FR 2788275 A1 20000713 FR 9900194 A 19990111 La présente invention concerne l'utilisation de dérivés de type ((aminoiminométhyl)amino) alcane carboxamide dans le traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance. La présente invention a ainsi pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (I) dans laquelle : R, est choisi parmi l'un des groupes suivants : -H, - alkyle (C1-C20) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants , amino, hydroxy, halogène, alkyle (croc5), alkoxy (Cl-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - hétérocycloalkyle(C3-C8) comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (Ci-C5) ; - aryle (C6-C14) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyl (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : 2 ammo, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-Cs) ; - aryl (C6-Cl4)alkyle (C,-Cs) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Cl-C5), alkoxy (Cl-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; R2 et R3 sont choisis indépendamment parmi -H; - alkyle (C1-C20) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthiO(Cl-C5), alkylamino (C1-C5) ; - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - hôtérocycloalkyle(C3-C8) comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - aryle (C6-C14) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (Ci-Cs), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S et substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyl (Ci-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-Cs) ; - aryl (CS-C14)alkyle (Ci-C5) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (Cl-C5), alkoxy (C1-CS), alkylthio(Cl-Cs), alkylamino (C1-CS) ; ou bien R2 et R3 forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un cycle de 2 à 8 carbones pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S, ce cycle étant substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants . amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (Ci-C5) et ce cycle pouvant être aussi accolé à un ou plusieurs cycles choisis parmi aryle (C6-C14) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Cl-C5), alkoxy (Cl-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - hétéroaryle (C3-C13) avec un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (crocs) ; - ou cycloalkyle (C6-C14) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - hétérocycloalkyle(C3-Cs) comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-Cs), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; et A est choisi parmi les groupes -CH2-, -CH2-CH2, -C H R4-, R4 étant choisi parmi : -H - alkyle (C1-C20) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyl(C1-CS), alkoxy(Ci-C5), alkylthio(C1Cs), alkylamino(CI-C5) ; - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyl(d-C5), alkoxy(d-C5), alkylthio(Ci- Cs), alkylamino(Ci-C5), - hétérocycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyl(Ci-C5), alkoxy(Ci-C5), alkylthio(CiCs), alkylamino(Ci-C5), et leurs solvates et sels pharmaceutiquement acceptables. Les groupes hétéroaryle sont choisis notamment parmi pyridinyle, pyndimyle, furyle, pyrrolyle, thiényle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, benzimidazolyle, benzothiényle, indolyle, benzofuryle et imidazolyle Les groupes hétérocycloalkyle sont choisis notamment parmi pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, pyrrolidinyle et tétrahydropyranyle. A la connaissance de la demanderesse, les composés de formule (I) sont nouveaux à l'exception de l'a-guanidinoacétanilide décrit par Mazundar (Indian Drugs, 27,5, 292), c'est-à-dire le composé de formule 1 où Ri = H, R2 = phényle et R3 = H L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères et épimères des composés de formule générale (1). Les composés de formule générale (I) possèdent des atomes d'azote basiques et peuvent être monosalifiés ou