FR 2796553 A1 20010126 FR 9909556 A 19990722 SUSPENSION DE TIXOCORTOL PIVALATE, COLLUTOIRE A BASE DE CELLE-CI ET CONDITIONNEMENT LA CONTENANT La présente invention a pour objet une suspension de tixocortol pivalate, sous forme de collutoire et un récipient contenant cette suspension, le conditionnement comprenant de plus une pompe doseuse. On connaît déjà plusieurs compositions à base de tixocortol (ou (11(3)-11,17-dihydroxy-21-mercapto-pregn-4- ène-3,20-dione), notamment sous la forme du pivalate, pour le traitement local d'états inflammatoires, notamment des affections otorhinolaryngologiques. Ces compositions peuvent être nébulisées pour être dispensées au niveau de la gorge. On connaît un conditionnement pressurisé équipé d'une valve doreuse et comprenant une suspension de pivalate de tixocortol dans du myristate d'isopropyle, le gaz propulseur étant le dichlorodifluorocarbone (F12, CEC). Le volume du collutoire émis est en moyenne de 180u1. L'interdiction d'utiliser des CFC a entraîné la suppression de la valve doseuse associée au gaz propulseur. Le conditionnement a été remplacé par un conditionnement avec une pompe doreuse, la composition restant identique. Lors de l'utilisation, le patient comprime de l'air dans la chambre de la pompe, ce qui permet de délivrer environ 50u1 de suspension. Cette solution n'est cependant pas satisfaisante pour plusieurs raisons. Tout d'abord, la suspension ne permet pas de délivrer un volume de collutoire suffisant (503l contre 180u1 auparavant). Ensuite, cette suspension est relativement visqueuse, ce qui ne permet pas d'obtenir une bonne couverture de la zone à traiter. De plus, ce type de produit ne permet pas d'obtenir des gouttelettes de taille contrôlée qui ne passeront pas dans les bronches mais seront délivrées au niveau de la cavité bucco-pharyngée. Il n'est pas possible d'ajuster le volume à 180 u1 avec le myristate d'isopropyle, le goût étant inacceptable. L'invention a donc pour but de fournir une suspension qui soit stable au stockage et qui soit facilement délivrable sous forme de collutoire ayant un volume et une dimension de gouttelettes appropriés. Le document WO-A-9720578 décrit une suspension de pivalate de tixocortol dans un véhicule aqueux exempt d'agent de conservation, pour le traitement de pathologies occulaires et ophtalmiques. Le document WO-A-9531964 décrit une composition de fluticasone propionate ayant une dimension particulaire inférieure à 12um, en suspension dans une solution aqueuse comprenant un tensioactif et un agent tampon, destinée à être administrée au niveau des bronches. Le document WO-A-9511669 décrit une composition de d'étabonate de loteprednol en suspension dans une solution aqueuse comprenant un polymère et un tensio- actif non ionique- et un agent d'isotonicité (glycérol). Aucun des documents ci-dessus n'enseigne ni ne suggère la présente invention. Ainsi, l'invention fournit une suspension aqueuse de pivalate de tixocortol, comprenant: (a) du pivalate de tixocortol en suspension, présentant une dimension particulaire telle que sa taille moyenne D50 est comprise entre 0,5 et 20um; (b) un tensioactif; (c) un agent de viscosité; et (d) la balance en eau et adjuvants classiques. L'invention fournit aussi un collutoire à base de la suspension définie ci-dessus, et présentant un volume compris entre 100 et 300u1. L'invention fournit aussi un conditionnement comprenant un récipient contenant la suspension définie ci-dessus, muni d'une pompe doseuse. Enfin, l'invention fournit un procédé de préparation de la suspension définie ci-dessus, comprenant les étapes suivantes: (1) préparation de la solution aqueuse avec la balance d'eau, le tensioactif, l'agent de viscosité, éventuellement le second principe actif; (2) mise en suspension du pivalate de tixocortol dans ladite solution. L'invention est maintenant