FR 2808968 A1 20011123 FR 0006353 A 20000518 La présente invention a pour objet un nématode transgénique présentant un phénotype de dysfonctionnement neuronal en absence apparente de mort neuronale. L'invention concerne également le transgène à l'origine dudit phénotype ainsi que des procédés de criblage de cibles thérapeutiques pour le traitement de maladies à expansion de polyglutamine. La première caractéristique des polyglutamines (ou polygln) de taille anormale est leur effet pathologique lorsqu'elles sont présentes dans certaines protéines, ce qui détermine aujourd'hui une classe de huit maladies neurodégénératives autosomales dominantes. Le nombre d'unité de glutamine (ou gln) et le contexte protéique sont deux éléments qui interviennent dans l'effet pathologique des séquences de polygln. Ces huit maladies neurodégénératives à expansion de polygln sont : la maladie de Huntington (HD, The Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993), l'ataxie spinocérébelleuse (SCA) de type 1 (Orr et al., 1993), SCA2 (Imbert et al., 1996), SCA3 ou maladie de MachadoJoseph (Kawagushi et al., 1994), SCA6 (Ikeuchi et al., 1997), SCA7 (David et al., 1997), l'Atrophie Dentatro-Rubro Pallidoluysienne DRPLA (Koïde et al., 1994) et l'Atrophie Musculaire Spino-Bulbaire SBMA (La Spada et al., 1994). Le gène de SCA6 a la particularité de présenter un seuil pathologique modéré par rapport aux autres maladies, sans doute du fait de la position de la polygln (transmembranaire) dans le canal calcium [alpha]1A. Les fonctions des protéines de maladie ne sont connues que pour deux de ces maladies : canal ionique pour SCA6, et récepteur des androgènes pour SBMA. Ces neuropathies sont rares et incurables De telles maladies perturbent fortement la vie sociale et familiale du patient car elles apparaissent souvent à l'âge de 30-40 ans. Elles sont très invalidantes physiquement mais aussi difficiles à gérer par les proches car le patient présente de graves troubles psychologiques et psychiatriques. La maladie progresse sur une période de 15 à 20 ans. A titre d'exemple, la prévalence de HD dans la population française est d'environ 1/10 000. La protéine de HD est la huntingtine (htt), son expression est ubiquitaire, sa localisation est apparemment cytoplasmique, et son poids moléculaire est de 350 kDa. La htt est caractérisée par la présence dans sa partie N-terminale (N-ter) d'une séquence polygln suivie de deux régions polyprolines peu polymorphiques. La htt normale contient un nombre normal de répétition glutamine (typiquement : 15 à 20 gln, principalement moins de 39 gln) La htt mutée contient un nombre anormalement élevé de répétition glutamine (typiquement le seuil pathologique est d'environ 39 gin, l'expansion de polygln pouvant par exemple atteindre jusqu'à 180 gln dans certains cas) qui est associé à l'apparition de la maladie (Koshy et Zoghbi, 1997). La fonction biochimique et cellulaire de la htt est encore inconnue. Des techniques d'immunohistochimie, de microscopie électronique et de fractionnement cellulaire ont permis d'observer que la htt est une protéine cytosolique associée aux vésicules et/ou aux microtubules, ce qui suggère un rôle dans l'ancrage au cytosquelette ou dans le transport des vésicules (Sathasivam et al., 1999). Des études à l'aide de souris homozygotes-/pour hd (l'homologue murin du gène humain IT15) ont permis de supposer que la htt a un rôle important lors de l'embryogenèse car la mort de l'embryon survient au bout de quelques jours seulement dans ces souris (Zeitlin étal, 1995). Très récemment, une équipe travaillant sur des cellules embryonnaires de souris délétées pour hd a proposé que la htt pourrait avoir un rôle important lors de l'hématopoïèse (Metzler et al., 2000). Ces trois observations permettent d'esquisser un schéma de fonctionnement de la htt où cette protéine est importante dans plusieurs étapes du développement De façon générale, les profils de neurodégénérescence du cerveau sont spécifiques de la maladie alors que l'expression des protéines de maladie est ubiquitaire. Le mécanisme de cette sélectivité neuronale n'est toujours pas élucidé (Koshy et al., 1997). Les maladies neurodégénératives à expansion de polygln ont en commun la présence d'inclusions intranucléaires (NII) voire cytoplasmiques. Ces inclusions ont été mises en évidence par immunohistochimie sur des coupes de cerveau post-mortem pour HD (DiFiglia et al., 1997), SCA1 (Skinner et al., 1997), SCA3 (Paulson et al., 1997), SCA6 (Ishikawa et al., 1999), SCA7 (Holmberg et al., 1998), DRPLA (Igarashi et al., 1998) et SBMA (Li et al., 1998a). Ces études ont montré que les inclusions étaient constituées de fragments de protéines de maladie mais aussi d'ubiquitine. Le rôle des inclusions, en particulier celles qui sont nucléaires, comme cause dans ces maladies reste très incertain. Les séquences de polygln possèdent aussi des propriétés d'autoagrégation qui ont été décrites par Perutz et al. en 1994. Dans ce modèle, les polygln se comportent comme des polar zipper , où les chaînes latérales des gln forment des feuillets P par l'intermédiaire de liaisons hydrogènes, l'empilement des feuillets (3 de plusieurs protéines conduisant à un phénomène d'agrégation. Ces agrégats semblent être irréversibles. L'observation d'un important retard de migration sur gel de polyacrylamide de protéines de fusion [GST-fragment N-ter de la htt avec 30,51 ou 83 gln] montre la capacité que possèdent les protéines à polygln à s'auto-agréger et la grande difficulté à les dissocier par chauffage et utilisation du SDS (Wanker et al., 1999 ; Hollenbach et al., 1999). Il semblerait que la formation d'agrégats, du moins in vitro, suit une cinétique qui est fonction de la taille de la polygln et de sa concentration (Scherzinger et al., 1999) De plus, la taille de la protéine porteuse de la polygln influe aussi sur la formation des agrégats car plus la protéine est grande et plus la polygln semble être stabilisée dans un état où sa capacité à former des agrégats est minime En effet, l'expression de la htt mutée, entière ou tronquée, dans une lignée de neuroblastome a montré dans le premier cas une expression diffuse et cytoplasmique et, dans le second cas, des agrégats cytoplasmiques et nucléaires (Cooper et al., 1998). Donc non seulement, la présence d'une polygln d'une certaine taille dans une protéine de maladie génère la formation d'agrégats ce qui modifie la conformation de la protéine, mais il est probable que ceci a pour conséquence la modification des interactions avec d'autres protéines. Ainsi, la htt subit un clivage accru par la caspase-3 lorsque la protéine est mutée. Cette protéolyse libère un fragment N-ter apparemment très toxique contenant la polygln et les deux domaines polyprolines (Goldberg et al., 1996). Les agrégats observés dans HD sont constitués de fragments Nterminaux de la htt, d'ubiquitine, et d'autres protéines. Plusieurs protéines sont susceptibles d'être séquestrées dans les agrégats si elles interagissent d'une façon ou d'une autre avec la partie N-terminale de la htt : par exemple, la protéine SH3GL3 à domaine SH3 interagit mieux avec la htt mutée par l'intermédiaire des domaines polyprolines et elle est associée aux agrégats (Sittler et al., 1998). Les transglutaminases, enzymes qui participent aux modifications post-transcriptionnelles, pourraient aussi intervenir dans la formation des agrégats Un réseau de protéines se formerait à partir de protéines à polygln enchevêtrées les unes avec les autres par des liaisons covalentes entre glutamines et lysines En présence de transglutaminases, un peptide synthétique de 18 polygln montre la capacité à former des agrégats in vitro (Kahlem et al., 1996). Néammoins, il est probable que la capacité des polygln à former des polar zipper est plus fortement déterminante dans la formation des agrégats Il est intéressant de noter que la co-agrégation de la htt mutée avec d'autres protéines à polygln a été mise en évidence, par exemple dans des cellules COS avec la protéine CBP (CREB-Binding-Protein) qui contient 19 gln (Kazantsev et al., 1999). Les agrégats dans HD sont présents à différents niveaux dans les neurones : inclusions intranucléaires (NII), agrégats cytoplasmiques et agrégats aux extrémités axoniques (Ross et al., 1999). Ce dernier type d'agrégat est un peu particulier car sa taille est inférieure à celle des autres et il ne contient pas d'ubiquitine (Li et al., 1999). De plus, il existe chez la souris transgénique une meilleure corrélation entre le développement des symptômes neurodégénératifs et les agrégats axoniques qu'avec les NIIs. Ils sont détectés plus tôt et sont plus nombreux que les NIIs, et leur nombre continue d'augmenter avec l'avancement de la pathologie. Les agrégats axoniques pourraient être responsables de déficits de transmission et de communication neuronale (Li et al., 1999). Après avoir été focalisée sur le système nerveux central, la recherche des agrégats a été étendue aux autres tissus. A l'aide de l'anticorps CAG53b dirigé contre la partie N-terminale de la htt et d'un anticorps dirigé contre l'ubiquitine, des agrégats ont été détectés dans les fibres musculaires, le muscle cardiaque, les cellules hépatocytaires, et les cellules de Langerhans de la lignée transgénique murine R6/2 exprimant l'exon 1 du gène IT15. De