FR 2766486 A1 19990129 FR 9709478 A 19970725 CYCLOALKYLES BENZAMIDES STIMULANTS DE LA MOTRICITE GASTROINTESTINALE HAUTE ET BASSE La présente invention concerne l'utilisation de composés de type benzamide en tant que stimulants de la motricité gastrointestinale, leurs sels pharmaceutiquement acceptables et leurs sels d'ammonium quaternaires, ainsi que leurs procédés d'obtention. Les composés selon la présente invention sont également analgésiques. Les benzamides et notamment 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzamides comme le métoclopramide (A) sont connus depuis longtemps pour leur activité sur la motricité gastrointestinale mais celle-ci n'est présente que sur la sphére digestive haute et absente ou marginale sur la sphère digestive basse (côlon). Les applications thérapeutiques de ces composés sont donc un effet anti-émétique, un traitement du reflux gastro-oesophagien, un traitement de la dyspepsie mais ils n'ont pas l'efficacité nécessaire pour pouvoir être utilisés dans le cadre du traitement de pathologies de la sphère disgestive basse, notamment des pathologies de type troubles chroniques du transit, atonie colique, Ainsi, M.N. ABOUL-ENEIN et coll. (Sci. Pharm. 58, 273-280,1990) ont préparé des composés de type spiro, analogues du métoclopramide, afin d'évaluer leur activité anti-émétique et notamment le composé B: Seuls des composés possédant une diéthylamine terminale ont été synthétisés et à aucun moment il n'est mentionne une activité sur la motricité gastrointestinale basse (colique) de ces composés. Les brevets EP 0507 672 et Fr 95 07606 décrivent des N-cyclohexyl benzamides et notamment le dérivé (C) en tant qu'analgésique et stimulant de la motricité gastrointestinale. La partie cyclohexyle de la molécule est substituée en position 1 et 2. Enfin, le brevet WO 96/05166 décrit des composés stimulants de la motricité gastrointestinale par exemple de structure (D): La majeure partie des composés exemplifiés possède une diméthylamine amine terminale. Un seul composé exemplifié (n = 1) possède une pipéridine terminale et celle-ci n'est pas substituée. La partie cyclohexyle est toujours présente en a de l'amine terminale. Les Inventeurs de la présente demande ont découvert que les composés spiro c'est-à-dire possédant un cylohexyle substitué en position 1,1 mais en a de l'amide et possédant une pipéridine substituée ou non sont de puissants stimulants de la motricité gastrointestinale haute et basse contrairement aux composés (A), (B), et (D). A titre d'exemple, les composés (B) et (D) ne possèdent pas d'activité sur la motricité dans l'électromyographie (EMG) gastro-colique chez le lapin, le composé (A) ne possédant une activité que sur la partie haute. Le composé (C) qui diffère des composés selon l'invention par une substitution en position 1,2 du cyclohexyle est actif sur les parties haute et basse dans l'EMG gastro-colique chez le lapin. Cependant, sur un modèle colique chez le chien qui d'un point de vue anatomique est beaucoup plus proche de l'homme que le lapin (Y. RUCKEBUSCH et coll.; INRA : Actualités scientifiques et agronomiques, La mécanique digestive chez les mammifères, Ed. MASSON, 99-104) ; les composés selon l'invention ont une activité supérieure au composé (C). De plus, la position du groupement pipéridinoalkyle sur le cyclohexyle est très importante pour l'activité puisque un cyclohexyle substitué en position 1,3 (E): est inactif dans l'EMG gastro-colique chez le lapin. II était donc inattendu qu'une substitution du cyclohexyle en position 1,1 soit active. La présente invention concerne donc des composés de formule générale l: dans laquelle - R1 est un groupe alkyle linéaire, ou ramifié ou cyclisé en C1 à C6 ou un groupe cycloalkyle en C3 à C6, ledit groupe alkyle pouvant, le cas échéant, former un cycle de 4 à 5 atomes de carbone dans le cycle, en association avec le carbone en position 3 du cycle aromatique, et avec celui portant l'atome d'oxygène, - R2 est H, un groupe alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C1 à C4 linéaire ou ramifié, - R3 est H, un groupe alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C1 à C4 linéaire ou ramifié, sous réserve que R2 et R3 ne peuvent pas réprésenter simultanément OH, - m = 1 ou 2; n = 1, 2 ou 3. L'atome d'azote de la pipéridine peut également être sous forme N-oxyde ou salifié avec un acide pharmaceutiquement acceptable tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique, acétique, propionique, glycolique, oxalique, fumarique, lactique, succinique, tartrique, malique, pamoïque. La pipéridine peut également être sous forme de sel d'ammonium quaternaire selon la formule suivante où Y est un groupe alkyle en C1 à C6, ou un groupe benzyle, et X- est Br ou I Les composés préférés selon l'invention sont ceux de formule I dans laquelle R1 = CH3 ou méthylcyclopropyle, n = 1, m = 1, R2 = OH ou alkyle et R3 = H, et préférentiellement encore, ceux de formule I dans laquelle R1 = CH3, n = 1, m = 1, R2 = CH3 et R3 = H (composé de l'exemple 8 ci-après), ou R1 = méthylcyclopropyle, n = 1, m = 1, R2 = CH2CH3 et R3 = H (composé de l'exemple 6 ci-après). L'invention a pour objet l'utilisation d'un ou plusieurs composés de formule I décrits ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des dysfonctionnements du tube digestif haut et bas tels que - s'agissant des dysfonctionnements du tube digestif haut: l'émésis . I'achalasie oesophagienne, . la gastroparésie, . le reflux gastro-oesophagien, les dyspepsies, la pseudo obstruction intestinale chronique, - s'agissant des dysfonctionnements du tube disgestif bas I'atonie colique . le ralentissement du transit colique la constipation transitoire et la constipation chronique idiopathique, la pseudo-obstruction colique chronique . le syndrome du côlon ou de l'intestin