FR 2757510 A1 19980626 FR 9615905 A 19961223 La présente invention concerne une forme microparticulaire du chlorhydrate de la 1 -[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3 -trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine. La i - [2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluornméthylphényl)- 1,2,3,6tétrahydropyridine, ci-après désignée par son numéro de code SR 57746, et ses sels pharmaceutiquement accceptables ont été décrits pour la première fois dans EP o loi 381 comme étant des agents anorexigènes et, par la suite, comme antianxiodépresseurs (US 5,026,716), anticonstipants (US 5,109,005), neurotrophiques (US 5,270,320), anti-radicaux libres (US 5,292,745) et cardioprotecteurs (US 5,378,709). Dans EP 0 101 381, le SR 57746 est décrit sous forme de chlorhydrate, ci-après désigné SR 57746 A, et ce sel a été utilisé dans les essais précliniques et cliniques chez des volontaires sains (Phase I). Le SR 57746, selon ce document, est isolé par cristallisation dans l'éthanol, notamment dans l'éthanol absolu. Dans les essais précliniques, notamment dans les tests de pharmacologie animale et de toxicologie, le SR 57746 a montré une activité et un comportement constants. De même, les études de pharmacocinétique chez les animaux ont donné des résultats constants et reproductibles. Par contre, lors des études cliniques effectuées sur des volontaires sains, il a été constaté que le SR 57746 A administré par voie orale montre une grande variabilité dans les concentrations plasmatiques ct dans les effets pharmacodynamiques du principe actif. Dans les premiers essais cliniques chez des malades atteints de maladies très graves, notamment de sclérose latérale amyotrophique, la dose de SR 57746 A a été maintenue très basse, à savoir dc 2 mg/jour et à cette dose le produit s'est montré prometteur (W. G. Bradley presentation on "New drugs for amyotrophic lateral sclerosis", American Academy of Ncurology meeting, March 23-30, 1996; pages 240-23/240-28). Il a été par aillcurs constaté que dans la préparation de plus grandes quantités de SR 57746 A selon le procédé d'isolement décrit dans EP 0 101 381 on ne réussit pas à obtenir un produit ayant des caractéristiqucs constantes permettant de pallier les inconvenients notés lors des études cliniques dc Phase I. Plus particulièrement, il a été constaté que selon le procédé d'isolement décrit dans EP 0 101 381 on obtient un SR 57746 A constitué par des cristaux dont la taille ntest pas constante et, notamment, est supérieure à 150 micromètres, plus particulièrement est de 150-600 micromètres dans au moins environ 75% des cristaux. On a maintenant trouvé qu'en isolant le SR 57746 A par recristallisation dans de l'éthanol absolu sous agitation, on obtient un SR 57746 A formé par des cristaux ayant dans au moins 55% de la population une taille inférieure à 50 micromètres et que le produit ainsi obtenu possède une activité plus élevée lorsqu'il est administré en clinique humaine par voie orale. Il a été également trouvé qu'en soumettant une solution de SR 57746 A dans de l'éthanol, contenant éventuellement de l'eau, à une opération d'atomisation, on obtient un principe actif sous forme essentiellement amorphe qui a un taux d'absorption constant chez l'homme et une activité très élevée permettant l'administration du principe actif à des dosages très faibles. Il a été aussi trouvé que ladite atomisation donne de petites particules sphériques, dont le diamètre est inférieur à 15 micromètres, de façon constante et reproductible permettant de pallier les inconvenients dûs à la variabilité des caractéristiques du SR 57746 A isolé comme décrit dans EP 0 101 381. Il a été enfin trouvé qu'un résultat identique est obtenu par micronisation du SR 57746 A obtenu par cristallisation dans I'éthanol absolu, comme décrit dans EP 0 101 381, de façon à obtenir des cristaux de taille inférieure à 50 micromètres. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention a pour objet une forme microparticulaire du chlorhydrate de i-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhyl- phényl)- i ,2,3,6-tétrahydropyridine constitué par des microparticules, dont au moins 55% de la population a un diamètre inférieur à 50 micromètres. Les microparticules selon la présente invention peuvent être des microsphères susceptibles d'être obtenues par atomisation ou des microcristaux obtenus par tamisage ou par micronisation. L'expression "diamètre inférieur à 50 micromètres" se réfère aussi bien aux microsphères qu'aux microcristaux, ces derniers étant assimilables à des microsphères. Avantageusement, la taille des microparticules selon la présente invention corrcspond à un diamètre inférieur à 25 micromètres, dc préférence inférieur à 15 micromètres. Des microparticules ayant dans Icur plus grandc partie (80-85%) un diamètre inférieur à 10 micromètres sont particulièrement préférées. Un SR 57746 A ayant une granulométrie fine, à savoir un produit formé d'une population de cristaux dont au moins 55% ont une taille inférieure à 50 micromètres peut être préparé par une recristallisation du produit obtenu selon EP 0 101 381 caractérisé en ce qu'on chauffe ledit produit dans de l'éthanol absolu sous agitation, on arrête le chauffage lorsque la dissolution est complctc et l'agitation lorsque la température atteint environ 40in, on laisse le mélange 16 à 60 heures à la température ambiante, puis on l'agite énergiquement à i 0-180C, on filtre et on sèche. De façon alternative, un SR 57746A ayant la même granulométrie fine peut être obtenu en opérant comme décrit dans EP 0 101 381, en faisant réagir la 4-(3trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine avec le chloroéthyl)naphtalène en présence de triéthylamine ou bien en soumettant la 1-(2naphtylacétyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3, 6-tétrahydropyridine à une réduction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, mais en reprenant ensuite le résidu constitué par la i - [2-(2-naphtyl)éthylj-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine base directement avec de l'acide chlorhydrique dans de l'éthanol absolu à reflux et en opérant ensuite comme illustré ci-dessus. Les microparticules selon la présente invention peuvent également être préparées par atomisation de solutions de SR 57746 A, avantageusement dans des (C1 C3)alcanols, dans des (C3-C6)alcanones ou dans de l'acétate d'éthyle éventuellement en présence d'eau, de préférence par atomisation d'une solution de SR 57746 A dans de l'éthanol contenant de 0 à 40% d'eau, dans un atomiseur classique par exemple un mini Spray Dryer Buchi, en règlant le débit de la pompe, l'aspiration, le chauffage, le flux de courant de façon à établir une température d'entrée entre 150 et 190-C, une température de sortie entre 50 et 120C et une dépression de 30 à 70 mbar. Par atomisation de ces solutions, on obtient des petites particules sphériques de taille inférieure à 50 micromètres, dont notamment 80-85% peut avoir un diamètre inférieur à 10 micromètres qui, à l'analyse calorimétrique différentielle (DSC, de l'anglais Differential Scanning Calorimetry) effectuée en utilisant un appareil DSC7 Perkin Elmer, calibré par préférence à l'indium et au cyclohexane, présente un monopic évasé de 130 à 160il dont le maximum est à 146 + 3-C. Avantageusement les microparticules selon la présente invention sont préparées par micronisation du SR 57746 A obtenu comme décrit dans EP 0 101 381. Cette micronisation peut être effectuée dans un appareil classique permettant d'obtenir des microcristaux ayant une taille inférieure à 50 micromètres, par exemple dans un microniseur ALPINE 200 AS, en introduisant le SR 57746 A dans la chambre de micronisation (diamètre dc 200 mm) à la vitesse de 15 à 50 kg/heure et à une pression de travail de 1 à 6,5 bar et cn récupérant le produit dans une manchc filtrante. Dc façon particulièrment avantageuse, on opère dans des conditions permettant d'obtenir des microcristaux dont la population des particules a une taille moyenne inférieure à 25 micromètres, ou, cncore micux, inférieure à 15 micromètres. De préférence, on opère de manière à obtenir une population de microcristaux dont 8085% a une taille inférieure à 10 micromètres. Si les microcristaux ainsi obtenus tendent à s'agréger, les agrégats peuvent être tamisés avant de préparer les compositions pharmaceutiques. L'agrégation éventuelle des microcristaux ne change cependant pas l'absorption du principe actif, comme