FR 2813531 A1 20020308 FR 0011354 A 20000906 La présente invention concerne des compositions médicamenteuses indiquées chez l'Homme (enfant et adulte) et chez l'animal, dans le traitement préventif et curatif des infections respiratoires supérieures et inférieures par exemple, récidivantes ou non par exemple, virales ou microbiennes par exemple, dans la prévention et le traitement des maladies allergiques par exemple, dans le traitement de certaines affections dermatologiques par exemple, et comporte un ou plusieurs oligo-éléments incorporés dans un excipient biologiquement actif d' homogénat d'#ufs de caille par exemple, pouvant être obtenues sous forme de poudre, sous forme aqueuse, sous forme de comprimé par exemple, ou sous toute autre forme galénique, selon différents procédés tels que la compression directe par exemple, ou tout autre procédé de fabrication. La présente invention associe l'activité thérapeutique des oligo-éléments, à l'activité de l'excipient biologiquement et pharmacologiquement actif, ce qui induit une synergie d'action des deux produits et maximise leur efficacité. Cette nouvelle composition médicamenteuse pourra être administrée, selon la forme galénique choisie, par voie per- et sublinguale. Par #uf de caille , on entend, par exemple, l'ceuf de l'espèce animale coturnix coturnix japonica et en particulier la souche B. Mina. Par homogénat , on entend un mélange aqueux de blancs et de jaunes d'#ufs de caille dans des proportions contrôlées dont on utilisera un extrait. Par extrait , on entend toute fraction ou partie biologiquement active, obtenue après différents traitements, mécaniques, physiques ou chimiques, permettant de séparer ou d'enrichir tout constituant dudit #uf, qu'il s'agisse du blanc et/ou du jaune ou de tout autre constituant actif dudit #uf de caille. De tels extraits dudit #uf sont en général obtenus sous forme homogène à l'état sec, par séchage. Par oligo-éléments , on entend par exemple, des minéraux ou des métalloïdes, présents dans l'organisme humain et animal, à doses infimes ; on les appelle aussi des éléments traces et sont apportés aux dits organismes par la nourriture. Les oligo-éléments essentiels sont par exemple : l'aluminium, le bismuth, le cobalt, le cuivre, le fer, le fluor, le lithium, le magnésium, le manganèse, le nickel, le phosphore, le potassium, le sélénium, le soufre et le zinc. Selon l'état antérieur, on connaît notre brevet EP 315 552 ; ce brevet a décrit une composition médicamenteuse, à base d'#ufs de caille, indiquée dans les maladies allergiques, composition administrée par voie per- et sublinguale sous la forme galénique d'un comprimé à délitement rapide, fabriqué à une dilution hahnemannienne de 3 DH (troisième dilution décimale hahnemannienne). Ce comprimé est une composition médicamenteuse à base d'#uf de caille, caractérisé en ce qu'il comprend un support divisé adapté à un délitement rapide per- et sublingual du principe actif, et une partie aliquote d'#uf de caille ; ladite composition est obtenue par dilutions hahnemanniennes, à partir d'une solution mère, dans de l'eau purifiée ou distillée, contenant un mélange de jaunes et de blancs d'#ufs de caille et contenue dans ledit support. Dans la présente invention, on décrira comme forme galénique par exemple, un comprimé, qui va être utilisé comme excipient, dans lequel sera incorporé un ou plusieurs oligo- éléments par exemple. Ce comprimé est caractérisé, en ce qu'il comprend un support divisé et de l'homogénat d'#ufs de caille de souche B. Mina, par exemple, et que le produit final à usage per- et sublingual peut être obtenu par imprégnation ou par compression directe ou par tout autre procédé, et en ce que sa concentration peut être, par exemple, de 3 DH (troisième dilution hahnemanienne). Ce comprimé est caractérisé en ce qu'il possède une activité biologique et pharmacologique qui lui est propre, contrairement à la plupart des excipients utilisés dans la Pharmacopée qui sont inertes et inactifs - le jaune d'#ufs de caille a une action liposomiale, c'est- à-dire qu'il sert de vecteur aux principes actifs pour les transporter vers les sites récepteurs de l'organisme ; sa teneur en acides aminés (histidine, lysine, tryptophane et méthionine) favorise l'absorption par l'organisme, de certains oligo-éléments comme le zinc, par exemple ; - le blanc d'#ufs de caille possède plusieurs propriétés pharmacologiques # une activité anti-allergique non spécifique dépendant de sa fraction ovomucoïde dont l'action anti- protéasique est puissante, par exemple, la plus puissante de toutes les espèces aviaires ; cet effet anti-protéasique est orienté, par exemple, sur les cellules responsables des mécanismes immuno- inflammatoires qui contiennent et secrètent des protéases ; # une activité anti-inflammatoire, par inhibition de la libération de l'histamine par les mastocytes, basophiles, les cellules de Langerhans, au cours des processus inflammatoires spécifiques (allergiques par exemple) et non spécifiques (infectieux par exemple) ; cette inhibition a pour effet de bloquer la cascade des réactions physico-chimiques qui sont normalement induites par ladite libération d'histamine ; cette activité anti-inflammatoire est le support de l'action préventive et curative de certains processus infectieux respiratoires (infections respiratoires supérieures et inférieures, à répétition ou non, saisonnière ou non de l'adulte et de l'enfant, par exemple) ; # une activité dermatologique importante par son action sur les protéases des cellules spécialisées du derme, comme les neutrophiles et les cellules de Langerhans par exemple ; # l'homogénat d'oeufs de caille induit un état de tolérance dès qu'il est absorbé (par voie sublinguale par exemple), ce qui a pour conséquence la libération de facteurs suppresseurs comme le TGF-P1 qui bloque la synthèse des IgE induite par l'interleukine 4 (IL4). L'inhibition de la synthèse des anticorps de la classe des IgE par l'homogénat d'oeufs de caille, en fait aussi, un modificateur du terrain allergique, ledit terrain allergique étant caractérisé par une prédisposition à synthétiser les dits anticorps IgE en excès ; aucun médicament allopathique classique (hormis les immunodépresseurs anti-rejets ou anticancéreux) ne peut modifier cette synthèse excessive donc modifier ledit terrain allergique ; l'homogénat d'oeufs de caille, à côté de ses différentes propriétés décrites ci- dessus, a aussi un effet préventif et curatif dans certaines pathologies virales, microbiennes, voire parasitaires ; en effet, ces dits agents pathogènes induisent la formation d'IgE spécifiques, mais ladite formation d'anticorps nocifs étant inhibée, l'affection initiale ne peut pas évoluer. Donc, il n'était pas évident même pour l'homme de l'art, d'utiliser un comprimé per- et sublingual d'homogénat d'#ufs de caille (ou toute autre forme galénique dudit homogénat) comme vecteur ou excipient biologiquement et pharmacologiquement actif. Cet excipient actif est non-spécifique et sera utilisé pour fixer par imprégnation ou par compression directe, par exemple, un ou des oligo-éléments pour obtenir une synergie d'action entre un produit médicamenteux non spécifique, anti- inflammatoire, anti-infectieux et anti-allergique et les propriétés médicamenteuses spécifiques des oligo-éléments, qu'il s'agisse du zinc, du cuivre, du manganèse par exemple. Les nouvelles possibilités thérapeutiques dans la prévention et le traitement des infections respiratoires, la prévention et le traitement des maladies allergiques, de certaines affections cutanées, n'étaient par prévisibles auparavant. Les infections respiratoires touchent essentiellement la sphère supérieure, c'est-à-dire le nez, la gorge et les oreilles. Les germes responsables sont le plus souvent des virus, par exemple, mais le rôle des microbes n'est pas négligeable. L'atteinte des voies aériennes supérieures retentit fréquemment sur les voies aériennes inférieures, ce qui est le cas de la grippe, des rhinites infectieuses, des rhino-pharyngites, des toux spasmodiques, des bronchites ; ces infections peuvent être récidivantes, par exemple, et toucher l'adulte et l'enfant. Les exemples cités ne sont pas limités dans leur énumération et dans leur description. Les troubles cutanés qui réagissent bien au traitement par notre nouvelle invention sont, par exemple, les eczémas, les prurits, les piqûres d'insectes, les plaques d'urticaires isolées, le psoriasis ; cette énumération n'est donnée qu'à titre d'exemple et n'est pas, de ce fait, limitative. La plupart des maladies allergiques comme par exemple l'asthme, la trachéite spasmodique, les rhinites polliniques et perannuelles, l'urticaire, l'oedème de Quincke, les conjonctivites, les allergies alimentaires (ces exemples n'étant pas limitatifs) sont le plus souvent dues à une synthèse excessive des IgE, par exemple. D'autres pathologies peuvent bénéficier de l'innovation médicamenteuse : elles sont énumérées avec chaque oligo- élément, mais cette énumération n'est pas limitative. En fait toutes les substances de l'environnement humain peuvent devenir des agresseurs pour l'organisme, comme les polluants respiratoires et cutanés, par exemple. Un fait notable est que certains virus, voire certains microbes se comportent comme des allergènes (ou antigènes et superantigènes) et induisent une synthèse importante d'Ige spécifiques ; cela peut contribuer à transformer, par exemple, une infection virale (grippale ou apparentée) en une maladie respiratoire évoluant vers l'asthme, cet asthme pouvant être aggravé en cas de nouveau contact avec le même virus ou un virus apparenté du point de vue antigénique. La nouvelle invention est particulièrement indiquée dans la prévention et le traitement des viroses grippales et de leurs complications à type de toux sifflante et de rhinite. Les oligo-éléments, selon l'invention, seront incorporés dans l'excipient ; on pourra incorporer dans l'excipient un seul oligo-élément par exemple, deux ou trois, voire plus par exemple ; les principaux oligo-éléments et leurs indications sont les suivants, par exemple - l'aluminium, dans les difficultés d'adaptation scolaire, les légers troubles du sommeil, par exemple ; - le bismuth,, modificateur du terrain dans les processus infectieux des voies aériennes supérieures, dans les états grippaux par exemple ; - le cobalt, dans les états migraineux, par exemple ; - le cuivre, au cours des états infectieux microbiens et viraux (grippaux), dans certains rhumatismes inflammatoires, dans les phénomènes de dys-immunité modérés et sévères (comme le Sida), par exemple, il prévient l'allergie ; - l'association, cuivre-or-argent, dans la convalescence des maladies infectieuses, par exemple ; - le fluor, dans les troubles ligamentaires mineurs par exemple ; - le lithium, dans les manifestations psychiques ou psychosomatiques, par exemple ; - le magnésium, dans les dystonies neurovégétatives ou spasmophilie, par exemple ; - le manganèse, modificateur de terrain en particulier dans les états allergiques, par exemple ; - le manganèse-cobalt, dans les dystonies neurovégétatives, par exemple ; - le manganèse-cuivre, dans les états infectieux ou allergiques des voies aériennes supérieures par exemple ; - le manganèse-cuivre-cobalt, dans les états de fatigue, par exemple ; - le nickel-cobalt, dans les états dyspeptiques, par exemple ; - le phosphore, dans la spasmophilie, par exemple ; - le potassium, dans les manifestations musculaires de crampes par exemple ; - le sélénium, en particulier dans les affections musculaires et cutanées par exemple ; il renforce l'immunité ; - le soufre, dans certaines affections cutanées, rhumatologiques et de la sphère respiratoire supérieure par exemple ; - le zinc, dans les affections dermatologiques et allergiques par exemple, il corrige, avec le cuivre par exemple, les phénomènes dys-immunitaires pouvant être induits par une sous-nutrition ou une nutrition mal équilibrée, par exemple ; comme le cuivre, il agit sur des protéases du virus du sida pour bloquer leur action destructrice. - Le zinc-cuivre, au cours du syndrome prémenstruel, par exemple ; - Le zinc-nickel-cobalt, qui favorise les régimes amaigrissants, par exemple. Une nutrition considérée comme normale ou abondante ne signifie pas pour autant un apport équilibré en oligo- éléments ; c'est la raison pour laquelle on observe des déficits immunitaires modérés dans la population générale ; une véritable malnutrition est toujours associée à un déficit immunitaire sévère ; dans les deux cas on retrouve une forte élévation de la susceptibilité aux infections. Le zinc (ou le cuivre ou les deux oligo-éléments) incorporé dans l'excipient d'homogénat rétablit l'équilibre immunitaire et prévient les infections virales comme la grippe ; le zinc a une concentration optimale, inactive, une protéase essentielle à la prolifération du virus du sida, par exemple. Tous les oligo-éléments comme le zinc, le cuivre, le fer, le sélénium, le manganèse, par exemple qui interviennent dans la régulation immune peuvent être apportés par notre innovation. Une bonne réponse immune influence favorablement les allergies et les maladies induites par tous les agents pathogènes, par exemple. 1/ Obtention d'un excipient à base d'homogénat d'#ufs de caille Cet excipient va être utilisé comme support à un ou plusieurs oligo-éléments qui seront incorporés par compression directe par exemple. L'homogénat comprend le jaune et le blanc d'#ufs de caille tel que décrit dans notre brevet EP 315 552 : la préparation utilise des #ufs de caille de toutes espèces et provenances, par exemple la souche B. Mina, produits par des élevages sous surveillance sanitaire et vétérinaire. Les #ufs de caille sont préalablement traités de manière à exclure de leur coquille tous les germes pathogènes, par exemple, par immersion dans un ou plusieurs bains de solutions antiseptiques. Les ceufs sont ensuite cassés mécaniquement et déversés dans une cuve maintenue sous agitation ou par exemple, vidés par agitation après perforation de la coquille. Après avoir séparé le blanc et le jaune des coquilles, on procède à une filtration de manière à obtenir un mélange de jaunes et de blancs d'#ufs de caille, dans lequel il est intéressant d'avoir plus de blanc d'#ufs de caille que de jaune. Etant donné les propriétés respectives du jaune et du blanc d'#ufs de caille - le jaune a une activité liposomiale, c'est-à-dire, qu'il sert de véhicule au principe actif ; de plus il contient des acides aminés (histidine, lysine, tryptophane et méthionine par exemple) qui favorisent le transport des oligo-éléments vers leurs sites actifs; - le blanc contient un principe actif important qui est l'ovomucoïde, donc le choix des proportions de jaune et de blancs d'#ufs de caille, dont les propriétés biologiques ont été décrites ci-dessus, maximise les effets thérapeutiques ; par ailleurs le blanc contient également des acides aminés (histidine, lysine, tryptophane et méthionine par exemple) qui favorisent l'absorption des oligo-éléments ; enfin la présence de 1'a2 macro-globuline renforce l'effet a.nti-protéasique de l'ovomucoïde. L'ovomucoïde du blanc de l'#uf de caille coturnix coturnix japonica est le plus puissant anti-protéasique de toutes les espèces aviaires. L'homogénat de blanc et de jaune d'#ufs de caille, enrichi en blanc d'#ufs de caille va être incorporé à un excipient qui lui donne ses propriétés de délitement sublingual immédiat et qui assure sa stabilité ; cet excipient comporte, par exemple, les produits suivants - un produit de charge, par exemple le lactose ; il est à noter que l'excipient est biologiquement et pharmacologiquement actif, car le lactose favorise, par exemple, l'absorption du zinc ; - un produit liant, par exemple la cellulose microcristalline ; - un produit de désagrégation, par exemple, la croscarmellose sodique ; - un produit lubrifiant, par exemple, le stéarate de magnésium. Des exemples de formulation de l'excipient, selon l'invention, sont décrits ci-dessous 2/ Formulation du comprimé d'excipient Homogénat d'oeufs de caille 0,375 mg (blanc et jaune) Blanc d' neufs de caille (seul) 0,375 mg Lactose 84,125 mg Cellulose microcristalline 12,500 mg Stéarate de magnésium 0,500 mg 3/ Procédé de préparation de l'excipient Un lactose micro-granulé est imprégné d'oeufs de caille dont on a au préalable mélangé intimement le blanc et le jaune. Cette imprégnation peut s'effectuer, par exemple, sur 100 g. de lactose. On ajoute ensuite à nouveau une quantité de l'ordre de 100 g. de lactose et on mélange intimement de manière à imprégner de façon homogène la totalité du lactose. On répète cette opération jusqu'à l'obtention d'un volume égal au 1/10è de la quantité totale. On pèse le solde de lactose, la cellulose microcristalline et la croscarmellose sodique. On incorpore ce mélange au lactose déjà imprégné et on homogénéise durant une demi-heure. En dernier lieu, on pèse et on ajoute le stéarate de magnésium et on mélange une dernière fois durant cinq minutes. Après séchage durant une nuit à 40 C, les microgranules servent à obtenir des comprimés, par exemple, par compression directe. Ce comprimé d'excipient va servir, par exemple, à l'incorporation d'un ou de plusieurs oligo-éléments par compression directe par exemple. 4/ Obtention d'un oligo-élément avant son incorporation dans l'excipient Des fabricants proposent les oligo-éléments sous trois formes - sous forme brute, ne comportant que l'oligo-élément en poudre ou en solution ; - sous forme de sels, gluconate, fluorure, citrate, par exemple ; - une solution glucosée à 5% et de l'eau purifiée. Les oligo-éléments ne contiennent aucun conservateur pour éviter tout phénomène de chélation. C'est la raison pour laquelle la voie per- et sublinguale a été choisie dans la présente innovation. Cette composition chimique particulièrement simple et un traitement thermique conservateur sont des éléments importants pour la stabilité et la qualité des produits desdits oligo-éléments. Certains fabricants préconisent la méthode dite en atmosphère froide pour éviter toute perte de produit à partir des matières premières. Dans la présente innovation on incorpore les oligo- éléments dans le comprimé d'excipient après l'incorporation du stéarate de magnésium, comme décrit précédemment, par exemple, les oligo-éléments sont incorporés sous forme de gluconate sans glucose, car l'excipient contient déjà du lactose. Des exemples de formulations d'un comprimé fini, selon l'invention, seront décrits ci-dessous. 5/ Formulation de l'oligo-élément zinc dans l'excipient d'homogénat Homogénat d'oeufs de caille 0,375 mg (blanc et jaune) Blanc d' neufs de caille (seul) 0,375 mg Lactose 84,125 mg Cellulose microcristalline 12,500 mg Croscarmellose sodique 2,500 mg Stéarate de magnésium 0,500 mg Gluconate de zinc 100 u9 6/ Formulation de l'oligo-élément cuivre dans l'excipient d'homogénat d'oeuf de caille Homogénat d'oeufs de caille 0,375 mg (blanc et jaune) Blanc d' veufs de caille (seul) 0,375 mg Lactose 84,125 mg Cellulose microcristalline 12,500 mg Croscarmellose sodique 2,500 mg Stéarate de magnésium 0,500 mg Gluconate de cuivre 100 99 7/ formulation d'un mélange d'oligo-éléments cuivre-or-argent dans l'excipient d'homogénat d'#ufs de caille Homogénat d'#ufs de caille 0,375 mg (blanc et jaune) Blanc d'#ufs de caille (seul) 0,375 mg Lactose 84,125 mg Cellulose microcristalline 12,500 mg Croscarmellose sodique 2,500 mg Stéarate de magnésium 0,500 mg Gluconate de cuivre 100 pg Gluconate d'argent 12,500 ug Or colloïdal 0,500 ug 8/ Procédé de préparation de l'incorporation d'un oligo- élément (le zinc par exemple) dans l'excipient par compression directe Le procédé de préparation de l'excipient a déjà été décrit en 3/. Un lactose microgranulé est imprégné d'#ufs de caille dont on a au préalable mélangé intimement le blanc et le jaune. Cette imprégnation peut se faire, par exemple, sur 100 g. de lactose. On ajoute ensuite à nouveau une quantité de l'ordre de 100 g. de lactose et on mélange intimement de manière à imprégner de façon homogène la totalité du lactose. On répète cette opération jusqu'à l'obtention d'un volume égal au 1/10è de la quantité totale. On pèse le solde de lactose, la cellulose microcristalline et la croscarmellose sodique. On incorpore ce mélange au lactose déjà imprégné et on homogénéise durant une demi-heure. En dernier lieu, on pèse et on ajoute le stéarate de magnésium et on mélange une dernière fois durant cinq minutes. Après séchage durant une nuit à 40 C, les microgranules servent à obtenir des comprimés, par exemple, par compression directe. Avant de procéder à ladite compression directe on rajoute 100 g de gluconate de zinc obtenu sous forme de poudre et on peut alors procéder à la compression. On obtient un comprimé à délitement rapide par voie per- et sublinguale composé d'un oligo-élément, par exemple le zinc et d'un homogénat d'#uf de caille de l'espèce coturnix coturnix japonica de souche B. Mina. REVENDICATIONS 1/ Comprimés médicamenteux destinés à la médecine humaine et animale, contenant un extrait homogène d'#ufs de caille et un ou plusieurs oligo-éléments, caractérisés en ce que cet extrait homogène - est constitué d'un mélange comportant des jaunes et des blancs d'#ufs de caille, les blancs étant dans une proportion plus grande que les jaunes, possédant une activité anti-allergique non-spécifique, - sert d'excipient biologiquement et pharmacologiquement actif à des oligo-éléments incorporés un par un, par deux ou par trois, ce qui lui confère outre l'activité antiallergique spécifique initiale, une activité préventive et curative dans certaines affections virales respiratoires par exemple, microbiennes et parasitaires, une activité dans certaines affections dermatologiques ; cette incorporation induit une synergie d'action et potentialise l'activité médicamenteuse de la présente invention. 2/ Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'extrait homogène d'#ufs de caille comporte des blancs et des jaunes d'#ufs de caille dans une proportion de 2 pour 1. 3/ Comprimés selon la revendication 1 et 2 , caractérisés en ce qu'ils comprennent - un produit de charge, par exemple le lactose, - un produit liant, par exemple la cellulose microcristalline, - un produit de désagrégation, par exemple, la croscarmellose sodique, - un produit lubrifiant, par exemple, le stéarate de magnésium, - un homogénat d'oeuf de caille, c'est-à-dire du blanc et du jaune d'oeufs de caille, par exemple, - un ou plusieurs oligo-éléments, par exemple, le zinc, le cuivre, le manganèse ou l'association manganèse cuivre ou cuivre-or-argent, - les oligo-éléments peuvent être, par exemple, sous forme # brute, sans excipient, en poudre ou fluide, # de sels, gluconate, citrate, fluorure, # la forme fluide est associée ou non à du glucose à 5% et à de l'eau purifiée, - et sont préférentiellement utilisés par voie per- et sublinguale. 4/ Comprimés médicamenteux à délitement rapide selon les revendications 1,2 et 3, caractérisés en ce qu'ils peuvent être remplacés par des granules, des globules, des poudres ou des fluides ou par toute autre forme galénique par exemple. 5/ Comprimés médicamenteux selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que l'excipient, biologiquement et pharmacologiquement actif peut être utilisé, par exemple, en troisième dilution décimale hahnemannienne ou 3 DH. 6/ Comprimés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que l'on utilise une souche B. Mina de l'espèce coturnix coturnix japonica ou caille japonaise. 7/ Comprimés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils comprennent, outre l'excipient actif un ou plusieurs oligo-éléments incorporés par compression directe par exemple : chaque oligo-élément incorporé dans l'excipient est un nouveau produit médicamenteux. 8/ Comprimés médicamenteux selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils possèdent une activité potentialisatrice et correctrice de l'immunité liée à certains oligo-éléments comme le zinc, le cuivre et le manganèse et d'autres activités médicamenteuses liées à chacun des autres oligo-éléments décrits plus haut. 9/ Médicament, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que l'oligo-élément (ou les oligo-éléments incorporés dans le comprimé) est un sel, un gluconate, un fluorure ou un citrate, par exemple, incorporé dans l'excipient d' homogénat d' veufs de caille par le procédé de compression directe ou tout autre procédé de fabrication.