FR 2809311 A1 20011130 FR 0006578 A 20000523 présente invention concerne des collyres destinés au traitement glaucome. Elle concerne plus spécialement un collyre à base d'acétazolamide. L'acétazolamide est un inhibiteur d'anhydrase carbonique qui a été utilisé voie orale dans le traitement du glaucome. II s'agit toutefois d'un produit très soluble dans l'eau. Dans EP-A-0 579 435, on a déjà proposé de preparer un collyre à base d'acétazolamide par complexation de l'acétazolamide l'hydroxypropyl- P-cyclodextrine en présence d'un polymère hydrosoluble tel l'hydroxypropyl méthylcellulose. Les collyres à base d'hydroxypropyl cyclodextrine et d'hydroxypropyl méthylcellulose n'ont pas toutefois des durées d'action suffisantes, La présente invention vise à fournir des collyres à base d'acétazolamide à durée d'action prolongée. présente invention a ainsi pour objet une solution ophtalmique à base d'acetazolamide solubilisé en milieu aqueux en présence d'une cyclodextrine d'un polymère hydrosoluble stabilisant, qui comprend en outre un polymère choisi parmi une hydroxyéthylcellulose et une méthylcellulose. cyclodextrine qui est utilisée dans la présente invention peut être l'une cyclodextrines connues comme solubilisant et/ou complexant. On préfère tout particulièrement comme cyclodextrine l'hydroxypropyl-p- cyclodextrine. La cyclodextrine est utilisée de préférence dans un rapport pondéral par rapport à l'acétazolamide de 18I1. La concentration en acétazolamide peut varier en général de 0,1 à 1,2 % en poids. Au delà, les concentrations requises en cyclodextrine ne sont pas compatibles avec l'usage ophtalmique. On préfère des concentrations en acétazolamide 0,2 à 1 % en poids. polymère hydrosoluble stabilisant qui, associé à la cyclodextrine, permet le maintien de la solubilité de l'acétazolamide notamment à son pH optimum de stabilité, peut être choisi parmi différents polymères. A ce propos, on pourra se référer à EP-A-0 579 435. Toutefois, on préfère comme polymère stabilisant un alcool polyvinylique à des concentrations de 0,01 à 0,1 % en poids. Au delà de 0,1 en poids d'alcool polyvinylique, l'effet de stabilisation diminue. Le polymère choisi parmi une hydroxyéthylcellulose et une méthylcellulose, est utilisé pour prolonger le temps de rétention du principe actif à la surface de l'oeil. L'hydroxyéthylcellulose qui est utilisée dans la presente invention a avantageusement une masse moléculaire de 250 à 2 500 Da. La méthylcellulose qui est utilisée dans la presente invention a avantageusement une masse moléculaire de 10 000 à 220 Da. concentrations en polymère de type hydroxyéthylcellulose et méthylcellulose peuvent varier de 0,1 à 0,5 % en poids. Une concentration de 0,2 à 0,3 % préférée. pratique, on peut effectuer la solubilisation de l'acétazolamide en milieu basique, milieu dans lequel l'acétazolamide est suffisamment soluble, puis acidifier. En général, on peut utiliser un pH d'environ 8 à 9. Pour obtenir un tel pH, on peut utiliser la soude, la triéthanolamine, l'arginine ou la lysine. On préfère tout particulièrement l'arginine. L'acidification ultérieure avec un acide tel que a pour but d'amener la composition à un pH où l'acétazolamide est stable. pratique, le pH peut être à 5 et est de préférence de 4. collyres selon l'invention peuvent contenir d'autres principes actifs associés ' l'acétazolamide et notamment d'autres principes actifs utilisés dans le traitement du glaucome et notamment des P-bloquants tels que le cartéolol et le timolol. La présente invention a également pour objet un procédé pour augmenter le temps d'action d'une solution ophtalmique à base d'acétazolamide solubilisé en présence d'une cyclodextrine et d'un polymère hydrosoluble stabilisant, qui consiste à ajouter un polymère choisi parmi une hydroxyéthylcellulose et une