FR 2796841 A1 20010202 FR 9909790 A 19990728 NOUVEAU PROCEDE DE PRODUCTION DE MELANGES EFFERVESCENTS ET LES COMPPJNIES OUI EN RESULTENT La présente invention concerne un nouveau procédé pour réaliser des produits effervescents contenant notamment des principes actifs à usage pharmaceutique ou alimentaire. Elle a plus particulièrement pour objet un procédé amélioré de fabrication de mélanges ou de comprimés effervescents renfermant un ou plusieurs constituants à usage pharmaceutique ou alimentaire. Les produits effervescents sont obtenus en très grande majorité par le mélange à sec d'une substance acide et d'une substance carbonatée de sorte que leur mise en contact avec l'eau entraîne un dégagement du gaz carbonique qui constitue la manifestation normale de l'effervescence. On sait que la production de produits effervescents et notamment de comprimés est obtenue par deux modes de fabrication très différents. La première technique fait intervenir un mélange à sec d'acide(s) organique(s) (en général l'acide citrique et/ou l'acide tartrique) avec un carbonate alcalin ou alcalino-terreux, source de gaz carbonique, en formulation teRe qu'au contact de l'eau, il se dégagera du gaz carbonique, responsable de l'effervescence. Pour pouvoir être directement compressible, il convient le plus souvent d'ajouter des excipients permettant d'obtenir une cohésion suffisante. Ceux-ci permettent de pouvoir comprimer le mélange sur une presse classique. La dureté des comprimés obtenus par cette technique est souvent médiocre. Qui plus est, ces comprimés sont très volumineux et sont mal perçus par ceux qui en consomment en raison de leur aspect et de leur fragilité. Les acides organiques et les carbonates alcalins ou alcalino-terreux étant de qualité granulornétrique spéciale, leur coût d'achat est plus élevé, et notablement supérieur à celui des qualités standard. La seconde technique vise à remédier à ces inconvénients. Elle fait appel à la granulation. On sait, en effet, que la granulation d'une poudre par voie humide augmente l'aptitude à la compression et permet d'obtenir, après séchage, un granulé présentant une forte cohésion. Les comprimés obtenus à partir de ce granulé présentent un aspect et une dureté très supérieurs à ceux des comprimés obtenus par mélange à sec. Le couple effervescent composés d'acides organiques et de carbonates alcalins ou alcalino-terreux constitue la majorité (de l'ordre de 45 à 90%) du mélange. Etant donné qu'il s'agit de composés minéraux, le solvant de granulation est généralement constitué d'une solution aqueuse (eau déminéralisée, solution de mouillant) ou d'une solution hydro-alcoolique. Malheureusement, la présence d'eau amorce la réaction des carbonates alcalins ou alcalino- terreux avec les acides organiques. Afin de maîtriser cette réaction, il convient soit : 1. de réaliser une humidification ménagée par une très faible quantité d'eau 2. de sécher le mélange soit en lit d'air fluidisé obtenu par soufflage d'air chaud, ce qui bloque la réaction ; soit en étuve après étendage du granulé sur des plateaux ; 3. de calibrer ensuite le granulé obtenu afin d'obtenir un mélange homogène (répartition des actifs) et fluide afin de garantir une bonne régularité de remplissage des matrices lors de la compression ; soit, de réaliser une granulation séparée des carbonates alcalino-terreux ou alcalins et des acides organiques. Ces granulés subissent les traitements des phases 1 - 2 - 3 décrites ci-dessus avant d'être mélangés p our la compression. Actuellement, toutes ces techniques nécessitent des opérations longues qui se traduisent soit, par des coûts de production élevés, soit par des investissements importants ou sophistiqués (Brevet FR 2685 199 AI, Brevet WO 84/0 2468). La présente invention a pour objet de réaliser un procédé de fabrication par granulation ménagée ne nécessitant pas d'équipement spécifique et garantissant des temps réduits de production. Ce procédé est particulièrement avantageux car les quantités d'eau utilisées et le temps d'exposition à des températures ne dépassant pas 65 'C sont très faibles, et ceci constitue une nette amélioration pour les principes actifs instables à l'humidité ou à la chaleur. L'invention consiste à mettre en route la granulation par addition d'une très faible quantité d'eau ou de solvants aqueux, et notamment d'eau purifiée. Cette très faible quantité d'eau qui joue le rôle de catalyseur, déclenche la réaction chimique entre les acides organiques (acide citrique ou tartrique) et les carbonates alcalins ou alcalino-terreux, produisant ainsi des citrates (ou tartrates) ainsi que du gaz carbonique et de l'eau. On réalise cette réaction dans un mélangeur-granuleur (type Fielder ou Lôdige) dans lequel est placé le mélange effervescent formé d'un ou plusieurs carbonate(s) alcalins ou alcalino-terreux et d'acide(s) organique(s ainsi que les autres excipients et principes actifs. On pulvérise sur ce mélange, mis en rotation par l'hélice principale, un solvant aqueux (formé d'eau ou de solution de mouillant). La réaction chimique initialement déclenchée par l'apport externe d'eau va se poursuivre d'elle-même car elle est génératrice au fur et à mesure d'eau. La quantité d'eau introduite pour déclencher la réaction chimique est très réduite et se situe en général en dessous de 0, 1% et en particulier entre 0,05 et 0,02% en poids. La réaction chimique exothermique, d'abord lente, s'accélère progressivement. La mise en route d'un couteau démotteur à l'intérieur du mélangeur, après l'arrêt de la pulvérisation, favorise cette réaction. Progressivement, la température du mélange augmente pour atteindre une température de l'ordre de 40'C à 65'C. La réaction s'arrête par suite de l'évaporation de l'eau présente dans le mélange en raison de l'apport calorifique produit par la réaction chimique et par l'action mécanique du mélangeur-granulateur. On laisse ensuite refroidir à température ambiante le mélange laissé sous agitation lente dans un local traité en air déshumidifié. L'opération proprement dite dure environ de 20 à 30 minutes et permet d'obtenir un granulé régulier prêt à être comprimé. Les liaisons chimiques existant entre le(s) carbonate(s) alcalino-terreux ou alcalins et les acide(s) ou composé(s) organique(s) (citrate acide de sodium par exemple) procurent au mélange des propriétés physiques permettant la compressibilité. Les comprimes ont des duretés supérieures à 8 à 10 KN et présentent des temps de dissolution très courts (inférieurs à 2 minutes). Ces caractéristiques rendent plus aisée l'utilisation par les consommateurs. Ce procédé est applicable pour la réalisation des mélanges effervescents contenant un ou plusieurs principes actifs. A titre d'exemple, on citera les paramètres réalisés pour une formule contenant du sulfate de sodium, du phosphate monosodique et du carbonate monosodique. L'invention permet de mettre en #uvre, de manière efficace, un procédé de fabrication permettant : # d'éliminer la phase de séchage séparé, # de réduire le temps de fabrication et les opérations de manutention améliorant ainsi la productivité et facilitant le travail des opérateurs, # de s'affranchir de l'opération de calibrage du granulé, d'économiser de l'énergie, d'améliorer la stabilité des substances chimiques thermosensibles ou hydrosensibles. Selon une deuxième variante, l'invention permet de mettre en #uvre les excipients et le mélange effervescent. Les substances chimiques qui ne supporteraient pas les traces d'humidité ou des temps d'exposition trop longs à la chaleur (essences, arômes ... ), peuvent être alors ajoutées au granulé ainsi obtenu, sans nuire à la compressibilité du mélange final, lorsque ces substances sont en proportions réduites. Selon l'invention, le composant acide est un acide ou un mélange d'acides organiques. E peut également être un sel à réaction acide comme un monocitrate, un monotartrate, un monoglutamate, un monoadipate, un monophosphate, un sulfate acide, un bisulfate ou encore, une résine échangeuse d'ions sous forme acide. La nature du principe actif que l'on peut incorporer au mélange effervescent peut être très variée. Ce peut être un principe alimentaire, nutritif aromatique colorant ou édulcorant. Ce peut être aussi un principe actif pharmaceutique soluble ou insoluble dans l'eau, tel qu'une vitamine, un antibiotique, un antiseptique, un diurétique, un agent régulateur du rythme cardiaque, un bronchodilatateur, un eupnéique, un phlébotonique, un antitussif , un agent antalgique et/ou un agent anti-inflammatoire. Le composant générateur de gaz carbonique peut être un bicarbonate ou un carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux ou de métal ferreux. On citera à cet égard le bicarbonate de sodium, de potassium ou d'ammonium; le carbonate de potassium, de lithium, d'ammonium, de calcium, de magnésium, le carbonate ferreux ou ferrique, le carbonate de strontium et similaires. La nature chimique du carbonate ou bicarbonate, sa structure cristalline, sa solubilité dans l'eau, sont des facteurs importants qui conditionnent la réactivité du mélange. Selon une troisième variante, le procédé selon l'invention permet de fabriquer un mélange effervescent en grande quantité (donc à des coûts réduits). Ce mélange, servant de base, est ensuite ajouté aux autres composants préalablement granulés selon les procédés classiques utilisés pour fabriquer tout type de comprimés. On procède ensuite à l'étape de compression en ajoutant si nécessaire des adjuvants de compression et/ou des agents liants et/ou des agents lubrifiants. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée Exemple 1 -. Fabrication de comprimés effervescents anti-acides (variante 1) 1 Bicarbonate de sodium 60,00 kg 2 Acide citrique anhydre 16,00 kg 3 Acide tartrique 16,00 kg 4 Phosphate monosodique 5,40 kg 5 Sulfate de sodium anhydre 2,20 kg 6 Arôme orange 0,73 kg 7 Eau purifiée 0,05 kg Dans un mélangeur granulateur on introduit les composants 1, 2, 3, 4 et 5. On procède au mélange (hélice principale et couteau démotteur: vitesse 2) pendant deux minutes. Sur le mélange en rotation (sans couteau démotteur), on pulvérise de l'eau purifiée à l'aide d'une pompe péristaltique ; temps d'addition: deux minutes environ. On poursuit l'opération de granulation (environ quinze minutes) avec le couteau démotteur jusqu'à ce que le mélange atteigne une température de 60'C. On arrête ensuite le couteau démotteur et on laisse sous agitation lente (hélice principale) jusqu'à refroidissement à température ambiante. On vidange le granulé après avoir ajouté l'arôme. On met en conteneur afin de procéder, dans un local dont l'air est déshumidifié, à la compression du mélange ainsi obtenu. Les comprimés obtenus dans cet exemple présentent une dureté en sortie de machine comprise entre 10 et 12 KN et se déposent dans l'eau en moins d'une minute. Exemple 2 : Fabrication de comprimés effervescents de Paracétamol (variante 2) 1 Bicarbonate de sodium 5,315 kg 2 Acide citrique anhydre 1,530 kg 3 Acide tartrique 1,530 kg 4 Paracétamol en poudre contenant 4 % de PVP 1,625 kg 5 Eau purifiée 0,004 kg Dans un mélangeur granulateur, on introduit le bicarbonate de sodium, l'acide tartrique et l'acide citrique anhydre. On procède au mélange (hélice principale et couteau démotteur : -vitesse 2) pendant deux minutes. Sur le mélange en rotation (sans le couteau démotteur), on pulvérise l'eau purifiée à l'aide d'une pompe péristaltique ; temps d'addition : deux minutes environ, puis on met en ma che le couteau démotteur à vitesse 2. On poursuit l'opération de granulation jusqu'à ce que le mélange monte en température. On arrête le couteau démotteur et on introduit dans le mélangeur le Paracétamol. On laisse sous agitation lente (hélice principale) jusqu>à refroidissement à température ambiante. On vidange le granulé. On met en conteneur afin de procéder, dans un local dont l'air est déshumidifié, à la compression du mélange ainsi obtenu. De la même façon