FR 2797444 A1 20010216 FR 9910492 A 19990813 1 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant des 4-quinolones ou des composés dérivés. Un cancer est un désordre des gènes somatiques au cours duquel des dysfonctionnements génétiques s'amplifient au fur et à mesure que le processus umoral progresse de l'état de lésion précancéreuse à celui de transformation maligne, a tumeur cancéreuse devenant métastasique et souvent résistante aux médicaments ytotoxiques. En dépit des efforts très importants conduits dans tous les pays développés, en Darticulier à travers des programmes de recherche expérimentale et clinique, la nortalité due aux différents cancers (tumeurs solides et néoplasies hématologiques) jemeure inacceptablement élevée. Dans de nombreux pays, la mortalité par cancer est au second rang, juste après les maladies cardio-vasculaires. En termes de cancers nouvellement diagnostiqués, la répartition entre tumeurs solides et néoplasies hématologiques (moelle osseuse, sang, système lymphatique) nontre que 9 cancers sur 10 sont des tumeurs solides. Au contraire de ce qui est observé en oncologie hématologique (succès thérapeutiques dans 40 à 90 % des cancers des cellules du sang), seulement un petit nombre de tumeurs solides avancées ou disséminées répondent aux seuls traitements chimiothérapeutiques. :'est en partie pour cette raison que la mortalité globale par cancer a cru aux U.S.A. =ntre 1973 et 1992. Il n'est malheureusement pas sûr que cette tendance pourra s'inverser seulement par l'apparition, à côté de l'arsenal chimiothérapeutique établi, de nouveaux médicaments antitumoraux tels que les taxanes (paclitaxel et docetaxel) qui interfèrent avec la formation des microtubules (W.P. Mc Guire et al., Am. Intern. Med., 1989), les nhibiteurs de topoisomérases 1 dérivés de la camptothécine (topotecan et irinotecan), a vinorelbine (nouvel alcaloïde issu de la pervenche), la gemcitabine (nouvel antimétabolique cytotoxique), le raltitrexed (inhibiteur de la thymidylate synthétase) et a miltefosine (premier représentant de la famille des alkyl-lysophospholipides). Ces :raitements s'ajoutent, soit en première intention, soit en seconde intention, aux médicaments dont l'activité spécifique est maintenant bien reconnue comme la joxorubicine, le cisplatine, la vincristine, le méthotréxate, le 5-fluorouracile. Un des plus difficiles problèmes actuels de la chimiothérapie anticancéreuse est dû au fait que de nombreuses populations de cellules malignes présentent une 'ésistance importante aux substances cytotoxiques établies. Le plus souvent cette situation résulte de l'existence de gènes de multi-résistance ou de la fréquence de mutations génétiques chez certains types de tumeurs. Ainsi, le traitement des cancers nécessite de nouvelles approches, complémentaires de celles actuellement mises en oeuvre, et destinées à mieux lutter contre l'extension et l'hétérogénéité de la charge tumorale et l'acquisition de la résistance "multi-drogues cytotoxiques". Parmi ces nouvelles approches, certaines sont déjà prometteuses. C'est le cas de l'induction de l'apoptose, l'inhibition de l'angiogénèse tumorale et des processus métastasiques sans parler de la thérapie génique ou de l'immunothérapie. Les inventeurs se sont intéressés à une approche différente. L'objectif recherché était de rendre la population de cellules tumorales plus sensible aux traitements anticancéreux de référence afin d'atteindre un double bénéfice : 1) augmenter l'activité cytotoxique donc l'efficacité, et 2) diminuer la fréquence et la sévérité de certains effets secondaires grâce à la réduction de posologie qui pourrait suivre l'induction de l'augmentation de l'efficacité anti-tumorale. C'est cette stratégie qui est à l'origine de la découverte de compositions capables d'induire une augmentation très significative de l'activité cytotoxique de médicaments anticancéreux éprouvés. Ces compositions ont la capacité soit de stimuler le recrutement de cellules clonogènes au sein de la tumeur rendant celle-ci plus sensible au traitement conventionnel par des agents cytotoxiques, soit d'inhiber la prolifération de cellules clonogènes, contribuant ainsi à la régression de la tumeur. La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation, dans le traitement des cancers avec au moins un antitumoral choisi parmi les agents cytotoxiques, d'un composé ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs, choisi parmi les composés de formule : dans laquelle : R, est choisi parmi parmi H, OH, les groupes alkyle en C,-C,, alkényle en ClC4, alkoxy en CI-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -0-SO,-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C,.C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyl en C,-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en Cl-C,, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en Cl-C4), un groupe -0-SO.-R',, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF,, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en Cl-C,, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en Cl-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R, étant un groupe alkyle en C,-C., A étant un groupe alkylène en C,-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe -COOR1Q' -CONR"R,2, un groupe -NR,3R,4, et un groupe -COR15J Rlo, R11. R12, R13, R14et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C,-C4 et un groupe phényl(alkyle en C,-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-. Les agents cytotoxiques peuvent être utilisés à leur dose habituelle et, dans ce cas, leur efficacité est améliorée, ou à des doses plus faibles compte tenu de l'augmentation de leur efficacité antitumorale. La présente invention a également pour objet une composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs en interférant sur la génération de cellules clonogènes, soit par stimulation de la prolifération et recrutement, soit par inhibition de la prolifération, et qui comprend une quantité efficace d'un composé de formule : dans laquelle : R, est choisi parmi parmi H, OH, les groupes alkyle en C,-C4, alkényle en C,- C4, alkoxy en C,-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyl en CI-C4, un groupe alkoxy en CI-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C,-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en CI-CI), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -CO-Rg et un groupe -A-Rg, Rsa est choisi parmi un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -CO-R, et un groupe -A-Rg, R8 étant un groupe alkyle en C,-C4, A étant un groupe alkylène en C,-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe -COOR,o, -CONR"R,2, un groupe -NR13R14' et un groupe -COR15' Rio. R11' R12. R,3, Ri4et R,5 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C,-C4 et un groupe phényl(alkyle en C,-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-- La présente invention a également pour objet des composés nouveaux, à savoir des composés de formule : dans laquelle : R, est choisi parmi parmi H, OH, les groupes alkyle en C,-C4, alkényle en C,- C4, alkoxy en Cl-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR,, R7 étant un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en Cl.C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyl en Cl-C4, un groupe alkoxy en C,-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en Cl-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C,-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe afkyle en C1.C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -CO-R. et un groupe -A-Rg, Rsa est choisi parmi un groupe alkyle en Cl-C4, un groupe -CO-Ra et un groupe -A-Rg, R. étant un groupe alkyle en Cl-C4, A étant un groupe alkylène en C,-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe -COOR,O, -CONR11R12' un groupe -NR13R14' et un groupe -COR15' R1O' Ru. R12, R13. R,4et Ris étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C,-C, et un groupe phényl(alkyle en C,-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-, Dans le traitement chimiothérapeutique des cancers par des agents cytotoxiques, les composés de formule (I) et (la) peuvent être administrés au début des traitements chimiothérapeutiques soit en une fois, soit sur plusieurs jours au début de ces traitements (par exemple pendant 5 à 7 jours) et, en fonction du protocole chimiothérapeutique, au début de chaque cycle de traitement (par exemple pendant 2 à 5 jours) au cours de chaque cure. Les composés de formule (I) et (la) sont avantageusement administrés par perfusion (généralement en 1 à 3 heures) à des doses de 1 à 50 mg/kg/jour ou 40 à 2000 mg/mzljour. Afin d'obtenir un effet maximal sur la production (inhibition ou stimulation) de cellules clonogènes, les composés de formule (I) et (la) doivent être administrés de telle manière que les concentrations tissulaires obtenues soient les plus élevées qu'il est possible d'envisager. Pour les protocoles de traitement dans les phases aiguës des cures, la voie intraveineuse est à privilégier en utilisant : - des solutés de perfusion prêts à l'emploi (poches, flacons ...) destinés à être administrés tels quels par perfusion intraveineuse à l'aide d'une ligne de perfusion et selon le débit recommandé : - des lyophilisats à remettre en solution pour la perfusion intraveineuse à l'aide des solutés pharmaceutiques connus de l'homme de l'art ; - pour les traitements d'entretien, il est également possible d'envisager la voie orale lorsque le traitement de la chimiothérapie privilégie l'administration de cytostatiques par voie orale. A cette fin, pourront être utilisés des lyocs (pour absorption orale ou perlinguale), des comprimés à libération instantanée ou retardée, les solutions orales, les suspensions, les granulés, les gélules ... Les agents cytotoxiques peuvent être choisis parmi : i) des agents intercalants, notamment la doxorubicine (Adriamycine), la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la zorubicine, l'aclarubicine, la pirarubicine, l'acridine, la mitoxanthrone, l'actinomycine D, l'acétate d'eptilinium ii) des agents alkylants choisis parmi les dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine) ; iii) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents alkylants : - cyclophosphamide, ifosfamide, chlormétrine, melphalan, chlorambucil, estramustine, - busulfan, mitomycine C, - nitrosourées : (carmustine), CCNU (lomustine), fotémustine, streptozotocine, - triazènes ou dérivés : procarbazine, dacarbazine, - pipobroman, - éthylène-imines : altretamine, triéthylène-thiophosphoramide, iv) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents anti-métaboliques : - antifoliques : méthotrexate, raltitrexed, - antipyrimidiques : 5-fluorouracil (5-FU), cytarabine (Ara-C), - hydroxyurée - antipuriques : purinéthol, thioguanine, pentostatine, cladribine - inducteurs de la synthèse de nucléosides cytotoxiques : gemcitabine, v) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents tubulo-affins : - vinca-alcaloïdes désorganisant le fuseau mitotique : vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine - agents bloquant la dépolymérisation du fuseau mitotique : paclitaxel, docetaxel - agents induisant des cassures de l'ADN par inhibition de la topoisomérase Il : étoposide, téniposide - inhibiteurs de la topoisomérase # induisant des coupures de l'ADN : topotécan, irinotécan, vi) un agent scindant, fragmentant l'ADN, telle la bléomycine, vii) un des composés suivants ; plicamycine, L-asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) un stéroïde progestatif anticancéreux : médroxy-progestérone,mégestrol, ix) un stéroïde oestrogénique anticancéreux : diéthylstilbestrol ; fosfestrol tétrasodique, x) un anti-oestrogène : tamoxifène, droloxifène, raloxifène, amino-gluthétimide, xi) un anti-androgène stéroïdien (ex cyprotérone) ou un anti-androgène non stéroïdien (flutamide, nilutamide). En particulier, les composés de formule (1) et (la) peuvent être associés à tous les traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés dans les polychimiothérapies des tumeurs solides tels : - la doxorubicine - les agents alkylants : oxazophorines (cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan) - les nitrosourées - la mitomycine C - les anti-métabolites comme le méthotrexate, le 5-FU, l'Ara-C, la capécitabine - les agents interférant avec la tubuline : vinca-alcaloïdes (vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine), les taxoïdes (paclitaxel, docétaxel), les dérivés des épipodophyllotoxines (étoposide, téniposide) - la bléomycine - les inhibiteurs de la topoisomérase I: topotécan, irinotécan. De même, les composés de formule (I) et (la) peuvent être associés aux traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés en oncohématologie pour le traitement des cancers du sang : - maladie de Hodgkin : cyclophosphamide, mechloréthamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, étoposide, doxorubicine, daunorubicine ; - leucémies aiguës : méthotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicine, daunorubicine, L-asparaginase ; - lymphomes malins non hodgkiniens : mechloréthamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, methotrexate, cytarabine, vinblastine, vincristine, étoposide, doxorubicine, daunorubicine, carmustine, lomustine, cisplatine ; - leucémies lymphoïdes chroniques méchlorétamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide. D'une manière générale, les composés de formule (I) et (la) peuvent être préparés selon les schémas réactionnels suivants : SCHEMA Comme réactif alkylant, on peut utiliser un réactif de type XR6 où X = 1, Br, CI. En variante, on peut utiliser un composé CH2 = CH-R pour fixer un groupe R6 = -CH2-CH2-R (correspondant au groupe -A-Rg précédemment défini). En outre, il est possible de transformer une partie ou la totalité des groupes alkoxy en groupes hydroxy selon des méthodes connues. De même les groupes hydroxy peuvent être transformés en ester ou en sulfonate selon les méthodes connues. De même, il est possible de convertir selon des méthodes connues un groupe - A-COOR,, dans laquelle R10 est un groupe alkyle ou phénylalkyle en un groupe -ACOOH et de convertir un groupe -A-COOH en un groupe -A-CONR11R12' Les composés dans lesquels R4 et R6 forment un groupe -CO-CH2-CH2peuvent être obtenus par cyclisation d'un composé dans lequel R4 = H et R6 = -CH2- CH2-COOH- EXEMPLE 1 : 3-Phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 2) CRL 8326 a) a-Formylphénylacétate d'éthyle Sous atmosphère d'azote, 4,50 g (0,11 mol) d'hydrure de sodium à 60%, lavé préalablement avec de l'éther de pétrole, sont mis en suspension dans 35 ml d'éther. Le ballon est placé dans un bain de glace. Dans un premier temps, 7,60 ml (0,09 mol) de formiate d'éthyle sont additionnés au mélange initial, puis 10 ml de phénylacétate d'éthyle (0,06 mol) sont ajoutés très lentement (surveiller le dégagement d'hydrogène pour éviter l'emballement de la réaction). L'addition effectuée, la solution est agitée à 35 C pendant 3-4 h. Le mélange devient blanc pâteux. Au cours de l'agitation, il est indispensable de veiller à ce que la réaction ne s'emballe pas (si nécessaire, ajouter de l'éther). Le mélange réactionnel est filtré, le solide blanc obtenu est lavé avec de l'éther. Ce dernier est dissous dans l'eau puis la solution résultante est acidifiée par HCI 10%. Le composé final est extrait par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite pour donner 10,00 g (71%) d'a-formylphénylacétate d'éthyle sous forme d'huile incolore. b) (Z)-3-Anilino-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (Composé 1) lr---OOC1--,1 N H Une solution d'aniline (1,40 ml, 15,36 mmol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (3,25 g, 0. 017 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt 7 :3) donner 2,46 g (60%) du composé 1 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune. # IR (film): v 3296,1664, 1622, 1599, 1584 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 34 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 4. 29 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 7.01-7.07 (m, 3H, HAr), 7.26-7.40 (m, 7H, HAr), 7.44 (d, 1 H, J = 12.8 Hz, =CH), 10. 37 (d large, 1 H, J = 12. 8 Hz, NH). . 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 5 14. 4, 59. 8, 102.9, 115. 5 (2), 122. 6, 126. 0, 127.9 (2), 129.4 (2), 129.6 (2), 137. 9, 140. 7, 143. 6, 169.2. # MS (ionspray) : m/z 268 (M+H)+ Anal. calculé pour C17 H 17 N02: C, 76.38; H, 6.41; N, 5.24. Trouvé: C,76.15; H, 6.30 ; N, 5.29. c) 3-Phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (Composé 2) - CRL 8326 Sous agitation, le composé 1 (1,10 g, 4,11mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,70 g) et de diphényl éther (13,10 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 2 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 859 mg (94%) du composé 2 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. # PF 253-254 C (EtOH) # IR (KBr) : v 1628, 1615,1583, 1562,1515 cm-' #1H NMR (250 MHz, DMSO-de): 8 7.25-7.42 (m, 4H, HAr) , 7.57-7.74 (m, 4H, H), 8.15 (s, 1 H, =CH), 8.20 (d, 1 H, J = 7.5 Hz, HJ, 12.00 (s large, 1 H, NH). . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 5 118.2, 119.7, 123.3, 125.4, 125.6, 125.8, 127. 8 (2), 128.4 (2), 131. 5, 136. 2, 138.1, 139. 3, 174. 7. # MS (ionspray): m/z 222 (M+H)+ Anal. calculé pour C'5H"NO: C, 81.43; H, 5.01; N, 6.33. Trouvé: C, 81.65; H, 4.80; N, 6.10. EXEMPLE 2 : 8-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 4) CRL 8328 a) (Z)-3-(2-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 3) Une solution de 2-méthoxyaniline (1,20 ml, 10,64 mmol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (2,25 g, 0. 012 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2) pour donner 2,15 g (68%) du composé 3 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune. # IR (KBr) : v 3295,1667, 1617, 1589, 1509 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 28 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3 87 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.81-7.00 (m, 3H, HA,), 7.16-7.44 (m, 6H, HA,), 7.42 (d, 1 H, J = 12. 5 Hz, =CH), 10. 49 (d large, 1 H, J = 12. 5 Hz, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 14. 2, 55. 6, 59. 6, 103. 1, 110.6, 112. 1, 121. 0, 122. 0, 125. 7, 127. 7 (2), 129. 3 (2), 130. 1, 138. 1, 142. 2, 147. 8, 168.7. # MS (ionspray) : m/z 298 (M+H)+ Anal. calculé pour C8H9N03: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.60; H, 6.65 ; N, 4.70. @) 8-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 4) - CRL 8328 Sous agitation, le composé 3 (1,10 g, 3. 70 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,52g) et de diphényl éther (11,60 g) à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 4 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 762 mg (82%) du composé 4 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. # PF : 148-149 C (EtOH) IR (KBr): v 1624, 1618, 1577, 1553, 1527 cm*' 1H RMN (250 MHz, DMSO-dg): 8 4.00 (s, 3H, OCH3), 7.25-7.41 (m, 5H, Ha, 7.67 (d large, 2H, J = 7.8 Hz, HAr), 7.75 (dd, 1 H, J = 3.0, 7.5 Hz, HAr), 7.90 (s, 1 H, =CH), 11.64 (s large, 1 H, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-ds): 8 56.7, 111. 2, 117. 3, 120. 5, 123. 3, 126. 8, 127.3, 128.4 (2), 128.8 (2), 131. 1, 136. 8, 138.4, 149.3, 174. 8. # MS (ionspray) : m/z 252 (M+H)+ . Anal. calculé pour C16H13N02: C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Trouvé: C, 76.18; H, 5.00 ; N, 5.60. EXEMPLE 3 : 6-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 6) @) (Z)-3-(4-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 5) Une solution de 4-méthoxyaniline (1,76 g, 14,29 mol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (3,02 g, 0. 016 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans le méthanol où le composé 5 (isomère Z) cristallise (2,68 g, 63%). # PF : 64-65 C (MeOH) IR (KBr): v 3290, 1661, 1609, 1584, 1517 cari' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.78 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.85 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA,), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.24-7.41 (m, 6H, HAr + =CH), 10.27 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 14. 4, 55. 6, 59. 7, 101.7, 114. 9 (2), 117.2 (2), 125.8, 127.9 (2), 129.4 (2), 134. 4, 138. 1, 144.8, 155.6, 169. 4. # MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+ Anal. calculé pour C8H9N03: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 73.00; H, 6.42 ; N, 4.87. b) 6-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 6) Sous agitation, le composé 5 (600 mg, 2,02 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (885 mg) et de diphényl éther (6,5 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 6 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 411 mg (81%) du composé 6 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. PF : 355-356 C (lavage EtOH) IR (KBr): v 3214, 1624, 1600, 1591, 1549, 1512 cm-' z 1H RMN (250 MHz, DMSO-de): 8 4.00 (s, 3H, OCH3), 7.26-7.41 (m, 4H, HAr), 7.54- 7.61 (m, 2H, Ha, 7.73 (d, 2H, J = 8.0 Hz, HAr), 8.11 (s, 1H, =CH), 12.00 (s large, 1 H, NH). # MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+ Anal. calculé pour CsH13N02: C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Trouvé: C, 76.29; H, 5.37 ; N, 5. 67. EXEMPLE 4 : 6-Méthoxy-1-méthyl-3-phényl-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 7) CRL 8379 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,79 mmol) du composé 6 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 823 mg de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,15 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est recristallisé dans l'éthanol pour donner 200 mg (95%) du dérivé 7. # PF : 156-157 C (lavage EtOH) # IR (KBr) : v 1627, 1616,1576, 1560, 1507 cm'' # 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 8 3. 87 (s, 3H, NCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 7. 27- 7.42 (m, 4H, HA,), 7.68 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HA,), 7.73-7.77 (m, 3H, HJ, 8.25 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d,): 8 40.2, 55.4, 105.9, 118.5, 121.7, 125.4, 126.3, 127. 8 (2), 128.3 (2), 134.5, 136. 1, 143. 0, 155. 8, 173. 4. # MS (ionspray) : m/z 266 (M+H)+ Anal. calculé pour CI7H1sN02: C, 76.96; H, 5.70; N, 5.28. Trouvé: C, 77.33; H, 5.79 ; N, 5.09. EXEMPLE 5 : 7-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 9) CRL 8359 a) (-3-(3-Méthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 8) Une solution de 3-méthoxyaniline (1,55 ml, 13,79 mol) et d'a-formylphénylacétate d'éthyle (2,92 g, 0. 015 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 2,30 g (56%) du composé 8 (isomère Z) sous forme d'un solide jaune qui cristallise dans le méthanol. # PF : 49-50 C (MeOH) #IR (KBr): v 3305, 1665, 1588 cm-' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 5 1.29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.53-6.61 (m, 3H, H,,,), 6.16-7.35 (m, 6H, HA,), 7.39 (d, 1 H, J = 12. 5 Hz, =CH), 10. 32 (d large, 1 H, J = 12. 5 Hz, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 5 14.4, 55. 2, 59.9, 101.6, 103. 0, 108. 0 (2), 126.0, 127. 9 (2), 129.5 (2), 130. 5, 137.9, 142. 0, 143.5, 160. 8, 169. 2. # MS (ionspray) : m/z 298 (M+H)+ . Anal. calculé pour C8H9N03: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.56; H, 6.61 ; N, 4.54. b) 7-Méthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 9)-CRL 8359 Sous agitation, le composé 8 (600 mg, 2,02 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (885 mg) et de diphényl éther (6,50 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone brute précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Ce dernier est ensuite repris dans de l'éthanol à chaud. Après refoidissement, le solide insoluble est filtré pour donner 477 mg (94%) du composé 9 sous forme de cristaux blancs. # PF : 297-298 C (lavage EtOH) # IR (KBr) : v 3225,1634, 1616,1591, 1560,1519 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): # 3. 86 (s, 3H, OCH3), 6. 95 (dd, 1 H, J = 2.5, 8. 8 Hz, H*), 6.97 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H,), 7.23-7.40 (m, 3H, HAr), 7.70 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HJ, 8.07 (s, 1 H, =CH), 8.10 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H), 11.81 (s large, 1 H, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-d6): 8 55. 9, 99. 4, 113. 9, 120.1, 120.7, 126. 8, 128. 0, 128. 3 (2), 128.9 (2), 136. 7, 138.3, 141. 5, 162.3, 174. 8. # MS (ionspray) : m/z 252 (M+H)+ Anal. calculé pour C6H3N0z: C, 76.48; H, 5.21; N, 5.57. Trouvé: C, 76.80; H, 5.39; N, 5.66. EXEMPLE 6 : 5,8-Diméthoxy-1-méthyl-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 11)-CRL8353 a) (Z)-3-(2,5-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 10) Une solution de 2,5-diméthoxyaniline (1,76 g, 11,49 mmol) et d'aformylphénylacétate d'éthyle (2,43 g, 0. 013 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu isolé est cristallisé dans le méthanol, puis filtré sur verre fritté pour donner 2,71 g (72 %) du composé 10. PF : 93-94 C (MeOH) # IR (KBr) : v 3262,1672, 1605, 1590,1514 cm-' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.32 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.30 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.47 (dd, 1 H, J = 2.8, 8.9 Hz, HAr) , 6.65 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HAr), 6.81 (d, 1 H, J = 8.9 Hz, HAr), 7.20-7.45 (m, 6H, HAr + =CH), 10. 45 (d large, 1 H, J = 12. 5 Hz, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 14.4, 55. 7, 56 3, 59.9, 99.8, 103.7, 105.4, 111.6, 126.0, 127.9 (2), 129.5 (2), 131. 1, 138.1, 142.0, 142.5, 154.3,, 168. 8. # MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+ . Anal. calculé pour C9HZN04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 70.02; H, 6.52 ; N, 4. 18. b) 5,8-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 11) CRL 8353 Sous agitation, le composé 10 (1,20 g, 3,66 mmol) est additionné rapidement et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,52 g) et de diphényl éther (11,60 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 11 précipite dans le milieu réactionnel. Le produit brut est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Ce dernier est repris dans de l'éthanol. La suspension est chauffé à reflux sous agitation. Après refroidissement et filtration, 753 mg (73%) du composé 11 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. # PF : 231-232 C (lavage EtOH) . IR (KBr) : v 1617,1576, 1558,1524 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 8 3. 75 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 6. 67 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ha,), 7.14 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAt), 7.23-7.39 (m, 3H, HAr), 7.58-7.61 (m, 2H, HAr) , 7.74 (s, 1H, =CH), 11.20 (s large, 1H, NH). . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 56.3, 56. 4, 104. 0, 111. 4, 117. 1, 122. 3, 126. 4, 127. 8 (2), 128.6 (2), 132.2, 135. 7, 136.3, 141. 8, 153. 2, 174. 6. # MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+ Anal. calculé pour C17H5NO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.83; H, 5.26 ; N, 5.09. EXEMPLE 7 : 5,8-Diméthoxy-1-méthyl-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 12) - CRL 8383 Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,42 mmol) du composé 11 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 1,47 g de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,26 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 6 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice (éluant: CHzCI2lAcOEt 7:3) pour donner 293 mg (70%) du dérivé 12. # PF : 125-126 C (lavage AcOEt) # IR (KBr) : v 1631,1592, 1569 cm'' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 86 (s, 3H, NCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 4. 03 (s, 3H, OCH3), 6.71 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HA,), 7.05 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H*), 7.26-7.36 (m, 3H, HAr),7.42 (s, 1 H, =CH), 7. 66 (d, 2H, J = 7. 8 Hz, HAr)- . 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): 8 46.7, 56. 9, 57. 1, 105.6, 115. 0, 120. 2, 123. 4, 126.8, 127.9 (2), 128. 9 (2), 134. 5, 135. 5, 143.8, 155.2, 175. 8. # MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+ Anal. calculé pour CeH N03: C, 73.20; H, 5.80; N, 4.74. Trouvé: C, 72.88; H, 5.96 ; N, 4.94. EXEMPLE 8 : 6,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 14) CRL 8355 a) (Z)-3-(3,4-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 13) Une solution de 3,4-diméthoxyaniline (1,50 g, 9,79 mmol) et d'[alpha]- formylphénylacétate d'éthyle (2,07 g, 0.011 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2C'2) pour donner 1,92 g (60%) du composé 13 sous forme d'une huile qui cristallise dans le méthanol. # PF : 107-108 C (MeOH) IR (KBr): v 3270, 1658, 1615, 1587, 1519 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 29 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3. 84 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.54-6.58 (m, 2H, HAr), 6.80 (d, 1 H, J = 9.2 Hz, HAT)' 7.21-7.48 (m, 6H, HAr + =CH), 10.30 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 14. 3, 55. 9, 56.2, 59.7, 101. 0, 101. 9, 106. 9, 112.3, 125. 8, 127. 9 (2), 129. 5 (2), 134. 5, 138.0, 144.5, 145.0, 149. 9, 169. 3. # MS (ionspray) : m/z 328 (M+H)+ . Anal. calculé pour C9H2N04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.83; H, 6.63; N, 4.26. ) 6,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 14) - CRL 8355 Sous agitation, le composé 13 (500 mg, 1,53 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (675 mg) et de diphényl éther (4,90 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final 14 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 391 mg (91 %) du composé 14 sont obtenus sous forme de cristaux gris. #PF : 331-332 C (lavage EtOH) IR (KBr): v 3228, 1620, 1600, 1590, 1545, 1508 cm-' 1 H RMN (250 MHz, DMSO-de): 5 3,85 (s, 3H, OCH3), 3.88 (s, 3H, OCH3), 7.02 (s, 1H, H), 7.23-7.40 (m, 3H, HAr) , 7.57 (s, 1H, HAr) , 7.73 (d, 2H, J = 8.2 Hz, H,), 8.04 (s, 1 H, =CH), 11. 82 (s large, 1 H, NH). . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): # 55. 5, 55. 7, 99. 0, 104. 8, 118. 8, 119. 8, 126. 1, 127.8, (2), 128.4 (2), 134.9, 136.6 (2), 146. 7, 152. 8, 173.5. # MS (ionspray) : m/z 282 (M+H)+ Anal. calculé pour C17H15N03: C, 72.58; H, 5.37 ; N, 4. 98. Trouvé : 72.85; H, 5.54 ; N, 5.17. EXEMPLE 9 : 5,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 16) CRL8352 a) (-3-(3,5-Diméthoxyanilino)-2-phényl-2-propénoate d'éthyle (composé 15) Sous atmosphère d'azote, 1,54 g (10,05 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline et 2,12 g (0. 011 eq) d'a-formylphénylacétate d'éthyle dans 20 ml de toluène sont agités à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (20 ml), acidifié avec HCI à10% puis extrait. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du méthanol où le composé 15 cristallise. Le produit est recueilli par filtration. Le filtrat est, quant à lui, entreposé dans un congélateur à -78 C où le dérivé 15 cristallise de nouveau. Les deux portions réunis conduisent à l'obtention de 2,47 g (75%) du composé 15 (isomère Z). # PF : 75-76 C (MeOH) # IR (KBr) : v 3274, 1664,1618, 1593 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 27 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3. 71 (s, 6H, OCH3), 4.23 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.10-6.14 (m, 3H, H,), 7.18-7.37 (m, 6H, HAr + =CH), 10. 27 (d large, 1H, J = 12. 5 Hz, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): 8 14. 4, 55. 4 (2), 59.9, 94.2 (2), 94. 7, 103. 1, 126.1, 127. 9 (2), 129.5 (2), 137. 8, 142.5, 143.4, 161.8 (2), 169. 3. # MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+ Anal. calculé pour C19H21N04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.42; H, 6.29 ; N, 4.30. b) 5,7-Diméthoxy-3-phényl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 16) - CRL8352 Sous agitation, le composé 15 (1,20 g, 3,67 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,52 g) et de diphényl éther (11,60 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 16 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 650 mg (63%) du composé 16 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. # PF : 254-255 C (lavage EtOH) # IR (KBr) : v 3268,1631, 1598,1567, 1522 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 5 3. 81 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 6. 36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H), 6.45 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HA,), 7.32-7.42 (m, 3H, HAr), 7.69 (d, 2H, J = 7.0 Hz, HAr), 8. 01 (s, 1 H, =CH), 11. 81 (s, 1 H, NH). . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): 8 55. 5, 55.7, 91.2, 94. 5, 111. 4, 121. 6, 126. 1, 127. 9 (2), 128.6 (2), 135. 7, 136. 5, 143.5, 161.4, 161.8, 174. 3. . MS (ionspray) : m/z 282 (M+H)+ Anal. calculé pour C17H5N03: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.31; H, 5.40 ; N, 5.23. EXEMPLE 10 : 5,7-Diméthoxy-3-phényl-1-méthyl-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 17) Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 16 sont additionnés à 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 734 mg de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CHZCIz/AcOEt 9:1) pour donner 162 mg (77%) du dérivé 17. # PF : 179-180 C . IR (KBr): v 1634, 1611, 1588, 1506 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 68 (s, 3H, NCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s, 3H, OCH3), 6.24 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H,), 6.37 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H*), 7.20-7.38 (m, 3H, H*), 7.44 (s, 1 H, =CH), 7.60-7.64 (m, 2H, Ho. . 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): s 41.7, 55.5, 56.3, 89.9, 94.6, 112.8, 123.9, 126.9, 128. 0 (2), 129.1 (2), 135. 8, 140. 8, 144. 3, 162.8, 163.1, 175. 8. # MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+ EXEMPLE 11 : 3-(4-Méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 19) CRL 8327 a) a-Formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle Sous atmosphère d'azote, 4,08 g (0,10 mol) d'hydrure de sodium à 60% dans l'huile sont mis en suspension dans 35 ml d'éther. Le ballon est placé dans un bain de glace. Dans un premier temps, 6,86 ml (0,08 mol) de formiate d'éthyle sont additionnés au mélange initial, puis 10 ml de p-méthoxyphénylacétate d'éthyle (0. 06 mol) sont ajoutés très lentement (surveiller le dégagement d'hydrogéne pour éviter l'emballement de la réaction). L'addition effectuée, la solution est agitée à 35 C pendant 3-4 h. Le mélange devient blanc pâteux. Au cours de l'agitation, il est indispensable de veiller à ce que la réaction ne s'emballe pas (si nécessaire, ajouter de l'éther). Le mélange réactionnel est filtré, le solide blanc obtenu est lavé avec de l'éther. Ce dernier est dissous dans l'eau puis la solution résultante est acidifiée par HCI 10%. Le composé final est extrait par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite pour donner 9,60 g (77%) d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle sous forme d'une huile brune. b) (Z)-3-Anilino-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 18) Une solution d'aniline (1,85 ml, 20,30 mmol) et d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle (4,96 g, 0. 022 eq) dans le toluène (15 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCi 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/CH2CI2 4/6) pour donner 4,29 g (71%) du composé 18 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune. IR (film): v 3302, 1665, 1621, 1600, 1584 cm'' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): â 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 4.24 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.00 (m, 5H, H,), 7.24-7.33 (m, 4H, Hij, 7.36 (d, 1 H, J = 12. 5 Hz, =CH), 10. 26 (d large, 1H, J = 12. 5 Hz, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): # 14. 3, 55.1, 59. 8, 102. 4, 113. 3 (2), 115. 4 (2), 122.3, 129.6 (2), 130.2, 130.5 (2), 140.7, 143.0, 158. 0, 169. 4. # MS (ionspray) : m/z 298 (M+H)+ Anal. calculé pour C18H19N03: C, 72.71; H, 6.44; N, 4.71. Trouvé: C, 72.47; H, 6.63 ; N, 4.50. c) 3-(4-Méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 19) - CRL 8327 Sous agitation, le composé 18 (1,81 g, 6,09 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (2,30 g) et de diphényl éther (17,58 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 19 précipite au sein du milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 1,40 g (91%) du composé 19 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. # PF : 292-293 C (EtOH) # IR (KBr): v 1629,1607, 1562,1561, 1516 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 8 3. 77 (s, 3H, OCH3), 6. 94 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HA,), 7.31 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, HAr), 7.54-7.67 (m, 4H, HAr), 8.09 (s, 1 H, =CH), 8.19 (d, 1 H, J = 7. 8 Hz, HAr), 11.96 (s, 1 H, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-d6): # 55.5, 113. 7 (2), 119. 6, 119. 8, 123. 4, 126.0, 126. 3, 129. 2, 129. 9 (2), 131.6, 138. 5, 140. 2, 158.3, 175.1. # MS (ionspray): m/z 252 (M+H)+ # Anal, calculé pour C16H13NO2: C, 76.48 ; H,5.21; N, 5. 57. Trouvé: C, 76.08 ; H, 5.03 ; N, 5.60. EXEMPLE 12 : 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 21) -CRL 8329 a) (Z)-3-(2-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényi)-2-propénoate d'éthyle (composé 20) Une solution de 2-méthoxyaniline (1,25 ml, 11,08 mmol) et d'a-formyl-4méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,70 g, 0. 012 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2C'2) pour donner 1,96 g (54%) du composé 20 (isomère Z) sous forme d'une huile jaune qui cristallise dans le méthanol. # PF : 58-59 C (MeOH) # IR (KBr) : v 3316,1665, 1640, 1614,1596 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 31 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3. 83 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.87-7.07 (m, 6H, HAr), 7.28 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 39 (d, 1 H, J = 13.0 Hz, =CH), 10. 39 (d large, 1 H, J = 13. 0 Hz, NH). . 13c RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 14. 5, 55.3, 55. 8, 59. 8, 102. 9, 110.8, 112. 2, 113.4 (2), 121. 1, 122. 0, 130. 5, 130. 7 (3), 141. 8, 148. 0, 158.0, 169.1. # MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+ . Anal. calculé pour C19H21N04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.39; H, 6.40 ; N, 4.52. b) 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 21) CRL 8329 oous agitation, le compose u (\,ou g, o,yt mmol est aaamonne par peines portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,36 g) et de diphényl éther (10,40 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement du milieu réactionnel, le produit précipite. 972 mg (87%) du composé 21 sont ainsi recueillis par filtration sous forme de cristaux blancs. # PF : 192-193 C (EtOH) # IR (KBr) : v 3250,1611, 1545 cm-' 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 5 3.79 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.21-7.29 (m, 2H, HAr), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hij, 7.75 (dd, 1 H, J = 2.8, 7.0 Hz, HAr), 7.86 (s, 1 H, =CH), 11.57 (s large, 1 H, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-d6): 8 55.1, 56.1, 110. 7, 113. 4 (2), 116.8, 120.0, 122. 9, 126.5, 128. 3, 129. 4 (2), 130. 1, 136. 7, 148. 5, 158. 0, 174.6. # MS (ionspray) : m/z 282 (M+H)+ . Anal. calculé pour CH5N03: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.50; H, 5.55 ; N, 5.11. EXEMPLE 13 : 6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 23) a) (Z)-3-(4-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 22) Une solution de 4-méthoxyaniline (1,47 g, 11,94 mmol) et d'a-formyl-4méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,92 g, 0. 013 eq) dans le toluène (25 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 2,89 g (74%) du composé 22 (isomère Z) sous forme d'un solide jaune qui cristallise dans le méthanol. # PF : 90-91 C(MeOH) # IR (KBr) : v 3283, 1660, 1613, 1586, 1518 cm-' # 1H RMN (250 MHz, CDCI3): # 1. 32 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3. 79 (s, 3H, OCH3), 3. 84 (s, 3H, OCH3), 4. 27 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6. 87-7.02 (m, 6H, HAr), 7. 27-7.33 (m, 3H, HAr + =CH), 10. 24 (d large, 1 H, J = 13.0 Hz, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): # 14. 4, 55. 2, 55. 5, 59. 6, 101.2, 113. 3 (2), 114.9 (2), 116.8 (2), 130.5 (2), 134. 4, 141. 2, 155. 4, 157. 9, 169. 5. # MS (ionspray) : m/z 328 (M+H)+ Anal. calculé pour C19H21N04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.99; H, 6.62 ; N, 4.10. b) 6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 23) Sous agitation, le composé 22 (1,00 g, 3,05 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,35 g) et de diphényl éther (9,80 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 23 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 790 mg (92%) du composé 23 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. # PF : 335-336 C (lavage EtOH) IR (KBr): v 3212, 1621, 1607, 1588, 1557, 1515 cm*' . 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 8 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 6.95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ, 7.29 (dd, 1 H, J = 3.0, 9.0 Hz, HAr)' 7.54 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H), 7.60 (d, 1 H, J = 3.0 Hz, HA,), 7.68 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr)' 8.06 (s, 1 H, =CH), 12.0 (s large, 1 H, NH). . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 8 55. 1, 55. 3, 104. 7, 113. 3 (2), 118.4, 119. 9, 122. 0, 125. 3, 126. 7, 128. 7, 129. 4 (2), 133. 9, 155. 6, 157.9, 173. 9. # MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+ Anal. calculé pour C H5N03: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.77; H, 5.40; N, 4.80. EXEMPLE 14 : 6-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 24) Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,71 mmol) du composé 23 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 736 mg de carbonate de potassium (7,5 eq), puis 0,13 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le residu est purifié sur colonne de silice (éluant: CHzCIz/AcOEt 9:1) pour donner 188 mg (90%) du composé 24 sous forme de cristaux blancs. # PF : 139-140 C (EtOH) IR (KBr): v 1608, 1559, 1512 carr1 . 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 8 3.78 (s, 3H, NCH3), 3. 87 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hij, 7.38 (dd, 1 H, J = 3.0, 9.3 Hz, H), 7.65- 7.72 (m, 4H, HAt), 8.20 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-d6): 8 40. 3, 55. 1, 55. 4, 105.8, 113. 3 (2), 118.3, 118. 4, 121. 6, 127. 7, 128. 4, 129. 4 (2), 134.5, 142. 5, 155. 7, 157. 9, 173. 5. # MS (ionspray): m/z 296 (M+H)+ Anal. calculé pour CeH N03: C, 72.95; H, 6.12; N, 4.73. Trouvé: C, 73.06; H, 6.01; N, 4.60. EXEMPLE 15 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 26) et 5-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 27) a) (Z)-3-(3-Méthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (25) Une solution de 3-méthoxyaniline (1,75 ml, 15,57 mmol) et d'a-formyl-4méthoxyphénylacétate d'éthyle (3,81 g, 0. 017 eq) dans le toluène (25 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2) pour donner 3,57 g (70%) du composé 25 (isomère Z) sous forme d'un solide blanc qui cristallise dans le méthanol. . PF : 60-61 C(MeOH) # IR (KBr) : v 3306,1668, 1626, 1600,1586 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 29 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3. 79 (s, 3H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.53-6.61 (m, 3H, HA,), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ, 7.19 (t, 1 H, J = 8.0 Hz, HAr), 7.25 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.34 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10. 25 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). . 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): # 14. 4, 55. 3 (2), 59. 9, 101. 5, 102.6, 107.9, 108. 0, 113. 4 (2), 130. 3, 130.5, 130. 7 (2), 142. 1, 143.0, 158. 1, 160.9, 169. 5. # MS (ionspray): m/z 328 (M+H)+ Anal. calculé pour C9HzN04: C, 69.71; H, 6.47; N, 4.28. Trouvé: C, 69.47; H, 6.63 ; N, 4.41. b) 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 26) Sous agitation, le composé 25 (1,00 g, 3,05 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,35 g) et de diphényl éther (9,80 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, la quinolone 25 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Le solide blanc obtenu est lavé de nouveau avec de l'éthanol. Après séchage, 440 mg (51 %) du composé 26 sont obtenus. #PF : 306-307 C (lavage EtOH) IR (KBr): v 3225, 1636, 1590, 1560, 1517 cm-' 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d,): S 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.91- 6.97 (m, 4H, Ho, 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ, 8.01 (s, 1 H, =CH), 8.09 (d, 1 H, J = 8. 8 Hz, HAr), 11. 74 (s large, 1 H, NH). , 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-de): 8 55. 1, 55.4, 98. 8, 113. 3 (2), 119.4, 120.1, 125. 4, 127. 4, 128. 5, 129. 4 (2), 137.0, 141.0, 157. 9, 161. 7, 174. 4. . MS (ionspray): m/z 282 (M+H)+ #Anal. calculé pour CHSN03: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.80; H, 5.51; N, 4.78. c) 5-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 27) OMe Le filtrat obtenu précédemment (qui a contenu le composé 26) est évaporé pour donner 43 mg (5%) du composé 27. #PF: 215-216 C (EtOH) #IR (KBr): v 1664, 1628, 1573, 1518 cm-1 z 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d,): 5 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 6.73 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, HAt), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.05 (d, 1 H, J = 7.8 Hz, H,), 7.47 (t, 1 H, J = 7.8 Hz, H*), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.85 (s, 1 H, =CH), 11.74 (s large, 1 H, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-de): # 55.5, 56. 2, 104. 6, 110.6, 113. 7 (2), 116.7, 122. 0, 129. 1, 130. 2 (2), 132. 3, 136. 1, 142. 6, 158. 4, 160.4, 175.1. # MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+ Anal. calculé pour C17HSNO3: C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98. Trouvé: C, 72.36; H, 5.19; N, 5.13. EXEMPLE 16 : 5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 29) - CRL 8351 a) (Z)-3-(2,5-DiméthoxyaniIino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 28) Une solution de 2,5-diméthoxyaniline (1,07 g, 7,00 mmol) et d' a-formyl-4méthoxyphénylacétate d'éthyle (1,71 g, 0,008 eq) dans le toluène (15 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (15 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu isolé est cristallisé dans le méthanol, puis filtré sur verre fritté pour donner 1,30 g (52%) du composé 28. # PF : 65-66 C (EtOH) IR (KBr): v 3288, 1667, 1593, 1514 cari' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3. 75 (s, 3H, OCH3), 3. 82 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 4. 28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6. 44 (dd, 1 H, J = 2.8, 8.9 Hz, HA,), 6.63 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HJ, 6.80 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ, 7.31 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10. 37 (d large, 1 H, J = 12. 5 Hz, NH). . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): # 14. 4, 55. 3, 55.7, 56.4, 59. 9, 100. 0, 103. 3, 105. 2, 111. 6, 113. 4 (2), 130. 5, 130. 6 (2), 131. 3, 141.4, 142.4, 158.1, 154. 4, 169. 0 # MS (ionspray) : m/z 358 (M+H)+ . Anal. calculé pour C20H23NOs: C, 67.21; H, 6.49; N, 3.92. Trouvé: C, 66.97; H, 6.56 ; N, 4.08. b) 5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 29) CRL 8351 Sous agitation, le composé 28 (1.10 g, 3,08 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (3,00 g) et de diphényl éther (7,51 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppée. Lors du refroidissement, la quinolone 29 précipite dans le milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 680 mg (71%) du composé 29 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. . pif : 124-125 C (EtOH) # I R (KBr) : v 3282,1618, 1580, 1560, 1532 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, DMSO-ds): 5 3.74 (s, 3H, OCH3), 3. 77 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 6.66 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA,), 6.92 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H*,), 7.13 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H*), 7.52 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 7.68 (s, 1 H, =CH), 11.12 (s large, 1 H, NH). . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 8 55.0, 56.2, 56.3, 103.8, 111.2, 113.2 (2), 117. 0, 122. 0, 128.5, 129.6 (2), 132. 1, 135.0, 141. 8, 153. 2, 157. 9, 174. 7. # MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+ Anal. calculé pour CaHN04: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.29; H, 5.40 ; N, 4.55. EXEMPLE 17 : 6,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 31) - CRL 8354 a) (Z)-3-(3,4-Diméthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 30) Une solution de 3,4-diméthoxyaniline (1,76 g, 11,49 mmol) et d'a-formyl-4méthoxyphénylacétate d'éthyle (2,81 g, 0,013 eq) dans le toluène (20 ml) est chauffée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (10 ml) puis acidifié par HCI 10%. Après extraction, la phase organique obtenue est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: EP/AcOEt 7/3) pour donner 2,67 g (65%) du composé 30 sous forme d'un solide jaune pâle. # PF : 88-89 C (EtOH) # IR (KBr) : v 1663, 1620,1586, 1522,1513 cm-' 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1.30 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.87 (s, 3H, OCH3), 4.28 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.44 (dd, 1 H, J = 2.8, 9.0 Hz, HA,), 6.63 (d, 1 H, J = 2.8 Hz, HAr), 6.80 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Par), 7.26 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.31 (d, 1 H, J = 12.5 Hz, =CH), 10. 37 (d large, 1 H, J = 12.5 Hz, NH). . 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 14. 5, 55.3, 56. 0, 56. 3, 59. 8, 101.0, 101. 5, 106. 9, 112.3, 113.4 (2), 130.4 (2), 130.7, 134.9, 144. 0, 145. 0, 150. 0, 158.0, 169. 6. # MS (ionspray) : m/z 358 (M+H)+ Anal. calculé pour C20H23NO5: C, 67.21; H, 6.49; N, 3.92. Trouvé: C, 67.49; H, 6.63 ; N, 3.82. b) 6,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 31) CRL 8354 Sous agitation, le composé 30 (900 mg, 2,52 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (1,18 g) et de diphényl éther (8,05 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final précipite au sein du milieu réactionnel. Ce produit est recueilli par filtration puis rincé abondamment par de l'éther de pétrole. Après séchage, 667 mg (85%) du composé 31 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. # PF : 310-311 C (lavage EtOH) IR (KBr): v 3218, 1618, 1606, 1589, 1547, 1515 cm"1 . 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d,): 8 3.76 (s, 3H, OCH3), 3.83 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H), 6.99 (s, 1 H, HAr), 7.54 (s, 1 H, HA,), 7.65 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7. 97 (s, 1H, =CH), 11. 74 (s large, 1 H, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-de): # 55. 0, 55.4, 55. 6, 98.9, 104. 7, 113. 2 (2), 118. 5, 119.7, 128. 8, 129. 4 (2), 134. 8, 135.9, 146.6, 152.7, 157. 8, 173. 6. # MS (ionspray) : m/z 312 (M+H)+ . Anal. calculé pour C,8H17N04: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.19; H, 5.33; N, 4.65. EXEMPLE 18 : 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 33) - CRL 8337 a) (Z)-3-(3,5-Diméthoxyanilino)-2-(4-méthoxyphényl)-2-propénoate d'éthyle (composé 32) Sous atmosphère d'azote, 4,59 g (29,96 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline et 7,32 g (0. 033 eq) d'a-formyl-4-méthoxyphénylacétate d'éthyle dans 20 ml de toluène sont agitées à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué avec du toluène (20 ml), acidifié avec HCI à10% et extraite. La phase organique est séchée sur MgS04 , filtrée puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans du méthanol où le composé 32 cristallise. Le produit est recueilli par filtration. Le filtrat est, quant à lui, entreposé dans un congélateur à -78 C où le composé 32 cristallise de nouveau. Les deux portions réunies conduisent à l'obtention de 6,10 g (57%) du composé 32 (isomère Z). # PF : 93-94 C (EtOH) IR (KBr): v 1666, 1608, 1588, 1513 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 30 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3. 78 (s, 6H, OCH3), 3.84 (s, 3H, OCH3), 4.26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.13-6.16 (m, 3H, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 7.5 Hz, Hij, 7.25-7.34 (m, 3H, H + =CH), 10.27 (d large, 1H, J = 12.5 Hz, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 14. 4, 55. 2, 55.3, 55. 4, 59. 9, 94. 0 (2), 94. 5, 102.6, 113.3 (2), 130.1, 130.6 (2), 142.5, 142.8, 158. 1, 161. 8 (2), 169.4. # MS (ionspray): m/z 358 (M+H)+ b) 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 33) - CRL 8337 Le composé 32 (3,1 g, 8,67 mmol) est additionné par petites portions et ce, rapidement, à une solution de biphényle (8,45 g) et de diphényl éther (21,13 g) chauffée à 250 C. Après 10 min, le chauffage est stoppé. Lors du refroidissement, le produit final précipite au sein du milieu réactionnel. Le produit est recueilli par filtration puis rincé par de l'éther de pétrole. Après séchage, 900 mg du composé final 33 sont obtenus sous forme de cristaux blancs. Le filtrat est, quant à lui, évaporé puis repris par de l'éther de pétrole pour donner une pâte visqueuse. Le surnageant est éliminé et le résidu est dissous dans de l'acétate d'éthyle où le produit final précipite de nouveau. Après filtration sur verre fritté et séchage, 750 mg du composé 33 sont recueillis. Le rendement global de la réaction est de 62%. # PF : 262-263 C (lavage EtOH) # IR (KBr) : v 3261,1625, 1606,1557, 1519,1511 cm-' 1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): 3 3.76 (s, 6H, OCH3), 3.82 (s, 3H, OCH3), 6.30 (d, 1H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 49 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 90 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7. 52 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7.75 (s, 1H, =CH), 11.45 (s large, 1 H, NH). . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 5 55.5, 55.7, 56.1, 91.6, 94.9, 111.8, 113.6 (2), 121. 8, 129. 2, 130. 1 (2), 135.4, 144.0, 158.3, 161.9, 162. 2, 174. 8. # MS (ionspray) : m/z 312 (M+H)+ EXEMPLE 19 : 5-Hydroxy-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 34) Le composé 33 (1,00 g, 3,21 mmol) est solubilisé dans 30 ml de N,Ndiméthylformamide anhydre (DMF). Quinze gouttes de HBr 48% dans H2O sont additionnés à la solution. La réaction est agitée à 90 C pendant 5 h. Le DMF est évaporé et le résidu est repris dans 15 ml de CH2CI2 et 15 ml d'H20. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le produit obtenu est recristallisé dans l'éthanol pour donner 762 mg (80%) du composé 34. # PF : 236-237 C (EtOH) # IR (KBr) : v 3206, 1667, 1610, 1557, 1515, 1448 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, DMSO-d6): # 3. 77 (s, 3H, OCH3), 3. 81 (s, 3H, OCH3), 6. 19 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, Hij, 6.43 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr) , 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 8.07 (s, 1 H, =CH), 12.23 (s large, 1 H, NH), 14.99 (s, 1H, OH). . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-d6): 8 55. 1, 55. 4, 89. 5, 96.4, 108. 3, 113. 4 (2), 118. 0, 126.9, 129. 6 (2), 138.5, 141.4, 158. 2, 163. 0, 163. 4, 179. 1. # MS (ionspray): m/z 298 (M+H)+ EXEMPLE 20 : 5-Hydroxy-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro- 4-quinolinone (composé 35) Sous atmosphère d'azote, 760 mg (2,56 mmol) du composé 34 sont solubilisés dans 15 ml de N, N-d iméthylformam ide (DMF) anhydre. A cette suspension sont additionnés successivement 706 mg de carbonate de potassium (2 eq), puis 0,16 ml d'iodure de méthyle (1 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 2 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est lavé avec de l'acétate d'éthyle chaud pour donner 710 mg (89%) du dérivé 35. # PF : 166-167 C (lavage AcOEt) # IR (KBr) : v 1648,1615, 1561,1516 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDC13): # 3,74 (s, 3H, OCH3), 3. 83 (s, 3H, OCH3), 3. 88 (s, 3H, NCH3), 6.17 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6.38 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H), 6.95 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7.50 (s, 1 H, =CH), 7.54 (d, 2H, J = 7.5 Hz, H,), 15.22 (s, 1 H, OH). , 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-de): 5 41.4, 55.3, 55.5, 89.1, 96.4, 109.0, 113.8 (2), 120. 0, 126. 4, 129. 7 (2), 142.0, 142.2, 159. 0, 164.3, 165. 1, 179. 6. # MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+ Anal. calculé pour CeHN04: C, 69.44; H, 5.50; N, 4.50. Trouvé: C, 69.27; H, 5.67 ; N, 4. 47. EXEMPLE 21 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5- trifluorométhanesufonate-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 36) Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 35 sont solubilisés dans 15 ml de CH2CI2 anhydre et 0,16 ml de pyridine (3 eq) à 0 C. A cette solution sont additionnés 0,32 ml d'anhydride triflique (3 eq) à 0 C. La réaction est agitée à température ambiante pendant 1,5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP 4:6) pour donner 201 mg (71%) du dérivé 36. PF : 184-185 C IR (KBr): v 1628, 1593, 1513 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3,76 (s, 3H, NCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 6.71 (s, 1 H, Ha,), 6.74 (s, 1 H, H*), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr) , 7.51 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H*), 7.52 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-de): 8 41.2, 55.1, 56.4, 99.5, 106.7, 113.2, 113.4 (2), 121.1, 127. 2, 129. 8 (2), 143.0, 143. 1, 149.0, 158.3, 160.9, 172. 9. # MS (ionspray): m/z 444 (M+H)+ EXEMPLE 22 : 7 -Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5-vinyl-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 37) Sous atmosphère d'azote, 62 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) et 54 ng de chlorure de lithium sont mis en suspension dans 4 ml de N,Nliméthylformamide (DMF) anhydre. Parallèlement, 400 mg (0,90 mmol) du composé 6 et 0,4 ml (1,5 eq) de vinyltributylétain sont dissous dans 10 ml de N,Nliméthylformamide (DMF) anhydre. A l'aide d'une aiguille de transfert, la solution :ontenant le triflate est versée à la première solution. Le mélange réactionnel final est agité à 90 C pendant 1,5 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution de fluorure de )otassium à 10%. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice éluant: CHZC12/AcOEt 7:3) pour donner 200 mg (69%) du composé 37. # PF : 130-131 C (AcOEt/EP) # IR (KBr) : v 1624,1603, 1582,1506 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 68 (s, 3H, NCH3), 3. 80 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 5. 29 (dd, 1 H, J = 1. 8, 11. 00 Hz, =CH2), 5. 45 (dd, 1 H, J = 1.8, 17. 3 Hz, =CH2), 6.59 (s, 1 H, HA,), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 6.91 (s, 1 H, HA,), 7.45 (s, 1 H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 8.10 (dd, 1 H, J = 11.0, 17.3 Hz, CHvlnyle)' . 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): 8 41. 3, 55. 2, 55. 4, 97. 4, 111. 7, 113. 5 (2), 114.4, 118. 8, 122. 5, 127. 8, 129. 9 (2), 139. 8, 140. 8, 142.8, 144.2, 158.6, 161. 3, 177. 2. # MS (ionspray): m/z 322 (M+H)+ Anal. calculé pour CzoH,9N03: C, 74.75; H, 5.96 N, 4.36. Trouvé: C, 74.97; H, 6.16; N, 4.44. EXEMPLE 23 : 5-Ethyl-7 -méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 38) )- CRL 8393 f"\1\,f"" JOUS aLrTlU::JIII UtILULt-,, LUU illy u,u4 IIIIIIUI) UU uullipucqe .et ;:)UIIl aVIUUIIIJCJ dans 15 ml d'acétate d'éthyle. A cette solution sont additionnés 20 mg de palladium sur charbon (10%). L'hydrogénation est effectuée à l'aide d'un appareil de Parr sous 50 psi d'hydrogène à température ambiante pendant 7 h. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CliAcOEt 9:1) pour donner 160 mg (79%) du composé 38. # PF : 124-125 C (AcOEt) IR (KBr): v 1634, 1610, 1586, 1557, 1508 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): # 1. 29 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3. 44 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3. 67 (s, 3H, NCH3), 3. 80 (s, 3H, OCH3), 3. 89 (s, 3H, OCH3), 6. 51 (d, 1 H, J = 2. 5 Hz, HAr), 6. 74 (d, 1 H, J = 2. 5 Hz, HAr), 6. 91 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.44 (s, 1 H, =CH), 7. 52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 15. 4, 28. 8, 40. 5, 54. 4 (2), 94. 9, 112. 5, 112.6 (2), 118. 4, 121. 8, 127. 4, 129. 1 (2), 139. 6, 142. 7, 149. 8, 157. 5, 160. 3, 176.3. # MS (ionspray) : m/z 324 (M+H)+ Anal. calculé pour C2oH21N03: C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33. Trouvé: C, 74.50; H, 6.31; N, 4.50. EXEMPLE 24 : 7-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-5-phényI-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 39) - CRL 8394 Sous atmosphère d'azote, 100 mg (0,22 mmol) du composé 35 et 17 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont dissous dans 4 ml de dioxane. La solution est agitée à température pendant 30 minutes. 42 mg (1,5 eq) d'acide phénylboronique dissous dans 2 ml d'éthanol sont additionnés à la solution réactionnelle, puis 2 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate est ajoutée. Le mélange biphasique est agité à reflux pendant 3 h. Après refroidissement, le dioxane est évaporé, la phase aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 5 ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CVAcOEt 9:1) pour donner 60 mg (71 %) du composé 39. PF : 204-205 C IR (KBr): v 1635, 1612, 1579, 1558, 1510 cm-' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 0 3.78 (s, 3H, NCH3), 3.80 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 6.75 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr) , 6.77 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, Ha, 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.26-7.34 (m, 5H, Ha, 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.53 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 41.4, 55.4, 55.7, 97.9, 113.6 (2), 115.5, 115.6, 118. 8, 122.8, 126. 4, 127. 5 (2), 128. 1 (2), 130. 1 (2), 141. 2, 143. 2, 143. 8, 146.8, 158. 6, 160.8, 175. 7. # MS (ionspray) : m/z 372 (M+H)+ Anal. calculé pour C24H21N03: C, 77.61; H, 5.70; N, 3.77. Trouvé: C, 77.27; H, 5.81 ; N, 3. 59. EXEMPLE 25 : 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényt)-1 méthyl-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 40) - CRL 8340 Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à 20 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 1,66 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,30 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CliAcOEt 9:1) pour donner 418 mg (80%) du dérivé 40. # PF : 172-173 C (lavage EtOH) IR (KBr): v 1636, 1610, 1587, 1505 cm'' . 1 H RMN (250 MHz, DMSO-de): S 3.76 (s, 3H, NCH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.79 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 6.43 (s, 1 H, HA,), 6.49 (s, 1 H, HAr) , 6.91 (d, 2H, J = 8.5 Hz, Par), 7.54 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.92 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62.90 MHz, DMSO-de): 8 40. 9, 55. 0, 55. 5, 55. 8, 90. 5, 94.5, 111.8, 113. 1 (2), 121. 2, 128. 4, 129. 7 (2), 141. 0, 143. 9, 157. 8, 161. 9, 162. 2, 173.9. ' MS (ionspray): m/z 326 (M+H)+ EXEMPLE 26 : 1-Allyl-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 41) et 4-{Allyloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4- méthoxyphenyl)quinoline (composé 42) a) 1-Allyl-5, 7 -diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 41) Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 33 sont additionnés à 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 666 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,17 ml de bromure d'allyle (3 eq). Après 5 h d'agitation, 3 eq de bromure d'allyle sont de nouveau ajoutés au mélange réactionnel. La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/AcOEt 7 :3) pour donner 25 mg (11%) du composé 42 et 160 mg (71%) du dérivé 41. # PF 169-170 C iR (KBr): v 1629, 1610, 1581, 1511 cari' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): S 3.82 (s, 3H, OCH3), 3. 88 (s, 3H, OCH3), 3. 95 (s, 3H, OCH3), 4. 63-4.65 (m, 2H, CH2), 5. 20 (d, 1H, J = 17.0 Hz, =CH2), 5. 32 (d, 1H, J = 11. 3 Hz, =CH2), 5. 92-6.07 (m, 1 H, CH=), 6. 27 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HA,), 6. 35 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HJ, 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H,,), 7.45 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 55.1, 55.2, 55. 6, 56.0, 90.2, 94. 2, 112. 6, 113. 2 (2), 118. 1, 123. 3, 127. 9, 129. 9 (2), 131. 2, 139. 3, 143. 3, 158. 4, 162. 3, 162. 8, 175.6. # MS (ionspray) : m/z 352 (M+H)+ # Anal. calculé pour C21 H21 N04: C, 71.78 ; 6.02 ; 3. 99. Trouvé: C, 72.03 ; H, 5.88 ; N, 3.80. b) 4-(Allyloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 42) . huile # IR (KBr) : v 1617, 1567, 1512 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3.87 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s, 3H, OCH3), 3. 96 (s, 3H, OCH3), 4. 16 (d, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 5.01 (d, 1 H, J = 8. 5 Hz, =CH2), 5. 15 (d, 1 H, J = 17.0 Hz, =CH2), 5. 78-5.89 (m, 1 H, =CH), 6. 56 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ho, 7.06 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H), 8.74 (s, 1 H, HA). . 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): # 55. 3, 55. 5, 56. 0, 75.0, 99. 3, 100.5, 111. 9, 113. 8 (2), 117.8, 125.4, 127. 8, 130. 8 (2), 133. 6, 152.7, 153.2, 157. 0, 159. 0, 159. 8, 160. 7. # MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+ # Anal. calculé pour C21 H21 N04: C, 71.78; H, 6.02 ; N, 3. 99. Trouvé : 71.67 ; 5.93; N, 4.21. EXEMPLE 27 : 1-(3-Butényl)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 43) et 4-(3-Butényloxy)-5,7-diméthoxy-3-(4- méthoxyphényl)quinoline (composé 44) a) 1-(3-Butényl)-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 43) bous atmospnere a-azote, 5uu mg t 1,01 mmoi) au compose 3s sont additionnés à 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,67 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,82 ml de 4-bromobut-1-éne (5 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/Ac0Et 7:3) pour donner 47 mg (8%) du composé 44 et 335 mg (57%) du dérivé 43. # huile # IR (KBr) : v 1633, 1612,1592, 1579 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): # 2. 52 (q, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3. 75 (s, 3H, OCH3), 3. 84 (s, 3H, OCH3), 3 88 (s, 3H, OCH3), 3. 99 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 5.03 (dd, 1 H, J = 1. 5, 17. 2 Hz, =CH2), 5. 09 (d, 1H, J = 9. 8 Hz, =CH2), 5.67-5.81 (m, 1H, =CH), 6.23 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr) , 6.30 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, H,v), 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Ho, 7.34 (s, 1 H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H). . 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 32.3, 53. 0, 55. 1, 55. 2, 56. 0, 89. 7, 93. 9, 112.7, 113. 1 (2), 118. 4, 122. 8, 128. 0, 129.8 (2), 133. 1, 139.6, 142.8, 158. 3, 162. 3, 162. 9, 175.5. # MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H23N04: C, 72.31; H, 6.34; N, 3. 83. Trouvé : 72.63 ; 6.14; N, 3. 72. b) 4-(3-Butényloxy)-5,7-diméthoxy-3-{4-méthoxyphényl)quinoline (composé 44) huile IR (KBr): v 1616, 1568, 1514 crri' #1H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2.31 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH.), 3.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3. 86 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 3. 96 (s, 3H, OCH3), 4. 96-5.03 (m, 2H, =CH2). 5.60-5.77 (m, 1 H, =CH), 6.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HA,), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H), 7.04 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HJ, 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 8.72 (s, 1 H, HAr). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): # 34. 4, 55. 2, 55.5, 56. 0, 73. 6, 99. 6, 100. 4, 111. 8, 113. 8 (2), 116. 5, 125. 3, 127.8, 130 8 (2), 134. 7, 152. 7, 153. 2, 156. 9, 159. 0, 160.2, 160. 6. # MS (ionspray): m/z 352 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H23N04: C, 72.31 ; 6.34 ; 3. 83. Trouvé : 72.56 ; 6.44 ; 4.02. EXEMPLE 28 : 1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)- 1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 45) et 4-[2-(1,3-Dioxolan-2- yl)éthoxy]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 46) a) 1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro- 4-quinolinone (composé 45) Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,61 mmol) du composé 33 sont additionnés à 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,67 g de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,94 ml de 2-(2-bromoéthyl)-1,3-dioxolane (5 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/Ac0Et 7:3) pour donner 139 mg (21 %) du composé 46 et 450 mg (68%) du dérivé 45. . pif: 141-142 C IR (KBr): v cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2.20-2.28 (m, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.85-4.05 (m, 4H, CH2), 4.18 (t, 2H, J = 7.5 Hz, CH2), 4.97 (t, 1 H, J = 3.8 Hz, CH), 6.34 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr) , 6.42 (d, 1H, J = 2.2 Hz, HAr), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 7.48 (s, 1 H, =CH), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). . 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): 8 31. 7, 48.4, 55. 2, 55.3, 56.1, 65. 1 (2), 89. 6, 94.3, 101. 6, 112. 8, 113. 3 (2), 123.4, 128.1, 129. 9 (2), 139. 5, 142.9, 158.5, 162. 6, 163. 0, 175. 6. # MS (ionspray) : m/z 412 (M+H)+ # Anal. calculé pour C23H25NOs: C, 67.14; H, 6.12 ; N, 3. 40. Trouvé : 67.41 ; 5.95; N, 3.17. b) 4-(2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (composé 46) I IUIIC IR (KBr): v 1616, 1568, 1514 cari' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.91 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 3.73-3.88 (m, 6H, CH2), 3.85 (s, 3H, OCH3), 3.93 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.84 (t, 1 H, J = 4.7 Hz, CH), 6.54 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr) , 6.98 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.05 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 7.54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H*), 8.71 (s, 1 H, HA,). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 34. 5, 55. 2, 55.5, 56. 0, 64. 7 (2), 70.3, 99. 2, 100.3, 102. 0, 111. 8, 113. 8 (2), 125. 4, 127. 7, 130. 8 (2), 152. 6, 153.1, 156.9, 159. 0, 160.2,160.7. # MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+ Anal. calculé pour C23H25N06: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 66.81; H, 6.30; N, 3.62. EXEMPLE 29 : N,N-Diéthyl-2-[5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4- dihydro-1-quinolinyl]acétamide (composé 47) - CRL 8349 Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (3,21 mmol) de composé 33 est solubilisé dans 30 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 115 mg (1,5 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-N,N-diéthylacétamide (0,88 ml, 2 eq) diluée dans 5 ml de N,N diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel qui est extrait ensuite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/Ac0Et 7:3) pour donner 1,17 g (86%) du composé 47. # PF : 245-246 C (lavage EtOH) # IR (KBr) : v 1655,1630, 1613,1581 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.15 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 1. 27 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH3), 3. 40-3.45 (m, 4H, CH2), 3,81 (s, 3H, OCH3), 3. 83 (s, 3H, OCH3), 3. 92 (s, 3H, OCH3), 4.70 (s, 2H, NCH2CO), 5.98 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.32 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H*), 6.88 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H), 7.34 (s, 1H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 13. 0, 14. 4, 40. 9, 41. 5, 54. 8, 55. 1, 55. 2, 56. 1, 89.8, 94.3, 112. 5, 113. 2 (2), 123. 2, 128. 0, 130. 0 (2), 140. 3, 143.8, 158.4, 162. 3, 162. 8, 164. 8, 175. 8. # MS (ionspray): m/z 425 (M+H)+ # Anal. calculé pour C24H28N205: C, 67.91; H, 6.65 ; 6. 60. Trouvé : 68.14 ; 6.80 ; 6.45. EXEMPLE 30 : 2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo1,4-dihydro-1- quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 48) - CRL 8360 et 2-{[5,7- Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 49) a) 2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo1 ,4-dihydro-1 -quinolinyljacétate d'éthyle (composé 48) Sous atmosphère d'azote, 150 mg (0,48 mmol) de composé 33 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 173 mg (1,5 eq) d'hydrure de sodium, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate d'éthyle (0,11 ml, 2 eq) est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 2,5 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel qui est ensuite agité pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CliAcOEt 7 :3) pour donner et19 mg (10%) du composé 49 et 120 mg (63%) de dérivé 48. # PF : 238-239 C (AcOEt/EP) # IR (KBr) : v 1747,1635,1614, 1582 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDC13): 8 1. 25 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 3. 81 (s, 3H, OCH3), 3. 87 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s, 3H, OCH3), 4. 26 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 4.66 (s, 2H, CH2CO), 6.07 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HA,), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HA,), 6.89 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.38 (s, 1H, =CH), 7.56 (d, 2H, J = 8.5 Hz, H,). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 14. 1, 55. 0, 55. 2, 55. 3, 56. 2, 62. 2, 89. 4, 94. 4, 112.5, 113.4 (2), 124. 0, 127. 7, 130. 1 (2), 139. 8, 143. 6, 158.7, 162.8, 163. 2, 167. 4, 175. 9. # MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H23N06: C, 66.49 ; 5.83 ; 3. 52. Trouvé : 66.23 ; 6.96 ; 3.75. b) 2-{[5, 7 -Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 49) . huile IR (KBr): v cm-' #1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 26 (t, 3H, J = 7. 2 Hz, CH2CH3), 3. 86 (s, 3H, OCH3), 3. 92 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s, 3H, OCH3), 4. 20 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2CH3), 4.21 (s, 2H, CH2CO), 6.56 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H), 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA), 7.06 (d, 2H, J = 2.2 Hz, HAr)' 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 8.74 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 14.3, 55. 4, 55.7, 56. 2, 61. 1, 68. 3, 99. 6, 100. 6, 111.3, 114.2 (2), 125. 1, 126. 9, 130.9 (2), 152. 8, 153. 4, 156. 8, 158. 9, 159. 4, 161. 0, 168. 5. # MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H23NO6: C, 66.49 ; 5.83 ; 3. 52. Trouvé : 66.55 ; 5.72; N, 3.46. EXEMPLE 31 : [5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyl]acétonitrile (composé 50) - CRL 8372 et {[5,7- Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-quinolinyl]oxy}acétonitrile (composé 51) a) [5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyl]acétonitrile (composé 50)- CRL 8372 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette solution sont ajoutés successivement 665 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,13 ml de bromoacétonitrile (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Le carbonate de potassium est éliminé par filtration et les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le solide brut est recristallisé dans le méthanol pour donner 27 mg (12%) du composé 51 et 140 mg (62%) du dérivé 50. # PF : 256-257 C (EtOH) # IR (KBr) : v 2216, 1660, 1607 cm-1 # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 82 (s, 3H, OCH3), 3. 96 (s, 6H, OCH3), 4. 83 (s, 2H, CH2), 6.24 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H,), 6.43 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, H,,,,), 6.91 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ, 7.34 (s, 1 H, =CH), 7.51 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HJ. . 13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-de): 8 39. 4, 55. 1, 55. 8, 56. 0, 90.7, 94.8, 111. 5, 113. 1 (2), 115.9, 122.5, 127.6, 129.7 (2), 139.8, 142.5, 158.2, 162.3, 162.5, 174.2. # MS (ionspray): m/z 351 (M+H)+ Anal. calculé pour C20H18N204: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.67; H, 5.03 ; N, 7.78. b){[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényI)-2-quinolinyl]oxy}acetonïtriIe (composé 51) . huile . IR (KBr): v cm-1 . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 88 (s, 3H, OCH3), 3. 96 (s, 3H, OCH3), 4. 03 (s, 3H, OCH3), 4.39 (s, 2H, OCH2), 6.63 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr)' 7.04 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 7.09 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7.55 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H), 8.77 (s, 1 H, HA). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # # MS (ionspray) : m/z 351 (M+H)+ Anal. calculé pour C20Hl8N204: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.79; H, 4.95; N, 7.78. EXEMPLE 32 : N-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)- 1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 52) - CRL 8357 et N-{2-[5,7Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxylpropyl-N,N- diméthylamine (composé 53) a) N-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro- 4-quinolinone (composé 52) - CRL 8357 Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 20 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg d'hydrure de sodium (1,5 eq), préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le chlorure de 3diméthylaminopropyle (234 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 2 h à 90 C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans le CH2C'2 et l'eau. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Et20/MeOH 8:2, puis CH2CI2/Me0H 9:1) pour donner 50 mg (13%) du composé 53 et 191 mg (50%) du dérivé 52. # huile # IR (KBr) : v 1636,1609, 1594,1514 cm-1 1H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.91-1.97 (m, 2H, CH2), 2.18 (s, 6H, CH3), 2.25 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3.78 (s, 3H, OCH3), 3.86 (s, 3H, OCH3), 3.90 (s, 3H, OCH3), 4.07 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6.31 (d, 1H, J = 2.0 Hz, H,), 6.34 (d, 1H, J = 2.0 Hz, Hij, 6.87 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7.52 (s, 1 H, =CH), 7.55 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HA,). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 5 25.7, 45.0 (2), 51. 0, 55. 0, 55.2, 55.4, 55. 9, 89. 7, 94.0, 112.7, 113.4 (2), 122.8, 128.0, 129. 8 (2), 139. 9, 142. 9, 158. 2, 162. 3, 162.7, 175. 5. # MS : m/z 397 (M+H)+ # Anal. calculé pour C23H28N204: C, 69.68 ; 7.12 ; 7.07. Trouvé: C, 70.14 ; 6.90; N, 7. 21. b) N-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyt]oxy}propyl-N,N- diméthylamine (composé 53) . huile . IR (KBr): v 1617, 1568, 1514 1246 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 5 1.85-1.91 (m, 2H, CH2), 2. 36 (s, 6H, CH3), 2. 45 (t, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3. 71 (t, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.56 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, H,), 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H,), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8.70 (s, 1 H, HA). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 26.6, 44.1 (2), 55.5, 55.7, 56. 3, 56. 4, 72. 4, 99.6, 100. 7, 111. 6, 114. 0 (2), 125.6, 127.9, 131. 2 (2), 153. 0, 153.2, 156.7, 158. 9, 159. 9, 160. 9. # MS (ionspray) : m/z 397 (M+H)+ # Anal. calculé pour C23H28N204: C, 69.68; H, 7.12 ; N, 7. 07. Trouvé : 69.53 ; 6.92 ; 7.16. EXEMPLE 33 : N-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)- 1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 54) - CRL 8350 et A/-{2-[5,7Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,Ndiméthylamine (55) a) N-[3-(Diméthylamino)éthyi]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 54) - CRL 8350 Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 33 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg d'hydrure de sodium (1,5 eq), préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le chlorure de 3diméthylaminoéthyle (206 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de DMF anhydre est ajouté au milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 2-3 h à 90 C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et l'eau. Après extraction, la phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice traité par de la triéthylamine (éluant CHzCI2/MeOH 99,5:0,5) pour donner 55 mg (15%) du composé 55 et 221 mg (60%) du dérivé 54. # PF : 172-173 C (EtOH) # IR (KBr): v 1637,1609, 1594,1514 cm-1 1H RMN (250 MHz, CDCI3): 5 2.26 (s, 6H, CH3), 2.64 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3. 76 (s, 3H, OCH3), 3. 84 (s, 3H, OCH3), 3. 89 (s, 3H, OCH3), 4. 03 (t, 2H, J = 7. 2 Hz, CH2), 6.29 (d, 2H, J = 2.0 Hz, HAr) , 6.84 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7. 52 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 45. 6 (2), 51. 9, 55. 1, 55. 2, 56. 0, 56. 8, 89. 5, 94.0, 112.7, 113. 2 (2), 123.0, 128. 0, 129. 9 (2), 139.7, 143. 0, 158. 3, 162. 4, 162. 9, 175. 5. # MS : m/z 383 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H26N204: C, 69.09 ; 6.85 ; 7. 32. Trouvé : 68.87 ; 7.01 ; 7.49. b) N-{2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxyéthyl-N,N- diméthylamine (55) . PF : 100-101 C (EtOH) # IR (KBr) : v 1616,1577, 1566, 1512,1243 cm-' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): ≈2.16 (s, 6H, NCH3), 2.46 (t, 2H, J = 6.5 Hz, NCH2), 3.73 (t, 2H, J = 6.5 Hz, OCH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 3.97 (s, 3H, OCH3), 6.55 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr) , 6.99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.05 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HA,), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H), 8.71 (s, 1 H, HA,). . 13C RMN (62.90 MHz, CDC13): 8 45.6 (2), 55.3, 55.5, 56.0, 58.8, 71.7, 99.2, 100.4, 111. 8, 113. 8 (2), 125.4, 127. 7, 130. 9 (2), 152. 8, 153. 3, 157.0, 159.1, 160.5, 160. 7. # MS (ionspray) : m/z 383 (M+H)+ Anal. calculé pour C22H26N204: C, 69.09; H, 6.85 ; N, 7. 32. Trouvé : 68.87 ; 6.69; N, 7. 47. EXEMPLE 34 : 5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 56) - CRL 8371 Sous atmosphère d'azote, 4UU mg ( 1,20 mmol) du compose 2 sont additionnes a 20 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont successivement ajoutés 1,33 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,24 ml d'iodure de méthyle (3 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2C'2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2 puis AcOEt) pour donner 313 mg (75%) du dérivé 56. . PF : 78-79 C (AcOEt/EP) # IR (KBr) : v 1630,1589, 1568,1511 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 82 (s, 3H, NCH3), 3. 87 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 4.04 (s, 3H, OCH3), 6.70 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr) , 6.92 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 7.05 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.40 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): 8 46.8, 55. 3, 56. 9, 57. 1, 105. 4, 113. 5 (2), 114.9, 120. 0, 123. 1, 127.8, 130. 0 (2), 134.5, 143. 4, 143. 8, 155. 1, 158. 6, 176. 0. # MS (ionspray): m/z 326 (M+H)+ Anal. calculé pour ClgH1gN04: C, 70.14; H, 5.89; N, 4.30. Trouvé: C, 69.85; H, 5.75; N, 4.13. EXEMPLE 35 : N,N-Diéthyl-2-[5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4- dihydro-1-quinolinyl]acétamide (composé 57) Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. 35 mg (1,44 mmol, 1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions au milieu réactionnel (réaction exothermique). Le 2-chloro-N,Ndiéthylacétamide (2 eq) est ajouté. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90 C. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par de l'eau, séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CliAcOEt 7:3) pour donner 258 mg (63%) du composé 57. # PF : 162-163 C (AcOEt) # IR (KBr) : v 1653,1627, 1604,1570, 1513 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 17 (t, 3H, J = 7. 0 Hz, CH3), 1. 28 (t, 3H, J = 7. 0 Hz, CH3), 3. 36 (q, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3. 45 (q, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3,73 (s, 3H, OCH3), 3. 80 (s, 3H, OCH3), 3. 88 (s, 3H, OCH3), 5. 02 (s, 2H, CH2CO), 6. 65 (d; 1 H, J = 9.0 Hz, HA,), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 6.98 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, H*), 7.29 (s, 1 H, =CH), 7.61 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H,,,). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 13.1, 14. 1, 40. 6, 41. 1, 55. 2, 57. 2, 57. 5, 58. 5, 105.5, 113.3 (2), 114. 9, 119. 9, 123. 3, 127. 7, 130. 1 (2), 134. 2, 143. 2, 143. 6, 155. 3, 158.6, 166.4, 176.1. # MS (ionspray): m/z 425 (M+H)+ # Anal. calculé pour C24H28N20s: C, 67.91 ; H, 6.65 ; 6. 60. Trouvé : 68.29 ; 6.78 ; 6.43. EXEMPLE 36 : 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyl]acétate d'éthyle (composé 58) - CRL 8381 et 2-{[5,8- Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxyacétate d'éthyle (composé 59) a) 2-[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1 -qui nolinyl]acétate d'éthyle (composé 58) - CRL 8381 Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 35 mg (1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate d'éthyle (0,22 ml, 2 eq) diluée dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgSO, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/Ac0Et 7:3) pour donner 47 mg (12%) de composé 59 et 212 mg (55%) de dérivé 58. PF : 116-117 C (lavage Et20) # IR (KBr) : v 1752,1634, 1592, 1572,1514 cm-' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3.77 (s, 3H, OCH3), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.85 (s, 3H, OCH3), 4.25 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.90 (s, 2H, CH2), 6.69 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA,), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H), 7.30 (s, 1 H, =CH), 7. 60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 14. 2, 55. 2, 56. 5, 56. 9, 59. 1, 61.4, 105. 6, 113. 4 (2), 114. 1, 119. 7, 123. 6, 127. 5, 130. 0 (2), 133. 5, 142. 9, 142. 9, 155. 1, 158.7, 168.3, 176. 1. # MS (ionspray) : m/z 398 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H23N06: C, 66.49 ; H, 5.83; N, 3. 52. Trouvé : C, 66.19 ; H, 5.96 ; N, 3.72. b) 2-{[5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolinyl]oxy}acétate d'éthyle (composé 59) .PF: 90-91 C (lavage Et20) IR (KBr): v 1763, 1611, 1590, 1517 cm-' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.24 (t, 3H, J = 7.0 Hz, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 4. 05 (s, 3H, OCH3), 4. 20 (q, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 4.23 (s, 2H, CH2), 6.83 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ha, 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.00 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Ha,), 7.63 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H,), 8.88 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 5 14. 3, 55. 4, 56. 2, 56. 5, 61. 1, 70.1, 106.3, 107.3, 114.2 (2), 116.8, 126. 7, 127. 6, 131. 1 (2), 142.5, 149.2, 149. 9, 152. 1, 158.4, 159. 6, 168. 5. # MS (ionspray): m/z 398 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H23N06: C, 66.49 ; 5.83 ; 3. 52. Trouvé : 66.17 ; H,6.01; N, 3. 67. EXEMPLE 37 : 1-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,8-diméthoxy-3-{4-méthoxyphényl)- 1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 60) et N-{2-[5,8-Diméthoxy-3- (4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}propyl-N,N-diméthylamine (composé 61) a) 1-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro- 4-quinolinone (composé 60) Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 est solubilisé dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 35 mg (1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Le chlorure de 3- diméthylaminopropyle (305 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de N,N diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/NH3 95 :5 puis 1% MeOH) pour donner 46 mg (12%) de composé 61 et 283 mg (74%) de dérivé 60. # huile # IR (film): v 1629, 1598, 1569, 1512 cm-' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.84 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 2.11 (s, 6H, CH3), 2. 11-2.16 (m, 2H, CH2), 3,77 (s, 3H, OCH3), 3. 84 (s, 3H, OCH3), 3. 86 (s, 3H, OCH3), 4.42 (t, 2H, J = 7.0 Hz, CH2), 6.67 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H,), 6.87 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 6.99 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H,), 7.52 (s, 1 H, =CH), 7.59 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 28. 5, 45. 0 (2), 55.2, 56.0, 56. 1, 56. 7, 56. 9, 105.5, 113. 4 (2), 114. 2, 120. 5, 122.8, 128. 0, 129. 9 (2), 133.1, 143.3, 143.5, 155. 1, 158. 6, 176. 2. # MS (ionspray): m/z 397 (M+H)+ # Anal. calculé pour C23H28N204: C, 69.68 ; 7.12; N, 7. 07. Trouvé : C, 69.77 ; 6.80 ; N,7.03 . 1) N-{2-j5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}propyl-N,N- diméthylamine (composé 61) huile IR (film): v 1611, 1588, 1515 cm' 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1.69-1.75 (m, 2H, CH2), 2.11 (s, 6H, CH3), 2.19 (t, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3. 68 (t, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 4. 02 (s, 3H, OCH3), 6. 80 (d, 1H, J = 8. 8 Hz, HA,), 6. 92 (d, 2H, J = 8 8 Hz, HA,), 7.48 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H*), 7.56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H*), 8.84 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): # 28. 3, 45. 4 (2), 55.4, 56 2, 56. 5, 56. 7, 73. 4, 105. 9, 107. 0, 114. 0 (2), 117.4, 127. 7, 128.0, 131. 1 (2), 142.6, 149. 5, 149. 9, 152. 1, 159.4, 160.1. # MS (ionspray): m/z 397 (M+H)+ . Anal. calculé pour C23H28N204: C, 69.68 ; H,7.12; N, 7. 07. Trouvé : 69.43; H, 6.99 ; N, 6.88. EXEMPLE 38 : N-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)- 1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 62) - CRL 8382 et N-{2-[5,8- Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N- diméthylamine (composé 63) a) N-[3-(Diméthylamino)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 62) - CRL 8382 Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 35 mg (1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Le chlorure de 3-diméthylaminoéthyle (280 mg, 2 eq) dissous dans 5 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre est ajouté au milieu réactionnel. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CliAcOEt 7:3) pour donner 40 mg (11 %) de composé 63 et 236 mg (64%) de dérivé 62. PF : 69-70 C (lavage Et20) for (KBr): v 1627, 1590, 1570, 1514 cm-' #1H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2. 23 (s, 6H, CH3), 2. 61 (t, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 3,78 (s, 3H, OCH3), 3. 85 (s, 3H, OCH3), 3. 87 (s, 3H, OCH3), 4. 44 (t, 2H, J = 7. 0 Hz, CH2), 6.66 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAr), 6.88 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.99 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HA,), 7.44 (s, 1 H, =CH), 7.60 (d, 2H, J = 8.8 Hz, H,). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 45. 8 (2), 55. 3, 55. 8, 56. 5, 56. 9, 59. 6, 105. 4, 113. 4 (2), 114. 0, 120. 3, 123. 1, 128. 0, 130. 0 (2), 133. 3, 143. 1, 143.3, 155.1, 158. 6, 176. 1. #MS (ionspray): m/z 383 (M+H)t # Anal. calculé pour C22H26N204: C, 69.09 ; 6.85 ; 7. 32. Trouvé : 68.78 ; 6.67; N, 7. 16. z) N-{2-[5,8-Diméthoxy-3-{4-méthoxyphényl)-4-quinolyl]oxy}éthyl-N,N- diméthylamine (composé 63) . huile IR (film): v 1611, 1582, 1514 cm'' 1 H RMN (250 MHz, CDC13): 8 2.16 (s, 6H, NCH3), 2.48 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3.75 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3,87 (s, 3H, OCH3), 3.96 (s, 3H, OCH3), 4.05 (s, 3H, OCH3), 6.82 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, Hij, 7.59 (d, 2H, J = 9.0 Hz, H), 8.85 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 45. 7 (2), 55.5, 56. 2, 56. 5, 58. 9, 71. 9, 105.8, 107.1, 114.0 (2), 117. 4, 127. 7, 128. 0, 131. 1 (2), 142. 6, 149.6, 149.9, 152.1, 159. 4, 160. 3. *# MS (ionspray): m/z 383 (M+H)+ # Anal. calculé pour C22H26N204: C, 69.09 ; 6.85 ; 7. 