FR 2830863 A1 20030418 FR 0113209 A 20011012 DÉRIVÉS DE QUINOLÉINE, PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE, ET MÉDICAMENTS RENFERMANT CES DÉRIVÉS L'invention a pour objet des dérivés de quinoléine possédant notamment des propriétés inhibitrices des intégrases de rétrovirus. Elle porte également sur un procédé de synthèse de ces dérivés et sur les médicaments les renfermant dans leur principe actif. Dans la demande WO 98/45269 au nom du CNRS, on a décrit des dérivés de quinoléine possédant des propriétés inhibitrices de l'intégrase du VIH-1. En poursuivant les travaux sur ce type de composés, il est à présent apparu de manière inattendue qu'en élaborant des dérivés de quinoléine renfermant à la fois un groupe identifié comme étant un pharmacophore, en positions 7 et 8 de la quinoléine, et un bras espaceur amide, ou dérivé d'amide, entre la quinoléine et un groupe de substitution du cycle quinoléine, il était possible de disposer d'une nouvelle famille fortement inhibitrice des intégrases rétrovirales. L'invention a donc pour but de fournir de nouveaux dérivés de quinoléine dotés notamment de propriétés anti-intégrases de rétrovirus. Elle vise également un procédé de synthèse de ces dérivés. Selon encore un autre aspect, l'invention porte également sur des compositions pharmaceutiques renfermant ces dérivés. Les dérivés de quinoléine selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle - X représente une chaîne alkyle- (CH- dans laquelle n est égal à 0, 1 ou 2, 0, ou N, - Z représente un cycle aromatique pouvant comporter des hétéroatomes choisi parmi 0, N ou S, en substitution des atomes de carbone constituant ledit cycle aromatique, ce cycle pouvant ou non être substitué par Rb, - Rb représente 1 à 3 substituants identiques ou différents, choisis parmi les groupements-OH,-OR,-COOH,-COOR,-COH, - COR,-NH,-NH (R),-NH (R, R'),-SH et-SR et CN, - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe -(CH2)n, -Y, pour lequel n'est égal à 0, 1, 2 ou 3 et Y représente-CH, -COOH,-COOR,-CN,-OH,-OR, SR, ou un groupement aryle éventuellement substitué par Rb, - R et R', identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, et - leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Des dérivés préférés sont des 7-carboxy-8-hydroxyquinoléines, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, choisis parmi l'acide 2-(3,4-dihydroxy-benzylcarbamoyl)- 8-hydroxy- quinoléine-7-carboxylique, l'acide 2- (2, 4-dihydroxybenzylcarbamoyl)-8-hydroxy-quinoléine-7-carboxylique et leurs sels de sodium. L'invention vise également un procédé de synthèse des dérivés définis ci-dessus. Ce procédé est caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une quinoléinecarboxylate de succinimidyle de formule II dans laquelle Ri et R2, identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle de 1 à 4C, avec une amine de formule III le cas échéant sous forme de sel, suivie d'une saponification et le cas échéant d'une acidification. Dans un mode de réalisation de l'invention, pour préparer des dérivés de formule IA avec un bras espaceur amide, dans laquelle Rb et Z sont tels que définis ci-dessus, et X représente un groupe -(CH2)n- connu défini plus haut, on fait réagir une quinoléinecarboxylate de succinimidyle de formule II avec un sel d'amine de formule IV suivante : dans laquelle Z et Rb sont tels que définis ci-dessus, X = (CH2) n comme défini plus haut 1 et A- est un anion de sel organique, ou un halogénure. La condensation de la quinoléinecarboxylate de succinimidyle de formule II sur le sel d'amine est effectuée dans la pyridine à température ambiante. En opérant à 200C environ, le temps de réaction est de l'ordre de 10 à 15 h. Le sel d'amine est en particulier un para-toluènesulfonate. L'amide IA est ensuite obtenu par saponification, suivie d'une acidification. La saponification est réalisée par exemple avec une solution de soude 3N. Cette réaction peut être conduite dans le méthanol à température ambiante pendant environ 2 à 4 h, notamment 2 h. Pour l'acidification, on a recours en particulier à de l'acide sulfurique dilué. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, pour préparer des dérivés de formule IB avec un bras espaceur amide substitué, dans laquelle Rb et Z sont tels que définis ci-dessus, et X représente un groupe- (CH) - comme défini plus haut, on fait réagir le dérivé de la quinoléinecarboxylate de succinimidyle de formule II avec une amine de formule V suivante ou son sel organique : Cette réaction est alors suivie d'une saponification. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, pour préparer des dérivés de formule IC avec un bras espaceur hydrazide, dans laquelle les différents substituants sont tels que définis ci-dessus, on fait réagir la quinoléinecarboxylate de succinimidyle de formule II avec l'hydrazine de formule VI suivante : Dans encore un autre mode de réalisation de l'invention, pour préparer des dérivés de formule ID avec un bras espaceur alcoxyamide, dans laquelle les différents substituants sont tels que définis ci-dessus, on fait réagir la quinoléinecarboxylate de succinimidyle de formule II avec l'hydroxylamine de formule VII suivante : Avantageusement, les dérivés protégés de la quinoléinecarboxylate de succinimidyle de formule II sont obtenus à partir de l'acide 8-hydroxy-7-quinaldine carboxylique de formule VIII : La protection des groupes-COOH et-OH est effectuée à l'aide de dérivés capables d'introduire des groupes protecteurs spécifiques par rapport aux fonctions concernées et pouvant être ensuite coupés sélectivement sans altérer le reste de la molécule. On procèdera par exemple tout d'abord à l'estérification du groupe-COOH, puis à celle du groupe-OH. Des résultats satisfaisants ont ainsi été obtenus en soumettant l'hydroxyacide de formule VIII, à l'action d'un alcool aliphatique, comme le méthanol ou le butanol, en présence d'acide polyphosphorique, puis à celle d'un halogénure d'acyle, notamment d'un chlorure d'acyle, comme le chlorure de pivaloyl, en présence de pyridine. La première réaction d'estérification est conduite à une température de l'ordre de 100 C, pendant environ 50 à 80 h, notamment pendant environ 70 h. Le traitement de l'ester obtenu avec un halogénure d'acyle est effectué à température ambiante en présence de pyridine, pendant environ 30 min à 2 h, et notamment pendant 1 h. On procède ensuite à l'oxydation en deux étapes du dérivé diester obtenu. Au cours de la première étape, on oxyde le groupe -CH3 en C-2 de la quinoléine en groupe-COH, par traitement avec un agent d'oxydation de groupe -CH3 tel que l'oxyde de sélénium. On opère avantageusement au reflux d'un solvant tel que le dioxane pendant environ 10 à 15 h, notamment 12 h, afin d'obtenir l'aldéhyde correspondant. Au cours d'une deuxième étape, cet aldéhyde est alors oxydé en acide. Des agents d'oxydation appropriés comprennent le chlorite de sodium. En opérant dans un mélange eau/solvant organique comme le t-butanol, en présence de dihydrogénophosphate de sodium et de 2-méthyl-2-butène, on obtient l'acide correspondant avec un rendement satisfaisant. Pour préparer la quinoléinecarboxylate de succinimidyle de formule II, on procède à l'activation du groupe-COOH à l'aide de N-hydroxy-succinimide. La condensation de l'acide avec le N-hydroxy-succinimide est avantageusement réalisée en présence de dicyclohexylcarbodiimide. En opérant à température ambiante, de l'ordre de 20 C, la réaction dure environ 10 à 15 h, notamment 12 h. Les composés intermédiaires de formule II sont des composés nouveaux et à ce titre entrent également dans le champ de l'invention. L'étude des propriétés des dérivés de l'invention a permis de mettre en évidence leur activité antivirale dirigée contre les intégrases rétrovirales, en général, animales et humaines, et notamment de VIH-1, VIH-2, VIS, VSR. L'efficacité de ces dérivés est observée à des concentrations submicromolaires. Des IC 50 n'excédant pas 1 . M, avantageusement 0, zum et même 0, 1M sont ainsi obtenues. Ces dérivés présentent de plus l'avantage d'un grande innocuité et d'une biodisponibilité satisfaisante de la drogue active. Ces propriétés sont donc mises à profit conformément à l'invention en utilisant ces dérivés comme principes actifs de médicaments. L'invention vise donc des compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité efficace d'au moins un dérivé tel que défini ci-dessus, en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions sont avantageusement utilisées en combinaison avec d'autres médicaments anti-VIH, en particulier des médicaments dotés d'un effet inhibiteur vis- à-vis de la transcriptase inverse et/ou de la protéase. Les posologies et les modes d'administration seront adaptés en fonction du traitement par mono ou polythérapie utilisé. L'invention vise également l'utilisation des dérivés définis ci-dessus en tant que réactifs biologiques utilisables en particulier pour des études de mécanismes concernant l'infection virale. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont décrits dans les exemples qui suivent, relatifs à la synthèse de dérivés conformes à l'invention et à l'étude de leurs propriétés antivirales dirigées contre les intégrases rétrovirales. Dans ces exemples, il est fait référence aux figures 1 à 3, qui montrent, respectivement : - les figures 1A et 1B, l'efficacité anti rétrovirale des composés de l'invention, - les figures 2A et 2B leur absence de toxicité sur des cellules adhérentes et en suspension, et - les figures 3A et 3B, l'inhibition de la totalité de l'ADN viral intégré (figure 3A) et la détection de l'ADN viral total (figure 3B). I) Synthèse générale des amides 10, des hydrazides 12 et des alcoxyamides 14 : L'hydroxy-acide 1 précédemment décrit dans la littérature1 est traité à 100 C pendant 72 heures par le n-butanol en présence d'acide polyphosphorique2 pour fournir l'ester butylique 2. Cet ester traité par le chlorure de pivaloyl dans la pyridine pendant 1 heure à 20 C donne le diester 3. Celui-ci est oxydé au moyen de dioxyde de sélénium au reflux du dioxanne pendant 12 heures pour donner l'aldéhyde 4, qui est oxydé en acide 5 au moyen de chlorite de sodium dans un mélange eau tert-butanol pendant 12 heures, en présence de dihydrogénophosphate de sodium et de 2-méthyl-2-butène. La quinoléinecarboxylate de succinimidyle 6 est préparée en condensant l'acide 5 sur le N-hydroxy-succinimide en présence de dicyclohexylcarbodiimide pendant 12 heures à 20 C. n-butanall acide V 1 polyphosphorique 1 HO. C Cha."uO. C N OH OH 1 2 t-BuCOCI, pyridine mu n-BU02C N 2 OCOt-Bu 3 Se02, dioxanne q : 1 nN n-BU02C N CHO chauffage OCOt-Bu 4 Nazi02, NaH2 ? 04 2-methyl-2-butène La condensation de la quinoléinecarboxylate de succinimidyle 6 sur le p-toluènesulfonate de 3, 4-dihydroxybenzylamine (préparé par hydrogénation catalytique de l'oxime correspondante au moyen du palladium sur charbon, dans l'éthanol en présence d'acide p-toluènesulfonique) dans la pyridine pendant 12 heures à 200 C, fournit l'amide 7, qui par saponification par une solution de soude 3 N, dans le méthanol pendant 3 heures à 200 C, puis acidification à l'acide sulfurique dilué donne l'amide 8. e p-TsO E HoNQXH q) y OH 1 0 pylidine V'n H n-BuO ; 1C Ú N'" Op NaOH, H20 V'n ssOH OCOt-Bu O 6 7 H NAOS, H20 H N N, n 7 H02C OH puis H2S04, H20 OH Q De manière similaire la condensation de 6 avec une amine de formule générale 9 fournit les amides 10. La condensation de 6 avec une hydrazine 11 ou une hydroxylamine 13, suivie de saponification, conduit respectivement aux hydrazides 12 et aux alcoxyamides 14. ZUR 1) 9'R' 9 t ! t j //2) saponification I IR OCOt-Bu 0 H02C N. -R' ocot-Bu 0 H \ 1) H2N-No 10 0 R 1) R \2') s a"p (' 11 11 1) T HN-OR' 13 R \. 2) saponification 1) HN-OR'\. 13' HÜ2C ' "" "c-' OH 0 ffY 14 OH 0 14 II. DESCRIPTION DES MODES OPERATOIRES ET DES PRODUITS : Synthèse du 2- (3, 4-dihydroxy-benzylcarbamoyl)-8-hydroxyquinoléine-7- carboxylate de sodium 1père étape : préparation du 8-hydroxy-2-méthyl-quinoléine-7carboxylate de n-butyle (2) Un mélange d'acide 8-hydroxy-7-quinaldine carboxylique 1 (12 g, 59 mmol) et d'acide polyphosphorique (30 g) dans 60 ml de n-butanol est chauffé à 100 OC pendant 72 heures durant lesquelles des portions supplémentaires de 30 g d'acide polyphosphorique et de 30 ml de n-butanol sont ajoutées régulièrement toutes les 12 heures. Après refroidissement à 20 C, le mélange réactionnel est amené à pH 4 avec une 1 solution d'hydroxyde de potassium 6 N, puis 200 ml de dichlorométhane sont ajoutés. Les phases sont séparées, et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice en éluant par un mélange : cyclohexane/acétate d'éthyle 1/1 pour donner 11 g zu de 8-hydroxy-2-méthyl-quinoléine-7-carboxylate de nbutyle 2 sous la forme d'un solide blanc. F = 50 C Rf = 0,63 (acétate d'éthyle) IR (pur, cm-1) v : 1650 ; 2959 RMN1H (8 en ppm, CDCl3, 200 MHz) 0,90 (t, J=7, 4 Hz, 3H) ; 1,41 (hex, J=7, 4 Hz, 2H) ; 1,70 (quint, J=6, 7 Hz, 2H) ; 2,68 (s, 3H) ; 4,32 (t, J=6,7 Hz, 2H) ; 7,09 (d, J=8, 7 Hz, 1H) ; 7,26 (d, J=8,5 Hz, 1H) ; 7,70 (d, J=8, 7 Hz, 1H) ; 7, 86 (d, J=8, 5 Hz, 1H) RMN13C(# en ppm, CDCl, 50 MHz) : 13,6 ; 19,1 ; 25,3 ; 30,5 ; 65, 3 ; 109,3 ; 117,3 ; 124, 3 ; 124, 6 ; 130,3 ; 135, 6 ; 139,0 ; 158, 4 ; 159,3 ; 170, 4. Microanalyse : (C15H17NO3) Théorie : C 69, 48% ; H 6, 61% ; N 5,40% Exp. : C 69, 33% ; H 6, 77% ; N 5, 37% ~ème étape : préparation du 8-(2,2-diméthylpropionyloxy)-2méthyl-quinoléine-7-carboxylate de n-butyle (3). A une solution de l'ester précédent 2 (étape 1) (11, 0 g, 42 mmol) dans la pyridine (45 ml), on additionne, à 0 C, 10, 4 ml (84 mmol) de chlorure de pivaloyl. Après 1 heure à 20 C, la pyridine est distillée sous pression réduite, puis 20 ml d'eau et 50 ml de dichlorométhane sont ajoutés. Les phases sont séparées et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice en éluant par un mélange : cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1 pour donner 11, 7 g (82%) de 8-(2,2-diméthylpropionyloxy)-2méthyl-quinoléine-7-carboxylate de n-butyle 3 sous forme d'un solide jaune. F = 52 C Rf = 0, 88 (acétate d'éthyle) IR (pur, cm-1) v : 1725 ; 1753 ; RMN1H (8 en ppm, CDCl3, 200MHz) 0, 86 (t, J=7, 5 Hz, 3H) ; 1, 36 (hex, J=7, 5 Hz, 2H) ; 1, 46 (s, 9H) ; 1, 65 (quint, J=6, 8 Hz, 2H) ; 2, 52 (s, 3H) ; 4, 24 (t, J=6, 7 Hz, 2H) ; 7, 17 (d, J=8, 4 Hz, 1H) ; 7, 48 (d, J=8, 4 Hz, 1H) ; 7, 84 (d, J=8, 6 Hz, 2H) Microanalyse : (CHNO) Théorie : C 69, 95% ; H 7, 34% ; N 4, 08% Exp. : C 70, 04% ; H 7, 40% ; N 3, 99% 3ème étape : préparation du 8-(2,2-diméthyl-propionyloxy)-2formyl-quinoléine-7-carboxylate de n-butyle (4) Un mélange du diester précédent 3 (étape 2) (11, 5 g, 34 mmol) et de dioxyde de sélénium (6,7 g, 60 mmol) dans 50 ml de dioxane-1, 4 est porté à reflux pendant 12 heures. Après refroidissement à 20 C, le mélange réactionnel est filtré sur Vélite&commat; et concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice en éluant par un mélange : cyclohexane/acétate d'éthyle 4/1 pour donner 8, 6 g (71%) de 8-(2,2-diméthyl-propionyloxy)-2-formylquinoléine-7-carboxylate de n-butyle 4. Solide blanc. F = 108 C Rf = 0,88 (acétate d'éthyle) IR (pur, cm) v : 1712 ; 1729 ; 1752. RMN1H (8 en ppm, CDClg, 200mhz) 0,90 (t, J=7, 3 Hz, 3H) ; 1,41 (hex, J=7, 3 Hz, 2H) ; 1, 50 (s, 9H) ; 1,72 (quint, J=6, 7 Hz, 2H) ; 4,31 (t, J=6, 7 Hz, 2H) ; 7,71 (d, J=8,7 Hz, 1H) ; 8, 00 (d, J=8, 4 Hz, 1H) ; 8, 09 (d, J=8, 7 Hz, 1H) ; 8, 24 (d, J=8, 4 Hz, 1H) ; 10, 05 (s, 1H) RMNC (8 en ppm, CDCl3, 50mhz) 13, 7 ; 19, 2 ; 27, 5 ; 30, 8 ; 39, 5 ; 65, 5 ; 119, 0 ; 124, 4 ; 124, 8 ; 129, 5 ; 132, 7 ; 137, 2 ; 141, 4 ; 149/5 ; 152, 8 ; 164, 1 ; 176, 5 ; 192, 7. Microanalyse : (C20H23NO5) Théorie : C 67, 21% ; H 6, 49% ; N 3, 92% Exp. : C 67, 05% ; H 6, 52% ; N 3, 90% ème . 1 ème étape : préparation de l'acide 8- (2, 2-diméthylpropionyloxy)-7-butoxycarbonyl-quinoléine-2- carboxylique (5). Un mélange de l'aldéhyde précédent 4 (étape 3) (3,5 g, 10 mmol) de dihydrogénophosphate de sodium (1,7 g, 12 mmol), de 2-méthyl-2-butène (6,1 ml, 57 mmol) et de chlorite de sodium (2,6 g, 29 mmol) est agité à 20 OC dans 160 ml de mélange ter-butanol/eau 5/1 et 30 ml de dichlorométhane pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle pur pour donner 2,4 g (64%) d'acide 8- (2, 2-diméthylpropionyloxy)-7- butoxycarbonyl-quinoléine-2-carboxylique 5 sous forme de cristaux blancs. F = 158 C Rf = 0, 41 (acétate d'éthyle) IR (pur, cm-1) v : 1693 ; 1730 ; 1753. RMN1H (ù en ppm, CDC13, 200MHz) 0, 98 (t, J=7, 2 Hz, 3H) ; 1, 46 (hex, J=7, 2 Hz, 2H) ; 1, 50 (s, 9H) ; 1, 78 (quint, J=6, 8 Hz, 2H) ; 4,35 (t, J=6,8 Hz, 2H) ; 7,79 (d, J=8,7 Hz, 1H) ; 8,13 (d, J=8,7 Hz, 1H) ; 8, 29 (d, J=8, 5 Hz, 1H) ; 8, 40 (d, J=8, 5 Hz, 1H) j 9,27 (s élargi, 1H) Microanalyse : (C20H23NO6) Théorie : C 64, 33% ; H 6, 21% ; N 3, 75% Exp. : C 64, 33% ; H 6, 35% ; N 3, 70% 5. ème étape : préparation du 8-(2,2-diméthylpropionyloxy)-7butoxycarbonyl-quinoléine-carboxylate de 2,5-dioxopyrrolidin-1-yle (6) Un mélange de l'acide précédent 5 (étape 4) (1, 2 g, 3,2 mmol), de dicyclohexylcarbodiimide (0,7 g, 3, 2 mmol) et de N-hydroxy-succinimide (0, 4 g, 3, 2 mmol) dans 12 ml de dichlorométhane est agité à 20 oc pendant 12 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1 pour donner 1,2 g (80%) de cristaux blancs de 8- (2, 2- diméthylpropionyloxy) -7-butoxycarbonyl-quinoléine-carboxylate de 2, 5-dioxo-pyrrolidin-1-yle 6. F = 143 C Rf = 0,71 (acétate d'éthyle) IR (pur, cm-1) v : 1709 ; 1735 ; 1736. RMN1H (0 en ppm, CDC13, 200MHz) 0,90 (t, J=7,4 Hz, 3H) ; 1, 42 (hex, J=7, 4 Hz, 2H) ; 1,50 (s, 9H) ; 1,78 (quint, J=7, 0 Hz, 2H) ; 2,91 (s, 4H) ; 4,38 (t, J=7, 0 Hz, 2H) ; 7,76 (d, J=8, 8 Hz, 1H) ; 8, 17 (d, J=8, 8 Hz, 1H) ; 8, 22 (d, J=8, 6 Hz, 1H) ; 8, 34 (d, J=8,6 Hz, 1H) Microanalyse : (C24H26N2O8) Théorie : C 61, 27% ; H 5, 57% ; N 5, 95% Exp. : C 61,39% ; H 5, 75% ; N 6, 02% ~ème etape : préparation du 2- (3, 4-dihydroxy-benzylcarbamoyl)- 8- (2, 2-diméthyl-propionyloxy)-quinoléine-7-carboxylate de n- butyle (7) Un mélange du produit précédent 6 (étape 5) (1,4 g, 2,9 mmol) et du paratoluènesulfonate de 3, 4-dihydroxybenzylamine (0, 9 g, 2, 9 mmol) dans 10 ml de pyridine est agité à 20 C pendant 12 heures. Le mélange est concentré sous pression réduite, et 10 ml d'eau sont ajoutés. Le mélange est acidifié à pH 4 avec une solution d'acide chlorhydrique 2 N, puis 20 ml de dichlorométhane sont ajoutés. Les phases sont séparées et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 2/1 pour donner 1,1 g (80%) de 2- (3, 4-dihydroxy-benzylcarbamoyl)-8- (2, 2- diméthyl-propionyloxy)-quinoléine-7-carboxylate de n-butyle 7. Solide beige. F = 189 C Rf = 0,73 (acétate d'éthyle) IR (pur, cm) v : 1657 ; 1719 ; 1754 ; 3181 ; 3369 ; 3494. RMN1H (8 en ppm, DMSO-d6, 200MHz) 0,98 (t, J=7, 4 Hz, 3H) ; 1,41 (s, 9H) ; 1, 45 (hex, J=7, 4 Hz, 2H) ; 1,75 (quint, J=7,0 Hz, 2H) ; 4,35 (t, J=7, 0 Hz, 2H) ; 4, 51 (d, J=5,7 Hz, 2H) ; 6, 07 (t, J=5,7 Hz, 1H mobile) ; 6, 63 (dd, J=1, 8 Hz, J=8,0 Hz, 1H) ; 6, 77 (d, J=8,0 Hz, 1H) ; 6,80 (d, J=1, 8 Hz, 1H) ; 7,70 (d, J=8, 5 Hz, 1H) ; 8, 05 (d, J=8, 5 Hz, 1H) 1 8, 25 (d, J=8, 5 Hz, 1H) 1 8, 32 (d, J=8,5 Hz, 1H) Microanalyse : (CHO ?) Théorie : C 65, 58% ; H 6, 11%; N 5, 66% Exp. : C 65/57%j H 6/13%j N 5, 56% 7ème étape : préparation de l'acide 2- (3, 4-dihydroxybenzylcarbamoyl)-8-hydroxy-quinoléine-7-carboxylique (8) Un mélange de l'amide précédent 7 (étape 6) (0,5 g, 1,0 mmol) et de 6,5 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 3 N dans 10 ml de méthanol est agité à 20 OC pendant 3 heures. Le pH est ajusté à 4 avec une solution d'acide sulfurique 1 N. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, puis séché sous vide sur anhydride phosphorique. Le résidu est repris dans 10 ml d'éthanol anhydre à chaud et le sulfate de sodium insoluble est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite, puis repris dans 2 ml d'éthanol anhydre. Le milieu est refroidi : un solide jaunâtre cristallise. Ce dernier est lavé au dichlorométhane, puis séché sous vide sur anhydride phosphorique pour donner 250 mg d'acide 8 sous la forme d'un solide brun. F = 232 OC (décomposition) IR (pur, cm) v : 1645 ; 1670 ; 3249 RMN1H (0 en ppm, DMSO-d6, 200MHz) 4, 40 (d, J=6, 2 Hz, 2H) ; 6, 60 (dd, J=1, 75 Hz, J=8, 04 Hz, 1H) ; 6, 65 (d, J=8, 0 Hz, 1H) ; 6, 75 (d, J=l, 7 Hz, 1H) ; 7, 22 (d, J=8, 5 Hz, 1H) ; 7, 88 (d, J=8, 5 Hz, 1H), 8, 15 (d, J=8, 5 Hz, 1H), 8, 40 (d, J=8, 6 Hz, 1H), 8, 72 (s élargi, 1H), 8,85 (s élargi, 1H), 9,27 (t, J=6,2 Hz, 1H), Microanalyse : (C18H14N2O6, 1, 5 H2O) Théorie : C 56, 69% ; H 4, 49% ; N 7, 35% Exp. : C 57, 13% ; H 4, 17% ; N 7, 33% ~ème étape : préparation du 2- (3, 4-dihydroxy-benzylcarbamoyl)- 8-hydroxy-quinoléine-7-carboxylate de sodium Un mélange de l'amide précédent 8 (étape 7) (20 mg, 0, 06 mmol) et 0,66 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0, 1 N sont agités à 20 C pendant 10 minutes. Le sel de sodium obtenu est lyophilisé pour donner quantitativement 22 mg de solide marron foncé. Autres produits : Préparation de l'acide 2- (2, 4-dihydroxy-benzylcarbamoyl)-8- hydroxy-quinoléine-7-carboxylique On met en oeuvre la même méthode de préparation que celle décrite pour l'acide (8). F = 196 OC (décomposition) IR (pur, cm) v : 1624 ; 1638 ; 3311. RMN1H (8 en ppm, DMSO-d6, 200MHz) 4,45 (d, J=5, 8 Hz, 2H) ; 6,20 (dd, J=2,4 Hz, J=8,2 Hz, 1H) ; 6,38 (d, J=2,4 Hz, 1H) ; 7, 05 (d, J=8, 2 Hz, 1H) ; 7, 34 (d, J=8, 7 Hz, 1H) ; 7, 95 (d, J=8, 6 Hz, 1H) ; 8, 22 (d, J=8,5 Hz, 1H) ; 8,50 (d, J=8,6 Hz, 1H) ; 9,17 (s élargi, lH) ; 9,28 (t, J=5, 8 Hz, 1H) ; 9,58 (s élargi, 1H) Microanalyse : (C18H14N2O6, 2 H2O) Théorie : C 55, 39% ; H 4, 65% ; N 7, 18% Exp. : C 55, 97% ; H 4, 57% ; N 6, 73% Préparation de l'acide 2- (2, 3, 4-trihydroxy-benzylcarbamoyl) - 8-hydroxy-quinoléine-7-carboxylique Même méthode de préparation que pour l'acide (8). F = 208 C (décomposition) IR (pur, cm) v : 1625 ; 1659 ; 3300. RMN1H (8 en ppm, DMSO-d6, 200MHz) 4, 45 (d, J=6, 0 Hz, 2H) ; 6,29 (d, J=8, 5 Hz, 1H) ; 6,53 (d, J=8, 5 Hz, 1H) ; 7,40 (d, J=8, 8 Hz, 1H) ; 7,92 (d, J=8,6 Hz, 1H) ; 8,28 (d, J=8,6 Hz, 1H) ; 8,52 (d, J=8, 5 Hz, 1H) ; 8,72 (s élargi, 1H) ; 8,89 (s élargi, 1H) ; 9/50 (t, J=6, 0 Hz, 1H) Microanalyse : (CigHNO, H2O) Théorie : C 55, 67% ; H 4, 15% ; N 7, 21% Exp. : C 56, 54% ; H 4,66% ; N 6, 31% III. Etude des propriétés antivirales dirigées contre les intégrases rétrovirales des dérivés selon l'invention On rapporte ci-après, à titre illustratif, les résultats obtenus avec la 2- (3, 4-dihydroxy-benzylcarbamoyl)-8-hydroxyquinoléine-7-carboxylate de sodium, la 2- (2, 3, 4-dihydroxybenzylcarbamoyl) -8-hydroxy-quinoléine-7-carboxylate de sodium et la 2- (2, 4-dihydroxy-benzylcarbamoyl)-8-hydroxy-quinoléine- 7-carboxylate de sodium. Ces composés seront désignés respectivement par BioA53, BioA162, BioA163. Exemple 1 : Inhibition de l'activité in vitro L'activité de l'intégrase du VIH-1 est mesurée par les tests suivants : 1. L'activité endonucléolytique de la protéine recombinante est testée sur un oligonucléotide double brin de 21 paires de bases ; radiomarqué à l'extrémité 5'. L'activité de l'intégrase se traduit par l'élimination du dinucléotide à l'extrémité 3'. 2. Le test de transfert de brins est réalisé avec un oligonucléotide double-brin de 21 paires de bases mimant l'extrémité de l'ADN viral dont le dinucléotide 3'terminal a été supprimé. L'activité de la protéine se traduit par l'insertion covalente de cet oligonucléotide dans un oligonucléotide homologue. 3. Le test de désintégration est réalisé avec un substrat mimant la structure de l'ADN viral intégré. On mesure la quantité d'ADN excisé par l'intégrase. Ce dernier test ne mesure que l'activité catalytique de la protéine, excluant son activité de fixation à l'ADN. Les activités enzymatiques sont testées en présence de manganèse et/ou de magnésium. Les composés selon la présente invention inhibent les activités enzymatiques, aussi bien en présence de manganèse que de magnésium. Exemple 2 : Inhibition de la réplication du virus de l'immunodéficience Humaine (VIH-1) Deux tests sont utilisés pour déterminer l'efficacité antivirale du composé selon l'invention. Le premier test consiste à mettre en contact des cellules d'une lignée lymphocytaire établie, cellules CEM, avec un surnageant de cellules infectées contenant les virions infectieux. Le test est réalisé de la manière suivante : les cellules CEM, cultivées en suspension dans du milieu RPMI complémenté avec 10% de sérum de veau foetal, sont infectées par un surnageant viral avec une multiplicité d'infection de 0,5. Après deux heures d'infection, les cellules sont lavées deux fois avec du RPMI de manière à éliminer les particules virales résiduelles. Les cellules sont alors replacées dans du milieu RPMI contenant le composé selon l'invention. La charge virale est évaluée après 72 heures de culture. Celleci est quantifiée par les deux méthodes suivantes : 1. La quantité de protéine virale p24 est déterminée par un test ELISA. 2. La charge en virus infectieux est estimée par infection des cellules HeLa ss-gal CD4+. L'efficacité d'intégration rétrovirale est estimée par un test colorimétrique (CPRG). Le second test consiste à mettre en contact des cellules HeLa ss-gal CD4+ (cellules fibroblastiques humaines contenant le gène de la ss-galactosidase sous contrôle transcriptionnel du transactivateur viral Tar et exprimant le récepteur membranaire CD4) avec le surnageant de cellules transfectées par le plasmide pNL43, contenant des virions infectieux, et les composés selon l'invention. En pratique, les cellules HeLa ss-gal CD4+ sont cultivées en plaques 96 puits dans du milieu DMEM complémenté avec 10% de sérum de veau foetal, mises en contact avec 5ng de p24 (issus d'une transfection de cellules 293T avec le plasmide pNL43) et des dilutions du composé selon l'invention. Après 48 heures, les cellules sont lysées et la ss-galactosidase est dosée par coloration au CPRG. Les résultats obtenus sont représentés sur les figures 1A (-±BioA53) et 1B (-4--BioA53 ; M BioA162 ; - BioA163). Dans les deux tests d'activité, les composés selon l'invention montrent un effet protecteur contre l'infection par le virus VIH-1. En effet, cet effet protecteur se traduit par une inhibition de la production de particules virales dans le premier test et une inhibition de la coloration CPRG dans le second test, à des concentrations micromolaires, voire submicromolaires. Concernant les efficacités antirétrovirales, les IC50 varient de 0, 3 MM à 4M. Exemple 3 : Cytotoxicité des composés La toxicité des composés est évaluée par un test de biotransformation de MTT en formazan par les déshydrogénases mitochodriales cellulaires. On constate que le composé testé est de plus dépourvu de cytotoxicité à 500lis à la fois sur des cellules adhérentes (HeLa) et en suspension (CEM) comme illustré par les résultats rapportés sur les figures 2A (--CEM ; . HeLa) et 2B (--±- BioA53 i. BioA162 ; - BioAl63). Exemple 4 : Inhibition de l'intégration de l'ADN viral dans le génome hôte Ce test consiste à mettre en contact des cellules CEM avec le surnageant de cellules infectées contenant les virions infectieux. Après 2 heures, les cellules sont lavées et replacées dans du milieu RPMI contenant le composé selon l'invention durant 24 heures (BioA53). L'ADN des cellules est alors extrait en utilisant un kit de préparation d'ADN génomique (QiaBlood, Qiagen). Cet ADN est la cible d'amplifications par PCR visant à évaluer, d'une part, la quantité d'ADN viral total présent dans la solution, et, d'autre part, la quantité d'ADN viral intégré dans le génome cellulaire. Cette dernière amplification a lieu en deux temps : la première étape utilise une amorce de PCR homologue à une séquence de l'ADN rétroviral ; la seconde amorce est homologue aux séquences génomiques répétées Alu. La seconde étape est une PCR nichée permettant de révéler l'ADN rétroviral. La quantité d'ADN est évaluée par densitométrie après séparation des produits d'amplification en gel d'agarose. Le composé selon la présente invention montre une diminution d'au moins 80% de la quantité d'ADN intégré pour une concentration de 50J. LM et une inhibition de la totalité de l'ADN intégré à 100, uM (figure 3A) alors que la quantité d'ADN viral total n'est pas affectée par le traitement de cellules avec le composé (Figure 3B). Exemple 5 : Préparation de comprimés On prépare des comprimés renfermant BioA53 en procédant comme suit : On ajoute à une solution aqueuse d'hydroxypropyl cellulose une quantité thérapeutiquement active du composé BioA53, d'amidon de maïs et de cellulose microcristalline. On fait passer le mélange à travers un tamis pour produire des granules. Après séchage, on mélange avec du stéarate de magnésium et on formule en comprimés de 250 mg selon les techniques habituelles. I RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1-Meek, W. H. ; Fuschman, C. H. J. ; J. Chem. Eng. Data 1969, 14, 388-391. 2-Bader, A. R. ; Kontowicz, A. D. J. Am. Chem. Soc. 1953, 75, 5416-5417. 3-Epstein, J., Michel, H. O., Rosenblatt. D. H., Plapinger, R. E., Stephani, R. A., Cook, E. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 4959-4963. REVENDICATIONS 1. Dérivés de l'acide 2-carbamoyl-8-hydroxyquinoléine 7carboxylique et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I : dans laquelle - X représente une chaîne alkyle- (CH) - dans laquelle n est égal à 0,1 ou 2, ou 0, ou N, - Z représente un cycle aromatique pouvant comporter des hétéroatomes choisis parmi 0, N ou S, en substitution des atomes de carbone constituant ledit cycle aromatique, ce cycle pouvant ou non être substitué par Rb, - Rb représente 1 à 3 substituants identiques ou différents, choisis parmi les groupements-OH,-OR,-COOH,-COOR,-COH, -COR,-NH2,-NH (R),-NH (R, R'),-SH,-SR et CN, - Ra représente un atome d'hydrogène ou un groupe- (CH) .-Y, pour lequel n'est égal à 0, 1, 2 ou 3 et Y représente -CH31 - COOH,-COOR,-CN,-OH,-OR, SR, ou un groupement aryle éventuellement substitué par Rb, - R et RI, identiques ou différents, représentent une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, et - leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés de l'acide 2-carbamoyl-8-hydroxyquinoléine-7carboxylique choisis parmi l'acide 2- (3, 4-dihydroxy- benzylcarbamoyl)-8-hydroxy-quinoléine-7-carboxylique, l'acide 2- (2, 4-dihydroxy-benzylcarbamoyl) -8-hydroxy-quinoléine-7- carboxylique et leurs sels de sodium. 3. Procédé de synthèse de dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de la quinoléinecarboxylate du succinimidyle de formule II dans laquelle Ri et R2, identiques ou différents, représentent des radicaux alkyle de 1 à 4C, avec une amine de formule III le cas échéant sous forme de sel, suivie d'une saponification, et le cas échéant d'une acidification. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, pour préparer des dérivés de formule IA avec un bras espaceur amide, dans laquelle Rb et Z sont tels que définis ci-dessus, et X représente un groupe- (CHn" comme défini plus haut, on fait réagir la quinoléinecarboxylate de succinimidyle de formule II avec un sel d'amine de formule IV suivante : dans laquelle Z et Rb sont tels que définis ci-dessus, X = (CH2) n comme défini plus haut, et A-est un anion de sel organique, notamment un p-toluènesulfonate, les dérivés d'amide étant récupérés par saponification, suivie d'une acidification. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que pour préparer des dérivés de formule IB avec un bras espaceur substitué, dans laquelle Rb et Z sont tels que définis ci-dessus, et X représente un groupe- (CHn" connu défini plus haut, on fait réagir le dérivé de formule II avec une amine de formule V suivante : dans laquelle les substituants sont tels que définis ci-dessus, cette réaction étant suivie d'une saponification. 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que pour préparer des dérivés de formule IC avec un bras espaceur hydrazide, dans laquelle les différents substituants sont tels que définis ci-dessus, on fait réagir le composé de formule II avec l'hydrazine de formule VI suivante : 7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que pour préparer des dérivés de formule il avec un bras espaceur alcoxyamide dans laquelle les différents substituants sont tels que définis ci-dessus, on fait réagir le composé de formule II avec l'hydroxylamine de formule VII suivante : dans laquelle Ra, Rb et Z sont tels que définis ci-dessus. 8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les dérivés protégés de quinoléine de formule II sont obtenus à partir d'un hydroxy-acide de quinoléine de formule VIII : 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé par la protection des groupes-COOH et-OH à l'aide de dérivés capables de générer des groupes protecteurs spécifiques par rapport aux fonctions concernées et pouvant être ensuite coupés sélectivement sans altérer le reste de la molécule. 10. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité efficace d'au moins un dérivé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 ou 2 en association avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables. 11. Utilisation des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 comme réactifs biologiques.