FR 2754262 A1 19980410 FR 9612229 A 19961008 La présente invention a pour objet des dérivés de lH-pyrido [3,4-b] indole-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1-C3)alkyle ou (C1-C3) alcoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)- alkyle, R2 représente soit un groupe (C1-C3)alkyle éventuellement substitué par un groupe méthoxy, soit un groupe phényl (C1-C3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, soit un groupe cyclohexylméthyle, soit un groupe thiénylméthyle, soit un groupe pyridinylméthyle, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un groupes (C1-C3)alkyle ou (C1-C3)alcoxy, soit un groupe pyridinyle, soit un groupe 5-méthyl-1,2-oxazolyle, soit un groupe 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle, R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C3)alkyle, un groupe 2-méthoxyéthyle ou un groupe phénylméthyle, ou bien forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidinyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou éthoxy, pipéridinyle, morpholinyle, 4-méthylpipérazinyle ou azétidinyle, et la liaison entre les atomes de carbone en positions 3 et 4 est simple ou double. Selon la nature de cette liaison, un composé selon l'invention peut éventuellement exister sous forme d'isomère optique pur ou d'un mélange de tels isomères. Les composés préférés sont ceux dans la formule générale desquels X est en position 6 et représente un atome de fluor, R1 représente un groupe méthyle, R2 représente un groupe phényle, R3 représente un groupe méthyle et R4 représente un groupe éthyle ou bien R3 et R4 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidinyle. Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par des procédés illustrés par les schémas qui suivent. Selon le schéma 1, le composé de départ répond à la formule générale (II), dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et R1 est tel que défini ci-dessus ; lorsque R1 représente l'hydrogène, on peut, si on le désire, effectuer une alkylation pour aboutir à un composé de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un groupe (C1-C3)alkyle. On fait donc réagir le composé de formule générale (II) avec le pyruvate d'éthyle de formule (III), en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éthanol, ou en présence d'acide sulfurique ou d'éthérate de trifluorure de bore dans l'acide acétique, entre la température ambiante et la température du reflux, pour obtenir le diester de formule générale (IV). On traite ensuite ce dernier dans l'éthanol à la température du reflux avec une amine de formule générale R2NH2, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus. On obtient un ester de formule générale (V), qu'on transforme en l'acide correspondant, de formule générale (VI) par hydrolyse en milieu basique. On transforme ensuite cet acide en amide primaire, secondaire ou tertiaire de formule générale (I') par action d'une amine de formule générale HNR3R4, dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, soit en passant par l'imidazolide obtenu par action du N,N'-carbonyldiimidazole, soit en passant par le chlorure d'acide. Dans le composé de formule générale (I') ainsi obtenu, la liaison entre les positions 3 et 4 est une liaison simple. X > Schéma 1 OR or (11) R1 0 o O OEt NHR2 x NRIO OR X ~~~~ x É11\$R2 R1 R2NH2 (vit) OEt XNR ( ) / R1 } NaOH OH X 4 N-R2 (VI) R1 NHR3R4 NR3R4 X \NI\NR2 (I') R1 1 Si l'on désire préparer un composé dans lequel cette liaison est une liaison double, on soumet un composé de formule générale (I') à une oxydation au moyen de 2,3-dichloro5, 6-dicyanocyclohexa-2,5-diène-l,4-dione ou de 3,4,5,6tétrachlorocyclohexa-3,5-diène-1,2-dione dans un solvant tel que le toluène ou le dichlorométhane, entre la température ambiante et la température de reflux, pour obtenir le composé correspondant, dans la structure duquel la liaison entre les atomes de carbone en positions 3 et 4 est double, et répondant, respectivement, à la formule générale (I") Enfin, et s'il y a lieu, on peut préparer les énantiomères à partir des racémates selon toutes méthodes connues ; ainsi, par exemple, on peut faire réagir un acide de formule générale (VI) avec une amine chirale optiquement pure telle que l'a-méthylbenzylamine, séparer les diastéréoisomères par cristallisation fractionnée, pour parvenir à un acide optiquement pur, puis aux esters et amides qui en dérivent. Dans le cas d'un acide de formule générale (VI) optiquement pur, la réaction de couplage non racémisante peut être réalisée par toute méthode connue, par exemple avec utilisation d'hexafluorophosphate de (benzotriazol-l-yloxy)tris(pyrrolidin-l-yl)phosphonium. Dans le cas où R2 est un noyau aromatique, on peut, si on le désire, effectuer la transformation du diester (IV) en amide (VII) en chauffant le milieu réactionnel à une température de 100 à 200"C, dans un solvant inerte ou sans solvant, par exemple à reflux de l'amine correspondante de formule générale R2NH2. On peut ensuite tranformer le composé de formule générale (VII) soit en ester de formule générale (V), dans l'éthanol à reflux, en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique concentré, soit en acide de formule générale (VI) par hydrolyse en milieu basique. Les composés de départ de formule générale (II), principalement avec R'1=H, sont décrits dans la littérature ; le pyruvate de formule (III) est disponible dans le commerce. Selon le schéma 2 le composé de départ répond à la formule générale (VIII) dans laquelle X est tel que défini çidessus. On fait réagir ce composé avec l'acide 2-cétoglutarique puis on le traite dans un milieu alcoolique acide, par exemple dans l'éthanol saturé d'acide chlorhydrique gazeux, à la température de reflux pour obtenir le diester de formule générale (IX) dans laquelle R représente un groupe (C1-C3) alkyle. On effectue ensuite, si on le désire, une réaction d'alkylation de ce composé pour obtenir le composé de formule générale (X) dans laquelle R1 représente un groupe (C1-C3) alkyle, puis on transforme ce dernier, dans un solvant protique, par exemple le N,N-diméthylformamide, en présence de diméthylacétaldiméthylformamide, à la température de reflux, pour obtenir le composé de formule générale (XI). Si on le désire, on peut transformer directement le composé de formule générale (IX) en composé de formule générale (XI) dans laquelle R1 représente un groupe méthyle dans les conditions précédemment décrites. On traite ensuite le composé de formule générale (XI) par une amine de formule générale H2NR2, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant protique, par exemple le N,N-diméthylformamide, en présence éventuellement d'un acide, par exemple l'acide 4-méthylbenzènesulfonique, à la température de reflux, pour obtenir l'ester de formule générale (V'). On transforme ce dernier en acide correspondant de formule générale (VI') par hydrolyse en milieu basique. Enfin on transforme cet acide en amide primaire, secondaire ou tertiaire de formule générale (I") soit en passant par l'imidazolide obtenu par action du N,N'-carbonyldimidazole, soit en passant par le chlorure d'acide. Les composés de départ de formule générale (VIII) sont disponibles dans le commerce. Certains composés de formules générales (IX) et (X) sont décrits dans la litérature. Schéma 2 Schéma 3 Selon le schéma 3 on part du diester de formule générale (X), décrit à propos du procédé du schéma 2. On hydrolyse ce diester en milieu acide pour obtenir le diacide de formule générale (XII), que l'on transforme en anhydride, par exemple en utilisant le chlorure d'acétyle à la température de reflux, pour obtenir le composé de formule générale (XIII). On transforme ce dernier par action d'une amine de formule générale HNR3R4, dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, dans un solant chloré, par exemple le dichlorométhane, pour obtenir le composé de formule générale(XIV), que l'on transforme en ester de formule générale (XV), puis on traite ce dernier dans un solvant protique, par exemple le N,N-diméthylformamide, en présence de diméthylacétaldiméthylformamide à la température de reflux, pour obtenir le composé de formule générale (XVI), et finalement on fait réagir ce dernier avec une amine de formule générale R2NH2, dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant protique, par exemple le N,N-diméthylformamide, en présence éventuellement d'un acide, par exemple l'acide 4-méthylbenzènesulfonique à la température de reflux pour obtenir le composé de formule générale (I"). Enfin, si on le désire, on peut transformer un amide secondaire de formule générale (I"), dans laquelle R3 ou R4 représente l'hydrogène, en amide tertiaire par une réaction d'alkylation connue de l'homme du métier, au moyen d'un agent d'alkylation, par exemple un halogénure d'alkyle. De même, on peut transformer un composé de formule générale (I') ou (I"), dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène en un composé dans la formule duquel R1 représente un groupe alkyle par une réaction d'alkylation de type connu. Des composés de structures chimiques analogues à celle des composés de l'invention sont décrits dans CA 83(13) 114712c, CA 94(9) 64698g et CA 96(9) 68779y. Certains composés de formules générales (XII), (XIII), (XIV) et (XV) sont décrits dans la litérature. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N"20) (±) -6-Fluoro-N, N, 9-triméthyl-l-oxo-2- (phénylméthyl) -2,3,4,9- tétrahydro-lH-pyrido [3, 4-b] indole-4-carboxamide. 1.1. 5-Fluoro-l-méthyl-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle. 1.1.1. 5-Fluoro-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle. On ajoute, tout en refroidissant le mélange, 150 g (0,92 mole) de chlorhydrate de 4-fluorophénylhydrazine à une solution préalablement préparée de 23 g (1 mole) de sodium dans 1,5 1 de méthanol, et on agite le mélange à température ambiante pendant 30 min. On le concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par du dichlorométhane et on sépare le chlorure de sodium par filtration. On évapore le solvant sous pression réduite, on dissous le résidu dans 830 ml d'éthanol contenant 4,4 ml d'acide acétique et 102 ml (0,91 mole) de pyruvate d'éthyle, et on chauffe au reflux pendant 2h. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle que l'on lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 181,6 g (0,83 mole) d'hydrazone. On déshydrate 214 g (1,12 mole) d'acide 4-méthylbenzènesulfonique monohydraté en solution dans 2,5 1 de toluène en chauffant le milieu réactionnel pendant 2h au reflux dans un appareil de Dean-Stark. On ajoute, à froid, 181,6 g (0,83 mole) de l'hydrazone obtenue précédemment et on chauffe au reflux pendant 3h. On refroidit le mélange, on ajoute de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on sépare la phase organique, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On recristallise le résidu dans du propan-2-ol et on purifie les eaux-mères par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 144 g (0,7 mole) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.1.2. 5-Fluoro-1-méthyl-1g-indole-2-carboxylate d'éthyle. On lave 11,7 g (0,-39 mole) d'hydrure de sodium en suspension à 80% dans de l'huile avec de l'éther de pétrole puis on ajoute une solution de 62,1 g (0,3 mole) de 5-fluoro-1H- indole-2-carboxylate d'éthyle dans 600 ml de diméthylformamide. On agite pendant 2h à température ambiante, puis on ajoute 24,3 ml (0,39 mole) d'iodure de méthyle en solution dans 50 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 20h à température ambiante puis on le verse sur de l'eau glacée. On extrait le milieu réactionnel à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique et on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on obtient 62,5 g (0,28 mole) de produit solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2. 2- (Ethoxycarbonyl) -5-fluoro-l-méthyl-a-méthylène- lH-indole-3-acétate d'éthyle. On agite à température ambiante pendant lh30 une solution de 10,5 g (48 mmoles) de 5-fluoro-1-méthyl-lH-indole-2-carboxy- late d'éthyle, 18 g (155 mmoles) de pyruvate d'éthyle et 7,8 ml d'acide sulfurique concentré dans 100 ml d'acide acétique. On concentre le mélange sous pression réduite, on l'hydrolyse avec de l'eau glacée, on ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH alcalin et on extrait au dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange de pentane et d'éther diéthylique. On obtient 13 g (42 mmoles) de solide. Point de fusion : 86-88"C. 1.3. (+)-6-Fluoro-9-méthyl-1-oxo-2-(phénylméthyl)-2,3,4,9 tétrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant 8h une solution de 7 g (23 mmoles) de 2- (éthoxycarbonyl) -5-fluoro-1-méthyl-a-méthylène- lH-indole-3-acétate d'éthyle et 15 ml (140 mmoles) de benzylamine dans 200 ml d'éthanol. On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu par du dichlorométhane et de l'acide chlorhydrique 1N. On lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient 7 g (18 mmoles) de produit solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.4. Acide ()-6-fluoro-9-méthyl-1-oxo-2-(phénylméthyl)- 2,3,4,9-tétrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxy- lique. On hydrolyse 6 g (16 mmoles) de Point de fusion : 264-265 C. 1.5. ()-6-Fluoro-N,N,9-triméthyl-1-oxo-2-(phénylméthyl)- 2,3, 4, 9-tétrahydro-lH-pyrido [3,4-b] indole-4-carbox- amide. On chauffe à 40 C pendant 2h une solution de 4 g (11 mmoles) d'acide ()-6-fluoro-9-méthyl-1-oxo-2-(phénylméthyl)- 2,3,4,9-tétrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylique et 2,2 g (13 mmoles) de l,l'-carbonyldiimidazole dans 200 ml de tétrahydrofurane. On refroidit le milieu réactionnel et on ajoute de la diméthylamine liquéfiée en large excès et on laisse agiter pendant quelques heures. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu par du dichlorométhane et de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chomatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle. On obtient 1,2 g (3 mmoles) de produit. Point de fusion : 185-186 C. Exemple 2 (Composé N"59) 6-Fluoro-N, N, 9-triittéthyl-1-oxo-2- (phénylméthyl) -2, 9-dihydro- 1H-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide. On agite pendant 1h une solution de 2 g (5 mmoles) de (+)-6 fluoro-N, N, 9-triméthyl-1-oxo-2- (phénylméthyl) -2,3,4, 9-tétra- hydro-lH-pyrido[3, 4-b] indole-4-carboxamide et de 1,6 g (7 mmoles) de 2, 3-dichloro-5, 6-dicyano-1, 4-benzoquinone dans 250 ml de dichlorométhane. On lave la phase organique et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On cristallise le produit dans l'éther diéthylique. On obtient 1 g (2,6 mmoles) de produit. Point de fusion : 192-193 C. Exemple 3 (Composé N"36) 6-Chloro-2-(2-méthoxyéthyl)-N,N,9-triméthyl-1-oxo-2,3,4,9- tétrahydro-lH-pyrido[3, 4-b] indole-4-carboxamide. 3.1. 5-Chloro-1-méthyl-lH-indole-2-carboxylate d'éthyle. On opère comme dans l'exemple 1.1.2 à partir de 8,95 g 3.2. 5-Chloro-2-(éthoxycarbonyl)-1-méthyl-a-méthylène-lH- indole-3-acétate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant 4h une solution saturée en acide chlorhydrique et contenant 9,5 g (40 mmoles) de 5chloro-1-méthyl-1H-indole-2-carboxylate d'éthyle et 8,8 ml (80 mmoles) de pyruvate d'éthyle. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu à l'acétate d'éthyle que l'on lave jusqu'à neutralité, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane. On obtient 9,6 g (32 mmoles) de produit solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.3. (+)-6-Chloro-2-(2-méthoxyéthyl)-9-méthyl-1-oxo 2,3,4,9-tétrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxy- late d'éthyle. On chauffe au reflux pendant 3h une solution de 9,5 g (31 mmoles) de 5-chloro-2- (éthoxycarbonyl) -l-méthyl-a-méthylène- lH-indole-3-acétate d'éthyle et 8,1 g (93 mmoles) de 2-méthoxyéthylamine dans 20 ml d'éthanol. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu par de 11 acétate d'éthyle que l'on lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium. On obtient 9,7 g (27 mmoles) de produit solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.4. Acide lique. On hydrolyse 9,6 g (26 mmoles) de (+)-6-chloro-2-(2-méthoxy éthyl)-9-méthyl-1-oxo-2,3,4,9-tétrahydro-lH-pyrido[3,4-b]- indole-4-carboxylate d'éthyle par une solution de 3,1 g (80 moles) de soude dans 260 ml d'éthanol et 50 ml d'eau. On concentre le milieu réactionnel, on le reprend par de l'eau, on lave la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle et on acidifie jusqu'à pH=1 par de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau la phase organique et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et on obtient 8,3 g (26 mmoles) de produit solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 3.5. carboxamide. On opère comme dans l'exemple 1.5 à partir de 8,3 g (26 mmoles) diacide (+)-6-chloro-2-(2-méthoxyéthyl)-9-méthyl-1- oxo-2,3,4,9-tétrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylique et de diméthylamine. On isole 8,6 g de produit que l'on recristallise dans le propan-2-ol. On obtient 6,9 g (19 mmoles) de produit. Point de fusion : 217-219"C. Exemple 4 (Composé N"77) 4.1. Acide (+) -6-fluoro-9-méthyl-l-oxo-2- lique. On agite une solution de 20,5 g (58 mmoles) d'acide (+)-6fluoro-9-méthyl-1-oxo-2-(phénylméthyl)-2,3,4,9-tétrahydrolH-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylique et de 7,5 ml (58 mmoles) de (R)-(+)-a-méthylbenzylamine dans 1000 ml de méthanol. On concentre le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu avec 50 ml d'acétate d'éthyle et 400 ml d'éther diéthylique, on sépare le précipité par filtration et on le recristallise trois fois dans le propan-2-ol. On isole 7,3 g (15 mmoles) de sel diastéréoisomère que l'on redissout dans 100 ml de méthanol, on ajoute 16 ml d'acide chlorhydrique 1N et 200 ml d'eau, on sépare le précipité par filtration et on le sèche sous pression réduite et à température ambiante. On obtient 5,1 g (15 mmoles) d'acide dextrogyre. Point de fusion : 264-269"C. [a]20 = +41,60 (c = 0,5 ; CH30H) ee > 99% (HPLC). 4.2. (+ )-6-fluoro-N,N,9-triméthyl-1-oxo-2-(phénylméthyl)- 2,3,4,9-tétrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-4-carbox- amide. On refroidit à -30 C une solution de 0,5 g (1,3 mmole) d'acide (+)-6-fluoro-9-méthyl-1-oxo-2-(phénylméthyl)- 2,3,4,9-tétrahydro-1H-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylique, 0,11 g (1,3 mmole) de chlorhydrate de diméthylamine préalablement séché sous pression réduite et 0,68 g (13 mmoles) d'hexafluorophosphate de (benzotriazol-1-yloxy)tris(pyrroli- dino)phosphonium dans 10 ml de dichlorométhane préalablement passé sur colonne d'alumine, et on ajoute, goutte à goutte, 0,68 ml (3,9 mmoles) de N,N-di(l-méthyléthyl)éthylamine en solution dans 5 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 6h entre -30 C et -20 C, on l'hydrolyse avec 10 ml de solution aqueuse à 5% d'hydrogénosulfate de potassium, on extrait le mélange au dichlorométhane, on lave et sèche la phase organique, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle et on recristallise le produit obtenu dans le propan-2-ol. On obtient 0,37 g (1 mmole) d'amide dextrogyre. Point de fusion : 199-202"C. [a] 20 = +6,3 (c = 1 ; CHCl3) ee > 94% (HPLC). Exemple 5 (Composé N"76) (-) -6-Fluoro-N,N, 9-triméthyl-1-oxo-2- (phénylméthyl) -2,3,4,9- tétrahydro-1g-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide. 5.1. Acide (-) -6-fluoro-9-méthyl-l-oxo-2- lique. On évapore le solvant sous pression réduite des différentes eaux-mères de recristallisation de sel diastéréoisomère de l'exemple 4.1, on ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique concentré, on sépare le précipité par filtration et on le sèche sous pression réduite et à température ambiante. On obtient 13,6 g (38 mmoles) d'acide lévogyre impur auxquels on ajoute 250 ml de méthanol et 4,97 ml (38 mmoles) de (S)-(-)-a-méthylbenzylamine. On agite le mélange, on le concentre sous pression réduite, on recueille le précipité par filtration, on le recristallise trois fois dans le propan-2-ol. On obtient 7 g (15 mmoles) de sel diastéréoisomère que l'on redissout dans le minimum de méthanol, on ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique 1N et on double le volume de la solution avec de l'eau. On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'eau, on l'essore et on le sèche à température ambiante et sous pression réduite. On obtient 5 g (14 mmoles) d'acide lévogyre. Point de fusion : 264-269"C. [a] 20 = -42,2 (c = 0,5 ; CH30H) ee > 99% (HPLC). 