FR 2830253 A1 20030404 FR 0112550 A 20010928 La chimie des polyamines cycliques, et en particulier des tétraazacycloalcanes dont les deux principaux représentants sont le 1,4, 7,10tétraazacyclododécane (cyclène) et le 1,4, 8, 11-tétraazacyclotétradécane (cyclame), a connu un développement considérable. Les dérivés de ces polyazamacrocycles trouvent des applications dans des domaines aussi variés que l'épuration de liquides, la catalyse ou la médecine. Le cyclène est par exemple, le motif de base de nombreux agents de contraste en imagerie médicale. La Nfonctionnalisation de ces macrocycles et l'étude des propriétés complexantes des nouveaux ligands ainsi obtenus ont fait l'objet de nombreux travaux. La sélectivité du macrocycle vis-à-vis d'un substrat donné dépend de la nature, du nombre, et de la position relative des bras chélatants. La plupart des applications nécessitent la fixation des macrocycles, soit sur un support solide, soit sur un anticorps. La synthèse de molécules contenant à la fois un site de complexation, comme un macrocycle azoté porteur de bras chélatants adéquats, et une terminaison réactive permettant le greffage sur un anticorps ou sur un support solide a fait l'objet de nombreuses publications et demandes de brevet au cours de la dernière décennie. Cependant de tels agents chélatants bifonctionnels (BCA ou BFC) sont difficiles à préparer, notamment lorsqu'il faut condenser des groupes fonctionnels différents aux atomes d'azote du cycle. De nombreuses méthodes de N-fonctionnalisation plus ou moins sélectives des tétraazacycloalcanes ont été décrites. Or la plupart d'entre elles nécessitent soit l'utilisation d'un large excès du macrocycle de base, encore relativement onéreux, soit la mise en oeuvre fastidieuse de séquences successives de protection et de déprotection de sites réactionnels. Une autre approche consiste à introduire le bras permettant le greffage sur un atome de carbone du squelette macrocyclique puis les bras chélatants sur les atomes d'azote. Cette dernière paraît mieux adaptée à la synthèse de ces agents chélatants bifonctionnels car elle permet d'une part de conserver les quatre fonctions amines secondaires sans altérer les propriétés du macrocycle et d'autre part d'attacher aisément quatre bras chélatants lors d'une étape de N-fonctionnalisation totale. Cette approche a été appliquée dans la synthèse de nombreux agents chélatants bifonctionnels dont certains, représentés à la figure 1, sont utilisés dans des essais cliniques sur des êtres humains et 1 ou commercialisés (BAT, p-NCS-Bz-DOTA, p-NH2-Bz-DOTA). Elle reste cependant limitée par la synthèse délicate des macrocycles Cfonctionnalisés. En effet, une synthèse par formation d'une liaison C-C sur le macrocycle n'est pas envisageable. Elle implique nécessairement l'utilisation d'un synthon portant le groupe fonctionnel désiré ou un intermédiaire permettant d'accéder à celui-ci. Plusieurs méthodes de cyclisation ont été développées. Aucune n'est générale et ne permet d'accéder indifféremment au cyclame, au cyclène ou à d'autres macrocycles. Dans le cas des dérivés du cyclame, la méthode la plus utilisée à ce jour est celle de Tabushi et al., représentée par le schéma 1, fondée sur la condensation d'une tétraamine linéaire avec un malonate de diéthyle fonctionnalisé 1. L'acidité des atomes d'hydrogène du groupe méthylénique permet en effet une fonctionnalisation aisée du diester. Le diamide obtenu est ensuite réduit pour conduire au cyclame C-fonctionnalisé. De nombreux cyclames C-substitués au niveau de l'atome de carbone en position 6 ont été synthétisés par cette voie2- 11. Cette approche a également permis l'obtention de biscyclames reliés par des atomes de carbone12-14 et la synthèse de 1,4, 