décrite plus en détail dans la description qui suit. Pivalate de tixocortol Le principe actif est sous forme micronisée, et il présente une dimension particulaire telle que sa taille moyenne D50 (D50, taille sous laquelle se situent 50% en volume des particules) est comprise entre 0,5 et 20pm, de préférence entre 1 et 10um. Par exemple, la taille des particules pourra être telle que la valeur de D90 (D90, taille sous laquelle se situent 90% en volume des particules) est inférieure à 10pm. Le principe actif est préparé par des méthodes classiques. Les cristaux sont réduits à la taille souhaitée par des méthodes elles aussi classiques, par exemple micronisation. Le principe actif sous forme micronisée est aussi disponible dans le commerce, par exemple chez PPG (Avril lé, France). La suspension selon l'invention comprendra, en poids par rapport au volume final de la suspension (en %m/v, c'est-à-dire en gramme pour 100m1 de suspension) par exemple de 0,05 à 10%m/v, notamment de 0,1 à 5%m/v, avantageusement de 0,1 à 0,5%m/v, de pivalate de tixocortol. Second principe actif La suspension comprend avantageusement un second principe actif, notamment un antiseptique. Cet antiseptique peut être de la chlorhexidine (notamment sous forme saline). De préférence l'antiseptique est le digluconate de chlorhexidine. De préférence, le second principe actif est lui soluble dans la solution aqueuse. Le digluconate de chlorhexidine est disponible sous forme de solution aqueuse, par exemple dosée à 20%m/v. La suspension selon l'invention comprendra, en poids par rapport au volume final de la suspension (en %m/v) par exemple de 0,05 à 10%m/v, notamment de 0,1 à 5%m/v, avantageusement de 0,1 à 0,5%m/v de digluconate de chlorhexidine (exprimé sous forme sèche). D'autres principes actifs peuvent aussi être présents. Tensioactif, agent mouillant Le tensioactif est un agent mouillant qui peut être sélectionné parmi les tensioactifs pharmaceutiquement acceptables. A titre d'exemple, on peut citer les triolétae, mono-oléate, monolaurate de sorbitan, ou leurs dérivés polyoxyéthylénés (polysorbate 20, 40, 60, 80); lécithine naturelle ou de synthèse; éthers gras polyoxyéthylénés d'oléyle, de stéaryle, de lauryle; copolymères blocs polyoxyéthylène-polyoxypropylène; dioléate de diéthylène glycol; oléate de tétrahydrofurfuryle, oléate d'éthyle, mono-oléate de glycéryl, monolaurate de glycéryl; PEG400 à PEG4000; et dérivés d'ammonium quaternaire. Ces tensioactifs sont disponibles dans le commerce, par exemple sous les dénominations Pluronic, Poloxamer, Tween. Les tensio- actifs agents mouillants préférés dans l'invention sont les dérivés d'ammonium quaternaire, notamment les dérivés cycliques comprenant l'atome d'azote quaternisé dans le cycle ou non. A titre d'exemple, on peut citer le picolinium ,le benzalkonium et le cétylpyridium, ce dernier étant préféré. Le contre-ion peut être n'importe quel contre-ion classique, par exemple le chlorure. Des mélanges sont aussi appropriés. La suspension selon l'invention comprendra, en masse par rapport au volume final de la suspension (en %m/v) par exemple de 0,005 à 2,5%m/v, notamment de 0,01 à 0,5%m/v, avantageusement de 0,01 à 0,05%m/v de tensio- actif. Agent de viscosité L'agent de viscosité a pour objet d'ajuster la viscosité de la solution et in fine de 1a suspension. Cet agent de viscosité (ou agent épaississant) peut être choisi parmi les polymères hydrosolubles (tels que polvinylpyrrolidone PVP, polvinylalcohol PVA; les dérivés de cellulose tels que hydroxypropylmethylcellulose HPMC, hydroxymethylcellulose HMC, hydroxyethylcelluloseHEC, hydroxypropylcellulose HPC, carboxymethylcellulose CMC; (cyclo)dextrine, etc.) et les polyols et leurs dérivés. Cette dernière classe comprend par exemple le glycérol, le sorbitol et le maltitol. Cette dernière classe est préférée, et