FR 2784993 A1 20000428 FR 9813361 A 19981026 La présente invention concerne de nouveaux dérivés des échinocandines, leur procédé de préparation et leur application comme antifongiques. L'invention a pour objet, sous toutes les formes d'isomères possibles ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) . dans lesquels ou bien R1 et R2 identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un atome d'oxygène éventuellement substitué par un atome /a d'halogène, un radical OH, un radical N \ ,a et b b représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, a et b pouvant éventuellement former avec l'atome d'azote un hétérocycle renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes supplémentaires, - ou bien NR1 forme avec l'atome de carbone endocyclique R1 portant le radical, N/ une double liaison et ou bien R2 '" R2 représente un radical XRa, X représentant un atome d'oxygène ou un radical NH, ou N-alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, et Ra représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux OH, CO2H, C02alc, par /b un radical N/ b et c représentant un atome C d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, b et c pouvant former un hétérocycle renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes supplémentaires et/ou par un hétérocycle renfermant un ou plusieurs hétéro- /f atomes ou R2 représentant un radical Nd-C-N., Il 9 N e dans lequel d, e, f et g représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, f et g pouvant en outre représenter un radical acyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, e et f pouvant également former un cycle renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou hydroxyle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle R représente une chaîne linéaire ou ramifiée ou cyclique renfermant jusqu'à 30atomes de carbone, renfermant éventuel lement, un ou plusieurs hétéroatomes, un ou plusieurs hétéro- cycles, ou un radical acyle linaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 30 atomes de carbone renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs hétérocycles, T représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical CH2CONH2, CH2C#N, un radical (CH2)2NH2 ou (CH2)2Nalc+X-, X étant un atome d'halogène et alc un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un atome d'halogène, ou un radical OS03H ou l'un des sels de ce radical (ex Na, amine) W représente un atome d'hydrogène ou un radical OH, - Z représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides des produits de formule (I) . Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxilique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques. Dans la définition des substituants, - le radical alkyle, alkényle ou alkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, - l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le brome, - le radical aryle est de préférence le radical phényle, - le radical hétérocyclique est de préférence le radical pyrrolyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pipéridinyle, pipérazinyle, quinuclidinyle, oxazolyle, isoxazolyle, morpholinyle, indolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, thiazolyle, azétidinyle, aziridinyle. Comme sel du radical S03H, on peut citer les sels de sodium, de potassium ou encore les sels d'amines. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement : - les composés de formule (I), dans lesquels - T représente un atome d'hydrogène, - Y représente un atome d'hydrogène, - W représente un atome d'hydrogène, - Z représente un radical méthyle, - R3 représente un radical méthyle, - R4 représente un radical hydroxyle - R représente un radical et tout particulièrement ceux dans lesquels R représente une chaîne les composés de formule (I) dans lesquels NR1 forme avec l'atome de carbone endocyclique portant le radical NR1R2, une double liaison, et notamment ceux dans lesquels R2 représente le radical dans lequel n représente un nombre entier compris entre 1 et 8 et tout spécialement ceux dans lesquels n représente le nombre 2 et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, et ceux dans lesquels R2 représente un radical L'invention a également tout particulièrement pour objet les composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un radical dans lequel Y' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone et p représente un nombre entier variant de 1 à 8, et tout spécialement