FR 2781218 A1 20000121 FR 9809060 A 19980715 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones ou des composés dérivés. Un cancer est un désordre des gènes somatiques au cours duquel des dysfonctionnements génétiques s'amplifient au fur et à mesure que le processus tumoral progresse de l'état de lésion précancéreuse à celui de transformation maligne, la tumeur cancéreuse devenant métastasique et souvent résistante aux médicaments cytotoxiques. En dépit des efforts très importants conduits dans tous les pays développés, en particulier à travers des programmes de recherche expérimentale et clinique, la mortalité due aux différents cancers (tumeurs solides et néoplasies hématologiques) demeure inacceptablement élevée. Dans de nombreux pays, la mortalité par cancer est au second rang, juste après les maladies cardio-vasculaires. En termes de cancers nouvellement diagnostiqués, la répartition entre tumeurs solides et néoplasies hématologiques (moelle osseuse, sang, système lymphatique) montre que 9 cancers sur 10 sont des tumeurs solides. Au contraire de ce qui est observé en oncologie hématologique (succès thérapeutiques dans 40 à 90 % des cancers des cellules du sang), seulement un petit nombre de tumeurs solides avancées ou disséminées répondent aux seuls traitements chimiothérapeutiques. C'est en partie pour cette raison que la mortalité globale par cancer a cru aux U.S A entre 1973 et 1992. Il n'est malheureusement pas sûr que cette tendance pourra s'inverser seulement par l'apparition, à côté de l'arsenal chimiothérapeutique établi, de nouveaux médicaments antitumoraux tels que les taxanes (paclitaxel et docetaxel) qui interfèrent avec la formation des microtubules (W. P. Mc Guire et al., Am. Intern. Med., 1989), les inhibiteurs de topoisomérases # dérivés de la camptothécine (topotecan et irinotecan), la vinorelbine (nouvel alcaloïde issu de la pervenche), la gemcitabine (nouvel antimétabolique cytotoxique), le raltitrexed (inhibiteur de la thymidylate synthétase) et la miltefosine (premier représentant de la famille des alkyphosphocholines). Ces traitements s'ajoutent, soit en première intention, soit en seconde intention, aux médicaments dont l'activité spécifique est maintenant bien reconnue comme la doxorubicine, le cisplatine, la vincristine, le méthotréxate, le 5-fluorouracile. Un des plus difficiles problèmes actuels de la chimiothérapie anticancéreuse est dû au fait que de nombreuses populations de cellules malignes présentent une résistance importante aux substances cytotoxiques établies. Le plus souvent cette situation résulte de l'existence de gènes de multi-résistance ou de la fréquence de mutations génétiques chez certains types de tumeurs. Ainsi, le traitement des cancers nécessite de nouvelles approches, complémentaires de celles actuellement mises en oeuvre, et destinées à mieux lutter contre l'extension et l'hétérogénéité de la charge tumorale et l'acquisition de la résistance "multi-drogues cytotoxiques". Parmi ces nouvelles approches, certaines sont déjà prometteuses. C'est le cas de l'induction de l'apoptose, l'inhibition de l'angiogénèse tumorale et des processus métastasiques sans parler de la thérapie génique ou de l'immunothérapie. Les inventeurs se sont intéressés à une approche différente. L'objectif recherché était de rendre la population de cellules tumorales plus sensible aux traitements anticancéreux de référence afin d'atteindre un double bénéfice : 1) augmenter l'activité cytotoxique donc l'efficacité et 2) diminuer la fréquence et la sévérité de certains effets secondaires grâce à la réduction de posologie qui pourrait suivre l'induction de l'augmentation de l'efficacité anti-tumorale. C'est cette stratégie qui est à l'origine de la découverte de compositions capables d'induire une augmentation très significative de l'activité cytotoxique de médicaments anticancéreux éprouvés. Ces compositions ont la capacité soit de stimuler le recrutement de cellules clonogènes au sein de la tumeur rendant celle-ci plus sensible au traitement conventionnel par des agents cytotoxiques, soit d'inhiber la prolifération de cellules clonogènes, contribuant ainsi à la régression de la tumeur. La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation, dans le traitement des cancers avec au moins un antitumoral choisi parmi les agents cytotoxiques, d'un composé ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs, choisi parmi les composés de formule : dans laquelle : X est choisi parmi =0, =S et =N-NH-R7, R7 étant un groupe phényle ou pyridinyle, Ri, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R8, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR8, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'8, R's étant un groupe alkyle en C1.C4 ou un groupe CF3,et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R9 et un groupe-AR10, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R9 et un groupe -A-R10, Rg étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, R10 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupé - COORn, -CONR12R13, un groupe -NR14R15, et un groupe -COOR16, R11, R12, R13, R14, R15 et R16 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe-CO-CH2-CH2-. Les agents cytotoxiques peuvent être utilisés à leur dose habituelle et, dans ce cas, leur efficacité est améliorée, ou à des doses plus faibles compte tenu de l'augmentation de leur efficacité antitumorale. Il a également été découvert qu'au moins certains des composés de formule (I) avaient une activité antitumorale par eux-mêmes. La présente invention a également pour objet une composition ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs en interférant sur la génération de cellules clonogènes, soit par stimulation de la prolifération et recrutement, soit par inhibition de la prolifération, et qui comprend une quantité efficace d'un composé de formule : dans laquelle : X est choisi parmi =0, =S et =N-NH-R7, R7 étant un groupe phényle ou pyridinyle, R1, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R8, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR8, un groupe phényl(alkoxy en Ci-C4), un groupe -O-SO2-R's, R's étant un groupe alkyle en CI-C4 ou un groupe CF3 et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R9 et un groupe-AR10, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rg, et un groupe -A-R10, Rg étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, Rio étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COOR11, -CONR12R13, un groupe -NR14R15, et un groupe -COOR16, R11, R12, R13, R14, R15 et R16 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-. La présente invention a également pour objet des composés nouveaux, à savoir des composés de formule : dans laquelle : X est choisi parmi =0, =S et =N-NH-R7, R7 étant un groupe phényle ou pyridinyle, Ri, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R8, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, Rs est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR8, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -0-S02-R'8, R'8 étant un groupe alkyle en C1.C4 ou un groupe CF3, et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rg et un groupe-AR10, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rg, et un groupe -A-R10, Rg étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, R10 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupé- - COORn, -CONR12R13, un groupe -NR14R15, et un groupe -COOR,6, R11, R12, R13, R14, R15 et R16 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-, à l'exclusion des composés dans lesquels X = 0, R6 = H et deux des substituants R1, R2, R3, R4 sont OH ou OCH3. Dans le traitement chimiothérapeutique des cancers par des agents cytotoxiques, les composés de formule 1 et la peuvent être administrés au début des traitements chimiothérapeutiques soit en une fois, soit plusieurs jours au début de ces traitements (par exemple pendant 5 à 7 jours) et, en fonction du protocole chimiothérapeutique, au début de chaque cycle de traitement (par exemple pendant 2 à 5 jours) au cours de chaque cure. Les composés de formule 1 et la sont avantageusement administrés par perfusion (généralement en 1 à 3 heures) à des doses de 5 à 50 mg/kg/jour ou 200 à 2000 mg/m2/jour. Afin d'obtenir un effet maximal sur la production (inhibition ou stimulation) de cellules clonogènes, les composés de formule 1 et la doivent être administrés de telle manière que les concentrations tissulaires obtenues soient les plus élevées qu'il est possible d'envisager. Pour les protocoles de traitement dans les phases aiguës des cures, la voie intraveineuse est à privilégier en utilisant : - des solutés de perfusion prêts à l'emploi (poches, flacons ...) destinés à être administrés tels quels par perfusion intraveineuse à l'aide d'une ligne de perfusion et selon le débit recommandé : - des lyophilisats à remettre en solution pour la perfusion intraveineuse à l'aide des solutés pharmaceutiques connus de l'homme de l'art ; - pour les traitements d'entretien, il est également possible d'envisager la voie orale lorsque le traitement de la chimiothérapie privilégie l'administration de cytostatiques par voie orale. A cette fin, pourront être utilisés des lyocs (pour absorption per-linguale), des comprimés à libération instantanée ou retardée, les solutions orales, les suspensions, les granulés, les gélules Les agents cytotoxiques peuvent être choisis parmi : i) des agents intercalants, notamment la doxorubicine (adriamycine), la daunorubicine, l'épirubicine, l'idarubicine, la zorubicine, l'aclarubicine, la pirarubicine, l'acridine, la mitoxanthrone, l'actinomycine D, l'acétate d'eptilinium ; ii) des agents alkylants choisis parmi les dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine) ; iii) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents alkylants : - cyclophosphamide, ifosfamide, chlormétrine, melphalan, chlorambucil, estramustine, - busulfan, mitomycine C, - nitrosourées BCNU (carmustine), CCNU (lomustine), fotémustine, streptozotocine, - triazènes ou dérivés : procarbazine, dacarbazine, - pipobroman, -éthylène-imines : altretamine, triéthylène-thiophosphoramide, iv) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents anti-métaboliques : - antifoliques : méthotrexate, raltitrexed, - antipyrimidiques : 5-fluorouracil (5-FU), cytarabine (Ara-C), - hydroxyurée - antipuriques : purinéthol, thioguanine, pentostatine, cladribine - inducteurs de la synthèse de nucléosides cytotoxiques : gemcitabine, v) un composé choisi parmi les autres groupes d'agents tubulo-affins : - vinca-alcaloïdes désorganisant le fuseau mitotique : vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine - agents bloquant la dépolymérisation du fuseau mitotique : paclitaxel, docetaxel - agents induisant des cassures de l'ADN par inhibition de la topoisomérase Il : étoposide, téniposide - inhibiteurs de la topoisomérase 1 induisant des coupures de l'ADN : topotécan, irinotécan, vi) un agent scindant, fragmentant l'ADN, telle la bléomycine, vii) un des composés suivants ; plicamycine, L asparaginase, mitoguazone, dacarbazine, viii) un stéroïde progestatif anticancéreux : médroxy-progestérone, mégestrol, ix) un stéroïde oestrogénique anticancéreux : diéthylstilbestrol ; fosfestrol tétrasodique, x) un anti-oestrogène : tamoxifène,droloxifène, raloxifène, amino-gluthétimide, xi) un anti-androgène stéroïdien (ex cyprotérone) ou un anti-androgène non stéroïdien (flutamide, nilutamide). En particulier, les composés de formule 1 et la peuvent être associés à tous les traitements par les agents cytotoxiques majeurs utilisés dans les polychimiothérapies des tumeurs solides tels . - la doxorubicine - les agents alkylants oxazophorines (cyclophosphamide, ifosfamide, chlorambucil, melphalan) - les nitrosourées - la mitomycine C - les anti-métabolites comme le méthotrexate, le 5-FU, l'Ara-C - les agents interférant avec la tubuhne : vinca-alcaloides (vincristine, vinblastine, vindésine, navelbine), les taxoïdes (paclitaxel, docétaxel), les dérivés des épipodophyllotoxines (étoposide, téniposide) - la bléomycine - les inhibiteurs de la topoisomérase # : topotécan, irinotécan. De même, les composés de formule # et la peuvent être associés aux traitement par les agents cytotoxiques majeurs utilisés en oncohématologie pour le traitement des cancers du sang : - maladie de Hodgkin : cyclophosphamide, mechloréthamine, chlorambucil, melphalan, ifosfamide, étoposide, doxorubicine, daunorubicine ; - leucémies aigues : méthotrexate, 6-mercaptopurine, cytarabine, vinblastine, vincristine, doxorubicine, daunorubicine, L-asparaginase ; - lymphomes malins non hodgkiniens : mechloréthamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide, methotrexate, cytarabine, vinblastine, vincristine, étoposide, doxorubicine, daunorubicine, carmustine, lomustine, cisplatine ; - leucémies lymphoïdes chroniques méchlorétamine, chlorambucil, cyclophosphamide, melphalan, ifosfamide. D'une manière générale, les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les schémas réactionnels suivants : SCHEMA Ri R5 POCI3, DMF R2 R 5 N R3 CI R4 H ACOH, H20 Ri R2 R5 R3-Y-NO R4 ! (la) SCHEMA Rl Rl Rl R2 Rs alkylation R2 R5 R2 R5 R3H/O R3 R3'N OR6 R4 R4 R6 R4 Comme réactif alkylant, on peut utiliser un réactif de type XR6 où X = I, Br, CI. En variante, on peut utiliser un composé CH2 = C-R pour fixer un groupe R6 = CH2-CH2-R (correspondant au groupe -A-R10 précédemment défini). SCHEMA III R2 Rs Réactif "YirV"5 de Lawesson R3ATA,A0 ##### R3 N S R4 Re R4 Re Ri SCHEMAS R1 R2 R5 IC H3 ~ R2 Rs R3 S R,YSCH3 R4 R6 R4 R6 H2N-NH-R7 R2 Rs 7 R4 R6 NH...... R7 En outre, il est possible de transformer une partie ou la totalité des groupes alcoxy en groupes hydroxy selon des méthodes connues. De même, il est possible de convertir selon des méthodes connues un groupe - A-COORn dans laquelle R11 est un groupe alkyle ou phénylalkyle en un groupe-ACOOH et de convertir un groupe-A-COOH en un groupe -A-CONR12R13. Les composés dans lesquels R4 et R6 forment un groupe -CO-CH2-CH2- peuvent être obtenus par cyclisation d'un composé dans lequel R4 = H et R6 = -CH2-CH2COOH. EXEMPLE 1 :5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-quinolinone (composé 1) a) N-(3,5-Diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)acétamide (Composé 2) Sous atmosphère d'azote, 500 mg (3,3 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline sont solubilisés dans du toluène (7 ml) à 0 C. Une solution de chlorure de 4méthoxyphénylacétyle (0,5 ml, 3,3 mmol) dans 5 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte au milieu. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h, puis le milieu est hydrolysé par une solution froide d'hydrogénocarbonate de sodium. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 30 min, puis la phase organique est recueillie. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est cristallisé dans l'éther de pétrole pour conduire à 810 mg (82%) du composé 2. .PF 135-137 C (toluène) #IR (KBr) n 3292,1658, 1615 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDC13): d 3. 66 (s, 2H, CH2), 3. 74 (s, 6H, OCH3), 3. 82 (s, 3H, OCH3), 6.20 (t, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr). 6. 62-6.66 (m, 2H, HAr). 6 95 (d, 2H, J = 7 5 Hz, HAr), 6. 97 (s large, 1H, NH), 7. 23 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 44. 0, 55. 3, 55. 4 (2), 96. 7, 97. 9 (2), 114. 4 (2), 126.2, 130.7 (2), 139. 4, 159. 0, 161. 0 (2), 169.5. #SM (ionspray) : 302 (M+1)+ b) 2-Chloro-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,2-dihydroquinoline (Composé 3) Sous atmosphère d'azote et à -30 C, 0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 eq) de N,Ndiméthylformamide sont additionnés goutte à goutte à 1,75 ml (20,0 mmol, 7,5 eq) de POCI3. Le milieu est agité pendant 15 min à -30 C, puis 810 mg d'amide 2 (2,7 mmol) sont additionnés. Sous agitation, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis la réaction est chauffée à 75 C pendant 2,5 h. A la fin de la réaction, cette solution est versée sur de la glace pilée, neutralisée par une solution d'ammoniaque à 30%, puis extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP 3. 7) pour donner 270 mg (30%) du composé 3. #PF 156-157 C (toluène) #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 3. 87 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 3. 95 (s, 3H, OCH3), 6. 52 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6. 97-7.01 (m, 3H, HAr), 6. 95 (d, 2H, J = 8.7 Hz, HAr), 8. 35 (s, 1 H, HAr). #13C RMN (62. 9 MHz, CDCI3). d 55. 3, 55. 7, 55.8, 98.6, 98. 9, 113. 6 (2), 115 8, 125. 9, 130. 5, 131. 0 (2), 133. 8, 149. 0, 150. 5, 156 0,159.4, 162. 1. - SM (ionspray) : m/z 330 (M+1) +, 332 (M+3)+ c) 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 1) Le composé 3 (250 mg, 0,76 mmol) en solution dans l'acide acétique (1,2 ml, 26,25 mmol par mmol de 3) et l'eau (0,04 ml, 2,77 mmol par mmol de 3) est agitée à reflux pendant 3 h. L'acide acétique est évaporé. Le résidu obtenu est repris dans l'eau, neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 25%, pour être finalement extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, cette opération entraînant la cristallisation du produit final. Les cristaux ainsi obtenus sont filtrés pour donner 200 mg (85%) du composé 1. Le rendement global de la synthèse mise en oeuvre pour obtenir le composé 1 est de 21%. - PF 254-255 C (AcOEt) #IR (KBr) n 1664, 1628, 1573,1518 cm-1 #1H RMN (250 MHz, DMSO-ds): d 3,78 (s, 3H, OCH3), 3. 81 (s, 3H, OCH3), 3. 89 (s, 3H, OCH3), 6. 35 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 45 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6. 95 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 7. 66 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 7. 96 (s, 1 H, HAr), 11.76 (s large, 1 H, NH). .13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-ds): d 55. 1, 55.4, 55 9, 90. 0, 93. 0, 104. 6, 113. 3 (2), 126. 5, 129. 0, 129. 6 (2), 130. 2, 140.5, 156.6, 158. 7, 161 5,161.9. # SM (ionspray) : m/z 312 (M+1)+ -Anal. calculé pour C18H17N04: C, 69.44 ; 5.50 ; 4.50. Trouvé- C, 69.29 ; 5.40 ; 4.55. EXEMPLE 2 : 5,7-Diméthoxy-3-(4-hydroxyphényl)-1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 4) Sous atmosphère inerte, 530 mg (1,70 mmol) de composé 1 sont solubilisés dans 15 ml d'acide acétique. Une solution commerciale de HBr 48% dans l'eau (2,65 ml) est additionnée goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange réactionnel. La solution finale est portée à reflux sous agitation pendant 5 h. Après refroidissement, la réaction est diluée par addition d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit est extrait par du dichlorométhane (deux fois) La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2/MeOH 9:1) pour donner 175 mg (35%) du composé 4. #PF 275-276 C (AcOEt) #IR (KBr) n 1628,1604, 1558,1518 cm-1 #1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d 3. 80 (s, 3H, OCH3), 3. 89 (s, 3H, OCH3), 6. 35 (d, 1 H, J = 2. 5 Hz, HAr), 6. 43 (d, 1 H, J = 2.5 Hz, HAr), 6. 78 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7. 55 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 7. 92 (s, 1H, HAr), 9. 48 (s, 1H, OH), 11. 72 (s large, 1H, NH) .13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-d6): d 55. 4, 55. 9, 90. 0, 93. 0, 104. 7, 114. 8 (2), 126.9, 127. 4, 129. 6, 129.8 (2), 140. 4, 156. 6, 156. 9, 161. 6, 161. 8. - SM (ionspray) : m/z 298 (M+1)+ -Anal. calculé pour C17H15N04: C, 68.68 ; H, 5.09 ; N, 4. 71. Trouvé : C, 68.90 ; H, 5.09 ; N, 4.90. EXEMPLE 3 : 5,7-Dihydroxy-3-(4-hydroxyphényl)-1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 5) Sous atmosphère inerte, 1,0 g (3,2 mmol) de composé 1 est dissous dans 15 ml d'acide acétique. Une solution commerciale de HBr 48% dans l'eau (5 ml) est additionnée goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange réactionnel. La solution finale est agitée à reflux pendant 3 jours. Après refroidissement, la réaction est diluée par addition d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit est extrait par du dichlorométhane (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2/MeOH 9 :1) pour donner 320 mg (37%) du composé 5. ' PF > 280 C [ PF> 280 C; E. Bisagni et al Heterocycles 1997, 45, 683-690] #1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d 6. 11 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6. 18 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6. 76 (d, 2H, J = 8. 6 Hz, HAr), 7. 52 (d, 2H, J = 8. 6 Hz, HAr), 7. 89 (s, 1 H, HAr), 9. 42 (s, 1 H, OH), 9. 84 (s, 1 H, OH), 10. 21 (s, 1 H, OH), 11. 46 (s large, 1 H, NH). .13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-d6): d 91.3, 96. 4, 103. 5, 114. 7 (2), 125. 1, 127.8, 129.4 (2), 130.4, 140.7, 155.3, 156.6, 160.1, 161.8. #SM (ionspray) : m/z 270 (M+1)+ - Anal. calculé pour C15H11NO4: C, 66.91 ; 4.12 ; 5. 20. Trouvé : 66.80 ; 4.00 ; 5.40. EXEMPLE 4 : 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-quinolinethione (Composé 6) Sous atmosphère inerte, 100 mg (0,32 mmol) de composé 1 sont solubilisés dans 15 ml de toluène (dissolution à chaud). 260 mg (0,64 mmol, 2 eq) de réactif de Lawesson sont additionnés au mélange réactionnel. La solution finale est agitée à reflux pendant 18 h. Après refroidissement, le toluène est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2/AcOEt 9 :1) pour donner 81 mg (77%) du composé 6. #PF 229-230 C (Et2O) #IR (KBr) 1636,1610, 1524 cm-1 .1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d 3,78 (s, 3H, OCH3), 3. 83 (s, 3H, OCH3), 3. 89 (s, 3H, OCH3), 6. 49 (d, 1 H, J = 1 9 Hz, HAr), 6. 79 (d, 1 H, J = 1. 9 Hz, HAr), 6. 92 (d, 2H, J = 8. 7 Hz, HAr), 7. 49 (d, 2H, J = 8. 7 Hz, HAr), 7. 78 (s, 1H, HAr). 13. 50 (s large, 1H, NH). .13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): d 55. 1, 55. 6, 56. 1, 90. 2, 95. 2, 108. 9, 112. 9 (2), 128. 2, 130.7 (2), 132. 0, 136. 3, 140. 9, 156. 4, 158. 5, 162. 5, 180. 5. - SM (ionspray) : m/z 328 (M+1)+ -Anal. calculé pour C18H17N03S: C, 66.03 ; 5.23 ; 4. 28. Trouvé : 66.30 ; 5.30 ; 4.35. EXEMPLE 5 : 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,2-dihydro-2- quinolinone (Composé 7) Sous atmosphère d'azote, 600 mg (1,93 mmol) de composé 1 sont solubilisés dans 30 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 93 mg (3,86 mmol, 2 eq) de NaH, préalablement lavés avec de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution d'iodure de méthyle (0,48 ml, 7,72 mmol, 4 eq) diluée dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 18 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel puis la solution est agitée pendant 15 min. Le solide obtenu est recueilli par filtration sur verre fntté puis rincé par de l'eau. Le solide est dissous dans le CH2CI2 et lavé par deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 8 :2) pour donner 408 mg (68%) de composé 7 et 157 mg (25%) de dérivé 7a. Composé 7: #PF 125 C (AcOEt/EP) #IR (KBr) n 1635,1596, 1590,1514 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDC13): d 3. 73 (s, 3H, NCH3), 3. 83 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 6H, OCH3), 6. 30 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 37 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 94 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7. 67 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 8. 12 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 30. 3, 55.3, 55.5, 55. 8, 90. 2, 92. 6, 106. 1, 113. 5 (2), 127. 0, 130. 0, 130. 1 (2), 130.2, 141. 7, 157. 6, 159. 1, 162.2(2). #SM (ionspray) : m/z 326 (M+1)+ -Anal. calculé pour C19H19N04: C, 70.14 ; H, 5.89 ; 4. 30. Trouvé : 70.00 ; 5.73; N, 4.24. Composé 7a: 2,5,7-Triméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)quinoline #PF 106-107 C (AcOEt/EP) #IR (KBr) n 1621, 1515, 1265 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 3. 86 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s, 6H, OCH3), 4. 08 (s, 3H, OCH3), 6. 40 (d, 1 H, J = 1. 8 Hz, HAr), 6. 85 (d, 1 H, J = 1. 8 Hz, HAr), 6. 97 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7. 57 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 8. 26 (s, 1 H, HAr). #13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 53.5, 55 3, 55. 5, 55. 6, 95. 9, 98 5, 112 8, 113. 6 (2), 122. 1, 129. 6, 130. 5 (2), 132.3, 147. 9, 156. 3, 158. 9, 160. 6, 161. 3. #SM (ionspray): m/z 326 (M+1)+ -Anal. calculé pour C19H19NO4: C, 70.14 ; 5.89 ; 4. 30. Trouvé: C, 69.89 ; H, 5.81 ; N, 4.10. EXEMPLE 6 : 5,7-Diméthoxy-3-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-1,2-dihydro-2- quinolinone (Composé 8) Sous atmosphère inerte, 408 mg (1,3 mmol) de composé 7 sont solubilisés dans 15 ml d'acide acétique. Une solution commerciale de HBr 48% dans l'eau (2 ml) est additionnée goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange réactionnel. La solution finale est agitée à reflux pendant 5 h. Après refroidissement, la réaction est diluée par addition d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit est extrait par du dichlorométhane (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2/AcOEt 7 :3) pour donner 220 mg (56%) du composé 8. #PF 204-205 C (AcOEt) #1H RMN (250 MHz, DMSO-ds): d 3. 63 (s, 3H, NCH3), 3,89 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 6. 46 (d, 1 H, J = 1.9 Hz, HAr), 6. 54 (d, 1 H, J = 1.9 Hz, HAr), 6. 76 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7. 48 (d, 2H, J = 8.5 Hz, HAr), 7. 93 (s, 1 H, HAr). 9. 47 (s, 1 H, OH). .13C RMN (62.90 MHz, DMSO-ds): d 30. 5, 56. 1, 56.5, 91.3, 93 4, 105. 3, 115. 2 (2), 126. 5, 128. 4, 129.2, 130.2 (2), 141. 7, 157.4 (2), 161. 4, 162.5. #SM: m/z 312 (M+1)+ -Anal. calculé pour C18H17N04: C, 69.44 ; 5.50 ; 4.50. Trouvé: C, 6965; H, 5.59 ; N, 4.60. EXEMPLE 7 : 5,7-Dihydroxy-3-(4-hydroxyphényl)-1-méthyl-1,2-dihydro-2- quinolinone (Composé 9) 1. Méthode A : atmosphère inerte, 200 mg (0,61 mmol) de composé 7 sont solubilisés dans 15 ml d'acide acétique. Une solution commerciale de HBr 48% dans l'eau (1 ml) est additionnée goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange réactionnel. La solution finale est agitée à reflux pendant 3 jours. Après refroidissement, la réaction est diluée par addition d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit est extrait par du dichlorométhane (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2/MeOH 9:1) pour donner 61 mg (35%) du composé 9. 2. Méthode B : atmosphère inerte, 1,0 g (3,1 mmol) de composé 7 est solubilisé dans 15 ml de dichlorométhane. A 0 C, 1,81 ml (19,0 mmol, 6 eq) de tribromure de bore sont additionnés goutte à goutte (réaction exothermique) au mélange réactionnel. La solution finale est agitée à température ambiante pendant 18 h. La réaction est hydrolysée par addition (goutte à goutte) d'eau, puis neutralisée avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% (pH= 6-7). Le produit est extrait par du dichlorométhane (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant CH2Cl2/MeOH 9:1) pour donner 688 mg (76%) du composé 9. . PF > 280 C (AcOEt) #1H RMN (250 MHz, DMSOd-6): d 3,53 (s, 3H, CH3), 6. 25 (s, 2H, HAr), 6. 76 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7. 47 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 92 (s, 1 H, HAr), 9. 42 (s, 1 H, OH), 10.00 (s, 1 H, OH), 10. 35 (s, 1 H, OH). .13C RMN (62.90 MHz, DMSOd-6): d 29. 7, 91. 8, 96. 5, 103. 5, 114. 7 (2), 124.3, 128.4, 129.7 (3), 141 7,155.9, 156. 7, 160. 6, 161. 1. #SM (ionspray) : m/z 284 (M+1)+ -Anal. calculé pour C16H13N04. C, 67.84 ; 4.63 ; 4. 94. Trouvé : 67.68; H, 4.46 ; N, 4.78. EXEMPLE 8 : 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,2-dihydro-2- quinolinethione (Composé 10) Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,5 mmol) de composé 7 sont solubilisés dans 30 ml de toluène. A ce mélange réactionnel est ajouté 870 mg (2,1 mmol, 1,4 eq) de réactif de Lawesson. La réaction est portée à reflux pendant 12 h. Après refroidissement, le solvant est évaporé. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/EP 3 :7) donner 376 mg (72%) du composé 10. #PF 176-177 C (AcOEt/EP) #IR (KBr) 1613, 1570,1512 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 3,84 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 3. 95 (s, 3H, OCH3), 4. 39 (s, 3H, NCH3), 6. 39 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 56 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 93 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 7. 43 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 7. 97 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 39. 5, 55. 2, 55. 6, 55. 9, 91. 1, 94. 6, 109.9, 113 1 (2), 126. 6, 130. 8 (2), 134.3, 138.6, 142.7, 157. 6, 158.8, 162. 7, 184. 5. #SM: m/z342(M+1)+ -Anal. calculé pour C19H19NO3S: C, 66.84 ; 5.61 ; 4. 10. Trouvé : 66.70 ; 5.53; N, 4. 03. EXEMPLE 9 : 2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-hydroxyphényl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- quinolinyl]acétate d'éthyle (Composé 11) Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (3,2 mmol) de composé 1 est solubilisé dans 30 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 115 mg (4,8 mmol, 1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate d'éthyle (0,72 ml, 6,4 mmol, 2 eq) dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 2-3 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel, puis celui-ci est agitée pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2/AcOEt 7 :3) pour donner 890 mg (70%) de composé 11 et 318 mg (25%) de dérivé 1 la. Composé 11: #PF 160-161 C (AcOEt/EP) #IR (KBr) 1735,1647, 1609 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDC13): d 1.6 (t, 3H, J = 7.1 Hz, COOCH2CH3), 3. 83 (s, 3H, OCH3), 3. 87 (s, 3H, OCH3), 3. 92 (s, 3H, OCH3), 4. 22 (q, 2H, J = 7. 1 Hz, COOCH2CH3), 5.10 (s, 2H, CH2CO), 6. 14 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 30 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6. 94 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 7. 69 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 8. 18 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): d 14. 2, 44. 8, 55.3, 55.5, 55. 9, 61. 6, 90. 0, 92.8, 106.2, 113.5 (2), 126.6, 129.6, 130. 1 (2), 131. 0, 141. 1, 157. 8, 159. 2, 161. 9, 162.5, 168. 4. ' SM (ionspray) : m/z 398 (M+1)+ -Anal. calculé pour C22H23N06: C, 66.49 ; 5.83 ; 3. 52. Trouvé : 66.60 ; 6.03 ; 3.75. Composé 11a: 2-([5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-quinolinyl]oxy)acétate d'éthyle - PF 95-96 C (AcOEt/EP) #IR (KBr) n 1754,1622, 1516,1265 cm-1 .1H RMN (250 MHz, CDC13): d 1. 27 (t, 3H, J = 7. 1 Hz, CH3), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 4. 24 (q, 2H , J = 7. 1 Hz, OCH2), 5. 05 (s, 2H, N CH2), 6. 40 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6. 76 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr). 6. 98 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 7. 68 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 8. 30 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 14. 2, 55. 3, 55. 5, 55. 7, 60. 9, 62. 7, 96. 2, 98.6, 113.4, 113.7 (2), 121. 7, 129. 2, 130. 6 (2), 132. 8, 147. 3, 156. 3, 158. 8, 159. 1, 161.4, 169. 5. #SM (ionspray) : m/z 398 (M+1)+ -Anal. calculé pour C22H23NO6: C, 66.49 ; 5.83 ; 3. 52. Trouvé : 66.63 ; 5.90 ; 3.60. EXEMPLE 10 : 3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-hydroxyphényl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- quinolinyl]propanoate de méthyle (Composé 12) Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (3,2 mmol) de composé 1 est solubilisé dans 20 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre en présence de 2,9 ml d'acrylate de méthyle (32,0 mmol, 10 eq). A 0 C, 2-3 gouttes de triton B sont additionnées à la solution réactionnelle. Le mélange est agité pendant 4 h à température ambiante. Le DMF et l'acrylate de méthyle sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2/AcOEt 8 :2) pour donner 1,06 g (83%) du composé 12. #PF 100-101 C (AcOEt) #IR (KBr) 1725, 1638 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 2.78 (t, 2H, J = 8. 0 Hz, CH2), 3. 68 (s, 3H, COOCH3), 3. 80 (s, 3H, OCH3), 3. 88 (s, 6H, OCH3), 4. 57 (t, 2H, J = 8.0 Hz, CH2), 6. 26 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 46 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr). 6. 92 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 66 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 8. 11 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): d 31. 9, 39. 1, 51. 8, 55.2, 55.5, 55. 7, 89. 8, 92. 6, 106.2, 113.4 (2), 126.5, 129.5, 129. 9 (2), 130. 3, 140. 5, 157. 6, 159. 0, 161. 7, 162.4, 172. 0. #SM (ionspray) : m/z 398 (M+1)+ -Anal. calculé pour C22H23NO6: C, 66.49; H, 5.83; N, 3. 52. Trouvé : 66.55 ; 5.70 ; 3.50. EXEMPLE 11 : 2-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- quinolinyl]acétate de benzyle (Composé 13) Sous atmosphère d'azote, 300 mg (0.96 mmol) de composé 1 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 35 mg (1,40 mmol, 1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de bromoacétate de benzyle (0,31 ml, 1,90 mmol, 2 eq) diluée dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 2 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel, puis ce dernier est agitée pendant 15 min. La solution est extraite par du dichlorométhane (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2CI2) pour donner 317 mg (72%) de composé 13 et 88 mg (20%) de dérivé 13a. Composé 13: #PF 199-200 C (lavage Et20) #IR (KBr) 1748,1642, 1617 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCb): d 3,68 (s, 3H, OCH3), 3. 84 (s, 3H, OCH3), 3. 92 (s, 3H, OCH3), 5. 16 (s, 2H, CH2), 5. 21 (s, 2H, CH2), 6. 03 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr). 6. 27 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 94 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 7. 25-7.32 (m, 5H, HAr), 7. 68 (d, 2H, J = 7.5 Hz, HAr), 8. 17 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): d 44. 7, 55.3, 55.4, 55. 8, 67. 1, 89. 8, 93. 0, 106. 2, 113. 5 (2), 126.5, 128.3 (2), 128.4, 128.5 (2), 129.5, 130.1 (2), 131.1, 135.3, 141. 0, 157. 8, 159. 2, 161. 8, 162. 4, 168. 3. - SM (ionspray) : m/z 460 (M+1)+ Composé 13a: 2-([5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-quinolinyl]oxy)acétate de benzyle #PF 114-115 C (éther) IR (KBr) n 1761, 1621, 1517 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 3,87 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 3. 95 (s, 3H, OCH3), 5. 17 (s, 2H, OCH2), 5. 27 (s, 2H, OCH2), 6. 44 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6. 76 (d, 2H, J = 2. 0 Hz, HAr), 7. 00 (d, 2H, J = 8. 0 Hz, HAr), 7. 26-7.38 (m, 5H, HAr), 7. 71 (d, 2H, J = 8. 0 Hz, HAr), 8. 36 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): d 55. 2, 55. 4, 55. 5, 62. 6, 66.4, 96.2, 98.5, 113. 4, 113. 6 (2), 121.6, 128.0 (2), 128.4 (3), 129.0, 130.5 (2), 132. 7, 135. 6, 147. 2, 156.1, 158.6, 159.0, 161. 3, 169. 3. - SM (ionspray) : m/z 460 (M+1)+ EXEMPLE 12 : Acide2-[5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- quinolinyl]acétique (Composé 14) Dans un ballon, 1,0 g (2,2 mmol) d'ester benzylique 13 est solubilisé dans le dioxane (30 ml). Le palladium sur charbon à 10% (100 mg) est additionné à la solution réactionnelle. La réaction de débenzylation est effectuée au moyen d'un appareil de Parr sous 40 psi d'hydrogène à température ambiante pendant 4 h. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le produit cristallin obtenu est lavé par de l'éther pour donner 764 mg (95%) du composé 14.. #PF 179-180 C (lavage Et20) #IR (KBr) 1732,1614, 1583 cm-1 #1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d 3. 77 (s, 3H, OCH3), 3. 85 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 5. 02 (s, 2H, CH2), 6. 46 (s, 1 H, HAr), 6. 47 (s, 1 H, HAr), 6. 93 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 7. 62 (d, 2H, J = 9. 0 Hz, HAr), 8. 03 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-de): d : 44. 9, 55.5, 56.1, 56.6, 91. 3, 93. 3, 105. 3, 113. 8 (2), 125. 7, 129. 4, 130. 1 (2), 130. 4, 141. 3, 157. 6, 159. 1, 161. 3, 162. 8, 170.1. #SM (ionspray) : m/z 370 (M+1)+ -Anal. calculé pour C20H19N06: C, 65.03 ; 5.18 ; 3. 79. Trouvé : 65.00 ; 5.25 ; 3.85. EXEMPLE 13 : 3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- quinolinyl]propanoate de benzyle (Composé 15) Sous atmosphère d'azote, 150 mg (0,48 mmol) de composé 1 sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre en présence de 782 mg (4,8 mmol, 10 eq) d'acrylate de benzyle. A 0 C, 2-3 gouttes de triton B sont additionnées à la solution réactionnelle. La solution est agitée pendant 18 h à température ambiante. Les solvants sont évaporés sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'acétate d'éthyle et lavé deux fois par de l'eau. La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/EP 4 :6) donner 200 mg (88%) du composé 15. #PF 124-125 C (Et2O/EP) #IR (KBr) 1731,1635, 1600 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 2. 86 (t, 2H, J = 8. 0 Hz, COCH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3. 85 (s, 3H, OCH3), 3.92 (s, 3H, OCH3), 4. 63 (t, 2H, J = 8. 0 Hz, NCH2), 5.14 (s, 2H, CH2Ph), 6. 29 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 49 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 94 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 7. 30-7.35 (m, 5H, HAr), 7. 68 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 8. 13 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): d 32. 2, 39. 1, 55. 2, 55. 4, 55.7, 66.5, 89.7, 92. 6, 106. 2, 113. 4 (2), 126. 5, 128. 1 (2), 128. 2, 128. 4 (2), 129. 5, 129. 9 (2), 130. 4, 135.5, 140. 5, 157. 6, 159. 0, 161. 7, 162. 4, 171. 3. SM (ionspray): m/z 474 (M+1)+ EXEMPLE 14 : Acide 3-[5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- quinolinyl]propanoïque (Composé 16) Dans un ballon, 1,0 g (2,1 mmol) d'ester benzylique 15 est solubilisé dans le dioxane (30 ml). Le palladium sur charbon à 10% (100 mg) est additionné à la solution réactionnelle. La réaction de débenzylation est effectuée au moyen d'un appareil de Parr sous 40 psi d'hydrogène pendant 48 h. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est évaporé sous pression réduite pour donner, après lavage à l'éther, 780 mg (97%) du composé 16. #PF 194-195 C (lavage Et20) #IR (KBr) 1724,1637, 1612,1604 cm-1 #1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d 2.60 (t, 2H, J = 7.5 Hz, COCH2), 3. 78 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 3. 92 (s, 3H, OCH3), 4. 48 (t, 2H, J = 7.5 Hz, NCH2), 6. 48 (d, 1 H, J = 1.8 Hz, HAr), 6.62 (s large, 1 H, HAr), 6. 95 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7. 62 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8. 00 (s, 1 H, HAr). #13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-d6): d : 32. 0, 38. 9, 55. 1, 55. 7, 56. 1, 90. 6, 93.0, 105.0, 113. 3 (2), 125. 6, 129. 3, 129. 5, 129. 8 (2), 140. 5, 157. 2, 158. 7, 160.6, 162.4, 172. 5. #SM: m/z 384 (M+1)+ -Anal. calculé pour C21 H21 N06: C, 65.79 ; 5.52 ; 3. 65. Trouvé : 65.60 ; 5.51 ; 3.70. EXEMPLE 15 N,N-Diéthyl-3-[5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-quinolinyl]propanamide (Composé 17) Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (2,6 mmol) de composé 16 est solubilisé dans 25 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 353 mg (2,6 mmol) d'hydroxybenzotriazole et 540 mg (2,6 mmol) de cyclohexylcarbodiimide sont additionnés à la solution réactionnelle. La réaction est agitée 10 minutes à 0 C, avant d'ajouter 0,26 ml (2,6 mmol) de diéthylamine. La solution finale est agitée 2 h à 0 C, puis 24 h à température ambiante. La dicyclohexylurée est éliminée par filtration. Le filtrat est extrait par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique recueillie est lavée plusieurs fois à l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7 :3) pour donner 680 mg (60%) du composé 17. #PF 109-110 C (lavage AcOEt) #IR (KBr) 1636,1617 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 1.07-1.21 (m, 6H, CH3), 2. 78 (t, 2H, J = 8. 0 Hz, COCH2), 3. 30 (q, 2H, J = 7. 0 Hz, NCH2), 3. 39 (q, 2H, J = 7.0 Hz, NCH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s, 3H, OCH3), 4.65 (t, 2H, J = 8. 0 Hz, NCH2), 6. 29 (d, 1H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 73 (d, 1H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 94 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 7. 67 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 8.15 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d ; 13. 1, 14.4, 31 0, 40. 1, 40 5,42.2, 55. 3, 55. 8 (2), 89. 9, 93. 1, 106. 3, 113. 5 (2), 126. 6, 129. 7, 130. 0 (2), 130. 5, 140. 9, 157. 6, 159.1, 162. 1, 162. 6, 169. 9. SM (ionspray) : m/z 439 (M+1)+ -Anal. calculé pour C25H30N205: C, 68.47 ; 6.90 ; 6. 39. Trouvé : 68.27 ; 6.80 ; 6.40. EXEMPLE 16 N,N-Diéthyl-2-[5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,2- dihydro-1-quinolinyl]acétamide (Composé 18) Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (3,2 mmol) de composé 1 est solubilisé dans 30 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 115 mg (4,8 mmol, 1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de 2-chloro-N,N- diéthylacétamide (0,88 ml, 6,4 mmol, 2 eq) diluée dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique obtenue est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2/AcOEt 7 :3) pour donner 820 mg (61 %) de composé 18 et 408 mg (30%) de dérivé 18a. Composé 18: #PF 178-179 C (AcOEt) #IR (KBr) 1642,1617, 1601 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDC13): d 1. 10-1.23 (m, 6H, CH3), 3. 38-3.49 (m, 4H, CH2), 3,83 (s, 3H, OCH3), 3. 86 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 5. 17 (s, 2H, NCH2CO), 6. 28 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 34 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 93 (d, 2H, J = 7. 0 Hz, HAr), 7. 66 (d, 2H, J = 7.0 Hz, HAr), 8. 17 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): d 13. 0, 14. 2, 40. 9, 41. 6, 45. 3, 55. 3, 55. 5, 55.8, 90. 8, 92. 8, 106.3, 113. 4 (2), 126. 6, 129. 9, 130.1 (2), 131. 0, 141. 7, 157. 6, 159. 0, 161. 9, 162. 3, 166. 3. . SM (ionspray) : m/z 425 (M+1)+ -Anal. calculé pour C24H28N205: C, 67.91 ; 6.65 ; 6. 60. Trouvé : 67.62 ; 6.44 ; 6.50. Composé 18a: N,N-Diéthyl-2-([5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-quinolinyl]oxy)acetamide (18a) #PF 146-147 C (AcOEt/EP) #IR (KBr) n 1654,1624, 1517 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 1.14 (t, 3H, J = 7.5 Hz , CH3), 1. 28 (t, 3H, J = 7. 5 Hz, CH3), 3. 36-3.47 (m, 4H, NCHz), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 5. 17 (s, 2H, NCH2), 6. 38 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HA,), 6. 73 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 97 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HA,), 7 75 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 8.28 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 12.9, 14.2, 40.2, 55. 2, 55. 4, 55. 6, 63. 0, 95.8, 98. 4, 113. 3, 113. 5 (2), 121. 9, 129. 2, 130. 6 (2), 132. 5, 147.3, 156 2, 158. 9, 161.1, 167. 3. - SM (ionspray): m/z 425 (M+1)+ -Anal. calculé pour C24H28N205: C, 67.91 ; 6.65 ; 6.60. Trouvé- C, 67.85 ; 6.70; N, 6.51. EXEMPLE 17 [5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- quinolinyl]acetonitrile (Composé 19) Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (3,2 mmol) de composé 1 est solubilisé dans 30 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 115 mg (4,8 mmol, 1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de bromoacétonitrile (0,45 ml, 6,4 mmol, 2 eq) diluée dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 3 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel. La solution réactionnelle est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2CI2/AcOEt 7 :3) pour donner 683 mg (61 %) de composé 19 et 336 mg (30%) de dérivé 19a. Composé 19: #PF 208-209 C (AcOEt) #IR (KBr) 2216,1660, 1607 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 3. 84 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s, 3H, OCH3), 3. 95 (s, 3H, OCH3), 5. 29 (s, 2H, CH2), 6. 36 (s, 2H, HAr), 6. 95 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 65 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8. 17 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): d 30. 4, 55. 3, 55. 8, 56. 0, 90. 0, 93. 5, 106. 2, 113.6 (2), 114.8, 126.3, 129.0, 130.0 (2), 131.7, 139.8, 158.1, 159.4, 161.1, 163.0. #SM (ionspray) : m/z 351 (M+1) + Anal calculé pour C20H18N2O4: C, 68.56 ; 5.18 ; 8. 00. Trouvé : 68.30 ; 5.00 ; 7.90. Composé 19a: 2-([5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-quinolinyl]oxy)acetonitrile (Composé 19a) #PF 149-150 C (éther) @ #IR (KBr) n 1623,1586, 1516,1265 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDC13): d 3. 87 (s, 3H, OCH3), 3. 95 (s, 6H, OCH3), 5. 17 (s, 2H, OCH2), 6. 45 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 6. 87 (d, 1 H, J = 2.0 Hz, HAr), 7. 99 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 7. 54 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 8. 34 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 50. 1, 55. 3, 55. 6, 55. 7, 96. 9, 98. 6, 113. 8 (2), 113.9, 116.1, 121.3, 128.4, 130.5 (2), 133.5, 147.1, 156.3, 157.2, 129.3, 161.8. #SM (ionspray) : m/z351 (M+1) + -Anal. calculé pour C20H18N2O4: C, 68.56 ; 5.18 ; 8. 00. Trouvé : 68.42 ; 5.03 ; 7.88. EXEMPLE 18 3-[5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-oxo-1,2-dihydro-1- quinolinyl]propanenitrile (Composé 20) Sous atmosphère d'azote, 500 mg (1,6 mmol) de composé 1 et 0,8 ml (12 mmol) d'acrylonitnle sont solubilisés dans 10 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 2 gouttes de triton B sont additionnées à la solution réactionnelle. La réaction est suivie par plaque CCM. En fin de réaction, les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle et lavé plusieurs fois par de l'eau. La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2/AcOEt 7 :3) pour donner 365 mg (63%) du composé 20. #PF 156-157 C (AcOet/EP) #IR (KBr) 2241,1639 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 2.88 (t, 2H, J = 7.1 Hz, CH2CN), 3. 84 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 3. 94 (s, 3H, OCH3), 4. 59 (t, 2H, J = 7. 1 Hz, NCH2), 6. 33 (d, 1 H, J = 1.8 Hz, HAr), 6. 45 (d, 1 H, J = 1.8 Hz, HAr), 6. 95 (d, 2H, J = 9. 0 Hz, HAr), 7. 66 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 8.17 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d ; 15. 9, 39. 4, 55. 3, 55. 7, 55. 9, 89. 9, 93. 0, 106. 4, 113.6 (2), 117.7, 126.6, 129.2, 130.0 (2), 131.1, 140.5, 158.0, 159.3, 161.8, 162.7. - SM (ionspray) : m/z 365 (M+1)+ -Anal. calculé pour C21 H20N204: C, 69.22; H, 5.53 ; N, 7. 69. Trouvé : 69.40 ; 5.40 ; 7.80. EXEMPLE 19 1-[2-(1H-1,2,3,4-Tétrazol-5-yl)éthyl]-5,7-Diméthoxy-3-(4- méthoxyphényl)--1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 21) Sous atmosphère d'argon, 350 mg (0.90 mmol) de composé 20 et 0,42 ml (1,53 mmol) d'azoture de tributylétain sont solubilisés dans 20 ml de toluène anhydre. La solution réactionnelle est agitée à 105 C pendant 65 h Après refroidissement, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2/MeOH 9 :1) pour donner 333 mg (85%) du composé 21. #PF 234-235 C (lavage Et20) #IR (KBr) 1618,1594 cm-1 #1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d 3.33 (t, 2H, J = 6. 0 Hz, CH2), 3. 79 (s, 3H, OCH3), 3. 89 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 4. 67 (t, 2H, J = 6.0 Hz, CH2), 6 48 (s, 1 H, HAr), 6. 52 (s, 1 H, HAr), 6. 96 (d, 2H, J = 9. 0 Hz, HAr), 7. 59 (d, 2H, J = 9.0 Hz, HAr), 8.01 (s, 1 H, HAr). #13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-ds): d 21.4, 40. 8, 55. 1, 55.6, 56. 1, 90. 4, 93. 0, 105.0, 113. 3 (2), 125. 5, 129.3, 129.6, 129. 7 (2), 140. 4, 153. 7, 157. 2, 158. 7, 160. 7, 162.4. - SM (ionspray) : m/z 408 (M+1)+ -Anal. calculé pour C21H20N5O4: C, 61.91 ; 5.20 ; 17. 19. Trouvé : 62.00 ; 5.19; N, 17.30. EXEMPLE 20 : 1-[3-(Diméthylamino)propyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)- 1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 22) Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (3,2 mmol) de composé 1 est solubilisé dans 20 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 115 mg de NaH (4,8 mmol, 1,5 eq), préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de chlorure de 3diméthylaminopropyle (777 mg, 7,3 mmol, 2,25 eq) dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 2-3 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel, puis ce dernier est agitée pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Et20/MeOH 8 :2, puis CH2Cl2/MeOH 9:1) pour donner 887 mg (70%) de composé 22 et 317 mg (25%) de dérivé 22a. Composé 22: #PF 94-95 C (lavage EtzO) #IR (KBr) 1635, 1617,1598 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 1. 91-2.04 (m, 2H, CH2), 2. 28 (s, 6H, CH3), 2. 46 (t, 2H, J = 7. 2 Hz, CH2), 3. 83 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 3H, OCH3), 4. 36 (t, 2H, J = 7.2 Hz, CH2), 6. 29 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 54 (d, 1H, J = 2. 0 Hz, HAr). 6. 94 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 68 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 8. 13 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 25.5, 41.8, 45.6 (2), 55. 4, 55. 5, 55. 8, 57. 1, 90.3, 92.6, 106.4, 113.5 (2), 126. 9, 130. 0, 130. 1 (2), 130. 3, 141. 1, 157. 6, 159. 1, 162.0, 162. 3. #SM : m/z 397 (M+1)+ -Anal. calculé pour C23H28N204: C, 69.68 ; 7.12 ; 7. 07. Trouvé : 69.40 ; 6.97; N, 7.15. Composé 22a: N,N-Diméthyl-2-[5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-quinolyl]oxy-1-propanamine (Composé 22a) #PF 54-55 C (éther) #IR (KBr) n 1621,1584, 1515 cm- 1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 1. 96-2.07 (m, 2H, CH2), 2. 26 (s, 6H, NCH3), 2. 47 (t, 2H, J = 6. 5 Hz, NCH2), 3,84 (s, 3H, OCH3), 3. 92 (s, 6H, OCH3), 4. 53 (t, 2H, J = 6.5 Hz, OCH2), 6. 39 (d, 1 H, J = 2. 2 Hz, HAr), 6. 82 (d, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6. 96 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7. 57 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 8. 26 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 27. 0, 45. 4 (2), 55. 2, 55. 5 (2), 56. 6, 64. 2, 95.8, 98. 5, 112.7, 113. 4 (2), 121. 9, 129. 6, 130. 5 (2), 132. 1, 147. 9, 156. 2, 158. 8, 160.2, 161. 2. #SM (ionspray) : m/z 397 (M+1)+ -Anal. calculé pour C23H28N204: C, 69.68 ; 7.12 ; 7. 07. Trouvé : 69.53 ; 6.92 ; 7.16. EXEMPLE 21 : 1-[2-(Diméthylamino)éthyl]-5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,2dihydro-2-quinolinone (Composé 23) Sous atmosphère d'azote, 250 mg (0,8 mmol) de composé 1 sont solubilisés dans 15 ml de N,N-diméthylformamide (DMF) anhydre. A 0 C, 29 mg (1,2 mmol, 1,5 eq) de NaH, préalablement lavés dans de l'éther de pétrole, sont additionnés par petites portions à la solution réactionnelle (réaction exothermique). Une solution de chlorure de 2-diméthylaminoéthyle (230 mg, 2,5 mmol, 3 eq) dans 5 ml de DMF est ajoutée au milieu. La réaction est chauffée pendant 2-3 h à 90 C. Après refroidissement, de l'eau est versée sur le mélange réactionnel, puis ce dernier est agité pendant 15 min. La solution est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (Et20/AcOEt 3 :7, puis CH2CI2/MeOH 9 :1) pour donner 205 mg (67%) de composé 23 et 92 mg (30%) de dérivé 23a. Composé 23: #PF 113-114 C (lavage Et20) #IR (KBr) 1645,1617, 1604 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 2. 39 (s, 6H, CH3), 2. 65 (t, 2H, J = 7. 8 Hz, CH2), 3. 82 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 3. 91 (s, 3H, OCH3), 4. 44 (t, 2H, J = 7. 8 Hz, CH2), 6. 28 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 49 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 94 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 67 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 8. 12 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 41. 6, 45. 8 (2), 55. 3, 55. 6, 55. 8 (2), 90. 1, 92.7, 106.4, 113.5 (2), 126.9, 129.8, 130.1 (2), 130. 4, 141. 1, 157. 7, 159. 1, 161. 9, 162.4. #SM (ionspray) : m/z 383 (M+1)+ -Anal. calculé pour C22H26N204: C, 69.09 ; 6.85 ; 7. 32. Trouvé : 69.37 ; 6.98; N, 7.51. Composé 23a: N,N-Dimethyl-2-[5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-2-quinolyl]oxy-1-éthanamine - PF 49-50 C (lavage éther) I R (KBr) n 1621, 1584, 1515 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 2 31 (s, 6H, NCH3), 2. 77 (t, 2H, J = 6. 0 Hz, NCH2), 3,85 (s, 3H, OCH3), 3. 93 (s, 6H, OCH3), 4. 62 (t, 2H, J = 6. 0 Hz, OCH2), 6. 39 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 81 (d, 1 H, J = 2. 0 Hz, HAr), 6. 94 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 58 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 8. 25 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 45. 7 (2), 55. 3, 55. 5 (2), 57. 8, 63. 8, 95. 9, 98.5, 112.9, 113.4 (2), 122. 0, 129. 5, 130. 6 (2), 132. 3, 147. 8, 156. 3, 158. 9, 160. 0, 161.3. #SM (ionspray) : m/z 383 (M+1)+ -Anal. calculé pour C22H26N04: C, 69.09 ; 6.85 ; 7. 32. Trouvé : 69.30 ; 6.70 ; 7.29. EXEMPLE 22 : 8,10-Diméthoxy-6-(4-méthoxyphényl)-2,3-dihydro-1H,5Hpyrido[3,2,1-i]quinoline-1,5-dione (Composé 24) Sous atmosphère d'azote, 63 mg de P2O5 et 500 mg de PPA sont introduits dans un ballon puis le mélange est agité pendant 1 h à 120 C. Le composé 16 (100 mg, 0,26 mmol) est additionné, puis la réaction est agitée pendant 45 min à 120 C. Après refroidissement, une solution de soude 2N est additionnée jusqu'à l'obtention d'un pH= 6-7. Le produit brut est extrait par le CH2CI2. (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2/MeOH 98 :2) pour donner 62 mg (65%) du composé 24. #PF 240-241 C (CH2CI2/EP) #IR (KBr) 1678,1649, 1634 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 2. 83 (t, 2H, J = 7.0 Hz, COCH2), 3. 85 (s, 3H, OCH3), 4. 04 (s, 6H, OCH3), 4. 54 (d, 2H, J = 7. 0 Hz, NCH2), 6. 32 (s, 1 H, HAr), 6. 96 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 7. 68 (d, 2H, J = 7. 5 Hz, HAr), 8. 12 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): d 37.6, 40. 3, 55. 3, 56. 1, 56. 5, 88. 9, 103. 5, 104. 8, 113. 6 (2), 127. 6, 129.0, 129.8, 130. 0 (2), 142. 9, 159. 4, 161. 6, 161. 7, 163. 7, 190.3. - SM (ionspray) : m/z 366 (M+1)+ - Anal. calculé pour C21H19N05: C, 69.03 ; 5.24 ; 3. 83. Trouvé : 68.80 ; H,5.34; N, 4.00. EXEMPLE 23 : a) Iodure de 5,7-diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-2- (méthylsulfanyl)quinolium (Composé 25) Sous atmosphère d'azote, 682 mg (2.0 mmol) de composé 10 sont solubilisés dans 30 ml de THF anhydre. A température ambiante, 3,5 ml d'iodure de méthyle (56 mmol, 28 eq) dilués dans 5 ml de THF sont additionnés, puis la réaction est agitée pendant 18 h sous atmosphère inerte. Le précipité observé en fin de réaction est filtré sur verre fritté (lavage avec THF) pour donner 761 mg (79%) du composé 25. #PF 156-157 C (lavage THF) #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 2. 44 (s, 3H, SCH3), 3. 88 (s, 3H, OCH3), 4.02 (s, 3H, OCH3), 4. 28 (s, 3H, OCH3), 5. 03 (s, 3H, NCH3), 6. 70 (d, 1H, J = 1,5 Hz, HAr), 7. 03 (d, 2H, J = 8. 5 Hz, HAr), 7. 37 (s large, 1 H, HAr), 7. 45 (d, 2H, J = 8. 5 Hz, HAr), 8. 71 (s, 1 H, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 20. 8, 46. 5, 55.4, 56.7, 58. 5, 92. 9, 101. 0, 114. 4 (2), 117. 6, 125. 8, 128.9, 130.7 (2), 135.9, 138. 8, 144. 2, 157. 4, 160. 3, 167. 7. Ce composé est rapidement utilisé dans l'étape suivante. b) 5, 7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1 ,2-dihydro-2-quinolinone-2- phénylhydrazone (Composé 26) Dans un tube scellé, 200 mg (0,4 mmol) de composé 25 et 0,28 ml (2,8 mmol, 7 eq) de phénylhydrazine sont solubilisés dans 5 ml d'éthanol anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé 18 h à 90 C. Après refroidissement, l'éthanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans du CH2CI2, puis lavé deux fois avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans le méthanol où le produit final précipite. Ce dernier est isolé par filtration (lavage MeOH) pour donner 102 mg (60%) du composé 26. #PF 140-141 C (lavage MeOH) #IR (KBr) 3340, 1602, 1599 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDC13): d 3. 58 (s, 3H, CH3), 3. 85 (s, 3H, OCH3), 3. 86 (s, 3H, OCH3), 3. 88 (s, 3H, OCH3), 6. 04 (s, 1 H, HAr), 6. 14 (s, 1 H, HAr), 6. 48 (s large, 1 H, NH), 6. 56-6.67 (m, 3H, HAr), 6. 94 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 11 (t, 2H, J = 7. 7 Hz, HAr), 7. 28 (s, 1 H, HAr), 7. 28-7.34 (m, 2H, HAr). .13C RMN (62.90 MHz, CDC13): d 33.3, 55. 4 (2), 55.6, 89.6 (2), 111.6, 113 8 (2), 117. 8, 125. 9, 128. 3, 128. 9 (3), 129. 5 (2), 130. 5, 146. 2, 157. 2, 159. 2 (2), 162.3. - SM (ionspray) : m/z 416 (M+1)+ - Anal. calculé pour C25H25N303: C, 72.27 ; 6.06 ; N,10.11. Trouvé : C, 72.01 ; H,5.86; N, 10.02. EXEMPLE 24 5,7-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1-méthyl-1,2-dihydro-2- quinolinone-2-(2-pyridinyl)hydrazone (Composé 27) Dans un tube scellé, 150 mg (0,31 mmol) de composé 25 et 237 mg (2,2 mmol, 7 eq) de 2-hydrazinopyridine sont solubilisés dans 5 ml d'éthanol anhydre. La mélange réactionnel est chauffé 18 h à 90 C. Après refroidissement, l'éthanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans du CH2CI2 puis lavé deux fois avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séchée sur MgS04 puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans le méthanol ou le produit final précipite. Ce dernier est filtré (lavage MeOH) pour donner 75 mg (58%) du composé orangé 27. #PF 182-183 C (lavage MeOH) #IR (KBr) 3353, 1628, 1593 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 3.61 (s, 3H, NCH3), 3. 87 (s, 6H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 6. 07 (s, 1 H, HAr), 6. 17 (s, 1 H, HAr), 6. 51-6.55 (m, 1 H, Hpyr), 6. 94-7.01 (m, 3H, HAr + Hpyr). 7. 14 (s large, 1 H, NH), 7. 32-7.36 (m, 3H, HAr) 7. 48 (t, 1 H, J = 7. 3 Hz, Hpyr), 7. 91 (d, 1 H, J = 4.3 Hz, Hpyr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 33. 2, 55.3, 55.4, 55. 6, 89. 7 (2), 104. 7, 105.7, 113. 4, 114. 1 (2), 122. 9, 129. 0, 129.2 (2), 130. 1, 137. 5, 140. 7, 143. 7, 147. 8, 157. 3, 157. 4, 159. 2, 162. 4. #SM (ionspray) : m/z 417 (M+1)+ -Anal. calculé pour C24H24N403: C, 69.21 ; H,5.81; N, 13. 45. Trouvé : 69.50 ; 6.04 ; 13.28. EXEMPLE 25 a) N-(2-Méthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)acétamide (Composé 30) Sous atmosphère d'azote, 0,46 ml (4,1 mmol) d'o-anisidine sont dilués dans du toluène (7 ml) à 0 C. Une solution de chlorure de 4-méthoxyphénylacétyle (0,63 ml, 4,1 mmol) dans 5 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte au milieu. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h, puis le milieu est hydrolysé par une solution froide d'hydrogénocarbonate de sodium. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 30 min, puis la phase organique est recueillie. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans de l'éther de pétrole, cette opération entraînant la précipitation du dérivé recherché. Les cristaux, ainsi formés, sont recueillis par filtration pour donner 1,0 g (91%) du composé 30. . PF 47-48 C (toluène) #IR (KBr) n 3375,1667, 1597 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDC13): d 3,68 (s, 2H, CH2), 3. 72 (s, 3H, OCH3), 3. 82 (s, 3H, OCH3), 6. 79 (dd 1 H, J = 1. 5, 8. 0 Hz, HAr), 6. 89-7.03 (m, 4H, HAr), 7. 25 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7. 79 (s large, 1 H, NH), 8. 33 (dd, 1 H, J = 1,5, 8.0 Hz, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDC13): d 44.2, 55.3, 55.7, 109. 9, 114. 4 (2), 119. 5, 121.0, 123. 6, 126. 6, 127. 6, 130.7 (2), 147. 8, 158.9, 169. 3. #SM (ionspray) : m/z 272 (M+1) + b) 8-Méthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 31) Sous atmosphère d'azote et à -30 C, 0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 eq) de N,Ndiméthylformamide sont additionnés goutte à goutte à 1,75 ml (19 mmol, 7,5 eq) de POCI3. Le milieu est agité pendant 15 min à -30 C, puis 723 mg d'amide 30 (2,7 mmol) sont additionnés. Sous agitation, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis la réaction est chauffée à 75 C pendant 1,5 h. A la fin de la réaction, cette solution est versée sur de la glace pilée, neutralisée par une solution d'ammoniaque à 30%, puis extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est dissous dans 4,75 ml d'acide acétique glacial et 0,15 ml d'eau, puis la solution finale est chauffée à reflux pendant 3 h. L'acide acétique est évaporé. Le résidu est solubilisé dans l'eau, neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 25%, puis finalement extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, cette opération entraînant la précipitation du produit final. Les cristaux ainsi obtenus sont filtrés pour donner 75 mg (10%) du composé 31. Le rendement global de la synthèse mise en oeuvre pour obtenir le composé 31 est de 9%. #PF 148-149 C (AcOEt) #IR (KBr) n 1652,1625, 1606,1541 cm-1 #1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d 3,79 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 6. 99 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7. 09-7.15 (m, 2H, HAr), 7. 29 (dd, 1 H, J = 3. 2, 6.0 Hz, HAr), 7.74 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 8. 03 (s, 1 H, HAr), 10. 90 (s large, 1 H, NH). .13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-d6): d 55. 2, 56. 0, 110. 5, 113. 4 (2), 119. 6, 120.0, 121. 8, 127. 9, 128. 5, 129.9 (2), 131. 6, 136. 4, 145. 3, 159. 1, 160. 7. #SM (ionspray) : m/z 282 (M+1)+ -Anal. calculé pour C17H15N03: C, 72.58 ; 5,37 ; 4. 98. Trouvé : 72.50 ; 5.50 ; 4.83. EXEMPLE 26 a) N-(2,5-Diméthoxyphényl)-2-(4-méthoxyphényl)acétamide (Composé 32) Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (6,5 mmol) de 2,5-diméthoxyaniline est solubilisé dans du toluène (7 ml) à 0 C. Une solution de chlorure de 4-méthoxyphénylacétyle (1,0 ml, 6,5 mmol) diluée dans 5 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte au milieu. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h, puis le milieu est hydrolysé par une solution froide d'hydrogénocarbonate de sodium. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 30 min, puis la phase organique est recueillie. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans un minimum d'éther de pétrole, cette opération entraînant la précipitation du produit final. Les cristaux formés sont filtrés sur verre fritté pour donner 1,83 g (93%) du composé 32. . PF 89-90 C (toluène) #1H RMN (250 MHz, CDC13): d 3,67 (s, 3H, OCH3), 3. 68 (s, 2H, CH2), 3. 75 (s, 3H, OCH3), 3. 81 (s, 3H, OCH3), 6. 53 (dd, 1 H, J = 3. 0, 9. 0 Hz, HAr), 6. 71 (d, 1H, J = 9.0 Hz, HAr), 6. 92 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 25 (d, 2H, J = 8. 8 Hz, HAr), 7. 82 (s large, 1 H, NH), 8.80 (d, 1 H, J = 3.0 Hz, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCl3): d 44. 2, 55. 3, 55. 7, 56. 3, 105. 5, 108. 6, 110. 9, 114.4 (2), 126.4, 128.3, 130.6 (2), 142.0, 153.9, 158. 9, 169. 3. . SM (ionspray) : m/z 302 (M+1)+ b) 5,8-Diméthoxy-3-(4-méthoxyphényl)-1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 33) Sous atmosphère d'azote et à -30 C, 0,31 ml (4,0 mmol, 1,5 eq) de N,Ndiméthylformamide sont additionnés goutte à goutte à 1,75 ml (20 mmol, 7,5 eq) de POCI3. Le milieu est agité pendant 15 min à -30 C, puis 813 mg d'amide 32 (2,7 mmol) sont additionnés. Sous agitation, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis la réaction est chauffée à 75 C pendant 1,5 h. Une fois ce laps de temps écoulé, la solution est versée sur de la glace pilée, neutralisée par une solution d'ammoniaque à 30%, puis extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est repris dans 4,75 ml d'acide acétique glacial et 0,15 ml d'eau, puis la solution finale est chauffée à reflux pendant 3 h. L'acide acétique est évaporé. Le résidu est solubilisé dans l'eau, neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 25%, puis finalement extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, cette opération entraînant la précipitation du composé final. Les cristaux ainsi obtenus sont filtrés pour donner 378 mg (45%) du composé 33. Le rendement global de la synthèse chimique pour obtenir le composé 33 est de 42%. #PF 186-187 C (AcOEt) #IR(KBr)n1639, 1571, 1515 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 3,85 (s, 3H, OCH3), 3. 90 (s, 3H, OCH3), 3. 92 (s, 3H, OCH3), 6. 49 (d, 1 H, J = 8.7 Hz, HAr), 6. 84 (d, 1 H, J = 8. 7 Hz, HAr), 6. 97 (d, 2H, J = 8.8 Hz, HAr), 7. 74 (d, J = 8. 8 Hz, HAr), 8.19 (s, 1 H, HAr), 9. 25 (s large, 1 H, NH). .13C RMN (62.90 MHz, CDCI3): d 55. 2, 55. 8, 56. 2, 101. 1, 109. 7, 111. 4, 113. 6 (2), 128.7, 128.8, 130.0 (2), 131.4, 131.7, 139.4, 149.8, 159.5, 161.3. . SM (ionspray) : m/z 312 (M+1)+ -Anal. calculé pour C18H17N04: C, 69.44 ; 5.50 ; 4. 50. Trouvé : 69.71 ; 5.59 ; 4.70. EXEMPLE 27 : 5,7-Diméthoxy-3-phényl-1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 34) a) N-(3,5-Diméthoxyphényl)-2-phénylacétamide (Composé 35) Sous atmosphère d'azote, 1,0 g (6,5 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline sont solubilisés dans du toluène (14 ml) à 0 C. Une solution de chlorure de phénylacétyle (0,86 ml, 6,5 mmol) dans 10 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte au milieu. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h, puis le milieu est hydrolysé par une solution froide d'hydrogénocarbonate de sodium. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 30 min, puis la phase organique est recueillie. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est cristallisé dans le toluène pour conduire à 1,55 g (87%) du composé 35. #PF 109-111 C (toluène) #IR (KBr) n 3286, 1657,1616 cm-1 #1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 3. 70 (s, 2H, CH2), 3. 74 (s, 6H, OCH3), 6.21 (t, 1 H, J = 2.2 Hz, HAr), 6. 66 (d, 2H, J = 2. 2 Hz, HAr), 7. 09 (s large, 1H, NH), 7. 30-7.40 (m, 5H, HAr). #13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 44. 9, 55. 4 (2), 96. 8, 97. 9 (2), 127. 7, 129. 2 (2), 129. 5 (2), 134. 3, 139. 4, 161. 0 (2), 169.1. #SM (ionspray): 272 (M+1)+ b) 2-Chloro-5,7-diméthoxy-3-phényl-1,2-dihydroquinoline (Composé 36) Sous atmosphère d'azote et à -30 C, 0,64 ml (8,3 mmol, 1,5 eq) de N,Ndiméthylformamide sont additionnés goutte à goutte à 3,8 ml (41,0 mmol, 7,5 eq) de POCI3. Le milieu est agité pendant 15 min à -30 C, puis 1,5 g d'amide 35 (5,5 mmol) sont additionnés. Sous agitation, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis la réaction est chauffée à 75 C pendant 2,5 h. A la fin de la réaction, cette solution est versée sur de la glace pilée, neutralisée par une solution d'ammoniaque à 30%, puis extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: AcOEt/EP 3 :7) donner 800 mg (49%) du composé 36. #PF 148-150 C #1H RMN (250 MHz, CDC13): d 3. 93 (s, 6H, OCH3), 6. 51 (d, 1 H, J = 2. 2 Hz, HAr), 6. 97 (d, 1 H, J = 2. 2 Hz, HAr), 7. 40-7.54 (m, 5H, HAr), 8. 36 (s, 1H, HAr). .13C RMN (62. 9 MHz, CDCI3): d 55. 6, 55. 8, 98. 6, 98. 8, 115. 6, 127. 9, 128. 1 (2), 129.7 (2), 131.2, 133.9, 138.1, 149.2, 150.2, 156.1, 162.3. #SM (ionspray) : m/z 301 (M+1)+, 303 (M+3)+ c) 5,7-Diméthoxy-3-phényl-1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 34) Sous atmosphère d'azote, 1,52 g (9,9 mmol) de 3,5-diméthoxyaniline et 2,30 g (12 mmol, 1,2 eq) d'a-formyl-phénylacétate d'éthyle sont mélangés dans un ballon. Le milieu est agité pendant 1 h à température ambiante. Une solution de polyphosphate de triméthylsilyle (PPSE), fraîchement préparée à partir de 4,56 g (0,03 mol) de P2O5, 10,9 ml (0,17 mol) d'hexaméthyldisiloxane et 50 ml de 1,2-dichloroéthane, est additionnée. Le mélange final est porté à 100 C pendant 2 h. Le chauffage est stoppé, puis de la glace est ajoutée au mélange réactionnel. Ce dernier est ensuite neutralisé par adjonction d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (addition par petites portions, réaction exothermique). Le produit est extrait par du dichlorométhane (grande quantité à utiliser). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle, cette opération entraînant la précipitation du composé désiré. Le produit final est isolé par filtration sur verre fritté. Après concentration partielle du filtrat, le produit final précipite de nouveau. Le solide est de nouveau isolé par filtration, cette opération est répétée plusieurs fois. Le composé 34 (444 mg) est obtenu avec un rendement de 16%. #PF 257-258 C (AcOEt) #IR (KBr) n 1668, 1631, 1569, 1514 cm-' #1H RMN (250 MHz, DMSO-ds): d 3. 81 (s, 3H, OCH3), 3. 89 (s, 3H, OCH3), 6. 36 (d, 1 H, J = 1.8 Hz, HAr), 6. 45 (d, 1 H, J = 1.8 Hz, HAr), 7. 28-7.42 (m, 3H, HAr), 7. 69 (d, 2H, J = 7. 0 Hz, HAr), 8. 00 (s, 1 H, HAr), 11.81 (s large, 1 H, NH). .13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-ds): d 55. 5, 56. 0, 90. 0, 93. 1, 104. 5, 126. 9, 127.3, 127. 9 (2), 128.4 (2), 131. 4, 136.7, 140.8, 156. 8, 161. 4, 162. 2. #SM (ionspray) : m/z 282 (M+1)+ -Anal. calculé pour C17H15N03: C, 72.58 ; H, 5.37 ; 4. 98. Trouvé : 72.29 ; 5.20 ; 5.10. EXEMPLE 28 a) N-(2-Méthoxyphényl)-2-phénylacétamide (Composé 37) Sous atmosphère d'azote, 1,37 ml (0,01 mmol) d'o-anisidine sont dissous dans du toluène (14 ml) à 0 C. Une solution de chlorure de phénylacétyle (1,62 ml, 0,01 mmol) dans 5 ml de toluène est ajoutée goutte à goutte au milieu. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 h, puis le milieu est hydrolysé par une solution froide d'hydrogénocarbonate de sodium. Le système biphasique est agité vigoureusement pendant 30 min, puis la phase organique est recueillie. La phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (deux fois). La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu obtenu est dissous dans un minimum de toluène, cette opération entraînant la précipitation du produit final. Après filtration sur verre fritté, 2,7 g (92%) du composé 37 sont isolés. #PF 80-81 C (toluène) [PF 85 C; C. Yamagami et al Chem. Pharm. Bull. 1984,32, 5003-5009; #IR (KBr) n 3287,1652, 1598 cm-1 # 1H RMN (250 MHz, CDCI3): d 3. 72 (s, 3H, CH3), 3. 76 (s, 2H, CH2). 6,81 (dd, 1 H, J = 8. 0, 1. 8 Hz, HAr), 6. 91-7.05 (m, 2H, HAr), 7. 21-7.37 (m, 4H, HAr), 7. 80 (s large, 1 H, NH), 8.35 (dd, 1 H, J = 8.0, 1. 8 Hz, HAr). .13C RMN (62. 90 MHz, CDCI3): d 45. 2, 55. 7, 109. 9, 119. 5, 121. 1, 123. 7, 127.4, 127.6, 129. 0 (2), 129. 6 (2), 134.6, 147. 8, 168. 8. #SM (ionspray) : m/z 242 (M+1)+ b) 8-Méthoxy-3-phényl-1,2-dihydro-2-quinolinone (Composé 38) Sous atmosphère d'azote et à -30 C, 1,3 ml (1,68 mmol, 1,5 eq) de N,Ndiméthylformamide sont additionnés goutte à goutte à 7,3 ml (78 mmol, 7 eq) de POC13. Le milieu est agité pendant 15 min à -30 C, puis 2,7 g d'amide 37 (0,01 mmol) sont additionnés. Sous agitation, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante, puis la réaction est chauffée à 75 C pendant 1,5 h. A la fin de la réaction, cette solution est versée sur de la glace pilée, neutralisée par une solution d'ammoniaque à 30%, puis extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (AcOEt/EP 3 :7) donner 650 mg (21 %) de dérivé chloré. Après dissolution de ce dernier dans 3,8 ml d'acide acétique glacial et 0,12 ml d'eau, la solution finale est chauffée à reflux pendant 3 h. L'acide acétique est évaporé. Le résidu est solubilisé dans l'eau, neutralisé par une solution d'hydroxyde de sodium à 25%, puis finalement extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgS04, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans de l'acétate d'éthyle, cette opération entraînant la cristallisation du produit final. Les cristaux ainsi obtenus sont filtrés pour donner 237 mg (40%) du composé 38. Le rendement global de la synthèse mise en oeuvre pour obtenir le composé 38 est de 8%. #PF 188-189 C (AcOEt) #IR (KBr) n 1646,1607, 1569 cm-1 #1H RMN (250 MHz, DMSO-d6): d 3. 92 (s, 3H, OCH3), 7. 13-7.16 (m, 2H, HAr), 7.30- 7. 46 (m, 4H, HAr), 7. 74-7.77 (m, 2H, HAr), 8. 09 (s, 1H, HAr), 10.98 (s large, 1 H, NH). #13C RMN (62. 90 MHz, DMSO-ds): d : 56. 5, 111. 3, 120. 3, 120. 4, 122. 4, 128. 3 (2), 128. 4, 128. 7, 129. 2 (2), 132. 6, 136. 7, 138. 2, 145. 9, 161. 1. - SM (ionspray) : 252 m/z (M+1)+ -Anal. calculé pour C16H13NO2: C, 76.48 ; 5.21 ; 5. 57. Trouvé : 76.23 ; 5.14 ; 5.70. On donnera ci-après des résultats d'essais pharmacologiques mettant en évidence les propriétés des composés de formule 1 et I a soit seuls, soit en association avec des agents cytotoxiques. 1 - Interaction (stimulation ou inhibition de la prolifération) avec la génération de cellules clonogènes (test clonogénique) Le test utilisé est celui décrit par Hamburger et al. (Science, 197,461, 1977) et Salmon et al. (New England J. Med., 298,1321). Dans ce test, les cellules tumorales sont mises en culture sur un support semisolide constitué par de l'agar. Seules les cellules ne nécessitant pas de support solide pour leur croissance (c'est-à-dire les cellules très tumorigéniques appelées "anchorage- independent cells" par M.I. Dawson et al., Cancer Res. 1995 ; 55 : 4446-4451 ; également dénommées cellules clonogènes en référence à "clonal growth") sont capables de se développer sur un tel support à base d'agar. En effet, sur un tel milieu, les cellules normales-qui sont à croissance en "mode adhérent" ("anchoragedependent cells" selon la terminologie de M.I. Dawson) - comme par exemple les fibroblastes, ne survivent pas. Au sein d'une population cellulaire tumorale, cultivée sur un tel support, ce sont ces cellules clonogènes (associées à un nombre illimité de divisions cellulaires et dont la prolifération est appelée par M.I Dawson "anchorageindependent [clonal] growth") qui sont capables de croître. Le pourcentage de ces cellules clonogènes au sein d'une tumeur ou d'une lignée cellulaire varie entre 0,1 % et 0,001%. Les cellules non-clonogènes (associées à un nombre limité de divisions cellulaires) ne se développent pas dans ce test car elles nécessitent un support solide pour leur croissance qui doit se faire en "mode adhérent" ("anchorage-dependent [adherent] growth", selon M.I. Dawson et al., Cancer Res. 1995 ; 55 : 4446-51)." L'influence de composés de formule (I) et (la) sur la croissance des colonies cellulaires obtenues en cultivant, par exemple, la lignée tumorale mammaire MCF7 sur le milieu de culture semi-liquide appelé "soft agar" a été mesurée. Sur un tel milieu, seules les cellules clonogènes appelées par M.I. Dawson "anchorage-independent (clonal) cells" survivent et se développent. La croissance de ces cellules en un tel mode "non adhérent" témoigne de leur degré de tumorigénicité. L'inhibition de la croissance de la taille d'une tumeur dans laquelle s'est développé un plus grand nombre de cellules clonogènes devient alors le témoin d'une activité cytotoxique renforcée. A l'inverse, ce test peut aussi révéler qu'un composé est capable d'inhiber la génération/prolifération de cellules clonogènes, ce qui rend la tumeur moins apte à se développer, donc diminue la population de cellules tumorales. La lignée cellulaire tumorale étudiée est maintenue en culture dans des boîtes falcon de 25 cm2. Le pourcentage de cellules vivantes est déterminé après coloration au bleu trypan. Une suspension cellulaire à la concentration de 5.104 à 15.104 cellules/ml (selon le type cellulaire considéré) est préparée dans une solution d'agar à 0,3%. Ensuite, 200 l de cette suspension sont ensemencés dans des boîtes de pétri de 35 mm de diamètre, dans lequelles sont déposés 3 ml d'une couche de base constituée d'une solution d'agar à 0,5%. Les 200 l de suspension cellulaire sont à leur tour recouverts par 1,8 ml d'une couche supérieure constituée d'une solution d'agar à 0,3%. Les boîtes sont ensuite placées dans un incubateur à 37 C, 5% CO2 et 70% d'humidité jusqu'au traitement. Ce dernier est effectué environ 1 à 2 heures après l'ensemencement. Les composés à tester sont préparés à une concentration 100 fois supérieure à la concentration souhaitée et 50 l de ces solutions traitantes sont déposés sur la couche supérieure d'agar des boîtes correspondantes. Dans la présente étude, la concentration finale des produits testés est 10-5, 10-7 et 10-9 M. Les boîtes sont ensuite maintenues 21 jours dans l'incubateur. Au 21è jour les boites sont traitées en déposant sur la couche supérieure 100 l d'une solution de MTT (bromure de 3-(4,5dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphényltetrazolinium à 1 mg/ml préparé avec du milieu RPMI 1640 pendant 3 h. à 37 C. Après ce laps de temps, les colonies cellulaires sont fixées en ajoutant 2 ml de formol par boîte. Après 24 heures de fixation, le formol est évaporé et le nombre de colonies cellulaires colorées, donc constituées de cellules métaboliquement actives, et dont la surface est supérieure à 100 m2 est déterminé à l'aide d'un microscope inversé. Le nombre moyen de clones de cellules clonogènes déterminé pour chaque condition expérimentale étudiée est exprimée en pourcentage par rapport au nombre moyen de clones de cellules clonogènes comptabilisé dans la condition contrôle posée égal à 100%. Ces valeurs, exprimées en pourcentage par rapport à la condition contrôle pour l'ensemble des produits testés, sont consignées dans le Tableau I. TABLEAU TESTS CLONOGENIQUES COMPOSE DOSES TESTEES (M/1) 10-5 10-7 10-y 1 (CRL8246)126,8+9,9145,7+8,9139,1 +6,6 16 (CRL8319) 103,4+7,7 119,5+4,2 143,7+7,9 18 (CRL8315) 119,6 5,6 127 8,8 157,1 12,2 20 (CRL 8247) 51,5+2,8 81,9 1, 2 98,3 4, 2 23 (CRL 8316) 27,0 8,8 101,9 3,8 106,8 4,6 Ainsi, les composés de formules (1) et (la), parce qu'ils agissent sur le comportement clonogénique de la tumeur : # soit augmentent - par rapport à la situation de référence (milieux de culture non additionnés des composés de formule (I) ou (la)) - le nombre moyen de clones de cellules clonogènes rendant, de ce fait, un plus grand nombre de cellules de la tumeur sensible à l'agent cytotoxique (car les cellules clonogènes sont le plus sensible aux agents cytotoxiques pendant leur phase de prolifération), # soit diminuent le nombre de cellules clonogènes par toxicité directe (d'où, là aussi, régression de la tumeur). 2 - Activité cytotoxique au niveau des cellules non-clonogènes : "test M TT" L'influence des composés de formule (I) et (la) sur les cellules non-clonogènes a été évaluée à l'aide du test colorimétrique MTT. Le principe du test MTT est basé sur la réduction mitochondriale par les cellules vivantes métaboliquement actives du produit MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazol-2yl)-2,5 diphényl tétrazolium) de couleur jaune en un produit de couleur bleue, le formazan. La quantité de formazan ainsi obtenue est directement proportionnelle à la quantité de cellules vivantes présentes dans le ou les puits de culture. Cette quantité de formazan est mesurée par spectrophotométrie. Les lignées cellulaires sont maintenues en culture monocouche à 37 C dans des boîtes de culture à bouchon fermé contenant du milieu de base MEM 25 MM HEPES (Minimum Essential Medium). Ce milieu est bien adapté à la croissance d'une gamme de cellules variées diploïdes ou primaires de mammifères. Ce milieu est ensuite additionnée : - d'une quantité de 5% de SVF (Sérum de Veau Foetal) décomplémenté à 56 C pendant 1 heure, - de 0,6 mg/ml de L-glutamine, - de 200 IU/ml de pénicilline, - de 200 pg/ml de streptomycine, - de 0,1mg/ml de gentamicine. Les 12 lignées cellulaires cancéreuses humaines qui ont été utilisées ont été obtenues auprès de l'American Type Culture Collection (ATCC, Rockville, MD, USA). Ces 12 lignées cellulaires sont : - U-373MG (code ATCC : et U-87MG (code ATCC : qui sont deux glioblastomes, - SW1088 (code ATCC : HTB-12) qui est un astrocytome, - A549 (code ATCC : et A-427 (code ATCC HTB-53) qui sont deux cancers du poumon non-à-petites-cellules, - HCT-15 (code ATCC : CCL-225) et LoVo (code ATCC : CCL-229 qui sont deux cancers colorectaux, - J82 (code ATCC : HTB-1) et T24 (code ATCC : qui sont deux cancers de la vessie, -PC-3 (code ATCC : CRL-1345) qui est un cancer de la prostate. Au niveau expérimental 100 l d'une suspension cellulaire contenant 20. 000 à 50. 000 (selon le type cellulaire utilisé) cellules/ml de milieu de culture sont ensemencés dans des plaques multi-puits de 96 puits à fond plat. Les cellules sont laissées au repos dans un incubateur à 37 C, 5% CO2 et 70% d'humidité jusqu'au traitement, c'est-à-dire jusqu'au lendemain. Après ce temps d'incubation de 24 heures, le milieu de culture est remplacé par 100 l de milieu frais contenant les différents composés testés. Au bout de 72 heures, le milieu de culture est remplacé par 100 l d'une solution jaunâtre de MTT dissous à raison de 1 mg/ml dans du RPMI 1640. Les microplaques sont ainsi incubées pendant 3 heures à 37 C. Après quoi, ces dernières sont centrifugées pendant 10 minutes à 400 g. La solution de MTT est alors remplacée par 100 l de diméthylsulfoxyde. Les microplaques sont agitées pendant 5 minutes. L'intensité de la coloration bleue résultant de la transformation du produit MTT jaune en formazan bleu par les cellules encore vivantes au terme de l'expérience est quantifiée par spectrophotométrie à l'aide d'un appareil de type DYNATECH IMMUNOASSAY SYSTEM à la longueur d'onde de 570 nm. Un logiciel intégré au spectrophotomètre calcule les valeurs moyennes de densité optique ainsi que les valeurs de déviation standard (Dév. Std. ) et d'erreur standard sur la moyenne (ESM). A titre d'exemple, on donnera dans les tableaux Il et III les résultats obtenus avec les composés 10 et 17. TABLEAU II COMPOSE 10 (CRL8245) lignées cellulaires CONCENTRATIONS cancéreuses 10-5 10-6 10-7 10-8 10-9 10-'" U-87MG 58,6 1,7 *** 79,4 + 2,5 *** 79,7 1,8 *** 79,5 + 2,2 *** 88,6 + 3,8 * 100,3 + 4,8 NS U-373MG 63,7 2,7 *** 92,8 3,6 NS 96,0 + 2,2 NS 92,4 + 2,0 95,0 + 3,7 NS 97,5 + 3,3 NS SW 1088 75,1 1 2,0 *** 97,7 1,6 NS 98,9 + 3,5 NS 97,7 + 2,4 NS 102,8 + 4,0 NS 95,8 + 3,4 NS T24 51,1 + 1,g *** 89,8 + 3,4 83,1 + 2,g *** g0,4 + 3,7 80,4 + 4,5 ** 87,0 + 2,8 ** J82 31,1 0,6 *** 84,2 + 3,0 *** 86,3 + 2,7 ** 87,1 1,7 *** 90,0 2,3 ** 97,7 + 2,3 NS HCT-15 35,8 1,2 *** 71,0 1,7 *** 68,9 2,3 *** 75,2 2,1 *** 81,5 2,6 *** 85,5 3,1 ** LoVo 65,5 1,1 *** 90,5 2,0 ** 89,2 2,8 ** 105,7 3,6 NS 97,7 + 2,2 NS 107,6 + 3,0 NS MCF7 46,9 1,0 *** 87,6 3,6 * 89,5 3,4 * 91 ,6 2,8 * 86,9 2,2 *** 95,3 + 2,3 NS T-47D 59,6 2,9 *** 97,9 + 0,9 NS 98,3 + 3,7 NS 109,4 + 3,8 NS 110,8 + 3,4 NS 107,7 + 2,6 NS A549 74,1 2,1 *** 102,2 1,2 NS 96,8 3,7 NS 94,9 1,9 NS 91,4 1,8 * 97,0 2,1 NS A-427 69,0 + 1,9 *** 103,4 + 2,4 NS 110,4 + 2,8 * 106,7 + 2,2 NS 107,7 2,3 * 102,5 3,6 NS PC-3 74,4 1,9 *** 98,3 2,2 NS 93,4 + 2,1 NS 95,6 + 4,7 NS 99,0 + 3,8 NS 98,0 + 3,9 NS x +y = valeur moyenne + erreur standard condition contrôle = 100%(NS . p>0,05; * : p p lignées cellulaires CONCENTRATIONS cancéreuses 10-' 10-6 10-f 10 1 a-II icf# U-87MG 69,9 3,4 *** 93,4 1,7 NS 104,1 3,6 NS 101,6 2,8 NS 102,5 2,6 NS 104,0 1,1 NS U-373MG 93,4 1,5 NS 99,8 + 2,3 NS 96,9 + 1,3 NS 94,0 + 2,0 NS 96,3 + 1,8 NS 94,4 + 2,6 NS SW108884,7+3,1 **89,9 + 4,0 * 90,8 + 2,6 92,2 + 2,1 * 94,1 1 3,4 NS 92,7 + 2,1 * T2472,9+0,9***92,7 + 2,6 NS88,2+1,4***87,6 + 3,2 **99,8 + 2,2 NS 83,0 + 2,2 *** J82 71,6 + 2,2 *** 73,8 + 1,1 1 *** 78,4 + 3,2 *** 84,8 + 2,0 *** 85,5 + 2,1 ** 86,9 + 1,6 ** HCT-15 58,2 + 4,3 ***73,7 + 3,9 ***80,8+3,7**94,9 + 3,6 NS 95,1 4,2 NS 83,7 3,3 ** LoVo 97,3 + 3,6 NS 86,2 + 3,4 ** 96,9 + 4,1 NS 99,0 + 4,6 NS 92,5 + 3,6 NS 89,2 + 2,8 * MCF7 76,2 + 0,9 *** 88,5 + 2,5 ** 91,6 + 2,1 * 81,8 + 2,1 *** 98,2 + 2,5 NS 95,5 + 3,4 NS T-47D81,0+3,1 ***91,2 + 4,3 NS 85,8 + 3,3 ** 94,4 + 3,1 NS 102,2 + 2,3 NS 109, 1 2,6 A549 63,6 + 4,2 ***84,8 + 3,6 NS 103,3 + 3,4 NS 100,6 + 4,3 NS 96,4 + 4,3 NS 97,5 + 3,6 NS A-42773,1+1,7***88,7+3,5*86,9 + 2,0 ***73,7+3,1 ***106,3 + 3,0 NS96,2 + 3,3 NS PC-392,4+1,7*96,9 + 3,8 NS 101,2 + 2,9 NS 99,3 + 2,8 NS 114,2 + 2,0 *** 97,7 + 3,5 NS x+y = valeur moyenne + erreur standard condition contrôle = 100%(NS : p>0,05; * : p p 3 - Activité antitumorale in vivo d'une association avec un agent cytotoxique Dans ces essais, les agents cytotoxiques suivants ont été utilisés : - cyclophosphamide, - étoposide, - doxorubicine. Les essais ont été réalisés sur le modèle de l'adénocarcinome mammaire murin MXT hormono-sensible (MXT-HS) greffé sur des souris B6D2F1/Jlco âgées de 4 à 6 semaines. On donnera à titre d'exemple les résultats obtenus en utilisant le composé 1 soit seul, soit en association avec les agents cytotoxiques. Traitements 1 et 1 bis Le composé 1 est administré seul. La première injection du produit est réalisée au septième jour post-greffe (J7) pendant quatre semaines consécutives à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) et à la dose de 20 mg/kg. Traitement 2 Le cyclophosphamide (CPA) est administré seul. La première injection du produit est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) et à la dose de 10 mg/kg. Traitement 3 Le composé 1 est co-administré avec le cyclophosphamide. Dans ce cas, la première injection du composé 1 est réalisée au septième jour post-greffe (J7) pendant quatre semaines consécutives à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) à la dose de 20 mg/kg et la première injection du cyclophosphamide est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) à la dose de 10 mg/kg. Traitement 4 L'étoposide (ETO) est administré seul. La première injection du produit est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) et à la dose de 10 mg/kg. Traitement 5 La doxorubicine est administrée seule. La première injection du produit est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) et à la dose de 5 mg/kg. Traitement 6 Le composé 1 est co-administré avec l'étoposide. Dans ce cas, la première injection du composé 1 est réalisée au septième jour post-greffe (J7) pendant quatre semaines consécutives à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) à la dose de 20 mg/kg et la première injection de l'étoposide est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) à la dose de 10 mg/kg. Traitement 7 Le composé 1 est co-administré avec la doxorubicine. Dans ce cas, la première injection du composé 1 est réalisée au septième jour post-greffe (J7) pendant quatre semaines consécutives à raison de 5 injections par semaine (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) à la dose de 20 mg/kg et la première injection de l'adriamycine est réalisée au quatorzième jour post-greffe (J14) pendant trois semaines consécutives à raison de 3 injections par semaine (lundi, mercredi et vendredi) à la dose de 5 mg/kg. * La condition contrôle est représentée par un lot de 9 souris auxquelles est administré pendant 5 semaines consécutives et à raison de 5 administrations (lundi, mardi, mercredi, jeudi et vendredi) par semaine un volume de 0,2 ml de sérum physiologique contenant le solvant utilisé pour dissoudre les différents produits utilisés. Au cours de ces essais, ont été déterminés : - le taux de survie des souris. Ce taux de survie a été calculé sous forme d'un rapport T/C : (Nombre de jours (Souris (Nombre de souris mortes de survie de la souris médiane- dans les jours qui ont T = médiane du lot de traitée) précédé celui de la souris souris traitées) médiane traitée) -------------------------------------------------------- (Nombre de souris mortes le même jour que la souris médiane traitée) (Nombre de jours (Souris (Nombre de souris mortes. de survie de la souris médiane- dans les jours qui ont C = médiane du lot de traitée) précédé celui de la souris souris contrôle) médiane traitée) -------------------------------------------------------- (Nombre de souris mortes le même jour que la souris médiane contrôle) - la croissance tumorale en mesurant deux fois par semaine (lundi et vendredi) la surface des tumeurs MXT-HS greffées. Cette surface est calculée en effectuant le produit de la plus grande longueur "L" par la plus grande largeur "1", L et # étant perpendiculaires. On donnera dans les tableaux IV et V les résultats obtenus pour le temps de survie. TABLEAU IV Traitement T/C (exprimé en %) 1 100 2 122 3 135 TABLEAU V Traitement T/C (exprimé en %) 1 bis 95 4 130 5 92, 5 6 150 7 145 Ces résultats montrent que la co-administration du composé 1 avec les cytotoxiques : doxorubicine, étoposide ou cyclophosphamide, augmente de manière significative le temps de survie moyen de la souris médiane des différents lots de souris ainsi traitées par rapport au temps de survie moyen de la souris médiane du lot des souris contrôles. De plus, cette augmentation du temps de survie moyen de la souris médiane des différents lots de souris traitées avec ces co-administrations est significativement plus long que celui obtenu avec les traitements impliquant ces cytotoxiques utilisés seuls. L'étude de la croissance tumorale a par ailleurs mis en évidence les résultats suivants : - les traitements 1 et 1 bis (composé 1 seul) n'induisent aucune inhibition de la croissance des tumeurs MXT-HS ; - le traitement 2 (cyclophosphamide seul) induit une inhibition significative de la croissance des tumeurs seulement à J27 ; - le traitement 3 (composé 1 + cyclophosphamide) induit une inhibition hautement significative dès J 18 ; - le traitement 4 (étoposide seul) induit une inhibition significative à partir de J28; - le traitement 5 (doxorubicine seule) induit une inhibition significative à partir de J18, qui devient hautement significative à partir de J21 ; - le traitement 6 (composé 1 + étoposide) induit une inhibition hautement significative à partir de J21 ; - le traitement 7 (composé 1 + doxorubicine) induit une inhibition hautement significative à partir de J21. On donnera ci-après des exemples de modalité d'utilisation des composés de formule1 et la dans des protocoles de mono ou polychimiothérapie par des agents cytotoxiques. Dans ces protocoles, les composés de formule 1 et la seront appelés, pour simplifier, "2-quinolone". A. Tumeurs solides 1 / Cancers du poumon 1. 1. non à petites cellules (stade avancé) : - au protocole recommandé (T. Le Chevalier et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 360- , 367) sont ajoutées les perfusions intraveineuses d'une 2-quinolone : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour Jli J8, J15, J22, J29, et J36 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . navelbine 30 mg /m2/jour i.v. J1, J8, J15, J22, J29, et J36 . cisplatine 120 mg/m2 i.v. JietJ29 Cette cure est à répéter 8 fois. 1.2. à petites cellules (stade avancé) : - au protocole recommandé CAV ou VAC (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 282-291) sont ajoutées les perfusions de 2-quinolone : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. Ji perfusion de 1 h . cyclosphophamide 1000 mg /m2 i.v. Ji bolus . doxorubicine 40 à 50 mg/m2 i.v. Ji bolus . vincristine 1 à 1,4 mg/m2 i.v. Ji bolus (max 2 mg) Cette cure est à répéter 6 fois tous les 21 jours. - au protocole recommandé Pt-E (B.J. Roth et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 282-291) sont ajoutées les perfusions de 2-quinolone. dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour 1. v. J1 - Js perfusion de 1 h . cisplatine 20 mg mg /m2/jour i.v. J1- Js perfusion de 20 à 60 minutes . étoposide 80 mg/m2/jour i.v. J1- Js perfusion de 60 minutes chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comprend 6 cycles. 1. 3. cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique : # monochimiothérapie : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour Jli J81 J15 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. puis 1 semaine/repos perfusion de 1 h . gemcitabine 1000 mg/m2/jour i.v. Jll J81 J15 perfusion de 0,5 heure puis 1 semaine/repos la cure pouvant comporter la répétition de ce cycle de 4 semaines. # association gemcitabine/cisplatine : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/nrVjour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. il - J55 Js - J15 perfusion de 1 h . gemcitabine 1000 mg/m2/jour i.v. J1, Js, J15 perfusion de 0,5 heure . cisplatine 20 mg/m2/jour i.v. il perfusion de 20-60 minutes la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours. 2 / Cancers du sein - protocole CMF en traitement adjuvant du cancer du sein opérable (G. Bonnadonna et al., N. Engl. J. Med.;1976 ; 294 : 405-410) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1 àJ14 perfusion de 1 h . cyclophosphamide 100 mg /m2/jour orale Ji à J14 . méthotrexate 40 mg/m2 i.v. J1 etJs bolus . 5-FU 600 mg/m2 i.v. J1 etJs chaque cycle est répété tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles. - protocole AC (B. Fisher et al., J. Clin. Oncol. ; 1990 ; 8 : 1483 - 1496) en traitement adjuvant : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1 perfusion de 1 h . doxorubicine 60 mg 1m2 i.v. J1 bolus . cyclophosphamide 600 mg/m2 i.v. J1 bolus chaque cycle est répété tous les 21 jours et la cure comporte 4 cycles. - cancers du sein avec métastases : - dans le protocole FAC (A. U. Buzdar et al., Cancer 1981 ; 2537 - 2542) et ses différentes adaptations, les perfusions de 2-quinolone sont ajoutées selon le schéma (non limitatif) suivant : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1 - J5 et J8-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. ou J1-J5 perfusion de 1 h 5-FU 500 mg /m2/jour i.v. J1 etJa ou J1-J2 bolus . doxorubicine 50 mg/m2 i.v. J1 ou bolus J1 et J2 . cyclophosphamide 500 mg/m2 bolus i.v. J1 ou orale J1 chaque cycle est répété toutes les 3 semaines jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie. - dans le protocole CAF (G. Falkson et al., Cancer 1985 ; 219 - 224) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J14 perfusion de 1 h . cyclophosphamide 100 mg /m2/jour orale J1-J14 . doxorubicine 30 mg/m2 i.v. J1 et J8 bolus . 5-FU 500 mg/m2 i.v. J1 et J8 bolus chaque cycle est répété tous les 28 jours jusqu'au diagnostic d'une nouvelle progression de la maladie. - dans le protocole CMF : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. Ji -J5 et J8-J,z perfusion de 1 h cyclophosphamide 600 mg /m2/jour Lv. J1 et J8 bolus méthotrexate 40 mg/m2/jour i.v. Ji et J8 bolus 5-FU 600 mg/m2/jour i.v. J, et J8 bolus ce cycle est à répéter toutes les 3 à 5 semaines et la cure comporte 6 cycles. - dans le protocole CMF-VP : dose voie jours J1-J5 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J8- J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J15-J19 perfusion de 1 h J22-J26 . cyclophosphamide 2 à 2,5 mg /kg/jour orale chaque jour . méthotrexate 25 à 50 mg/m2/jour i.v. J1, Js.Jis, J22 . 5-FU 300 à 500 mg/m2/jour i.v. J1, J8.Jl5, J22 . vincristine 0,6 à 1,2 mg/m2/jour i.v. J1, Ja,J15, J22 . prednisone 30 mg/m2/jour orale de J1 à J10 cette cure est à répéter toutes les 4 semaines. - dans le protocole FEC : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. et J8 - J12 perfusion de 1 h . 5-FU 600 mg /m2/jour i.v J1 etJa . épirubicine 50 mg/m2 i.v. il . cyclophosphamide 600 mg/m2 i.v. J1 cette cure est à répéter toutes les 3 semaines. - dans le protocole MMC-VBC (C. Brambilla et al., Tumori, 1989 ; 141- 144) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i v. et J15 - J19 perfusion de 1 heure mitomycine C 10 mg /m2 i.v J1 bolus vinblastine 50 mg/m2/jour i.v. J1 et J15 bolus cette cure est à répéter tous les 28 jours jusqu'au diagnostic de progression de la maladie. - dans le protocole NFL (S. E. Jones et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 1736 - 1739) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . mitoxantrone 10 mg /m2 i.v J, bolus 5-FU 1000 mg /m2 i.v J1-J3 en perfusion de 24 heures leucovorine 100 mg/m2 i.v. Ji bolus la cure comporte deux cycles espacés de 21 jours puis nécessite une évaluation. Les perfusions de 2-quinolone peuvent également être associées au traitement des cancers du sein avec métastases lorsque un taxoïde est utilisé, par exemple: - avec paclitaxel (F. A. Holmes et al., J. Natl Cancer Inst. 1991 ; 83 : 1797 - 1805) dans le traitement des formes avec métastases éventuellement résistantes aux anthracyclines : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. Ji -Js perfusion de 1 h . paclitaxel 175 mg /m2 i.v Ji en perfusion de 3 à 24 heures Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à ce qu'une nouvelle progression de la maladie soit diagnostiquée. - avec docetaxel (C. A. Hudis et al., J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 58-65), dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique, résistant ou en rechute après chimiothérapie cytoxique (ayant comporté une anthracycline) ou en rechute au cours d'un traitement adjuvant : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. Ji - J5 perfusion de 1 h . docetaxel 100 mg /m2 i.v Ji ou 60-100 mg/m2 en perfusion de 1 heure (ou de 24 heures) Ce cycle est répété tous les 21 jours pour une cure de 2 cycles ou jusqu'à apparition d'une progression de la maladie. - dans les protocoles d'intensification de dose, associant une transplantation de cellules médullaires autologues et de cellules-souches du sang périphérique, en consolidation du traitement de première intention, par exemple : - protocole CPB (W.P. Peters et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 132 - 1143), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu les jours J-1, Jo et Ji : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mglm2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J.6 à J-, perfusion de 1 h . cyclophosphamide 1875 mg 1m2 i.v J.6 à J.4 en perfusion de 1 heure . cisplatine 55 mg/m2/jour i.v. J.6 à J.4 en perfusion continue de 24 heures . carmustine 600 mg/m2/jour i.v. J.3 (BCNU) en perfusion de 2 heures - protocole CTCb (K. Antman et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 102 - 110), dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches a lieu le jour Jo : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J-7 à Jo1 perfusion de 1 h . cyclophosphamide 1500 mg /m2 i.v Jo7 à J-3 en perfusion continue de 24 heures (4 doses) . thiotepa 125 mg/m2 i.v. Jo7 à J-3 en perfusion continue de 24 heures(4 doses) . carboplatine 200 mg/m2 i.v. J-7 à J-3 en perfusion continue de 24 heures(4 doses) - protocole CTM (L. E. Damon et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 560-571 et I.C. Henderson et al., J. Cellular Biochem. 1994 (Suppl 18B) : 95) dans lequel la perfusion i.v. de cellules-souches hématopoïetiques a lieu le jour Jo: dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J.6 à J.1 perfusion de 1 h cyclophosphamide 1500 mg /m2/jour i.v J.6 à J.3 en perfusion de 1 heure thiotepa 150 mg/m2/jour i.v. J-6 à J-3 en perfusion de 2 heures mitoxantrone 10 - 15 mg/m2 i.v. J.6 à J.3 en perfusion de 1 heure 3 / Cancers gynécologiques 3. 1 Cancer de l'ovaire: - pour le traitement des carcinomes ovariens, en particulier métastatiques : i) protocole PAC (G. A. Omura et al. J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 457 - 465) : les perfusions de 2-quinolones sont administrées selon le schéma suivant : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5 perfusion de 1 h . cisplatine 50 mg /m2 J1 (ou 40 -90 mg/m2) i.v perfusion de 1 à 2 heures doxorubicine 50 mg/m2 bolus I.V. J1 (ou 30 à 50 mg/m2) . cyclosphosphamide 1000 mg/m2 i.v. Ji perfusion de 1 à 2 heures (ou 200 à 600 mg/m2) ce cycle est répété tous les 21 à 28 jours et la cure comporte 8 cycles. ii) protocole altretamine, d'après A. Marietta et al. (Gynecol. Oncol. 1990 ; 36 : 93-96) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-JS ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. Ja-J12 perfusion de 1 h . altretamine 200 mg /m2/jour J1-J15 divisés en 4 doses orale la cure comportant deux cycles, espacés de 28 jours. ii) protocole paclitaxel : les 2-quinolones peuvent être ajoutées au protocole de paclitaxel tel qu'il a été décrit par W.P. Mc Guire et al. (Ann. Intern. Med. 1989 ; 111 : 273 - 279) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J3 perfusion de 1 h . paclitaxel 135 mg /m2 perfusion de 3 heures ou de i.v. J1 24 heures la cure comportant deux de ces cycles, espacés de 28 jours (avec évaluation à l'issue). - pour le traitement des carcinomes ovariens métastatiques et réfractaires, les 2-quinolones peuvent être ajoutés au protocole de seconde intention, à base de topotécan : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5 perfusion de 1 h . topotecan 1,5 mg /m2/jour perfusion de 0,5 heure i.v. J1-J5 la cure comportant deux cycles, espacés de 21 jours (avec évaluation à l'issue) d'après A.P. Kudelka et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1552 - 1557). 3. 2 Tumeurs trophoblastiques : - chez les patientes à faible risque, les 2-quinolones pourront être associées au protocole décrit par H. Takamizawa et al. (Semin. Surg. Oncol. 1987 ;3 : 36 - 44) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5 perfusion de 1 h ~~~~~~ methotrexate (MTX) 20 mg /jour i.m. J1-J5 dactinomycine 0,5 mg /jour en bolus i.v. J1-J5 (DACT) (protocole MTX-DATC). 3. 3 Cancers de l'utérus : - les 2-quinolones peuvent également être associées au protocole CAV (ou VAC) selon le schéma ci-après : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J3 perfusion de 1 h cyclophosphamide 750 -1200 mg/m2 i.v. J1 en perfusion doxorubicine 45 -50 mg/m2 i.v. J1 en perfusion vincristine 1,4 mg/m2 i.v. J1 la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 jours. - dans le protocole FAP : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1 - Js perfusion de 1 h . fluorouracile (5-FU) 600 mg/m2/jour i.v. Ji, J8 . doxorubicine 30 Mg/M2 i.v. J1 . cisplatine 75 mg/m2 i.v. Ji la cure comportant la répétition de ce cycle tous les 21 ou 28 jours. 4 / Cancers du testicule et de la prostate - les 2-quinolones peuvent également être associées aux protocoles du cancer des testicules : protocole BEP : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. il-j5 perfusion de 1 h . bléomycine 30 mg/m2 i.v. J1 en perfusion . étoposide 100 mg/m2/jour i.v. Jl-j5 en perfusion . cisplatine 20 mg/m2/jour i.v. il-j5 la cure comportant 3 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. 5 / Cancers de la vessie - les 2-quinolones peuvent être associées au protocole CISCA2 (aussi appelé PAC) dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour JI-j5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5 perfusion de 1 h . cisplatine 50 mg/m2 i.v. J1 . cyclophosphamide 600 mg/m2 i.v. J1 en perfusion . doxorubicine 75 mg/m2 Lv. J en perfusion le cycle étant à répéter toutes les 3 semaines. - dans le protocole MVAC (d'après CN Sternberg et I., J. Urol. 1988 ; 139 : 461 - 469) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mglm2/jour J1-J3 ou5-50mg/kg/jour i.v. J15-J18 perfusion de 1 h J22 - J25 . méthotrexate 30 mg/m2 bolus i.v J1, J15, J22 vinblastine 3 mg/m2 i.v. J2 OU J2, J15, J22 . doxorubicine 30 mg/m2 bolus i.v. J cisplatine 70-100 mg/m2 i.v. J1 ou J2 erfusion de 1 h j~~~~~~~!########' ce cycle étant répété toutes les 4 à 5 semaines, au minimum pour 2 cycles. 6 / Carcinomes naso-pharyngés / Cancers de la tête et du cou - Les 2-quinolones peuvent être valablement associées aux protocoles de polychimiothérapie utilisés dans le traitement de ces cancers : 6.1 Cancers naso-pharyngés : - protocole ABVD : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. Ja-J1o perfusion de 1 h ou J15-J17 . doxorubicine 30 mg/m2/jour i.v. J1 et Ja ou J15 . bléomycine 10 mg/m2/jour i.v. J1 etJaou J15 . vinblastine 6 mg/m2/jour i.v. Ji et j8 ou Jis . dacarbazine 200 mg/m2/jour i.v. J1 etJaou J15 la cure comportant 1 à 6 cycles répétés à raison de 1 cycle toutes les 4 semaines. 6. 2 Cancers de la tête et du cou avec métastases : - dans le protocole Pt-FU (ex : pour les cancers du pharynx) : d'aprèsle DVAL Study Group (New Engl. J. M. 1991 ; 324 : 1685 - 1690) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-JS perfusion de 1 h . cisplatine 100 mg/m2 i.v. J1 perfusion de 1 heure . fluorouracile (5-FU) 1000 mg/m2/jour i.v. J1-Js perfusion continue la cure comportant deux cycles, à raison de 1 cycle toutes les 3 semaines. 7 / Sarcomes des tissus mous - Les 2-quinolones peuvent être introduites dans un protocole tel que le protocole CYVADIC : - d'après H. M. Pinedo et al. (Cancer 1984 ; 53 : 1825) : dose voie jours J 1 - J5 . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour Jus-jie ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J15-J17 perfusion de 1 h . cyclophosphamide (Cy) 500 mg/m2 bolus i.v. J2 . vincnstine (V) 1,5 mg/m2/jour bolus i.v. J1,JS,J15 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v. J2 . dacarbazine (DIC) 250 mg/m2/jour i.v. J1-J5 perfusion de 15 minutes la cure comportant la répétition de ce cycle toutes .les 4 semaines, d'abord pour 2 cycles. 8 / Cancer de la prostate hormono-refractaire, avec métastases - dans le protocole VBL-estramustine, d'après G. R. Hudis et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1754 :1761) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J -J3, Js-Jo ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1S-J17, J22-J24 perfusion de 1 h J29-J3,, J36-J38 . vinblastine 4 mg/m2/jour bolus i.v. J,, Ja,J,s, Jz2, J29, J36 . estramustine 200 mg/m2 tid orale chaque jour pendant 6 (600 mg/m2/jour) semaines un cycle de traitement durant 6 semaines et étant suivi de 2 semaines d'intervalle libre. 9 / Cancers des cellules germinales i) pour les tumeurs de pronostic favorable : - protocole Pt-E, d'après G.J. Bosi et al. (J. Clin. Oncol. 1988 ; 6 : 1231 - 1238) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J 1-J5 perfusion de 1 h . cisplatin (Pt) 20 mg/m2/jour i.v. J 1 -J5 perfusion de 20 à 60 minutes . étoposide (E) 100 mg/m2 /jour i.v. J 1 - J5 perfusion de 1 heure la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 ou 28 jours. ii) pour les tumeurs avec métastases : - protocole PEB, d'après S.D. Williams et al. (N. Eng. J. Med. 1987 ; 1435-1440): dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J 1 - J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J 9-J11 perfusion de 1 h J16-J18 cisplatine (P) 20 mg/m2/jour i.v. J 1-JS perfusion de 20 à 60 minutes . étoposide (E) 100 mg/m2/jour i.v. J2, J9e J16 perfusion de 1 heure . bléomycine (B) 30U (ou mg)/jour i.v. J 1-J5 bolus la cure comportant 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. 10 / Cancers du rein - carcinome rénal métastatique : les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole décrit par M. J. Wilkinson et al. (Cancer 1993 ; 3601- 3604) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/our J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J8-JI5 perfusion de 1 h . floxuridine 0,075 mg/kg/jour i.v. Ji-Ji4 perfusion continue la cure comportant deux cycles espacés de 28 jours. - néphroblastome : les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole DAVE : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour Ji-j3 ou5-50mg/kg/jour i.v. J8-jlo perfusion de 1 h . dactinomycine 0,6 mg/m2/jour i.v. il, J8 . doxorubicine 30 mg/m2/jour i.v. il, J8 . cyclophosphamide 200 mg/m2 /jour i.v. il, J8 perfusion de 1 heure à raison d'un cycle toutes les 3 à 4 semaines. 11 / Cancers du tube digestif 11. 1 Cancers de l'oesophage : - les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole FAP selon : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J8-jlo perfusion de 1 h . 5-fluorouracile (5-FU) 600 mg/m2 i.v. J1, Js . doxorubicine 30 mg/m2 i.v. J . cisplatine 75 mg/m2 i.v. J ce cycle étant répété toutes les 3 à 4 semaines. 11. 2 Cancers de l'estomac - dans les carcinomes gastriques avancés et/ou avec métastases : - protocole EAP (d'après P. Preusser et al. , J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1310) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J5. JS-J1o perfusion de 1 h . étoposide 120 mg/m2/jour i.v. J3, J4, J5 ou perfusion de 1 heure J4-Js . doxorubicine 20 mg/m2/jour bolus i.v. J1, J7 . cisplatine 40 mg/m2/jour i.v. J2, JS perfusion de 1 heure à raison de 1 cycle tous les 28 jours. - protocole FAMtx : d'après J.A. Wils et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 89 : 827): dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J1-J3 perfusion de 1 h . fluorouracile (5-FU) (F) 1500 mg/m2 bolus i.v. J1 1 heure près le méthotrexate . doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i.v. J15 . méthotrexate (Mtx) 1500 mg/m2 i.v. J1 perfusion de 30 minutes la cure comportant d'abord deux cycles, espacés de 28 jours. - chez certains malades, ce protocole ou sa variante (l'épirubicine remplaçant la doxorubicine) pourront être utilisés selon le schéma suivant : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour . 2-qumolone ou 5 - 50 mg/kg/jour Lv. J1-J3 perfusion de 1 h . fluorouracile (5-FU) 1500 mg/m2 Lv. J1 . doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i.v. J, = FAMTx . ou épirubicine (A) 60 mg/m2 bolus i.v. J1 = FEMTx . méthotrexate 1500 mg/m2 i.v. J1 (à perfuser avant le 5-FU) . . leucovorine 15 mg/m2/jour orale J2-J4 12 / Cancers colo-rectaux - les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole de traitement adjuvant FU-Levamizole du cancer colo-rectal (d'après C.G. Moertel et al. , N. Eng. J. Med. 1990 ; 322 : 352) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1 - Js ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J29-J31 erfusion de 1 h . 5-fluorouracile 450 mg/m2/jour bolus i.v. J1-Js . 5-fluorouracile 450 mg/mz bolus i.v. J29 . lévamisole 50 mg tid orale 3 jours/semaine une semaine sur deux le traitement en bolus par le 5-FU étant répété chaque semaine après la phase d'induction J1-J5, pendant.52 semaines ; celui par une 2-quinolone étant répété sur le même rythme, le jour du bolus de 5-FU puis les 2 jours suivants. - pour le traitement du cancer colo-rectal, refractaire au traitement par 5-fluorouracile (5-FU) et avec métastases : - d'après M.L. Rothenberg et al. (J. Clin. Oncol. 1996 ; 14 : 1128-1135) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour Ji-J3,J8-Jio,Ji5-Ji7ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J22-J24 perfusion de 1 h . irinotecan 125 mg/m2/jour i.v. J1, J8, J15, J22 la cure comportant deux cycles, espacés de 42 jours. 13 / Sarcomes de Kaposi - les 2-quinolones peuvent être associées aux deux protocoles utlisant des antracyclines formulées en liposomes : i) protocole décrit par P.S. Gill et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 996-1003) et C. A. Presant et al. (Lancet 1993 ; 1242-1243) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. et J1S-J17 perfusion de 1 h . daunorubicine liposomale 20 mg/m2/jour i.v. J1, J1s perfusion de 1 heure la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets. ii) protocole de M. Harrison étal. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 914-920) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . doxorubicine 20 mg/m2 i.v. il liposomale perfusion de 30 minutes la cure comportant deux cycles répétés à 28 jours d'intervalle avant d'évaluer les effets. 14 / Mélanomes métastatiques - les 2-quinolones peuvent également être incorporées aux protocoles combinés de traitement des mélanomes malins métastatiques : - protocole DTIC/TAM : d'après G. Cocconi et al. (N. Eng J. Med. 1992 ; 327 : 516), la cure comprenant la répétition de 4 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours, selon le schéma ci-après : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1 - jus ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . dacarbazine 250 mg/m2/jour i.v. JT-J5 (DTIC) perfusion [15 à 30 min. si cathéter central] ou [30 min. si perfusion périphérique dans 250 ml 1 . tamoxifen 20 mg/m2/jour orale il-j5 (TAM) la cure comportant 4 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours. 15 / Carcinome neuroendocrine - les 2-quinolones peuvent être associées au protocole décrit par C.G. Moertel et al. (Cancer 1991 ; 227) : - protocole Pt-E : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . étoposide 130 mg/m2/jour i.v. J1-J3 perfusion de 1 heure . cisplatine 45 mg/m2/jour i.v. J2, J3 perfusion de 1 heure la cure comportant deux cycles répétés tous les 28 jours. 16 / Cancer du pancréas - adéno-carcinome pancréatique de stade avancé : les 2-quinolones peuvent être associées au traitement par gemcitabine, selon le protocle de M. Moore et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1995 ; 14 : 473) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J3, Ja-J1o, J15e ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J22.J29, J369 J43, J57 perfusion de 1 h gemcitabine 1000 mg/m2 i.v. J1, Ja, J 15s J22, J29, perfusion de 0,5 heure J36,J43, puis JS7 puis une fois/semaine pendant 3 semaines puis 1 semaine repos et évaluation B. Onco-hématologie 1 / Leucémies aiguës de l'adulte 1. 1. Leucémie lymphoblastique aiguë : 1. 1.1. Protocole de Linker Les 2-quinolones peuvent être ajoutées aux protocoles de Linker - Chimiothérapie d'induction et chimiothérapie de consolidation . (voir C.A. Linker et al. Blood 1987 ; 69 : 1242-1248 et C. A. Linker et al. Blood 1991 ; 78 : 2814-2822) selon les schémas suivants : i) chimiothérapie d'induction : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J5, J8-Jl2t J15ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J19 perfusion de 1 h . daunorubicine 50 mg/m2 bolus i.v. J1, J2, J3 toutes les 24 heures (30 mg/m2 chez les patients de + de 50 ans) . vincristine 2 mg bolus i.v. J1, J8i J15Y J22 . prednisone 60 mg/m2/jour orale J1 - J28 . L-asparaginase 6000 U/m2 i.m. J17-J28 ii) chimiothérapie de consolidation (régime A) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J, -J5, Ja-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . daunorubicine 50 mg/m2 bolus i.v. J1, J2 toutes les 24 heures . vincristine 2 mg bolus i.v. J1, Ja . prednisone 60 mg/m2/jour orale J1-J14 divisés en 3 doses L-asparaginase 12000 U/m2 i.m. J2, J4, J7, J9 et J14 la cure de consolidation A comprend 4 cycles consécutifs tels que celui décrit ci-dessus = Cycles 1, 3, 5 et 7. iii) chimiothérapie de consolidation (régimes B et C) : Les régimes décrits ci-dessous correspondent aux cycles de consolidation 2, 4,6 et 8 (régime B) et 9 (régime C), décrits par C. A. Linker et al. : régime B : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J5, J8-Jl2 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . Ara-C 300 mg/m2 i.v. J1, J4, J8, J11 perfusion de 2 heures . téniposide 165 mg/m2 i.v. J1, J4, J8, J11 perfusion de 2 heures (4 cycles) régime C : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h méthotrexate 690 mg/m2 i.v. J 1 - J2 perfusion continue de 42 heures leucovorin 15 mg/m2 orale J2-J5 toutes les 6 heures 1.1.2. Protocole de Hoelzer Les produits revendiqués pourront être ajoutés aux cytotoxiques de ce protocole de polychimiothérapie (D. Hoelzer et ai., Blood 1984 ; 64 : 38-47, D. Hoelzer et al. , Blood 1988 ;71 : 123-131) selon le schéma suivant : i) chimiothérapie d'induction/ Phase 1 : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J,-J5, J8-J12, J15-Ji9 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . daunorubicine 25 mg/m2 i.v. J1, J8i J15, J22 . vincristine 1,5 mg/m2 i.v. Ji, J8e Ji5, J22 (maximum 2 mg) . prednisone 60 mg/m2 orale Ji-Jse . L-asparaginase 5000 U/m2 i.m. J,# J14 maximum 2 m ii) chimiothérapie d'induction / Phase 2 : La phase 2 de l'induction pourra être réalisée comme suit : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/mZljour J29 - J33, J36 - J4Q, ou 5 - 50 mg/kg/jour i. V. J43 - J47 erfusion de 1 h ~~~~# .#######.###cyclosphosphamide 650 mg/mz i.v. Jzs, J43, Js maximum 1000 m cytarabine 75 mglm2/jour i.v. J3,-J3a, Jsa-J4,, erfusion de 1 heure J4.-J4..J52-J55 ~ mercaptopurine 60 mg/m2 orale J29 - J57 methotrexate 1 a mg/m2/jour i.v. J31, J38, J45, J52 (maximum 15 m ) iii) chimiothérapie de ré-induction / Phase 1 : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mglm2ljour J1-J5, JS-J12. ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J15-J19. J22-J26 erfusion de 1 h . doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J1, Js. J15, J22 . dexamethasone 10 mg/m2/jour orale J1-J2S . vincristine 1,5 mg/mZ/jour orale J 1, Js, J 15 et J22 maximum 2 m iv) chimiothérapie de ré-induction / Phase 2 : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J3,-J35 J38 - J42 perfusion de 1 h . cyclophosphamide 650 mg/m2 i.v. J29 maximum : 1000 mg) . cytarabine 75 mg/m2 i.v. J31-J34, J38-J41 . thioguanine 60 mg/m2 orale J29-J42 1.2. Leucémies myéloïdes aiguës : 1. 2.1. Traitement de l'adulte de tout âge Les 2-quinolones peuvent être ajoutées, selon le schéma ci-dessous, au traitement incorporant la dose standard de cytarabine antérieurement décrit par R.O. Dilleman et al. (Blood, 1991 ; 78 : 2520-2526), Z. A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 4 : 177-183) et P.H Wiernik et al. (Blood 1992 ; 79 : 313- 319) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . cytarabine 100-200 mg/m2/jour i.v. J1-J7 en perfusion continue . daunorubicine 45 mg/m2/jour en bolus i.v. J1-J3, ou (30 mg/m2/jour si âge J8- J10 bzz 60 ans) ou . mitoxantrone 12 mg/m2 i.v. J1-J3 en bolus quotidien ou idarubicine 13 mg/m2 i.v. J1-J3 en bolus quotidien 1.2.2. Traitement de l'adulte d'âge inférieur à 60 ans i) chimiothérapie d'induction : Ce cycle d'induction incorpore l'administration de cytarabine à forte dose selon le schéma suivant : @ dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1 -J1Q ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . Ara-C (cytarabine) 2000 mg/m2/jour i.v. 1 - 16 en perfusion de 2 heures, toutes les 12 heures . daunorubicine 60 mg/m2/jour i.v. J4-J6 en perfusion continue de 24 heures ou . cytarabine 3000 mg/m2/jour i.v. J1-J6 en perfusion de 1 heure, toutes les 12 heures . daunorubicine 45 mg/m2 bolus i.v. J7-J9 toutes les 24 heures (afin de réduire le risque de toxicité S. N.C., en cas d'insuffisance rénale, ajuster la posologie de cytarabine à la clairance de la créatinine) d'après L.E. Damon et al. (Leukemia 1994 ; 535-541), G.L. Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) et G. Smith et al. (J. Clin. Oncol. 1997 ; 15 : 833-839). ii) chimiothérapie de consolidation : Le cycle, décrit ci-après, sera répété 8 fois, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines (d'après R. J. Mayer et al., N. Engl J. Med. 1994 ; 896-903) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J, -J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cytarabine 3000 mg/m2 i.v. J,, J3, J5 en perfusion de 3 heures toutes les 12 heures (4 cycles) puis 100 mg/m2/jour . cytarabine toues les 12 heures s.c J1-J5 . daunorubicine 45 mg/m2 bolus i.v. J., 4 cycles) iii) chimiothérapie de consolidation (avec forte dose de cytarabine) : Le cycle, décrit ci-après, devra être répété 2 fois et est adapté d'après G. L. Phillips et al. (Blood 1991 ; 77 : 1429-1435) ; S. N. Wolff et al. (J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 1260-1267) ; R. J. Mayer et al. (N. Engl J. Med. 1994 ; 896- 903) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1 - J10 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cytarabine 3000 mg/m2 i.v. J 1 - J6 1 heure toutes les 12 heures . daunorubicine 30-45 mg/m2/jour bolus i.v. J7-J9 1 fois/jour 1.2.3. Traitement de l'adulte d'âge égal ou supérieur à 60 ans Les substances revendiquées pourront être ajoutées aux protocoles de chimiothérapies de consolidation ci-après : i) selon R. O. Dilman et al. (Blood 1991 ; 78 ; 2520-2526), Z.A. Arlin et al. (Leukemia 1990 ; 4 : 177-183), P.H. Wiernik et al. (1992 ; 79 : 313-319) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. Ji-J6 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cytarabine (Ara-C) 100-200 mg/m2 i.v. J1-J5 perfusion continue de 24 heures . daunorubicine 30-45 mg/m2/jour i.v. Ji,J2 bolus ou mitoxantrone 12 mg/m2/jour i.v. J1, J2 bolus ou idarubicine 13 mg/m2/jour i.v. J1, J2 bolus Il) selon R. J. Mayer et al. (N. Engl. J. Med. 194 ; 331 : 896-903) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J6 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cytarabine 100 mg/m2 i.v. J1-J5 perfusion continue de 24 heures (4 cycles) puis . cytarabine 100 mg/m2 s.c. J1. J5 toutes les 12 heures . daunorubicine 45 mg/m2/jour i.v. Ji bolus (4 cycles) iii) selon C. A. Linker et al. (Blood 1993 ; 81 : 311-318), N. Chao et al. (Blood 1993 ; 81 : 319-323) et A. M. Yeager at al. (N. Eng. J. Med. 1986 ; 145- 147) : Ce protocole comprend une transplantation de moëlle osseuse autologue (pratiquée le jour Jo) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J-7 - J-2 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . busulfan 1 mg/kg qid orale J.7 à J.4 (au total 16 doses) . étoposide 60 mg/kg/jour i.v. J-3 perfusion de 10 heures ou dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mglm2/jour i.v. J-9-J-1 ou 5 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h . busulfan 1 mg/kg qid orale J 9 à J-6 cyclophosphamide 50 mg/kg/jour i.v. J.5 à J.2 ~~perfusion de heure iv) en cas de transplantation de moëlle osseuse allogène HLA-compatible selon : P. J. Tutscha et al. Blood 1987 ; 70 : 1382-1388, F. R. Applebaum état., Ann. Int. Med. 1984 ;101 : 581-588 : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J.? - J.1 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . busulfan 1 mg/kg qid orale J-7 à J-4 au total 16 doses) . cyclophosphamide 60 mg/kg/jour i.v. J-3 à J-2 perfusion de 1 heure 2 / Leucémies chroniques de l'adulte 2. 1 Leucémie myéloïde chronique En phase myéloblastique, les 2-quinolones peuvent être ajoutées au traitement HU-Mith, décrit par C.A. Koller et al. (N. Engl. J. med. 1986 ; 315 : 1433-1438) : dose voie jours J1 - Js 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. JS-J12 ou5-50mg/kg/jour J1S-J19 erfusion de 1 h J22-Jzs . hydroxyurée 500 mg/jour orale tous les jours ~~~~~### ############' quotidien pendant mithramycine 25Jg/kg/jour i.v. 3 semaines puis perfusion de 2-4 heures 3 fois/semaine 2. 2 Leucémie lymphocytaire chronique 2.2.1 Protocole FCG-CLL Les 2-quinolones peuvent être ajoutées aux combinaisons "chlorambucil pulsé" telles que décrites par E. Kimby et al. (Leuk. Lymphoma 1991 ; 5 (Suppl.) 93-96) et par le FCGCLL (Blood 1990 ; 75 : 1422-1425) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5, J-S-J12, J15-J22 ou 5 - 50 mg/kg/jour erfusion de 1 h ~~~~~############ . chlorambucil 0,1 mg/kg/jour orale 1 fois/jour ou . chlorambucil 0,4 mg/kg/jour orale chlorambucil tous les 14 jours prednisone 75mg/jour orale J,-J3 2. 2.2 Protocole fludarabine-CdA d'après H. G. Chun et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 175-188), M. J. Keating et al. (Blood 1989 ; 74 :19-25 / J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 44-49) et A. Saven et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ;13 : 570-574) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. Ji-Js ou 5 - 50 mg/kg/jour (1 fois/mois pour 6 à perfusion de 1 h 12 cycles) . fludarabine 25-30 mg/m2/jour i.v. J,-J5 perfusion de 30 minutes [toutes les 4 semaines pour 6 à 12 cycles) ou . cladibrine 0,09 mg/kg/jour i.v. Jl-J7 en perfusion continue [1 cycle tous les 28 à 35 jours pour 1 à 9 cycles (médiane: 4 cycles)]~~~~~~~~~~~~~~~~~ 3 / Maladies lymphoprolifératives 3. 1 Maladie de Hodgkin Les 2-quinolones peuvent être incorporées aux protocoles de polychimiothérapie utilisés classiquement pour le traitement du lymphome de Hodgkin : 3. 1.1 Protocole AVDB d'après G. Bonnadonna et al. (Cancer Clin. Trials 1979 ; 2 : 217-226) et G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 327 : 1478-1484) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J3, J15-J18 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . doxorubicine (A) 25 mg/m2 bolus i.v. J1, J15 . bléomycine (B) 10 U/m2 bolus i.v. Jle J15 . vinblastine (V) 6 mg/m2 bolus i.v. J1, Ji5 . dacarbazine (D) 375 mg/m2 bolus i.v. J1, J15 la cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 3.1.2 Protocole MOPP/ABVD d'après G. Bonnadonna et al. (Ann. Intern. Med. 1986 ; 739-746) et G. P. Canellos et al. (N. Engl. J. Med. 1993 ; 1478-1484) : Le protocole MOPP doit être alterné avec le protocole ABVD (cf. ≈3. 1.1) tous les 28 jours et la cure comporte 6 cycles : Protocole MOPP : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J3, Ja-J11 ou 5 - 50 mg/kg/jour et J,4-J" perfusion de 1 h . mechlorethami 6 mg/m2 bolus i.v. il, J8 ne (M) . vincristine (0) 1,4 mg/m2 bolus i.v. J1, J8 (pas de maximum) . procarbazine 100 mg/m2/jour orale J1-J14 (P) prednisone (P) 40 mg/m2/jour orale J1-J14 3.1.3 Protocole Stanford V d'après N.L. Bartlett et al. (J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 1080-1088) : dose voie jours J1-JS . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J8-Jl2 ou 5 - 50 mg/kg/jour jl5-jl9 perfusion de 1 h J22 - J26 . doxorubicine 25 mg/m2 i.v. J1, J15 . vinblastine 6 mg/m2 bolus i.v. Jli J15 (4mg/m2 au cours du cycle 3 si âge > 50 ans) . mechlorethamine 6 mg/m2 bolus i.v. J., (M) . vincristine 1,4 mg/m2 bolus i.v. J1, J22 (dose max : 2 mg) [1 mg/m2 au cours du cycle 3 si âge 50 ans) . bléomycine 5 U/m2 i.v. J8i J22 . étoposide 60 mg/m2 orale Jais, J16 . prednisone 40 mg/mZljour orale 1/fois semaine (semaines 1-9) la cure comportant 3 cycles à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 3. 1.4 Protocole EVA d'après G.P. Canellos et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1991 ; 10 : 273) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mglm2/jour i.v. Ji-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de h . étoposide (E) 100 mg/mz orale J,, Jz, J3 erfusion de 2 heures ~############# . vinblastine (V) 6 mglm2 bolus i.v. J1 doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v. il la cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 3. 1.5 Protocole B-CAVe d'après W.G. Harker et al. (Ann. Intern. Med. 1984 ; 101 : 440-446) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/mZljour i.v. J ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h bléomycine (B) 5 UIm2 bolus i.v. il . lomustine (CCNU) 100 mg/m2 orale J1 . doxorubicine (A) 60 mg/m2 bolus i.v. J1 . vinblastine (Ve) 5 mg/m2 bolus i.v. il la cure comportant 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. 3. 2. Lymphomes non hodgkiniens. 3.2.1. de bas grade de malignité i)- protocole CVP - d'après C.M. Bagley et al. (Ann. Intern. Med. 1972 ; 76 : 227 - 234) et C.S. Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747 - 756) dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-JS ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . cyclophosphamide (c) 300-400 mg/m2/jour orale J1, Js . vincristine (V) 1.4 mg/ m2 bolus i.v. J1 (max : 2 mg) . prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale J1-J5 Ce cycle est répété tous les 21 jours jusqu'à réponse maximale ii)- protocole I-COPA - d'après RV Smalley et al. (N. Eng. J. Med. 1992 ; 327 :1336 - 1341) dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . cyclophosphamide 600 mg/m2 jour i.v. J1 (C) . vincristine (0) 1.2 mg/m2 bolus i.v. J1 max : 2 m . prednisone (P) 100 mg/m2/jour i.v. J1-J5 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v. J1 . interféron-alpha (1) 6 MU/m2 i.m. J22-J26 La cure comprend 8 à 10 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours iii)- protocole fludarabine-CdA - d'après P Solol-Celigny et al. (Blood 1994 ; 84 (Supp. 1) : H. Hoeschster et al. ; (Blood 1994 ; 84 (Suppl. 1) : 564a et A. C. Kay (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 371 - 377) dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J1-J7 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 h . fludarabine 25 mg/m2 jour i.v. J1-J5 perfusion de 0.5 heure ou . fludarabine 20 mg/m2/jour i.v, J1-J5 et cyclophosphamide 600 - 1000 mg/m2/jour Lv. J1 ou cladribine 0.1 mg/m2/jour i.v. J1-J7 perfusion de 24 heures Pour la fludaribine, chaque cycle est répété tous les 28 jours ; pour la cladribine, chaque cycle est répété tous les 35 jours. 3. 2.2. de grade de malignité intermédiaire i) - protocole CHOP ou CNOP - d'après EM McKelvey et al. (Cancer 1976 ; 1484 - 1493), J.O Armitage et al. (J. Clin. Oncol. 1984 ; 2 : 898 - 902) , S. Paulovsky et al. (Ann. Oncol. 1992 ; 3 : 205 - 209) dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h ~~ . cyclophosphamide (c) 750 mg/m2 jour i.v. J1 . doxorubicine (H) 50 mg/ m2 bolus i.v. J1 . vincristine (0) 1.4 mg/ m2 bolus i.v. J1 (max : 2 mg) . prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale J 1 - J5 ~~~~~~~~ (en 1 dose/jour) pour le protocole CHOP La mitoxantrone (N) peut être utilisée pour remplacer (protocole CNOP) la doxorubicine chez les patients de plus de 60 ans (dose : 12 mg/m2 en bolus i ;v. au jour J1 de chaque cycle). La cure par le protocole CHOP ou CNOP comprend 6 à 8 cycles à raison de 1 cycle tous les 21 jours. ii)- protocole MACOP-B - d'après P. Klimo et al. (Ann. Intern. Med. 1985 ; 102 : 596 - 602) et LA. Cooper et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 769 - 778) dose voie jours J, -J5, Ja"Ji2 . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour J15-J22, J29-J33 ou 5 - 50 mg/kg/jour i.v. J43-J47 J57 - J61 perfusion de 1 h J71 - J75 . methotrexate (M) 100 mg/m2 bolus i.v. J8s J36 J64 puis 300 mg/m2 perfusion de 4 heures . leucovorin 15 mg qid orale J9, J37 J65 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v J1, J15, J29 J43 J57, J71 . cyclophosphamide 350 mg/m2 bolus i.v Ji,Js,J29 (c) J43,JS7,J71 . vincristine (0) 1.4 mg/ m2 bolus i.v. J8 J22, J36 (max : 2 mg) J5o J64 J78 Chaque jour pendant . prednisone (P) 75 mg/jour orale 12 semaines . bléomycine (B) 10 U/ m2 bolus i.v. J22 J50 J78 Ce protocole de traitement s'étale sur 12 semaines et correspond à 1 cycle. iii)- protocole VACOP-B - d'après J. M. Connors et al. (Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1990 ; 9 : 254) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. Ji-J5,Js-Ji2 ou 5 - 50 mg/kg/jour J15-J22, J29-J34 perfusion de 1 h J43 - J47, J57 - J61 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ ~~~~~~~ J71 - J75 . etoposide (V) 50 mg/m2 i.v. J15, J43J71 . etoposide 100 mg/m2 orale J16, J1, J44 J45 ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ J72, J73 . doxorubicine (A) 50 mg/m2 bolus i.v J1, J15,J29 J43 J57 J71 . cyclophosphamide 350 mg/m2 jour bolus i.v J8.J22.J36 (c) J50, J641 J78 . vincristine (0) 1.2 mg/ m2 bolus i.v. J8 J22 J36 J50 J64 J78 1/jour . prednisone (P) 45 mg/m2/jour orale pendant 1 semaine, puis 4/jour les 11 semaines suivantes Chaque cycle durant 12 semaines. iv) - protocole m-BACOD / M-BACOD - d'après M.A. Shipp et al. (Ann. Int. Med. 1986 ; 757 - 765) et A.T. Skarin et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 91 - 98) dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/nrVjour i.v. J1-J5. Je# J12 ou 5 - 50 mg/kg/jour J15-J19 perfusion de 1 h . methotrexate (m) 200 mg/m2 i.v. J8, J15 perfusion de 4 heures ou ou (M) 3000 mg/m2 i.v. J15 perfusion de 4 heures . leucovorin 10 mg/m2 qid orale J9 J16 (6 doses au total)) ou J16 . bléomycine (B) 4 U/m2 bolus i.v J1 . doxorubicine (A) 45 mg/m2 bolus i.v J1 . cyclophosphamide 600 mg/m2 bolus i.v J1 (C) . vincristine (0) 1.mg/ mz bolus i v. J1 . dexaméthasone 6 mg/m2/jour orale J3 - J5 (D) La cure comportant 10 cycles, à raison de 1 cycle tous les 21 jours. v) - protocole ProMACEICytaBOM - d'après D.L. Longo et al. (J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 25 - 38) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J, -J5, J8-J,2 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cyclophosphamide 650 mg/mZ i.v Ji (C) perfusion de 0.5 heure . doxorubicine (A) 25 mg/m2 bolus i.v J1 . étoposide 120 mg/m2 i.v J1 perfusion de 1 heure . prednisone (P) 60 mg/jour orale J1-J14 . cytarabine 300 mg/m2 bolus i.v J8 . bléomycine (B) 5 U/m2 bolus i.v J8 . vincristine (0) 1,4 mg/ m2 bolus i.v J8 . methotrexate 120 mg/m2bolus i.v Je . leucovorin 25 mg/m2 qid orale J9 (4 doses au total) La cure comportant 6 à 8 cycles, à raison de 1 cycle tous les 14 jours. 3. 2.3. de grade de malignité bas ou intermédiaire i) - protocole de sauvetage ESHAP - en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après W.S. Velasquez et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1169 - 1176) dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . etoposide (E) 40 mg/m2 i.v J1-J4 perfusion de 2 heures . méthylprednisolone (S) 500 mg/jour i.v Jl, J4 perfusion de 15 minutes . cytarabine (HA) 2000 mg/m2 i.v J5 perfusion de 3 heures . cisplatine (P) 25 mg/ m2/jour bolus i.v. J1- J4 perfusion continue de 24 heures La cure comportant 6 cycles, à raison de 1 cycle tous les 28 jours. ii)- protocole de sauvetage MINE - en cas de récidive ou en cas d'échec du traitement de première ligne, d'après F. Cabanillas et al. (Semin. Oncol. 1990 ; 17 (Suppl. 10) : 28 - 33) dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . ifosfamide (I) 1330 mg/ m2 i.v. J1-J3 perfusion de 1 heure . mesna (M) 1330 mg/ m2 i.v. J1-J3 dans la perfusion de ifosfamide puis 266 mg/ m2 bolus 4 et 8 heures après chaque dose de ifosfamide . mitoxantrone (M) 8 mg/ m2 i.v. J, perfusion de 15 minutes . étoposide (E) 65 mg/m2/jour i.v il -J3 perfusion de 1 heure Ce cycle étant à répéter tous les 21 jours. 3. 3. Lymphomes non hodgkiniens : lymphome de Burkitt, lymphome à petites cellules, lymphome lymphoblastique. 3. 3.1. Protocole de Magrath - Les produits revendiqués pourront être associés aux protocoles de Magrath selon les schémas suivants : i) - cycle 1 - d'après I.T. Magrath et al. ( Blood 1984 ; 63 : 1102 - 1111) dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour J8 - J12 perfusion de 1 h . cytarabine 30 mg/m2 intra- J,, JZ J3, J, thécale . cyclophosphamide 1200 mg/ m2bolus i.v. J1 . methotrexate 12.5 mg/m2 Intra- J10 max : 12.5 mg) thécale . methotrexate 300 mg/m2/jour i.v J10-J11 perfusion de 1 heure puis 60 mg/m2/h perfusion de 41 heures . leucovorin 15 mg/m2 bolus qid i.v A commencer 42 (8 doses successives) heures après le début de l'administration de méthotrexate ii)- cycles 2 à 15 - d'après I.T. Magrath et al. (1984) également dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J3 ou 5 - 50 mg/kg/jour J1Q-J11 perfusion de 1 h . cytarabine 45 mg/m2 Intra- J1, J2 thécale (cycles 2 et 3) J1 (cycles 4 et 6) . Cyclophosphamide 1200 mg/m2 bolus i.v. Ji . doxorubicine 40 mg/m2 bolus i.v. J1 . vincristine 1.4 mg/m2 bolus i.v. J1 (max : 2 mg) . méthotrexate 12.5 mg/m2 Intra- J3,Jio (max: 12.5 mg) thécale (cycles 2 et 3) ilo (cycles 4, 5, 6) . méthotrexate 300 mg/m2 i.v. J1Q Il perfusion de 1 heure (cycles 2 et 6 puis J,4, J15 60 mg/m2 (cycles 7 -15) perfusion continue de 41 heures . leucovorin 15 mg/m2 bolus qid i.v. Commencer à la 42e (8 doses consécutives) heure du traitement par méthotrexate la cure comportant 14 cycles, à raison d'un cycle tous les 28 jours. 3. 4 Macroglobulinémie de Waldenstrôm 3. 4.1 Protocole CVP d'après le protocole CVP décrit par M.A. Dimopoulous et al. (Blood 1994 ; 83 : 1452-1459) et C.S. Portlock et al. (Blood 1976 ; 47 : 747-756) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. il-j5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . cyclophosphamide (C) 300-400 mg/m2/jour orale il-j5 . vincristine (V) 1,4 mg/m2/jour bolus i.v. J1 max : 2 m . prednisone (P) 100 mg/m2/jour orale il -j5 la cure étant à poursuivre indéfiniment (1 cycle tous les 21 jours). 3. 4.2 Protocole Fludarabine-CdA d'après H. M. Kantarjian et al. (Blood 1990 ; 75 : 1928-1931) et M.A. Dinopoulous et al. (Ann. Intern. Med. 1993 ; 118 : 195-198) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J, -jus ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h fludarabine 25-30 mg/m2 i.v. J1-JS ~~~~~~~~~~~~~perfusion de 0,5 heure ou dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J7 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h cladribine (CdA) 0,09 mg/m2/jour i.v. J1-J7 perfusion continue la cure comportant 6 à 12 cycles espacés de 28 jours dans le cas de la fludarabine et 2 cycles espacés de 28 jours également dans le cas de la cladribine. 3. 5 Myélome multiple 3. 5.1 Protocole MP d'après R. Alexanian et al. (JAMA 1969 ; 1680-1685), A. Belch et al. (Br. J. Cancer 1988 ; 57 : 94-99) et F. Mandelli et al. (N. Engl. J. med. 1990 ; 322 : 1430-1434) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h melphalan (M) 0,25 mg/kg/jour orale J1-J4 . prednisone (P) 100 mg/jour orale J1 -J4 ou dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1 - jus ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . melphalan (M) 9 mg/m2/jour orale J1-J4 . prednisone (P) 100 mg/jour orale J1-J4 la cure comportant au moins 12 cycles, à raison de 1 cycle toutes les 4 à 6 semaines. 3. 5.2 Protocole VAD d'après B. Barlogie et al. (N. Engl. J. Med. 1984 ; 310 : 1353-1356) : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J, -jus ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . vincristine (V) 0,4 mg/jour i.v. J1-J4 perfusion continue de 24 heures . doxorubicine (A) 9 mg/m2/jour i.v. J1-J4-. perfusion continue de 24 heures . dexaméthasone 40 mg/jour i.v. J1-J4, J9-J12, J17-J2 (D) 3. 5.3 Protocole MP-interferon a d'après O. Osterborg et al. (Blood 1993 ; 81 : 1428-1434) : dose voie jours 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. Ji-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h melphalan (M) 0,25 mg/kg/jour orale J1-J4 prednisone (P) 2 mg/kg/jour orale Ji-J4 . interféron-alpha 7 MU/m2/jour s.c. J, -J5, et I J22~ J26 la cure comportant la répétion indéfinie de ce cycle, à raison de 1 cycle tous les 42 jours. 3. 5.4 Protocole VCAP ou VBAP d'après S.E. Salmon et al. (J. Clin. Oncol. 1983 ; 1 : 453-461) : protocole VCAP : dose voie jours . 2-quinolone 200-2000 mg/m2/jour i.v. J1-J5 ou 5 - 50 mg/kg/jour perfusion de 1 h . vincristine (V) 1 mg/m2 bolus i.v. J1 (max : 1,5 mg) . doxorubicine (A) 30 mg/m2 bolus i.v. J1 . prednisone (P) 60 Mg/M2/jour orale J1-J4 . cyclophosphamide 125 mg/m2 orale J1-J4 (C) perfusion de 1 heure protocole VBAP le cyclophosphamide est remplacé par la carmustine (BCNU), le reste étant identique : dose voie jours . carmustine 30 mg/m2 i.v. J1 perfusion de 1 heure C. TUMEURS DE L'ENFANT - Oncologie pédiatrique Les isoflavones peuvent également être incorporés aux protocoles polychimiothérapeutiques de traitement des tumeurs pédiatriques afin d'améliorer l'efficacité antitumorale tout en réduisant la sévérité des effets secondaires grâce à l'action sur le recrutement et la mobilisation des cellules clonogènes et à la possibilité de réduire les doses actives. 1 / Sarcome d'Ewing / Tumeur neuroectodermale primitive Les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole VCR-Doxo-CY-Ifos- Mesna-E (E. D. Berger et al., J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1514 - 1524 ; Meyer et al., J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1737 - 1742) : dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour Ji-J5et ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. J22 - J27 et perfusion de 1 heure J43 - J48 et J63 - J68 et . vincristine 2 mg/m2 bolus i.v J1, J8, J15, J43 (dose maximale = 2 mg) . doxorubicine 30 mg/m2/jour i.v. il - J3, en perfusion de 24 heures J43 - J45 . cyclophos- 2,2 g/m2 i.v. J, , J43 phamide en perfusion de 0,5 heure . ifosfamide 1800 mg/m2/jour i.v. J22 - J26 en perfusion de 1 heure J63 - J67 . mesna 360 mg/m2 i.v. administré avec en perfusion de 15 minutes à cyclophosphamide et raison de 5 doses toutes les 3 ifosfamide heures . étoposide 100 mg/m2 i.v. J22-J26 en perfusion de 1 heure J63 - J67 la cure comprend 6 à 10 de ces cycles en fonction de la sévérité initiale du sarcome et de l'amplitude de la réponse. 2 / Leucémie lymphoblastique aiguë de l'enfant 2. 1. Chimiothérapie d'induction (jours J1 - J-3o) Les 2-quinolones peuvent être ajoutées aux protocoles recommandés (P.S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol., 1993, 11, 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V. J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 :1939 -1945) : dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour J, - Js , ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. Js-Jn, J15 -J,8, perfusion de 1 heure J22 - J27 . vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v J1, J8, J15, J22 (dose maximale - 2 2 mg) . L-asparaginase 6000 IU/m2 i.m. 3 fois/semaine pendant 3 semaines . prednisone 60 mg/m2 orale J1 à J28 en 3 doses/jour . daunorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J1, J8, J 15 et J22 en perfusion de 15 minutes . méthotrexate fonction de l'âge intrathécale J15, J2s . cytarabine fonction de l'âge intrathécale J1 en fonction du résultat de l'examen de la moélle osseuse, le passage à la phase de consolidation se fait le jour J28 du protocole de traitement. 2. 2. Chimiothérapie de consolidation / maintenance Les 2-quinolones peuvent être introduites dans le protocole de maintenance (P. S. Gaynon et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 2234-2242 ; J. Pullen et al., J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 839 -849 ; V. J. Land et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 1939 -1945) selon le schéma suivant : dose voie jours #2-quinolone 100-200 mg/m2/jour J1 - J5, J15 - Jzo et ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. J94 - J99, J101 - J106 perfusion de 1 heure J108 J"3, J122 - J127 . cyclophosphamide 1000 mg/m2 i.v Jle J15, J122 en perfusion de 0,5 heure . L-asparaginase 6000 U/m2 i.m. 3 fois/semaine entre J97 et J122 . cytarabine 75 mg/m2/jour i.v./s.c. une séquence de 4 en perfusion de 15 jours démarrant minutes J2, J9, J16 J23, J123,J130 . doxorubicine 25 mg/m2/jour 1. v. J941 J101s J108 en perfusion de 15 minutes #mercaptopurine 60 mg/m2/jour orale J1-J93, J143 à fin de traitement . méthotrexate 20 mg/m2/jour orale 1 fois/semaine entre J36 et J72 et entre J143 et la fin du traitement . prednisone 40 mg/m2/jour orale 5 jours consécutifs (divisés en 3 doses/jour) par mois entre J143 et la fin du traitement . thioguanine 60 mg/m2/jour orale J122 - J135 . vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v J94, J101, J1oa, ensuite (dose maximale = 2 mg) 1 fois/mois entre Ji43 et la fin du traitement . méthotrexate fonction de l'âge intra- J1, J8, J15 J22, J123, J130 thécale puis 1 fois/3mois entre J143 et la fin du traitement 3 / Leucémie myéloïde aiguë de l'enfant Les 2-quinolones sont ajoutées aux protocoles d'induction et de consolidation / maintenance selon les schémas suivants : 3. 1. Chimiothérapie d'induction D'après Y. Ravindranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572-580 ; M. E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; RJWells et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) : dose voie jours 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour J1 - J5 , J10 - J13 ou 2 - 50 mg/kg/jour I.V. perfusion de 1 heure . cytarabine selon l'âge intrathécale J1 . daunorubicine 20 mg/m2/jour i.v. J1 - J4, J10 - J13 en perfusion de 24 heures cytarabine 200 mg/m2/jour i.v. J1 - J4 , J1Q - J13 en perfusion de 24 heures . thioguanine 100 mg/m2/jour orale J1 - J4, J10 - J13 ~ divisés en 2 doses/jour étoposide 100 mg/m2/jour i.v. J1 - J4, J1Q - J13 en perfusion de 24 heures déxaméthasone 6 mg/m2 i.v./orale J1 - J4 , J10 - J13 divisés en 3 doses/jour ce cycle étant répété à partir de J28 3. 2. Chimiothérapie de consolidation/ maintenance D'après Y. Ravidranath et al., J. Clin. Oncol. 1991 ; 9 : 572-580 ; M. E. Nesbit et al., J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 127 - 135 ; R.J.Wells et al, J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2367 - 2377) : dose voie jours . cytarabine selon l'âge intrathécale J,, J28 , J5s . 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour i.v. J, - JS , J8 - J,3 ou 2 - 50 mg/kg/jour J28 - J33 , J56 - J61 perfusion de 1 heure J89 - J94 . cytarabine 3000 mg/m2 i.v. J1 - J2, et J8- J9 en perfusion de 3heures toutes les 12 heures . L-asparaginase 6000 JU/M2 i.m. J2, J9 3 heures après la cytarabine . vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v. J28, J56 (dose maximale = 2 mg) . thioguanine 75 mg/m2/jour orale J28 - J84 . cytarabine 75 mg/m2/jour i.v. J28 - J31, J56- J59 bolus . cyclophosphamide 75 mg/m2/jour i.v. J28- J31, J56- J59 en perfusion de 0,5 heure . cytarabine 25 mg/m2/jour sc/i.v. J89 - J93 ~~~~~~~~ bolus . thioguanine 50 mg/m2/jour orale J89 - J93 . étoposide 100 mg/m2/jour i.v. J89 , J92 en perfusion de 1 heure 9 dexaméthasone 2 mg/m2/jour orale J89 - J92 9 daunorubicine 30 mg/m2 i.v. J89 en perfusion de 15 minutes 4 / Maladie de Hodgkin de l'enfant Les 2-quinolones peuvent être ajoutées au protocole MOPP-ABVD selon EA Gehan et al. (Cancer 1990 ; 65 : 1429 - 1437), SP Hunger et al. (J. Clin. Oncol. 1994 ; 12 : 2160 - 2166) et MM Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 100 - 108) : dose voie jours 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour J1 - J5 et J8 - J12 ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 heure . mechloréthamine (M) 6 mg/m2 bolus i.v. J1, J8 vincristine (0) 1,5 mg/m2 bolus i.v. J1, J8 (maximum 2 mg) . procarbazine (P) 100 mg/m2/jour orale J1 - J14 prednisone (P) 40 mg/m2/jour orale J1 - J14 (divisés en 3 doses/j) . doxorubicine (A) 25 mg/m2/jour i.v. J29, J.43 en perfusion de 15 minutes bléomycine (B) 10 U/m2 i.v. J29, J43 en perfusion de 15 minutes vinblastine (V) 6 mg/m2 bolus i.v. J29, J43 (maximum 2 mg) dacarbazine (D) 375 mg/m2 i.v. J29, J43 en perfusion de 15 minutes Ce cycle doit être répété 6 fois à raison de 1 cycle toutes les 8 semaines, la cure comportant 6 cycles. Si une transplantation de moelle osseuse autologue (autogreffe) est prescrite, le protocole CVB décrit par R. Chopra et al. (Blood 1993 ; 81 : 1137 - 1145), C. Wheeler et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 648 - 656) et RJ Jones et al (J. Clin. Oncol. 1990,8, 527-537) pourra être mis en #uvre selon le schéma suivant (l'allogreffe ayant lieu le jour Jo) : dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour J-7,J-i ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 heure . cyclophosphamide 1800 mg/m2/jour i.v. J 7, J -6 en 2 perfusions de 1 heure J-5, J.4 . carmustine (BCNU) 112 mg/m2/jour i.v. J-7, J-6 en perfusion de 0,5 heure J5, J.4 . étoposide 500 mg/m2/jour i.v. J-7, J.6 en 2 perfusions de 1 heure J~5, J-4 5 / Lymphome lymphoblastique de l'enfant Les composés revendiqués pourront également être associés aux protocoles de chimiothérapie d'induction (A.T. Meadows et al., J. Clin. Oncol. 1989 ; 7 : 92 - 99 - C. Patte et al., Med. Ped. Oncol. 1992 ; 20 : 105 - 113 et A. Reiter et al., J. Clin. Oncol. 1995 ; 13 : 359 - 372) et de chimiothérapie de maintenance : 5. 1 Chimiothérapie d'induction dose voie jours 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour J-, - J5| ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. 17 - J22 , J24 - J29 perfusion de 1 heure . cyclophosphamide 1200 mg/m2 i.v. Ji en perfusion de 0,5 heure cytarabine selon l'âge intra-thécale . vincristine 1,5 mg/m2 bolus i.v. J3, J10e J17, J24 ~~~~~~~~~~~~~~ (maximum 2 mg) prednisone 60 mg/ml/jour orale J3 - J28 divisés en 3 doses/jour daunorubicin 60 mg/m2 i.v. J17 en perfusion de 15 minutes L-asparaginase 6000 U/m2/jour im J17 - J35 en perfusion de 15 minutes 3 fois/semaine méthotrexate selon l'âge intra-thécale Ji7, J-31 5. 2 Chimiothérapie de maintenance : selon le schéma suivant : dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour J, - J5, ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. J15 - J2o, J29 - J34 perfusion de 1 heure . cyclophosphamide 1000 mg/m2 i.v. J1 en perfusion de 0,5 heure . vincristine 1,5 mg/m2 bolus orale Jl, J5, (maximum 2 mg) (des cycles 2 à 10) . méthotrexate 300 mg/m2/jour i.v. J15 (60% en perfusion de 15 minutes et 40% en perfusion de 4 heures) . leucovorin 10 mg/m2/toutes les 4 h orale J16 . daunorubicine 30 mg/m2 i.v. J29 en perfusion de 0,5 heure ~~~~ ~~~~~~~~~~~ . methotrexate selon l'âge intra- J1, Ja, J15 thécale (cycle 1), puis 1 fois/mois (cycles 2 à 10) la cure comportant 10 cycles 6 / Neuroblastome pédiatrique Le protocole de polychimiothérapie recommandé Doxo-E-Cy-Pt est adapté de R. P. Castleberry et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1299-1304), A. Garaventa et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 1770 - 1779) et D. C. West et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 11 : 84 - 90) : dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour J1 - J5, ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. J28 - J35, perfusion de 1 heure J58 - J65 . doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J2. J3o, J58 en perfusion de 15 minutes . étoposide 100 mg/m2 orale/ J2, J5, J3o, J33, en perfusion de 1 heure nasogas- J58e J61 trique . cyclosphosphamide 1000 mg/m2 i.v. J3, J4, J31, J32, en perfusion de 0,5 heure ~~~~~~ J59, J60 . cisplatine 60 mg/m2 i.v J1 , J28, J56 en perfusion de 6 heures ~~~~~~ L'évaluation de la réponse thérapeutique est faite après 9 semaines afin de décider de l'attitude : résection chirurgicale, radiothérapie ou nouvelle chimiothérapie. 7 / Ostéosarcome pédiatrique Les 2-quinolones peuvent être ajoutés au protocole Doxo-Pt-Mtx-Lcv tel qu'il est décrit par M. Hudson et al. (J. Clin. Oncol. 1990 ; 8 : 1988 - 1997), PA Meyers (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 5 -15), et V.H.C. Bramwell et al. (J. Clin. Oncol. 1992 ; 10 : 1579-1591) : dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour J, - J5, J21 ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. J26, perfusion de 1 heure J28 - J33 . doxorubicine 25 mg/m2/jour i.v. J1 - J3 en perfusion de 24 heures . cisplatine 120 mg/m2 i.v. Ji en perfusion de 6 heures . methotrexate 12 mg/m2/jour i.v. J21, J28 en perfusion de 1 heure ~~~~~~~~ ~~~~~~~~ . leucovorin 100 mg/m2 orale J22, J29 toutes les 6 heures 8 / Rhabdomyosarcome de l'enfant Le protocole Vcr-Dact-CY-Mesna (H. Maurer et al., Cancer 1993 ; 1904 - 1922 et LR Mandell et al., Oncology 1993 ; 7 : 71 - 83) peut inclure la perfusion i.v. des composés revendiqués selon le schéma suivant : dose voie jours 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour J1 - J5, J8 - J12, ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. J22 - J27, J43 - J47 perfusion de 1 heure . vincristine 1,5 mg/m2 bolus (max. 2 mg) i.v. J1, J8j J15e J22, J29, J36, J43, Jso et J57 . dactinomycin 0,015 mg/kg bolus i.v. J1 - J5, J22 - J27, (dose journalière max : 0,5 mg) J43 - J47 . cyclophosphamide 2,2 g/m2 i.v. Jle J22, J43 en perfusion de 1 heure . mesna 360 mg/m2 i.v. Jl, J22, J43 en perfusion de 1 heure toutes les 3 heures pour 5 doses A la fin de la gème semaine de traitement, l'efficacité doit être évaluée pour décider des suites (chirurgie, radiothérapie, poursuite de la chimiothérapie). 9 / Tumeur de Wilms chez l'enfant Dans le protocole Vcr - Dact tel qu'il est décrit par GJ D'Angio et al. (Cancer, 1989 ; 64 : 349 - 360) et DM Green et al. (J. Clin. Oncol. 1993 ; 11 : 91 - 95) : dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour Ji - Js, J8 - J12 ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. puis chaque semaine perfusion de 1 heure J7 . vincristine 2 mg/m2 bolus i.v. puis chaque semaine (dose max : 2 mg) ~~~~~ ~~~~~*~ . dactinomycine 0,045 mg/kg bolus (pu 30 kg) i.v. J,, puis toutes les 3 1,35 mg/m2 (P>30 kg) semaines (dose max : 3 m Ce protocole étant démarré après la résection chirurgicale. En cas de transplantation de moëlle osseuse autologue (auto-greffe) selon A. Garaventar et al. (Med. Pediatr. Oncol. 1994 ; 22 : 11 - 14), le protocole EThio-Cy pourra être modifié comme suit dose voie jours . 2-quinolone 100-200 mg/m2/jour J-8 - J-1 ou 2 - 50 mg/kg/jour i.v. perfusion de 1 heure . étoposide 1800 mg/m2 i.v. J.8 (perfusion de 24 heures) . thiotepa 300 mg/m2/jour i.v. J.7, J-6, J.5 en perfusion de 2 heures . cyclosphophamide 50 mg/kg/jour i.v. J-4, J.3, J-2, J~, en perfusion de 1 heure la transplantation de moëlle osseuse ayant lieu à Jo. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique ayant une activité sur la prolifération de cellules clonogènes dans les tumeurs et qui comprend une quantité efficace d'un composé choisi parmi les composés de formule : dans laquelle : X est choisi parmi =0, =S et =N-NH-R7, R7 étant un groupe phényle ou pyridinyle, Ri, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R8, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants Ri, R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR8, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -0-S02-R's, R'8 étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rg et un groupe-ARio, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R9, et un groupe -A-R10, Rg étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, Rio étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COORn, -CONR12R13, un groupe -NR14R15, et un groupe -COOR16, R11, R12, R13, R14, Ris et R16 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-. 2. Utilisation d'un composé choisi parmi les composés de formule : dans laquelle : X est choisi parmi =0, =S et =N-NH-R7, R7 étant un groupe phényle ou pyridinyle, R1, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-R8, Rs étant un groupe alkyle en C1-C4, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants R1, R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR8, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'8, R's étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R9 et un groupe-AR10, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R9, et un groupe -A-R10, Rg étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, Rio étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COOR11, -CONR12R13, un groupe -NR14R15, et un groupe -COOR16, R11, R12, R13, R14, R15 et R16 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-, pour la fabrication d'un médicament destiné à interférer avec la génération de cellules clonogènes dans les tumeurs lors d'un traitement de ces tumeurs par au moins un agent cytotoxique. 3. Composés de formule : dans laquelle : X est choisi parmi =0, =S et =N-NH-R7, R7 étant un groupe phényle ou pyridinyle, Ri, R2, R3 et R4 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCO-Ra, R8 étant un groupe alkyle en C1-C4, et un groupe dérivé d'un ose, au moins l'un des substituants Ri, R2, R3 ou R4 étant autre que H, et R2 et R3 pouvant former ensemble un groupe méthylènedioxy, R5 est un groupe phényle ou un groupe phényle 1 à 3 fois substitué par des groupes choisis parmi H, OH, un groupe alkoxy en C1-C4, un groupe -OCOR8, un groupe phényl(alkoxy en C1-C4), un groupe -O-SO2-R'8, R's étant un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe CF3, et un groupe dérivé d'un ose, R6 est choisi parmi H, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-R9 et un groupe-AR10, R6a est choisi parmi un groupe alkyle en C1-C4, un groupe -CO-Rg, et un groupe -A-R10, Rg étant un groupe alkyle en C1-C4, A étant un groupe alkylène en C1-C4, R10 étant choisi parmi les groupes hétérocycliques à 5 ou 6 chaînons ayant 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, le groupe CN, un groupe - COOR11, -CONR12Rl3, un groupe -NR14R,5, et un groupe -COOR,6, R11, R12, R13, R14, R15 et R16 étant indépendamment choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 et un groupe phényl(alkyle en C1-C4), R4 et R6 pouvant en outre former ensemble un groupe -CO-CH2-CH2-, à l'exclusion des composés dans lesquels X = 0, R6 = H et deux des substituants R1, R2, R3, R4 sont OH ou OCH3.