32. Trouvé: C, 68.77 ; H, 6.80; N, 7.22 . EXEMPLE 39 : 1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)- 1,4-dihydro-4-quinolinone (composé 64) et 4-[2-(1,3-Dioxolan-2- yl)éthoxy]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (exemple 65) i) 1-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthyl]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro- 4-quinolinone (composé 64) Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0,96 mmol) du composé 29 sont additionnés à 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,00 g de KzC03 anhydre (7,5 eq), puis 0,34 ml de 2-(2-bromoéthyl)- 1,3-dioxolane (3 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt puis AcOEt/MeOH 95 :5) pour donner 105 mg (26%) du composé 65 et 240 mg (61 %) du dérivé 64. # huile #IR (film): v cm-' . 1H RMN (250 MHz, CDCI,): 8 2.12-2.19 (m, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, OCH3), 3.89 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 3. 80-3.97 (m, 4H, CH2), 4. 53 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 4.83 (t, 1 H, J = 4.4 Hz, CH), 6.70 (d, 1 H, J = 9.0 Hz, HAt), 6.91 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Hij, 7.03 (d, 2H, J = 9.0 Hz, Ha. 7.49 (s, 1 H, =CH), 7.62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr)- . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 34.7, 53. 5, 55. 4, 56. 7, 57. 1, 65. 1 (2), 102.0, 105.7, 113.6 (2), 114. 2, 120. 6, 123. 3, 128. 1, 130. 1, 133. 3 (2), 143.0, 143.4, 155. 3, 158.7, 176.3. # MS (ionspray) : m/z 412 (M+H)+ Anal. calculé pour C23H25N04: C, 67.14 ; H,6.12; N, 3. 40. Trouvé : 66.82 ; 6.28; N, 3.31. b) 4-[2-(1,3-Dioxolan-2-yl)éthoxy]-5,8-diméthoxy-3-(4-méthoxyphenyl)quinoline (exemple 65) . huile IR (film): v cm-1 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 5 1.86-1.93 (m, 2H, CH2), 3.70-3.84 (m, 6H, CH2), 3. 81 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 4. 00 (s, 3H, OCH3), , 4. 80 (t, 2H, J = 5.0 Hz, CH), 6. 77 (d, 1 H, J = 8. 5 Hz, HAr), 6. 90 (d, 1 H, J = 8.5 Hz, HAr), 6. 96 (d, 2H, J = 8. 5 Hz, HAr), 7. 55 (d, 2H, J = 8. 5 Hz, HAr). 8. 81 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62.90 MHz, CDCl3): # 34. 5, 53. 5, 56. 1, 56.3, 64. 7 (2), 70. 5, 102. 0, 105.7, 107.0, 113. 9 (2), 117. 2, 127. 5, 127. 9, 131. 0 (2), 142. 4, 149. 4, 149. 7, 152.0, 159. 3, 159. 9. # MS (ionspray): m/z 412 (M+H)+ # Anal. calculé pour C23H25NO4: C, 67.14; H, 6.12 ; N, 3. 40. Trouvé : 67.31 ; 6.36 ; 3.56. EXEMPLE 40 : 5-Hydroxy-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 66) -CRL 8391 Sous atmosphère d'azote, 1,00 g (3,22 mmol) du composé 29 est solubilisé dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre, puis 10 gouttes d'une solution d'HBr à 48% dans H20 sont additionnées. La réaction est agitée à reflux pendant 2 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/Ac0Et 9:1) pour donner 850 mg (89%) du dérivé 66. # PF : 169-170 C (EtOH) # IR (KBr) : v 3254,3222, 1651, 1612,1589, 1567,1515 cm-' # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 5 3. 71 (s, 3H, OCH3), 3. 84 (s, 3H, OCH3), 6. 55 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, H), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 6.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.43 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 56 (s, 1 H, =CH), 10. 21 (s large, 1 H, NH), 13. 56 (s, 1 H, OH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 55. 3, 56. 4, 106. 5, 113. 1, 113. 9 (2), 114.0, 120.9, 126.7, 129.9 (2), 130.3, 137. 3, 139. 4, 154. 3, 158. 9, 180. 6. # MS (ionspray) : m/z 298 (M+H)+ Anal. calculé pour C17H15NO4: C, 68.68; H, 5.09 ; N, 4. 71. Trouvé : 69.03; H, 5.32 ; N, 4.66. EXEMPLE 41 : 5-Hydroxy-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4-dihydro- 4-quinolinone (composé 67) - CRL 8392 Sous atmosphère d'azote, 850 mg (2.86 mmol) du composé 66 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A cette solution sont successivement ajoutés 790 mg de K2C03 anhydre (2 eq), puis 0,18 ml ml d'iodure de méthyle (1 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié sur colonne de silice (éluant: CH2CI2/Ac0Et 9: 1) pour donner 863 mg (97%) du dérivé 67. # PF : 140-141 C(AcOEt/EP) #IR(KBr): v 1636, 1621, 1571, 1563, 1517 cm-' # 1H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 84 (s, 3H, NCH3), 3. 85 (s, 3H, OCH3), 4. 15 (s, 3H, OCH3), 6.68 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, Hij, 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr) , 7.11 (d, 1 H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.53 (s, 1 H, =CH), 7. 54 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 14.80 (s, 1 H, OH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 47. 3, 55. 4, 57. 8, 108. 8, 113. 8 (2), 115. 4, 118.2, 120.0, 126. 5, 129. 8 (2), 131.9, 141. 0, 145.5, 156. 6, 158. 9, 179. 9. # MS (ionspray): m/z 312 (M+H)+ Anal. calculé pour C18H17NO4: C, 69.44 ; 5.50 ; 4. 50. Trouvé : 69.76 ; 5.32 ; 4.69. EXEMPLE 42 : 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-5- trifluorométhanesufonate-1 ,4-dihydro-4-quinolinone (composé 68) Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,28 mmol) du composé 67 sont solubilisés dans 15 ml de CH2CI2 anhydre et 0,32 ml de pyridine (3 eq) à 0 C. A cette solution sont additionnés 0,65 ml d'anhydride triflique (3 eq) dilué dans 5 ml de CH2CI2 anhydre à 0 C. La réaction est agitée à température ambiante pendant 1,5 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est repris dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner 397 mg (70%) du dérivé 68. # PF : 179-180 C (AcOEt) # IR (KBr) : v 1630,1610, 1592,1560, 1515 cm-' . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3.78 (s, 3H, NCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 4. 05 (s, 3H, OCH3), 6.85 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 6.98 (d, 1 H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.03 (d, 1 H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 46 (s, 1 H, =CH), 7. 53 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 46.3, 54. 4, 55. 6, 110. 8, 112. 8 (2), 116. 1, 121.1, 122. 4, 125. 9, 128. 9 (2), 132.7, 141. 2, 143. 6, 149.2, 158.0, 173. 0. # MS (ionspray): m/z 444 (M+H)+ EXEMPLE 43 : 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-5-viny 1-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 69) Sous atmosphère d'azote, 31 mg (6% mol) de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) et 54 mg de chlorure de lithium sont mis en suspension dans 2 ml de N,Ndiméthylformamide anhydre. Parallèlement, 200 mg (0,45 mmol) du composé 68 et 0,2 ml (1,5 eq) de vinyltributylétain sont dissous dans 5 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A l'aide d'une aiguille de transfert, la solution contenant le triflate est versée à la première solution. Le mélange réactionnel final est agité à reflux pendant 1 h 30. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu est repris avec de l'acétate d'éthyle, puis lavé par une solution de fluorure de potassium à 10%. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: EP/AcOEt 6 :4) pour donner 123 mg (85%) du composé 69. # PF : 104-105 C (lavage Et20) # IR (KBr) : v 1623,1591, 1560,1514 cm-' #1H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 80 (s, 3H, OCH3), 3. 88 (s, 3H, OCH3), 4. 02 (s, 3H, NCH3), 5. 17 (dd, 1 H, J = 1. 9, 10. 7 Hz, =CH2), 5. 30 (dd, 1 H, J = 1. 9, 17. 5 Hz, =CH2), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.00 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HA,), 7.21 (d, 1H, J = 8.3 Hz, H,,,), 7.42 (s, 1 H, =CH), 7.58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7.97 (dd, 1 H, J = 10.7, 17. 5 Hz, CHvinyle). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 47. 1, 55. 3, 56. 2, 112. 0, 112. 9, 113. 5 (2), 122.1, 124. 0, 126.7, 127.8, 129. 8 (2), 132. 8, 134. 1, 140. 3, 144.0, 149.7, 158. 6, 177. 0. # MS (ionspray): m/z 322 (M+H)+ Anal. calculé pour C20H19NO3: C, 74.75; H, 5.96; N, 4.36. Trouvé: C, 74.53; H, 5.78; N, 4.10. EXEMPLE 44 : 5-Ethyl-8-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1 -méthyl-1 ,4-dihydro-4- quinolinone (composé 70) Sous atmosphère d'azote, 190 mg (0,60 mmol) du composé 69 sont solubilisés dans 15 ml d'acétate d'éthyle. A cette solution sont additionnés 19 mg de palladium sur charbon (10%). L'hydrogénation est effectuée à l'aide d'un appareil de Parr sous 50 psi d'hydrogène à température ambiante pendant 7 h. Le catalyseur est éliminé par filtration sur célite. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CliAcOEt 9:1) pour donner 155 mg (81%) du composé 70. . PF : 94-95 C (AcOEt) # IR (KBr) : v 1624, 1588,1567, 1511 cm-1 . 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 1. 27 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 3. 37 (q, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 3. 82 (s, 3H, OCH3), 3. 89 (s, 3H, OCH3), 4. 03 (s, 3H, NCH3), 6. 94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.00 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, H), 7.04 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, H), 7.43 (s, 1 H, =CH), 7. 56 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 17. 0, 29.4, 47. 1, 55. 5, 56. 5, 113. 6, 113. 9 (2), 122.8, 125.3, 127. 5, 128. 4, 130. 1 (2), 134. 1, 139. 9, 143. 8, 148. 5, 158. 8, 177.6. # MS (ionspray) : m/z 324 (M+H)+ Anal. calculé pour C2 HZ,N03: C, 74.28; H, 6.55; N, 4.33. Trouvé: C, 74.50; H, 6.41; N, 4.23. EXEMPLE 45 : 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényi)-l -méthyl-5-phényl-1,4-dihydro-4- quinolinone (composé 71) - CRL 8405 Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,45 mmol) du composé 68 et 32 mg de tétrakistriphénylphosphine palladium (0) sont dissous dans 8 ml de dioxane. La solution est agitée à température ambiante pendant 30 minutes. L'acide phénylboronique (84 mg, 1,5 eq) dissous dans 5 ml d'éthanol est additionné à la solution réactionnelle, puis 5 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate est ajoutée. Le mélange biphasique est agité à reflux pendant 3 h. Après refroidissement, le dioxane est évaporé, la phase aqueuse obtenue est extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 5 ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP 6 :4) pour donner 105 mg (60%) du composé 71. # PF : 180-181 C (AcOEt) # IR (KBr) : v 1629, 1588, 1565, 1511 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 3. 78 (s, 3H, OCH3), 4. 00 (s, 3H, OCH3), 4. 12 (s, 3H, NCH3), 6.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Char), 7.03 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr), 7.09 (d, 1 H, J = 8.3 Hz, HAr) , 7.23-7.32 (m, 5H, HA,), 7.48 (s, 1 H, =CH), 7.52 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 47. 2, 55. 4, 56.5, 112. 3, 113. 7 (2), 122.5, 125.8, 126.9, 127.4 (2), 127.5, 128.1, 128.3 (2), 130.1 (2), 133. 3, 136. 4, 144. 2, 144.4, 149.7,158.7,175.6. # SM (ionspray): m/z 372 (M+H)+ . Anal. calcufé pour C24H21N03: C, 77.61; H, 5.70; N, 3.77. Trouvé: C, 77.87; H, 5.89; N, 3.69. EXEMPLE 46 : 5-Benzylamino-7-méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,4- dihydro-4-quinolinone (composé 72) Sous atmosphère d'azote, 103 mg (1,4 eq) de carbonate de césium anhydre, 3 mg d'acétate de palladium et 10 mg de 2,2'-bis(diphénylphosphino)-1,1'-binaphtyl sont placés dans un ballon. Parallèlement dans un second ballon, 100 mg (0,23 mmol) du composé 36 et 0,05 ml (2 eq) de benzylamine fraîchement distillée sont dissous dans le dioxane anhydre et dégazé (10 ml). Le contenu de ce dernier ballon est transféré dans le premier. La solution finale est agitée à température ambiante pendant 30 min, puis une nuit à 100 C. Après refroidissement, la solution est filtrée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2CI!AcOEt 9:1) pour donner 20 mg (28%) du composé 72. # huile # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): # 3. 62 (s, 3H, NCH3), 3. 77 (s, 3H, OCH3), 3. 82 (s, 3H, OCH3), 4.44 (d, 2H, J = 5.6 Hz, CH2), 5.85 (s, 1 H, HA,), 5.87 (s, 1 H, HAr), 6.94 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HA,), 7.22-7.33 (m, 3H, HAr) , 7.38-7.41 (m, 3H, =CH + HAr), 7.48 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 11. 02 (t, 1 H, J = 5. 6 Hz, NH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): 8 41.6, 47.3, 55. 2, 55. 5, 85. 2, 89. 7, 108. 1, 113. 8 (2), 122. 0, 127. 1, 127. 4 (2), 128. 1, 128. 7 (2), 130. 2 (2), 138.8, 140.5, 144.4, 153. 8, 158.8, 163.6, 178. 9. # SM (ionspray): m/z 401 (M+H)+ EXEMPLE 47 : 3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1 - quinolinyl]propanoate de méthyle (composé 73) - CRL 8404 Sous atmosphère d'azote, 400 mg (1,30 mmol) du composé 29 sont additionnés à 15 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,33 g de KZC03 anhydre (7,5 eq), puis 0,5 ml de 3-bromopropionate d'éthyle (3 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle puis lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgSO, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/Me0H 98:2) pour donner 170 mg (32%) du dérivé 73. # PF :128-129 C (AcOEt) # IR (KBr) : v1720, 1634, 1609, 1590, 1513 cm-1 # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): # 1. 22 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 2. 86 (t, 2H, J = 6.8 Hz, CH2), 3. 81 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s, 3H, OCH3), 4. 15 (q, 2H, J = 6.8 Hz, CHz), 4.37 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 6.30 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.36 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6. 90 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 57 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr),7.59 (s, 1 H, =CH). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): 8 14. 2, 33.2, 49. 2, 55. 4, 55. 6, 56. 4, 61.5, 89. 8, 94.4, 112.9, 113.6 (2), 123. 6, 128. 0, 130. 3 (2), 140. 1, 142.8, 158.8, 162. 9, 163. 4, 170.8, 175.8. # MS (ionspray): m/z412 (M+H) + Anal. calculé pour C23H25NO6: C, 67.14; H, 6.12; N, 3.40. Trouvé: C, 67.37; H, 5.89; N, 3.47. EXEMPLE 48 : 3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyl]propanenitrile (composé 74) Sous atmosphère d'azote, 300 mg (1,00 mmol) du composé 29 sont additionnés à 15 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette suspension sont ajoutés successivement 1,00 g de K2CO3 anhydre (7,5 eq), puis 0,37 ml de 3bromopropionitrile (3 eq). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice traitée avec de la triéthylamine (CH2CI2/Me0H 95:5) pour donner 130 mg (54%) du dérivé 74. #PF: 120-121 C (Et20) # IR (KBr) : v 2243, 1636, 1615, 1566,1512 cm-1 # 1 H RMN (250 MHz, CDCI3): 8 2. 88 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 3. 81 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 3.94 (s, 3H, OCH3), 4. 83 (t, 2H, J = 6.5 Hz, CH2), 6. 16 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.37 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz, Hij, 7.45 (s, 1H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr). . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): 8 17.5, 48.9, 55. 4, 55. 7, 56.4, 89. 5, 94. 2, 112. 8, 113. 6 (2), 116. 5, 124. 5, 127. 5, 130.3 (2), 138. 8, 142.5, 159. 0, 163. 2, 163. 8, 176. 0. # MS (ionspray) : m/z 365 (M+H)+ #Anal. calculé pour C21H2oN204: C, 69.22; H, 5.53; N, 7.69. Trouvé: C, 65.97; H, 5.71 ; N, 7.53. EXEMPLE 49 : [5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-1,4-dihydro-1- quinolinyl]acétonitrile (composé 75) Sous atmosphère d'azote, 200 mg (0,64 mmol) du composé 29 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide anhydre. A cette solution sont ajoutés successivement 665 mg de carbonate de potassium anhydre (7,5 eq), puis 0,09 mol de bromoacétonitrile (2 eq). La réaction est agitée à température ambiante pendant 18 h. Le carbonate de potassium est éliminé par filtration et les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CHzCl2/AcOEt 7 :3) pour donner 115 mg (51%) du dérivé 75. # PF : 207-208 C (AcOEt) # IR (KBr) : v 2216,1628, 1594, 1571, 1511 cm-1 . 1H RMN (250 MHz, CDC13): 8 3. 81 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 3. 97 (s, 3H, OCH3), 5. 15 (s, 2H, CH2), 6. 76 (d, 1H, J = 9. 1 Hz, HAr), 6. 89 (d, 1H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7.11 (d, 2H, J = 9.1 Hz, HAr), 7.29 (s, 1 H, =CH), 7.53 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr)' . 13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): # 45. 2, 55. 4, 57. 0, 57. 3, 106. 6, 113. 7 (2), 115.3, 115. 4, 119. 8, 125. 1, 126. 8, 130. 1 (2), 132.6, 141.1, 142.8, 155.2, 159.2, 176. 4. # MS (ionspray) : m/z 351 (M+H)+ Anal. calculé pour C2pH18N204: C, 68.56; H, 5.18; N, 8.00. Trouvé: C, 68.75; H, 4.99 ; N, 8.04. Les résultats des essais pharmacologiques, présentés ci-après, mettent en évidence les propriétés cytotoxiques des composés de formule (I) et (la), ainsi que les doses maximales tolérées. 1 -Activité cytotoxique sur des lignées cellulaires non-clonogènes en culture (test MTT) L'influence des composés de formule (I) et (la) sur les cellules non-clonogènes a été évaluée à l'aide du test colorimétrique MTT (T. Mosman. J. Immunol Methods 1983 ; 65 : 55-63, J. Carmichael et al. Cancer Res. 1987 ; 47 : 936-942). Le principe du test MTT est basé sur la réduction mitochondriale par les cellules vivantes métaboliquement actives du produit MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol- 2-yl)-2,5 diphényltétrazolium) de couleur jaune en un produit de couleur bleue, le formazan. La quantité de formazan ainsi obtenue est directement proportionnelle à la quantité de cellules vivantes présentes dans le ou (les) puit (s) de culture. Cette quantité de formazan est mesurée par spectrophotométrie. Les lignées cellulaires sont maintenues en culture monocouche à 37 C dans des boîtes de culture à bouchon fermé contenant du milieu de base MEM 25 MM HEPES (Minimum Essential Medium). Ce milieu est bien adapté à la croissance d'une gamme de cellules variées diploïdes ou primaires de mammifères. Ce milieu est ensuite additionné : - d'une quantité de 5% de SVF (Sérum de Veau Foetal) décomplémenté à 56 C pendant 1 heure, - de 0,6 mg/ml de L-glutamine, - de 200 IU/ml de pénicilline, - de 200 g/ml de streptomycine, - de 0,1 mg/ml de gentamicine. Les 12 lignées cellulaires cancéreuses humaines qui ont été utilisées ont été obtenues auprès de l'American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). Ces 12 lignées cellulaires sont : - U-373MG (code ATCC : et U-87MG (code ATCC : qui sont deux glioblastomes, - SW1088 (code ATCC : HTB-12) qui est un astrocytome, - A549 (code ATCC : et A-427 (code ATCC : HTB-53) qui sont deux cancers du poumon non-à-petites-cellules, - HCT-15 (code ATCC : CCL-225) et LoVo (code ATCC : CCL-229) qui sont deux cancers colorectaux, - T-47D (code ATCC : et MCF7 (code ATCC : qui sont deux cancers du sein, - J82 (code ATCC : HTB-1) et T24 (code ATCC : qui sont deux cancers de la vessie, - PC-3 (code ATCC : qui est un cancer de la prostate. Au plan expérimental : 100 l d'une suspension cellulaire contenant 20 000 à 50 000 (selon le type cellulaire utilisé) cellules/ml de milieu de culture sont ensemencés en plaques multi-puits de 96 puits à fond plat et sont mis à incuber à 37 C, sous atmosphère comprenant 5% de C02 et 70% d'humidité. Au bout de 24 heures d'incubation, le milieu de culture est remplacé par 100 l de milieu frais contenant soit les différents composés à tester -à des concentrations variant de 10 -5 à 10 -10 M- soit le solvant ayant servi à la mise en solution des produits à tester (condition contrôle). Après 72 heures d'incubation dans les conditions définies ci-dessus, le milieu de culture est remplacé par 100 l d'une solution jaunâtre de MTT dissous à raison de 1 mg/ml dans du RPMI 1640. Les microplaques sont remises à incuber pendant 3 heures à 37 C puis centrifugées pendant 10 minutes à 400 g. La solution jaunâtre de MTT est éliminée et les cristaux de formazan bleu formés au niveau cellulaire sont dissous dans 100 l de DMSO. Les microplaques sont ensuite mises sous agitation pendant 5 minutes. L'intensité de la coloration bleue résultant donc de la transformation du produit MTT jaune en formazan bleu par les cellules encore vivantes au terme de l'expérience est quantifiée par spectrophotométrie à l'aide d'un appareil de type DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM aux longueurs d'onde de 570 nm et 630 nm correspondant respectivement aux longueurs d'ondes d'absorbance maximale du formazan et au bruit de fond. Un logiciel intégré au spectrophotomètre calcule les valeurs moyennes de densité optique ainsi que les valeurs de déviation standard (Dév. Std. ) et d'erreur standard sur la moyenne (ESM). A titre d'exemple, on donnera dans les tableaux la et Ib les résultats de la densité optique moyenne, exprimés en pourcentage par rapport à la densité optique moyenne mesurée dans la condition contrôle (posée égale à 100%), obtenus à la concentration de 10-5 M sur les 12 lignées cellulaires tumorales précitées. TABLEAU la 4-QUINOlONES LIGNEES CELLULAIRES U-87MG U-373MG SW1088 T24 J82 HCT-15 LoVo MCF7 T-47D A549 A-427 PC-3 CR18326 101.6 96,9:1: 2,3 10912.3 92,8:1: 3 86,9:t 1,4 109,6:1: 2,5 87,7:t 1,6 94,1:1: 2 80.2*2,3 104,2*3.3 , JJ,,1 95.410.8 CRL8327 89*3,1 58,7 . * 1,9 99 NS * 3,9 107,4:1:4,2 85.111.5 87,5*2,8 47,3 '.' * 2,9 90,7 . 2,7 79 N * 1,4 71,5 N,v * 2,8 77.5*3.7 87,4 r * 1,5 CRL8328 95.714.7 98,1 t 91 t 2,7 94,8 t 4,1 95,91,5 85,9 t 2,3 94,3 + 4,5 93,7 t. 3,4 96*3.6 92,5 * 2,5 101i4.1 91,9 * 1,9 NS NS NS NS NS NS NS ~~NS######### CRl8329 101,9:1: 3,1 94:1: 2,3 96,2:1: 3,9 96,4:1: 3 96,8:1: 0,7 96:1: 2 1 94,6:1: 2,8 96-31-5 78,5:1: 1,5 96,5:1: 4,1 101>"2'4 93,1:1: 1,8 uc Mt MS NS MS MS NS # MS NS####### CRL8337 84,4 NS * 3,5 95,6 NS * 4,1 84,9 NS * 3,4 102,3 NS * 1,6 90,9 ' * 0,3 98,5 NS * 2,2 93,3 NS * 2,6 76,5:1:0,8 79,4 " * 4,2 96,9 NS * 2,9 105,6 NS t 3,4 92,8 ' = 2,9 NS NS ... NS NS ** NS ~~~NS####NS## CRL8340 87,fi " * 2,2 97,9 NS * 2,5 84*1 82,8 NS * 1,8 90,2 '* 1,1 92,6 NS 2,2 93 NS 3,3 72,3*1,3 *6 CRL8352 100,7*1,8 103.612.7 96.92.7 83,7 * 2,4 93 * 1,7 106,7 3,3 102,6 2,6 85.611.5 105 * 4,1 94.213.1 102.8*2,4 97.310.8 CRL8353 107,4 2,2 54,5 1,6 74 NS * 2,6 1,9 1,1 NS 0,9 NS NS * 1,9 1,5 87,2 NS * 2,3 NS NS * 1,3 52,5 NS * 2,1 81 NS * -CRL8353- 107,4*2,2 54.11.6 7412.6 -689.--49 87.2*2,3 42.31.3 52.5*2.1 81Jt1 CRL8354 102,4r3,6 97.72,2 933,5 91.4*0,8 96,2 .e. * 2,d 95,9 sN t 2,1 98,4 N t 1,6 101,7 N. * 2,3 104,4 rr 3 3,8 98,5 N. * 3,1 97.214 93,7*1,2 CRL8355 94,4 NS 1,8 97,7 NS 1,2 NUS - 1,9 NS NS 3,9 NS 2,1 94,9 NS NS 3,1 NS 4,7 102,8 NS * 2,3 100,2 ' * 1,2 CRL8355 94.4N*S1,8 ~T 97*3 89,4*1,9 h 94,9:1:2 .513.1 98.614.7 102.82.3 100.1.2 M MS NS NS NS NS NS ~~HS#####NS## CRL8357 84,4:1: 0,9 96*1,6 89,6 NS * 1,8 9912 2 84,7 NS t 1 79,5 NS 1,6 97,8 NS * 2,7 95,8 NS 1,9 84.111.9 73,3 NS * 1,3 59,5 NS 2,6 85,6 NS * 2,5 CRL8358 , 1,5 41 NS 1 I 86,3 3,8 NS - 1,3 "* 1,5 NS NS * 1,7 NS 2,5 82,1 * 4,1 55 * 2 34,5 ..- * 0,8 89,1 N * 2,3 CRL8359 114,2 NY * 1,4 41,2 NY 0,5 110,3 . * 2,2 34,7 iN * 0,5 52,2 . * 0,8 59,9 H1 * 0,9 30,9 .H * 1 65,6 N 1,6 41,2:1:2 73,9:1:0,8 25,8 N. * 0,9 122,5:1:4 CRL8360 87,4 .N * 1,8 88:1:2 7S.rW 87.53 81,2 N. * 2,4 91,8 rrr * 2,4 98,6 Nr * 1,2 95.3*3,5 82,1 N. 4,1 85,6:1:2 71.313 81.5*3.4 x * y valeur moyenne erreur standard sur la moyenne Condition contrOle = 100 . (N5 : : P . 5 p TABLEAU 1 B 4-QUINOLONES LIGNEES CELLULAIRES U-87MG U-373MG SW1088 T24 J82 HCT-15 LoVo MCF7 T-47D A549 A-427 PC-3 CRL8370 104,3 * 2,6 105,4 4,4 99,4 * 2,4 74,3 1,3 102,1 * 0,8 103,3 * 2,6 95,1 3,8 88,5 * 2,5 86,6 14.3 85,8 1,3 76 * 3,2 87,1 t 2,3 NS NS NS ... NS NS NS - - - CRL8371 58,7 * 1,3 42,8 1,6 40,8 1 52,2 1,8 78,3 * 1,7 25,2 1,2 48,6 2 45,6 t 2,5 49,3 * 4,1 42,9 0,6 30,8 0,7 54,2 0,6 . ,* # ***#####**#******** *** *** CRL8372 92,9 * 2,7 94,5 * 1,3 98,1 t 0,6 91.211.1 93 * 1,1 84,3 3,3 83,9 * 96,6 * 1,4 85,1 * 2,2 93,4 93,9 * 3,6 106,8 NS . NS "' - " " NS 2 NS NS * CRL8377 49,5 * 0,6 56,7 * 2,9 99,8 3,5 95 * 1,3 98,7 * 1,7 76,5 * 3,3 86 t 3.4 104.213.1 66,9 3,1 87 * 1,9 26,5 * 1,5 87,4 * 1,8 . # NS NS - NS # " !!! *** CRL8378 73TÛ6 98,1%1,1 108,4:!:4,4 99,2:1:1,5 99,8 0,9 104,6 2,3 107,3 4,1 93,5:1:2,9 106,8 3,1 91 72.3 2,8 10D,2 * 1,6 ~~~*** NS NS NS NS NS NS NS NS 2 ~ NS CRL8379 95,3 * 1,6 112,6 * 0,8 98,3 * 3,7 101,7 * 1,6 100,6 * 2,7 105,7 * 0,9 102.2 * 1,3 91,6 2,6 99,3 3,5 94 * 1,5 94,2 1,9 99,2 1,5 NS z NS NS NS NS NS NS NS NS NS NS CRL8380 8T,5 * 2,2 100,9 * 0,7 100,3 * 2,8 99,9 * 1,2 98,9 * 102,6 * 2,3 107,8 * 102,2 * 85,1 2.9 96 * 3,5 89,3 * 2,5 101,911.1 " NS NS NS NS NS NS NS 2 NS " NS CRL8381 48,1%1,4 91,8 2,2 SB,9 * 83,2 t 2,5 90,9 * 0,5 90,5 * 1,9 105 * 3,4 67,2:!:1,3 92,8:1:3,9 73,8:1:1,2 84,2 1,7 79,1 1,3 m . m # ### NS - NS m m *** CRL8382 89,2 * 1,3 1 101,3:1:1 117,8:1:1,2 99,7 1,1 98,6 1,4 93,1 1,9 96,7 933 1,9 94,1 1,2 90,4 1,7 89.2 1,7 100,3 0.9 " NS NS NS " NS NS - - NS CRL8383 69,5 0,9 93.612 75,9 * 1,3 100,8 * 1,3 94,6 * 0,9 100,3 0,9 89,1 85 * 0,9 75,3 t 1,4 84.1 1,7 92,1 1,2 98,3 t 0,9 #####*# NS " NS ** *** *** 21 NS NS CRL8391 74:1:2,1 93,8:1:0,9 92,5:1:1,5100,6:1:0,899,8:1:1,2 ÎÔfi2 87,2 * 3,2 97,3 * 99.3 3,6 88.32,9 80,5 1.4 80 2,1 r" NS NS NS - - NS NS ** *" *" CRL8392 82,7 90,2:1:2,7 69,8 * 2,7 63 2,2 70,6 * 2,1 77,4 * 2,4 79,7 Z 1,7 74 NS 1,3 68,6 0,8 77,6:1:1 49,7:1:2 51,6 * 1,7 # m . .#" # "* #" 2! # *** CRL8393 89,9 1,6 74,7 1,8 82,8 * 1,5 96,3:1:1,3 97,9 * 1,4 41,8 * 0,9 84,6 1,4 89,7:1:0,8 66,6:1:3,7 93 2,4 23,7 0,5 87,3:!:2,9 ** *** ** NS NS *#* #*## NS ..... CRL8394 42,2 1,3 73,5 68,5 1,9 92,9:1: 93,5 + 1,3 37,7 * 0,8 45,1 * 0,T 78 1,1 94,3 3,7 52,9 t 0,7 38,9 * 1,T 83,2 1,9 ... rsr m rr ru ~ ** *" NS * *** *** ##CRL8404##91.512.5 104.512.1 72,1 t 99.811,1 93,612.7 9,7712,3 9,.712,3 93.413,4 86,713,4 93.511.8 93.311.7 99.710.7 CRL8404 . 2,5 104,5 2,1 72JÏ4 *** 99,8 1,1 93,6 NS 2.7 93,7 NS + 2,3 . 2,3 93,4 NS 3,4 86,7 "r 3,4 .. 1,7 99,7 NS CRL8405 25,8 * 0,7 28,8 * 0,7 40,8 * 1,8 57,8 * 3,5 93,9 0,9 15,9 * 0,7 32,3 1,4 60,2 2,5 77,1 * 2,2 32 * 0,8 19,4 * 0,6 85,5 1,2 ****"#"*"***"* m m m m *** *** x 1 y - valeur moyenne erreur standard sur la moyenne Condition contrôle = 100 #/. (NS : p > 0,05; * : p Ces résultats montrent que ces produits de formule (I) et (la) présentent un pouvoir antitumoral faible. Ces produits non cytotoxiques induisent, lorsque c'est le cas, une inhibition de la prolifération cellulaire globale de ces lignées seulement à la concentration de 10-5 M et cette inhibition à quelques exceptions près ne dépasse pas 30 %. Aux autres concentrations testées seuls quelques effets marginaux peuvent être mis en évidence. 2. - Détermination de la dose maximale tolérée (DMT) : L'évaluation de la dose maximale tolérée a été réalisée chez des souris B6D2F1/Jico âgées de 4 à 6 semaines. Les composés ont été administrés par voie intrapéritonéale à des doses croissantes s'échelonnant de 2,5 à 160 mg/kg. La valeur de la DMT (exprimée en mg/kg) est déterminée à partir de l'observation du taux de survie des animaux sur une période de 14 jours après une administration unique du produit considéré. L'évolution pondérale des animaux est également suivie pendant cette période. Lorsque que la valeur de la DMT est supérieure à 160 mg/kg, la valeur de la DMT est assimilée à 160 mg/kg par défaut. Les résultats de l'estimation de la dose maximale tolérée (DMT) sont rassemblés dans le tableau Il suivant : TABLEAU # Dose maximales tolérées Composés CRL DMT (mg/k CRL8326 (Exemple 2) > 160 CRL8327 (Exemple 11) > 160 CRL8328 (Exemple 2) 80 CRL8329 (Exemple 12) > 160 CRL8337 (Exemple 18) > 160 CRL8340 (Exemple 25) > 160 CRL8349 (Exemple 29) > 160 CRL8350 (Exemple 33) > 160 CRL8351 (Exemple 16) 40 CRL8352 (Exemple 9) > 160 CRL8353 (Exemple 6) > 160 CRL8354 (Exemple 17) > 160 CRL8355 (Exemple 8) > 160 CRL8357 (Exemple 32) 80 CRL8358 (Exemple 15) > 160 CRL8359 (Exemple 5) > 160 CRL8360 (Exemple 30) > 160 CRL8371 (Exemple 34) 40 CRL8372 (Exempte 31) > 160 CRL8377 (Exemple 20) > 160 CRL8378 (Exemple 14) > 160 CRL8379 (Exemple 4) > 160 CRL8380 (Exemple 35) > 160 CRL8381 (Exemple 36) > 160 CRL8382 (Exemple 38) > 160 CRL8383 (Exemple 7) > 160 CRL8391 (Exemple le 40 > 160 CRL8392 (Exemple 41) > 160 CRL8393 (Exemple 23) > 160 CRL8394 (Exempte 24) > 160 CRL8404 (Exempte 47) > 160 (Exemple 45) > 160 A de très rares exceptions près, les produits de cette famille ne présentent pas de toxicité directe et peuvent donc être utilisés in vivo à des concentrations tissulaires élevées, donc à des posologies fortes. On donnera ci-après des exemples de modalité d'utilisation des composés de formule (I) et (la) dans des protocoles de mono ou polychimiothérapie par des agents cytotoxiques. Dans ces protocoles, les composés de formule (I) et (la) seront appelés, pour simplifier, "4-quinolone". A. Tumeurs solides 1 / Cancers du poumon 1. 1. Non à petites cellules (stade avancé) : - au protocole recommandé (T. Le Chevalier et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 360- 367) sont ajoutées les perfusions intraveineuses d'une 4-quinolone : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1, J8s J15, J22- J29, et J ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h . navelbine 30 mg lm2/jour i.v. J,, Ja, J15, J22, J29. et J # cisplatine 120 mg/m 2 i.v. J1 et J29 Cette cure est à répéter 8 fois. 1. 2. A petites cellules (stade avancé) : - au protocole recommandé CAV ou VAC (B. J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 282-291) sont ajoutées les perfusions de 4-quinolone : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J1 perfusion de 1 h à 3h # cyclosphophamide 1000 mg /m2 i.v. J1 bolus # doxorubicine 40 à 50 mg/m2 i.v. J1 bolus # vincristine 1 à 1,4 mg/m2 i.v. J1 bolus (max 2 mg) Cette cure est à répéter 6 fois tous les 21 jours. - au protocole recommandé Pt-E (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 282-291) sont ajoutées les perfusions de 4-quinolone. dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kgfJour i.v. J, - J, perfusion de 1 h à 3h . cisplatine 20 mg mg /m2/jour i.v. J1 - J5 perfusion de 20 à 60 minutes . étoposide 80 mg/m2/jour i.v. J, - J5 perfusion de 60 minutes chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comprend 6 cycles. 1. 3. Cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique : # monochimiothérapie : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1, J8, J15 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. puis 1 semaine/repos perfusion de 1 h à 3h . gemcitabine 1000 mg/m2/jour i.v. J,, Je, J,5 perfusion de 0,5 heure puis 1 semaine/repos la cure pouvant comporter la répétition de ce cycle de 4 semaines. # association gemcitabine/cisplatine : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J,- J5, J8-J15 perfusion de 1 h à 3h . gemcitabine 1000 mg/m2/jour i.v. J1, J8, J15 perfusion de 0,5 heure . cisplatine 20 mg/m2/jour i.v. J, perfusion de 20-60 minutes la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours. 2 / Cancers du sein protocole CMF en traitement adjuvant du cancer du sein opérable (G. Bonnadonna et al., N. Engl. J. Med.;1976 ; 294 : 405-410) : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J, à J14 perfusion de 1 h à 3h . cyclophosphamide 100 mg /m2/jour orale JI à J14 . méthotrexate 40 mg/m i.v. J, et Je bolus . 5-FU 600 mg/m 2 i.v. J, et J8 chaque cycle est répété tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles. - protocole AC (B. Fisher et al., J. Clin. Oncol. ; 1990 ;8 : 1483 - 1496) en traitement adjuvant : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J, perfusion de 1 h à 3h # doxorubicine 60 mg /m2 i.v. J1 bolus # cyclophosphamide 600 mg/m2 i.v. J, bolus chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comporte 4 cycles. - cancers du sein avec métastases : - dans le protocole FAC (A. U. Buzdar et al., Cancer 1981 ; 2537 - 2542) et ses différentes adaptations, les perfusions de 4-quinolone sont ajoutées selon le schéma (non limitatif) suivant : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 MgIM2/joUr J1-JS et J8-J12 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. ou J1-J5 perfusion de 1 h à 3h . 5-FU 500 mg /m2/jour i.v. J1 etJa ou J1-J2 bolus . doxorubicine 50 mg/m 2 i.v. J, ou bolus J, et J . cyclophosphamide 500 mg/m2 bolus i.v. J, ou orale J, chaque cycle est répété toutes les 3 semaines jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie. - dans le protocole CAF (G. Falkson et al., Cancer 1985 ; 219 - 224) : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J14 perfusion de 1 h à 3h # cyclophosphamide 100 mg /m2/jour orale J1-J14 # doxorubicine 30 mg/m2 i.v J, et J8 bolus # 5-FU 500 mg/m2 i.v. J; et J8 bolus chaque cycle est répété tous les 28 jours jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie. - dans le protocole CMF : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5 et J8-J12 perfusion de 1 h à 3h . cyclophosphamide 600 mg /m2/jour I.v. J, et Je bolus . méthotrexate 40 mg/m2/jour i.v. J1 et Je bolus . 5-FU 600 mg/m2/jour i.v. J, et Je bolus ce cycle est à répéter toutes les 3 à 5 semaines et la cure comporte 6 cycles. - dans le protocole CMF-VP : dose voie jours J1-J5 . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J8-J12 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J15-J19 perfusion de 1 h à 3h J22-J26 . cyclophosphamide 2 à 2,5 mg /kg/jour orale chaque jour . méthotrexate 25 à 50 mg/m2/jour i.v. J1. J8J15, J22 . 5-FU 300 à 500 mg/m2/jour i.v. J11 J8J,5, J22 . vincristine 0,6 à 1,2 mg/m2/jour i.v. J11 Ja,J15' J22 # prednisone 30 mg/m2/jour orale de J, à J10 cette cure est à répéter toutes les 4 semaines. - dans le protocole FEC: dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. et Je - J12 perfusion de 1 h à 3h . 5-FU 600 mg Im2/jour i.v J1 et J8 . épirubicine 50 mg/m2 i.v. J, . cyclophosphamide 600 mg/m2 i.v. J, ucuc ouïe coi a 1 WPWLWJ LUU Lqzà iva a aai ICI Il 11:;:;:>. - dans le protocole MMC-VBC (C. Brambilla et al., Tumori, 1989 ; 75 : 141- 144): dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. et J15-J19 perfusion de 1 h à 3h # mitomycine C 10 mg /m2 i.v J, bolus . vinblastine 50 mg/m2/jour i.v. - - J et J., cette cure est à répéter tous les 28 jours jusqu'au diagnostic de progression de la maladie. - dans le protocole NFL (S. E. Jones et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 1736 - 1739) : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h # mitoxantrone 10 mg /m2 i.v J, bolus 5-FU 1000 mg /m2 i.v J,-J3 en perfusion de 24 heures # leucovorine 100 mg/m2 i.v. J, la cure comporte deux cycles espacés de 21 jours puis nécessite une évaluation. Les perfusions de 4-quinolone peuvent également être associées au traitement des cancers du sein avec métastases lorsque un taxoïde est utilisé, par exemple: - avec paclitaxel (F.A. Holmes et al., J. Natl Cancer Inst. 1991 ; 83 : 1797 - 1805) dans le traitement des formes avec métastases éventuellement résistantes aux anthracyclines : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5 perfusion de 1 h à 3h . paclitaxel 175 mg /m2 i.v J1 en perfusion de 3 à 24 heures Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à ce qu'une nouvelle progression de la maladie soit diagnostiquée. - avec docetaxel (C. A. Hudis et al., J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 58 -65), dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique, résistant ou en rechute après chimiothérapie cytoxique (ayant comporté une anthracycline) ou en rechute au cours d'un traitement adjuvant : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5 perfusion de 1 h à 3h . docetaxel 100 mg /m2 i.v J1 ou 60-100 mg/m2 en perfusion de 1 heure (ou de 24 heures) Ce cycle est répété tous les 21 jours pour une cure de 2 cycles ou jusqu'à apparition d'une progression de la maladie. - dans les protocoles d'intensification de dose, associant une transplantation de cellules médullaires autologues et de cellules-souches du sang périphérique, en consolidation du traitement de première intention, par exemple : - protocole CPB (W.P. Peters et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 132 - 1143), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu les jours J-1, Jo et J, : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J-6 à J-1 perfusion de 1 h à 3h . cyclophosphamide 1875 mg /m2 i.v J~6 à J en perfusion de 1 heure . cisplatine 55 mg/m2fJour i.v. J,6 à j4 en perfusion continue de 24 heures # carmustine 600 mg/m2/jour i.v. J-3 (BCNU) en perfusion de 2 heures - protocole CTCb (K. Antman et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 102 - 110), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu le jour Jo: dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J-7 à J., perfusion de 1 h à 3h . cyclophosphamide 1500 mg 1m2 i.v J-7 à J.3 en perfusion continue de 24 heures (4 doses) . thiotepa 125 mg/m 2 i.v. J-7 à J-3 en perfusion continue de 24 heures(4 doses) . carboplatine 200 mg/m2 i.v. J-7 à J-3 en perfusion continue de 24 heures(4 doses) - protocole CTM (L. E. Damon et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 560- 571 et I.C. Henderson et al., J. Cellular Biochem. 1994 (Suppl 18B) : 95) dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches hématopoïetiques a lieu le jour Jo: dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J-6 à J-1 perfusion de 1 h à 3h . cyclophosphamide 1500 mg /m2/jour i.v J-6 à J-1 en perfusion de 1 heure # thiotepa 150 mg/m2/jour i.v. J-6 à J.3 en perfusion de 2 heures # mitoxantrone 10 - 15 mg/m2 i.v. J-6 à J-3 en perfusion de 1 heure 3 / Cancers gynécologiques 3. 1 Cancer de l'ovaire : - pour le traitement des carcinomes ovariens, en particulier métastatiques : i) protocole PAC (G. A. Omura et al. J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 457 - 465) : les perfusions de 4-quinolones sont administrées selon le schéma suivant : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2fjour ou 1 - 50 mg/kgfJour i.v. il - J5 perfusion de 1 h à 3h # cisplatine 50 mg /m2 J1 (ou 40-90 mg/m2) i.v. perfusion de 1 à 2 heures # doxorubicine 50 mg/m2 bolus i.v. J1 (ou 30 à 50 mg/m2) # cyclosphosphamide 1000 mg/m2 i.v. J1 perfusion de 1 à 2 heures (ou 200 à 600 mglm2) - - - - ce cycle est répété tous les 21 à 28 jours et la cure comporte 8 cycles. ii) protocole altretamine, d'après A. Marietta et al. (Gynecol. Oncol. 1990 ; 36: 93 -96) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2fJour J1-J5 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J8-J12 perfusion de 1 h à 3h . altretamine 200 mg /m2fJour il - J15 divisés en 4 doses orale la cure comportant deux cycles, espacés de 28 jours. ii) protocole paclitaxel : les 4-quinolones peuvent être ajoutées au protocole de paclitaxel tel qu'il a été décrit par W.P. Mc Guire et al. (Ann. Intern. Med. 1989 ; 111 : 273 - 279) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J3 perfusion de 1 h à 3h # paclitaxel 135 mg /m2 perfusion de 3 heures ou de i.v. J, 24 heures la cure comportant deux de ces cycles, espacés de 28 jours (avec évaluation à l'issue). - pour le traitement des carcinomes ovariens métastatiques et réfractaires, les 4-quinolones peuvent être ajoutés au protocole de seconde intention, à base de topotécan : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5 perfusion de 1 h à 3h # topotecan 1,5 mg /m2/jour perfusion de 0,5 heure i.v. J1-J5 la cure comportant deux cycles, espacés de 21 jours (avec évaluation à l'issue) d'après A.P. Kudelka et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1552 - 1557). 3. 2 Tumeurs trophoblastiques : - chez les patientes à faible risque, les 4-quinolones pourront être associées au protocole décrit par H. Takamizawa et al. (Semin. Surg. Oncol. 1987 ; 3 : 36 - 44) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5 perfusion de 1 h à 3h # methotrexate (MTX) 20 mg /jour i.m. J1-J5 . dactinomycine 0,5 mg /jour en bolus i.v. J1-J5 (DACT) (protocole MTX-DATC). 3. 3 Cancers de l'utérus : - les 4-quinolones peuvent également être associées au protocole CAV (ou VAC) selon le schéma ci-après : dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J1-J3 perfusion de 1 h à 3h # cyclophosphamide 750 - 1200 mg/m2 i.v. J, en perfusion # doxorubicine 45-50 mg/m2 i.v. J1 en perfusion # vincristine 1,4 mg/m2 i.v. J1 la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours. - dans le protocole FAP : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5 perfusion de 1 h à 3h . fluorouracile (5-FU) 600 mg/m2/jour i.v. J1, J8 . doxorubicine 30 mg/m2 i.v. J1 . cisplatine 75 mg/m2 i.v. J, la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 ou 28 jours. 4 / Cancers du testicule - les 4-quinolones peuvent également être associées aux protocoles du cancer des testicules : Protocole BEP : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5 perfusion de 1 h à 3h # bléomycine 30 mg/m2 i.v. J, en perfusion étoposide 100 mg/m2/jour i.v. J1-J5 en perfusion # cisplatine 20 mg/m2/jour i.v. J1-J5 la cure comportant 3 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. 5 / Cancers de la vessie - les 4-quinolones peuvent être associées au protocole CISCA2 (aussi appelé PAC) : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5 perfusion de 1 h à 3h # cisplatine 50 mg/m2 i.v. J, # cyclophosphamide 600 mg/m2 i.v. en perfusion # doxorubicine 75 mg/m2 i.v. J, en perfusion ie cycie étant a répéter toutes les 3 semaines. - dans le protocole MVAC (d'après CN Sternberg et I., J. Urol. 1988 ; 139 : 461 - 469) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J15-J18 perfusion de 1 h à 3h J22-J25 . méthotrexate 30 mg/m2 bolus i.v. J1, J15, J22 # vinblastine 3 mg/m2 i.v. J2 ou ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~2. 15. J22 # doxorubicine 30 mg/m2 bolus i.v. J2 . cisplatine 70-100 mgfm2 i.v. J, ou J2 ~~~~~ ~~~~~~~~ perfusion de 1 h ~~~~~~~~~ ce cycle étant répété toutes les 4 à 5 semaines, au minimum pour 2 cycles. 6 / Carcinomes naso-pharyngés / Cancers de la tête et du cou - Les 4-quinolones peuvent être valablement associées aux protocoles de polychimiothérapie utilisés dans le traitement de ces cancers : 6. 1 Cancers naso-pharyngés : - protocole ABVD : Dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J8-J10 perfusion de 1 h à 3h ou J15-J17 . doxorubicine 30 mg/m2/jour i.v. J, et J8 ou J,5 . bléomycine 10 mglmzljour i.v. J1 etJs ou J15 . vinblastine 6 mg/m2/jour i.v. J, et J8 ou J,5 . dacarbazine 2ÔO mg/m2/jour i.v. JI et J8 ou JJS la cure comportant 1 à 6 cycles répétés à raison de 1 cycle toutes les 4 semaines. 6. 2 Cancers de la tête et du cou avec métastases : - dans le protocole Pt-FU (ex : pour les cancers du pharynx) : d'aprèsle DVAL Study Group (New Engl. J. M. 1991 ; 1685 - 1690) : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5 perfusion de 1 h à 3h # cisplatine 100 mg/m2 i.v. J1 perfusion de 1 heure # fluorouracile (5-FU) 1000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 perfusion continue la cure comportant deux cycles, à raison de 1 cycle toutes les 3 semaines. 7 / Sarcomes des tissus mous - Les 4-quinolones peuvent être introduites dans un protocole tel que le protocole CYVADIC : - d'après H.M. Pinedo et al. (Cancer 1984 ; 1825) : dose voie jours J1-J5 . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J8-J10 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J15-J17 perfusion de 1 h à 3h . cyclophosphamide (Cy) 500 mg/m2 bolus i.v. J2 . vincristine (V) 1,5 mg/m2/jour bolus i.v. J1,J8,J15 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v, J2 . dacarbazine (DIC) 250 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ~~~~~~~~~~~~~~~perfusion de 15 minutes la cure comportant la repeimon ae ce cycie tomes les 4 semaines, a-adora pour 2 cycles. 8 / Cancer de la prostate hormono-refractaire, avec métastases - dans le protocole VBL-estramustine, d'après G. R. Hudis et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ;10 : 1754: 1761) : Dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour Ji-J3, J8-JIO ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J15-J17, J22-J24 perfusion de 1 h à 3h J29-J31, J36-J38 . vinblastine 4 mg/m2/jour bolus i.v. J,, J8,J,5, J22, J29, J3s . estramustine 200 mg/m2 tid orale chaque jour pendant 6 (600 mg/m2/jour) semaines un cycle de traitement durant 6 semaines et étant suivi de 2 semaines d'intervalle libre. 9 / Cancers des cellules germinales i) pour les tumeurs de pronostic favorable : - protocole Pt-E, d'après G.J. Bosl et al. (J. Clin. Oncol. 1988 ; 6 : 1231 - 1238) Dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J , -J5 perfusion de 1 h à 3h . cisplatin (Pt) 20 mg/m2fjour i.v. J -J5 perfusion de 20 à 60 ~~~~~ minutes # étoposide (E) 100 mg/m2 /jour i.v. J , -J5 perfusion de 1 heure la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 ou 28 jours. ii) pour les tumeurs avec métastases : - protocole PEB, d'après S.D. Williams et al. (N. Eng. J. Med. 1987 ; 1435-1440): Dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J -J5 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J9-J11 perfusion de 1 h à 3h J16-J18 . cisplatine (P) 20 mg/m2/jour i.v. J1-J5 perfusion de 20 à 60 minutes . étoposide (E) 100 mg/m2/jour i.v. J2, Jg, J16 perfusion de 1 heure . bléomycine (B) 30U (ou mg)/jour i.v. J1-J5 bolus la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. 10 / Cancers du rein - carcinome rénal métastatique : les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole décrit par M. J. Wilkinson et al. (Cancer 1993 ; 3601-3604): dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J8-J15 perfusion de 1 h à 3h . floxuridine 0,075 mg/kg/jour i.v. J1-J14 perfusion continue la cure comportant deux cycles espacés de 28 jours. - néphroblastome : les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole DAVE : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J8-J10 perfusion de 1 h à 3h . dactinomycine 0,6 mg/m2/jour i.v. J1, J8 . doxorubicine 30 mg/m2/jour i.v. J1, J8 # cyclophosphamide 200 mg/m2 /jour i.v. J1, J8 narfi icinn ria 1 ho. '''0 r--"--'-"--' à raison d'un cycle toutes les 3 à 4 semaines. 11 / Cancers du tube digestif 11. 1 Cancers de l'oesophage : les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole FAP selon : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J8-J10 perfusion de 1 h à 3h . 5-fluorouracile (5-FU) 600 mg/m2 i.v. J1, J8 . doxorubicine 30 mg/m2 i.v. J , . cisplatine 75 mg/m2 i.v. J , ce cycie etam répète toutes les ô a 4 semaines. 11. 2 Cancers de l'estomac - dans les carcinomes gastriques avancés et/ou avec métastases : - protocole EAP (d'après P. Preusser et al. , J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1310) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. il-j5l J8-J,o perfusion de 1 h à 3h # étoposide 120 mg/m2/jour i.v. J3, J4, J5 ou perfusion de 1 heure J4-J6 # doxorubicine 20 mg/m2/jour bolus i.v. J1, J7 # cisplatine 40 mg/m2/jour i.v. J2, J8 perfusion de 1 heure à raison de 1 cycle tous les 28 jours. - protocole FAMtx : d'après J.A. Wils et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 89 : 827): dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2fjour ou 1 - 50 mglkg/jour i.v. J1-J3 perfusion de 1 h à 3h # fluorouracile (5-FU) (F) 1500 mg/m2 bolus i.v J1 1 heure près le méthotrexate # doxorubicine (A) 30 mg/m2bolus i.v. J15 # méthotrexate (Mtx) 1500 mg/m2 i.v. J1 perfusion de 30 minutes la cure comportant d'abord deux cycles, espacés de 28 jours. - chez certains malades, ce protocole ou sa variante (l'épirubicine remplaçant la doxorubicine) pourront être utilisés selon le schéma suivant : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J1-J3 perfusion de 1 h à 3h . fluorouracile (5-FU) 1500 mg/m2 i.v. J1 . doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i.v. J, = FAMTx ou . épirubicine (A) 60 mg/m2 bolus i.v. J, = FEMTx # méthotrexate 1500 mg/m2 i.v. J1 (à perfuser avant le 5-FU) . leucovorine 15 mglmz/jour orale J2-J4 12 / Cancers colo-rectaux - les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole de traitement adjuvant FU-Levamizole du cancer colo-rectal (d'après C.G. Moertel et al. , N. Eng. J. Med. 1990 ; 322 : 352) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J29-J31 perfusion de 1 h à 3h . 5-fluorouracile 450 mg/m2/jour bolus i.v. J1-J5 . 5-fluorouracile 450 mg/m2 bolus i.v. J29 . lévamis-ole 50 mg tid orale 3 jours/semaine une semaine sur deux le traitement en bolus par le 5-FU étant répété chaque semaine après la phase d'induction J,-J5, pendant.52 semaines ; celui par une 4-quinolone étant répété sur le même rythme, le jour du bolus de 5-FU puis les 2 jours suivants. - pour le traitement du cancer colo-rectal, refractaire au traitement par 5-fluorouracile (5-FU) et avec métastases : -d'après M. L. Rothenberg et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1128-1135) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/nrVjour J1-J31 Ja-J1o. J1S-J171 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J22-J24 perfusion de 1 h à 3h . irinotecan 125 mglm2ljour i.v. J,, Je. J15. J22 la cure comportant deux cycles, espacés de 42 jours. 13 / Sarcomes de Kaposi - les 4-quinolones peuvent être associées aux deux protocoles utlisant des antracyclines formulées en liposomes : i) protocole décrit par P.S. Gill et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 996-1003) et C. A. Presant et al. (Lancet 1993 ; 1242-1243) : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 1 - 50 mglkgour i.v. et J15-J17 perfusion de 1 h à 3h # daunorubicine liposomale 20 mg/m2/jour i.v. J1, J15 perfusion de 1 heure la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets. ii) protocole de M. Harrison et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 914-920) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/ml/jour J1 - J3 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h . doxorubicine 20 mg/m2 i.v. J, liposomale perfusion de 30 minutes la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets. 14 / Mélanomes métastatiques - les 4-quinolones peuvent également être incorporées aux protocoles combinés de traitement des mélanomes malins métastatiques : - protocole DTIC/TAM : d'après G. Cocconi et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 : 516), la cure comprenant la répétition de 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours, selon le schéma ci-après : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h . dacarbazine 250 mg/m2/jour i.v. J1-JS (DTIC) perfusion [15 à 30 min. si cathéter central] ou [30 min. si perfusion périphérique dans 250 ml ] . tamoxifen 20 mg/m2/jour orale J1-J5 (TAM) la cure comportant 4 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours. 15 / Carcinome neuroendocrine - les 4-quinolones peuvent être associées au protocole décrit par C.G. Moertel et al. (Cancer 1991 ; 227) : - protocole Pt-E : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h # étoposide 130 mg/m2/jour i.v. J1-J3 perfusion de 1 heure # cisplatine 45 mg/m2/jour i.v. J2, J3 perfusion de 1 heure la cure comportant deux cycles répétés tous les 28 jours. 16 / Cancer du pancréas - adéno-carcinome pancréatique de stade avancé : les 4-quinolones peuvent être associées au traitement par gemcitabine, selon le protocle de M. Moore et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995 ; 14 : 473) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mglmZ/jour J1-J3, J8-J,o, J15, ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J22, J29, J3s, J43, J57 perfusion de 1 h à 3h gemcitabine 1000 MgIM2 i.v. J,, Je, J,S, J22, JZS, perfusion de 0,5 heure J36,J43, puis J57 puis une fois/semaine pendant 3 semaines puis 1 semaine repos et évaluation B. Onco-hématologiie 1 / Leucémies aiguës de l'adulte 1. 1. Leucémie lymphoblastique aiguë : 1. 1.1. Protocole de Linker Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux protocoles de Linker - Chimiothérapie d'induction et chimiothérapie de consolidation . (voir C.A. Linker et al. Blood 1987 ; 69 : 1242-1248 et C. A. Linker et al. Blood 1991 ; 78 : 2814-2822) selon les schémas suivants : i) chimiothérapie d'induction : dose voie jours #4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour Jl-J5, J8-J,z, J15-JI9 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h . daunorubicine 50 mg/m2 bolus i.v. J1, J2, J3 toutes les 24 heures (30 mg/m2 chez les patients de + de 50 ans) . vincristine 2 mg bolus i.v. J,, J8, J,S, Jzz . prednisone 60 mg/m2/jour orale J1-J28 . L-asparaginase 6000 U/m2 i.m. Bzz25 ii) chimiothérapie de consolidation (régime A) : dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J5, J8-J12 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h . daunorubicine 50 mg/m2 bolus i.v. J1, J2 toutes les 24 heures vincristine 2 mg bolus i.v. J,, J8 prednisone 60 mg/m2/jour orale J1-J14 divisés en 3 doses L-asparaginase 12000 U/m2 i.m. J2, J4, J,, J9 et J,a la cure de consolidation A comprend 4 cycles consécutifs tels que celui décrit ci-dessus = Cycles 1, 3,5 et 7. iii) chimiothérapie de consolidation (régimes B et C) : Les régimes décrits ci-dessous correspondent aux cycles de consolidation 2, 4,6 et 8 (régime B) et 9 (régime C), décrits par C. A. Linker et al. : régime B : dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J5, J8-J12 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h Ara-C 300 mg/m2 i.v. J1. J4- Je. J11 perfusion de 2 heures téniposide 165 mg/m2 i.v. J1, J4, J8, J., perfusion de 2 heures (4 cycles) régime C : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h # méthotrexate 690 mg/m2 i.v. J1-J2 perfusion continue de 42 heures # leucovorin 15 mg/m2 orale J2-J5 toutes les 6 heures 1. 1.2. Protocole de Hoelzer Les produits revendiqués pourront être ajoutés aux cytotoxiques de ce protocole de polychimiothérapie (D. Hoelzer et al., Blood 1984 ; 64 : 38-47, D. Hoelzer et al. , Blood 1988 ; 71 : 123-131) selon le schéma suivant : i) chimiothérapie d'induction / Phase 1 : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J,-J5, Ja-J'2' J1S-J'9 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h . daunorubicine 25 mg/m2 i.v. J,, J8, J15, J22 . vincristine 1,5 mg/m 2 i.v. J,, J8, J15, J22 (maximum 2 mg) . prednisone 60 mg/m 2 orale J1-J28 . L-asparaginase 5000 Ulm2 i.m. j 1 - j 14 (maximum 2 mg) ii) chimiothérapie d'induction / Phase 2 : La phase 2 de l'induction pourra être réalisée comme suit : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J29-J33. J36-J40, ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J43 - J47 perfusion de 1 h à 3h # cyclosphosphamide 650 mg/m2 i.v. J29, J43, J57 (maximum 1000 mg) # cytarabine 75 mg/m2/jour i.v. J31-J34. J38-J41, perfusion de 1 heure J4 -J , J5?-Jss . mercaptopurine 60 mg/m2 orale J29-JS7 . methotrexate 10 mg/m2/jour i.v. J311 J38, J45- J52 (maximum 15 mg) iii) chimiothérapie de ré-induction / Phase 1 : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-JS' Je-J12J ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J15-J19, J22-J26 perfusion de 1 h à 3h . doxorubicine 25 mglm2ljour i.v. J1, J8, JIS, J22 . dexamethasone 10 mg/m2/jour orale J1-J28 . vincristine 1,5 mg/m2/jour orale J,, Je, J1s et J22 (maximum 2 mg) iv) chimiothérapie de ré-induction / Phase 2 : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J31-J3S. J38-J42 perfusion de 1 h à 3h . cyclophosphamide 650 mg/m2 i.v. J29 (maximum : 1000 mg) . cytarabine 75 mg/m 2 i.v. J31-J34. J38-J41 . thioguanine 60 mg/m2 orale J29-J42 1.2. Leucémies myéloïdes aiguës : 1. 2.1. Traitement de l'adulte de tout âge Les 4-quinolones peuvent être ajoutées, selon le schéma ci-dessous, au traitement incorporant la dose standard de cytarabine antérieurement décrit par R.O. Dilleman et al. (Blood, 1991 ; 78 : 2520-2526), Z. A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 177-183) et P.H. Wiernik et al. (Blood 1992 ; 79 : 313-319) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J12 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h . cytarabine 100-200 mg/m2fJour i.v. J1 - J7 en perfusion continue . daunorubicine 45 mg/m2/jour en bolus i.v. J1-J3, ou (30 mg/m2/jour si âge J8-J10 # 60 ans) ou . mitoxantrone 12 mglm2 i.v. J,-J3 en bolus quotidien ou # idarubicine 13mg/m2 i.v. J1-J3 en bolus quotidien 1.2.2. Traitement de l'adulte d'âge inférieur à 60 ans i) chimiothérapie d'induction : Ce cycle d'induction incorpore l'administration de cytarabine à forte dose selon le schéma suivant : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mglm2ljour J,-J,a ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h # Ara-C (cytarabine) 2000 mg/m2/jour i.v. J1-J6 en perfusion de 2 heures, toutes les 12 heures . daunorubicine 60 mg/m2/jour i.v. J4-J6 en perfusion continue de 24 heures ou . cytarabine 3000 mg/m2/jour i.v. J1-J6 en perfusion de 1 heure, toutes les 12 heures . daunorubicine 4 mg/m2 bolus i.v. J7-J9 toutes les 24 heures (afin de réduire le risque de toxicité S.N.C., en cas d'insuffisance rénale, ajuster la posologie de cytarabine à la clairance de la créatinine) d'après L. E. Damon et al. (Leukemia 1994 ; 535-541), G.L. Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) et G. Smith et al. (J. Clin. Oncol. 1997 ; 15 : 833-839). ii) chimiothérapie de consolidation : Le cycle, décrit ci-après, sera répété 8 fois, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines (d'après R. J. Mayer et al., N. Engl J. Med. 1994 ; 896- 903): dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h . cytarabine 3000 mg/m2 i.v. J1, J3, J5 en perfusion de 3 heures toutes les 12 heures (4 cycles) puis 100 mg/m2/jour . cytarabine toues les 12 heures s.c. J1-J5 # daunorubicine 45 mg/m2 bolus i.v. J, ~~~~~ (4 cycles) ~~~~~~~~~~~~~~~~~ iii) chimiothérapie de consolidation (avec forte dose de cytarabine) : Le cycle, décrit ci-après, devra être répété 2 fois et est adapté d'après G.L. Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) ; S. N. Wolff et al. (J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1260-1267) ; R. J. Mayer et al. (N. Engl J. Med. 1994 ; 896- 903) : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J10 ou 1- 50 mg/kgfjour perfusion de 1 h à 3h # cytarabine 3000 mg/m2 i.v. J1-J6 1 heure toutes les 12 heures # daunorubicine 30-45 mg/m2/jour bolus i.v. J7-J9 1 fois/jour 1.2.3. Traitement de l'adulte d'âge égal ou supérieur à 60 ans Les substances revendiquées pourront être ajoutées aux protocoles de chimiothérapies de consolidation ci-après : i) selon R. O. Dilman et al. (Blood 1991 ; 78 ; 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 4 : 177-183), P.H. Wiemik et al. (1992 ; 79 : 313-319) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J6 ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h . cytarabine (Ara-C) 100-200 mg/m2 i.v. J1-J5 perfusion continue de 24 heures # daunorubicine 30-45 mg/m2/jour i.v. J1, J2 bolus ou # mitoxantrone 12 mg/m2/jour i.v. J1, J2 bolus ou # idarubicine 13 mg/m2/jour i.v. J1, J2 bolus ~~~~~~~ ii) selon R. J. Mayer et al. (N. Engl. J. Med. 194 ; 331 : 896-903) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J, -Jô ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h # cytarabine 100 mg/m 2 i.v. J1-J5 perfusion continue de 24 heures (4 cycles) puis . cytarabine 100 mglmz s.c. J;, jus ~~~~~~~~~~~ toutes les 12 heures . daunorubicine 45 mg/m2/jour i.v. J1 bolus (4 cycles) iii) selon C.A, Linker et al. (Blood 1993 ; 81 : 311-318), N. Chao et al. (Blood 1993 ; 81 : 319-323) et A.M. Yeager at al. (N. Eng. J. Med. 1986 ; 145- 147) : Ce protocole comprend une transplantation de moelle osseuse autologue (pratiquée le jour Jo) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J.7-J.2 ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h . busulfan 1 mg/kg qid orale J-7 à J (au total 16 doses) ~~~ ~~~~~~~~~~~~ . étoposide 60 mg/kg/jour i.v. J-3 perfusion de 10 heures ~~~~~~~~~~~~ ou dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J-9-J-1 ou 1 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h . busulfan 1 mg/kg qid orale J-9 à J-6 . cyclophosphamide 50 mg/kg/jour i.v. J-5 à J-2 perfusion de 1 heure ~~~ ~~~~~~~~~~~ iv) en cas de transplantation de moëlle osseuse allogène HLA-compatible selon: P. J. Tutscha et al. Blood 1987 ; 70 : 1382-1388, F. R. Applebaum et al., Ann. Int. Med. 1984 ; 101 : 581-588 : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J-7-J-1 ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h . busulfan 1 mg/kg qid orale J-7 à J ~~~ (au total 16 doses) # cyclophosphamide 60 mg/kg/jour i.v. J-3 à J-2 ~~~~~ ~~~~~~~~ perfusion de 1 heure 111 2 / Leucémies chroniques de l'adulte 2. 1 Leucémie myéloïde chronique En phase myéloblastique, les 4-quinolones peuvent être ajoutées au traitement HU-Mith, décrit par C.A. Koller et al. (N. Engl. J. med. 1986 ; 315 : 1433-1438) : dose voie jours J1-J5 . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. Je-J,2 ou 1- 50 mg/kg/jour J15-J19 perfusion de 1 h à 3h J22-J26 . hydroxyurée 500 mgljour orale tous les jours quotidienpendant . mithramycine 25ug/kg/jour i.v. 3 semaines puis perfusion de 2-4 heures 3 fois/semaine 2. 2 Leucémie lymphocytaire chronique 2. 2.1 Protocole FCG-CLL Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux combinaisons "chlorambucil pulsé" telles que décrites par E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991 ; 5(Suppl.) 93-96) et par le FCGCLL (Blood 1990 ; 75 : 1422-1425) : 1 1 1 dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J,-J5, J - J12' J15 - J22 ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h # chlorambucil 0,1 mg/kg/jour orale 1 fois/jour ou . chlorambucil 0,4 mg/kg/jour orale J, tous les 14 jours et . prednisone 75 mg/jour orale J1-J3 2. 2.2 Protocole fludarabine-CdA d'après H.G. Chun et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 175-188), M. J. Keating et al. (Blood 1989 ; 74 : 19-25 / J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 44-49) et A. Saven et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 570-574) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mglmljour i.v. il-j8 ou 1- 50 mg/kg/jour (1 fois/mois pour 6 à perfusion de 1 h à 3h 12 cycles) . fludarabine 25-30 mg/m2fJour i.v. J,,-JS perfusion de 30 minutes [toutes les 4 semaines pour 6 à 12 cycles) ou # cladibrine 0,09 mg/kg/jour i.v. J1-J7 en perfusion continue [1 cycle tous les 28 à 35 jours pour 1 à 9 cycles (médiane : 4 cycles)] 3 / Maladies lymphoprolifératives 3. 1 Maladie de Hodgkin Les 4-quinolones peuvent être incorporées aux protocoles de polychimiothérapie utilisés classiquement pour le traitement du lymphome de Hodgkin : 3. 1.1 Protocole AVDB d'après G. Bonnadonna et al. (Cancer Clin. Trials 1979 ; 2 : 217-226) et G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J,-J3, J-5-J18 ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h # doxorubicine (A) 25 mg/m2 bolus i.v. J;, ils . bléomycine (B) 10 U/m 2 bolus i.v. J1, J15 . vinblastine (V) 6 mg/m2 bolus i.v. J1, J15 . dacarbazine (D) 375 mg/m2 bolus i.v. J1, J15 la cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 3. 1.2 Protocole MOPP/ABVD d'après G. Bonnadonna et al. (Ann. Intern. Med. 1986 ; 739-746) et G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) : Le protocole MOPP doit être alterné avec le protocole ABVD (cf. ≈3. 1.1) tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles : Protocole MOPP : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J, -J3, Ja-J11 ou 1- 50 mg/kg/jour et J14-J17 perfusion de 1 h à 3h . mechlorethami 6 mg/m2 bolus i.v. J1, J8 ne (M) . vincristine (0) 1,4 mg/m 2 bolus i.v. J1, Je ~~~ (pas de maximum) . procarbazine 100 mg/m2/jour orale J1-J14 (P) prednisone (P) 40 mq/m /jour orale J1-J14 d'après N.L. Bartlett et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 1080-1088) : dose voie jours J1-J5 . 4-quinolone 40-2000 mglmzljour i.v. J8-J12 ou 1- 50 mg/kg/jour J15-J19 perfusion de 1 h à 3h J22-J26 # doxorubicine 25 mg/m2 i.v. J,, J15 . vinblastine 6 mg/m2 bolus i.v. J,, J15 (4mg/m2 au cours du cycle 3 si âge > 50 ans) . mechlorethamine 6 mg/m2 bolus i.v. J1 (M) . vincristine 1,4 mg/m 2 bolus i.v. J1, J22 (dose max : 2 mg) [1 mg/m2 au cours du cycle 3 si âge # 50 ans) . bléomycine 5 U/m2 i.v. Je, J22 . étoposide 60 mg/m2 orale J15, J16 . prednisone 40 mg/m2/jour orale 1/fois semaine (semaines 1-9) la cure comportant 3 cycles à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 3. 1.4 Protocole EVA d'après G.P. Canellos et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1991 ; 10 : 273) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h # étoposide (E) 100 mg/m 2 orale J1, J2, J3 perfusion de 2 heures ~~~~~~~~~~~~~~~~ . vinblastine (V) 6 mg/m2 bolus i.v. J, . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v. J, la cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 3. 1.5 Protocole B-CAVe d'après W.G. Harker et al. (Ann. lntern. Med. 1984 ; 101 : 440-446) : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J3 ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h . bléomycine (B) 5 U/m2 bolus i.v. J, . lomustine (CCNU) 100 mg/m 2 orale J1 # doxorubicine (A) 60 mg/m2 bolus i.v. J, # vinblastine (Ve) 5 mg/m2 bolus i.v. J, la cure comportant 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. j./. Lympnomes non noagKmens. 3.2.1. de bas grade de malignité i) - protocole CVP - d'après C.M. Bagley et al. (Ann. Intern. Med. 1972 ; 227 - 234) et C. S. Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747 - 756) dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h . cyclophosphamide (c) 300-400 mg/m2/jour orale J1, J5 . vincristine (V) 1. 4 mg/ m2 bolus i.v. J1 (max : 2 mg) . prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale J1-J5 Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à réponse maximale ii)- protocole I-COPA - d'après RV Smalley et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ;327 : 1336-1341) dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2fJour J1- jus ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h . cyclophosphamide (C) 600 mg/m2 jour i.v. J1 . vincristine (0) 1.2 mg/m 2 bolus i.v. J1 (max: 2 mg) . prednisone (P) 100 mg/m2fJour i.v. J,-J5 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v. J, . interféron-alpha (I) 6 MU/m2 i.m. J22-J26 La cure comprend 8 à 10 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours. iii)- protocole fludarabine-CdA - d'après P. Solol-Celigny et al. (Blood 1994 ; 84 (Supp. 1) : 383a), H. Hoeschster et al. ;(Blood 1994 ; 84 (Suppl. 1) : 564a et A.C. Kay (J. Clin. Oncol. 1992; 10 : 371 - 377) dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mglm2our JI -J7 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h . fludarabine 25 mglm2jour i.v. J,-J5 perfusion de 0.5 heure ou #fludarabine 20 mg/m2/Jour Lv. J1-J5 et cyclophosphamide 600 - 1000 mg/m2/jour i.v. J, ou c(adribine 0.1 mg/m2/jour Lv. Jl-j7 perfusion de 24 heures Pour la fludaribine, chaque cycle est répété tous les 28 jours ; pour la cladribine, chaque cycle est répété tous les 35 jours. 3. 2.2. de grade de malignité intermédiaire i) - protocole CHOP ou CNOP - d'après EM McKelvey et al. (Cancer 1976 ; 38 : 1484 - 1493), J.O Armitage et al. (J. Clin. Oncol. 1984 ; 2 : 898 - 902) , S. Paulovsky et al. (Ann. Oncol. 1992 ; 3 : 205 - 209) dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h . cyclophosphamide (C) 750 mg/m2 jour i.v. J1 . doxorubicine (H) 50 mg/ m2 bolus i.v. J1, . vincristine (0) 1.4 mg/ m2 bolus i.v. J, (max : 2 mg) . prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale J1-J5 (en 1 dose/jour) pour le protocole CHOP La mitoxantrone (N) peut être utilisée pour remplacer (protocole CNOP) la doxorubicine chez les patients de plus de 60 ans (dose : 12 mg/m2 en bolus i;v. au jour J1 de chaque cycle). La cure par le protocole CHOP ou CNOP comprend 6 à 8 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours. ii)- protocole MACOP-B - d'après P. Klimo et al. (Ann. Intem. Med. 1985 ; 102 : 596 - 602) et I.A. Cooper et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 769 - 778) dose voie jours J1-JS, Je-J12 . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour Jis-J22J29-J33 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J43-J47iJ57-Js1 perfusion de 1 h à 3h J71 -J75 . methotrexate (M) 100 mg/m2 bolus i.v. Je. J3ô, J64 puis 300 mg/m2 perfusion de 4 heures . leucovorin 15 mg qid orale J9, J37, J65 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v J1, J1s, J2s, J43 J57, J71 . cyclophosphamide 350 mg/m2 bolus i.v J,. Js. J29 (C) J43' JS71 J71 . vincristine (0) 1.4 mg/ m 2 bolus i.v. J8, J22, J36 (max : 2 mg) Jso, J64 J7e Chaque jour pendant . prednisone (P) 75 mg/jour orale 12 semaines . bléomycine (B) 10 U/ mz bolus i.v. J22,Jso.J7e Ce protocole de traitement s'étale sur 12 semaines et correspond à 1 cycle, iii)- protocole VACOP-B - d'après J. M. Connors et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990 ; 9 :254) : dose voie jours #4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J--J5Ja-J12 ou 1 - 50 mg/kg/jour J,5-JZ,J29-J perfusion de 1 h à 3h J43-J4,, J5,-J6, J71-J75 . etoposide (V) 50 mg/m 2 i.v. J15, J43 J71 . etoposide 100 mg/m2 orale J 16, J 17, J44, J45 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ J, J . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v J1, J,S, J29, J43 J57, J71 . cyclophosphamide 350 mg/m2 jour bolus i.v J8, J22l J (c) Jso, J64, J78 . vincristine (0) 1. 2 mg/ m2 bolus i.v. J8, J22, J36 J50, J64, J78 1/jour . prednisone (P) 45 mg/m2/jour orale pendant 1 semaine, puis 4fjour les 11 semaines suivantes Chaque cycle durant 12 semaines. iv)- protocole m-BACOD / M-BACOD - d'après M. A. Shipp et al. (Ann. Int. Med. 1986 ; 140 : 757 - 765) et A.T. Skarin et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 91 - 98) dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. Ji-JsJs-Ji2 ou 1 - 50 mg/kg/jour J@5-J19 perfusion de 1 h à 3h . methotrexate (m) 200 mg/m 2 i.v. J8, J15 perfusion de 4 heures ou ou (M) 3000 mg/m2 i.v. J15 perfusion de 4 heures . leucovorin 10 mg/mz qid orale J9.J,6 (6 doses au total)) ou J16 . bléomycine (B) 4 U/m2 bolus i.v J1 . doxorubicine (A) 45 mg/m2 bolus i.v J, . cyclophosphamide 600 mg/m2 bolus i.v J. (C) . vincristine (0) 1.mg/ m2 bolus i.v. J, . dexaméthasone 6 mg/m2/jour orale J3-J5 (D) La cure comportant 10 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. v) - protocole ProMACE/CytaBOM - d'après D. L. Longo et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 25 - 38): dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J, -J5, Je-J;z ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h . cyclophosphamide 650 mg/m2 i.v J, (C) perfusion de 0. 5 heure # doxorubicine (A) 25 mg/m2 bolus i.v J, . étoposide 120 mg/m 2 i.v J, ~~~~ perfusion de 1 heure ~~~~~ ~~~~~~~~~~~~ . prednisone (P) 60 mg/jour orale J1-J14 . cytarabine 300 mg/m2 bolus i.v J8 . bléomycine (B) 5 U/m2 bolus i.v J8 # vincristine (0) 1,4 mg/ m2 bolus i.v J8 . methotrexate 120 mg/m2bolus i.v J8 . leucovorin 25 mg/m2 qid orale J9 (4 doses au total) La cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 14 jours. 3. 2.3. de grade de malignité bas ou intermédiaire i)- protocole de sauvetage ESHAP - en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après W.S. Velasquez et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1169 - 1176) dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mglm2/jour i.v. J, - J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h . etoposide (E) 40 mg/m2 i.v J,-J4 perfusion de 2 heures . méthylprednisolone (S) 500 mg/jour i.v J1, J4 perfusion de 15 minutes . cytarabine (HA) 2000 mg/m2 i.v J5 perfusion de 3 heures . cisplatine (P) 25 mg/ m2/jour bolus i.v. J1-J4 perfusion continue de 24 heures La cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. ii)- protocole de sauvetage MINE - en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après F. Cabanillas et al. (Semin. Oncol. 1990 ; 17 (Suppl. 10) : 28 - 33) dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h . ifosfamide (1) 1330 mg/ mz i.v. J,-J3 perfusion de 1 heure ~~~~~~~~~~~~~~ . mesna (M) 1330 mg/ m2 i.v. J1-J3 dans la perfusion de ifosfamide puis 266 mg/ m2 bolus 4 et 8 heures après chaque dose de ifosfamide . mitoxantrone (M) 8 mg/ m2 i.v. J, ~~~~~~~~~~~~~~~~ perfusion de 15 minutes . étoposide (E) 65 mg/m2/jour i.v J1-J3 perfusion de 1 heure ~~~~~~~~~~~~~~ Ce cycle étant à répéter tous les 21 jours. 3. 3. Lymphomes non hodgkiniens : lymphome de Burkitt, lymphome à petites cellules, lymphome lymphoblastique. 3.3.1. Protocole de Magrath - Les produits revendiqués pourront être associés aux protocoles de Magrath selon les schémas suivants : i) - cycle 1 - d'après I.T. Magrath et al. ( Blood 1984 ; 63 : 1102 - 1111 ) dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. 11 - 15 ou 1 - 50 mg/kg/jour Ja-J12 perfusion de 1 h à 3h . cytarabine 30 mg/m 2 intra- J1, J2, J3, J7 thécale . cyclophosphamide 1200 mg/ m2 bolus i.v. J1 # methotrexate 12.5 mg/m2 Intra- J10 (max: 12. 5 mg) thécale . methotrexate 300 mg/m2/jour i.v J10-J11 perfusion de 1 heure puis 60 mg/m2/h perfusion de 41 heures . leucovorin 15 mg/m2 bolus qid i.v A commencer 42 (8 doses successives) heures après le début de l'administration de méthotrexate ii)- cycles 2 à 15 - d'après I.T. Magrath et al. (1984) également dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J,-J3 ou 1- 50 mg/kg/jour J10-J11 perfusion de 1 h à 3h # cytarabine 45 mg/m2 Intra- J,, J2 thécale (cycles 2 et 3) J1 (cycles 4 et 6) . Cyclophosphamide 1200 mg/m2 bolus i.v. J, . doxorubicine 40 mg/m2 bolus i.v. J, . vincristine 1.4 mg/m2 bolus i.v. J, (max : 2 mg) . méthotrexate 12.5 mg/m2 Intra- J3, J10 (max : 12. 5 mg) thécale (cycles 2 et 3) J10 (cycles 4,5, 6) . méthotrexate 300 mg/m2 i.v. J10, J11 perfusion de 1 heure (cycles 2 et 6 puis J14, J15 60 mg/m 2 (cycles 7 - 15) perfusion continue de 41 heures . leucovorin 15 mg/m2 bolus qid i.v. Commencer à la 42e (8 doses consécutives) heure du traitement par méthotrexate la cure comportant 14 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours. 3. 4 Macroglobulinémie de Waldenstrôm 3. 4.1 Protocole CVP d'après le protocole CVP décrit par M.A. Dimopoulous et al. (Blood 1994 ; 83 : 1452-1459) et C.S. Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747-756) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h ~~~~~~~~~~ . cyclophosphamide (C) 300-400 mg/m2fJour orale Ji-Js . vincristine (V) 1,4 mg/m2/jour bolus i.v. J, ~~~~ (max : 2 mag) ~~~~~~~~~~~~~ . prednisone (P) 100 mg/m 2/jour orale J1-J5 la cure étant à poursuivre Indéfiniment (1 cycle tous les 21 jours). 3. 4.2 Protocole Fludarabine-CdA d'après H.M. Kantarjian et al. (Blood 1990 ; 75 : 1928-1931) et M.A. Dinopoulous et al. (Ann. Intern. Med. 1993; 118 : 195-198) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. Ji-Js ou 1 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h . fludarabine 25-30 mg/m2 i.v. J1-J5 ~~~~~~~~~~ perfusion de 0,5 heure OU dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J7 ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h . cladribine (CdA) 0,09 mg/m2/jour i.v. J1-J7 perfusion continue la cure comportant 6 à 12 cycles espacés de 28 jours dans le cas de la fludarabine et 2 cycles espacés de 28 jours également dans le cas de la cladribine. 3. 5 Myélome multiple 3. 5.1 Protocole MP d'après R. Alexanian et al. (JAMA 1969 ; 208 : 1680-1685), A. Belch et al. (Br. J. Cancer 1988 ; 57 : 94-99) et F. Mandelli et al. (N. Engl. J. med. 1990 ; 322 : 1430-1434) : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h # melphalan (M) 0,25 mg/kg/jour orale J1-J4 . prednisone (P) 100 mg/jour orale J1-J4 ou dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1 -J5 ou 1 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h # melphalan (M) 9 mg/m2/jour orale J1-J4 # prednisone (P) 100 mg/jour orale J1-J4 la cure comportant au moins 12 cycles, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines. 3. 5.2 Protocole VAD d'après B. Barlogie et al. (N. Engl. J. Med. 1984 ; 310 : 1353-1356) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h . vincristine (V) 0,4 mg/jour i.v. J1-J4 ~~~~~~ perfusion continue de 24 heures # doxorubicine (A) 9 mg/m2/jour i.v. J1-J4 ~~~~ perfusion continue de 24 heures . dexaméthasone 40 mg/jour i.v. J,-J4, J9-J12, J17-J20 (D) 3. 5.3 Protocole MP-interferon a d'après O. Osterborg et al. (Blood 1993 ; 81 : 1428-1434) : dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1-JS ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h melphalan (M) 0,25 mg/kg/jour orale J1-J4 prednisone (P) 2 mg/kg/jour orale J1-J4 interféron-alpha 7 MU/m2/jour s.c. J1-JS' et J22-J26 10 v41 G trV111Nm LOI U. ICA 1 t-'\lVI i m mcm nc UC OC oyuic, Q 1 QI;;:'UII I UC 1 l"Yvlt:: tous les 42 jours. 3. 5.4 Protocole VCAP ou VBAP d'après S.E. Salmon et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 453-461) : protocole VCAP : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 1- 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h à 3h . vincristine (V) 1 mg/m2 bolus i.v. J, (max : 1,5 mg) . doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i.v. J, . prednisone (P) 60 mg/m2/jour orale J1-J4 # cyclophosphamide 125 mg/m 2 orale J1-J4 (C) perfusion de 1 heure protocole VBAP : le cyclophosphamide est remplacé par la carmustine (BCNU), le reste étant identique : dose voie jours . carmustine 30 mg/m2 i.v. J, perfusion de 1 heure C. TUMEURS DE L'ENFANT - Oncologie pédiatrique Les 4-quinolones peuvent également être incorporés aux protocoles polychimiothérapeutiques de traitement des tumeurs pédiatriques afin d'améliorer l'efficacité antitumorale tout en réduisant la sévérité des effets secondaires grâce à l'action sur le recrutement et la mobilisation des cellules clonogènes et à la possibilité de réduire les doses actives. 1 / Sarcome d'Ewing 1 Tumeur neuroectodermale primitive Les 4-quinofones peuvent être introduites dans le protocole VCR-Doxo-CY-Ifos- Mesna-E (E. D. Berger et al., J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1514 - 1524 ; Meyer et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1737 - 1742) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mglm2/jour J, - J5 et ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J22 - J27 et perfusion de 1 h à 3h J43 - J4a et J63-J68 et . vincristine 2 mg/m2 bolus i.v J1, J8, J15, J43 (dose maximale = 2 mg) . doxorubicine 30 mg/m2/jour i.v. J, - J3, en perfusion de 24 heures J43 - J45 cyclophos- 2,2 g/m2 i.v. J1 , J43 phamide en perfusion de 0,5 heure . ifosfamide 1800 Mg/M2rjoUr i.v. J22 - J26 en perfusion de 1 heure J63 - J67 . mesna 360 mg/m2 i.v. administré avec en perfusion de 15 minutes à raison cyclophosphamide et de 5 doses'toutes les 3 heures ifosfamide # étoposide 100 mg/m 2 i.v. J22 - J26 en perfusion de 1 heure J63 - J67 la cure comprend 6 à 10 de ces cycles en fonction de la sévérité initiale du sarcome et de l'amplitude de la réponse. 2 / Leucémie lymphoblastique aiguë de l'enfant 2. 1. Chimiothérapie d'induction (jours J, - J-30) Les 4-quinolones peuvent être ajoutées aux protocoles recommandés (P.S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol., 1993, 11, 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V. J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1939 -1945) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J5, ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J8-J", J15 -J,8 , perfusion de 1 h à 3h J22 - J27 . vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v J1, J8i J15, J22 (dose maximale # 2 mg) . L-asparaginase 6000 IU/m2 i.m. 3 fois/semaine pendant 3 semaines . prednisone 60 mg/m2 orale J, à J28 en 3 doses/jour . daunorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J1, Ja, J15 et J22 en perfusion de 15 minutes # méthotrexate fonction de l'âge intrathécale J15, J28 . cytarabine fonction de l'âge intrathécale J, en fonction du résultat de l'examen de la moëlle osseuse, le passage à la phase de consolidation se fait le jour J28 du protocole de traitement. 2. 2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance Les 4-quinolones peuvent être introduites dans le protocole de maintenance (P. S. Gaynon étal., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234 -2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V. J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 :1939 -1945) selon le schéma suivant : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1- J5, J15 - J20 et ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J9a - J99, J101 - J106 perfusion de 1 h à 3h J 108 Jus. J122 - J 127 . cyclophosphamide 1000 mg/m2 i.v J1. J15. J122 en perfusion de 0,5 heure . L-asparaginase 6000 U/m2 i.m. 3 fois/semaine entre J97 et J122 . cytarabine 75 mg/m2/jour i.v./s.c. une séquence de 4 en perfusion de 15 jours démarrant minutes J2, J9, J16 J23, J123. J1 . doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J94.J101.J10s en perfusion de 15 minutes #mercaptopurine 60 Mg/M2/joUr orale J1-J93. J143 à fin de traitement . méthotrexate 20 mg/m2/jour orale 1 fois/semaine entre J36 et J72 et entre J143 et la fin du traitement . prednisone 40 mg/m2/jour orale 5 jours consécutifs (divisés en 3 doses/jour) par mois entre J143 et la fin du traitement . thioguanine 60 mg/m2/jour orale J122 - J135 . vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v J94, J101' J10s, ensuite (dose maximale = 2 mg) 1 fois/mois entre J143 et la fin du traitement . méthotrexate fonction de l'âge intra- J,, J8, J15 J22. J,23, J130 thécale puis 1 fois/3mois entre J143 et la fin du traitement 3 / Leucémie myéloïde aiguë de l'enfant Les 4-quinolones sont ajoutées aux protocoles d'induction et de consolidation / maintenance selon les schémas suivants : 3. 1. Chimiothérapie d'induction D'après Y. Ravindranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572-580 ; M. E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; RJWells et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1 - J51 J10 - J13 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h # cytarabine selon l'âge intrathécale J1 # daunorubicine 20 mg/m2/jour i.v. J1- J4, J10 - J13 en perfusion de 24 heures . cytarabine 200 mg/m2/jour i.v. J1 - J4, J.o - J13 en perfusion de 24 heures . thioguanine 100 mg/m2/jour orale J1 - J4, J10 - J13 divisés en 2 doses/jour . étoposide 100 mg/m2/jour i.v. J1 - Ja , J-o - J13 en perfusion de 24 heures # déxaméthasone 6 mg/m2 i.v./orale J1- J4 , J10 - J13 divisés en 3 doses/jour ce cycle étant répété à partir de J28 3. 2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance D'après Y. Ravidranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572-580 ; M. E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; R.J.Wells et al, J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) : dose voie jours . cytarabine selon l'âge intrathécale J" J28 1 J56 . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour i.v. Jl J5, J8 - J13 ou 1- 50 mg/kg/jour J28 - J33, J56 - J6; perfusion de 1 h à 3h J89 - J94 . cytarabine 3000 MgIM2 i.v. J, - J2, et J8 - J9 en perfusion de 3heures toutes les 12 heures . L-asparaginase 6000 IU/m2 i.m. J2, J9 3 heures après la cytarabine ~~~~~~~~~~ . vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v. J28, J56 ~~~~ ~~~ (dose maximale = 2 mg) ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ . thioguanine 75 mg/m2/jour orale J28 - J84 . cytarabine 75 mg/m2/jour i.v. J28 - J3;, JS6 - J59 bolus ~~~~~ ~~~~~~~~~~~ . cyclophosphamide 75 mg/m2/jour i.v. J28- J31, J56- J59 en perfusion de 0,5 heure # cytarabine 25 mg/m2/jour sc/i.v. J89 - J93 ~~~~~~~~ bolus . thioguanine 50 mg/m2/jour orale J89- J93 . étoposide 100 mg/m2/jour i.v. J89 , J92 en perfusion de 1 heure . dexaméthasone 2 mg/m2/jour orale J89- J92 # daunorubicine 30 mg/m2 i.v. J89 en perfusion de 15 minutes 4 / Maladie de Hodgkin de l'enfant Les 4-quinolones peuvent être ajoutées au protocole MOPP-ABVD selon EA Gehan et al. (Cancer 1990 ; 65 : 1429 - 1437), SP Hunger et al. (J. Clin. Oncol. l 4 ; l : [IOU - [100) et IVIIVI nuason et ai. i. Ivlln. uncoi. 1 " ; 1 i . 1 UU - 108) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1 - J. et Ja - J12 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h . mechloréthamine (M) 6 mg/m2 bolus i.v. J1, J8 # vincristine (0) 1,5 mg/m2 bolus i.v. J,, J8 ~~~~ (maximum 2 mg) ~~~~~~~~~~~~~~~ . procarbazine (P) 100 mg/m2/jour orale J1-J14 # prednisone (P) 40 mg/m2/jour orale J, - J14 (divisés en 3 doses/j) . doxorubicine (A) 25 mg/m2/jour i.v. J29, J-43 en perfusion de 15 minutes . bléomycine (B) 10 U/m2 i.v. J29, J43 ~~~ en perfusion de 15 minutes ~~~~~~~~~~~ . vinblastine (V) 6 mg/m2 bolus i.v. J29, J43 ~~~~~~~~~~ (maximum 2 mg) ~~~~~~~~~~~~~~~ . dacarbazine (D) 375 mg/m2 i.v. J29, J43 ~~~~ ~~~ en perfusion de 15 minutes ~~~~~~~~~~~~~~~~ Ce cycle doit être répété 6 fois à raison de 1 cycle toutes les 8 semaines, la cure comportant 6 cycles. Si une transplantation de moëlle osseuse autologue (autogreffe) est prescrite, le protocole CVB décrit par R. Chopra et al. (Blood 1993 ; 81 : 1137 - 1145), C. Wheeler et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 648 - 656) et RJ Jones et al (J. Clin. Oncol. 1990,8, 527-537) pourra être mis en #uvre selon le schéma suivant (l'allogreffe ayant lieu le jour Jo) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J.7, J.1 ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h . cyclophosphamide 1800 mg/m2fJour i.v. J.I. J.6 en 2 perfusions de 1 heure J-5, J . carmustine (BCNU) 112 mg/m2/jour i.v. J-7, J-6 en perfusion de 0,5 heure J-5, J-4 . étoposide 500 mg/m2/jour i.v. J-7, J en 2 perfusions de 1 heure J-5, J-4 5 / Lymphome lymphoblastique de l'enfant Les composés revendiqués pourront également être associés aux protocoles de chimiothérapie d'induction (A.T. Meadows et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 92 - 99 - C. Patte et al., Med. Ped. Oncol. 1992; 20 : 105 - 113 et A. Reiter et al., J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 359 - 372) et de chimiothérapie de maintenance : 5. 1 Chimiothérapie d'induction dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1- J5 , ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J17 - J22, J24 - J29 perfusion de 1 h à 3h # cyclophosphamide 1200 mg/m2 i.v. J1 en perfusion de 0,5 heure . cytarabine selon l'âge intra-thécale J, vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v. J3, J1O' J17, J24 ~~~~~~~~~~~~~ (maximum 2 mg) . prednisone 60 mg/m2/jour orale J3 - J28 divisés en 3 doses/jour # daunorubicin 60 mg/m2 i.v. J17 ~~~~~~~~~~~~~~~ en perfusion de 15 minutes . L-asparaginase 6000 U/m2/jour im J17 - J35 en perfusion de 15 minutes 3 fois/semaine . méthotrexate selon l'âge intra-thécale J@7, J-31 5. 2 Chimiothérapie de maintenance : selon le schéma suivant : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1-J5, ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J15- J20, J29 - J34 perfusion de 1 h à 3h . cyclophosphamide 1000 mg/m2 i.v. J1 en perfusion de 0,5 heure . vincristine 1,5 mg/m2 bolus orale J1. J5, (maximum 2 mg) (des cycles 2 à 10) # méthotrexate 300 mg/m2/jour i.v. J15 (60% en perfusion de 15 minutes et 40% en perfusion de 4 heures) . leucovorin 10 mg/m2/toutes les 4 h orale J16 . daunorubicine 30 mg/m2 i.v. J29 ~~~~~~~~~~~~~~~ en perfusion de 0,5 heure . methotrexate selon l'âge intra- J1. je, J15 thécale (cycle 1), puis 1 fois/mois (cycles 2 à 10) la cure comportant 10 cycles 6 / Neuroblastome pédiatrique Le protocole de polychimiothérapie recommandé Doxo-E-Cy-Pt est adapté de R. P. Castleberry et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1299-1304), A. Garaventa et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 1770 - 1779) et D. C. West et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 11 : 84 - 90) : dose voie jours # 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J, - J5, ou 1 - 50 mg/kg/jour i.v. J28 - J35, perfusion de 1 h à 3h J58- J65 # doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J2, J30, J58 en perfusion de 15 minutes . étoposide 100 mg/m2 orale/ J21 J5, J30, J33, en perfusion de 1 heure nasogas- J58, J61 trique . cyclosphosphamide 1000 mg/m2 i.v. J3, J4, J3" J32 J59, en perfusion de 0,5 heure J60 # cisplatine 60 mg/m2 i.v. J, , J28, J56 en perfusion de 6 heures L'évaluation de la réponse thérapeutique est faite après 9 semaines afin de décider de l'attitude : résection chirurgicale, radiothérapie ou nouvelle chimiothérapie. 7 / Ostéosarcome pédiatrique Les 4-quinolones peuvent être ajoutés au protocole Doxo-Pt-Mtx-Lcv tel qu'il est décrit par M. Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1988 - 1997), PA Meyers (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 5 - 15), et V.H.C. Bramwell et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1579-1591): dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1 - J5, J21 - J26, ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J28 - J33 perfusion de 1 h à 3h # doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J; - J3 en perfusion de 24 heures # cisplatine 120 mg/m2 i.v. J1 en perfusion de 6 heures . methotrexate 12 mg/m2/jour i.v. J21, J28 en perfusion de 1 heure leucovorin 100 mg/m2 orale J22, J29 toutes les 6 heures 8 / Rhabdomyosarcome de l'enfant Le protocole Vcr-Dact-CY-Mesna (H. Maurer et al., Cancer 1993 ; 1904 - 1922 et LR Mandell et al., Oncology 1993 ; 7 : 71 - 83) peut inclure la perfusion i.v. des composés revendiqués selon le schéma suivant : dose voie jours 4-quinolone 40-2000 mg/mzljour JI - J5, J8 - j12i ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. J22 - J27, J43 - J47 perfusion de 1 h à 3h #vincristine 1,5 mg/m2 bolus (max. 2 mg) i.v. J,, J8, J15, J22, J29, ~~~~~~~#~~~~~~~~~~~~ J 43' '-'50 etJ . dactinomycin 0,015 mg/kg bolus i.v. J1- J5, J22 - J27, (dose journalière max : 0,5 mg) J43- J47 # cyclophosphamide 2,2 g/m2 i.v. J,, J22, J43 ~~~~~~~~~~~~~~ en perfusion de 1 heure # mesna 360 mg/m 2 i.v. J1, J22, J43 en perfusion de 1 heure toutes les 3 heures pour 5 doses A la fin de la 9ème semaine de traitement, l'efficacité doit être évaluée pour décider des suites (chirurgie, radiothérapie, poursuite de la chimiothérapie). 9 / Tumeur de Wilms chez l'enfant Dans le protocole Vcr - Dact tel qu'il est décrit par GJ D'Angio et al. (Cancer, 1989 ; 64 : 349 - 360) et DM Green et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 91 - 95) : dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mg/m2/jour J1 - J5, JS - J12 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. puis chaque semaine perfusion de 1 h à 3h J7 . vincristine 2 mg/m2 bolus i.v. puis chaque semaine (dose max : 2 mg) . dactinomycine 0,045 mg/kg bolus (P# 30 kg) i.v. J1, puis toutes les 3 1,35 mg/m2 (P>30 kg) semaines (dose max : 3 mg) Ce protocole étant démarré après la résection chirurgicale. En cas de transplantation de moëlle osseuse autologue (auto-greffe) selon A. Garaventar et al. (Med. Pediatr. Oncol. 1994 ; 22 : 11 - 14), le protocole E-Thio-Cy pourra être modifié comme suit dose voie jours . 4-quinolone 40-2000 mglm2our J-1 - J-1 ou 1- 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h à 3h # étoposide 1800 mg/m2 i.v. J-8 (perfusion de 24 heures) . thiotepa 300 mg/m2/jour i.v. J~,, J, J-5 en perfusion de 2 heures ~~~~~~ . cyclosphophamide 50 mg/kg/jour i.v. J-4, J.3, J.2, J.1 ~~~~~~~~~~~~~ en perfusion de 1 heure la transplantation de moelle osseuse ayant lieu à Jo. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs et qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule : dans laquelle : R, est choisi parmi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C,C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR,, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyl en C,-C4, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C,-C4), un groupe -0-SOZ-R',, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rs et un groupe -A-Rg, Rfia est choisi parmi un groupe alkyle en Cl-C4, un groupe -CO-R. et un groupe -A-R9, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe -COOR,O, -CONR"R,2, un groupe -NR13R14' et un groupe -COR15' R10' Ru. R12. Ri3. R14et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C,-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-. 2. Utilisation d'un composé choisi parmi les composés de formule : dans laquelle : R, est choisi parmi parmi H, OH, les groupes alkyle en C1-C4, alkényle en C,C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR7, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyl en C,-C4, un groupe alkoxy en C,-C4, un groupe -OCO-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C,-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, Rea est choisi parmi un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -CO-R. et un groupe -A-Rg, Ra étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe -COOR1o, -CONR11R12' un groupe -NR13R14' et un groupe -COR15' R1o, R11' R12, R13, R14et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C,-C,), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-, pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement de ces tumeurs par au moins un agent cytotoxique 3. Composés de formule : dans laquelle : R, est choisi parmi parmi H, OH, les groupes alkyle en C,-C4, alkényle en C,C4, alkoxy en C1-C4, phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe -OCOR,, R7 étant un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -O-SO2-R'7l R'7 étant un groupe alkyle en C,-C, ou un groupe CF3, et un groupe benzylamino, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkyl en 0,-04, un groupe afkoxy en 0,-04, un groupe -0C0-R7, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C,-C4, un groupe -OCOR7, un groupe phényl(alkoxy en C,-C4), un groupe -O-SO2-R'7, R'7 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, un groupe benzylamino et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-R9, R., est choisi parmi un groupe alkyle en C,-C4, un groupe -CO-R8 et un groupe -A-Rg, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, R9 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe -COOR,o, -CONR11R12' un groupe -NR,3R,4, et un groupe -COR15' Rlo, R11. R12. R13, R14et R15 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C4 et un groupe phényl(alkyle en Cl-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-.