7,10-tétraazatridécanes (2223) C-fonctionnalisés 3, 15, 16. Enfin l'ancrage de tétraamines cycliques sur des polymères organiques a été réalisé suivant ce schéma réactionnel'7'8. Le principal avantage de cette méthode est la possibilité d'introduire sur le macrocycle des groupes fonctionnels très divers. Elle présente cependant de nombreux inconvénients : elle ne peut pas être appliquée à la série cyclène, elle nécessite une étape de réduction du diamide intermédiaire réalisée avec un large excès de borane, et les temps de réaction sont longs, jusqu'à 20 jours pour l'étape de cyclisation. Par ailleurs, les rendements de réaction restent fai- 19, 20 bles malgré l'optimisation des conditions de cyclisation Une autre méthode, représentée par le schéma 2, qui consiste en l'addition de Michael d'une tétraamine linéaire sur une coumarine ou sur un dérivé de l'acrylate d'éthyle, puis une réduction au borane de l'amide cyclique obtenu, a permis l'obtention de cyclames C-fonctionnalisés en position 5 par un groupe phénol, nitrophénot', pyridine, imidazote, hydroxypyridine ou triphényt- phosphine26. Les inconvénients de cette méthode sont les mêmes que ceux de la méthode de Tabushi et al. ; l'étape de cyclisation dure trois semaines au reflux dans l'éthanol, le rendement de la cyclisation est faible (8 à 40 %), et il faut ensuite réduire l'amide intermédiaire. La synthèse du 4-nitro benzyl cyclène (p-N02-Bn-cyclène), précurseur du 2- (4-nitro benzyl) 1,4, 7,10, tétrakis (carboxyméthyl) cyclène (p-NH2-BnDOTA), a fait l'objet de plusieurs publications et demandes de brevet'' . La synthèse représentée par le schéma 3, fait intervenir des synthons Nsubstitués par des groupes de type tosyle et est directement inspirée de la méthode d'obtention du cyclène selon Richman et Atkins 31. D'autres cyclènes C-fonctionnalisés ont également été obtenus par cette mé- 32-36 thode32-36. Si les rendements de cyclisation sont en général bons, on retrouve ici les inconvénients de la méthode de Richman et Atkins, les conditions drastiques de détosylation, les intermédiaires sulfonamides et l'aspect peu économique en termes d'atomes mis en jeu ("non atom economic"), auxquels vient s'ajouter la difficulté d'obtenir les synthons C-fonctionnalisés. Cette approche a également été utilisée pour la synthèse de cyclames fonctionnalisés en positions 637. 38 ou 539 ou de tétraazacycloalcanes C-substitués de plus grandes 37, 38, 40 dimensions37. 38. 40, Une autre voie d'accès à des macrocycles consiste à utiliser un support externe, le plus souvent un cation métallique, pour amener les synthons dans une conformation favorable à la réaction de cyclisation. On parle alors"d'effet template". Cette approche, qui permet une synthèse performante du cy- clame4'42, a également été proposée pour l'obtention de macrocycles Cfonctionnalisés. La synthèse la plus utilisée, représentée par le schéma 4, fait intervenir des intermédiaires de type base de Schiff3, La cyclisation est le plus souvent effectuée avec le nitroéthane ou le malonate de diéthyle. Des complexes de cuivre Il à base de cyclame (2323) mais également de macrocycles de différentes tailles (2223), (2333) ou (3333), C-substitués par des fonctions ester ou des groupes nitro ont ainsi été obtenus43-46. Des ligands libres monoou di-C-fonctionnalisés par des groupes acides ou amines ont également pu être obtenus au départ de ces complexes47~50. Des bismacrocycles ont aussi été synthétisés de cette marnière5'. La fonctionnalisation ultérieure du cyclame porteur d'un groupe amino par exemple permet l'accès à de nouveaux macrocycles C-substitués52. Les rendements observés lors des réactions de cyclisation varient de 15 à 75 % en fonction des composés visés. Les inconvénients de la méthode résident dans l'élimination de l'ion métallique qui nécessite des conditions limitant le choix du groupe fonctionnel introduit et dans son impossibilité à être adaptée à la série cyclène. L'utilisation du Fe H) comme support a permis récemment d'obtenir plusieurs cyclènes C-arylés avec des rendements 0/53, 54. de 40 % à 70 %53, 54. Enfin, des auteurs décrivent la synthèse de cyclènes C-fonctionnalisés 28, 55-58 selon des conditions de haute dilution28. Ces techniques de haute dilution, très utilisées dans le domaine de la chimie macrocyclique, conduisent en général à de bons rendements de cyclisation mais la haute dilution constitue un obstacle majeur à la préparation à grande échelle desdits macrocycles. Les inventeurs ont donc cherché à mettre au point un nouveau procédé de préparation de tétraazacycloalcanes C-fonctionnalisés. L'invention a pour objet un procédé de préparation du composé de formule (1) : dans laquelle : l'un des groupes A ou B représente un radical -CH2-et l'autre groupe représente, ou bien un radical -CH (R') -CH2- dans lequel R'représente soit un ra- dical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un radical- (CH2) n-0-Ri', dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et Ri'représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical (CH2) n-C (=O) -O-R1' dans lequel n et R1'sont tels que définis précédemment, soit un radical- (CH2) n-R2', dans lequel R2'représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, ou bien un radicat-CH (R")- dans tequet R"représente, soit un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un radical- (CH2) n-O-Ri" dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et R1" représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical (CH2) n-C (=O)- 0-Ri"dans ieque) n et Ri"sont têts que définis précédemment, soit un radical- (CH2) n-R2" dans lequel R2" représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, et le groupe D représente un radical - (CH2) m-, dans lequel m est égal à 0, ou à 1, comprenant les étapes réactionnelles successives suivantes : - une étape (a) au cours de laquelle le composé de formule (li) : dans laquelle le groupe (D) et tel que défini précédemment, réagit avec un composé de formule (III) : dans laquelle R et RI, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle linéaire ou ramifié ou butyle, linéaire ou ramifié et de préférence représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, pour former un composé de formule (IV) : dans laquelle D, R et R1 sont tels que définis précédemment ; - une étape (b) au cours de laquelle le composé de formule (IV) obtenu à l'étape (a) réagit avec le composé de formule (V) : dans laquelle A et B sont tels que définis précédemment et X représente un ra- dical choisi parmi les radicaux bromo, iodo, chloro ou tosylat, pour former le composé de formule (VI) : dans laquelle A, B, D, R et R1 sont tels que définis précédemment ; et - une étape (c) au cours de laquelle le composé de formule (vol) obtenu à l'étape (b) subit un traitement acide pour former ledit composé de formule (1). Par radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, on désigne dans les définitions de R', R", Ri'et R1" décrites cidessus, notamment les radicaux alkyles, et les radicaux alcènyles. Parmi les radicaux alkyle on désigne plus particulièrement pour R', R", Ri'et Ri", les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyl éthyle, butyle, 1- méthyl propyle, 2-méthyl propyle, 1, 1-diméthyl éthyle, pentyle, 1-méthyl butyle, 2-méthyl butyle, 1-éthyl propyle, 1, 1-diméthyl propyle, 2, 2-diméthyl propyle ou 1, 2-diméthyl propyl. Parmi les radicaux alcènyles, on désigne plus particulièrement pour R', R", R1'et R1", les radicaux vinyle, 1-propènyle, 1-méthyl éthènyle, 2-propènyle, 1-butènyle, 1-méthyl 1-propènyle, 2-méthyl 1-propènyle, 2-butènyle, 1pentènyle, 1-méthyl 1-butènyle, 2-méthyl 1-butènyle, 3-méthyl 1-butènyle, 1, 1diméthyl 1-propènyle, 2, 2-diméthyI1-propènyle ou 1, 2-diméthyl 1-propènyle, 2pentènyle, 2-méthyl 2-butènyle. Comme il l'est illustré par les exemples décrits ci-après, le procédé tel que défini précédemment permet la synthèse directe de tétraazacycloalcanes C-fonctionnalisés, qui sont des macrocycles à haute valeur ajoutée. Elle pro- cède en seulement trois étapes, au départ de composés disponibles commer- cialement. Aucune des trois étapes ne nécessite de conditions particulières : haute dilution, atmosphère inerte, temps de réaction longs,... contrairement à toutes les synthèses décrites jusqu'alors. Elle est générale et permet la préparation de cyclames, cyclènes, mais également de 1,4, 7, 10-tétraazatridécanes (2223) C-fonctionnalisés. Les rendements sont très élevés (71-87 % en série cyclame) pour de tels composés. Les conditions douces, en particulier lors de la dernière étape de"déprotection", permettent l'introduction de fonctions organiques très diverses contrairement aux méthodes faisant intervenir des étapes de réduction, de détosylation ou de démétallation. Une multitude de dérivés de l'éthane ou du propane bisélectrophiles peut ainsi être utilisée, même si les exemples décrits ici se limitent à des composés disponibles commercialement. Après N-fonctionnalisation par des groupes adéquats, la diversité des fonctions introduites au niveau d'un atome de carbone du cycle permet d'adapter la méthode d'immobilisation du macrocycle sur un anticorps ou sur un support solide en fonction d'une application donnée. Enfin de nouveaux macrobicycles Cfonctionnalisés à base de cyclame ou de cyclène peuvent être préparés selon cette méthode. C'est pourquoi l'invention a aussi pour objet, le composé de formule (VI) telle que définie précédemment. Le composé de formule (VI) permet aussi l'accès au composé de formule (vol) : dans laquelle A, B, D, R et R1, sont tels que définis précédemment, par un traitement approprié à la portée de l'homme du métier. Ce composé de formule (VII) constitue un autre objet de la présente invention. Selon un dernier aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet le composé de formule (la) : correspondant à la formule (1) telle que définie précédemment dans laquelle (A) représente un groupe-CH2-, B représente un groupe-CH (R")- et pour laquelle dans la définition de D, m est égal à 0, étant entendu que dans la formule (la), R"ne représente pas un radical hydroxyméthyle. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter Exemple A : Synthèse du 1. 4,8,11-tétraazacyclotétradécane-6-carboxylate de méthyle (composé 5). (a) Préparation du 9a. 9b-d) méthv !-octahvdro-1. 3a. 6a. 9-tétraazaphénalène (composé 1) Une solution de 5,37 g (62,4 mmol) de butanedione dans 30 ml d'acétonitrile est ajoutée par un lent goutte-à-goutte à une solution de 10,00 g (62,4 mmol) de N, N'-bis (2-aminoéthyl) -1, 3-propanediamine commercial dans 100 ml d'acétonitrile à 0 C. Le mélange est maintenu à cette température deux heures. Après évaporation du solvant, le composé 1 est isolé quantitativement sous la forme d'un solide jaune et utilisé pour la suite sans purification ultérieure. Spectrométrie RMN C (125 MHz. CDCL 5 en ppm) : 10,7 ; 18,3 ; 23,3 ; 39, 2 ; 42,0 ; 45,6 ; 46,6 ; 49,0 ; 51, 1 ; 68,1 ; 73,3. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z=210 M+@ (b) Préparation du 1 Ob. 10c-diméthvl-décahydro-3a, 5a. 8a, 10atétraazapyrène-2-carboxv ! ate de méthyle (composé 3) Une solution de 4,95 g (19,0 mmol) de 3-bromo-2- (bromométhyl) - propanoate de méthyle dans 20 ml d'acétonitrile est ajoutée par un lent goutte- à-goutte à une solution de 4,00 g (19,0 mmol) du composé 1 préparé au stade précédent, et de 13,15 g (95,0 mmol) de carbonate de potassium (K2C03) dans 100 ml d'acétonitrile au reflux. La solution est agitée vigoureusement et le re- flux est maintenu pendant 48 heures. Après filtration sur célite et évaporation, le composé 3 est obtenu sous la forme d'une huile orangée (5,58 g ; Rendement = 95 %). Spectrométrie RMN 13C 125 MHz CDCb en ppm) 9,9 ; 10,6 ; 17,9 ; 35,4 ; 44,7 ; 46, 3 ; 46,4 ; 46, 6 ; 47,9 ; 48, 9 ; 50,2 ; 50,4 ; 52,1 ; 73,2 ; 73,8 ; 174,6. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 308 M" (c) Préparation du 1. 4. 8. 11-tétraazacvclotétradécane-6-carboxylate de mé- chyle (composte 5) Une solution de 5,00 g (16,2 mmol) du composé 3 préparé au stade précédent dans 50 ml de méthanol absolu est portée au reflux. 30 ml d'une solu- tion aqueuse d'acide chlorhydrique à 35 % sont ajoutés par petites quantités. Le reflux est maintenu pendant 48 heures. Le mélange est refroidi à 0 C et le précipité formé est filtré puis lavé au méthanol glacé. Le filtrat est évaporé puis repris par un minimum de méthanol. Le précipité formé est filtré et lavé au méthanol glacé. Le composé (5), (4HCI) est isolé sous forme d'une poudre blanche (4,55 g ; Rendement = 76 %). Rendement global au départ de la tétraamine : 72 %. Spectrométrie RMN 1H (500 MHz, D2O ; # en ppm) : 2,22 (qt, 2H) ; 3,10-3, 80 (m, 17H) ; 3,78 (s, 3H). Spectrométrie RMN C (125 MHz. D. O. 5 en ppm) : 21,9 ; 38,3 ; 41,7 ; 42,4 ; 44,5 ; 46, 9 ; 56,5 ; 173,5. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 259 (M+H)+@ Exemple B : Synthèse de l'acide 1,4,8,11-tétraazacyclotétradécane-6carboxylique (composé 6). Une solution de 0,50 g (1,62 mmol) du composé 3, préparé à l'exemple A, stade (b), dans 20 ml d'éthanol absolu est portée au reflux. 3 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 35 % sont ajoutés par petites quantités. Le reflux est maintenu pendant 48 heures. Le mélange est refroidi à 0 C et le précipité formé est filtré puis lavé à l'éthanol glacé. Le filtrat est évaporé puis repris par un minimum d'éthanol. Le précipité formé est filtré et lavé à l'éthanol glacé. Le composé 6 (3HCI), est isolé sous la forme d'une poudre blanche (0,57 g ; Rendement = 92 %). Rendement global au départ de la tétraamine : 87 %. Spectrométrie RMN 1H (500 MHz. D ? 0 : 5 en ppm) : 1,55 (qt, 2H) ; 2,64 (qt, 1H) ; 2,70-3, 00 (m, 16H). Spectrométrie RMN 13C (125 MHz. D2O. en ppm) : 22, 3 ; 38, 6 ; 42, 3 ; 42, 7 ; 44, 8 ; 46, 9 ; 175, 7. Analyse élémentaire pour Ci jHNO. 4HCI. 3HO : Calculée : C 32,50 % ; H 8,19 % ; N 13,79 % Trouvée : C 32, 66 % ; H 8, 03 % ; N 13, 81 % Exemple C : Synthèse du. 1. 4. 8. 11-tétraazacvclodécan-6-ol (composé 7) (a) Préparation du 1 Ob. 1 Oc-diméthvl-décahvdro-3a. 5a. 8a. 1 Oa- tétraazapvrèn-2-ol (composé 4) Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple A stade (b) à partir de 8,00 g (38,1 mmol) de composé 1,8, 36 g (38,1 mmol) de 1, 3-dibromopropan-2-ol, et 26,32 g (190,5 mmol) de K2C03. Le composé 4 est isolé sous forme d'une huile orange (9,00 g ; Rendement = 90 %), constituée de deux isomères. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 267 (M+H) +* (b) Préparation du 1, 4. 8. 11-tétraazacvclodécan-6-ol (composé 7) Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple B à partir de 1,15 g (4,31 mmol) du composé 4 préparé au stade précédent. Le composé 7 (4HCI) est isolé sous la forme d'une poudre blanchâtre (1,23 g ; Rendement = 79 %). Rendement global au départ de la tétraamine : 71 %. Spectrométrie RMN 1H (200 MNz, D2O ; # en ppm) : 2,11 (qt, 2H) ; 2,8-3, 8 (m, 17H). Spectrométrie RMN 13C (50 MHz, D2O, # en pom) : 23,8 ; 43,8 ; 45,3 (x2) ; 46,1 (x2) ; 46,7 ; 50,3 ; 59,5 ; 61,7. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 217 (M+H)+@ Exemple D : Synthèse du 1. 4. 7. 10-tétraazacyclotridéc-5-yl-méthanol (composé 9) (a) Préparation du 9b. 9c-d) méthvt-décahvdro-2a. 4a. 7a. 9atétraazacvclopentarcdlphénalèn-1-vl-méthanol (composé 8) Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple A stade (b) à partir de 1,00 g (4,73 mmol) de composé 1,1, 05 g (4,73 mmol) de 2, 3-dibromopropan-1-ol et 3,27 g (23,65 mmol) de K2C03. Le composé 8 est isolé sous forme d'une huile orangée (1,20 g ; Rendement = 95 %), constituée de plusieurs isomères. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 267 (M+H) ' (b) Préparation du 1. 4. 7. 10-tétraazacvctotr) déc-5-vi-méthano ! composé 9) Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple B à partir de 1,20 g (4,51 mmol) du composé 8 préparé au stade précédent. Le composé 9 est isolé sous la forme d'une poudre blanchâtre (0,93 g ; Rendement = 54 %). Rendement global au départ de la tétraamine : 52 %. Spectrométrie RMN 13C (125 MHz. D ? 0. 5 en ppm) : 29,0 ; 46,4 ; 47,9 ; 49,1 ; 49,3 ; 50,1 ; 50,1 ; 50,4 ; 58,5 ; 63,4. Spectrométrie de masse : (MALD !-TOF) : m/z=217 (M+H) ' Exemple E : Synthèse du 1, 4, 7, 10-tétraazacyclododéc-2-yl-méthanol (composé 11) (a) Préparation du 5a. 8b-diméthyl-octahydro-2a,5,6,8atétraazaacénaphthylène (composé 2) Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple A, stade (a) à partir de 10,00 g (68,4 mmol) de triéthylènetétraamine et 5,88 g (68,4 mmol) de butanedione. Le composé 2 est isolé quantitativement sous la forme d'un solide ambré et utilisé pour la suite sans purification ultérieure. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 197 (M+H)"' 1 (b) Préparation du (8b. 8c-d : méthvt-décahvdro-2a. 4a. 6a. 8atétraazacvc) oDentarfo1acénaDhthv ! èn-1v !-méthano) fcomposél 0) Une solution de 5, 58 g (25, 5 mmol) de 2, 3-dibromopropan-1-ol dans 20 ml d'acétonitrile est ajoutée par un lent goutte-à-goutte à une solution de 5,00 g (25,5 mmol) du composé 2 préparé au stade précédent et de 17,54 g (127 mmol) de K2C03 dans 125 ml d'acétonitrile au reflux. La solution est agitée vigoureusement et le reflux est maintenu pendant 48 heures. Après filtration sur célite, évaporation, et chromatographie de l'huile obtenue sur colonne d'alumine (éluant CH30H/CH2CI2. 3/100), le composé 10 est obtenu sous la forme d'une huile orange (3,10 g ; Rdt = 48 %) constituée de plusieurs isomères. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 253 (M+Hf8 (c) Préparation du 1. 4. 7. 10-tétraazacvc ! ododéc-2-vt-méthano) (composé 111 Une solution de 1,00 g (3,99 mmol) du composé (10) obtenu au stade précédent, dans 50 ml d'éthanol absolu est portée au reflux. 10 ml d'une solu- tion aqueuse d'acide chlorhydrique à 35 % sont ajoutés par petites quantités. Le reflux est maintenu pendant 48 heures. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par un minimum d'éthanol glacé. Le précipité formé est filtré et lavé au méthanol glacé. Le filtrat est évaporé puis repris par un minimum de méthanol. Le précipité formé est filtré et lavé au méthanol glacé. Le composé 11 (4HCI) est isolé sous la forme d'une poudre blanche (0,80 g; Rdt = 57 %). Rendement global au départ de la tétraamine : 27 %. Spectrométrie RMN 13C (125 MHz, D2O, en ppm) : 42,1 ; 43,3 ; 43,9 ; 44,0 ; 44,5 ; 44,9 ; 46,9 ; 56,0 ; 59,5. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 203 (M+H)+@ Exemple F : Synthèse du décahydro-3a. 5a. 8a. 10a-tétraazapyrène-2carboxylate de méthyle (composé 13) (a) Préparation de l'octahydro-1,3a,6a,9-tétraazaphénalène (composé 12) 9,04 g (62,4 mmol) d'une solution aqueuse à 40% en poids de glyoxal sont ajoutées par un lent goutte-à-goutte à une solution de 10,00 g (62,4 mmol) de N, N'-bis- (2-aminoéthyl) -1, 3-propanediamine dans 30 ml d'eau à 0"C. Le mélange est maintenu à cette température une heure puis agité 10 heures à température ambiante. Après évaporation de l'eau, le composé 12 est isolé quantitativement sous la forme d'un solide jaune pâle et utilisé pour la suite sans purification ultérieure. Spectrométrie RMN 13C (50 MHz. CDCL 5 en ppm) : 19,8 ; 54,0-55, 5 (large) ; 67,3 ; 77,3. (b)Préparationdudécahydro-3a,5a,8a,10a-tétraazapyrène-2-carboxylate de méthyle (composé 13) Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple A stade (b), à partir de 1 g (5,48 mmol) du composé 12 préparé au stade précédent, 1,42 g (5,48 mmol) de 3-bromo-2- (bromométhyl) propanoate de méthyle, et 3,80 g (27,45 mmol) de K2CO3. Le composé 13 est isolé sous forme d'une huile orange (1,46 g ; Rdt = 95 %) constituée de deux isomères. Exemple G : Synthèse du décahydro-2a, 4a. 6a. 8a- tétraazacvctopentaffcacé-naphthv) èn-1-v !-méthano ! (composé 15) fa) Préparation de !'octahvdro-2a. 5. 6. 8a-tétrazaacénaDhthv) ène (composé 141 Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple F stade (a), à partir de 5,00 g (34,2 mmol) de triéthylènetétraamine et 4,95 g (34,2 mmol) d'une solution de glyoxal (40% dans HzO). Le composé 14 (4 isomères) est isolé quantitativement sous la forme d'une huile jaune et utilisé pour la suite sans purification ultérieure. Spectrométrie de masse : (MALDI-TOF) : m/z = 169 (M+H) ' (b) Préparation du décahvdro-2a. 4a. 6a. 8a-tétraazacvc ! opentarfo1acé- naphthvlèn-1-vl-méthanol (15) Ce produit est obtenu selon un mode opératoire identique à celui décrit à l'exemple A stade (b), à partir de 3,00 g (17,87 mmol) du composé 14 préparé au stade précédent, 3,92 g (17,87 mmol) de 2,3-dibromo propan-1-ol, et 12,34 g (89,3 mmol) de K2C03. Le composé 15 est isolé sous forme d'une huile rouge (3,95 g). En mettant en oeuvre le procédé illustré par les exemples précédents, On a préparé les composés suivants : Références bibliographiques : (1) Tabushi, 1. ; Taniguchi, Y. ; Kato, H. Tetrahedron Lett. 1977, 12, 1049-1052. (2) Tabushi, 1. ; Fujiyoshi, M. Heterocycles 1977, 7,851-855. (3) Kimura, E. ; Koike, T. ; Machida, R. ; Nagai, R. ; Kodama, M. Inorg. Chem. 1984,23, 4181-4188. 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R'représente soit un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de car- bone, soit un radical- (CH2) n-0-Ri', dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical (CH2) n-C (=O) -O-R1' dans lequel n et R1'sont tels que définis précédemment, soit un radical -(CH2)n-R2', dans lequel R2' représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, ou bien un radical -CH (R") - dans lequel R" représente, soit un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un radical -(CH2)n-O-R1" dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et Ri"représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical (CH2) n-C (=O)- 0-Ri"dans lequel n et Ri"sont tels que définis précédemment, soit un radical- (CH2)n-R2" dans lequel R2" représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, et le groupe D représente un radical - (CH2) m-, dans lequel m est égal à 0, ou à 1, comprenant les étapes réactionnelles successives suivantes : - une étape (a) au cours de laquelle le composé de formule (11) : dans laquelle le groupe (D) est tel que défini précédemment, réagit avec un composé de formule (III) : dans laquelle R et R 1, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, linéaire ou ramifié ou butyle, linéaire ou ramifié et de préférence représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, pour former un composé de formule (IV) : dans laquelle D, R et R1 sont tels que définis précédemment ; - une étape (b) au cours de laquelle le composé de formule (IV) obtenu à l'étape (a) réagit avec le composé de formule (V) : dans laquelle A et B sont tels que définis précédemment et X représente un radical choisi parmi les radicaux bromo, iodo, chloro ou tosylat, pour former le composé de formule (VI) : dans laquelle A, B, D, R et R1 sont tels que définis précédemment ; et - une étape (c) au cours de laquelle le composé de formule (VI) obtenu à l'étape (b) subit un traitement acide pour former ledit composé de formule (1). 2. Composé de formule (VI) : dans laquelle : l'un des groupes A ou B représente un radical - (CH2) - et l'autre groupe représente, ou bien un radical -CH (R') -CH2- dans lequel R'représente soit un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un radical - (CH2) n-O-R1', dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et Ri'représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical (CH2) n-C (=O) -O-R1' dans lequel n et R1'sont tels que définis précédemment, soit un radical - (CH2) n-R2', dans lequel R2'représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, ou bien un radical -CH(R'')- dans lequel R" représente, soit un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un radical - (CH2) n-0-Ri" dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et R1n représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical (CH2) n-C (=0)- O-R1n dans lequel n et Ri"sont tels que définis précédemment, soit un radical- (CH2) n-R2 dans lequel R2" représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, et le groupe D représente un radical - (CH2) m-, dans lequel m est égal à 0, ou à 1, et R et R1, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle linéaire ou ramifié ou butyle, linéaire ou ramifié et de préférence représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 3. Composé de formule (VII) : dans laquelle : l'un des groupes A ou B représente un radical - (CH2) - et l'autre groupe représente, ou bien un radical -CH(R')-CH2- dans lequel R'représente soit un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un radical- (CH2) n-0-Ri', dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et Ri'représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical (CH2) n-C (=O)-O-Ri' dans lequel n et Ri'sont tels que définis précé- demment, soit un radica)- (CHs-Rs', dans lequel R2'représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, ou bien un radical -CH (R") - dans lequel R" représente, soit un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 12 atomes de carbone, soit un radical- (CH2) n-O-R1" dans lequel n représente un nombre entier compris entre 0 et 4 et R1" représente un atome d'hydrogène ou un radical aliphatique saturé ou insaturé comportant de 1 à 8 atomes de carbone, soit un radical (CH2) n-C (=O) - O-R1"dans lequel n et R1"sont tels que définis précédemment, soit un radical- (CH2) n-Rz" dans teque ! Rs"représente un radical phényle non substitué ou un radicale phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux amino, nitro, chloro, bromo, iodo ou méthoxy ou hydroxy, et le groupe D représente un radical - (CH2) m-, dans lequel m est égal à 0, ou à 1, et R et R1, identiques ou différents, représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un radical choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle linéaire ou ramifié ou butyle, linéaire ou ramifié et de préférence représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 4. Composé de formule (la) : correspondant à la formule (1) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle (A) représente un groupe-CH2-, B représente un groupe-CH (R")- et pour laquelle dans la définition de D, m est égal à 0, étant entendu que dans la formule (la), R"ne représente pas le radical hydroxyméthyle.