les composés dans lesquels p représente le nombre 2. L'invention a tout spécialement pour objet, les composés dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les produits des exemples 8,9, 11,13 et 15. Les composés de formule (I) présentent d'intéressantes propriétés antifongiques ; ils sont notamment actifs sur Candida albicans et autres Candida comme Candida glabrata, krusei, tropicalis, pseudotropicalis, parapsilosis et Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Cryptococcus neoformans. Les composés de formule (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments chez l'homme ou l'animal, pour lutter notamment contre les candidoses digestives, urinaires, vaginales ou cutanées, les cryptococcoses, par exemple les cryptococcoses neuroménengées, pulmonaires ou cutanées, les aspergilloses bronchopulmonaires et pulmonaires et les aspergilloses invasives de l'immunodéprimé. Les composés de l'invention peuvent être utilisés également dans la prévention des affections mycosiques chez les déprimés immunitaires congénitaux ou acquis. Les composés de l'invention ne sont pas limités à une utilisation pharmaceutique, ils peuvent être également utilisés comme fongicides dans d'autres domaines que pharmaceutiques. L'invention a donc pour objet à titre de composés antifongiques, les composés de formule (I). L'invention a également pour objet les composés de formule (I), à titre de médicaments. L'invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie préférée est la voie buccale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'adulte pour les produits des exemples 8,9, 11 et 13. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : dans laquelle R, R3, R4, T, W, Y et Z conservent leur signification précédente, à l'action d'une amine ou d'un dérivé d'amine susceptible d'introduire /R1 le radical N "R2 dans lequel RI et R2 conservent leur signification précédente et si désiré à l'action d'un agent de réduction et/ou d'un agent de fonctionnalisation de l'amine, et/ou d'un acide pour former le sel du produit obtenu, et/ou d'un agent de séparation des différents isomères obtenus, et obtient ainsi le composé de formule (I) recherché dans laquelle RI, R2, T, W, Y, R et Z conservent leur signification précédente puis soumet, si désiré les différents isomères obtenus. Les composés de formule (II) utilisés comme composés de départ du procédé de l'invention sont des produits nouveaux et sont eux-mêmes un objet de la présente invention, leur préparation donnée en partie expérimentale peut être schématisée comme suit : On peut utiliser ISi-(CH3)3 ou tout autre acide de Lewis. Il est donné dans la partie expérimentale un exemple détaillé de préparation de composé de formule (II), et l'invention a plus particulièrement pour objet à titre de produit chimique nouveau le 1-[(4R,5R)-4-oxo-N-(12-méthyl-1oxotétradécyl) L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-L- thréonine]-5-L-sérine-échinocandine B. Le produit A correspondant au produit de départ de la préparation 1 est un produit connu décrit et revendiqué dans le brevet européen 438813. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. L'invention a également pour objet un procédé de préparation caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (III) dans laquelle les différents substituants conservent leur signification précédente à l'action d'un agent capable de remplacer NH2 par NHR, R conservant sa signification précédente pour obtenir le composé de formule (IV) dans lesquels les différents substituants conservent leur signification précédente que l'on soumet à l'action de l'iodure de triméthyl silyle pour obtenir le composé de formule (II) . Les composés de formule (III) utilisés comme produit de départ sont des produits nouveaux, un exemple de préparation de composé de formule (III) est donné ci-après dans la partie expérimentale. L'invention a plus particulièrement pour objet le composé de formule (III) dont la préparation est donnée ciaprès dans la partie expérimentale. PREPARATION 1 : 1-[N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl)-4-oxo-L- ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B. On introduit sous agitation magnétique et sous atmosphère d'azote 1 g de 1-[(4R,5R)-4,5-dihydroxy-N2-(12-méthyl- 1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-Lthréonine]-5-L-sérine échinocandine B dans 25 ml d'acétonitrile. On ajoute 455 (il d'iodure de triméthylsilyle. On chauffe à 55 C pendant 40 minutes. On hydrolyse avec une solution de thiosulfate de sodium à 3%. Après 10 minutes sous agitation, on amène à sec sous pression réduite et purifie par chromatographie sur silice. On obtient 62% de produit recherché. CCM : rf = 0,25 (éluant : CH2Cl2-MeOH-H2O 86-13-1) . EXEMPLE 1 : Trifluoroacétate de 1-[4-amino-N2-(12-méthyl-1oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-L- thréonine]-5-L-sérine échinocandine B (isomère B). On introduit 50 mg du produit de la préparation 1 dans 2,5 ml de méthanol en présence de siliporite activé 4Â. On ajoute à 20 C, 158 mg d'acétate d'ammonium. On chauffe la solution obtenue à 50 C et ajoute 5,5 mg de NaBH3CN. On agite pendant 3 heures 15 minutes. On ajoute 1 ml d'eau déminéralisée et concentre à sec la solution. On obtient 166 mg de produit que l'on purifie par HPLC (C18) en éluant avec le mélange CH3CN-H20-TFA (50-50-0,02). On obtient 17 mg de produit recherché. MH+ = 975. EXEMPLE 2 : Trifluoroacétate de 1-[4-[2-diméthylaminoéthyl- amine-N2-(12-mêthyl-1-oxotêtradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4- hydroxy-phényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B (isomères A et B). On introduit, à 20 C, 80mg du produit de la préparation 1 dans une solution renfermant 1 ml de méthanol, 160 l de 2diméthyl-aminoéthylamine, 8 ml d'une solution 1M d'acide chlorhydrique dans le méthanol en présence de siliporite 4 . On introduit 35 mg de cyanoborohydrure de sodium et agite 20 heures à 20 C. On filtre, lave au méthanol et concentre à sec. On obtient 325 mg de produit que l'on purifie par HPLC (Ci.) (éluant : CH3CN-H20-TFA 45-55-0, 02 puis CH3CN-H20-TFA 42- 58-0,02). On obtient 8,1 mg de produit recherché isomère A et 9,4 mg de produit recherché isomère B. Spectre de Masse : MH+ = 1046 MNa+ = 1068. EXEMPLE 3 : Trifluoroacétate de 1-[4-((3-aminopropylamino)- N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B (isomères A et B) . On ajoute à 0 C 30cm3 d'une solution 1M d'acide chlorhydrique dans le méthanol dans une solution renfermant 200 mg de produit de la préparation 1, 2 ml de méthanol et 300 l de diaminopropane. On agite pendant 15 minutes à 0 C et ajoute 84 mg de cyanoborohydrure de sodium à 95%. On laisse 6 heures sous agitation à la température ambiante et amène à sec sous pression réduite. On empâte le résidu obtenu dans l'acétonitrile, essore et sèche sous pression réduite. On obtient 312 mg de produit que l'on purifie par HPLC (C18) (éluant : CH3CN-H20-TFA 45-55-0,02) et obtient 15 mg d'isomère A et 10 mg d'isomère B. Spectre de masse : MH+ = 1032. EXEMPLE 4 : (Z + E) Trifluoroacétate de 1-[4-[(4,5-dihydro- 1H-imidazol-2-yl)-N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphênyl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B. On maintient pendant 2 heures, sous agitation, au reflux 350 mg de produit de la préparation 1,12 ml de méthanol et 130 mg de bromhydrate de 2-hydrazino, 2-imidazoline. Après évaporation à sec, on obtient 510 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange CH2C12-MeOH-H20 (86-13-1) puis par HPLC semipréparative (C18) en éluant avec le mélange CH3CN-H20-TFA (55- 45-0,02). On obtient ainsi 133 mg de produit recherché. Spectre de masse : MH+ = 1056 MNa+ = 1078. EXEMPLE 5 : (Z) 1-[4-[(2-hydroxyéthoxy) imino]-N2-(12-méthyl- 1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-Lthréonine]-5-L-sérine échinocandine B et isomère E correspondant. On maintient pendant 4 heures au reflux un mélange de 36 mg de O-(2-hydroxyéthyl) hydroxylamine, 5 ml d'éthanol, 12 l de pyridine, 4 (il d'acide acétique pur et 150 mg du produit de la préparation 1. On obtient 205 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol-eau (86-13-1). On isole 2 produits de rf = 0,2 et 0,25 (isomère Z et isomère E) . Spectre de masse : MH+ = 1033 MNa+ = 1055. EXEMPLE 6 : (E) 1-[4-(hydroxy) imino]-N2-(12-méthyl-1oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-L- thréonine]-5-L-sérine échinocandine B et isomère Z correspondant. On laisse 1 heure sous agitation au reflux un mélange renfermant 200 mg du produit de la préparation 1,8 ml d'éthanol, 36 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine. On amène à sec et purifie par chromatographie HPLC (C18) (éluant CH3CNH20 60-40). On obtient 72 mg d'isomère Z et 60 mg d'isomère E. Spectre de masse : MH+ = 989 MNa+ = 1011 EXEMPLE 7 : Trifluoroacétate de 1-[4-(hydroxyamino)-N2-(12méthyl-1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B (isomère A et isomère B) . On laisse 3 heures sous agitation 70 mg de mélange d'oximes E + Z obtenu à l'exemple précédent, 1 cm3 d'acide trifluoroacétique, 12 mg de cyanoborohydrure de sodium à 95%. On amène à sec sous pression réduite. On purifie par HPLC (C18) . On obtient les produits recherchés. Spectre de masse : MH+ - 991 MNa+ = 1013 EXEMPLE 8 : (Z) Chlorhydrate de 1-[(S)-N2-(12-méthyl-1- oxotétradécyl) 4-[[(3-pipéridinyl) oxy) imino]-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B. Stade A : On ajoute 146 mg de produit de la préparation 1 et 60 l d'acide acétique dans une solution renfermant 45 mg de R-3- (aminooxy)-1-pipéridine carboxylate de phénylméthyle et 2 ml de méthanol. On agite pendant 2 heures à la température ambiante. On concentre, purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylèneméthanol 98-2. On obtient ainsi le produit recherché. Spectre de masse : MH+ - 1206 MNa+ = 1228 Stade B : On met sous atmosphère d'hydrogène et vive agitation pendant 5 heures un mélange renfermant 61 mg de produit préparé au stade A, 20mg de palladium sur charbon et 1 ml d'acide acétique. On filtre et concentre. On obtient 65% de produit recherché. Spectre de masse : MH+ - 1072. EXEMPLE 9 : Trifluoroacétate de 1- [4- [ (2-aminoéthyl) amino] - N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4- hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B (isomère A et isomère B). A la solution de 300 mg de la préparation 1 dans 6 ml de méthanol en présence de 375 l d'éthylènediamine est ajoutée 63 ml d'une solution 1M d'acide chlorhydrique dans le méthanol. Après 15 minutes d'agitation, on ajoute 126 mg de cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN). On maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 5 heures. On filtre et amène à sec, les produits étant purifiés par HPLC (C18) en éluant avec le mélange CH3CN - H20 - TFA (40-60-0,02). On obtient ainsi les produits recherchés. Spectre de masse : MH+ = 1018 MNa+ = 1040. EXEMPLE 10 : (E) 1-[4-[(2-bromoéthoxy) imino] -N2- (12-méthyl- 1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphênyl)-L- thréonine]-5-L-sérine échinocandine B et isomère Z correspondant. On ajoute 402 mg de bromhydrate de bromo-2-éthoxyamine dans une solution renfermant 710 mg de produit de la préparation 1 et 28ml d'éthanol absolu. On porte le mélange au reflux pendant 55 minutes. On concentre sous pression réduite. On purifie le produit obtenu par flash chromatogra- phie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol (9-1). On obtient les produits recherchés isomère A : Rf = 0,54, isomère B : Rf = 0,47. Spectre de masse : MH+ = 1095 MNa+ = 1117 EXEMPLE 11 : () Trifluoroacétate de 1-[4-[(aminoiminométhyl) hydrazono]-N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4- (4-hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B. On ajoute 162 mg de chlorhydrate d'aminoguanidine dans une solution renfermant 260 mg du produit de la préparation 1 et 10 ml de n-butanol. On porte le milieu réactionnel au reflux pendant 2 heures 30minutes. On concentre sous pression réduite. On purifie le produit obtenu par HPLC semi-préparative. On obtient 225 mg de produit en mélange d'isomères 50/50. Spectre de masse : MH+ = 1030 MNa+ = 1052. EXEMPLE 12 : (Z) Trifluoroacétate de 1-[4-[[2-(diméthylamino) éthoxyimino]-N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl)-L-ornithine] 4- [4-(4-hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B et isomère E correspondant. On introduit 80,5 mg de produit de l'exemple 10 dans 32 ml d'une solution éthanolique de diméthylamine. On porte le milieu réactionnel au reflux pendant 45 minutes. On concentre. On purifie le produit obtenu par HPLC (C18) (CH3CN - H20 - TFA 60-40-0,02). On obtient ainsi les produits recherchés. Spectre de masse : MH+ - 1060 EXEMPLE 13 : (E) Trifluoroacétate de 1-[4-[[2-(aminoéthoxy) imino] -N2- (12-méthyl-1-oxotétradécyl) -L-ornithine] 4-[4-(4- hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B et isomère Z correspondant. On introduit 50 mg de produit de l'exemple 10 dans de l'ammoniac. On agite sous pression pendant une nuit en laissant revenir à température ambiante. On reprend le milieu réactionnel dans le mélange CH3CN-H20 (45-55) pour être purifié par HPLC (C18). On obtient les produits recherchés. Spectre de masse : MH+ = 1032. Préparation 2 : nucléus de déoxymulundocandine On dissout 2 g de déoxymulundocandine dans 20ml de DMSO. On verse cette solution dans une suspension renfermant 120 g d'Actinoplanes utahensis FH2264 dans 870 ml d'un tampon KH2P04, K2HP04 (PH : 6.8). On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 70 heures à 30 C. On filtre. On lave le mycelium avec le tampon de phosphate (PH : 6.8). On réunit les liquides de lavage et le filtrat. On chromatographie le produit obtenu sur une résine DIAION HP 20.et obtient un produit que l'on utilise tel quel ci-après. EXEMPLE 14 Trifluoroacétate de 1-[4-[(2-(aminoéthoxy) imino] -N2- [ [4' - (octyloxy) [1, 1-biphényl] -4-yl] carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4- hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine échinocandine B (isomère A) Stade A 1- [ (4R, 5R) -4, 5-dihydroxy-N2- [ [4' - (octyloxy) [1, 1-biphényl] -4- yl] carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4-hydroxyphényl) -L- thréonine]-5-L-sérine échinocandine B On introduit 677 mg de nucléus de déoxymulundocandine dans 16 ml de DMF. On agite la solution obtenue pendant 5 minutes et ajoute 4'-(octyloxy)-[1,1'-biphényl]-4-carboxylate de pentafluorophényle préparé comme suit : On maintient le mélange réactionnel sous agitation et atmosphère d'azote pendant 24 heures. On filtre et concentre. On reprend le résidu à l'éther, triture, maintient 25 minutes sous agitation, essore, lave à l'éther éthylique, chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène, méthanol, eau (86/13/1) puis (80/20/1). On obtient ainsi le produit recherché. Rendement 73%. Stade B l-[N2-[[4'-(octyloxy)-[l,l'-biphênyl]-4-yl]carbonyl]-4-oxo-Lornithine]-4-[4-(4-hydroxyphényl)-L-thrêonine]-5-L-serine- échinocandine B On ajoute 311 l d'iodure de triméthylsilyle dans une suspension renfermant 809 mg de produit du stade A et 19 ml d'acétonitrile. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 minutes à 60 C et sous atmosphère d'azote. On verse le mélange dans une solution saturée en thiosulfate de sodium. On évapore et chromatographie sur silice. Le résidu obtenu est élué avec le mélange chlorure de méthylène méthanol eau 86/13/1. On obtient le produit recherché 55%. Stade C Trifluoroacétate de 1- [4- [ (2- (aminoéthoxy) imino]-N2-[[4'- (octyloxy) [1, l' -biphényl] -4-yl] carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4-hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-série échinocandine B (isomère A) On ajoute 560 l d'acide acétique dans une solution renfermant 900mg de produit du stade précédent 16 ml de méthanol et 250 l d'éthylène diamine. On agite pendant 15 minutes et ajoute 64 mg de cyanoborohydrure de sodium. On agite pendant 18 heures. On filtre et concentre. On reprend le résidu dans le minimum d'eau, triture, essore et purifie par HPLC préparative en éluant avec le mélange CH3CN/H20/TFA/ (55-45-0,2). On obtient 57% de produit recherché. Spectre RMN CDC13 9. 07 (m large) 1H ; 8. 48 (dl, J=8) 1H ; 8. 00 (dl, J=8) 2H ; 7. 96 (dl, J=8.5) 2H ; 7. 71 (dl, J=8.5) 2H ; 7. 64 (dl, J=8.5) 2H ; 7. 60 (dl, J=9) 1H ; 7.37 (dl, J=9.5) 1H ; 7. 02 (dl, J=8. 5) 2H ; 6. 97 (dl, J=8.5) 2H ; 6. 65 (dl, J=8.5) 2H ; 4. 90 (m) 1H ; 4. 77 (m) 1H ; 4. 66 (m) 1H ; 4. 45 (m) 1H ; 4. 42 (m) 1H ; 4.39 (m) 1H ; 4.34 (si) 1H ; 4.26 (m) 1H ; 4.22 (m) 1H ; 4. 08 (m) 1H ; 4. 01 (t, J=6.5) 2H ; 3. 88 (m) 3H ; 3. 70 (m) 2H ; 3. 51 (m) 2H ; 3.48 (m) 1H ; 3. 31 (m) 2H ; 3. 28 (m) 1H ; 3. 16 (m) 2H ; 2. 53 (dd, J=6 et 13.5) 1H ; 2. 44 (dd, J=7.5 et 13.5) 1H ; 2.27 (m) 1H ; 2. 25 (m) 1H ; 2. 15 (m) 2H ; 1. 94 (m) 1H ; 1. 74 (m) 2H ; (m) 2H ; 1. 22 à 1. 40 (m) 8H ; 1. 13 (d, J=6) 3H ; 0. 99 (d, J=6.5) 3H ; 0. 88 (t, J=7) 3H. EXEMPLE 15 1- [4- [ ( (aminoiminométhyl)hydrano] -N2- [ [4- [4- [4- (pentyloxy) - phényl] -1-piperazinyl] phényl] carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4- hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine-échinocandine B Stade A 1- [ (4R, 5R) -4, 5-dihydroxy-N2- [ [4- [4- [4- (pentyloxy) phényl] - carbonyl]-L-ornithine]-4-[4-(4-hydroxyphényl)-L-thréonine]-5- L-sérine échinocandine B 1- Préparation de l'ester On ajoute 55 mg de pentafluorophénol et 61 mg de N,N' dicyclohexyl carbodiimide dans un mélange de 100 mg d'acide [4- [4- [4- (pentyloxy)phényl] -1-pipérazinyl]phényl] carboxylique et 3 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange réactionnel à 20 C pendant 16 heures, filtre, lave au THF et concentre à sec. On reprend dans l'éther diéthylique, filtre, lave et concentre. On obtient 71 mg de produit. 2- Couplage On agite à 20 C pendant une nuit une suspension renfermant 71 mg de l'ester ci-dessus, 70mg de déoxymulundocandine, 2,5 ml de DMF en présence de siliporite activé 4 . On concentre, reprend à l'éther le produit obtenu et filtre. On obtient un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétonitrile/eau/acide trifluoroacétique (60-40- 0,02). On obtient ainsi 30 mg de produit recherché. Stade B On chauffe à 55 C un mélange de 1 g de produit du stade A, 25 ml d'acétonitrile, en présence de siliporite active 4 . On ajoute 430 ml d'iodure de triméthylsilane. On agite pendant 45 minutes puis ajoute 150 fil de thiosulfate de sodium à 30% dans l'eau déminéralisée. On agite 40 minutes à 20 C et concentre. On reprend l'extrait sec dans l'eau déminéralisée. On agite 1 heure à 20 C essore et lave. On obtient un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène-méthanol-eau (86/13/1). On obtient le produit recherché. Rendement 42%. Stade C 1- [4- [ (aminoiminométhyl) hydrazono] -N2- [ [4- [4- [4- (pentyloxy) - phényl] -1-piperazinyl] phényl] carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4- hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine-échinocandine B On chauffe à 130 C pendant 3 heures une suspension renfermant 400 mg de produit du stade B, 4,8ml de n-butanol et 221 mg de chlorhydrate d'aminoguanidine. On concentre et obtient 705 mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chlorure de méthylène méthanol 85/15, puis par HPCL semi-préparative (kromasil C18)avec un mélange acétonitrile/eau/acide trifluoroacétique (40. 60.0,2). On obtient ainsi 64 mg de produit recherché. Spectre RMN CDC13 10. 75 (s ) 0.66H ; 10. 45 ( s ) 0.33H ; 8. 39 ( d, J=8 ) 0.33H ; 8. 34 ( m ) 1H ; 8. 10 ( d, J=7. 5 ) 0.66H ; 8. 08 ( d, J=8 ) 0.33H ; 7. 99 ( d, J=8.5 ) 0.66H ; 7. 74 ( d, J=8.5 ) 1.33H ; 7. 71 ( d, J=8.5 ) 0.66H ; 7. 60 ( d, J=8.5 ) 0.66H ; 7. 50 ( m ) 1.33H ; 7. 00 ( m ) 6H ;6.86 ( d, J=8. 5) 2H ; 6. 65 ( d, J=8 ) 2H ; 5. 08 ( dt, J=2 et 11.5 ) 0.66H ; 4.94 ( m ) 1H ; 4. 88 ( m ) 0.33H ; 4. 75 ( dm, J=8 ) 0. 33H ;4.67 ( dd, J=3 et 7.5 ) 0.66H ;4.43 ( m ) 1H ; 4.38 ( m ) 1.66H ;4.33 ( m ) 0. 66H ;4.26 à 4. 20 ( massif ) 2.33H ; 4. 12 ( d, J=9 ) 0. 66H ;4.00 à 3. 68 ( massif ) 7.33H ; 3. 90 ( t, J=7 ) 2H ;3.62 ( d, J=12 ) 0. 33H ; 3.43 (slarge) 2H ; 3.30 à 3. 20 (m ) 1H ; 3. 20 ( slarge ) 2H ;2.91 ( d,J=14 ) 0.66H ; 2.86 ( m ) 0.33H ; 2.76 ( m ) 0.33H ; 2.63 ( dd, J=14 et 12.5 ) 0.66H ;2.52 ( dt, J=6 et 13 ) 1H ; 2. 44 ( dd, J=8 et 13 ) 1H ;2.35 ( m ) 0.33H ; 2.25 ( m ) 1.66H ;1.93 (tlarge, J=13 ) 1H ; 1.69 ( m ) 2H ; 1. 42 à 1.30 ( massif ) 4H ;1.15 ( d, J=6 ) 1. 98H ;1.10 ( ,J=6 ) 0.99H ; 0. 98 ( d, J=6.5 ) 3H ; 0. 90 ( t, J=7 ) 3H. EXEMPLE 16 1- [4- [ (aminoéthyl) amino] -N2- [4- [4- (pentyloxy) [l, l' . 4',1 - terphényl] -4-yl] carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4- hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine-échinocandine B (isomère A et isomère B. En opérant comme précédemment, à partir du nucléus de déoxy-mulundocandine en obtenant comme produit intermédiaire 1- [ (4R, 5R) -4, 5-dihydroxy-N2- [ [4" - (pentyloxy) [1,1' :4" - terphényl] -4-yl] carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4- hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sêrine-échinocandine B et le dérivé 4-oxo correspondant, on a obtenu le produit recherché. Spectre RMN CDC13 ppm 9.00 (large) 1H ; 8.37 (dl, J=8.5) 1H ; 8.28 (m) 1H ; 8. 10 (dl, J=6) 1H ; 8. 02 (dl, J=8) 2H ; 7. 82 (m) 4H ; 7. 73 (dl, J=8) 2H ; 7. 66 (dl, J=8) 2H ; 7. 38 (dl, J=9) 1H ; 7. 32 (dl, J=9) 1H ; 7. 03 (dl, J=8.5) 2H ; 6. 96 (dl, J=8) 2H ; 6. 66 (dl, J=8) 2H ; 5. 03 (m) 1H ; 4. 84 (m) 1H ; 4. 67 (m) 1H ; 4. 45 (m) 2H ; 4. 36 (dd, J=7. 5 et 10.5) 1H ; 4. 23 (m) 2H ; 4. 18 (si) 1H ; 4. 04 (m) 1H ; 4. 02 (t, J=6.5) 2H ; 4. 00 (m) 1H ; 3. 87 (dl, J=9.5) 1H ; 3. 76 (m) 1H ; 3. 72 (m) 2H ; 3. 55 (m) 1H ; 3. 44 (m) 1H ; 3.35 (m) 2H ; 3.30 (m) 1H ; 3. 19 (m) 2H ; 3. 12 (m) 1H ; 2. 53 (m) 1H ; 2. 45 (m) 1H ; 2. 12 à 2.30 (m) 3H ; 1. 90 à 2.05 (m) 2H ; 1. 74 (m) 2H ; 1. 30 à 1. 55 (m) 4H ; 1. 20 (d, J=5.5) 3H ; 0. 96 (d, J=6.5) 3H ; 0. 91 (t, J=7) 3H. EXEMPLE Composition pharmaceutique : On a préparé des comprimés renfermant : - Produit de l'exemple 150 mg - Excipient q.s.p............................. 1 g (Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium) . ETUDE PHARMACOLOGIQUE A - Inhibition de la glucane synthase de Candida albicans. On purifie des membranes de Candida albicans selon le procédé décrit par Tang et al Antimicrob. Agents Chemother 35,99-103, 1991.22,5 g de protéines membranaires sont incubées dans un mélange de 2Mm de 14C-UDP glucose (activité spécifique = 0,34 mCi./mmol, 50 g d'a-amylase, 1Mm de dithiotreitol (DTT), lMm EDTA, 100Mm NaF, 7 M de GTP-y-S, 1M de sucrose et 50Mm DE Tris-HCL (pH 7,8) dans un volume de 100/il. Le milieu est incubé à 25 C pendant 1 heure et la réaction terminée par addition de TCA à une concentration finale de 5%. Le mélange réactionnel est transféré sur un filtre de fibre de verre pré-humidifié. Le filtre est lavé, séché et sa radioactivité est comptée. La mulundocandine est utilisé comme contrôle positif. Le contrôle du véhicule est effectué avec la même quantité de DMSO 1%. Les résultats obtenus montrent que les produits de l'invention présentent sur ce test une bonne activité en particulier les produits des exemples 9 et 11. B - activité sur l'enzyme d'Aspergillus fumigatus. L'enzyme est préparée selon le procédé de Beaulieu et al.(Antimicrob. Agents Chenother 38,937-944, 1994. Le protocole utilisé est identique au protocole décrit cidessus pour l'enzyme de Candida albicans sauf que l'on n'utilise pas de dithiotreitol dans le mélange réactionnel. Les produits présentent sur ce test une bonne activité. REVENDICATIONS 1) Sous toutes les formes d'isomères possibles ainsi que leurs mélanges, les composés de formule (I) : dans lesquels ou bien RI et R2 identiques ou différents l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone linéaire, ramifié ou cyclique, éventuellement interrompu par un atome d'oxygène éventuellement substitué par un atome d'halogène, un radical OH, un radical /a \b a et b représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, a et b pouvant éventuellement former avec l'atome d'azote un hétérocycle renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes supplémentaires, ou bien NR1 forme avec l'atome de carbone endocyclique R1 portant le radical, ru "R2 une double liaison et ou bien R2 représente un radical XRa, X représentant un atome d'oxygène ou un radical NH, ou N-alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, et Ra représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux OH, C02H, C02alc, par un radical N ,b et c représentant un atome C d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, b et c pouvant former un hétérocycle renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes supplémentaires et/ou par un hétérocycle renfermant un ou plusieurs hétéro- atomes ou R2 représentant un radical dans lequel d, e, f et g représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, f et g pouvant en outre représenter un radical acyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, e et f pouvant également former un cycle renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou hydroxyle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle R représente une chaîne linéaire ou ramifiée ou cyclique renfermant jusqu'à 30atomes de carbone, renfermant éventuellement, un ou plusieurs hétéroatomes, un ou plusieurs hétéro- cycles ou un radical acyle linaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 30atomes de carbone renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes et/ou un ou plusieurs hétérocycles, T représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical CH2CONH2, CH2C=N, un radical (CH2)2NH2 ou (CH2)2Nalc+X-, X étant un atome d'halogène et alc un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou un atome d'halogène, ou un radical OS03H ou l'un des sels de ce radical (ex Na amine), W représente un atome d'hydrogène ou un radical OH, - Z représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ainsi que les sels d'addition avec les acides des produits de formule (I) . 2) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dans lesquels T représente un atome d'hydrogène. 3) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 ou 2 dans lesquels W représente un atome d'hydrogène. 4) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels Z représente un radical méthyle. 5) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1 dans lesquels Y représente un atome d'hydrogène. 6) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels R3 représente un radical méthyle. 7) Les composés de formule définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R4 représente un radical hydroxyle. 8) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lesquels R représente un radical 9) Les composés de formule (I) définis à la revendication 8, dans lesquels R représente une chaîne 10) Les composés de formule (I) définis à l'une des revendications 1 à 9, dans lesquels NR1 forme avec l'atome de carbone endocyclique portant le radical NR1R2, une double liaison. 11) Les composés de formule (I) définis à la revendication 10, dans lesquels R2 représente le radical dans lequel n représente un nombre entier compris entre 1 et 8 et Y' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone. 12) Les composés de formule (I) définis à la revendication 11, dans lesquels n représente le nombre 2. 13) Les composés de formule (I) définis à la revendication 8, dans lesquels R2 représente un radical 14) Les composés de formule (I) définis à l'une des revendications 1 à 9, dans lesquels R2 représente un radical dans lequel Y' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone et p représente un nombre entier variant de 1 à 8. 15) Les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 et 14, dans lesquels RI représente un atome d'hydrogène. 16) Les composés de formule (I) définis à la revendication 14, dans lesquels p représente le nombre 2. 17) Les composés de formule (I) définis à la revendication 1, dont les noms suivent : - la 1-[(S)-N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl) 4-[[(3-pipéridinyl) oxy) imino] -L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-Lthréonine]-5-L-sérine échinocandine B. - la 1- [4- [ (2-aminoéthyl) amino]-N2-(12-méthyl-l-oxotétra- décyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L- sérine échinocandine B (isomère A et isomère B). - la 1-[4-[(aminoiminométhyl) hydrazono]-N2-(12-méthyl-1oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-Lthréonine]-5-L-sérine échinocandine B. - la 1- [4- [ [2- (aminoéthoxy) imino]-N2-(12-méthyl-1oxotétradécyl)-L-ornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-Lthréonine]-5-L-sérine échinocandine B et isomère Z correspondant, trifluoroacétate de 1-[4-[(2-aminoéthyl)amino]-N2-[[4'- (octyloxy) [1, l' -biphényl] -4-yl] carbonyl] -L-ornithine] -4- [4- (4-hydroxyphényl)-L-threonine]-5-L-serine-echinocandine B isomère A) ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 18) Procédé de préparation des composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle R, R3, R4, T, Y, W et Z conservent leur signification précédente, à l'action d'une amine ou d'un dérivé d'amine susceptible d'introduire /R1 le radical N ,dans lequel RI et R2 "R2 conservent leur signification précédente et si désiré à l'action d'un agent de réduction et/ou d'un agent de fonctionnalisation de l'amine, et/ou d'un acide pour former le sel du produit obtenu, et/ou d'un agent de séparation des différents isomères obtenus, et obtient ainsi le composé de formule (I) recherché dans laquelle R1, R2, R3, R4, T, Y, W, R et Z conservent leur signification précédente puis soumet, si désiré le composé de formule (I) à l'action d'un acide pour en former le sel et sépare si désiré les différents isomères obtenus. 19) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (II) définis à la revendication 18. 20) A titre de produit chimique nouveau défini à la revendication 19, le composé de formule (II) dont le nom suit : le 1([(4R,5R)-4-oxo-N2-(12-méthyl-1-oxotétradécyl) Lornithine] 4-[4-(4-hydroxyphényl)-L-thréonine]-5-L-sérine- échinocandine B. 21) Procédé selon la revendication 18 caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (III) dans laquelle les différents substituants conservent leur signification précédente à l'action d'un agent capable de remplacer NH2 par NHR, R conservant sa signification précédente pour obtenir le composé de formule (IV) que l'on soumet à l'action de l'iodure de triméthylsilyle pour obtenir le composé de formule (II) correspondant 22) A titre de produits chimiques nouveaux les composés de formule (III) et (IV) définis à la revendication 21. 23) A titre de produit chimique nouveau défini à la revendication 22 le produit de formule (III) suivant : 24) A titre de composés antifongiques, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 17, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 25) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de médicament au moins un composé de formule (I) défini à l'une quelconque des revendications 1 à 17, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables.