyle (SEM) ou le benzyle, selon les techniques bien connues. De la même façon, les autres groupes sensibles éventuellement présents peuvent être protégés selon les méthodes bien connues. Les composés de formule (II) sont des composés connus en littérature ou bien ils peuvent être préparés par des procédés analogues aux procédés décrits dans la littérature. Les composés de formule (III) où R3 est un groupe- (CH2) 2COR4 (R4 étant tel que défini dans la formule 1), ainsi que leurs sels, sont nouveaux et constituent un autre objet de la présente invention. Ces composés, ayant la formule (III') ci dessous, peuvent être préparés selon le schéma 1 suivant : SCHEMA 1 où R4 est tel que défini dans la formule I, Po est un groupe protecteur et la ligne pointillée représente une liaison double éventuelle. Comme groupes protecteurs P , on peut utiliser les groupes protecteurs usuels pour les amines tels que par exemple le tert-butoxycarbonyle, l'acétyle, le benzyloxycarbonyle. Le clivage de ces groupes protecteurs est effectué selon les méthodes habituelles décrites pour le groupe protecteur choisi ; dans le cas du tert-butoxycarbonyle par exemple, le clivage est normalement effectué par hydrolyse acide. L'activité des composés de la présente invention vis-à-vis de l'activité bêta-3 a été mise en évidence à l'aide d'essais in vitro sur le colon humain selon la méthode décrite et dans T. Croci et al, Br. J. Pharmacol., 1997,122 : 139P, par L. Manara et al., Gut, 2000, 47 : 337-342 et dans EP-B-436435. Plus particulièrement, on a constaté que les composés de formule (1) sont beaucoup plus actifs sur le côlon isolé que sur l'oreillette et sur la trachée. Ces propriétés surprenantes des composés de formule (1) permettent d'envisager leur utilisation comme médicaments à action bêta-3 agoniste. De plus, les composés de formule (1) sont peu toxiques ; notamment, leur toxicité aigüe est compatible avec leur utilisation comme médicaments pour le traitement de maladies dans lesquelles les composés ayant une affinité pour le récepteur bêta-3, notamment les bêta-3 agonistes, trouvent leur application. De telles maladies sont décrites en littérature. Les composés de formule (1), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent donc par exemple être indiqués dans le traitement des maladies gastrointestinales telles que les maladies inflammatoires de l'intestin comme le syndrome du colon irritable (IBD), comme modulateurs de la motricité intestinale, comme lipolytiques, agents anti-obésité, anti-diabétiques, psychotropes, anti-glaucomateux, cicatrisants, anti-dépresseurs, comme inhibiteur des contractions utérines, comme tocolytiques pour prévenir ou retarder les accouchement précoces, pour le traitement et/ou la prophylaxie de la dysménorrhée. En outre les composés de formule (I) peuvent être utilisés dans le traitement de certaines maladies du système nerveux central, telle que par exemple la dépression, ainsi que de certains troubles du système urinaire tel que l'incontinence urinaire. L'utilisation des composés de formule (I) ci-dessus, ainsi que celle de leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments ci-dessus, constitue un aspect ultérieur de la présente invention. Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères qui nécessitent un tel traitement une quantité efficace d'un composé de formule (1) ou d'un de ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (1) ci-dessus et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 20 mg par kg de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 10 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 mg à 1500 mg par jour, notamment de 2,5 à 500 mg selon l'âge du sujet à traiter, le type de traitement, prophylactique ou curatif, et la gravité de l'affection. Les composés de formule (1) sont généralement administrés en unité de dosage de 0,1 à 500 mg, de préférence de 0,5 à 100 mg de principe actif, une à cinq fois par jour. Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (1) cidessus ou un de ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule (1) ci-dessus, leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains, pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration locale et les formes d'administration rectale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration locale, on mélange le principe actif dans un excipient pour la préparation de crèmes ou onguents ou on le dissout dans un véhicule pour l'administration intraoculaire, par exemple sous forme de collyre. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode de traitement des pathologies qui sont améliorées par une action bêta-3-agoniste, qui comprend administrer un composé de formule (1) ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (1) notamment les composés (1) marquées par un isotope, peuvent aussi être utilisés comme outils de laboratoire dans des essais biochimiques. Les composés de formule (1) se lient au récepteur bêta-3-adrénergique. On peut donc utiliser ces composés dans un essai ordinaire de liaison ("binding"), dans lequel on emploie un tissu organique où ce récepteur est particulièrement abondant, et on mesure la quantité de composé (1) déplacé par un composé test, pour évaluer l'affinité dudit composé vis-à-vis des sites de liaison de ce récepteur particulier. Un autre objet spécifique de la présente invention est donc un réactif utilisable dans les essais biochimiques, qui comprend au moins un composé de formule (1) convenablement marqué. Les exemples qui suivent illustrent mieux l'invention. Exemple 1 N- [2-hydroxy-5- ( (2S)-2-hydroxy-3- (1, 2,3, 4-tétrahydronaphthalen-2-yl- méthylamino)-propoxy)-phényl] méthanesulfonamide (la). N- [2- (benzyloxy)-5- ( (2S)-2-hydroxy-3- (1, 2, 3, 4-tétrahydrona ph thalen- 2-ylméthylamino)-propoxy)-phényl) méthanesulfonamide. On chauffe au reflux un mélange de 770 mg de 4-benzyloxy-3- (N-tert-butoxycarbonylN-méthylsulfbnyl-amino)-l- ( (2S) 2, 3-époxypropoxy)-benzène (1, 71 mmole) et 300 mg (1. 8 mmoles) de 1, 2, 3, 4-tétrahydronaphthalen-2-ylméthylamino, obtenu comme décrit dans EP436435B1, dans 20 ml d'éthanol absolu pendant 16 heures. On refroidit le mélange, on y ajoute 3 ml une solution d'éthanol saturée en acide chlorhydrique et on chauffe à 50 C pendant 5 heures. On évapore le solvant et on reprend avec un mélange de 50 ml d'une solution saturée en bicarbonate de sodium et 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en NaCl. On sèche la phase organique, on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol/=95/5. On obtient le composé du titre sous forme de solide vitreux. (1b). N-[2-hydroxy-5-((2S)-2-hydroxy-3-(1, 2,3, 4-tétrahydrona phthalen- 2-y l- méthy ! amino)-propoxy)-phényt] méthanesuifonamide. On agite une solution de 400 mg du produit de l'Exemple (la) (0.8 mmole) dans 25 ml d'un mélange d'éthanol et de THF, à la température ambiante et sous atmosphère d'hydrogène, pendant 7 heures en présence de 80 mg de Pd/C à 10%. On filtre le catalyseur, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol =9/1. On obtient le composé du titre. Pf=206-208 C. EXEMPLE 2 N- [2-hydroxy-5- ( (2S)-2-hydroxy-3- (7-méthoxy-l, 2, 3,4-tétrahydronaphthalen-2-yl- méthylam ino)-propoxy)-phényl] méthanesu Ifonamide (2a). N-[2-(benzyloxy)-5-((2S)-2-hydroxy-3-(7-méthoxy-1, 2,3, 4-tétrahydro naphthaten-2-yl-méthy ! amino)-propoxy)-phényt] méthanesulfonamide En opérant comme dans l'Exemple (la), avec le 7-méthoxy-l, 2,3, 4tétrahydronaphthalen-2-ylméthylamine obtenu comme décrit dans EP436435B1, on obtient le composé du titre sous forme d'un solide vitreux. (2b). N-[2-hydroxy-5- ( (2S) -2-hydroxy-3- (7 -méthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydro naphtha ! en-2-yt-méthytamino)-propoxy)-phény !} méthanesulfonam ! de En opérant comme décrit dans l'Exemple (lob), avec le produit obtenu à l'étape (2a), on obtient le composé du titre. Pf= 159-163 C. EXEMPLE 3 N-[2-hydroxy-5-((2S)-2-hydroxy-3-(6-méthoxy-1, 2,3, 4-tétrahydronaph thalen-2-yl- méthy ! amino)-propoxy)-phényl] méthanesutfonamide (3a). N- [2- (benzy ! oxy)-5- ( (2S)-2-hydroxy-3- (6-méthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydro naphthalen-2-yl-méthy lamina) -propoxy) -phény 1] méthanesulfonamide En opérant comme dans l'exemple (la), avec le 6-méthoxy-l, 2,3, 4- tétrahydronaphthalen-2-ylméthylamine obtenu comme décrit dans EP436435Bl, on obtient le composé du titre sous forme d'un solide vitreux. (3b). N-[2-hydroxy-5- ( (28) -2-hydroxy-3- (6-méthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydro naphthalen-2-yt-méthytamino)-propoxy)-phényt} méthanesulfonamide En opérant comme dans l'exemple (lob), avec le produit obtenu à l'étape (3a), on obtient le composé du titre. Pf= 145-147 C. EXEMPLE 4 N- [2-hydroxy-5- ( (2S)-2-hydroxy-3- (7-hydroxy-l, 2, 3, 4-tétrahydronaphthalen-2-ylméthylamino)-propoxy)-phényllméthanesulfonamide (4a). N-12- (benzyloxy)-5- ( (2S)-2-hydroxy-3- (7-hydroxy-l, 2, 3, 4-tétrahydro naphthaten-2-y !-méthytamino)-propoxy)-phényl] méthanesutfonamide En opérant comme dans l'exemple (la), avec le 7-hydroxy-1, 2,3, 4-tétrahydronaphthalen- 2-ylméthylamine obtenu comme décrit dans EP436435B l, on obtient le composé du titre sous forme d'un solide vitreux. (4b). N- [2-hydroxy-5- ( (2S)-2-hydroxy-3- (7-hydroxy-l, 2, 3, 4-tétrahydro na p h thalen-2-yl-méthylam in 0) - propoxy) -phényl} méthanes ulfonamide En opérant comme dans l'exemple (lob), avec le produit de l'étape (4a), mais en éluant avec un mélange CH2Clz/CH30H/NH4OH = 85/15/0, 5, on obtient le composé du titre. Pf=73-75 C. REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (1) dans laquelle A est un groupe de formule (a) ou (b) où R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -S(O)z(C1-C4) Alk où z est 0, 1, ou 2, un groupe-NHSO2(C1-C4)Alk,-SO2NH(C1-C4)Alk,-NHSO2- (CI-C4) Alk-phényle ou-NHSOphényte, ledit phényle pouvant porter un atome d'halogène, un groupe (C)-C4) Alk ou un groupe (CI-C4) alcoxy ; Ri représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C4) Alk, -CO (C) -C4) Alk, (CI-C4) Alk-phényle ou-CO-phényle, ledit phényle pouvant porter un atome d'halogène ou un groupe (CI-C4) alcoxy ; R2 est un atome d'hydrogène, un groupe -SO2(C1-C4)Alk, -SO2-(C1-C4) Alkphényle ou -SO2-phényle ; X complète un cycle de 5 à 8 atomes saturé ou insaturé, pouvant porter un ou deux groupes (C1-C4) Alk et/ou un ou deux groupes carbonyles ; R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (CI-C6) Alk, hydroxy, (C1-C6) alcoxy, -COR4 ou -YCH2COR4 où Y représente 0 ou CH2 et R4 représente un groupe hydroxy, (C1-C4) alcoxy ou-NRRû dans lequel R$etR représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; un groupe (CI-C4) Alk ; aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un groupe R7, aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitués par un groupe R7 ; ou bien R$ et R6, avec l'atome d'azote qui les porte, forment un cycle de 5 à 7 atomes, saturé ou insaturé ; et R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, (cul- C4) Alk, (C1-C4) alcoxy, -NH (C1-C4) Alk ou-N (Ci-C4) Alk2 ; et leurs sels ou solvates. 2. Composé selon la revendication 1, où la configuration du carbone de la propanolamine portant le groupe OH est (S). 3. Composé selon la revendication lou 2, caractérisé en ce que A est un groupe de formule (a). 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R est un groupe -NHS02 (C,-C4) Alk. 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que Ri est un atome d'hydrogène ou un groupe (Ci-C4) Alk-phényle. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que R3 est un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy ou (CI-C6) alcoxy. 7. Procédé de préparation des composés de formule (1) de la revendication 1 comprenant les étapes consistant à faire réagir un composé de formule II dans laquelle A est un groupe tel que défini dans la formule 1 de la revendication 1, avec une amine de formule III où R3 est tel que défini dans la formule 1 de la revendication 1, et éventuellement transformer le composé de formule 1 ainsi obtenu en un de ses sels. 8. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un composé de formule (1) selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 9. Médicament contenant en tant que principe actif un composé de formule (1) selon l'une des revendications 1 à 5 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 10. Composé de formule (III') dans laquelle R4 représente un groupe hydroxy, (CI-C4) alcoxy ou-NRs R dans lequel RetR représentent indépendamment un atome d'hydrogène ; un groupe (CI-C4) Alk ; aryle ou hétéroaryle éventuellement substitués par un groupe R7, aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitués par un groupe R7 ou bien Rs et R6, avec l'atome d'azote qui les porte, forment un cycle de 5 à 7 atomes, saturé ou insaturé ; et R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, (Ci- C4) Alk, (Ci-C4) alcoxy,-NH(C1-C4)Alk ou -N(C1-C4) Alk2, ainsi que leurs sels.