FR 2822378 A1 20020927 FR 0103934 A 20010323 NOUVEAU PROCEDE DE REALISATION DE COMPRIMES BICOUCHES A LIBERATION CONTROLEE La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement à celui de la pharmacotechnie. Elle a plus particulièrement pour objet un nouveau mode de réalisation de comprimés à deux couches l'une assurant la libération immédiate du principe actif et l'autre la libération prolongée du principe actif, dont le principe actif est un composé à action cardiovasculaire. Elle a spécifiquement pour objet un nouveau procédé de réalisation de comprimés à deux couches à libération instantanée et à libération programmée, caractérisé en ce qu'on réalise distinctement un mélange de poudres à libération immédiate contenant le principe actif et un mélange de poudre à libération prolongée contenant un même principe actif ou un autre principe actif et qu'on effectue la compression des deux mélanges de poudre alternativement de façon à obtenir un comprimé à deux couches superposées dont l'une libère rapidement le principe actif et l'autre libère progressivement dans une deuxième phase, ledit principe actif. La thérapeutique cardiovasculaire a pris depuis près de quarante ans en France une grande importance en raison de la survenue fréquente d'une telle pathologie. Cette pathologie qui doit être traitée au long cours nécessite souvent une thérapeutique d'effet immédiat en utilisant un principe actif dont la disponibilité dans l'organisme est très rapide. C'est le cas des dérivés nitrés comme la trinitrine ou le dinitrate d'isosorbide. C'est également le cas pour la Trimétazidine ou d'autres médicaments de l'angor dont l'effet doit se faire sentir au bout de quelques minutes. Cependant il ne suffit pas qu'un médicament de la sphère cardiovasculaire manifeste rapidement un effet thérapeutique, il est nécessaire que cet effet se prolonge et puisse persister pendant une fraction importante de la journée de façon à ce que le nombre de prises par voie orale se limite à deux, une le matin et une le soir, ou bien que l'effet persiste toute la nuit et que de ce fait une administration au coucher convienne pour apporter un effet thérapeutique qui se manifeste pendant 10 heures. Il n'a pas manqué jusqu'à présent d'essais pour réaliser des formulations retard ou à libération programmée dans lesquelles le principe actif est mis en liberté pendant une période avoisinant 6 à 10 heures. Cependant de telles formes requièrent des dosages élevés en principe actif pour assurer une bonne couverture thérapeutique pendant toute cette période et garantir des concentrations sanguines efficaces. Les comprimés à plusieurs couches d'enrobage et éventuellement pelliculés ont déjà apporté une solution à ce problème thérapeutique. Cependant ces formes à libération prolongée ont le défaut que dans les premier temps la libération du principe actif est faible et ne permet d'atteindre un plateau qu'au bout de 2 à 3 heures. Pour des médicaments pour lesquels un effet immédiat est requis, cette forme ne convient donc pas. C'est la raison pour laquelle on a cherché par ailleurs à mettre au point des micro-granules dont certains libèrent rapidement le principe actif et dont d'autres libèrent très progressivement le principe actif. Malheureusement il est très difficile d'assurer un dosage précis dans des microgranules car celui-ci s'effectue en général par pulvérisation. On peut obtenir un dosage moyen mais ceci veut dire qu'il y a des micro-granules peu dosés et d'autres plus dosés et on assure une moyenne en mélangeant aux micro-granules dosés, des micro granules neutres formés d'amidon et dépourvus de principe actif. C'est pourquoi la production de comprimés à deux couches est apparue beaucoup plus satisfaisante car elle permet d'obtenir simultanément une couche contenant le principe actif dont la libération sera rapide et une deuxième couche contenant le principe actif, dont la libération s'étalera pendant un laps de temps prolongé, programmé à l'avance. La première couche contenant le principe actif aura une vitesse de libération permettant d'obtenir une libération quasi complète du principe actif en un laps de temps s'échelonnant entre 30 et 90 minutes de manière à garantir une disponibilité rapide et une concentration efficace du médicament en un temps très court pouvant aller de 5 minutes à 30 minutes selon la nature du médicament (Trinitroglycérine, mono-ou dinitrate d'Isosorbide, ss-bloqueur, a-bloqueur, ss2 sympatonimétique, bloqueurs du canal calcique...). Pour cela la première couche contient des diluants hydrosolubles et des agents désintégrants. La seconde couche contenant le principe actif assure une libération prolongée et comporte des excipients dont la vitesse de dissolution est faible ou qui en outre sont peu solubles dans l'eau et forment au contact de l'eau un gel qui retient encore le principe actif. L'invention a spécifiquement pour objet des comprimés à deux couches comme défini plus haut dont le principe actif est un calcium bloqueur et plus précisément la Nicardipine ou un de ses sels avec un acide minéral ou organique. Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, objet de la présente demande de brevet les comprimés contiennent des quantités différentes de principe actif dans les deux couches. La couche à libération immédiate contient des quantités plus faibles d'agent thérapeutique, juste suffisantes pour assurer après libération une concentration pendant un laps de temps suffisant pour supprimer ou prévenir tout risque de crise douloureuse comme l'angor ou les accès d'hypertension. D'une manière préférée la couche à libération immédiate contient de 2 à 20 mg de principe actif et d'une manière davantage préférée de 4 à 8 mg et surtout 5 mg de principe actif. Dans un autre mode de réalisation préféré la couche à libération programmée pourra contenir un même principe actif à une concentration plus élevée comme par exemple de 8 à 40 mg et surtout de 30 à 40 mg. Il est également possible que la couche à libération programmée contienne un autre principe actif de mode d'action similaire ou synergique ou bien encore une association de même principe actif que celui de la couche à libération immédiate et d'un principe actif à action similaire ou synergique.. C'est ainsi qu'il peut être possible d'introduire comme principe actif dans la couche à libération immédiate un agent bloqueur du calcium et en particulier la Nicardipine et dans la couche à libération prolongée un composé d'action similaire ou synergique tel qu'un agent diurétique du type thiazidique ou du type guanidinique. Il est également possible de réaliser de telles associations avec d'autres agents du système cardiovasculaire comme un dérivé nitré, un agent ss-bloqueur ou avec l'amiodarone. Selon l'invention l'agent diluant soluble dans l'eau est un polyol ou un dérivé de sucre comme le lactose, l'inositol, le xylitol, le mannitol ou le sucre en poudre. L'agent de désintégration est un dérivé de cellulose ayant une solubilité minimale dans l'eau et présentant une structure poreuse éventuellement susceptible de se dissocier au contact de l'eau ou des sucs digestifs. Un exemple de tels agents désintégrant est de préférence une carboxy méthyl cellulose réticulée, comme celles commercialisées sous le nom de Croscarmellose sodique ou calcique, ayant différents degrés de réticulation. D'autres agents de désintégration utilisables sont par exemple la polyvinyl pyrrolidone, la polyvinyl polypyrrolidone, les amidons, les dérivés chimiques d'amidon comme le carboxyméthyl amidon, l'urée ou la polyvinyl pyrrolidone. Selon l'invention la deuxième couche à libération prolongée, contient outre un diluant soluble dans l'eau, un agent retardant la mise en liberté du principe actif comme par exemple la cellulose microcristalline, un dérivé chimique de cellulose comme l'hydroxyéthyl cellulose, l'hydroxy propyl cellulose ou l'hydroxypropyl méthyl cellulose. Les degrés de polymérisation ou les degrés d'alcoylation de ces dérivés de la cellulose conditionnent leur degré d'hydrophilie et leur aptitude à réagir avec l'eau ou les liquides biologiques. On peut ainsi contrôler la vitesse et la durée de libération du principe actif. L'invention a encore pour objet les comprimés bicouches contenant de la Nicardipine ou un de ses sels, caractérisés en ce que la couche à libération immédiate contient environ 1/3 de la dose totale de principe actif et met en liberté le principe actif en moins de 15 minutes et en ce que la couche à libération prolongée contient environ les 2/3 de la dose totale de principe