plus, la présence d'agrégats dans les organes corrèle avec la diminution de leur taille (Sathasivam et al., 1999). Dans ce modèle transgénique, les souris sont diabétiques avec une glycémie deux fois supérieure à la normale (Hurlbert et al., 1999). Le fait que ces souris soient diabétiques à cause de la htt mutée n'est cependant pas clairement établi La htt mutée entraîne des dysfonctionnements cellulaires qui aboutissent à une mort neuronale dont le profil ne ressemble ni à celui d'une nécrose ni à celui correspondant à la mort cellulaire programmée (Mangiarini et al., 1996). Des perturbations au niveau de la communication neuronale (diminution de la production de neurotransmetteurs ou de leurs récepteurs) sont susceptibles d'être induites dans les neurones touchés avant la mort cellulaire. La chronologie des événements observés dans les modèle de souris et les organismes modèles invertébrés permettra de mieux comprendre le processus pathologique enjeu dans HD. Le modèle murin le mieux caractérisé est la lignée transgénique R6/2, qui exprime l'exon 1 du gène IT15 avec 144 gln (Mangiarini et al., 1996). Cependant, comme indiqué plus haut, ces souris sont malades du diabète. Les étapes du processus pathologique dans le modèle R6/2 se succèdent de la façon suivante : détection des NIIs neuronales à 4 semaines (Davies et al., 1997), apparition des premiers symptômes entre 9 et 11semaines (ex : dyskinésie associée à un début de perte de poids du cerveau et corporelle), puis mort rapide de l'animal entre 10 et 13 semaines (Mangiarini et al., 1996). Plus récemment, deux modèles de souris transgéniques exprimant la htt entière mutée ont été décrits (Reddy et al., 1999 ; Hodgson et al., 1999). Ces modèles sont sans doute plus représentatifs de HD que le modèle R6/2 dans la mesure où la htt entière a été utilisée, et dans la mesure où les souris ne sont pas malades de diabète. Les tailles de polygln mutée sont sensiblement les mêmes dans les deux modèles (environ 45 gln et 80 gln). Bien que les phénotypes neurologiques apparaissent vers 28 semaines, la présence des NIIs ne corrèle pas dans les deux modèles avec le phénotype neurologique induit Celui de Reddy et al. permet d'observer des NIIs à 12 semaines, alors que celui de Hodgson et al. ne met pas en évidence la présence de NII dans les neurones atteints. Les agrégats neuronaux sont en fait communs à plusieurs maladies neurodégénératives y compris des maladies autres que celles associées aux polygln comme les maladies à prions ou la maladie d'Alzheimer. Dans le groupe des maladies à polygln, les seuls facteurs de variation sont la nature de la protéine porteuse de la polygln et la localisation des sites de perte neuronale. L'étude des mécanismes pathologiques à l'aide de modèles animaux suggère que les agrégats sont un élément initiateur du processus de la maladie car ils apparaissent avant le début des symptômes. Chez l'homme, la présence d'agrégats semble corréler avec la sévérité de HD puisque l'étude de coupes post-mortem montre que le nombre de NIIs est fonction de la taille de la polygln (Aronin et al., 1999). Cependant, une étude récente conteste la corrélation entre distribution des agrégats et sévérité de la pathologie, car l'utilisation de techniques d'immunohistochimie sur coupes de cerveau post-mortem de patients atteints par HD a montré une distribution des agrégats qui ne correspondait pas à la sévérité de la neurodégénérescence. La zone primaire de dégénérescence dans HD est le striatum puis le cortex, alors que la distribution des agrégats est plus importante dans le cortex (Kuemmerle et al., 1999). Les agrégats peuvent avoir un rôle toxique dans le processus pathologique en séquestrant des protéines ayant une fonction importante pour la cellule. Une perte de fonction due à la séquestration de protéines essentielles à la survie neuronale est une autre des hypothèses qui impliquerait les agrégats de façon plus indirecte et plus proprement fortuite Dans le même ordre d'idées, la séquestration d'une forme toxique de la protéine de maladie (mécanisme de protection) comme le fragment Nterminal de la htt mutée est aussi vraisemblable. La présence de la polygln entraîne une modification conformationnelle de la protéine de maladie lui donnant de nouvelles propriétés d'interaction, notamment avec la caspase-3 et libère un fragment N-terminal (Goldberg et al., 1996). La htt normale est localisée dans le cytoplasme sous forme libre alors que le fragment Nterminal est localisé dans le noyau sous forme de NII. Du fait de sa petite taille (moins de 50-70 kDa), cette protéine tronquée et mutée pourrait diffuser passivement dans le noyau et interagir anormalement avec des protéines nucléaires, de l'ARN et de l'ADN. Ces nouvelles propriétés lui conféreraient un rôle potentiellement toxique. La formation d'agrégats principalement par ce fragment N-terminal de la htt permettrait de limiter sa toxicité. Cette hypothèse est confortée par l'inhibition de la caspase-1, agissant en amont de la caspase-3, et qui chez R6/2 prolonge la vie de la souris et retarde l'apparition des corps d'inclusions ainsi que des altérations de récepteurs de neurotransmetteurs et le début des symptômes (Ona et al., 1999). De même, l'utilisation de composés anti-apoptotiques ou de facteurs neurotrophiques dans les lignées de neurones striataux et le blocage de la localisation nucléaire du fragment N-terminal protègent de la mort cellulaire et diminuent le nombre d'agrégat (Saudou et al., 1998). Il apparaît donc que les NIIs dans HD peuvent être considérés comme toxiques, limitants, voire protecteurs de la mort cellulaire. Il est très important de noter que si la relation de cause à effet entre NII (une forme d'agrégation apparemment tardive) et mort neuronale a été largement étudiée, elle reste sujette à plusieurs critiques. Il existe peu de données sur les relations de cause à effet entre agrégats cytoplasmiques du corps cellulaire (qui seraient plus précoces) et ceux des axones (qui seraient plus toxiques bien que plus petits), la mort neuronale et, de façon plus intéressante, avec le dysfonctionnement hors apoptose. Les mécanismes pathologiques de HD et de l'ensemble des maladies neurodégénératives à polygln ne sont donc pas élucidés, et les connaissances actuelles ne permettent pas de privilégier l'une ou l'autre des hypothèses selon lesquelles les agrégats (au sens large et quelle que soit leur localisation) causent ou protègent contre les déficits neuronaux. Il existe par conséquent un réel besoin de disposer de modèles animaux fiables non seulement pour l'étude des mécanismes d'initiation et de développement des maladies neurodégénératives mais également pour la détermination de composés susceptibles d'être utilisés pour le traitement et/ou la prévention de ces maladies. Des travaux ont ainsi été conduits chez les souris. En effet, plusieurs études de protéines de maladies neurodégénératives chez la souris ont permis d'observer l'induction d'un phénotype neuronal par les polyglutamines de taille anormale, par exemple l'expression dans des souris transgéniques de l'exon 1 du gène IT15 muté avec environ 144 gln (Mangiarini et al., 1996). Dans l'ensemble de ces études, on observe que la sévérité des phénotypes est fonction de la taille de la séquence polyglutaminique. Afin de tester les propriétés intrinsèques des polygln mutées, une étude chez la souris a aussi consisté à introduire une polygln de type mutée dans un contexte étranger, la protéine hypoxanthine phosphoribosyltransférase (HPRT : enzyme intervenant dans le métabolisme de la purine). Un phénotype neurodégénératif a été observé pour 146 gln mais pas pour 70 gln (Ordway et al., 1997). Néanmoins, les modèles souris ne permettent pas de rechercher, par criblage génétique rapide et sans a priori sur les gènes impliqués, des modificateurs génétiques des effets des polyglutamines. A ce titre, l'emploi des organismes modèles simples (OMS) présente de nombreux avantages. En effet, ces modèles sont d'une grande maniabilité (supérieure à la souris) de part leur taille et de part la durée de leur cycle de reproduction. Il s'agit par exemple des nématodes ou des mouches drosophile. De plus, les modèles Caenorhabditis elegans et Drosophila melanogaster ont un bon degré de conservation génétique de plusieurs mécanismes cellulaires importants chez l'homme. Ils possèdent un système nerveux rudimentaire pour C. elegans et plus évolué pour D. melanogaster, permettant d'étudier les maladies neurodégénératives. Mais sur un plan de thérapeutique prospective en neurobiologie, C. elegans présente les avantages suivants : système nerveux bien caractérisé, bonne homologie fonctionnelle avec l'humain en terme de physiologie neuronale, nombreux phénotypes neurologiques normaux et mutants disponibles à l'analyse. Par rapport à d'autres organismes modèles simples comme la drosophile (Jackson et al., 1998), C. elegans a de plus les avantages suivants : génome complètement séquence, mutagenèse plus rapide, organisme transparent permettant une visualisation de tous les neurones et une analyse de l'expression des protéines chez l'animal vivant, court cycle de reproduction (quelques jours), connaissance de la phylogénie cellulaire complète, facilité d'utilisation (culture sans agar solide ou liquide, résistance des larves à la