FR 2813078 A1 20020222 FR 0110857 A 20010816 Procédé de Préparation du Citalopram La présente invention a pour objet un procédé de préparation du médicament antidépresseur bien connu, le citalopram 1-[3-(diméthylamino)propyl]-1-(4- fluorophényl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitrile, des procédés de préparation d'intermédiaires utilisés dans la préparation du citalopram, et des procédés de conversion desdits intermédiaires en citalopram. Arrière-plan de l'invention Le citalopram est un médicament antidépresseur bien connu qui se trouve sur le marché depuis quelques années et qui a la structure suivante : Ce composé est un inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine (5hydroxytryptamine ; 5-HT) à action centrale, et a par conséquent une activité antidépressive. L'activité antidépressive du composé a été décrite dans plusieurs publications, par exemple par J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982,6, 277-295 et A. Gravem, Acta Psychiatr. Seand., 1987,75, 478- 486. Le composé a en outre été décrit comme présentant des effets dans le traitement de la démence et de troubles cérébrovasculaires, dans le document de brevet EP A 474580. Le citalopram a été décrit pour la première fois dans le document de brevet DE 2 657 013, correspondant au document de brevet US 4,136,193. Cette publication de brevet décrit la préparation du citalopram par un procédé et indique schématiquement un autre procédé pouvant être utilisé pour la préparation du citalopram. Selon le procédé décrit, on fait réagir le 1-(4-fluorophényl)-1,3-dihydro-5isobenzofurancarbonitrile correspondant avec le chlorure de 3-(N,Ndiméthylamino) propyle en présence de methylsulfinylméthide comme agent de condensation. Le matériel de départ est préparé à partir du dérivé 5-bromo correspondant par réaction avec du cyanure cuivreux. Selon ce procédé, qui n'est décrit qu'en termes très généraux, le citalopram peut être obtenu par cyclisation du composé : en présence d'un agent de déshydratation puis échange subséquent du groupe 5bromo avec le cyanure cuivreux. Le matériel de départ de la formule II est obtenu à partir du 5-bromophthalide par deux réactions successives de Grignard, c'est-à-dire avec du chlorure de 4-fluorophényl magnésium et du chlorure de N,Ndiméthylaminopropyl magnésium, respectivement. Un procédé nouveau et surprenant et un intermédiaire pour la préparation de citalopram ont été décrits dans le brevet américain US 4,650,884, selon lequel un intermédiaire de formule III : est soumis à une réaction de cyclisation par déshydratation avec de l'acide sulfurique fort afin d'obtenir du citalopram. L'intermédiaire de formule III est préparé à partir de 5-cyanophthalide par deux réactions successives de Grignard, c'est-à-dire avec un halogénure de 4-fluorophényl magnésium et un halogénure de N,Ndiméthylaminopropyl magnésium, respectivement. D'autres procédés sont décrits dans les demandes de brevet internationales Nos WO 98019511, WO 98019512 et WO 98019513. Les demandes WO 98019512 et WO 98019513 décrivent des procédés dans lesquels un 5-amino-, 5-alkoxycarbonyl- ou 5-(sec. aminocarbonyl) phtalide est soumis à deux réactions successives de Grignard, cyclisation et conversion du dérivé 1,3-dihydroisobenzofurane résultant en le composé 5-cyano correspondant, c'est-à-dire le citalopram. La demande de brevet internationale No. WO 98019511décrit un procédé de fabrication du citalopram dans lequel un composé (4-substitué-2-hydroxyméthylphényl-(4-fluorophényl)méthanol est soumis à une cyclisation et le 5-substitué-l-(4-fluorophényl)-l,3- dihydroisobenzofurane résultant est converti en le dérivé 5-cyano correspondant, qui est alkylé avec un (3-diméthylamino)propylhalogénure afin d'obtenir le citalopram. Enfin, des procédés de