FR 2774685 A1 19990813 FR 9801429 A 19980206 PROCEDE D'HYDROGENATION D'ACIDES NITROSALICYLIQUES. La présente invention a pour objet un procédé d'hydrogénation d'acides nitrosalicyliques. L'invention concerne plus particulièrement l'hydrogénation de l'acide 5-nitrosalicylique ou acide 5-nitro-2-hydroxybenzoïque. L'acide 5-nitrosalicylique est un intermédiaire de synthèse dans le cadre de la préparation de l'acide 5-aminosalicylique. Ce dernier étant un produit utilisé dans le domaine pharmaceutique, les normes de pharmacopée européenne et américaine imposent que l'acide 5aminosalicylique satisfasse à des exigences de pureté incontournables. Une des voies d'accès à l'acide 5-aminosalicylique consiste à réduire l'acide 5-nitrosalicylique. II existe dans l'état de la technique, plusieurs méthodes de réduction d'un groupe nitro. Ainsi, on peut effectuer la réduction selon la réaction de Bechamp (CN-A-1 053 229) qui consiste à faire réagir l'acide 5-nitrosalicylique, avec le fer, en présence d'acide chlorhydrique. Toutefois, ce procédé présente l'inconvénient d'être particulièrement polluant en raison de l'obtention d'hydroxyde de fer difficile à éliminer. II est connu également selon Popow (Centralblatt, 1935, 1, 226), de mettre en oeuvre un procédé classique d'hydrogénation catalysée par le nickel de Raney et en présence d'hydrogénocarbonate de sodium. Le produit ainsi obtenu est coloré et ne satisfait pas aux normes de pureté exigée. Pour pallier les inconvénients précités, la présente invention propose un nouveau procédé de préparation d'acides aminosalicyliques. II a maintenant été trouvé et c'est qui constitue l'objet de la présente invention, un procédé d'hydrogénation d'un acide nitrosalicylique caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrogéner ledit composé, en milieu acide et en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur comprenant au moins un élément du groupe VIII de la classification périodique. La caractéristique du procédé de l'invention est donc d'effectuer l'hydrogénation de l'acide nitrosalicylique, en milieu acide ce qui permet d'obtenir un produit répondant à la qualité pharmaceutique. Le procédé de l'invention s'applique à tout acide nitrosalicylique et plus particulièrement à ceux qui répondent à la formule générale (I): dans ladite formule (I) - R représente un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkyle perfluoré ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, de préférence le chlore, le brome ou le fluor, - n est un nombre égal à 0, 1, 2 ou 3. La présente invention n'exclut pas la présence d'autres substituants sur le cycle aromatique dans la mesure où ils n'interfèrent pas avec la réaction du procédé de l'invention. Dans l'exposé qui suit de la présente invention, on utilisera le terme de acide nitrosalicylique" de manière générique. II désignera tous les acides nitrosalicyliques, à savoir tous les composés comprenant un noyau benzénique porteur d'au moins un groupe OH, COOH et NO2 et en particulier ceux répondant à la formule (I). Comme exemples d'acides nitrosalicyliques de formule (I), on peut citer notamment l'acide 4- nitrosalicylique ou l'acide 5- nitrosalicylique. Le réactif de départ intervenant dans le procédé de l'invention est un acide nitrosalicylique, de préférence, L'acide 5-nitrosalicylique. On peut faire appel au produit disponible sur le marché. Conformément au procédé de l'invention, on met en oeuvre comme catalyseur d'hydrogénation, un élément métallique choisi parmi les éléments du groupe VIII de la Classification périodique des éléments. Pour la définition des éléments, on se réfère ci-après à la Classification périodique des éléments publiée dans le Bulletin de la Société Chimique de France, n01 (1966). II s'agit plus particulièrement de ceux de la mine du platine. On désigne communément par Amine du platine" I'ensemble des six métaux suivants: le ruthénium, le rhodium, le palladium, I'osmium, I'iridium, le platine. On peut également utiliser un mélange desdits éléments. Comme éléments métalliques mis en oeuvre préférentiellement, on peut citer le palladium et/ou le platine. Ledit métal peut être apporté sous une forme finement divisée ou bien déposé sur un support. Le support est choisi de telle sorte qu'il soit inerte dans les conditions de la réaction. Comme exemples de supports, on peut faire appel à un support minéral ou organique tel que notamment le charbon, le charbon activé, le noir d'acétylène, la silice, I'alumine, les argiles et plus particulièrement, la montmorillonite ou des matériaux équivalents ou bien encore une résine polymérique. Parmi les catalyseurs précités, le catalyseur préféré est le palladium ou le platine déposé sur charbon activé. Généralement, le métal est déposé à raison de 0,5 % à 10 %, de préférence de 1 % à 5 % du poids du catalyseur. Le catalyseur peut être mis en oeuvre sous forme d'une poudre, de pellets ou bien de granulés. La quantité de catalyseur d'hydrogénation à mettre en oeuvre est aisément déterminée par l'Homme du métier selon les conditions de cinétique réactionnelle désirées. Généralement, le rapport pondéral catalyseur/substrat peut varier, par exemple, entre 5.10 3 et 10-1, , de préférence entre 10-2 et 5.10-2. Intervient dans le procédé de l'invention, un acide qui est un acide fort. Plusieurs impératifs président au choix de l'acide. II est préférable d'utiliser un acide qui ne soit pas oxydant. II doit être capable de protoner la fonction amine du produit obtenu. De plus, il y a lieu de veiller que celui-ci présente un pka inférieur à celui de l'acide nitrosalicylique. Ainsi, on fait appel préférentiellement à un acide fort présentant un pKa dans l'eau inférieur à inférieur à 1,0. Le pKa est défini comme la constante de dissociation ionique du couple acide/base, lorsque l'eau est utilisée comme solvant. Pour le choix d'un acide ayant un pKa tel que défini par l'invention, on peut se reporter, entre autres, au Handbook of Chemistry And Physics, 66ème édition, p. D-161 et D-162. On peut citer plus particulièrement les hydracides, de préférence, L'acide chlorhydrique, L'acide bromhydrique ; les oxyacides halogénés ou non tels que l'acide sulfurique, les acides halogénosulfoniques tels que l'acide fluorosulfonique, l'acide chlorosu Ifon que ou l'acide trifluorométhanesulfonique, L'acide méthanesulfonique, L'acide éthanesulfonique, L'acide éthanedisulfonique, L'acide benzènesulfonique, les acides benzénedisulfonîques, les acides toluènesulfoniques, les acides naphtalénesulfoniques et les acides naphtalènedisulfoniques. Parmi ces acides, on utilise de préférence l'acide chlorhydrique et l'acide sulfurique, On fait appel, de préférence, aux acides concentrés du commerce. La quantité d'acide protonique tel que précité, exprimée par le rapport du nombre d'équivalents de protons au nombre de moles d'acide nitrosalicylique peut varier dans de larges limites. Ainsi, le rapport molaire H+/acide nitrosalicylique peut varier entre environ 1 et environ 2, de préférence, entre 1 et 1,2. Une variante préférée de l'invention consiste à mettre en oeuvre un solvant réactionnel qui peut être de l'eau, un solvant organique ou leur mélange. Les impératifs qui président au choix du solvant sont nombreux. Le solvant organique doit être inerte et liquide dans les conditions réactionnelles, II est préférable que le solvant solubilise le produit de départ, L'acide nitrosalicylique et il doit solubiliser le produit obtenu qui est un sel d'amine. La réaction étant avantageusement conduite en présence d'eau, il est préférable que le solvant organique soit miscible à l'eau. Une classe préférée de solvants convenant particulièrement bien à l'invention sont les acides carboxyliques aliphatiques saturés ayant de 2 à 9 atomes de carbone, de préférence, 2 ou 3 atomes de carbone. On choisit préférentiellement l'acide acétique ou l'acide propionique. On met en oeuvre avantageusement un mélange d'eau et d'un solvant organique. La proportion des constituants du mélange peut être très variable. On fait appel préférentiellement à un mélange comprenant de 10 à 90 % en poids d'eau et de 10 à 90 % en poids d'un solvant organique. Le mélange préféré pour des questions économiques comprend de 50 à 90 % en poids d'eau et de 10 à 50 % en