FR 2811898 A1 20020125 FR 0009389 A 20000718 -- 1 -- La présente invention concerne des compositions médicamenteuses homéopathiques indiquées chez l'Homme dans le traitement des maladies allergiques, par la méthode de désensibilisation spécifique, et comportant un support ou excipient actif formé par un " homogénat " d'oeufs de caille, sur lequel sera fixé un " allergène " (ou antigène) par imprégnation, par exemple, ou par tout autre procédé d'incorporation ou de fabrication. Par " oeuf de caille " on entend, par exemple, l'oeuf de l'espèce animale coturnix coturnix japonica et notamment la souche B. Mina. Par " homogénat ", on entend un mélange aqueux de blancs et de jaunes d'oeufs de caille dans des proportions contrôlées dont on utilisera un extrait. Par " extrait ", on entend toute fraction ou partie biologiquement active (l'oeuf de caille étant considéré comme un produit naturel), obtenue après différents traitements, mécaniques, physiques ou chimiques, permettant de séparer ou d'enrichir tout constituant dudit oeuf, qu'il s'agisse du blanc et/ou du jaune ou de tout autre constituant actif dudit oeuf. De tels extraits dudit oeuf sont en général obtenus sous forme homogène à l'état sec, par séchage, ce qui permet, par exemple, d'obtenir une poudre. Par " allergène " (ou antigène), on entend toute substance protéique capable de développer dans l'organisme sensibilisé, une réaction spécifique, c'est-à-dire un anticorps spécifique qui va induire, dans certaines conditions, des manifestations cliniques allergiques. - 2 - Selon l'état antérieur, on connaît notre brevet EP 315 552; ce brevet a décrit une composition médicamenteuse, à base d'oeufs de caille, indiquée dans les maladies allergiques, composition administrée par voie per- et sublinguale sous la forme galénique d'un comprimé à délitement rapide, à une dilution hahnemannienne, par exemple, de 3 DH (troisième dilution décimale hahnemannienne). Ce comprimé est une composition médicamenteuse à base d'oeufs de caille, caractérisé en ce qu'il comprend un support divisé adapté à un délitement per- et sublingual du principe actif, et une partie aliquote d'oeufs de caille;ladite composition est obtenue par dilutions hahnemanniennes d'une solution mère, dans de l'eau purifiée ou distillée, contenant un mélange de jaunes et de blancs d'oeufs de caille et contenue dans ledit support. Cette composition est caractérisée en ce que le support est choisi parmi les poudres, les gélules, les globules et les comprimés ou toute autre forme pharmaceutique acceptable, et en ce que les oeufs de caille appartiennent à la souche B. Mina, caractérisée en ce que le produit final est un comprimé, par exemple, à usage per- et sublingual, obtenu par imprégnation ou compression ou par tout autre procédé. Ce comprimé, ou tout autre forme de support actif, va être utilisé comme excipient dans lequel sera incorporé un allergène (ou un antigène). Cet allergène ou antigène (on connaît notre brevet EP 278 877) peut être un pollen, un acarien, une moisissure (ces exemples ne sont pas limitatifs) obtenu à une dilution homéopathique choisie, est caractérisé en ce que les dilutions desdits allergènes (ou antigènes) peuvent être de 3 CH (troisième dilution centésimale - 3 - hahnemannienne), 5 CH, 7 CH, 9 CH, 15 CH et 30 CH, par exemple. Le comprimé d'homogénat d'oeuf de caille, dans lequel sera incorporé l'allergène, est caractérisé en ce que sa concentration peut être de 3 DH, par exemple (troisième dilution décimale hahnemannienne). Ce comprimé est caractérisé en ce qu'il possède une activité biologique qui lui est propre, contrairement à tous les autres supports pour usage homéopathique, poudres, granules, globules, comprimés ou tout autre support homéopathique qui sont inertes et de ce fait appelés " supports inertes " homéopathiques. A l'opposé, ce comprimé d'homogénat d'oeuf de caille, qui va servir de support homéopathique aux allergènes (ou antigènes) est caractérisé en ce qu'il est biologiquement et pharmacologiquement actif: - le jaune d'oeufs de caille a une action liposomiale, c'est- à-dire qu'il sert de vecteur au principe actif pour le véhiculer vers les sites récepteurs de l'organisme; - le blanc d'oeufs de caille contient un principe actif: c'est la fraction ovomucoide dont l'activité biologique et pharmacologique est particulière à cette espèce aviaire, par exemple, coturnix coturnix japonica (ou caille japonaise), caractérisée en ce que ladite fraction ovomucoide possède une action anti-allergique non spécifique. Donc, il n'était pas évident, même pour l'homme de l'art, d'utiliser un comprimé d'homogénat d'oeufs de caille (ou toute autre forme pharmaceutique) comme vecteur ou support biologiquement et pharmacologiquement actif; ce -4 support actif est non spécifique et on l'utilise pour fixer par imprégnation par exemple un allergène (ou antigène) à une dilution homéopathique donnée et pour transformer ainsi un produit anti-allergique non spécifique en un médicament homépathique spécifique de l'allergène (ou antigène) imprégné. Les nouvelles possibilités de désensibilisation spécifique homéopathique dans les maladies allergiques avec ce nouveau produit, n'étaient pas prévisibles auparavant. La plupart des maladies allergiques, comme par exemple, l'asthme, la trachéite spasmodique, la rhinite pollinique, la rhinite perannuelle, l'urticaire, l'oedème de Quincke, l'eczéma atopique, les conjonctivites, les allergies alimentaires (ces exemples n'étant pas limitatifs) sont le plus souvent induites par des anticorps de la classe des IgE ou immunoglobulines E. Les allergènes (ou antigènes) les plus fréquents sont, par exemple, les pollens des fleurs, les moisissures domestiques et atmosphériques, les squames et les poils d'animaux ainsi que leurs déjections, les plumes, certains aliments, le latex, les venins d'insectes piqueurs, les médicaments et les vaccins. Ces exemples sont évidemment non limitatifs, car toutes les substances de l'environnement humain peuvent devenir des agresseurs (allergènes ou antigènes) pour l'organisme. On peut citer également les allergènes microbiens, viraux et mycosiques. Enfin, d'autres maladies allergiques peuvent être induites par des classes différentes d'anticorps ou immunoglobulines, comme les IgA, les IgM et les IgG. Les nouvelles possibilités de désensibilisation spécifique homéopathique trouvent là une nouvelle indication. 1/ Obtention d'un excipient à base d'homogénat d'oeufs de caille: Cet excipient va servir de support à un allergène donné qui lui sera incorporé par imprégnation par exemple. L'homogénat comprend le jaune et le blanc d'oeufs de caille tel que décrit dans notre brevet EP 315 552: la préparation utilise des oeufs de caille de toutes espèces et provenances, par exemple la souche B. Mina, produits par des élevages placés sous surveillance sanitaire et vétérinaire. Les oeufs de caille sont préalablement traités de manière à exclure de leur coquille tous les germes pathogènes, par exemple, par immersion dans un ou plusieurs bains de solutions antiseptiques. Les oeufs sont ensuite cassés mécaniquement et déversés dans une cuve maintenue sous agitation ou par exemple, vidés par aspiration après perforation de la coquille. Après avoir séparé le blanc et le jaune des coquilles, on procède à une filtration de manière à obtenir un mélange de jaunes et de blancs d'oeufs de caille, dans lequel il est intéressant d'avoir plus de blanc d'oeufs de caille que de jaune. Etant donné les propriétés respectives du jaune et du blanc d'oeufs de caille: - le jaune a une activité liposomiale, c'est-à-dire qu'il sert de véhicule au principe actif; - le blanc contient le principe actif qui est l'ovomucoïde, donc, le choix des proportions de jaune et de blanc d'oeufs de caille, dont les propriétés biologiques respectives ont - 6 été décrites ci-dessus, maximise les effets thérapeutiques. L'homogénat de blanc et de jaune d'oeuf de caille, enrichi en blanc d'oeufs de caille va être incorporé à un excipient qui lui donne ses propriétés de délitement sub- lingual immédiat et qui assure sa stabilité; cet excipient comporte, par exemple, les produits suivants: - un produit de charge, par exemple le lactose; - un produit liant, par exemple la cellulose microcristalline; un produit de désagrégation, par exemple, la croscarmellose sodique; - un produit lubrifiant, par exemple, le stéarate de magnésium. Des exemples de formulation, selon l'invention, sont décrits ci-dessous: 2/ Formulation de l'excipient, support de l'allergène: Homogénat d'oeufs de caille 0,375 mg (blanc et jaune) Blanc d'oeufs de caille (seul) 0,375 mg Lactose 160,300 mg Cellulose microcristalline 23,520 mg Croscarmellose sodique 4,500 mg Stéarate de magnésium 0,930 mg 3/ Procédé de préparation du support de l'allergène: Un lactose micro-granulé est imprégné d'oeufs de caille dont on a préalablement mélangé intimement le blanc et le jaune. Cette imprégnation peut s'effectuer, par exemple, sur g. de lactose. On ajoute ensuite à nouveau une quantité - 7 - de l'ordre de 100 g. de lactose et on mélange intimement de manière à imprégner d'une manière homogène la totalité du lactose. On répète cette opération jusqu'à l'obtention d'un volume égal au 1/10ème de la quantité totale. On pèse le solde du lactose, la cellulose microcristalline et la crosmarmellose sodique. On incorpore ce mélange au lactose déjà imprégné et on homogénéise durant une demi-heure. En dernier lieu, on pèse et on ajoute le spéarate de magnésium et on mélange une dernière fois durant cinq minutes. Après séchage durant une nuit à 40 C, les microgranules servent à obtenir des comprimés, par exemple, par compression directe. 4/ Obtention d'un allergène (ou antigène) avant son incorporation dans l'excipient: On entend par allergène (ou antigène), une préparation obtenue par extraction des constituants actifs de substances animales ou végétales à l'aide d'un milieu adéquat. On peut utiliser, par exemple, pour les substances solubles, le bicarbonate d'ammonium à 4% qui reproduit les conditions d'extraction réalisées au niveau des muqueuses humaines. Les allergènes (ou antigènes), les plus couramment utilisés sont standardisés. On peut donc utiliser les allergènes (ou antigènes) aussi bien pour le diagnostic " in vivo " à l'aide des tests cutanés, que pour le traitement de désensibilisation spécifiques des maladies allergiques induites par ces mêmes allergènes. Notre invention utilise des allergènes (ou antigènes) aqueux qui sont purs et dilués, par exemple du 1/10ème au 1/10 000 o000ème. Certaines dilutions homéopathiques vont au delà du 1/10 000 000ème. - 8 - L'obtention des allergènes (ou antigènes) homéopathiques est basée sur la méthode des dilutions homéopathiques selon la méthode d'Hahnemann, dite des flacons séparés. L'extrait allergénique (ou antigénique) qui va être imprégné sur le comprimé d'homogénat (un extrait d'acarien par exemple), est fourni pur et lyophilisé. Le véhicule utilisé pour les dilutions est l'eau distillée ou du sérum physiologique, par exemple. On dispose une série de flacons et de bouchons neufs lavés à l'eau distillée stérile et séchés en nombre correspondant au numéro de la dilution souhaitée, décimale ou centésimale, par exemple. A part le premier flacon, les flacons qui vont servir aux dilutions successives sont d'abord remplis de véhicule, par exemple de l'eau distillée, afin d'éviter l'absorption sur les parois; les opérations de succussion (on secoue le flacon cent fois), permettent d'assurer l'homogénéité du mélange ou sa dynamisation. Pour ce faire, on utilise des appareils qui réalisent automatiquement les opérations de dilutions entrecoupées de succussions. L'allergène (ou antigène) lyophilisé et pur peut servir également, par exemple, à obtenir des dilutions allopathiques. L'allergène pur est dilué de 10 en 10, par exemple jusqu' à 1/10-7. Il peut être fixé par imprégnation, par exemple, sur le support actif d'homogénat d'oeufs de caille. Dans le flacon d'allergène (ou antigène) dilué au l/l00me, on complète à dix parties égales, en volume, avec 9 ml de sérum physiologique pour obtenir une dilution décimale hahnemannienne (DH) ou avec 99 ml de sérum physiologique pour obtenir une dilution centésimale (CH). - 9 - On opère de la même manière jusqu'à la dilution souhaitée. Pour l'allergène (ou antigène) acarien dermatophagoides pteronyssinus, par exemple, on prépare des dilutions de 3 CH, 5 CH, 7 CH, 9 CH, 15 CH et 30 CH. C'est à partir d'une progression croissante que va se faire la désensibilisation spécifique homéopathique. La Pharmacopée, dans sa Xème édition de 1983, ne fait pas mention d'une limitation des dilutions. / Méthode de fabrication des comprimés d'allergènes (ou antigènes) homéopathiques: Toutes les précautions sont prises lors de chacune de ces dilutions pour que la quantité de solvant porteur d'allergène (ou antigène) reste constante, ceci afin de réaliser toutes les imprégnations de manière identique. On procède ensuite, dans une turbine à l'aide d'un injecteur de type " spray-doseur ", à l'imprégnation des comprimés d'homogénat à l'aide des dilutions hahnemanniennes préparées au préalable. La technique d'imprégnation est celle de la multi- imprégnation ou de l'imprégnation fractionnée de manière à garantir une parfaite répartition du principe actif. Entre chaque imprégnation, le séchage est réalisé par passage d'air forcé et desséché dans une chambre o règne une dépression obtenue par la différence de débit existant entre ce passage d'air et un puissant extracteur. Selon une caractéristique importante de l'invention, cette opération de séchage sera effectuée à une température inférieure ou égale à 30 C. La dernière imprégnation est une imprégnation protectrice du type " dragéification ". - 10 - Selon un autre mode de réalisation du procédé, selon l'invention et afin de garantir que soit totalement maintenue l'intégralité physico-chimique et pharmacologique de l'allergène (ou antigène) imprégné, les différentes étapes de l'imprégnation sont effectuées sous atmosphère d'azote, par exemple. La dernière opération consiste à mettre les comprimés dans des tubes doses, par exemple, et à déterminer le conditionnement. Chaque produit sera numéroté selon les doses homéopathiques qui sont croissantes. Il est bien évident que la présente invention ne saurait se limiter aux concentrations, modes de dilutions donnés ci- dessus à titre d'exemple non limitatif; ces concentrations, modes de dilutions peuvent, évidemment, être adaptés sur demande. - l1 - REVENDICATIONS 1/ Comprimés médicamenteux homéopathiques destinés à la médecine humaine, contenant un extrait homogène d'oeufs de caille et un ou plusieurs allergènes (ou antigènes) en dilutions homéopathiques, caractérisés en ce que cet extrait homogène: - est constitué d'un mélange comportant des jaunes et des blancs d'oeufs de caille, les blancs étant dans une proportion plus grande que les jaunes, possédant une activité antiallergique non spécifique, - sert de support actif à un ou plusieurs allergènes (ou antigènes) en dilutions homéopathiques, par exemple 3 CH, CH, 7 CH, 9 CH, 15 CH et 30 CH, qui lui sont incorporés, par exemple, par imprégnation, ce qui lui confère une activité anti-allergique spécifique de l'allergène incorporé: cette incorporation potentialise l'activité médicamenteuse du comprimé. 2/ Comprimés selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'extrait homogène d'oeufs de caille comporte des blancs et des jaunes d'oeufs de caille dans une proportion de 2 pour 1. 3/ Comprimés selon la revendication 1 et 2, caractérisés en ce qu'ils comprennent: - un produit de charge, par exemple, le lactose; - un produit liant, par exemple la cellulose microcristalline; - un produit de désagrégation, par exemple, la croscarmellose sodique; - un produit lubrifiant, par exemple, le stéarate de magnésium; - 12 - - un homogénat d'oeuf de caille, c'est-à-dire du blanc et du jaune d'oeufs de caille, par exemple; - du blanc d'oeuf de caille seul, par exemple; un allergène (ou antigène), qui peut être par exemple un acarien (dermatophagoïdes pteronyssinus) en dilutions homéopathiques, ou un mélange d'allergènes (ou antigènes), par exemple, cinq graminées en dilutions homéopathiques (dactyle, flouve, ivraie, paturin et phléole, par exemple); ces comprimés sont adaptés au traitement des maladies allergiques par exemple, pour une désensibilisation spécifique homéopathique par voie per- et sublinguale. 4/ Comprimés médicamenteux homéopathiques selon les revendications 1, 2 et 3, caractérisés en ce qu'ils peuvent être remplacés par des granules, des globules ou des poudres, par exemple, ou par tout autre support actif ayant la même composition galénique. 5/ Comprimés médicamenteux homéopathiques selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que l'excipient, support actif, peut être utilisé, par exemple, en troisième dilution décimale hahnemannienne ou 3 DH. 6/ Comprimés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce que l'on utilise une souche B. Mina de l'espèce coturnix coturnix japonica ou caille japonaise. 7/ Médicament homéopathique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'il comprend plusieurs dilutions homéopathiques d'allergènes (ou - 13 - antigènes) et que le conditionnement comporte un numéro des concentrations croissantes. 8/ Médicament homéopathique, selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'allergène initial, servant de souche, est lyophilisé et pur et qu'il peut servir, par exemple, à faire des dilutions allopathiques de 10 en 10 jusqu'à 1/107, par exemple, et être fixé sur le support actif d'homogénat d'oeuf de caille.