FR 2819508 A1 20020719 FR 0100396 A 20010112 Dérivés de 2-arvMmmo-2. 3-dihydrothîazoles. teurs procédés de préparation et leur utilisation thérapeutique La présente demande a pour objet de nouveaux dérivés de 2-arylimino- 2, 3-dihydrothiazoles et leurs procédés de préparation. Ces produits ont une bonne affinité avec certains sous-types de récepteurs de la somatostatine et présentent donc d'intéressantes propriétés pharmacologiques. L'invention concerne également ces mêmes produits en tant que médicaments, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué (s). La somatostatine (SST) est un tétradécapeptide cyclique qui a été isolé pour la première fois de l'hypothalamus en tant que substance inhibitrice de l'hormone de croissance (Brazeau P. et al., Science 1973,179, 77-79). Elle intervient également en tant que neurotransmetteur dans le cerveau (Reisine T. et al., Neuroscience 1995,67, 777-790 ; Reisine et al., Endocrinology 1995,16, 427-442). Le clonage moléculaire a permis de montrer que la bioactivité de la somatostatine dépend directement d'une famille de cinq récepteurs liés à la membrane. L'hétérogénéité des fonctions biologiques de la somatostatine a conduit à des études pour essayer d'identifier les relations structure-activité des analogues peptidiques sur les récepteurs de la somatostatine, ce qui a amené la découverte de 5 sous-types de récepteurs (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A, 89, 251-255, 1992 ; Raynor, K. et al, Mol. Pharmacol., 44,385-392, 1993). Les rôles fonctionnels de ces récepteurs sont actuellement activement étudiés. Les affinités avec les différents sous-types de récepteurs de la somatostatine ont été associés au traitement des désordres/maladies suivants. L'activation des sous-types 2 et 5 a été associée à la suppression de l'hormone de croissance (GH) et plus particulièrement à celle des adénomes sécrétant GH (acromégalie) et de ceux sécrétant l'hormone TSH. L'activation du sous-type 2 mais pas du sous-type 5 a été associée au traitement des adénomes sécrétant la prolactine. D'autres indications associées avec l'activation des sous-types de récepteurs de la somatostatine sont la resténose, l'inhibition de la sécrétion d'insuline et/ou de glucagon et en particulier le diabète mellitus, l'hyperlipidémie, l'insensiblité à l'insuline, le Syndrome X, l'angiopathie, la rétinopathie proliférative, le phénomène de Dawn et la néphropathie ; l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique et en particulier les ulcères peptiques, les fistules entérocutanées et pancréaticocutanées, le syndrome du colon irritable, le syndrome de Dumping, le syndrome des diarrhées aqueuses, les diarrhées reliées au SIDA, les diarrhées induites par la chimiothérapie, la pancréatite aiguë ou chronique et les tumeurs gastrointestinales sécrétrices ; le traitement du cancer comme les hépatomes ; l'inhibition de l'angiogénèse, le traitement des désordres inflammatoires comme l'arthrite ; le rejet chronique des allogreffes ; l'angioplastie ; la prévention des saignements des vaisseaux greffés et des saignements gastrointestinaux. Les agonistes de la somatostatine peuvent aussi être utilisés pour diminuer le poids d'un patient. Parmi les désordres pathologiques associés à la somatostatine (Moreau J. P. et al., Life Sciences, 1987,40, 419 ; Harris A. G. et al., The European Journal of Medicine, 1993, 2,97-105), on peut donc citer par exemple : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices oesophagiennes, le reflux gastrooesophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, les troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et d'autres domaines thérapeutiques comme, par exemple, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de croissance, l'obésité et retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis ainsi que la maladie d'Alzheimer. On peut également citer l'ostéoporose. La déposante a trouvé que les composés de formule générale (I) décrits ci-après présentaient une affinité et une sélectivité pour les récepteurs de la somatostatine. Comme la somatostatine et ses analogues peptidiques ont souvent une mauvaise biodisponibilité par voie orale et une faible sélectivité (Robinson, C., Drugs of the Future, 1994,19, 992 ; Reubi, J. C. et al., TIPS, 1995,16, 110), lesdits composés, agonistes ou antagonistes non-peptidiques de la somatostatine, peuvent être avantageusement utilisés pour traiter les états pathologiques ou les maladies tels que présentés ci-dessus et dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué (s). De manière préférentielle, lesdits composés peuvent être utilisés pour le traitement de l'acromégalie, des adénomes hypophysaires ou des tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde. Les composés de la présente invention répondent à la formule générale (1) sous forme racémique, d'énantiomère ou toutes combinaisons de ces formes, dans laquelle : RI représente un radical amino (C2-C7) alkyle, aminoalkylarylalkyle, aminoalkylcycloalkylalkyle, (CI-CI5) alkyle, (C3-C7) cycloalkyle, (CI-C6) alkyl (C3-C6) cycloalkyle, (C3-C6) cycloalkylalkyle, cyclohexénylalkyle, alkényle, alkynyle, aryle carbocyclique comptant au moins deux cycles dont l'un au moins n'est pas aromatique, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, bis-arylalkyle, alkoxyalkyl, furannylalkyle, tétrahydrofurannylalkyle, dialkylaminoalkyle, N-acétamidoalkyle, cyanoalkyle, alkylthioalkyle, arylhydroxyalkyle, aralkoxyalkyle, morpholinoalkyle, pyrrolidinoalkyle, pipéridinoalkyle, N-alkylpyrrolidinoalkyle, N-alkylpipérazinylalkyle ou oxopyrrolidinoalkyle, ou RI représente l'un des radicaux représentés ci-dessous : ou encore RI représente un radical-C (R11) (R12)-CO-R10 ; R2 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, ou bien R2 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous : R3 représente un radical alkyle, adamantyl, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, ou R3 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous : ou encore R3 représente un radical-CO-R5 ; R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé sur le radical aryle ; ( (R3 R4 ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ; R5 représente le radical N (R6) (R7) ; R6 représente un radical (CI-CI6) alkyle, cycloalkylalkyle, hydroxyalkyle, aryloxyalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le groupe aryle, aralkoxyalkylke, arylhydroxyalkyle, alkoxyalkyl, alkylthioalkyle, alkényle, alkynyle, cyclohexényle, cyclohexénylalkyle, alkylthiohydroxyalkyle, cyanoalkyle, N-acétamidoalkyle, bis-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle, di-arylalkyle éventuellement substitué sur les groupes aryle, morpholinoalkyle, pyrrolidinoalkyle, pipéridinoalkyle, N-alkylpyrrolidinoalkyle, oxopyrrolidinoalkyle, tétrahydrofurannylalkyle, N-benzylpyrrolidinoalkyle, N-alkylpipérazinylalkyle, N-benzylpipérazinylalkyle, N-benzylpipéridinylalkyle ou N- alkoxycarbonylpipéridinyle, ou R6 représente un radical (C3-Cg) cycloalkyle éventuellement substitué par un radical choisi parmi le groupe composé du radical hydroxy et d'un radical alkyle, ou bien R6 représente l'un des radicaux représentés ci-dessous : R7 représente H ou un radical alkyle, hydroxyalkyle, mono-ou di-aminoalkyle ou aralkyle ; ou encore le radical-N (R6) (R7) représente le radical de formule générale suivante : dans laquelle : R8 représente H, alkyle, hydroxyalkyle, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, aralkyle éventuellement substitué sur le groupe aryle, alkényle, alkoxyalkyl, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, bis-arylalkyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, hydroxy, arylalkényle, ou R8 représente-X- (CH2) b-R9 ; R9 représente H ou un radical alkyle, alkoxy, aryloxy, aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, morpholinyl, pyrrolidinyle, alkylamino ou N, N'- (alkyl) (aryl) amino ; X représente CO, CO-NH ou SO2 ; Y représente CH ou N ; a représente 1 ou 2 ; b représente un entier de 0 à 6 ; ou le radical N (R6) (R7) représente un radical de formule générale dans laquelle : Z représente CH, 0 ou S ; c représente un entier de 0 à 4 ; ou encore le radical N (R6) (R7) représente l'un des radicaux représentés ci-dessous : RIO représente un radical amino (C2-C7) alkylamino, ( (aminoalkyl) aryl) alkylamino, aminoalkyl) cycloalkyl) alkylamino, pipérazinyle, homopipérazinyle, ou RIO représente le radical représenté ci-dessous : Xi ou 0 * ? RI 1 représente H ; R12 représente H ou un radical alkyle, (C3-C7) cycloalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, propargyle, allyle, hydroxyalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylalkoxyalkyle, arylalkylthioalkoxyalkyle ; ou les composés de l'invention seront des sels des composés de formule générale (1). Lorsque les composés de formule générale (I) comprendront des radicaux RI, R2, R3, R4, R6, R8, R9 ou R12 incluant un radical aryle substitué ou aralkyle substitué sur le groupe aryle, lesdits radicaux aryle ou aralkyle seront de préférence tels que : - Pour RI, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, haloalkoxy, aryle, aralkoxy ou SO2NH2. Le cas échéant, deux substituants peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy ou propylène. - Pour R2, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule). Le radical aryle peut être substitué par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, alkényle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, SO2N, mono-ou di-alkylamino, aminoalkyle, aralkoxy ou aryle. Le cas échéant, deux substituants peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical méthylènedioxy, éthylènedioxy ou propylène. - Pour R3, lorsque le (s) groupe (s) aryle (s) (provenant d'un radical aryle ou aralkyle) est (sont) substitué (s), il (s) peu (ven) t l'être, selon le cas, de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le (s) relie au reste de la molécule). Les radicaux aryle ou aralkyle carbocycliques peuvent être substitués de 1 à 5 fois sur le noyau aryle par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, hydroxy, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, nitro, cyano, azido, mono-ou di-alkylamino, pyrrolidinyle, morpholinyle, aralkoxy ou aryle. Le cas échéant, deux substituants peuvent être reliés entre eux et former un cycle, par exemple en représentant ensemble un radical alkylènedioxy comptant de 1 à 3 atomes de carbone. Les radicaux aryle ou aralkyle hétérocycliques de R3 peuvent être substitués de 1 à 2 fois sur le noyau par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle. - Pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule). Le radical aryle peut être substitué par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy. - Pour R6, lorsque le (s) groupe (s) aryle (s) est (sont) substitué (s), il (s) peu (ven) t l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le (s) relie au reste de la molécule). Les substituants éventuels sur les groupes aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, alkylthio, haloalkyle, haloalkoxy, aryle, aryloxy ou SO2NH2. - Pour R8, lorsque le (s) groupe (s) aryle (s) est (sont) substitué (s), il (s) peu (ven) t l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le (s) relie au reste de la molécule). Les substituants éventuels sur les groupes aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, hydroxy, cyano, nitro ou alkylthio. - Pour R9, lorsque le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule). Les substituants éventuels sur le groupe aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, haloalkyle, alkoxy, haloalkoxy, alkylthio, aryle carbocyclique, hydroxy, cyano ou nitro. - Pour R12, lorsque le radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule). Les substituants éventuels sur le groupe aryle sont choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle, alkoxy, aryle carbocyclique, aralkoxy, hydroxy, cyano ou nitro. Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone. Par cycloalkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un système monocyclique carboné comptant de 3 à 7 atomes de carbone. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison). Par alkynyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une double insaturation (triple liaison). Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend un système carbocyclique ou hétérocyclique comprenant au moins un cycle aromatique, un système étant dit hétérocyclique lorsque l'un au moins des cycles qui le composent comporte un hétéroatome (0, N ou S). Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène. Par radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle et aralkyle, on entend respectivement les radicaux alkylthio, alkoxy, haloalkyle, haloalkoxy, aminoalkyle, alkényle, alkynyle et aralkyle dont le radical alkyle a la signification indiquée précédemment. Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Par cycloalkyle, on entend en particulier les radicaux cyclopropanyle, cyclobutanyle, cyclopentanyle, cyclohexyle et cycloheptanyle. Par aryle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend notamment les radicaux phényle, naphtyle, pyridinyle, furannyle, thiophènyle, indanyle, indolyle, imidazolyle, benzofurannyle, benzothiophènyle, phtalimidyle. Par aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique, on entend notamment les radicaux benzyle, phényléthyle, phénylpropyle, phénylbutyle, indolylalkyle, phtalimidoalkyle, naphtylalkyle, furannylalkyle, thiophénylalkyle, benzothiophénylalkyle, pyridinylalkyle et imidazolylalkyle. Lorsqu'il émane une flèche d'une structure chimique, ladite flèche indique le point d'attache. Par exemple : 1-41 représente le radical benzyle. De préférence, les composés de formule générale (I) seront tels que : RI représente-C (R11) (R12)-CO-R10 ou l'un des radicaux suivants : R2 représente l'un des radicaux suivants : R3 représente CO-R5 ou l'un des radicaux suivants : R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué sur le radical aryle ; ( (R3 R4 ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ; R5 représente l'un des radicaux suivants : R10 représente l'un des radicaux suivants : R11 représente H ; R12 représente l'un des radicaux suivants : étant entendu que pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy. Les composés de l'invention seront de préférence tels que R4 représente H. Plus préférentiellement, les composés selon l'invention répondront à la formule générale (II) dans laquelle : 'soit RI représente l'un des radicaux ci-après e undeer. > > . sWaUX Cl-aprèS . * ? R2 représente l'un des radicaux ci-après R3 représente l'un des radicaux ci-après et R4 représente H ; ID soit encore RI représente l'un des radicaux ci-après * * som~N ? R2 représente l'un des radicaux ci-après R3 représente COR5, R4 représente H, et R5 représente l'un des radicaux ci-après 'soit enfin RI représente le radical-C (Rll) (R12)-CO-R10 dans lequel RIO représente le radical R11 représente H et R12 représente le radical R2 représente le radical R3 représente le radical et R4 représente H. L'invention concerne également un composé caractérisé en ce qu'il correspond : e à la formule dans laquelle : - R2 représente le radical et R5 représente le radical N - R2 représente le radical et R5 représente le radical F N - R2 représente le radical et R5 représente le radical * XF * cr A - R2 représente le radical et R5 représente le radical * l ?