on préférera plus particulièrement le glycérol. Celui-ci présente en outre des propriétés édulcorantes et adoucissantes (émollientes). Des mélanges sont appropriés. On préférera une solution qui est relativement peu visqueuse. La viscosité de la suspension, mesurée selon la méthode au tube capillaire (Ph. Eur. 2-2-9) est avantageusement comprise entre 1,2 et 2 mPa.s, de préférence entre 1,4 et 1,8 mPa.s (la viscosité de l'eau pure étant de 1,03 mPa.s). La suspension légèrement visqueuse permet d'obtenir une meilleure couverture de la zone à traiter, et une meilleure adhérence au niveau des voies aériennes supérieures. De plus, cette viscosité permet de ralentir la sédimentation des particules de principe actif. La suspension selon l'invention comprendra, en poids par rapport au volume final de la suspension (en %m/v) par exemple de 1 à 50%m/v, notamment de 5 à 30%m/v, avantageusement de 10 à 20%m/v d'agent de viscosité. Adjuvants Les adjuvants classiques peuvent être ajoutés dans la composition. Parmi ces adjuvants, on peut citer les agents édulcorants, les arômes, les tampons, les agents conservateurs, etc. Ces adjuvants, ainsi que leurs quantités, sont classiques et connus de l'homme de l'art. En tant qu'agent édulcorant, on peut utiliser notamment l'aspartame, le saccharinate de sodium, l'acésulfame de potassium, le cyclamate de sodium, ou 1e glycyrrhizinate d'ammonium. On préférera l'acésulfame de potassium. La teneur en agent édulcorant est par exemple de 0,025 à 0,5%m/v, notamment de 0,025 à 0,05%m/v, avantageusement de 0,05 à 0,25%m/v d'agent édulcorant. L'agent de sapidité (arôme) peut être présent en solution ou en suspension. Des mélanges sont appropriés. Suspension Cette suspension présente de bonnes propriétés en ce qui concerne: - la vitesse de sédimentation (stabilité) - évolution de la taille et de la forme des particules de pivalate de tixocortol sous l'effet des cycles de température. - faculté de remise en suspension. En ce qui concerne la vitesse de sédimentation, le taux de sédimentation à température ambiante est supérieur à 90% après 45 min, c'est-à-dire que la hauteur du front de sédimentation est de 90% de la hauteur totale initiale. En ce qui concerne l'évolution de la taille et de la forme des particules de pivalate de tixocortol sous l'effet des cycles de température, on ne note aucune modification. Après un cycle 50 C pendant 1 h, 5 C pendant 1 h, 50 C pendant 1 h, 5 C pendant 1 h, 50 C pendant 1 h, il n'y a aucune différence avec un échantillon témoin stocké à température ambiante. En ce qui concerne la faculté de remise en suspension, la présente invention offre des résultats excellents. Après 24 h au repos à température ambiante, il suffit de 2 à 4 retournements de l'éprouvette pour que la préparation se remette en suspension homogène. Ainsi, l'utilisateur n'aura pas à agiter le flacon pendant plusieurs minutes avant emploi, mais quelques retournements du flacon suffiront. La suspension comprend le principe actif toujours sous forme micronisée, l'aggrégation ou flocculation étant minime. Ainsi, la taille des particules de principe actif, en suspension, est en général au maximum de cinq fois, de préférence deux fois, la taille initiale. La suspension selon l'invention présente une bonne résistance à la contamination microbienne. La suspension est préparée par tout procédé approprié. Un procédé typique comprend les étapes suivantes, par exemple mises en #uvre à température ambiante: - préparation d'une solution aqueuse avec l'eau, l'agent antiseptique (digluconate de chlorhexidine), le tensioactif (cétylpyridium), les adjuvants; - solubilisation/dispersion de l'agent de viscosité (glycérol); et - mise en suspension (dispersion puis homogénéisation) du pivalate de tixocortol. On peut aussi utiliser un procédé en deux étapes, la première étape comprenant la préparation de la solution aqueuse avec tous les ingrédients hydrosolubles ou hydrodispersibles, puis la mise en suspension du pivalate de tixocortol. Le matériel utilisé est classique et connu de l'homme du métier. Collutoire Le collutoire se présente sous forme d'un aérosol de gouttelettes. Le volume du collutoire est en général compris entre 100 et 300u1, de préférence entre 150 et 220u1, avantageusement environ 1800l. Les gouttelettes présentent une dimension moyenne (D'50) telle que ces gouttelettes ne pénètrent pas dans les bronches, mais au contraire restent au niveau des zones de la gorge destinées à recevoir le traitement anti-inflammatoire, à savoir la zone laryngée et rhinopharyngée. Il convient de noter qu'en général la température ne modifie pas la granulométrie de la pulvérisation. D'50 est en général compris entre 20 et 5000m, avantageusement entre 50 et 200um, de préférence environ 1003m. La suspension et le collutoire à base de celle-ci sont destinés notamment au traitement des inflammations de la zone laryngée, bucco pharyngée et rhinopharyngée, en particulier angine, laryngites et rhinopharyngites. Une dose comprendra en général une quantité de pivalate de tixocortol comprise entre 0,2 et 1,2 mg, en particulier environ 0,6 mg. Une dose comprendra en général une quantité de digluconate de chlorhexidine comprise entre 0,05 et 0,6 mg, en particulier environ 0,18 mg. Conditionnement Le conditionnement comprend un récipient et une pompe doreuse. La pompe doreuse est adaptée pour délivrer des volumes appropriés de gouttelettes de suspension sous forme de collutoire. Une telle pompe doreuse est disponible dans le commerce. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1. On prépare une composition ayant la composition centésimale (en m/v) suivante: Ingrédient Quantité Pivalate de tixocortol 0,333 g Digluconate de chlorhexidine 0,143 g Polysorbate 80 0,050 g Glycérol 15 g Adjuvants (arôme et édulcorant) 0,7 g Eau qsp 100 ml Dans un premier temps, on prépare une solution aqueuse avec l'eau, la solution à 20%m/v de digluconate de chlorhexidine, le polysorbate 80, les adjuvants, par mélange à température ambiante. Dans un second temps on disperse le glycérol. Enfin, on met en suspension le pivalate de tixocortol par dispersion puis homogénéisation. Exemple 2. On prépare une composition ayant la composition centésimale (en m/v) suivante: Ingrédie nt Quantité Pivalate de tixocortol 0,333 g Digluconate de chlorhexidine 0,143 g Chlorure de cétylpyridium 0,025 g Glycérol 15 g Adjuvants (arôme et édulcorant) 0,7 g Eau qsp 100 ml On procède de la même façon que dans l'exemple 1 mais en remplaçant le polysorbate 80 par du chlorure de cétylpyridium. Exemple 3. On remplit un récipient avec les suspensions des exemples 1 et 2, puis on sertit une pompe doseuse sur le corps du récipient. La dose délivrée est de 180u1 de collutoire, correspondant à 0,6 mg et 0,257mg de pivalate de tixocortol et de digluconate de chlorhexidine, respectivement. Les gouttelettes du collutoire présente une taille d'environ 100um. REVENDICATIONS 1. Suspension aqueuse de pivalate de tixocortol, comprenant: (a) du pivalate de tixocortol en suspension, présentant une dimension particulaire telle que sa taille moyenne D50 est comprise entre 0,5 et 20um; (b) un tensioactif; (c) un agent de viscosité; et (d) la balance en eau et adjuvants classiques. 2. La suspension selon la revendication 1, dans laquelle le pivalate de tixocortol présente une dimension particulaire telle que sa taille moyenne D50 est comprise entre 1 et 10pm. 3. La suspension selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le pivalate de tixocortol présente une dimension particulaire telle que sa taille moyenne D90 est inférieure à 10pm. 4. La suspension selon l'une quelconque des revendication 1 à 3, dans laquelle 1e tensio-actif est dérivé d'ammonium ouaternaire. 5. La suspension selon la revendication 4, dans laquelle le dérivé d'ammonium quaternaire est du cétylpyridium. 6. La suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle l'agent de viscosité est le glycérol. 7. La suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, comprenant, en en masse par volume de la suspension: (a) de 0,05 à 10%m/v de pivalate de tixocortol en suspension, présentant une dimension particulaire telle que sa taille moyenne D50 est comprise entre 0,5 et 20um; (b) de 0,005 à 2,5%m/v d'un tensioactif; (c) de 1 à 50%m/v d'un agent de viscosité; et (d) la balance en eau et adjuvants classiques. 8. La suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant, en % en masse par volume de la suspension: (a) de 0,1 à 5%m/v de pivalate de tixocortol; (b) de 0,01 à 0,5%m/v d'un tensioactif; (c) de 5 à 30%m/v d'un agent de viscosité; et (d) la balance en eau et adjuvants classiques. 9. La suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comprenant, en % en masse par volume de la suspension: (a) de 0,1 à 0,5%m/v de pivalate de tixocortol; (b) de 0,01 à 0,05%m/v d'un tensioactif; (c) de 10 à 20%m/v d'un agent de viscosité; et (d) la balance en eau et adjuvants classiques. 10. La suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, qui présente une viscosité comprise entre 1,2 et 2 mPa.s. il. La suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, qui présente une viscosité comprise entre 1,4 et 1,8 mPa.s. 12. La suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, comprenant, en outre: (e) un antiseptique. 13. La suspension selon la revendication 12, dans laquelle l'antiseptique est la chlrohexidine. 14. La suspension selon la revendication 12 ou 13, comprenant, en % en masse par volume de la suspension: (e) de 0,05 à 10%m/v d'antiseptique. 15. La suspension selon la revendication 12, 13 ou 14, comprenant, en en masse par volume de la suspension: (e) de 0,1 à 5%m/v d'antiseptique. 16. La suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, pour le traitement des inflammations de la zone laryngée, bucco pharyngée et rhinopharyngée. 17. Collutoire à base d'une suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, présentant un volume compris entre 100 et 300u1. 18. Collutoire selon la revendication 17, présentant un volume compris entre 150 et 220p1. 19. Le collutoire selon la revendication 17 ou 18, dont les gouttelettes présentent une dimension particulaire telle que sa taille moyenne D'50 est comprise entre 20 et 500pm. 20. Le collutoire selon la revendication 17, 18 ou 19, dont les gouttelettes présentent une dimension particulaire telle que sa taille moyenne D'50 est comprise entre 50 et 200pm. 21. Le collutoire selon l'une quelconque des revendications 17 à 20, comprenant entre 0,2 et 1,2 mg de pivalate de tixocortol. 22. Conditionnement comprenant un récipient contenant la suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, muni d'une pompe doseuse. 23. Procédé de préparation de la suspension selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, comprenant les étapes suivantes: (1) préparation de la solution aqueuse avec la balance d'eau, le tensioactif, l'agent de viscosité, éventuellement le second principe actif; (2) mise en suspension du pivalate de tixocortol dans ladite solution. 24. Procédé selon la revendication 23, dans lequel l'étape (1) comprend deux sous-étapes, la première sous- étape comprenant la préparation d'une solution aqueuse avec la balance d'eau, le tensioactif, et éventuellement le second principe actif, la seconde sous-étape comprenant la solubilisation/dispersion de l'agent de viscosité. 25. Procédé de préparation d'un collutoire selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, comprenant l'action de la pompe doseuse du conditionnement selon la revendication 22.