FR 2772768 A1 19990625 FR 9716189 A 19971219 NOUVEAU PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE CYCLOSPORINE La présente invention se rapporte à un nouveau procédé de préparation de dérivés de cyclosporine modifiés en position -3, qui consiste à traiter une cyclosporine avec un amidure alcalin dans l'ammoniac liquide ou bien dans une amine aliphatique. Les cyclosporines constituent un groupe de undécapeptides poly-N-méthylés cycliques qui possèdent communément des propriétés immunosuppressives, antiinflammatoires, et anti-parasitaires. Une des premières cyclosporines naturelles à avoir été isolée est connue sous le nom de cyclosporine A dont la structure est la suivante Aujourd'hui, de nombreuses cyclosporines naturelles sont connues et isolées (par exemple les cyclosporines A à Z ci-après dénommées"cyclosporines"), et de nombreuses cyclosporines de synthèse ont été préparées (ci-après dénommées "dérivés de cyclosporine"). Actuellement, les dérivés de cyclosporine modifiés en positions -3 sont obtenus selon la méthode décrite dans le brevet EP 194972. Cette méthode consiste notamment à traiter dans un premier temps une cyclosporine avec un dérivé organométallique sous atmosphère inerte, puis à préparer dans un second temps des dérivés de cyclosporine modifiés en position -3 par addition d'un agent électrophile. Le principal inconvénient de cette méthode réside dans le fait que le rendement global est généralement extrêmement faible. Par ailleurs, il est nécessaire de travailler en présence d'un très large excès d'électrophile. Par cette méthode, il se forme de plus l'épimère S en quantité importante par rapport à l'épimère R, et une étape de séparation est donc nécessaire. Aujourd'hui, la demanderesse a montré que le procédé selon l'invention permet d'aboutir à des dérivés de cyclosporine modifiés en position -3 avec un rendement nettement amélioré. Un autre avantage de ce procédé réside dans le fait que la réaction est menée à une température beaucoup plus élevée et avec un excès d'électrophile nettement moins important, ce qui facilite la mise en oeuvre à l'échelle industrielle. La demanderesse a également mis en évidence que l'épimère R requis est formé de façon beaucoup plus sélective. La présente invention est caractérisé en ce que l'on prépare un polyanion intermédiaire pour la préparation de dérivés de cyclosporine par traitement d'une cyclosporine dans l'ammoniac liquide ou dans une amine aliphatique de bas poids moléculaire, en présence d'un cosolvant, par un amidure alcalin. Le polyanion obtenu a pour formule générale: dans laquelle représente une cyclosporine pour laquelle un ou des groupements hydroxy libres et/ou un ou des atomes d'azote non-méthylés en position a et/ou tout autre groupement acide déprotonable sont éventuellement déprotonés, ou sont sous forme protégée. Au sens de la présente invention, on entend par amine aliphatique de bas poids moléculaire toute amine mono- di- ou tri-alkylée, les radicaux alkyle pouvant éventuellement former un hétérocycle contenant 5 ou 6 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, ou les radicaux alkyle étant droits ou ramifiés et contenant l à 4 atomes de carbone. Généralement, on effectue la réaction dans un mélange binaire composé de 25 % à 75 % d'ammoniac liquide ou d'une amine aliphatique de bas poids moléculaire dans un cosolvant. De façon avantageuse, le solvant est choisi parmi l'ammoniac ou la méthylamine. Notamment, le cosolvant est un éther aliphatique ou cyclique, un hydrocarbure aromatique, ou la pyridine. A titre d'exemple, on peut citer le tétrahydrofuranne (THF), le t-butylméthyléther (TBME), le diméthoxyéthane (DM E), l'anisole, le dioxanne, ou le toluène. De façon préférée, on opère dans un mélange binaire contenant 40 % à 60 % d'ammoniac liquide ou d'amine aliphatique de bas poids moléculaire, et plus préférentiellement entre 50 % et 60 % d'ammoniac liquide, et encore plus préférentiellement on opère dans un mélange binaire contenant environ 55 % d'ammoniac liquide. Le traitement de la cyclosporine en solution dans l'ammoniac liquide ou dans l'amine aliphatique de bas poids moléculaire est mis en oeuvre à une température compnse entre -380C et la température d'ébullition du solvant lorsque celle-ci est inférieure à 0 C, ou bien dans le cas contraire à une température comprise entre -380C et OOC. Notamment, lorsque le solvant est l'ammoniac, la température de la réaction est comprise entre -380C et -320C, et préférentiellement entre -350C et -320C. Encore plus préférentiellement, la réaction est mise en oeuvre à environ -330C. Lorsque le solvant choisi est la méthylamine, la température de réaction est comprise entre -80C et -40C, et de façon préférée, la température est environ -60C. On opère selon l'invention en présence de 12 à 20 équivalents molaires d'amidure alcalin, et avantageusement entre 14 et 17 équivalents. Notamment, l'amidure alcalin peut être l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane, ou le sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane. Par ailleurs, le ratio (poids/poids) de cyclosporine mis en jeu par rapport au poids total de la solution est généralement inférieur ou égal à 15 %, la cyclosporine étant le cas échéant traitée en présence de diméthylpropylènurée (DMPU). Préférentiellement, la réaction est effectuée avec un ratio de cyclosporine inférieur ou égal à 6 %, ou avec un ratio inférieur ou égal à 12 % en présence de DMPU. Encore plus avantageusement, on introduit entre 2 % et 5 % de cyclosporine. Dans le cas où l'on utilise comme réactif l'amidure de sodium pour former le polyanion de formule générale (I), il est possible d'opérer selon plusieurs méthodes. Notamment, une première méthode consiste à introduire directement l'amidure de sodium sous forme solide dans l'ammoniac liquide ou dans l'amine aliphatique de bas poids moléculaire où il se dissout partiellement. Selon une seconde méthode, du sodium solide est ajouté à l'ammoniac liquide ou à l'amine aliphatique de bas poids moléculaire en présence d'un sel ferrique (par exemple le nitrate ferrique). Selon un aspect préféré de la présente invention, le polyanion obtenu a pour formule: pour laquelle: i) Les substituants R1 à R1 l et Z1 à Z1 1 sont définis comme pour la cyclosporine A, ou bien ii) Les substituants R1 à R1 l et Z1 à Z1 l sont définis comme pour la cyclosporine A, à l'exception de R4 et Z4 qui sont définis de façon à avoir en position -4 l'acide aminé 4'-(hydroxy)MeLeu, ou bien iii) Les substituants R2, R5 à R11 et Z2, Z5 à Zll sont définis comme pour la cyclosporine A, et Z1 est un groupement méthyle, et R1 a pour formule: - R étant un groupement de fonnule -CH2-CH=CH-CH2-R' pour lequel R' représente un radical alkylthio, aminoalkylthio, alkylaminoalkylthio, dialkylaminoalkylthio, pyrimidinylthio, thiazolylthio, N-alkylimidazolylthio, hydroxyalkylphénylthio, hydroxyalkylphényloxy, nitrophénylamino, ou 2-oxopyrimidin-l-yle, ou - R étant un groupement de formule -CH2-S-Alk pour lequel Alk représente un groupement alkyle, et # Z4 et R4 sont des radicaux tels que l'on a en position -4 un acide aminé MeLeu ou 4'-hydroxyMeLeu, ou bien, iv) # Z1 et R1 sont des groupements tels que l'on a en position -1 une homothréonine substituée de formule générale Ri-CH2CH(CH3)-CH(OH)-CH(CNCH3)-COOH (IIIb) dans laquelle Ri représente le n-propyle ou le propényle et la double liaison présente de préférence une configuration trans, et # R2 et Z2 sont des radicaux tels que l'on a en position -2 l'acide alpha aminobutyrique (aAbu), la valine (Val), la norvaline (Nva), ou la thréonine (Thr), et # R4 et Z4 sont des radicaux tels que l'on a en position -4 la N-méthyl-gamma hydroxy-leucine ou la N-méthyl-gamma-acétyloxyleucine, et # R5 et Z5 sont des radicaux tels que l'on a en position -5 la valine, et R6, Z6, Rg, Zg, R10 et Z10 sont des radicaux tels que l'on a en position -6, -9, et 10 la N-méthylleucine, et Z7 et R7 sont des radicaux tels que l'on a en position -7 l'alanine (Ala), et Z8 et R8 sont des radicaux tels que l'on a en position -8 la (D)-alanine ou la (D) sérine, et Z1 1 et R1 1 sont des radicaux tels que l'on a en position -11 la N-méthyl-valine, ou bien, v) Z1 et R1 sont des groupements tels que l'on a en position -1 un substituant MeBmt ou un substituant ayant pour formule générale: Rj représentant un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle inférieur, un alcényle inférieur, un halogénoalkyle inférieur, un aryle, un alkyloxy inférieur, un alkoxy C1 - 6alkyle, un hydroxyméthyle, un alkylthio inférieur, un alkylthioCl 6alkyle, un mercaptoCl 6alkyle, ou un hétéroaryle, les groupements aryle et hétéroaryle pouvant être substitués avec un ou plusieurs groupements fonctionnels alkyle C1-6, alcanoyle C1-6, halogénoalkyle C1-6, halogène, cyano, hydroxyalkyle C1-3, alkyloxy C1-6, alkyl-S (O) C1-6 avec n = 0, 1, ou 2, NRbCORc avec Rb et Rc représentant indépendamment H ou un alkyle C1-6, -N02, -NRbR,, -ORb, -CONRbR,, -CORb, -NRbCONRbRc, NRbCORc, -OCORb, -SCORb, ou -OCH2O-, et Ra étant un alkyle inférieur, Z1 étant un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, ou un aryle, et X représentant S, SO, SO2, O, ou bien NRb, et # Z2 et R2 sont des substituants tels que l'on a en position -2 l'acide aminé L-2 aminobutyryle, norvalyle, L-thréonyle, ou bien le même acide aminé qu'en position -1, et Z4 et R4 sont des substituants tels que l'on a en position -4 l'acide aminé N-méthyl L-leucyle, et Z5 et R5 sont des substituants tels que l'on a en position -5 l'acide aminé L-valyle, ou norvalyle, et # Z6 et R6 sont des substituants tels que l'on a en position -6 l'acide aminé N-méthyl L-leucyle, et Z7 et R7 sont des substituants tels que l'on a en position -7 l'acide aminé L-alanyle, L-2-aminobutyryle, ou L-phénylalanyle, et # Z8 et R8 sont des substituants tels que l'on a en position -8 l'acide aminé D-alanyle ou L-alanyle, et # Z9 et Rg sont des substituants tels que l'on a en position -9 l'acide aminé N-méthyl L-leucyle ou N-méthyl-L-valyle, et Z10 et R10 sont des substituants tels que l'on a en position - 10 l'acide aminé N méthyl-L-leucyle ou L-leucyle, et # Z11 et R1 1 sont des substituants tels que l'on a en position -11 l'acide aminé N méthyl-L-valyle, L-valyle, ou L-2-aminobutyryle, ou bien vi) Les substituants R4 à R11, et Z4 à Z 1 1 sont définis comme pour la cyclosporine A, et: # Z1 et R1 sont des substituants tels que l'on a en position -1 l'acide aminé MeBmt ou dihydro-MeBmt, et # Z2 et R2 sont des substituants tels que l'on a en position -2 l'acide aminé &alpha;Abu, Thr, Val, ou Nva, ou bien vii) Les substituants R7 à R1 l, et Z7 à Z11 sont définis comme pour la cyclosporine A, et: # Z1 et R1 sont des substituants tels que l'on a en position -1 l'acide aminé MeBmt, dihydro-MeBmt, ou 8'-hydroxy-MeBmt, et # Z2 et R2 sont des substituants tels que l'on a en position -2 l'acide aminé &alpha;Abu, Val, Thr, Nva, ou MeOThr, et # Z4 et R4 sont des substituants tels que l'on a en position -4 l'acide aminé MeLeu, y hydroxy-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle, ou MeaThr, et # Z5 et R5 sont des substituants tels que l'on a en position -5 l'acide aminé Val, Leu, MeVal, ou MeLeu, et Z6 et R6 sont des substituants tels que l'on a en position -6 l'acide aminé MeLeu, y hydroxy-MeLeu, ou MeAla, à condition que lorsque R4 et Z4 signifient MeLeu, R5 et Z5 signifient alors MeVal ou MeLeu ou bien R1 et Z1 signifient 8'-hydroxy-MeBmt, ou bien viii) Les substituants R1 à R11 et Z1 à Z1 l définissent une cyclosporine pour laquelle le carbone en 3' du résidu en position -1 ou le carbone en ss du résidu en position-2 est substitué par O-acyle ou oxo, et notamment Z1 et R1 sont des substituants tels que l'on a en position -1 un résidu de formule générale pour laquelle -v-w- est CH2-CH2 ou CH=CH trans et ACYL' représente un groupe acyle, et # Z2 et R2 sont des substituants tels que l'on a en position -2 un acide aminé aAbu, Val, Thr, Nva, ou le résidu d'un a-acide aminé ss-O-acylé, et # Z5 et R5 sont des substituants tels que l'on a en position -5 un acide aminé Val, ou Nva lorsque l'on a simultanément un acide aminé Nva en position -2, et # Z8 et R8 sont des substituants tels que l'on a en position -8 un acide aminé (D) Ala, un résidu d'un a-acide aminé ss-O-acylé ou ss-hydroxylé ayant la configuration (D), et # les substituants en position -4, -6, -7, et -9 à -11 sont définis comme pour la cyclosporine A, un ou des groupements