FR 2781226 A1 20000121 FR 9809170 A 19980717 1 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1,4- dihydropyridine utilisables en thérapeutique notamment comme antiangoreux. Différents dérivés de 1,4-dihydropyridine ont déjà été décrits. Ainsi, notamment, dans FR 2 218 107, on a déjà décrit différents esters de l'acide 2,6diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydropyridine-3carboxylique et notamment l'ester 2[méthyl(phényl-méthyl) amino]éthylique connu sous le nom de nicardipine. On a par ailleurs décrit dans EP-A-0494 816 d'autres dérivés de 1,4- dihydropyridine présentant en position 3 une chaîne du type : -COO - A - (CH2)3 - C - R2 0 dans laquelle : A représente un groupe choisi parmi les groupes de formule. et R2 représente un groupe choisi parmi les groupes 2,4,6-triméthoxyphényle, 2thiényle et phényle. La présente invention vise à fournir de nouveaux dérivés de 1,4- dihydropyndine qui sont des inhibiteurs calciques et qui présentent des propriétés améliorées par rapport à celles de composés répondant à la formule décrite dans EP-A-0 494 816. La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule : dans laquelle : n = 1 ou 2 m = 3 ou 4 p=1 ou2 et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ; des sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques. Les composés de formule # peuvent être obtenus par la réaction de l'acide de formule : avec un alcool de formule dans laquelle n, m et p ont la signification donnée précédemment. Les sels d'addition s'obtiennent de façon classique par réaction du composé de formule1 avec un acide pharmaceutiquement acceptable dans un solvant approprié. Inversement, les bases peuvent être obtenues à partir des sels d'addition par traitement par une base forte. L'acide de formule Il peut être préparé comme décrit dans EP-A-0 494 816 ou comme décrit dans EP-A-0 680 952. Les alcools de formule III peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule : avec un dérivé chloré de formule : Les dérivés chlorés de formule (V) peuvent eux-mêmes être préparés selon le schéma suivant . Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon l'invention. 1 - Préparation des dérivés chlorés de formule V 11-) Préparation de la 4-chloro-1-(1,4-benzodioxanne-6-yl)-1butanone. Au sein d'une solution maintenue vers +5 de 1 mole de 1,4benzodioxanne et de 1.08 mole de chlorure de 4-chlorobutyryle dans 750 ml de benzène sec, on coule en 1 h30mn, une solution de 1.16 mole de tétrachlorure d'étain dans 400 ml de benzène sec. On agite en laissant revenir à la température ambiante pendant 3h et on jette le milieu réactionnel sur 1500 ml d'acide chlorhydrique 2N. On agite une heure et on décante la phase organique que l'on lave par de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant on purifie le résidu par une cristallisation dans le mélange: cyclohexane-5 : benzene-1 pour donner:0;81 mole d'une poudre jaune. Finst(Kofler) = 72 Rendement = 81 % Les produits suivants sont préparés selon cette méthode: 12-) 5-chloro-1-(-1,4-benzodioxanne-6-yl)-1-pentanone à partir du 1,4benzodioxanne et du chlorure de 5-chlorovaléryle. 13-) 4-chloro-1-(1,3-benzodioxole-5-yl)-1-butanone à partir du 1,3benzodioxole et du chlorure de 4-chlorobutyryle (Rdt = 95%) 14-) 5-chloro-1-(1,3-benzodioxole-5-yl)-1-pentanone à partir du 1,3benzodioxole et du chlorure de 5-chlorovaléryle. 2- Préparation des aminoalcools de formule III 21-) Préparation de la 1-(1,4-benzodioxanne-6-yl)-4-(3hydroxypipéridino) -1-butanone. Au sein d'une suspension au reflux de 1 mole de 3-hydroxy pipéridine, de 1.5 mole de carbonate de potassium et en présence de 0.15 mole d'iodure de potassium dans 600 ml d'acétonitrile, on introduit par fractions en 30 mn : 1mole de 4-chloro-1-(1,4-benzodioxanne-6-yl)-1-butanone (composé 11-). On maintient le reflux 4 h, on reprend le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle et on lave par de l'eau. La phase organique est traitée par un passage acide / base et après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par un lavage dans l'éther diisopropylique pour donner : 0.52mole d'une poudre beige. Rendement = 52% Finst(Kofler) = 110 Les produits suivant sont préparés selon cette méthode: 22-)-1-( 1 ,4-benzodioxanne-6-yl)-5-(3-hydroxypiperidino )-1-pentanone à partir du composé -12- et de la 3-hydroxy pipéridine. 23-)-1-(1 ,4-benzodioxanne-6-yl)-5-[(3S)(3-hydroxypiperidino )]-1- pentanone à partir du composé-12- et de la (3S) 3-hydroxy pipéridine. 24-)-1-(1 ,4-benzodioxanne-6-yl)-5-[(3R)(3-hydroxypiperidino)]-1- pentanone à partir du composé-12- et de la (3R) 3-hydroxy pipéridine. 25-)1-(1 ,4-benzodioxanne-6-yl)-4-[(35)(3-hydroxypiperidino )]-1- butanone à partir du composé -11- et de la (3S) 3-hydroxy pipéridine. [Rdt=50%; Finst(Kofler) = 105 ] 26-)1-(1 ,4-benzodioxanne-6-yl)-4-[(3R)(3-hydroxypiperidino )]-1- butanone à partir du composé -11- et de la (3R) 3-hydroxy pipéridine. [Rdt=53%; Finst(Kofler) = 105 ] 27-)-1-(1,4-benzodioxanne-6-yl )-5-(3-hydroxypyrrolidino)-1-pentanone à partir du composé -12- et de la 3-hydroxy pyrrolidine. 28-)-1-(1,4-benzodioxanne-6-yl)-5-[(3S)(3-hydroxypyrrolidino)]-l - pentanone à partir du composé-12- et de la (S) 3-hydroxy pyrrolidine. 29-)-1-(1,4-benzodioxanne-6-yl)-5-[(3R)(3-hydroxypyrrolidino)]-1pentanone à partir du composé-12- et de la (R) 3-hydroxy pyrrolidine. 210-)-1-(1,4-benzodioxanne-6-yl)-4-(3-hydroxypyrrolidino)-1-butanone à partir du composé -11- et de la 3-hydroxy pyrrolidine. 211-)-1-(1 ,4-benzodioxanne-6-yl)-4-[(3S)(3-hydroxypyrrolidino)]-1butanone à partir du composé -11- et de la (S)3-hydroxy pyrrolidine. 212-)-1-(1 ,4-benzodioxanne-6-yl)-4-[(3R)(3-hydroxypyrrolidino)]-1- butanone à partir du composé -11- et de la (R) 3-hydroxy pyrrolidine. 213-)-1-(1,3-benzodioxole-5-yl)-4-(3-hydroxypyrrolidino)-1-butanone à partir du composé-13- et de la 3-hydroxy pyrrolidine 214-)-1-(1,3-benzodioxole-5-yl)-4-[(3S)(3-hydroxypyrrolidino)]-1butanone à partir du composé-13- et de la (3S) 3-hydroxy pyrrolidine. 215-)-1-(1 ,3-benzodioxole-5-yl)-4-[(3R)(3-hydroxypyrrolidino )]-1- butanone à partir du composé-13- et de la (3R) 3-hydroxy pyrrolidine. 216-)-1-(1,3-benzodioxole-5-yl)-5-(3-hydroxypyrrolidino)-1-pentanone à partir du composé-14- et de la 3-hydroxy pyrrolidine. 217-)-1-(1,3-benzodioxole-5-yl)-5-[(3S)(3-hydroxypyrrolidino)]-1- pentanone à partir du composé-14- et de la (S) 3-hydroxy pyrrolidine. 218- )-1-(1 ,3-benzodioxole-5-yl)-5-[(3R)(3-hydroxypyrrolidino )]-1pentanone à partir du composé -14- et de la (R)3-hydroxy pyrrolidine. 219-)-1-(1,3-benzodioxole-5-yl)-4-(3-hydroxypiperidino)-1-butanone à partir du composé-13- et de la 3-hydroxy pipéridine.(Rdt = 22%) 220-)-1-(1 ,3-benzodioxole-S-yl)-4-[(3S)(3-hydroxypiperidino)]-1- butanone à partir du composé-13- et de la (S) 3-hydroxy pipéridine. [Rdt=27%; Finst(Kofler) = 102 ] 221-)-1- (1,3-benzodioxole-5-yl)-4-[(3R)(3-hydroxypiperidino)]-1butanone à partir du composé-13- et de la (R) 3-hydroxy pipéridine. [Rdt=33%; Finst(Kofler) = 105 ] 222-)-1-(1,3-benzodioxole-5-yl )-5-(3-hydroxypipéridino)-1-pentanone à partir du composé-14- et de la 3-hydroxy pipéridine 223-)-1-( 1 ,3-benzodioxole-S-yl)-S-[(3S)(3-hydroxypipéridino )]-1- pentanone à partir du composé-14- et de la (3S) 3-hydroxy pipéridine 224-)-1-( 1 ,3-benzodioxole-S-yl)-S-[(3R)(3-hydroxypipéridino )]-1- pentanone à partir du composé-14- et de la (3R) 3-hydroxy pipéridine. 3- Préparation des dihydropyridines de formule # 31-) Préparation de la (4S)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-3-pyridinecarboxylate de N-[4-(1,4benzodioxanne-6-yl)-4-oxobutyl]pipéridine-3'-yle (CRL 42816) Au sein d'une solution de 1,10 mole de chlorure d'oxalyle dans 1000 ml de dichlorométhane, on introduit par fractions : 1mole de 4- (R) 5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3carboxylique et on agite à la température ambiante pendant 3h sous courant d'azote. On dilue le milieu réactionnel par 800 ml de dichlorométhane et on introduit par fractions en 15 mn, 1 mole de 1-(1,4-benzodioxanne-6-yl)-4-(3hydroxypiperidino)-1-butanone (composé-21-) sous forme de chlorhydrate puis on agite sous courant d'azote une heure. Le milieu réactionnel est lavé successivement par de l'eau et de la soude 2N, la phase organique, séchée sur sulfate de sodium sec et le solvant évaporé pour donner une huile orangée. On obtient après purification de ce produit par un passage sur colonne de silice et en éluant par le mélange dichlorométhane-99 / isopropanol-1: 0. 57 mole d'une poudre jaune. Rendement = 57% [a]D+14(c=1.25;MeOH) Les produits suivants sont préparés selon cette méthode: 32-) (4S, 3'R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de N-[4-(1,4-benzodioxanne-6-yl)-4oxobutyl]-pipéridine-3'-yle (CRL 42925) à partir du composé-26- et du 4(R)acide 5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3nitrophényl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxylique (Rdt = 60% ; [a]o - 23(c=1 25,MeOH) 33-) (4S, 3'S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de N-[4-(1,4-benzodioxanne-6-yl)-4oxobutyl]pipéridine-3'-yle (CRL 42943) à partir du composé-25- et du 4 (R) acide5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylique. (Rdt = 57% ; [[alpha]]D +66(c=1.26; MeOH) 34-) (4S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4- dihydro-3-pyridinedicarboxylate de N-[4-(1,3-benzodioxole-5-yl)-4oxobutyl]pipéridine-3'-yle (CRL 42820) à partir du composé-219- et du 4 (R) acide5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylique. (Rdt = 31%; [[alpha]]D +14 (c=1.24;MeOH) 35-) (4S, 3'R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de N-[4-(1,3-benzodioxole-5-yl)-4oxobutyl]pipéridine-3'-yle à partir du composé -221- et du 4 (R) acide5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylique. (Rdt = 59% ; [[alpha]]D -22 (c=1,26 ; MeOH). 36-) (4S, 3'R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4- dihydro-3-pyridinecarboxylate de N-[4-(1,3-benzodioxole-5-yl)-4oxobutyl] pipéridine-3'-yle à partir du composé-220- et du 4 (R) acide5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylique. (Rdt = 26% ; [[alpha]]D +57 (c=1,21 ; MeOH) On donnera ci-après des résultats pharmacologiques mettant en évidence les propriétés avantageuses des composés de l'invention. 1) Activité anticalcique par mesure de l'affinité pour les sites DHP des ventricules cardiaques de rat L'affinité des composés pour les sites DHP des ventricules cardiaques est mesurée à partir d'une préparation membranaire des récepteurs, préparation obtenue après dissection des ventricules, homogénéisation puis double centrifugation (48000 g ; 15mn., 4 C). Ces préparations membranaires sont mises en contact avec le ligand radioactif spécifique (+) [3H] -PN 200-110 et le composé à étudier, à différentes concentrations. La suspension est agitée 30 mn à la température de 30 C. La réaction est alors arrêtée par filtration à l'aide d'un système type Harvester. Le filtre est introduit dans une fiole de comptage contenant du liquide scintillant. La radioactivité présente sur chaque filtre est alors mesurée par comptage dans un compteur p à scintillation liquide. L'intensité de la liaison aux récepteurs membranaires est définie par la concentration (molaire) du composé à tester qui est nécessaire pour déplacer 50 % de la quantité du ligand spécifique (+) [3H]-PN 200-110 préalablement lié aux sites DHP. Cette concentration est la concentration Cl50. Les résultats exprimés en Cl50 sont donnés dans le tableau récapitulatif des résultats pharmacologiques et hémodynamiques. 2) Activité anticalcique par mesure de l'antagonisme de la contraction de l'aorte isolée de rat par KCI La technique mise en oeuvre utilise un anneau de tissu vasculaire artériel prélevé sur l'aorte thoracique du rat puis maintenu en survie dans du tampon Krebs bicarbonate aéré, et soumis à une tension initiale de 2,0 g. L'introduction de chlorure de potassium KCI (sous un volume de 300 l) à la concentration de 5.10-2 M.I-1 dans le bain de tampon de Krebs génère une contraction soutenue dont l'amplitude (tension isométrique) est antagonisée par l'addition d'une solution du composé étudié de concentrations croissantes, chaque addition étant pratiquée toutes les 5 mn. On calcule ensuite la concentration molaire du composé étudié qui diminue de 50% la contraction maximale observée sous KCI. Cette concentration est la concentration inhibitrice 50% (ou Clso). Les résultats exprimés en Cl50 sont donnés dans le tableau récapitulatif des résultats pharmacologiques et hémodynamiques. 3) Effet sur le débit coronaire du chien anesthésié Les animaux reçoivent par voie IV des doses croissantes de composés toutes les 30 mn. L'effet sur le débit coronaire est évalué par son pourcentage de variation maximum après chaque dose. La dose minimale active sur le débit coronaire est la dose qui augmente de 50% le début coronaire basal. Les résultats sont présentés dans le tableau récapitulatif ci-après. 4) Marge thérapeutique La marge thérapeutique est définie comme étant le rapport entre la dose minimale arythmogène et la dose qui augmente de 50% le débit coronaire basal (cette dose est appelée "dose minimale active sur le débit coronaire"). On a déterminé pour chaque composé chez le chien anesthésié les doses minimales arythmogènes par voie IV (cf. tableau récapitulatif) et on a déterminé le rapport dose arythmogène/dose active sur le débit coronaire (marge thérapeutique). TABLEAU Profil in vitro Profil in vivo Liaison site Contraction Doses minimales actives chez le Ex CRL DHP Kcl Aorte chien ( g/kg) Administration i.v Clso (nM) Clso (nM) t DC Arythmie Marge thérapeutique 31 42816 9 570 40 320 8 32 42925- - 10 640 64 34 42820 5 110 10 640 64 La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques comprenant à titre de principe actif un composé de formule 1 ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par voie orale ou parentérale. Elles peuvent être sous la forme de préparations solides, semi-solides ou liquides. Comme exemple, on peut citer les comprimés, les gélules, les suppositoires, les solutions ou suspensions injectables, ainsi que les formesretard et les formes implantées à libération lente. Dans ces compositions, le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie. Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées notamment pour traiter les manifestations cardio-vasculaires de l'angor stable (médicaments antiangoreux). REVENDICATIONS 1. Composés de formule : dans laquelle : n = 1 ou 2 m = 3 ou 4 p = 1 ou 2, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, comprenant la réaction de l'acide de formule : avec un alcool de formule : dans laquelle n, m et p ont la signification donnée à la revendication 1. 3. Composition thérapeutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon la revendication 1. 4. Composés de formule dans laquelle n, m et p ont la signification donnée à la revendication 1. 5. Utilisation des composés selon la revendication 1 pour la fabrication d'un médicament antiangoreux.