FR 2819513 A1 20020719 FR 0100397 A 20010112 Nouveaux dérivés du mikanolide, leur préparation et leurs applications thérapeutiques L'invention a pour objet de nouveaux dérivés du mikanolide, leurs procédés de préparation ainsi que leurs applications thérapeutiques, notamment en tant qu'agents anti-cancéreux et anti-viraux. Les plantes tropicales du genre Mikania telles que M cordata, M scandens ou M micrantha font partie de certaines pharmacopées traditionnelles d'Inde, d'Amérique du Sud et d'Amérique Centrale. Sous les noms de guaco, bejuco de finca, cepu, liane françois, matafinca, ou encore vedolin, les extraits de Mikania sont employés comme antibiotiques et anti-inflammatoires. Des substances actives provenant d'extraits de Mikania ont été isolées et caractérisées : il s'agit du mikanolide et du dihydromikanolide (voir leurs structures en figure cidessous), et dans une moindre mesure de scandénolides. Ce sont des sesquiterpènes de la famille des germacranes, c'est-à-dire ayant le 4-isopropyl- 1, 7-diméthylcyclodécane pour squelette hydrocarboné (Herz et coll., Tetrahedron Lett. (1967) 3111-3115 ; Kiang et coll., Phytochemistry (1968) 7 : 1035-1037 ; Cuenca et coll., J. Nat. Prod. (1988), 51,625-626). mikanolide dihydromikanolide Les études des extraits de Mikania font état d'activité antimicrobienne contre Staphylococcus aureus et Candida albicans (Facey et coll., J. Pharm. Pharmacol. (1999) 51,1455-1460 ; Mathur et coll., Rev. Latinoam. Quin. (1975), 6,201-205). Des activités de mulluscicide, piscicide, et bactéricide ont aussi été décrites pour le dihydromikanolide (Vasquez et coll., AG Meeting, Amsterdam, Pays-Bas, 26-30 juillet 1999, poster no 316). La demanderesse a récemment décrit dans une demande de brevet non encore publiée que le mikanolide et le dihydromikanolide sont dotés d'une activité antiproliférative liée à l'inhibition de l'ADN-polymérase. Toutefois, les mikanolides ne possèdent pas toutes les propriétés physico-chimiques désirables pour une application médicamenteuse car ils ne sont ni très hydrosolubles, ni très stables, ce qui rend leur usage pharmaceutique relativement difficile, en particulier sous forme injectable. A présent, la demanderesse a mis au point de nouveaux dérivés semi-synthétiques de mikanolide, lesquels peuvent être utilisés pour le traitement des maladies dues aux prolifération cellulaires anormales. Ces composés présentent l'avantage d'une meilleure solubilité et d'une meilleure stabilité que celle du mikanolide et du dihydromikanolide. L'invention a donc pour objet les composés de formule générale (I) correspondant aux sous-formules générales (I), et (I) 2 dans lesquelles RI représente un atome d'hydrogène ou un radical SR, ou NRR, R, représente SR, ou NR6R7 ; R3 représente OH, O (CO) R, O (CO) OR, ou OSiR1sR16R17 ; R4,. Rs, Rg et R7 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy ou alkoxy, R4 et R5 pouvant former ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux-CRgR-, - NR, o-,-0-et-S-, étant entendu toutefois qu'il ne peut se trouver qu'un seul chaînon choisi parmi-0-ou-S-dans ledit hétérocycle, et R6 et R7 pouvant former ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux -CR11R12-, -NR13-, -O- et -S-, étant entendu toutefois qu'il ne peut se trouver qu'un seul chaînon choisi parmi-0-ou-S-dans ledit hétérocycle, Rg, RIo, Ru et Rl3 représentent, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxycarbonyle ou aralkyle, Rg et R12 représentant, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou chacun de Ru et RIZ pouvant former avec respectivement R8 et Ru un radical-0- (CH-0- attaché de part et d'autre à l'atome de carbone qui le porte, un tel radical n'étant présent toutefois qu'une fois au maximum par radical NR4Rs ou NRRy, représentent, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ; R14, R15, R16 et R17 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou l'un des radicaux aryle ou aralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy ou alkoxy ; ou les sels de ces derniers. Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un système monocyclique carboné comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend un système carbocyclique (en particulier, le radical phényle qui peut être noté de façon abrégée Ph) ou hétérocyclique comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un hétéroatome (0, N ou S). Lorsque le terme aryle est utilisé sans plus de précision, il faut entendre exclusivement un radical aryle carbocyclique. Par radicaux alkoxy, hydroxyalkyle, cycloalkylalkyle et aralkyle, on entend respectivement les radicaux alkoxy, hydroxyalkyle, cycloalkylalkyle et aralkyle dont le radical alkyle a la signification indiquée précédemment. Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Un composé de formule générale (I) présentant au moins l'un des caractéristiques suivantes sera préféré : 'le composé répond à la sous-formule générale (I), ; # R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical NRR, # R2 représentant un radical NR6R7 ; # R3 représente OH ou un radical OSiR15R16R17. Plus préférentiellement, un composé de formule générale (I) sera tel qu'il présente au moins l'un des caractéristiques suivantes : . le composé répond à la sous-formule générale (I) 1 ; . RI représente un atome d'hydrogène ; 'R représentant un radical NRR ? ; 'R3 représente OH ou un radical OSiRRR. De préférence, R4 et Rs représenteront, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R4 et Rs formeront ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux-CRsRg-,-NRlo-,-0-et-S-. De préférence, RIO représentera, indépendamment à chaque fois qu'il intervient, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. De préférence également, R6 et R7 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, ou encore R6 et R7 formeront ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux-CRuR12-'-NRl3-'-0-et-S-. De préférence, Rl3 représentera, indépendamment à chaque fois qu'il intervient, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Par ailleurs, Ru représentera de préférence un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle. Enfin, RIs, R, g et R17 représenteront de préférence des radicaux alkyle. L'invention concerne en particulier les composés suivants décrits dans les exemples : - 12-diisopropylaminométhyl-7-méthyl-3, 6, 10, 15-tétraoxapentacyclo [12. 2. 1. 0z, 0. 