/ 'h - R2 représente le radical et R5 représente le radical Ck"N - R2 représente le radical et R5 représente le radical F F * - R2 représente le radical et R5 représente le radical To YY - R2 représente le radical et R5 représente le radical N ci V c t - R2 représente le radical et R5 représente le radical F F jlil :-, rN FX. - R2 représente le radical et R5 représente le radical c N - R2 représente le radical et R5 représente le radical F E F N F - R2 représente le radical et R5 représente le radical F N - R2 représente le radical et R5 représente le radical N - R2 représente le radical et R5 représente le radical, N ci - R2 représente le radical et R5 représente le radical, 0 N * ss Ih "0 - R2 représente le radical et R5 représente le radical, /WNs - R2 représente le radical et R5 représente le radical N - R2 représente le radical et R5 représente le radical N - R2 représente le radical et R5 représente le radical CO. - R2 représente le radical et R5 représente le radical N - R2 représente le radical et R5 représente le radical F N Yj i - R2 représente le radical et R5 représente le radical * , N - R2 représente le radical et R5 représente le radical * - R2 représente le radical et R5 représente le radical ci zon - R2 représente le radical et R5 représente le radical F F ton /VN - R2 représente le radical et R5 représente le radical t O, NVN \ - R2 représente le radical et R5 représente le radical co ci - R2 représente le radical et R5 représente le radical, F F N t/QF mN - R2 représente le radical et R5 représente le radical, zu t - R2 représente le radical et R5 représente le radical p F N 1 F. - R2 représente le radical et R5 représente le radical F F, CO. - R2 représente le radical et R5 représente le radical * , - R2 représente le radical et R5 représente le radical N - R2 représente le radical et R5 représente le radical zu ci - R2 représente le radical et R5 représente le radical 0 N os CO. - R2 représente le radical et R5 représente le radical N - R2 représente le radical et R5 représente le radical ou enfin N - R2 représente le radical et R5 représente le radical . à la formule dans laquelle : * H. NN ff 2 Ih t - RIO représente, R2 représente et R3 représente 3 0/ Ih t T - RIO représente, R2 représente et R3 représente F fT* , * HNN 9/ 2 Ih - RIO représente, R2 représente et R3 représente 0 * 9 H. N., . H2NN * 'o" - RIO représente, R2 représente et R3 représente H2N 9 H, N.. .. H2N N * - RIO représente, R2 représente et R3 représente * H2NN * + 0/ Ih - RIO représente, R2 représente et R3 représente F CO 9 H2NN * + f]'" Ih - RIO représente, R2 représente et R3 représente * 0 9 N- rf +'h * - RIO représente, R2 représente et R3 représente * ? Han + I - RIO représente, R2 représente et R3 représente 9 Han + Ih * - RIO représente, R2 représente et R3 représente F oJ3 F f)/ 9 H2N/oN 9/ i ï - RIO représente, R2 représente et R3 représente * (X)' , ? NH, N - RIO représente, R2 représente et R3 représente Y' ? 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De façon encore plus préférentielle, l'invention concerne un composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle : 1 -R1 représente, R2 représente et R5 représente , ? * N\) - RI représente, R2 représente et R5 représente HN hLN * - RI représente, R2 représente et R5 représente * i HNYi 9 représente * * kN - RI représente, R2 représente et R5 représente * 9 Zu presente - RI représente, R2 représente et R5 représente * i HN"" 9 f ! * - RI représente, R2 représente et R5 représente HN 9 Yl * - RI représente, R2 représente et R5 représente CI ci 9 "0"' * - RI représente, R2 représente et R5 représente Br HN f ! 1 H, N * j" - RI représente, R2 représente et R5 représente * i HN , ou enfin 1 - RI " - RI représente, R2 représente et R5 représente î ! HN ou un sel d'un de ces composés. En d'autres termes, seront préférés les composés décrits dans les exemples 1642 à 1654, 1656 à 1680, 2468 à 2502, 2525 à 2550, 2556 à 2582, 2605 à 2611, 2614, 2623 à 2630, 2632 à 2646, 2670 à 2678, 2680 à 2694, 2702 à 2710, 2712 à 2726 et 2827 à 2836 ou d'un sel d'un de ces composés. Seront encore plus particulièrement préférés les composés des exemples 2827 à 2836 ou leurs sels. L'invention concerne de plus des procédés de préparation sur support solide des composés de formule générale (1) décrits précédemment (applicables également aux composés correspondants de formule générale (II)). Selon l'invention, les composés de formule générale (I) a dans laquelle : RI représente un radical-CH2-A1-NH2. dans lequel AI représente un radical- (CH2) n-, - (CH2) n-0- (CH2) p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de là6 ; R2 et R4 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ; et R3 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) excepté les radicaux-CO-R5 ; peuvent être préparés par exemple par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique RI-NH2 ; 2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate aromatique de formule générale R2-N=C=S dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I) a ; 3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (III) dans laquelle les radicaux R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (I) a ; 4) clivage de la résine dans des conditions acides ; 5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4). La préparation de la résine p-nitrophénylcarbonate de Wang est décrite plus loin dans la partie intitulée"PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION". De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large excès de l'étape 1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine RI-NH2'L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 C, en utilisant de l'ordre de 2 à 5 équivalents de composé de formule générale (III). Dans l'étape 4), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane/acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 5), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique. Selon une variante de l'invention, les composés de formule générale (I) b dans laquelle : RI représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (1), excepté les radicaux du type-CH2-A1-NH2. dans lequel Al représente un radical- (CH2) n-, - (CH2) n-0- (CH2) p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux-C (R11) (R12)-CO-R10 ; R2 représente un radical aminoalkylphényle ; R3 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) excepté les radicaux - CO-R5 ; et R4 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ; peuvent être préparés par exemple par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès d'aminoalkylaniline de formule générale R2-NH2 dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I) b ; 2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate de formule générale RI-N=C=S dans laquelle le radical RI a la même signification que dans la formule générale (I) b ; 3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec le composé de formule générale (Ill) dans laquelle les radicaux R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale (I) b ; 4) clivage de la résine dans des conditions acides ; 5) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 4). De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir l'excès de l'étape 1) de l'ordre de 5 à 10 équivalents d'aminoalkylaniline. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 C, en utilisant de l'ordre de 2 à 5 équivalents de composé de formule générale (III). Dans l'étape 4), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane/acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 5), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique. Selon une autre variante de l'invention, les composés de formule générale (I) c dans laquelle : RI représente un radical-CH2-Al-NH2, dans lequel Al représente un radical - (CH2) n-, - (CH2) n-0- (CH2) p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à6 ; R2 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ; R3 représente un radical-CO-R5 ; et R4 et R5 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule générale RI-NH2 dans laquelle le radical RI a la même signification que dans la formule générale (I) c ; 2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate aromatique de formule générale R2-N=C=S dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I) c ; 3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec l'acide de formule générale (IV) dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule générale (I) c ; 4) couplage peptidique ; 5) clivage de la résine dans des conditions acides ; 6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5). De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large excès de l'étape 1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine symétrique. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 C, en utilisant de l'ordre de 2 à 5 équivalents d'acide de formule générale (IV). Le couplage peptidique de l'étape 4) est effectué par exemple dans le DMF avec des agents de couplage comme par exemple le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris (diméthylamino) phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2- (IH-benzotriazol-1-yl)-I, 1, 3, 3-tétraméthyluronium (HBTU) ou le tétrafluoroborate de 2- (lH-benzotriazol-l-yl)-1, 1, 3, 3-tétraméthyluronium (TBTU) et des composés aminés. De préférence, les agents de couplage seront utilisés dans des proportions de 4 à 5 équivalents, tout comme les composés aminés, et la réaction aura lieu à une température de l'ordre de la température ambiante pendant une durée de l'ordre de 1 à 24 heures. Dans l'étape 5), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane 1 acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 6), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique. Selon encore une autre variante, les composés de formule générale (I) d dans laquelle : RI représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (1), excepté les radicaux du type-CH2-A1-NH2. dans lequel Al représente un radical- (CH2) n-, - (CH2) n-0- (CH2) p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux-C (R11) (R12)-CO-R10 ; R2 représente un radical aminoalkylphényle ; R3 représente un radical-CO-R5 ; et R4 et R5 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ; peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un excès d'aminoalkylaniline de formule générale R2-NH2 dans laquelle le radical R2 a la même signification que dans la formule générale (I) d ; 2) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, de la résine isolée après l'étape 1) avec un isothiocyanate de formule générale R1-N=C=S dans laquelle le radical RI a la même signification que dans la formule générale (I) d ; 3) traitement, dans un solvant aprotique comme le dioxane ou le diméthylformamide, de la résine obtenue à l'étape 2) avec l'acide de formule générale (IV) dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule générale (I) d ; 4) couplage peptidique ; 5) clivage de la résine dans des conditions acides ; 6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5). De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir l'excès de l'étape 1) de l'ordre de 5 à 10 équivalents d'aminoalkylaniline. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. L'étape 3) s'effectue à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température comprise entre 60 et 90 C, en utilisant de l'ordre de 2 à 5 équivalents d'acide de formule générale (IV). Le couplage peptidique de l'étape 4) est effectué par exemple dans le DMF avec des agents de couplage comme par exemple le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris (diméthylamino) phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2- (lH-benzotriazol-l-yl)-1, 1, 3, 3-tétraméthyluronium (HBTU) ou le tétrafluoroborate de 2- (IH-benzotriazol-l-yl)-1, 1, 3, 3-tétraméthyluronium (TBTU) et des composés aminés. De préférence, les agents de couplage seront utilisés dans des proportions de 4 à 5 équivalents, tout comme les composés aminés, et la réaction aura lieu à une température de l'ordre de la température ambiante pendant une durée de l'ordre de 1 à 24 heures. Dans l'étape 5), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane/acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 6), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique. Selon une autre variante, les composés de formule générale (I) e dans laquelle : RI représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (1), excepté les radicaux du type-CH2-A1-NH2. dans lequel AI représente un radical - (CH2)n-, - (CH2) n-0- (CH2) p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, et excepté également les radicaux-C (R11) (R12)-CO-R10 ; R2 représente les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ; R3 représente un radical-CO-R5 ; R4 représente H ; R5 représente un radical-NH-CH2-A1-NH2, dans lequel AI représente un radical alkylène linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone,- (CH2) n-0- (CH2) p-, aralkylène ou cycloalkylalkylène, n et p représentant des entiers de 1 à 6, ou encore R5 représente le radical N (R6) (R7) répondant à la formule générale suivante : dans laquelle : R8 représente H ; Y représente N ; a représente 1 ou 2 ; peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule générale R5-H ; 2) couplage peptidique avec l'acide de formule générale (IV) sur la résine obtenue à l'étape 1) dans laquelle le radical R4 a la même signification que dans la formule générale (I) e ; 3) réaction de l'amine primaire de formule générale RI-NH2 avec l'isothiocyanate de formule générale R2-NCS dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le dioxane, RI et R2 ayant les mêmes significations que dans la formule générale (I) e ; 4) addition de la thiourée obtenue à l'étape 3) à la résine obtenue à l'étape 2) et chauffage du mélange ; 5) clivage de la résine dans des conditions acides ; 6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5). De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large excès de l'étape 1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine R5-H. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. Le couplage peptidique de l'étape 2) est effectué dans le DMF avec un agent de couplage comme par exemple le mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt). La réaction de l'étape 3) s'effectue de préférence dans un solvant comme le diméthylformamide ou le dioxane. Lors de l'addition de l'étape 4), on utilisera de préférence de 2 à 5 équivalents de thiourée par équivalent de résine ; de préférence encore, on chauffera à une température supérieure à la température ambiante, par exemple à une température de 40 à 100 oC (notamment à une température d'environ 80 OC) et pendant une durée de 2 à 24 heures. Dans l'étape 5), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane/acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 6), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique. Selon encore une autre variante, les composés de formule générale (I) f dans laquelle : RI représente un radical-C (R11) (R12)-CO-R10 ; R2, R3 et R4 représentent les mêmes radicaux que dans la formule générale (I) ; RIO représente un radical amino (C2-C7) alkylamino, ( (aminoalkyl) aryl) alkylamino, ( (aminoalkyl) cycloalkyl) alkylamino, pipérazinyle, homopipérazinyle, ou RIO représente le radical représenté ci-dessous : Wo oNov 0 * 9 RI 1 représente H ; R12 représente H ou un radical alkyle, (C3-C7) cycloalkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, propargyle, allyle, hydroxyalkyle, alkylthioalkyle, arylalkylalkoxyalkyle, arylalkylthioalkoxyalkyle ; peuvent être préparés par un procédé caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : 1) traitement, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane ou le diméthylformamide, d'une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang avec un large excès de diamine symétrique de formule générale R10-H dans laquelle RIO a la même signification que dans la formule générale (I) f ; 2) couplage peptidique de la résine obtenue à l'étape 1) avec un acide aminé de formule générale HOOC-C (Rll) (R12)-NH-Fmoc dans laquelle RII et R12 ont la même signification que dans la formule générale (I) f ; 3) clivage du groupe Fmoc de la résine obtenue à l'étape 2) ; 4) réaction de la résine obtenue à l'étape 3) avec un isothiocyanate de formule générale R2-NCS dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule générale (I) f ; 5) clivage de la résine dans des conditions acides ; 6) traitement dans des conditions basiques du produit obtenu après l'étape 5). De préférence, pour le procédé ci-dessus, on utilisera pour avoir le large excès de l'étape 1) de l'ordre de 10 à 20 équivalents de diamine R10-H. L'étape 1) s'effectuera de préférence à température ambiante. Le couplage peptidique de l'étape 2) est effectué par exemple dans le DMF avec des agents de couplage comme par exemple le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris (diméthylamino) phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2- (lH-benzotriazol-l-yl)-1, 1, 3, 3-tétraméthyluronium (HBTU) ou le tétrafluoroborate de 2- (lH-benzotriazol-l-yl)-1, 1, 3, 3-tétraméthyluronium (TBTU). La réaction de l'étape 2) s'effectue de préférence à température ambiante et pendant une durée de 1 à 24 heures. La déprotection de l'étape 3) peut être effectuée, par exemple, par un mélange de DMF contenant 20% de pipéridine. L'étape 4) sera de préférence effectuée dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le dichlorométhane, l'isothiocyanate étant de préférence ajouté en une proportion de 5 à 10 équivalents par équivalent de résine obtenue à l'étape 3). Dans l'étape 5), les conditions acides peuvent par exemple être créées en utilisant un mélange dichlorométhane/acide trifluoroacétique à 50 %, lesdites conditions acides étant de préférence maintenues pendant une durée de l'ordre de 1 à 2 heures. Dans l'étape 6), les conditions basiques peuvent par exemple être créées en utilisant une solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium ou par élution sur une cartouche d'alumine basique. L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formules générales (I) et (II) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Elle concerne aussi des compositions pharmaceutiques comprenant lesdits composés ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et leur utilisation pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué (s). En particulier, les composés de formules générales (I) et (II) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, le syndrome X, le phénomène de Dawn, l'angiopathie, l'angioplastie, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices oesophagiennes, les ulcères, le reflux gastrooesophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, les diarrhées induites par la chimiothérapie, les troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, le saignement des vaisseaux greffés, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et, dans d'autres domaines thérapeutiques, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les désordres inflammatoires comme l'arthrite, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de croissance, l'hyperlipidémie, l'obésité et le retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis, le rejet chronique des allogreffes ainsi que la maladie d'Alzheimer et enfin l'ostéoporose. De préférence, les composés de formules générales (I) et (II) décrits précédemment ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables pourront être utilisés pour la préparation d'un médicament destinés à traiter les états pathologiques ou les maladies choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires ou les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, et les saignements gastro-intestinaux. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate, bromhydrate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthane sulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à"Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sei. 66 : 1 (1977). La composition pharmaceutique peut être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les suspensions comprendront en particulier les suspensions de microparticules à libération prolongée chargées en principe actif (notamment des microparticules en polylactide-co-glycolide ou PLGA-cf. par exemple les brevets US 3,773, 919, EP 52 510 ou EP 58 481 ou la demande de brevet PCT WO 98/47489), lesquelles permettent l'administration d'une dose journalière déterminée sur une période de plusieurs jours à plusieurs semaines. Les compositions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. L'administration d'un médicament selon l'invention pourra se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire, etc. La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g suivant le type de composé actif utilisé. Ces composés peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après. PREPARATION DES COMPOSES DE L'INVENTION I) Préparation d'a-bromocétones PREMIERE METHODE Cette méthode s'inspire des protocoles décrits dans les publications suivantes : Macholan, L. ; Skursky, L. Chem. Listy 1955, 49, 1385-1388 ; Bestman, H. J. ; Seng, F. Chem. Ber. 1963, 96, 465-469 ; Jones, R. G. ; Komfeld, E. C. ; McLaughlin, K. C. J. Am. Chem. Soc. 1950, 72, 4526-4529 ; Nimgirawath, S. ; Ritchie, E. ; Taylor, W. C. Aust. J. Chem. 1973, 26, 183-193). Un acide carboxylique est tout d'abord converti en un chlorure d'acide en utilisant du chlorure d'oxalyle ou de thionyle, ou en l'activant sous forme d'un anhydride à l'aide d'un chloroformiate d'alkyle (par exemple un chloroformiate d'isobutyle, cf. Krantz, A. ; Copp, L. J. Biochemistry 1991, 30, 4678-4687 ; ou un chlorofbrmiate d'éthyle, cf. Podlech, J. ; Seebach, D. Liebigs Ann. 1995,1217-1228) en présence d'une base (triéthylamine ou N-méthylmorpholine). Le groupe carboxyle activé est ensuite transformé en diazocétone à l'aide de diazométhane en solution éthérée ou d'une solution commerciale de triméthylsilyldiazométhane (Aoyama, T. ; Shiori, T. Chem. Pharm. Bull. 1981,29, 3249-3255) dans un solvant aprotique comme le diéthyléther, le tétrahydrofuranne (THF) ou l'acétonitrile. La bromation est ensuite effectuée en utilisant un agent bromant comme l'acide hydrobromique dans l'acide acétique, l'acide hydrobromique aqueux dans le diéthyléther ou le dichlorométhane. Préparation 1 2- (4-bromo-3-oxobutyl)-/ H-isoindole-1, 3 (2H)-dione (Cl2HIoBrNO3, MM = 296,12) : Du chlorure d'oxalyle (5, 8 ml ; 66, 7 mmol) est ajouté à Pht-ss-Ala-OH (9, 96g ; 44, 5 mmol) dissous dans du dichlorométhane (120ml) et 3 gouttes de diméthylformamide (DMF). Le mélange est agité pendant 3 heures à température ambiante. Après élimination du solvant, le solide blanc est repris dans un mélange 1 : 1 de tétrahydrofuranne anhydre et d'acétonitrile (200 ml) puis 49 ml de solution de (triméthylsilyl) diazométhane 2M dans l'hexane (97, 9 mmol) sont ajoutés goutte à goutte à 0 C. Les solvants sont éliminés après une nuit sous agitation à 0 C. Le solide jaune pâle est alors dissous dans du dichlorométhane (60 ml) et 12 ml d'acide hydrobromique acqueux (48%) sont ajoutés goutte à goutte à 0 C. Le mélange est agité jusqu'à ce que la température remonte à 15 oC et 50 ml de solution saturée en bicarbonate de sodium sont ajoutés. La phase organique est lavée avec de la saumure puis séchée sur du sulfate de sodium. La cristallisation dans du diéthyléther permet d'obtenir un solide blanc (11, 39 g ; rendement = 86%). RMN 1H (DMSO D6, 100 MHz, 8) : 7, 83 (s, 4H) ; 4, 36 (s, 2H, CH2Br) ; 3, 8 (t, 2H, J = 7, 1 Hz, NCH2) ; 2, 98 (t, 2H, J = 6, 9 Hz, CH2CO). Préparations 2-11 Les composés suivants ont été préparés de façon analogue à la procédure décrite dans la Préparation 1 : R3 il. Br Prép. Rends. (%) Prép. R3 Rendt. (%) rrY" ffY" 2* )/X* 78 7 lY'" 67 '0 3* tiJ 60 8 ft ! * * * * * 4* 10 9 38 CÓ 10 9 38 5* N- 10 22 o fT" ( o- 0 * Composés déjà décrits dans la littérature. DEUXIEME METHODE Le produit de départ est une arylméthylcétone ou une hétéroarylméthylcétone. L'arylméthylcétone ou l'hétéroarylméthylcétone de départ est convertie en l'abromocétone correspondante en utilisant différents agents bromants : - CuBr2 (King, L. C. ; Ostrum, G. K. J. Org. Chem. 1964, 29, 3459-3461) chauffé dans de l'acétate d'éthyle ou du dioxane ; - du N-bromosuccinimide dans CC14 ou de l'acétonitrile aqueux (Morton, H. E. ; Leanna, M. R. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 4481-4484) ; - du brome dans de l'acide acétique glacial ou de l'acide sulfurique ; - du tribromure de phényltriméthylammonium (Sanchez, J. P. ; Parcell, R. P. J. Heterocyclic Chem, 1988, 25, 469-474) à 20-80 oC dans un solvant aprotique comme le THF ou du tribromure de tétrabutylammonium (Kajigaeshi, S. ; Kakinami, T. ; Okamoto, T. ; Fujisaki, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1987, 60, 1159-1160) dans un mélange dichlorométhane/méthanol à température ambiante ; - agent bromant sur un support polymère comme du perbromure sur une résine Amberlyst A-26, poly (perbromure d'hydrobromure de vinylpyridinium) (Frechet, J. M. J. ; Farrall, M. J. J. Macromol. Sei. Chem. 1977,507-514) dans un solvant protique comme le méthanol à environ 20-35 oC pendant environ 2-10 h. Préparation 12 1- (1-benzofuran-2-yl)-2-bromo-1-éthanone (CIOH7BrO2, MM = 239,06) : A une solution de (benzofuran-2-yl) méthylcétone (2 g ; 12,5 mmol) dans du méthanol (40 ml) est ajouté un polymère de perbromure d'hydrobromure de pyridine (8,75 g ; 17,5 mmol ; 1,4 équivalent). Le mélange résultant est agité à température ambiante pendant 7 heures et la réaction est arrêtée par filtration. Le méthanol est éliminé sous pression réduite et une addition supplémentaire de diéthyléther permet la cristallisation du produit attendu (3,6 g ; rendement = 60%). RMN IH (DMSO D6,100 MHz, 8) : 8,09 (s, 1H) ; 7,98 (d, IH, J = 6,6 Hz) ; 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz) ; 7,58 (t, 1H, J = 8,4 Hz) ; 7,4 (t, 1H, J = 7 Hz) ; 4,83 (s, 2H, CH2Br). Préparations 8-12 ation 8-12 Les composés suivants ont été Les composés suivants ont été préparés de façon analogue à la procédure décrite dans la Préparation 12 : R3 Br Prép. R3 Durée Rendt. (%) de réaction (h) 13* 8 78 A s 14* 1 2 62 f 15* 10 56 meo 16* 2 53 OMe OMe 17* 3 95 0 B/= X 18 J ! J 8 27 * Composé déjà décrit dans la littérature. II) Synthèse de 2-arylimino-2. 3-dihydrothiazoles via synthèse sur phase solide EP4 ! 