FR 2809622 A1 20011207 FR 0007161 A 20000605 Le sildénafil produit des effets dans le système circulatoire sanguin et dans le cerveau, ces effets sont avantageux dans le traitement des maladies neurodégénératives. La nicotine augmente effets du sildénafil dans le système circulatoire sanguin et dans le cerveau. L'association de ses deux molécules, sildénafl et nicotine, constitue une association synergique. Pour des raisons de sty cet exposé présente l'association synergique du sildénafl et de la nicotine, mais il convient de souligner que cette expression association synergique deux molécules suppose l'inclusion de l'usage exclusif du sildénafl. Formellement, l'utilisation exclusive du sildénafl s'exprime comme une association entre celui-ci en doses de 0,1 à 6,5 mg par jour et par kg de poids corporel du patient et nicotine en doses 0,0 (c'est à dire sans nicotine). Cette découverte concerne l'utilisation de dérivés nicotiniques, comme la catioserine carboxilate de nicotine, combinés avec des dérivés du sildénaf l dans la fabrication de médicaments pour traiter les maladies neurologiques dégénératives, Alhzeimer, Parkinson et les atrophies multisystématisées. Elle concerne aussi à l'utilisation exclusive du sildénahl. Plus concrètement, la découverte a pour objet la maladie de Parkinson, mais, étant donnée la proximité de la localisation des neurones en état de dégénérescence dans ces différentes maladies et la méconnaissance de la cause ou des causes qui provoquent ces dégénérescences cellulaires, les revendications de cette découverte doivent nécessairement se référer à toutes ces maladies. En effet, pour toutes ces maladies neurodégénératives, cette revendication se fonde sur le fait qu'il n'a pas été constaté d'effets secondaires chez les patients souffrant de maladies neurodégënératives et susceptibles de supporter un traitement à base de dérivés nicotiniques et de dérivés du sildénafl du fait du bon fonctionnement de leur système circulatoire sanguin et en Ainsi, le traitement qui utilise l'association des molécules citée, à vek la nicotine et le sildénafl, doit être adapté aux besoins du patient, :sdépasset là dose maximale tolérée par un organisme humain en bon état. C'est là la seule limitation en principe. maladie de Parkinson se caractérise par une dégénérescence progressive des neurones dopaminergiques nigro-estriés responsable d'un déséquilibre biochimique et fonctionnel au sein des boucles motrices extra-pyramidales. De ce fait, en simplifiant, nous pouvons en déduire que la diminution de la synthèse et la libération de la dopamine s'accompagnent d'une activité cholinergique relative. En l'état actuel de la science, le traitement de la maladie de Parkinson a pour prétention de corriger ce déséquilibre biochimique grâce à deux grandes catégories de médicaments antiparkinsoniens: les dopaminomimétiques les anticholinergiques. Ces deux familles de médicaments, dopaminergiques et anticholinergiques, induisent cependant des effets secondaires indésirables à moyen et long terme. Ainsi, bien que le cerveau des personnes souffrant de la maladie de Parkinson présente d'autres types d'anomalies (biochimiques, pharmacologiques...), les études menées jusqu'à ce jour n'ont pas débouché sur la mise au point de nouveaux médicaments antiparkinsoniens. De même, aucune thérapie chirurgicale ne semble avoir fait ses preuves. En effet, la greffe dans le striatum de neurones dopaminergiques prélevées des f#tus au cours d'avortements est fortement déconseillée. En effet, cette thérapie exige du patient une implication qui semble disproportionnée par rapport aux maigres résultats obtenus qui, de surcroit, ne se manifestent qu'après plusieurs années sont corrélés de conséquences négatives d'un point vue neuropsychologique, d'autres termes, les maladies neurodégénératives ci-dessus mentionnées et en particulier la maladie de Parkinson ne sont pour l'heure l'objet d'aucune définition unanime et cela du fait que la. ou les causes qui les provoquent sont méconnues à ce j our. Concrètement, le diagnostic de la maladie de Parkinson est bout du compte clinique. Il est aisé de poser le diagnostic au stade où le patient présente une akinésie un tremblement au repos et une hypertonie plastique. Néanmoins, ce diagnostic avère très souvent beaucoup plus difficile, en particulier dans les formes pauci-symptomatiques . Certains critères établissent le diagnostic de la maladie de Parkinson "idiopathique": déclenchement unilatéral avec tremblement au repos, réponse clairement positive à la prise de médicaments dopaminomimétiques, absence d'autres signes neurologiques (pyramidaux, du cerveau, oculomoteurs, ... ) Dans tous les cas, avant de poser le diagnostic de la maladie de Parkinson idiopathique, il faut s'assurer de l'absence d'ingestion concomitante de médicaments générateurs du blocage de fonction dopaminergique centrale (neuroleptiques connus ou occultes comme la sulpiride, la triapide, les antihistaminiques Hl, certains antivomitifs comme la métopimazine ou la métoclopramide, quelques anticalciques comme la flunarizine ou la cinnarizine, ... ). Bref, seul l'examen anatomo-pathologique permet d'établir avec assurance un diagnostic rétrospectif en démontrant la dégénérescence des neurones pigmentées nigro-estriés et la présence d'inclusions d'intraneurones spécifiques (les corps de Lewy). Ces études anatomo-pathologiques montrent qu'approximativement 20% des diagnostics de la maladie de Parkinson réalisés au cours de la vie du patient étaient erronés et qu'il s'agissait en fait d'autres affections. C'est ainsi que l'on constate que d'autres maladies connues comme les atrophies muliisystématisées peuvent, dans certains cas, évoluer cliniquement de la même manière que la maladie de Parkinson pendant plusieurs années, comme par exemple l'atrophie strio-nigrique, l'atrophie ponto- cérébéleuse ou le syndrome de Shy-Drager. Le traitement de la maladie de Parkinson et des atrophies multisystématisées que préconise la présente découverte (relative à l'utilisation de dérivés nicotiniques combinés avec des dérivés du sildénafil dans la fabrication de médicaments) n'inclut ni des médicaments dopaminergiques, comme la levodopa, ni des anticholinergiques, comme le bipéridéne. Mieux encore, ce nouveau traitement permettra aux patients qui font usage de tels médicaments de s'en passer. Les brevets américains US 5,232,933 et 5,242,935 faisaient déjà état de l'utilisation des dérivées nicotiniques dans les maladies de Parkinson et d'Alhzeimer. Nonobstant, il n'existe à ce jour aucun traitement relatif à la maladie de Parkinson préconise l'utilisation simultanée de dérivés nicotiniques et de dérivés du sildénafil ou l'utilisation du sildénafil tout seul. La présente invention consiste à utiliser de la nicotine ou un dérivé celle- ci ainsi que du sildénafil ou un dérivé de celui-ci dans la fabrication d'un médicament que préférablement devrait être administré de façon continue. Concernant la nicotine, les doses pourront aller de 0,0 à 2,5 mg par jour et par kg de poids corporel du patient. Quant au sildénafil, les doses pourront aller 0,1 à 6,5 par jour et par kg de poids corporel du patient. Le médicament en question devra s'administrer selon un protocole sera fondé sur la fixation des doses de nicotine et de ses dérivés en fonction de la tolérance et de l'adaptation du patient à celle-ci. Le protocole inclut l'administration simultanée de sildénafil au vu de l'amélioration obtenue. Le médicament peut aussi être composé exclusivement de sildénafil. A titre d'exemple, l'administration de nicotine peut être de 0,25 mg par kg de poids corporel du patient et par jour pendant les deux premières semaines puis augmenter systématiquement tous les quinze jours dans cette même proportion (0,25 mg), jusqu'à hauteur de 2 mg par kg de poids corporel du patient et par jour au bout de quatre mois. Simultanément à cette prise de nicotine, le patient doit recevoir une dose de sildénafil qui peut débuter à 1,6 mg par