FR 2800070 A1 20010427 FR 9913205 A 19991022 La présente invention se rapporte d'une manière générale, à un procédé de préparation d'un dérivé du thiophène. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de préparation du 2- thiényl-2-éthanol de formule Ce composé s'est révélé intéressant comme intermédiaire de synthèse pour la préparation de divers produits chimiques, notamment des médicaments dérivés de [3,2-c]thiénopyridine utiles comme agents antiagrégants plaquettaires et anti- thrombotiques. Parmi les dérivés de [3,2-c]thiénopyridine doués de telles propriétés, on peut citer en particulier la 5-(2-chloro-benzyl)-4,5,6,7-tétrahydro [3,2-c]thiénopyridine ou ticlopidine (DCI) ainsi que l'a-(4,5,6,7-tétrahydro [3,2-c]-thiéno-5-pyridyl) (2-chloro- phényl)acétate de méthyle plus particulièrement sous la forme de son énantiomère dextrogyre ou clopidogrel. On connaît divers procédés pour la préparation industrielle du 2-thiényl-2- éthanol. L'un des plus utilisés est sans conteste, le procédé décrit dans le brevet US 4127580 impliquant la métallation du thiophène au moyen de butyllithium, le traitement du dérivé 2-lithié ainsi obtenu avec l'oxyde d'éthylène et l'hydrolyse du composé formé de manière à produire le composé souhaité. Toutefois, ce procédé n'est pas exempt d'inconvénients en raison d'une part de la production de butane inhérente à l'utilisation du butyllithium et d'autre part du coût relativement élevé de cet agent métallant qui, proportionnellement représente une fraction importante du prix de revient des dérivés de [3,2-c]thiénopyridine obtenus en finalité. La préparation du 2-thiényl-2-éthanol selon un procédé industriellement rentable et susceptible d'éviter les inconvénients du procédé antérieur ci-dessus reste d'un intérêt incontestable. Divers exemples de métallation du thiophène au départ d'un métal alcalin ont été rapportés dans la littérature chimique. On a décrit, par exemple la préparation de l'acide 2-thiényl-carboxylique par métallation transitoire du thiophène au moyen du complexe naphtalène-sodium puis carbonatation du dérivé sodé pour obtenir l'acide en question. Le rendement en acide ainsi formé n'a été cependant que de 40%. Une réaction tout à fait analogue a été rapportée dans J. Chem. Soc. Perkin II (1974), 745-748. Toutefois, dans le procédé décrit, le sodium a été remplacé par le lithium pour donner, après carbonatation, 41 % d'acide 2-thiophène-carboxylique. Cet article mentionne cependant une modification au procédé de lithiation décrit selon lequel le thiophène est métallé par le complexe lithium-naphtalène en présence de 1,1-diphényléthylène ou d'a-méthylstyrène pour donner, après carbonatation, l'acide 2-thiophènecarboxylique avec des rendements d'au moins 77% voire supérieure à 90%. Or, il a maintenant été trouvé, de manière surprenante, que le 2-thiényl-2-éthanol peut être obtenu avec des rendements très importants puisque de l'ordre de 80% par sodation intermédiaire du thiophène moyennant l'utilisation de sodium et d'(X- méthylstyrène à l'exclusion du naphtalène. Ainsi, selon l'invention, on prépare le 2-thiényl-2-éthanol selon un procédé impliquant les étapes suivantes a) métallation du thiophène au moyen d'un métal alcalin et ce, en présence d'un agent de transfert d'électron b) traitement du composé ainsi obtenu avec l'oxyde d'éthylène c) hydrolyse du dérivé thiényle ainsi formé, ce qui fournit le 2-thiényl-2-éthanol souhaité. Le métal alcalin utilisé dans le procédé de l'invention peut être le lithium, le sodium ou le potassium. Toutefois, le sodium constitue un métal alcalin particulièrement préféré. Celui-ci est habituellement et préférentiellement utilisé sous forme d'une dispersion du métal finement divisé dans un milieu non donneur d'électron, la taille des particules de sodium ainsi divisé variant de 1 à 100 microns, plus généralement de 1 à 30 microns et de préférence de 1 à 10 microns. De telles dispersions de sodium peuvent être obtenues en chauffant à une température supérieure à 97,5 C, un mélange de sodium dans un milieu approprié, ce qui fournit un système binaire de liquides non miscibles qui peuvent être émulsifiés de la même manière que l'eau et l'huile en utilisant un moyen de dispersion approprié comme les ultrasons ou un agitateur mécanique à très grande vitesse de rotation. Par la suite, lorsque cette émulsion est refroidie sous cette température de 97,5 C, le sodium se solidifie sous forme de minuscules spheroïdes en suspension dans le milieu en question. Par conséquent, on peut préparer des dispersions de sodium en chauffant un mélange de sodium métallique dans un milieu approprié et ce, au-delà du point de fusion du sodium et en émulsifiant l'ensemble par agitation très rapide. Le milieu doit présenter un point d'ébullition supérieur au point de fusion du métal à moins que la dispersion ne soit préparée sous pression supérieure à la pression atmosphérique. Dans ce cas, on peut envisager l'utilisation du thiophène à la fois comme réactif mais aussi comme milieu de dispersion du sodium. Généralement, le milieu de dispersion en question est constitué d'un ou de plusieurs hydrocarbures liquides aromatiques ou saturés tels que par exemple le toluène, un xylène ou le n-octane. Le toluène constitue un milieu de dispersion particulièrement avantageux. De manière notamment à éviter l'agglomération du métal et en vue d'abaisser la tension superficielle, on peut ajouter, si nécessaire un ou plusieurs agents de dispersion durant la phase d'agitation lorsque le métal se trouve à une température supérieure à sa température de fusion. Alternativement, on peut introduire ces agents de dispersion dans le milieu de dispersion avant ou simultanément à l'ajout du métal. Comme agents de dispersion, on utilise généralement des acides gras supérieurs comportant, de préférence, au moins 15 atomes de carbone tels que par exemple l'acide oléique, des alcools gras supérieurs ou des esters de poids moléculaire élevé, ces composés étant dotés de préférence, d'au moins 15 atomes de carbone. On peut aussi utiliser un polymère tel que le polyéthylène, qui aura notamment pour effet d'augmenter fortement la stabilité du milieu de dispersion. Ces agents de dispersion seront utilisés habituellement à raison, de 0,5% à 1% du poids de métal utilisé. D'autre part, la réaction de métallation s'effectue en l'absence d'eau et d'oxygène et sous atmosphère inerte généralement à une température pouvant varier de 0 C à + 40 C par exemple à une température de 0 C à + 30 C et de préférence à une température de l'ordre de 0 C à + 10 C. Cette réaction se déroule avantageusement dans un solvant de préférence un éther tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane et de préférence en présence d'un léger excès de thiophène tel que de 1,2 à 1,5 mole par mole de métal. En outre, cette réaction de métallation s'effectue en présence d'un agent capable d'assurer le transfert d'un électron unique entre le métal et le thiophène. II s'agit, en général, de composés diènes conjugués aliphatiques ou aromatiques qui peuvent être sélectionnés parmi les composés de formule dans laquelle R, représente l'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle ou phényle. R2 représente l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle. R3 représente un radical dans lequel R4 et R5, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle ou R3 représente un groupement phényle, benzyle ou 1-phényl-1-éthyle. Parmi les composés de formule I ci-dessus, on peut citer le 1,3-butadiène, le 2- méthyl-1,3-butadiène ou isoprène, le 1-phényléthylène ou styrène, le 1-méthyl-1- phényl-éthylène ou a-méthyl-styrène, le 1,1-phényléthylène, le 2,3-diméthyl-1,3- butadiène, le 1,3-pentadiène et le 2,4-hexadiène. L'isoprène, l'a-méthyl-styrène et le 2,3-diméthyl-1,3-butadiène représentent des agents de transfert d'électron unique particulièrement avantageux dans le cadre de l'invention. Toutefois, l'isoprène et plus encore l'a-méthyl-styrène représentent des diènes conjugués préférés. Quant à la réaction avec l'oxyde d'éthylène, celle-ci se déroule de préférence, dans le milieu de métallation du thiophène et à une température variant de 0 C à la température ambiante, en particulier à une température de l'ordre de 20 C. De même, des conditions opératoires analogues peuvent être observées pour la réaction d'hydrolyse. Les exemples non limitatifs suivants illustrent le procédé de l'invention. EXEMPLE I 2-Ethyl-2-éthanol a) Préparation de la suspension de sodium Dans un ballon de 250m1 muni d'un agitateur disperseur et d'un réfrigérant, on introduit, sous azote, 53g (61m1) de toluène, 0,0265g de polyéthylène et 26,5g (1,15 mole) de sodium découpé en morceaux sous azote. On chauffe à 102 C puis on emulsifie durant 0,5 heure. On refroidit ensuite la suspension à température comprise entre 20 C et 25 C. b) Métallation du thiophène Dans un réacteur de 11 à double enveloppe muni d'une ampoule d'introduction et refroidi par un liquide anhydre glacé, on charge, sous atmosphère d'azote 145,4g (1,731 mole) de thiophène. On dilue par ajout de 331g (4.6 moles) de tétrahydrofuranne puis on ajoute la suspension de sodium , tout en agitant on refroidit à 0 C t l 'C. En maintenant la température à 0 C t 1 C on ajoute ensuite à la suspension thiophènelsodiumITHF un mélange de 51,8g ( 0,762 mole) d'isoprène dans 166g ( 2,3 moles) de tétrahydrofuranne. Dans ces conditions, la durée de l'introduction est de 1,5h environ. On maintient ensuite le milieu réactionnel à 0 C t 1 C pendant 2 heures. c) Oxyéthylènation Au mélange obtenu au paragraphe b) ci-dessus, on ajoute, par tube plongeant, 55,8g (1,270 moles) d'oxyde d'éthylène tout en maintenant la température à 20 C t V C. La durée de cette addition est de 1,5h environ. On maintient alors la suspension sous agitation durant 0,5h à 20 C t 1 C. d) Hydrolyse Dans un réacteur de 21 muni d'un système de refroidissement et d'agitation, on introduit 300m1 d'eau et 74g de chlorure d'ammonium. On refroidit cette solution à une température comprise entre -5 C et 0 C puis on transfère le milieu réactionnel obtenu au paragraphe c), par pression d'azote, en 10 à 15 minutes, sur la solution de chlorure d'ammonium. Dans ces conditions et avec un bain réfrigérant contenant glace et méthanol la température de fin d'hydrolyse est de 20 C. On agite pendant 15 minutes à 20 C t 2 C, décante pendant 15 minutes et lave 3 fois à 20 C t 2 C la phase organique (supérieure) avec 200m1 d'eau. On extrait 3 fois à 20 C t 2 C l'ensemble des phases aqueuses au moyen de 100m1 (86g) de toluène. On réunit les phases organiques et concentre la solution toluènique sous vide (50 C ; 15mmHg). De cette manière, on obtient 133g de 2-thiényl-2-éthanol brut . Rendement: 83%. Le produit brut est ensuite distillé (Eb8= 100 C ) pour donner 118g de Thienylethanol pur. Rendement : 80%. EXEMPLE 2 2-Ethyl-2-éthanol a) Préparation de la suspension de sodium Dans un ballon de 250m1 muni d'un agitateur disperseur et d'un réfrigérant, on introduit, sous azote, 69g (80m1) de toluène, 0,0230g d'acide oléique et 23g (1 mole) de sodium découpé en morceaux sous azote. On chauffe à 102 C puis on emulsifie durant 0,5 heure. On refroidit ensuite la suspension à température comprise entre 20 C et 25 C. b) Métallation du thiophène Dans un réacteur de 11 à double enveloppe muni d'une ampoule d'introduction et refroidi par un liquide anhydre glacé, on charge, sous atmosphère d'azote 126g (1,5 mole) de thiophène. Tout en agitant, on refroidit à 1 0 C t V C. On ajoute alors la suspension de sodium au thiophène puis on dilue par ajout de 72g (1 mole) de tétrahydrofuranne. En maintenant la température à 10 C t 1 C on ajoute ensuite à cette suspension thiophène/sodiumITHF un mélange de 79g (0,670 mole) d'a-méthyl styrène dans 360g (5 moles) de tétrahydrofuranne . Dans ces conditions, la durée de l'introduction est de 4h environ. On maintient ensuite le milieu réactionnel à 10 C t 1 C pendant 2 heures. c) Oxyéthylènation Au mélange obtenu au paragraphe b) ci-dessus, on ajoute, par tube plongeant, 48g (1,1 mole) d'oxyde d'éthylène tout en maintenant la température à 20 C t V C. La durée de cette addition est de 1,5h environ. On maintient alors la suspension sous agitation durant 0,5h à 20 C t V C. d) Hydrolyse Dans un réacteur de 21 muni d'un système de refroidissement et d'agitation, on introduit 160m1 d'eau. On refroidit cette solution à une température comprise entre 0 C et + 5 C puis, en 10 à 15 minutes, on transfère dans l'eau le milieu réactionnel obtenu au paragraphe c). Dans ces conditions la température de fin d'hydrolyse est voisine de 20 C. On ajoute ensuite 110m1 de Toluène pour extraire les produits de la réaction .On décante et, concentre la phase organique supérieure sous vide (100 C ; 30mmHg). De cette manière, on obtient 141g de 2-thiényl-2-éthanol brut. Rendement : 81 %. Le produit brut est ensuite distillé (Ebe= 100 C) pour donner 100g de Thienylethanol pur. Rendement: 78%. EXEMPLE 3 Préparation du 2-thiényl-2-éthanol a ) Préparation de la suspension de sodium Dans un ballon de 250m1 muni d'un agitateur disperseur et d'un réfrigérant, on introduit, sous azote, 84,3g de toluène sec, 0,32m1 d'acide oléique et 28,1g (1,2217 mole) de sodium découpé en morceaux. On chauffe à 102 C puis on emulsifie durant 0,5heure. On refroidit ensuite la suspension à température voisine de 25 C. b) Métallation du thiophène Dans un réacteur de 11 à double enveloppe muni d'une ampoule d'introduction et refroidi, on charge, sous atmosphère d'azote, 154,2g (1.83 moles) de thiophène. Tout en agitant, on refroidit à 0 C t 1 C et on ajoute la suspension de sodium au thiophène puis on dilue par 352g (4.88moles) de tétrahydrofuranne. En maintenant la température du milieu à 0 C t 1 C on ajoute un mélange de 67,2g (0.82 mole) de 2,3-diméthyl-1,3-butadiène et de 176g (2.44 moles) de tétrahydrofuranne. On maintient ensuite le milieu réactionnel à 0 C t 1 C pendant 2 heures. c) Oxyéthylènation Au mélange obtenu au paragraphe b), ci-dessus, on ajoute, par tube plongeant, 59,2g (1.34 moles) d'oxyde d'éthylène tout en maintenant la température inférieure ou égale à 20 C. On abandonne alors le milieu réactionnel durant 20 minutes à 20 C tout en assurant son agitation. d) Hydrolyse Dans un réacteur de 2 litres contenant 281g de glace sous azote, on transfère, en 5 minutes et sous pression d'azote, la suspension obtenue au paragraphe c). La température du milieu en fin d'introduction est de 13 C. On agite durant 30 minutes et on décante. On extrait avec 141g de toluène, agite durant 30 minutes et décante. On concentre alors la phase organique sous vide. De cette manière, on obtient 145,6g de 2-thiényl-2-éthanol brut. Rendement: 83%. Le produit brut est ensuite distillé (Ebe= 100 C) pour donner 125g de Thienylethanol pur. Rendement: 80%. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du 2-thiényl-2-éthanol caractérisé en ce que a) l'on métalle le thiophène au moyen d'un métal alcalin et ce, en présence d'un agent de transfert d'électron b) l'on traite le composé obtenu avec l'oxyde d'éthylène c) l'on hydrolyse le dérivé thiényle ainsi formé ce qui fournit le composé souhaité. 2. Procédé selon la Revendication 1, caractérisé en ce que le métal alcalin est le sodium. 3. Procédé selon la Revendication 1 ou 2 caractérisé en ce que le sodium est sous forme d'une dispersion du métal finement divisé sans un milieu non donneur d'électron. 4. Procédé selon une des Revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le sodium divisé est sous forme de particules variant de 1 à 100 microns. 5. Procédé selon la Revendication 4, caractérisé en ce que le sodium divisé est sous forme de particules variant de 1 à 30 microns. 6. Procédé selon une des Revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le milieu non donneur d'électron est un hydrocarbure liquide aromatique ou saturé. 7. Procédé selon une des Revendications 3 à 6 caractérisé en ce que le milieu non donneur d'électron contient un ou plusieurs agents de dispersion. 8. Procédé selon la Revendication 7, caractérisé en ce que l'agent de dispersion est utilisé à raison de 0,5% à 1 % en poids de sodium. 9. Procédé selon une des Revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la métallation s'effectue en présence d'un diène conjugué de formule générale dans laquelle R, représente l'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle ou phényle. R2 représente l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle. R3 représente un radical dans lequel R4 et R5, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle ou R3 représente un groupement phényle, benzyle ou 1-phényl-1-éthyle. 10. Procédé selon la Revendication 9, caractérisé en ce que le diène conjugué est le 1,3-butadiène, le 2-méthyl-1,3-butadiène, le 1-phényl-éthylène, le 1-méthyl-1- phényl-éthylène, le 1,1-phényl-éthylène, le 1,3-pentadiène ou le 2,4-hexadiène. 11. Procédé selon la Revendication 5, caractérisé en ce que le diène conjugé est le 2-méthyl-1,3-butadiène ou le 1-méthyl-1-phényl-éthylène. 12. Procédé selon une des Revendications 1 à 11, caractérisé en ce que la métallation s'effectue à une température de 0 C à 40 C. 13. Procédé selon une des Revendications 1 à 12 caractérisé en ce que le traitement avec l'oxyde d'éthylène et l'hydrolyse s'effectuent à une température de 0 C à la température ambiante.