FR 2795718 A1 20010105 FR 9908558 A 19990702 UTILISATION DE NITRILES COMME SOLVANTS APROTIQUES POLAIRES La présente invention a pour objet l'utilisation comme solvants aprotiques polaires nitriles aliphatiques de poids moléculaires relativement élevé. Elle a plus particulièrement pour objet l'utilisation de ces nitriles comme solvants dans des réactions de substitution nucléophile, en particulier, de substitution nucléophile aromatique. La présente invention concerne également de nouveaux réactifs utiles pour l'échange entre le fluor et des halogènes ou des halogènes conduisant à la fluoration d'une molécule. La plupart des solvants aprotiques polaires sont des solvants coûteux, d'accès difficile et requièrent des conditions de stockage d'emploi relativement contraignantes. Ainsi, dans le cas particulier de l'échange chlore/fluor, l'un des solvants les plus efficaces est le sulfolane qui est coûteux et qui nécessite avant l'emploi des mesures de purification, notamment pour éviter qu'il ne contienne trop d'eau. En outre, le sulfolane n'est pas réputé particulièrement sain. Le problème est particulièrement aigu dans le cas de l'utilisation de ces solvants lors de la synthèse des dérivés fluorés. Ces dérivés sont de plus en plus utilisés dans l'industrie pharmaceutique ou agrochimique en raison de leurs propriétés qui s'écartent notablement des propriétés des dérivés halogénés usuels. Les dérivés fluorés sont difficiles d'accès, notamment en raison de la réactivité du fluor qui est telle qu'il n'est pas possible d'obtenir directement des dérivés fluorés d'une manière aisée. Aussi, une des techniques les plus employées pour fabriquer les dérivés fluorés consiste à faire réagir un dérivé halogéné, ou pseudo halogéné, en général chloré pour échanger l'halogène avec un fluor minéral en général, un fluorure de métal alcalin. Ce dernier étant avantageusement de poids atomique élevé (en général, au moins égal à celui du potassium). A l'échelle industrielle, le fluorure le plus utilisé est le fluorure de potassium qui constitue un compromis économique satisfaisant entre coût et efficacité. Cette technique est utilisée aussi bien pour l'échange sur des carbones de nature aliphatique (c'est-à-dire des carbones dont l'hybridation est sp3) que pour les carbones aromatiques ou vinyliques (carbones d'hybridation sP2). Cette technique d'échange d'halogène est surtout utilisée pour les échanges sur des noyaux aromatiques, qu'ils soient homocycliques ou hétérocycliques. L'échange dans le cas du chlore et du fluor, comme plus généralement le cas des Substitutions Nucléophiles aromatiques (SNAr), est le plus souvent extrêmement lent et difficile, sauf dans les cas exceptionnels où le noyau aromatique est extrêmement déprimé en électrons. Par ailleurs, la réaction est extrêmement sensible aux impuretés et notamment à l'eau, laquelle conduit à la formation d'éther aromatique en lieu et place des dérivés fluorés attendus. Cette réaction d'éthérification n'est pas la seule réaction parasite, car les produits obtenus sont souvent des produits fragiles. Cette fragilité s'étend au complexe dit de Meisenheimer , qui est propre aux réactions de substitution nucléophile dites aromatiques. En outre, brochant sur le tout, la réaction doit être menée à des températures élevées (c'est-à-dire nettement supérieure à 100 C), souvent au voisinage de 200 C, ce qui implique l'utilisation de solvants et de catalyseurs résistant bien à ces températures. C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir une technique qui conduise à l'utilisation de réactifs ou de solvants moins sophistiqués que ceux précédemment utilisés. Un autre but de la présente invention est de fournir une technique qui, appliquée aux fluorures alcalins, voire aux fluorures alcalino-terreux, permette d'augmenter significativement leur cinétique de réaction. Un autre but de la présente invention est de fournir une technique qui permette d'augmenter les rendements de la réaction. Ces rendements sont essentiellement le rendement de réaction, ou RR, et le rendement de transformation, ou RT, qui est l'image de la sélectivité de la réaction. Un autre but de la présente invention, est de fournir des solvants d'accès facile, peu sophistiqués et de bonne résistance chimique et thermique. Un autre but de la présente invention est de fournir des solvants qui facilitent les réactions d'échange entre halogènes et/ou pseudo halogènes et notamment les réactions de substitution nucléophile SN,, SN2, et surtout SNpr. Un autre but de la présente