kg et par jour, divisée de préférence en quatre prises quotidiennes de 0,4 mg par kg corporel, pour diminuer ensuite en fonction de la régression des symptômes de la maladie (et des besoins vitaux et sexuels du patient masculin). Disons pour simplifier, qu'à partir d'un certain niveau de nicotine accumulée chez le patient, il se produit une augmentation des effets du sildénafil dans le système circulatoire sanguin et dans le cerveau (et des effets sexuels chez le sujet masculin). La présente invention inclut aussi une méthode de traitement pour maladies neurodégénératives et en particulier la maladie de Parkinson. Elle établit l'administration nicotine, ou d'un dérivé de celle-ci, à raison de 0,0 à 2,5 mg jour et par kg corporel du patient simultanément à la prise d'une dose de sildénafil ou d'un dérivé celui-ci, de O,I à 6,5 mg parjour et par kg corporel du patient. traitement à long terme peut, dès le premier mois, produire des effets positifs mais ce n'est qu'au bout de quelques mois que l'on constatera une diminution substantielle, voire une disparition des symptômes physiques et neuropsychologiques avant d'atteindre une stabilisation. Les symptômes physiques auxquels il est fait référence sont : tremblement, rigidité axiale, difficultés pour marcher, problèmes de diction. Par ailleurs, les symptômes neuropsychologiques dont il est question sont la perte de mémoire et l'impuissance sexuelle chez le sujet masculin. La meilleur méthode d'administration de ce médicament (résultat de la combinaison synergique de la nicotine et du sildénahl ou des dérivés de ces deux molécules) est la voie sous-cutanée au moyen d'une bombe extra-corporelle qui assure la continuité de la dose requise de nicotine et de sildénafîl. La dose doit s'adapter aux besoins du patient grâce à un régulateur de vitesse alimenté par piles. L'administration de cette association synergique de nicotine et de sildenafil pourrait tout aussi bien s'effectuer par la prise par voie orale d'un médicament unique. D'après hypothèse avancée, cette association synergique des molécules précitées produit la régénération ou la multiplication des récepteurs - synaptiques et post-synaptiques. Ce phénomène est particulièrement remarquable. De cette manière, la prise de levodopa et d' anticholinergiques a pour résultat à long terme, la détérioration des récepteurs pré-synaptiques et post-synaptiques. conséquent, il paraît souhaitable d'abandonner au plus vite les traitements qui utilisent ce typ de médicaments. Exemple 1 : sujet masculin de 44 ans, de 80 kg de poids, et dont la maladie de Parkinson été diagnostiquée il y a 5 ans. Elle s'est manifestée début de manière significative par l'apparition de troubles neuropsychologiques, impuissance sexuelle en particulier, accompagnés évidemment de tremblement unilatéral au repos, de rigidité axiale et d'excès de salivation. Le patient n'a consommé de la levodopa que dans la quantité requise pour la 'alisation de certains tests diagnostiques de Parkinson, le dernier ayant été effectué il y a un an. Dans l'échelle de mesure clinique des symptômes avant le début du traitement, sans ingestion de levodopa, qui va de 0 (absence de symptôme) â 4 (manifestation maximale du symptôme), ce sujet présentait les valeurs suivantes: Tremblement : 3 ; Rigidité axiale : 2 ; Difficultés pour marcher : 2 ; Problèmes de diction : 1 11 présentait aussi, avant le traitement â base de nicotine et de sildénafil, un état de dépression avancé, une forte impuissance sexuelle et une perte de mémoire dans les actes de la vie quotidienne, le temps d'efficacité du sildénafil sur sa capacité d'érection étant inférieur à 90 minutes pour une dose de 150 mg. Protocole suivi Consommation quotidienne Périodes de 15 jours Nicotine Sildénafxl 1 21 mg 100 mg 2 42 mg 4 prises de 25 mg 3 63 mg 4 prises de 25 mg 4 84 mg 4 prises de 25 mg 5 105 mg 3 prises de 25 mg 6126 mg 3 prises de 25 mg .. 