FR 2800615 A1 20010511 FR 9913859 A 19991105 Produit comprenant au moins une substance inhibitrice des NO synthases en association avec au moins une substance inhibitrice des phospholipases A2 L'invention concerne un produit comprenant au moins une substance inhibitrice de NO synthases en association avec au moins une substance inhibitrice de phospholipases A2, sous forme séparée ou en combinaison, pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement de pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et/ou les phospholipases A2 sont impliquées. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, au moins une substance inhibitrice de NO synthases et au moins une substance inhibitrice de phospholipases A2, et éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable. Un produit et une composition pharmaceutique selon l'invention sont intéressants dans le traitement de pathologies où le monoxyde d'azote et les phospholipases A2 sont impliquées, et notamment : - les maladies prolifératives, inflammatoires et #démateuses comme, par exemple, l'athérosclérose, la resténose, l'hypertension pulmonaire, la glomérulonéphrite, l'hypertension portale, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses, les inflammations du système gastrointestinal (colite, maladie de Crohn, la pancréatite) ou du système pulmonaire et des voies aériennes (asthme, sinusites, syndrome de détresse respiratoire), la rhinite allergique ; - les troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires comprenant, par exemple, la migraine, l'hypertension artérielle, le choc septique, les infarctus cardiaques ou cérébraux d'origine ischémique ou hémorragique, les ischémies et les thromboses ; - les troubles du système nerveux central ou périphérique comme, par exemple, les maladies neurodégénératives où l'on peut notamment citer les infarctus cérébraux, les démences séniles, y compris la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeld Jacob, les maladies dues aux prions, la sclérose latérale amyotrophique mais aussi la douleur, les traumatismes cérébraux ou de la moëlle épinière, l'addiction aux opiacés, à l'alcool et aux substances induisant une accoutumance ; - les dermatites, radiations solaires (UVA, UVB) ; - les transplantations d'organes ; - les maladies autoimmunes et virales comme par exemple le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète, la sclérose en plaques, les myopathies ; - le cancer et les maladies ophtalmiques ; - et plus généralement toutes les pathologies caractérisées par une production ou une hyperactivation de monoxyde d'azote et/ou de phospholipase A2. Dans l'ensemble de ces pathologies, il existe des évidences expérimentales démontrant l'implication du monoxyde d'azote (J. Med. Chem. (1995) 38,4343-4362; Clin. Exp. Immunol. (1998) 113,147-156) et des phospholipases A2 (Trends Pharmac. Sci. (1999) 20,162-16170; Brain Res. Bull. (1999) 49,139-153). C'est le cas notamment de l'inflammation expérimentale de la patte de rat qui illustre l'invention (Agents Actions (1989) 26,292-300; Immunopharmacology (1993) 26, 1-9; Br. J. Pharmacol. (1998) 123,1119-1126). Dans ce contexte, les médicaments pouvant inhiber la formation du monoxyde d'azote ou inhiber les phospholipases A2 peuvent apporter des effets bénéfiques. Aucune association de ces deux principes actifs, à savoir un inhibiteur de NO synthase et un inhibiteur des phospholipases A2, n'a été réalisée. Comme cela est exposé dans la partie expérimentale, l'association d'un inhibiteur de NO synthases et d'un inhibiteur des phospholipases A2, principes actifs agissant par des mécanismes différents, provoque un effet thérapeutique inattendu de ces principes actifs, à savoir qu'ils agissent de manière synergique. En effet, ceux-ci, administrés à des doses subactives (c'est-à-dire à des doses qui ne produisent pas par elles-mêmes d'effet thérapeutique), produisent, lorsqu'ils sont associés, un effet thérapeutique hautement significatif. L'avantage de cette association est de diminuer de façon importante les doses de chacun des principes actifs et ainsi de diminuer considérablement leurs effets indésirables tout en gagnant de l'efficacité thérapeutique. Cette invention est particulièrement bien illustrée dans un modèle pathologique expérimental d'inflammation de la patte de rat par la carragénine. L'invention a tout d'abord pour objet un produit comprenant au moins une substance inhibitrice de NO synthases en association au moins une substance inhibitrice de phospholipases A2, sous forme séparée ou en combinaison, pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement de pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et/ou les phospholipases A2 sont impliquées. De préférence, ledit produit comprendra une substance inhibitrice de NO synthase en association avec une substance inhibitrice des phospholipases A2. Par inhibiteur de NO synthases, il faut entendre tout inhibiteur spécifique ou non spécifique de l'une de ses isoformes qu'elle soit constitutive (neuronale ou endothéliale) ou inductible (J. Med. Chem. (1995) 38,4343-4362). De préférence, les inhibiteurs de NO synthases utilisés pour la présente invention seront des inhibiteurs des formes neuronale ou inductible des NO synthases. Par inhibiteur des phospholipases A2, il faut entendre tout inhibiteur spécifique ou non spécifique de l'une des formes de phospholipases A2 sécrétée ou cellulaire (Médecine/Sciences (1995) 12,323-332; Trends Pharmac. Sci. (1999) 20,16162- 16170 ; Brain Res. Bull. (1999) 49,139-153). Dans un produit selon l'invention, l'inhibiteur de NO synthases et l'inhibiteur des phospholipases A2 peuvent se présenter sous forme séparée ou sous forme combinée en formant un sel. De préférence, le sel est formé à partir d'un dérivé de la substance inhibitrice de NO synthase contenant au moins un groupe basique et d'un dérivé inhibiteur des phospholipases A2 contenant au moins un groupe acide. Ainsi des sels peuvent être formés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des inhibiteurs de NO synthase comme par exemple les amidines, les guanidines, les pyridines ou les pipéridines telles que définies ci-après, et des inhibiteurs des phospholipases A2 comme par exemple la mépacrine, l'acide aristolochique, les acides acylpyrroldicarboxyliques, acylindoldicarboxyliques tels que définis ci-après. Ces substances peuvent être naturelles ou synthétiques. L'invention a également pour objet un produit comprenant au moins une substance inhibitrice de NO synthase en association avec au moins un dérivé inhibiteur des phospholipases A2, sous forme séparée ou en combinaison, pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement de pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et/ou les phospholipases A2 sont impliquées, telles que notamment les troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires, les troubles du système nerveux central ou périphérique, les maladies prolifératives et inflammatoires, les transplantations d'organes, les maladies autoimmunes et virales, le cancer, et plus généralement toutes les pathologies caractérisées soit par une production excessive de monoxyde d'azote et/ou des phospholipases A2, soit par un dysfonctionnement lié au monoxyde d'azote et/ou aux phospholipases A2. Parmi les inhibiteurs de NO synthases, on peut définir les composés de type amino-acide et non amino-acide. Les inhibiteurs de NO synthases de type amino-acide peuvent être des composés tels que décrits dans les demandes WO 95/00505, WO 94/12163, WO 96/06076 et le demande EP 230037, incorporées par référence dans la présente demande, ou bien des dérivés de la L-arginine, de l'ornithine ou de la lysine tels que décrits dans les demandes PCT WO 93/24126, WO 95/01972, WO 95/24382, WO 95/09619 et WO 95/22968, incorporées par référence dans la présente demande. Les inhibiteurs de NO synthases de type non amino-acide, peuvent être des composés de la familles des guanidines, des isothiourées, des nitro- ou cyano-aryles, des aminopyridines ou amino-pyrimidines, des amidines, des indazoles ou des imidazoles. Les dérivés de guanidines inhibiteurs de NO synthases peuvent être les composés tels que définis dans les demandes PCT WO 95/28377, WO 91/04023, WO 94/21621, WO 96/18607 et WO 96/18608 incorporées par référence dans la présente demande. Les isothiourées inhibiteurs de NO synthases peuvent être les composés tels que définis dans les demandes PCT WO 95/09619, WO 96/09286, WO 94/12165, WO 96/14842, WO 96/18607, WO 96/18608, WO 96/09286 et les demandes EP 717040 et EP 718294 incorporées par référence dans la présente demande. Les nitro- ou cyano-aryles inhibiteurs de NO synthases peuvent être les composés tels que définis dans la demande PCT WO 94/12163, incorporée par référence dans la présente demande. Les amino-pyridines ou amino-pyrimidines inhibiteurs de NO synthases peuvent être les composés tels que définis dans les demandes PCT WO 94/14780, WO 96/18616 et WO 96/18617, incorporées par référence dans la présente demande. Les amidines inhibiteurs de NO synthase peuvent être les composés tels que définis dans les demandes PCT