FR 2757160 A1 19980619 FR 9615335 A 19961213 La présente invention concerne de nouvelles 1-phénylalkyl-1,2,3,6tétrahydropyridines 4-substituées ayant une activité neurotrophique et neuroprotectrice, un procédé pour leur préparation, et des compositions pharmaceutiques les contenant. EP-O 458 696 décrit l'utilisation d'une 1 -(2-naphtyléthyl)-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine pour la préparation de médicaments destinés au traitement de troubles cérébraux et neuronaux. WO 93/11107 décrit des pipéridines et tétrahydropyridines à activité protectrice vis-à-vis des dommages causés par les états hypoxiques/ischémiques. Il a été maintenant trouvé que certaines phénylalkyl-1,2,3,6-tétrahydropyridines, substituées par un groupe phényle ou pyridyle, exercent une action neurotrophique sur le système nerveux semblable à celle du facteur de croissance nerveuse (NGF de l'anglais Nerve Growth Factor) et peuvent rétablir le fonctionnement des cellules endommagées ou présentant des anomalies dans leurs fonctions physiologiques. La présente invention concerne donc, selon un de ses aspects, les composés de formule (I) dans laquelle Y représente -CH- ou -N-; R1 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe CF3, (C1-C4)alkyle ou (C1 C4)alcoxyle; R2 représente un groupe méthyle ou éthyle; R3 et R4 représentent chacun l'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle; X représente (a) un (C1-C6)alkyle; un (C1-C6)alcoxyle; un (C3-C7)carboxyalkyle; un (C1 C4)alcoxycarbonyl(C1-C6)alkyle; C6g)alkyle; un (C3-C7)carboxyalcoxyle; ou un (C1 C4)alcoxycarbonyl(C1-C6)alcoxyle; (b) un radical choisi parmi un (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3 C7)cycloalkylméthyle, (C3-C7)cycloalkylamino et cyclohexényle, ledit radical pouvant être substitué par un halogène, hydroxy, (C1-C4)alcoxy, carboxy, (C1-C4)alcoxycarbonyle, amino, mono- ou di-(C1 C4)alkylamino; ou (c) un groupe choisi parmi un phényle, phénoxy, phénylamino, N-(C1 C3)alkylphénylamino, phénylméthyle, phényléthyle, phénylcarbonyle, phénylthio, phénylsulfonyle, phénylsulfinyle ou styryle, ledit groupe pouvant être mono- ou polysubstitué sur le groupe phényle par un halogène, CF3, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, cyano, amino, mono- ou di-(C1-C4) alkylamino, (C1 -C4)acylamino, carboxy, -C4)alcoxycarbonyle, amino carbonyle, mono- ou di-(C1-C4)alkylaminocarbonyle, amino(C1 -C4)- alkyle, hydroxy(C1 -C4)alkyle ou halogéno(C1 -C4)alkyle; ainsi que leurs sels et solvates et leurs sels d'ammonium quaternaire. Dans la présente description le terme "(C1-C3)alkyle" désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et i-propyle. Le terme "(C1-C4)alkyle" désigne les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, ipropyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle. Le terme "(C1-C6)alkyle" désigne un radical hydrocarbonné, contenant de 1 à 6 atomes de carbone tel que, par exemple, méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n butyle, i-butyle, s-butyle, t-butyle, n-pentyle, i-pentyle, neopentyle, t-pentyle, n hexyle, i-hexyle, etc. Le terme "alcoxy" désigne un groupe hydroxyle substitué par un groupe (C1 C6)alkyle, avantageusement (Cl-C4)alkyle, de préférence (C1-C3)alkyle. Lorsque X représente un groupe phényle, la nomenclature donnée au radical biphénylyle est celle conforme aux règles IUPAC, à savoir la numérotation des positions des deux cycles est la suivante: et les radicaux ayant cette structure sont nommés biphényl -4-yle biphényl-3-yle biphényl-2-yle Parmi les composés de formule (I) où X est un groupe (c), un groupe préféré est représenté par les composés où le phényle est substitué par 1 à 3 halogènes, 1 à 3 CF3, 1 à 3 (C1-C4)alkyle, 1 à 3 (C1-C4)alcoxy, 1 à 3 cyano, 1 à 3 amino, 1 à 3 mono- ou di-(C1-C4)alkylamino, 1 à 3 (C1-C4)acylamino, 1 à 3 carboxy, 1 à 3 (C1 -C4)- alcoxycarbonyle, 1 à 3 aminocarbonyle, 1 à 3 mono- ou di-(C1-C4)alkylaminocarbonyle, 1 à 3 amino(C1-C4)alkyle, 1 à 3 hydroxy(C1-C4)alkyle ou 1 à 3 halogéno(Cl -C4)alkyle. Un autre groupe préféré est constitué par les composés de formule (I) où Y est un groupe -CH- et R1 est CF3. Un autre groupe préféré est constitué par les composés de formule (I) où Y est un atome d'azote et R1 est un atome de chlore. Un autre groupe préféré est constitué par les composés de formule (I) où X est un groupe (C1-C6)alkyle, notamment éthyle. Des composés particulièrement avantageux sont représentés par la formule (I') dans laquelle R1' est CF3 et Y ' est CH ou bien R1' est Cl et Y' est N, R2 et X étant tels que définis ci-dessus et leurs sels, solvates et sels d'ammonium quaternaire. Un autre groupe préféré est constitué par les composés de formule (I') où X est un groupe (C1 -C6)alkyle. Des composés particulièrement avantageux selon la présente invention sont les suivants: la 1 -[2-(3,4-diéthylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1 ,2,3,6-tétra- hydropyridine, la 1-l2-(3-méthyl-4-pentylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridinc, la 1 - [2-(4-méthyl-3- pentylphényl)éthyl]-4-(3-trifluoromethylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine, la 1- [2-(3,4-diéthylphényl)éthyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine et leurs sels, solvates et sels d'ammonium quaternaire. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule (I), de leurs sels ou solvates et de leurs sels d'ammonium quaternaire, caractérisé en ce que (a) on fait réagir une aryl-1,2,3,6-tétrahydropyridine de formule (II) dans laquelle Y et R1 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule (III) dans laquelle R2, R3, R4 et X sont tels que définis précédemment et L représente un groupe partant, tel que par exemple un atome de chlore, de brome, d'iode, le groupe méthanesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, trifluorométhanesulfonyloxy; et (b) on isole le composé de formule (I) ainsi obtenu et, éventuellement, on le transforme en l'un de ses sels ou solvates ou l'un de ses sels d'ammonium quaternaire. La réaction est conduite dans un solvant organique et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant utilisé. Comme solvant organique préférentiel, on utilise un alcool aliphatique ayant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthanol, éthanol, isopropanol, n-butanol, n-pentanol, mais d'autres solvants tels que hexane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, sulfolanc, acétonitrile, pyridine et similaires peuvent être également utilisés. La réaction est avantageusement conduite en présence d'un agent basique, tel qu'un carbonate alcalin ou la triéthylamine, surtout lorsque L est un atome d'halogène. La température de réaction peut varier entre la température ambiante (environ 20il) et celle de reflux et les temps de réaction varient en conséquence. En général, après 6 à 12 heures de chauffage au reflux, la réaction est terminée et le produit final ainsi obtenu peut être isolé selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels, la base libre étant éventuellement transformée en l'un de ses sels par simple salification dans un solvant organique tel qu'un alcool, de préférence l'éthanol ou l'isopropanol, un éther comme le 1,2-diméthoxyéthane, l'acétate d'éthyle, l'acétone ou un hydrocarbure comme l'hexane. Le composé de formule (I) obtenu est isolé selon les techniques usuelles et éventuellement transformé en l'un de ses sels d'addition d'acides ou, lorsqu'un groupe acide est présent, le caractère amphotèrc du composé permet la séparation des sels soit avec des acides soit avec des bases. Lorsque les sels du composé de formule (I) sont préparés pour être administrés en tant que médicaments, il faut que les acides ou les bases employées soient pharmaceutiquement acceptables; si l'on prépare des sels du composé de formule (I) dans un autre but, par exemple pour mieux purifier le produit ou pour mieux effectuer des essais analytiques, on peut alors utiliser n'importe quel acide ou base. Les sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables sont par exemple, ceux avec les acides minéraux, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le borate, le phosphate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, l'hydrogénophosphate, le dihydrogénophosphate et ceux avec les acides organiques, tels que le citrate, le benzoate, l'ascorbate, le méthylsulfate, le naphtalène-2-sulfonate, le picrate, le fumarate, le maléate, le malonate, l'oxalate, le succinate, l'acétate, le tartrate, le mésylate, le tosylate, l'iséthionate, l'a-cétoglutarate, l'a-glycérophosphate, le glucose-1-phosphate, etc. Les sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables des composés de formule (I) dans laquelle le substituant X contient un carboxyle, sont par exemple ceux avec les métaux alcalins ou alcalino-terreux, tels que le sodium, le potassium, le calcium, le magnésium et ceux avec les bases organiques, telles que les amines, les acides aminés basiques (la lysine, l'arginine, l'histidine), le trométamol, la Nméthylglucamine, etc. Les amines de départ de formule (Il) où Y est CH sont des composés connus ou bien elles peuvent être préparées selon des procédés analogues à ceux utilisés pour préparer les composés connus. Les amines de départ de formule (II) où Y est N peuvent être préparées par réaction de la 2-halogénopyridine appropriée de formule (p) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment et Hal est un atome d'halogène, avec une 1,2,3,6-tétrahydropyridine de formule (q) dans laquelle P. représente un groupe protecteur tel que par exemple le groupe benzyle et Z représente un substituant qui permet la substitution nucléophile de l'halogène de la pyridine. De tels substituants sont par exemple les trialkylstannanes, comme le tributylstannane ou les composés de Grignard. On déprotège ensuite la 1,2,3,6-tétrahydropyridine par clivage du groupe protecteur dans des conditions convenables. Les composés de formule (III) peuvent être préparés - soit, pour préparer un composé de formule (III) dans laquelle R3 = R4 = H, par réaction du benzène approprié de formule (r) dans laquelle R2 et X sont tels que définis précédemment, avec un halogénure d'acyle de formule L-CH2-CO-Hal dans laquelle L et Hal sont tels que définis précédemment, en présence d'un acide de Lewis selon la réaction bien connue de Friedel-Crafts, et par réduction de la cétone de formule (s) ainsi obtenue selon les méthodes opératoires largement décrites en littérature; - soit par réduction des acides de formule (V) où R2, R3, R4 et X sont tels que définis précédemment, en alcool, suivie par la transformation de la fonction hydroxyle en groupe partant. les acides de formule (V) sont en général des composés décrits en littérature ou bien ils peuvent être préparés de façon analogue. Des exemples de préparation sont également consignés dans la partie expérimentale. L'activité des composés de formule (I) sur le système ncrveux a été demontrée dans des études in vitro et in vive selon les méthodes décrites dans EP-0 458 696 et, pour l'évaluation de la survie neuronale, à l'aide d'un test de survie in vitre conduit en utilisant des neurones isolés à partir de dissections de la région septale d'embryons de rats. Selon ce test, on préleve la région septale d'embryons de rats agés de 17-18 jours sous microscope à dissection dans des conditions stériles, puis on la dissocie dans un milieu trypsine-EDTA. La suspension de cellules est placée dans un flacon de culture dans un milieu DME/Mam's F12 (v:v) (Dulbecco Modified Eagle Medium/ Nutrient Mixture Ham's F12 - R.G. Ham, Proc. Nat. Sci, 1965, S:288) contenant du sérum de veau à 5% et du sérum de cheval à 5% et maintenue à 370C pendant 90 minutes. Ce traitement permet l'élimination des cellules non-neuronales. Les neuroblastes sont ensuite ensemencés dans les puits d'une plaque de titration à raison de 17x104 cellules/cm2, dans un milieu de culture non sérique constitué par du DME/Ham's F12 contenant du sélénium (30 nM) et de la transferrine (1,25 Ils). Chaque puits a été préalablement traité à la poly-L-lysine. Les plaques ensemencées sont placées dans un incubateur à l'étuve (37-C; 5% Cl2). Les composés à tester sont dissous dans du DMSO et dilués comme requis par le milieu de culture. Les neuroblastes sont maintenus dans des plaques contenant le composé à tester ou le solvant correspondant pendant 4 jours sans changer le milieu. Après 4 jours le milieu est remplacé par un sel de tétrazolium dissous dans le milieu de culture (0,15 mg/ml). Les cellules sont ensuite placées à l'étuve à 370C pendant 4 heures. Les succinodéshydrogénases mitochondriales des cellules vivantes réduisent le sel de tétrazolium en bleu formazan dont, après dissolution dans le DMSO, on mesure la densité optique à 540 nm. Cette densité est linéairement corrélée au nombre de cellules vivantes (Manthorpe et al., Dev. Brain Res., 1988, L:191- 198). La différence entre les groupes contenant les composés à tester et les témoins a été évaluée par analyse statistique en utilisant le test t bilatéral de Dunnett ("two-tailed Dunnett t-test"). Dans ce dernier test les composés de formule (I) se sont montrés aussi actifs ou plus actifs que les composés décrits dans EP-0458696, l'efficacité de certains composés de formule (I) vis-à-vis de la survie neuronale étant double par rapport au composé A décrit dans EP-0 458 696. Grâce à cette puissante activité neuroprotectrice, et à leur faible toxicité compatible pour une utilisation en tant que médicaments, les composés de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables, leurs solvates et leurs sels d'ammonium quaternaire sont utilisables pour la préparation de compositions pharmaceutiques indiquées dans le traitement et/ou la prophylaxie de toutes les maladies qui impliquent une dégénérescence neuronale. Plus particulièrement, les composés de l'invention sont utilisables, seuls ou en co-administration ou association avec d'autres principes actifs agissant sur le SNC, par exemple les cholinomimétiques M1 sélectifs, les antagonistes NMDA, les nootropiques tels que le piracétam, notamment dans les indications suivantes: troubles de la mémoire, démence vasculaire, troubles post-encéphalitiques, troubles post-apoplectiques, syndromes post-traumatiques dus à un traumatisme crânien, troubles dérivant d'anoxies cérébrales, maladie d'Alzheimer, démence sénile, démence subcorticale, telle que la chorée de Huntington et la maladie de Parkinson, démence provoquée par le SIDA, neuropathies dérivées de morbidité ou dommage des nerfs sympathiques ou sensoriels, et maladies cérébrales, telles que l'oedème cérébral, et les dégénérescences spinocérébelleuses, les dégénérescences des motoneurones, comme par exemple la sclérose latérale amyotrophique. L'administration des composés de l'invention peut être convenablement effectuée par voie orale, parentérale, sublinguale ou transdermique. La quantité de principe actif à administrer dans le traitement des troubles cérébraux et neuronaux selon la méthode de la présente invention dépend de la nature et de la gravité des affections à traiter ainsi que du poids des malades. Néanmoins, les doses unitaires préférées comprendront généralement de 0,25 à 700 mg, avantageusement de 0,5 à 300 mg, de préférence de 1 à 150 mg, par exemple entre 2 et 50 mg, à savoir 2, 5, 10, 15, 20, 25 ou 50 mg de produit. Ces doses unitaires seront administrées normalement une ou plusieurs fois par jour, par exemple 2, 3, 4, ou 5 fois par jour, de préférence une à trois fois par jour, la dose globale chez l'homme étant variable entre 0,5 et 1400 mg par jour, avantageusement entre 1 et 900 mg par jour, par exemple de 2 à 500 mg, plus convenablement de 2 à 200 mg par jour. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, soit tel quel par exemple sous forme lyophilisée, soit en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration souscutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration locale et les formes d'administration rectale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters. Les exemples qui suivent illustrent micux l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 1-[2-(3,4-diéthylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)1,2,3,6-tétrahydropyridine. la/ I-bromo-2-(3,4-diéthylphénylJéthane. On refroidit à 0-5iC un mélange de 4,4 g (0,033 mole) de 3,4-diéthylbenzènc, 50 ml de chlorure de méthylène, 8,8 g (0,044 molc) de bromure de bromoacétyle et on y ajoute 5,0 g (0,037 mole) dc trichlorure d'aluminium. On agite à 0-5vC pendant une heure puis on laisse une nuit à la température ambiante. On verse dans un mélange eau/glace, on extrait au chlorure de méthylène, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On mélange 2,9 g (0,011 molc) dc l'huile ainsi obtenue avec 6 ml (0,079 mole) d'acide trifluoroacétique ct 6,7 ml (0,057 mole) de triéthylsilane et on chauffe à 80iC pendant 4 heures. On ajoute ensuite une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à pH basique, on extrait à l'éther éthylique, on sèche la phase organique sur du sulfate dc sodium ct on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie l'huile brute ainsi obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du cyclohexane. On obtient le composé du titre. lb/ Chlorhydrate de 1-12-(3,4-diéthylphényl)éthyl7-4-(3-triJluoro- méthylphényl) - 1,2,3, 6-tétrahydropyridin e. On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 2,6 g (0,001 mole) de 4 (3-trifluorométhylphényl)-1 2,3 6-tétrahydropyridine, 60 ml de butanol, 4,1 g (0,025 mole) de carbonate de potassium anhydre rapé ct 2,6 g (0,00113 mole) du produit de l'étape précédente. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate dc sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On prépare le chlorhydrate de l'huile ainsi obtenue par traitement avec une solution d'isopropanol saturée en acide chlorhydrique. On obtient 1,6 g du composé du titre. P.f. 220-222C. EXEMPLE 2 1-[2-(3-méthyl-4-pentylphényl)éthyl] -4-(3-trinuorométhylphényl)-1,2,3,6tétrahydropyridine et l-[2-(4-méthyl-3-pentylphényl)éthyl]-4-(3-trifluoro- méthylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine et leurs oxalates. 2a/ 1-méthyl-2-pentylbenzène. A une solution de 50 ml (0,1 mole) d'une solution de chlorure de n butylmagnésium 2M dans le THF sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte 4,7 g (0,035 mole) d'aldéhyde phtalique. Le mélange se chauffe spontanément à 40-45iC. On agite à la température ambiante pendant une heure, on verse dans une solution saturée de chlorure d'ammonium. On extrait à l'éther éthylique, on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie l'huile ainsi obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle = 7/3. On isole le produit ayant le Rf le plus élevé. On obtient 2,0 g d'huile. On dissout le brut de réaction dans 25 ml d'éthanol et on y ajoute 1 ml d'acide sulfurique concentré et 0,15 g de Pd/C à 10%. On hydrogène à la température ambiante pendant 7 heures. On filtre le catalyseur, on évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu à l'acétate d'éthyle. On lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 1,35 g du produit du titre. 2b/ 1-bromo-2-(3-méthyl-4-pentylphényl)éthane et I -romo-2-(4-méthyl-3- pentylph ényl)éthane On refroidit à 0-5-C un mélange de 1,17 g (0,0054 mole) du produit de l'étape précédente, 0,62 ml (0,0072 mole) de bromure de bromoacétyle et on y ajoute 0,81 g (0,006 mole) de chlorure d'aluminium. On agite à 0-5iC pendant une heure et ensuite 4 heures à la température ambiante. On verse dans de la glace, on sépare les deux phases, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans 2,9 ml d'acide trifluoroacétique et on y ajoute 3,1 ml (0,0267 mole) de triéthylsilane et on chauffe le mélange à 80vC pendant 5 heures. On verse dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et on extrait à l'éther éthylique. On lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium. On obtient un mélange des composés du titre. 2c/ 1-[2-(3-méthyl-4-pentyZphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine et 1-[2-(4-méthyl-3-pentylphényl)éthyl]-4-(3- tnfluorométhylphényl) - 1,2,3, 6étrahydropyndne et leurs oxalates. On chauffe au reflux pendant 6 heures un mélange de 0,7 g (0,0031 mole) de 4 (3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, 16 ml de butanol, 0,9 g (0,0065 mole) de carbonate de potassium anhydre rapé et le produit obtenu à l'étape précédente (0,0054 mole théorique). On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie l'huile ainsi obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle = 7/3. On isole deux produits ayant un Rf similaire. Le produit ayant le Rf le plus élevé correspond à la 1-[2-(3-méthyl 4-pentylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydro- pyridine. On prépare l'oxalate dans de l'acétone. On obtient 0,12 g de produit. P.f. 140-143vC. Le produit ayant le Rf le plus faible correspond à l'isomère 1-[2-(4 méthyl-3-pentylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6 tétrahydropyridine. On prépare l'oxalate dans de l'acétone. On cristallise le produit dans de l'acétone. On obtient 0,08 g de produit. P.f. 167-169sC EXEMPLE 3 Chlorhydrate de 1-[2-(3,4-diéthylphényl)éthyl]-4-(6-chloropyrid-2-yl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine. 3a/ (1-benzyl-1,2,3,6-tétrahydropyrid-4-yl)tributylstannane. On agite à la température ambiante pendant 3 heures un mélange de 15,85 g (0,0837 mole) de 1-benzyl-4-pipéridone dans 140 ml de diméthoxyéthane anhydre et 25 g (0,0837 mole) de trisilidrazine dans 140 ml de diméthoxyéthane anhydre. On évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu dans 420 ml d'hexane anhydre et on y ajoute 420 ml de tétraméthyléthylènediamine anhydre. On refroidit le mélange à -78iC et on y ajoute goutte à goutte 156 ml de n-butyl lithium (0,25 mole) (solution 1,6 M dans l'hexane). Après environ 30 minutes on laisse revenir la température jusqu'à 0-C et on agite pendant 15 minutes. On ajoute ensuite au mélange réactionnel 45 ml (0,167 mole) de chlorure de tributylstannane. Après 1 heure on ajoute, avec extrême précaution un mélange eau/glace. On extrait à ltéther éthylique, on lave la phase organique à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 70 g de produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle = 95/5. On obtient le composé du titre sous forme d'huile. H-RMN (CDCl3) - d (ppm) : 0,84 (9H; m: CH3); 1,19-1,58 (18H; m: CH2 chaîne); 2,31 (2H; m); 2,53 (2H; m); 3,02 (2H; m); 3,56 (2H; s: méthylène benzylique); 5,76 (1H; m*); 7,18-7,41 (5H; m: arom.) * bandes satellites 3jcis(1H-117Sn) et 3Jcis(lH-l 19Sn). 3b/ I -benWI-4-(6-chloropyrid-2 -yl) -1,2,3,6-tétrahydropyridine. On dissout 18,5 g (0,04 mole) du composé de l'étape précédente dans 200 ml de diméthylformamide anhydre sous atmosphère d'azote. On ajoute à la solution 11,8 g (0,08 mole) de 2,6-dichloropyridine, 0,64 g de Pd(II) (Ph3P)2C12, 4,38 g (0,04 mole) de chlorure de tétramcthylammonium et 2,76 g (0,02 mole) de carbonate de potassium. On chauffe à i 10'C pendant 6 heures puis on verse le mélange dans 100 ml d'une solution d'acide sulfurique à 5%. On extrait à l'éther éthylique, on ajoute de l'hydroxyde d'ammonium à la phase aqueuse juqu'à pH basique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle = 1/1. On obtient le composé du titre. P.f. 100-1020C. 3c/ Chlorhydrate de 4-(6-chloropyriti-2-yl)-1,2,3,6-tétrahydropyriìine. On refroidit à 0-5iC une solution de 7,0 g (0,024 mole) du composé de l'étape précédente dans 110 ml de dichlorocthane et on y ajoute 5,8 ml (0,054 mole) de chloroformiate de chloroéthyle. On agite pendant 5 minutes puis on chauffe au reflux pendant 1,5 heures. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu dans 100 ml de méthanol et on chauffe au reflux pendant 1 heure. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans de l'isopropanol et on filtre le solide. On obtient le composé du titre qu'on cristallise dans de l'éthanol à 90%. P.f. 305 307il. 3dl Chlorhydrate de 1 -[2 - (3, 4-diéthyl:'hényl)éthyLj-4- (6-chloropynd-2 -y1) - 1,2,3, 6-tétrahydropyridine. En opérant comme décrit dans l'exemple lb/ mais en utilisant le produit de l'étape précédente au lieu de la 4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6- tétrahydropyridine, on obtient le composé du titre. P.f. 234-236iC. EXEMPLES 4-13 En opérant comme décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant l'halogénure de magnésium approprié, on obtient les composés suivants: i -[2-(3-éthyl-4-méthylphényl)éthyl] -4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine - Ex. 4 1 -[2-(4-éthyl-3-méthyl phényl)éthyl] -4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine - Ex. 5 1-[2-(3-éthyl-4-propylphényl)éthyl] -4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6- tétrahydropyridine - Ex. 6 I -[2-(4-éthyl -3 -propyl phényl)éthylj -4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6- tétrahydropyridine - Ex. 7 1-[2-(3-butyl-4-méthylphényl)éthyl]-4-(3-trinuorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine - Ex. 8 1-[2-(4-butyl-3-méthylphényl)éthyl] -4-(3-tritluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine - Ex.9 1-[2-(3-sobutyl-4-méthylphényl)éthyl] -4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine - Ex. 10 1-[2-(4-isobutyl-3-méthylphényl)éthyl]-4-(3-trinuorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine - Ex. 11 1-[2-(3-tsobutyl-4-éthylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine- Ex.12 1-[2-(4-sobutyl-3-éthylphényl)éthyl] -4-(3-trifluorométhylphényl)- i,2,3,6-tétrahydropyrldlne - Ex. 13 EXEMPLE 14 1-[2-(6-méthyl-3-biphénylyl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6- tétrahydropyridine En opérant comme décrit dans l'exemple 2 mais en utilisant le phényl-lithium au lieu du chlorure de n-butylmagnésium, on obtient le composé du titre. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I) dans laquelle Y représente -CH- ou -N-; R1 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe CF3, (C1-C4)alkyle ou (C1 C4)alcoxyle; R2 représente un groupe méthyle ou éthyle; R3 et R4 représentent chacun l'hydrogène ou un (C1-C3)alkyle; X représente (a) un (C1-C6)alkyle; un (C1-C6)alcoxyle; un (C3-C7)carboxyalkyle; un (C1 C4)alcoxycarbonyl(C1-C6)alkyle; un (C3-C7)carboxyalcoxyle; ou un (C1 C4)alcoxycarbonyl(Cl -C6)alcoxyle; (b) un radical choisi parmi un (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)cycloalkyloxy, (C3 C7)cycloalkylméthyle, (C3-C7)cycloalkylamino et cyclohexényle, ledit radical pouvant etre substitué par un halogène, hydroxy, (C1-C4)alcoxy, carboxy, (C1-C4)alcoxycarbonyle, amino, mono- ou di-(C1 C4)alkylamino; ou (c) un groupe choisi parmi un phényle, phénoxy, phénylamino, N-(C1 C3)alkylphénylamino, phénylméthyle, phényléthyle, phénylcarbonyle, phénylthio, phénylsulfonyle, phénylsulfinyle ou styryle, ledit groupe pouvant être mono- ou polysubstitué sur le groupe phényle par un halogène, CF3, (C1-C4)alkyle, (C1-C4)alcoxy, cyano, amino, mono- ou di-(C1 C4)alkylamino, (C1 -C4)acylamino, carboxy, (C1 -C4)alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, mono- ou di-(C1-C4)alkylaminocarbonyle, amino(C1 C4)alkyle, hydroxy(Cl-C4)alkyle ou halogéno(C1 -C4)alkyle; ainsi que ses sels et solvates et ses sels d'ammonium quaternaire. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel Y est un groupe -CH- et R1 est CF3. 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel Y est un atome d'azote et R1 est un atome de chlore. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, dans lequel X est un groupe (C1 C6)alkyle. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel X est un groupe (c) où le phényle est substitué par 1 à 3 halogènes, 1 à 3 CF3, 1 à 3 (C1-C4)alkyle, 1 à 3 (C1 C4)alcoxy, 1 à 3 cyano, 1 à 3 amino, 1 à 3 mono- ou di-(C1-C4)alkylamino, 1 à 3 (C1-C4)acylamino, 1 à 3 carboxy, 1 à 3 (Cl-C4)alcoxycarbonyle, 1 à 3 aminocarbonyle, 1 à 3 mono- ou di-(C1-C4)alkylaminocarbonyle, 1 à 3 amino(C1-C4)alkyle, 1 à 3 hydroxy(C1-C4)alkyle ou 1 à 3 halogéno(C1 C4)alkyle. 6. Composé selon la revendication 1 de formule (I') dans laquelle R1' est CF3 et Y ' est CH ou bien R1' est Cl et Y' est N et R2 et X sont tels que définis pour les composés (I) dans la revendication 1, ainsi que ses sels et solvates et sels d'ammonium quaternaire. 7. Composé selon la revendication 6, dans lequel X est un groupe (Cl-C6)alkyle. 8. Composé selon la revendication 1, choisi parmi la 1-[2-(3,4 diéthylphényl)êthylj-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine, la 1-[2-(3-méthyl-4-pentylphényl)éthyl]-4-(3-trifluorométhylphényl)- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine, la 1 -[2-(4-méthyl-3-pentylphényl)éthyl]-4-(3- trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, la 1-[2-(3,4 diéthylphényl)éthyl]-4-(6-chloropyrid-2- d -2-yl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine et leurs sels, solvates ou sels d'ammonium quaternaire. 9. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, de leurs sels ou solvates et de leurs sels d'ammonium quaternaire, caractérisé en ce que: (a) on fait réagir une aryl-l ,2,3,6-tétrahydropyridine de formule (II) dans laquelle Y et R1 sont tels que définis pour les composés (I) dans la revendication 1, avec un composé de formule (III) dans laquelle R2, R3, R4 et X sont tels que définis pour les composés (I) dans la revendication 1, et L représente un groupe partant ; et (b) on isole le composé de formule (I) ainsi obtenu et, éventuellement on le transforme en l'un de ses sels ou solvates ou l'un de ses sels d'ammonium quaternaire. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 en tant que principe actif.