irritable. Ces composés de l'invention sont principalement utilisés en tant que stimulants de la motricité intestinale haute et basse, notamment dans le cadre du traitement des pathologies susmentionnées et peuvent également être utilisés comme analgésiques viscéraux. L'invention a également pour objet toute composition pharmaceutique comprenant un ou plusieurs composés de formule I décrits ci-dessus, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Avantageusement, les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrables par voie orale, parentérale ou rectale. De préférence, les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont caractérisées en ce que la posologie en principe actif est d'environ 0,1 ug/kg/jour à 20 mglkg/jour par voie orale et rectale et d'environ 0,1 ,uglkg/jour à 2 mglkgljour par voie parentérale. Des compositions pharmaceutiques préférées selon l'invention se présentent sous une forme administrable par voie orale, en dose unitaire de 10 ug à 200 mg de principe actif par prise, et de préférence de 0,1 mg à 200 mg de principe actif par prise, à raison de 1 à 4 prises par jour. Des compositions également préférées selon l'invention, se présentent sous une forme administrable par voie parentérale, en dose unitaire de 10 pg à 100 mg de principe actif par injection, à raison de 1 à 2 injections par jour. Les abréviations utilisées dans la description des procédés de préparation de l'invention et de la description détaillée de la partie expérimentale sont les suivantes Ac2O Anhydride acétique AcOEt Acétate d'éthyle AcOH Acide acétique AIBN 2,2-azabisisobutyronitrile Ar Aryle Boc tert-butoxycarbonyle CDI Carbonyldiimidazole DCM Dichlorométhane DI BAL-H Diisobutylaluminium hydride DMF Diméthylformamide DMSO Diméthylsulfoxyde Et3N Triéthylamine NBS N-bromosuccinimide NMM N-méthyl morpholine PhtNK Phtalimide de potassium TA Température ambiante TFA Acide trifluoroacétique TFAA Anhydride trifluoroacétique THF Tétrahydrofuranne Les composés selon l'invention peuvent être obtenus selon le schéma 1 suivant: o Cl n R3 o OH H3C À NH0 + H2N m N R2 CH3 Etape 1 /3X o Cl HN( H2N?mN R3 CH3 111 R2 Etape2 n o H2N N Ri R3 R2 IV Schéma 1 dans lequel R1, R2, R3 sont tels que définis précédemment. L'étape 1 consiste à condenser la diamine Il sur l'acide I par une des méthodes de couplage connues dans la littérature, de préférence par un chlorure d'acide préparé avec le chlorure de thionyle dans le toluène au reflux pendant 1 h puis réaction avec la diamine correspondante dans le dichlorométhane à température ambiante pendant 30 minutes à 12 h. L'hydrolyse de l'acétyle est réalisée en présence d'un mélange soude-EtOH à 60"C, pendant 30 minutes à 24 h. L'étape 2 consiste à déméthyler le composé Il avec de l'éthane thiolate de sodium (CH3CH2SNa, préparé à partir d'éthanethiol et d'une base telle que NaH) dans un solvant tel que le DMF ou le DMSO à 80-90"C durant 15 minutes à 2 h puis alkyler le phénate formé avec un groupement R1X, (X étant un groupe partant tel que par exemple un halogène, un mésylate ou un triflate), à 60"C durant 15 minutes à 24 h pour obtenir le composé IV. Une autre méthode d'obtention des composés de l'invention est réalisée suivant le schéma 2 o 0CI OH R3 + NR2 H3C N O HN H 2m Ri Etape 3 V n o H3C H R11 À;R3 H I R1 IV lv Schéma 2 dans lequel l'étape 3 consiste à coupler la diamine Il sur l'acide préalablement o-alkylé V par une méthode de couplage connue dans la littérature de préférence avec le chlorure d'oxalyle dans un solvant tel que THF ou CH2CI2 à température ambiante pendant 30 minutes à 24 h. L'étape 4 consiste à désacétyler l'amine en présence d'un mélange soude-éthanol à 60"C pendant 30 minutes à 24 h pour conduire au composé IV. Les composés V peuvent être obtenus selon le schéma 3 suivant: o o O OH Etape 5 ci OH Etae 6 ci CH3 OH Etape p H2NO H2 H2N OH Vll CH3 Vlil Ix O O Etape 7 > 3 Etape 8 OH Etape 9 N 2 H2N H NO X R1 Xl R1 O CI O H Ac N NH? H V R1 Schéma 3 dans lequel l'étape 5 consiste à déméthyler le composé Vll avec BBr3 dans un solvant tel que le dichloroéthane à une température comprise entre 60 et 83"C durant 30 minutes à 24 h. L'étape 6 consiste à estérifier l'acide correspondant avec par exemple le chlorure de thionyle et un alcool tel que le méthanol au reflux pendant 1 h à 24 h. L'étape 7 consiste à alkyler le phénol dans le DMF en présence d'une base telle que NaH à 80"C pendant 1 h à 24 h avec un groupe R1X (X étant un groupe partant tel que halogène, mésylate ou triflate). L'étape 8 consiste à hydrolyser l'ester dans un mélange soude-éthanol à température ambiante pendant 30 minutes à 10 h. L'étape 9 consiste à acétyler l'amine en présence d'acide acétique et d'anhydride acétique à 60"C pendant 1 h à 24 h. Les diamines Il (m = 1) peuvent être obtenues selon le schéma 4 suivant H E ta pe 10 pNH0 dk CIH ~ 10 P OH (-) Xll À;ĕ14 n Etape 14 Etapeil HC 30H0 H H3CNH p-N CH30 NR3 P = CF3CO XVII 16 XIV XVII n EtapelS n o Etape 12 H2NN R3 I C XVI n WN\X~R3 n R2 XV / Etape 17 Etape 13 / P = groupe protecteur Il Schéma 4 dans lequel l'étape 10 consiste à protéger l'amine par un groupe protecteur tel que par exemple trifluoroacetyl, tert-butyoxylcarbonyle ou benzoyle, selon les méthodes connues dans la littérature. L'étape 11 consiste à coupler la pipéridine correspondante par des méthodes de couplage connues dans la littérature avec par exemple le carbonyle diimidazole dans un solvant tel que le THF à température ambiante pendant 1 à 24 h. L'étape 12 consiste à réduire l'amide avec une réduction comparable avec le groupe protecteur par exemple LiAIH4 dans le THF au reflux durant 1 à 24 h. L'étape 13 consiste à déprotéger l'amine avec par exemple de l'acide trifluoroacétique dans CH2C12 à température ambiante pendant 30 minutes à 12 h ou HCI 12N en réacteur fermé à 140"C pendant 