WO 95/11014, WO 96/01817, WO 95/05363, WO 95/11231, WO 96/14844 et WO 96/19440 incorporées par référence dans la présente demande, ou des composés tels que le N-phényl-2-thiophènecarboximidamide. Par ailleurs, les inhibiteurs de NO synthases peuvent également être à la fois des inhibiteurs de NO synthases et des inhibiteurs des formes réactives de l'oxygène (ROS pour Reactive Oxygen Species ). La demanderesse a, la première, décrit de tels inhibiteurs dans les demandes de brevet PCT WO 98/42696 et WO 98/58934, incorporées par référence à la présente demande, ainsi que les demandes PCT non encore publiées . Ces composés présentent également une synergie dans le modèle pathologique expérimental d'inflammation de la patte de rat par la carragénine, tout en conservant les avantages déjà exposés dans les demandes PCT WO 98/42696 et WO 98/58934. Les indazoles inhibiteurs de NO synthases peuvent être des composés de formule générale IA dans laquelle R1 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux nitro, halo, alkyle ou alkoxy ; ou bien des sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale IA. Les imidazoles inhibiteurs de NO synthases peuvent être les composés de formule générale IIA dans laquelle R1 et R2 représentent, indépendemment, un atome d'hydrogène ou le radical halo, hydroxy, amino, alkyle ou alkoxy, ou R1 et R2 sont liés ensemble et forment un radical phényle condensé avec le cycle imidazole, ledit radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxy, trifluorométhyle, halo, carboxy, alkyle, alkoxy ou alkényle ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, amino, alkylamino ou phényle, ledit radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxy, tritluorométhyle, halo, carboxy, alkyle, alkoxy ou alkényle ; et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, amino ou alkylamino ; ou bien des sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale IIA. Les composés inhibiteurs de NO synthases et de ROS peuvent notamment être les composés de formule générale IIIA dans laquelle Ro représente H ou un radical alkyle ; A est un radical dans lequel R1 et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -COR4, R4 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical-COR4, R4 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; B représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle, pyridinyle ou un hétérocycle à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S, N et plus particulièrement : thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, dont les carbones sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un halogène ; X représente -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ou une liaison, X' représentant -(CH2)n- avec n entier de 0 à 6 ; Y représente-Y'-, -CO-NH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'N(R3)-, Y'-CH2-N(R3)-CO-, -O-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-,-Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)-Y'- ou une liaison, Y' représentant -(CH2)n- avec n entier de 0 à 6 ; Het représente un hétérocycle comportant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi 0, N, S pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants X'-OR3, X'-NR3, X'-S-R3 et tel que par exemple : oxétane, pyrrole, pyrrolidine, furanne, tétrahydrofuranne, thiophène, tétrahydrothiophène, sulfolane, pipérazine, homopipérazine, 4-aminopipéridineimidazole, imidazoline, dihydroimidazole-2-one, dihydroimidazole-2-thione, oxazole, isoxazole, oxazoline, isoxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, thiazole, thiazoline, thiazolidine, thiazolidinone, hydantoïne, 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,1- dioxyde-l,2,5-thiadiazolidine, 1,2,4-triazole-3-one, tétrazole, tétrahydropyridine, azétidine ; ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers. Dans certains cas, les composés de la présente invention peuvent comporter des atomes de carbone asymétriques. Par conséquent, les composés de la présente invention ont deux formes énantiomères possibles, c'est-à-dire les configurations "R" et "S". Les composés de la présente invention incluent les deux formes énantiomères et toutes combinaisons de ces formes, y compris les mélanges racémiques "RS". Dans un souci de simplicité, lorsqu'aucune configuration spécifique n'est indiquée dans les formules de structure, il faut comprendre que les deux formes énantiomères et leurs mélanges sont représentés. Par alkyle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone. Par alkényle, lorsqu'il n'est pas donné plus de précision, on entend un radical alkyle linéaire ou ramifié comptant de 1 à 6 atomes de carbone et présentant au moins une insaturation (double liaison). Par haloalkyle, on entend un radical alkyle dont au moins l'un des atomes d'hydrogène (et éventuellement tous) est remplacé par un atome halogène. Par radicaux alkoxy, alkényle ou alkylamino, on entend respectivement les radicaux alkoxy, alkényle ou alkylamino dont le radical alkyle a la signification indiquée précédemment. Par alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend en particulier les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle et tertbutyle, pentyle, néopentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. Enfin, par halogène, on entend les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Par sel pharmaceutiquement acceptable, on entend notamment des sels d'addition d'acides inorganiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, iodhydrate, sulfate, phosphate, diphosphate et nitrate ou d'acides organiques tels que acétate, maléate, fumarate, tartrate, succinate, citrate, lactate, méthanesulfonate, p-toluènesulfonate, pamoate, oxalate et stéarate. Entrent également dans le champ de la présente invention, lorsqu'ils sont utilisables, les sels formés à partir de bases telles que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. Pour d'autres exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, on peut se référer à "Pharmaceutical salts", J. Pharm. Sci. 66: (1977). Parmi les inhibiteurs de phospholipases A2, on peut définir les composés de type acides acylpyrroldicarboxyliques, acides acylindoldicarboxyliques et de dérivés de pyrrolidine. Les inhibiteurs de phospholipases A2 de type acides acylpyrroldicarhoxyliques, acylindoldicarboxyliques et de dérivés de pyrrolidine peuvent être des composés tels que décrits dans les demandes EP 97934481, WO 98/05637, EP 969225076 et WO 98/33797 incorporées par référence dans la présente demande. Les inhibiteurs de phospholipases A2 peuvent être également des dérivés d'arylsulfonamides tels que décrits dans la demande WO 98/25893 incorporée par référence dans la présente demande. Les inhibiteurs de phospholipases A2 peuvent être les composés tels que définis dans les demandes WO 99/43672, WO 99/43654, WO 99/43651, WO 99/15493 et WO 98/37069. n particulier, les inhibiteurs de phospholipases A2 pourront être choisis parmi le groupe institué par la mépacrine, l'acide aristolochique et leurs analogues, ainsi que les sels harmaceutiquement acceptables de ces derniers. ,'invention a plus particulièrement pour objet un produit tel que défini ci-dessus, aractérisé en ce que : le ou les inhibiteurs de NO synthases sont choisis parmi le groupe constitué par la ,-nitro-arginine (LNA), l'ester méthylique de la L-nitro-arginine (LNAME), la ,-N-monométhylarginine (LNMMA), l'aminoguanidine, l'agmatine, le 2-amino- -(méthylamino)benzimidazole, le 5-nitro-indazole, le 6-nilro-indazole, le 7-nitro- idazole, le 1,2-(trifluorométhylphényl) imidazole (TRIM), la 2-amino-4-méthyl- - (2-aminoéthyl)pyridine, la 2-iminopipéridine, la 2-iminohomopipéridine, la 2-imino- ,6-dihydro-l,3-thiazine, la 2-imino-5,6-dihydro-1,3-oxazine, la N-phényl- -thiophènecarboximidamide, la 2-iminotétrahydropyrimidine, la S-éthylisothiourée, @ S-méthyl-L-thiocitrulline, la S-éthyl-L-thiocitrulline, le (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro- -hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-l-benzopyran-2-yl)-carbonyl]-l-pipérazinyl]phényl}- -thiophènecarboximidamide et la 4-[3,5-bis(l,l-diméthyléthyl)-4-hydrexyphényl]f-{4-[(imino(2-thiényl)méthyl)amino]phényl}-N-méthyl-2-thiazoleméthanamine, ainsi ue les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers ; et le ou les inhibiteurs de phospholipases A2 sont choisis parmi le groupe constitué par la iépacrine et l'acide aristolochique et leurs analogues, ainsi que les sels harmaceutiquement acceptables de ces derniers. encore plus préférentiellement, l'invention a pour objet un produit tel que défini i-dessus, caractérisé en ce que : le ou les inhibiteurs de NO synthases sont choisis parmi le groupe constitué par l'aminoguanidine, le 7-nitro-indazole et la 4-[3,5-bis(l,l-diméthyléthyl)-4- hydroxyphényl]-N-{ 4-[(imino(2-thiényl)mcihyl)amino]phényl }-N-mthyl-2-thiazole- méthanamine, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés précités ; et le ou les inhibiteurs de phospholipases A2 sont choisis parmi le groupe constitué par la mépacrine, l'acide aristolochique et leurs analogues, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers. Comme déjà indiqué, un produit selon l'invention pourra être utilisé dans le traitement de athologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et/ou les phospholipases A2 sont impliquées. Ces pathologies incluent en particulier les troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires, les troubles du système nerveux central ou périphérique, les maladies prolifératives et inflammatoires, les diarrhées, les vomissements, les irradiations radioactives, les radiations solaires, les transplantations d'organes, les maladies autoimmunes et virales, le cancer, et plus généralement toutes les pathologies caractérisées soit par une production excessive de monoxyde d'azote et/ou des phospholipases A2, soit par un dysfonctionnement lié au monoxyde d'azote et/ou aux phospholipases A2. Selon une variante préférée, un produit selon l'invention pourra être utilisé dans le traitement de pathologies choisies parmi des maladies prolifératives et inflammatoires telles que l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la glomérulonéphrite, l'hypertension portale, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses et les inflammations du système gastrointestinal ou du système pulmonaire et des voies aériennes. Selon une variante également préférée, un produit selon l'invention pourra être utilisé dans le traitement de maladies autoimmunes et virales telles que le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète, la sclérose en plaques ou les myopathies. L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, au moins une substance inhibitrice de NO synthases et au moins une substance inhibitrice de phospholipases A2, et éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable. De préférence, ladite composition pharmaceutique comprendra, à titre de principe actif, une substance inhibitrice de NO synthases et une substance inhibitrice des phospholipases A2. D'une façon générale, les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprendront un produit tel que décrit précédemment, les mêmes préférences restant applicables. Dans une composition pharmaceutique ou un produit selon l'invention, l'inhibiteur de NO synthases et l'inhibiteur de phospholipases A2 peuvent se présenter à des doses qui peuvent être identiques ou différentes. Les dosages sont choisis en fonction des composés, associés à des diluants ou excipients appropriés. L'inhibiteur de NO synthases et l'inhibiteur de phospholipases A2 peuvent être administrés de manière simultanée ou séquentielle, par la même voie d'administration ou par des voies différentes, suivant qu'ils se présentent sous forme séparée ou combinée. De préférence, les voies d'administration sont orale, parentérale ou topique. Une composition pharmaceutique selon l'invention pourra être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un produit selon l'invention pourront aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. Les composés inhibiteurs de NO synthases et les composés inhibiteurs des phospholipases A2 sont commerciaux ou peuvent être préparés par les méthodes connus de l'homme de l'art (ou par analogie à ces dernières). En particulier, les composés de formule générale IIIA sont décrits dans les demandes PCT WO 98/42696 et WO 98/58934. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer les procédures ci-dessus et ne doivent en aucun cas être considérés comme une limite à la portée de l'invention. PARTIE EXPÉRIMENTALE : Etude pharmacologique des produits de l'invention L'activité des composés de l'invention a été évaluée in vivo sur un modèle d'#dème à la carragénine sur la patte de rat. Des rats mâles Sprague Dawley (Charles River) de 170 à 180 g le jour de l'expérience sont laissés en stabulation 5 à 8 jours dans les conditions d'animalerie et sont mis à jeun sur grilles 18h avant et pendant l'expérience. Les groupes sont constitués de 8 animaux. Les produits sont administrés par voie intrapéritonéale (ip, 2ml/kg), 30 minutes avant la Carragénine 1% injectée par voie sous plantaire dans la patte arrière droite des rats. Le volume de la patte correspondant à l'#dème est mesurée à l'aide d'un pléthysmomètre à eau (Ugo Basile, APELEX) avant l'injection de carragénine (to) et à 3h après l'injection. Le volume de la patte permet de déterminer les % d'inflammation ((volume de la patte au temps t après carragénine - volume de cette même patte au temps to avant injection des produits/ volume de la patte au temps to) x 100). Tout produit capable de diminuer de manière significative l'intensité de l'#dème (% d'inflammation) sera considérer comme actif. Cette efficacité sera statistiquement déterminée par un test de Student. Dans les exemples ci-après, on désigne par A l'inhibiteur de NO synlhases et par B l'inhibiteur de phospholipases A2. Exemple 1 Composé AB, combinaison des principes actifs A et B. Composé A : le 7-nitroindazole, inhibiteur de la forme neuronale des NO synthases. Composé B : la mépacrine, inhibiteur de phospholipase A2. Composé de l'exemple 1 : 4 groupes d'animaux sont constitués: Groupe 1 : traité avec le véhicule + carragénine. Groupe 2 : traité avec A (25 mg/kg) + carragénine. Groupe 3 : traité avec B (30 mg/kg) + carragénine. Groupe 4 : traité avec AB + carragénine. N du groupe % d'inflammation 1 58,9 4 2 72,5 16,1 NS 3 64,5 3,7 NS 4 28 6,2 *** (NS: résultat non significatif ; *** : résultat hautement significatif) Les résultats montrent que le 7-nitroindazole (inhibiteur de NO synthase neuronale) et la mépacrine sont inactifs pour protéger l'animal de l'#dème provoqué par la carragénine. Par contre, l'association des deux composés protège les animaux de l'#dème provoqué par la carragénine de manière hautement significative. Exemple 2 Composé AB, combinaison des principes actifs A et B sous forme séparée, avec comme composé A : l'aminoguanidine, inhibiteur de la forme inductible des NO synthases ; et comme composé B : lamépacrine, inhibiteur de phospholipases A2. Composé de l'exemple 2 : 4 groupes d'animaux sont constitués : Groupe 1 : traité avec le véhicule + carragénine. Groupe 2 : traité avec A (400 mg/kg) + carragénine. Groupe 3 : traité avec B (30 mg/kg) + carragénine. Groupe 4 : traité avec AB + carragénine. N du groupe % d'inflammation 1 54,3 2,5 2 53,1 3,4 NS 3 53,9 3,2 NS 4 33 ~ 5 ** (NS: résultat non significatif ; ** : résultat hautement .significatif) Les résultats montrent que l'aminoguanidine (inhibiteur de NO synthase inductible) et la mépacrine sont inactifs pour protéger l'animal de l'#dème provoqué par la carragénine. Par contre, l'association des deux composés protège les animaux de l'#dème provoqué par la carragénine de manière hautement significative. Exemple 3 Composé AB, combinaison des principes actifs A et B sous forme séparée, avec comme composé A : l'aminoguanidine, inhibiteur de la forme inductible des NO synthases ; et comme composé B : aristolochique, inhibiteur de phospholipases A2. Composé de l'exemple 3 : 4 groupes d'animaux sont constitués: Groupe 1 traité avec le véhicule + carragénine. Groupe 2 : traité avec A (4(X) mg/kg) + carragénine. Groupe 3 : traité avec B (30 mg/kg) + carragénine. Groupe 4 : traité avec AB + carragénine. N du groupe % d'inflammation 1 57,1 3,9 2 60,7 7,5 NS 3 68 + 5,1 NS 4 39,1 4,5 ** (NS: résultat non significatif ; ** : résultat hautement significatif) Les résultats montrent que l'aminoguanidine (inhibiteur de NO synthase inductible) et l'acide aristolochique sont inactifs pour protéger l'animal de l'#dème provoqué par la carragénine. Par contre, l'association des deux composés protège les animaux de l'#dème provoqué par la carragénine de manière hautement significative. Exemple 4 Composé AB, combinaison des principes actifs A et B sous forme séparée, avec comme composé A : le chlorhydrate de 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]- N-{4-[(imino(2-thiényl)méthyl)amino]htnyl}-N-mcthyl-2-thiarolemcthanamine, un inhibiteur mixte de la forme neuronale des NO synthases et de la peroxydation lipidique ; et comme composé B : la mépacrine, inhibiteur de phospholipases A2. Composé de l'exemple 4 : 4 groupes d'animaux sont constitués: Groupe 1 : traité avec le véhicule + carragénine. Groupe 2 : traité avec A (30 mg/kg) + carragénine. Groupe 3 : traité avec B (30 mg/kg) + carragénine. Groupe 4 : traité avec AB + carragénine. N du groupe % d'inflammation 1 51,5 2,2 2 52,8 ~ 4,0 NS 3 51,9 2,7 NS 4 37,4 4,6 * (NS: résultat non significatif ; * : résultat significatif) Ici encore, tandis que le chlorhydrate de 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)- 4-hydroxyhényl]-N-{ 4-[(imino(2-thiényl)méthyl)amino] hényl } -N-mcthyl-2-thiazole- méthanamine (inhibiteur de NO synthase neuronale et anti-oxydant) et la mépacrine sont inactifs pour protéger l'animal de l'#dème provoqué par la carragénine, l'association des deux composés protège les animaux de l'#dème provoqué par la carragénine de manière significative. Les résultats expérimentaux des exemples 1, 2,3 et 4 montrent donc un effet synergique d'action entre les deux types de composés. Conclusion Les résultats montrent que l'administration d'un inhibiteur de NO synthase et d'un inhibiteur de phospholipases A2 inactifs par eux-mêmes, ont un effet anti-inflammatoire synergique lorsqu'ils sont associés. REVENDICATIONS 1. Produit comprenant au moins une substance inhibitrice de NO synthases en association avec au moins une substance inhibitrice de phospholipases A2, sous forme séparée ou en combinaison, pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement de pathologies dans lesquelles le monoxyde d'azote et/ou les phospholipases A2 sont impliquées. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend une substance inhibitrice de NO synthases associé avec une substance inhibitrice de phospholipases A2. 3. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la substance inhibitrice de NO synthases est une substance inhibant la forme neuronale des NO synthases. 4. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la substance inhibitrice de NO synthases est une substance inhibant la forme inductible des NO synthases. 5. Produit selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la substance inhibitrice de NO synthases et la substance inhibitrice de phospholipases A2 sont sous forme séparée. 6. Produit selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la substance inhibitrice de NO synthases et la substance inhibitrice de phospholipases A2 sont sous forme de sel. 7. Produit selon la revendication 6, caractérisée en ce que le sel est formé à partir d'un dérivé de la substance inhibitrice de NO synthases contenant au moins un groupe basique et d'un dérivé de la substance inhibitrice de phospholipases A2 contenant au moins un groupe acide. 8. Produit selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que : # le ou les inhibiteurs de NO synthases sont choisis parmi le groupe constitué par : - un composé de formule générale lA dans laquelle R1 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux nitro, halo, alkyle ou alkoxy ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier ; - un composé de formule générale IIA dans laquelle RI et R2 représentent, indépendemment l'atome d'hydrogène ou le radical halo, hydroxy, amino, alkyle ou alkoxy, ou R1 et R2 sont liés ensemble et forment un radical phényle condensé avec le cycle imidazole, ledit radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxy, tritluorométhyle, halo, carboxy, alkyle, alkoxy ou alkényle ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, amino, alkylamino ou phényle, le radical phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux hydroxy, trifluorométhyle, halo, carboxy, alkyle, alkoxy inférieur ou alkényle ; et R4 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, amino ou alkylamino ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier ; - un composé de formule générale IIIA dans laquelle Ro représente H ou un radical alkyle ; A est un radical dans lequel RI et R2 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un halogène, le groupe OH, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkoxy linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -COR4, R4 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un radical dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical -COR4, R4 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone ; B représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 6 atomes de carbone, phényle, pyridinyle ou un hétérocycle à 5 chaînons contenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi 0, S, N et plus particulièrement : thiophène, furanne, pyrrole ou thiazole, dont les carbones sont éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes choisis parmi un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone linéaire ou ramifié, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone ou un halogène ; X représente -CO-N(R3)-X'-, -NH-CO-X'-, -CH=, -CO- ou une liaison, X" représentant -(CH2)n- avec n entier de 0 à 6 ; Y représente-Y'-, -CO-NH-Y',-Y'-NH-CO-, -CO-Y'-, -Y'-CO, -N(R3)-Y'-, -Y'- N(R3)-, Y'-CH2-N (R3)-CO-, -0-Y'-, -Y'-O-, -S-Y'-, -Y'-S-, -Y'-O-Y'-, -Y'-N(R3)- Y'- ou une liaison, Y' représentant -(CH2)n- avec n entier de 0 à 6 ; Het représente un hétérocycle comportant de 1 à 5 hétéroatomes choisis parmi 0, N, S pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants X'-OR3, X'-NR3, X'- S-R3 et tel que par exemple : oxétane, pyrrole, pyrrolidine, furanne, tétrahydrofuranne, thiophène, tétrahydrothiophène, sulfolane, pipérazine, homopipérazine, 4-aminopipéridineimidazole, imidazoline, dihydroimidazole-2-one, dihydroimidazole-2-thione, oxazole, isoxazole, oxazoline, isoxazoline, oxazolidine, oxazolidinone, thiazole, thiazoline, thiazolidine, thiazolidinone, hydantoïne, 1,2,4-triazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,3,4-thiadiazole, 1,1-dioxyde- 1,2,5-thiadiazolidine, 1,2,4-triazole-3-one, tétrazole, tétrahydropyridine, azétidine ; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier ; # le ou les inhibiteurs de phospholipases A2 sont choisis parmi le groupe constitué par la mépacrine, l'acide aristolochique et leurs analogues, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers. 9. Produit selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que : le ou les inhibiteurs de NO synthases sont choisis parmi le groupe constitué par la L-nitro-arginine (LNA), l'ester méthylique de la L-nitro-arginine (LNAME), la L-N-monométhylarginine (LNMMA), l'aminoguanidine, l'agmatine, le 2-amino- 1-(méthylamino)benzimidazole, le 5-nitro-indazole, le 6-nitro-indazole, le 7-nitro- indazole, le 1,2-(trifluorométhylphényl) imidazole (TRIM), la 2-amino-4-méthyl- 6- (2-aminoéthyl)pyridine, la 2-iminopipéridine, la 2-iminohomopipéridine, la 2-imino-5,6-dihydro-l,3-thiazine, la 2-imino-5,6-dihydro-l,3-oxazine, la N-phényl-2-thiophènecarboximidamide, la 2-iminotétrahydropyrimidine, la S-éthylisothiourée, la S-méthyl-L-thiocitrulline, la S-éthyl-L-thiocitrulline, le (S)-N-{4-[4-[(3,4-dihydro-6-hydroxy-2,5,7,8-tétraméthyl-2H-1-benzopyran- 2-yl)-carbonyl]-l-pipérazinyl]phényl}-2-thiophènecarboximidamide et la 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl]-N-{4-[(imino(2- thiényl)méthyl)amino]phényl}-N-méthyl-2-thiazoleméthanamine, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés précités ; et # le ou les inhibiteurs de phospholipases A2 sont choisis parmi le groupe constitué par la mépacrine et l'acide aristolochique et leurs analogues, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers. 10. Produit selon la revendication 9, caractérisé en ce que : # le ou les inhibiteurs de NO synthases sont choisis parmi le groupe constitué par l'aminoguanidine, le 7-nitro-indazole et la 4-[3,5-bis(1,1-diméthyléthyl)-4- hydroxyphényl]-N-{4-[(imino(2-thiényl)méthyl)amino]phényl}-N-méthyl-2- thiazole-méthanamine, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables des composés précités ; et # le ou les inhibiteurs de phospholipases A2 sont choisis parmi le groupe constitué par la mépacrine et l'acide aristolochique et leurs analogues, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers. 11. Produit comprenant au moins une substance inhibitrice de NO synthases en association avec au moins une substance inhibitrice de phospholipases A2, sous forme séparée ou en combinaison, pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement de pathologies choisies parmi les troubles cardiovasculaires et cérébrovasculaires, les troubles du système nerveux central ou périphérique, les maladies prolifératives et inflammatoires, les diarrhées, les vomissements, les irradiations radioactives, les radiations solaires, les transplantations d'organes, les maladies autoimmunes et virales, le cancer, et plus généralement toutes les pathologies caractérisées soit par une production excessive de monoxyde d'azote et/ou des phospholipases A2, soit par un dysfonctionnement lié au monoxyde d'azote et/ou aux phospholipases A2. 12. Produit comprenant au moins une substance inhibitrice de NO synthases en association avec au moins une substance inhibitrice de phospholipases A2, sous forme séparée ou en combinaison, pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement de pathologies choisies parmi des maladies prolifératives et inflammatoires telles que l'athérosclérose, l'hypertension pulmonaire, la glomérulonéphrite, l'hypertension portale, le psoriasis, l'arthrose et l'arthrite rhumatoïde, les fibroses, les amyloïdoses et les inflammations du système gastrointestinal ou du système pulmonaire et des voies aériennes. 13. Produit comprenant au moins une substance inhibitrice de NO synthases en association avec au moins une substance inhibitrice de phospholipases A2, sous forme séparée ou en combinaison, pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps dans le traitement de maladies autoimmunes et virales telles que le lupus, le sida, les infections parasitaires et virales, le diabète, la sclérose en plaques ou les myopathies. 14. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, au moins une substance inhibitrice de NO synthases et au moins une substance inhibitrice de phospholipases A2, et éventuellement un support pharmaceutiquement acceptable.