FR 2758264 A1 19980717 FR 9700602 A 19970116 La présente invention est en rapport avec les traitements anticancéreux par les anthracyclines, qui constituent une famille d'agents de chimiothérapie anticancéreuse chez l'homme. Ce type de chimiothérapie n'est, à l'heure actuelle, administrée que par voie intraveineuse ou intrapéritonéale. La grande majorité des traitements par anthracyclines sont administrés par voie intraveineuse. En cas d'extravasation, c'est à dire de passage de ces produits en dehors des vaisseaux sanguins, il se produit de sévères lésions du tissu cutané et sous-cutané, pouvant être à l'origine de séquelles importantes. II n'existe à l'heure actuelle pas de traitement curatif ou préventif efficace des lésions provoquées par les extravasations d'anthracyclines. Les lésions cutanées provoquées par l'extravasation des anthracyclines constituent un problème technique pour lequel il n'existe à l'heure actuelle pas de solution technique. Dans l'invention, nous décrivons les moyens pratiques permettant de prévenir la toxicité sous-cutanée des anthracyclines. I1 s'agit d'une approche nouvelle, n'ayant jamais été décrite ni employée. L'invention se réfère à l'utilisation d'EDTA (acide éthylène diamine tétraacétique), ou un de ses dérivés, comme principe actif permettant de prévenir la toxicité tissulaire, et en particulier cutanée et sous-cutanée des anthracyclines. A la suite de résultats expérimentaux tout à fait inattendus, nous avons observé que la présence d'EDTA dans une préparation pharmaceutique d'anthracycline destinée à être injectée par voie intraveineuse, assure, en cas d'extravasation accidentelle, la prévention de lésions cutanées ou sous-cutanées. Ce mélange peut également être administré volontairement par voie autre qu'intraveineuse dans un but thérapeutique. Les anthracyclines sont des agents antimitotiques qui constituent une famille importante de la chimiothérapie anticancéreuse. Ce sont des médicaments qui sont très largement utilisés chez l'homme pour le traitement de divers cancers, qu'il s'agisse de leucémies ou de tumeurs solides. La famille des anthracyclines comporte la doxorubicine, la daunorubicine, I'épiadriamycine, la THP-adriamycine et l'idarubicine ainsi que des dérivés et des molécules apparentées, de la famille des anthraquinones, telles que la mitoxantrone. Les anthracyclines constituent l'un des types de chimiothérapie anticancéreuse les plus utilisées dans le monde. Les anthracyclines sont essentiellement administrées par voie intraveineuse. Les anthracyclines doivent être administrées par voie intraveineuse stricte. En cas de passage en dehors d'un vaisseau et dans le tissu sous-cutané, ce qu'on désigne sous le terme d'extravasation, il se produit une destruction du tissu cutané et sous-cutané, désignée sous le terme de nécrose, qui peut être grave. Ces nécroses post-extravasations sont extensives, provoquent des ulcérations, cicatrisent difficilement et peuvent nécessiter des greffes cutanées. Il n'existe pas de traitement curatif ni préventif connu des extravasations d'anthracyclines (1, 2) A l'heure actuelle en cas d'extravasation, il est conseillé d'essayer de retirer autant que possible le liquide extravasé, d'injecter localement des corticostéroïdes ou du diméthylsulfoxyde (DNISO) (3) et d'appliquer des pansements alcoolisés. Ces traitements sont malheureusement peu efficaces et par conséquent très peu utilisés. Le meilleur traitement reste à l'heure actuelle la prévention qui repose sur de strictes précautions d'administration, afin d'éviter de telles extravasations. Les extravasations sont considérées comme une faute engageant la responsabilité de l'équipe soignante. Le traitement préventif des extravasations d'anthracyclines consiste à garantir le fait que l'administration est bien intravasculaire. Ceci nécessite chez de nombreux patients, particulièrement en cas d'administration continue des anthracyclines 24 heures sur 24, la mise en place de cathéters veineux centraux. Ces cathéters, dont l'extrêmité se trouve dans les cavités cardiaques, comportent en eux-mêmes des risques pour le patient, tant lors de la mise