FR 2780967 A1 20000114 FR 9808981 A 19980713 La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés du 2,3- dihydrobenzofurane-2,2-disubstitués de formule # où R représente un groupe benzyloxyméthyl, ou un groupe ester ou acide carboxylique et de son utilisation à la synthèse du dexefaroxan de formule Il Les dérivés du 2-[2-(2-éthyl-2,3-dihydro-benzofuranyl)]-2-imidazoline et, en particulier, l'efaroxan sont des dérivés antagonistes des récepteurs alpha-2 adrénergiques et décrits dans la demande de brevet européen n 71368 (Reckitt et Colman) pour le traitement de la dépression et de la migraine. Ils sont également décrits pour le traitement des maladies neurodégénératives telles la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, dans les demandes de brevet WO-95/00145 et WO-95/01791 (Pierre Fabre Médicament). Il est montré que seul l'énantiomère dextrogyre de l'efaroxan, le dexefaroxan conserve l'activité antagoniste alpha-2-adrénergique, dans la demande de brevet WO- 92/05171. L'énantiomère lévogyre y est décrit pour traiter le diabète, comme agent bloqueur des canaux potassiques. La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse des composés de formule # à partir d'un composé de formule III, par hétérocyclisation intramoléculaire d'alcool tertiaire, optiquement pur ou non, sur un fluorure aromatique en milieu basique. La présente invention a pour objet le composé III correspondant à la formule où le groupement R représente un groupement benzyloxyméthyl, un groupement ester carboxylique ou acide carboxylique ou un groupement hydroxyméthyl, précurseur d'acide, protégé. Dans l'un ou l'autre cas, la cyclisation intramoléculaire s'obtient en traitant le composé de formule III avec de l'hydrure de sodium dans la DMF et/ou le toluène au reflux. On obtient alors le composé de formule I, avec un groupement R fonctionnalisé tel qu'un groupement acide carboxylique ou alcool protégé. Le composé de formule 1 où R = benzyloxyméthyl est ensuite traité par le charbon palladié sous atmosphère d'hydrogène dans l'éthanol puis l'alcool primaire obtenu est oxydé par le réactif de Jones pour accéder au composé de formule I tel que R = C02H. La préparation de l'intermédiaire de formule III peut se faire selon trois accès possibles (voies A, B, C) qui sont représentés dans le schéma réactionnel suivant : Selon la voie A, un fluorobenzène orthométallé de formule IV tel que M représente Li ou Mg Br est utilisé. Il est préparé soit à partir de l'orthobromofluorobenzène avec le butyllithium ou avec du magnésium dans le THF en présence de CuBr et de K2C03. Ce dérivé métallé est opposé, en présence ou non d'éthérate de BF3, à l'époxyde de formule V décrit dans la littérature (J.Chem.Soc., Dalton Trans, 1991,443-448), pour conduire à l'intermédiaire III avec R = CH20CH2Ph. Selon la voie B, le 2-fluorobenzaldéhyde VI est soumis à une réaction de Darzens avec le 2-bromobutyrate d'éthyle VII en présence du tertiobutylate de potassium dans le dioxanne à 0 C, pour conduire à un intermédiaire époxyde qui est directement réduit en alcool avec le charbon palladié et l'hydrogène et fournit ainsi le composé III tel que R = C02Et, une hydrolyse basique fournit alors III tel que R = C02H. Selon la voie C, le bromure de 2-fluoro-benzyle réagit avec le magnésium dans l'éther conduisant à VIII (M = MgBr) et se condense avec un alpha-céto ester comme le 2-oxobutyrate d'éthyle IX, composé connu dans la littérature (selon J.Org.Chem. 52,5026, (1987)), pour conduire au même composé III (R = C02Et), que par la voie B. En outre, la voie A permet d'accéder au composé de formule 1 sous forme d'énantiomère pur pour conduire ultérieurement au dexefaroxan. Pour ce faire, on utilise l'époxyde V de configuration (S) décrit dans la littérature (Synthesis 1992,191-195). On obtient ainsi le composé de formule III (R = CH20CH2Ph) ayant la configuration (R). Par la même suite de réactions que pour le composé racémique cet intermédiaire conduit ainsi au composé # (R = C02H) de configuration (R). Les voies B et C conduisent au composé III (R = C02H) racémique qui est cyclisé en composé # (R = COOH) racémique. Ce composé peut alors être séparé en ses énantiomères par la cristallisation spécifique de l'énantiomère (R) avec le S(+)2-phénylglycinol, par le procédé décrit dans la demande de brevet WO-96/35682. La suite de la synthèse sur le composé # (R = C02H) optiquement actif, quel que soit son mode d'obtention, permet d'obtenir le dexefaroxan selon la suite de réaction déjà indiquée dans la demande de brevet WO-96/35682. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation d'un dérivé de formule 1 où R est un groupe benzyloxyméthyle ou un groupe acide carboxylique caractérisé en ce qu'il est obtenu par cyclisation à partir d'un composé de formule III susceptible d'être obtenu selon l'une des voies A, B et C. Le dexefaroxan peut être préparé, dans le cadre de la présente invention en utilisant un intermédiaire de formule I, notamment obtenu par la mise en oeuvre du procédé décrit précédemment. Pour exemplifier la suite des différentes réactions, les modes opératoires sont donnés ci-après : VOIE A Exemple 1 : 1-Benzyloxy-2-(2-fluorobenzyl)-2-butanol (formule III avec R = CH20CH2Ph) Par le dérivé lithié : A une solution contenant 65 mg (0,37 mmol) de 2-fluorobromobenzène dans 5 ml de THF à - 75 C, on ajoute 0,21 ml (0,334 mmol) d'une solution de n-butyllithium à 1,6 M dans l'hexane. La solution est agitée 1 h à - 75 C, on ajoute alors 0,046 ml d'éthérate de trifluorure de bore, puis une solution de 0,066 g d'époxyde de formule V dans 2 ml de THF. La solution est agitée pendant 50 mn à - 75 C et hydrolysée par addition de 10 ml d'eau. On extrait avec 3 x 10 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées puis évaporées. Le résidu est chromatographié sur silice (éluant: hexane-éther). On obtient 100 mg (Rdt = 40%) du carbinol racémique de formule III (R = CH20CH2Ph). RMN1H (CDCb ; 300 MHz) : 7. 35-7.01 (massif, 9H, Ar) ; 4,54 (s, 2H, OCH2 Ph) ; 3,35 (dd, 2H, J = 9,14 Hz, CH20) ; 2,90 (dd, 2H, J = 13,75 Hz, CH2 benzyl) ; 2,26 (s, 1H, OH) ; 1,52 (q, 2H, CH2 CH3) ; 0,94 (t, 3H, CH3). Par le dérivé magnésien : A une solution contenant 18 mg (0,73 mmol) de copeaux de magnésium activés et de 118 mg (0,66 mmol) d'époxyde de formule V ainsi que 9,5 mg (0,066 mmol) de CuBr et 9 mg de K2C03, dans 5 ml de THF, sont additionnés 0,079 ml (0,73 mmol) de 2-fluorobromobenzène. La réaction est maintenue vers 35-40 C sous agitation pendant 2 h. On hydrolyse avec 10 ml d'une solution de chlorure d'ammonium et on extrait avec 3 x 10 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. On obtient 130 mg (Rdt = 72%) du composé de formule III (R = CH20CH2Ph) purifié par chromatographie sur silice (éluant: hexane-éther), identique au composé obtenu par la voie du dérivé lithié. Exemple 2 : (R)-1-Benzyloxy-2-(2-fluorobenzyl)-2-butanol(formule III telle que R= CH20CH2Ph) Selon la même réaction que dans l'exemple 1 avec le dérivé magnésien sur le 2-fluorobromobenzène mais en utilisant l'époxyde de formule V de configuration (S) (préparé à partir du (2S)-2-éthyl-2,3-époxypropanol selon M. E. Kuehne et coll.: J. Org. Chem. 1991, 56, 513-528, suivi d'une protection de l'alcool primaire par un groupe benzyle selon B. H. Lipshutz et coll.: Synthesis 1992,191, on obtient le composé de formule III (R = CH20CH2Ph) ayant le carbone asymétrique de configuration (R). Exemple 3 : 2-Benzyloxyméthyl-2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranne (formule # telle que R = CH20CH2Ph). Une solution contenant 146 mg (0,51 mmol) de 1-benzyloxy-2-(2fluorobenzyl)-2-butanol (formule III, R = CH20CH2Ph) obtenu selon l'exemple 1 dans 5 ml de DMF et 61. 2 mg (1.53 mmol) de NaH à 60 % en dispersion dans l'huile est portée à 95 C pendant 3 h. Après contrôle de fin de réaction en CCM, le milieu réactionnel est hydrolysé par 10 ml d'eau. On extrait avec 3 x 10 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. Le résidu est chromatographié sur silice (éluant : hexane-éther) pour fournir 100 mg (Rdt = 99%) de dihydrobenzofurane de formule I (R = CH20CH2Ph). RMN 1H (CDC13 ; 300 MHz) : 7,35 (massif, 5H, Ar) ; (massif, 2H, Ar) ; 6,81 (massif, 2H, Ar) ; 4,61 (dd, 2H, J = 12,43Hz, OCH2Ph) ; 3,57 (dd, 2H, J = 9,79 Hz, CH20) ; 3,08 (dd, 2H, J = 15,82Hz, H-3) ; (q, 2H, CH2CH3) ; 0,96 (t, 3H, CH3). Exemple 4 : 2-Hydroxyméthyl-2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranne (formule # avec R = CH20H). Dans un bicol de 25 ml, on dissout 0,12 g (0,47 mmol) de 2-benzyloxyméthyl- 2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranne, obtenu selon l'exemple 3, dans 10 ml d'éthanol anhydre. Le bicol étant dégazé avec de l'argon, on introduit 3 mg de charbon palladié à 10 %, la réaction est agitée vigoureusement sous atmosphère d'hydrogène pendant 14 h à température ambiante. Après contrôle de fin de réaction en CCM, on filtre la solution sur célite, élue à l'éthanol, pour obtenir après évaporation 83 mg du composé de débenzylation de formule I (R = CH2 OH) avec un rendement quantitatif. RMN1H (CDCb ; 300 MHz) : 7,28-7,10 (massif, 2H, Ar) ; 6,87-6,76 (massif, 2H, Ar) ; 3,69 (dd, 2H, J = 12,06Hz, CH20) ; 3,08 (dd, 2H, J = 15,83Hz, H-3); 1,83 (m, 2H, CH2 CH3) ; 1,6 (massif, 1H, OH) ; 0,97 (t, 3H, CH3). Exemple 5 : Acide 2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranne-2-carboxylique (formule I avec R = COOH) A une solution contenant 32 mg (0,18 mmol) de 2-hydroxyméthyl-2-éthyl-2,3dihydrobenzofuranne obtenu selon l'exemple 4, dans 3 ml d'acétone, refroidie à 0 C, est ajouté 0,05 ml d'une solution fraîchement préparée du réactif de Jones (0,27 g de Cr03, 0,23 ml d'acide sulfurique concentrée et 1 ml d'eau distillée). Lors de l'introduction, la température ne doit pas excéder 20 C. Après 62 h à température ordinaire, la solution est filtrée et le filtrat évaporé à sec. Le résidu est repris dans l'éther et une solution de soude 2N. La phase aqueuse est lavée avec de l'éther puis acidifiée par HCI concentré. La phase aqueuse est ensuite extraite avec 2 x 10 ml de dichlorométhane, les phases organiques lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et évaporées. On obtient alors 26 mg (Rdt = 90 %) de l'acide de formule I (R = C02H). RMN 1H (CDC13 ; 300 MHz) : 7,31-7,16(massif, 2H, Ar) ; 6,94-6,90 (massif, 2H, Ar) ; 6,4-5,00 (signal élargi, 1 H, COOH) ; 3,44 (dd, 2H, J = 16,20 Hz, H-3) ; 2,19-1,99 (massif, 2H, CH2CH3); 1,07 (t, 3H, CH3). Exemple 6 (R)-2-Benzyloxyméthyl-2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranne (formule 1 avec R = CH2OCH2Ph) Selon la même réaction que dans l'exemple 3, mais en utilisant le (R)-1-benzyloxy-2-(2-fluorobenzyl)-2-butanol obtenu selon l'exemple 2, avec les mêmes réactifs, on obtient le composé de cyclisation dihydrobenzofuranne de formule I (R = CH20CH2Ph) ayant la configuration (R). Exemple 7 : (R)-2-Hydroxymétfiyl-2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranne (formule # avec R = CH20H) Selon la même réaction de débenzylation que dans l'exemple 4, mais en utilisant le (R)-2-benzyloxyméthyl-2-éthyl-2,3-dihydrobenzofurane obtenu selon l'exemple 6, on obtient le composé débenzylé de formule # (R = CH20H) de configuration (R). Exemple 8 : Acide (R)-2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranne-2-carboxylique (formule 1 avec R = C02H). Selon la même réaction d'oxydation de Jones, que dans l'exemple 5, mais en utilisant le (R)-2-hydroxyméthyl-2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranne de formule # (R = CH20H) obtenu selon l'exemple 7, on obtient le composé acide de formule I (R = C02H) possédant la configuration (R). VOIE B Exemple 9 : 2-(2-Fluorobenzyl)-2-hydroxy butyrate d'éthyle (formule III avec R = C02Et). 1 er stade : 2-Ethyl-3-(2-fluorophényl)-oxirane-2-carboxylate d'éthyle. On ajoute 760mg de tertiobutylate de potassium (6,77mmol) à une solution contenant 1ml de 2-bromobutyrate d'éthyle (1,321g, 6,77mmol), 0,714ml de 2-fluorobenzaldéhyde VI (841 mg, 6,77mmol) dans 10ml de dioxanne maintenue à 0 C. La réaction se poursuit de 0 C à température ambiante pendant 16h. Le mélange réactionnel est alors extrait par Et20/ HCl1N. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec L'oxirane brut obtenu (1 g, 62% de rendement) est engagé tel quel dans l'étape suivante. RMN 1H (200MHz, DMSO d6 ) mélange de diastéréoisomères : 7,50-7,12 (m, 4H, aromatiques); 4,44 et 4,37 (s ,1 H, H3); 4,22 et 3,88 (m, 2H, CH3CH20 ); 2,21 et 1,75 (m, 2H, CH3CH2C ); 1,24 et 0,99 (t, J=7,2 et 7,5Hz, 3H, CH3CH20 ); 0,85 (m, 3H, CH3CH2C) 2ème stade : 2-(2-Fluorobenzyl)-2-hydroxy butyrate d'éthyle (formule III avec R = C02 Et) Une solution contenant 1g (4,2mmoles) de l'oxirane obtenu au 1er stade, 30ml d'éthanol et 100mg de Pd/C 10% est agitée sous atmosphère d'hydrogène pendant 16h. Le mélange réactionnel est filtré et le solvant est évaporé à sec. On obtient 0,9g (Rdt = 89%), d'une huile jaune clair. RMN 1H (200MHz, DMSO d6 ) 7,20-7,39 (m, 2H, aromatiques); 7,17-7,06 (m, 2H, aromatiques); 5,10 (s, 1H, OH); 4,09 (m, 2H, CH3CH20); 2,94 (s, 2H, ArCH2 ); 1,78 (m, 1H, H-3A); 1,52 (m, 1 H, H-3B); 1,16 (t, J=7,1Hz, 3H, CH3CH20 ); 0,80 (t, J=7,4Hz, 3H, CH3). IR (KBr) : v C=O : 171cm-1. Analyse élémentaire : calculée : %C :64,99, %H:7,13, expérimentale : %C :64,65, %H:7,16. Exemple 10 : Acide 2-(2-fluorobenzyl)-2-hydroxy butyrique (formule III avec R = COOH). On agite à température ambiante un mélange contenant 0,9g de l'ester obtenu au 2ème stade de l'exemple 9, 20ml d'une solution NaOH 1 N et 20ml de THF, pendant 48h. Après extraction par CH2CI2/ H20, la phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 0,8g d'un solide blanc (rendement quantitatif). Température de fusion : 106 C RMN 1H (400MHz, CDC13) 7,30-7,21 (m, 2H, aromatiques); 7,10-7,01 (m, 2H, aromatiques ); 3,17 (d, J=14,OHz, 1H, HA de ArCH2); 3,08 (d, J=14Hz, HB de ArCH2); 2,02 (m, 1 H, H-3A); 1,78 (m, 1 H, H-3B); 0,97 (t, J=7,2Hz, 3H, CH3). IR (KBr) : v C=O : 1724cm-1. Analyse Elémentaire : calculée : %C:62.26, %H:6,17, expérimentale : %C :62,21, %H :6,17. Exemple 11 : Acide 2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranne carboxylique (formule # avec R = C02H). Une solution contenant 0,5g (2,4mmol) de l'acide obtenu à l'exemple 10, 113mg de NaH lavé à l'éther de pétrole (4,8mmol) dans 10ml de toluène et 2ml de DMF est chauffée à 110 C pendant 16h. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris par Et20/NaOH 1 N. La phase aqueuse est acidifiée par HCI puis extraite par CH2CI2. La phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. On isole 330mg (Rdt : 72%) d'acide dihydrobenzofuranne de formule # (R = COOH), identique à celui obtenu à l'exemple 5. RMN 1H (400MHz, CDC13) 8,96 (s large, 1H, C02H); 7,13 (m, 2H, aromatiques); 6,88 (m, 2H, aromatiques); 3,60 (d, J=16,4Hz, 1 H, H-3A); 3,22 (d, J=16,4Hz, 1 H, H-3B); 2,11 (m, 1 H, HA de CH3CH2C), 2,00 (m, 1 H, HB de CH3CH2C); 1,05 (t, J=7,2Hz, 3H, CH3CH2C). IR (KBr) : v C=O : 1720cm-1. Analyse Elémentaire : calculée : %C :68.74, %H:6.29, expérimentale : %C :68.89, %H :6.35 VOIE C Exemple 12 : 2-(2-Fluorobenzyl)-2-hydroxy butyrate d'éthyle (formule III avec R = C02 Et) On introduit dans un ballon 224mg de tournures de magnésium (9,2mmol), 20ml d'éther, 1 ml d'une solution de bromure d'orthofluoro-benzyle (1,75g, 1,11ml, 9,2mmol) dans 20ml d'éther et un cristal d'iode. La réaction est amorcée par chauffage au pistolet chauffant. Le reflux est alors maintenu par addition goutte à goutte du reste de solution de bromure d'orthofluorobenzyle . A la fin de l'addition, la solution est encore maintenue au reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir à température ambiante puis on ajoute, goutte à goutte, la solution surnageante à une solution contenant 1g (7,7mmol) de 2-oxobutyrate d'éthyle (obtenu selon J. Org.Chem. 52,5026, (1987)), dans 50ml d'éther à -78 c. Le mélange réactionnel est agité de -78 C à température ambiante pendant 16 heures puis hydrolysé par une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après extraction par éther/H20 la phase organique est séchée sur MgS04, filtrée puis évaporée à sec. On obtient 1,54g d'une huile jaune, qui est mise directement en réaction pour la saponification à l'exemple 13. Exemple 13 : Acide 2-(2-fluorobenzyl)-2-hydroxy-butyrique (formule III avec R = COOH). Selon la même réaction que pour l'exemple 10, mais en utilisant l'ester brut de la réaction de l'exemple 12, on isole 800 mg (Rdt = 50%) d'acide, identique à celui obtenu à l'exemple 10. Exemple 14 : Acide (R)-2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranne-2-carboxylique (formule 1 avec R = C02H). L'acide 2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranne-2-carboxylique racémique, obtenu selon les exemples 5 ou 11, est séparé en ses énantiomères par cristallisation sélective avec le (S)-2-phényl glycinol de façon identique au procédé décrit dans notre brevet WO-96/35682 pour obtenir l'énantiomère (R). Exemple 15 : Dexefaroxan Selon les conditions opératoires mentionnées dans le brevet WO-96/35682 et en utilisant l'acide (R) 2-éthyl-2,3-dihydrobenzofuranne-2-carboxylique, on obtient le dexefaroxan. REVENDICATIONS 1 - Un composé correspondant à la formule III : où R représente un groupement benzyloxyméthyl, un groupement ester carboxylique ou acide carboxylique ou un groupement hydroxyméthyl, précurseur d'acide, protégé. 2 - Un procédé de préparation du composé III tel que R = bct1zyloxymcl/lyl caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé fluorobenzène orthométallé de formule IV tel que M = Li ou Mg Br, sur un époxyde optiquement actif ou non de formule V. 3 - Un procédé de préparation du composé III tel que R = C02Et ou CO2H caractérisé en ce que l'on fait agir 2-fluorobenzaldéhyde sur le 2-bromobutyrate d'éthyle en présence de tertio butylate de potassium. 4 - Un procédé de préparation du composé III tel que R = C02Et ou C02H caractérisé en ce que l'on fait agir un dérivé magnésien du bromure de 2-fluoro-benzyle sur un alpha céto-ester, comme le 2-oxobutyrate d'éthyle. 5 - Un procédé de préparation d'un dérivé dihydrobenzofurane de formule I où R est un groupe benzyloxyméthyle ou un groupe acide carboxylique, caractérisé en ce qu'il est obtenu par cyclisation à partir d'un composé de formule III selon la revendication 1 ou obtenu par la mise en #uvre d'un procédé selon l'une des revendications 2,3 et 4. 6 - Un procédé de préparation du dexefaroxan, caractérisé en ce qu'il utilise un intermédiaire de formule (1), notamment obtenu par la mise en #uvre du procédé selon la revendication 5.