FR 2754711 A1 19980424 FR 9612761 A 19961021 L'invention concerne un dispositif de libération, avec effet retard, d'une substance active, notamment vétérinaire. Depuis une quinzaine d'années, de nombreuses recherches ont été entreprises en pharmacie vétérinaire pour optimiser la libération de médicaments chez les animaux domestiques d'élevage ou de compagnie. Un des axes de recherche principaux vise à mettre au point des composés anthelmintiques destinés au traitement des verminoses des ruminants (bovins, caprins..). En ce qui concerne la voie orale, les formulations les plus communes font appel à des granulés ou à des prémélanges médicamenteux renfermant des agents anthelmintiques. Des formulations plus sophistiquées ont également été conçues pour la voie orale. Celles-ci permettent une libération du principe actif durant une durée de temps plus importante et par là évitent de devoir retraiter régulièrement les animaux et aller les rechercher en pâture pour les soigner. Ces dispositifs à libération prolongée de principe actif (encore appelés diffuseurs intraruminaux ou boli) permettent une libération du principe actif par diffusion à travers un excipient matriciel par érosion d'un des éléments constituant le dispositif, par action d'un système électronique permettant une libération programmée dans le temps, ou encore par pression osmotique. Ces dispositifs sont maintenus dans le rumen des ruminants soit par la densité du dispositif ou sa géométrie particulière évitant la régurgitation du bolus pendant la rumination. Toutefois, en raison des contraintes imposées par la taille du dispositif devant être administré et la quantité journalière de produit devant être libérée pour l'obtention d'un effet pharmacologique, un des problèmes majeurs réside dans le fait que le principe actif est libéré sur une période insuffisante, 140-150 jours au plus, avec une quantité de principe actif libéré n'augmentant pas au cours de la saison de pâturage, voire décroissant au cours du temps. En outre, un autre inconvénient est que le principe actif est libéré essentiellement durant les premiers mois de pâturage, quand les prairies renferment un nombre relativement faible de vers et d'oeufs, alors que le tube digestif et les poumons des animaux renferment peu de vers et de larves au début de la saison de pâturage. De ce fait, les animaux ne présentent généralement pas d'infestation ou de signe clinique dû à des verminoses pendant cette période. De plus, la libération immédiate du principe actif au moment de la mise en pâture à un stade précoce compromet la libération de ce principe actif à un stade où cela s'avérait nécessaire, c'est-à-dire en juillet et août. La libération précoce du principe actif a également pour inconvénient d'éviter le contact entre l'hâte et l'agent infestant à un stade où ce contact permettrait au ruminant d'acquérir une protection immunitaire à l'égard de ces parasites. I1 existe donc un besoin de dispositif qui permettrait, d'une part, un temps de latence après l'ingestion du dispositif par l'animal, avant toute libération de principe actif au moment de la mise en pâture, et d'autre part, permettrait d'assurer une libération d'un agent actif, notamment anthelmintique de manière continue ou de préférence par impulsion, en une quantité croissante en fonction du temps durant les mois de juillet et d'août. De façon à répondre à un tel besoin, l'invention a pour objet un dispositif distributeur d'une substance active, destiné à être utilisé dans un milieu biologique, notamment le rumen d'un animal, comprenant - un récipient étanche destiné à contenir ladite substance, ledit récipient comportant au moins une ouverture - un moyen de fermeture provisoire de l'ouverture dudit récipient, ledit moyen de fermeture étant maintenu à l'état fermé par au moins un élément biodégradable, de sorte qu'à la suite de la biodégradation dudit élément, le moyen de fermeture libère totalement ladite ouverture. Le récipient est notamment un sachet étanche souple ou un sachet étanche présentant une certaine rigidité et apte à être enroulé et déroulé. Tout matériau étanche et non biodégradable peut convenir. On peut citer un polymère non biodégradable, notamment un polypropylène, polyester, polyvinyle, etc.. De