actif et met en liberté le principe actif sur un laps de temps qui s'échelonne de 4 à 6 heures. L'invention concerne encore un procédé de production des comprimés bicouche dont la caractéristique consiste à mélanger d'une part la Nicardipine ou un de ses sels, un agent antiaggregant, un agent diluant hydrosoluble, comme le lactose, un agent désintégrant comme la carboxy méthyl cellulose sodique réticulée (croscarmellose sodique) et un agent lubrifiant comme le talc ou le stéarate de magnésium et d'autre part la Nicardipine ou un de ses sels, un agent anti-aggrégant comme la silice colloïdale, un agent diluant hydrosoluble comme le lactose, un agent retardant la libération comme l'hydroxypropyl cellulose et un agent lubrifiant comme le talc ou le stéarate de magnésium et à comprimer alternativement les deux poudres dans la même machine à comprimer rotative de telle sorte que ces deux types de comprimés sont assemblés sans surface de continuité et forment un seul bloc, d'un poids total comparable à celui d'un comprimé normal. Le cas échéant chacun des comprimés pourra être coloré de manière à faire apparaître le plan de séparation des comprimés. L'exemple suivant fournit un mode de réalisation préférentiel de l'invention objet de la présente demande de brevet. Exemple : Réalisation de comprimés bicouche contenant 50 mg de chlorhydrate de Nicardipine. 1-Préparation contenant le mélange à libération immédiate. On incorpore 15g de chlorhydrate de Nicardipine dans 7g de silice colloïdale anhydre, 47,94 g de lactose monohydraté, 3,33 g de carboxy méthyl cellulose réticulée sodique puis 0,33 g de stéarate de magnésium et on mélange jusqu'à obtention d'une poudre homogène. 2-Mélange à libération programmée. On incorpore 35, 0 g de chlorhydrate de Nicardipine dans 0, 23 g de silice colloïdale anhydre et 50,09 g de lactose monohydraté. On mélange avec soin puis on ajoute 46,67 g d'hypromellose (hydroxy propyl méthyl cellulose) puis 1,17 g de stéarate de magnésium. Les deux mélanges sont stockés puis compactés et calibrés avant d'être amenés à la machine de compression où le mélange 1 est d'abord comprimé puis le mélange 2 à son tour est comprimé pour former un seul comprimé. On réalise ainsi 1 000 comprimés d'une masse moyenne de 300 mg que l'on analyse pour vérification à la fin de la fabrication. REVENDICATIONS 1. Nouveau procédé de réalisation de comprimés à deux couches à libération instantanée et à libération programmée caractérisé en ce qu'on réalise distinctement un mélange de poudres à libération immédiate contenant le principe actif et un mélange de poudres à libération prolongée contenant le principe actif, celui-ci étant le même ou différent de celui de l'autre couche et en ce qu'on effectue la compression des deux mélanges de poudre alternativement de façon à obtenir un comprimé à deux couches, l'une à libération rapide et l'autre à libération progressive. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le principe actif est le même dans les deux couches. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le principe actif est un médicament cardiovasculaire. 4. Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel le principe actif est un calcium bloqueur. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, dans lequel le principe actif est la Nicardipine ou un de ses sels. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, dans lequel le principe actif est le chlorhydrate de Nicardipine. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel la couche à libération immédiate contient de 2 à 20 mg de principe actif et de préférence de 4 à 8mg. 8. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel la couche à libération programmée contient de 8 à 40 mg de principe actif. 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel la couche à libération instantanée contient de 2 à 20 mg de Nicardipine et la couche à libération programmée contient de 30 à 40 mg de Nicardipine. 10. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce qu'on mélange à la Nicardipine ou à un de ses sels, un agent anti-aggrégant, un agent diluant hydrosoluble, un agent retardant la libération et un agent lubrifiant et on adjoint cette préparation à la couche à libération immédiate par compression alternée sur une machine rotative.