en place (un pneumothorax, soit l'introduction d'air dans la plèvre ; des ponctions artérielles ; un choc, avec une baisse importante de la tension artérielle ; des troubles du rythme cardiaque), que lors du maintien en place (thrombose, infection). La prévention des risques liés à l'extravasation des anthracyclines est donc à l'origine de gestes invasifs pour le patient. La possibilité offerte par l'invention de ne pas réaliser de tels gestes invasifs, ainsi que la prévention des nécroses cutanées, constituent donc un progrès important dans le domaine de la chimiothérapie anticancéreuse. Le mécanisme par lequel les anthracyclines provoquent des lésions graves lors des extravasations n'est pas clairement établi. H est cependant probable que le mécanisme d'action et le mécanisme de toxicité des anthracyclines soient différents. A l'heure actuelle il est admis que le mécanisme d'action des anthracyclines, responsable de leur effet anticancéreux, est l'inhibition de la topoisomérase Il, enzyme impliquée dans la réplication de l'ADN et la division cellulaire (4) . Ce mécanisme d'action est impliqué dans divers effets secondaires des anthracyclines, qui sont prévisibles et dépendent de la dose administrée. Ce sont, entre autres, la baisse des globules blancs (leucopénie), la survenue de lésions de la muqueuse buccale et digestive (mucite). et la perte des cheveux (alopécie). Ces effets secondaires sont prévisibles et temporaires. La toxicité cutanée des anthracyclines lors d'extravasation doit être distinguée de l'alopécie qui est tardive (environ trois semaines après l'injection des anthracyclines), ne concerne que le follicule pileux et est temporaire. La toxicité cutanée survient dans un délai d'environ une semaine, est extensive, détruit les tissus cutané et sous-cutané jusqu'à l'aponévrose et laisse des séquelles importantes. D'autres effets secondaires sont liés à un mécanisme de toxicité distinct du mécanisme d'action des anthracyclines. Le plus fréquent en pratique courante est la toxicité cardiaque des anthracyclines. Xu-delà d'une certaine dose administrée, les anthracyclines provoquent une insuffisance cardiaque irréversible. On considère actuellement que la toxicité cardiaque des anthracyclines est due à la production de radicaux libres après liaison de fer aux anthracyclines (5) . La production des formes réactives de l'oxygène par le complexe Fe3±(anthracyline)3 met en jeu à la fois la production de radicaux libres et la production de radicaux hydroxyles par la réaction dite de Fenton. Réaction de Fenton (Ant : anthracycline) Le rôle du fer dans la toxicité cardiaque des anthracyclines a amené de nombreux chercheurs a tenter de prévenir cette toxicité cardiaque avec des agents chélateurs du fer. Plusieurs composés ont été utilisés chez l'animal dans ce but, y compris l'EDTA, la deferioxamine et la dezrazoxane (ou ICRF-187) (6). A l'heure actuelle seul l'lCRF-187 a fait la preuve de son activité cardioprotectrice vis-à-vis de la toxicité cardiaque des anthracyclines, et est actuellement utilisée chez l'homme dans ce but (7) . L'EDTA n'a pas d'effet protecteur vis-à-vis de la toxicité cardiaque des anthracyclines. Cette différence d'effet protecteur sur le tissu cardiaque est expliqué par le fait que l'EDTA est très peu liposoluble, contrairement à l'ICRF-187, et pénètre donc mal dans les cellules du myocarde. H est possible mais non prouvé que la toxicité cutanée des anthracyclines soit liée à la génération de formes réactives de l'oxygène par le Fe3+ (anthracyline)3. I1 n'existe pas dans la littérature biomédicale de description d'un effet protecteur des agents chélateurs du fer vis-à-vis de la toxicité cutanée des anthracyclines, qu'il s'agisse de 1'EDTA, de la deferioxamine, ou de l'ICRF187.Aucun agent chélateur n'est actuellement utilisé dans le but de prévenir ou de guérir la toxicité cutanée ou sous-cutanée des anthracyclines. L'activité inventive de nos observations consiste donc en le fait que nous avons démontré que 1'ENTA, qui n'est pas protecteur vis-à-vis de la toxicité cardiaque des anthracyclines, permet çie prévenir une autre toxicité grave de ces médicaments, la nécrose en cas d'extravasation accidentelle. L'EDTA est actuellement utilisé chez l'homme dans le traitement des surcharges en plomb (saturnisme). n est administré par voie intraveineuse ou sous-cutané à des posologies pouvant atteindre le gramme. Ses effets secondaires sont minimes et liés au fait qu'il peut chélater différents ions, en particulier le calcium, entrainant par conséquent des hypocalcémies. Ces effets secondaires ne sont observés que pour des doses totales administrées importantes, supérieures au gramme. On sait donc que 1'EDTA peut être administré par voie Intraveineuse ou sous-cutanée chez l'homme avec une bonne tolérance. L'objet de l'invention est la description technique de l'administration d'EDTA, ou d'un de ses dérivés, dans la même préparation pharmaceutique que l'anthracycline, ou une molécule apparentée, dans le but de prévenir la toxicité cutanée et sous-cutanée en cas d'extravasation accidentelle, sans réduire l'effet anticancéreux. L'EDTA peut être préparé séparément et mélangé extemporanément à la solution d'anthracycline avant son administration. Selon une autre disposition avantageuse de l'invention, l'EDTA peut être incorporé sous forme lyophilisée ou liquide dans la préparation d'anthracycline et le mélange peut être administré directement. Une conséquence directe de cette invention est que l'absence de toxicité cutanée rend possible l'administration intentionnelle des anthracyclines par voie sous-cutanée. La voie sous-cutanée est largement utilisée pour de nombreux médicaments anticancéreux, tels que la cytosine arabinoside et l'interféron. L'administration sous-cutanée permet d'éviter l'agression d'une injection intraveineuse avec les risques qui lui sont associés, et permet l'administration aisée d'un médicament à domicile. L'administration des anthracyclines par voie sous-cutanée, totalement irréalisable jusqu'à présent, représenterait un progrès thérapeutique important. La présente invention est illustrée plus en détail dans les exemptes cidessous. Fxemple 1 La doxorubicine est préparée à la concentration de 2 mg ml dans de l'eau purifiée, à part-ir de poudre. I1 s'agit d'un mode de préparation classique pour l'injection intraveineuse des anthracyclines. la solution d'EDTA est préparée à une concentration de 10 mNl (soit 3,78 mg/l) et à un pH de 7,4. Les solutions de doxorubicine et d'EDT,Asont mélangées à volume égal et 100 microlitres de ce mélange sont injectés par voie sous-cutanée à des souris BALB'c au niveau du membre inférieur droit. X titre de contrôle, un mélange contenant un volume égal de doxorubicine à 2 mu mol et une solution de tampon phosphate a pH 7.4 est préparé et 100 microlitres de ce mélange sont injectés par voie sous-cutanée au niveau du membre inférieur gauche. L'utilisation de souris pour l'analyse de la toxicité sous-cutanée des anthracyclines a été décrite par une équipe (8) tandis que d'autres auteurs ont travaillé sur le modèle du cochon (9). Les souris sont examinées au bout de 10 jours et il existe chez toutes les souris une lésion profonde et extensive au site d'injection de la doxorubicine sans EDTA alors qu'il n'existe pas de telle lésion au site d'injection du mélange doxorubicine/EDTA. On observe au niveau de la zone d'injection du mélange doxorubicine/EDTA une chute des poils (alopécie) qui est réversible, mais pas de lésion des tissus cutané ou sous-cutané. Un exemple d'une souris axant reçu une injection de doxorubicine seule et du mélange doxorubicine. EDTA est représenté dans la Figure 1. Légende de la Figure 1 Souris avant reçu 10 jours auparavant une injection sous-cutanée de doxorubicine seule et du melange doxorubicine 'FDTA Dox:doxorubicine seule Dox FDT.N: mélange de doxorubicine et d'EDTA Exemple 2 Des souris B6D2F1 sont traitees selon les modalités decrites dans l'exemple 1. Les résultats sont identiques, avec une nécrose au site d'injection de la doxorubicine seule et une simple alopécie réversible au niveau du site d'injection du me lange doxorubicine EDTA. Exemple 3 Afin de faciliter la manipulation des préparations pharmaceutiques, la doxorubicine et l'EDTA sont préparés sous forme de poudres mélangées dans le même contenant, prêtes à être reconstituées dans un solvant (eau purifiée, sérum glucosé, sérum physiologique) immédiatement avant l'emploi. Dans une préparation typique, 10 mg de doxorubicine en poudre et 14,6 mg d'EDTA en poudre sont mélangés dans le même contenant. Ce mélange est ensuite resuspendu dans du sérum physiologique et 100 microlitres de cette solution sont injectés aux souris, selon les modalités décrites dans l'exemple 1, avec les mêmes résultats que ceux décrits dans l'exemple 1. On peut également adjoindre à ce mélange une substance en poudre, permettant de tamponner le mélange au pH désiré, tel que du bicarbonate, ou du phosphate de sodium. Exemple 4 Afin de prévenir la toxicité cutanée et sous-cutanée des anthracyclines en cas d'extravasation, il est possible d'utiliser le sel disodique de l'EDTA, dans les mêmes conditions de concentration que celles décrites dans l'exemple 1, ou un autre sel de l'EDTA. On peut également utiliser l'EGTA (acide éthylène-dioxy diéthyléne dinitro tétraacétique), un agent apparenté à 1'EDTA, également chélateur du fer, en lieu et place de 1'ENTA, ou un sel de 1'ENTA. L'EGTA peut être utilisé dans les mêmes conditions que l'EDTA dans l'exemple 1. Exemple 5 L'EDTA permet de prévenir la toxicité cutanée et sous-cutanée de toutes les anthracyclines et molécules apparentées. Des souris BALB/c ont été traitées selon les modalités décrites dans l'exemple 1 en remplaçant la doxorubicine par d'autres anthracyclines ou molécules apparentées. Des exemples de préparations d'anthracyclines utilisées sont les suivantes : épiadriamycine à 2 mg/ml, THP-adriamycine à 2 mg/ml, daunorubicine à 1 mg/ml, mitoxantrone à 0.5 mg/ml. Dans tous les cas ces solutions étaient mélangées à volume égal avec une solution d'EDTA à 10 mM, pH 7,4, avant l'injection par voie sous-cutanée. Dans tous les cas, on observe avec l'antimitotique seul une nécrose extensive, alors qu'au site d'injection du mélange avec l'EDTA, il n'y a pas de lésion cutanée. Exemple 6 En usage courant il est possible de diluer les anthracyclines ou les molécules apparentées soit dans de l'eau, soit dans du sérum glucosé (glucose à 5 g/l), soit dans du sérum physiologique (NaCl à 9 g/l). Selon une autre disposition de l'invention, il est possible de resuspendre le mélange anthracycline/EDTA dans de l'eau, du sérum glucosé ou du sérum physiologique. Exemple 7 Il est possible de prévenir la toxicité cutanée et sous-cutanée des molécules apparentées à la doxorubicine, telles que la daunorubicine, l'épiadriamycine, l'idarubicine, et la THP-adriamycine, ainsi que des molécules apparentées de la famille des anthraquinones, telle que la mitoxantrone en associant ces molécules aux dérivés de l'ETDA, telles que l'EDTA disodique ou un autre sel d'EDTA, et l'EGTA, ou un sel de l'EGTA, selon les modalités décrites dans les exemples 1 et 5. Exemple 8 L'effet protecteur de l'EDTA et de ses dérivés vis-à-vis de la toxicité cutanée des anthracyclines est observé pour d'autres concentrations finales d'EDTA, variant par exemple entre 1 mM et 10 mM, ainsi que pour d'autres rapports de concentrations de l'EDTA et des anthracyclines, tels que lmg d'anthracycline pour 0.5 mg d'EDTA ou 1 mg d'anthracycline pour 10 mg d'EDTA. Le pH de la solution finale d'anthracycline et d'EDTA peut varier entre 6.0 et 9.9 tout en permettant un effet protecteur cutané. Exemple 9 Dans cet exemple l'inventeur démontre sur des lignées in vitro que le mélange doxorubicine/EDTA est aussi actif sur la croissance des cellules tumorales que la doxorubicine seule. Les lignées tumorales utilisées dans ces expériences sont des lignées humaines. Il s'agit de la lignée leucémique K562, cultivée en suspension, et la lignée Messa, dérivée d'un sarcome humain et cultivée en monocouche. Les cellules sont ensemencées dans des plaques stériles de 96 puits, à raison de 20000 cellules par puits dans 10()microlitres de milieu de culture contenant du milieu tamponné RPMI 1640, 10% de sérum de veau foetal et des antibiotiques (pénicilline et streptomycine). Les cellules sont ensuite exposées, dans une étuve à 37C contenant 5% de C02, pendant 72 heures, à des concentrations différentes de doxorubicine ou du mélange doxorubicine/EDTA, préparées dans les mêmes conditions que dans l'exemple 1. Les cellules sont ensuite exposées à du MTT (bromure de 3 -(4,5 -dimethythiazol-zyl ) -2,5 diphenyltetrazolium, 10 microlitres par puits d'une solution de 5 mg/ml dans de l'eau distillée), et incubées à nouveau à 37"C à l'étuve pendant 1 heure. Le surnageant est éliminé par aspiration et les cristaux bleus de tétrazolium sont dissous dans une solution d'isopropanol:HCl 1N (9:1 vol:vol). La densité optique de la suspension est ensuite lue au spectrodensitomètre à 540nm. Les échantillons sont testés en triplicate et les valeurs moyennes sont reportées sur une courbe indiquant la prolifération des cellules en fonction de la concentration de drogue. La quantité de cristaux bleus formés à partir du MTT est directement proportionnelle à l'activité métabolique des cellules. Compte tenu de la période préalable d'incubation de 72 heures, la quantité de cristaux formés sera fonction du nombre de cellules par puits. La valeur ainsi obtenue permettra, par comparaison avec les puits contrôles sans drogue, de juger de l'effet antimitotique de la doxorubicine seule ou mélangée à l'EDTA. légende de la Figure 2 Effet de la doxorubicine seule et du mélange doxorubicine EDTA sur la croissance in vitro de la lignée K562 ( )doxorubicine seule (-- - -- - --) doxorubicine et FUFA En abscisses : concentration finale de doxorubicine en nanomolaire En ordonnées : pourcentage de cellules vivantes par rapport aux controles sans doxorubicine Légende de la Figure 3 Effet de la doxorubicine seule et du mélange doxorubicine EDTA sur la croissance in vitro de la lignée Messa ) doxorubicine seule (-- - -- - --) doxorubicine et EDTA En abscisses : concentration finale de doxorubicine en nanomolaire En ordonnées : pourcentage de cellules vivantes par rapport aux controles sans doxorubicine Comme l'indiquent les figures 2 et 3, les courbes de prolifération des lignées K562 et Messa sont identiques en présence de la doxorubicine seule et du mélange doxorubicine/EDTA. Ceci démontre l'absence d'inhibition in vitro de l'activité de la doxorubicine par l'EDTA. Exemple 10 Dans cet exemple l'inventeur démontre sur un modèle animal de leucémie que le mélange doxorubicine/EDTA est aussi efficace que la doxorubicine seule. Dans une expérience portant sur des groupes de 10 souris B6D2F1 femelles pesant 20 g chacune, les animaux ont été inoculés par voie intrapéritonéale avec 100 000 cellules de la leucémie murine L1210. Le lendemain le premier groupe de souris a reçu une injection intrapéritonéale d'une solution de 100 microlitres de sérum physiologique (groupe contrôle). Le deuxième groupe de dix souris a reçu une injection intrapéritonéale de 100 microlitres contenant 100 microgrammes de doxorubicine dans du sérum physiologique. Le troisième groupe de dix souris a reçu une injection intrapéritonéale de 100 microlitres contenant 100 microgrammes de doxorubicine et 5 mM final d'EDTA. Les souris ont ensuite été observées et la courbe de survie établie (Figure 4). Légende de la figure 4 Courbes de survie des souris B6D2F1 ayant reçu une injection de cellules leucémiques L1210 et traitées par doxorubicine seule ou le mélange doxorubicine/EDTA par voie intrapéritonéale ( souris traitées par le mélange doxorubicine + EDTA (~ ~ ~ ~ ~ ~)souris traitées par la doxorubicine seule - - - - -) souris contrôles En abcisses : nombre de jours depuis l'injection des cellules L1210 En ordonnées : pourcentage de cellules survivantes dans chaque groupe Les animaux témoins sont tous morts à J16, alors que les groupes traités par doxorubicine seule ou doxorubicine/EDTA présentaient la même survie. Cette expérience démontre l'absence d'effet inhibiteur de l'EDTA sur l'effet antimitotique de la doxorubicine in vivo. Exemple 11 Dans cet exemple l'inventeur démontre que l'administration sous-cutanée volontaire du mélange doxorubicine/EDTA est efficace comme traitement d'un modèle de leucémie chez la souris, permettant la guérison de souris ainsi traitées. Dans une expérience portant sur des groupes de 10 souris B6D2F1 femelles pesant 20 g chacune, les animaux ont été inoculés par voie intrapéritonéale avec 100 000 cellules de la leucémie murine L1210. Le lendemain le premier groupe de souris a reçu une injection sous-cutanée d'une solution de 100 microlitres de sérum physiologique (groupe contrôle). Le deuxième groupe de dix souris a reçu une injection sous-cutanée de 100 microlitres contenant 100 microgrammes de doxorubicine et 5 mM final EDTA. Les souris ont ensuite été observées et la courbe de survie établie (Figure 5). Les animaux témoins n'ayant reçu que du sérum physiologique sont tous morts à J16, alors que les groupes traités par doxorubicine/EDTA présentaient une survie prolongée (Figure 5). léende de la fiure 5 Courbes de survie des souris B6D2F1 ayant reçu une injection de cellules leucémiques L1ZlOet traitées par le mélange doxorubicine/EDTA par voie souscutanée souris traitées par le mélange doxorubicine +EDTA (- - - - - - -) souris contrôles En abcisses : nombre de jours depuis l'injection des cellules L1210 En ordonnées : pourcentage de cellules survivantes dans chaque groupe Cette expérience démontre que l'association d'EDTA à la doxorubicine permet son administration par voie sous-cutanée dans un but thérapeutique et que le mélange ainsi administré est efficace in vivo. Exemple 12 Des groupes de 10 souris B6D2F1 ont été traitées selon les modalités décrites dans l'exemple 11, à l'exception du site d'administration. Dans cet exemple les souris recevaient une injection par voie intramusculaire et non par voie sous-cutanée. Aucun effet secondaire cutané, musculaire ou fonctionnel n'a été observé. Alors que les animaux contrôles sont morts à J16, les souris recevant le mélange de doxorubicine et d'EDTA par voie intramusculaire avaient une survie prolongée. BIBLIOGRAPHIE 1. Bertelli, G. Prevention and management of extravasation of cytotoxic drugs, Drug Saf. 12: 245-55, 1995. 2. Hansood, K. V. Treatment of anthracycline extravasation-recommendations for practice [letter], J Clin Oncol. 5:1705, 1987. 3. Lawrence, H. J., Walsh, D., Zapotowski, K. A., Denham, A., Goodnight, S. H., and Gandara, D. R. Topical dimethylsulfoxide may prevent tissue damage from anthracycline extravasation, Cancer Chemother Pharmacol. 23:316-8, 1989. 4. Tewey, K. M., Roue, T. C., and Yang, L. Adriamycin-induced DNA damage mediated by mammalian DNA topoisomerase II, Science. 226:466-84, 1984. 5. Myers, C. 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REVENDICATIONS 1. Composition médicamenteuse caractérisée par le fait qu'elle contient comme principe actif 1'EDTA (acide éthylène diamine tétraacétique), ou un de ses sels, ou un dérivé de l'EDTA, ou un de ses sels, ou L'ENTA (acide éthylène dioxy diéthylène dinitrotétraacétique) ou l'un de ses sels, pour la prévention de la toxicité cutanée et sous-cutanée des anthracyclines et leurs dérivés. 2. Composition médicamenteuse selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient de 1'ENTA, et une anthracycline, et est destinée à l'administration intraveineuse. 3. Composition médicamenteuse selon l'une des revendications 1 à 2 caractérisée par le fait que l'anthracycline est la doxorubicine, ou l'épiadriamycine, ou la daunorubicine, ou l'idarubicine, ou la THP-adriamycine, ou que la molécule apparentée aux anthracyclines appartient à la la famille des anthraquinones, telle que la mitoxantrone. 4. Composition médicamenteuse selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre une substance tampon, telle que du bicarbonate ou du phosphate de sodium, afin d'obtenir le pH désiré dans la solution lors de son administration. 5. Composition médicamenteuse selon la revendication 1 caractérisée par le fait qu'elle est contient de 1'EDTA et une anthracycline et est destinée à l'administration sous-cutanée ou intramusculaire. G. Composition médicamenteuse selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisée par le fait que 1'EDTA est remplacé par 1'EDTA disodique ou un autre sel de l'EDTA, ou l'EGTA (acide éthylène-dioxy diéthyléne dinitro tétraacétique) ou un sel de celui-ci.