FR 2758820 A1 19980731 FR 9700983 A 19970130 La présente invention a pour objet des dérivés de aazacyclométhyl benzofurane, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés répondent à la formule générale I dans laquelle A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle, R1, R2, R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C36 cycloalkyle, un groupe C36 cycloalkényle, un aryle en C614 un groupe Ci 6 alcoxycarbonyle, un groupe C16 hydroxyalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxyalkyle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 2 perfluoroalkyle ou R1 et R2 ensembles forment une chaîne C16 alkyle, une chaîne C3-6 alkényle, ou R1 et R2 ensembles forment, avec les carbones du benzofurane portant R1 et R2, un phényle, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, un phényle ou un benzyle, R5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, chlore ou le brome, et n définit la taille du cycle et peut être compris entre 1 et 6, ce cycle consiste en un hétérocycle azote, saturé ou insaturé ou aromatique, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et, en tant qu'hétéroatome, l'atome d'azote portant R3. Un tel cycle peut par exemple consister en un groupe pipéridyle, pyrrolidyle, azétidyle ou pyridinyle. Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme aikyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme alkényle désigne un groupe aliphatique mono ou polyinsaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. Un groupe alkényle selon l'invention comprend, de préférence, 1 ou 2 insaturations éthyléniques. Les termes alcoxy, alcoxycarbonyle, hydroxyalkyle et alcoxyalkyle désignent, respectivement, des groupes alcoxy, alcoxycarbonyle, hydroxyalkyle et alcoxyalkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme fluoroalkyle désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, substitué par au moins un atome de fluor, étant entendu que tous les atomes d'hydrogène ne sont pas substitués par des atomes de fluor. Le terme perfluoroalkyle désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dont tous les atomes d'hydrogène sont substitués par un atome de fluor. Le terme aryle désigne un groupe aryle comprenant de 6 à 14 atomes de carbone, tels que par exemple les groupes phényle et naphtyle. Les composés de formule générale I peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces enantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule générale I peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de l'invention. Les composés dérivés de a-azacyclométhyl benzofurane de formule I selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés. Ces procédés sont décrits dans le schéma 1. Les composés de formule I, en particulier ceux pour lesquels A représente un groupe hydroxyle, peuvent être préparés selon ce schéma. Selon ce procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par la réaction d'un aldéhyde de formule II, dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, connu de l'homme du métier, avec un dérivé III' obtenu par métallation du dérivé bromé de formule III. Les significations de Rl, R2, R3, R4, R5 et n des composés de formule II et III, sont celles indiquées dans la formule I. La réaction de métallation peut être réalisée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane par formation du réactif de Grignard du dérivé bromé de formule III, ou plus avantageusement par réaction du dérivé bromé de formule III en présence de nbutyl lithium. Par exemple, les composés de formule I pour lesquels R3 représente un groupe carbamate peuvent être obtenus par la réaction d'un aldéhyde de formule II, dans laquelle Pg représente un carbamate avec un dérivé III'. Schéma 1 R1 1)K2CO3. KI. DMF o EtOS RI R2MX R1 CI R5 VII vR11I 2)NaOH ,A,Br K2C03. Kl, O Br R1 o V D0MF R ÀrBr H2S 4, R2 f Br V R2Rl R5 Cl lil III Métaîlation RI R2 É;r Métal R5 Protection de N Réduction Ê HO R4 B N R4 ~~~~~~~~H H ()n Activation de acide pg ()n Pg' N 0 R4 Ix ()" Activation x I'acide Il RI A Ri A R2 > X N (\ R4 RX N ()n R3 "'a n / R5 R5 Les composés de formule I pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène sont obtenus par déprotection du groupe protecteur (Pg) de l'azote du composé de formule I, de manière connue par l'homme du métier. Un tel groupe protecteur est par exemple un groupe carbamate tel que le tert-butyl carbamate (Boc). L'amine secondaire ainsi obtenue peut alors être fonctionnalisée, de manière connue de l'homme du métier, par exemple par amination réductrice pour donner un composé de formule I dans laquelle R3 n'est pas un hydrogène. Les aldéhydes de formule II peuvent être obtenus par réduction, de manière connue de l'homme du métier (Jurczack J.; Golebiowski A. Chem. Rev 1989, 89, 149), à partir des dérivés d'a-aminoacides N-protégés correspondants de formule X provenant eux-mêmes des a-aminoacides de formule IX. Les composés de formule III peuvent être eux-mêmes préparés à partir de -phénoxycétones de formule IV que l'on fait réagir avec un acide, de préférence un acide minéral, comme l'acide polyphosphorique ou, avantageusement l'acide sulfurique. Les significations de Rl, R2 et R5 pour les composés de formules III et IV sont celles indiquées dans la formule I. Les composés de formule IV peuvent être obtenus directement à partir des phénols correspondants de formule V que l'on fait réagir avec une a-halocétone de formule VI. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique, tel le N,Ndiméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que l'iodure de potassium. La dite ahalocétone est habituellement une a-chlorocétone. Les significations de Rl, R2 et R5 pour les composés de formules V et VI, sont celles indiquées dans la formule I. Les composés de formule IV, peuvent encore être préparés par réaction d'un composé de formule V tel que. défini ci-dessus, avec un ct-haloester de formule VI où Rl à la signification indiquée dans la formule I. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel la N,N-diméthylformamide (DMF), en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que l'iodure de potassium. Le produit réactionnel de formule VII obtenu par cette réaction, peut ensuite être transformé en ledit composé de formule IV par réaction avec un organométallique de formule VIII pour lequel R2 à la signification indiquée dans la formule I, M représente un métal et X un halogène. Cet organométallique est de préférence un organomagnésien. La réaction est réalisée en présence de chlorure d'acide ou de l'amide de Weinreb (SO2Cl2/NHCH3OCH3), dans les conditions décrites par Nahm et Weinreb, Tet. Lett., 22, 3815, 1981. Outre le procédé décrit ci-dessus, les composés de formule III en particulier ceux pour lesquels Rl est un groupe méthyle et R2 est un atome d'hydrogène, peuvent être préparés selon le schéma réactionnel (2) suivant schéma 2 Selon ce procédé, on fait réagir un composé de formule V tel que défini ci-dessus, avec du bromure de propargyle. Cette réaction peut être réalisée dans un solvant organique tel la N,N-diméthylformamide, en présence de carbonate de potassium et d'un iodure tel que l'iodure de potassium. On fait ensuite réagir le dérivé phénoxypropargylique de formule XI ainsi obtenu, avec de la diéthylaniline en présence de fluorure de césium, ce dans les conditions décrites par Ishi, H. Ishihawa, T. ; Takeda, S. ; Veki, S. ; Suzuki, M., Chem. Pharm. Bull., 40, 1992, 1148. Les composés de formule I selon l'invention, pour lesquels A est un atome d'hydrogène, peuvent encore être préparés par déshydroxylation d'un composé de formule I correspondant, où A est un groupe hydroxyle. La réaction de déshydroxylation peut être effectuée, de manière connue de l'homme du métier, par réaction avec du triéthylsilane et de l'acide trifluroacétique. Les exemples qui suivent illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les analyses élémentaires et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés. Exemple 1 :Syn et Anti 2-Fhydroxy(2.3-diméthylbenzofuran-7- yl)méthyllpipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyl (1) 3-(2-bromo-phénoxy)-2-butanone Dans un tricol de 1 litre, muni d'un réfrigérant, on introduit 60g (347 mmoles) de 2-bromo-phénol, 57,43 g (416 mmoles) de carbonate de potassium, 57 g (347 mmoles) d'iodure de potassium, 600 ml de diméthylformamide et 4,34 g (416 mmoles) de 3-chloro-2-butanone. On chauffe le mélange à 800C pendant 16 heures. On ajoute 1500 ml d'eau puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 400 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par une solution de soude molaire (2 x 500 ml), séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution cyclohexane : acétate d'éthyle 9 : 1). On obtient 75:07 g (rendement : 89 %) de 3-(2-bromo-phénoxy)2-butanone (huile jaune). (2) 2,3-diméthyl-7-bromo-benzofurane Dans un tricol de 100 ml, muni d'un thermomètre et d'une ampoule d'addition de 10 ml, on introduit 25 ml d'acide sulfurique concentré et on refroidit entre -15 et 0 C par un bain de carboglace dans l'acétone. On additionne, goutte à goutte, la 3-(2-bromo-phénoxy)-2-butanone (5 g, 20,6 mmoles) et on poursuit l'agitation pendant 5 min. Le mélange est versé sur de la glace pilée puis on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : cyclohexane) . On obtient 4,24 g (Rendement : 91 %) de 2-méthyl-3-méthyl-7bromo-benzofurane - F : 33 OC. (3) N- (1, 1-diméthyléthyloxycarbonyl) -pipécolic-N,O-diméthyl- hydroxamide Dans un tricol de 500 ml, muni d'un thermomètre et d'une ampoule d'addition de 250 ml, on place 13,0 g (56,8 mmoles) de N-tert-butoxycarbonyl-pipécolic acide et 190 ml de dichlorométhane. Le mélange est refroidi à -20 C par un bain de carboglace, et on ajoute 7,91 ml (57 mmoles) de triéthylamine suivi de 7,01 ml (56,8 mmoles) de chlorure de pivaloyle. Le mélange est agité vigoureusement pendant 15 minutes à -10 C, puis on laisse la température remonter à OOC, et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 11,07 g (113 mmoles) de chlorhydrate de N,O-diméthylhydroxamine et de 17,4 ml (125 mmoles) de triéthylamine dans 160 ml de dichlorométhane. On laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante en 120 minutes puis on le refroidit à OOC par un bain de glace et on ajoute 100 ml d'un solution 0,1 N d'acide chlorhydrique. La phase organique est lavée par 100 ml d'une solution de soude 0,2 M, puis par 200 ml de saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 50% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane). On obtient 14,26 g (Rendement : 92 %) de N (1, l-diméthyléthyloxycarbonyl) -pipécolic-N,O-diméthyl- hydroxamide sous forme d'une huile incolore. (4) N- (1, l-diméthyléthyloxycarbonyl) -pipécolic-aldéhyde Dans un ballon de 125 ml, on place 0,80 g (21 mmoles) d'hydrure d'aluminium lithium et 25 ml d'éther éthylique. La suspension est refroidie à -10 C par un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, une solution de 4,57 g (16,8 mmoles) de N-tert-butoxycarbonyl-pipécolic-N,O-diméthyl-hydroxamide dans 25 ml d'éther éthylique. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à -10 C, puis on ajoute une solution de 3,43 g (25,2 mmoles) de bisulfate de potassium dans 50 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 120 ml d'une solution d'acide chlorhydrique molaire, 120 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 120 ml d'eau, 120 ml de saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. On obtient 3,03 g (Rendement : 84,5 W) de N (ltl-diméthyléthyloxycarbonyl)-pipécolic-aldéhyde sous forme d'une huile incolore. (5) Syn et Anti 2-[hydroxy(2,3-diméthylbenzofuran-7yl)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de ll-diméthyléthyl Dans un tricol de 250 ml, on place 8,55 g (38,1 mmoles) de 2,3-diméthyl-7-bromo-benzofurane et 80 ml de tétrahydrofurane anhydre. La solution est refroidie à -78 C par un bain de carboglace dans l'acétone, et on ajoute, goutte à goutte, 15,2 ml (36,6 mmoles) d'une solution de n-butyle lithium 2,4 M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité pendant 25 minutes à -78 C puis on ajoute, goutte à goutte, une solution de 6,5 g (30,5 mmoles) de N-tert-butoxycarbonyl-pipécolic- aldéhyde dans 25 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à -78 C puis on le laisse revenir à température ambiante et on ajoute 100 ml d'eau. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées par 120 ml d'eau, 120 ml de saumure, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane) . On obtient 7,75 g (Rendement : 80%) de syn et anti de 2-[hydroxy(2,3diméthylbenzofuran-7-yl) méthyl] pipéridine-1-carboxylate de l,1-diméthyléthyl sous forme d'une huile incolore. Exemple 2: Syn a-(2,3-diméthylbenzofuran-7-yl)-pipéridin-2- méthanol , chlorhydrate et Anti a-(2,3-diméthylbenzofuran-7yl)-pipéridin-2-méthanol chlorhydrate Dans un ballon de 250 ml, on place 3,0 g (9,32 mmoles) de syn et anti 2-[hydroxy(2,3-diméthylbenzofuran-7yl)méthyl]pipéridine-l-carboxylate de l,l-diméthyléthyl, 45 ml de dichlorométhane et 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 M dans l'isopropanol. Le mélange est agité pendant 4 heures à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu est dissout dans 100 ml d'eau et on procède à une extraction par l'éther éthylique (3 x 50 ml). On ajoute à la phase organique 30 ml d'une solution molaire de soude et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 80 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et on ajoute 2 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 M dans l'isopropanol. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour fournir 310 mg de chlorhydrate d'anti a-(2,3-diméthylbenzofuran-7-yl)-pipéridin-2-méthanol sous la forme d'un solide blanc (F : 247"C). Les eaux-mères sont concentrées sous vide et le résidu obtenu est recristallisé dans l'éther éthylique pour donner 1,15 g de chlorhydrate de syn a-(2,3-diméthylbenzofuran-7-yl)-pipéridin-2-méthanol sous la forme d'un solide blanc (F : 118-128 C). Exemple 3: Syn a-(2,3-diméthylbenzofuran-7-yl)-1- méthylpipéridin-2-méthanol. chlorhvdrate Dans un ballon de 100 ml, on place 120 mg (0,41 mmoles) de chlorhydrate de syn a-(2,3-diméthylbenzofuran-7-yl)pipéridin-2-méthanol, 8 ml de méthanol, 120 mg (4,1 mmoles)de paraformaldéhyde et 80 mg (1,22 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis on ajoute 10 ml d'une solution molaire de soude. On procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (3 x 10 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium et on ajoute 0,5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 5 M dans l'isopropanol. Le mélange est concentré sous vide et le résidu est recristallisé dans l'éther éthylique pour fournir 69 mg de chlorhydrate de syn a-(2,3-diméthylbenzofuran-7yl)1-méthylpipéridin-2-méthanol sous la forme d'un solide blanc (F : 178-180 C). Exemple 4 En reproduisant essentiellement le même procédé de l'exemple 3, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule I conforme à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 9 à 14 dans le tableau ci-après. Exemple 5 : (R,R) - (2) -[hydroxy(2,3-diméthylbenzofuran-7- yl)méthyllpyrrolidine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyl et (R.S) - (2) - hydroxy(2,3-diméthylbenzofuran-7- yl)méthyl]pyrrolidine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyl (1) (2R)-(carboxylate de N,O-diméthylhydroxylamine) pyrrolidin-l-carboxylate de l,l-diméthyléthyl En reproduisant le procédé décrit à l'étape (3) de l'exemple 1, et en utilisant comme produit de départ la l-(carboxylate de l,1-diméthyléthyl)-(R)-proline, on obtient la (2R) (carboxylate de N,O-diméthylhydroxylamine) pyrrolidin-1carboxylate de l,l-diméthyléthyl sous forme d'une huile