FR 2784379 A1 20000414 FR 9812543 A 19981007 La présente invention a pour objet des dérivés de quinazolinedione, leurs préparations et leurs applications en thérapeutique. Les composés répondent à la formule générale (I) dans laquelle : R1 représente un groupe C1-8 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkyle-Cl-3 alkyle ou hydroxy-C1-8 alkyle, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un hydroxy, un atome d'halogène, un cyano, un nitro, un amino, un groupe C1-6 alkyle, C1-6 alcoxy, hydroxy-Cl-6 alcoxy, C1-6 alkylamino ou di(C1-6 alkyl)amino, hydroxy-carbonyl-Cl-6 alcoxy, C1-6 alkylcarbonyloxy, et W représente un groupe C1-6 alkylène, C2-6 alkénylène ou C1-6 alkylène-O-C1-6 alkylène. Les composés de formule générale (I) selon l'invention peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre, ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention. Dans le cadre de la présente invention, on entend par : - C1-z (C2-z ou C3-z), où z peut prendre les valeurs entre 2 et 8, une chaîne carbonée pouvant avoir de 1 (2 ou 3) à z atomes de carbone, - alkyle, un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe C1-8 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, ou de préférence de 1 à 6, et plus particulièrement consiste en un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, etc; - alkényle, un groupe aliphatique mono ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de préférence 1 ou 2 insaturations éthyléniques, - alkylène et alkénylène, respectivement un alkyle et alkényle divalents, - alcoxy et alkylamino, respectivement, un groupe alkyloxy et alkylamino, à chaîne aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, et - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode. On entend par groupe protecteur, un groupe qui permet d'une part de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et d'autre part de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données dans Protective group in Organic Synthesis Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York). D'autre part, dans les schémas, - représente un support solide. Un support solide consiste en un matériau insoluble portant une fonctionalisation destinée à capturer un composé chimique. Des exemples de tels matériaux sont des polymères, plastiques, résines, polysaccharides et dérivés de la silice. De préférence, les résines sont utilisées et plus préférentiellement, les résines de polystyrène ou de type mixte polystyrène-éthylène glycol (PS-PEG). La fonctionalisation dépend de la molécule à capturer. Par exemple, celle-ci peut consister en un groupe halogéno, hydroxy, aldéhyde, carboxy, amino, trityl ou thiol. De tels supports solides comprenant une fonctionalisation adéquate ou qui nécessite une activation préalable par des méthodes connues de l'homme du métier sont disponibles dans le commerce notamment chez Novabiochem, Rapp Polymer, Sigma, Aldrich, Polymer Laboratories ou Argonaut Technologies. Les composés de l'invention peuvent être synthétisés selon différentes méthodes connues de l'homme de métier. Par exemple, ils peuvent être préparés en phase solide selon les méthodes décrites dans "The combinatorial Chemistry Index" (édité par Barry A. Bunin, Academic Press, 1998) ou par B. 0. Buckman et R. Mohan (Tetrahedron Lett. 1996; 37 : 4439), L. Gouilleux et al. (Tetrahedron Lett., 1996; 37 : 7031), A. L. Smith (Biorg. Med. Chem. Lett., 1996 ; 6 : 1483) ou M. F. Gordeev et al. (Tetrahedron Lett., 1997 : 38), ou en phase liquide selon les méthodes décrites par S.M. Gadekar (J. Chem. Soc. 1964,4666), G. Pastor ((Bull. Soc. Chim. Fr. 1975,1331), H. Akgün (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1988 ; 77 : 735), P. Caronne (Heterocycles, 1993; 36 : 1305). Selon un mode préféré de préparation, les composés de l'invention peuvent être obtenus selon le schéma 1. Schéma 1 Selon ce schéma, un dérivé d'acide anthranilique de formule (III), dans laquelle R2 est tel que défini dans la formule (I) et R3 représente un groupe hydroxy, est accroché, selon des méthodes connues de l'homme du métier, sur un support solide de formule (II) comprenant une fonctionalisation telle qu'un groupe hydroxy. Un tel support consiste par exemple en une résine d'alcool de parabenzyloxybenzyle de type Wang. D'autres supports solides comprenant une fonctionalisation telle qu'un carboxyle activé en chlorure d'acide, un dihydropyrane de Ellman, un chlorotrityle ou un chlorosilane peuvent également être utilisés. Dans le cas de la résine de type Wang, l'acide anthranilique peut être accroché à cette dernière par une réaction de Mitsunobu réalisée selon les conditions définies par L. S. Richter et al. (Tetrahedron Lett. 1994 ; 35 : 4705) ou par V. Krchnak, et al. (Tetrahedron Lett. 1995 ; 36 : 6193) pour donner le composé de formule (IV). Le composé de formule (IV), ainsi obtenu, est mis en réaction avec un dérivé d'isocyanate de formule (V), dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), dans un solvant organique tel que le dichlorométhane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, de préférence le dichlorométhane, pour conduire à l'urée de formule (VI). L'urée est ensuite cyclisée en présence d'une base telle que le bis(triméthylsilyl) amidure de potassium dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, tétrahydrofurane ou diméthylsulfoxyde, ou l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans l'éthanol, puis mise en réaction avec le composé de formule (VII), dans laquelle R4 et W sont tels que définis dans la formule (I) et Y représente un halogène, tel qu'un chlore, brome ou iode, ou un groupe partant tel qu'un mésylate, tosylate ou trifluorométhane sulfonate, dans un solvant tel que le diméthylformamide, tétrahydrofurane ou diméthylsulfoxyde pour donner le composé de formule (VIII). Le composé de formule (VIII) est ensuite clivé de la résine pour conduire au composé de formule (I) dans laquelle R1, R2, R4, W et Y sont tels que définis ci-dessus et R3 représente un hydroxy. Le clivage du support peut être accompli selon diverses méthodes connues de l'homme du métier (Synthetic Peptides, édité par Gregory A. Grant, W. H. Freeman and Company, 1992). Par exemple, le composé peut être clivé du support solide par attaque nucléophile ou par hydrolyse. Pour une résine de type Wang, un exemple de méthode consiste à soumettre le composé (VIII) à l'action d' acide trifluoroacétique en présence d'un peu d'eau. Le groupe hydroxy (R3) peut ensuite être fonctionnalisé, c'est à dire réduit, alkylé, acylé ou substitué, pour obtenir d'autres composés de formule (I), dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cl-6 alcoxy, C1-6 alkylcarbonyloxy, hydroxy-carbonyl-Cl-6 alcoxy ou un atome d'halogène. Alternativement, -dans le cas d'un dérivé d'acide anthranilique de formule (III), dans laquelle R3 représente un groupe hydroxy, la synthèse d'un composé de formule (I) selon l'invention peut être réalisée, selon le schéma 1 et dans les mêmes conditions, en remplaçant le support solide par un groupe protecteur ; un tel groupe protecteur peut consister, par exemple, en un 4-méthoxybenzyle, - dans le cas d'un dérivé d'acide anthranilique de formule (III), dans laquelle R2 et R3 représentent des hydrogènes, la synthèse d'un composé de formule (I) selon l'invention peut être également réalisée, à partir de la 2,4(lH,3H)- quinazolinedione commerciale par réaction avec un agent silylant tel que le N,O-bis(triméthylsilyl) acétamide ou l'hexaméthyldisilazane dans un solvant tel que dichloroéthane ou le chlorobenzène suivi de la réaction avec un composé de formule (VII) tel que défini ci-dessus. Le composé de formule (I') ainsi obtenu, correspondant au composé de formule (I) dans laquelle RI est un hydrogène, est ensuite alkylé dans cette position, selon des méthodes connues de l'homme du métier, pour donner un composé de formule (I) tel que défini précédemment. D'autre part, le composé de formule (VI), dans laquelle RI et R2 sont tels que définis dans la formule (I) peut également être synthétisé selon le schéma 2. Schéma 2 Selon ce schéma, l'ester méthylique de l'acide anthranilique de formule (IV) est mis en réaction avec du chloroformiate de p-nitrophényle de formule (IX), dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, dichlorométhane, diméthylsulfoxyde ou leur mélange, pour donner un carbamate intermédiaire qui est mis en réaction avec une amine de formule (X), dans laquelle RI est tel que défini dans la formule (I). Le composé de formule (VII), dans laquelle R4, W et Y sont tels que définis dans la formule (I), peut être synthétisé ou fonctionnalisé par des méthodes connues de l'homme du métier. Par exemple, le composé de formule (VII), dans laquelle Y représente un hydroxy, peut être obtenu selon le schéma 3 par réaction d'un composé de formule (XI) dans laquelle R4 est tel que défini dans la formule (I) avec un composé de formule HO-W-NH2, dans laquelle W est tel que défini dans la formule (I), selon la méthode décrite par Nagarajan et al. (Helv. Chem. Acta 1988; 71 : 77). Le groupe hydroxy (Y= OH) du composé de formule (VII) obtenu peut ensuite être transformé en un groupe partant tel qu'un brome, pour donner le composé de formule (VII), dans laquelle Y représente un brome, par action de tétrachlorure de brome en présence de triphénylphosphine, selon la méthode décrite par B. R. Castro (Org. React. 1983 ; 29 : 1). Schéma 3 Les autres produits de départ sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier. Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Exempl : 1=phthal imidométhyl - 3 - i scrotwl -6 -hrddoxx 2 , 4 ( 1H. 3H) -quinazol inedion (1) 5-hydroxyanthranilate de méthyle : A une suspension d'acide 5-hydroxyanthranilique (24,89 g, 162,5 mmol) dans le méthanol (125 ml) est ajoutée goutte à goutte de l'acide sulfurique concentré ( 50 ml). La solution ainsi obtenue est alors chauffée a reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau froide puis neutralisé par l'addition de bicarbonate solide (150 g) et est filtré. Le solide ainsi isolé est lavé à l'eau puis est dissout dans de l'acétate d'éthyle. Cette solution est séchée sur sulfate de sodium puis est évaporée sous vide. Le brut de réaction est purifié par chromatographie sur silice (230-400 mesh, 160 g) par élution avec un mélange acétate d'éthyle/cyclohexane (1/1) pour donner après évaporation des solvants, le 5hydroxyanthranilate de méthyle (23,0 g, 85%). 1H RMN (méthanol-d4) # (ppm) 3,94 (s, 3H) , 7, 08 (dd, 1H) , 7, 23 (d, 1H) , 7,51 (d, 1H) . (2) 5-Résine Wang-anthranilate de méthyle : 45 Macrokans (IRORI) remplis de 200 mg résine (résine de type Wang, 200 m, 1,7 mequiv./g, Polymer Laboratories) sont mis en suspension dans une solution de triphenylphosphine (23,64 g) et de diisopropylamine (522 L) dans le toluène (360 ml). A ce mélange, on ajoute une solution de 5-hydroxyanthranilate de méthyle (25,08 g) dans le tétrahydrofuranne (THF) anhydre (210 ml). La température du mélange est abaissée à 0 C avant l'addition d'azodicarboxylate de diéthyle (12,3 ml). Le mélange est agité la nuit à température ambiante. Les kans sont filtrés et lavés successivement avec du THF (4 fois), de l'éther anhydre (3 fois), du diméthylformamide (DMF, 3 fois), un mélange DMF/dichlorométhane et enfin du dichlorométhane (DCM) pur. (3) 5-Résine Wang-2-(3-isopropyl-uréido)-benzoate de méthyle : Les macrokans précédents sont mis en suspension dans une solution molaire en isocyanate d'isopropyle (21,3 g) dans le DCM (250 ml). Le mélange est agité doucement sous argon pendant 24 heures. Les kans sont filtrés et rincés avec du DCM (4 fois). Les kans sont remis en réaction avec une solution molaire d'isocyanate d'isopropyle dans les mêmes conditions mais cette fois pendant une durée de 2 jours. Il sont ensuite lavés avec du DCM (4 fois), un mélange DCM/DMF (2 fois) et finalement avec du DMF pur. La coupure d'un échantillon de résine avec de l'acide trifluoroacétique comme décrit pour la dernière étape, donne un composé présentant les caractéristiques RMN suivantes. 1H RMN (méthanol-d4) 5 (ppm) 1,17 (d, 6H), 3,87 (s + m, 4H) , 6,95 (d, 1H) , 7,36 (d, 1H) , 7,98 (d, 1H) . (4) 6-Résine Wang-1-phthalimidométhyl-3-isopropyl-6- hydroxy-2,4(1H3H)-quinazolinedione . Les macrokans contenant la résine uréido sont mis en réaction sous argon avec une solution molaire de bis(triméthylsilyl)amidure de potassium (KHMDS) dans la DMF anhydre (250 ml). L'agitation est maintenue 3 heures à température ambiante. Les macrokans sont filtrés et transférés sous argon dans un tricol contenant une solution molaire de bromométhylphthalimide (96,03 g) dans la DMF anhydre (400 ml). Le mélange est chauffé à 65 C pour la nuit. Les kans sont filtrés et lavés avec DMF/eau (9/1,3 fois), DMF (2 fois), DMF/DCM (2 fois) et finalement DCM (4 fois). Le séchage des kans est effectué sous courant d'argon tout en maintenant l'aspiration sous le filtre. (5) 1-Phthalimidométhyl-3-isopropyl-6-hydroxy-2,4(1H,3H)- quinazolinedione : Les macrokans sont mis en suspension dans un mélange d'acide trifluoroacétique et d'eau (TFA/eau : 95/5,300 ml) pendant 2 heures. Les kans sont filtrés et rincés avec du méthanol. Le solide qui précipite à partir de cette solution est isolé puis recristallisé dans le méthanol pour donner le produit attendu (1,31 g). 1H RMN (acétone-d6) # (ppm) 1,53 (d, 6H) ; 5,32 (p, 1H) ; 6,12 (s, 2H) ; 7,18 (dd, 1H); 7,39 (d, 1H); 7.52 (d, 1H); 7,85 (s, 4H); 8,7 (broad s, 1H) . Anal. (C, H, N) Calculés pour C20H17N3O5 C(%) 63,32, H (%) 4,52, N(%) 11,08; Trouvés C (%) H (%) N(%) 11,05. Exemple 2 : 1-Phtalimidométhyl-3-isopropyl-2,4(1H,3H)quinazolinedione (1) Phtalimidométhyl-2,4(lff,3H) -quinazolinedione A une solution de 2,4(lH,3H)-quinazolinedione dans du dichlorométhane (60 ml) est ajouté le N,Obis(triméthylsilyl)acétamide (12,3 ml). Le mélange réactionnel est agité à 40 C pendant 1 heure. Le Nbromométhylphtalimide (12,0 g) est ensuite additionné et la solution est chauffée pendant 3 heures à 80 C. Le mélange réactionnel est quenché par addition d'éthanol (15 ml) puis le précipité blanc formé est filtré. Le solide est séché pour donner le produit attendu (6,0 g). PF >270 C (2) Phtalimidométhyl-3-isopropyl-2,4(1H,3H)- quinazolinedione A une solution de 1-phthalimidométhyl-2,4(lH,3H)- quinazolinedione (3,21 g) dans le DMF (50 ml) à température ambiante est ajouté l'hydrure de sodium (1,1 équivalent) par petites portions. Le mélange réactionnel est agité pendant 0,5 heure puis le bromure d'isopropyle (2,46 g) est additionné. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 80 C puis filtré. Le solide est lavé à l'éthanol froid puis séché pour donner le produit attendu (2,1 g). PF= 169 C Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de certains composés de formule (I) selon l' invention. TABLEAU N RI R2 R3 R4 W MS PF MH+ 1 -CH(CH3)2 H 6-OH H -CH2- 380 254- 256 2 -CH2CH=CH2 H 6-OH H -CH2- 378 3 cC3H5 H 6-OH H -CH2- 378 4 -CH2-C6H10 H 6-OH H -CH2- 434 5 -CH (CH3) (CH2) 4 CH3 H 6-OH H -CH2- 435 6 -CH (CH3) H H H -CH2- 169 7 -CH (CH3) H 6-Br H -CH2- 194- 198 8 -CH (CH3) H 6- (HO- (CH2)2-O)- H -CH2- 211- 212 9 -CH (CH3) H 6-OCH3 H -CH2- 219- 220 10 -CH (CH3) H 6-(HOC(O)CH2-O)- H -CH2- 229- ~~~~~~~ ~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~ 230 Dans le tableau cC3H5 représente un cyclopropyle, Les composés selon l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité inhibitrice de la phosphodiéstérase 5. Les essais sont réalisés avec une préparation de phosphodiestérase 5 (PDE 5) partiellement purifiée à partir de plaquettes humaines. La purification de l'enzyme est basée sur des méthodes décrites dans la littérature (Grant, P. G., and Colman, R. W. Biochemistry 1984, 23 : 1801- 1807 ; Simpson, A. W. M., Reeves, M. L., and Timothy, J. R. Biochem. Pharmacol. 1988, 37 : 2315-2320 ; Ito, M., Nishikawa, M., Fujioka, M., Miyahara, M., Isaka, N., Shiku, H., and Nakano, T. Cellular Signalling 1996, 8 : 575- 581) . La préparation enzymatique obtenue après purification ne contient pas les autres activités phosphodiestérases trouvées dans les plaquettes (i. e. PDE 2 et PDE 3). La préparation enzymatique est aussi dépourvue d'activités 5'nucléotidase et/ou phosphatase. L'essai PDE 5 utilisé est basé sur la séparation du GMP cyclique (cGMP, substrat de la PDE 5) du 5'-GMP (produit de la réaction enzymatique) par chromatographie en couche mince sur polyéthylèneimine (PEI) cellulose. Le milieu réactionnel contient 40 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 15 mM de MgCl2, 1 mM d'EGTA, 0,5 mg/ ml d'albumine de boeuf, 0,25 Ci de [3H]-cGMP, 3 M de cGMP, l'inhibiteur à tester (concentration : 0 à 10 M) et l'enzyme dans un volume total de 100 l. La réaction est démarrée par addition d'enzyme et se fait à température ambiante. La réaction est arrêtée après 30min (taux de conversion de 10-15%) en introduisant le tube à essai bouché (cône en polypropylène Eppendorf) dans un bain-marie bouillant pendant 3 minutes. Après homogénéisation, une part aliquote de l'échantillon (10 l) est déposée en bas d'une plaque de PEI cellulose en plastique (Merck) sur laquelle du cGMP et du 5'-GMP (10 g de chaque entraîneur) ont été déposés au préalable. La plaque est développée avec une solution de LiCl 450 mM. Le 5'-GMP (Rf = 0,20) et le cGMP (Rf = 0,48) sont visualisés sous lumière ultraviolette. La bande de PEI cellulose contenant le 5'-GMP est découpée et le nucléotide est extrait quantitativement avec 2ml d'une solution 16 M en acide formique et 2 M en formiate d'ammonium dans une fiole de comptage. Après addition de 10 ml de mélange scintillant Aquasol-2 (Packard), la radioactivité de l'échantillon est mesurée avec un compteur à scintillation. Chaque expérience inclut deux essais sans inhibiteur (contrôles) et deux essais arrêtés immédiatement après addition de l'enzyme (blancs). La radioactivité associée au 5'-GMP formé dans la réaction enzymatique (radioactivité spécifique) est obtenue en soustrayant la valeur moyenne des blancs de la valeur moyenne des contrôles. La valeur du CI50 (concentration d'inhibiteur qui produit une inhibition de 50 % de la radioactivité spécifique) est déterminée à l'aide d'un graphe sur lequel la radioactivité spécifique mesurée à différentes concentrations d'inhibiteur est reportée en fonction du logarithme des concentrations d'inhibiteur testées. Les produits à tester sont dissous dans le DMSO (solutions mères à 10 mM). Ces solutions sont diluées extemporanément dans le DMSO puis dans le tampon d'essai. La concentration finale du DMSO dans l'essai est de 1%. Des expériences de mesure d'activité avec ou sans DMSO ont montré qu'il ne provoque pas d'inhibition significative de l'activité à cette concentration. Les inhibiteurs de PDE 5 zaprinast et sildénafil (valeurs d'CI50 trouvées = 180 et 0,5 nM, respectivement) sont utilisés comme inhibiteurs de référence. Les composés de l'invention permettent d'obtenir une valeur de CI50 habituellement inférieure à 50 nM. Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase 5. Ainsi, ces composés peuvent donc être employés dans le traitement des dysfonctionnements érectiles ou dysfonctionnements sexuels chez l'homme, mais également dans le traitement des dysfonctionnements sexuels chez la femme, tels que les dysfonctionnements orgasmiques. D'autre part, ces composés peuvent également être utilisés dans le traitement de l'angine de poitrine et l'hypertension pulmonaire. Les composés de l'invention, en association avec des excipients appropriés, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être présentés sous toutes formes convenant à une administration orale ou parentérale (sublinguale ou buccale), telle que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, et dosées pour permettre une administration de 0,1 à 100 mg/kg par jour. Revendications 1. Composé de formule générale (I) 0 N ?R 4 N # i 0 R2M;' Nya R3 N, R1 dans laquelle : R1 représente un groupe C1-8 alkyle, C2-6 alkényle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkyle-Cl-3 alkyle ou hydroxy-C1-8 alkyle, R2, R3 et R4 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un hydroxy, un atome d'halogène, un cyano, un nitro, un amino, un groupe C1-6 alkyle, C1-6 alcoxy, hydroxy-Cl-6 alcoxy, Ci~6 alkylamino ou di(Cl-6 alkyl)amino, hydroxy-carbonyl-Cl-6 alcoxy, C1-6 alkylcarbonyloxy, et W représente un groupe C1-6 alkylène, C2-6 alkénylène ou C1-6 alkylène-O-C1-6 alkylène, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leur sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on cyclise et fait réagir un composé de formule (VI), dans laquelle RI et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 et le représente un support solide, avec un composé de formule (VII), dans la quelle R4 et W sont tels que définis dans la revendication 1 et Y représente un halogène ou un groupe partant, pour donner un composé de formule (VIII), dans laquelle RI, R2, R4 et W sont tels que définis dans la revendication 1 et la représente un support solide, qui est clivé du support solide pour donner un composé de formule (I) selon la revendication 1. 3. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 2, caractérisé en ce que le support solide est remplacé par un groupe protecteur. 4. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R2 et R3 représentent des hydrogènes, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 2,4(1H,3H)-quinazolinedione avec un agent silylant puis avec un composé de formule (VII), dans laquelle R4 et W sont tels que définis dans la revendication 1 et Y représente un halogène ou un groupe partant, pour donner un composé de formule (I'), correspondant au composé de formule (I) dans laquelle RI est un hydrogène, ce dernier étant ensuite alkylé dans cette position pour donner le composé de formule (I)selon la revendication 1. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.