FR 2758326 A1 19980717 FR 9700378 A 19970116 La présente invention a pour objet des dérivés de pyridone, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. Les composés selon lWinvention répondent à la formule (I) dans laquelle R représente soit un groupe -NO2, soit un groupe -NHR31 R3 étant un atome d'hydrogène, un groupe -COR4 (où R4 est choisi parmi les groupes (C1-C4)alkyle, aryle et aryl(C1-C4)alkyle), un groupe -COOR5 (où R5 est choisi parmi les groupes (C1-C4) alkyle et aryl(C1-C4)alkyle), un groupe -CONHR6, un groupe -SO2R6 (où R6 est choisi parmi les groupes (C1-C5)alkyle, aryle et aryl(C1-C4)alkyle), un groupe -SO2NR7R8 (où R7 et R8 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un groupe morpholine), un groupe aryl(C1-C4)alkyle (le groupe aryle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-Cs)alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle ou un groupe (C1-C4)acylamino), un groupe hétéroaryl(C1-C4) alkyle, R1 représente soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C8)alkyle, soit un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle ou un groupe (C1-C4)acylamino, soit un groupe aryl(C1-C4)alkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué comme cidessus, soit un groupe hétéroaryle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe arylméthyle, X représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit un groupe -CH2-, -SO2 ou -NR1- où R1 est tel que défini ci-dessus et Y représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié. Dans les définitions qui précèdent les groupes aryles sont des noyaux aromatiques carbonés par exemple phényle, naphtyle ou anthracényle et les groupes hétéroaryles sont des hétérocycles aromatiques comme par exemple pyridine ou thiophène. Lorsque Y est différent d'un atome d'hydrogène alors les composés peuvent exister sous forme de racémates ou d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères qui font également partie de l'invention. Les composés de formule (Ia) à (Id) dans lesquelles R1 représente soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C8)alkyle, X un atome d'oxygène, R2 un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et R3 et Y sont tels que définis précédemment peuvent être synthétisés selon le schéma 1. On fait réagir le composé de formule (II) dans laquelle Y est tel que défini précédemment et Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle avec un composé de formule R1OH dans les conditions de Mitsunobu, par exemple en présence de triphénylphosphine (PPh3) et de diéthylazodicarboxylate (DEAD) et on obtient un composé de formule (Ia) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NO2 et X un atome d'oxygène. Pour obtenir un composé de formule (Ib) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NH2 et X un atome d'oxygène, on soumet le composé de formule (Ia) correspondant à une hydrogénation. Pour obtenir un composé de formule (Ic) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NHR3, R3 étant tel que défini précédemment et différent d'un atome d'hydrogène et X un atome d'oxygène, alors on traite le Schéma 1 R3-Hal /base R6NCO pour R3 = -CONHR6 + R3CHO/NaBH3CN pour R3 = arylalkyle gR1 0. N4, CH3 R3HN4Ns5Y (Ic) R3 HN O COOAlk t R1 0 cl 3 R3HN)4 Y ( Id ) R3 HN À O C00H composé de formule (Ib) correspondant soit avec un composé R3-Hal où Hal représente un atome d'halogène, soit avec un composé de formule R6NCO, soit on le soumet à une amination réductrice quand R3 représente un groupe aryl(C1-C4)alkyle. Si on veut obtenir un composé de formule (Id) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NHR3, R3 étant tel que défini précédemment et différent d'un atome d'hydrogène, R2 un atome d'hydrogène et X un atome d'oxygène, alors on soumet le composé correspondant de formule (Ic) à une saponification à l'hydroxyde de sodium ou de lithium. Pour préparer les composés de formule (Ie) à (Ii) dans lesquelles R1 représente soit un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano ou un groupe (C1-C4)acylamino, soit un groupe aryl (C1-C4)alkyle éventuellement substitué comme ci-dessus, soit un groupe hétéroaryle, X représente soit un atome de soufre, soit un groupe -CH2-, -SO2- ou -NR1-, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et R3 et Y sont tels que définis précédemment ou dans lesquelles R1 représente soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C8)alkyle, X un atome de soufre ou un groupe -NR1-, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et R3 et Y sont tels que définis précédemment ou dans lesquelles R1 représente soit un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano ou un groupe (Cl-C4)acylamino, soit un groupe hétéroaryle, X représente un atome d'oxygène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et R3 et Y sont tels que définis précédemment, on peut utiliser le procédé illustré par le schéma 2. On transforme la fonction alcool du composé de formule (II) dans des conditions classiques pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle OP représente un groupe partant puis on fait réagir ce composé soit avec un composé de formule R1XH où X est différent de -CH2-, soit avec un Schéma 2 R1XH/base ou R1CH2cu(CN)ZnHal R1 il se où RlCH2Cu R CN) Il cH3 z CH, pour "rYI (Ie) 2 NÀY 4= - O2NNÙ (le) ON O COOH O COOAlk (Ii) H2/Pd-C pour X &num; S ou # Zn/acide pour X = S RrHal /base R6NCO pour R3 = @ = -CONHR6 # R3CHO/NaBH3CN pour R3 = arylalkyle organométallique de formule R1CH2Cu(CN)ZnHal où Hal représente un atome d'halogène (pour X = -CH2-) et on obtient un composé de formule (Ie) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NO2. Quand on veut obtenir un composé de formule (If) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NH2 alors on soumet le composé de formule (Ie) correspondant à une hydrogénation, quand X représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2-, -SO2- ou -NR1-, ou à un traitement au zinc en milieu acide quand X représente un atome de soufre. Pour obtenir un composé de formule (Ig) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NHR3 où R3 est tel que défini précédemment et est différent d'un atome d'hydrogène alors on traite le composé de formule (If) correspondant soit avec un composé R3-Hal où Hal représente un atome d'halogène, soit avec un composé de formule R6NCO, soit on le soumet à une amination réductrice quand R3 représente un groupe aryl(C1-C4)alkyle. Si on veut obtenir un composé de formule (Ih) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, alors on soumet le composé correspondant de formule (Ig) à une saponification à l'hydroxyde de sodium ou de lithium. Si on veut obtenir un composé de formule (Ii) dans laquelle R représente un groupe -NO2, X représente un groupe -CH2- et R2 un atome d'hydrogène, alors on soumet le composé de formule (Ie) correspondant à une saponification à l'hydroxyde de sodium ou de lithium. Pour préparer les composés de formule (Ij) et (Ik) dans lesquelles R1 représente un groupe aryle ou un groupe aryl(C1-C4)alkyle substitués par un groupe (Cl-C4)alcoxy- carbonyle, on utilise le procédé illustré par le schéma 3. On fait réagir un composé de formule (IV) dans laquelle Y est tel que défini précédemment avec un composé de formule ArOH dans laquelle Ar représente un groupe arylméthyle, en présence de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide et on obtient un composé de formule (V) dont on transforme la fonction alcool dans des conditions classiques et on obtient un composé de Schéma 3 formule (VI) dans laquelle OP représente un groupe partant, composé que l'on fait réagir avec un composé de formule R1XH où X est différent de -CH2- ou avec un composé de formule R1CH2Cu(CN)ZnHal (pour X = -CH2-) et on obtient un composé de formule (Ij) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NO2 et R2 un groupe arylméthyle. Pour obtenir un composé de formule (Ik) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NH2 et R2 un atome d'hydrogène alors on soumet le composé de formule (Ij) correspondant à une hydrogénation catalytique. Les composés de formule (I) dans laquelle X représente un groupe -SO2- peuvent également être préparés à partir du composé de formule (I) correspondant dans lequel X représente un atome de soufre par traitement par l'acide 3-chloroperoxybenzoïque. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi la préparation de l'acide 4-hydroxy-6-méthyl-2-oxo-1,2dihydropyridine-l-acétique est réalisée à partir de la 4-hydroxy-6-méthyl-2H-pyran-2-one selon la technique décrite par S. Garrat et coll., (1963), J. Org. Chem. , 1372. Pour préparer les composés de formule (II), on réalise une nitration de l'acide 4-hydroxy-6-méthyl-2-oxo-1,2-dihydro- pyridine-l-acétique dans des conditions classiques connues de l'homme du métier puis on estérifie le composé obtenu en milieu acide. Les organométalliques de formule R1CH2Cu(CN)ZnHal sont préparés selon la méthode décrite par P. Knochel et coll., Chemical Reviews, (1993), 93, 2117. Les exemples qui suivent illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (composé n 6) 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-(phénylméthyl)-1,2-dihydropyridine1-acétate de méthyle 1.1. acide 4-hydroxy-6-méthyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-1- acétique A une solution de 106,4 g (1,4 mmoles) de glycine dans 1,4 l d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N, on ajoute par portions à la température ambiante 178,7 g (1,4 mmoles) de 4-hydroxy-6-méthyl-2H-pyran-2-one. On porte le mélange à la température de reflux pendant 1 heure, on refroidit le milieu réactionnel et on l'acidifie par 500 ml d'acide chlorhydrique 3 N. On concentre alors le milieu réactionnel à mi-volume, on filtre le précipité, on le lave à l'eau froide et on le sèche à l'étuve. On obtient 175 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 70 % Point de fusion = 240 C 1.2. acide 4-hydroxy-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-1,2-dihydropy- ridine-1-acétique On met en suspension 31,2 g (0,17 mole) d'acide 4-hydroxy-6méthyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-1-acétique dans 255 ml d'acide acétique, on ajoute à la température ambiante 24 ml d'une solution aqueuse d'acide nitrique à 68 % et on porte le mélange à 80 OC dans un bain d'huile. On refroidit le milieu réactionnel, on évapore le solvant et on reprend le résidu dans 2 fois 100 ml d'eau. On évapore à sec et on reprend le résidu par 2 fois 100 ml de toluène. On recristallise le produit dans l'isopropanol et on sèche à l'étuve. On obtient 27,2 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 70 % Point de fusion = 205 OC 1.3. 4-hydroxy-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-1,2-dihydropyridine-1- acétate de méthyle On sature 250 ml de méthanol par un courant d'acide chlorhydrique gazeux et on introduit par portions 25 g (0,11 mole) d'acide 4-hydroxy-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-1,2- dihydropyridine-l-acétique. On porte le mélange à la température de reflux pendant 4 heures puis on filtre le précipité et on le sèche à l'étuve. On obtient 23 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 85 % Point de fusion = 187 "C 1.4. 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-[[(trifluorométhyl)sulfonyl] oxy] -1, 2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle A 26,9 g (0,11 mole) de 4-hydroxy-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-l,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle en suspension dans 500 ml de dichlorométhane, on ajoute 17,4 ml de triéthylamine et on refroidit le mélange à - 70 "C. On ajoute alors goutte à goutte 20 ml (0,12 mole) d'anhydride triflurométhanesulfonique, on agite le milieu réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante puis on le lave successivement par 200 ml d'eau et 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N glacée. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2) puis on précipite le produit dans l'éther. On obtient 40,8 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 98 % Point de fusion = 68-70 "C 1.5. 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-(phénylméthyl)-1,2-dihydropy ridine-1-acétate de méthyle A 2 g (30,6 mmoles) de zinc en suspension dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute à la température ambiante 200 pi de chlorotriméthylsilane, on laisse le mélange sous agitation pendant 0,5 heure à la température ambiante puis on le refroidit à O OC. On ajoute alors goutte à goutte 4,5 g (26,3 mmoles) de bromure de phénylméthyle en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane puis on laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 2 heures à cette température. Ensuite on transfert le mélange dans un ballon tricol contenant 2,24 g (25 mmoles) de cyanure de cuivre(I) et 2,12 g (50 mmoles) de chlorure de lithium à - 10 OC, on agite à cette température pendant 5 minutes puis on refroidt le mélange à - 70 OC. On ajoute alors goutte à goutte 7,3 g (19,5 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-[[(trifluorométhyl) sulfonyl]oxy]-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane, on laisse la température du milieu réactionnel revenir à 0 "C et on maintient l'agitation pendant 1 heure à cette température. On verse alors le mélange sur 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et on ajoute 