disalifiés par des acides minéraux ou organiques Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule : avec un composé de formule, dans laquelle ?5 est choisi parmi -SCH3, pyrrazolyle ou -S03H, Rs est choisi parmi -SCH3 ou pyrrazolyle, T est un groupement protecteur terbutyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon un procédé dans lequel a) on fait réagir un composé de formule - dans laquelle R2 et R3 sont tels que défini précédemment, avec un halogénure d'acyle de formule générale (VI) . dans laquelle : A est tel que défini précédemment, L représente un atome de chlore ou de brome ou une forme d'ester activé, Z représente un atome de chlore ou de brome ou un groupement aminé protégé, pour former un composé de formule générale (VII) : dans laquelle R2, R3, B, Y et Z sont tels que définis précédemment , b) on fait réagir le composé de formule générale (VII) avec le phtalimidure de potassium puis avec de l'hydrazine monohydrate ou bien avec un azoture suivi d'une réduction pour former un composé de formule générale (II) dans laquelle Ri = H. Dans le cas où Z est un groupement aminé protégé, il convient de le déprotéger à cette étape ci pour former un composé de formule générale (II). Les composés de formule générale (II) où R1 est différent de H peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule (VII) avec une amine de formule générale (VIII) R1NH2 (VIII) Les compositions selon la présente invention sont utiles dans le traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance (syndrome X) L'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (cf. Presse Médicale, 1997, 26(n 14), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques, tel que le diabète et plus particuliairement le diabète non-insulino-dépendant (diabète de type II ou NIDDM), la dyslépidémie, l'obésité, l'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les rétinopathies et les neuropathies. A ce sujet , on se rapportera par exemple à Diabètes, vol 37,1988, 1595- 1607 ; Journal of Diabetes and its complications, 1998,12, 110-119 ou Horm Res , 1992, 38, 28-32. Notamment les compositions de l'invention présentent une forte activité hypoglycémiante Les compositions selon la présente invention sont aussi utilisables pour traiter les complications chroniques qui sont dues à la formation d'advanced glycosylation end-products noté AGE's, issus de la réaction de glycoxydation entre le glucose, ses dérivés d'oxydation et les fonctions amino des protéines, dont les réactions dites de Maillard de glycation du glyoxal par exemple Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux. Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou de la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides. Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés. Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés. La posologie peut vaner dans les limites importantes (0,5 mg à 1000 mg) en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule (1) ainsi que de différents intermédiaires. @ A- Exemple de préparation de composé de formule (VII). Préparation du N-(2,6-diméthylphényl)-3-chloro-propanamide Dans un tricol de 2 L, on charge 121 8g de 2,6-diméthyl-aniline, 300 mL d'éther isopropylique et 150 mL d'eau. 126 5 g de chlorure de 3-chloropropanoyle sont additionnés de tel façon que la température interne soit comprise entre 5 et 10 C. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est agité 3 h Le précipité formé est essoré, lavé avec de l'éther isopropylique puis de l'eau et enfin séché 126 g de cristaux blancs sont obtenus F = 134-136 C RMN 'H (DMSO-d6, 200 MHz) : 2 18 (s, 6H) ; (t, 2H) , 3. 88 (t, 2H) ; 7 03 (d, 3H) , 9 40 (s, 1 H) On a rassemblé dans le tableau 1 les formules et caractéristiques des composés de formule (VII). Tableau 1 Composé Structure Pf en C RMN ' H (Kôfler) 200 MHz d ppm 1 CH3 146-148 DMSO-d6 NH '' Ci 2 25 (s, 6H) 1 0 litt . 4 35 (s, 2H) CH3 146-148 9.10 (s, 3H) 9 62 (s, 1 H) H3C CH3 148-150 CDC13 Mu 1 20 (d, 12H) Y C) litt 3 00 (m, 2H) 0 151 4- 4 20 (s, 2H) H3C CH3 151 9 7 20 (m, 3H) 7 82 (s, 1 H) hmle CDC13 1 65 (s, 6H) NnCI 3 50 (t, 4H) 0 4 15 (s, 2H) 4 huile CDC13 NCI 3 60 (s, 8H) l' 4 05 (s, 2H) 0 H3C, S 197-199 DMSO-d6 NH 2 65 (2s, 9H) 1 rCI litt 4 50 (s, 2H) H 3c N s 1 0 190-192 7 13 (s, 1H) CH 10 06 (s, 1 H) 6 CH3 134-136 DMSO-d6 NHl CI 2.18 (s, 6H) , I0 litt 2 81 (t, 2H) CH3 134-136 3 88 (t, 2H) 7 03 (d, 3H) 9 40 (s, 1 H) B- Exemple de préparation de composés de formule (II) Préparation du N-(2,6-diméthylphényl)-3-amino-propanamide On charge dans un tricol 400 mL de DMF, 100 g de N-(diméthylphényl)-3chloro-propanamide et 95 7 g de phtalimidure de potassium Après 3 h d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est refroidi à la température ambiante et 600 mL d'eau sont ajoutés. L'agitation est maintenue pendant 1. 5 h Le précipité formé est essoré et lavé à l'eau 140 g de cristaux blancs (F >260 C) sont obtenus. Ceux-ci sont chargés dans un tricol avec 800 mL d'éthanol à 95 et 23 7 g d'hydrazine monohydrate Après 3 h d'agitation au reflux, 39 mL d'acide chlorhydrique concentré sont ajouté et l'agitation est maintenue 1 h Le précipité formé est filtré, lavé avec de l'éthanol et les phases éthanoliques sont concentrées Le brut obtenu est repris par de l'eau , l'insoluble restant est filtré et la phase aqueuse est concentré pour fournir 108 g d'un solide blanc crème. F = 239-241 C RMN'H (DMSO-d6,200 MHz) 2 15 (s, 6H) ; 2 44 (t, 2H) ; 2. 88 (t, 2H) , 7 07 (s, 3H) , 9 50 (s, 1H) On a rassemblé dans le tableau 2 les formules et caractéristiques des composés de formule (II). Tableau 2 Composé Structure Pf en C RMN H (Kofler) 200 MHz d ppm 1 CH3 >260 DMSO-d6 NH NH2 (HCI) 2 15 (s, 6H) II JL 0 3 90 (d, 2H) CH3 litt 7 12 (s, 3H) 296 8 40 (s, 3H) 10 15 (s, 1 H) 2 H3C CH3 118-120 DMSO-d6 NH ) 6 H3c,, s 132-134 DMSO-d6 1/NH/. bzz NH2 f NH2 2 48(s,3H) H3c N s 0 3 34 (s, 3H) CH3 4 26 (s, 3H) 6 90 (s, 1 H) 7 CH3 239-241 DMSO-d6 NH, NH2 (HCI) 2 22 (s, 6H) II 1 2 44 (t, 2H) CH3 litt 2.88 (t, 2H) 239-240 7 07 (s, 3H) 9.50 (s, 1 H) C- Exemple de préparation de composés de formule (II) Préparation de la 2-méthylamino-1-pipéridin-1-yl-éthanone Dans un réacteur en inox fermé, on charge 34 g de 2-chloro-1-pipéridyn- 1-yl-éthanone et 250 mL d'une solution aqueuse de méthylamine à 40% On chauffe sous agitation pendant 3 h à 80 C puis concentre sous vide. Le brut est repris par de l'eau et lavé avec du dichlorométhane La solution aqueuse est basifié à l'aide de soude et extrait au dichlorométhane La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée pour fournir 25. 4 g d'une huile incolore. RMN'H (CDCb, 200 MHz) . 1 42 (m, 6H) ; 2 30 (s, 3H), 2. 74 (s, 1H), 3. 18 (m, 2H), 3. 24 (s, 2H) , 3 40 (s, 2H) On a rassemblé dans le tableau 3 les formules et caractéristiques des composés de formules (II) pour lesquels R1 # H. Tableau 3 Composé Structure Pf en C RMN 'H (Kofler) 200 MHz d ppm hmle CDC13 huile 42(m.6H) 42 (m,6H) 1 2 30 (s, 3H) 0 CH3 2 74 (s, 1 H) 3 18 (m, 2H) 3 24 (s, 2H) 3 40 (s, 2H) CH3 huile DMSO-d6 NH~ ^NH 2 15 (s, 6H) 0 CH 2 44 (s, 3H) CHu U"3 1 CH3 3 50 (s, 2H) 6 50 (s, 1 H) 7 07 (s, 3H) 9 58 (s, 1 H) D- Exemple de préparation de composés de formule (I) Préparation de la 2-((aminoiminométhyl)aminométhyl)-1-pipéridin-1-yl- éthanone On charge dans un ballon 18 5 g de 2-méthylamino-1-pipéndin-1-yl- éthanone, 17 4 g de 1-aminoiminométhyl-pyrrazole et 75 mL de n-butanol Après 2 h d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est refroidi à la température ambiante et le précipité qui s'est formé est essoré 9. 