FR 2828101 A1 20030207 FR 0104187 A 20010328 La présente invention concerne le domaine des compositions pharmaceutiques et plus particulièrement l'utilisation des lipoaminoacides dans des compositions pharmaceutiques comme promoteurs d'absorption. Une grande partie de la recherche réalisée dans le domaine pharmaceutique concerne la découverte de nouvelles molécules actives, appelés encore principes actifs. Pendant longtemps, la principale source de nouvelles molécules était la nature. En effet, la plupart des molécules étaient extraites de plantes. L'évolution des technologies a permis d'utiliser de nouveaux moyens d'obtention de molécules. Le premier de ces moyens est la synthèse chimique. Plus récemment, le"drug design"et la chimie combinatoire ont permis d'accroître fortement le nombre de molécules d'intérêt. Toutefois, la recherche pharmaceutique ne se limite pas seulement à la découverte de nouvelles molécules. D'autres axes de recherche se sont fortement développés. Un des autres axes majeurs de recherche est celui de la galénique. En effet, on sait maintenant que l'activité pharmacologique d'un principe actif ne dépend pas uniquement de sa structure chimique et donc de ses propriétés physicochimiques, mais également de sa capacité à rejoindre son site actif, c'est à dire l'endroit où il agit et ceci en quantité suffisamment importante. Cette propriété est appelée "biodisponibilité". La biodisponibilité d'un principe actif dépend fortement de la voie utilisée pour l'administrer. En effet, selon la voie d'administration, le principe actif va subir plus ou moins de dégradations. Aussi, est-il important de choisir la meilleure voie d'administration pour un principe actif donné. La voie d'administration la plus utilisée est la voie orale. Ce choix s'explique de façon évidente par la facilité à avaler un médicament et par le fait que le tractus digestif représente un site d'absorption des plus intéressants. Une autre voie d'administration de plus en plus utilisée est la voie cutanée. C'est la voie de choix pour les applications topiques de médicaments, notamment sous forme de crèmes, de pommades, de gels ou de patchs. Cette voie permet d'atteindre le compartiment plasmatique à travers la barrière cutanée. Toutefois, la biodisponibilité des principes actifs, lorsque les médicaments sont administrés par ces voies, est souvent limitée. En ce qui concerne la voie orale, le tractus gastrointestinal est le siège de nombreuses réactions enzymatiques. Aussi, les principes actifs, au même titre que les aliments, subissent des dégradations qui diminuent fortement leur concentration. Une étape importante dans ce tractus est le passage de la barrière intestinale, appelé résorption. La résorption des principes actifs dépend de leurs caractéristiques physico-chimiques. De même, au niveau cutané, les principes actifs doivent franchir les différentes couches de l'épiderme. Cette absorption est une étape délicate qui est à l'origine d'une perte de principe actif souvent importante. Il en ressort que, quelle que soit la voie d'administration, seule une fraction de la quantité de principe actif administré se retrouve dans le sang et rejoint son site d'action. Parallèlement aux problèmes intrinsèques à la voie d'administration, interviennent d'autres facteurs qui influent sur la biodisponibilité du médicament. La fonction hépatique est un facteur important. En effet, le foie, qui joue dans l'organisme un rôle de filtre, intervient fortement dans la transformation des molécules. Ainsi, la fraction de principe actif qui arrive au foie par le système circulatoire, sous forme libre ou liée à des molécules plasmatiques, est souvent plus importante que celle qui en sort. L'action du médicament s'en trouve d'autant plus limitée. On a pensé depuis bien longtemps à combiner dans une formulation les principes actifs avec d'autres composés, appelés excipients, permettant de mettre en forme le médicament, mais également de protéger le principe actif afin de limiter au maximum sa dégradation. L'évolution des technologies a permis de mettre en place de nouvelles voies de recherche. Ainsi, on est passé de la simple combinaison d'excipients et de principes actifs, à la mise au point de systèmes plus complexes, comportant plusieurs phases aux propriétés physico-chimiques différentes. La plupart de ces recherches ont pour but d'améliorer la solubilité de molécules faiblement solubles. En effet, dans le cas de principes actifs administrés par voie orale, la résorption ne peut s'effectuer convenablement que lorsque la molécule est dissoute dans le tractus digestif. La formulation joue un rôle prépondérant car elle permet de choisir des composés qui, associés au principe actif, vont améliorer sa solubilité. Plusieurs approches ont été envisagées pour améliorer la solubilité des composés faiblement solubles. La première approche a consisté en l'association de composés de type tensioactif à l'état solide ou liquide (tels que le lauryl sulfate de sodium SLS ou le Polysorbate 80) avec des principes actifs à l'état solide, en quantité très variable, dans des comprimés ou des gélules. Mais ces associations ne permettent d'améliorer que faiblement la solubilité de ces composés et nécessitent de grandes quantités de tensioactif. De tels systèmes peuvent conduire très souvent à une mauvaise tolérance locale. Une seconde approche a consisté en l'administration, directement sous une forme liquide, de composés très faiblement solubles déjà solubilisés, organisés dans des systèmes émulsionnés préférentiellement du type huile dans eau. Ces systèmes développés à l'origine pour assurer une nutrition parentérale (systèmes du type Intralipidû, brevet japonais ? 55. 476) ont été étendus à la voie orale, pour la solubilisation de composés actifs insolubles hydrophobes. De tels systèmes présentent plusieurs inconvénients, notamment celui de provoquer l'hydrolyse des principes actifs par leur diffusion de la phase dispersée huileuse vers la phase dispersante aqueuse, celui d'être plus ou moins instables (instabilité à la chaleur, à la lumière) et celui d'être difficilement adaptables à des présentations unitaires orales. Récemment, des systèmes thermodynamiquement plus stables, constituant un pré-concentré de tensioactifs et de co-solvant ont été mis au point. Ces systèmes forment in situ avec les fluides gastriques, des micro-émulsions qui permettent d'administrer par voie orale, des principes actifs faiblement solubles dans l'eau, présentés sous forme unitaire. Ces systèmes comme les SEDDSG (Self Emulsifying Drug Delivery System) ou les SMEDDSO (Self MicroEmulsifying Drug Delivery System, brevet européen EP-A-O 670 715) existent indifféremment à l'état solide ou liquide. Ces systèmes sont essentiellement destinés à améliorer la solubilité de principes actifs hydrophobes, en formant une émulsion fine avec les fluides gastriques. L'inconvénient de tels systèmes réside dans le fait que les composés actifs sont susceptibles d'interagir avec les fluides gastro-intestinaux (effets du suc gastrique, du pH, des sels biliaires, du sang, des lipases pancréatiques). D'autres systèmes d'encapsulation, semi-solides à solides, ont été élaborés, afin d'améliorer la protection des principes actifs dans le milieu gastro-intestinal. Il s'agit de systèmes micro ou nano particulaires appelés liposomes. Ces systèmes sont formés par un empilement d'une à plusieurs couches de phospholipides, qui contiennent soit dans leur centre, soit dans l'ensemble de la structure, le ou les principes actifs. De tels systèmes n'augmentent pas la solubilité des principes actifs mais peuvent améliorer l'absorption de ces derniers. Il a été constaté qu'après une absorption orale, ces systèmes peuvent être sensibles au pH, des lipases pancréatiques et des sucs digestifs. Ils deviennent alors perméables et laissent diffuser des couches externes, le ou les principes actifs. Leur utilisation semble difficile sous une forme unitaire, adaptée à la voie orale. Elle s'est plus particulièrement développée pour la voie injectable ou topique. D'autres systèmes dispersés, du type huile dans eau, forment des particules lipidiques solides qui évitent les fuites de principe actif. En effet par leur composition essentiellement lipidique et leur caractère solide, ces structures sont moins perméables et limitent donc les processus de diffusion. Compte tenu de leur composition principalement lipidique, le nombre de molécules solubilisées est relativement faible. Cette caractéristique limite les applications aux molécules lipophiles. Elle peut également entraîner une diminution de la vitesse d'absorption des principes actifs. De telles compositions semblent peu adaptées à la forme unitaire orale, étant donné la nature aqueuse de la phase dispersante. Le brevet américain US-A-5,897, 876 présente des systèmes émulsionnés de type H/L, c'est à dire constitués d'une phase hydrophile dispersée dans une phase lipophile. Ces systèmes permettent une protection des principes actifs contre Inaction déstabilisante des enzymes protéolytiques et des fluides gastro-intestinaux. Toutefois, ces systèmes ne permettent d'améliorer l'absorption des principes actifs. En effet la proportion réduite de la phase dispersée (inférieure à 10%) limite la quantité de principe actif susceptible d'être solubilisé. De plus, la présence d'éthanol dans la partie hydrophile peut conduire à une déstabilisation du système et entraîner des effets irritants au niveau cellulaire. Il en résulte que la composition de ces systèmes n'est pas suffisamment adaptée pour permettre l'amélioration de l'absorption des principes actifs. En ce qui concerne la voie transcutanée, les systèmes qui ont été mis au point sont constitués d'un véhicule préférentiellement huileux dans lequel le principe actif est solubilisé et d'une partie adhésive assurant un contact cutané prolongé de la partie huileuse. Du fait de leur structure, ces systèmes ne s'appliquent qu'à des molécules actives à faibles doses et traversant facilement la barrière cutanée. Il résulte de ces différentes approches que les systèmes mis au point jusqu'à présent ne sont pas parfaits. En effet, certains systèmes n'agissent que sur la stabilité des principes actifs en limitant l'effet déstabilisant des sucs gastriques et des sels biliaires. D'autres n'améliorent que l'absorption des principes actifs sans empêcher leur dégradation. Le but de I''invention est de pallier ces inconvénients en fournissant un composé capable d'améliorer l'absorption des principes actifs médicamenteux dans une composition pharmaceutique devant être administrée par voie orale ou par voie transcutanée. L'invention concerne donc l'utilisation, dans une composition pharmaceutique comprenant au moins un principe actif, d'au moins un lipoaminoacide, constitué par un acide gras et un aminoacide hydrosoluble, en tant que promoteur d'absorption du principe actif. Un autre objet de l'invention est un système dispersé à usage pharmaceutique comprenant : au moins un principe actif, au moins un lipoaminoacide utilisé comme promoteur d'absorption, une phase dispersante, une phase dispersée non miscible à la phase dispersante, au moins un agent émulsionnant, au moins un acide gras libre. Selon un mode de réalisation préféré, le système dispersé comprend une phase dispersante lipophile et une phase dispersée hydrophile. Il est également possible d'utiliser le système dispersé constitué d'une phase dispersante hydrophile et d'une phase dispersée lipophile. Les lipoaminoacides sont utilisés dans le domaine cosmétique comme biovecteurs d'acides aminés et permettent de réduire la quantité de conservateurs utilisés dans les compositions cosmétiques. Toutefois, il n'a jamais été mis en évidence jusqu'à présent que ces molécules pouvaient favoriser l'absorption des principes actifs. Les exemples 1 à 8 décrivent des formulations de systèmes dispersés comprenant un ou plusieurs lipoaminoacides (en gras) et leur procédé de préparation. Ces systèmes dispersés sont plus particulièrement de type eau dans huile, c'est à dire avec une phase dispersée hydrophile et une phase dispersante lipophile. Quatre de ces compositions ont fait l'objet d'une étude de perméation in Vitro. Il s'agit des systèmes comprenant la progestérone, l'ibuprofène, l'aciclovir et la ciclosporine A. Ces études ont été réalisées à partir du modèle le plus communément utilisé en étude de perméation in vitro. Il s'agit de la cellule de Frantz constituée de deux compartiment séparés d'une membrane artificielle : un compartiment donneur dans lequel est déposée la composition à étudier, une membrane artificielle en nylon préalablement imprégnée d'une solution lipidique, constituée d'un mélange de phospholipides et d'Etomen S z et - un compartiment récepteur contenant une solution aqueuse tamponnée à pH 7.4 sous constante agitation, dans laquelle on récupère le principe actif, à des temps réguliers. Ces études de perméation ont été réalisées en comparant chaque système dispersé comportant le ou les lipoaminoacides, avec une solution simple de principe actif. Les résultats de ces études sont présentés sous forme de tableau comparatif, à la suite des formulations des systèmes dispersés. Les exemples présentés ci-dessous ne sont nullement limitatifs. Ainsi, selon un mode préféré de réalisation, le lipoaminoacide utilisé est constitué par un acide gras comprenant de 4 à 40 atomes de carbone, préférentiellement de 4 à 22. De même, l'aminoacide constituant le lipoaminoacide est compris dans le groupe des aminoacides naturels comme la glycine, la lysine, la leucine, l'isoleucine, le tryptophane, l'alanine, la méthionine, la sérine, l'arginine. Ce lipoaminoacide est présent dans le système dispersé dans une proportion comprise entre 0, 01 à 20 % en poids. En ce qui concerne le système dispersé utilisé, la phase lipophile comprend au moins un composé lipophile naturel, synthétique ou modifié, pris dans le groupe constitué par : les huiles végétales ou minérales, les cires, les dérivés d'acides gras, les alcools gras et leurs dérivés, le cholestérol et ses dérivés, les lécithines, les phospholipides, les dérivés de condensation de corps gras, d'oxyde d'éthylène ou de propylène, les esters de corps gras, de sucres ou de polyols. Il est préférentiellement constitué par un acide gras libre, présent dans une proportion comprise entre 0, 1 et 70 % en poids. Ce composé se trouve à l'état liquide, semi-solide ou solide. De même, la phase hydrophile du système dispersé comprend au moins un composé hydrophile naturel, synthétique ou modifié, pris dans le groupe constitué par : les polymères dérivés de la condensation de l'oxyde d'éthylène ou de l'oxyde de propylène, les dérivés du propylène glycol, du glycérol, des glycols, des polyols, les hydrocolloïdes, le composé se trouvant à l'état liquide ou solide. L'agent émulsionnant, utilisé dans le système dispersé, naturel, synthétique ou modifié appartient préférentiellement au groupe des alkylpolyglycosides, des dérivés du sorbitan, des dérivés éthoxylés d'huile de ricin. L'acide gras libre, utilisé dans le système dispersé, est présent dans une proportion comprise entre 0, 1 à 70 % en poids. - Exemple 1 : Procédé de préparation des systèmes dispersés Les systèmes dispersés présentés dans les exemples 2 à 7 sont préparés selon le principe d'une émulsion inverse. Les deux phases sont préparées indépendamment : Une phase hydrophile constituée d'au moins un composé hydrophile et du ou des principes actifs, chauffée entre 40 et 80 C, - Une phase lipophile constituée d'au moins un composé lipidique, de l'émulsionnant hydrophile/lipophile ou tensioactif et du liquide dispersant, généralement une huile végétale, naturel ou modifié, chauffée entre 40 et 800C. Suivant les températures de fusion des phases, on obtient préférentiellement - une dispersion liquide/liquide - une dispersion solide/liquide - une dispersion solide. Ces différentes dispersions sont préparées selon des procédés classiques d'émulsification. - Exemple 2 : Système dispersé comprenant un antihypertenseur, la nifédipine - Huile de soja 43,5% - Capryloyl glycine 1,5% - Acide caprylique 2% - Glycérine 30% - Nifédipine 2% - Sulfate de magnésium 1% - Huile de ricin oxyéthylénée 7 10% - Eau déminéralisée 10% Cette émulsion présente une distribution granulomètrique homogène centrée sur 540 nm (mesure réalisée par diffraction laser). - Exemple 3 : Système dispersé comprenant une hormone, la progestérone - Isopropyl myristate 47% - Glycérine 30% - Acide palmitique 0,5% - Capryloyl glycine 0, 5% - Progestérone 2% - Sulfate de magnésium 1% - Arachidyl glycoside 3% - Sorbitan monoléate 15% - Eau déminéralisée 1% Cette émulsion présente une distribution granulomètrique homogène centrée sur 440 nm (mesure réalisée par diffraction laser). Résultats de l'étude de perméation : Perméation (ng/cm/h) Temps (heures) Système dispersé Principe actif 0 0 0 1 0,8 0,2 2 1,4 0,4 3 1,8 0,8 - Exemple 4 : Système dispersé comprenant un antiinflammatoire, l'ibuprofène - Huile de soja 42% - Acide laurique 5% - L-lysine Lauroylméthioninate 1% - Monopropylène glycol 30% - Ibuprofène 5% - Sulfate de magnésium 1% - Huile de ricin oxyéthylénée 7 10% - Eau déminéralisée 6% Cette émulsion présente une distribution granulomètrique homogène centrée sur 570 nm (mesure réalisée par diffraction laser). Résultats de l'étude de perméation : Permêation (ng/cm/h) Temps (minutes) Système dispersé Principe actif 0 0 0 1 8 2,5 2 12 5 3 16 7,5 - Exemple 5 : Système dispersé comprenant un composé anti-acné, isotrètinoïne - Isopropyl myristate 40,5% - Acide palmitique 0,5% - Capryloyl glycine 1% - Monopropylène glycol 35% - Eau déminéralisée 5% - Sulfate de magnésium 1% - isotrètinoïne 5% - Arachidyl glycoside 2% - Huile de ricin oxyéthylénée 7 10% Cette émulsion présente une distribution granulomètrique homogène centrée sur 410 nm (mesure réalisée par diffraction laser). - Exemple 6 : Système dispersé comprenant un antiviral, l'aciclovir - Huile de soja 43,8% - Acide oléique 3,5% - Capryloyl glycine 1,5 - Monopropyléne glycol 30% - Aciclovir 3,5% - Sulfate de magnésium 0, 7% - Polyglycéril-2 polyhydroxystéarate 12% - Eau déminéralisée 5% Cette émulsion présente une distribution granulomètrique homogène centrée sur 540 nm (mesure réalisée par diffraction laser). Résultats de l'étude de perméation : Perméation (ng/cm/h) Temps (minutes) Système dispersé Principe actif 0 0 0 1 5 2, 5 2 6, 5 3 3 9, 5 4, 5 Exemple 7 : Système dispersé comprenant un immunosuppresseur, la ciclosporine A - Huile de soja 43% - Acide caprylique 4,5% - Capryloyl glycine 2,5% - Glycérine 35% - Ciclosporine A 5% - Polyglycéril-2 polyhydroxystéarate 10% Cette émulsion présente une distribution granulomètrique homogène centrée sur 420 nm (mesure réalisée par diffraction laser). Résultats de l'étude de perméation : Perméation (ng/cm 2/h) Temps (minutes) Système dispersé Principe actif 000 1 4 1 2 5, 5 2 3 7 4 - Exemple 8 : Système dispersé comprenant un anticancéreux, le paclitaxel - Huile de sésame 38,5% - L-lysine lauroylméthioninate 5% - Acide oléique 5% - Glycérine 32% - Paclitaxel 5% - Sulfate de magnésium 0, 5% - Polyglycéril-2 polyhydroxystéarate 9% - Eau déminéralisée 5% Cette émulsion présente une distribution granulomètrique homogène centrée sur 540 nm (mesure réalisée par diffraction laser). - Analyse des résultats de l'étude de perméation : On constate que, quel que soit le principe actif testé, la perméation est en moyenne 2 à 3 fois supérieure lorsque le principe actif est contenu dans une système dispersé comprenant un ou plusieurs lipoaminoacides. Ces résultats permettent donc de conclure qu'un lipoaminoacide contenu dans une composition pharmaceutique permet d'améliorer la passage transmembranaire d'un principe actif et donc son absorption. Un tel composé peut donc être utilisé comme promoteur d'absorption intestinale ou cutanée. Les lipoaminoacides viennent s'organiser à l'interface hydrophile-lipophile des émulsions du fait de leur propriété amphiphile. De plus de par la nature de l'aminoacide (fonction acide libre ou basique) mis en jeu dans le lipoaminoacide, des liaisons ioniques peuvent s'établir avec les particules ioniques des principes actifs, ce qui permet de renforcer la stabilité du système, mais également de solubiliser les principes actifs non solubilisés dans le solvant. L'utilisation d'un système dispersé permet d'éviter l'action déstabilisante des lipases pancréatiques et des sucs digestifs, les fuites et la dégradation de principes actifs. En effet, la phase huileuse externe du système dispersé empêche la migration des sucs gastro-intestinaux à travers celui-ci, pour venir dégrader le principe actif et déstabiliser le système dispersé. D'autre part la structure compacte de ces systèmes dispersés assurée par la présence de tensioactifs, permet une érosion lente après contact avec les cellules intestinales ou dermiques en mettant ainsi plus intimement à disposition des cellules intestinales ou dermiques la phase discontinue, dans laquelle est organisé le principe actif. REVENDICATIONS 1. Utilisation, dans une composition pharmaceutique comprenant au moins un principe actif, d'au moins un lipoaminoacide constitué par un acide gras et un aminoacide hydrosoluble, en tant que promoteur d'absorption dudit principe actif. 2. Utilisation selon la revendication 1, en tant que promoteur d'absorption intestinale. 3 - Utilisation selon la revendication 1, en tant que promoteur d'absorption cutanée. 4. Utilisation d'au moins un lipoaminoacide selon la revendication 1, dans lequel ledit acide gras comprend de 4 à 40 atomes de carbone, préférentiellement de 4 à 22. 5. Utilisation d'au moins un lipoaminoacide selon la revendication 1, dans lequel ledit aminoacide est compris dans le groupe constitué par : la glycine, la lysine, la leucine, l'isoleucine, le n-tryptophane, la L-alanine, la méthionine, la sérine, l'arginine. 6. Système dispersé à usage pharmaceutique comprenant : au moins un principe actif, au moins un lipoaminoacide utilisé comme promoteur d'absorption, une phase dispersante, une phase dispersée non miscible à la phase dispersante, au moins un agent émulsionnant, au moins un acide gras libre. 7. Système dispersé selon la revendication 6, dans lequel ladite phase dispersante est une phase lipophile et la dite phase dispersée une phase hydrophile. 8. Système dispersé selon la revendication 6, dans lequel ladite phase dispersante est une phase hydrophile et ladite phase dispersée une phase lipophile. 9. Système dispersé selon l'une des revendications 6 à 8, dans lequel la phase lipophile comprend au moins un composé lipophile naturel, synthétique ou modifié, pris dans le groupe constitué par : les huiles végétales ou minérales, les cires, les acides gras et leurs dérivés, les alcools gras et leurs dérivés, le cholestérol et ses dérivés, les lécithines, les phospholipides, les dérivés de condensation de corps gras, d'oxyde d'éthylène ou de propylène, les esters de corps gras, de sucres ou de polyols, ledit composé se trouvant à l'état liquide, semi-solide ou solide. 10. Système dispersé selon l'une des revendications 6 à 9, dans lequel la phase hydrophile comprend au moins un composé hydrophile naturel, synthétique ou modifié, pris dans le groupe constitué par : les polymères dérivés de la condensation de l'oxyde d'éthylène ou de l'oxyde de propylène, les dérivés du propylène glycol, du glycérol, des glycols, des polyols, les hydrocolloïdes, ledit composé se trouvant à l'état liquide ou solide. 11. Système dispersé selon l'une des revendications 6 à 10, dans lequel ledit agent émulsionnant naturel, synthétique ou modifié appartient au groupe constitué par les alkylpolyglycosides, les dérivés du Sorbitan, les dérivés éthoxylés d'huiles de ricin. 12. Système dispersé selon l'une des revendications 6 à 11, dans lequel ledit lipoaminoacide est présent dans une proportion comprise entre 0, 01 à 20 % en poids. 13. Système dispersé selon l'une des revendications 6 à 12, dans lequel ledit acide gras libre est présent dans une proportion comprise entre 0, 1 à 70 % en poids.