FR 2768630 A1 19990326 FR 9711766 A 19970922 La présente invention concerne l'utilisation d'alkylmonoglucosides et plus particulièrement du n-butyl-a-D- monoglucopyranose, ci-après dénommé a-butylglucoside comme vecteur moléculaire, et la préparation de nouveaux composés obtenus par greffage de l'a-butylglucoside sur certains composés et leurs utilisations. Nous avons constaté qu'il existait un besoin de modifier de nombreux actifs cosmétiques ou pharmaceutiques et/ou ingrédients alimentaires afin d'améliorer: - leur biodisponibilité -leurtoxicité - leur liposolubilité - leur hydrosolubilité La présente invention se propose de répondre à ces besoins. Elle concerne l'utilisation d'alkylmono glucosides comme vecteurs moléculaire s ayant la formule générale: dans laquelle R1 est un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C2 à C18. L'invention est issue du fait que nous avons réduit la toxicité d'agents exfoliants utilisés en cosmétique et/ou dermatologie par greffage sur l'abutylglucoside. Les compositions cosmétiques et/ou dermatologiques ont pour vocation, entre autres, d'agir sur la fonction de protection de la peau ce qui implique d'influer directement sur l'état de la couche cornée. ll est connu que si cette couche cornée contient trop de cellules mortes, elle ne protège plus. n faut alors l'en débarrasser pour permettre à une nouvelle couche de cellules d'assurer une barrière efficace contre les agressions externes, et aux actifs cosmétiques et dermatologiques de la pénétrer. Tel est le rôle connu et dévolu aux Alpha Hydroxy Acides ou AHA. Les AHA sont des acides organiques avec une fonction alcool sur le carbone voisin de celui (en position alpha) portant la fonction acide carboxylique. Nous regroupons dans cette famille de composés plus particulièrement l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide gluconique ainsi que certains analogues d'AHA comme l'acide salicylique et la serine. Ces AHA ont une efficacité reconnue et mesurable mais ils présentent aussi quelques inconvénients. Les AHA sont souvent irritants et ont une mauvaise biodisponibilité : ils pénètrent parfois trop rapidement dans les couches profondes de la peau. Dans Parfums Cosmétiques Arômes 122, 66-72 (Avril, Mai 1995), il est décrit les améliorations proposées par les fournisseurs de matières premières cosmétiques pour rendre ces composés moins irritants et/ou freiner leur pénétration dans la peau. Une tentative d'amélioration proposée consiste à encapsuler ces AHA dans des capsules afin de ralentir la diffusion des AHA. Malheureusement, il est difficile de connaître avec exactitude le pourcentage d'actifs encapsulés et encore plus difficile d'évaluer le pourcentage d'actifs encapsulés libérés dans la peau. Une autre tentative consiste à lipophiliser ces AHA en greffant par estérification un composé lipophile (alcool gras, chaînes alkyles). Cependant, l'action de ces composés se voit réduite en raison de leur caractère lipophile. En effet, ils ne diffusent que très difficilement dans le stratum corneum dans lequel ils sont arrêtés par la présence de compartiments aqueux dans les espaces intercornéocytaires. Nous avons étendu cette réflexion aux acides gras saturés et insaturés. En effet, la couche cornée est constituée par une masse compacte de 20 couches de cellules inactives, enchâssées dans un système de double-couches lamellaires de lipides. Cette structure du stratum corneum ainsi que la nature lipophile de la barrière lipidique protège la peau contre le dessèchement provoqué par la perte insensible d'eau transépidermale. Les compositions cosmétiques et/ou dermatologiques ont pour vocation, entre autres, d'agir sur la fonction de protection de la peau et d'en améliorer l'aspect. Si les lipides intercellulaires de la couche cornée sont altérés, la peau ne protège plus. Les acides gras insaturés, tels que l'acide linoléique et l'acide linoléique, sont un facteur important pour la construction et la réparation de la barrière lipidique. Ils fonctionnent comme des molécules précurseurs pour la synthèse d'une substance-signal qui contrôle la prolifération et l'activité des cellules. De plus, les acides gras insaturés participent aussi directement à la régulation de la perméabilité cutanée. Ce sont des substances lipophiles peu occlusives capables de réaliser un film plus ou moins continu à la surface cutanée mais surtout susceptibles de s'incorporer au ciment intercellulaire jouant ainsi un rôle actif dans la régulation de l'hydratation. Leur activité biologique est réglée par la position de la double liaison la plus proche du groupe terminal méthylique. Les cas observés cliniquement d'altération cutanée comme l'acné montrent qu'un apport suffisant en acides gras insaturés dans la peau est nécessaire pour maintenir le fonctionnement de la barrière lipidique. Les acides gras insaturés ont donc un rôle primordial dans la physilogique de la peau. Leur adinî)iistration par voie topique pose cependant des problèmes, problèmes que nous nous proposons de résoudre en les vectorisant. L'action de ces composés se voit réduite car ils ne diffusent que très difficilement dans le stratum corneum : ils sont arrêtés par la présence de compartiments aqueux contenus dans les espaces intercornéocytaires. Le greffage de ces acides sur l'a-butylglucosidse augmente le caractère hydrophile et optimise donc la pénétration de ces actifs dans l'épiderme. De plus, la pénétration de ces compositions dans l'épiderme pose problème en raison de leur caractère lipophile. Leur introduction dans des émulsions stabilisées par une monocouche de tensioactifs n'améliore pratiquement pas cet état de fait étant donné que ces émulsions se cassent dès leur application sur la peau. Il reste alors à la surface de la peau une phase huileuse contenant les acides gras insaturés. Grâce à l'invention l'augmentation du caractère hydrophile par les fonctions hydroxyles libres de la partie glucose améliore la pénétration et permet une utilisation optimisée des acides gras insaturés dans des émulsions eau dans huile ou huile dans eau. Par extension, ce principe peut s'appliquer à de nombreux composés actifs lipophiles ayant une action physiologique sur la peau. A titre d'exemple, nous pouvons citer les dérivés estérifiables des vitamines lipophiles A, D, E ou F, des huiles essentielles, des filtres solaires, des anti-inflammatoires ainsi que des agents bio-stimulants des synthèses de lipides et/ou protéines. Le document FR-A-94 12005 expose différentes solutions consistant à préparer des émulsions huile dans eau spécifiques. Certains actifs cosmétiques, dermatologiques, pharmaceutiques et/ou ingrédients alimentaires sont instables car sensibles à des facteurs extérieurs comme la lumière ou la chaleur. Aussi, différents moyens ont été utilisés pour stabiliser ces composés. Un de ces moyens réside par exemple à bloquer le site sensible par estérification avec des dérivés phosphatés, sulfatés, allyles et à employer ces dérivés au lieu du composé non modifié. Or ces dérivés ont une activité moins bonne et peuvent parfois être plus toxiques que l'actif libre par la présence de résidus phosphatés, sulfatés ou alkylés. Un autre moyen consiste à bloquer le site par un dérivé glycosidique. Il est ainsi obtenu un précurseur d'actifs qui après application sur la peau est coupé par les enzymes cutanées ou après administration par voie orale est hydrolysé. L'actif libre est alors libéré. Ainsi, le brevet EP-A-627441 décrit la préparation et l'utilisation de glucosylate d'acide ascorbique, par voie topique, coupé par les enzymes de la peau qui libèrent donc l'acide ascorbique. Mais l'utilisation de tels dérivés entraîne aussi la libération de glucose à la surface de la peau qui favorise le développement de la flore pathogène cutanée. La Demanderesse a maintenant trouvé de manière inattendue que certains alkylmonoglucosides et plus particulièrement l'a-butylglucoside, permettaient toutes ces améliorations tout en évitant les problèmes décrits dans l'art antérieur. La présente invention a donc pour principal objet la préparation et l'utilisation de dérivés d'alkylmonoglucosides et plus particulièrement d'abutylglucoside dans une composition alimentaire, cosmétique, dermatologique ou pharmaceutique. Les alllylglucosides, plus particulièrement l'a-butylglucoside, ainsi que certains esters d'aIkylglucosides, peuvent être obtenus par voie enzymatique tel que décrit dans la demande de brevet PCT/FR92/00782 appartenant à la Demanderesse. Les produits issus de ce procédé sont anomériquement purs (a) et sont des monoglucosides. En raison de la quasi absence d'anomère '3,les composés ainsi obtenus, ont des propriétés physico-chimiques spécifiques, telles que le point de fusion et la solubilité. Le caractère amphiphile rend l'abutylglucoside miscible en toutes proportions avec les acides gras saturés et insaturés en milieu fondu et soluble dans les milieux aqueux et solvants organiques polaires de synthèse. Tableau n" 1 : solubilité de l'a-butvlelucoside dans l'eau et dans différents Solvant Solubilité à 20 C %(p/p) Eau 60 Ethanol (95/96%) 70 Glycérol 70 Acétonitrile 50 Dichlorométhane 70 Dioxane 70 Polyéthylène glycol 200 70 Propylène glycol 70 Nous pouvons modifier les actifs et/ou ingrédients par l'abutylglucoside pour les rendre lipophiles ou hydrophiles. Il devient alors possible de moduler leur comportement physico-chimique ainsi que leur pénétration, ce qui permet de très fortement diminuer tout risque d'irritation. Les actifs possédant au moins une fonction acide ou ester peuvent être greffés avec l'aide d'un catalyseur chimique ou enzymatique, notamment les trialglycérol hydrolases (E.C. n" 3. 1.1.3) qui peuvent agir comme carboxyestérase. Nous avons utilisé le Novozym(D ou LipozymdD car il s'agit d'enzymes commerciales, facilement accessibles. Les actifs auxquels s'applique l'invention concerne ceux comportant, par exemple: - Au moins une fonction acide et plus particulièrement les amino et les a-hydroxy acides tels que l'acide glycolique, l'acide lactique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide salicylique et la serine. - Une fonction acide et notamment l'acide butyrique, les acides gras saturés et insaturés, et plus particulièrement l'acide oléique, l'acide érucique, l'acide ricinoléïque, acide linoléique , et l'acide alpha et gamma linolénique. - Au moins une fonction ester comme le lactate de méthyle, le lactate d'éthyle, le lactate de butyle ou tout autre dérivé estérifié des acides mentionnés ci-dessus. I1 peut s'agir d'esters de cétone et notamment d'ester de dihydroxyacétone. L'ester utilisé selon l'invention comporte une ou plusieurs fonctions ester à chaine linéaire ou ramifiées, saturée ou insaturée, ayant de 2 à 25 atomes de carbone, comportant éventuellement un ou plusieurs substituants. - Au moins une fonction carboxylique estérifiable, et notamment, des dérivés de vitamines telles que le rétinol (vitamine A) et ses dérivés, d'acide ascorbique (vitamine C) et ses dérivés, des tocophérols, dont la vitamine E et les vitamines D. n peut aussi s'agir de dérivés de polyphénols et plus particulièrement des dérivés polyhydroxylés de flavane et spécialement de flavan-3-oL Par actifs vectorisés, nous entendons le couplage de l'actif ou ingrédient à un aikylmonoglucoside et plus particulièrement à l'a-butylglucoside, de formule dans laquelle Ri est un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C2 à Cls, de préférence un radical butyle. Les actifs vectorisés peuvent être utilisés selon l'invention en une quantité allant de 0,1 à 50% en poids, et de préférence de 0,5 à 50% en poids quand il s'agit d'ester de cétones vectorisés et notamment d'ester de dihydroxyacétone vectorisé et de 0,1 à 10% en poids quand il s'agit des autres actifs vectorisés. A titre d'exemple, et dans que cela soit considéré comme limitatif, on décrit ci-dessous la préparation de deux types de dérivés selon la présente invention. Exemple 1 : Préparation d'ester lactique d'a-butylglucoside. Dans un ballon adaptable à un évaporateur rotatif, on place 120g d'abutylglucoside dans 1 litre de L-lactate de butyle à 60"C sous vide. On ajoute 100g de NovozymB, de la lipase de Candida antarctica immobilisée sur support solide (Novo Industri, Danemark). La solution est remise sous vide (15 mbars) à 60"C pendant au moins 48 heures. En fin de réaction, le milieu réactionnel est centrifugé et filtré pour éliminer complètement le NovozymB. Le filtrat est recueilli pour purification. Le lactate d'a-butylglucoside est purifié par deux extractions successives à l'hexane. Le lactate de butyle est extrait dans la phase organique. Le lactate d'abutylglucoside est récupéré dans la phase aqueuse qui est décolorée au charbon actif 2,5% (p/v) de charbon actif est ajouté à une solution molaire de lactate d'abutyl glucoside. Le tout est ensuite laissé à incuber sous agitation, pendant 3 heures à 60"C, puis filtré pour éliminer le charbon actif. Exemple 2: Préparation d'esterlactique d'a-butylglucoside. Dans un ballon adaptable à un évaporateur rotatif, on place de l'abutylglucoside (100mM) et du L-lactate de méthyle (500 mM) dans 20 ml de méthyl-2 butanol à 60"C sous vide. On ajoute 100g/l de NovozymB, de la lipase de Candida antarctica immobilisée sur support solide (Novo Industri, Danemark). La solution est remise à 60"C sous vide (200 mbars). Le filtrat est recueilli pour purification. Le lactate d'a-butylglucoside est purifié par deux étapes successives. Le NovozymE est éliminé par filtration. Le lactate de méthyle et le méthyl-2-butanol-2 sont éliminés par évaporation sous vide (80"C - 10 mbars). Exemple 3 : Préparation d'esters oléiques d'a-bultylglucoside par estérification enzymatique. Un milieu a été constitué avec 1,2g d'acide oléique et lg d'a-Dbutylglucoside. Le mélange est porté à 65"C, température de fusion de l'a butylglucoside. Après homogénéisation, on ajoute lg de Lipozyme, de la lipase de Mucor miehei immobilisée sur support solide (Novo Industri, Danemark). Après 3 jours d'incubation, le milieu réactionnel est dilué avec 20 ml d'éther diéthylique, puis filtré de façon à éliminer le Lipozyme. Après filtration, on ajoute 50 ml de soude (0,02N), de façon à solubiliser dans la phase aqueuse l'acide oléique résiduel sous la forme d'un sel de sodium, ainsi que l'a -b utylglucoside résiduel. La phase organique contenant des esters de l'acide oléique est évaporée sous vide de façon à éliminer toute trace de solvant résiduel. A titre d'exemple, et sans que cela soit considéré comme limitatif, on décrit ci-dessous l'amélioration de l'irritation cutanée et oculaire engendrée par le greffage d'une préparation sur l'a-butylglucoside. Exemple 4: Comparaison de la cytotoxicité de l'acide lactique et du lactate d'a-butylglucoside . Nous avons quantifié et comparé, in vitro, le cytotoxicité de l'acide lactique et du lactate d'a-butylglucoside sur un modèle de peau. Ce modèle de peau est constitué d'une matrice de collagène sur laquelle repose un épiderme reconstitué à partir de kératinocytes et présentant une architecture similaire à celle de l'épiderme humain. La transformation du sel de tétrazolium (MOI) en cristaux bleus de formozan est proportionnelle à l'activité de la succinate déshydrogénase, (une enzyme mitochondriale). En conséquence, plus l'épiderme contiendra de cellules vivantes, plus la transformation par la succinate déshydrogénase du MTT en cristaux bleu de formozan sera importante. La quantité de formozan est mesurée au spectrophotomètre. La viabilité cellulaire, réalisée pour déterminer la toxicité du produit, est calculée selon la formule: % viabilité = DO produit/DO témoin cellulaire x 100 Le témoin cellulaire est réalisé sans produit. Un tensio-actif de référence SDS (Sodium Dodecyl Sulfate) à 1,5 mg/ml est également testé comme témoin cytotoxique. - Si la viabilité cellulaire est comprise entre 70 et 50%, les produits sont considérés comme lé gère ment cytotoxiques. Si elle est inférieure à 50%, les produits sont considérés comme cytotoxiques. Le tableau 2 présente les résultats de l'évaluation. Tableau n 2: dosage MTT sur modèle de peau densités optiques obtenues à 540 nm et pourcentage de viabilité des cellules épidermiques par rapport au témoin Lactate Acide d'a-butyl- Essai Témoin SDS à lactique à glucoside à 1,5 mg/ml 5% 5% DO essai 1 0,324 0,046 0,044 0,242 DO essai 2 t 0,363 0,056 0,066 0,265 Moyenne 0,343 0,051 0,055 0,255 % viabilité par rapport 100% 14,8% 16% 74,5W au témoin Le lactate d'a-butylglucoside, acide lactique vectorisé, est moins irritant que l'acide lactique. Le lactate d'a-butylglucoside à 5% n'est pas cytotoxique. Exemple 5 : Comparaison de la toxicité oculaire de l'acide lactique et du lactate d'a-butylglucoside (acide lactique vectorisé). Le test BCOP (opacité et perméabilité cornéenne bovine) permet d'évaluer l'indice d'irritation oculaire in vitro sur des cornées provenant de boeufs d'abattoir. Elle mesure deux paramètres de l'irritation oculaire: l'opacité et la perméabilité cellulaire. L'opacité est définie comme la différence de transmission lumineuse entre une cornée traitée et une cornée témoin. La perméabilité est égale à la densité optique (DO) mesurée au spectrophotomètre à 490 nm. Le score d'irritation in vitro est établi en utilisant la formule suivante: Score in vitro = valeur d'opacité + 1,5 fois la valeur de DO. Les valeurs objectives sont combinées et les scores in vitro d'irritation oculaire sont comparés à une échelle d'irritation établie précédemment. En général, le potentiel irritant est classé en trois catégories faible (0 à 25), modéré (25,1 à 55) et sévère (55,1 et +). L'indice d'irritation oculaire in vitro du lactate d'a-butylglucoside à 36% est nul alors que ceux de l'acide lactique à 5% et 10% sont, respectivement de 1,93 et de 41,11. Notre préparation de lactate d'a-butylglucoside à 36% appartient donc à la catégorie des produits non irritants, tandis que l'acide lactique à 10% appartient à la catégorie des produits moyennement irritants. Enfin, l'invention concerne aussi l'utilisation d'actifs vectorisés ayant la formule générale où R2 est un groupe -CO-R où R est un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié, saturé ou éthyléniquement insaturé ; un groupe dérivé du rétinol (vitamine A), de l'acide ascorbique (vitamine C), de tocophérol dont la vitamine E et les vitamines D ; un groupe dérivé de polyphénols, par exemple un résidu de dérivés polyhydroxyles de flavane ; ou un radical où X est une chaîne aliphatique fonctionnalisée ou non. REVENDICATIONS 1. Utilisation comme vecteur moléculaire en pharmacie, cosmétique et alimentaire d'alkylmonoglucosides ayant la formule générale: dans laquelle R1 est un radical allyle, linéaire ou ramifié en C2 à Cls. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le groupe R1 du vecteur moléculaire est un radical butyle. 3. Utilisation d'un alkylmonoglucoside pour le greffage sur des actifs pharmaceutiques, cosmétiques et alimentaires afin d'améliorer leur biodisponibilité, leur toxicité, leur liposolubilité et/ou leur hydrosolubilité. 4. Utilisation selon la revendication 3, caractérisée par le fait que le groupe R1 est un radical butyle. 5. Procédé de préparation d'un composé actif vectorisé, caractérisé en ce qu'il comprend l'estérification chimique ou enzymatique d'un aikylmonoglucoside par un actif pharmaceutique, cosmétique, et/ou alimentaire possédant une fonction acide ou ester. 6. Procédé de préparation selon la revendication 3, caractérisé par le fait que l'alkylmonoglucoside est l'a-butylglucoside. 7. Utilisation dans une composition cosmétique, dermatologique, pharmaceutique ou alimentaire d'actifs vectorisés ayant la formule générale: où R2 est un groupe -CO-R où R est un radical hydrocarboné, linéaire, ramifié, saturé ou éthyléniquement insaturé. 8. Utilisation dans une composition cosmétique, dermatologique, pharmaceutique ou alimentaire d'actifs vectorisés ayant la formule générale: où R2 est un groupe -CO-R où R est un groupe dérivé du rétinol (vitamine A), de l'acide ascorbique (vitamine C), de tocophérol dont la vitamine E et les vitamines D. 9. Utilisation dans une composition cosmétique1 dermatologique, pharmaceutique ou alimentaire d'actifs vectorisés ayant la formule générale: où R2 est un groupe -CO-R où R est un groupe dérivé de polyphénols. 10. Utilisation selon la revendication 9, caractérisé en ce R est un résidu de dérivés polyhydroxylés de flavane. 11. Utilisation dans une composition cosmétique, dermatologique, pharmaceutique ou alimentaire d'actifs vectorisés ayant la formule générale: où R2 est un groupe -CO-R où R est un radical où X est une chaîne aliphatique fonctionnalisée ou non.