FR 2827600 A1 20030124 FR 0109771 A 20010720 La présente invention concerne des dérivés acides de quinolone utiles dans le traitement ou la prévention des complications diabétiques. Le diabète est caractérisé par une concentration élevée de glucose dans le sang. Ce glucose est métabolisé normalement par l'enzyme hexokinase lors de la première étape de la glycolyse, aboutissant à la dégradation en pyruvate. Lorsque la concentration en glucose est trop élevée, l'hexokinase se trouve saturée et une deuxième voie de métabolisation du glucose entre en jeux ; il s'agit de la voie des polyols qui fait intervenir successivement deux enzymes : l'aldose réductase, qui transforme le glucose en sorbitol et 1a sorbitol déshydrogénase qui transforme le sorbitol en fructose. En cas de diabète, l'excès de glucose accélère la formation de sorbitol qui tend à s'accumuler. Ceci entraîne de graves perturbations métaboliques, comme par exemple une augmentation de pression osmotique, susceptible d'entraîner une dégénérescence tissulaire. Les inhibiteurs d'aldose réductase sont donc utiles pour traiter ou prévenir certaines des complications induites par le diabète. Les composés de l'invention sont de formule générale (1) suivante : dans laquelle : X représente indépendamment les uns des autres un radical méthylène éventuellement substitué, un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, R1 représente un groupement choisi parmi : - radical de formule OR2, Amine substitué ou non par un ou plusieurs des groupements suivants : alkyle (C1-C5), cyc ! oa ! ky ! e (Cs-Cs), aikoxy (Ci-Ce), ary ! e, alkylaryle ou aralkyle, ces groupements pouvant être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou pouvant être substitués, notamment par un ou plusieurs atome d'halogène, l'azote du groupement amine peut également faire partie d'un hétérocycloalkyle, R2, identique ou différent, représente un groupement choisi parmi : hydrogène, Alkyle (Cl-C20) substitué ou non par un ou plusieurs des groupements suivants : halogène, alkyle (C1-C5), cycloalkyle (C3-C8), alkoxy (C1- C5), amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, un atome de soufre ou de phosphore, - Alkylène (C2-C2O) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (Ci-C5), cycloalkyle (C3-C8) - Alkyne (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (Ci-C5), cycloalkyle (C3-C8) - Cydoatkyie (Cs-Cg) substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) - Hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S et substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), - Aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1- C5), aryle (C6-C14), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - Aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryle (C6-C14), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - Hétéroaryie (d-Cis) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryle (C6C14), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, A représente une liaison simple ou un groupement alkyle (Cl-C6) éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes suivants : halogène, cycloalkyle (C3- Cs), alkoxy (C1-C5), amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, un atome de soufre ou de phosphore, ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables. Un groupe particulier de composés de formule (1) est celui où les composés présentent une formule générale (II) suivante : dans laquelle R1, R2 et A sont tels que définis ci-dessus et R3 et R4, identiques ou différents, représentent les groupements choisis parmi : - l'atome d'hydrogène, - Alkyle (C1-C20) substitué ou non par un ou plusieurs des groupements suivants : halogène, alkyle (C1-C5), cycloalkyle (C3-C8), alkoxy (C1-C5), amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, un atome de soufre ou de phosphore, - Alkoxy (C1-C20) substitué ou non par un ou plusieurs des groupements suivants : halogène, alkyle (C1-C5), cycloalkyle (C3-C8), alkoxy (C1-C5), amino substitué ou non, - Alkylène (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), cycloalkyl (Cs-Cs) - Alkyne (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (Cl-C5), alkoxy (Ci-C5), cycloalkyle (C3-C8) - Cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), - Hétérocydoaikyie (Cs-Cs) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S et substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), - Aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (Ci-C5), aryle (C6-C14), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - Aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryle (C6-C14), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - Hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryle (C6- C14), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R3 et R4 peuvent aussi former ensemble un hétérocycle adjacent au cycle phényle. Un groupe plus particulier de composés de formule (1) est celui où les composés présentent une formule générale (III) suivante : dans laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont tels que définis ci-dessus. Selon la présente invention, les radicaux alkyle présentent de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont linéaires, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, et octadécyle. On peut notamment citer, lorsqu'ils sont ramifiés ou substitués par un ou plusieurs radical alkyle, les radicaux isopropyl, tert-butyl, 2-éthylhexyle, 2- méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3-méthylheptyle. Les radicaux alkoxy selon la présente invention sont des radicaux de formule -O-alkyle, l'alkyle étant tel que défini précédemment. Parmi les atomes d'halogène, on cite plus particulièrement les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode. Les radicaux alkylène comprennent une ou plusieurs insaturations éthyléniques. Parmi les radicaux alkylène, on peut notamment citer les radicaux allyle ou vinyle. Les radicaux alkyne comprennent une ou plusieurs insaturations acétyléniques. Parmi les radicaux alkyne, on peut notamment citer l'acétylène. Le radical cycloalkyle (C3-C8) est un radical hydrocarboné cyclique, tel que notamment le cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. Le radical aryle correspond plus particulièrement à un cycle aromatique de 6 atomes de carbone, tel que le radical phényl, éventuellement condensé par un ou deux autres cycles aromatiques à 6 atomes de carbone, tel que le radical naphtyl. Parmi les radicaux aryle, on peut donc notamment citer le radical phényl, plus particulièrement substitué par un moins un atome d'halogène. Parmi les radicaux ary ! (Ce-C) a ! ky ! e (Ci-Cso), on peut notamment citer le radical benzyle ou phénétyle. Le radical hétéroaryle correspond plus particulièrement à un hétérocycle aromatique à 5 ou 6 atomes contenant un ou deux hétéroatomes choisi parmi N, S et 0, condensé ou non par un ou deux cycles aromatiques à 6 atomes de carbone ou cycles hétéroaromatiques à 5 ou 6 atomes. Parmi les radicaux hétéroaryles, on pourra citer le radical furyle, pyridyle, quinoléinyle, indolyle, isoindolyle, quinolyle, imidazolyle, pyrimidinyle ou carbazolyle. Parmi les hétérocycles, on peut notamment citer les cycles pipéridine, morpholine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine et piperazine. Lorsque R3 et R4 forment ensemble un hétérocycle adjacent au cycle phényle, ils peuvent notamment représenter le cycle -O- (CH2) n-O-, n un entier allant de 1 à 4. Lorsque l'azote du groupement amine représenté par R1 fait partie d'un hétérocycloalkyle, ce dernier est plus particulièrement le cycle piperidine. Un groupe particulier de composés des formules (1), (II) ou (III), telles que définies précédemment, est celui dans lesquelles A est un groupement méthylène éventuellement substitué. Plus particulièrement, A représente un radical méthylène non substitué. Un autre groupe particulier de composés de formule (II) ou (III) est celui dans lequel R4 est un atome d'hydrogène et R3 représente un radical alkoxy. L'invention se rapporte également aux eformes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères, épimères et aux sels organiques ou minéraux des composés de formule générale (1). Les composés de l'invention de formule (1) définis tels que précédemment possédant une fonction suffisamment acide ou une fonction suffisamment basique ou les deux, peuvent inclure les sels correspondants d'acide organique ou minéral ou de base organique ou minérale pharmaceutiquement acceptables. Il peut par exemple s'agir de sels tels que les chlorhydrate, acétate, benzoate, citrate, fumarate, embonate, chlorophénoxyacétate, glycolat, palmate, aspartate, méthanesulfonate, maléate, parachlorophénoxyisobutyrate, formate, lactate, succinate, sulfate, tartrate, cyclohexanecarboxylate, hexanoate, octanoate, décanoate, hexadécanoate, octodécanoate, benzènesulfonate, triméthoxybenzoate, paratoluènesulfonate, adamantanecarboxylate, glycoxylate, glutamate, pyrrolidonecarboxylate, naphtalènesulfonate, glucose-1 phosphate, nitrate, sulfite, dithionate, phosphate, dobesilate, thioctate, hippurate, 3benzamidopropanoate, glucuronate, L-pyrrolidone-5-carboxylate, cholate, a- glucose-1-phosphate, alginate, 4-amino-benzoate, chondroïtine sulfate et les sels de métaux alcalins, tels que le sodium. Les composés de formule (1) peuvent être notamment choisis parmi : - Acide 3-carboxy-6-méthoxy-4-oxo-1, 4-dihydroquinoléine-1-acétique - Acide 3-carboxy-7 -méthoxy-4-oxo-1, 4-dihydroqu inoléine-1-acétique, - Acide 3-carboxy-6, 7-méthylènedioxy-4-oxo-1, 4-dihydroquinoléine-1acétique - Acide 3-carboxy-8-méthoxy-4-oxo-1 A-dihydroquinoléine-1-acétique - Acide 1- [2- (1, 1-diméthy ! éthylamino)-2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1, 4dihydroqu ! no ! éine-3-carboxytique - Acide 1-[2- (4-méthylphénylamino) -2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1 Adihydroquino) éine-3-carboxytique - Acide 1-[2- (4-chlorophénylamino) -2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1 Adihydroquinotéine-3-carboxy) ique - Acide 1-[2- (3-chlorophénylamino) -2-oxoéthyl]-7 -méthoxy-4-oxo-1 Ad ! hydroquinotéine-3-carboxy ! ique - Acide 1-[2- (4-chlorophénylamino) -2-oxoéthyl]-7 -méthoxy-4-oxo-1 Adihydroquinoléine-3-carboxylique, - Acide 1- [2- (3-chlorophénylamino)-2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1, 4dihydroquino) éine-3-carboxy) ique - Acide 1- [2- (N-pipéridinoacéty))-2-oxoéthy)]-6-méthoxy-4-oxo-1, 4dihydroquinotéine-3-carboxytique - Acide 1- [2- (4-méthy) phénytamino)-2-oxoéthyt]-7-méthoxy-4-oxo-1, 4d ihyd roq uinoléine-3-carboxylique Les composés de formule générale (1) peuvent être préparés selon la méthode de Gould-Jacobs (J. Amer. Chem. Soc., 61, 2890, 1939) proposée en 1962 pour la synthèse de l'acide nalidixique (Schéma 1). La présente a donc également pour objet un procédé de préparation de composés de formule (1) comprenant les étapes suivantes : a) la condensation d'une arylamine ou d'une hétéroarylamine, éventuellement substituée, sur de l'éthoxyméthylène malonate de diéthyle, l'arylamine ou hétéroarylamine étant de formule (1) suivante : formule (1) dans laquelle X représente un atome d'azote ou de carbone et R représente R3 ou R4 tel que défini précédemment, b) le traitement thermique du dérivé malonique obtenu à l'étape a) dans des conditions permettant la cyclisation, plus particulièrement par chauffage dans un solvant à point d'ébullition élevé, préférentiellement de 200 à 300 C, avantageusement à 250oC, le solvant pouvant être l'oxyde de diphényle ou le Dowtherm, c) la réaction de N-alkylation de la forme tautomère du produit cyclisé obtenu à l'étape b) par condensation en présence d'un agent alcalin, d) éventuellement la saponification de l'ester obtenu à l'étape c). Le schéma 1 est le suivant : Schéma 1 L'étape a) est la condensation d'une arylamine ou d'une hétarylamine (1) éventuellement substituée sur de l'éthoxyméthylène malonate de diéthyle selon Claisen (Liebiegs Annal. Chem, 297, 1, 1897). L'étape b) est la cyclisation thermique du dérivé malonique (2) obtenu. Elle s'effectue par chauffage dans un solvant à point d'ébullition élevé, préférentiellement à 250 C dans l'oxyde de diphényle ou le Dowtherm. La