FR 2795324 A1 20001229 FR 0010334 A 20000804 COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES STABILISEES La présente invention est relative à des compositions pharmaceutiques et plus particulièrement à une composition pharmaceutique contenant de l'acide (E)-7-[4-(4-fluorophényl)-6-isopropyl-2-[méthyl(mé- thylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihy- droxyhept-6-ènoique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci (et portant ci-après la désignation : l'Agent ), en particulier les sels de sodium et de calcium, et spécialement le sel de calcium, c'est-à-dire le sel de calcium de l'acide bis(E)-7[4-(4-fluorophényl)-6-isopropyl-2-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]- (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-èn-oique de Formule I ci-dessous. Formule1 L'Agent est décrit, dans la Demande de Brevet Européen n 0521471 et dans Bioorganic and Médicinal Chemistry (1997), 5 (2), comme étant un inhibiteur de la 3-hydroxy-3-méthyglutaryl CoA réductase (HMG CoA réductase) et il est utile dans le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipoprotéinémie et de l'athérosclérose. Un problème associé à l'Agent est que ce dernier subit une dégradation sous certaines conditions. Cela rend difficiles la formulation du produit et l'obtention d'une composition pharmaceutique présentant une durée de vie adéquate au stockage. Les produits majeurs de dégradation formés sont la (3R,5S)lactone correspondante (désignée ci-après la lactone ) et un produit d'oxydation (portant ciaprès la désignation B2 ) dans lequel le groupe hydroxy adjacent à la double liaison carbone-carbone est oxydé en une fonctionnalité cétone. Il est donc important de trouver une composition pharmaceutique de l'Agent qui reste stable sur une période de temps prolongée. Il est également préférable qu'une telle composition ait un bon débit d'écoulement de façon à faciliter sa transformation sous forme de doses unitaires en vue de l'administration orale, par exemple sous la forme de comprimés, et de bonnes caractéristiques de délitescence et de dissolution lorsqu'elle est mise sous forme de comprimés pour l'administration orale, lesquels comprimés peuvent être de dosages différents. Il est également souhaitable que de tels comprimés soient de dimension appropriée pour des raisons de facilité d'administration. Des formulations pharmaceutiques de certains sels d'acide 3,5-dihydroxy-6-hepténoïque substitués en position 7 qui sont des inhibiteurs de la HMG CoA réductase sont décrites dans le Brevet du Royaume Uni 2262229. Ces formulations nécessitent la présence d'un milieu alcalin (tel que le carbonate ou le bicarbonate) capable de conférer un pH d'au moins 8 à une solution ou dispersion aqueuse de ladite composition. Nous avons maintenant découvert une nouvelle composition pharmaceutique de l'Agent, qui a des propriétés avantageuses et qui résout un ou plusieurs des problèmes associés à la formulation de l'Agent. En conséquence, un premier objet de l'invention englobe une composition pharmaceutique comprenant l'Agent, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant qu'ingrédient actif, et un sel phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent. Un deuxième objet de l'invention englobe l'utilisation d'un sel phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent, pour stabiliser l'Agent ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Dans ladite composition pharmaceutique, ainsi que dans ladite utilisation, le sel phosphate tribasique dont le cation est multivalent peut être choisi parmi le phosphate de calcium tribasique, le phosphate de magnésium tribasique et le phosphate d'aluminium tribasique. Le phosphate de calcium tribasique est particulièrement préféré. Le rapport (sel phosphate tribasique)/ (Agent) dans la composition pharmaceutique se situe par exemple dans l'intervalle 1/80 à 50/1 en poids, par exemple dans un intervalle compris entre 1/50 et 50/1 en poids, tel que 1/10 à 10/1 en poids et plus particulièrement 1/5 à 10/1 en poids. De préférence, la composition pharmaceutique selon l'invention est formulée sous la forme d'une présentation pour administration orale telle qu'un comprimé. Elle peut comprendre, en outre, une ou plusieurs charges, liants, agents de délitescence ou lubrifiants. En conséquence, un autre objet de l'invention englobe une composition pharmaceutique destinée à l'administration orale comprenant l'Agent ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant qu'ingrédient actif, un sel phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent et une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants, un ou plusieurs agents de délitescence ou un ou plusieurs lubrifiants. Un autre objet encore de l'invention est relatif à une composition pharmaceutique pour administration orale comprenant l'Agent, une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants, un ou plusieurs agents de délitescence, un ou plusieurs lubrifiants et un sel phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent. Des charges appropriées comprennent par exemple le lactose, le sucre, les amidons, les amidons modifiés, le mannitol, le sorbitol, les sels inorganiques, les dérivés de la cellulose (par exemple la cellulose microcristalline, la cellulose), le sulfate de calcium, le xylitol et le lactitol. Des liants appropriés comprennent par exemple la polyvinylpyrrolidone, le lactose, les amidons, les amidons modifiés, les sucres, la gomme acacia, la gomme adragante, la gomme guar, la pectine, les liants à base de cire, la cellulose microcristalline, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la copolyvidone, la gélatine et l'alginate de sodium. Des agents de délitescence appropriés comprennent par exemple la crosscarmellose sodique, la crospovidone, la polyvinylpyrrolidone, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon de mais, la cellulose microcristalline, l'hydroxypropylméthylcellulose et l'hydroxypropylcellulose. Des lubrifiants appropriés comprennent par exemple le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, l'acide palmitique, le stéarate de calcium, le talc, la cire de carnauba, les huiles végétales hydrogénées, les huiles minérales, les polyéthylèneglycols et le fumarate de stéaryle sodique. Des excipients additionnels conventionnels qui peuvent être ajoutés comprennent les conservateurs, les stabilisants, les antioxydants, les produits à base de silice conditionneurs de flux, les anti-adhérents et les agents de glisse. D'autres charges, liants, agents de délitescence, lubrifiants et excipients additionnels appropriés pouvant être utilisés sont décrits dans le Handbook of Phazmaceutical Excipients, 2nd Edition, American Pharmaceutical Association ; dansThe Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2nd Edition, Lachman, Leon, 1976 ; dans Pharmaceutical Dosage Forms : Tableur Volume 1, 2nd Edition, Liebermann, Hebert A. et al., 1989 ; dans Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T., 1979 ; dans Remington's Pharmaceutical Sciences, 15 Edition, 1975. Typiquement, l'ingrédient actif sera présent en quantité comprise dans l'intervalle de 1 à 80 %, de préférence entre 1 et 50 %, de manière encore préférée entre 1 et 20 % (en particulier entre 2 et 15 %) en poids par rapport à la composition. Typiquement, le sel phosphate tribasique tel que le phosphate de calcium tribasique sera présent en quantité se situant dans l'intervalle compris entre 1 et 50 %, par exemple entre 1 et 25 %, tel que de 1 à 20 % et en particulier entre 5 et 18 % en poids par rapport à la composition. Typiquement, une ou plusieurs charges seront présentes en quantité comprise entre 30 et 90 % en poids par rapport à la composition. Typiquement, un ou plusieurs liants seront présents en quantité comprise entre 2 et 90 % en poids par rapport à la composition. Typiquement, un ou plusieurs agents de délitescence seront présents en quantité comprise entre 2 et 10 % et particulièrement entre 4 et 6 % en poids par rapport à la composition. Un excipient particulier peut agir à la fois comme liant et comme charge ou comme liant, charge et agent de délitescence. Typiquement, la quantité globale de charge, liant et agent de délitescence constitue par exemple 70 à 90 % du poids de la composition. Typiquement, un ou plusieurs lubrifiants seront présents en quantité