FR 2754255 A1 19980410 FR 9612227 A 19961008 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de dérivés de trans-4-(4-aminométhylphényl)cyclohexanols de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe 016allyle, linéaire ou ramifié, un groupe benzyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un groupe C14alkyle, linéaire ou ramifié, ou un halogène, tel qu'un fluor, un chlore, brome ou un iode. Ces dérivés de trans-4- (4-aminométhylphényl) cyclohexanols peuvent être des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation de composés inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol, tels que, par exemple, ceux décrits dans les demandes de brevet DE 4,412,692 et W095/29148. La synthèse des composés répondant à la formule (I), dans laquelle R1 et R2 représentent des groupes alkyles, est décrite dans les demandes de brevet DE 4,412,692 et W095/29148. Elle comprend de nombreuses étapes et utilise des réactifs instables, coûteux et toxiques. Le procédé de cette invention, remédiant à ces inconvénients, est décrit dans le schéma 1. Selon ce schéma, les composés de formule (I) définis cidessus, sont obtenus par une réduction simultanée de la fonction amide et de la fonction cétone du composé de formule (III), dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis dans la formule (I). La réduction est effectuée au moyen d'un hydrure tel qu'un diborane ou un hydrure mixte de lithium et d'aluminium, dans un solvant tel que le toluène, un mélange d'hydrocarbure ou des éthers tels que le diéthyléther ou le tétrahydrofurane, à des températures comprises entre 0 et 70 "C. De préférence, le composé de formule (III) est traité par une solution d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans un solvant tel que le toluène pour donner majoritairement le composé (I) sous forme trans. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par cristallisation sous forme d'acide dicarboxylique tels que par exemple sous forme de fumarate. Les composés de formule (III), dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I), sont obtenus par une réaction de carbamoylation sur la 4-phénylcyclohexanone de formule (II) selon des méthodes connues de l'homme du métier. Par exemple, la 4-phénylcyclohexanone est traitée par du chlorure d'oxalyle en présence de chlorure d'aluminium, dans un solvant halogéné tel que par exemple le dichlorométhane, à des températures comprises entre - 10 et + 100C, puis après hydrolyse, par une dialkylamine de formule (IV), dans laquelle Rl et R2 sont tels que définis dans la formule (I). Les composés de formule (III), décrits ci-dessus, pour lesquels, R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I) sont des produits nouveaux faisant partie intégrante de l'invention. Les composés de formule (II) et (IV), décrits ci-dessus, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Les exemples qui suivent, illustrent le procédé de préparation selon l'invention sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les analyses IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Exemple 1 : Préparation du fumarate de trans-4-(4diméthylaminométhylphényl)cyclohexanol Dans un réacteur de 2 litres équipé d'un agitateur à ancre tournante, on place 170 g de chlorure d'aluminium et 400 ml de chlorure de méthylène. On introduit sans dépasser +100C, 112,5 ml de chlorure d'oxalyle puis 100 g (0,574 mole) de 4phénylcyclohexanone en solution dans 200 ml de chlorure de méthylène. On maintient un heure à +100.C et on verse ce mélange sur 1200 ml d'eau. La phase organique inférieure est séparée, on la coule avec agitation à 200C sur 700 ml d'une solution aqueuse à 40 % de diméthylamine. Après 2 heures, la phase organique inférieure est séparée, concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans 400 ml de tétrahydrofurane, puis traité par 380 ml d'une solution d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium, à 70E dans le toluène, pendant 3 heures à 400C. Après hydrolyse par 760 ml d'une solution aqueuse de soude à 15%, la phase organique supérieure est concentrée sous vide et le résidu repris par 650 ml d'acétone et 250 ml d'eau. On ajoute 32 g d'acide fumarique, on porte à 500c et on refroidit à 5"C. Le précipité blanc formé est filtré, lavé à l'acétone pour obtenir 105,6 g de fumarate de trans-4- (4-diméthylaminométhylphényl) cyclohexanol. Dérivé trans 97%, dérivé cis 2%. RMN : 1,30-1,50 (m, 2H) ; 1,60-2,00 (m, 2H) ; 2,10 ts, 6H) 2,30-2,40 (m, 1H) ; 3,30 (s, 2H) ; 3,40-3,60 (m, 1H) ; 4,504,55 (d, 1H) ; 7,0 (s, 4H) Exemple 2 : Préparation de la 4-(4diméthylaminocarbonylphényl) cyclohexanone Selon l'exemple 1, après réaction de 100 g de 4phénylcyclohexanone avec le chlorure d'aluminium et le chlorure d'oxalyle, hydrolyse et réaction avec la diméthylamine (700 ml d'une solution aqueuse à 40 % de diméthylamine), la phase organique contenant le produit est concentrée sous vide. Le résidu est repris par 350 ml de toluène et porté à 40"C. Après cristallisation à 100C, le solide blanc formé est filtré pour donner 97,7 g du composé attendu. Point de fusion : 115-116"C Exemple 3 : Préparation du fumarate de trans-4-(4diméthylaminométhylphényl)cyclohexanol Une solution de 42,6 g (0,18 mole) du composé obtenu selon l'exemple 2, dans 250 ml de toluène et 22 ml de tétrahydrofurane est traitée par addition d'une solution à 70 % d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans le toluène (165 ml) à 250C pendant 4 heures. Le milieu est hydrolysé par 370 ml d'une solution de soude à 10 %, la phase organique supérieure est concentrée sous vide, le résidu est repris par 260 ml d'acétone, et traité à 550C par une solution de 13,9 g d'acide fumarique dans 100 ml d'eau. Le solide blanc, précipité par refroidissement à +50C, est filtré pour donner après séchage 49 g de produit. On obtient 38,5 g de produit désiré après recristallisation dans 90 ml d'eau et 280 ml d'acétone. Dérivé trans 99,9% Exemple 4 : Préparation de la 4-(4diéthylaminocarbonylphényl)cyclohexanone Selon l'exemple 1, après réaction de 100 g de 4 phénylcyclohexanone avec le chlorure d'aluminium et le chlorure d'oxalyle, hydrolyse, et réaction à 250C avec 413 g de diéthylamine en solution dans 700 ml d'eau, la phase organique est concentrée sous vide. On obtient 153 g d'un résidu huileux qui est cristallisé dans 200 ml de méthyl tertio-butyl éther. Le solide blanc est filtré et séché sous vide pour donner 64,8 g de produit désiré. Point de fusion : 82-830C Exemple 5 : Préparation du trans-4-(4diéthylaminométhylphényl)cyclohexanol Selon l'exemple 4, après addition de 100 g de 4phénylcyclohexanone avec le chlorure d'aluminium et le chlorure d'oxalate, hydrolyse et traitement avec de la diéthylamine (413 g en solution dans 700 ml d'eau), le résidu huileux brut est dissous dans 400 ml de tétrahydrofurane. On le fait réagir avec 380 ml d'une solution d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium à 70 % dans le toluène, à 25-30"C pendant 4 heures. On hydrolyse par 760 ml d'une solution aqueuse de soude à 15 i, la phase organique est concentrée sous vide pour obtenir 160 g d'une huile qui est cristallisée dans 480 ml d'éther diisopropylique. Le solide blanc est filtré et séché sous vide pour donner 74 g de produit désiré. Point de fusion : 92-930C Revendications 1. Procédé de préparation de dérivés de trans-4-(4aminométhylphényl)cyclohexanols de formule (I) dans laquelle Rl et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C16alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe benzyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un groupe Cl4alkyle, linéaire ou ramifié, ou un halogène, tel qu'un fluor, un chlore, un brome ou un iode, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé de formule (ICI) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec un hydrure. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrure utilisé est l'hydrure de sodium et de bis(2méthoxyéthoxy)aluminium. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le composé de formule (III) dans laquelle R, et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, est obtenu par réaction de la 4-phénylcylohexanone de formule (II) avec du chlorure d'oxalyle en présence de chlorure d'aluminium, puis après hydrolyse, avec une dialkylamine de formule (IV), dans laquelle R1 et R sont tels que définis ci-dessus. 4. Composés de formule (III) dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'un de l'autre, un groupe Cl6alkyle, linéaire ou ramifié, un groupe benzyle ou un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants tels qu'un groupe Cl4alkyle, linéaire ou ramifié, ou un halogène, tel qu'un fluor, un chlore, un brome ou un iode. 5. Procédé de préparation d'un composé de formule (III) selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir la 4-phénylcylohexanone de formule (II) avec du chlorure d'oxalyle en présence de chlorure d'aluminium, puis après hydrolyse, avec une dialkylamine de formule (IV), dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus.