FR 2805816 A1 20010907 FR 0002597 A 20000301 Dérivés d'haloimidazole, leur préparation et leur application en thérapeutique La présente invention a pour objet des dérivés d'haloimidazole, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. En conséquence, la présente invention a pour premier objet des dérivés d' haloimidazole de formule générale (I) dans laquelle, R1 et/ou R2 représentent un atome d'halogène, et dans le cas où un des substituants R1 ou R2 ne représente pas un halogène celui ci représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-4 alkyle, R représente un groupe C2-6alkényle ou un phényle éventuellement substitué par un ou deux groupes R4, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxy, un groupe C1-4 alkyle, Ci-4 alcoxy, cyano, nitro, C1-2perfluoro alkyle ou amino, ainsi que leurs sels, N-oxydes et hydrates. La demande de brevet WO99/25710 divulgue des composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un hydrogène, un groupe C 1-6 alkyle, ou ensemble forment un groupe polyméthylène -(CH2)n-, n pouvant prendre les valeurs de 3 à 6, comme antagonistes des récepteurs muscariniques M3 et sérotoninergiques 5-HT4 Or il a été constaté que les composés de la présente invention, dans lesquels R1 et/ou R2 représente un halogène, manifestent une affinité supérieure pour les récepteurs précités. D'autre part, ils présentent une inertie accrue face aux mécanismes métaboliques oxydatifs par les microsomes Les composés de formule (I) préférés selon la présente demande sont les composés pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy ou un halogène de préférence un fluor et/ ou R4 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy ou un groupe C1-4 alkyle de préférence C 1-2 alkyle. D'autre part lorsque R1 et/ou R2 représente un halogène celui-ci est de préférence un chlore, brome ou iode. Parmi ces sous groupes de composés préférés, les composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent un halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, et les composés où R1 (ou R2) représente un halogène, et R2 (ou R1) représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-2 alkyle sont particulièrement préférés Dans le cadre de la présente invention, on entend par - C1-z (ou C2-z), où z peut prendre les valeurs de 2 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (ou 2) à z atomes de carbone, - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, par exemple, un groupe Ci-4 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 4 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle ,secbutyle, isobutyle, tertbutyle, de préférence un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, - alkényle, un groupe aliphatique mono ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de préférence 1 ou 2 insaturations éthyléniques, - perfluoroalkyle, un alkyle dont tous les hydrogènes ont été substitués par des fluors, - alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, et - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode On entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule, avec départ d'une paire électronique, par rupture d'une liaison hétérolytique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, tnflate, acétyle, .. etc Des exemples de groupes partants ainsi que des références de préparation sont données dans Advanced Organic Chemistry , J March, 3rdEdition, Wiley Interscience, p 310-316. On entend par groupe protecteur, un groupement permettant d'empêcher la réactivité d'une fonction ou position, lors d'une réaction chimique pouvant l'affecter, et qui restitue la molécule après clivage selon des méthodes connues de l'homme du métier. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données, entre autres, dans Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al , 2ndEd. (John Wiley & Sons, Inc., New York) . On entend par groupe fonctionnel, un groupement pouvant être oxydé, réduit, substitué, alkylé, désalkylé ou subir toute autre transformation classique de chimie organique. Ces réactions de transformation fonctionnelle peuvent être réalisées par des méthodes classiques connues de l'homme du métier pour donner d'autres composés. De tels groupes sont par exemple R3 et R4 Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (1), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartnque, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le citrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le pamoate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (1) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration. Les composés de formule générale (1) peuvent se présenter également sous forme de dérivés N-oxydes qui font partie de la présente invention Ces dérivés sont obtenus par réaction d'oxydation du composé de formule (I) selon des méthodes connues de l'homme du métier La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (I) Ainsi, ces composés peuvent être préparés par des procédés, illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier. Selon le schéma 1, les composés de formule (I) pour lesquels R2 est un atome d'halogène peuvent être obtenus par réaction d'une N-halosuccinimide (NXS) pour laquelle X est un halogène, avec un dérivé de formule (II) La réaction peut être réalisée dans un solvant tel que le tétrahydrofurane ou l'acétonitrile à des températures pouvant aller de 0 C à la température d'ébullition de ces solvants Les significations de R1, R3 et R sont telles que définies pour les composés de formule (I). Schéma 1 De même, lorsque R1 représente un hydrogène et R2 ne représente pas un hydrogène, la réaction selon le schéma 1 peut être réalisée pour donner un composé de formule (I) dans laquelle R1 est un halogène Alternativement, les composés de formule (I) pour lesquels R2 est un atome d'halogène, peuvent être obtenus comme indiqué dans le schéma 2 Selon ce schéma une sulfone de formule (III), est mise en réaction avec une N- halosuccinimide (NXS) pour laquelle X est un halogène dans un solvant tel que le tétrahydrofurane pour conduire aux dérivés de formule (IV) Ce dernier dérivé (IV) est mis en réaction avec un alcool de formule (V-Pg), l'azote étant protégée par un groupe protecteur Pg. La réaction peut être réalisée en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le diméthyl formamide anhydre ou la N-méthyl-pyrrolidone de préférence entre 20 et 80 C, pour conduire au composé (VI). En tant que groupe protecteur, par exemple, le tert-butoxycarbonyle peut être utilisé. Ce groupe protecteur Pg peut ensuite être clivé selon des méthodes connues de l'homme de métier, par exemple dans le cas ou un tert-butyloxycarbonyle a été utilisé, la déprotection peut se faire par action d'acide tnfluoroacétique dans un solvant tel que le dichlorométhane à une température allant de préférence de -10 C à 10 C Le composé de formule (VII) peut ensuite être alkylé, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par action d'un composé de formule RCH2Y, dans laquelle Y représente un groupe partant, de préférence un halogène, et R est tel que défini ci-dessus, en présence d'une aminé acceptnce de proton, telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine, ou d'une base minérale telle que le carbonate de potassium et dans des solvants tels que l'éthanol, le diméthylformamide (DMF) ou le toluène, ou bien par amination réductrice au moyen d'un aldéhyde de formule RCHO dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, en présence d'acide chlorhydrique et d'un réducteur tel le borohydrure de sodium, cyanoborohydrure de sodium, tnacétoxyborohydrure de sodium, ou un complexe borane-amine, et dans le méthanol ou l'éthanol Les significations de R1 et R3 des composés de formule (III), (IV), (VI) et (VII), sont telles que définies pour les composés de formule (1). Schéma 2 Alternativement, le composé de formule (V-Pg) peut être remplacé par un composé de formule (V-CH2-R), dans laquelle R est tel que défini précédemment, et être mis en réaction avec le composé de formule (IV), selon le procédé décrit dans le schéma 2, pour donner directement le composé de formule (I) Les composés de formule (I) pour lesquels R1 est un atome d'halogène peuvent être également obtenus selon le schéma 3. Selon ce schéma, la position 5 de l'imidazole du composé de formule (II) dans lequel R1 représente un hydrogène, est protégée selon des méthodes connues de l'homme de métier Par exemple, la réaction de protection peut être réalisée par formation préalable d'un dérivé bromé en position 5 selon des méthodes décrites précédemment puis échange de ce brome par un atome de lithium, dans un solvant anhydre tel que diéthyléther ou tétrahydrofurane à des températures allant de -78 C à -50 C pour donner le lithien qui est mis immédiatement et in situ en réaction avec un réactif Pg-Y, ou Y