comprise entre 0,5 et 3 %, et particulièrement entre 1 et 2 % en poids par rapport à la composition. Les compositions préférées selon l'invention comprennent par exemple celles contenant l'Agent ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant qu'ingrédient actif, du phosphate de calcium tribasique et des excipients choisis parmi le lactose, le mannitol, la cellulose microcristalline, la povidone, la crospovidone, le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium. Les compositions indépendantes préférées de l'invention comprennent par exemple les compositions contenant l'Agent ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant qu'ingrédient actif, du phosphate de calcium tribasique, de la cellulose microcristalline, du lactose, du glycolate d'amidon sodique, du butylhydroxytoluène et du stéarate de magnésium ; les compositions contenant l'Agent ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant qu'ingrédient actif, du phosphate de calcium tribasique, de la povidone, de la cellulose microcristalline, du mannitol, du glycolate d'amidon sodique, du butylhydroxytoluène et du stéarate de magnésium ; les compositions contenant l'Agent ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant qu'ingrédient actif, du phosphate de calcium tribasique, de la crospovidone, de la cellulose microcristalline, du lactose et du stéarate de magnésium ; et les compositions contenant l'Agent ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant qu'ingrédient actif, du phosphate de calcium tribasique, de la povidone, de la cellulose microcristalline, du lactose, du glycolate d'amidon sodique, du butylhydroxytoluène et du stéarate de magnésium. Lorsqu'on emploie le lactose et la cellulose microcristalline, ceux-ci sont présents, de préférence, dans un rapport compris entre environ 1/1 et 3/1 en poids. Les compositions selon l'invention qui sont particulièrement intéressants comprennent par exemple les configurations spécifiques présentées dans les exemples ci-après. La composition pharmaceutique selon l'invention peut être préparée en utilisant les techniques et procédés de fabrication standards connus généralement de l'homme de l'art, par exemple par une opération de mélange à sec des composants. Par exemple, l'Agent, le sel phosphate tribasique (par exemple le phosphate de calcium tribasique), une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants et un ou plusieurs agents de délitescence ainsi que d'autres excipients additionnels si on le souhaite, sont mélangés ensemble. Les composants du mélange avant l'opération de mélange, ou le mélange lui-même peuvent être passés à travers un tamis, par exemple un tamis d'une ouverture de maille de 400 à 700 m. Un lubrifiant, qui peut être tamisé lui aussi, est alors additionné au mélange et l'opération de mélange est poursuivie jusqu'à obtention d'un mélange homogène. Ledit mélange est ensuite pressé en comprimés. En alternative, on peut mettre en #uvre une technique de granulation par voie humide. Par exemple, l'Agent, le sel phosphate tribasique, une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants et une portion d'un agent de délitescence ainsi que d'autres excipients additionnels, si on le souhaite, sont mélangés ensemble, par exemple à l'aide d'un granulateur et le mélange sous forme de poudre est granulé avec un petit volume d'eau purifiée. Le granulé est séché et passé dans un broyeur. Le reste de l'agent de délitescence et un lubrifiant sont additionnés au granulé broyé et après mélange, le mélange homogène ainsi obtenu est pressé en comprimés. Il est bien entendu que des modifications des techniques de mélange à sec et de granulation par voie humide, incluant l'ordre d'addition des composants et leur tamisage et mélange avant leur transformation en comprimés, peuvent être mises en #uvre conformément à des principes bien connus de l'homme de l'art. Un enrobage de comprimés peut être ensuite appliqué, par exemple un enrobage par pulvérisation d'une formulation de revêtement pelliculaire à base d'eau. Le revêtement peut comprendre par exemple, du lactose, de l'hydroxypropylméthylcellulose, de la triacétine, du dioxyde de titane et des oxydes ferriques. Des combinaisons d'ingrédients d'enrobage sont disponibles dans le commerce telles que celles décrites dans les exemples ci-après. Le revêtement peut constituer par exemple 0,5 à 10 % du poids de la composition de comprimé, en particulier 1 à 6 %, et de préférence 2 à 3 % . Les revêtements contenant des oxydes ferriques sont particulièrement préférés du fait qu'ils réduisent la vitesse de formation de produits issus de la photodégradation de l'Agent. Un autre objet de la présente invention comprend une technique de préparation d'une composition pharmaceutique stabilisée, qui comprend l'addition à l'Agent d'un sel phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent. Un autre objet de la présente invention comprend un procédé de préparation d'une composition pharmaceutique stabilisée, qui comprend l'incorporation d'un sel phosphate tribasique dont le cation est multivalent, à une composition pharmaceutique contenant l'Agent ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Les compositions pharmaceutiques qui suivent et dans lesquelles l'Agent est le sel de calcium de formule I, ont pour but d'illustrer l'invention sans être d'aucune façon limitatives. Exemple 1 - L'Agent 2,50 mg - Phosphate de calcium tribasique 20,0 mg - Cellulose microcristalline 47,0 mg - Lactose monohydraté 47,0 mg - Glycolate d'amidon sodique 3,00 mg - Butylhydroxytoluène 0,05 mg - Stéarate de magnésium 1,00 mg L'Agent, la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté, le glycolate d'amidon sodique, le phosphate de calcium tribasique et le butylhydroxytoluène ont été mélangés ensemble pendant 10 minutes. Le stéarate de magnésium a été tamisé sur un tamis de 40 mesh (425 m) et additionné au mélange, et l'opération d'homogénéisation a été poursuivie pendant encore trois minutes. Le mélange homogène ainsi obtenu a été pressé en comprimés. Les comprimés ont été stockés à 70 C sous 80 % d'humidité relative pendant une semaine. Après une semaine, il n'a été trouvé que 0,11 % p/p de produit d'oxydation B2 formé et seulement 0,50 % p/p de la lactone. En comparaison, avec une formulation similaire dans laquelle les 20,0 mg de phosphate de calcium tribasique avaient été remplacés par 20,0 mg de phosphate de calcium dibasique, il s'est formé 0,23 % p/p de B2 et 15,61 % p/p de la lactone. Exemple 2 - L'Agent 2,50 mg - Povidone 2,50 mg - Phosphate de calcium tribasique 20,0 mg - Cellulose microcristalline 47,0 mg - Mannitol 47,0 mg - Glycolate d'amidon sodique 3,00 mg - Butylhydroxytoluène 0,05 mg - Stéarate de magnésium 1,00 mg L'Agent, la povidone, le mannitol, la cellulose microcristalline, le butylhydroxytoluène, le phosphate de calcium tribasique et le glycolate d'amidon sodique (dans les quantités indiquées ci- dessus) ont été mélangés pendant 5 à 60 minutes. Le stéarate de magnésium a été tamisé sur un tamis de 40 mesh (425 um) et additionné au mélange, et l'opération d'homogénéisation a été poursuivie pendant encore trois minutes. Le mélange homogène ainsi obtenu a été pressé en comprimés. Les comprimés ainsi pressés ont été enrobés par pulvérisation d'un mélange d'hydroxypropylméthylcellulose, de polyéthylèneglycol 400, de dioxyde de titane et d'oxyde ferrique (vendu sous le nom de SpectrablendTM par Warner-Jenkinson) et d'eau dans une turbine d'enrobage. Le gain de poids provoqué par l'enrobage était compris entre 1 et 6 % p/p et de préférence entre 2 et 3 % p/p. Les comprimés ont été stockés à 70 C sous 80 % d'humidité relative pendant une semaine. Après une semaine, il n'a été trouvé que 0,06 % p/p de produit d'oxydation B2 formé et seulement 2,22 % p/p de la lactone. Exemple 3 - L'Agent 2,60 mg - Crospovidone 3,75 mg - Phosphate de calcium tribasique 5,66 mg - Cellulose microcristalline 15,5 mg - Lactose monohydraté 46,5 mg - Stéarate de magnésium 0,94 mg L'Agent et la crospovidone ont été mélanges ensemble pendant 5 minutes et le mélange a été ensuite passé à travers un tamis de 400-700 pm. Une petite portion de cellulose microcristalline a ensuite été passée à travers le tamis. Le matériau tamisé a été mélangé aux autres ingrédients, à l'exception du lubrifiant, pendant 10 minutes. Le stéarate de magnésium a été