poids d'un solvant organique. La quantité d'eau et/ou de solvant organique mis en oeuvre est déterminée par l'Homme du métier de telle sorte que le produit obtenu soit soluble dans le milieu réactionnel. La concentration du substrat de départ est avantageusement comprise entre 1 et 30 % en poids, de préférence, entre 10 et 20 % en poids. Le procédé de l'invention est conduit à une température choisie dans une gamme de températures allant de 00C à 80"C et choisie plus particulièrement entre 30"C et 600C. La réaction se déroule sous pression d'hydrogène allant d'une pression légèrement supérieure à la pression atmosphérique jusqu'à une pression de plusieurs dizaines de bar. Avantageusement, la pression d'hydrogène varie entre 1 et 30 bar, et plus préférentiellement entre 3 et 10 bar. La pression est choisie généralement en fonction de la température réactionnelle et elle sera choisie d'autant plus élevée que la température réactionnelle est basse. La durée de la réaction peut être variable. Elle dépend de la nature de l'agent protonique, de la concentration en acide nitrosalicylique, de la teneur en catalyseur, de la pression et de la température réactionnelle. Elle se situe, préférentiellement, entre 1 heure et 4 heures. D'un point de vue pratique, la réaction est aisément réalisée en chargeant dans l'appareillage, tous les réactifs, à savoir le solvant réactionnel (eau et/ou solvant organique), L'acide nitrosalicylique, L'acide protonique fort et le catalyseur d'hydrogénation. Après mise en oeuvre de tous les réactifs, on porte le milieu réactionnel à la température choisie tout en établissant une atmosphère d'hydrogène à la pression souhaitée, le mélange réactionnel étant maintenu sous forte agitation. On maintient le milieu réactionnel sous agitation, pendant toute la durée de la réaction. En fin de réaction, on refroidit si nécessaire tout en ramenant à la pression atmosphérique. On obtient d'une part une phase liquide comprenant l'acide aminosalicylique sous la forme d'un sel dont l'an ion est apporté par l'acide protonique et le solvant réactionnel et d'autre part le catalyseur en suspension. On sépare le catalyseur selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence, par filtration. Si l'on souhaite libérer le groupe amino, on effectue une neutralisation jusqu'au point isoélectrique du produit. A cet effet, on additionne une base, jusqu'à précipitation totale du produit. Comme bases utilisées pour la neutralisation, on fait appel, de préférence, à l'ammoniaque, la soude, la potasse, au carbonate ou hydrogénocarbonate de sodium ou d'ammonium. On fait appel préférentiellement à une solution d'ammoniaque à 28 % ou à une solution aqueuse commerciale de soude, par exemple à 33 % en poids. A titre d'exemple, on précisera que dans le cas de l'acide 5aminosalicylique, la quantité de base mise en oeuvre est telle que le pH obtenu soit compris entre 3 et 5, de préférence, aux environs de 4. Pour éviter tout problème de coloration, on préfère effectuer le traitement basique à basse température, de préférence, entre 00C et 300C, et encore plus préférentiellement entre 5"C et 100C. Le produit désiré précipitant, on le sépare très facilement selon les techniques classiques de séparation solide/liquide, de préférence, par filtration ou essorage. On peut éventuellement effectuer de 1 à plusieurs (par exemple 3) lavages à l'eau. Si nécessaire, on effectue le séchage du produit obtenu à une température choisie de préférence, entre la température ambiante (le plus souvent de 1 5 C à 25"C) et 60"C, de préférence, ente 30"C et 40 C: le séchage pouvant être fait sous pression réduite, par exemple entre 10 et 200 mm de mercure (133 Pa et 27.103 Pa), de préférence, entre 20 et 100 mm de mercure (27.102 et 13,3.10). On obtient un produit blanc conforme aux exigences de la pharmacopée. On donne ci-après des exemples de réalisation de l'invention. Ces exemples sont donnés à titre illustratif et sans caractère limitatif. Dans les exemples, on définit le taux de conversion et le rendement obtenu. Le taux de conversion (TT) correspond au rapport entre le nombre de substrat transformées et le nombre de moles de substrat engagées. Le rendement (RR) correspond au rapport entre le nombre de moles de produit formées et le nombre de moles de substrat engagées. Exemple 1 Dans un réacteur en Hastelloy HB2 de 300 ml équipé d'une turbine cavitatrice, on introduit: - eau : 105ml - acide acétique glacial : 15 ml - acide chlorhydrique concentré (11 N): 7 ml - acide 5-nitrosalicylique 13 g - catalyseur au platine déposé sur charbon activé à raison de 1 % : 0,25 g On ferme le réacteur et on purge avec: - azote : 2x5bar hydrogène : 3x3bar On pressurise le réacteur à 3 bar d'hydrogène, on agite et on chauffe à 30"C. La pression est maintenue constante pendant toute la durée de l'absorption d'hydrogène. Après 1 h 40, la consommation d'hydrogène devient nulle. Le milieu réactionnel est refroidi. On purge avec: - azote : 2 x 5 bar On filtre le catalyseur. Le filtrat est ensuite agité dans un tricol de 500 ml et l'acide 5-aminosalicylique est précipité par une coulée d'ammoniaque à 28 % en poids. La température est maintenue à + 5"C. Le précipité est ensuite filtré facilement et lavé avec: - eau froide : 2 x 10 ml Le produit est ensuite séché dans une étuve sous pression réduite de 100 mm de mercure. On obtient 10 g d'acide 5-aminosalicylique, soit 92 % de rendement (TT = 100 %). Exemple 2 On reproduit l'exemple 1, mais on utilise 0,25 g d'un catalyseur au palladium déposé sur charbon activé à raison de 1 %. Après 1 h 20 de réaction, on obtient 10,2 g acide Saminosalicylique, soit 94 % de rendement (TT = 100 %). Exemple3 Dans un réacteur en Hastelloy HB2 de 300 ml équipé d'une turbine cavitatrice, on introduit: - eau : 99 ml - acide acétique glacial : 11 ml - acide chlorhydrique concentré (11 N) : 11 ml - acide 5-nitrosalicylique : 19,4 g - catalyseur au platine déposé sur charbon activé à raison de 1 % : 0,40 g On ferme le réacteur et on purge avec: - azote : 2 x 5 bar - hydrogène : 3 x 3 bar On pressurise le réacteur à 3 bar d'hydrogène, on agite et on chauffe à 55"C. Pendant toute la réaction, ta pression est gardée constante. Pendant toute la réaction, la pression est gardée constante. Après 1 h 30, la consommation d'hydrogène cesse. On purge avec: - azote : 2 x 3 bar On filtre le milieu réactionnel à 50"C. On refroidit le filtrat à + 50C. Le chlorhydrate cristallise. On précipite l'acide 5-aminosalicylique par coulée d'ammoniaque à 28 % en poids. II est ensuite filtré et lavé avec: - eau froide : 20 ml x 2 Le gâteau est séché à 20"C dans une étuve sous pression réduite de 100 mm de mercure. On obtient 14, 9 g soit 92 % de rendement (TT = 100 %). Exemple 4 Dans un réacteur en verre équipé d'une turbine, on introduit: - eau 105mol - acide acétique glacial . 15 ml - acide chlorhydrique concentré (11 N): 7 ml - catalyseur au palladium déposé sur charbon activé à raison de 1 % : 0,55 g - acide 5-nitrosalicylique : 13 g Le réacteur est purgé pendant 5 min par un courant d'azote puis 5 min par un courant d'hydrogène. Le réacteur est ensuite mis en relation avec une capacité contenant de l'hydrogène à la pression atmosphérique. Après 2 heures d'agitation à 35"C, la consommation d'hydrogène cesse. On purge le réacteur par un courant d'azote pendant 10 min. On filtre le catalyseur. Le filtrat est refroidi à + 5"C et le produit est précipité par une coulée d'ammoniaque à 28 % en poids. L'acide 5-aminosalicylique est filtré et lavé avec: - eau froide : 2 x 10 ml Le gâteau est séché à l'étuve sous pression réduite de 100 mm de mercure et à température ambiante. On récupère 10 g d'acide 5-aminosalicylique, soit 92 % du rendement (TT = 100%). REVENDICATIONS 1 - Procédé d'hydrogénation d'un acide nitrosalicylique, caractérisé par le fait qu'il consiste à hydrogéner ledit composé, en milieu acide et en présence d'une quantité efficace d'un catalyseur comprenant au moins un élément du groupe VIII de la classification périodique. 2- Procédé selon la revendication 1 caractérisé, par le fait que l'acide nitrosalicylique répond à la formule générale (I): dans ladite formule (I) - R représente un radical alkyle ou alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkyle perfluoré ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, de préférence le chlore, le brome ou le fluor, - n est un nombre égal à 0, 1,2 ou 3. 3- Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que L'acide nitrosalicylique est l'acide 4-nitrosalicylique ou l'acide 5-nitrosalicylique. 4- Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'hydrogénation est effectuée en présence d'un catalyseur comprenant un élément métallique de la mine du platine. 5- Procédé selon la revendication 4, caractérisé par le fait que l'élément métallique est le palladium et/ou le platine. 6 - Procédé selon l'une des revendications 4 et 5, caractérisé par le fait que le métal est déposé sur un support minéral ou organique. 7 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisé par le fait que le support est un support minéral ou organique choisi parmi le charbon, le charbon activé, le noir d'acétylène, la silice, I'alumine, les argiles ou des matériaux équivalents, une résine polymérique mais de préférence le charbon activé. 8 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 7, caractérisé par le fait que le métal est déposé à raison de 0,5 % à 10 %, de préférence, de 1 % à 5 % du poids du catalyseur. 9 - Procédé selon l'une des revendications 4 à 8, caractérisé par le fait que la quantité de catalyseur d'hydrogénation mis en oeuvre, exprimée par le rapport pondéral catalyseur/substrat varie entre 5.10 3 et 10-1, de préférence entre 10-2 et5.10-2. 10- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que l'hydrogénation est conduite en présence d'un acide présentant un pKa dans l'eau inférieur à 1,0. 11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l'acide fort est l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique. 12 - Procédé selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisé par le fait que le rapport molaire H+/acide nitrosalicylique varie entre 1 et 2, de préférence, entre 1 et 1,2. 13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé par le fait que l'hydrogénation est conduite dans un solvant réactionnel, qui peut être de l'eau, un solvant organique ou leur mélange. 14- Procédé selon la revendication 13 caractérisé par le fait que le solvant organique est un solvant inerte qui solubilise le produit obtenu et de préférence, également le produit de départ et qui est, préférentiellement, miscible à l'eau. 15 - Procédé selon l'une des revendications 13 et 14, caractérisé par le fait que le solvant organique est acide carboxylique aliphatique saturé ayant de 2 à 9 atomes de carbone, de préférence, 2 ou 3 atomes de carbone, de préférence l'acide acétique ou l'acide propionique. 16 - Procédé selon l'une des revendications 13 à 15, caractérisé par le fait que le solvant réactionnel est un mélange comprenant de 10 à 90 %, de préférence de 50 à 90 % en poids d'eau et de 10 à 90 %, de préférence de 10 à 50 % en poids d'un solvant organique. 17 - Procédé selon l'une des revendications 13 à 16, caractérisé par le fait que la concentration du substrat de départ soit comprise entre 1 et 30 % en poids, de préférence, entre 10 et 20 % en poids. 18- Procédé selon l'une des revendications 1 à 17, caractérisé par le fait que l'hydrogénation est conduite à une température choisie dans une gamme de températures allant de 00C à 80"C et choisie, de préférence, entre 30"C et 60 C. 19- Procédé selon l'une des revendications 1 à 18, caractérisé par le fait que la pression d'hydrogène varie entre 1 à 30 bar et, de préférence, entre 3 et 10 bar. 20- Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé par le fait que l'on récupère l'acide aminosalicylique, après séparation du catalyseur, par neutralisation à l'aide d'une base jusqu'au point isoélectrique du produit obtenu. 21 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 19, caractérisé par le fait que l'on récupère l'acide 5-aminosalicylique, après séparation du catalyseur, par traitement basique du milieu réactionnel à un pH compris entre 3 et 5, de préférence, aux environs de 4. 22 - Utilisation du procédé décrit dans l'une des revendications 1 à 21 pour la préparation de l'acide 5-aminosalicylique.