FR 2771010 A1 19990521 FR 9714485 A 19971119 La présente invention concerne l'utilisation d'une combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) et d'un diurétique pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des désordres microcirculatoires artériolo-capillaires. On sait que la plupart des maladies vasculaires dégénératives, l'hypertension artérielle par exemple (N.M. KAPLAN, "Microvascular Rarefaction", Clinical Hypertension 6th ed. Baltimore Wilkinson et Wilkins, 1994, 86 ; A.S. GREENE et coll., "Microvascular rnrefaction and tissue vascular resistance in hypertension", Am J. Physiol., 1989, 256 (Heart Circ. Physiol., 25):H 126-H 31; A.S. IZZARD et coll., "Hypertension and the vasculature arterioles and the myogenic response", J. Hypertens., 1995, 13:1-4 ; A.M. HEAGERTY et coll., "Small artery structure in hypertension", Hypertension, 1993, 21:391-7), mais aussi les complications vasculaires de certaines maladies métaboliques, le diabète sucré par exemple (G. REACH et coll., "Causes et mécanismes de la microangiopathie et de la neumpathie- "L'hypothèse glucose" et ses implications", In : G. Tchobroutsky, G. Slama, R. Assan, P. Freychet, Paris . Pradel, 1990, 448-57), ou certaines dyslipidémies (J.F. TOOLE, "Atherosclerosis", Cerebrovascular disorders, New York : Raven Press, 1984, 199-213), s'accompagnent d'altérations anatomiques et/ou foncitonnelles de la microcirculation artériolo-capillaire (J.C.M.L. LE NOBLE et coll., "A functional morphometric study of the cremaster muscle microcirculation in young spontaneously hypertensive rats", J. Hypertens., 1990, 8:741-8 ; I.I.H. CHEN et coll., "Microvascular rarefaction in spontaneously hypertensive rat cremaster muscle", Am. J. Physiol, 1981, 241:H 306-10). Les altérations anatomiques et/ou fonctionnelles de la microcirculation artériolo-capillaire peuvent prendre différents aspects, comme par exemple: - une raréfaction artériolo-capillaire (P. GASSER, "Nailfold microcirculation in normotensive and essential hypertensive subjects as assessed by video-microscopy", J. Hypertens., 1992, 1:83-6), - un défaut de recrutement artériolo-capillaire (B.W. ZWEIFACH, "Micropressure-flow relationships in a skeletal muscle of spontaneously hypertensive rats", Hypertension, 1981, 3:601-14), - et de façon plus générale, une inadaptation de la distribution du sang dans les tissus en fonction des besoins métaboliques, toute altération susceptible d'induire ou de péréniser une hypoperfusion tissulaire, une ischémie, absolue ou relative (E. VICAUT, "Hypertension and the microcirculation : a brief overview of experimental studies", J. Hypertens., 1992, 10 suppl 5:S59-S68). On sait également que les altérations anatomiques et/ou fonctionnelles de la microcirculation artériolo-capillaire sus décrites peuvent précéder, par exemple, l'élévation des chiffres tensionnels dans l'hypertension artérielle, créant pour certains un véritable cercle vicieux (A.J. ZWEIFLER et coll., "Diminishedfinger pulse in borderline hypertension : evidence for early structural vascular abnormality", Am. Heart J., 1982, 104-812-15 ; J.M. SULLIVAN et coll., "Attenuation qf the microcirculation in young pateints with high - output borderline hypertension", Hypertension, 1983, 5:844-51). On sait enfin que de très nombreux facteurs sont impliqués à la fois dans la régulation de l'hémodynamique générale (débits, résistances, pressions...) et dans la régulation, ou plutôt l'adaptation, de la distribution du sang dans les tissus en fonction du contexte (hiérarchisation dépendant de la nature des organes...) et des besoins métaboliques du moment (M.J. MULVANY, "The structure of the resistance vasculature in essential hypertension", J. Hypertens., 1987, 5:129:11 ; H.A.J. STRUIJKER BOUDIER et coll., "The microcirculation and hypertension", J. Hypertens., 1992, 10 (suppl. 