5.2. (-)- 6-Fluoro-N, N, 9-triméthyl- l-oxo-2- (phénylméthyl)- 2,3,4,9-tétrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-4-carbox- amide. En procédant comme décrit dans l'exemple 4.2, et à partir de l'acide (-)-6-fluoro-9-méthyl-1-oxo-2-(phénylméthyl)- 2,3,4,9-tétrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylique et de diméthylamine, on obtient, après recristallisation finale dans l'acétate d'éthyle, 0,3 g (0,8 mmole) d'amide lévogyre. Point de fusion : 204-205"C. [a] 20 = -7,5 (c = 1 ; CHC13) ee > 98% (HPLC). Exemple 6 (Composé N0101) 6-Fluoro-N, N, 9-triméthyl-1-oxo-2-phényl-2, 9-dihydro- lH-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide. 6.1. 2- (Ethoxycarbonyl) -5-fluoro-a-méthylène-îH-indole-3- acétate d'éthyle. On agite une solution de 37,2 g (180 mmoles) de 5-fluorolH-indole-2-carboxylate d'éthyle, 25,8 g (222 mmoles) de pyruvate d'éthyle et 31 ml d'acide sulfurique concentré dans 400 ml d'acide acétique pendant 20 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave avec une solution d'ammoniaque diluée puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 37,1 g (122 mmoles) de produit solide qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 6.2. Acide 6-fluoro-1-oxo-2-phényl-2,3,4,9-tétrahydro-lH- pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylique. On chauffe au reflux un mélange de 25 g (82 mmoles) de 2- (éthoxycarbonyl) -5-fluoro-a-méthylène-îH-indole-3-acétate d'éthyle et 31,8 g (342 mmoles) d'aniline pendant 17h. On ajoute une solution d'acide chlorhydrique diluée et de l'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 30 g de résidu qu'on hydrolyse par une solution de 43 ml de soude à 30 dans 400 ml d'éthanol au reflux, pendant lh. On concentre le mélange sous pression réduite, on ajoute de l'eau, on lave le mélange avec de l'acétate d'éthyle et du dichlorométhane, on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré, on recueille le précipité par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 18,5 g (57 mmoles) de composé solide qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 6.3. 6-Fluoro-N, N, 9-triméthyl-1-oxo-2-phényl-2, 9-dihydro- lH-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide. On chauffe au reflux pendant 1h 5 g (15 mmoles) d'acide 6-fluoro-1-oxo-2-phényl-2,3,4,9-tétrahydro-lH-pyrido[3,4- b]indole-4-ca 2,3,4,9-tétrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide. On agite ce mélange avec 1 g de 2,3-dichloro-S,6-dicyano1,4-benzoquinone pendant 20h, on le lave avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle et on recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle. On obtient 0,5 g (1,5 mmole) de composé. Point de fusion : 195-197 C. Exemple 7 (Composé N097) N, N, 9-Triméthyl-1-oxo-2-phényl-2, 3,4, 9-tétrahydro-lH- pyrido [3,4-b] indole-4-carboxamide. 7.1. 2- 2-(Ethoxycarbonyl)-a-méthylène-lN-indole-3-acétate d'éthyle On porte à 600c environ pendant 3h une solution d'éthanol saturée en acide chlorhydrique gazeux contenant 39,1 g (207 mmoles) de lH-indole-2-carboxylate d'éthyle et 45,3 ml (410 mmoles) de pyruvate d'éthyle. On concentre sous pression réduite et on reprend le résidu à l'éther diéthylique. On lave la phase organique à l'eau et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans le cyclohexane. On obtient 45,4 g (158 mmoles) de produit solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 7.2. 1-Oxo-N, 2-diphényl-2, 3,4, 9-tétrahydro-lH-pyrido [3,4- b]indole-4-carboxamide. On chauffe à reflux pendant 13h un mélange de 32 g (111 mmoles) de 2-(éthoxycarbonyl)-a-méthylène-lH-indole-3- acétate d'éthyle et de 47,5 g (511 mmoles) d'aniline. On ajoute du dichlorométhane et on lave la phase organique par de l'acide chlorhydrique 1N. On la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant le solvant sous pression réduite. On obtient 38,8 g de produit impur que l'on utilise tel quel dans dans l'étape suivante. 7.3. 1-Oxo-2-phényl-2,3,4,9-tétrahydro-lH-pyrido[3,4- b]indole-4-carboxylate d'éthyle. On chauffe à reflux une solution de 38,8 g de 1-oxo-N,2diphényl-2,3,4,9-tétrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-4- carboxamide impur dans un mélange d'éthanol, d'eau et d'acide chlorhydrique à 37% pendant 8h. On neutralise le milieu réactionnel par de la soude concentrée et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient 22,6 g (68 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 7.4. Acide 1-oxo-2-phényl-2,3,4,9-tétrahydro-1H- pyrido [3, 4-b] indole-4-carboxylique. On hydrolyse 22,6 g (68 mmoles) de 1-oxo-2-phényl-2,3,4,9tétrahydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylate d'éthyle par 200 ml de soude 1N dans 500 ml de méthanol. On acidifie le milieu réactionnel par de l'acide chlorhydrique 1N et on filtre le précipité. On le sèche sous pression réduite. On obtient 18,1 g (59 mmoles) de produit solide que l'on utilise tel quel dans dans l'étape suivante. 7.5. N,N-Diméthyl-1-oxo-2-phényl-2, 3,4, 9-tétrahydro-îH- pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide. On chauffe à reflux pendant 4h une solution de 10 g (33 mmoles) d'acide 1-oxo-2-phényl-2,3,4,9-tétrahydro-1H- pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylique dans 30ml de chlorure de thionyle. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu par du dichlorométhane et on ajoute de la diméthylamine liquéfiée en large excès. On agite plusieurs heures et on évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On filtre le précipité et on le sèche sous pression réduite. On obtient 8,2 g de produit impur que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 7.6. N, N, 9-Triméthyl-l-oxo-2-phényl-2, 3,4, 9-tétrahydro-1H- pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide. On chauffe à 40"C pendant 30 min un mélange de 1,3 g (23 mmoles) d'hydroxyde de potassium en poudre et de 6 g de N,Ndiméthyl-1-oxo-2-phényl-2,3,4,9-tétrahydro-lH-pyrido[3,4- b]indole-4-carboxamide impur dans 60 ml de diméthylsulfoxyde. On ajoute 2,5 ml (40 mmoles) d'iodométhane et on agite le milieu réactionnel pendant 5h à température ambiante. On ajoute ensuite de l'eau et du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle. On obtient 1,9 g (5,5 mmoles) de produit. Point de fusion : 196-197"C. Exemple 8 (Composé N0123) N-Ethyl-6-fluoro-N, 9-diméthyl-1-oxo-2-phényl-2, 9-dihydro-îH- pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide. 8.1. 2- 2-(Ethoxycarbonyl)-5-fluoro-lH-indole-3-acétate d'éthyle On ajoute une solution de 7,4 g (185 mmoles) de soude dans 75 ml d'eau à une solution de 30 g (185 mmoles) de chlorhydrate de 4-fluorophénylhydrazine dans 300 ml d'eau, on agite pendant 15 min puis on ajoute une solution de 29 g (198 mmoles) d'acide cétoglutarique dans 60 ml d'eau. On agite à température ambiante pendant 3h, on extrait le milieu réactionnel par de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous pression réduite. On obtient 42 g (144 mmoles) de produit que l'on dissout dans 420 ml d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique gazeux et on chauffe au reflux pendant 4h. On concentre sous pression réduite, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique par de la soude normale puis à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite. On obtient 42 g (143 mmoles) de produit solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.2. 2-(Ethoxycarbonyl)-5-fluoro-1-méthyl-lH-indole-3- acétate d'éthyle. On agite pendant 2h à température ambiante une solution de 7,36 g (184 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% préalablement lavé à l'éther de pétrole et 45 g (153 mmoles) de 2-(éthoxycarbonyl)-S-fluoro-lH-indole-3-acétate d'éthyle dans 450 ml de N,N-diméthylformamide, puis on ajoute une solution de 19 ml (306 mmoles) d'iodométhane en solution dans 100 ml de N,N-diméthylformamide. Après 20h d'agitation on verse le mileu réactionnel sur de l'eau glaçée, on l'extrait par de l'éther diéthylique, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 44,3 g (144 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.3. a-(Diméthylimino)-2-(éthoxycarbonyl)-5-fluoro-1- méthyl-lH-indole-3-acétate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant 50h une solution de 44,3 g (144 mmoles) de 2-(éthoxycarbonyl)-5-fluoro-1-méthyl-lH-indole-3- acétate d'éthyle et 57,4 ml de diméthylformamide diméthylacétal dans 450 ml de N,N-diméthylformamide. On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans l'éther diéthylique. On élimine l'insoluble par filtration et on concentre le solvant sous pression réduite. On obtient 49,3 g (136 mmoles) de produit solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.4. 6-Fluoro-9-méthyl-l-oxo-2-phényl-2, 9-dihydro-îH- pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylate d'éthyle. On chauffe à reflux pendant 24h une solution de 16,3 g (45 mmoles) de a-(diméthylimino)-2-(éthoxycarbonyl)-5-fluoro-1- méthyl-lH-indole-3-acétate d'éthyle, 4,64 ml (50 mmoles) d'aniline et 1,6 g (8 mmoles) d'acide 4-méthylbenzènesul- fonique monohydraté dans 160 ml de N,N-diméthylformamide. On ajoute 3,3 g (31 mmoles) de carbonate de sodium par petites portions et on poursuit le reflux pendant 2h. On refroidit la solution et on la verse sur de l'eau glaçée. On l'extrait par de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient 10,9 g (30 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.5. Acide 6-Fluoro-9-méthyl-1-oxo-2-phényl-2,9-dihydro- 1H-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylique. On chauffe à reflux pendant 3h une solution de 22,8 g (65 mmoles) de 6-fluoro-9-méthyl-1-oxo-2-phényl-2, 9-dihydro-îH- pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylate d'éthyle et de 7,46 g (186 mmoles) de soude dans un mélange de 1 1 d'éthanol et 100 ml d'eau. On concentre sous pression réduite, on reprend à l'eau et on lave la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH=1 et on filtre le produit que l'on rince plusieurs fois à l'eau. On le sèche sous pression réduite. On obtient 20,4 g t64 mmoles) de composé solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.6. 6-Fluoro-N,9-diméthyl-1-oxo-2-phényl-2,9-dihydro-lH- pyrido [3,4-b] indole-4-carboxamide. On agite à 60"C pendant 4h une solution de 5 g (15,6 mmoles) d'acide 6-fluoro-9-méthyl-1-oxo-2-phényl-2,9-dihydro-lH- pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylique et de 4,8 g ( 30 mmoles) de N, N' -carbonyldimidazole dans 100 ml de N,N-diméthylformamide. On ajoute à température ambiante un large excès de méthylamine liquéfié et on agite le milieu réactionnel pendant 20h. On verse la solution sur de l'eau glaçée, on recueille le précipité par filtration, on le lave avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, avec de l'eau puis avec de l'acétate d'éthyle, et on le sèche sous pression réduite. On isole 3,5 g de produit brut. On rassemble les filtrats et on les extrait par du dichloro méthane. On lave la phase organique avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium puis avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On isole 1,5 g de produit supplémentaire. On rassemble les deux lots et on les purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient 4,7 g (13,5 moles) de produit solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 8.7. N-Ethyl-6-fluoro-N, 9-diméthyl-1-oxo-2-phényl-2, 9 dihydro-lH-pyridof3,4-b]indole-4-carboxamide. On agite pendant 3h à 500C une solution de 2,5 g (7,1 mmoles) de 6-fluoro-N, 9-diméthyl-1-oxo-2-phényl-2, 9-dihydrolH-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide et de 0,36 g (9 mmoles) d'hydrure de sodium à 60% préalablement lavé à l'éther de pétrole. On ajoute 1,67 ml (21 mmoles) d'iodoéthane, on maintient l'agitation pendant 20h, on verse la solution sur de l'eau glaçée et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On recristallise le produit dans le propan-2-ol. On obtient 2,3g de solide. Pont de fusion : 181-182"C. Exemple 9 (Composé N0124) 6-Fluoro-9-méthyl-2-phényl-4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-2,9- dihydro-1H-pyrido[3,4-b]indol-l-one. On agite pendant 4h à 600C une solution de 3,2 g (10 mmoles) d' acide 6-fluoro-9-méthyl-1-oxo-2-phényl-2,9-dihydro-lH- pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylique et de 3,2 g (20 mmoles) de N,N' -carbonyldiimidazole dans 65 ml de N,N-diméthylformamide. On ajoute à température ambiante 2,5 ml (30 mmoles) de pyrrolidine et on agite le milieu réactionnel pendant 20h. On verse la solution sur de l'eau glaçée et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On recristallise le produit dans le propan-2-ol. On obtient 3g (7,7 mmoles) de solide. Point de fusion : 203-205"C Exemple 10 (Composé N0122) N, N, 9-Triméthyl-l-oxo-2-pyridin-2-yl-2, 9-dihydro-1H- pyrido[3,4-b]indole-4-carboxamide. 10.1. 6-Fluoro-9-méthyl-1-oxo-2-pyridin-2-yl-2,9-dihydro lH-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylate de méthyle. On chauffe à 1800C pendant 30 min un mélange de 4,1 g (12,2 mmoles) de a-(diméthylimino) -5-fluoro-2- (méthoxycarbonyl) -1- méthyl-lH-indole-3-acétate de méthyle et de 1,73 g (18,4 mmoles) de 2-aminopyridine. On ajoute 7ml de N,N-diméthylformamide et on poursuit le chauffage pendant 4h. On refroidit le milieu réactionnel, on le verse sur un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, on recueille l'insoluble par filtration et on le sèche sous pression réduite. On obtient 1,8 g (5,1 mmoles) de solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 10.2. Acide 6-fluoro-9-méthyl-1-oxo-2-pyridin-2-yl-2, 9- dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylique. On chauffe à reflux pendant 4h une solution de 3,3 g (9,4 mmoles) de 6-fluoro-9-méthyl-l-oxo-2-pyridin-2-yl-2 dihydro-lH-pyrido[3,4-b]indole-4-carboxylate de méthyle dans un mélange de 100 ml d'éthanol et de 28 ml de soude 1N. On concentre sous pression réduite, on ajoute de liteau, on acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré et on recueille le précipité par filtration. On le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On obtient 2,8 g (8,3 mmoles) de produit solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 10.3. N, N, 9-Triméthyl-l-oxo-2 -pyridin-2 -yl-2, 9-dihydro-1H- pyrido [3,4-b] indole-4-carboxamide. On agite pendant 4h une solution de 2,5 g (7,4 mmoles) d'acide 6-fluoro-9-méthyl-1-oxo-2-pyridin-2-yl-2,9-dihydrolH-pyrido [3, 4-b]indole-4-carboxylique et de 2,4 g (14,8 mmoles) de N, N' -carbonyldiimidazole dans 65 ml de N, N-diméthylformamide. On refroidit le milieu réactionnel et on ajoute un large excès de diméthylamine liquéfiée. On agite pendant 48h à température ambiante, on verse dans l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On recristallise le produit dans l'acétate d'éthyle. On obtient 1,6 g (4,4 mmoles) de solide. Point de fusion : 220-221"C Exemple 11 (Composé N0125) 6-Fluoro-9-méthyl-2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-4 (pyrrolidin-1-yl-carbonyl) -2, 9-dihydro-îH-pyrido [3,4- b]indol-l-one. 11.1. Acide 2-carboxyl-5-fluoro-lH-indole-3-acétique. On chauffe à reflux une solution de 26,5 g (103 mmoles) de 2- (éthoxycarbonyl) -5-fluoro-lH-indole-3-acétate d'éthyle et 24 g de soude dans un mélange de 530 ml d'éthanol et de 100 ml d'eau. On concentre sous pression réduite, on ajoute de l'eau, on lave la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle, on acidifie par de 1' acide chlorhydrique concentré. On filtre le précipité, on le rince par de l'eau et on le sèche sous pression réduite. On obtient 23,4 g (98,7 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 11.2. 6-Fluoro-1,3,4,9-tétrahydropyrano[3,4-b]indole-1,3- dione. On chauffe à reflux pendant 5h une solution de 4,7 g (19,8 mmoles) d'acide 2-carboxy-5-fluoro-1g-indole-3-acétique dans 94 ml de chlorure d'acétyle. On concentre sous pression réduite, on ajoute du toluène et on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 4,5 g de produit solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 11.3. Acide 5-fluoro-3- (2-oxo-2-pyrrolidin-l-yléthyl)-îH- indole-2-carboxylique. On agite pendant 24h à température ambiante une solution de 4,4 g (20 mmoles) de 6-fluoro-1,3,4,9-tétrahydropyrano[3,4b]indole-1,3-dione et de 8,3 ml (100 mmoles) de pyrrolidine dans 100 ml de dichlorométhane. On concentre sous pression réduite, on ajoute de l'eau et on lave la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. On acidifie par de l'acide chlorhydrique concentré et on ajoute de l'acétate d'éthyle. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche sous pression réduite. On obtient 5 g tel7,2 mmoles) de produit solide que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 11.4. 5-fluoro-3- (2-oxo-2-pyrrolidin-1-yléthyl) -îH-indole- 2-carboxylate de méthyle. On ajoute, goutte à goutte, 3,8 ml (51 mmoles) de chlorure de thionyle à une solution de 5 g (17,2 mmoles) d'acide 5-fluoro-3- (2-oxo-2-pyrrolidin-1-yléthyl) -lH-indole-2- carboxylique dans 50 ml de méthanol refroidi sur un bain de glace, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 3h. On concentre sous pression réduite, on ajoute de l'eau et du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous pression réduite. On obtient 4,5 g (14 mmoles) de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 11.5. 3-(1-Diméthylimino- 2-oxo-2-pyrrolidin-1-yléthyl) -5- fluoro-l-méthyl-1H-indole-2-carboxylate de méthyle. On chauffe à reflux pendant 30h une solution de 3,4 g de 5-fluoro-3-(2-oxo-2-pyrrolidin-1-yléthyl)-lH-indole-2- carboxylate de méthyle et 4,66 ml (35 mmoles) de diméthylformamide diméthylacétal dans 34 ml de N,N-diméthylformamide. On concentre sous pression réduite, on ajoute du xylène et on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 4 g de résidu contenant environ 50% du produit souhaité (d'après le spectre de résonance magnétique du proton) et que l'on utilise tel que dans l'étape suivante. 11.6. 6-Fluoro-9-méthyl-2- (5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)- 4-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl)-2,9-dihydro-lH- pyrido [3,4-b] indol-1-one. On agite pendant 15 min une solution de 4 g du résidu obtenu dans l'étape précédente et 1,04 g (5,5 mmoles) d'acide 4-méthylbenzènesulfonique monohydraté dans 40 ml de N, Ndiméthylformamide. On ajoute 0,65 g (6,4 mmoles) de 2-amino5-méthyl-1,3,4-thiadiazole et on chauffe à reflux pendant 24h. On verse le mélange dans de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On recueille le précipité par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche sous pression réduite et on le recristallise dans le N,N-diméthylformamide. On obtient îg (2,4 mmoles) de produit. Point de fusion : 299-3010C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N X R1 R2 NR3R4 3-4 F ("C) 1 H Me Pr NHMe / 150-152 2 H Me Pr NMe2 / 142-144 3 H Pr Pr NMe2 / 125-126 4 H Me PhCH2 NEt2 / 107-109 5 H Me PhCH2 NMe2 / 162-163 6 H Pr PhCH2 NMe2 / 178-180 7 H Me 4-MeO-PhCH2 NMe2 / 149-150 8 H Me 4-F-PhCH2 NMe2 / 172-174 9 H Me PhCH2CH2 NMe2 / 138-139 10 H Me 4-Cl-PhCH2 NMe2 / 168-170 11 H Et PhCH2 NMe2 / 172-174 12 H Me 2-OMe-PhCH2 NMe2 / 162-163 13 H Me 3-OMe-PhCH2 NMe2 / 139-140 14 H Me 2-Me-PhCH2 NMe2 / 154-156 15 H Me 3-Me-PhCH2 NMe2 / 137-139 16 H Et 4-OMe-PhCH2 NMe2 / 149-150 17 H Me 4-Me-PhCH2 NMe2 / 153-155 18 H Me Ph Ph(CH2) 3 NMe2 / 118-120 19 5-F Me PhCH2 NMe2 / 195-196 20 6-F Me PhCH2 NMe2 / 185-186 21 7-F Me PhCH2 NMe2 / 195-196 22 8-F Me PhCH2 NMe2 / 188-190 23 6-MeO Me PhCH2 NMe2 / 181-182 N X R1 R2 NR3R4 3-4 F ("C) 24 7-MeO Me PhCH2 NMe2 / 208-210 25 6-Cl Me PhCH2 NMe2 / 208-210 26 7-Cl Me PhCH2 NMe2 / 209-210 27 8-Cl Me PhCH2 NMe2 / 218-219 28 6-Me Me PhCH2 NMe2 / 209-210 29 7-Me Me PhCH2 NMe2 / 203-205 30 8-Me Me PhCH2 NMe2 / 204-205 31 6-F Me PhCH2 NEt2 / 120-121 32 6-F Me PhCH2 NPr2 / 156-157 33 6-F Et 2-OMe-PhCH2 NMe2 / 136-137 34 6-F Me PhCH2 NHMe / 205-206 35 6-F Et PhCH2 NMe2 / 206-207 36 6-Cl Me MeO(CH2)2 NMe2 / 217-219 37 6-F Me PhCH2 NH2 / 259-260 38 6-F Me 2-Pyridyl-CH2 NMe2 / 186-189 39 6-F Me 2-Thienyl-CH2 NMe2 / 191-193 40 6-F Me 3-Pyridyl-CH2 NMe2 / 200-202 41 6-F Me C6H1lCH2 NMe2 / 209-211 42 6-F Me PhCH2 Piperid / 205-206 43 6-F Me PhCH2 Pyrrolid / 228-229 44 H Pr Pr NMe2 i // 107-108 45 H Me PhCH2 NMe2 // 130-131 46 H Pr PhCH2 NMe2 // 160-162 47 H Me 4-OMe-PhCH2 NMe2 // 98-100 48 H Me 4-F-PhCH2 NMe2 // 105-106 49 H Me 4-Cl-PhCH2 NMe2 // 103-104 50 H Et PhCH2 NMe2 // 168-170 51 H Me 2-OMe-PhCH2 NMe2 // 171-173 52 H Me 3-OMe-PhCH2 NMe2 // 168-170 53 H Me 3-Me-PhCH2 NMe2 // 117-118 54 H Et 4-OMe-PhCH2 NMe2 // 127-128 55 H Me 2-Me-PhCH2 NMe2 // 157-158 N X Rl 2 NR3R4 3~4 F ( C) 56 H Me 4-Me-PhCH2 NMe2 // 98 -100 57 H Me Ph(CH2)3 NMe2 // 107-109 58 5-F Me PhCH2 NMe2 // 168-170 59 6-F Me PhCH2 NMe2 // 192-193 60 7-F Me PhCH2 NMe2 // 142-144 61 8-F Me PhCH2 NMe2 // 190-192 62 6-OMe Me PhCH2 NMe2 // 178-180 63 7-OMe Me PhCH2 NMe2 // 155-156 64 6-C1 Me PhCH2 NMe2 // 200-202 65 7-Cl Me PhCH2 NMe2 // 183-184 66 6-Me Me PhCH2 NMe2 // 158-160 67 7-Me Me PhCH2 NMe2 // 154-156 68 8-Me Me PhCH2 NMe2 // 168-169 69 6-F Et PhCH2 NMe2 // 216-217 70 6-Cl Me MeO-(CH2)2 NMe2 // 179-180 71 6-F Me 2-Pyridyl-CH2 NMe2 // 221-223 72 6-F Me 2-Thienyl-CH2 NMe2 // 164-165 73 6-F Me C6Hl1CH2 NMe2 // 170-172 74 6-F Et 2-OMe-PhCH2 NMe2 // 199-200 75 6-F Me 3-Pyridyl-CH2 NMe2 // 172- 175 204-205 76 6-F Me PhCH2 NMe2 / [&alpha;]D = -7,5 77 6-F Me PhCH2 NMe2 / [&alpha;]D = +6,3 199-202 78 H H Pr NHMe / 215-217 79 H H Pr NMe2 / 202-204 80 H H Pr NH2 / 220-222 81 H H Pr NHCH2Ph / 228-230 82 H H Pr NMe2 // 244-247 83 H H Ph NMe2 // 292-294 84 6-F H PhCH2 NMe2 // 298-301 85 6-F H - PhCH2 NMe2 / 320-322 N X R1 R2 NR3R4 3~4 F ("C) 86 6-F H PhCH2 NHMe / 271-273 87 6-F H PhCH2 NHMe // > 300 88 H H PhCH2 NMe2 // 268-269 89 6-F H Me NMe2 // > 300 90 6-F H i-Pr NMe2 // 284-285 91 6-C1 H PhCH2 NMe2 // > 300 92 6-OMe H PhCH2 NMe2 // > 300 93 6-Me H PhCH2 NMe2 // 267-268 94 6-F H Ph NMe2 // 295-297 d 95 6-F H Ph NMe2 / 300 d 96 6-F H 2-Thienyl-CH2 NMe2 // 318 N X R1 NR3R4 3~4 F ( C) 117 6-F Me Ph Piperid // 178-180 118 6-F Me Ph NEt2 // 164-165 119 6-F Me Ph N(Me) (CH2)2OMe // 172-174 120 6-F Me Ph 3-HO-pyrrolid // 201-202 121 6-F Me Ph 3-EtO-pyrrolid // 189-190 122 6-F : Me 2-Pyridyl NMe2 // 220-221 123 6-F Me Ph N(Me)Et // 181-182 124 6-F Me Ph Pyrrolid // 203-205 125 6-F Me 5-Me-thiadiaz Pyrrolid // 299-301 126 6-F Et Ph Pyrrolid // 172-174 127 6-Cl Me Ph Pyrrolid // 209-210 128 6-F Me 5-Me-oxazol Pyrrolid // 248-250 129 6-F Me Ph Azetid // 230-231 130 6-F Me Ph N(Me)Pr // 172-173 Légende Me désigne un groupe méthyle, Et désigne un groupe éthyle, Pr désigne un groupe propyle, i-Pr désigne un groupe isopropyle, Ph désigne un groupe phényle, x-Pyridyl désigne un groupe pyridin-x-yle, 2-Thienyl désigne un groupe thién-x-yle, Piperid désigne un groupe pipéridin-1-yle, Pyrrolid désigne un groupe pyrrolidin-1-yle, Morph désigne un groupe morpholin-4-yle, Azetid désigne un groupe azétidin-1-yle, 4-Me-piperaz désigne un groupe 4-méthylpipérazin-l-yle, 5-Me-thiadiaz désigne un groupe 5-méthyl-1,3,4-thiadiazol-2yle, 5-Me-oxazol désigne un groupe 5-méthyl-1,2-oxazol-2-yle. Dans la colonne "3-4", "/" désigne une liaison carbonecarbone simple et "//" désigne un liaison carbone-carbone double entre les atome 3 et 4 de la molécule. Dans la colonne "F (OC), d désigne un point de fusion avec décomposition. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs 1 (benzodiazépiniques de type 1) et o (benzodiazépiniques de type 2). L'affinité des composés pour les récepteurs 1 du cervelet et 2 de la moëlle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), avec utilisation de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu du cervelet ou de la moëlle épinière pendant 60 s dans 120 ou 30 volumes, respectivement, de tampon glacé (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KC1) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du 3H-flumazenil (activité spécifique 78 Ci/mmole, New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 pl. Après 30 minutes d'incubation à 0 C on filtre les échantillons sous pression réduite sur des filtres Whatman GF/BX et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du 3H-flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 WM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CI50, concentration qui inhibe de 50% la liaison du 3H-flumazenil. Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans ces essais, entre 10 et 1000 nM, l'affinité des composés pour les récepteurs Coi et Co2 étant mixte, avec un rapport des CI50 de l'ordre de 1 à 3. Etude de l'activité anxiolytique. L'activité anxiolytique est évaluée chez le rat dans le test de conflit de prise de boisson, selon la méthode décrite par J. R. Vogel, B. Beer et D. E. Clody dans Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971). Après une diète hydrique de 48h, le rat est placé dans une enceinte isolée du bruit et équipée d'une pipette d'eau reliée à un anxiomètre délivrant un léger choc électrique tous les 20 coups de langue. Le nombre de chocs reçus est automatiquement compté pendant 3 minutes, et permet d'évaluer l'activité anxiolytique des composés testés. Les résultats sont exprimés par la dose efficace minimale (DEM), dose qui produit une augmentation significative du nombre de chocs reçus, par rapport au nombre observé chez les animaux témoins. Les DEM des composés se situent, dans cet essai, entre 1 et 50 mg/kg par la voie intrapéritonéale ou orale. Etude de l'activité hypnotique. L'activité sédative ou hypnotique des composés a été déterminée par l'observation de leur action sur l'électrocorticogramme du rat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Rev. E.E.G. Neurophysiol., 10, 3, 207-214 (1980) et par H. Depoortere et M. Decobert, J. Pharmacol. (Paris > , 14, 2, 195-265 (1983). Les produits à étudier ont été administrés par voie intrapéritonéale à doses croissantes. Ils induisent des tracés de sommeil à des doses allant de 0,1 à 30 mg/kg. Etude de l'activité anticonvulsivante. Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris par injection de pentétrazol. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). 30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester on note le nombre de souris présentant des convulsions pendant les 30 minutes qui suivent l'injection intraveineuse de pentétrazol (125 mg/kg). Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DAso des composés se situent, dans cet essai, entre 0,5 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale ou orale. Etude de l'activité anticonvulsivante. Activité vis-à-vis des convulsions induites chez la souris par l'isoniazide. L'activité intrinsèque des composés est déterminée par le temps de latence d'apparition des convulsions induites par l'administration sous-cutanée d'isoniazide (800 mg/kg) simultanément avec le composé à tester, injecté par voie intrapéritonéale, selon le protocole décrit par G. Perrault, E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Les résultats sont exprimés par la DA50, dose qui produit 50% de l'effet maximal, par rapport aux animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DA50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 50 mg/kg par la voie intrapéritonéale et, selon les composés, l'effet maximal peut aller jusqu'à 350%. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vitro, ils déplacent le 3H-flumazénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moëlle épinière ; ils présentent une affinité mixte pour les sites 1 et O2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire GABAA-sites o-canal chlorure. In vivo ils se comportent comme des agonistes, complets ou partiels, vis-à-vis de ces récepteurs. Ils possèdent des propriétés anxiolytiques, hypnotiques et anticonvulsivantes et, par conséquent, peuvent être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures musculaires, les troubles cognitifs, les troubles du sevrage vis-à-vis de l'alcoolisme, du tabac, des stupéfiants, etc. Enfin, ils peuvent être utilisés dans la prémédication et comme anesthésiques généraux pour l'induction et/ou le maintien de l'anesthésie, ou comme anesthésiques locaux, éventuellement associés à d'autres anesthésiques et/ou des myorelaxants et/ou des analgésiques. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composé, éventuellement sous forme d'isomère optique pur ou de mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe (C1-C3) alkyle ou (Cl-C3)alcoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C3)- alkyle, R2 représente soit un groupe (C1-C3)alkyle éventuellement substitué par un groupe méthoxy, soit un groupe phényl (C1-C3)alkyle éventuellement substitué sur le noyau phényle par un atome d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, soit un groupe cyclohexylméthyle, soit un groupe thiénylméthyle, soit un groupe pyridinylméthyle, soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou un groupes (C1-C3)alkyle ou (C1-C3)alcoxy, soit un groupe pyridinyle, soit un groupe 5-méthyl-1,2-oxazolyle, soit un groupe 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle, R3 et R4, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C3)alkyle, un groupe 2-méthoxyéthyle ou un groupe phénylméthyle, ou bien forment ensemble, avec l'atome d'azote qui les porte, un groupe pyrrolidinyle éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou éthoxy, pipéridinyle, morpholinyle, 4-méthylpipérazinyle ou azétidinyle, et la liaison entre les atomes de carbone en positions 3 et 4 est simple ou double. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule générale (I), X est en position 6 et représente un atome de fluor. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe méthyle. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un groupe phényle. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 représente un groupe méthyle et R4 représente un groupe éthyle. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 et R4 forment, avec l'atome d'azote qui les porte, un cycle pyrrolidinyle. 7. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 à 6, associé à un excipient. 9. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle X et R1 sont tels que définis dans la revendication 1 et R représente un groupe (C1-C3)alkyle, avec le pyruvate d'éthyle pour obtenir le diester de formule générale (IV) puis on traite ce dernier avec une amine de formule générale R2NH2, dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un ester de formule générale (V) qu'on transforme en l'acide correspondant, de formule générale (VI) par hydrolyse, puis on transforme cet acide en amide primaire, secondaire ou tertiaire de formule générale (I') par action d'une amine de formule générale HNR3R4, dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, soit en passant par l'imidazolide obtenu par action du N,N'-carbonyldiimidazole, soit en passant par le chlorure d'acide, et enfin, si l'on désire préparer un composé dans lequel la liaison entre les positions 3 et 4 est une liaison double, on soumet le composé de formule générale (I') à une oxydation au moyen de 2,3-dichloro-5,6-dicyanocyclohexa- 2,5-diène-1,4-dione ou de 3,4,5,6-tétrachlorocyclohexa3,5-diène-1,2-dione pour obtenir le composé correspondant, de formule générale 10. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (VIII) dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, avec l'acide 2-cétoglutarique, puis on le traite dans un milieu alcoolique acide, pour obtenir le diester de formule générale (IX) dans laquelle R représente un groupe (C1-C3) alkyle, puis, si on le désire, on effectue une réaction d'alkylation pour obtenir le composé de formule générale (X) dans laquelle Ri représente un groupe (C1-C3) alkyle, puis on transforme ce dernier en présence de diméthylacétaldiméthyl formamide pour obtenir le composé de formule générale (XI) ou bien, si on le désire, on transforme directement le composé de formule générale (IX) en composé de formule générale (XI) dans laquelle Ri représente un groupe méthyle, puis on traite ce dernier avec une amine de formule générale H2NR2, dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir l'ester de formule générale (V' ) puis on transforme ce dernier en acide correspondant, de formule générale (VI') et enfin on transforme cet acide en amide primaire, secondaire ou tertiaire de formule générale soit en passant par l'imidazoîide obtenu par action du N, N' - carbonyldimidazole, soit en passant par le chlorure d'acide. 11. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on hydrolyse un diester de formule générale (X) dans laquelle X et R1 sont tels que décrits dans la revendication 1, pour obtenir le diacide de formule générale (XII) que l'on transforme en anhydride pour obtenir le composé de formule générale(XIII) puis on transforme ce dernier par action d'une amine de formule générale HNR3R4, dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, pour obtenir le composé de formule générale(XIV) que l'on transforme en ester de formule générale (XV) puis on traite ce dernier en présence de diméthylacétal diméthylformamide pour obtenir le composé de formule générale (XVI) et finalement on fait réagir ce dernier avec une amine de formule générale R2NH2, dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir le composé de formule générale (I") et enfin, si on le désire, on transforme un amide secondaire de formule générale (T Wr) en amide tertiaire par une réaction d'alkylation.