préparation des énantiomères individuels du citalopram sont décrits dans le brevet américain US 4,943,590 dans lequel il apparaît également que la cyclisation de l'intermédiaire de Formule III peut être effectuée via un ester labile avec une base. On a maintenant découvert, de façon surprenante, que le citalopram peut être préparé par une procédure nouvelle, avantageuse et sûre en utilisant des matériaux de départ appropriés. Résumé de l'invention Ainsi, la présente invention concerne un nouveau procédé de préparation du citalopram de Formule I : comprenant : la réaction du 5-carboxyphthalide successivement avec un réactif de Grignard du 4halo-fluorophényl et un réactif de Grignard du 3-halo-N,N-diméthyl-propylamine, puis la cyclisation du composé résultant de formule XI : en un composé de Formule IV : suivie de la conversion du composé de Formule IV en citalopram. En particulier, l'invention concerne un tel procédé comprenant : i) la réaction du composé de Formule IV avec un agent de déshydratation et un sulfonamide de Formule H2N-SO2-R dans laquelle R représente : a) un groupe NH2 éventuellement substitué, ou un CI-6 alkyloxy , b) un groupe aryloxy ou hétéroaryloxy éventuellement substitué avec un halogène, Ci-4-alkyl, cyano, hydroxy, Ci-4-alkoxy, trifluorométhyl, nitro, amino, C1-4-alkylamino ou di-C1-4-alkylamino, ou c) un groupe aryl ou hétéroaryl éventuellement substitué avec un halogène, Ci- 4-alkyl, cyano, hydroxy, CI-4-alkoxy, trifluorométhyl, nitro, amino, Ci~4- alkylamino ou di-C1-4-alkylamino ; ou ii) la conversion du composé de Formule IV en l'amide correspondant de Formule V dans laquelle R' et R2 représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un groupe CI-6 alkyl, CI~6 alkyl substitué avec un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant les groupes aryl et hétéroaryl, hydroxy, Ci-6-alkoxy, aryloxy, hétéroaryloxy, aryl-CI-6-alkoxy, ou silyl trisubstitués dans lesquels les substituants sont indépendamment les groupes CI-6 alkyl, aryl, hétéroaryl ou aryl-C1-6-alkyl, puis la réaction de l'amide de Formule V avec un agent de déshydratation obtenant ainsi le citalopram sous forme de base ou d'un sel acceptable pharmaceutiquement. La conversion du dérivé 5-carboxy de Formule IV en l'amide de Formule V peut être effectuée via un dérivé acide activé de Formule VI : dans laquelle R3représente un halogène, CI-6 alkoxy, aryloxy, hétéroaryloxy, aryl-Ci- 6-alkoxy, hétéroaryl-CI-6-alkoxy, alkylcarbonate, arylcarbonate, alkylcarbamate, arylcarbamate, alkylthiocarbonate, arylthiocarbonate, alkylthiocarbamate, arylthiocarbamate, alkylacyloxy, arylacyloxy, hétéroaryl non substitué ou substitué ou aryl non substitué ou substitué par un hétéroarylacyloxy. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet des procédés de préparation de l'intermédiaire de Formule IV comprenant la réaction d'un 5-carboxyphtalide successivement avec un réactif de Grignard de 4-halo-fluorophényl et un réactif de Grignard de 3-halo-N,N-diméthyl-propylamine, et ensuite par cyclisation du composé résultant de Formule XI : en un composé de Formule IV. Le réactif de Grignard de 4-halogène-fluorophényl est un halogénure de magnésium, tel qu'un chlorure, bromure ou iodure. De préférence, on utilise un bromure de magnésium. Le réactif de Grignard de 3-halogène-N,N-diméthylpropylamine est un halogénure de magnésium, tel qu'un chlorure, bromure ou iodure, de préférence le chlorure de magnésium. De préférence, les deux réactions sont effectuées successivement sans isolement du résultat intermédiaire de la première réaction de Grignard. La cyclisation du composé de Formule XI est effectuée par un acide ou via un ester labile avec ou sans base. La cyclisation acide est effectuée par un acide inorganique, tel qu'un acide sulfurique ou phosphorique, ou un acide organique, tel qu'un acide méthylsulfonique, p-toluènesulfonique ou trifluoroacétique. La cyclisation basique est effectuée via un ester labile, tel qu'un ester méthane sulfonyl, p-toluène sulfonyl, 10-camphorsulfonyl, trifluoroacétyl ou trifluorométhanesulfonyl avec addition d'une base, telle qu'une triéthyl amine, diméthylaniline, pyridine, etc. La réaction est effectuée dans un solvant inerte, de préférence avec refroidissement, en particulier à environ 0 C, et est de préférence réalisée en un pot unique ("one pot"), c'est-à-dire avec l'estérification et l'addition simultanée de la base. Le 5-carboxyphtalide utilisé comme matériel de départ peut être obtenu par les procédés décrits dans le brevet américain N 3,607,884 ou le brevet allemand N 2 630 927, c'est-à-dire en faisant réagir une solution concentrée d'acide téréphtalique avec du formaldéhyde dans du S03 liquide ou par hydrogénation électrochimique d'acide trimellitique. Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé de préparation du citalopram comprenant la réaction d'un composé de Formule IV avec un agent de déshydratation et un sulfonamide de Formule H2N-SO2-R dans laquelle R représente a) un NH2 éventuellement substitué, ou un Ci-6 alkyloxy, b) un groupe aryloxy ou hétéroaryloxy éventuellement substitué avec un halogène, Ci-4-alkyl, cyano, hydroxy, C1-4-alkoxy, trifluorométhyl, nitro, amino, CI-4- alkylamino ou di-C1-4-alkylamino, ou c) un groupe aryl ou hétéroaryl éventuellement substitué avec un halogène, C1-4- alkyl, cyano, hydroxy, CI-4-alkoxy, trifluorométhyl, nitro, amino, C1-4-akylamino ou di-C1-4-alkylamino. Selon encore un autre aspect, la présente invention concerne une composition pharmaceutique anti-dépressive comprenant du citalopram sous forme de la base ou de tout sel approprié fabriqué par le procédé de l'invention. Tout au long de la description et des revendications, le terme "agent de déshydratation" désigne tout agent de déshydratation approprié et une personne de l'art peut aisément déterminer l'agent optimal. Des exemples d'agents de déshydratation appropriés sont SOCI2, POCl3, PCI5, SOBr2, POBr3, PBr5, SOI2, POI3, PI5, P4010, oxalylchloride, carbonyldiimidazole et réactifs de Vilsmeier. De préférence, on utilise un agent contenant du chlore, de préférence encore SOCI2 ou POCI3. Les réactifs de Vilsmeier sont des réactifs formés par mélange de N,Ndiméthylformamide (DMF) et d'agents de déshydratation, les DMF/ SOCI2 et DMF/ POCI3 en sont des exemples. Tout au long de la description et des revendications, un Ci.6 alkyl désigne un groupe alkyl linéaire ou ramifié comprenant de un à six atomes de carbone inclusifs, tels que les méthyl, éthyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-méthyl-2-propyl, 2,2diméthyl-1-éthyl et 2-méthyl-1-propyl. De manière similaire , un Ci-4 alkyl désigne un tel groupe comprenant de un à quatre atomes de carbone inclusifs, et CI-6alkoxy, CI~4 alkoxy et CI-4 alkylamine désignent de tels groupes dans lesquels le groupement alkyl est défini. Le terme halogène désigne le fluor, chlore, brome ou iode. Dans le procédé i) de l'invention, un mécanisme de réaction possible mais non limitatif est que le composé 5-carboxy de Formule IV réagit avec l'agent de déshydratation afin de former un dérivé activé correspondant, qui réagit alors avec le sulfonamide, H2N-SO2-R, formant ainsi le citalopram. Lors de cette dernière réaction, une quantité catalytique d'un acide peut être nécessaire. Le sulfonamide, H2N-SO2-R, utilisé dans le procédé est de préférence le sulfamide, NH2-SO2-NH2. Le NH2 éventuellement substitué utilisé dans le procédé est de préférence la tertbutylamine. Les réactions avec des agents de déshydratation dans le procédé selon l'invention sont réalisées sans solvant ( neat ) ou avec un solvant approprié, tel que le sulfolane ou l'acétonitrile. Lorsqu'un solvant est utilisé dans la réaction de déshydratation de ii), une quantité catalytique de N,N-diméthylformamide peut être nécessaire. Dans un mode de réalisation de l'invention, la fabrication du composé de Formule IV et la conversion du composé de Formule IV en citalopram est effectuée sans isolement du composé de Formule IV, une synthèse dite en un pot ("one-pot"). Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le composé de Formule IV est au moins partiellement isolé avant la conversion en citalopram. Le composé de Formule I peut être utilisé sous forme de base libre ou d'un sel acceptable pharmaceutiquement. Comme sels d'addition acide, de tels sels formés avec des acides organiques ou inorganiques peuvent être utilisés. Des exemples de tels acides organiques sont ceux avec les acides maléique, fumarique, benzoïque, ascorbique, succinique, oxalique, bisméthylènesalicylique, méthanesulfonique, éthanedisulfonique, acétique, propionique, tartarique, salicylique, citrique, gluconique, lactique, malique, mandélique, cinnamique, citraconique, aspartique, stéarique, palmitique, itaconique, glycolique, p-aminobenzoïque, glutamique, benzène sulfonique et théophylline acétique, ainsi que les 8-halothéophyllines, par exemple la 8-bromothéophylline. Des exemples de tels sels inorganiques sont ceux avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique et nitrique. Les sels d'addition acide des composés peuvent être préparés par des procédés connus dans l'état de la technique. On fait réagir la base soit avec la quantité calculée d'acide dans un solvant miscible dans l'eau, tel que l'acétone ou l'éthanol, puis isolement subséquent du sel par concentration et refroidissement, soit avec un excès d'acide dans un solvant non miscible dans l'eau, tel que le diéthyléther, l'éthylacétate ou le dichlorométhane, le sel se séparant spontanément. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être administrées de toute façon appropriée et sous toute forme appropriée, par exemple oralement sous forme de comprimés, capsules, poudres ou sirops, ou par voie parentérale sous forme de solutions stériles habituelles pour injection. Les formulations pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées par tout procédé conventionnel dans la technique. Par exemple, les comprimés peuvent être préparés par mélange du principe actif avec des diluants et/ou adjuvants ordinaires et compression subséquente dans une machine à fabriquer des comprimés habituelle. Des exemples d'adjuvants ou diluants comprennent : amidon de blé, amidon de pomme de terre, talc, stéarate de magnésium, gélatine, lactose, gommes et analogues. Tout autre adjuvant ou arôme, conservateur, colorant additif peut être utilisé à condition qu'il soit compatible avec les autres ingrédients. Les solutions pour injections peuvent être préparées en dissolvant le principe actif et les additifs possibles dans une partie du solvant pour injection, de préférence de l'eau stérile, en ajustant la solution au volume souhaité, en stérilisant la solution et en remplissant des ampoules ou fioles appropriées avec la solution. Tout autre additif habituellement utilisé dans la technique peut être ajouté, tel que des agents de tonicité, conservateurs, anti-oxydants, etc. Exemples L'invention est illustrée plus en détails par les exemples suivants, qui ne sont pas considérés comme limitant la portée de l'invention mais sont donnés à titre illustratif. Exemple 1 5-Carboxy citalopram On ajoute à une suspension/solution agitée de 5-carboxyphthalide (1,0 g, 5,7 mmol) dans du THF sec (20 ml) sous atmosphère d'azote de la N,N,N',N'tétraméthyléthylènediamine (2,2 ml, 1,7 g, 14 mmol). Une solution de bromure de pfluorophénylmagnésium (approx. 0,5 M) et de bromure de magnésium (approx. 0,125 M) dans du THF (approx. 60 ml) est ajoutée goutte à goutte jusqu'à ce qu'aucun 5-carboxyphthalide ne subsiste. Une solution de chlorure de 3-(N,Ndiméthylamino) propylmagnésium dans du THF/heptane (approx. 2 M, approx 15 ml) est ensuite ajoutée goutte à goutte jusqu'à ce qu'aucun intermédiaire précédent ne subsiste. La solution est ensuite évaporée pour donner un solide croquant. Ce solide est traité avec une solution saturée aqueuse de chlorure d'ammonium (2 ml) et d'eau (20 ml), et le pH est ajusté à pH 6 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (10 M). La solution est lavée avec de l'éther. L'analyse HPLC de la couche aqueuse indique que le diol est présent en pureté suffisante pour poursuivre (> 90% pureté, zone pic HPLC- UV 220 nm). Le pH est ajusté à pH 80% pureté, zone pic HPLC- UV 220 nm). Exemple 2 5-Cyano-1-(4-fluorophényl)-1-(3-diméthylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran (Citalopram, base libre) Du 5-Carboxy-1-(4-fluorophényl)-1-(3-diméthylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzo- furane (5 g, 0,015 mole) et sulfamide (1,65 g, 0,017 mole) sont dissous dans du sulfolane (15 ml). Du chlorure de thionyle (2,25 g, 0,019 mole) est ajouté à température ambiante et la température du mélange réactionnel est montée à 130 C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est laissé refroidir jusqu'à 75 C et de l'eau (25 ml) est ajoutée. La température est maintenue à 75 C pendant 15 min, puis le mélange réactionnel est refroidi jusqu'à température ambiante. Le pH est ajusté à 9 avec de l'hydroxyde d'ammonium puis du n-heptane (75 ml) est ajouté. La température est montée jusqu'à 70 C et on isole la couche chaude de n-heptane, à partir de laquelle on cristallise le composé titre par refroidissement. Rendement 3,77 g. Pureté (zone pic HPLC) > 97%. Exemple 3 5-Cyano-1-(4-fluorophényl)-1-(3-diméthylaminopropyl)-1,3-dihydro-isobenzofuran oxalate (Citalopram, oxalate) A une solution/suspension agitée de 5-carboxyphthalide (57 mmol) et N,N,N',N'- tétraméthyléthylènediamine (144 mmol) dans du THF (200 ml), on ajoute une solution de bromure de p-fluorophénylmagnesium (approx. 0,5 M) et bromure de magnésium (approx 0,125 M) dans du THF goutte à goutte jusqu'à ce qu' aucun phtalide de départ ne subsiste. Une solution de chlorure de 3-(N,Ndiméthylamino) propylmagnésium (approx. 2 M dans THF/heptane) est ajoutée goutte à goutte jusqu'à ce que rien de l'intermédiaire précédent ne subsiste. Du chlorure de méthanesulfonyle (228 mmol) est ajouté goutte à goutte pendant 5 minutes dans une réaction exothermique. Après 30 minutes, du DMF est ajouté, suivi de POCI3 (228 mmol) goutte à goutte pendant 10 minutes en une réaction légèrement exothermique et le mélange est agité pendant 2 heures. De la tbutylamine (285 mmol) est ajoutée goutte à goutte pendant 15 minutes et le mélange est agité une nuit. Du DMF (5 ml) est ajouté goutte à goutte, suivi de POCI3 (2,3 mol) pendant 1 heure. Le mélange est agité une nuit et est ensuite chauffé à reflux pendant 1 heure. Le mélange est refroidi dans un bain d'eau/glace, et de l'eau (200 ml) est ajoutée avec précaution goutte à goutte pendant 1 heure en une réaction exothermique. Le mélange est basifié jusqu'à pH>9 avec une solution d'ammoniac ( ammonia ) dans l'eau (25% p/v). Du toluène (100 ml) est ajouté, et le mélange est filtré. Le résidu est lavé avec du toluène supplémentaire, les filtrats combinés sont séparés, et la phase organique est collectée. La phase organique est extraite deux fois avec une solution aqueuse de H2S04 (10 % v/v). Les extraits acides combinés sont basifiés jusqu'à pH>9 avec une solution aqueuse d'ammoniac dans l'eau (25% p/v) et sont extraits avec du toluène. Les couches de toluène combinées sont séchées et évaporées pour donner du citalopram base sous forme d'une huile sombre. Le sel oxalate est préparé en utilisant les procédures standard pour donner de l' oxalate de citalopram. Rendement 9,2g. Pureté (zone pic HPLC) > 90%. Revendications 1. Procédé de préparation du citalopram comprenant la réaction d'un 5-carboxyphthalide successivement avec un réactif de Grignard de 4halo-fluorophényl et un réactif de Grignard de 3-halo-N,N-diméthyl-propylamine puis cyclisation du composé résultant de Formule XI en un composé de Formule IV suivie de la conversion du composé de Formule IV en citalopram. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que: i) on fait réagir le composé de Formule IV avec un agent de déshydratation et un sulfonamide de Formule H2N-SO2-R dans laquelle R représente : a) un groupe NH2 éventuellement substitué, ou un CI-6 alkyloxy , b) un groupe aryloxy ou hétéroaryloxy éventuellement subsitué avec un halogène, Ci-4-alkyl, cyano, hydroxy, CI-4-alkoxy, trifluorométhyl, nitro, amino, Ci-4-alkylamino ou di-C1-4-alkylamino, ou c) un groupe aryl ou hétéroaryl éventuellement substitué avec un halogène, CI-4- alkyl, cyano, hydroxy, CI-4-alkoxy, trifluorométhyl, nitro, amino, Ci-4-alkylamino ou di-C1-4-alkylamino ; ou ii) le composé de Formule IV est converti en l'amide correspondant de Formule V dans laquelle R' et R2représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un groupe Ci-6 alkyl, CI-6 alkyl substitué avec un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant les groupes aryl et hétéroaryl, hydroxy, C1-6-alkoxy, aryloxy, hétéroaryloxy, aryl-CI-6-alkoxy, ou silyl trisubstitués dans lesquels les substituants sont indépendamment les groupes CI-6 alkyl, aryl, hétéroaryl ou aryl-C1-6-alkyl, puis la réaction de l'amide de Formule V avec un agent de déshydratation, obtenant ainsi le citalopram sous forme de base ou d'un sel acceptable pharmaceutiquement. 3. Procédé selon la revendication 2, dans lequel on fait réagir le composé de Formule IV avec SOCI2 et sulfamide. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans du sulfolane. 5. Procédé selon la revendication 2, dans lequel on fait réagir le composé de Formule IV avec POCI3 et tert-butylamine. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la fabrication du composé de Formule IV et la conversion du composé de Formule IV est effectuée sans isolement du composé de Formule IV. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de Formule IV est au moins partiellement isolé avant la conversion en citalopram. 8. Procédé de préparation du citalopram comprenant la réaction d'un composé de Formule IV avec un agent de déshydratation et un sulfonamide de Formule H2N-SO2-R dans laquelle R représente a) un NH2 éventuellement substitué, ou un CI-6 alkyloxy, b) un groupe aryloxy ou hétéroaryloxy éventuellement substitué avec un halogène, Ci-4-alkyl, cyano, hydroxy, Ci-4-alkoxy, trifluorométhyl, nitro, amino, CI-4- alkylamino ou di-C1-4alkylamino, ou c) un groupe aryl ou hétéroaryl éventuellement substitué avec un halogène, CI-4- alkyl, cyano, hydroxy, Ci-4-alkoxy, trifluorométhyl, nitro, amino, C1-4alkylamino ou di-Ci-4-alkylamino. 9. Procédé de préparation d'un composé de Formule IV, caractérisé en ce que le composé de Formule IV est obtenu par réaction du 5-carboxyphtalide successivement avec un réactif de Grignard de 4-halo-fluorophényl et un réactif de Grignard de 3-halo-N,N-diméthyl-propylamine puis en cyclisant le composé résultant de Formule XI 10. Citalopram sous forme de base ou de tout sel approprié fabriqué par un procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 11. Composition pharmaceutique comprenant du citalopram sous forme de base ou de tout sel approprié selon la revendication 10.