FR 2796551 A1 20010126 FR 9909614 A 19990723 NOUVEAUX SELS DE METFORMINE, LEUR PROCEDE D'OBTENTION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique. La présente invention a plus précisément pour objet de nouveaux sels de metformine, leur procédé d'obtention, leur utilisation en tant qu'agents antidiabétiques et les compositions pharmaceutiques qui en contiennent. La metformine est un biguanide substitué (N,N-dimétylimidodicarbonimidio diamine ou 1,1-diméthylbiguanide) qui est reconnu depuis relativement longtemps comme un agent antihyperglycémiant, permettant notamment d'améliorer la sensibilité à l'insuline. Elle est utilisée comme telle dans le traitement du diabète La metformine se présente généralement sous forme de sels, par exemple de chlorhydrate (le plus communément utilisé), mais également d'embonnate ou de parachlorophénoxyacétate. Elle est administrée par voie orale. Or, ce mode d'administration de la metformine oblige à l'utilisation de doses importantes de produit, afin de compenser la dégradation du principe actif lors de la résorption dans l'intestin puis le passage dans le foie (effet dit de premier passage ). En outre, il peut y avoir des inconvénients lors de l'administration de fortes doses de metformine peuvent, éventuellement, induire des effets secondaires comme des phénomènes d'acidose lactique ou d'acidocétose L'invention se propose de résoudre le problème d'une résorption moyenne et d'une dégradation dans le foie, et notamment d'améliorer d'une manière importante la résorption d'un sel médicament. Conformément à l'invention, ce résultat est obtenu par de nouveaux sels de metformine permettant d'améliorer le passage de la barrière digestive. Parmi les sels de metformine permettant d'améliorer le passage de la barrière digestive selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement à titre de sels actuellement préférés : - le thioctate de metformine; - le hippurate de metformine; - le 3-benzamidopropanoate de metformine; - le glucuronate de metformine; - le L-pyrrolidone-5-carboxylate de metformine; - le cholate de metformine; - le a-glucose-1-phosphate de metformine; - le chondroitine sulfate de N,N-dimétylimidodicarbonimidique diamine - l'alginate de metformine; - le 4-amino-benzoate de metformine. On pourra citer également d'autres dérivés phosphoriques des sucres comme le glucose 1,6-diphosphate, le fructose monophosphate ou d'autres sels avec des acides biliaires comme l'acide R-oxocholique, l'acide lithocholique, etc...D'autres sels ayant une résorption améliorée peuvent convenir. L'invention comprend, en outre, les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un sel de metformine améliorant le passage de la barrière digestive, comme principe actif, en association avec un ou des excipients acceptables pharmaceutiquement, et appropriés pour une administration, principalement par voie orale, mais également parentérale, rectale ou transdermale D'une manière avantageuse, en ce qui concerne le mode d'administration par voie orale, on pourra utiliser les formes usuelles appropriées à cette voie, telles que, par exemple, les comprimés, les dragées, les gélules ou les capsules A titre indicatif, le poids unitaire de principe actif peut varier entre 50 et 1000 mg, et la posologie quotidienne pourra être, par exemple, de 1 à 3 prises parjour Les compositions pharmaceutiques, conformes à l'invention, sont particulièrement utiles dans le traitement de toutes les formes de diabète, permettant notamment de minimiser, voire d'éviter, le syndrome métabolique d'insulinorésistance que l'on peut observer lors de certaines thérapeutiques antidiabétiques. En effet, ces dernières stimulent essentiellement