FR 2769854 A1 19990423 FR 9813150 A 19981020 NOUVEAU PROCEDE D'OBTENTION DE MICROSPHERES ET LES PRODUITS AINSI REALISES La présente invention s'adresse au domaine de la chimie thérapeutique ou alimentaire et plus spécialement à la réalisation de nouvelles formes galéniques. L'invention a plus particulièrement pour objet la réalisation de microsphéres destinées à recevoir des principes actifs pharmaceutiques, des produits alimentaires ou des produits chimiques logés dans la matrice des microsphères ou dans les parois de celles-ci Dans la demande de brevet français 97 13155 déposée le 21 octobre 1997, on a déjà décrit une invention qui a pour objet un procédé d'obtention de microsphères de distribution granulométrique déterminée contenant un principe actif, qui consiste à utiliser un agent matriciel en solution hydroalkanolique en présence d'un agent tensioactif, à former une émulsion /w de cet agent matriciel, à laisser diffuser l'aLlcanol des gouttelettes d'émulsion vers la phase continue de manière à former dans la gouttelette un coprécipité d'agent matriciel et de principe actif, de séparer les microsphères, de les laver et de les sécher pour recueillir des microsphères pleines. Ce procédé permet l'obtention de microsphères pleines ou creuses en fonction de l'objectif à atteindre. L'invention concernait également un procédé d'obtention de microsphères creuses qui consiste à disperser un agent matriciel insoluble dans l'eau et un principe actif dans un alkanol, puis à mélanger ceux-ci avec une phase aqueuse pour former une émulsion /w répartie en gouttelettes dans une phase aqueuse continue, à laisser l'aikanol diffuser vers la phase aqueuse pour assurer la solidification de la paroi de la gouttelette puis à effectuer la séparation, le lavage et le séchage des microsphères de manière à recueillir des microsphères creuses. Dans ce procédé antérieur, le polymère matriciel insoluble est défini notamment comme un polymère d'ester d'acide acrylique, neutre ou chargé, ionique ou non, commercialisé notamment par la firme Rôhm Pharma GmbH sous les dénominations Eudragit RS, Eudragit RL, Eudragit S, Eudragit L, Eudragit E, Eudragit NE. Ces polymères avaient déjà été largement utilisés dans la littérature en tant que matériau d'enrobage polymérique pour le développement de microcapsules et de microsphères (S. Benita J of Controlled Release 12 (1990) 213). L'intérêt des polymères acryliques est qu'ils peuvent procurer un masquage du goût du principe actif ou qu'ils permettent une libération contrôlée de celui-ci. L'invention objet de la présente demande de brevet s'écarte notablement du contenu de la demande antérieure. Les recherches conduites plus récemment ont montré qu'il était possible, au départ d'un couple polymère(s) / principe actif, de préparer à la demande des particules pleines ou des particules creuses. Les deux types de particules, et plus particulièrement les particules pleines, conviennent pour réaliser des formulations substantiellement insipides contenant un principe actif à saveur désagréable, où il sera pleinement dissimulé. Ainsi, l'intérêt de ces deux formes, et plus particulièrement des particules pleines, est de pouvoir être comprimées, et ainsi de conduire à diverses formes galéniques permettant la libération contrôlée d'un principe actif pharmaceutique, pesticide ou aromatique. Ces particules pleines trouvent une utilisation particulière dans les comprimés à délitement rapide dans la bouche du type Flashtab (g) comme décrit dans le brevet français 2.679.451. On a constaté en particulier que ce procédé était tributaire de deux paramètres plus particulièrement importants, la quantité de matière sèche apportée par le polymère matriciel et le volume de solvant requis pour disperser le polymère. L'augmentation du rapport masse de matière sèche / volume de solvant conduit à une augmentation de la porosité des particules. En outre, l'augmentation de la quantité de polymère matriciel, notamment de dérivés de la cellulose, amène la formation de cavités dans les particules. De plus, en partant d'un système permettant d'obtenir des particules creuses, on peut, en augmentant la température de la phase aqueuse, obtenir des particules pleines et inversement. Ainsi on peut à volonté préparer des microsphères pleines ou creuses. Par ailleurs, on a constaté que le type d'agent tensioactifjoue un rôle important dans l'aspect des particules. Egalement, la vitesse, la position et le type d'agitation, ainsi que le mode et la vitesse d'incorporation, jouent un très grand rôle dans la granulométrie des particules. I1 est aussi possible, en incorporant un agent diluant inerte dans la phase organique de réaliser des parois de microsphères plus compactes qui assurent un meilleur masquage du goût du principe actif dans les microsphères ou une plus grande résistance mécanique des microsphères. Enfin, en déposant un agent diluant inerte ou un agent filmogène sur les microsphères humides, on forme un enrobage fonctionnel après séchage, et on obtient ainsi un retard plus ou moins important dans la libération du principe actif On peut pour cela utiliser un enrobage en lit d'air fluidisé sur les particules ou par coacervation. On entend comme agent diluant inerte un principe minéral ou organique n'intervenant pas dans la réaction, comme la silice colloïdale, le talc, les stéarates insolubles, les polyéthylèneglycol et les stéarates de polyéthylèneglycol. On constate ainsi l'intérêt et le caractère extensif du procédé de réalisation de microsphères selon l'invention. On peut également envisager l'utilisation de produits réticulants comme agent durcissant (tanin, formol). Le choix d'un polymère matriciel déterminé, la nature de l'agent tensioactif, la vitesse d'agitation et la quantité de polymère matriciel, le rapport M/v (Masse de matière sèche / Volume d'alkanol), le pourcentage de polymère ainsi que la température et le volume de solvant organique permettent de choisir entre la réalisation de microsphères pleines, de microsphères creuses, et de particules de porosité variable, ou de réaliser des microsphères pleines à partir de microsphères creuses, ou inversement en agissant sur la température d'expérience. Le procédé montre donc qu'il existe un tronc commun de production qui peut conduire directement ou indirectement à plusieurs types de réalisation dont les utilités sont distinctes. Le procédé tel que décrit possède en outre l'avantage qu'il est possible d'incorporer dans les microsphères pleines ou creuses tout type de médicament, de parfiim, d'arome, de produit chimique, de pesticide ou d'engrais dont la libération pourra être déterminée à l'avance soit pour réaliser une libération immédiate, soit une libération prolongée lorsqu'on cherche à étaler dans le temps le mise en liberté de l'agent ou des agents actifs. En outre, le procédé selon l'invention permet de réaliser l'enrobage des microsphères par des agents inertes conduisant ainsi à des produits moins poreux et qui seront traversés par des liquides aqueux d'une manière beaucoup plus prolongée. L'invention ainsi présentée permet donc l'incorporation dans des microsphères de produits solides, liquides ou huileux, de manière à réaliser des formes solides plus aisément manipulables de produits liquides ou huileux comme définies à l'exemple 1, de protéger des produits fragiles, de stabiliser et/ou de conserver des parfums ou des produits aromatiques et d'assurer la conservation de produits chimiques ou alimentaires fragiles à la lumière et/ou à l'oxygène de l'air. La technique des microsphères trouve son origine dans la recherche de formes pharmaceutiques à libération programmée, en réalisant des compositions qui ne sont pas attaquées ou délitées en milieu stomacal Une des premières tentatives a donc consisté dans la réalisation de coquilles globulaires vides ayant une densité moindre que celle du suc gastrique ou intestinal, de façon à permettre à la coquille de flotter à la surface du suc et à permettre une persistance plus grande dans l'estomac. Un tel type de formulation a été décrit initialement avec des polymères inertes comme le polystyrène puis avec des mélanges d'hydrocolloïdes qui au contact avec les sucs gastrique et intestinal gonflent et forment une masse gélatineuse lisse à la surface (Y. Kawashima, Lnt. J of Pharmaceutics 75 (1991) 25). Ce type de particules possède une densité moindre que celle de l'eau ou de liquides aqueux, et flotte à la surface du suc gastrique ou intestinal. Par la suite, on a davantage préconisé l'utilisation de microsphères formées de polymères inertes chimiquement mais biodégradables comme le polylactide (Wakiyama, Chem Pharm Bull. 30 (1982) 2621) ou l'acide polyglycolique (T. Sato Pharm. Research 5 (1988) 21) ou des mélanges polylactide/polyglycolide (Sanders J. Phare Sci 73 (1984) 1294). En fait, la technique des microsphères a pris toute son importance avec les travaux effectués par Y. Kawashima, J. Pharm. Sci 73 (1984) 1535 qui a mis au point la technique dite de cristallisation sphérique pendant la cristallisation, en utilisant un mélange binaire ou ternaire de solvants les uns hydrophiles (éthanol) les autres lipophiles (chloroforme ou dichlorométhane). Cette technique s'est développée par l'utilisation des polyacrylates comme polymères matriciels à la surface de la gouttelette d'émulsion, de façon à réduire la vitesse de dissolution et à présenter une surface uniforme couverte par le polymère. Des micropores de faibles dimensions (diamètre Pour réaliser des microsphères présentant une surface continue, ayant une porosité déterminée, une résistance mécanique appropriée et un temps de libération du principe actif contrôlée, un grand nombre de facteurs doivent être pris en considération. Un des éléments importants est la vitesse de diffusion du solvant de la gouttelette d'émulsion /w vers la phase aqueuse à l'étape initiale. Selon les travaux de.Y. Kawashima (J. Micro Encapsulation 10 (1993) 329), ce facteur est déterminant. Si la vitesse de diffusion du solvant est trop rapide les gouttelettes d'émulsion /w ne peuvent