représente un groupe partant tel qu'un halogène et Pg représente un tnalkylsilyle ou un phénylsulfone, dans le solvant précédent à des températures allant de -78 C à 20 C Le composé (VIII) ainsi obtenu est mis en réaction avec une N-halosuccinimide (NXS) dans des conditions telle que définies précédemment pour donner le composé de formule (IX) dans laquelle R1 est un halogène Ce dernier composé est ensuite déprotégé selon des méthodes classiques connues de l'homme de métier, par exemple dans le cas d'un dérivé silylé par action de fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane (THF) Schéma 3 D'autre part, les composés de formule (1), pour lesquels R1 et R2 sont tous deux des atomes d'halogènes peuvent être obtenus directement à partir de dérivés de formule (VIII), selon le schéma 4, en faisant réagir la N-halosuccinimide en excès dans les conditions telles que décrites précédemment De préférence le groupe protecteur pour cette réaction sera un dérivé silylé tel que triéthylsilyle (I, R1=R2=halogène) Schéma 4 Dans le cas de composés de formule (I) où R3 et R4 sont des groupes fonctionnels, pouvant être substitués, oxydés, réduits, alkylés ou désalkylés, ces réactions de transformation fonctionnelle peuvent être réalisées par des méthodes classiques connues de l'homme du métier pour donner d'autres composés de formule (1). D'autre part, les composés de formule (II), (IV), (VII) et (IX) dans laquelle au moins un groupe R1 ou R2 représente un halogène sont nouveaux et font également partie de l'invention. Ils sont utiles comme intermédiaires dans la préparation des composés de formule (1). Les composés de départ, notamment les composés de formule (V-Pg), (V-CH2R), RCHO ou RCH2Y, sont disponibles dans le commerce ou décnts dans la littérature, ou peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décntes ou qui sont connues de l'homme du métier. Les composés de départ de formule (II) ou (III), dans laquelle R1 représente un hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle, peuvent être obtenus selon les méthodes décrites dans la demande de brevet WO 99/25710. Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques mises en oeuvre pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication Les micro-analyses élémentaires et les spectres RMN, IR ou de masse confirment les structures des composés obtenus Exemple 1 Préparation de 4-[[(5-bromo-1-phényl-1 H-imldazol-2-yl)oxy]méthyl]- 1-(phénylméthyl)pipéndine (formule I, R1 = R3=H, R2 = Br, R = Phényle , selon schéma 1) Sous atmosphère d'argon, on place 26 g de 4-[[(1-phényl-H-imidazol-2yl)oxy]méthyl]-1-(phénylméthyl)pipéndine en solution dans 375 mL de THF anhydre, et additionne sur 20 minutes, 22 g de N-bromosuccinimide (NBS). On agite le mélange réactionnel durant 1,5 heure, puis le jette sur un mélange de glace et d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium On épuise la phase aqueuse par extractions successives avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec et repnses par de l'éther éthylique, ce qui entraîne la précipitation de la succinimide, qui est éliminée par plusieurs filtrations successives Cette élimination est parachevée par un traitement acido-basique, puis le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, en éluant avec un gradient (de 0 à 5%) de méthanol dans le dichlorométhane, pour fournir 23 g de composé attendu, sous forme de mousse brune Exemple 2 : Préparation de 5-chloro-1-{2-fluorophényl)-2-mésyl-4-méthyl-9H- imidazole (formule IV, R1 = CH3, R2 = CI, R3 = 2-F , selon schéma 2) 0,5 g de 1-(2-fluorophényl)-2-mésyl-4-méthyl-H-imidazole est solubilisé dans 10 mL de THF anhydre. On ajoute 0,29 g de N-chlorosuccinimide (NCS), et agite à température ambiante durant 1,5 heure, puis hydrolyse au moyen d'un mélange de glace et d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium On épuise la phase aqueuse par extractions successives avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec et reprises par de l'éther éthylique, ce qui entraîne la précipitation de la succinimide, qui est éliminée par plusieurs filtrations successives Cette élimination est parachevée par un traitement acido-basique, puis le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle (de 0 à 25%) dans l'heptane, pour fournir 0,2 g de composé attendu. Exemple 3 Préparation de 4-[[( 5-chloro-4-méthyl-1-(2-fluorophényl)-1 H- imidazol-2-yl)oxy]méthyl]-1-[(3-méthoxyphényl)méthyl]pipéridine (formule I, R1 = CH3, R2 = CI, R3 = 2-F, R = Phényle, R4 = 3-OCH3, selon schéma 2) Sous atmosphère d'azote, on place 64 mg d'hydrure de sodium en dispersion à 95% dans l'huile, dans 2 mL de diméthylformamide (DMF) anhydre. On ajoute 55 mg de 4-hydroxyméthyl-1-[(3-méthoxyphényl)méthyl]pipéndine en solution dans 4 mL de DMF et porte le mélange réactionnel à 70 C durant 0,75 heure. Après refroidissement au bain de glace, 48 mg de 5-chloro-1-(2-fluorophényl)-2mésyl-4-méthyl-1H-imidazole, en solution dans 5 mL de DMF sont additionnés. On laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante et poursuit l'agitation durant 2,5 heures On noie le milieu réactionnel dans 50 mL d'eau, et épuise la phase aqueuse par extractions successives avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées deux fois à l'eau puis à la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium Après concentration à sec, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un gradiant (de 0 à 0,5%) d'ammoniaque à 25% dans l'acétate d'éthyle, pour fournir 0,43 g de composé attendu. Exemple 4 . Préparation de 3-[[4-[[[5-chloro-1-(2-fluorophényl)-4-méthyl-7/-/- imidazol-2-yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol (formule I, R1 = CH3, R2 = CI, R3 = 2-F, R = Phényle, R4 = 3-OH , selon schéma 2) On solubilise 0,43 g de 4-[[(5-bromo-1 phényl-lH-imidazol-2-yl)oxylméthyl]-l -[(3- méthoxyphényl)méthyl]pipéridine dans 10 mL de dichlorométhane (DCM), et ajoute 0,4 mL d'acide chlorhydrique 5N dans l'isopropanol Après concentration à sec, on reprend par 10 mL de DCM et refroidit à -78 C, sous atmosphère d'azote On coule ensuite 0,37 mL de tribromure de bore, et agite 0,5 heure à - 78 C, avant de revenir à -15 C durant 2 heures On jette alors le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On épuise la phase aqueuse par extractions successives avec de l'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont lavées deux fois à l'eau puis à la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration à sec, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, en éluant avec un gradient (de 0 à 5%) de méthanol/ammoniaque (10/1) dans le dichlorométhane, pour fournir 0,4 g de composé attendu, sous forme de mousse amorphe blanche Exemple 5 Préparation de 4-[[(5-chloro-1-(2-fluorophényl)-4-méthyl-?/-/imidazol-2-yl)oxy]méthyl]-1-fertbutoxycarbonylpipéndine (formule VI, R1 = CH3, R2 = CI, R3 = 2-F, selon schéma 2) Sous atmosphère d'azote, on place 128 mg d'hydrure de sodium en dispersion à 95% dans l'huile, dans 4 mL de diméthylformamide (DMF) anhydre On ajoute 1,05 g de 4-hydroxyméthyl-1-tertbutoxycarbonylpipéndme en solution dans 8 mL de DMF et agite le mélange réactionnel à température ambiante durant 1,5 heure Puis, 1,28 g de 5-chloro-1-(2-fluorophényl)-2-mésyl-4-méthyl-9H- imidazole, en solution dans 10 mL de DMF sont additionnés et on poursuit l'agitation durant 1 heure, avant de porter à 50 C durant 1,5 heure On noie alors le milieu réactionnel dans 100 mL d'eau, et épuise la phase aqueuse par extractions successives avec de l'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont lavées deux fois à l'eau puis à la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium. Après concentration à sec, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un gradient (de 0 à 5%) de méthanol dans le dichlorométhane, pour fournir 1,02 g de composé attendu. Exemple 6 Préparation de 4-[[(S-chloro-1-(2-fluorophényl)-4-méthyl-1 Himidazol-2-yl)oxy]méthyl]-1-pipéndme (formule VII, R1 = CH3, R2 = CI, R3 = 2-F, selon schéma 2) On solubilise, sous atmosphère d'azote, 1,01 g de 4-[[(5-chloro-1-(2- fluorophényl)-4-méthyl-1 H-imidazol-2-yl)oxy]méthyl]-1- tertbutoxycarbonylpipéridine dans 24 mL de dichlorométhane, et refroidit au bain de glace On ajoute 2,9 mL d'acide tnfluoroacétique et agite le mélange réactionnel durant 3 heures à 0 C. Après concentration à sec, le milieu est repris avec 3mL de soude 1 N On épuise la phase aqueuse par extractions successives avec de l'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont lavées deux fois à l'eau puis à la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium Après concentration à sec, on obtient 0,75 g de composé attendu Exemple 7 Préparation de 4-[[(5-chloro-1-(2-fluorophényl)-4-méthyl-7/-/imidazol-2-yl)oxy]méthyl]-1-(4-méthyl-pent-3-èn-1-yl)pipéndine (formule I, R1 = CH3, R2 = CI, R3 = 2-F, R = 3-méthyl-but-2-èn-1-yl , selon schéma 2) Dans 10 mL de toluène, on ajoute successivement, sous atmosphère d'azote, 0,75 g de 4-[[(5-chloro-1 -(2-fluorophényl)-4-méthyl-IH-imidazol-2-yl)oxy]méthyl]- 1-pipéridine, 0,32 g de carbonate de potassium, et 0,37 mL de 5-bromo-2- méthylpent-2-ène, puis porte à 80 C durant 40 heures Après retour à température ambiante, on hydrolyse avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. On épuise la phase aqueuse par extractions successives avec de l'acétate d'éthyle, puis après un traitement acido-basique, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un gradient (de 0 à 5%) de méthanol dans le dichlorométhane, pour fournir 0,12 g de composé attendu Exemple 8 Préparation de 4-[[{1-phényl-5-tnéthylsilyl-9N-imidazol-2yl)oxy]méthyl]-1-(phénylméthyl)pipéndine (formule I, R1 = R3=H, R2 = Si(C2H5)3, R = Phényle , selon schéma 3) Sous atmosphère d'argon, on place 4,7 g de 4-[[{5-bromo-1-phényl-9H-imidazol- 2-yl)oxy]méthyl]-1-(phénylméthyl)pipéridine (préalablement séché durant deux jours sur pentoxyde de phosphore) dans 54 mL de THF anhydre. Après avoir refroidit à-78 C, on additionne lentement 13,5 mL de buthyllithium 1,6N dans l'hexane, et agite 0,25 heure à cette température avant d'ajouter 3,6 mL de chlorotnéthylsilane On revient à température ambiante en deux heures, et jette sur un mélange de glace et de soude 1 N. La phase aqueuse est épuisée par extractions successives avec de l'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont lavées deux fois à l'eau puis à la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium Après concentration à sec, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un gradient (de 0 à 1 %) d'ammoniaque à 25% dans l'acétate d'éthyle, pour fournir 1,5 g de composé attendu Exemple 9 . Préparation de 4-[[(4-chloro-1-phényl-5-tnéthylsilyl-fH-imidazol-2yl)oxy]méthyl]-1-(phénylméthyl)pipéndme (formule I, R1 = CI, R2 = Si (C2Hs)3, R3=H, R = Phényle ; selon schéma 3) Sous atmosphère d'argon, on refroidit à 0 C, une solution de 0,42 g de 4-[[(1- phényl-5-triéthylsilyl-9H-imidazol-2-yl)oxy]méthyl]-1-{phénylméthyl)pipéridme dans 5 mL de THF anhydre, et ajoute 0,133 g de N-chlorosuccinimide Après 15 heures, on jette le milieu réactionnel sur un mélange de glace et d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium On épuise la phase aqueuse par extractions successives avec de l'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont concentrées à sec et reprises par de l'éther éthylique, ce qui entraîne la précipitation de la succinimide, qui est éliminée par plusieurs filtrations successives Après concentration, le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle, pour fournir 0,29 g de composé attendu Exemple 10 . Préparation de 4-[[(4-chloro-1-phényl-H-imidazol-2- yl)oxy]méthyl]-1-(phénylméthyl)pipéridine (formule I, R1 = CI, R2 = R3=H, R = Phényle , selon schéma 3) On solubilise 0,29 g de 4-[[(4-chloro-1-phényl-5-triéthylsilyl-'//-/-imidazol-2- yl)oxy]méthyl]-1-(phénylméthyl)pipéridine dans 6 mL de THF, et additionne 0,3 g de fluorure de tétrabutylammonium Après 15 heures d'agitation à température ambiante, on jette le milieu réactionnel sur un mélange de glace et de soude 1 N. On épuise la phase aqueuse par extractions successives avec de l'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont lavées deux fois à l'eau puis à la saumure avant d'être séchées sur sulfate de magnésium Après concentration, le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, en éluant avec un mélange 60/40 d'acétate d'éthyle et d'heptane, pour fournir 0,11g de composé attendu Exemple 11 ' Préparation de 4-[[(4,5-dichloro-1-phényl-'//L/-imidazol-2- yl)oxy]méthyl]-1-(phénylméthyl)pipéndine (formule I, R1 = CI, R2 = CI, R3=H, R = Phényle ; selon schéma 4) Sous atmosphère d'argon, on refroidit à 0 C, une solution de 0,5 g de 4-[[(1- phényl-5-triéthylsilyl-1H-imidazol-2-yl)oxy]méthyl]-1-(phénylméthyl)pipéridine dans 6 mL de THF anhydre, et ajoute 0,32 g de N-chlorosuccinimide. Après 15 heures, on jette le milieu réactionnel sur un mélange de glace et d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium On épuise la phase aqueuse par extractions successives avec de l'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies sont concentrées à sec et repnsess par de l'éther éthylique, ce qui entraîne la précipitation de la succinimide, qui est éliminée par plusieurs filtrations successives. Après concentration, le brut est purifié par chromatographie flash sur gel de silice, en éluant avec un gradient de méthanol (de 0 à 2,5%) dans le dichlorométhane, pour fournir 0,24 g de composé attendu Les composés décrits dans le tableau suivant ont été préparés selon les méthodes décrites précédemment 1. R = Ph Entrée R1 R2 R3 R4 sel PF ( C) 1 H Br H H fumarate 182 2 CH3 Br H H bromhydrate 170 3 CH3 Cl H H fumarate 170 4 CH3 CI H 3-OH fumarate 140 5 CH3 CI 3-OH 3-OH - 200 6 CH3 CI 2-F H fumarate 175 7 CH3 CI 2-F 3-OH fumarate 165 8 CI H H H fumarate 150 9 Br Br H H fumarate 195 10 CI Cl H H fumarate 190 2. R=C2-6alkényle Entrée R1 R2 R3 R 11 CH3 CI 2-F 3-méthyl- fumarate 155 but-2-en-1-yl Les composés de l'invention de formule (I) ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [3H]-N-méthyl-scopolamine avec les récepteurs muscanniques de type M3 humains transfectés dans des cellules CHO (chinese hamster ovanan cells) (Buckley et al., Mol Pharmacol 35 : 469-476, 1989) Des membranes de cellules CHO, en solution dans un tampon TRIS-HCI 10mM, EDTA 2 mM pH 7,2, exprimant le sous-type de récepteur muscarinique humain M3 ont été fournis par la société Receptor Biology (Baltimore, USA). 10 à 30 g de membranes ont été incubées dans un tampon phosphate, pH 7,4 (Sigma, St Louis, MO) en présence de 0,5 nM de [3H]N-méthyl-scopolamine (NEN-Dupont, les Ulis, France), et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 mL La non-spécificité de la liaison a été déterminée par 0,5 M d'atropine (Sigma, St Louis, Mo) L'incubation (60 min à 25 C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres Whatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel Les filtres ont été lavés trois fois par 4 mL de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide (scintillant Ultima Gold). La concentration de composé déplaçant de 50% la liaison spécifique (IC50) a été utilisée pour calculer les valeurs de Ki selon l'équation de Cheng-Prusoff L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur Ki (pKi). Les pKi des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M3 se situent entre 7 et 10 Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des contractions du détrusor de lapin femelle, médiées par les récepteurs M3 Des lapins femelles (Néo-Zélandais, 3-4Kg , fournisseur ESD) âgés de 20 semaines environ ont été sacrifiés par dislocation cervicale puis exsanguinés Après ouverture de l'abdomen, les vessies ont été prélevées puis mises rapidement dans une solution de Krebs bicarbonatée de composition (mM) NaCI 114 , KCI -4,7, CaCl2.2,5 , MgS04 1,2 , KH2PO4 1,2 , NaHC03 25, , acide ascorbique 1,1 ;glucose : 11,7. Du propranolol (1 M), du méthylsergide (1 M), de l'ondansetron (1 M), du GR113808 (1 M) ont été ajoutés au Krebs afin d'inhiber respectivement les récepteurs .-adrénergiques et les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques 5-HTi/5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4 Les vessies ont été nettoyées, dégraissées puis chaque face a été découpée en deux lambeaux longitudinaux d'environ 4 mm de large et 15 mm de long. Les tissus ont été ensuite placés dans des cuves de 20 mL thermostatées à 37 C sous aération carbogène (95 % O2, 5% CO2) et ont été soumis à une tension basale de 1 g La tension a été mesurée par l'intermédiaire de jauges isométriques (Hugo Sacks, type 351) reliées à des coupleurs (Gould) qui transforment et amplifient les réponses qui seront tracées sur des enregistreurs potentiométriques 4 pistes (Gould) et reliées à un système d'acquisition de données (Jad, Notocord). Un temps d'équilibration d'environ 45 minutes a été observé pendant lequel le Krebs est renouvelé et la tension basale rectifiée Après une période d'équilibration de 30 minutes, une contraction initiale au carbachol (1 M), puissant agoniste muscarinique, a été réalisée Les tissus ont été ensuite rincés abondamment puis après une nouvelle période d'équilibration de 30 minutes, les tissus ont été incubés 30 minutes en présence ou non d'un composé de l'invention à étudier (concentration 0,1 ou 1 M) avant la réalisation d'une gamme concentration-réponse au carbachol par intervalle d'une demie unité de logarithme. Les concentrations produisant la moitié de l'effet maximal (EC5o (uM)) ont été calculées pour chaque gamme (absence ou présence du composé à étudier), puis la puissance du composé à déplacer la courbe de réponse au carbachol à été déterminée par un calcul de l'affinité de l'antagoniste (pKb ou pA2 apparent) selon la méthode de Furchgott (Handbook of Experimental Pharmacology, 1972, 283-335) Les pKb des composés de l'invention se situent entre 7 et 10 Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leur affinité vis- à-vis des récepteurs 5-HT4 dans le striatum de cobaye, selon la méthode décrite par Grossman et coll., dans Br J Pharmacol , 109, 618-624 (1993). On euthanasie des cobayes (Hartley, Charles River) de 300 à 400 g et on prélève leur cerveau. On excise les striata et on les congèle à -80 C. Le jour de l'expérience, on décongèle le tissu à +4 C dans 33 volumes de tampon HépèsNaOH 50 mM (pH=7,4 à 20 C) et on l'homogénéise à l'aide d'un broyeur Polytron On centrifuge l'homogénat pendant 10 minutes à 48000xg, on récupère le culot, on le remet en suspension et on le centrifuge de nouveau dans les mêmes conditions On suspend le culot final dans du tampon HépèsNaOH (30 mg de tissu frais/mL) Cette suspension membranaire est utilisée telle quelle On incube 100 l de la suspension membranaire à 0 C pendant 120 minutes, en présence de 0,1nM de [3H]GR113808 (activité spécifique -80-85 Ci/mmol), dans un volume final de 1 mL de tampon Hépès-NaOH (50 mM, pH = 7,4), en l'absence ou en présence du composé à tester On arrête l'incubation par filtration sur filtres Whatman GF/B, préalablement traités avec de la polyéthylèneimine 0,1 %, on rince chaque tube par 4mL de tampon à 0 C et on filtre de nouveau. On mesure la radioactivité retenue sur les filtres, par scintigraphie liquide On détermine la liaison non spécifique en présence de sérotonine 30 M La liaison spécifique représente 90 % de la radioactivité totale récupérée sur le filtre Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique du [3H]GR118808 puis la concentration du composé testé qui inhibe 50 % de la liaison spécifique (Cl50) Les Cl50 des composés de l'invention se situent entre 0,1 et 350 nM Enfin, les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des récepteurs 5-HT4 dans l'oesophage de rat On utilise des rats mâles Sprague-Dawley pesant de 300 à 450 g On prélève rapidement un fragment d'environ 1,5 cm de la partie terminale de l'oesophage, on élimine la couche musculaire, on ouvre longitudinalement la tunique muqueuse musculaire interne, on la monte dans une cuve à organe isolé contenant une solution de Krebs-Henseleit à 32 C oxygénée par un courant carbogène (95 % 02 et 5% CO2), et on la connecte à un transducteur isométrique sous une tension basale de 0,5 g Les composés sont étudiés à une concentration de 1 M. On mesure leur capacité à déplacer la relaxation introduite par la 5-HT (à des concentrations de 0,1nM) du tissu oesophagien précontracté à la substance P 1 M. Les composés de l'invention sont actifs dans ce test. Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs muscanmques M3 et sérotoninergiques 5HT4 L'implication de l'isoforme 2D6 des cytochromes P450 humains (CYP2D6) dans le métabolisme microsomal des composés de l'invention a été évaluée après détermination de la biotransformation des composés en l'absence ou présence d'un inhibiteur spécifique du CYP2D6 après incubation avec des microsomes humains Les composés de l'invention sont incubés à la concentration de 1 M (dans du tampon phosphate, pH7,4) avec des microsomes humains (pool de biopsies humaines, 6 donneurs, 0,5,1 ou 2 mg de protéines / mL) en présence d'un système régénérateur d'équivalents réduits (NADP, 3mM , MgS04, 10mM , G-6P, 60mM, UDPGA, 8,6mM) à 37 C et en présence ou non de quinidine (3uM) (d'après M BOURIE, V MEUNIER, Y. BERGER, G FABRE, Cytochrome P450 isoform inhibitors as a tool for the investigation of metabolic reactions catalysed by human liver microsomes, Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics, 1995, Vol,277, n 1, p321-336 ) dans un volume total de 1mL Une aliquote du milieu d'incubation (100uL) est prélevée à différents temps compris entre 0 et 20 minutes après le début de l'incubation , la réaction est stoppée par l'addition de 100 l d'acétonitrile Après centrifugation et reprise, le surnageant est ensuite analysé en LC/MS Le composé inchangé est dosé en utilisant une gamme d'étalonnage externe traitée dans les mêmes conditions que les incubations Les résultats sont exprimés en pourcentage d'implication du CYP2D6 dans la biotransformation des composés. L'implication du CYP2D6 humain dans le métabolisme microsomal des composés de l'invention est faible Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement des pathologies où un antagoniste des récepteurs 5-HT4 et M3 apporte un bénéfice thérapeutique. Par exemple, ils peuvent être utilisés dans le traitement du syndrome du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes et des instabilités vésicales, en particulier l'incontinence unnaire d'urgence L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel, N-oxyde ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1mg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg. Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylène glycol ou le butylène glycol. La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un de ses sels, N-oxydes ou hydrates Revendications 1. Composé de formule (I) dans laquelle, R1 et/ou R2 représentent un atome d'halogène, et dans le cas où un des substituants R1 ou R2 ne représente pas un halogène celui ci représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-4 alkyle, R représente un groupe C2-6alkényle ou un phényle éventuellement substitué par un ou deux groupes R4, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxy, un groupe C1-4 alkyle, Ci-4 alcoxy, cyano, nitro, C1-2perfluoro alkyle ou amino, ainsi que ses sels, N-oxydes et hydrates. 2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R3 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy ou un halogène et/ou R4 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy ou un groupe Ci-4 alkyle. 3. Composé selon la revendication 2 caractérisé en ce que R1 et R2 représentent un halogène, ou R1 (ou R2) représente un halogène et R2 (ou R1) représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-2alkyle. 4. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il consiste en le . 4-[[(5-bromo-1-phényl-N-imidazol-2-yl)oxy]méthyl]-1-(phénylméthyl)pipéridine ; 4-[[ (5-bromo-4-méthyl-1-phényl-1 H-im idazol-2-yl )oxy ]méthyl]-1 - (phénylméthyl)pipéridine ; 4-[[( 5-chloro-4-méthyl-1-phényl-1 '/-!midazo!-2-y!)oxy]méthy!]-1 - (phénylméthyl)pipéridine - 3-[[4-[[(5-chloro-4-méthyl-1-phényl-N-imidazol-2-yl)oxy]méthyl]pipéndm-1- yl]méthyl]phénol ; 3-[[4-[[[5-chloro-1-(3-hydroxyphényl)-4-méthyI--/H-imidazol-2yl]oxy]méthyl]pipéridin-1-yl]méthyl]phénol , 4-[[[5-chloro-1 -(2-fluorophényl)-4-méthyl-lH-imidazol-2-yl)oxy]méthyl]-l - (phénylméthyl)pipéndine , 3-[[4-[[[5-chloro-1-(2-fluorophényl)-4-méthyl-TH-imidazol-2yl]oxy]méthyl]pipéridm-1-yl]méthyl]phénol , 4-[[(4-Chloro--l-phényl-IH-imidazol-2-yl)oxy]méthyl]-l- (phénylméthyl)pipéndine , 4-[[( 4,5-dibromo-1-phényl-1 H-imidazol-2-yl)oxy]méthyl]-1- (phénylméthyl)pipéndine , 4-[[(4,5-dichloro-1-phényl-H-imidazol-2-yl)oxy]méthyl]-1- (phénylméthyl)pipéndine , et 4-[[[5-chloro-1-(2-fluorophényl)-4-méthyl-H-imidazol-2-yl)oxy]méthyl]-1-(4- méthyl-pent-3-èn-1-yl)pipéridine 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un halogène selon la revendication 1 par réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 avec une Nhalosuccinimide 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R1 et éventuellement R2, représentent un halogène par réaction et un composé de formule (VIII) dans laquelle R3 et R sont tels que définis dans la revendication 1 et Pg représente un groupe protecteur, avec une N-halosuccinimide. 7. Composé de formule (IX) (IX) dans laquelle R1 représente un halogène, Pg un groupe protecteur et R et R3 sont tels que défini dans la revendication 1. 8. Composé de formule (II) dans laquelle R1 représente un halogène et R et R3 sont tels que défini dans la revendication 1. 9. Composé de formule (VII) dans laquelle R2 représente un halogène et R, R1 et R3 sont tels que défini dans la revendication 1. 10. Composé de formule (IV) dans laquelle R2 représente un halogène et R1 et R3 sont tels que défini dans la revendication 1. 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquements acceptables. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie où un antagoniste des récepteurs 5-HT4 et M3 apporte un bénéfice thérapeutique. 13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement du syndrome du colon irritable, des troubles de la mémoire, de l'obstruction des voies aériennes et des instabilités vésicales. 14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'instabilité vésicale est l'incontinence urinaire d'urgence.