FR 2814073 A1 20020322 FR 0012050 A 20000921 La présente invention concerne de nouveaux dérivés indoliques, leur procédé de préparation et leur activité pharmacologique en tant que composés antimycotiques et/ou antiparasitaires. Des compositions antifongiques en général sont décrites par Joly et al. (1994), Andriole et al. (1999) ainsi que par Georgopapadakou (1996). Les (1 H-imldazol-ylméthyl) indoles diversement substitués, décrits dans le brevet U. S. Pat. NO 4, 410,539 ont été proposés comme inhibiteurs de la thromboxane synthétase. Par ailleurs des azolylméthylbenzimidazoles et benzotriazoles sont revendiqués comme possédant des activités antiandrogène (EP 0 260 744 A2) ou antiestrogène (EP 0 293 978 A2). Certains composés dérivés des Azolylméthyl-ou des Azolylbenzylindoles ont été décrits comme des inhibiteurs de la P450 aromatase susceptibles d'être utiles dans le traitement de troubles hormonaux, notamment dans le traitement des désordres hormonaux liés à la ménopause ou encore dans le traitement des cancers de la prostate (Le Borgne et al., 1997 ; Le Borgne et al., 1999 ; Marchand et al., 1998). Des composés du type 1-Benzyl-3- (1-imidazolylméthyl) indoles ou 1- éthyl-3- [o- (1-imidazolyl) phenéthyl]-indoles ont été décrits comme ayant des propriétés pharmacologiques contre des micro-organismes tels que Candida ou Cryptococcus neoformans (Gatti R. et al., 1985 ; Cavrini M. et al., 1984). Le demandeur a montré selon l'invention que de nouveaux composés dérivés de l'indole possédaient des propriétés antifongiques et antiparasites et constituaient en conséquence des principes actifs d'intérêt destinés à la préparation de compositions pharmaceutiques à visée préventive ou curative d'infections par les champignons et les parasites. Les composés de la présente invention diffèrent des composés de l'art antérieur par le fait qu'ils possèdent un motif central indole (ou apparenté tndotine, azaindole, indazole), invariablement substitué par un radical du type azolylalkyle. Les composés de l'invention sont donc susceptibles d'être particulièrement avantageux en thérapeutique dans le traitement des mycoses et des parasitoses. Certains des composés selon l'invention sont actifs contre des souches cliniques du champignon Aspergillus fumigatus qui sont résistantes vis-à-vis des principes actifs conventionnels tels que l'itraconazole. Un premier objet de l'invention consiste en une composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule (1) ci-dessous : dans laquelle : A représente un radical bivalent choisi parmi les radicaux suivants : (a) CR2=CR3,, (b) CHR2-CHR3 ou (c) N=CR, N étant) ié à l'atome d'azote du groupe NR'représenté sur la formule (1) au moins l'un des radicaux R1 à R7 représente l'enchaînement (CRR') m- (CR"R'") n- (CHX) p-Het dans lequel : a) -R et R'représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle, cycloalkyle, phényle, phényle substitué, halogénophénylalkyle ou benzotriazolyle ; ou - R et R'forment ensemble un cycle saturé à cinq ou six chaînons non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur ou un halogène choisi parmi le brome, le chlore ou le fluor ; b). R" et R'"représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, halogénophénylalkyle, hydroxyle, alcoyle ou acyloxyle ; c) Het représente un groupe 1 H-imidazol-1-yle, 2-méthyl-1 H- imidazol-1-yle, 1H-1, 2, 4-tnazol-1-yle, 4H-1,2, 4-triazol-4-yle ou 1H- tétrazol-5-yle ; d) X représente un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué ; e) m, n et p sont, indépendamment les uns des autres, égaux à 0,1, 2, 3,4 ou 5 ; les autres radicaux R à R7 qui ne sont pas constitués par l'enchaînement (CRR') m-(CR"R"')n-(CHX)p-Het indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un halogène, un trifluoroalkyle inférieur, un cyano, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un phénylalkyle ou un halogénophénylalkyle. 1 1 w le cycle S représente a soit le noyau phényle, le motif central correspondant dans ce cas à indole, indoline, mdazole, 'so soit le noyau pyridine, l'azote étant situé en position 4,5, 6 ou 7 du bicycle central correspondant dans ce cas à l'azaindole. A condition que. (1) lorsque A représente N=CR3, le radical R1 soit différent d'un radical benzyle substitué ou d'un radical éthyle substitué ou non substitué et le radical R3 représente un atome d'hydrogène ; et 2= 3 (2) lorsque A représente CR2=CR3, le radical R1 soit différent d'un radical benzyl substitué ou non substitué et les radicaux R2 et R3 représentent tous les deux un atome d'hydrogène, ou un énantiomère ou un diastéréoisomère du composé de formule (1) ou un sel d'addition à un acide d'un composé de formule (1), en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Par"alkyle","alcényle"et"alcoxyle"selon l'invention, on entend un groupe linéaire ou ramifié de 1 à 9 atomes de carbone. Par"alkyle inférieur","alcényle inférieur"et"alcoxyle inférieur"au sens de l'invention, on entend un groupe linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone. Par"cycloalkyle"au sens de l'invention, on entend un cycle à 5 ou 6 chaînons saturé. Par"phényte substitué"ou"phénytatkyte substitué"se ! on t'invention, on entend un cycle phényle ou phénylalkyle substitué sur un ou plusieurs atome de carbone du cycle par un ou plusieurs groupements choisis parmi alkyle, alcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxyle, hydroxyle, halogène, cyano, thiol et alkylthio. Parmi les sels d'addition à un acide d'un composé de formule (1) selon l'invention, on préfère les sels d'addition à un acide choisi parmi les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, camphorique et éthane sulfonique. L'invention est également relative à une composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (tua) ci-dessous : dans laquelle : - R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, phénylalkyle ou phénylalkyle substitué, et - Het représente un groupe 1H-imidazol-1-yle, 1H-1,2, 4-triazol-1-yle ou 1H- tétrazol-5-yle. Un premier composé de formule (IA) préféré selon l'invention est le 1- (4-fluorobenzyl)-5- (1 H-imidazol-1-yl)-1 H-indole Un second composé de formule (IA) préféré est le 1- (4-fluorobenzyl)- 5-(1H-tétrazol-5-yl)-1H-indole. L'invention a également trait à une composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (IB) ci-dessous : dans laquelle. x 2 7 1 au moins l'un des radicaux R2 à R7 représente un groupe Het- (CH) p dans lequel : X représente hydrogène, alkyle, phényle, halogénophényle et Het représente un cycle TH-imidazol-1-yle, 1H-1, 2, 4-triazol-1-yle ou 4H-1, 2, 4-triazol-4-yle et p est égal à 0,1, 2,3, 4 ou 5 ; x 2 7 1 les radicaux R à R ne signifiant pas le groupe p représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxyle, alcoxycarbonyle, halogénoalkyle ou cyano ; le radical R1 représente l'hydrogène, ou un groupe phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou halogénophénylalkyle, Des composés de formule (IB) préférés sont les composés suivants : - le 1- (4-Fluorobenzyl)-2-(1H-imidazol-1-ylméthyl)-1H-indole; - le 5-Bromo-1- (4-chlorobenzyl)-3-(1H-imidazol-1-ylméthyl)-1H-indole; - ! e 1- (2-Ch) orobenzyt)-3- (1H-1. 2. 4-triazot-1-y ! méthyt)-1H- ! ndo ! e ; - le 1- (2-Chlorobenzyl)-3- (4H-1, 2, 4-triazol-4-ylméthyl)-1 H-indole ; D'autres composés de formule (IB) préférés selon l'invention sont les composés suivants : - le 1-Ethyl-2-[ (4-fluorophényl) (1 H-imidazol-1-yl) méthyl]-3-méthyl-1 H-indole ; - le 5-Bromo-1-éthyl-2-[ (4-fluorophényl) ( 1 H-1, 2, 4-triazol-1-yl) méthyl]-3méthyl-1 H-indole - le 5-Bromo-1-éthyl-3- [ (4-fluorophényl) (1H-imidazol-1yl) méthyl]-1H-indole ; - le 5-Bromo-1-éthyl-7-[ (4-fluorophényl) (1 H-imidazol-1-yl) méthyl]indoline ; - le 5-[ (4-Chlorophényl) (1H-imidazol-1-yl) méthyl]-1-éthyl-1H-indole ; L'invention est aussi relative à une composition pharmaceutique caractérisée en ce que le composé est de formule (IB1) ci-dessous : dans laquelle : R5 représente l'hydrogène, le brome, le chlore le fluor ou le groupe méthoxyle, R2 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle et Het représente le groupe imidazolyl lié en position 3,4, 5 ou 6 ou le groupe 1triazolyl lié en position 3 L'invention concerne encore une composition pharmaceutique caractérisée en ce que le composé est de formule (182) ci-dessous : dans laquelle : R5 représente l'hydrogène ou le brome, Het représente un groupe imidazolyl ou 1-triazolyl et Q représente un ou deux atomes de brome ou de chlore liés en position 2,3 ou 4. L'invention est aussi relative à une composition pharmaceutique caractérisée en ce que le composé est de formule (IB3) ci-dessous : dans laquelle : R représente !'hydrogène ou le groupe méthyle, R5 représente l'hydrogène ou un atome de brome, Het représente le groupe imidazolyl et Q représente un ou deux atomes de chlore ou de fluor liés en position 2,3 ou 4. L'invention concerne aussi une composition pharmaceutique caractérisée en ce que le composé est de formule (IB4) ci-dessous : dans laquelle : R5 est l'hydrogène ou un atome de chlore, Et représente le radical éthyle et Q représente un atome de chlore ou de fluor lié en position 3 ou 4. Selon encore un autre aspect, une composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce que le composé est de formule (nib5) cidessous' dans laquelle : R5 représente l'hydrogène ou le brome, Et représente le radical éthyle et Q représente un atome de brome, de chlore ou de fluor lié en position 3 ou 4 La composition pharmaceutique de l'invention peut être aussi caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (IC) ci- dessous : dans laquelle : X représente hydrogène, alkyle, phényle, halogénophényle et Het représente un cycle 1H-imidazol-1-yle, 1H-1,2,4-triazol-1-yle ou 4H-1,2, 4triazol-4-yle ; les radicaux R4 à R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoyle, alcoxycarbonyle, halogénoalkyle ou cyano ; le radical R'représente l'hydrogène, ou un groupe phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou halogénophénylalkyle, Selon encore un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (ID) ci-dessous : dans laquelle : R représente t'enchaînement (CRR') m- (CHX) p-Het dans lequel : a) R et R'représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle, cycloalkyle, phényle, phényle substitué, halogénophénylalkyle ou benzotriazolyle ; ou - R et R'forment ensemble un cycle saturé à cinq ou six chaînons non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur ou un halogène choisi parmi le brome le chlore ou le fluor ; c) Het représente un groupe 1H-imidazol-1-yle, 2-méthyl-1Himidazol-1-yle, 1 H-1, 2, 4-triazol-1-yle, 4H-1, 2, 4-triazol-4-yle ou tétrazol-5-yle ; d) X représente un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; phényle ou halogénophényle ; d) m et p sont, indépendamment les uns des autres, égaux à 0,1, 2, 3,4 ou 5 ; les radicaux R1, R2, R4, R5, R et R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un halogène, un trifluoroalkyle inférieur, un cyano, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un phénylalkyle ou un halogénophénylalkyle. Des composés de formule (ID) selon l'invention sont les composés suivants : - le 1- (4-Chlorobenzyl)-3- (2-lH-imidazol-1-yléthyl)-lH-indole -le 1- [1- (4-Chlorobenzyl)-1 H-indol-3yl]-1- (1 H-imidazol-1-ylméthyl)cyclopentane ; - le 1-(2,4-dichlorobenzyl)-3-[(1H-imidazol-1-yl)(méthyl)méthyl]-2-méthyl-1Hindole. L'invention a également trait à une composition pharmaceutique telle que définie dans la présente description, caractérisée en ce que le composé est de formule (ID1) ci-dessous : dans laquelle m est égale à 0,1, 2,3, 4 ou 5. L'invention concerne aussi une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus et qui est caractérisée en ce que le composé est de formule (ID2) ci-dessous. Selon encore un autre aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique caractérisée en que le composé est de formule (ID3) ci- dessous dans laquelle : R8 représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, ou n-butyle ; et Q représente un ou deux atomes de chlore, de brome ou de fluor et R2 est tel que défini pour la formule (ID). L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus et caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (IE) ci-dessous : dans laquelle : a) -R et R'représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle, cycloalkyle, phényle, phényle substitué, halogénophénylalkyle ou benzotriazolyle ; ou - R et R'forment ensemble un cycle saturé à cinq ou six chaînons non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur ou un halogène choisi parmi le brome, le chlore ou le fluor ; b) Het représente un groupe 1 H-imidazol-1-yle, 2-méthyl-1 H- ! m ! dazoM-y ! e, 1H-1, 2, 4-triazol-1-yle, 4H-1, 2, 4-triazol-4-yle ou tétrazol-5-yle, c) X représente un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle OLI halogénophényle ; les radicaux R2 à R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un halogène, un trifluoroalkyle inférieur, un cyano, un alcoyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un phénylalkyle ou un halogénophénylalkyle. Un composé répondant à la formule (IE) ci-dessus est le composé suivant : - le 1- [2- (4-Fluorophényl)-2- (1 H-imidazol-1-yl)-1- (benzotriazol-1yl) éthyl]-1 H-indole. Selon un autre aspect, le composé de formule (ire) est représenté par la formule (IE1) ci-dessous : dans laquelle Q représente un atome de chlore ou de fluor lié en position 4. L'invention est également relative à une composition pharmaceutique telle que définie dans la présente description, caractérisée en ce que le composé est de formule (IF), ci-dessous : dans laquelle : au moins Tun des radicaux R 1 à R7 représente l'enchaînement dans lequel : a) R et R'représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle, b) R"représente un groupe phényle ou phényle substitué, c) R"'représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, alcoxyle ou acyloxyle, d) Het représente un groupe 1H-imidazol-1-yle, 2-méthyl-1Himidazol-1-yle, 1 H-1, 2, 4-triazol-1-yle, 4H-1, 2, 4-triazol-4-yle ou tétrazol-5-yle ; e) m est égal à 1 ou 2 ; f) X représente un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; phényle ou halogénophényle ; les autres radicaux Ri à R7 qui ne sont pas l'enchaînement représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoxyle, halogénoalkyle, cyano ou un atome d'halogène. Selon un autre aspect, le composé de formule (IF) est représenté par la formule (IF1) ci-dessous' dans laquelle Q représente un ou deux atomes de chlore ou de fluor liés en positon zazou 4. Un composé préféré répondant à la formule (IF) selon l'invention est le composé suivant : - le 2-(4-Bromophényl)-1-(1H-imidazol-1-yl)-3-(indol-1-yl)propan-2-ol, La composition pharmaceutique selon l'invention peut aussi être caractérisée caractérisée en ce que le composé est de formule (IG) cidessous dans laquelle : R1 représente l'hydrogène, un groupe phényle substitué, phénylalkyle ou phénylalkyle substitué ; Het représente un radical 1H-imidazol-1-yle ou il-1, 2, 4-triazol-1-yle ; X représente l'hydrogène, ou un groupe alkyle, phényle ou phényle substitué. Un composé de formule (IG) préféré selon l'invention est le 3-(1HImidazol-1ylméthyl)-1-méthyl-1H-indazole ; L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique répondant aux caractéristiques techniques générales ci-dessus et caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (IH) Cl- dessous dans laquelle R1 représente l'hydrogène, un groupe phényle substitué, phénylalkyle ou phénylalkyle substitué ; Het représente un radicaI1H-imidazol-1-yle ou 1H-1, 2, 4-triazol-1-yle ; X représente l'hydrogène, ou un groupe alkyle, phényle ou phényle substitué. Un composé de formule (IH) préféré est le 1- (4-Fluorobenzyl)-3- (1/-/- imidazol-1 ylméthyl)-1 H-7-azaindole. De préférence, une composition pharmaceutique selon l'invention se présente sous la forme d'une dose unitaire comprenant une quantité de principe actif de formule (1) nécessaire à l'administration quotidienne de 0,01 à 20 mg/kg de principe actif de préférence de 0,5 à 20 mg/kg. A titre d'exemple, une dose quotidienne pour l'homme d'une composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre de 0,8 mg à 1600 mg d'un principe actif de formule (1), de préférence de 8 mg à 400 mg. Selon un premier aspect, une composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une administration orale. Selon un second aspect, une composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une administration topique. Selon un troisième aspect, une composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour une administration parentérale ou intra-veineuse. Une composition pharmaceutique selon l'invention comprend un véhicule pharmaceutiquement acceptable ou des excipients pharmaceutiquement compatibles, tels que des diluants et des agents de charge Une telle composition pharmaceutique, de préférence stérile, peut être sous la forme de suspension aqueuse ou huileuse formulée avec des agents dispersants ou des agents mouillants. Un véhicule pharmaceutiquement acceptable particulier ainsi que le rapport entre le véhicule pharmaceutiquement acceptable et le composé de formule (1) selon l'invention sont déterminés par rapport à la solubilité et les propriétés chimiques recherchées de la composition, le mode d'administration ainsi que la pratique réglementaire dans le domaine de la pharmacie. Le terme pharmaceutiquement acceptable ou pharmaceutiquement compatible est utilisé par référence à des composés et compositions qui sont physiologiquement tolérés, c'est-à-dire qui ne produisent pas de réaction allergique, lorsqu'elles sont administrées chez l'homme ou l'animal. Le terme excipient , au sens de l'invention, vise un diluant, un adjuvant, ou un véhicule avec lequel le composé de formule (1) selon l'invention est administré. De tels véhicules pharmaceutiques peuvent être des liquides stériles, tels que l'eau et les huiles, par exemple de l'huile de cacahuète, de soja, de sésame ou encore de l'huile minérale. On peut aussi utiliser de l'eau ou des solutions salines aqueuses ainsi que des solutions aqueuses de dextrose et de glycérol, tout particulièrement pour la préparation de solutions injectables. Une composition pharmaceutique selon l'invention peut être administrée par voie orale, rectale, parentérale, intraveineuse, sous-cutanée ou intradermique. Des excipients ou des véhicules pharmaceutiquement acceptables sont par exemple décrits dans l'ouvrage Remington's Pharmaceutical sciences édités par E. W Martin, auquel l'homme du métier pourra avantageusement se référer. L'homme du métier peut se référer aux articles de JOLY et al. (1994) et de Georgopapadakov et al (1996) ou encore aux brevets américains no5, 545, 652,6, 039, 981, 5, 846, 971,5, 834, 472 et 6, 001,822 pour fabriquer une composition antifongique et/ou antiparasitaire selon l'invention. L'invention est également relative à un composé de formule (1) tels que défini ci-dessus, à titre de composé nouveau, ainsi que leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide L'invention a aussi trait à des composés nouveaux choisis parmi les composés nouveaux suivants : - les composés de formule (tua) tels que définis ci-dessus ; - les composés de formule (IB) tels que définis ci-dessus ; - les composés de formule (IB1) tels que définis ci-dessus ; - les composés de formule (IB2) tels que définis ci-dessus ; - les composés de formule (IB3) tels que définis ci-dessus ; - les composés de formule (184) tells que définis ci-dessus ; - les composés de formule (185) tells que définis ci-dessus ; - les composés de formule (IC) tels que définis ci-dessus ; - les composés de formule (ID) tels que définis ci-dessus ; - les composés de formule (ID1) tels que définis ci-dessus ; - les composés de formule (ID2) tels que définis ci-dessus ; - les composés de formule (bd3) tels que définis ci-dessus ; - les composés de formule (lE) tels que définis ci-dessus ; - les composés de formule (IE1) tels que définis ci-dessus ; - les composés de formule (IF) tels que définis ci-dessus. - les composés de formule (IF1) tels que définis ci-dessus ; - les composés de formule (IG) tels que définis ci-dessus ; et - les composés de formule (IH) tels que définis ci-dessus. Une première famille de composés préférés selon l'invention sont les composés suivants : - le 1-(4-fluorobenzyl)-5-(1H-imidazol-1-yl)-1H-indole ; et - le 1- (4-fluorobenzyl)-5- (1 H-tétrazol-5-yl)-1 H-indole. Une seconde famille de composés préférés selon l'invention sont les composés suivants : - te 1- (4-F ! uorobenzy !)-2- (1/-/-imidazoM-ytméthy))-1H-indo ! e ; - le 5-Bromo-1- (4-chlorobenzyl)-3- (1 H-imidazol-1-ylméthyl)-1 H-indole ; - le 1- (2-Chlorobenzyl)-3- (1 H-1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl)-1 H-indole ; - le 1-(2-Chlorobenzyl)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-yiméthyl)-1H-indole ; Une troisième famille de composés préférés selon l'invention sont les composés suivants : - le 1-Ethyl-2- [ (4-fluorophényl) (1 H-imidazol-1-yl) méthyl]-3-méthyl-1 H-indoie ; - le 5-Bromo-1-éthyl-2- [ (4-fluorophényl) (1 H-1, 2, 4-triazol-1-yl) méthyl]-3méthyl-1 H-indole - le 5-Bromo-1-éthyl-3- [ (4-fluorophényl) (1 H-imidazol-1 yl) méthyl]-1 H-indole, - le 5-Bromo-1-éthyl-7- [ (4-fluorophényl) (1H-imidazol-1-yl) méthyl] indoline ; et - le 5-[(4-Chlorophényl)(1H-imidazol-1-yl)méthyl]-1-éthyl-1H-indole. Une quatrième famille de composés préférés selon l'invention sont les composés suivants : -) e 1- (4-Chlorobenzyl)-3- (2-1 H-imidazol-1-yléthyl)-1 H-indole ; ! e 1- [1- (4-Chlorobenzyl)-1 H-indol-3yl]-1- (1 H-imidazol-1-ylméthyl)- cyclopentane ; - le 1- (2, 4-dichlorobenzyl)-3- [ (1 H-imidazol-1-yl) (méthyl) méthyl]-2-méthyl-1 H- indole. Une cinquième famille de composés préférés selon l'invention sont les composés suivants. - le 2-(4-Bromophényl)-1-(1H-imidazol-1-yl)-3-(indol-1-yl)propan-2-ol; et - le 1-[2-(4-Fluorophényl)-2-(1H-Imidazol-1-yl)-1-(benzotriazol-1-yl)éthyl]-1Hindole. D'autres composés préférés selon l'invention sont les composés suivants : - le 3- (1H-lmidazol-1ylméthyl)-1-méthyl-1H-indazole ; - le 1-(4-Fluorobenzyl)-3-(1H-lmidazol-1 ylméthyl)-1H-7-azaindole L'invention a encore pour objet l'utilisation d'un composé tel que défini ci-dessus pour la fabrication d'une composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire. Selon un permier aspect, l'utilisation est caractérisée en ce que la composition pharmaceutique se présente sous une forme adaptée pour une administration orale. Selon un second aspect, l'utilisation est caractérisée en ce que la composition pharmaceutique se présente sous une forme adaptée pour une administration topique. Selon un troisième aspect, l'utilisation est caractérisée en ce que la composition pharmaceutique se présente sous une forme adaptée pour une administration parentérale ou intra-veineuse. La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (1) telle que définie dans la présente description, et tout particulièrement des composés de formule (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) et (IH). Ces procédés de l'invention sont décrits cidessous. Composés appartenant aux composés de formule (lA) : où R1 correspond à hydrogène, alkyle, phényle substitué, phénylalkyle, phénylalkyle substitué, où Het correspond à 1H-lmldazol-1-yle, 1, 2, 4-1H-triazol-1-yle ou tétrazol-5- yale, selon un procédé caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un intermédiaire de formule (1) : où Y représente halogène ou groupement cyano, que l'on condense avec un dérivé de formule (2) : R'-Z (2) où R'correspond à alkyle, phényle substitué, phénylalkyle ou phénylalkyle substitué, où Z correspond à halogène ou hydroxyle, pour conduire à un dérivé de formule (3) : où Y et R 1 ont la même définition que précédemment, et qui sera condensé. . soit avec un sel de sodium ou de potassium de l'imidazole, quand Y = halogène, . soit avec l'azidure de sodium, quand Y = cyano, pour fournir les composés de formule (lA). OW Composés de formule (IB) : où R'correspond à hydrogène, phényle substitué, phénylalkyle ou phénylalkyle substitué, où R2, R3, R4, R5, R6 et R7, en l'absence de l'enchaînement CHX-Het, correspondent à hydrogène, alkyle, alcoxyle, halogène, halogénoalkyle, halogénoalcoxyle ou cyano, selon un procédé caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première : # soit un dérivé de l'indole de formule (4) : où X représente hydrogène ou alcoyle, qui peut être condensé avec R'Z (2), précédemment décrit, pour conduire à un dérivé de formule (5) : lesquels [ (4) et (5)] sont réduits en alcools immédiatement condensés avec le 1, 1'-carbonyidiimidazole (CDI), 1, 1'-carbonyiditriazole (CDT) ou 1,1'-sulfinylditriazote (SDT) pour conduire aux composés de formule (IB), soit un acylindole de formule (6) : où X correspond à alkyle, phényle ou phényle substitué, qui peut être condensé avec R'Z (2) précédemment décrit pour conduire à un dérivé de formule (7) : lesquels [ (6) et (7)] sont ensuite réduits en alcools puis condensés avec CDI ou SDT pour fournir les composés de formule (IB). # Composés de formule (IC)' où R'est tel que décrit dans (nib), où R4, R5 et R6 correspondent à hydrogène, alkyle, alcoxyle, halogène, halogénoalkyle, halogénoalcoxyle ou cyano, où X correspond à hydrogène, alkyle, phényle ou phényle substitué, où Het correspond à 1H-imidazol-1-yle ou 1H-1, 2, 4-triazol-1-yle, selon un procédé caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un intermédiaire de formule (8)- qui peut être condensé avec R'-Z (2) précédemment décrit pour conduire à un dérivé de formule (9) : avant d'être réduit en alcool pUIS condensé avec CDI ou SDT pour fournir les composés de formule (IC) 1# Composés de formule (ID) : où R1 correspond à hydrogène, alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou phénylalkyle substitué, où R2, R4, R5, R6 et R7 correspondent à hydrogène, alkyle, phényle, phényle substitué, halogène, hydroxyle, alcoxyle, cyano, trifluorométhyle ou trifluorométhoxyle, où CRR'correspond à cycloalkyle, phénylalkyle ou phénylalkyle substitué, où X et Het sont tels que décrits pour les composés de formule (IC), où m correspond à 1,2, 3, selon un procédé qui exploite comme matière première : # soit l'ester de formule (10) : où Z correspond à alcoyle, soit la cétone de formule (11) : où X est tel que décrit dans (IC), qui sera réduite en alcool puis condensée avec CDI ou SDT pour fournir les composés de formule (ID). W, Composés de formule (ire) : 5 6 7 où R, R, R, R, R et R7 ont la même signification que pour les composés de formule (ID), où R, R'représente hydrogène, alkyle ou 1H-benzotriazol-1-yle, où X représente hydrogène, alkyle, phényle ou halogénophényle, où Het est tel que décrit dans (IC), selon un procédé qui exploite comme matière première un intermédiaire de formule (12) : où Q correspond à hydrogène, groupement alkyle inférieur, halogène, trifluoroalkyle inférieur, cyano, alcoxyle ou alcoxycarbonyle, qui sera : a soit, après élimination préalable du benzotriazole, conduisant à l'intermédiaire de formule (13) : réduit en alcool puis condensé avec CDI ou SDT, # soit directement réduit en alcool puis condensé avec CD) ou SDT, pour fournir les composés de formule (IE). iF Composés de formule (IF) : où R1 à R7 peuvent correspondre à l'enchaînement (CRR') m-CR"R"'-CHX- Het ou sont tels que décrits dans les composés de formule (IC) : - R et R'correspondent à H ou alkyle, R"correspond à phényle ou phényle substitué, R'"correspond à hydrogène, hydroxyle, alcoxyle ou acyloxyle, - X correspond à hydrogène ou alkyle, - m correspond à 1 ou 2, selon les procédés (a) ou (b) : . procédé (a) qui exploite comme matière première un composé de formule (13) précédemment décrit pour obtenir un composé de formule (14) : procédé (b) qui exploite comme matière première un composé de formule (15) : où Q correspond à hydrogène, groupement alkyle inférieur, halogène, trifluoroalkyle inférieur, cyano, alcoxyle, alcoxycarbonyle, lesquels, après ouverture de l'époxide, fourniront les composés de formule (IF). Composés de formule (IG) : où R', X et Het sont tels que décrits en (IC), selon un procédé caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un intermédiaire de formule (16) : qui est réduit en alcool puis condensé avec CDI ou SDT pour fournir les composés de formule (IG) > Composés de formule (IH) : * où R1, X et Het sont tels que décrits en (IC), selon un procédé caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première un intermédiaire de formule (17) : qui est réduit en alcool pUIS condensé avec CDI ou SDT pour fournir les composés de formule (IH). Dérivés de formule (IA), (IB), (IC), (ID), (IE), (IF), (IG) et (IH) formant l'ensemble des dérivés de formule (1), dérivés de formule (1) dont on peut séparer les énantiomères et diastéréoisomères et que l'on peut salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable. La présente invention est en outre illustrée, sans pour autant être limitée, par les exemples suivants. EXEMPLES Méthodologie générale Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1 H ont été réalisés en utilisant le TMS (tétraméthylsilane) comme référence interne. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (p. p. m. ). Les spectres infrarouge ont été effectués soit sous forme de pastille de bromure de potassium renfermant environ 1% du produit à analyser soit sous forme de film déposé sur une lamelle de chlorure de sodium. Les matières premières utilisées sont soit commerciales soit accessibles à l'homme du métier d'après la littérature et d'après les préparations qui ne font pas parties de l'invention mais qui sont utiles pour préparer certains produits de l'invention. Les préparations font partie de l'invention mais sont utiles pour réaliser la synthèse des dérivés de l'invention. SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE (tua) 1. Préparation des intermédiaires EXEMPLE 1 : 5-Bromo-1- (4-fluorobenzyl)-1H-indole Dans 30 ml de diméthylformamide anhydre, placer 2,4 g (60 mmol) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans de l'huile minérale. Agiter et chauffer le mélange à une température de 30 C Ajouter progressivement, à l'aide d'une spatule, 4,0 g (20 mmol) de 5-bromo-1 H-indole. Poursuivre le chauffage pendant 1 heure (jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène) Refroidir le mélange à température ambiante et ajouter 3, 18 g (22 mmol) de chlorure de 4-fluorobenzyle. Chauffer à nouveau le mélange à 30 C pendant 30 minutes. Ajouter de l'eau, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dlchlorométhane (Int. 1). Rendement : 97% Huile jaune 1 EXEMPLE 2 : 5-Cyano-1- (4-fluorobenzyl)-1H-indole Dans 15 ml de diméthylformamide anhydre, placer 0, 14 g (5, 82 mmol) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans de l'huile minérale. Agiter et chauffer le mélange à une température de 30oC. Ajouter progressivement, à l'aide d'une spatule, 0,33 g (1,94 mmol) de 5-cyano-1H-indole. Poursuivre le chauffage pendant 1 heure (jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène). Refroidir le mélange à température ambiante et ajouter 0,42 g (2,91 mmol) de chlorure de 4-fluorobenzyle Chauffer à nouveau le mélange à 30 C pendant 30 minutes. Ajouter de l'eau, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane (ont. 2) Rendement : 95% Huile orange 2. Préparation des composés finals EXEMPLE 3:1-(4-Fluorobenzyl)-5-(1H-imidazol-1-yl)-1H-indole Dans 20 mL de diméthylformamide anhydre, placer 0,79 g (19,74 mmol) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans de l'huile minérale Agiter à température ambiante et ajouter progressivement, à l'aide d'une spatule, 1, 34 g (19, 74 mmol) de 1 H-imidazole. Agiter pendant 1 heure (jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène) Ajouter 86 mg de cuivre et 2 g (6,58 mmol) de 5-bromo-1- (4-fluorobenzyl)-1H-indole puis chauffer la réaction à 150oC pendant 48 heures. Hydrolyser le milieu réactionnel, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol absolu : 19/1 (Cpsé 1). Rendement : 11% Point de fusion : 121-122OC (dichlorométhane/éthanol absolu) EXEMPLE 4 : 1-(4-Fluorobenzyl)-5-(1H-tétrazol-5-yl)-1H-indole Dans un ballon, introduire successivement 0,63 g (2,52 mmol) de 5- cyano-1- (4-fluorobenzyl)-1H-Indole, 0,22 g (4,15 mmol) de chlorure d'ammonium et 0,35 g (4,15 mmol) d'azidure de sodium dans 30 mL de tétrahydrofurane anhydre Chauffer le milieu réactionnel à 120oC pendant 18 heures. Evaporer le solvant et ajouter 35 mL d'eau et 7 mL d'acide chlorhydrique concentré. Extraire à l'acétate d'éthyle et laver la phase organique avec une solution de chlorure de sodium saturée. Evaporer le solvant (Cpsé 2). Rendement : 45% Point de fusion: 183-186 C (acétate d'éthyle) SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE (IB et (IC) 1. Sous-série à chaîne linéaire I.1. Préparation des intermédiaires EXEMPLE 5 :2-Ethoxycarbonyl-1-(4-fluorobenzyl)-1H-indole 1 a) 2-Ethoxycarbonyl-1 H-indole Dans 50 mL d'une solution d'éthanol à 5% d'acide chlorhydrique, placer 2 g (12, 4 mmol) d'acide indole-2-carboxylique. Agiter et porter au reflux pendant 24 heures Concentrer, refroidir et isoler l'ester par filtration (ont. 3). Rendement : quantitatif Point de fusion : 110-114 C (éthano ! absolu) 1b) 2-EthoxycarbonyM- (4-fluorobenzyl)-1H-indole Dans 20 mL d'acétonitrile, placer 1,07 g (5,6 mmol) d'indole-2- carboxylate d'éthyle et 3,68 g (12,3 mmol) de carbonate de césium anhydre. Agiter et porter au reflux pendant 2 heures. Ajouter ensuite 0,98 g (6,8 mmol) de chlorure de 4-fluorobenzyle. Poursuivre le chauffage pendant 1,5 heure Extraire au dichlorométhane, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. Reprendre le résidu par de l'éther diisopropylique, triturer et filtrer (Int. 4). Rendement : 93% Point de fusion : 78-79OC (éther diisopropylique) EXEMPLE 6 : 1- (2-Fluorobenzvl)-3-formvl-1H-indole 1 a) 3-Formyl-1 H-indole Dans un tricol, muni d'une agitation efficace et d'un thermomètre plongeant, et placé dans un bain de glace et de sel, introduire 8,5 mL (110 mmol) de diméthylformamide sec. Refroidir le diméthylformamide et ajouter en 30 minutes 2,61 mL (28 mmol) de chlorure de phosphoryle. Ajouter ensuite, en 40 minutes, la solution de 3 g (25,5 mmol) de 1H-indole dans 5 mL de diméthylformamide anhydre, en évitant que la température s'élève au- dessus de 10oC. Agiter le mélange pendant 45 minutes à 10 C puis pendant 40 minutes à 35OC. Ajouter 10 g de glace pilée, agiter énergiquement le mélange compact, et ajouter de nouveau 10 g de glace pilée. Pousuivre l'agitation et ajouter progressivement, par une ampoule de coulée, une solution de 11,3 g (282 mmol) de soude dans 30 mL d'eau, en opérant lentement au début de l'addition, puis plus rapidement, tout en maintenant une bonne agitation. Porter ensuite la solution à ébullition pendant 15 minutes, récupérer par filtration et laver plusieurs fois à l'eau le 3-formyl-1Hindole isolé (Int. 5). Rendement 98% Point de fusion : 174-175OC (éthanol absolu) 1 b) 1- (2-Fluorobenzyl)-3-formyl H-indole Dans 20 mL d'acétonitrile, introduire 1,5 g (10 mmol) de 1H-indole-3- carbaldéhyde et 6,52 g (20 mmoi) de carbonate de césium. Agiter et porter au reflux pendant 2 heures. Ajouter 1,59 g (11 mmol) de chlorure de 2fluorobenzyle. Maintenir le reflux pendant 1 heure. Filtrer la solution et évaporer le solvant. Reprendre le résidu par de l'eau, extraire par le chchiorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer (Int. 6). Rendement 88% Point de fusion : 95-97 C (éther diéthylique) Tableau 1 : Intermédiaires selon l'exemple 6 W Int. Q Rz Rb Rdt PF ( C) 7 3-F H H 87 105-107 (éther diisopropylique) 8 2, 4-diF H H 83 120-121 (éther diisopropylique) 94-tBuTH79119-120 (étherdiisopropyhque) 10 4-F CH3 H 75 121-123 (éther diisopropylique/ dichlorométhane) 11 2-CI H Br 80 128-129 (éther diisopropylique) 12 4-CI H Br 55 200-201 (éther diisopropylique 13'2F'H'Br'70131-132 (éther diisopropytique) 14 4-F H Br 76 132-133 (éther diisopropylique) 15 4-CN H Br 98 159-160 (éther diisopropylique/ dichlorométhane) 16 4-CI H CI 96 132-133 (éther diisopropylique) 17 4-CI H F 81 151-152 (éther diisopropylique) 18 4-F H OCH3 46 114-115 (éther dilsopropylique) EXEMPLE 7 : 1- (4-Fluorobenzyl)-4-méthoxvcarbonvl-1 H-indole 1a) 2- (2-Diméthylaminoéthényl)-3-nitrobenzoate de méthyle Sous atmosphère d'azote, à une suspension de 10 g (51, 23 mmol) de 2-méthyl-3-nitrobenzoate de méthyle dans 30 ml de diméthylformamide, ajouter 11,36 mL (85,55 mmol) de diméthylacétal du diméthylformamide. Chauffer à 110oC pendant 6 heures. Additionner un litre d'eau. Extraire avec de l'éther diéthylique, laver la phase organique plusieurs fois à l'eau. Sécher sur sulfate de sodium anhydre, filtrer et évaporer le solvant (Int. 19). Rendement quantitatif Huile rouge 1 b) 4-Méthoxycarbonyl-1 H-indole Placer sous 5 bars d'hydrogène une solution de 12,82 g (51,23 mmol) de 2- (2-diméthylaminoéthényl)-3-nitrobenzoate de méthyle dans 80 mL de benzène. Ajouter 8,53 g de palladium sur charbon à 5%. Laisser sous agitation, à température ambiante, pendant 3 heures. Filtrer sur célite. Evaporer le filtrat Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle : 9/1. Evaporer le solvant (Int. 20). Rendement 60% Point de fusion : 66-67 C (hexane) lc) 1- (4-Fluorobenzyl)-4-méthoxycarbonyl-lH-indole Dans 30 mL de diméthyiformamide anhydre, placer 0,96 g (40 mmol) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans de l'huile minérale. Agiter et chauffer le mélange à une température de 30oC. Ajouter progressivement, à l'aide d'une spatule, 3, 5 g (20 mmoi) de 4-méthoxycarbonyl-1 H-indole. Poursuivre le chauffage pendant 1 heure (jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène) Refroidir le mélange à température ambiante et ajouter 3, 18 g (22 mmoi) de chlorure de 4-fluorobenzyle. Chauffer à nouveau le mélange à 30 C pendant 30 minutes Ajouter de l'eau, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane (Int. 21) Rendement 96% Huile jaune Tableau 2 : Intermédiaires selon l'exemple 7 NO Int. Structure Rdt (%) PF (OC) 24 N (CH3) 2 quantitatif 121-123 h (éthanol) '5'co/-Y-'80 0 N (acétate 0 N H d'éthyle) "'26'''. 0/-\-90881 (hexane) 0 N Fd EXEMPLE 8 : 1- (4-Fluorobenzyl)-5-formyl-1H-indole 1a) 1H-) ndote-5-carboxy) ate de méthyle Chauffer à 130oC (bain d'huile) une solution de 10 g (55 mmol) d'acide 3-méthyl-4-nitrobenzoïque et 20,26 g (170 mmol) de diméthylacétal du diméthylformamide dans 50 mL de diméthylformamide anhydre (la solution devient rouge). Refroidir et ajouter de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium saturée Sécher sur sulfate de sodium anhydre. Filtrer et évaporer le solvant à sec. Isoler une poudre brune-rouge. Placer sous 50 psi (3,5 bars) d'hydrogène, pendant 26 heures, une solution de 12,38 g de 3-(2-diméthylaminoéthényl)- 4-nitrobenzoate de méthyle dans 200 mL de benzène anhydre contenant 2,45 g de palladium sur charbon à 10%. Agiter la solution. La solution passe de rouge vif à incolore légèrement teintée rouge. Filtrer sur célite. Evaporer le solvant Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane (Int. 22). Rendement : 58% Point de fusion : 122-123OC (dichlorométhane) 1b) 1- (4-Fluorobenzyl)-1H-indole-5-carboxylate de méthyle Dans 10 mL de diméthylformamide anhydre, placer 0,31 g (7,8 mmol) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans de l'huile minérale Agiter et chauffer à une température de 30oC. Ajouter progressivement, à l'aide d'une spatule, 0, 45g (2,6 mmol) de 1H-indole-5-carboxylate de méthyle Poursuivre l'agitation et le chauffage pendant 1 heure (jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène) Refroidir à température ambiante le mélange et ajouter 0,42 g (2,9 mmol) de chlorure de 4-fluorobenzyle. Chauffer à nouveau le mélange à 30 C pendant 30 minutes. Hydrolyser le milieu réactionnel Extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer (Int. 23). Rendement. 92% Huile jaune 1. 2. Préparation des composés finals EXEMPLE 9 : 1- (4-Fluorobenzyl)-2- (lH-imidazol-1-Viméthyl)-lH-indole Dans 10 mL de tétrahydrofurane anhydre, placer 0,39 g (10,4 mmol) d'hydrure de lithium et d'aluminium. Dans une ampoule à brome, placer 1,55 g (5,2 mmol) de 1- (4-fluorobenzyl)-1H indole-2-carboxylate d'éthyle dans 10 mL de tétrahydrofurane et ajouter progressivement au mélange. Agiter 20 minutes à température ambiante. Ajouter 10 ml d'acétate d'éthyle, puis 10 mL d'eau avec une pipette Pasteur. Evaporer et extraire à l'éther diéthylique Sécher sur sulfate de sodium anhydre, filtrer et évaporer à sec. Dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre, placer 1,29 g (5,1 mmol) de 1- (4-fluorobenzyl)-2-hydroxyméthyl-1H-indole et 0, 82 g (5,1 mmol) de 1,1'- carbonyidiimidazole. Agiter et porter au reflux pendant 1 nuit. Extraire le milieu réactionnel par du dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et concentrer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol absolu 19/1. Le nitrate est obtenu après addition d'une solution de 0,06 g (0,6 mmol) d'acide nitrique à 68% (contenu dans 20 mL d'éther diéthylique) à une solution éthérée (20 mL) contenant 0,2 g (0,6 mmol) du dérivé imidazolé Filtrer le nitrate (Cpsé 3n). Rendement. 20% Pomt de fusion 155-156 C (éther diéthylique) Tableau 3 2 No Q R R Het Site de Issu Rdt PF (oc) Selon Cpsé fixation de (%) l'exemple 4 2-F H H Imid 3 6 42 65-68 10 (éther dlisopropvhQue) 5 3-F H H Imid 3 7 92 62-65 10 (cyclohexane) 6 2, 4-dF H H Imid 3 8 30 62-63 10 (ether (éther 7 4-tBu H H Imid 3 9 48 huile 10 8 4-F CH3 H Imid 10 30 157-158 10 (éther d) isopropy) ique) 9 2-CI H Br Imid 3 11 50 98-100 10 (éther diisopropylique) 11 2-F H Br Imid 3 13 26 101-102 10 (éther diisopropylique) 12 4-F H Br Imid 3 14 34 123-124 10 (éther dllsopropyhque) Tableau 3-suite Îssu-id-t PF ("C) No Q RRHet Site de) ssu Rdt PF ( C) Selon fixation de l'exemple 13 4-CN H Br Imid 3 15 26 159-161 10 (éther diisopropylique) 14 4-CI H C) Imtd 3 16 26 135-136 10 (éther diisopropylique) 15 4-CI H F Imid 3 17 36 133-134 10 15-Ci (éther dilsopropyhque) 16 4-F H OCH3 Imld 3 18 22 96-98 10 (éther dilsopropyhque) 17 4-F H H Imid 4 21 51 94-96 9 (éther diisopropyhque) 18 4-F H H md 5 23 20 50 9 (éther diisopropytique) 19 4-F H H Imid 6 26 51 huile 9 1+ 2-CI H Br 1-Triazol 3 11 16 121-122 11 (ethanol) j-CI - (éthanol) 23 4-CI H Br 1-Tnazol 3 12 10 132-133 11 23 r (methanol) 24 2-F H Br 1-Triazol 3 13 20 119-121 11 24 H 0 (éthanol) 25 4-F H Br 1-Tnazol 3 14 25 138-139 11 (methanol) EXEMPLE 10 : 5-Bromo-1- (4-chlorobenzvU-3- (1 H-imidazol-1-vlméthyl - 1H-indole Dans 20 mL de méthanol, introduire 2,58 g (7,4 mmol) de 5-bromo-1- (4-chlorobenzyl)-3-formyi-1/-/-indole. Agiter à température ambiante. Ajouter progressivement, à l'aide d'une ampoule de coulée, une solution de 0,9 g (23,8 mmol) de borohydrure de sodium dans 15 mL de méthanol. Agiter à température ambiante pendant 1 heure. Hydrolyser le milieu réactionnel, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. Dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre, introduire 1,30 g (3,7 mmol) de 5-bromo-1-(4-chlorobenzyl)-3-hydroxyméthyl-1 H-indole et 0,9 g (5,52 mmol) de 1, 1'-carbonyidiimidazole. Agiter et porter au reflux pendant 4 heures. Concentrer la solution et reprendre le résidu par de l'eau. Extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol absolu : 19/1 (Cpsé 10). Rendement 42% Point de fusion : 45-47 C (éther diisopropylique) EXEMPLE 11 : 1- (2-Chlorobenzyl)-3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-y méthv))-1H- indole et 1-(2-Chlorobenzyl)-3-(4H-1,2,4-triazol-4-ylméthyl)-1H-indole Dans 20 mL de méthanol, introduire 2 g (7,4 mmol) de 1- (2- chlorobenzyl)-3-formyl-1 H-indole. Agiter à température ambiante. Ajouter progressivement, à l'aide d'une ampoule de coulée, une solution de 0,9 g (23,8 mmol) de borohydrure de sodium dans 15 mL de méthanol. Agiter à température ambiante pendant une heure. Hydrolyser le milieu réactionnel, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. Dans 20 mL de tétrahydrofurane anhydre, introduire 1, 0 g (3, 7 mmol) de 1- (2-chlorobenzyl)-3-hydroxyméthyl-1 H-indole et 0, 60 g (3, 7 mmol) de carbonylditnazole. Agiter et porter au reflux pendant 15 heures. Concentrer la solution et reprendre le résidu par de l'eau. Extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol absolu : 19/1 (Cpsés 20 et 21). Cpsé 20 : Rendement : 74% Point de fusion : 65-66OC (cyclohexane/dichlorométhane) Cpsé 21 : Rendement 6% Point de fusion : 130oC (éther dilsopropylique) Il. Sous-série à chaîne ramifiée Il. 1. Préparation des intermédiaires EXEMPLE 12 : 1-Ethv)-2- (4-f) uorobenzov !)-3-méthv !-1-mdote la) 1-Ethyl-3-méthyl-lH-indole Dans 30 mL de diméthylformamide anhydre, placer 0,61 g (15 mmol) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans de l'huile minérale. Agiter et chauffer le mélange à une température de 40oC. Ajouter progressivement, à l'aide d'une spatule, 1,0 g (7, 6 mmol) de 3-méthyl-lH-indole. Poursuivre le chauffage pendant 30 minutes (jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène) Refroidir le mélange à température ambiante et ajouter 1, 42 g (9, 1 mmol) d'iodoéth ; ne. Chauffer à nouveau le mélange à 40 C pendant 30 minutes. Ajouter de l'eau, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane (Int. 27). Rendement : 95% Liquide jaune Tableau 4 : Intermédiaire selon l'exemple 12-1a ? ht. Rdt (%) PF ( C) 28 921 1 b) 1-Ethyl-2- (4-fluorobenzoyl)-3-méthylM-indole Dans 10 mL de dichlorométhane, placer 1, 17 g (8, 8 mmol) du chlorure d'aluminium et refroidir la solution par un bain de glace. Ajouter progressivement, à l'aide d'une ampoule de coulée, 1,40 g (8,8 mmol) de chlorure de 4-fluorobenzoyle. Agiter pendant une heure à 25 C puis ajouter progressivement, à l'aide d'une ampoule de coulée, une solution de 1,16 g (7,3 mmol) de 1-éthyl-3-méthyl-lH-indole dans 10 mL de dichlorométhane Porter le mélange au reflux pendant 6 heures. Verser le milieu réactionnel dans une solution d'eau glacée et d'acétate d'éthyle. Extraire à l'acétate d'éthyle, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en eluat par du dichlorométhane (Int. 34). Rendement 70% Huile jaune Tableau 5 : Intermédiaires selon l'exemple 12 N ) nt. Q Rtssu de Rdt (%) PF (OC) 29 3-Br H 27 55 huile 30 4-Br H 27 45 huile 31 3-CI H 27 36 huile 32 4-CI H 27 36 huile 33 2, 4-diCI H 27 31 huile 35 3-CI Br 28 80 huile 36 4-CI Br 28 76 huile 37 2, 4-dtCi Br 28 72 110-112 (éther diisopropyllque) 38 4-F Br 28 55 120-121 (éther dlisopropyllque) EXEMPLE 13 : 3- (4-Chlorobenzovl)-1-éthyMH-indole 1a) 3- (4-Chlorobenzoyl)-1H-indole Dans 20 mL de dichlorométhane, placer 2, 29 g (17, 22 mmol) de chlorure d'aluminium et agiter à température ambiante. Ajouter progressivement, à l'aide d'une ampoule de coulée, une solution de 3,01 g (17,22 mmol) de chlorure de 4-chlorobenzoyle dans 20 mL de dichlorométhane. Agiter pendant 1 heure à température ambiante. Ajouter progressivement, à l'aide d'une ampoule de coulée, une solution de 2 g (17,22 mmol) de 1H-lndole dans 10 mL de dichlorométhane. Agiter pendant 48 heures à 25OC. Filtrer le mélange réactionnel. Verser le filtrat dans un mélange d'eau glacée et d'acétate d'éthyle. Extraire à l'acétate d'éthyle, sécher les phases organiques sur sulfate de sodium anhydre et évaporer (Int. 41). Rendement : 30% Point de fusion. 230 C (éther dlisopropylique) 1 b) 3- (4-Chlorobenzoyl)-1-éthyl-1 H-indole Dans 20 mL d'acétonitrile, introduire 0,6 g (2,34 mmol) de 3- (4- chlorobenzoyl)-1/-/-indole et 1,5 g (4,69 mmoi) de carbonate de césium. Agiter et porter au reflux pendant 2 heures. Ajouter 0,43 g (2,8 mmol) d'iodoéthane. Maintenir le reflux pendant 1 heure. Filtrer la solution et évaporer le solvant Reprendre le résidu par de l'eau, extraire par le dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporeront. 42) Rendement : 75% Point de fusion : 99-100 C (éther diisopropylique) EXEMPLE 14 : 5-Bromo-1-éthvl-3- (4-fluorobenzov)-1H-indole 1a) 5-Bromo-3- (4-fluorobenzoyl)-1H-indole Sous atmosphère d'azote, introduire 0, 13 g (5, 6 mmol) de magnésium dans un ballon et recouvrir le métal avec de l'éther diéthylique anhydre. Ajouter progressivement au milieu réactionnel, à l'aide d'une ampoule de coulée, 0,18 g (5,6 mmol) d'iodoéthane. Préparer une solution de 1,0 g (5,1 mmol) de 5-bromo-IH-indole et de 1,39 g (10,2 mmol) de chlorure de zinc dans 15 ml de dichlorométhane et l'ajouter lentement au réactif de Grignard. Agiter la solution pendant une heure à température ambiante puis ajouter 1,02 g (6,4 mmol) de chlorure de 4-fluorobenzoyle. Agiter la solution pendant 1 heure à température ambiante et ajouter 0,13 g (2,3 mmol) de chlorure d'aluminium. Agiter la solution pendant 6 heures à température ambiante. Verser le milieu réactionnel sur 25 mL d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Laver la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, la sécher sur sulfate de sodium anhydre, filtrer et évaporer à sec (Int. 51) Rendement : 43% Point de fusion : 278OC (éther diisopropylique) 1 b) 5-Bromo-1-éthyl-3- (4-fluorobenzoyl)-1 H-indole Dans 20 mL d'acétonitrile, introduire 1 g (3,15 mmol) de 5-bromo-3- (4- f ! uorobenzoy !)-1H- ! ndoie et 2,05 g (6,3 mmol) de carbonate de césium. Agiter et porter au reflux pendant 2 heures. Ajouter 0,6 g (3,85 mmol) d'iodoéthane. Maintenir le reflux pendant 1 heure. Filtrer la solution et évaporer le solvant Reprendre le résidu par de l'eau, extraire par le dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer (Int. 52) Rendement : 88% Point de fusion : 155-157 C (éther diisopropylique/méthanol) EXEMPLE 15 : 5-Bromo-3- (2. 4-dichlorobenzovn-1-éthyl-1H-indole 1 a) 5-Bromo-1-éthyl-1 H-indole Dans 75 mL de diméthylformamide anhydre, placer 3,06 g (76,5 mmol) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans de l'huile minérale. Agiter et chauffer le mélange à 80oC. Ajouter progressivement, à l'aide d'une spatule, 5,0 g (25,5 mmol) de 5-bromo-1H-indole. Poursuivre le chauffage pendant 30 minutes (jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène). Refroidir à température ambiante le mélange et ajouter 4 mL (51 mmol) d'iodoéthane. Chauffer à nouveau le mélange à 80 C pendant 2 heures. Hydrolyser le milieu réactionnel. Extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice par du dichlorométhane (Int. 49). Rendement : 89% Huile jaune 1 b) 5-Bromo-3- (2, 4-dichlorobenzoyl)-1-éthyl-1H-indole Dans 25 mL de dichlorométhane, placer 0,71 g (5,4 mmol) de chlorure d'aluminium et 1,13 g (5,4 mmol) de chlorure de 2, 4-dichlorobenzoyle. Agiter pendant 2 heures et ajouter au milieu réactionnel 1,0 g (4,5 mmol) de 5- bromo-1-éthyl-1 H-indole Porter au reflux pendant 5 heures. Ajouter de l'eau. Neutraliser avec une solution saturée en carbonate de potassium. Extraire par de l'éther diéthylique, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Reprendre le résidu par un mélange éther diisopropylique/méthanol, triturer à froid et filtrer le solide formé (int. 50). Rendement : 91% Point de fusion : 147-149OC (éther diisopropylique/méthanol) Tableau 6 5 N"lnt. R R Q R Rdt PF ('C) Selon l'exemple 39 H H 3-CI H 31 235 13 (éther diisopropylique) 40C2HsH3H 97 huile 13 43H H2, 4-dCI H 23 168 13 (éther diisopropylique) 44CHs H 2, 4-diCI H 96 huile 13 45 H CH3 4-F H 22 197, 5 13 (éther chisopropyiique) 46 C2Hs CH3 4-F H 90 huile 13 47 H H 3-CiBr 57 240 14 (éther diisopropylique /éthanol absolu) 48C2Hs H 3 Br 74 115 14 (éther diisopropylique) EXEMPLE 16 : 5- (4-Chlorobenzovl)-1-éthyl-1H-indole . 0. la) 5- (4-Chlorobenzoyl)-1H-indole Dans un tricol muni d'un réfrigérant, d'une garde à chlorure de calcium, d'une ampoule de coulée et sous azote, placer 1,82 g (9,1 mmol) d'hydrure de potassium dans 20 mL de tétrahydrofurane anhydre. Refroidir à 0 C puis ajouter goutte à goutte le 5-bromo-IH-indole dilué dans 5 mL de tétrahydrofurane. Après 15 minutes, le mélange est refroidi à-78 C et 12,2 mL (18,2 ml) de tertio-butyllithium préalablement refroidi à -78 C sont ajoutés à l'aide d'une canule. Après 15 minutes, 3,63 g (18,2 mmol) de N- méthoxy-N-méthyl-4-chlorobenzamide dilués dans 5 mL de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés goutte à goutte. Laisser revenir doucement à température ambiante puis verser lentement la solution dans 100 mL d'acide phosphorique 1M préalablement refroidie dans la glace ; extraire à l'éther diéthylique, laver avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5%, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par de l'éther diisopropylique (Int. 53). Rendement : 28% Point de fusion : 130-132OC (éther diisopropylique) 1b) 5-(4-Chlorobenzoyl)-1-éthyl-1H-indole Dans 15 mL de diméthylformamide anhydre, placer 0,52 g (12,9 mmol) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans de l'huile minérale Agiter et chauffer le mélange à une température de 35OC. Ajouter progressivement, à l'aide d'une spatule, 1,1 g (4,3 mmol) de 5- (4- chlorobenzoyl)-1 H- ! ndole Poursuivre le chauffage pendant 30 minutes (Jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène). Refroidir le mélange à température ambiante et ajouter 0, 7 mL (8, 6 mmol) d'iodoéthane. Chauffer à nouveau Te mélange à 35 C pendant 1 heure. Ajouter de l'eau, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane (Int. 54). Rendement : 77% Point de fusion : 76-78OC (éther diisopropylique) EXEMPLE 17 : 5-Bromo-1-éthvl-7- (4-fluorobenzovl)-1H-indole 1 a) 7- (4-Fluorobenzoyl)-1 H-indoline Dans 50 mL de toluène distillé, introduire 2,5 g (21 mmol) d'indoline et 3,05 g (25 mmol) de 4-fluorobenzonitrile. Refroidir à 5OC et ajouter progressivement 2,7 g (23 mmol) de trichlorure de bore. Ajouter ensuite progressivement 3,3 g (23 mmol) de chlorure d'aluminium. Porter au reflux pendant 2,5 heures. Refroidir puis ajouter, à 8 C, 50 ml d'eau puis 150 mL d'acide chlorhydrique 1 M Porter au reflux pendant pendant 2 heures. Refroidir, extraire le milieu réactionnel par du dichlorométhane et évaporer la phase organique. Reprendre le résidu d'évaporation par 200 mL de soude à 10% p/v et agiter pendant 1 heure. Extraire au dichlorométhane et laver la phase organique avec de l'eau. Récupérer la phase organique, la sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Isoler une poudre orange par trituration dans l'éthanol absolu (Int. 60). Rendement 59% Point de fusion : 131-133 C (éthanol absolu) 1 b) 1-Ethy)-7- (4-fluorobenzoyl)-1H-indoline Dans 10 mL de diméthylformamide anhydre, placer 0,25 g (6,3 mmol) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans de l'huile minérale. Agiter et chauffer le mélange à une température de 35OC. Ajouter progressivement, à l'aide d'une spatule, 0,5 g (2,1 mmol) de 7-(4-fluorobenzoyl)-1H-indoline. Poursuivre le chauffage pendant 30 minutes (jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène). Refroidir le mélange à température ambiante et ajouter 0,25 mL (3,15 mmol) d'iodoéthane. Chauffer à nouveau le mélange à 35 C pendant 1 heure. Ajouter de l'eau, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane (Int. 61) Rendement : 56% Huile jaune 1 c) 5-Bromo-7- (4-fluorobenzoyl)-1 H-indoline Dans 100 mL de dichlorométhane, introduire 1 g (4,1 mmol) de 7- (4- fluorobenzoyl)-1 H-indoline. Ajouter 0,81 g (4,6 mmol) de Nbromosuccinimide et laisser agiter pendant 12 heures à température ambiante Laver la phase organique successivement par de l'eau et une solution saturée de bicarbonate de sodium. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer le solvant Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane Isoler une poudre jaune vif (Int. 62). Rendement 75% Point de fusion : 124-126OC (éther de pétrole) Tableau 7 N Int. R'Q RRdt (%) PF ( C) 55 H 4-Br H 61 124-126 (éther de pétrole) 56 H 3-CI H 62 89-90 (méthanol) 57 C2H5 3-CI H 53 huile 58 H 4-CI H 65 109-111 (éther de pétrole) 59 C2H5 4-CI H 55 huile 63 C2H5 4-F Br 68 huile 64 H 4-FCi69138-140 (dichlorométhane) 65 C2H5 4-FCt80 135-135 (éther de pétrole) 1d) 5-Bromo-7- (4-f) uorobenzoyl)-1H-indole t Dans 20 mL de dichlorométhane, introduire 0, 5 g (1, 6 mmol) de 5bromo-7- (4-fluorobenzoyl)-1H-indoline et 0, 82 g (9, 43 mmol) d'oxyde de manganèse. Filtrer sur célite et évaporer le solvant (Int. 74). Rendement : 90% Point de fusion : 123-125OC (dichlorométhane) 1 e) 5-Bromo-1-éthyl-7- (4-fluorobenzoyl)-1 H-indole Dans 10 mL de diméthylformamide anhydre, placer 0,15 g (3,69 mmol) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans de l'huile minérale. Agiter et chauffer le mélange à une température de 35 oC. Ajouter progressivement, à l'aide d'une spatule, 0,4 g (1,26 mmol) de 5-bromo-7- (4fluorobenzoyl)-1 H-indole. Poursuivre le chauffage pendant 30 minutes (jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène). Refroidir le mélange à température ambiante et ajouter 0, 15 mL (1, 89 mmol) d'iodoéthane. Chauffer à nouveau le mélange à 35 C pendant 1 heure. Ajouter de l'eau, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par du dichlorométhane (Int. 75). Rendement. 83% Huile jaune Tableau 8 N tnt. R Q Rdt (%) PF ( C) 66H 4-Br 92 170-173 (éther de pétrole) 67 C2Hs 4-Br 52 huile 68 H 3-CI 86 84-85 (éther de pétrole) 69 C2Hs 3-CI 91 68-70 (dichlorométhane) 70 H 4-CI 90 155-157 (éther de pétrole) 71C2H5 4-C) 63huite 72H4-F96110-113 (éther diisopropylique) C2H5 4-F 77 huile Il. 2. Préparation des composés finals EXEMPLE 18 : 1-Ethvl-2- [ (4-fluorophénvl) (1 H-imidazol-1-vl) méthvil-3- méthy)-1-indo ! e Selon l'exemple 10 : Cpsé 31 Rendement : 47% Huile jaune EXEMPLE 19 : 5-Bromo-1-éthvl-2-r (4-fluorophénvt) (1 H-1, 2, 4-triazol-1- yl)méthyl]-3-méthyl-1 H-indole Dans 10 mL de méthanol, introduire 0,17 g (4,5 mmol) de borohydrure de sodium. Agiter le mélange et ajouter progressivement, à l'aide d'une ampoule de coulée, une solution de 0,55 g (1,5 mmol) de 5-bromo-1-éthyl-2- (4-fluorobenzoyl)-3-méthyl-1 H-indole dans 5 mL de méthanol. Agiter à température ambiante pendant 1 heure. Ajouter de l'eau et extraire à l'éther diéthylique. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Dans 20 mL d'acétonitrile, introduire 2,42 g (35 mmol) de 1,2, 4-il- triazole. Refroidir la solution par un bain de glace. Ajouter progressivement, à l'aide d'une ampoule de coulée, 0,64 mL (8,8 mmol) de chlorure de thionyle. Agiter à température ambiante pendant 1 heure. Filtrer et refroidir le filtrat par un bain de glace. Ajouter progressivement, à l'aide d'une ampoule de coulée, une solution de 0,80 g (2,2 mmol) de 5-bromo-1-éthyl-2-[(4- fluorophényl) (hydroxy) méthyl]-3-méthyl-1 H-indole dans 7 mL d'acétonitrile. Agiter à 0 C pendant 1 heure puis à température ambiante pendant 1 heure Filtrer et évaporer le solvant. Reprendre le résidu par de l'eau, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol absolu : 19/1. Reprendre le résidu huileux par du méthanol et triturer à froid. Filtrer le triazole (Cpsé 39). Rendement : 68% Point de fusion : 138-139 (méthanol) Tableau 9 No Het Q R5 Issu de Rdt PF (OC) Selon Cpsé l'exemple 26 Imid 3-Br H 29 46 huile 10 27 Imid 4-Br H 30 28 huile 10 28 Imid 3-Ci H 31 71 huile 10 29 Imld 4-CI H 32 68 huile 10 30 Imld 2, 4-diCI H 33 80 187-189 10 0 (éther diéthylique) 32 Imid 3-CI Br 35 57 143-144 10 (acétate d'éthyle) 33 Im) d 4-CI Br 36 53 86-88 10 (méthanol) 34 Imid 2, 4-diCI Br 37 66 173-174 10 (éther (éther . dlisopropyllque) 35 1-Triazol 3-CI Br 35 40 73-75 19 (acétonitr ! ! e) 36 1-Triazol 4-CI Br 36 67 73-75 19 (méthanol) 37 1-Triazol 2, 4-d) Ci Br 37 46 136-137 19 (acétonitrile) 38 Tnazo) 2. 4-dtC ! Br 37 16 huile 19 EXEMPLE 20 : 5-Bromo-1-éthvl-3- [ (4-fluorophényl) (1 H-imidazollyl) méth-lh-indole Il Selon l'exemple 10 : Cpsé 46 Rendement : 71% Point de fusion : 143-145OC (éther diisopropylique) EXEMPLE 21 : 5-Bromo-1-éthvl-3-r (2, 4-dichlorophénvl) (1 H-1, 2, 4-triazollyl) méthvll-lH-indole Selon l'exemple 19 : Cpsé 47 Rendement : 30% Point de fusion : 124-126OC (acétonitrile) Tableau : 10 2 Q PF ('C No Het R2 Q R5 Issu Rdt Selon Cpsé de l'exemple 40 Imid H 3-Ci H 40 45 huile 10 41 Imid H 4-CI H 42 55 huile 10 42 Imid H 2, 4-d ! Ci H 44 58 huile 10 43 Imid CH3 4-F H 46 52 huile 10 44 Imid H 3-CI Br 48 63 163 10 (éther dllsopropyllque) 45 Imid H 2, 4-dCI Br 50 66 138-140 10 (éther dllsopropyllque) EXEMPLE 22 : 5-Bromo-1-éthvl-7-r (4-fluorophényl) (1H-imidazol-1yl) méthyllindoline Selon l'exemple 10. Cpsé 51 Rendement 30% Point de fusion'120-123 C (éther de pétrole) Tableau : 11 NO Cpsé Q R5 Iss u Rdt PF (1, C) Selon de l'exemple 48 3-CI H 57 55 118-120 10 (éther de pétrole) 49 4-CI H 59 58 huile 10 50 4-F H 61 50 103-104 10 (éther de pétrole) 52 4-FCi65 49 120-122 10 (éther de pétrole) EXEMPLE 23 : 5-r (4-Chlorophénv !) (1H-imidazol-1-yl) méthy)-1-éthyl-1- . indole Selon l'exemple 10 : Cpsé 53 Rendement. 30% Huile jaune Tableau : 12 No Q R Site de Issu de Rdt PF ( C) Selon Cpsé fixation l'exemple 54 4-Br H 7 67 45 145 10 (décomposition) 55 3-CI H 7 69 65 150 10 (décomposition) 56 4-CI H 7 71 70 120 10 (décomposition) 57 4-F H 7 73 49 97-99 10 (éther de pétrole) 58 4-F Br 7 75 20 121-123 10 (éther de pétrole) SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE (ID) 1. Préparation des intermédiaires EXEMPLE 24 : 2-[(4-Chlorobenzyl)-1 H-indol-3-yl]acétate d'éthyle Dans 30 mL de diméthylsulfoxyde anhydre, placer 0,51 g (21 mmol) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans de l'huile minérale. Agiter et chauffer le mélange à une température de 35OC. Ajouter progressivement, à l'aide d'une spatule, 4,27 g (21 mmol) de 1 H-indol-3-ylacétate d'éthyle. Poursuivre le chauffage pendant 30 minutes (jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène). Refroidir le mélange à température ambiante et ajouter 3,38 g (21 mmol) de chlorure de 4-chlorobenzyle. Chauffer à nouveau le mélange à 35 C pendant 1 heure. Ajouter de l'eau, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer (Int. 76) Rendement 35% Point de fusion : 84-86OC (éther diisopropylique) Tableau 13 N )Int. m Rdt (%) PF ( C) 77 2 51 huile 78 3 30 111-112 (éther diisopropylique) EXEMPLE 25 : 1-ri- (4-Chlorobenzyl)-1 H-indol-3-vn-1-formvlcyclopentane 1 a) [1- (4-chlorobenzyl)-1 H-indol-3-yl] acétonitrile Dans 20 mL de diméthylsulfoxyde anhydre, placer 0,38 g (9,6 mmol) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans de l'huile minérale. Agiter et chauffer le mélange à une température de 35OC. Ajouter progressivement, à l'aide d'une spatule, 1,5 g (9,6 mmol) de 1 H-indol-3-ylacétonitrile. Poursuivre le chauffage pendant 30 minutes (jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène). Refroidir le mélange à température ambiante et ajouter 1,85 g (11,52 mmol) de chlorure de 4-chlorobenzyle. Chauffer à nouveau le mélange à 35 C pendant 1 heure. Ajouter de l'eau, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer (Int. 82). Rendement : 70% Point de fusion : 84-85OC (éther diisopropylique) 1 b) 1- [1- (4-Chlorobenzyl)-1 H-indol-3-yl]-1-cyanocyclopentane Dans 20 mL de diméthylsulfoxyde anhydre, placer 0,30 g (7,48 mmol) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans de l'huile minérale. Agiter et chauffer le mélange à une température de 35OC. Ajouter progressivement, à l'aide d'une spatule, 1,0 g (3,56 mmol) de 1- (4-chlorobenzyl)-lH-indol-3- ylacétonitrile Poursuivre le chauffage pendant 30 minutes (jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène) Refroidir le mélange à température ambiante et ajouter 0,85 g (3,92 mmol) de 1,4-dibromobutane Chauffer à nouveau le mélange à 35 C pendant 1 heure. Ajouter de l'eau, extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer (Int. 83). Rendement : 74% Point de fusion : 99-101 C (éther diisopropylique) 1 c) 1- [1- (4-Chlorobenzyl)-1 H-indol-3-yl]-1-formylcyclopentane Sous atmosphère d'azote, ajouter 1g (2, 99 mmol) de 1-[1- (4- chlorobenzyl)-1 H-indol-3-yl]-1-cyanocyclopentane dans 20 mL de toluène préalablement refroidi à -60 C. Agiter et ajouter progressivement, à l'aide d'une ampoule de coulée, 4,78 mL (4,78 mmol) d'une solution n-hexane de DIBAH. Agiter et laisser progressivement remonter la température à l'ambiante, pendant 3 heures. Ajouter au mélange 1,5 mL de méthanol et 31 mL d'acide chlorhydrique 1M. Extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et filtrer Evaporer et triturer à froid le résidu dans l'éther diisopropylique (Int. 84). Rendement : 79% Point de fusion : 148-150oC (éther diisopropylique) Tableau 14 : Intermédiaires selon exemple 25 ? tint. Structure Rdt (%) PF ( C) N 62 109-110 fj j (éther dhsopropyhque) CI CN c" N 53 123-125 (éther dllsopropylique) CI CHO e\ C N 72 155-156 cC (éther diisopropylique) CI EXEMPLE 26 : 1- (2, 4-Dichlorobenzvl-3- (1-hvdroxvéthvl)-2-méthvl-1Hindole Sous atmosphère d'azote, refroidir une solution de 0, 35 g (1, 1 mmol) de 1- (2, 4-dichlorobenzyl)-3-formyl-2-méthyl-1 H-indole dans 15 mL de tétrahydrofurane anhydre à-78 C. Ajouter, au goutte à goutte, 0, 4 mL (1, 21 mmol) de chlorure de méthylmagnésium (3, 0 M dans tétrahydrofurane). Agiter le mélange pendant 30 minutes. Additionner une solution de chlorure d'ammonium saturée et laver avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de 0. sodium. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Evaporer le solvant et triturer à froid dans l'éther diisopropylique. Filtrer le solide (Int. 92). Rendement : 84% Point de fusion : 107-1 08OC (éther diisopropylique) Tableau 15 : Intermédiaires selon l'exemple 26 N'lnt. Rz R3 Q Rdt (%) PF ( C) 85 H éthyl 4-CI quantitatif huile 86 H n-propyl 4-CI quantitatif huile 87 n-butyl 4-CI quantitatif huile 88 H méthyl 4-F quantitatif huile 89 H méthyl 2, 4-diCI quantitatif huile 90 H méthyl 2, 4-diF quantitatif huile 91 CH3 méthyl 4-Br quantitatif huile 93 CH3 méthyl 4-F quantitatif huile 2. Préparation des composés finals EXEMPLE 27 : 1- (4-Chlorobenzvl)-3- (2-1H-imidazol-1-yléthyl)-1H-indole Selon l'exemple 9 : Cpsé 59 Rendement. 84% Point de fusion : 78-80oC (éther diisopropylique) Tableau 16 No m Issu de Rdt (%) PF (OC) Cpsé 602777865-67 (éther dilsopropylique) 1 61 3 78 91 huile EXEMPLE 28 : 1-[1-(4-Chlorobenzyl)-1 H-indol-3yl]-1-(1 H-imidazol-1- ylméthyl) cvclopentane Selon l'exemple 10 : Cpsé 63 Rendement : 70% Point de fusion : 91-92OC (éthanol) Tableau 17 N Cpsé Issu de Rdt (%) PF ( C) 62 81 73 huile EXEMPLE 29 : 1- (2. 4-Dichlorobenzyl)-3-[ (1 H-imidazol-1v)) (méthvl) méthyll-2-méthyl-1 H-indole Dans 20 mL de tétrahydrofurane anhydre, Introduire 0,27 g (0,81 mmol) de 1- (2, 4-dlchlorobenzyl-3- (1-hydroxyéthyl)-2-méthyl-1 H-indole et 0, 13 g (0, 81 mmol) de 1, 1'-carbonyidiimidazole Agiter et porter au reflux pendant 4 heures Concentrer la solution et reprendre le résidu par de l'eau Extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol absolu 19/1 (Cpsé 71). Rendement : 63% Huile verte Tableau 18 N Cpsé R'RQ Issu de Rdt (%) PF (OC) 64 H éthyl 4-CI 85 64 huile 65H n-propyl 4-CI 86 53 huile 66 H n-butyl 4-CI 87 47 huile 67 H méthyl 4-F 88 68 huile 68 H méthyl 2, 4-diCI 89 79 huile 69 H méthyl 2, 4-dIF 90 62 huile 70CH3 méthyl 4-Br 91 54 huile 72 CH3 méthyl 4-F 93 45 137-140 (éther diisopropylique) SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULES (ire) ET (IF) . 1. Préparation des intermédiaires EXEMPLE 30 : 1-Hydroxyméthyl-1 H-benzotriazole Dissoudre 10 g (83,94 mmol) de 1H-benzotriazole dans 6,81 mL (83,94 mmol) d'une solution aqueuse à 37% de formaldéhyde. Agiter et porter le mélange à une température de 25OC. Après 5 minutes, le mélange réactionnel se solidifie. Refroidir la solution à température ambiante. Filtrer et laver avec de l'éther diéthylique. Triturer à froid le résidu par du tétrahydrofurane et filtrer (Int. 94) Rendement : 94% Point de fusion : 148-150oC (tétrahydrofurane et éther diéthylique) EXEMPLE 31 : 1-Chlorométhyl-1H-benzotriazole A 8,91 g (59,7 mmol) de 1-hydroxyméthyl-1H-benzotriazole refroidi à 0 C par un bain de glace, ajouter, progressivement, à l'aide d'une ampoule de coulée, 26 mL (360 mmol) de chlorure de thionyle Agiter et porter au reflux pendant 1 heure. Evaporer à sec. Reprendre le résidu par du méthanol. Refroidir la solution, filtrer et sécher (Int. 95) Rendement 93% Point de fusion : 136-138OC (méthanol) EXEMPLE 32 : 1-(1 H-Benzotriazol-1-ylméthyl)-1 H-indole Dans 30 mL de diméthylsulfoxyde anhydre, Introduire 1,21 g (30, 32 mmol) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans une huile minérale Agiter à température ambiante, et ajouter progressivement 3, 23 g (27,6 mmol) d'mdole. Poursuivre l'agitation pendant 1 heure à température ambiante Jusqu'à arrêt du dégagement d'hydrogène. Introduire progressivement 4, 62 g (27, 56 mmol) de 1-chlorométhyl-1H-benzotriazole. Agiter à nouveau le mélange pendant 2 heures. Additionner de l'eau. Extraire au dichlorométhane, laver à l'eau et sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Filtrer et évaporer à sec. Triturer à froid le résidu huileux par de l'éther dilsopropylique et filtrer (Int. 96). Rendement : 80% Point de fusion : 176-178OC (éther dlisopropylique) EXEMPLE 33 : 1-r (1H-Benzotriazol-vi) (4-bromobenzoyl) méthyn-1- indole Refroidir une solution de 1,88 g (7,57 mmol) de N- (1H-benzotriazol-1- ylméthyl)-1 H-indole dans 50 mL de tétrahydrofurane à-78 C. Ajouter, goutte à goutte, 5,67 ml (9,08 mmol) de n-butyllithium (1,6 M dans le tétrahydrofurane). Agiter le mélange pendant 1 heure ; la solution se colore en brun foncé. Ajouter, goutte à goutte, 2,17 g (9,46 mmol) de 4bromobenzoate d'éthyle, la solution s'éclaircit devenant brun clair. Laisser revenir à température ambiante pendant 12 heures. Additionner une solution de chlorure d'ammonium saturée et ajouter 30 mL d'eau pour dissoudre les solides (chlorure de lithium). Extraire avec de l'éther diéthylique, laver à l'eau et sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Evaporer le solvant et purifier le solide obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane. Evaporer le solvant. Triturer à froid dans l'éther dlisopropylique Filtrer le solide (Int. 97) Rendement. 50% Point de fusion'156-157 C (éther dnsopropylique) Tableau 19 : Intermédiaires selon l'exemple 33 NO Int. Q Rdt (%) PF ( C) 98 4-CI 61 184-185 (éther diisopropylique) 99 2, 4-diCI 51 141-142 (éther diisopropylique) 100 4-F 61 121-123 (éther diisopropylique) 101 2, 4-diF 41 111-113 (éther diisopropylique) EXEMPLE 34 : 1- (4-Bromobenzoylméthyl)-1H-indole Dans une solution de 1, 3 g (3, 00 mmol) de 1- [ (1 H-benzotriazol-1-yl) (4bromobenzoyl) méthyll-lh-indole dans 15 mL d'éthanol absolu et 15 mL de tétrahydrofurane, ajouter 3 mL d'acide acétique Agiter et additionner 0, 98 g (15 mmol) de zinc. Agiter le mélange dans un bain à ultrasons pendant 5 heures à 30-40oC Filtrer sur Célite 545 et évaporer le filtrat. Extraire avec du d ! ch ! orométhane, taver à l'eau et sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre Evaporer le solvant et reprendre le résidu par un mélange éthanol/éther diisopropyhque. Filtrer le solide (tint. 102). Rendement 66% Point de fusion : 185-186 C (étherdiisopropytique) Tableau 20 : Intermédiaires selon l'exemple 34 N'lnt. Q Rdt (%) PF (OC) 103 4-CI 66 156-157 (éther diisopropylique) 104 2, 4-diCI 46 98-99 (éther diisopropylique) 105 4-F 57 153-154 (éther diisopropylique) '1062, 4-diF60101-103 (éther diisopropylique) EXEMPLE 35 : 2- (4-Bromophénvl)-3- (indol-1-yl)-1, 2-époxvpropane lm Sous atmosphère d'azote, à une suspension de 0, 42 g (1, 90 mmol) d'iodure de triméthylsulfoxonium dans 3 mL de diméthylsulfoxyde, ajouter 69,50 mg (1,74 mmoi) d'hydrure de sodium à 10oC. Agiter à 10 C pendant 30 minutes, laisser revenir à température ambiante pendant 30 minutes. Additionner une solution de 0,52 g (1,66 mmol) de N- (4bromobenzoylméthyl)-1H-indole dans 10 mL de tétrahydrofurane anhydre et agiter à température ambiante pendant 50 heures. Extraire à l'acétate d'éthyle, laver à l'eau et sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Evaporer le solvant et purifier le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/hexane : 1/1. Evaporer le solvant (Int. 107). Rendement : 37% Huile limpide Tableau 21 : Intermédiaire selon l'exemple 35 NO nt. Q Rdt (%) PF ( C) 1092, 4-dCi '61 huile EXEMPLE 36 : 2- (4-Ch) orophénv))-3- (indo)-1-vt)-1. 2-époxvpropane ffl A une solution de 0, 38 g (1, 41 mmol) de N- (4-chlorobenzoylméthyl)- 1 H-Indole dans 5 mL de dichlorométhane, ajouter 0, 44 g (2, 02 mmol) d'iodure de triméthylsulfoxonium et d'une solution aqueuse de 6 g (150 mmol) d'hydroxyde de sodium à 48%. Agiter à température ambiante pendant 48 heures. Ajouter de l'eau, extraire avec du dichlorométhane et sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Evaporer le solvant et purifier le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/hexane : 1/1. Evaporer le solvant (Int. 108) Rendement : 75% Huile limpide Tableau 22 : Intermédiaires selon l'exemple 36 NO Int. Q Rdt (%) PF (OC) 110 4-F 40 huile 111 2, 4-dIF 59 huile . 0. EXEMPLE 37 : 2- (1H-Benzotriazol-1-v))-1- (4-fluorophénv))-2- (indol-1yl) éthanol Refroidir une solution de 1,88 g (7,57 mmol) de 1- (1H-benzotriazol-1- ylméthyl)-1 H-indole dans 50 mL de tétrahydrofurane à-78 C. Ajouter, goutte à goutte, 3,63 mL (5,80 mmol) de n-butyllithium (1,6 M dans le tétrahydrofurane). Agiter le mélange pendant 1 heure ; la solution se colore en brun foncé. Ajouter, goutte à goutte, 1,86 g (10,06 mmol) de 4bromobenzaldéhyde. Laisser revenir à température ambiante pendant 12 heures. Additionner une solution de chlorure d'ammonium saturée et ajouter 30 mL d'eau pour dissoudre les solides (chlorure de lithium). Extraire avec de l'éther diéthylique, laver à l'eau et sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Evaporer le solvant et purifier le solide obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane. Evaporer le solvant. Triturer à froid dans l'éther diisopropylique. Filtrer le solide (Int. 112). Rendement : 48% Point de fusion : 206-207OC (éther diisopropylique) 2. Préparation des composés finals EXEMPLE 38 : 2- (4-Bromophénvl)-1- (1H-imidazol-1-vl)-3- (indol-1yl) propanol Sous atmosphère d'azote, à une solution de 0, 21 g (0, 64 mmol) de 2- (4-bromophényl)-3-mdol-1-yl-1, 2-époxypropane dans 20 mL de diméthylformamide, ajouter 0, 25 g (1, 83 mmol) de carbonate de potassium et 0, 12 g (1, 82 mmol) de 1H-imidazole. Chauffer à 90 C pendant 7 heures Extraire avec de l'éther diéthylique, laver à l'eau et sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre. Evaporer le solvant et purifier le solide obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol : 19/1. Evaporer le solvant. Triturer à froid dans l'éther diisopropylique. Filtrer le solide (Cpsé 73). Rendement : 21% Point de fusion'134-135 C (éther diisopropylique) Tableau 23 : Composés finals selon l'exemple 38 N Cpsé Q) ssude Rdt (%) PP ( C) 74 4-CI 108 60 201-202 (éther diisopropylique) 75 2, 4-diCI 109 70 > 250 (éther diisopropylique) 76 4-F 110 50 166-167 (éther diisopropylique) '772, 4-dfFTiT)'50166-168 (éther diisopropyllque) EXEMPLE 39 : 1-r2- (4-Fluorophénvl)-2- (1 H-imidazol-1-yl)-1- (benzotriazol-1-vl) éthyH1H-indole Dans 20 mL de tétrahydrofurane anhydre, introduire 0,3 g (0,81 mmol) de 2-(lH-benzotriazol-yl)-1-(4-fluorophényl)-2-indol-1-yléthanol et 0,13 g (0,81 mmol) de 1, 1'-carbonyldiimidazole. Agiter et porter au reflux pendant 4 heures. Concentrer la solution et reprendre le résidu par de l'eau. Extraire au dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/éthanol absolu 19/1 (Cpsé 78) Rendement : 64% Point de fusion : 216-219OC (éther diisopropylique) EXEMPLE 40 : 1-r2-(4-BromophénYi)-2-(1 H-imidazol-1-vl) éthvl1-1 H-indole Seton)'exemp) e10 Cpsé 79 Rendement : 54% Huile brune Tableau 24 : Composés finals selon l'exemple 10 No Cpsé Q Issu de Rdt (%) PF (OC) 80 4-CI 103 40 huile 81 4-F 105 35 61-63 (dichlorométhane) SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE (IG) 1. Préparation des intermédiaires EXEMPLE 41 : 1-Méthyl-1H-indazole-3-carboxvlate d'éthyle et 2méthyl-2H-indazole-3-carboxylate d'éthyle 1 a) 1 H-lndazole-3-carboxylate d'éthyle Dans une solution chaude de 4, 1 g (102, 5 mmol) d'hydroxyde de sodium dans 65 mL d'eau dissoudre 14, 7 g (100 mmol) d'isatine Refroidir cette solution à 0 C et ajouter une solution à 0 C de 6, 9 g (100 mmol) de nitrite de sodium dans 25 mL d'eau. Ajouter rapidement ce mélange réactionnel à une solution de 19, 1 g (194, 7 mmol) d'acide sulfurique concentré'dans 200 mL d'eau refroidie à 0 C par de la glace (la température du milieu réactionnel ne doit pas dépasser 4 C au cours de l'addition). A la fin de l'addition, agiter pendant 15 minutes. Ajouter au milieu réactionnel une solution de 54 g (239,3 mmol) de chlorure d'étain dihydraté dans 85 mL d'acide chlorhydrique concentré refroidie à 0 C. Laisser agiter pendant 1 heure. Filtrer le précipité formé. Chauffer au reflux pendant 2 heures une solution de 12 g de solide récupéré dans 200 mL d'éthanol en présence de 6 g d'acide sulfurique concentré Evaporer le solvant et reprendre l'huile obtenue par du dichlorométhane. Laver la phase organique par une solution de bicarbonate de sodium à 4% puis par une solution saturée de chlorure de sodium. Sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, filtrer et évaporer à sec. Purifier le résidu d'évaporation par passages successifs sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/éthanol absolu : 98/2 ; dichlorométhane/éther diéthylique : 80/20) (Int. 113). Rendement. 32% Point de fusion : 135OC (dichlorométhane/éthanol absolu) 1 b) 1-Méthyl-1 H-indazole-3-carboxylate d'éthyle et 2-méthyl-2H-indazole-3-carboxylate d'éthyle Dans 12 mL d'acétonitrile, placer 1,71 g (5,28 mmol) de carbonate de césium et 0, 5 g (2,63 mmol) de 1H-indazole-3-carboxylate d'éthyle Chauffer au reflux pendant 2 heures Ajouter au milieu réactionnel 0,2 mL (3, 2 mmol) d'iodure de méthyle et poursuivre le reflux pendant 30 minutes. Filtrer et laver le précipité par du dichlorométhane. Laver la phase organique par de l'eau, sécher sur sulfate de sodium anhydre et évaporer à sec. Purifier le résidu d'évaporation par chromatographie sur de gel de silice en éluant par un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle : 70/30. 1-Méthyl-lH-indazole-3-carboxylate d'éthyle (Int. 114) Rendement 39% Point de fusion : 49 C (éther de pétrole/acétate d'éthyle) 2-Méthyl-2H-indazole-3-carboxylate d'éthyle (Int. 115) Rendement. 15% Point de fusion : 60 C (éther de pétrole/acétate d'éthyle) 2. Préparation du composé final EXEMPLE 42 : 3-(1 H-Imidazol-1ylméthyl)-1-méthyl-1 H-indazole Selon l'exemple 9 : Cpsé 82 Rendement : 55% Huile incolore SYNTHESE DES COMPOSES DE FORMULE (IH) 1. Préparation des intermédiaires EXEMPLE 43 : 1- (4-Fluorobenzyl)-MH-7-azaindole-3-carboxaldéhyde 1 a) 1 H-7-Azaindole-3-carboxaldéhyde A une solution de 1 g (8, 46 mmol) de 1H-7-azaindole dans 77 mL d'un mélange nitrométhane/1,2-dichloroéthane 1/1 refroidie à 0 C, ajouter 3,9 mL (42,3 mmol) d'éther dichlorométhylméthylique et 3,8 g (28,51 mmol) de chlorure d'aluminium Agiter pendant 30 minutes et renouveler 2 fois avec les mêmes quantités d'agent chloré et de chlorure d'aluminium à 30 minutes d'intervalle Ajouter progressivement 55 mL d'eau puis 270 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Extraire par de l'éther diéthylique laver les phases organiques par une solution saturée en chlorure de sodium, sécher et évaporer à sec (Int. 116). Rendement : 80% Point de fusion : 204OC (éther diéthylique) 1 b) 1- (4-Fluorobenzyl)-1 H-7-azaindole-3-carboxaldéhyde Dans 20 mL d'acétonitrile, introduire 1,46 g (10 mmol) de 1 H-7- azaindole-3-carbaldéhyde et 6, 52 g (20 mmol) de carbonate de césium. Agiter et porter au reflux pendant 2 heures. Ajouter 1,59 g (11 mmol) de chlorure de 4-fluorobenzyle. Maintenir le reflux pendant 1 heure. Filtrer la solution et évaporer le solvant. Reprendre le résidu par de l'eau, extraire par le dichlorométhane, sécher la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et évaporer (Int. 117). Rendement. 92% Huile jaune 2. Préparation du composé final EXEMPLE 44 : 1- (4-Fluorobenzyl)-3- (1 H-lmidazol-1 viméthyl)-1 H-7- azaindole Selon l'exemple 10 : Cpsé 83 Rendement : 55% Huile Incolore ACTIVITE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION Les composés de formule (1) possèdent des propriétés pharmacologiques antifongiques et/ou antiparasitaires. On a montré selon l'invention que les composés de formule (1) étaient doués d'activités antifongiques De plus certains se sont révélés efficaces contre des parasites du genre Leishmania. Les trois formes cliniques (cutanée, cutanéo-muqueuse et viscérale) de la leishmaniose sont très répandues dans les pays du tiers-monde et en recrudescence dans les pays développés depuis l'apparition du SIDA. EXEMPLE 45 : Activité antifongique et antiparasitaire in vitro des composés de formule (1) selon l'invention A. MATERIE ET METHODES A. 1 Mesure de l'activité antifongique sur une souche clinique de Candida albicans. Ce protocole est adapté des techniques décrites par Mosmann (1983), Levitz et al (1985) et Pagé et al. (1993). Ce protocole a été restandardisé au sein du Laboratoire de Parasitologie de la Faculté de Pharmacie de Nantes. Le test colorimétrique est réalisé sur une microplaque Elisa de 96 puits. 1-Préparation des diverses solutions Le milieu de culture est constitué de RPMI 1640 (100 mL), du tampon HEPES (2 mL) et de glucose (2 g) ; le pH du milieu est de 7. Une solution mère à 2 mM du produit à tester est obtenue en solubilisant le dérivé azolé dans une solution de 2 mL de DMSO et 3 mL d'eau physiologique. Une série de trois solutions du produit à tester, à des concentrations de 100, 10 et 1 uM (ou pg7mL), est obtenue par dilutions successives. Une suspension de Candida albicans (souche no CA980001) est également préparée, dans un mélange eau physiologique/tween (0, 01%). Le comptage des Candida albicans par une cellule de Malassez permet de réaliser ensuite une dilution afin de placer dans chaque puits 5. 102 Candida par mL. 2-Remplissage des puits de la plaque Afin de maintenir une humidité suffisante pendant le test, les puits périphériques sont remplis de 200 uL d'eau distillée. Le blanc du test est constitué de trois puits, chaque puits recevant seulement 100 uL du milieu de culture. Le témoin du test est également constitué de trois puits, chaque puits recevant 100 uL du milieu de culture et 100 uL de la suspension de Candida albicans. Les autres puits sont remplis de la même manière que le témoin, puis 100 uL de chaque concentration de la solution à tester est placée dans 3 puits. 3-Incubation et traitement final La plaque est ensuite incubée à 37 C pendant 24 heures. En fin de test, 10 uL d'une solution de MTT est ajoutée dans chaque puits et la plaque est à nouveau placée dans l'incubateur à 37 C pendant 4 heures. Le MTT est ainsi réduit par une déshydrogénase en formazan (couleur rouge-violet) La réaction est ensuite stoppée par addition de 100 L d'isopropanol acidifié afin de solubiliser le formazan et de neutraliser indicateur coloré présent dans le RPMI La lecture des résultats se fait à l'aide d'un spectrophotomètre, à une longueur d'onde de 570 nm Dans ces conditions expérimentales, l'amphotéricine B possède une Clgo ou CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) de 0, 12 uM (0, 12 ug/mL) Par contre, pour le fluconazole, la CMI calculée correspond à une Clac d'une valeur de 0, 07uM (0, 02 ug/mL). Bromure de 3- (4, 5-dlméthylthiazol-2-yl)-2, 5-diphényl tétrazolium úaune pâle). A. 2. Mesure de l'activité antifongique sur une souche clinique de Aspergillus fumigatus. Ce protocole est adapté des techniques décrites par Mosmann (1983), Levitz et al. (1985) et Pagé et al. (1993). Ce protocole a été restandardisé au sein du Laboratoire de Parasitologie de la Faculté de Pharmacie de Nantes. Le test colorimétrique est réalisé sur une microplaque Elisa de 96 puits. 1-Préparation des diverses solutions Le milieu de culture est constitué de RPMI 1640 (100 mL), du tampon HEPES (2 mL) et de glucose (2 g) ; le pH du milieu est de 7. Une solution mère à 2 mM du produit à tester est obtenue en solubilisant le dérivé azolé dans une solution de 2 mL de DMSO et 3 mL d'eau physiologique. Une série de trois solutions du produit à tester, à des concentrations de 100,10 et 1 utVt (ou ug/mL), est obtenue par dilutions successives. Une suspension de spores d'Aspergillus fumigatus (souche n AF 980003) est également préparée, dans un mélange eau physiologique/tween (0, 01 %) Le comptage des Aspergillus fumigatus par une cellule de Malassez permet de réaliser ensuite une dilution afin de placer dans chaque puits 104 par mL 2-Remplissage des puits de la plaque Afin de maintenir une humidité suffisante pendant le test, les puits périphériques sont remplis de 200 L d'eau distillée. Le blanc du test est constitué de trois puits, chaque puits recevant seulement 100 pL du milieu de culture. Le témoin du test est également constitué de trois puits, chaque puits recevant 100 L du milieu de culture et 100 uL de la suspension de spores. Les autres puits sont remplis de la même manière que le témoin, puis 10OuL de chaque concentration de la solution à tester est placée dans 3 puits. 3- Incubations et traitement final La plaque est incubée à 37 C pendant 4 heures. La germination des spores est contrôlée par microscope. 150 L de chaque concentration de la solution à tester est placée dans 3 puits et la plaque est ensuite incubée à 37 C pendant 24 heures. En fin de test, une solution d'Alamar Blues (10 L) est ajoutée dans chaque puits et la plaque est à nouveau placée dans l'incubateur à 37 C pendant 20 heures. La solution d'Alamar Blueo est ainsi réduite et le milieu se colore en rose. La lecture des résultats se fait à l'aide d'un spectrofluorimètre, aux longueurs d'ondes de 550 nm pour l'excitation et de 590 nm pour l'émission Dans ces conditions expérimentales, l'amphotéricine B possède une Clgo ou CMI (Concentration Minimale Inhibitrice) de 0,15 uM (0,14 g/mL). *calamar Blues indicateur de fluorescence (bleu). A. 3. Mesure de l'activité antiparasitaire sur la forme promastigote de Leishmania. L'évaluation de l'activité in vitro sur le stade promastigote de Leishmania mexican est réalisée en microplaque de 96 puits, par détermination colorimétrique de la viabilité cellulaire au MTT (Berman et al., 1980 ; Katlyar et al, 1992) 1-Préparation des diverses solutions Le milieu de culture est constitué de RPMI 1640 (100 mL), du tampon HEPES (2 mL) et de glucose (2 g) ; le pH du milieu est de 7. Une solution mère à 2 mM du produit à tester est obtenue en solubilisant le dérivé azolé dans 5 mL de sérum physiologique. Une série de trois solutions du produit à tester, à des concentrations de 100,10 et 1 utv) (ou ug/mL), est obtenue par dilutions successives. Une suspension (1 mL) de promastigotes (phase exponentielle) est également préparée à 2. 106 promastigotes par mL. 2-Remplissage des puits de la plaque Afin de maintenir une humidité suffisante pendant le test, les puits périphériques sont remplis de 200 sur d'eau distillée. Le blanc du test est constitué de trois puits, chaque puits recevant seulement 100 uL du milieu de culture. Le témoin du test est également constitué de trois puits, chaque puits recevant 100 uL du milieu de culture et 100 uL de la suspension de promastigotes. Les autres puits sont remplis de la même manière que le témoin, puis 100 uL de chaque concentration de la solution à tester est placée dans 3 puits. 3-Incubation et traitement final La plaque est ensuite incubée à 26 C pendant 96 heures. En fin de test, 10 uL d'une solution de MTT est ajoutée dans chaque puits et la plaque est à nouveau placée dans l'incubateur à 26 C pendant 4 heures. Le MTT est ainsi réduit par une déshydrogénase mitochondriale en formazan (couleur : rouge-violet). La réaction est ensuite stoppée par addition de 100 uL d'isopropanol acidifié afin de solubiliser le formazan et de neutraliser l'indicateur coloré présent dans le RPMI. La lecture des résultats se fait à l'aide d'un spectrophotomètre, à une longueur (fonde de 570 nm. Dans ces conditions expérimentales, l'amphotéricine B possède une Ose de 0, 026 ufvt (0, 029 ug/mL). Par contre, pour le glucantime, la Ciso calculée est de 15. 000 ug/mL. B. RESULTATS Les résultats sont représentés dans les Tableaux 25 à 38. Les résultats pour les composés de formule (IA) sont représentés dans le Tableau 25. Les résultats pour les composés de formule (IB) et (IC) sont représentés dans les Tableaux 26 à 33. Les résultats pour les composés de formule (ID) sont représentés dans les Tableaux 34 à 36 Les résultats pour les composés de formule (IE) et (IF) sont représentés dans les Tableaux 37 et 38. Les résultats montrent que les composés N 29n, 31 n, 40n, 43 et 66f ont une activité importante d'inhibition de Candida albicans. Les composés les plus actifs sont les composés N 48, 50, 51,55n, 56n, 57,58, 73,74, 75, 76 et 77, ces composés étant significativement plus actifs que les composés AmB, Fluconazole et Glucantime de référence. Les résultats montrent que les composés N 9, 31n, 50 et 57 sont les plus actifs vis-à-vis de Aspergillus fumigatus, et que les composés N 5, 6, 15,33, 48,58, 64n, 67f ; 68f, 69n et 72n présentent également une forte activité contre ce champignon. Les résultats montrent que les composés NO 31 n, 32,45, 47 et 50 sont les plus actifs contre Leishmania mexicana et que les composés N 4, 7f, 9, 10, 33, 34 et 48 présentent également une forte activité contre ce parasite.- EXEMPLE 46 : Activité antifongique in vitro sur plusieurs souches cliniques de Candida. A. MATERIELS ET METHODES Test in vitro sur des souches de Candida : albicans (4 souches), krusel (4 souches), lusitaniae (1 souche), parapsilosis (2 souches), tropicales (1 souche). Cette évaluation s'effectue de la même façon que les tests in vitro mis en oeuvre pour déterminer l'activité antifongique sur une souche de Candida albicans CA980001 (Mosmann, 1983 ; Levitz etal., 1985 ; Pagé et al., 1993). B. RESULTATS Les résultats sont représentés dans le Tableau NO39. Les résultats montrent que les composés les plus actifs contre diverses souches de Candida sont les composés N 55n, 73,74 et 76. Le composé 55n est actif contre des souches de Candida albicans et une souche de Candida krusei. Le composé 73 est très actif contre des souches de Candida albicans mais également sur Candida krusei, Candida lusitaniae et Candida parapsilosis. Le composé 74 est très actif contre des souches de Candida albicans, Candida lusitaniae et Candida parapsilosis. Le composé 76 est très actif contre des souches de Candida albicans, et Candida lusitaniae EXEMPLE 47 : Activité antifongique in vivo sur un modèle de candidose disséminée A. MATERIE ET METHODES L'activité anti-Candida albicans est évaluée par rapport à un témoin non traité et à un traitement de référence : le kétoconazole. Selon les techniques décrites par Abruzzo et al. (1997), Yotsuji et al. (1997) et Karyotakls et al. (1995). La souche de Candida albicans (CA980001) est inoculée par voie intraveineuse à des souris Swiss femelles immunodéprimées par de l'hydrocortisone (100 mg/kg). Le traitement (5 jours) est administré par voie mtrapéritonéale et débute 2 heures après l'inoculation. L'efficacité du traitement est évaluée pendant 14 jours à travers 2 paramètres-la survie et la contamination de certains organes (le rein, la rate, le foie et le coeur). Après ce délai, les souris survivantes sont sacrifiées et les organes sont mis en culture. B. RESULTATS Au Jour 8 (J8), la survie des animaux traités par le composé 75, à la dose quotidienne de 20 mg/kg, est améliorée de 25% par rapport au lot témoin. EXEMPLE 48 : Activité anti-leishmanienne sur la forme amastigote A. MATERIELS ET METHODES L'évaluation de l'activité sur le stade amastigote de Leishmania mexican est réalisée en microplaque de 96 puits selon les techniques décrites par Berman et al (1980) et Katiyar et al. (1992). *1-Obtention de macrophages péritonéaux de souris BALBlc Une injection de RPMI, en mode ip, à une souris BALB/c est réalisée, suivi d'un massage abdominal. Après sacrifice de la souris, la solution préalablement injectée est récupérée dans un tube à hémolyse stérile. A l'aide d'un hématimètre, un comptage des cellules est effectué. La solution est ensuite centrifugée, pendant 10 minutes, à 1500 tr/min. Après élimination du surnageant, le culot est remis en suspension dans un volume suffisant de RPMI 1640 pour obtenir une concentration finale de 106 macrophages/mL. 2-Adhérence des macrophages sur la plaque de culture cellulaire Des lamelles de verre sont ensuite placées dans chaque puits de plaques de 24 puits Les cellules en suspension (106 macrophages/mL) y sont ajoutées et les plaques sont incubées à 37OC, avec 5% de CO2, pendant 12 heures. 3-Préparation des promastigotes Ce test nécessite l'emploi d'une culture de promastigotes de Leishmania mexican en phase stationnaire de croissance A l'aide d'un hématimètre, un comptage des cellules est effectué. Après dilution dans du RPMI 1640, une concentration de 2. 106 promastigotes est obtenue. 4-Infestation des macrophages et sensibilisation aux molécules Après élimination du milieu de culture, chaque puits est lavé deux fois avec du RPMI 1640 Les parasites en suspension y sont ensuite ajoutés et chaque plaque est incubée à 37 C avec 5% de C02 pendant 24 heures Chaque puits est lavé une fois avec du RPMI 1640. La solution de chaque concentration de la substance à tester (100,10 et 1 uM (ou ug/mL)), préparée avec du RPMI 1640, est ajoutée dans les puits et la plaque est incubée à 37 C avec 5% de CO2 pendant 96 heures. Le milieu de culture est changé tous les 2 jours Après fixation du matériel adhéré aux lamelles par du méthanol pendant 10 minutes, la coloration au May-Grunwald-Giemsa et la lecture au microscope sont effectuées. Dans ces conditions expérimentales, l'amphotéricine B possède une Cso de 0, 47 ug/mL. Par contre, pour l'antimoniate de méglumine, la Cso calculée est de 48, 7 ug/mL 5-Calcul du pourcentage d'inhibition à 1 uM sur les amastigotes intracellulaires Pour les molécules les plus actives ayant subi l'évaluation par le test sur macrophages péritonéaux infectés par la forme amastigote intracellulaire de Leishmania mexican, Il est possible de déterminer un pourcentage d'inhibition. Pour la charge parasitaire correspondant à 1 uM, le nombre d'amastigote par macrophage est calculé et ensuite comparé avec le contrôle pour obtenir un pourcentage d'inhibition. B. RESULTATS Les résultats sont présentés dans le Tableau 40. Les résultats montrent que les composés N 45 et 47 sont très actifs contre la forme intracellulaire amastigote de Leishmania. Ces composés présentent donc une très forte activité antiparasiataire dans des conditions très proches de celles dans lesquelles ils sont susceptible d'agir in vivo, à l'intérieur des cellules. EXEMPLE 49 : Activité anti-leishmanienne in vivo sur un modèle de leishmaniose cutanéo-muqueuse et viscérale. A. MATERIELS ET METHODES L'activité anti-Leishmania est évaluée par rapport à un témoin non traité et à un traitement de référence (antimoniate de méglumine) selon les techniques décrites par Lepape et al. (1999), Croft et al. (1993) et Mosmann et al (1983). Les animaux utilisés (Centre d'élevage R. Janvier, Le Genest-StFrance) sont des souris males BALB/c, âgées de 7 semaines au moment de l'inoculation des parasites Cette manipulation est réalisée dans le respect de la législation concernant l'expérimentation animale. L'administration des promastigotes métacycliques (2 x 106 dans 100 ill), d'origine Leishmania major, est effectuée par voie sous-cutanée, au niveau du bourrelet postérieur de la patte gauche. 10 jours après l'inoculation, le traitement 10 mg/kg est administré par voie péritonéale pendant 10 jours. Trois semaines après le traitement, son efficacité est évaluée par la détermination de la charge parasitaire au niveau du foie, de la rate, du ganglion poplité et de la lésion cutanée. B. RESULTATS Dans ces conditions, l'administration du composé 45 entraîne une forte réduction de la charge parasitaire viscérale La réduction de la charge parasitaire viscérale atteint 79% pour la charge hépatique et 98,9% pour la charge splénique. Tableau 25 : Composés de formule (IA) CMI ou Clao Ciso No Cpsé Het Candida albicans Aspergillus fumigatus Leishmania mexican (CA980001) (AF980003) Promast ! gotes M pg/mi pM (jg/ml PM pg/ml 1 Imid 4910 143' 2 1-Tétrazol 70 2 20+ 1 AmB* 0, 12 0, 12 0, 1510, 04 0, 1410, 04 0, 02610, 02 0, 0290. 03' Fluconazole 0, 07 0, 02 Glucantime-----15000260 * AmB CMI = Clgo (cadre rouge). Tableau 26 : Composés de formules (IB) et (IC) Sous-série à chaîne linéaire CMI ou Cleo Ciso ? Cpsé Site de Q Het Candida albicans Aspergillus fumigatus Leishmania mexican fixation (CA980001) (AF980003) Promastigotes pM jg/ml pM g/ml pM tjg/ml 3n* 2 4-F Imld 166 6+2 AmB**0, 120, 120, 150, 040, 14i0, 040. 0260, 02 0, 029i0, 03 Fluconazole 0, 07 0, 02 15000260 G) c-a n fi-me * n = nitrate ** AmB ! = Clgo (cadre rouge) Tableau 27 : Composés de formules (IB) et (IC) CMI ou Clao Cso 2 5-ii- ? Cpsé R2 R5 Q Het Candida bilans Aspergillus Leishmania mexican (CA980001) fumigatus Promastigotes (AF980003) (as980003) IJM ligimi Pm Pm 4 HH 2-F Imid 641 19, 541 > 100 101, 5 3, 00, 5 -T41-, 5 30, 9, 20, 7 5 HH 3-F Imid 681 20, 761465141, 5 30, 42, 5 9, 20, 7 60, 5 6 HH 2, 4-diF Imid 484 16i2602 19, 42 18, 5i1, 860, 5 TFHHfe-Bu tmid > 10070332, 1738, 40. 53, 9i0, 09 Tableau 27 : (suite) Composés de formules (IB) et (IC) 9 9 H Br 2-Ct Imid 8114 32, 4614 210, 3 81, 2 8, 50, 2 3. 4+0, 09 10 H Br 4-CI Imid > 100 > 100 7, 51, 2 30, 5 11H Br 2-F Imid > 100 > 100 47, 7+1, 6 18. 30, 6 12 H Br 4-F Imld > 100- > 100 20, 62, 4 7, 90, 9 13 H Br 59 5 23+2 14 mid 85 30 713 251 non linéaire 15HF4-C)) mid 2117+161+320, 73315, 955, 41, 6 15 H Imid 613 AmB** 0, 12 0, 12 0, 150, 04 0, 140, 4 0, 0260, 02 0, 029+0, 03 Fluconazole 0, 07 0, 02 Glucantime115000260 * f = fumarate ** AmB. CMI = Cl90 (cadre rouge). Tableau 28 : Composés de formules (IB) ÊLM CMI ou CIso CI5o ? Cpsé Site de Het 11 Candida albicans Aspergillus fumigatus Leishmania mexicana fixation (CA980001) (AF980003) Promastigotes j.). M p. g/mL M g/mL tM g/mL 17 4 Imid 1 541 16, 491 723 21, 992 Î-8 4 18 1 185Imid158+418+1 Ï9n*6Imid177128, 361 > 100I 0, 026 : LO, 02 0, 0290, 0AmB**0, 12 0, 120, 15+0, 04 0, 14+0, 04 0, 026+0, 02 0, 0290, 03 Fluconazole 0, 07 0, 02 Glucantime--1115000260 * n = nitrate. ** AmB#CMI = CI90 (cadre rouge). Tableau 29 : Composés de formules (IB) et (IC) CMI ou C180 CI50 ? Cpsé R5 Q Het Candida albicans Aspergillus fumigatus Leishmania mexicana (CA980001) (AF980003) Promastigotes M g/mL M g/mL M fg/mL 20 H 2-CI 1-Triazol > 100- > 100-65 21 21 H 2-Cl 4-Triazol > 100 > 100 253, 3 8, 071 22 Br 2-Cl 1-Triazol > 100- > 100-59, 2 23, 8 23Br 4-C1 1-Tnazol10011001100 Tableau 29 : (suite) Composés de formules (IB) et (IC) > 100 79, 8') 0, 74 0 lO 24 Br 2-F 1-Triazol > 100- > 100-79, 8 30, 74 0 3l, 14 i > lO 0 > 9~ > 100 25 Br 4-F 1-Triazol > 100- > 100-50, 3 19, 38 fil, 7 E oo 910 AmB* 0, 12 0, 12 0, 150, 04 0, 140, 04 0, 0260, 02 0, 0290, 03 Fluconazole 0, 07 0, 02 --- 15000 : L260 Glucantime--15000260 * AmB CMI = CI90 (cadre rouge). Tableau 30 : Composés de formules (IB) et (IC) Sous-série à chaîne ramifiée CMI ou C180 CI. o NO Cpsé R5 Q Het Candida albicans Aspergillus fumigatus Leishmania mexicana (CA980001) (AF980003) Promastigotes jM JLg/mL M g/mL M (JLg/mL 26nah H 3-Br Imid 60ll271 27n* H 4-Br Imid 57i4 25+2 28n* H 3-C1Imid 582 241 29n* H 4-C1Imid 61 21 Tableau 30 : (suite) Composés de formules (IB) et (IC) Sous-série à chaîne ramifiée 30 H 2, 4-diCl Imid 762 251 61 31n* H 4-F Imid70, 32, 770, 316360, 1 282 100 4, 280, 1 1, 990, 04 4, 2F 0 0 o 26 02 AmB** 0, 12 0, 12 0, 150, 04 0, 14 : ÈO, 04 0, 0260, 02 0, 0290, 03 Fluconazole 0, 07 0, 02 Glucantime-11115000260 * n = nitrate. ** AmB : CMI = CI90 (cadre rouge). Tableau 31 : Composés de formules (IB) et (IC) CMI ou CI80 CI50 ? Cpsé R5 R2 Q Het Candida albicans Aspergillus fumigatus Leishmania mexicana (CA980001) (AF980003) Promastigotes M . g/mL MM J. g/mL) J. M g/mL 40n*H H31Imid713, 11 4 41n* H4lciImid191084 42n* H H 2, 4-diCl Imid 733321 Tableau 31 : (suite) Composés de formules (IB) et (IC) 43 H CH3 4-F Imid 61 2, 01 53 3 17 1 5, 90, 14 1, 88 : t 0, 1 3 F Ini d 61 5n 4 45 ber H 2, 4-diCI Imid > 100- > 100 0, 230, 04 0, 10, 01 46 Br H 4-F Imid 666 26=2 > 100 353 141 47 Br H 2, 4-diCl 1-Triazol > 100 > 10010, 370, 1 0, 160, 04 AmB**0, 120, 120, 150, 04 0, 140, 04 0, 0260, 02 0, 0290, 03 Fluconaxote0, 070, 0211 Glucantime Uk-15000260 * n = nitrate ** AmB CMI = CI90 (cadre rouge). Tableau 32 : Composés de formules (IB) et (IC) CMI ou CIjjo C150 ? Cpsé Q R5 Het Candida albicans Aspergillus Leishmania mecican (i (CA980001) (AF980003) Promastigotes juM tg/mL p. M) JLg/mL) J. M). Lg/mL 48H 3-C1 Imid 0, 06 01 0, 020, 015842623110, 3 50 H 4-F Imid 0, 670, 01 0, 220, 01 5, 40, 2 1, 70, 1 0, 740, 017 0, 240, 017 Tableau 32 : (suite) Composés de formules (IB) et (IC) 51 Br 4-F Imid 0, 70, 01 0, 280, 01 > 100-16, 63, 33 6, 643, 33 0) 60 AmB* 0, 12 0, 12 0, 150, 04 0, 140, 04 0, 0260, 02 0, 0290, 03 Fiuconazote0, 070, 02 11I Glucantime 15000 t260 * AmB : CMI = CI90 (cadre rouge). Tableau 33 : Composés de formules (IB) et (IC) CMI OU C180 C150 NO Cpsé R5 Q Het Candida albicans Aspergillus fumigatus Leishmania mexicana (CA980001) (AF980003) Promastigotes ) J. M ; j. g/mL) J. M p. g/mL M g/mL 55n* H3-C1 Imid 0, 098 0, 039 > 100 56n*H4-C ! Imid0, 4OJ 57 H 4-F Imid 0, 67 02 0, 210, 01 205 62 2, 491, 3 0, 801, 3 Tableau 33 : (suite) Composés de formules (IB) et (IC) 58 Br 4-F Imid 0, 690, 01 0, 27-EO, 01 594 232 6, 20, 35 2, 40, 12 AmB"0, 12 0, 120, 150, 04 0, 140, 04 0, 0260, 02 0, 0290, 03 AmB 12 Fluconazole 0, 07 0, 02 Glucantime-----15000260 * n = nitrate. ** AmB : CMI = CI90 (cadre rouge). Tableau 34 : Composés de formule (ID) CMI ou CIso CI, o N Cpsé Q Het n Candida albicans Aspergillus fumigatus Leishmania mexicana (CA980001) (AF980003) Promastigotes AM Mtg/mL juM Lg/mL M g/mL 59 4-cri Imid 2 > 100 > 100 87 15, 6 60 4-Cl Imid'" > 100 > 100 74, 7 26, 1 610* 4-Cl Imid 4 > 100- > 100 620, 3 20, 050, 3 AmB** 0, 12 0, 120, 150, 04 0, 140, 04 0, 0260, 02 0, 0290, 03 Fluconazole 0, 07 0, 02--Glucantime@-----15000260 * n = nitrate ** AmB CMI = CI90 (cadre rouge) Tableau 35 : Composés de formule (ID) CMIou CIso CI, o ? Cpsé Q Het Candida albicans Aspergillus fumigates Leishmania mexicana (CA980001) (AF980003) Promastigotes iM p.lg/mL (J. M J. g/mL tj. M tg/mL 62 2-CI CH100 > 100 72, 8 28, 38 634-C1 CH > 100- > 100 14, 33, 9 5, 51, 5 6311 AmB*0, 120, 120, 150, 04 0, 140, 04 0, 0260, 02 0, 0290, 03 AEm B Fluconazole 0, 07 0, 02 Glucantime@-----15000260 * AmB : CMI = CI90 (cadre rouge). Tableau 36 : Composés de formule (ID) CMI ou CIso Ct, o NI Cpsé R'Q Het R 3 Caiididci albiccins Aspergillus fitniigcitits Leishiiicinia iiiexicanci (CA980001) (AF980003) Promastigotes fiM . g/mL juM g/mL LM J. g/mL 64n* H 4-CI Imid éthyl 3610 154 575 23, 5315 7, 20, 07 2, 970, 02 65f** H 4-CImid n-propyl > 10O- > 100-78, 79, 5 37, 74, 5 66f* *H4l Imid n-butyl 70, 1 3, 460, 110015, 40, 062, 60, 03 281 3, 61, 2 1, 571, 2 67f** méthyt57225164228bi3, 61, 21, 571, 2 68f** H 2, 4-dit Imid méthyi3ll71536533115, 7=b0, 132, 70, 05 69n* H 2, 4-diF Imid méthyt65626564521, 595 71n* CH 2, 4-dice Imid méthyt52 ! 23, 3 il74328, 443 Tableau 36 : (suite) Composés de formule (ID) 72 CH3 4-F Imid méthyl 673 22d1 691 23=1 21 0, 70, 3 72 CH3 [4-F id 1 méthyl-i AmB* 120, 120, 150, 04 0, 140, 04 0, 0260, 02 0, 0290, 03 Fluconazole 0, 07 0, 02 Glucantime R-----15000260 * n = nitrate. ** f = fumarate *** AmB : CMI = CI90 (cadre rouge) Tableau 37 : Composés de formules (IE) et (IF) CMI ou CI80 CI. o ? Cpsé Q Het Candida albicans Aspergillus fumigatus Leishmania mexicana (CA980001) (AF980003) Promastigotes M g/mL lM lg/mL M g/mL 73 4-Br Imid 0, 060, 001 0, 020, 001 > 100-6, 650, 22 2, 70, 08 74 4l Imid 0, 07+0, 003 0, 020, 00183429115, 050, 650, 2 752, 4-diCl Imid Tableau 37 : (suite) Composés de formule (JE) et (IF) 77 2, in-nid 0, 001 0, 00035 AmB* 0, 12 0, 120, 120, 140, 04 0, 0260, 02 0, 0290, 03 Fluconazole 0, 07 0, 02 0, 07--- - 1 i Glucantime15000260 * AmB CMI = Clgo (cadre rouge) Tableau 38 : Composés de formules (IE) et (IF) CMI ou CIso CI, o ? Cpsé Q Het W Candida albicans Aspergillus fumigatus Leishmama mexicana (CA980001) (AF980003) Promastigotes M g/mL g/mL M g/mL 78 4-F Imid Benzotriazole 55 232 > 100-4, 40, 07 1, 850, 03 79n* 4-Br Imid H > 100 683 291 8, 451, 02 3, 60, 4 80n* 4-Cl lmid > 100 88d5 282 > 100- Tableau 38 : (suite) Composés de formule (IE) et (IF) AmB** 0, 12 0, 12 0, 150, 04 0, 140, 04 0, 0260, 02 0, 0290, 03 Fluconazole 0, 07 0, 02 Gtucantime115000260 * n = nitrate. ** AmB : CMI =CI90 (cadre rouge). Tableau 39 : Activité antifongique des composés de formule (1) sur plusieurs souches de Candida. Ctso (uM) sur des souches cliniques de Candida : albicans (4), krusei (4), lusitaniae (1), parapsilosis (2), frop ; ca//s (1 : . 1---1 1 1 1 Souche Cpsé 6 Cpsé 14 Cpsél5 Cpsé55n Cpse64n pse/ pse/ ---.. CA98000155, 48, 423, 62, 728, 01, 40, 50, 03500, 060, 002 0, 0610, 004 0, 0670, 005 0, 080, 001 980001 55, 48, 4 2n), 62, 7 28, 0 : Ll, 4 1CA980002 28, 11, 535, 90, 330, 61, 50, 610, 01500, 630, 016 0, 470, 017 0, 610, 022 0, 07=0, 001 , 5, 90,") 0, 61, 5 0, 610, 01 01 CA980002 28, 1-tl, 5 CA980003 21, 93. 24, 90, 9 27, 10, 6 0, 650, 0 > 50 0, 550, 0963 0, 070, 0047 0, 250, 110, 080, 002 1. 8 CA980005 > 50 22, 61, 5 27, 01, 1 0, 610, 05 > 50 0, 530, 022 0, 30, 0240, 440, 044 0, 080, 002 CK980001 49, 70, 0 26, 51, 8 27, 30, 5 0, 640, 03 > 50 0, 650, 0159, 291, 33 65, 383, 71 0, 070, 01 -1 24 0, 150, 08 CK980002 5029, 60, 1 > 10033, 11, 412, 812, 22 7, 740, 1338, 057, 24 0, 150, 08 CK980003 > 50 32, 01, 0 29, 9-1, 8 72, 16-t : l, 15 > 50 92, 273, 90 > 10085, 270, 324 0, 860, 0 CK980004 > 50 40, 81, 7 30, 30, 0 > 100 > 50 > 100 > 100 > 100 0, 840, 0 CL980001 32, 00, 3 20, 60, 9 17, 72, 5 > 131, 52, 0 0, 630, 01 0, 630, 01 0, 690, 08 0, 630, 01 CP980001 > 5032, 80, 430, 60, 3 8, 500, 5 30, 90, 4 0, 670, 0 0, 690, 03 4, 100, 35 > 1 CP980002 > 50 33, 90, 8 > 50 59, 513, 11 29, 48, 2 4, 650, 11 3, 711, 246 6, 320, 14 0, 810, 01 0, 080, 0 26, 42, 5 > 1 > 50 CT9800025022, 62, 226, 42, 51500, 080, 0 CA = Candida albicans ; CK = Candida krusei ; CL = Candida lusitaniae ; CP = Candida parapsilosis ; CT = Candida tropicales. Tableau 40 : Activité anti-leishmanienne sur la forme amastigote Molécules CIso () g/mL) % inhibition à 1 M Amastigotes intracellulaires Promastigotes Amastigotes intracelltulaires Antimoniatede megiumine 430050 48, 7+8, 4 AmB 0, 0290, 03 0, 470, 05 100 45 0, 10, 01 Références . Abruzzo G. K., Flattery et al. Gill C. J., Kong L, Smith J. G., Pikounis V. B., Balkovec J. M., Bouffard A. F., Dropinski J. F., Rosen H., Kropp H., Bartizal K., Evaluation of the Echinocandin Antifungal MK-0991 (L- 743,872) : Efficacies in Mouse Models of Disseminated Aspergillosis, Candidiasis, and Cryptococcosis, Antimicrob. Agents Chemother., 1997,41, 2333-2338. . Andriole et al., 1999, J. Antimicrobial Chemotherapy, 44 : 151-162. . Berman J. D., Wyler D., An in Vitro Model for Investigation of Chemotherapeutic Agents in Leishmaniasis, J. Infect. Dis., 1980,142, 83-86. . Cavrini V. et al., 1985,184, Arch. Pharm., 317 : 662-668 . Croft S. L., Neal R. A., Herrmann D. 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Composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule (1) ci-dessous : dans laquelle : A représente un radical bivalent choisi parmi les radicaux suivants : (a) CR'=CR',, (b) CHR2-CHR3 ou (c) N=CR3, N étant lié à l'atome d'azote du groupe NR1 représenté sur la formule (1) au moins l'un des radicaux R1 à R7 représente l'enchaînement (CRR') m- (CR"R"') n- (CHX) p-Het dans lequel : a) -R et R'représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle, cycloalkyle, phényle, phényle substitué, halogénophénylalkyle ou benzotriazolyle ; ou - R'' et R''' forment ensemble un cycle saturé à cinq ou six chaînons non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur ou un halogène choisi parmi le brome le chlore ou le fluor ; b) R"et R"'représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle inférieur, phényle, phényle substitué, halogénophénylalkyle, hydroxyle, alcoxyle ou acyloxyle ; c) Het représente un groupe 1 H-imidazol-1-yle, 2-méthyl-1 Himidazol-1-yle, 1 H-1, 2, 4-triazol-1-yle, 4H-1, 2, 4-triazol-4-yle ou tétrazol-5-yle ; d) X représente un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; phényle ou phényle substitué ; e) m, n et p sont, indépendamment les uns des autres, égaux à 0, 1,2, 3, 4 ou 5 ; les autres radicaux R1 à R7 qui ne sont pas l'enchaînement (CRR') m- (CR" R"') n- (CHX) p-Het représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un halogène, un trifluoroalkyle inférieur, un cyano, un alcoxyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un phénylalkyle ou un halogénophénylalkyle. ,-1 le cycle ; représente le cycle soit le noyau phényle, le motif central correspondant dans ce cas à indole, indoline, indazole, soit le noyau pyridine, l'azote étant situé en position 4,5, 6 ou 7 du bicycle central correspondant dans ce cas à l'azaindole. A condition que : (1) lorsque A représente N=CR3, le radical R1 soit différent d'un radical benzyle ou d'un radical éthyle substitué ou non substitué et le radical R3 représente un atome d'hydrogène ; et (2) lorsque A représente CR2 = CR3, le radical R1 soit différent d'un radical benzyle substitué ou non substitué et les radicaux R2 et R3 représentent tous les deux un atome d'hydrogène, ou un énantiomère ou un diastéréoisomère du composé de formule (1) ou un sel d'addition à un acide d'un composé de formule (1), en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (ira) ci-dessous : dans laquelle : - R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, phénylalkyle ou phénylalkyle substitué, et - Het représente un groupe 1H-imidazol-1-yle, 1H-1,2, 4-triazol-1-yle ou 1H- tétrazol-5-yle. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé de formule (IA) est le 1- (4-fluorobenzyl)-5- (1 H-imidazol-1-yl)- 1 H-indole 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le composé de formule (lA) est le 1- (4-fluorobenzyl)-5- (1 H-tétrazol-5-yl)- 1 H-indole 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (IB) ci-dessous : dans laquelle : x 2 7 1 au moins l'un des radicaux R2 à R7 représente un goupe Het- (CH) p dans lequel : X représente hydrogène, alkyle, phényle, halogénophényle et Het représente un cycle 1H-imidazol-1-yle, 1H-1,2, 4-triazol-1-yle ou 4H-1,2, 4-triazol-4-yle et p est égal à 0,1, 2,3, 4 ou 5 ; x 1 les radicaux R2 à R7 ne signifiant pas le groupe Het- (CH) p représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxyle, alcoxycarbonyle, halogénoalkyle ou cyano ; le radical R'représente l'hydrogène, ou un groupe phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou halogénophénylalkyle, 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que dans le composé de formule (IB) est choisi parmi les composés suivants' - le 1-(4-Fluorobenzyl)-2-(1H-imidazol-1-ylméthyl)-1H-indole ; - le 5-Bromo-1-(4-chlorobenzyl)-3-(1H-imidazol-1-ylméthyl)-1H-indole ; - le 1- (2-Chlorobenzyl)-3- (lH-1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl)-1H-indole ; - le 1- (2-Chlorobenzyl)-3- (4H-1, 2, 4-triazol-4-ylméthyl)-1 H-indole ; 7. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé est de formule (IB1) cI-dessous dans laquelle. R5 représente l'hydrogène, le brome, le chlore le fluor ou le groupe CH30-, R2 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle et Het représente le groupe imidazolyl lié en position 3, 4, 5 ou 6 ou le groupe 1-triazolyl lié en position 3. 8. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé est de formule (nib2) ci-dessous : dans laquelle : R5 représente l'hydrogène ou le brome, Het représente un groupe imidazolyl ou 1-triazolyle et Q représente un ou deux atomes de brome ou de chlore liés en position 2,3 ou 4. 9. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé est de formule (IB3) ci-dessous. dans laquelle R2 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle, R5 représente l'hydrogène ou un atome de brome, Het représente le groupe imidazolyl et Q représente un ou deux atomes de chlore ou de fluor liés en position 2,3 ou 4. 10. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé est de formule (IB4) ci-dessous : dans laquelle : R5 est l'hydrogène ou un atome de chlore, et représente le radical éthyle et Q représente un atome de chlore ou de fluor lié en position 3 ou 4. 11. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé est de formule (IB5) ci-dessous : dans laquelle : R5 représente l'hydrogène ou le brome, et représente le radical éthyle et Q représente un atome de brome, de chlore ou de fluor lié en position 3 ou 4. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (IC) ci-dessous : dans laquelle : X représente hydrogène, alkyle, phényle, halogénophényle et Het représente un cycle 1H-imidazol-1-yle, 1H-1,2,4-triazol-1-yle ou 4H-1,2, 4-triazol-4-yle ; les radicaux R4 à R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un groupe choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle, alcoxyle, alcoxycarbonyle, halogénoalkyle ou cyano ; le radical R'représente l'hydrogène, ou un groupe phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou halogénophénylalkyle, 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce que le composé est choisi parmi les composés suivants : - le 1-Ethyl-2- [ (4-fluorophényl) (1 H-imidazol-1-yl) méthyl]-3-méthyl-1 H-indole ; -le 5-Bromo-1-éthyl-2- [ (4-fluorophényl) (1 H-1, 2, 4-triazol-1-yl) méthyl]-3-méthyl- 1 H-indole - le 5-Bromo-1-éthyl-3- [ (4-fluorophényl) (1H-imidazol-1yl) méthyl]-1H-indole ; - le 5-Bromo-1-éthyl-7- [ (4-fluorophényl) (1 H-imidazol-1-yl) méthyl] indoline ; - ! e 5- [ (4-CNorophény !) (1H-im ! dazo !-1-yt) méthyt]-1-éthy !-1H- ! ndo ! e ; 14 Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (ID) ci-dessous : dans laquelle : R3 représente l'enchaînement (CRR') m- (CHX) p-Het dans lequel : a) -R et R'représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle, cycloalkyl, phényle, phényle substitué, halogénophénylalkyle ou benzotriazolyle ; ou - R et R'forment ensemble un cycle saturé à cinq ou six chaînons non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur ou un halogène choisi parmi le brome le chlore ou le fluor ; c) Het représente un groupe 1 H-imidazol-1-yle, 2-méthyl-1 Himidazol-1-yle, 1H-1, 2, 4-triazol-1-yle, 4H-1, 2, 4-triazol-4-yle ou tétrazol-5-yle ; d) X représente un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ; phényle ou halogénophényle ; d) m et p sont, indépendamment les uns des autres, égaux à 0,1, 2, 3,4 ou 5 ; les radicaux R\ R2, R4, R5, R6 et R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un halogène, un tnfluoroalkyle inférieur, un cyano, un alcoyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un phénylalkyle ou un halogénophénylalkyle. 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que le composé de formule (ID) est choisi parmi les composés suivants. - le 1-(4-Chlorobenzyl)-3-(2-1H-imidazol-1-yléthyl)-1H-indole ; -le 1- [1- (4"Chlorobenzyl)-1 H-indol-3yl]-1- (1 H-imidazol-1-ylméthyl)-cyclo pentane ; - le 1- (2, 4-Dichlorobenzyl)-3- [ (1 H-imidazol-1-yl) (méthyl) méthyl]-2-méthyl-1 H- indole. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que le composé est de formule (ID1) ci-dessous : dans laquelle m est égale 0,1, 2,3, 4 ou 5. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en ce que le composé est de formule (102) ci-dessous : 18. Composition pharmaceutique selon la revendication 14, caractérisée en que le composé est de formule (bd3) ci-dessous : dans laquelle : R8 représente un groupe éthyle, n-propyle, n-butyl ou méthyle ; et Q représente un ou deux atomes de chlore, de brome ou de fluor et R2 est tel que défini pour la formule (ID). 19. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (IE) ci-dessous : dans laquelle : a) -R et R'représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcényle, cycloalkyl, phényle, phényle substitué, halogénophénylalkyle ou benzotriazolyle ; ou - R et R'forment ensemble un cycle saturé à cinq ou six chaînons non substitué ou substitué par un groupe alkyle inférieur ou un halogène choisi parmi le brome le chlore ou le fluor ; b) Het représente un groupe 1 H-imidazol-1-yle, 2-méthyl-1 Himidazol-1-yle, 1H-1, 2, 4-triazol-1-yle, 4H-1, 2, 4-triazol-4-yle ou 1Htétrazol-5-yle ; c) X représente un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle ou halogénophényle ; les radicaux R2 à R7 représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un halogène, un trifluoroalkyle inférieur, un cyano, un alcoyle, un alcoxycarbonyle, un carboxamido, un phényle, un phényle substitué, un phénylalkyle ou un halogénophénylalkyle. 20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19, caractérisée en ce que le composé est de formule (lE1) ci-dessous : dans laquelle Q représente un atome de chlore ou de fluor lié en position 4. 21. Composition pharmaceutique selon la revendication 19, caractérisée en ce que le composé est le 1-[2-(4-Fluorophényl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-1- (benzotriazol-1-yl) éthyl]-1 H-indole. 22. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est de formule (IF), ci-dessous : dans laquelle : au moins l'un des radicaux R1 à R7 représente l'enchaînement Het- (CHX)- (CR''R'''- (CRR') 111 dans lequel a) -R et R'représentent indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène ou un groupe alkyle. b) R"représente un groupe phényle ou phényle substitué. c) R"'représente l'hydrogène ou un groupe hydroxyle, alcoxyle ou acyloxyle d) Het représente un groupe 1H-imidazol-1-yle, 2-méthyl-1H- imidazol-1-yle, 1 H-1, 2, 4-triazol-1-yle, 4H-1, 2, 4-triazol-4-yle ou tétrazol-5-yle ; e) m est égal à 1 ou 2 ; f) X représente un hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle ou halogénophényle ; les autres radicaux R 1 à R7 qui ne sont pas l'enchaînement Het- (CHX)- (CR''R''')#(CRR) '"représentent, indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, alcoyle, halogénoalkyle, cyano ou un atome d'halogène. 23. Composition selon la revendication 22 caractérisée en ce que le composé est de formule (IE1) ci-dessous : dans laquelle Q représente un ou deux atomes de chlore ou de fluor liés en position 2 et/ou 4. 24. Composition pharmaceutique selon la revendication 22, caractérisée en ce que le composé est le 2-(4-Bromophényl)-1-(1H imidazol 1-yl)-3-(indol-1yl) propan-2-01. 25. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé est de formule (IG) ci-dessous : dans laquelle : R1 représente l'hydrogène, un groupe phényle substitué, phénylalkyle ou phénylalkyle substitué ; Het représente un radical 1 H-imidazol-1-yle ou 1 H-1, 2, 4-triazol-1-yle ; X représente l'hydrogène, ou un groupe alkyle, phényle ou phényle substitué. 26. Composition pharmaceutique selon la revendication 25, caractérisée en ce que le composé de formule (IG) est le 3- (1H-imidazol-1ylméthyl)-1- méthyl-1 H-indazole ; 27. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (IH) ci-dessous : dans laquelle : R1 représente l'hydrogène, un groupe phényle substitué, phénylalkyle ou phénylalkyle substitué ; Het représente un radical 1 H-imidazol-1-yle ou 1H-1, 2, 4-triazol-1-yle ; X représente l'hydrogène, ou un groupe alkyle, phényle ou phényle substitué. 28. Composition pharmaceutique selon la revendication 27, caractérisée en ce que le composé est le 1- (4-fluorobenzyl)-3- (1H-lmidazol-1ylméthyl)-1H-7- azaindole. 29. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 28, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour l'administration orale. 30. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 28, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour l'administration topique 31. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 28, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme adaptée pour l'administration parentérale ou intra-veineuse. 32. A titre de composés nouveaux, les composés de formule (1) tels que définis dans la revendication 1, ainsi que leurs énantiomères et leurs diaéstéréoisomères et leurs sels d'addition à un acide. 33. A titre de composés nouveaux, les composés choisis parmi les composés suivants : - les composés de formule (lA) tels que définis dans la revendication 2 ; - les composés de formule (tub) tels que définis dans la revendication 5 ; - les composés de formule (IB1) tels que définis dans la revendication 7 ; - les composés de formule (tub2) tels que définis dans la revendication 8 ; les composés de formule (IB3) tels que définis dans la revendication 9 ; les composés de formule (IB4) tels que définis dans la revendication 10 ; les composés de formule (IB5) tels que définis dans la revendication 11 ; les composés de formule (IC) tels que définis dans la revendication 12 ; les composés de formule (ID) tels que définis dans la revendication 14 ; les composés de formule (101) tels que définis dans la revendication 16 ; les composés de formule (ID2) tels que définis dans la revendication 17 ; les composés de formule (ID3) tels que définis dans la revendication 18 ; les composés de formule (lE) tels que définis dans la revendication 19 ; les composés de formule (IE1) tels que définis dans la revendication 20, les composés de formule (IF) tels que définis dans la revendication 22. les composés de formule (IF1) tels que définis dans la revendication 23 ; les composés de formule (IG) tels que définis dans la revendication 25 ; et - tes composés de formule (IH) tels que définis dans la revendication 27. 34 Composé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il s'agit du 1- (4- fluorobenzyl)-5- (1 H-lmidazol-1-yl)-1 H-indole 35. Composé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il s'agit du 1- (4t fluorobenzyl)-5- (1 H-tétrazol-5-yl)-1 H-indole. 36. Composé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : - ie 1- (4-Ftuorobenzyt)-2- (1 H-imidazot-1-ytméthyt)-1 H-indote ; - te 5-Bromo-1- (4-chtorobenzyt)-3- (1 H-imidazo !-1-ytméthyt)-1 H-indote ; - le 1- (2-Chlorobenzyl)-3- (1 H-1, 2, 4-triazol-1-ylméthyl)-1 H-indole ; - e 1- (2-Chtorobenzyt)-3- (4H-1, 2, 4-triazol-4-ylméthyl)-1 H-indole ; 37. Composé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : - le 1-Ethyl-2- [ (4-fluorophényl) (1 H-imidazol-1-yl) méthyl]-3-méthyl-1 H-indole ; -le 5-Bromo-1-éthyl-2- [ (4-fluorophényl) (1H-1, 2, 4-triazol-1-yl) méthyl]-3-méthyl- 1 H-indole - le 5-Bromo-1-éthyl-3- [ (4-fluorophényl) (1 H-imidazol-1 yl) méthyl]-1 H-indole ; - le 5-Bromo-1-éthyl-7-[ (4-fiuorophényl) ( 1 H-imidazol-1-yl) méthyl]indoline ; et - le 5-[ (4-Chlorophényl) (1 H-imidazol-1-yl) méthyl]-1-éthyl-1 H-indole. 38. Composé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : - le 1- (4-Chlorobenzyl)-3- [ (2- (1H-imidazol-1-yl) éthyl)]-1H-indole ; -le 1- [1- (4-Chlorobenzyl)-1 H-indol-3yl]-1- (1 H-imidazol-1-ylméthyl)-cyclopentanne, - le 1- (2, 4-dichlorobenzyl)-3- [ (1 H-imidazol-1-yl) (méthyl) méthyl]-2-méthyl-1 Hindole. 39. Composé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : - le 2- (4-Bromophényl)-1- (1 H-imidazol-1-yl)-3- (indol-1-yl) propan-2-ol ; et - le 1- [2- (4-Fluorophényl)-2- (1H-imidazol-1-yl)-1- (benzotriazol-1-yl) éthyl]-1Hindole. 40. Composé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il s'agit du 3- (1 H-lmidazol-1 ylméthyl)-1-méthyl-1 H-indazole ; 41. Composé selon la revendication 33, caractérisé en ce qu'il s'agit du 1- (4- Fluorobenzyl)-3- (1 H-imidazol-1ylméthyl)-1 H-7-azaindole. 42. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 32 à 41 pour la fabrication d'une composition pharmaceutique antifongique et/ou antiparasitaire. 43. Utilisation selon la revendication 42, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique se présente sous une forme adaptée pour une administration orale 44. Utilisation selon la revendication 42, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique se présente sous une forme adaptée pour une administration topique. 45. Utilisation selon la revendication 42, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique se présente sous une forme adaptée pour une administration parentérale ou intra-veineuse.