FR 2803516 A1 20010713 FR 0100248 A 20010110 FORMULATION INJECTABLE DE FULVESTRANT L'invention se rapporte à une nouvelle formulation pharmaceutique à libération prolongée, adaptée à l'administration par voie injectable et contenant du 7a-[9- (4,4,5 , 5 , 5 -pentafluoropenty lsulfinyl)nonyl] oestra- 1,3,5(1 0)-triène-3 , 1 7 (3-dio 1, et plus particulièrement à une formulation adaptée à l'administration par voie injectable et contenant du 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]oestra-l ,3,5(10)-triène- 3,17(3-diol en solution dans un véhicule ricinoléate comprenant, de plus, au moins un alcool et un solvant ester non-aqueux miscible avec le ricinoléate. L'induction d'une privation en #strogènes est essentielle dans le traitement de nombreuses maladies bénignes et malignes du sein et de l'appareil reproducteur. Chez la femme préménopausée, elle est obtenue par la suppression de la fonction ovarienne par des moyens chirurgicaux, radiothérapeutiques ou médicaux, et chez la femme ménopausée, par l'utilisation d'inhibiteurs de l'aromatase. Une autre approche pour provoquer cette privation en #strogènes consiste à utiliser des anti-#strogènes. Il s'agit de médicaments qui se lient aux récepteurs aux #strogènes (RE) présents dans les noyaux des tissus répondant à ces hormones, et qui entrent en compétition avec ces dernières. Les anti-#strogènes non stéroïdiens classiques tels que le tamoxifène, entrent efficacement en compétition pour la liaison aux RE, mais leur efficacité est souvent limitée par un effet agoniste partiel qui se traduit par un blocage incomplet de l'activité médiée par les #strogènes (Furr et Jordan, 1984 ; et Westley, 1987). Cet effet agoniste partiel a entraîné la recherche de nouveaux composés capables de se lier aux RE avec une haute affinité sans activer aucune des réponses transcriptionnelles hormonales habituelles et sans générer les effets #strogéniques qui en résultent. De telles molécules sont des anti-#strogènes "purs", qui se distinguent clairement des ligands du type tamoxifène et qui sont capables d'induire une suppression totale des effets trophiques des #strogènes. On les dénomme régulateurs défavorisants des récepteurs aux #strogènes ("Estrogen Receptor-Downregulators" ou ERD). L'exposé raisonné pour la mise au point et l'expérimentation d'anti-#strogènes purs a été décrit dans : Bowler et al., 1989 ; Wakeling, 1990a, 1990b, 1990c ; Wakeling et Bowler, 1987, 1988. Les analogues stéroïdiens de l'cestradiol ayant une chaîne latérale alkylsulfinyle en position 7a ont fourni les premiers exemples de composés dépourvus d'activité #strogénique (Bowler et al., 1989). L'un d'entre eux, le 7a-[9-(4,4,5,5,5- pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triène-3,17ss-diol, a fait l'objet d'une étude approfondie en raison de son activité antagoniste pure et de ce qu'il présente une action anti-cestrogénique significativement plus élevée que celle des autres anti-#strogènes disponibles. Les résultats obtenus in vitro et lors de tests cliniques avec le 7a-[9-(4,4,5,5,5pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)-triène-3,17ss-diol plaident en faveur d'un réel intérêt à utiliser ce composé comme agent thérapeutique, dans un médicament pour traiter les pathologies oestrogéno-dépendantes comme le cancer du sein et certaines affections gynécologiques bénignes. Le 7[alpha]-[9-(4,4,5,5,5-pentafluorpentylsulfinyl)nonyl]oestra-1,3,5(10)- triène-3,17ss-diol ou ICI 182. 780, a reçu comme dénomination commune internationale (DCI), celle de "fulvestrant", dénomination qui sera utilisée ci-après. Dans ce qui suit, toute référence au fulvestrant englobe les sels pharmaceutiquement acceptables de celui-ci et tous les solvates de ces sels. Le fulvestrant se lie aux RE avec une affinité similaire à celle de l'cestradiol et, in vitro, bloque complètement l'action stimulatrice que présente cette hormone sur la croissance de cellules de cancer du sein humain ; il est plus puissant et plus efficace que le tamoxifène de ce point de vue. Le fulvestrant bloque complètement l'action utérotrophique de l'#stradiol chez le rat, la souris et le singe, et bloque également l'activité utérotrophique du tamoxifène. Comme le fulvestrant ne présente aucune activité de stimulation ressemblant à celle des #strogènes, contrairement aux anti-#strogènes cliniquement disponibles comme le tamoxifène ou le torémifène, il est à même de présenter des effets thérapeutiques supérieurs, se traduisant par une régression rapide, totale ou durable, des tumeurs, une incidence ou un taux de développement de résistance au traitement plus faible et une réduction de la capacité des tumeurs à se généraliser. Chez le rat adulte intact, le fulvestrant assure une régression maximale de l'utérus à une dose qui n'altère pas la densité osseuse, et conduit à une sécrétion accrue de la gonadotrophine. Si cela s'avérait également vrai chez l'homme, ces résultats seraient d'une très grande importance d'un point de vue clinique. En effet, la réduction de la densité osseuse impose une limitation de la durée des thérapies anti-#strogéniques dans le traitement