FR 2761061 A1 19980925 FR 9703394 A 19970320 La présente invention a pour objet des dérivés de benzènesulfonamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés répondent à la formule générale I dans laquelle A représente soit un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe C14 alkyle ou un groupe C1.4 alcoxy, Rl et R2 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C16 alkyle, un groupe C2.6 alkényle ou R1 et R2 ensembles forment une chaîne C2.6 alkylène ou C2.6 alkénylène, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cî.4 alkyle. Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Le terme alkényle désigne un groupe aliphatique mono ou polyinsaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. Un groupe alkényle selon l'invention comprend, de préférence, 1 ou 2 insaturations éthyléniques. Dans le cas où R1 et R2 ensembles forment une chaîne C2.6 alkylène ou C2.6 alkénylène, le cycle formé consiste en un hétérocycle azoté, saturé, insaturé ou aromatique, comprenant 3 à 5 atomes de carbone, et, en tant qu'hétéroatome, les atomes d'azote portant R1 et R2. Un tel cycle peut par exemple consister en un groupe imidazoline ou imidazole. Les composés de formule générale I peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule générale I peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de 1' invention. Les composés dérivés de benzènesulfonamide de formule I selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés. Ces procédés sont décrits ci-après. Les composés de formule I peuvent être préparés selon le schéma (1). Schéma (1) Selon ce procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par une réaction d'aminolyse d'un chlorure de sulfonyle de formule II qui provient d'une réaction de chlorosulfonation entre l'acide chlorosulfonique et un dérivé phénylguanidine de formule III. Les significations de A, R1, R2 et R3, des composés de formule II et III, sont celles indiquées dans la formule I. Les composés de formule III peuvent être obtenus à partir des anilines de formule IV par une réaction de couplage (ou guanydilation), par exemple, avec des dérivés d'imidazoline, tels que l'iodhydrate de 2-methylthio-2-imidazoline (commercial), le bisulfate de 2-chloro-2-imidazoline (préparé selon la procédure de J. Het. Chem. 1974, 11, 257), ou en prenant avantage d'un réactif de N-méthylguanydilation récemment décrit (Tetrahedron letters 1996, 37, 6815). Outre le procédé décrit ci-dessus, les composés de formule III peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel (2) Schéma (2) Selon ce procédé, on fait réagir une aniline de formule IV en présence de thioisocyanate de benzoyle ou en présence de thiocyanate de potassium et de chlorure de benzoyle dans un solvant organique tel que l'acétone, pour donner une thiourée de benzoyle qui est ensuite hydrolysée par action d'une base comme la soude dans un solvant tel que l'éthanol. Les thiourées de formule V sont alors activées par un agent électrophile tel que l'iodure de méthyle dans le méthanol puis traitées par une amine pour conduire aux composés de formule III. Par ailleurs, les composés de formule I peuvent être synthétisés selon le schéma 3. Cette méthode est utilisée lorsqu'il est préférable d'alterner certaines étapes réactionnelles, c'est à dire d'introduire en premier lieu le groupement sulfonamide puis de construire le motif guanidine cyclique ou acyclique. Schéma (3) A A C) [9 N o - 1 ) Cl503H $ N o 2) H2NR3 S02NHR3 Vll Vlil VIII Réduction v t HN NH2 SO2NHR3 SO2NHR3 IX Selon ce procédé, on fait agir un composé nitro de formule VII avec l'acide cholorosulfonique, suivi d'un traitement par une amine primaire (NH2R3), de sorte à former un para-nitro benzènesulfonamide de formule VIII. Le groupe nitro peut ensuite être réduit de manière connue de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation catalytique ou action du chlorure d'étain, pour donner un composé de formule IX. Les significations de A et R3 des composés de formule VII, VIII et IX sont celles indiquées dans la formule I. On prépare ensuite les composés de formule I, selon l'invention, par guanydilation des composés de formule IX par les méthodes décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule III. Les significations de Rl, R2, R3, des composés de formule II et III, sont celles indiquées dans la formule I. Les exemples qui suivent illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les analyses élémentaires et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés. Exemple 1 :Iodhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl aminoimidazol ine (1) Iodhydrate de 2-méthoxyphénylaminoimidazoline Une solution de 49,26 g (0,4 mole) d'o-anisidine et de 97,67 g (0,4 mole) d'iodhydrate de 2-méthylthioimidazoline dans 150 ml de pyridine est chauffée à reflux pendant 15 h. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution: 2% de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 19,26 g (Rendement 15%) d'iodhydrate de 2-méthoxyphénylamino imidazoline sous forme d'un solide blanc (PF:142-1440C) (2) Iodhydrate de 2-méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline Dans un ballon de 250 ml, on introduit et refroidit à -100C, par un bain de carboglace et d'acétone, 82 ml d'acide chlorosulfonique. On ajoute, par portion, 18,5 g (58 mmoles) d'iodhydrate de 2-méthoxyphénylamino imidazoline et 20 ml de nitrométhane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 h puis est versé, goutte à goutte et avec précaution, sur 2 kg de glace pilée. On procède à une extraction par le chloroforme (4 x 500 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées pour donner 11,46 g (rendement 47%) d'iodhydrate de 2-méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline sous forme d'une cire. (3) Iodhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl aminoimidazol ine Dans une solution de 4,87 g (11,6 mmoles) d'iodhydrate de 2 méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline dans 100 ml de chloroforme, refroidie à -300C par un bain de carboglace et d'acétone, on fait passer un courant d'ammoniaque gazeux pendant 45 min. Le mélange réactionnel est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans 30 ml de méthanol. On ajoute 2 spatules de noir animal en poudre, on laisse agiter pendant 2 h et on filtre. La solution obtenue est concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 15% de méthanol dans le dichlorométhane en présence de 1,5 % d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à 25%). On obtient 1,42 g (Rendement 31%) d' iodhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophénylamino imidazoline sous forme d'un solide jaune. (PF:197-2010C) Exemple 2 :Iodhvdrate de 2-méthyl-5-sulfonamidophényl aminoimidazoline (1) Iodhydrate de 2-méthylphénylaminoimidazoline Une suspension de 47,87 g (0,30 mmole) d'o-toluylthiourée et de 37,35 ml (0,6 mole) d'iodure de méthyle dans 300 ml de méthanol est chauffée à reflux pendant 2 h. La solution obtenue est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans 300 ml d'éthanol. On ajoute 60,2 ml (0,90 mole) d'éthylène diamine et on chauffe à reflux pendant 5 h.La solution est concentrée sous vide, on ajoute 30 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et on procède à une extraction par le dichlorométhane (3 x 200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées pour donner 45,6 g (rendement 50%) d'iodhydrate de 2-méthyl phénylaminoimidazoline sous forme d'un solide jaune pâle. (PF:123-1240C) (2) Iodhydrate de 2-méthyl-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline En reproduisant le procédé de l'étape (2) de l'exemple 1, et en utilisant comme produit de départ l'iodhydrate de 2-méthyl phénylaminoimidazoline , on obtient 1'iodhydrate de 2-méthyl 5-chlorosulfonylphénylaminoimidazoline sous forme d'un solide blanc. (PF:107-1080C) (3) Iodhydrate de 2-méthyl-5sul fonamidophénylaminoimidazol ine En reproduisant le procédé de l'étape (3) de l'exemple 1, et en utilisant comme produit de départ l'iodhydrate de 2méthyl-5-chlorosulfonylphénylaminoimidazoline , on obtient ltiodhydrate de 2-méthyl-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline sous forme d'un solide blanc (PF:153-1540C) Exemple 3 : Chlorhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl méthylguanidine (1) 2-Méthoxy-5-sulfonamidoaniline Une solution de 5 g (21,55 mmoles) de 2-méthoxy-5sulfonamido-nitrobenzène et de 1,13 g de palladium (10%) sur charbon dans 43 ml d'éthanol est agitée à température ambiante sous 1 atm (101 kPa) d'hydrogène pendant 24 h. Le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous vide pour donner 4,29 g (rendement 98%) de 2-méthoxy-5sulfonamidoaniline sous forme d'un solide blanc. (PF:142-1430C) (2) 2-Méthoxy-5-sulfonamidophényl-[bis-(carboxylate de 1,1diméthyléthyl)méthylguanidine] A une solution de 1,16 g (5 mmoles) de 2-méthoxy-5sulfonamido aniline et de 4,56 g (10 mmoles) de réactif de Nméthylguanydilation (préparé à partir de thiourée et du 2,4dinitrofluorobenzène (réactif de Sanger) selon le procédé de Tetrahedron letters 1996, 37, 6815)dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,7 ml (5 mmoles) de triéthylamine. La solution est agitée à température ambiante pendant 120 h, puis on ajoute 100 ml de saumure et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, concentrées et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10% de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 1,39 g (Rendement 61%) de 2-méthoxy-5-sulfonamido phényl- [bis- (carboxylate de l,l-diméthyléthyl)méthylguanidine] sous forme d'un solide jaune pâle. (PF:214-2160C) (3) Chlorhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl méthylguanidine Une solution de 0,77 g (1,68 mmoles) de 2-méthoxy-5sulfonamido phényl-[bis-(carboxylate de l,l-diméthyléthyl) méthylguanidine] dans 20 ml d'une solution 6M d'acide chlorhydrique dans l'iso-propanol et 10 ml de méthanol est agité à température ambiante pendant 16 h. On réduit le volume du solvant de moitié sous vide, un solide précipite et on le filtre. Les eaux-mères sont concentrées sous vide, le résidu est solubilisé dans un minimum d'iso-propanol et est laissé au repos pendant 3 jours. Un solide jaune (474 mg) cristallise, est filtré et recristallisé dans l'iso-propanol pour donner 276 mg de chlorhydrate de 2-méthoxy-5sulfonamidophényl méthylguanidine sous forme d'un solide blanc.(PF:169-1700C) Exemple 4 En reproduisant essentiellement les mêmes procédés des exemples 1, 2, et 3 avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule I conformes à l'invention. Ces composés sont ceux du tableau ci-après. TABLEAU n A R1 R2 R3 Sel F C 1 OCH3 -(CH2)2- H HI 197-201 2 OCH3 -(CH2)2- H acétate 228-229 3 OCH3 -(CH2)2- CH3 fumarate 228-229 4 F -(CH2)2- H HI 145-150 (déc) 5 CH3 -(CH2)2- H HI 123-124 6 OCH3 -(CH2)3- H HI 217 7 H -(CH2)2- H H2SO4 246-248 8 OCH, CH3 H H HCl 169-170 9 Cl -(CH2)2- H HI Dans ce tableau - HI représente un iodhydrate - HCl représente un chlorhydrate - H2SO4 représente un sulfate Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels. 1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de O2 et 5 % de CO2. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% E,). Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent * un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 6 * un pD2 artère habituellement inférieur à 3, * un %EmaX urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un %eux artère habituellement égal à zéro. 2. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le lapin conscient, selon le protocole suivant * Lapins vigiles Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néozélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie). Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration orale (per os) à (10 mg/kg). On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage. Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 80%, habituellement comprise entre 90 et 25 %. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%. L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle. Il a pu être déterminé que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs a-adrénergiques. Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire. Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie digestive ou parentérale, le cas échéant en associant avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 1 yg/kg à 30 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Composé de formule I dans laquelle A représente soit un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe C1.4 alkyle ou un groupe C1.4 alcoxy, R1 et R2 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C1.6 alkyle, un groupe C2.6 alkényle ou R1 et R2 ensembles forment une chaîne C2.6 alkylène ou C26 alkénylène, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1.4 alkyîe, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leur sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule II dans laquelle les significations de A, R1 et R2 sont telles que définies dans la revendication 1, avec une amine de formule H2NR3 dans laquelle la signification de R3 est telle que définie dans la revendication 1 ou bien, on réalise une réaction de guanydilation avec un composé de formule IX dans laquelle les significations de A et R3 sont telles que définies dans la revendication 1. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé de la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendications 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.