hydroxy et/ou un ou des atomes d'azote non-méthylés en position a et/ou tout autre groupement acide déprotonable présents dans ladite formule générale (II) étant éventuellement déprotonés, ou étant sous forme protégée. Les polyanions de formule générale (II) résultants du procédé selon l'invention sont particulièrement intéressants comme intermédiaires pour la préparation de dérivés de cyclosporine de formule générale: pour laquelle: 1) les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z1 1 sont tels que définis ci-avant en i), et R3 représente un substituant -S-Alk-R" pour lequel: - Alk représente un radical alkylène contenant 2 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou cycloalkylène contenant 3 à 6 atomes de carbone et - R0 représente soit un radical carboxy ou alkyloxycarbonyle, soit un radical -NG1 G2 pour lequel G1 et G2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, ou des radicaux alkyle, alcényle (2 à 4C), cycloalkyle (3 à 6C), phényle éventuellement substitué (par un atome d'halogène, alkyloxy, alkyloxycarbonyle, amino, alkylamino ou dialkylamino), ou représentent des radicaux benzyle ou hétérocyclyle saturé ou insaturé contenant 5 ou 6 chaînons et 1 à 3 hétéroatomes, ou pour lequel G1 et G2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle contenant 4 à 6 chaînons, saturé ou insaturé, pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par aikyle, phényle ou benzyle, soit un radical de formule générale: pour lequel G1 et G2 sont définis comme ci-dessus, G3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et n est un nombre entier de 2 à 4, les portions ou radicaux alkyle définis ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien 2) les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z1 1 sont tels que définis ci-avant en ii), et R3 représente -S-CH3 ou un substituant -S-Alk-R" pour lequel: - Alk représente un radical alkylène contenant 2 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou cycloalkylène contenant 3 à 6 atomes de carbone et - R0 représente soit un radical hydroxy, carboxy ou alkyloxycarbonyle, soit un radical -NG1G2 ou un radical de formule générale: tels que définis ci-avant, 3) les substituants R1 à R1 l et Z1 à Z1 l sont tels que définis ci-avant en iii), et R3 est un radical de stfllcture -S-Alk-R0 pour lequel - Alk représente un radical alkylène contenant 2 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou cycloalkylène contenant 3 à 6 atomes de carbone et - R0 représente soit un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, carboxy ou alkyloxycarbonyle, soit un radical -NG1G2 pour lequel G1 et G2 identiques ou différents représentent des atomes d'hydrogène, ou des radicaux alkyle, cycloalkyle (3 à 6C), phényle éventuellement substitué (par un atome d'halogène, alkyloxy, alkyloxycarbonyle, aminé, alkylamîno ou dialkylamino), ou représentent des radicaux benzyle ou hétérocyclyle saturé ou insaturé contenant 5 ou 6 chaînons et 1 à 3 hétéroatomes, ou pour lequel G1 et G2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par alkyle, soit un radical de formule générale: tel que défini précédemment, ou bien 4) les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z11 sont tels que définis ci-avant en iv), et R3 est un substituant: - alkyle en C2 à C6, alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, ces groupes pouvant encore être substitués par un groupe hydroxy, amino, alkylamino en C1 à C4, dialkylamino en C1 à C3, alkyloxy, ou acyloxy, ou - COOG4 ou CONHG4, G4 étant un alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié, ou --Y-Gs dans laquelle Y = S, O, et G5 est un alkyle en C1 à C4, un alcényle ou un alcynyle, linéaires ou ramifiés, et dans laquelle si Y = S, G5 peut être aussi un aryle ou un hétéroaryle, ou - un groupement halogène, ou cyano, ou - CHG6G7, dans laquelle G6 est un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, phényle, et G7 est un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxy, halogène, amino, alkylamino en Cl à C4, dialkylamino en C1 à C4, acyloxy, t-butoxycarbonyl- amino-éthoxy-éthoxy-acétyloxy, ou alkyloxycarbonyle, ou bien 5) Les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z1 1 sont tels que définis ci-avant en v), et R3 est un groupement tel que l'on a en position -3 un résidu &alpha;-(méthylmercapto)-sarcosyl ou N-méthyl-(D)-alanyl, ou bien 6) Les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z1 1 sont tels que définis ci-avant en vi), et R3 est un groupement C l 6alkyle, halogénoC1-6 alkyle, hydroxyC l 6alkyle, mercaptoC 1~ - 6alkyle, amino C1-6alkyle, C2-5alkoxycarbonyl-amino-(C1-4alkyle), nitroC16alkyle, cyanoC1-5alkyle, C1-6alkoxy-(c1-6alkyle), C1-6alkylthio-(C1-6alkyle), C27alcanoyloxy-(C l 6alkyle), C2-7diazoalcanoyloxy-(C 1 6alkyle), carboxy-(C 1 - 6alkyle), C2-7alkoxycarbonyl-(C1-6alkyle), aminocarbonyl-(C1-4alkyle), aminocarbonyloxy-(C1-4alkyle), amino-(C1-4alcanoyloxy)-(C1-4al-kyle), amino (C2-9alkoxycarbonyl)-(C1-4alkyle), C2-7alkylcarbonyle, C2-7alkoxycarbonyle, C16alkylthio, hydroxy-C1-6alkylthio, C1-6alkoxy-(C1-6alkylthio), C2-11alcanoyloxy (C2-4alkylthio), C2-11alcanoyloxy-(C2-4alkylsulfinyle), C2-11alcanoyloxy-(C2 4alkylsulfonyle), aminocarbonyloxy-(C2-4alkylthio), C2-11amino-alcanoyloxy-(C24alkylthio), aminocarbonyloxy- 4alkylsulfinyle), aminocarbonyl-oxy-(C2- 4alklsulfonyle), aminoalcanoyloxy-(C2-4alkylsulfinyle), aminoalcanoyloxy-(C24alkylsulfonyle), aminocarbonyle, C3 6alcényle, C3 6alcynyle, halogénoC3 6alcényle, halogénoC3-6alcynyle, hydroxyc3-6alcényle, aryl-(C1-6alkyle), aryl-(C1-6alkyle) hydroxylé, aryl-(C3-6alcényle), aryl-(C3-6alcynyle), aryl-(C3-6alcényle) hydroxylxé, aryl-(C3 6alcynyle) hydroxylé, arylthio, hétéroarylthio, aryl-(C2 5alkoxycarbonylamino)-( 4alkyle), halogène, cyano, ou un groupe de formule Q(CH2-CH2-O) n-CO-O-CH2-pour pour laquelle n est 1, 2, ou 3, et Q est amino, ou bien 7) les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z11 sont tels que définis ci-avant en vii), et R3 est un groupement tel que l'on a en position -3 un acide aminé (D)-MeAla, ou bien 8) les substituants R1 à R11 et Z1 à Z11 sont tels que définis ci-avant en viii), et R3 est un groupement tel que l'on a en position -3 un a-acide aminé N-méthylé en position a et ayant la configuration (D). Les dérivés de cyclosporine de formule générale (IV) peuvent être obtenus par addition sur un polyanion de formule générale (II) d'un agent électrophile. Lorsque les substituants de cet agent peuvent interférer avec la réaction, il est préférable de les protéger préalablement avec des radicaux compatibles et pouvant être mis en place et éliminés sans toucher au reste de la molécule. L'addition peut être suive le cas échéant des étapes de séparation et de purification du dérivé de cyclosporine de formule (IV) selon les méthodes connues de l'homme du métier. Les dérivés de cyclosporine de formule générale (IV) dont les substituants sont définis comme en 1), 2), 3), ou 4) pour lesquels R3 est S-G5 peuvent être obtenus par addition sur un polyanion de formule générale (II) d'un disulfure de formule générale: G-S-S-G (VI) pour lequel G est Alk-R ou G5 tels que définis ci-avant en 1), 2), 3), ou 4), les fonctions du polyanion pouvant interférer avec la réaction ayant été le cas échéant préalablement protégées, suivie de l'élimination le cas échéant du/des radicaux protecteurs. Le disulfure de formule générale (VI) est généralement additionné soit pur soit en solution dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure (toluène par exemple) ou un éther aliphatique ou cyclique (par exemple le dioxanne, le di éthyl éther, le tétrahydrofuranne ou le t-butylméthyléther), à une température comprise entre -3 80C et la température d'ébullition de l'ammoniac liquide ou de l'amine aliphatique de bas poids moléculaire, étant entendu que la température de réaction ne dépasse pas 0 C. Notamment on opère à une température comprise entre -350C et -320C, et préférentiellement à environ -33"C, lorsque le solvant dans lequel le polyanion est préparé est l'ammoniac liquide. Si le solvant utilisé pour la préparation du polyanion est la méthylamine, on opère à une température comprise entre -80C et -40C, et de préférence à environ -6"C. Le disulfure de formule générale (VI) peut être obtenu à partir de deux équivalents d'un composé de formule générale G-SH pour lequel G est Alk-RO ou G5 tels que définis précédemment en 1), 2), 3), ou 4). On opère en milieu oxydant, dans un solvant organique (par exemple dans l'oxyde de diéthyle ou dans le dichlorométhane) ou dans un alcool (par exemple le méthanol ou l'éthanol), et en présence d'un hydroxyde alcalin. Notamment, le milieu oxydant est obtenu par passage d'oxygène ou par adjonction de diiode dans un solvant organique, par exemple l'oxyde de diéthyle. De façon préférée, l'hydroxyde alcalin est l'hydroxyde de sodium. Lorsque les substituants du radical G peuvent interférer avec la réaction, il est préférable de les protéger préalablement par des radicaux compatibles et pouvant être mis en place et éliminés sans toucher au reste de la molécule. De plus les radicaux hydroxy présents sur la cyclosporine peuvent être éventuellement protégés par tout groupement qui n'interfère pas avec la réaction. A titre d'exemple les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux décrits par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Inter science Publication (1991) ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). Dans la formule générale (V), lorsque G1 et/ou G2 représentent un substituant hétérocyclyle, celui-ci peut être avantageusement choisi parmi pyridyle, tétrahydropyridyle, pipéridyle, imidazolyle, oxazolyle, thiazolyle. Lorsque G1 et G2 forment un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, le radical hétérocyclyle peut être choisi à titre d'exemple parmi azétidinyle, pipéridyle, pipérazinyle, N-méthyl pipérazinyle, N-phényl pipérazinyle, N-benzyl pipérazinyle, pyridyle, imidazolyle, morpholino, thiomorpholino, tétrahydropyridyle, méthyl tétrahydropyridyle (par exemple 4-méthyl tétrahydropyridyle), phényl tétrahydropyridyle (par exemple 4-phényl tétrahydropyridyle). La réaction de thioalkylation peut être suivie le cas échéant des étapes de séparation et de purification du dérivé de cyclosporine de formule générale (IV) selon les méthodes connues de l'homme du métier. Notamment, on peut opérer par les méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les dérivés de formule générale (IV) pour laquelle les substituants R1 à R1 l et Z1 à Z1 l sont tels que définis en 4) à l'exception de R3 représentant Sous, peuvent être obtenus à partir du polyanion selon l'invention par les méthodes décrites dans la demande de brevet WO 97/04005 ou par toute autre méthode équivalente. Les dérivés de formule générale (IV) pour laquelle les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Zll sont tels que définis en 5) peuvent être obtenus à partir du polyanion selon l'invention par analogie avec les méthodes décrites dans la demande de brevet EP 194 972. Les dérivés de formule générale (IV) pour laquelle les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Zll sont tels que définis en 6) peuvent être obtenus à partir du polyanion selon l'invention par les méthodes décrites dans la demande de brevet EP 194 972 ou par toute autre méthode équivalente. Les dérivés de formule générale (IV) pour laquelle les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z11 sont tels que définis en 7) peuvent être obtenus à partir du polyanion selon l'invention par analogie avec les méthodes décrites dans la demande de brevet EP 194 972. Les dérivés de formule générale (IV) pour laquelle les substituants R1 à R1 l et Z1 à Z11 sont tels que définis en 8) peuvent être obtenus à partir du polyanion selon l'invention par analogie avec les méthodes décrites dans la demande de brevet EP 194 972. Il est entendu que les dérivés de cyclosporine obtenus peuvent être éventuellement transformés en sels lorsqu'ils existent. Les dérivés de cyclosporine tels que définis en 1), 2), 3), 4), et 7) sont utiles pour le traitement et/ou la prophylaxie des infections à rétrovirus, et plus particulièrement du SIDA (syndrome d'immuno-déficience acquise) et de syndromes associés [ARC (AIDS related complex)]. Ils présentent l'avantage d'être très faiblement immunosuppresseurs. Les dérivés de cyclosporine tels que définis en 5) présentent une activité immunosuppressive, et sont donc utiles pour le traitement de diverses maladies inflammatoires chroniques et des maladies autoimmunes. Les dérivés de cyclosporine tels que définis en 6) et en 8) possèdent : - soit une activité immunosuppressive, et ils sont donc utiles notamment pour le traitement et/ou la prophylaxie des maladies auto-immunes ou pour prévenir le rejet d'organes transplantés, - soit une activité anti-inflammatoire, et ils sont donc notamment utiles pour le traitement d'inflammations comme par exemple l'arthrite et les maladies rhumatismales, - soit une activité anti-parasitaire, et ils sont par exemple utiles pour le traitement de la schistosomiasis, la filariasis, la leishmaniasis, la coccidioidomycosis, ou de la malaria. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent la présente invention. Exemple 1 La [(R)-2-(hydroxy)éthylthio-Sar]3 cyclosporine A (RPR132 546) peut être préparée selon la méthode suivante: A 120 cm3 d'ammoniac maintenus à une température voisine de -33 "C, on ajoute 100 mg de sodium métallique puis 100 mg de nitrate ferrique. Dès que la coloration bleue du milieu a disparu, 1,3 g de sodium métallique sont ajoutés en 45 minutes. Le mélange est agité à -33"C pendant 30 minutes, puis une solution de 4,8 g de cyclosporine A dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte en approximativement 30 minutes. Le mélange est agité 30 minutes à une température voisine de -330C puis une solution de 30,56 g de disulfure de [2-(tbutyldiméthylsililoxy)éthyle] dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée en 20 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de -330C durant 2 heures, puis 4 g de chlorure d'ammonium solide sont ajoutés par portions. Sous agitation, on laisse s'évaporer l'ammoniac en faisant passer la température du mélange de -330C à 25"C en 19 heures. Le mélange est dilué par 120 cm3 d'eau distillée puis 120 cm3 d'éther de diéthyle. La phase organique est décantée, et la phase aqueuse est extraite par 240 cm3 au total d'éther de diéthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 240 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le solide résiduel (28,47 g) est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm; éluant : acétate d'éthyle/méthanol 4:1 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit attendu (fractions 58 à 95) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C pour donner 1,44 g d'une meringue. Une aliquote de 0,2 g de cette meringue est traitée par 2 cm3 d'éther de diéthyle durant 12 heures. Après séchage sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 20"C, on obtient 0,13 g de [(R)-2-(tbutyldiméthylsililoxy)éthylthio-Sar] 3 cyclosporine A sous la forme d'un solide beige fondant à une température voisine de 125"C qui sont engagés dans l'étape suivante. A une solution de 1,02 g de [(R)-2-(t-butyldiméthylsililoxy)éthylthîo-Sar]3 cyclosporine A dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute 3,7 cm3 d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne. Le mélange est agité durant 4 heures à une température voisine de 20"C, puis 50 cm3 d'eau distillée sont ajoutés au mélange. Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le résidu est traité par 50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 100 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les phase organiques réunies sont lavées par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le solide résiduel (0,88 g) est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm; éluant acétate d'éthyle) en recueillant des fractions de 15 cm3. Les fractions contenant le produit attendu (fractions 62 à 140) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le solide résiduel (0,82 g) est purifié par chromatographie sur une colonne d'alumine neutre (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 4:1 en volumes) en recueillant des fractions de 5 cm3. Les fractions contenant le produit attendu (fractions 18 à 288) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le solide résiduel (0,66 g) est traité par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, la solution est filtrée puis évaporée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le solide résiduel est trituré avec 50 cm3 d'éther de diéthyle, puis filtré et séché sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 45 C pour donner 0,65 g de [(R)-2(hydroxy) éthylthio-Sar] 3 cyclosporine A sous la forme d'un solide blanc fondant à une température voisine de 139"C. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, 6 en ppm) :1,26 (d, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 8ss); 1,36 (d,J = 7,5 Hz, 3H : CH3 7ss(; 1,64 (d,J = 5 Hz, 3H : CH3 1#); 2,70 - 3,13 - 3,14 - 3,27 - 3,47 et 3,51(6 s, respectivement 6H - 3H - 3H - 3H - 3H - 3H : les les 7 NCH3); 2,81 (t, J = 6 Hz, 2H : SCH2) ; 3,78 (mt, 1H : CH 1ss); 3,86 (mt, 2H : CH2O) ; 4,54 (mt, 1H : CH 7&alpha;); 4,66 (t large,J = 9 Hz, 1H : CH 5&alpha;); 4,84 (mt, 1H : CH 8&alpha;) ; 4,99 (dd, J = 9 et 6 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; de 5,00 à 5,10 (mt, 2H : CH a d'une leucine et CH 2a) ; 5,13 (d, J = 11 Hz, 1H : CH lIa); 5,24 (dd, J = 11 et 4 Hz, 1H : CH a d'une leucine); 5,33 (mt, 2H : CH=CH); 5,48 (d, J = 6 Hz, 1H : CH la) ; 5.71(dd, J = 10,5 et 4 Hz, 1H : CH &alpha; d'une leucine); 5,97 (s, 1H : CH 3&alpha;); 7,18 (d,J = 8 Hz, 1H : CONH en 8) ; 7,30 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 5) ; 7,68 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 7); 7,98 (d,J = 10 Hz, 1H : CONH en 2). Le disulfure de [2-(Pbutyldiméthylsililoxy)éthyle] peut être préparé selon la méthode suivante: A une solution de 15 cm3 de disulfure de di-2-(hydroxy)éthyle dans 20 cm3 de diméthylformamide refroidie à une température voisine de 0 C on ajoute goutte à goutte 38,64 g d'imidazole en solution dans 20 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est agité durant 30 minutes à 0 C, puis une suspension de 93 g de tbutyldiméthylchlorosilane dans 200 cm3 de diméthylformamide est ajouté en maintenant la température voisine de 0 C. Le mélange est agité 30 minutes à une température voisine de 0 C puis le melange est réchauffé à une température voisine de 25 C en 12 heures. Le mélange est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 65 C. L'huile résiduelle est reprise par 100 cm3 de dichlorométhane et 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 300 cm3 au total de de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 45 "C. Après élimination des composés volatils par distillation sous pression réduite (20 kPa) jusqu'à une température voisine de 2000C, 41 g de disulfure de [2-(t-butyldiméthylsililoxy)éthyle] sont obtenus sous la forme d'une huile jaune utilisée dans l'étape précédante sans autre purification. Exemple 2 Le sel de méthanesulfonate de la [(R)-2-(N,N- diméthylamino)éthylthio- Sar]3 cyclosporine A peut être préparée selon la méthode suivante: A 500 cm3 d'ammoniac maintenus à une température voisine de -33 "C, on ajoute 100 mg de sodium métallique puis 100 mg de nitrate ferrique. Dès que la coloration bleue du milieu a disparu, 7,05 g de sodium métallique sont ajoutés en 45 minutes. Le mélange est agité à -33"C pendant 20 minutes, puis une solution de 25 g de cyclosporine A dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte en approximativement 40 minutes. Le mélange est agité 1 heure à une température voisine de -330C puis 85 g de disulfure de [2-(N,N-diméthylamino)éthyle] sont ajoutés en 15 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 33"C durant 2 heures, puis 78 g de chlorure d'ammonium solide sont ajoutés par portions en 15 minutes. Sous agitation, on laisse évaporer l'ammoniac en faisant passer la température du milieu de -330C à 25"C en 12 heures. Le mélange est filtré, le solide est rincé par de l'éther de diéthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 35"C. Le résidu huileux orange obtenu (108 g) est traité par 4 litres d'eau distillée, 200 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 5N et 600 cm3 d'éther de diéthyle. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite par 1 litre au total d'éther de diéthyle puis neutralisée par ajout de bicarbonate de sodium solide jusqu'à saturation. Un litre d'éther de diéthyle est ajouté à la phase aqueuse neutralisée. La phase organique est décantée, et la phase aqueuse est extraite par 1 litre au total d'éther de diéthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 500 cm3 au total d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 35"C pour conduire à 20,9 g de [(R)-2-(N,N-diméthylamino)éthylthio-Sar] cyclosporine A brute sous la forme d'une meringue orange. Une aliquote de 3 g de la [(R)-2-(N,N-diméthylamino)éthylthio-Sar] cyclosporine A brute est purifiée par chromatographie sur une colonne d'alumine neutre (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 1:4 en volume) et en recueillant des fractions de 80 cm3. Les fractions contenant le produit attendu (fractions 3 à 12) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 35"C pour donner 1,78 g d'une meringue crème qui est mise en solution dans 9 cm3 d'éther de diéthyle. A cette solution sont ajoutés 6,8 cm3 d'une solution 0,2 N d'acide méthanesulfonique dans l'éther de diéthyle. Après une heure d'agitation à une température voisine de 20"C, le mélange est filtré. Le solide est rincé par 3 fois 1,8 cm3 d'éther de diéthyle. Après séchage du solide à poids constant sous pression de 5 kPa à une température voisine de 30 "C durant 24 heure, on obtient 1,45 g de sel de méthanesulfonate de la [(R)-2(N,N-diméthylamino)éthylthio- Sar] 3 cyclosporine A sous la forme d'un solide beige fondant à une température voisine de 155 C Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, 6 en ppm) : 1,21 (d, J = 7,5 Hz, 3H CH3 8ss) ; 1,29 (d, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 7ss) ; 1,69 (d, J = 6,5 Hz, 3H : CH3 1ll) ; 1,99 (mt, 1H : CH 5ss) ; 2,35 (s, 3H : CH3 du méthanesulfonate) ; de 2,45 à 2,70 (mt, 2H SCH2 du 2-diméthyl aminoéthylthio en 3a) ; 2,64 - 2,80 - 2,86 - 2,93 - 2,99 et 3,17 (6 s, respectivement 3H - 6H - 9H - 3H - 3H et 3H : 7 NCH3 et NCH3 du 2-diméthyl aminoéthylthio en 3a) ; de 3,25 à 3,40 (mt, 2H : CH2N du 2-diméthyl aminoéthylthio en 3a) ; 3,99 (mt, 1H : CH 1ss); 4,15 (mt, 1H : CH 7a) ; 4,26 (t, J = 9 Hz, 1H : CH 5a) ; 4,42 (s large, 1H : OH en 1ss); 4,79 (mt, 1H : CH 8a) ; 4,89 (mt, 1H : CH 2a) de 5,00 à 5,15 (mt, 1H : CH a d'une leucine) ; 5,11 (d, J = 11 Hz, 1H : CH lla) ; 5,23 (mt, 2H : CH la et CH a d'une leucine) ; 5,33 (dd, J = 10 et 5 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; de 5,30 à 5,50 et 5,62 (2 mts, 1H chacun: CH=CH) ; 5,48 (dd, J = 11 et 5 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; 6,87 (s, 1H : CH 3a) ; 7,64 (d, J = 7,5 Hz, 1H CONH en 7) ; 8,24 (d, J = 9,5 Hz, 1H : CONH en 2) ; 8,28 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 8) ; 8,68 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 5) ; 9,28 (mf, 1H : SO3H du méthanesulfonate) Exemple 3 La [(R)-2-(1-imidazolyl)éthylthio-Sar]3 cyclosporine A est préparée selon la méthode suivante: A 80 cm3 d'ammoniac maintenus à une température voisine de -33 OC, on ajoute 100 mg de sodium métallique puis 100 mg de nitrate ferrique. Dès que la coloration bleue du milieu a disparu, 0,82 g de sodium métallique sont ajoutés en 15 minutes. Le mélange est agité à -330C pendant 15 minutes, puis une solution de 2,4 g de cyclosporine A dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte en approximativement 15 minutes, et 5 g de du sulfure de di-[2-( 1 -imidazolyl)éthyle] solide sont ajoutés par portions en 15 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 33OC durant 3 heures, puis 3,4 g de chlorure d'ammonium solide sont ajoutés par portions. Sous agitation, on laisse évaporer l'ammoniac en faisant passer la température du mélange de -330C à 25 C en 12 heures. Le mélange est dilué par 100 cm3 d'eau distillée. La phase organique est décantée, et la phase aqueuse est lavée par 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40"C. La meringue beige ainsi obtenue (2,25 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm; éluant : acétate d'éthyle/méthanol 19:1 en volumes) et en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour donner 0,520 g d'un solide. Ce solide, trituré avec 50 cm3 de pentane, donne, après filtration et séchage à une température voisine de 40"C, 0,420 g d'un solide qui est purifié par chromatographie sur une seconde colonne de silice (0,020-0,045 mm; éluant : acétate d'éthyle/méthanol 4:1 en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le solide résiduel est trituré avec 10 cm3 de pentane pour donner après filtration est séchage à une température voisine de 40 C 0,245 g de [(R)-2-(1-imidazolyl)- éthylthio-Sar]3 cyclosporine A sous la forme d'un solide jaune fondant vers 208"C. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, à une température de 333 K, 8 en ppm) 1,26 (d, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 8P); 1,36 (d, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 7ss) ; 1,63 (d, J = 5 Hz, 3H : CH3 11l) ; 2,72 - 3,07 - 3,15 - 3,25 - 3,40 et 3,50 (6 s, respectivement 6H 3H - 3H - 3H - 3H - 3H : les 7 NCH3); de 3,80 à 3,95 (mt, 2H : CH 1ss et OH en 1ss); 4,16 (mt, 2H : NCH2) ; 4,51 (mt, 1H : CH 7a) ; 4,71 (t large, J = 9 Hz, 1H : CH 5a) ; 4,86 (mt, 1H : CH 8a) ; de 4,95 à 5,10 (mt, 3H : CH a de deux leucines et CH 2a) 5,17 (d, J = 11 Hz, 1H : CH lla) ; 5,22 (dd, J = 11,5 et 4 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; 5,35 (mt, 2H : CH=CH) ; 5,42 (d, J = 6 Hz, 1H : CH la) ; 5,72 (dd, J = 10,5 et 4 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; 5,82 (s, 1H : CH 3a) ; 6,93 - 7,10 et 7,54 (3 s larges, 1H chacun : H aromatiques de l'imidazole) ; 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 8) ; 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 5) ; 7,53 (mt, 1H : CONH en 7) ; 7,87 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 2). Le disulfure de di-[2-(1 -imidazolyl)éthyle] peut peut être préparé de la manière suivante A une solution de 15 g de 2-(1-imidazolyl)-éthanethiol dans 200 cm3 de dichlorométhane refroidie à 0 C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes, 32,3 cm3 de triéthylamine puis une solution de 14,59 g d'iode dans 68 cm3 d'éther de diéthyle. Le mélange est agité durant 30 minutes, à une température voisine de 20 C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le résidu pâteux obtenu est trituré en présence de 50 cm3 d'isopropanol. Le solide formé est filtré et rincé avec 25 cm3 au total d'isopropanol pour donner un premier jet de disulfure de di-[2-(1-imidazolyl)éthyle'. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le résidu pâteux est trituré en présence de 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Le solide formé est filtré pour donner un second jet de disulfure de di-[2-(1-imidazolyl)éthyle]. Les deux jets de disulfure de di-[2-(1-imidazolyl)éthyle] sont réunis et séchés sous vide (10 kPa) à une température voisine de 20 C pour conduire à 14,2 g de disulfure de di [2-(1-imidazolyl)éthyle]. Le 2-(1-imidazolyl)-éthanethiol peut être préparé de la manière suivante Une solution de 28,34 g de chlorhydrate de 2-(l-imidazolyl) éthylisothiourée et de 18,56 g d'hydroxyde de sodium dans 300 cm3 d'eau distillée est chauffée à reflux durant 150 minutes. Après avoir ramené le mélange à une température voisine de 20 C, ce dernier est acidifié par ajout d'acide chlorhydrique concentré (20 cm3) puis amené à pH = 7 par ajout d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est extrait par 600 cm3 au total d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 100 cm3 au total d'eau distillée, filtrées, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour conduire à 15,0 g de 2-(l-imidazolyl)-éthanethiol sous la forme d'une huile jaune. Le chlorhydrate de 2-( 1 -imidazolyl)éthylisothiourée peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 30 g de 2-hydroxy-(1-imidazolyl)-éthane dans 300 cm3 de dichlorométhane on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 44,2 cm3 de chlorure de thionyle puis on porte le mélange à une température voisine du reflux durant 16 heures. Le mélange est évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 "C. Le residu pâteux est traité par 100 cm3 de dichlorométhane puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Cette étape est répétée deux fois. Une suspension de 34,9 g de chlorhydrate de 2-chloro-(l -imidazolyl)-éthane brut ainsi obtenu et 15,93 g de thiourée dans 125 cm3 de diméthylformamide est chauffée à une température voisine de 110 "C durant 90 minutes. Le mélange est refroidi à une température voisine de 20 "C. Le solide jaune formé est ensuite filtré, rincé avec 100 cm3 au total d'éther de diéthyle et séché sous vide (10 kPa) à une température voisine de 40"C pour conduire à 28,34 g de chlorhydrate de 2-(1 -imidazolyl)éthylisothiourée sous la forme d'un solide fondant à une température voisine de 206"C. Le 2-hydroxy-( 1 -imidazolyl)-éthane peut être préparé de la manière suivante A une suspension de 30 g d'hydrure de sodium (à 50% dans l'huile minérale) dans 250 cm3 de diméthylformamide on ajoute en 30 minutes une solution de 68 g d'imidazole de 250 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est agité 90 minutes à une température voisine de 20"C, puis une solution de 50,5 g de 2-chloroéthanol dans 50 cm3 de diméthylformamide est ajoutée en une heure. Le mélange est agité 12 heures à une température voisine de 20"C puis filtré. Le filtrat est traité par 100 cm3 d'eau distillée puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 55"C. Le résidu pâteux est repris par 150 cm3 d'éther de pétrole, la phase liquide est décantée, et le résidu est trituré durant une heure avec 100 cm3 d'isopropanol. Le précipité formé est filtré, et le filtrat est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. L'huile résiduelle (113,1 g) est distillée sous pression réduite (5 kPa) pour conduire à 105,7 g de 2-hydroxy-(1 imidazolyl)-éthane sous la forme d'une huile jaune distillant à une température de 180-183"C sous 5 kPa. Exemple 4 La [(R)-2-(N-méthyl-N-iso-propylamino)éthylthio-Sar]3 cyclosporine A est préparée selon la méthode suivante: A 100 cm3 d'ammoniac maintenus à une température voisine de -33 C, on ajoute 100 mg de sodium métallique puis 100 mg de nitrate ferrique. Dès que la coloration bleue du milieu a disparu, 1,1 g de sodium métallique sont ajoutés en 15 minutes. Le mélange est agité à -33 C pendant 2 heures, une solution de 3,6 g de cyclosporine A dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte en approximativement 20 minutes puis une solution de 3,1 g de disulfure de di-[2-(N-méthyl-N-isopropylamino)éthyle] dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée en 15 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de -330C durant 1 heure, puis 3 g de chlorure d'ammonium solide sont ajoutés par portions. Sous agitation, on laisse évaporer l'ammoniac en faisant passer la température du mélange de -330C à 25 C en 12 heures. Le mélange est dilué par 100 cm3 d'éther diéthylique puis filtré. Le solide est rincé avec 100 cm3 au total d'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40 C. Le solide obtenu (6,3 g) est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm; éluant : acétate d'éthyle/méthanol 4:1 en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions contenant le produit attendu (fractions 32 à 48) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour donner 0,640 g d'une laque incolore qui, traitée par 30 cm3 d'eau distillée, donne après filtration et séchage à une température voisine de 40 C 0,390 g de [(R)-2-(N-méthyl-N-iso-propylamino)éthylthio-Sar]3 cyclosporine A sous la forme d'un solide blanc cassé fondant vers 70 C. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13,, 6 en ppm):1,26 (d, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 813); ; 1,37 (d, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 7ss) ; 2,18 (s, 3H : NCH3 du 2 N-méthyl N-iso- propylaminoéthylthio en 3a) ; de 2,55 à 2,75 (mt : les 4H correspondant au SCH2CH2N du 2 N-méthyl N-isopropyl aminoéthylthio en 3a) ; 2,71 - 2,72 - 3,12 3,14 - 3,27 - 3,45 et 3,51(7 s, 3H chacun : les 7 NCH3) ; 2,83 (mt, 1H : NCH du 2 Nméthyl N- isopropyl aminoéthylthio en 3a) ; 3,65 (d, J = 6 Hz, 1H : OH en 1ss); 3,77 (mt, lH CH 113); 4,54 (mt, 1H : CH 7a); 4,65 (t large, J = 9Hz, 1H: CH 5a) ; 4,84 (mt, 1H : CH 8a) ; 4,97 (dd, J = 10,5 et 6 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; de 5,00 à 5,10 (mt, 2H : CH a d'une leucine et CH 2a) ; 5,13 (d, J = 11 Hz, 1H : CH 1 la); 5,24 (dd, J = 11,5 et 4 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; 5,33 (mt, 2H : CH=CH) ; 5,50 (d, J = 6 Hz, 1H : CH la) ; 5,71 (dd, J = 10,5 et 4 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; 5,97 (s, 1H : CH 3a) ; 7,17 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 8) ; 7,34 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 5) ; 7, 66 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 7); 7,95 (d,J = 10 Hz, 1H : CONH en 2). Le disulfure de di[2-(N-méthyl-N-iso-propylamino)éthyle peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 20 g de 2-(N-iso-propyle-N-méthylamino)-éthanethiol dans 150 cm3 d'éther de diéthyle, on ajoute 60 cm3 d'une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de sodium puis on fait passer un courant d'air durant 12 heures à une température voisine de 20"C. Le mélange est extrait au moyen de 150 cm3 au total d'éther de diéthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 100 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 "C. pour conduire à 11,1 g de disulfure de di-[2-(N-méthyl- N-iso-propylamino)éthyle] sous la forme d'une huile incolore. Le 2-(N-iso-propyle-N-méthylamino)-éthanethiol est préparé selon la méthode suivante: Une solution de 115 cm3 de N-iso-propyl-N-méthylamine et de 44 cm3 d'épisulfure d'éthylène dans 400 cm3 d'éther diéthylique est chauffée à une température voisine du reflux durant 36 heures. Une distillation fractionnée sous pression réduite (2,5 kPa) du mélange réactionnel conduit à 43 g de 2-(N-iso-propyl-N-méthylamino)- éthanethiol sous la forme d'une huile incolore bouillant vers 60 C sous 2,5 kPa. Exemple 5 La [(R)-2-(N-benzyl-N-méthyl)éthylthio-Sar] cyclosporine A est préparée selon la méthode suivante: A 100 cm3 d'ammoniac maintenus à une température voisine de -33 "C, on ajoute 100 mg de sodium métallique puis 100 mg de nitrate ferrique. Dès que la coloration bleue du mélange a disparu, 1,0 g de sodium métallique est ajouté en 30 minutes. Le mélange est agité à -33"C pendant 1 heure, puis une solution de 3,6 g de cyclosporine A dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte en approximativement 15 minutes. Le mélange est agité 15 minutes à une température voisine de -330C puis une solution de 4,4 g de N,N'-dibenzyl-N,N'-diméthylcystamine dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés en 15 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de -330C durant 1 heure, puis 3 g de chlorure d'ammonium solide sont ajoutés par portions. Sous agitation, on laisse évaporer 1 ammoniac en faisant passer la température du milieu de -330C à 25"C en 12 heures. Le mélange est filtré puis rincé avec 300 cm3 au total d'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40"C. Le solide obtenu est trituré avec 250 cm3 au total de pentane, puis filtré. Le solide résiduel (6,2 g) est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm; éluant : acétate d'éthyle pur pour les fractions de 1 à 4, acétate d'éthyle/méthanol 9:1 en volume pour les fractions de 5 à 80 et acétate d'éthyle/méthanol 8:2 en volume pour les fractions 81 à 100) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit attendu (fractions 8 à 25) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C pour donner 3,5 g d'une meringue jaune pâle qui est purifiée par chromatographie sur colonne de silice (0,020-0,045 mm; éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle 1:1 en volume pour les fractions de 1 à 50, et cyclohexane/acétate d'éthyle 3:7 en volume pour les fractions de 51 à 120) en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit attendu (fractions 71 à 90) sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C pour donner 2,3 g d'une hu 40"C. Le solide résiduel est trituré avec 50 cm3 de pentane. Le pentane est décanté, puis le solide est agité 12 heures à une température voisine de 20 C avec 50 cm3 d'éther diéthylique. Le solide est filtré puis rincé avec 75 cm3 au total d'éther de diéthyle. Le solide est séché durant 12 heures, sous pression réduite (3 kPa) à une température voisine de 45 C pour conduire à 1 g de [(R)-2-(N-benzyl-Nméthyl)éthylthio-Sar] cyclosporine A sous la forme d'un solide blanc fondant à une température voisine de 1700C. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, à une température de 333 K, 6 en ppm) 1,28 (d, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 8B); 1,38 (d, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 7ss) ; 1,64 (d, J = 5 Hz, 3H : CH3 1#); 2,61 (s large, 3H : NCH3 du 2 N-méthyl N-benzyl aminoéthylthio en 3a) ; de 2,90 à 3,20 (mt : les 4H correspondant au SCH2CH2N du 2 N-méthyl Nbenzyl aminoéthylthio en 3a) ; 2,73 - 2,74 - 3,09 - 3,15 - 3,26 - 3,42 et 3,52 (7 s, 3H chacun : les 7 NCH3) ; 3,87 (mt, 1H : CH 1ss); de 3,90 à 4,20 (mf étalé, 2H NCH2Ar) ; 4,53 (mt, 1H : CH 7a) ; 4,72 (t large, J = 9 Hz, 1H : CH 5a) ; 4,88 (mt, IH : CH 8a) ; de 4,95 à 5,15 (mt, 3H : CH a de deux leucines et CH 2a) ; 5,17 (d, J = 11 Hz, 1H : CH 1 la); 5,22 (dd, J = 11 et 4 Hz, 1H : CH a d'une leucine); 5,35 (mt, 2H : CH=CH) ; 5,45 (d, J = 6 Hz, 1H: CH la) ; 5,74 (dd, J = 10,5 et 4 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; 5,82 (s, 1H : CH 3a) ; 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 8) ; 7,31 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 5) ; de 7,35 à 7,65 (mt, 6H : H aromatiques du benzyle et CONH en 7) ; 7,90 (d, J = 10 Hz, 1H : CONH en 2). La N,N'-dibenzyl-N,N'-diméthylcystamine est preparée de la manière suivante: Dans une solution de 18,5 g de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)-éthanethiol dans 100 cm3 de méthanol, et de 40 cm3 d'une solution aqueuse 5 N d'hydroxyde de soldium, on fait passer un courant d'air durant 24 heures à une température voisine de 20"C. Le méthanol est éliminé sous pression réduite (2,7 kPa). Le residu est repris avec 100 cm3 d'eau distillée. Le mélange est extrait avec 750 cm3 au total d'éther de diéthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour conduire à 17,6 g de N,N'-di-benzyl-N,N'-diméthylcystamine sous la forme d'une huile jaune utilisée sans autre purification. Le 2-(N-benzyl-N-méthylamino)-éthanethiol est préparé selon la méthode suivante: Une solution de 142 cm3 de N-benzyl-N-méthylamine et de 44 cm3 d'épisulfure éthylène dans 400 cm3 d'éther diéthylique est agitée durant 144 heures à une température voisine de 45 "C. Une distillation fractionnée sous pression réduite (20 kPa) du mélange conduit à 105 g de 2-(N-benzyl-N-méthylamino)-éthanethiol sous la forme d'une huile incolore bouillant entre 124 et 1270C sous 20 kPa. Exemple 6 La [(R)-méthylthio-Sar] 3 [4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A est préparée selon la méthode suivante: Dans un réacteur contenant 12,55 g d'amidure de sodium et maintenu à une température voisine de -330C, on introduit 500 cm3 d'ammoniac liquide, puis une solution de 25 g de [4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A dans 600 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte et sous agitation en approximativement 10 minutes. Le mélange est agité durant 45 minutes à une température voisine de -33 C puis 38,5 g de disulfure de diméthyle sont ajoutés en approximativement 5 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de -330C durant 20 minutes, puis 21,4 g de chlorure d'ammonium solide sont ajoutésprogressivement. Après 10 minutes d'agitation, on laisse évaporer l'ammoniac en faisant passer la température du mélange de -330C à 25"C en 150 minutes. Le mélange réactionnel est filtré. Le solide est lavé avec 150 cm3 au total de tétrahydrofuranne. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40"C. Le résidu (30,95 g) est purifié par chromatographie sur colonne de silice (0,063-0,200 mm; éluant : dichlorométhane/acétonitrile/isopropanol 79:15:6 en volume). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C pour donner un résidu 4,4 g. Un deuxième essai est réuni avec le premier, et on purifie une seconde fois par chromatographie sur colonne de silice (0,010 mm; éluant : acétate d'éthyle). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées à sec. Le solide obtenu est repris deux fois dans l'éther isopropylique puis séché sous vide à une température voisine de 40 C. On obtient 4,45 g de [(R)-méthylthio-Sar]3[4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A sous la forme d'un solide blanc cassé fondant vers 1 600C. Spectre de R.M.N. 'H: (400 MHz, CDCl3, 6 en ppm):1,27 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 8ss) ; 1,37 (d, J=7,5 Hz, 3H : CH3 7ss) ; 1,64(d, J = 5 Hz, 3H : CH3 en 11l) ; de 1.65 à 1.80 et 2,41 (respectivement mt et dd, J = 15 et 6,5 Hz, 1H chacun: CH2 413); 2,17 (s, 3H : SCH3) 2,47 (mt, 1H : CH 5ss) ; 2,71 - 3,13 - 3,18 - 3,27 - 3,46 et 3,52 (6 s, respectivement 6H - 3H - 3H - 3H - 3H et 3H : 7 NCH3); 3,70 (d, J = 6,5 Hz, 1H : OH en 1ss); 3,78 (mt, 1H : CH 1ss);4,56 (mt, 1H :CH 7&alpha;); 4,67 (t,J = 9 Hz, 1H : CH 5&alpha;); 4,86 (mt, 1H : CH 8&alpha;); 5,00 (dd, J = 9 et 6 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; de 5,05 à 5,15 (mt, 2H : CH 2a et CH a d'une leucine) ; 5,15 (d, J = 11 Hz, 1H: CH 11&alpha;) ; de 5,25 à 5,40 (mt, 2H : CH=CH); 5,45 (t,J=6,5Hz, 1H : CH 4a) ; 5, 52 (d, J = 6 Hz, 1H : CH la) ; 5,72(dd,J= 10,5 et 4 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; 5,75 (s, 1H : CH 3a) ; 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 8) ; 7,52 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 5); 7,65 (d,J = 7,5 Hz, 1H : CONH en 7); 7,94 (d,J = 9,5 Hz, 1H : CONH en 2). Exemple 7 La [(R)-2-(1-piperidyl)éthylthio-Sar]3 [4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A est préparée selon la méthode suivante: A 100 cm3 d'ammoniac maintenus à une température voisine de -33 C, on ajoute 100 mg de sodium métallique puis 100 mg de nitrate ferrique. Dès que la coloration bleue du mélange a disparu, 1,45 g de sodium métallique sont ajoutés en 20 minutes. Le mélange est agité à-33 C pendant 1 heure, puis une solution de 5 g de [4'-hydroxy MeLeu]4 cyclosporine A dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte en approximativement 15 minutes, puis une solution de 5,92 g de disulfure de di-[2 (l-piperidyl)éthyle] dans 25 cm3 de dioxanne est ajoutée en 10 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de -330C durant 90 minutes, puis 5 g de chlorure d'ammonium solide sont ajoutés par portions. Sous agitation, on laisse évaporer l'ammoniac en faisant passer la température du mélange de -330C à 25 C en 2 heures. Le mélange est filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 35 C. L'huile jaune résiduelle (12,3 g) est triturée avec 50 cm3 de pentane. Le solide ainsi formé est filtré. Ce solide est trituré avec un mélange de 50 cm3 de pentane et 50 cm3 d'hexane. Le solide est filtré puis trituré à nouveau avec 25 cm3 d'heptane. Le solide est mis en solution dans 250 cm3 de tbutylméthyléther et la solution est filtrée. Le filtrat est concentré à sec sous vide (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour conduire à 5,52 g d'une meringue jaune pâle. Le solide est purifié par chromatographie sur une colonne d'alumine neutre (éluant : acétate d'éthyle/cyclohexane 4:1 en volume) en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. Le solide obtenu (1,86 g) est agité avec 25 cm3 d acétone, puis est filtré et séché sous vide (5 kPa) à une température voisine de 350C pour donner 1,72 g de [(R)-2-(1-piperidyl)éthylthio-Sar]3 [4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A sous la forme d'un solide jaune fondant à une température voisine de 143 C. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl3, 6 en ppm) :1,35 (d, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 713); 1,62 (d, J = 5 Hz, 3H : CH3 7#); 1,71 (dd, J = 15 et 6,5 Hz: 1H correspondant à 1H du CH2 4ss); de 2,20 à 3.10 (mt : les 8H correspondant au SCH2CH2N et aux 2 NCH2 de la pipéridine) ; 2,70 - 3,12 - 3,22 - 3,25 - 3,45 et 3,50 (6 s, respectivement 6H-3H -3H-3H- 3H-3H : les 7 NCH3) ; 3,66 (d, J = 6Hz, 1H : OH en 1ss); 3,73 (mt, 1H: CH 1ss); 4,54 (mt, 1H : CH 7a) ; 4,62 (t large, J = 9 Hz, 1H : CH 5&alpha;) ; 4,83 (mt, 1H : CH 8a) ; 4,97 (dd, J = 8 et 6 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; de 5,00 à 5,10 (mt, 2H : CH &alpha; d'une leucine et CH 2&alpha;) ; 5,13 (d,J = 11 Hz, 1H : CH : 11&alpha;); de 5,25 à 5,40 (mt, 2H : CH=CH) ; 5,42 (t, J = 6,5 Hz, 1H : CH 4a) ; 5,50 (d, J = 6 Hz, 1H : CH 1&alpha;); 5,71 (dd, J = 10,5et4Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; 6,23 (s, 1H: CH 3a) ; 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 8) ; 7,53 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 5) ; 7,62 (mt, lH : CONH en 7) ; 7, 92 (d, J = 10 Hz, lH:CONHen2). Le disulfure de di-[2-(1-pipéridy)éthyle]peut être préparé selon la méthode suivante : A une solution de 66 g de 2-(1-pipéridyl)-éthanethiol dans 850 cm3 de dichlorométhane refroidie à 0 C, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes, 127,7 cm3 de triéthylamine puis une solution de 57,78 g d'iode dans 250 cm3 d'éther de diéthyle. Le mélange est agité durant 30 minutes, à une température voisine de 20 C, puis repris par 5 g de sulfite de sodium en solution dans 500 cm3 d'eau distillée. Le pH de la phase aqueuse est ajusté à 9 par ajout d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. La phase organique est décantée, et la phase aqueuse est extraite par 600 cm3 au total de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour conduire à 56,5 g de disulfure de di-[2-(1pipéridyl)éthyle] sous la forme d'une huile marron utilisée sans autre purification. Le 2-(l-pipéridyl)-éthanethiol peut être préparé selon la méthode suivante: Une solution de 137 g de chlorhydrate de 2-(1-piperidyl) éthylisothiourée et de 84,3 g d'hydroxyde de sodium dans 1300 cm3 d'eau distillée est chauffée à reflux durant 90 minutes. Après avoir été ramené à une température voisine de 20"C, le mélange est neutralisé (pH = 7) par ajout d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange est extrait par 450 cm3 au total de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 100 cm3 au total d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour conduire à 66 g de 2-(l-pipéridyl)-éthanethiol sous la forme d'une huile utilisée sans autre purification. Le chlorhydrate de 2 -( 1 -pîpéridyl)éthylisothiourée peut être préparé de la manière suivante: Une suspension de 100 g de chlorhydrate de N-(2-chloroéthyl)pipéridine et de 41,5 g de thiourée dans 250 cm3 de diméthylformamide est chauffée à une température voisine de 110 C durant 2 heures. Le mélange est refroidi à une température voisine de 20 "C. Le solide blanc formé est ensuite filtré, rincé avec 100 cm3 au total d'éther de diéthyle et séché sous vide (10 kPa) à une température voisine de 40 C pour conduire à 134,1 g de chlorhydrate de 2-( 1 -pipéridyl)éthylisothiourée sous la forme d'un solide blanc fondant à une température voisine de 240"C. Exemple 8 La [(R)-2-(N,N-diméthylamino)éthylthio-Sar]3 [4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A est préparée selon la méthode suivante: Dans un réacteur contenant 34,17 g d'amidure de sodium et maintenu à une température voisine de -330C, on introduit 900 cm3 d'ammoniac liquide puis une solution de 59,6 g de [4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A dans 900 cm3 de tbutylméthyléther est ajoutée goutte à goutte et sous agitation en approximativement 10 minutes. Le mélange est agité durant 45 minutes à une température voisine de 33C, puis 81,47 g de disulfure de di-[2-(N,N-dîméthylamino)éthyle] sont ajoutés en approximativement 10 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de -330C durant 20 minutes, puis 66,82 g de chlorure d'ammonium solide sont ajoutés en une portion. Après 10 minutes d'agitation, on laisse évaporer l'ammoniac en faisant passer la température du mélange de -330C à 25 C en 150 minutes. Le mélange réactionnel est filtré. Le solide est lavé avec 320 cm3 au total de t-butylméthyléther. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40"C. L'huile résiduelle (139,1 g) est diluée dans 100 cm3 d'hexane, puis précipitée dans 700 cm3 de ce même solvant. Le solide obtenu est filtré et lavé avec 300 cm3 au total de n-hexane. Le solide blanc résiduel est séché (66,7 g) puis mis en solution dans 500 cm3 de tbutylméthyléther. Après ajout de 700 cm3 d'eau distillée, le pH est ajusté à 2 par ajout d'acide méthanesulfonique (-7,3 cm3). Le mélange est agité durant 1 heure à une température voisine de 20 C. La phase organique est décantée, et la phase aqueuse est extraite par 500 cm3 au total de t-butylméthyléther. Le pH de la phase aqueuse est amené à 9 par ajout d'ammoniaque à 20 % (-15 cm3). La phase aqueuse est alors extraite par 500 cm3 au total de t-butylméthyléther. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 "C. Le solide résiduel (47,38 g) est purifié par chromatographie sur une colonne d'alumine neutre, (éluant : acétate d'éthyle/méthanol 24:1 en volume), en collectant des fractions de 100 cm3. Les fractions contenant le produit attendu (fractions 1 à 7) sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour donner 37,27 g de [(R)-2-(N,N-diméthylamino)éthylthio-Sar] [4' -hydroxy MeLeu]4 cyclosporine A brute. Une aliquote de 3,75 g de [(R)-2-(N,N- diméthylamino)éthylthio-Sar]3 [4' -hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A brute est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice (0,63-0,20 mm; éluant : acétonitrile méthanol/ammoniac (28% aq.) 85:15:1 en volume) en collectant des fractions de 50 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour donner 1,70 g de [(R)-2 (N,N-diméthylamino)éthylthio-Sar]3 [4'-hydroxy-MeLeu] cyclosporine A sous la forme d'un solide blanc cassé fondant vers 141 C. Spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, CDC13, 8 en ppm) :1,23 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 8ss); 1,33 (d,J = 7,5 Hz, 3H : CH3 7ss); 1,60 (d,J = 5 Hz, 3H : CH3 1#);1.68 et 2,36 (2 dd, J = 15 et 6,5 Hz, 1H chacun : CH2 4ss); 2,23 (s large, 6H : N(CH3)2 du 2diméthyl aminoéthylthio en 3a) ; 2,40 (mt, 1H : CH 5ss) ; de 2,50 à 2,85 (mt, 4H SCH2CH2N du 2-diméthyl aminoéthylthio en 3a) ; 2,68 - 3,09 - 3,16 - 3,22 - 3,42 et 3,47 (6 s, respectivement 6H - 3H - 3H - 3H - 3H et 3H : 7 NCH3) ; 3,63 (d, J = 6 Hz, 1H : OH en 1ss); 3,72 (mt, 1H : CH 1ss); 4,52 (mt, 1H : CH 7a) ; 4,61 (t, J = 9 Hz, 1H : CH 5&alpha;) ; 4,81 (mt, 1H : CH 8a) ; 4,95 (dd, J = 9 et 6 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; de 5,00 à 5, 10 (mt, 2H : CH 2a et CH a d'une leucine) ; 5,10 (d, J = 11 Hz, 1H : CH 11&alpha;) ; de 5,20 à 5,35 (mt, 2H : CH=CH) ; 5,40 (t, J = 6,5 Hz, 1H : CH 4a) 5,47 (d, J = 6 Hz, 1H : CH la) ; 5,68 (dd, J = 10,5 et 4 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; 5,96 (s, 1H : CH 3 (x) ; 7,12 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 8) ; 7,46 (d, J = 9 Hz, 1H CONH en 5) ; 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H : CONH en 7) ; 7,92 (d, J = 9,5 Hz, 1H CONH en 2). La [4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A peut être préparée comme décrit dans la demande de brevet européen EP 484281. Exemple 9 La [(R)-2-(N,N-diéthylamino)éthylthio-Sar]3 [4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A est préparée selon la méthode suivante: Dans un réacteur contenant 0,89 g d'amidure de sodium et maintenu à une température voisine de -330C, on introduit 25 cm3 d'ammoniac puis une solution de 1,654 g de [4'-hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A dans 25 cm3 de t-butylméthyléther est ajoutée goutte à goutte et sous agitation en approximativement 10 minutes. Le mélange est agité durant 90 minutes à une température voisine de -330C, puis 2,87 g de disulfure de di- [2 -(N,N-di éthylamino)éthyle] sont ajoutés en approximativement 5 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de -330C durant 20 minutes, puis 1,74 g de chlorure d'ammonium solide sont ajoutés en une portion. Après 10 minutes d'agitation, on laisse évaporer l'ammoniac en faisant passer la température du milieu de -33 à 25"C en 150 minutes. Le mélange réactionnel est filtré. Le solide est lavé avec 8,8 cm3 au total de t-butylméthyléther. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40"C. L'huile résiduelle est agitée durant 15 minutes avec un mélange de 5 cm3 de t-butylméthyléther et 80 cm3 d'heptane. Le solide obtenu est filtré puis rincé avec 15 cm3 au total de n-heptane. Le solide résiduel est mis en solution dans 25 cm3 de t-butylméthyléther puis 35 cm3 d'eau distillée sont ajoutés à la solution obtenue et le pH de la phase aqueuse est ajusté à 2 par ajout d'acide méthanesulfonique. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite par 30 cm3 au total de t-butylméthyléther. Les phases aqueuses réunies sont amenées à pH = 9 par ajout d'ammoniaque à 20%. La phase aqueuse est alors extraite par 25 cm3 au total de t-butylméthyléther. Les phases organiques réunies sont lavées par 10 ml d'eau déminéralisée puis concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. L'huile marron résiduelle (1,5 g) est purifiée par chromatographie sur une colonne d'alumine neutre éluée par un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol 9:1 (en volumes). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C pour donner 0,8 g d'un solide. Une aliquote de ce solide (0,077 g) est purifiée par chromatographie sur couche mince de silice préparative (éluant : acétonitrile-méthanol-ammoniac à 28%, 260:40:3 en volume). La silice contenant le produit attendu est prélevée et agitée avec 5 cm3 de dichlorométhane. Après filtration et évaporation sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C de la phase organique, on obtient 0,039 mg de [(R)-2-(N, (N,N-diéthylamino)éthylthio-Sar]3 [4 '-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A sous la forme d'un solide amorphe blanc cassé fondant vers 140"C. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDC13, 6 en ppm):1,34 (d, J = 7,5 Hz, 3H: CH3 7ss) ; 1,60 (d, J = 5 Hz, 3H : CH3 1n) ; 1,68 et 2,36(2 dd, J = 15 et 6,5 Hz, 1H chacun : CH2 4ss); de 2,45 à 2,85 (mt : les 4H correspondant au SCH2CH2N du 2diéthyl aminoéthylthio en 3a) ; 2,51 (mt : les 4H correspondant au 2 NCH2 du 2diéthyl aminoéthylthio en 3a) ; 2,70 - 3,11 - 3,18 - 3,24 - 3,44 et 3,49 (6 s, respectivement 6H - 3H - 3H - 3H - 3H et 3H : 7 NCH3) ;3,63 (d, J = 6 Hz, 1H : OH en 1ss); 3,74 (mt, 1H : CH 1ss); 4,52 (mt, 1H :CH 7&alpha;); 4,61 (t,J = 9 Hz, 1H : CH 5&alpha;); 4,81 (mt, 1H : CH 8a) ; 4,97 (dd, J = 9 et 7 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; de 5,00 à 5,10 (mt, 2H : CH 2a et CH a d'une leucine) ; 5,12 (d, J = 11 Hz, 1H : CH 1 la) ; de 5,25 à 5,40 (mt, 2H : CH=CH); 5,40 (t, J = 6,5 Hz, 1H : CH 4a) ; 5,47 (d, J = 6 Hz, 1H : CH la) ; 5,68 (dd, J = 10,5 et 4 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; 5, 96 (s, 1H : CH 3a) ; 7,13 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 8) ; 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H CONH en 5) ; 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H : CONH en 7) ; 7,89 (d, J = 9,5 Hz, 1H CONH en 2). Le disulfure de di-[2-(N, N-diéthylamino) éthyle] peut être préparé selon Bretschneider et al., Montatsh. Chem., 81, 385-396 (1950). Exemple 10 La [(R)-2-(N-méthyl-N-t-butylamino)éthylthio- Sar]3 [4' -hydroxy-MeLeu]4 cyclosporine A est préparée selon la méthode suivante A 720 cm3 d'ammoniac maintenus à une température voisine de -33 C, on ajoute 100 mg de sodium métallique puis 100 mg de nitrate ferrique. Dès que la coloration bleue du mélange a disparu, 6,50 g de sodium métallique sont ajoutés en 30 minutes. Le mélange est agité à -330C pendant 90 minutes, et une solution de 24 g de [4'-hydroxy MeLeu]4 cyclosporine A dans 720 cm3 de t-butylméthyléther est ajoutée goutte à goutte en approximativement 30 minutes, puis une solution de 3,5 g de disulfure de di-[2-(N-méthyl-N-t-butylamino)éthyle] dans 120 cm3 de t-butylméthyléther est ajoutée en 15 minutes. Le mélange réactionnel est agité à une température voisine de 330C durant 30 minutes, puis 24 g de chlorure d'ammonium solide sont ajoutés par portions. Sous agitation, on laisse évaporer l'ammoniac en faisant passer la température du mélange de -330C à 25 C en 12 heures. Le mélange réactionnel est filtré. Le solide est lavé avec 1800 cm3 au total de diéthyléther. Les phases organiques réunies sont concentrées sous pression réduite (2,7 kPa), à une température voisine de 40 C. L'huile résiduelle (50,3 g) est triturée durant 2 heures avec 1200 cm3 de pentane. Le solide obtenu est filtré, lavé avec 1800 cm3 d'éther de diéthyle. Le solide blanc résiduel (34,9 g) est purifié par chromatographie sur une colonne de silice (0,020-0,045 mm; éluant : dichlorométhane/éthanol 19:1 en volume). Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C pour donner 8,9 g d'un solide. Ce solide, trituré 12 heures avec du pentane, donne après filtration et séchage à une température voisine de 40"C, 6,1 g de [(R)-2-(N-méthyl-N-t-butylamino) éthylthio-Sar] 3 [4'hydroxyMeLeu]4-cyclosporine A sous la forme d'un solide blanc cassé fondant vers 126-136 C. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl3, 6 en ppm) :1,02 (s : les 9H correspondant au C(CH3)3) ; 1,24 (mt : les 3H correspondant au CH3 8ss) ; 1,33 (d, J = 7,5 Hz, 3H : CH3 7ss); 1,61 (d, J = 5 Hz, 3H : CH3 1#); 1,69 et 2,36(2 dd, J = 15 et 6,5 Hz, 1H chacun CH2 413); 2,18 (s large, 3H : NCH3 du 2 N-t-butyl N-méthylamino-éthylthio en 3a) ; de 2,50 à 2,85 (mt : les 4H correspondant au SCH2CH2N du 2 N-t-butyl-N-méthyl aminoéthylthio en 3a) ; 2,70 - 3,11 - 3,14 - 3,24 - 3,43 et 3,48 (6 s, respectivement 6H 3H - 3H - 3H - 3H et 3H : les 7 NCH3); 3,67 (mt, 1H : OH en 1ss); 3,72 (mt, 1H : CH 113); ; 4,52 (mt, 1H : CH 7a) ; 4,62 (t large, J = 9 Hz, 1H : CH Sa) ; 4,82 (mt, 1H : CH 8a) ; de 4,90 à 5,10(mt, 3H : CH a de deux ieucines et CH 2a) ; 5,11 (d, J = 11 Hz, 1H : CH 11&alpha;) ; de 5,20 à 5,40 (mt, 2H : CH=CH) ; 5,41 (t, J = 6,5 Hz, 1H : CH 4a) ; 5,48 (d, J = 6 Hz, 1H : CH la) ; 5,68 (dd, J = 10,5 et 4 Hz, 1H : CH a d'une leucine) ; 5,87 (s, 1H : CH 3a) ; 7,14 (d, J = 8 Hz, 1H : CONH en 8) ; 7, 48 (d, J = 9 Hz, 1H : CONH en 5); 7,64 (d,J = 8 Hz, 1H : CONH en 7); 7,94 (d,J = 10 Hz,1H : CONH en 2). Le disulfure de di-[2-(N-méthyl-N-t-butylamino)éthyle] peut être préparé de la manière suivante A une solution de 28,7 g de 2-(N-t-butyl-N-méthylamino)-éthanethiol dans 190 cm3 de méthanol, on ajoute 0,1 cm3 d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium, puis on fait passer un courant d'air durant 60 heures à une température voisine de 20"C. Le méthanol est éliminé sous pression réduite (2,7 kPa). L'huile résiduelle est mise en solution dans 400 cm3 d'éther de diéthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C.pour conduire à 26,6 g de disulfure de di-[2-(N-méthyl N-tert-butylamino)éthyle] sous la forme d'une huile jaune. Le 2-(N-t-butyl-N-méthylamino)-éthanethiol peut être préparé selon la méthode suivante: Une solution de 125 cm3 de N-t-butyl-N-méthylamine et de 50 g d'épisulfure d'éthylène dans 750 cm3 de t-butylméthyléther est agitée durant 48 heures à une température voisine du reflux. Le mélange est concentré sous pression réduite (10 kPa) à une température voisine de 35 "C. Une distillation fractionnée sous pression réduite (5,8 kPa) du mélange réactionnel conduit à 28,7 g de 2-(N-t-butyl-Nméthylamino)-éthanethiol sous la forme d'une huile incolore bouillant entre 84 et 86 C sous 5,8 kPa. Exemple li En opérant de manière analogue à la méthode décrite dans l'exemple 1, on prépare les produits suivants: [(R)-2-aminoéthylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-2-(N-méthylamino)éthylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-2-(N-méthylamino)éthylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-2-(N-i.propylamino)éthylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-2-(N-t. butylamino) éthylthio-Sar] 3-cyclosporine A; [(R)-2-(N-phénylamino) éthylthio-Sar] 3-cyclosporine A; [(R)-2-(N-benzylamino)éthylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-2 -(N-méthyl-N-éthylamino)éthyîthio- Sar] 3-cyclosporine A ; [(R)-2-(N-méthyl-N-aIlylamino)éthylthio- 3-cyclosporine A; [(R)-2-(N-méthyl-N-phénylamino)éthylthîo- 3-cyclosporine A; [(R)-2-(N,N-di-i.propylamino)éthylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-2-(N,N-diallylamino)éthylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3 -aminopropylthio- Sar] 3-cyclosporine A; [(R)-3 -(N-méthylamino)propylthio-Sar] 3-cyclosporine A; [(R)-3-(N-éthylamino)propylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-i.propylamino)propylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-t.butylamino)propylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-phénylamino)propylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-benzylamino)propylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-méthyl-N-éthylamino)propylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-méthyl-N-i.propyllamino)propylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-méthyl-N-t.butylamino)propylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-méthyl-N-allylamino)propylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3 -(N-méthyl-N-phénylamino)propylthio- Sar] 3-cyc losporine A ; [(R)-3 -méthyl-N-benzylamino)propylthi -cyclosporine A; [(R)-3-(N,N-diéthylamino)propylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3-(N,N-di-i.propylamino)propylthio-Sar]3-cyclosporine A [(R)-3-(N,N-diallylamino)propylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3-(1-pipéridyl)propylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-aminobutylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-méthylamino)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-éthylamino)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-i.propylamino)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-t.butylamino)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-phénylamino) butylthio-Sar] 3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-benzylamino)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-méthyl-N-éthylamino)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-méthyl-N-i.propylamino)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-méthyl-N-t.butylamino)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-méthyl-N-allylamino)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-méthyl-N-benzylamino)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N,N-diméthylamino)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N, N-diéthylamino) butylthio-Sar] 3-cyclosporine A; [(R)-4-(N,N-di-i.propylamino)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(N,N-diallylamino)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-4-(1-pipéridyl)butylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-2-amino-2-méthylpropylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-2-(N,N-diméthylamino)-2-méthylpropylathio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-2-(N, N-diéthylamino)-2-méthylpropylthio-Sar] -cyclosporine A; [(R)-2-(1-pipéridyl)-2-méthylpropylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3-amino-3-méthylbutylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3-(N,N-diméthylamino)-3-méthylbutyltio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3-(N,N-diéthylamino)-3-méthylbutylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3-(l-pipéridyl)-3-méthylbutylthio-Sar] 3-cyclosporine A [(R)-2-(1-morpholino)éthylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-2-(1-azétidino)éthylthio-Sar]3-cyclosporine A ; {(R)-2-[1-(4-méthylpipérazino)]éthylthio-Sar}3-cyclosporine A ; ((R)-2-[1 -(4-phénylpipérazino)1 éthylthio-Sar} 3-cyclosporine A ; {(T)-2-[1 -(4-benzylpipérazino)1 éthylthio-Sar} -cyclosporine A; {(R)-2-[1-(4-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridyl)-éthylthio-Sar}3-cyclosporine A ; {(R)-2-[1-(4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridyl)]éthylthio-Sar}3-cyclosporine A ; [(R)-3-(1-morpholino)propylthio-Sar]3-cyclosporine A ; [(R)-3 -(1 -azétidino)propylthio- Sar] 3-cyclosporine A; {(R)-3-[1-(4-méthylpipérazino)]propylthio-Sar}3-cyclosporine A ; {(R)-3-[1-(4-phénylpipérazino)]propylthio-Sar}3-cyclosporine A ; {(R)-3-[1-(4-benzylpipérazino)]propylthio-Sar}3-cyclosporine A ; {(R)-3-[1-(4-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridyl)]propylthio-Sar}3-cyclosporine A ; {(R)- 3- [1 -(4-méthyl- 1,2,3, 6-tétrahydropyridyl)]propylthio-Sar}3-cyclosporine A. [(R)- 2-aminoéthylthio- Sar] 3- [4'-hydroxy-MeLeu] -cyclosporine A; [(R)-2-(N-méthylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-2-(N-éthylamino)éthylthio Sar]3- [4' -hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A; [(R)-2-(N-iso-propylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-2-(N-t-butylamno)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-2-(N-phénylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-2-(N-benzylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-2-(N-méthyl-N-éthylamino)éthylthio-Sar]3-[4';-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-2-(N-méthyl-N-iso-propylamino)éthylthio-Sar]4-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A ; [(R)-2-(N-méthyl-N-tert-butylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A ; [(R)-2-(N-méthyl-N-allylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A; [(R)-2-(N-méthyl-N-phénylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-2-(N-méthyl-N-benzylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-2-(N,N-diéthylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-2-(N,N-di-iso-propylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-2-(N,N-diallylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-2-(1-pipéridyl)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosorine A ; [(R)-3-aminopropylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-méthylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporne A ; [(R)-3-(N-éthylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-iso-propylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-tert-butylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-phénylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-benzylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-méthyl-N-éthylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-3-(N-méthyl-N-i-propylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A ; [(R)-3-(N-méthyl-N-t-butylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A ; [(R)-3-(N-méthyl-N-allylamino)propylthio-Sar]3-[4-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A; [(R)-3-(N-méthyl-N-phénylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A ; [(R)-3-(N-méthyl-N-benzylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A ; [(R)-2-(N,N-diméthylamino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-3-(N,N-diéthylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-3-(N,N-di-i-propylamino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-3-(N,N-diallyalamino)propylthio-Sar [4 '-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A; [(R)-3-(1-pipéridyl)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-4-aminobutylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-méthylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-éthylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosprine A ; [(R)-4-(N-i-propylamino)butylthio-Sar]3 - [4' -hydroxy-MeLeu4-cyclosporine A; [(R)-4-(N-t-butylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-phénylamno)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-4-(N-benzylamino)butylthio-Sar]3- [4' -hydroxy-MeLeu4-cyclosporine A; [(R)-4-(N-méthyl-N-éthylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A; [(R)-4-(N-méthyl-N-i-propylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A ; [(R)-4-(N-méthyl-N-t-butylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A; [(R)-4-(N-méthyl-N-allylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A; [(R)-4-(N-méthyl-N-phénylamino)butyltho-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A; [(R)-4-(N-méthyl-N-benzylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A; [(R)-4-(N,N-diméthylamino-butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-4-(N,N-diéthylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A; [(R)-4-(N,N-di-i-propylamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A; [(R)-4-(N,N-diallyalamino)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-4-(1-pipéridyl)butylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-2-amino-2-méthylpropylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-2-(N,N-diméthylamino)-2-méthylpropylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A ; [(R)-2-(N,N-diéthylamino)-2-méthylpropylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A ; [(R)-2-(1-pipéridyl)-2-méthylpropylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)- 3-amino-3-méthylbutylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-(N,N-diméthylamino)-3-méthylbutylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A ; [(R)-3-(N,N-diéthylamino)-3-méthylbutylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A ; [(R)-3-(1-pipéridyl)-3-méthylbutylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A [(R)-2-(1-morphonino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-2-(1-azétidino)éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; {(R)-2-[1-(4-méthylpipérazino)]éthylthio-Sar}3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; {(R)-2-[1-(4-phénylpipérazino)]éthylthio-Sar}3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; {(R)-2-[1-(4-benzylpipérazino)]éthylthio-Sar}3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A; {(R)-2-[1-(4-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridyl)]éthylthio-Sar}3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A ; {(R)-2-[1-(4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridyl)]éthylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4cyclosporine A ; [(R)-3-(1-morpholino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; [(R)-3-(1-azétidino)propylthio-Sar]3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; {(R)-3-[1-(4-méthylpipérazino)]propylthio-Sar}3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; {(R)-3-[1-(4-phénylpipérazino)]propylthio-Sar}3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; {(R)-3-[1-(4-benzylpipérazino)]propylthio-Sar}3-[4'-hydroxy-MeLeu]4-cyclosporine A ; {(R)-3-[1-(4-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridyl)]propylthio-Sar}3-[4'-hydroxy MeLeu]4-cyclosporine A ; {(R)-3-[1-(4-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridyl)]propylthio-Sar}3-[4'-hydroxy MeLeu]4-cyclosprine A. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un polyanion intermédiaire pour la préparation de dérivés de cyclosporine caractérisé en ce que l'on traite une cyclosporine dans l'ammoniac liquide ou dans une amine aliphatique de bas poids moléculaire, en présence d'un cosolvant, par un amidure alcalin. 2. Procédé de préparation d'un polyanion intermédiaire pour la préparation de dérivés de cyclosporine selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit polyanion a pour formule: dans laquelle représente une cyclosporine sur laquelle un ou des groupements hydroxy et/ou un ou des atomes d'azote non-méthylés en position a et/ou tout autre groupement acide déprotonable sont éventuellement déprotonés, ou sont sous forme protégée. 3. Procédé selon la revendication l caractérisé en ce que le polyanion a pour formule générale: pour laquelle: i) Les substituants R1 à R11 et Z1 à Z1 1 sont définis comme pour la cyclosporine A, ou bien ii) Les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z1 1 sont définis comme pour la cyclosporine A, à l'exception de R4 et Z4 qui sont définis de façon à avoir en position -4 l'acide aminé 4'-(hydroxy)MeLeu, ou bien iii) Les substituants R2, R5 à R1 et Z2, Z5 à Zll sont définis comme pour la cyclosporine A, et Z1 est un groupement méthyle, et R1 a pour formule: - R étant un groupement de formule -CH2-CH=CH-CH2-R' pour lequel R' représente un radical alkylthio, aminoalkylthio, alkylaminoalkylthio, dialkylaminoalkylthio, pyrimidinylthio, thiazolylthio, N-alkylimidazolylthio, hydroxyalkylphénylthio, hydroxyalkylphényloxy, nitrophénylamino, ou 2-oxopyrimidin-1-yle, ou - R étant un groupement de formule -CH2-S-Alk pour lequel Alk représente un groupement alkyle, et # Z4 et R4 sont des radicaux tels que l'on a en position -4 un acide aminé MeLeu ou 4'-hydroxyMeLeu, ou bien, iv) Z1 et R1 sont des groupements tels que l'on a en position une homothréonine substituée de formule générale: Ri-CH2CH(CH3)-CH(OH)-CH(NHCH3)-COOH (IIIb) dans laquelle Ri représente le n-propyle ou le propényle et la double liaison présente de préférence une configuration trans, et # R2 et Z2 sont des radicaux tels que l'on a en position -2 l'acide alpha aminobutyrique (aAbu), la valine (Val), la norvaline (Nva), ou la thréonine (Thr), et R4 et Z4 sont des radicaux tels que l'on a en position -4 la N-méthyl-gamma hydroxy-leucine ou la N-méthyl-gamma-acétyloxyleucine, et R5 et Z5 sont des radicaux tels que l'on a en position -5 la valine, et # R6, Z6, Rg, Zg, R10 et Z10 sont des radicaux tels que l'on a en position -6, -9, et 10 la N-méthylleucine, et # Z7 et R7 sont des radicaux tels que l'on a en position -7 l'alanine (Ala), et # Z8 et R8 sont des radicaux tels que l'on a en position -8 la (D)-alanine ou la (D) sérine, et # Z11 et R1 1 sont des radicaux tels que l'on a en position -11 la N-méthyl-valine, ou bien, v) Z1 et R1 sont des groupements tels que l'on a en position -1 un substituant MeBmt ou un substituant ayant pour formule générale: Rj représentant un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle inférieur, un alcényle inférieur, un halogénoalkyle inférieur, un aryle, un alkyloxy inférieur, un alkoxy C 1-6 alkyle, un hydroxyméthyle, un alkylthio inférieur, un alkylthioC î 6alkyle, un mercaptoCl 6alkyle, ou un hétéroaryle, les groupements aryle et hétéroaryle pouvant être substitués avec un ou plusieurs groupements fonctionnels alkyle C1-6, alcanoyle C1-6, halogénoalkyle C1-6, halogène, cyano, hydroxyalkyle C1-3, alkyloxy C1-6, alkyl-S (O) C1-6 avec n = 0, 1, ou 2, NRbCORC avec Rb et Rc représentant indépendamment H ou un alkyle C1-6, -NO2, -NRbRc, -ORb, -CONRbRc, -CORb, -NRbCONRbRC, NRbCORc, -OCORb, -SCORb, ou -OCH2O-, et Ra étant un alkyle inférieur, Z 1 étant un alkyle inférieur, un phénylalkyle inférieur, ou un aryle, et X représentant S, SO, SO2, O, ou bien NRb, et # Z2 et R2 sont des substituants tels que l'on a en position -2 l'acide aminé L-2 aminobutyryle, norvalyle, L-thréonyle, ou bien le même acide aminé qu'en position -1, et Z4 et R4 sont des substituants tels que l'on a en position -4 l'acide aminé N-méthyl L-leucyle, et # Z5 et R5 sont des substituants tels que l'on a en position -5 l'acide aminé L-valyle, ou norvalyle, et Z6 et R6 sont des substituants tels que l'on a en position -6 l'acide aminé N-méthyl L-leucyle, et Z7 et R7 sont des substituants tels que l'on a en position -7 L'acide aminé L-alanyle, L-2-aminobutyryle, ou L-phénylalanyle, et # Z8 et R8 sont des substituants tels que l'on a en position -8 l'acide aminé D-alanyle ou L-alanyle, et # Z9 et Rg sont des substituants tels que l'on a en position -9 l'acide aminé N-méthyl L-leucyle ou N-méthyl-L-valyle, et Z10 et R10 sont des substituants tels que l'on a en position - 10 L'acide aminé N méthyl-L-leucyle ou L-leucyle, et # Z11 1 et R1 1 sont des substituants tels que l'on a en position -11 l'acide aminé N- méthyl-L-valyle, L-valyle, ou L-2-aminobutyryle, ou bien vi) Les substituants R4 à R11, et Z4 à Z1 1 sont définis comme pour la cyclosporine A, et : Z1 et R1 sont des substituants tels que l'on a en position -1 l'acide aminé MeBmt ou dihydro-MeBmt, et # Z2 et R2 sont des substituants tels que l'on a en position -2 l'acide aminé &alpha;Abu, Thr, Val, ou Nva, ou bien vii) Les substituants R7 à R1 , et Z7 à Z1 1 sont définis comme pour la cyclosporine A, et: Z1 et R1 sont des substituants tels que l'on a en position -1 l'acide aminé MeBmt, dihydro-MeBmt, ou 8'-hydroxy-MeBmt, et # Z2 et R2 sont des substituants tels que l'on a en position -2 l'acide aminé &alpha;Abu, Val, Thr, Nva, ou MeOThr, et Z4 et R4 sont des substituants tels que l'on a en position -4 l'acide aminé MeLeu, y hydroxy-MeLeu, MeIle, MeVal, MeThr, MeAla, MeaIle, ou MeaThr, et Z5 et R5 sont des substituants tels que l'on a en position -5 l'acide aminé Val, Leu, MeVal, ou MeLeu, et # Z6 et R6 sont des substituants tels que l'on a en position -6 l'acide aminé MeLeu, y hydroxy-MeLeu, ou MeAla, à condition que lorsque R4 et Z4 signifient MeLeu, R5 et Z5 signifient alors MeVal ou MeLeu ou bien R1 et Z1 signifient 8'-hydroxy-MeBmt, ou bien viii) Les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z1 1 définissent une cyclosporine pour laquelle le carbone en 3' du résidu en position ou le carbone en ss du résidu en position-2 est substitué par O-acyle ou oxo, et notamment Z1 et R1 sont des substituants tels que l'on a en position -1 un résidu de formule générale pour laquelle -v-w- est CH2-CH2 ou CH=CH trans et ACYLE représente un groupe acyle, et # Z2 et R2 sont des substituants tels que l'on a en position -2 un acide aminé &alpha;Abu, Val, Thr, Nva, ou le résidu d'un a-acide aminé ss-O-acylé, et # Z5 et R5 sont des substituants tels que l'on a en position -5 un acide aminé Val, ou Nva lorsque l'on a simultanément un acide aminé Nva en position -2, et # Z8 et R8 sont des substituants tels que l'on a en position -8 un acide aminé (D) Ala, un résidu d'un a-acide aminé ss-O-acylé ou ss-hydroxylé ayant la configuration (D), et # les substituants en position -4, -6, -7, et -9 à -11 sont définis comme pour la cyclosporine A, un ou des groupements hydroxy et/ou un ou des atomes d'azote non-méthylés en position a et/ou tout autre groupement acide déprotonable présents dans ladite formule générale (II) étant éventuellement déprotonés, ou étant sous forme protégée. 4. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'amidure alcalin est l'amidure de sodium, l'amidure de potassium, le sel de lithium de l'hexaméthyldisilazane, ou le sel de sodium de l'hexaméthyldisilazane. 5. Procédé selon la revendication l caractérisée en ce que le cosolvant est choisi parmi les éthers aliphatiques ou cycliques, les hydrocarbures aromatiques, ou la pyndine. 6. Procédé selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'amine aliphatique de bas poids moléculaire est la méthylamine. 7. Procédé de préparation d'un polyanion intermédiaire pour la préparation de dérivés de cyclosporine selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite une cyclosporine dans l'ammoniac liquide ou dans une amine aliphatique de bas poids moléculaire, en présence d'un cosolvant et de diméthylpropylènurée, par un amidure alcalin. 8. Utilisation du polyanion préparé selon l'une des revendications précédentes pour la préparation de dérivés de cyclosporine de formule générale: pour laquelle: 1) les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z1 1 sont tels que définis dans la revendication 3 en i), et R3 représente un substituant -S-Alk-R" pour lequel - Aîk représente un radical alkylène contenant 2 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou cycloalkylène contenant 3 à 6 atomes de carbone et - R0 représente soit un radical carboxy ou alkyloxycarbonyle, soit un radical -NG1G2 pour lequel G1 et G2, identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, ou des radicaux aikyle, alcényle (2 à 4C), cycloalkyle (3 à 6C), phényle éventuellement substitué (par un atome d'halogène, alkyloxy, alkyloxycarbonyle, amino, alkylamino ou dialkylamino), ou représentent des radicaux benzyle ou hétérocyclyle saturé ou insaturé contenant 5 ou 6 chaînons et 1 à 3 hétéroatomes, ou pour lequel G1 et G2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle contenant 4 à 6 chaînons, saturé ou insaturé, pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par alkyle, phényle ou benzyle, soit un radical de formule générale: pour lequel G1 et G2 sont définis comme ci-dessus, G3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et n est un nombre entier de 2 à 4, les portions ou radicaux alkyle définis ci-dessus étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien 2) les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z1 1 sont tels que définis dans la revendication 3 en ii), et R3 représente -S-CH3 ou un substituant -S-Alk-R0 pour lequel: - Alk représente un radical alkylène contenant 2 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou cycloalkylène contenant 3 à 6 atomes de carbone et - R0 représente soit un radical hydroxy, carboxy ou alkyloxycarbonyle, soit un radical -NG1 G2 ou un radical de formule générale: tels que définis ci-avant, 3) les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z1 1 sont tels que définis dans la revendication 3 en iii), et R3 est un radical de structure -S-Alk-R0 pour lequel: - Alk représente un radical alkylène contenant 2 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou cycloalkylène contenant 3 à 6 atomes de carbone et - représente soit un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, carboxy ou alkyloxycarbonyle, soit un radical -NG1G2 pour lequel G1 et G2 identiques ou différents représentent des atomes d'hydrogène, ou des radicaux alkyîe, cycloalkyle (3 à 6C), phényle éventuellement substitué (par un atome d'halogène, alkyloxy, alkyloxycarbonyle, amino, alkylamino ou dialkylamino), ou représentent des radicaux benzyle ou hétérocyclyle saturé ou insaturé contenant 5 ou 6 chaînons et 1 à 3 hétéroatomes, ou pour lequel G1 et G2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par aikyle, soit un radical de formule générale: tel que défini précédemment, ou bien 4) les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z1 1 sont tels que définis dans la revendication 3 en iv), et R3 est un substituant - alkyle en C2 à C6, alcényle, alcynyle, linéaires ou ramifiés, ces groupes pouvant encore être substitués par un groupe hydroxy, amino, alkylamino en C1 à C4, dialkylamino en C1 à C3, alkyloxy, ou acyloxy, ou - COOG4 ou CONHG4, G4 étant un alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié, ou - -Y-Gg dans laquelle Y = S, O, et G5 est un alkyle en C1 à C4, un alcényle ou un alcynyle, linéaires ou ramifiés, et dans laquelle si Y = S, G5 peut être aussi un aryle ou un hétéroaryle, ou - un groupement halogène, ou cyano, ou - CHG6G7, dans laquelle G6 est un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, éthyle, phényle, et G7 est un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxy, halogène, amino, alkylamino en C1 à C4, dialkylamino en C1 à C4, acyloxy, t-butoxycarbonyl amino-éthoxy-éthoxy-acétyloxy, ou alkyloxycarbonyle, ou bien 5) Les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z1 1 sont tels que définis dans la revendication 3 en v), et R3 est un groupement tel que l'on a en position -3 un résidu a (méthylmercapto)-sarcosyl ou N-méthyl-(D)-alanyl, ou bien 6) Les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z1 1 sont tels que définis dans la revendication 3 en vi), et R3 est un groupement C1-6alkyle, halogénoC1-6alkyle, hydroxyC1-6alkyle, mercaptoCl 6alkyle, amino Cl 6alkyle, C2~5alkoxycarbonyl-amino-(Cl~qalkyle), nitrC1-6alkyle, cyanoC1-5alkyle, C1-6alkoxy-(C1-6alkyle), C1-6alkylthio-(C16alkyle), C2-7alcanoyloxy-(C1-6alkyle), C2-7diazoalcanoyloxy-(C1-6alkyle), carboxy-(C1-6alkyle), C2-7alkoxycarbonyl-(C1-6alkyle), aminocarbonyl-(C14alkyle), aminocarbonyloxy-(C1-4alkyle), amino-(C1-4 alcanoyloxy)-(C1-4al-kyle), amino-(C2-9alkoxycarbonyl)-(C1-4alkyle), C2-7 alkylcarbonyle, C27alkoxycarbonyle, C1-6 alkylthio, hydroxy-C1-6alkylthio, C1-6 alkoxy-(C16alkylthio, C2-11-alcanoyloxy-(C2-4alkylthio), C2-11alcanoyloxy-(C2-4 aikylsulfinyle), C2-11 -alcanoyloxy-(C4alkylsulfonyle), aminocarbony1oxy-(C24 alkylthio), C2-11 amino-alcanoyIoxy-(C24alkyhhio), aminocarbonyloxy- (C24 alkylsulfinyle), aminocarbonyl-oxy-(C2-4alkylsulfonyle), aminoalcanoyloxy-(C2-4 alkylsulfinyle), aminoalcanoyloxy-(C2-4alkylsulfonyle), aminocarbonyle, C3-6 alcényle, C3-6alcynyle, halogénoC3-6alcényle, halogénoC3-6alcynyle, hydroxy C3-6 alcényle, aryl-(C1-6alkyle), aryl-(C1-6alkyle) hydroxylé, aryl-(C3-6alcényle), aryl (C3 6alcynyle), aryl-(C3-6alcényle) hydroxylé, aryl-(C3 6alcynyle) hydroxylé, arylthio, hétéroarylthio, aryl-(C2~5alkoxycarbonylamino)-( C1-4alkyle), halogène, cyano, ou un groupe de formule Q-(CH2-CH2-O),-CO-O-CH2- pour laquelle n est 1 2, ou 3, et Q est amino, ou bien 7) les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z1 1 sont tels que définis dans la revendication 3 en vii), et R3 est un groupement tel que l'on a en position -3 un acide aminé (D) MeAla, ou bien 8) les substituants R1 à R1 1 et Z1 à Z1 1 sont tels que définis dans la revendication 3 en viii), et R3 est un groupement tel que l'on a en position -3 un a-acide aminé Nméthylé en position a et ayant la configuration (D), par addition sur ledit polyanion d'un agent électrophile, les fonctions de la cyclosporine mise en jeu pouvant interférer avec la réaction ayant été le cas échéant préalablement protégées, suivie de l'élimination le cas échéant du/des radicaux protecteurs, puis éventuellement des étapes de séparation et de purification. 12. Procédé de préparation de dérivés de cyclosporine substitués en -3 caractérisé en ce que l'on prépare un polyanion par traitement par un amidure alcalin d'une cyclosporine dans l'ammoniac liquide ou dans une amine aliphatique de bas poids moléculaire, en présence d'un cosolvant, puis l'on additionne un agent électrophile, les radicaux hydroxy présents sur la cyclosporine pouvant éventuellement interférer avec la réaction étant préalablement protégés, puis élimine le cas échéant les radicaux protecteurs et/ou transforme éventuellement le produit obtenu en un sel lorsqu'ils existent.