méthylcellulose. On donnera ci-après des exemples de compositions selon l'invention. Exemples 1 à 3 On prépare les collyres ayant la composition suivante Exemples 1 2 3 Acetazolamide 1 % 0,5% 0,2 HP(3CD 18% 9 % 3,6 Mowiol 4-88 * 0,1% 0,1 % 0,1 ** 0,25% 0,35% 0,4 Arginine 1,42% 1,42% 1,42 NaCI - 0,28% 49 s H4 s H4 H4 *alcool polyvinylique de masse moléculaire : 26 000 ** hydroxyéthylcellulose de masse moléculaire : 700 Da Ces collyres sont préparés comme suit Dans 58 g d'eau purifiée, on dissout successivement sous agitation le Mowiol, la cyclodextrine, l'arginine, puis dans cette solution homogène, l'acétazolamide. Après homogénéisation, le pH est ajusté à 4 avec HCI. L'hydroxy éthylcellulose est incorporée à la solution précédente sous forme d'une solution concentrée et le poids final est ajusté, si nécessaire, à 100 g avec de l'eau purifiée. La viscosité des compositions a été mesurée avec un appareil HAAKE VT 500. Conditions opératoires - mobile : NV01 - température : 25 C - vitesse de cisaillement: 179,6 min-' - temps de cisaillement: 45 secondes. On a par ailleurs déterminé l'inhibition de l'hypertension oculaire selon le protocole suivant Les expériences ont été realisées sur des lapins pigmentés Fauve de Bourgogne (statut sanitaire conventionnel) d'un poids moyen de 3 kg, provenant de l'Elevage Scientifique Dombes, France, (01400 Chatillon- Chalaronne). Les animaux ont été acclimatés pendant cinq jours minimum dans l'animalerie avant le début expériences (température : 19 2 C ; humidité relative : 55 10 % ; éclairage : 12 heures d'éclairage artificiel - 12 heures de nuit). Induction de l'hypertension oculaire Les animaux étant à jeun depuis la veille, l'hypertension oculaire a été induite chez le lapin vigile par administration orogastrique en moins de une minute de 70 ml/kg d'eau à 37 C (200 ml maximum). L'évolution de la TIO est parallèle dans les deux yeux d'un même animal et caractérisée par un pic d'hypertension observé entre 10 et 40 minutes après la surcharge aqueuse. Traitements Les formulations ont été administrées par instillation unique de 25 pl dans un seul ceil six heures avant l'induction de l'hypertension oculaire, l'oeil contralatéral ne recevant aucun traitement. Deux à trois expériences ont été réalisées pour obtenir au minimum trois ou quatre résultats pour chaque formulation. Mesure des tensions intra-oculaires Les animaux ont été peses puis placés en boîte à contention au minimum une heure avant la mesure TIO initiales et maintenus dans les mêmes conditions pendant toute la duree de l'expérience. Pour augmenter la précision des valeurs obtenues, au moins trois mesures individuelles successives de TIO ont été effectuées à chaque temps, dans les deux yeux de chaque animal. Les tensions intra-oculaires ont été mesurées juste avant le gavage orogastrique. Après la surcharge aqueuse, les TIO ont été mesurées toutes les 10 minutes pendant au moins 40 minutes, les dernières mesures étant effectuées au minimum 10 minutes après l'obtention du pic d'hypertension. Analyse des résultats Les valeurs de TIO sont exprimées en millimètres de mercure Hg) et représentent les moyennes des mesures individuelles réalisées pour chaque lapin, chaque oeil et chaque temps. Pour chaque animal, l'hypertension maximale a été calculée dans deux yeux par rapport aux valeurs de TIO initiales. L'inhibition de l'hypertension a ensuite été calculée pour chaque animal suivant la formule avec OT1 = (T10 maximale - TIO initiale) I oeil témoin OT2 = (T10 maximale - TIO initiale) / oeil traité. Enfin, pour chaque formulation, la moyenne et l'écart type des pourcentages d'inhibition de l'hypertension ont été calculés à partir des résultats individuels obtenus pour au moins trois lapins. Les résultats sont donnés dans le tableau suivant pour différentes concentrations en HEC avec 1 % d'acétazolamide. Formules Viscosité (mPa.s) % inhibition (t= heures) sans HEC non mesurable 0,3 4,3 0,25% 13,1 10,1 1,6 S 0,5% 28,5 11,0 2,8 S S = différence significative par comparaison avec la formule sans (test de Student). L'addition de HEC 0,25 % permet de prolonger durée d'action par rapport ' une formule non viscosifiée (10,1 % à comparer à 0,3 %). Toutefois, augmentation supplémentaire de la viscosité permet pas d'améliorer cet effet (11 % à comparer à 10,1 %). donnera ci-après des résultats avec d'autres polymères. Polymères Viscosité mPa.s % inhibition t=6 heures HEC ( 1 ) 0,25 13,1 10 1,6 MC (2) 0,25 12,4 11,6 5,1 HPMC (6) 0 10,8 -1,7+2,4 CMC (7), Na 0 % 12,2 -4,9+5,5 (') hydroxyéthylcellulose : M = 700 000 Da (2) méthylcellulose : M = 86 000 Da (3) hydroxypropylméthylcellulose : M = 88 700 Da (4) carboxyméthylcellulose : M = 150 000 Da Ces résultats montrent que pour des viscosités comparables, la nature du polymère est déterminante sur l'inhibition de l'hypertension oculaire au bout de six heures et que seuls les polymères choisis dans le cadre de l'invention permettent d'obtenir un effet prolongé. On donnera ci-après des exemples avec deux principes actifs associés à l'acétazolamide - Acétazolamide 1 % - cartéolol 2 Acétazolamide : 1 Cartéolol : 2 HP(3CD : 18 PVA (Mowiol 4-88) : 0,1 HEC (M=700 000 Da) : 0,25 Arginine : 1,42 HCI : qs pH4 Eau qs 100 g - Acétazolamide 1 % timolol 0,5 Acétazolamide : 1 Timolol maléate :0,683 HPPCD :18 PVA (Mowiol 4-88) : 0,1 HEC (M=700 000 :0,25 Arginine :1,42 HCI : qs pH4 Eau : qs 100 g L'activité antihypertensive de ces deux formules a été mesurée par comparaison avec la solution P-bloquant correspondant (cf tableau ci- dessous). Dans les deux cas, l'association acétazolamidel0-bloquant présente une activité globale supérieure à celle obtenue avec le P-bloquant seul, en particulier en augmentant la durée d'action. Formulation Inhibition de l'hypertension (%) (temps 6 heures) Cartéolol 2% 4,6±3,0 Acétazolamide 1 % 9,8±5,2S Cartéolol 2% Timolol 0,5% 7,8+3,0 Acétazolamide 1 % 1111,7+4,0S Timolol 0,5% S = différence significative entre l'association acétazolamidel(3-bloquant et le P bloquant seul (test de Student). REVENDICATIONS 1. Solution ophtalmique à base d'acétazolamide solubilisé milieu aqueux en présence d'une cyclodextrine et d'un polymère hydrosoluble stabilisant, qui comprend en outre un polymère choisi parmi une hydroxy éthylcellulose et une méthylcellulose. 2. Solution ophtalmique selon la revendication 1, dans lequel cyclodextrine est l'hydroxypropyl-p-cyclodextrine. 3. Solution ophtalmique selon la revendication 1 ou revendication 2, qui comprend de 0,2 à 1 % en poids d'acétazolamide. 4. Solution ophtalmique selon l'une quelconque revendications 1 à 3, dans lequel le polymère hydrosoluble stabilisant est un alcool polyvinylique. 5. Solution ophtalmique selon l'une quelconque des revendications précédentes, qui contient de l'arginine. 6. Solution ophtalmique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le polymère choisi parmi une hydroxyéthylcellulose et une méthylcellulose est présent à une concentration de 0,2 à 0,3 % en poids. Solution ophtalmique selon l'une quelconque revendications précédentes, dans lequel le pH est de 4. Solution ophtalmique selon l'une quelconque revendications précédentes qui comprend en outre un P-bloquant. Solution ophtalmique selon l'une quelconque revendications précédentes, dans lequel le P-bloquant est choisi parmi le cartéolol et le timolol. 10. Procédé pour augmenter le temps d'action d'une solution ophtalmique à base d'acétazolamide solubilisé en milieu aqueux en présence d'une cyclodextrine et d'un polymère hydrosoluble stabilisant, qui consiste à ajouter un polymère choisi parmi une hydroxyéthylcellulose et une méthylcellulose.