FR 2801506 A1 20010601 FR 0015277 A 20001127 La présente invention concerne l'utilisation de composés organiques dans le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique (COPD), aussi bien la COPD réversible qu'irréversible, la réversibilité étant définie en réfé rence à l'effet de l'inhalation d'une dose standard d'un bronchodilatateur Q3-2 agoniste à courte durée d'action comme le salbutamol sur le volume expira toire forcé en une seconde (FEVi) mesuré par spirométrie. Les caractéristiques de différents stades de la COPD sont décrites dans l'exposé officiel de l'American Thoracic Society (ATS) : Am. ). Respir. Crit. Care. Med. Vol. 152, pp. 77-120,1995 etl'exposé faisant le consensus de l'European Respiratory Society (ERS) : European Respiratory journal 1995, 8, 1398-1420. On a maintenant trouvé de façon surprenante, selon l'invention, que le formotérol ou un de ses sels ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, ou un produit de solvatation dudit sel, tous étant alternativement mentionnés ci-dessous comme étant l'ingrédient actif de formotéroi, sont particulièrement efficaces dans le traitement de la COPD lorsqu'on les admi nistre par inhalation en poudre sèche mélangée à un diluant ou à un support en une quantité de 400 ,pg à 5000,ug/,ug d'ingrédient actif de formotérol. L'administration d'un tel mélange par inhalation aux malades atteints de COPD facilite une bronchodilatation prolongée significative, présente un très bon profil de sécurité, important par exemple pour le traitement de la COPD sans effets cardiovasculaires concomitants significatifs, et une amélioration signifi cative de la qualité de vie telle qu'évaluée par le questionnaire respiratoire de Saint-Georges (SGRQ). Par conséquent, l'invention fournit, sous un aspect, l'utilisation d'une poudre sèche comprenant (A) du formotérol, ou un de ses sels ou produits de solvatation pharmaceutiquement actifs, ou un produit de solvatation dudit sel, et (B) un diluant ou support particulaire pharmaceutiquement acceptable en une quantité de 400pgà 5000ughagde (A) dans la préparation d'un médicament inhalable pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique. Sous un aspect apparenté, la présente invention fournit une composition pharmaceutique sous la forme d'une poudre sèche comprenant (A) et (B) telle que définie ci-dessus pour utilisation dans le traitement de la maladie pulmo naire obstructive chronique. Sous un autre aspect, la présente invention fournit un procédé de traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique dans lequel on administre par inhalation à un sujet ayant besoin d'un tel traitement une quantité efficace d'une poudre sèche comprenant (A) du formotérol, ledit formotérol étant sous forme libre ou sous forme d'un sel ou produit de solvatation pharmaceutiquement acceptable ou sous la forme d'un produit de solvatation d'un sel, et (B) un diluant ou support particulaire pharmaceuti- quement acceptable en une quantité de 400,pg à 5000 Ng/,ug de (A). Sous un autre aspect encore, la présente invention fournit l'utilisation d'une poudre sèche comprenant (A) du formotérol, ou un de ses sels ou produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables, ou un produit de solvatation dudit sel, et (B) un diluant ou support particulaire pharmaceuti- quement acceptable en une quantité de 400pgà 5000 g/pgde (A), ladite poudre sèche étant en grande partie dépourvue de proprionate de fluticasone, fuorate de mométasone ou de sels de tiotropium, pour la préparation d'un médica ment inhalable visant à traiter la maladie pulmonaire obstructive chronique. L'ingrédient actif de formotérol (A) peut être sous n'importe quelle forme isomère ou mélange de formes isomères, par exemple un énantiomère pur, en particulier l'énantiomère R,R, un mélange d'énantiomères, un racé- mate ou un de leurs mélanges. Les sels pharmaceutiquement acceptables de formotérol comprennent des sels d'addition d'acides avec des acides inorga niques comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou des acides organiques comme les acides acétique, succinique, glutarique, maléique, fumarique, citrique, tartrique, lactique, benzoique, salicylique, p-hydroxybenzoïque, p-méthoxybenzoïque, hydroxy- naphtoïque, méthanesulfonique, benzène sulfonique ou p-toluénesulfonique. Les produits de solvatation appropriés du formotérol et leurs sels pharmaceu- tiquement acceptables comprennent les hydrates. Une forme préférée de formotéroi pour utilisation selon l'invention est le fumarate de formotérol, en particulier le fumarate de formotérol dihydraté, commodément sous forme racémique. On peut préparer le formotérol, ses sels et hydrates et les hydrates de ces sels comme il est dit ci-dessus par des procédés connus, par exemple comme il est dit dans les documents US 3 994 974 ou US 5 684 199. Par conséquent, dans un mode de réalisation préféré, l'invention fournit l'utilisation d'une poudre sèche constituée, ou constituée essentiellement, de (A), du fumarate de formotérol dihydraté et (B) d'un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable en une quantité de 400 lig à 5000 lig/pg de (A) pour la préparation d'un médicament inhalable pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique. Les diluants ou supports appropriés comprennent les saccharides et/ou les alcools de sucre, par exemple les monosaccharides, les disaccharides et les polysaccharides comme le glucose, l'arabinose, le dextrose, le fructose, le ribose, le mannose, le saccharose, le trihalose, le lactose, le maltose ou le dextrane, les alcools de sucre tels que le mannitol et les mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux. Un diluant ou support préféré est le lactose, de préférence sous la forme du monohydrate. Le diluant ou support est générale ment présent en une quantité de 400 à 4000 Ng, par exemple de 800 à 3000 pg, de préférence encore de 1000 à 2500 pg, en particulier de 2000 à 2500 ,ug, par Ng d'ingrédient actif de formotérol (A). Le diamètre particulaire moyen de l'ingrédient actif de formotéroi (A) va de préférence jusqu'à 10 ,um, de préférence jusqu'à 5 pm, en particulier de 1 à 5 /rm. Le diluant ou support (B) peut être présent dans la poudre sèche sous forme de particules ayant par exemple un diamètre maximum de 300 pm, le maximum préféré étant de 212 pm. Le diluant ou support (B) peut commodément avoir un diamètre particulaire moyen de 40 à 100,um, par exemple de 50 à 75 ,um. La taille particulaire de l'ingrédient actif de formotérol (A), et celle du support ou diluant (B), peut être réduite au niveau désiré par des procédés classiques, par exemple par broyage dans un moulin à jet d'air, un broyeur à boulets ou un broyeur à vibrations, par tamisage, microprécipitation, par séchage par pulvérisation, par lyophilisation ou par recristallisation à partir de milieux supercritiques. Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la poudre sèche est dans une gélule, généralement faite d'un polymère naturel ou synthétique pharmaceutiquement acceptable comme la gélatine ou l'hydroxypropyl- méthylcellulose, la gélule contenant une dose unitaire d'ingrédient actif de formotérol (A). Les doses de l'ingrédient actif de formotérol (A) à inhaler selon l'invention peuvent être en général de 1 pg à 60 pg. Lorsque (A) est le fumarate de formotérol dihydraté, la dose peut être, par exemple, de 6 Ng à 48 Ng. Les doses préférées sont de 6 ,ug à 36 Ng, par exemple 6 Ng, 12 ug, 18,ug, 24,ug, 30 pg ou 36 pg, les doses de 12 pg et 24 /ig étant particuliè rement préférées, et la dose de 12 Ng la plus préférée. Ces doses peuvent être administrées en une fois ou deux fois par jour, de préférence deux fois par jour, la dose quotidienne maximale préférée étant de 48 pg. Pour l'utilisation à la demande, on préfère la dose de 6 ,ug ou de 12 ,ug, inhalée selon les besoins en accord avec une dose quotidienne maximum préférée de 48 ,ug. Lorsque la poudre sèche est dans une gélule contenant une dose unitaire de (A), par exemple 6 ,ug, 12 pg, 24 ,ug de (A), la quantité de diluant/support est de préférence telle qu'elle amène le poids total de la poudre sèche par gélule entre 5 mg et 25 mg, par exemple à 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou, en particulier, 25 mg. Dans des modes de réalisation particulièrement préférés, la poudre sèche est dans une gélule, la gélule contenant 12 ug d'ingrédient actif de formotérol (A) et 4988,ug à 49988 ,ug, par exemple 4988 Ng ou 9988,ug, ou 14988 ,ug, de préférence encore 19988 /Jg à 24988 Ng, par exemple 19988 Ng, ou, en particulier, 24988,ug de diluant ou support (B). Comme le comprendront les spécialistes, une poudre sèche contenue dans une gélule peut être inhalée par l'insertion de la gélule dans un dispositif d'inhalation de poudre sèche adapté pour percer une gélule contenant la poudre sèche lorsqu'on actionne le dispositif, libérant ainsi la poudre sèche pour inhalation par l'utilisateur - un inhalateur de gélule de poudre sèche. Ces dispositifs sont bien connus des spécialistes et se trouvent dans le commerce. Ainsi, un dispositif d'inhalation approprié est décrit dans le document US 3 991 76l, qui est ici incorporé à titre de référence, en particulier comme il est dit dans les revendications du document US 3 991 761 et comme il est dit en se référant aux dessins du document US 3 991 761 ; le dispositif peut être modifié en revêtant les épingles perçant la gélule d'un polymère, comme il est dit dans le document WO 99/45987. Un dispositif d'inhalation préféré est un dispositif adapté pour recevoir une seule gélule contenant la poudre sèche, c'est-à-dire un inhalateur de gélule unique, par exemple l'inhalateur Aerolizer du commerce. Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, la poudre sèche peut être dans une réservoir inhalateur de poudre sèche multidose adapté pour administrer une dose unitaire, par exemple 5 pg, 6 pg, 9 ,ug, 10 pg, 12 pg, 15 ,ug, 18 Ng, 20 pg, 24 Ng, 25 pg, 30 Ng ou 36 pg, de préférence de 5 à 15 pg d'ingrédient actif de formotérol (A), en particulier le fumarate de formotérol dihydraté, par déclenchement, par exemple d'une poudre ayant un rapport pondéral fumarate de formotérol dihydraté:lactose de 5:4995, 5:9995, 5:14995,10:4990,10:9990,10-.14990,12:4988,12:9988,12:14998,15:9985 ou 15:14985. Les inhalateurs de poudre sèche multidoses sont bien connus des spécialistes et se trouvent dans le commerce. Ainsi, un inhalateur multidose approprié est celui qui est décrit dans le document WO 97/20589. Le traitement de la COPD selon l'invention comprend le traitement d'une COPD réversible ou irréversible, légère, modérée ou sévère (y compris la bronchite chronique et l'emphysème) et les états qui y sont associés, par exemple le bronchospasme, la perte de fonction pulmonaire, la perte de capa cité d'exercice, le manque de souffle, la dyspnée ou la perte d'élasticité pulmonaire. Ainsi, le traitement de la COPD selon l'invention comprend le traitement d'entretien (prophylactique), le traitement sur demande ou de secours du bronchospasme associé à la COPD, le traitement conçu pour ralen tir la perte progressive de la fonction pulmonaire, le traitement visant à amélio rer la capacité d'exercice, et le traitement visant à améliorer la qualité de vie selon le SGRQ. On peut suivre l'effet des compositions de l'invention dans le traitement de la COPD de façon classique, par exemple en déterminant des paramètres tels que le volume expiratoire forcé en une seconde (FEVi), la capacité vitale (VC), la capacité vitale forcée (FVC), la qualité de vie, le débit expiratoire de pointe (PEF), la capacité d'exercice (par exemple le test de marche en navette) et la compliance pulmonaire (CL), à des intervalles réguliers au cours du traitement. On peut mesurer la qualité de la vie selon le SGRQ (P.W. Jones et al., Respir. Med. 1991; 85 (suppl. B) : 25-31). L'invention est précisée par les exemples qui suivent. EXEMPLE 1 On prépare des gélules de gélatine appropriées pour utilisation dans un inhalateur à gélules, chaque gélule contenant une poudre sèche constituée de 6 ,ug de fumarate de formotérol dihydraté qui a été broyé à un diamètre particulaire moyen de 1 à 5 ,um dans un broyeur à jet d'air et 4994 Ng de lactose monohydraté ayant un diamètre particulaire inférieur à 212 'Um. On utilise ces gélules dans le traitement de malades atteints de COPD en insérant une gélule dans fa chambre à gélule de l'inhalateur décrite dans le document US-3 991 761 et en actionnant les dispositifs de percement afin de perforer la capsule et de libérer la poudre sèche lorsqu'un malade inhale de l'air à travers la chambre à gélule. EXEMPLES 2-29 On répète l'exemple 1 mais en utilisant les quantités de fumarate de formotérol dihydraté et le lactose monohydraté présenté dans le tableau ci- dessous au lieu des quantités employées dans cet exemple Exemple Fumarate de formotérol dihydraté (,ug) Lactose monohydraté (,ug) 2 6 9994 3 6 14994 4 6 19994 5 6 24994 6 12 4988 7 12 9988 8 12 14988 9 12 19988 10 12 24988 11 12 29988 12 18 9982 13 18 14982 14 18 19982 15 18 24982 16 18 29982 17 24 9976 18 24 14976 19 24 19976 20 24 24976 21 24 29976 22 30 14970 23 30 19970 24 30 24970 25 30 29970 26 36 14964 27 36 19964 28 36 24964 29 36 29964 EXEMPLE 30 On traite au formotérol deux groupes de malades souffrant de COPD. Un groupe est atteint de COPD réversible, présentant au moins 15 % d'aug mentation de FEVi 30 minutes après inhalation de 200 pg de salbutamol. L'autre groupe présente une COPD irréversible, présentant moins de 15 % de FEVi 30 minutes après inhalation de 200 mg de salbutamol. On traite les deux groupes par inhalation deux fois par jour pendant 12 semaines à partir d'une gélule contenant une poudre sèche constituée de 12 ,ug de fumarate de formotérol dihydraté ayant un diamètre particulaire moyen de 1 à 5 Pm et 24988 pg de lactose monohydraté ayant un diamètre particulaire inférieur à 212 mm, en utilisant un inhalateur Aerolizer . Après traitement pendant 12 semaines, on mesure la fonction pulmonaire des malades (FEVi) à certains intervalles pendant 12 heures après le dosage, on fait le graphe de la FEVi mesurée en fonction du temps après dosage et on détermine la surface sous la courbe (AUC) du graphe résultant. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'une poudre sèche comprenant (A) du formotérol, ou un de ses sels ou produit de solvatation pharmaceutiquement acceptable, ou un produit de solvatation dudit sel, et (B) un diluant ou support particulaire pharmaceutiquement acceptable en une quantité allant de 400,ug à 5000 pg par Ng de (A) pour la préparation d'un médicament inhalable pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique. 2. Utilisation d'une poudre sèche comprenant (A) du formotérol, ou un de ses sels ou produit de solvatation pharmaceutiquement acceptable, ou un produit de solvatation dudit sel, et (B) un diluant ou support particulaire pharmaceutiquement acceptable en une quantité allant de 400 erg à 5000 pg par ,ug de (A) ladite poudre sèche étant en grande partie dépourvue de propionate de fluticasone, de furoate de mométasone ou de sels de tiotro- pium, pour la préparation d'un médicament inhalable pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle le formotérol (A) est sous la forme de fumarate de formotérol dihydraté. 4. Utilisation d'une poudre sèche constituée, ou constituée essentielle ment de, en (A) fumarate de Rformotérol dihydraté et (B) un diluant ou support pharmaceutiquement acceptable en une quantité allant de 400 pg à 5000 pg par pg de (A) pour la préparation d'un médicament inhalable pour le traitement de la maladie pulmonaire obstructive chronique. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le diluant ou support (B) est un saccharide et/ou un alcool de sucre. 6. Utilisation selon la revendication 5, dans laquelle le diluant ou support (B) est le lactose. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le diluant ou support (B) est présent en une quantité de 800 à 3000,ug parpg de (A). 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le diamètre particulaire moyen de (A) va jusqu'à 1 0 ,um. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle la poudre sèche est dans une gélule, la gélule contenant une dose unitaire de (A). 10. Utilisation selon la revendication 9, dans laquelle la gélule contient 12 ,pg de (A) et de 19988 à 24988 pg de diluant ou support (B). 11. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans laquelle la poudre sèche est dans un réservoir inhalateur de poudre sèche multi- dose adaptée pour administrer une dose unitaire de (A) à chaque fois qu'on l'actionne.