FR 2772615 A1 19990625 FR 9716402 A 19971223 L'invention concerne des formes galéniques solides de type comprimé à libération contrôlée pour la libération instantanée puis prolongée d'une ou plusieurs substances actives. L'intérêt de telles formes galéniques est incontestable. La libération immédiate d'une substance active assure sa biodisponibilité quasi-instantanée, ce qui est particulièrement souhaitable dans le cas de patients atteints d'affections aiguës. Toutefois, dans le cas de substances actives présentant une courte demi-vie, I'activité thérapeutique n'est que temporaire. Or, un apport continu et régulier de principe actif est souvent nécessaire en vue d'une thérapie efficace. A cette fin, de nombreux systèmes à libération immédiate et prolongée ont été mis au point. On se rapportera par exemple aux demandes et brevets suivants de l'état de la technique : WO 96/03111, US 4 990 335, EP 352 190, BE 905 282, EP 106 443, EP 36 350, EP 615 444 et EP 220 670. Toutefois, dans les systèmes de l'art antérieur, la cinétique de libération du principe actif dépend de facteurs multiples, tels que l'activité enzymatique et les conditions de pH lesquelles varient sensiblement d'un individu à l'autre et pour un même individu, suivant qu'il est à jeun ou non. De plus, les conditions de pH varient, tout au long du tractus gastrointestinal. Ainsi, il est difficile de prévoir in vivo, avec précision, le profil de libération d'une substance donnée après administration des systèmes à libération instantanée et prolongée de l'art antérieur. La présente invention vise à résoudre ce problème en fournissant des comprimés conservant leurs caractéristiques de libération des substances actives, et ceci quelles que soient les conditions d'administration in vivo. Les comprimés de l'invention assurent une excellente reproductibilité des résultats, tout en permettant une maîtrise accrue des vitesses de libération lors de la phase de libération prolongée du principe actif. En utilisant les comprimés de l'invention, il devient possible d'optimiser la mise à disposition des principes actifs dans l'organisme en tenant compte à la fois de la tolérance du sujet pour le principe actif et des profils pharmacocinétique et métabolique du principe actif. Les comprimés de l'invention sont par ailleurs avantageux du point de vue de la formulation des principes actifs puisqu'un choix judicieux des excipients conduit à des comprimés fortement concentrés en principes actifs. Ainsi, il est possible de réaliser des comprimés très fortement dosés présentant une taille acceptable pour l'administration orale. Plus précisément l'invention concerne des comprimés multicouches pour la libération instantanée puis prolongée de substances actives comprenant au moins deux couches superposées, caractérisées en ce que: - une première couche, externe, est composée d'un mélange d'excipients et d'une première substance active, ladite première couche permettant une libération immédiate de ladite première substance active; - une seconde couche, disposée au contact de ladite première couche, est constituée d'une matrice polymérique poreuse inerte, non biodégradable, dans laquelle est dispersée une seconde substance active. La seconde couche qui est disposée au contact de la première couche, est soit complètement enveloppée par la première couche, soit seulement partiellement recouverte par celle-ci. Dans le premier cas, les deux couches sont concentriques. Dans le deuxième cas, seule l'une des faces de la seconde couche est au contact de la première couche : dans la suite, ce type de comprimés est désigné "à couches parallèles" et la forme du comprimé peut être quelconque et notamment ovoïdale. II doit être entendu que dans ce cas de figure, les deux couches présentent une face externe, leur autre face étant au contact l'une de l'autre. Les comprimés de l'invention sont de préférence bicouches. Cependant, I'invention englobe également les comprimés multicouches, dès lors qu'ils comprennent l'association des première et seconde couches définies cidessus. Pour certains principes actifs, des problèmes de stabilité du principe actif inclus dans la matrice à libération prolongée peuvent se poser. Dans ce cas, il est intéressant d'opter pour la préparation de comprimés à couches concentriques. La cinétique de libération du principe actif dépend dans chaque cas de la composition exacte de la couche considérée. C'est en adaptant la nature et la quantité des excipients constituant les deux couches que l'on peut moduler la cinétique de libération. Une caractéristique de la première couche est qu'elle se désintègre rapidement sur le site d'administration. A contrario, la seconde couche n'est pas biodégradable. Sa matrice est inerte en ce sens qu'elle ne réagit pas avec le milieu environnant. La matrice de la seconde couche garde son intégrité physique et chimique tout au long de la libération prolongée du principe actif, et ceci quelles que soient les variations de pH. Dans la mesure où la première couche se désagrège instantanément au contact d'un milieu aqueux tel qu'un milieu physiologique, on comprend facilement que la libération de la première substance active soit immédiate. Dans le cas de la seconde couche et dans la mesure où la matrice la constituant est inerte (elle ne s'érode pas, ni ne gonfle en mileu aqueux), la libération de la seconde substance active procède par lixiviation et diffusion. Le milieu aqueux environnant pénètre peu à peu dans la matrice poreuse inerte, puis, progressivement, ce milieu aqueux dissout la substance active dispersée dans la matrice inerte. Le mécanisme de diffusion étant par essence lent, on comprend que