FR 2775597 A1 19990910 FR 9802855 A 19980304 PELLET ADMINISTRABLE PAR VOIE ORALE APTE A AMELIORER LA BIODISPONIBILITE DE LA SUBSTANCE ACTIVE. PROCEDE DE FABRICATION L'invention se rapporte à une forme galénique particulière dénommée pellet à libération immédiate de substance active destiné à être ingéré et apte à améliorer la biodisponibilité de la substance active. Elle se rapporte également au procédé de fabrication de cette pellet. Le Demandeur a développé des compositions administrables par voie orale, aptes à former une microémulsion au contact du liquide physiologique du milieu digestif. Ces compositions sont connues sous le terme SMEDDS (Self Microemulsifying Drug Delivery System). Les SMEDDS sont plus particulièrement décrits dans le document du Demandeur EP-A-0 670 715. Ils sont constitués d'un mélange de un ou plusieurs principes actifs avec une phase lipophile, un agent tensioactif, un agent cotensioactif, dont les caractéristiques sont déterminées de sorte à ce que le produit final soit apte à former une microémulsion au contact d'un volume donné de liquide physiologique. Certains produits commercialisés par le Demandeur, constitués d'acides gras saturés et/ou insaturés et d'esters de ces acides gras, peuvent être utilisés en tant que phase lipophile, agent tensioactif et agent co-tensioactif, telle que par exemple l'association respectivement de GELUCIRE 44/14, LABRAFAC CM 10 et LAUROGLYCOL décrits dans les exemples 1 et 2 du document suscité. En pratique, le procédé de fabrication de ces compositions consiste: - tout d'abord, à liquéfier si nécessaire, en chauffant, la phase lipophile (par exemple GELUCIRE 44/14 solide à température ambiante); puis à mélanger ladite phase lipophile avec les proportions indiquées d'agent tensioactif (par exemple LABRAFAC CM10) et d'agent co tensioactif (LAUROGLYCOL) - puis, sous agitation, à disperser la ou les substances actives dans le mélange obtenu. Le mélange obtenu est directement injecté à l'état liquide dans des gélules ou des capsules molles et ce, le cas échéant, avant solidification à température ambiante. Toutefois, cette méthode de conditionnement présente un certain nombre d'inconvénients puisque le remplissage des gélules par une formule de type SMEDDS à l'état liquide nécessite un équipement particulier supplémentaire et onéreux, dont ne disposent pas toujours les fabricants de produits finis. Il faut en effet disposer d'un système réservoir double enveloppe-agitation, d'un système de pompe à injection de précision. En outre, la fabrication de capsules nécessite également un matériel spécifique constitué d'une machine à banderoller les capsules de gélatine, ce type de conditionnement pouvant présenter par ailleurs, un risque de fuites du SMEDDS en dehors de la capsule. II s'ensuit que la fabrication de ces capsules doit être sous-traitée par des façonniers spécialistes. Le problème que se propose de résoudre l'invention est donc de fournir une composition du type SMEDDS qui puisse être conditionnée autrement qu'à l'état liquide sans nécessiter les équipements spécifiques et onéreux décrits préalablement. Un autre but de l'invention est de proposer une composition du type SMEDDS qui puisse être mise en forme et conditionnée non seulement sous forme de gélules mais également sous d'autres formes galéniques classiques. Pour ce faire, I'invention propose une pellet à libération immédiate de substance active destinée à être ingérée, ladite pellet comprenant au moins une substance active, un agent liant et un agent diluant, caractérisée en ce que l'agent liant: e comprend un mélange de glycérides polyglycolysés dont les acides gras comprennent au moins 8 atomes de carbone, présente un point de fusion supérieur ou égal à 37"C, présente une balance hydrophile / lipophile supérieure ou égale à 10, ledit agent liant étant apte à améliorer la biodisponibilité de la substance active. Selon une première caractéristique de l'invention, les acides gras sont saturés et/ou insaturés. Dans la suite de la description et dans les revendications, on désigne par le terme pellets , des formes solides agglomérées multiparticulaires de taille variant entre 0,5 et 5 millimètres, dont la surface est considérée comme sphérique, et l'état de surface homogène. De même par agent liant , on désigne une substance, qui, lors de la fabrication des pellets est apte à la fois à enrober puis à lier chacun des constituants. Les pellets peuvent être, de façon connue, obtenus par un procédé de pelletisation par fusion encore désigné par le terme melt pelletization consistant, en une seule étape, à agglomérer, densifier et sphéroniser des microparticules. Ce procédé peut être mis en oeuvre pour la fabrication de pellets à libération prolongée de substance active telle que décrit dans le document WO 93/18753, dans lequel l'agent liant est constitué d'une substance insoluble dans l'eau de type cire et dont le point de fusion est supérieur à 400 C. Les pellets de l'invention sont originaux en ce qu'il contiennent non pas des agents liants susceptibles de libérer progressivement la substance active mais au contraire des agent liants spécifiques permettant la libération immédiate des substances actives. En outre, on a constaté que l'agent liant sélectionné permet d'améliorer fortement la biodisponibilité de la substance active en présentant à lui tout seul une formule de type SMEDDS à savoir une phase lipophile, un agent tensio-actif et un agent cotensioactif. Plus précisément, l'agent liant caractéristique de l'invention consiste en une formule de type SMEDDS constituée d'un mélange de glycérides polyglycosylés saturés et/ou insaturés dont les acides gras comprennent au moins 8 atomes de carbone, c'est à dire un mélange de mono-, di- et triglycérides et de mono- et diester de polyéthylèneglycol (PEG), de poids moléculaire compris entre 200 et 1500, éventuellement de glycérol et de PEG libre. Avantageusement, l'agent liant comprend un mélange de glycérides polyglycolysés saturés dont les acides gras comprennent de 8 à 18 atomes de carbones (C8-Cl8), présente un point de fusion égal à 44"C et une balance hydrophile / lipophile égale à 14. Par C8-C18 , on désigne des mélanges en proportions significatives et variables des acides caprylique (C8), caprique (Cl0), laurique (Cl2), myristique (C14), palmitique (C16) et stéarique (Cl8), lorsque ces acides sont saturés et les acides insaturés correspondants en (C8-C18). Les proportions de ces acides gras peuvent varier en fonctions des huiles de départ. De préférence, le mélange suscité comprend de 15 à 40% en poids d'esters de glycérol, le complément à 100% étant constitué d'esters de PEG. Selon une autre forme de réalisation, l'agent liant comprend un mélange de glycérides polyglycolysés dont les acides gras comprennent 22 atomes de carbone (acide béhénique) seul ou en combinaison avec des acides gras en C8-CI8 et ce, afin d'ajuster les propriétés filmogènes et liante du mélange ainsi qu'adapter les caractéristiques de libération recherchées pour la substance active mise en oeuvre. En outre, ces pellets présentent l'avantage de pouvoir être incorporés tels quels dans les gélules, autrement dit sans phase de liquéfaction préalable, ne nécessitant donc pas d'équipement spécifique mais un simple matériel permettant de mettre en oeuvre des formes solides multiparticulaires. En d'autre termes, le coût de production des SMEDDS en gélule se trouve fortement réduit. Selon une autre caractéristique de l'invention, la concentration d'agent liant représente entre 10 et 40% en poids de la pellet, avantageusement de 15% à 20% en poids. Pour une concentration inférieure à 10 %, on observe un manque de cohésion des pellets et une grande hétérogénéité de taille. Pour une concentration supérieure à 40 %, on observe une agglomération des pellets formant des blocs compacts et souples. Pour optimiser la tension de surface entre l'agent diluant et l'agent liant, on utilise un agent diluant choisi parmi les excipients traditionnels en pharmacie, soluble ou insoluble. Avantageusement, l'agent diluant est choisi dans le groupe comprenant le diphosphate de calcium, le lactose et autres polyols et les esters de cellulose. Pour favoriser l'homogéneité du mélange de chacun des constituants et permettre la libération uniforme de la substance active, l'agent diluant se présente sous forme micronisée de taille comprise entre 1 et 300 micromètres, avantageusement entre 5 et 60 micromètres. Pour une taille inférieure à 1 micromètre, on observe une mise en oeuvre délicate de la poudre due à sa légèreté et à son volume apparent élevé. Pour une taille supérieure à 300 micromètres, on observe une hétérogénéité de la taille des pellets. De même, avantageusement, la substance active se présente sous forme micronisée de taille comprise entre 1 et 300 micromètres, avantageusement entre 5 et 60 micromètres. L'invention concerne également le procédé pour la fabrication de pellets de l'invention, caractérisé en ce que: tout d'abord, on introduit la substance active, l'agent liant et l'agent diluant dans un mélangeur muni d'un système d'agitation planétaire, puis, on agite tout en chauffant les constituants jusqu'à atteindre une température proche du point de fusion de l'agent liant, . on poursuit l'agitation du mélange obtenu jusqu'à dispersion homogène de l'agent diluant et de la substance active dans l'agent liant, . on maintient l'agitation et la température afin de permettre l'agglomération, la densification et la sphéronisation des particules formées jusqu'à l'obtention de pellets individualisées, toujours sous agitation et à une température sensiblement égale à celle du point de fusion de l'agent liant, on évacue les pellets individualisées en dehors du mélangeur, enfin, on récupère les pellets et on les refroidit à une température permettant de solidifier et de maintenir les pellets individualisées, séparées les unes des autres. On a en effet constaté que le refroidissement des pellets à l'extérieur de la machine permettait d'éviter les phénomènes de collage des pellets contrairement à d'autres conditions de refroidissement. Avantageusement, les pellets sont refroidis à une température comprise entre 4 et 300C. Selon un premier mode de réalisation du procédé de l'invention, le refroidissement des pellets est effectué sur des plateaux. Selon un second mode de réalisation de l'invention, le refroidissement des pellets est effectué au moyen d'un lit d'air fluidisé. Par ailleurs et selon une autre caractéristique, l'agitation est comprise entre 300 et 1000 tours par minute. Pour une agitation inférieure à 300 tours par minute, on ne parvient pas à obtenir un mélange homogène. Pour une agitation supérieure à 1000 tours, on observe un réchauffement trop important du mélange empêchant la formation des pellets. Par ailleurs, le procédé de l'invention permet de réaliser des mises en forme variées. En effet, les pellets refroidis peuvent être incorporés dans des gélules. De même, ils peuvent être incorporés dans des sachets. Enfin, les pellets obtenus peuvent être soumises à une étape de compression afin d'obtenir des comprimés. En d'autres termes, la sélection de l'agent liant permet, par ce procédé de préparation, de mettre en oeuvre des formulations de type SMEDDS non pas sous forme liquide mais sous forme solide et ainsi de varier les mises en forme. De plus et comme déjà dit, les mises en forme peuvent être effectuées à l'aide d'un matériel classique de l'industrie pharmaceutique pour formes solides multiparticulaires. L'invention et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants à l'appui des figures annexées dans lesquelles: la figure 1 représente la distribution de taille de pellets fabriqués conformément à l'invention pour des temps d'agitation de 35 minutes (A), 32 minutes (B) et 29 minutes ( C ) en utilisant en temps qu'agent liant le Gélucire s 44/14; la figure 2 représente la distribution de taille de pellets fabriqués conformément à l'invention en utilisant en temps qu'agent liant le Gélucire i 50/13. Dans les exemples suivants, les pellets ont été fabriquées dans un mélangeur grande vitesse du type VG 25 de Glatt. Exemple On introduit dans le mélangeur chacun des constituants, à savoir respectivement: substance active (indometacine) sous forme micronisée: 4 % agent liant (Gélucire 9 44/14): 16 % agent diluant (lactose) sous forme micronisée: 80 % La micronisation est effectuée à une taille d'environ 60 micromètres On agite les constituants du mélange à raison de 600 tours/minute tout en chauffant la double enveloppe à une température sensiblement égale au point de fusion du GELUCIRE, à savoir à 440C. La température de fusion est obtenue au bout de cinq minutes. On fait ensuite varier le temps d'agitation comme ci-après A: 35 minutes B : 32 minutes C: 29 minutes Une fois que l'agglomération, la densification et la sphéronisation des particules formées est obtenue, toujours sous agitation, on décharge les pellets au moyen de vannes de sortie. En d'autre termes, le refroidissement des pellets n'a pas lieu dans la machine comme c'était le cas antérieurement, mais à l'extérieur de la machine. En a en effet constaté que cette technique permettait d'éviter le collage des pellets sur les parois de la machine. On dispose les pellets individualisés sur des plateaux pour permettre leur refroidissement entre 19 et 250C. Dans ces conditions, on note qu'on obtient des pellets parfaitement individualisées présentant une distribution de taille pratiquement uniforme conformément à la figure 1. Les pellets obtenus peuvent être ensuite incorporés dans des gélules ou des sachets. Elles peuvent également être soumises à une étape de compression permettant d'obtenir des comprimés. Exemple2 On répète l'exemple précédent en utilisant en tant qu'agent diluant le GELUCIRE 50/13 du Demandeur. On obtient dans les mêmes conditions de très belles pellets avec un temps d'agitation après fusion de 33 minutes. On obtient une bonne distribution des pellets conformément au graphique représenté en figure 2. La présente invention présente donc un grand nombre d'avantages. Elle permet en effet de proposer des gélules de SMEDDS dont le remplissage est effectué par un appareillage classique pour forme solide multiparticulaire. En outre, les pellets de l'invention présentent l'avantage d'améliorer fortement la biodisponibilité du principe actif. Enfin, le procédé de fabrication de ces pellets par pelletisation par fusion est rapide, simple à mettre en oeuvre, et peut être effectué dans un appareillage classique du type mélangeur à grande vitesse. REVENDICATIONS 1/ Pellet à libération immédiate de substance active destinée à être ingérée, ladite pellet comprenant au moins une substance active, un agent liant et un agent diluant, caracténsée en ce que l'agent liant: comprend un mélange de glycérides polyglycolysés dont les acides gras comprennent au moins 8 atomes de carbone, présente un point de fusion supérieur ou égal à 37"C, présente une balance hydrophile / lipophile supérieure ou égale à 10, ledit agent liant étant apte à améliorer la biodisponibilité de la substance active. 2/ Pellet selon la revendication 1, caractérisé en ce que les acides gras sont saturés et/ou insaturés. 3/ Pellet selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisée en ce que l'agent liant comprend un mélange de glycérides polyglycolysés saturés dont les acides gras comprennent de 8 à 18 atomes de carbones (C8-C18), présente un point de fusion égal à 44"C et une balance hydrophile / lipophile égale à 14. 4/ Pellet selon l'une des revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que l'agent liant comprend un mélange de glycérides polyglycolysés avec des acides gras en C22. 5/ Pellet selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la concentration d'agent liant représente entre 10 et 40% en poids de la pellet. 6/ Pellet selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la concentration d'agent liant représente entre 15 et 20% en poids de la pellet. 7/ Pellet selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'agent diluant se présente sous forme micronisée de taille comprise entre 1 et 300 micromètres. 1 1 8/ Pellet selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que la substance active se présente sous forme micronisée de taille comprise entre 1 et 300 micromètres. 9/ Procédé pour la fabrication de pellets selon l'une des revendication 1 à 8, caractérise en ce que: tout d'abord, on introduit la substance active, l'agent liant et l'agent diluant dans un mélangeur muni d'un système d'agitation planétaire, puis, on agite tout en chauffant les constituants jusqu'à atteindre une température proche du point de fusion de l'agent liant, . on poursuit l'agitation du mélange obtenu jusqu'à dispersion homogène de l'agent diluant et de la substance active dans l'agent liant, on maintient l'agitation et la température afin de permettre l'agglomération, la densification et la sphéronisation des particules formées jusqu l'obtention de pellets individualisées, toujours sous agitation et à une température sensiblement égale à celle du point de fusion de l'agent liant, on évacue les pellets individualisées en dehors du mélangeur, Enfin, on récupère les pellets et on les refroidit à un température permettant de solidifier et de maintenir les pellets individualisées, séparées les unes des autres. 10/ Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le refroidissement des pellets est effectué sur des plateaux. 11/ Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le refroidissement des pellets est effectué au moyen d'un lit d'air fluidisé. 12/ Procédé selon l'une des revendications 9 à 11, caractérisé en ce que l'agitation est comprise entre 300 et 1000 tours par minute. 13/ Procédé selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que les pellets refroidis sont incorporés dans des gélules. 14/ Procédé selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que les pellets refroidis sont incorporés dans des sachets. 15/ Procédé selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisé en ce que les pellets obtenus sont soumis à une étape de compression afin d'obtenir des comprimes.