4fqiq-dgjqxésine~pPreparatMnde. ! arésmep-nijQphenylcarbpnate Cette résine a été préparée à partir de résine de Wang, acquise auprès de Bachem ou Novabiochem avec une charge supérieure à 0,89 mmol/g, par une procédure générale bien décrite (cf. Bunin, B. A. The Combinatorial Index, Academic Press, 1998, p. 62-63 ; Dressman, B. A. ; Spangle, L. A. ; Kaldor, S. W. Tetrahedron Lett. 1996, 37, 937-940 ; Hauske, J. R. ; Dorff, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1589-1592 ; Cao, J. ; Cuny, G. D. ; Hauske, J. R. Molecular Diversity 1998, 3, 173-179) : de la N-méthylmorpholine ou de la pyridine comme base et du 4-nitrophénylchloroformiate sont successivement ajoutés à une résine de Wang pré-gonflée dans du dichlorométhane (DCM) ou du tétrahydrofuranne (THF) à température ambiante. Le mélange est agité pendant la nuit. La résine est alors lavée successivement avec du THF, du diéthyléther et du DCM puis séchée sous pression réduite à 50 oC pendant une nuit. METHODE A Préparation de diamines symétriques monoprotégées Procédure générale : comme déjà décrit dans la littérature (Dixit, D. M. ; Leznoff, C. C. J C. S. Chem. Comm. 1977,798-799 ; Dixit, D. M. ; Leznoff, C. C. Israel X Chem. 1978, 17, 248-252 ; Kaljuste K. ; Unden, A. Tetrahedron Lett. 1995,36, 9211-9214 ; Munson, M. C. ; Cook, A. W. ; Josey, J. A. ; Rao, C. Tetrahedron Lett. 1998,39, 7223- 7226), une résine p-nitrophénylcarbonate de Wang est traitée avec un large excès de diamine symétrique (10-20 équivalents), dans un solvant aprotique comme le DCM ou le DMF, pour donner une résine diamine monoprotégée après agitation pendant la nuit. Préparation de résines thiourées Procédure générale : des isothiocyanates aromatiques et hétéroaromatiques (5-10 équivalents) sont ajoutés (Smith, J. ; Liras, J. L. ; Schneider, S. E. ; Anslyn, E. V. J. Org. Chem. 1996, 61, 8811-8818) à des diamines symétriques monoprotégées dans un solvant comme le DCM ou le DMF agité pendant la nuit à température ambiante. Lavée successivement avec du DMF et du DCM, la résine thiourée est isolée puis séchée sous pression réduite à 50 oC pendant une nuit. Préparation 19 Résine de Wang carbamate de (phénylaminothioyl) éthyle A une résine de Wang N-carbamate d'éthylène diamine (2 g ; 1,72 mmol ; 0, 86 mmol/g) gonflée dans du DCM (50 ml) est ajouté du phénylisothiocyanate (1 ml ; 8,5 mmol ; 5 éq. ). Après agitation une nuit à température ambiante, la résine est lavée successivement avec du DMF (5 x 20 ml) et du DCM (5 x 20 ml). La réussite du couplage est suivie à l'aide du test ninhydrine de Kaiser (Kaiser, E. ; Colescott, R. L. ; Bossinger, C. D. ; Cook, P. I. Anal. Biochem. 1970, 34, 595-598). Une résine jaune pâle (1, 79 g) est obtenue avec une charge de 0,648 mmol/g calculée à partir de l'analyse élémentaire du soufre. Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles Procédure générale : l'étape de cyclisation régiosélective (Korohoda, M. J. ; Bojarska, A. B. Polish J Chem. 1984, 58, 447-453 ; Ragab, F. A. ; Hussein, M. M. ; Hanna, M. M. ; Hassan, G. S. ; Kenawy, S. A. Egypt. J. Pharm. Sci. 1993, 34, 387-400 ; Hassan, H. Y. ; El-Koussi, N. A. ; Farghaly, Z. S. Chem. Pharm. Bull. 1998, 46, 863-866) a lieu dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 oC pendant 2-3 heures entre la résine thiourée et l'a-bromocétone (2-5 équivalents). La résine est alors lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. La résine 2-arylimino-2,3-dihydrothiazole est clivée dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rincée avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim). Exemple 1 N-[3- (2-aminoéthyl)-4--chlorophényl)-1, 3-thiazol-2 (3H)-ylidène/aniline (Cl7Hl6CIN3S, MM = 329, 86) : A la résine thiourée préparée ci-dessus (100 mg ; 64, 8 umol ; charge de 0, 648 mmol/g) est ajoutée de la 2-bromo-4'-chloroacétophénone (30, 2 mg ; 129 umol ; 2 éq.) dissoute dans du DMF (1 ml). Le mélange est agité 2 heures à 80 C. La résine est alors successivement lavée avec du DMF (3 x 2 ml), du méthanol (3 x 2 ml) et du DCM (3 x 2 ml). L'étape de libération, effectuée dans 1 ml de mélange DCM/acide trifluoroacétique à 50%, donne après une heure et demie d'agitation une huile qui est éluée avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim). La base libre est isolée de façon quantitative (21,3 mg) sous forme d'une huile jaune ayant une pureté mesurée par spectrophotométrie UV de 98% à 220 nm. RMN IH (DMSO D6,100 MHz) 5 : 7,55 (s, 5H) ; 7,3 (d, 2H, J = 7,1 Hz) ; 6,99 (d, 2H, J = 7,1 Hz) ; 6.21 (s, IH, H azole) ; 3,74 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2) ; 3,32 (s large, 2H, NH2) ; 2.72 (t, 2H, J = 6,2 Hz, NCH2). SM/CL : m/z = 330 (M+H)'. Une série de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles a été synthétisée selon la méthode A à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) : Groupes RI : Groupes R2 : Groupes R3 : R4 représente H, alkyle, aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement situé sur le radical aryle ; R4 ou alors le radical R4 représente un radical de formule générale dans laquelle i représente un entier de 1 à 3 ; étant entendu que pour R4, lorsque le groupe aryle est substitué, il peut l'être de 1 à 5 fois (outre la liaison qui le relie au reste de la molécule) par des radicaux choisis indépendamment parmi le groupe composé d'un atome halogène et d'un radical alkyle ou alkoxy. METHODE B Préparation de résines de Wang carbamates à partir d'aminoalkylanilines Procédure générale : comme déjà décrit (Hulme, C. ; Peng, J. ; Morton, G. ; Salvino, J. M. ; Herpin, T. ; Labaudiniere, R. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7227-7230), une résine de Wang p-nitrophénylcarbonate est traitée avec un excès d'aminoalkylaniline (5-10 éq. ) dans du DCM ou du DMF et agitée à température ambiante durant une nuit. La résine est lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée une nuit sous pression réduite à 50 C. Préparation 20 Résine de Wang carbamate de 4-aminophényléthyle A une résine de Wang p-nitrophénylcarbonate (4,05 g ; 3,47 mmol ; charge de 0,857 mmol/g) pré-gonflée dans 50 ml de DMF anhydre est ajoutée une solution de 2- (4-aminophényl) éthylamine (2,48 g ; 17,3 mmol ; 5 éq. ) dans 30 ml de DMF anhydre. Le mélange est agité à température ambiante durant une nuit et filtré. La résine est lavée successivement avec du DMF (10 x 30 ml), du méthanol (5 x 30 ml) et du DCM (5 x 30 ml). 3,7 g de résine jaune (charge de 0,8 mmollg calculée à partir de l'analyse élémentaire de l'azote), donnant un test ninhydrine de Kaiser positif, sont isolés après séchage une nuit sous pression réduite à 50 C. Préparation de résines thiourées avec des isothiocyanates aliphatiques Procédure générale : des isothiocyanates aliphatiques (5-10 équivalents) sont ajoutés à une résine aminoalkylaniline dans un solvant comme le DCM ou le DMF et agités à température ambiante durant une nuit. Lavée successivement avec du DMF et du DCM, la résine thiourée est isolée et séchée sous pression réduite à 50 oC pendant une nuit. Préparation 21 Résine de Wang carbamate de 4- {[ (phényléthylamino) carbothioyl] amino) -phényléthyle 10 ml de DMF anhydre et du phényléthylisothiocyanate (624 Ftl, 4 mmol, 10 éq.) sont ajoutés sous atmosphère d'argon à la résine précédemment décrite (0, 5 g ; 0, 4 mmol ; charge de 0, 8 mmol/g). L'agitation durant une nuit à température ambiante donne un test ninhydrine de Kaiser négatif. La résine est alors successivement lavée avec du DMF (5 x 20 ml) et du DCM (5 x 20 ml). Un séchage sous pression réduite à 50 oC donne 488 mg de résine avec une charge de 0, 629 mmollg calculée à partir de l'analyse élémentaire du soufre. Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles Procédure générale : l'étape de cyclisation a lieu dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 oC pendant 2 heures entre la résine thiourée et l'a-bromocétone (2-5 équivalents). La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. La résine iminothiazole est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rincée avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après extraction dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim). Exemple 2 --ayM/Mc'/-A/-(-c/!/ocpe--pAeMe/-7,3-Mzo/-2(-'J (C25H24ClN3SS MM = 434, 01) : 100 mg (62, 9 mol, charge de 0, 629 mmol/g) de résine thiourée et de la 2-bromo- 4'-chloroacétophénone (30 mg ; 125,8 u. mol ; 2 éq. ) sont dissous dans 1 ml de DMF et chauffés à 80 oC pendant 2 heures. La résine est alors lavée successivement avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) et du DCM (5 x 1 ml). La résine est agitée dans 1 ml de mélange DCM/acide trifluoroacétique à 50% pendant une heure et demie à température ambiante. La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu, dissous dans du méthanol, est élué dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim) pour donner quantitativement (27,3 mg) le produit attendu sous forme d'un solide (pureté UV de 97% à 220 nID). RMN IH (DMSO D6,100 MHz) 5 : 7,9 (s large, 2H, NH2) ; 7,53 (d, 2H, J = 8,5 Hz) ; 7,32-7, 15 (m, 7H) ; 7,08-6, 9 (m, 4H) ; 6,37 (s, 1H, H azole) ; 4,07 (m, 2H, NCH2) ; 3,03 (m, 2H, NCH2) ; 2, 88 (m, 4H). SM/LC : m/z = 435 (M+Ht. Une série de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles a été synthétisée selon la méthode B avec notre système robotique (ACT MOS 496) : - Groupes RI - Groupes R2 - Groupes R3 et R4 comme ceux de la méthode A METHODE C Synthèse de 2-arylimino-1, 3-thiazole-4 (3H)-carboxamides Procédure générale : une étape de cyclisation régiosélective à l'aide d'acide a-bromopyruvique (2-5 éq. ) est effectuée à partir de la résine thiourée préparée dans la méthode A dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 oC durant 2-3 heures. La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. Le couplage peptidique (Knorr, R. ; Trzeciak, A. ; Bannwarth, W. ; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927-1930) a lieu dans le DMF à température ambiante pendant 1-24 heures avec différents agents de couplage classiques (4-5 éq. ) comme le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris (diméthylamino) phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2- (lH-benzotriazol-l-yl)-1, 1, 3,3-tétraméthyluronium (HBTU) ou le tétrafluoroborate de 2- (IH-benzotriazol-l-yl)-1, 1, 3,3-tétraméthyluronium (TBTU) et des composés aminés (4-5 éq. ). La résine 2-arylimino-1, 3-thiazole-4 (3H) - carboxamide est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rinçage avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim). Exemple 3 3 - (4-aminobutyl) -N-benzhydryl- 2 - [ ; (4-bromophényl) iminoJ -1, 3 -th iazole- 4 (3H) -carboxamide 4 (3H)-carboxamide (C27H27BrN40S, MM = 535, 51) : 50 mg (27,5 mol, charge de 0,55 mmol/g) de résine acide carboxylique est activée pendant 15 minutes avec 14, 8 mg (0,11 mmol, 4 éq. ) de N-hydroxybenzotriazole et 35, 3 mg (0,11 mmol, 4 éq. ) de TBTU dans 800gel de DMF anhydre. 20, 7 mg (0, 11 mmol, 4 éq.) d'aminodiphénylméthane dissous dans 200 Ftl de DMF anhydre sont alors ajoutés et la résine est filtrée après agitation durant une nuit à température ambiante. Un lavage séquentiel avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) et du DCM (5 x 1 ml) donne une résine qui est traitée pendant une heure et demie dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50 %). La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu, repris dans du méthanol, est élué dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim) pour donner un solide jaune pâle (8,2 mg ; rendement de 55,7 % ; pureté UV de 94 % à 220 nm). RMN IH (DMSO D6,100 MHz, #): 9,6 (d ; IH ; J = 8,6Hz ; NH) ; 7,49 (d ; 2H ; J = 8,6 Hz) ; 7, 35 (s ; 10H) ; 6,92 (s ; 1H ; H azole) ; 6, 91 (d ; 2H ; J = 8,5 Hz) ; 6,27 (d ; 1H ; J = 8,5 Hz ; NHCH) ; 4,02 (m ; 2H ; NCH2) ; 3, 45 (m large ; 2H+2H ; NH2 et NCH2) ; 1, 55-1, 24 (m large ; 4H). SM/CL : m/z = 535 (M+H). Une série de 2-arylimino-1, 3-thiazole-4 (37 : f)-carboxamides a été synthétisée selon la méthode C à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) : - Groupes RI et R2 déjà décrits dans la méthode A ; - R3 =-CO-R5 ; - R4=H ; - Groupes R5 METHODE D Synthèse de 2-arylimino-1, 3-thiazole-4 (3H)-carboxamides Procédure générale : une étape de cyclisation régiosélective à l'aide d'acide a-bromopyruvique (2-5 éq. ) est effectuée à partir de la résine thiourée préparée dans la méthode B dans des solvants aprotiques comme le dioxane ou le DMF à 80 oC durant 2-3 heures. La résine est alors successivement lavée avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. Le couplage peptidique (Knorr, R. ; Trzeciak, A. ; Bannwarth, W. ; Gillessen, D. Tetrahedron Lett. 1989,30, 1927-1930) a lieu dans le DMF à température ambiante pendant 1-24 heures avec différents agents de couplage classiques (4-5 éq. ) comme le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris (diméthylamino) phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2- (IH-benzotriazol-1-yl)-1, 1,3, 3-tétraméthyluronium (HBTU) ou le tétrafluoroborate de 2- (lH-benzotriazol-l-yl)-1, 1, 3,3-tétraméthyluronium (TBTU) et des composés aminés (4-5 éq. ). La résine 2-arylimino-1, 3-thiazole-4 (3oh)- carboxamide est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rinçage avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium) suivi d'une extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim). Exemple 4 (2Z)--ayM ! Mc- (/ ! eyl) phényl] A 200 mg (190 mol, charge de 0, 946 mmol/g) de résine aminée (voir préparation 20) est ajouté du phényléthylisothiocyanate (310 mg ; 1, 9mmol ; 10 éq.) dans 3 ml de diméthylformamide. L'agitation durant une nuit à température ambiante donne un test ninhydrine de Kaiser négatif. La résine est alors successivement lavée avec du DMF (5 x 3 ml) et du DCM (5 x 3 ml) puis séchée sous vide pendant une heure avant d'ajouter l'acide bromopyruvique (63, 4 mg ; 380, mol ; 2 éq.) préalablement dilué dans 3 ml de diméthylformamide. Le mélange est agitée pendant 2, 5 heures à 80oC. Filtrer et laver la résine au DMF (5 x 3 ml), méthanol (3 x 3 ml) puis DCM (5 x 3 ml). La résine acide carboxylique est préactivée pendant 1 heure avec 244 mg (0, 76 mmol ; 4 éq.) de TBTU dilué dans 2 ml de DMF anhydre. 110 mg (0, 76 mmol ; 4 éq.) de 4chlorobenzylamine dissous dans 1 ml de DMF anhydre sont alors ajoutés et la résine est filtrée après une nuit d'agitation à température ambiante. Un lavage séquentiel avec du DMF (5 x 3 ml), du méthanol (3 x 3 ml) et du DCM (3 x 3 ml) donne une résine qui est traitée pendant une heure et demie dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50 %). La résine est rincée avec du DCM (5 x 1 ml) et le filtrat évaporé sous pression réduite. Le résidu, repris dans du DCM, est neutralisé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium pour donner après évaporation un solide (38, 2 mg ; rendement de 41 % ; pureté UV de 90% à 210 nm). RMN IH (DMSO D6, 400 MHz, ö) : 9, 1 (m, 1H) ; 7, 39 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) ; 7, 33 (d, 2H, J = 8, 4 Hz) ; 7, 25 (q, 2H, J = 6, 8 Hz) ; 7, 19 (q, 1H, J = 7, 2 Hz) ; 7, 11 (m, 4H) ; 6, 8 (d, 2H, J = 8 Hz) ; 6, 75 (s, 1H, H azole) ; 4, 34 (d, 2H, J = 6 Hz) ; 4, 27 (t, 2H, J = 6, 8 Hz) ; 3, 14 (m, 1H) ; 2, 89 (t, 2H, J = 6, 8 Hz) ; 2, 73 (t, 1H, J = 7, 2 Hz) ; 2, 62 (m, 2H). SM/CL : m/z = 491, 24 (M+H)'. Une série de 2-arylimino-1, 3-thiazole-4 (3. H)-carboxamides a été synthétisée selon la méthode D à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) : - Groupes RI et R2 déjà décrits dans la méthode B - R3 =-CO-R5 - R4=H - Groupes R5 déjà décrits dans la méthode C. METHODE E Préparation de résine diamine monoprotégée fonctionnalisée avec l'acide abromopyruvique Procédure générale : la résine diamine primaire ou secondaire symétrique monoprotégée (dont la préparation est déjà décrite dans la méthode A) est fonctionnalisée par couplage peptidique avec l'acide a-bromopyruvique (10 éq. ), le DIC (10 éq.) éq. )et l'HOBt (10 éq.) dans un solvant tel que le DMF à température ambiante. La résine est successivement lavée au DMF puis au DCM après 2 à 24 heures d'agitation avant d'être séchée sous vide. Le test ninhydrine de Kaiser négatif indique une fonctionnalisation complète. Préparation 22 Résine de Wang N-carbamate de 2-[ (3-bromo-2-oxopropanoyl) aminojéthyle L'HOBt (0,93 g, 6,88 mmol) et l'acide a-bromopyruvique (1,18 g, 6,88 mmol) sont dissous dans 28 ml de DMF (0,5 M). Le DIC (1,07 ml ; 6,88 mmol) est ensuite additionné à la seringue pour activer l'acide. Le mélange est agité mélange environ 15 minutes à température ambiante avant de l'ajouter à la résine de Wang N-carbamate d'éthylène diamine (0,8 g ; 0,688 mmol ; taux de charge de 0,86 mmol/g). Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le test ninhydrine de Kaiser étant négatif, la résine est filtrée et lavée successivement au DMF (5 x 20 ml) puis au DCM (5 x 20 ml) avant d'être séchée sous vide. Une résine ocre (0,812 g) est obtenue avec un taux de charge de 0,525 mmollg calculé à partir de l'analyse élémentaire du brome. Synthèse de 2-arylimino-1, 3-thiazole-4 (3R)-carboxamides Procédure générale : la formation de la thiourée s'effectue dans un solvant tel que le DMF ou le dioxane en mélangeant une quantité équimolaire d'amine primaire et d'isothiocyanate aromatique ou hétéroaromatique. Après 2 à 24 heures d'agitation à température ambiante, la thiourée (2 à 5 éq. ) est additionnée à la résine fonctionnalisée puis chauffée à 80 C pendant 2 à 4 heures. La résine 2-arylimino-1, 3-thiazole-4 (3H)- carboxamide est clivée par traitement dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1-2 heures puis rinçage avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium), extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim). Exemple 5 Z-A-MMoe--/--'yMeojre//-2-(pe/yK!yïc-2,-J xi 1 hydro 1, 3-thiazole-4-carboxamide (C22H26N403S, MM = 426,54) : 18 p1 (105, mmol ; 2 éq. ) de ss-(3,4-diméthoxyphényl) éthylamine et 12,6 l (105 mol; 2 éq. ) de phénylisothiocyanate sont agités dans 1 ml de DMF pendant 18 heures. La thiourée est ajoutée à 100 mg (52,5 mol ; taux de charge de 0,525 mmol/g) de résine (préparation 22) et le mélange chauffé à 80 C pendant 3 heures. La résine est alors filtrée puis lavée successivement avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) puis du DCM (5 x 1 ml). Sécher la résine sous vide avant d'ajouter 1 ml de mélange DCMITFA 50%. On agite 1, 5 heures à température ambiante, filtre et rince la résine au DCM. Le résidu récupéré après évaporation est ensuite élué avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique pour isoler 22,2 mg (rendement quantitatif ; pureté UV de 93, 4% à 230 nm) de solide marron correspondant à l'amine libre. RMNH (DMSO D6,100 MHz, #) : 8,42 (m, 1H, NH) ; 7,32 (t, 2H, J = 7,1 Hz) ; 7,08- 6,63 (m, 6H) ; 5,76 (s, 1H, H azole) ; 4,31 (t, 2H, J = 6,6 Hz) ; 3,72 (s, 6H, OCH3) ; 3,32 (s large, 2H) ; 3,17 (m, 2H) ; 2,89 (m, 2H) ; 2,62 (m, 2H). SM/CL : m/z = 427,17 (M+H)'. Une série de 2-arylimino-1, 3-thiazole-4 (3R)-carboxamides a été synthétisée selon la méthode E à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) : Groupes RI : - Groupes R2 déjà décrits dans la méthode A - R3=-CO-R5 - R4=H - Groupes R5 : METHODE F Préparation des résines diamines monoprotégées fonctionnalisées avec des acides aminés N-protégés (Fmoc) Procédure générale : le couplage peptidique des résines diamines monoprotégées avec des acides aminés N-Fmoc (4 à 10 éq. ) commercialement disponibles (Bunin, B. The Combinatorial Index, Academic Press, 1998, p. 77-82) s'effectue dans le DMF à température ambiante pendant 1 à 24 heures avec différents agents de couplage classiques (4 à 10 éq. ) tels que le dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le diisopropylcarbodiimide (DIC), un mélange DIC/N-hydroxybenzotriazole (HOBt), l'hexafluorophosphate de benzotriazolyloxytris (diméthylamino) phosphonium (PyBOP), l'hexafluorophosphate de 2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium (HBTU) ou le tétrafluoroborate de 2- (lH-benzotriazol-l-yl)-1, 1, 3, 3-tétraméthyluronium (TBTU). La résine est ensuite successivement lavée avec du DMF et du DCM. La séquence de couplage peut être répétée (1 à 2 fois) jusqu'à ce que le test ninhydrine de Kaiser soit négatif. Préparation 23 Résine de Wang N-carbamate de 4- / ? Mluoren-9ylméthoxy) carbonyl) amino) acétyl) amino) butyle L'acide Fmoc-Gly-OH (2, 36 g, 7, 94 mmol) est activé avec de l'HOBt (1, 07 g, 7, 94 mmol) et du DIC (1, 25 ml, 7, 94 mmol) dans 22 ml de DMF pendant 5 minutes avant d'additionner le mélange à la résine de Wang N-carbamate de butylamine (1 g, taux de charge de 0,794 mmol/g) prégonflée dans 10 ml de DMF. Après 18 heures d'agitation à température ambiante, la résine est lavée successivement au DMF (5 x 20 ml) puis au DCM (5 x 20 ml) avant d'être séchée sous vide. 1,27 g de résine jaune pale est ainsi obtenu présentant un test ninhydrine de Kaiser négatif. Préparation des résines thiourées Procédure générale : une résine décrite ci-dessus est déprotégée avec un mélange DMF/pipéridine à 20%. Après une heure d'agitation à température ambiante, la résine est filtrée et lavée successivement au DMF puis au DCM. La séquence de déprotection/lavage est répétée une seconde fois et la résine est séchée sous vide. Cette dernière est prégonflée dans un solvant tel que le DMF ou le DCM puis un isothiocyanate aromatique ou hétéroaromatique (5 à 10 éq. ) est ajouté. Le mélange est agité 2 à 24 heures à température ambiante avant de filtrer et laver la résine successivement au DMF puis au DCM. La résine est alors séchée sous vide et un test ninhydrine de Kaiser négatif confirme que la réaction de substitution est complète. Préparation 24 Résine de Wang N-carbamate de Ynaphthylamino) carbothioyllamino) acétyl) aminolbutyle 1, 27 g de résine ci-dessus (voir préparation 23) sont déprotégés avec 14 ml de DMF/pipéridine à 20%. Le mélange est agité une heure à température ambiante. La résine est alors filtrée puis lavée au DMF (5 x 30 ml) puis au DCM (5 x 30 ml). La séquence de déprotection/lavage est répétée une fois avant de sécher sous vide la résine. 0,781 g de résine jaune pale a ainsi été obtenue avec un taux de charge de 0, 758 mmol/g calculé d'après l'analyse élémentaire du soufre. A 0,3 g (0,22 mmol) de cette résine thiourée sont additionnés 416 mg (2,2 mmol, 10 éq. ) de 1-naphthylisothiocyanate dilués dans 6 ml de DMF. Le mélange est agité 18 heures à température ambiante. La résine est filtrée puis lavée successivement au DMF (5 x 20 ml) puis au DCM (5 x 20 ml). 310 mg de résine jaune pale sont isolés après séchage sous vide avec un taux de charge de 0,66 mmol/g calculé d'après l'analyse élémentaire de l'azote. Synthèse de 2-arylimino-2,3-dihydrothiazoles Procédure générale : l'étape de cyclisation régiosélective s'effectue dans des solvants aprotiques comme le dioxane, le DMF ou la N-méthylpyrrolidinone à 80 oC pendant 2 à 3 heures entre la résine thiourée et l'a-bromocétone (2 à 5 éq.). La résine est alors lavée successivement avec du DMF, du méthanol et du DCM puis séchée sous pression réduite. La résine 2-arylimino-2,3-dihydrothiazole est clivée dans des conditions acides (DCM/acide trifluoroacétique à 50%) pendant 1 à 2 heures puis rincée avec du DCM. Le solvant est évaporé et la base libre isolée après traitement dans des conditions basiques (solution saturée en hydrogénocarbonate de sodium) suivi d'une extraction avec du DCM ou élution avec du méthanol dans une cartouche d'alumine basique (500 mg, Interchim). Exemple 6 N- (4-aminobutyl)-2-2Z)-4-(4-chlorophényl)-2- 7-naphthylimino)-1, 3-thiazol-3 (2H)yl) acétamide (C25H25ClN40S, MM = 465, 02) : 80 mg (52,8 llmol, taux de charge de 0,66 mmol/g) de résine thiourée (préparation 24) et 25,1 mg (105,6 mmol, 2 éq. ) de 2-bromo-4'-chloroacétophénone sont dilués dans 1 ml de DMF. Le mélange est chauffé à 80 C pendant 2 heures. La résine est filtrée puis lavée avec du DMF (5 x 1 ml), du méthanol (5 x 1 ml) puis du DCM (5 x 1 ml) avant d'être séchée sous vide. On ajoute 1 ml de mélange DCM/TFA 50% et on agite pendant 1,5 heures. La résine est filtrée et rincée au DCM. Le filtrat est évaporé puis redilué dans du méthanol pour élution sur alumine basique. 20,6 mg (rendement de 84% ; pureté UV de 94,2 % à 220 nm) de solide jaune sont ainsi isolés après évaporation correspondant à la base libre. RMN IH (DMSO D6,100 MHz, ) : 8,36 (t, IH, J = 4,7 Hz, NH) ; 8,12 (dd, IH, J = 2,1 et 7,3 Hz) ; 7,87 (dd, IH, J = 2,7 et 6,3 Hz) ; 7,63-7, 34 (m, 8H) ; 7,13 (dd, 1H, J = 1,6 et 6,7 Hz) ; 6,33 (s, 1H, H azole) ; 4,44 (s large, 2H) ; 3,14 (m, 2H) ; 2,7 (m, 2H) ; 1,5 (m, 4H). SM/CL : m/z = 465,21 (M+H)'. Une série de 2-arylimino-2, 3-dihydrothiazoles a été synthétisée selon la méthode F à l'aide de notre système robotique (ACT MOS 496) : - R1=-C (R11R12)-CO-R10 Groupes R2, R3 et R4 déjà décrits dans la méthode A Groupes RIO : - R11=H - Groupes R12 : EXEMPLES Ci-après sont repris dans des tableaux des exemples obtenus selon les méthodes A, B, C, D, E et F décrites ci-dessus. Ces exemples sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. Les composés obtenus ont été caractérisés grâce à leur temps de rétention (tr) et à la spectrométrie de masse (M+H)'. Les chromatogrammes sont obtenus à partir d'un appareil de chromatographie liquide haute performance (Hewlett-Packard 1100) équipé d'un détecteur UV à balayage. Les conditions suivantes ont été employées pour les mesures des temps de rétention par chromatographie liquide haute performance, sachant que la longueur d'onde d'extraction de chacun des chromatogrammes est de 220 nm : t (min. ) A (%) B (%) 0 90 10 6 15 85 8 15 85 Eluant A : eau + 0,02% d'acide trifluoroacétique ; éluant B : acétonitrile. Débit : 1 ml/min ; volume injecté : 5 u. l ; température : 40'C. Colonne. Uptisphère 3 m ODS, 50 x 4,6 mm i. d. (Interchim) Les spectres de masse sont obtenus à partir d'un spectromètre de masse simple quadripôle équipé d'une source electrospray (Micromass, Platform II). N NX R2 N Y R3 s Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] * - 7 91, 2 3, 09 93, 1 3, 38 338, 2 * U. 9 N] ! j) J 94 3, 56 352, 2 10 f ! 93, 3 3, 42 338, 2 * * 11 H) !)) 96, 6 3, 25 342, 2 F 12 rr ItJ 96, 4 3, 46 365, 2 12 13 [T" N-L 91, 9 3, 86 393, 2 ~ X C3932 14 H i H 96, 4 3, 44 358, 2 14 os 15 J [1)) 95, 6 3, 34 382, 2 * Br ---. 16 f) 1" Br-'-. "-. 94, 5 3, 7 408 * - 17 H J .-) 54, 43 2, 9 305, 2 N 18 ou 50, 4 3, 14 339, 2 1... - : : ; NH, R2--N S j R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Ht -. 'rT" 19 rT 1 U J 48, 9 3, 38 535, 2 il 20 39, ft) ' ' 21 l" f !) . 5 3, 06 343, 2 N F 22 N]" J. J ' ' ' N N3 3 23 [t]" -LJ 43, 4 3, 7 394, 3 N ... * 24 Hz 3, 16 359, 2 N CI 25 [) ] r""J , 3 3, 09 383, 2 26 os 3, 3 409 s N 27 96, 8 3, 41 332, 3 * (Y" .- *'TT' 28 H] H J 92, 8 3, 7 366, 3 * V ! 29 90, 6 3, 84 380, 3 30 zu 30 [ !) f ! J ' ' ' NH2 R2-N R3 S-' Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Hf * * 31 94, 4 3, 63 370, 2 F 32 f) ! f ! J 89, 1 3, 82 393, 2 N3 33 ci 90, 1 4, 12 410, 2 * * 0 : 34 H) J j 96J 3, 83 386, 2 CI * * 35 95, 8 3, 67 410, 2 0 36 f ! ! Br--'-. 93, 4 4, 17 436, 1 * * 37 =J 1" 88, 4 3, 64 329, 25 CN 38 1--= 91, 8 4, 03 363, 2 39 88, 6 4, 15 377, 2 CN * * 40 ==J f !) ' ' ' 41 1 FX 95, 2 4, 1 376, 2 c : N F 42 LL=J jCj ' ' ' NH2 R2 N R3 S Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H 43 94, 1 4, 54 418, 2 CN 44 95 4, 34 383, 1 CN CI CJ ' 45 : ( : 0/ 45 I-= : ; 95, 1 4, 06 407, 2 N 46 bozo 93 4, 7 433, 1 N 47 96, 4 3, 32 332, 3 48 92, 9 3, 62 366, 3 49 49 rr'1' M. J 95, 6 3, 76 380, 3 50 95, 6 3, 64 366, 33 51 nr"j ! J ' ' 52 : r ' ' 53 rrr""N'L S0, 9 4, 04 421, 3 54 97, 1 3, 7 436, 1 CI NH2 R2. , N y N R3 N/NH' R2-R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H SS dX 1 39 94, 6 3, 59 410, 2 55 94, 6 3, 59 410, 2 56 rf" Br-\ -. 95, 6 3, 92 436, 1 s 57) t ! 1' S2, 1 3, 66 368, 2 0/ 58 h ! tj J'907 3, 94 402, 2 0/ . ' rrri 59 N [ 65 !) [] 91, 6 3, 96 446, 2 a-'/\ 66 94, 5 4, 65 472 I NH 2 R2-N Y R3 s Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Hf *'* 67 97 3, 07 348, 2 0 68 93, 6 3, 36 382, 2 . V ! 69 69 NK, R2\N s Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H 79 - * [t J 81, 9 4, 09 402, 2 LL -J -'' * 80'--*'f)) 96, 1 4, 12 388, 2 l-- 82 'l ! J 94, 2 4, 24 415, 2 3 83 93, 3 4, 39 443, 3 83 > Oor"4, 39 X 84 ' [fl 96, 3 4, 28 408, 1 l-- CI 85'--'r"1ftJ 94, 2 4, 0 432, 2 86 - *Br--- J'. 95, 6 4, 7 458, 1 --- 4, 7 458, 1 NH2 N R2"'--N P, 3 s Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] + 87 fTi rri ' ' r---'rTT' 88 89 94 3, 51 352, 3 in 90 97 3, 42 356, 2 91 f !) t 1 S6 4, 01 422, 2 F 0 92 GNX 96 3, 99 407, 3 93 7 3, 65 391, 3 94 92 4, 11 378, 2 95 95 3, 43 435, 2 96 N]" Br-g. 97 3, 91 422, 1 97 [rTT"ftl ' ' s 98 "1" U J * ' ' 1- : : : :. N X R2 N P, 3 s Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] 99 39 I 39 3, 45 353, 2 100 " jfT ' ' N F 101 ff'1"' [fi S ' "-N-"FO 102 41 3, 89 408, 2 103 14 3, 43 392, 2 "-N- M -- */====\ 104 4 : b 39 3, 62 379, 2 "-NN 105 28 3, 2 436, 2 I 106 e sXr/~ 35 3, 56 423, 1 I 107 T fri -'' I I 1 108 cl : 89 4, 64 478, 2 il 109 [Tl fit ' ' I I 4, 88 110 92 4, 76 482, 1 I I NH2 R2"--N P, 2 N N s ss R3 S Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Hl' 111 0 : = F ff) -'' "=="-. FO- 112 [ ! '')" N- ' ' "-. J' 113) T1'J" S 4, 5 517, 1 N N 114 95 5, 49 504, 1 C > 0 115 80 4, 4 561, 1 116 B 89 5, 4 548, 0 s 117 96 4, 85 422, 2 il F 118 91 4, 86 436, 2 F 119 88 5, 08 436, 2 120 95 4, 96 440, 2 F F F F 121 F 81 5, 56 506, 2 '' (L, JL L jfj S1 5, 56 506, 2 F F F NH2 N N R3 s Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Ht 123 CX. C''-'-' 0 F j 124 91 5, 59 462, 2 0 F 125 92 4, 61 519, 2 126 B 92 5, 52 506, 1 F 127 98 3, 63 366, 3 128 97 3, 76 380, 3 129 : f - F i)/ 130 F'JC 98 3, 67 384, 2 131 F F 97 4, 16 450, 2 F 0 132 il 96 4, 2 435, 3 133 rr'1" J 21 3, 9 419, 3 In 134 88 4, 28 406, 2 zoNH2 R2NNH N/NH2 ! --R3 P, 3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Hf JL "rr-r- 135 97 3, 68 463, 3 136 jT'l' Br-.-'82 4, 09 450, 1 I s 93 3, 44 417, 2 H, N- 138 94 3, 5 431, 2 H, N" 2 O 139 Ji jj J 95 31 431, 2 8 H2N""- "b 140 95 3, 58 435, 2 8 H2N""- "b F 141 F F 94 4, 27 501, 2 H. N- Q 142 N 93 4, 05 486, 6 ""b \zu 143 94 4, 28 457, 2 Fi, N 0 2 0 92 3, 39 514, 2 H 0. 145 85 4, 16 501, 1 ""o 146 - 00N R2 N P, 3 s. ó R3 S Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] 147 153 NH2 r 0 F-1R2 , N N Pl 3 s --R3 S Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Fil+ 159 96 4, 21 406, 2 F 160 F F 97 4, 83 472, 3 rT'1 f* 161 95 4, 57 457, 3 162 96 5, 12 428, 2 163 ---= : : : : --- 88 4, 01 485, 3 I 0./ 164"Tr"''Br--"\g'. 97 4, 91 472, 1 I s NH2 R2- YN R2 N S Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] + * t 165 93 3, 52 332, 3 166 : : ; : ; 167 97 3, 9 393, 3 168 : J'1"' jf] ' ' 169 fT1' 98 4, 14 431, 2 '-"" * ". 170 99 4, 79 488, 2 F F F 171 98 98 3, 74 410, 2 1- : : ; : ; 172 0-- 4, 28 410, 3 173 : : ; : ; ci -=.-- ===\/ 174 0-- "cD--- 98 4, 73 456, 2 s s 175 98 4, 06 374, 3 176 I'. -= 98 4, 37 412, 3 NH N/H, R2 N R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] + 97 4, 46 435, 3 N3 . 178 F F 98 4, 8 478, 3 F 0 179 99 4, 78 473, 3 ï nez *. . 180 94 5, 43 530, 3 F F F oy C) C)/' 181 LLJL [ 97 4, 27 452, 3 oy m- 182 85 4, 73 452, 4 183 98 5, 07 434, 3 ci CL 184 1.. - J' 93 5, 33 498, 3 s 185 98 4, 61 458, 2 il 186 97 5, 23 496, 1 1 F 187 f ! '1" fTI 96 5, 34 519, 1 I I 188 8 F F 97 5, 72 562, 1 "-"-, Fo-"" - ! UUNH s Ó R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (m ! n) [M+Hf * * 189 98 c.--- ' ' 1 NO2 CC i 9c) ca F 1 F F 191 CC f"fl ' S36. 1 Co 1 192 cl 85 5, 67 536, 2 il 1 193 rrr"'-r-- ' ci 0 1 194 97 6, 32 582, 1 il 1 s 195 96 4, 16 357, 3 196 6 98 4, 74 395, 2 197 I I 97 4, 86 418, 2 N 198 F F 98 5, 26 461, 2 I XI F 0 Ó 199 98 5, 12 456, 2 NO2 NCV. -*" "- 200 I I 97 5, 72 513, 2 F F F NH 2 R2- YN P, 2 N SR3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Fi]' N Co 201 96 4, 51 435, 2 ló NC--o-z 202 98 5, 18 435, 3 lao 203 95 5, 37 417, 2 ci 0 CI 205 f) 96 3, 63 350, 3 F--" ! F .-'--T' f) F 207 95 I 95 4, 07 411, 2 F N3 208 f) F 98 4, 44 454, 2 F""F--0 F F 0 209)) i" c-' ' ' F Ac 210 f ! ")" ""LL' 89 5, 03 506, 2 F F F F 211 96 3, 87 428, 2 0 212 H J j ! j 97 4, 4 428, 3 F"--'-- 212 FX NH2 ~-N R2 N R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] * - 213 96 j 96 4, 63 410, 2 ci 214 Á) Qj--. 96 4, 96 474, 2 215 94 5, 38 411, 2 NO2 216 98 5, 63 449, 2 NO2 F * * 217 96 5, 77 472, 2 NO2 N3 218 F F 98 6, 04 515, 2 NO2 F 0 219 98 5, 74 510, 1 NO2 NO2 220 CI 1 1.. - 91 6, 29 567, 2 F NO2 F F N0 , - 221 CI 1 98 5, 53 489, 2 NO2 0 222 96 6, 38 489, 3 NO2 223 JC -'' 97 6, 0 471, 2 ci NO2 * CI 224 CI 1 98 6, 49 535, 1 s N 2 Nu2 ! --R3 R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] + 225 JN 1. " M 3, 99 426, 3 226 98 4, 34 464, 2 F= 227 "r""rTl ' CI'1 F 228 F F 97 4, 78 530, 2 0o 229 98 4, 76 525, 2 I CI 230 96 5, 36 582, 2 CI l'F F F 231'" f IfI ' CI l' 232 il 97 4, 7 504, 3 CI l' 233 98 4, 99 486, 2 c.----o o- 1 w CI 234 J !, 1 // 97 5, 3 550, 2 CI 1 l'97 5, 3 550, 2 235 CZ's 1 96 3, 44 411, 2 H, N j 0 236 95 3, 94 449, 2 n, N,) NH, Nu Su sEx. R2 R3 Pureté (%) tr (m ! n) [M+H .. 237 CZ's J ! J ' ' H. N N 238 0 238 JLJ f ffl ' H2N/"ò F 0 239 95 4, 39 510, 2 CI 240 . F. 240 L--r ' b. . * 241 SA J tun 96 3, 74 489, 2 H2N/"0 . 10- 242 ! L ! 96 4, 41 489, 3 H, N LJ 243 0\ 96 4, 56 471, 2 Ho ci rr-"==-/ 244 JJJ', jf 97 5, 01 535, 2 H, N- S'----- - ! U 253 H LLJ 82, 4 5, 16 446, 2 F=F F F 254 H ! ! ! 98, 8 3, 7 368, 2 il rri""' " 255 98, 5 3, 9 332, 3 oy (Y" 256 92, 3 4, 4 366, 3 - /NH2 R2 N 8 N R3 s Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] + 257 82, 3 4, 55 397, 2 2 rr'i"'-. * 258 LLJL-. ! 98, 4 4, 48 377, 3 259 tL-f ! ' ! ' ' ' ! T 260 I I 95, 4 4, 59 393, 3 Na 261 LL'f ! J , 7 4, 77 430, 2 Br r"i"' * r*'i'* 262 LLJL L 90, 9 4, 76 421, 3 0 263 LLL LiJ 987 5, 72 488, 2 F F F 264 LJLJL-t 1 97, 7 4, 33 410, 3 . """ 265 Jl 1' , 5 3, 42 369, 2 "s ri rY 266 J [ ! J * 94, 9 3, 91 403, 2 H, N--"' H2N/"o 0 267 jC [fl '''''' 267-10 H, N- 268'L' ! j ! 97, 9 3, 78 414, 1 HQ- 0 NH2 R2 279 [ ! ( f ! !" ' ' 280 iTr J [ ! J" ' ' lé in NH2 R2 N R3 s S Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H 281 98, 6 6 5, 31 452, 1 ' rri 282 ) L S9, 5 5, 54 443, 2 ON r. i'J "V : - . 283 CI 65, 5 5, 89 510, 2 0/F F F au :. ( : 0'"' * 284 97, 8 4, 89 432, 2 li5 0"CODOi. ; 285 93, 2 5, 08 369, 2 NO2 286 c.-- [f J * 'S - -'' NO2 287 -t EL ' ' ' N (D, 288 , 1-L"iTI ' ' NO2 289 L, ff)" -'' -'' NO2 290 AS 3 98, 3 5, 2 CI 291 CI 1 I 99, 4 5, 47 467, 1 NO2 Br 292 97, 4 5, 86 458, 2 0 -NH R2-N s ss R3 R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Ht *T F 293 99, 5 5, 87 525, 1 CI F 294 1-= 98, 5 5, 21 447, 2 295 T 95, 7 4, 41 396, 3 296 -r'L== 92, 9 5, 06 430, 3 297 54 5, 19 461, 2 NC > 2 298 -cF L 91, 8 5, 07 441, 2 9 299'-T ! !) ' 300 1'-'JUJ ' 301 Trj [ ! j ' ' 302'--'JE 87 5, 49 485, 3 303 35, 6 6, 18 552, 2 F F F 304 -f f 1 ! J ' ' --NH R2" 1' 98, 7 4, 12 340, 3 316 -- * fj J'93, 4 4, 66 374, 2 !-- NH2 R2 N R3 S Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Hl+ 317 -* [fl ' ' NO, NC 97, 8 4, 71 385, 2 ss > NH2 R2 N -R3 S Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Hf '*... 325 93 3, 71 358, 2 326 ff") L, 68+30 4, 0+4, 1 396, 2 327 f'1" [fj 69+31 4, 5 +4, 6 462, 2 F 0 328 r" U 66+27 4, 7 +4, 8 484, 3 ló 329 67+31 4, 4 + 4, 6 457, 2 NO2 '*. 330 rr1" t 67+30 4, 3 + 4, 5 541, 2 0 Br 331 62+33 3, 9 + 4, 0 436, 2 (0 -'=* . 332 64+30 3, 5 + 3, 6 447, 3 333 0 N 333 ffl" -'- 65+30 4, 7+4, 9 418, 2 'JLJ-oa 334 fJI" " 68+29 3, 8+3, 9 372, 3 335 ""-- 69+29 4, 2+4, 3 410, 2 F 336 68+30 4, 6+4, 8 476, 2 I NH2 R2 N R3 s Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H]' 337 61 Vo1b 61+32 4, 8 + 4, 89 498, 3 338 rr ci"-- 66+30 4, 55 + 4, 71 471, 2 CI 339 ffl" r-N-- 68+29 4, 46 + 4, 58 555, 2 340 fJ'1""L""22+11 5, 13 + 5, 22 520, 4 HO 341 67+24 4, 09 + 4, 14 450, 3 I 342 0 : : j))/71 + 23 3, 7 + 3, 74 461, 3 I 0 N 1 343/1 67+31 4, 82 + 5, 02 432, 2 344 [) ! 1' 66+31 4, 14 + 4, 39 404, 3 il 345 va-9 4, 74 + 4, 94 442, 2 - S F 346 F F 65+31 5, 25 + 5, 47 508, 2 F 0 347 [TT rYo 62+29 5, 28 + 5, 5 530, 3 348 1 s. -/' I 65 + 30 5, 21 + 5, 38 503, 2 CI NH2 ,. rO R2- -)/a- -NH R3 ! --R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] 361 56+26 4, 37 + 4, 49 477, 3 N3 362 f ! ! --64+32 5, 32 +5, 55 459, 2 N3 0. 363 JE. 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"""30+14 6, 22 + 6, 45 558, 3 Co 390 L ["TJ 57+26 5, 01 + 5, 2 488, 2 F 391 54+26 4, 46 + 4, 61 499, 2 F 392 L -r-. 27+11 6, 09 + 6, 18 470, 2 F 0 393 11-'-'' 63+29 4, 53 + 4, 6 464, 3 394'-'- 1 65+30 4, 78 + 4, 93 502, 3 395 jfj 61+28 5, 16 + 5, 35 568, 2 ~ F O 396 -j---' 59+25 5, 3 + 5, 42 590, 3 lA - ! NH2 NH N R2 R3 S Ex. R2 R3 Pureté tr (min) oy 402 CLL [t J 88. 5 4, 52 442, 1 T"oy F'O 403 94, 6 4, 72 432, 15 404 95 4, 78 455, 16 N3 405 CLL Jl= 98, 6 5, 19 493, 12 CI 406 Ll JL 95, 8 4, 99 577, 11 rN o--. -J Br 407 UL [] f)) 95, 1 4, 44 472, 19 . oy CCr 408 LLJ. [h) 96, 3 4, 0 483, 21 T oN- 409 Cl Br--- '. 94, 5 5, 35 498, 04 oy 00--. 410 410 GLL -r--94, 1 5, 61 454, 15 0 * I 83 5, 43 526, 03 1 * * 412 [J T) j j 94, 9 5, 4 515, 97 l 413 nu 93, 4 5, 52 539, 00 1 N3 NH2 N R2 N R3 s Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H]" 414 h'J c,-- 97, 1 5, 48 576, 95 1 NO2 415 [tl rr 92, 7 5, 69 660, 99 1 o-. -J Br * ( : : 0/ * 416 h 1 ! 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R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] -/====\ 438 L h ! -- 91 5, 93 496, 09 FXO h 0 . 4M f ftt 1 J 82, 4 4, 82 492, 18 o I 92, 2 5, 03 482, 14 441 r o JiJ ' 505, 15 0 N3 . - 442 ! J1 jfi -LJ 33, 4 5, 14 533, 18 o 443 asz 97, 6 5, 45 543, 07 0 NC > 2 .. 444 ! J fi -L 93, 9 5, 26 627, 10 0 Br . c : x ; r * 445 qu)/93, 6 4, 78 522, 14 o r, . 446 i h h) i ! i ! M 4, 34 533, 15 "o 0 N 447 h [) J Br"\ -. 91, 6 5, 6 547, 98 0 448 qui)/92, 6 5, 82 504, 14 0 449 84, 9 5, 76 468, 08 NH2 MHz R2 N R3 s Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] 450 95, 4 5, 54 458, 03 451 1 CI I 93, 3 5, 74 481, 03 452 CLJL J 85, 3 6, 21 509, 06 453 Y ? c.--- ' ' ' C ! N0 454 92 5, 91 602, 90 Br 455 1 CI 91, 4 5, 54 498, 06 458 v S 91 4, 98 509, 06 0 N 457 . L Br--. J-. 88, 7 5, 9 523, 88 s 4 458 E. -r" 88, 5 5, 88 480, 05 0 459 S-'LJ 88, 2 4, 69 506, 18 460 j"lT"J -''' 496, 15 460 461 91, 2 4, 92 519, 15 NHz ss N R3 s Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Hf 462 462 -r --N-L 26, 9 5, 01 547, 17 463 93, 9 5, 26 557, 08 NO2 464 I 93, 2 5, 08 641, 13 0 Br 465 95, 7 4, 64 536, 15 n-'-i-'. " 466 DI)/95, 3 4, 24 547, 15 l. ó 0 N 467 92, 3 5, 39 562, 00 s 4 68 92 5, 6 518, 14 0 469 1-= 75, 3 4, 59 494, 13 CI 1 470 97, 1 4, 73 484, 11 CI 1 471 JnI"j ! j 507, 11 CI 1 N3 -r---'rri"' 472 10, 7 4, 9 535, 14 473 -= c""'4 545, 02 ! N0 NH2 N.. { N N R3 s Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Hf 474 96, 5 4, 98 629, 05 N 475 Jl"F""Yj SS -S 524, 08 j) ()/ 476 N J1 ! h i 96 4, 06 535, 09 1 0 N 477 ouf s 95, 3 5, 22 549, 95 s 478 94, 1 478'"""-r- 94. 1 5, 36 506, 08 CI -= 1 0 NH 2 R2 N /"-R3 S-Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Ht 479 [rT" 1 , 6 4, 95 377, 14 C N 480 f C1" fT ' 431, 07 c N 481 [ ! j !" [T'jT ' ' CN CI 482 [f ! 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R2 R3 Pureté (%) tr (m ! n) [M+Hf 663 s 4 F X 80 5, 06 357, 26 1 F 664 rr " 6T j 26 F"O 665 82 7, 28 356, 25 F Meo *... 666 39 6, 74 374, 22 Me F 667 f")''nJ 420, 24 668 -- I 81 7, 39 364, 26 F 669 : : : : : Br-'\J * * D D-CFr \J Br 671 J J -- S8 7, 7 411, 2 * * 672 80 7, 76 390, 26 NC--- N N N Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Hl+ * * 675 LLJL JLJ 84 8, 03 407, 3 o--'--* -* D OMe \--' 83 8, 03 471, 3 0 CO'* 678'-,--'J 91 8, 24 415, 2 ? N J Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] + 679 fTI' jfT 78 7, 41 419, 09 I ON 1 680 02No 75 6, 98 369, 23 I ON 1 2 681 LL-jT) '' r 0"" 682'-- * fTI 85 7. 46 391, 20 NC 1 I -.- * SOT N r--, N P, 2 s Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H 693 83 frTi ' ' 694 r firl'* ffT ' 452, 23 695 81 8, 14 396, 20 N-0 696 76 7, 94 413, 16 N N " s Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) lm+Hl+ 1... OCFg JL * A 698 rTI". T ' 360, 16 ry' 699 [ (""" r- ' 361, 23 CF "0/* CF3 88 7, 75 344, 19 701 JfJ" -4-- ' ' ... ... 1 * A 702 f !) -T--. 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R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] + 757 81 9, 77 535, 91 CI S 758 : : [-' - Me D c"CQ 759 VO 1 & 1 --'78 9, 21 506, 13 s N R2-N N R2 N SR3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Hl, JL - [0RN,/ -N SJ-R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] + m d R2-N RN/ -N SR3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] OMe JL,-CF, 0 784 CF3 () 92, 1 4, 61 424, 25 OMe- 785 rT1' f ' 410, 33 OMe 786 r) ' N] 95 4, 49 408, 22 UJ cp 787 r) "T ' ' 416, 27 OMo 788 rr" 73, 8 3, 95 411, 30 OMo J 789 rjTI' Ho 92, 9 5, 27 468, 36 I 790 1, 9, 9 OMe 791 nr" (.' ' 450, 37 I 0* CF, o'O/' 792 90 5, 5 462, 19 I 1, 9 793 rf-'l'" f) ' 5 448, 31 I'h 794 rT""""JiTj 446, 22 795 r ! "" ! T ' ' 454. 26 R2-N /SI, N SR3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Hl. 0- * D 796 rrl"--N'- ' 449, 30 I 797 r) ' Ho-- 92, 4 6, 22 506, 34 il 798 93 5, 52 428, 245 799 rf-'l" C.. . 3 S2, 8 6, 39 488, 34 I 800 rT"='T'N ! 87, 6 5, 11 412, 20 I I 801 rfT" ffl 92, 5 5, 9 398, 30 I I F 802 I CF 1 93, 5 5 396, 20 3 3 803 rT""""rT ' 404, 26 . 1-fri-"' 804 rj'1 N--'90, 7 4, 41 399, 28 '). ' 805 r X 94 z 5, 87 456, 34 I 806 r 3 5, 05 378, 23 F\ 807 I I 90, 9 6, 07 438, 33 RMN 'YN SR3 SR3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [m+Fi]' 808 808 fTI" ! !) 88, 8 5, 43 520, 09 809 rTI' fl S S I Ih 810 rji''JJ ' 811 r)"' rrr ' ' ' i * rr* 812 te1-AN t 88, 9 4, 8 507, 18 813 92, 3 6, 17 564, 20 814 fTI" frT) ' 486, 14 815 I I 93, 5 6, 35 546, 18 0==0 * 816 CF30 CF, 9 470, 25 817 93 f) 93 598 456, 34 818 CF-'-O 91, 4 5, 29 454, 24 819 90, 4 5, 49 462, 29 /- ') -N y-N S-R3 Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Hf 820 t 5 86, 5 475 457, 34 821 t X 90, 5 5, 94 514, 34 822 QL 1 5, 21 436, 26 823 89, 7 6, 18 496, 37 824 824 Cc'CF, ou"". 79, 56 422, 22 825 rTI" ffl 92, 5 5, 08 408, 32 826 CF 93 4, 45 406, 23 827 : : : :,.. 1 90, 2 4, 63 414, 26 1 * rr'T' 828 r [)" - 76, 3 4, 01 409, 31 829 94 5, 08 466, 36 il 830 rr"T" ffTI ' ' 388. 25 831 I I 92, 9 5, 29 448, 36 N R2-N N 1 SI, un "\ : N Ex. R2 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Ht CF30 56 5, 3 832 478, 29 833 [TT"fl 83, 9 5, 7 464, 38 '-= Ih- 834 CF 82, 82, 1 5, 19 462, 29 fa 835" "T 5, 31 470, 35 I-frT* 836 il 70, 6 4, 8 465, 39 837 ". L Hc 82, 9 5, 67 522, 41 * 838 81 CO/81 5, 07 444, 33 839 "-C"'C. J (. ' ' N N R2 N R3 s Ex. 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R2 R5 Pureté (%) tr (min) [M+H F. " 1370 "IL"") r 661, 33 1371 kJ'\A 93, 2 6, 3 663, 32 F O. meo N F. OMo " F="'F - --'f) 1373"'C""- 87, 5 4, 7 654, 4 F N". F F 1373 1374 liJ [) 84, 8 4, 7 646, 38 F F F F-. KN--.. 1375 71, 8 5, 53 535, 23 F F F F. 6-- 1376 LLJ, Jk- 94, 2 6, 28 647, 32 F 1377'"""TL""T 91, 6 6, 25 653, 22 F F F 1378 A-J) N- 63+26, 1 3, 98+4, 2 441, 30 rri'/fÂ \ 1379 J''\/\/'64, 5+28 4, 8+5, 0 550, 36 1380-JL N-. 65, 1+26, 9 3, 93+4, 1 454, 30 N 1381 JL y-"-. 566+30-) 3, 54+3, 6 514, 40 N N r (min) e Pu t p sbR5 Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min) [M+Hf - N 1382-J f ! r1 64, 8+30, 3 4, 64+4, 9 527, 34 1383 J-\,. . 64, 3+28, 3 5, 33+5, 6 560, 39 ) "" \=/\-7 - 0'-- 1383 I -6, 1\~. 64, 3 + 28, 3 5, 33 + 5, 6 533, 35 1385 J (,,-=-- 62, 9+27, 5 4, 77+5, 0 561, 29 N 1386 Jt. 48, 5+20, 8 5, 08+5, 3 567, 36 N OMe 1387 I ó'61, 2 + 27, 5 4, 98 + 5, 2 569, 33 N 1388 JJ ! 58, 4+22, 7 4, 5 + 4, 7 551, 36 ó C4 SCXS 1390 . 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R2 R5 Pureté (%) tr (min) [M+Ht 1406 'TT1 f Ï 59, 3+31, 2 3, 86+4, 0 556, 37 I NJ 1407 'ïf JL * 49, 3+21, 7 4+4, 2 445, 26 1408 sU H---, 64, 4+29, 7 5, 07 + 5, 3 557, 28 il 1409'f) .-. C. 61, 7+27, 9 4, 96 + 5, 1 563, 20 O, N 1-= 1410 ! )) ! '*"62, 4+25, 4 5, 24+5, 4 552, 27 I 1 s 1411) M H 1 F- -N N-*-63, 6+28, 1 5, 91+6, 0 661, 33 las s 1412 60, 5+30, 2 5, 14 + 5, 2 565, 25 I 1 NN, 02N 87, 2 4, 43 625, 36 1413 S 02N 1414 1 1. & 1 60, 9 + 31, 9 5, 88 + 6, 0 638, 30 las 1415 ! J ! 'V\. 61, 1+31, 2 6, 47 + 6, 6 671, 37 02N s 1416 r ! N')-N N'89, 3 4, 34 644, 35 O, N S 1417 66, 6+25, 7 5, 96 + 6, 0 672, 28 las N Sturz S R5 Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min) [M+Hf N 02 Na 1418 ! j1 J] Y"-65, 1+25, 4 6, 25+6, 3 678, 35 l, ó s úD/QffN 680, 32 1419 ! 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R2 R5 Pureté (%) tr (min) [M+H] + 0 1518 1518, e-O-90, 4 3 487, 27 1519 Hl"/-\\-'92, 8 4, 86 443, 21 I 1520 rr"'-Nf 87, 8 3, 58 478, 28 N R2 N 0 s R5 Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min) [M+Ht 1521-- N R2 ~, N 0 S R5 R5 Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min) [M+Hf 1533 MeO 1533 met 4, 56 452, 20 In 1534 ht -/ , 8 4, 76 462, 18 02N 1535 MeO 92, 5 4, 58 497, 22 In 1536 MeO 93, 4 3, 21 453, 21 1537 meo 1537 "1 - - 91, 2 5, 04 465, 22 In 1538 mes 92, 7 3, 44 510, 22 meo MeO'. V/ 1539 ff"1 --\ 89, 6 5, 14 520, 18 A' */-\/\ MeO. . N/ 1540 meo 90, 2 4, 93 486, 17 ci meo 1541 89, 4 2, 98 503, 26 In 1542 meo 90, 9 4, 84 459, 18 meo 1543 1543))"1'- jJ'89, 1 3, 55 494, 26 - . R5 Ex. 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R2 R5 Pureté (%) tr (min) [M+H 1681 1681 --C'---HN 72, 7 4, 26 471, 34 /==\/=\. ! 1682 X34 HNX 76 3 4, 36 485, 34 /=\/=\.) 1683--\'--Nr'i 51, 6 4, 47 485, 33 zou 1684-\- Nr,- 33, 6 4, 39 501, 32 F 1685 1685"-\"-"'HN""i 79, 9 4, 7 539, 29 F= 1686 76 4, 77 555, 28 F 1687 han 53, 2 4, 34 489, 30 ci 1688 HN 59, 2 4, 51 505, 27 Br 1689 han 74, 7 4, 57 549, 21 1690 82 4, 84 547, 34 ) ) > . 1691'- (- N'Yy"68, 8 4, 49 485, 32 N 1692 H 73, 4 4, 25 501, 37 N R2/y s R5 Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min) [M+Ht /=-\/==\ F 1693'o 75, 0 4, 83 555, 27 F HN 1694 " NY'"445 439 43930 k 1695'ver 42, 7 4, 57 505, 25 LL 1696 79, 8 4, 97 547, 32 1697 han 78, 9 4, 56 499, 39 /=\/=\ o 1698 (-" NYY- 70, 8 4, 27 531, 36 F 1699-\--- 77, 5 4, 35 507, 33 FIN 1700 78, 9 4, 34 507, 33 F 1701'-\'--'"T" , 8 4, 27 507, 32 1702 HN 74, 9 4, 41 507, 32 F ) ). 1703 75, 3 4, 49 507, 29 ci /=y=\ N py S R5 R2 rN C) Ex. R2 R5 Pureté (%) tr (min) [M+Ht 1705-'--N 1 82, 9 4, 7 521, 31 " HN 1 1 1 il R1 N y N 0 N +Hr Ex. 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R1 R5 Pureté (%) tr (min) [M+H] + /\/ 2061 1 * 67, 2 4, 56 525, 25 J V=/\/ UO'-./"- Q-a-. 2062 1 * 91, 2 4, 98 556, 26 r. fVNN-' 2063 N N 87, 8 4, 56 542, 26 N/O 0 2064 'L=/'\-y'"'75, 6 3, 73 583, 23 # 2065 ! 0-)-N N'88, 7 4, 16 558, 23 - U 2066 ! *\\''88, 4 4, 46 546, 22 F Uo'q-CN-' 2067 j \ V/87, 4 4, 4 573, 20 NO, UO'-/', - YJ-n 2068 1 F-H}-N N-'877 4, 88 596, 21 F F 2069 1 K e 87 9 4, 56 564, 21 F 0 2070 87, 5 4, 51 572, 26 F r'i *- y- M' 2071 /\==/\-7 88, 8 4, 91 641, 20 N02 Uo" o-NN' 2072 ! \/-N N-'86, 2 3, 08 534, 27 \/\/ R1 RI N R5 N S !'/ > R 5 Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min) [M+H r"'fA/ - U r" R1 N 0 yo N R5 Ex. R1 R5 Pureté (%) tr (min) [M+H 2085 ''\/'' 83, 5 4, 97 598, 20 f * o- 2086 2090 Jt J t A '83, 0 4, 66 580, 23 - U CO ! 0 NVNí\N-" 2091 JL. J'02/"N N'83, 6 4, 54 607, 22 2 - LI N 2092 N N-'82, 5 3, 3 563, 25 - Li CO ! Q-CN-" 2093 . 1. 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R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min)Ex. 2119", NlNH2 72, 4 4, 68 465, 27 119 2 , NH2 O 2120 , \/\/2 [T J) ÎT' ' ' 457, 33 Ib 2121 .,/\/\/2 [T]" 90.''3. 41 455, 33 I 2122 \\ tl"] kAA t . 4 4' I ... --L-. 2123 \\ ht""" 68, 8 2, 99 347, 34 I.. '-- * TT 2124 \/\ [TI f ' * r'i'* J 2125 N . D 'r*)'* 2126 M/X . J rrr' , 1 3, 88 510, 29 "oo LL-LJ 2127 N..,/\X\/ JL , X'" 77, 8 4, 16 550, 29 N 2128 .. /2 N. jC ['T 67, 7 3, 49 492, 28 oo" * vV' 2129 \/ NJLJ fr - JJUR2 N N 1 S R5 Ex. R5 R2 R1 Pureté (%) tr (min) [M+Hf F-x. 2133 X-2 s--- T ' ' ' 2133 133 2F 2134 \/ -- fT'''' ' 2134 2135 NH2 I. & :' 83, 2 4, 61 459, 35 T----====----== MU'TTI-* C-, 2136 ,./2'' r= S1, 6 4, 72 499, 40 T'=---' j 2137 *'-, N/\, NH2 80, 7 3, 94 441, 32 F F 2138 . \/\/2'j A J ' ' ' * vV'. 2139 ., /\/2 L frr ' ' ' 1"" 2140 . \\/2 L"" 77, 4 3, 79 483, 36 * 2141 /\\/ - kJLA i 66, 1 4, 62 515. 38 2142 . X/2 L' 70, 1 3, 49 375, 33 - '-T-1'*"ifT'- 2143 /\\/ , "'-''4 437, 35 2144 93, 8 5, 14 516, 28 2145 MM rr'1' r-=-i SO. 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CN H2NNH 2774))' ! f 'S ' ' * HN-NH --===.--F F - '-. * to 2775 2776 33, 4 3, 6 535, 22 NC H, N NCIC 2777 (X NH Q-- Chiral /. rN Wo HN N\R3 0 R10 Nz :-- ( NR3 R2 DI Ex. R2 R10 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] + 0 : * H, NH - 2778 47, 5 3, 63 549, 23 . CN 2779 F) 0, 3 4, 09T592, 23 choral N ? HN 0 0 R10 N R10 R2/) -R3 Ex. R2 R10 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] + 0 :. H, NNH - 2780 40, 6 3, 76 569, 19 -"-- * ro '*'H2NNH * 2781 42, 7 3, 63 549, 25 NC--C 2782 1 I 35, 5 4, 0 572, 17 . CI 2783 1 t I 33, 2 3, 69 563, 26 . CN 2784 rrT T 606, 27 *H, N'-NH --====H2N'-"-'NH 2785 36, 0 3, 82 583, 23 . N2 Chiral N HN 0 G 0 R10 R2 N,-N R3 S Ex. R2 R10 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] + *H, N-NH , ' 2786 t !"1 t jj 27, 1 3, 7 563, 26 NCJO NC 2787 LLJ --f ' ' ' rHN. *2788 62, 5 3, 64 521, 21 CI . --------NH.-,--- 2789 LL. J -f== 74, 8 4, 09 564, 2 * F,) H2N F F 2790 QL --i=="' ' 541, 20 Q-T H, N - -==-*"-"NH. . 2791 LLJ N ! 71, 3 3, 65 521, 21 iT * NC -=-''H-NH -===- 2792 ! ! J - 52, 4 4, 0 544, 18 H Chrai CI Chiral X Chiral R10 N R2 R3 s Ex. R2 R10 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] + --a-"HN'-'NH ---=s=sa-, - 2793 L'J "--' S 535, 22 CN Chiral N N G 0 Wo R10 R2 h S Ex. R2 R10 R3 Pureté (%) tr (min) [M+H] + --a & ---'* HN-'NH-.--===a=--- 2794 54, 7 4, 11 578, 22 IF= F F -=-"HN--NH -== 2795 L ! J -" ' 555, 20 IT *) e 2796 L'J N J 44, 6 3, 67 535, 22 NC 9 - H, NNH - 2797 53, 7 4, 03 558, 20 . CI 2798 - t - ' ' - H2N r HN. r 2799 0. t"-f===="56, 5 4, 15 592, 23 . F F F .-----"'-NH --=- 2800 48, 9 3, 83 569, 20 - H2N NO", 9 - H, NNH D---. 2801 46, 0 3, 7 549, 24 ! !' NC- - - 2802 LjJ t L====-'41, 2 4, 1 572, 21 i o -=="H, N---NH -== 2803 LL. J t UL==J 36, 7 376 563, 26 CN 2804 47, 4 4, 2 606, 26 ) *'"-F Chiral H N 0 ? N 0 0 R10 , NR3 s Ex. R2 R10 R3 Pureté (%) tr (min) [M+Hl+ -="H, N-NH r,-=-- 2805 37, 0 3, 89 583, 22 . Ne : > ", 2806 37, 3 3, 76 563, 26 NC 1 1 H Chiral N ? HN N NH N nu R2 h S Ex. R3 R2 Pureté (%) tr (min) [M+H]- 2807 ' fTl" ' ' N ==- 61, 7 3, 61 563, 24 nif 2809 CL - 54, 1 3, 91 561, 26 N 2810 CL --f= ' ' 563, 23 26,. g-X b4/3, 65 547, 23 2812 ' fl S3. 6 3, 96 561, 25 N - 2813 C-- 66, 1 4, 13 575, 26 N 2814 L, =-C 34, 9 4, 29 589, 29 2815 j [fj ' 563. 24 N 2816 47, 6 3, 66 547, 23 NC 2817 41, 4 3, 61 563, 23 NC'-o H Chiral N : HN N NH 0 0 , N/R3 R2 h S Ex. R3 R2 Pureté (%) tr (min) [M+Hf 2818 28, 5 3, 97 561, 24 NC , 71 2819 frt "- ' '' NC NC h - 2820 fT"] ffl' ' I 2821 6 3, ffl 'S ''- 2821 NC, ~u 2822 5 2D 4, 17 575, 26 NC-" ! 45, 7 4, 32 589, 28 NC""t 2824 NCJC FJC 23, 5 3, 65 551, 21 NC h F 2825 ff ! jfi ' 563, 22 NC Certains composés selon l'invention peuvent être obtenus selon la méthode G décrite ci-après. METHODE G Synthèse en solution de dérivés 2-iminothiazole-4-carboxamides à partir de diamines symétriques monoprotégées (Boc) Procédure générale : La diamine symétrique monoprotégée (Boc) (1 equiv) est agitée durant la nuit avec un isothiocyanate aromatique (1 equiv) à température ambiante dans un solvant anhydre tel que le dioxane, le diméthylformamide ou le chloroforme. A l'intermédiaire isothiourée brut, on ajoute successivement 1 équivalent d'une base inorganique comme de l'hydrogénocarbonate de sodium ou de potassium et 1 équivalent de bromopyruvate d'éthyle préalablement dissous dans un solvant anhydre tel que le dioxane ou le diméthylformamide. Le mélange est ensuite chauffé à 80 oC pendant 1 à 3 heures et les sels inorganiques sont éliminés par filtration. Les solvants sont évaporés sous vide et le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en utilisant un gradient acétate d'éthyle/heptane. La saponification de l'ester intermédiaire est effectuée dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne à l'aide d'une solution 1N de KOH, LiOH ou NaOH. Le mélange est agité vigoureusement pendant 6 à 20 heures à température ambiante puis acidifié avec une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2,5. La phase organique est extraite plusieurs fois avec du dichlorométhane puis les phase organiques sont lavées avec de l'eau jusqu'à pH neutre et séchées sur sulfate de sodium. A une solution de l'acide carboxylique intermédiaire (1 équiv. ) et d'un agent de couplage peptidique tel que DIC, DIC/HOBt, HATU ou TBTU (1,1 à 2 équiv.), préalablement dissous dans un solvant anhydre comme le diméthylformamide, est ajoutée sous argon une amine primaire ou secondaire (1,1 à 2 équiv. ) pré-dissoute dans un solvant anhydre comme le diméthylformamide. Le mélange est agité pendant la nuit à température ambiante. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu purifié par chromatographie éclair sur gel de silice en utilisant un gradient acétate d'éthyle/heptane. Le carboxamide intermédiaire est dilué dans un solvant tel que le dichlorométhane ou l'acétate d'éthyle et déprotégé après passage dans la solution d'un courant de chlorure d'hydrogène sec pendant 1 à 6 heures à température ambiante. Le dichlorhydrate correspondant est isolé soit par filtration du précipité soit, après évaporation sous vide du solvant, par addition de diéthyléther pour une meilleure cristallisation. Préparation 25 (2Z)-3--ert-butoxycarbonyl) amino] pentyl-2- [ (- 5-diméthylphényl) 2, 3-dihydro-1, 3-thiazole-4-carboxylate d'éthyle (Cz4H3sN3O4S ; MM = 461, 63) Du N-Boc-1, 5-diaminopentane (1, 04 g ; 5 mmol) est agité avec du 3, 5-diméthylisothiocyanate (824 mg ; 5 mmol) dans 10 ml de dioxane anhydre. A l'intermédiaire isothiourée brut, on ajoute successivement 420 mg (5 mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium et 1,08 g (5 mmol) de bromopyruvate d'éthyle préalablement dissous dans 2 ml de dioxane anhydre. Le mélange est ensuite chauffé à 80 oC pendant une heure et les sels inorganiques sont éliminés par filtration. Le dioxane est évaporé sous vide et le résidu jaune est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/heptane 2 : 8 puis 3 : 7). Une huile jaune (1, 8 g ; rendement de 77, 9%) correspondant au composé attendu est alors isolée. RMN'H (DMSO-d6, 400 MHz) ô : 7, 23 (s, IH) ; 6, 71 (s large, 1H) ; 6, 65 (s, IH) ; 6, 54 (s, 2H) ; 4, 26 (q, 2H, J = 6, 4 Hz) ; 4, 13 (t, 2H, J = 6, 4 Hz) ; 2, 9 (q, 2H, J = 6 Hz) ; 2, 22 (s, 6H) ; 1, 63 (m, 2H) ; 1, 4 (m, 2H) ; 1, 36 (s, 9H) ; 1, 29-1, 23 (m, 2H + 3H). SM/CL : m/z = 462, 3 (M+H)'. Préparation 26 Acide (2Z)-3-- [ (tert-butoxycarbonyl) aMin ] pentyl-2-, 5-dime/P/ :henyl) i ino/- 2, 3-dihydro-1, 3-thiazole-4-carboxylique (CH,, N, 0 ; MM = 433, 57) Le composé de la préparation 25 (1, 77 g ; 3, 83 mmol) est dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne et traité avec 15 ml de solution aqueuse IN de NaOH. Le mélange est agité vigoureusement pendant 6 heures à température ambiante. Le carboxylate est ensuite acidifié avec une solution aqueuse IN d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2, 5. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane (4 x 50 ml) et les phases organiques sont lavées avec de l'eau jusqu'à pH neutre et séchées sur sulfate de sodium. Un solide jaune pâle est isolé (1, 51 g ; rendement de 90, 9%) après évaporation sous vide des solvants. RMN IH (DMSO-d6, 400 MHz) 5 : 13, 28 (s large, 1H) ; 7, 16 (s, 1H) ; 6, 69 (s large, 1H) ; 6, 65 (s, IH) ; 6, 54 (s, 2H) ; 4, 17 (t, 2H, J = 7, 2 Hz) ; 2, 89 (q, 2H, J = 6, 4 Hz) ; 2, 22 (s, 6H) ; 1, 63 (q, 2H, J = 6, 8 Hz) ; 1, 41 (m, 2H) ; 1, 36 (s, 9H) ; 1, 25 (m, 2H). SM/CL : m/z = 434, 27 (M+H) +. Préparation 27 J--2-, -yMe/pAeM/yMMoy--7/ ! e/popayM ! Me'/cao- 1, 3-thiazol-3 (2H)-ylypentylcarbamate de tert-butyle (C3, H42N, 03S ; MM = 550, 76) 600 mg (1,38 mmol) de l'acide carboxylique de la préparation 26 sont préalablement activés avec 888 mg (2,76 mmol ; 2 équiv. ) de TBTU dans 10 ml de diméthylformamide anhydre pendant une heure. 410 l (2,76 mmol ; 2 équiv.) d'a-éthylbenzylamine sont ensuite ajoutés et le mélange agité à température ambiante pendant la nuit. Après évaporation du diméthylformamide, le résidu brut est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/heptane 4 : 6) pour donner un solide blanc (498 mg ; rendement de 65,5%). RMN IH (DMSO-d6, 400 MHz) 5 : 9,00 (d, IH, J = 8,4 Hz) ; 7,36-7, 30 (m, 4H) ; 7,25-7, 21 (m, IH) ; 6,72 (t, 1H, J = 5,4 Hz) ; 6,67 (s, IH) ; 6,63 (s, 1H) ; 6,53 (s, 2H) ; 4, 77 (q, 1H, J = 8. 8 Hz) ; 3, 95 (m, 2H) ; 2, 84 (q, 2H, J = 6 Hz) ; 2, 21 (s, 6H) ; 1, 74 (m, 2H) ; 1, 51 (m, 2H) ; 1, 36 (s, 9H) ; 1, 31 (q, 2H, J = 7, 2 Hz) ; 1, 13 (m, 2H) ; 0, 89 (t, 3H, J=7, 2Hz). SM/CL : m/z = 551,44 (M+H) +. Exemple 2826 Dichlorhydrate de (2Z)-3- '-aMinopentyl-2-, 5-diméthylphényl) im in3/- 7V-l-phénylpropyl)-2, 3-dihydro-7, 3-thiazole-4-carboxamide (C26H34N4OS. 2HCl ; MM = 523, 57) 300 mg (0,54 mmol) de 5- [ (2Z)-2- [ (3, 5-diméthylphényl) imino]- 4-{[(1-phénylpropyl)amino]carbonyl}-1,3-thiazol-3 (2H)-yl] pentylcarbamate de ter-butyl sont dissous dans 15 ml d'acétate d'éthyle. Après bullage de chlorure d'hydrogène anhydre pendant une heure à température ambiante, le sel dichlorhydrate correspondant précipite. Il est récupéré par filtration et lavé avec du diéthyléther pour donner un solide blanc (268 mg ; rendement de 94, 8%). RMN'H (DMSO-J,, 400 MHz) 8 : 9,48 (s large, 1H) ; 8,03 (s large, 3H) ; 7,39-7, 32 (m, 5H) ; 7,25 (t, 1H, J = 7, 2 Hz) ; 7,00 (m, 3H) ; 4, 80 (q, IH, J = 8,4 Hz) ; 4,33 (s large, 2H) ; 2,70 (q, 2H, J = 6, 8 Hz) ; 2,29 (s, 6H) ; 1, 77 (m, 2H) ; 1,65 (m, 2H) ; 1,52 (m, 2H) ; 1,27 (m, 2H) ; 0,89 (t, 3H, J = 7,2 Hz). SM/CL : m/z = 451, 35 (M+Hr. Une série de composés peut être synthétisée selon la méthode G, lesquels incluent : - les groupes RI et R2 déjà décrits pour la méthode A ; et - les groupes R5 déjà décrits pour la méthode C. En particulier, les composés reprix dans le tableau ci-après ont été synthétisés en utilisant la méthode G. Rl 2HCI R1 2HCI N s R5 Ex. R1 R2 R5 Pureté (%) tr (min) [M+Ht Ex. R1 2827 '.-"'' !) t M+27 4. 57+4. 73477, 33 2828 H2N : : ; 2829 H2N 98 4, 37 437, 33 2828 2. Y V 2830 * L"r ' ' 2829 2. Y U 2831 HN 99 3, 73 423, 37 2832 --- *.'HN 99 3, 73 423, 37 i PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES DES PRODUITS DE L'INVENTION Les composés de la présente invention peuvent et ont été testés en ce qui concerne leur affinité pour différents sous-types de récepteurs de la somatostatine selon les procédures décrites ci-après. Etude de l'affinité pour les sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine : L'affinité d'un composé de l'invention pour les sous-types de récepteurs de la somatostatine 1 à 5 (sstl, sst2, sst3, sst4 et ssts, respectivement) est déterminée par la mesure de l'inhibition de la liaison de [121-Tyrll] SRIF-14 à des cellules transfectées CHO-K1. Le gène du récepteur sstl de la somatostatine humaine a été cloné sous forme d'un fragment génomique. Un segment PstI-XmnI de 1, 5 Kb contenant 100 pb de la région 5'non transcrite, 1, 17 Kb de la région codante en totalité, et 230 bp de la région 3'non transcrite est modifié par l'addition du linker BglII. Le fragment d'ADN résultant est S O U S C 10 nC dan S 1 C S ite B a m H I d U n P C M V-81 P O U r d O nnCr 1 C P 1 a S midC d C X P rC S S i O n C hC Z souscloné dans le site BamM d'un pCMV-81 pour donner le plasmide d'expression chez les mammifères (fourni par Dr. Graeme Bell, Univ. Chicago). Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sstl est obtenue par transfection dans des cellules CHO-KL (ATCC) grâce à la méthode de co-précipitation calcium phosphate. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0, 5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture. Le gène du récepteur sst2 de la somatostatine humaine, isolé sous forme d'un fragment génomique d'ADN de 1. 7 Kb BamHI-HindIII et souscloné dans un vecteur plasmidique pGEM3Z (Promega), a été fourni par le Dr. G. Bell (Univ. of Chicago). Le vecteur d'expression des cellules de mammifères est construit en insérant le fragment BamHlHindII de 1, 7 Kb dans des sites de restriction endonucléase compatibles du plasmide pCMV5. Une lignée de cellules clonées est obtenue par transfection dans des cellules CHO-KL grâce à la méthode de co-précipitation calcium phosphate. Le plasmide pRSV-neo est inclus comme marqueur de sélection. Le récepteur sst3 est isolé comme fragment génomique, et la séquence codante complète est contenue dans un fragment BamHI/HindIII de 2, 4 Kb. Le plasmide d'expression chez lesmammifères, pCMV-h3, estconstruitparinsertiondufragment NcoI-HindIII de 2,0 Kb dans le site EcoRI du vecteur pCMV après modification des terminaisons et addition de linkers EcoRl. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst3 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-Kl (ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture. Le plasmide d'expression du récepteur sst4 humain, pCMV-HX, a été fourni par le Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Ce vecteur contient le fragment génomique codant pour le récepteur sst4 humain de 1,4 Kb NheI-NheI, 456 pb de la région 5'non transcrite, et 200 pb de la région 3'non transcrite, cloné dans les sites XbaI/EcoRI de PCMV-HX. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur sst4 est obtenue par transfection dans des cellules CHO-KL (ATCC) par la méthode de coprécipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture. Le gène correpondant au récepteur sst5 humain, obtenu par la méthode PCR en utilisant un clone génomique Â, comme sonde, a été fourni par le Dr. Graeme Bell (Univ. Chicago). Le fragment PCR résultant de 1, 2 Kb contient 21 paires de bases de la région 5'non transcrites, la région codante en totalité, et 55 pb de la région 3'non transcrite. Le clone est inséré dans un site EcoRl du plasmide pBSSK (+). L'insert est récupéré sous la forme d'un fragment HindIII-XbaI de 1,2 Kb pour sousclonage dans un vecteur d'expression chez les mammifères, pCVM5. Une lignée de cellules clonées exprimant de façon stable le récepteur ssts est obtenue par transfection dans des cellules CHO-KL (ATCC) par la méthode de co-précipitation au phosphate de calcium. Le plasmide pRSV-neo (ATCC) est inclus comme marqueur de sélection. Des lignées de cellules clonées ont été sélectionnées dans un milieu RPMI 1640 contenant 0,5 mg/ml de G418 (Gibco), clonées en cercle, et multipliées en culture. Les cellules CHO-KL exprimant de façon stable l'un des récepteurs sst humain sont cultivées dans un milieu RPMI 1640 contenant 10% de sérum foetal de veau et 0, 4 mg/ml de généticine. Les cellules sont collectées avec de l'EDTA 0,5 mM et centrifugées à 500 g pendant environ 5 min à environ 4 C. Le centrifugat est re- suspendu dans un milieu tampon 50 mM Tris à pH 7, 4 et centrifugé deux fois à 500 g pendant environ 5 min à environ 4 C. Les cellules sont lysées par sonication et centrifugées à 39000 g pendant environ 10 min à 4 C. Le centrifugat est re-suspendu dans le même milieu tampon et centrifugé at 50000 g pendant 10 min à environ 4 C et les membranes dans le centrifugat obtenu sont stockées à-80 C. Des tests d'inhibition compétitive de liaison avec [1251-Tyr] SRIF-14 sont effectués en double à l'aide de plaques en polypropylène de 96 puits. Les membranes cellulaires (10 lig protéine/puits) sont incubées avec [125I-Tyr] SRIF-14 (0, 05 nM) pendant environ 60 min à environ 37 oC dans un milieu tampon 50 mM HEPES (pH 7, 4) comprenant 0,2% BSA, 5 mM de MgCl2, 200 KIU/ml de Trasylol, 0,02 mg/ml de bacitracine et 0,02 mg/ml de fluorure de phénylméthylsulphonyle. La [I-Tyrll] SRIF-14 liée est séparée de la [125I-Tyr] SRIF-14 libre par filtration immédiate à travers des plaques filtres en fibre de verre GF/C (Unifilter, Packard) préimprégné avec 0,1 % de polyéthylènimine (P. E. I.), en utilisant un Filtermate 196 (Packard). Les filtres sont lavés avec du tampon 50 mM HEPES à environ 0-4 oC pendant environ 4 secondes et leur radioactivité est déterminée à l'aide d'un compteur (Packard Top Count). La liaison spécifique est obtenue en soustrayant la liaison non spécifique (déterminée en présence de 0,1 M SRIF-14) de la liaison totale. Les données relatives à la liaison sont analysées par analyse en régression non-linéaire assistée par ordinateur (MDL) et les valeurs des constantes d'inhibition (Ki) values sont déterminées. La détermination du caractère agoniste ou antagoniste d'un composé de la présente invention est effectuée à l'aide du test décrit ci-après. Testfonctionnel : Inhibition dela producticn 'AMPc intracellulaire : Des cellules CHO-Kl exprimant les sous-types de récepteurs de la somatostatine humaine (SRIF-14) sont cultivées dans des plaques à 24 puits dans un milieu RPMI 1640 avec 10% de sérum foetal de veau et 0,4 mg/ml de généticine. Le milieu est changé le jour précédant l'expérience. Les cellules à raison de 105 cellules/puits sont lavées 2 fois avec 0,5 ml de nouveau milieu RPMI comprenant 0,2 % BSA complété par 0,5 mM de 3-isobutyl- 1-méthylxanthine (IBMX) et incubées pendant environ 5 min à environ 37 C. La production d'AMP cyclique est stimulée par l'addition de 1 mM de forskoline (FSK) pendant 15-30 minutes à environ 37 C. L'effet inhibiteur de la somatostatine d'un composé agoniste est mesuré par l'addition simultanée de FSK (lM), SRIF-14 (10-12 M to 10-6 M) et du composé à tester (10-10 M à 10-5 M). L'effet antagoniste d'un composé est mesuré par l'addition simultanée de FSK (1aM), SRIF-14 (1 to 10 nM) et du composé à tester (10-10 M to 10-5 M). Le milieu réactionnel est éliminé et 200 ml de Hic10, 1 N sont ajoutés. La quantité d'AMPc est mesurée par un test radioimmunologique (Kit FlashPlate SMPOOIA, New England Nuclear). Résultats : Les tests effectués selon les protocoles décrits ci-dessus ont permis de montrer que les produits de formule générale (I) définie dans la présente demande ont une bonne affinité pour au moins l'un des sous-types de récepteurs de la somatostatine, la constante d'inhibition Ki étant inférieure au micromolaire pour certains des composés exemplifiés, et en particulier pour les produits repris dans le tableau ci-après. Formule du composé Kj (nM) p F3 F3 CF3 s Formule du composéK ; (nM) N Outre les composés dans les tableaux qui précèdent, chacun des composés des exemples 2827 à 2836 présente également une constante K, inférieure à 200 nM. Revendications 1. Composé caractérisé en ce qu'il correspond : e à la formule dans laquelle : * - R2 représente le radical et R5 représente le radical * T "Yi frN - R2 représente le radical et R5 représente le radical F y/ - R2 représente le radical et R5 représente le radical * crN '9/ - R2 représente le radical et R5 représente le radical * '9/ - R2 représente le radical et R5 représente le radical ci y/c - R2 représente le radical et R5 représente le radical * F F VN t - R2 représente le radical et R5 représente le radical y/o, - R2 représente le radical et R5 représente le radical X C m + - R2 représente le radical et R5 représente le radical F F r U j, - R2 représente le radical et R5 représente le radical, lie c N - R2 représente le radical et R5 représente le radical F F F F - R2 représente le radical et R5 représente le radical F F * YJ "9/1 J - R2 représente le radical et R5 représente le radical N - R2 représente le radical et R5 représente le radical N ci - R2 représente le radical et R5 représente le radical 0 N Y c ! - R2 représente le radical et R5 représente le radical So tNs - R2 représente le radical et R5 représente le radical - R2 représente le radical 1 - R2 représente le radical et R5 représente le radical co - R2 représente le radical et R5 représente le radical YJ. - R2 représente le radical et R5 représente le radical y,. 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Utilisation d'un composé selon la revendication 1 ou 2 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé pour préparer un médicament destiné à traiter les états pathologiques ou les maladies dans lesquels un (ou plusieurs) des récepteurs de la somatostatine est (sont) impliqué (s). 6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée en ce que les états pathologiques ou les maladies à traiter sont choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires, la maladie de Cushing, les gonadotrophinomes et les prolactinomes, les effets secondaires cataboliques des glucocorticoïdes, le diabète insulinodépendant, la rétinopathie diabétique, la néphropathie diabétique, le syndrome X, le phénomène de Dawn, l'angiopathie, l'angioplastie, l'hyperthyroïdie, le gigantisme, les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, le VIPome, l'insulinome, la nésidioblastose, l'hyperinsulinémie, le glucagonome, le gastrinome et le syndrome de Zollinger-Ellison, le GRFome ainsi que le saignement aigu des varices oesophagiennes, les ulcères, le reflux gastrooesophagien, le reflux gastroduodénal, la pancréatite, les fistules entérocutanées et pancréatiques mais aussi les diarrhées, les diarrhées réfractaires du syndrome d'immunodépression acquise, la diarrhée chronique sécrétoire, la diarrhée associée avec le syndrome de l'intestin irrité, les diarrhées induites par la chimiothérapie, les troubles liés au peptide libérateur de gastrine, les pathologies secondaires aux greffes intestinales, l'hypertension portale ainsi que les hémorragies des varices chez des malades avec cirrhose, l'hémorragie gastro-intestinale, l'hémorragie de l'ulcère gastroduodénale, le saignement des vaisseaux greffés, la maladie de Crohn, les scléroses systémiques, le dumping syndrome, le syndrome du petit intestin, l'hypotension, la sclérodermie et le carcinome thyroïdien médullaire, les maladies liées à l'hyperprolifération cellulaire comme les cancers et plus particulièrement le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer thyroïdien ainsi que le cancer pancréatique et le cancer colorectal, les fibroses et plus particulièrement la fibrose du rein, la fibrose du foie, la fibrose du poumon, la fibrose de la peau, également la fibrose du système nerveux central ainsi que celle du nez et la fibrose induite par la chimiothérapie, et, dans d'autres domaines thérapeutiques, les céphalées y compris les céphalées associées aux tumeurs hypophysaires, les douleurs, les désordres inflammatoires comme l'arthrite, les accès de panique, la chimiothérapie, la cicatrisation des plaies, l'insuffisance rénale résultant d'un retard de croissance, l'hyperlipidémie, l'obésité et le retard de croissance lié à l'obésité, le retard de croissance utérin, la dysplasie du squelette, le syndrome de Noonan, le syndrome d'apnée du sommeil, la maladie de Graves, la maladie polykystique des ovaires, les pseudokystes pancréatiques et ascites, la leucémie, le méningiome, la cachexie cancéreuse, l'inhibition des H pylori, le psoriasis, le rejet chronique des allogreffes ainsi que la maladie d'Alzheimer et enfin l'ostéoporose. 7. Utilisation selon la revendication 6, caractérisée en ce que les états pathologiques ou les maladies à traiter sont choisis parmi le groupe composé des états pathologiques ou des maladies qui suivent : l'acromégalie, les adénomes hypophysaires ou les tumeurs gastroentéropancréatiques endocriniennes dont le syndrome carcinoïde, et les saignements gastro-intestinaux.