FR 2757064 A1 19980619 FR 9615356 A 19961213 LENTILLE INTRAOCULAIRE CONTENANT UN MEDICAMENT RELARGABLE L'invention se rapporte à une lentille destinée à être implantée dans l'oeil d'un sujet, pour être substituée à un cristallin défectueux au cours d'une opération chirurgicale, lentille réalisée en un polymère hydrophile. De telles lentilles, dites lentilles intraoculaires, en abrégé "LlO" ou cristallins artificiels sont largement utilisées, notamment pour remédier à l'opacification du cristallin dite aphaque. Le succès de telles interventions nécessite, compte tenu de l'acte chirurgical lui-même, ainsi que de la nature des produits utilisés, I'administration concomitante de divers médicaments pour limiter et atténuer les risques d'inflammation. Le traitement correspondant comprend l'instillation (2 à 4 fois par jour, parfois plus) dans l'oeil, de médicaments adaptés, notamment antiinflammatoires, pendant une période de temps prolongée, allant jusqu'à un mois. Etant donné que les membranes externes de l'oeil, cornée et sclérotique, représentent des barrières ou passage des produits médicamenteux, on est amené à administrer des médicaments à posologie bien plus élevée, les excédents étant, soit perdus, soit, ce qui est plus grave, drainés par le liquide lacrymal pour passer ensuite dans la circulation systémique, et donc augmenter les effets indésirables et toxiques. L'invention à pour objectif de profiter de ce que, lors de l'implantation, la sclérotique est incisée pour livrer passage à la lentille, pour optimiser la thérapeutique par diminution des prises médicamenteuses et des risques d'effets secondaires, en libérant les principes actifs sur les sites mêmes d'action. Pour atteindre cet objectif, I'invention propose une lentille destinée à être implantée l'oeil d'un sujet, pour être substituée à un cristallin défectueux au cours d'une opération chirurgicale, lentille réalisée en un polymère hydrophile, caractérisée en ce que le polymère contient, dispersé dans sa masse, un produit médicamenteux à effets appropriés aux circonstances de l'opération, notamment inhibition au moins partielle des réactions post-opératoires de l'oeil, I'association du polymère et du produit médicamenteux dispersé étant apte à relarguer progressivement le produit dans l'humeur aqueuse. Comme les polymères utilisés pour réaliser les lentilles sont hydrophiles, le produit médicamenteux va se relarguer progressivement dans l'humeur aqueuse, et sera ainsi à portée immédiate de ses sites d'action. Par polymère hydrophile, on entend ici un polymère susceptible de contenir un certain taux d'eau interne, pour permettre le relargage des produits actifs dans l'humeur aqueuse. Le taux en poids d'eau interne, ou taux d'hydrophilie, doit être, de préférence, d'au moins 0,25 %. Le document EP-A-O 594 948 décrit un implant, capable de libérer un médicament approprié, dans l'orbite ou le globe oculaire. Cet implant, qui a une forme allongée en bague ouverte, est constitué d'un polymère biodégradable dans la masse duquel un médicament a été incorporé. La libération de ce médicament résulte d'une biodégradation.Ce mode de fonctionnement est manifestement incompatible avec son incorporation dans une lentille intraoculaire, qui est implantée pour durer et ne doit donc pas subir une dégradation. On observera que ce document EP-A-O 594 948 prétend que l'implant qu'il décrit pourrait être utilisé comme élément de construction d'une lentille intraoculaire. II apparaît qu'un tel élément ne peut constituer un élément fonctionnel de la lentille (optique et haptiques ou anses), en raison de son caractère biodégradable et donc essentiellement temporaire. Sous un autre aspect, I'invention propose un procédé de préparation d'un implant réalisé en un polymère hydrophile contenant, dispersé dans sa masse, un produit médicamenteux apte à se relarguer dans l'organisme d'un sujet et approprié aux circonstances de la mise en place de cet implant, où l'on évacue du polymère la majeure partie de l'eau interne, on immerge le polymère au sein d'une solution dosée du produit médicamenteux dans un véhicule apte à imprégner le polymère hydrophile, jusqu'à absorption substantielle de la solution dans ce polymère, caractérisé en ce que l'on conforme le polymère en lentille intraoculaire propre à être implantée, en substitution à un cristallin de l'oeil du sujet, dans l'oeil, et l'on stérilise la lentille imprégnée. La communication "Use of Methyl Polymethacrylate (PMMA) as a Drug Support:, Meski, Beyssac and Aiache; Proc. lst World Meeting APGI/APV, Budapest 9/11 May 1995, pages 323-324", enseigne un procédé d'incorporation d'un médicament dans du PPMA, comportant un séchage du polymère, une absorption d'une solution de médicament dans un véhicule eau/éthanol à 57% en masse d'éthanol, et un séchage final (5 jours à 1 lO0C) pour évacuer le véhicule. Le passage des enseignements de cette communication au procédé défini ci-dessus a nécessité, d'une part, qu'on ait envisagé, de façon originale, d'utiliser le matériau constitutif d'une lentille intraoculaire dure comme réservoir d'un produit médicamenteux relargable dans l'humeur aqueuse, et les tissus oculaires environnants et, d'autre part, de façon imprévisible, que le polymère traité suivant les enseignements de la communication précitée permettrait de disposer d'une lentille optiquement et chirurgicalement apte à se substituer à un cristallin, et cela de façon durable. La communication constatait que la diffusion du véhicule dans le polymère induisait des transformations profondes de structure de l'implant, passage de l'état vitreux dur à un état élastique analogue à du caoutchouc lors de l'imprégnation, puis retour à l'état vitreux par évaporation du véhicule. En outre, la transposition du traitement d'une matière pour lentille dure à celui d'une matière pour lentille souple, qui est implantée à l'état gonflé, présentait des inconnues sérieuses, en raison du comportement différent des polymères vis-à-vis des solvants susceptibles de constituer des véhicules, et des différences de vitesses de diffusion et de relargage propres à ces types de polymères. Les travaux des demandeurs ont fait apparaître que, pour une mise en oeuvre efficace de l'objet de l'invention, il convenait d'adapter certaines opérations du procédé à la nature du polymère utilisé pour la lentille. Ainsi, dans le cas d'un polymère pour lentille dure, il convenait d'effectuer l'imprégnation notamment à température élevée sur une ébauche qui est ensuite conformée ou usinée en lentille intraoculaire, pour avoir une partie optique sans imperfections de surface, et des parties haptiques non fragilisées. Dans le cas d'un polymère pour lentille souple, il convient de stériliser la lentille conformée dans une solution isotoniqueà concentration choisie en produit médicamenteux. Cette stérilisation peut permettre, à elle seule, I'imprégnation. En variante l'imprégnation précède la stérilisation. La concentration du produit médicamentmeux est choisie en fonction de la charge désirée de la lentille en produit médicamenteux, et des propriétés réciproques du polymère et du produit médicamenteux. Des caractéristiques secondaires et des avantages de l'invention ressortiront d'ailleurs de la description qui va suivre, assortie d'exemples et en référence à la figure unique annexée. Cette figure unique représente la variation au cours du temps de la concentration en indométhacine dans l'humeur aqueuse et dans le plasma d'un lapin auquel a été implantée une lentille intraoculaire selon l'invention. Les premiers essais de mise au point de l'invention ont porté sur des lentilles intraoculaires en polymère pour lentilles dures, à savoir PMMA. L'imprégnation de lentilles intraoculaires, suivant les principes exposés dans la communication précitée de Meski, Beyssac et Aiache, dans leur conformation définitive, a fait apparaître une fragilisation des anses haptiques, et des défauts des surfaces dioptriques, de sorte que les lentilles présentaient des qualités insuffisantes. EXEMPLE 1. Préparation de lentilles dures en PMMA. On a donc opéré sur des ébauches en forme de disques ou palets, qui ont subi le traitement suivant - Séchage des ébauches en étuve à 1100C pendant 24 heures, pour évacuer l'eau interne; Immersion, à température élevée, pendant 24 heures, dans une solution d'un véhicule eau/éthanol à 57 % en poids d'éthanol, saturée en diclofenac, contenue dans un récipient opaque, et maintenue à 500C. - Rinçage dans un mélange eau/alcool a bO 'Yo; - Séchage à 1 1O0C pendant 5 jours; - Découpage en lentilles intraoculaires conformées; - Polissage des surfaces dioptriques; - Nettoyage et stérilisation. EXEMPLE 2. Préparation de lentilles imprégnées d'indométhacine. Des ébauches en PMMA ont subi le même traitement qu'à l'exemple 1, à la différence que le véhicule eau/ éthanol à 57 % d'éthanol était saturé en indométhacine. Pour le reste, les opérations ont été identiques. Divers essais, effectués par relargage in vitro sur des ébauches traitées, mais non découpées, ont fait apparaître que les doses de produit médicamenteux contenues dans les ébauches étaient de l'ordre de grandeur nécessaire, et que la vitesse de relargage dans une solution isotonique (comparable en comportement à l'humeur aqueuse (vitrée) devait assurer des périodes d'activité de durée convenable. EXEMPLE 3. Cinétique de libération chez le lapin. Trois lentilles en PMMA imprégnées d'indométhacine suivant l'exemple 2 ont été implantées chacune en substitution du cristallin dans un oeil d'un lapin, I'oeil controlatéral devant servir de témoin. On a prélevé de l'humeur aqueuse des yeux traités à JO (avant implantation) J7, J14, J21 et J28, soit 5 prélèvements par lapin. L'indométhacine a été dosée par chromatographie liquide à haute performance. Cliniquement, les examens ont montré que, dès le dixième jour de l'implantation, les réactions inflammatoires ont disparu, et que l'oeil traité est identique à l'oeil témoin. Pratiquement, les dosages d'indométhacine sur les prélèvements d'humeur aqueuse n'ont pas donné de résultats quantifiables ; seuls les prélèvements 3 et 4 d'un lapin (deuxième et troisième semaines) ont fait apparaître des traces appréciables, de l'ordre de 0,25,ug/ml. On peut donc conclure que les résultats cliniques sont satisfaisants alors que les doses relarguées sont du même ordre que la limite quantifiable. Cet exemple vient souligner l'intérêt de localiser la distribution du produit médicamenteux à proximité immédiate des sites d'action, afin de limiter les doses de produit instillé dans l'oeil et d'éviter que ce produit puisse avoir une action indésirable dans les parties non intéressées de l'organisme. Les exemples suivants se rapportent à des lentilles intraoculaires souples, notamment en poly-HEMA (Poly Hydroxy Ethacrylate de Méthyle). EXEMPLE 4. Imprégnation de poly-HEMA. Une lentille intraoculaire en poly-HEMA 38 % (contenant 38 % en poids d'eau), prête pour l'implantation, est extraite de son étui de livraison, pesée et séchée en étuve à 500C pendant 75 minutes. Sa masse n'est plus que de 62 % de sa masse d'origine, montrant que l'eau contenue est sensiblement totalement évacuée. La lentille est alors immergée dans un véhicule eau/éthanol à 57 % en masse d'éthanol, saturé en indométhacine, et maintenu à 500C. Après 15 minutes d'immersion, la masse de la lentille est de 115 % de la masse d'origine (185 % de la masse à l'état sec) ; après 35 minutes, de 130 % de la masse d'origine (200 % de la masse à l'état sec) ; après 45 minutes, de 150 % de la masse d'origine (240 % de la masse à l'état sec). Des essais similaires, sur des lentilles séchées pendant des temps plus courts, ont montré que le pourcentage de gonflement dans le véhicule eau/éthanol saturé en produit médicamenteux, est fonction de la durée et du taux de séchage. II est ainsi possible de régler la quantité de produit médicamenteux fixé dans la lentille. EXEMPLE 5. Préparation d'une implantation. Une lentille intraoculaire imprégnée comme à l'exemple 4 est lavée dans une solution tampon à 0,9 % de NaCI (solution isotonique), à pH 7,0, saturée en indométhacine, puis placée dans un étui individuel de transport contenant de la solution tampon précédente, saturée en indométhacine. L'étui contenant la lentille est stérilisé à l'autoclave à 1 20 OC pendant 30 minutes. Le contrôle de lentilles en fin de préparation montre qu'elles n'ont pas subi d'altérations ; toutefois elles présentent une teinte jaune, qui est une preuve de la présence d'indométhacine. EXEMPLE 6. Cinétique de libération chez le lapin. Une lentille préparée comme à l'exemple 5 est implantée dans la chambre antérieure de l'oeil droit d'un lapin. On prélève, à intervalles arbitraires, des échantillons d'humeur aqueuse (environ 150,ut) et de plasma (2 ml environ). Sur ces échantillons, I'indo-méthacine est dosée par chromatographie liquide à haute performance (HPLC). Les résultats de ces dosages sont indiqués sur la courbe de la figure unique annexée. On constate que l'indométhacine est décelable jusqu'au vingtième jour. La concentration en indométhacine dans l'humeur aqueuse présente un pic principal (0,25,ug/ml environ) vers le troisième jour, et un pic secondaire peu accusé (0, 11 ,ug/ml environ), vers le septième jour. Dans le plasma, la concentration croît progressivement jusqu'au septième jour (0,9,ug/ml environ), pour décroître ensuite régulièrement jusqu'au vingtième jour. Les constatations cliniques ont montré que les lentilles étaient bien tolérées, et que les réactions inflammatoires disparaissaient au moins aussi rapidement que dans le cas de l'exemple 3. Des essais analogues ont été entrepris avec des lentilles intraoculaires souples en polymères autres, tels que "polymère acrylique", et polymères à base de silicones. Par "polymère acrylique", on entend ici le polymère couramment désigné ainsi dans le domaine des lentilles intraoculaires. Par "silicones", on entend des polymères utilisés dans le domaine intraoculaire et présentant un taux d'hydrophilie supérieur à 0,25 %. On a constaté que l'imprégnation, après un séchage approprié pour évacuer l'eau interne, pouvait être réalisée pendant la stérilisation, les lentilles étant enfermées dans des étuis de transport contenant, en guise de véhicule, une solution isotonique tamponnée à pH 7,2, et à concentration choisie en produit médicamenteux. La stérilisation est alors effectuée en autoclave à 1200C, pendant 25 minutes. D'une façon générale, les essais ont montré que la nature du produit médicamenteux était pratiquement sans influence sur l'imprégnation, dès lors qu'il était suffisamment soluble dans un véhicule apte à diffuser dans la masse du polymère. Ainsi, outre les anti-inflammatoires non stéroidiens tels que le diclofénac et l'indométhgacine, on a effectué des essais avec des antiinflammatoires stéroidiens tels que la dexaméthasone. On comprendra, de plus, que le produit médicamenteux peut comporter tout principe actif qui serait nécessaire, compte tenu de l'état du sujet lors de l'opération. II va de soi cependant, que les opérations de traitement des lentilles ou des ébauches, notamment la stérilisation, ne doivent pas entraîner de destruction ou de dénaturation des produits médicamenteux, et devront être adaptées si ces produits sont fragiles. REVENDICATIONS 1. Lentille destinée à être implantée dans l'oeil d'un sujet, pour être substituée à un cristallin défectueux au cours d'une opération chirurgicale, lentille réalisée en un polymère hydrophile, caractérisée en ce que le polymère contient, dispersé dans sa masse, un produit médicamenteux à effets appropriés aux circonstances de l'opération, notamment inhibition au moins partielle des réactions post-opératoires de l'oeil, I'association du polymère et du produit médicamenteux dispersé étant apte à relarguer progressivement le produit dans l'humeur aqueuse. 2. Lentille intraoculaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que le produit médicamenteux est choisi parmi l'indométhacine, le diclofenac et la dexaméthasone. 3. Lentille intraoculaire selon l'une des revendications 1 et 2, où le polymère hydrophile est une matière de lentille dite dure, notamment PMMA. 4. Lentille intraoculaire selon l'une des revendications 1 et 2, où le polymère hydrophile est une matière de lentille dite souple, notamment polymère acrylique, poly-HEMA et silicones. 5. Lentille intraoculaire selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le polymère hydrophile présente un taux d'hydrophilie d'au moins 0,25 % en poids. 6 Procédé de préparation d'un implant réalisé en un polymère hydrophile contenant, dispersé dans sa masse, un produit médicamenteux apte à se relarguer après implantation dans l'organisme d'un sujet et approprié aux circonstances de la mise en place de cet implant, où l'on évacue du polymère la majeure partie de l'eau absorbée, et on immerge le polymère au sein d'une solution dosée du produit médicamenteux dans un véhicule apte à imprégner le polymère hydrophile, jusqu'à absorption substantielle de la solution dans ce polymère, caractérisé en ce que l'on conforme le polymère en lentille intraoculaire propre à être implantée, en substitution à un cristallin de l'oeil du sujet, dans l'oeil, en sorte que le produit médicamenteux se relargue progressivement dans l'humeur aqueuse, et l'on stérilise la lentille imprégnée. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'implant est rincé avec une solution dudit produit médicamenteux dans ledit véhicule. 8. Procédé suivant l'une des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que l'immersion du polymère dans ladite solution est exécutée alors que celle-ci est à température élevée. 9. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que le véhicule est constitué d'un mélange d'eau et d'éthanol. 1 0. Procédé suivant la revendication 9 , caractérisé en ce que la proportion massique de l'éthanol dans le véhicule est de 57 %. 11. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 10, caractérisé en ce que le polymère étant un constituant de lentille dure, I'imprégnation est effectuée sur une ébauche, ensuite rincée et conformée en lentille intraoculaire. 1 2. Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que l'ébauche, après imprégnation et rinçage, est conformée en lentille intraoculaire, puis débarrassée des imperfections de surface, et ensuite nettoyée et stérilisée. 1 3. Procédé suivant la revendication 12, caractérisé en ce que le polymère étant un constituant de lentille dite souple, la lentille conformée est stérilisée en immersion dans une solution isotonique saturée en produit médicamenteux. 1 4. Procédé suivant la revendication 13, caractérisé en ce que l'imprégnation est effectuée avant la stérilisation, et est suivie d'un rinçage. 15. Procédé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que l'imprégnation est effectuée avant la stérilisation, et est suivie d'un rinçage.