forme tautomère (4) du produit cyclisé (3) est ensuite N-alkyle classiquement : étape (c). Cette condensation bien connue sous le nom d'alkylation d'Hoffman, peut être effectuée dans les solvants habituels, préférentiellement le diméthylformamide ou le toluène anhydre, en présence d'un agent alcalin tel que le carbonate de potassium. L'ester (5) obtenu est classiquement saponifié en (6). Les composés de la présente invention présentent une activité en tant qu'inhibiteurs de l'aldose réductase. ETUDE IN VITRO : INHIBITION DE L'ALDOSE REDUCTASE L'aldose réductase est partiellement purifiée à partir de cristallins de rats mâles (Wistar, 200-240g). L'extrait est préparé par centrifugation et précipitation par le sulfate d'ammonium d'après W. H. J. WARD et al. (1990, Biochem. Pharmacol. 39,2, 337-346) L'enzyme est préincubée à 37 C avec ou sans les produits testés et du NADPH (0.125 mM) dans un tampon phosphate pendant 10 mn. La réaction est démarrée par addition de L-glycéraldéhyde (5 mM) utilisée comme substrat. Aldose réductase L-Glycéraldéhyde + NADPH + H+ Glycéroi + NADP L'activité enzymatique est mesurée au spectrophotomètre à 340 nm. Les valeurs mesurées sont indiquées dans le tableau ci-dessous : TEST D'INHIBITION DALDOSE REDUCTASE .. l l Composé IC 50 (nM) Acide 1-Carboxymethyl-6-méthoxy-4-oxo-1.4-dihydroquinoléine-3- 15 carboxylique Acide 1-Carboxymethyl-7 -méthoxy-4-oxo-1. 4-dihydroquinoléine-3- 10 carboxylique Acide 1-Carboxymethyl-6, 7 -méthylènedioxy-4-oxo-1. 4- 5 dihydroquino ! éine-3-carboxy) ique Acide 1-Carboxymethyl-7 -methyl-4-oxo-1, 4-dihydro- 50 [1, 8]naphthyridine-3-carboxylique Les composés de formule (1) peuvent donc être utilisés à titre de médicaments en tant qu'inhibiteurs d'aldose réductase, et notamment dans le traitement des complications du diabète, ces complications pouvant être la cataracte, les rétinopathies, les neuropathies, les néphropathies ou certaines maladies vasculaires. La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino- terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut varier dans les limites importantes (0,5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet. La présente invention a également pour objet l'utilisation de composés de formule générale (1) pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées à traiter ou à prévenir une complication induite par le diabète. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Les produits de départs utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les pourcentages sont exprimés en poids, sauf mention contraire. Exemple1 : Acide 3-carboxy-6-méthoxy-4-oxo-1. 4-dihydroquinoléine-1-acétique - 2- (4-Méthoxyphénylaminométhylène) malonate de diéthyle : Dans 400mi de toluène, sont introduits : 120g (0,97M) de para anisidine et 199ml (0, 97M) d'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle. Le mélange est porté au reflux du solvant. L'éthanol formé est entraîné par distillation azéotropique. Lorsque la température de reflux atteint 110oC, le reflux est maintenu 45 minutes supplémentaires. Après refroidissement la solution est purifiée par passage sur silice, puis évaporée sous pression réduite. 280, 8g d'huile rouge est obtenue. Rendement : 98% RMN 1H (CDCb) : 10,87 (1 H, d) ; 8,35 (1 H, d) ; 7,00 (2H, d) ; 6,82 (2H, d, ) ; 4, 16-4, 22 (4H, 2xq) ; 3, 75 (3H, s) ; 1, 24-1, 29 (6H, 2xt) - 6-Méthoxy-4-oxo-1, 4-dihydroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle : 300ml de dowtherm-A sont portés à reflux (environ 2500C) sous atmosphère d'azote. Puis, 124, 1g (0.43M) de 2- (4-Méthoxyphénylaminométhylène) malonate de diéthyle sont introduits goutte à goutte. Le reflux est maintenu 10minutes après la fin d'introduction. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 15 C : un solide marron précipite. Il est essoré, lavé à l'éther de pétrole, puis séché sous vide. 58,8g de solide marron est obtenu. Rendement : 59% Pf > 270 C (point de fusion) RMN 1H (DMSO-d6) : 8,38 (1 H, s) ; 7,51 (1 H, d) ; 7,50 (1H, d) ; 7,25 (1 H, dd) ; 4,14 (2H, q) ; 3,78 (3H, s) ; 1,21 (3H, t) - 3-Ethoxycarbonyl-6-méthoxy-4-oxo-1.4-dihydroquinoléine-1-acétate d'éthyle : Dans 100ml de DMF, sont introduits : 10, Og (0, 041 M) de 6-Méthoxy-4-oxo-1,4dihydroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle et 11, 0g (0,080M) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est agité 15 minutes à température ambiante. Après addition de 5, Oml (0, 045M) de bromoacétate d'éthyle et 2 heures de chauffage vers 60oC, le solvant est évaporé sous vide, puis le solide obtenu est repris par l'eau déminéralisée sous agitation. Le solide en suspension est filtré, lavé abondamment à l'eau puis à l'éther éthylique et enfin séché sous vide. 13,4g de poudre beige est obtenu. Rendement : 95% Pf=207 C RMN 1H (DMSO-d6) : 8, 62 (1 H, s) ; 7, 62 (1 H, d,) ; 7, 47 (1 H, d,) ; 7, 33 (1 H, dd) ; 5, 31 (2H, s) ; 4, 18 (2H, q) ; 4, 13 (2H, q) ; 3, 82 (3H, s) ; 1, 24 (3H, t) ; 1,17 (3H, t) - Acide 3-carboxy-6-méthoxy-4-oxo-1. 4-dihydroquinoléine-1-acétique : Une suspension de 10, Og (0, 030M) de 1- (2-ethoxy-2-oxoéthyl) -6-méthoxy-1. 4dihydroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans 10ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10% est chauffée au reflux pendant 2 heures. La solution devenue limpide est refroidie puis acidifiée à pH=1 par une solution d'acide chlorhydrique à 10%. Le précipité blanc formé est filtré, lavé à l'eau déminéralisée jusqu'à neutralité du filtrat, puis séché sous vide. 7,5g de solide blanc est obtenu. Rendement : 91 % Pf=250 C RMN 1H (DMSO-d6) : 15, 15 (1 H, s) ; 13, 50 (1 H, s) ; 8, 94 (1 H, s) ; 7, 68 (1 H, d) ; 7, 65 (1 H, d) ; 7,48 (1 H, dd) ; 5,37 (2H, s) ; 3,84 (3H, s) A titre d'exemples, les composés suivants sont préparés selon le mode opératoire de l'exemple 1 : - Acide 3-carboxy-6, 7-méthylènedioxy-4-oxo-1. 4-dihydroquinoléine-1- acétique - Acide 3-carboxy-8-méthoxy-4-oxo-1. 4-dihydroquinoléine-1-acétique Exemple 2 : Acide 1-[2-(1,1-dimethyléthylamino)-2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo- 1A-dihydroquinoléine-3-carboxylique - 1-[2- (1, 1-dimethyléthylamino) -2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1 Adihydroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle A 200ml de toluène anhydre, sont ajoutés : 10g (0, 04M) de 6-Méthoxy-4-oxo-1, 4- dihydroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, 11,2g (0,08M) de carbonate de potassium, 8,4g (0, 05M) de iodure de potassium et 7,6g (0, 05M) de N- (1, 1diméthyléthyl) chloroacétamide. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à reflux du solvant. Après refroidissement, le solide précipité est repris par 50ml d'eau déminéralisée. La suspension est agitée 45mn. Le solide est filtré, lavé à l'eau déminéralisée, séché sous pression réduite. 12,6g de solide brun est obtenu. Pf. = > 250 C Rendement : 87% RMN 1H (DMSO-d6) : 8, 4 (1 H, s) ; 8, 1 (1 H, s) ; 7, 5 (1 H, s) ; 7, 3 (2H, m) ; 4. 8 (2H, s) ; 4. 1 (2H, q) ; 3, 7 (3H, s) ; 1. 1 (12H, s) - Acide 1- [2- (1, 1-dimethyléthylamino)-2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1. 4- dihydroquinoléine-3-carboxylique Dans 120ml d'eau déminéralisée, sont ajoutés : 15ml d'éthanol, 1,4g (0, 034M) de soude en pastille puis 12,4g (0. 034M) de 1-[2- (1, 1-dimethyléthylamino) -2- oxoéthyl]-6-méthoxy-1,4-dihydroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle. Le milieu réactionnel est chauffé 2 heures à reflux du solvant. Après refroidissement, le milieu est filtré. La solution est acidifiée à pH=1 par une solution d'acide chlorhydrique concentrée. Un solide précipite. L'agitation est poursuivie 30 minutes, puis le solide est filtré, lavé à l'eau déminéralisée et séché sous pression réduite. 11 g de solide blanc crème est obtenu. Pf. : > 250 C Rendement : 87% RMN 1H (DMSO-d6) : 7,8 (3H, m) ; 5.5 (2H, s) ; 3,9 (3H, s) ; 1.2 (9H, s) Exemple 3 : Acide 1-[2-(4-méthylphénylamino)-2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1.4- d ihyd roq u inoléine-3-carboxylique -1-[2-(4-méthylphénylamino)-2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoléine- 3-carboxylate d'éthyle Une suspension contenant 6g (0, 024M) de 6-méthoxy-4-oxo-1.4dihydroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, 5g (0, 036M) de carbonate de potassium et 5,3g (0, 029M) de N- (4-méthylphényl) chloroacétamide dans 50ml de N, N-diméthylformamide est chauffée à 50 C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à-5 C. Le solide est essoré, lavé par 10ml de N, N-diméthylformamide, empâté à l'eau déminéralisée jusqu'à neutralité du filtrat et séché sous pression réduite. 6,9g de solide blanchâtre est obtenu. Rendement : 72% Pf = 266 C RMN'H (DMSO-dr,) 10,42 (1H, s) ; 8,65 (1H, s) ; 7,66 (1H, d) ; 7,51 (1H, d) ; 7,43 (2H, d) ; 7, 37 (1H, dd) ; 7, 10 (2H, d) ; 5, 23 (2H, s) ; 4, 21 (2H, q) ; 3, 83 (3H, s) ; 2, 22 (3H, s) ; 1, 27 (3H, t) - Acide 1-[2- (4-méthylphénylamino) -2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1, 4- dihydroquino) éine-3-carboxy ! ique On agite 16 heures à température ambiante une suspension de 6,9g (0, 017M) de 1-[2-(4-metylphenylamino)-2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoléine-3- carboxylate d'éthyle dans 70ml de solution de soude à 10% et 70ml de méthanol. Le mélange est ensuite acidifié par 15 ml d'acide chlorhydrique 12N à 10 C, puis agité 3 heures. Le solide précipité est essoré, lavé abondamment à l'eau déminéralisée puis séché sous pression réduite. 6,4g de solide crème est obtenu. Rendement : 100% Pf > 270 C RMN 1H (DMSO-d6) : 10,76 (1H, s) ; 8,97 (1H, s) ; 7,80 (2H, m) ; 7,53 (1H, dd) ; 7,49 (2H, d) ; 7,11 (2H, d) ; 5,51 (2H, s) ; 3,90 (3H, s) ; 2,24 (3H, s) ; A titre d'exemple, les composés suivants sont préparés selon le mode opératoire de l'exemple 3 : Acide 1-[2- (4-chlorophenylamino) -2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1, 4dihydroquinoiéine-3-carboxyiique Acide 1-[2- (3-chlorophenylamino) -2-oxoéthyl]-7 -méthoxy-4-oxo-1, 4dihydroquino) éine-3-carboxyiique Acide 1-[2- (4-chlorophenylamino) -2-oxoéthyl]-7 -méthoxy-4-oxo-1, 4- dihydroquinotéine-3-carboxytique Exemple 4 : Acide 1-[2-(3-chlorophenylamino)-2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1,4- d ihyd roqu inoléine-3-carboxylique - 1-[2- (3-Chlorophenylamino) -2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1, 4dihyd roquinoléine-3-carboxylate d'éthyle Une suspension contenant 5g (0, 02M) de 6-méthoxy-4-oxo-1, 4- dihydroquinoléine-3-carboxylate d'éthyle, 4,2g (0, 03M) de carbonate de potassium et 5, 1g (0, 025M) de N- (3-chlorophényl) chloroacétamide dans 50ml de N, N-diméthylformamide est chauffée à 500C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante puis versé sur 450ml d'eau déminéralisée froide. Le précipité obtenu est essoré, lavé abondamment à l'eau déminéralisée. Le solide se sublimant au séchage est engagé humide à l'étape suivante. 15,4g de solide humide est obtenu. Pf=228 C RMN 1H (DMSO-d6) : 10,71 (1 H, s) ; 8,67 (1 H, s) ; 7,76 (1 H, s) ; 7,68 (1 H, d, J=2,6) ; 7,58- 7,33 (4H, m) ; 7,14 (1 H, dd, J=6,8) ; 5,29 (2H, s) ; 4,22 (2H, q, J=6,9) ; 3,85 (3H, s) ; 1,29 (3H, t, J=6,9) - Acide 1-[2- (3-clorophenylamino) -2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1 Adihydroquino ! éine-3-carboxy ! ique L'ester précédent est hydrolysé selon la méthode décrite dans l'exemple 3. 4,4g de solide beige est obtenu. Rendement global : 57% Pf > 270 C RMN 1H (DMSO-d6) : 15, 25 (1H, s) ; 10, 75 (1H, s) ; 9, 05 (1H, s) ; 7, 77 (3H, m) ; 7, 56 (1 H, dd, J=9,5, J=2,6) ; 7,45 (1 H, d, J=7.7) ; 7,36 (1 H, t, J=7.7) ; 7.15 (1 H, d, J=8, 6) ; 5,50 (2H, s) ; 3,91 (3H, s) ; A titre d'exemple, les composés suivants sont préparés selon le mode opératoire de l'exemple 3 : Acide 1-[2- (N-pipéridinoacétyl) -2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1, 4d ihyd roqu inoléine-3-carboxylique Acide 1-[2- (4-méthylphenylamino) -2-oxoéthyl]-7-méthoxy-4-oxo-1, 4- dihydroquino) éine-3-carboxy ! ique Les composés ci-dessus mentionnés ont été caractérisés par les techniques analytiques suivantes : RMN : Les spectres RMN ont été effectués à l'aide d'un spectromètre RMN Brücker Advanced DPX 200mHz Points de fusion : Les points de fusion (Pf) ont été mesurés sur un banc de type Kofler Leica VMHB. REVENDICATIONS 1-Composés de formule générale (1) dans laquelle : X représente indépendamment les uns des autres un radical méthylène éventuellement substitué, un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre, R1 représente un groupement choisi parmi : - radical de formule OR2, - Amine substitué ou non par un ou plusieurs des groupements suivants : alkyle (C1-C5), cyc ! oa ! ky ! e (Cs-Cs), aikoxy (Ci-Cs), aryie, alkylaryl ou aralkyl, ces groupements pouvant être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes et/ou pouvant être substitués, notamment par un ou plusieurs atome d'halogène, l'azote du groupement amine peut également faire partie d'un hétérocycloalkyle, R2, identique ou différent, représente un groupement choisi parmi : - hydrogène, - Alkyle (Cl-C20) substitué ou non par un ou plusieurs des groupements suivants : halogène, alkyle (Cl-C5), cycloalkyle (C3-C8), alkoxy (Cl- Cs), amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, un atome de soufre ou de phosphore, - Alkylène (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), cycloalkyle (C3-C8) - Alkyne (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (Ci-Cs), alkoxy (C1-CS), cycloalkyle (C3-CS) Cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5) Hétérocycloalkyle (C3-C8) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S et substitué ou non par alkyle (Ci-C5), alkoxy (cl-c5), Aryl (C6-C14) alkyle (C1-C20) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (Ci-C5), aryle (C6-C14), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Ci-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - Aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (Ci-C5), alkylamino (C1-C5), aryle (C6-C14), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, Hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryle (C6-C14), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, A représente une liaison simple ou un groupement alkyle (C1-C6) éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupes suivants : halogène, cycloalkyle (C3- Cg), alkoxy (C1-C5), amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, un atome de soufre ou de phosphore, ainsi que les formes tautomères, énantiomères, diastéréoisomères et épimères et les sels pharmaceutiquement acceptables. 2-Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale (II) suivante : dans laquelle R1, R2, X et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 et R4, identiques ou différents, représentent les groupements choisis parmi : l'atome d'hydrogène, Alkyle (CI-C20) substitué ou non par un ou plusieurs des groupements suivants : halogène, alkyle (C1-C5), cycloalkyle (C3-C8), alkoxy (C1-C5), amino substitué ou non, carbonyle éventuellement substitué, ester, amide, un atome de soufre ou de phosphore, - Alkoxy (C1-C20) substitué ou non par un ou plusieurs des groupements suivants : halogène, alkyle (C1-C5), cycloalkyle (C3-C8), alkoxy (C1-C5), amino substitué ou non, - Alkylène (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (Ci-C, 5), alkoxy (C1-C5),cycloalkyl3(C3-C8) - Alkyne (C2-C20) substitué ou non par halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (C1-C5),cycloalkyle(C3-C8) - Cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par alkyle (Ci-C5), alkoxy (C1-C5), - Hétérocyctoatkyte (Cs-Cs) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S et substitué ou non par alkyle (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), - Aryl (C6-C14) alkyle (C1-C2O) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-CS), alkoxy (C1-Cs), alkylthio (C1-CS), alkylamino (CI-C5), aryle (C6-C14), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Ci-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - Aryle (C6-C14) substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryle (C6-C14), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (C1-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, - Hétéroaryte (Ci-Cis) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S et substitué ou non par amino, hydroxy, thio, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio (C1-C5), alkylamino (C1-C5), aryle (C6- C14), aryl (C6-C14) oxy, aryl (C6-C14) alkoxy (Ci-C5), cyano, trifluorométhyle, carboxy, carboxyméthyle ou carboxyéthyle, R3 et R4 peuvent aussi former ensemble un hétérocycle adjacent au cycle phényle. 3- Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils présentent la formule générale (III) suivante : dans laquelle R1, R2, R3, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1 ou 2. 4-Composés selon la revendication 2 ou 3, caractérisés en ce que, lorsque R3 et R4 forment ensemble un hétérocycle adjacent au cycle phényle, ils représentent le cycle -O- (CH2) n-O-, n étant un entier allant de 1 à 4. 5- Composés selon la revendication 2 ou 3, caractérisés en ce que R4 est un atome d'hydrogène et R3 représente un radical alkoxy. 6-Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que A est un groupement méthylène, éventuellement substitué. 7-Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que lorsque l'azote du groupement amine représenté par R1 fait partie d'un hétérocycloalkyle, ce dernier est le cycle piperidine. 8- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : - Acide 3-carboxy-6-méthoxy-4-oxo-1, 4-dihydroquinoléine-1-acétique, -Acide3-carboxy-7-méthoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoléine-1-acétique, - Acide 3-carboxy-6, 7 -méthylènedioxy-4-oxo-1, 4-dihydroquinoléine-1- acétique, - Acide 3-carboxy-8-méthoxy-4-oxo-1, 4-dihydroquinoléine-1-acétique, - Acide 1- [2- (1, 1-dimethyléthylamino)-2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1, 4d ihyd roqu inoléine-3-carboxylique, - Acide 1-[2- (4-méthylphénylamino) -2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1. 4d ihydroqu inoléine-3-carboxylique, - Acide 1-[2- (4-chlorophénylamino) -2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1, 4d ihydroquinoléine-3-carboxylique, - Acide 1-[2- (3-chlorophenylamino) -2-oxoéthyl]-7 -méthoxy-4-oxo-1, 4dihyd roquinoléine-3-carboxylique, - Acide 1-[2- (4-chlorophenylamino) -2-oxoéthyl]-7-méthoxy-4-oxo-1, 4d ihydroquinoléine-3-carboxylique, - Acide 1-[2- (3-chlorophenylamino) -2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1, 4dihyd roquinoléine-3-carboxylique, - Acide 1-[2- (N-pipéridinoacétyl) -2-oxoéthyl]-6-méthoxy-4-oxo-1, 4d ihydroqu inoléine-3-carboxylique, - Acide 1-[2- (4-méthylphenylamino) -2-oxoéthyl]-7 -méthoxy-4-oxo-1, 4dihyd roquinoléine-3-carboxylique. 9-Procédé de préparation de composés de formule (1), tels que définis dans la revendication 1, comprenant les étapes suivantes : a) la condensation d'une arylamine ou d'une hétéroarylamine, éventuellement substituée, sur de l'éthoxyméthylène malonate de diéthyle, l'arylamine ou hétéroarylamine étant de formule (1) suivante : formule (1) dans laquelle X représente un atome d'azote ou de carbone et R représente R3 ou R4 tel que défini dans la revendication 2, b) le traitement thermique du dérivé malonique obtenu à l'étape a) dans des conditions permettant la cyclisation, plus particulièrement par chauffage dans un solvant à point d'ébullition élevé, préférentiellement de 200 à 300 C, avantageusement à 250 C, c) la réaction de N-alkylation de la forme tautomère du produit cyclisé obtenu à l'étape b) par condensation en présence d'un agent alcalin, d) éventuellement la saponification de l'ester obtenu à l'étape c). 10-Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 11-Composition selon la revendication 10 destinée à présenter une activité inhibitrice sur l'aldose réductase. 12-Composition selon la revendication 10 destinée à traiter ou à prévenir les complications induites par le diabète. 13-Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que les complications induites par le diabète sont choisies parmi la rétinopathie, la néphropathie, la neuropathie et des maladies vasculaires. 14-Utilisation d'au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 8 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter ou à prévenir une complication induite par le diabète.