incolore. (2) (2R) -formyl-pyrrolidin-l-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl En reproduisant le procédé décrit à l'étape (4) de l'exemple 1, et en utilisant comme produit de départ la (2R) (carboxylate de N,O-diméthylhydroxylamine)pyrrolidin-l- carboxylate de l,l-diméthyléthyl, on obtient la (2R)-formyl pyrrolidin-1-carboxylate de l,l-diméthyléthyl sous forme d'une huile incolore. (3) (R,R)-(2)-[Hydroxy(2,3-diméthylbenzofuran-7yl)méthyl]pyrrolidin-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyl et (R,S)-(2)-[hydroxy(2,3-diméthylbenzofuran-7yl)méthyl]pyrrolidin-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyl En reproduisant le procédé décrit à l'étape (5) de l'exemple 1, et en utilisant comme produit de départ la (2R)-formylpyrrolidin-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyl, on obtient, après purification par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 30% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane), (R,R)-(2)-[hydroxy(2,3-diméthylbenzofuran-7yl)méthyl]pyrrolidin-1-carboxylate de l,1-diméthyléthyl ([&alpha;]D20=-14,9 (CH2Cl2)) (rendement : 30%) sous forme d'une huile incolore et (R,S) - (2) - [hydroxy(2,3-diméthylbenzofuran-7- yl)méthyl]pyrrolidin-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyl([&alpha;]D20 =+85,50 (CH2Cl2)) (rendement : 33%) sous forme d'une huile incolore. Exemple 6 En reproduisant essentiellement les mêmes procédés des exemples 2, 3 et 5, avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule I conformes à l'invention. Ces composés sont ceux ayant les numéros 16 à 69 dans le tableau ci-après. TABLEAU n stéréo R1 R2 R3 R4 R5 A n Sel [&alpha;]D20 F C chimie (CH2Cl2) 1* SYN CH3 CH3 t- H H OH 4 - - huile Boc 2* ANTI CH3 CH3 t- H H OH 4 - - huile Boc 3* SYN CH3CH3 H H H OH 4 - - huile 4* SYN CH3 CH3 H H H OH 4 HC1 - 118 128 5* ANTI CH3 CH3 H H H OH 4 - - huile 6* ANTI CH3 CH3 H H H OH 4 HCl - 247 7* SYN CH3 CH3 CH3 H H OH 4 - - huile 8* SYN CH3 CH3 CH3 H H OH 4 HCl - 178 180 9* ANTI CH3 CH3 CH3 H H OH 4 - - huile 10 ANTI CH3 CH3 CH3 H H OH 4 HC1 - 252 * 11 SYN CH3 CH3 C2H5 H H OH 4 - - huile * 12 SYN CH3 CH3 C2H5 H H OH 4 HCl - 184 * 13 ANTI CH3 CH3 C2H5 H H OH 4 - - huile * 14 ANTI CH3 CH3 C2H5 H H OH 4 HCl - 225 * 15 (R,R) CH3 CH3 t- H H OH 3 - -14,9 huile Boc n stéréo R1 R2 R3 R4 R5 A n Sel [&alpha;]D20 F C chimie (CH2Cl2) 16 (R, S) CH3 CH3 t- H H OH 3 - +85,5 Huile Boc 16 (R,R) CH3 CH3 H H H OH 3 - -50,2 huile 17 (R,R) CH3 CH3 H H H OH 3 HCl -46,7 96 19 (R,S) CH3 CH3 H | H H OH 3 - +68,8 huile 20 (R,S) CH3 CH3 H | H H OH 3 HCl -17,6 210 21 (S,S) CH3 CH3 t- H H OH 3 - +15 huile Boc 22 (S,S) CH3 CH3 H H H OH 3 - +55,6 huile 23 (S,S) CH3 CH3 H H H OH 3 HCl +50,8 125 135 24 (S,R) CH3 CH3 t- H H OH 3 - -84 huile Boc 25 (S, R) CH3 CH3 H H H OH 3 - -72,7 huile 26 (S, R) CH3 CH3 H H H OH 3 HCl +16,3 210 212 27 (R,R) CH3 CH3 t- H H OH 3 - -14,9 huile Boc 28 (R,R) CH3 CH3 C2H5 H H OH 3 - -51,1 huile 29 (R,R) CH3 CH3 C2H5 H H OH 3 HCl -48,0 170 172 30 (S,S) CH3 CH3 C2H5 H H OH 3 - +50,5 huile 31 (S,S) CH3 CH3 C2H5 H H OH 3 HCl +47,6 172 174 32 (S,R) CH3 CH3 C2H5 H H OH 3 - -67 huile 33 (S,R) CH3 CH3 C2H5 H H OH 3 HCl -32,2 161 163 34 (R,S) CH3 CH3 C2H5 H H OH 3 - +66,1 huile 35 (R,S) CH3 CH3 C2H5 H H OH 3 HCl +30,7 160 162 36 (R,R) CH3 CH3 1- H H OH 3 - -56 huile C3H7 n stéréo R1 R2 R3 R4 R5 A n Sel [&alpha;]D20 F C chimie (CH2Cl2) 37 (R,R) CH3 CH3 i- H H OH 3 HCl -46,3 211 C3H7 213 38 (R,S) CH3 CH3 i- H H OH 3 - +79,3 huile C3H7 39 (R,S) CH3 CH3 i- H H OH 3 HCl +27,6 224 C3H7 226 40 (R,R) CH3 CH3 C2H5 H H OH 4 - -57,5 huile 41 (R,R) CH3 CH3 C2H5 H H OH 4 HCl -45,1 174 176 42 (R,S) CH3 CH3 C2H5 H H OH 4 - +61,4 huile 43 (R,S) CH3 CH3 C2H5 H H OH 4 HCl +26,1 220 44 (R,R) CH3 CH3 t- 4- H OH 4 - -78,9 Huile Boc CH3 45 (R,R) CH3 CH3 H 4- H OH 4 - -44,7 huile CH3 46 (R,R) CH3 CH3 C2H5 4- H OH 4 - -101 huile CH3 47 (R,R) CH3 CH3 C2H5 4- H OH 4 HCl -73,7 205 CH3 48 (R,S) CH3 CH3 t- 4- H OH 4 - -2,2 huile Boc CH3 49 (R,S) CH3 CH3 H 4- H OH 4 - +35,5 huile CH3 50 (R,S) CH3 CH3 C2H5 4- H OH 4 - +59,4 huile CH3 51 (R,S) CH3 CH3 C2H5 4- H OH 4 HCl +30,9 205 CH3 52 (+/-) CH3 CH3 - - H OH 4 - - huile ** * 53 (+/-) CH3 CH3 - - H OH 4 HCl - 177 * 179 54 (R,R) C2H5 CH3 t- H H OH 3 - -23 huile Boc n stéréo R1 R2 R3 R4 R5 A n Sel [&alpha; ]D20 FOC chimie (CH2Cl2) 55 (R,R) C2H5 CH3 H H H OH 3 - -65,7 huile 56 (R,R) C2H5 CH3 H H H OH 3 HC1 -52,4 185 187 57 (R,R) C2H5 CH3 C2Hs H H OH 3 - -61,6 huile 58 (R, R) C2Hs CH3 C2H5 H H OH 3 HC1 -52,7 155 59 (R,S) C2H5 CH3 t- H H OH 3 - +99,4 Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels. 1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de O, et 5 % de CO2. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% EmaX). Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent * un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 9 * un pD2 artère habituellement inférieur à 3, * un %EmaX urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un %EmaX artère habituellement égal à zéro. 2. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les veines saphènes de micro-porc Yucatan. Le tissu est découpé en hélice et est monté dans un cuve à organes isolés dans une solution de Krebs modifiée oxygénée par un mélange de 95% 02 et 5% CO2 maintenue à 370C. Le vaisseau est relié à un capteur isométrique sous une tension basale de 1 g et est connecté à un polygraphe permettant l'enregistrement des variations tensionnelles. La viabilité de chaque préparation est testée par pré-stimulation avec la noradrénaline 3pM. Après rinçage, le composé à étudier est introduit et sa courbe concentration-réponse construite de façon cumulative jusqu'à l'obtention d'une réponse maximale. L'effet contractile de chaque composé est évalué par calcul de la CE50 (concentration produisant 50% de la réponse maximale) Les composés de l'invention ont permis l'obtention d'une activité veinoconstrictrice avec une valeur de CE50 habituellement comprise entre 1 HM et 100 HM. Les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'insuffisance veineuse et de l'ulcère veineux. 3. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le rat amyélé et le lapin, selon les protocoles suivants * Rats démédulés Les rats Wistar sont anesthésiés et démédulés (suivant la technique décrite par Gillespie, MacLaren A. and Polock D., A method of stimulating different segments of the autonomic outflow from the spinal column to various organs in the pithed cat and rat ; Br. J. Pharmacol., 1970, 40 : 257-267). Les cathéters sont introduits par l'aorte et une veine jugulaire. Un autre cathéter est introduit dans l'urètre par une incision exécutée dans la vessie. Les composés à tester sont administrés à des doses croissantes par infusion intraveineuse. Les résultats sont exprimés en doses (yg/kg) nécessaires pour augmenter la pression urétrale de 10 cm d'eau (PU10) ou la pression artérielle de 10 mm de Hg (PAlo) ou de 50 mm de Hg (PA50) . Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis l'obtention - d'une PU10 avec des doses inférieures à 100 Hg/kg, habituellement comprises entre 20 et 50 Hg/kg, - d'une PA10 avec des doses supérieures à 110 Hg/kg, habituellement comprises entre 130 et 250 Hg/kg, - la PAso n'a pu être atteinte. * Latins conscients vigiles Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néozélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie). Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration intra-veineuse (i.v.) en 5 minutes, et en une seule dose (100 Hg/kg). On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA) , par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle. Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage. Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 70%, habituellement comprise entre 90 et 25 %. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%. L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle. I1 a pu être déterminé que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs a-adrénergiques. Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire, en particulier les lits artériels. Les composés selon l'invention peuvent aussi être mis en oeuvre pour le traitement des insuffisances veineuses, de la migraine, des troubles gastro-intestinaux et en tant que vaso-constricteur de la muqueuse nasale. Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie digestive ou parentérale, le cas échéant en associant avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires. Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 0,1 Hg/kg à 30 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule I dans laquelle A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle, R1, R2, R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe 01.6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, un groupe 03.6 cycloalkyle, un groupe C3-6 cycloalkényle, un aryle en C6 14 un groupe C1-6 alcoxycarbonyle, un groupe C1-6 hydroxyalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxyalkyle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle ou R1 et R2 ensembles forment une chaîne C1-6 alkyle, une chaîne C3-6 alkényle, ou R1 et R2 ensembles forment, avec les carbones du benzofurane portant R1 et R2, un phényle, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe 01.6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C16 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle, C3-6 cycloalkyle, C1-6 cycloalkényle, un phényle ou un benzyle, R5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, chlore ou le brome, et n définit la taille du cycle et peut être compris entre 1 et 6, ce cycle consiste en un hétérocycle azoté, saturé ou insaturé ou aromatique, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et, en tant qu'hétéroatome, l'atome d'azote portant R3, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que de leur sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un aldéhyde de formule II avec un dérivé organométallique de benzofurane III, R1 R2 ÉrMetal III' R5 dans lesquelles les significations de Rl, R2, R4, R5, n de l'aldéhyde de formule II et du dérivé benzofurane de formule III' sont celles définies pour le composé de formule I selon la revendication 1 et Pg représente un groupe protecteur. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé de la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon de la revendications 1 et un ou plusieurs excipients appropriés. DERIVES DE a-AZACYCLOMETHYL BENZOFURANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE SYNTHELABO Inventeurs: C. Philippo, O. Crespin, P. Bovy, G. Courtemanche Abrégé descriptif: Un composé de formule I dans laquelle A représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe hydroxyle, Rl, R2, R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe 01.6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, un groupe 03.6 cycloalkyle, un groupe 03.6 cycloalkényle, un aryle en C6-14, un groupe 01.6 alcoxycarbonyle, un groupe C1-6 hydroxyalkyle, un groupe C1-6 alcoxy, un groupe C1-6 alcoxyalkyle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle ou R1 et R2 ensembles forment une chaîne C1-6 alkyle, une chaîne 03.6 alkényle, ou R1 et R2 ensembles forment, avec les carbones du benzofurane portant R1 et R2, un phényle, R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-6 alkyle, un groupe C2-6 alkényle, un groupe C1-6 fluoroalkyle, un groupe C1-2 perfluoroalkyle, C3-6 cycloalkyle, C3-6 cycloalkényle, un phényle ou un benzyle, R5 représente un atome d'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, chlore ou le brome, et n définit la taille du cycle et peut être compris entre 1 et 6, ce cycle consiste en un hétérocycle azoté, saturé ou insaturé ou aromatique, comprenant 2 à 7 atomes de carbone, et, en tant qu'hétéroatome, l'atome d'azote portant R3. Application en thérapeutique.