FR 2819807 A1 20020726 FR 0100741 A 20010119 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de synthèse de l'acide dihydroxymalonique et de ses sels dibasiques. L'acide dihydroxymalonique est un composé bien connu de l'homme du métier, de formule HO COOH HO COON encore appelé acide propanedioldioïque, ou bien encore monohydrate de l'acide cétomalonique COOH-CO-COOH. L'acide dihydroxymalonique et ses sels dibasiques sont notamment très utiles comme intermédiaires de synthèse de nombreux médicaments, comme par exemple les benzodiazépines. L'acide dihydroxymalonique utilisé en solution aqueuse est par ailleurs particulièrement intéressant comme extractant d'ions métalliques en solutions radioactives organiques susceptibles d'être utilisées dans l'industrie du retraitement des déchets radioactifs. Il existe de nombreux procédés de synthèse de l'acide dihydroxymalonique par obtention préalable d'un diester correspondant qui est ensuite saponifié. Le procédé le plus utilisé consiste en une bromation du malonate de diéthyle par le brome, suivi d'une acétolyse par l'acétate de potassium dans l'éthanol à reflux. Ces procédés conduisent malheureusement à un produit très coûteux en raison d'une purification difficile pour éliminer les impuretés formées, notamment les impuretés halogénées et certains sous-produits parasites particulièrement gênants, comme l'hémi-acétal ester de l'acide cétomalonique. Par ailleurs, pour être utilisé dans l'industrie du retraitement des déchets radioactifs, l'acide dihydroxymalonique doit être exempt d'ion alcalins ou alcalino-terreux, notamment d'ions sodium, qui sont gênants dans le procédé de vitrification des déchets. L'homme du métier est donc à la recherche d'un procédé simple et peu coûteux d'obtention, avec un bon rendement, d'acide dihydroxymalonique de pureté élevée, ou d'un sel dibasique de cet acide, directement utilisable comme intermédiaire de synthèse de médicaments ou dans l'industrie du retraitement des déchets radioactifs. La présente invention a pour objet un tel procédé. Il a été découvert, de façon inattendue : - qu'on pouvait obtenir, avec d'excellents rendements, de l'ordre de 90%, l'acide dihydroxymalonique en 2 étapes à partir d'un diester de l'acide malonique. Selon une première étape, on fait réagir le diester de l'acide malonique avec l'acide nitreux pour former le diester correspondant de l'acide isonitroso- HOOC malonique (C=N-OH, ou acide hydroxyimiHOOC nomalonique ou oxime de l'acide cétomalonique), que l'on fait ensuite réagir, selon une seconde étape, avec du formol pour former l'acide dihydroxymalonique. - qu'on pouvait ensuite facilement et à faible coût, notamment sans étape de distillation, isoler et purifier l'acide dihydroxymalonique ainsi formé de façon à obtenir, avec un rendement élevé de l'ordre de 95%, un produit de pureté très élevée, supérieure à 99%, exempt d'ions sodium. Pour ce faire, l'acide dihydroxymalonique obtenu selon la seconde étape précitée est transformé en sel dibasique par réaction avec une base, puis on fait ensuite réagir ce sel dibasique avec une résine acide échangeuse d'ions de façon à libérer l'acide dihydroxymalonique purifié. Le procédé précité objet de la présente invention apporte une solution économique à la plupart des difficultés techniques rencontrées avec les procédés connus de l'homme du métier : - on élimine tout risque de formation d'impuretés halogénées, en particulier bromées, - on limite fortement la quantité de produits parasites de type hémi-actétal, - on supprime tout risque lié à l'instabilité des produits intermédiaires. Le procédé selon l'invention ne met pas en oeuvre d'oxydants puissants et surtout pas d'opérations à température élevée, et pas de purification par distillation. Selon une première variante préférée de l'invention, le diester de l'acide malonique que l'on fait réagir avec l'acide nitreux selon la première étape précitée est un malonate de dialkyle. De préférence, les groupes alkyles sont identiques et comportent 1 à 4 atomes de carbone. Le malonate de diéthyle et le malonate de diméthyle sont particulièrement préférés. Selon une autre variante préférée de l'invention, l'acide nitreux utilisé lors de la première étape est de l'acide nitreux naissant, à savoir de l'acide nitreux se formant dans le milieu réactionnel lui-même, par exemple et de préférence par réaction d'un acide avec un nitrite alcalin, en général dans des proportions équimolaires. De nombreux acides conviennent, comme par exemple l'acide chlorhydrique, mais l'acide acétique est particulièrement préféré, notamment du fait qu'il joue la double fonction de réactif à l'égard du nitrite alcalin et de solvant du diester de l'acide malonique. On peut par exemple ajouter progressivement une solution aqueuse du nitrite alcalin dans une solution du diester de l'acide malonique dans l'acide acétique. On utilise en général un excès d'acide nitreux par rapport au diester de l'acide malonique, de préférence 2 à 4 moles d'acide nitreux par mole du diester malonique. Cette première étape de réaction entre l'acide nitreux et le diester de l'acide malonique est de préférence réalisée à une température comprise entre OOC et 30oC, mieux encore entre OOC et 100C. Le diester de l'acide isonitrosomalonique qui s'est formé lors de cette première étape est de préférence isolé du milieu réactionnel de cette première étape avant sa réaction avec le formol selon la seconde étape, par exemple par extraction par un solvant organique non miscible à l'eau et de bas point d'ébullition, c'est à dire inférieur à environ 120oC, de préférence un éther ou un solvant aliphatique chloré. On peut aussi utiliser des solvants aromatiques comme le toluène. On isole alors le diester de l'acide isonitrosomalonique de préférence par évaporation du solvant d'extraction. Le seconde étape du procédé objet de la présente invention, c'est à dire l'étape de réaction entre le formol et le diester de l'acide isonitrosomalonique formé lors de la première étape, est de préférence réalisée dans un milieu réactionnel aqueux et acide, de préférence à une température comprise entre 25 C et 60oC, mieux encore entre 300C et 500C. L'utilisation d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique comme milieu réactionnel pour cette seconde étape est particulièrement préférée. On utilise de préférence un excès molaire de formol par rapport au diester de l'acide isonitrosomalonique, par exemple un excès compris entre 5 et 10. L'acide dihydroxymalonique recherché et formé lors de cette seconde étape reste dissous dans le milieu réactionnel. On peut, par exemple et de préférence, l'isoler de ce milieu en le faisant tout d'abord précipiter sous forme d'un sel dibasique par réaction avec une base que l'on ajoute dans le milieu, de préférence un hydroxyde de métal alcalin comme la soude, puis en filtrant le milieu. La présente invention a également pour objet ce procédé de synthèse d'un sel dibasique de l'acide dihydroxymalonique par réaction avec une base de l'acide dihydroxymalonique obtenu comme décrit précédemment selon l'invention. L'acide dihydroxymalonique peut ensuite être régénéré à partir de son sel dibasique par tout moyen habituel bien connu de l'homme du métier, notamment par déplacement du sel par un acide fort. De façon particulièrement préférée, on utilise, pour déplacer le sel, une résine acide échangeuse d'ions. On a constaté, de façon inattendue, qu'en opérant ainsi on obtient, avec un rendement élevé de l'ordre de 95%, un acide dihydroxymalonique de pureté très élevée, supérieure à 99%, exempt d'ions alcalin, notamment sodium. Le sel dibasique est par exemple mélangé en milieu aqueux avec la résine acide échangeuse d'ions, puis on sépare la résine du milieu aqueux, par exemple par filtration, de façon à obtenir une solution aqueuse d'acide dihydroxymalonique particulièrement pure, par exemple directement utilisable dans l'industrie du retraitement des déchets radioactifs. Pour d'autres applications, l'acide purifié peut être isolé par évaporation de l'eau de la solution aqueuse. Les résines acides échangeuses d'ions sont des produits commerciaux bien connus de l'homme du métier. L'homme du métier sait également déterminer la quantité de résine nécessaire pour déplacer la totalité du sel compte tenu de la capacité de cette résine et de la quantité de sel à déplacer. On utilise de préférence une résine fortement acide, ayant une capacité comprise entre 1, 5 et 2,5 milliéquivalents acide par millilitre de résine. Après usage, la résine récupérée peut être recyclée sans difficulté particulière par traitement avec une solution aqueuse d'acide sulfurique à 5,5% en poids suivi de lavages à l'eau. L'exemple non limitatif suivant illustre l'invention et les avantages qu'elle procure. Synthèse de l'acide dydroxymalomque a partir du malonate de diéthyle lre tpe : synthèse de l'isonitrosomalonate de diéthylc (nyime du dihydroxymalonate du diéthyle Dans un réacteur double enveloppe en verre de 21 classiquement équipé, on charge 320g (2 moles) de malonate de diéthyle et 360g (6 moles) d'acide acétique. On refroidit le milieu jusqu'à une température comprise entre 0 et 5 C, puis on coule, sous agitation, une solution préalablement refroidie de 414g (6 moles) de nitrite de sodium dans 640g d'eau en maintenant la température du milieu entre 1 C et 6 C. La coulée dure environ 2h, tandis que le milieu, bleu au départ, vire au jaune. On laisse alors évoluer durant une douzaine d'heures la température du milieu vers la température ambiante (200C environ). Après 4h, cette température passe par un maximum de300C environ. On note la présence de 2 phases liquides que l'on extrait avec 2 fois 284g d'éther diéthylique. On lave ensuite plusieurs fois à l'eau la phase éthérée obtenue jusqu'à neutralité de l'eau de lavage, en utilisant dans un premier temps une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10% en poids jusqu'à ce que le pH de la phase aqueuse de lavage soit égal à 8, puis ensuite de l'eau. On sèche ensuite la phase éthérée sur sulfate de magnésium puis on évapore sous vide l'éther, ce qui permet d'obtenir 336g (rendement 89%) d'isonitrosomalonate de diéthyle identifié par RMNIH et spectrométrie de masse et dont la pureté, déterminée par chromatographie en phase gazeuse, est de 98%. eme étape Synthèse de l'acide dihydroxymalonique. Dans un réacteur double enveloppe en verre de 2,51 classiquement équipé, on introduit 316g (1,64 mole) de l'isonitrosomalonate de diéthyle obtenu à la première étape, 850g d'une solution aqueuse à 40% en poids de formol (11,3 moles) et 169g d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37% en poids. On agite le mélange pendant 32h à 40OC. L'analyse du milieu réactionnel par RMN C, par chromatographie couche mince (CCM), par chromatographie liquide haute pression (HPLC) et par chromatographie en phase gazeuse (CPG) montre la disparition totale de l'isonitrosomalonate de diéthyle et la présence d'éthanol et de l'acide dihydroxymalonique recherché. Tsolement du seldisodique del'acide dihydroxymalonique. On ajoute alors progressivement (durée lh 20min) dans le milieu réactionnel 800g d'une solution aqueuse de soude à 30% en poids (6 moles) en maintenant la température du milieu comprise entre 300C et 45OC. On observe la formation immédiate d'un précipité que l'on recueille ensuite par filtration à 200C puis lavage à 200C sur le filtre avec 150g d'eau. Après séchage durant 18h à 45 C sous pression réduite, on recueille 290g (rendement 98%) du sel disodique de l'acide dihydroxymalonique dont la pureté, déterminée par dosage potentiométrique, est de 98%, les 2% restant étant constitués de chlorure de sodium (dosage du sodium par absorption atomique et du chlore par argentimétrie). Tsolement d'acide dihydroxymalonique de pureté très élevée. On mélange 27,5g (0,15 mole) du sel disodique de l'acide dihydroxymalonique isolé précédemment, 150g de la résine acide échangeuse d'ions commercialisée par la société FLUKA sous la dénomination AMBERLITEIR 120 (résine fortement acide de capacité 1,9 meq/ml) et 100g d'eau distillée. On laisse en contact durant 3h à 45OC, puis on sépare la résine par filtration et lavage avec 50g d'eau distillée du gâteau sur le filtre. On recueille 176g de solution aqueuse contenant 11,6% en poids d'acide dihydroxymalonique. Par évaporation de l'eau sous pression réduite à 45OC, on obtient 20,5g d'acide dihydroxymalonique (rendement 95%) de pureté, déterminée par HPLC, supérieure à 99%. Ce produit solide blanc fond à 1200C en se décomposant. Son taux de sodium, déterminé par absorption atomique, est inférieur à 100ppm. Revendications 1. Procédé de synthèse de l'acide dihydroxymalonique à partir d'un diester de l'acide malonique, caractérisé en ce que, selon une première étape, on fait réagir le diester de l'acide malonique avec l'acide nitreux pour former le diester correspondant de l'acide isonitrosomalonique, puis en ce que, selon une seconde étape, on obtient l'acide dihydroxymalonique en faisant réagir le diester de l'acide isonitrosomalonique obtenu à la première étape avec du formol. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la seconde étape est réalisée dans un milieu réactionnel aqueux et acide. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la seconde étape est réalisée dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le diester de l'acide isonitrosomalonique obtenu lors de la première étape est isolé du milieu réactionnel de cette première étape avant sa réaction avec le formol selon la seconde étape. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le diester de l'acide malonique est un malonate de dialkyle. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le malonate de dialkyle est un malonate de dialkyle dont les 2 groupe alkyles sont identiques et comportent 1 à 4 atomes de carbone. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide nitreux est de l'acide nitreux naissant. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'acide nitreux naissant est obtenu par réaction d'un acide avec un nitrite alcalin. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'acide nitreux naissant est obtenu par réaction de l'acide acétique avec un nitrite alcalin. 10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un excès d'acide nitreux par rapport au diester de l'acide malonique. 11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise un excès de formol par rapport au diester de l'acide isonitrosomalonique. 12. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la première étape est réalisée à une température comprise entre OOC et 30oC. 13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la seconde étape est réalisée à une température comprise entre 25 C et 60oC. 14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, après la seconde étape, l'acide dihydroxymalonique obtenu est transformé en sel dibasique par réaction avec une base, puis en ce qu'on fait réagir ce sel dibasique avec une résine acide échangeuse d'ions de façon à régénérer l'acide dihydroxymalonique. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la seconde étape est réalisée dans un milieu réactionnel aqueux et acide, en ce qu'on ajoute ensuite une base dans ce milieu réactionnel de façon à faire précipiter le sel dibasique de l'acide dihydroxymalonique, en ce qu'on isole ensuite ce sel dibasique du milieu réactionnel, en ce qu'on mélange ensuite, en milieu aqueux, ce sel dibasique ainsi isolé avec une résine acide échangeuse d'ions, puis en ce qu'on sépare la résine du milieu de façon à obtenir une solution aqueuse d'acide dihydroxymalonique. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que la base est un hydroxyde de métal alcalin. 17. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'on isole ensuite l'acide dihydroxymalonique de la solution aqueuse par évaporation de l'eau. 18. Procédé de synthèse d'un sel dibasique de l'acide dihydroxymalonique, par réaction avec une base de l'acide dihydroxymalonique obtenu selon le procédé objet de la revendication 1.