la sécrétion d'insuline, sans pour autant améliorer les phénomènes d'insulinorésistance et aboutissent, à plus ou moins long terme, à l'aggravation du diabète par épuisement des cellules ppancréatiques. L'invention concerne, également, un procédé d'obtention d'un sel de metformine tel que décrit précédemment, caractérisé en ce qu'il consiste, essentiellement, à salifier la metformine base avec un acide approprié minéral ou organique, en quantités sensiblement stoechiométriques, dans un solvant inerte, puis à isoler le sel ainsi obtenu. La metformine base est un produit instable que l'on ne trouve pas dans le commerce et qu'il est nécessaire de préparer préalablement à toutes utilisations. La préparation de la metformine de base est connue de l'homme de l'art (voir par exemple les brevets FR 2. 243.684 et FR 2. 264.525) et on s'y référera à titre d'état de la technique. De manière préférentielle, l'acide utilisé est choisi parmi : - l'acide thioctique (acide lipo'ique); - l'acide hippurique; - l'acide 3-benzamido-propanoïque; - l'acide D-glucuronique; - l'acide L-pyrrolidone-5-carboxylique; - l'acide cholique; - l'acide cc-glucose-1-phosphonque, - l'acide chondroïtine sulfurique, - l'acide alginique, - l'acide 4-amino-benzoique Le solvant inerte utilisé lors de la salification est choisi, de préférence, parmi l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, le N, N-diméthy[formam ide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. Les exemples suivants illustrent mieux l'invention sans pour autant la limiter. EXEMPLE Thioctate de metformine 1 Dans une fiole de 250 ml, on a ajouté de l'acide D, L thioctique (acide lipoïque) (8,2 g, 40 mmol) et de l'acétronitrile (40 ml). Le tout est chauffé à reflux jusqu'à dissolution, puis filtré encore bouillant sur filtre plissé. Cette solution est coulée dans un mélange de metformine base (5,2 g, 40 mmol) et d'acétonitrile (20 ml). Il se forme un précipité. Le mélange est porté au reflux pendant 5 minutes, puis on le laisse revenir à la température ambiante. Le précipité est essoré et séché sous vide. On obtient 11,9 g de thioctate soit un rendement de 88,8 %. PF (banc Köfler): 148-150 c [1H] RMN -60 Mhz, DMSO, TMS : 8 (ppm) : 1. 4 (m, 6H); 1. 87 (t, 3H); 2.45 (m, 1H); 2. 95 (s, 6H); 3. 15 (m, 2H); 3. 15 (m, 2H); 3.665 (m, 1 H) IR (KBr) cm-1: 1670 v c=o EXEMPLE II Hippurate de metformine 2 Un mélange d'acide hippurique (10 g, 56 mmol), de metformine base (7. 2 g, 56 mmol) et d'éthanol (100 ml) est chauffé à reflux jusqu'à solubilisation. Le milieu réactionnel est filtré à chaud et le sel cristallise lors du refroidissement de la solution On obtient 11g du sel désiré, soit un rendement de 64 % PF (banc Kôfler) :157-159 c [1H] RMN-60 Mhz, DMSO, TMS # (ppm) : 2. 90 (s, 6H) 3 55 (d, 2H), 7 45 (m, 7H), 7 85 (m, 2H) EXEMPLE !il 3-benzamido-propanoate de metformine3 Un mélange d'acide 3-benzamido-propanoïque (9. 7 g, 0.05 mol), de metformine base (6. 5 g, 0.05 mol) et 100 ml d'éthanol absolu est chauffé à reflux jusqu'à solubilisation. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le solide formé est repris à l'acétonitrile (200 ml). Le tout est chauffé à reflux pendant 30 minutes. Une fois la solution froide, le résidu, qui est cristallisé, est essoré et rincé avec de l'acétonitrile. On obtient 12.5 g du sel désiré sous la forme d'un solide blanc, soit un rendement de 78 %. PF (banc Kôfler) : 185-187 c [1H] RMN-60 Mhz, DMSO, TMS 8 (ppm) : 2.75 (s, 12H), 3.00 (t, 1H);3.25(t, 5H);3 45 (d, 2H);4.30 (d, 1H); 4. 902 (s, 1 H) IR (KBr) cm-1: 1589 v c=o EXEMPLE IV D-glucuronate de metformine 4 Dans une fiole de 250 ml, on additionne de l'acide D-glucuronique (10 g, 51 mmol), de la metformine base (6. 6 g, 51 mmol) et de l'éthanol à 90 (100 ml). Le tout est chauffé à reflux pendant 2 heures Le solvant est éliminé et le résidu sec est trituré dans un mélange d'éther isopropylique / acétonitrile, puis essoré On obtient 10 g de glucuronate sous forme solide, soit un rendement de 60 % PF (banc Kôfler) 101-103 C [1H] RMN-200 Mhz, D20: # (ppm) : 1.4 (m, 6H), 1 87 (t, 3H), 2 45 (m, 1 H), 2 95 (s, 6H), 3. 15 (m, 2H), 3. 15 (m, 2H), 3.665 (m, 1 H) 113 CI RMN - 50 Mhz, D2O: # (ppm) '39.72 (CH3), 73 57, 74 11, 74 38, 74 81, 76 26, 77.80, 78. 03, 94.36, 98.15 (CH), 160 72, 163 3 (C=N), 1778 18,179 17 (C=O) IR (KBr) cm-1: 1589 v c=o EXEMPLE V L-pyrrolidone-5-carboxylate de metformine 5 Dans une fiole de 250 ml, on ajoute de metformine base (13 g, 100 mmol), de l'acide L-pyrrolidone-5-carboxilique (13 g, 100 mmol) et de l'isopropanol (100 ml). Le tout est chauffé à reflux et un précipité se forme au bout de 30 minutes. Ce dernier est essoré et lavé au pentane. On obtient 24. 5 g de sel désiré, soit un rendement de 94 %. PF (banc Kôfler) : 243-245 C [1H] RMN-200 Mhz, D2O: # (ppm) :1.88 (m, 1 H), 2 30 (m, 3H);2.90 (s, 6H);4.00 (t, 1 H) [13C1 RMN - 50 Mhz, D2O: # (ppm) : 26.69, 30. 03 (CH2); 37. 76 (CH3); 58. 67 (CH); 158. 81, 160. 39 (C=N); 180. 53, 181.99 (C=O) IR (KBr) cm-1: 1670 v c=o EXEMPLE VI Cholate de metformine 6 Un mélange d'acide cholique (10 2 g, 25 mmol), de metformine base (3 2 g, 25 mmol) et 50 ml d'éthanol absolu est chauffé à reflux jusqu'à solubilisation Le milieu réactionnel est concentré à sec et le solide formé est repris dans un minimum d'eau. On additionne 50 ml d'acétone et dès que la cristallisation s'amorce, 50 ml d'acétone sont à nouveau ajoutés. On obtient 12 g du cholate (sous forme d'un solide blanc), soit un rendement de 89 % PF (banc Kôfler) : 199-201 C [1H] RMN-200 Mhz, DMSO. # (ppm) : 0.56 (s, 3H), 0 78 (s, 4H), 0 88 (d, 4H), 1 31 (m, 11 H), 1.66 (m, 7H);1.92 (m, 2H); 2 11 (m, 2H), 2 89 (s, 6H). 3 16 (m, 1 H), 3.59 (s, 1 H), 3. 76 (s, 1H); 4. 06 (m, 2H), 7 31 (s, 3H) [13C]RMN-50 Mhz, DMSO : # (ppm) : 13. 30, 18.15, 21. 49 (CH3) ; 23. 76 (CH2); 27. 07 (CH) ; 28. 30, 29. 43, 31. 28, 33. 64 (CH2); 35. 26 (C); 35. 79, 36.21, 36. 36 (CH2); 36. 54 (CH); 38. 16 (2 CH3); 40. 39 (CH); 40. 46 (CH2); 42. 20, 42. 42 (CH); 46. 57 (C) ; 47. 35, 67. 14, 71. 31, 71. 93 (CH); 159. 24, 161.23, 178. 92 (C) IR (KBr) cm-1: 1670 v c=o ; 1081v c-o EXEMPLE VII Alginate de metformine 7 Dans une fiole de 250 ml, on ajoute de la metformine base (10 g, 77.4 mmol), de l'acide alginique (10 g, 41.6 mmol) et de l'isopropanol (100 ml). Le tout est chauffé à reflux et un précipité se forme au bout de 1 heure. Celui-ci est essoré et lavé au pentane. On obtient 11 g d'alginate, soit un rendement de 55 % PF (banc Kôfler) : > 260 C IR (KBr) cm-1: 3445 v OH; 1747 v C=O; 1603 v C=N EXEMPLE VIII 4-amino-benzoate de metformine 8 Dans une fiole de 250 ml, on ajoute de la metformine base (5 g, 36 mmol), de l'acide 4-amino-benzoïque (4,7 g; 36 mmol) et de l'éthanol (50 ml). le tout est chauffé à reflux pendant 3 heures et le solvant est éliminé sous vide Le résidu est trituré dans de l'acétonitrile et le solide formé est essoré On obtient 6,5 g du sel désiré, soit un rendement de 68%. PF (banc Kôfler) : 173-175 C [1H]RMN-200 Mhz, DMSO: # (ppm) :2.93 (s, 6H), 5 21 (s, 2H), 6 49 (m, 4H), 7 61 (m, 4H) 113 CI RMN - 50 Mhz, DMSO # (ppm) 40. 19 (2 CH3), 115 34 (2 CH), 129 86 (Cq), 133 45 (2 CH), 152. 45, 161. 66, 161 85 (C=O) IR (KBr) cm-1: 3336 v NH, 1645 v c=o 1600 v c=c EXEMPLE IX Etude pharmacologique des compositions selon l'invention. On a rassemblé, dans les tableaux qui suivent, les résultats d'essais comparatifs in vitro montrant l'intérêt, dans le traitement du diabète, des différents sels de metformine conformes à l'invention par rapport au produit le plus couramment utilisé, le chlorhydrate de metformine. Tableau I: Effet antidiabétique du thioctate de metformine 1 dose durée glycémie p chlorhydrate de metformine 200 mg 4 jours -42% 0.05 1 200 mg 4 jours - 22 % 0.01 Tableau II: Effet antidiabétique de l'hippurate de metformine 2 dose durée glycémie p chlorhydrate de metformine 200 mg 4 jours - 34 % 0.01 2 200 mg 4 jours - 21 % 0.01 Remarque . le composé 2 présente une action antnschémique se traduisant notamment par une amélioration de la vie cellulaire. Tableau III: Effet antidiabétique du 3-benzamido-propanoate de metformine 3 dose durée glycémie p chlorhydrate de metformine 200 mg 4 jours - 28 % 0.01 3 200 mg 4 jours - 26 % 0. 01 * Remarque : le composé 3 présente une action antiischémique se traduisant notamment par une amélioration de la vie cellulaire. Tableau IV: Effet antidiabétique du glucuronate de metformine 4 dose durée glycémie p chlorhydrate de metformine 200 mg 4 jours - 29 % 0.001 4 200 mg 4 jours - 37 % 0.001 Remarque : le composé 4 présente en outre une meilleure biodisponibilité que le chlorhydrate de metformine. Tableau V: Effet antidiabétique du L-pyrrolidone-5-carboxylate de metformine 5 dose durée glycémie p chlorhydrate de metformine 200 mg 4 jours - 29 % 0.001 5 200 mg 4 jours - 26 % 0. 001 Tableau VI : Effet antidiabétique du cholate de metformine 6 dose durée glycémie p chlorhydrate de metformine 200 mg 4 jours - 29 % 0.01 6 200 mg 4 jours -14% Remarque ' le composé 6 présente une meilleure biodisponibilité que le chlorhydrate de metformine. Tableau VII# Effet antidiabétique de l'alginate de metformine 7 dose durée glycémie p chlorhydrate de metformine 200 mg 4 jours - 29 % 0.001 7 200 mg 4 jours - 56 % 0.05 Remarque : l'alginate de metformine présente en outre une meilleure biodisponibilité que le chlorhydrate de metformine TableauVIII : Effet antidiabétique du 4-amino-benzoate de metformine 8 dose durée glycémie p chlorhydrate de metformine 200 mg 4 jours - 38 % 0.001 8 200 mg 4 jours - 36 % 0.01 REVENDICATIONS 1. Sels de metformine permettant d'améliorer le passage de la barrière digestive. 2. Un sel de metformine selon la revendication 1, sélectionné parmi les composés suivants - le thioctate de metformine, - le hippurate de metformine; - le 3-benzamidopropanoate de metformine; - le glucuronate de metformine; - le L-pyrrolidone-5-carboxylate de metformine; - le cholate de metformine, - le a-glucose-1-phosphate de metformine; - le chondroitine sulfate de N,N-dimétylimidodicarbonimidique diamine - l'alginate de metformine; - le 4-amino-benzoate de metformine. 3. Compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un sel de metformine selon l'une des revendications 1 ou 2, en association avec un ou des excipients pharmaceutiquement acceptables 4. Procédé d'obtention d'un sel de metformine selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il consiste essentiellement, à salifier la metformine base avec un acide minéral ou organique, en quantités sensiblement stoechiométriques, dans un solvant inerte, puis à isoler le sel ainsi obtenu. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit acide minéral ou organique est choisi parmi : l'acide thioctique; - l'acide hippurique, - l'acide 3-benzamido-propanoique; - l'acide D-glucuronique; - l'acide L-pyrrofidone-5-carboxylique; - l'acide cholique; - l'acide a-glucose-1-phosphorique; - l'acide chondroïtine sulfurique - l'acide alginique; - l'acide 4-amino-benzoïque. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone, le N,N-diméthyl-formamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile.