FR 2790388 A1 20000908 FR 9902680 A 19990304 CDMPQSITIDNS ~ElIARMACEUTLQUES - POUR I AI?MINITRATI9L ORALE COMPRENANTUN BENZAMIDE ET AU MOINS UN. PROMOTEUR D'ABSORPTION La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale comprenant un principe actif de la famille des benzamides ainsi qu'au moins un promoteur d'absorption. Les benzamides sont des composés chimiques dont la structure comprend le motif suivant : Ces benzamides peuvent être administrés par voie orale. Toutefois la demanderesse a pu constater que l'administration par voie orale de certains benzamides pouvait conduire à une absorption de l'ordre de 30 à 65%, correspondant à une absorption incomplète. On entend ici par le terme "absorption", la fraction du principe actif qui franchit la barrière intestinale. Cette absorption incomplète peut être le résultat de plusieurs facteurs parmi lesquels on peut citer : une faible solubilité ou une dissolution très lente du principe actif ; l'instabilité du principe actif, soit sur toute la longueur du tractus gastro-intestinal, soit dans une de ses parties seulement ; la dégradation enzymatique dans la muqueuse du principe actif ; l'absorption lente ou incomplète du principe actif en raison d'une diffusion passive lente à travers l'intestin ou, dans le cas d'un mécanisme actif, d'une saturation du système de transport. Depuis quelques années il est connu que le phénomène de l'absorption intestinale est la résultante, pour un temps donné, de deux composantes qui s'opposent : la perméabilité et le flux sécrétoire qui se définissent comme suit dans le cadre de la présente invention : - la perméabilité se définit comme étant la fraction de dose du principe actif ayant franchi la barrière intestinale dans le sens lumière intestinale vers l'espace intercellulaire et les cellules. - le flux sécrétoire se définit comme étant la fraction de dose du principe actif ayant franchi la barrière intestinale dans le sens inverse. Ces deux composantes sont des phénomènes complexes qui dépendent des propriétés physico-chimiques du principe actif, mais aussi du système de transport spécifique à ce principe actif. La demanderesse a envisagé d'améliorer l'absorption des benzamides en les associant avec un promoteur d'absorption. L'invention consiste en une composition pharmaceutique pour l'administration orale comprenant un principe actif consistant en un benzamide ou un sel pharmacologiquement de ce benzamide et au moins un promoteur d'absorption. D'une façon générale, la composition selon l'invention permet de diminuer les doses administrées en benzamides, pour une dose efficace donnée. Cette composition permet également de réduire le nombre de prises quotidiennes. En outre, du fait de la meilleure absorption du principe actif, la composition selon l'invention permet de réduire la variabilité interindividuelle des taux circulants du principe actif, pour une dose donnée. La demanderesse a établi que les benzamides sont des substrats du système d'efflux actif P-glycoprotéine. Ce système d'efflux actif P-glycoprotéine peut être à l'origine, pour certains principes actifs, d'une faible absorption intestinale, car contribuant à un flux sécrétoire élevé. La P-glycoprotéine (Pgp), impliquée dans le transport membranaire, se situe notamment dans la paroi de l'intestin (épithélium avec bordure en brosse). Elle a notamment pour rôle d'empêcher la pénétration intracellulaire de ses substrats en les rejetant dans l'intestin. Ces substrats sont donc soumis à un flux sécrétoire qui les empêche de traverser la muqueuse intestinale et par conséquent affecte leur absorption. A titre de promoteur d'absorption convient toute substance permettant d'augmenter la perméabilité et/ou d'inhiber le flux sécrétoire, son action pouvant se limiter à augmenter la perméabilité ou à diminuer le flux sécrétoire ou bien son action pouvant être mixte. Entre autres, au vu du rôle du système d'efflux de la P-glycoprotéine dans l'absorption des benzamides à travers la paroi intestinale, les inhibiteurs de la P-glycoprotéine peuvent être utilisés, dans le cadre de la présente invention, comme promoteurs d'absorption. Parmi les promoteurs d'absorption utiles pour les compositions de la présente invention, on peut citer les esters de saccharose en particulier le stéarate-palmitate de saccharose, le monopalmitate de saccharose tel que le Sucroester 15, le monostéarate de saccharose ; les esters alkyles de polyoxyéthylène sorbitan, en particulier le monooléate de polyoxyéthylène sorbitan 20 (polysorbate 80) tel que le Tween 80, le monolaurate de polyoxyéthylène sorbitan 20 (polysorbate 20) et le monostéarate de polyoxyéthylène sorbitan 20 (polysorbate 60) ; huiles de ricin polyéthoxylées, hydrogénées ou non, en particulier les huiles de ricin hydrogénée polyéthoxylée-40 tel que le Cremophor RH 40 et-60 tel que le Cremophor# RH 60 ; les huiles de ricin polyéthoxylées, en particulier l'huile de ricin polyéthoxylée-35 tel que le Cremophor EL ; le d-a-tocophérol polyéthylène glycol succinate (TPGS) ; les poloxamères, en particulier le poloxamer 188 tel que le Lutrol F68 ; le nonoxynol ; l'octoxynol ; les glycérides polyéthoxylés, en particulier le Gélucire 44/14 (Gattefossé) ; les terpènes, en particulier le t-anethole, le carvacrol, le carvone, le 1-8-cineol, l'eugenol, le d-limonène, le L-menthol, la menthone, le terpinène et le thymol et d'autres composantes des huiles essentielles, en particulier le carveol, le nerolidol et le linalool. L'invention convient plus particulièrement aux principes actifs qui sont le sulpiride, l'amisulpride, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, leurs énantiomères et les sels de ces énantiomères. Outre ces benzamides, d'autres benzamides peuvent être mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention tels que le lintopride, le bromopride, l'alizapride et le R-zacopride. Certains benzamides sont utiles comme principe actif de médicaments destinés au traitement, notamment, des troubles du système nerveux central. L'invention convient tout particulièrement pour l'amisulpride per se, c'est à dire le 4-amino-N-[(l- éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-5-(éthylsulfonyl)-2méthoxybenzamide, ses énantiomères lévogyre ((S) (-) amisulpride) et dextrogyre ((R) (+) - amisulpride), des mélanges de ces énantiomères, les tartrates de l'amisulpride per se et de ses énantiomères, ainsi que des mélanges de ces tartrates. Le tartrate préféré est le D- (-) -tartrate du (S) (-) -amisulpride, autrement dit le [S-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutanedioate du (S)-(-)-4-amino- N-[(1-éthylpyrrolidin-2-yl)méthyl]-5-(éthylsulfonyl)-2- méthoxybenzamide. L'amisulpride est un neuroleptique utilisé dans le traitement des psychoses, plus particulièrement dans le traitement des schizophrénies paranoïdes et productives, des psychoses délirantes aiguës, ainsi que dans le traitement des états déficitaires des schizophrénies, des évolutions psychotiques résiduelles et des états d'inhibition avec ralentissement. L'amisulpride est également utile dans le traitement de la dysthymie, de l'autisme, de la dyskinésie tardive induite par les neuroleptiques, de la maladie de Gilles de la Tourette, des symptômes maniaques ou dépressifs chez les patients souffrant de psychose maniaco-dépressive (PMD), des bouffées délirantes aiguës, de la migraine et de la toxicomanie. D'une façon générale, les compositions selon l'invention permettent d'augmenter l'absorption des benzamides à travers les muqueuses intestinales d'au moins 10%. Les compositions selon l'invention peuvent être mises en oeuvre dans toute formulation galénique. Ainsi, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de solutions, suspensions, émulsions, microémulsions, capsules, gélules, sachets, comprimés, comprimés effervescents, comprimés multicouches etc, ces compositions pouvant être à libération immédiate ou modifiée. Pour préparer un comprimé à libération immédiate selon la présente invention, on peut procéder à la compression de granulés comprenant le principe actif, les excipients usuels de type diluants, lubrifiants, désagrégants, liants etc et un ou plusieurs promoteurs d'absorption. Alternativement, on peut placer ces granulés dans des sachets ou gélules. Egalement à titre d'exemple de formulations à libération immédiate on peut citer les formulations galéniques décrites dans la demande