il a été démontré dans le test des cellules CACO-2 illustré ci-dessous. Pour éviter une telle agrégation, on peut éventuellement microniser le SR 57746 A en présence, par exemple, de mannitol, D-mannitol de préférence. Comme indiqué ci-dessus, les microparticules selon la présente invention possèdent des propriétés qui les rendent particulièrement avantageuses pour la préparation des compositions pharmaceutiques les contenant. Plus particulièrement, il a été démontré que la forme microcristalline non seulement permet de diminuer la quantité de dosage présente dans les compositions pharmaceutiques mais, surtout, permet de rcndre uniforme l'absorption par voie orale et d'avoir ainsi une réponse thérapeutique constante de chaque patient. En outre, ladite absorption est indépendante des conditions de nourriture. Une étude visant la détermination dc l'absorption in vitro des microparticules selon la présente invention a été conduite en utilisant le modèle mono-couche CACO-2. Ce test, largement utilisé comme modèle épithélial intestinal prédictif pour l'absorption des médicaments (P. Artusson, Crit. Rev. Ther. Drug, 1991,8:305-330) a permis de mettre en évidence des différences significatives de dissolution et de perméabilité du SR 57746 A micronisé par rapport au SR 57746 A non micronisé ni atomisé. Les résultats obtenus montrent quc, dans le milicu utilisé (solution de Hank additionnée dc sacrum de veau foetal à 10% et d'acide taurocholique), les vitesses de dissolution et de perméabilité sont significativement différentes pour le SR 57746 A micronisé ou atomisé par rapport au SR 57746 A non micronisé ni atomisé. Plus particulièrement, il a été démontré que la dissolution et la perméabilité sont normalisées, à savoir renducs uniformcs, après micronisation ou atomisation. Les résultats obtenus in vitro ont été confirmcs in vivo cn comparant les observations obtenues dans deux études cliniques chez des volontaires sains: la première étude évaluant l'effet de la nourriture sur l'absorption par voie orale de SR 57746 A obtenu selon EP 0 101 381 ct la secondc étude évaluant l'effet de la nourriture sur l'absorption par voic orale dc SR 57746 A de l'Exemple 5 ci-dessous. Dans les deux études, le critère d'évaluation dc l'absorption était l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques dc SR 57746 en fonction du temps. L'analyse des résultats a montré que: -lorsque l'administration est effectuée avec le repas, il faut une dose de SR 57746 A préparée selon EP 0 101 381 trois à quatre fois supérieure à celle du produit de l'Exemple 5 ci-dessous pour obtenir la même absorption; -lorsque l'administration est effectuée à jeun, il faut une dose de SR 57746 A préparée selon EP 0 101 381 environ neuf fois supérieure à celle du produit de l'Exemple 5 ci-dessous pour obtenir la même absorption. Dans ces études il a été constaté, de façon surprenante, que dans le cas de l'administration du SR 57746 A préparé selon EP 0 101 381,1'absorption est deux à trois fois supérieure quand le produit est pris au repas alors que dans le cas de l'administration du produit de l'Exemple 5, l'absorption est la même que le produit soit administré àjeun ou avec la nourriture. Ces résultats mettent en évidence l'intérêt de la présente invention qui permet de fournir un produit ayant une meillcure absorption qui n'est pas influencée par la prise de nourriture. Ainsi, selon un autre de ses aspccts, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant, en tant que principe actif, une forme microparticulaire du chlorhydratc de l-[2-(2-naphtyl)éthy1]-4-(3- trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahtdropyridine constituée par des microparticules dont au moins 55% de la population a une taille inférieure à 50 micromètres, avantageusement inférieure à 25 micromètres, de préférence pour 80-85% des particules, inférieure à 10 micromètres. La quantité de principe actif à administrer dépend de la nature et de la gravité des affections à traiter ainsi que du poids des maladcs. Néanmoins, la quantité de principe actif présent dans l'unité de dosage peut être de 0,1 à 5 mg, avantageusement de 0,5 à 3 mg, de préférence 2 mg (calculés en base libre). Les doses unitaires préférées comprendront généralement 0,5, 1, 9, 1 > 5 > 2 > 2 > 5 ou 3 mg (calculés en base libre) de produit micronisé. Ces doses unitaires scront administrées normalement une ou plusieurs fois par jour, par exemple une ou deux fois par jour, la dose globale chez l'homme étant variable entre 0,2 ct 10 mg par jour, avantageusement entre I ct 6 mg par jour (calculés en base librc). Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invcntion, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration cn mélange avec des supports pharmaceutiques classiqucs, aux animaux ct aux êtres humains pour le traitement des affections indiquées dans les brevets US 5 096 716 > 5 109 005 5 270 320 , 5 292 745 , 5 378 709 , notamment pour le traitement de la neurodégénérescence. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif avec un véhicule pharmaceutique, tel que la gélatine, I'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. Les compositions de l'invention peuvent être également préparées par un procédé d'extrusion-sphéronisation qui permet d'obtenir des sphéroïdes ayant la taille souhaitée. Par ce procédé, on mélange le SR 57746 A microparticulaire, de préférence atomisé ou micronisé, avec les excipients et avec de l'eau déminéralisée, on soumet la masse ainsi obtenue à une granulation et à une extrusion de façon à obtenir une masse d'extrusion coulant librement à travers des orifices ayant le diamètre souhaité, on sphéronise l'extrudat de façon à obtenir des sphéroïdes dont le diamètre est celui des orifices, on sèche les sphéroïdes ainsi obtenus et, de préférénce, on les introduit dans des gélules. De cette manière, le SR 57746 A et les excipients sont mélangés de façon à obtenir une composition pharmaceutique prête à être utilisée. Les exemples suivant illustrent l'invention. EXEMPLE 1 En opérant dans les conditions décrites dans l'Exemple 1 de EP 0 101 381, on fait réagir la 4-(3-trifluoromcthylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, en présence de tricthylamine, avec le 2-(2-chloroéthyl)naphtalène dans de l'éthanol au reflux pendant 24 heures. Le mélange est concentré à sec, le résidu est repris dans l'éther éthylique et la solution éthéré, filtrée et lavée à I'eau, est séchée et évaporée. On isole par la suite le chlorhydratc de 1-[2-(2-naphtyl)éthylj-4-(3- trifluorométhylphényl)-1,,3,6-tctrahydropyridine de la façon suivante: on reprend le résidu avec de l'acide chlorhydrique dans dc l'méthanol 100 ct on chauffe au reflux sous agitation. Lorsque la dissolution est complète, on arrête le chauffage et on laisse refroidir sous agitation. Après une dizaine de minutes, on arrête l'agitation et on laisse le mélange à la température ambiante pendant 48 heures. On filtre, on lave le précipité avec de l'éthanol absolu, on réempâte le gâteau dans de l'éthanol absolu avec agitation pneumatique, on filtre et on sèche à 40*C sous vide. On obtient ainsi, avec un rendement global de 10%, un SR 57746 A dont la distribution particulaire est donnée dans le Tableau I. TABLEAU I Taille en micromètres Pourcentage 4,0-6,0 0,8 6,0-8,0 2,6 8,0-10,0 3,8 10,0-14,0 6,3 14,0-20,0 6,4 20,0-30,0 13,9 30,0-40,0 15,8 40,0-50,0 9,6 50,0-60,0 4,9 60,0-70,0 3,4 70,0-80,0 1,8 80,0-90,0 1,9 90,0-100,0 1,8 100,0-150,0 8,1 150,0-200,0 6,2 200,0-300,0 7,5 300,0-400,0 3,6 400,0-500,0 1,6 500,0-600,0 0,1 La forme microparticulaire du SR 57746 A ainsi obtenue contient 59,2% de particules ayant une taille inférieure à 50 micromètres. EXEMPLE 2 Un mélange de 636 g de SR 57746 A, obtenu comme decrit dans EP 0 101 381 et formé de cristaux dont 77% a une taille entre 150 et 600 micromètres, dans 5 volumes d'ethanol absolu est chauffé au rcflux sous agitation jusqu'à dissolution complète du produit, puis on arrête le chauffage ct, lorsque la température atteint 40vu, on arrête I'agitation et on laisse le mélange 16 heures à la température ambiante. On porte le mélange à 16 C sous agitation énergique et, après 10-20 minutes dans ces conditions, on filtre et on sèche sous vide à 40vC pendant 24 heures. On obtient ainsi 415 g de SR 57746 A constitué par une population de microparticules dont 60,3% a une taille inférieure à 50 micromètres. EXEMPLE 3 Une solution de 3 g de SR 57746 A dans 300 ml d'éthanol est atomisée dans un appareil "mini Spray Dryer Buchi" selon le principe de l'atomisation par buse en courant parallèle, en règlant le débit de la pompe, l'aspiration, le chauffage et le flux de courant de façon à avoir une température d'entrée de 172'C, une température de sortie de 107il et une dépression de 40 mbar. Dans ces conditions, on obtient un produit monopic évasé en DSC avec le maximum à 145in. Les particules obtenues sont sphériques et la population très homogène ne dépasse pas 5 micromètres de taille moyenne. EXEMPLE 4 Une solution de 3 g de SR 57746 A dans 210 ml d'éthanol et dans 90 ml d'eau est atomisée dans un appareil décrit dans l'Exemple 3, selon le principe de l'atomisation par buse en courant parallèle, en règlant le débit de la pompe, I'aspiration, le chauffage et le flux de courant de façon à avoir une température d'entrée de 172'C, une température de sortie de 63iC et une dépression de 60 mbar. Dans ces conditions, on obtient un SR 57746 A atomisé, essentiellcment amorphe qui, au thermogramme DSC à montré un seul pic évasé avec U17 maximum à 147,6in. Les particules obtenues sont sphériques et la population très homogène nc dépasse pas 5 micromètres de taille moyenne. EXEMPLE 5 On introduit dans la chambre dc micronisation (diamètre 200 mm) d'un microniseur ALPINE 200 AS 24 kg de SR 57746 A à une vitesse de 25 kg/heure et à une pression de travail dc 6,5 bar et on récupère Ic produit ainsi micronisé dans une manche filtrante. On obticnt ainsi un SR 57746 A micronisé ayant une distribution particulaire selon laquclle la totalité des particules a une taille inférieure à 20 micromètres et 85% des particules ont une taille inférieure à 10 micromères. EXEMPLE 6 Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, le SR 57746 A micronisé selon l'Exemple 5 ci-dessus: Principe actif 2,192 mg Amidon de maïs 141,218 mg Silice colloïdale anhydre 0,200 mg Stéarate de magnésium 0,400 mg Le principe actif est tamisé à 0,2 mm, puis prémélangé avec les excipients. Ce mélange est tamisé à 0,315 mm, remélangé, puis à nouveau tamisé à 0,315 mm. Après un dernier mélange, on introduit la composition dans des gélules de gélatine n. 3, à raison de 170 mg de composition contenant une quantité de SR 57746 A micronisé correspondant à 2 mg de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3-trifluoro- méthylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine base. REVENDICATIONS 1. Forme microparticulaire du chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]-4-(3- trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine constitué par des particules dont au moins 55% de la population a un diamètre inférieur à 50 micromètres. 2. Forme microparticulaire selon la revendication 1, caractérisée en ce que le diamètre des particules est inférieur à 25 micromètres. 3. Forme microparticulaire selon la revendication 2, caractérisée en ce que le diamètre des particules est inférieur à 15 micromètres. 4. Forme microparticulaire selon la revendication 3, caractérisée en ce que le diamètre de 80-85% de la population des particules est inférieur à 10 micromètres. 5. Forme microparticulaire selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les particules sont des microsphères. 6. Forme microparticulaire selon la revendication 5, caractérisée en ce que les microparticules sont constituées par du chlorhydrate de 1-[2-(2-naphtyl)éthyl]- 4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tctrahydropyridine sous forme essentiellement amorphe. 7. Forme microparticulaire selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les particules sont des cristaux micronisés. 8. Composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, une forme microparticulaire selon l'une des revendications 1 à 7. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle est sous forme d'unité de dosage. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que chaque unité de dosage contient de 0,1 à 5 mg de principe actif (calculés en base libre). 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que chaque unité de dosage contient de 0,5 à 3 mg de principe actif (calculés en base libre). 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que chaque unité de dosage contient 2 mg de principe actif (calculés en base libre).