FR 2826004 A1 20021220 FR 0107711 A 20010613 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de stéroïdes estrogènes ainsi que les intermédiaires de ce procédé. L'ostéoporose est une maladie de l'os qui touche 50 millions de personnes dans le monde, plus particulièrement les femmes. Son développement est lié à l'age et commence le plus souvent après la ménopause. Cette maladie est caractérisée par une réduction de la densité osseuse, entraîne des déformations, des tassements vertébraux et à terme des fractures spontanées. L'ostéoporose représente donc un sérieux enjeu de santé publique. Le principal traitement consiste dans une prise régulière d'estradiol qui diminue la perte osseuse, qui cependant peut s'accompagner de certains effets secondaires (saignements, bouffées de chaleur, risque de cancer mammaires...). Une nouvelle série de molécules appelées SERM (Selective Estrogen Receptor Modulator) permet le traitement de l'ostéoporose tout en évitant certains des effets secondaires. (W098/45316, W099/67274, W098/28324, W099/25725, EP605193). L'objet de la présente demande est la mise au point d'un nouveau procédé de préparation d'un intermédiaire clé (composé de formule I), et l'utilisation de cet intermédiaire dans la synthèse de certains dérivés estrogènes ayant une activité dissociée. L'invention a pour objet un procédé de préparation de composés de formule (I) : dans laquelle : - soit RI et Rus, identiques ou différents représentent un groupement benzyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire, ramifiés ou cyclique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 6 chaînons, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique renfermant éventuellement de 1 à 3 hétéroatomes additionnels et éventuellement accolé à un autre cycle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, n est un entier de 2 à 8, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) K représentant une fonction cétone protégée notamment sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte, avec un agent de silylation en présence d'un base, afin d'obtenir l'énol silylé de formule (III) : dans laquelle Ra, Rb et Rc identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle, que l'on fait réagir avec - un dérivé organocuprate dérivé des organométalliques de formules RgMgHal ou RsLi, Hal étant un atome d'halogène et généré de façon catalytique ou stoechiométrique, dans laquelle Rs représente le groupement n, Ri et R2 étant tels que définis précédemment, la liaison s'effectuant au niveau du phényle, afin d'obtenir un composé de formule (III') qui est isolé ou non isolé : puis d'un agent de déprotection afin d'obtenir un composé de formule (IV) que l'on traite avec un agent d'aromatisation pour obtenir le composé de formule (I) attendu qui le cas échéant est par la suite déprotégé pour obtenir un composé de formule (I) avec R3 représentant un atome d'hydrogène. Comme exemple de radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes carbones on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, et les n-isomères de ces radicaux, isopropyle, isobutyle, isopentyle, neopentyle, isohexyle, 3-méthyl- pentyle, , sec-butyle, tert-butyle, tert-pentyle. Les radicaux alkyles préférés sont méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle et tert-butyle. Comme exemple de radical alkyle cyclique on peut citer les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, cycloheptyle ou cyclononyle qui peuvent être substitués par exemple par un groupement alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. De préférence, les groupements cycloalkyles substitués sont le 4-méthylcyclohexyle et le 2, 3-diméthylcyclopentyle. Comme exemple de radical alkényle, on peut citer les radicaux vinyle, 1-propényle, allyle, butényle ou 3-méthyl-2butényle. Comme exemple de radicaux alkynyle on peut citer les radicaux éthynyle, 1-propynyle ou propargyle. Bien entendu ces radicaux alkényle ou alkynyle renferment au moins 2 atomes de carbone et sont liés à l'atome d'azote via un groupement-CHs-. Comme exemple de groupement protecteur que peut représenter R3, on peut citer notamment un groupement (Cl-C6) alkyle, (C1-C6) -alkyle-CO- tel que CH3CO ou benzoyle, benzyle, phényï- (Ci-Ce)-alkyle tel que benzyle, ainsi que tous les groupements protecteurs connus de l'homme du métier par exemple ceux décrits dans Greene, Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, wiley, 1991. De préférence R3, à titre de groupement protecteur, est un groupement acyle. Comme exemple de groupe protecteur du céto en position 3 du stéroïde que peut représenter =K on peut citer notamment - les cétal cycliques tels que-0- (CH2) m-0-, - 0- (CH2) m-S-,-S- (CH2) m-S-, -0-CH2-C (cl-4-alkyl) rCHrO-, - les cétals acycliques tels que (CH30) 2, (EtO) 2 - ainsi que tous les groupements protecteurs du groupement céto connus de l'homme du métier par exemple ceux décrits dans Greene, Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, wiley, 1991. De préférence, =K est un cétal cyclique et, notamment un groupement 3,3-éthylènedioxy. Hal représente un halogène et de préférence chlore ou brome. Ra, Rb et Rc représentent de préférence un groupe méthyle. Comme agent de silylation, on peut citer tous les agents susceptibles de silyler des énols ou des énolates connus de l'homme du métier et le cas échéant cités dans la monographie Van Look, G. ; Simchen, G. ; Heberle, J., Silylating Agents ; Fluka Chimica, Fluka Chemie AG ; Buchs, Switzerland, 1995. Il peut s'agir des agents de silylation suivants : - Me3Si-N=C (Me)-0-SiMe3 N, O-bis (triméthylsylil) acétamide - Me3Si-NH-C02-SiMe3 N, O-bis (triméthylsylil) carbamate - (Me3Si) 2N-CHO N, N'-bis (triméthylsilyl) formamide - (Me3SiO) 2S02 bis (triméthylsilyl) sulfate - F3C-C (OSiMe3) =N-SiMe3 N, O, bis (triméthylsilyl) trifluoro- acétamide - (Me3SiNH) 2CO N, N'bis (triméthylsilyl) urée - EtS-SiMe3 Ethylthiotriméthylsilane - Me3Si-CH2-C02Et Ethyltriméthylsilylacétate) - MeSi-CH-COzMe Méthyltriméthylsilylacétate - Me3Si-SiMe3 Hexaméthyldisilane - CH3-C (OSiMe3) =CH2 Isopropényloxytriméthylsilane - (CH3) 2C=C (OMe) (OSiMe3) 1 méthoxy 2-méthyl-l-triméthylsilyl- oxypropene - CH3CO-N (Me)-SiMe3 N-méthyl N triméthylsilylacétamide - CF3CO-N (Me)-SiMe3 N-méthyl N triméthylsilyltrifluoro- acétamide - C3F7-CO-N (Me)-SiMe3 N-méthyl N triméthylsilylhepta- fluorobutyramide - Me3SiBr Triméthylbromosilane - Me3Si-I Triméthyliodosilane - PhS03-SiMe3 Triméthylsilylbenzènesulfonate - MeS03SiMe3 Triméthylsilylméthanesulfonate - Me3Si-CN Cyanure de triméthylsilyle - Triméthylsilylimidazole - C4F9S03SiMe3 Triméthylsilyl-nonaflate - CF3S03SiMe3 Triméthylsilyl-triflate - CF3-C02-SiMe3 Triméthylsilyle-trifluoroacétate - CC13-C02-SiMe3 Triméthylsilyle-trichloroacétate - tBuSiMe2Cl t-Butyldiméthylchlorosilane - tBuSiPh2Cl t-Butyldiphénylchlorosilane - PhSiMe2Cl diméthylphénylchlorosilane - Ph2SiMeCl diphénylméthylchlorosilane - iPrSiMe2Cl Isopropyldiméthylchlorosilane - Me3Si-NHSiMe3 Hexaméthyldisilazane - nBu3SiCl Tributylchlorosilane - Et3SiCl Triéthylchlorosilane - (iPr) 3SiCl Triisopropylchlorosilane - Ph3SiCl Triphénylchlorosilane - (nPr) 3SiCl Tripropylchlorosilane cette réaction de silylation s'effectue généralement en présence d'une base forte telle que le Li-HMDS ( (Me3Si) 2NLi), la LDA ( (iPr) 2N-Li), une amine tertiaire telle que la TEA (triéthylamine), le Na-naphtalène, la pyridine et ses dérivés tels que le DMAP (Diméthylaminopyridine), l'urée, le DBU, l'imidazole, l'hydrure de potasium, l'hydrure de sodium, le n-BuLi, le tBuOK ou encore le t-AmONa, DBN et autres. La réaction de silylation s'effectue en général en deux étapes : 1) énolisation des composés de formule (II) en présence d'une base forte telle que la LDA afin d'obtenir l'énolate correspondant de formule (II') : 2) ajout de l'agent de silylation tel que le chlorotriméthylsilane. Cependant, tous ces agents de silylation ne nécessitent pas forcément de faire préalablement l'énolate des composés de formule (II). Les solvants utilisés sont connus de l'homme du métier pour ce type de réaction (JK Rasmussen, Synthesis 91 (1977), E. Colvin Silicon in Organic synthesis Butterworth (1981) i WP Weber"silicon reagent for Organic synthesis", Springer Verlag (1983) P. Brownbridge, Synthesis 1 (1983) ). Il faut bien entendu éviter les solvants protiques ou énolisables. De préférence la réaction de silylation s'effectuera avec le ClSiMe3 en présence de LDA ou de Li-HMDS dans un mélange de THF et de solvants du type pentane, hexanes, cyclohexane, heptane, toluène. La réaction d'arylation par couplage de l'organométallique de formule RgMgHal, RgLi ou (RS) 2CuLi avec le dérivé silylé de formule (II) s'effectue selon les conditions classiques connues de l'homme du métier. Cette arylation s'effectuera de préférence avec un dérivé organométallique RgMgBr dans le THF seul ou en mélange (ex. hexane, toluène, dichlorométhane) en présence de chlorure cuivreux (CuCl) ou d'autres sels de cuivre (I) ou (II) (tels que : CuOAc, CuBr, Cu (OAc) 2, CUC12) afin de former le cuprate de façon intermédiaire. La préparation des dérivés organomagnésiens à partir de l'halogéné correspondant s'effectue en milieu aprotique dans un solvant oxygéné tel que l'éther ou le THF. Il se forme après traitement un alcool intermédiaire de formule (III') qui en général n'est pas isolé et dont les deux groupes protecteurs des fonctions céto en 17 et en 3 sont clivés par les méthodes classiques, généralement par hydrolyse en milieu acide et plus particulièrement par action d'acide chlorhydrique. La réaction d'aromatisation des norstéroïdes est une réaction classique qui s'effectue notamment selon les méthodes décrites dans EP 298,020. Cette aromatisation peut s'effectuer par catalyse avec du palladium ou de préférence en présence de bromure d'acétyle et d'anhydride acétique. La déprotection du groupe acétyle en 3 formé s'effectue en général en présence de soude dans le méthanol. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que le dérivé silylé est un dérivé de triméthylsilyle ce qui permet d'obtenir un énol silylé de formule (II) dans laquelle Ra, Rb et Rc représentent chacun un méthyle. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que le dérivé silylé est ClSiMe3. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que la réaction de silylation est effectuée en présence de LDA ou de Li-HMDS. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé organométallique de formule Rs-MgBr. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé organométallique de formule Rg-MgBr dans laquelle : - soit Ri et R2 identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone - soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement - n est un entier compris entre 2 et 5, afin d'obtenir un composé de formule (III') puis (IV) correspondant. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que l'agent de déprotection utilisé sur le composé de formule (III') pour obtenir le composé de formule (IV) est un agent permettant une hydrolyse acide et notamment l'acide chlorhydrique. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que l'agent d'aromatisation est le bromure d'acétyle en présence d'anhydride acétique. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) avec CISiMe3 en présence d'une base afin d'obtenir l'énol silylé de formule (IIIa) : 0-SiMe3 I 11, () (IIIA) jOj que l'on fait réagir avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organométallique de formule Rg-MgHal dans laquelle n est un entier égal à 2 à 5 et - soit Ri et R2 identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone - soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement afin d'obtenir un composé de formule (III'a) isolé ou non isolé que l'on soumet à une hydrolyse acide, afin d'obtenir le composé de formule (IV) correspondant. L'invention a également pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que le composé de formule (I) est utilisé comme produit intermédiaire pour la préparation d'un dérivé présentant une activité estrogène de formule (Ia) : par action d'un agent d'alkylation organométallique de type R4M, R4 étant un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes et M représentant Mg-Hal ou Li. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que Ri et R2 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle saturé choisi parmi n est un entier égal à 2 à 5 et R3 est un atome d'hydrogène et R4 est un méthyle. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que l'agent d'alkylation est le MeMgBr en présence de chlorure de cérium. L'invention a également pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que le composé de formule (I) est utilisé comme produit intermédiaire pour la préparation d'un dérivé présentant une activité estrogène de formule (Ib) : par action d'un agent de réduction des cétones. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que Ri et R2 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle saturé choisi parmi n est un entier égal à 2 à 5 et R3 est un atome d'hydrogène L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que l'agent de réduction est le NaBH4. Les composés de formules (I) et (Ib), telles que définies précédemment, dans lesquelles n est un entier égal à 5, R3 est un atome d'hydrogène et NR1R2 représente une pyrrolidine ou une piperidine sont nouveaux et font donc l'objet de la présente demande. Ils sont actifs vis-à-vis du récepteur estrogène, présentent une activité dissociée et présentent une activité cardiovasculaire intéressante. L'invention a donc également pour objet les composés de formules (I) et (Ib), tels que définis plus haut à titre de médicaments, notamment pour la prévention ou le traitement de l'ostéoporose, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant au moins un médicament tel que défini plus haut et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. L'invention a également pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que le composé de formule (I) est utilisé comme produit intermédiaire pour la préparation d'un dérivé présentant une activité estrogène de formule (Ic) : par action a) d'un réactif d'halogénation puis b) d'un d'agent de réduction de la fonction cétone en position 17 ou a) d'un agent de réduction de la fonction cétone en position 17 puis b) d'un réactif d'halogénation. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que Ri et R2 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle saturé choisi parmi n est un entier égal à 2 à 5 et R3 est un atome d'hydrogène et X est un atome de chlore. L'invention a tout particulièrement pour objet un procédé tel que défini plus haut caractérisé en ce que l'agent d'halogénation, permettant d'introduire l'halogène en position 4 du stéroïde est la N-chlorosuccinimide ou la Nbromosuccinimide, le chlore ou le brome en milieu acide et l'agent de réduction est le borohydrure de sodium. En général la réaction d'halogénation s'effectue avant la réduction. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (III) à partir des composés de formule (II) selon la méthode telle que définie plus haut. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (IV) à partir des composés de formule (III) selon la méthode telle que définie plus haut. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (IV) selon la méthode telle que définie plus haut. Les composés de formule (II) sont connus et leur préparation est décrite dans EP97572 (pages 23,34), dans FR95149 ou encore dans J. Chem. Soc. Perkin Trans (1990) 11 3045-3048. Certains composés de formule (IV) sont décrits spécifiquement dans FR2640977 (NR1R2 = morpholine, piperidine et n = 2). Les composés de formule (I) sont en général connus et décrits dans les brevets suivants EP-B-0097572, FR-B-2640977 et EP-B-305942. L'invention a également pour objet, à titre de composés intermédiaires, les composés de formules (III), (III') et (IV) étant entendu que les composés de formule (IV) dans laquelle - NRiRs représente une pyrrolidine et n est un entier égal à 2 - NR1R2 représente un groupement morpholine et n est un entier égal à 2 sont exclus. Les composés de formule Rg-M sont préparés selon les méthodes classiques en chimie organique à partir du dérivé halogéné Rs-Hal correspondant. En général les réactifs de Grignard sont préparés in situ avant la réaction d'arylation et transformés en cuprate in situ, de façon catalytique en présence de CuCl. Les dérivés halogénés de formule Rg-Hal sont connus ou préparés de manière générale par action d'une chloroamine de formule R1R2N- (CH2) n-Cl avec le parabromophénol en milieu basique. Partie expérimentale Préparation 1 Bromure d'aryle de formule Rs-Hal : (4- (2- (l-piperidinyl) éthoxy) 1-bromobenzène). A une solution sous agitation de 4-bromophénol (PM : 173.0 ; 10 g ; 0.578 mole), de chlorhydrate de 1-piperidino- 2-chloroéthyle (PM : 184.1 ; 117 g ; 1. 1 eq. ), et de TEBAC (chlorure de triéthylbenzylammonium ; 10 g) dans du dichlorométhane (600 ml) à 20OC, a été ajoutée une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium (PM : 40.0 ; 170 g ; 2.2 eq. ). Le mélange est agité vigoureusement à 30-35 C pendant 18 h. Le mélange est ensuite dilué dans de l'eau, et la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide à sec (162 g huile jaune ; rendement : 98.5 % ; pureté (CG) : 98 %) : CHigBrNO ; PM : 284.2 ; IR (CHC13, cm-1) : 1591,1579, 1489 cm-1 RMN lH (CDC13, ppm) : 1,44 (m, 2H) ; 1, 59 (m, 4H) ; 2,48 (m, 4H) ; 2,75 (t, J=6Hz, 2H) ; 4,06 (t, J=6Hz, 2H) ; 6,78 et 7,35 (AA'BB', 4H) SM (ES+ m/z) : 284 (M+) 111,85 Préparation 2 Bromure d'aryle de formule R5-Hal : Chlorhydrate de (4- (5- (1- pirrolidinyl) penthoxy) 1-bromobenzène) et sa base. On porte au reflux le mélange constitué de 1, 5-dibromopentane (6,92 g ; 30 mmoles), de méthyléthycétone (9,2 ml) et de carbonate de potassium (2,07 g ; 15 mmoles), puis ajoute en 1 heure au reflux le 4-bromophénol (2,62 g ; 15 mmoles). On maintient 4 heures au reflux puis ajoute du carbonate de potassium (3,1 g ; 22,5 mmoles) et en 15 mn la pyrrolodine (3,13 ml ; 37, 5 mmoles). On porte à nouveau au reflux pendant 20 minutes, refroidit à température ambiante, filtre et évapore sous pression réduite le solvant. On obtient une huile jaune que l'on dilue par de l'acétate d'éthyle (21 ml), de l'eau (27,5 ml) et de l'eau salée (2,5 ml). On décante, extrait à l'acétate d'éthyle et acidifie par de l'acide chlorhydrique 3N (7,5 ml). On agite à 0-5 C et observe la cristallisation. On lave les cristaux, sèche sous vide à température ambiante et obtient 3,13 g de produit attendu sous forme de sel d'acide chlorhydrique (PF = 130 oc puis 138 C). RMN IH (CDC13, ppm) : l, 56 (m, 2H) ; 1, 82 (m, 2H) ; 1, 98 (m, 2H) ; 2, 14 (sl, 4H) ; 2, 80 (sl, 2H) ; 3, 05 (m, 2H) ; 3, 76 (sl, 2H) ; 3,93 (t, 2H) ; 6,76 et 7,36 (AA'BB', 4H) ; 12,24 (sl, 1H). SM (EI ; m/z) : 311 (M+), 310,140, 84,38, 36. La base est obtenue par dissolution de 22 g du chlorhydrate dans 88 ml de dichlorométhane puis ajout de 110 ml de carbonate de potassium à 10 % dans l'eau. après agitation à température ambiante, on décante, extrait avec du dichlorométhane, sèche les phases organiques, filtre et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention d'une huile que l'on reprend par 88 ml d'heptane. Après filtration, rinçage et concentration à sec, on obtient 19,5 g de produit attendu (huile). Rendement : 54%. RMN H (CDCIs, ppm) : 1,42-1, 64 (m, 4H) ; 1,72-1, 85 (m, 6H) ; 2,41-2, 53 (m, 6H) ; 3,91 (t, 2H) ; 6,76 et 7,35 (AA'BB', 4H). SM (EI ; m/z) : 311 (M+), 172,155, 140,84. Préparation 3 4- (5- (l-pirrolidinyl) penthoxy) 1-bromobenzène magnésium A une suspension sous azote de tournures de magnésium (686 mg, 28,2 mmoles) dans le THF (2 ml), on ajoute en 40 minutes, après amorçage, une solution de bromure d'aminoaryle (P2) (8g, 25,6 mmoles) dans le THF (12 ml) en maintenant la température vers 60 C. On agite ensuite une heure à 600C puis refroidit à température ambiante. On obtient ainsi une suspension d'aminoarylmagnésium à environ 1 M dans le THF qui est utilisée ensuite pour la préparation du produit de l'exemple 2 (stade b). Préparation 4 Dehydratation du trichlorure de Cerium heptahydrate. Le trichlorure de Cerium heptahydrate est chauffé sous vide sous agitation de 20 à 1400C à 10-20 Torr en 4 h, puis à 1400C à 10-20 Torr pendant 11 h ; on laisse refroidir sous atmosphère d'argon. Exemple 1 : 17-alpha-méthyl-ll-bêta- (4- (2- (1-pipéridinyl) éthoxy) phényl)-estra-l, 3, 5 (10)-trine-3, 17-beta-diol Stade a : 3, 3-éthylènedioxy- 5, 10-alpha-époxy-estr-9 (ll)-ène- 17-one. (composé de formule (II)) Le 3,3-éthylènedioxy-estra-5 (10), 9 (ll)-diène-17-one (50 g ; M : 314,4 ; 0,159 mole), l'hexachloroacétone (98 % ; 2,5 ml ; 0.1 eq. ), la pyridine (0,25 ml), le peroxyde d'hydrogène à 50 % (env. 18 M ; 15 ml ; 1.7 eq) et du dichlorométhane (250 ml) sont mélangés vigoureusement pendant 18 h à 20-25 C. Après réduction en présence de métabisulfite aqueux, lavage (eau) et extractions (dichlorométhane), la phase organique est concentrée jusqu'à un volume total d'environ 200 ml. Puis le dichlorométhane est remplacé par de l'acétate d'éthyle par une distillation en continu à volume constant, jusqu'à ce que la température intérieure atteigne 77 C. Le mélange est refroidi à 300C et on observe une cristallisation spontanée de l'époxyde. La suspension est refroidie à OOC et agitée pendant 1 h, puis le produit est filtré et séché sous vide pendant 18 h à 400C (22,5 g solide blanc ; rendement : 42,8 % ; pureté HPLC : 93 %) : (H04 ; MW : 330. 4 i IR (CHC13, cm-1) : 1733,1636 RMN H (CDCIs, ppm) : 0,88 (s, 3H) ; 3,94 (m, 4H) ; 6,05 (m, 1H). Stade b : Ether d'énol silylé 3 : 3,3 éthylenedioxy-5, 10- alpha-époxy-17-triméthylsilyloxy-estra-9 (11), 16 (17)-diène. Du n-butyllithium (solution 1.6 M dans un mélange d'hexanes ; 400 ml ; 1.06 eq. ) a été ajouté en 20-30 mn à une solution sous agitation de diisopropylamine (M : 101.2 ; d : 0.714 ; 100 ml ; 1.17 eq. ) dans le THF anhydre (600 ml), à- 100C. Une solution d'époxyde préparé au stade A (200 g ; 0,605 mole) dans le THF (1,3 L) a été ajoutée pendant 30-40 mn à-10 C, et le mélange a été agité pendant 15 mn à-10 C. Du triméthylchlorosilane (M : 108.6 ; d : 0.856 ; 100 ml ; 1.3 eq. ) a été ajouté pendant 20-30 mn à-10 C, et le mélange a été agité pendant 3 h vers 13 C, puis concentré sous vide jusqu'à un volume final de 400 ml environ. Les solvants ont ensuite été remplacés par du toluène à volume constant à 300C maxi. Les sels ont ensuite été éliminés par filtration puis on a lavé avec du toluène. Le filtrat a été concentré à sec sous vide ce qui a donné le produit attendu 3 sous forme d'un solide blanc (252 g) : C23H3404Si ; PM : 402. 6 ; IR (CHCIs, cm-1) : 1621,1254, 849 RMN H (CDC13, ppm) : 0,19 (s, 9H) ; 0,80 (s, 3H) ; 3,85-4, 00 (m, 4H) ; 4,47 (dd, J=l, 5 et lHz, 1H) ; 6,03 (m, 1H) MS (m/z) : 402 (M+), 387 (M±CH3), 99 Stade c : 11-bêta- (4- (2- (1-piperidinyl) éthoxy) phenyl) - estra-4,9-diène-3, 17-dione. A une suspension de magnésium (tournures ; PM = 24.3 ; 28 g ; 1.9 eq. ) dans le THF (60 ml) à 20-22 C sous agitation, on ajoute 20 ml d'une solution de bromure d'aryle Pl (296 g ; PM = 284.2 ; 1.72 eq. ) dans le THF (1 L). Le mélange est agité vers 600C jusqu'à la formation du réactif de Grignard (exothermique ; couleur grise). Le reste de la solution est ensuite ajouté avec précaution pendant environ 90 mn vers 60 C, et la suspension est agitée pendant 60 mn à la même température, puis on laisse refroidir. Le chlorure cuivreux (PM = 99.0 ; 6 g ; 0.10 eq. ) est ajouté à 200C et la suspension est refroidie vers-5 C. L'éther d'énol silylé tel que préparé plus haut (0.60 moles) est dilué avec du THF (600 ml) et cette solution est ajoutée pendant 1 h vers-5 C au mélange de réactifs de Grignard et de cuprate formé in situ. Le mélange est agité pendant 1 h vers OOC, puis versé dans un mélange biphasique de chlorure d'ammonium (600 g) dans de l'eau (4 L). On extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est ensuite lavée avec de l'eau et concentrée sous vide. Du dichlorométhane (1,2 L) et l'eau (600 ml) sont ajoutés. Le mélange est refroidi à 0-5 C et de l'acide chlorhydrique à 36% (300 ml ; 5.8 eq. ) est ajouté en 30 mn. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 2 h vers 12 C. La phase organique est décantée et lavée avec de l'eau. Les produits secondaires aminés sont éliminés dans la phase aqueuse acide alors que le sel d'acide chlorhydrique de l'énone 4 reste dans le dichlorométhane. La phase organique est neutralisée par de l'hydrogénocarbonate de sodium aqueux, lavée avec de l'eau puis concentrée jusqu'à obtention d'un volume final d'environ 600 ml. Le dichlorométhane est remplacé par de l'éther diisopropylique à 40-45 C à volume constant. L'énone attendue cristallise, et est filtrée à 20- 220C puis séchée sous vide à 35-40 C. (236 g solide blanc ; rendement : 82, 3 % ; (à partir de l'époxyde 2) : CJgNOs ; PM : 473. 7 ; IR (CHC13, cm-1) : 1735,1658, 1609,1581, 1509 RMN H (CDCIs, ppm) : 0,56 (s, CH3) ; 2,50 (m, 4H) ; 2,75 (t, J=7Hz, 2H) ; 4,06 (t, J=7Hz, 2H) ; 4,37 (sl, J=7Hz, 1H) ; 5,79 (sl, 1H) ; 6,82 et 7,07 (AA'BB', 4H) Stade d : 11-bêta- (4- (2- (1-piperidinyl) éthoxy) phényl)estra-l, 3,5 (10)-trien-3-ol-17-one. A une solution d'énone préparée au stade précédent (50 g ; 0. 105 moles) dans le dichlorométhane (200 ml) on joute de l'anhydride acétique (PM = 102.1 ; d = 1.09 ; 30 ml ; 3,1 eq. ) et du bromure d'acétyle (PM = 123.0 ; d = 1.66 ; 30 ml ; 3,9 eq. ), à 20-25 C (addition exothermique). La solution marron est agitée pendant 5 h à 20-25 C puis versée avec précaution dans une suspension d'hydrogencarbonate de sodium (120 g) dans l'eau (500 ml) (dégagement de dioxyde de carbone). Le mélange est agité vigoureusement une nuit à 20-25 C, puis la phase organique est lavée avec de l'eau puis concentrée jusqu'à un volume final de 150 ml. Le dichlorométhane est remplacé par le méthanol à volume constant par distillation sous vide progressif à environ 40 C. La saponification de l'acétate d'estrone est effectuée par addition d'une solution d'hydroxyde de potassium (PM = 56.0 ; 8,85 g ; 1.5 eq. ) dans le méthanol (100 ml) à 0-5 C. Le mélange est mélangé pendant 1.5 h à 0-5 C, puis versé dans l'eau (250 ml) et le dichlorométhane (250 ml). La phase organique est lavée à l'eau. On ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique à 36 % (22,5 ml ; 2,5 eq. ). On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et concentre jusqu'à obtention d'un volume final de 250 ml. Le méthanol résiduel est remplacé par du dichlorométhane à volume constant par distillation azéotropique. Le chlorhydrate d'arylestrone cristallise spontanément et est filtré à 0OC, mais non séché. Du dichlorométhane (400 ml) ainsi qu'une solution de carbonate de potassium (PM = 138.2 ; 13,6 g ; 0.94 eq. ) dans l'eau (200 ml) sont ajoutés au solide à 20-22 C. Le mélange est agité jusqu'à dissolution, puis la phase organique est décantée, lavée avec de l'eau et concentrée jusqu'à obtention d'un volume final de 250 ml. De l'acétone (500 ml), puis du gel de silice (Merck Si 60 ; 50 g) sont ajoutés à 20-22 C. La suspension est agitée pendant 1 h à 20-22 C, et la silice est éliminée par filtration et lavée avec un mélange 2/1 d'acétone et de dichlorométhane. Le filtrat est concentré jusqu'à 400 ml, et le solvant est remplacé par de l'éther isopropylique à volume constant (T finale : 68 C). L'arylestrone 5 cristallise pendant la distillation et est filtré à 20-22 C, puis séché sous vide à 40-50 C. (36, 9 g solide blanc ; rendement : 74,4 % sur la substance sèche ; pureté HPLC : 99, 9 %) : CHNOs ; MW : 473,7 ; IR (CHC13, CM-1) : 3598,1732, 1610,1580, 1512 RMN 1H (CDCis, ppm) : 0,49 (s, 3H) ; 3,90-4, 05 (m, 3H) ; 6,38 (dd, J=8,5 et 2,5 Hz, 1H) ; 6,44 (sl, 1H) ; 6,80 (d, J= 8,5 Hz, 1H) ; 6,44 et 6,95 (AA'BB', 4H) SM (m/z) : (FAB+ ; m/z) : 474 (MH+), 112,98 Stade e : 17-alpha-méthyl-ll-bêta- (4- (2- (1-pipéridinyl) éthoxy) phényl)-estra-l, 3, 5 (10)-triène-3, 17-bêta-diol). Une suspension de 39 g de trichlorure de cérium (deshydraté comme décrit plus haut (préparation 4) ; eau : 1.1 % ; PM = 246.5 ; 3.0 eq. ) dans le THF (500 ml) est agitée au reflux (67 C) pendant 2 heures, puis refroidie à 20-22 C. Le chlorure de méthylmagnesium (solution 3M dans le THF ; 70 ml ; 4.0 eq. ) est ajouté en 15-20 mn à 20-22 C. La suspension grise est agitée pendant 1 h à 20-22 C. Une solution d'arylestrone 5 (25 g ; 52,8 mmole) dans le THF (100 ml) est ajoutée pendant 15-20 mn à 20-22 C, et le mélange est agité 1, 5 h à 20-22 C. De l'acétone (PM = 58. 1 ; d = 0. 79 ; 16 ml ; 4. 1 eq) est ajoutée 15-20 mn à 20-22 C. Le mélange est agité pendant 15 mn à 20-22 C, puis versé dans un mélange de chlorure d'ammonium aqueux saturé (250 ml), d'eau (250 ml) et d'acétate d'éthyle (500 ml) sous agitation. La phase organique est lavée avec du chlorure d'ammonium aqueux, séché sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le solide blanc est dissout dans le méthanol (75 ml) à 45-500C, et la solution est acidifiée à pH 5.5 par addition d'acide chlorhydrique aqueux 36 %, à 33-37 C. Le chlorhydrate de méthyl arylestradiol cristallise après refroidissement. La suspension est agitée 30 mn à 20-22 C, puis on ajoute de l'acétate d'éthyle (500 ml) ; le chlorhydrate est filtré à 0- 20C et séché sous vide à 400C (27,2 g solide blanc ; rendement : 98 % (85,4 % sur substances sèches) ; pureté HPLC : 99.9 % ; solvatation : 13 %) : C32H44C1N03 ; PM : 526. 2. Le chlorhydrate de méthylarylestradiol (20 g) est dissout dans le méthanol (100 ml) à 50-52 C, puis de l'eau (200 ml) est ajoutée à la même température. Le pH est ajusté à 5.6-6. 0 par addition d'une solution aqueuse (3. 3%) de carbonate de potassium. La solution est concentrée jusqu'à un volume final de 200 ml, puis le méthanol est remplacé par de l'eau à volume constant (T finale = 97 C). Dans ces conditions, le chlorhydrate anhydre cristallise lors du refroidissement à 80 C, et est agité pendant 30 mn à 80-82 C. Il est très important d'obtenir la forme anhydre de cette façon ; sinon, on peut obtenir des formes imparfaites de méthylarylestradiol après neutralisation. Le chlorhydrate est neutralisé par addition en 30 mn à 80-82 C d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 3.3 % (environ 120 ml). La suspension est agitée pendant 4 h à 80-82 C afin d'achever la transformation du chlorhydrate anhydre en hydrate de méthylarylestradiol. Le solide blanc est filtré à 20-22 C, lavé à l'eau et séché sous vide à 35-400C. Poids : 16,9 g ; rendement total : 86.1 % par rapport aux substances sèches ; pureté HPLC : 99.8 %, solvatation : 3,6 % eau ; C32H43N03 ; PM : 489. 7 ; IR (CHC13, cm-1) : 3602,1610, 1580,1512 RMN 1H (CDCIs, ppm) : 0,51 (s, 3H) ; 1,29 (s, 3H) ; 3,98 (m, 3H) ; 6,41 (m, 2H) ; 6,78 (d, J=8Hz, 1H) ; 6,41 et 6,94 (AA 1 BB 1, 4H) SM (FAB+ ; m/z) : 490 (MH+), 112,98 Exemple 2 : Stade a : Arylation 11-bêta-(4-(2-(1-pirrolidinyl) pentoxy) phényl)-estra-4, 9diène-3,17-dione On mélange le dérivé silylé obtenu exemple 1 stade b, (13 mmoles) dans le THF (13 ml) avec du chlorure cuivreux (130 mg), refroidit vers-5 C et ajoute en 10 minutes 16 ml du magnésien (P3). On maintient 1 heure à 00C puis ajoute dans le milieu réactionnel le mélange constitué de glace (43 g), d'eau (43 ml), de NH4Cl (26 g) et de dichlorométhane (43 ml). On agite 5 mn, lave, extrait avec du dichlorométhane, sèche, filtre et évapore sous pression réduite (composé de formule (III')). On dilue l'extrait sec dans du dichlorométhane (26 ml), on ajoute de l'eau (13 ml), refroidit à environ 2 C, ajoute de l'acide chlorhydrique 12N à 37 % (6,3 ml) et agite une heure vers 2 C. Après lavage avec de l'eau, on extrait avec du dichlorométhane, coule les phases organiques dans une solution aqueuse saturée de NaHC03 (21 ml), agite, réextrait avec du dichlorométhane, sèche, filtre et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 8,84 g de produit brut sous forme d'huile que l'on cristallise avec de l'éther isopropylique. On filtre et obtient 4,93 g de produit attendu. Rendement : 75,6% ; C33H43N03 ; PM : 501,7 ; PF 1660C ; SM (ES+ ; m/z) : 502 (MH+) Stade b : Aromatisation 3-acétoxy-11-bêta- (4- (2- (l-pirrolidinyl) pentoxy) phenyl) - estra-1, 3,5 (10)-trien-17-one (A VIRER : ON N'ISOLE PAS). 11-bêta- (4- (2- (1-pirrolidinyl) pentoxy) phényl)-estra- 1, 3,5 (10)-trien-3-ol-17-one A une solution d'énone préparée au stade précédent (1 g, 2 mmoles) dans le dichlorométhane (4 ml), on ajoute à température ambiante de l'anhydride acétique (0,57 ml, 6 mmoles) et du bromure d'acétyle (0,57 ml, 7,5 mmoles) et agite 3,5 h à température ambiante. On verse ensuite le milieu réactionnel dans une solution de NaHC03 (2,18 g, 26 mmoles) dans de l'eau (10 ml), lave avec de la soude IN (5 ml) et de l'eau, réextrait avec du dichlorométhane, sèche, filtre et concentre sous pression réduite. On dilue dans du méthanol (9 ml) puis ajoute, à environ 0OC, de l'hydroxyde de potassium en pastilles (168 mg ; 3 mmoles) et agite 45 minutes à environ OOC et sous barbotage d'azote. On ajoute ensuite du dichlorométhane et de l'eau, agite 5 mn, lave à l'eau, ré-extrait avec du dichlorométhane, sèche, filtre et évapore sous pression réduite. On obtient 800 mg de produit attendu. Rendement : 80% i C33H43N03 i PM : 501.7 ; IR (CHC13, cm-1) : 3598,1732, 1610,1580, 1512 RMN lH (CDCI3, ppm) : 0,47 (s, 3H) ; 1,79 (m, 4H) ; 2,55 (m, 4H) ; 3,90 (t, 2H) ; 3,98 (tl, 1H) ; 6,35 (dd, 1H) ; 6,57 (d, 1H) ; 6,79 (d, 1H) ; 6,59 et 6,95 (AA'BBI, 4H) Stade c : réduction 11-bêta- (4- (2- (l-pirrolidinyl)-pentoxy) phényl)-estra- 1, 3, 5 (10)-trien-3, 17-bêta-diol On dissout 600 mg de la cétone préparée au stade précédent (1. 2 mmol) dans 6 ml de méthanol, refroidit à OOC et introduit par fractions du NaBH4 à 95 % (62 mg, 1, 5 eq.). Au bout de 2 heures, on ajoute de l'acétone (0,5 ml), agite 5 mn puis ajoute du dichlorométhane (6 ml) et de l'eau (6 ml). On décante, lave avec de l'eau, réextrait par du dichlorométhane, rassemble les phases organiques, sèche sur Na2S04, filtre et évapore sous pression réduite pour obtenir 590 mg d'alcool attendu. Rendement : 98% ; C33H45N03 ; PM : 503.7 IR (CHCla, CM-1) : 3604,1610, 1580,1512 RMN H (CDds, ppm) : 0, 34 (s, 3H) ; 1, 84 (m, 4H) ; 2, 65 (m, 4H) ; 3, 68 (m, 1H) ; 3, 81 (t, 2H) ; 3, 91 (tl, 1H) ; 6, 36 (dd, 1H) ; 6, 57 (d, 1H) ; 6, 77 (d, 1H) ; 6, 57 et 6, 77 (AA'BB', 4H) SM (EI, m/z) : 503 (M+), 362, 260, 140, 84. Exemple 3 : chlorhydrate de llp- (4- (2- (diéthylamino) éthoxy) phényl) estra-l, 3,5 (10)-trien-3-ol-17-one. A une solution de 11-bêta- (4- (2- (diéthylamino) éthoxy) phényl)-estra-4, 9-diène-3, 17-dione obtenue de manière analogue à celle de l'exemple 1 stade c mais avec le 4- (2diéthylamino) éthoxy) 1-bromobenzène (PM : 461.6 ; 35 g ; 0.076 mole) dans le dichlorométhane (140 ml) on ajoute de l'anhydride acétique (7.8 ml ; 1.1 eq) et du bromure d'acétyle (14 ml ; 2. 5 eq.), à 20-25 C (addition exothermique). La solution brune est agitée 5 h à 20-25 C puis coulée avec précautions dans une solution d'hydrogénocarbonate de sodium (84 g) dans l'eau (350 ml) (dégagement de dioxyde de carbone). Le mélange est agité vigoureusement pendant environ 18 h 20-25 C, puis la phase organique est décantée, lavée à l'eau jusqu'à fin de bromures et concentrée vers 105 ml. On échange le dichlorométhane par du méthanol à volume constant par distillation sous vide vers 400C. On saponifie l'acétate d'estrone par addition d'une solution de potasse (6,37 g ; 1, 5 eq. ) dans le méthanol (70 ml) à 0-5 C. Le milieu est agité 1,5 h à 0-5 C, puis coulé dans de l'eau (175 ml) et du dichlorométhane (175 ml). La phase organique est lavée à l'eau à fin de bromures. On y ajoute de l'eau, du méthanol (si problème de décantation) et de l'acide chlorhydrique à 36 % (15.7 ml ; 2.4 eq. ). On agite, décante et sèche la phase organique sur sulfate de sodium, et concentre à 175 ml. Les solvants sont chassés par distillation à volume constant, par addition régulière de 2butanone (T finale : 78 C). Le chlorhydrate d'arylestrone cristallise ; il est filtré à 20-22 C, et séché sous vide à 40-60 C. (34. 0 g solide beige ; rendement : 89. 9 % pureté HPLC : 98. 7 % ; solvation : 12 %) : CoCiNOs ; PM : 498. 1 ; IR (CHC13, cm-1) : # 3601,2456, 1733,1610, 1584,1511 ; RMN"H (CDCIs, ppm) : 5 0,42 (s, 3H), 1,31 (m, 6H), 3,16 (m, 4H), 3,31 (m, 2H), 3,96 (tl, 1H), 4,17 (m, 2H), 6,51 (m, 1H), 6, 68 (m, 1H), 6, 73 (m, 1H), 6, 51 et 6, 95 (AA'BB', 4H), 11, 36 (sl ; 1H) ; SM (EI ; m/z) : 461 (M+), 446,362, 86,38 et 36 (HCl). chlorhydrate de 4-chloro-llp- (4- (2- (diéthylamino) éthoxy) phényl)-estra-l, 3, 5 (10)-trien-3-ol-17-one. A une solution de chlorhydrate d'arylestrone préparé au stade précédent (50 g ; 0.100 mole) dans du dichlorométhane (250 ml) et du méthanol (250 ml) on ajoute à 100C environ de l'acide chlorhydrique à 36 % (4 ml ; 0.47 eq) puis, par fractions, de la N-chloro succinimide (12.6 g ; 1.0 eq sur sec) (addition exothermique). La solution est agitée pendant 1 à 3 h à 8-12 C (on observe par HPLC la formation parasite de dérivés 4-chloro et 2,4-dichloro). On traite en coulant avec précautions dans une solution de thiosulfate de sodium (25 g) et de soude à 30 % (14 ml ; 1.5 eq) dans l'eau (500 ml). On extrait avec du dichlorométhane (250 ml). La phase organique est décantée, et on y ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique à 36 % (12.5 ml ; 1.6 eq). On décante et extrait les phases aqueuses avec un mélange dichlorométhane-méthanol. Les phases organiques sont réunies et séchées sur sulfate de sodium et concentrées à 250 ml. On chasse le méthanol par du dichlorométhane à volume constant par distillation azéotropique (T finale : 39. 8 C). Le chlorhydrate de chloroarylestrone cristallise ; il est filtré à 20-22 C, et séché sous vide à 400C. (41.0 g solide blanc ; rendement : 77 % ; pureté HPLC : 98. 8 % ; solvatation : 3 %) : C30H39Cl2NO3 ; PM : 532.6 ; IR (CHC13, cm'") : 1727,1610, 1582,1568, 1511, 1493 ; RMN"H (CDC13, ppm) : 5 0,45 (s, 3H), 1,41 (t, 6H) ; 3,21 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,99 (tl, 1H), 4,38 (m, 2H), 5,87 (OH), 6,68 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,60 et 6,94 (AA'BB', 4H), 12.30 (sl, 1H) ; SM (ES+ ; m/z) : 498,496 (MH+). REVENDICATIONS 1) Un procédé de préparation de composés de formule (I) dans laquelle 1 2 - soit RI et R2, identiques ou différents représentent un groupement benzyle ou un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire, ramifiés ou cyclique renfermant de 1 à 8 atomes de carbone - soit RI et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 6 chaînons saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique renfermant éventuellement de 1 à 3 hétéroatomes additionnels et éventuellement accolé à un autre cycle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy, n est un entier de 2 à 8, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) K représentant une fonction cétone protégée notamment sous forme de cétal, de thiocétal ou de cétal mixte, avec un agent de silylation en présence d'une base, afin d'obtenir l'énol silylé de formule (III) dans laquelle Ra, Rb et Rc identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényl que l'on fait réagir avec - un dérivé organocuprate dérivé des organométalliques R5MgHal ou R5Li Hal étant un atome d'halogène et généré de façon catalytique ou stoechiométrique, dans laquelle R5 représente le groupement n, Ri et R2 étant tels que définis plus haut, la liaison s'effectuant au niveau du phényle, afin d'obtenir un composé de formule (III') qui est isolé ou non isolé : puis un agent de déprotection afin d'obtenir un composé de formule (IV) : que l'on traite avec un agent d'aromatisation pour obtenir le composé de formule (I) attendu qui le cas échéant est par la suite déprotégé pour obtenir un composé de formule (I) avec R3 représentant un atome d'hydrogène. 2) Un procédé tel que défini à la revendication 1 caractérisé en ce que le dérivé silylé est un dérivé de triméthylsilyle ce qui permet d'obtenir un énol silylé de formule (II) dans laquelle Ra, Rb et Rc sont identiques et représentent méthyle. 3) Un procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le dérivé silylé est ClSiMe3. 4) Un procédé selon l'une quelconque des revendication 1 à 3 caractérisé en ce que la réaction de silylation est effectuée en présence de LDA ou LiHMDS. 5) Un procédé tel que défini à la revendication 1 caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé organométallique de formule RsMgBr, Rg étant tel que défini à la revendication 1. 6) Un procédé tel que défini à la revendication 1 caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé organométallique de formule Rg- MgBr, Rg étant tel que défini à la revendication 1 et dans laquelle - soit Ri et R2 identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone - soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement - n est un entier compris entre 2 et 5, afin d'obtenir un composé de formule (III') puis (IV) correspondant. 7) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent de déprotection utilisé sur le composé de formule (III') pour obtenir le composé de formule (IV) est un agent permettant une hydrolyse acide et notamment l'acide chlorhydrique. 8) Procédé tel que défini à la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent d'aromatisation est le bromure d'acétyle en présence d'anhydride acétique. 9) Procédé tel que défini à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II) avec CISiMe3 en présence d'une base afin d'obtenir l'énol silylé de formule (IIIa) : que l'on fait réagir avec un dérivé organocuprate dérivé d'un organométallique de formule Rs-MgHal dans laquelle n est un entier égal à 2 à 5 et - soit Ri et R2 identiques ou différents représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone - soit Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un groupement afin d'obtenir un composé de formule (III'a) isolé ou non isolé que l'on soumet à une hydrolyse acide, afin d'obtenir le composé de formule (IV) correspondant. 10) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule (I) est utilisé comme produit intermédiaire pour la préparation d'un dérivé présentant une activité estrogène de formule (Ia) : par action d'un agent d'alkylation organométallique de type R4M, R4 étant un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes et M représentant Mg-Hal ou Li. 11) Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que Ri et R2 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle saturé choisi parmi n est un entier égal à 2 à 5 et R3 est un atome d'hydrogène et R4 est un méthyle 12) Procédé selon la revendication 10 ou 11 caractérisé en ce que l'agent d'alkylation est le MeMgBr en présence de CeCl3. 13) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule (I) est utilisé comme produit intermédiaire pour la préparation d'un dérivé présentant une activité estrogène de formule (Ib) : par action d'un agent de réduction des cétones. 14) Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que Ri et R2 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle saturé choisi parmi n est un entier égal à 2 à 5 et R3 est un atome d'hydrogène. 15) Procédé selon la revendication 12 caractérisé en ce que l'agent de réduction est le NaBH4. 16) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule (I) est utilisé comme produit intermédiaire pour la préparation d'un dérivé présentant une activité estrogène de formule (Ic) : par action a) d'un réactif d'halogénation puis b) d'un d'agent de réduction de la fonction cétone ou a) d'un agent de réduction de la fonction cétone en position 17 puis b) d'un réactif d'halogénation. 17) Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que Ri et R2 représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou forment ensemble avec l'atome d'azote qui les portent un hétérocycle saturé choisi parmi n est un entier égal à 2 à 5 et R3 est un atome d'hydrogène et X est un atome de chlore. 18) Procédé selon la revendication 16 ou 1 caractérisé en ce que l'agent de d'halogénation est le N-chlorosuccinimide ou le N-bromosuccinimide et l'agent de réduction est le NaBH4. 19) Procédé de préparation des composés de formule (III) à partir des composés de formule (II) selon la méthode telle que définie à la revendication 1. 20) Procédé de préparation des composés de formule (IV) à partir des composés de formule (III) selon la méthode telle que définie à la revendication 1. 21) Procédé de préparation des composés de formule (I) à partir des composés de formule (IV) selon la méthode telle que définie à la revendication 1. 22) A titre de composés intermédiaires, les composés de formule (III), (III') et (IV) étant entendu que les composés de formule (IV) dans laquelle - NR1R2 représente une pyrrolidine et n est un entier égal à 2 - NRiRs représente un groupement morpholine et n est un entier égal à 2 sont exclus. 23) Les composés de formules (I) et (Ib), telles que définies à la revendication 1, dans lesquelles n est un entier égal à 5, R3 est un atome d'hydrogène et NR1R2 représente une pyrrolidine ou une pipéridine. 24) A titre de médicament les composés tels que définis à la revendication 23. 25) Les compositions pharmaceutiques renfermant au moins un médicament tel que défini à la revendication 24 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.