invention est de fournir des réactifs susceptibles de promouvoir ou de réaliser les échanges par substitution nucléophile, surtout les substitutions nucléophiles d'ordre 2 et les substitutions nucléophiles aromatiques. Ces buts et d'autres qui apparaîtront par la suite sont atteints au moyen de l'utilisation comme solvant aprotique polaire d'un nitrile dont la masse moléculaire est supérieure à 79, avantageusement supérieure à 90. Cette utilisation comme solvant aprotique polaire est particulièrement intéressante dans le cas des réactions de substitution nucléophile, notamment de substitution nucléophile aromatique. Le nitrile est avantageusement un composé comportant au moins une fonction nitrile de nature aliphatique, c'est-à-dire que le carbone porteur de la ou d'une fonction nitrile est d'hybridation sp3. II est souhaitable que lorsque le carbone porteur de la fonction nitrile est porteur d'une autre fonction électro-attractrice, c'est à dire d'une fonction dont la constante de Hammett ap est supérieure à 0, le carbone ne porte pas d'hydrogène. Pour plus de détails sur les constantes de Hammett on peut se référer à la troisième édition du manuel écrit par Monsieur le Pr. Jerry March "advanced organic chemistry" (pages 242 à 250) et édité par John Wiley and sons. II est souhaitable que le nitrile constituant le solvant, ou une partie du solvant, soit tel que par le chemin le plus direct, deux fonctions électroattractrices soient séparées par au moins deux carbones, avantageusement trois carbones, de préférence quatre carbones. C'est notamment le cas lorsque le nitrile est un dinitrile. Notamment dans le cas où les fonctions électroattractrices sont séparées par seulement deux, voire trois carbones, il est préférable que le ou les carbones porteurs des fonctions électroattractrices et notamment de la fonction nitrile, ou des fonctions nitriles, portent un groupement électrodonneur, par exemple du type alcoyle. Lorsque le nitrile est un polynitrile aliphatique, un effet significatif est déjà obtenu quand au moins un des carbones porteurs de la fonction nitrile porte une fonction ou un groupe électrodonneur. Cela peut être placé sur une échelle par le rapport entre les hydrogènes en alpha et les hydrogènes au total. Bien entendu parmi la population des carbones porteurs de fonction nitrile, plus grande est la proportion de carbone également porteur de fonction électrodonneuse, meilleure est la sélectivité. Toutefois I a cinétique devient alors moins favorable. II est préférable que les groupes électrodonneurs soient choisis parmi ceux qui sont peu encombrant, lorsqu'il s'agit de d'alcoyles, on préfère le méthyle aux alcoyles primaires et ces derniers aux secondaires. Pour la notion de groupement électroattracteur et électrodonneur, on se reportera au livre de chimie générale Advanced Organic Chemistry Reaction Mecanism and Structure Sud Edition de Jerry March édité par John Wiley & Sons, notamment au chapitre 9 et plus particulièrement aux pages 242 à 248. Pour juger si un groupe est électroattracteur ou électrodonneur, on regardera le signe de la constante de Hammett telle qu'elle apparaît notamment dans le tableau 4 de la page 244. Selon la présente invention, il est préférable que les groupes électro- attracteurs présents sur la molécule de solvant soient moins électro-attracteurs que le groupe nitrile, de préférence au plus égal aux groupes trifluorométhyle, plus préférentiellement à la valeur 0,40. Les groupements électrodonneurs sont avantageusement des groupes électrodonneurs par effet inductif. II est souhaitable que le nombre d'hydrogènes en alpha d'un groupe électro- attracteur dont le ap est voisin de celui du nitrile, c'est-à-dire dont la constante de Hammett ap est au moins égale à 0,40, soit tel que le rapport entre le nombre d'hydrogènes en alpha et le nombre d'hydrogènes total (Ha/HT) soit inférieur ou égal à 2I3, avantageusement inférieur ou égal à 1/2, de préférence inférieur ou égal à 40%, plus préférentiellement inférieur ou égal à 30%. La masse moléculaire rapportée à la fonction nitrile aliphatique est au moins égale à 40, avantageusement à 47, de préférence à 54. Cette valeur est obtenue par la masse moléculaire totale divisée par le nombre de fonctions nitriles aliphatiques, c'est-à-dire le nombre de fonctions nitriles portées par un atome de carbone d'hybridation sp3. II est préférable que le point de fusion desdits nitriles soit inférieur à 100 C, de préférence à 50 C plus préférentiellement à 30 C. Il est préférable que le point d'ébullition dudit nitrile soit au moins égal à 150 C, de préférence à 200 C. Les nitriles peuvent être utilisés seuls ou en mélange avec d'autres solvants. Toutefois, dans ce dernier cas, il est souhaitable soit qu'ils soient mélangés avec d'autres nitriles selon la présente invention, soit qu'ils soient largement majoritaires en masse par rapport aux autres solvants. Ainsi, il est préférable que lorsqu'un nitrile selon l'invention est mélangé à un solvant qui n'est pas un autre nitrile selon la présente invention, que le pourcentage de nitrile en masse par rapport à l'ensemble des solvants soit au moins égal à 50%, de préférence à 2/3, plus préférentiellement à 3/4. Il est avisé, lorsqu'on utilise d'autres solvants que les nitriles selon la présente invention, d'utiliser des solvants relativement peu polaires. C'est-à-dire des solvants dont la constante diélectrique relative s est au plus égale à 20, de préférence au plus égale à environ 10 (les 0 ne sont pas considérés comme des chiffres significatifs). II est également préférable que l'indice donneur défini comme le AH, (variation d'enthalpie) exprimé en kilocalories de l'association du dissolvant aprotique dipolaire avec le pentachlorure d'antimoine, soit au plus égal à environ 10. Comme solvant susceptible d'être mélangé avec les nitriles selon l'invention, on peut citer un point d'ébullition relativement élevé, c'est-à-dire un point d'ébullition à 30 C de préférence à 150 C-200 C, ainsi que les dérivés du type chloroaromatique, voire l'anizole. II est également préférable que la solubilité de l'eau dans ces solvants susceptibles d'être mélangés aux nitriles selon l'invention, soit aussi faible que possible, de préférence inférieure à 15%, préférentiellement à 10%, préférentiellement à 5%. II est à noter que certain des nitriles selon l'invention sont susceptibles de dissoudre des quantités significatives d'eau (jusqu'à de l'ordre de 10% voire 20% en masse), mais ils présentent toujours une très faible hygroscopie. La formule préférée des nitriles selon la présente invention est du type suivant A-L-C(R,)(R2)-C--N dans laquelle R, et R2, semblables ou différents, sont des groupes donneurs ou faiblement électro-attracteurs, c'est-à-dire dont le ap est inférieur à 0,10 ou bien un hydrogène (rappelons que l'hydrogène étant le groupe de référence, il n'est ni donneur, ni attracteur, son ap est par définition égal à 0). Avantageusement, R, et/ou R2 sont alcoyle ou hydrogène. Lorsqu'ils sont alcoyle, il est préférable que leur nombre de carbones soit au plus égal à 6, avantageusement, à 4. L est un bras choisi parmi les simples liaisons ou un groupe alcoylène, et notamment polyméthylène. A peut être hydrogène, aryle, alcoyle, avantageusement de nombre de carbones au plus égal à 6, A peut également être un groupe -C(Rs)(R4)-CN où R3 et R4 semblables ou différents, ont les mêmes valeurs que R, et R2, et ce avec les mêmes préférences. Le bras L peut comporter d'autres groupements du type A, mais le nombre de groupements de type A est limité par les contraintes relatives aux points de fusion, dudit nitrile. En effet, pour jouer le rôle de solvant, le nitrile doit être fondu et relativement peu visqueux à la température d'usage. La viscosité exprimée en millipascal seconde à la température d'usage, doit être au plus égale à 500 mPas, avantageusement au plus égale à 100 mPas, plus préférentiellement à 50 mPas. II est préférable que ces valeurs soient atteintes à des températures au plus égales à 150 C, avantageusement à 100 C. Quoique cela ne soit pas préféré, le groupe L peut comporter plusieurs chaînons de groupe oxyde d'éthylène ou oxyde de propylène, plus précisément ce sont des groupes issus de la polycondensation, plus exactement de l'oligocondensation des oxydes d'éthylène et/ou de propylène. Le nombre total de carbones des nitriles selon la présente invention est avantageusement au plus égal à 20, de préférence au plus égal à 10. La présente invention vise aussi des compositions utiles comme réactifs ou comme milieux utiles pour les SNA,, et notamment pour les échanges entre halogène et notamment entre fluor et halogène de rang atomique plus élevé que le fluor. Ces compositions comportent comme solvant un nitrile selon la présente invention et comportent en outre un agent de transfert de phase, soit du type cryptant, tel que les éthers couronnes, soit du type opium ou inium. Les opiums sont des composés dont le nom dans la nomenclature comporte comme, en général comme suffixe, la séquence de lettres opium . II s'agit des composés de métalloïde, notamment de la colonne de l'azote et de la colonne du soufre, qui sont suffisamment substitués pour porter une charge positive. Ainsi, les atomes de la colonne de l'azote, lorsqu'ils sont substitués quatre fois par un radical hydrocarboné, constituent des opiums. Ainsi, on peut utiliser des ammoniums quaternaires, des phosphoniums quaternaires comme agent de transfert de phase. De même, les sulfoniums (tertiaire dans leur cas) constituent également des agents de transfert de phase, mais ces derniers sont moins intéressants car étant relativement plus fragiles que les autres. Les iniums , dont l'affixe est inium , se déduisent des opiums en remplaçant deux groupes hydrocarbonés par un seul groupe hydrocarboné, ce dernier étant alors relié au métalloïde par une double liaison (exemple le pyridinium). Les opiums sont préférés aux iniums . Les opiums utilisés comme agent de transfert de phase sont connus de l'homme de métier. Les plus couramment utilisés sont les tétraalcoylammoniums et les tétraalcoyles ou tétraphénylphosphoniums. Ces derniers présentent toutefois le désavantage d'être relativement chers. Pour éviter les béta élimination, le plus couramment utilisé est le tétraméthylammonium, bien qu'il soit relativement peu stable à partir d'environ 150 C ; on peut également citer le benzyle triméthylammonnium. Comme agent de transfert de phase, on peut enfin utiliser les sels de métaux alcalins particulièrement lourds, tels que le césium et le rubidium. Toutefois, ces composés sont relativement toxiques et surtout très coûteux. La quantité d'agent de transfert de phase est en général comprise entre 0,1% et 20%, de préférence entre 1 et 5% de la masse de solvant utilisée. La limite supérieure est toutefois facilement franchissable et ne représente qu'un problème de coût. Si on l'exprime par rapport au substrat une valeur comprise entre 0,1 et 10% molaire et des plus courantes. Ainsi, les oniums sont choisis dans le groupe des cations formés par les éléments des colonnes V B et VI B (telles que définies dans le tableau de la classification périodique des éléments publiés au supplément du bulletin de la Société chimique de France en janvier 1966, avec respectivement quatre ou trois chaînes hydrocarbonées). Pour réaliser l'échange entre le fluor et les halogènes de rang atomique plus élevé, il convient d'avoir une source de fluorure. Cette source de fluorure peut être des fluorures alcalins ou alcalino-terreux, mais bien plus préférentiellement alcalins. En général, on utilise un fluorure de potassium. Ainsi, il est souhaitable que le solide en suspension présente une granulométrie tels que son dgo définis en tant que la taille de la maille laissant passer 90% (en masse du solide) est au plus égale à 100 Nm, avantageusement au plus égale à 100 Nm, de préférence au plus égale à 20 Nm. La limite inférieure est avantageusement telle que le dl,, dudit solide en suspension est moins égal à 0,1 Nm, de préférence au moins égal à 1 Nm. il parfois plus simple de ne mesurer que le due, dans ce cas on peut indiquer que le d5o est avantageusement au plus égal à 20 micromètres. En général, le rapport entre ledit fluorure alcalin et ledit substrat est compris entre 1 et 1,5, de préférence aux alentours de 1,25 de la stoechiométrie (par rapport aux halogènes à échanger). Ce rapport n'est toutefois en général pas critique dès lors qu'il permet une agitation convenable du réactif. La teneur en eau du réactif doit être au plus égale à environ 2%, de préférence 1 % en masse par rapport à la masse du réactif. La température de l'échange est avantageusement comprise entre 100 et 250 C, de préférence entre 120 et 200 C. Lorsque les substrats sont volatils, on peut distiller le produit désiré au fur et à mesure de sa formation en utilisant la propriété des dérivés fluorés qui sont dans leur très grande majorité plus volatils que leur homologues chlorés, bromés ou iodés. Les substrats sont avantageusement des halogénures lourds (c'est-à-dire dont le poids atomique est supérieur à celui du fluor) d'aryle. Pour obtenir de bons rendements, il est préférable d'utiliser des aryles dont la richesse en électrons a été significativement appauvrie. Cet appauvrissement peut être dû soit à la présence dans le cycle aromatique (à six chaînons) d'un hétéroatome comme par exemple dans la pyridine ou la quinoléine. Bien évidemment, l'appauvrissement électronique peut être provoqué aussi par la présence de groupes électro-attracteurs. La pauvreté en électrons peut être due à ces deux causes. Pour obtenir un bon échange, il est préférable que la somme des ap sur un cycle à six chaînons aromatique homocyclique soit au moins égale à 0,4. Parmi les groupes électro-attracteurs qui, à eux seuls, créent les conditions d'un bon échange, on peut citer les groupes nitro, perfluoroalcoyle, nitrile et les dérivés des fonctions acides. Les substrats les plus intéressants sont les substrats à noyau pyridinique et les substrats à noyau phénylique. Dans les exemples de l'invention, on se sert du dichloronitrobenzène comme paradigme, enseignant par l'exemple les techniques d'échange selon la présente invention, transposables â l'ensemble des substrats aromatiques susceptibles d'être soumis à l'échange du fluor. Selon la présente invention, il est également possible, lorsque le produit d'arrivée est plus volatil que le substrat et plus que volatil que le solvant, d'éliminer au fur et à mesure de leur formation les dérivés visés. Cela permet d'éviter de trop long temps de séjour dans des conditions particulièrement dures. En outre, cela permet de jouer sur la loi d'action de masse. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. Exemples Mode opératoire général des exemples Dans un réacteur ou un tube Schott placé sous atmosphère d'azote, on charge le fluorure de potassium, le dichloro-2,4-nitrobenzène, le solvant, puis on chauffe à la température indiquée pendant 4 h. A la fin des 4 h, le mélange réactionnel est ensuite filtré et analysé par chromatographie en phase gazeuse. Exemple 1 Dans cet exemple, le mode opératoire général a été repris dans les conditions suivantes, dichloronitrobenzène avec la quantité stoechiométriquement nécessaire de fluorure de potassium pour un double échange (en fait un léger excès égal à 1,05QS), une quantité de chlorure de tétraméthylammonium égale à 0,04 fois la quantité de dichloronitrobenzène exprimée en mole. Les chiffres entre les parenthèses sises avant le nom du produit chimique expriment son rapport molaire en prenant le substrat comme référence. (1) DCNB + (2) KF + (0,04) TMAC + (3) Solvant I 170 C, 4 h, Tubes Schott Activité Dinitrile ramifié > Dinitrile > DFNB > Mononitrile Sélectivité Mononitrile > Dinitrile ramifié > Dinitrile Conclusion : En activité, les dinitriles ramifiés donnent de meilleurs résultats que le mononitrile. En sélectivité, le mononitrile est meilleur que le dinitrile ramifié, lui-même meilleur que le dinitrile. REVENDICATIONS 1. Utilisation comme solvant aprotique polaire dans les réactions de substitution nucléophile d'un nitrile dont la masse moléculaire est supérieure à 79, de préférence supérieure à 90. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le carbone porteur d'au moins une fonction nitrile est un carbone aliphatique (c'est-à-dire d'hybridation sp3) avec la condition que lorsqu'il porte, outre la fonction nitrile, une fonction électroattractrice dont la de valeur ap est supérieure ou égale à 0,2, il ne porte pas d'hydrogène. 3. Utilisation selon les revendications 1 et 2, caractérisée par le fait que lorsque le nitrile présente 2 fonctions électroattractrices (y compris le nitrile), ces 2 fonctions électroattractrices seront séparées par au moins 2 atomes de carbone avantageusement 3, de préférence 4. 4. Utilisation selon les revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le nombre d'hydrogène en alpha d'un groupe électroattracteur est tel que le rapport Ha/HT est au plus égal à 2I3, avantageusement à 1I2, de préférence à 40% et plus préférentiellement à 30%. 5. Utilisation selon les revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que la masse moléculaire ramenée au nombre de fonctions nitriles aliphatiques est au moins égale à 40, avantageusement à 47, de préférence à 54. 6. Composition utile comme réactif d'échange chlore/fluor, caractérisée par le fait qu'elle comporte, pour addition successive ou simultanée, un nitrile tel que défini dans les revendications 1 à 5, un agent source d'ions de fluorure choisi parmi les fluorures alcalins ou alcalino-terreux, et éventuellement un agent de transfert de phase avec la condition que lorsque la concentration en agent de transfert de phase est inférieure à 0,5% en masse du nitrile, ce dernier représente au moins 50%, de préférence les 2I3 en masse de la masse des solvants utilisés. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait que les nitriles sont choisis parmi le pentanenitrile, l'hexanenitrile, l'octanenitrile, le glutaronitrile, le méthylglutaronitrile, l'adiponitrile, le pimélonitrile, le subéronitrile.