FR 2803299 A1 20010706 FR 0000095 A 20000105 NOUVELLES PYRAZOLO[4,3-e]DIAZEPINES SUBSTITUEES, COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT, UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT ET PROCEDES POUR LEUR PREPARATION L'invention a pour objet de nouvelles pyrazolo-[4,3-e] diazépines substituées, les compositions pharmaceutiques les contenant, leur utilisation à titre de médicament et les procédés pour leur préparation. Arrière-plan technologique de l'invention L'adénosine 3', 5'-monophosphate cyclique (AMPc) est un second messager intracellulaire ubiquitaire, intermédiaire entre un premier messager (hormone, neurotransmetteur, ou autacoide) et les réponses fonctionnelles cellulaires : le premier messager stimule l'enzyme responsable de la synthèse de l'AMPc ; l'AMPc intervient alors, selon les cellules en cause, dans de très nombreuses fonctions : métaboliques, contractiles, ou sécrétoires. Les effets de l'AMPc prennent fin lorsqu'il est dégradé par les phosphodiestérases des nucléotides cycliques, enzymes intracellulaires qui catalysent son hydrolyse en adénosine 5'-monophosphate inactive. On distingue chez les mammifères au moins 11 grandes familles de phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDE) numérotées de 1 à 11 selon leur structure, leur comportement cinétique, leur spécificité de substrat, ou leur sensibilité à des effecteurs (Beavo J.A. et al. (1990) Trends Pharmacol. Sci. 11, 150-155. Beavo J.A. et al. (1994) Molecular Pharmacol. 46, 399-405). Les PDE4 sont spécifiques de l'AMPc. Des composés inhibiteurs non spécifiques de phosphodiestérases sont connus, qui inhibent plusieurs familles d'enzymes. C'est le cas de certaines méthylxanthines comme la théophylline. Ces composés ont un index thérapeutique faible, notamment en raison de leur action sur des types de PDE présents dans des cellules autres que les cellules cibles. A l'inverse, certaines familles de PDE peuvent être inhibées sélectivement par divers agents pharmacologiques : l'hydrolyse des nucléotides cycliques est ralentie et donc leur concentration augmente dans les seules cellules où se trouve le type de PDE sensible à l'inhibiteur. Un intérêt particulier se manifeste pour les phosphodiestérases 4 (PDE4), qui ont été identifiées dans de nombreux tissus dont le système nerveux central, le c#ur, l'endothélium vasculaire, le muscle lisse vasculaire et celui des voies aériennes, les lignées myéloides et lymphoïdes. Une augmentation de l'AMPc dans les cellules impliquées dans l'inflammation inhibe leur activation : inhibition de la synthèse et de la libération de médiateurs au niveau des mastocytes, des monocytes, des polynucléaires éosinophiles et basophiles, inhibition du chimiotactisme et de la dégranulation des polynucléaires neutrophiles et éosinophiles, inhibition de la prolifération et de la différenciation des lymphocytes. Les cytokines, notamment TNF et interleukines, produites par différents types de leucocytes comme les lymphocytes T, les monocytes et les polynucléaires éosinophiles, jouent un rôle important dans le déclenchement des manifestations inflammatoires en particulier en réponse à une stimulation par un allergène au niveau des voies respiratoires. D'autre part, l'AMPc diminue le tonus des fibres musculaires lisses des voies aériennes. On pourrait donc s'attendre à ce que des inhibiteurs sélectifs de PDE4 possèdent une activité thérapeutique comme médicaments anti-inflammatoires, anti-allergiques, et dans le traitement de maladies respiratoires diverses telles que l'asthme, l'emphysème et la bronchite chronique. Depuis quelques années une recherche extensive a été menée pour l'obtention et la mise au point d'inhibiteurs puissants de PDE4. Elle s'avère difficile du fait que beaucoup des inhibiteurs potentiels de PDE4 ne sont pas dénués d'activité sur les phosphodiestérases des autres familles. A ce jour, le manque de sélectivité des inhibiteurs de PDE4 représente donc un problème important, étant donné l'étendue des fonctions régulées par l'AMPc. Il existe donc un besoin pour des inhibiteurs puissants et sélectifs de PDE4, c'est- à-dire n'ayant pas d'action vis-à-vis des PDE appartenant à d'autres familles. Résumé de l'invention L'invention concerne des pyrazolo[4,3-e]diazépines substituées de formule générale I suivante : dans laquelle: R1 est choisi parmi les groupes suivants : hydrogène ; alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ; alkylcycloalkyle comprenant un groupement alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et un groupement cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone ; aryle contenant de 5 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; arylalkyle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkylaryle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkényle linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone ; les groupes (CH2)nORB, (CH2)nCF3, (CH2)nC(O)RB, (CH2) nCOORB, (CH2) nOC (0) RA , (CH2) nSRB, (CH2)nC(S)RB, (CH2)nC(S)ORB, (CH2)nC(S)SRB, (CH2)nNRBRc, (CH2)nC(O)NRBRC, (CH2) nNRcC (0) RB , (CH2)nNRDC(0)NRDRB ou (CH2)nZ, dans lesquels, RA est choisi parmi alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ; alkylcycloalkyle comprenant un groupement alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et un groupement cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone ; aryle contenant de 5 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; arylalkyle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkylaryle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et souf re ; alkényle linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone ; RB et RC, semblables ou différents, sont choisis parmi : hydrogène ; alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ; alkylcycloalkyle comprenant un groupement alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et un groupement cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone ; aryle contenant de 5 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; arylalkyle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkylaryle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkényle linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone, RB et Rc pouvant former un cycle comportant de 5 à 7 atomes pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi S, N ou 0 ; RD est hydrogène ou alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; Z est un halogène ; et n est un entier de 0 à 4 inclus ; R2 est choisi parmi les groupes suivants : alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; alkylcycloalkyle comprenant un groupement alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et un groupement cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone ; cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone aryle contenant de 5 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; arylalkyle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkylaryle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkényle linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone; les groupes (CH2)mORB, (CH2)mCF3, (CH2)mC(0)RB, (CH2)mCOORB, (CH2 ) mOC (O) RA, (CH2 ) mSRB, (CH2)mC(S)RB, (CH2) mC (S) ORB, (CH2)mC(S)SRB, (CH2)mNRBRC, (CH2)mC(0)NRBRc, (CH2)mNRcC(O)RB, (CH2)mNRDC(O)NRDRB ou (CH2)mZ, dans lesquels, RA, RB, RC RD et Z sont tels que définis précédemment, et m est un entier de 1 à 4 inclus ; R3 est choisi parmi les groupes suivants : hydrogène ; alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ; alkylcycloalkyle comprenant un groupement alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et un groupement cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone ; aryle contenant de 5 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; arylalkyle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkylaryle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkényle linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone ; les groupes (CH2)nORB, (CH2)nCF3, (CH2)nC(0)RB, (CH2)nCOORB, (CH2 ) nOC (0) RA, (CH2)nSRB, (CH2)nC(S)RB, (CH2)nC(S)ORB, (CH2)nC(S)SRB, (CH2)nNRBRc, (CH2) nC (0) NRBRC, ( CH2 ) nNRcC ( 0 ) RB, ( CH2 ) nNRDC ( 0 ) NRDRB ou (CH2)nZ, dans lesquels, RA, RB, RC RD et n sont tels que définis précédemment ; les groupes aryle, arylaklyle et alkylaryle définis précédemment étant non substitués ou substitués au niveau du groupement aryle par 1, 2 ou 3 groupes choisis parmi: halogène, hydroxy, NO, N02, alkoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, (CH2)nNRBRC (CH2) nNC (0) RB, (CH2) nHNS02RB, C02RB, CF3 et dans lesquels Rg, RC et n sont tels que définis précédemment ; et X est S, 0, N-CN ou N-ORB dans lequel RB est tel que défini précédemment ou les oxydes correspondants ou les dérivés pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention possèdent des propriétés inhibitrices de PDE4 et/ou de TNFa. Certains de ces composés sont également des inhibiteurs sélectifs de soustypes de PDE4. Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement d'affections incluant le cancer, le syndrome d'immunodéficience acquise, l'ostéoarthrite, l'ostéoporose, la sclérose en plaques, l'anxiété, la dépression, la dermatite atopique, l'arthrite rhumatoïde, le choc septique, les maladies immunes incluant le lupus erythemateux dissiminé, le psoriasis, le rejet de greffe, , la rhinite allergique ainsi que les maladies impliquant la production de TNF et plus particulièrement dans le traitement d'affections inflammatoires de type asthme, broncho-pneumopathie chronique obstructive, ischémie reperfusion, hypertension pulmonaire, insuffisance cardiaque congestive, le syndrome de détresse respiratoire aigu, la maladie de Crohn et les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin. L'invention concerne également un procédé de synthèse d'un composé de formule générale I, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend : 1)lorsque X est 0 ou S: - la cyclisation d'un composé de formule générale (C) dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la signification donnée précédemment, ou - la réduction puis la cyclisation d'un composé de formule générale (Cl) dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la signification donnée précédemment, ou - la déprotection et cyclisation d'un composé de formule générale (C2) dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la signification donnée précédemment et GP est un groupe protecteur, pour obtenir un composé de formule générale D, dans laquelle R1, R2, R3 et X ont les significations données précédemment ; 2)lorsque X est S : - la thionation d'un composé de formule générale (D), dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification donnée précédemment et X est 0, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X est le soufre; 3)lorsque X est N-CN, - la réaction d'un composé de formule générale (E) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification donnée précédemment, avec soit : a) Ph3PSnN=C=NSnPPh3 , éthanol (J. Med. Chem. ; 35 ; 12 ; 1992 ; 2327-2340) ; ou b) chlorure de phosphoryle, cyanamide, triéthylamine ; ou c) cyanamide, acétonitrile (Chem. Pharm. Bull. ; 42 ; 12 ; 1994 ; 2475-2482) ; ou d) cyanamide, triéthylamide, acétate de mercure, acétonitrile (Can. J. Chem. ; 63 ; 1985 ; 3089- 3101) ; pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X est N-CN ; encore 4) lorsque X est N-ORB, - la réaction d'un composé de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule H2N-ORB, dans laquelle RB est tel que défini précédemment, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X est N-ORB. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale I telle que définie précédemment, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne également l'utilisation d'une pyrazolo[4,3-e]diazépine substituée de formule générale I à titre de médicament. L'invention concerne également l'utilisation d'une pyrazolo[4,3-e]diazépine substituée de formule générale I pour préparer un médicament permettant de traiter des affections relevant d'une thérapie par un inhibiteur de phosphodiestérases 4. L'invention concerne également l'utilisation d'une pyrazolo[4,3-e]diazépine substituée de formule générale I pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des mammifères et particulièrement au traitement des humains, notamment un médicament destiné au traitement d'affections inflammatoires de type asthme, bronchopneumopathie chronique obstructive, maladie de Crohn et maladies inflammatoires chroniques de l'intestin, et plus particulièrement destiné au traitement de l'asthme, de la broncho-pneumopathie chronique obstructive et de l'IBD. Description détaillée de l'invention La présente invention concerne donc les composés de formule générale I . I dans lesquels X, R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment . L'invention concerne particulièrement les composés de formule générale I dans lesquels : R1 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; R2 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe (CH2) nOH, dans lequel n est un entier de 1 à 4 inclus ; R3 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, aryle choisi parmi phényle et thiényle, non substitué ou substitué par un groupe choisi parmi halogène, hydroxy, méthoxy, NH2, CH3 ; et X est S ou 0. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule générale I dans lesquels : RI est un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; R2 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe (CH2)nOH, dans lequel n est un entier de 1 à 4 inclus ; R3 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, aryle choisi parmi phényle et thiényle, non substitué ou substitué par un groupe choisi parmi halogène, hydroxy, méthoxy, NH2, CH3 ; et X est S. Parmi les groupements définis ci-dessus, les substituants suivants sont particulièrement préférés : Le groupe alkyle linéaire ou ramifié contient de 1 à 6 atomes de carbone et de préférence de 1 à 4 atomes. Des exemples de tels groupes sont, entre autres, méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle, tert-butyle, n-butyle et iso-butyle. Le groupe alkényle linéaire ou ramifié contient de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence 2 à 4 atomes de carbone. Des exemples comprennent éthylidène, propylidène, butylidène. Le groupe alkylcycloalkyle comprend un groupement alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6, particulièrement de 1 à 4 atomes de carbone et un groupement cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone. Des exemples incluent méthylcyclopropyle, méthylcyclobutyle et méthylcyclohexyle. Le groupe cycloalkyle comprend de 3 à 6 atomes de carbone. Des exemples sont cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Le groupe aryle est un groupe aromatique contenant de 5 à 10 atomes de carbone. Des exemples de tels groupes sont phényle, benzyle, toluyle, naphtyle. Ce groupe aryle peut éventuellement être interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre. "Interrompu" signifie que l'hétéroatome peut remplacer un atome de carbone du cycle. Des exemples de tels groupes contenant un hétéroatome sont, entre autres, thiényle et pyridyle. Le terme alkylaryle correspond à un groupe contenant un groupe alkyle et un groupe aryle tels que définis cidessus, lié au reste de la molécule par le groupe alkyle. Le terme arylalkyle correspond à un groupe contenant un groupe alkyle et un groupe aryle tels que définis cidessus, lié au reste de la molécule par le groupe aryle. Les groupes aryle, alkylaryle et arylalkyle définis cidessus peuvent être non substitués ou substitués au niveau du groupement aryle par 1,2 ou 3 groupes choisis parmi: halogène, hydroxy, NO, N02, alkoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone, (CH2)nNRBRC (CH2) nNC (0) RB, (CH2) nHNS02RB, COzRB, CF3 et dans lesquels Rg, RC et n sont tels que définis précédemment. Halogène comprend chlore, brome, fluor, iode. Parmi les composés préférés de la présente invention, on retrouve les composés suivants : 1-Ethyl-3-isopropyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4, 3-e] [l, 4] diazépin-8-one, 1-Ethyl-3-isopropyl-5-phényl-6,7-dihydro-1Hpyrazolo [4, 3-e] [1,4] diazépin-8-thione, 1-Ethyl-5-(4-méthoxy-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one, 5-(4-Bromo-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3 - e][l, 4]diazépin- 8 -one, 1-Ethyl-3-méthyl-5-naphthalen-2-yl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][l,4]diazépin-8-one, 5-(3-Chloro-thiophen-2-yl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo[4, 3 -e][l, 4]diazépin-8-one, 3-(1-Ethyl-3-méthyl-8-oxo-1,6,7,8-tétrahydropyrazolo[4,3-e][1,4]diazépin-5yl)-propanoate de méthyle, 5-(4-Chloro-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][1, 4]diazépin-8-one, 5-(4-Amino-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][1, 4]diazépin-8-one, 1-Ethyl-5-(4-fluoro-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4 , 3-e][l, 4]diazépin-8-one, 5-(3-Bromo-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e][1,4]diazépin-8-one, 3-Méthyl-5-phényl-1-propyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one, 1-(2-Hydoxy-éthyl)-3-méthyl-5-phényl-6,7-dihydro-lH- pyrazolo[4, 3 - e][l, 4]diazépin-8-one, 1-Ethyl-3-méthyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3- e][1,4]diazépin-8-thione, 1-Ethyl-5-(3-méthoxy-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][1, 4]diazépin-8-one, 5-(2-Amino-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][1, 4]diazépin-8-one, 1-Ethyl-5-(2-méthoxy-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- yrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one, 1-Ethyl-3-méthyl-5-p-tolyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3 -e][l, 4]diazépin-8-one, 5-(3-Amino-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one, 3-Méthyl-5-phényl-1-propyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4,3-e][1, 4]diazépin-8-thione, 3-tert-Butyl-1-éthyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-one, 3-tert-Butyl-1-éthyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4, 3-e] [1, 4] diazépin-8-thione, 5-(4-Amino-phényl)-3-tert-butyl-1-éthyl-6,7-dihydro- 1H-pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-one, 5-(4-Amino-phényl)-1-éthyl-3-isopropyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4, 3-e] [1, 4] diazépin-8-one, 1-Ethyl-5-(4-hydroxy-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e][1,4]diazépin-8-one, et 5-(4-Amino-phényl)-3-méthyl-1-propyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-one, Parmi les composés particulièrement préférés de la présente invention, on retrouve les composés suivants : 1-Ethyl-3-isopropyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-one, 1-Ethyl-3-isopropyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4, 3-e] [1, 4] diazépin-8-thione, 5-(4-Amino-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4 , 3-e][l , 4]diazépin-8-one, 1-(2-Hydroxy-éthyl)-3-méthyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][1, 4]diazépin-8-one, 1-Ethyl-3-méthyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3- e][1,4]diazépin-8-thione, 1-Ethyl-3-méthyl-5-p-tolyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e][1,4]diazépin-8-one, 5-(3-Amino-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one, 3-tert-Butyl-1-éthyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-one, 3-tert-Butyl-1-éthyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4, 3-e] [1, 4] diazépin-8-thione, 5-(4-Amino-phényl)-3-tert-butyl-1-éthyl-6,7-dihydro- 1H-pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-one, 5-(4-Amino-phényl)-1-éthyl-3-isopropyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4,3-e][1,4]diazépin-8-one, et 1-Ethyl-5-(4-hydroxy-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e][1,4]diazépin-8-one. Dérivés des composés de l'invention Les composés utilisés dans l'invention incluent les solvates, les hydrates, les sels pharmaceutiquement acceptables, et les polymorphes (différentes structures cristallines), des composés selon l'invention, qui sont désignés comme étant des dérivés pharmaceutiquement acceptables de ceux-ci. Les sels pharmaceutiquement acceptables incluent par exemple : acétate, benzènesulfonate, benzoate, bicarbonate, bitartrate, bromure, calcium acétate, camsylate, carbonate, chlorure, citrate, dichlorhydrate, édétate, édisylate, estolate, ésylate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycoloylarsanilate, hexylresorcinate, hydrabamine, bromhydrate, chlorhydrate, hydroxynaphthoate, iodure, isethionate, lactate, lactobionate, malate, maléate, mandélate, mésylate, méthylbromure, méthylnitrate, méthylsulfate, mucate, napsylate, nitrate, pamoate (embonate), pantothénate, phosphate/diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stéarate, subacétate, succinate, sulfate, tannate, tartrate, théoclate, triéthiodure, benzathine, chloroprocaine, choline, diéthanolamine, éthylènediamine, meglumine, procaine, aluminium, calcium, lithium, magnésium, potassium, sodium, et zinc (Voir aussi "Pharmaceutical salts" de Berge S.M. et al. (1997) J. Pharm. Sci. 66 : 1-19, dont le contenu est incorporé à la présente par référence). L'utilisation d'un prodrug d'un composé selon l'invention est aussi envisagée. (Voir notamment Bundgaard, et al., Acta Pharm. Suec., 1987 ; 24 : 233-246). Des mélanges de composés sont aussi envisagés. Formulation galénique des composés de l'invention Les composés de l'invention sont administrés sous forme de compositions appropriées à la nature et à l'importance de l'affection à traiter. La posologie journalière chez l'homme est habituellement comprise entre 2 mg et 1 g de produit qui peut être absorbé en une ou plusieurs prises. Les compositions sont préparées par des méthodes courantes pour l'homme de l'art et comprennent de façon générale 0,5 à 60 % en poids de principe actif (composé de formule I) et 40 à 99,5 % en poids de véhicule pharmaceutique approprié. Les compostions de la présente invention sont donc préparées dans des formes compatibles avec la voie d'administration souhaitée. A titre d'exemple, les formes pharmaceutiques suivantes peuvent être envisagées, bien que la liste fournie ci-dessous ne soit pas limitative : 1) Formes pour administration par voie orale : Comprimés, cachets, sachets de poudre pour suspension buvable, gélules, gélules gastro-résistantes, formes à libération prolongée, émulsions, capsules ou gélules HPMR, lyophilisats à faire fondre sous la langue, solutions buvables, suspensions et sachets de poudre pour solution buvable. Les poudres, comprimés, cachets ou formes encapsulées contiennent de préférence de 5% à 70% du principe actif. Des supports appropriés sont par exemple carbonate de magnésium, stéarate de magnésium, talc, lactose, sucre, pectine, dextrine, amidon, gomme d'adragante, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose de sodium, cire à bas point de fusion, beurre de cacao, et autres. Les comprimés, poudres, cachets et capsules peuvent être utilisés comme dosage unitaire pour une administration par voie orale. Dans les poudres, le support est un solide finement divisé, qui est en mélange avec le composé de formule générale I finement divisé. Dans les comprimés, le composé actif est mélangé avec le support ayant les propriétés liantes requises en une quantité appropriée, puis le mélange est comprimé à la forme et à la taille requises. Les solutions aqueuses pour administration par voie orale peuvent être préparées par dissolution du principe actif et addition, si nécessaire, de colorants, d'agents de sapidité, d'arômes, stabilisants, agents épaississants, etc.. A titre d'exemple, le principe actif peut être dispersé sous forme de poudre finement divisée dans de l'eau avec un matériau visqueux tel que gommes synthétiques, résines, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose de sodium, et autres agents de suspension connus dans l'art de la galénique. 