FR 2772761 A1 19990625 FR 9716399 A 19971223 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de Nphénylamide et N-pyridylamide, les procédés de préparation de ces composés, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme médicaments notamment dans le traitement des hyperlipidémies et de l'athérosclérose. On sait que les dépôts lipidiques, notamment les dépôts de cholestérol dans les vaisseaux, sont à l'origine de la formation de plaques d'athérome qui sont la cause de maladies cardiovasculaires variées; plus précisément l'athérome est une forme d'athérosclérose caractérisée par une accumulation excessive de lipides en particulier d'esters du cholestérol dans la paroi des vaisseaux; on a récemment trouvé qu'une enzyme, I'Acyl Coenzyme A: Cholestéryl Acyl transférase (A.C.A.T.) était responsable de l'estérification du cholestérol, et on a mis en évidence une corrélation entre l'augmentation de l'activité de cette enzyme et l'accumulation d'esters du cholestérol dans la paroi vasculaire; on sait aussi que le cholestérol alimentaire est absorbé sous forme libre puis est estérifié par l'A.C.A.T. intestinale pour être libéré dans la circulation sanguine sous forme de VLDL (lipides de très faible densité) eVou de chylomicrons. On a cherché à mettre au point des produits inhibiteurs de l'.A.C.A.T., capables d'empêcher l'absorption intestinale du cholestérol alimentaire et biliaire et de s'opposer aux dépôts d'esters du cholestérol dans la paroi des vaisseaux. Cette recherche d'inhibiteurs de l'A.C.A.T. a conduit les inventeurs à élaborer une nouvelle famille de dérivés de N-phénylamide et N-pyridylamide et à trouver que ces produits manifestent une puissante activité inhibitrice de l'A.C.A.T. vasculaire associée à un effet antihyperlipidémiant intense sur différentes espèces animales. Ces propriétés des composés de l'invention les rendent particulièrement utiles notamment pour le traitement des hyperlipidémies et de l'athérosclérose. Les composés de l'invention ont plus précisément pour formule: dans laquelle X représente O, S ou CH2; R1 R2 identiques ou différents, représentent l'hydrogène, (C1C6) alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, ou bien R1 et R2 ensemble avec l'atome de carbone qui les porte forment (C3-C8)cycloalkyle R3 représente (C6-C12)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Y, identiques ou différents; ou hétéroaryle de 5 à 7 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Y, identiques ou différents; Y représente halogène, (C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, (C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, (C1-C6)alkylthio éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, (C1-C7)acylamino, (C1-C3)acyloxy, hydroxyle, nitro, cyano, amino, (C1-C6)alkylamino, di-(C1-C6)alkylamino, pyrrolidono, pipéridino, morpholino, (C1-C4)alkylsulfonylamino, (C2C5)alkoxycarbonyle, carboxyle, (C2-C6)alkylcarbonyle, carbamoyle, (C2C5)alkylcarbamoyle, di-(C2-C5)alkylcarbamoyle ou (C1 -C6)alkylsulfonyle; R4 et R5, identiques ou différents, représentent un radical Y ou bien un atome d'hydrogène; Ar représente l'un des groupes, A, B ou C suivants: T1, T2, identiques ou différents, représentent halogène, (C1C6)alkoxy, (C1-C6)alkylthio ou (C1-C6)alkyle; T représente un atome d'hydrogène ou (C1-C6)alkyle; T3 et T4, identiques ou différents, représentent (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkylthio, (C6-C12)arylthio, (C1-C2)alkoxycarbonyle, (C1-C6)alkylcarbonyle, (C6-C12)arylcarbonyle ou -(CH2)p-OR dans lequel p représente 1, 2, 3 ou 4 et R représente (C2-C3)alkyle, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R6 et R7 représentent ensemble une liaison; Z représente soit (i) le groupe divalent -CHR9- dans lequel R9 représente un atome d'hydrogéne ou (C1-C6)alkyle; soit (ii) le groupe divalent -CHR10-CHR11- dans lequel Rio et R11 forment ensemble une liaison de telle sorte que Z représente CH=CH- ou bien Rio et R11, identiques ou différents, sont tels que définis cidessus pour Rg; soit (iii) le groupe divalent -CHR12-CHR13-CH2- dans lequel R12 et R13 forment ensemble une liaison de telle sorte que Z représente CH=CH-CH2-, ou bien R12 et R13 identiques ou différents sont tels que définis ci-dessus pour Rg, ainsi que ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. Les sels d'addition de ces composés avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables font également partie de l'invention. Des exemples de ces sels sont les sels formés à partir de l'acide chlorhydrique, I'acide p-toluènesulfonique, l'acide fumarique, I'acide citrique, I'acide succinique, I'acide salicylique, I'acide oxalique, I'acide bromhydrique, I'acide phosphorique, I'acide méthanesulfonique, I'acide tartrique et l'acide mandélique. Dans certains cas, les composés de l'invention présentent un ou plusieurs centres chiraux. II doit être entendu que chaque stéréoisomère fait partie de l'invention. On désigne par (C,-C6) alkyle un radical hydrocarboné saturé linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone. Le groupe (C1-C6)alkoxy désigne en conséquence le groupe alkyl-O-et le groupe (C,-C6) alkylthio désigne le groupe alkyl-S- où alkyle est tel que défini ci-dessus. On entend par ailleurs par (C3-C8)cycloalkyle un radical hydrocarboné mono- ou bicyclique saturé comprenant de 3 à 8 atomes de carbone. Des exemples en sont cyclopropyle, cyclohexyle, cyclopentyle et cycloheptyle. Le terme (C6-C12)aryle désigne par ailleurs un groupe aromatique mono- ou polycyclique de 6 à 12 atomes de carbone tel que phényle, naphtyle ou anthryle. Ainsi, (C6-C12)arylthio représente le radical (C6-C12)-aryl-S-. En tant qu'hétérocycle de 5 à 7 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N, on peut citer les furanne, thiophène, pyrrole, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole, isoxazole, isothiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine et pyrazine. Les atomes d'halogène sont le chlore le brome, le fluor et l'iode Le terme acyle désigne le radical alkyl-carbonyle. Ainsi (C1C7)acylamino représente (C1-C7)alkylcarbonylamïno et (C 1-C3)acyloxy représente (C1-C3)alkylcarbonyloxy. Parmi ces composés, on distingue 6 sous-groupes de composés préférés. Un premier sous-groupe est constitué des composés de formule I dans laquelle Y représente halogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy ou trifluorométhyle. Un second sous-groupe comprend les composés de formule I dans laquelle: R1, R2, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou bien R1 et R2 ensemble avec l'atome de carbone qui les porte forment (C3C8)cycloalkyle; R3 représente (C6-C12)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Y identiques ou différents; Y représente halogène; R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène; Ar représente l'un des groupes A, B ou C suivants: T1, T2, identiques ou différents, représentent (C1-C6)alkyle; T représente un atome d'hydrogène ou (C1-C6)alkyle; T3 et T4, identiques ou différents, représentent (C1-C6)alkyle; (C1-C6)alkoxy ou (C1-C6)alkylthio; R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogéne ou bien R6 et R7 représentent ensemble une liaison; Z représente soit (i) le groupe divalent -CH R9- dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène ou (C1-C6)alkyle; soit (ii) le groupe divalent -CHR10-CHR11- dans lequel R10 et R11 forment ensemble une liaison de telle sorte que Z représente -CH=CH-, ou bien R10 et R11 représentent chacun un atome d'hydrogène. Un troisiéme sous-groupe est constitué des composés de formule I dans laquelle Z représente -CHR12-CHR13-CH2- R12 et R13 étant tels que définis ci-dessus- Parmi les composés des premier, second et troisiéme sous groupes définis ci-dessus, ceux pour lesquels R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène sont plus particulièrement préférés. Un quatriéme sous-groupe est constitué des composés de formule I dans laquelle X représente O ou S et R1 et R2, ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, forment un (C3-C8)cycloalkyle. Un cinquième sous-groupe de composés préférés comprend les composés de formule I dans laquelle X représente O ou S et Z représente -CH=CH- ou bien -CH=CH-CH2. De manière générale, on préfère que Ar représente 2,4diméthylthio4-méthyl-3-pyridyle ; 2-méthoxy4-hexylthio-3-pyridyle et 2,6diisopropylphényle. Un sixième sous-groupe est constitué des composés de formule I dans laquelle X représente CH2 Parmi ces composés, ceux pour lesquels Ar représente un groupe B ou C sont plus particulièrement préférés. Là encore, les significations 2,4-diméthylthio-6-méthyl-3-pyridyle et 2-méthoxy4-hexylthio3-pyridyle de Ar sont particulièrement avantageuses. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, R3 est de préférence phényle éventuellement substitué, pyridyle ou thiényle éventuellement substitué, tel que par exemple 2-pyridyle ou 2-thiényle éventuellement substitué en position 5. Les composés de l'invention peuvent être préparés par couplage d'un acide de formule Il dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et Z sont tels que définis à la revendication 1 avec une amine aromatique de formule III: Ar-NH2 (111) dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus. Ce procédé ainsi que les variantes préférées de ce procédé décrites ci-dessous, sont un objet de l'invention. Le couplage de l'acide de formule Il avec l'amine de formule III peut être simplement réalisé par réaction de l'amine de formule III sur un dérivé activé de l'acide de formule Il tel qu'un chlorure d'acide, un ester ou un anhydride mixte. Plus précisément, I'homme du métier sait qu'il peut envisager l'amination des dérivés acide activé suivants P,-CO-SH, Po-CO-SR, PO- CO-Se-Me, Po-CO-B(OR)2, (Po-COO)4Si, PO-CO-C(hal)3 ou Po-CO-N3 dans lesquels PO représente : hal représente un atome d'halogène et R est (C1-C6)alkyle. Les méthodes d'activation des acides organiques sont connues dans la technique. Par ailleurs, le couplage de l'acide de formule Il avec l'amine III peut être effectué par mise en oeuvre de l'une quelconque des techniques utilisées en synthèse peptidique en phase liquide. Ces techniques sont par exemple décrites dans Methods of Peptide Synthesis T. Wieland and H. Determann, Angew. Chem. lnterm. Ed. Engl., 2, 358, (1963). A titre d'exemple, les chlorures de l'acide de formule Il peuvent être obtenus par action de SOC12, de chlorure d'oxalyle, de PCl3 ou de PC15. On peut également préparer un chlorure d'acide par action de la triphénylphosphine dans du tétrachlorure de carbone sur l'acide de formule Il. Pour la préparation de bromure d'acide, on pourra avoir recours aux réactifs bromés correspondants, tels que le bromure d'oxalyle, PBr3 ou PBr5. Comme exemple de préparation d'un anhydride mixte on peut mentionner l'action de l'acide bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinique sur I'acide de formule Il. Cette réaction est de préférence effectuée en présence d'une base comme dans la plupart des réactions d'activation. Cette base peut etre indifféremment la pyridine, I'éthylènediamine ou la 4diméthylaminopyridlne. Ainsi, selon un mode de réalisation préféré de l'invention, les composés de formule I sont préparés: - par mise en oeuvre des étapes (i) et (ii) suivantes (i) on traite un acide de formule Il par du chlorure d'oxalyle en présence de diméthylformamide; puis (ii) on fait réagir une amine de formule 111 sur le composé obtenu à l'étape (i); ou bien - par mise en oeuvre des étapes (i) et (ii) suivantes: (i) on traite un acide de formule Il par de l'acide bis(2-oxo-3oxazolidinyl)phosphinique en présence d'une base; puis (ii) on fait réagir une amine de formule III sur le composé obtenu à l'étape (i). Les deux protocoles opératoires suivants pourront par exemple être mis en oeuvre pour la réalisation du couplage de l'acide Il avec l'amine III. Méthode A: Selon cette méthode, I'acide de formule Il est activé sous la forme de chlorure d'acide avant d'être couplé à l'amine lil. La réaction du chlorure d'oxalyle sur l'acide de formule Il est réalisée dans un solvant aprotique apolaire tel qu'un hydrocarbure, par exemple un hydrocarbure halogéné. On ajoute à une solution du composé de formule Il, maintenue à une température comprise entre 15 et 25 C et de préférence à température ambiante, le chlorure d'oxalyle et une quantité catalytique de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à une température comprise entre 30 et 70" C, par exemple la température de reflux du solvant utilisé. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Le solvant est alors évaporé et le résidu est repris dans un solvant aprotique apolaire tel que, par exemple, I'hydrocarbure halogéné utilisé précédemment, avant d'être additionné de l'amine aromatique III et d'une base telle que la pyridine ou la 4-diméthylaminopyridine. Cette réaction est poursuivie le temps nécessaire à une température comprise entre 15 et 85" C, de préférence à la température ambiante. Méthode B: Selon cette méthode, I'acide de formule Il est activé sous la forme d'un anhydride mixte avant d'être couplé à l'amine III. A une solution de l'acide de formule Il dans un solvant aprotique apolaire tel qu'un hydrocarbure halogéné, on ajoute une base faible telle que la triéthylamine puis le milieu réactionnel est porté à une température comprise entre -10 et 10 C, de préférence entre 0 et 5 C. On ajoute ensuite le chlorure de l'acide bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinique. Aprés achèvement de la réaction, I'amine aromatique de formule III est ajoutée au milieu réactionnel en une seule fois, celui-ci étant maintenu entre -10 et 10 C (de préférence entre 0 et 5 C). Puis une base en solution dans un solvant aprotique apolaire tel qu'un hydrocarbure halogéné est introduite petit à petit dans le milieu réactionnel. On isole alors et purifie le composé de formule I obtenu. Les amines de formule III sont soit directement disponibles dans le commerce, soit facilement accessibles à partir de produits commerciaux. Dans la suite, sont proposés des procédés de préparation des composés de formule Il. Les composés de formule Il dans lesquels Z représente CHR9- peuvent être obtenus en suivant le schéma réactionnel A. SCHEMA A 114 111 114 X111 POCI3 112 VIII R3 R3 115 DMF 115 CHO 113 VII réduction 114 X111112 chloration 114 Ri ~~~~~ x112 115 chbration -OH 113 11 V Vl R3 M-CN R, X\dr,. (11+] X112 ou IOHJ 115011 CN C 113 R3 IV II (R, = H) base R9X v 114 Ri Il R5 OH R3 119 La première étape permet l'introduction de la fonction carboxaldéhyde. On fait réagir un composé de formule VIII dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et X sont tels que définis précédemment avec de l'oxychlorure de phosphore. Cette réaction a lieu dans un solvant de préférence aprotique polaire, tel que le diméthylformamide (DMF). La température réactionnelle varie entre -20" C et la température ambiante. De préférence, la réaction est réalisée entre 0" C et 5 C et son avancement est suivi par chromatographie sur couche mince. L'aldéhyde Vll obtenu est Isolé de la façon habituelle par dilution du milieu réactionnel dans un mélange eauglace, neutralisation puis extraction et purification. L'étape suivante de réduction de la fonction aldéhyde en fonction hydroxyméthyle est mise en oeuvre en utilisant l'une quelconque des méthodes connues dans la technique, pour autant que les conditions réactionnelles soient telles qu'elles n'entraînent pas de réactions secondaires indésirables. Le cas échéant, les fonctions réactives des groupes R1, R2, R3, R4 et Rs sont protégées. Parmi les réactifs couramment utilisés à cet effet, on peut citer l'hydrure de lithium et aluminium, le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium. Lorsqu'on utilise le borohydrure de sodium la réaction est de préférence effectuée dans un mélange méthanol-eau à une température comprise entre 40 et O" C, mieux encore entre -25 et -15" C. Là encore, le composé obtenu est isolé de façon connue en soi. L'alcool de formule VI ainsi isolé est ensuite converti en chlorure d'alkyle correspondant. Cette conversion peut être réalisée de manière quelconque, pour autant que les conditions réactionnelles soient telles qu'elles n'entraînent pas de réactions secondaires. Le cas échéant les fonctions réactives des groupes R1, R2, R3, R4 et R5 sont protégées. Une méthode connue consiste à traiter l'alcool VI par le chlorure de thionyle dans un solvant inerte tel que, par exemple, un hydrocarbure aromatique du type du toluène ou du benzéne, à une température comprise entre 15 et 30 C, de préférence à la température ambiante. D'autres réactifs peuvent être utilisés pour la chloration du composé VI comme, par exemple, PC 15, PC13 ou POCI3. Le composé chloré de formule V est ensuite traité par un cyanure de métal alcalin (MCN) tel que le cyanure de sodium dans un solvant aprotique polaire tel que le DMF. La température réactionnelle est maintenue entre 0 et 50 C suivant la réactivité du chlorure V Lorsque MCN est le cyanure de sodium une température entre 20 et 25 C convient généralement. Le composé de formule IV obtenu est isolé et purifié de façon conventionnelle. Les composés de formule Il dans lesquels Rg est hydrogène sont facilement préparés à partir du nitrile IV par traitement acide ou basique. A cet effet, on peut utiliser les systèmes de réactifs suivants -NaOH/H2O2 ou NaOHaq - H2SO4 -HCOOH/HBr ou HCl - AcOH/BF3 -AcOH/HCI. Par exemple, le nitrile IV peut être hydrolysé en utilisant un mélange AcOH/HCI : 40/60 à 60/40, un mélange 1/1 étant parfaitement approprié. Dans ce cas, le mélange AcOH/HCI joue préférablement le rôle de solvant, la température étant quelconque entre 0 et 50 C, de préférence entre 15 et 25 C. De façon à obtenir les composés de formule I dans lesquels R9 est (C1-C6)alkyle, on traite le composé correspondant de formule Il dans lequel R9 est un atome d'hydrogène par un halogénure d'alkyle de formule Rg-X dans laquelle X est un atome d'halogène, un groupe (C1C6)alkylsulfonyloxy ou (C6-C10)arylsulfonyloxy éventuellement substitué par (C1-C6)aîkyle, et Rg est (C1-C6)alkyle, en présence d'une base forte capable d'arracher l'hydrogène en a de la fonction carboxyle dans le composé de formule Il (Rg = H). Une telle base est par exemple le diisopropylamidure de lithium (LDA). Selon un mode de réalisation préféré, LDA est préparé in situ à partir de n-butyllithium et de diisopropylamine à une température comprise entre -15 et 5 C, de préférence à environ 0 C. Le solvant utilisé pour la génération de LDA est un solvant aprotique polaire tel que tétrahydrofuranne. Puis sont ajoutés au milieu réactionnel ,l'halogénure Rg X et le composé de formule Il. La température réactionnelle est par exemple une température entre 15 et 35 C, de préférence une température entre 20 et 25 C. Lorsque le composé de formule I est tel que Z représente -CHR10- CHR11-, celui-ci peut être préparé en suivant le schéma réactionnel B. SCHEMA B R, R NBS tB ber R 111: R3 IX R3 VIII pu (OA) Pd(OAc)2 } PAr'3 /base H,C=CHi: \ li3VY OR xOR 113 [OH] 114 X R, sA R3 O Il (R10 + ru1 = liaison) L'introduction d'un atome de brome dans le composé de formule VIII s'obtient par action de N-bromosuccinimide (NBS) sur le composé de formule VIII dissous dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide à l'abri de l'humidité. La température réactionnelle est par exemple la température ambiante. Elle peut varier néanmoins suivant la réactivité du composé de formule VIII entre 10 et 35 C. L'étape suivante consiste à convertir le dérivé bromé obtenu de formule IX, en composé de formule X. Pour ce faire, on fait réagir un acrylate d'alkyle de formule H2C=CH-COOR dans laquelle R = (C,-C6) alkyle sur le dérivé bromé IX en présence d'acétate de palladium, d'une phosphine et d'une base. la réaction a avantageusement lieu dans un solvant aprotique polaire, tel que le diméthylformamide. La base peut être la triéthylamine, la pyridine ou la 4diméthylaminopyridine, de préférence la triéthylamine. La phosphine a par exemple pour formule PAr'3 dans laquelle Ar' est de préférence aryle en C6-C12 éventuellement substitué par (C1C6) alkyle. PAr'3 est par exemple la triphénylphosphine ou la tritolylphosphine. Pour un bon déroulement de la réaction, on commence par mettre en présence le composé de formule IX, dissous dans le DMF, la base, la phosphine et l'acétate de palladium, puis l'acryîate de formule CH2=CH-COOR est ajouté au milieu réactionnel. L'ester de formule X résultant est isolé de façon conventionnelle puis saponifié de façon connue en soi pour conduire à un composé de formule Il dans laquelle R10 et R11 forment ensemble une liaison. A partir de ce composé, on peut accéder facilement à tous les composés de formule Il dans lesquels Z représente -CHR9-CHRio-. Par exemple, I'acide de formule Il obtenu ci-dessus: II (Rgo + R = liaison) est soumis à une hydrogénation catalytique. En réglant judicieusement les conditions d'hydrogénation, on aboutit soit à un composé de formule Il dans laquelle R6, R7, Rio et R11 sont chacun un atome d'hydrogène, soit à un composé de formule Il dans laquelle R6 et R7 forment ensemble une liaison et R10 et R11 sont chacun un atome d'hydrogène. Les composés de formule Il dans lesquels Z représente 2- CHR13-CH2- peuvent ête obtenus par mise en oeuvre d'une réaction de Wittig à partir de l'aldéhyde de formule VII (schéma A). On pourra par exemple utiliser un système réactif composé (i) d'un halogénure de phosphonium de formule ROOC-CH2-CH2-P+A3, hal dans laquelle R est hydrogène ou (C1-C6)alkyle, hal est halogène et A est choisi parmi un (C6C, 2) aryle éventuellement substitué par (C,-C6) alkyle et (ii) d'une base telle qu'un tertiobutylate de métal alcalin (tBuOK), un hydrure de métal alcalin (NaH) ou un alkyllithium (C4HgLi). La réaction pourra avantageusement être mise en oeuvre dans un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 0 et 30 C. Selon un autre de ses aspects l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule I, en association avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. Les véhicules utilisables sont, par exemple, des charges, des diluants, des liants, des agents mouillants, des agents désintégrants, des agents tensio-actifs et des lubrifiants. La composition pharmaceutique peut être sous une forme unitaire désirée quelconque, y compris des comprimés, des pilules, des poudres, des liquides, des suspensions, des émulsions, des granules, des capsules, des suppositoires, des injections (solutions et suspensions) et similaires. Pour préparer des comprimés, on peut utiliser des véhicules connus dans ce domaine, par exemple des excipients, tels que le lactose, le saccharose, le chlorure de sodium, le glucose, I'urée, I'amidon, le carbonate de calcium, le kaolin, la cellulose cristalline, I'acide silicique et similaires; des agents liants, tels que l'eau, I'éthanol, le propanol, le sirop simple, une solution de glucose, une solution d'amidon, une solution de gélatine, la carboxyméthylcellulose, la gomme-laque, la méthylcellulose, le phosphate de potassium ou la polyvinylpyrrolidone ou similaires; des agents désintégrants, tels que l'amidon séché, I'alginate de sodium, la poudre d'agar, la poudre de laminaire, le bicarbonate de sodium, le carbonate de calclum, des esters d'acides gras de polyoxyéthylénesorbitan, le laurylsulfate de sodium, un monoglycéride d'acide stéarique l'amidon, le lactose ou similaires; des inhibiteurs de désintégration, tels que le sucre raffiné, la stéarine, le beurre de coco, des huiles hydrogénées ou similaires; des accélérateurs d'absorption, tels qu'une base ammonium quaternaire, le laurylsulfate de sodium ou similaires; des agents mouillants, tels que la glycérine, I'amidon ou similaires; des agents adsorbants, tels que l'amidon, le lactose, le kaolin, la bentonite, I'acide silicique colloïdal ou similaires; un agent lubrifiant tel que le talc purifié, des sels de l'acide stéarique, I'acide borique en poudre, le polyéthylêneglycol ou similaires. Dans le cas de la préparation de comprimés, les comprimés peuvent de plus être enrobés avec une matière d'enrobage habituelle pour être transformés en comprimés dragéifiés, comprimés enrobés d'une pellicule de gélatine, comprimés portant des revêtements entériques, comprimés pelliculés ou comprimés à double couche ou à couches multiples. Pour façonner en pilules, on peut utiliser par exemple des véhicules connus et couramment utilisés dans ce domaine, tels que des excipients comme le glucose, le lactose, I'amidon, le beurre de coco, des huiles végétales hydrogénées, le kaolin ou le talc ou similaires; des liants, tels que la gomme arabique en poudre, la gomme adragante en poudre, la gélatine, I'éthanol ou similaires; et de solutions tampons et des agents analgésiques habituels, de même que des agents colorants, des conservateurs, des parfums, des agents modifiant la saveur, des agents édulcorants et d'autres médicaments, aux préparations pharmaceutiques désirées, s'il y a lieu. Les composés de l'invention se sont révélés être des inhibiteurs puissants de l'acyl-coenzyme A. En tant que tels, ils sont utiles dans le traitement ou la prophylaxie de l'hypercholestérolémie, de l'athérosclérose athéromateuse et peuvent même prévenir d'éventuels accidents ischémiques tels que par exemple un infarctus du myocarde ainsi que des maladies cérébrovasculaires. Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif en tant que modes de réalisations préférés. I-Préparation d'amines aromatiques de formule III Lorsque Ar représente 2-(C1-C6)alkoxy4-n-hexylthio-3- pyridyle, le schéma réactionnel suivi est, par exemple, le suivant: H2 1) NaIIDMS/THF j " NaH D M S/TH F C021.Bu OR ( > OR TMEDA/BuLi R=(C,C,)alkoxy v (SC6H13)2 13 Sn-C6H13 H,1XO H2 HCI 4M M H C021.Bu M OR OR Etape 1 (2-méthoxy-3-pyridyl)carbamate de tert-butyle : Dans un réacteur de 100 ml, protégé de l'humidité, et sous atmosphère d'azote, on place 3,72 g (30 mmoles) de 2-méthoxy-3pyridylamine en solution dans 30 ml de tétrahydrofuranne puis on additionne goutte à goutte à température ambiante 60 ml (60 mmoles) de bis(triméthylsilyl)amidure de sodium en solution 1M dans le tétrahydrofuranne. Après agitation du mélange réactionnel pendant 20 minutes à température ambiante, on ajoute goutte à goutte au milieu réactionnel, maintenu à température ambiante, 6,54 g (30 mmoles) de carbonate de ditert-butyle. Après agitation à température ambiante pendant 3 heures, on évapore le tétrahydrofuranne. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau, à l'acide chlorhydrique (0,1 M) puis à l'eau (jusqu'à obtenir un pH égal à 7 des eaux de lavage). Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium, et évaporation du solvant, on obtient une huile noire qui est chromatographiée sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle-hexane 13). Après évaporation du solvant on obtient 6,1 g d'une huile ambrée, soit un rendement de 90,2 %. CCM : (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; AcOEthexane: 1-2); Rf = 0,4 I.R. : # NH = 3425, CO = 1731 RMN : (CDCl3) :1,5 (s, 9H); 3,95 (s, 3H); 6,8 (dd, 1H, J = 5 Hz, J = 7,8Hz); 6,9 (s, 1H); 7,7 (dd, 1H, J = 5 Hz, J = 1,6Hz); 8,2 (d, 1H, J = 7,8 Hz). EtaPe 2 (4-n-hexylthio-2-méthoxy-3-pyridyl)carbamate de tert-butyle. Dans un réacteur protégé de l'humidité, et sous atmosphère d'azote, on place 4,48 g (20 mmoles) du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 100 ml d'éther diéthylique et 9,05 ml (60 mmoles) de tétraméthyléthylènediamine. Après avoir refroidi la solution à-70 C, on ajoute goutte à goutte 37,5 ml (60 mmoles) de n-butyllithium dans l'hexane (1,6 M). On agite le milieu réactionnel 2 heures à -10" C puis on ajoute goutte à goutte à-70 C 14,1 g (60 mmoles) de sulfure de dihexyle. Après agitation de la solution 12 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est repris par l'eau et extrait par l'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec de l'acide chlorhydrique (0,1 M) puis à l'eau jusqu'à un pH égal à 7 des eaux de lavage, puis enfin séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient une huile qui est chromatographiée sur gel de silice (éluant acétate d'éthylehexane : 1-5). Après évaporation du solvant, on obtient 5,6 g d'une huile qui cristallise, à savoir un rendement de 82,3 % Son point de fusion est compris entre 72 et 74 C. CCM (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; AcOEthexane 1-3); Rf = 0,3 I.R. u NH = 3171, CO = 1720 RMN . (CDCI3) : 0,85 (t, 3H); 1,3 (m, 4H); 1,45 (m, 11H), 1,71,8 (m, 2H); 3,0 (t, 2H); 4,25 (s, 3H); 6,7 (d, 1H, J = 6,8 Hz); 7,85 (d, 1H, J = 6,8 Hz). Etape 3 4-n-hexylthio-2-méthoxy-3-aminopyridine. Dans un réacteur de 500 ml, on mélange sous forte agitation, 5,6 g (16,45 mmoles) du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 140 ml d'acétate d'éthyle et 140 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4M. On laisse le milieu réactionnel 12 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé par du bicarbonate de sodium (jusqu'à obtenir un pH égal à 7 des eaux de lavage), puis la phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice (éluant dichlorométhane). Après évaporation du solvant, on obtient 3,63 g d'une huile, à savoir un rendement de 91,8 %. CCM (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; AcOEthexane : 1-3); Rf = 0,6 RMN : (CDCI3) : 0,85 (t, 3H); 1,2-1,3 (m, 4H); 1,3-1,4 (m, 2H); 1,5-1,6 (m, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,1 (s, 2H); 6,7 (d, 1H, J = 6,7 Hz); 7,4 (d, 1H, J = 6,7 Hz). Il - Préparation des acides carboxyliques de formule II dans lesquels Z représente -CHR10-CHR11 1 - Acide 3-[spiro{cyclopentane-1,2'-(4'-(4-fluorophényl)2' H -3'-benzopyrannyl ))1 propanoïque Etape 1 spiro{cyclopentane-1,2'-(3'-bromo-4'-(4-fluorophényl)-2'Hbenzopyranne)}. Dans un réacteur maintenu à l'abri de l'humidité, on place 43,4 g (0,3 mole) de N-bromosuccinimide en solution dans 500 ml de diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte à cette solution maintenue à ia température ambiante, une solution de 70,1 g (0.25 mole) de spiro{cyclopentane-1 ,2'-(4"-(4-fluorophényl)-2"H-benzopyrann en solution dans un litre de diméthylformamide. La solution est agitée une nuit à température ambiante, puis versée dans 3 litres d'eau glacée. Le milieu réactionnel est extrait par l'éther diéthylique. La solution organique est ensuite lavée à l'eau (jusqu'à obtenir un pH égal à 7 des eaux de lavage), puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le solide obtenu est dispersé dans 100 ml d'éthanol, placé à 200 C pendant 12 heures, puis essoré et séché. On obtient ainsi 68,7 g du produit attendu, à savoir un rendement de 76,5 %. Ce produit présente un point de fusion compris entre 107 et 109 C (éthanol). CCM : (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; AcOEthexane: 2-100); Rf = 0,7. Etape 2 3spirn[cyclopentane-1 ,2'-(4'-(4-fluorophényl)-2'H-3'- benzopyrannyl )I)-prop-2-énoate d'éthyle. Dans un réacteur maintenu à l'abri de l'humidité, on place 14,1 g (39,25 mmoles) du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 40 ml de diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte à cette solution, maintenue à température ambiante, une solution de 90 ml de triéthylamine en solution dans 90 ml de diméthylformamide, puis on ajoute successivement au milieu réactionnel les réactifs suivants: - 0,72 g (2,3 mmoles) de tri(2-tolyl)phosphine; - 0,18 g (0,79 mmole) d'acétate de palladium, puis goutte à goutte à température ambiante, - 19,55 ml d'acrylate d'éthyle (180,5 mmoles). Le milieu réactionnel est alors chauffé à reflux (95 C) pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur un mélange eau/glace puis acidifié par une solution d'acide chlorhydrique concentrée de pH égal à 1. Le précipité obtenu est extrait par du chlorure de méthylène, puis la solution organique est lavée à l'eau (jusqu'à obtenir un pH égal à 7 des eaux de lavage), séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le solide obtenu est dispersé enfin dans 100 ml d'éthanol puis essoré. On obtient 10,5 g du composé attendu, soit un rendement de 70,8 %. Le composé obtenu présente un point de fusion compris entre 138 et 140 C. CCM (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; AcOEthexane. 5-95); Rf = 0,3 I. R. : uCO=1715cm' Etape 3 Acide 3-{spiro[cyclopentane-1,2'-(4'-(4-fluorophényl)-2'H-3'benzopyrannyll)-prop-2-énoïque. 18,92 g (50 mmoles) du composé obtenu à l'étape précédente sont versés dans 700 ml d'éthanol. A cette solution sont ajoutés 75 ml (75 mmoles) de soude 1 N. Le milieu réactionnel est alors chauffé à reflux pendant 40 minutes. Après évaporation, le solide obtenu est dispersé dans l'éther diéthylique et essoré. Le solide est redissous dans l'eau, la partie insoluble étant filtrée. La phase aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique (jusqu'à pH = 1), puis extraite par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau (jusqu'à obtenir un pH égal à 7 des eaux de lavage), séchée et évaporée. Le solide obtenu est dispersé dans le pentane et essoré. On obtient 17,5 g du produit attendu, à savoir un rendement de 100 %. Ce produit présente un point de fusion compris entre 172 et 174 C. CCM (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; AcOEthexane:1-1); Rf = 0,46 I.R.: # CO = 1682 cm-1 RMN : (CDC13) :1,5-2,5 (m, 8H); 5,5-5,8 (d, 1H); 6,5-7,5 (m, 9H); 10 (s, 1H). Analyse centésimale C22H19FO3, 0,25 mole H20 PM 354,87 C H N Calculé % 74,39 5,49 5,35 Trouvé % 74,65 5,58 5,39. Etape 4 Acide 3-[spiro(cyclopentane-1 ,2'-(4'-(4-fluorophényl)-2'H-3'- benzopyrannyl )}]propanoïque On chauffe sous agitation pendant 2 heures 30 en autoclave sous une pression d'hydrogène de 100 bars, à 60 C. une solution composée de 7 g (20 mmoles) de l'acide obtenu à l'étape précédente, 170 ml de tétrahydrofuranne et 5 g de nickel de Raney. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, le résidu solide est dispersé dans l'hexane et essoré. Ce composé presente un point de fusion de 1770 C. CCM (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; AcOEthexane : 1-1); Rf = 0,60 I.R.: # CO = 1706 cm-1 2- Autres acides de formule II dans lesquels Z représente -CHR10-CHR11-, et leurs esters précurseurs correspondants. En suivant le protocole opératoire décrit ci-dessus (11.1) dans le cas de l'acide 3-[spiro{cyclopentane-1 ,2'-(4'-(4-fluorophényl )-2' H-3'- benzopyrannyl)}] propanoïque, les acides suivants de formule II ont été obtenus. TABLEAU 1 Préparation X R10 R11 R3 R R1 R2 Point de N fusion c I.2.1. O H H 4-F-C6H4 H -(CH2)4- 177 I.2.2. S H H C6H5 H H H huile I.2.3. O liaison 4-F-C6H4 C2H5 -(CH2)4- 138-140 I.2.4. O liaison 4-F-C6H4 H -(CH2)4- 172-174 I.2.5. S liaison C6H5 C2H5 H H huile I.2.6. S liaison C6H5 H H H huile I.2.7. O liaison C6H5 C2H5 H H huile I.2.8. O liaison C6H5 H H H 216-218 Dans le tableau 1 ci-dessus, le terme liaison signifie que R1o + R11 forment ensemble une liaison et 4-F-C6H4 désigne le radical de formule Le tableau 2 réunit les bromures intermédiaires ayant conduit aux composés du tableau 1 cidessus. TABLEAU 2 intermédiaire X R1 R2 R3 Point de N fusion ( C) 4-F-C6H4 IX.1 o -(CH2)4 107-109 IX.2 S H H C6H5- huile IX.3 O H H C6H5- huile III - Préparation des acides carboxyliques de formule Il dans lesquels Z rePrésente-CHRg- 1-Acide 2-(4-phényl-2H-3-benzo[b]pyrannyl)acétique. Etape 1 4-phényl-2H-3-benzo [b] pyrannylcarboxaldéhyde. Dans un réacteur de 6 litres, maintenu à l'abri de l'humidité et sous atmosphère d'azote, on place 3,13 litres (40,7 moles) de diméthylformamide. A cette solution, maintenue entre 0 et 5 C, on ajoute goutte à goutte 748 ml (8,14 moles) d'oxychlorure de phosphore. On agite le milieu réactionnel à 5 C pendant 20 minutes, puis on ajoute à cette solution 175,28 g (0,814 mole) de 4-phényl-2H-benzo[b]pyranne dissous dans 246 ml de diméthylformamide. On agite la solution pendant 48 heures à température ambiante. Le mileu réactionnel est ensuite versé dans un mélange glace-eau, neutralisé par une solution de soude concentrée de pH supérieur à 10 et agité 1 heure à température ambiante. Puis le milieu est extrait par de l'éther diéthylique à trois reprises. La solution organique est alors lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation, on obtient une huile qui est dispersée dans 200 ml d'heptane. On laisse reposer 1 heure à -20 C cette solution puis on filtre le solide formé et on le sèche. On obtient 144,5 g du produit attendu, soit un rendement de 75,1 %. Ce composé présente un point de fusion compris entre 78 et 80 C. CCM : (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; CH2C12hexane : 1-1); Rf = 0,5 RMN : (CDCl3) : 5, 15 (s, 2H); 6,9-7,5 (m, 9H); 9,45 (s, 1H) I.R.: # CO = 1660 cm-1 Etape 2 (4-phényl-2H-3-benzo[b]pyrannyl)méthanol. Dans un réacteur de 20 litres, maintenu sous atmosphère d'azote, on place 302,6 g (1,28 mole) du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans un mélange de 7,7 litres de méthanol et 260 ml d'eau. On ajoute par petites portions à cette solution maintenue à température ambiante, 53,3 g (1,4088 mole) de borohydrure de sodium. En fin d'addition, on agite le milieu réactionnel pendant 30 minutes. Après évaporation du solvant, le résidu est dissous dans l'éther diéthylique et la solution organique est lavée à l'eau jusqu'à obtenir un pH égal à 7 des eaux de lavage. Après évaporation du solvant, on obtient une huile qui est cristallisée dans 200 ml de pentane. Après 2 heures à -20" C on essore le solide obtenu. On obtient ainsi 269,3 g du produit attendu, soit un rendement de 88,3 %. Le point de fusion de ce composé est compris entre 67 et 68" C. CCM . (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; AcOEthexane. 1-1);Rf=0,5 IR. : uCO=3356cm1 Etape 3 3-(chlorométhyl) 4-phényl-2H-benzo [b] pyranne. Dans un réacteur de 6 litres maintenu sous atmosphère d'azote et à l'abri de l'humidité, on place 269,3 g (1,13 mole) du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 2,7 litres de toluène. On ajoute goutte à goutte à cette solution maintenue à température ambiante 165 ml (2,16 moles) de chlorure de thionyle. Le milieu réactionnel devient progressivement rouge foncé. En fin d'addition on agite le milieu réactionnel pendant 30 minutes. Après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans l'éther diéthylique. La solution organique est lavée à l'eau jusqu'à obtenir un pH égal à 7 des eaux de lavage, puis est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, on obtient 291,2 g d'une huile, soit un rendement d'environ 100 %. Etape 4 2-(4-phényl-2H-3-benzo[b]pyrannyl )acétonitri le. Dans un réacteur de 6 litres maintenu sous atmosphère d'azote et à l'abri de l'humidité, on place 58,2 g (1,186 mole) de cyanure de sodium en suspension dans 1,36 litre de diméthylsulfoxyde. On ajoute goutte à goutte à cette solution maintenue à température ambiante 291,2 g (1,13 mole) du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans 1,2 litre de diméthylsulfoxyde. En fin d'addition, on agite le milieu réactionnel pendant 48 heures. La solution est versée dans un mélange glace-eau. Le précipité formé est extrait par du chlorure de méthylène à trois reprises. La solution organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant on obtient 262 g d'une huile. Cette huile est dissoute dans un mélange chlorure de méthylène-heptane 1-1 et est chromatographiée sur gel de silice. Après évaporation du solvant on obtient 196,7 g d'une huile, soit un rendement de 70,5%. CCM (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; AcOEthexane :1-3); Rf = 0,63 I.R.: # CN = 2247 cm-1 RMN (CDCl3) : 3,1 (s, 2H); 5,0 (s, 2H); 6,65 (dd, 1H); 6,8 (dd, 1H); 6,9 (dd, 1H); 7,15-7,3 (m, 3H); 7,4-7,6 (m; 3H). Etape 5 Acide 2-(4-phényl-2H-3-benzo(b]pyrannyl )acétique. Dans un réacteur de 2 litres, on chauffe à reflux pendant 3 heures 56,7 g (0,229 mole) du composé obtenu à l'étape précédente en solution dans un mélange de 300 ml d'acide acétique et de 300 ml d'une solution d'acide chlorhydrique concentrée. Après refroidissement (repos pendant 12 heures à température ambiante), un précipité se forme. Après essorage et rinçage à l'eau, le précipité est solubilisé dans du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau (jusqu'à obtenir un pH égal à 7 des eaux de lavage), séchée sur sulfate de sodium et évaporée. Le solide obtenu est dispersé dans du pentane puis essoré. On obtient ainsi 54 g du produit attendu, soit un rendement de 88 %. Ce composé présente un point de fusion compris entre 147 et 149 C. I.R.: # CO = 1721 cm-1 RMN(CDCl3): 3,1 (s, 2H); 4,8 (s, 2H); 6,6-7,3 (m, 10H). 2 - Autres composés de formule Il dans lesquels Z représente -CHRg-. En appliquant le protocole opératoire décrit ci-dessus pour la préparation de l'acide 2-(4-phényl-2H-3-benzo[b]pyrannyl)acétique, on prépare les composés réunis dans le tableau 3 ci-dessous. TABLEAU 3 Préparation N X R3 Point de fusion ( C 4-F-C6H4 III.2.1. O huile C6H5 III.2.2. CH2 huile Ces composés ont été obtenus via les intermédiaires des tableaux 4 à 7 ci-dessous. TABLEAU 4 Intermédiaire N X R3 Point de fusion ( C) VII.1 O 4-F-C6H4- 113-115 VII.2 CH2 C6H5- huile Plus précisément, ces composés sont préparés en opérant comme à l'étape 1 du ≈111.1 ci-dessus à partir des réactifs appropriés. TABLEAU 5 Intermédiaire N X R3 Point de fusion ( C) VI.1 O 4-F-C6H4- 96-98 VI.2 CH2 C6H5- huile Plus précisément, ces composés ont été préparés en opérant comme à l'étape 2 du III.1 ci-dessus à partir des réactifs appropriés. TABLEAU 6 Intermédiaire N X R3 Point de fusion ( C) V.1 O 4-F-C6H4- huile V.2 CH2 C6H5- huile Plus précisément, ces composés ont été préparés en opérant comme à l'étape 3 du III.1 ci-dessus à partir des réactifs appropriés. TABLEAU 7 Intermédiaire N X R3 Point de fusion OC IV. 1 O 4-F-C6H4- huile IV. 2 CH2 C6H5 huile Plus précisément, ces composés ont été préparés en opérant comme à l'étape 4 du ≈111.1 ci-dessus à partir des réactifs appropriés. EXEMPLE 1 N-[2,4-diméthylthio-6-méthyl-3-pyridyl]-2-(4-phényl-2H-3benzo[b]pyrannyl)acétamide. Dans un réacteur de 2 litres, protégé de l'humidité, on place 45 g (0,169 mole) d'acide 2-(4-phényl-2H-3-benzo[b]pyrannyl)acétique et 23,5 ml (0,169 mole) de triéthylamine en solution dans 338 ml de chlorure de méthylène. On ajoute par petites portions à cette solution maintenue entre 0 et 5 C, 43,02 g (0,169 mole) de chlorure de l'acide bis(2-oxo-3oxazolidinyl)phosphinique, à la suite de quoi le mélange réactionnel est agité pendant 1 h. Puis, on ajoute, en une seule fois, 33,84 g (0,169 mole) de 2,4-diméthylthio6-méthyl-3-pyridylamine. Puis on coule goutte à goutte dans cette solution maintenue entre 0 et 5 C, en l'espace d'une heure, 23,5 ml (0, 169 mole) de triéthylamine en solution dans 68 ml de chlorure de méthylène. Le milieu réactionnel se solublise progressivement et est agité 12 heures à température ambiante. Après addition d'eau et de chlorure de méthylène, un précipité est filtré et écarté. On laisse décanter le milieu réactionnel puis la phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution d'acide chlorhydrique et enfin à l'eau jusqu'à obtenir un pH égal à 7 des eaux de lavage. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est évaporée. Le solide obtenu est dispersé pendant 30 minutes dans 300 ml d'éthanol puis essoré. On obtient 52 g du produit attendu (à l'état humide). Le produit est alors recristallisé dans 4,5 litres d'éthanol et placé 12 heures à 200 C. Après essorage, le solide obtenu est séché en étuve ventilée (2 heures 30 à 50-55 C) puis 20 heures à 95 C On obtient ainsi 30,5 g du composé attendu, soit un rendement de 40,2 %. Ce composé présente un point de fusion compris entre 201-203 C. CCM (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; AcOEthexane 1-1); Rf = 0.51. IR. R.. # NH = 3198 cm-1; CO = 1661 cm1 RMN (CDCl3) :2,3 (sd, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,8-3,1 (sd, 2H); 4 85,0 (sd, 2H); 6,2-7,4 (m, 11H). Analyse centésimale: C25H24N202S2 PM = 448,5 C H N S Calculé % 66,94 5,39 6,25 14,29 Trouvé % 66,65 5,34 6,23 14,07. EXEMPLE 2 N-[2,4-diméthylthio-6-méthyl-3-pyridyl]-3-(4-phényl-2H-3benzo[b]pyrannyl]prop-2-énamide. Dans un réacteur de 250 ml, protégé de l'humidité, on place 1 g (3,59 mmoles) d'acide 3-(4-phényl-2H-3-benzo[b]pyrannyl)prop-2- énoïque en solution dans 30 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute une goutte de diméthylformamide. Dans cette solution maintenue à température ambiante, on coule goutte à goutte 0,39 ml (3,76 mmoles) de chlorure d'oxalyle. Le milieu réactionnel est alors chauffé à reflux pendant 1 heure. Après évaporation du solvant, le milieu réactionnel est repris par 20 ml de chlorure de méthylène. Puis cette solution est coulée dans un mélange maintenu entre 0 et 5 C constitué de 0,75 g (3,76 mmoles) de 2,4-diméthylthio6-méthyl-3-pyridylamine, de 2,2 ml de pyridine et de 30 ml de chlorure de méthylène. On agite le milieu réactionnel résultant à température ambiante pendant 12 heures. Après addition d'eau, la phase organique est décantée, lavée par une solution d'acide chlorhydrique 2 normale, puis à l'eau jusqu'à obtenir un pH égal à 7 des eaux de lavage. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est évaporée. Le solide résultant est dispersé dans 10 ml d'hexane et essoré. On obtient ainsi 1,1 g du composé attendu à l'état brut. Celui-ci est recristallisé dans 140 ml d'éthanol (12 heures à-20 C), puis essoré et séché. On obtient 0,77 g du composé attendu, soit un rendement de 46,7 %. Ce composé présente un point de fusion compris entre 225 et 227 C. CCM (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; AcOEthexane : 1-1); Rf = 0.59 I. R. : u NH = 3253, CO = 1652 RMN #(CDCl3) .2,35 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 2,45 (s, 3H); 4,7 (s, 1H); 5,0 (s, 1H); 5,9-5,95 (d, 1H), 6,25 (s, 1H); 6.58 (d, 1H), 6,62-680 (m. 2H); 6,84-6,87 (d, 1H); 7,05-7,17 (m, 3H); 7,3-7,4 (m, 4H). Analyse centésimale C26H24N202S2 PM = 460,62 C H N S Calculé % 67,80 5,25 6,08 13,92 Trouvé % 67,54 5,25 6,15 14,15 Les composés des exemples 3 à 5 suivants ont été préparés en suivant le mode opératoire exposé à l'exemple 1 à partir des réactifs appropriés. Les composés des exemples 6 à 15 suivants ont quant à eux été préparés sur le modèle du mode opératoire de l'exemple 2 à partir des réactifs appropriés. Ces composés sont rassemblés dans les tableaux 8 et 9 cidessous. TABLEAU 8 Ex. X R1 R2 R3 R6+R7 R9 Ar Point de fusion Oc 3 O H H liaison H HO 184-186 X sn H 3 X 4 CH2 H H S liaison H CH.S CH3 218-220 CH3 5 O H H liaison H C6H13-S ~~~ 127-130 X CH cH3o 6 O H H liaison H H3S 234-236 CH, CH3S 7 O H H liaison 4 CH3S 117-119 ÀÀcH3 IJ 8 O H H liaison H Pr 250-253 TABLEAU 9 Ex. X R1 R2 R3 R6+R7 R3+R Ar Point ou ou de R6, R7 R, R11 fusion C 9 S H H liaison liaison > 215-217 10 O -(CH 4. liaison liaison CH) CH3 215-217 CH3 11 O -(CH2)4. HzI liaison H H MB\ 214-217 12 S H H 4 liaison H, H 35 CHz 170-172 CH, 13 O H H H, H H H ùCH3 166-168 13 0 H H H, H H,H ) EXEMPLE 16 Acide 2-(4-phényl-2H-3-benzo[b]pyrannyl]hexanoïque Dans un réacteur de 250 ml protégé de l'humidité, on place 3,1 ml (22 mmoles) de diisopropylamine en solution dans 20 ml de tétrahydrofuranne, puis on additionne goutte à goutte à cette solution maintenue à 0 C, 13,75 ml (22 mmoles) de n-butyllithium dans l'hexane (1,6 M). Après agitation du milieu réactionnel pendant 15 minutes à 0 C, on ajoute goutte à goutte à cette solution maintenue à 0 C, 2,66 g (10 mmoles) d'acide 2-(4-phényl-2H-3-benzo[b]pyrannyl)acétique. On agite le milieu réactionnel 2 heures à 0 C, puis on coule dans cette solution, maintenue à cette température de 0 C, 1,18 ml (11 mmoles) de 1bromobutane. Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à température ambiante. Après addition d'eau et d'acide chlorhydrique (2 M), le mélange réactionnel est extrait par l'éther diéthylique. La phase organique, après lavage à l'eau, est séchée puis évaporée. L'huile obtenue est chromatographiée sur gel de silice (éluant : chlorure de méthylène). Après évaporation du solvant, les cristaux obtenus sont dispersés dans le pentane puis essorés. On obtient ainsi 1,7 g du composé attendu, soit un rendement de 52,8 %. Ce composé présente un point de fusion compris entre 117 et 119 C. CCM (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; AcOEt-hexane : 1-1). Rf = 0,5 r: u CO = 1697. EXEMPLE 17 N-12, 4-diméthylthio-6-méthyl-3-pyridyl] 4-(4-phényl-2 H-3benzo[b]pyrannyl)but-3-ènamide Etape 1 Acide 4-(4-phényl-2H-3-benzo[b]pyrannyl)but-2-èn-1-oique. Dans un réacteur maintenu à l'abri de l'humidité, on place 1,9 g (0,008 mole) de 4-phényl-2H-3-benzo[b]pyrannylcarboxaldéhyde et 3,5 g (0,0084 mole) de bromure de 1-carboxy-propylphosphonium en suspension dans 20 ml de tétrahydrofuranne. A cette suspens ion on ajoute en 1 heure à 0 C une solution de 1,9 g (0,0176 mole) de tert-butylate de potassium dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On agite le milieu réactionnel pendant 30 minutes entre 0 et 5 C puis 1 heure à l'ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite versé dans un mélange glace-eau, puis extrait à l'éther diéthylique La phase aqueuse est acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré (pH = 2). Après extraction de la phase aqueuse par l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et évaporée. On obtient 2 g d'un solide qui est dissous dans un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 9-1 et est chromatographié sur gel de silice. Après évaporation du solvant on obtient 0,7 g de solide soit un rendement de 29,9 %. CCM (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; AcOEtCH2Cl2-MeOH : 4545-10); Rf = 0,65 IR = yCO2H = 1718 cm-1 Etape 2 Le N-[2,4-diméthylthio-6-méthyl-3-pyridyl]-4-(4-phényl-2H-3benzo[b]pyrannyl)but-3-ènamide est préparé dans les conditions de l'exemple 1 à partir de l'acide 4-(4-phényl-2H-3-benzo[b]pyrannyl)but-3ène-1-oïque et de la 2,4-diméthylthio-6-méthyl-3-pyridylamine. Point de fusion = 204-206 C CCM : (gel de silice Kieselgel 60 de MERCK; AcOEthexane : 1-1; Rf = 0,6) I. R. : yNH = 3203 cm-1; yCO = 1651 cm-1 RMN (CDCI3) : 2,4 (s, 3H); 2,55 (s, 6H); 2,9-3,2 (m, 2H); 5,05-5,15 (m, 2H); 5,9 (m, 1H); 6,3 (d, 1H); 6,6-7,5 (m, 11H). REVENDICATIONS 1 Composé de formule I dans laquelle X représente O, S ou CH2; R1, R2 identiques ou différents, représentent l'hydrogène, (C,- C6) alkyle, (C3-C6)cycloalkyle, ou bien R1 et R2 ensemble avec l'atome de carbone qui les porte forment (C3-C8)cycloalkyle; R3 représente (C6-C12)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Y, identiques ou différents; ou hétéroaryle de 5 à 7 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Y, identiques ou différents; Y représente halogène, (C1 -C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, (C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, (C1-C6)alkylthio éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, (C1-C7)acylamino, (C1-C3)acyloxy, hydroxyle, nitro, cyano, amino, (C1-C6)alkylamino, di-(C1-C6)alkylamino, pyrrolidono, pipéridino, morpholino, (C1-C4)alkylsulfonylamino, (C2 C5)alkoxycarbonyle, carboxyle, (C2-C6)alkylcarbonyte, carbamoyle, (C2 C5)alkylcarbamoyle, di-(C2-C5)alkylcarbamoyle ou (C1-C6)alkylsulfonyle; Rq et R5, identiques ou différents, représentent un radical Y ou bien un atome d'hydrogène; Ar représente l'un des groupes, A, B ou C suivants: T1. T2 identiques ou différents, représentent halogéne, (C1 C6)alkoxy, (C1-C6)alkylthio ou (C1-C6)alkyle; T représente un atome d'hydrogène ou (C1-C6)alkyle; T3 et T4, identiques ou différents, représentent (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, (C1-C6)alkylthio, (C6-C12)arylthio, (C1-C6)alkoxycarbonyle, (C1-C6)alkylcarbonyle, (C6-C12)arylcarbonyle ou -(CH2)p-OR dans lequel p représente 1, 2, 3 ou 4 et R représente (C2-C3)alkyle, R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R6 et R7 représentent ensemble une liaison; Z repésente soit (i) le groupe divalent -CHR9- dans lequel R9 représente un atome d'hydrogène ou (C1-C6)alkyle; soit (ii) le groupe divalent -CHR10-CHR11- dans lequel R10 et R11 forment ensemble une liaison de telle sorte que Z représente CH=CH- ou bien Rio et R11, identiques ou différents, sont tels que définis cidessus pour R9; soit (iii) le groupe divalent -CHR12-CHR13-CH2- dans lequel R12 et R13 forment ensemble une liaison de telle sorte que Z représente CH=CH-CH2-, ou bien R12 et R13, identiques ou différents, sont tels que définis ci-dessus pour R9, ainsi que ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y représente halogène, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy ou trifluorométhyle. 3. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que: R1, R2, identiques ou différents, représentent l'hydrogène ou bien R1 et R2 ensemble avec l'atome de carbone qui les porte forment (C3 C8)cycloalkyle; R3 représente (C6-C12)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Y identiques ou différents; Y représente halogène; R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydrogène; Ar représente l'un des groupes A, B ou C suivants : T1, T2, identiques ou différents, représentent (C1-C6)alkyle; T représente un atome d'hydrogène ou (C1-C6)alkyle; T3 et T4, identiques ou différents, représentent (C1-C6)alkyle; (C1-C6)alkoxy ou (C1-C6)alkylthio; R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R6 et R7 représentent ensemble une liaison; Z représente soit (i) le groupe divalent -CHR9- dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène ou (C1-C6)alkyle; soit (ii) le groupe divalent -CHRio-CHR11- dans lequel R10 et R11 forment ensemble une liaison de telle sorte que Z représente -CH=CH-, ou bien R10 et R11 représentent chacun un atome d'hydrogène. 4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z représente -CHR12-CHR13-CH2-, R, 2 et R13 étant tels que définis à la revendication 1. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que X représente O ou S et R1, R2 ensemble avec l'atome de carbone qui les porte, forment un (C3-C8)cycloalkyle. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que X représente O ou S et Z est choisi parmi (i) -CH=CH-; et (li) -CH=CH-CH2-. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que Ar est choisi parmi 2,4-diméthylthioâ-méthyl-3- pyridyle; 2-méthoxy4-hexylthio-3-pyridyle et 2,6-diisopropylphényle. 9. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que X représente CH2. 10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que Ar représente l'un des groupes B ou C, de préférence 2,4-diméthylthio-6méthyl-3-pyridyle ou 2-méthoxy4-hexylthio-3-pyridyle. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'on réalise le couplage d'un acide de formule Il dans laquelle R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 et Z sont tels que définis à la revendication 1 avec une amine aromatique de formule III Ar-NH2 (III) dans laquelle Ar est tel que défini à la revendication 1. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le couplage du composé de formule Il et de l'amine III comprend: (i) I'activation de l'acide de formule Il par formation d'un chlorure d'acide, d'un ester ou d'un anhydride mixte; et (ii) la réaction de l'amine de formule III sur le composé résultant de l'étape (i). 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 1 ou 12, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (i) traiter un acide de formule II par de l'acide bis(2-oxo-3 oxazolidinyl)phosphinique en présence d'une base; puis (ii) faire réagir une amine de formule III sur le composé obtenu à l'étape (i). 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 1 à 13, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à (i) traiter un acide de formule II par du chlorure d'oxalyle en présence de diméthylformamide; puis (ii) faire réagir une amine de formule III sur le composé obtenu à l'étape (i). 15. Composé de formule dans laquelle laquelle R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et Z sont tels que définis à la revendication 1. 16. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, en association avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. 17. Composé de formule I selon la revendication 1 dans laquelle X représente O; R1, R2 identiques ou différents, représentent l'hydrogène, (C1 C6) alkyle, (C3-C8)cycloalkyle, ou bien R1 et R2 ensemble avec l'atome de carbone qui les porte forment (C3-C8)cycloalkyle; R3 représente (C6-C12)aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Y, identiques ou différents; ou hétéroaryle de 5 à 7 chaînons comprenant 1 à 3 hétéroatomes endocycliques choisis parmi O, S et N éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux Y, identiques ou différents; Y représente halogène, (C,-C6) alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, (C1-C6)alkoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, (C1-C6)alkylthio éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, (C1-C7)acylamino, (C1-C3)acyloxy, hydroxyle, nitro, cyano, amino, (C1-C6)alkylamino, di-(C1-C6)alkylamino, pyrrolidono, pipéridino, morpholino, (C1-C4)alkylsulfonylamino, (C2 C5)alkoxycarbonyle, carboxyle, (C2-C6)alkylcarbonyle, carbamoyle, (C2 C5)alkylcarbamoyle, di-(C2-C5)alkylcarbamoyle ou (C1-C6)alkylsulfonyle; R4 et R5, identiques ou différents, représentent un radical Y ou bien un atome d'hydrogène; Ar représente : T représente un atome d'hydrogène ou (C1-C6)alkyle; T3 et T4, identiques ou différents, représentent (C1- C6)alkylthio; R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien R6 et R7 représentent ensemble une liaison; Z repésente soit (i) le groupe divalent -CHR9- dans lequel Rg représente un atome d'hydrogène ou (C1-C6)alkyle; soit (ii) le groupe divalent -CHR10-CHR11- dans lequel R10 et R11 forment ensemble une liaison de telle sorte que Z représente CH=CH- ou bien Rio et R11, identiques ou différents, sont tels que définis cidessus pour R9; soit (iii) le groupe divalent -CHR12-CHR13-CH2- dans lequel R12 et R13 forment ensemble une liaison de telle sorte que Z représente CH=CH-CH2-, ou bien R12 et R13, identiques ou différents, sont tels que définis ci-dessus pour R9, ainsi que ses sels d'addition avec un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables.