FR 2768345 A1 19990319 FR 9711543 A 19970917 Produit comprenant au moins un ARN double brin en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique dans le traitement d'une maladie virale notamment d'une hépatite virale La présente invention concerne un produit comprenant au moins un ARN double brin (ARNdb) en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale. Un tel produit peut notamment être utilisé dans le traitement d'une hépatite virale. La demanderesse a trouvé que l'association d'ARNdb avec un agent anti-viral, et notamment l'interféron, procure un effet synergique inattendu dans le traitement des maladies virales, notamment le traitement d'une hépatite virale. L'invention a donc pour objet un produit comprenant au moins un ARNdb en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale. Par ARNdb, on entend de préférence l'acide polyadénylique complexé avec l'acide polyuridylique, aussi appelé poly(A)-poly(U) ou Poly-adenur. D'autres ARNdb peuvent être utilisés pour l'invention, notamment un complexe de l'acide polyinosinique avec l'acide polycytidylique, également connu sous le nom de poly(ISpoly(C), ainsi que ces mêmes complexes modifiés par introduction d'acide uridylique dans la chaîne de l'acide polycytidylique, tel le produit Ampligen de la société HEMISPHERx (pour une description de ces produits, se référer notamment à la demande de brevet européen EP 0 300 680). L'ARNdb utilisé peut être par exemple un mélange d'ARNdb tels que défini ci-dessus. De préférence, les ARNdb sont préparés selon le procédé décrit dans le brevet français No. 2 622 586. Par agent anti-viral, on entend dans la présente demande aussi bien un agent agissant directement sur le virus, tel que par exemple la ribavirine ou la lamivudine, qu'un agent immunomodulateur, c'est-à-dire un agent qui diminue ou renforce les défenses immunitaires, tel que la ciclosporine ou un interféron. Les agents anti-viraux associés à l'ARNdb pourront par exemple être choisis parmi un interféron tel que les interférons a, et y ou les interférons consensus, et en particulier un interféron a (IFN-a), d'autres lymphokines comme les interleukines, par exemple l'IL 6 ou l'IL 9, le ganciclovir, la coumermycine Al, la lamivudine, la ribavirine, la vidarabine, la didéoxyinosine (DDI), l'azathioprine, la prednisolone et la ciclosporine. Par interféron a, on entend l'un ou plusieurs des différents interférons a tels que par exemple les interférons a-2a, a-2b, a-2c, a-nl, a-n3, ou tout autre analogue possédant des propriétés immunologiques comparables. Par interféron consensus, on entend par exemple les interférons IFN-conl, IFN-con2 et IFN-con3 (ces interférons consensus sont notamment décrits dans le brevet américain US 5,372,808 ou la demande de brevet PCF WO 93/21229). Par utilisation thérapeutique simultanée, on entend dans la présente demande une administration de plusieurs principes actifs par la même voie et au même moment. Par utilisation séparée, on entend notamment une administration de plusieurs principes actifs sensiblement au même moment par des voies différentes. Par utilisation thérapeutique étalée dans le temps, on entend une administration de plusieurs principes actifs à des moments différents et notamment un mode d'administration selon lequel l'ensemble de l'administration de l'un des principes actifs est effectué avant que l'administration de l'autre ou des autres ne commence. On peut ainsi administrer l'un des principes actifs pendant plusieurs mois avant d'administrer l'autre ou les autres principes actifs. n n'y a pas de traitement simultané dans ce cas. Par maladie virale, on entend notamment une hépatite virale, et en particulier l'hépatite B ou l'hépatite C. Les hépatites virales traitées par le produit selon Invention pourront être de type chronique ou aigu. De préférence, le produit de l'invention s'adresse aux hépatites chroniques. L'invention concerne donc notamment un produit caractérisé en ce qu'il comprend: i) un ARNdb en association avec ii) un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique étalée dans le temps dans le traitement d'une maladie virale. De préférence, l'utilisation d'ARNdb a lieu avant celle de l'agent anti-viral. Selon un aspect particulier de l'invention, le produit comprend au moins un ARNdb en association avec au moins un agent anti-viral qui peut être un agent immunomodulateur, et est caractérisé en ce qu'il comprend également au moins un agent anti-viral agissant directement sur les virus pour une utilisation simultanée ou séparée avec le ou les agents immunomodulateurs dans le traitement d'une maladie virale. De préférence, le ou les agents immunomodulateurs sont des interférons. Selon une autre variante de l'invention, le produit, qui comprend au moins un ARNdb en association avec au moins un agent anti-viral, est caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique étalée dans le temps et antérieure à celle de l'ARNdb dans le traitement d'une maladie virale. Tout particulièrement, l'invention concerne un produit caractérisé en ce qu'il comprend: i) un agent anti-viral en association avec ii) un ARNdb, et iii) un interféron éventuellement associé simultanément ou séparément à un agent antiviral agissant directement sur les virus pour une administration séparée dans le temps et effectuée dans l'ordre indiqué ci-dessus dans le traitement d'une maladie virale. Différentes séquences d'administration de l'ARNdb et de l'agent anti-viral peuvent être envisagées. Selon un mode particulier de l'invention, l'ARNdb et l'antiviral ne sont pas administrés simultanément. De façon préférentielle, l'ARNdb est administré avant l'agent anti-viral associé. Le traitement par l'ARNdb est étalé de préférence pendant une période de 1 à 12 mois ou plus, par exemple 6 mois, et suivi par une administration sur une durée équivalente ou différente de ragent anti-viral. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un produit selon l'invention, c'est-à-dire un produit comprenant au moins un ARNdb en association avec au moins un agent anti-viral, en association avec des excipients ou supports appropriés, pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement des maladies virales. De préférence, la maladie virale traitée par les produits et compositions pharmaceutiques selon l'invention sera une hépatite virale, telle l'hépatite A, B, C ou G ou les hépatites "non A, non B, non C, non G", c'est-à-dire d'autre type que les hépatites A, B, C ou G. Les produits et compositions pharmaceutiques selon l'invention s'adresseront tout particulièrement au traitement de l'hépatite B ou l'hépatite C. Par ailleurs, les hépatites virales traitées par les produits et compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être des hépatites virales aiguës ou chroniques et seront de préférence des hépatites virales chroniques. Les hépatites virales traitées par les produits et compositions pharmaceutiques selon l'invention seront de façon particulièrement préférentielle les hépatites chroniques B ou C. Les compositions pharmaceutiques comprenant un produit selon l'invention peuvent être sous forme d'un solide, par exemple des poudres, des granules, des comprimés, des gélules, des liposomes ou des suppositoires. Les supports solides appropriés peuvent être, par exemple, le phosphate de calcium, le stéarate de magnésium, le talc, les sucres, le lactose, la dextrine, l'amidon, la gélatine, la cellulose, la cellulose de méthyle, la cellulose carboxyméthyle de sodium, la polyvinylpyrrolidine et la cire. Les compositions pharmaceutiques contenant un produit selon l'invention peuvent aussi se présenter sous forme liquide, par exemple, des solutions, des émulsions, des suspensions ou des sirops. Les supports liquides appropriés peuvent être, par exemple, l'eau, les solvants organiques tels que le glycérol ou les glycols, de même que leurs mélanges, dans des proportions variées, dans l'eau. Enfin, l'invention concerne l'utilisation d'un produit selon l'invention, c'est-à-dire un produit comprenant au moins un ARNdb et au moins un agent anti-viral, pour fabriquer un médicament destiné à traiter des maladies virales, en particulier une hépatite virale. De préférence, la maladie virale traitée par le produit selon l'invention sera l'hépatite B ou l'hépatite C. De préférence, l'agent anti-viral associé à l'ARNdb est un interféron. On préférera tout particulièrement un interféron a (IFNHx). Le mode d'administration d'un produit selon l'invention est choisi parmi les modes d'administration classiques. Ainsi, l'administration d'ARNdb peut par exemple se faire par voie