FR 2789392 A1 20000811 FR 9901292 A 19990204 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet, les composés de formule (I) dans lesquels X représente un radical CH2 ou NH, n représente un nombre entier compris entre 1 et 8. Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R représente un radical. W et W' représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique,' p-toluènesulfonique et spécialement les acides stéariques, éthylsuccinique ou laurylsulfonique. Lorsque Y représente un atome d'halogène, il s'agit par exemple, d'un atome de fluor, de chlore ou de brome. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans lesquels X représente un radical CH2, ceux dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène, ceux dans lesquels Y représente un atome de fluor. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale, et tout particulièrement les produits des exemples 1,3 et 5. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et notamment, dans celui des staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aiguës primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aiguës, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie. Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma ou à des germes du genre Mycobactérium. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits des exemples 1, 3 et 5 et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour le produit de l'exemple 1. L'invention a également pour objet un procédé de préparation caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II). dans laquelle Y conserve sa signification précédente M représente le reste d'un acide à l'action d'un composé de formule (III) . R(CH2)nXNH2 (III) dans lequel R, n et X conservent la même signification que dans la revendication 1 pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, dans lequel Z représente le reste d'un acide puis éventuellement à l'action de libération de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (I) dans lequel Z représente un atome d'hydrogène et ou à l'action d'un acide pour en former le sel. Les composés de formule (II) dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène, utilisés comme produits de départ sont décrits et revendiqués dans la demande de brevet Européen 00596802. Les produits de formule (II) dans lesquels Y est un halogène sont décrits et revendiqués dans la demande de brevet français 9804366 déposée le 8 avril 1998. Il est décrit ciaprès un exemple détaillé de préparation de composés de formule (I) dans lequel Hal représente un atome de fluor. Ce procédé peut être schématisé comme suit . on soumet le composé A, dans laquelle OZ représente un radical OH libre ou protégé, à l'action d'un agent de fluoration pour obtenir le composé de formule (B) correspondant : que l'on soumet à l'action du carbonyldiimidazole, pour obtenir le composé de formule (II) correspondant. Les composés de formule (III) utilisés comme produits de départ sont nouveaux et sont en eux-mêmes un objet de la présente invention. Leur préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. EXEMPLE 1 : 11,12-didéoxy-3-de [(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0- méthyl-.alpha.-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-6-O-méthyl-3-oxo- 12,11-[oxycarbonyl[[4-[4-(lH-indol-3-yl)-lH-imidazol-1- yl]butyl]-imino]]érythromycine On agite à 70 C pendant 48 heures un mélange de 3,78 g de produit de la préparation 1, 25 ml d'acétonitrile, 2,5 ml d'eau et 4,2 g de 2'-acétoxy de 12-(oxycarbonyl-imidazol)-11- déoxy-10,11-didéhydro-3-de [2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl -a-L-ribohexopyranosyl)oxy]6-O-méthyl-3-oxo-érythromycine. On évapore à sec. On ajoute 30 ml de méthanol et agite 3 heures au reflux. On évapore à sec. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle, éthanol, triéthylamine 90-5-5. On obtient 2,2 g de produit que l'on purifie sur silice en éluant avec le mélange chloroforme méthanol-ammoniaque 96-4-0,5. On obtient 1,73 g d'un produit que l'on reprend dans l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse d'ammoniaque à 1 %, sèche, filtre et évapore à sec. On empâte dans l'éther éthylique, essore et sèche. On obtient 1,440 g de produit recherché. Spectre RMN (400 MHz dans CDC13) H2 : 3.86 ppm ; H4 : 3. 08 ppm ; H5 : 4,25 ppm ; H7 : 1.60 1. 81 ppm ; H8 : 2. 60 ppm ; H10 : 3. 13 ppm ; Hll : 3. 58 ppm ; H13 : 4. 95 ppm ; H14 : 1. 56 1.96 ; H15 : 0. 83 ppm ; 2Me : 1.38 ppm ; 4Me : 1. 31 ppm ; 6Me : 1. 34 ou 1.47 ppm ; 8Me : 1. 15 ppm ; lOme : 1. 00 ppm ; 12Me : 1. 34 ou 1. 47 ppm ; 60Me : 2.65 ppm ; 1' : 4.29 ppm ; 2' : 3.19 ppm ; 3' : 2.45 ppm ; 4' : 1. 66 et 1.23 ppm ; 5' : 3. 53 ppm ; Nme2 : 2. 26 ppm ; NCH2 : 3. 65 3. 76 ppm ; CH2 : 1.68 1.91 ppm ; CH2N . 3. 99 ppm ; imidazole : 7. 23 7. 53 ppm ; indole : 8. 60 7. 67 7. 39 7. 18 7. 90 ppm. Spectre de masse N C28098-152A MH+ . 850+ Désosamine : 158+ M-H- . 848' EXEMPLE 2 : 11,12-didéoxy-3-de [(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0- méthyl-.alpha.-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-fluoro-6-O-méthyl- 3-oxo-12,11-[oxycarbonyl[[4-[4-(1H-indol-3-yl)-1H-imidazol-1- yl] butyl]-imino]]érythromycine En opérant comme à l'exemple 1, à partir du composé de formule (II) 2-fluoré, produit dont la préparation est donnée ci-après, on a obtenu le produit recherché. ANALYSES STRUCTURALES Spectre RMN (400 MHz dans CDC13) H4 : 3. 53 ppm ; H5 : 4. 07 ppm ; H7 : 1. 52 1. 85 ppm ; H8 : 2. 62 ppm ; H10 : 3. 19 ppm ; Hll : 3. 44 ppm ; H13 : 4. 89 ppm ; H14 : 1. 63 1.98 ; 15Me : 0. 87 ppm ; 2Me : 1. 79 ppm 4Me : 1. 32 ppm ; 6Me : 1. 34 ou 1.50 ppm ; 8Me : 1. 16 ppm ; lOMe . 1. 01 ppm ; 12Me : 1. 34 ou 1.50 ppm ; 60Me : 2. 57 ppm ; 1' : 4. 31 ppm ; 3. 20 ppm ; 3' : 2. 48 ppm ; 4' : 1. 68 et 1.24 ppm ; 5' : 3. 53 ppm ; Nme2 : 2. 28 ppm ; CH2 : 1. 66 1. 86 ppm ; CH2N : 3. 74 3. 69 ppm Spectre de masse N 28098-153A MH+ : 868+ EXEMPLE 3 : 11,12-didéoxy-3 de [(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0- méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-6-O-méthyl-3-oxo- 12, 11- [oxycarbonyl [ [4- [4- (2-furanylcarbonyl) amino] -1H- imidazol-1-yl] butyl] -imino] ] érythromycine En opérant comme précédemment on a obtenu le produit recherché. rf = 0,25 CH2C12 CH30HNH40H 95-5-04 Spectre RMN CDC13 H2 : 3,85 ppm ; H4 : 3,07 ppm ; H5 4,24 ppm ; H7 : 1,58 et 1,84 ppm ; H8 : 2,62 ppm ; H10 : 3,12 ppm ; Hll : 3,56 ppm ; H13 : 4,91 ppm ; H14 : 1,60-1,97 ppm ; H15 : 0,85 ppm ; 2Me : 1,25 ppm ; 4Me : 1,30ppm ; 6Me : 1,36 ou 1,47 ppm ; 8Me : 1,17 ppm ; lOMe : 1,00 ppm ; 12Me : 1,36 ou 1,47 ppm ; 6OMe: 2,63 ppm ; 1' : 4,28 ppm ; 2' . 3,20 ppm ; 3' . 2,48 ppm ; 4' : 1,67 et 1,23 ppm ; 5' : 3,56 ppm ; 5Me : 1,25 ppm ; N(Me)2 : 2,28ppm ; NCH2 : 3,96 ppm ; CH2 : 1,84 ppm ; CH2 : 1,62 ppm ; CH2N . 3,63 et 3,32 ppm ; H2, H5 : 7,39 et 7,28 ppm ; H3 : 7,18 ppm ; H4 : 6,53 ppm ; H5 : 7,50 ppm ; NHC=O . 8,30 ppm. EXEMPLE 4 : 11,12-didéoxy-3 de [(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0- méthyl-alpha.-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-2-fluoro-6-O-mëthyl- 3-oxo-12, 11- [oxycarbonyl [ [4- [4- (2-furanylcarbonyl) amino] -1H- imidazol-1-yl] butyl] -imino] ] érythromycine En opérant comme précédemment, on a obtenu le produit recherché Spectre RMN CDC13 H4 : 3,54 ppm ; H5 4,07 ppm ; H7 : 1,51 et 1,87 ppm ; H8 : 2,62 ppm ; H10 : 3,10 ppm ; Hll : 3,42 ppm ; H13 : 4,86 ppm ; H14 : 1,65-1,98 ppm ; H15 : 0,89 ppm ; 2Me : 1,78 (d) ppm ; 4Me : 1,31 ppm ; 6Me : 1,36 ou 1,50 ppm ; 8Me : 1,19 ppm ; lOMe : 1,01 ppm ; 12Me : 1,36 ou 1,50ppm ; 6 Ome . 2,55 ppm ; 1' : 4,31 ppm ; 2' : 3,20 ppm ; 3' . 2,48 ppm ; 4' : 1,09 et 1,24 ppm ; 5' : 3,54 ppm ; 5'Me : 1,24 ppm ; N(Me)2 : 2,29ppm ; NCH2 : 3,58 ppm ; CH2 : 1,62 ppm ; CH2 : 1,83 ppm ; CH2N : 3,94 ppm; imidazole : 7,27-7,39 ppm ; NH : 8,65 ppm ; furanne H3 : 7,18 ppm ; H4 : 6,52 ppm ; H5 : 7,49ppm. EXEMPLE 5 : 11,12-didéoxy-3 de [(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0- méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl)oxy-6-0-méthyl-3-oxo-12,11- [oxycarbonyl[[4-[5-chloro-1H-imidazol[4,5-b]pyridin-1- yl]butyl]-imino]]érythromycine On agite 48 heures à la température ambiante 799 g de produit de la préparation 3,5 ml de THF, 5 ml d'isopropanol, 706 mg de 2'acétoxy de 12(oxycarbonyl-imidazol)-11-déoxy-10,11didéhydro-3-de [2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-a-L- ribohexopyranosyl) oxy]6-0-méthyl-3-oxo-érythromycine et 30 fil de DBU. On verse sur l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre et concentre. On verse le produit obtenu dans 7 ml de méthanol et agite 24 heures à la température ambiante. On concentre sous pression réduite. On purifie le produit obtenu par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène, méthanol, ammoniaque 95-5-0,3. On isole 240 mg d'un produit que l'on met en solution dans l'acétate d'éthyle, lave à l'ammoniaque, à l'eau. On sèche, filtre et amène à sec. On cristallise le produit obtenu dans l'éther éthylique, lave et sèche sous pression réduite à 70 C. On isole 117 mg de produit recherché F = 200 - 202 C. SM : MH+ = 820. RMN CDC13 ppm 3,86 : H2 ; 3,06 : H4 ; 4,24 : H5 ; 2,60 : H8 ; 3,14 : H10 ; 3,86 : H2 ; 3,06 : H4 ; 4,24 : H5 ; 2,60 : H8 ; 3,14 : H10 ; 3,54 : H11 ; 4,88 : H13 ; 1,38 : 2Me ; 1,30 : 4Me ; 1,16 : 8Me ; 100 : 10-Me ; 2,59 : 60Me ; 4,27 : Hl' ; 3,17 : H2' 2,45 . H3' ; 3,54 : H5' ; 1,25 : 5'Me ; N(Me)2: 2,26 ; NCH2 : 3,64 - 3,80 ; CH2N : 4,24 ; H2 : 8,14 ; H6 : 7,28 et H7 : 7,78 EXEMPLE 6 : 11,12-didéoxy-3 de [(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0- mé thy 1 - alpha - L - r ibo -hexopyr anosy 1 ) oxy ] - 6 - 0 -mé thy 1 - 3 - oxo - 12, 11- [oxycarbonyl [ [4- [5-chloro-3H-imidazol (4, 5-b] pyridin-3- yl] butyl] - imino]]érythromycine En opérant comme précédemment, on obtient le produit désiré. SM : MH' = 820. RMN : 27253.092B CDC13 400Mhe H2 :3,84(q) ; H4 : 3,06(m) ; H5 : 4,24(d) ; H8 : 2,60(masqué) ; H10 : 3,13(q) ; H11 : 3,55(s) ; H13 : 4,91 (dd) ; H15 : 0,85(t) ; 2Me : l,37(d) ; 4Me : l,30(d) ; 8Me : 1,16(d) ; lOMe : l,00(d) ; 12Me : 1,36 ou 1,46(s) ; 60me : 2,60(s) ; Hl' : 4,26(d) ; H2' : 3,18(dd) ; H3' : 2,45(m) ; H4' : 3,55(m) ; H5' : 3,55(m) ; 5'Me : 1,26(d) ; N(Me) : 2,26(s) ; O-C-N-CH2 . 