1 g d'un solide jaune pâle sont obtenus. F = 207-209 C RMN'H (DMSO-d6, 200 MHz) 1 57 (m, 6H) , 3 00 (m, 7H) , 3 75 (s, 2H) , 9 14 (m, 3H) On a rassemblé dans le tableau 4 les formules et caractéristiques des composés de formules (1). Tableau 4 Exemple Structure Pf en C RMN ' H (Kofler) 200 MHz d ppm 1 CH3 NH 255-257 DMSO-d6 NHITNHJlNH2 2 25 (s, 6H) L JL. 0 (05 425 s 2H CH 3 H2S04) 7 15 (s, 3H) 7 95 (s, 3H) 8 35 (s, 1 H) 10 10 (s, 1H) 2 H3C CH3 NH 260-262 DMSO-d6 NH Jl 1 31 (d, 12H) 1 N H NH2 (HCI) 3 22 (m, 2H) 0 4 35 (s, 2H) H3c CH3 H3C 7 37 (m, 3H) 7 64 (s, 2H) 7 91 (s, 2H) 9 91 (s, 1 H) 3 NH 214--216 DMSO-d62 L..N. Jl 1 55 (s, 6H) T NH NH2 (HCI) 3 37 (s, 2H) 3 50 (s, 2H) 4 22 (s, 2H) ~~~ 7 60 (d,3H) 4 0 NH 258-260 DMSO-d6 N 3 50 (m, 8H) VNH NH2 (HCI) 4 09 (s, 2H) ~~~~~~~~~~~ 7 40 (s, 4H) 5 ÇH3 NH >260 DMSO-d6 H3(TNVnAnH2 2 89 (d, 6H) 0 (HCI) 4.12 (d, 2H) 7 50 (s, 5H) H3CS NH 249-251 DMSO-d6 NH X 2 40 (3s, 9H) ft f T NH 2 (HCI) 4 15 (s. 2H) H 3 C N S 1 0 6 92 (s, 1 H) CH3 7 44 (s, 3H) 7 74 (s, 1 H) 9 88 (s, 1 H) 7 NH 207-209 DMSO-d6 N I A 1 57 (m, 6H) If *f NH2 (HCI) 3 00 (m, 7H) 0 CH3 3 75 (s,2H) 9 14 (m, 3H) 8 CH3 223-225 DMSO-d6 NH NH~ /NH2 2 16 (s, 6H) lA 0 NH 2 65 (t, 2H) CH3 3 50 (t, 2H) 7 08 (s, 3H) 7 31 (m, 3H) 7 85 (s, 2H) 9 69 (s, 1 H) 9 CH3 NH 227-229 DMSO-d6 NH 1 N' I NH 2 05 (s, 6H) 1 h CH 0 CH3 (HCI) 2 88 (s, 3H) 3 4 25 (s, 2H) 6 95 (s, 4H) ~~~~~ 9 68 (s, 1 H) On donnera ci-après des résutats des études pharmacologiques ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIDIABETIQUE CHEZ LE RAT NOSTZ On a déterminé l'activité antidiabétique des composés de formule (I) par voie orale sur un modèle expérimental de diabète non insulinodépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine Le modèle de diabète, non insulinodépendant, est obtenu chez le rat par un injection néonatale (le jour de la naissance) de streptozotocine Les rats diabétiques utilisés sont agés de 8 semaines La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 à 22 C et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7 à 19 h) et d'obscurité (de 19 à 7 h) Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien, eau et nourriture ont été fournies ab libitum , à l'exception du jeune de 2 heures précédent les tests où la nourriture est retirée (état postabsorptif). Les rats sont traités par voie orale pendant un (J1) ou quatre (J4) jours avec le produit à tester Deux heures après la dernière administration du produit et 30 minutes après anesthésie des animaux au Pentobarbital sodique (Nembutal), un prélèvement sanguin de 300 mL est effectué à l'extrémité de la queue A titre d'exemple sont rassemblés dans le tableau 5 des résultats obtenus Ces résultats montrent l'efficacité des composés de formule (1) pour faire diminuer la glycémie chez les animaux diabétiques Ces résultats sont exprimés en pourcentage d'évolution de la glycémie à J1 et J4 (nombre de jours de traitement) par rapport à JO (avant le traitement) Tableau 5 Exemple 20 mg/kg/J 200 mg/kg/J J1 J4 J1 J4 1 +3 -7 -20 -24 3-13 -11-22 -25 5 -10 -10 -5-5 6 +7 -7-5 -4 7-7 -2-16 -9 8-1 -11-13 -15 9-2 -7-16 -25 ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIGLYCOXIDATION Les composés (1) sont aussi capables d'inhiber les réactions dites de Maillard par effet de captation sur les dérivés a-dicarbonilés tels que le glyoxal - c'est l'effet antiglycation. Cet effet inhibiteur de la réaction de Maillard par les composés de formule (I) a été étudié in vitro par dosage des cétamines( fructoamines ) produites lors de l'incubation de l'albumine avec le méthylglyoxal en présence ou non d'un composé de formule (1). Une solution d'albumine bovine à 6,6 mg/mL dans du tampon phosphate 0,2 M pH 7,4 est incubée avec du méthylglyoxal 1 mM en présence ou non d'un composé selon l'invention à un concentration de 1 mM. L'incubation est faite dans des conditions stériles à 37 C pendant 6 jours A la fin de la période d'incubation, la quantité de cétammes est mesurée avec un kit de dosage de fructoamine commercialement disponible (kit FRA , référence produit : 0757055, produits Roche S. A) suivant les instructions du fabricant. Dans ces conditions expérimentales, le taux de fructosamine après incubation de l'albumine avec le méthylglyoxal en présence d'un composé de formule ( 1) est 30 à 50% inférieur à celui observé quand l'albumine est incubée avec le méthylglyoxal en absence du composé de formule (1) REVENDICATIONS 1 - Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule générale (1) dans laquelle' Ri est choisi parmi l'un des groupes suivants : -H ; - alkyle (C1-C20) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (Ci-C5) ; - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5), - hétérocycloalkyle(C3-C8) comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (Ci-C5) ; - aryle (C6-C14) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyl (C1-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (Ci-C5) ; - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(C1-Cs), alkylamino (CrC5) ; - aryl (CS-C14)alkyle (C1-Cs) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants . amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5). alkoxy (C1-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (Ci-C5) ; R2 et R3 sont choisis indépendamment parmi -H; - alkyle (C1-C20) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (Cl-C5) ; - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-Ce), alkoxy (C1-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - hétérocycloalkyle(C3-C8) comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-Cs) , - aryle (C6-C14) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (Cl-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (Cl-C5) ; - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S et substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyl (Ci-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthiO(Cl-C5), alkylamino (Cl-C5) ; - aryl (Cs-C14)alkyle (Cl-C5) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (C1-C5), alkythio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; ou bien R2 et R3 forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un cycle de 2 à 8 carbones pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S, ce cycle étant substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (CrC5), alkoxy (C1-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (Ci-C5) et ce cycle pouvant être aussi accolé à un ou plusieurs cycles choisis parmi aryle (C6-C14) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (CI-C5), alkoxy (Cl-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - hétéroaryle (C3-C13) avec un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - ou cycloalkyle (C6-C14) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - hétérocycloalkyle(C3-C8) comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants . amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio(d-C5), alkylamino (C1-Cs) , et A est choisi parmi les groupes : -CH2-, -CH2-CH2, -CHR4-, R4 étant choisi parmi -H - alkyle (C1-C20) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyl(d-C5), alkoxy(C1-C5), alkylthio(C,Cs), alkylamino(Ci-C5) , - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyl(Ci-C5), alkoxy(d-C5), alkylthio(C1Cs), alkylamino(d-C5) ; - hétérocycloalkyle (C3-Cs) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amine, hydroxy, halogène, alkyl(d-C5), alkoxy(Ci-C5), alkylthio(Ci- Cs), alkylamino(Ci-C5) ; et leurs solvates et sels pharmaceutiquement acceptables 2 - Composition selon la revendication 1, comprenant, à titre de principe actif, un composé de formule 1 dans laquelle R2 est choisi parmi un groupe cycloalkyle (C3-C8), hétérocycloalkyle (C3-CB), aryle (CS-C4), hétéroaryle (C1-C13) et aryl(C6Ci4)alkyle(Ci-C5), ces groupes étant éventuellement substitués comme défini à la revendication 1 3 - Composés de formule générale (1) dans laquelle : Ri est choisi parmi l'un des groupes suivants -H; - alkyle (C1-C20) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (C,-Cs), alkoxy (C,-Cs), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (Ci-C5) ; - hétérocycloalkyle(C3-C8) comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (C,-CS), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C,-CS) ; - aryle (C6-C14) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyl (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5). alkoxy (C1-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - aryl (C6-C14)alkyle (C1-C5) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio(CI-C5), alkylamino (Ci-C5) ; R2 et R3 sont choisis indépendamment parmi -H; - alkyle (C1-C20) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (Cl-C5), alkoxy (Cl-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5), - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; - hétérocycloalkyle(C3-C8) comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (C1-C5), alkylthio(d-C5), alkylamino (C,-C5) ; - aryle (C6-C14) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (Cl-C5) ; - hétéroaryle (C1-C13) portant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S et substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyl (Cl-C5), alkoxy (Cl-C5), alkylthio(Cl-C5), alkylamino (Cl-C5) ; - aryl (Cs-C14)alkyle (Ci-C5) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (Ci-C5) ; ou bien R2 et R3 forment avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixés un cycle de 2 à 8 carbones pouvant comporter un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S, ce cycle étant substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (Cl-C5), alkoxy (Cl-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) et ce cycle pouvant être aussi accolé à un ou plusieurs cycles choisis parmi aryle (C6-C14) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (CI-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(C1-Cs), alkylamino (C1-CS) ; - hétéroaryle (C3-C13) avec un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0, S et substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (CI-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (Ci-C5) ; - ou cycloalkyle (C6-C14) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyle (Ci-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(CI-C5), alkylamino (C1-C5) ; - hétérocycloalkyle(C3-C8) comportant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, 0 et S substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyle (C1-C5), alkoxy (Ci-C5), alkylthio(Ci-C5), alkylamino (C1-C5) ; et A est choisi parmi les groupes : -CH2-, -CH2-CH2, -CHR4-, R4 étant choisi parmi : - alkyle (C1-C20) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants , amino, hydroxy, halogène, alkyl(Ci-C5), alkoxy(CrC5), alkylthio(C,- C5), alkylamino(Ci-C5), - cycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants amino, hydroxy, halogène, alkyl(Ci-C5), alkoxy(Ci-C5), alkylthio(CiCs), alkylamino(Ci-C5) ; - hétérocycloalkyle (C3-C8) substitué ou non par un ou plusieurs groupes suivants : amino, hydroxy, halogène, alkyl(C1-C5), alkoxy(Ci-C5), alkylthio(CiCs), alkylamino(Ci-C5) ; et leurs solvates et sels pharmaceutiquement acceptables, à l'exclusion du composé de formule (I) dans laquelle R1 = H, R2 = phényle et R3 = H 4 - Composés de formule (I) selon la revendication 3, dans laquelle R2 est choisi parmi un groupe cycloalkyle (C3-C8) hétérocycloalkyle (C3-C8), aryle (Ce- C4), hétéroaryle (Cl-Cl3) et aryl(C6-Cl4)alkyle(Ci-C5), ces groupes étant éventuellement substitués comme défini à la revendication 1 5 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 3, par réaction d'un composé de formule : avec un composé de formule : dans laquelle : R5 est choisi parmi -SCH3, pyrrazolyle ou -S03H, R6 est choisi parmi -SCH3 ou pyrrazolyle, T est un groupement protecteur terbutyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle