FR 2807433 A1 20011012 FR 0004422 A 20000406 Molécules duales contenant un dérivé peroxydique, leur synthèse et leurs applications thérapeutiques. L'invention a pour objet des molécules duales contenant un dérivé peroxydique, possédant notamment une activité antipaludique, leur synthèse et leurs applications thérapeutiques. Le paludisme est l'une des premières causes infectieuses de mortalité au monde et touche chaque année 100 à 200 millions de personnes. La forte recrudescence de la maladie observée depuis quelques années est due à plusieurs facteurs, dont : - les vecteurs, à savoir les anophèles, qui deviennent résistants aux insecticides classiques et bon marché comme le DDT, (abréviation de trichloro-1,1,1-bis (p-chlorophényl) -2,2 éthane) ; - l'augmentation de la population dans les zones à risque, et, principalement, - la résistance de nombreuses souches de Plasmodium falciparum, parasite responsable des formes mortelles de la maladie, aux médicaments classiquement utilisés, tels que la chloroquine et la méfloquine. La découverte de l'artémisinine (1, 2) puissant antipaludique extrait de Artemisia annua, a attiré l'attention vers des molécules présentant, comme l'artémisinine, une fonction endoperoxyde (3,4). L'artémisinine et certains de ses dérivés hémi-synthétiques, tels que l'artéméther et l'artésunate, se sont révélés très actifs sur les souches résistantes de P. falciparum. Cependant, le coût élevé de ces composés d'origine naturelle et les aléas d'approvisionnement représentent des inconvénients majeurs. On mesurera donc l'intérêt de composés antipaludiques de synthèse, qui seraient accessibles à bas prix, et présenteraient un mécanisme d'action semblable à celui de l'artémisinine, à savoir un effet alkylant sur l'hème et/ou des protéines parasitaires. La recherche de tels composés par les inventeurs les a amenés à développer une nouvelle stratégie de synthèse basée sur l'utilisation de composés susceptibles à la fois d'être accumulés efficacement dans le parasite et d'exercer un effet du type de celui de l'artémisine. Les inventeurs ont constaté qu'en formant un adduit covalent entre un composé doté de propriétés antipaludiques et un dérivé de type peroxydique, on disposait de produits de couplage avec, de manière surprenante, un effet synergique entre la faculté de pénétration et l'activité des constituants respectifs sur des souches chloroquino-résistantes, et de manière générale une grande efficacité pour un large spectre de parasites. L'invention vise donc des molécules duales se présentant sous forme de produits de couplage, possédant notamment une activité antipaludique, en particulier sur P. falciparum. Elle a également pour but de fournir un procédé de synthèse de telles molécules, comportant un nombre limité d'étapes, mettant en jeu des produits de faible coût, et donc aisément exploitable à l'échelle industrielle. L'invention vise en outre les applications biologiques de ces molécules et tout particulièrement la mise à profit de leurs propriétés antipaludiques pour l'élaboration de médicaments. Les molécules duales de l'invention sont caractérisées en ce qu'il s'agit de produits de couplage répondant à la formule (I) dans laquelle -A représente un résidu de molécule à activité antipaludique, -Y1 et Y2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkylène en CIà C5, linéaire ou ramifiée, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, sulfonamide, carboxyle, hydroxyle, éther ou thioéther, cette chaîne alkylène en CI à C5 étant le cas échéant substituée par un radical alkyle en Cl à C5, l'un de Y1 ou Y2 pouvant être absent, - U est une fonction amine, amide, sulfonamide, carboxyle, éther ou thioéther, cette fonction assurant le lien entre Y, et Y2, - Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical arylène ou alkylène linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, l'un de Z1 ou Z2 pouvant être absent, ou l'ensemble Z1 + Z2 représente une structure polycyclique incluant les carbones de jonction Ci et Cj, - R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité de la molécule duale, avantageusement choisi parmi-COOH, -OH, -N(Ra, Rb) avec Ra et Rb, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en Cl à C5, - Rx et Ry forment un peroxyde cyclique de 4 à 8 chaînons, pouvant comporter 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ou - Rx ou Ry est un peroxyde cyclique de 4 à 8 chaînons, pouvant comporter 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, et un ou plusieurs substituants R3 identiques ou différents, occupant des positions distinctes quelconque sur le cycle, l'un au moins représentant un atome d'halogène, un groupe-OH, un groupe -CF3, un radical aryle, un radical alkyle ou alkoxy en CIà C5, un groupe -N02, le ou les autres substituants présentant l'une de ces significations ou un atome d'hydrogène, les sommets carbonés du peroxyde cyclique pouvant être le cas échéant substitués par un ou plusieurs substituants tels que définis pour R3, deux substituants adjacents pouvant former une structure cyclique à 5 ou 6 chaînons , saturée ou insaturée, le cas échéant substituée par un ou plusieurs substituants R3 en position quelconque, l'autre substituant Rx ou Ry pouvant être R3, et leurs sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables. De manière avantageuse, le résidu A draîne à l'intérieur du parasite le composé couplé, qui exerce alors un effet alkylant sur l'hème et /ou les protéines parasitaires. Dans une famille préférée de dérivés selon l'invention, A représente un hétérocycle azoté choisi parmi une aminoquinoléine de formule (II) ou une 1,5-naphtyridine de formule (III) suivantes dans lesquelles -R3 représente, un ou plusieurs substituants identiques ou différents, occupant des positions distinctes, l'un au moins représentant un atome d'halogène, un groupe-OH, un groupe -CF3, un radical aryle, un radical alkyle ou alkoxy en Cl à C5, un groupe -NO2, le ou les autres substituants présentant l'une de ces significations ou un atome d'hydrogène, -R4 représente un radical alkyle en CIà C5, linéaire, ramifié ou cyclique, ou un atome d'hydrogène. Dans une autre famille préférée de l'invention, A représente un radical de formule (IV) R5-CHOH- (IV) dans laquelle R5 représente un radical aryle ou un résidu hétérocyclique azoté. Des significations préférées pour R5 correspondent à des radicaux 9-phénanthrényle ou 4quinoléinyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes R3. Dans encore une autre famille préférée, A représente un résidu phénol-2 (aminométhyl) de formule (V) dans laquelle R3, Ra et Rb sont tels que définis ci-dessus. Une autre famille préférée de molécules duales selon l'invention comprend un substituant A représentant un résidu biguanide choisi parmi les dérivés de proguanil de formule (VI) ou de cycloguanil de formule (VII) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus. Dans une autre famille préférée, A représente un résidu de pyrimidine et plus particulièrement de pyriméthamine de formule (VIII) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus. Dans encore une autre famille préférée de l'invention, A représente un résidu acridine de formule (X) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. L'invention vise des molécules duales, telles que définies ci-dessus, en particulier correspondant aux familles préférées évoquées plus haut, et dans lesquelles Rx et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique. Dans des molécules duales plus spécialement préférées de ce type, Rx et Ry représentent un trioxane substitué par un ou plusieurs substituants R3. Dans une autre disposition préférée de l'invention, utilisée avantageusement avec la disposition qui précède, Z1 et Z2 représentent un radical cyclohexyle ou bis-cyclopentyle. Dans encore une autre disposition préférée, utilisée le cas échéant avec au moins l'une des dispositions qui précèdent, Y1- U -Y2 sont choisis de manière à moduler l'hydrosolubilité de la molécule afin de lui conférer une activité optimale. L'invention vise également un procédé de synthèse des molécules définies cidessus. Ce procédé comprend la réaction de dérivés réactifs de A et de dérivés peroxydiques comportant les résidus Rx et Ry de manière à former, entre ces dérivés, un bras de couplage tel que défini en rapport avec la formule (I). Diverses voies de synthèse seront aisément accessibles à l'homme du métier en opérant selon les techniques classiques. Pour la synthèse par exemple des peroxydes, on se référera avec avantage à l'ouvrage de S. Pataï, "The Chemistry of peroxides", John Wiley and Sons Ltd, 1983. Ainsi, pour préparer des molécules duales renfermant comme peroxyde, un trioxane, et comme dérivé A, une aminoquinoléine, on fait réagir un composé de formule dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, et "hal" représente un atome d'halogène, avec une dérivé diaminé de formule (XII) R4-NH-Y1-U1 (XII) où R4 et Y1 sont tels que définis ci-desus et U1 représente un groupe -NH2, ce qui conduit à l'obtention d'un composé de formule (XIII) dans laquelle, R3, R4 et Y1 sont tels que définis ci-dessus, b) - l'irradiation en présence d'oxygène moléculaire et d'un photosensibilisateur, d'un dérivé de formule (XIV) à (XVII) suivante suivie de la réaction avec une dicétone, telle que la 1,4-cyclohexadione de formule (XVIII) ou la cis-bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione de formule (XIX) conduisent à des trioxanes fonctionnalisés par une cétone, de formule générale (XX) dans laquelle Z1, Z2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, c) - le couplage du dérivé de formule (XIII) avec le trioxane de formule (XX), par amination réductrice, suivi le cas échéant d'une réaction avec un acide pharmaceutiquement acceptable, pour obtenir le produit de couplage sous forme de sel. L'étape a) est avantageusement réalisée à une température de 80 C à 140 C et sous agitation. Le dérivé diaminé est utilisé de préférence à raison de 5 équivalents molaires. Après refroidissement, le produit obtenu est récupéré par extraction, par exemple à l'aide d'un solvant organique tel que le dichlorométhane, puis traité, si on le souhaite, aux fins de purification. Pour réaliser l'étape b), on procède à une oxygénation photosensiblisée de l'oléfine de départ en présence d'oxygène moléculaire. Le photosensibilisateur est avantageusement un agent classique comme la tétraphénylporphyrine ou le rose de Bengale. On fait alors réagir le peroxyde obtenu avec une dicétone, à raison de préférence de 4 à 10 équivalents molaires. La réaction est avantageusement réalisée en présence de triméthyl silyl trifluorométhane sulfonate, à température inférieure à -50 C, notamment de -70 C, pendant plusieurs heures. Le trioxane fonctionnalisé est ensuite purifié. On a recours par exemple à une chromatographie sur colonne. Un protocole voisin est utilisé pour la synthèse du trioxane précurseur des trioxaquines de formule (XIII) : le 2,3-diméthylbut-2- ène est photooxygéné dans les conditions ci-dessus, puis est mis en présence de 2 à 10 équivalents molaires d'un oxoaldéhyde, de quelques gouttes d'acide trifluoracétique et 2 équivalents molaires de N-iodosuccinimide. La réaction est réalisée à température ambiante et à l'abri de la lumière pendant plusieurs heures. Le trioxane fonctionnalisé est ensuite purifié, on a recours par exemple à une chromatographie sur colonne. L'étape de couplage de c) entre la cétone et l'amine primaire est réalisée en présence d'un agent réducteur tel que le triacétoxyborohydrure de sodium, à température ambiante. Ces composés sont mis en oeuvre selon un rapport molaire amine /cétone primaire d'environ 1,25, l'agent réducteur étant utilisé à raison de 1,25 équivalent/cétone. Pour obtenir le produit de couplage sous forme de sel, on procède à la protonation des azotes basiques, en ajoutant un acide pharmacologiquement acceptable. A titre d'exemple, on citera l'acide citrique, tartrique, oxalique et fumarique. La réaction peut être réalisée avec 2 équivalents d'acide. Le produit protoné est ensuite récupéré et soumis à une ou plusieurs étapes de purification si on le souhaite. L'étude des propriétés pharmacologiques des produits de couplage de l'invention a montré qu'ils exercent un effet antipaludique sur P. falciparum cultivé dans les hématies humaines. L'obtention d'un tel effet est d'autant plus grand que les phénomènes de résistance de souches de Plasmodium falciparum, l'espèce mortelle, vis-à-vis des médicaments antimalariques usuels se développent et que, de plus, la protection vaccinale, pour laquelle d'importantes recherches sont effectuées, ne pourra être réalisée avant plusieurs années. L'invention vise donc la mise à profit des propriétés de ces produits de couplage, qui de plus, présentent l'intérêt d'une grande innocuité, pour l'élaboration de compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité efficace d'au moins un produit de couplage tel que défini ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement inerte. Ces compositions renferment le cas échéant des principes actifs d'autres médicaments. On citera notamment leur association avec toute autre molécule antipaludique (amino-quinoléine, aryl-alcool comportant une fonction amine, dérivés aminés de l'orthocrésol, sulfones, sulfonamides, biguanides, amino-pyrimidines, amino-triazines, ou quinazolines, ainsi que les antibiotiques (tétracycline, rifampicine, gramicidine D, valinomycine et quinolones en particulier) et antifongiques présentant une activité antipaludique). On les utilisera également avec avantage en association avec des composés facilitant leur assimilation tels que des sucres comme le glucose. Les compositions de l'invention sont particulièrement appropriées pour le traitement du paludisme. L'invention vise donc également l'application des produits de couplage définis plus haut pour élaborer des médicaments pour le traitement du paludisme. Les conditionnements en vue de la vente, en particulier l'étiquetage et les notices d'emploi, et avantageusement l'emballage sont élaborés en fonction de l'application thérapeutique spécifique prévue. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrables sous différentes formes, plus spécialement par voie orale, rectale ou injectable. Les compositions administrées par voie orale renferment avantageusement de 40 à 300 mg de principe actif par unité de prise, de préférence de 40 à 100 mg. Elles se présentent avantageusement sous forme, notamment, de comprimés, pilules, tablettes, gélules, gouttes. Les formes injectables renferment par unité de prise de 20 à 300 mg de principe actif, de préférence de 50 à 100 mg. Elles se présentent sous forme de solutions injectables par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, élaborées à partir de solutions stériles ou stérilisables. Il peut s'agir également de suspensions ou d'émulsions. Pour l'administration par voie rectale, on a recours à des suppositoires. A titre indicatif, la posologie utilisable chez l'homme correspond aux doses suivantes : ainsi on administre par exemple au patient 50 à 300 mg/jour, en une ou plusieurs prises pour le traitement paludisme. L'invention vise encore les réactifs biologiques dont les principes actifs sont constitués par les dérivés définis plus haut. Ces réactifs peuvent être utilisés comme références ou étalons dans des études d'éventuelles activités antipaludiques. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans les exemples qui suivent relatifs à l'obtention de produits de couplage de quinoléines et de trioxanes, appelés "trioxaquines", et à l'étude de leur activité antiparasitaire. Les formules des composés 1 à 34 dont la synthèse est décrite dans ces exemples sont données en fin de description. Exemple 1 : trioxaquine 4 Synthèse de la 7-chloro-4- [N-(2-aminoéthyl)amino]-quinoléine Un mélange de 4,7-dichloroquinoléine (2,0 g, 10 mmol) et de 1,2-diaminoéthane (2,7 g, 45 mmol), est chauffé à 85 C pendant 5h sous agitation magnétique. Après ajout de soude IN (15 mL), le solide obtenu est extrait par de l'acétate d'éthyle (100 mL) à 50 C. La phase organique est lavée à l'eau distillée, puis à l'aide d'une solution saturée de NaCl, puis à nouveau à l'eau distillée et enfin est séchée sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé et le produit obtenu est séché sous vide (1,3 g, 58 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,52 (d,3JHH = 5,5 Hz, 1H, H2'), 7,94 (d,4JHH = 2,2 Hz, 1H, H8'), 7,72 (d,3JHH = 8,9 Hz, 1H, H5'), 7,35 (dd,3JHH = 8,9 Hz, 4JHH = 2,2 Hz, 1H, H6'), 6,40 (d,3JHH = 5,5 Hz, 1 H, H3'), 5,76 (s large, 1 H, HN9'), 3,32 (m, 2H, H2CIO'), 3,11 (tr, 2H, H2C1 1'), 1,39 (s large, H2N12'). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 221 (2), 222 (MH+, 100), 223 (14), 224 (33), 225 (4). Synthèse du trioxane fonctionnalisé par une cétone 2 Un mélange de 1,4-diphényl-1,3-cyclopentadiène (50 mg, 0,23 mmol) et de tétraphénylporphyrine (5 mg) dans du dichlorométhane (5 mL) est irradié en présence d'oxygène moléculaire (1,15 bar) pendant 1 heure, à 5 C, avec une lampe blanche (200 W). Le peroxyde est obtenu avec un rendement quantitatif. Le peroxyde brut en solution dans le dichlorométhane est placé dans un bain à - 70 C ; 10 équivalents molaires de 1,4cyclohexadione (260 mg, 2,3 mmol) et 0,5 équivalent de triméthylsilyl trifluorométhane sulfonate (20 L, 0,11 mmol) sont ajoutés et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à - 70 C pendant 4 heures. La réaction est arrêtée par addition de triéthylamine (40 L). Après retour à la température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium et évaporé à sec. Le trioxane fonctionnalisé 2 est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle, 80/20, v/v) (rendement : 55 %). RMN 1H (250 MHz,CDCl3) 8, ppm : 7,60-7,30 (m, 10H, H-phényle), 6,35 (dd, Jhh = 1,6 et 4,0 Hz, 1H, H6), 5,26 (s large, 1H, H5), 3,31 et 3,05 (2 x d, 2JHH = 17,0 Hz, 2 x 1H, H2CS), 2,56-2,43 (m, 5H), 2,26 (m, 1 H), 2,05 (m, 2H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 363 (MH+, 24), 364 (7), 380 (MNH4+, 100), 381 (27), 382 (7). Couplage de l'amine primaire avec la cétone par amination réductrice : obtention de la trioxaquine 3 La cétone 2 (99 mg, 0,27 mmol) et l'amine primaire 1 (76 mg, 0,34 mmol) sont mises en solution dans CH2CI2 (5 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (72 mg, 0,34 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 87 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) #, ppm : 8,50 (2 x d, 1H, H2'), 7,95 (2 x d, 1H, H8'), 7,70 (2 x d, 1H, H5'), 7,63-7,25 (m, 11 H, H6' et 10H phényle), 6,35 (m, 2H, H3' et H6), 5,99 (s large, 1 H, HN9'), 5,17 (2 x s large, 1 H, H5), 3,31 (m, 3H, H2C 10' et HC8), 3,05 (m, 3H, Hic 1 l' et HC8), 2,61 (m, 2H, cyclohexyle), 2,42 (m, 1H, HC12), 2,10-1,25 (m, 7H, 6H, cyclohexyle et HN 12'). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 566 (11), 568 (MH+, 100), 569 (38), 570 (41), 571 (12). Obtention du dicitrate de trioxaquine 4 La trioxaquine 3 (25 mg, 0,04 mmol) est mise en solution dans l'acétone (0,5 mL). On ajoute de l'acide citrique (17 mg, 2,0 équiv. ) en solution dans l'acétone (0,5 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ; il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8, ppm : 8,59 (2 x d, 1H, H2'), 8,30 (2 x d, 1H, H5'), 7,95 (2 x d, 1H, H8'), 7,70 (m, 5H, H6' et 4H phényle), 7,50 (m, 6H, phényle), 6,73 (2 x d, 1H, H3'), 6,60 (2 x q, 1H, H6), 5,42 (2 x s large, 1H, H5), 3,71 (m, 2H, H2C10'), 3,55-3,25 (m, 4H, HZC 1 l', HC8 et HC 12), 3,12 (d, 1 H, HC8), 2,76 (d, 4H, citrate), 2,65 (d, 4H, citrate), 2,10-1,50 (m, 8H, cyclohexyle). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 568,2 (M+) en mode négatif 190,9 (citrate) Microanalyse élémentaire : pour C46H50O17N3Cl % Théor. : C 58,01 H 5,29 N 4,41 % Expér. : C 57,65 H 5,09 N 4,49 Exemple 2 : trioxaquine 7 Synthèse de la 7-chloro-4-[N-(3-aminopropyl)amino]-quinoléine 5 Un mélange de 4,7-dichloroquinoléine (5 g, 25 mmol) et de 1,3-diaminopropane (9,3 g, 126 mmol), est chauffé au reflux de la diamine (118 C) pendant 5 heures sous agitation magnétique. Après refroidissement, le solide obtenu est extrait par du dichlorométhane (3 x 100 mL) à reflux. La phase organique est lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium. La concentration de la phase dichlorométhane, puis l'addition d'hexane font précipiter le produit sous forme d'un solide jaune clair qui est filtré, lavé à l'hexane, séché sous vide (4,5 g, rendement = 76 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,48 (d,3JHH = 5,5 Hz, 1H, H2'), 7,90 (d,4JHH = 2,2 Hz, 1H, H8'), 7,70 (d,3JHH = 8,9 Hz, 1H, H5'), 7,50 (s large, 1H, HN9'), 7,29 (dd,3JHH = 8,9 Hz, 4JHH = 2,2 Hz, 1H, H6'), 6,30 (d,3JHH = 5,5 Hz, 1H, H3'), 3,39 (m, 2H, H2C10'), 3,03 (tr, 2H, H2C12'), 1,87 (m, 2H, H2C11'), 1,58 (s large, H2N13'). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 235 (2), 236 (MH+, 100), 237 (14), 238 (34), 239 (5). Couplage de l'amine primaire avec la cétone par amination réductrice : obtention de la trioxaquine 6 La cétone 2 (199 mg, 0,55 mmol) et l'amine primaire 5 (165 mg, 0,70 mmol) sont mises en solution dans CH2CI2 (10 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (146 mg, 0,69 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15 heures. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 96 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) #, ppm : 8,51 (2 x d, 1H, H2'), 8,04 (s large, 1H, HN9'), 7,90 (2 x d, 1H, H8'), 7,80 (2 x d, 1H, H5'), 7,65-7,25 (m, 11H, H6' et 10H phényle), 6,30 (m, 2H, H3' et H6), 5,14 (2 x s large, 1H, H5), 3,39 (q, 2H, H2C10'), 3,29 (d, 1H, HC8), 2,95 (m, 3H, H2C 12' et HC8), 2,60 (m, 2H, cyclohexyle), 2,42 (m, 2H, HC 12 et //NI 3'), 2,10-1,25 (m, 10H, 8H cyclohexyle et H2C 1 l'). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 580 (5), 582 (MH+, 100), 583 (39), 584 (39), 585 (15). Obtention du dicitrate de trioxaquine 7 La trioxaquine 4 (81 mg, 0,14 mmol) est mise en solution dans l'acétone (4 mL). On ajoute de l'acide citrique (80 mg, 3,0 équiv. ) en solution dans l'acétone (5 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ; il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) #, ppm : 8,60 (2 x d, 1H, H2'), 8,42 (2 x d, 1H, H5'), 7,93 (2 x d, 1H, H8'), 7,65 (m, 5H, H6' et 4H phényle), 7,45 (m, 6H, phényle), 6,72 (2 x d, 1H, H3'), 6,61 (2 x q, 1 H, H6), 5,43 (2 x s large, 1 H, H5), 3,8-3,0 (m, 7H, H2C 10', H2C12,, H2C8 et HC12), 2,76 (d, 4H, citrate), 2,65 (d, 4H, citrate), 2,20-1,40 (m, 10H, 8H cyclohexyle et H2C11'). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 582,3 (M+) en mode négatif 190,8 (citrate) Microanalyse élémentaire : pour C47Hs20I7N3Cl, 1 H20 % Théor. : C 57,35 H 5,53 N 4,27 % Expér. : C 57,09 H 5,20 N 4,24 Exemple 3 : trioxaquine 10 Synthèse de la 7-chloro-4-[N-(4-aminobutyl)amino]-quinoléine 8 Un mélange de 4,7-dichloroquinoléine (5 g, 25 mmol) et de 1,4-diaminobutane (13 mL, 129 mmol), est chauffé au reflux de la diamine pendant 5 heures sous agitation magnétique. Après refroidissement, le solide obtenu est extrait par du dichlorométhane (3 x 100 mL) à reflux. La phase organique est lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de sodium. La concentration de la phase dichlorométhane, puis l'addition d'hexane font précipiter le produit sous forme d'un solide jaune clair qui est filtré, lavé à l'hexane, séché sous vide (3,4 g, rendement = 54 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,50 (d,3JHH = 5,5 Hz, 1H, H2'), 7,92 (d,4JHH = 2,2 Hz, 1H, H8'), 7,72 (d,3JHH = 8,9 Hz, 1H, H5'), 7,31 (dd,3JHH = 8,9 Hz, 4JHH = 2,2 Hz, 1H, H6'), 6,36 (d,3JHH - 5,5 Hz, 1H, H3'), 6,04 (s large, 1H, HN9'), 3,29 (m, 2H, H2C10'), 2,81 (tr, 2H, H2C 13'), 1,85 (m, 2H, H2C 1 l'), 1,64 (m, 2H, H2C 12'), 1,45 (s large, H2N 14'}. SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 249 (2), 250 (MH+, 100), 251 (18), 252 (36), 253 (5). Couplage de l'amine primaire avec la cétone par amination réductrice : obtention de la trioxaquine 9 La cétone 2 (170 mg, 0,47 mmol) et l'amine primaire 8 (150 mg, 0,60 mmol) sont mises en solution dans CH2CI2 (10 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (125 mg, 0,59 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15 heures. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 69 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) #, ppm : 8,50 (2 x d, 1H, H2'), 7,89 (2 x d, 1H, H8'), 7,78 (2 x d, 1H, H5'), 7,65-7,25 (m, 11H, H6' et 10H phényle), 6,35 (m, 2H, H3' et H6), 5,96 (s large, 1H, HN9'), 5,18 (2 x s large, 1H, H5), 3,30 (m, 3H, H2C10' et HC8), 3,00 (2 x d, 1H, HC8), 2,74 (q, 2H, H2C13'), 2,61 (m, 2H, cyclohexyle), 2,46 (m, 1H, HC 12), 2,10-1,25 (m,HH, 6H cyclohexyle, //NI 4', H2C 1 l' et H2C 12'}. SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 596 (MH+). Obtention du dicitrate de trioxaquine 10 La trioxaquine 9 (51 mg, 0,09 mmol) est mise en solution dans l'acétone (1 mL). On ajoute de l'acide citrique (33 mg, 2,0 équiv. ) en solution dans l'acétone (1 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ; il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8, ppm : 8,56 (2 x d, 1H, H2'), 8,45 (2 x d, 1H, H5'), 7,95 (m + 2 x d, 2H, HN9' et H8'), 7,68 (m, 5H, H6' et 4H phényle), 7,48 (m, 6H, phényle), 6,72 (2 x d, 1 H, H3'), 6,60 (2 x q, 1 H, H6), 5,41 (2 x s large, 1 H, H5), 3,50 (m, 2H, HZC 10'}, 3,55-3,10 (m, 5H, H2C13', H2C8 et HC12), 2,75 (d, 4H, citrate), 2,65 (d, 4H, citrate), 2,10- 1,50 (12H, 8H cyclohexyle, H2C11' et H2C12'). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 596,2 (M+) en mode négatif 190,8 (citrate) Microanalyse élémentaire : pour C48H54O17N3Cl, 4 H20 % Théor. : C 54,78 H 5,94 N 3,99 % Expér. : C 54,88 H 5,08 N 4,06 Exemple 4 : trioxaquines 13a et 13b Synthèse du trioxane fonctionnalisé par une cétone 11 Un mélange de 1,4-diphényl-1,3-cyclopentadiène (153 mg, 0,7 mmol) et de tétraphénylporphyrine (5 mg) dans du dichlorométhane (5 mL) est irradié en présence d'oxygène moléculaire (1,15 bar) pendant 1 heure, à 5 C, avec une lampe blanche (200 W). Le peroxyde est obtenu avec un rendement quantitatif. Le peroxyde brut en solution dans le dichlorométhane est placé dans un bain à - 70 C ; 4 équivalents molaires de cisbicyclo(3.3.0)octane-3,7-dione (410 mg, 3,0 mmol) et 0,4 équivalent de triméthylsilyl trifluorométhane sulfonate (50 L, 0,3 mmol) sont ajoutés et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à - 70 C pendant 2 heures. La réaction est arrêtée par addition de triéthylamine (100 uL). Après retour à la température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium et évaporé à sec. Une chromatographie sur colonne de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle, 70/30, v/v) permet de séparer les deux trioxanes isomères 11a et llb (rendement global : 42 %). Isomère 1 la : RMN 1H (250 MHz, CDCl3) 8, ppm : 7,60-7,30 (m, 10H, phényle), 6,29 (dd, 1H, H6), 5,27 (s large, 1H, H5), 3,21 et 3,02 (2 x d, 2JHH = 17,0 Hz, 2 x 1H, H2C8), 2,83 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,50 (m, 2H), 2,20 (m, 3H), 1,77 (m, 2H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 406 (MNH4+, 100), 407 (30), 408 (8). Isomère llb : RMN 1H (250 MHz, CDCl3) #, ppm : 7,60-7,30 (m, 10H, phényle), 6,32 (dd, 1H, H6), 5,25 (s large, 1 H, H5), 3,22 et 3,02 (2 x d, 2JHH = 17 Hz, 2 x 1 H, H2C8), 2,90 (m, 2H), 2,50-2,15 (m, 7H), 1,79 (m, 1H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 404 (3), 405 (3), 406 (MNH4+, 100), 407 (31), 408 (6), 409 (1). Couplage de l'amine primaire avec la cétone par amination réductrice : obtention des trioxaquines 12a et 12b La cétone 11a (163 mg, 0,42 mmol) et l'amine primaire 1 (120 mg, 0,54 mmol) sont mises en solution dans CH2CI2 (15 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (114 mg, 0,54 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant plusieurs semaines. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 66 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,42 (d, 1H, H2'), 7,86 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'), 7,65-7,25 (m, 11 H, H6' et 10H phényle), 6,30 (d, 1H, H3'), 6,23 (m, 1H, H6), 6,18 (s large, 1H, HN9'), 5,25 (s large, 1H, H5), 3,57 (s large, 1H, HN12'), 3,37 (m, 2H, H2C10') HC8), 3,20 (m, 2H, HC8 et 1H bicyclopentyle), 3,00 (m, 3H, H2C11' et HC8), 2,75 (m, 1H, bicyclopentyle), 2,45 (m, 2H, HC12 et 1H bicyclopentyle), 2,20 (m, 2H, bicyclopentyle), 1,74-1,10 (m, 5H, bicyclopentyle). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 594 (MH+). La cétone llb (148 mg, 0,38 mmol) et l'amine primaire 1 (110 mg, 0,50 mmol) sont mises en solution dans CH2Cl2 (15 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (154 mg, 0,73 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant une semaine. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 68 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,48 (d, 1H, H2'), 7,88 (d, 1H, H8'), 7,73 (d, 1H, H5'), 7,65-7,25 (m, 11H, H6' et 10H phényle), 6,27 (m, 2H, H3' et H6), 6,06 (s large, 1H, HN9'), 5,25 (s large, 1H, H5), 3,25 (m, 2H, H2C10'), 3,21 (d, 1H, HC8), 3,01 (d, 1H, HC8), 2,94 (m, 3H, H2C11' et 1H bicyclopentyle), 2,54 (m, 3H, HC12 et 2H bicyclopentyle), 2,10 (m, 4H, HN12' et 3H bicyclopentyle), 1,77 (m, 1H, bicyclopentyle), 1,25 (m, 3H, bicyclopentyle). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 594 (MH+, 100), 595 (44), 596 (44). Obtention des dicitrates de trioxaquine 13a et 13b La trioxaquine 12a (166 mg, 0,28 mmol) est mise en solution dans l'acétone (5 mL). On ajoute de l'acide citrique (160 mg, 3,0 équiv. ) en solution dans l'acétone (5 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ;il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) #, ppm : 8,63 (d, 1H, H2'), 8,40 (d, 1H, H5'), 8,00 (d, 1H, H8'), 7,70 (m, 5H, H6' et 4H phényle), 7,50 (m, 6H, phényle), 6,79 (d, 1H, H3'), 6,60 (q, 1H, H6), 5,53 (s large, 1H, H5), 3,75 (m, 3H, H2C10' et HC8), 3,30 (m, 2H, HC8 et HC12), 3,12 (m, 2H, H2C11'), 2,80 (d, 4H, citrate), 2,68 (d, 4H, citrate), 2,39 (m, 4H, bicyclopentyle), 2,10-1,50 (m, 6H, bicyclopentyle). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 594,3 (M+). Microanalyse élémentaire : pour C48Hs2017N3Cl, 1 H20 % Théor. : C 57,86 H 5,46 N 4,22 % Expér. : C 58,11 H 5,02 N 4,66 La trioxaquine 12b (153 mg, 0,26 mmol) est mise en solution dans l'acétone (5 mL). On ajoute de l'acide citrique (150 mg, 3,0 équiv. ) en solution dans l'acétone (5 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ;il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) #, ppm : 8,60 (d, 1H, H2'), 8,34 (d, 1H, H5'), 7,95 (d, 1H, H8'), 7,73 (m, 5H, H6' et 4H phényle), 7,51 (m, 6H, phényle), 6,73 (d, 1H, H3'), 6,60 (q, 1H, H6), 5,55 (s large, 1H, H5), 3,69 (m, 3H, H2C10' et HC8), 3,44 (m, 1H, HC12), 3,25 (m, 1 H, HC8), 3,16 (m, 2H, H2C 1 l'), 2,77 (d, 4H, citrate), 2,65 (d, 4H, citrate), 2,55-2,05 (m, 6H, bicyclopentyle), 1,80-1,40 (m, 4H, bicyclopentyle). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 594,2 (M+) en mode négatif 190,9 (citrate) Microanalyse élémentaire : pour C4gHSZOIN3Cl, 1 H20 % Théor. : C 57,86 H 5,46 N 4,22 %Expér. : C 58,19 H 5,05 N 4,17 Exemple 5 : trioxaquines 15a et 15b Couplage de l'amine primaire avec la cétone par amination réductrice : obtention des trioxaquines 14a et 14b La cétone 11a (29 mg, 0,075 mmol) et l'amine primaire 8 (25 mg, 0,10 mmol) sont mises en solution dans CH2Cl2 (5 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (21 mg, 0,10 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 64 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,45 (d, 1H, H2'), 7,92 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'), 7,65-7,25 (m, 11H, H6' et 10H phényle), 6,33 (m, 2H, H3' et HN9'), 6,27 (m, 1H, H6), 5,25 (s large, 1 H, H5), 3,25 (m, 2H, H2ClO'), 3,19 (d, 1 H, HC8), 3,00 (m, 2H, HC8 et 1 H bicyclopentyle), 2,8-2,0 (m, 8H, 4H bicyclopentyle, H2C13', HC12 et HN14'), 1,75-1,10 (m, 9H, 5H bicyclopentyle, H2C1 l' et H2C12'). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 622 (MH+). La cétone llb (26 mg, 0,070 mmol) et l'amine primaire 8 (21 mg, 0,084 mmol) sont mises en solution dans CH2Cl2 (5 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (18 mg, 0,085 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec. Le mélange obtenu contient 70 % de la trioxaquine 12b et est utilisé tel quel dans l'étape suivante. RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,44 (d, 1H, H2'), 7,90 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'), 7,65-7,25 (m, 11H, H6' et 10H phényle), 6,30 (m, 3H, H3', H6 et HN9'), 5,24 (s large, 1H, H5), 3,25 (m, 2H, H2CIO'), 3,20 (d, 1H, HC8), 3,00 (m, !H, HC8), 2,85 (m, 1H, bicyclopentyle), 2,65-2,0 (m, 9H, 5H bicyclopentyle, H2C13', HC12 et HN14'), 1,8-1,6 (m, 5H, 1H bicyclopentyle, H2C11' et H2C12'), 1,24 (m, 3H, bicyclopentyle). Obtention des dicitrates de trioxaquine 15a et 15b La trioxaquine 14a (30 mg, 0,05 mmol) est mise en solution dans l'acétone (0,4 mL). On ajoute de l'acide citrique (22 mg, 2,4 équiv. ) en solution dans l'acétone (0,4 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ; il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, et séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8, ppm : 8,59 (d, 1H, H2'), 8,48 (d, 1H, H5'), 8,17 (s large, 1H, HN9'), 7,97 (d, 1H, H8'), 7,70 (m, 5H, H6' et 4H phényle), 7,50 (m, 6H, phényle), 6,77 (d, 1H, H3'), 6,57 (q, 1H, H6), 5,50 (s large, 1H, H5), 3,51 (m, 3H, H2C10' et HC8), 3,10 (m, 4H, H2C13', HC8 et HC12), 2,78 (d, 4H, citrate), 2,67 (d, 4H, citrate), 2,37 (m, 4H, bicyclopentyle), 2,10-1,50 (m, 10H, 6H bicyclopentyle, H2C11' et H2C12'). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 622,3 (M+) en mode négatif 191,2 (citrate) La trioxaquine 14b (28 mg, mélange brut) est mise en solution dans l'acétone (1 mL). On ajoute de l'acide citrique (30 mg, 4,4 équiv. ) en solution dans l'acétone (2 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ; il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, et séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) #, ppm : 8,57 (d, 1H, H2'), 8,45 (d, 1H, H5'), 7,93 (d, 1H, H8'), 7,70 (m, 5H, H6' et 4H phényle), 7,51 (m, 6H, phényle), 6,70 (d, 1H, H3'), 6,61 (q, 1H, H6), 5,52 (s large, 1H, H5), 4,0-3,0 (m, 7H, H2C10', H2C13', H2C8 et HC12), 2,75 (d, 4H, citrate), 2,65 (d, 4H, citrate), 2,55-2,05 (m, 6H, bicyclopentyle), 1,90-1,30 (m, 8H, 4H bicyclopentyle, H2C11' et H2C 12'). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 622,4 (M+) en mode négatif 191,2 (citrate) Exemple 6 : trioxaquine 18 Synthèse du trioxane fonctionnalisé par une cétone 16 Un mélange d' a-terpinène (420 mg, 3,0 mmol) et de tétraphénylporphyrine (5 mg) dans du dichlorométhane (5 mL) est irradié en présence d'oxygène moléculaire (1,15 bar) pendant 7 heures, à 5 C, avec une lampe blanche (200 W). Le peroxyde est obtenu avec un rendement quantitatif. Le peroxyde brut en solution dans le dichlorométhane est placé dans un bain à - 70 C ; 6 équivalents molaires de 1,4-cyclohexadione (2,05 g, 18,3 mmol) et 0,4 équivalent de triméthylsilyl trifluorométhane sulfonate (200 L, 1,1mmol) sont ajoutés et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à - 70 C pendant 2 heures. La réaction est arrêtée par addition de triéthylamine (400 L). Après retour à la température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau distillée, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec. Le trioxane fonctionnalisé 16 est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle, 85/15, v/v) (rendement : 38 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 5,40 (m, 1H, H6), 4,00 (m, 1H, H5), 2,67 (m, 1H), 2,41 (m, 4H), 2,22 (m, 4H), 2,00 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 0,99 (m, 9H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 297 (26), 298 (MNH4+, 100), 299 (48), 300 (8), 301 (1). Couplage de l'amine primaire avec la cétone par amination réductrice : obtention de la trioxaquine 17 La cétone 16 (113 mg, 0,40 mmol) et l'amine primaire 1 (115 mg, 0,52 mmol) sont mises en solution dans CH2Cl2 (10 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (109 mg, 0,51mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ;la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 82 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) #, ppm : 8,50 (2 x d, 1H, H2'), 7,92 (2 x d, 1H, H8'), 7,69 (2 x d, 1H, H5'), 7,35 (2 x dd, 1H, H6'), 6,36 (2 x d, 1H, H3'), 5,95 (s large, 1H, HN9'), 5,41 (m, 1H, H6), 4,00 (m, 1H, H5), 3,29 (m, 2H, H2C10'), 3,02 (m, 2H, H2C11'), 2,63 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,20-1,90 (m, 5H), 1,85 (m, 3H), 1,50 (m, 4H), 1,02 (m, 9H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 484 (2), 485 (6), 486 (MH+, 100), 487 (36), 488 (42), 489 (12), 490 (2). Obtention du dicitrate de trioxaquine 18 La trioxaquine 17 (45 mg, 0,09 mmol) est mise en solution dans l'acétone (1 mL). On ajoute de l'acide citrique (53 mg, 3,0 équiv. ) en solution dans l'acétone (1 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ; il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) #, ppm : 8,62 (2 x d, 1H, H2'), 8,35 (2 x d, 1H, H5'), 7,97 (2 x d, 1 H, H8'), 7,69 (2 x dd, 1 H, H6'), 6,75 (2 x d, 1 H, H3'), 5,45 (m, 1 H, H6), 4,17 (m, 1H, H5), 3,75 (m, 2H, HZC10'), 3,35 (m, 2H, H2Cll '), 3,05 (m, 1H), 2,76 (d, 4H, citrate), 2,65 (d, 4H, citrate), 2,29 (m, 3H), 2,07 (m, 4H), 1,72 (m, 3H), 1,57 (m, 3H), 1,10 (m, 9H). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 486,2 (M+) Microanalyse élémentaire : pour C39H52O17N3Cl % Théor. : C 53,84 H 6,03 N 4,83 % Expér. : C 54,25 H 5,43 N 5,04 Exemple 7 : trioxaquine 20 Couplage de l'amine primaire avec la cétone par amination réductrice : obtention de la trioxaquine 19 La cétone 16 (100 mg, 0,36 mmol) et l'amine primaire 8 (115 mg, 0,46 mmol) sont mises en solution dans CH2Cl2 (10 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (101 mg, 0,48 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15 heures. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 62 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,47 (2 x d, 1H, H2'), 7,89 (2 x d, 1H, H8'), 7,74 (2 x d, 1 H, H5'), 7,35 (2 x dd, 1 H, H6'), 6,34 (2 x d, 1 H, H3'), 5,9-5,7 (m, 1 H, HN9'), 5,39 (m, 1H, H6), 4,00 (m, 1H, H5), 3,27 (m, 2H, H2CIO'), 2,70 (m, 2H, H2C13'), 2,60-2,35 (m, 3H), 2,30-1,95 (m, 5H), 1,83 (m, 3H), 1,67 (m, 4H, H2C11' et H2C12'), 1,50 (m, 4H), 1,00 (m, 9H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 514 (3), 515 (MH+, 100), 516 (28), 517 (36), 518 (11). Obtention du dicitrate de trioxaquine 20 La trioxaquine 19 (46 mg, 0,09 mmol) est mise en solution dans l'acétone (1 mL). On ajoute de l'acide citrique (44 mg, 2,6 équiv. ) en solution dans l'acétone (1 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ; il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, séché sous vide. RMN 1H, (250 MHz, DMSO-d6) 8, ppm : 8,56 (2 x d, 1H, H2'), 8,45 (2 x d, 1H, H5'), 7,95 (2 x d, 1H, H8'), 7,67 (2 x dd, 1H, H6'), 6,72 (2 x d, 1H, H3'), 5,45 (m, 1H, H6), 4,15 (m, 1H, H5), 3,50 (m, 2H, H2ClO'), 3,20 (m, 1 H), 3,05 (m, 2H, H2C13'), 2,76 (d, 4H, citrate), 2,65 (d, 4H, citrate), 2,29 (m, 3H), 2,07 (m, 4H), 1,80 (m, 7H), 1,55 (m, 3H), 1,10 (m, 9H). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 514,4 (M+) Microanalyse élémentaire : pour C41H56O17N3Cl % Théor. : C 54,83 H 6,29 N 4,68 % Expér. : C 54,32 H 5,80 N 4,52 Exemple 8 : trioxaquines 23a et 23b Synthèse des trioxanes fonctionnalisés par une cétone 21a, 21b et 21c Un mélange d'a-terpinène (320 mg, 2,76 mmol) et de tétraphénylporphyrine (5 mg) dans du dichlorométhane (10 mL) est irradié en présence d'oxygène moléculaire (1,15 bar) pendant 7 heures, à 5 C, avec une lampe blanche (200 W). Le peroxyde est obtenu avec un rendement quantitatif. Le peroxyde brut en solution dans le dichlorométhane est placé dans un bain à - 70 C ; 4 équivalents molaires de cisbicyclo (3.3.0)octane-3,7-dione g, 11,7 mmol) et 0,5 équivalent de triméthylsilyl trifluorométhane sulfonate (250 L, 1,38 mmol) sont ajoutés et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à - 70 C pendant 4 heures. La réaction est arrêtée par addition de triéthylamine (400 L). Après retour à la température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau distillée, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec. Une chromatographie sur colonne de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle, 70/30, v/v) permet de séparer trois trioxanes isomères 21c, 21a et 21b, par ordre d'élution (rendement global : 35%). Isomère 21 a : RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 5,37 (d large, 1H, H6), 3,85 (d large, 1H, H5), 3,10- 2,60 (m, 3H), 2,48 (m, 2H), 2,16 (m, 6H), 1,90-1,40 (m, 4H), 0,99 (m, 9H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 323 (4), 324 (MNH4+, 100), 325 (21), 326 (5). Isomère 21b : RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 5,38 (d large, 1H, H6), 3,88 (d large, 1H, H5), 2,82 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,5-2,0 (m, 10H), 1,72 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 0,99 (m, 9H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) :323 (14), 324 (MNH4+, 100), 325 (23), 326 (5), 327 (1). Isomère 21c : RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 5,23 (m, 1H, H6), 4,40 (m, 1H, H5), 3,10-2,6 (m, 3H), 2,49 (m, 2H), 2,17 (m, 6H), 1,9-1,5 (m, 4H), 1,37 (s, 3H), 1,00 (m, 6H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 323 (26), 324 (MNH4+, 100), 325 (19), 326 (5), 327 (1). Couplage de l'amine primaire avec la cétone par amination réductrice : obtention des trioxaquines 22a et 22b La cétone 21a (70 mg, 0,23 mmol) et l'amine primaire 1 (66 mg, 0,30 mmol) sont mises en solution dans CH2C12 (5 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (61 mg, 0,29 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant une semaine. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 70 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) #, ppm : 8,45 (d, 1H, H2'), 7,85 (d, 1H, H8'), 7,70 (d, 1H, H5'), 7,29 (dd, 1H, H6'), 6,31 (d, 1H, H3'), 6,09 (s large, 1H, HN9'), 5,36 (d large, 1H, H6), 3,87 (d large, 1 H, H5), 3,31 (m, 2H, H2C\0'), 3,11 (m, 2H), 2,99 (m, 2H, H2C 1 l'), 2,75-2,35 (m, 3H), 2,20 (m, 6H), 1,90-1,40 (m, 4H), 1,21 (m, 2H), 0,98 (m, 9H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 512 (MH+, 100), 513 (32), 514 (46), 515 (15), 516 (7). La cétone 21b (35 mg, 0,11 mmol) et l'amine primaire 1 (32 mg, 0,14 mmol) sont mises en solution dans CH2Cl2 (5 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (30 mg, 0,14 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant plusieurs semaines. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 75 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,46 (d, 1H, H2'), 7,90 (d, 1H, H8'), 7,76 (d, 1H, H5'), 7,35 (dd, 1H, H6'), 6,34 (d, 1H, H3'), 6,03 (s large, 1H, HN9'), 5,42 (d large, 1H, H6), 3,89 (d large, 1H, H5), 3,26 (m, 2H, H2C 10'), 2,97 (m, 3H, H2CI1' et in), 2,7-1,9 (m, 11 H), 1,70 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,24 (m, 2H), 0,98 (m, 9H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 510 (10), 512 (MH+, 100), 513 (35), 514 (51), 515 (16), 516 (7). Obtention des dicitrates de trioxaquine 23a et 23b La trioxaquine 22a (82 mg, 0,16 mmol) est mise en solution dans l'acétone (5 mL). On ajoute de l'acide citrique (90 mg, 2,9 équiv. ) en solution dans l'acétone (5 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ; il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8, ppm : 8,62 (d, 1H, H2'), 8,40 (d, 1H, H5'), 7,97 (d, 1H, H8'), 7,69 (dd, 1H, H6'), 6,78 (d, 1H, H3'), 5,49 (d large, 1H, H6), 4,02 (d large, 1H, H5), 3,78 (m, 2H, H2C10'), 3,65 (m, 1H), 3,32 (m, 2H, H2C1 l'), 2,79 (d, 4H, citrate), 2,68 (d, 4H, citrate), 2,60-1,90 (m, 9H), 1,80 (m, 2H), 1,60 (m, 4H), 1,10 (m, 9H). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 512,3 (M+) en mode négatif 190,8 (citrate) Microanalyse élémentaire : pour C41H54O17N3Cl % Théor. : C 54,95 H 6,08 N 4,69 % Expér. : C 55,07 H 6,15 N 4,52 La trioxaquine 22b (44 mg, 0,09 mmol) est mise en solution dans l'acétone (4 mL). On ajoute de l'acide citrique (50 mg, 3,0 équiv. ) en solution dans l'acétone (4 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ;il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8, ppm : 8,62 (d, 1H, H2'), 8,36 (d, 1H, H5'), 7,96 (d, 1H, H8'), 7,70 (dd, 1 H, H6'), 6,75 (d, 1 H, H3'), 5,48 (d large, 1 H, H6), 4,05 (d large, 1 H, H5), 3,73 (m, 2H, H2C10'), 3,45 (m, 1H), 3,29 (m, 2H, H2C1 l'), 2,80 (d, 4H, citrate), 2,68 (d, 4H, citrate), 2,31 (m, 6H), 2,06 (m, 4H), 1,8-1,4 (m, 5H), 1,10 (m, 9H). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 512,5 (M+) en mode négatif 191,2 (citrate) Microanalyse élémentaire : pour C4iH54017N3C1, 2 H20 % Théor. : C 52,81 H 6,27 N 4,51 % Expér. : C 52,93 H 5,49 N 5,18 Exemple 9 : trioxaquines 25a et 25b Couplage de l'amine primaire avec la cétone par amination réductrice : obtention des trioxaquines 24a et 24b La cétone 21a (70 mg, 0,23 mmol) et l'amine primaire 8 (71 mg, 0,28 mmol) sont mises en solution dans CH2Cl2 (5 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (61 mg, 0,29 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant une semaine. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 51 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,49 (d, 1H, H2'), 7,92 (m, 1H, H8'), 7,74 (m, 1H, H5'), 7,32 (m, 1H, H6'), 6,35 (m, 1H, H3'), 6,0-5,8 (m, 1H, HN9'), 5,39 (d large, 1H, H6), 3,88 (d large, 1H, H5), 3,26 (m, 2H, H2C10'), 2,91 (m, 2H), 2,68 (m, 2H, H2C11'), 2,48 (m, 3H), 2,20 (m, 6H), 1,90-1,40 (m, 8H), 1,22 (m, 2H), 0,97 (m, 9H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 538 (7), 539 (5), 540 (MH+, 100), 541 (37), 542 (70), 543 (21), 544(13). La cétone 21 b (35 mg, 0,11 mmol) et l'amine primaire 8 (40 mg, 0,16 mmol) sont mises en solution dans CH2C12 (5 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (33 mg, 0,16 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant plusieurs semaines. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 76 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,48 (d, 1H, H2'), 7,90 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'), 7,33 (dd, 1H, H6'), 6,33 (d, 1H, H3'), 6,02 (s large, 1H, HN9'), 5,41 (d large, 1H, H6), 3,90 (d large, 1H, H5), 3,25 (m, 2H, H2C10'), 2,93 (m, 1H), 2,67 (m, 2H, H2Cll'), 2,45 (m, 3H), 2,20 (m, 6H), 2,00 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 6H), 1,48 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 1,00 (m, 9H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 538 (10), 539 (9), 540 (MH+, 100), 541 (40), 542 (67), 543 (23), 544 (14). Obtention des dicitrates de trioxaquine 25a et 25b La trioxaquine 24a (63 mg, 0,12 mmol) est mise en solution dans l'acétone (5 mL). On ajoute de l'acide citrique (70 mg, 3,0 équiv. ) en solution dans l'acétone (5 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ; il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) #, ppm : 8,58 (d, 1H, H2'), 8,49 (d, 1H, H5'), 8,14 (s large, 1 H, HN9'), 7,97 (d, 1 H, H8'), 7,70 (dd, 1 H, H6'), 6,77 (d, 1 H, H3'), 5,48 (d large, 1 H, H6), 4,03 (d large, 1H, H5), 3,50 (m, 2H, H2C10'), 3,36 (m, 1H), 3,04 (m, 2H, H2C13'), 2,75(d, 4H, citrate), 2,65 (d, 4H, citrate), 2,60-1,95 (m, 9H), 1,90-1,45 (m, 10H), 1,10 (m, 9H). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 540,3 (M+) en mode négatif 191,2 (citrate) Microanalyse élémentaire : pour C43H58O17N3Cl % Théor. : C 55,88 H 6,33 N 4,55 % Expér. : C 55,35 H 6,27 N 4,37 La trioxaquine 24b (47 mg, 0,09 mmol) est mise en solution dans l'acétone (4 mL). On ajoute de l'acide citrique (50 mg, 3,0 équiv. ) en solution dans l'acétone (4 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ; il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8, ppm : 8,58 (d, 1H, H2'), 8,45 (d, 1H, H5'), 8,01 (s large, 1 H, HN9'), 7,95 (d, 1 H, H8'), 7,69 (dd, 1 H, H6'), 6,75 (d, 1 H, H3'), 5,47 (d large, 1 H, H6), 4,05 (d large, 1H, H5), 3,48 (m, 2H, H2C10'), 3,35 (m, 1H), 3,03 (m, 2H, H2C 13'), 2,76 (d, 4H, citrate), 2,65 (d, 4H, citrate), 2,30 (m, 6H), 2,06 (m, 4H), 1,9-1,4 (m, 9H), 1,09 (m, 9H). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 540,4 (M+) en mode négatif 191,0 (citrate) Microanalyse élémentaire : pour C43H58O17N3Cl, 1 H20 % Théor. : C 54,80 H 6,42 N 4,46 % Expér. : C 54,93 H 6,01 N 4,44 Exemple 10 : trioxaquines 28a et 28b Synthèse des trioxanes fonctionnalisés par une cétone 26a et 26b Un mélange de 1,3 cyclohexadiène (400 mg, 5 mmol) et de tétraphénylporphyrine (5 mg) dans du dichlorométhane (10 mL) est irradié en présence d'oxygène moléculaire (1,15 bar) pendant 5 heures, à 5 C, avec une lampe blanche (200 W). Le peroxyde est obtenu avec un rendement quantitatif. Le peroxyde brut en solution dans le dichlorométhane est placé dans un bain à - 70 C ; 4 équivalents molaires de 1,4 cyclohexanedione ( 2,3 g, 20 mmol) et 0,5 équivalent de triméthylsilyl trifluorométhane sulfonate (500 uL, 2,8 mmol) sont ajoutés et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à - 70 C pendant 4 heures. La réaction est arrêtée par addition de triéthylamine (1000 L). Après retour à la température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau distillée, séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec. Une chromatographie sur colonne de silice (éluant hexane/acétate d'éthyle, 70/30, v/v) permet de séparer les deux trioxanes isomères 26a et 26b (rendement global : 2 %). Isomère 26a : RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 5,70 (m, 1H, H6), 5,57 (m, 1H, H7), 4,50 (m, 1H, H5), 4,25 (ddd, 1H, H 10), 2,68 (m, 1 H), 2,45 (m, 5H), 2,32 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,90 (m, 1 H), 1,55 (m, 1H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 241 (2), 242 (MNH4+, 100), 243 (16), 244 (5). Isomère 26b : RMN 1H (250 MHz, CDC13) #, ppm : 6,00 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 4,50 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 2,60-1,80 (m, 12H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 241 (2), 242 (MNH4+, 100), 243 (17), 244 (5). Couplage de l'amine primaire avec la cétone par amination réductrice : obtention des trioxaquines 27a et 27b La cétone 26a (9 mg, 0,04 mmol) et l'amine primaire 1 (12 mg, 0,05 mmol) sont mises en solution dans CH2CI2 (3 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (21 mg, 0,10 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 15 heures. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 35 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,49 (d, 1H, H2'), 7,93 (2 x d, 1H, H8'), 7,75 (2 x d, 1H, H5'), 7,37 (m, 1H, H6'), 6,35 (m, 2H, H3' et HN9'), 5,66 (d large, 1H, H6), 5,55 (d large, 1 H, H7), 4,48 (d large, 1 H, H5), 4,15 (d large, 1 H, H 10), 3,38 (m, 2H, H2CIO'), 3,10 (m, 2H, H2C11'), 2,67 (m, 2H), 2,49 (m, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,10-1,30 (m, 7H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 430 (MH+, 100), 431 (30), 432 (47). La cétone 26b (7 mg, 0,03 mmol) et l'amine primaire 1 (15 mg, 0,07 mmol) sont mises en solution dans CH2C12 (5 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (12 mg, 0,06 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 34 heures. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 45 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,50 (2 x d, 1H, H2'), 7,92 (2 x d, 1H, H8'), 7,70 (2 x d, 1H, H5'), 7,36 (2 x dd, 1H, H6'), 6,34 (2 x d, 1H, H3'), 6,06 (s large, 1H, HN9'), 5,99 (m, 1H, H6), 5,72 (m, 1H, H7), 4,41 (m, 1 H), 4,10 (m, 1 H), 3,32 (m, 2H, H2C10'), 3,05 (m, 2H, H2C1Il '), 2,63 (m, 2H), 2,30 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 2,00-1,35(m, 7H). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 428 (15), 429 (9), 430 (MH+, 100), 431 (30), 432 (49), 433 (14). Obtention du dicitrate de trioxaquine 28b La trioxaquine 27b (6 mg, 0,014 mmol) est mise en solution dans l'acétone (1 mL). On ajoute de l'acide citrique (10 mg, 3,7 équiv. ) en solution dans l'acétone (1 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ; il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8, ppm : 8,65 (d, 1H, H2'), 8,37 (d, 1H, H5'), 7,98 (d, 1H, H8'), 7,69 (dd, 1H, H6'), 6,75 (d, 1H, H3'), 6,05 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 3,75 (m, 2H, H2C10'), 3,34 (m, 3H, H2C13' et 1H), 2,80 (d, 4H, citrate), 2,68 (d, 4H, citrate), 2,50-1,50 (m, 12H). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 430,2 (M+) en mode négatif 191,2 (citrate) Microanalyse élémentaire : pour C35H44O17N3Cl % Théor. : C 51,65 H 5,45 N 5,17 % Expér. : C 51,69 H 5,18 N 4,66 Exemple 11 : trioxaquine 32 Synthèse de l'oxoaldéhyde 4-oxopentanal 29 A une suspension de pyridinium chlorochromate PCC (6,4 g, 30 mmol) dans du dichlorométhane (25 mL), on ajoute lentement le 3-acétylpropan-l-ol (2,0 g, 20 mmol). Le mélange réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 2 heures puis est filtré sur un gel de silice à l'éther. Le résidu noir est lavé deux fois à l'éther et les phases éthérées filtrées sont rassemblées et évaporées. L'aldéhyde est obtenu sous forme d'un liquide foncé (pureté 80 %, rendement 84 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 9,75 (s, 1 H), 2,70 (s large, 4H), 2,14 (s, 3H). Synthèse du trioxane fonctionnalisé par une cétone 30 Un mélange de 2,3-diméthylbut-2ène (270 mg, 3,2 mmol) et de tétraphénylporphyrine (5 mg) dans du dichlorométhane (5 mL) est irradié en présence d'oxygène moléculaire (1,15 bar) pendant 7 heures, à 5 C, avec une lampe blanche (200 W). Le peroxyde est obtenu avec un rendement quantitatif. Au peroxyde brut en solution dans le dichlorométhane, on ajoute 7 équivalents molaires de 4-oxopentanal 29 (2,2 g, 22 mmol) et quelques gouttes d'acide trifluoroacétique CF3COOH. Le mélange est agité à température ambiante pendant 90 minutes puis 2 équivalents de N-iodosuccinimide (1,35 g, 6 mmol) sont ajoutés et le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante et à l'abri de la lumière pendant 3 heures, au bout desquelles le milieu réactionnel est lavé au thiosulfate de sodium à 20%, puis à l'eau distillée. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation à sec, le trioxane fonctionnalisé 30 est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine (éluant hexane/éther, 50/50, v/v) (rendement : 14 %). RMN 1H (250 MHz, CDCl3) 8, ppm : 5,39 (t, 1H, H3), 3,31 (d, 2JHH = 11Hz, 1H, HC10), 3,12 (d, 2JHH = 11 Hz, 1H, //C10), 2,55 (m, 2H, H2C12), 2,15 (s, 3H, H3C14), 1,83 (m, 2H, H2CIl), 1,48 (2 s, 6H, H3C8 et H]C7), 1,06 (s, 3H, H3C9). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 359 (22), 360 (MNH4+, 100), 361 (14), 362 (2). Couplage de l'amine primaire avec la cétone par amination réductrice : obtention de la trioxaquine 31 La cétone 30 (13 mg, 0,04 mmol) et l'amine primaire 1 (15 mg, 0,07 mmol) sont mises en solution dans CH2Cl2 (4 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (11mg, 0,05 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 7 jours. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 59 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,50 (d, 1H, H2'), 7,95 (d, 1H, H8'), 7,72 (d, 1H, H5'), 7,39 (2 x dd, 1H, H6'), 6,37 (2 x d, 1H, H3'), 6,00 (s large, 1H, HN9'), 5,37 (t, 1H, H3), 3,30 (m, 3H, H2C10' et HC 10), 3,11 (d, 2JHH = 11Hz, 1H, HC 10), 3,00 (m, 2H, H2C 1 l'), 2,74 (m, 1H, HC13), 1,8 (s large, 1H, HN12'), 1,65-1,55 (m, 4H, H2C11et H2C12), 1,50 (2 s, 6H, H3C8 et H3C7), 1,10 (d, 3H, H3C14), 1,05 (s, 3H, H3C9). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 547 (6), 548 (MH+, 100), 549 (29), 550 (37), 551 (9). Obtention du dicitrate de trioxaquine 32 La trioxaquine 31 (40 mg, 0,073 mmol) est mise en solution dans l'acétone (1 mL). On ajoute de l'acide citrique (52 mg, 3,7 équiv. ) en solution dans l'acétone (1 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ; il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8, ppm : 8,63 (d, 1H, H2'), 8,37 (d, 1H, H5'), 7,99 (d, 1H, H8'), 7,71 (dd, 1 H, H6'), 6,77 (d, 1 H, H3'), 5,37 (t, 1 H, H3), 3,70 (m, 4H, HZC 10', HC 10 et HC13), 3,34 (m, 3H, H2Cll' et HC10), 2,78 (d, 4H, citrate), 2,67 (d, 4H, citrate), 2,0-1,6 (m, 4H), 1,54-1,35 (m, 6H), 1,22 (m, 6H). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 548,2 (M+) en mode négatif 191,2 (citrate) Microanalyse élémentaire : pour C34H47O17N3ClI % Théor. : C 43,81 H 5,08 N 4,51 % Expér. : C 44,08 H 4,69 N 4,72 Exemple 12 : 34 Couplage de l'amine primaire avec la cétone par amination réductrice : obtention de la trioxaquine 33 La cétone 30 (23 mg, 0,07 mmol) et l'amine primaire 8 (27 mg, 0,11 mmol) sont mises en solution dans CH2C12 (5 mL). On ajoute le triacétoxyborohydrure de sodium (27 mg, 0,13 mmol). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 10 jours. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau distillée ; la phase organique est séchée et le solvant est évaporé à sec (rendement : 10 %). RMN 1H (250 MHz, CDC13) 8, ppm : 8,50 (d, 1H, H2'), 7,90 (d, 1H, H8'), 7,75 (d, 1H, H5'), 7,34 (2 x dd, 1H, H6'), 6,38 (2 x d, 1H, H3'), 6,00-5,70 (s large, 1H, HN9'), 5,35 (t, 1H, H3), 3,30 (m, 3H, H2C10' et HC 10), 3,11 (d, 2JHH = 11Hz, 1H, HC 10), 2,71 (m, 2H, H2C 13'), 2,51 (m, 1H, HC13), 1,78 (m, 4H), 1,65 (m, 4H), 1,48 (2 s, 6H, H3C8 et H3C7), 1,25 (m, 3H), 1,09 (s, 3H, H3C9). SM (DCI/NH3+) m/z (%) : 576 (MH+). Obtention du dicitrate de trioxaquine 34 La trioxaquine 33 (20 mg, 0,035 mmol) est mise en solution dans l'acétone (1 mL). On ajoute de l'acide citrique (24 mg, 4,5 équiv. ) en solution dans l'acétone (1 mL). Le dicitrate de trioxaquine précipite ;il est centrifugé, lavé deux fois au diéthyl éther, séché sous vide. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) 8, ppm : 8,62 (d, 1H, H2'), 8,46 (d, 1H, H5'), 7,96 (m, 2H, H8' et HN9'), 7,70 (m, 1H, H6'), 6,73 (d, 1H, H3'), 5,50 (t, 1H, H3), 4,0-3,0 (m, 7H, H2C10', H2C13', H2C10 et HC13), 2,77 (d, 4H, citrate), 2,66 (d, 4H, citrate), 1,9-1,6 (m, 8H), 1,53 (m, 6H), 1,4-1,1 (m,6H). SM (ES) m/z (%) : en mode positif 576,2 (M+). Exemple 13 : de l'activité antipaludique de trioxaquines sur P. falciparum. On rapporte ci-après les résultats obtenus in vitro sur P. falciparum cultivé dans des hématies humaines. Partie expérimentale Les souches de P. falciparum sont cultivées en continu selon la méthode de Trager et Jensen (5), les modifications suivantes (6) : les parasites sont maintenus dans des globules rouges humains (O), dilués à 1% d'hématocrite dans un milieu RPMI 1640 supplémenté avec 25 mM d'Hépès + 30 mM NaHC03 et complémenté avec 5% de sérum humain AB+. Les populations de parasites sont synchronisées sur une période de 4 h par flottation avec une solution de gélatine, puis par lyse avec du D-sorbitol à 5% (7,8). La souche nigériane est considérée comme chloroquino-sensible, et les souches FcM29Cameroon et FcBl-Coluumbia sont chloroquino-résistantes (CI 50 pour la chloroquine > 100 nM) (9,10). Les tests d'activité anitpaludique sont effectués par la microméthode radioactive de Desjardins (11). Les essais sont effectués en triple exemplaire, en microplaques de 96 puits, les lectures étant à 1% d'hématocrite et 0,5-1% de parasitémie. Pour chaque essai, les parasites sont incubés avec des concentrations décroissantes de drogue pendant soit 32 h, soit 72 h (à titre de référence, 4 puits contiennent de la chloroquine disphosphate). La première dilution de la drogue est effectuée à 10 mg/mL dans du diméthylsulfoxyde, et les dilutions suivantes sont effectuées avec du RPMI 1640. La croissance des parasites est mesurée par l'incorporation d'hypoxanthine tritiée comparée à l'incorporation en l'absence de drogue (prise comme 100%) (12), et les valeurs de CI50 sont déterminées graphiquement en traçant le pourcentage d'inhibition en fonction de la concentration en drogue. Les IC50 mesurées à 32 h, temps proche de la fin du stade trophozoïte, permettent d'évaluer l'influence du composé sur la maturation du parasite , les IC50 mesurées après 72 h, durée d'1,5 cycle de vie du parasite dans les globules rouges, indiquent un effet possible sur la réinvasion des érythrocytes. Structures des trioxaquines testées : Résultats Les trioxaquines 9,3 et 6, ainsi que la trioxaquine citrate 4 ont été testées indépendamment sur les souches nigériane, FcBlet FcM29 ; les résultats obtenus ont été comparés à ceux de la chloroquine disphosphate, et à ceux des deux fragments de trioxaquines : la quinoléine-amine 1 (n = 2) et le trioxane-cétone 2. Les résultats sont résumé dans le tableau suivant : Tableau. Valeurs de CI 50 mesurées pour 9,3, 6,4 testés indépendamment sur trois souches de Plasmodium falciparum. FcB1-Colombia FcM29-Cameroon Nigérian (CQS)a (CQR)a (CQR+)a 32h 72h 32h 72h 32h 72h 6 ng/mL 40 35 25 10 50 50 (n = 3) n~M ~6~9 ~~ ~6~0~ ~~ 4~3~~~~~~1~7 ~~~~ 8~6~~~~~ 8~6~~~ 9 ng/mL 16 10 22 20 20 20 {n = 4) nM 27 17 37 34 34 34 3 ng/mL 15 5 18 10 1 1 (n = 2) nM 26 9 32 18 1,8 1,8 ~~~~~~~~~ g/mL-~~~35 ~~~~ 20 n.d.b n.d.b -~~ 33 7 (~n=~2~), c~itra~te n~M ~~3~7 2~1 35 8 Quinoléine- ng/mL 35 20 n.d n.d 33 7 aminé 1 ~~~~ ~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~ ~~~~~~ ~~~~~~~~~~~ ~~~~ Trioxane-cétone nM 113 36 n.d. n.d 149 45 2 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~~~~ Chloroquine ng/mL 75 60 100 80 45 10 disphophate' nM 145 116 194 155 87 19 a CQR = souche résistante à la chloroquine. CQR + = souche très résistante à la chloroquine, CQS = souche sensible à la chloroquine. b Non déterminé. Donné pour comparaison. Les valeurs de CI50 obtenues pour les composés 3,4, 6 et 9 se situent entre 5 et 50 ng/mL, ce qui correspond à des concentration de 8 à 86 nM. Tous les échantillons de trioxaquines sont plus actifs que la chloroquine, que ce soit sur les souches sensibles ou résistantes (à l'exception de 6 sur la souche sensible nigériane). L'efficacité élevée de 9,3 et 4 sur les souches sensibles et résistantes, largement supérieure à l'activité non seulement de la chloroquine, mais également de chacun des deux fragments quinoléine-amine 1 (n =2) et trioxane-cétone 2, indique un effet synergique important entre les fragments trioxane et chloroquinoléine des ces composés. La forme citrate du composé 4 augmente notablement sa solubilité en milieu aqueux tout en lui conservant une activité élevée. La protonation par d'autres acides que l'acide citrique conduit à des sels présentant les mêmes avantages (chlorhydrate, sulfate, tartrate). Les valeurs de CI50 faibles obtenues avec la trioxaquine 3 sur les souches FcB1, FcM29 et sur la souche nigériane (9 nM, 18 nM et 1. 8 nM respectivement), ainsi qu'avec 9 et le citrate 4, indiquent que l'efficacité de ces composés est conservée pour un large spectre de parasites. Exemple 14 : de compositions pharmaceutiques à base de molécules selon l'invention. - sous forme de comprimés sécables . principe actif : 100 mg . excipients : amidon, silice hydratée, sucre pulvérisé amylacé, gélatine, stéarate de magnésium. - sous forme de comprimés pelliculés . principe actif : 300 mg . excipients : Noyau : amidon de blé, sucre pulvérisé amylacé (saccharose pulvérulent additionné d'amidon) silice hydratée, gélatine, stéarate de magnésium. Enrobage : méthylhydroxy propylcellulose, poloxyéthylèneglycol 20 000. - sous forme de sirops . principe actif : 25 mg/mL . excipients : acide citrique, saccharose, extrait de café, caramel, eau purifiée. - sous forme de solutions injectables . principe actif : 100 mg pour une ampoule de 1 ml, 200 mg pour une ampoule de 2 ml, 400 mg pour une ampoule de 4 ml. . excipients : chlorure de sodium et eau pour préparations injectables. - sous forme de solutions injectables à 25% . principe actif : 500 mg . excipients : acide lactique (solubilisant), acide formique, eau pour préparations injectables. Conservateur : sulfite de sodium anhydre correspondant en anhydride sulfureux à 0,61 mg/amp - sous forme de suspensions buvables à 100 mg/ml : . principe actif : 20 mg/ml . excipients : cellulose microcristalline et carboxyméthylcellulose sodique, propylèneglycol, sorbitol, acide citrique anhydre, citrate de sodium, benzoate de sodium, arôme bananevanille, diméthylpolysiloxane émulsion, eau purifiée. Formules des composés dont la synthèse est décrite dans les exemples REVENDICATIONS 1-/ Molécules duales caractérisées en ce qu'il s'agit de produits de couplage répondant à la formule (I) dans laquelle -A représente un résidu de molécule à activité antipaludique, -Y1 et Y2, identiques ou différents, représentent une chaîne alkylène en Cl à C5, linéaire ou ramifiée, contenant le cas échéant un ou plusieurs radicaux amine, amide, sulfonamide, carboxyle, hydroxyle, éther ou thioéther, cette chaîne alkylène en Clà C5 étant le cas échéant substituée par un radical alkyle en Cl à C5, l'un de Y1 ou Y2 pouvant être absent, - U est une fonction amine, amide, sulfonamide, carboxyle, éther ou thioéther, cette fonction assurant le lien entre Y1 et Y2, - Z1 et Z2, identiques ou différents, représentent un radical arylène ou alkylène linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, l'un de Z1 ou Z2 pouvant être absent, ou l'ensemble Z, + Z2 représente une structure polycyclique incluant les carbones de jonction Ci et Cj, - R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité de la molécule duale, avantageusement choisi parmi-COOH, -OH, -N(Ra, Rb) avec Ra et Rb, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en CIà C5, - Rx et Ry forment un peroxyde cyclique de 4 à 8 chaînons, pouvant comporter 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, Cj étant l'un des sommets de ce peroxyde cyclique, ou - Rx ou Ry est un peroxyde cyclique de 4 à 8 chaînons, pouvant comporter 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique, et un ou plusieurs substituants R3 identiques ou différents, occupant des positions distinctes quelconques sur le cycle, l'un au moins représentant un atome d'halogène, un groupe-OH, un groupe -CF3, un radical aryle, un radical alkyle ou alkoxy en Cl à C5, un groupe -N02, le ou les autres substituants présentant l'une de ces significations ou un atome d'hydrogène, les sommets carbonés du peroxyde cyclique pouvant être le cas échéant substitués par un ou plusieurs substituants tels que définis pour R3, deux substituants adjacents pouvant former une structure cyclique à 5 ou 6 chaînons , saturée ou insaturée, le cas échéant substituée par un ou plusieurs substituants R3 en position quelconque, l'autre substituant Rx ou Ry pouvant être R3, et leurs sels d'addition avec des acides pharmacologiquement acceptables. 2-/ Molécules selon la revendication 1, caractérisée en ce que A représente un hétérocycle azoté choisi parmi une aminoquinoléine de formule (II) ou une 1,5-naphtyridine de formule (III) suivantes dans lesquelles -R3 représente, un ou plusieurs substituants identiques ou différents, occupant des positions distinctes, l'un au moins représentant un atome d'halogène, un groupe-OH, un groupe -CF3, un radical aryle, un radical alkyle ou alkoxy en Cl à C5, un groupe -N02, le ou les autres substituants présentant l'une de ces significations ou un atome d'hydrogène, -R4 représente un radical alkyle en CIà C5, linéaire, ramifié ou cyclique, ou un atome d'hydrogène. 3-/ Molécules selon la revendication 1, caractérisées en ce que A représente un radical de formule (IV) R5-CHOH- (IV) dans laquelle R5 représente un radical aryle ou un résidu hétérocyclique azoté. 4-/ Molécules selon la revendication 3, caractérisées en ce que R5 est un radical 9-phénanthrényle ou 4-quinoléinyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R3. 5-/ Molécules selon la revendication 1, caractérisées en ce que A représente un résidu phénol-2 (aminométhyl) de formule (V) dans laquelle R3, Ra et Rb sont tels que définis dans la revendication 1. 6-/ Molécules selon la revendication 1, caratérisée en ce que A représente un résidu biguanide choisi parmi les dérivés de proguanil de formule (VI) ou de cycloguanil de formule (VII) dans lesquelles R3 est tel que défini dans la revendication 1. 7-/ Molécules selon la revendication 1, caractérisées en ce que A représente un résidu de pyrimidine et plus particulièrement de pyriméthamine de formule (VIII) ou de formule (IX) dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1 8-/ Molécules selon la revendication 1 , caractérisées en ce que A représente un résidu acridine de formule (X) dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis, respectivement, dans les revendications let 2. 9-/ Molécules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que Rx et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique. 10-/ Molécules selon la revendication 9, caractérisées en ce que Rx et Ry représentent un trioxane substitué par un ou plusieurs substituants R3. 11-/ Molécules selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisées en ce que R3 représente un seul substituant, ce substituant étant un atome d'halogène choisi parmi F, Cl, Br, I, ou 2 substituants occupant des positions distinctes, l'un représentant un atome d'halogène choisi parmi F, Cl, Br, I, l'autre un groupe alcoxy. 12-/ Molécules selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caratérisées en ce que Z, et Z2 représentent un radical cyclohexyle ou bis-cyclopentyle. 13-/ Procédé de préparation de molécules duales selon la revendication 1 dans laquelle A est une amino-quinoléine et Rx et Ry forment un trioxane, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (XI) dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, et "hal" représente un atome d'halogène, avec une dérivé diaminé de formule (XII) R4-NH-Y1-U1 (XII) où R4 et Y1 sont tels que définis ci-desus et U, représente un groupe -NH2, ce qui conduit à l'obtention d'un composé de formule (XIII) dans laquelle, R3, R4 et Y1 sont tels que définis ci-dessus, b) - l'irradiation en présence d'oxygène moléculaire et d'un photosensibilisateur, d'un dérivé de formule (XIV) à (XVII) suivante suivie de la réaction avec une dicétone, telle que la 1, 4-cyclohexadione de formule (XVIII) ou la cis-bicyclo[3.3.0]octane-3,7-dione de formule (XIX) conduisent à des trioxanes fonctionnalisés par une cétone, de formule générale (XX) dans laquelle Z1, Z2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, c) - le couplage du dérivé de formule (XIII) avec le trioxane de formule (XX), par amination réductrice, suivi le cas échéant d'une réaction avec un acide pharmaceutiquement acceptable, pour obtenir le produit de couplage sous forme de sel. 14-/ Compositions phamaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment une quantité efficace d'au moins un produit de couplage tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 12, en association avec un véhicule phamaceutiquement inerte. 15-/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14, administrables par voie orale, rectale ou injectable. 16-/ Compositions selon la revendication 15, caractérisées en ce qu'elles renferment de 10 à 100 mg de principe actif par unité de prise en vue d'une administration par voie orale. 17-/ Compositions selon la revendication 16, caractérisées en ce que, pour l'administration par voie orale, elles se présentent sous forme de comprimés, pilules, tablettes, gélules, gouttes. 18-/ Compositions selon la revendication 15, caractérisées en ce qu'elles renferment par unité de prise de 10 à 50 mg de principe actif en vue d'une administration par voie injectable. 19-/ Compositions selon la revendication 15, caractérisées en ce que, pour une administration par voie injectable, elles se présentent sous forme de solutions injectables par voie intraveineuse, sous cutanée ou intramusculaire, élaborées à partir de solutions stériles ou stérilisables, ou encore de suspensions ou d'émulsions. 20-/ Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 ou 15 destinées au traitement du paludisme. 21-/ Utilisation des molécules duales selon l'une quelconque de revendications 1 à 12 pour l'élaboration de médicaments à activité antipaludique.