0] heptadéc-l (17)-ène-ll, 16-dione ; --12-diméthylamino-3-diméthylaminométhyl-ll-hydroxy-8-méthyl 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0',] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 12-benzyl (méthyl) amino-3-benzyl (méthyl) aminométhyl-11-hydroxy-8-méthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0',"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11-hydroxy-8-méthyl-12-morpholino-3-morpholinométhyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0'-' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 12-diméthylamino-l l-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0''' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - Il-hydroxy-3, 8-diméthyl-12- ( 4-méthylpipéridino)- 5, 9, 1 5-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0''' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - I1-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-pyrrolidino- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0. 0, ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 1- (11-hydroxy-3, 8-diméthyl-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0'-' ] hexadéc-13 (16)-èn-12-yl]- 4-pipéridinecarboxylate d'éthyle ; - 12- (4-benzylpipéridino)-1l-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0',"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-pipéridino- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0''"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 12- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4. 5] déc-8-yl)-ll-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0''"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-morpholino- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0',"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11- (tert-butyldiméthylsiloxy)-12-diméthylamino-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [ 11. 2. 1. 02, 6. O' hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - acétate de 3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéndino)-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0'-' ] hexadéc-13 (16)-èn-1l-yle ; - 3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéridino)-4, 14-dioxo-11-phénylcarbonyloxy- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0''"'] hexadéc-13 (16)-ène ; - 3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéridino)-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0'"'] hexadéc-13 (16)-èn-1l-ylcarbonate d'éthyle ; - ll-hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3-isobutylsulfanylméthyl-8-méthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0'-' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 1 l-hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3, 8-diméthyl- 5, 9, 1 5-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0. 0'-' ] hexadéc-l 3 (16)-ène-4, 14-dione ; ainsi que leurs sels. L'invention concerne tout particulièrement les composés suivants : - 12-diméthylamino-l1-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0'-' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11- (tert-butyldiméthylsiloxy)-12-diméthylamino-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0. 0'-"'] hexadéc-l 3 (16)-ène-4, 14-dione ; ainsi que leurs sels. En ce qui concerne les sels de composés de formule générale (1), les maléates, fumarates et méthanesulfonates de composés de formule générale (I) seront préférés, et notamment ceux décrits dans les exemples, à savoir : - le maléate de 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0. 0"] hexadéc-l 3 (16)-ène-12-yl (diméthyl) ammonium ; - le fumarate de 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0'] hexadéc-13 (16)-ène-12-yl (diméthyl) ammonium ; - et le méthanesulfonate de 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0] hexadéc-13 (16)-ène-12-yl (diméthyl) ammonium. Les composés de la présente invention peuvent inhiber les proliférations cellulaires anormales chez un patient, par exemple un mammifère tel que l'homme, par administration à ce patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. Les composés formule générale (I) possèdent une activité anti-tumorale. Ils peuvent être utilisés pour le traitement des tumeurs chez un patient par administration audit patient d'une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. Des exemples de tumeurs ou de cancers comprennent les cancers de l'oesophage, de l'estomac, des intestins, du rectum, de la cavité orale, du pharynx, du larynx, du poumon, du colon, du sein, du cervix uteri, du corpus endometrium, des ovaires, de la prostate, des testicules, de la vessie, des reins, du foie, du pancréas, des os, des tissus conjonctifs, de la peau, par exemple les mélanomes, des yeux, du cerveau et du système nerveux central, ainsi que le cancer de la thyroïde, la leucémie, la maladie de Hodgkin, les lymphomes autres que ceux de Hodgkin, les myélomes multiples et autres. Ils peuvent également être utilisés pour le traitement des infections parasitaires par l'inhibition des hémoflagellates (par exemple dans la trypanosomie ou les infections leishmania) ou par inhibition de la plasmodie (comme par exemple dans la malaria), mais aussi le traitement des infections ou maladies virales. Ces propriétés rendent les composés de l'invention aptes à une utilisation pharmaceutique. L'invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule générale (I) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant ces composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle a en outre pour objet l'utilisation de ces composés ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour fabriquer des médicaments destinés à inhiber les ADN polymérases, et notamment à traiter les maladies prolifératives, et en particulier le cancer, ainsi que les maladies virales et les maladies parasitaires, en particulier celles causées par des protozoaires (par exemple la malaria) ou des protistes (par exemple les maladies causées par les amibes) Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à"Salt sélection for basic drugs", Int. J. Pharm. (1986), 33,201-217. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent être sous forme solide comme, par exemple, les poudres, pilules, granules, comprimés, liposomes, gélules ou suppositoires. Les pilules, les comprimés ou les gélules peuvent être revêtus d'une substance capable de protéger la composition de l'action de l'acide gastrique ou des enzymes dans l'estomac du sujet pendant une période de temps suffisante pour permettre à cette composition de passer non digérée dans l'intestin grêle de ce dernier. Le composé peut aussi être administré localement, par exemple à l'emplacement même d'une tumeur. Le composé peut aussi être administré selon un processus de libération prolongée (par exemple en utilisant une composition à libération prolongée ou une pompe de perfusion). Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le carbonate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent également se présenter sous forme liquide comme, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou une formulation à libération prolongée. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols tel que le polyéthylène glycol, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc. La dose d'un composé selon la présente invention, à prévoir pour le traitement des maladies ou troubles mentionnés ci-dessus, varie suivant le mode d'administration, l'âge et le poids corporel du sujet à traiter ainsi que l'état de ce dernier, et il en sera décidé en définitive par le médecin ou le vétérinaire traitant. Une telle quantité déterminée par le médecin ou le vétérinaire traitant est appelée ici"quantité thérapeutiquement efficace". Les mêmes préférences que celles indiquées précédemment pour les composés de formule générale (1) sont applicables mutatis mutandis aux médicaments de formule générale (I), aux compositions pharmaceutiques contenant un composé de formule générale (I) et aux utilisations d'un composé de formule générale (I) pour préparer des médicaments. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par les procédés décrits ci-après. Préparation des composés de formulegénérale(TDetdeteurs sels Préparation des composés de sous-formule générale (1), : CAS 1 : R = H : ...........--------- La préparation de ce type de composés est résumée dans le schéma 1 ci-après. Le dihydromikanolide par addition d'un nucléophile tel qu'une amine primaire ou secondaire HNRR,, ou encore d'un thiol RSH en présence d'une base, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'acétone, à une température de préférence comprise entre 0 C et 50 C, et plus préférentiellement à température ambiante. Dans le cas où R3 n'est pas OH, on traite l'intermédiaire obtenu avec l'un des réactifs de formule générale R14(CO)-Hal (ou un réactif équivalent comme par exemple l'anhydride (RtCO)) 20), RO (CO)-Hal ou Hal-Si RISRI6R17 (Hal représentant un atome halogène) pour obtenir le composé final souhaité. D'une façon générale, cette réaction s'effectue dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane, le trichloroéthane, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou le toluène, à une température de préférence comprise entre 0 C et 110 oC et éventuellement en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la 4-diméthylaminopyridine. Ces types de réaction sont bien connus de l'homme du métier (qui pourra notamment consulter utilement l'ouvrage de référence suivant : Greene et coll.,"Protective groups in Organic Synthesis", 2nd edition, Wiley, New-York, 1991) en raison de leur usage fréquent pour protéger une fonction alcool. Par exemple, en ce qui concerne la réaction de silylation, celle-ci est généralement effectuée par traitement du composé alcoolique avec un chlorure de silyle en présence d'une base, dans un solvant aprotique à une température comprise entre 0 C et 50 C. Schéma 1 CAS2. :... R,.-R2. H : Les composés de formule (I) j dans laquelle R, = Rz H et R3 représente un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir du mikanolide par addition d'un nucléophile tel qu'une amine primaire ou secondaire HNR4R5, ou encore d'un thiol R4SH en présence d'une base, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'acétone, à une température de préférence comprise entre 0 C et 50 C, et plus préférentiellement à température ambiante. Dans le cas où R3 n'est pas OH, une deuxième réaction est effectuée à l'aide d'un composé de formule générale R, (CO)-Hal (ou un réactif équivalent comme par exemple l'anhydride (RCO)) 20), RO (CO)-Hal ou Hal-SiRRRjy (Hal représentant un atome halogène) pour obtenir le composé final souhaité. Cette réaction peut être effectuée de façon analogue à celle exposée dans le CAS 1. Schéma 2 CAS 3 : R # H et R, #j, : CAS3.. : RHetRR2 ; Dans ce cas, le composé de formule générale (I) 2 sera soumis aux mêmes réactions que dans le CAS 1 pour donner le composé final souhaité dans lequel R, ? R. Schéma 3 Préparation des composés de sous-formule générale (1) 2 : Les composés de sous-formule (1) 2 peuvent être préparés, schéma 4, à partir du mikanolide par addition d'un nucléophile tel qu'une amine primaire ou secondaire HNR6R7, ou encore d'un thiol R,, SH en présence d'une base, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'acétone, à une température comprise de préférence entre 0 C et 50 C, et plus préférentiellement à température ambiante. Schéma 4 Sels de composés de formule générale (1) : Certains composés de l'invention peuvent être préparés sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables selon les méthodes usuelles. En ce qui concerne ces sels, l'homme du métier pourra utilement consulter l'article de Gould et coll.,"Salt selection for basic drugs", Int. J Pharm. (1986), 33,201-217. A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. EXEMPLES La nomenclature utilisée pour les exemples est en principe en conformité avec les normes IUPAC Elle a été déterminée à l'aide du logiciel ACD/Nam7 (version 4. 53). La numérotation indiquée sur la figure ci-dessous est employée en ce qui concerne les positions des MMaK-C-7 ? , e My/ j90'cc/ e OM-br/MM/e générales (I), et (1) : Exemple 1 : 12-diisopropylaminométhyl-7-méthyl-3, 6, 1 0, 15-tétraoxapentacyclo [12. 2. 1. 0 4. 05, 7. 09,"] heptadéc-l (17)-ène-1 1, 16-dione : A une solution de mikanolide (100 J. mol ; 29 mg) dans de l'acétone (1 ml), on ajoute de la diisopropylamine (500 umol ; 70 Ill). La masse réactionnelle est agitée 30 min à température ambiante puis le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther, filtré et séché sous vide. On obtient 10 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 0,90-1, 30 (m, 15H) ; 1,85 (m, 2H) ; 2,15 (t, 2H) ; 3,15-3, 50 (m, 4H) ; 3,95 (s, IH) ; 4,75 (m, 1H) ; 5,50 (s, IH) ; 6,00 (s, 1H) ; 6, 25 (s, IH) ; 7, 60 (s, IH). Exemple 2 : 12-diméthylamino-3-diméthylaminométhyl-11-hydroxy-8-méthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0' 6. 