FR 2826274 A1 20021227 FR 0108157 A 20010621 FORMULATION PHARMACEUTIQUE AU GOUT MASQUE ET SON PROCEDE DE PREPARATION La présente invention a pour objet une formulation pharmaceutique se présentant sous la forme d'une poudre destinée à l'administration en suspension aqueuse par la voie orale, ayant le goût masqué, son procédé de préparation ainsi qu'une méthode de masquage du goût de produits pharmaceutiques. Il est bien connu que de nombreux produits pharmaceutiques destinés à être administrés par la voie orale ont un goût très désagréable et parfois une rémanence très grande. C'est notamment le cas des produits antibiotiques désignés communément sous le nom de macrolides ou macrolides-like, comme les kétolides, de céphalosporines ou de quinolones. Ceci revêt bien entendu une importance particulière dans le cas où lesdits produits pharmaceutiques sont destinés à être administrés aux enfants. De multiples procédés de masquage de goût des produits pharmaceutiques ont été décrits dans la littérature. Le plus souvent, ces procédés consistent à recouvrir les microparticules des produits d'un film qui disparaît après le passage dans la bouche. On peut citer par exemple l'article de Roy"Taste masking in oral pharmaceuticals", Pharmaceutical Technology-April 1994-p. 84-99 ou la demande de brevet WO 98/14179. Il existe également des procédés dans lesquels les matières actives sont incluses dans des matières permettant leur libération dans le corps dans des conditions déterminées. De telles matrices sont décrites par exemple par C. Brossard dans Actualités Pharmaceutiques- ? 388-Juillet-Août 2000, ou dans les demandes de brevets WO 99/08660, WO 99/17742 ou EP 1027887. Un problème à résoudre dans le cas d'une matrice est de faire en sorte que la biodisponibilité de la matière active incluse dans une matrice demeure acceptable, compte tenu que les composants (hors principe actif) de la matrice que l'on peut être amené à utiliser ne sont pas nécessairement favorables, pour diverses raisons qui leur sont propres. L'invention a pour objet une formulation pharmaceutique au goût masqué et dont le masquage persiste lors de l'administration de la formulation, notamment sous forme de suspension dans un véhicule aqueux, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins les éléments suivants : a)-un polymère cellulosique soluble dans des solvants organiques mais pratiquement insoluble dans l'eau quelque soit le pH ; - un polymère méthacrylique soluble en milieu acide et pratiquement insoluble à pH neutre ou alcalin et - un principe actif réparti de manière homogène et à l'état moléculaire dans le mélange, lequel se présente sous la forme d'une matrice atomisée ; b) un agent alcalin de nature organique, ou un sel alcalin, pharmaceutiquement acceptable ; c) un agent adsorbant. Comme indiqué plus haut, la formulation selon l'invention est destinée à être mise en suspension dans l'eau puis, le cas échéant, stockée en l'état pendant quelques jours, en pratique de 5 à 10 jours, pendant sa période d'absorption. Il est important de noter que chacun des trois éléments de la formulation coopère avec les deux autres, mais que la totalité des trois éléments est toutefois indispensable pour obtenir l'effet de masquage de goût recherché, lors de l'absorption de la formulation selon l'invention. De manière non limitative, les différents constituants de la formulation selon l'invention, lesquels doivent être, bien évidemment, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être choisis comme suit : Le polymère cellulosique est notamment l'éthylcellulose. Il doit être soluble dans les solvants organiques mis en oeuvre dans le procédé selon l'invention et aussi insoluble dans l'eau que possible, quel que soit le pH. Le polymère méthacrylique doit être soluble dans l'eau à pH acide (5 ou inférieur à 5) et aussi insoluble que possible à pH neutre et alcalin, et sa fonction est, dans un premier temps, de faire en sorte que seule la proportion relativement faible de principe actif qui se trouve à la surface des microparticules constituant la formulation, soit accessible à la dissolution après mise en suspension dans l'eau en vue de l'absorption et, dans un second temps, d'assurer une bonne biodisponibilité du principe actif après son ingestion. Il est notamment choisi parmi les polymères connus sous l'appellation Eudragit E et disponibles auprès de la firme Rohm Pharma GmbH, lesquels sont des polymères cationiques formés à partir de 2-diméthylaminoéthyl methacrylate et de méthacrylates neutres. L'agent alcalin assure un pH alcalin à la formulation après la mise en suspension de celle-ci dans l'eau en vue de son absorption