3,67 - 3,75(m) ; CH2 : 1,68(m) CH2 : 1,96(m) ; NCH2 : 4,33(m) ; H2' ' . 8, 09 (s) ; H4' ' . 7,98(d) ; H5' ' . 7,22(d) Préparation 1 : 4-(1H-indol-3-yl)-1H-imidazole-1-butanamine Le produit peut être préparé comme suit : Stade A : 3-(lH-imidazole-4-yl)-lH-indole On agite à 180 C pendant une heure 12,75 g de 2-bromo-1-(1Hindol-3-yl)-éthanone et 27,4 ml de formamide. On reprend dans l'eau, lave à l'acétate d'éthyle, amène à pH supérieur à 10 avec une solution d('ammoniaque à 5 %, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec. On obtient en éluant avec le mélange chlorure de méthylène, méthanol ammoniaque 96-4- 0,5. On obtient 2,53 g de produit recherché. Stade B . 2-[4-[lH-indol-3-yl)lH-imidazol-l-yl]butyl]-lH- isoindole-1, 3 (2H) -dione On agite à 110 C pendant 15 minutes 7,9 g de produit du stade A, 50 ml de DMF et 11,93 g de carbonate de potassium, sèche à l'étuve sous anhydride phosphorique. On ajoute goutte à goutte à température ambiante une solution de 15,83 g de N-(4-bromobutyl)phtalimide dans 30 ml de DMF. On agite une heure à 110 C. On verse sur du phosphate acide de sodium. On évapore sous pression réduite. On obtient 19,11 g de produit brut que l'on purifie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol-ammoniaque 97-3-05. On obtient 4,58 g de produit recherché. Stade C : 4-(lH-indol-3-yl)-lH-imidazole-l-butanamine On agite pendant 24 heures au reflux un mélange de 4,58 g de produit du stade précédent, 200 ml d'éthanol et 1,45 ml d'hydrate d'hydrazine. On concentre à 30 ml, filtre, rince à l'éthanol et évapore à sec. On obtient 3,78 g de produit recherché. Préparation 2 : 2'-acétoxy 2a-fluoro de 12-(oxycarbonyl- imidazol)-11-déoxy-10,11-didéhydro-3-de[2,6-didéoxy-3-C- méthyl-3-O-méthyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-méthyl-3- oxo-érythromycine Stade A : 11-déoxy-10,11-didéhydro-3-de[(2,6-didéoxy-3-0- méthyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-méthyl-3-oxo- érythromycine. On agite pendant 44 heures un mélange de 8,22 g de 2'-acétate de 11-déoxy-10,11-didéhydro-3-de[(2,6-didéoxy-3-O-méthyl-a- L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-méthyl-3-oxo-érythromycine (EP 596802) et 350 ml de méthanol anhydre. On évapore, reprend au chlorure de méthylène, sèche et obtient 8,794 g du produit recherché. Stade B : 2'-triméthylsilyloxy de 11-déoxy-10,11-didéhydro-3- de[(2,6-didéoxy-3-0-méthyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0- méthyl-3-oxo-érythromycine. On agite à température ambiante pendant 4 jours un mélange renfermant 3,08 g du produit du stade précédent, 340 mg d'imidazole, 32 ml de THF anhydre et 1,06 ml d'hexaméthyldisilylazane. On évapore à sec, reprend avec un mélange de 60 ml de chlorure de méthylène et de 60 ml d'une solution aqueuse de phosphate acide de sodium 0,5 M. On maintient le mélange sous agitation pendant 15 minutes, décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore et sec. On obtient 3,345 g du produit recherché. Stade C : 2'-triméthylsilyloxy-2a-fluoro de 11-déoxy-10,11- didéhydro-3-de[(2,6-didéoxy-3-0-méthyl-a-L-ribohexo pyranosyl) oxy]-6-O-méthyl-3-oxo-érythromycine On ajoute à -12 C sous atmosphère d'argon 1,24 ml d'une solution de terbutylate de potassium dans le THF 0,97 M dans une solution renfermant 668 mg de 2'-triméthylsilyloxy de 11- déoxy-10,11-didéhydro-3-de[(2,6-didéoxy-3-O-méthyl-a-L- ribohexopyranosyl)oxy]-6-0-méthyl-3-oxo-érythromycine et 6,7 ml de THF anhydre. On agite 5 minutes et ajoute 378 mg de Nfluoro dibenzènesulfonimide. On agite 10 minutes à -12 C et laisse revenir à la température ambiante pendant 1 heure 30 minutes. On effectue les opérations d'isolation et purification et obtient 695 mg du produit recherché. Stade D : 2a-fluoro de 11-déoxy-10,11-didéhydro-3-de[(2,6- didéoxy-3-C-méthyl-3-O-méthyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6- 0-méthyl-3-oxo-érythromycine On agite pendant 3 heures 30 minutes un mélange de 5,476 g de produit du stade précédent, 50 ml de THF et 11,2 ml de fluorure de tétrabutylammonium 1M dans le THF. On évapore le solvant et ajoute 37 ml d'acétate d'éthyle, 37 ml d'eau et 7,5 ml d'ammoniaque à 20 %. On agite 10 minutes, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et concentre à sec le filtrat. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange CH2Cl2-MeOH ammoniaqué 99-1, puis 98-2,97-3, 96-4,95-5. On obtient 2,452 g de produit recherché. Stade E : 2'-acétoxy-2a-fluoro de 11-déoxy-10,11-didéhydro- 3-de[(2,6-didéoxy-3-0-méthyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-0- méthyl-3-oxo-érythromycine On maintient sous agitation pendant 3 heures 1,02 g de produit du stade A, 10 ml de chlorure de méthylène et 241 1 d'anhydride acétique. On évapore et ajoute 10 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle. On laisse 1 heure à la température ambiante sous agitation, décante, sèche et évapore. On obtient 1,01 g de produit recherché. Stade F : 2'-acétoxy-2a-fluoro de 12-(oxycarbonylimidazol)- 11-déoxy-10,11-didéhydro-3-de[(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-Ométhyl-a-L-ribohexopyranosyl)oxy]-6-O-méthyl-3-oxo- érythromycine On ajoute à 0 C, 0,388 g de carbonyldiimidazole et 24 /il de DBU dans une solution renfermant 1,01 g du produit du stade précédent et 10 ml de THF anhydre. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à 0 C pendant 19 heures. On évapore le THF et ajoute 10 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 10 minutes, extrait, sèche et évapore. On obtient 0,902 g de produit recherché brut que l'on chromatographie en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-triéthylamine 96-4. On obtient 0,573 g de produit recherché. Préparation 3 : N-[1-(4-aminobutyl)-1H-imidazol-4-yl]-2- furancarboxamide Stade A : 2-[4-(4-nitro-lH-imidazol-l-yl)butyl]-lH-isoindole- 1,3(2H)dione On porte au reflux pendant 2 heures un mélange de 15 g de 4nitro-lH-imidazole, 250 cm3 de DMF, 26,95 g de carbonate de potassium, et 37,41 g de 2-(4-bromobutyl)-lH-isoindole-1,3(2H dione). On laisse revenir à la température ambiante et verse sur l'eau. On filtre, rince et sèche. On obtient 33,31 g de produit recherché. Stade R : 4-nitro-1H-imidazole-1-butanamine On porte au reflux pendant 20 heures un mélange de 33,31 g de produit du stade A, 555 cm3 d'éthanol et 11,33 cm3 d'hydrazine. On filtre, laisse revenir à la température ambiante et amène à sec. On obtient 33,04 g de produit. Stade C : [4-(4-nitro-1H-imidazol-1-yl)butyl] -carbamate de 1,1-diméthyléthyle On agite pendant 1,30 heures à la température ambiante 33,04 g de produit du stade précédent, 665,8 cm3 de THF, 222,32 cm3 d'eau, 19,2 cm3 de triéthylamine, et 27,7 g d'anhydride terbutylique. On concentre sous pression réduite et reprend à l'éther. On essore, lave et sèche sous pression réduite à 60 C. On obtient 20,3 g de produit recherché. Stade D : [4-(4-amino-1H-imidazol-1-yl)butyl]-carbamate de 1,1-dimétyléthyle On hydrogène un mélange de 19,25 g de produit du stade précédent, 5,77 cm3 d'éthanol et 19 g de nickel de Raney. On filtre et rince à l'éthanol sous atmosphère d'azote. On obtient 21,38 g de produit recherché. Stade E : [4-[4-[(2-furanylcarbonyl)amino-1H-imidazol-1- yl)butyl]-carbamate de 1,1-dimétyléthyle On agite pendant 5 minutes sous atmosphère d'azote un mélange de 21,38 g de produit du stade précédent, 962 cm3 de THF et 14,19 cm3 de triéthylamine. On amène à 0 C et introduit 7,52 cm3 du chlorure de 2-furanyle carbonyle. On laisse revenir à la température ambiante, agite pendant 2 heures en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol 96-4. On verse sur l'eau, agite et ajoute 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite, décante et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, sèche, filtre et amène à sec. On obtient 25,18 g de produit recherché. Stade F : N-[1-(4-aminobutyl)-1H-imidazol-4-yl]-2-furan- carboxamide On amène une solution de 25,18 g de produit du stade précédent et 126 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute goutte à goutte 103 cm3 de TFA. On laisse revenir à la température ambiante et agite pendant 1 heure 30. On évapore le chlorure de méthylène et reprend à l'éther. On agite 1 heure en présence d'éther. On filtre et sèche. On obtient un produit que l'on purifie sur résine. On obtient 9,4 g de produit recherché. Préparation 4 : 5-chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-3- butanamine et 5-chloro-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-1-butanamine Stade A : 6-chloro 2,3-pyridinamine On ajoute 4,484 g de poudre de fer dans une solution renfermant 78 ml d'acide acétique et 3,415 g de-6-chloro-3nitro-2-pyridinamine. On chauffe à 60 C-70 C pendant 2 heures 45. On laisse revenir à la température ambiante. On verse dans 20ml d'eau, ajoute 200 ml d'ammoniaque jusqu'à pH9, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre et concentre. On obtient 3,14 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle triéthylamine 95/5. On obtient 2,43 g de produit recherché. Stade B : 5-chloro-1H-imidazo[4,5-b]pyridine On porte au reflux pendant 16 heures une solution renfermant 5,16 g du produit du stade précédent et 50 ml d'acide formique. On empâte le produit obtenu à l'éther éthylique et essore. On met le produit obtenu dans 60 ml d'une solution aqueuse de soude 2N. On extrait la phase aqueuse avec un mélange acétate d'éthyle tétrahydrofuran 80-20. On lave à l'eau salée. On réunit les phases organiques, sèche sur sulfate de sodium anhydre, filtre et amène à sec. On isole ainsi 2 g de produit recherché F = 226-228 C. Des liqueurs mères, on obtient 0,79 g de produit recherché F = 225-27 C. Stade C : 2-[4-5-chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-3yl]butyl]-1H-isoindole-1,3 (2H)-dione On verse 461 mg du produit du stade précédent et 5 ml de DMF sur siliponite dans une suspension renfermant 2,5 ml de DMF et 173 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On chauffe à 60 C pendant 10 minutes. On verse 864 mg de N-(4-bromobutylphtalimide et 5 ml de DMF. On ajoute 2 heures 30 à la température ambiante. On verse sur un mélange de glace, d'eau et d'acétate d'éthyle. On extrait à l'acétate d'éthyle et lave à l'eau. On réunit les phases aqueuses, les sèche, filtre et concentre. On isole 1,58 g du produit que l'on chromatographie sur silice et obtient 583 mg de produit isomère A F = 137-139 C. Spectre RMN : CDC13, 250 MH2 l,77(m)2H 2CH2-centraux ; 1, 98 (m) 2H-2CH2 centraux ; 3,76(t) 2H CH2-CH2-Pht ; 4,34(t) 2H = C-N-CH2-CH2 7,23(d, J=8)H6 8,00(d, J=8)H7 ; 8,06(s)H2 ; 7,72(m)2H phtalimide ; 7,84 (m)2H Phtalamide SM : 27253 067B 355+ : MH+ 418+ : Mna+ + CH3CN 731+ . 2M+ + Na On isole le 21ème isomère B F = 181-182 C dans CDC13 . 1,75 (m) 1,93 (m) 2CH2 centraux ; 3,75(t) CH2CH2Pht ; 7,25 (d, J=8,5)H6 ; 7,74 (d, J=8,5)H7 ; 7,74(m) 7, 85 (m) 4H phtalimide ; 8,13(s)H2 dans DMSO 1, 55 (m) 1, 83 (m) 2CH2 centraux ; 3,60(t)CH2CH2-Pht ; 4, 32 (t) C-N-CH2-CH2 ; 7,33(d, J=8,5)H6 ; 8,20(d, J=8,()H7 ; 8,55(d)H2 ; 7,84(m) 4H Phtalimide Stade D : 5-chloro-3H-imidazo[4,5-b]pyridine-3-butanamine et 5-chloro-1H-imidazo[4,5-b]pyridine-1-butanamine On porte au reflux une suspension renfermant 10 ml d'éthanol, 0,815 g de produit du stade précédent isomère A et 225 fil d'hydrate d'hydrazine. On chauffe au reflux pendant 18 heures. On laisse revenir à la température ambiante. On filtre, rince à l'éthanol et amène à sec. On obtient 799 mg de produit recherché. Stade E : En opérant comme au stade D à partir du produit du stade C (isomère B), on a obtenu le produit recherché (R+ 95 %) Spectre RMN 27253 069C CDC13 300 MH2 1,52 et 1,99 les CH2 centraux ; 2,20 NH2 ; 2,77(t) CH2NH2 4,30(t)CH2NC ; 7,25(d)H6 ; 8,00(d) H7 ; 8,06(s)H2 SM : Electrospray 27253 069C 225+ : MH+ 266+ : MH+ + CH3 CN 154+ : [MH+(CH2)4-NH2)]+ + EXEMPLE DE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE On a préparé des comprimés renfermant : Produit de l'exemple 150 mg Excipient q. s.p. 1 g Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissante est appréciée par transillumination, ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C. M.I) exprimés en microgrammes/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus (lecture après 24 heures) . PRODUIT DE L'EXEMPLE : N 1 3 5 01 S. aureus 011UC4 0. 040 0. 150 0.02 02 S. aureus 011UC4+ 0.040 0.150 0.600 sérum 50% 03 S. aureus 011B18c 04 S. aureus 011GR12c 05 S. aureus 011G025i 0. 080 0. 150 0. 040 06 S. epidermidis 012GOlli 0.080 0.40 0.150 07 S. aureus 011CB20c 08 S. epidermidis 012G040c 09 S. pyogènes 02A1UC1 0.02 0.150 0.080 10 S. agalactiae 02B1HT1 0.02 0.02 0.02 11 S. faecalis 02D2UC1 0.040 0.040 0.02 12 S. faecium 02D3HT1 0.02 0.040 0.02 13 Streptococcus gr. G 02GOGR5 0.040 0.040 0.02 14 S. mitis 02MitCB1 0. 02 0.040 0.02 15 S. pyogènes 02A1SJ1c 5.000 10. 000 10. 000 16 S. agalactiae 02B1SJ1c 0.080 0.040 0.080 17 S. faecalis 02D2DU15c 10.000 2.500 10. 000 18 Streptococcus gr. G 02GOgr4c 20.000 10.000 20.000 19 S. sanguis 02SgGr10i 0.150 0.040 0.080 20 S. mitis 02MitGR16i 0. 02 0. 02 0. 040 21 S. pneumoniae 032UC1 0.02 0. 080 0.02 22 S. pneumoniae 030GR20 0. 02 0. 02 0.02 23 S. pneumoniae 030SJ5i 0. 040 0.02 0.080 24 S. pneumoniae 030CR18c 0. 600 0. 300 2.500 25 S. pneumoniae 030PW23C 0.080 0. 040 0.02 26 S. pneumoniae 030ROli 0.080 0.080 0.040 27 S. pneumoniae 030SJ1C 0.080 0.080 0.0300 REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) dans lesquels X représente un radical CH2 ou NH, n représente un nombre entier compris entre 1 et 8. Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R représente un radical. W et W' représentant un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dans lesquels X représente un radical CH2 3) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 ou 2 dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène 4) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans lesquels Y représente un atome de fluor. 5) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels n représente le nombre 4. 6) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 - 11,12-didéoxy-3 de [(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl- alpha-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-6-O-méthyl-3-oxo-12,11- [oxycarbonyl[[4-[4-chloro-lH-indol-3-yl)-lH-imidazolyl] butyl] -imino] ] -érythromycine, - 11,12-didéoxy-3 de [(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl- alpha-L-ribo-hexopyranosyl)oxy] -6-0-méthyl-3-oxo-12,11- [oxycarbonyl[[4-[(2-furanylcarbonyl)amino]-lH-imidazol-l-yl]butyl] -imino] ] -érythromycine, - 11,12-didéoxy-3 de [(2,6-didéoxy-3-C-méthyl-3-0-méthyl- alpha-L-ribo-hexopyranosyl)oxy]-6-O-méthyl-3-oxo-12,11- [oxycarbonyl[[4- [((5-chloro-lH-imidazo[4, 5]]pyridin-1-yl] - butyl] -imino] ] -érythromycine. 7) A titre de médicaments les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 8) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 7. 9) Procédé de préparation des compositions de formule (I) défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II). dans laquelle Y conserve sa signification précédente M représente le reste d'un acide à l'action d'un composé de formule (III). : R ( CH2 ) nXNH2 (III) dans lequel R, n et X conservent la même signification que dans la revendication 1 pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, dans lequel Z représente le reste d'un acide puis éventuellement à l'action de la libération de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (I) dans lequel Z représente un atome d'hydrogène et ou à l'action d'un acide pour en former le sel. 10) A titre de produits chimiques nouveaux les composés de formule (III) définis à la revendication 9. 11) Les composés de formule (III) définis à la revendication 10 dans lesquels n représente le nombre 3 et X un radical CH2 .