FR 2787109 A1 20000616 FR 9815821 A 19981215 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 1,2-dithiolane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Ces nouveaux composés constituent des antioxydants, piégeurs d'espèces oxygénées réactives, capables de s'opposer à des "stress oxydants" au niveau cérébral Selon la théorie radicalaire du vieillissement de Hartman, les agressions oxydantes successives créent des conditions de "stress oxydant", c'est-à-dire un déséquilibre entre les systèmes protecteurs en faveur des pro-oxydants. Ces agressions conduisent à de nombreuses modifications moléculaires, notamment des lipides membranaires polyinsaturés, des protéines et des acides nucléiques Les organismes, humain et animal, disposent de différents mécanismes de défense agissant en synergie Ces mécanismes sont de nature enzymatique (superoxyde dismutase, catalase, glutathion peroxydase) ou non enzymatique (comme les vitamines E ou C qui permettent physiologiquement de contrôler l'action des radicaux libres) Mais, avec l'âge, cette protection devient moins efficace, voire inefficace, en particulier du fait de la baisse d'activité de nombreuses enzymes dont celles participant à ces mécanismes de défense Ainsi, dans certaines affections liées à la sénescence, telles que l'athérosclérose, la cataracte, le diabète non insulino-dépendant, le cancer ou les maladies neurodégénératives chroniques, de nombreux travaux ont pu montrer qu'elles étaient associées à ces conditions de "stress oxydant". Le système nerveux central est particulièrement sensible au "stress oxydant" en raison de sa haute consommation d'oxygène, des niveaux relativement faibles de ses défenses antioxydantes, et de la forte teneur en fer de certaines aires cérébrales. Ceci explique que le "stress oxydant" puisse être l'un des facteurs étiologiques principaux du vieillissement cérébral, ainsi que des maladies neurodégénératives chroniques, particulièrement la maladie d'Alzheimer et les neurodégénérescences des ganglions de la base Les composés de la présente invention, outre le fait qu'ils soient nouveaux, se sont révélés être des antioxydants plus puissants que l'acide thioctique Ces propriétés caractéristiques rendent donc les composés de l'invention potentiellement utiles pour le traitement et la prévention des pathologies, d'une part liées au vieillissement et en particulier au vieillissement cérébral, et d'autre part dues au stress oxydant. Les composés de l'invention constituent ainsi des agents thérapeutiques capables de s'opposer aux troubles cognitifs associés au vieillissement cérébral ou aux maladies neurodégénératives, ainsi qu'à la mort neuronale associée non seulement aux maladies neurodégénératives aiguës comme par exemple l'ischémie et l'épilepsie, mais encore à celle associée aux maladies neurodégénératives progressives, comme par exemple la maladie d'Alzheimer, la maladie de Pick ou les neurodégénérescences des ganglions de la base. Plus spécifiquement, les composés de la présente invention concernent les composés de formule (I) : dans laquelle : Ra représente un groupement alkylène (C1-C8) linéaire ou ramifié, Rb représente une liaison simple ou un groupement alkylène (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, Z représente un groupement : R1 e thiocarbamate #0 Y N dans lequel l'atome d'oxygène est relié s au groupement Ra, et RI représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, RI 1 0 ou thioamide e iN,, dans lequel le groupement thiocarbonyle est relié s au groupement Ra, et R1 est tel que défini précédemment, T représente un groupement : dans lequel R2 et R3, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement choisi parmi : atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C)-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et aminoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (la partie amino étant éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Par cycloalkyle, on entend un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, comportant de 3 à 8 atomes de carbone, chacun de ces groupements étant éventuellement substitués, de façon identique ou différente, par un ou plusieurs groupements choisis parmi atome d'halogène, groupement hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et amino (lui-même éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié). Par hétérocycloalkyle, on entend un groupement cycloalkyle dans lequel un ou deux atomes de carbone sont remplacés par un hétéroatome, choisi de façon identique ou différente, parmi azote, oxygène ou soufre. Par aryle, on entend un groupement phényle, naphtyle, indène, tétrahydronaphtyle, dihydronaphtyle, dihydroindène, chacun de ces groupements étant éventuellement substitué de façon identique ou différente, par un ou plusieurs groupements choisis parmi atome d'halogène, groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino, mono ou dialkylamino (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, carboxy, et alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié. Par hétéroaryle, on entend un groupement aryle dans lequel un ou deux atomes de carbone sont remplacés par un hétéroatome, choisi de façon identique ou différente, parmi oxygène, azote et soufre. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc... Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc... Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) pour lesquels le cycle 1,2-dithiolane est substitué en position 3. Le groupement Z préféré des composés de l'invention est le groupement thiocarbamate RI 1 -0 y NI--, dans lequel R, est tel que défini dans la formule (I). s Selon une variante avantageuse, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle Z représente un groupement thiocarbamate - O - Ç - NH - S Le groupement T préféré des composés de l'invention est le groupement -N0 \\- R3 dans lequel R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) et d'une façon avantageuse R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène. Les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) correspondant au : - chlorhydrate du 5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentyl-N-(2-morpholinoéthyl)thiocarbamate, - chlorhydrate du 5-[(3S-1,2-dithiolan-3-yl]pentyl-N-(2-morpholinoéthyl)thiocarbamate, - chlorhydrate du 5-[(3R)-1,2-dithiolan-3-yl]pentyl-N-(2-morpholinoéthyl)thiocarbamate, - chlorhydrate du 5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentyl-N-(3-morpholinopropyl)thiocarbamate, - et au chlorhydrate du 5-(1,2-dithiolan-4-yl)pentyl-N-(2-morpholinoéthyl)thiocarbamate Les isomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention. L'invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ # soit un composé de formule (Il) : dans laquelle Ra est tel que défini dans la formule (I), composé de formule (II), que l'on couple avec un composé de formule (III) dans laquelle Ri, Rb et T sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (IV) . dans laquelle Ra, Rb, R1 et T sont tels que définis précédemment, que l'on soumet au réactif de Lawesson, pour conduire aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ra, Rb, R1 et T sont tels que définis précédemment, # soit un composé de formule (V) : dans laquelle Ra a la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir, en présence de bis(tributylétain)oxyde, avec un thioisocyanate de formule (VI) : S=C=N-Rb-T (VI) dans laquelle Rb et T ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I): dans laquelle Ra, Rb, et T sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/b) que l'on traite, si on le souhaite, par un composé de formule (VII) : R1 - X (VU) dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (1) et X représente un atome d'halogène, pour conduire aux composés de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Ra, Rb, Ri et T sont tels que définis précédemment, les composés (I/a) à (I/c) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (II), (III), (V), (VI) et (VII) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des méthodes connues et classiques de la synthèse organique. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses isomères optiques ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements éventuels et s'échelonne de 10 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. EXEMPLE 1 : Chlorhydrate de 5-(1,2-Dithiolan-3-yl)-N[2-(4-morpholinyl) éthyl] pentanethioamide Stade A : 5-(l, 2-Dithiolarz-3 yl)-N(2-(-f-morpholinyl)élhylJpenlarlande A une solution de 6,2 g d'acide thioctique dans 180 ml de tétrahydrofurane sont additionnés à température ambiante, 4,5 g d'hydroxybenzotriazole, 10,5 g de 2-(IH- benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tétraméthyluronium tétrafluoroborate, 7,8 g de diisopropyléthylamine et 3,9 g de 2-morpholino-l-éthylamine Après 20 heures, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris à l'acétate d'éthyle, lavé puis séché sur NaS04. Après concentration, sous pression réduite, on obtient 8,4 g du produit attendu. Stade B : Chlorhydrate de 5-(1,2-Dithiolan-3 yl)-Nj2-(-l-motpholml) éthylJpentanethioamide Une solution de 8,3 g du composé obtenu dans le stade A, 5,3 g du réactif de Lawesson, dans 250 ml de toluène est portée à 80 C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi puis extrait par une solution d'acide chlorhydrique IN. La phase aqueuse est alors alcalinisée par addition de Na2C03 puis extraite à l'acétate d'éthyle Les phases organiques rassemblées sont séchées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est alors repris dans l'éthanol, acidifié puis concentré de nouveau Après addition d'éther, trituration et filtration du résidu final, on isole le produit attendu. Microanalyse élémentaire: C H N S CI % calculé 45,32 7,33 7,55 25,93 9,56 % trouvé 45,24 7, 23 7,61 25,75 9,48 Point de fusion : 98-100 C EXEMPLE 2 : Chlorhydrate du 5-(1,2-Dithiolan-3-yl)pentyl-N-(2-morpholino- éthyl)thiocarbamate Une solution de 9,6 g de 5-(1,2-dithiolan-3-yl)-I-pentanol et 30 g de bis(tributylétain)oxyde dans 400 ml de toluène est portée au reflux pendant 20 heures, puis refroidit à 60 C. On ajoute alors 1,2 équivalents de 2-(morpholin-4-yl)1-éthylisocyanate et le milieu réactionnel est maintenu 22 heures à 60 C. Après refroidissement, on extrait par une solution d'acide chlorhydrique IN. La phase aqueuse est ensuite neutralisée puis concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (dichlorométhane/tétrahydrofurane / 95/5) permet d'isoler le produit attendu Microanalyse élémentaire : C H N S Cl % calculé 43,94 7,37 6,83 23,46 8,65 % trouvé 43,70 7,55 7,05 21,31 9,34 Point de fusion: 105-110 C EXEMPLE 3 : Chlorhydrate du (rt)-5-(l>Dithiolan-3-yl)pentyl-N-(2-morpholino- éthyl)thiocarbamate On procède comme dans l'exemple 2 en utilisant comme substrat le (R)-5-(1,2-dithiolan-3- yl)-l-pentanol. Microanalyse élémentaire: C H N S Cl % calculé 44,92 7, 29 6,98 23,98 8,84 % trouvé 44,72 7, 27 6,90 24,19 8,79 Point de fusion: 108-110 C EXEMPLE 4 : Chlorhydrate du (S)-5412-Dithiolan-3-yl)pentyl-N-(2-morpholino- éthyl)thiocarbamate On procède comme dans l'exemple 2 en utilisant comme substrat le (S)-5-(1,2-dithiolan-3- yl)-I -pentanol. Microanalyse élémentaire: C H N S Cl % calculé 44,92 7, 29 6,99 8,84 23,98 % trouvé 44,08 7,49 6,88 8,84 24,00 Point de fusion : 112-116 C EXEMPLE Chlorhydrate du S-(1,2-Dithiolan-3-yl)pentyl-N-(2-morpholino- propyl)thiocarbamate On procède comme dans l'exemple 2 en utilisant comme réactif le 3-(morpholin-4-yl)-1propylthioisocyanate Microanalyse élémentaire: C H N S CI % calculé 46,30 7,53 6,75 23,17 8,54 % trouvé 46,24 7,41 6, 65 22,76 8,47 Point de fusion : 86-88 C Exemple6 : Chlorhydrate du 5-(l,2-Dithiolan-4-yl)pentyl-N-(2-morpholino- éthyl)thiocarbamate On procède comme dans l'exemple 2 en utilisant comme substrat le 5-(1,2-dithiolan-4-yl)- I-pentanol Microanalyse élémentaire: C H N S CI % calculé 44,92 7, 29 6,98 23,98 8,81 % trouvé 44,50 756 7, 27 24,17 8,84 Point de fusion : 80-85 C HXEMPt.E 7: 5-(1,2-Dithiolan-3-yl)pentyl-N[2-(3,5-diméthyl)morpholinoéthyll thiocarbamate On procède comme dans l'exemple 2 en utilisant comme réactif le 4-(2- isothiocyanatoéthyl)-3,5-diméthylmorpholine EXEMPLE 8 : N-[2-(4-Benzyl-2-morpholinyl)méthyl]-5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentyl- thiocarbamate On procède comme dans l'exemple 2 en utilisant comme réactif le 2-(4-benzyl-2morpholinyl)éthylthioisocyanate ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION EXEMPLE 9 : Test de cytotoxicité à l'acide L-homocystéique Ce test permet d'évaluer in vitro les propriétés neuroprotectrices des composés testés, en déterminant leur capacité à s'opposer à la cytotoxicité provoquée par une exposition des cellules murines hippocampiques HT 22 à l'acide L-homocystéique (Neuron; 2, 1989, 1547-1885). Des cellules hippocampiques murines HT 22 en culture sont préincubées pendant 1 heure en présence de sept concentrations (5, 10, 25,50, 75, 100 et 200 M) de l'agent antioxydant étudié. Les cultures cellulaires sont ensuite exposées pendant 48 heures à 2 mM d'acide L-homocystéique en présence ou en absence d'agents anti-oxydants La cytotoxicité est évaluée par la méthode de réduction du bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2-yl)-2,5diphényl-tétrazolium (Immunol. Methods., 1983,65, 55-63) Les résultats sont exprimés par la PC 50, concentration représentant 50 % de protection par rapport à la cytotoxicité mesurée dans les cultures cellulaires en absence d'agents anti-oxydants Lors de ce test, le composé de l'exemple 2 présente une PC 50 de 15,5 M EXEMPLE 10: Dosage de la peroxydation lipidique Les membranes de cortex de souris mâle NMRI (1g/20ml dans du Tris HCl 20mM pH 7 4) sont préincubées pendant 15 min à 37 C avec l'agent anti-oxydant étudié