et fait en sorte que la majeure partie du principe actif dispersé dans la matrice, demeure inaccesible à la dissolution après mise en suspension dans l'eau. Ce faisant il contribue à limiter le goût désagréable. Il est notamment choisi dans le groupe constitué par la méglumine, la lysine, le citrate et le carbonate de sodium et de potassium. L'agent adsorbant fait en sorte d'adsorber à sa surface les quantités du principe actif libérées après la mise en suspension de la formulation dans l'eau tout en permettant sa libération dans l'estomac et donc assurant sa bonne biodisponibilité. Ce faisant, il contribue également à limiter le goût désagréable. Il est notamment choisi parmi le talc et le silicate de magnesium et d'aluminium, ce dernier étant plus particulièrement préféré, notamment dans une granulométrie fine. Le principe actif peut notamment être un antibiotique de type macrolide ou macrolide-like, c'est-à-dire 11érythromycine et ses dérivés tels que par exemple la roxithromycine, la télithromycine, l'azithromycine, la clarithromycine, ou de type céphalosporine, pénicilline, tétracycline, ou quinolone, mais aussi tout autre type de substance administrée par voie orale et possédant un goût désagréable que l'on veuille masquer, pour autant que sa solubilité dans le solvant organique utilisé dans la préparation de la formulation soit suffisante. L'invention a particulièrement pour objet une formulation telle que définie précédemment, caractérisée en ce que le principe actif est un antibiotique de type macrolide ou macrolide-like tel que ceux mentionnés plus haut, et, plus particulièrement, la télithromycine. Ce composé est décrit par exemple dans le brevet européen EP 0 680 967. Le polymère cellulosique est présent dans la matrice atomisée dans une proportion qui, de préférence, va de 30 % à 50 % en poids et le polymère méthacrylique dans une proportion de 10 % à 25 % en poids. Le principe actif est présent dans la matrice atomisée à hauteur de 50 % en poids, au maximum. L'invention a plus particulièrement pour objet une formulation telle que définie précédemment, caractérisée en ce que les proportions de polymères cellulosique et méthacrylique dans la matrice vont respectivement de 40 % à 45 % et de 15 % à 20 % en poids, et en ce que celle du principe actif dans la matrice va jusqu'à 30 % en poids. Il est admis que pour un produit tel que la télithromycine, une concentration de 10 gl/ml est déjà inacceptable en raison de son goût désagréable et de sa rémanence très grande. Ainsi, compte-tenu de la quantité importante de principe actif se trouvant à la surface des microparticules de la matrice, et qui, par conséquent, est accessible à la dissolution, soit une quantité très largement supérieure aux 10 gl/ml ci-dessus, il est surprenant qu'un masquage du goût soit déjà obtenu par simple"emprisonnement"dans la matrice. La formulation selon l'invention peut en outre renfermer un ou plusieurs autres éléments connus séparément de l'homme du métier, en particulier un agent plastifiant hydrophobe et un agent anti-oxydant, pour ce qui concerne la matrice ellemême, ainsi qu'un ou plusieurs agents conservateurs, un ou plusieurs agents sucrants, un agent épaississant, ainsi qu'un ou plusieurs agents aromatisants. Les éléments ci-dessus peuvent notamment être choisis comme suit : L'agent plastifiant hydrophobe est par exemple, le dibutyl sébacate ou le diéthylphtalate. L'agent anti-oxydant est, par exemple, l'a-tocophérol, le BHT ou 2,6-di-tert-butyl-4-méthylphénol ou le BHA ou 2-tert- butyl-4-méthoxyphénol. L'agent conservateur est, par exemple, le méthyl ou le propyl parahydroxybenzoate. Le ou les agents sucrants sont choisis parmi ceux qui sont communément utilisés dans l'industrie pharmaceutique ou alimentaire, par exemple, le maltilol, le saccharinate de sodium ou le saccharose. L'agent épaississant est, par exemple, une gomme xanthane ou le sel de sodium de carboxy methyl cellulose. Le ou les agents aromatisants sont choisis parmi ceux qui sont communément utilisés dans l'industrie pharmaceutique ou alimentaire. Il est connu qu'un composé tel que l'éthylcellulose qui est insoluble dans l'eau, quelque soit le pH, lorsqu'il est présent, à l'intérieur d'une matrice, réduit la biodisponibilité du principe actif en entravant sa diffusion vers les muqueuses où il est absorbé. Il est également connu qu'un agent adsorbant tel que le silicate de magnesium et d'aluminium réduit également la biodisponibilité d'un principe actif, en raison du fort effet d'adsorption se manifestant à sa surface (voir par exemple Handbook of Pharmaceutical Excipients p. 269-273,7, 11 et 12 (1994)). L'homme au métier ne devrait donc pas être incité à utiliser de tels composés pour formuler un principe actif dans les conditions de l'invention. L'effet bénéfique de masquage de goût obtenu au travers de l'utilisation dans des formulations pharmaceutiques de tels composés devrait donc en toute logique être affecté négativement par la biodisponibilité réduite du principe actif et l'on devrait donc s'attendre à ce que la formulation selon l'invention présente un effet retard en ce qui concerne l'efficacité thérapeutique du principe actif. En fait, tel n'est pas le cas et, de manière inattendue, la formulation démontre au contraire une très bonne biodisponibilité in vivo du principe actif tout en présentant un masquage du mauvais goût dans des proportions tout à fait remarquables. Ainsi, il a été trouvé dans des tests in vivo que la biodisponibilité peut aller de 60 à 100 % de ce qu'elle est dans le cas des comprimés traditionnels, voire être meilleure dans une proportion pouvant atteindre environ 30 %. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on mélange au sein d'un solvant organique un polymère cellulosique et un polymère méthacrylique tels que définis plus haut, et, le cas échéant, un agent plastifiant et un agent anti-oxydant tels que définis plus haut, ajoute ensuite le principe actif, puis passe la solution obtenue dans un atomiseur pour obtenir une poudre se présentant sous la forme d'une matrice atomisée, mélange ladite poudre avec un agent alcalin et un agent adsorbant tels que définis plus haut, et, le cas échéant, avec un ou plusieurs éléments choisis dans le groupe constitué par les agents conservateurs, les agents sucrants, les agents épaississants et les agents aromatisants, tels que définis plus haut et obtient la formulation attendue. Le solvant organique est choisi de telle manière qu'il soit un bon solvant à la fois du polymère cellulosique, du polymère méthacrylique, du principe actif et, le cas échéant, des agents plastifiant et anti-oxydant. Ainsi, on peut notamment utiliser des solvants tels que les hydrocarbures halogénés, notamment le chlorure de méthylène, les alcools, notamment l'éthanol et l'isopropanol et les cétones, notamment l'acétone et la méthyl éthyl cétone. L'invention a encore pour objet un procédé de masquage du goût d'un principe actif pharmaceutique destiné à l'administration en suspension aqueuse par voie orale, caractérisé en ce que l'on emprisonne de manière homogène ledit principe actif à l'intérieur d'une matrice constituée d'au moins un polymère cellulosique et un polymère méthacrylique tels que définis précédemment et y associe au moins un agent alcalin et un agent adsorbant tels que définis précédemment. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter : 1/Préparation d'une solution pour atomisation On utilise au départ les ingrédients suivants : Composition 9 1 lot (g) Télithromycine 30.0 1050.0 Eudragit E z 18.0 630.0 Ethylcellulose N10 44.0 1540 Dibutyl sebacate 7.50 262.5 a-tocophérol 0.50 17.5 Chlorure de méthylène q. s. p 1000 35000 On opère comme suit : Dans 20 litres de chlorure de méthylène sous agitation modérée, on ajoute le dibutyl sébacate, l'a-tocophérol, l'Eudragit E z et l'éthylcellulose N10. On maintient l'agitation toute une nuit. Une heure avant le début de l'atomisation, on solubilise la télithromycine dans la solution de polymères et complète au poids désiré avec le chlorure de méthylène. 2/Atomisation L'opération est réalisée dans un atomiseur, selon les paramètres suivants : Température d'entrée : 85 C Température de sortie : 50-55 C Diamètre de la buse : 1 mm Pression de pulvérisation : 0.9 bar La buse et la chambre de dessiccation sont placées entièrement sous azote. 3/Séchage secondaire L'atomisat est étalé sur des plateaux et placé dans une étuve sous flux d'azote à température ambiante pendant 24 heures. On obtient en définitive un atomisat à 30 % de principe actif. 4/Préparation du mélange final Composition G/flacon Soit pour 2000 flacons (g) Atomisat à 30 % de télithromycine 8,334 16668 Méglumine 0,400 800 Veegum (F) 2,000 4000 Rhodigel ultra z (2) 0,025 50 Maltitol P 90 (3) 13,526 27052 p. hydroxybenzoate de méthyle 0,100 200 p. hydroxybenzoate de propyle 0,015 30 Saccharinate de sodium 0,300 600 Arôme fraise (05) 0,300 600 (1) Silicate de magnésium et d'aluminium de granulométrie fine. (2) Gomme xanthane. (3) P 90 désigne une granulométrie particulière du maltitol. On utilise un mélangeur dit"par retournement". Avant d'introduire les produits dans le mélangeur, on les passe dans un tamis ayant une ouverture de maille de 850 Mm. On réalise ensuite le mélange comme suit : - prémélange : tous les excipients et seulement 1/3 du maltitol sont mélangés pendant 10 minutes à 20t/mn ; - mélange : on ajoute au prémélange le reste de maltitol et l'atomisat, puis mélange pendant 30 minutes à 20 t/mn. Le mélange final est ensuite réparti dans les flacons. Il est à noter que les appellations Eudragit E, Veegum F et Rhodigel ultra sont des marques déposées. REVENDICATIONS 1) Une formulation pharmaceutique au goût masqué et dont le masquage persiste lors de l'administration de la formulation notamment sous forme de suspension dans un véhicule aqueux, caractérisée en ce qu'elle renferme au moins les éléments suivants : a)-un polymère cellulosique soluble dans des solvants organiques mais pratiquement insoluble dans l'eau quelque soit le pH ; - un polymère méthacrylique soluble en milieu acide et pratiquement insoluble à pH neutre ou alcalin et - un principe actif réparti de manière homogène et à l'état moléculaire dans le mélange, lequel se présente sous la forme d'une matrice atomisée ; b) un agent alcalin de nature organique ou un sel alcalin, pharmaceutiquement acceptable ; c) un agent adsorbant. 2) Une formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polymère cellulosique et le polymère méthacrylique sont respectivement l'éthylcellulose et un polymère cationique formé à partir de 2-diméthylaminoéthyl méthacrylate et de méthacrylates neutres. 3) Une formulation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent alcalin et l'agent adsorbant sont choisis respectivement dans le groupe constitué par la méglumine, la lysine, les citrates de sodium et de potassium, et les carbonates de sodium et de potassium, et dans le groupe constitué par le silicate de magnésium et d'aluminium et le talc. 4) Une formulation selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'agent alcalin et l'agent adsorbant sont respectivement la méglumine et le silicate de magnésium et d'aluminium. 5) Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le principe actif est un antibiotique de type macrolide ou macrolide-like, céphalosporine, pénicilline, tétracycline ou quinolone. 6) Une formulation selon la revendication 5, caractérisée en ce que le principe actif est la télithromycine. 7) Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que : - le polymère cellulosique est présent dans la matrice atomisée dans une proportion allant de 30 % à 50 % en poids et le polymère méthacrylique, dans une proportion allant de 10 % à 25 % en poids, et - le principe actif est présent dans la matrice atomisée à hauteur de 50 % en poids, au maximum. 8) Une formulation selon la revendication 7, caractérisée en ce que les proportions de polymères cellulosique et méthacrylique dans la matrice vont respectivement de 40 % à 45 % et de 15 % à 20 % en poids, et en ce que celle du principe actif est de 30 % en poids, au maximum. 9) Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre au sein de la matrice, un agent plastifiant hydrophobe et/ou un agent anti-oxydant. 10) Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre un ou plusieurs éléments choisis parmi les agents conservateurs, les agents sucrants, les agents épaississants et les agents aromatisants. 11) Procédé de préparation d'une formulation pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on mélange au sein d'un solvant organique un polymère cellulosique et un polymère méthacrylique, tels que définis à la revendication 1, et, le cas échéant, un agent plastifiant hydrophobe et un agent anti-oxydant, ajoute ensuite le principe actif, puis passe la solution obtenue dans un atomiseur pour obtenir un produit se présentant sous la forme d'une matrice atomisée, mélange ladite poudre avec un agent alcalin et un agent adsorbant tels que définis plus haut, et, le cas échéant, avec un ou plusieurs éléments choisis dans le groupe constitué par les agents conservateurs, les agents sucrants, les agents épaississants et les agents aromatisants et obtient la formulation attendue. 12) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le solvant organique utilisé est choisi dans le groupe constitué par les hydrocarbures halogénés, les alcools et les cétones. 13) Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le solvant est le chlorure de méthylène. 14) Procédé de masquage du goût d'un produit pharmaceutique destiné à l'administration en suspension aqueuse par voie orale, caractérisé en ce que l'on emprisonne de manière homogène ledit principe actif à l'intérieur d'une matrice constituée d'au moins un polymère cellulosique et un polymère méthacrylique tels que définis à la revendication 1 et y associe au moins un agent alcalin tel que défini à la revendication 1 et un agent adsorbant.