2) Formes pour administration par voie parentérale : Voie intraveineuse : Solutions aqueuses, solutions eau/ co-solvant, solutions utilisant un ou des solubilisants, suspensions colloïdales, émulsions, suspensions nanoparticulaires utilisables pour l'injection de formes à libération prolongée, formes dispersées et liposomes Des solutions stériles d'eau et/ou de propylèneglycol du principe actif peuvent être mentionnées comme exemples de préparations liquides appropriées pour une administration par voie parentérale. Les préparations liquides peuvent aussi être formulées sous forme de solution aqueuses de polyéthylèneglycol. Voie sous-cutanée / intramusculaire En plus des formes utilisables en voie intraveineuse qui sont également utilisables pour les voies sous-cutanées et intramusculaires, d'autres types de formes telles que les suspensions, les formes dispersées, les gels à libération prolongée ainsi que les implants à libération prolongée peuvent également être utilisés. 3) Formes pour administration par voie topique Parmi les formes topiques les plus habituelles, on distingue les crèmes, les gels (phases aqueuses gélifiées par des polymères), les patchs, qui sont des pansements à coller directement sur la peau et qui peuvent être utilisés pour traiter des dermatoses sans pénétration percutanée de la substance active, les sprays, les émulsions et les solutions. 4) Formes pour administration par voie pulmonaire : On distingue dans cette catégorie des formes de type solutions pour aérosols, poudres pour inhalateurs, et autres formes appropriées. 5) Formes pour administration par voie nasale Il s'agit surtout ici de solutions pour gouttes. 6) Formes pour administration par voie rectale : On retiendra entre autres les suppositoires et les gels. Pour la préparation de suppositoires, une cire à bas point de fusion, telle qu'un mélange de glycérides d'acides gras et de beurre de cacao est dans un premier temps fondue, puis le principe actif est dispersé dans celle-ci, par exemple sous agitation mécanique. Le mélange homogène fondu est ensuite versé dans des moules de forme appropriée puis on laisse refroidir et solidifier. On peut également envisager l'utilisation de formes permettant l'administration de solutions ophtalmiques ou permettant l'administration du principe actif par voie vaginale. Une autre catégorie importante de forme pharmaceutique pouvant être utilisée dans le contexte de la présente invention concerne les formes permettant d'améliorer la solubilité du principe actif. A titre d'exemple, on peut envisager l'utilisation de solutions aqueuses de cyclodextrine, et plus particulièrement des formes comprenant l'hydroxypropyle beta cyclodextrine. Une revue détaillée de ce type de forme pharmaceutique est présentée dans l'article paru sous la référence Journal of Pharmaceutical Sciences, 1142-1169, 85 (11), 1996, et incorporé par référence à la présente demande. Les différentes formes pharmaceutiques préconisées ci-haut sont décrites de façon détaillée dans l'ouvrage Pharmacie galénique de A. LEHIR (Ed. Masson, 1992 (6eme édition) incorporé par référence à la présente demande. Synthèse des composés de la présente invention L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés selon l'invention, tel qu'illustré dans les schémas réactionnels ci-après. Les produit de départ sont disponibles dans le commerce ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques. Schéma réactionnel 1 Dans la description qui suit, chacune des étapes du schéma réactionnel est décrite de façon générale, puis, exemplifiée dans certains cas en référence au composé 1- éthyl-3-isopropyl-5-phényl-6,7-dihydro-lH-pyrazolo[4,3e] [1,4]diazépin-8-one (R1 = isopropyl ; = éthyl; R3 = phényl). Il est cependant clair que ce procédé s'applique de la même façon aux autres composés, les produits de départ étant choisis de façon appropriée (les éventuelles fonctions réactives pouvant être protégées de façon classique) . Schéma réactionnel 1 : ti + Me0 OMe Etape 1 j Etape 1 0 0 - Na R1 / OMe (Al) Etape 2 RI #################N\ x\/0H (A2) N H Etape 3a q Etape 3 RI N N H OH Etape 3b y\ N02 (A3 ) N N\ /\/0H (A3) )! rj (A2a) Etape RI N02 0=. (A4) N 'N OC2Hs (A4 ) s y Etape 5 R1 N02 N\ /\/OC2H5 (A5) R2 Etape 6 RI N02 N/ OH (A) N R2 X (suite schéma réactionnel 1) R1 N02 ###################ï N02 OH (A) ######### zon R2 Etape R3 Etape 7.1 1) réduction Etape H 2N T1 R3 (g) Etape 7.2 1) réduct: 2 ) R3 0 0, 2 ) ### R3 R1 R3 R1 N--'- 0, Or;; 0 R3 R1--1R2 1 X (C1) R2 x H (c) R2 N X OH (C: Etape 8 1) réduction 2) cyclisation RI Etape 8.1 N N \ R3 Etape 8.2 1) réduction N''#\ 1) déprotection 2) cyclisation R2 N (D) 2) cyclisation H Etape 9 (lorsque X=O) Ri Ri Etape -\ R2/ N I N\ Etape 10 .. R2/ N / I N\ N R2 N\ H NC-N H (E) (F) Etape 1 : On fait réagir une Rl-méthyl cétone dans laquelle R1 est un des substituants du composé de formule générale I avec un diméthyloxalate en présence de sodium pour obtenir le composé de formule générale Al. A titre d'exemple, dissoudre par fractions 0,37g (0,0138mol) de sodium dans 40ml d'éthanol anhydre sous azote à température ambiante. Ajouter 1,86ml (13,6mmol) de diméthyloxalate dans 10ml d'éthanol anhydre. Ajouter 1,47ml (13,6mmol) d'isopropylméthylcétone. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation la nuit à température ambiante puis évaporé à sec. Le produit obtenu est isolé sous forme d'une poudre amorphe orange (composé Al dans lequel R1 = isopropyle) : m = 3,1g (100%). MS (ES+) m/z = 185 Rf (CH2C12 / acétone 90/10) = 0,91 Etape 2 : On effectue ensuite une cyclisation du composé Al par exemple avec l'hydrazine sulfate en présence de potasse pour obtenir un noyau pyrazole (A2) comprenant le substituant RI. A titre d'exemple, dissoudre 0,98g (14,8mmol) de potasse dans 7,5ml d'H20, refroidir le milieu réactionnel à 0 C. Ajouter 3,1g (14,8mmol) de composé Al (R1 isopropyle) par fractions, et laisser agiter 30 min à 0 C. Ajouter 1,94g (14,8mmol) d'hydrazine sulfate puis laisser agiter 45 min à 0 C. Après filtration le précipité est rincé avec un peu d'eau puis séché, pour obtenir 0,93g (13%) d'une poudre blanche (composé A2). RMN 1H (DMSO, 400MHz) l,2ppm (6H, d); 2,95ppm (lH,m); 6,45ppm (lH,s); 12,3ppm (lH,m) Etape 3a L'étape 3a est une étape alternative à l'étape 9 décrite ci-dessous. Elle permet l'introduction d'un atome de soufre à la position du substituant X dès les premières étapes de la synthèse. Cette thionation est donc effectuée directement sur le composé A2 pour obtenir le composé A2a. Etapes 3 et 3b : Une nitration du noyau pyrazole du composé A2a ou A2 est ensuite effectuée, par exemple en faisant réagir un de ces derniers avec un nitrate tel le nitrate de sodium. Le composé A3 est ainsi obtenu. Par exemple, dans un ballon, introduire 100ml d'H2S04 concentré. Refroidir à 0 C, ajouter 10,09g(0,065mol) du composé A2 (R1 = isopropyle) (0,065mol) , puis ajouter 16, 5g (0,195mol) de NaN03. Ramener à TA et laisser agiter 24 h. Le milieu réactionnel est versé doucement sur 200ml d'H20 glacée en refroidissant le ballon si nécessaire, laisser agiter 30 min. Filtrer le précipité, rincer avec H20. Après séchage on obtient 4,25g (33%) d'une poudre blanche (composé A3 dans lequel R1 = isopropyle). MS (ES-) m/z = 198 RMN 1H (DMSO, 400MHz) l,3ppm (6H,d); 3,5ppm (lH,m); 13,9ppm (2H, m) Etape 4 : Dans cette étape, l'estérification du composé A3 est effectuée. Ceci peut être obtenu en faisant réagir le composé A3 avec l'éthanol en milieu acide. Le composé A4 est ainsi obtenu. A titre d'exemple, dans un ballon, un mélange de 4,25 g du composé A3 (0,021mol), 24ml d'éthanol et 2,3ml d'H2S04 concentré est maintenu au reflux pendant 4,5 h. Le milieu réactionnel après évaporation est repris par CH2C12 et lavé à l'eau ; phase organique après séchage sur MgS04 est filtrée puis concentrée à sec afin d'obtenir 4g (83%) de poudre (composé A4 dans lequel R1 = isopropyle). MS (ES+) m/z = 228 Rf (CH2C12 /MeOH 95/5) = 0,52 Etape 5 : On alkyle le pyrazole A4 en faisant réagir avec un composé de type R2-hal, dans lequel R2 est tel que défini pour le composé de formule générale I et hal est un halogène. Le composé A5 est alors obtenu. A titre d'exemple, ajouter 2,77g (0,02mol) de K2CO3 sous courant d'azote à une solution de 4g (0,02mol) de composé A4 dans 40ml de DMF anhydre puis ajouter 1,76ml (0,022mol) d'iodoéthane. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 C pendant 16,5 h. Après filtration du précipité, le filtrat est repris par de l'éther éthylique (100ml), cette phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgS04 avant d'être filtrée puis concentrée à sec pour obtenir 4g d'un composé huileux. Ce produit brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (gel de silice 60) en utilisant le gradient d'élution suivant : de CH2C12 / heptane-50/50 à CH2C12 / heptane-80/20 pour conduire à 2,92g (57%) d'une huile jaune (composé A5 dans lequel R1 = isopropyle, R2 = éthyle) . MS (ES+) m/z = 256 RMN 1H (CDC13, 400MHz) l,3ppm (6H,d) ; 1,35ppm (3H,t); 1,45ppm (3H,t); 3,45ppm (lH,m); 4, 2ppm (2H,q); 4,45ppm (2H,q) Etape 6 : Au cours de cette étape, l'hydrolyse de la fonction ester est réalisée, par exemple en faisant réagir le composé A4 ou A5 avec de la soude. Ceci permet d'obtenir le composé A. A titre d'exemple, dans un ballon, introduire 2.92g (O. Ollmol) du composé A5 dans 15ml de méthanol puis ajouter une solution de 0.68g (0.0165mol) de soude dans 15ml d'eau. Laisser agiter à TA pendant 3 h. Après évaporation du méthanol, le résidu est repris par CH2C12 auquel on ajoute un volume identique d'eau, puis acidifié (sous agitation) avec de l'HCl concentré(36%). Après décantation la phase organique est séchée sur Na2SO4, concentrée à sec pour obtenir 2. 3g d'une poudre blanche (92%) (composé A). MS (ES-) m/z = 226 RMN 1H (DMSO, 400MHz), 1.2ppm (6H, d); 1. 35ppm (3H, t); 3. 35ppm (lH,m); 4. 15ppm (2H,q) Etape 7 : Au cours de cette étape, on fait réagir le composé A avec le composé B de formule générale dans laquelle R3 est un des substituants du composé de formule générale I. De façon préférée, un chlorhydrate du composé B est utilisé. On obtient ainsi le composé de formule C. A titre d'exemple, dissoudre 1g (4 mmol) de composé A (R1 = isopropyle, R2 = éthyle) dans un mélange de 25.7ml de THF et 1.4ml de DMF puis ajouter sous azote 0.51g (4mmol) de N-hydroxysuccinimide. Refroidir le milieu réactionnel à 0 C afin d'ajouter par fractions 0.91g (4mmol) de dicyclohexyl carbodiimide. Laisser agiter une nuit à TA. Filtrer le précipité formé et évaporer à sec le filtrat. Au résidu repris par 20ml de CH2C12 sont ajoutés sous azote 0. 75g (4mmol) de chlorhydrate de 2-amino acétophénone, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C avant d'ajouter 0.61ml (4mmol) de triéthylamine, laisser agiter à TA 3 h. Verser le milieu réactionnel sur H20, sous agitation. Après extraction du dichlorométhane, lavage à l'eau et séchage sur Na2S04, la phase organique est évaporée à sec pour conduire à 1.3g (86%) de poudre blanche (composé C). MS (ES+) m/z = 345 RMN 1H (CDC13, 400MHz), 1. 35ppm (6H ,d); 1.5ppm (3H,q); 3. 55ppm (lH,m); 4.3ppm (2H,q); 5ppm (2H,d); 7.5ppm (2H,t); 7.65ppm (lH,d); 7.7ppm (lH,m) ; 8ppm (2H,d). Note : le composé H2NCH2C(O)R3 est en fait sous la forme H2NCH2C(O)R3R3', où R3' exprime la forme saline, solvatée ou hydratée du composé. Etape 7. 1 et obtention du composé Cl : Il s'agit d'une étape alternative à l'étape 7 et à la synthèse du composé C. On effectue une réduction de la fonction amine du composé A, puis une réaction avec un composé ayant la formule générale suivante : dans laquelle R3 est tel que défini précédemment, pour obtenir le composé C1. Etape 7. 2 et obtention du composé C2 : Il s'agit d'une autre étape alternative à l'étape 7 et à la synthèse du composé C. On effectue une réduction du composé A, puis une réaction avec un composé ayant la formule générale suivante : dans laquelle R3 est tel que défini précédemment et GP est un groupement protecteur de type t-butyl carbamate, trifluoroacétamide ou acétamide, pour obtenir le composé C2. Etape 8 : Au cours de cette étape, le composé C est cyclisé pour obtenir le composé D. A titre d'exemple, dans un ballon introduire 1. 3g (3.7 mmol) de composé C (R1 = isopropyle, R2 = éthyle, R3 = phényle) dans un mélange de 30ml d'éthanol et 7ml d'H20 puis ajouter 2. 2g (3. 9 mmol) de fer et 0.5ml d'HCl conc. (36%). Le milieu réactionnel est chauffé au reflux 1h15. Le fer est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré à sec, le résidu repris par CH2C12 et lavé par deux fois avec 70ml d'H2O puis par une solution de NaCl saturée ; phase organique est séchée sur Na2S04, filtrée et évaporée à sec pour obtenir une poudre amorphe rouge (m=0.9g). Ce brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (gel de silice 60) en utilisant le gradient d'élution suivant : CH2Cl2/acétone 98/2 à CH2Cl2/acétone 90/10 La poudre rose obtenue après évaporation est reprise par le minimum d'éther diéthylique, puis filtrée. Après séchage on isole 0. 35g (32%) de poudre beige (composé D) MS (ES+) m/z = 297 Pf = 157.2 C RMN 1H (CDC13, 400MHz), 1.4ppm (6H,d); 1.5ppm (3H,t); 3.35ppm (lH,m); 4.1ppm (2H,d); 4.55ppm (2H,q); 6. 25ppm (lH,m); 7.45ppm (3H,m) ; 8ppm (2H,m). Etape 8.1 : L'étape 8. 1 est une étape alternative à l'étape 8. Ici, le composé C1 est cyclisé pour obtenir le composé D. Etape 8.2 : Il s'agit d'une deuxième étape alternative à l'étape 8 dans laquelle on effectue la déprotection, puis la cyclisation du composé C2 pour obtenir le composé D. Etape 9 : L'étape 9 n'est utilisée que lorsque l'on souhaite obtenir un composé de formule I dans laquelle X est S. Les composés de ce type sont obtenus en faisant réagir le composé D, dans lequel X est 0, avec un réactif approprié, qui permet d'en effectuer la thionation. A titre d'exemple, le réactif de Lawesson peut être utilisé. Un composé de formule E est alors obtenu. A titre d'exemple, solubiliser 0,2g (0,67mmol) de composé D (R1 = isopropyle, R2 = éthyle, R3 = phényle) dans 7ml de toluène sur tamis, ajouter sous azote 0,54 g (1,34 mmol) de réactif de Lawesson. Chauffer au reflux 16,5 h. Le milieu réactionnel est ramené à TA; ajouter alors 2ml d'HCl 5% puis 25ml de méthanol et 25ml de cyclohexane, agiter puis filtrer le précipité, décanter les deux phases. Evaporer la phase de méthanol. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, et lavé à l'eau ; phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Le brut est purifié par chromatographie éclair sur colonne de silice (gel de silice 60) (cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20). Après évaporation, on obtient 0,15g (75%) d'une poudre jaune (composé E) . MS (ES+) m/z = 313 Pf = 164 C RMN 1H (CDC13, 400MHz), l,4ppm (6H,d); l,5ppm (3H,t); 3,3ppm (lH,m); 4,2ppm (2H,m) ; 4,8ppm (2H,q); 7,45ppm (3H,m); 8ppm (2H,d); 8,3ppm ( 1H, m) Etape 10 : L'étape 10 est utilisée lorsque l'on souhaite obtenir un composé de formule I dans laquelle X est N-CN. Les composés de ce type sont obtenus en faisant réagir le composé E avec le bis-triphényl étain carbodiimide. Un composé de formule F est alors obtenu. Schéma réactionnel 2 Il s'agit d'une méthode alternative de synthèse des composés formule générale I dans laquelle X est 0 ou S. Cette méthode alternative est illustrée dans le schéma cidessous. Schéma réactionnel 2 1) déprotection NH2 2) ci 'y 0,,,,,., 0 R3 N 9 HN ," R1 OH 1 ) déprotection C=O 2) H2N-NHR2 N HN R1 N-N R2 Schéma réactionnel 3 Il s'agit d'une autre méthode de synthèse de composés de formule générale I dans laquelle X est 0 ou S. Cette méthode est sommairement illustrée dans le schéma présenté ci-dessous. Une description plus détaillée de cette synthèse est présentée dans le brevet US 5,272,147, dont le contenu est incorporé par référence à la présente demande. Schéma réactionnel 3 Schéma réactionnel 4 Le schéma ci-dessous illustre une voie de synthèse possible des composés de formule générale I dans lesquels X esty NORB. Des détails supplémentaires concernant ce type de synthèse sont fournis dans J. Med. Chem., 1999,42, 2909- 2919, incorporé par référence à la présente demande. Schéma réactionnel 4 R1 R1 N I N R3 1 ) NaH, THF, reflux N , N\ R3 N 2) Mel, reflux R2 N / R2/ H Mel, reflux ~s -N -8 R1 Et3N, EtOH, N R3 H2NORB,HCI NN I R2 N \ORB EXEMPLES EXEMPLE 1 1-Ethyl-5-(4-méthoxy-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1Hpyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8 -one (R1 = méthyle; R2 = éthyle ; R3 = 4-méthoxy-phényle) Étape 7 (Schéma réactionnel 1) : 0,5g (2,5mmol) d'acide 2-éthyl-5-méthyl-4-nitro-2H- pyrazole-3-carboxylique (voir J. Med. Chem., 16,1973, 1346-1354 ou USP 3,700,657) sont mis en réaction avec 0,5g du chlorhydrate de la 2-amino-4'-méthoxy-acétophénone, pour donner 0,78g (90%) d'un amide de type C (voir schéma réactionnel 1) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Pf : 151 C Analyse calculée pour C16H18N405 C, 55,49; H, 5,24 ; 16,11; 0, 23,10 trouvée : C, 55,45 ; 5,44 ; 16,09; 0, 22,9 Étape 8 (Schéma réactionnel 1): 0,6g (1,73mmol) de l'amide C sont mis au reflux avec 1,04g de fer et 0,173ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0,35 g (70%) du produit D (voir schéma) attendu. Pf : 178 C MS (ES+) m/z = 299 RMN RH (CDC13, 400 MHz), 7, 8 ppm (2H, d) ; 6, 9 ppm (2H, d) ; 6 ppm (1H, t) ; 4, 5 ppm (2H, q); 4,2 ppm (2H, d) ; 3,8 ppm (3H, s); 2,4 ppm (3H, s) ; 1,45 ppm (3H, t) EXEMPLE 2 5-(4-Bromo-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][l , 4]diazépin-8-one (R1 = méthyle; R2 = éthyle ; R3 = 4-bromo-phényle) Étape 7 (Schéma réactionnel 1): 0,5g (2,5mmol) d'acide 2-éthyl-5-méthyl-4-nitro-2H- pyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec 0,51g du chlorhydrate de la 2-amino-4'-bromoacétophénone pour donner 0,57g (60%) d'un amide de type C (voir schéma réactionnel 1) dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Pf : 184 C; RMN 1H (CDC13, 400 MHz), 8,0 ppm (1H, s); 7,8 ppm (2H, d); 7,6 ppm (2H, d); 4,9 ppm (2H, s); 4,3 ppm (2H, q) ; 2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) Analyse calculée pour C15H15BrN404 C, 45,59 ; 3,83 ; 20,22 ; 14,18; 0, 16,19 trouvée : C, 45,42; H, 3,74; Br, 19,99; N, 14,11; 0, 16,22 Étape 8 (Schéma réactionnel 1): 0,475g (l,2mmol) de l'amide C sont mis au reflux avec 0,721g de fer et 0,12 ml d'HCl 36 % dans un mélange éthanol/eau pour donner 0,25g (60%) du produit D (voir schéma) attendu. Pf : 223 C MS (ES+) m/z = 348 RMN 1H (CDC13, 400 MHz), 7,8 ppm (2H, d) ; 7,5 ppm (2H, d) ; 6,2 ppm (1H, s); 4,5 ppm (2H, q); 4,0ppm (2H, s); 2,3 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t) EXEMPLE 3 5-(4-Bromo-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4 , 3-e][l , 4]diazépin-8-one (R1 = méthyle; R2 = éthyle ; R3 = naphthyle) Étape 7 (Schéma réactionnel 1): 0,45g (2,25mmol) d'acide 2-éthyl-5-méthyl-4-nitro-2Hpyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec 0,5g du chlorure de 2-amino-1-naphthalen-2-yl-éthanone pour donner 0,588g (75%) d'un amide de type C (voir schéma réactionnel 1) dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Rf (cyclohexane/AcOEt 5/5) = 0,25 RMN 1H (CDC13, 400 MHz), 8,6 ppm (1H, t) ; 8, 0 ppm (7H, m); 5,15 ppm (2H, d) ; 4, 4 ppm (2H, q) ; 2, 6 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) Étape 8 (Schéma réactionnel 1): 0,58g (l,58mmol) de l'amide C sont mis au reflux avec 0,948g de fer et 0,158ml d'HCl 36 % dans un mélange éthanol/eau pour donner 0,32g (79%) du produit D (voir schéma réactionnel 1) attendu. Pf : 193 C MS (ES+) m/z = 319 RMN 1H (CDC13, 400 MHz) , 8, 2 ppm (2H, m) ; 7, 8 ppm (3H, m); 7, 5 ppm (2H, m), 6, 4 ppm (1H, t); 4,5 ppm (2H, q); 4,2 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,45 ppm (3H, t) EXEMPLE 4 5-(3-Chloro-thiophen-2-yl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7- dihydro-lH-pyrazolo[4, 3-e][1, 4]diazépin-8-one (R1 = méthyle ; = éthyle; R3 = chlorothiényle) Étape 7 (Schéma réactionnel 1): 0,235g (1,18mmol) d'acide 2-éthyl-5-méthyl-4-nitro-2Hpyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec 0,5g du chlorhydrate de la 2-amino-1-(3-chloro-thiophen-2-yl)- ethanone pour donner 0,32g (76%) d'un amide de type C (voir schéma réactionnel 1) dans lequel RI, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Rf (cyclohexane/AcOEt 5/5) = 0,53 RMN 1H (CDC13, 400 MHz), 7, 9 ppm (1H, m); 7, 7 ppm (1H, d) ; 7,1ppm (1H, d) ; 5,0 ppm (2H, d) ; 4,45 ppm (2H, q) ; 2, 6 ppm (3H, s); 1, 5 ppm (3H, t) Étape 8 (Schéma réactionnel 1) : 0,31g (0,87mmol) de l'amide C sont mis au reflux avec 0,52g de fer et 0,087ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0,135g (50%) du produit D (voir schéma réactionnel 1) attendu. Pf : 213 C MS (ES+) m/z = 309 RMN 1H (CDC13, 400 MHz), 7,4 ppm (1H, d); 6,9 ppm (1H, d); 6,1 ppm (1H, t); 4,55 ppm (2H, q) ; 4,3 ppm (2H, d) ; 2, 4 ppm (3H, s) ; 1,45 ppm (3H, t) EXEMPLE 5 3-(1-Ethyl-3-méthyl-8-oxo-1,6,7,8-tétrahydro-pyrazolo[4,3- e][1,4]diazépin-5yl)-propanoate de méthyle (R1 = méthyle; R2 = éthyle; R3 = propanoate de méthyle) Étape 7 (Schéma réactionnel 1): 0,44g (2,21mmol) d'acide 2-éthyl-5-méthyl-4-nitro-2Hpyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec 0,41g (1 éq) du chlorhydrate du 5-amino-4-oxo pentanoate de méthyle pour donner 0,63g (87%) d'une amide de type C (voir schéma réactionnel 1) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Rf (CH2Cl2/méthanol 95/5) = 0,48 RMN 1H (CDC13,400 MHz), 7, 7 ppm (1H, m) ; 4, 4 ppm (2H, d) ; 4, 3 ppm (2H, q) ; 3, 7 ppm (3H, s); 2,85 ppm (2H, dd) ; 2,7 ppm (2H, dd) ; 2,5 ppm (3H, s) ; 1, 5 ppm (3H, t) Étape 8 (Schéma réactionnel 1): 0,6g (l,83mmol) de l'amide C sont mis au reflux avec 1, 1g de fer et 0,18ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0,42g (83%) du produit D (voir schéma réactionnel 1) attendu. Pf : 68 C RMN 1H (CDC13, 400 MHz), 6, 7 ppm (1H, t) ; 4, 5 ppm (2H, q) , 3, 8 ppm (3H, s) ; 3, 55 ppm (2H, d) , 2, 85 ppm (2H, t) , 2, 7 ppm (2H, t) , 2, 2 ppm (3H, s) ; 1, 45 ppm (3H, t) EXEMPLE 6 5-(4-Chloro-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3 -e][l , 4]diazépin-8-one R1 = méthyle; R2 = éthyle; R3 = 4-chloro-phényle Étape 7 (Schéma réactionnel 1) : 0,5g (2,5mmol) d'acide 2-éthyl-5-méthyl-4-nitro-2Hpyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec 0,517g (1 éq) du chlorhydrate de la 2-amino-4'-chloroacétophénone pour donner 0,5g (57%) d'un amide de type C (voir schéma) dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Rf (cyclohexane/AcOEt 5/5) = 0,55 RMN 1H (CDC13, 400 MHz), 8,0 ppm (3H, d); 7,5 ppm (2H, d); 4,95 ppm (2H, d); 4,35 ppm (2H, q); 2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) Étape 8 (Schéma réactionnel 1): 0,45g (1,28mmol) de l'amide C sont mis au reflux avec 0,77g de fer et 0,128ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0,27g (70%) du produit D (voir schéma) attendu. Pf : 215 C MS (ES+) m/z = 303 RMN 1H (CDC13, 400 MHz) , 7, 9 ppm (2H, d) ; 7, 5 ppm (2H, d) ; 6 ppm (1H, t) ; 4, 5 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 2, 4 ppm (3H, s) ; 1,45 ppm (3H, t) EXEMPLE 7 5-(4-Amino-phényl)-l-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-lH- pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one (R1 = méthyle; R2 = éthyle; R3 = 4-amino-phényle) Étape 7 (Schéma réactionnel 1) : 0,5g (2,5mmol) d'acide 2-éthyl-5-méthyl-4-nitro-2Hpyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec 0,540g (léq) du chlorhydrate de la 2-amino-4'-nitroacétophénone pour donner 0,45g (50%) d'un amide de type C (voir schéma) dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Rf(AcOEt) = 0,9 RMN 1H (CDC13, 400 MHz) , 8,4 ppm (2H, d) ; 8,2 ppm (2H, d) ; 8,0ppm (1H, m); 5,0 ppm (2H, d) ; 4,4 ppm (2H, q) ; 2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) Étape 8 (Schéma réactionnel 1): 0,38g (l,05mmol) de l'amide C sont mis au reflux avec 0,63g de fer et 0,105ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0,12g (40%) du produit D (voir schéma) attendu. Pf : 212 C MS (ES+) m/z = 284 RMN 1H (DMSO, 400 MHz) , 8,2 ppm (1H, t); 7,8 ppm (2H, d), 6,6 ppm (2H, d); 5,8 ppm (2H, s); 4,5 ppm (2H, q) ; 3,9 ppm (2H, d) ; 2,3 ppm (3H, s); 1,45 ppm (3H, t) EXEMPLE 8 1-Ethyl-5-(4-fluoro-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3 - e][l, 4]diazépin-8-one (R1 = méthyle; R2 = éthyle; R3 = 4-fluorophényle) Étape 7 (Schéma réactionnel 1): O,lg (0,53mmol) d'acide 2-éthyl-5-méthyl-4-nitro-2Hpyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec 0, 1g du chlorhydrate de la 2-amino-4'-fluoroacétophénone pour donner 0,17g (96%) d'un amide de type C (voir schéma) dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Rf(cyclohexane/AcOEt 5/5) = 0,45 RMN 1H (CDC13, 400 MHz), 8,0 ppm (2H, m) ; 7, 9 ppm (1H, m) ; 7, 15 ppm (2H, m) ; 4,95 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, q); 2,5 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) Étape 8 (Schéma réactionnel 1) : 0,16g (0,48mmol) de l'amide C sont mis au reflux avec 0,287g de fer et 0,048ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0,08g (58%) du produit D (voir schéma) attendu. Pf : 174 C MS (ES+) m/z = 287 RMN H (CDC13, 400 MHz), 8,0 ppm (2H, m) ; 7, 15 ppm (2H, m) , 6, 7 ppm (1H, t) ; 4,5 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) EXEMPLE 9 5-(3-Bromo-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4,3-e][1, 4]diazépin-8-one (R1 = méthyle; R2 = éthyle; R3 = 3-bromophényle) Étape 7 (Schéma réactionnel 1): 0,08g (0,4mmol) d'acide 2-éthyl-5-méthyl-4-nitro-2Hpyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec 0,1g (léq) du chlorhydrate de la 2-amino-3'-bromoacétophenone pour donner 0,16g (100%) d'un amide de type C (voir schéma) dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Rf (CH2Cl2/MeOH 98/2) = 0,29 RMN 1H (CDC13, 400 MHz), 8, 15 ppm (1H, s) ; 7, 9 ppm (2H, m) ; 7, 8 ppm (1H, m) ; 7,4 ppm (1H, m); 5,0 ppm (2H, d) ; 4,3 ppm (2H, q) ; 2,6 ppm (3H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) Étape 8 (Schéma réactionnel 1): 0,16g (0,4mmol) de l'amide C sont mis au reflux avec 0,24g de fer et 0,04ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0,06g (43%) du produit D (voir schéma) attendu. Pf : 173 C MS (ES+) m/z = 348 RMN 1H (CDC13, 400 MHz) , 8,1 ppm (1H, m); 7,9 ppm (1H, m), 7,6 ppm (1H, m), 7,4 ppm (1H, m), 7,25 ppm (1H, s), 6,3 ppm (1H, t); 4,6 ppm (2H, q) ; 4,1 ppm (2H, d) ; 2,4 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) EXEMPLE 10 3-Méthyl-5-phényl-1-propyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one (RI = méthyle; R2 = propyle; R3 = phényle) Étape 7 (Schéma réactionnel 1): 0,37g (l,6mmol) d'acide 5-méthyl-4-nitro-2-propyl-2Hpyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec 0,28g (l,6mmol) du chlorhydrate de la 2-aminoacétophénone pour donner 0,54g (96%) d'un amide de type C (voir schéma) dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Rf (CH2C12/Acétone 90/10) - 0,7 RMN 1H (CDC13, 400 MHz) , 8 ppm (2H, d) ; 7, 85 ppm (1H, t) ; 7, 65 ppm (1H, m) ; 7,55 ppm (2H, m); 5 ppm (2H, d); 4,25 ppm (2H, t); 2,55 ppm (3H, s) ; 1,9 ppm (2H, m) ; 0, 9 ppm (3H, t) Étape 8 (Schéma réactionnel 1): 0,138g (0,42mmol) de l'amide C sont mis à reflux avec 0,28g de fer et 0,05ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0,072g (61%) du produit D (voir schéma) attendu. Pf : 171 C MS , (ES+) , m/z = 283 RMN 1H (CDC13,400 MHz) , 8 ppm (2H, d) ; 7,55 ppm (3H, m); 6,65 ppm (lH,t); 4,5 ppm (2H, t); 4,15 ppm (2H, d); 2,4 ppm (3H, s); 1,9 ppm (2H, m) ; 0, 9 ppm (3H, t) EXEMPLE 11 1-(2-Hydroxy-éthyl)-3-méthyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3 - e][l, 4]diazépin- 8 -one (R1 = méthyle; R2 = 2-hydroxy-éthyle; R3 = phényle) Étape 5 (Schéma réactionnel 1): 6,3g (33,8mmol) d'un pyrazole de type A4 dans lequel R1 est un méthyle voir J. O. C. (1956) 21 : 833-835; Gazz. Chim. Ital. (1945) 75 : 121-131. ) sont mis en réaction avec 8,48g (40,5mmol) de 2-(2-bromoéthoxy)tétrahydro-2H-pyrane (commercial) pour donner 3,44g (31%) d'un pyrazole A5 (voir schéma) dans lequel R1 et R2 sont tels que définis dans cet exemple. Rf (CH2C12/acétone 95/5) = 0,47 RMN 1H (CDC13, 400 MHz), 4,55-4,35 ppm (5H, m); 4 ppm (1H, m); 3,7-3,4 ppm (3H, m); 2,5 ppm (3H, s); 1,8-1,55 ppm (6H, m); 1,5 ppm (3H, t) Étape 6 (Schéma réactionnel 1): 1, 1g (3,4mmol) du pyrazole A5 sont mis en réaction avec 0,2g (5, lmmol) de soude dans un mélange de méthanol et d'eau pour donner 0,97g (95%) d'un pyrazole de type A (voir schéma) . Rf (CH2C12/MeOH 80/20) = 0,26 RMN H (CDC13, 400 MHz), 7,9 ppm (1H, COOH); 4,7-4,5 ppm (3H, m); 4 ppm (1H, m); 3,8-3,45 ppm (3H, m); 2,5 ppm 3H, s); 1,9-1,4 ppm (6H, m) Étape 7 (Schéma réactionnel 1) : 0,9g (3mmol) d'acide 2-(2-hydroxy-éthyle)-5-méthyl-4nitro-2H-pyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec 0,52g (3mmol) du chlorhydrate de la 2-aminoacétophénone pour donner 1,43g (100%,brut) d'un amide de type C (voir schéma) dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Rf (CH2C12/Acétone 90/10) = 0,51 RMN H (CDC13, 400 MHz), 8,3 ppm (1H, CONH) ; 8 ppm (2H, m) ; 7,6 ppm (1H, m) ; 7,5 ppm (2H, m); 4,7 ppm (1H, m) ; 4, 5 ppm (2H, t) ; 4,1 ppm (1H, m) ; 3, 85 ppm (1H, m) ; 3,7-3,4 ppm (2H, m); 2,55 ppm (3H, s); 1,9-1,4 ppm (6H, m). Étape 8 (Schéma réactionnel 1): 1,4g (3mmol) de l'amide C sont mis à reflux avec 1,8g de fer et 0,31ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol et d'eau pour donner 0,09g (11%) du produit D (voir schéma) attendu. Pf : 75 C MS , (ES+), m/z = 285 RMN H (CDC13, 400 MHz), 8 ppm (2H, m) ; 7,55 ppm (3H, m) ; 7, 05 ppm (lH,t); 4, 65 ppm (2H, t) ; 4,15 ppm (2H, d) ; 4 ppm (2H, m); 3,9 ppm (1H, OH) ; 2,4 ppm (3H, s) ; EXEMPLE 12 1-Ethyl-3-méthyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3- e][1,4]diazépin-8-thione (R1 = méthyle; R2 = éthyle; R3 = phényle) Étape 9 (Schéma réactionnel 1): 0,2g (0,74mmol) d'une pyrazolodiazépine de type D (voir schéma) dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple, sont mis à reflux du toluène avec 0,6g (2éq) de réactif de Lawesson pour donner 188mg (89%) du produit E (voir schéma) attendu. Pf : 203,5 C MS (ES+), m/z : 285 RMN H (CDC13, 400 MHz), 8 ppm (2H, m); 7,8 ppm (1H, t) , 7,5 ppm (3H, m); 4,8 ppm (2H, q) ; 4,25 ppm (2H, d) ; 2,5 ppm (3H, s); 1,6 ppm (3H, t) EXEMPLE 13 1-Ethyl-5-(3-méthoxy-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one (R1 = méthyle; R2 = éthyle; R3 = 3-méthoxy-phényle) Étape 7 (Schéma réactionnel 1): 0,5g (2,51mmol) d'acide 2-éthyl-5-méthyl-4-nitro-2Hpyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec 0,28 g (1,6 mmol) du chlorhydrate de la 2-amino-3'-méthoxyacétophénone pour donner 0,8g (92%) d'un amide de type C (voir schéma) dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) = 0,87 RMN 1H (CDC13, 400 MHz) , 7,95 ppm (1H, CONH); 7,55 ppm (1H, m); 7,5 ppm (1H, m); 7,4 ppm (1H, m); 7,2 ppm (1H, m); 5 ppm (2H, d) ; 4,35 ppm (2H, q) ; 3, 9 ppm (3H, s) ; 2, 55 ppm (3H, s); 1, 5 ppm (3H, t) Étape 8 : 0,792g (2,29mmol) de l'amide C sont mis à reflux avec 1,37g de fer et 0,23ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0,312g (46%) du produit D (voir schéma) attendu. Pf : 120 C MS (ES+) , m/z = 299 RMN 1H (CDC13, 400 MHz) , 7,6-7,3 ppm (3H, m); 7 ppm (1H, m); 6,9 ppm (1H,CONH); 4,6 ppm (2H, q); 4,1 ppm (2H, d); 3,9 ppm (3H, s); 2,4 ppm (3H, s) ; 1,5 ppm (3H, t) EXEMPLE 14 5-(2-Amino-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3 - e][l, 4]diazépin- 8 -one (R1 = méthyle; R2 = éthyle; R3 = 2-amino-phényle) Étape 7 (Schéma réactionnel 1): 1,11g (5,56mmol) d'acide 2-éthyl-5-méthyl-4-nitro-2Hpyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec 0,5g (67 % en poids) du chlorhydrate de la 2-amino-2'nitroacétophénone pour donner 0,246g (44%) d'un amide de type C (voir schéma) dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple,(R3' = 2-nitro-phényle). Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) = 0,87 RMN 1H (CDC13, 400 MHz), 9,3 ppm (1H, CONH); 8,2 ppm (1H, m); 7,8 ppm (1H, m); 7,6-7,5 ppm (2H, m); 4,6 ppm (2H, d) ; 4,1 ppm (2H, q) ; 2,5 ppm (3H, s); 1,4 ppm (3H, t) Étape 8 (Schéma réactionnel 1): 0,237g (0,66mmol) de l'amide C sont mis à reflux avec 0,4g de fer et 0,07ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0, 08g (43%) du produit D (voir schéma) attendu. Pf : 156 C MS (ES+) , m/z : 284 RMN 1H (CDC13,400 MHz) , 7, 5 ppm (1H, m) ; 7, 2 ppm (1H, m) ; 6, 8-6, 5 ppm (5H,m) ; 4,6 ppm (2H, q) ; 4, 15 ppm (2H, d) ; 2, 4 ppm (3H, s) ; 1, 5 ppm (3H, t) EXEMPLE 15 1-Ethyl-5-(2-méthoxy-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one (R1 = méthyle; R2 = éthyle; R3 = 2-méthoxy-phényle) Étape 7 (Schéma réactionnel 1): 0,24g (1,22mmol) d'acide 2-éthyl-5-méthyl-4-nitro-2Hpyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec 0,245g (1,22mmol) du chlorhydrate de la 2-amino-2'méthoxyoacétophénone pour donner 0,197g (47%) d'un amide de type C (voir schéma) dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Rf (CH2Cl2/MeOH 95/5) = 0,8 RMN 1H (CDC13, 400 MHz) , 8 ppm (1H, m); 7, 9 ppm (1H, CONH) ; 7,55 ppm (1H, m) ; 7, 05 ppm (2H, m) ; 4,95 ppm (2H, d) ; 4,35 ppm (2H, q) ; 4 ppm (3H, s); 2,55 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t) Étape 8 (Schéma réactionnel 1): 0,19g (0,55mmol) de l'amide C sont mis à reflux avec 0,33g de fer et 0,055ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0,07g (43%) du produit D (voir schéma) attendu. Pf : 214 C MS (ES+) , m/z : 299 RMN 1H (CDC13, 400 MHz) , 7,75 ppm (1H, m) ; 7, 4 ppm (1H, m) ; 7,1 ppm (1H, m) ; 7 ppm (1H, m) ; 6, 45 ppm (1H, CONH) ; 4,6 ppm (2H, q) ; 4 ppm (2H, d) ; 3, 9 ppm (3H, s) ; 2, 4 ppm (3H, s) ; 1, 5 ppm (3H, t) Exemple 16 1-Ethyl-3-isopropyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3e] [1, 4] diazépin-8-one (R1 = isopropyle ; R2 = éthyle ; R3 = phenyle) Etape 1 (Schéma réactionnel 1) Dissoudre par fractions 0.37g (13.8mmol) de sodium dans 40ml d'éthanol anhydre sous azote à température ambiante. Ajouter 1.86ml (13. 6mmol) de diéthyloxalate dans 10ml d'éthanol anhydre. Ajouter 1.47ml (13.6mmol) d'isopropylmethylcétone. Le mélange réactionnel est laissé sous agitation la nuit à température ambiante puis évaporé à sec pour conduire à 3.1g (100%) d'une poudre amorphe orange (composé Al). MS (ES+) m/z= 185 Rf (CH2C12 / acétone 90/10) = 0.91 Etape 2 Dissoudre 0.98g (0.0148mol) de potasse dans 7.5ml d'H20, refroidir le milieu réactionnel à 0 C. Ajouter 3.1g (14.8mmol) de composé Al par fractions, et laisser agiter 30 min à 0 C. Ajouter 1.94g (14.8mmol) d'hydrazine sulfate puis laisser agiter 45min à 0 C. Après filtration le précipité est rincé avec un peu d'eau puis séché, pour donner 0. 93g (13%) d'une poudre blanche (composé A2). RMN 1H (DMSO, 400MHz) , 1.2ppm (6H,d) ; 2.95ppm (lH,m) ; 6. 45ppm (lH,s) ; 12.3ppm (lH,m) Etape 3 Dans un ballon, introduire 100ml d'H2SO4 concentré, refroidir à 0 C, ajouter 10.09g du composé A2 (6.5mmol), puis ajouter 16.5g (195mmol) de NaN03. Ramener à TA et laisser agiter 24 h. Le milieu réactionnel est versé doucement sur 200ml d'eau glacée , laisser agiter 30 min. Filtrer le précipité, rincer avec H20 pour conduire à 4.25g (33%) d'une poudre blanche (composé A3). MS (ES-) m/z = 198 RMN 1H (DMSO, 400MHz), 1.3ppm (6H,d) ; 3.5ppm (lH,m) ; 13.9ppm (2H, m) Etape 4 Porter au reflux un mélange de 4. 25g du composé A3 (21mmol), 24ml d'éthanol et 2.3ml d'H2S04 concentré pendant 4h30. Evaporer, puis reprendre le résidu par CH2C12 et laver à l'eau ; sécher sur MgS04, filtrer puis évaporer à sec afin d'obtenir 4g (83%) de poudre (composé A4). MS (ES+) m/z = 228 Rf (CH2C12 / MeOH 95/5) = 0.52 Etape 5 Aj outer 2.77g (20mmol) de K2CO3 sous courant d' azote à une solution de 4g (20 mmol) de composé A4 dans 40 ml de DMF anhydre, puis ajouter 1.76ml (22 mmol) d'iodoéthane. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 C pendant 16h30. Filtrer le précipité, reprendre le filtrat dans de l'éther éthylique (100ml), laver à l'eau, sécher sur MgS04 et évaporer à sec pour obtenir 4g d'un composé huileux. Purifier par chromatographie éclair sur colonne de silice (gel de silice 60) (gradient : CH2C12 / heptane 50/50 à 80/20) pour conduire à 2. 92g (57%) d'une huile jaune (composé A5). MS (ES+) m/z = 256 RMN (CDC13, 400MHZ)' 1.3ppm (6H,d) ; 1.35ppm (3H,t) ; 1.45ppm (3H,t) ; 3.45ppm (lH,m) ; 4. 2ppm (2H,q) ; 4.45ppm (2H, q) Etape 6 Dissoudre 2.92g (llmmol) du composé A5 dans 15ml de méthanol puis ajouter une solution de 0.68g (0.0165mol) de soude dans 15ml d'eau. Laisser agiter à TA pendant 3 h. Après évaporation du méthanol, reprendre le résidu par CH2C12, ajouter un volume identique d'eau, puis de l'acide chlorhydrique concentré (36%) jusqu'à pH acide sous agitation. Sécher la phase organique sur Na2S04, concentrer à sec pour obtenir 2. 3g (92%) d'une poudre blanche (composé A) MS (ES+) m/z = 226 RMN 1H (DMSO, 400MHz), 1.2ppm (6H,d) ; 1. 35ppm (3H,t) ; 3. 35ppm (lH,m) ; 4.15ppm (2H,q) Etape 7 Dissoudre 1g (4mmol) de composé A dans un mélange de 25.7ml de THF et 1.4ml de DMF puis ajouter sous azote 0.51g (4mmol) de N-hydroxysuccinimide. Refroidir le milieu réactionnel à 0 C et ajouter 0. 91g (4mmol) de dicyclohexyl carbodiimide. Laisser agiter une nuit à TA. Filtrer le précipité formé et évaporer à sec le filtrat. Reprendre le résidu dans 20ml de CH2C12. Ajouter sous azote 0.75g (4mmol) de chlorhydrate de 2-aminoacetophénone, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C avant d'ajouter 0.61ml (4mmol) de triéthylamine. Laisser agiter à TA 3 h. Laver la phase organique à l'eau, sécher sur Na2SO4 et évaporer à sec pour obtenir 1. 3g (86%) d'une poudre blanche (composé C). MS (ES+) m/z = 345 RMN 1H (CDC13, 400MHZ) , 1. 35ppm (6H ,d) ; l.Sppm (3H,q) ; 3. 55ppm (lH,m) ; 4. 3ppm (2H,q) ; 5ppm (2H,d) ; 7.5ppm (2H,t) ; 7. 65ppm (lH,d) ; 7.7ppm (lH,m) ; 8ppm (2H,d) Etape 8 Dans un ballon, introduire 1. 3g (3. 7mmol) de composé C dans un mélange de 30ml d'éthanol et 7ml d'H20 puis ajouter 2.2g (39mmol) de fer et 0.5ml d'HCl concentré (36%). Porter au reflux pendant lhl5. Filtrer et concentrer le filtrat à sec. Reprendre le résidu dans du CH2C12 et laver à l'eau, puis avec une solution de NaCl saturée ; sécher la phase organique sur Na2SO4, filtrer et évaporer à sec pour obtenir une poudre amorphe rouge (m=0.9g). Purifier par chromatographie éclair sur colonne de silice (gel de silice 60) (gradient : CH2C12/Acétone 98/2 à CH2C12/Acétone 90/10) . Laver la poudre rose obtenue avec un minimum d'éther diéthylique pour obtenir 0. 35g (32%) de poudre beige (composé D) MS (ES+) m/z = 297 Pf = 157.2 C RMN 1H (CDC13, 400MHz), 1.4ppm (6H,d) ; 1.5ppm (3H,t) ; 3. 35ppm (lH,m) ; 4.1ppm (2H,d) ; 4. 55ppm (2H,q) ; 6. 25ppm (lH,m) ; 7. 45ppm (3H,m) ; 8ppm (2H,m) EXEMPLE 17 3-tert-Butyl-1-éthyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-one (R1 = tert-butyle; R2 = éthyle; R3 = phényle) Étape 4 (Schéma réactionnel 1) : 9g (46mmol) de 5-tert-Butyl-2H-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle et 11,61g de NaN03 sont mis en réaction dans 90 ml de H2SO4 concentré pour obtenir 4,5g (41%, poudre blanche) d'un composé de type A4 (voir schéma) dans lequel R1 est tel que défini dans cet exemple. MS (ES-) m/z = 240 Rf (CH2C12/acétone 90/10) = 0,54 Étape 5 : 4,8g (19,8mmol) du composé A4 sont mis en réaction avec 1,74ml (22mmol) d'iodoéthane pour obtenir 4g d'un composé de type A5 (voir schéma) dans lequel R1 et R2 sont tels que définis dans cet exemple,(huile jaune, 75%). MS (ES+) m/z = 270 RMN 1H (CDC13, 400 MHz), 1,35 ppm (12H,m); 1,4 ppm (3H,t); 4,35 ppm (4H,q) Étape 6 : 4g (14,8mmol) du composé A5 sont mis en réaction avec 0,89g (22mmol) de soude dissoute dans un mélange méthanol/eau, pour obtenir 3,2g d'un composé de type A (voir schéma) dans lequel R1 et R2 sont tels que définis dans cet exemple, (poudre blanche, 89%) MS (ES-) m/z = 240 [M-H] RMN 1H (DMSO, 400 MHz), 1,05 ppm (9H,s); 1,1 ppm (3H,t); 4,05 ppm (2H,q); 14,4 ppm (lH,m) Étape 7 : lg (4, lmmol) du composé A est mis en réaction avec 0,7g de chlorhydrate de 2-amino-acétophénone, pour obtenir 1,3g d'un composé de type C (voir schéma) dans lequel RI, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple,(poudre rose, Rdt = 88%) . MS (ES+) m/z = 359 RMN 1H (CDC13, 400 MHz)' 1,45 ppm (9H,s); 1,5 ppm (3H,t); 4,2 ppm (2H ,q); 4,95 ppm (2H,d) ; 7,4 ppm (lH,m) ; 7,55 ppm (2H,m) ; 7,65 ppm (1H, t) ; 8 ppm (2H,d) Étape 8 : 1,3g (3,6mmol) du composé C sont mis au reflux avec 0,5ml d'HCl et 2,16g de fer dans un mélange éthanol/eau, pour obtenir 0,2g de poudre blanche (18%). MS (ES+) m/z = 311 Pf = 160 C RMN 1H (CDC13, 400 MHz), 1,5 ppm (12H,m); 4,1 ppm (2H, d); 4,55 ppm (2H,q); 6,7 ppm (lH,m) ; 7,45 ppm (3H,m) ; 8 ppm (2H,d) EXEMPLE 18 3-Méthyl-5-phényl-1-propyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4 , 3-e][l , 4]diazépin-8-thione (R1 = méthyle; R2 = propyle; R3 = phényle) Étape 9 (Schéma réactionnel 1): Faire réagir 0,57g (2 mmol) du composé de l'exemple 10 avec 1,6g (4mmol) de réactif de Lawesson dans 15 ml de toluène anhydre afin d'obtenir 0,58g (97%) d'un composé de type E dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. MS, (ES+), m/z = 299 RMN 1H (CDC13, 400 MHz) 0,9 ppm (3H,t); 1,95 ppm (2H,m); 2,4 ppm (3H,s); 4,2 ppm (2H,m) ; 4,75 ppm (2H,t); 7,4 ppm (3H,m); 7,95 ppm (2H,d) ; 8,65 ppm (lH,m) Pf = 156 C EXEMPLE 19 1-Ethyl-3-méthyl-5-p-tolyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one (R1 = méthyle; R2 = éthyle; R3 = 4-méthyl-phényle) Étape 7 (Schéma réactionnel 1): 0,31g (1,56mmol) d'acide 2-éthyl-5-méthyl-4-nitro-2Hpyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec 0,29g (1,56mmol) du chlorhydrate de la 2-amino-4'-méthyl- acétophénone pour donner 0,5g (98%) d'un amide de type C (voir schéma) dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) = 0,85 RMN 1H(CDCl3, 400 MHz), 7, 9 ppm (3H, m) ; 7, 3 ppm (2H, m) ; 4,95 ppm (2H, d) ; 4,35 ppm (2H, q) ; 2,55 ppm (3H, s); 2,45 ppm (3H, s); 1,5 ppm (3H, t ) Étape 8 : 0,5g (l,51mmol) de l'amide C sont mis à reflux avec 0,94g de fer et 0,17ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0,15g (34%) du produit D (voir schéma) attendu. Pf : 185 C MS , (ES+) , m/z : 283 RMN 1H (CDC13, 400 MHz) , 7,9 ppm (2H, d) ; 7,25 ppm (2H, d) ; 6,5 ppm (1H,CONH); 4,6 ppm (2H, q); 4,1 ppm (2H, d); 2,4 ppm (6H, s); 1,5 ppm (3H, t) EXEMPLE 20 5-(3-Amino-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][1,4]diazépin-8-one (R1 = méthyle; R2 = éthyle; R3 = 3-amino-phényle) Étape 7 (Schéma réactionnel 1) : 0,92g (4,62mmol) d'acide 2-éthyl-5-méthyl-4-nitro-2Hpyrazole-3-carboxylique sont mis en réaction avec lg (4,62mmol) du chlorhydrate de la 2-amino-3'-nitroacétophénone pour donner 1,3g (78%) d'un amide de type C (voir schéma) dans lequel R1, R2 et R3 sont tels que définis dans cet exemple. Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) = 0,89 RMN 1H (CDC13, 400 MHz) , 9,1 ppm (1H, CONH) ; 8,8 ppm (1H, s); 8,4 ppm (1H, m); 8,5 ppm (1H, m); 7,8 ppm (1H, m); 4,95 ppm (2H, d); 4,3 ppm (2H, q) ; 2, 5 ppm (3H, s) ; 1, 5 ppm (3H, t) Étape 8 : 1,3g (3,6mmol) de l'amide C sont mis à reflux avec 2,15g de fer et 0,38ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0,34g (34%) du produit D (voir schéma) attendu. Pf : 80 C MS (ES+) , m/z = 284 RMN 1H (CDC13, 400 MHz) , 7,35 ppm (1H, m); 7,2 ppm (2H, m); 6,8 ppm (2H,m); 4, 6 ppm (2H, q) ; 4, 05 ppm (2H, d) ; 3, 8 ppm (2H, NH2) ; 2, 4 ppm (3H, s) ; 1, 5 ppm (3H, t) EXEMPLE 21 3-tert-Butyl-1-éthyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4,3-e][1,4]diazépin-8-thione (R1 = tert-butyle; R2 = éthyle; R3 = phényle) Étape 9 (Schéma réactionnel 1): 0,37g (2,2mmol) de 3-tert-butyl-1-éthyl-5-phényl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo[4,3-e][1,4]diazépin-8-one sont mis en réaction avec 0,96g (4,4mmol) de réactif de Lawesson, afin d'obtenir 0,25g d'une poudre jaune (66%). MS (ES+) m/z = 327 Pf = 230 C RMN H (CDC13, 400 MHz) 1,45 ppm (9H,s); 1,5 ppm (3H,m); 4,2 ppm (2H,m); 4,8 ppm (2H,q) ; 7,45 ppm (3H,m); 8 ppm (2H,d); 8,55 ppm (lH,m). Exemple 22 1-Ethyl-3-isopropyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3- e] [1,4]diazépin-8-thione (R1 = isopropyle ; R2 = éthyle ; R3 = phényle) Solubiliser 0. 2g (0. 67mmol) du composé obtenu à l'exemple 23 dans 7ml de toluène, ajouter sous azote 0.54g (1.34mmol) de réactif de Lawesson. Chauffer au reflux 16h30. Le milieu réactionnel est ramené à TA. Ajouter alors 2ml d'HCl 5% puis 25ml de méthanol et 25ml de cyclohexane, agiter puis filtrer le précipité. Décanter les deux phases et évaporer la phase méthanol. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, et lavé à l'eau ; la phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Purifier par chromatographie éclair sur colonne de silice (gel de silice 60 ; cyclohexane/acétate d'éthyle 80/20) pour conduire à 0. 15g d'une poudre jaune (75%) (composé E). MS (ES+) m/z = 313 Pf = 164 C RMN 1H (CDC13, 400MHz), 1.4ppm (6H,d) ; 1. 5ppm (3H,t) ; 3.3ppm (lH,m) ; 4.2ppm (2H,m) ; 4. 8ppm (2H,q) ; 7. 45ppm (3H,m) ; 8ppm (2H,d) ; 8. 3ppm (lH,m) Exemple 23 5-(4-Amino-phényl)-3-tert-butyl-1-éthyl-6,7-dihydro-1Hpyrazolo [4, 3-e] [1, 4] diazépin-8-one (R1 = tert-butyle ; R2 = éthyle ; R3 = 4-amino-phényle) Etape 7 (Schéma réactionnel 1): 1. 2g (4.9mmol) du composé A (acide 5-tert-butyl-2-ethyl-4- nitro-2H-pyrazole-3-carboxylique) sont mis en réaction avec 1. 06g du chlorhydrate de la 2-amino-4'-nitro-acétophénone, pour obtenir 1. 15g (58%) du composé C (poudre jaune) (R3 = 4-nitrophenyl). MS (ES-) m/z = 402 RMN 1H (CDC13, 400 MHz) , 1.4ppm (9H, s) ; 1.5ppm (3H, t) ; 4. 25ppm (2H, q) ; 4. 95ppm (2H, d) ; 7.4ppm (1H, m) ; 8. 15ppm (2H, d) ; 8.35ppm (2H, d) Etape 8 : Chauffer au reflux 1.15g (2.8mmol) du composé C avec 0.5ml d'HCl et 1. 7g de fer dans un mélange éthanol/eau, pour obtenir 0. 43g (48%) du composé D attendu (poudre jaune). MS (ES+) m/z = 326 Pf = 189 C RMN 1H (CDC13, 400MHz), 1. 45ppm (12H, m) ; 3.95ppm (2H, s) ; 4. 05ppm (2H, d) ; 4.5ppm (2H, q) ; 6.2ppm (1H, m) ; 6.65ppm (2H, d) ; 7.8ppm (2H, d) EXEMPLE 24 5-(4-Amino-phényl)-l-éthyl-3-isopropyl-6,7-dihydro-lH- pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-one (R1 = isopropyle ; R2 = éthyle ; R3 = 4-amino-phényle) Etape 7 (Schéma réactionnel 1): 1. 3g (4. 9mmol) du composé A (acide 2-éthyl-5isopropyl-4-nitro-2H-pyrazole-3-carboxylique) sont mis en réaction avec 1. 23g du chlorhydrate de la 2-amino-4'-nitroacétophénone pour obtenir 2g (90%) du composé C (poudre jaune). (R3 = 4-Nitro-phényle). MS (ES-) m/z = 388 RMN 1H (CDC13, 400 MHz), 1.3ppm (9H, s) ; 1.5ppm (3H, t) ; 3.55ppm (1H, q) ; 4. 3ppm (2H, q) ; 5ppm (2H, d) ; 7.8ppm (1H, m) ; 8. 15ppm (2H, d) ; 8.4ppm(2H, d) Etape 8 : 2g (5.1mmol) du composé C sont mis au reflux avec 0.5ml d'HCl et 3. 07g de fer dans un mélange éthanol/eau, pour obtenir 0.5g (31%) du composé D (poudre jaune). MS (ES+) m/z = 312 Pf = 191 C RMN 1H (DMSO, 400MHz) , 1.15ppm (6H, m) ; 1.25ppm (3H, m) ; 3.05ppm (1H, q) ; 3.8ppm (2H, d) ; 4 . 3ppm (2H, q) ; 5 . 65ppm (2H, m) ; 6 . 5ppm (2H, d) ; 7. 6ppm (2H, d) ; 8ppm (1H, m) Exemple 25 1-Ethyl-5-(4-hydroxy-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e][1,4]diazépin-8-one (RI = méthyle ; R2 = éthyle ; R3 = 4-hydroxy-phényle) 17ml d'une solution molaire de BBr3 dans le dichlorométhane, sont ajoutés goutte à goute à une solution de 0. 2g de 1-éthyl-5-(4-méthoxy-phényl)-3-méthyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo[4,3-e][1,4]diazepin-8-one dans 84ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux 6 heures. Revenir à TA, neutraliser par une solution de bicarbonate de sodium. Sécher la phase organique et évaporer. Purifier par chromatographie sur silice (gel de silice 60), (gradient : CH2C12, CH2Cl2/acétone 90/10, CH2Cl2/Acétone 80/20). Evaporer pour conduire à 0. 103g du composé F sous forme d'une poudre beige (54%). Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10) = 0.25 RMN 1H (DMSO, 400MHz), 9.5ppm(lH, OH) ; 7.9ppm (2H, m) ; 7.8ppm (1H, CONH) ; 6. 9ppm (2H, m) ; 4.5ppm (2H, q) ; 4ppm (2H, d) ; 2.4ppm (3H, s) ; 1.5ppm (3H, t) MS (ES+) m/z = 285 Pf = 250 C EXEMPLE 26 5-(4-Amino-phényl)-3-méthyl-1-propyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-one (R1 = méthyle; R2 = propyle ; R3 = 4-amino-phényle) Etape 7 (Schéma réactionnel 1): 1. 5g (7mmoles) de l'acide 5-méthyl-4-nitro-2-propyl- 2H-pyrazole-3-carboxylique (A) sont mis en réaction avec 1. 52g (7mmoles) du chlorhydrate de la 2-amino-4'-nitroacétophénone pour donner 2. 5g (95%) de l'amide C. Rf (cyclohexane/acétate d'éthyle 5/5) = 0. 5 RMN 1H (CDC13, 400MHz), 8. 4ppm (2H, d) ; 8. 2ppm (2H, d) ; 8ppm (1H, m) ; 5ppm (2H, d) ; 4. 25ppm (2H, t) ; 2. 55ppm (3H, s) ; 1.9ppm (2H, m) ; 0. 95ppm (3H, t) Etape 8 : 2. 5g (6.7mmoles) de l'amide C sont mis à reflux avec 4.1g de fer et 0.83ml d'HCl 36% dans un mélange éthanol/eau pour donner 0.75g (40%) du produit D attendu. Pf : 225 C MS (ES+), m/z = 298 RMN 1H (CDC13, 400MHz), 7. 9ppm (1H, m) ; 7.8ppm (2H, d) ; 6.7ppm (2H, d) ; 4.9ppm (2H, s) ; 4. 45ppm (2H, t) ; 4ppm (2H, d) ; 2.35ppm (3H, s) ; 1. 85ppm (2H, m) ; 0.9ppm (3H, t) EVALUATION DE L'ACTIVITE BIOLOGIQUE DES COMPOSES DE LA PRESENTE INVENTION Evaluation de l'activité in vitro des composés des exemples La capacité des composés de formule (I) de l'invention à inhiber les phosphodiestérases des nucléotides cycliques est évaluée par la mesure de leur CI 50 (concentration nécessaire pour inhiber 50 % de l'activité enzymatique). Dans le cas des PDE4, cette valeur est comparée à la CI50 du rolipram, inhibiteur de référence des PDE4. Les phosphodiestérases de type 4 sont obtenus à partir d'une préparation cytosolique extraite d'une lignée cellulaire d'origine humaine U937 selon la méthode adaptée de T. J. Torphy et al., 1992, J. Pharm.Exp. Ther. 263 : 1195- 1205 Les autres types de phosphodiestérases sont obtenus lors d'une purification partielle par FPLC sur colonne Mono Q (anion exchange column ) selon une méthode adaptée de Lavan B. E., Lakey T., Houslay M. D. Biochemical Pharmacology, 1989, 38(22), 4123-4136.,et de Silver P. J et al., 1988, Eur. J. Pharmacol. 150 : 85-94, soit , à partir de lignées cellulaires d'origine humaine pour PDE 1 (lignée monocytaire TPH1) et PDE5 (lignée issue d'un adénocarcinome MCF7) , soit à partir d'aorte de chien pour PDE 3, soit, pour la PDE3A humaine, à partir d'un clonage de gènes dans des cellules d'insectes SF21 dans baculovirus, selon la méthode adaptée de Luckow, V. A. and al., 1991 in Recombinant DNA Technology&Applications.,eds. Prokop, Bajpai,R.K.&Ho,C.S., pp97-152. La mesure de l'activité enzymatique des différents types de PDE, et en particulier des PDE 4, est faite selon une méthode adaptée de W. J. Thompson et al. 1979, Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10 : 69-92, ed. G. Brooker et al. Raven Press, NY. Pour la détermination de la CI50, l'activité enzymatique est mesurée en présence de l'inhibiteur dans une gamme de concentrations de 0,1 à 100M. Le tableau 1 suivant illustre l'activité inhibitrice de PDE4 comparativement à celle du rolipram sur une préparation d'enzyme obtenue à partir de la lignée U937. Tableau 1 Exemple IC50 Exemple IC50 Exemple IC50 ( M) Exemple ICso ( M) ( M) ( M) 1 0,42 8 0,13 15 0,099 22 0,001 2 0,13 9 0,08 16 0,005 23 0,006 3 0,21 1 0,52 17 0,002 24 0,004 4 0,15 11 0,42 18 0,028 25 0,09 5 1,29 12 0,006 19 0,041 26 0.33 6 0,12 13 0,10 20 0,079 Rolipram 0.859 7 0,10 14 0,087 21 0,002 L'examen des résultats du tableau 1 montre que les produits de l'invention testés dans l'essai inhibent l'enzyme PDE4 d'origine humaine beaucoup plus efficacement que le rolipram, et dans certains cas sont environ 850 fois plus actifs que le rolipram. Evaluation de l'activité in vivo des composés de l'invention Modèle TNFa in vivo chez le rat Wistar Le TNFa est une cytokine jouant un rôle central dans les mécanismes de l'inflammation. Sa production peut être induite par une injection de lipopolysaccharide (LPS). Il a été montré que l'augmentation d'AMPc intracellulaire, produite notamment par les inhibiteurs de PDE4, dimininue la production de TNFa dans des modèles in vitro et in vivo. Il s'agit donc ici, de quantifier in vivo, le potentiel anti-inflammatoire des composés de l'invention, administrés par voie orale (p. o.) en mesurant l'inhibition de la production de TNFa dans le plasma de rats, ceux-ci ayant reçu une injection intrapéritonéale (i. p.) de lipopolysaccharide (LPS). Le traitement par les composés de l'invention ou le véhicule sont administrés par voie orale à des rats mâles Wistar, 30 min. avant l' injection de LPS. Les rats sont sacrifiés 90 min. après la stimulation par le LPS, le sang est recueilli sur EDTA et la concentration en TNFa est mesurée dans chaque échantillon de plasma. La plupart des composés de l'invention ont montré une excellente activité dans ce modèle. Références Chen, Y. L., Le Vraux, V., Giroud, J. P. and ChauvelotMoachon L. (1994). Anti-tumor necrosis factor properties of non-peptide drugs in acute-phase responses. Eur. J. Pharmacol., 271 (2-3), 319-27. Prabhakar, U., Lipshutz, D., O'Leary Barthus, J., Slivjak, J., Smith III E. F., Lee, J. C. and Esser K. M. (1994). Characterization of cAMP-dependent inhibition of LPSinduced TNFa production by rolipram, a specific phosphodiesterase IV (PDE IV) inhibitor. Int. J. Immunopharmacol., 16 (10), 805-816. Modèle d'éosinophilie chez le rat Les études conduites à partir de ce modèle expérimental ont pour but d'évaluer l'action inhibitrice des composés de l'invention sur l'afflux de cellules inflammatoires et en particulier d'éosinophiles dans la lumière de l'arbre trachéo-bronchique de rat. Les éosinophiles jouent un rôle majeur dans la physiopathologie de l'asthme chez l'homme en libérant au niveau du parenchyme pulmonaire des médiateurs proinflammatoires comme les leucotriènes, des protéines et enzymes spécifiques (ECP, EPO, MBP) et des cytokines. Le recrutement massif de ce type cellulaire au niveau des voies aériennes de l'asthmatique conduit à une dégradation progressive du tissu pulmonaire expliquant l'hyperreactivité bronchique, l'aspect chronique de la maladie et les exacerbations en l'absence de traitement. Ce modèle utilise des rats Brown Norway, dont la particularité est de produire, comme chez les patients atopiques, des taux d'immunoglobuline E (IgE) en réponse à une sensibilisation par un antigène. Le protocole utilisé fait intervenir deux sensibilisations à l'ovalbumine à quatorze jours d'intervalle puis un challenge sept jours plus tard avec un aérosol d'ovalbumine. 48 heures après le challenge antigénique, les animaux subissent un lavage bronchoalvéolaire sous anesthésie afin de recueillir l'infiltrat de cellules inflammatoires au niveau des poumons. Ces cellules sont ensuite comptées et différenciées selon des critères morphologiques. Les produits de l'invention sont administrés par voie orale, 1 heure avant le challenge antigénique. La plupart des composés de la présente invention testés dans ce modèle ont également démontré une excellente activité. Références Corrigan et al. (1992) Immunology today 13 : 501-507 Elwood et al. (1995) Inflamm Res 44 : 83-86 Modèle de neutrophilie chez la souris Les études conduites à partir de ce protocole expérimental ont pour but d'évaluer l'action modulatrice des composés de l'invention sur l'afflux de cellules pro-inflammatoires (phase précoce) dans la lumière de l'arbre trachéobronchique de souris. Cet afflux cellulaire est consécutif à une stimulation mimant une infection bactérienne (Lipopolysaccharide bactérien ou LPS). Ce stade précoce inflammatoire est le résultat d'une combinaison d'événements dont les principaux sont la synthèse et libération de facteurs stimulants (TNF#035i) et chimiotactiques (IL-811), l'accroissement de la perméabilité vasculaire au niveau de la micro-circulation trachéobronchique et l'infiltration de polynucléaires neutrophiles iii concomitante à l'exsudation des protéines plasmatiques dans les tissus pulmonaires. Ce processus pathologique est retrouvé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (ou COPD en anglais) où le neutrophile, de concert avec le macrophage, joue un rôle clé dans la mise en place de l'amplification du recrutement des neutrophiles, eux-mêmes, mais aussi dans la déstructuration des tissus pulmonaires (déclin des fonctions pulmonaires), l'hypersécrétion de mucus trachéobronchique (engorgement des voies aériennes), l'inflammation tissulaire (libération de médiateurs inflammatoires et de radicaux libres) et accroissement du tonus basal des fibres musculaires lisses pulmonaires (gène respiratoire chronique). La plupart des composés de la présente invention testés dans ce modèle ont démontré une excellente activité. Références i SUTER P.M., SUTER S., GIRARDIN E., ROUX-LOMBARD P., GRAU G. E. and DAYER J. -M. 1992. High bronchoalveolar levels of tumor necrosis factor and its inhibitors, interleukin-1, interferon and elastase, in patients with adult respiratory distress syndrome after trauma, shock or sepsis. Am. Rev. Respir. Dis. 145 : 1016-1022.ii MARTIN T. R. and GOODMAN R. B. 1999. The role of chemokines in the pathology of the acute respiratory distress syndrome. Chapter 6 in Chemokines in disease : and clinical research edited by: C.A. Hébert, Humana Press Inc., Totowa, NJ. iii REPINE J. E. and BEEHLER C. J. 1991. Neutrophils and the adult respiratory distress syndrome : interlocking perspectives. Am. Rev. Respir. Dis. 144 : Inflammation iéiunale et choc septique induits par le Lipopolysaccharide d'E. Coli chez le rat Le Lipopolysaccharide (LPS) d'Escherichia Coli administré par voie intra-veineuse chez le rat mâle Wistar à jeun induit deux heures plus tard une inflammation du jéjunum. Des rats mâles Wistar (200-280g), à jeun ( 18 h), provenant de la Sté Janvier, Le-genest-St Isle, Mayenne, France sont utilisés dans ces expériences. Les composés à tester sont mis en suspension dans un véhicule (Methylcellulose 1% (95%v/v) + Polyethylene glycol 400 (5% v/v)). Ils sont ensuite administrés par voie orale (5 ml/kg) à l'aide d'une sonde inox, une heure avant l'administration de l'agent inducteur (LPS). Les groupes d'animaux sont répartis de la façon suivante: - Témoins négatifs : p. o. + sérum physiologique i.v. - Témoins positifs : p. o. + LPS - Traités : p. o. + LPS Le Lipopolysaccharide (LPS), endotoxine d'Escherichia Coli (serotype 0127 :B8), ensuite injecté par voie intraveineuse (veine caudale) à la dose de 40 mg/kg (5 ml/kg), chez le rat vigile maintenu sous légère contention. Deux heures après, les animaux sont sacrifiés, l'abdomen est ouvert et une séction de 10 cm de jejunum (30 ème au 40 ème après le pylore) est prélevée, incisée dans le sens de la longeur, épongée et pesée. L'atteinte macroscopique est évaluée ( 0 = rien, 1 = légère, 2 = modérée, 3 = sévère). Après la pesée, le segment est fixé sur une surface plane et des mesures de pourcentage de surfaces hyperhémiées sont réalisées grâce à un analyseur d'image. Immédiatement après analyse, le tissus est déposé dans 10 ml de réactif de Drabkin pour déterminer le contenu tissulaire en hémoglobine (dosage colorimetrique 24 heures après). La plupart des composés de la présente invention testés dans ce modèle ont démontré une excellente activité. Lipopolysaccharide (LPS): Sigma, référence L-3880, France. Polyethylene glycol: M. W. 400, Sigma, reference P-3265 Contenu ieiunal en hémoglobine : kit Sigma, Total hemoglobin, référence 525-A. Référence principale: Cardelus Ignasi et al. European Journal of Pharmacology 299 (1996); 153-159 REVENDICATIONS 1. Composé de formule I suivante : dans laquelle: R1 est choisi parmi les groupes suivants : hydrogène ; alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ; alkylcycloalkyle comprenant un groupement alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et un groupement cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone ; aryle contenant de 5 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; arylalkyle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkylaryle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkényle linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone ; les groupes (CH2)nORB, (CH2)nCF3, (CH2)nC(0)RB, (CH2)nCOORB, (CH2)nOC(O)RA, (CH2)nSRB, (CH2)nC(S)RB, (CH2)nC(S)ORB, (CH2)nC(S)SRB, (CH2)nNRBRc, (CH2)nC(O)NRBRC, (CH2) nNRcC (0) RB, (CH2)nNRDC(0)NRDRB ou (CH2) nZ, dans lesquels, RA est choisi parmi alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ; alkylcycloalkyle comprenant un groupement alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et un groupement cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone ; aryle contenant de 5 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; arylalkyle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkylaryle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkényle linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone ; RB et RC, semblables ou différents, sont choisis parmi : hydrogène ; alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ; alkylcycloalkyle comprenant un groupement alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et un groupement cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone ; aryle contenant de 5 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; arylalkyle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkylaryle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkényle linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone, RB et Rc pouvant former un cycle comportant de 5 à 7 atomes pouvant inclure un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi S, N ou 0 ; RD est hydrogène ou alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; Z est un halogène ; et n est un entier de 0 à 4 inclus ; R2 est choisi parmi les groupes suivants : alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; alkylcycloalkyle comprenant un groupement alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et un groupement cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone ; cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ; aryle contenant de 5 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; arylalkyle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkylaryle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkényle linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone; les groupes (CH2)mORB, (CH2)mCF3, (CH2) mC (0) RB, (CH2)mCOORB, (CH2)mOC(O)RA, (CH2)mSRB, (CH2)mC(S)RB, (CH2)mC(S)ORB, (CH2)mC(S)SRB, ( CH2 ) mNRBR, ( CH2 ) mC ( O ) NRBRC, (CH2) MNRCC (0) RB, (CH2)mNRDC(0)NRDRB ou (CH2)mZ, dans lesquels, RA, RB, RC RD et Z sont tels que définis précédemment, et m est un entier de 1 à 4 inclus ; R3 est choisi parmi les groupes suivants : hydrogène ; alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone ; cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone ; alkylcycloalkyle comprenant un groupement alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone et un groupement cycloalkyle comportant de 3 à 6 atomes de carbone ; aryle contenant de 5 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; arylalkyle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkylaryle contenant de 6 à 10 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome choisi parmi azote, oxygène et soufre ; alkényle linéaire ou ramifié contenant de 2 à 6 atomes de carbone ; les groupes (CH2)nORB, (CH2)nCF3, (CH2)nC(O)RB, (CH2)nCOORB, (CH2) nOC (O) RA, (CH2)nSRB, (CH2)nC(S)RB, (CH2)nC(S)ORB. ( CH2 ) nC ( S ) SRB , (CH2) nNRBRc, ( CH2 ) nC ( O ) NRBRc . (CH2) nNRcC ( 0 ) RB, (CH2 ) nNRDC (O) NRDRB ou (CH2)nZ, dans lesquels, RA, RB, RC RD et n sont tels que définis précédemment ; les groupes aryle, arylaklyle et alkylaryle définis précédemment étant non substitués ou substitués au niveau du groupement aryle par 1, 2 ou 3 groupes choisis parmi: halogène, hydroxy, NO, N02, alkoxy contenant de 1 à 4 atome s de carbone, (CH2)nNRBRc (CH2)nNC(O)RB, (CH2)nHNS02RB, C02RB, CF3 et dans lesquels RB, RC et n sont tels que définis précédemment ; et X est S, 0, N-CN ou N-ORB dans lequel RB est tel que défini précédemment ; ou les oxydes correspondants ou les dérivés pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel dans la formule I: R1 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; R2 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe (CH2)nOH, dans lequel n est un entier de 1 à 4 inclus ; R3 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, aryle choisi parmi phényle et thiényle, non substitué ou substitué par un groupe choisi parmi halogène, hydroxy, méthoxy, NH2 et CH3 ; et X est S ou 0. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel dans la formule I: R1 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone ; R2 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe (CH2)nOH, dans lequel n est un entier de 1 à 4 inclus ; R3 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone, aryle choisi parmi phényle et thiényle, non substitué ou substitué par un groupe choisi parmi halogène, hydroxy, méthoxy, NH2 et CH3 ; et X est S. 4. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, choisi dans le groupe consistant en : 1-Ethyl-5-(4-méthoxy-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4 , 3 - e][l , 4]diazépin- 8 -one, 5-(4-Bromo-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4 , 3-e][l , 4]diazépin-8-one, 1-Ethyl-3-méthyl-5-naphthalen-2-yl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one, 5-(3-Chloro-thiophen-2-yl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo[4,3-e][1, 4]diazépin-8-one, 3-(1-Ethyl-3-méthyl-8-oxo-1,6,7,8-tétrahydro- pyrazolo[4,3-e][1,4]diazépin-5yl)-propanoate de méthyle, 5-(4-Chloro-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4 , 3-e][l , 4]diazépin-8-one, 1-Ethyl-5-(4-fluoro-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one, 5-(3-Bromo-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4 , 3 - e][l, 4] diazépin- 8 -one , 3-Méthyl-5-phényl-1-propyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][1, 4]diazépin-8-one, 1-Ethyl-5-(3-méthoxy-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one, 5-(2-Amino-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one, 1-Ethyl-5-(2-méthoxy-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- yrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one, 3-Méthyl-5-phényl-1-propyl-6,7-dihydro-1Hpyrazolo[4, 3-e][1, 4]diazépin-8-thione, et 5-(4-Amino-phényl)-3-méthyl-1-propyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-one. 5.1-Ethyl-3-isopropyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-one. 6.1-Ethyl-3-isopropyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4, 3-e] [1, 4] diazépin-8-thione. 7.5-(4-Amino-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4 , 3 - e][l, 4]diazépin- 8 -one . 8.1-(2-Hydroxy-éthyl)-3-méthyl-5-phényl-6,7-dihydro- 1H-pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one. 9.1-Ethyl-3-méthyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4,3-e][1, 4]diazépin-8-thione. 10.1-Ethyl-3-méthyl-5-p-tolyl-6,7-dihydro-lH- pyrazolo[4, 3-e][l, 4]diazépin-8-one. 11.5-(3-Amino-phényl)-1-éthyl-3-méthyl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo[4, 3-e][1, 4]diazépin-8-one. 12.3-tert-Butyl-1-éthyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-one. 13.3-tert-Butyl-1-éthyl-5-phényl-6,7-dihydro-1H- pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-thione. 14.5-(4-Amino-phényl)-3-tert-butyl-1-éthyl-6,7- dihydro-1H-pyrazolo[4,3-e][1,4]diazépin-8-one. 15.5-(4-Amino-phényl)-1-éthyl-3-isopropyl-6,7-dihydro- 1H-pyrazolo [4,3-e] [1,4]diazépin-8-one. 16.1-Ethyl-5-(4-hydroxy-phényl)-3-méthyl-6,7-dihydro- 1H-pyrazolo [4,3-e][1,4]diazépin-8-one. 17. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 18. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour son utilisation à titre de médicament. 19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, pour son utilisation à titre de médicament pour le traitement d'affections inflammatoires comprenant la bronco-pneumopathie chronique obstructive, l'asthme et l'IBD. 20. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, comprenant les étapes suivantes: 1)lorsque X est 0 ou S: - la cyclisation d'un composé de formule générale (C) dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la signification donnée précédemment, ou - la réduction puis la cyclisation d'un composé de formule générale (Ci) dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la signification donnée précédemment, ou - la déprotection et cyclisation d'un composé de formule générale (C2) dans laquelle R1, R2, R3 et X ont la signification donnée précédemment et GP est un groupe protecteur, pour obtenir un composé de formule générale D, dans laquelle R1, R2, R3 et X ont les significations données précédemment ; 2)lorsque X est S : - la thionation d'un composé de formule générale (D) , dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification donnée précédemment et X est 0, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X est le soufre; et 3)lorsque X est N-CN, - la réaction d'un composé de formule générale (E) dans laquelle R1, R2 et R3 ont la signification donnée précédemment, avec soit : a) Ph3PSnN=C=NSnPPh3 , éthanol (J. Med. Chem. ; 35 ; 12 ; 1992 ; 2327-2340) ; ou b) chlorure de phosphoryle, cyanamide, triéthylamine ; ou c) cyanamide, acétonitrile (Chem. Pharm. Bull. ; 42 ; 12 ; 1994 ; 2475-2482) ; ou d) cyanamide, triéthylamide, acétate de mercure, acétonitrile (Can. J. Chem. ; 63 ; 1985 ; 3089- 3101) ; pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X est N-CN ; ou encore 4)lorsque X est N-ORB, - la réaction d'un composé de formule générale dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis précédemment, avec un composé de formule H2N-ORB, dans laquelle RB est tel que défini précédemment, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle X est N-ORB.