200 ml de dichlorométhane. On filtre le précipité, on laisse décanter le filtrat et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2). On obtient 5,3 g de produit sous forme de cristaux jaunes que l'on recristallise dans l'éthanol Rendement = 86 % Point de fusion = 146-147 OC Exemple 2 (composé nO 20) 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-1,2-dihydropyridine- 1-acétate de méthyle On place dans une fiole de Parr 10 g (31,6 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-(phénylméthyl)-1,2-dihydropyridine- 1-acétate de méthyle et on ajoute 150 ml de méthanol. On introduit ensuite 1 g de palladium sur charbon à 10 % et on hydrogène à 0,28 MPa (40 psi) à la température ambiante pendant 2 heures. On filtre sur célite et on évapore le solvant à sec. On obtient 9 g de produit que l'on recristallise dans l'éthanol sous forme d'un solide blanc. Rendement = 99 % Point de fusion = 135 "C Exemple 3 (composé nO 41) acide 6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-4- (phénylméthyl)-1,2-dihydropyridine-1-acétique A une solution de 2,11 g (7,4 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2oXo-4-(phénylméthyl)-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 1,17 g (11 mmoles) de carbonate de sodium puis goutte à goutte 1,4 ml (8,4 mmoles) de chloroformiate de phénylméthyle et on laisse le mélange sous agitation pendant une nuit à la température ambiante. On évapore, on reprend le résidu par 50 ml de dichlorométhane et on lave successivement par 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On sèche sous vide et on évapore à sec. On obtient 3 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 97 % On met le produit obtenu en solution dans 20 ml d'un mélange eau:tétrahydrofurane (1:1), on ajoute 320 mg (7,62 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté et on laisse sous agitation pendant 3 heures à la température ambiante. On évapore le solvant, on acidifie la phase aqueuse à pH = 1 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et on l'extrait par 2 fois 50 ml de dichlorométhane. On lave avec 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 2,25 g de produit sous forme de poudre blanche que l'on recristallise dans l'isopropanol. Rendement = 75 % Point de fusion = 158-160 C Exemple 4 (composé n 51) acide 6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-3-[[(phénylméthyl) sulfonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-1-acétique A 1 g (3,5 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-1,2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle en solution dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute 1 ml (7,17 mmoles) de triéthylamine et 0,95 g (5 mmoles) de chlorure de (phénylméthyl)sulfonyle et on laisse le mélange sous agitation pendant 12 heures à la température ambiante. On lave le milieu réactionnel successivement par 10 ml d'eau, 10 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N puis 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2). On utilise le produit tel quel dans l'étape d'hydrolyse réalisée selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3. On obtient 0,8 g de produit sous forme de poudre blanche. Rendement = 54 % Point de fusion > 200 OC Exemple 5 (composé n" 52) acide 6-méthyl-3-[(morpholin-4-ylsulfonyl)amino]-2-oXo-4- (phénylméthyl) -1, 2-dihydropyridine-1-acétique A 1,75 g (6,1 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-1,2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle en solution dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute tous les trois jours pendant 15 jours, 1 ml (6,8 mmoles) de chlorure de morpholin4-ylsulfonyle et 1,1 ml (7,35 mmoles) de 1,8-diazabicyclo [5,4,0]undec-7-ène. On ajoute alors au milieu réactionnel 100 ml de dichlorométhane et on lave successivement par 20 ml d'eau, 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2) et on recristallise le produit dans l'éthanol. On obtient 1,4 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 52 % Point de fusion = 160-162 "C On hydrolyse le produit obtenu selon le mode opératoire de l'exemple 3 en utilisant 4,8 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N. On obtient 1,1 g de produit. Point de fusion = 158 C (fusion avec décomposition) Exemple 6 (composé n 47) acide 6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-3-[[[(phénylméthyl) amino]carbonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-1-acétique A 3 g (10,5 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute à 20 OC, 1,56 ml (12,6 mmoles) de benzylisocyanate et 0,1 g (1,05 mmoles) de chlorure de cuivre(I). On laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à la température ambiante, on ajoute 2 fois 75 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2). On obtient 2,45 g d'ester que l'on utilise tel quel. Rendement = 56 % On met l'ester en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane. On ajoute 6 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 N, on laisse le mélange pendant 3 heures à 20 C puis on acidifie le milieu réactionnel à pH = 1 avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N. On filtre le précipité obtenu, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 2,27 g de produit. Rendement = 96 % Point de fusion = 176 OC Exemple 7 (composé n 53) acide 6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-3-[(pyridin-2-yl méthyl) amino] -1, 2-dihydropyridine-l-acétique A 0,5 g (1,75 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylméthyl)-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle en solution dans 20 ml de benzène, on ajoute 0,21 ml (1,75 mmoles) de pyridine-2-carboxaldéhyde et on porte le mélange à la température de reflux pendant 3 heures. On évapore le solvant, on ajoute 20 ml de méthanol puis 154 mg (2,45 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium et on ajuste le pH du milieu à 5 avec de l'acide acétique. On laisse le milieu réactionnel pendant 1,5 heures, on élimine l'excès d'hydrure par addition d'acide chlorhydrique concentré et on évapore à sec. On reprend le résidu avec 10 ml d'eau et on l'extrait avec 20 ml d'éther. On récupère la phase aqueuse, on ajuste le pH à 5 avec une solution d'hydroxyde de sodium, on la sature avec du chlorure de sodium et on l'extrait avec 5 fois 20 ml d'éther. On sèche sur sulfate de magnésium, on concentre à sec et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (99:1). On obtient 0,44 g d'ester que l'on hydrolyse directement. Rendement = 67 % On place 0,44 g (1,16 mmoles) d'ester dans un mélange eau: méthanol (1:1), on ajoute 200 mg (4,76 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On évapore le solvant et on ajuste le pH de la phase aqueuse à 5 avec de l'acide acétique. On extrait la phase aqueuse par 3 fois 20 ml de dichlorométhane, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On reprend le résidu par 2 fois 20 ml de benzène et on évapore. On obtient 400 mg de produit sous forme d'une mousse jaune. Rendement = 85 % Point de fusion = 63 OC (fusion avec décomposition) Exemple 8 (composé nO 15) 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-(thién-3-ylméthyl)-1,2-dihydropyri- dine-l-acétate de méthyle On prépare ce composé à partir de 5 g (13,4 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-[[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy]- 1,2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle et de 2,9 g (16,4 mmoles) de 3-bromométhylthiophène selon la méthode décrite en 1.5. On obtient 3,5 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 84 % Point de fusion = 157-158 OC Exemple 9 (composé n 37) 6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-4-(thién-3ylméthyl)-1,2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle 9.1. 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4-(thién-3-ylméthyl)-1,2 dihydropyridine-l-acétate de méthyle On hydrogène le 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-(thién-3-ylméth 1,2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle dans les conditions de 2. On obtient 3,2 g de produit. Rendement = 100 % 9.2. 6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-4 (thién-3-ylméthyl)-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle On prépare ce composé à partir de 3,2 g (11 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4-(thién-3-ylméthyl)-1,2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 3. On obtient 3 g de produit que l'on recristallise dans méthanol. Rendement = 64 % Point de fusion = 127-128 C Exemple 10 (composé n 44) acide 6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-4- (thién-3-ylméthyl)-1,2-dihydropyridine-1-acétique On hydrolyse 3 g (7 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-3-[[(phényl méthOxy)carbonyl]amino]-4-(thién-3-ylméthyl)-1,2-dihydropyri- dine-l-acétate de méthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 3. On obtient 2,2 g de produit après recristallisation. Rendement = 76 % Point de fusion = 153-155 C Exemple 11 (composé n 9) 4-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]méthyl]-6-méthyl-3-nitro-1,2dihydropyridine-l-acétate de méthyle On prépare ce composé à partir de 5 g (13,4 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-[[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy]- 1,2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle et de 4,54 g (20 mmoles) de bromure de 4-(1,1,-diméthyléthyl)-phénylméthyl selon la méthode décrite en 1.5. On obtient 3,5 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 70 8 Point de fusion = 135 C Exemple 12 (composé n 42) acide 4-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]méthyl]-6-méthyl-2-oxo3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-1acétique 12.1 3-amino-4-[ [4-(1, l-diméthyléthyl)phényl]méthyl]-6- méthyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle On hydrogène 2,05 g (5,51 mmoles) de 4-[[4-(1,1diméthyléthyl) phényl]méthyl]-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans les conditions de l'exemple 2. On obtient 1,9 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 12,2. 4-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl]méthyl]-6-méthyl-2 oXo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1,2-dihydro- pyridine-1-acétate de méthyle On obtient ce produit à partir du 3-amino-4-[[4- On obtient 2,28 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 87 % 12.3. acide 4-[[4- dihydropyridine-1-acétique On hydrolyse 2,28 g de 4-[[4-(1,1-diméthyléthyl)phényl] méthyl]-6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans les conditions de l'exemple 3. On obtient 1,8 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = Exemple 15 (composé nO 36) 4-[(4-fluorophényl)méthyl]-6-méthyl-2-oxo-3-[[(phényl- méthoxy)carbonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle On traite 1,8 g (5,91 mmoles) de 3-amino-4-[(4-fluorophényl) méthyl]-6-méthyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle par 1 ml (7,09 mmoles) de chloroformate de phénylméthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 3. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un ménage dichlorométhane:méthanol (98:2). On obtient 2,15 g de produit. Rendement = 83 % Point de fusion = 236 C Exemple 16 (composé n 10) 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-[[4-(trifluorométhyl)phényl] méthyl]-1,2-dihydropyridine-l-acétate de méthyle On prépare ce composé à partir de 5,58 g (14,9 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-[[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy]- 1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle et de 5 g (20,9 mmoles) de bromure de [4-(trifluorométhyl)phényl] méthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 1.5. On obtient 5,55 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 97 % Point de fusion = 155 C Exemple 17 (composé n 16) acide 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-[[4-(trifluorométhyl)phényl] méthyl] -1, 2-dihydropyridine-1-acétique On met en suspension 1,67 g (4,35 mmoles) de 6-méthyl-3nitro-2-oxo-4-[[4-(trifluorométhyl)phényl]méthyl]-1,2dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans 5 ml d'éthanol. On ajoute 5,2 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N et on laisse le mélange pendant 4 heures à la température ambiante. On acidifie le milieu réactionnel avec 5,5 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, on filtre le précipité,on le lave et on le sèche. On obtient 1,52 g de produit. Rendement = 94 % Point de fusion = 224 "C Exemple 18 (composé n" 11) 4-[(4-cyanophényl)méthyl]-6-méthyl-3-nitro-2-oXo-1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On prépare ce composé à partir de 15,3 g (40,9 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-[[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy]- 1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle et de 10 g (51 mmoles) de bromure de (4-cyanophényl)méthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 1.5. On obtient 9,41 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 68 % Point de fusion = 195-196 C Exemple 19 (composé n 33) acide 4- [ 4-[(4-cyanophényl) méthyl]- 3- [(méthoxycarbonyl) amino]- 6- méthyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridine-1-acétique 19.1. 3-amino-4-[(4-cyanophényl)méthyl]-6-méthyl-2-oxo-1,2 dihydropyridine-1-acétate de méthyle On hydrogène 2 g (5,86 mmoles) de 4-[(4-cyanophényl)méthyl]6-méthyl-3-nitro-2-oxo-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans les conditions de l'exemple 2. On obtient 1,75 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 96 E 19.2. acide 4-[ 4-[(4-cyanophényl)méthyl]-3-[(méthoxycarbonyl) amino]-6-méthyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-1-acétique On traite 1,4 g (4,5 mmoles) de 3-amino-4-[(4-cyanophényl) méthyl] -6-méthyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle par 0,7 ml (5 mmoles) de chloroformiate de méthyle puis on hydrolyse le composé obtenu selon la méthode décrite dans l'exemple 3. On obtient 1,7 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 88 % Point de fusion = 125-130 C Exemple 20 (composé n 3) 4- (cyclohexylméthyl) -6-méthyl-3-nitro-2-oxo-1,2-dihydropyri- dine-1-acétate de méthyle On prépare ce composé à partir de 3 g (8 mmoles) de 6-méthyl3-nitro-2-oxo-4-[[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy]-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle et de 5,45 g (24,3 mmoles) de iodure de cyclohexylméthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 1.5. On obtient 1,3 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 50 % Point de fusion = 128 OC Exemple 21 (composé n 38) acide 4-(cyclohexylméthyl)-6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthOxy) carbonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-1-acétique 21.1. 3-amino-4-(cyclohexylméthyl)-6-méthyl-2-oxo-1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On hydrogène 1,3 g (4 mmoles) de 4-(cyclohexylméthyl)-6méthyl-3-nitro-2-oxo-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans les conditions de l'exemple 2. On obtient 1,12 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 95 % 21.2. 4- 4-tcyclohexylméthyl)-6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylmé- thoxy)carbonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle On fait réagir 1,12 g (3,83 mmoles) de 3-amino-4-(cyclohexyl- méthyl) -6-méthyl-2-oxo-1, 2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle avec du chloroformiate de phénylméthyle dans les conditions décrites dans l'exemple 3. On obtient 0,93 g de produit après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2). Rendement = 57 % 21.3 acide 4-(cyclohexylméthyl)-6-méthyl-2-oxo-3-[[(phényl- méthoxy)carbonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-1-acétique On hydrolyse 0,92 g (2,16 mmoles) de 4-(cyclohexylméthyl)-6méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans les conditions décrites à l'exemple 3. On obtient 0,8 g de produit. Rendement = 90 % Point de fusion = 150 "C Exemple 22 (composé nO 24) acide 3-amino-4-[[4-(méthoxycarbonyl)phényl]méthyl]-6-méthyl- 2-oxo-1, 2-dihydropyridine-1-acétique 22.1. 4-hydroxy-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-1,2-dihydropyridine 1-acétate de phénylméthyle On met en suspension 0,5 g (2,19 mmoles) d'acide 4-hydroxy-6méthyl-3-nitro-2-oxo-1, 2-dihydropyridine-1-acétique dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute 250 ul (2,41 mmoles) d'alcool benzylique et 0,5 g (2,45 mmoles) de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide en solution dans 5 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange pendant 3 heures sous agitation à la température ambiante, on dilue avec 20 ml de dichlorométhane, on filtre et on évapore. On recristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 0,57 g de produit. Rendement = 82 % Point de fusion = 146-147 OC 22.2. 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-[[(trifluorométhyl)sulfonyl] oxy] -1, 2-dihydropyridine-1-acétate de phénylméthyle On le prépare à partir de 8 g (25,2 mmoles) de 4-hydroxy-6méthyl-3-nitro-2-oxo-1, 2-dihydropyridine-1-acétate de phénylméthyle et d'anhydride triflurométhanesulfonique selon la méthode décrite dans l'exemple 1.4. On obtient 9,5 g de produit sous forme d'un solide beige. Rendement = 83 % Point de fusion = 115-118 C 22.3 4-[[4-(méthoxycarbonyl)phényl]méthyl]-6-méthyl-3-nitro- 2-oxo-1, 2-dihydropyridine-1-acétate de phénylméthyle On le prépare à partir de 6,6 g (14,6 mmoles) de 6-méthyl-3 nitro-2-oXo-4-[[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy]-1,2-dihydropy- ridine-l-acétate de phénylméthyle et de 4,58 g (20 mmoles) de bromure de (4-méthoxycarbonyl)phénylméthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 1.5, l'addition du composé zincique intermédiaire se faisant à - 30 OC. On obtient 4,5 g de produit sous forme d'une poudre jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 68 % 22.4. acide 3-amino-4-[ [4-(méthoxycarbonyl)phényl]méthyl]- 6-méthyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-1-acétique On hydrogène 3,7 g (8,2 mmoles) de 4-[[4-(méthoxycarbonyl) phényl]méthyî]-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-l,2-dihydropyridine-1- acétate de phénylméthyle dans les conditions décrites dans l'exemple 2. On obtient 2,25 g de produit que l'on recristallise dans méthanol. Rendement = 83 % Point de fusion = 178-180 "C Exemple 23 (composé nO 12) 4-[[4-(acétylamino)phényl]méthyl]-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-1,2dihydropyridine-1-acétate de méthyle On le prépare à partir de 7,3 g (27 mmoles) de N-acétyl-N-[4 (bromométhyl)phényl]acétamide et de 4 g (13,4 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-[[(trifluorométhyl)sulfonyl] oxy]- 1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle. On traite le produit brut par de l'ammoniac. On obtient 2,1 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 53 % Point de fusion = 215 C Exemple 24 (composé nO 4) 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-phénoxy-1, 2-dihydropyridine-1- acétate de méthyle A une suspension de 0,58 g (14,5 mmoles) d'hydrure de sodium dans le tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte 1,38 g (14,7 mmoles) de phénol en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane. On laisse le mélange pendant 0,5 heure à la température ambiante, on le refroidit à - 70 C et on ajoute goutte à goutte 5,24 g (14 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4 [[(trifluorométhyl) sulfonyl]oxy] -1, 2-dihydropyridine-1- acétate de méthyle en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à 0 OC et on agite à cette température pendant 1 heure. On verse le mélange sur 20 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et on extrait par 2 fois 200 ml de dichlorométhane. On lave avec 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On recristallise le produit dans le méthanol. On obtient 3,8 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 85 % Point de fusion = 239 C Exemple 25 (composé n 18) 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4-phénoxy-1, 2-dihydropyridine-1- acétate de méthyle On hydrogène 3,3 g (10,4 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4phénoxy-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle selon la méthode décrite à l'exemple 2. On obtient 2,9 g de produit que l'on recristallise dans l'éthanol sous forme d'un solide blanc. Rendement = 96 % Point de fusion = 105-106 OC Exemple 26 (composé n" 39) acide 6-méthyl-2-oxo-4-phénoxy-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl] amino] -1, 2-dihydropyridine-1-acétique 26.1. 6-méthyl-2-oxo-4-phénoxy-3-[[(phénylméthoxy)carbo- nyl]amino] -1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle On traite 2,5 g (7,9 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4phénoxy-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle avec 1,7 ml (11,9 mmoles) de chloroformiate de phénylméthyle dans les conditions de l'exemple 3. On obtient 3,2 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 26.2. acide 6-méthyl-2-oxo-4-phénoxy-3-[[(phénylméthoxy) carbonyl] amino] -1,2-dihydropyridine-1-acétique On hydrolyse 3,2 g (7,6 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-4-phénoxy3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-1- acétate de méthyle dans les conditions de l'exemple 3. On obtient 2,97 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 96 % Rendement = 108-110 C Exemple 27 (composé n 1) 6-méthyl-4-(1-méthyléthoxy)-3-nitro-2-oxo-1,2-dihydropyri- dine-1-acétate de méthyle On refroidit à 0 C une solution de 11,38 g (43,4 mmoles) de triphénylphosphine dan 80 ml de benzène et on ajoute 10 g (41,3 mmoles) de 4-hydroxy-6-méthyl-3-nitro-2-oxo-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle et 3,30 ml (43,37 mmoles) d'isopropanol. On ajoute ensuite goutte à goutte 6,83 ml (43,4 mmoles) de diéthylazodicarboxylate et on laisse le mélange sous agitation pendant 48 heures. On lave le milieu réactionnel successivement par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2). On obtient 9,45 g de produit qui recristallise dans l'acétate d'éthyle. Rendement = 88 % Point de fusion = 158 OC Exemple 28 (composé nO 5) 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-(phénylthio)-1,2-dihydropyridine-1- acétate de méthyle On place 1,5 ml (14,6 mmoles) de thiophénol dans 20 ml de tétrahydrofurane et on ajoute 2,1 ml (15,1 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte à la température ambiante 5,24 g (14 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4 [[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy]-1,2-dihydropyridine-1- acétate de méthyle, on laisse le mélange pendant 5 minutes à la température ambiante puis on le verse sur 20 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On extrait alors le milieu réactionnel par 2 fois 20 ml de dichlorométhane, on lave par 20 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On lave le résidu par de l'éther et on le sèche. On obtient 4,67 g de produit sous forme d'un solide jaune. Rendement = 100 % Point de fusion = 195 "C Exemple 29 (composé n" 19) 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylthio)-1,2-dihydropyridine-1- acétate de méthyle On met 4,67 g (14 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4 (phénylthio) -1, 2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle en suspension dans 200 ml d'un mélange méthanol:eau (1:1), on ajoute successivement 5 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N et 5 g (76,4 mmoles) de zinc et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir le milieu réactionnel, on filtre et on évapore le solvant. On neutralise avec 200 ml d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait par 2 fois 100 ml de dichlorométhane. On récupère la phase organique, on la sèche et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2). On obtient 2 g de produit sous forme d'un solide blanc que l'on recristallise dans l'éthanol. Rendement = 47 % Point de fusion = 65-66 "C Exemple 30 (composé n" 40) acide 6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-4- (phénylthio)-1,2-dihydropyridine-1-acétique 30.1. 6-méthyl-2-oxo-3-[ [ (phénylméthoxy)carbonyl]amino]-4- (phénylthio)-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle On traite 1,7 g (5,6 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4 (phénylthio) -1, 2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle par 1,2 ml (8,4 mmoles) de chloroformiate de phénylméthyle dans les conditions décrites dans l'exemple 3. On obtient 2,45 g de produit sous forme d'une mousse marron après purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2). Rendement = 100 % 30.2. acide 6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl] amino]-4-(phénylthio)-1,2-dihydropyridine-1-acétique On hydrolyse 2,45 g (5,6 mmoles) de 6-méthyl-2-oxo-3-[[(phénylméthoxy)carbonyl] amino]-4-(phénylthio)-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans les conditions décrites dans l'exemple 3. On obtient 1,8 g de produit que l'on recristallise dans méthanol. Rendement = 76 % Point de fusion = 176-178 C Exemple 31 (composé nO 7) 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4-(phénylsulfonyl)-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle A 2,38 g (14,5 mmoles) de benzènesulfinate de sodium en suspension dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte 5,24 g (14 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo-4 [[(trifluorométhyl)sulfonyl]oxy]-1,2-dihydropyridine-1- acétate de méthyle en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane et on laisse le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. On évapore le solvant, on reprend le résidu par 200 ml de dichlorométhane et on lave par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On recueille la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient 4,7 g de produit que l'on recristallise dans un mélange éthanol : eau. Rendement = 92 % Point de fusion = 142-143 OC Exemple 32 (composé nO 25) acide 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylsulfonyl)-1,2- dihydropyridine-1-acétique 32.1. 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylsulfonyl)-1,2- dihydropyridine-1-acétate de méthyle On hydrogène 2,18 g (5,95 mmoles) de 6-méthyl-3-nitro-2-oxo4-(phénylsulfonyl)-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle dans les conditions décrites dans l'exemple 2. On obtient 2 g de produit sous forme d'un solide blanc que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 32.2. acide 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylsulfonyl)-1,2 dihydropyridine-1-acétique A 1,6 g (4,76 mmoles) de 3-amino-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylsulfonyl)-1,2-dihydropyridine-1-acétate de méthyle on ajoute 5,7 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N et 5,7 ml d'éthanol. On introduit alors 1,5 ml de dichlorométhane et on laisse le mélange sous agitation pendant 2 heures à la température ambiante. On concentre le milieu réactionnel sous vide et on ajoute 8 ml d'eau et 5,8 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N. On filtre le précipité, on le rince à l'eau et on le sèche sous vide. On obtient 1,39 g de produit sous forme d'une poudre jaune pâle. Rendement = 91 % Point de fusion = 203 "C Exemple 33 (composé n" 31) acide 3-[(méthOxycarbonyl)amino]-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylsul- fonyl) -1, 2-dihydropyridine-1-acétique On dissout 0,95 g (2,62 mmoles) de 3-[(méthoxycarbonyl) amino]-6-méthyl-2-oxo-4-(phénylthio)-1,2-dihydropyridine-1acétate de méthyle dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute à 0 C, 0,925 g (5,36 mmoles) d'acide 3-chloroperoxybenzoïque et on laisse le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On refroidit le milieu réactionnel, on évapore et on reprend le résidu par 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 20 ml d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium, 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient 1,06 g de produit. Rendement = 100 % On saponifie 1,06 g (2,69 mmoles) d'ester selon la méthode décrite dans l'exemple 3. On obtient 0,77 g de produit sous forme de cristaux blancs. Rendement = 75 % Point de fusion = 188 OC Tableau r a c 0- , 03 OD ci-U cu N Point de N0 R R1 R2 X Y fusion N X 1 x pr: O U U I I I a; -CH2- mn 128 cu cu cu N N N Z Z to l l Oz H N n X C r rl o s X O ~ = O N U N > 5 = C z x ll; O U U U U ~ b b b b a: Z Zl Z Cz Z :z o v tD r a) a Point de N0 R R1 R2 X Y fusion 6 -NO2 -CH3 -CH2- -H 146-147 e -NO2 -CH3 -cH2- -H 150 c 9 -NO2 É -CH3 -CH2- -H 135 Point de N0 R R1 R2 X Y fusion CF3 10 -NO2 É -CH3 -CH2- -H 155 ss a ~ A m s 11 -No2 Ci I NHcOCH3 Ct; -NO2 : 3|: 13 -NO2 ç -CH3 -S- O 200 2; O N Z Z o H es ~rr Point de N0 R R1 R2 X Y fusion oA À r sr N O X -NO2 À -CH3 -cH2- N O CF3 16 -NO2 É t -CH2- = 224 I I I I aa -CH3 -CH2- X b N N ~ ~ Z Z oz Z o :Z H H H H H Point de N0 R R1 R2 X Y fusion 19 a -CH3 -S- rv 65-66 20 -NH2 (À -cH3 -CH2- -H 135 X ~ = Â -CH3 -CH2- -H 151 x v > e vi I u u I u I 22 -NH2 À -CH3 U V U U d bb b -CH3 > -H > N N N ; 1 N XX Point de N0 R R1 R2 X Y fusion COOCH t v, N T a, cJ ri ri O a, l l l l l I I c: I cu I cu I cu o o x o u I u I u vi I I 28 4 b -CH (CH3 > 2 b -CH2- b 154 O a N 1 m m / / c On x :o o v ur tD > a) a Z > 1 N N CS N N Point de N0 R R1 R2 X Y fusion O 30 H3C N0ù O r XD o u-riU oo u, I n 1 3P 1 H3C NÉù X = O :t 188 l l 32 H3C s -H -CH2- -H 166 11 lji b -CH2- X 0d 0d 0d 0d Ue n Xn O o H O3 n z m m m m Point de N0 R R1 R2 X Y fusion F o À r -S- I In -r17V N N N rl x W 1.s À mN -CH2- : 132-134 P; I -CH3 -CH2- N W 236 e Er: z- s Point de N0 R R1 R2 X Y fusion 39 O1NH - -O- -H 108-110 O 43 -H -CH2- -H 171-172 oo E - s 7, . = N N X 0, U) UX q Ct = X X =: X, 0H 0H 0A 0C 0 S S S S S Z os ov tr Point de N0 R R1 R2 X Y fusion D S k I | &commat; | | o - IN N N N K ~ U U ~ = = o 47 [ÉÉNHÀHN = v 5 = = v 48 H3C - [À 50 b bbb b 2 502 Point de N0 R R1 R2 X Y fusion coU -t X X U X U X oGN 'ÉÉNH X = = X b b b b rX X; o O ~ N Notes : dans la colonne "Point de fusion" (d) correspond à une fusion avec décomposition Les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles comme intermédiaires de synthèse. Ils peuvent être utiles pour préparer par exemple des composés de formule (1) dans laquelle R, R1 et X sont tels que définis précédemment et R9 et R'g représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe(C1-C4)alkyle. La synthèse des composés de formule (1) à partir des composés de formule (I) selon l'invention est illustrée dans le schéma 4. On fait réagir un composé de formule (I) dans laquelle R, R1 et X sont tels que définis précédemment et R2 représente un atome d'hydrogène avec du N-hydroxysuccinimide en présence d'un agent couplant comme par exemple le 1,3-dicyclohexylcarbodiimide pour préparer un composé de formule (VII) que l'on condense avec un composé de formule (VIII) dans laquelle Rlo et R11 représentent ensemble le résidu d'un composé dihydroxylé comme par exemple le butane-2,3-diol, le 2,3diméthylbutane-2,3-diol ou le (la, Sa) -2,6,6triméthylbicyclo[3.1.1] heptane-2,3-diol [(+)-a-pinanediol], en présence d'une base comme par exemple la triéthylamine et on obtient un composé intermédiaire que l'on traite par de 1 'acide phénylboronique. L'exemple A qui suit illustre sans la limiter l'utilisation des composés de formule (I) comme intermédiaires de synthèse. Schéma 4 Exemple A chlorhydrate de (R) -N- [borono[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl] méthyl] -3- [ On sèche 1 g (2,45 mmoles) d'acide 6-méthyl-2-oxo-4-phénoxy3-[[(phénylméthoxy)carbonyl]amino]-1,2-dihydropyridine-1- acétique par entraînement azéotropique avec 3 fois 20 ml de toluène puis on le dissout dans 70 ml d'acétate d'éthyle et 45 ml de dichlorométhane. On ajoute successivement 300 mg (2,6 mmoles) de N-hydroxysuccinimide et 530 mg (2,6 mmoles) de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide et on laisse le milieu réactio Rendement = 23 % Point de fusion = 165 C [&alpha;]D20 = - 2,5 (c = 0,2 ; eau) Revendications 1. Composés de formule (I) dans laquelle R représente soit un groupe -NO2, soit un groupe -NHR3, R3 étant un atome d'hydrogène, un groupe -COR4 (où R4 est choisi parmi les groupes (C1-C4)alkyle, aryle et aryl(C1-C4)alkyle), un groupe -COOR5 (où R5 est choisi parmi les groupes (C1-C4) alkyle et aryl(C1-C4)alkyle), un groupe -CONHR6, un groupe -SO2R6 (où R6 est choisi parmi les groupes (C1-C5)alkyle, aryle et aryl(C1-C4)alkyle), un groupe -SO2NR7R8 (où R7 et R8 sont chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un groupe morpholine), un groupe aryl(C1-C4)alkyle (le groupe aryle étant éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano, un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle ou un groupe (C1-C4)acylamino), un groupe hétéroaryl(C1-C4) alkyle, R1 représente soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C8)alkyle, soit un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyan, un groupe (C1-C4)alcoxycarbonyle ou un groupe (C1-C4)acylamino, soit un groupe aryl(C1-C4)alkyle dont le groupe aryle est éventuellement substitué comme cidessus, soit un groupe hétéroaryle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, soit un groupe arylméthyle, X représente soit un atome d'oxygène ou de soufre, soit un groupe -CH2-, -SQ ou -NR1- où Rl est tel que défini ci-dessus et Y représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C6)alkyle droit ou ramifié, sous forme de racémates ou d'énantiomères purs ou de mélange d ' énantiomères. 2. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) à (Id) dans lesquelles R1 représente soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C8)alkyle, X un atome d'oxygène, R2 un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et R3 et Y sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1 et Alk représente un groupe (C1-C4)alkyle, avec un composé de formule R1OH pour obtenir un composé de formule (Ia) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NO2, X un atome d'oxygène et R2 un groupe (C1-C4)alkyle, puis si on le désire on réalise une hydrogénation de ce composé pour obtenir un composé de formule (Ib) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NH2, X un atome d'oxygène et R2 un groupe (C1-C4)alkyle, puis si nécessaire on traite le composé de formule (Ib) soit avec un composé R3-Hal où Hal représente un atome d'halogène, soit avec un composé de formule R6NCO, soit on le soumet à une amination réductrice quand R3 représente un groupe aryl(C1-C4)alkyle pour obtenir un composé de formule (Ic) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NHR3, R3 étant tel que défini dans la revendication 1 et différent d'un atome d'hydrogène, X un atome d'oxygène et R2 un groupe (C1-C4)alkyle, puis Si on le désire on soumet ce composé à une saponification à l'hydroxyde de sodium ou de lithium et on obtient un composé de formule (Id) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NHR3, R3 étant tel que défini dans la revendication 1 et différent d'un atome d'hydrogène, R2 un atome d'hydrogène et X un atome d'oxygène. 3. Procédé de préparation des composés de formule (Ie) à (Ii) dans lesquelles R1 représente soit un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano ou un groupe (C1-C4)acylamino, soit un groupe aryl(C1-C4)alkyle éventuellement substitué comme ci-dessus, soit un groupe hétéroaryle, X représente soit un atome de soufre, soit un groupe -CH2-, -SO2- ou -NR1-, R2 un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et R3 et Y sont tels que définis dans la revendication 1 ou dans lesquelles R1 représente soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C8)alkyle, X un atome de soufre ou un groupe -NR1-, R2 un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et R3 et Y sont tels que définis dans la revendication 1 ou dans lesquelles R1 représente soit un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, un groupe trifluorométhyle, un groupe cyano ou un groupe (C1-C4)acylamino, soit un groupe hétéroaryle, X représente un atome d'oxygène, R2 un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle et R3 et Y sont tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on transforme la fonction alcool du composé de formule (II) dans des conditions classiques pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle OP représente un groupe partant puis on fait réagir ce composé soit avec un composé de formule R1XH où X est différent de -CH2-, soit avec un organométallique R1CH2Cu(CN)ZnHal où Hal représente un atome d'halogène (pour X = -CH2-) et on obtient un composé de formule (Ie) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NO2 et R2 un groupe (C1-C4)alkyle puis - soit on soumet le composé de formule (Ie) à une hydrogénation quand X représente un atome d'oxygène ou un groupe -CH2-, -SO2- ou -NR1-, ou à un traitement au zinc en milieu acide quand X représente un atome de soufre pour obtenir un composé de formule (If) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NH2 et R2 un groupe (C1-C4)alkyle puis si on le souhaite, on traite le composé de formule (If) correspondant soit avec un composé R3-Hal où Hal représente un atome d'halogène, soit avec un composé de formule R6NCO, soit on le soumet à une amination réductrice quand R3 représente un groupe aryl(C1-C4)alkyle pour obtenir un composé de formule (Ig) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NHR3 R3 étant tel que défini dans la revendication 1 et différent d'un atome d'hydrogène et R2 un groupe (C1-C4)alkyle puis si on le désire on soumet ce composé à une saponification à l'hydroxyde de sodium ou de lithium et on obtient un composé de formule (Ih) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NHR3, R3 étant tel que défini dans la revendication 1 et différent d'un atome d'hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène, - soit, quand X est -CH2-, on soumet le composé de formule (Ie) à une saponification à l'hydroxyde de sodium ou de lithium et on obtient un composé de formule (Ii) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NO2, X représente -CH2- et R2 un atome d'hydrogène. 4. Procédé de préparation des composés de formule (Ij) et (Ik) dans lesquelles R1 représente un groupe aryle ou aryl(C1-C4)alkyle substitués par un groupe (C1-C4)alcoxycar- bonyle, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IV) dans laquelle Y est tel que défini dans la revendication 1 avec un composé de formule ArOH dans laquelle Ar représente un groupe arylméthyle en présence de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide pour obtenir un composé de formule (V) dont on protège la fonction alcool dans des conditions classiques pour obtenir un composé de formule (VI) dans laquelle OP représente un groupe partant, composé que l'on fait réagir avec un composé de formule R1XH où X est différent de -CH2- ou avec un composé de formule R1CH2Cu(CN)ZnHal (pour X = -CH2-) pour obtenir un composé de formule (Ij) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R représente un groupe -NO2 et R2 un groupe arylméthyle, composé que l'on peut soumettre à une hydrogénation catalytique pour obtenir un composé de formule (Ik) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NH2 et R2 représente un atome d'hydrogène. 5. Procédé de préparation de composés de formule (1) dans laquelle R, Rl et X sont tels que définis dans la revendication 1 et Rg et R'g représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe(C1-C4)alkyle, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle R, R1 et X sont tels que définis précédemment et R2 représente un atome d'hydrogène, avec du N-hydroxysuccinimide en présence d'un agent couplant et on obtient un composé de formule (VII) que l'on condense avec un composé de formule (VIII) dans laquelle R1o et R11 représentent ensemble le résidu d'un composé dihydroxylé comme par exemple le butane-2,3-diol, le 2,3-diméthylbutane-2,3-diol ou le (la, 3a, 5&alpha;)-2,6,6-trimé- thylbicyclo[3.l.l]heptane-2,3-diol [(+)-a-pinanediol] en présence d'une base et on obtient un composé intermédiaire que l'on traite par de l'acide phénylboronique.