FR 2802532 A1 20010622 FR 9915934 A 19991217 DERIVES DE 2-PHENYL-QUINOLEINE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE La présente invention a pour objet des dérivés de 2-phényl-quinoléine, leurs préparations et leurs applications en thérapeutique. En conséquence, la présente invention a pour objets les dérivés de 2-phénylquinoléine, répondant à la formule générale (I) suivante dans laquelle : - A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy, - B représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3 alkyle, - Ri représente un phényle éventuellement substitué par un halogène, un hydroxy, un groupe C1-3 alcoxy, Cl-3 alkyle, C1-3 fluoroalkyle ou Ci-2 perfluoroalkyle. - R2, R3 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un hydroxy, un groupe Ci-6 alkyle, C2-6 alkényle, - R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, ou R4et R5, forment ensemble une chaîne C2-6 alkylène, C3-6 alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle tel que, par exemple, un pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe Ci-4 alkyle ; et leurs sels ou hydrates. Les composés préférés selon l'invention sont ceux pour lesquels A représente un hydroxy et plus particulièrement les composés pour lesquels A représente un hydroxy et B représente un atome d'hydrogène. Parmi ceux-ci, les sous-groupes de composés comprenant des radicaux ayant les significations suivantes sont préférés: * Ri représente un phényle éventuellement substitué par un halogène, un groupe Ci.3 alkyle ,Ci.3 alcoxy ou Ci.2 perfluoroalkyle, ou * R2 et R3 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-4 alkyle plus préférentiellement un méthyle ou éthyle, ou * R4 et R5 représentent chacun un groupe Ci-4 alkyle, plus préférentiellement un groupe méthyle, éthyle, propyle ou iso-propyle, ou R4 et R5, forment ensemble une chaîne C2-4 alkylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, de préférence une azétidinyle ou une pipéridyle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe Ci.2 alkyle ; ou * R6 représente un atome d'hydrogène. Plus particulièrement, le sous-groupe de composés préférés est celui dans lequel A représente un hydroxy, B représente un atome d'hydrogène et Ri, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis dans les sous-groupes de composés préférés. Notamment, dans le cadre de la présente invention, les composés suivants sont préférés : - 2-Phényl-3-méthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine, - 2-Phényl-8-(2-éthyl-iso-propylamino-1-hydroxyéthyl) quinoléine et - 2-Phényl-3-méthyl -8-[2-(éthyl-iso-propylamino)-1-hydroxyéthyl] quinoléine D'autre part, dans le cadre de la présente invention, on entend par : - C1-Z (C2-z ou C3-Z), où z peut prendre les valeurs de 2 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (2 ou 3) à z atomes de carbone, - alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié ; par exemple, un groupe C1-6 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle , isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; de préférence un méthyle, éthyle, propyle et isopropyle, - fluoroalkyle, un alklyle dont un ou deux atomes d'hydrogènes ont été substitués par un atome de fluor, - perfluoroalkyle, un alklyle dont tous les atomes d'hydrogènes ont été substitués par un atome de fluor, - cycloalkyle, un alkyle cyclique, par exemple, un groupe C3-6 cycloalkyle représente un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou un cyclohexyle, - alkényle, un groupe aliphatique mono ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de préférence 1 ou 2 insaturations éthyléniques, - alkylène et alkénylène, respectivement un alkyle et alkényle divalents, - alcoxy, un groupe alkyloxy à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée, et - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode. On entend par groupe protecteur Pg, un groupe qui permet d'une part de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et d'autre part de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York). D'autre part, dans le cas, où par exemple R2, R3 et R6 représentent de telles fonctions réactives, ces derniers peuvent être protégés avant réaction et déprotégés selon ces méthode, l'homme du métier déterminera aisément les cas où cette protection est nécessaire. On entend par groupe partant, un groupe pouvant être facilement clivé d'une molécule, avec départ d'une paire électronique, par rupture d'une liaison hétérolytique. Ce groupe peut ainsi être remplacé facilement par un autre groupe lors d'une réaction de substitution par exemple. De tels groupes partants sont, par exemple, les halogènes, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un mésyle, tosyle, triflate, acétyle, ..etc. Des exemples de groupes partants ainsi que des références de préparation sont données dans Advanced Organic Chemistry , J. March, 3rd Edition, Wiley Interscience, p 310-316. Les composés de formule générale (1) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Lorsqu'un composé selon l'invention présente une stéréoisomérie par exemple de type axial-équatorial ou Z-E, l'invention comprend tous les stéréoisomères de ces composés. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le pamoate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (1) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration. La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des dérivés de 2-phényl-quinoléine de formule (1) selon l'invention. Ils peuvent être préparés selon différents procédés notamment ceux décrits ci-après. 1. Les composés de formule (1), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel 1. Schéma 1 Selon ce procédé, on fait réagir un aldéhyde de formule Il avec un dérivé stannate de formule III. Cette réaction peut être réalisée selon la méthode décrite par A.R. Katrizky et al. (Synthesis 1994 ; dans un solvant organique éthéré tel que l'éther ou le tétrahydrofurane (THF), en présence de n-butyl lithium. La réaction est réalisée de préférence à -78 C. Les significations de Ri, R2, R3, R4, R5, R6 et B des composés de formule Il ou III, sont celles indiquées dans la formule I. Les composés de formule Il peuvent être préparés, selon le schéma 2, par une réaction de formylation d'un dérivé quinoléine de formule IV, dans laquelle Ri, R2, R3 et R6 sont tels que définis dans la formule (I) et Y représente un groupe partant tel que par exemple un halogène, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe triflate. La réaction peut être réalisée au moyen d'une catalyse par le palladium selon le procédé décrit par Kotsuki H. et al. (Synthesis 1996, 470-472) ou alternativement, par lithiation du dérivé quinoléine de formule IV et traitement par le N,N-diméthylformamide (DMF). Schéma 2 Les composés de formule III peuvent être préparés par l'homme du métier selon le procédé décrit par A.R. Katrizky et al. (Synthesis 1994 ; 907). Les composés de formule IV peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme du métier notamment celles décrites dans la demande de brevet PCT/FR99/02129. D'autres méthodes qui ont été employées font appel aux procédés décrits ci-dessous. Ainsi, les composés de formule IV peuvent être préparés par une réaction de Skraup ou de Doebner-Miller, selon le schéma réactionnel 3. Selon ce schéma et dans les conditions définies par Belser P. Tetrahedron 1996,Vol 52,N 8, 2937-2944 ou avantageusement dans les conditions définies par Z. Song J. Heterocyclic Chem. 1993, 30, 17-21, une aniline de formule VII, pour laquelle Z représente un groupe hydroxy ou méthoxy, et un aldéhyde ou une cétone a,p-insaturés de formule VI sont chauffés en présence d'un agent déhydrant tel que l'acide sulfurique et d'un oxydant tel que l'iodure de sodium pour former un dérivé quinoléine de formule V substituée en position 8 par un groupe Z. Ce composé est alors traité par un dérivé phényllithien de formule VIII dans un solvant tel que le toluène pour donner le composé de formule IX. Le groupe Z du composé ainsi obtenu est ensuite transformé en groupe partant selon des méthodes connues de l'homme du métier. Par exemple, lorsque Z représente un groupe méthoxy, celui-ci est d'abord transformé en un groupe hydroxy, par exemple en présence de tribromure de bore dans un solvant chloré tel que le dichlororméthane ou le chloroforme, puis en groupe partant selon des méthodes connues de l'homme du métier pour donner le composé de formule IV dans laquelle Y représente un groupe partant. Les significations de R1, R2, R3 et R6 des composés de formule IV, V, VI et VII, VIII et IX sont celles indiquées dans la formule I. Schéma 3 D'autre part, les composés de formule IV peuvent être préparés par une réaction de condensation de Friedländer. Selon ce procédé décrit dans le schéma réactionnel 4 et dans les conditions définies par R. P. Thummel et al J. Org. Chem. 1993, 58, 1666-1671, le chauffage d'une phénylcétone de formule XI, pour laquelle Y est tel que défini précédemment, avec une acyl-2-aniline de formule X, dans un solvant à haut point d'ébullition, tel que le toluène, et en présence de potasse alcoolique fournit les composés de formule IV. Les significations de R1, R2, R3 et R6 des composés de formule IV, X et XI sont celles indiquées dans la formule I. Schéma 4 2. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un groupe hydroxy, peuvent encore être préparés selon le schéma réactionnel 5. Schéma 5 Selon ce schéma, on fait réagir un dérivé éthényl quinoléine de formule XIV avec un oxydant tel que le periodate de sodium, le tétroxyde d'osmium (en série racémique ou chirale par utilisation de l'AD-mix-a ou de l'AD-mix-p ) ou l'acide métachloroperbenzoïque suivi d'une hydrolyse en milieu basique ou acide, de sorte à former un diol de formule XIII dans laquelle W représente un hydroxy. Le groupe hydroxy géminé au groupe B du diol ainsi obtenu, peut ensuite être éventuellement activé sélectivement, de manière connue de l'homme du métier, de sorte à obtenir le composé de formule XIII, dans laquelle W représente un groupe partant, tel qu'un groupe tosyle, un groupe acétyle ou un atome de brome. On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir du composé de formule XIII, en faisant réagir celui-ci avec une amine NHR4R5. Les significations de Ri, R2, R3, R4, R5, Refît B dans chacun des composés de formule XIV ou XIII et de l'amine NHR4R5, sont celles indiquées dans la formule (1). Le dérivé éthényl quinoléine de formule XIV peut lui-même être préparé par couplage palladique de Stille, dans les conditions définies par D.R. Mc Kean et al. (J. Org. Chem., 52 ; 492), à partir d'un dérivé de formule IV tel que défini ci- dessus pour lequel Y représente un groupe partant, tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy activé, tel qu'un groupe triflate. Alternativement, le dérivé éthényl quinoléine de formule XIV peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule Il tel que défini précédemment, par une réaction de Wittig avec l'ylure (Phényl)3P±CHB correspondant , dans des conditions classiques pour l'homme du métier. 3. Les composés de formule (1), en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxy, peuvent être également préparés , selon le schéma 6, à partir d'un dérivé quinoléine de formule XV, pour lequel Y représente un groupe partant tel qu'un halogène, comme un brome, un iode ou un chlore ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe triflate, par un couplage palladique, par exemple une réaction de Stille ou de Suzuki, respectivement avec un composé de formule RiSn(n-C4H9)3 ou RiB(OH)2. pour donner un composé intermédiaire de formule XVI, puis par ouverture de l'époxide de ce dernier composé selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple dans un solvant tel que l'acétonitrile à des températures entre 20 et 80 C. Les significations de B, Ri, R2, R3,R4,R5 et R6 de l'amine XII, du composé de formule XV et des composés de formule R1Sn(n-C4H9)3 ou R1B(OH)2 sont celles indiquées dans la formule I. Schéma 6 Le composé de formule XV peut lui-même être obtenu selon le schéma réactionnel 7. Selon ce schéma, une quinoléine de formule XVII est oxydé, par des méthodes connues par l'homme du métier, en un composé N-oxyde de formule XVIII qui en présence d'anhydride acétique, et dans les conditions définies dans le brevet de Tzeng, C et al US 5,646,164, se réarrange en un composé 2-acétoxy quinoléine de formule XIX. Le groupe hydroxy en position 8 de ce dernier est converti en un groupe partant tel qu'un groupe triflate, puis est mis en réaction avec un composé vinylstannane de formule BCH=CH-Sn(n-C4H9)3 dans les conditions définies par Mc Kean, D.R. ;Parinello, G. Renaldo, A.F. ; Stille, J.K., J. Org. Chem., 52, 1987, 492, pour fournir le dérivé éthényl de formule XX, dont le groupe acétoxy en position 2 est ensuite converti en un groupe partant Y, tel qu'un halogène, comme un brome, un iode ou un chlore, ou un groupe hydroxy activé tel qu'un groupe triflate, pour donner le dérivé éthényl de formule XXI. Le dérivé quinoléine de formule XV peut être alors préparé par action d'un peracide tel l'acide métachloroperbenzoïque sur la quinoléine de formule XXI. La réaction peut être réalisée dans les conditions connues de l'homme du métier par exemple dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, de préférence à des températures de 20 à 80 C. Les significations de R2, R3, R6 et B des composés de formule XV, XVII, XVIII, XIX, XX et XXI sont celles indiquées dans la formule I. Schéma 7 4. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A représente un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxy. La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique ou selon le procédé décrit par A. G. Myers et al. (J. Am. Chem. Soc. 1997; 119 : 8572-8573). 5. Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un hydrogène, peuvent encore être préparés selon les méthodes décrites dans PCT/FR99/02129. Les composés de départ, notamment les composés de formule VII, X, XI, XII et XVI sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'homme du métier. Les exemples qui suivent ont pour but d'illustrer la présente invention sans toutefois limiter son étendue. Exemple 1 : 2-Phénvl-3-méthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthXlquinoléine. chlorhydrate R1= Phényl; R2= CH3; R3= H ; R4= = R5= C2H5; R6 = H ; = OH ; H (1) 3-Méthoxy-2-aminobenzaldéhyde Dans une solution de 100 ml d'éthanol, 100 ml d'acide acétique et, 50 ml d'eau, sont dissout 5 g de 3-méthoxy 2-nitrobenzaldéhyde. Après addition de 1,4 g de fer et de 1,4 ml d'acide chlorhydrique concentré, le milieu réactionnel est chauffé au reflux durant 10-15 minutes. Après avoir refroidi le milieu réactionnel, sont additionnés 150 ml d'eau et le mélange réactionnel est extrait par 3 x 200 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec 500 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide pour fournir 4,17 g de 3-méthoxy-2aminobenzaldéhyde sous forme d'une huile incolore, utilisée sans purification pour l'étape suivante. (Rendement : quantitatif) (2) 2-Phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine 15,3 g (101 moles) de 3-méthoxy 2-amino benzaldéhyde et 14 ml (105 moles) de propiophénone sont dissout dans 400 ml d'éthanol. 1,4 g (25 moles) d'hydroxyde de potassium sont ajoutés au mélange réactionnel et ce dernier est porté à 100 C durant 8 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel, ce dernier est concentré sous vide et additionné de 200 ml d'eau. Un précipité jaune se forme après quelques minutes. Le milieu est filtré et le précipité jaune est repris par un mélange de 300 ml d'éther éthylique et de 200 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est extraite avec 2 x 100 ml d'éther éthylique. Puis après addition de 300 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à la phase aqueuse 100 ml d'une solution de soude 3N. Cette dernière est alors extraite avec 3 x 200 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient 21,2 g de 2-phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine sous forme d'un solide jaune pâle - PF = 105 C. (Rendement : 85 %) (3) 2-Phényl-3-méthyl-8-hydroxyquinoléine A une solution de 21,2 g (85 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8-méthoxyquinoléine dans 500 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés, goutte à goutte, à -30 C, 17,6 ml (180 mmoles) de tribromure de bore. Le bain réfrigérant est alors enlevé et le milieu réactionnel est agité durant 3 heures jusqu'à son retour à température ambiante. Puis, le mélange réactionnel est versé sur de la glace et le milieu est basifié à l'aide d'hydrogénocarbonate de sodium. Ce dernier est ensuite extrait avec 3 x 200 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 3/7) pour donner 12,7 g de 2-phényl-3-méthyl-8hydroxyquinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement : 64 %) (4) 2-Phényl-3-méthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine A une solution de 12,5 g (53 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8-hydroxyquinoléine dans150 ml de pyridine sont ajoutés, goutte à goutte, à 0 C, 16,9 ml (110 mmoles) d'anhydride trifluorométhane sulfonique. Le mélange réactionnel est alors agité durant 16 heures à température ambiante. Après évaporation de la pyridine, le résidu est repris par 200 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite avec 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 3/7) pour donner 17,8 g de 2-phényl-3-méthyl-8trifluorométhanesulfonatequinoléine sous forme d'un solide beige - PF = 85 C. (Rendement : 91 %) (5) 2-Phényl-3-méthyl-8-vinylquinoléine A une solution de 17,7 g (48 mmoles) de 2-phényl-3-méthyl-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine dans 250 ml de dioxane préalablement dégazé à l'aide d'un flux d'azote sont ajoutés séquentiellement à température ambiante 6,3 g (150 mmoles) de chlorure de lithium, 16,8 ml (57 mmoles) de tributylvinylétain, et 1,6 g (1,5 mmoles) de Pd(PPh3)4. Le milieu réactionnel est alors chauffé à 110 C durant 16 heures. Après évaporation du dioxane, le résidu est repris par 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 3/7) pour fournir 11,3 g de 2-phényl-3méthyl-8-vinylquinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement : 96 %) (6) 2-Phényl-3-méthyl-8-oxiranequinoléine Dans un ballon de 100 ml, on place 0,5 g de 2-phényl-3-méthyl-8-vinylquinoléine (20,3 mmoles)et 10 ml de chloroforme. La solution est refroidie à 0 C, par un bain de glace, et on additionne 0,6 g (3,46 mmoles) d'acide méta-chloroperbenzoïque. On poursuit l'agitation pendant 2 h à 0 C et on ajoute 15 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium. On extrait par 3 x 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 95 :5) pour fournir 0,263 g de 2-phényl-3--méthyl-8-oxiranequinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement 50%) (7) 2-Phényl-3-méthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine Dans un tricol de 100 ml muni d'un réfrigérant, on place 0,120 g de 2-phényl-3méthyl-8-oxiranequinoléine (0,46 mmoles), 1 ml de diéthylamine et 5 ml de chloroforme. La solution est chauffée à reflux pendant 4 h puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol 95 :5) pour fournir 0,124 g de 2-phényl-3méthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine sous forme d'une cire; rendement 81 %. (8) 2-Phényl-3-méthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine, chlorhydrate On ajoute à 0,116 g (0,347 mmoles) 2-phényl-3-méthyl-8-(2-diéthylamino-1hydroxyéthyl)quinoléine obtenue à l'étape (7), 3,1 ml d'acide chlorhydrique en solution 0,1M dans l'isopropanol et le sel est concentré sous vide. Le résidu est repris dans un minimum d'éther éthylique puis filtré et séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. On obtient 0,1 g de 2-hényl-3-méthyl-8-(2diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine, chlorhydrate - PF:208-210 C. Exemple 2 : 2-Phényl-8-[2-i(éth I-, iso-prolylaminoJi-1-hydroxXéthy quinoléine. pamoate R1= Phényl; R2= R3 = H; R4 = Et, R5= i-C3H7; R6 = H ; = OH ; H (1) N-Oxyde de 8-hydroxyquinoléine Dans un ballon de 1 L, on place 59,74 g (411mmoles) de 8-hydroxyquinoléine, 350 ml (822 mmoles) de dichlorométhane , 82,2 ml d'eau oxygénée à 35% et 0,52 g (2,5 mmoles)de trioxyde de méthylrhenium (MTO). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante (25 C) pendant 24 h puis on ajoute successivement 80 ml d'eau oxygénée et 0,32 g de dioxyde de manganèse. Le mélange est agité pendant 1 h30 puis décanté. La phase aqueuse est extraite au dichlorométhane (2x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous vide pour fournir 64 g de N-oxyde de 8hydroxyquinoléine sous forme d'un solide orangé - PF = 112 C. (Rendement 97%) (2) 2-Acétoxy-8-hydroxyquinoléine Dans un ballon de 1 L, on place 64 g (397 mmoles) de N-oxyde de 8hydroxyquinoléine, 550 ml d'anhydride acétique et 40 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux (135 C) pendant 24 h puis on ajoute à nouveau 40 ml d'acide acétique et on poursuit le chauffage pendant 1 h30. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante et on ajoute 400 ml de toluène. Un précipité apparaît et est filtré. On ajoute à nouveau 400 ml de toluène et on filtre. Le précipité est lavé par 200 ml d'éther éthylique et est séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir pour fournir 70,5 g de 2-acétoxy-8-hydroxyquinoléine sous forme d'un solide brun - PF = C. (Rendement 88%) (3) 2-Acétoxy-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine Dans un ballon de 1 L, on place 36 g (176 mmoles) de 2-acétoxy-8hydroxyquinoléine et 300 ml. Le mélange réactionnel est refroidi par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, 62,3 ml (370 mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique et on poursuit l'agitation à 0 C pendant 3h. Le mélange réactionnel est versé sur un mélange de 200 ml d'acide chlorhydrique 3M et de glace. Un précipité brun apparaît et est filtré puis lavé par 3x50 ml d'eau et est séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir pour fournir 56,6 g de 2- acétoxy-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine sous forme d'un solide brun - PF = 90 C. (Rendement 96%) (4) 2-Acétoxy-8-vinylquinoléine Dans un ballon de 1 L contenant 300 ml de dioxane préalablement dégasé, on place 33,6 g (100 mmoles) de 2- acétoxy-8-trifluorométhanesulfonatequinoléine, 12,7 g de LiCI (300 mmoles) 34,9 g (110 mmoles) de tributylvinylétain et 5,8 g de tétrakis(triphénylphosphine) palladium. Le mélange est chauffé à reflux pendant 4 h puis concentré sous vide et hydrolysé par l'ajout de 200 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (4x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 95/5) pour fournir une fraction contenant du 2hydroxy-8-vinylquinoléine et 18,6 g de 2-acétoxy-8-vinylquinoléine sous forme d'une huile jaune. (Rendement = 87%) (5) 2-Hydroxy-8-vinylquinoléine Dans un ballon de 1 L, on place 18,6 g (87,3 mmoles) de 2- acétoxy-8vinylquinoléine, 290 ml d'eau et 290 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est chauffé à 55 C pendant 2h puis le méthanol est évaporé sous vide. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2x200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour fournir 15,0 g de 2-hydroxy-8-vinylquinoléine sous forme d'un solide jaune PF = 96 C. (Rendement quantitatif) (6) 2-Trifluorométhanesulfonate-8-vinylquinoléine Dans un ballon de 250 ml, on place 7,5 g (43,86 mmoles) de 2-hydroxy-8vinylquinoléine, 5,32 ml de pyridine (65,78 mmoles) et 100 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à 0 C par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, 11,10 ml (65,78 mmoles) d'anhydride trifluorométhanesulfonique. L'agitation est poursuivie à 0 C pendant h et le mélange réactionnel est hydrolysé par ajout de 100 ml d'eau. On procède à une extraction par de dichlorométhane (3x150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : heptane/dichlorométhane 1/1) pour fournir 7,2 g de 2-trifluorométhanesulfonate-8-vinylquinoléine sous forme d'une huile jaune. (Rendement = 52%) (7) 2-Trifluorométhanesulfonate-8-oxiranequinoléine Dans un ballon de 100 ml, on dissout 1,85 g (6,1 mmoles) de 2trifluorométhanesulfonate-8-vinylquinoléine et 2,7 g (12,2 mmoles) d'acide méta- chloroperbenzoïque dans50 ml de chloroforme. Le mélange est chauffé à 60 C pendant 24 h puis jeté sur une solution saturée de bicarbonate de sodium.. On procède à une extraction par de dichlorométhane (3x150 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide pour fournir 1,75 g de 2-trifluorométhanesulfonate-8oxiranequinoléine sous forme d'une huile. (Rendement = 83%) (9) 2-Phényl-8-oxiranequinoléine Dans un tricol de 20 ml, on introduit à une solution préalablement dégazée de 0,319 g (1,0 mmole) de 2-trifluorométhanesulfonate-8-oxiranequinoléine dans 10 ml de toluène, 243 mg (2,0 mmoles) de d'acide phényle boronique, 207 mg (1,5 mmoles) de carbonate de potassium et 35 mg (0,3 mmoles) de tétrakistriphénylphosphine palladium. Le mélange est chauffé par un bain d'huile à 60 C pendant 4 h et on ajoute 30 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 2/8) pour fournir 140 mg 2-phényl-8-oxiranequinoléine sous forme d'une huile incolore. (Rendement = 55%) (10) 2-Phényl-8-[2-(éthyl-iso-propylamino)-1 -hydroxyéthyl]quinoléine Dans un tricol de 100 ml muni d'un réfrigérant, on place 0,110 g de 2-phényl-8oxiranequinoléine (0,44 mmoles), 1,2 ml de d'éthyl-iso-propylamine et 10 ml de chloroforme. La solution est chauffée à 60 C pendant 4 h puis concentrées sous vide. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane : méthanol 95 :5) pour fournir 0,140 g de 2-phényl-8-[2- (éthyl-iso-propylamino)-1-hydroxyéthyl]quinoléine sous forme d'une cire. (Rendement = 95%) (11) 2-Phényl-8-[2-(éthyl-iso-propylamino)-1-hydroxyéthyl] quinoléine, pamoate A une solution de 120 mg (0,33 mmoles) de 2-phényl-8-(1-diéthylamino-2hydroxyéthyl)quinoléine dans 2 ml de DMF on ajoute une solution de 129 mg (0,33 mmoles) d'acide pamoïque dans 2 ml de DMF. La solution est agitée pendant 15 min puis 15 ml d'eau distillée sont ajouté. Le précipité jaune obtenu est filtré, lavé par 5 x 10 ml d'eau distillée puis est séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour fournir pour fournir 248 mg de 2-phényl-8-[2-(éthyl- iso-propylamino)-1-hydroxyéthyl]quinoléine, pamoate sous forme d'un solide jaune - PF = 110 C. (Rendement quantitatif) Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés chimiques de certains composés de formule (1) selon l'invention. Ces composés ont été synthétisés selon les méthodes décrites ci-dessus. Tableau N Ri R2 R3 R4 R5 R6 A B Sel F ( C) 1 Ph Me H Et Et H OH H - huile 2 Ph Me H Et Et H OH H HCI 208- 210 3 Ph Me H -CH(Me)(CH2)3 H OH H - huile CH (Me)- 4 Ph Me H -CH(Me)(CH2)3 H OH H HCI >250 CH(Me)- 5 Ph Me H i-Pr Et H OH H huile 6 Ph Me H i-Pr Et H OH H pam. 216- 218 7 Ph Me H -CH(Me)(CH2)- H OH H - huile 8 Ph Me H -CH(Me)(CH2)- H OH H pam. 208- 218 9 Ph H H Et Et H OH H - huile 10 Ph H H Et Et H OH H pam. 120 11 Ph H H Et i-Pr H OH H huile 12 Ph H H Et i-Pr H OH H pam. 110 13 Ph (2-CF3) H H Et Et H OH H - huile 14 Ph(2-CF3) H H Et Et H OH H pam. 120 15 Ph (4-CF3) H H Et Et H OH H - huile 16 Ph (4-CF3) H H Et Et H OH H pam. 115 17 Ph(2-OMe) H H Et Et H OH H - huile N R1 R2 R3 R4 R5 R6 A B Sel F ( C) 18 Ph(2-OMe) H H Et Et H OH H pam. 108- 113 19 Ph(3-OMe) H H Et Et H OH H - huile 20 Ph(3-OMe) H H Et Et H OH H pam. 112- 114 21 Ph(2-CI) H H Et Et H OH H - huile 22 Ph(2-CI) H H Et Et H OH H pam. 23 Ph(2-CI) Me H Et Et H OH H - huile 24 Ph(2-CI) Me H Et Et H OH H pam. 25 Ph(2-Me) Me H Et Et H OH H huile 26 Ph(2-Me) Me H Et Et H OH H pam. 124- 134 Dans ce Tableau: - pam. représente un sel d'acide pamoïque, - HCI représente un chlorhydrate, - "-"représente un composé sous forme libre, - Ph représente un phényle - i-Pr représente un groupe iso-propyle - - Et représente un groupe éthyle, - - Me représente un groupe méthyle. Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractante des muscles lisses sélective. 1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de C02. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'Effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% Emax). Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent : * un pD2 urètre supérieur à 2,5, habituellement compris entre 4 et 8, plus généralement compris entre 5 et 8, * un pD2 artère inférieur à 3, * un %Emax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un %Emax artère égal à zéro. 2. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants :. *Rats démédulés Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie , MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating différent segments of the autonomic outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat Br. J. Pharmacol., 1970, 40:257-267). Les cathéters sont introduits par l'aorte et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intra-veineuse. Les résultats sont exprimés en doses (ug/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PU10) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PA10) ou de 50 mm de Hg (PA5o). Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention: - d'une PU10 avec des doses inférieures à 100 ug/kg, habituellement comprises entre 20 et 100 ug/kg, - d'une PA10 avec des doses supérieures à 110 ug/kg, habituellement comprises entre 130 et 250 ug/kg. - La PAso n'a pu être atteinte. *Lapins Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néo- zélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie). Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.). Les composés sont administré par voie i.v. en 5 minutes, en une seule dose (100 ug/kg). On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage. Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 70%, habituellement comprise entre 90 et 125%. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%. L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action urétrale et une faible action artérielle. Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire, notamment l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant les artères. Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité veinoconstrictrice. L'activité in vitra des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et monté dans une cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% CO2 maintenue à 37 C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3uM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration - réponse construite de façon cumulative jusqu'à obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale). Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 M et 100 M. Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux. Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en oeuvre pour le traitement de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vasoconstricteur de la muqueuse nasale. L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (1) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 g et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg. Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud. Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un des ses sels ou hydrates. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) dans laquelle : - A représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy, - B représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3 alkyle, -R1 représente un phényle éventuellement substitué par un halogène, un hydroxy, un groupe C1-3 alcoxy, C1-3 alkyle, C1-3 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle. - R2, R3 et R6, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène, un hydroxy , un groupe C1-6 alkyle, C2-6 alkényle, - R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe Ci-6 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, ou R4 et R5, forment ensemble une chaîne C2-6 alkylène, C3-6 alkénylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe Ci-4 alkyle ; et ses sels ou hydrates. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que * A représente un hydroxy, * B représente un atome d'hydrogène * Ri représente un phényle éventuellement substitué par un halogène, un groupe Ci.3 alkyle, C1-3 alcoxy ou Ci-2 perfluoroalkyle, * R2 et R3 représentent, chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hdyrogène ou un groupe CI-4 , * R4 et R5 représentent chacun un groupe C1-4 alkyle ou R4 et R5, forment ensemble une chaîne C2-4 alkylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés une azétidinyle ou une pipéridyle, cette une azétidinyle ou pipéridyle étant éventuellement substitué par un groupe Ci.2 alkyle ;et * R6 représente un atome d'hydrogène. 3. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il consiste en le : - 2-Phényl-3-méthyl-8-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)quinoléine ou - 2-Phényl-8-[2-(éthyl-iso-propylamino)-1-hydroxyéthyl] quinoléine ou - 2-Phényl-3-méthyl -8-[2-(éthyl-iso-propylamino)-1-hydroxyéthyl] quinoléine. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'un des revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule II avec un dérivé stannate de formule III les significations de Ri, R2, R3, R4, R5, R6 et B de l'aldéhyde de formule II et du dérivé stannate de formule III étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1, pour donner le composé de formule (I) dans laquelle A représente un groupe hydroxy, et éventuellement on déshydroxyle pour donner le composé de formule (1) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (1), selon la revendication 1, dans laquelle A est un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé oxirane de formule XVI avec une amine NHR4R5, les significations de R1, R2, R3, R6 et B de l'oxirane de formule XVI et de R4 et R5 de ladite amine, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (1), selon la revendication 1, dans laquelle A représente un hydroxy, caractérisé en ce qu'on fait réagir, un composé de formule XIII, dans laquelle W représente un groupe hydroxy activé, avec une amine NHR4R5, les significations de R1, R2, R3, R4, R5, R6 et B du composé de formule XIII et de ladite amine, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 et un ou plusieurs excipients appropriés. 8. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'incontinence urinaire, des insuffisances veineuses, de la migraine ou des troubles gastro-intestinaux.