les comprimés ainsi obtenus présentent en sortie de machine une dureté comprise entre 9 et 11 kg et se dissolvent dans l'eau en 2 minutes. Exemple 3 Fabrication de comprimés effervescents d'acides aminés (variante 3) 1 Aspartate d'Arginine 28,600 kg 2 Glycine 14,300 kg 3 Aspartam 0,285 kg 4 Saccharinate de sodium 0, 142 kg 5 Colorant 0,021 kg 6 Eau purifiée Qs 7 Alcool isopropylique Qs 8 Bicarbonate de sodium 23,000 kg 9 Acide citrique anhydre 14,300 kg 10 Acide tartrique 14,300 kg 11 Eau purifiée 0,026 kg 12 Arôme 5,140 kg Dans un mélangeur granulateur, on introduit les composants 1 à 5. On procède au mélange (hélice principale et couteau démotteur: vitesse 2) et à la granulation avec le mélange eau-alcool. Après granulation et séchage, on procède au calibrage du granulé ainsi obtenu (granulé I). Dans le mélangeur granulateur, on procède à la granulation du mélange constitué des composants 8 à 10 selon le procédé décrit dans l'exemple 1 (granulé H). On procède enfin au mélange des granulés 1 et H avec l'arôme avant de réaliser la compression. La dureté des comprimés est de l'ordre de 10 kg et leur temps de délitement est voisin de 2 minutes. Le procédé de l'invention peut s'appliquer à de nombreux autres principes actifs comme par exemple l'acamprosate ou le naphtidrofuxyl. Les granulés selon l'invention offrent la possibilité de réaliser des comprimés effervescents renfermant tout type de médicament et présentant des qualités mécaniques très satisfaisantes. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication de compositions effervescentes, caractérisé en ce que, dans un mélangeur-granuleur, on pulvérise une quantité réduite d'un solvant aqueux formé d'eau ou d'une solution de mouillant sur un mélange effervescent constitué d'un ou plusieurs carbonate(s) alcalin(s) ou alcalino-terreux et d'un ou plusieurs acide(s) organique(s) afin d'amorcer la réaction exothermique entre le ou les carbonate(s) et le ou les acide(s) organique(s) s'arrêtant par suite de l'-évaporation de l'eau présente dans le milieu. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la quantité d'eau introduite dans le mélangeur-granulateur est inférieure à 0, 1 % et en particulier entre 0,05 et 0,02% en poids. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que l'eau utilisée pour le solvant aqueux est de l'eau purifiée, 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'évaporation de l'eau présente dans le milieu est obtenue par l'apport calorifique produit par la réaction chimique et par l'action mécanique du mélangeur-granulateur. 5. Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on effectue les opérations de granulation et d'é-#aporation de l'eau résiduelle. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on effectue les opérations de granulation par mélange et par humidification ménagée du mélange, ce qui provoque une élévation de la température du mélange. 7. Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le mélange et l'humidification du mélange entraînent une élévation de température pouvant aller jusqu'à 650C. 8. Procédé selon la revendication 1 à 7, caractérisé en ce que l'on met en Ceuvre ensuite le refroidissement du mélange sous agitation lente et dans un local traité en air déshumidifié. 9. Procédé selon l'une des * revendications 1 à 8, dans lequel on procède à l'étape supplémentaire de compression en ajoutant si nécessaire des adjuvants de compression et/ou des agents liants et/ou des agents lubrifiants. IO.Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, dans lequel on incorpore au granulé préalablement réalisé, un ou plusieurs principes actifs de nature alimentaire ou pharmaceutique. 1 I.Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'appareil de mélange utilisé pour la mise en oeuvre du procédé est un mélangeur-granulateur équipé d'une hélice principale et d'un couteau démotteur. 12.Compositions effervescentes produites selon le procédé défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 11.