0s,'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione : A une solution de mikanolide (30 amol ; 9 mg) dans de l'acétone (0, 3 ml), on ajoute une solution de diméthylamine (160 umol ; 80 Ill ; 2M dans du THF). La masse réactionnelle est agitée 30 min à température ambiante puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther, filtré et séché sous vide. On obtient 6 mg du composé attendu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 1,11 (s, 3H) ; 1,94-1, 97 (m, 2H) ; 2,20 (s, 6H) ; 2,47 (s, 6H) ; 2,67 (m, 2H) ; 2,85 (t, 1H) ; 3,07 (d, 1H) ; 3,15 (m, 1H) ; 3,52 (d, IH) ; 3,63 (m, 1H) ; 4, 62 (m, 1H) ; 5, 36 (s, 1H) ; 5, 47 (s, 1H) ; 8, 00 (s, 1H). RMN-"C (DMSO) : 20, 68 ; 42, 85 ; 43, 37 ; 44, 71 ; 45, 92 ; 49, 95 ; 57, 84 ; 58, 24 ; 61, 61 ; 62, 97 ; 67, 94 ; 77, 09 ; 80, 67 ; 131, 46 ; 151, 01 ; 172, 03 ; 174, 98. Exemple 3 : 12-benzyl (méthyl) amino-3-benzyl (méthyl) aminométhyl-11-hydroxy- 8-méthyl-5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0226. 0""'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione : Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 2. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 1,12 (s, 3H) ; 1,96 (m, 2H) ; 2,10 (m, 1H) ; 2,15 (s, 3H) ; 2,47 (m, 2H) ; 2,83 (d, 2H) ; 2,89 (d, IH) ; 3,22 (d, 1H), 3,26 (m, IH) ; 3,58 (dd, 2H) ; 3,69 (m, IH) ; 3,89 (d, 1H) ; 3,93 (s, 2H) ; 4,73 (m, IH) ; 5,47 (d, IH) ; 5,52 (s, 1H) ; 7,23-7, 40 (m, 10H) ; 8,10 (s, 1H). RMN-"C (DMSO) : 20,65 ; 39,08 ; 40,54 ; 42,09 ; 43,09 ; 43,52 ; 50,18 ; 56,57 ; 57,85 ; 60,17 ; 61,14 ; 62,21 ; 62,33 ; 68, 37 ; 77,22 ; 81, 01 ; 126,07 ; 128,30 ; 131, 48 ; 138,88 ; 139,67 ; 150,35 ; 172,16 ; 175,18. Exemple 4 : II-hydroxy-8-méthyl-12-morpholino-3-morpholinométhyl- 5, 9, 15-trioxatetracyclo [11. 2. 1. 0"'. 0""jhexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione : Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 2. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 1,13 (s, 3H) ; 1,85-2, 10 (m, 2H) ; 2,36 (m, 2H) ; 2,40 (m, 2H) ; 2, 74 (m, 4H) ; 2, 88 (t, 1H) ; 2, 95 (m, 2H) ; 3, 10 (d, IH) ; 3. 24 (m, IH) ; 3, 50-3, 70 (m, 1 OH) ; 4, 64 (m, 1H) ; 5, 49 (s, 1H) ; 5, 50 (d, 1H) ; 8, 01 (s, 1H). Exemple 5 : 12-diméthylamino-11-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 02, 6. 08,"] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione : A une solution de dihydromikanolide (100 umol, 29 mg) dans de l'acétone (1 ml), on ajoute une solution de diméthylamine (500 amol, 250 u. l, 2M dans du THF). La masse réactionnelle est agitée 2 heures à température ambiante puis le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther, filtré et séché sous vide. On obtient 25 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN-H (DMSO) : 1,10 (s, 3H) ; 1,25 (d, 3H), 1,90 (dd, 1H) ; 1,99 (t, 1H) ; 2, 49 (s, 6H) ; 2, 58 (t, IM 2, 94 (m, 1H) ; 3, 06 (d, IH) ; 3, 51 (m, 1H) ; 3, 63 (m, 1H) ; 4, 62 (m, 1H) ; 5, 34 (s, 1H) ; 5, 37 (d, 1H) ; 8, 00 (s, 1H). Exemple 6 : maléate de 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-tnoxatétracydo 1. 2. 1. 02, 6. 01, 10] hexadéc-13 (16)-ène- 12-yl (diméthyl) ammonium : On ajoute une solution d'acide maléique (0, 1 mmol ; 11, 6mg) dans de l'acétone (0, 5ml) à une solution du composé de l'exemple 5 (0, 1 mmol ; 34 mg) dans de l'acétone (0,5 ml). Le précipité est filtré, lavé avec de l'acétone et séché sous pression réduite. On obtient 24 mg du produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 178, 5 C. RMN-'H (DMSO) : 1,09 (s, 3H) ; 1,28 (d, 3H) ; 1,94 (dd, 1H) ; 2,05 (m, 1H) ; 2,63 (t, 1H) ; 2,70-3, 70 (m, 9H) ; 3,79 (t, 1H) ; 4,38 (s, 1H) ; 4,68 (m, 1H) ; 5,45 (s, 1H) ; 6,07 (s, 2H) ; 8,31 (s, 1H). Exemple 7 : fumarate de 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0"'. 0' ''"] hexadéc-13 (16)-ène- 12-yl (diméthyl) ammonium : On ajoute une solution d'acide fumarique (0,1 mmol ; 11,6 mg) dans de l'acétone (3 ml) à une solution du composé de l'exemple 5 (0, 1 mmol ; 34 mg) dans de l'acétone (0,5 ml). Le précipité est filtré, lavé avec de l'acétone et séché sous pression réduite. On obtient 15 mg du produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 159 cl. RMN-'H (DMSO) : 1,11 (s, 3H) ; 1,25 (d, 3H) ; 1,92 (dd, IH) ; 2,02 (m, 1H) ; 2,58 (t, 1H) ; 2,80-4, 00 (m, 11H) ; 4,64 (m, IH) ; 5,34 (s, IH) ; 6,61 (s, 2H) ; 8,01 (s, 1H). Exemple 8 : méthanesulfonate de 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-4, 14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02,6.08,10]hexadéc-13(16)-ène- 12-yl (diméthyl) ammonium : On ajoute une solution d'acide méthanesulfonique (0, 1 mmol ; 1 ml ; O, IN dans l'acétone) à une solution du composé de l'exemple 5 (0,1 mmol ; 34 mg) dans de l'acétone (2 ml). Le précipité est filtré, lavé avec de l'acétone et séché sous pression réduite. On obtient 24 mg du produit attendu sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 220 C. RMN-'H (DMSO) : 1,09 (s, 3H) ; 1,29 (d, 3H) ; 1,97 (dd, IH) ; 2,07 (m, 1H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,65 (t, IH) ; 2,80-3, 15 (m, 7H) ; 3,28 (d, 1H) ; 3,85 (t, 1H) ; 4, 66-4, 72 (m, 2H) ; 5, 49 (s, 1H) ; 6, 94 (s, 1H) ; 8, 44 (s, 1H) ; 10, 04 (s, 1H). Exemple 9 : 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéridino)- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0". 0""'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione : Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 5. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 210 C. RMN-'H (DMSO) : 0,80-3, 50 (m, 23H) ; 3,60-3, 75 (m, 2H) ; 4,62 (m, IH) ; 5, 32 (s, 2H) ; 8, 01 (s, 1H). Exemple 10 : ll-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-pyrrolidino- 5, 9, 15-trioxatétracycto [11. 2. 1. 0". 0""] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione : Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 5. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 1, 12 (s, 3H) ; 1, 25 (d, 3H) ; 1, 69 (m, 4H) ; 1, 91 (dd, IH) ; 2,00 (m, 1H) ; 2,60 (t, 1H) ; 2,80 (m, 4H) ; 2,95 (m, IH) ; 3,02 (d, IH) ; 3,45 (s, 1H) ; 3,63 (m, 1H) ; 4,61 (m, 1H) ; 5,34 (s, 1H) ; 5,42 (d, 1H) ; 7,97 (s, 1H). Exemple 11 : 1-[11-hydroxy-3,8-diméthyl-4,14-dioxo- 5,9,15-trioxatétracyclo[11.2.1.02,6.08,10]hexadéc-13(16)-ène-12-yl]- 4-pipéridinecarboxylate d'éthyle : Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 5. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 1,00-4, 00 (m, 25H) ; 4,04 (q, 2H) ; 4,64 (m, 1H) ; 5,35 (s, IH) ; 5,48 (d, 1H) ; 8,07 (s, lH). Exemple 12 : 12- (4-benzylpipéridino)-l l-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0"'. 0" ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione : Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 5. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 1,00-1, 80 (m, 12H) ; 1,85-2, 10 (m, 2H) ; 2,35-4, 00 (m, 6H) ; 4, 63 (m, 1H) ; 5, 33 (m, 2H) ; 7, 00-7, 20 (m, 5H) ; 8, 03 (s, 1H). Exemple 13 : 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-pipéridino- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 02, 6. 08"] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione : Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 5. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 1, 11 (s, 3H) ; 1,26 (d, 3H) ; 1,35-1, 70 (m, 6H) ; 1,85-2, 14 (m, 2H) ; 2,57-3, 18 (m, 7H) ; 3, 50-3,75 (m, 2H) ; 4,64 (m, 1H) ; 5,34 (m, 2H) ; 8,04 (s, 1H). Exemple 14 : 12-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]déc-8-yl)-11-hydroxy-3,8-diméthyl- 5,9,15-trioxatétracyclo [11.2.1.02,6.08,10]hexadéc-13(16)-ène-4,14-dione : Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 5. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 1,11 (s, 3H) ; 1,26 (d, 3H) ; 1,40-1, 80 (m, 6H) ; 1,85-2, 05 (m, 2H) ; 2,58-4, 00 (m, 17H) ; 4,67 (m, 1H) ; 5,37 (s, IH) ; 5,44 (d, 1H) ; 8.08 (s, 1H). Exemple 15 : 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-morpholino- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0',". 0', ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione : Ce composé est obtenu par une procédure similaire à celle décrite pour la synthèse du composé de l'exemple 5. Le produit attendu est obtenu sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 1,10 (s, 3H) ; 1,25 (d, 3H) ; 1,89 (dd, 1H) ; 2,01 (m, 1H) ; 2, 61 (t, IH) ; 2, 75 (m, 2H) ; 3, 95 (m, 3H) ; 3, 08 (d, 1H) ; 3, 55-3, 75 (m, 5H) ; 4, 63 (1H) ; 5, 33 (s, 1H) ; 5, 54 (d, 1H) ; 8, 04 (s, 1H). Exemple 16 : ll- (-butyldiméthylsi ! oxy)-12-diméthylamino-3, 8-diméthyi- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0'". 0'""] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione : A une solution du composé de l'exemple 5 (80 umol ; 27 mg) et d'imidazole (160mol ; 11 mg) dans du DMF (0, 5ml), on ajoute du chlorure de terbutyldiméthylsilyle (80 umol, 12 mg). On agite la solution obtenue pendant 20 heures puis on verse la masse réactionnelle dans l'eau. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau puis avec une solution de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium filtrée puis évaporée. Le résidu est élué sur silice avec un mélange d'acétate d'isopropyle et de dichlorométhane (20/80). On obtient 20 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 0,04 (s, 3H) ; 0,07 (s, 3H) ; 0,89 (s, 9H) ; 1,14 (s, 3H) ; 1,25 (d, 3H) ; 1,90 (dd, 1H) ; 1,99 (dd, 1H) ; 2,48 (s, 6H) ; 2,63 (t, 1H) ; 2,93-2, 98 (m, 1H) ; 3,12 (d, 1H) ; 3,43 (m, 1H) ; 3,80 (m, 1H) ; 4,61 (m, 1H) ; 5,36 (s, 1H) ; 8,03 (s, 1H). Exemple 17 : acétate de 3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéridino)-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo il 1. 2. 1. 02, 0' '] hexadéc-13 (16)-èn-ll-yle : A une solution du composé de l'exemple 9 (100 amok ; 40 mg) dans de la pyridine (0, 5 ml), on ajoute de l'anhydride acétique (150 flmol ; 15 Ill). On agite la solution obtenue pendant 20 heures puis on verse la masse réactionnelle dans l'eau. On extrait deux fois la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et on lave la phase organique obtenue à l'eau puis par une solution de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le résidu est élué sur silice avec un mélange d'acétate d'isopropyle et de dichlorométhane (20/80). On obtient 16 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 0,90 (d, 3H) ; 1, 11 (s, 3H) ; 1,26 (d, 3H) ; 1,35 (m, 1H) ; 1,60 (m, 2H), 1,94 (dd, 1H) ; 2,03 (d, 1H) ; 2,09 (s, 3H) ; 2,43 (t, 1H) ; 2,60 (t, 1H) ; 2, 98 (d, 1H) ; 2, 94-3, 05 (m, 2H) ; 3, 36-3, 45 (m, 4H) ; 4, 07 (d, IH) ; 4, 64 (dd, 1H) ; 4, 70 (m, IH) ; 5, 38 (s, IH) ; 8, 12 (s, IH). Exemple 18 : 3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéridino)-4, 14-dioxo- 11-phénylcarbonyloxy-5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0'" ] hexadéc-13 (16)-ène : A une solution du composé de l'exemple 9 (100 u. mol ; 40 mg) dans de la pyridine (0,5 ml), on ajoute du chlorure de benzoyle (400 mol ; 46 l). La masse réactionnelle est agitée pendant 2 heures puis traitée de la même manière que pour la préparation du composé de l'exemple 17. On obtient 25 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche. Point de fusion : 234 C. RMN-'H (DMSO) : 0,73 (d, 3H) ; 1,18 (s, 3H) ; 1,25 (m, 1H) ; 1,27 (d, 3H) ; 1,45-1, 60 (m, 2H) ; 2,00 (dd, 1H) ; 2,10 (m, 1H) ; 2,65 (t, 1H) ; 2,92-3, 15 (m, 3H) ; 3,45 (m, 2H) ; 3,54 (d, 1H) ; 4,18 (d, 1H) ; 4,36 (t, 1H) ; 4,74 (m, 1H) ; 4,95 (t, 1H) ; 5, 41 (s, 1H) ; 7, 58 (t, 2H) ; 7, 70 (t, 1H) ; 8, 01 (d, 2H) ; 8, 19 (s, 1H). Exemple 19 : 3, 8-diméthyM2- (4-méthy ! pipéridino)-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo[11. 2.1.02, 6. 0''"'] hexadée-13 (16)-èn-ll-ylcarbonate d'éthyle : A une solution du composé de l'exemple 9 (100 umol ; 40 mg) dans de la pyridine (0, 5 ml), on ajoute du chloroformiate d'éthyle (300 umol ; 28 RI). La masse réactionnelle est agitée pendant 2 heures puis traitée de la même manière que pour la préparation du composé de l'exemple 17. On obtient 20 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 0,88 (d, 3H) ; 1,10-1, 40 (m, 12H) ; 1,59 (m, 2H) ; 2,90-2, 10 (m, 2H) ; 2,35-2, 50 (m, 2H) ; 2,58 (t, 1H) ; 2,80 (d, 1H) ; 2,95-3, 07 (m, 2H) ; 3,40 (d, 1H) ; 4,11-4, 25 (m, 3H) ; 4,43 (dd, 1H) ; 4,70 (m, 1H) ; 5,39 (s, 1H) ; 8,13 (s, 1H). Exemple 20 : 11-hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3-isobutylsulfanylméthyl-8-méthyl- 5, 9, 15-tnoxatétraeycto [11. 2. 1. 0"'. 0'""] hexadec-13 (16)-ène-4, 14-dione : A une solution de mikanolide mmol ; 30 mg) et de diméthylaminopyridine (10 mol ; 1, 2 mg) dans de l'acétone (1 mil), on ajoute du 2-méthyl-1-propanethiol (500 mol ; 54 l). La masse réactionnelle est agitée pendant deux heures à température ambiante puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther, le précipité est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide. On obtient 35 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 0,96 (m, 12H) ; 1,15 (s, 3H) ; 1,77 (m, 2H) ; 1,93 (d, 2H) ; 2,50 (m, 4H) ; 2,80-2, 98 (m, 4H) ; 3,39 (m, 1H) ; 3,76 (m, 1H) ; 4,07 (d, 1H) ; 4,62 (q, 1H) ; 5,52 (s, 1H) ; 5,62 (s, 1H) ; 8,06 (s, 1H). Exemple 21 : ll-hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [I1. 2. 1. 0"'. 0" ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione : A une solution de dihydromikanolide (100 amol ; 30 mg) et de diméthylaminopyridine (10 mmol ; 1, 2 mg) dans de l'acétone (1 ml), on ajoute du 2-méthyl-1-propanethiol (500 u. mol ; 54 ul). La masse réactionnelle est agitée pendant deux heures à température ambiante puis le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'éther puis le précipité formé est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide. On obtient 25 mg de produit sous la forme d'une poudre blanche. RMN-'H (DMSO) : 0,96 (t, 6H) ; 1,13 (s, 3H) ; 1,25 (d, 3H) ; 1,78 (m, 1H) ; 1,89 (dd, IH) ; 2,00 (t, IH) ; 2,48 (m, 2H) ; 2,62 (t, 1H) ; 2,82 (d, 1H), 2,98 (m, 1H) ; 3,78 (m, 1H) ; 4,07 (d, 1H) ; 4,57 (m, 1H) ; 5,40 (s, 1H) ; 5,61 (d, 1H) ; 8,06 (s, 1H). ÉTUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION L'utilité des composés de l'invention peut être démontrée notamment par l'effet d'un traitement par ces mêmes composés sur : - l'incorporation de cytosine marquée au 32p dans un fragment d'ADN en présence d'ADN polymérase de E. Coli (système acellulaire) ; - l'incorporation de thymidine tritiée dans l'ADN des cellules tumorales HT29 en division sur une période de 3 heures (système cellulaire) ; et - la prolifération de deux lignées de cellules humaines Mia-Paca2 et DU145. 1) Procédures Lignées cellulaires Les lignées cellulaires DU145 (cellules humaines de cancer de la prostate), HT29 (cancer du colon) et Mia-PaCa2 (cellules humaines de cancer du pancréas) ont été acquises auprès de American Tissue Culture Collection (Rockville, Maryland, USA). 32 Incorporation de déoxycytidine 5'-[alpha32--triphosphate dans un ADN en présence d'ADNpolymérase dans un système acellulaire Le marquage de l'ADN se fait sur un fragment d'ADN qui incorpore des nucléotides grâce à l'activité de l'enzyme ADN polymérase. Parmi ces nucléotides, le dCTP est marqué par du phosphore radioactif (P). L'ADN plasmidique (pc DNA 3, invitrogen, Netherlands) est dilué à une concentration de 2 ng dans 45 ul de solution TE (10 mM Tris-HCl, pH 8, ImM EDTA) et dénaturé par chauffage à 100 oC pendant 10 min avant d'être replacé directement dans la glace. L'ADN dénaturé est placé dans le tube qui contient la solution tampon de dATP, dGTP, dTTP, l'enzyme ADN polymérase Klenow et les amorces aléatoires (Rediprime II random prime labelling system, RPN 1633, RPN 1634, Amersham pharmacia biotech). 2 ul de Redivue deoxycytidine 5'- [alphaP]-triphosphatc (250 Ci d'activité spécifique Amersham, Orsay, France) sont ajoutés pour démarrer la réaction. La réaction est faite en présence ou non du composé à tester durant 10 min à 37 . La réaction est arrêtée par ajout de 5 III de EDTA (0.2M). L'ADN marqué est récupéré, dans 200 III d'isopropanol après 10 min de centrifugation à 12 000 rpm puis lavé dans l'éthanol à 70%. Après séchage complet, l'ADN est solubilisé dans 50 III de TE. Dix ilL sont comptés dans 5 ml de scintillant (Instagel plus et compteur à scintillation Packard, Rungis, France). Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de l'incorporation du nucléotide marqué dans l'échantillon par rapport au témoin : 100- [ (DPM de l'échantillon traité/ DPM témoin) x 100]. Incorporation de thymidine marquée au tritium dans l'ADN de cellules en phase exponentielle de croissance Des cellules HT29 sont ensemencées dans des plaques 96 puits (culturPlate-96, Packard, Rungis, France) (4000 cellules par puits) avec le milieu (DME, Gibco BRL, Cergy-Pontoise, France) complémenté par 10% de sérum de veau foetal, Gibco BRL, Cergy-Pontoise, France). Au jour 3, le milieu est enlevé et remplacé par du milieu contenant la thymidine tritiée (5'-thymidine TRK. 328, 1 mCi, 0,6 uCi/puits, Amersham, Orsay, France) avec ou sans le composé. Les traitements s'effectuent pendant 3 heures. Le milieu est alors enlevé et les cellules sont lavées 2 fois avec 200RI de PBS (Gibco BRL, Cergy-Pontoise, France). La solution de lyse (SDS 1,25%, EDTA 5 mM) est ajoutée pendant 10 min à température ambiante, puis 75 III de liquide scintillant (microscint 40, Packard, Rungis, France) sont ajoutés. La lecture des plaques se fait sur Topcount (Packard, Rungis, France). Ces tests sont effectués en double et les résultats sont exprimés par le rapport de l'incorporation du nucléotide marqué dans l'échantillon traité par le composé sur l'incorporation du nucléotide marqué dans l'échantillon témoin (DPM de l'échantillon ! DPM témoin). Mesure de prolifération cellulaire Les cellules placées dans 80 f. ll de milieu Eagle modifié de Dulbecco (Gibco-BRL, Cergy-Pontoise, France) complété avec 10% de sérum foetal de veau inactivé par chauffage (Gibco-BRL, Cergy-Pontoise, France), 50000 unités/1 de pénicilline et 50 mg/1 streptomycine (Gibco-BRL, Cergy-Pontoise, France), et 2 mM de glutamine (Gibco-BRL, Cergy-Pontoise, France) ont été ensemencées sur une plaque de 96 puits au jour 0. Les cellules ont été traitées au jour 1 pendant 96 heures avec des concentrations croissantes de chacun des composés à tester. A la fin de cette période, la quantification de la prolifération cellulaire est évaluée par test colorimétrique en se basant sur le clivage du sel de tétrazolium WST1 par les déhydrogénases mitochondriales dans les cellules viables conduisant à la formation de formazan (Boehringer Mannheim, Meylan, France). Ces tests sont effectués en double avec 8 déterminations par concentration testée. Les produits sont solubilisés dans le diméthylsulfoxide (DMSO) à 10-'M et utilisés en culture avec 0,5% DMSO en final. 2) Résultats A une concentration de 100 ug/ml, le composé de l'exemple 16 inhibe, tout comme le dihydromikanolide, l'activité de l'ADN polymérase dans un système acellulaire (tableau 1). % d'inhibition de l'incorporation Dihydromikanolide 77 # 11 Exemple 16 70 # 8 Tableau 1 Par ailleurs, le composé de l'exemple 16, comme le dihydromikanolide, inhibe l'incorporation de la thymidine tritiée dans l'ADN des cellules humaines HT29 (tableau II). (dpm échantillon/dpm témoin) Concentration g/ml 100 50 25 Dihydromikanolide 0,14 0,22 0,98 Exemple 16 0, 52 0,58 0,71 Tableau II Enfin, le composé de l'exemple 16 est un inhibiteur plus puissant de la prolifération des cellules tumorales humaines DU145 et Mia-Paca2 que le dihydromikanolide. Les résultats obtenus pour ce test sont reportés dans le tableau III. Composés Concentration inhibitrice CI50 ( M) Mia-Paca2 DU-145 Dihydromikanolide 6, 5 25 Exemple 16 1 1,5 Tableau III Revendications 1. Composé de formule générale (I) correspondant aux sous-formules générales (I)1 et (I)2 dans lesquelles R, représente un atome d'hydrogène ou un radical SR4 ou NR4R5 ; R2 représente SR6 ou NR6R7 ; R3 représente OH, O(CO)R14, O(CO)OR14, ou OSiR15R16R17 ; R4, R5, R6 et R7 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, un radical cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle ou encore l'un des radicaux aryle ou aralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy ou alkoxy, R4 et R5 pouvant former ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux-CRRo-, - NRIO-,-0-et-S-, étant entendu toutefois qu'il ne peut se trouver qu'un seul chaînon choisi parmi-0-ou-S-dans ledit hétérocycle, et R6 et R7 pouvant former ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un hétérocycle de 5 à 7 chaînons, les chaînons complémentaires étant choisis parmi les radicaux - CRuR, z-,-NRI3-'-0-et-S-, étant entendu toutefois qu'il ne peut se trouver qu'un seul chaînon choisi parmi-0-ou-S-dans ledit hétérocycle, Rg, RIo, Ru et R13 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkoxycarbonyle ou aralkyle, R9 et R12 représentant, indépendamment à chaque fois qu'ils interviennent, un atome d'hydrogène ou chacun de R9 et R12 pouvant former avec respectivement R8 et Ru un radical-O- (CHz) z-O- attaché de part et d'autre à l'atome de carbone qui le porte, un tel radical n'étant présent toutefois qu'une fois au maximum par radical NR4Rs ou R7 ; R14, R15, R16 et R17 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou l'un des radicaux aryle ou aralkyle éventuellement substitués sur leur groupe aryle par un ou des radicaux choisis parmi les radicaux alkyle, hydroxy ou alkoxy ; ou sel d'un composé de formule générale (1). 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la sous-formule générale (I), ou est un sel d'un tel composé. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que : * RI représente un atome d'hydrogène ou un radical NRR, # R2 représentant un radical NR6R7; # R3 représente OH ou un radical OSiR15R16R17. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la sous-formule générale dz 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un des composés suivants : - 12-diisopropylaminométhyl-7-méthyl-3, 6, 10, 15-tétraoxapentacyclo [12. 2. 1. 0. 0. 09'"] heptadéc-l (17)-ène-l 1, 16-dione ; - 12-diméthylamino-3-diméthylaminométhyl-l l-hydroxy-8-méthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0''"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 12-benzyl (méthyl) amino-3-benzyl (méthyl) aminométhyl-11-hydroxy-8-méthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [ 11. 2. 1. O 6. 0'-'hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 1 l-hydroxy-8-méthyl-12-morpholino-3-morpholinométhyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0'-' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 12-diméthylamino-11-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo (II. 2. 1. 02, 6. 0'-' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 1 1-hydroxy-3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéridino)- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0 ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-pyrrolidino- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [1 1. 2. 1. 0z, 6. 0s,'O]hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 1- (11-hydroxy-3, 8-diméthyl-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0. 0'-, ] hexadéc-l 3 (16)-èn-12-yl]- 4-pipéridinecarboxylate d'éthyle ; - 12- (4-benzylpipéridino)-l l-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0',' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-pipéridino- 5, 9, 15-trioxatétracyc1o (11. 2. 1. 0z, 6. 0-, ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 12- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4. 5] déc-8-yl)-ll-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 1 5-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 02, 6. 0'-' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; -ll-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-morpholino- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 02, 6. 0'-"] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - ll- (-hutyldiméthylsiloxy)-12-diméthylamino-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0',"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - acétate de 3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéridino)-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0',"] hexadéc-13 (16)-èn-1l-yle ; - 3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéridino)-4, 14-dioxo-l 1-phénylcarbonyloxy- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0. 0'"'] hexadéc-13 (16)-ène ; - 3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéridino)-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0. 0'' ] hexadéc-13 (16)-èn-l 1-ylcarbonate d'éthyle ; - II-hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3-isobutylsulfanylméthyl-8-méthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0. 0',"'] hexadéc-l 3 (16)-ène-4, 14-dione ; - ll-hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0. 0''"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; ou d'un sel d'un de ces derniers. 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'un des composés suivants : - 12-diméthylamino-11-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo[11. 2. 1. 0. 0'' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 1 l- (-butyldiméthylsiloxy)-12-diméthylamino-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0. 0] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; ou d'un sel d'un de ces derniers. 7. A titre de médicament, un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. 8. Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'un des composés suivants : - 12-diisopropylaminométhyl-7-méthyl-3, 6, 10, 15-tétraoxapentacyclo [12. 2. 1. 0z, 4. 0', "] heptadéc-1 (17)-ène-1 1, 16-dione ; - 12-diméthylamino-3-diméthylaminométhyl-l1-hydroxy-8-méthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0''"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 12-benzyl (méthyl) amino-3-benzyl (méthyl) aminométhyl-11-hydroxy-8-méthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0'-"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11-hydroxy-8-méthyl-12-morpholino-3-morpholinométhyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0'-] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 12-diméthylamino-l l-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo[11. 2. 1. 0. 0''"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéridino)- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0',"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-pyrrolidino- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0',"] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 1- [11-hydroxy-3, 8-diméthyl-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0', 6. 0'-"'] hexadéc-13 (16)-èn-12-yl]- 4-pipéridinecarboxylate d'éthyle ; - 12- (4-benzylpipéridino)-l l-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0. 0'' ] hexadéc-l 3 (16)-ène-4, 14-dione ; - 1 l-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-pipéridino- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0',"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 12- (1, 4-dioxa-8-azaspiro [4. 5] déc-8-yl)-1l-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0''] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 1 l-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-morpholino- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0'. 0'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 1 l- (tert-butyldiméthylsiloxy)-12-diméthylamino-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo (11. 2. 1. 0z, 6. 0-' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - acétate de 3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéridino)-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 02, 6. 0'-' ] hexadéc-13 (16)-èn-l 1-yle ; - 3, 8-diméthyl-12- ( 4-méthylpipéridino)-4, 14-dioxo-11-phénylcarbonyloxy- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0s,'O]hexadéc-13 (16)-ène ; - 3, 8-diméthyl-12- ( 4-méthylpipéridino)-4, 14-dioxo- 5, 9, 1 5-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0z, 6. 0s,'O]hexadéc-13 (16)-èn-11-ylcarbonate d'éthyle ; - 11-hydroxy-12-isobutylsulfanyt-3-isobutylsulfany ! méthyl-8-méthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0,"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11-hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0''". 0'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces derniers. 9. Médicament selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'un des composés suivants : - 12-diméthylamino-l l-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0. 0''"'] hexadéc-l 3 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11- (tert-butyldiméthylsiloxy)-12-diméthylamino-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0s, O'- hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces derniers. 10. Composition pharmaceutique contenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (1) telle que définie dans la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, l'un des composés suivants : - 12-diisopropylaminométhyl-7-méthyl-3, 6, 10, 15-tétraoxapentacyclo [12. 2. 1. 0. 0. 0] heptadéc-l (17)-ène-11, 16-dione ; - 12-diméthylamino-3-diméthylaminométhyl-11-hydroxy-8-méthyl- 5, 9, 15-tnoxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0'' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 12-benzyl (méthyl) amino-3-benzyl (méthyl) aminométhyl-11-hydroxy-8-méthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0'-6. 0'-' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - n-hydroxy-8-méthyl-12-morpholino-3-morpholinométhyl- 5, 9, 15-tnoxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0 ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 12-diméthylamino-1l-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; -ll-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-(4-méthylpipéridino)- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0''"'] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 1 l-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-pyrrolidino- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0',' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; -l-[ll-hydroxy-3, 8-diméthyl-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0. 0'-"'] hexadéc-l 3 (16)-èn-12-yl]- 4-pipéridinecarboxylate d'éthyle ; - 12- (4-benzylpipéridino)-II-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 02,. 0'' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 1 l-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-pipéridino- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0','O] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 12- (1, 4-dioxa-8-azaspiro ( 4. 5]déc-8-yl)-II-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0''' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11-hydroxy-3, 8-diméthyl-12-morpholino- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0'-' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11- (tert-butyldiméthylsiloxy)-12-diméthylamino-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0z, 6. 0s,'O]hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - acétate de 3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéridino)-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0s, 0'-' ] hexadéc-13 (16)-èn-l 1-yle ; - 3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéridino)-4, 14-dioxo-11-phénylcarbonyloxy- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. 0. 0'-"] hexadéc-13 (16)-ène ; - 3, 8-diméthyl-12- (4-méthylpipéridino)-4, 14-dioxo- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 02, 6. 0''] hexadéc-13 (16)-èn-l 1-ylcarbonate d'éthyle ; - 11-hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3-isobutylsulfanylméthyl-8-méthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0''' ] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 11-hydroxy-12-isobutylsulfanyl-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo[11. 2. 1. 02, 6. 0''] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces derniers. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de principe actif, l'un des composés suivants : - 12-diméthylamino-l l-hydroxy-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [11. 2. 1. 0. 0'-] hexadéc-13 (16)-ène-4, 14-dione ; - 1 l- (tert-butyldiméthylsiloxy)-12-diméthylamino-3, 8-diméthyl- 5, 9, 15-trioxatétracyclo [l 1. 2. 1. O. O'-jhexadéc-l 3 (16)-ène-4, 14-dione ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un de ces derniers. 13. Utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier pour préparer un médicament destiné à inhiber les ADN polymérases. 14. Utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier pour préparer un médicament destiné à traiter le cancer. 15. Utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier pour préparer un médicament destiné à traiter les maladies virales. 16. Utilisation d'un composé de formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier pour préparer un médicament destiné à traiter les maladies parasitaires.