FR 2805748 A1 20010907 FR 0002615 A 20000301 PROCEDE DE PREPARATION D'UN MATERIAU PÂTEUX PHOSPHOCALCIQUE INJECTABLE EN VUE DE FORMER UN BIOMATERIAU APATITIQUE ET APPLICATION CHIRURGICALE OU DENTAIRE. L'invention concerne un procédé de préparation matériau pâteux injectable à partir d'un mélange d'eau et de phosphates calciques, apte à évoluer, durcir et former une hydroxyapatite constituant un biomatériau utilisable en particulier en orthopédie ou art dentaire. Par matériau pâteux "injectable", entend faculté du matériau pâteux de circuler dans un conduit adapté à l'application envisagée sous une pression non destructive dudit matériau et compatible avec cette application et les équipements utilisés. Par "biomatériau", on entend dans la présente description le matériau solide obtenu après durcissement, ce matériau ayant des propriétés de biocompatibilité et étant destiné à remplacer ou traiter chez l'homme l'animal un organe ou une fonction. Les hydroxyapatitesphosphocalciques sont des matériaux bien connus de plus en plus utilisés dans le domaine chirurgical ou dentaire en raison de leurs propriétés de biocompatibilité et d'ostéoconduction. Elles peuvent. être utilisées en art dentaire pour le comblement parodontal, la restauration des crêtes osseuses, -le comblement des .kystes ou alvéoles après extraction dentaire... et, en chirurgie osseuse pour le comblement, de défaut osseux, le comblement interstitiel entre prothèse et os cortical, l'injection dans les corps vertébraux, le traitement de l'ostéoporose... Le biomatériau . ainsi mis en place -peut éventuellement contenir des substances actives qui, après durcissement in situ, sont lentement diffusées. Ces biomatériaux apatitiques sont en particulier obtenus par durcissement d'un mélange pâteux préparé par gâchage d'un mélange de phosphates calciques avec de l'eau ; dans les applications précitées, la prise et le durcissement du mélange pâteux s'effectuent sur le site d'application. Actuellement, les mélanges pâteux de ce type sont soit mis en place sur des sites ouverts où ils sont appliqués manuellement ou à la spatule, soit poussés sur de très courtes distances sous forte pression sur des sites directement accessibles. Ces mélanges pâteux sont en effet inaptes à circuler sous pression modérée sur des distances supérieures à quelques centimètres en raison de leurs caractéristiques de viscosité. Ce caractère non injectable limite le domaine d'application de ces matériaux à des interventions sur site directement accessible, qui ne représentent pas le cas général ou imposent chirurgie ouverte, traumatisante et lourde. La présente invention se propose de fournir un procédé de préparation d'un nouveau matériau pâteux phosphocalcique injectable, c'est-à-dire susceptible d'être amené à circuler sous des pressions modérées et sur des distances notables (quelques dizaines centimètres), ledit matériau présentant des temps de prise et de durcissement similaires à ceux des matériaux phosphocalciques existants et conduisant, après durcissement, à un biomatériau apatitique de caractéristiques mécaniques comparables supérieures à celles des biomatériaux apatitiques obtenus à partir des mélanges existants. Le -proce de préparation du matériau pâteux injectable visé par l'invention est du type dans lequel on réalise à partir d'eau et de phosphates calciques un mélange pâteux apte à évoluer, durcir et former une hydroxyapatite. Selon la présente invention, procédé est caractérisé en ce qu'on ajoute au mélange pâteux de phosphates calciques, -méthicone en proportion pondérale par rapport au mélange supérieure à 3' et inférieure à 20 %, et avantageusement sensiblement comprise entre 0,5 % et 1,4 %. Il convient de rappeler que le méthicone est un pôlysiloxane (de la famille des silicones) ayant une fonction CH3 sur au moins une des liaisons du silicium de son motif. Les expérimentations ont montré que le matériau pâteux ainsi obtenu est injectable et peut ^ transporté sous forme pâteuse dans des conduits de type cathéter, en particulier conduits souples, sous des pressions modérées (pression relative inférieure à 1 bar) sont compatibles avec les conditions d'intervention chirurgicale ou dentaire et les équipements utilisés. Ce matériau pâteux fait prise même en milieu humide et durcit de façon similaire au mélange ne contenant pas de méthicone ; toutefois en l'absence de méthicone, le mélange est impossible à injecter comme cela est connu de l'homme du métier. Au surplus les essais ont permis de constater l'addition de méthicone était susceptible de conduire à une amélioration significative des caractéristiques mécaniques du biomatériau obtenu après durcissement. Il faut souligner que d'une façon générale, les silicones sont des lubrifiants bien connus qui sont notamment utilisés pour revêtir des parois afin de permettre meilleur glissement d'un solide ou d'un liquide le long de celles-ci. Dans le cas présent, le méthicone est, au contraire, intimement 'langé au matériau pâteux et propriétés de lubrifiant de paroi n'expliquent pas la propriété d'injectabilité obtenue, pour la pâte sans dégradation caractéristiques mécaniques matériau après durcissement, et même avec une amélioration de celles-ci. Comme on le verra dans les exemples, la lubrification de paroi améliore légèrement la faculté de déplacement de la -pâte sur quelques centimètres mais ne permet -pas le transport sur quelques dizaines de centimètres sous des pressions modérées (notamment pression relative inférieure à 1 bar). La propriété d'injectabilité obtenue est difficile à expliquer à l'heure actuelle : il est ;probable qu'elle -met en jeu un effet de glissement des particules, plaquettes et aiguilles qui se forment et évoluent au cours de la prise,. glissement interparticulaire conditionné par des modifications d'interfaces dues .au méthicone ; il est à noter -toutefois que l'amélioration des propriétés mécaniques obtenues pour le biomatériau après durcissement laisse à penser que le méthicone a également une action physico- chimique sur l'évolution du matériau et sa cristallisation en apatite. De préférence, comme connu en soi, on réalise un mélange pâteux de phosphates calciques ayant un rapport atomique CaIP compris entre 1,5 et 1,67. On obtient ainsi, après durcissement, un biomatériau constitué par une phase pure d'hydroxyapatite dont la composition chimique est très voisine de celle de la partie minérale de l'os. En dehors de cette plage de rapport atomique, le biomatériau obtenu est multiphasé (ce qui peut être recherché dans certaines applications). Il est possible d'ajouter au matériau pâteux phosphocalcique conforme à l'invention des additifs, en particulier additifs connus destinés à accroître la régularité de prise de la pâte (bonne homogénéité, absence de grumeaux). Par exemple, un glycérophosphate soluble dans l'eau, notamment du glycérophosphate de sodium, de potassium, ou de calcium, peut être ajouté au mélange de sorte que le pourcentage pondéral de ce composé rapporté au mélange final soit inférieur à 10 %. composé contribue à une amélioration de la régularité de prise et diminue légèrement la vitesse de prise. A noter que le méthicone participe déjà à améliorer grandement la régularité de prise de la pâte et son homogénéité sorte que la quantité de glycérophosphates peut être inférieure à celle prévue pour des mélanges similaires ne contenant pas de méthicone. Il convient de souligner que le glycérophosphate dans ce type de réaction à froid n'est pas décomposé et ne participe pas en -tant que réactif chimique à la réaction de formation de l'apatite ; les rapports atomiques Ca/P sont donc donnés dans tout le texte hors glycérophosphate. De préférence on utilise un méthicone de viscosité sensiblement comprise entre 20 centistokes et -500 centistokes correspondant à une densité sensiblement comprise entre 0,90 et 0,98 (rapport de la masse volumique à celle de l'eau). Un diméthicone comportant deux groupement, CH3 le silicium de motif est avantageusement utilisé, en particulier un diméthicone cyclique. Les conditions de mise en oeuvre du proce de l'invention peuvent avantageusement être celles définies dans la demande de brevet français n'2 776282. Selon un mode de mise en ceuvre préféré, le mélange pâteux est en particulier réalisé