24 h à 6 jours. L'étape 14 consiste à réduire l'acide à l'aide d'un chloroformiate d'alkyle en présence de Nméthyle morpholine par NaBH4 dans le méthanol pendant 1 h à 24 h puis oxydation de Swern. L'étape 15 consiste à réaliser une amination réductrice avec NaBH3CN en présence de la pipéridine correspondante. L'étape 16 consiste à déprotéger l'amine avant réduction de l'amide avec NaBH4 dans méthanol au reflux durant 48 h. L'étape 17 consiste à réduire l'amide avec par exemple du DIBAL-H dans le toluène à température ambiante pendant 30 minutes à 24 h. Les 4-alkyle-pipéridines peuvent être obtenues selon le schéma 5 suivant: Etape 18 R3 N , HN R2 R2 = alkyle R3 = H Schéma 5 L'étape 18 consiste à réduire la pyridine correspondante avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que par exemple l'oxyde de platine dans l'éthanol. lil - Partie expérimentale Exemple 1: 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[1 -(4prnpylpipéridin-lyl méthyl) cyclohexyl] benzamide Etape A : Acide 1-trifluoroacétylamino1-cyclohexane carboxylique Dans un ballon contenant 137,7 g (0,0767 mol) du chlorhydrate de l'acide 1-amino cyclohexane carboxylique sont ajoutés à 0 C 325 ml (2,3 mol) d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel est agité 4 h à température ambiante puis il est hydrolysé à 0 C avec 800 ml d'eau. Le précipité est filtré, lavé avec de l'eau jusqu'à pH =7 puis séché à 65 C sous 0,01 mmHg pendant 5 h. 177,77 g sont obtenus. Rdt: 96 % IR (KBr) 1727 (vCOCF3); ; 1706 (vCOOH) 1H RMN (CD3)2SO) 8ppm:12,5 (s, 1H, COOH), 9,16 (s, 1H, NHCOF3) ; 2,09 (dt, 2H); 1,73 (ddd, 2H) 1,16-1,58 (m, 6H,). Etape B : 1-(4-propylpipéridin-l ylcarbonyl)1 -trifluornacétylaminocyclohexane Dans un ballon muni d'une agitation magnétique et sous azote sont introduits 7 g (29 mmol) de A et 4,74 g (0,29 mmol) de carbonyldiimidazole suivis de 30 ml de tétrahydrofurane. Après 1 h d'agitation à température ambiante 3,72 g (29 mmol) de 4-propylpipéridine dilués dans 26 ml de THF sont ajoutés goutte à goutte. Après 24 h, le solvant est évaporé sous vide et le résidu est repris avec 200 ml de dichlorométhane. La phase organique est extraite 3 fois avec 100 ml d'une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 8 %. La phase dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Une huile est obtenue qui cristallise dans un mélange éther/acétone 90/10 v/v. Sont obtenus 7,77 g. Rdt: 76 %. PF : 121 C IR(CHCI3) : 3430 (vNH) ; 1731 (vNHCOCF3); 1731 (v CO, amide tertiaire) 1H RMN(CDCl3) #ppm : 6,36 (s, 1 H, NHCOCF3) 4,36 (m, 2H); 2,7 (dt, 2H); 2,06 (m, 4H), 1,85-1,58 (massif, 6H); 156 - 1,18 (massif, 8H); 1,06 (ddd, 2H). Etape C 1 -(4-propylpiperidin-lyl carbonyl)cyclohexylamine Dans un ballon contenant 7,71 g (2,2 mmol) de B dilué dans 110 ml d'éthanol absolu sont ajoutés 5,02 g (0,133 mol) de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est chauffé 4 jours à 60 C. Le solvant est évaporé sous vide et le résidu repris avec 250 ml d'eau, est acidifié à pH =1 avec de HCI 2N. La phase aqueuse est extraite avec de l'éther diéthylique puis elle est alcalinisée à pH = 12 avec une solution de NaOH concentrée, et réextraite à l'éther dièthylique. La phase organique est séchée et concentrée sous vide. Une huile jaune est obtenue : 4,99 g. Rdt: 90 %. |R (CHCl3):1604 (vCOCF3). 1H RMN(CDC13) #ppm : 4,77 (dt, 2H); 2,72 (ddd, 2H); 1,9 (ddd, 2H); 1,77-1 (massif,19H) 0,72 (t, 3H). Etape D 1 -(4-propylpiperidin-1 ylméthyl) cyclohexylamine Dans un ballon contenant une solution de 4,96 g (20 mmol) de C dans 76 mi de toluène sont introduits à -60 C et goutte à goutte, 118 ml de DIBAL-H 1M dans le toluène. Le mélange réactionnel est agité 17 h à température ambiante puis à 0 C est hydrolysé successivement avec 3,8 ml d'eau saturée en NaCI 37 ml d'HCI 6N. Après décantation et élimination de la phase toluène la phase aqueuse est alcalinisée à pH = 12 avec une solution de NaOH concentrée puis l'amine est extraite à l'éther diéthylique. La phase organique est séchée et concentrée sous vide. Une huile jaunâtre est obtenue : 4,63 g. Rdt: 99 %. IR (CHCI3) 1569 (6NH2) 1H RMN(CDC13) #ppm : 2,79 (dt, 2H); 2,2 (dt, 2H); 1,7-1 (massif, 3H); 0,84 (t, 3H). Etape E: 4-acéty lamino-5-chloro-2-méthoxy N-1-(4-propylpipéridin- 1 ylméthy l)cyclohexyl] benzamide Dans un ballon contenant 4,6 g(19 mmol) d'acide 4-acétylamino-5-chloro-2-méthoxy benzoïque dans 80 ml de toluène sont introduits goutte à goutte 4,1 ml (57 mmol) de chlorure de thionyle. Après 45 minutes de chauffage à 11 0 C, le toluène est évaporé sous vide et le résidu est mis en suspension dans 8 ml de dichlorométhane et est ajouté à 0 C dans une solution de 4,5 g (19 mmol) d'amine D dans 30 ml de dichlorométhane. Après 20 h d'agitation à température ambiante le solvant est évaporé et le résidu repris avec de l'eau est acidifié à pH = 1 avec de l'HCl 1N, puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est alcalinisée à pH = 12 et extraite trois fois au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. L'huile obtenue cristallise en ajoutant un mélange AcOEt/éther de pétrole 10/90. 3,94 g. Rdt : 45 %. PF: 79-86 C R (CHCI3) : 3412 (vNHCO) ; 1701 (vAr-CONH) 1H RMN(CDCl3) bppm :8,31 (s, 1H, Ar-H); 8,16 (s, 1H, Ar-H); 7,76 (s, 1H, NHCO) 7,65 (s, 1 H, NHCO) ; 4,02 (s, 3H, OCH3) ; 2,77 (dt, 2H); 2,68 (s, 2H) ; 2,24 (m, 7); 1,71-1,04 (m, 17H) ; 0,9 (t, 3H). Etape F: 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[1-(4-propylpiperidin-1ylméthyl) cyclohexyl] benzamide Dans un ballon muni d'une agitation magnétique sont introduits 3,88 g (8,36 mmol) de E, 42 ml de NaOH 1 M et 50 ml d'EtOH 95 Le mélange réactionnel est chauffé 17 h à 80 C puis le solvant évaporé et le résidu repris par NaOH 1M et extrait 2 fois avec l'AcOEt et 1 fois au CH2Cl2. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide. L'huile obtenue cristallise dans un mélange AcOEt/éther de pétrole 20/80: 3,11 g . Rdt: 88 % P.F. Köfler: 129 C IR(CHCI3) : 3404,5 (vNH amide); 1640,9 (vCO amide secondaire) 1H RMN(CDCl3) 3ppm : 8,06 (s, 1H); 7,52 (s large, 1H, NH) ; 6,3 (s, 1H); 4,34 (s large, 2H, NH2) ; 3,93 (s, 3H); 2,8 (dt, 2H); 2,72 (s,2H) ; 2,23 (m, 4H); 1,69 - 1,06 (massif, 1 8H), 0,9 (t, 3H) Exemple 2 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxyN-[1-(4-propylpiperidin- lylméthyl) cyclohexyl] benzamide Dans un ballon muni d'une arrivée d'azote, contenant 0,33 g (8,25 mmol) de NaH 60 % dans l'huile et 11 ml de DMF sont ajoutés à 0 C 0,63 ml (8,52 mmol) d'éthanethiol. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, une solution de 2,32 g (5,5 mmol) de l'exemple 1 dans 9 ml de DMF est ajoutée à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé 30 min. à 90 C, puis la température est ramenée à 60 C avant l'addition de 0,79 ml (8,25 mmol) de bromure de méthylcyclopropyle. Après 21 h à 60 , le DMF est évaporé sous vide (pompe à palettes). Le résidu est repris avec du dichlorométhane et extrait successivement avec une solution de NaOH 1 N et de l'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide. Le produit brut est purifié sur colonne de silice flash chromatographie avec comme système éluant: heptane/AcOEt/MeOHlNH40H 70/25/5/0,2 viv. Le produit obtenu est filtré et lavé avec un mélange éther diéthylique/acétone 80/20 v/v. 1,45 g sont obtenus. Rdt: 57 %. PF (capillaire) : 136,5 C IR (CHC13) : 3390,7 (v,NH) ; 1640,2 (v CQNH) . 1617,4 (v, cycle aromatique). 1H RMN ((CD3)2SO) bppm: 7,8 (s large, 1H, NH) 7,7 (s,lH) ; 6,4 (s, 1H); 5,85 (s large, 2H, NH2) ; 3,9 (d, 2H); 2,68 (dt, 2H); 2,55 (s, 2H); 2,2 (dt, 2H); 2,1 (td, 2H) 1,65-0,95 (massif, 18H); 0,85 (t, 3H); 0,65 (dd, 2H); 0,45 (dd, 2H). Exemple 3 : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[l -(pipéridin-lylméthyI) cyclohexyl] benzamide Etape A: N-[l -(pipéridin-lylcarbonyl)cyclohexyl] benzamide Dans un ballon muni d'une agitation magnétique sont introduits successivement 7 g (28,5 mmol) de N(1-(1-carboxycyclohexyl) benzamide ; 4,62 g (28,5 mmol) de carbonyl diimidazole et 50 ml de THF. Après 2 h d'agitation à température ambiante, sont ajoutés 2,82 ml (28,5 mmol) de pipéridine dilués dans 30 ml de THF. Le mélange réactionnel est agité 2,5 jours puis concentré. Le résidu est dilué dans le dichlorométhane et lavée successivement avec une solution de NaHCO3 à 80 % et de l'eau saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. 7,11 9 sont obtenus. Rdt: 79 %. PF: 2420C IR (CHC13) : 3443 (v NHCO) ; 1670 (v CONH); 1623 (v CO-pipéridine) 1H RMN (CDCl3 + CD30D) bppm: 7,62 (d,2H,Ar-H); 7,34 (m, 3H); 3,5 (dd, 4H); 2,07 (dt, 2H); 1,85 (ddd, 2H); 1,7-1,16 (massif, 12H). Etape B: N-[l-(pipéridin-iylméthyl)cyclohexyl] benzamide Dans un réacteur équipé d'une agitation mécanique sont introduits 1,67 g (44 mmol) de lithium aluminium hydrure et 80 ml de THF distillé, puis à 0 C l'amide A est ajouté dilué dans 20 ml de THF. Le mélange réactionnel est chauffé 30 minutes à 60"C. La réaction est hydrolysée à froid successivement avec 1,67 ml d'eau, 1,67 ml de NaOH 15 % et 5 ml d'eau. Les sels sont filtrés et lavés avec de l'éther diéthylique. Le filtrat organique est concentré et le résidu dissous dans l'eau est extrait 2 fois avec l'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont lavées avec une solution d'eau saturée en NaCI, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide. Un solide est obtenu ; il est filtré et lavé avec de l'éther de pétrole: 5,61 g. Rdt: 85 %. PF: 124"C IR (CHC13) :3439,4 (v NHCO); 1654 (v CQNH) 1H RMN (CDCI3) Gppm : 7,76 (dd, 2H Ar-H); 7,43 (m, 3H); 6,4 (s large, 1H, NH), 2,65 (s, 2H); 2,54 (dd, 4H); 2,4 (dt, 2H); 1,67-1,4 (massif, 14H). Etape C : 1(pipéridin-1ylméthyl)cyclohexylamine 15,45 g (18 mmol) de B dissous dans 79 ml d'HCI concentré (12 N) sont introduits dans un ballon fermé avec bouchon à vis et chauffés à 140"C sous pression pendant 6 jours. La phase acide est diluée avec 200 ml d'eau et extraite 2 fois à l'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est alcalinisée avec une solution de NaOH et extraite à l'éther diéthylique 3 fois. Les phases éther réunies sont séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide. Une huile colorée est obtenue 3,29 g. Rdt : 92 %. IR (CHCl3): 3178 (v NH2) 1H RMN (CDC13) Gppm : 2,49 (dd, 4H); 2,19 (s, 2H); 1,62-1,21 (massif, 18H) Etape D : 4-acétylamino-5-chloro-2-méthoxy N-[l-(pipéridin-l ylméthyl)cyclohexyl] benzamide Selon exemple 1. PF: 81 C IR (CHC13) 3412,5 (v NH); 1701 (v CQNHAr); 1651,4 (vArCQNH) 1H RMN (CDC13) Gppm : 8,3 (s,lH) , 8,15 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,66 (s, 1H), 4,02 (s, 3H); 2,7 (s, 2H); 2,5 (dd, 4H); 2,27 (m, 5H); 1,7-1,21 (massif, 14H). Etape E : 4-amino-5chloro-2-méthoxy N-[4- benzamide chlorhydrate Selon exemple 1. PF: 190-193"C IR(KBr) : 3415,6 (v NHCO-Ar,NH2arom); 1653,9 (v CQNH) 1H RMN ((CD3)2SO) #ppm : 9,7 (s large, NH+ pipéridinique) ; 7,81 (s, 1H, NH) ; 7,65 (s, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,14 (s, 2H, NH2) ; 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,42 (d, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,02 (m, 2H); 2,3 (dt, 2H); 1,85-1,14 (massif, 14H). Exemple 4 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-[1 -(pipéridin-1 ylméthyl) cyclohexyl] benzamide Selon exemple 2 PF (capillaire) : 123-127"C R (CHCl3): 3390,6 (v NHCO); 1640 (v CONH) 1H RMN (CDCl3) #ppm : 8,11 (s, 1H); 7,94 (s large, 1H, NH);6,23 (s, 1H);4,33 (s large, 2H, NH2); 3,86 (d, 2H); 2,69 (s, 2H); 2,46 (t, 4H); 2,3 (dt, 2H); 1,7-1,2 (massif, 15H) 0,74 (dd, 2H); 0,47 (dd, 2H). Exemple 5 : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[1-(4-éthylpipéridin-1yl méthyl) cyclohexyl] benzamide Etape A :N-[-1(4-éthylpipéridin-1ylméthyl) cyclohexyl] benzamide Selon exemple 3 PF: 104 C IR (CHCl3) : 1656 (v CONH) 1H RMN (CDCl3) 8ppm : 7,74 (dd, 2H, Harom); 7,42 (m, 3H); 6,4 (s large, 1H, NH); 2,85 (dt, 2H); 2,7 (s,2H) ; 2,43 (td, 2H); 2,3 (ddd, 2H); 1,7-1,02 (massif, 15H) ; 0,9 (t,3H) Etape B : 1(4-éthyl pipéridin-lylméthyl) cyclohexylamine Selon exemple 3: IR (CHCl3) : 1569,7 (6, NH2) 1H RMN (CDCl3) #ppm : 2,82 (dt, 2H); 2,21 (m, 4H); 0,64-1 (massif, 19H); 0,9 (t, 3H CH3) Etape C : 4-acétylamino-5-chloro-2-méthoxy N-[1-(4-éthylpipéridin-1ylméthyl) cyclohexyl] benzamide Selon exemple 1 PF : 91 C (Köfler) IR (CHCI3) : 3412 (v NHCO); 1701 (v CONH-Ar) 1H RMN (CDCl3) #ppm : 8,3 (s, 1H); 8,16 (s, 1H); 7,77 (s, 1H, NH) ; 7,64 (s, 1H, NH) ; 4 (s, 3H, OCH3) ; 2,8 (dt, 2H); 2,7 (s, 2H); 2,27 (m, 6H); 1,7-1 (massif, 16H) ; 0,9 (t, 3H) Etape D : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy N-[1-(4-éthylpipéridin-1ylcyclohexyl] benzamide Selon exemple 1 PF (capillaire) : 65-85 C résine lente IR (CHCl3): 3404 (v NHCO); 1641 (v CoNH) 1H RMN (CDC13) #ppm : 8,07 (s, 1 H); 7,53 (s large, 1H, NH) ; 7,27 (s, 1H); 6,4 (s, 1H), 4,35 (s large, 2H, NH2) ; 3,92 (s, 3H, OCH3) Exemple 6 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-[1-(4-éthylpipéridin- lylméthyl] cyclohexyl] benzamide Selon exemple 2. PF (capillaire) : 146 C IR (CHCl3) :3390 (v NH2); 1640 (v CQNH) 1H RMN ((CD3)2SO) #ppm :7,85 (s, 1H); 7,7 (s, 1H); 6,4 (s, 1H); 5,85(s large, 2H, NH2); 3,88 (d,2H) ; 2,7 (dt, 2H); 2,58 (s, 2H); 2,2 (dt, 2H); 2,12 (ddd, 2H); 1,65-0,9 (massif, 16H); 0,85 (t,3H) ; 0,65 (dd, 2H); 0,45 (dd,2H). Exemple 7: 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-[l -(4-hydroxypipéridin- lylméthyl) cyclohexyl] benzamide Etape A:1 -(4-hydroxypipéridin-1 ylcarbonyl) 1 -trifluoroacétylamino cyclohexane Selon exemple 1 PF: 168 C IR (CHCl3) :3428 (v NHCOCF3); 1731,5 (vCQCF3); 1629 (v CO-amide tertiaire) 1H RMN ((CD3)2SO) #ppm :4,7 (d, 1H, OH); 3,84 (dt, 2H); 3,65 (m, 1H); 3,04 (m, 2H); 2-1,1 (massif, 16H). Etape B : 1-(4-hydroxypipéridin-1ylcarbonyl) cyclohexylamine Selon exemple 1 IR (CHCl3):1609 (v CO-amide tertiaire) 1H RMN (CDCI3) #ppm : 4,43 (dt, 2H); 3,93 (m, 1H); 3,3 (m, 2H); 2,13-1,22 (massif, 17H) Etape C : (4-hydroxypipéridin-lylméthyl) cyclohexylamine Selon exemple 1 IR (CHC13) : 3344 (v NH2) 1H RMN (CDC13) #ppm : 3,65 (m, 1H); 2,77 (ddd, 2H); 2,36 (ddd, 21H); 2,23 (s,2H) 1,9-1,19 (massif, 16H) Etape D: 4-acétylamino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-I N-1(4-hydroxypipéridin-1yl méthyl) cyclohexyl benzamide A partir de l'acide 4-acétylamino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy benzoïque, selon exemple 1, étape E IR (CHCl3): 3382 (v NHCO); 1702, 1646 (v CQNH) 1H RMN (CDC13) #ppm : 8,23 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 8,04 (s,îH); 771 (s, 1H); 4 (d, 2H); 3,69 (m,1H); 3,61 (m, 1H); 2,73 (ddd, 2H); 2,3 (ddd, 4H); 1,84-1,15 (m, 18H); 0,7 (ddd, 2H); 0,5 (ddd,2H) Etape E: 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-[1-(4-hydroxypipéridin-1yl méthyl) cyclohexyl] benzamide Selon exemple 1, étape F PF: 153-166 C IR (CHCl3) : 3391 (v NH, v NH2); 1640 (v CQNH) 1H RMN (CDCl3) #ppm : 8,1 (s, 1H); 7,9 (s, NH); 6,22 (s, 1H); 4,3 (s, 2H, NH2); 3,9 (d, 2H); 3,62 (ddd, 1H); 2,8 (m, 2H); 2,75 (s, 2H); 2,4 (m, 4H); 1,8-1,5 (massif, 10H); 0,95 (dd, 2H); 0,75 (dd, 2H) Exemple 8 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy N-(1-(4-méthylpipéridin-1yl méthyl) cyclohexyl] benzamide Etape A : l-(4-méthylpipéridin-lylcarbonyl) trifluoroacétylamino cyclohexane Selon exemple 1 IR (CHCl3): 3430,5 (v NHCO); 1731,7 (v COCF3); 1628,7 (v CO-pipéridine-CH3) 1 H RMN (CDCl3) #ppm :6,42 (s large, 1H, NH) ; 4,34 (dt, 2H); 2,74 (td, 2H); 2,02 (m, 4H); 1,92-1,25 (massif, 9H); 1,09 (td, 2H); 0,92 (d,3H) Etape B : 1-(4-méthylpipéridin-i ylcarbonyl) cyclohexylamine Selon exemple 1 IR (CHCI3) 1604 (v CO-amide tertiaire) 1H RMN (CDC13) #ppm : 474 (dt, 2H); 2,74 (td, 2H); 2 (td, 2H); 1,71-1,22 (massif, 15H) 1,1 (td, 2H); 0,96 (d, 3H) Etape C : 1 -(4-méthylpipéridin-1 ylméthyl) cyclohexylamine Selon exemple 1 IR (CHC13): 1570 (8 NH2) 1H RMN (CDCI3) bppm :2,77 (dt, 2H); 2,27 (td, 2H); 2,2 (s, 2H); 1,6-1,15 (massif, 17H); 0,94 (d, 3H) Etape D : 4-acétylamino-5-chloro-2-méthoxy-N-[1-(4-méthylpipéridin-1yl méthyl) cyclohexyl] benzamide Selon exemple 1 IR (CHCl3): 3412,9 (v, NHCO); 1701 (vCONH-Ar); 1648,7 (vAr-CQNH); 1H RMN (CDCI3) #ppm : 8,3 (s,lH) ; 8,15 (s,1H) ; 7,77 (s large 1H, NH); 7,65 (s large, 1H, NH); 4,02 (s, 3H, OCH3); 2,77 (dt, 2H); 2,72 (s, 2H); 2,32 (s, 3H, COCH3); 2,26 (m , 4H); 1,71 - 1,1 (massif, 11H); 9,03 (d, 3H) Etape E : 4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-[l -(4-méthyl pipéridi n-1 yl méthyl) cyclohexyl] benzamide Selon exemple 1 IR (CHCl3): 3404,5 (v, NHCO); 1640 (vAr-CQNH) 1H RMN (CDCI3) #ppm : 8,05 (s, 1H) ; 7,55 (s large, 1H, NH) ; 7,3 (s, 1H); 6,3 (s, 1H); 4,36 (s large 2H, NH2); 3,95 (s, 3H OCH3); 2,8 (dt, 2H); 2,7 (s, 2H); 2,56 (m, 4H); 1,7-1,1 (massif, 12H); 0.91 (d, 3H). Exemple 9 : 4-amino-5-chloro-2-cyclopropylméthoxy-N-[1-(4-méthylpipéridin-1yl méthyl) cyclohexyl] benzamide Selon exemple 2 P.F. capillaire:129,5 - 132,5" IR (CHCl3) :3390, 9 (v NH amide); 1640 (v CO amide secondaire) 1H RMN (CDCl3) #ppm : 8,1 (s,1H); 7,94 (s large, 1H, NH) 6,26 (s, 1H); 4,34 (s large 2H, NH2) ; 3,86 (d, 2H); 2,76 (dt, 2H); 2,7 (s, 2H) ; 2.3 (dt, 2H); 2,21 (td, 2H); 1,7 - 1,07 (massif, 14H) ; 0,9 (d, 3H); 0,74 (dd, 2H); 0,12 (dd,2H) Exemple 10 : 4-amino-5-chloro-2-éthoxy N-[1-(4méthylpipéridin-1ylméthyl) cyclohexyl] benzamide Selon exemple 2 PF capillaire 1530C IR (CHC13) : 3398,9 (vNH); 1640,5 (vCQNH) 1H RMN (CDCI3) #ppm : 8,1 (s, 1H); 7,77 (s large, 1H, NH) 6,28 (s, 1H); 4,36 (s large, 2H, NH2) ; 4,12 (q, 2H); 2,79 (dt, 2H); 2,68 (s, 2H) ; 2,26 (massif, 4H); 1,77 - 1,07 (massif, 16H) ; 0,9 (d, 3H) Composé E : cis 4-amino-5-chloro 2-cyclopropyl méthoxy N-[3-(4-méthylpipyridin- 1-ylméthyl) cyclohexyl] benzamide Etape A: acide 3-amino cyclohexane carboxylique Préparé selon : Allan R.D.; Johnston G.A.R. and Twitchin B.; Aust. J. Chem. 1981, 34, 22316 Etape B: acide cis 3-trifluoroacétylamino cyclohexane carboxylique Selon exemple 1 (étape A) 1H RMN (CDCl3 + (CD)2SO) 5ppm:12,03 (s large, 1H, COOH) ; 9,14 (d, 1H, NU); 3,65 (m, 1H, CH-NH) ; 2,28 (m, 1H); 2 (d, 1H); 1,86 (d, 1H); 1,76 (m, 2H); 1,45-1,1 (m, 4H) Etape C : cis 3-(4-méthylpipéridin-1-yl carbonyl)I -trifluoroacétylamino cyclohexane Selon exemple 1 (étape B) PF Köfler : 180,5 IR (KBr) cm-1 : 3280,1 (vNH); 1713 (v C=O); 1614 (v C=O amide tertiaire) 1H RMN ((CD)2SO) #ppm : 9,3 (d, 1H, NH); 4,32 (m, 1H); 3,88 (m, 1H); 3,76 (m, 1H); 2,92 (ddd 1H); 2,76 (ddd, 1H); 2,45 (m, 1H); 1,8 1,1 (m, 11H); 1,08 - 0,8 (m, 2H); 0,9 (d, 3H, CH3) Etape D: 3-(4-méthylpipéridin-1-ylcarbonyl) cyclohexylamine Selon exemple 1 (étape C) IR (CHCI3)cm-1 : 3369,1 (vNK); 1618,1 (v C=O amide tertiaire) 1H RMN (CDCI3) #ppm : 4,55 (m, 1H); 3,84 (m, 1H); 2,98 (ddd,îH) ; 2,68 (ddd, 1H); 2,54 (m, 2H); 2,86 (m, 3H); 1,8-1,24 (m, 9H); 1,1 (m, 3H), 0,98 (d, 3H, CH3) Etape E: cis 3- Selon exemple 1 (étape D) IR (CHCl3)cm-1 : 2924,5 (vCH aliphatique) 1H RMN (CDC13) #ppm : 2,8 (m, 2H); 2,63 (m, 1H); 2,12, d, 2H); 1,96 (m, 1H); 1,9-1,7 (m, 6H) ; 1,68 -1,45 (m, 4H); 1,4-1,12 (m, 4H); 1,? (ddd, 1H); 0,92 (d, 3H CH3); 0,72 (m,2H) Etape F : cis (4-amino-5-chloro-2-méthoxy-N-13-(4-méthylpipéridin-1-yl méthyl) cyclohexyl] benzamide, chlorhydrate Selon exemple 1 (étape B) PF capillaire : fusion lente: 1300C IR (KBr) cm-1 : 1627 (v C=O amide secondaire) 1H RMN ((CD)2SO) 8ppm : 9,09 (s large, NH+CI-); 7,63 (d, 1H, NH); 7,6 (s, 1H, Ar-H); 6,95 (s, 1H, Ar-H) ; 5,95 (s large, 2H, NH) ; 3,8 (s, 3H, OCH3) ; 3,8 (m , 1H); 3,45 (m, 2H); 3,32,65 (m, 4H); 2,1-1,08 (m, 13H); 1-0,7 (m, 1H); 0,9 (d, 3H, CH3) Etape G : cis 4-amino-5-chloro-cyclopropylméthoxy-N-[3-(4-méthylpipéridin-1- ylméthyl) cyclohexyl] benzamide Selon exemple 2 PF capillaire : 144 C R (CHCl3)cm-1 : 3391,2 (vNH) ; 1635,5 (v C=O amide secondaire) 1H RMN (CDCl3) #ppm : 8,15 (s, 1H, Ar-H) 8 (d, 1H, NH) ; 6,2 (s, 1H, Ar-H) 3,45 (s large 2H, NH2); 3,95 (m, 1H); 3,85 (d, 2H); 2,85 (d, 2H); 2,3-2 (m, 4H); 2-1 (m, 15H); 0,9 (d, 3H, CH3) ; 0,75 (dd, 2H); 0,45 (dd, 2H) Résultats pharmacologiques I - Stimulation de la motricité gastrointestinale Electromyographie gastrocolique chez le lapin Le principe du test consiste à enregistrer l'activité électrique du muscle lisse directement responsable du péristaltisme digestif. Les enregistrements sont réalisés chez le lapin vigile à jeun. Protocole Les lapins mâles néo-zélandais Californiens de 2,5 à 3 kg sont équipés, sous anesthésie générale au thiobarbital, d'électrodes de nickel-chrome implantées sur: - I'antre à 1 cm du pylore (P-1) - le côlon à 5 et 8 cm de la valvule iléo-caécale (vic + 5 et vic + 8 cm) Les enregistrements électromyographiques débutent cinq jours aprés l'intervention chirurgicale sur des animaux vigiles à jeun depuis 12 heures et maintenus dans des boîtes à contention. Le produit à tester est administré par voie intraveineuse sous un volume égal à 0,5 ml à la dose de 0,7 mg/kg. II est solubilisé dans 10 à 20 ,ul d'acide acétique pur. Le volume est complété avec du sérum physiologique. Le pH est réajusté par NaOH 0,1N à des valeurs comprises entre 5 et 7,5. Le véhicule du produit est utilisé comme placebo. II est constitué d'acide acétique dilué (10 à 20 pI dans 0,5 ml de sérum physiologique); Son pH est également réajusté par NaOH 0,1 N à des valeurs comprises entre 5 et 7,5. L'enregistrement débute à TO. La première injection intraveineuse (produit ou véhicule) est effectué 1 heure plus tard (T1h). La deuxième injection intraveineuse (véhicule ou produit) est réalisée à T2h. Le retour à la ligne de base est vérifié avant chaque administration. L'activité des produits et du véhicule est évaluée sur les 30 minutes d'enregistrement qui suivent leur injection. L'analyse statistique est réalisée selon le test de Dunnett qui compare les périodes d'enregistrement sous véhicule à l'ensemble des périodes d'enregistrement sous l'action des produits. Le seuil de signification est fixé à 5 %. Résultats L'activité myoélectrique spontanée s'organise sur l'antre en salves de potentiels qui apparaissent en présence du véhicule avec une fréquence égale à 1,1 + 0,3 salves/min. chez 150 lapins. Sur le côlon l'activité électrique s'organise en ondes lentes (17 cycles par minute) surimposées de façon aléatoire de salves de potentiels responsables du péristaltisme. Les résultats sont donc exprimés en pourcentage d'ondes lentes surchargées de salves de potentiels. En présence du véhicule l'index moteur du côlon vic + 5 est égal en moyenne à 22 + 6 % (n = 160 lapins), celui du côlon vic + 8 est égal en moyenne à 24 + 5 % (n = 160 lapins). Les molécules testées stimulent significativement (p Les résultats des composés selon l'invention sont donnés ci-après (tableau I) ainsi que ceux des comparateurs (composés A-E). Les composés selon l'invention stimulent de façon significative le côlon proximal (Vic + 5 et Vic + 8) contrairement aux comparateurs. II - Motricité colique chez le chien Le principe du test consiste à enregistrer l'activité contractile du colon chez l'animal vigile et à jeun. Six chiens femelles Beagle, de 8 à 10 kg sont équipés, sous anesthésie générale, de jauges de contrainte implantées sur: - le côlon proximal à 3 cm de la valvule iléo-caecale (vic + 3) - le côlon transverse à 9 cm de la valvule iléo-caecale (vic + 9) L'enregistrement débute dix jours après l'intervention chirurgicale. L'animal vigile et à jeun depuis la veille est placé dans une cage à digestibilité et raccordé au dispositif d'enregistrement. Les trois premières heures constituent l'enregistrement en période témoin, puis le produit testé à la dose de 1 mg/kg ou le véhicule (acide acétique dilué) est injecté par voie intraveineuse sous un volume égal à 0,8 ml. Le pH est compris entre 5 et 7,5 et l'osmolalité est comprise entre 100 et 300 mosmol/l. Le même chien est enregistré tous les trois jours et ne reçoit qu'une seule injection par séance d'enregistrement. L'activité est quantifiée sur les deux heures d'enregistrement qui suivent l'injection de la molécule et comparée à l'aide du test de Dunnett aux enregistrements obtenus sous véhicule. Le seuil de signification est égal à 5 %. Les paramètres utilisés pour évaluer l'activité du produit sont la fréquence des contractions et la durée de stimulation de la motricité colique. Chez le chien à jeun,en période basale, il apparaît en moyenne deux contractions par heure d'enregistrement. Dans ces conditions expérimentales, la motricité colique est significativement stimulée (p Les composés selon l'invention ont une activité colokinétique significativement (p A titre d'exemple, les composés des exemples 2, 4, 6 et 9 ont une activite colokinétique supérieure au comparateur C en durée et/ou en fréquence aux doses de 0,3 et 1 mg/kg. Le composé de l'exemple 6 posséde de plus une activité dés la dose de 0,1 mg/kg, à laquelle le comparateur C est inactif. Les résultats sont regroupés dans le tableau Il. III - Analgésie viscérale L'activité analgésique viscérale a été étudiée sur un modèle de douleur digestive chez le rat vigile. Cette douleur est provoquée par la distension du côlon à l'aide d'un ballon net. Protocole Les rats mâles Sprague-Dawley d'environ 180 g à jeun depuis la veille sont utilisés. Sous légére anesthésie au fluothane, une sonde intrarectale est introduite à 5 cm de l'anus et 1,5 ml d'acide acétique à 1 % est injecté. Une heure trente après l'irritation, un ballonnet en latex ( à vide 2 mm, longueur 1 cm) monté sur un cathéter en polyéthylène est introduit dans le côlon sur le site de l'irritation. Le produit à tester ou le véhicule (acide acétique dilué) est administré per os sous un volume de 1 ml, puis le rat est mis en observation dans un cristallisoir. La distension du côlon est réalisée 2h30 après l'irritation. Elle est effectuée sous un volume fixe égale à 1,5 ml d'eau distillée. La distension colique provoque une douleur digestive objectivée par des crampes abdominales dont le nombre reflète l'intensité de la douleur. La distension colique est maintenue pendant 10 minutes au cours desquelles les crampes abdominales sont dénombrées. L'analyse statistique est effectuée à l'aide du test de Dunnett qui compare un même groupe d'animaux véhicule (6) à plusieurs groupes de rats (6 animaux par groupe) ayant reçu les molécules étudiées. Le seuil de signification est fixé à 5 %. Les molécules sont testées par voie orale à 1-10-100 et 1000 ,ug/kg. Elles sont solubilisées dans 10 à 20 pI d'acide acétique pur. Le volume est complété avec du sérum physiologique. Le pH est réajusté (NaOH 0,1 N) à des valeurs comprises entre 5 et 7,5. Le véhicule utilisé comme placebo se compose d'acide acétique dilué (10 à 20 ,ul dans 1 ml de sérum physiologique). Son pH est réajusté (NaOH 0,1 N) à des valeurs comprises entre 5 et 7,5. Résultats Vingt à vingt deux crampes abdominales, en moyenne, sont observées pendant les 10 minutes de distension colique chez le groupe de rats véhicule (n = 200 rats). Les molécules testées diminuent significativement (p Les résultats des composés selon l'invention sont donnés ci-après (tableau III). Les composés selon l'invention diminuent significativement la douleur digestive. TABLEAU I EMG gastro-colique chez le lapin 9 700 pglkg i.v. ANTRE COLON PROXIMAL COLON PROXIMAL STRUCTURE (salveslmin) VIC + 5 VIC + 8 (% salves/ondes (% salves/ondes lentes) lentes) PLACEBO (véhicule) 1,1 + 0 3 22 i 6 24 + 5 (150) (160) (160) 0 \C 1,9X + 0.5 36* i 9 36* + 10 H2N QJ (8) (6) (8) oV CH3 Exemple 2 O CE N/tzJ H I H2N0 (4) (4) (4) V Exemple 4 Cl 1,7**0.2 45* ~ 5 54* * 10 H N%jÒ Nt0)Xz (4) (4) (4) Exemple 6 Cl0N OH H2N H (4) (4) 42(4)+ 4 2Ê (4) (4) (4) Exemple 7 * Statistiquement différent du placebo à p Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés TABLEAU I (suite) EMG gastro-colique chez le lapin à 700 pg/kg i.v. ANTRE COLON PROXIMAL COLON PROXIMAL STRUCTURE (salves/min) VIC + 5 VIC + 8 (% salves/ondes (% salves/ondes lentes) lentes) CH3 H2N O I H * 01N N 1,6+0,4 44*110 41*119 (6) (4) CIH Exemple 8 O 0 rC) 2* $r 0,3 61* + 10 41* + 19 I 61*110 41*119 (4) (4) (4) 0 o Exernple 9 H2N SCH, (6) (6) (6) Exemple 10 * Statistiquement différent du placebo à p S 0,05 (test de Dunnett) (moyenne # écart-type) Les chiffres entre parenthéses correspondent au nombre d'animaux étudiés TABLEAU I (suite) EMG gastro-colique chez le lapin à 700 pg/kg i.v. ANTRE COLON PROXIMAL COLON PROXIMAL STRUCTURE (salves/min) VIC + 5 VIC + 8 (% salves/ondes (% salves/ondes lentes) lentes) CH3 H2NO 2,5* + 0.3 25 + 9 3115 Cl My̆o (6) (6) (6) HCH, Métoclopramide (A) o M CI 1,5*0.6 16*5 2012 N n = H3 N CH3 CH3 Comparateur B ClMù0N tÉ 1.9*10.3 50* + 19 46* t 16 Il' H (5) (6) (6) 2 =NNCH3 Comparateur C O 1,110,3 14+3 20+5 tNH P) (7) (7) HN O ( (7) CH3 Comparateur D * Statistiquement différent du placebo à p # 0,05 (test de Dunnett) (moyenne + écart-type) Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés TABLEAU I (suite) EMG gastro-colique chez le lapin à 700 pg/kg i.v. ANTRE COLON PROXIMAL 0 COLON PROXIMAL STRUCTURE (salves/min) VIC + 5 VIC + 8 (% saives/ondes (% salves/ondes lentes) lentes) HCNIÉÉ (5) (5) (5) 2 NH;É)t})3 1,0+0,3 (5) (" V Composé E * Statistiquement différent du placebo à p Les chiffres entre parenthéses correspondent au nombre d'animaux étudiés Tableau II Motricité colique chez le chien à jeun FREQUENCE DES CONTRACTIONS STRUCTURE DOSE i.v. (NOMBRE DE DUREE DES EFFETS (mg/kg) CONTRATIONS PAR EN MINUTE HEURE + ECART TYPE) PLACEBO (véhicule) - 1,7 + 0,6 (4) CH3 H2N iO Cl ;o 1 2,6+0,6 HN ÀÊH3 (3) Métoclopramide (A) Métoclopramide (A) 0,1 2,5 + 0,7 3. 0,3 3,5* + 60+7 3,5 (4) CH, Comparateur C 1 - 60 7 3,5 +0,7 (4) Cl O' i 104*#*12 > 120# '/IHN (7) H2NN9NCH Exemple 2 * Statistiquement différent du placebo à p # 0,05 (test de Dunnett) &num; Statistiquement différent du comparateur C à p Les chiffres entre parenthèses correspondent au nombre d'animaux étudiés Tableau II (suite) Motricité colique chez le chien à jeun FREQUENCE DES CONTRACTIONS STRUCTURE DOSE i.v. (NOMBRE DE DUREE DES EFFETS (mg/kg) CONTRATIONS PAR EN MINUTE HEURE + ECART TYPE) O e 0,3 3,5* + 0,7 85# 12 IHN N (2) 2 À Exemple 4 i 3,5* > 120# (1) 0,1 4* 85&num; (1) Cl '/0N H 5 5*#+06 II (2) I.' Exemple 6 1 70 70*#- > 1202 (1) o Cl MHN N 75*#+11 > 120# HNM o N (2) 2 À CH3 Exemple 9 * Statistiquement différent du placebo à p S 0,05 (test de Dunnett) &num; Statistiquement différent du comparateur C à p Les chiffres entre parenthéses correspondent au nombre d'animaux étudiés TABLEAU III Analgésie viscérale chez le rat à 1; 10; 100 et 1000 ug/kg p.o. (nombre moyen de crampes abdominales + écart-type) STRUCTURE PLACEBO 1 pglkg 10 ,ug/kg 100 pg/kg 1000 ,ug/kg (véhicule) O r . Cl { 22t4 20+3 21+4 9*+2 8* +2 H t 22 + NH CH3 CH3 Exemple 2 O 22+2 16+1 12* 2 16+1 18+1 CI 2 été Exemple 4 ll XJ 22 2 22+2 27+1 11*+3 5**2 21 + 1 H2N ÀCH Exemple 6 0 ,OH 22 i 2 8* t- 1 4f + 2 14* + 3 9f Ir 2 ClÀÀÀOH 22+2 | 14*+3 4* + 2 1 * + 3 9* H2N O À Exemple 7 * Statistiquement différent du placebo à p TABLEAU III (suite) Analgésie viscérale chez le rat à 1; 10; 100 et 1000 g/kg p.o. (nombre moyen de crampes abdominales + écart-type) STRUCTURE PLACEBO 1 pgikg 10,ug/kg 100 pg/kg 1000 pg/kg (véhicule) CH3 H2N > 50 22+4 8*+6 6 + 6 15* + 6 * + 5 9*+5 10* +8 HzN. 8 CI' ÉMNHN CH3 Exemple 9 O HCNlÉÉÉ?ÉHCH cl 19+4 15*+7 i 14* + 6 14*15 2 3 Exemple 10 * Statistiquement différent du placebo à p s 0,05 (test de Dunnett) REVENDICATIONS 1. composés de formule générale I dans laquelle - R1 est un groupe alkyle linéaire, ou ramifié ou cyclisé en C1 à C6 ou un groupe cycloalkyle en C3 à C6, ledit groupe alkyle pouvant, le cas échéant, former un cycle de 4 à 5 atomes de carbone dans le cycle, en association avec le carbone en position 3 du cycle aromatique, et avec celui portant l'atome d'oxygène, - R2 est H, un groupe alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, OH ou un groupe hydroxyalkyle, dans lequel le groupe alkyle est en C1 à C4 linéaire ou ramifié, - R3 est H, un groupe alkyle en C1 à C6 linéaire ou ramifié, OH ou un groupe hydroxyalkyle dans lequel le groupe alkyle est en C1 à C4 linéaire ou ramifié, sous réserve que R2 et R3 ne peuvent pas réprésenter simultanément OH, - m = 1 ou 2 , n = 1, 2 ou 3. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'atome d'azote de la pipéridine peut également être sous forme N-oxyde ou salifié avec un acide pharmaceutiquement acceptable tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, phosphorique, formique, acétique, propionique, glycolique, oxalique, fumarique, lactique, succinique, tartrique, malique, pamoïque. 3. Composés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que la pipéridine peut également être sous forme de sel d'ammonium quaternaire selon la formule suivante où Y est un groupe alkyle en C1 à C6 ou benzyle, et X est Br ou 1-. 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, de formule I dans laquelle R1 = CH3 ou méthylcyclopropyle, n = 1, m = 1, R2 = OH ou alkyle et R3 = H. 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4, de formule I dans laquelle R1 = CH3, n = 1, m = 1, R2 = CH3 et R3 = H ou R1 = méthylcyclopropyle, n = 1, m = 1, R2 = CH2CH3 et R3 = H. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs composés selon l'une des revendications 1 à 5, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7. Composition pharmaceutique selon le revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est administrable par voie orale, parentérale ou rectale. 8. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 ou la revendication 7, caractérisées en ce que la posologie en principe actif est d'environ 0,1 ,ug/kg/jour à 20 mg/kg/jour par voie orale et rectale et d'environ 0,1 ,ug/kg/jour à 2 mg/kg/jour par voie parentérale. 9. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme administrable par voie orale, en dose unitaire de 10 pg à 200 mg de principe actif par prise, et de préférence de 0,1 mg à 200 mg de principe actif par prise, à raison de 1 à 4 prises par jour. 10. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 6 à 8, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous une forme administrable par voie parentérale, en dose unitaire de 10 ug à 100 mg de principe actif par injection, à raison de 1 à 2 injections par jour. 11. Utilisation d'un ou plusieurs composés selon l'une des revendications 1 à 5, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des dysfonctionnements du tube digestif haut et bas tels que: - s'agissant des dysfonctionnements du tube digestif haut: 'émésis, l'achalasie oesophagienne, la gastroparésie, le reflux gastro-oesophagien, les dyspepsies, . la pseudo obstruction intestinale chronique, - s'agissant des dysfonctionnements du tube digestif bas l'atonie colique le ralentissement du transit colique la constipation transitoire et la constipation chronique idiopathique, la pseudo-obstruction colique chronique . le syndrome du côlon ou de l'intestin irritable. 12. Utilisation selon la revendication 11, caractérisée en ce que lesdits composés sont utilisés en tant que stimulants de la motricité intestinale haute et basse et analgésique viscéraux.