7 105 mg 3 prises de 12,5 mg 8 105 mg 3 prises de 12,5 mg Après quatre mois d'utilisation quotidienne de patches nicotiniques de mg (en vente libre en pharmacie) et d'ingestion journalière simultanée de sildénafîl il ne présente rigoureusement aucun des symptômes propres à. la maladie Parkinson excepté un léger tremblement qui se manifeste exclusivement à des moments forte agitation nerveuse, provoquée par le milieu social du patient. Mieux encore, son potentiel d'érection s'est régénéré et a augmenté significativement, même si nous le comparons avec celui du même sujet avant ses 3 5 ans. Exemple 2 : sujet féminin de 50 ans, de 55 kg, et dont la maladie de Parkinson été diagnostiquée i1 y a 3 ans. La patiente n'a consommé de la dopamine que dans la quantité requise pour déterminer l'exactitude du diagnostic au début de la maladie. Dans l'échelle de mesure clinique des symptômes avant le début du traitement, sans ingestion de levodopa, qui va de 0 (absence de symptôme) à 4 (manifestation maximale du symptôme), ce sujet présentait les valeurs suivantes: Tremblement : 2 ; Rigidité axiale : 2 ; Difficultés pour marcher : 1 ; Problèmes de diction : 0 ; Perte de mémoire, états dépressifs fréquents. Protocole suivi Consommation quotidienne Périodes de 15 jours Nicotine Sildénafil 1 0,0 mg 3 prises de 25 mg 2 0,0 mg 3 prises de 25 mg 3 0,0 mg 3 prises de 25 mg 4 0,0 mg 3 prises de 25 mg 5 0,0 mg 3 prises de 25 mg 6 0,0 mg 3 prises de 25 mg 7 0,0 mg 3 prises de 25 mg 8 0,0 mg prises de 25 mg Après quatre mois d'ingestion journalière de nafil, elle présente une significative réduction des symptômes propres à la maladie de Parkinson Dans l'échelle de mesure clinique des symptômes après quatre mois de traitement, sans ingestion de levodopa, qui va de 0 (absence de symptôme) $ 4 (manifestation maximale du symptôme), ce sujet présente les valeurs suivantes: Tremblement : 1 ; Rigidité axiale : 0 ; Difficultés pour marcher : 0 ; Problèmes de diction: 0 Disparition de symptômes neuropsychologiques (perte de mémoire, états dépressifs). REVENDICATIONS 1) Utilisation de 1a nicotine, ou un dérivé de celle-ci ainsi que du sildénafil, ou un dérivé de celui-ci, dans la fabrication d'un médicament pour être administré de façon continue de 0,0 mg à 2,5 mg de nicotine par jour et par kg de poids corporel du patient et de 0,1 à 6,5 mg de sildenafil par jour et par kg de poids corporel du patient, dans le traitement des maladies neurodégénératives. 2) Utilisation selon la revendication précédente laquelle le médicament est sous forme galénique permettant une libération controlée des principes actifs. 3) Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle médicament est sous forme d'un patch transdermique. 4) Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle médicament est sous forme liquide et administré par voie sous-cutanée à l'aide d'une pompe extracorporelle. 5) Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle la nicotine (ou un de ses dérivés) est administrée en forme de patchs transdermiques et le sildénafil (ou un de ses dérivés) par voie oral, en une ou plusieurs prises par jour. 6) Utilisation du sildénaff par voie oral, en une ou plusieurs prises par jour, pour être administré de 0,1 à 6,5 mg par jour et par kg de poids corporel du patient dans le traitement des maladies neurodégénératives. 7) Utilisation selon la revendication précédente dans laquelle le médicament est sous forme galénique permettant une libération controlée des principes actifs 8) Utilisation du sildénafil en forme de patchs transdermiques pour être administré de façon continue de 0,1 à 6,5 mg par jour et par kg de poids corporel du patient dans le traitement des maladies neurodégénératives. 9) Utilisation selon la revendication précédente dans laquelle le médicament est sous forme liquide et administré par voie sous-cutanée à l' aide d' @,.pe extracorporelle. Utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle maladie est la maladie d'Alhzeimer. 1) Utilisation selon l'une des revendications précédentes dans laquelle maladie est la maladie de Parkinson.