congélation, et possibilité de criblage à haut débit, par exemple en microplaques à 96 puits) Du fait de la forte conservation de plusieurs voies de signalisation intracellulaires entre le nématode et d'autres espèces incluant l'homme, notamment en terme de physiologie neuronale, l'étude des mécanismes de maladies humaines dans C. elegans est reconnue comme un outil d'étude puissant pour l'identification et la validation (au niveau cellulaire, et avant étude pharmacologique anatomo-fonctionnelle dans des modèles plus complexes comme la souris ou le primate) de cibles thérapeutiques. Ces modèles animaux sont utilisés dans le domaine de l'invention dans une optique thérapeutique car leur utilisation se prête à la recherche "rapide" de mécanismes suppresseurs. Après avoir modélisé une maladie dans un OMS, le criblage d'une population malade soumise à un agent mutagène peut être entrepris afin de sélectionner les individus présentant une réversion du phénotype malade. Les OMS comme le nématode ou la drosophile sont dépourvus de la plupart des protéines de maladie à polygln, et la recherche de mécanismes suppresseurs par l'utilisation d'OMS transgéniques exprimant des gènes de maladies humaines est novatrice (Jackson et al., 1998, Faber et al., 1999 ; Marsh et al., 2000). Chacun de ces modèles a cependant ses limites et/ou ses spécificités. En effet, chez la drosophile, les phénotypes induits par les polyglutamines mutées sont du type mort neuronale (neurodégénérescence) et chez le nématode C. elegans, les phénotypes induits par les polyglutamines mutées ont jusqu'à là été faiblement pénétrants ce qui ne permettait pas la recherche de mutations suppressives dans des effecteurs de ces phénotypes. Cependant, sur la base des phénotypes fortement pénétrants de quelques mutations suppressives, des effets des polygln mutées sur la mort neuronale ont été identifiés récemment chez la drosophile Ainsi, la coexpression du gène candidat p35, inhibiteur de caspases, a montré un effet bénéfique sur la dégénérescence neuronale dans des mouches trangéniques pour "SCA3" (Bonini 1999), mais n'entraîne aucune diminution du phénotype neurodégénératif dans des mouches transgéniques pour "HD" (Jackson et al., 1998). Les voies de signalisation impliquées ne sont peut- être pas les mêmes dans SCA3 et HD. Une autre étude concerne la chaperonne Hsp70 (Heat shock protein) de D. melanogaster qui a été détectée dans les inclusions nucléaires chez les mouches trangéniques "SCA3". La co-expression de l'homologue humain de Hsp70 (HSPA1L) et de l'ataxine-3 (protéine de la maladie SCA3) contenant 78 gln a permis d'inhiber aussi le phénotype de neurodégénérescence sans diminuer le nombre d'inclusions nucléaires (Warrick et al., 1999). Il se pourrait aussi que la co-expression d'une protéine à domaine polyglutamine entière et normale suffise à contrecarrer les effets de la protéine tronquée mutée chez la drosophile. A l'aide de C. elegans, un groupe aux Etats-Unis a pu mettre en évidence des phénotypes peu pénétrants induits par les polyglutamines mutées dans des animaux transgéniques (WO 99/02652 et Faber et al., 1999). Ce modèle ne permet pas de procéder à la recherche de nouvelles cibles thérapeutiques par réversion des phénotypes transgéniques induits par les polyglutamines mutées du fait de leur faible pénétrance. Les Inventeurs se sont donc attachés à mettre en évidence un phénotype de dysfonctionnement neuronal dans des lignées de nématodes transgéniques C. elegans qui soit représentatif des phases supposées précoces de maladies neurodégénératives (dysfonctionnement neuronal avant neurodégénérescence) et qui présente l'avantage de présenter une forte pénétrance. La présente invention a donc pour objet un nématode transgénique présentant un phénotype de dysfonctionnement neuronal en absence apparente de mort neuronale au moins au stade jeune adulte, qui correspond à des vers âgés de 3 à 4 jours. Ce phénotype présente l'avantage de présenter, notamment à ce stade, une pénétrance d'au moins 50 % voire même d'au moins 70 %. Par pénétrance , on entend la fréquence avec laquelle le gène manifeste ses effets. Plus particulièrement, le nématode transgénique conforme à l'invention comprend une construction permettant l'expression d'une protéine présentant un domaine polyglutamine sous le contrôle d'un promoteur spécifique des neurones. Selon un mode de réalisation avantageux, le susdit promoteur est spécifique de neurones récepteurs du toucher. Les Inventeurs ont en fait réalisé des analyses mécanosensorielles sur des nématodes transgéniques exprimant des expansions de polyglutamine de différentes longueurs. Pour ce faire, ils ont utilisé le promoteur issu du gène mec-3 (mec-3p) (Chalfie et Au, 1989) pour diriger l'expression du transgène dans 10 des 302 neurones des vers, y compris les 6 neurones de récepteurs de la sensation (ou du toucher) : AVM, ALML, ALMR, PVM, PLML et PLMR. Ces neurones sont à l'origine de réponses chez le vers dans le cas d'un stimuli doux par toucher (Driscoll M., Kaplan J, 1997). Les travaux des Inventeurs ont principalement porté sur une protéine à domaine polyglutamine représentative des maladies neurodégénératives qu'est la huntingtine, et en particulier sur un fragment N-terminal de la huntingtine. Ainsi, dans le cadre de la présente invention, par protéine à domaine polyglutamine , il faut entendre indifféremment protéine à domaine polyglutamine ou peptide issu d'une protéine à domaine polyglutamine présentant l'expansion de polyglutamine . Les Inventeurs se sont donc attachés à détecter un phénotype mécanosensoriel (MEC) postérieur ou antérieur chez des nématodes transgéniques chez lesquels ils ont induit un dysfonctionnement neuronal en faisant exprimer chez ces animaux, au niveau de neurones cibles, une partie d'une protéine à domaine polyglutamine mutée. Ce phénotype s'exprime par la perte de la sensibilité au toucher due à une altération des neurones cidessus mentionnés. Ainsi, les Inventeurs ont cherché à détecter les nématodes transgéniques chez qui la protéine à domaine polyglutamine mutée s'est exprimée et cette expression est détectable par l'observation de la réponse des vers ou des nématodes transgéniques au toucher. En effet, l'expression d'une protéine à domaine polyglutamine mutée au niveau des susdits neurones entraîne un dysfonctionnement de ces neurones La protéine à domaine polyglutamine mise en #uvre par les Inventeurs est la huntingtine laquelle, lorsqu'elle est mutée, contient comme indiqué précédemment, un nombre anormalement élevé de répétitions polyglutamines qui se situent classiquement aux environs d'au moins 39 résidus glutamine. Dans le cadre de la présente invention, le domaine polyglutamine comprend de 39 à 128 résidus glutamine, de préférence entre 88 et 128 résidus glutamine et plus préférentiellement 128 résidus glutamine. La susdite construction comprend donc notamment la séquence nucléique codant pour les 29 premiers acides aminés de la protéine mec-3. Il est cependant possible que cette construction fonctionne avec moins de 29 acides aminés voire aucun acide aminé de la protéine mec-3. Dans le cadre de la présente invention, les Inventeurs montrent que l'expression d'une polyglutamine sous le contrôle du promoteur mec-3 au niveau des neurones PLM indique une insensibilité au toucher au niveau de la queue des animaux avec une pénétrance d'au moins 50 % voire d'au moins 60 % et même d'au moins 70 %. Dans le cas présent, les tests ont été effectués sur 5 lignées transgéniques stables indépendantes. Le promoteur du gène mec-3 code pour un facteur de transcription exprimé, comme indiqué plus haut, dans 10 neurones cibles dont les 2 neurones PLM qui contrôlent exclusivement la réponse au toucher au niveau de la queue. Ce phénotype ne s'accompagne apparemment pas de la mort des neurones cibles (sur la base d'observations en microscopie NOMARKSI et sur l'absence de marquage nucléaire par l'acridine orange), ni au moment de la mesure du phénotype transgénique chez des animaux au stade jeune adulte (3 à 4 jours après la naissance), ni plus tard chez les mêmes animaux plus âgés (7 à 8 jours après la naissance). Ainsi, les Inventeurs ont réalisé un transgène comprenant notamment une construction qui elle-même comprend une séquence nucléique codant pour les 29 premiers acides aminés de la protéine Mec-3, puis codant pour les 17 premiers acides aminés de huntingtine, puis codant pour le domaine polyglutamine comprenant de 39 à 128, de préférence de 88 à 128, plus préférentiellement 128 résidus glutamine, puis codant pour les 17 acides aminés de la huntingtine suivant le domaine polyglutamine, l'ensemble étant précédé de la séquence nucléique du promoteur du gène mec-3. Par séquence nucléique d'un promoteur , il faut comprendre toute séquence nucléique correspondant à l'intégralité dudit promoteur mais également à toute partie fonctionnelle de ce promoteur, c'est-à-dire susceptible de remplir une fonction similaire à celle du promoteur entier De plus, de façon à permettre la visualisation de l'expression de la protéine mutée chez le nématode transgénique, les Inventeurs ont, dans un mode de réalisation préférée de la présente invention, fait en sorte que ladite protéine soit exprimée en fusion avec une protéine permettant sa visualisation. Ainsi, le transgène conforme à l'invention comprend la construction telle que définie plus haut dont la séquence nucléique code, à la suite de la protéine à domaine polyglutamine, pour une protéine permettant la visualisation de la protéine de fusion résultante. Avantageusement, la protéine permettant la visualisation de l'expression de ladite protéine de fusion est la protéine fluorescente verte (Green Fluorescent Protein ou GFP). La présente invention a donc également pour objet ce type de transgène mais également les nématodes transgéniques ayant été transformés par ce type de transgène. Les procédés de transformation de nématodes ne sont pas décrits dans le cadre de la présente invention car ils sont à présent tout à fait à la portée des connaissances normales de l'homme du métier. En effet, comme indiqué plus haut, des nématodes transgéniques ont déjà été réalisés et, sur ce point, la présente invention ne se distingue pas de l'art antérieur. En effet, il ressort clairement de la présente demande que l'invention réside notamment dans le choix des éléments constitutifs de la construction correspondant au trangène conforme à l'invention, et en particulier, dans le promoteur choisi par les Inventeurs. Dans un premier temps, les Inventeurs ont en fait réalisé la construction suivante : mec-3p::Htt1-57(84Q)::GFP. Les nématodes transformés avec ce transgène expriment, sous le contrôle du promoteur du gène mec-3, 57 acides aminés de la huntingtine (Htt) (c'est-à-dire les 17 premiers acides aminés, 23 résidus glutamines et les 17 acides aminés suivant le domaine polyglutamine) avec une expansion de polyglutamine de 84 (84Q) fusionnée à la protéine fluorescente verte (Green Fluorescent Protein ou GFP). Les animaux ont un phénotype MEC (insensibilité au toucher) postérieur d'environ 35 % au stade jeune adulte (3 à 4 jours après la naissance), qui passe à environ 50 % quand les vers ont 7 jours, sans mise en évidence de mort cellulaire. A partir de ces premiers résultats, les Inventeurs ont cherché à développer ce système et ils ont notamment montré que l'expression sous le contrôle du promoteur mec-3 d'une polyglutamine de 128 gln dans une protéine de fusion MEC3::Htt::GFP au niveau des neurones PLM induit une insensibilité au toucher au niveau de la queue des animaux exprimant la susdite protéine dans 60 à 80 % des cas. Par conséquent, le nématode transgénique conforme à la présente invention constitue un modèle animal extrêmement utile pour les criblages génétiques et la recherche de mutations suppressives dans des gènes effecteurs, modèle qui semble plus particulièrement représentatif des effets des polyglutamines mutées sur le dysfonctionnement neuronal avant mort neuronale . De préférence, le nématode transgénique conforme à l'invention est Caenorhabditis elegans. Les caractéristiques de ce modèle sont intéressantes à plusieurs titres: 1) la force du phénotype Mec permet de rechercher des mutations suppressives dans les lignées transgéniques exprimant un grand nombre de gln, 2) plusieurs études suggèrent fortement que la dysfonction neuronale avant apoptose neuronale provoque l'apparition des symptomes chez les malades, 3) la mauvaise corrélation observée par les inventeurs entre d'une part la formation d'agrégats nucléaires ou péri nucléaires (visibles en microscopie à fluorescence GFP et en microscopie confocale) et, d'autre part, les anomalies du phénotype Mec, suggère qu'il n'y a pas de relation de cause à effet entre agrégats nucléaires ou périnucléaires et dysfonctionnement neuronal. Cette nouvelle observation complète des données récentes de la littérature où formation d'agrégats et apoptose neuronale ne sont pas en corrélation parfaite (Kuemmerle et al., 1999 ; Reddy et al., 1999). De plus, les inventeurs ont observé que le nombre d'agrégats dans les axones des neurones cibles (neurones PLM) augmentent avec la taille de la polyglutamine, ce qui pourrait suggérer un nouveau mécanisme (déficiences axonales et par voie de conséquence synaptiques) pour le dysfonctionnement de ces neurones en terme de réponse au touché au niveau de la queue. Sur la base du point 1), il pourra s'agir de rechercher, après mutagenèse des nématodes transgéniques exprimant la htt mutée, une récupération partielle ou totale de la perte de fonction neuronale induite par la htt mutée (aux générations F2 ou F3). Ces criblages seront effectués selon les techniques classiques (mutagenèse avec l'EMS, majorité de mutations non sens) à partir d'une lignée dont le transgène est sous forme de copies extra-chromosomales (lignée stable non intégrée ). Les mutants suppresseurs seront sélectionnés sur la base d'une progression normale du phénotype Mec (10% à 3 jours) et sur la base d'une fréquence minimum de 10 5/gamète muté. En deça de cette fréquence, il existe un risque important que le phénotype révertant soit multi-allélique. Afin d'éliminer ces mutations surnuméraires, les mutants suppresseurs sélectionnés seront croisés plusieurs fois avec une lignée sauvage et analysés à l'état hétérozygote. Il peut aussi être envisagé de croiser les nématodes transgéniques exprimant une polyglutamine mutée avec une collection de lignées mutantes pour lesquelles le gène muté est identifié par une séquence nucléotidique. Il s'agit de croisements classiques entre animaux mâles et animaux hermaphrodites. Ce type de collections est en développement dans plusieurs laboratoires publics et privés, notamment au sein de la société EXELIXIS à San Francisco aux Etats-Unis. La présente invention a donc également pour objet un procédé de criblage de cibles thérapeutiques pour le traitement de maladies à expansion de polyglutamine comprenant : - la détermination de la mutation permettant la réversion du dysfonctionnement neuronal présentée par les nématodes transgéniques conformes à l'invention, - l'identification du gène comprenant cette mutation, - la recherche d'homologie de séquences avec un gène humain, - la détermination de la fonction de la protéine codée par ce gène. La détermination de la mutation permettant la réversion du dysfonctionnement neuronal peut être réalisée : - dans un premier mode de réalisation par : - la mutagénèse aléatoire de tous les gènes de nématodes transgéniques conformes à la présente invention, et - l'isolement desdits nématodes présentant une réversion du phénotype de dysfonctionnement neuronal, ou - dans un deuxième mode de réalisation par : - le croisement de nématodes transgéniques conformes à l'invention avec des nématodes appartenant à des lignées mutantes pour lesquelles le gène muté est identifié par une séquence nucléotidique, et - l'isolement des nématodes issus du susdit croisement présentant une réversion du phénotype du dysfonctionnement neuronal. Il s'agira ensuite de caractériser ces suppresseurs génétiques afin de sélectionner ceux qui constituent de bonnes cibles thérapeutiques (critères : pertinence des données nématodes chez l'homme, plus faisabilité in vivo d'une modulation d'activité des protéines cibles). Le détail des recherches à ce niveau ne pourra être défini qu'après identification des gènes contenant les mutations suppressives. Néanmoins, la recherche d'homologies de séquence pour les gènes en question chez l'homme (pour analyse des profils d'expression tissulaire) et dans d'autres organismes (pour analyse éventuelle de la fonction biologique) sera effectuée dans tous les cas. Isolation ou clonage des ADNc humains homologues et obtention d'anticorps seront accomplis afin de déterminer le profil d'expression de ces gènes aux niveaux ARNm et protéine. L'existence d'un homologue chez l'homme exprimé dans le cerveau (éventuellement à des niveaux variables dans les neurones cibles de HD : caudate, cortex) consistera un des critères de sélection essentiels d'une cible thérapeutique. L'étape suivante consistera à transposer les données obtenues dans le nématode dans des modèles de HD adaptés à la pharmacologie pré-clinique, puis éventuellement à l'homme. La présente invention a donc également pour objet l'utilisation d'un nématode transgénique conforme à la présente invention pour le criblage de cibles thérapeutiques pour le traitement et/ou la prévention de maladies à expansion de polyglutamine. En particulier, l'étape déterminante du susdit criblage sera la détermination de la mutation permettant la réversion du dysfonctionnement neuronal comme indiqué plus haut. L'invention a également pour objet l'utilisation du gène ou du produit du gène dans lequel la mutation a été déterminée pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies à expansion de polyglutamine. Enfin, la présente invention a également pour objet l'utilisation d'un nématode transgénique conforme à l'invention pour l'identification de composés ayant une activité d'inhibition sur le phénotype anormal présenté par ledit nématode. Il s'agit par exemple de soumettre ledit nématode à, ou le mettre en contact avec, au moins un composé susceptible d'avoir la susdite activité d'inhibition et de contrôler régulièrement l'effet de ce contact et de cette exposition sur le phénotype anormal présenté par le nématode. Bien évidemment, les composés donnant lieu à une réversion partielle ou totale du phénotype anormal en question seront ensuite caractérisés et feront l'objet d'études et analyses approfondies à des fins de préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou la prévention de maladies à expansion de polyglutamine. PRESENTATION DES FIGURES Figure 1. Schéma des transgènes Les constructions utilisées permettent l'expression de protéines de fusion contenant du coté N-terminal vers le coté C-terminal un fragment de la protéine mec-3 de 29 aminoacides, les 17 premiers aminoacides de la htt, le domaine polyglutaminique de longueur variable (18,88, ou 128 Gln), les 17 aminoacides de la htt suivant le domaine polyglutaminique, et la GFP (Green fluorecent protein). Le vecteur d'expression utilisé est Tu482 (Martin Chalfie, Columbia University, New-York, NY, USA), un dérivé de pPD95. 65 (accès public ; Andrew Fire, Carnégie Institute of Washington,USA). Les fragments de la htt contenant 18 gln proviennent du Laboratoire de Biologie Génomique (CEPH, Paris), ceux contenant 88 gln ont été obtenus à partir de plasmides provenant du laboratoire de Christopher Ross (Johns Hopkins University, Baltimore USA), et ceux contenant 128 gln ont été obtenus à partir de plasmides provenant du laboratoire de Michael Hayden (University of British Columbia, Vancouver, Canada). Légende : aa : Aminoacides ; Polygln : domaine polyglutaminique Figure 2 : L'expansion de polyglutamine dans les neurones de C elegans altère la mécanosensation La mécanosensation a été mesurée chez des nématodes âgés de trois jours en stimulant leur corps par contact au moyen d'un cil. 20 à 30 animaux ont été placés sur des plaques alimentaires standards ensemencées avec une source alimentaire OP50 et ont été maintenus ainsi. Les animaux ont été transférés vers des plaques fraîches 24 h avant le test pour minimiser les effets adaptatifs de réponse au toucher. Les réponses défectives pour la mécanosensation (MEC) ont été enregistrées pour chaque plaque de vers (N=4). Un phénotype MEC postérieur est défini par une insensibilité au toucher au niveau de la queue. Un phénotype MEC antérieur est défini par une insensibilité au toucher au niveau de la tête Au niveau des figures 2A et 2B, une simple réponse mécanosensorielle a été enregistrée par animal. Au niveau des figures 2C et 2D, 10 réponses mécano sensoriel les consécutives, 5 antérieures et 5 postérieures ont été enregistrées chez 50 animaux de chaque génotype. Ainsi, chaque animal a reçu une notation de 0 (pour 10 réponses positives consécutives) à 10 (pour aucune réponse positive). Figure 2A : MEC postérieurs sous forme d'un pourcentage pour chaque lignée de vers, avec des barres d'erreurs indiquant l'erreur standard à la moyenne pour chaque essai de plaque testée Au moins 5 lignées transgéniques indépendantes pour un construit donné ont été testées Le type sauvage N2 montre quelques réponses MEC, comme les vers transgéniques pour mec-3p::GFP [GFP] et mec-3p : :Httl-57(19Q)::GFP [19-GFP]. Les lignées de mec-3p::Httl-57(88Q)::GFP [88Q-GFP] ont montré des altérations significatives dans la réponse MEC postérieur comprise entre 27 et 63 %. Des lignées du génotype mec-3p::Httl-57(128Q)::GFP [128Q- GFP] en général ont même montré des réponses MEC postérieures plus nombreuses, entre 62 et 77 %. Chez les lignées de génotype mec-3p::Httl- 57STOP(128Q)::GFP [STOP-128Q], les réponses n'ont pas été significativement différentes des valeurs de contrôle Les lignées mec- 3p::Htt1-57(128Q)MINUSGFP [128Q MINUS GFP] ont montré des réponses MEC similaires aux lignées contrôle Figure 2B pourcentage des phénotypes MEC antérieurs pour le type sauvage N2 et mec-3p::Htt1- 57(128Q)::GFP (lignée A) [128Q-GFP], avec les barres d'erreurs indiquant l'erreur standard à la moyenne pour chaque essai de plaque testée Figure 2C : réponses MEC des animaux N2 et mec-3p::Htt1-57(128Q)::GFP (lignée A) [128Q-GFP], avec les barres d'erreur indiquant l'erreur standard à la moyenne pour chaque réponse. Figure 2D : marquage diffus de la réponse en points de MEC individuel de graphe C, indiquant le degré de chevauchement entre les données individuelles de N2 (carrés vides) et mec- 3p::Httl-57(128Q)::GFP (lignée A) [Htt(128Q)-GFP] (cercles pleins) Figure 3: Schémas représentatifs d'expression de GFP de protéines de fusion transgéniques dans des neurones de mécanosensation PLM Les animaux transgéniques ont été lavés à partir des plaques alimentaires dans du tampon M9, immobilisés par incubation dans du lévamisole, installés sur des supports d'agarose à 3 % sur des lames de microscopes et placés sous une lame de verre Dans tous les cas, les distributions cellulaires de GFP ont été établies dans des neurones mécanosensoriels postérieurs PLM sous un jeu de filtre FITC Des observations ont été faites sous un objectif XI 00. Les images ont été générées avec une caméra CCD utilisant le logiciel Photoshop Adobe. L'aspect postérieur est à droite dans tous les cas. Figure 3A : mec- 3p::GFP. GFP est exprimé de façon diffuse dans l'ensemble du noyau, le corps cellulaire et des axones. Rarement, des spots brillants de fluorescence sont observés le long des projections axonales Ceci peut représenter des déficiences au niveau des axones eux-mêmes ou une accumulation de protéines à des sites spécifiques. Figure 3B : mec-3p::Httl-57(19Q)::GFP. Le GFP s'accumule en deux grands ensembles, apparemment autour du noyau L'expression diffuse est détectée le long des axones avec certaines agrégations cytoplasmiques (flèche) Le signal GFP en dehors de l'image dans le coin droit inférieur du schéma provient du corps cellulaire d'un autre PLM de l'animal. Figure 3C : mec-3p::Httl-57(88Q)::GFP La GFP forme d'importants agrégats périnucléaires comme visualisé par deux signaux brillants autour du noyau. A la différence des PLM dans les animaux mec- 3p::GFP ou mec-3p::Httl-57(19Q), les agrégats cytoplasmiques le long des axones sont communément observés (flèches). Ceux-ci peuvent être considérablement plus importants que ceux observés dans les neurones mec- 3p::Httl-57(19Q)::GFP (flèche en bas à droite) Le signal GFP en dehors de l'image dans le coin supérieur droit du schéma provient du corps cellulaire de l'autre PLM de l'animal Figure 3D : mec-3p::Httl- 57(128Q)::GFP Des signaux GFP intenses sont observés autour du noyau, avec deux signaux brillants typiques, tel que dans mec-3p::Httl- 57(88Q)::GFP. En général, les neurones PLM de ce génotype n'ont pas un plus grand nombre d'agrégats le long des axones (flèches) que ceux dans mec-3p::Httl-57(88Q)::GFP. Le signal GFP en dehors de l'image dans le coin gauche inférieur du schéma provient du corps cellulaire de l'autre PLM de l'animal. Figure 4: Image représentative par analyse confocale de protéines de fusion GFP dans les neurones PLM des lignées transgéniques Des animaux ont été incubés dans 150 ng/ml de DAPI dans l'éthanol pendant 30 mn, suivi par 30 mn de réhydratation dans du tampon M9 Les vers ont ensuite été brièvement incubés dans du lévamisole et installés sur des lames contenant des supports solidifiés d'agarose à 3 % de façon à empêcher les mouvements pendant l'acquisition de l'image. Des sections confocales de 0,4 microns ont été prises de signaux autour du noyau, comme détecté par le marquage DAPI, utilisant des filtres UV et FITC pour DAPI et GFP, respectivement. Le marquage DAPI est pseudocoloré en rouge, avec GFP en vert. Des reconstructions de séries z sont montrées ici, où le jaune indique une co-localisation des signaux DAPI et GFP. L'aspect postérieur est à droite dans tous les cas. L'échelle : 5 microns. Figure 4A : mec-3p::GFP. Un signal GFP diffus est apparent le long des projections axonales, dans tout le corps cellulaire et dans le noyau (flèche). Figure 4B : mec-3p::Httl-57(19Q)::GFP. Le signal GFP montre une accumulation à proximité du noyau, avec des dépôts de protéines également présents au sein du noyau (flèche). Figure 4C : mec-3p::Httl- 57(88Q)::GFP. Les vers ont donné lieu à un signal GFP sous la forme d'un anneau autour du noyau, avec également un signal détecté à l'intérieur du noyau (flèche). Figure 4D : mec-3p::Httl-57(128Q)::GFP. Les deux noyaux PLM sont visibles. Sur la gauche, le signal est détecté dans le noyau (flèche), mais pas dans le noyau sur la droite. Les vers ont montré une accumulation importante de GFP d'un côté du noyau avec des dépôts ponctuels nombreux autour de la surface nucléaire. Figure 5 : Schématisation des étapes des tests de réversion dans le ver C. elegans Figure 5A : par mutagénèse aléatoire Figure 5B : par utilisation de collections de mutants. La présente invention ne se limite pas à la description ci-dessus mais au contraire en englobe toutes les variantes Les expérimentations et résultats reportés ci-après servent à mieux comprendre l'invention mais ne sont mentionnés qu'à titre purement illustratif. EXPERIMENTATIONS ET RESULTATS A. Génération de nouvelles lignées transgénigues mec3 Les lignées transgéniques originales ont toutes été obtenues à partir d'un mutant dpy-20. Cependant, dans le but d'améliorer l'efficacité de la transformation, les Inventeurs ont procédé également à des injections dans le mutant lin-15 (phénotype : plusieurs vulves). A partir de là, de nouvelles constructions d'ADN, ainsi que les transgènes ci-dessus ont transformé ces souches pour contrôler tout effet potentiel de l'arrière-plan génétique. La séquence de tous les transgènes a été vérifiée avant l'injection. Au cours du reséquençage de la construction d'origine mec-3p::Httl-57(84Q)::GFP injecté à COLUMBIA, il a été découvert que ce transgène en fait codait pour une protéine contenant 88 glutamines contiguës et pas 84 comme précédemment reporté. Les Inventeurs ont généré de nouvelles constructions comprenant : - 128 glutamines : mec-3p::Htt1-57(128Q)::GFP, - 128 glutamines non fusionnées à GFP, pour contrôler les effets GFP : mec-3p::Httl-57(128Q)MNUSGFP, - deux codons stop juste avant la séquence codant pour l'expansion de 128 glutamines : mec-3p::Httl-57STOP(128Q)::GFP, pour contrôler les effets de l'ARN messager. Ces trois constructions ainsi que la GFP seule, des variants 19Q et 88Q, tous sous le contrôle du promoteur mec-3, ont été injectés avec l'ADN de type sauvage lin-15 (marqueur phénotypique de sélection restaurant un phénotype sauvage lin-15). Dans chaque cas, un minimum de 5 lignées transgéniques indépendantes, ont été sélectionnées pour les analyses suivantes. B. Les analyses de mécanosensation Les Inventeurs se sont intéressés à déterminer s'ils pouvaient ou pas renforcer le phénotype MEC observé à l'origine pour utiliser un criblage suppresseur et ils ont examiné les réponses MEC chez des animaux âgés de 3 jours (après cet âge, les animaux ont significativement moins de progéniture). Il a été trouvé que, comme précédemment, les animaux transgéniques exprimant GFP seule ou GFP-19Q montraient un niveau de mécanosensation proche du type sauvage (Figure 2A). Cependant, dans 5 lignées de GFP-88Q examinées, 2 ont montré un niveau significativement supérieur de MEC par rapport à celui observé antérieurement tandis que les 3 lignées restantes ont montré des phénotypes MEC postérieures similaires à ceux observés antérieurement. Par contraste de variabilité dans les effets de 88Q dans le transgène, toutes les lignées de 128Q examinées ont montré un fort phénotype MEC postérieur aux environs de 70 % Les animaux transgènes contrôle exprimant 128Q avec 2 codons stop en amont de l'expansion de polyglutamine ont montré un niveau de MEC proche du type sauvage. 8 lignées transgéniques de 128Q MINUS GFP ont montré un niveau de MEC proche du type sauvage. Bien que les Inventeurs savent à partir du signal fluorescent que les protéines de fusion GFP ont été exprimées, il est possible qu'il n'y ait pas d'expression détectable de protéines 128Q dans ces lignées. Les Inventeurs examinent couramment cette notion d'immunohistochimie avec des anticorps dirigés contre l'extrémité N-terminale de la huntingtine. Il est également possible que la GFP puisse être présente dans les neurones PLM agissant comme un agent de sensibilisation pour les effets de l'expansion de polyglutamine sur MEC à détecter. Ceci peut être testé en co-injectant mec-3p::GFP avec cette construction de mec-3p::Httl-57(128Q)MINUSGFP. La mécanosensation antérieure a été testée chez des vers de type sauvage et des vers transgéniques 128Q âgés de 3 jours. Un phénotype MEC modéré mais significatif a été détecté (Figure 2B). Les Inventeurs se demandent s'il pourrait être possible de détecter des différences plus importantes de mécanosensation entre les vers de type sauvage N2 et les vers 128Q en testant les animaux avec des stimuli multiples. Ils ont soumis les vers à 10 stimuli mécanosensoriels, 5 au niveau de la tête et 5 au niveau de la queue et ont mesuré les réponses chez N2 et 128Q. Un phénotype MEC maximal donnerait donc une notation de 10 tandis que 10 réponses positives consécutives donneraient une notation de 0. Dans ce cas particulier, les animaux N2 ont été notés 1,3 tandis que les animaux 128Q ont été notés 5,1 (Figure 2C). L'examen des données en points individuels à partir de ces tests révèle un léger chevauchement entre N2 et 128Q (Figure 2D), ce qui donne lieu à penser qu'il existerait une voie potentiellement intéressante pour cribler les suppresseurs F2 du phénotype MEC 128Q. C. Répartition des schémas d'agrégation des polyglutamines Les Inventeurs ont examiné les schémas d'expression de GFP des protéines de fusion dans les neurones PLM (Figures 3 et 4). Les lignées transgéniques mec-3p:: GFP ont montré un signal diffus au sein du noyau, du corps et de la machinerie cellulaire sans accumulation significative ou évidente au niveau d'une localisation cellulaire spécifique (Figures 3A et 4A). Les transgéniques contrôle, mec-3p::Httl-57(19Q)::GFP, ont montré une accumulation intense du signal GFP, de façon typique visible sous forme de deux ensembles diamétralement opposés, apparemment autour du noyau. L'expression diffuse a été observée dans le noyau (voir Figure 4B) De la même façon, un signal diffus était évident le long des projections axonales avec un nombre petit mais significatif d'agrégats de protéines de fusion (Figure 3B). Chez les transgènes mec-3p::Httl-57(88Q)::GFP, l'accumulation de protéines autour du noyau était plus intense. Comme les deux grands ensembles observés dans les lignées mec-3p::Httl- 57(19Q)::GFP, de plus petites accumulations ponctuelles sont apparues autour ou près du noyau (Figures 3C et 4C). Un signal a également été détecté dans le noyau Le long des projections axonales, plusieurs agrégats étaient généralement visibles. Une expression diffuse n'a pas été détectée (Figure 3C). Le transgène mec-3p::Httl-57(128Q)::GFP a également montré des accumulations importantes proches ou autour du noyau. Ces signaux avaient une apparence plus fragmentée que dans d'autres génotypes. De plus, des signaux nucléaires de GFP sont apparus moins ordinaires que dans d'autres lignées (Figure 4D) Comme cela était le cas de mec-3p::Httl-57(88Q)::GFP, un signal diffus n'a pas été détecté le long des projections axonales. Cependant, il semblait y avoir un nombre plus important d'agrégats le long des axones de mec-3p::Httl-57(128Q)::GFP (Figure 3D). Sous microscope à confocale, des schémas d'agrégation autour ou proches du noyau dans les transgènes mec-3p::Httl-57(88Q)::GFP et mec-3p::Httl-57(128Q)::GFP sont réminiscents avec l'apparition de l'appareil de Golgi. Il a été récemment montré que la protéine huntingtine était localisée à proximité de cette structure (Vélier J et al., 1998). Le transport via l'appareil de Golgi pourrait être une source de désorganisation cellulaire dans le système des Inventeurs A partir des analyses de la distribution cellulaire de GFP, les Inventeurs ont conclu que les protéines de fusion à expansion de polyglutamine formaient des agrégats, comme dans d'autres systèmes modèles (Davies SW et al., 1997 ; Scherzinger E et al., 1997 ; Martindale D et al., 1998 ; Cooper JK et al., 1998 ; LI SH & Li XJ, 1998) et de maladies humaines (DiFiglia M et al., 1997 ; Maat-Schieman ML et al., 1999 , Sapp E et al., 1999). Quoiqu'il en soit, il semble qu'il y ait une corrélation inverse entre la longueur de l'expansion de polyglutamine et la présence de protéines nucléaires. Cependant, il semble qu'il y a une relation modérément bien corrélée entre le nombre d'agrégats cytoplasmiques et la taille de l'expansion de polyglutamine. Ainsi, la relation entre l'agrégation et la pathologie reste une question ouverte (Kuemmerle S et al., 1999). REFERENCES . Aronin N, Kim M, Laforet G, DiFiglia M Are there multiple pathways in the pathogenesis of Huntington's disease? Philos Trans R. Soc. Lond. B. Biol Sci 354 : (1999) Bonini NM A genetic model for human polyglutamine-repeat disease in Drosophila melanogaster. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 354 : 1057-60 (1999). Charlfie M, Au M. Genetic control of differention of the Caenorhabditis elegans touch receptor neurons. Science ; 243 :1027-33 (1989). Cooper JK, Schilling G, Peters MF, Herring WJ, Sharp AH, Kaminsky Z, Masone J, Khan FA, Delanoy M, Borchelt DR, Dawson VL, Dawson TM, Ross CA Truncated N-terminal fragments of huntingtin with expanded glutamine repeats form nuclear and cytoplasmic aggregates in cell culture. Hum. Mol. Genet 7 : 783-90 (1998). David G, Abbas N, Stevanin G, Dürr A, Yvert G, Cancel G, Weber C, Imbert G, Saudou F, Antoniou E, Drabkin H, Gemmill R, Giunti P, Benomar A, Wood N, Ruberg M, Agid Y, Mandel JL and Brice A Cloning of the SCA7 gene reveals a highly unstable CAG repeat expansion. Nature Genet 17 : 65-70 (1997). Davies S-W, Turmaine M, Cozens B-A, DiFiglia M, Sharp A-H, Ross CA, Scherzinge E, Wanker E-E, Mangiarini L, Bates G-P Formation of neuronal intranuclear inclusions underlies the neurological dysfunction in mice transgenic for the HD mutation Cell 90 537-548 (1997). . DiFiglia M, Sapp E, Chase KO, Davies SW, Bates GP, Vonsattel JP and Aronin N. Aggregation of in Neuronal Intranuclear Inclusions and Dystrophic Neurites in Brain. Science 277 . 1990-1993 (1997) Driscoll M, Kaplan J. Mechanotransduction In C. elegans II (1997) pp645-677. Eds.: Riddle DL, Blumenthal T, Meyer BJ, Priess JR Cold Spring Harbor Laboratory Press Faber PW, Alter JR, MacDonald ME, Hart AC Polyglutamine-mediated dysfunction and apoptotic death of a Caenorhabditis elegans sensory neuron Proc. Natl Acad Sci USA 96 : 179-84 (1999) Goldberg YP, Nicholson DW, Rasper DM, Kalchman MA, Koide HB, Graham RK, Bromm M, Kazemi-Esfarjani P, Thornberry NA, Vaillancourt JP, and Hayden MR Cleavage of huntingtin by apopain, a proapoptotic cystéine protease, is modulated by the polyglutamine tract Nature Genet 3 442-449 (1996). Gumienny TL, Lambie E, Hartwieg E, Horvitz HR, Hengartner MO Genetic control of programmed cell death in the Caenorhabditis elegans hermaphrodite germline Development (1999) Feb,126(5) 1011-22 Hamelin M, Scott IM, Way JC, Culotti JG The mec-7 beta-tubulin gene of Caenorhabditis elegans is expressed primarily in the touch receptor neurons EMBOJ(1992) Aug, 11(8) 2885-93. Hengartner, MO Cell Death. In C. elegans II (1997) pp383-415 Eds Riddle DL, Blumenthal T, Meyer BJ, Priess JR Cold Spring Harbor Laboratory Press. Hodgson JG, Agopyan N, Gutekunst CA, Leavitt BR, LePiane F, Singaraja R, Smith DJ, Bissada N, McCutcheon K, Nasir J, Jamot L, Li XJ, Stevens ME, Rosemond E, Roder JC, Phillips AG, Rubin EM, Hersch SM, Hayden MR. A YAC mouse model for Huntington's disease with full-length mutant huntingtin, cytoplasmic toxicity, and selective striatal neurodegeneration Neuron 23 : 181-92 (1999). Hollenbach B, Scherzinger E, Schweiger K, Lurz R, Lehrach H, Wanker EE. Aggregation of truncated GST-HD exon 1 fusion proteins containing normal range and expanded glutamine repeats Philos. Trans R. Soc Lond B. Biol Sci. 354 : 991-4 (1999) Holmberg M, Duyckaerts C, Durr A, Cancel G, Gourfinkel-An I, Damier P, Faucheux B, Trottier Y, Hirsch EC, Agid Y, Brice A Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7)- a neurodegenerative disorder with neuronal intranuclear inclusions. Hum. Mol. Genet. 7 . 913-8 (1998). Hurlbert MS, Zhou W, Wasmeier C, Kaddis FG, Hutton JC, Freed CR Mice transgenic for an expanded CAG repeat in the Huntington's disease gene develop diabetes. Diabetes 48 : 649-51 (1999) Igarashi S, Koide R, Shimohata T, Yamada M, Hayashi Y, Takano H, Date H, Oyake M, Sato T, Sato A, Egawa S, Ikeuchi T, Tanaka H, Nakano R, Tanaka K, Hozumi I, Inuzuka T, Takahashi H, Tsuji S. Suppression of aggregate formation and apoptosis by transglutaminase inhibitors in cells expressing truncated DRPLA protein with an expanded polyglutamine stretch Nature Genet. 18 . 111-7 (1998). Ikeuchi T, Takano H, Koide R, Horikawa Y, Honma Y, Onishi Y, Igarashi S, Tanaka H, Nakao N, Sahashi K, Tsukagoshi H, Inoue K, Takahashi H, Tsuji S Spinocerebellar ataxia type 6: CAG repeat expansion in alphalA voltage-dependent calcium channel gene and clinical variations in Japanese population. Ann. Neurol. 42 : 879-84 (1997). Imbert G, Saudou F, Yvert G, Devys D, Trottier Y, Garnier JM, Weber C, Mandel JL, Cancel G, Abbas Nacer, Dürr A, Didierjean 0, Stevanin G, Agid Y and Brice A. Cloning of the gene for spinocerebellar ataxia 2 reveals a locus with high sensitivity to expanded CAG/glutamine repeats Nature Genet 14 . 285-291 (1996). Imbert G, Trottier Y, Beckmann J, Mandel J-L The Gene for TATA Binding Protein (TBP) That contains a Highly Polymorphic Protein Coding CAG Repeat Maps to 6q27. Genomics 21 . 667-668 (1994). Ishikawa K, Fujigasaki H, Saegusa H, Ohwada K, Fujita T, Iwamoto H, Komatsuzaki Y, Toru S, Toriyama H, Watanabe M, Ohkoshi N, Shoji S, Kanazawa I, Tanabe T, Mizusawa H. Abundant expression and cytoplasmic aggregations of [alpha] 1 A voltage-dependent calcium channel protein associated with neurodegeneration in spinocerebellar ataxia type 6. Hum. Mol Genet. 8 . 1185-93 (1999). Jackson GR, Salecker I, Dong X, Yao X, Arnheim N, Faber PW, MacDonald ME, Zipursky SL. Polyglutamine-expanded human huntingtin transgenes induce degeneration of Drosophila photoreceptor neurons. Neuron 21 :633-42 (1998). . Jones AL The localization of interaction of huntingtin. Philos Trans R. Soc Lond. B. Biol Sci. 354 : (1999) . Kahlem P, Terre C, Green H, Djian P. Peptides containing glutamine repeats as substrates for transglutaminase-catalyzed cross-linking- relevance to diseases of the nervous system. Proc. Natl. Acad Sci. USA 93 : 14580-5 (1996). Kawaguchi Y, Okamoto T, Taniwaki M, Aizawa M, Inoue M, Katayama S, Kawakami H, Nakamura S, Nishimura M, Akiguchi I, et al. CAG expansions in a novel gene for Machado-Joseph disease at chromosome 14q32.1. Nature Genet. 8 : 221-8 (1994). . Kazantsev A, Preisinger E, Dranovsky A, Goldgaber D, Housman D. Insoluble détergent-résistant aggregates form between pathological and non pathological lengths of polyglutamine in mammalian cells Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96: 11404-9 (1999). . Koide R, Ikeuchi T, Onodera 0, Tanaka H, Igarashi S, Endo K, Takahashi H, Kondo R, Ishikawa A, Hayashi T, et al Unstable expansion of CAG repeat in hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy (DRPLA) Nature Genet. 6 : 9-13 (1994). . Koshy BT, Zoghbi HY. The CAG/polyglutamine tract diseases: gene products and molecular pathogenesis. Brain Pathol. 7 . 927-42 (1997). Kuemmerle S, Gutekunst CA, Klein AM, Li XJ, Li SH, Beal MF, Hersch SM, Ferrante RJ. Huntington aggregates may not predict neuronal death in Huntington's disease Ann. Neurol. 46 : 842-9 (1999) . La Spada et al. Ann Neurol 36,814-822 (1994). Li H, Li SH, Cheng AL, Mangiarini L, Bates GP, Li XJ Ultrastructural localization and progressive formation of neuropil aggregates in Huntington's disease transgenic mice. Hum. Mol. Genet 8 . 1227-36 (1999) Li M, Miwa S, Kobayashi Y, Merry DE, Yamamoto M, TanakaF, Doyu M, Hashizume Y, Fischbeck KH, Sobue G Nuclear inclusions of the androgen receptor protein in spinal and bulbar muscular atrophy Ann. Neurol. 44 . 249-54 (1998, a). Li SH, Li XJ. Aggregation of N-terminal huntingtin is dependent on the length of its glutamine repeats. Hum Mol Genet (1998) Mag;7(5). 777-82. Li XJ, Li SH, Sharp AH, Nucifora FC Jr, Schilling G, Lanahan A, Worley P, Snyder SH, Ross CA A huntingtin-associated protein enriched in brain with implications for pathology. Nature 378 : (1995, c). . Lione LA, Carter RJ, Hunt MJ, Bates GP, Morton AJ, Dunnett SB. Selective discrimination learning impairments in mice expressing the human Huntington's disease mutation. JNeurosci (1999) Dec 1,19(23).10428-37. Maat-Schieman ML, Dorsman JC, Smoor MA, Siesling S, Van Duinen SG, Verschuuren JJ, den Dunnen JT, Van Ommen GJ, Roos RA Distribution of inclusions in neuronal nuclei and dystrophic neurites in Huntington disease brain. JNeuropathol Exp Neurol (1999) Feb;58(2) 129- 37. Mangiarini L, Sathasivam K, Seller M, Cozens B, Harper A, Hetherington C, Lawton M, Trottier Y, Lehrach H, Davies SW, Bates GP. Exon 1 of the HD gene with an expanded CAG repeat is sufficient to cause a progressive neurological phenotype in transgenic mice Cell 87 493-506 (1996). . Marsh JL, Walker H, Theisen H, Zhu YZ, Fielder T, Purcell J, Thompson LM Expanded polyglutamine peptides alone are intrinsically cytotoxic and cause neurodegeneration in Drosophila. Hum Mol Genet (2000) Jan 1,9(1) 13-25. Martindale D, Hackam A, Wieczorek A, Ellerby L, Wellington C, McCutcheon K, Singaraja R, Kazemi-Esfarjani P, Devon R, Kim SU, Bredesen DE, Tufaro F, Hayden MR. Length of huntingtin and its polyglutamine tract influences localization and frequency of intracellular aggregates. Nat Genet (1998) Feb;18(2). 150-4. Metzler M, Helgason CD, Dragatsis I, Zhang T, Gan L, Pineault N, Zeitlin SO, Humphries RK, Hayden MR. Huntingtin is required for normal hematopoiesis. Hum Mol. Genet. 9 : 387-94 (2000). Ona VO, Li M, Vonsattel JP, Andrews LJ, Khan SQ, Chung WM, Frey AS, Menon AS, Li XJ, Stieg PE, Yuan J, Penney JB, Young AB, Cha JH, Friedlander RM Inhibition of caspase-1 slows disease progression in a mouse model of Huntington's disease. Nature 399 : (1993). Ordway JM, Tallaksen-Greene S, Gutekunst CA, Bernstein EM, Cearley JA, Wiener HW, Dure LS 4th, Lindsey R, Hersch SM, Jope RS, Albin RL, Detloff PJ. Ectopically expressed CAG repeats cause intranuclear inclusions and a progressive late onset neurological phenotype in the mouse Cell 91 . 753-63 (1997). . Orr HT, Chung MY, Banfi S, Kwiatkowski TJ Jr, Servadio A, Beaudet AL, McCall AE, Duvick LA, Ranum LP, Zoghbi HY Expansion of an unstable trinucleotide CAG repeat in spinocerebellar ataxia type 1 Nature Genet 4 : 221-6 (1993) . Paulson HL, Perez MK, Trottier Y, Trojanowski JQ, Subramony SH, Das SS, Vig P, Mandel JL, Fischbeck KH and Pittman RN. Intranuclear Inclusions of Expanded Polyglutamine Protein in Spinocerebellar Ataxia Type 3. Neuron 19 : 333-344 (1997). Perutz MF, Johnson T, Suzuki M, Finch JT. Glutamine repeats as polar zippers their possible role in inherited neurodegenerative diseases. Proc Natl. Acad Sci. USA 91 : 5355-8 (1994). . Ranen NG, Stine OC, Abbott MH, Sherr M, Codori AM, Franz ML, Chao NI, Chung AS, Pleasant N, Callahan C, et al. Anticipation and instability of IT-15 (CAG)n repeats in parent-offspring pairs with Huntington disease Am J Hum Genet 57 : 593-602 (1995) . Reddy PH, Charles V, Williams M, Miller G, Whetsell WO Jr, Tagle DA Transgenic mice expressing mutated full-length HD cDNA. a paradigm for locomotor changes and selective neuronal loss in Huntington's disease Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci 354 : 1035-45 (1999). . Ross CA, Wood JD, Schilling G, Peters MF, Nucifora FC Jr, Cooper JK, Sharp AH, Margolis RL, Borchelt DR. Polyglutamine pathogenesis Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. 354 . 1005-11 (1999). . Sapp E, Penney J, Young A, Aronin N, Vonsattel JP, DiFiglia M Axonal transport of N-terminal huntingtin suggests early pathology of corticostriatal projections in Huntington disease. J Neuropathol Exp Neurol (1999) Feb,58(2):165-73 Sathasivam K, Hobbs C, Mangiarini L, Mahal A, Turmaine M, Doherty P, Davies SW, Bates GP. Transgenic models of Huntington's disease. Philos. Trans. R Soc. Lond B. Biol. Sci. 354 : 963-9 (1999). Sathasivam K, Hobbs C, Turmaine M, Mangiarini L, Mahal A, Bertaux F, Wanker EE, Doherty P, Davies SW, Bates GP Formation of polyglutamine inclusions in non-CNS tissue. Hum. Mol. Genet. 8 813-22 (1999). . Saudou F, Finkbeiner S, Devys D, Greenberg ME. Huntingtin acts in the nucleus to induce apoptosis but death does not correlate with the formation of intranuclear inclusions. Cell 95 : (1998) . Scherzinger E, Lurz R, Turmaine M, Mangiarini L, Hollenbach B, Hasenbank R, Bates GP, Davies SW, Lehrach H, Wanker EE Huntingtinencoded polyglutamine expansions form amyloid-like protein aggregates in vitro and in vivo. Cell 90 . 549-58 (1997) . Scherzinger E, Sittler A, Schweiger K, Heiser V, Lurz R, Hasenbank R, Bates GP, Lehrach H, Wanker EE Self-assembly of polyglutaminecontaining huntingtin fragments into amyloid-like fibrils: implications for Huntington's disease pathology. Proc. Natl. Acad Sci. USA 96 : 4604-9(1999) Sittler A, Walter S, Wedemeyer N, Hasenbank R, Scherzinger E, Eickhoff H, Bates GP, Lehrach H, Wanker EE. SH3GL3 associates with the Huntingtin exon 1 protein and promotes the formation of polygln-containing protein aggregates Mol. Cell 2 : 427-36 (1998) Skinner PJ, Koshy BT, Cummings CJ, Klement IA, Helin K, Servadio A, Zoghbi HY, Orr HT. Ataxin-1 with an expanded glutamine tract alters nuclear matrix-associated structures. Nature 389 . 971-4 (1997) Published erratum appears in Nature 391 : (1998). The Huntington's Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes. Cell 72 . 971-983 (1993). Trottier Y, Lutz Y, Stevanin G, Imbert G, Devys D, Cancel G, Saudou F, Weber C, David G, Tora L, Agid Y, Brice A, Mandel J-L. Polyglutamine expansion as a epitope in Huntington's disease and four dominant cerebellar ataxias Nature 378 : 403-406 (1995). Usdin MT, Shelbourne PF, Myers RM, Madison DV. Impaired synaptic plasticity in mice carrying the Huntington's disease mutation Hum Mol Genêt (1999) May;8(5) 839-46. . Velier J, Kim M, Schwarz C, Kim TW, Sapp E, Chase K, Aronin N, DiFiglia M Wild-type and mutant huntingtins function in vesicle trafficking in the secretory and endocytic pathways Exp Neurol (1998) Jul,152(l) 34- 40. Wanker EE, Scherzinger E, Heiser V, Sittler A, Eickhoff H, Lehrach H. Membrane filter assay for detection of amyloid-like polyglutaminecontaining protein aggregates. Methods Enzymol 309 : 375-86 (1999). . Warrick JM, Chan HY, Gray-Board GL, Chai Y, Paulson HL, Bonini NM Suppression of polyglutamine-mediated neurodegeneration in Drosophila by the molecular chaperone HSP70. Nature Genet 23 425-8 (1999). . Warrick JM, Paulson HL, Gray-Board GL, Bui QT, Fischbeck KH, Pittman RN, Bonini NM. Expanded polyglutamine protein forms nuclear inclusions and causes neural degeneration in Drosophila. Cell (1998) Jun 12;93(6):939-49. . Zeitlin S, Liu JP, Chapman DL, Papaioannou VE, Efstratiadis A Increased apoptosis and early embryonic lethality in mice nullizygous for the Huntington's disease gene homologue Nature Genet 11 : 155-63 (1995) REVENDICATIONS 1. Nématode transgénique présentant un phénotype de dysfonctionnement neuronal en absence de mort neuronale au stade jeune adulte. 2. Nématode transgénique selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le phénotype de dysfonctionnement neuronal présente une pénétrance d'au moins 50 %, de préférence d'au moins 70 %. 3. Nématode transgénique selon la revendication 1 ou 2 comprenant une construction permettant l'expression d'une protéine présentant un domaine polyglutamine sous le contrôle d'un promoteur spécifique des neurones. 4. Nématode transgénique selon la revendication 3, caractérisé en ce que le promoteur est spécifique de neurones récepteur du toucher. 5. Nématode transgénique selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il s'agit du promoteur du gène mec-3. 6. Nématode transgénique selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé par le fait que la protéine présentant un domaine polyglutamine est un fragment N-terminal de la huntingtine. 7. Nématode transgénique selon la revendication 6, caractérisé par le fait que le domaine polyglutamine comprend entre 39 et 128 résidus glutamine, de préférence entre 88 et 128 résidus glutamine et plus préférentiellement 128 résidus glutamine. 8. Nématode transgénique selon l'une des revendications 3 à 7, caractérisé par le fait que la protéine est une protéine de fusion. 9. Nématode transgénique selon la revendication 8, caractérisé par le fait que la protéine de fusion comprend une protéine présentant un domaine polyglutamine et une protéine permettant la visualisation de l'expression de la protéine de fusion. 10. Nématode transgénique selon la revendication 9, caractérisé par le fait que la protéine permettant la visualisation de l'expression de la protéine de fusion est la protéine fluorescente verte (Green Fluorescent Protein ou GFP). 11. Nématode transgénique selon la revendication 10, caractérisé par le fait que la construction comprend une séquence nucléique codant pour les 29 premiers acides aminés de la protéine Mec-3, puis codant pour les 17 premiers acides aminés de la huntingtine, puis codant pour le domaine polyglutamique comprenant de 39 à 128, de préférence 88 à 128, plus préférentiellement 128 résidus glutamine, puis codant pour les 17 acides aminés de la huntingtine suivant le domaine polyglutamine, puis pour la GFP, sous le contrôle du promoteur du gène mec-3. 12. Nématode transgénique selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé par le fait qu'il s'agit de Caenorhabditis elegans. 13. Transgène comprenant une séquence nucléique comprenant la séquence nucléique d'un promoteur spécifique de neurones récepteur du touché liée de façon opérationnelle à la séquence nucléique d'un gène codant pour une protéine présentant un domaine polyglutamine. 14. Transgène selon la revendication 13, caractérisé par le fait que le promoteur est le promoteur du gène mec-3. 15. Transgène selon la revendication 13 ou 14, caractérisé par le fait que la séquence nucléique du gène codant pour la protéine est elle-même liée de façon opérationnelle à la séquence nucléique d'une protéine permettant la visualisation de la protéine de fusion résultante. 16. Transgène selon l'une des revendications 13 à 15, caractérisé par le fait que la protéine présentant un domaine polyglutamine est la huntingtine 17. Transgène selon la revendication 16, caractérisé par le fait que le domaine polyglutamine comprend entre 39 et 128 résidus glutamine, de préférence entre 88 et 128 résidus glutamine et plus préférentiellement 128 résidus glutamine. 18. Transgène selon la revendication 17, caractérisé par le fait qu'il comprend une séquence nucléique codant pour les 29 premiers acides aminés de la protéine Mec-3, puis pour les 17 premiers acides aminés de la huntingtine puis codant pour le domaine polyglutamine comprenant de 39 à 128, de préférence 88 à 128, plus préférentiellement 128 résidus glutamine, puis pour les 17 acides aminés de la huntingtine suivant le domaine polyglutamine, puis pour la GFP, sous le contrôle du promoteur du gène mec-3. 19. Utilisation d'un transgène selon l'une des revendications 13 à 18 pour transformer un nématode, de préférence C. elegans. 20. Procédé de criblage de cibles thérapeutiques pour le traitement de maladies à expansion de polyglutamine comprenant : - la détermination de la mutation permettant la réversion du dysfonctionnement neuronal présenté par les nématodes transgéniques selon l'une des revendications 1 à 12, - l'identification du gène comprenant cette mutation, - la recherche d'homologie de séquence avec un gène humain, - la détermination de la fonction de la protéine codée par ce gène. 21. Procédé de criblage selon la revendication 20, caractérisé par le fait que la détermination de ladite mutation comprend : - la mutagénèse aléatoire de tous les gènes de nématodes transgéniques selon l'une des revendications 1 à 12, et - l'isolement desdits nématodes présentant une réversion du phénotype de dysfonctionnement neuronal. 22. Procédé de criblage selon la revendication 20, caractérisé par le fait que la détermination de ladite mutation comprend : - le croisement de nématodes transgéniques selon l'une des revendications 1 à 12 avec des nématodes appartenant à des lignées mutantes pour lesquelles le gène muté est identifié par une séquence nucléotidique, - l'isolement des nématodes issus du susdit croisement présentant une réversion du phénotype de dysfonctionnement neuronal. 23. Utilisation d'un nématode transgénique selon l'une des revendications 1 à 12 pour le criblage de cibles thérapeutiques pour le traitement et/ou la prévention de maladies à expansion de polyglutamine. 24. Utilisation selon la revendication 23 comprenant la détermination de la mutation permettant la réversion du dysfonctionnement neuronal. 25. Utilisation du gène ou produit du gène dans lequel la mutation a été déterminée selon la revendication 24 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention de maladies à expansion de polyglutamine. 26. Utilisation d'un nématode transgénique selon l'une des revendications 1 à 12 pour l'identification de composés ayant une activité d'inhibition sur le phénotype anormal présenté par ledit nématode.