de brevet WO 98/11881 dont l'enseignement est intégralement rapporté dans la présente invention, qui conviennent pour l'amisulpride, un de ses énantiomères ou leurs sels. Il s'agit des compositions pharmaceutiques destinées à la voie orale, caractérisées en ce qu'elles comprennent outre le principe actif, une phase lipophile. Ces compositions pharmaceutiques peuvent notamment prendre la forme (1) d'une solution lipidique, (2) d'une émulsion ou microémulsion et (3) d'un mélange auto-émulsionable. Le ou les promoteurs d'absorption sont alors par exemple intégrés à ces compositions pharmaceutiques selon l'une des alternatives suivantes : (1) Dans le cas d'une solution lipidique ou d'une suspension lipidique, le ou les promoteurs d'absorption sont dissous dans l'huile ou le mélange lipidique. (2) Dans le cas d'un émulsion ou microémulsion, le ou les promoteurs d'absorption sont dissous dans la phase huileuse et font partie de la phase huileuse. Ils peuvent s'ajouter aux composants huileux ou tensioactifs de la composition. (3) Dans le cas d'un mélange auto-émulsionable également appelé pré-émulsion ou pré-microémulsion, le ou les promoteurs d'absorption sont dissous dans le mélange auto- émulsionable. Ils peuvent s'ajouter aux composants huileux ou tensioactifs de la composition. L'association à un benzamide d'un promoteur d'absorption selon la présente invention convient aussi aux formes galéniques destinées à une libération modifiée. On peut citer les formulations galéniques décrites dans la demande de brevet WO 98/47506 dont l'enseignement est intégralement rapporté dans la présente invention qui conviennent pour les benzamides ou leurs énantiomères ainsi que leurs sels, tels que définis plus haut. Il s'agit de compositions pharmaceutiques effervescentes à libération modifiée. L'inclusion d'un promoteur d'absorption à ce type de compositions pharmaceutiques peut alors être envisagée par le simple ajout d'une proportion en promoteur d'absorption n'excédant pas 20% du total des composants de ladite composition. Alternativement, le promoteur d'absorption peut être incorporé dans une phase distincte de la composition pharmaceutique, par exemple dans le cas d'un comprimé, dans une couche supplémentaire. A titre de compositions à libération prolongées convenant pour la mise en oeuvre de la présente invention, on peut aussi citer une gélule composée de deux types de sphéroïdes différents (i) et (ii), (i) comprenant le principe actif et (ii) comprenant un promoteur d'absorption. (i) et (ii) sont enrobés de façon à contrôler la diffusion. Cet enrobage peut notamment être formé de polymères tels que l'éthylcellulose, les copolymères de méthylméthacrylate tels que Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit NE commercialisé par Rôhm Pharma. De façon avantageuse, l'enrobage de chaque type de sphéroïde est choisi de telle sorte que les vitesses de libération du principe actif et du promoteur d'absorption soient similaires. L'enrobage peut être effectué selon les méthodes connues de l'homme du métier, grâce à l'utilisation, par exemple, d'un appareil à lit d'air fluidisé (tel que Glatt GPCG3) ou d'une turbine (telle que Accelacota). De la même façon, un comprimé bicouche à libération prolongée est adapté à la mise en oeuvre des compositions selon la présente invention, où une première couche comprend le principe actif et un excipient modifiant la libération et où la deuxième couche comprend le promoteur d'absorption et un excipient modifiant la libération, identique ou différent de celui de la première couche. Cet excipient modifiant la libération peut être un polymère hydrophile ou un excipient lipidique. Parmi ces polymères hydrophiles on peut citer les dérivés de la cellulose comme la méthylhydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et ses sels tels que la carboxyméthycellulose sodique ou la carboxyméthylcellulose calcique, et préférablement, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et les mélanges d'hydroxypropylcellulose et d'hydroxypropylméthylcellulose ; les polysaccharides naturels comme les alginates, la gomme de xanthane, la gomme de guar, la gomme arabique ou la gomme de caroube ; et les polymères hydrophiles synthétiques comme les polyvinylpyrrolidones, les polymères dérivés des acides acrylique et méthylacrylique et leurs sels tels que les polyacrylates, notamment ceux commercialisés sous la marque Carbopol ou les polymères d'acides aminés comme les polylysines. Parmi ces excipients lipidiques on peut citer l'huile de ricin hydrogénée, la cire d'abeille, la cire de carnauba, le trimyristate de glycérol, le trilaurate de glycérol, le tristéarate de glycérol, le palmitate de cétyle et le béhénate de glycérol. Avantageusement on choisit une formulation qui tende vers des vitesses de libération du principe actif et du promoteur d'absorption approchantes. Les compositions selon l'invention comprennent de 5 à 90% en poids de principe actif et de 5 à 80% en poids, de préférence de 10 à 50% en poids de promoteur d'absorption. Dans le cas où le principe actif est l'amisulpride, la quantité en équivalent amisulpride base, se situe entre 20 et 400 mg, de préférence entre 100 et 400 mg. Par exemple, pour le (S)(-)-amisulpride, la quantité en équivalent (S)(-)-amisulpride base, se situe entre 10 et 400 mg, de préférence entre 50 et 300 mg. Pour le sulpiride, la quantité en équivalent sulpiride base se situe entre 50 et 500 mg, de préférence entre 100 et 500 mg. L'effet de divers promoteurs d'absorption sur l'absorption de l'amisulpride et du D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride a été testé sur le modèle expérimental suivant : Modèleexpérimental L'absorption de l'amisulpride et du D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride a été étudiée par leur passage transmembranaire sur le modèle Caco2-TC7. Cette lignée provient de cellules intestinales coloniques humaines [Characterisation of newly isolated Caco2 clone (TC-7), as a model of transport processes and biotransformation of drugs. I. Caro and al, International Journal of Pharmaceutics, 116 (1995), 147-157] L'absorption est la résultante du flux dirigé de l'intestin vers la circulation systémique et du flux inverse éventuel. L'effet de promoteurs d'absorption a été mesuré avec le modèle Caco2-TC7 par l'augmentation du passage transmembranaire du côté apical vers le côté basal, représentant le flux normal d'absorption, et la diminution du flux basal vers apical, témoin du flux sécrétoire. Résultats Les promoteurs d'absorption, indiqués dans le tableau 1 et 2 et testés à la concentration de 0,16 mg/ml, augmentent la perméabilité de l'amisulpride et du D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride dans le sens apical vers basal d'un facteur 2 à 3 et diminuent le flux sécrétoire d'un facteur 3 à 4. La diminution du flux sécrétoire est d'un degré moindre pour le Sucroester 15. Les résultats sont similaires pour des concentrations de promoteurs 10 fois inférieures ou supérieures. Tableau-1 Effets des promoteurs d'absorption (0,16 mg/ml) sur le transport in vitro de l'amisulpride (20 M) Les perméabilités sont relativisées par rapport au témoin et exprimées en pourcentage. Promoteurs transport apical transport basal d'absorption vers basal vers apical Témoin 100 100 Gélucire 44/14 287 37 Vitamine E TPGS 275 23 Sucroester 15 355 61 Tableau 2 Effets des promoteurs d'absorption ( 0,16 mg/ml) sur le transport in vitro du D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride (20 M) Les résultats sont relativisés par rapport au témoin et exprimés en pourcentage. Promoteurs transport apical transport basal d'absorption vers basal vers apical Témoin 100 100 Vitamine E TPGS 190 25 Sucroester 15 290 99 La figure 1 représente le profil de dissolution d'une gélule contenant 140 mg de D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride de l'exemple 3, à pH 2. La figure 2 représente le profil de dissolution d'une gélule contenant 200 mg d'amisulpride de l'exemple 4, à pH 2 et pH 7,5. La figure 3 représente le profil de dissolution d'une gélule contenant 140 mg de D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride de l'exemple 5, à pH 2. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans en limiter la portée. Exemples Exemple . granulés de D-(-)-tartrate de (S) (-) -amisulpride Constituants Contenu Contenu (%) (mg) D-(-)-Tartrate de 20,0 140,0 (S) (-) -amisulpride Hydroxypropylméthylcellulose 3,0 21,0 Carboxyméthylcellulose de sodium 2 4,0 28,0 Cellulose microcristalline 3 20,0 140,0 Lactose 150 mesh 41,8 292,0 ester de saccharose 4 10,0 70,0 Silice colloïdale 0,2 1,4 Stéarate de magnésium 1,0 7,0 100,0 700,0 1 Pharmacoat606 commercialisé par Shin-Etsu 2 Primojel commercialisé par Avebe 3 Avicel# commercialisé par FMC 4 Sucroester 15 commercialisé par Gattefossé On mélange tous les composants sauf les 2 derniers composants et la moitié de la carboxyméthylcellulose de sodium et forme des granulés par addition d'eau. On sèche le mélange obtenu à 55 C, et le calibre (0,8 mm grille). On ajoute le reste de la carboxyméthylcellulose de sodium et mélange. On lubrifie ensuite le mélange par l'addition du stéarate de magnésium et de la silice colloïdale en mélangeant dans un mélangeur Turbula . On peut ensuite répartir les granulés en sachet pour une libération immédiate. Les mêmes granulés peuvent être répartis en gélule pour une dose de 70 mg de D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride (c'est à dire 50 mg de (S)(-)-amisulpride base) pour une libération immédiate. On peut encore préparer des comprimés pour une libération modifiée, contenant 70 mg de D- (-) -tartrate de (S) (-) -amisulpride, par compression avec une machine rotative en format 8R8. Exemple 2 : Comprimé effervescent à libération modifiée de D- (-) -tartrate de (S) (-)-amisulpride Constituants Contenu Contenu (%) (mg) D-(-)-Tartrate de 26,13 140,00 (S) (-) -amisulpride Acide tartrique 8,68 46,50 Hydroxypropylméthylcellulose 28,29 151,55 Lactose 150 mesh 12,91 69,14 ester de saccharose 2 13,07 70,00 Bicarbonate de sodium 9,72 52,08 Silice colloïdale 0,20 1,07 Stéarate de magnésium 1,00 5,36 100,00 535,70 1 Metolose 90SH4000 commercialisé par Shin-Etsu 2 Sucroester# 15 commercialisé par Gattefossé On mélange le principe actif, l'acide tartrique, l'hydroxyprolpylméthylcellulose, le lactose et l'ester de saccharose et forme des granulés. On sèche les granulés à l'étuve à 55 C, on les calibre ensuite sur une grille de 0,8 mm. On ajoute le bicarbonate de sodium au granulé et mélange le tout au mélangeur Turbulapendant 10 min. La silice colloïdale et le stéarate de magnésium sont ajoutés, pour lubrifier le granulé. Ils sont mélangés en Turbula pendant 10 min. Le mélange est comprimé en format 11R11. Exemple~~3. : Microémulsion eau dans l'huile contenant du D- (-) -tartrate de (S)(-)-amisulpride Constituants Fonction Quantité Quantité en % en mg D-(-)-tartrate de Substance 21,88 140,0 (S) (-) -amisulpride active Triglycérides caprique, Huile 3,91 25,0 caprylique 1 Polyoxoyl 40 huile de promoteur 46,88 300,0 ricin hydrogénée 2 d'absorption Mono- et di-glycérides tensioactif 11,72 75,0 d'acides caprique, caprilique 3 Eau purifiée Phase aqueuse 15,63 100,0 Gélule Enveloppe 100,0 640,0 1 Captex# 355, commercialisé par Abitec, USA 2 Crmophor# RH40, commercialisé par BASF 3 Capmul# MCM , commercialisé par Abitec, USA On prépare le mélange promoteur d'absorption / tensioactif / huile sous agitation magnétique. On dissout le D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride dans la quantité d'eau entrant dans la composition, et ajoute la solution aqueuse au mélange initial sous agitation. Le mélange obtenu est pâteux. On ajoute 0,64 g de ce mélange à 250 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M à 37 C, agité à 50 tpm. La taille des gouttelettes est mesuré par un appareil laser Zetasizer (Malvern Instruments) : Elle est égale à 19 nm. On mesure le profil de dissolution de la formulation obtenue dans 1000 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M en utilisant l'appareil à palettes tournantes décrit dans la pharmacopée européenne. L'agitation est de 50 tpm et la température de 37 C. La quantité de D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride dissous est déterminée par mesure de la densité optique de la solution à 254 nm. La dissolution est rapide (figure 1) . Exemple 4 : Pré-microémulsion contenant de l'amisulpride Constituants Fonction Quantité Quantité en % en mg Amisulpride Principe 40,0 200,0 actif Triglycérides caprique, Huile 20,0 100,0 capryliquel Polyoxoyl 40 huile de promoteur 32,0 160,0 ricin hydrogèné 2 d'absorption Mono et di-glycérides tensioactif 8,0 40,0 d'acide caprique, caprilique 3 Gélule Enveloppe 100,0 500,0 1 Captex#355, commercialisé par Abitec, USA 2 Crémophor#RH40, commercialisé par BASF 3 Capmul# MCM , commercialisé par Abitec, USA On prépare le mélange promoteur d'absorption/ tensioactif / huile sous agitation magnétique. On ajoute l'amisulpride au mélange sous agitation magnétique de façon à mettre le principe actif en suspension. On ajoute 1,2 g du mélange obtenu à 1000 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M à 37 C, agité à 50 tpm. La taille des gouttelettes a été mesuré par un appareil laser Zetasizer (Malvern Instruments) : elle est égale à 36 nm. Le profil de dissolution de la formulation à été mesuré utilisant l'appareil à palettes tournantes décrit dans la pharmacopée européenne, l'agitation étant de 50 tpm. Le milieu de dissolution est l'acide chlorhydrique 0,01 M et un tampon phosphate pH 7,5, concentration 0,015 M. Dans les deux cas, on utilise un volume d'acide chlorhydrique de 1000 ml. La quantité d'amisulpride dissous est déterminée par mesure de la densité optique de la solution à 254 nm. La dissolution est rapide aux deux pH (figure 2). Exemple 5 : Microémulsion eau dans l'huile contenant du D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride Constituants Fonction Quantités Quantités en % en mg D-(-)-tartrate de Substance 12,28 140 (S)(-)-amisulpride active Propylène glycol Huile 17,54 300 dicaprate, dicaprylatel TPGS 2 promoteur 26,32 300 d'absorption Mono et di-glycérides tensioactif 26,32 200 d'acide caprique, caprilique 3 Eau purifiée Phase aqueuse 17,54 200 Gélule Enveloppe 100,00 1140 1 Captex# 200, commercialisé par Abitec, USA 2 TPGS (d-a-tocophérol-polyéthylèneglycol 1000 succinate), commercialisé par Eastman 3 Capmul# MCM, commercialisé par Abitec, USA On prépare le mélange promoteur d'absorption/ tensioactif / huile sous agitation magnétique. On dissout le D-(-)-tartrate de (S)(-)-amisulpride dans la quantité d'eau entrant dans la composition, et ajoute la solution aqueuse au mélange initial sous agitation magnétique. Un liquide limpide est obtenu. On ajoute 1,14 g du liquide obtenu (sans capsule) à 250 ml d'acide chlorhydrique 0,01 M à 37 C, agité à 50 tpm. La taille des gouttelettes a été mesuré par un appareil laser Nanosizer (Malvern Instruments) : Elle est égale à 75 nm. On mesure le profil de dissolution à partir de 1,14 g de la formulation obtenue dans de l'acide chlorhydrique. La méthode utilisée est la même que celle de l'exemple 5, à l'exception de la correction effectuée sur les excipients tel que décrit dans la pharmacopée américaine. La dissolution est très rapide (figure 3). Revendications 1. Composition pharmaceutique pour l'administration orale, caractérisée en ce qu'elle comprend un principe actif de la famille des benzamides ainsi qu'au moins un promoteur d'absorption. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi l'amisulpride, le sulpiride, le lintopride, le bromopride, l'alizapride, le R-zacopride, leurs énantiomères, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et les sels pharmaceutiquement acceptables d'énantiomères. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif est l'amisulpride. 4. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif est le (S) (-) -amisulpride. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif est le D- (-) -tartrate de (S) (-) -amisulpride. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le promoteur d'absorption est choisi parmi les esters de saccharose, les esters alkyles de polyoxyéthylène sorbitan, les huiles de ricin polyéthoxylées, hydrogénées ou non, le d-a-tocophérol polyéthylène glycol succinate (TPGS), les poloxamères, le nonoxynol, l'octoxynol, les glycérides polyéthoxylés, les terpènes, le carveol, le nerolidol ou le linalool. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution, d'une suspension, d'une émulsion, d'une microémulsion, d'une capsule, d'une gélule, d'un sachet, d'un comprimé, d'un comprimé effervescent ou d'un comprimé multicouche, ces compositions pouvant être à libération immédiate ou modifiée.