FR 2754261 A1 19980410 FR 9612228 A 19961008 La présente invention a pour objet des dérivés de quinuclidine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor, chlore, brome ou iode, un groupe C16 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C12 perfluoroalkyle ou un groupe nitro, et, R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor, chlore, brome ou iode, un groupe C16 alkyle, linéaire ou ramifié, ou un groupe C16 alcoxy. Les composés de formule générale (I) comportent un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces enantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre, de N-oxyde, de méthiodure ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de 11 invention. Les composés de 11 invention peuvent être préparés selon le schéma général 1 suivant Schéma 1 Selon ce schéma, on fait réagir un orthofluoronitrobenzène de formule (II), dans laquelle R1 est tel que défini dans la formule (I), avec une aniline de formule (III) dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I), à des températures comprises entre 20 et 1800 C, et, si nécessaire, avec un catalyseur à base de cuivre et/ou de l'hexaméthylphosphotriamide, pour conduire au composé de formule (IV). La fonction nitro du composé de formule (IV) ainsi obtenu peut être réduite de façon classique pour l'homme du métier, par exemple : par hydrogénation catalytique, ou réduction au moyen de l'hydrate d'halogénure d'étain ou du sulfure de sodium, pour donner l'orthophénylènediamine de formule (V). L'orthophénylènediamine de formule (V) ainsi obtenue peut être cyclisée en benzimidazolone de formule (VI) par réaction avec de l'urée à des températures de l'ordre de 170 à 1800 C ou par action d'un dérivé du phosgène, dans un solvant tel que le dichlorométhane, à une température comprise entre 0 et 400C. La benzimidazolone de formule (VI) est alors transformé en halobenzimidazole de formule (VII), dans laquelle halo représente un chlore ou un brome. Par exemple, la benzimidazolone de formule (VI) est mise en réaction dans du chlorure de phosphoryle et chauffée au reflux de ce dernier pour conduire à un chlorobenzimidazole de formule (VII). Enfin le chlorobenzimidazole de formule (VII) est couplé avec l'alcooîate sodique du quinuclidinol, chiral ou racémique, de formule (VIII) dans un solvant tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane, à des températures comprises entre 0 et 800 C pour conduire aux composés de formule (I). Le quinuclidinol racémique ainsi que l'énantiomère (R) sont accessibles commercialement. L'énantiomère (S) est obtenu d'après G. Lambrecht, Arch. Pharm., 309(3), 235, (1976) et Eur. J. Med. Chem., 14(2), 111, (1979). Les autres produits de départ sont directement disponibles dans le commerce, sont connus dans la littérature ou peuvent être synthétisés par des méthodes classiques connues de l'homme du métier. Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses élémentaires, et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés obtenus. Exemple 1 : N-(2-méthoxyphényl)-2-nitrobenzènamine On introduit dans un ballon, 17,2 ml de 2-méthoxy-aniline et 8 ml de 2-fluoro-nitrobenzène, 0,1 ml d'hexaméthylphosphotriamide et quelques mg de chlorure de cuivre (II). On porte à 1600 C durant 20 h, puis, après retour à température ambiante, on reprend par 200 ml d'un mélange 1/1 eau/éther éthylique. On extrait 2 fois la phase aqueuse avec 50 ml d'éther et on lave les phases organiques réunies avec 100 ml d'un mélange 9/1 d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium et d'une solution d'ammoniaque à 25 %. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre sur célite et on concentre. On purifie par flash chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 9/1 de cyclohexane et acétate d'éthyle. On obtient 16 g de produit. Exemple 2 : N-(2-méthoxyphényl)benzène-1,2-diamine On mélange 16 g de N-(2-méthoxyphényl)-2-nitrobenzenamine et 74 g de dihydrate de chlorure d'étain dans 120 ml d'acétate d'éthyle et on porte au reflux 3 h. Après retour à température ambiante, on jette sur de la glace et on alcalinise avec du carbonate de sodium. On extrait à l'acétate d'éthyle, et on sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on obtient 13 g de produit. Celui-ci est utilisé tel quel et immédiatement pour la préparation des composés de formule (VI). Exemple 3 : 1-(2-méthoxyphényl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol- 2-one On mélange 13 g de N-(2-méthoxyphényl)benzène-l,2-diamine et 11 g d'urée fraîchement recristallisée et on chauffe à 1800 C durant 5 h. Une fois revenu à une température inférieure à 1000 C, on triture dans l'eau le mélange réactionel. On décante la gomme obtenue puis on la triture dans l'éther éthylique pour conduire, après séchage sous vide sur pentoxyde de phosphore, à 11,5 g de produit. Exemple 4 : 2-chloro-l- (2-méthoxyphényl)-lH-benzimidazole On porte 11,5 g de l-(2-méthoxyphényl)-1,3-dihydro-2H- benzimidazol-2-one et 160 ml de chlorure de phosphoryle au reflux durant 3 h puis on distille ce dernier et on jette le résidu sur de la glace. On alcalinise avec de la soude et on extrait à l'éther éthylique. Après concentration, on purifie sur gel de silice en éluant au chlorure de méthylène. On obtient ainsi 6,6 g de produit. Exemple 5 : 1-(2-méthoxyphényl)-2-(quinuclidin-3-yloxy)-lH- benzimidazole Un mélange de 81 mg d'hydrure de sodium et 353 mg de quinuclidinol chauffé progressivement à 700 C dans 10 ml de diméthylformamide jusqu' à complétion du dégagement d'hydrogène. On refroidit alors à Oc C et on additionne 702 mg de 2-chloro-l- (2-méthoxyphényl) -lH-benzimidazole en solution dans 7 ml de diméthylformamide. On laisse le mélange revenir lentement à température ambiante et on ajoute 20 ml d'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle et on pré-purifie par traitement acido-basique. Après concentration, on chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 92/8/0,8 de chloroforme/méthanol/ammoniaque. On récupère 550 mg de produit. En reproduisant les procédés décrits dans les exemples 1, 2, 3, 4 et 5, avec les produits de départ adéquats (II) et (III), d'autres composés de formule générale (I), conformes à l'invention sont préparés. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de certains composés de formule (I) selon l'invention. TABLEAU N R1 R2 R3 chiralité Sel PF 1 H H H s(-] Fumarate 169 % base = -21,6 (c = 1, CH2Cl2) 2 H H H R(+) Fumarate 158 % base = +20,2 (c = 1, CH2Cl2) 3 H H H racémique Fumarate 179 4 H 2-CH3 H racémique huile 5 H 2-CH2CH3 H racémique Fumarate Décomp 6 H 2-iCH3CH7 H racémique Fumarate Décomp 7 H 2-C1 H racémique Fumarate 195 8 H 2-oCH, H racémique Fumarate 205 9 H 3-Cl H racémique Fumarate 182 10 H 4-Cl H racémique Fumarate 207 11 H 2-CH3 4-OCH, racémique Fumarate 204 12 5-CF3 2-CH3 H racémique Fumarate 185 13 5-No2 2-CH3 H racémique Fumarate Décomp 14 5-CH3 2-CH3 H racémique Fumarate 188 15 5-C1 H H racémique Fumarate 212 Dans ce tableau iC3H7 représente un isopropyle et "Décomp" signifie que le produit se décompose avant la fusion. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets inhibiteurs de la liaison de la [3Hi-N-méthyl-scopolamine avec les récepteurs muscariniques de type M1, M2 et M3 humains transfectés dans des cellules CHO (chinese hamster ovarian cells) (Buckley et al., Mol. Pharmacol. 35 : 469-476, 1989). Des membranes de cellules CHO, exprimant les 3 sous-types de récepteurs muscariniques humains M1, M2 et M3 ont été fournis par la société Receptor Biology (Baltimore, USA). 10 à 30 pg de membranes ont été incubées dans un tampon phosphate, pH 7,4 (Sigma, St Louis, MO) en présence de [3H]nméthyl-scopolamine (NEN-Dupont, Les Ullis, France), 0,49 nM pour M1 et 0,5 nM pour M2 et M3, et d'un composé de l'invention, dans un volume total de 1 ml. La non-spécificité de la liaison a été déterminée par 1 uM d'atropine (Sigma, St Louis, Mo) pour les récepteurs M1, M2 et 0,5 uM pour M3. L'incubation (60 min à 250 C) a été stoppée par une filtration rapide sur filtres Whatmann GF/B par un dispositif de filtration Brandel. Les filtres ont été lavés trois fois par 4 ml de tampon phosphate froid, séchés et la radioactivité a été mesurée par scintillation liquide (scintillant Ultima Gold). La concentration de composé déplaçant de 50 % la liaison spécifique (IC50) a été utilisée pour calculer les valeurs de Ki selon l'équation de Cheng Prusoff. L'efficacité de chaque produit étudié est exprimée par le logarithme négatif de leur Ki (pKi). Les CI50 des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M1 et M3 se situent entre 1 et 800 nM. Les CI50 des composés de l'invention vis-à-vis des récepteurs M2 sont plus élevés d'un facteur 1 à 50. Les composés de l'invention ont également été étudiés quant à leurs effets antagonistes vis-à-vis des contractions du détrusor de lapin femelle, médiées par les récepteurs M3. Des lapins femelles (Néo-Zélandais, 3-4 kg ; fournisseur ESD) âgés de 20 semaines environ ont été sacrifiés par dislocation cervicale puis exsanguinés. Après ouverture de l'abdomen, les vessies ont été prélevées puis mises rapidement dans une solution de Krebs bicarbonatée de composition (mM) : NaCl 114 ; KCl : 4,7 ; CaCl2 : 2,5 ; MgSO4 : 1,2 ; KH2PO4 : 1,2 NaHCO3 : 25 ; acide ascorbique : 1,1 ; glucose : 11,7. Du propranolol (1 uM), du méthysergide (1 AM), de l'ondasetron (1 lit), du GR113808 (1 WM) ont été rajoutés au Krebs afin d'inhiber respectivement les récepteurs -adrénergiques et les différents sous-types de récepteurs sérotoninergiques 5 HT1/5-HT2, 5-HT3 et 5-HT4. Les vessies ont été nettoyées, dégraissées puis chaque face a été découpée en deux lambeaux longitudinaux d'environ 4 mm de large et 15 mm de long. Les tissus ont été ensuite placés dans des cuves de 20 ml thermostatées à 370 C sous aération carbogène (95 % 02, 5 % CO2) et ont été soumis à une tension basale de 1 g. La tension a été mesurée par l'intermédiaire de jauges isométriques (Hugo Sacks, type 351) reliées à des coupleurs (Gould) qui transforment et amplifient les réponses qui seront tracées sur des enregistreurs potentiométriques 4 pistes (Gould) et reliées à un système d'acquisition de données (Jad, Notocord). Un temps d'équilibration d'environ 45 minutes a été observé pendant lequel le Krebs est renouvelé et la tension basale rectifiée. Après une période d'équilibration de 30 minutes, une contraction initiale au carbachol (1 WM), puissant agoniste muscarinique, a été réalisée. Les tissus ont été ensuite rincés abondamment puis après une nouvelle période d'équilibration de 30 minutes, les tissus ont été incubés 30 minutes en présence ou non d'un composé de l'invention à étudier (concentration 0,1 ou 1 AM) avant la réalisation d'une gamme concentration-réponse au carbachol par intervalle d'une demie unité de logarithme. Les concentrations produisant la moitié de l'effet maximal (ECSo tWM)) ont été calculées pour chaque gamme (absence ou présence du composé à étudier), puis la puissance du composé à déplacer la courbe de réponse au carbachol a été déterminée par un calcul de l'affinité de l'antagoniste (pKB ou pA2 apparent) selon la méthode de Furchgott (Handbook of Experimental Pharmacology, 1972, 283-335). Les pKb des composés de l'invention se situent entre 6 et 9. Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des antagonistes des récepteurs muscariniques. Ces composés peuvent donc être employés dans le traitement des maladies associées à une altération de la motilité ou du tonus des muscles lisses tels que ceux de l'intestin, de la trachée ou de la vessie. Parmi ces maladies, on peut citer : l'incontinence urinaire d'urgence, le syndrome du côlon irritable, l'obstruction chronique des voies aériennes, la diverticulose, le ptyalisme ou l'achalasie oesophagienne. Les composés de l'invention, en association avec des excipients appropriés, pharmaceutiquement acceptables, peuvent être présentés sous toutes formes convenant à une administration orale ou parentérale, telle que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, et dosées pour permettre une administration de 0,1 à 50 mg/kg par jour. Revendications 1. Composés de formule générale (I) dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor, chlore, brome ou iode, un groupe C16 alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe C12 perfluoroalkyle ou un groupe nitro, et R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un halogène tel que fluor, chlore, brome ou iode, un groupe C16 alkyle, linéaire ou ramifié, ou un groupe C16 alcoxy, sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères, ou de mélanges de ces différentes formes, y compris de mélanges racémiques ainsi que de leur dérivé Noxyde, leur méthiodure ou leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un halobenzimidazole de formule dans laquelle Rl, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, avec du quinuclidinol. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle comprend un composé selon la revendication 1 et un ou plusieurs excipients appropriés.