FR 2820635 A1 20020816 FR 0101818 A 20010209 PROCEDE DE PREPARATION D'UNE CREME A BASE D'ACIDE HYALURONIQUE La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et tout particulièrement à celui de la formulation galénique. Elle a plus précisément pour objet un procédé pour réaliser des crèmes à action cicatrisante dont le principe actif est l'acide hyaluronique associé ou en mélange avec des excipients et des diluants appropriés pour obtenir une excellente tolérance et une absence de passage systémique lors de l'application topique. Elle a spécifiquement pour objet un procédé de production de crèmes du type eau dans l'huile contenant une phase aqueuse à base d'acide hyaluronique ou d'un de ses sels, et une phase huileuse, contenant un ou plusieurs agents émulsionnants, caractérisé en ce qu'on réalise d'une part une solution aqueuse d'acide hyaluronique ou d'un de ses sels, qu'on y ajoute le ou les agents conservateurs, un agent anti-oxydant et un agent d'ajustement du pH et que l'on filtre cette solution sur un filtre stérilisant et que d'autre part on réalise une phase lipidique contenant un ou des agents émulsionnants que l'on chauffe jusqu'à fluidité, que l'on filtre à chaud puis on additionne la phase aqueuse à la phase huileuse fluide sous forte agitation et sous pression réduite puis lorsque l'émulsion est formée, laisse refroidir le mélange et l'additionne d'un parfum ou d'un arôme si désiré et la répartit en conteneurs de petites ou moyennes dimensions préalablement stérilisés par un rayonnement pénétrant. La préparation de dispersions aqueuses d'acide hyaluronique ou d'un de ses sels en vue de la réalisation d'émulsions huile dans l'eau pose de gros problèmes d'homogénéité liés à la viscosité considérable des dispersions ainsi réalisées. Cette viscosité est pH-dépendante de telle sorte qu'il est souhaitable d'additionner la phase aqueuse d'un agent régulant le pH pour se situer dans une zone de pH où la viscosité est la moins élevée. Par ailleurs, le choix d'un agent émulsionnant facilitant l'incorporation de la phase aqueuse dans un produit huileux nécessite l'emploi d'un ou plusieurs agents émulsionnants qui ne moussent pas et qui ne provoquent pas, sous l'agitation, la formation d'une surface crémeuse qui serait difficile à séparer. A cette fin on utilise comme phase huileuse un ester aliphatique d'acide gras comme par exemple un ester aliphatique d'acide oléique et spécifiquement l'ester décylique d'acide oléique. On emploie de préférence comme agent émulsionnant un mélange d'agents tensioactifs non ioniques-comme un stéarate de poly éthylène glycol par exemple le stéarate de polyéthylène glycol 400-et d'une cire émulsionnante comme le produit commercialisé sous la dénomination cire Lanette SX . Ces deux types de composés sont solides à température ordinaire mais fondent à une température peu élevée, de l'ordre de 50 à 60 C. La réalisation de l'émulsion eau dans l'huile s'effectue sous pression réduite de telle sorte que le risque d'incorporation de bulles d'air et le risque de formation d'une couche crémeuse sont évités. Une pression comprise entre 400 et 500 mm de Hg est celle qui a donné les meilleurs résultats. La filtration stérilisante est effectuée séparément pour la phase aqueuse sur un filtre de 0, 45um d'ouverture de pores et pour la phase huileuse, d'abord sur un dispositif de préfiltration puis sur une membrane stérilisante de 0,45 um d'ouverture de pores. L'incorporation de la phase aqueuse dans la phase huileuse préalablement chauffée est réalisée dans un mélangeur planétaire tournant à 40-60 t/mn puis dans une turbine pour émulsion tournant à la vitesse maximale. L'addition du parfum ou de l'arôme s'effectue après formation de l'émulsion, sous agitation modérée et après refroidissement de l'émulsion au voisinage de la température ambiante ou légèrement au-dessus pour que l'émulsion soit plus fluide. Une température d'environ 30 C et une agitation de 20 à 40 tlmn conviennent particulièrement. L'agent d'ajustement du pH est de préférence un agent tampon assurant un pH de l'ordre de 4 à 6. On utilise en particulier un acide organique faible ou un sel d'un tel acide comme par exemple l'acide lactique ou l'acide citrique ou l'acide tartrique. L'agent conservateur utilisé est un paraben ou un mélange de parabens, l'acide déhydro acétique, l'acide ascorbique ou le tocophérol-. L'agent antioxydant incorporé dans la phase aqueuse est de préférence un polyol comme un pentitol ou un hexitol, . Les exemples les plus appropriés sont le mannitol ou le sorbitol. Il est avantageux d'ajouter à la crème, en particulier dans la phase aqueuse un agent adoucissant comme le glycérol qui confère plus de souplesse à la crème. La crème ainsi réalisée sera avantageusement parfumée au moyen d'une essence ou d'un arôme. La concentration en parfum peut varier de 0,02 à 1 g par kg selon l'intensité de l'odeur recherchée. Un parfum particulièrement approprié est celui vendu sous la dénomination Fragrance Dalin Ph)). La crème selon l'invention trouve un emploi en thérapeutique, notamment comme agent cicatrisant, en particulier pour le traitement topique des ulcères veineux des membres inférieurs. La crème est appliquée une à deux fois par jour. La concentration en acide hyaluronique dans la crème peut varier de 0,1 à 10 %. Sa tolérance est très bonne. Aucun effet secondaire et aucune modification des paramètres biologiques n'ont été signalés. Les conteneurs contiennent la crème selon l'invention soit en petites unités de 20 à 50 g soit dans des pots plus importants de 100 à 250 g. L'exemple suivant fournit un mode opératoire plus détaillé de la réalisation de l'invention Exemple : Procédé de fabrication d'une crème à 0, 2 % d'acide hyaluronique 1 - Formule de fabrication Quantité de matières premières nécessaires pour la préparation d'un lot standard de 420 kg de crème Pour 100 kg Pour 420 kg Hyaluronate de sodium sur la base de 100 % de 212g 0, 8904kg produit sec Monostéarate de Macrogol 400 log 42 kg Ester Decylique d'acide oléique (Cetiol V) 5g 21 kg Cire émulsifiante (Lanette SX) 2g 8,4 kg Glycérol 1,5 g 6,3 kg Solution de Sorbitol à 70 % (ne cristallisant pas) 1,5 g 6,3 kg Déhydroacétate de sodium 200 g 0,840 kg Méthyl paraben 200 g 0,840 kg Propyl Paraben 20 g 0,084 kg Acide lactique 80 g 0,336 kg Fragrance Dalin Ph 50 g 0,214 kg Eau purifiée q. S. 100 kg 420 kg Azote 2-Mode opératoire On pèse 332,796 kg d'eau déminéralisée dont on sépare environ 30 1 pour dissoudre à part l'hyaluronate de sodium, environ 25 1 pour dissoudre le méthyl paraben et le propyl paraben, environ 1 1 pour diluer l'acide lactique, environ 5 1 pour les rinçages de cuve, 10 1 pour rincer le récipient et la phase aqueuse et 10 1 pour rincer le récipient de la phase huileuse. On chauffe l'eau à 58 C. On dissout dans le conteneur en inox contenant 25 1 d'eau chauffée 0,840 kg de méthyl paraben et 0,0840 kg de propyl paraben. La dissolution complète est réalisée en chauffant l'eau à 900 C. Dans un autre récipient en inox contenant 30 1 d'eau préchauffée à 60- 70 oC on dissout 0, 8904 kg de hyaluronate de sodium avec précaution, pour éviter la formation de grumeaux. Cette solution est ensuite transvasée dans le bac de dissolution après rinçage avec 5 1 d'eau déminéralisée. Dans le bac de dissolution on ajoute également 6,300 kg de glycérol 6,300 kg de solution de sorbitol à 70 % 0,840 kg de déhydroacétate de sodium On y ajoute également une solution de 0,336 kg d'acide lactique dans de l'eau déminéralisée. Par ailleurs, dans un bac de fusion on introduit : 42 kg de monostéarate de macrogol 400 21 kg d'oléate de décyle (Cetiol V) 8,400 kg de cire émulsionnante (Lanette SX) On chauffe la phase huileuse à 55 C t on met en route l'agitation. Quant toute la phase huileuse est fondue et que la température de cette phase atteint 55OC, on fait passer la phase huileuse dans un turbo-émulsionneur sous une pression de 400 à 500 mm/Hg. La phase aqueuse est préalablement préparée et chauffée à 58Oc. On maintient l'agitation dans la turbine à vitesse maximale et dans l'agitateur planétaire à 45 t/mn. On rince le récipient contenant la phase aqueuse avec l'eau chauffée à 58OC. L'agitation est ensuite maintenue pendant 10 minutes. On laisse ensuite refroidir à 20oc. On arrête l'agitation tout en maintenant la vitesse du mélangeur planétaire à 45 t/mn jusqu'à ce que la température du produit soit de 30oC. On ajoute alors 0,210 kg de parfum (Fragrance Dalin Ph). On répartit ensuite la crème en tubes qui doivent contenir 25,5 g : 0, 5 g. REVENDICATIONS 1. Procédé de production de crèmes sous forme d'émulsion eau dans l'huile, contenant une phase aqueuse à base d'acide hyaluronique ou d'un de ses sels et une phase lipidique émulsionnante, caractérisé en ce qu'on réalise d'une part une solution aqueuse d'acide hyaluronique ou d'un de ses sels, qu'on y ajoute un ou des agents conservateurs, un agent anti-oxydant et un agent d'ajustement du pH, et d'autre part on réalise une phase lipidique contenant un ou des agents émulsionnants, chauffe celle-ci jusqu'à fluidité, la filtre à chaud, à laquelle on additionne la phase aqueuse à chaud et sous pression réduite puis lorsque l'émulsion est formée, on laisse refroidir le mélange et l'additionne, si désiré, d'un parfum ou d'un arôme. 2. Procédé selon la revendication dans lequel on procède en outre à une répartition de la crème dans des conteneurs de petites ou moyennes dimensions. 3. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2 dans lequel les conteneurs sont préalablement stérilisés par un rayonnement pénétrant. 4. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel la phase huileuse est constituée d'un ester d'alkyle d'acide gras. 5. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel l'ester d'alkyle d'acide gras est l'ester décylique d'acide oléique. 6. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel l'agent d'ajustement du pH est un agent tampon assurant un pH de l'ordre de 4 à 6. 7. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel l'agent conservateur est choisi parmi les parabens, l'acide dehydro acétique, l'acide ascorbique et le tocophérol. 8. Procédé selon l'une des revendications précédentes caractérisé en ce que l'agent anti- oxydant est un polyol choisi parmi les pentitols et les hexitols. 9. Procédé selon la revendication 1 dans lequel l'incorporation de la phase aqueuse dans la phase huileuse préalablement chauffée est réalisée dans un mélangeur planétaire à une pression s'échelonnant de 400 à 500 mPa. 10. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel la phase aqueuse et la phase huileuse séparément sont soumises à une filtration stérilisante sur membrane. 11. Les crèmes sous forme d'émulsion eau dans l'huile à base d'acide hyaluronique ou d'un de ses sels chaque fois qu'elles sont préparées selon le procédé de la revendication 1.