7) :S147-S156). De très nombreuses substances vaso-actives ont été identifiées, avec un intérêt tout particulier au cours de ces dernières années pour, à titre d'exemple, des substances d'origine ou à effet sur les fibres musculaires lisses et l'endothélium vasculaire (S. LAURENT et coll., "Physiopathologie et pharmacologie du remodelage artériel dans l'hypertension artérielle", La lettre du pharmacologue, 1997, 11:146-54 ; TADDEI et coll., "Hypertension causes prematurate aging ofendothelialfunction in humans", Hypertension, 1997, 29:736-43). La complexité de ces différentes régulations, le nombre de facteurs mis en jeu, leur interactivité aujourd'hui mieux comprise nous ont conduit à proposer la combinaison de plusieurs médicaments directement ou indirectement vaso-actifs pour à la fois prévenir et traiter - d'une part, l'atteinte clinique, l'hypertension artérielle par exemple, lorsque l'élévation des chiffres tensionnels atteint, voire dépasse, les normes recommandées par la Communauté Scientifique Internationale; - d'autre part, son retentissement sur la perfusion tissulaire dans le cadre de désordres macro/microcirculatoires qui, on le sait, peuvent précéder, entretenir et aggraver l'entité clinique précédemment décrite à titre d'exemple (l'hypertension artérielle, mais aussi, par exemple, les complications vasculaires de certaines maladies métaboliques...) (H.A.J. STRUIJKER-BOUDIER et coll., "Assessment of the microcirculation in cardiovascular disease", Clin. Sci., 1996, 91:131-9). L'action de différentes substances vaso-actives peut donc se compléter utilement, et fournir un effet thérapeutique amélioré pour le traitement de fond des maladies vasculaires dégénératives, voire pour la prévention des incidents et accidents qu'elles induisent. On sait aussi que certains IEC ont un effet bénéfique sur la microcirculation artériolaire ou coronarienne, mais à aucun moment il n'a été démontré dans la littérature d'effet bénéfique sur l'unité fonctionnelle que représente une artériole et les capillaires adjacents. Or, il a été montré, ce qui est l'objet de la présente invention, que la combinaison d'un IEC avec un diurétique, en dehors des propriétés connues de cette association, permettait de façon surprenante de corriger les désordres microcirculatoires à la fois au niveau artériolaire et capillaire alors qu'aucune propriété de cet ordre n'a jamais été ni décrite ni revendiquée dans les publications ou brevets antérieurs relatifs à des combinaisons, en particulier d'IEC et de diurétiques, aux IEC ou aux diurétiques. Ce type de combinaison d'agents vaso-actifs trouve en plus son originalité dans le fait, en particulier, que chacun des constituants de la combinaison est le plus souvent utilisé à des doses faibles, généralement inférieures à celles utilisées dans chacun de leurs indications princeps. Ce type d'association trouve donc son utilité dans l'obtention de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des désordres microcirculatoires artériolocapillaires. Ces compositions peuvent donc etre utilisées dans toutes les pathologies où des désordres microcirculatoires interviennent comme par exemple les maladies vasculaires dégénératives, l'hypertension artérielle, l'insuffisance cardiaque, l'ischémie cérébrale, les accidents coronariens, l'artérite des membres inférieurs, la prévention et le traitement des complications cardiovasculaires du diabète de type II, les rétinopathies, les néphropathies, etc... et cela en traitement principal ou secondaire. Les IEC utilisables dans ces compositions sont, à titre non limitatif : le Perindopril, le Captopril, l'Enalapril, le Lisinopril, le Delapril, le Fosinopril, le Quinapril, le Ramipril, le Spirapril, l'Imidapril, le Trandolapril, le Benazepril, le Cilazapril et le Temocapril, et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les IEC préférés sont le Perindopril, le Captopril, l'Enalapril, le Lisinopril, le Benazapril, le Quinapnl et le Delapril et leurs sels et plus spécialement le Perindopril et ses sels. Les diurétiques utilisables dans ces compositions sont, à titre non limitatif : l'Indapamide, I'Hydrochlorothiazide, le Furosemide, l'Altizide, le Trichlorméthiazide, le Triflumethazide, le Bemetizide, le Cyclothiazide, le Methylclothiaade, l'Azosemide, le Chlorothiazide, le Butizide, le Bendrofluazide, le Cyclopenthiazide, le Benzchlortriazide, le Polythiazide, 1'Hydroflumetazide, le Benzthiazide, lliazide, le Penflutazide, la Clopamide, la Ciclétamide ou le Pirétanide, et leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Les diurétiques préférés sont l'Indapamide et l'Hydrochlorothiazide et leurs sels et plus spécialement l'Indapamide et ses sels. L'invention concerne donc plus préférentiellement l'utilisation d'une combinaison de l'inhibiteur d'enzyme de conversion Perindopril ou de l'un de ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et du diurétique Indapamide pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des désordres microcirculatoires artériolo-capillaires. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention seront présentées sous des formes pharmaceutiques convenant pour l'administration par voie orale, parentérale et notamment intraveineuse, per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire, respiratoire et plus spécifiquement les comprimés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les glossettes, les capsules, les tablettes, les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La voie d'administration préférée est la voie orale et les compositions pharmaceutiques correspondantes permettant la libération instantanée ou différée des principes actifs. Les compositions pharmaceutiques préférées sont les comprimés. Dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, les quantités d'IEC et de diurétique sont adaptées à la nature de ces principes actifs et leurs proportions relatives sont donc variables en fonction des principes actifs. Lorsque l'IEC est le Perindopril sous forme de sel de tert-butylamine et que le diurétique est l'Indapamide, ces proportions sont respectivement comprises entre 65 et 85 % et entre 35 et 15 % de la masse totale des principes actifs et préférentiellement compris entre 70 et 80 % pour l'IEC et entre 30 et 20 % pour le diurétique. Les pourcentages préférés pour cette combinaison sont 76 % de sel de tert-butylamine de Perindopril et 24 % d'Indapamide. Les compositions selon l'invention, outre les principes actifs, contiennent un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Parmi les excipients pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif, les liants, les diluants, les délitants, les stabilisants, les conservateurs, les lubrifiants, les odorants, les aromatisants ou les édulcorants. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements associés. Elle s'échelonne entre 1 et 50 mg selon la nature de 1'IEC et entre 0,5 et 25 mg selon la nature du diurétique en une ou plusieurs prises par 24 heures. Exemples de compositions pharmaceutiques selon l'invention. Les exemples sont données à titre non limitatif. EXEMPLE 1: Comprimés de Perindopril I Indapamide Constituants Quantité (mg) Perindopril, sel de tert-butylamine 2 Indapamide 0,625 Silice colloidale hydrophobe 0,25 Lactose 64,175 Stéarate de magnésium 0,45 Cellulose microcristalline 22,5 Pour un comprimé terminé à 90 EXEMPLE2: Constituants Quantité (mg) Perindopril, sel de tert-butylamine 4 Indapamide 1,25 Silice colloïdale hydrophobe 0,25 Lactose 61,55 Stéarate de magnésium 0,45 Cellulose microcristalline 22,5 Pour un comprimé terminé à 90 EXEMPLE 3: Constituants Quantité (mg) Captopril 50 Hydrochlorothiazide 25 EXEMPLE 4: Constituants Quantité (mg) Enalapril, maléate 20 Hydrochlorothiazide 12,5 EXEMPLE 5: Constituants Quantité (mg) Lisinopril 20 Hydrochlorothiazide 12,5 EXEMPLE 6: Constituants Quantité (mg) Benazepril, chlorhydrate 10 Hydrochlorothiazide 12,5 EXEMPLE 7: Constituants Quantité (mg) Quinapril, chlorhydrate 20 Hydrochlorothiazide 12,5 EXEMPLE 8: Constituants Quantité (mg) Perindopril, sel de tert-butylamine 2 Hydrochlorothiazide 12,5 EXEMPLE 9: Constituants Quantité (mg) Perindopril, sel de tert-butylamine 4 Hydrochlorothiazide 25 EXEMPLE 10: Constituants Quantité (mg) Captopril 50 Indapamide 1,25 EXEMPLE 11: Constituants Quantité (mg) Enalapril, maléate 20 Indapamide 1,25 EXEMPLE 12: Constituants Quantité (mg) Lisinopril 20 Indapamide 1,25 EXEMPLE 13: Constituants Quantité (mg) Benazépril, chlorhydrate 10 Indapamide 1,25 EXEMPLE 14: Constituants Quantité (mg) Quinapril, chlorhydrate 20 Indapamide 1,25 EXEMPLE 15: Constituants Quantité (mg) Perindopril, sel de tert-butylamine 4 Bendrofluazide 5 EXEMPLE 16: Constituants Quantité (mg) Captopril 50 Bendrofluazîde 5 EXEMPLE 17: Constituants Quantité (mg) Delapril, chlorhydrate 30 Indapamide 2,5 EXEMPLE 18: Constituants Quantité (mg) Delapril, chlorhydrate 30 Hydrochlorothiazide 25 EXEMPLE 19: Constituants Quantité (mg) 10 Fosinopril Hydrochlorothiazide 25 Etude pharmacolovique des compositions selon l'invention Effets de la combinaison du sel de tert-butylamine de Perindopril (0,76 mg/kg/j, PO) + Indapamide (0,24 mg/kg/j, PO), chez le rat hypertendu réno-vasculaire 1R-1C: Aspect hémodynamique et études de la densité artériolo-capillaire sous endocardique. Des rats Wistar âgés de 8 semaines (n = 56 ; poids corporel = 200 g) ont subi dans un premier temps la pose d'un clip (diamètre 0,2 mm) sur l'artère rénale gauche et quatre jours plus tard, une néphrectomie controlatérale était effectuée. Une série de rats identiques (n = 13) a subi les mêmes interventions (anesthésie + chirurgie) mais sans sténose de l'artère rénale ni néphrectomie (groupe contrôle NT). Les rats Goldblatt lR- lC ont reçu: - soit une alimentation normale: groupe contrôle HT; - soit une alimentation contenant du sel de tert-butylamine de perindopril (0,76 mg/kg/jour) et de l'indapamide (0,24 mg/kg/jour) : groupe HT + combinaison. Les effectifs de chaque groupe ont été ajustés, en tenant compte de la mortalité spécifique dans chaque groupe de manière à pouvoir analyser, après 4 semaines de traitement, au moins 9 animaux par groupe. Effectifs opérés Analysés (survivants) Contrôle NT 13 13 Contrôle HT 21 9 HT + combinaison 18 10 Perindopril -Indapamide Après 4 semaines de traitement, on enregistrait sous anesthésie les paramètres hémodynamiques (Table I), puis on prélevait le coeur pour analyse histomorphométrique quantitative. La combinaison sel de Perindopril-Indapamide diminuait significativement la pression artérielle (p Le degré d'hypertrophie ventriculaire gauche (poids du VG/poids corporel) était significativement diminué par rapport au groupe contrôle HT (p Tableau I Contrôle NT Contrôle HT HT + combinaison Pressions artérielles systoliques (mmHg) 138 # 5 209 # 12 110 # 19 Pressions artérielles diastolique (mmHg) 110 # 5 146 # 11 79 #12 Débit cardiaque (ml/min) 59 ::::: 4 45 +4 63 f 7 Fréquence cardiaque ( /min) 486 + 10 455 + 19 496+11 Poids VG/Poids corporel (mg/g) 2,1 + 0,1 3,7 + 0,2 2,2 f 0,2 Densité capillaire sous endocardique dans la paroi du ventricule gauche La densité capillaire était significativement diminuée dans le groupe contrôle HT par rapport au groupe contrôle NT (p Indapamide. Densité artériollaire sous endocardique dans la paroi du ventricule gauche Le nombre d'artérioles par mm2 de surface sous endocardique était significativement augmenté dans le groupe contrôle HT (p Les résultats sont présentés dans le tableau II. Tableau II (n/mm2) Contrôle NT Contrôle HT HT + Combinaison Densité capillaire sous 1030 +42 916 +39 1076 :::: . endocardique Densité artériollaire sous endocardique 8,25 # 0,46 10,51 # 0,41 8,96 # 0,63 On peut donc interpréter les données qui précèdent de la façon suivante: - Il se confirme qu'il existe dans la plupart des maladies vasculaires dégénératives, ici dans l'hypertension artérielle, des altérations anatomiques et/ou fonctionnelles de la microcirculation artériolo-capillaire. - Dans l'expérience ici réalisée, l'anomalie la plus nette concerne la densité capillaire fortement diminuée chez les hypertendus, et normalisée sous l'effet du "traitement" par la combinaison de ces deux principes actifs. - La part respective de l'effet de chacun des constituants de l'association sur les artérioles et les capillaires est, compte tenu des conditions de réalisation de l'expérience, difficile à définir. Il semble cependant que chacun des constituants ait un rôle à la fois sur la composante artériolaire et la composante capillaire de l'unité fonctionnelle microcirculatoire. En conclusion, le fait de combiner le sel de Perindopril et l'Indapamide, dans les proportions 76-24 %, normalise les densités capillaire et artéiolaire sous endocardiques, étudiées ici pour illustrer l'invention. REVENDICATIONS 1/ Utilisation d'une combinaison d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine et d'un diurétique pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des désordres microcirculatoires artériolo-capillaires. 2/ Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que l'inhibiteur d'enzyme de conversion est le Perindopril, le Captopril, l'Enalapril, le Lisinopril, le Delapril, le Fosinopril, le Quinapril, le Ramipril, le Spirapril, l'Imidapril, le Trandolapril, le Benazepril, le Cilazapril ou le Temocapril et que le diurétique est l'Indapamide, I'Hydrochlorothiazide, le Furosemide, l'Altizide, le Trichlorméthiazide, le Triflumethazide, le Bemetizide, le Cyclothiazide, le Methylclothiazide, l'Azosemide, le Chlorothiazide, le Butizide, le Bendrofluazide, le Cyclopenthiazide, le Benzchlortriazide, le Polythiazide, I'Hydroflumethazide, le Benzthiazide, l'Ethiazide, le Penflutazide, la Clopamide, la Ciclétamide ou le Pirétanide, ainsi que les sels d'addition de ces composés à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 3/ Utilisation selon la revendication 2 caractérisée en ce que l'inhibiteur d'enzyme de conversion est le Perindopril, le Captopril, l'Enalapril, le Lisinopril, le Benazepril, le Quinapril ou le Delapril et que le diurétique est l'lndapamide ou l'Hydrochlorothiazide ainsi que les sels d'addition de ces composés à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4/ Utilisation d'une combinaison de l'inhibiteur d'enzyme de conversion Perindopril ou de l'un de ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et du diurétique Indapamide pour l'obtention de compositions pharmaceutiques destinées au traitement des désordres microcirculatoires artériolo-capillaires. 5/ Utilisation selon la revendication 4 caractérisée cn ce que l'inhibiteur d'enzyme de conversion est le sel de tert-butylamine de Perindopril et que le diurétique est l'Indapamide. 6/ Utilisation selon la revendication 4 caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques renferment des quantités de sel de tert-butylamine de Perindopril et d'Indapamide respectivement comprises entre 65 et 85 % et entre 35 et 15 % de la masse totale des principes actifs. 7/ Utilisation selon la revendication 6 caractérisée en ce que ces quantités sont 76 % de sel de tert-butylamine de Perindopril et 24 % d'Indapamide. 8/ Utilisation selon la revendication 1 caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques se présentent sous la forme de comprimés. 9/ Utilisation selon la revendication 4 caractérisée en ce que les compositions pharmaceutiques se présentent sous la forme de comprimés. l0/ Composition pharmaceutique convenant pour l'utilisation selon la revendication 9 caractérisée en ce que le comprimé contient 2 mg de sel de tert-butylamine de Perindopril et 0,625 mg d'Indapamide ainsi que des excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables. l l/ Composition pharmaceutique convenant pour l'utilisation selon la revendication 9 caractérisée en ce que le comprimé contient 4 mg de sel de tert-butylamine de Perindopril et 1,25 mg d'Indapamide ainsi que des excipients ou véhicules inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables.