FR 2793488 A1 20001117 FR 9905469 A 19990429 Préparation stéréospécifique de composés hydroxy-4-alcene-l. La présente invention concerne la préparation stéréospécifique de composés hydroxy-4-alcene-l de configuration (R) ou (S) de formules (I) : (I) dans lesquelles R représente un groupe choisi parmi un alkyl, aryl, trityl, SiR3 [Si(Alkyl)3; Si(Alkyl)2Ph], éther cyclique, tétrahydrofuranne et n supérieur ou égal à 1. On connaît dans l'art antérieur, l'addition asymétrique du groupement allylique sur des aldéhydes, en utilisant divers complexes organo-titane. Voir, par exemple, le brevet US 5047557 de l'inventeur Hafner et coll. L'utilisation de complexes de titane, dérivant du complexe trichloro-cyclopentadienyl-titane (CpTiCl3), pour faciliter l'addition énantiosélective du groupement allylique sur des aldéhydes, est également décrite dans l'article de Duthaler et coll . , Pures & applied chemistry, 1990, vol. 62, n 4, pages 631- 642, Asymmetric C-C bond formation with titanium carbohydrate complexes .En particulier, cet article décrit la synthèse du cycle treitol(base)-titane, dérivé du complexe CpTiCl3 et des esters tartriques, et l'utilisation de réactifs allyliques correspondants, pour additionner le groupement allylique sur des aldéhydes désignés. Les composés stéréospécifiques hydroxy-4-alcene-l, sont des intermédiaires pharmaceutiques connus. La préparation de ces composés, via la titanation allylique stéréospécifique, n'est pas connue ou suggérée dans l'art antérieur. La présente invention a pour objet, un nouveau procédé pour la préparation stéréospécifique d'hydroxy-4-alcene-1 de configuration (R) ou (S) de formules (I) : (I) via une allylation stéréospécifique d'aldehydes de formule (II) dans lesquelles R et n ont les significations indiquées précédemment . On entend selon le schéma réactionnel ci-dessus, par allylation, la réaction d'allylation proprement dite suivie d'une réaction d'hydrolyse aqueuse. Des rendements élevés et des excès énantiomériques élevés sont obtenus, par l'utilisation d'un complexe allyl-cyclopentadienyltitane, ayant un ligand bidentate tétraphenyl-1,1,4,4-treitol- 2 :3-de configuration (2R, 3R) de formule (III) ou (2S, 3S) de formule (IV) . D'autres avantages et caractéristiques de l'invention, appaîtront de la description qui suit et qui se rapportent à des exemples de mise en oeuvre, sans pour autant limiter la portée des revendications, que l'homme du métier sera à même de transposer à d'autres exemples, en adaptant les chiffres quantifiants les produits, les quantités, les rapports, les intervalles, les conditions de réactions, etc..., utilisés cidessous, en fonction des réactifs mis en jeu. La présente invention, décrit un procédé de préparation stéréospécifique d'hydroxy-4-alcenes-1 de formule (I) comprenant: a) la réaction d'un aldéhyde de formule (II) avec le (R,R)- cyclopentadienyl-[(4R,trans)-dimethyl-2,2-tetraphenyl-a,a,a',a'- dioxolane-1,3-dimethanolato-4,5-O, O']-propen-2-yl-titanium, composé de formule (III), préférentiellement à une température inférieure à environ-70 C, et b) l'hydrolyse du produit de la réaction a) pour obtenir le composé hydroxy-4-alcene-1 de configuration (S). La même réaction peut être conduite, avec le (S,S)- cyclopentadienyl-[(4R,trans)-dimethyl-2,2-tetraphenyl-a,a,a',a'- dioxolane-1,3-dimethanolato-4,5-O,O']-propen-2-yl titanium, composé (IV), pour préparer des composés hydroxy-4-alcene-1 de configuration (R). Ces étapes, peuvent être représentées, par les schémas réactionnels suivants: dans lesquelles R représente un groupe choisi parmi un alkyl, aryl, trityl, SiR3 [Si(Alkyl)3; Si (Alkyl) 2Ph] , éther cyclique, tétrahydrofuranne et n supérieur ou égal à 1. Le précurseur du complexe allyl-cyclopentadienyle titanium, le complexe chloro-cyclopentadienyle titanium, soit le composé (R, R) ou (S,S) cyclopentadienyl-(4,5-trans)-dimethyl-2,2- tetraphenyl-a, a., a' , a,' -dixolane-l, 3-dimethanaloto-4, 5-O, O' ] - chloro-titane, est diponible chez NORVATIS, FLUKA, ALDRICH, SIGMA. Par ailleurs, ce précurseur peut être préparé selon le procédé, décrit dans l'article de Duthaler et coll., Pures & applied chemistry, 1990, vol. 62, n 4, pages 631-642, Asymmetric C-C bond formation with titanium carbohydrate complexes . Le complexe allyl-cyclopentadienyle titanium, composé de formule (III) ou (IV), est préférentiellement refroidit à une température inférieure à -70 C environ, idéalement à - 78 C environ. L'aldéhyde, composé de formule (II) (dans un solvant approprié), est ensuite additionné au composé de formule (III) ou (IV) par des moyens d'addition appropriés.D'une manière générale, il est souhaitable d'additionner la solution de l'alehyde lentement. Après agitation du milieu réactionnel, pendant un temps suffisant pour permettre la formation du composé de formule (I), il est hydrolysé à la même température par une addition lente d'eau. Ce milieu réactionnel est maintenue à température ambiante pendant un temps suffisant, généralement moins de 10 à 20 heures environ, préférentiellement 13 à 15 heures environ. Pour isoler les composés hydroxy-4-alcene-1 de configuration (R) ou (S) de formule (I), le milieu réactionnel est filtré et lavé avec un solvent approprié (diethyl éther).La phase organique est séparée et lavée, préférentiellement avec de l'éther, puis séchée sur MgS04. Le résidu est traité avec un solvant approprié, pour précipiter le ligand.Après filtration, le filtrat est évaporé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. EXEMPLES La présente invention est plus particulièrement décrite par les exemples ci-dessous, qui permettent d'illustrer le procédé. Les exemples ci-dessous ne sont pas limitatifs. Exemple 1 : Préparation du (S)-(triphenylmethoxy)-5-penten-1-ol-4 (molécule (I); R = triphenylmethyl ; = 1). Dans un ballon (bicol de 50 ml) sous argon, on place (1,22g, 2 mmol) du complexe (R,R)-chloro-cyclopentadienyle titanium (Norvatis) puis on ajoute (20 ml) d'éther sec (c=0,l M), après refroidissement du ballon à -20 C, on ajoute (0,85 ml, 1,7 mmol) d'une solution 2 M d'allyle chloro magnésium (acheté chez Aldrich) dans l'éther. Après la fin de l'addition, on laisse agiter le mélange à 0 C (bain de glace) une solution orange est alors formée, on refroidit ensuite le mélange à -78 C. L'aldéhyde, trityloxyacetaldehyde (0,453 g, 1,5 mmol) dissous dans (3 ml) d'éther sec, est ajouté sur une période de 10 minutes, le mélange est ensuite agité pendant 4 heures à - 78 C. Le mélange est hydrolysé à cette même température par de l'eau (15 ml) et on laisse le mélange agiter pendant 14 heures à température ambiante.Le contenu du bicol est ensuite filtré sur Célite. La Célite est lavée par de l'ether (2X30 ml).Le mélange est ensuite lavé par de l'eau salée puis extrait à l'éther.Les phases organiques sont séchées sur MgS04 et évaporées sous vide.Le résidu obtenu est traité par de l'hexane pour précipiter le ligand, après filtration, le filtrat est évaporé et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant AcOEt / Hexane 1:9). On obtient 0,472 g d'alcool (S)-(triphenylmethoxy)-5-penten-1- ol-4 (huile incolore). Rdt : 91 % [[alpha]]D22= -8,13 ( c 1, 5 MeOH) . L'excès énantiomérique (e.e.) du composé de configuration (S), est déterminé par HPLC (ODH Chiracel Hexane/Ethanol : 85/15) et est de 95 %. Exemple 2 : Préparation du (S)-benzyloxy-6-hexen-1-ol-4 ( molécule (I); R= benzyl ; n = 2 ) . Dans un ballon (bicol de 50 ml) sous argon, on place (1,22g, 2 mmol) du complexe (R,R)-chloro-cyclopentadienyle titanium (Norvatis) puis on ajoute (20 ml) d'éther sec (c=0,l M), après refroidissement du ballon à -20 C, on ajoute (0,85 ml, 1,7 mmol) d'une solution 2 M dans l'ether de chlorure d'allyl magnésium (acheté chez Aldrich).Après la fin de l'addition, on laisse agiter le mélange à 0 C (bain de glace) une solution orange est alors formée, on refroidit ensuite le mélange à -78 C.L'aldéhyde benzyloxypropanal (0,246 g, 1,5 mmol) dissous dans (3 ml) d'éther sec est ajouté sur une période de 10 minutes, le mélange est ensuite agité pendant 4 heures à -78 C. Le mélange est hydrolysé à cette même température par de l'eau (15 ml) et on laisse le mélange agiter pendant 14 heures à température ambiante.Le contenu du bicol est ensuite filtré sur Célite. La Célite est lavée par de l'ether (2X30 ml).Le mélange est ensuite lavé par de l'eau salée puis extrait à l'éther.Les phases organiques sont séchées sur MgS04 et évaporées sous vide.Le résidu obtenu est traité par de l'hexane pour précipiter le ligand, après filtration, le filtrat est évaporé et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant AcOEt/ Hexane 1:9). On obtient 0,281g d'alcool (S)-Benzyloxy-6-hexen-1-ol-4 (huile incolore). Rdt: 91 % [[alpha]]D 22= -3,6 ( c 0, 87, CHC13) RMN'H : 7,3-7,2 (m, 5H) ; 5,91-5,78 (m, 1H) ; 5,13-5,08 (m, 2H) ; 4,52 (s, 2H) ; 3,91-3,84 (m, 1H) ; 3,76-3,60 (m, 2H) ; 2,87 (s large, 1H) ; 2,25 (t, J=7,2, 2H) ; 1,81 (m, 2H) . RMN13C . 35, 7 (t) ; 41,8 (t) ; 68, 8 (t) ; 70, 2 (d) ; 73, 2 (t) , 117,4 (t) , 127, 5 (2d, Ph) ; 127, 6 (d, Ph) , 128, 3 (2d, Ph) ; 134,7 (d) ; 137,8 (s) . Exemple 3 : Préparation du (R)-Triphenylmethoxy-6-hexen-1-ol-4 (molécule (I); R= triphenylmethyl ; = 2). Dans un ballon (bicol de 50 ml) sous argon, on place (1,22g, 2 mmol) du complexe (S,S)-chloro-cyclopentadienyle titanium (Norvatis) puis on ajoute (20 ml) d'éther sec (c=O,l M), après refroidissement du ballon à-20 C, on ajoute (0,85 ml, 1,7 mmol) d'une solution 2 M dans l'ether de chlorure d'allyl magnésium (acheté chez Aldrich).Après la fin de l'addition, on laisse agiter le mélange à 0 C (bain de glace) une solution orange est alors formée, on refroidit ensuite le mélange à -78 C.L'aldéhyde trityloxypropanal (0,474 g, 1,5 mmol) dissous dans (3 ml) d'éther sec est ajouté sur une période de 10 minutes, le mélange est ensuite agité pendant 4 heures à -78 C. Le mélange est hydrolysé à cette même température par de l'eau (15 ml) et on laisse le mélange agiter pendant 14 heures à température ambiante.Le contenu du bicol est ensuite filtré sur Célite. La Célite est lavée par de l'ether (2X30 ml).Le mélange est ensuite lavé par de l'eau salée puis extrait à l'ether.Les phases organiques sont séchées sur MgS04 et évaporées sous vide.Le résidu obtenu est traité par de l'hexane pour précipiter le ligand, après filtration, le filtrat est évaporé et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (éluant AcOEt / Hexane 1:9). On obtient 0,477g d'alcool (R)-Triphenylmethoxy-6-hexen-1-ol-4 (huile incolore). Rdt : 89 % [[alpha]]D 22 = +20,7 ( c 0, 94; CHC13) RMN'H : 7,4-7,1 (m, 15H) ; 5, 90-5, 72 (m, 1H) ; 5, 11-5, 02 (m, 2H) ; 3,87-3,74 (m, 1H) ; 3,46-3,34 (m, 1H; CH2-OTr); 3,24-3,15 (m, 2H; CH2-OTr); 2,88 (s large, 1H) ; 2,23 (t, J=7,0; 2H) ; 1,85-1,70 (m, 2H) . RMN13C : 36,1 (t); 47,7 (t); 62,3 (t); 70,2 (d); 80,9 (s), 117,4 (t), 127,0-127,4-127,8 (15d, 3Ph); 123,8 (d), 143,2 (3s, 3Ph). REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation stéréospécifique de composés hydroxy- 4-alcene-l de formule (I), par allylation énantiosélective de composés aldéhydes de formule (II),selon le schéma suivant : où R représente un groupe choisi parmi un alkyl, aryl, trityl, SiR3 [Si(Alkyl)3; Si (Alkyl) 2Ph] , éther cyclique, tétrahydrofuranne et n supérieur ou égal à 1, avec un complexe allyl-cyclopentadienyl-titanium, comportant un ligand bidentate le (2R,3R) ou le (2S,3S)-2:3-tétraphenyl- 1,1,4,4-treitol de formules (III) ou (IV). 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes a) la réaction d'un aldéhyde de formule (II) avec un complexe allyl-cyclopentadienyl-titanium, de formules (III) ou (IV), préférentiellement à une température inférieure à environ-70 C, et b) l'hydrolyse du produit de la réaction a) pour obtenir le composé hydroxy-4-alcene-l, de configuration (S) ou (R) de formule (I).