FR 2774990 A1 19990820 FR 9801842 A 19980216 NOUVEAUX PEPTIDES, UTILISATION EN THERAPEUTIQUE ET COMPOSITIONS PHARMARCEUTIQUES LES RENFERMANT Domaine de l'invention La présente invention concerne, en tant que produits industriels nouveaux, les peptides de formule I ci-après. Elle concerne également l'utilisation en thérapeutique de ces peptides, ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant. Art antérieur A la connaissance du Déposant les peptides de formule I, selon l'invention, sont nouveaux et il n'existe dans la littérature antérieure aucun produit peptidique analogue qui soit, comme lesdits peptides de formule I, (a) actif sur les cellules hématopolétiques (notamment au niveau de l'inhibition de la prolifération et au niveau de la cytoprotection), et (b) efficace dans l'expansion des cellules hématopoïétiques et/ou la purge médullaire. Selon un premier aspect de l'invention, on préconise, en tant que nouveau composé peptidique, un produit caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (a) les peptides répondant à la formule I: XOl X02 Ser X04 X05 X06 X07 X08 X09 X10 X11 X12 X13 X14 X15 Gln X17 X18 Ser X20 Asp Leu Gln X24 Y25 (I) dans laquelle, X01 est Pro, Gly ou Ala, les résidus aminoacides préférés étant Pro et Ala, X02 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement His ou Gix, le résidu préféré étant His, X04 est Pro, Gly, Thr, Ala, Ile ou Leu, les résidus aminoacides préférés étant Pro, Ala et Leu, X05 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Thr, Gix, Asx ou Ala, le résidu préféré étant Thr, X06 représente Ala, Val, Gln, Leu, Ile ou Thr, le résidu aminoacide préféré étant Ala, X07 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ala ou Glx, X08 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ile, Leu ou Val, X09 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ile, Leu ou Val, le résidu préféré étant Ile, X10 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ala ou Val, Xti est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Lys, Ser ou Thr, le résidu préféré étant Thr, X12 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Leu ou Ile, le résidu préféré étant Leu, X13 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Lys ou Ser, X14 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Asx ou Glx, le résidu préféré étant Asn, X15 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Gly, X17 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Lys ou Gln, X18 est Leu, Ile, Val, Ala ou Tyr, le résidu préféré étant Ile, X20 est Leu, Ile ou Val, le résidu préféré étant Leu, X24 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ala, Asx, Glx ou Ser, les résidus préférés étant Ala et Glu, Y25 est un résidu Pro, Pro-X26 ou Pro-X26-Tyr, le résidu préféré étant le résidu monoaminoacide Pro, X26 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Arg, Ile, Leu, Val, Met ou Trp, le résidu préféré étant Leu ; et, (b) leurs sels d'addition d'acide non toxiques. Les peptides de formule I selon l'invention peuvent être utilisés tels quels ou sous la forme de sels d'addition avec un acide minéral ou organique, notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide trifluoroacétique, l'acide méthanesulfonique ou l'acide paratoluènesulfonique. Selon un second aspect de l'invention, on préconise une utilisation des produits selon l'invention, qui est caractérisée en ce que l'on fait appel à un composé peptidique choisi parmi l'ensemble constitué par (a) les peptides de formule I et (b) leurs sels d'addition d'acide non toxiques, pour la préparation d'un médicament (1) inhibiteur de l'hématopoïèse destiné à un usage en thérapeutique vis-à vis des syndromes myéloprolifératifs (2) cytoprotecteur, destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis des agressions cytotoxiques (3) stimulant l'expansion des cellules hématopoïétiques et/ou la purge médullaire, destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis d'une insuffisance médullaire ou en cas de greffe médullaire; (4) ayant un effet inhibiteur sur la différenciation des cellules hémato poétiques permettant l'expansion des cellules liématopolétiques les moins différenciées au cours des protocoles d'expansion ex vivo des cellules hématopolétiques (5) anti-angiogénèse, destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis d'une angiogénèse pathologique; (6) virustatique, destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis des affections virales ; et/ou, (7) anti-inflammatoire, destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis des inflammations. Les effets bénéfiques indiqués aux points 1-4 ci-dessus se manifestent spécifiquement sur les cellules normales (i.e. saines) mais ne sont pas observés sur les cellules anormales en particulier les cellules leucémiques et cancéreuses. Enfin, selon un troisième aspect de l'invention, on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins (a) un peptide de formule I précité, ou (b) l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques. Abréviations Dans la présente description on a utilisé, par commodité, un nombre important d'abréviations. Pour les résidus aminoacides classiques on a fait appel (i) au code à une lettre et (ii) au code à trois lettres, tels que recommandés par l'IUPAC; dans cette optique B (Asx) représente N (Asn) ou D (Asp), d'une part, et Z (Glx) représente Q (Gln) ou E (Glu), d'autre part. Les autres abréviations et acronymes utilisés sont les suivants AAS sérum d'anémie aplasique (en anglais : "aplastic anemia serum) BP plasma bovin citraté BSA albumine sérique bovine BFU-E unité formant sortie d'érythroblaste (en anglais : "burst-forming unit-erythroblast1,) CFU unité formant colonie (en anglais : "colony-forming unit") CFU-GM unité formant colonie de granulocyte/macrophage (en anglais " colony-forming u nit-granul ocyte/macrophage") CFU-MK unité formant colonie de mégacaryocyte (en anglais : "colony forming unit-megakaryocyte") CSF facteur stimulant de colonie (en anglais : "colony-stimulating factor") FITC isothiocyanate de fluorescéine 5FU 5-fluorouracile, produit cytotoxique de référence GM-CSF facteur stimulant de colonie de granulocyte/macrophage (en anglais : "granulocyte/macrophage colony-stimulating factor") HPLC chromatographie liquide de haute performance 2ME 2-mercaptoéthanol MEM milieu essentiel minimal aMEM MEM modifié MK mégacaryocyte PBS tampon phosphate salin TGF-ssl 1 facteur bêta 1 de croissance transformant (en anglais "transfor ming growth factor il"), un des produits de référence induisant 1' apoptose UI unité internationale Description détaillée de l'invention Les propriétés biologiques et pharmacologiques des composés selon l'invention sont en grande partie dues à leur capacité à s'organiser en une ou plusieurs structures secondaires (hélice a, feuillets Q et coudes ss) leur permettant d'adopter des conformations particulières. Les notions d'hélice a, de feuillets Q et de coudes Q figurent dans la littérature et sont bien connues de l'homme de l'art. Voir notamment S. MARQUSEE et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1989 ; 86, pages 5286-5290, d'une part, et C.R. MATTHEWS et al., Annu. Rev. Biochem., 1993 ; 62, pages 653-683, d'autre part. Pour les peptides de formule I, le segment peptidique (S) commençant à X04 et se terminant vers X15 possède la propriété de former une hélice a stable. L'hélicité de ce segment S et du peptide de formule I le contenant est importante voire essentielle à la manifestation des propriétés biologiques et pharmacologiques des produits de l'invention; 1) le maintien et la stabilité de l'liélicité a dudit segment exigent, selon les expérimentations du Déposant, la présence à l'extrémité Nterminale de X04 des résidus 1 à 3 de la séquence XOI-XO-SerO3. La délétion partielle ou totale de ladite séquence en amont de X, a pour conséquence (i) de réduire l'hélicité a des peptides de formule I calculée au moyen d'une banque de données (voir V. MUNOZ et al., Nature Struct. Biol., 1994 ; 1 pages 399-409) et mesurée par dichroïsme circulaire et infra-rouge en Transformée de Fourier, (ii) d'inverser le rapport R (hélice a/structures ss) mesuré par dichroïsme circulaire et infra-rouge en Transformée de Fourrier, et (iii) de réduire de façon importante les propriétés biologiques des peptides résultant de ladite délétion par rapport aux peptides de formule I selon l'invention; 2) selon le Déposant, le choix des résidus des positions 4 et 6 du peptide de formule I, à savoir X04 et X06, est important en ce qui concerne l'hélicité a et le rapport R; aussi pour avoir un pourcentage d'hélicité a maximal et augmenter ledit rapport R, l'on recommande selon l'invention de faire appel (i) à un résidu Xo4 qui soit Pro et mieux Ala ou Leu, et (ii) à un résidu X06 qui soit avantageusement Ala, Leu ou Ile ; par exemple un résidu X,=Pro diminue considérablement le pourcentage d'hélice a du segment S et des peptides contenant ledit segment S, d'une part, et réduit d'un facteur 500 à 1000 les activités biologiques et pharmacologiques desdits peptides résultant de la substitution X06=Pro, d'autre part ; et, 3) les peptides selon l'invention présentent dans leur segment S une hélicité a maximale se situant au niveau des résidus aminoacides 7 à 11 (plus principalement au niveau du résidu 9) de la séquence de formule I. Pour ces peptides, cette hélicité a maximale est supérieure ou égale à 0,12 unité. Outre le segment S, la séquence des résidus aminoacides de la position 16 environ à la position 25 a une influence sur les activités des peptides de formule I selon l'invention. Au-delà de la position 25, l'insertion de quelques résidus aminoacides supplémentaires (notamment 1 à 5) ne modifie pratiquement pas lesdites activités. En conséquence (i) l'extrémité Cterminale des peptides de formule I peut être arrêtée à la position Y25 = Pro (composés pentacosapeptides), et (ii) on peut poursuivre la séquence jusqu'à la position 27 pour y introduire in ~fine un résidu Tyr afin de disposer de peptides convenant comme réactifs biologiques pour diagnostic. Il est recommandé, d'un point de vue analytique (notamment dans le domaine du diagnostic et celui de l'expérimentation pharmacologique), d'avoir au moins un résidu Tyr dans la séquence des aminoacides des peptides de formule I. Le résidu Tyr, qui est notamment plus facilement détectable ou marquable (au moyen d'un radio-isotope) que les autres résidus aminoacides naturels, peut etre situé sur l'une des positions 2, 5, 7 à 15, 17, 24 ou 27 dans le peptide de formule I. Expérimentalement on a trouvé qu'il est plus pratique du point de vue analytique que Tyr soit le dernier résidu aminoacide de l'extrémité C-terminale. En d'autres termes, le résidu Tyr, s'il est présent, sera de préférence localisé en position 27 dans la formule I. Les peptides de formule I selon l'invention peuvent présenter jusqu'à sept activités essentielles (1-7) réparties en trois classes fonctionnelles (A-C), à savoir qu'ils sont utiles - classe A 6ponction hématopoiétique) (1) en tant qu'inhibiteurs de l'hématopoïèse, et plus précisément en tant qu'inhibiteurs de la prolifération hématopoïétique (effet intéressant vis à-vis des syndromes myéloprolifératifs) (2) en tant qu'agents cytoprotecteurs, et en particulier dans la cytopro tection anti-apoptotique de cellules souches hématopoïétiques; (3) en tant que produits ayant un effet inhibiteur sur la différenciation des cellules hématopoïétiques; (4) en tant qu'agents d'expansion hématopoïétique et/ou purge médullaire - classe B Ponction angiogénique) (5) en tant qu'agents anti-angiogénèse; et/ou, - classe C Ponction anti-inflammatoire) (6) en tant qu'agents virustatiques, notamment vis-à-vis des virus et rétrovirus à capside lipidique; (7) en tant qu'agents anti-inflammatoires. Les syndromes myéloprol i férati fs mentionnés ci-dessus comprennent en particulier : (1 ) la thrombocytémie essentielle, (2 ) la polyglobulie de VAQUEZ, (3 ) la myélofibrose et (40) la leucémie myéloïde chronique. Par l'expression "agent d'expansion hématopofétique", on entend ici un produit qui agit au niveau des cellules hématopoïétiques en favorisant ou stimulant la croissance des cellules souches telles que celles qui sont à l'origine des granulocytes, des plaquettes et des érythrocytes. La purge médullaire intervient souvent après l'expansion médullaire. Elle est nécessaire en cas de greffe de moelle osseuse. L'effet sur la différenciation cellulaire se traduit par un retard dans la disparition de marqueurs de différenciation très précoces (CD34) des cellules plus immatures. Ceci suggère que les cellules traitées avec les peptides de l'invention restent dans état indifférencié ou plus immature. De plus, on a constaté que les peptides de formule I présentent un effet bénéfique sur le cycle cellulaire en prolongeant la phase S (qui intervient lors de la mitose). Par ailleurs, on a constaté que les substances hépariniques n inhibent pas l'activité des peptides selon l'invention. Les peptides de formule I peuvent être préparés suivant une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels chimiques ou biologiques classiques, à savoir par synthèse peptidique ou par génie génétique. En bref, chaque composé de formule I selon l'invention présente, au niveau de ses résidus aminoacides 7 à 11, (i) une hélicité a maximale qui est supérieure ou égale à 0,12, et (ii) un rapport R supérieur ou égal à 2. On a fourni ci-après un certain nombre d'exemples selon l'invention et de résultats d'essais pharmacologiques. L'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais est donné à titre d'illustration. Exemples 1-26 Des exemples représentatifs de l'invention ont été consignés dans le tableau I ci-après. ils ont été préparés par synthèse peptidique selon la technique classique en phase solide puis punfiés par HPLC sur colonne. Par commodité, les exemples comparatifs CP l à CP 3 ont été insérés dans ledit tableau I. Essais 1. Inhibition de l'hématopoxese L'étude de l'inhibition de l'hématopoïèse a été entreprise sur des cellules souches hématopolétiques (CFU-MK, CFU-GM et BFU-E), afin d'apprécier lléventuel pouvoir inhibiteur de la prolifération hématopoïétique des produits selon l'invention. 1.1 CFU-MK Les MK et leurs cellules progénitrices ont été étudiés au moyen d'un système de caillot plasmatique. Après sacrifice de souries [souris mâles Balb/C âgées de 6-8 semaines] par dislocation cervicale, on recueille la moelle osseuse des fémurs au moyen de 5 ml d'aMEM. On cultive (au moins en triple) 2x105 cellules médullaires nucléées dans des boîtes de Petri ( = 35 mm) dans un volume total de l ml d'un mélange de BSA (1 %), BP (10 %), 2ME (10-4 M), CaCl2 (0,34 mg), pénicilline (15 UI), streptomycine (15 yg) et AAS (10 %), AAS ayant été obtenu à partir de sang de porc recueilli 5 jours après irradiation corporelle totale de 8 Gy. Les peptides à tester sont ajoutés de façon exogène juste avant l'essai du caillot plasmatique. De l'héparine (5 UI/boîte) est ajoutée après la formation du caillot. Les cultures sont incubées à 370C sous atmosphère humide contenant CO2 (5 %). Après 7 jours de culture, les boites sont fixées au moyen de paraformaldéhyde à 1 % et colorées pour détermination, à l'acétylcholinestérase, du nombre de colonies issues de CFU-MK, une colonie de CFU MK est définie comme étant un amas de trois cellules ou plus. Le nombre de MK et de leurs colonies, d'une part, et l'aire de chaque MK, d'autre part, sont comptés au moyen d'un automate analyseur. Les résultats obtenus sur moelle totale de souris (inhibition de la mégacaryocytopoïèse) sont consignés dans le tableau II ci-après où la teneur en CFU-MK est exprimée en pourcentage par rapport au lot témoin (animaux contrôle ne recevant aucun des peptides à tester) en fonction des doses utilisées. Ils montrent que ]es produits de l'invention inhibent la prolifération de CFU-MK, de façon plus efficace que les produits des exemples comparatifs. 1.2 CFU-GM et BFU-E On dispose de cellules médullaires nucléées (105 cellules/ml) dans un milieu semi-solide contenant les ingrédients suivants méthylcellulose (0,8 %), AAS (10 %), 2ME (10-4 M), recombinant murin SCF [i.e. rmSCF] (10 ng/ml), rmGM-CSF (10 ng/ml). On utilise trois cultures par dose de chaque produit à tester. Les cultures sont incubées à 37"C pendant 5 jours sous atmosphère humide contenant CO2 (5 %). On compte ensuite les colonies de BFU-E ( > - 3 amas de 20 cellules) et de CFU-GM ( > 50 cellules). Les résultats obtenus (inhibition des granulocytes et des macrophages) sont consignés dans le tableau III ci-après où la teneur de CFU-GM et de BFU-E est donnée en pourcentage par rapport au lot témoin, en fonction des doses utilisées. 1.3 Essais sur cellules CD34+ murines On incube des cellules de moelle osseuse de souris avec des anticorps monoclonaux de rat anti-CD34+ [anticorps "RAM34" commercialisé par la société dite PHARMINGEN] couplés à la biotine pendant 0,5 h sur de la glace. On lave deux fois avec PBS-BSA et colore avec de la streptavidine couplée à FlTC (i.e. streptavidine-FITC, produit commercialisé par la société dite CALTAG). Les cellules utilisées comme contrôle sont colorées avec immunoglobines de rat IgG2a [clone "R35-95" de la société dite PHARMINGEN] couplées à la biotine et streptavidine-FITC. On recueille les cellules CD34+ murines purifiées et viables. Ces cellules sont placées dans un tube contenant AAS (10 %) puis comptées et réanalysées pour vérifier leur pureté. Ensuite 24000 cellules/ml de CD34+ sont mises en culture sur un système de caillot plasmatique pour la détermination de CFU MK comme indiqué ci-dessus, et 16000 cellules/ml de CD34+ sont en parallèle mises en culture sur milieu contenant de la méthylcellulose pour la détermination de CFU-GM et BFU-E comme indiqué ci-dessus. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau IV ci-après. Les teneurs en CFU-MK, CFU-GM et BFU-E sont exprimées en pourcentage par rapport aux lots témoins (1 lot pour chaque cellule souche) en fonction des concentrations utilisées pour les peptides testés. 2. Protection de l'apoptose cellulaire La cytoprotection anti-apoptotique de cellules souches hématopoïétiques a été étudiée sur cellules CD34+ de sang périphérique humain. Les résultats obtenus, exprimés en pourcentage de cellules apoptotiques, observées (a) en l'absence de produit à tester et (b) en présence de produit à tester, montrent que les produits de l'invention fournissent une meilleure protection que les produits des exemples comparatifs. TABLEAU I Produit Structure Ex 1 PHSPTAQLIA TLKNGQKISL DLQAP Ex 2 PHSPTVQLIA TLKNGQKISL DLQAP Ex 3 PYSPTAQLIA TLKNGQKISL DLQEP Ex 4 PHSPQTELIV KLKNGQKISL DLQAP Ex 5 PHSPTAQLIA TLKNGQKISV DLQAP Ex 6 AHSPTAQLTA TLKNGQKISL DLQAP Ex 7 AHSPTVQLIA TLKNGQQISL DLQAP Ex 8 AYSPTAQLIA TLKNGQKISL DLQEP Ex 9 AHSPQTELIV KLKNGQKISL DLQAP Ex 10 AHSPTAQLIA TLKNGQKISV DLQAP Ex 11 PHSATAQLIA TLKNGQKISL DLQAP Ex 12 PHSATVQLIA TLKNGQKISL DLQAP Ex 13 PYSATAQLIA TLKNGQKISL DLQEP Ex 14 PHSAQTELIV KLKNGQKISL DLQAP Ex 15 PHSATAQLIA TLKNGQKISV DLQAP Ex 16 AHSATAQLIA TLKNGQKISL DLQAP Ex 17 AHSATVQLIA TLKNGQQISL DLQAP Ex 18 AYSATAQLIA TLKNGQKISL DLQEP Ex 19 AHSAQTELIV KLKNGQKISL DLQAP Ex 20 AHSATAQLIA TLKNGQKISV DLQAP Ex 21 PHSPTAQLIA TLKNGQKISL DLQAPLY Ex 22 PHSPTVQLIA TLKNGQKISL DLQAPLY Ex 23 AHSATAQLIA TLKNGQKISL DLQAPLY Ex 24 PHSPQTELIV KLKNGQKISL DLQAPRY Ex 25 PHSPTAQLIA TLKNGQKISL DLQAPRY Ex 26 PHSTAAQLIA TLKNGQKISL DLQAPLY CP 1 PHCPTAQLIA TLKNGRKICL DLQAP CP 2 PHSPTPQLIA TLKNGQKISL DLQAP CP 3 PHSTAPQLIA TLKNGQKISL DLQAPLY TABLEAU II Mégacaryocytopoïèse (détennination sur moelle totale de souris) Produit Dose (nM) CFU-MK (a) (témoin) 0 100 % 0,22 71 % Ex 1 2,2 65 % 22.0 62 % 76.0 60 % 0.22 69 % Ex 16 2,2 62 % 22,0 60 % 76,0 59 % 0,22 72 % Ex 23 2,2 66 % 22,0 62 % 76.0 61 % 0,22 69 % Ex 26 2.2 63 % 22,0 59 % 76,0 58 % 0.22 90 % CP 1 2.2 68 % 22,0 63 % 76,0 61 % 0,22 95 % CP 2 2,2 94 % 22,0 93 % 76,0 92 % 0,22 95 % CP 3 2,2 94 % 22,0 93 % 76,0 92 % 0,22 95 % CP 3 2,2 94 % 22s0 93 % 76.0 90 % Note: (a) teneur en CFU-MK en pourcentge par rapport au lot témoin TABLEA U III Granulocytopolèse et érythrocytopoïèse (détermination sur culture de cellules de moelle de souris en méthylcellulose) Produit Dose (nM) CFU-GM (b) BFU-E (c) (temoin) 0 100 % 100 % 0,22 59 % 56 % Ex 16 2,2 57 % 51 % 22.0 56 % 49 % 76.0 56 % 0,22 59 % 56 % Ex 23 2,2 22,0 56 % 49 % 76.0 55 % 0.22 61 % 52 % Ex 26 2,2 60 % 51 % 22,0 59 % 50 % 76,0 59 % 0,22 75 % 70 % CP 1 2,2 72 % 68 % 22.0 68 % 65 % 76.0 67 % Notes (b) teneur en CFU-GM en pourcentage par rapport au lot témoin (c) teneur en BFU-E en llourcentage par rapport au lot témoin TABLEAU IV Hématopoiêse globale (détermination sur cellules CD34+ murines) dose CFU-MK CFU-GM BFU-E Produit (nM) (a) (b) (c) (témoin) 0 100 % 100 % 100 % 0,22 80 % 79 % 76 % Ex 1 2,2 62 % 60 % 62 % 22,0 60 % 59 % 61 % 76,0 57 % 57 % 59 % 0,22 80 % 78 % 75 % 2,2 62 % 60 % 62 % Ex 21 22,0 60 % 58 % 60 % 76,0 57 % 56 % 58 % 0,22 95 % 97 % 112 % CP 1 2,2 74 % 85 % 82 % 22,0 70 % 70 % 70 % 76,0 64 % 70 % 69 % Notes (a) teneur en CFU-MK en pourcentage par rapport au lot témoin (b) teneur en CFU-GM en pourcentage par rapport au lot témoin (c) teneur en BFU-E en pourcentage par rapport au lot témoin REVENDICATIONS 1. Composé peptidique caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (a) les peptides répondant à la formule I: X01 X02 Ser X04 X05 X06 X07 X08 X09 X10 Xli X12 X13 X14 X15 Gln X17 X18 Ser X20 Asp Leu Gln X24 Y25 (I) dans laquelle, X01 est Pro, Gly ou Ala, les résidus aminoacides préférés étant Pro et Ala, X02 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement His ou Glx, le résidu préféré étant His, X04 est Pro, Gly, Thr, Ala, Ile ou Leu, les résidus aminoacides préférés étant Pro, Ala et Leu X05 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Thr, Glx, Asx ou Ala, le résidu préféré étant Thr, X06 représente Ala, Val, Gln, Leu, Ile ou Thr, le résidu aminoacide préféré étant Ala, X07 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ala ou Glx, X08 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ile, Leu ou Val, X09 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ile, Leu ou Val, le résidu préféré étant Ile, X10 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ala ou Val, X1l est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Lys, Ser ou Thr, le résidu préféré étant Thr, X12 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Leu ou Ile, le résidu préféré étant Leu, X13 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Lys ou Ser, X14 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Asx ou Glx, le résidu préféré étant Asn, " est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Gly, X17 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Lys ou Gln, X18 est Leu, Ile, Val, Ala ou Tyr, le résidu préféré étant lie, X20 est Leu, Ile ou Val, le résidu préféré étant Leu, X24 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Ala, Asx, Glx ou Ser, les résidus préférés étant Ala et Glu, Y25 est un résidu Pro, Pro-X26 ou Pro-X26-Tyr, le résidu préféré étant le résidu monoaminoacide Pro, X26 est un résidu aminoacide quelconque différent de Cys et représente avantageusement Arg, Ile, Leu, Val, Met ou Trp, le résidu préféré étant Leu ; et, (b) leurs sels d'addition d'acide non toxiques. 2. Composé peptidique, suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le segment peptidique commençant de X04 et se terminant vers X15 présente une hélice a stable. 3. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un peptide de formule I selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition non toxiques. 4. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament inhibiteur de la prolifération hématopolétique destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis des syndromes myéloprolifératifs. 5. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament cytoprotecteur destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis d'une agression cytotoxique, notamment pour la protection antiapoptotique de cellules hématopoïétiques. 6. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament d'expansion et/ou purge médullaire destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis d'une insuffisance médullaire ou en cas de greffe médullaire. 7. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament vimstatique destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis des affections virales. 8. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament anti-inflammatoire destiné à un usage en thérapeutique vis-àvis d'une inflammation. 9. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament anti-angiogénèse destiné à un usage en thérapeutique vis-à-vis d'une angiogénèse pathologique. 10. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament différenciant les cellules saines des cellules anormales. 11. Utilisation d'un peptide caractérisée en ce que l'on fait appel à un peptide selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 ou à l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques pour la préparation d'un médicament prolongeant la phase S du cycle cellulaire. 12. Composé peptidique suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il présente, au niveau de ses résidus 7 à 11, une valeur maximale d'hélicité a qui est supérieure ou égale à 0,12 unité. 13. Composé peptidique suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il présente un rapport R = hélice a/structures ss, qui est supérieur ou égal à 2.