FR 2801055 A1 20010518 FR 9914445 A 19991117 Dérivés de ss-D-5-thioxylose, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des dérivés de (3-D-5-thioxylose, plus particulièrement les dérivés de 4- méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl 5-thio-p-D-xylopyranoside de formule I ciaprès. Elle concerne également le procédé de préparation et l'utilisation en thérapeutique de ces nouveaux produits. Art antérieur On connaît de EP-A-0421829 et notamment du tableau I de ce document des composés benzopyranone p-D-thioxylosides de formule Io : dans laquelle X est O ou S, Y est notamment H ou COCH3, R1 est notamment alkyle en CI-C4, et R2 est en particulier H, alkyle en C1-C4 ou halogène, qui sont présentés comme étant utiles en thérapeutique eu égard à leurs effets dans la prévention ou le traitement des troubles de la circulation veineuse, notamment les thromboses veineuses. En particulier, le composé 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 5-thio-p-D-xylopyranoside (formule Io où X = 0, Y = H, R1 = CH3 et R2 = H), administré par voie orale, présente une activité remarquable dès la dose de 6 mg/kg en ce sens qu'il réduit de plus de 80 % la formation d'un thrombus veineux. Cette activité, obtenue après administration par voie orale, est extrêmement intéressante dans le cas de l'utilisation la plus courante de tels produits et qui correspond généralement à un traitement préventif. En effet, les produits couramment utilisés actuellement dans ce domaine en thérapeutique, par exemple les anticoagulants que sont les héparines normales et les héparines de bas poids moléculaire, ne sont pas actifs par voie orale et doivent être administrés par injection par voie intraveineuse ou souscutanée. Un tel mode d'administration, notamment lors d'un traitement chronique, est généralement peu apprécié par le patient qui préfère absorber par voie orale un comprimé ou une gélule. De ce point de vue, les composés selon EP-A-0421829 apportent un progrès certain pour le confort du patient, pour le risque et pour les coûts liés au mode d'administration. Il faut noter également que ces composés, contrairement aux produits déjà utilisés, n'augmentent pas le risque hémorragique. Toutefois, les composés décrits dans EP-A-0421829 présentent une solubilité insuffisante pour permettre leur utilisation par voie injectable. De ce fait, leur utilisation n'est pas possible dans les cas où la voie injectable est la seule voie d'administration possible ou si, par commodité, il semble plutôt préférable d'administrer l'un de ces composés en association avec d'autres médicaments par perfusion. But de l'invention Selon l'invention, on propose une nouvelle solution technique pour résoudre le problème précité de la solubilité. Cette nouvelle solution fait appel à de nouveaux dérivés de 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 5-thio-p-Dxylopyranoside, qui présentent une meilleure solubilité dans les solvants usuels, notamment les solutés injectables, tout en conservant une activité par voie orale. Objet de l'invention Selon l'invention on fournit, en tant que produits industriels nouveaux, un composé caractérisé en ce qu'il répond à la formule 1 : dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C5 qui est linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe alcène en C2-C3 mono insaturé, ou un groupe alkoxyalkyle en C3-C6. Selon un autre aspect de l'invention, on fournit un procédé de préparation d'un composé de formule I, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de carbonatation du 4-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl 5-thio-ss-D-xylopyranoside de formule II : avec un réactif choisi parmi l'ensemble constitué par un halogénoformiate de formule III : et un pyrocarbonate de formule IV : où R est défini comme indiqué ci-dessus et Hal est un atome d'halogène (notamment F, Cl ou Br, l'halogène préféré étant ici le chlore). Selon encore un autre aspect de l'invention, on fournit une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule I, d'une part, et l'utilisation d'un composé de formule I, caractérisée en ce que l'on fait appel à un dit composé de formule I pour l'obtention d'un médicament antithrombotique destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des troubles de la circulation veineuse, d'autre part. Description détaillée de l'invention Parmi les groupes alkyle en C1C5, qui conviennent selon l'invention, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyle, cyclopropyle, butyle, 1-méthylpropyle, 2-méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle et pentyle. Parmi les groupes alcène en C2-C4, qui conviennent selon l'invention, on peut citer les groupes vinyle et allyle. Parmi les groupes alkoxyalkyle en C3-C6, qui conviennent selon l'invention, on peut citer les groupes méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, méthoxyéthoxyéthyle et éthoxyéthoxyéthyle. Parmi les composés de formule I, qui sont des tri-carbonates du 4méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl 5-thio-(3-D-xylopyranoside, on préfère ceux dans lesquels R représente un groupe éthyle ou un groupe méthyle. Les composés de formule I peuvent être préparés avantageusement selon une réaction de carbonatation selon laquelle on fait réagir le 4-méthyl-2- oxo-2H-l-benzopyran-7-yl 5-thio-(3-D-xylopyranoside de formule II : avec un chloroformiate de formule IIa: ou un pyrocarbonate de formule IV : où R représente un groupe alkyle en C1-C5, linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe alcène en C2-C3 mono insaturé, ou un groupe alkoxyalkyle en C3-C6, la réaction étant conduite dans un solvant anhydre, tel que par exemple la diméthylformamide, en présence d'une base aprotique telle que par exemple la 4-(diméthyl- amino)pyridine, à une température comprise entre 10 C et 80 C et pendant 1 à 10 heures, pour obtenir le composé de formule I dans laquelle R conserve la même signification que dans le réactif IIIa ou IV. La composition thérapeutique peut être sous forme d'une solution ou d'une préparation permettant de réaliser une solution administrable par injection, soit sous-cutanée, soit intraveineuse, soit encore sous forme d'une perfusion. La composition thérapeutique peut également se présenter sous une forme administrable par voie orale, par exemple des gélules, des comprimés ou une solution buvable. Les composés de formule 1 sont utiles en thérapeutique en raison de leur activité antithrombotique, et présentent un intérêt particulier pour le traitement ou la prévention des troubles de la circulation veineuse, notamment pour corriger certains paramètres hématologiques sensibles au niveau veineux. Les exemples suivants, ainsi que les résultats d'essais pharmacologiques, nullement limitatifs, permettront de mieux comprendre l'intérêt de l' invention. Exemple 1 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0-méthoxycarbonyl-5-thio-PD-xylopyranoside On prépare une solution de 2 g (6,17.10-3 mole) de 4-méthyl-2-oxo- 2H-l-benzopyran-7-yl 5-thio-p-D-xylopyranoside dans 20 ml de diméthylformamide à 70 C, puis on refroidit jusqu'à 25 C environ. On ajoute 10 mg (0,8.10-3 mole) de 4-diméthylaminopyridine, puis 3,85 ml (36.10-3 mole) de pyrocarbonate de diméthyle. Après 4 heures sous agitation à température ambiante (15-25 C), on ajoute à nouveau 3,85 ml de pyrocarbonate de diméthyle et on maintient le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante pendant 6 heures. Le mélange est alors filtré, concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène-acétone (6/1 ; v/v). La fraction pure est cristallisée dans un mélange acétone-éther, filtrée et séchée. On obtient ainsi 1,92 g du produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 63 %). F = 168 C [a]21D = - 77 (c = 0,37 ; CHC13) Exemple 2 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzvpyran-7-yl 2,3,4-tri-O-éthoxycarbonyl-5-thio-(3-D- xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 1, mais en remplaçant le pyrocarbonate de diméthyle par le pyrocarbonate de diéthyle, on obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche (rendement = 78 %). F=176 C [a]22D = - 72 (c = 0,465 ; CHC13) Exemple 3 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0-propoxycarbonyl-5-thio-P- D-xylopyranoside On prépare une solution de 100 mg (0,8.10-3 mole) de 4-diméthylaminopyridine dans 12 ml de pyridine et on ajoute à 0 C, 2,1 ml (18,7.10-3 mole) de chloroformiate de propyle, puis 1 g (3,1.10-3 mole) de 4-méthyl-2-oxo-2H-lbenzopyran-7-yl 5-thio-(3-D-xylopyranoside. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 1 heure, puis on ajoute à nouveau 1 ml (8,9.10-3 mole) de chloroformiate de propyle, et on agite encore pendant 1 heure. Le mélange est ensuite hydrolysé sur de l'eau glacée, et extrait par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, puis à l'eau, séchée et enfin concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle (4/1 ; v/v). La fraction de produit pur est cristallisée dans le mélange acétate d'éthyle/éther diéthylique. On obtient ainsi 1,13 g du produit attendu, sous forme d'un solide fin et léger blanc (rendement = 63 %). F = 134 C [a]23D = - 57 (c = 0,37 ; CHCl3) Exemple 4 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0-butoxycarbonyl-5-thio-p- D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, mais en remplaçant le chloroformiate de propyle par le chloroformiate de butyle, on obtient le produit attendu après cristallisation dans l'éther diéthylique, sous forme d'un solide cotonneux blanc (rendement = 85 %). F = 120 C [a,]23D 51 (c = 0,45 ; CHC13) Exemple 5 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-O-(2-méthylpropyloxycarbo- nyI)--thio-(3-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, mais en remplaçant le chloroformiate de propyle par le chloroformiate de 2-méthylpropyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide fin blanc (rendement = 89 %). F = 114 C [[alpha]]23D=- 43 (c = 0,415 ; CHC13) Exemple 6 4-méthyl-2-oxo-2H-I-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-O-(2-méthoxyéthoxycarbonyl)-5-thio-[i-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, mais en remplaçant le chloroformiate de propyle par le chloroformiate de 2-méthoxyéthyle, on obtient le produit attendu sous forme de poudre blanche légère (rendement = 80 %). F = 118 C [a]23D = - 69 (c = 0,65 ; CHCI3) Exemple 7 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-O-(2-propénylcarbonyl)-5- thio-ss-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, mais en remplaçant le chloroformiate de propyle par le chloroformiate d'allyle, on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc pulvérulent (rendement = 8 %). F = 120 C [a]22D = -57 (c = 0,46 ; CHCl3) Exemple 8 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0-éthènyloxycarbonyl-5-thiop-D-xylopyranoside En opérant de façon analogue à l'exemple 3, mais en remplaçant le chloroformiate de propyle par le chloroformiate de vinyle, on obtient le produit attendu sous forme de poudre blanche (rendement = 57 %). F = 120 C [[alpha]]23D = - 45 (c = 0,47 ; CHCl3) L'activité pharmacologique de certains des composés selon l'invention a été mise en évidence au moyen d'un test reproduisant une thrombose veineuse et dont le protocole opératoire est le suivant : L'expérimentation est réalisée sur des rats mâles Wistar, non à jeun, pesant 250 à 280 g et répartis en groupes de 10 animaux chacun. Les produits à tester sont administrés soit par voie orale (tubage) en solution ou en suspension dans le PEG 400, soit par injection intraveineuse, en solution dans le PEG 400. La concentration des composés est calculée de façon à faire absorber une quantité de solution de 2 ml/kg par voie orale et 1 ml/kg par injection intraveineuse. Une thrombose est induite à un temps T (2 h, 4 h ou 8 heures) après l'administration du produit et le thrombus formé est prélevé et pesé. Pour induire cette thrombose, on réalise une stase veineuse sous hypercoagulation, selon la technique décrite par WESSLER (J. Applied Physiol. 1959, p. 943-946) en utilisant en tant qu'agent hypercoagulant une solution de facteur X activé (Xa), fournie par la société Biogenic, et dosée à 7,5 nKat/kg. Les résultats obtenus, exprimés en pourcentage d'inhibition calculé par rapport au poids d'un thrombus obtenu en l'absence de principe actif dans le véhicule, sont consignés dans le tableau 1 ci-après. L'activité des composés testés a été contrôlée à différentes doses, après qu'ils aient été administrés soit par voie orale (p. o) soit par voie intraveineuse (i.v.). L'induction de la thrombose a été faite 4 heures ou 8 heures après l'administration du composé par voie orale et 2 heures après administration par voie intraveineuse. A titre de comparaison, on a également reporté dans le tableau 1 les résultats obtenus avec le 4-méthyl-2-oxo-2H-benzopyran-7-yl 5-thio-p-D-xylopyranoside, décrit dans EP-A-0421829 précité, et noté D dans ledit tableau 1 (ce composé est insoluble dans les solvants inj ectables, notamment l'eau et le PEG 400, et ne peut pas être administré par voie intraveineuse). Les composés selon l'invention présentent, après administration par voie intraveineuse, une activité antithrombotique, sensiblement équivalente à celle obtenue par voie orale avec le produit de comparaison D, mais le délai d'action est plus rapide. Ces composés, qui conservent une bonne activité par voie orale peuvent être présentés soit sous forme injectable pour obtenir un effet rapide, soit sous une forme absorbable par voie orale dans le but d'éviter les désagréments ou les risques liés aux injections répétées. Ils peuvent être formulés avec des excipients physiologiquement acceptables pour obtenir une forme injectable directement, une forme injectable à préparer extemporanément ou une forme solide pour voie orale telle que par exemple une gélule ou un comprimé, chaque unité contenant environ 25 à 500 mg d'au moins l'un des composés de formule I. TABLEA U 1 Activité i.v. Activité p. o Activité p.o. Produit R (mg/kg) (mg/kg) (mg/kg) T = 2 h (n) T = 4 h (n) T = 8h (n) Ex. 1-CH3 84 % (5) 87 % (9) 66 % (9) Ex. 2 -CH2-CH3 73 % (5) Ex. 3 -(CH2)2-CH3 71 % (5) Ex. 4-(CH2)3-CH3 60 % (5) Ex. 5 -CH2-CH(CH3)2 65 % (5) Ex. 6 -(CH2)2-OCH3 52 % (5) Ex. 7-CH2-CH=CH2 66 % (5) Ex. 8 -CH=CH2 65 % (5) D* ------ 84 % (6) 15 % (6) Note : (n) = nombre d'animaux testés * voir formule II REVENDICATIONS 1. Composé de 4-méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl 5-thio-P-D- xylopyranoside caractérisé en ce qu'il répond à la formule I : R 0\ /0 R---O O/û" S 1 A 0 0 i O dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C5 qui est linéaire, ramifié ou cyclisé, un groupe alcène en C2-C3 mono insaturé, ou un groupe alkoxyalkyle en C3-C6. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est méthyle, éthyle, propyle, 1-méthyléthyle, cyclopropyle, butyle, 1-méthylpropyle, 2méthylpropyle, 1,1-diméthyléthyle ou pentyle. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est vinyle ou allyle. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, méthoxyéthoxyéthyle ou éthoxyéthoxyéthyle. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 4- méthyl-2-oxo-2H-l-benzopyran-7-yl 2,3,4-tri-0-éthoxycarbonyl-5-thio-p-D-xylo- pyranoside. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 4- méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 2, 3, 4-tri-O-méthoxycarbonyl-5-thio-(3-D- xylopyranoside. 7. Procédé pour la préparation d'un composé de formule 1 suivant la revendication 1, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend la réaction de carbonatation du 4-méthyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl 5-thio-p-D-xylopyranoside de formule II : avec un réactif choisi parmi l'ensemble constitué par un halogénoformiate de formule III : et un pyrocarbonate de formule IV : (R-O-C-)2O # (IV) 0 où R est défini comme indiqué ci-dessus et Hal est un atome d'halogène (notamment F, Cl ou Br). 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction de carbonatation comprend la réaction du composé de formule II avec un chloroformiate de formule Illa : ou un pyrocarbonate de formule IV : où R est défini comme indiqué dans la revendication 1, dans un solvant anhydre, en présence d'une base aprotique, à une température de 10 C à 80 C et pendant une durée de 1 à 10 heures. 9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule I suivant la revendication 1. 10. Utilisation d'un composé de formule 1 suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'on fait appel à un dit composé de formule 1 pour l'obtention d'un médicament antithrombotique destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des troubles de la circulation veineuse.