FR 2774290 A1 19990806 FR 9801328 A 19980205 La présente invention est relative à une composition pharmaceutique pour l'administration nasale de thiocolchicoside. Le thiocolchicoside peut être utilisé dans le traitement d'appoint des contractures musculaires douloureuses. Il est habituellement administré par voie orale, sous forme de comprimés, d'ampoules ou de gélules ou par voie parentérale (par injection ou localement par application de pommade). Des études pharmacocinétiques sur l'homme ont montré que la durée de la demi-vie est de une à deux heures et que la biodisponibilité du thiocolchicoside, après administration par voie orale est de 25% environ par rapport à la voie intramusculaire et varie considérablement d'un individu à l'autre. Ce phénomène peut être attribué, principalement à un effet de premier passage hépatique et au cycle entéro-hépatique. Les compositions pharmaceutiques, objets de l'invention, permettent de remédier à ces inconvénients. En effet, la muqueuse nasale, qui occupe une large surface (150 cm2), possède une riche vascularisation et une faible activité enzymatique. La muqueuse nasale se prête donc à l'absorption du principe actif, pourvu qu' elle soit maintenue en contact avec le thiocolchicoside pendant un délai suffisant, grâce à l'emploi d'une forme pharmaceutique appropriée. Outre l'élimination de l'effet de premier passage hépatique et l'augmentation de la biodisponibilité, décrits ci-dessus, les autres avantages des compositions pharmaceutiques selon l'invention sont nombreux - l'administration du thiocolchicoside est rendue aisée et indolore, - les compositions selon l'invention présentent une formulation très stable et nettement simplifiée, en particulier par rapport aux comprimés, - enfin, les compositions selon l'invention permettent d'obtenir une concentration accrue de thiocolchicoside sur le site d'application, c'est à dire la muqueuse nasale, provoquée par une dissolution rapide du principe actif et une augmentation d'environ 30% de la solubilité du thiocolchicoside. Les compositions selon l'invention sont constituées d'une poudre, dite poudre nasale, comprenant le principe actif et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Par poudre nasale on entend une substance solide finement broyée ou pilée caractérisée en ce qu'elle est hydrosoluble et rapidement soluble in situ dans les liquides physiologiques de la muqueuse nasale. L'application de cette poudre sur la muqueuse nasale peut requérir l'utilisation d'un pulvérisateur nasal approprié. Certains excipients utilisés pour les compositions selon l'invention sont les substances d'origine naturelle ou synthétique, capables de se dissoudre dans une petite quantité de liquide physiologique de la muqueuse nasale et de favoriser une augmentation de la concentration en thiocolchicoside dans la solution obtenue sur le site d'application. Parmi ces excipients on peut notamment citer le mannitol, le sorbitol, le lactose, la cyclodextrine, l'amidon soluble, la gélatine, les celluloses et leurs dérivés, la polyvinylpyrrolidone, la pectine, l'alginate de sodium, le polyéthylèneglycol, le polyméthacrylate et le dextrane. Par cyclodextrine, on entend les différents types de cyclodextrine et leurs dérivés tels que, par exemple, la B-cyclodextrine, la diméthylcyclodextrine, la 2-hydroxyéthylcyclodextrine, la 2-hydroxypropylcyclodextrine, la 3-hydroxypropylcyclodextrine et la triméthylcyclodextrine. Les compositions selon l'invention peuvent comprendre du thiocolchicoside de 2 à 10 mg par unité. De préférence, la quantité de thiocolchicoside varie de 2 à 8 mg par unité. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être à libération immédiate ou prolongée. Ces deux types de compositions, décrites ci-après, font partie de l'invention. Les compositions à libération immédiate permettent d'obtenir un effet analogue à celui pouvant être obtenu par injection. Lorsque la poudre est appliquée sur la muqueuse nasale, le principe actif se dissout très rapidement dans les liquides physiologiques présents. Une solution très concentrée en thiocolchicoside se forme sur le site d'application, favorisant son absorption rapide. Ces compositions à libération immédiate peuvent avantageusement être constituées de thiocolchicoside, d'une cyclodextrine et éventuellement, d'un ou plusieurs autres excipients. A titre de ce ou de ces autres excipients, on peut utiliser, par exemple, ceux cités précédemment, page 2, ligne 21 à 26 de la description. La ss-cyclodextrine est la cyclodextrine préférée. Les autres dérivés de cyclodextrine, cités précédemment, peuvent également être utilisés. Le mélange de thiocolchicoside avec la cyclodextrine peut donner lieu à une dissolution complète du principe actif en 2 minutes environ avec une concentration saturée d'environ 30% supérieure à celle obtenue avec le thiocolchicoside seul. La cyclodextrine joue le rôle de dispersant, augmente la vitesse de dissolution de la poudre nasale et la solubilité de thiocolchicoside, et agit, de plus, comme un promoteur d'absorption, ce qui permet d'accélérer la pénétration du principe actif à travers la muqueuse nasale. En masse, le pourcentage en thiocolchicoside varie de 5 à 40%, en cyclodextrine de 30 à 90% et en excipients de 0 à 65%. Cette poudre nasale peut être préparée en mélangeant à sec les composants suivi de leur tamisage. Les compositions à libération prolongée permettent, quant à elles, d'obtenir un effet plus durable, utile notamment lors d'une cure de longue durée. La poudre de ces compositions à libération prolongée est caractérisée par la présence d'un phospholipide, dans lequel se dissout le principe actif et d'un ou plusieurs autres excipients solubles dans les liquides physiologiques de la muqueuse nasale. Lorsque la poudre est appliquée sur la muqueuse nasale, elle s'hydrate et donne lieu à une dispersion de vésicules phospholipidiques (liposomes) contenant le principe actif. Ces liposomes jouent un rôle de réservoir, favorisant l'accumulation de thiocolchicoside dans la muqueuse nasale. La dispersion créée in situ ralentit l'élimination du mucus et permet ainsi un temps de contact plus long entre le principe actif et la site d'absorption, par rapport à une composition à libération immédiate. On peut utiliser des phosphlipides tels que : céphaline, phosphatidylsérine, sphingomyéline, phosphatidylinositol, phosphatidyléthanolamine et lécithine. La lécithine est le phospholipide préféré. A titre d'excipient, on peut utiliser, par exemple, ceux cités précédemment, page 2, ligne 21 à 26 de la description. En masse, le pourcentage en thiocolchicoside varie de 5 à 40%, en phospholipide de 6 à 15% et en excipient inerte soluble dans les liquides physiologiques de la muqueuse nasale de 45 à 898. Cette poudre nasale peut être préparée par mélange, granulation directe puis tamisage ou au moyen d'un atomiseur. L'application de ces deux types de compositions selon l'invention peut être réalisée au moyen d'un pulvérisateur nasal adapté. Ces compositions pharmaceutiques, objets de l'invention, testés chez les volontaires sains, ont montré une excellente tolérance locale. Elles n'ont pas provoqué de phénomène d'irritation locale ou de malaise. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les compositions y sont décrites, ainsi que les méthodes de préparation des poudres constitutives des compositions de l'invention. Exemple 1 : Composition pharmaceutique à libération immédiate Préparation de 20 g de poudre nasale Composants : thiocolchicoside : 2 g -cyclodextrine : 18 g Le thiocolchicoside et la ss-cyclodextrine ont été mélangés dans un mortier automatique pendant une heure. Le mélange a été tamisé à travers des tamis de 250 um afin d'éliminer la fraction de poudre plus grossière. Exemple 2 : Composition pharmaceutique à libération prolongée Préparation de 20 g de poudre nasale Composants : thiocolchicoside : 2 g mannitol : 16,66 g lécithine : 1,34 g Selon une première méthode, le thiocolchicoside et la lécithine sont mélangés dans un mortier pendant 10 minutes. Le mélange homogène obtenu, ayant la consistance d'une pâte, est mélangé avec le mannitol. La poudre obtenue est tamisée à travers des tamis de 250 um. Selon une deuxième méthode, le thiocolchicoside et la lécithine sont dissous dans 6 ml d'un mélange chloroforme / méthanol : 1 / 1. Le mannitol est granulé dans un mortier en ajoutant successivement des portions de 0,4 ml de solution organique précédemment obtenue. La poudre obtenue est tamisée à travers des tamis de 250 um. Selon une troisième et dernière méthode, la poudre est produite par séchage au moyen d'un atomiseur (Mini Spray Dryer B191 BUCHI) d'une émulsion obtenue en mélangeant, à 400C environ, une solution de lécithine dans de l'éthanol (80 ml) avec une solution aqueuse (1000 ml) de mannitol et de thiocolchicoside. Les conditions opératoires sont : une température de l'air à l'entrée de 1300C, une température de l'air en sortie de 53"C et une vitesse d'alimentation de 7,5 ml/min. Légende des figures Les essais qu'illustrent les figures suivantes sont réalisés sur les poudres nasales décrites aux exemples 1 et 2. La figure 1 illustre les profils de dissolution des deux compositions pharmaceutiques à libération immédiate et à libération prolongée, caractérisées par des vitesses de pénétration différentes. Un appareil de dissolution à volume constant, comprenant un bain thermostaté à 370C, dans lequel sont immergés les vases de dissolution est utilisé. Les vases de dissolution sont reliés à un spectrophotomètre W-VIS à travers une pompe péristaltique. La dissolution est conduite dans 1000 ml d'eau à 37 C, avec une agitation de 100 tour/minute en utilisant la méthode de la palette rotative de la USP XIII. Le dosage du thiocolchicoside dissout est réalisé par lecture spectrophotométrique à 370 nm. La figure 2 compare les profils de pénétration du thiocolchicoside obtenus in vitro à travers de la muqueuse nasale de lapin. Une poudre nasale à libération immédiate est comparée à la fois à une "poudre de contrôle", obtenue en mélangeant du thiocolchicoside et du mannitol (1 : 9) et à une solution saturée en poudre nasale à libération immédiate. Les essais de pénétration à travers la muqueuse nasale de lapin sont conduits selon la méthode expérimentale décrite ci-après. Les échantillons de muqueuse nasale de lapin sont prélevés après décollement de la muqueuse de la cloison cartilagineuse des fosses nasales. Des cellules de diffusion verticales en verre (Franz), d'une surface de 0,196 cm2, sont utilisées. L'échantillon de muqueuse, prélevé quelques heures après l'abattage du lapin, est monté horizontalement entre la compartiment donneur et récepteur, la muqueuse étant tournée vers le compartiment donneur. Le compartiment donneur est rempli de 3,8 ml de solution physiologique dégazée. La poudre nasale est placée dans le compartiment donneur. Le compartiment donneur est, par la suite, recouvert d'un papier filtre imbibé de solution physiologique et fermé avec de la parapellicule. Les essais sont conduits à température ambiante et poursuivis pendant 4 heures. On prélève 0,2 ml de la solution réceptrice à des intervalles réguliers et on les remplace par une solution physiologique dégazée fraîche. Les échantillons prélevés sont analysés par HPLC. La figure 3 compare les profils de pénétration de thiocolchicoside obtenus in vitro à travers de la muqueuse nasale de lapin de deux types de poudre à libération prolongée et d'une "poudre de contrôle", obtenue en mélangeant du thiocolchicoside avec du mannitol (1 : 9). La figure 4 compare l'accumulation dans la muqueuse nasale de lapin d'une poudre nasale à libération prolongée et de la "poudre de contrôle" décrite ci-dessus. L'accumulation de thiocolchicoside sans la muqueuse nasale a été mesurée en extrayant le thiocolchicoside selon la méthode expérimentale décrite ci-après. Au terme de l'essai de pénétration, le compartiment donneur est lavé avec de l'eau distillée, la muqueuse est prélevée de la cellule puis broyée pendant 5 minutes dans un homogénéisateur (potter) avec 1 ml d'eau distillée. L'homogénat obtenu est transféré dans un ballon taré de 25 ml avec 5 ml d'eau distillée et placé sous ultra-sons pendant 30 minutes. On ajoute ensuite du laurisulfate de sodium (1%) puis, successivement, de l'acide perchlorique à 10% (5 ml) et de l'eau distillée jusqu'à 25 ml. Le ballon est placé pendant 10 minutes sous ultra-sons. La solution est filtrée et analysée par HPLC. Les résultats illustrés par les figures 1 à 4 s'interprètent comme suit Les profils de dissolution des deux types de compositions sont similaires (Figure 1). Ceci montre que le ralentissement de la pénétration du thiocolchicoside à travers la muqueuse nasale de lapin, observé pendant les essais, n'est pas à attribuer à un ralentissement de la dissolution de la poudre, mais à la formation d'un réservoir dans la muqueuse, dont le principe actif est libéré lentement. Le thiocolchicoside présente de très bonnes caractéristiques de pénétration à travers la muqueuse nasale de lapin avec un coefficient de perméabilité de 2,8.10-6 + 0,2.10-6 cm.s-l. Ce coefficient de perméabilité est calculé d'après l'équation (2.10) "Controlled release of biologically active agents", page 24 (Ed. R.W.Baker, John Willey & Sons, New York, 1987). La ss-cyclodextrine favorise l'absorption du thiocolchicoside à travers la muqueuse nasale du lapin (figure 2) : La vitesse d'absorption du thiocolchicoside de la composition à libération immédiate (9,04.10-5 + 1,49.10-5 mg.cm-2,s-l) est supérieure à celle de la poudre de contrôle (3,43.10-5 + 0,65.10-5 mg.cm~2.s l). La figure 2 illustre l'intérêt d'une formulation à l'état de poudre par rapport à une formulation liquide. En effet, la vitesse de pénétration et la quantité d'absorption du thiocolchicoside sont nettement supérieures pour la composition à libération immédiate que pour la solution saturée en thiocolchicoside, obtenue à partir de la même composition à libération immédiate. La figure 3 montre que la composition à libération prolongée, de part une quantité d'absorption et une vitesse de pénétration inférieures à celles de la poudre contrôle, est en mesure de maintenir la libération sur une période plus longue. L'accumulation de thiocolchicoside obtenue dans la muqueuse grâce à la composition à libération prolongée (figure 4), est caractéristique d'un transport prolongé, au travers de la muqueuse nasale, du principe actif in vivo. revendications 1. Composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale de thiocolchicoside. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de poudre. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la quantité de thiocolchicoside est comprise entre 2 et 10 mg par unité, de préférence entre 2 et 8 mg. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la libération immédiate de thiocolchicoside, caractérisée en ce qu'elle comprend en plus du thiocolchicoside, une cyclodextrine et éventuellement un ou plusieurs autres excipients pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle comprend, en masse, 5 à 40% de thiocoîchicoside, 30 à 90% de cyclodextrine et 0 à 65% d'un ou plusieurs autres excipients pharmaceutiquement acceptables. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 4 ou 5, caractérisée en ce que la cyclodextrine est la 5-cyclodextrine. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la libération prolongée de thiocolchicoside, caractérisée en ce qu'elle comprend en plus du thiocolchicoside, un phospholipide et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient, en masse, 5 à 40% de thiocolchicoside, 6 à 15% de phospholipide et 45 à 89% d'un ou plusieurs autres excipients pharmaceutiquement acceptables. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que le phospholipide est la lécithine. 10. Procédé de préparation d'une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu' il consiste à mélanger les composants à sec ou dans un solvant, dans un mortier, puis à tamiser le mélange obtenu ou bien à utiliser un atomiseur. 11. Utilisation du thiocolchicoside et d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, pour la fabrication d'un médicament pour l'administration par voie nasale, destiné au traitement d'appoint des contractures musculaires douloureuses.