FR 2809618 A1 20011207 FR 0006974 A 20000531 Procédé relatif à l'optimisation de la délivrance de substances pharmacologiques 1 / Description générale II est connu que l'activité d'un organisme vivant est sous tendue par une organisation chronobiologique. A titre d'exemple l'organisation cellulaire de l'hépatocyte varie en fonction du cycle veille-sommeil. On sait par ailleurs que les rythmes biologiques spontanés ont rarement une période propre de 24h mais sont synchronisés par des signaux extérieurs à l'organisme (synchroniseurs environnementaux). A titre d'exemple, la lumière a une action synchronisatrice sur les ryhtmes biologiques et l'évolution du rapport cyclique lumière/obscurité contôle dans certaines espèces les moments plus propices à la fécondité. La température ainsi que ses variations modifie la vigilance. Ces signaux extérieurs à l'individu sont intégrés par l'organisme et donnent lieu à l'élaboration de "messagers" qui vont informer l'organisme de l'état physiologique du moment. II est habituel de considérer que certaines substances classées comme "neuro-hormones" telle la mélatonine assument cette fonction. De même d'autres substances impliquées dans les voies de transmission de l'information (adénosine, ADH, AMPc, alpha-methyl-para-tyrosine cortisol, GABA, hormone de croissance, prolactine, thyroxine, VIP) ainsi que certaines substances (caféine, nicotine, benzodiazépines, inhibiteurs calciques, béta-bloquants, propanolol) de façon non exclusive peuvent être considérées comme médiateurs chronoactifs. L'association d'une substance chronoactive à une substance pharmacologique spécifique au sein d'une forme galénique donnée, prévue pour avoir dans un premier temps, un effet chronoactif puis dans un second temps libérer la substance pharmacologique active permet d'optimiser la délivrance de la substance pharmaologique par rapport au cycle cellulaire. Cet effet peut aussi être obtenu par l'association d'un stimulus environnemental direct (qui aura pour effet de provoquer la sécrétion endogène d'une substance chronoactive) et d'une substance pharmacologique active selon un schéma thérapeutique. A titre d'exemple, le stimulus environnemental peut être constitué par exposition : - a la lumière, à l'obscurité, à des séquences d'alternance lumière obscurité; - à une température chaude ou froide, à des variations de température (cette exposition pouvant notamment se faire par immersion du sujet). En dernier lieu on peut envisager l'association d'une substance inter- agissant de façon directe (photosensibilité p.ex) ou indirecte (par l'intermédiaire des médiateurs libérés) avec le stimulus environnemental de façon à permettre la libération de la substance active. 2/ Environnement technique de l'invention La pharmacopée actuelle est essentiellement caractérisée par la mise en oeuvre de substances connues comme ayant un effet particulier, reproductible et répondant au principe de l'effet-dose. Ces substances sont caractérisées par un certain nombre de paramètres pharmacologiques (bio-disponibilité, dose toxique, dose efficace, demi-vie). Toutefois, celle- ci font l'objet d'une utilisation référée à un individu moyen dans des conditions standardisées. Ces conditions d'utilisation sont limitées par la variabilité propre à l'individu notamment en terme de chronobiologie. 3/ Omet L'objet de l'invention est de décrire un procédé permettant l'optimisation de la délivrance de substances pharmacologiques tant en terme de bio- disponibilité qu'en terme chronobiologique, c'est à dire permettant une optimisation de la délivrance des substances en rapport avec leur condition d'efficacité maximale.. 4/ Avantages Les substances pharmacologiquement actives sont tout à la fois caractérisées par une efficacité et une toxicité. Il est connu que l'efficacité d'une substance pharmacologique ainsi que sa toxicité sont fonction de l'état et aussi du moment auquel elles sont appliquées à l'organisme qui les absorbe. Ceci est notamment vérifié pour les médicaments anti cancéreux, les antibiotiques, les substances anesthésiques. L'association d'une substance chronoactive à la substance active que l'on souhaite délivrer à l'organisme permet ainsi de controler les conditions de mise en présence de la substance active par rapport à l'état de l'organisme et donc ainsi de minimiser la toxicité et/ou d'en améliorer l'efficacité. 5/ Domaines d'application Le contrôle de la délivrance d'une substance pharmacologiquement active à un organisme vivant en rapport avec sa chronobiologie. De façon générale les domaines d'applications sont notamment la pharmacopée humaine, la pharmacopée vétérinaire ainsi que les produits phytosanitaires (désherbants et insecticides). 6/ Description détaillée Le procédé consiste au sein d'une forme galénique ou d'une préparation pharmaceutique à associer a) Une substance chronoactive visant à synchroniser l'organisme récepteur et à le mettre dans un état de référence. b) Une ou plusieurs substances pharmacologiques destinées à être délivrées dans une séquence particulière référencée par l'état de synchronisation induit par la substance chronoactive. Le contrôle de la délivrance de la ou des substances pharmacologiques actives pouvant se faire soit par des prises externes à des moments précis, soit par association des diverses substances au sein de formes galéniques spécifiques caractérisées par une libération séquencée. La délivrance des diverses substances pouvant aussi se faire moyen d'un système technique régulé. Notamment, dans le domaine phytosanitaire, la délivrance des diverses susbstances pouvant être faites dans le cadre d'un protocole d'administration (p.ex épandage de la substance chronoactive puis épandage à des moments particuliers des substances pharmacologiques). Plusieurs méthodes d'administration peuvent être mises en oeuvre pour associer le produit synchroniseur à la substance active. La plus évidente est de demander au patient de prendre deux formes médicamenteuses distinctes. Par exemple un comprimé contenant le synchroniseur, puis quelque temps après un comprimé contenant la substance à visée thérapeutique. L'idéal est d'associer les deux composants (le synchroniseur et la substance active) dans la même forme thérapeutique. Plusieurs dispositifs couramment utilisés dans les formes à libération prolongée peuvent être envisagés pour permettre l'association des médicaments et leur libération elle même synchronisée (Fig 1) # Forme gélule à microgranules Des gélules contenant des microgranules de 2 types peuvent être mis en oeuvre. Microgranule à libération immédiate pour le synchroniseur, microgranule à libération retardée pour la substance active. # Forme comprimé multicouche (Fig 2) # Forme comprimé à double noyau (Fig 3) La libération du médicament peut être réalisée # par un enrobage gastro-résistant. Ce type d'enrobage permet de retarder la libération du médicament pour la durée du séjour gastrique. Ce type de dispositif permet d'assurer une libération immédiate de la substance active dès son passage dans le jéjunum. # par un enrobage à libération modifiée. L'utilisation de polymères permet de créér une barrière de diffusion et de libérer progressivement la substance active. Ceci permet d'obtenir une dissolution lente mais non retardée. # par un enrobage de type matrice lipidique assurant une libération retardée et rapide sous l'effet des sels biliaires et des lipases gastriques. Pour les applications phytosanitaires - application de substances à libération modifiée. Utilisation de polymères photosensibles permettant une diffusion séparée entre jour et la nuit. # utilisation de polymères à libération progressive pour obtenir un effet comparable à l'administration médicamenteuse. REVENDICATIONS 1. Procédé relatif à l'optimisation de la délivrance de substances pharmacologiques caractérisé en ce qu'il permet de synchroniser l'organisme vivant dans un état de référence au moyen de substances chronoactives telles l'adénosine, l'AMPc, l'alpha-methyl-para-tyrosine, la thyroxine, la caféine, la nicotine, la mélatonine, le propanolol, le GABA, les inhibiteurs calciques, les benzodiazépines et ce de façon exhaustive, afin de permettre la délivrance optimale des substances pharmacologiques actives 2. Procédé relatif à l'optimisation de la délivrance de substances pharmacologiques caractérisé en ce qu'il permet de synchroniser la libération de la substance pharmacologiquement active au moyen de l'interaction de la substance synchronisante avec la concentration plasmatique en hormone de croissance, en cortisol, en mélatonine, en prolactine, en ADH, en VIP. 3. Procédé selon la revendication l et 2 caractérisé en ce que les différentes substances (synchronisatrices et actives) sont associées au sein de la même forme galénique. 4. Procédé selon la revendication l et 2 caractérisé en ce que les différentes substances (synchronisatrices et actives) sont délivrées de façon séparées. 5. Procédé relatif à l'optimisation de la délivrance de substances pharmacologiques caractérisé en ce qu'il permet de provoquer la sécrétion endogène de substances synchronisantes au moyen d'un stimulus environnemental tel l'exposition à la lumière, à l'obscurité, à l'alternance de lumière et obscurité, à une température chaude ou froide ou à une variation de température (notamment par immersion du sujet) de façon préalable à la délivrance de la forme galénique assurant la libération de la substance active. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes appliqué notamment à la pharmacopée humaine, vétérinaire et phytosanitaire. 7. Procédé selon les revendications 1 à 4 caractérisé en ce que la synchronisation est effectuée par l'interaction entre l'exposition à la lumière et une substance photoactive controlant la libération de la substance pharmacologique active et est appliqué entre autre à la fabrication de desherbants et insecticides. 8. Dispositif galénique mettant en oeuvre le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes et assurant le séquencement de la délivrance d'une substance chronoactive et d'une substance médicamenteuse ou à effet phytosanitaire 9. Dispositif galénique selon la revendication précédente permettant la libération immédiate de la substance chronoactive et la libération retardée de la substance pharmacologique active.