FR 2813191 A1 20020301 FR 0100389 A 20010112 DERIVES DU TOCOPHEROL ET PROCEDE DE PREPARATION DE CEUX-CI Contexte de l'invention 1. Domaine de l'invention La présente invention concerne des dérivés du tocophérol et leurs sels, et le procédé de préparation de ceux-ci. 2. Description des techniques antérieures Les cosmétiques ont pour objet de faciliter le coiffage des cheveux, d'embellir la peau et les cheveux, de les nourrir et de leur donner de la santé. En particulier, de nombreuses recherches ont été dernièrement consacrées à l'inhibition de la formation de fines rides sur la peau par activation des cellules dermiques. En conséquence, de nombreux produits ont été développés. Par exemple, il a été rapporté que des produits comprenant des vitamines, par exemple du rétinol et de l'acide ascorbique, des protéines et des flavanoïdes à base de divers extraits végétaux et animaux, des acides aminés, le facteur de croissance épidermique et l'acide a-hydroxyle, sont efficaces pour inhiber la formation de fines rides sur la peau. De tels produits trouvent leur application dans les cosmétiques et les produits analogues. Toutefois, la plupart des produits traditionnels efficaces sur les fines rides de la peau ont des défauts, dont une faible stabilité du principe actif et des produits apparentés. En outre, il a été rapporté que le tocophérol, une des vitamines de type liposoluble, a des fonctions bioactives comprenant une fonction de protection contre l'activité des radicaux libres qui sont nocifs au corps humain, l'activation du développement cellulaire et le déclenchement de la biosynthèse du collagène, des effets anti-allergiques et des effets anti- inflammatoires. Par conséquent, le tocophérol a également été utilisé comme composant dans les cosmétiques du fait des ses bioactivités. Toutefois, les propriétés d'instabilité, de liposolubilité et d'insolubilité dans l'eau du tocophérol ont limité les utilisations du tocophérol comme composant dans les cosmétiques. Dernièrement, de nombreux dérivés du tocophérol ont été développés afin d'en améliorer la stabilité. Par exemple, le brevet USP4 564 686 présentait que des composés produits par estérification phosphatique entre le tocophérol et l'acide ascorbique pouvaient améliorer la stabilité du tocophérol. Toutefois, les dérivés du tocophérol traditionnellement connus ne pouvaient améliorer que la stabilité du tocophérol. Et ils n'étaient que des produits simplement combinés par une estérification entre le tocophérol et des composés aux activités physiologiques similaires. Des dérivés du tocophérol introduits avec des composés présentant d'autres activités physiologiques n'ont pas encore été développés. Dans ces circonstances, les présents inventeurs ont mené de nombreuses recherches pour préparer des dérivés du tocophérol dans lesquels des composés présentant d'autres activités physiologiques peuvent être introduits, de sorte que d'autres bioactivités et une stabilité améliorée du tocophérol puissent être ainsi obtenus. En conséquence, il a été découvert que les dérivés du tocophérol introduits avec du 3- aminopropanephosphate pouvaient être hydrolysés par l'intermédiaire d'enzymes biologiques dans un organisme vivant, et les produits hydrolysés du tocophérol, le tocophérol et le 3-aminopropanephosphate, peuvent réaliser différentes activités physiologiques. En outre, ces dérivés du tocophérol ont à la fois des groupes hydrophiles et hydrophobes et font donc preuve d'une stabilité améliorée en milieux aqueux. Et ces dérivés du tocophérol présentent également un effet antioxydant largement amélioré par rapport au tocophérol. Résumé de l'invention Par conséquent, un objet de la présente invention est de proposer les dérivés du tocophérol représentés par la formule suivante (I), et leurs sels dans laquelle, R1, RZ et R3 sont H ou un groupe méthyle et au moins une des positions sélectionnées dans le groupe comprenant les positions R1, RZ et R3 est un groupe méthyle ; et, A est CH2 CH(CH3)- ou CH=C(CH3)- L'autre objet de la présente invention est de proposer un procédé pour préparer les dérivés du tocophérol mentionnés ci-dessus. Les dérivés du tocophérol sont préparés en faisant réagir du tocophérol_ avec un oxychlorure de phosphore selon un rapport équivalent de 1 : 1 à 1, 3, en présence d'une base organique, dans un solvant organique ; en faisant réagir le tocophérol dichlorophosphate produit par la réaction mentionnée ci-dessus avec du 3-aminopropanol, en présence d'une base organique, dans un solvant organique ; et en hydrolysant les produits mentionnés ci-dessus. Les dérivés du tocophérol selon la présente invention peuvent être hydrolysés par des enzymes biologiques dans un organisme vivant pour produire du tocophérol et du 3-aminopropanephosphate. Et ils sont capables de déclencher des activités physiologiques comprenant la guérison d'une peau blessée, la prévention contre le vieillissement de la bio-membrane, etc. De plus, les dérivés du tocophérol selon la présente invention présentent une stabilité améliorée, une bonne tolérance cutanée et un effet antioxydant supérieur au tocophérol et aux dérivés de celui-ci précédemment connus. Description détaillée de l'invention Les dérivés du tocophérol selon la présente invention sont des produits qui peuvent être hydrolysés par des enzymes biologiques, ils peuvent ainsi libérer du tocophérol et du 3-aminopropanephosphate. Ils ont des effets comprenant la prévention de l'oxydation des biolipides et l'activation de la biosynthèse du collagène, et ils sont également sans danger pour la peau et peuvent proposer des effets améliorés, par exemple une augmentation de l'élasticité cutanée et une prévention du vieillissement cutané. De plus, les dérivés du tocophérol selon la présente invention ont un effet antioxydant excellent et une stabilité excellente à la fois en milieu aqueux et lipidique du fait qu'ils possèdent des groupes et hydrophiles et lipophiles. Par conséquent, les dérivés du tocophérol de l'invention peuvent avoir plusieurs applications, par exemple une composition cosmétique. Les dérivés du tocophérol selon la présente invention sont représentés par la formule suivante (I) . dans laquelle, R1, R2 et R3 sont H ou un groupe méthyle, et au moins une des positions sélectionnées dans le groupe comprenant les positions R1, R2 et R3 est un groupe méthyle ; et, A est CH2 CH(CH3)- ou CH=C(CH3)- Le procédé pour préparer les dérivés du tocophérol de formule générale (I) mentionnée ci-dessus comprend les étapes suivantes (A) faire réagir du tocophérol avec de l'oxychlorure de phosphore, à une température de -10 à 50 C environ, selon un rapport équivalent de 1 : 1 à 1,3, en présence d'une base organique, dans un solvant organique, pour produire du tocophérol dichlorophosphate ; (B) faire réagir le tocophérol dichlorophosphate produit par l'étape (A) mentionnée ci-dessus avec.du 3- aminopropanol, en présence d'une base organique, dans un solvant organique, pour produire du 2tocophéroltétrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine P_ oxyde ; (C) filtrer la solution contenant le 2tocophéroltétrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine P-oxyde produit par l'étape (B), puis à ajuster le pH du filtrat à une valeur de 1 à 5, et à hydrolyser les produits qui en résultent à une température de 5 à 100 C environ, pendant 1 à 10 heures environ ; et (D) extraire les dérivés du tocophérol avec un solvant organique, et à les purifier. Le procédé peut être illustré par le schéma de réaction suivant (I) . Le procédé pour préparer les dérivés du tocophérol représentés par le schéma de réaction (I) est expliqué en détail comme suit. (A) étape consistant à faire réagir du tocophérol avec de l'oxychlorure de phosphore, en remuant à une température de -10 à 50 C environ, dans un solvant organique, en présence d'une base organique, pendant 1 à 3 heures environ, pour produire du tocophérol dichlorophosphate ; Dans l'étape (A), il est préférable que la réaction du tocophérol avec de l'oxychlorure de phosphore soit réalisée selon un rapport équivalent de 1 : 1 à 1,3 ("ratio 1 : 1--1.3"). Lorsque ce rapport est inférieur à 1:1, le produit faisant l'objet de cette étape ne peut pas être obtenu. Alors que lorsque ce rapport est supérieur à 1 : 1,3, des sous-produits en quantité excessive, ainsi que le produit faisant l'objet de cette étape, sont obtenus. Dans cette étape, un complexe intermédiaire de tocophérol et d'oxychlorure de phosphore est produit avec un rendement égal ou supérieur à 95 %, et le ditocophérolphosphate en tant que sous-produit, complexe de rapport 2 : 1 de tocophérol et d'oxychlorure de phosphore est produit avec un rendement égal ou inférieur à 3 %. Toutefois, le ditocophérolphosphate peut être éliminé simplement par les étapes (B) et (C), et par une étape de purification, le sel d'hydrochlorure de triéthylamine est éliminé par filtration de la solution de réaction. La base organique employée dans cette étape peut comprendre, mais sans se limiter à celles-ci, de la pyridine et de la triéthylamine. Parmi celles-ci, la triéthylamine peut être préférable. En outre, le solvant organique employé dans cette étape peut comprendre, mais sans se limiter à ceux-ci, du méthane dichlorique, du tétrahydrofurane, de l'acétate d'éthyle, de l'acétonitrile, du chloroforme, de l'éther éthylique et d'autres solvants inertes. Parmi ceux-ci, le tétrahydrofurane peut être préférable. Pendant ce temps, à une température supérieure à 50 C, un rapport équivalent égal ou supérieur à deux de tocophérol peut être fait réagir avec un rapport équivalent égal à un d'oxychlorure de phosphore, avec ainsi pour résultat la production d'un sous-produit. Alors qu'à une température inférieure à -10 C, la réaction peut se poursuivre lentement. Il est donc préférable de réaliser la réaction de l'étape (A) à une température de -10 à 50 C environ et, de préférence encore, à une température de 0 à 30 C environ. En outre, lorsque la réaction se déroule sur une durée inférieure à 1 heure, les quantités de produits n'ayant pas réagi peuvent augmenter, alors que lorsque la réaction se déroule sur une durée égale ou supérieure à 3 heures, le produit peut changer de couleur. Par conséquent, le temps de réaction est de préférence de 1 heure à 3 heures environ. Le tocophérol dichlorophosphate obtenu par filtration de la solution de réaction est utilisé pour l'étape suivante. (B) étape consistant à faire réagir le tocophérol dichlorophosphate représenté par la formule (II) avec du 3-aminopropane, dans un solvant organique, en présence d'une base organique ; Dans l'étape (B), la réaction entre le tocophérol dichlorophosphate et le 3-aminopropanol s'effectue à une température de -10 à 30 C environ, selon un rapport équivalent de 1 : 1 à 1, 3, dans un solvant organique, en présence d'une base organique. La réaction mentionnée ci-dessus produit le 2-tocophéroltétrahydro- 2H-1,3,2-oxazaphosphorine P-oxyde, représenté par la formule (III). Si le rapport molaire du 3-aminopropanol au tocophérol dichlorophosphate (II) est inférieur à 1,0, le rendement de la réaction de l'étape (B) baisse. Par contraste, les sous-produits augmentent si ce rapport est supérieur à 1,3. Par conséquent, le rapport du tocophérol dichlorophosphate au 3-aminopropanol est de préférence de 1 : 1 à 1,3. En outre, la vitesse de la réaction peut être lente à une température égale ou inférieure à -10 C, et la production de sous-produits est augmentée à une température égale ou supérieure à 30 C. Par conséquent, la réaction est de préférence effectuée à une température de -10 à 30 C environ et, de préférence encore, à une température de 0 à 15 C environ. De plus, le solvant organique et la base organique employés dans cette étape sont les mêmes que ceux employés à l'étape (A). (C) étape consistant à filtrer le 2tocophéroltétrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine P-oxyde, puis à ajuster le pH du filtrat à une valeur de 1 à 5, et à ensuite faire réagir les produits qui en résultent par hydrolyse à une température de 5 à 100 C environ, pendant 1 à 10 heures environ. Dans le procédé selon la présente invention, le filtrat de la solution de réaction est concentré sous une pression réduite, puis le résidu obtenu peut être hydrolysé en utilisant des catalyseurs acides, par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, pour ajuster les conditions d'hydrolyse. Par conséquent, la liaison P-N peut être hydrolysée en ajustant le pH à 1 à 5, de préférence à 2 à 4, par addition d'une solution acide à la solution 2tocophéroltétrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine P-oxyde (III), puis en maintenant à une température de 5 à 100 C environ, et en remuant. Par conséquent, le 2tocophéroltétrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine P-oxyde peut être hydrolysé en filtrant sa solution, en en concentrant le filtrat, et en ajustant le pH du résidu en ajoutant une solution acide, et ensuite en faisant réagir les produits qui en résultent à une température de 5 à 100 C environ, et de préférence de 10 à 40 C environ, pendant 1 à 10 heures environ, de préférence pendant 2 heures environ. La vitesse de la réaction diminue quand la réaction est réalisée à une température inférieure ou égale à 5 C, alors que sa liaison P-0 se rompt à une température supérieure ou égale à 100 C. En outre, l'hydrolyse n'est pas terminée quand le temps de réaction est inférieur à 1 heure, alors que la liaison P-0 est rompue pour des temps de réaction de plus de 10 heures. (D) étape consistant à extraire les dérivés du tocophérol avec un solvant organique et à les purifier ; Les dérivés du tocophérol sont produits en mélangeant la solution obtenue à l'étape (C) avec un solvant organique, en éliminant les impuretés par plusieurs lavages à l'eau, en faisant sécher la solution avec du sulfate de sodium ou du sulfate de magnésium anhydre, et en éliminant le solvant. Le solvant organique employé dans cette étape est le même que ceux employés à l'étape (A). Les dérivés du tocophérol proposés dans le procédé de l'invention peuvent également être employés sous la forme de leurs sels, que l'on obtient par neutralisation avec un alcali ou une base. Un agent neutralisant peut comprendre, mais sans être limité à ceux-ci, des sels de métaux alcalins comprenant le sodium et le potassium ; les sels des métaux terreux alcalins comprenant le calcium et le magnésium ; les sels d'amine ou d'ammonium comprenant la triéthylamine. Mode de réalisation préféré de l'invention La présente invention va être décrite de façon plus détaillée par le biais des exemples suivants. Toutefois, ces exemples ne sont proposés qu'à titre d'illustration et ne devraient pas être interprétés comme des limitations au champ d'application de l'invention, dont les limites sont clairement définies dans les revendications ci-incluses. Exemple de préparation 1 (Préparation de 3-aminopropyl-a- tocophérolphosphate) 9,87 g (6,44 mmol) d'oxychlorure de phosphore ont été placés dans un ballon et dissous dans 10 ml de tétrahydrofurane. La solution qui en résulte a été refroidie à 3 C, dans un bain de glace. Dans un autre réacteur, la solution du mélange avec 21,54 g (5,00 mmol) d'a-tocophérol et 6,10 g (6,03 mmol) de triéthylamine a été diluée avec 40 ml de tétrahydrofurane. Puis, la solution a été ajoutée en goutte à goutte à la solution d'oxychlorure de phosphore dans du tétrahydrofurane mentionnée ci-dessus pendant environ 1 heure. Après cette addition, le mélange a été remué pendant environ une demi-heure, et du chlorure de triéthylammonium a été éliminé par filtration. Puis, le filtrat de tocophérol dichlorophosphate a été refroidi à 30C dans un bain de glace. Dans un autre réacteur, 3,76 g (5 mmol) de 3- amino-1-propanol et 11,11 g (10,98 mmol) de triéthylamine ont été dilués avec 20 ml de tétrahydrofurane. Puis, la solution a été ajoutée goutte à goutte au filtrat mentionné ci-dessus pendant une (1) heure pour produire du 2-tocophéroltétrahydro- 2H-1,3,2-oxazaphosphorine P-oxyde. Après l'addition, le mélange a été remué pendant une demi-heure. Puis, la solution de réaction a été filtrée pour éliminer le chlorure de triéthylammonium. Le filtrat a été lavé avec une solution de chlorure de sodium, concentré sous pression réduite. 40 ml d'eau désionisée ont ensuite été ajoutés au résidu concentré, puis le pH a été ajusté à 2 en ajoutant de l'acide chlorhydrique. Le mélange de réaction a été remué à température ambiante pendant 2 heures environ, et a ensuite été lavé en ajoutant une solution de chlorure de sodium, ce qui a débouché sur la séparation de la partie organique. La partie organique a été séchée avec 10 g de sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, le solvant a été complètement éliminé et 25 g de 3-aminopropyl-a- tocophérolphosphate ont été obtenus avec un rendement de 88 %. IH RMN(CDC13, 300MHz) ; 0, 86 (t, 12H), 1,00-1,80(m, 29H), 2,01(s, 3H), 2,11(s, 3H), 2,15(s, 3H), 2,40- 2,50(m, 2H), 2,70-2,80(m, 2H), 3,90-4,00(m, 2H), 7,80(br, 3H) Exemple de préparation 2 (Préparation de 3-aminopropyl-b- tocophérolphosphate) 23 g de 3-aminopropyl-5-tocophérolphosphate ont été obtenus avec un rendement de 87 %, par le même procédé de préparation que dans l'exemple 1, à la différence qu'il a été préparé du btocophéroldichlorophosphate en utilisant 20,13 g de 5- tocophérol. =H RMN(CDC13, 300MHz) ; 0,86(t, 12H), 1,00-1,80(m, 29H), 2,03(s, 3H), 2,55-2,65(m, 2H), 3,10-3,20(m, 2H), 4,10-4,20(m, 2H), 7,91(br, 3H) Exemple de préparation 3 (Préparation d'un sel de sodium de 3-aminopropyl- a-tocophérolphosphate) 1 g de 3-aminopropyl-a-tocophérolphosphate préparé suivant l'exemple de préparation 1 a été dissous avec 30 ml de dioxane, puis le pH a été ajusté à 7 en ajoutant une solution de carbonate de sodium à 5 ô. Puis, par lyophilisation, du 3-aminopropyl-a- tocophérolphosphate de sodium a été obtenu sous la forme d'un solide jaune décoloré. Exemple de préparation 4 (Préparation d'un sel de potassium de 3- aminopropyl-a-tocophérolphosphate) 1 g de 3-aminopropyl-a-tocophérolphosphate préparé suivant l'exemple de préparation 1 a été dissous avec 30 ml de dioxane, puis le pH a été ajusté à 7 en ajoutant de l'hydroxyde de potassium. Puis, par lyophilisation, du 3-aminopropyl-a-tocophérolphosphate de potassium a été obtenu sous la forme d'un solide jaune décoloré. Exemple expérimental 1 Bonne tolérance des dérivés du tocophérol Si les dérivés du tocophérol devaient être utilisés comme ingrédient dans des cosmétiques, leur bonne tolérance chez un organisme vivant est très importante. La présente invention a donc examiné si les dérivés du tocophérol de l'invention avaient ou non des effets toxiques et s'ils provoquaient ou non aes irritations corporelles. Le produit de l'exemple de préparation 1 a été dissous dans du squalène pour produire 10 % d'échantillon de solution et l'échantillon a été utilisé dans des essais d'innocuité. 1-1. Essai de toxicité aiguë provoquée par voie orale chez des souris : 1 ml/kg de l'échantillon a été administré à un total de dix (10) souris (cinq (5) mâles et cinq (5) femelles). En résultat, aucune mort de souris n'a été observée. Et la variation en poids corporel relevée après l'administration a également été négligeable. 1-2. Essai de toxicité dermique aiguë chez des souris et des lapins : 0,2 ml/kg de l'échantillon a été administré une fois par voie percutanée à un total de dix (10) souris (cinq mâles et cinq femelles). Après deux semaines d'observation, aucune des souris auxquelles l'échantillon a été administré ne présentait de symptômes anormaux ou de variations en poids corporel. Lorsque la même expérience a été réalisée sur des lapins, aucun symptôme anormal et aucune variation en poids corporel n'ont été observés chez les lapins auxquels l'échantillon avait été administré. 1-3. Essai d'irritation cutanée primaire : 0,1 ml d'échantillon à examiner a été appliqué en une zone (2, 5 cm x 2,5 cm) sur le dos de chaque lapin parmi 12 lapins épilés 24 heures avant. En résultat, aucune irritation cutanée n'a été observée. 1-4. Essai d'irritation oculaire : l'échantillon a été dilué avec une solution saline pour produire 2 % d'un échantillon à examiner, et 0,1 ml de la solution diluée a été appliqué sur l'oeil de chaque lapin parmi neuf (9) lapins. En résultat, aucune irritation oculaire de la cornée, de l'iris et de la conjonctive n'a été observée. 1-5. Essai de sensibilisation cutanée : un essai a été effectué sur six (6) cobayes (trois mâles et trois femelles) selon la technique de Maggnusson et Kligman. En résultat, aucune anomalie cutanée, par exemple un érythème, un oedème ou des lentigos, n'a été observée. 1-6. Epidermotest chez l'Homme un essai chez l'Homme par patch-test a été effectué sur trente (30) femmes âgées de 20 à 28 ans, en bonne santé, en suivant les recommandations du CFTA (The Cosmetic Toiletry and Fragrance Association, INC., Washington, D. C. 20036, 1991). En résultat, aucune réaction d'irritation primaire n'a été observée. 1-7. Epidermotest chez l'Homme par agression répétée . des essais chez l'Homme par patch-test ont été effectués sur des sujets, en suivant les recommandations du CFTA. En résultat, aucune irritation renouvelée ou aucune irritation sensible n'a été observée. Comme mentionné dans les résultats obtenus aux essais d'innocuité présentés ci-dessus, les dérivés du tocophérol selon la présente invention sont des produits inoffensifs en application cutanée. Exemple expérimental 2 Essai de stabilité des dérivés du tocophérol 3 g de chaque du produit de l'exemple de préparation 1 et de tocophérol ont été dissous avec 100 ml d'hexanoate de cétyléthyle. Tout en les maintenant dans un bain thermostatique à 60 C pendant six (6) mois, la conservation de chaque composé a été observée. Puis, la proportion résiduelle de chaque composé a été analysée en utilisant la technique de chromatographie liquide à haute pression. A ce stade, colonne de phényle, solution éluée de solution aqueuse de tétrahydrofurane à 70 % comprenant 10 mM de dodécylsulfate de sodium et 50mM de H3P04, vitesse d'écoulement de 1 ml/min et détection de 286 nm, ont été utilisés comme condition d'analyse par chromatographie liquide à haute pression pour l'exemple de préparation 1. Et colonne ODS, MeOH en tant que solution éluée, vitesse d'écoulement de 1 ml/min et détection de 290 nm, ont été utilisés comme condition d'analyse par chromatographie liquide à haute pression pour le tocophérol observé à titre de témoin. Les résultats ont été reportés dans le tableau 1. Le degré de coloration de chaque composé a également été observé à 1'#i1 nu. Les résultats figurent dans le tableau 2. Tableau 1. Mois 1 2 3 4 5 6 Exemple de préparation 1 (Proportion résiduelle (%)) 100 100 100 100 100 100 100 Tocophérol (Proportion résiduelle (%)) 100 100 97 92 88 82 76 Tableau 2. Mois 1 2 3 4 5 6 Exemple de préparation 1 - - - - - - Tocophérol - - - + + ++ ++ * coloration : -jaune décoloré ; + faible ; ++ moyenne +++ forte Comme le montrent les données contenues dans les tableaux 1 et 2, les dérivés du tocophérol de l'exemple de préparation 1 n'ont pas changé de coloration, alors que le tocophérol observé à titre de témoin a subi un rehaussement de coloration à quatre (4) ou plus de quatre (4) mois. Et une analyse quantitative par spectroscopie RMN a indiqué que l'exemple de préparation 1 était plus stable. Exemple expérimental 3 Effet sur l'activation de la biosynthèse du collagène L'effet sur l'activation de la biosynthèse du collagène a été examiné in vitro pour évaluer l'effet de la présente invention sur la peau, en comparaison au 3-aminopropanephosphate. Des fibroblastes d'enfant ont été ensemencés sur réservoirs (24) (105 cellules /réservoir). Elles ont été lavées une fois avec une solution tampon phosphate. Puis, l'exemple de préparation 1 et du 3- aminopropanephosphate à titre de témoin ont été traités par la concentration figurant dans le tableau 3 et mis en incubation dans une étuve à incubation au C02 pendant 24 heures. Chaque surnageant a été recueilli, et la variation en procollagène a été mesurée en utilisant un kit ELISA de type procollagène (I). Les résultats figurent dans le tableau 3. La valeur de l'activité de biosynthèse a été calculée par comparaison à 100, valeur d'un échantillon non traité. Tableau 3 Concentration Activité de (%) biosynthèse 3-aminopropanephosphate 10-4 146 Exemple de préparation 1 10-6 141 Comme l'indiquent les résultats dans le tableau 3, les dérivés du tocophérol selon la présente invention présentent une activité de biosynthèse du collagène excellente. Par conséquent, lorsque les dérivés du tocophérol de l'invention ont été appliqués sur la peau, il peut être rapporté que le vieillissement et l'oxydation de la bio-membrane peuvent être prévenus. Exemple expérimental 4 Hydrolyse par enzyme biologique Lorsqu'ils sont appliqués à la peau par voie percutanée, les dérivés du tocophérol selon la présente invention ont été testés pour savoir s'ils peuvent être hydrolysés en tocophérol et en 3-aminopropanephosphate par un enzyme biologique dans un organisme vivant. De la phosphodiestèrase a été utilisée comme enzyme biologique, et une solution aqueuse à 1 % du mélange de l'exemple de préparation 1 et de Tween 20 selon un rapport 1 : 9 a été préparée pour servir d'échantillon de test. Après mélange de l'enzyme mentionné ci-dessus, de l'échantillon de test et de la solution milieu en remuant à une température de 37 C pendant 24 heures, une analyse sur la proportion d'hydrolyse des dérivés du tocophérol a été conduite en utilisant la technique de chromatographie liquide à haute pression (MeOH à tétrahydrofurane = 9 : 1, temps de réaction = 13,695 min, tocophérol). En résultat, 40 % des dérivés du tocophérol de l'invention ont été hydrolysés par l'enzyme biologique. Toutefois, étant donné qu'une certaine quantité d'agent émulsionnant a été utilisée pour améliorer l'insolubilité du composé de l'exemple de préparation 1 dans l'eau, il semblerait que l'inactivation de l'enzyme biologique a été de ce fait augmentée. Par conséquent, l'hydrolyse réelle des dérivés du tocophérol par un enzyme biologique peut être réalisée en une proportion nettement supérieure. Exemple expérimental 5 Mesure du pouvoir antioxydant avec de l'huile de lard 2,0 g d'huile de lard a été versé sur une boîte de Pétri, et à ce moment-là, du tocophérol, l'exemple de préparation 1 ou du tocophérol acétate, à raison de 40 mmol de chaque, ont été ajoutés. La solution du mélange a ensuite été maintenue dans une salle sombre à 60 C. Le taux d'oxydation de l'huile de lard a été déterminé par un relevé de mesures quotidien sur la variation en poids. Le résultat est illustré sur la figure 1. Plus la variabilité en poids de l'huile de lard est faible, plus le pouvoir antioxydant est fort, parce que l'augmentation en poids de l'huile de lard est liée à l'oxydation de l'huile de lard. Dans l'intervalle, lorsque la variation en poids de l'huile de lard n'était plus observée, le taux d'oxydation a été déterminé en utilisant la technique de spectroscopie RMN. En résultat, le tocophérol, le tocophérol acétate et l'échantillon non traité présentaient un taux d'oxydation de 90 % environ. Alors que l'exemple de préparation 1 selon l'invention ne présentait qu'un taux d'oxydation de 5 % environ. Exemple expérimental 6 Mesure du pouvoir antioxydant avec de l'acide linoléique 2,0 g d'acide linoléique a été versé sur une boîte de Pétri, et à ce moment-là, du tocophérol, l'exemple de préparation 1 ou du tocophérol acétate, à raison de 40 mmol de chaque, ont été ajoutés. La solution du mélange a ensuite été maintenue dans une salle sombre à 60 C. Le taux d'oxydation de l'acide linoléique a été mesuré par un relevé de mesures quotidien sur 1a variation en poids. Le résultat est illustré sur la figure 2. Plus la variabilité en poids de l'acide linoléique est faible, plus le pouvoir antioxydant est fort, parce que l'augmentation en poids de l'acide linoléique est liée à l'oxydation de l'acide linoléique. Dans l'intervalle, lorsque la variation en poids de l'acide linoléique n'était plus observée, le taux d'oxydation a été déterminé en utilisant la technique de spectroscopie RMN. En résultat, le tocophérol, le tocophérol acétate et l'échantillon non traité présentaient un taux d'oxydation de 83 % environ. Alors que l'exemple de préparation 1 selon l'invention ne présentait qu'un taux d'oxydation de 3 % environ. Comme le montrent les exemples expérimentaux 5 et 6, il peut être rapporté que les dérivés du tocophérol de l'invention ont un pouvoir antioxydant bien meilleur que les autres dérivés du tocophérol. Bien que des modes de réalisation préférés de la présente invention aient été décrits en détail ci- dessus dans la présente, il devrait être bien entendu que de nombreuses variations et/ou modifications aux concepts de base de l'invention enseignés dans la présente, et qui peuvent se présenter à l'homme du métier, entreront encore dans les limites de l'esprit et du champ d'application de la présente invention, suivant la définition qui en est faite dans les revendications jointes en annexe. REVENDICATIONS 1. Dérivés du tocophérol représentés par la formule générale suivante (I), ou leurs sels dans laquelle, R1, R2 et R3 sont H ou un groupe méthyle et au moins une des positions sélectionnées dans le groupe comprenant les positions R1, R2 et R3 est un groupe méthyle ; et, A est CH2 CH(CH3)- ou CH=C(CH3)- 2. Procédé pour préparer lesdits dérivés du tocophérol selon la revendication 1, comprenant les étapes suivantes (A) faire réagir du tocophérol avec de l'oxychlorure de phosphore, à une température de -10 à 50 C environ, selon un rapport équivalent de 1 : 1 à 1,3, en présence d'une base organique, dans un solvant organique, pour produire du tocophérol dichlorophosphate ; (B) faire réagir le tocophérol dichlorophosphate produit par ladite étape (A) avec du 3-aminopropanol, en présence d'une base organique, dans un solvant organique, pour produire du 2-tocophéroltétrahydro-2H- 1,3,2-oxazaphosphorine P-oxyde ; (C) filtrer la solution contenant le 2tocophéroltétrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorine P-oxyde produit par ladite étape (B), puis à ajuster le pH du filtrat à une valeur de 1 à 5, et à hydrolyser ensuite la solution à une température de 5 à 100 C environ, pendant 1 à 10 heures environ ; et (D) extraire les dérivés du tocophérol en présence de solvant organique, et à les purifier. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel ledit solvant organique employé dans lesdites étapes (A), (B) ou (D) est sélectionné dans un groupe comprenant du méthane dichlorique, du tétrahydrofurane, de l'acétate d'éthyle, du chloroforme et de l'éther éthylique. - 4. Procédé selon la revendication 2, dans lequel ladite base organique employée dans lesdites étapes (A) ou (B) est la pyridine ou la triéthylamine.