FR 2758085 A1 19980710 FR 9700323 A 19970109 La présente invention concerne une composition amincissante utilisable notamment, mais non exclusivement, pour le traitement préventif et/ou curatif de la cellulite. D'une façon générale, on sait que chez la femme, le tissu gras situé dans l'hypoderme représente 15 à 20 % du poids corporel. Il est réparti de façon hétérogène au niveau des hanches, des fesses et de l'abdomen notamment. L'hypoderme est hydrolipidique: 85 % de corps gras et 15 % d'eau (dont les 2/3 sont extracellulaires). Ce "coussin graisseux" est constitué de cellules lipidiques, les adipocytes. Grosses cellules vacuolisées presque entièrement remplies de triglycérides, les adipocytes sont regroupés en lobules délimités par des travées conjonctivovasculaires. Chez la femme, ces cloisons sont verticales et perpendiculaires à la surface cutanée. En revanche chez l'homme, elles se disposent de façon oblique. Cette différence explique que la "peau d'orange" soit une manifestation typiquement féminine. La partie conjonctive comporte des fibres de collagène et de réticuline et des cellules réticulo-endothéliales. La vascularisation est assurée par une artère et deux veines pour chaque lobule et par de nombreux capillaires qui parcourent les lobules et enserrent chaque adipocyte. Ce rapprochement est primordial pour le transfert des lipides de l'adipocyte dans la circulation générale et inversement. A cette vascularisation importante, s'ajoute un riche réseau lymphatique et une innervation qui chemine dans l'hypoderme avant d'aboutir dans le derme susjacent. Les adipocytes, cellules essentielles du tissu gras, représentent une réserve énergétique majeure. Les réserves lipidiques du tissu adipeux se renouvellent en permanence, signe d'un métabolisme cellulaire particulièrement actif, avec pour conséquence un "turn-over" rapide des lipides. Ce métabolisme comporte trois phases : la lipogénèse (biosynthèse des acides gras), le stockage des lipides sous forme de triglycérides et la lipolyse (hydrolyse des triglycérides). I1 s'avère que pour différentes raisons (réaction vis-à-vis de composés toxiques, déséquilibre entre l'anabolisme protéique et lipidique, entrave à la libre circulation des liquides intersticiels, déséquilibres de sécrétions hormonales), le tissu conjonctif sous-cutané peut subir une transformation anormale en se laissant envahir progressivement par la sclérose. Ce syndrome, généralement connu sous le nom de cellulite, se traduit donc par une modification morphologique de la peau et des tissus sous-cutanés. Son terrain est presque exclusivement féminin et sa topographie est localisée au bassin, aux membres inférieures et, plus accessoirement, à l'abdomen. L'origine de la lésion du tissu cellulitique se situe dans le derme et l'hypoderme, l'aspect final n'étant que le reflet des modifications structurales des couches profondes de la peau. Normalement, l'hypoderme ou tissu sous-cutané forme un coussin celluloadipeux où des travées conjonctivo-élastiques séparent les lobules adipeux (masses arrondies formées d'adipocytes). On admet que le nombre des adipocytes est fixé très tôt au cours de la croissance et que l'augmentation de la masse adipeuse se fait principalement par hypertrophie (augmentation du volume des adipocytes). La constitution du tissu cellulo-adipeux est due à deux anomalies simultanées l'accumulation de graisse dans les adipocytes et la rétention hydrique par la substance fondamentale. En fait, le tissu adipeux constitue une formidable réserve énergétique stockée sous forme de triglycérides intracellulaires. Ces triglycérides peuvent être hydrolysés pour redistribuer les acides gras aux tissus. La lipolyse adaptée aux besoins énergétiques, est constamment en équilibre avec la lipogénèse. L'hydrolyse des triglycérides, assurée par le tissu adipeux, lui donne le rôle de principal fournisseur d'énergie. Elle est due à l'action d'un système enzymatique hormonosensible, auquel appartient la triglycéridelipase. Cette dernière est activée par une cascade de réactions où L'VAMP (adénosine monophosphate) cyclique joue un rôle central. Le maintien de la masse adipeuse, dépend du bon fonctionnement de tous les systèmes de régulation de la lipolyse. Celle-ci est régulée par de nombreux facteurs - I'insuline, qui bloque la lipolyse et stimule la lipogénèse, - le glucagon, qui provoque en quelques secondes la lipolyse, - les catécholamines (adrénaline et noradrénaline), qui provoquent une hydrolyse des triglycérides rapide et intense, - d'autres facteurs : les hormones thyroïdiennes, les glucocorticoides, l'hormone de croissance, etc... Les adipocytes présentent à leur surface des récepteurs a et ss adrénergiques qui jouent un rôle majeur dans cette régulation. La liaison d'un agoniste au récepteur P adrénergique provoque la synthèse d'AMPc, c'est la transduction du signal. L'augmentation de la concentration intracellulaire de l'AMPc active, indirectement, les lipases et déclenche la lipolyse. Deux mécanismes inhibiteurs interviennent dans cette chaîne de réactions - la liaison d'un agoniste au récepteur a2 adrénergique inhibe la transduction du signal provoquée par un agoniste ss, - la phosphodiestérase dégrade l'AMPc en 5'AMP, ce qui diminue la concentration intracellulaire de l'AMPc et limite la lipolyse. Ainsi, la lipolyse peut être stimulée en inhibant la phosphodiestérase (exemple, la caféine ou la théophylline), ou en activant les P adrénorécepteurs (exemple, l'adrénaline). Dans ce dernier cas, la stimulation sera potentialisée si les a2 adrénorécepteurs sont bloqués (exemple de l'association adrénaline + phentolamine). La lipolyse peut être mise en évidence in vitro, dans des modèles d'adipocytes humains isolés. La lipolyse peut être suivie par dosage de la libération des acides gras par les adipocytes. L'invention concerne donc plus particulièrement une composition amincissante permettant de stimuler l'activité lipolytique naturelle qui se produit de façon physiologique au sein de l'organisme, ou qui est induite in vitro par action d'autres molécules à activité lipolytique démontrée. Elle propose donc une composition caractérisée en ce qu'elle comprend un extrait de chrysanthellum indicum à faible concentration, à savoir de 0,0001 à 0,1 % d'extrait sec en poudre soit de 1 Rg/ml à 1000 ug/ml. Inscrit sur la liste des plantes médicinales de la pharmacopée notamment pour ses actions hépatoprotectrice-hépatostimulante, antilithiasique, antioedemateuse, anti-inflammatoire, le chrysanthellum indicum également appelé chrysanthellum americanum ou chrysanthellum procumbens contient des acides phénylpropéniques, des flavonoïdes et des saponosides. Il conjugue des saponosides et des flavonoïdes d'une façon inhabituelle dans le monde végétal, avec une richesse exceptionnelle en flavonoides puisqu'il associe une flavone, une aurone, une chalcone et deux flavonones, association également peu fréquente dans le règne végétal. De cette association tout à fait étonnante, résultent les nombreuses vertus du chrysanthellum indicum. Toutefois, rien n'indique dans la littérature que le chrysanthellum indicum pourrait présenter une activité lipolytique. Cette activité qui a été découverte fortuitement apparaît de façon tout à fait significative lors de la réalisation d'études et d'expérimentations dont la description est donnée ci-après Etude No 1 La première étude a porté sur un extrait sec de chrysanthellum indicum. Cet extrait ainsi que des produits de référence (adrénaline, théophylline, caféine) ont été mis en contact avec un nombre approprié de cellules (adipocytes humains) pendant 2 heures à 37"C. Des incubations témoins (cellules sans produit) ou témoins (produits sans les cellules) ont été effectuées en parallèle. Les effets ont été ensuite évalués grâce à une mesure de la lyse cellulaire (reflet de la cytotoxicité) et une mesure de l'activité lipolytique. Cette première étude a permis de montrer que dans les conditions expérimentales retenues, l'extrait sec de chrysanthellum indicum n'était pas cytotoxique vis-à-vis des adipocytes humains en suspension et ne présentait pas de propriétés lipolytiques. Etude No 2 Cette étude a porté sur un extrait sec de chrysanthellum indicum et un extrait en solution hydroglycolique. I1 s'agissait ici d'évaluer l'effet potentialisateur des extraits de chrysanthellum indicum vis-à-vis de l'activité lipolytique de la caféine et de l'adrénaline dans les adipocytes humains isolés. L'effet potentialisant des produits à l'essai a été étudié dans le même modèle, c'est-à-dire une suspension d'adipocytes humains isolés (les cellules cibles des produits "amincissants"). La potentialisation de l'effet lipolytique de la caféine et de l'adrénaline a été appréciée par mesure de l'hydrolyse des triglycérides. L'hydrolyse des triglycérides a été suivie par dosage des acides gras non estérifiés libérés dans le milieu d'incubation des adipocytes. L'adrénaline stimule la lipolyse en se liant à des récepteurs membranaires (P adrénergiques). La caféine favorise l'hydrolyse des triglycérides en augmentant la concentration intracellulaire en AMP cyclique par inhibition de la phosphodiestérase. Au cours des essais, des associations (extrait à l'essai + caféine ou adrénaline) et des produits de référence (adrénaline et caféine) ont été mises en contact avec un nombre approprié de cellules pendant 2 heures à 37"C. Des incubations "témoins cellules sans produit" ou "témoins produits sans cellule" ont été effectuées en parallèle. Les effets ont été évalués par dosage des acides gras non estérifiés libérés dans le milieu d'incubation (exprimé en nanomoles d'acides gras libérés dans le milieu des adipocytes). Les groupes de données (groupes témoins et groupes traités) ont été comparés par une analyse de variance à un facteur (ANOVA 1), suivie par un test de Dunnett. Les effets des associations "extraits à l'essai + caféine ou adrénaline" ont été comparés à ceux observés en présence de la caféine ou de l'adrénaline seule. Ces essais ont montré que l'extrait sec de chrysanthellum indicum à 0,02 % (p/v) potentialise significativement d'un facteur 1,8 l'effet de l'adrénaline à 104 M. Par contre, à cette concentration, il ne potentialise pas l'activité de la caféine à 104 M. De même, L'extrait de chrysanthellum indicum en solution glycolique testé à 0,1 % (p/v) potentialise significativement d'un facteur 1,6 l'effet de l'adrénaline à 104 M. A cette concentration, il ne potentialise pas l'activité lipolytique de la caféine à 104 M. En fait, cet effet de potentialisation de l'activité lipolytique de l'adrénaline à 104 M peut être relié à un mécanisme d'action de type a2 antagoniste: dans les adipocytes, l'activation des récepteurs ss-adrénergiques active la lipolyse. Cet action est inhibée par la stimulation des récepteurs a2-adrénergiques. Une molécule qui présente une activité de type a2 antagoniste permet de lever ce "frein" et d'augmenter l'activité lipolytique des produits de type ss- adrénergique. Une étude complémentaire de "binding" permett de déterminer les capacités de liaison des extraits secs ou en solution glycolique de chrysanthellum indicum aux récepteurs a2-adrénergiques et d'étayer l'hypothèse suggérée. Des essais complémentaires ont permis de montrer que cet effet de potentialisation de l'activité lipolytique de l'adrénaline se manifestait pour des concentrations de chrysanthellum indicum, (extraits secs ou en solution glycolique) allant de 0,00025 % à 0,075 % d'équivalents d'extraits secs. I1 s'avère donc qu'en raison de son action potentialisatrice vis-à-vis de l'activité lipolytique de l'adrénaline (molécule fondamentale dans le processus de régulation de la lipolyse in vivo), l'extrait de chrysanthellum indicum est sous quelque forme que ce soit, un agent actif de choix dans le cadre d'une recherche d'amincissement. I1 facilite l'hydrolyse des triglycérides stockés de façon excessive dans les adipocytes (cellules du tissu gras) et la libération des acides gras résultant de cette hydrolyse. Son utilisation est donc particulièrement recommandée pour la formulation de tout produit de soin corporel à visée amincissante : émulsions (crèmes ou laits eau/huile ou huile/eau), gels aqueux ou huileux, lotions aqueuses ou hydroalcooliques, émulsions multiples, micro-émulsions, émulsions à cristaux liquides, ou systèmes sectorisés à libération contrôlée ou à libération modulée. Les processus de stockage et d'hydrolyse des graisses du tissu adipeux sont, on l'a vu, des processus complexes faisant intervenir un grand nombre de molécules et de mécanismes d'action. Aussi, un produit de soin corporel à visée amincissante, traitement préventif et/ou curatif de la cellulite et des différentes conséquences d'une surcharge graisseuse au niveau cutané, doit de préférence, pour avoir une efficacité maximale, contenir des principes actifs complémentaires, capables de favoriser ou de potentialiser différents mécanismes d'action. Ainsi, les extraits de chrysanthellum indicum pourront être associés à différents principes actifs comme, par exemple: inhibiteurs de la phosphodiestérase (théophylline, caféine, guaranine...), agonistes ss (stimulants des récepteurs ss adrénergiques), etc... molécules facilitant le transport des acides gras à travers les membranes cellulaires (L-carnitine ...), "régénérants" des tissus conjonctifs (silanols, extraits végétaux tels que Centella asiatica...), agents décongestionnants ou désinfiltrants (extraits d'algues, d'ananas, de piloselle...), agents drainants (extraits de lierre ...), substances antiradicalaires et antioxydantes (extrait de Ginkgo biloba, de thé vert ...), stimulants de la microcirculation sanguine (tri-oxy-esters de glycérol, extraits végétaux tels que marron d'Inde, pin sylvestre ...), etc etc... Des exemples de formulation de composition seront décrits ci-après, à titre d'exemples non limitatifs. Exemple I: Gel amincissant I - Stéarate de sorbitan éthoxylé de 0,5 à 1 % - Huiles végétales et/ou huiles minérales et/ou esters émollients de 10 à 15 % - Conservateurs antimicrobiens de 0,5 à 1 % - Eau déminéralisée QSP 100% - Agent hydratant de 1 à 5 % - Gélifiant acrylique de 0,5 à 1 % - Triéthanolamine ou hydroxyde de sodium de 0,1 à 1 % - Parfum de 0,1 à 1 % - Solution hydroglycolique d'extrait de chrysanthellum indicum de 0,5 à 2 % Exemple Il: Crème amincissante - Stéarate de sorbitan de 1 à 2 % - Stéarate de PEG- 100 et stéarate de glycérol de 2 à 4 % - Huiles minérales et/ou huiles végétales et/ou esters émollients de 10 à 15 % - Eau déminéralisée QSP 100 % - Agent hydratant de 1 à 5 % - Gélifiant acrylique de 0,1 à 1 % - Triéthanolamine ou hydroxyde de sodium de 0,1 à 1 % - Conservateurs antimicrobiens de 0,1 à 1 % - Gélifiant (par exemple du type SEPIGEL, commercialisé par la Société SEPPIC) de 0,2 à 1 % - Parfum de 0,1 à 1 % - Solution hydroglycolique d'extrait de chrysanthellum indicum de 0, à 0,5 % Exemple III: Gel amincissant II - Eau déminéralisée QSP 100 % - Glycérine de 1 à 5 % - Gélifiant acrylique de 0,1 à 1 % - Triéthanolamine ou hydroxyde de sodium de 0,1 à 1 % - Conservateurs antimicrobiens de 0,5 à 1 - Huiles végétales et/ou huiles minérales de 1 à 5 % - Parfum de 0,1 à 1% - Solution hydroglycolique d'extrait de chrysanthellum indicum de 0,5 à 2,5 % Exemple IV: Crème de massage - Stéarate de sorbitan de 1 à 2 % - Stéarate de glycérol de 3 à 7 % - Acide stéarique de 2 à 5 % - Huiles minérales et/ou huiles végétales et/ou esters émollients de 15 à 20 % - Antioxydant de 0,02 à 0,05 % - Eau déminéralisée QSP 100 % Agent hydratant de 2 à6 % - Triéthanolamine ou hydroxyde de sodium de 0,5 à 1 % - Gélifiant (par exemple du type SEPIGEL, commercialisé par la Société SEPPIC) de 0,5 à 3 % - Conservateurs antimicrobiens de 0,5 à 1 - Parfum de 0,1 à 1 % - Solution hydroglycolique d'extrait de chrysanthellum indicum de 0,1 à 1% Comme précédemment mentionné, dans la composition selon l'invention, l'extrait de chrysanthellum indicum pourra être un extrait sec ou en solution glycolique. Toutefois, l'invention ne se limite pas à cette caractéristique. En effet, L'extrait pourrait être fluide, être encapsulé en phase continue aqueuse ou huileuse. De même, la composition pourra se présenter sous différentes formes: émulsion simple crème ou lait huile/eau ou eau/huile- émulsion multiple, microémulsion ou émulsion à cristaux liquides gels aqueux ou huileuxlotion aqueuse ou hydroalcoolique système vectorisé à libération contrôlée ou à libération modulée. Dans les exemples précédemment décrits, l'extrait sec de chrysanthellum indicum est obtenu de façon classique en broyant la plante fraîche ou sèche jusqu'à obtention d'une poudre. On fait macérer cette poudre dans de l'eau éventuellement mélangée à de l'éthanol ou du méthanol. A partir de cette macération, on obtient, par lixiviation, un extrait qui, une fois lavé, est concentré puis évaporé jusqu'à siccité. On obtient une poudre soluble dans l'eau qui peut être utilisée en solution dans l'eau ou même en une solution hydroglycolique (butylène glycol ou propylène glycol). Revendications 1. Composition amincissante utilisable pour le traitement préventif et/ou curatif de la cellulite, caractérisée en ce qu'elle comprend un extrait de chrysanthellum indicum à faible concentration comportant de 0,0001% à 0,1% d'équivalents d'extraits secs de chrysanthellum indicum. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le susdit extrait est un extrait sec de chrysanthellum indicum. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le susdit extrait est un extrait fluide de chrysanthellum indicum. 4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le susdit extrait sec est en solution. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée en ce que le susdit extrait sec est en solution glycolique. 6. Composition selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisée en ce qu'elle comprend un extrait de chrysanthellum indicum encapsulé en phase continue aqueuse ou huileuse. 7. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'émulsions simples ou multiples. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une crème ou d'un lait eau/huile ou huile/eau. 9. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une émulsion multiple, d'une micro-émulsion ou d'une émulsion à cristaux liquides. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de gels aqueux ou huileux. 11. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une lotion aqueuse ou hydroalcoolique. 12. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un système vectorisé à libération contrôlée ou à libération modulée. 13. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre des agonistes ss agissant en tant que stimulants des récepteurs ss adrénergiques. 14. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre des molécules telles que des Lcarnitine facilitant le transport des acides gras à travers les membranes cellulaires. 15. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre des régénérants des tissus conjonctifs tels que des silanols ou des extraits végétaux tels que Centella asiatica. 16. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre des agents décongestionnants ou désinfiltrants tels que des extraits d'algues, d'ananas ou de piloselle. 17. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre des agents drainants tels que des extraits de lierre. 18. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend des substances antiradicalaires et antioxydantes telles que des extraits de Ginkgo biloba ou de thé vert. 19. Composition selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend des stimulants de la microcirculation sanguine tels que des tri-oxy-esters de glycérol ou des extraits végétaux de marron d'Inde ou de pin sylvestre.