de l'endométriose. Par ailleurs, le fulvestrant ne bloque pas les RE hypothalamiques. La carence en #strogènes provoque également ou exacerbe les bouffées de chaleur et les autres symptômes de la ménopause ; or, le fulvestrant ne devrait pas entraîner de tels effets car il ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique. La demande de brevet européen n 0 138 504 indique que certains dérivés stéroïdiens sont des anti-oestrogènes efficaces. Cette demande contient un certain nombre d'informations relatives à la préparation de ces dérivés stéroïdiens. En particulier, l'exemple 35 divulgue le 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl]oestra-l,3,5 (10)-triène-3,17p-diol et la revendication 4 le nomme expressément. Il est également indiqué que les dérivés stéroïdiens peuvent être utilisés dans une composition pharmaceutique comprenant un diluant ou un support pharmaceutiquement acceptable et que cette composition peut se présenter sous une forme adaptée à une administration par voie orale ou parentérale. Le fulvestrant présente, avec d'autres composés stéroïdiens, certaines propriétés physiques qui rendent leur formulation difficile. Le fulvestrant est une molécule particulièrement lipophile, même lorsqu'on le compare à d'autres composés stéroïdiens, et sa solubilité en milieu aqueux est extrêmement faible, de l'ordre de 10 ng par ml (selon une estimation réalisée à partir d'un soluté constitué par un mélange eau/solvant, une solubilité aussi faible ne pouvant être mesurée dans un soluté uniquement aqueux). A ce jour, un certain nombre de formulations stéroïdiennes injectables à libération prolongée ont été commercialisées. Elles utilisent classiquement une huile comme solvant, des excipients additionnels pouvant être présents. Le Tableau 1 ci-après illustre quelques unes de ces formulations. TABLEAU 1- Injections intramusculaires à action prolongée à base d'huile Nom du produit Stéroïde Dose Type Société Source Huile BzBz BzOH EtOH Dose Durée SUSTANON 100 Testostérone propionate 30 mg Androgène Organon Fiche Arachide 0,1 ml 1 ml 3 semaines Testostérone 60 mg technique phénylpropionate ABPI Testostérone isocaproate 60 mg Comp.1999 Testostérone décanoate 100 mg PROLUTON Hydroxyprogestérone 250 Progestogène Schering Fiche Ricin jusqu'à 1 ou 2 ml 1 semaine DEPOT hexanoate mg/ml HC technique 46% ABPI Comp.1999 TOCOGESTAN Hydroxyprogestérone 200 mg Progestogène Theramax Dict. Vidal Oléate *40% 2 ml 1 heptanoate 1999 d'éthyle semaine Progestérone 50 mg a-tocophérol palmitate 250 mg TROPHOBOLENE Oestrapronicate 1,3 mg En mélange Theramax Dict. Vidal Olive 45% 1 ml 15-30 jours Nandrolone undécanoate 50 mg 1997 Ilydroxyprogestérone 80 mg heptanoate NORISTERAT Noréthistérone 200 mg Contraceptif Schering Fiche Ricin OUI 1 ml 8 semaines énanthate HC technique ABPI 08 Comp.1999 3 BENZOGYNO- Oestradiol 5 mg Oestradiol Roussel Dict. Vidal Arachide 1 ml 1 semaine ESTRYL hexahydrobenzoate 1998 6 TABLEAU 1 - SUITE PROGESTERONE- Hydroxyprogestérone 250 Progestogène Pharlon Dict. Vidal Ricin OUI 1 ou 2 ml 1 semaine RETARD caproate mg/ml 1999 GRAVIBINAN Estradiol 17-ss-val rate 5 mg/ml En mélange Scherung Dict. Vidal Ricin OUI 1 ou 2 ml 1-2 Hydroxyprogestérone 250 HC 1995 semaines caproate mg/ml PARABOLAN Trenbolone 76 mg Androgène Negma Dict. Vidal Arachide 75 mg 45 mg 1,5 ml 2 semaines 1997 DELESTROGEN Oestradiol valérate 20 mg/ml Oestradiol BMS J. Pharm. Ricin 78% 20% 2% Sci(1964) 53 (8)891 40 mg/ml 58% 40% 2% DELALUTIN 17-Hydroxy- 250 Progestogène DMS J. Pharm. Ricin OUI OUI jusqu'à progestérone mg/ml Sci. (1964) 2% 53 (8)891 BzBz = benzoate de benzyle ; BzOH = alcool benzylique ; EtOH = éthanol ; Dict. Vidal = Dictionnaire Vidal ; % en p/v et * approximativement tel que mesuré directement à partir d'un échantillon unique 2803516 Dans les formulations présentées dans le Tableau 1, un certain nombre d'huiles différentes sont utilisées pour solubiliser le(s) principe (s) actif (s) stéroïdien (s) et des excipients additionnels comme le benzoate de benzyle, l'alcool benzylique et l'éthanol sont présents. Les volumes d'huile nécessaires pour solubiliser le(s) principe(s) actif (s) stéroïdien (s) sont faibles. Une libération prolongée est obtenue pour des durées de 1 à 8 semaines. Le brevet américain n 5,183,814, dans son exemple 3, décrit une formulation injectable de fulvestrant à base d'huile, qui comprend 50 mg de fulvestrant, 400 mg d'alcool benzylique et une quantité suffisante d'huile de ricin pour amener la solution à un volume de 1 ml. La fabrication à une échelle commerciale d'une telle formulation est rendue compliquée par la concentration en alcool élevée. Il existe donc un réel besoin à fournir des formulations de fulvestrant présentant une teneur en alcool plus faible, tout en étant capables de prévenir une éventuelle précipitation de ce principe actif. Le Tableau 2 illustre la solubilité du fulvestrant dans un certain nombre de solvants différents. TABLEAU 2 - Solubilité du fulvestrant Solvant Solubilité (mg/ml) à 25 C) Eau 0,001 Huile d'arachide 0,45 Huile de sésame 0,58 Huile de ricin 20 Miglyol 810 3,06 Miglyol 812 2,72 Oléate d'éthyle 1,25 Benzoate de benzyle 6,15 Myristate d'isopropyle 0,80 Span 85 (surfactant) 3,79 Ethanol >200 Alcool benzylique >200 Comme on peut le voir, le fulvestrant est significativement plus soluble dans l'huile de ricin que dans toutes les autres huiles testées. La capacité de l'huilè de ricin à dissoudre les composés stéroïdiens est connue et est attribuée au grand nombre de groupements hydroxyles de l'acide ricinoléique, qui est le principal acide gras constitutif des triglycérides présents dans l'huile de ricin (voir Riffkin et al., J. Pharm. Sci., 1964, 53, 891). Toutefois, même en utilisant le meilleur solvant à base d'huile, à savoir l'huile de ricin, nous avons constaté qu'une dissolution du fulvestrant dans ce seul solvant ne permet pas d'obtenir une concentration en principe actif suffisamment élevée pour que puisse être administrée au patient une injection de faible volume avec un taux de libération thérapeutiquement significatif. Pour obtenir un taux de libération thérapeutiquement signicatif, la quantité de fulvestrant devant être administrée nécessiterait un volume de formulation important, d'au moins 10 ml, ce qui obligerait les médecins à injecter un volume de formulation excessivement élevé pour administrer une dose thérapeutiquement efficace chez l'homme. Actuellement, les directives recommandent de n'injecter pas plus de 5 ml de liquide par voie intramusculaire en une seule injection. Les doses pharmacologiquement actives nécessaires pour une formulation de fulvestrant à action prolongée sur un mois sont de 250 mg environ. Par conséquent, lorsqu'il est dissous uniquement dans de l'huile de ricin, le fulvestrant nécessiterait d'être administré dans au moins 10 ml de cette huile. On peut avoir recours à l'addition de solvants organiques dans lesquels le fulvestrant est très soluble, et qui sont miscibles à l'huile de ricin tel qu'un alcool. Avec l'addition de fortes quantités d'alcool, il est possible d'obtenir des concentrations supérieures à 50 mg/ml de fulvestrant dans une formulation d'huile de ricin, donnant ainsi des volumes d'injection inférieurs à 5 ml (voir le Tableau 5 ci-après). Toutefois, nous avons trouvé que, de manière étonnante, l'addition d'un solvant ester non-aqueux, qui est miscible à l'huile de ricin, et d'un alcool facilite la solubilisation du fulvestrant et permet d'obtenir une concentration en principe actif au moins égale à 50 mg/ml (voir le Tableau 5 ci-après). Cette constatation est surprenante dans la mesure où, comme le montre le Tableau 2 ci-avant, la solubilité du fulvestrant dans les solvants esters non-aqueux est significativement inférieure à la solubilité de ce principe actif dans les alcools. Elle est également inférieure à la solubilité du fulvestrant dans l'huile de ricin. Aussi, nous présentons, comme une caractéristique de l'invention, une formulation pharmaceutique qui comprend du fulvestrant (de préférence, à une teneur de 3- 10% p/v, 4-9% p/v, 4-8% p/v, 4-7% p/v, 4-6% p/v et, de manière encore plus préférée, d'environ 5% p/v) dans un véhicule ricinoléate, un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable et un alcool pharmaceutiquement acceptable, ladite formulation étant adaptée à l'administration intramusculaire et permettant d'assurer une concentration plasmatique en fulvestrant thérapeutiquement significative pendant au moins deux semaines. Une autre caractéristique de l'invention réside dans une formulation pharmaceutique qui comprend du fulvestrant, qui est adaptée à l'injection intramusculaire chez un être humain et qui est capable, après injection, d'assurer une concentration plasmatique en fulvestrant thérapeutiquement significative pendant au moins deux semaines. D'autres caractéristiques de l'invention incluent une formulation pharmaceutique adaptée à l'administration intramusculaire, qui comprend du fulvestrant, 35% ou moins en poids par volume de formulation d'un alcool pharmaceutiquement acceptable par volume de formulation, au moins 1% en poids par volume de formulation d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable et miscible à un véhicule ricinoléate, et une quantité suffisante d'un véhicule ricinoléate, de manière à préparer une formulation apte à assurer, après injection, une concentration plasmatique en fulvestrant thérapeutiquement significative pendant au moins deux semaines. D'autres caractéristiques de l'invention incluent aussi une formulation pharmaceutique adaptée à l'injection intramusculaire, qui comprend du fulvestrant, 35% (de préférence, 30% et, idéalement, 25%) ou moins en poids par volume de formulation d'un alcool pharmaceutiquement acceptable, au moins 1% en poids (de préférence, au moins 5% et, idéalement, 10%) par volume de formulation d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable et miscible à un véhicule ricinoléate, et une quantité suffisante d'un véhicule ricinoléate, de manière à préparer une formulation comprenant au moins 45 mg/ml de fulvestrant. Pour éviter toute confusion, l'expression "% en poids par volume de formulation", appliquée aux constituants de la formulation, signifie qu'un certain pourcentage en poids de constituant est présent dans un volume unitaire de formulation ; ainsi, par exemple, l'expression "1% en poids par volume de formulation" signifie que 100 ml de formulation contiennent 1 g du constituant. D'autres exemples sont illustrés dans le Tableau 3 ci-après. TABLEAU 3 % de x en poids par volume de Poids de x dans 1 ml de formulation formulation 30% 300 mg 20% 200 mg 10% 100 mg 5% 50 mg 1 % 10 mg Les formulations pharmaceutiques préférées de l'invention sont telles que décrites ci-après : 1. Le volume total de la formulation est de 6 ml ou moins, et la concentration en fulvestrant est au moins égale à 45 mg/ml. 2. La quantité totale de fulvestrant dans la formulation est de 250 mg ou plus, et le volume total de la formulation est de 6 ml ou moins. 3. La quantité totale de fulvestrant dans la formulation est de 250 mg et le volume total de la formulation est de 5 à 5,25 ml. Il doit être noté que la formulation peut comprendre un excès de formulation de manière à permettre aux médecins ou au personnel soignant d'administrer la dose requise. Ainsi, lorsque la dose requise est de 5 ml, la formulation peut comprendre un excédent pouvant aller jusqu'à 0,25 ml, de préférence jusqu'à 0,15 ml. Typiquement, la formulation se présentera dans une ampoule ou une seringue préremplie, de préférence une seringue préremplie, contenant une dose unitaire de la formulation telle que présentement décrite, ceci constituant également des caractéristiques de l'invention. Les concentrations préférées en alcool pharmaceutiquement acceptable des formulations ci-dessus mentionnées sont égales à au moins 3% p/v, au moins 5% p/v, au moins 7% p/v, au moins 10% p/v, au moins 11 % p/v, au moins 12% p/v, au moins 13% p/v, au moins 14% p/v, au moins 15% p/v et, de manière particulièrement préférée, à au moins 16% p/v. Leurs concentrations maximales préférées en alcool pharmaceutiquement acceptable sont de 28% p/v ou moins, 22% p/v ou moins et de 20% p/v ou moins. Les fourchettes de concentrations préférées en alcool pharmaceutiquement acceptable desdites formulations se situent donc entre chaque minimum et chaque maximum précédemment indiqués et sont, de préférence, de 3-35% p/v, 4-35% p/v, 5-35% p/v, 5-32% p/v, 7-32% p/v, 10-30% p/v, 12-28%p/v, 15-25% p/v, 17-23% p/v, 18-22% p/v et, idéalement, de 19-21 % p/v. L'alcool pharmaceutiquement acceptable peut être constitué par un seul alcool ou par un mélange de deux alcools ou plus ; il est, de préférence, constitué par un mélange de deux alcools. Les alcools pharmaceutiquement acceptables préférés pour l'administration par voie parentérale sont l'éthanol, l'alcool benzylique et leurs mélanges, l'éthanol et l'alcool benzylique étant, dans ce dernier cas, de préférence présents dans la formulation dans des quantités p/v identiques. De préférence, la formulation contient 10% p/v d'éthanol et 10% p/v d'alcool benzylique. Le solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable peut être constitué par un solvant ester non-aqueux ou par un mélange de deux solvants esters nonaqueux ou plus ;il est, de préférence, constitué par un seul solvant ester non-aqueux. Les solvants esters non-aqueux pharmaceutiquement acceptables préférés pour l'administration par voie parentérale sont le benzoate de benzyle, l'oléate d'éthyle, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle et leurs mélanges. Le véhicule ricinoléate est, de préférence, présent dans la formulation dans une proportion d'au moins 30% en poids par volume de formulation et, idéalement, d'au moins 40% ou d'au moins 50% en poids par volume de formulation. L'homme de l'art comprendra que l'alcool pharmaceutiquement acceptable sera d'une qualité telle qu'il répondra aux normes des pharmacopées (comme décrites dans pharmacopées américaine, britannique, européenne et japonaise) et, à ce titre, pourra contenir un peu d'eau et éventuellement d'autres solvants organiques ; par exemple, l'alcool dans la pharmacopée américaine contient au moins 94,9% en volume et au plus 96,0% en volume d'éthanol lorsque la mesure est réalisée à 15,56 C. L'alcool déshydraté dans la pharmacopée américaine contient au moins 99,5% d'éthanol en volume lorsque la mesure est réalisée à 15,56 C. Les concentrations préférées en solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable des formulations ci-dessus ci-avant mentionnées sont égales à au moins 5% p/v, au moins 8% p/v, au moins 10% p/v, au moins 11% p/v, au moins 12% p/v, au moins 13% p/v, au moins 15% p/v, au moins 16% p/v, au moins 17% p/v, au moins 18% p/v, au moins 19% p/v et à au moins 20% p/v. Les concentrations maximales préférées en solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable sont de 60% p/v ou moins, de 50% p/v ou moins, de 45% p/v ou moins, de 40% p/v ou moins, de 35% p/v ou moins, de 30% p/v ou moins et de 25% p/v ou moins. Une concentration préférée est de 15% p/v. Les fourchettes de concentrations préférées en solvant ester nonaqueux pharmaceutiquement acceptable desdites formulations se situent donc entre chaque minimum et chaque maximum précédemment indiqués et sont, de préférence, de 5-60% p/v, de 7-55% p/v, de 8-50% p/v, de 10-50% p/v, de 10-45% p/v, de 10-40% p/v, de 10- 35% p/v, de 10-30% p/v, de 10-25% p/v, de 12-25% p/v, de 12-22% p/v, de 12-20% p/v, de 12-18% p/v, de 13-17% p/v et, idéalement, de 14-16% p/v. De préférence, le solvant ester est du benzoate de benzyle et est présent à une concentration d'environ 15% p/v. L'homme de l'art comprendra que le solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable sera d'une qualité telle qu'il répondra aux normes des pharmacopées (comme décrites dans les pharmacopées américaine, britannique, européenne et japonaise). Des combinaisons préférées d'un alcool pharmaceutiquement acceptable et d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable sont indiquées dans le Tableau 4 ci-après. TABLEAU 4 Alcool pharmaceutiquement acceptable Ester non-aqueux (% p/v) pharmaceutiquement acceptable (% p/v) 10-30 5-60, 7-55, 8-50, 10-50, 10-45, 10-40, 10-35,10-30,10-25,12-25,12-22,12-20, 12-18, 13-17 et, idéalement, 14-16 17-23 5-60, 7-55, 8-50, 10-50, 10-45,10-40, 10-35, 10-30, 10-25, 12-25, 12-22,12-20, 12-18, 13-17 et, idéalement, 14-16 3-35, 4-35, 5-35, 5-32,7-32, 10-30, 12-28, 10-35 15-25, 17-23, 18-22 et, idéalement, 19-21 3-35, 4-35, 5-35, 5-32, 7-32, 10-30, 12-28, 12-18 15-25,17-23, 18-22 et, idéalement, 19-21 éthanol et alcool benzylique, de manière benzoate de benzyle, de manière particulièrement préférée chacun à hauteur particulièrement préférée à hauteur de 15% de 10% environ environ Par l'expression "véhicule ricinoléate", on entend une huile ayant une proportion (d'au moins 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% ou 95% p/v) de sa composition faite de triglycérides d'acide ricinoléique. Ce véhicule ricinoléate peut être une huile de synthèse ou est avantageusement de l'huile de ricin, idéalement de qualité répondant aux normes des pharmacopées telles qu'indiquées ci-avant. Nous avons constaté que, de manière étonnante, les formulations de l'invention assurent, après injection par voie intramusculaire, une libération satisfaisante du fulvestrant sur une durée de temps prolongée. Cette constatation est, en effet, surprenante pour les raisons suivantes : 1. La Demanderesse a testé préalablement des injections par voie intramusculaire de fulvestrant sous la forme de suspensions aqueuses. Nous avons alors noté une très grande irritation locale des tissus au site d'injection, ainsi qu'un profil de libération du principe actif médiocre. Nous pensons que l'irritation/inflammation des tissus serait due à la présence de fulvestrant sous forme de particules solides. Le profil de libération est apparu comme dépendant du degré de l'irritation/inflammation présente au site d'injection, ce qui le rend variable et difficile à contrôler. Par ailleurs, le taux de libération du fulvestrant n'était pas suffisamment élevé pour être cliniquement significatif. 2. Les résultats que nous avons obtenus en utilisant de l'alcool benzylique marqué au 14C montrent qu'il se disperse rapidement à partir du site d'injection et est éliminé du corps dans les 24 heures suivant l'administration. On pourrait s'attendre à ce que l'éthanol soit dispersé au moins aussi rapidement, sinon plus rapidement, à partir du site d'injection. Il est connu que le benzoate de benzyle est métabolisé par le foie humain par conjugaison à la glycine pour former de l'acide hippurique, puis excrété dans l'urine (Martindale : The Extra Pharmacopoeia, 32ème édition, page 1103) et qu'en conséquence, il est peu probable que le benzoate de benzyle, lorsqu'il est utilisé, soit présent au site d'injection pendant toute la durée de la libération prolongée. Nous avons trouvé qu'en dépit d'une élimination rapide des excipients solubilisants additionnels, c'est-à-dire de l'alcool et du solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptables, à partir du véhicule de formulation et du site d'injection après l'injection de la formulation, il est possible d'obtenir par les formulations de l'invention, une libération prolongée du fulvestrant à des taux thérapeutiquement significatifs. Par l'expression "taux thérapeutiquement significatifs", on entend que des concentrations plasmatiques en fulvestrant d'au moins 2,5 ng/ml, idéalement d'au moins 3 ng/ml, d'au moins 8,5 ng/ml et jusqu'à 12 ng/ml de fulvestrant, sont atteintes chez le patient. De préférence, les taux plasmatiques doivent être inférieurs à 15ng/ml. Par l'expression "libération prolongée", on entend qu'une libération continue du fulvestrant est obtenue pendant au moins deux semaines, au moins trois semaines et, de préférence, pendant au moins quatre semaines. Selon une disposition préférée, une libération continue du fulvestrant est obtenue pendant 36 jours. De préférence, une libération prolongée du fulvestrant se produit pendant 2 à 5 semaines et, de manière encore plus préférée, pendant 2,5 à 5 semaines, 2,5 à 4 semaines, 3 à 4 semaines, 3,5 à 4 semaines et de manière particulièrement préférée, pendant au moins environ 4 semaines. Il sera compris que le médecin pourra réaliser l'injection intramusculaire en fractionnant la dose, comme par exemple administrer une formulation de 5 ml en deux injections de 2,5 ml, ce qui est une caractéristique supplémentaire de l'invention. La simple solubilisation du fulvestrant dans une formulation liquide à base d'huile ne permet pas de prédire un bon profil de libération ou de garantir, après injection, une absence de précipitation du principe actif au site d'injection. Le Tableau 5 ci-après illustre la solubilité du fulvestrant dans de l'huile de ricin contenant, de plus, de l'éthanol et de l'alcool benzylique avec ou sans benzoate de benzyle. Ce Tableau montre clairement l'effet positif du benzoate de benzyle sur la solubilité du fulvestrant dans l'huile de ricin, en dépit du fait que le fulvestrant a une solubilité plus faible dans le benzoate de benzyle que dans l'alcool ou l'huile de ricin. TABLEAU 5 - Effet du benzoate de benzyle sur la solubilité du fulvestrant dans l'huile de ricin à 25 C % p/v Ethanol (96%) 5 5 10 10 10 10 15 15 Alcool benzylique 5 5 5 5 10 10 15 15 Benzoate de benzyle 15 15 15 15 Huile de ricin jusqu'à 100 jusqu'à 100 jusqu'à 100 jusqu'à 100 jusqu'à 100 jusqu'à 100 jusqu'à 100 jusqu'à 100 Solubilité du fulvestrant 27 36 46 54 45 65 76 102 (mg/ml) Le Tableau 6 ci-après suivant illustre la solubilité du fulvestrant dans une série de formulations à base d'huile, contenant les mêmes quantités d'alcool et de benzoate de benzyle, mais se différentiant les unes des autres par la nature de l'huile. Il illustre également la solubilité du fulvestrant dans ces mêmes formulations après élimination des alcools. TABLEAU 6 - Solubilité du fulvestrant dans des formulations à base d'huile avec et sans alcools Solubilité du fulvestrant à 25 C (mg/ml) Formulation ( a) Véhicule complet Véhicule sans alcools A base d'huile de ricin 81,2 12,6 A base de Miglyol 812-N 86,8 1,7 A base d'huiles de sésame/ricin (1:1) 70,1 4,4 A base d'huile de sésame 45,7 0,7 A base d'huile d'arachide 40,2 (a) Véhicule complet : les formulations comprenaient de l'éthanol à 96% (10%), de l'alcool benzylique (10%) et du benzoate de benzyle (15%) et ont été ramenées au volume avec l'huile indiquée. Du fulvestrant en excès a été ajouté à chaque mélange de solvants et la solubilité a été déterminée. TABLEAU 7 - Effet de la formulation sur la précipitation du fulvestrant au site d'injection Jours Formulation (a) 2 3 4 7 10 30 51 Formulation F 0 0 0 0 0 0 0 à base d'huile de ricin Formulation F2 à base ++(b) +++ +++ +++ +++ ++ 0 de Miglyol 812-N Formulation F3 à base +(c) ++ ++ +++ ++ + + d'huile de sésame/ricin 0, +, ++, +++ = Degré de précipitation (non détectée, faible, modérée, sévère) (a) Les formulations comprenaient du fulvestrant (5%), de l'éthanol à 96% (10%), de l'alcool benzylique (10%) et du benzoate de benzyle (15%) et ont été ramenées au volume avec l'huile indiquée. (b) Principalement de grands cristaux en forme d'aiguille (ci Petites aiguilles et/ou couches de cristaux La précipitation du fulvestrant et le profil de libération ont été déterminés avec les formulations ci-dessus dans une étude chez le lapin in vivo. La figure 1 illustre le profil de libération in vivo des trois formulations du Tableau 7 et montre l'effet du composant huileux de chacune de ces formulations sur le profil plasmatique du fulvestrant tel qu'obtenu pendant les cinq jours suivant l'administration par voie intramusculaire chez le lapin (les données ont été normalisées à 50 mg pour 3 kg et sont exprimées sous forme de moyennes ; nombre d'animaux par unité de temps = 8, les teneurs en fulvestrant des échantillons plasmatiques ont été déterminées en utilisant la détection lc-ms/ms après extraction des solvants). Comme on peut le voir, la formulation dans l'huile de ricin présente un profil de libération particulièrement régulier sans aucun signe d'une quelconque précipitation du fulvestrant au site d'injection. Par conséquent, nous présentons comme une caractéristique supplémentaire de l'invention, une formulation pharmaceutique à libération prolongée, adaptée à l'injection intramusculaire, qui comprend du fulvestrant, 35% (de préférence, 30% ou, idéalement, 25%) ou moins en poids par volume de formulation d'un alcool pharmaceutiquement acceptable, au moins 1% (de préférence, au moins 5% ou, idéalement, 10%) en poids par volume de formulation d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable et miscible à un véhicule ricinoléate, et une quantité suffisante d'un véhicule ricinoléate, en tenant compte de l'addition éventuelle de tout autre excipient pharmaceutiquement acceptable, de manière à préparer une formulation comprenant au moins à 45 mg/ml de fulvestrant. Une autre caractéristique de l'invention réside dans une formulation pharmaceutique adaptée à l'inj ection intramusculaire, telle que décrite ci-avant, pour la thérapie médicale. Une autre caractéristique de l'invention concerne une méthode pour traiter une maladie bénigne ou maligne du sein ou de l'appareil reproducteur, de préférence pour traiter un cancer du sein, par l'administration à un être humain nécessitant un tel traitement, par une injection intramusculaire, d'une formulation à libération prolongée à base d'un véhicule ricinoléate, ladite formulation comprenant 45 mg/ml de fulvestrant, 35% (de préférence, 30% ou, idéalement, 25%) ou moins en poids par volume de formulation d'un alcool pharmaceutiquement acceptable, et au moins 1% (de préférence, au moins 5% ou, idéalement, 10%) en poids par volume de formulation d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable et miscible à un véhicule ricinoléate. Préférentiellement, on administre 5 ml de l'injection intramusculaire. Une autre caractéristique de l'invention concerne l'utilisation du fulvestrant pour la préparation d'une formulation pharmaceutique telle que décrite ci-avant, pour le traitement d'une maladie bénigne ou maligne du sein ou de l'appareil reproducteur, de préférence pour le traitement du cancer du sein. Des excipients additionnels tels que ceux couramment utilisés dans le domaine de la formulation galénique, comme par exemple un agent conservateur antioxydant, un colorant ou un surfactant, peuvent être utilisés. Un excipient optionnel préféré est un surfactant. Comme décrit ci-dessus, le fulvestrant est utile dans le traitement des pathologies #strogéno-dépendantes telles que le cancer du sein et les affections gynécologiques comme l'endométriose. Outre le fulvestrant, une autre molécule de type similaire est actuellement en cours d'études cliniques. Le SH-646 ou 11ss-fluoro-7[alpha]-(14,14,15,15,15- pentafluoro-6-méthyl-10-thia-6-azapentadécyl)oestra-1,3,5(10-triène-3,17ss-diol est potentiellement un composé au même mode d'action que celui du fulvestrant, et présente une structure chimique similaire à celle de ce dernier. On pense que ce composé aura des propriétés physiques proches de celles du fulvestrant et qu'en conséquence, la présente invention trouvera également application pour ce composé. Une autre caractéristique de l'invention concerne une formulation pharmaceutique adaptée à l'injection intramusculaire, et comprenant du 11ss-fluoro-7[alpha]- (14,14,15,15,15-pentafluoro-6-méthyl-10-thia-6-azapentadécyl)oestra-1,3,5((10)-triène- 3,17p-diol, 35% ou moins en poids par volume de formulation d'un alcool pharmaceutiquement acceptable, au moins 1% en poids par volume de formulation d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable et miscible à un véhicule ricinoléate, et une quantité suffisante d'un véhicule ricinoléate, de manière à préparer une formulation comprenant au moins 45 mg/ml de 11ss-fluoro-7[alpha]-(14,14,15,15,15-penta- fluoro-6-méthyl-10-thia-6-azapentadécyl)oestra-1,3,5(10)-triène-3,17ss-diol. D'autres caractéristiques de l'invention sont celles qui sont mentionnées ci-avant mais dans lesquelles le fulvestrant est remplacé par le SH-646. Exemple de formulation Le fulvestrant est mélangé avec éthanol et l'alcool benzylique, sous agitation jusqu'à dissolution totale. Le benzoate de benzyle est ajouté et la solution est ramenée au poids final avec l'huile de ricin et agitée (par souci de commodité, on utilise le poids plutôt que le volume en utilisant le rapport poids sur volume). La solution en masse est recouverte d'azote. La solution est stérilisée par filtration en utilisant un ou deux filtres de 0,2 m de porosité. Le filtrat stérile est maintenu sous une couverture d'azote pendant qu'il est mis dans des conditions aseptiques dans des emballages primaires stériles, lavés et dépyrogénés, par exemple des ampoules ou des seringues préremplies. Un excès est inclus dans l'emballage primaire pour faciliter la prise du volume de dose. Les emballages primaires sont recouverts d'azote stérile avant de sceller de manière aseptique. Voir également le schéma de fabrication ci-après Les quantités de chaque constituant de la formulation sont choisies selon la spécification de formulation requise, des exemples sont décrits ci-dessus. Par exemple, on ajoute des quantités de chaque constituant pour préparer une formulation contenant : 10% en poids par volume d'alcool benzylique 10% en poids par volume d'éthanol 15% en poids par volume de benzoate de benzyle 250 mg de fulvestrant pour chaque 5 ml de formulation finie et la quantité restante sous forme d'huile de ricin. SCHEMA DE FABRICATION Ingrédients/Composants Procédé Fulvestrant - ETAPE 1 : DISSOLUTION Ethanol DU PRINCIPE ACTIF Alcool benzylique Benzyl Benzoate ETAPE 2: MELANGE Huile de ricin ETAPE 3: RAMENER AU POIDS Huile de ncm ETAPE 4: FILTRATION STERILISANTE (0,2 m) DANS LE RECIPIENT RECEVANT LA MASSE ETAPE 5: FILTRATION STERILISANTE (0,2 m) EN LIGNE ETAPE 6: REMPLISSAGE ASEPTIQUE ET FERMETURE ETAPE 7: INSPECTION VISUELLE Références bibliographiques 1. Bowler J, Lilley TJ, Pittam JD, Wakeling AE. Novel steroidal pure antioestrogens. Steroids 989; 5471-99. 2. Wakeling AE. Novel pure antioestrogens : of action and therapeutic prospects. American New York Academy Science 1990a; 595: 348-56. 3. Wakeling AE. Steroidal pure antioestrogens. In Lippman M, Dickson R, editors. Regulatory mechanisms in breast cancer. Boston: Kluwer Académie, 1990b : 239-57. 4. Wakeling AE. Therapeutic potential of pure antioestrogens in the treatment of breast cancer. Journal Steroid Biochemistry 1990c; 37 : 771-5. 5. Wakeling AE, Bowler J. Steroidal pure antioestrogens. Journal Endocrinology 1987; 112: R7-10. 6. Wakeling AE, Bowler J. Biology and mode of action of pure antioestrogens. Journal Steroid Biochemistry 1998 ; 3: 141-7. REVENDICATIONS 1. Formulation pharmaceutique comprenant du fulvestrant dans un véhicule ricinoléate, un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable et un alcool pharmaceutiquement acceptable, ladite formulation étant adaptée à l'administration intramusculaire et permettant d'assurer une concentration plasmatique en fulvestrant thérapeutiquement significative pendant au moins deux semaines. 2. Formulation pharmaceutique adaptée à l'injection intramusculaire, comprenant du fulvestrant, 30% ou moins en poids par volume de formulation d'un alcool pharmaceutiquement acceptable, au moins 1% en poids par volume de formulation d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable et miscible à un véhicule ricinoléate par volume de formulation et une quantité suffisante d'un véhicule ricinoléate, de manière à préparer une formulation apte à assurer, après injection, une concentration plasmatique en fulvestrant thérapeutiquement significative pendant au moins 2 semaines. 3. Formulation pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, avec laquelle la concentration plasmatique en fulvestrant est au moins égale à 2,5 ng/ml pendant au moins deux semaines. 4. Formulation pharmaceutique adaptée à l'injection intramusculaire, qui comprend du fulvestrant, 30% ou moins en poids par volume de formulation d'un alcool pharmaceutiquement acceptable, au moins 1% en poids par volume de formulation d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable et miscible à un véhicule ricinoléate, et une quantité suffisante d'un véhicule ricinoléate, de manière à préparer une formulation comprenant au moins 45 mg/ml de fulvestrant. 5. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, qui contient 25% p/v ou moins d'un alcool pharmaceutiquement acceptable. 6. Formulation pharmaceutique selon la revendication 5, qui contient 20% p/v ou moins d'un alcool pharmaceutiquement acceptable. 7. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, qui contient 60% p/v ou moins d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable. 8. Formulation pharmaceutique selon la revendication 7, qui contient 50% p/v ou moins d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable. 9. Formulation pharmaceutique selon la revendication 7, qui contient 45% p/v ou moins d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable. 10. Formulation pharmaceutique selon la revendication 7, qui contient 40% p/v ou moins d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable. 11. Formulation pharmaceutique selon la revendication 7, qui contient 35% p/v ou moins d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable. 12. Formulation pharmaceutique selon la revendication 7, qui contient 30% p/v ou moins d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable. 13. Formulation pharmaceutique selon la revendication 7, qui contient 25% p/v ou moins d'un solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable. 14. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans laquelle l'alcool pharmaceutiquement acceptable est un mélange d'éthanol et d'alcool benzylique. 15. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, dans laquelle le solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable est choisi parmi le benzoate de benzyle, l'oléate d'éthyle, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'isopropyle ou un mélange de ceux-ci. 16. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, dans laquelle le solvant ester non-aqueux pharmaceutiquement acceptable est du benzoate de benzyle. 17. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, dans laquelle le volume total de la formulation est de 6 ml ou moins et la concentration en fulvestrant est d'au moins 45 mg/ml. 18. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, dans laquelle la quantité totale de fulvestrant est de 250 mg ou plus et le volume total de la formulation est de 6 ml ou moins. 19. Formulation pharmaceutique selon la revendication 18, dans laquelle la quantité totale de fulvestrant est de 250 mg et le volume total de la formulation est de 5 à 5,25 ml. 20. Formulation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 19, dans laquelle l'alcool pharmaceutiquement acceptable est un mélange de 10% en poids par volume de formulation d'éthanol et de 10% en poids par volume de formulation d'alcool benzylique, ladite formulation comprenant de plus 15% en poids par volume de formulation de benzoate de benzyle et comprenant de l'huile de ricin comme véhicule ricinoléate. 21. Formulation pharmaceutique adaptée à l'injection intramusculaire, telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 20, pour l'utilisation en thérapie médicale. 22. Utilisation du fulvestrant pour la préparation d'une formulation pharmaceutique telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 20, pour le traitement d'une maladie bénigne ou maligne du sein ou de l'appareil reproducteur.