FR 2792316 A1 20001020 FR 9904577 A 19990413 Dérivés de 1-amino éthylindole, leur préparation et leur application en thérapeutique La présente invention a pour objet des dérivés de 1-amino éthylindole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés répondent à la formule générale (I) (I) dans laquelle : A représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un hydroxy, B et D représentent, indépendament l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3 alkyle, R1 représente un atome d'hydrogène un groupe C1-4 alkyle, C1-2 fluoroalkyle ou C1-2 perfluoroalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe C1-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle, C1-2 fluoroalkyle, C1-2 perfluoroalkyle ou un phényle, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe C1-6 alkyle, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle ou C1-2 fluoroalkyle, ou R5 et R6, ensemble, forment une chaîne C2-6 alkylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle tel que, par exemple, une pipéridyle, azétidinyle ou pyrrolidyle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-4 alkyle. Un groupe de composés préférés sont ceux de formule (I) pour lesquels A représente un hydroxy. Un autre groupe sont ceux pour lesquels B et D représentent un hydrogène. Parmi ceux-ci, les composés pour lesquels R2, R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe C1-4 alkyle sont particulièrement préférés. Dans la présente demande : - C1-z (ou C3-z), où z peut prendre les valeurs entre 2 et 6, représente une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (ou 3) à z atomes de carbone, - le terme alkyle ou alkényle représente respectivement un alkyle ou alkényle à chaîne carbonée linéaire ou ramifiée, - Pg représente un groupe protecteur ; exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective group in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York), et - halogène représente un atome d'iode, brome, chlore ou fluor. Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon des procédés illustrés par les schémas qui suivent. Les composés de formule (I), dans laquelle A représente un groupe hydroxy, peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma 1. Schéma 1 Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé éthényl de formule IV avec un oxydant tel que l'acide métachloroperbenzoïque, de sorte à former un époxyde ou, alternativement et préférentiellement pour le contrôle de la stéréochimie avec un oxydant tel que le tétroxyde d'osmium de sorte de former un diol de formule III. Le groupe hydroxy géminé au groupe B (ou D) de ce dernier est sélectivement activé en un groupe partant, de manière connue par un homme du métier, par exemple par formation d'un tosylate, puis traité en milieu basique pour donner le composé de formule II. On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec une amine NHR5R6 en excès, dans un solvant organique tel que le chloroforme, l'acétonitrile ou le tétrahydrofurane. Les significations de R1, R2, R3, R4, R5, R6 et B dans chacun des composés de formules II, III, IV et de l'amine NHR5R6, sont celles indiquées pour la formule (I) . Les composés de formule (I) selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule (I) correspondant, où A est un groupe hydroxy. La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique ou selon le procédé décrit par A. G. Myers et al. (J. Am. Chem. Soc. 1997 ; 119 : 8572-8573). Les composés de formule (I), pour lequels A représente un halogène, peuvent être préparés à partir du composé de formule (I), dans laquelle A est un groupe hydroxyle, selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier, telles que par exemple par action des halogènures d'acides, de SOC12, PCl5, PC13 ou POCI3' par le DAST (diéthylaminosulfur trifluoride) ou alternativement par activation de ce groupe, de manière connue à l'homme du métier, de façon à obtenir un groupe nucléophuge W, tel un groupe mésyle, tosyle et à partir de ce composé en faisant réagir celui-ci avec un groupe nucléophile. Le dérivé éthényl de formule IV peut lui-même être préparé à partir d'un dérivé indole de formule V, où Y représente un groupe nucléofuge tel qu'un halogène ou un groupe hydroxy activé, par exemple, en triflate, par couplage palladique de Stille avec un composé de formule VI, B et D ayant les mêmes significations que pour les composés de formule (I), dans les conditions définies par D.R. Mc Kean et al. (J. Org. Chem. 1987; 52 : 492). Alternativement, le dérivé éthényl de formule IV peut être préparé à partir d'un dérivé aldéhyde de formule VI, par une réaction de Wittig dans des conditions classiques pour l'homme du métier. Les composés de formule VI peuvent euxmêmes être préparés par formylation d'un dérivé halogéné de formule V, Y représentant l'halogène, en présence de N, Ndiméthylformamide et de butyl lithium. La réaction de formylation peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, le N, N-diméthylformamide ou un mélange de ces solvants, selon le schéma réactionnel (2) suivant : Schéma 2 Il existe de nombreuses préparations, connues de l'homme du métier, des composés de formule V selon l'invention, parmi celles-ci, certaines qui ont été employées font appel aux procédés ci-dessous. Ainsi, les composés de formule V peuvent être préparés, selon le schéma 3, par une réaction de Madelung. Les conditions de réaction utilisées sont celles définies par J. Heindl et al (DE 79-2908279) . Schéma 3 Selon ce schéma, une N-acyl o-alkylaniline de formule VII, préparée selon des méthodes connues de l'homme du métier c'est à dire l'acylation de l'aniline correspondante et pour laquelle Y représente un hydroxy ou un méthoxy, est chauffée en présence d'une base forte, tel que l'amidure de sodium, pour former un dérivé indole de formule V substituée en position 4 par le groupe Y. Les significations de R2, R3 et R6 des composés de formule V et VII sont celles indiquées dans la formule I. Alternativement, les composés de formule V pour lesquels Y représente un halogène, hydroxy ou un méthoxy peuvent être préparés par une réaction de Fisher dans les conditions définies par Cross, P. et al (W095/06046 p.44), selon le schéma 4. Schéma 4 Selon ce procédé, la cyclisation est obtenue en traitant une aryl hydrazone d'aldéhyde ou de cétone de formule VIII en présence d'agent acide tel que le l'acide polyphosphorique (PPA). L'aryl hydrazone de formule VIII provenant de la condensation, connue de l'homme du métier, entre l'hydrazine de formule IX et un aldéhyde ou une cétone de formule X. Les significations de R1, R2, R3 et R6 des composés de formule V, VIII, IX et X sont celles indiquées dans la formule I. Les composés de formule IV, dans laquelle Y représente un groupe méthoxy peuvent être hydrolysés selon des méthodes connues de l'homme du métier pour donner des composés de formule IV dans laquelle Y représente un hydroxy. Le groupe hydroxy peut ensuite être transformé en un groupe partant selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier. Les produits de départ pour les synthèses des composés de formule (I) sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier. Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés. Exemple 1 : 1(N)-méthyl-2-éthylindole-4-(1-diéthylamino-2- hydroxyéthyl) indole (1) 3-hydroxy-2-méthylaniline Dans une bouteille de Parr de 100 mL, on introduit 10,1 g de 2-méthyl-3-nitrophénol, 70 mL de méthanol et 0,70 g de palladium sur charbon (5%). La bouteille est soumise à une pression d'hydrogène de 50 psi pendant 2 h. Le milieu réactionnel est filtré et évaporé pour fournir 7,79 g de 3hydroxy-2-méthylaniline sous la forme d'une huile. (2) 3-hydrcxy-2-méthylpropioanilide Dans un ballon de 250 mL, on introduit 11,57 g de 3-hydroxy- 2-méthylaniline, 95 mL de dichlorométhane et 14,4 mL de triéthylamine. Le milieu réactionnel est refroidit à 0 C à l'aide d'un bain de glace. 8,6 mL de chlorure de propionyle sont additionnés goutte à goutte et l'agitation est maintenue pendant 16 h. On ajoute 40 mL d'eau et on décante. La phase organique est lavée avec 40 mL d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 10,98 g (rendement : 99%) de 3-hydroxy-2-méthylpropioanilide - F : 127-129 C. (3) 2-éthyl-4-hydroxyindole Dans un tricol de 500 mL, on introduit 32 g d'une suspension d'amidure de sodium dans le toluène, 74 mL de diéthylaniline et 5,3 g de 3-hydroxy-2-méthylpropioanilide. La température du mélange est amenée à 215 C en 45 minutes. Le milieu réactionnel est agité pendant 30 min. La température est amenée à 90 C et le milieu réactionnel est hydrolysé goutte à goutte avec de l'eau. Le milieu est extrait avec de l'éther diéthylique (2x250 mL) et acidifié jusqu'à pH=2 à l'aide d'acide chlorhydrique 4 N. Le milieu est de nouveau extrait avec de l'éther diéthylique (3x250 mL). Ces dernières phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle : cyclohexane 1 :9). obtient 3,1 g de 2-éthyl-4- hydroxyindole (rendement : 75%) - F : 120 C. (4) 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-méthoxyindole Dans un ballon de 100 mL, on introduit 30 mL de diméthylformamide et 2,5 g de 2-éthyl-4-hydroxyindole. On refroidit à 0 C par un bain de glace et on ajoute 0. 93 g d'hydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant 15 min, 2,9 mL d'iodométhane sont ajoutés et le milieu réactionnel est agité pendant 3 h à température ambiante. On verse sur 200 mL d'eau et on extrait avec 200 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée et lavée à la saumure (3x100 mL), séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. On obtient 2,9 g de 1(N)-méthyl-2-éthyl-4méthoxyindole (rendement : 99%) - F : 92 C. (5) 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-hydroxyindole Dans un ballon de 250 mL, on introduit 2,9 g de l(N)-méthyl- 2-éthyl-4-méthoxyindole et 100 mL de dichlorométhane. On refroidit le mélange réactionnel à -78 C et on ajoute goutte à goutte 2,9 mL de tribromure de bore. Le mélange réactionnel est amené à température ambiante et alcalinisé avec 75 mL d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On décante et la phase aqueuse est extraite avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 2,6 g de 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-hydroxyindole (rendement : 97%) - F : 79 C. (6) l(N)-méthyl-2-éthyl-4-trifluorométhanesulfonyloxyindole Dans un bicol de 100 mL, on introduit 2,6 g de l(N)-méthyl-2- éthyl-4-hydroxyindole et 40 mL de diméthylformamide. On refroidit le mélange à 0 C et ajoute 0,42 g d'hydrure de sodium. On agite 30 min. Et on ajoute une solution de 4,82 g de trifluorométhanesulfonate de 4-nitrophényle dans 15 mL de diméthylformamide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, on verse sur 100 mL d'eau et on extrait avec 150 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée à la saumure (3 x 50 mL) , séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle:cyclohexane 1 :9). On obtient 5,2 g (Rendement : 99%) de 1(N)-méthyl-2-éthyl-4trifluorométhanesulfonyloxyindole sous la forme d'une huile. (6) 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-vinylindole Dans un tricol de 250 mL, muni d'un réfrigérant, on introduit 5,2 g de 4-trifluorométhanesulfonyloxy-1(N)-méthyl-2- éthylindole, 45 mL de dioxane, 4,75 mL de tributylvinylétain, 1,88 g de chlorure de lithium et 0,69 g de tetrakistriphénylphosphine de palladium. Le milieu réactionnel est dégazé par un bullage d'azote pendant 30 minutes et, ensuite, reflué pendant 4 h. Le solvant est évaporé et le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution acétate d'éthyle:cyclohexane 2 :98). On obtient 3,2 g (Rendement: 99%) 4-vinyl-1(N)-méthyl-2- éthylindole sous la forme d'une huile. (7) (+)-1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(1,2-dihydroxyéthyl)indole Dans un tricol de 500 mL, on introduit 25 g D'AD-mix a, 100 mL de tertiobutanol et 150 mL d'eau. Le mélange est refroidi à 0 C par un bain de glace et on ajoute 3,2 g de 4-vinyl- 1(N)-méthyl-2-éthylindole. Après 2 h d'agitation à 0 C, on ajoute 25 g de sulfite de sodium et le mélange réactionnel est agité 1 h à température ambiante. On verse sur 50 mL d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle (2x100 mL). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane :méthanol 99 :1). On obtient 1,7 g de (+)-1(N)- méthyl-2-éthyl-4-(1,2-dihydroxyéthyl)indole (rendement : 52%) - F: 108 C, [a] 20D = +54,8 (C=l,méthanol) . (8) (+)-1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(1-hydroxy-2tosyloxyéthyl)indole Dans un ballon de 100 mL, on introduit 1,6 g de (+)-l(N)- méthyl-2-éthyl-4-(1,2-dihydroxyéthyl)indole, 40 mL de dichlorométhane et 1,5 mL de triéthylamine. Le milieu réactionnel est refroidit à 0 C et 1,4 g de chlorure de tosyle sont ajoutés. L'agitation est maintenue 6 h à température ambiante et le mélange réactionnel est versé sur 40 mL d'eau. On décante et on procède à une extraction avec 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution dichlorométhane). On obtient 2,2 g de (+) -1 (N) -méthyl-2-éthyl-4- (1-hydroxy-2- tosyloxyéthyl)indole (rendement : 81%) (9) l(N)-méthyl-2-éthyl-4-(l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl)indole et 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(2-diéthylamino- 1-hydroxyéthyl)indole Dans un ballon de 100 mL, on introduit 2, 2 g de (+) -1 (N) - méthyl-2-éthyl-4-(1-hydroxy-2-tosyloxyéthyl)indole, 12 mL de diéthylamine et 10 mL de chloroforme. Le mélange réactionnel est reflué 2 h et concentré. Le résidu est purifié par colonne chromatographique sur silice (solvant d'élution chloroforme:acétone:méthanol:ammoniaque 98 :2:0.2:0.2). On obtient 0,07 g de 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(1-diéthylamino-2hydroxyéthyl)indole sous la forme d'une huile, 0,32 g de 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(2-diéthylamino-1-hydroxyéthyl)indole sous la forme d'une huile et 0,456 g de mélange de régioisomères. (10) fumarate de 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(1-diéthylamino-2- hydroxyéthyl)indole On ajoute au 1(N)-méthyl-2-éthyl-4-(1-diéthylamino-2- hydroxyéthyl)indole 1. 5 équivalents d'acide fumarique dissout dans un minimum d'éthanol. Le mélange est concentré, trituré dans de l'acétate d'éthyle et filtré puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique pour donner le fumarate de l(N)-méthyl-2-éthyl-4-(l-diéthylamino-2- hydroxyéthyl)indole- F : 153 C. Exemple 2 En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1, on a préparé d'autre composé de formule (I) conforme à l'invention. Ces composés sont ceux du tableau ciaprès. Exemple 3 On prépare les sels chlorhydriques décrits dans le tableau, de la manière suivante : On ajoute au composé selon l'invention sous forme de base, un excès d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol anhydre. Puis le sel obtenu est concentré sous vide, recristallisé à partir d'acétate d'éthyle ou d'éther éthylique puis séché au dessiccateur sous vide sur anhydride phosphorique. Tableau N R1 R2 R3 R4 R5 R6 A B D Sel F ( C) 1 H Me H Et Et H OH H H- 132- 133 2 Me Et H Et Et H OH H H- huile 3 Me Et H Et Et H OH H H fumarate 153 4 Me Ph H Et Et H OH H H- huile 5 Me Ph H Et Et H OH H H HCl 178- 181 6 Me Me H Et Et H OH H H- huile 7 Me Me H Et Et H OH H H fumarate 153- 155 8 Et Me H Et Et H OH H H- huile 9 Et Me H Et Et H OH H H HCl 162 10 Me Me F Et Et H OH H H- huile 11 Me Me F Et Et H OH H H 12 Me Me H H -CH (R) (Me) (CH2) 4- OH H H- huile 13 Me Me H H -CH (R) (Me) (CH2) 4- OH H H Dans ces tableaux: - HC1 représente un chlorhydrate, - "-" représente un composé sous forme libre, - Me représente un groupe méthyle, - Et représente un groupe éthyle, - Ph représente un groupe phényle, Par ailleurs, tous les composés du Tableau sont des paires d'énantiomères : La stéréochimie du carbone portant le groupe A (OH) n'est pas définie. Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels. 1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néozélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de 02 et 5 % de C02. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximale obtenue avec la phényléphrine (% Emax) . Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent : * un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 8 * un pD2 artère habituellement inférieur à 3, * un %Emax urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un %Emax artère habituellement inférieur à 5. 2. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et est monté dans un cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% C02 maintenue à 37 C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et est connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par préstimulation avec la noradrénaline 3M. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentrationréponse construite de façon cumulative jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale). Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 M et 100 M. Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux. 3. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat anesthésiés et le lapin, selon les protocoles suivants: *Rats anesthésiés La technique utilisée est adaptée de celle décrite par D. Martin, D. Jammes and I. Angel, Life Sci., 57 :387-391, 1995.Les rats Wistar sont anesthésiés. Les cathéters sont introduits dans l'aorte abdominale (via l'artère fémorale) et la veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre (via une bourse vésicale). Les pressions artérielle, urétrale et la fréquence cardiaque sont enregistrées en continu. Les composés à tester sont administrés par voie intra-veineuse. Quatre doses de composé, avec un intervalle de 10 minutes, sont évaluées. Les résultats sont exprimés en doses (g/kg) nécessaire pour augmenter la pression urétrale de 50% (ED50) et diminuer la fréquence cardiaque de 10% (ED10). Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention : - d'une ED50 inférieure à l'ED10 (environ 3 à 10 fois). Habituellement l'ED50 est comprise entre 3 et 300 g/kg et l'ED10 nés pas atteinte. * Lapins Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néozélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés par un mélange de Kétamine et de Xylazine. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie). Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i. v.) en 5 minutes, et en une seule dose (de 100 ou 1000 g/kg). On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après administration intraveineuse (i.v.). Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 50%, habituellement comprise entre 50 et 350 % après administration intraveineuse, et habituellement comprise entre 50 et 200 % après gavage. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle est de 0%. L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle. Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels. Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en #uvre pour le traitement des insuffisances veineuses, de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale. Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration orale, rectale, vaginale ou parentérale et à l'application topique, le cas échéant en association avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops et les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 1 g/kg à 100 mg/kg. Revendications 1. Composé de formule (I) R2v R5 .R6 R1-N B (i) A dans laquelle . R4 A représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un hydroxy, B et D représentent, indépendament l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe C1-3 alkyle, R1 représente un atome d'hydrogène un groupe CI-4 alkyle, CI-2 fluoroalkyle ou CI-2 perfluoroalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe CI-6 alkyle, C3-6 cycloalkyle, CI-2 fluoroalkyle, CI-2 perfluoroalkyle ou un phényle, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe C1-6 alkyle, R5 et R6 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle ou C1-2 fluoroalkyle, ou R5 et R6, ensemble, forment une chaîne C2-6 alkylène pour donner avec l'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle, cet hétérocycle étant éventuellement substitué par un groupe C1-4 alkyle, et éventuellement sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que les sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables d'une de ces formes. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I), selon la revendication 1, dans laquelle A est un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé oxirane de formule II avec une amine NHR5R6, les significations de R1, R2, R3, R4, B et D de l'oxirane de formule II et de R5 et R6 de ladite amine, étant celles définies pour le composé de formule (I) selon la revendication 1. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.