FR 2772378 A1 19990618 FR 9715748 A 19971212 La présente invention a pour objet des dérivés d'imidazole de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C16 alkyle, linéaire ou ramifié, ou ensemble forment un groupe polyméthylène -(CH2)n-, n pouvant prendre les valeurs de 3 à 6, et, R3 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe C14 alkyle, linéaire ou ramifié. Les atomes d'halogène peuvent être le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme C16 alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, t-butyle, n-pentyle etc. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre, N-oxyde ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier. 5 Dans la schéma 1, R et A0 représentent respectivement et l'alcoolate de 3-quinuclidinol On fait réagir un époxyde de formule (II) successivement avec de l'acide triflique dans du diméthylsulfoxyde puis avec de la diisopropyléthylamine pour conduire à l'hydroxycétone (III) suivant la méthode décrite par B.M. Trost dans Tetrahedron letters 29(1988), 18, 2163-66. L'hydroxycétone (III) Il) est opposée à une arylurée (RNHCONH2) à 1800C dans l'hexanol, en présence éventuellement de tamis moléculaire (4A), pour conduire à 1' imidazolone (IV). Cette imidazolone (IV) peut également être obtenue à partir de l'a-halocétone (V), par réactions successives de phtalimide de potassium puis d'acide bromhydrique concentré et d'acide acétique, pour conduire tout d'abord au bromhydrate de l'aminocétone (VI) qui par traitement avec de l'isocyanate de phényle (RNCO) dans de la pyridine ou de la diméthylformamide aboutit au composé (IV). Alternativement, lorsque R2 représente un groupe C16 alkyle, linéaire ou ramifié, le composé de formule (IV) peut être préparé comme indiqué dans le schéma 2, selon la méthode décrite dans le brevet US3432520, R2' représentant un atome d'hydrogène ou un groupe C15 alkyle. Schéma 2 Selon ce schéma 2, on fait réagir une propargylamine de formule (XV) avec de l'isocyanate de phényle (R3-C6H6-NCO) dans du toluène pour conduire à l'urée (XVI) qui par traitement par un alcoolate alcalin, tel que le méthylate ou éthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium, dans l'alcool correspondant, entraine un réarrangement allènique suivi d'une cyclisation pour aboutir à l'imidazolone (IV). L'imidazolone (IV) est alors chauffée au reflux de l'oxychlorure de phosphore, éventuellement en présence de pentachlorure de phosphore ou d'acide chlorhydrique gazeux, pour conduire à la chloroimidazole (VII). La condensation de la chloroimidazole (VII) avec un alcoolate de formule AO-, formé par action d'une base non nucléophile tel que l'hydrure de sodium sur un 3-quinuclidinol (AOH), s'effectue dans le diméthylformamide à des températures comprises entre 20 et 1200C (bain d'huile ou four à microondes) pour donner les composés de formule (I). Alternativement, les composés de formule (I) peuvent être obtenus à partir d'alphahalocétone de formule (V) que l'on condense thermiquement à une température variant de 1600C à 1800C, avec le formamide, pour donner l'imidazole (VIII). Cet imidazole (VIII) est alors soumis à l'action de triphényle de bismuth ((R)3Bi) en présence d'acétate de cuivre et de triéthylamine dans le dichlorométhane pour conduire à l'imidazole (IX). Le proton en position 2 de cette imidazole (IX) est alors arraché au moyen de butyllithium dans le tétrahydrofurane à des températures comprises entre -78 et -100C. L'anion ainsi formé est piégé au moyen de diméthyldisulfure pour conduire au sulfure (X). Le sulfure (X) est oxydé en sulfone (XI) par l'action de ltoxones (peroxymonosulphate de potassium) en présence d'alumine humide. La condensation de la sulfone (XI) avec un alcoolate de formule AO-, formé par action d'une base non nucléophile telle que l'hydrure de sodium sur un 3-quinuclidinol (AOH), s' effectue dans le diméthylformamide à des températures comprises entre 20 et 1200C, pour conduire aux composés de formule (I). Le 3-quinuclidinol (AOH) racémique ainsi que l'énantiomère (R) sont accéssibles commercialement. L'énantiomère (S) est obtenu d'après G. Lambrecht, Arch. Pharm.(1976), 309(3), 235 et Eur. J. Med. Chem.(1979), 14(2), 111. Les autres matières premières sont directement disponibles dans le commerce, sont connues dans la littérature ou peuvent être synthétisées par des méthodes connues de l'homme du métier. Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques mises en oeuvre pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses élémentaires et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés obtenus. Exemple 1 : 2-Hydroxycyclohexanone On refroidit au bain de glace 9,8 g (0,1 mol) d'oxyde de cyclohèxene dans 75 ml de diméthylsulfoxyde et additionne une solution de 9 ml (0,1 mol) d'acide triflique dans 25 ml de diméthylsulfoxyde en 30 minutes. On laisse revenir à température ambiante et agite encore pendant 2 heures. On ajoute 150 ml de dichlorométhane, refroidit à -780C et additionne en 30 minutes, 87 ml (0,5 mol) de diisopropyléthylamine. On laisse revenir à température ambiante, agite encore pendant 1 heure et verse sur 1500 ml d'une solution de bisulfate de sodium à 10 %. On extrait au dichlorométhane, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec du chlorure de méthylène et récupère 4,5 g de produit. Exemple 2 : 1-Phényl-1,3,4,5,6, 7-héxahydro-2H-benzimidazol- 2-one On agite sous reflux pendant 20 heures, un mélange de 4,5 g (39,4 mmol) de 2-hydroxycyclohexanone, 7,5g (55 mmol) de phénylurée et 7 ml d'hexanol. On concentre sous vide et recristallise le résidu solide dans l'acétone on récupère 2,5 g de produit. point de fusion : 2200C) Exemple 3 : Bromhydrate de 2-aminocyclohexanone On agite à 950C pendant 8 heures un mélange de 50 g (0,27 mol) de phthalimide de potassium, 50 g (0,27 mol) de 2-chlorocyclohexanone et 200 ml de diméthylformamide. On verse sur de l'eau glacée, ajoute de l'éther et agite jusqu'à cristallisation du produit. On essore, lave à l'eau et à l'éther, sèche sous vide. On obtient 40 g de 2-(2-oxycyclohexyl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione (curtion D.Y., J.Am.Chem.Soc. (1955), 77, 1105-10). (point de fusion : 155 C) On agite au reflux pendant 4 heures un mélange de 40 g Le résidu d'évaporation est repris par 100 ml d'éthanol et 100 ml de toluène puis concentré sous vide. Cette opération est répétée jusqu'à obtention d'un résidu bien cristallisé. On reprend avec un mélange alcool/éther 50 : 50, filtre, sèche sous vide. On obtient 20 g de produit. (point de fusion : 1530C) Exemple 4 : 1-Phényl-1,3,4,5,6,7-héxahydro-2H-benzimidazol- 2-one On agite à 125 C pendant 4 heures un mélange de 1,94 g (0,01 mol) de bromhydrate de 2-aminocyclohexanone, 1,19 g (0,01 mol) d'isocyanate de phényle et 4 ml de pyridine. On ajoute de l'eau, agite jusqu'à cristallisation, essore, lave à l'eau et sèche. On purifie le composé par chromatographie flash sur gel de silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol 95 : 5. On récupère 0,7 g de produit. (point de fusion : 224"C). Exemple 5 : 2-Chloro-1-phényl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-lH- benzimidazole On agite sous reflux pendant 6 heures un mélange de 2,3 g (0,0107 mol) de 1-phényl-1,3,4,5,6, 7-héxahydro-2H- benzimidazol-2-one et 30 ml d'oxychlorure de phosphore (POC13) On évapore l'excès d'oxychlorure de phosphore sous vide et hydrolyse le résidu avec de l'eau et de l'ammoniaque concentrée. On extrait au dichlorométhane deux fois, évapore et purifie le résidu par chromatographie flash sur gel de silice avec un éluant heptane/acétate d'éthyle 80 : 20. On récupère 0,8 g de produit. Exemple 6 : 4,5,6,7-Tétrahydro-lH-benzimidazole A 50 g (0,377 mol) de 2-chlorocyclohexanone placé dans un tricol de 1 litre on rajoute 400 ml de formamide puis chauffe le mélange à 180"C pendant 2 heures et 30 minutes. Le milieu revenu à température ambiante est versé sur une solution de soude 1 N (380 ml). Ce milieu est alors placé dans un extracteur en continu liquide-liquide et extrait avec 400 ml d'acétate d'éthyle pendant 6 heures. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, concentrée sous vide puis purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant un gradient (méthanol de 5 à 10 % dans le dichlorométhane). On obtient 10,2 g de produit sous forme de gomme. Exemple 7 : 1-Phényl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-lH-benzimidazole 250 mg (2 mmol) de 4,5,6,7-tétrahydro-lH-benzimidazole, 1,1 g (2,5 mmol) de triphényle bismuth, 363 mg (2 mmol) d'acétate de cuivre et 203 mg (2 mmol) de triéthylamine sont agités dans 5 ml de dichlorométhane à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute alors 2 grammes de silice puis concentre le milieu sous pression réduite. La poudre obtenue est purifiée par chromatographie sur un gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque 95 : 5 : 0,5. On obtient 315 mg de produit. Exemple 8 : 2-Méthylthio-l-phényl-4,5, 6,7-tétrahydro-lH- benzimidazole Dans un tricol de 100 ml sous azote on place 2,36 g (12 mmol) de l-phényl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-lH-benzimidazole, rajoute 20 ml de tétrahydrofurane, puis refroidit le mélange à -78"C. On additionne alors lentement 9 ml (14,3 mmol) d'une solution de buthyllithium 1,6 N dans l'hexane. On agite à -800C pendant 5 minutes puis laisse remonter à -20"C et agite encore 45 minutes à cette température. Le milieu réactionnel est alors refroidit à -80"C et on y introduit au goutte-à-goutte une solution de 2,24 g (24 mmol) de diméthyldisulfure dilué dans 10 ml de tétrahydrofurane. L'addition terminée, on laisse revenir à température ambiante. On refroidit alors à 0 C avant d'introduire doucement 15 ml d'eau puis 15 ml d'acétate d'éthyle. Les phases sont séparées puis on extrait 2 fois la phase aqueuse avec 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques regroupées sont lavées 2 fois avec 10 ml d'eau, 1 fois avec 5 ml de saumure puis sèchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous vide. Le brut de réaction est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solution éluante un gradient de 1 à 2 % de méthanol dans le dichlorométhane. On obtient 2,17 g de produit. (point de fusion : 112 ) Exemple 9 : 2-Méthylsulfonyl-1-phényl-4, 5, 6, 7-tétrahydro-lHbenzimidazole 3,8 g d'alumine préalablement humidifiée, 7,07 g (11,5 mmol) d'oxone et 10 ml de chloroforme sont vigoureusement agités. On ajoute à ce milieu une solution de 2-méthylthio-1-phényl4,5, 6, 7-tétrahydro- 1H-benzimidazole solubilisé dans 10 ml de chloroforme puis poursuit l'agitation en portant au reflux pendant 2 heures. On refroidit à 00C puis filtre le mélange, rince le solide avec 10 ml de chloroforme et 10 ml d'un mélange tétrahydrofurane/méthanol : 9/1. Le filtrat est concentré sous pression réduite puis purifié par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange dichlorométhane/méthanol 99/1 puis 98/2. On obtient 0,65 g de produit. Exemple 10 : (S)-3-[(1-Phényl-4,5,6,7-tétrahydro-1H- benzimidazol-2-yl) oxy] quinuclidine 0,42g (3, 26 mmol) de (S)-quinuclidinol et 0,09 g (3,9 mmol) d'hydrure de sodium à 95% sont progressivement chauffés à 800C dans 6 ml de diméthylformamide anhydre, durant 30 minutes. Après refroidissement à 5 C, on additionne 0,6 g (2,17 mmol) de 2-méthylsulfonyl-1-phényl-4, 5, 6,7-tétrahydro- lH-benzimidazole, en solution dans 4 ml de diméthylformamide anhydre. On chauffe à 100"C durant 30 minutes, puis laisse 30 minutes à 700C. On refroidit et verse sur de la glace, épuise la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, lave à la saumure et sèche sur sulfate de sodium. On purifie, après concentration, par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le chloroforme. On obtient ainsi 0,21 g de produit. Le difumarate est cristalisé dans l'acétone. (aD = +16.9 ; c = 1.0025 (méthanol)) Exemple 11 : N-Phényl-N'-prop-2-ynylurée A une suspension de 50 ml (0,45 mol) d'isocyanate de phényle dans 160 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte 25 g (0,45 mol) de propargylamine en solution dans 80 ml de toluène. On agite le mélange pendant 1 heure 30 minutes, filtre le précipité, lave avec un peu de toluène puis sèche à l'étuve sous vide à 40 C. On obtient 70,7 g de produit. (point de fusion : 133"C) Exemple 12 : 5-Méthyl-l-phényl-1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one A une suspension de 10 g (0,062 mol) de N-phényl-N'prop-2-ynylurée dans 140 ml de toluène, on ajoute 0,8 ml de méthylate de sodium 5,35 N. On porte à la température du reflux pendant 4 heures. On évapore le solvant puis reprend le résidu solide avec de l'acétone. Le produit précipite, on filtre, lave avec un peu d'acétone, sèche sous vide à 500C. On obtient 6 g de produit. (point de fusion : 2070C) Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de certains composés de formule (I) selon l'invention. Tableau N R1 R2 R3 chiralité PF Sel ( C) 1 CH3 CH3 H S(+) 155 fumarate &alpha;D=+23.2 c=1.002, méthanol 2 (CH2)4 H racémique 180 Fumarate 3 (CH2)4 H R(-) 181 Fumarate &alpha;D=-18.9 c=1.006, méthanol 4 (CH2)4 H S(+) 177 Fumarate &alpha;D=+16.9 c=1.0025, méthanol 5 C2H5 C2H5 H racémique 170 Fumarate 6 H H H racémique 198 Fumarate Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [3H]-N-méthyl-scopolamine avec les récepteurs muscariniques de type M3 humains transfectés dans des cellules CHO (chinese hamster ovarian cells) (Buckley et al., Mol. Pharmacol. 35 : 469-476, 1989). Des membranes de cellules CHO, en solution dans un tampon TRIS-HC1 10mM, EDTA 2 mM pH 7,2, exprimant le sous-type de récepteur muscarinique humain M3 ont été fournis par la société Receptor Biology (Baltimore, USA). 10 à 30 ug de membranes ont été incubées dans un tampon phosphate, pH 7,4 (Sigma, St Louis, MO) en présence de 0,5 nM de [3H]-N-méthyi-scopolamîne (NEN-Dupont, les Ulis, France), et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 ml. La non-spécificité de la liaison a été déterminée par 0,5 ux d'atropine (Sigma, St Louis, MO). L'incubation (60 min à 25"C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres Whatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel. Les filtres ont été lavés trois fois par 4 ml de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide (scintillant Ultima Gold). La concentration de composé déplaçant de 50% la liaison spécifique (IC50) a été utilisée pour calculer les valeurs de Ki selon l'équation de Cheng-Prusoff. L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur Ki (pKi). Les CI50 des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M3 se situent entre 1 et 350 nM. Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des contractions du détrusor de lapin femelle, médiées par les récepteurs M3. Des lapins femelles (Néo-Zélandais, 3-4Kg ; fournisseur ESD) âgés de 20 semaines environ ont été sacrifiés par dislocation cervicale puis exsanguinés. Après ouverture de l'abdomen, les vessies ont été prélevées puis mises rapidement dans une solution de Krebs bicarbonatée de composition (mM) : NaCl 114 ; KC1 : 4,7 ; Caca2 : 2,5 ; MgSO4 : 1,2 ; KH2PO4 : 1,2 ; NaHCO3 : 25, ; acide ascorbique : 1,1 ; glucose : 11,7. Du propranol (1 M), du méthylsergide (1 M), de l'ondansetron (1 M), du GR113808 (1 M) ont été ajoutés au Krebs afin d'inhiber respectivement les récepteurs ss-adrénergiques et les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques 5- HT1/5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4. Les vessies ont été nettoyées, dégraissées puis chaque face a été découpée en deux lambeaux longitudinaux d'environ 4 mm de large et 15 mm de long. Les tissus ont été ensuite placés dans des cuves de 20 ml thermostatées à 370C sous aération carbogène (95 % 02, 5% CO2) et ont été soumis à une tension basale de 1 g. La tension a été mesurée par l'intermédiaire de jauges isométriques (Hugo Sacks, type 351) reliées à des coupleurs (Gould) qui transforment et amplifient les réponses qui seront tracées sur des enregistreurs potentiométriques 4 pistes (Gould) et reliées à un système d'acquisition de données (Jad, Notocord). Un temps d'équilibration d'environ 45 minutes a été observé pendant lequel le Krebs est renouvelé et la tension basale rectifiée. Après une période d'équilibration de 30 minutes, une contraction initiale au carbachol (1 AM), puissant agoniste muscarinique, a été réalisée. Les tissus ont été ensuite rincés abondamment puis après une nouvelle période d'équilibration de 30 minutes, les tissus ont été incubés 30 minutes en présence ou non d'un composé de l'invention à étudier (concentration 0,1 ou 1 AM) avant la réalisation d'une gamme concentration -réponse au carbachol par intervalle d'une demie unité de logarithme. Les concentrations produisant la moitié de l'effet maximal (EC50 ( M)) ont été calculées pour chaque gamme (absence ou présence du composé à étudier), puis la puissance du composé à déplacer la courbe de réponse au carbachol à été déterminée par un calcul de l'affinité de l'antagoniste (pKb ou pA2 apparent) selon la méthode de Furchgott (Handbook of Experimental Pharmacology, 1972, 283-335) Les pKb des composés de l'invention se situent entre 7 et 9,5. Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs muscariniques M3. Ils peuvent donc être utilisés dans le traitement du syndrome du colon irritable, de l'obstruction des voies aériennes et des instabilités vésicales, en particulier l'incontinence urinaire d'urgence. Les composés de l'invention, en association avec des excipients appropriés, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être présentés sous toutes formes convenant à une administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspension ou solutions buvables ou injectables, et dosées pour permettre une administration de 0,1 à 50 mg/kg par jour. Revendications 1. Composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C16 alkyle, linéaire ou ramifié, ou ensemble forment un groupe polyméthylène -(CH2)n-, n pouvant prendre les valeurs de 3 à 6, et, R3 représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe C1 alkyle, linéaire ou ramifié, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de ses dérivés N- oxyde et de ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir une chloroimidazole de formule (VII) ou une sulfone de formule (XI) dans lesquelles R a pour formule R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un alcoolate de 3-quinuclidinol. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.