FR 2804603 A1 20010810 FR 0001457 A 20000204 Le domaine de l'invention est la granulation de principe (s) pour des compositions pharmaceutiques. La granulation est de manière générale une technique qui permet d'augmenter la granulométrie d'une poudre. Elle a plus précisément pour objectif de transformer des solides pulvérulents en agrégats de taille variable plus ou moins résistants et plus ou moins poreux, qui sont appelés granulés. Ces granulés ont des propriétés d'écoulement et mécaniques améliorées par rapport à un simple mélange à sec des ingrédients, et la granulation permet d'éviter les phénomènes de démélange observables lors d'une opération de mélange à sec. Il existe trois voies principales de granulation : la voie humide, la voie fondue et la voie sèche. La granulation sèche est généralement privilégiée pour des produits aptes à acquérir sous contrainte de la cohésion entre particules, par exemple par compactage à sec d'un mélange d'ingrédients. La granulation fondue est généralement mise en #uvre pour des produits stables thermiquement pour lesquels des granulés à faible porosité sont recherchés, par exemple par extrusion d'un principe actif mis en suspension dans un polymère fondu. La granulation humide nécessite quant à elle le rajout d'une solution sur le mélange d'ingrédients qui a pour vocation d'agir comme un liant et donc de contribuer à l'agglomération des particules entre elles. Cette troisième voie implique donc généralement la réalisation d'une étape de séchage consécutive. La présente invention concerne plus particulièrement la granulation en milieu pharmaceutique par la voie dite humide. Classiquement, la formulation de principes actifs pharmaceutiques sous forme de granules est réalisée de manière séquencée. On réalise dans une première étape le mélange des différents principes actifs et excipients associés. La formulation du mélange à l'état de granules est réalisée consécutivement dans une seconde étape effectuée donc de manière distincte par rapport à la première étape. En fait, des déroulements en mode continu sont développés de façon à optimiser en termes de coût les processus de transformation proposés pour l'obtention d'un produit final. A cet égard, la présente invention concerne un procédé pour formuler sous forme de granulés une ou plusieurs matières actives pharmaceutiques, caractérisé en ce que l'on procède en mode continu à l'introduction des différents ingrédients et à leur granulation au moyen d'un unique dispositif comprenant une enceinte et au moins un bras d'agitation rotatif, et en présence d'une quantité efficace d'une solution liante permettant l'obtention desdits granulés. Au sens de la présente invention, " mode continu " signifie qu'il n'y a pas interruption du processus de transformation de la matière active. En particulier, les opérations d'introduction des différents ingrédients et de granulation se déroulent en continu. Le procédé revendiqué a ainsi pour avantage de s'affranchir des opérations habituellement discontinues d'un procédé de granulation, d'où des gains économiques potentiels. De même, selon une variante préférée de l'invention, une opération de séchage des granulés obtenus est également effectuée en mode continu, c'est-à-dire consécutivement à l'étape de granulation. Le procédé de l'invention est de préférence conduit au moyen d'un mélangeur 10 représenté sur la figure 1, de forme cylindrique en communication avec une trémie d'alimentation 12 et comprenant une évacuation 14 pour les granulés obtenus. Il s'agit de préférence d'un mélangeur double vis fonctionnant en continu. Plus précisément, le mélangeur 10 est constitué d'une cuve cylindrique 16, généralement en acier inoxydable. La cuve est entourée d'une double-enveloppe 18 renfermant un fluide caloporteur pour assurer le contrôle de la température lors de l'étape de granulation. Dans la cuve 16, sont disposés deux arbres d'agitation contrarotatifs 20 équipés de pâles d'agitation 22 vrillées. Ces arbres sont disposés parallèlement côte à côte suivant l'axe de la cuve et sont mus par un même moteur 24. Le mélangeur 10 comprend également des points pour l'injection de liquide, notamment de la solution liante, soit au fond, soit au sommet du mélangeur. De plus, la cuve est munie, dans sa partie amont, d'une entrée 26 pour des matières actives solides, à laquelle est reliée la sortie de la trémie 12. On procède à l'introduction par la trémie d'alimentation 12 du ou des ingrédient (s) àformuler dans l'enceinte du mélangeur. La solution liante est introduite de manière séparée dans l'enceinte. Elle y est introduite au moyen d'un ou plusieurs points pour l'injection, et ce de manière concomitante à celle des différents ingrédients solides. La solution liante est généralement introduite à température ambiante, à savoir entre 15 C et 40 C. Selon une variante du procédé revendiqué, la solution liante est introduite à une température supérieure à la température ambiante et de préférence comprise entre 40 C et 90 C. La granulation est réalisée rapidement par agitation de l'ensemble des composés au sein de l'enceinte au moyen du ou des arbre(s) d'agitation et de préférence à une température comprise entre 20 C et 150 C et de préférence de l'ordre de 20 C à 80 C. Généralement, le temps de granulation moyen est de l'ordre de quelques minutes. Pour mettre en #uvre le procédé de l'invention notamment avec un appareil tel que décrit ci-dessus, il est préconisé pour maintenir des conditions de granulation optimales, d'assurer un débit d'alimentation en matières actives solides compris entre 50 kg/h et 250 kg/h et de préférence de l'ordre de 60 kg/h à 180 kg/h et une vitesse de rotation de l'ordre de 100 tr/mn à 400 tr/mn. En sortie de l'enceinte du mélangeur, on peut procéder en continu au séchage des granulés, de préférence en lit fluidisé de manière à conserver un taux d'humidité résiduelle adapté à l'utilisation ultérieure des granulés. Les granulés peuvent en outre le cas échéant être calibrés par passage forcé au travers d'une grille de calibration. Généralement, la granulométrie est ensuite déterminée par tamisage. De manière courante, la granulométrie des particules est définie par un coefficient de variation (CV). Ce CV représente l'état de la répartition granulométrique en pour-cent ; plus le CV est grand plus l'étalement de la distribution granulométrique est important. Ce CV est évalué comme suit : On définit: - le diamètre moyen d50 comme étant tel, que 50% en poids des particules ont un diamètre supérieur ou inférieur au diamètre moyen, - d16 comme le diamètre pour lequel 16% en poids des particules ont un diamètre inférieur à ce diamètre, - d84 comme le diamètre pour lequel 84% en poids des particules ont un diamètre inférieur à ce diamètre. Après l'étape de calibration, le coefficient de variation des produits de l'invention obtenus à l'issue du procédé revendiqué varie entre 30% et 100%, de préférence entre 40% et 90%. Leur granulométrie varie généralement entre 100 et 800 m avec un d50 qui représente une taille moyenne des particules comprise généralement entre 300 m et 500 m. Il apparaît que l'état de granulation du produit, obtenu à l'issue du procédé revendiqué, est particulièrement satisfaisant. La granulation du produit est complète car les granulés ne contiennent que peu de fines. Ils ne sont donc pas trop poussiérants. Avantageusement, ce type de granulés se prête particulièrement à la compression et donc est approprié à la formation de comprimés. Cette opération de compression relève bien entendu des compétences de l'homme de l'art. L'évaluation galénique des comprimés ainsi obtenus en terme de qualité de la cohésion, de la friabilité et du temps de désintégration des comprimés est également satisfaisante et est démontrée dans les exemples figurant ci-après. Les matières actives pharmaceutiques que l'on peut formuler selon le procédé revendiqué peuvent être fortement hydrosolubles comme le chlorhydrate d'acébutolol ou faiblement hydrosolubles comme le paracétamol. Parmi les matières actives utilisables dans le procédé selon la présente invention, on peut citer à titre non limitatif les anti-rhumatismaux et anti-inflammatoires non stéroïdiens (kétoprofène, ibuprofène, flurbiprofène, indométacine, phénylbutazone, allopurinol, nabumétone...), les analgésiques opiacés ou non (paracétamol, phénacétine, aspirine ...), les antitussifs (codéine, codéthyline, alimémazine ...), les psychotropes (trimipramine, amineptine, chlorpromazine et dérivés des phénothiazines, diazépam, lorazépam, nitrazépam, méprobamate, zopiclone, et dérivés de la famille des cyclopyrrolones ...), les stéroïdes (hydrocortisone, cortisone, progestérone, testostérone, prednisolone, triamcinolone, dexaméthazone, betaméthazone, paraméthazone, fluocinolone, béclométhazone ...), les barbituriques (barbital, allobarbital, phénobarbital, pentobarbital, amobarbital ...), les agents antimicrobiens (péfloxacine, sparfloxacine, et dérivés de la classe des quinolones, tétracylines, synergistines, métronidazole ...), les médicaments destinés au traitement des allergies, notamment les anti-asthmatiques, les antispasmodiques et antisécrétoires (oméprazole), les vasodilatateurs cérébraux (quinacaïnol, oxprénolol, propranolol, nicergoline.....), les protecteurs cérébraux, les protecteurs hépatiques, les agents thérapeutiques à visée gastro-intestinale, les agents contraceptifs, les vaccins oraux, les agents antihypertenseurs et les agents cardiovasculaires ou cardioprotecteurs tels que les bétabloquants et les dérivés nitrés. La quantité de matière active entrant dans les granulés pharmaceutiques préparés selon le procédé de la présente invention peut varier dans de larges limites. Elle est plus particulièrement comprise entre 0,001% et 98% en poids de la composition totale, le complément étant assuré par les excipients associés. Le procédé revendiqué est particulièrement intéressant pour granuler le paracétamol (acétyl-para-amino-phénol). Dans ce cas particulier, est privilégiée l'utilisation d'une matière première, le paracétamol possédant une taille globale de particules variant entre 2 m à 200 m avec une taille d50 de 20 m à 70 m et dont le CV est de l'ordre de 60% à 150%. Les principes actifs pharmaceutiques peuvent être formulés avec des excipients permettant d'obtenir les propriétés d'usage recherchées des granulés. Ces excipients peuvent être des agents diluants, comme le lactose, le saccharose, les phosphates de calcium ; des agents de cohésion, comme des polymères hydrophiles tels la poly-vinyl-pyrrolidone la cellulose, les dérivés cellulosiques (hydroxy-méthyl-propyl-cellulose, ethyl-cellulose), les gommes naturelles, naturelles modifiées ou synthétiques (gélatine, gommes de caroube, gommes de guar, gommes xanthane, alginates, carraghénates), les amidons natifs ou précuits ; des agents désintégrants, comme les amidons natifs, les super-désintégrants tel le glycolate d'amidon sodique ; des agents d'écoulement, comme la silice, le talc ;des agents lubrifiants, comme l'acide stéarique, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium ; des agents conservateurs, comme le sorbate de potassium, l'acide citrique, l'acide ascorbique. L'ensemble de ces composants est généralement introduit dans le dispositif avec les principes actifs à granuler. Toutefois, ces excipients peuvent être en tout ou partie incorporés à la solution liante. En ce qui concerne plus particulièrement la solution liante, il s'agit généralement d'eau. Cette solution liante peut incorporer un matériau qui, de par sa nature, favorise l'agglomération des particules de matières actives à formuler pour former des granulés. Conviennent notamment pour ce type de fonction, des agents liants comme la poly-vinylpyrrolidone la cellulose, les dérivés cellulosiques (hydroxy-propyl-méthylcellulose, hydroxy-propyl-cellulose), les gommes naturelles, naturelles modifiées ou synthétiques (gélatine, gommes de caroube, gommes de guar, gommes xanthane, alginates, carraghénanes), les amidons natifs ou précuits. La solution liante est généralement utilisée à raison de 40% à 100% en poids de matières actives à granuler. En fait, sa quantité est très variable et en particulier liée aux caractéristiques des ingrédients à formuler (solubilité, hygroscopie, distribution granulométrique, rhéologie) et aux propriétés d'usage recherchées (propriétés mécaniques, distribution granulométrique). L'ajustement de cette quantité relève surtout des compétences de l'homme de l'art. La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un dispositif comprenant une cuve cylindrique 16, généralement en acier inoxydable, entourée d'une double-enveloppe 18 renfermant un fluide caloporteur pour assurer le contrôle de la température du mélange en cours de granulation et dans laquelle sont disposés parallèlement et côte à côte suivant l'axe de la cuve et mus par un même moteur 24, deux arbres d'agitation contrarotatifs 20 équipés de pâles d'agitation 22 vrillées, pour granuler au moins une matière active pharmaceutique. Les exemples et figure qui suivent sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. FIGURE Figure 1 : schématique de l'installation pour la granulation. MATERIEL ET METHODE Pour tous les essais réalisés (mesures de temps de séjour, essais de granulation, ...), le mode opératoire est identique. On utilise un dispositif tel que représenté en figure 1. L'appareil de granulation est le mélangeur à double vis fonctionnant en continu décrit précédemment (pré-conditionneur CLEXTRAL 150 I). Le moteur d'entraînement des arbres du mélangeur possède une puissance de 5,5 kW. La vitesse de rotation des arbres est de 80 tr/mn à 420 tr/mn . On utilise un bain thermostaté à circulation au niveau de sa double-enveloppe. Une trémie doseuse à perte de poids régule un débit d'alimentation constant dans le mélangeur. La sortie du produit du mélangeur se situe au niveau inférieur. Les essais ont mis en #uvre comme principe actif du paracétamol ou acétyl-para-amino-phénol (Rhodapap Pulvérisé Dense NP, Rhodia), dont le débit d'alimentation a varié entre 60 kg/h et 120 kg/h. La solution liante, quant à elle, est composée d'eau déminéralisée et d'amidon de maïs (Amidon de Maïs Extra-Blanc, Qualité Alimentaire, Roquette Frères) dans une proportion de 20 kg d'eau pour 3 kg d'amidon. Cette solution est cuite dans une cuve agitée double-enveloppée entre 80 C et 85 C pendant au moins 20 minutes afin de permettre la gélatinisation de l'amidon, puis injectée dans le mélangeur à un débit variant entre 20 kg/h et 60 kg/h. EXEMPLE1 Lors de cet essai, le débit d'alimentation du paracétamol a été fixé à 90 kg/h et celui de la solution liante à 30 kg/h, pour une vitesse de rotation des arbres du mélangeur de 290 tr/mn. Deux échantillons de granulés ont été pris en sortie du mélangeur, puis ont été séchés jusqu'à une humidité résiduelle entre 2. 0% et 2.5%. Ils sont enfin calibrés au travers d'une grille de 800 m. Le tableau 1 ci-après montre les résultats de la distribution granulométrique mesurée sur les granulés obtenus après calibration. TABLEAU # Echantillon Date (mn) d10 ((jm) d50 ( m) d90 ( m) CV (%) 1 26 145 391 690 55 2 42 145 391 696 55 Les deux échantillons ont été pris respectivement 26 mn et 42 mn après le début de l'injection de la solution liante dans le mélangeur. L'analyse granulométrique par tamisage (Tamiseur vibré RETSCH AS 200, échantillon de 100 g, vibrations de 1. 5 mm, durée de 10 mn) montre que les granulés après l'étape de calibration ont une distribution de tailles resserrée illustrée par un CV faible, et que la granulation est complète ainsi qu'illustrée par une valeur élevée du d10, le principe actif ayant au départ un d50 entre 20 m et 80 m. Les granulés obtenus sont donc très peu poussiérants. EXEMPLE 2 Lors de ce nouvel essai, le débit d'alimentation du paracétamol a été fixé à 90 kg/h et celui de la solution liante a été accru pour atteindre 42 kg/h, pour une vitesse de rotation des arbres du mélangeur maintenue à 290 tr/mn. Trois échantillons de granulés ont été pris en sortie du mélangeur, puis ont été séchés jusqu'à une humidité résiduelle entre 2. 0% et 2. 5%, et finalement calibrés au travers d'une grille de 800 m. Le tableau Il ci-après présente les résultats d'humidité résiduelle des granulés en sortie du mélangeur et du titre en paracétamol des granulés obtenus après calibration. TABLEAU II Echantillon Date (mn) Humidité (%) Titre (%) 1 26 20. 2 94.6 2 34 20. 0 93.9 3 42 20. 5 94.5 L'humidité résiduelle est mesurée par perte de poids en thermobalance METTLER PM460 (échantillon de 3 g à 4 g, température de 105 C, durée de 15 mn), tandis que le titre en paracétamol est obtenu en dissolvant complètement les granulés après séchage et calibration et en comparant avec un échantillon de référence l'absorption à 240 nm au moyen d'un spectromètre UV PERKIN ELMER Lambda 20. Les résultats obtenus montrent que le procédé est stable, les échantillons de granulés sortant du mélangeur à différentes dates ayant des niveaux d'humidité résiduelle similaires. Cette stabilité est confirmée par les teneurs en paracétamol comparables obtenues sur ces mêmes échantillons. De plus, l'homogénéité de composition des granulés montre l'intérêt de ce procédé de granulation en mode continu pour fixer une composition à l'échelle des granulés et éviter les phénomènes de démélange observables lors d'un simple mélange à sec des ingrédients. EXEMPLE 3 Un des buts recherchés au travers d'un procédé de granulation est l'amélioration des propriétés d'usage des principes actifs de départ ou de leur simple mélange avec des excipients. Dans le cas du paracétamol, une des propriétés essentielles souhaitée est l'aptitude à la compression des granulés. Dans cet exemple, sont rajoutés aux granulés produits au moyen de cette invention un agent désintégrant, à savoir de l'amidon de maïs (Amidon de Maïs Extra-Blanc, Qualité Alimentaire, Roquette Frères) et un agent lubrifiant, le stéarate de magnésium (Stéarate de Magnésium, Propharm). L'addition de ces excipients se fait dans un appareil de mélange à sec (Bicône RETSCH, vitesse de rotation de 40 tr/mn, durée de mélange de 20 mn). Le mélange ainsi obtenu est alimenté dans une presse rotative (presse MANESTY Betapress 16 stations, alimentation par double palette) où sont fabriqués des comprimés plats, avec chanfrein, d'un diamètre de 12. 5 mm. Les comprimés sont caractérisés par leurs propriétés géométriques (diamètre, épaisseur), leur masse et leurs propriétés mécaniques (résistance à la rupture, friabilité). Ces mesures sont effectuées au moyen d'un automate CONTESTAR et d'un banc de friabilité ERWEKA TA 20 couplé à une balance électronique METTLER PM 400. La cohésion des comprimés, exprimée en MPa, est une grandeur calculée à partir de la résistance à la rupture et des données géométriques selon la formule suivante : 2 x Résistance à la rupture Cohésion = ---------------------------------------- # x Diamètre x Epaisseur Les tableaux III et IV ci-après présentent les résultats des mesures effectuées sur des comprimés de formulations différentes fabriqués à partir des granulés obtenus selon les conditions opératoires décrites dans l'exemple 2. TABLEAU III Formulation : 1000.0 g granulés exemple 2 + 61. 5 g amidon + 2. 0 g stéarate Mg Compression (t) Masse (mg) Friabilité (%) Cohésion (MPa) 1. 92 580.6 3.8 0. 26 0. 87 2. 51 583.6 3.9 0. 27 0. 95 3. 04 587.0~5.3 0. 23 0. 97 TABLEAU IV Formulation : 1000. 0 g granulés exemple 2 + 27. 3 g amidon + 2. 0 g stéarate Mg Compression (t) Masse (mg) Friabilité (%) Cohésion (MPa) 1. 98 566.4 3.2 0. 29 0. 73 2. 50 566. 1 ~3.3 0. 24 0. 78 2. 97 566.8~2.9 0. 51 0. 65 Ces résultats ont été obtenus à partir de comprimés fabriqués à une vitesse de pastillage de 45 000 comprimés/mn, avec l'application d'une force de pré-compression de 0. 5 t. La granulation améliore sensiblement les propriétés d'écoulement du simple mélange des ingrédients, comme l'illustre le faible écart-type obtenu sur la masse des comprimés (écart-type inférieur à 1. 0 %, généralement de l'ordre de 0.6 %). De plus, les comprimés fabriqués ont des propriétés mécaniques satisfaisantes, comme l'illustrent les données de cohésion et de friabilité, sachant que le niveau de friabilité généralement requis par les Pharmacopées Européenne et Américaine, notamment, est de 1. 0 % maximum. D'une manière générale, le bon déroulement d'une étape de pastillage de principes actifs granulés est très lié à la teneur en eau de ces granulés, l'eau apportant, en effet, aux granulés l'aptitude à la déformation plastique nécessaire lors de l'étape de pastillage. Le bon comportement des granulés produits avec la présente invention lors de l'étape de pastillage est donc très étroitement lié à l'humidité résiduelle des granulés et à la bonne maîtrise de ce paramètre dans le présent procédé de granulation continue. D'autre part, la mesure du titre en paracétamol (selon la méthode décrite ci-avant, cf. ≈Exemple 2) sur des comprimés obtenus à partir de la formulation "1000. 0 g granulés exemple 2 + 27. 3 g amidon + 2.0 g stéarate Mg" donne des valeurs égales à 88.6% 0. 5%. Ceci confirme l'homogénéité des granulés obtenus selon le procédé de granulation en mode continu tel que décrit ici. REVENDICATIONS 1. Procédé pour formuler sous forme de granulés une ou plusieurs matières actives pharmaceutiques, caractérisé en ce que l'on procède en mode continu à l'introduction des différents ingrédients et à leur granulation au moyen d'un unique dispositif comprenant une enceinte et au moins un bras d'agitation rotatif, en présence d'une quantité efficace d'une solution liante permettant l'obtention desdits granulés. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on peut procéder en mode continu à une opération de séchage desdits granulés consécutivement à l'étape de granulation. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que les matières pharmaceutiques sont introduites au niveau de l'enceinte avec un débit d'alimentation compris entre 50 kg/h et 250 kg/h. 4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le (les) bras d'agitation rotatif(s) est (sont) soumis à une vitesse de rotation de l'ordre de 100 tr/mn à 400 tr/mn. 5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'enceinte est maintenue à une température comprise entre 20 C et 150 C pendant l'opération de granulation. 6. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution liante est introduite à température ambiante ou à une température supérieure à la température ambiante. 7. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution liante est introduite de manière séparée au niveau de l'enceinte. 8. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le coefficient de variation des granulés obtenus après l'étape de calibration varie entre 30% et 100%, de préférence entre 40% et 90%. 9. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la taille moyenne d50 des granulés obtenus après l'étape de calibration est comprise entre 300 m et 500 m. 10. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que les substances actives sont choisies parmi les antirhumatismaux et anti-inflammatoires non stéroïdiens (kétoprofène, ibuprofène, flurbiprofène, indométacine, phénylbutazone, allopurinol, nabumétone...), les analgésiques opiacés ou non (paracétamol, phénacétine, aspirine ...), les antitussifs (codéine, codéthyline, alimémazine ...), les psychotropes (trimipramine, amineptine, chlorpromazine et dérivés des phénothiazines, diazépam, lorazépam, nitrazépam, méprobamate, zopiclone, et dérivés de la famille des cyclopyrrolones ...), les stéroïdes (hydrocortisone, cortisone, progestérone, testostérone, prednisolone, triamcinolone, dexaméthazone, betaméthazone, paraméthazone, fluocinolone, béclométhazone ...), les barbituriques (barbital, allobarbital, phénobarbital, pentobarbital, amobarbital ...), les agents antimicrobiens (péfloxacine, sparfloxacine, et dérivés de la classe des quinolones, tétracylines, synergistines, métronidazole ...), les médicaments destinés au traitement des allergies, notamment les anti-asthmatiques, les antispasmodiques et antisécrétoires (oméprazole), les vasodilatateurs cérébraux (quinacaïnol, oxprénolol, propranolol, nicergoline.....), les protecteurs cérébraux, les protecteurs hépatiques, les agents thérapeutiques à visée gastro-intestinale, les agents contraceptifs, les vaccins oraux, les agents antihypertenseurs et les agents cardiovasculaires ou cardioprotecteurs tels que les bétabloquants et les dérivés nitrés. 11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matière active est le paracétamol (acétyl-paraamino-phénol). 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la matière active de départ possède une taille globale de particules comprise entre 2 m et 200 m avec une taille d50 de 20 m à 70 m et un CV de l'ordre de 60% à 150%. 13. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le dispositif est en communication avec une trémie d'alimentation 28 et est constitué d'une cuve cylindrique 16 entourée d'une double-enveloppe 18 renfermant un fluide caloporteur pour assurer le contrôle de la température du mélange en cours de granulation et dans laquelle sont disposés, parallèlement et côte à côte suivant l'axe de la cuve et mus par un même moteur 24, deux arbres d'agitation contrarotatifs 20 équipés de pâles d'agitation 22 vrillées. 14. Utilisation d'un dispositif comprenant une cuve cylindrique 16, généralement en acier inoxydable, entourée d'une double-enveloppe 18 renfermant un fluide caloporteur pour assurer le contrôle de la température du mélange en cours de granulation et dans laquelle sont disposés parallèlement et côte à côte suivant l'axe de la cuve et mus par un même moteur 24, deux arbres d'agitation contrarotatifs 20 équipés de pâles d'agitation 22 vrillées, pour granuler au moins une matière active pharmaceutique.