pas se former. Au contraire la diffusion trop lente du solvant conduit à l'agglomération de microsphères pendant le traitement. C'est ainsi que la littérature indique que des microsphères contenant du Kétoprofène n'ont pas pu etre réalisées par micro encapsulation par la méthode de diffusion du solvant en émulsion (en employant l'éthanol comme solvant) en raison du fait que la lente diffusion du solvant entraînait une forte agglomération. C'est la raison pour laquelle les expérimentateurs antérieurs ont incorporé en général au solvant un agent tensioactif du type sucrose-ester pour faciliter la diffusion du solvant et éviter l'agglomération des micro particules. Les Demandeurs ont trouvé que l'utilisation aux fins de formation des microsphères, d'un solvant organique volatil non miscible à l'eau, comme un solvant halogéné et en particulier le chloroforme ou le chlorure de méthylène, n'était pas indispensable et qu'il était encore possible de réaliser au choix des microsphères pleines ou creuses d'une granulométrie déterminée, en utilisant les paramètres suivants: - le ratio et le type de polymère matriciel / principe actif pharmaceutique, produit alimentaire ou chimique, - la durée, la position et le mode d'incorporation de la phase organique, - la nature et la quantité d'agent tensioactif, - la nature et la quantité de solvant utilisé, - la vitesse, le temps et le type d'agitation, - le mode de filtration des particules, - la température et le type de séchage, - la température de manipulation des deux phases, - I'ajustement de la valeur du pH en fonction de la nature chimique du principe actif à incorporer, - l'adaptation d'une viscosité appropriée de la phase aqueuse (alginate, PVP). Les études supplémentaires ont mis également en évidence la flexibilité du procédé et la possibilité d'incorporer une très grande variété de principes actifs dans les microsphères pleines ou creuses. Dans le cas de microsphères creuses, le solvant miscible à la phase aqueuse subit une contrediffusion vers la phase aqueuse. De cette façon, il ne reste plus qu'une seule phase à l'intérieur des cavités de la particule, de telle sorte que le lavage et le séchage amènent l'évaporation complète de la phase aqueuse contenue dans la micro sphère, et laissent une cavité intérieure plus ou moins remplie d'air. Une autre caractéristique de l'invention réside dans le fait que les microsphères pleines ou creuses sont destinées à recevoir un ou plusieurs principes actifs pharmaceutiques, alimentaires ou chimiques. Le procédé selon l'invention permet que ces principes actifs, dissouts ou dispersés dans le solvant organique soluble dans la phase aqueuse, soient incorporés dans les gouttelettes d'émulsion puis au fur et à mesure de la diffusion du solvant constituent un des éléments constitutifs du coprécipité avec le polymère matriciel. Le principe actif est alors, après séchage, inclus dans la paroi ou la matrice de la micro sphère où il est dissimulé aux agents physiques ou chimiques. La modification de la matrice peut s'effectuer par variation de pH, dans le cas où le polymère est sensible au pH, ou simplement par contact en milieu aqueux, dans le cas où le polymère n'est pas sensible aux variations de pH, ou en variant les concentrations en polymère matriciel. Ce procédé permet d'obtenir des vitesses de libération déterminées pour les principes actifs, d'obtenir des tailles de particules homogènes préalablement déterminées, et en choisissant le milieu de solubilisation, d'obtenir une quantité de principe actif libéré contrôlée. L'invention concerne l'utilisation des microsphères obtenues selon le procédé de l'invention pour l'incorporation de principes actifs de saveur amère ou désagréable. L'invention concerne en particulier l'utilisation des microsphères pleines pour l'incorporation de principes actifs médicamenteux à saveur désagréable ou amère, pour l'obtention de formes galéniques insipides. Parmi les produits actifs présentant une saveur désagréable, amère ou brûlante, on pourra citer par exemple, et de façon non limitative, la quinine et ses sels, le Chloramphénicol, le Thiamphénicol, l'lbuprofène, le paracétamol, la N-acétylcystéine, les sels de zinc, les glutamates de métal alcalin. L'invention concerne aussi l'utilisation des microsphères obtenues selon l'invention pour l'incorporation de matières colorantes ou de produits édulcorants de manière à réaliser une forme d'utilisation industrielle ou alimentaire pulvérulente, donc plus commode. L'invention concerne encore l'utilisation des microsphères selon l'invention en tant que forme à libération contrôlée de principes actifs. Les microsphères creuses chargées en principe actif notamment pharmaceutique peuvent être conçues pour être plus légères que le suc gastrique et flotter à sa surface. De cette façon l'attaque par le suc gastrique et le passage du principe actif devant la fenêtre d'absorption sont lents et prolongés. L'adjonction d'une substance inerte comme matériau d'enrobage joue un grand rôle et diminue considérablement la porosité des microsphères. Les microsphères selon l'invention peuvent aussi trouver une utilisation comme vecteurs solubles dans l'eau pour des médicaments ou des principes actifs peu solubles dans la phase aqueuse mais solubles dans le solvant organique. On pourra citer à cet égard des hormones stéroïdiennes comme l'estradiol ou la progestérone, des dérivés d'acide phénylacétique ou phénylpropionique comme le kétoprofène, l'acide tiaprofénique ou l'indométacine, des dérivés des alcaloïdes de l'ergot de seigle, des agents anti-histaminiques comme le tranilast, l'ibudilast ou le tazanolast, des agents de contraste iodés, de l'aspirine, des antibiotiques, des produits anticoccidiens nitrés, des agents exerçant un effet sur la coagulabilité sanguine, les antiépileptiques, les myorelaxants, les médicaments utilisés dans le traitement du diabète, les médicaments utilisés dans le traitement des dysfonctionnements thyroïdiens, les diurétiques, les anorexigènes, les antiasthmatiques, les expectorants, les antitussifs, les mucorégulateurs, les décongestionnants, les hypnotiques, les antinauséeux, les agents hématopoïétiques, les uricosuriques, les extraits végétaux, les agents de contraste, les agents antibiotiques. Les microsphères selon l'invention peuvent aussi incorporer des principes actifs médicamenteux ayant une solubilité minimale dans l'eau choisis parmi les sédatifs gastro-intestmaux, les antiacides, les antalgiques, les anti-inflammatoires, les vasodilateurs coronariens, les vasodilateurs périphériques et cérébraux, les anti-infectieux, les antibiotiques, les antiviraux, les antiparasitaires, les anticancéreux, les anxiolytiques, les neuroleptiques, les stimulants du système nerveux central, les antidépresseurs, les antihistaminiques, les antidiarrhéiques, les laxatifs, les suppléments nutritionnels, les immunodépresseurs, les hypocholestérolémiants, les hormones, les enzymes, les antispasmodiques, les antiangoreux, les médicaments influençant le rythme cardiaque, les médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, les antimigraineux, les médicaments anti-coagulants, les agents anti-thyroïdiens, les diurétiques, les anti-diurétiques, les médicaments anorexigènes, les médicaments anti-asthmatiques, les agents expectorants, les agents anti-tussifs, les mucorégulateurs, les décongestionnants nasaux, les médicaments hypnotiques, les médicaments anti-nauséeux, les modificateurs de la motricité gastrique et/ou intestinale, les médicaments anti-anémiques, les agents uricosuriques, et/ou les agents de contraste. L'épaisseur de la paroi des microsphères ou le diamètre de la matrice régulé par une concentration efficace en polymère matriciel ainsi que par le type de polymère, constitue le paramètre important pour la programmation de la vitesse de libération du principe actif. Dans le procédé selon l'invention, la teneur en principe actif incorporé dans les microsphères pourra s'échelonner de 1 à 99 % sur le produit sec, avec une préférence pour des teneurs allant de 50 à 95 %. On peut aussi réaliser des microsphères ne contenant pas de principe actif et qui serviront de forme d'inclusion ou d'excipients en mélange avec d'autres microsphères chargées en principe actif. La teneur en polymère matriciel incorporé dans les microsphères s'échelonne de 1 à 99 %, et de préférence de 5 à 80 % sur le produit sec. L'alkanol utilisé pour solubiliser le principe actif et le polymère matriciel est un alkanol inférieur de préférence miscible à l'eau, notamment l'éthanol, l'isopropanol, le butanol ou le terbutanol. La concentration en alkanol dans l'eau peut s'échelonner entre 0,5 et 20 %, de préférence de 0,5 à 15 %. Le polymère matriciel peut être également un polymère cellulosique comme par exemple les éthers ou les esters de cellulose, les méthacrylates, les polyméthacrylamides, les copolymères EVA (éthylène / acétate de vinyle), des glucides modifiés comme par exemple des amidons réticulés par l'épichlorhydrine, des polyvinylpyrrolidones, des poiyvinylpolypyrrolidones ou des polyvinylpyrrolidones réticulées. A titre d'exemple, on citera l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulo se, le polylactide, L'acide polyglycolique ou les copolymères ou mélanges polylactide/polyglycolide. L'agent tensioactif incorporé à la phase aqueuse est un agent tensioactif non ionique comme par exemple un Tween, un Span ou un Brij ou un ester d'acide gras de sucre (sucro-ester), un agent tensioactif anionique comme par exemple le laurylsulfate de sodium, le dodecyl sulfate de sodium ou le docusate de sodium, ou un agent tensioactif cationique comme les sels d'ammoniurn quaternaires tels que le chlorure de cétalkonium, le bromure de cétrimonium, le stéarate de cétrimoniurn ou le chlorure de benzaLkoniurrL La teneur en chaque agent tensioactif s'échelonne de 0 à 20 % sur le produit sec et de préférence de 0,1 à 11 % en phase aqueuse, sachant qu'on atteint des valeurs plus élevées en phase organique. On utilise de préférence un agent tensioactif non ionique comme les poloxamères ou les poloxalènes (copolymères en blocs du type oxyde d'éthylène / oxyde de propylène). La vitesse d'incorporation, déterminée empiriquement, sera comprise selon le système entre 1 seconde et 30 minutes, et de préférence entre 1 seconde et 4 minutes. La filtration des microsphères s'effectue par aspiration par exemple sur une plaque de verre fritté ou sur un entonnoir filtrant ou par centrifugation en utilisant par exemple une centrifugeuse Guinard ou Rousselet et, d'une manière générale, en utilisant des dispositifs de filtration usuels en industrie. Le séchage s'effectue en général à une température variant de 25 à 100" C et de préférence entre 40 et 700 C. Le temps de séchage varie selon la température, l'appareillage utilisés, ainsi que selon le type de séchoir employé. La durée de séchage des microsphères se situe entre 1 à 48 heures et contribue notamment aux propriétés physiques de la matrice. ll pourra être effectué sur un séchoir rotatif sous vide du type Klein, ou à lit d'air fluidisé du type Glatt, ou en utilisant des dispositifs de séchage usuels en industrie. L'agitation de l'émulsion est un facteur important et s'effectue pendant une période s'échelonnant de 1 à 120 minutes, et de préférence de 2 à 45 minutes, avec une vitesse d'agitation s'échelonnant de 100 à 10 000 t/min. Par exemple, on peut moduler la taille, la consistance des microsphères et le temps de libération du principe actif qui y est contenu. C'est ainsi que, pour une même formule (pourcentage de solution, pourcentage en volume, ...), 1'Eudragit RS 100 fournit des petites microsphères très poreuses alors que l'Eudragit RL 100 fournit dans les mêmes conditions des grosses microsphères très fermes et peu poreuses. L'association de deux acrylates (RL 100 / RS 100 = 4/3) amène la formation de particules pleines, petites et fermes libérant in vitro au moins 85 % du principe actif en 45 minutes. En conclusion, il apparaît que l'invention ainsi définie permettant la réalisation de micro sphères pleines ou creuses comporte l'avantage d'une mise en oeuvre facile, de l'obtention de microsphères creuses sans solvant chloré, d'un aspect satisfaisant, d'une bonne reproductibilité, d'une granulométrie adaptée soit pour le masquage du goût de certaines molécules soit pour l'incorporation des principes actifs sous une forme soluble et en outre pour pouvoir contrôler intrinsèquement le temps de dissolution des microsphères creuses ou compléter la régulation de cette libération à l'aide d'un enrobage spécifique. L'invention comporte l'avantage de ne pas nécessiter l'utilisation de solvant chloré ou aromatique comme le chloroforme ou le chlorure de méthylène, ce qui supprime les risques toxicologiques et écologiques liés à l'emploi et à l'élimination d'un tel solvant. L'invention comporte encore l'avantage de permettre la récupération et la réutilisation de la phase hydroallcanolique contenant une partie ou la totalité de l'agent tensioactif, de telle sorte qu'on peut utiliser un volume moindre de solvant et qu'on rejette ainsi une quantité plus faible d'eaux usées contenant des produits organiques. Dans le cadre de la présente demande, le terme disperser concerne l'opération de mise en solution ou de mise en suspension en fonction du degré de solubilité du produit actif. EXEMPLE I Réalisation de microsshères d'lbuprofène avec de 1'Eudragit S 100. On opère selon la technologie décrite dans la demande de brevet français 97 13155. L'objectif recherché est d'étudier les effets de l'abaissement de la granulométrie obtenu en travaillant à haute vitesse. On peut opérer indifféremment en solution dans l'alcool à 96" (BG) ou dans l'alcool absolu. n est possible d'utiliser le Tween 80 ou le Span 60. a) Utilisation de sinéthicone On obtient ainsi une émulsion présentant une granulométrie fine sans que les particules non totalement solidifiées se déforment et se cassent. Le temps de dissolution des microsphères obtenues est d'environ 3 heures à pH = 6,8. Par contre, les temps de lavage des particules sont allongés et la récupération est difficile. b) Augmentation des paramètres d'agitation d'incorporation et de température Parmi tous les essais réalisés dont les résultats sont très satisfaisants, on constate que la température est un facteur important et joue un role sur la taille de la cavité interne. c) Transposition d'échelle sur 750 mL 4 1 40 1 et 270 1 de phase aqueuse Le procédé est donc complètement opérationnel, quelle que soit l'échelle. La durée d'introduction de la phase organique est de 1 min 30, I'agitation est de 1 200 tpm. La durée d'expérience est de 5 min. Si on opère à 25"C, on obtient des particules très creuses. Si on opère à 40"C (température de la phase aqueuse), on obtient des particules quasi pleines . Ces particules pleines peuvent être avantageusement utilisées après compression pour la réalisation des comprimés à délitement instantané dénommés Flashtab ), selon la technique décrite dans le brevet français 2.679.451. La courbe 1 décrit le profil de dissolution à 25O et à 400C des microsphères. On a figuré également le profil de dissolution des microsphères après compression de celles obtenues à 25"C. La courbe 2 fournit le profil de dissolution des particules les plus fines obtenues sur une unité opératoire de 40 1 de phase aqueuse. La courbe 3 figure un exemple de réutilisation de la phase aqueuse sur ce système. On a de plus déterminé que l'on peut modifier la répartition granulométrique en agissant sur les paramètres physiques, et ce de manière reproductible. On a obtenu deux types de granulométrie, figurés dans les graphiques 4, 5, 6 et 7. EXEMPLE 11 Réalisation de microsphères d'Ibuprofène avec de l'Eudragit RS 100 et de l'Eudragit RL 100 Etude de l'influence du solvant On a cherché à étudier le plus large domaine possible de solvants essentiellement pour vérifier si l'on pouvait obtenir des granulométries très fines (95 % EXEMPLE m Réalisation de microsohères de kétoProfène avec de l'Eudragit S 100 L'objectif est de produire des microparticules creuses de kétoprofène en étudiant l'influence du pH ainsi que le rendement et la stabilité de l'émulsion. On constate que l'addition de 2,65 % d'Aérosil R972 en phase organique, réduit notablement la proportion des agrégats. Le pH exerce une influence sur le rendement et sur le nombre de cristaux désordonnés. La vitesse, la profondeur d'incorporation ainsi que la continuité de l'agitation sont des paramètres essentiels pour optimiser la stabilité de l'émulsion. On a également étudié l'optimisation du système d'agents tensioactifs. On peut ainsi utiliser le produit CRODESTA F-70 à la dose de 3,56 gll le Tween 81 à la dose de 14,23 gîl dans la phase organique et le Span à la dose de 1,2 g en phase aqueuse. Le CRODESTA F-70 est un promoteur de diffusion évitant la floculation. Le Tween 81 augmente par son association avec le Span 60 le rendemen - Volume d'eau: 750 ml - Volume d'éthanol: 28,1 ml - CRODESTA F-70 en phase organique: 0,1 g - Span 60 en phase aqueuse: 0,9 g - Masse d'Eudragit S 100: 1,5 g - Masse d'ASA: 16,31 g -pH 10,3 - Incorporation en surface en 1 minute - Agitation: 1 100 tpm - Durée d'expérience: 20 min - Température de la solution organique: > 60"C Dans un deuxième essai on a adjoint un agent épaississant pour pallier la sursaturation de la phase organique. On ajoute de l'Explotab (4 % p/p) ou de l'alginate de sodium. Le problème est d'étudier la facilité de récupération des microsphères et l'observation de la taille des cavités. Un autre essai a été effectué avec d'autres Eudragits (Eudragits RS 100, RL 100). On obtient ainsi des particules pleines, d'Aspirine. - Masse RL 100: 2g - Masse RS 100: 1,5 g Masse de Span 60 en phase aqueuse: 0,9 g - Masse d'ASA: 16,31 g - Incorporation en surface en 20 secondes - Agitation à 500 tpm pendant l'introduction puis 1 000 tpm - Durée d'expérience: 20 min - Température de la solution organique: > 60"C EXEMPLE Vl Réalisation de microsphères d'lbuprofène avec de l'éthvlcellulose On utilise de l'éthylcelluiose N7NF, ou N22NF ou N50NF. L'objectif est de réaliser des particules ayant la cavité la plus régulière possible. M = masse de polymère + masse de principe actif %P = pourcentage de polymère v = volume d'éthanol 1) Particules les plus creuses possibles - Volume d'eau: 750 ml -M/v= 571 mg/ml -%P = 25 % -M = 12 g 24 g 36 g - Tensioactif(Span 60): 0,9 g 1,8g 2,7g - pH de la phase aqueuse tamponnée à 10,1 par de la soude 0,01 N -Agitation: 2 000 tpm - Incorporation en solution en 30 secondes - Position d'agitation dite BASSE Courbe 9 : le pelliculage d'Aérosil ralentit le profil de dissolution des particules creuses. Courbes 10 et 11: utilisation de différentes qualités d'éthylcellulose à deux pH de dissolution. 2) Particules pleines sélectionnées - Volume d'eau: 750 ml - M/v = 328 mg/ml - %P= 4,3 % -M 9,2g I 18,4g - Tensioactif(Span 60): 0,9 g I 1,8 g - pH de la phase aqueuse tamponnée à 10,1 par de la soude 0,01 N - Agitation: 1 500 tpm - Incorporation en solution en 1 minute - Position d'agitation dite INTERMEDIAIRE - Possibilité d'incorporation après compression dans des comprimés Flashtab # e Courbe 12 : profils de dissolution des microsphères avant et après incorporation dans des comprimés Flashtab # # Courbes 13 et 14 : profils de dissolution sur les lots obtenus à l'aide de 750 ml et 270 1 de phase aqueuse Granulométrie: n 4 P86 Les courbes 15, 16 et 17 concernent d'autres polymères ainsi que le système d'incorporation de produits huileux. Les exemples I à V permettent de confirmer la validité du modèle développé selon l'exemple VI dans lequel: - une augmentation de la proportion d'éthanol dans la formulation, quel que soit le rapport M/v, réduit le degré de porosité des particules pleines; - une augmentation de la proportion de polymères à M/v constant contribue à créer la cavité interne des particules creuses; - il existe un rapport M/v égal à environ 0,57 mg/ml qui permet d'obtenir des microsphères creuses de manière optimale. Si on s 'écarte de ce rapport, on diminue la proportion de particules creuses obtenues; - la vitesse d'agitation n'exerce d'influence que sur la granulométrie finale. La graphique 18 montre l'influence du rapport M/v (matière sèche / volume d'éthanol), du pourcentage de polymère (% d'éthylcellulose) et de la vitesse d'agitation (w) sur la nature des particules obtenues. Les essais de dissolution ont montré que les microsphères ainsi préparées se dissolvaient complètement en 3 heures à pH 7,2. Des essais supplémentaires ont conduit à préparer des microparticules pleines en abaissant la porosité. Les particules se dissolvent à 80 % en 25 minutes. Les exemples là V ont permis d'établir notamment que le rapport entre la masse de matière sèche et le volume d'éthanol varie dans le même sens que la porosité des particules, que l'augmentation du pourcentage d'éthylcellulose dans la formule conduit à une augmentation du volume de la cavité, que la vitesse d'agitation exerce une influence sur la granulométrie des particules et que l'enrobage avec un matériau inerte comme l'Aérosil 972 modifie d'une manière très importante le profil de dissolution. La valeur du pH joue un rôle certain sur la vitesse de dissolution des microsphères contenant un produit ionique. L'échelle opératoire a été progressivement montée depuis 750 ml 4 1, 40 1 et 270 1. Le procédé est parfaitement industrialisable. EXEMPLE VII Enrobage de microsohères On a réalisé cette manipulation sur des microparticules pleines, obtenues sur les bases de l'exemple VI, et sur des microparticules creuses obtenues sur les bases de l'exemple I. Cet enrobage est réalisé sur un appareil à lit d'air fluidisé. La taille des microsphères est comprise entre 250 et 500 Fm. La suspension d'enrobage est composée d'un mélange d'Eudragit L30D et d'Eudragit NE 30D, plastifié par de l'Eudraflex et complété par l'ajout d'un agent inerte du type Talc. A la suite d'une pulvérisation par le bas (bottom spray), l'enrobage à 25 % réalisé sur les particules pleines est gastro-résistant avant et après compression. TABLEAU 1 Résumé des systèmes étudiés permettant d'obtenir des particules creuses d'lbuprofène Ethylcellulose Eudragit S1OO Elydroxypropyl Kollidon VA64 cellulose (RPC) Echantillon 1 2 3 4 Titre théonque (mg/g) 750 855 855 855 Titre calculé (mg/g) 700 850 888 941 Temps de procédé (min) 10 ou 15 5 5 Rendement (%) > 90 % > 90 % > 80 % > 90 % Taille de lot (g) 9 9,500;7000 8 9 TABLEAU H Résumé des systèmes étudiés permettant d'obtenir des particules pleines d'Ibuprofène Ethylcellulose Eudragits Acétate de Alcool Kollidon CL RS, RL polyvinyle polyvinylique (PVAc 40) (PVA) Echantillon 5 6 7 8 9 Titre théorique (mg/g) 953 720 855 855 855 Titre calculé (mg/g) 975 730 827 898 770 Temps procédé (min) 8 30 5 5 5 Rendement (%) > 90 % > 90 % > 90 % > 90 % > 80 % Masquage du goût Bon Moyen Correct Moyen Correct Taille de lot (g) 9,3 , 500 et 9 9 9 8 3 500 TABLEAU m Résumé des autres systèmes étudiés permettant d'obtenir des particules creuses Kétoprofène / Eudragit S100 Aspirine/Eudragit S100 Echantillon 10 11 Titre théorique (mg/g) 832 915,9 Temps de procédé (min) 40 20 Rendement (%) > 85,8 % > 80 % Taille de lot (g) 9 8 TABLEAU IV Résumé des autres systèmes étudiés permettant d'obtenir des particules pleines Kétoprofène/Eudragits RS,RL Aspirine/Eudragits RS,RL Echantillon 12 13 Titre théorique (mg/g) 781 823 Temps de procédé (min) 35 20 Rendement (%) > 90% > 80 % Taille de lot (g) 9 8 REVENDICATIONS 1. Procédé d'obtention de microsphères renfermant un principe actif chimique, alimentaire ou pharmaceutique, qui consiste en ce qu'on disperse un ou plusieurs agents matriciels dans une solution hydroalkanolique contenant le ou les principes actifs en présence d'un agent tensioactif de manière à former une émulsion /w dudit agent matriciel, en ce qu'on laisse diffuseur l'alkanol des gouttelettes d'émulsion vers la phase continue sous agitation pour former dans les gouttelettes un coprécipité d'agent matriciel et de principe actif, en ce qu'on lave lesdites gouttelettes et en ce qu'on les sépare et en ce qu'on les sèche pour recueillir des microsphères. 2. Procédé d'obtention de microsphères pleines selon la revendication 1, dans lequel on disperse un ou plusieurs agents matriciels et un principe actif dans une solution hydroalkanolique en présence d'un agent tensioactif, pour former une émulsion O/w d'agent matriciel, on laisse diffuser l'alkanol des gouttelettes d'émulsion vers la phase aqueuse continue, on sépare les microsphères, on les lave, on les sèche et on les recueille. 3. Procédé selon la revendication 1 et la revendication 2, dans lequel l'agent matriciel permettant d'obtenir des microsphères pleines est choisi parmi les éthylcelluloses, les Eudragit, l'acétate de polyvinyle, l'alcool polyvinylique et les polyvinylpyrrolidones. 4. Procédé d'obtention de microsphères creuses selon la revendication 1, dans lequel on disperse un agent matriciel et un principe actif dispersé dans un solvant aikanolique, en présence d'agent tensioactif, pour former avec la phase aqueuse une émulsion /w répartie en une phase aqueuse continue, on laisse l'alkanol diffuser vers la phase aqueuse pour assurer la solidification de la paroi de la gouttelette puis on effectue la séparation des microsphères, le lavage et le séchage et on recueille des microsphères creuses. 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel l'agent matriciel qui permet d'obtenir des microsphères creuses est un polymère d'ester acrylique ionique ou non, un polymère du type cellulosique, un polyoxyéthylène ou polyoxypropylène, un copolymère du type EVA ou un polymère de vinylpyrrolidone. 6. Procédé selon l'une des revendications 3 ou 5 dans lequel l'agent matriciel du type acrylique est un de ceux commercialisés sous les dénominations Eudragit RS, Eudragit S, Eudragit RL, Eudragit L et Eudragit E et Eudragit NE. 7. Procédé selon l'une des revendications 2 et 4, dans lequel le polymère du type cellulosique est choisi parmi l'éthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et l'hydroxypropylméthylcellulo se. 8. Procédé d'obtention des microsphères selon l'une des revendications 1 à 7, dans lequel on règle l'agitation du milieu, la température de la phase aqueuse et celle de la phase alkanolique, le temps d'incorporation de la phase alkanolique dans la phase aqueuse et la position de l'agitation dans le milieu réactionnel, de façon à former essentiellement des microsphères pleines ou des microsphères creuses. 9. Procédé selon la revendication 8, dans lequel la vitesse d'agitation est réglée entre 100 et 10 000 t/min. 10. Procédé selon la revendication 8, dans lequel la température de la phase aqueuse et celle de la phase alkanolique sont réglées entre 0 et 700C. 11. Procédé selon la revendication 8, dans lequel le temps d'incorporation de la phase alkanolique est comprise entre 1 seconde et 30 minutes. 12. Procédé selon la revendication 8, dans lequel le temps d'agitation est compris entre 1 et 120 minutes. 13. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on effectue l'étape supplémentaire de filtration des microsphères. 14. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on effectue L étape supplémentaire de séchage à une température variant de 25 à 1000C. 15. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on associe deux agents matriciels au moins pour obtenir des microsphères de fonctionnalité intermédiaire. 16. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on ajuste le pH de la phase aqueuse à une valeur comprise entre 4 et 10, et de préférence entre 6,0 et 8,0 17. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on soumet les microsphères à un enrobage à l'état humide ou sec par un agent diluant inerte ou par un agent filmogène. 18. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on ajoute à la phase aqueuse un agent diluant inerte dispersible pour modifier la texture de la paroi externe. 19. Procédé selon la revendication 18, dans lequel l'agent diluant inerte est une silice colloïdale comme l'Aérosil ou une silicone comme la siméthicone. 20. Procédé selon la revendication 2, dans lequel l'alkanol est l'éthanoL 21. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel on augmente la proportion d'alkanol dans le milieu réactionnel pour diminuer la porosité des microsphères pleines. 22. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel le rapport entre la quantité de polymère matriciel (M) et le volume d'alkanol (v) détermine ou exerce un rôle important sur la formation d'une cavité interne dans les microsphères. 23. Procédé selon la revendication 21, dans lequel le rapport M/v est de l'ordre de 0,57 mg/ml pour obtenir d'une façon optimale des microsphères creuses. 24. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur en agent tensioactif s'échelonne de 0 à 20 % en poids du produit sec en phase aqueuse. 25. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur en agent tensioactif s'échelonne de 0 à 40 % en poids dans le solvant organique. 26. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur en principe actif incorporé dans les microsphères s'échelonne de 1 à 99 % du produit sec. 27. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la teneur en polymère matriciel incorporé dans les microsphères s'échelonne de là 99 % du produit sec. 28. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on opère dans la phase aqueuse à température ambiante pour obtenir des microsphères creuses. 29. Procédé selon la revendication 8, dans lequel on opère à une température de la phase organique comprise entre 25 et 700C pour obtenir des microsphères pleines. 30. Procédé selon la revendication 8, dans lequel les microsphères présentent une granulométrie déterminée par la vitesse d'agitation qui s'échelonne de 10 à 1 000 Kun 31. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel les microsphères peuvent, après compression, être incorporées dans des comprimés à libération immédiate. 32. Les microsphères pleines obtenues selon le procédé de l'une des revendications 1 à 20. 33. Les microsphères creuses obtenues selon le procédé de l'une des revendications 1 à 20.