FR 2804866 A1 20010817 FR 0001915 A 20000216 La présente invention se rapporte à une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, le N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol et l'hydroquinone ou l'un de ses dérivés, et à l'utilisation de cette composition dans et/ou pour la fabrication d'une préparation destinée à dépigmenter et/ou blanchir la peau humaine, les poils et/ou les cheveux. A différentes périodes de leur vie, certaines personnes voient apparaître sur la peau et plus spécialement sur les mains, des taches plus foncées et/ou plus colorées, conférant à la peau une hétérogénéité. Ces taches sont dues à une concentration importante de mélanine dans les kéranoticytes situés à la surface de la peau. En effet, les mélanocytes situés dans la partie profonde de l'épiderme produisent de la mélanine et délivrent cette mélanine aux kératinocytes environnants, qui vont ensuite remonter à la surface de l'épiderme, chargés de mélanine. Le mécanisme de formation de la pigmentation de la peau, c'est-à-dire de la formation de la mélanine est particulièrement complexe et fait intervenir schématiquement les principales étapes suivantes Tyrosine ---> Dopa ---> Dopaquinone ---> Dopachrome ---> Mélanine La tyrosinase est l'enzyme essentielle intervenant dans cette suite de réactions. Elle catalyse notamment la réaction de transformation de la tyrosine en Dopa (dihydroxyphénylalanine) et la réaction de transformation de la Dopa en dopaquinone. Cette tyrosinase n'agit que lorsqu'elle est à l'état de maturation sous l'action de certains facteurs biologiques. Une substance est reconnue comme dépigmentante si elle agit directement sur la vitalité des mélanocytes épidermiques où se déroule la mélanogénèse et/ou si elle interfère avec une des étapes de la biosynthèse de la mélanine soit en inhibant une des enzymes impliquées dans la mélanogénèse soit en s'intercalant comme analogue structurai d'un des composés chimiques de la chaîne de synthèse de la mélanine, chaîne qui peut ainsi être bloquée et assurer la dépigmentation. Les substances les plus utilisées en tant que dépigmentants sont plus particulièrement l'hydroquinone et ses dérivés, en particulier ses éthers tels que le monométhyléther et le monoéthyléther d'hydroquinone. Ces composés, bien qu'ils présentent une efficacité certaine, ne sont malheureusement pas exempts d'effets secondaires du fait de la toxicité qu'ils entraînent, ce qui peut rendre leur emploi délicat, voire dangereux. Cette toxicité provient de ce qu'ils interviennent sur des mécanismes fondamentaux de la mélanogénèse en tuant des cellules qui risquent alors de perturber leur environnement biologique et qui par conséquent obligent la peau à les évacuer en produisant des toxines. Ainsi l'hydroquinone, dont l'emploi est d'ailleurs limité légalement en Europe à une concentration de 2 %, est un composé particulièrement irritant et cytotoxique pour le mélanocyte, dont le remplacement, total ou partiel est envisagé par de nombreux auteurs. L'utilisation de substances dépigmentantes topiques inoffensives présentant une bonne efficacité est tout particulièrement recherchée en vue de traiter les hyperpigmentations régionales par hyperactivité mélanocytaire telles que les mélasmas idiopathiques, survenant lors de la grossesse ("masque de grossesse" ou chloasma) ou d'une contraception oestro-progestative, les hyperpigmentations localisées par hyperactivité et prolifération mélanocytaire bénigne telles que les taches pigmentaires séniles dites lentigo actiniques, les hyperpigmentations accidentelles telles que la photosensibilisation et la cicatrisation post-lésionnelle, ainsi que certaines leucodermies telles que le vitiligo. Pour ces dernières hyperpigmentations, à défaut de pouvoir repigmenter la peau lésée, on achève de dépigmenter les zones de peau normale résiduelle pour donner à l'ensemble de la peau une teinte blanche homogène. On a ainsi cherché des substances qui n'interviennent pas dans le mécanisme de la mélanogénèse mais qui agissent en amont sur la tyrosinase en empêchant son activation et sont de ce fait beaucoup moins toxiques. Divers agents dépigmentants ont ainsi été proposés dans l'art antérieur. En particulier, il a été démontré par la Demanderesse que certains dérivés d'aminophénol avaient la propriété d'inhiber la mélanogénèse même à faibles concentrations, sans faire preuve de cytotoxicité. Ces composés, qui sont décrits dans la demande de brevet WO 99l10318, comprennent en particulier le N-cholesté ry1oxycarbonyl-4-para- aminophénol. La demanderesse a maintenant découvert, de manière inattendue que, lorsqu'ils sont associés à l'hydroquinone, ces dérivés d'aminophénol améliorent son activité et/ou permettent de la remplacer partiellement tout en conservant son efficacité. En particulier, il a été découvert que l'association du N-cholestéryloxycarbonyl-4-para- aminophénol avec l'hydroquinone ou l'un de ses dérivés présentait un pouvoir dépigmentant supérieur à celui de ces composés, considérés séparément. En d'autres termes, cette association potentialise l'efficacité de ces composés qui produisent un effet de synergie dans le blanchiment ou la dépigmentation de la peau, des poils ou des cheveux. La présente invention a donc pour objet une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, le N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol et l'hydroquinone ou l'un de ses dérivés. Par "dérivé d'hydroquinone", on entend les mono-alkyléthers d'hydroquinone et les mono-aryléthers d'hydroquinone éventuellement substitués. De tels éthers d'hydroquinone sont ainsi décrits dans les demandes JP-06 192 062 et JP-61 159 943. On entend également les éthers d'hydroquinone et d'un alcool hétérocyclique, tels que décrits dans la demande WO 98I07406. On entend aussi par "dérivés d'hydroquinone" les dérivés d'acides (2,5-dihydroxyphényl) carboxyliques décrits par exemple dans la demande EP-526 302. On entend enfin l'hydroquinone substituée, notamment, par des groupements alkylthio ou alcoxy. Par "milieu physiologiquement acceptable", on entend un milieu convenant à une application topique sur la peau ou ses phanères, c'est-à-dire compatible avec la peau, les poils, les cheveux, les ongles et les muqueuses. L'invention a également pour objet l'utilisation de cette composition dans une préparation cosmétique dépigmentante et/ou blanchissante de la peau humaine, des poils ou des cheveux. Elle a en outre pour l'objet l'utilisation de cette composition pour la fabrication d'une préparation dépigmentante et/ou blanchissante de la peau humaine, des poils ou des cheveux. La présente invention se rapporte également à un procédé cosmétique de dépigmentation et/ou de blanchiment de la peau humaine, des poils ou des cheveux consistant à appliquer sur la peau, les poils ou les cheveux une composition selon l'invention. Le dérivé d'aminophénol et l'hydroquinone sont présents, dans la composition selon l'invention, en une quantité telle qu'ils agissent en synergie pour conférer à la composition un effet dépigmentant supérieur à celui obtenu avec une composition ne renfermant que l'un de ces deux composés. Par exemple, le N-cholesté ryloxycarbonyl- 4-para-aminophénol peut être présent en une quantité allant de 0,01 à 5% en poids, et de préférence de 0,5 à 2,5% en poids, par rapport au poids total de la composition. De son côté, l'hydroquinone ou son dérivé peut être présent en une quantité allant de 0,1 à 2% en poids, préférentiellement de 0,5 à 1 % en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition de l'invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau- dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique. Selon une forme d'exécution préférée de l'invention, le N-cholestéryloxycarbonyl-4- para-aminophénol peut être inclus dans les phases lamellaires de vésicules lipidiques ioniques ou non ioniques, à coeur huileux ou aqueux. Ces vésicules peuvent être dispersées dans une phase aqueuse ou huileuse contenant l'hydroquinone ou l'un de ses dérivés. En variante, l'hydroquinone ou l'un de ses dérivés peut être encapsulée dans des vésicules, qui seront à coeur aqueux dans le cas de dérivés hydrosolubles ou à coeur huileux dans le cas de dérivés liposolubles. Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau ou sur les cheveux sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin et/ou comme produit de maquillage pour la peau. Elle peut également être sous une forme de shampooing ou d'après-shampooing. De façon connue, la composition de l'invention peut contenir également les adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans le domaine considéré, et par exemple de 0,01 à 20 % du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse, dans les vésicules lipidiques et/ou dans les nanoparticules. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis de manière à ne pas nuire aux propriétés recherchées de l'association d'agents dépigmentants selon l'invention. Lorsque la composition de l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, et de préférence de 5 à 50 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids par rapport au poids total de la composition. Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales (huile de vaseline), les huiles d'origine végétale (huile d'avocat, huile de soja), les huiles d'origine animale (lanoline), les huiles de synthèse (perhydrosqualène), les huiles siliconées (cyclométhicone) et les huiles fluorées (perfluoropolyéthers). On peut aussi utiliser comme matières grasses des alcools gras (alcool cétylique), des acides gras, des cires (cire de carnauba, ozokérite). Comme émulsionnants et coémulsionnants utilisables dans l'invention, on peut citer par exemple les esters d'acide gras et de polyéthylène glycol tels que le stéarate de PEG- 20, et les esters d'acide gras et de glycérine tels que le stéarate de glycéryle. Comme gélifiants hydrophiles, on peut citer en particulier les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylateslalkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles, et, comme gélifiants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, la silice hydrophobe et les polyéthylènes. Comme actifs, on peut utiliser notamment les polyols, les vitamines, les agents kératolytiques et/ou desquamants, les agents apaisants et leurs mélanges. De préférence, la composition selon l'invention comprend au moins un filtre UV et/ou au moins un agent desquamant. En variante ou en plus, on peut également associer le N- cholesté ry1oxycarbonyl-4-para-aminophéno1 et l'hydroquinone ou l'un de ses dérivés à d'autres agents dépigmentants, tels que l'acide kojique et ses dérivés, ce qui permet d'utiliser ces derniers à des doses moins élevées. L'invention va maintenant être illustrée à l'aide des exemples non limitatifs qui suivent. Dans ces exemples, les concentrations sont exprimées en pourcentage pondéral, sauf indication contraire. Exemple 1 : Test de dépigmentation - Mise en évidence de l'effet de synergie Un test biologique in vitro (inhibition de l'activité de la tyrosinase de champignon) a mis en évidence l'activité dépigmentante de l'association de composés selon l'invention. Ce test consiste à mesurer l'absorbance (densité optique DO) à 475 nm en fonction du temps pour l'hydroquinone dissoute (à différentes concentrations) dans de l'éthanol en présence d'un tampon phosphate, de 1 ml de L-tyrosine à 2,0 x 10-3 M dans un tampon phosphate, de 0,1 ml de L-Dopa à 1,0 x 10'4 M dans un tampon phosphate et de 50 pl de solution de tyrosinase de champignon à 1 g/1 dans un tampon phosphate, par comparaison avec un témoin constitué de l'éthanol (solvant) utilisé à la même concentration dans le tampon phosphate. Un pourcentage d'inhibition est déterminé par l'équation suivante On détermine ensuite la concentration molaire d'hydroquinone pour laquelle est observée une valeur d'inhibition de 25%. On obtient ainsi une concentration C, d'hydroquinone où C, = 8 x 10-5 M. On réalise ensuite le mélange du N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol et de l'hydroquinone dans les concentrations C, et C2 où C2 est la concentration de N- cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol à sa limite de solubilité dans le DMSO, soit C2 = 6,77 x 10-5 M. A la concentration C2, le N-cholesté ryloxycarbonyl-4-para- aminophénol ne présente pas d'inhibition de la tyrosinase dans ce test. On calcule alors le pourcentage d'inhibition théorique du mélange (ou IC théorique), correspondant à la somme des pourcentages d'inhibition observés pour les composés individuels, et on détermine le pourcentage d'inhibition obtenu (ou IC obtenu). Les résultats sont les suivants Mélange C, + C2 IC théorique = 24,4 IC obtenu = 31,8 Compte tenu de la précision de ce test (de l'ordre de 5%), l'effet de synergie des deux composés en association est ainsi clairement mis en évidence. Exemple 2 (comparatif) : Test de dépigmentation On a mis en oeuvre le test décrit dans l'Exemple 1 ci-dessus, excepté que le N- éthyloxycarbonyl-4-para aminophénol a été substitué au N-cholestéryloxycarbonyl-4- para aminophénol. Les résultats sont les suivants, où C'2 indique la concentration en N-éthyloxycarbonyl-4- para aminophénol pour obtenir 25% d'inhibition de la mélanogénèse (solvant : éthanol) Ci=8x10-5M C'2=1,25x10-4M Mélange Cl + C'2: IC théorique = 49,2 IC obtenu = 29,4 II ressort donc de ce test comparatif qu'aucun effet de synergie n'est observé pour cette association, alors que le dérivé d'aminophénol utilisé a une structure très proche de celle du N-cholestéryloxycarbonyl-4-para aminophénol testé dans l'Exemple 1. Sans vouloir être lié par cette théorie, il est probable que la plus faible activité de l'association ci-dessus soit le résultat d'une interaction physique et/ou chimique entre les deux molécules testées. Exemple 3 : Crème anti-taches à base d'oléosomes Phase A - Distéarate de sucrose 2 - Stéarate de sorbitane oxyéthyléné à 4 moles d'oxyde d'éthylène 1,35 - Acide stéarique 1 - Triglycérides caprylique/caprique 7 - Cyclohexasiloxane 8 - Huiles végétales 7 - Filtre UV 2 - N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol 0,5 Phase B - Glycérine 5 - Propylène glycol 1 - Conservateur 1,1 - Acide salicylique 0,25 - Triéthanolamine 0,46 - EDTA 0,05 - Eau déminéralisée qsp. 100 Phase C - Carbomer 0,3 - Hydroquinone 2 - Eau déminéralisée 12,6 La phase huileuse A et la phase aqueuse B sont chauffées séparément à la température de 80 C. La phase B est ensuite versée sur la phase A sous l'agitation d'un homogénéisateur, puis le mélange est transféré dans un homogénéisateur haute pression (500b, 3 passages). Après refroidissement à température ambiante, la phase C est ajoutée à l'émulsion huile-dans-eau obtenue. Cette composition peut être utilisée en application topique biquotidienne, pour prévenir l'apparition des taches pigmentaires ou les atténuer. Exemple 4 : Fluide blanchissant On prépare la composition suivante de manière classique. - N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol 0,5 - Hydroquinone 1 - Acide salicylique 0,25 - Huile végétale 5 - Conservateurs 0,65 - Filtre UV 2 - EDTA disodique 0,05 - Gélifiants 4,25 - Cyclohexasiloxane 10 - Glycérine 5 - Sesquistéarate de, méthylglucose 2 - Alcool stéarylique et alcool cétéarylique oxyéthyléné (20 OE) 2 - Huile de ricin hydrogénée oxyéthylénée (60 OE) 2,5 - Eau déminéralisée qsp 100 Ce fluide peut être utilisé en application topique quotidienne, afin d'obtenir un blanchiment de la peau. Exemple 5 : Emulsion dépigmentante sans tensioactif - N-cholesté ryloxycarbonyl-4-para-aminophénol 0,5 - Hydroquinone 0,5 - Huiles végétales 13 - Conservateurs 0,3 - Filtres UV 6 - EDTA disodique 0,05 - Copolymère isophtalatelsulfoisophtalatel diméthylol cyclohexanel diéthylène glycol 2 - Cyclohexasiloxane 7 - Glycérine 5 - Huile de ricin hydrogénée oxyéthylénée (60 OE) 2,5 - Eau déminéralisée qsp 100 Cette émulsion convient au blanchiment des peaux sensibles. REVENDICATIONS 1. Composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, le N- cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol et l'hydroquinone ou l'un de ses dérivés. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,01 à 5% en poids de N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol par rapport au poids total de la composition. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,5 à 2,5% en poids de N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol par rapport au poids total de la composition. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,1 à 2% en poids d'hydroquinone, ou de l'un de ses dérivés, par rapport au poids total de la composition. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,5 à 1 % en poids d'hydroquinone, ou de l'un de ses dérivés, par rapport au poids total de la composition. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le N-cholestéryloxycarbonyl-4-para-aminophénol est inclus dans les phases lamellaires de vésicules lipidiques ioniques ou non ioniques, à coeur huileux ou aqueux. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que lesdites vésicules sont dispersées dans une phase aqueuse ou huileuse contenant l'hydroquinone, ou l'un de ses dérivés. 8. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'hydroquinone, ou l'un de ses dérivés, est encapsulée dans lesdites vésicules. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre au moins un filtre UV et/ou au moins un agent desquamant. 10. Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans une préparation cosmétique dépigmentante et/ou blanchissante de la peau humaine, des poils ou des cheveux. 11. Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 pour la fabrication d'une préparation dépigmentante et/ou blanchissante de la peau humaine, des poils ou des cheveux. 12. Procédé cosmétique de dépigmentation et/ou de blanchiment de la peau, des poils et/ou des cheveux, consistant à appliquer la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 sur la peau humaine, les poils et/ou les cheveux.