la libération du principe actif soit prolongée dans ce cas. Alors que le mécanisme de désintégration de la première couche ne dépend pas, ou peu, de la nature de la substance active, il est clair que le caractère plus ou moins hydrophile de la substance active de la seconde couche peut influer sur la cinétique de lixiviation/diffusion. Cependant, I'invention n'est pas limitée quant à la nature des substances actives. Chaque couche peut contenir un principe actif différent. Néanmoins, selon un mode particulier de l'invention, les première et seconde couches comprennent la même substance active. Les substances actives peuvent être notamment choisies dans l'un quelconque des groupes suivants (pour désigner les substances actives, les dénominations communes internationales ont été adoptées) - les médicaments actifs dans l'asthme tels que la 2-éthoxyméthyl-4(3H)ptéridin- one et les bronchodilatateurs tels que théophylline, et/ou certains antiinflammatoires ou antihistaminiques du type kétotifène; - les médicaments actifs dans le traitement du diabète et de ses complications associées de type neurologique, néphrologique, oculaire, vasculaire. A titre d'exemple, on peut citer la mefformine, les hypolipidémiants tels que le fénofibrate ou la pravastatine et les anti athéromateux en général; - les médicaments actifs dans le traitement de l'alcoolisme tels que l'acamprosate; - les analgésiques périphériques, par exemple les dérivés du para-aminophénol tels que le paracétamol, les dérivés salicylés tels que l'aspirine, le diflunisal, les dérivés de l'acide propionique tels que l'ibuprnfène, le fénoprofène, le kétoprofène, les dérivés de l'aminoquinoléine tels que la floctafénine, les dérivés de la pyrazolone tels que la noramidopyrine; - les analgésiques centraux tels que le dextropoxyphène, la codéine, la morphine, la péthidine, le dextromoramide, le buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine; - les antispasmodiques tel que le tiemonium, la difémérine, le phloroglucinol, la trimébutine, le pinavérium, le prifinium; - les antiinflammatoires non stéroïdiens et, par exemple: les dérivés arylpropioniques tels que le kétoprofène, I'ibuprofène, le naproxène, le flurbiprofène, I'alminoprofène, I'acide tiaprofénique, les dérivés arylacétiques tels que le diclofénac, le fentiazac, les dérivés arylcarboxyliques tels que le fenbufène et l'etodolac, les dérivés anthraniliques ou fénamates tels que l'acide niflumique et l'acide méfénamique, les dérivés indoliques tels que l'indométacine et l'oxamétacine, les oxicams tels que le piroxicam, le ténoxicam, les dérivés pyrazolés tels que la phénylbutazone, les dérivés indéniques tels que le sulindac; - les antiinflammatoires stéroïdiens tels que les corticoïdes du type de la prednisone, de la prednisolone, et de la méthylprednisolone; - les antibiotiques de type béta-lactamines tels que les pénicillines, de type céphalosporines tels que le cefuroxime axétil, de type inhibiteurs des béta-lactamases tels que l'acide clavulanique, de type aminosides ou aminoglycosides tels que la néomycine, de type macrolides tels que la spiramycine, I'érythromycine, de type tétracyclines tels que la minocycline et la doxycycline, de type sulfamides tels que le sulfadiazine, de type quinolones tels que la pefloxacine; - les antituberculeux tels que l'isoniazide, la rifampicine, I'éthambutol, le pyrazinamide; les antifongiques polyéniques tels que l'amphotéricine B, la nystatine, - les antifongiques imidazolés tels que le miconazole, le kétoconazole, le fluconazole, la flucytosine, la griséofulvine; - les antiviraux de type zidovudine, aciclovir, adamantane tels que la rimantadine, I'amantadine, et la moroxydine; - les béta-bloquants tels que l'acébutolol, le celiprolol, I'aténolol, le bétaxolol, le metoprolol, le bisoprolol, le propranolol, le nadolol, le timolol, le tertatolol, le sotalol, le pindolol, le penbutolol, le cartéolol, I'oxyprénolol, le labétalol; - les dérivés nitrés tels que l'isosorbide dinitrate, I'isosorbide mononitrate, le pentaérythrityle tétranitrate, I'érythrityle tétranitrate; - les antiangoreux de type sydnonimines tels que la molsidomine et la linsidomine, - les tonicardiaques tels que l'orciprénaline, ou bien de type digitaliques tels que la digoxine, la digitoxine, - les diurétiques tels que le furosémide, le bumétanide, le clopamide, de type thiazidiques tels que l'hydrochlorothiazide, le xipamide, de type acide tiénilique, I'indapamide, la cicletanine, la spironolactone, la canrénone, I'amiloride, le triamtérène; - les inhibiteurs des enzymes de conversion tels que le captopril, I'enalapril, le lisinopril, le périndopril, le quinalapril, le ramipril, le bénazépril; - les inhibiteurs calciques tels que la nifédipine, la nicardipine, la nitrendipine, le diltiazem, le vérapamil, le bépridil; - les antihypertenseurs tels que la rilménidine, la clonidine, le méthyldopa, la dihydralazine, la prasozine, I'uradipil, le minoxidil; - les antiarythmiques tels que la quinidine, le disopyramide, la cibenzoline, la propafénone, le flécaïnide, I'aprindine, le nadoxolol, la mexilétine, le brétylium, I'amiodarone; - les antiischémiques tels que le naftidrofuryl, la trimétazidine, la pentoxyfilline, la nicergoline, le buflomédil, la dihydroergotoxine, la dihydroergocristine, la dihydroergocryptine, la moxisylyte, la raubasine, la vincamine, la papavérine, I'acide nicotinique; - les veinotoniques tels que la vitamine P; - les correcteurs des hypotensions tels que l'heptaminol; - les hormones telles que les hormones thyroïdiennes du type de la lévothyroxine sodique; - les médicaments stimulant la motricité gastroduodénale tels que le cisapride, la dompéridone; - les antiémétiques tels que le métoclopramide, la métopimazine, I'aliprazide, I'odansétron, la scopolamine; - les antiulcéreux tels que la ranitidine, la famotidine, la nizatidine, la cimétidine, I'oméprazole, de type prostaglandines antiulcéreuses telles que le misoprostol, le sucralfate, I'hydroxyde d'aluminium; - les antidiarrhéïques tels que le lopéramide, le diphénoxylate, les médicaments favorisant la flore bactérienne et ceux favorisant la flore levurique; - les antiseptiques intestinaux tels que le nitrofurane; - les contraceptifs tels que les oestroprogestatifs; - les antianémiques tels que le fer; - les antihistaminiques tels que la phénothiazine; - les vitamines telles que la thiamine, la nicotinamide, la pyridoxine, la biotine, I'acide ascorbique, la cyanocobalamine, le rétinol, colecalciférol; - les antiépileptiques tels que l'acide valproïque, la phénytoïne, la carbamazépine, I'ethosuximide, le progabide, la vigabatrin; - les anti-migraineux tels que l'oxétorone, I'indoramine, I'ergotamine, les dérivés de l'ergot de seigle tels que la dihydroergotamine, le méthysergide, les dérivés tricycliques tels que le pizotifène; - les anticoagulants tels que les antivitamines K; - les antiparkinsoniens tels que le levodopa, la sélégiline, le lisuride, la bromocriptine, le bipéridéne, I'orphénadrine, la procyclidine, la tropatépine, la scopolamine; - les anxiolytiques dérivés des benzodiazépines tels que le clotiazepam, le tofisopam, I'oxazépam, I'alprazolam, le lorazepam, le bromazepam, le prazepam, le buspirone, I'alpidem, I'hydroxyzine, le méprobamate, le fébarbamate; - les antidépresseurs tels que la quinupramine, la désipramine, I'imipramine, la clomipramine, I'amitriptyline, la viloxazine, I'amineptine, la fluvoxamine, la fluoxétine, la tianeptine, 'oxaflozane, la maprotiline, la miansérine, la trazodone, la médifoxamine, la toloxatone, les IMAO; - les hypnotiques tels que la zopiclone, le zolpidem, et les dérivés des benzodiazépines tels que le flunitrazepam, le nitrazepam, le triazolam, les dérivés des phénotiazines tels que la niaprazine, la doxylamine, les dérivés des barbituriques tels que le butobarbital, I'amobarbital, le phénobarbital; - les normothymiques tels que le lithium, le valpromide; - les neuroleptiques tels que le thioxanthène, le pimozide, la loxapine, la carpipramine, les dérivés des phénothiazines tels que la chlorpromazine, la thioridazine, la fluphénazine, les dérivés des butyrophénones tels que l'halopéridol, le penfluridol, la pipampérone, le benpéridol, les dérivés des benzamides tels que le sulpiride, I'amisulpiride, le tiapride, le sultopride; - les antimétabolites tels que le méthotrexate, la mercaptopurine, le fluorouracile, la cytarabine, I'hydroxo-urée, I'asparaginase; - les agents alkylants tels que le busulfan, le pipobroman, la procarbazine, les dérivés des moutardes azotées tels que le chlorambucil, le cyclophosphamide, I'estramustine, le melphalan, la lomustine, la fotémustine; - les stéroïdes anticancéreux tels que la méthoxyprogestérone, la gestonorone, la norethistérone, le diéthylstilbestrol, le diénestrol; - et plus généralement les peptides présentant une activité thérapeutique. Un sel pharmaceutiquement acceptable de l'un quelconque des principes actifs salifiables énumérés ci-dessus peut également être sélectionné à titre de principe actif. La teneur en principe actif de la première couche sera fixée en fonction de la pathologie à traiter. Cette teneur peut être élevée, la substance active pouvant représenter jusqu'à 99,0 % du poids total de la première couche, et par exemple de 1 à 99,0% en poids, préférablement de 85 à 95 % du poids total de la première couche. La seconde couche peut contenir jusqu'à 98,5 % en poids de principe actif, par exemple de 1 à 95 % en poids, mieux encore de 60 à 80%. De nombreuses compositions à libération immédiate sont connues dans la technique et l'homme du métier pourra s'en inspirer librement pour l'élaboration de la première couche. L'homme du métier choisira notamment les constituants de la première couche de façon à assurer une désagrégation rapide de celle-ci au contact de l'eau ou d'un liquide physiologique. II est notamment connu d'incorporer à ce type de couche un agent de délitement ou désintégrant dont le rôle est de provoquer la désagrégation du comprimé en présence d'eau ou des liquides physiologiques. Ces agents désintégrants sont normalement compris dans ladite couche à raison de 0 à 15 % en poids, de préférence de 2 à 5 % en poids. Des exemples de tels agents désintégrants sont l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose calcique, la carboxyméthylcellulose sodique, la silice colloïdale anhydre, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, le polacrilin potassique, la cellulose, I'amidon prégélatinisé, I'alginate de sodium, le glycolate sodique d'amidon, I'amidon et les mélanges effervescents connus dans la technique pour leur action désintégrante. Les mélanges effervescents font partie des substances capables de provoquer rapidement la désintégration de la première couche, surtout lorsque celle-ci vient au contact des acides gastriques. Ces mélanges contiennent généralement des carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux ou du carbonate de glycine sodique. D'autres additifs peuvent être incorporés dans la couche à libération immédiate, tels que des diluants, des liants, des lubrifiants, des antioxydants, des colorants, des édulcorants, des aromatisants et des acidulants, des agents mouillants, des agents hydrophilisants tels que le sorbitol et les cyclodextrines, des agents osmotiques tels que le mannitol, des correcteurs de pH, des agents stabilisants tels que le tréhalose et le mannitol, des adsorbants, des agents chélatants et séquestrants et des excipients de pelliculage gastrorésistants du type de l'acétylphtalate de cellulose et des polyméthacrylates. A titre d'exemple on peut choisir l'un quelconque des diluants suivants ou bien une combinaison d'entre eux le carbonate de calcium, le sulfate de calcium, le saccharose, les dextrates, la dextrine, le dextrose, le phosphate dicalcique dihydraté, le kaolin, le carbonate de magnésium, I'oxyde de magnésium, la maltodextrine, la cellulose, la cellulose microcristalline, le sorbitol, les amidons, I'amidon prégélatinisé, le talc, le phosphate tricalcique et le lactose. Parmi les liants on peut citer : la gomme arabique, la gomme adragante, la gomme guar, I'acide alginique, I'alginate de sodium, la carboxyméthylcellulose sodiq ue, la dextrine, la gélatine, l'hyd roxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, le glucose liquide, le silicate de magnésium et d'aluminium, la maltodextrine, la povidone, I'amidon prégélatinisé, I'amidon et la zéïne. Les lubrifiants sont des glidants (tels que la silice colloïdale anhydre, le trisilicate de magnésium, le silicate de magnésium, la cellulose, I'amidon, le talc ou le phosphate tricalcique) ou bien des adhérents antifriction (tels que le stéarate de calcium, le monostéarate de glycéryle, le palmitostéarate de glycéryle, les huiles végétales hydrogénées, la paraffine, le stéarate de magnésium, le polyéthylèneglycol, le benzoate de sodium, le laurylsulfate de sodium, I'acide fumarique, I'acide stéarique ou le stéarate de zinc et le talc). Comme exemples d'antioxydants, I'homme du métier peut sélectionner l'un quelconque des composés suivants : I'acide ascorbique, le palmitate d'ascorbyle, I'acide fumarique, le gallate de propyle, I'ascorbate sodique et le métabisulfite sodique, I'alphatocophérol, I'acide malique, BHA et BTH. Des agents mouillants préférés sont: - le docusate de sodium, et le laurylsulfate de sodium, qui sont des tensioactifs anioniques; - le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium, et le cétrimide, qui sont des agents tensioactifs cationiques; - le monooléate de glycéryle, les esters d'acides gras du polyoxyéthylène sorbitane, le poly(alcool vinylique) et les sorbitanes, qui sont des agents tensioactifs non-ioniques. Parmi les correcteurs de pH, on compte les acidifiants du type de l'acide citrique, de l'acide chlorhydrique, de l'acide lactique, et de l'acide tartrique, ainsi que les alcalinisants du type de la monoéthanolamine, de la diéthanolamine et de la triéthanolamine, du citrate de potassium, du bicarbonate de sodium, du citrate de sodium dihydraté. Des exemples d'adsorbants sont la bentonite, la silice colloïdale anhydre, le kaolin, le silicate de magnésium et d'aluminium, la cellulose microcristalline, et la cellulose. A titre d'agents chélatants et séquestrants, on peut utiliser l'acide citrique monohydraté, I'acide édétique, le phosphate disodique, le phosphate monosodique, le citrate de potassium, I'acide tartrique, et le citrate de sodium dihydraté. Les quantités de ces additifs sont celles habituellement mises en oeuvre dans la technique. De façon générale, le liant peut représenter de 0,5 à 25 % en poids, mieux encore, de 2 à 5 % en poids de ladite première couche. Les lubrifiants sont de préférence incorporés à cette première couche à raison de 0,01 à 10 % en poids. A titre indicatif, la quantité d'excipients de pelliculage gastrorésistant varie entre 0,5 et 9 % en poids. On notera que tous les additifs mentionnés ci-dessus, à l'exclusion des agents de délitement (ou agents désintégrants) peuvent également être ajoutés à la couche à libération prolongée, et ceci dans des proportions analogues. La couche à libération prolongée peut en outre contenir des diluants choisis parmi le palmitostéarate de glycéryle, les huiles végétales hydrogénées, les polyméthacrylates, le chlorure de potassium, et le chlorure de sodium. Par ailleurs, des liants tels que le carbomer, I'éthylcellulose, les huiles végétales hydrogénées, l'hydroxypropylméthylcellulose, la méthylcellulose et les polyméthacrylates, peuvent être incorporés dans la couche à libération prolongée. Néanmoins, les constituants essentiels de la seconde couche à libération prolongée sont les matériaux polymériques qui lui conférent son caractère inerte et non biodégradable. Selon l'invention, les matériaux polymériques en question sont des polymères ou copolymères insolubles dans l'eau (mais ne formant pas non plus un gel par immersion dans un milieu aqueux) qui sont rejetés, intacts, par l'organisme. Ces polymères peuvent jouer le rôle de liant dans la composition de la seconde couche. De tels matériaux sont notamment les polychlorures de vinyle, les copolyméres acétate de vinyle/chlorure de vinyle, les copolymères acrylonitrile/chlorure de vinylidène, les polydiméthylsiloxanes et les copolymères dérivés des acides (méth)acryliques. Les copolymères dérivés des acides (méth)acryliques englobent les copolymères de dérivés de l'acide méthacrylique et les copolymères de dérivés de l'acide acrylique et de dérivés de l'acide méthacrylique. Comme dérivés des acides (méth)acryliques, les esters sont préférés. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le matériau polymérique inerte non-biodégradable est choisi dans les groupes constitués de copolymères d'acrylate d'éthyle et de méthacrylate de méthyle, de copolymères de méthacrylate d'éthylammonium et d'acrylate de méthyle, de copolymères de méthacrylate d'éthylammonium et d'acrylate d'éthyle, de copolymères de méthacrylate d'éthylammonium et de méthacrylate de méthyle, de copolymères de méthacrylate d'éthylammonium et de méthacrylate d'éthyle, de copolymères d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, de copolymères d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle. Selon l'invention, on entend par "éthylammonium" un radical choisi parmi les groupes ammonioéthyle, (C1-C4)alkylammonioéthyle, di(C1C4)alkylammonioéthyle et tri(C1-C4)alkylammonioéthyle. De préférence, éthylammonium désigne le radical triméthylammonioéthyle. De tels matériaux sont disponibles dans le commerce, par exemple auprès de la société Röhm. On citera notamment, à titre purement indicatif: - les copolymères Eudragit RL 30 DO, Eudragit RS 30 DO Eudragit RL POO et Eudragit RS PO#, Eudragit RL 12,5#, Eudragit RS 12,5#, Eudragit RL 100#, et Eudragit RS 100, qui sont des copolymères d'esters de l'acide acrylique et d'esters de l'acide méthacrylique, à faible teneur en groupes ammonium. Ces polymères ont pour motif récurrent: dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle et R2 représente le groupe méthyle ou éthyle; - le copolymére Eudragit NE 30 D# qui est un copolymère neutre d'acrylate d'éthyle et de méthacrylate de méthyle, dont le motif récurrent a pour formule: - les copolymères Eudragit L 30 D-55# et Eudragit L10055oR qui sont des copolymères de l'acide méthacrylique et de l'acrylate d'éthyle, dont le motif récurrent a pour formule - les copolymères Eudragit L 100#, Eudragit L 12,5#, Eudragit S 100# et Eudragit S 12, 5# qui sont des copolymères de l'acide méthacrylique et du méthacrylate de méthyle, dont le motif récurrent répond à la formule Parmi ces polymères, le copolymère NE 30 D# s'est révélé particulièrement avantageux. De façon générale, les copolymères d'esters de l'acide méthacrylique et d'esters de l'acide acrylique sont utilisés de préférence à tout autre type de matrice inerte. La masse moléculaire du matériau polymérique utilisé peut varier dans une large mesure suivant la nature des monomères constituant le matériau. Dans le cas des copolymères dérivés des acides acrylique et/ou méthacrylique mentionnés ci-dessus, la masse moléculaire moyenne est située entre 100.000 et 1.000.000, de préférence entre 130.000 et 800.000. II est souhaitable que la quantité de matériaux polymériques inertes ne dépasse pas les 25 % du poids total de la seconde couche, et ne soit pas inférieure à 1 % du poids total de cette couche. De préférence, la quantité de matériaux polymériques varie entre 2,5 % et 12 % du poids total de la seconde couche. L'ensemble du comprimé peut être enrobé d'un film polymérique gastrorésistant ou entérosoluble, de telle sorte que le principe actif n'est libéré qu'au niveau du tractus duodénal. Les substances polymères généralement utilisées pour la réalisation des systèmes gastrorésistants sont l'acétophtalate de cellulose, I'acétopropionate de cellulose, le trimellitate de cellulose ou des polymères et copolymères des acides (meth)acryliques. Les comprimés de l'invention sont préparés de façon conventionnelle par un procédé incluant des étapes de granulation puis de compression. Plus précisément, le procédé de préparation, objet de l'invention, comprend les étapes consistant à : a) préparer un granulé d'une première substance active à partir d'un mélange pulvérulent de ladite première substance active, d'un agent de délitement et d'un ou plusieurs additifs convenant à la préparation d'une couche pour une libération immédiate de ladite substance active; b) préparer un granulé d'une seconde substance active à partir d'un mélange pulvérulent de ladite seconde substance active, d'un ou plusieurs matériaux polymériques inertes, non biodégradables et d'un ou plusieurs additifs convenant à la préparation d'une couche pour une libération prolongée de ladite substance active; c) associer par compression, de façon connue en soi, les deux types de granulés obtenus aux étapes a) et b), ci-dessus de façon à obtenir des comprimés dont la première couche, à libération immédiate, résulte de la compression du granulé obtenu à l'étape a), et, présentant une seconde couche disposée au contact de ladite première couche, ladite seconde couche résultant de la compression du granulé à libération prolongée obtenu à l'étape b). La première étape (étape a)) vise à fournir un granulé à base de la première substance active, qui conduira, par compression, à la première couche, dite couche à libération immédiate. La seconde étape (étape b)) vise à fournir un granulé à base de la même substance active ou d'une substance active différente, qui conduira, par compression à la seconde couche, dite couche à libération prolongée. Les constituants de cette couche sont ceux de la matrice polymérique inerte, non biodégradable définie ci-dessus. L'étape c) aboutit à la formation du comprimé par compression successive des granulés obtenus aux étapes a) et b) précédentes. Les étapes a) et b) impliquent la granulation de poudres de particules amorphes ou cristallisées. Cette granulation est mise en oeuvre de façon connue en soi et, par exemple, par un procédé par voie humide. Le procédé de granulation comprend cinq étapes essentielles: (i) le mélange à sec des différents constituants, (ii) le mouillage, (iii) la granulation proprement dite, (iv) le séchage, puis (v) le calibrage. Le mélange à sec consiste à mélanger les excipients pulvérulents entrant dans la composition du granulé. Le mouillage consiste à additionner au mélange pulvérulent des différents constituants, un liquide de mouillage qui peut être de l'eau, un (C1C4)alcanol, une solution aqueuse de liant ou une solution alcoolique de liant. Selon l'invention, I'expression "solution alcoolique de liant" englobe à la fois les solutions alcooliques et hydroalcooliques dans lesquelles le solvant est un mélange d'un ou plusieurs (C1-C4)alcanols ou un mélange d'eau et d'un ou plusieurs (C1-C4)alcanols. Un (C1-C4)alcanol préféré est l'isopropanol. Ceci est réalisé dans un mélangeur-malaxeur de type pétrin, planétaire, à meules, à projection ou à tourbillonnement ou un mélangeur granulateur de type rapide. A l'étape a), le liquide de mouillage approprié est l'eau, un (C1 C4)alcanol, une solution aqueuse de liant ou une solution alcoolique de liant telle que définie ci-dessus, ainsi que préconisé de façon générale dans la technique. A l'étape b), il est possible d'utiliser une dispersion aqueuse ou une solution organique du ou des matériau(x) polymérique(s) non biodégradable(s) en tant que liquide de mouillage. On obtient ainsi une meilleure homogénéité de répartition de la matrice. Par "solution organique", on entend selon l'invention, une solution du ou des matériau(x) polymérique(s) non biodégradable(s) dans un solvant organique qui est soit un mélange d'un ou plusieurs (C1-C4)alcanols, soit un mélange d'une ou plusieurs ((C1-C4)alkyl)((C1-C4)alkyl)cétones et d'un ou plusieurs (C1-C4)alcanols. Selon l'invention, I'isopropanol est le (C,-C4) alconol préféré. De même, lorsqu'un mélange de cétone(s) et d'alcanol(s) est utilisé, on préfère le mélange d'isopropanol et d'acétone. Lorsque le matériau polymérique est un copolymère dérivé des acides acrylique et/ou méthacrylique, la dispersion ou la solution aura préférablement une viscosité comprise entre 10 et 300 mPa.s, mieux encore, entre 15 et 200 mPa.s. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le calibrage est effectué par passage sur une grille d'ouverture de maille comprise entre 0,5 et 1,5 mm, de préférence entre 0,8 et 15 5 mm. Une valeur préférée de l'ouverture de maille est de 1,25 mm à chacune des étapes a) et b). Néanmoins, I'invention n'entend pas se limiter à la mise en oeuvre d'un procédé de granulation par voie humide. Ainsi, I'homme du métier pourra également utiliser les autres procédés de granulation existants, tels que le procédé de granulation par voie sèche. La dernière étape (étape c) conduit à la formation du comprime. L'association des granulés est réalisée de façon classique à partir des granulés obtenus aux étapes a) et b). Dans le cas de comprimés bicouches, à couches concentriques, cette étape passe par (i) la compression dans une première chambre de compression, de la totalité du granulé à libération prolongée obtenu à l'étape b) pour l'obtention d'un comprimé-noyau; (ii) la compression dans une seconde chambre de compression d'une partie, de préférence 50% en poids, du granulé à libération immédiate obtenu à l'étape a) ci-dessus; (iii) I'introduction et le positionnement du comprimé-noyau résultant de l'étape (i) ci-dessus dans ladite seconde chambre de compression ; (iv) I'application d'une légère compression avec centrage du noyau dans ladite seconde chambre de compression; (v) I'addition du restant du granulé à libération immédiate dans ladite seconde chambre de granulation; et (vi) la compression conjointe du granulé à libération immédiate sur le comprimé formé à l'étape iv) ci-dessus. Dans le cas de comprimés bicouches, à couches parallèles, I'étape c) comprend : (i) une légère compression de la totalité du granulé à libération prolongée dans une chambre de compression; puis (ii) I'addition de la totalité du granulé à libération immédiate dans ladite chambre de compression et son positionnement sur le comprimé résultant de l'étape i) ci-dessus; et (iii) la compression finale du comprimé. Les proportions respectives des granulés à libération immédiate et à libération prolongée ne sont pas primordiales selon l'invention. Les comprimés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou vaginale. Ils permettent la libération immédiate d'une première substance active, puis la libération d'une seconde substance active, éventuellement identique à la première, sur une période de 2 à 12 h. Les comprimés multicouches de l'invention sont particulièrement avantageux dans la mesure où leur procédé de préparation est simple, les excipients les constituant étant usuels. De plus, il est possible, en sélectionnant de façon appropriée les matériaux polymériques inertes, non biodégradables, de varier les profils de dissolution dans une très large mesure et avec précision, suivant les besoins. Selon le mode de réalisation préféré de l'invention, les matériaux polymériques appartiennent à la série des Eudragit commercialisés par la Société Röhm, qui sont des copolymères dérivés des acides méthacryliques et/ou acrylique. En raison de la diversité des propriétés de ces copolymères, une modulation du profil de libération des principes actifs peut être obtenue. En outre, ces copolymères confèrent aux comprimés résultants une excellente aptitude à la formulation (possibilité d'incorporer de forts taux de principes actifs) et à la compression. Le choix de tels copolymères offre en outre la possibilité de pelliculer les comprimés avec des excipients de type Eudragit en vue d'obtenir un enrobage gastrorésistant. D'autre part, ces copolymères sont absolument inertes vis-à-vis de l'organisme, ce qui assure une libération du principe actif indépendante de l'influence de l'organisme (et notamment des variations de pH) et donc fiabilité, sécurité, qualité, reproductibilité et une meilleure tolérance des effets liés à l'administration des comprimés de l'invention. Les exemples proposés dans la suite illustrent plus avant l'invention. II y sera fait référence aux figures 1 à 2 annexées. EXEMPLE 1 a) Préparation et formulation du granulé à libération immédiate Le principe actif est la 2-éthoxyméthyl-4(3H)-ptéridinone, désigné EMP dans la suite. Les constituants pour la préparation du granulé à libération immédiate, désignés GLI-1 dans la suite, ont été utilisés dans les proportions pondérales suivantes: EMP 94, 1 2 % Polyvinylpyrrolidone 30 2,94 % Carboxyméthylcellulose réticulée 2,94 % Total 100,00% Le principe actif, la polyvinylpyrrolidone 30, et la carboxyméthylcellulose, sont introduits dans un mélangeur-granulateur pour un mélange de 3 minutes. Le liquide de mouillage, de l'eau osmosée, est ensuite introduit dans le mélangeur-granulateur jusqu'à obtention de grains bien formés et d'agglomérats. Puis, I'ensemble est séché (étuve ou lit d'air fluidisé) et calibré sur une grille d'ouverture de maille de 1,25 mm. b) Préparation et formulation du granulé à libération prolongée Le principe actif est celui utilisé à l'exemple 1. Le matériau polymérique non biodégradable utilisé est l'Eudragit NE 30 DOR commercialisé par la Société Rôhm. Les constituants pour la préparation du granulé à libération prolongée, désignés GLP-1 dans la suite, ont été utilisés dans les proportions pondérales suivantes EMP 71,70% Lactose poudre fine 17, 20% Eudragit NE 30 D# 8,80 % Talc 1,10% Stéarate de magnésium 1,20 % Total 100, 00 % Le principe actif et le lactose sont introduits dans un mélangeurgranulateur pour un mélange de 3 minutes. L'Eudragit NE 30 D# qui est une dispersion aqueuse d'un copolymére neutre d'acrylate d'éthyle et de méthacrylate de méthyle est ensuite introduit progressivement dans le mélange, en tant que liquide de mouillage. De l'eau purifiée est ajoutée si nécessaire pour obtenir des granulés bien formés comportant des agglomérats. Puis le granulé est séché en lit d'air fluidisé et calibré sur grille d'ouverture de maille de 1,25 mm. Les lubrifiants (talc et stéarate de magnésium) sont alors mélangés au granulé précédemment obtenu pendant 40 secondes. c) Préparation de comprimés à couches concentriques et de comprimés, dits à couches parallèles Les comprimés à couches parallèles A à D suivants sont obtenus par mise en oeuvre des étapes suivantes au moyen d'une machine à comprimer munie de poinçons ovoïdes: (i) par légère compression, dans une chambre de compression, de la totalité du granulé à libération prolongée de l'exemple 1 b); et (ii) par addition, dans la même chambre de compression, de la totalité du granulé à libération immédiate de l'exemple la) sur le comprimé obtenu à l'étape (i); et (iii) par compression ultérieure de l'ensemble constitué du granulé à libération immédiate de l'exemple la) et du comprimé obtenu à l'étape (i) cidessus. Le comprimé à couches concentriques E suivant a été obtenu par mise en oeuvre des étapes suivantes: (a) la compression dans une première chambre de compression, de la totalité du granulé à libération prolongée de l'exemple 1 b) pour l'obtention d'un comprimé-noyau; (b) la compression d'une fraction du granulé à libération immédiate de l'exemple la) dans une seconde chambre de compression (environ la moitié); (c) le transfert du comprimé résultant de l'étape (a) dans la seconde chambre de compression; (d) I'application d'une légère compression avec centrage du comprimé de l'étape (a) dans ladite seconde chambre de compression; (e) I'addition du restant du granulé à libération immédiate de l'exemple la) dans la seconde chambre de compression, et (f) la compression conjointe du granulé à libération immédiate de l'exemple la) et du comprimé résultant de l'étape (d) ci-dessus. Le tableau 1 suivant indique pour chaque comprimé les quantités respectives de granulés utilisées. TABLEAU 1 Comprimé Quantité de Quantité de Poids unitaire (référence) granulés GLI granulés GLP du comprimé (mg) (mg) (mg) A 425,0 558,0 983,0 B 531,2 697,5 1 1228,7 C 318,7 976,3 1295,0 D 318,7 697,5 1016,2 E 531,2 558,0 1089,2 EXEMPLE 2 Profils de dissolution des comprimés fabriqués selon le mode opératoire de l'exemple 1 Les profils de dissolution des comprimés fabriqués à l'exemple précédent ont été déterminés par spectrométrie UV. Le comprimé à tester est introduit dans un réacteur préalablement chargé d'un litre d'eau osmosée, à 37C C, et muni d'un système de régulation de la température et d'un système d'agitation efficace. Pendant toute l'expérience, le réacteur est maintenu sous agitation à 37C C. A des intervalles de temps réguliers t, des échantillons du milieu contenu dans le réacteur sont prélevés, filtrés sur un filtre de porosité 0,45 um, et analysés par spectrométrie UV. Conditions d'analyse par spectrométrie UV: La densité optique des échantillons prélevés dilués dans un volume connu d'eau osmosée est mesurée à 313 nm. La quantité de principe actif q présente dans l'échantillon est déterminée par comparaison avec la densité optique d'une solution étalon du principe actif, EMP, de concentration connue. Un calcul simple permet de rémonter à la quantité totale de principe actif libéré dans le réacteur à l'instant t. Le profil de dissolution d'un comprimé testé est obtenu en portant, sur une courbe, les quantités calculées de principe actif en fonction du temps de prélèvement. Les figures 1 et 2 annexées montrent les profils de dissolution tracés dans les cas des comprimés A à E ci-dessus. EXEMPLE 3 En suivant le protocole opératoire décrit à l'exemple 1, on prépare les comprimés à couches parallèles F à I du tableau 2 suivant: TABLEAU 2 Type de granulés Quantité de Type de granulés # Quantité de Comprimé à libération granulés à libération à libération granulés à libération immédiate immédiate (mg) prolongée prolongée (mg) F GLI-2 327,9 GLP-2 836,8 G GLI-2 546,4 GLP-3 697,35 H GLI-2 327,9 GLP4 697,35 GLI-2 437,15 GLP4 557,9 La formulation des granulés à libération immédiate, GLI-2, est donnée ci-dessous: EMP 91,5% polyvinylpyrrolidone 30 4,0 % carboxyméthylcellulose réticulée 4,0 % stéarate de magnésium 0,5 % TOTAL 100 % Ces granulés sont préparés en utilisant le protocole opératoire de l'exemple 1 a). Les formulations des granulés à libération prolongée sont données ci-dessous GLP-2 EMP 71,7% Lactose poudre fine 16 % Eudragit RSPO 10 % Talc 1,1% Stéarate de magnésium 1,2 % TOTAL 100 % GLP-3 EMP 71,7% Lactose poudre fine 17,2 % Eudragit RS30D 8,8 % Talc 1, 1 % Stéarate de magnésium 1,2 % TOTAL 100 % GLP-4 EMP 71,7% Lactose poudre fine 17,2 % Eudragit RSPO 8,8 % Talc 1,1% Stéarate de magnésium 1,2 % TOTAL 100 %. Ces granulés sont préparés en utilisant le protocole opératoire de l'exemple 1 b). EXEMPLE 4 Les courbes de dissolution des comprimés F à I ont été tracées en utilisant le protocole opératoire décrit à l'exemple 2. Ces courbes sont rapportées aux figures 3 à 6. REVENDICATIONS 1 - Comprimé multicouche pour la libération instantanée puis prolongée de substances actives comprenant au moins deux couches superposées, caractérisé en ce que: - une première couche, externe, est composée d'un mélange d'excipients et d'une première substance active, ladite première couche permettant une libération immédiate de ladite première substance active; - une seconde couche, disposée au contact de ladite première couche, est constituée d'une matrice polymérique poreuse inerte, non biodégradable, dans laquelle est dispersée une seconde substance active. 2 - Comprimé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la seconde substance active est identique à la première substance active. 3 comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matrice polymérique inerte, non biodégradable, contient un ou plusieurs matériaux polymériques inertes non biodégradables choisis parmi les polychlorures de vinyle, les copolymères acétate de vinyle/chlorure de vinyle, les copolymères dérivés des acides acrylique et/ou méthacrylique, les copolymères acrylonitrile/chlorure de vinylidène et les polydiméthylsiloxanes. 4 - Comprimé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les copolymères dérivés des acides méthacrylique et/ou acrylique sont choisis dans les groupes constitués de copolymères d'esters d'acrylate d'éthyle et de méthacrylate de méthyle, de copolymères de méthacrylate d'éthylammonium et d'acrylate de méthyle, de copolymères de méthacrylate d'éthylammonium et d'acrylate d'éthyle, de copolymères de méthacrylate d'éthylammonium et de méthacrylate de méthyle, de copolymères de méthacrylate d'éthylammonium et de méthacrylate d'éthyle, de copolyméres d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle, de copolymères d'acide méthacrylique et de méthacrylate de méthyle. 5 - Comprimé selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que les matériaux polymériques inertes, non biodégradables, sont présents dans ladite seconde couche à raison de 1 à 25 % en poids. 6 comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la matrice polymérique poreuse comprend de 1 à 95 % en poids de ladite seconde substance active. 7 comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite première couche comprend un ou plusieurs agents de délitement choisis parmi l'acide alginique, la carboxyméthylcellulose calcique, la carboxyméthylcellulose sodique, la silice colloïdale anhydre, la croscarmellose sodique, la crospovidone, la gomme guar, le silicate de magnésium et d'aluminium, la méthylcellulose, la cellulose microcristalline, le polacriiin potassium, la cellulose, I'amidon prégélatinisé, I'alginate de sodium, le glycolate sodique d'amidon, I'amidon et les mélanges effervescents connus dans la technique pour leur action désintégrante. 8 comprimé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite première couche comprend de 1 à 99,0 % en poids de ladite première substance active. 9 - Comprimé bicouche selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite seconde couche présente une face supérieure et une face inférieure, seule l'une desdites faces étant au contact de ladite première couche. 10 - Comprimé bicouche selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ladite première couche et ladite seconde couche sont concentriques. Il - Procédé pour la préparation d'un comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, comprenant les étapes consistant à a) préparer un granulé d'une première substance active à partir d'un mélange pulvérulent de ladite première substance active, d'un agent de délitement et d'un ou plusieurs additifs convenant à la préparation d'une couche pour urie libération immédiate de ladite substance active; b) préparer un granulé d'une seconde substance active à partir d'un mélange pulvérulent de ladite seconde substance active, d'un ou plusieurs matériaux polymériques inertes, non biodégradables, et d'un ou plusieurs additifs convenant à la préparation d'une couche pour une libération prolongée de ladite substance active c) associer par compression, de façon connue en soi, les deux types de granulés obtenus aux étapes a) et b), ci-dessus de façon à obtenir des comprimés dont la première couche à libération immédiate, résulte de la compression du granulé obtenu à l'étape a), et, présentant une seconde couche disposée au contact de ladite première couche, ladite seconde couche résultant de la compression du granulé obtenu à l'étape b). 12 - Comprimé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que ladite seconde couche comprend, en tant que substance active, la 2-éthoxyméthyl-4(3H)-ptéridinone.