passé à travers un tamis de 40 mesh (425 pm) et additionné au mélange et le mélange obtenu a été homogénéisé pendant encore 3 minutes. Le mélange homogène ainsi obtenu a été pressé en comprimés. Les comprimés ainsi pressés ont été enrobés par pulvérisation d'un mélange de lactose monohydraté, d'hydroxypropylméthylcellulose, de triacétine et d'oxyde ferrique (vendu sous le nom de Opadry IITM par Colorcon) et d'eau dans une turbine d'enrobage. Le gain de poids provoqué par l'enrobage est compris entre 1 et 6 % p/p et de préférence entre 2 et 3 % p/p. Les comprimés ont été stockés à 70 C sous 80 % d'humidité relative pendant une semaine. A l'issue de ce temps, il ne s'était formé que 0,19 % p/p de produit d'oxydation B2 et seulement 2,71 % p/p de la lactone. Exemple4 - L'Agent 2,50 mg - Povidone 2,50 mg - Phosphate de calcium tribasique 20,0 mg - Cellulose microcristalline 34,5 mg - Lactose monohydraté 34,0 mg - Glycolate d'amidon sodique 6,00 mg - Stéarate de magnésium 1,00 mg - Butylhydroxytoluène 0,05 mg Une portion de phosphate de calcium tribasique et une portion de butylhydroxytoluène ont été mélangées pendant 30 secondes dans un sac. L'Agent, la povidone, le reste du phosphate de calcium tribasique la cellulose microcristalline, le lactose monohydraté, le mélange phosphate de calcium tribasique/butylhydroxytoluène et une portion de glycolate d'amidon sodique ont été mélangés dans un granulateur pendant 30 secondes. Le mélange sous forme de poudre a été granulé avec de l'eau purifiée pendant 1 minute, la vitesse d'addition étant de 70 mg/comprimé/minute. Le granulé est séché à 50 C dans un séchoir à lit fluidisé jusqu'à obtention d'une perte à la dessiccation inférieure à 2 % p/p. Le granulé séché est passé à travers un broyeur (par exemple Comil). Le granulé broyé et le reste du glycolate d'amidon sodique ont été mélangés pendant environ 5 minutes. Le stéarate de magnésium a été passé à travers un tamis de 40 mesh (425 um) et additionné au mélange, et l'homogénéisation a été poursuivie pendant encore trois minutes. Le mélange homogène ainsi obtenu a été pressé en comprimés. Les comprimés ont été stockés à 70 C sous 80 % d'humidité relative pendant une semaine. A l'issue de ce temps, il ne s'était formé que 0,23 % p/p de produit d'oxydation B2 et seulement 0,28 % p/p de la lactone. En comparaison, avec une formulation similaire dans laquelle les 20,0 mg de phosphate de calcium tribasique avaient été remplacés par 20,0 mg de phosphate de calcium dibasique, il s'est formé 0,19 % p/p de B2 et 28,15 % p/p de la lactone. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique comprenant de l'acide (E)-7-[4-(4-fluorophényl)-6-isopropyl-2- [méthyl(méthylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)- 3,5-dihydroxyhept-6-ènoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant qu'ingrédient actif, et un sel phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent. 2.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le sel phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent est choisi parmi le phosphate de calcium tribasique, le phosphate de magnésium tribasique et le phosphate d'aluminium tribasique. 3.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans laquelle le sel phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent est le phosphate de calcium tribasique. 4. - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle le rapport (sel phosphate tribasique)/(ingrédient actif) se situe dans l'intervalle compris entre 1/80 et 50/1 en poids. 5.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre une ou plusieurs charges, liants, agents de délitescence ou lubrifiants. 6.- Composition pharmaceutique destinée à l'administration orale, comprenant de l'acide (E)-7- [4-(4-fluorophényl)-6-isopropyl-2-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ènoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant qu'ingrédient actif, une ou plusieurs charges, un ou plusieurs liants, un ou plusieurs agents de délitescence, un ou plusieurs lubrifiants et un sel phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent. 7.- Composition pharmaceutique selon la revendication 6, dans laquelle l'ingrédient actif est présent en quantité comprise entre 1 et 80 % en poids par rapport à ladite composition. 8.- Composition pharmaceutique selon la revendication 6 ou la revendication 7, dans laquelle le sel phosphate tribasique est présent en quantité comprise entre 1 et 50 % en poids par rapport à la composition. 9.- Composition pharmaceutique selon les revendications 6, 7 ou 8, dans laquelle la charge est présente en quantité comprise entre 30 et 90 % en poids par rapport à ladite composition. 10. - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, dans laquelle le liant est présent en quantité comprise entre 2 et 90 % en poids par rapport à ladite composition. 11.- Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, dans laquelle l'agent de délitescence est présent en quantité comprise entre 2 et 10 % en poids par rapport à ladite composition. 12. - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 à 11, dans laquelle le lubrifiant est présent en quantité comprise entre 0,5 et 3 % en poids. 13. - Composition pharmaceutique selon la revendication 6, comprenant de l'acide (E)-7-[4-(4fluorophényl)-6-isopropyl-2-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6- ènoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant qu'ingrédient actif, du phosphate de calcium tribasique, de la cellulose microcristalline, du lactose, du glycolate d'amidon sodique, du butylhydroxytoluène et du stéarate de magnésium. 14. - Composition pharmaceutique selon la revendication 6, comprenant de l'acide (E)-7-[4-(4fluorophényl)-6-isopropyl-2-[méthyl(méthylsulfonyl)- amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6- ènoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant qu'ingrédient actif, du phosphate de calcium tribasique, de la povidone, de la cellulose microcristalline, du mannitol, du glycolate d'amidon sodique, du butylhydroxytoluène et du stéarate de magnésium. 15. - Composition pharmaceutique selon la revendication 6, comprenant de l'acide (E)-7-[4-(4fluorophényl)-6-isopropyl-2-[méthyl(méthylsulfonyl)- amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6- ènoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant qu'ingrédient actif, du phosphate de calcium tribasique, de la crospovidone, de la cellulose microcristalline, du lactose et du stéarate de magnésium. 16. - Composition pharmaceutique selon la revendication 6, comprenant de l'acide (E)-7-[4-(4fluorophényl)-6-isopropyl-2-[méthyl(méthylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6- ènoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, en tant qu'ingrédient actif, du phosphate de calcium tribasique, de la povidone, de la cellulose microcristalline, du lactose, du glycolate d'amidon sodique, du butylhydroxytoluène et du stéarate de magnésium. 17. - Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle l'ingrédient actif est le sel de calcium de l'acide (E)-7-[4-(4-fluorophényl)-6-isopropyl-2-[méthyl (méthylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)- 3,5-dihydroxyhept-6-ènoique. 18.- Utilisation d'un sel phosphate tribasique dans lequel le cation est multivalent, pour stabiliser le composé acide (E)-7-[4-(4-fluorophényl)-6-isopropyl-2-[méthyl(mé-thylsulfonyl)-ami- no]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihy-droxyhept-6-èn- oique ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 19. - Utilisation selon la revendication 18, dans laquelle le sel phosphate tribasique dont le cation est multivalent est choisi parmi le phosphate de calcium tribasique, le phosphate de magnésium tribasique et le phosphate d'aluminium tribasique. 20. - Utilisation selon la revendication 18 ou la revendication 19, dans laquelle le sel phosphate tribasique dont le cation est multivalent est le phosphate de calcium tribasique. 21. - Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique stabilisée, qui comprend l'in-corporation d'un sel phosphate tribasique dont le cation est multivalent, à une composition pharmaceutique contenant le composé acide (E)-7-[4-(4-fluorophényl)-6-isopropy-2-[méthyl(méthylsulfonyl)- amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6- ènoïque ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.