à la concentration de 5 mM. Ensuite, les membranes sont exposées pendant 15 min en présence de FeS04 (100!lM)/acide ascorbique (1000uM)/H2O2 (1000uM) La réaction est arrêtée avec de l'acide trichloroacétique (20%v/v) à +4 C puis l'échantillon est centrifugé à 1500 g pendant 5 min à +4 C. Ensuite, un volume équivalent (Iml) d'acide thiobarbiturique (0,67%) est ajouté au surnageant et incubé à +100 C pendant 20 min La réaction est arrêtée sur glace. Cette solution est lue à 532 nm avec un spectrophotomètre (détermination des concentrations en malondialdéhyde, exprimées en TBARS) Une gamme d'étalon de malondialdéhyde (0-40 M) est établie pour chaque expérience Pour chaque agent anti-oxydant testé, les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition par rapport au contrôle (FeS04/acide ascorbique/H202 ) seul Lors de ce test, le composé de l'exemple 2 présente une inhibition de 90 %. EXEMPLE Il :Test de létalité Ce test permet de déterminer in vivo les propriétés neuroprotectrices des composés testés, en mesurant leur capacité à s'opposer à la létalité induite, chez la souris, par une administration intracérébroventriculaire de t-butylhydroperoxyde, agent oxydant capable de provoquer des neurodégénérescences de type apoptotique (Free radical Biol. Med, 1993, 15, 195-202 etMol. Chem. Neuropathol., 1991,26, 95-106). L'administration intracérébroventriculaire de t-butylhydroperoxyde (1 l d'une solution à 70 %) provoque une létalité chez la souris mâle NMRI (30-35 g) La létalité est mesurée deux heures après l'administration de t-butylhydroperoxyde et est exprimée en pourcentage de protection par rapport à la létalité chez les animaux ayant reçu le véhicule des agents anti-oxydants étudiés. Ceux-ci sont administrés par voie intrapéritonéale 30 minutes avant l'administration de t-butylhydroperoxyde, à la dose de 150 mg/kg Lors de ce test, le composé de l'exemple 2 fournit 100 % de protection Exemple 12 : Hyperglycémie induite par l'alloxane chez la souris NMRI. L'administration intraveineuse d'alloxane (40 mg/kg) provoque chez la souris mâle NMRI (30-35 g; à jeun depuis 18-24 heures) une hyperglycémie mesurée 24 heures après l'administration d'alloxane. L'hyperglycémie est déterminée par dosage du D-glucose dans le plasma Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de l'hyperglycémie chez les animaux ayant reçu l'agent anti-oxydant testé (administré 1 ou 3 heures à 400 mg/kg per os avant l'alloxane) par rapport aux animaux traités avec l'alloxane seul Le composé de l'exemple 2 inhibe aussi l'hyperglycémie de 100 % (administration d'lheure) et 92 % (administration de 3 heures). REVENDICATIONS 1- Composés de formule (I) : dans laquelle : Ra représente un groupement alkylène (C1-C8) linéaire ou ramifié, Rb représente une liaison simple ou un groupement alkylène(C 1 -C6) linéaire ou ramifié, Z représente un groupement . R1 0 thiocarbamate -0 ) N dans lequel l'atome d'oxygène est relié s au groupement Ra, et R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, Rl 1 ou thioamide y N 1-, dans lequel le groupement thiocarbonyle est relié s au groupement Ra, et R1 est tel que défini précédemment, T représente un groupement : dans lequel R2 et R3, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement choisi parmi : atome d'hydrogène, groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et aminoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (la partie amino étant éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable 2- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'ils représentent un composé de formule (IA) : dans laquelle : Ra représente un groupement alkylène (C1-C8) linéaire ou ramifié, Rb représente une liaison simple ou un groupement alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifié, Z représente un groupement : Ri W thiocarbamate # O Y N dans lequel l'atome d'oxygène est relié s au groupement Ra, et R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, R1 1 ou thioamide v Y N dans lequel le groupement thiocarbonyle est relié s au groupement Ra, et R1 est tel que défini précédemment, T représente un groupement : dans lequel R2 et R3, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement choisi parmi : atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, et aminoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (la partie amino étant éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié), leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 3- Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils représentent un composé de formule (IB) : dans laquelle : Ra représente un groupement alkylène (C1-C8) linéaire ou ramifié, Rb représente une liaison simple ou un groupement alkylène (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, Z représente un groupement : RI 1 e thiocarbamate -0 f( N""" dans lequel l'atome d'oxygène est relié s au groupement Ra, et R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aryle ou arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, R1 1 ou thioamide y N 11-1 dans lequel le groupement thiocarbonyle est relié s au groupement Ra, et R1 est tel que défini précédemment, T représente un groupement : dans lequel R2 et R3, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un groupement choisi parmi : atome d'hydrogène, groupement alkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, cycloalkyle, cycloalkylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, hétéroaryle, hétéroarylalkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, et aminoalkyle (Ci-Ce) linéaire ou ramifié (la partie amino étant éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Ci -Ce) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié), leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en R1 ce que Z représente un groupement thiocarbamate # O Î\L dans lequel RI est tel que S défini dans la formule (I), leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable 5- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que Z représente un groupement thiocarbamate -0-C-NHS leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 6- Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications I à 3 caractérisés à en ce que T représente le groupement -N 0 dans lequel R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), leurs isomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7- Composés de formule (I) selon la revendication 6 caractérisés en ce que R2 et R3, identiques, représentent un atome d'hydrogène. 8- Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 qui est le chlorhydrate du 5-(l,2-dithiolan-3-yl)pentyl-N-(2-morpholinoéthyl)thiocarbamate. 9- Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 qui est le chlorhydrate du 5-[(5,S)-l,2-dihtiolan-3-yl]pentyl-N-(2-morpholinoéthyl)thiocarbamate 10- Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 qui est le chlorhydrate du 5-[(3R)-1,2-dithiolan-3-yl]pentyl-N-(2-morpholinoéthyl)thiocarbamate. 11- Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 qui est le chlorhydrate du 5-(1,2-dithiolan-3-yl)pentyl-N-(3-morpholinopropyl)thiocarbamate 12- Composé de formule (1) selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3 qui est le chlorhydrate du 5-(1,2-dithiolan-4-yl)pentyl-N-(2-morpholinoéthyl)thiocarbamate 13- Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ : . soit un composé de formule (Il) : dans laquelle Ra est tel que défini dans la formule (I), composé de formule (II), que l'on couple avec un composé de formule (III) dans laquelle R1, Rb et T sont tels que définis dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (IV) dans laquelle Ra, Rb, RI et T sont tels que définis précédemment, que l'on soumet au réactif de Lawesson, pour conduire aux composés de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) . dans laquelle Ra, Rb, RI et T sont tels que définis précédemment, # soit un composé de formule (V) : dans laquelle Ra a la même signification que dans la formule (I), que l'on fait réagir, en présence de bis(tributylétain)oxyde, avec un thioisocyanate de formule (VI) S=C=N-Rb-T (VI) dans laquelle Rb et T ont la même signification que dans la formule (I), pour conduire aux composés de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle Ra, Rb, et T sont tels que définis précédemment, composés de formule (I/b) que l'on traite, si on le souhaite, par un composé de formule (VII) . R1 - X (VIT) dans laquelle Ri est tel que défini dans la formule (I) et X représente un atome d'halogène, pour conduire aux composés de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I): dans laquelle Ra, Rb, R1 et T sont tels que définis précédemment, les composés (I/a) à (I/c) formant l'ensemble des composés de l'invention, que l'on purifie, le cas échéant, selon une technique classique de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères selon une technique classique de séparation, et que l'on transforme, le cas échéant, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 14- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 15- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 14 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 utiles en tant qu'agent antioxydant.