FR 2783521 A1 20000324 FR 9811660 A 19980918 DÉRIVÉS DE N-(ARGINYLBEN ÈNESULFONAMIDE. LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention a pour objet des dérivés de N-(arginyl)benzènesulfonamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Ci- C4) alkyle, R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C,-C4) alkyle, soit un groupe (C1-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe (C2-C4)alcényloxycarbonyle, soit un groupe phényl (C1-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe (C1-Cq) alcanoyle, soit un groupe phényl(C1-C4)alcanoyle soit un groupe phényl (C-C4) alkyle (C1-C4) alcanoyle, soit un groupe (C-C4)alkyl carbonyloxy (Cl-C,) alkyloxycarbonyle, RI, représente un groupe (Cl-C4) alkylcarbonyloxy(C1-C4) alkyloxy carbonyle, R2 représente soit un groupe pipéridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (C1-C4)alkyle, hydroxy(C-C4) alkyle, (C-C4)alcoxy droit ou ramifié, (Cl -C4) alcoxy (Cl-C4) alkyle, cyano, (C,-C4) alkylthio, monofluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, 2fluoroéthoxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy, (C3-C6)cycloalkyle, -COOR' et-CONR'R" [R' étant un groupe (C1-C4)alkyle et R" étant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle] ou par un groupe =CYT [Y et T étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes cyano, -COOR', R' étant tel que défini ci-dessus, et (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène] ou par un groupe , (r = 1 à 3), ou par un groupe =NOCH,, (CH 2) m soit un groupe spiro [ (C3-C6) cycloalkane-1, 4' -pipéridin] -1- yle, soit un groupe 1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (C1-C4)alkyle, perfluoro (C1-C4) alkyle ou (C3-C6) cycloalkyle et/ou en position 3 par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, perfluoro(C1-C4) alkyle, (CH2)nOH ou (CH2)nCOOR' (n = 1 à 6), soit un groupe hexahydro-lH-azépin-1-yle, soit un groupe heptahydroazocin-1-yle, soit un groupe octahydro- 1H-azonin-1- ( CH2 ) m' B yle, soit un groupe \1 (A'-B étant un groupe -CONR", (CH2) m = 1 à 2 et p = 1 à 2) , soit un groupe N#Q (CH 2)r (Q étant un atome de carbone ou d'azote, D un groupe (C1-C4)alkyle ou -CH2CF3, et r = 1 à 3), R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -CORS où R5 est un groupe (CI-C4) alkyle, -(CH2)nOCH3, -CH2O (C2H4O) nCH3i - (CH2) nCF3, --(CH2)nOH (n égal 1 à 4 ) , soit un groupe -SO2R6, soit un groupe -CONHR6, soit un groupe -SO2N(R6)2où R6 est un groupe (C1-C4)alkyle, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène et A représente soit un atome d'halogène, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (CI-C4) alkyle, (C1-Cq) alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, -CH2OR10, -CH20COR,O, -CH20CONRIOR,,, -COOR10' -CONR10RU, nitro, NR10Rllf NHCOR10, -NH(CH2)qOR10 et RloS (O-) avec Rio et Rll étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, m étant compris entre 0 et 2 et q compris entre 0 et 6, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo(C5-C8)alkyle. Parmi ces composés, les composés préférés selon l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkylcarbonyloxy(Cl-C4)alkyloxycarbonyle, R'1représente un groupe (C1-C4) alkylcarbonyloxy (C1-C4) alkyloxycarbonyle, R2 représente soit un groupe pipéridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (C1-C4)alkyle, hydroxy(C1-C4)alkyle, (C1-C,)alcoxy droit ou ramifié, (Cl-C4) alcoxy (C1-C4) alkyle, cyano, (C1-C4) alkylthio, monofluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, 2fluoroéthoxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy, (C3-C6)cycloalkyle, -COOR' et -CONR'R" [R' étant un groupe (C1-C4)alkyle et R" étant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle] ou par un groupe =CYT [Y et T étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes cyano, -COOR', R' étant tel que défini ci-dessus et (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène] ou par un groupe 1 (r = 1 à 3), ou par un groupe =NOCH3, (CH2) m R3 représente un groupe -COR5 ou R5 est un groupe (C1-C4) alkyle, - (CHZ) nOCH3, -CH20 (CZH40) nCH3, - (CH2)nCF31 - (CH2) "OH (n égal 1 à 4), R, représente un atome d'hydrogène et A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d' halogène et les groupes (C1-C4)alkyle, (C1-C4) alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, - CH20R10' - -CH20COR,o, -CH20CONR,OR,,, COOR10 - CONR10Rll1 nitro, NR10Rll' -NHCOR,O, -NH (CH2) qORlo et RloS (O-) avec R10 et RX1 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, m étant compris entre 0 et 2 et q compris entre 0 et 6, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo(C5-C8)alkyle. La configuration préférentielle de la partie acide aminé centrale est [SI . Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de racémates ou d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères. Ils peuvent également exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Toutes ces formes font partie de l'invention. Dans les schémas qui suivent, P, P1 et P2 représentent des groupes protecteurs tels que par exemple les groupes phénylméthoxycarbonyle, 1,1-diméthyléthoxycarbonyle, fluorénylméthoxycarbonyle, prop-2-ényloxycarbonyle. Selon l'invention, on prépare les composés de formule(I) selon le schéma 1. On effectue une déprotection sélective d'un composé de formule (II) dans laquelle Pl, P2 et R2 sont tels que définis précédemment selon la méthode décrite dans la demande de Schéma 1 Schéma 1 (Suite) brevet français FR 9703392 (au schéma 3) et on obtient un composé de formule (III). Puis, - soit on fait réagir le composé de formule (III) avec un composé de formule (IV) dans laquelle A, R4 et R5 sont des groupes tels que définis précédemment, en présence d'une base comme la triéthylamine, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane, pour obtenir un composé de formule (VIa) que l'on traite par de l'ammoniac gazeux, dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane pour obtenir un composé de formule (VII). - soit on fait réagir un composé de formule (III) avec un composé de formule (V) dans laquelle A et R4 sont des groupes tels que définis précédemment, en présence d'une base comme la triéthylamine, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane, pour obtenir un composé de formule (VIb) que l'on fait réagir avec un composé de formule R5COCl dans laquelle R5 est tel que défini précédemment, dans un solvant aprotique comme le N,N-diméthylacétamide pour obtenir un composé de formule (VII), puis on déprotège la fonction amine N5 du composé de formule (VII) pour obtenir un composé de formule (VIII). Puis, - soit on fait réagir le composé de formule (VIII) avec un réactif de formule (A) dans laquelle P et R1 sont tels que définis précédemment, dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane, le diméthylformamide ou le dichlorométhane, suivi d'une déprotection en milieu acide, et on obtient un composé de formule (I), avec R1 = un atome d'hydrogène. - soit on fait réagir le composé de formule (VIII) avec un réactif de formule (Bl) ou (B2) dans laquelle R1 et R'1sont tels que définis précédemment, dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane, le diméthylformamide ou le dichlorométhane et on obtient un composé de formule (I). Selon l'invention, on prépare les intermédiaires (A) (B1) et (B2), selon les schémas 2,3 et 4. Schéma 2 Schéma 3 Préparation du réactif (A) (schéma 2) a préparation du réactif (A) est décrite dans la demande de brevet WO 9733576. @n fait réagir un composé de formule (XII) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment avec un composé de formule (XIII) dans laquelle P est défini tel que précédemment, en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane et on obtient le réactif (A) . Préparation du réactif (B1) (schéma 3) La préparation du réactif (B1) est décrite dans la demande de brevet WO 9733576. On fait réagir un composé de formule (IX) dans laquelle R'1 est tel que défini précédemment avec un composé de formule (X), en présence d'une base comme la diisopropyléthylamine, dans un solvant aprotique comme le diméthylformamide et on obtient un composé de formule (XI) que l'on fait réagir avec un composé de formule (XII) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane, pour obtenir le réactif (B1). Préparation du réactif (B2) (schéma 4) La préparation du réactif (B2) s'effectue par analogie à la synthèse décrite dans Biorganic and Medecinal Chemistry Letters, Vol. 4, No. 16, pp. 1985-1990,1994. On fait réagir un composé de formule (XIII) dans laquelle R'1 est tel que défini précédemment et Pa un groupe tel que -Cl ou 4-nitrophénoxy avec le S-méthylisothiourée hémisulfate, en présence d'une base comme l'hydrogénocarbonate de sodium, dans un système biphasique comme le système eau/dichlorométhane et on obtient un composé de formule (XIV) que l'on fait réagir avec un composé de formule (XV) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et Pa un atome de chlore, pour obtenir un composé de formule (XVI) que l'on fait réagir avec du chlorure de sulfuryle, dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane pour obtenir le réactif (B2). Tous les groupes (C1-C4)alkyles précédemment cités sont droits ou ramifiés. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi les composés de formule (IV) sont décrits dans la demande de brevet français FR 9506954, les composés de formule (V) dans les demandes de brevets européens EP 0713865 et EP 0718307 et les composés de formule (II) dans le brevet FR 9703392. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention . Le rapport (x: y) représente le rapport (acide:base). Exemple 1 (composé n 1) Chlorhydrate de 2-méthylpropanoate de (S)-2-[[[[[[4-[[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl] carbonyl] -4-[[[2-[(l- oxopropyl)amino]-3-thién-2-ylphényl]sulfonyl]amino] butyl]amino]iminométhyl]amino]carbonyl]oxy]-2,2- diméthyléthyle. 1. 1. 2-Méthylpropanoate de 2-hydroxy-2-méthyl propyle. Un mélange de 25 g (0,34 moles) d'oxyde d'isobutylène, 297 g (2,7 moles) d'isobutyrate de sodium et 59,8 g (0,68 moles) d'acide isobutyrique, dans 680 ml de diméthylformamide, est chauffé à 80 C pendant 3 jours. Le milieu refroidi est versé sur 2 1 d'eau et extrait 3 fois par 1 1 d'éther. Les phases éthérées sont rassemblées et lavées par 1 1 d'eau, 1 1 d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 500 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis sont séchées sur du sulfate de sodium. Après filtartion et évaporation sous pression réduite, on obtient 48 g de 2méthylpropanoate de 2-hydroxy-2-méthylpropyle sous forme d'huile et utilisé tel quel à l'étape suivante. Rdt (%) = 88 1. 2. 2-Méthylpropanoate de 2,2-diméthyl-2-[[(4- nitrophénoxy)carbonyl]oxy]éthyle. A une solution de 16 g (0. 1 mole) de 2-méthylpropanoate de 2-hydroxy-2-méthylpropyle dans 110 ml de dichlorométhane, on ajoute 23 ml (0. 28 mole) de pyridine. Après refroidissement à 0 C, on ajoute une solution de 16 g (0,08 mole) de chloroformiate de paranitrophénol dans 110 ml de dichlorométhane. On agite à 0 C pendant 1 h, puis à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu est évaporé sous pression réduite et le résidu repris par du pentane (3 x 300 ml) et filtré. Le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de silice en éluant par du dichlorométhane. On isole 11 g de 2méthylpropanoate de 2,2-diméthyl-2-[[(4-nitro phénoxy)carbonyl]oxy]éthyle sous forme d'huile. Rdt (%) = 34 1. 3. 2-Méthylpropanoate de 2-[[[[[[(1,1-diméthyl éthoxy)carbonyl]imino](1H-pyrazol-1-yl) méthyl]amino] carbonyl]oxy]-2,2-diméthyl éthyle. A une suspension de 0,5 g (12,5 mmoles) d'hydrure de sodium, à 60 % dispersé dans l'huile, dans 8 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute, à 0 C sous atmosphère inerte une solution de 1,05 g (5 mmoles) d'[imino(1H-pyrazol-1- yl)méthyl]carbamate de 1,1-diméthyl éthyle dans 4 ml de tétrahydrofurane anhydre. Après 10 min d'agitation à 0 C, on ajoute une solution de 2,10 g (6. 5 mmoles) de 2méthylpropanoate de 2,2-diméthyl-2-[[(4nitrophénoxy)carbonyl]oxy]éthyle dans 4 ml de tétrahydrofurane anhydre à 0 C. On agite pendant 1 h à 0 C, puis pendant 18 heures à température ambiante. On verse le milieu réactionnel sur 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est lavée par 50 ml d'acétate d'éthyle, les phases d'acétate d'éthyle sont réunies et sont lavées par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis par une solution saturée de chlorure de sodium et sont séchées sur du sulfate de sodium. Après filtration et évaporation sous pression réduite, le résidu est purifié sur colonne de silice en éluant par un mélange hexane : acétate d'éthyle (5 : 1). On obtient 0,8 g de 2-méthylpropanoate de 2-[[[[[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]imino] (lH-pyrazol-1-yl)méthyl] amino]carbonyl]oxy]-2,2-diméthyléthyle sous forme d'huile et utilisé tel quel à l'étape finale. Rdt (%) = 40 1.4. [1- [ [4- (difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl]-4-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] amino]butyl]carbamate de 9H-fluorèn-9-yl méthyle. A une solution de 13. 62 g (30 mmoles) d'acide 5-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-2-[[(9H-fluorén-9- ylméthoxy)carbonyl]amino]pentanoique dans 60 ml de dichlorométhane, on ajoute, à 0 C sous azote, 5.021 g (30 mmoles) de chlorhydrate de 4-(difluorométhylène) pipéridine, 13. 35 ml (75 mmoles) de diisopropyléthyl amine, et enfin, 12 g d'hexafluorophoshate de O-(benzotriazol-I-yl)- N,N,N',N'tétraméthyluronium (31. 5 mmoles). On retire le bain de glace et on agite 16 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite, et le résidu repris par 200 ml d'acétate d'éthyle, lavé par 100 ml d'une solution 1N d'acide chlorhydrique, puis par 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et enfin, par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, le solvant est évaporé sous pression réduite et on obtient, sous forme de poudre blanche, 17 g de [1-[[4-(difluorométhylène) pipéridin-1- yl]carbonyl]-4-[[(l,l-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]butyl]carbamate de 9H-fluorèn-9-yl méthyle. Rdt (%) = 100 F ( C) = 110 C 1.5. [4-amino-5-[4-(difluorométhylène)pipéridin-1- yl]-5-oxopentyl]carbamate de 1,1-diméthyl éthyle. A une solution de 17 g (30 mmoles) de [1-[[4-(difluoro méthylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]-4-[[(1,1-diméthyl éthoxy)carbonyl]amino]butyl]carbamate de 9H-fluorèn-9ylméthyle dans 150 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C, 11.86 ml de pipéridine (120 mmoles). On retire le bain de glace et on agite 1 heure à température ambiante. Le milieu est évaporé sous pression réduite et le résidu chromatographié sur silice par un gradient dichlorométhane : méthanol de 0 à 10% en méthanol. On obtient, sous forme de solide blanc, 8 g de [4-amino-5-[4- (difluorométhylène)pipéridin-1-yl]-5-oxopentyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle. Rdt (%) = 76 F ( C) = 71 1. 6. [4-[[(2-amino-3-thién-2-ylphényl)sulfonyl] amino]-4-[[4-(difluorométhylène)pipéridin-1-yl] carbonyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle. A une solution de 1. 53 g de [4-amino-5-[4-(difluoro méthylène)pipéridin-1-yl]-5-oxopentyl]carbamate de 1,1- diméthyléthyle (4. 4 mmoles) dans 20ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C successivement 1. 095 g (4 mmoles) de chlorure de 2-amino-3-thién-2-ylbenzènesulfonyle et 0. 92 ml de triéthylamine (6.6 mmmoles). On retire le bain de glace et on agite à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu est évaporé sous pression réduite et le résidu repris par 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1N, 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et séché sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation sous pression réduite, on obtient 2. 25 g de [4-[[(2-amino-3-thién-2- ylphényl)sulfonyl]amino]-4-[[4-(difluoro méthylène)pipéridin-l-yl]carbonyl]butyl]carbamate de 1,1diméthyléthyle. Rdt (%) = 96 F ( C) = 78 1. 7. Chlorhydrate de N-[2-[[[4-amino-l-[[4-(difluoro méthylène)-1,2,3,6-tétra hydropyridin-1-yl] carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-thién-2- ylphényl]propanamide A une solution de 1. 2 g de [4-[[(2-amino-3-thién-2- ylphényl)sulfonyl]amino]-4-[[4-(difluorométhylène) pipéridin-1-yl] carbonyl]butyl]carbamate de 1,1diméthyléthyle (2. 05 mmoles) dans 2 ml de diméthylacétamide, on ajoute goutte à goutte, à température ambiante et sous argon, 0. 4 ml de chlorure de propionyle (4.5 mmoles). Après 2 heures à température ambiante, le milieu est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle, lavé avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis séché sur du sulfate de sodium. On filtre et évapore sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur silice par un gradient dichlorométhane : méthanol de 0 à 15% en méthanol. Le produit isolé est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle à 0 C et saturé en acide chlorhydrique gazeux. On laise revenir à température ambiante sous agitation et, après 30 minutes, le milieu est évaporé sous pression réduite, et on obtient 1. 23 g de chlorhydrate de N-[2-[[[4-amino-l-[[4- (difluorométhylène)-1,2,3,6-tétra hydropyridin-1- yl]carbonyl]butyl]amino]sulfonyl] -6-thién-2ylphényl]propanamide. Rdt (%) = 95 F ( C) = 148 1. 8. Chlorhydrate de 2-méthylpropanoate de (S)-2- [[[[[[4-[[4-(difluo-rométhylène)pipéridin-1-yl] carbonyl]-4-[[[2-[(l-oxopropyl)amino]-3-thién- 2 -ylphényl ] sul f onyl ] amino] butyl ] amino] imino méthyl]amino]carbonyl]oxy]-2,2-diméthyléthyle. A une solution de 0,435 g (1,1 mmoles) de 2-méthyl propanoate de 2-[[[[[[(l,l-diméthyléthoxy)carbonyl] imino](lH'-pyrazol-l-yl)méthyl]amino]carbonyl]oxy]-2,2- diméthyléthyle dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute, à 0 C et sous azote, une solution de 0,6 g (1,05 mmoles) de chlorhydrate de N-[2-[[[4-amino-l-[[4- (difluorométhylène)-1,2,3,6-tétra hydropyridin-1-yl] carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-thién-2-ylphényl] propanamide dans 5 ml de tétrahydrofurane sous agitation, puis goutte à goutte, 0,68 ml de N,N-diisopropyléthylamine (3,85 mmoles). On laisse l'agitation se poursuivre pendant 18 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est évaporé, puis est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N, puis par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation sous pression réduite, le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane : méthanol (97 : 3). On obtient 1,1 g de produit qui est repris dans 10 ml de dichlorométhane à 0 C et additionné de 10 ml d'acide trifluoroacétique. Après 2 h d'agitation à température ambiante, le milieu est évaporé sous pression réduite et le résidu obtenu est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle et est lavé par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, puis on concentre sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice dans un mélange de dichlorométhane : méthanol (95 : 5). Le produit isolé est repris par 10 ml d'une solution 0,1 N de chlorure d'hydrogène dans l'isopropanol et est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un gradient d'acétonitrile : eau de 0 à 50% en acétonitrile. On obtient 0,6 g de chlorhydrate de 2-méthyl propanoate de (S)-2-[[[[[[4-[[4-(difluorométhylène)pipéridin-l- yl]carbonyl]-4-[[[2-[(1-oxopropyl)amino]-3-thién-2- ylphényl]sulfonyl]amino]butyl]amino]imino méthyl] amino] carbonyl]oxy]-2,2-diméthyléthyle. Rdt (%) = 76 F ( C) = 135 [[alpha]]D20 ( ) = + 90 (c = 0,2 ; méthanol). Exemple 2 (composé n 2) 2-Méthylpropanoate de (S)-2-[[[[[[4-[[4-(difluo- rométhylène)pipéridin-1-yl]carbonyl]-4-([[2-[(1oxopropyl)amino]-3-thién-2-ylphényl]sulfonyl]amino] butyl]amino][[[l,l-diméthyl-2-(2-méthyl-l-oxo-propoxy) éthoxy] carbonyl] amino] méthylène] amino] carbonyl] oxy] -2, 2- diméthyléthyle. 2. 1. 2-Méthylpropanoate de 2,2-diméthyl-2-[[[[imino (1H- pyrazol-1-yl) méthyl] amino] carbonyl] oxy] éthyle . A une solution de 2,10 g (6,5 mmoles) de 2-méthyl prcpanoate de 2,2-diméthyl-2-[[(4-nitrophénoxy) carbonyl]oxy]éthyle, tel qu'obtenu à l'exemple 1. 2 décrit ci-dessus, dans 10 ml de diméthylformamide, à 0 C et sous azote, on ajoute 2,89 ml (16,25 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine, puis 0,952 g (6,5 mmoles) de 1-H-Pyrazole-1-carboximidamide. On agite pendant 15 min à 0 C puis 18 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur un mélange de 100 ml d'acétate d'éthyle : eau (1 : 1). La phase aqueuse est extraite par 50 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées et lavées par 50 ml d'eau, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et sont séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation sous pression réduite suivie d'une purification sur une colonne de silice en éluant par un mélange n hexane : acétate d'éthyle (4 : 1), on obtient 1,8 g de 2-méthyl propanoate de 2,2-diméthyl-2-[[[[imino(1H-pyrazol-1- yl)méthyl]amino]carbonyl]oxy] éthyle sous forme d'huile. Rdt (%) = 94 2. 2. 2-Méthylpropanoate de 2,2-diméthyl-2-[[[[[[[[1,1- diméthyl-2-[(2-méthyl-l-oxo-propoxy)]éthyl] oxy] carbonyl ] imino] ( 1H-pyrazol -1-yl ) méthyl ] amino] carbonyl]oxy]éthyle. A une solution de 1.2 g (4 mmoles) de 2-méthyl propanoate de 2,2-diméthyl-2-[[[[imino(lH-pyrazol-1- yl)méthyl]amino]carbonyl]oxy]éthyle dans 10 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute à 0 C et sous azote, 0. 48 g d'hydrure de sodium (60% ; 12 mmoles) par petites quantités. Après 10 minutes à 0 C, on ajoute une solution de 1. 8 g de 2-méthylpropanoate de 2,2-diméthyl-2-[[(4nitrophénoxy)carbonyl]oxy]éthyle (5. 6 mmoles) dans 2 ml de tétrahydrofurane. On agite pendant 16 h à température ambiante et ensuite pendant 4 h à 60 C. Le milieu réactionnel est refroidi et est filtré sous azote. Le filtrat est dilué par 200 ml d'éther éthylique, lavé par 60 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, par 100 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur sulfate de sodium, filtré et est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice dans un gradient de cyclohexane : acétate d'éthyle de 0 % à 50 % en acétate d'éthyle. On obtient, sous forme d'huile, 0,9 g de 2-méthylpropanoate de 2,2-diméthyl-2-[[[[[[[[1,1- diméthyl-2-((2-méthyl-1-oxo-propoxy)]éthyl] oxy] carbonyl] imino] (1H-pyrazol-1-yl) méthyl] amino] carbonyl]oxy]éthyle. Rdt (%) = 47 2. 3 2-Méthylpropanoate de (S)-2-[[[[[[4-[[4-(difluo- rométhylène)pipéridin-1-yl) carbonyl] -4- [ ( [2- [1oxopropyl)amino]-3-thién-2-ylphényl]sulfonyl]amino] butyl]amino][[[1,1-diméthyl-2-(2-méthyl-1-oxo-propoxy) éthoxy]carbonyl]amino]méthylène]amino]carbonyl]oxy]-2,2- diméthyléthyle. A une solution de 0,9 g (1,88 mmoles) de 2-méthyl propanoate de 2,2-diméthyl-2-[[[[[[[[1,l-diméthyl-2-[(2-méthyl-1oxopropoxy)éthyl]oxy]carbonyl]imino] (lH-pyrazol-1- yl) méthyl] amino] carbonyl] oxy] éthyle dans 7 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute 0,969 g (1,7 mmoles) de chlorhydrate de N-[2-[[[4-amino-l-[[4-(difluorométhylène)- 1,2,3,6-tétra hydropyridin-1-yl] carbonyl ) butyl ] amino] sul f onyl ] - 6 - thién-2 -ylphényl propanamide. dans 14 ml de tétrahydrofurane anhydre, et goutte à goutte, à 0 C et sous azote, 0,836 ml de N,Ndiisopropyléthyl amine (4,7 mmoles). On laisse revenir à température ambiante pendant 3 heures puis le milieu est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 100 ml d'acétate d'éthyle et est lavé par 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N, puis par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium, filtré, puis évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice dans un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle de 20 à 50 % en acétate d'éthyle. On isole 1,1 g de 2-méthyl propanoate de (S)-2-[[[[[[4-[[4-(difluo-rométhylène) pipéridin-1- yl] carbonyl] -4- [ [ [2- [1-oxopropyl) amino] -3-thién-2ylphényl] sulfonyl] amino] butyl] amino] [ [[[l,l-diméthyl-2-(2- méthyl-l-oxo-propoxy)éthoxy]carbonyl] amino]méthylène]amino]carbonyl]oxy]-2,2-diméthyléthyle. F ( C) = 65 [[alpha]]D20 ( ) = +79 (c = 0,2 ; Exemple 3 (composé n 5) Acétate d'[[[[[[[(acétyloxy)méthoxy]carbonyl]amino][[4-[[[2- [(1-oxopropyl)amino]-3-thién-2-ylphényl]sulfonyl]amino]-4- [[4-(trifluorométhyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yl] carbonyl] butyl] amino] méthylène] amino] carbonyl] oxy] méthyle . 3. 1. Acétate d'[[[[[[[(acétyloxy)méthoxy]carbonyl]amino] (méthylthio) méthylène] amino] carbonyl] oxy] méthyle. A une solution de 1.458 g (10.5 mmoles) d'hémisulfate imino(méthylthio) méthanamine dans 60ml de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on ajoute, à température ambiante, une solution de 3.19 g (21 mmoles) d'acétate de [(chlorocarbonyl)oxy]méthyle [préparé d'après Folkmann M.; Lund F.J. ; 1990,1553] dans 30 ml de dichlorométhane. On agite énergétiquement pendant 22h et on décante le dichlorométhane. La phase aqueuse est extraite par 10 ml de dichlorométhane, la phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée puis concentrée. Le résidu obtenu est chromatographié sur silice dans un gradient cyclohexane : acétate d'éthyle de 0 à 100% en acétate d'éthyle. On isole, sous forme d'une poudre blanche, 1.5 g d'acétate d' [[[[[[[(acétyloxy)méthoxy]carbonyl]amino] (méthylthio) méthylène] amino] carbonyl] oxy] méthyle. Rdt (%) = 40 F ( C) = 81 3. 2. Acétate d'[[[[[[[(acétyloxy)méthoxy]carbonyl]amino] chlorométhylène]aminoJcarbonyl]oxy]méthyle. A une solution de 0.385 g (1. 2 mmoles) d'acétate d'[[[[[[[(acétyloxy)méthoxy]carbonyl]amino](méthylthio)méthy lène]amino]carbonyl]oxy]méthyle dans 6 ml de dichlorométhane, on ajoute 0. 29 ml de chlorure de sulfuryle (3. 6 mmoles) à température ambiante. Après 3 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. On obtient, sous forme d'huile, 0. 37 g d'acétate d'[[[[[[[(acétyloxy)méthoxy]carbonyl]amino] chlorométhylène]amino]carbonyl]oxy]méthyle, utilisé tel quel dans la prochaine étape. Rdt (%) = 100 3.3. [4- [ [ (1, 1-diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -1- [ [4- (trifluorométhyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridin-1- yl]carbonyl]butyl]carbamate de 9H-fluorén-9- ylméthyle. A une solution de 7.3 g de d'acide 5-[[(1,1-diméthyl éthoxy)carbonyl]amino]-2-[[(9H-fluorén-9-ylméthoxy) carbonyl]amino]pentanoique (16 mmoles) dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C sous azote successivement, 3 g (16 mmoles) de chlorhydrate de 4-(trifluorométhyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine, 7. 2 ml (41. 6 mmoles) de diisopropyléthylamine, et 6.8 g d'hexafluorophoshate de 0- (benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'tétraméthyluronium (17. 6 mmoles). Après agitation pendant 16 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu repris par 200 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 100 ml d'une solution 1N d'acide chlorhydrique, puis par 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et concentration sous pression réduite, on isole, sous forme de poudre blanche, 9.4 g de [4-[[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino) -1- [ [4- (trifluorométhyl) - 1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yl]carbonyl]butyl] carbamate de 9H-fluorén-9-ylméthyle. F ( C) = 126 3. 4. [4-amino-5-oxo-5-[4-(trifluorométhyl)-1,2,3,6- tétrahydropyridin-1-yl]pentyl]carbamate de 1,1- diméthyléthyle. A une solution de 9.25 g (15. 7 mmoles) de [4-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-1-[[4-(trifluorométhyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yl]carbonyl]butyl]carbamate de 9H-fluorén-9-ylméthyle dans 40 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C, 6. 22 ml de pipéridine (62. 9 mmoles). Après agitation pendant 1 heure à température ambiante, le milieu est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié sur une colonne de silice par un gradient de dichlorométhane : méthanol de 0 à 10% en méthanol. On obtient, sous forme de solide blanc, 5 g de [4-amino-5-oxo-5-[4-(trifluoro méthyl) - 1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yl]pentyl]carbamate de 1,1diméthyléthyle. Rdt (%) = 87 F ( C) = 96 3. 5. Chlorhydrate de N-[2-[[[4-amino-l-[[4- (trifluorométhyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridin-1- yl]carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-thién-2- ylphényl]propanamide. A une solution de 1. 64 g de [4-amino-5-oxo-5-[4- (trifluorométhyl)-1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yl] pentyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle (4. 5 mmoles) dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C successivement 1.73 g (4. 5 mmoles) de chlorure de 2-[bis(loxopropyl)amino]-3-thién-2-ylbenzènsulfonyle et 0. 81 ml de triéthylamine (5. 82 mmoles) goutte à goutte. Après agitation pendant 3 heures à température ambiante, le milieu est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle et lavé par 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1N, 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et séché sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation sous pression réduite, le résidu est purifié sur une colonne de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (99 : 1). Le produit obtenu est repris dans 100 ml de tétrahydrofurane et traité 2 minutes à 0 C par un courant d'ammoniac gazeux. Après agitation à température ambiante pendant 3 heures et évaporation sous pression réduite, le résidu est purifié sur une colonne de silice par un mélange de dichlorométhane : méthanol (98 : 2), puis repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle à 0 C, et traité 1 min 30s par un courant d'acide chlorhydrique gazeux. Après agitation pendant 3 heures et évaporation sous pression réduite, on isole 1. 75 g de chlorhydrate de N-[2-[[[4-amino-1-[[4-(trifluorométhyl)- 1,2,3,6-tétra hydropyridin-1-ylJcarbonyl]butyl]amino] sulfonyl]-6-thién-2-ylphényl]propanamide. Rdt (%) = 66 F ( C) = 135 3. 6. Acétate d'[[[[[[[(acétyloxy)méthoxy]carbonyl]amino] [ [4- [ [ [2- [ (1-oxopropyl) amino] -3-thién-2-ylphényl] sulfonyl]amino]-4-[[4-(trifluorométhyl)-l,2,3,6tétrahydropyridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino] méthylène] amino] carbonyl] oxy] méthyle . A une solution de 0. 674 g (1. 13 mmoles) de chlorohydrate de N- [2- [ [ [4-amino-1- [ [4- (trifluorométhyl) -1, 2, 3, 6-tétrahydro pyridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6-thién-2ylphényl]propanamide et de 0. 5 ml (3. 6 mmoles) de triéthylamine dans 10 ml de dichlorométhane à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 0. 37 g (1. 2 mmoles) d'acétate d'[[[[[[[(acétyloxy)méthoxy] carbonyl]amino](méthylthio)méthylène]amino]carbonyl]oxy]méth yle dans 5ml de dichlorométhane. On laisse revenir à température ambiante. Après 2 h d'agitation à température ambiante, le milieu est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris par 20ml d'acétate d'éthyle, lavé par 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1N, 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 5 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de silice en éluant par un gradient dichlorométhane : méthanol de 0 à 5% en méthanol. On obtient 0.34g d'acétate d'[([[[[[(acétyloxy)méthoxy] carbonyl) amino] [ [4- [ [ [2- [ (1-oxopropyl) amino] -3-thién-2ylphényl]sulfonyl]amino]-4-[[4-(trifluorométhyl)-l,2,3,6tétrahydropyridin-1-yl]carbonyl]butyl]amino]méthylène] amino]carbonyl]oxy] méthyle. Rdt (%) = 35 F ( C) = 95 [[alpha]]D20 ( ) = +83 (c = 0,2 ; Tableau Point Sel de 20 N RI R' A rapport fusion (0) (x y) fusion ( ) O CH CH # # # # F . S. 1 -H -H )lo+: 0, -CX -COCH,CH, -H HC1 135 +90 - \C-lr ( i : i ) 135 CHI CHI cw, CI, -COCH2CH, p N, I I N' )lo-1::.0, -NJ= O O Point N R', Sel de [et] 20 N R R1 R'1 R2 R3 R4 A rapport fusion ( ) fusion ( C) 4 -H -C02CH20COCH] -CO2CH20COCH3 -NJ= 6 -H cN, ", cN, ", -N,, -COCH 2 CH -H 102-106 +78 CH. CH. (H, C". 7 -H )loo0,., )loo0, -N, -- -COCH2CH3 -H u - 68-72 +95 O 8 -H -CO,CH,OCOCH, -C02CH20COCH, -NJ= Point Sel de [ci 20 N R R1 R'1 R2 R3 R4 A rapport fusion ( ) (x:y) fusion ( ) ( C) O CH O CH CH1 # # # # il -H Vï" Vy#' "0 -COCH,CH, -H - 118 +91 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antithrombotiques et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. 1. Détermination des constantes d'inhibition (Ki) vis à vis de la thrombine Sur une microplaque de 96 puits, on dépose dans chaque puits 25 fil d'une solution de composé à tester (on étudie 7 concentrations), 50 1 d'une solution de substrat chromogène (on étudie 2 concentrations ; S2238 Chromogénix) en solution dans du tampon Tris à pH 7,5 (Tris 50 mM, NaCl 100 mM et BSA 0,1 %) et finalement 25 /il d'une solution de thrombine à 300 U/ml. On suit la libération de 4nitroaniline à 405 nm à l'aide d'un lecteur de plaques. On détermine le K1 par la méthode de Dixon. Les composés de l'invention inhibent la thrombine et leur K1 est supérieur à 300nM. 2. Coagulation du plasma de rat par la thrombine humaine ex-vivo On traite des rats mâles CD pesant 150 à 200 g avec le composé à tester ou avec le véhicule, par voie i. v., orale ou sous-cutanée. Ensuite on anesthésie les animaux au Nembutal (60 mg/kg ; 0,1 ml/kg), on prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8% (1 vol/9 vol de sang) au niveau du sinus rétro-orbital et on prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes à la température ambiante. On incube alors à 37 C, 200 l de plasma avec 200 l d'une solution de thrombine humaine, la concentration finale en thrombine humaine étant de 0,75 unités NIH/ml et on note le temps de coagulation. L'effet anticoagulant est exprimé par la dose qui augmente le temps de coagulation de 100 %. L'effet anticoagulant est exprimé en pourcentage d'augmentation du temps de thrombine sur les plasmas prélevés 30 et 90 minutes après administration de 20 mg/kg p. o. Les composés de l'invention sont évalués dans un modèle de perméabilité membranaire sur une lignée cellulaire Caco-2 provenant d'un adénocarcinome humain. Cette lignée cellulaire constitue un modèle de choix pour l'étude d'absorption des xénobiotiques [P. Artusson, Thérapeutics Drug Carrier System (1991), 8 (4), pp305-330]. Le passage des composés de l'invention est exprimé en fonction de la dose ayant franchi la barrière cellulaire pendant 2 heures. Les valeurs sont comprises entre 0 et 50 %. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles où des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1. Composés de formule (I) dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Ci- C4) alkyle, R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cx-C4) alkyle, soit un groupe (C1-C,) alcoxycarbonyle, soit un groupe (C2-C4)alcényloxycarbonyle, soit un groupe phényl (C1-C,) alcoxycarbonyle, soit un groupe (Cl-C4)alcanoyle, soit un groupe phényl(CI-C4)alcanoyle, soit un groupe phényl (Ci-Cj alkyle (C1-C4) alcanoyle, soit un groupe (CI-C4)alkyl carbonyloxy (C1-C,) alkyloxycarbonyle, R' représente un groupe (C1-C,) alkylcarbonyloxy (C1-C,) alkyloxy carbonyle, R2 représente soit un groupe pipéridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (C1-C4)alkyle, hydroxy(CI-C4) alkyle, (C1-C,) alcoxy droit ou ramifié, (C1-C4) alcoxy (CI -C4) alkyle, cyano, (C1-C,) alkylthio, monofluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, 2fluoroéthoxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy, (C3-C6)cycloalkyle, -COOR' et -CONR'R" [R' étant un groupe (C1-C4)alkyle et R" étant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle] ou par un groupe =CYT [Y et T étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes cyano, -COOR', R' étant tel que défini ci-dessus, et (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène] ou par un groupe = soit un groupe spiro[(C3-C6)cycloalkane-1,4'-pipéridin]-1- yle, soit un groupe 1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (C1-C4) alkyle, perfluoro(C1-C4)alkyle ou (C3-C6) cycloalkyle et/ou en position 3 par un atome d'halogène, un groupe (C1-C4) alkyle, perfluoro(C1-C4)alkyle, (CH2)nOH ou (CH2),COOR' (n = 1 à 6), soit un groupe hexahydro-lH-azépin-1-yle, soit un groupe heptahydroazocin-1-yle, soit un groupe octahydro- 1H-azonin-1- ( CH2 ) m" B yle, soit un groupe N A (A'-B étant un groupe -CONR", ( CH2 ) m et p 2), soit un groupe D / 'N-q (CH2) (Q étant un atome de carbone ou d'azote, D un groupe (C-C4)alkyle ou -CH,CF3, et r = 1 à 3) , R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -CORS où R5 est un groupe (C1-C4) alkyle, - (CH2) nOCH3, -CH20 (CH40) nCH3, - (CH2)nCF3, - -(CH2)nOH (n égal 1 à 4) , soit un groupe -S02R6, soit un groupe -CONHR6, soit un groupe -S02N(R6)2où R6 est un groupe (C1-C4)alkyle, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène et A représente soit un atome d'halogène, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (C1-C4) alkyle, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, -CH2OR10, -CH20COR10, -CH20CONRoR11 -COOR10, -CONRoRU' nitro, NRoRll1 NHCOR,,, -NH(CH2),ORI, et R10S(O)ra avec Rlo et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, m étant compris entre 0 et 2 et q compris entre 0 et 6, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo (C5-C8) alkyle, sous forme de racémates ou d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères, sous forme de bases libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C,) alkylcarbonyloxy (C1-C4) alkyloxycarbonyle, R' représente un groupe (C1-C4) alkylcarbonyloxy (C1-C4) alkyloxycarbonyle, R2 représente soit un groupe pipéridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes hydroxy, (C1-C4) alkyle, hydroxy (C1-C4) alkyle, (C1-C4) alcoxy droit ou ramifié, (C1-C4) alcoxy (C1-C4) alkyle, cyano, (C1-C4)alkylthio, monofluorométhyle, difluorométhyle, trifluorométhyle, 2fluoroéthoxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy, (C3-C6)cycloalkyle, -COOR' et -CONR'R" [R' étant un groupe (C1-C4)alkyle et R" étant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle] ou par un groupe =CYT [Y et T étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes cyano, -COOR', R' étant tel que défini ci-dessus et (C1-C4)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène] ou par un groupe = (C1-C4)alkyle, - -(CH,),OCH,, -CH2O (C2H4O) nCH3, (CH2) nCF3, - (CH2) nOH (n égal 1 à 4), R, représente un atome d'hydrogène et A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d' halogène et les groupes (C1-C4) alkyle, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, -CH20RIO, -CH20COR10, -CH20CONRIORl, -COOR,O, -CONRIOR1lt nitro, NR1oR11. -NHCOR10/ -NH (CH2) qORlo et R,,S(O-), avec Rlo et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, m étant compris entre 0 et 2 et q compris entre 0 et 6, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo(C5-C8) alkyle, sous forme de racémates ou d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères, sous forme de bases libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que la configuration préférentielle de la partie acide aminé centrale 0 02NHYR2 est [SI . 4. Procédé de préparation des composés de formule (I) 0 SO2NH \Jv R3HN , so2NH jt zur #NHR' RIN dans laquelle R, R1, R'1, R2 , R3, R4, A sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VIII) dans laquelle R2, R3, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1, - soit avec un réactif de formule (A) dans laquelle P représente un groupe protecteur tel que par exemple phénylméthoxycarbonyle, 1,1-diméthyléthoxycarbonyle, fluorénylméthoxycarbonyle, prop-2-ényloxycarbonyle et R'1est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (I) avec R1 = un atome d'hydrogène, - soit avec un réactif de formule (B1) dans laquelle R1 et Rsont tels que définis dans la revendication 1, - soit avec un réactif de formule (B2) dans laquelle R1 et R'1 sont tels que définis dans la revendication 1. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.