au moyen d'un ciment pulvérulent de phosphate tricalcique et phosphate tétracalcique, et d'une solution aqueuse contenant du calcium et du phosphate ; les modalités de mise en oeuvre sont de préférence les suivantes # préparation du ciment par mélange de poudres de phosphate tricalcique, de phosphate tétracalcique et de glycérophosphate, # préparation d'une solution aqueuse d'acide phosphorique et de chaux, # mélange de ladite solution aqueuse et dudit ciment de façon que le rapport pondéral global liquide/solide L/S soit compris entre 0,30 et 0,65, afin d'obtenir une pâte homogène de rapport atomique global Ca/P compris entre 1,50 et 1,67. Cette mise oeuvre conduit à une bonne reproductibilité de la prise et du durcissement et à un biomatériau plus cohérent (homogénéité du produit, temps de prise constant, absence délitement). Dans ce mode de mise en ceuvre, le méthicone est de préférence, préalablement solubilisé dans un solvant, puis la phase liquide ainsi obtenue est mélangée au ciment pulvérulent, et le solvant est ensuite amené à s'évaporer pour obtenir un ciment pulvérulent additivé de diméthicone. En pratique, dans le domaine chirurgical ou dentaire, le matériau pâteux peut être fabriqué à partir d'un set mis à la disposition des praticiens, comprenant, dans deux conteneurs séparés, d'une part, une dose de ciment pulvérulent de phosphate tricalcique, phosphate tétracalcique et glycérophosphate, et de méthicone, d'autre part, une dose de solution aqueuse d'acide ;phosphorique et de chaux, le méthicone contenu dans la dose de ciment pulvérulent continu sous forme . de poudre, présentant en particulier une proportion pondérale comprise entre 0;3 et 2 % (par rapport à ladite dose de ciment pulvérulent). Bien entendu les conteneurs contenant les dose de ciment et dose de solution sont stérilisés après scellement. Au moment de l'intervention, le praticien ouvre les conteneurs, mélange la dose de ciment pulvérulent et la dose de solution aqueuse, homogénéise le mélange jusqu'à obtenir une pate et injecte celle-ci sur le site d'implantation au moyen d'un matériel adapté (cathéter, pompe, seringue ... ). La dose ciment et la dose de solution aqueuse sont avantageusement réalisées avec les conditions ci-dessous définies qui conduisent à un compromis particulièrement favorable du matériau pâteux injectable pour les applications médicales (composition de l'hydroxyapatite obtenue très proche de celle de la partie minérale de l'os et de la dent, temps de prise bien adapté à l'intervention -de l'ordre de 30 minutes-, absence totale de délitement bonnes propriétés mécaniques du biomatériau obtenu ... ) rapport atomique Ca/P compris entre 1,60 et 1,64, # proportion pondérale de glycérophosphate comprise entre 6 et 9 %, proportion pondérale de méthicone comprise entre 0,5 % et 2 %, -# rapport pondéral global liquide/solide compris entre 0,40 et 0,50, (les rapports et proportions sus-indiqués se référant au mélange pâteux final). L'invention est illustrée, à titre non limitatif, par les exemples qui suivent, en référence aux dessins annexés, sur lesquels - la figure 1 est un schéma d'un dispositif permettant de mesurer une pression d'injection d'un mélange pâteux afin de définir son inj ectabilité, - la figure .2 est une reproduction de diagrammes de diffraction infrarouge duproduit obtenu à l'exemple 1 au cours de son évolution (50 minutes, 60 minutes, 24 heures après gâchage), - la figure .3, obtenu à l'exemple 1, représente la courbe d'évolution de la résistance à la pénétration du produit en fonction du temps. Pour évaluer Tinjectabilité des mélanges pâteux préparés au cours des exemples, on utilise un système tel que représenté à la figure 1 permettant d'exercer et mesurer une. pression d'injection. Ce système se compose d'un Té de dérivation 1 d'une seringue 2, d'un cathéter 3, d'un manomètre 4 et d'une seringue séparée 5 mise en place de matériau -pâteux dans le cathéter 3 (temporairement séparé du Té de dérivation). Chaque série de tests est effectuée en utilisant des quantités de matériau pâteux identiques mais à des instants différents après la fin du gâchage (3min, 6min, 10 min, 14 min, etc...). Chaque quantité de matériau est injectée sous forme d'une colonne de 8 de matériau pâteux dans le cathéter 3 et on mesure pour chaque test la pression (dite pression d'injection) nécessaire pour déplacer cette colonne. Exemples Exemple 1,: Préparation d'un matériau pâteux injectable CaIP=1,634 ; L/S=0,43 ; glycérophosphate de sodium (NaGP)= 6,3 % ; méthicone V50 = 0,7 %. Le diméthicone V50 utilisé dans les exemples 1,2 et 4 est un composé cyclique de densité égale à 0,92 et de viscosité égale à 50 centistokes. a) On prépare mélange de poudres par pesées exactes comprenant constituants suivants - phosphate tétracalcique = 51,75 g, - phosphate tricalcique a = 38,25 g, - glycérophosphate de sodium = 9 g. Le rapport atomique calcium/phosphore (Ca/P) ce mélange, hors glycérophosphate de sodium, est égal à 1,77. Ce mélange est homogénéisé d'abord à l'aide d'un mortier puis. au moyen d'un mélangeur de poudre. On rajoute ensuite une solution de diméthicone (1g) préalablement solubilisée dans une petite quantité de cyclohexane (10 millilitres). Le tout -est mélangé pendant une demi-heure au moyen d'un mélangeur de poudre. Cette phase solide est placée ensuite dans un cristallisoir pendant 72 heures afin de laisser évaporer le solvant b) On prépare la solution aqueuse de phosphate et de calcium de la façon suivante On introduit 6,25 g d'acide phosphorique (masse volumique = 1;69g/cm3) dans une petite quantité d'eau distillée, puis on ajoute lentement 1,646 g d'hydroxyde de calcium. On complète la solution à 50 ml avec de l'eau distillée. on obtient une solution limpide, stable de rapport atomique Ca/P = 0,349. c) On verse dans un petit mortier une quantité de 7,00 g du mélange de poudres. On ajoute ensuite une quantité de 3,01g de la solution en malaxant énergiquement au moyen d'un pilon ou d'une spatule. Le mélange est pâteux et homogène, le temps de gâchage reste fixe et égal à 2 minutes. matériau pâteux préparé selon cette méthode présente un rapport atomique global Ca/P =l,634 et un rapport LIS = 0,43. matériau est caractérisé en ce qui concerne son injectabilité et son évolution. Mesure d'injectabilité Les mesures sont effectuées au moyen du dispositif de la figure 1. On constate que la pression d'injection reste sensiblement constante et faible (0,7 bar) pendant 11 minutes environ et que cette pression croit ensuite rapidement. Le matériau est donc injectable pendant un temps de 11 minutes (temps d'injectabilité) sans que ces caractéristiques d'injectabilité varient. Evolution du matériau pâteux On prépare de la même façon que précédemment des quantités de matériau pâteux nécessaire aux tests et mesures suivants. L'évolution du matériau pâteux d'un point de vue cristallographique -peut être suivie par diffraction des rayons X. On observe la disparition progressive des phases initiales du mélange et la formation après 72 heures d'une phase .apatitique cristallisée pure. L'observation des spectres infrarouges met en évidence la présence du silicone. En effet, autour de 1260 cnï', il apparaît une bande due au silicone (figure -2). Temps de-prise On mesure tout au long de l'évolution du mélange les modifications de la plasticité en utilisant un pénétromètre : celui-ci mesure la résistance à la pénétration à la surface du matériau pâteux d'une pointe de 1 mm2. La courbe de la figure 3 donne la variation de cette résistance en fonction du temps. On peut considérer qu'à une valeur voisine de 300g/mm2, le matériau a perdu toute malléabilité: il a totalement fait prise. Bien entendu, ensuite, il continue son durcissement. Dans le cas du matériau décrit, valeur de prise (300g/mm. 2) est atteinte après 28 minutes. Propriétés mécaniques On s'intéresse également propriétés mécaniques des biomatériaux obtenus à partir du matériau pâteux préparé. On définit la résistance à la compression sur une machine du type "Hounsfield Série S". Pour cela, on prépare cinq éprouvettes de même dimension (h = 13mm et = 10,6mm) que l'on laisse évoluer 7 jours à 37 C dans un milieu 100% humide. La résistance à la compression dans cet exemple est de 25 Mpa. Porosité La porosité est déterminée à partir du rapport entre la masse volumique calculée expérimentalement (masse de l'éprouvette divisée par volume de l'éprouvette) et la masse volumique théorique (masse volumique de l'hydroxyapatite = 3,15 g/mm3). Le rapport des masses volumiques est égal à -51% donc la porosité est de 49%. EXEMPLE 2.:,- préparation .d'un matériau pâteux injectable Ca/P=1,634 ; L/S=0,50 ; glycérophosphate de sodium (NaGP)= 6,3 ; méthicone V50=07%. a) On prépare le même mélange de -poudres pesées exactes, que dans l'exemple l (rapport Ca/P b) On prépare la même solution aqueuse que dans l'exemple 1. On obtient une solution limpide, stable de rapport atomique Ca/P = 0,349. c) On verse dans un petit mortier une quantité de 7 g du mélange de poudres. On ajoute ensuite une quantité de 3,01 g de la solution puis 0,49 g d'eau distillée (afin d'avoir un rapport liquide sur solide égal à 0, en malaxant énergiquement au moyen d'un pilon ou d'une spatule. Le mélange est pâteux et homogène, le temps de gâchage reste fixe et égal à 2 minutes. Le matériau préparé présente un rapport atomique global Ca/P = 1,634 et rapport L/S = 0,50. La pression d'injection mesurée dans exemple est de 0,4 bar et le temps d'injection est égal à 9 minutes. Dans le cas du matériau décrit, la valeur prise (300 g/mm2) est atteinte après minutes. La résistance à la compression du biomatériau est de 15 MPa et la porosité de 44 %. EXEMPLE 3 : Préparation d'un matériau pâteux injectable Ca/P=1,634 ; L/S=0,43 ; glycérophosphate de sodium (NaGP)= 6,3 % ; méthicone V350=0,7%. Le diméthicone utilisé à cet exemple est composé cyclique, de viscosité égale à 350 centistokes, ce qui correspond à une densité égale à 0,96. a) On prépare même mélange de poudres par pesées exactes dans l'exemple 1 (rapport Ca/P - 77). b) on prépare la même solution aqueuse que dans l'exemple 1. On obtient une solution limpide, stable de rapport atomique Ca/P = 0,349. Le matériau préparé selon cette méthode présente un rapport atomique global Ca/P = 1,634 et rapport L/S = 0,43. Comme dans l'exemple 1, on utilise les mêmes quantités pour déterminer les caractéristiques du matériau. La pression d'injection mesurée dans exemple est de 1;l bar et le temps d'injection est égal à 8-minutes. Dans le cas du matériau ici décrit, la valeur de -prise (300g/mm2) est atteinte après 43 minutes. La résistance à la compression du biomatériau est de 25 MPa et la porosité de 47%. EXEMPLE 4 : Préparation d'un matériau pâteux injectable Ca/P=1,634 ; L/S=0,43 ; glycérophosphate de sodium (NaGP)= 7,0 % ; diméthicone V50=1,75%. a) On prépare un mélange de poudres par pesées exactes comprenant les constituants suivants - phosphate tétracalcique = 50,85 g - phosphate tricalcique a = 36,65 g - glycérophosphate de sodium = 10 g. Le rapport atomique calcium/phosphore (Ca/P) de ce mélange hors glycérophosphate de sodium est égal à 1,77. Ce mélange est homogénéisé d'abord à l'aide d'un mortier puis au moyen d'un mélangeur de poudre. On rajoute ensuite la solution de silicone (2,5 g) préalablement solubilisée dans une petite quantité de cyclohexane. Le tout est mélange pendant une demi-heure au moyen d'un mélangeur de poudre. Cette phase solide est placée ensuite dans un cristallisoir pendant 72 heures afin de laisser évaporer le solvant. b) On prépare la solution aqueuse de phosphate et de calcium de la façon suivante On introduit 6,124 g d'acide phosphorique (masse volumique = 1,69g/cm 3) dans une petite quantité d'eau distillée, puis on ajoute lentement 1, g d'hydroxyde de calcium. On complète la solution à 50 ml avec de l'eau distillée. On obtient une solution limpide, stable, de rapport atomique Ca/P = 0,341. Le matériau préparé selon cette méthode présente un rapport atomique global Ca/P = 1,63 et un -rapportL/S = 0,43. Comme dans l'exemple 1, on utilise les mêmes quantités déterminer -les caractéristiques du matériau. La pression d'injection mesurée dans -cet exemple est 0;8 et le temps d'injection est égal à 7 minutes. Dans le cas du matériau décrit, la valeur de prise (300g/ ) est atteinte après 37 minutes. La résistance à la compression du biomatériau est de 20 MPa et la porosité de 48 %. REVENDICATIONS 1/ - Procédé de préparation d'un matériau pâteux phosphocalcique injectable appelé après durcissement à former un biomatériau apatitique, dans lequel on réalise à partir d'eau et de phosphates calciques un mélange pateux apte à évoluer, durcir et former une hydroxyapatite, caractérisé en ce qu'on ajoute au mélange pâteux de phosphates calciques un méthicone en proportion pondérale par rapport au mélange supérieure à 0,30 % et inférieure à 20%. 2/ - Procédé de préparation selon la revendication 1, lequel on réalise un mélange pâteux de phosphates calciques ayant un rapport atomique compris entre 1,5 et 1,67. 3/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications 2, dans lequel on ajoute au mélange pâteux un glycérophosphate soluble dans l'eau dans une proportion pondérale par rapport au mélange inférieure à 10 %. 4/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications ou 3, caractérisé en ce qu'on utilise un méthicone de viscosité sensiblement comprise entre 20 et 500 centistokes. 5/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications ou 3, caractérisé en ce qu'on utilise un diméthicone comportant deux groupements CH3 sur le silicium de son motif. 6/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications 3, 4 ou 5, caractérisé en ce qu'on ajoute une proportion pondérale de méthicone sensiblement comprise entre 0,5 % et 1,4 %. 7/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications précédentes, dans lequel on réalise le mélange pâteux au moyen d'un ciment pulvérulent de phosphate tricalcique et phosphate tétracalcique, et d'une solution aqueuse contenant du calcium et du phosphate. 8/ - Procédé de préparation selon la revendication 7, dans lequel le mélange pâteux est réalisé # en préparant un ciment pulvérulent par mélange de poudres de phosphate tricalcique, de phosphate tétracalcique et de glycérophosphate, # en préparant une solution aqueuse d'acide phosphorique et de chaux, # et en mélangeant ladite solution aqueuse et ledit ciment de façon que le rapport pondéral global liquide/solide soit compris entre 0,30 et 0,65, afin d'obtenir une pâte homogène de rapport atomique global Câ/P compris entre 1,50 et 1,67. 9/ - Procédé de préparation selon l'une des revendications 7 8, caractérisé en ce que l'on solubilise préalablement le méthicone dans un solvant on mélange phase liquide obtenue au ciment pulvérulent et on laisse évaporer solvant. 10/ - Procédé selon la revendication 9 pour la préparation d'un matériau pâteux appelé à être injecté lors d'une intervention chirurgicale ou dentaire en vue de durcir in situ sur son site d'implantation, caractérisé en ce que # on prépare préalablement une dose de ciment pulvérulent de phosphate tricalcique, phosphate tétracalcique et glycérophosphate, et méthicone, # on prépare préalablement une dose de solution aqueuse d'acide phosphorique et de chaux # au moment de l'intervention, on mélange lesdites dose de ciment et dose solution aqueuse, et on injecte le mélange dans un conduit, en particulier conduit souple de type cathéter. 11/ - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce la dose de ciment et la dose de solution aqueuse sont préparées de façon que le rapport atomique Ca/P du mélange final soit compris entre 1,60 et 1,64, que la proportion pondérale de glycérophosphate par rapport au mélange final soit comprise entre 6 % et 9 %, que la proportion pondérale de méthicone par rapport au mélange final soit comprise entre 0,5 % et 1,2 %, et que le rapport pondéral global liquide/solide soit compris entre 0,40 et 0,50. 12/ - Set chirurgical ou dentaire comprenant dans deux conteneurs séparés, d'une part, une dose de ciment pulvérulent de phosphate tricalcique, phosphate tétracalcique, glycérophosphate, d'autre part, une dose de solution aqueuse d'acide phosphorique et chaux, caractérisé en ce que la dose de ciment pulvérulent contient le silicone. 13I - Set chirurgical ou dentaire selon la revendication 12, caractérisé en ce que la dose de ciment pulvérulent contient du méthicone en proportion pondérale comprise entre 0,3 et 2 % par rapport â ladite dose.