manière avantageuse, le moyen de fermeture comporte un organe formé de deux éléments s'appliquant l'un sur l'autre. Ces deux éléments, peuvent être maintenus ensemble à chacun de leurs extrémités par un lien biodégradable. Ils peuvent également être reliés entre eux par une portion formant charnière et maintenus ensemble à une seule extrémité par le lien biodégradable. De préférence, ces deux éléments comprennent sur leur face interne des nervures longitudinales complémentaires, de sorte que lorsque les deux éléments sont appliqués l'un sur l'autre les nervures s'interpénètrent et assurent l'étanchéité totale du moyen de fermeture. Avantageusement, le moyen de fermeture comprend une pince normalement ouverte et maintenue à l'état fermé au moyen d'un lien biodégradable, ladite pince ayant de préférence des branches comportant des nervures qui s'interpénètrent. Avantageusement, l'élément biodégradable consiste en un fil ou une bandelette en un matériau polymère biologiquement dégradable. Tout matériau polymère biodégradable convient. On peut citer l'acide polyglycolique (PGA), l'acide polylactique (PLA) ou un copolymère d'acide polyglycolique et d'acide polylactique (PLGA), la poly(e-caprolactone) (PLC), la poly(p-dioxanone), les polyanhydrides, polyorthoesters, etc... Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, l'élément biodégradable consiste en un fil de suture chirurgical, notamment un fil de suture chirurgical monofilament ou tressé. Des fils de ce type pouvant convenir sont notamment des polyamides, tels ceux décrits dans le brevet US 5 068 220, des polymères d'acide polyglycolique, par exemple celui commercialisé sous la marque Vicryl ; un copolymère d'acide glycolique et d'acide lactique, par exemple celui commercialisé sous la marque Devons ; un copolymère de triméthylcarbonate et d'acide glycolique, par exemple celui commercialisé sous la marque MaxonQ un poly p-dioxanone, par exemple celui commercialisé sous la marque PDS IIX, un copolymère block d't-caprolactone/acide glycolique, par exemple celui commercialisé sous la marque MonocrylB. Le diamètre du fil ou de la bandelette est variable et dépend de la taille du dispositif, de la nature du matériau employé et du temps au bout duquel sa dégradation est souhaitée. L'homme du métier est à même, à l'aide de calculs de routine, d'en déterminer la grosseur. Des tailles de fils de suture préférées correspondent aux numéros : 0 ; 1/0 et 2/0. La fermeture de la bandelette ou du fil de suture est assurée en maintenant une traction sur les extrémités de la bandelette ou du fil, par tout moyen approprié, notamment à l'aide d'un noeud ou de tout artifice extérieur permettant de maintenir serrées les extrémités libres du fil ou de la bandelette, tel que de la colle, cire, un polymère non dégradable, un anneau de sertissage, etc.. La substance biologiquement active consiste avantageusement en un médicament, notamment un anthelmintique, un agent favorisant la croissance, etc..., le dispositif étant alors destiné à être introduit dans l'estomac d'un ruminant. Lorsque le récipient est notamment un sachet souple, la libération de la substance active, lorsque le fil de suture a perdu ses propriétés mécaniques, peut être facilitée en formulant le principe actif sous une forme galénique effervescente ou en ajoutant dans le sachet à côté du diffuseur un mélange effervescent sans propriété pharmacologique. Dans ce cas, le mélange peut être constitué d'acide citrique et de bicarbonate de sodium ou d'autres mélanges dont l'hydratation produit un gaz. Ce gaz par dilatation du sachet souple facilitera l'échappement de la substance active dans le milieu biologique environnant. Afin d'éviter les phénomènes de régurgitation, le dispositif selon l'invention peut être inséré dans un sac muni de perforations ou permettant une diffusion aisée du principe actif, ou le sachet du dispositif contiendra soit une feuille enroulée qui, après déroulement, permettra d'éviter la régurgitation du dispositif, soit sera rendu plus dense par l'ajout d'un élément d'augmentation de la densité. Avantageusement, le dispositif comprend un sachet souple ou déformable renfermant une feuille support dans laquelle est dispersé un principe actif, ladite feuille support étant conçue de façon à pouvoir être amenée positivement par déformation à une première forme enroulée et de prendre dans le rumen une seconde forme grâce à laquelle le dispositif est retenu dans le rumen. L'invention a donc également pour objet un dispositif tel que décrit précédemment comportant un sachet souple ou déformable contenant une feuille support du type précité, le sachet et la feuille. support étant sous une forme enroulée avec le moyen de fermeture disposé à l'intérieur de l'enroulement, et l'ensemble étant maintenu sous cette forme enroulée par un moyen de déformation positive pouvant être éliminé rapidement dans le rumen. La feuille perforée ou munie de perforations peut également être enroulée autour du dispositif et l'ensemble inclus dans un sac tel que décrit précédemment. Des systèmes de ce type se présentant sous la forme d'une matrice apte à s'enrouler et se dérouler, sont décrits dans EP 334 516, US 3 844 285 et EP 10 967 une fois dans le rumen d'un animal. L'invention a également pour objet un système distributeur d'une substance ou de plusieurs substances actives, destiné à être utilisé dans un milieu biologique notamment le rumen d'un animal, comprenant au moins deux dispositifs disposés les uns dans les autres, chaque récipient contenant outre éventuellement ladite substance active au moins un autre récipient analogue. Dans un premier mode de réalisation, le système comprend un premier dispositif extérieur tel que décrit ci-dessus, contenant de préférence une substance active et renfermant à son tour au moins un autre dispositif analogue contenant une substance biologiquement active, de préférence différente de celle contenue par le dispositif extérieur ou le(s) dispositif(s) disposés dans le dispositif extérieur. Ce système permet ainsi la libération de substances biologiquement actives de nature différente, notamment des substances présentant une incompatibilité sur le plan de la stabilité chimique et/ou physique ou une incompatibilité sur le plan pharmacologique. Dans un second mode de réalisation, les dispositifs sont agencés suivant une disposition gigogne. En d'autres termes, le système comprend un premier dispositif extérieur, renfermant outre une substance active un dispositif de dimensions réduites, lequel, outre une seconde substance active renfermant un troisième dispositif, de dimensions inférieures à celui du second dispositif, etc... L'un ou l'autre des systèmes décrits cidessus peut être conçu de manière à fournir une libération séquentielle en fonction des propriétés pharmacologiques, chimiques et physiques de plusieurs principes actifs différents. Les substances actives peuvent être de nature différente, ou de même nature et de dosages différents. On peut ainsi fournir un système de dispositifs agencés les uns dans les autres de façon gigogne, dans lequel les récipients des dispositifs respectifs contiennent la même substance active, mais à des doses croissantes, lorsqu'on passe du système le plus extérieur au système le plus intérieur. De cette manière, on obtiendra une libération dans le temps de la substance biologique, de sorte que, lorsque celle-ci est un anthelmintique, la dose maximale sera libérée à un moment choisi ; par exemple à la fin de la saison de pâturage , ou encore la libération de principes actifs sous une forme physique différente, par exemple un principe actif liquide et un autre solide. Des exemples non limitatifs de principes actifs à activité pharmacologique pouvant être administrés au moyen d'un dispositif et/ou un système selon l'invention sont des anthelmintiques tels l'ivermectine, le tartrate de morantel, le chlorhydrate de lévamisole, l'oxfendazole, etc.., des douvicides, notamment la rafoxanide, des antibiotiques et des vaccins. L'invention sera décrite plus en détail dans la description qui suit pour laquelle on se référera aux figures annexées sur lesquelles - la figure 1 représente une vue éclatée du dispositif selon l'invention représentant un récipient ainsi que son moyen de fermeture - la figure 2 représente une vue d'un récipient suivant l'invention maintenu fermé au moyen d'une pince - la figure 3 représente une variante du mode de fermeture de la pince - la figure 4 représente un système composé de plusieurs dispositifs selon l'invention disposés les uns dans les autres - la figure 5 représente un système composé de plusieurs dispositifs selon l'invention agencés suivant une disposition gigogne - la figure 6 représente un dispositif selon l'invention sous une forme particulièrement appropriée à l'administration à un ruminant. Le dispositif 1 représenté à la figure 1 comprend un récipient 2 formé d'un sachet étanche souple dont trois côtés sont soudés, le quatrième 3 étant maintenu ouvert. Le dispositif comprend également une pince 4 comportant des branches 5 et 6 munies de nervures longitudinales 7, ladite pince 4 étant normalement ouverte en l'absence d'une force extérieure. Une rainure 8 s'étend sur les faces externes 9 desdites branches. Ce dispositif fonctionne de la manière suivante L'extrémité 3 ouverte du sachet étanche souple 2 dans lequel a été placé le principe actif, ici un comprimé 12, est placée entre les branches 5,6 ouvertes de la pince 4. Ces branches sont alors serrées l'une contre l'autre comme représenté à la figure 2, les nervures 7 s'interpénétrant, et maintenues dans cette configuration au moyen d'un fil de suture biodégradable 13 disposé dans la rainure 8, dont les deux extrémités sont attachées au moyen d'un noeud 14. Le dispositif est sous cette forme, ou après introduction dans un sac perforé comprenant une feuille enroulée déroulable comme décrit précédemment, introduit dans le rumen d'un bovin de manière connue, à l'aide d'un pistolet couramment utilisé pour l'introduction de boli dans le tube digestif d'un ruminant. Le dispositif peut également être enroulé sur lui-même comme décrit plus loin. Au contact du fluide gastrique du rumen, le fil de suture 13 biodégradable va se dégrader progressivement jusqu a sa rupture, favorisée par la tension s'exerçant sur les branches 5,6 de la pince 4, au moment souhaité de libération du principe actif. Cette tension s'exerçant sur les branches de la pince peut également être augmentée par application d'un système ressort, non représenté, entre les branches 5,6 de la pince 4. La figure 3 représente une variante du mode de fixation du fil de suture 13 sur les branches 5,6 de la pince 4. Dans ce mode de réalisation, les branches 5,6 comportent chacune un perçage 15. Le fil de suture biodégradable 13 est introduit dans ces perçages et ses extrémités attachées par tout moyen, notamment un noeud. En variante également, les branches de la pince peuvent comporter à leur extrémité un anneau, auquel cas elles sont maintenues ensemble à l'aide d'un fil passant dans les deux anneaux, les extrémités du fil étant attachées l'une à l'autre par un moyen approprié, par exemple un noeud. On donnera ci-après les durées au bout desquelles un dispositif tel que décrit ci-dessus libère le principe actif qu'il contient. Les fils utilisés sont tous des fils NO 2/0, d'un diamètre de 0,5 mm environ. Nature du fil de suture N" 2/0 Temps au bout duquel la substance est libérée Catgut 7-10 jours Catgut chromé 21-28 jours Vicryl Rapide 12 jours Monoeryl d3 21 jours Vicryl t) 30 jours PUS IN 60 jours La figure 4 représente un système de distribution selon l'invention comportant un premier dispositif 21 tel que décrit ci-dessus, mais avec un organe de fermeture 22 comprenant deux éléments s'appliquant l'un sur l'autre de manière étanche, les deux éléments étant maintenus l'un contre l'autre à chacune de leurs extrémités par un fil biodégradable 23 inséré dans une rainure 24, et dont les deux extrémités sont liées ensemble au moyen d'un fil de suture biodégradable 23 comme décrit précédemment. Ce premier dispositif externe comprend un sachet souple 26 contenant un principe actif anthelmintique sous la forme d'un comprimé 27 ainsi que deux autres dispositifs 31,32 identiques et de dimensions réduites par rapport au premier dispositif extérieur 21. Le sachet souple 33 du dispositif 31 comprend par exemple un comprimé 34 d'un principe actif anthelmintique et le sachet souple 35 du dispositif 32, une gélule 36 contenant un vaccin sous la forme d'un lyophilisat, ces deux composés présentant une incompatibilité sur le plan pharmacologique et éventuellement chimique. Dans une autre application, l'un des dispositifs peut contenir un anthelmintique acide, par exemple le chlorhydrate de lévamisole, ou fortement basique ; un autre dispositif renfermant alors par exemple un antibiotique décomposable en milieu acide ou fortement basique. Dans une autre application encore, l'un des dispositifs peut contenir un principe actif sous la forme d'un anion, et un autre dispositif, un principe actif sous la forme d'un cation, de manière à éviter la formation d'une paire d'ions. Grâce à ce mode de réalisation, on pourra obtenir une libération simultanée ou différée suivant la nature et/ou l'épaisseur des fils biodégradables 37,38 des dispositifs 31,32 pendant les mois d'été où le besoin d'un traitement anthelmintique et douvicide se fera le plus sentir. La figure 5 représente un autre système de distribution selon l'invention. I1 comprend un premier dispositif 41 extérieur, tel que décrit à la figure 1 ou 2 avec un organe de fermeture 42 identique à ceux des dispositifs de la figure 4. Le sachet souple 43 du dispositif 41 contient un comprimé 44 d'un principe actif anthelmintique à une première dose xl et un autre dispositif 51 identique au premier mais de dimensions réduites par rapport à celui-ci. Le sachet souple 52 de ce second dispositif 51 contient un comprimé 53 du même principe actif anthelmintique à une dose x2 ainsi qu'un dispositif 61 identique aux deux premiers et de dimensions encore réduites par rapport au second dispositif 51 et dont le sachet souple 62 contient un comprimé 63 du même principe actif à une dose x3. Les fils biodégradables 45,55,65 des différents dispositifs 41, 51, 61 "gigognes" sont conçus de préférence de manière à libérer leurs principes actifs respectivement en juin, de préférence fin juin, juillet et août. La dose xl libérée en juin est la plus faible; la prolifération des parasites étant à son minimum, alors que les doses x2 et x3 sont libérées fin juillet et fin août et adaptées aux quantités croissantes de vers que l'on trouve dans les pâturages à ces époques et aussi à l'augmentation pondérale de l'animal. Lorsque le médicament est un anthelmintique, les fils sont préférentiellement, conçus pour permettre une première libération de produit au bout d'un temps de un à deux mois suivant la mise en pâture des animaux (fin avril-début mai) et les libérations suivantes à des intervalles de 21 à 30 jours, correspondant au cycle larvaire. La figure 6 représente un dispositif selon l'invention sous une forme particulièrement adaptée à l'administration à un ruminant, notamment un bovin. Ce dispositif 71, comprend un sachet déformable 72 renfermant une feuille support 73 en une matière polymère insoluble dans l'eau dans laquelle est dispersé un médicament. La feuille support est conçue de façon à pouvoir être amenée positivement par déformation à une première forme enroulée. Comme représentée sur la figure 6, les dimensions de la feuille support 73 sont légèrement inférieures à celles du sachet déformable 72. Le dispositif comporte également une pince 74 dont les branches 75 et 76 enserrent l'extrémité ouverte 77 du sachet déformable 72 et sont maintenues l'une contre l'autre à l'aide d'un fil de suture 78 fermé à l'aide d'un noeud 79. Dans un premier temps, la feuille support 73 dans laquelle est dispersé le principe actif est introduite dans le sachet 72 et l'extrémité ouverte de celui-ci fermée au moyen de la pince 74 ; l'ensemble est alors amené par déformation positive, par exemple par chauffage de la feuille support à une température suffisante pour ramollir le polymère, mais non pas pour décomposer le médicament, dans la forme enroulée représentée à la figure 6, de manière à ce que la pince 74 se trouve à l'intérieur de la forme enroulée. L'ensemble peut être maintenu dans cette position, par un moyen approprié, par exemple une ou deux bandes de papier gommé 81,82 portant un adhésif soluble dans l'eau ou une ou deux bandes d'un polymère hydrosoluble notamment la gélatine. Après administration par voie orale, les bandes de papier se décollent ou la gélatine se dissout et le dispositif se déroule pour quitter sa première forme sous l'influence de l'élasticité de la feuille support et prendre une seconde forme sensiblement plane grâce à laquelle le dispositif est retenu dans l'estomac du bovin. La feuille support polymère dans laquelle est dispersée le médicament est par exemple du type de celle décrite dans le brevet EP-010 967. Les dispositifs et systèmes selon l'invention peuvent être utilisés dans le rumen des ruminants comme décrit précédemment, notamment les bovins, ovins, caprins. Ils peuvent servir également à d'autres types d'utilisation où l'on souhaite une libération programmée ou différée dans le temps dans un milieu biologique d'une substance telle qu'un agent médicamenteux, un pesticide, une protéine, un peptide, une enzyme, un nutriment, du matériel génétique. Le milieu biologique peut être un environnement aquatique tel qu'une rivière, un étang, un aquarium, un abreuvoir.. Les dispositifs et systèmes selon l'invention ont également des applications sanitaires., notamment pour la libération différée dans le temps de désinfectants, bactéries, etc.. REVENDICATIONS 1. Dispositif distributeur d'une substance active, destiné à être utilisé dans un milieu biologique, notamment le rumen d'un animal, comprenant: - un récipient étanche (2) destiné à contenir ladite substance, ledit récipient comportant au moins une ouverture (3) - un moyen de fermeture (4) provisoire de l'ouverture dudit récipient, ledit moyen de fermeture étant maintenu à l'état fermé par au moins un élément biodégradable (13), de sorte qu'à la suite de la biodégradation dudit élément, le moyen de fermeture (4) libère totalement ladite ouverture (3). 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le récipient est un sachet souple ou déformable. 3. Dispositif selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le moyen de fermeture (4) comporte un organe formé de deux éléments (5,6), s'appliquant l'un sur l'autre. 4. Dispositif selon la revendication 3, caractérisé en ce que lesdits deux éléments (5,6) sont maintenus ensemble à chacun de leurs extrémités par un lien biodégradable (13). 5. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que lesdits deux éléments sont reliés entre eux par une portion formant charnière et maintenus ensemble à une de leurs extrémités par un lien biodégradable. 6. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen de fermeture provisoire comprend une pince normalement ouverte (4) et maintenue à l'état fermé au moyen d'un lien biodégradable (13). 7. Dispositif selon la revendication 6, caractérisé en ce que ladite pince (4) comprend des branches (5,6) comportant des nervures (7) qui s'interpénètrent. 8. Dispositif selon la revendication 4, caractérisé en ce que ledit lien est un fil ou une bandelette biodégradable. 9. Dispositif selon l'une des revendications 4 à 8, caractérisé en ce que ledit lien est un fil de suture chirurgical. 10. Dispositif selon l'une des revendications 4 à 9, caractérisé en ce que ledit lien est un fil de suture monofilament ou tressé. 11. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit récipient contient un médicament, notamment un anthelmintique. 12. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 2 à 11 destiné à être introduit dans le rumen d'un animal et comprenant un sachet souple ou déformable renfermant une feuille support dans laquelle est dispersé un principe actif, ladite feuille support étant conçue de façon à pouvoir être amenée positivement par déformation à une première forme enroulée et de prendre dans le rumen une seconde forme grâce à laquelle le dispositif est retenu dans le rumen. 13. Dispositif selon la revendication 12, caractérisé en ce que le sachet souple ou déformable et la feuille support qu'il contient sont sous une forme enroulée, le moyen de fermeture se trouvant à l'intérieur de l'enroulement, et l'ensemble étant maintenu sous cette forme enroulée par un moyen de déformation positive pouvant être éliminé rapidement dans le rumen. 14 Système de distribution d'une substance active, destiné à être utilisé dans un milieu biologique, notamment le rumen d'un animal, comprenant au moins deux dispositifs selon l'une quelconque des revendications précédentes, disposés les uns dans les autres, chaque récipient contenant outre éventuellement ladite substance active au moins un autre récipient analogue. 15. Système selon la revendication 14, dans lequel les dispositifs sont agencés suivant une disposition gigogne.