topique, orale, parentérale, par injection intramusculaire ou intraveineuse, ou par voie sous-cutanée. De même, l'administration des agents anti-viraux peut se faire selon les mêmes voies. Pour chacun de ces composés, l'homme du métier choisira la méthode d'administration la plus appropriée. La dose d'administration envisagée pour médicament selon l'invention est comprise entre 0,1 mg à 10 g par administration suivant le type de composé actif utilisé. Pour l'ARNdb, notamment pour le poly(A)-poly(U), on pourra envisager une dose de préférence comprise entre 10 mg et 3 g par prise. Le produit peut être administré de façon journalière ou plusieurs fois par semaine. On peut par exemple administrer de 15 mg à 1,5 g, de préférence de l'ordre de 50 à 300 mg deux ou trois fois par semaine. La dose d'interféron sera en principe celle couramment utilisée par l'homme du métier, et de préférence comprise entre 0,5 et 60 millions d'unités internationales par prise. Avec un IFNs, la prise peut être par exemple de 1 à 50 millions d'unités, de préférence entre 1 et 10 et notamment entre 3 et 6 millions d'unités. Par ailleurs, l'administration peut être journalière ou effectuée plusieurs fois par semaine. On peut notamment effectuer deux ou trois administrations par semaine. Par exemple, on pourra choisir d'administrer entre 3 et 6 millions d'unités deux ou trois fois par semaine. Selon une autre variante de l'invention, on pourra en outre faire précéder le traitement par l'ARNdb par le traitement par un agent anti-viral. Par exemple, on pourra administrer durant une première période un interféron, de la lamivudine ou de la ribavirine, durant une deuxième période de l'ARNdb, et enfin durant une troisième période un interféron éventuellement associé à au moins un autre agent anti-viral tel la ribavirine ou la lamivudine. De préférence, l'interféron employé pour le traitement sera un IFN- Pour choisir les modes et les doses d'administration, I'homme du métier pourra également consulter utilement l'article suivant (et les références qui y sont citées) : Daniel DHUMEAUX, La revue du praticien, 45, p. 2519-2522 (1995). A moins qu'ils ne soient définis d'une autre manière, tous les termes techniques et scientifiques utilisés ici ont la même signification que celle couramment comprise par un spécialiste ordinaire du domaine auquel appartient cette invention. De même, toutes les publications, demandes de brevets, tous les brevets et toutes autres références mentionnées ici sont incorporées par référence. Propriétés cliniques des produits de l'invention Exemple 1: Un groupe de 10 malades atteints d'hépatite C a été traité successivement par du poly(A)poly(U), puis par de l'interféron. Le traitement s'est déroulé de la façon suivante: - dans un premier temps, les malades ont reçu deux fois par semaine durant 24 semaines une dose de 150 mg de poly(A)-poly(U) administrée par voie intraveineuse - à l'issue de ce premier traitement, les malades ont reçu 3 fois par semaine durant 24 semaines une dose de 3 millions d'unités d'interféron administrée par voie intraveineuse. A l'issue de ce double traitement, on a observé une rémission de la maladie chez 6 patients, une rémission suivie d'une rechute chez un septième patient, tandis que le traitement n'a pas eu d'effet pour 3 patients seulement. A titre de comparaison, un traitement effectué uniquement avec de l'interféron offre une rémission dans seulement 20 à 30 % des cas (cf. Daniel DHUMEAUX, La revue du praticien, 45, p. 2519-2522 (1995)). Exemple 2: Deux groupes de malades atteints d'hépatite B chronique active, le premier constitué de 42 patients (groupe A), le second de 44 patients (groupe B), reçoivent, à partir de la même date, les traitements suivants: - les malades du groupe A reçoivent deux fois par semaine durant 24 semaines une dose de 150 mg de poly(A)-poly(U) administrée par voie intraveineuse, puis trois fois par semaine durant les 24 semaines qui suivent une dose de 6 millions d'unités d'IFN-a administrée par voie souscutanée; - les malades du groupe B ne reçoivent aucun traitement pendant les 24 premières semaines, puis reçoivent trois fois par semaine durant les 24 semaines suivantes une dose de 6 millions d'unités d'IFN-a administrée par voie souscutanée. On détermine la présence d'ADN du virus HBV et la séroconversion HBe 24, 48 et 72 semaines après la date de début du traitement éventuel par du poly(A)-poly(U). Les résultats, exprimés en pourcentage des patients répondant au traitement, sont résumés dans le tableau ci-après: Après 24 Après 48 Après 72 semaines semaines semaines Critère Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe A B A B A B Absence d'ADN du virus 40 % 37 % 94 % 58 % 71 % 39 % HBV ou réduction de plus de 50 Séroconversion HBc 14 % 7 % 29 % 14 % 33 % 9 % ** ** + p = 0,001; * p = 0,02; ** p = 0,006 Conclusion : chez les patients atteints d'hépatite B chronique active, le prétraitement par le poly(A)-poly(U) avant le traitement par l'IFN-a a eu pour résultat d'accroître le taux de réponse au traitement de 6 mois par l'IFN-a et a diminué le nombre de rechutes après ce traitement Revendlcatlons . 1. Produit caractérisé en ce qu'il comprend au moins un ARN double brin (ARNdb) en association avec au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique simultanée, séparée ou étalée dans le temps, dans le traitement d'une maladie virale. 2. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ARNdb est l'acide polyadénylique complexé avec l'acide polyuridylique. 3. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'ARNdb un complexe de l'acide polyinosinique avec l'acide polycytidylique. 4. Produit selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'agent anti-viral est choisi parmi un interféron tel que les interférons a, p et 7 ou les interférons consensus, et en particulier un interféron a (TFN-a), d'autres lymphokines comme les interleukines, par exemple l'IL 6 ou llL 9, le ganciclovir, la coumermycine At, la lamivudine, la ribavirine, la vidarabine, la didéoxyinosine (DDI), l'azathioprine, la prednisolone et la ciclosporine. 5. Produit selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent anti-viral est un interféron, de préférence un interféron a ('FN-o:). 6. Produit selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend: i) un ARNdb en association avec ii) un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique étalée dans le temps dans le traitement d'une maladie virale. 7. Produit selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'utilisation d'ARNdb a lieu avant celle de l'agent anti-viral. 8. Produit selon l'une des revendications 6 ou 7, caractérisé en ce que l'agent anti-viral est un agent immunomodulateur. 9. Produit selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisé en ce que l'agent anti-viral est un interféron. 10. Produit selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'il comprend également au moins un agent anti-viral agissant directement sur les virus pour une utilisation simultanée ou séparée avec l'interféron dans le traitement d'une maladie virale. 11. Produit selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce qu'il comprend en outre au moins un agent anti-viral pour une utilisation thérapeutique étalée dans le temps et antérieure à celle de l'ARNdb dans le traitement d'une maladie virale. 12. Produit selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'il comprend: i) un agent anti-viral, en association avec ii) un ARNdb, et iii) un interféron éventuellement associé simultanément ou séparément à un agent antiviral agissant directement sur les virus pour une administration séparée dans le temps et effectuée dans l'ordre indiqué ci-dessus dans le traitement d'une maladie virale. 13. Produit selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que la maladie virale est une hépatite virale, de préférence une hépatite virale chronique. 14. Produit selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'hépatite virale est l'hépatite B. 15. Produit selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'hépatite virale est l'hépatite C. 16. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, en association avec des excipients ou supports appropriés. 17. Utilisation d'un produit selon l'une des revendications 1 à 15 pour fabriquer un médicament destiné à traitcr des maladies virales, en particulier une hépatite virale. 18. Utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que la maladie virale est l'hépatite B. 19. Utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que la maladie virale est l'hépatite C.