FR 2756285 A1 19980529 FR 9614309 A 19961122 La présente invention a pour objet des dérivés de N-(imidazolylbutyle)benzènesulfonamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R1 et R'1 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente soit un groupe pipéridin-l-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy, (C1-C4)alkylthio, =CYZ (Y et Z étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes (C1-C4)alkyle, qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, cyano et -COOR' R' étant un groupe (C1-C4)alkyle, trifluorométhyle, 2-fluoroéthoxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy, difluorométhylène ou (C3-C6)cycloalkyle, soit un groupe spiro[(C3-C6)cycloalkane-1,4'-pipéridin]-l-yle, soit un groupe 1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène) ou (C3-C6)cycloalkyle, soit un groupe hexahydrolH-azépin-l-yle, soit un groupe heptahydroazocin-l-yle, soit un groupe octahydro-lH-azonin-l-yle, R3 représente soit un groupe (Cl-C5)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -COR5 où R5 est un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOH (n égal 1 à 4), soit un groupe -S02R6, soit un groupe -CONHR6, soit un groupe -SO2N(R6)2 OÙ R6 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène et A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, formyle, -CH2ORlo, -CH2OCORlo, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, nitro, NR10R11, -NHCOR10, et -NH(CH2)qOR10 avec Rlo et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et q compris entre 0 et 6, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo(C5-C8)alkyle. La configuration préférentielle de la partie acide aminé centrale est [S]. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de racémates ou d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères. Ils peuvent également exister sous forme d'acide ou de base libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Toutes ces formes font partie de l'invention. Dans les schémas qui suivent, le groupe -CPh3 représente le groupe triphénylméthyle. Selon l'invention les composés de formule (Ia) dans laquelle R3 représente un groupe -COR5 où R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié ou un groupe -(CH2)nCF3 (n égal 1 à 4), peuvent être synthétisés selon le schéma 1. Schéma 1 On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R1 et R'1 représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle et R2 est tel que défini précédemment avec un composé de formule (III) dans laquelle A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué comme ci-dessus, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle, les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus et R4 et R5 sont tels que définis précédemment, dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane en présence d'une base comme la triéthylamine et on obtient un composé de formule (IV) que l'on traite par un mélange acide acétique:éthanol, acide acétique:eau ou acide acétique:tétrahydrofurane:eau à la température de reflux. Dans une variante de l'invention illustrée par le schéma 2, pour préparer les composés de formule (Ia) dans laquelle R5 est un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, CH2O(C2H4O)CH31 (CH2)CF3 ou ~(CH2)nOH (n égal 1 à 4), on peut faire réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (V) dans laquelle A représente soit un groupe phényle substitué comme ci-dessus, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle, les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo(C5-C8)alkyle, et R4 et R5 sont tels que définis précédemment, dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane en présence d'une base comme la triéthylamine et on obtient un composé de formule (VI) que l'on traite par un mélange acide acétique:éthanol, acide acétique:eau ou acide acétique:tétrahydrofurane:eau à la température de reflux. Dans une variante selon l'invention on peut également utiliser le procédé illustré dans le schéma 3. On fait réagir un composé de formule (VII) dans laquelle R1 et R'1 représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle et R2, R4 et R5 sont tels que définis précédemment avec un composé de formule (VIII) dans laquelle R représente un groupe (C1-C4)alkyle et A est tel que défini Schéma 2 Schéma 3 précédemment, dans un solvant comme le diméthylformamide en présence d'un catalyseur comme le tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0) pour former un composé de formule (IX) que l'on chauffe à la température de reflux en milieu acide, par exemple dans un mélange acide acétique:eau. Si l'on souhaite obtenir un composé de formule (Ia) dans laquelle Rq est un atome d'hydrogène, alors on peut soumettre le composé de formule (Ia) correspondant dans laquelle R4 est un atome d'halogène à une hydrogénolyse. Lorsqu'on désire obtenir un composé de formule (Ia) dans laquelle R1 et/ou R'1 représentent un atome d'halogène, alors on traite le composé de formule (Ia) correspondant dans laquelle R1 et/ou R'1 représentent un atome d'hydrogène par un agent d'halogénation comme par exemple le N-bromosuccinimide ou le N-chlorosuccinimide dans un solvant tel que le diméthylformamide. Alternativement, pour préparer les composés de formule (Ib) dans laquelle R3 représente soit un groupe -COR5, soit un groupe -SO2R6, soit un groupe -CONHR6, soit un groupe -SO2N(R6)2, où R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH38 (CH2),CF3, -(CH2),OP, P groupe protecteur (n égal 1 à 4) et R6 est tel que défini précédemment, on utilise le procédé illustré dans le schéma 4. On fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (X) dans laquelle A et R4 sont tels que définis précédemment et on obtient un composé de formule (XI) que l'on fait réagir avec un chlorure d'acide de formule R5COCl ou un alkylisocyanate de formule R6NCO ou un chlorure de sulfonyle de formule R6SO2Cl ou un chlorure de sulfamoyle de formule (R6)2NSO2Cl et on obtient un composé de formule (XII) que l'on traite par un mélange acide acétique:éthanol, acide acétique:eau ou acide acétique:tétrahydrofurane:eau à la température de reflux. Schéma 4 Lorsqu'on désire obtenir un composé de formule (Ib) dans laquelle R1 et/ou R'1 représentent un atome d'halogène, alors on traite le composé de formule (Ib) correspondant dans laquelle R1 et/ou R'1 représentent un atome d'hydrogène par un agent d'halogénation comme par exemple le N-bromosuccinimide ou le N-chlorosuccinimide dans un solvant tel que le diméthylformamide. Si l'on souhaite obtenir un composé de formule (Ib) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, alors on soumet le composé de formule (Ib) correspondant dans laquelle R4 est un atome d'halogène à une hydrogénolyse. Pour préparer les composés de formule (Ic) dans laquelle R12 correspond à R3 quand R3 représente un groupe (C1-C5) alkyle droit ou ramifié, on utilise le procédé illustré dans le schéma 5. On fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (XIV) dans laquelle R12 représente un groupe (C1-Cs)alkyle droit ou ramifié et A et R4 sont tels que définis précédemment et on obtient un composé de formule (XV) que l'on traite par un mélange acide acétique:éthanol, acide acétique:eau ou acide acétique:tétrahydrofurane:eau à la température de reflux. Lorsqu'on désire obtenir un composé de formule (Ic) dans laquelle R1 et/ou R'1 représentent un atome d'halogène, alors on traite le composé de formule (Ic) correspondant dans laquelle R1 et/ou R'1 représentent un atome d'hydrogène par un agent d'halogènation comme par exemple le N-bromosuccinimide ou le N-chlorosuccinimide dans un solvant tel que le diméthylformamide. Si l'on souhaite obtenir un composé de formule (Ic) dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène, alors on soumet le composé de formule (Ic) correspondant dans laquelle R4 est un atome d'halogène à une hydrogénolyse. Schéma 5 Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi les composés de formule (II) sont préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet européen EP 0643047. Certains composés de formule (III) sont décrits dans la demande de brevet européen EP 0718307. Les composés de formule (VII) sont préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans la demande de brevet européen EP 0718307. Les composés de formule (X) et (XIV) sont décrits dans la demande de brevet européen EP 0713865. La préparation du 5-éthyl-lH-imidazole est réalisée selon la méthode décrite par Horne D. A., (1994), Heterocycles, 39, n01, 139. La préparation de la 4-cyclopropylpyridine est décrite par Eisch J. J., (1974), J. Org. Chem. 39, nO 21, 5110. La 4-diflurométhylènepipéridine est préparée selon une méthode analogue à celle décrite par Schmidt W. et coll., (1995), Liebigs Ann., 1319-1326. Les exemples 1 à 8 qui suivent illustrent la préparation de quelques composés de formule (II) ; les exemples 9 à 18 illustrent la préparation de quelques composés de formule (I) selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les rapports entre parenthèses représentent le rapport (acide:base). Exemple 1 chlorhydrate de (S)-5-éthyl-a-[(4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] -1- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4-butanamine (1:1) 1.1. 5-éthyl-4-iodo-lH-imidazole A une solution de 8,6 g (89 mmoles) de 5-éthyl-lH-imidazole dans 600 ml d'une solution aqueuse de soude 2 N sous agitation, on ajoute goutte à goutte à 0 OC en 3 heures 22,7 g (89 mmoles) d'iode en solution dans 800 ml de chloroforme. On poursuit l'agitation pendant 4 heures à cette température puis on évapore le chloroforme sous pression réduite. On refroidit la phase aqueuse à 0 OC, on neutralise à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12 N et on extrait par 3 fois 1 1 d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on les lave avec 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (1,5:98,5). On obtient 10,5 g de produit sous forme de poudre blanche. Rendement = 53 % Point de fusion = 155 "C 1.2. 5-éthyl-4-iodo-l-[ (4-méthylphényl) sulfonyl]-lH- imidazole A une solution de 4,8 g (21,6 mmoles) de 5-éthyl-4-iodo-lH- imidazole dans 25 ml de diméthylformamide anhydre sous agitation, on ajoute par petites quantités à 0 OC sous azote 0,91 g (22,7 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile. On poursuit l'agitation pendant 0,5 heure à 0 "C et on ajoute 4,35 g (22,7 mmoles) de chlorure de 4-(méthylphényl)sulfonyle. On maintient l'agitation pendant une heure à 0 OC, on laisse remonter la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant une heure puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 400 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N, 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. Finalement on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On obtient 6,1 g de produit sous forme d'un solide blanc après précipitation dans un mélange acétate d'éthyle:pentane Rendement = 75 % Point de fusion = 95 OC 1.3. (S)-2-[ [ (l,l-diméthyléthoxy > carbonyl]amino]-5-[5-éthyl- 1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazol-4-yl]pent-4 ynoate de méthyle 1.3.1. (S)-2-[[1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]pent-4 ynoate de méthyle a) acide (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]pent-4 ynoïque Dans un ballon de 250 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 11,5 g (77 mmoles) de chlorhydrate d'acide (S)-2-aminopent-4-ynoïque, 100 ml de dioxane, 50 ml d'eau et 80 ml de soude 2 N. A cette solution on ajoute 17,9 g (82 mmoles) de tert-butyldicarbonate et on agite pendant 3 heures à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie à pH 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 18,78 g de produit sous forme d'une huile incolore que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. b) (S)-2-[[1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]pent-4-ynoate de méthyle Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on ajoute 13 g (154 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium à une solution de 18,78 g (77 mmoles) d'acide (S)-2-[[(l,l-diméthylé- thoxy)carbonyl]aminopent-4-ynoïque dans 150 ml de diméthylformamide. On ajoute 20 ml (318 mmoles) d'iodure de méthyle et on agite le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à sec. On obtient 15,85 g de produit sous forme d'une huile jaune que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.3.2. (S)-2-[[ (l,l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[5- éthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-lH-imidazol-4- yl]pent-4-ynoate de méthyle On chauffe pendant 8 heures à 50 OC sous argon un mélange de 9,87 g (26,3 mmoles) de 5-éthyl-4-iodo-1-[(4-méthylphényl) sulfonyl]-lH-imidazole, 8,94 g (39,4 mmoles) de (S)-2-[[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino]pent-4-ynoate de méthyle, 0,25 g (1,3 mmoles) de iodure de cuivre, 10,84 ml (105 mmoles) de diéthylamine et 0,92 g (1,3 mmoles) de dichlorobis(triphénylphosphine)palladium dans 26 ml de diméthylformamide. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu obtenu dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 3 fois 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. Finalement on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:hexane (3:7). On obtient 11 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 88 % 1.4. (S)-2-[ [(1, l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[5-éthyl- 1-[t4-méthylphényl)sulfonyl]-lH-imidazol-4-yl]pentanOa- te de méthyle On hydrogène pendant 10 heures à la température ambiante sous une pression de 0,35 MPa (50 psi) un mélange de 13,5 g (28,4 mmoles) de (S)-2-[ [(1, l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]- 5-[5-éthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-lH-imidazol-4-yl] pent-4-ynoate de méthyle en présence de 1,8 g de palladium sur charbon à 10 % dans 50 ml de méthanol. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (7:3). On obtient 10,5 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 77 % 1.5. (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-(5-éthyl- lH-imidazol-4-yl)pentanoate de méthyle On agite à la température ambiante pendant 4 heures un mélange de 10,4 g (21,6 mmoles) de (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]amino]-5-[5-éthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-lH- imidazol-4-yl]pentanoate de méthyle et 8,79 g (65,2 mmoles) d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole dans 150 ml de méthanol. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu par 100 ml d'éther et on lave avec 450 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,7 N. On sépare les phases, on ajuste le pH de la phase aqueuse à 8-9 avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et on extrait par 2 fois 500 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On obtient 8,79 g de composé sous forme d'une huile visqueuse utilisée telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 88 % 1.6. (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[5-éthyl- 1- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl]pentanoate de méthyle A une solution de 5,95 g (18,3 mmoles) de (S)-2-[[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5- (5-éthyl-îH-imidazol-4- yl)pentanoate de méthyle dans 70 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement à 0 "C 2,9 ml (20,3 mmoles) de triéthylamine et 5,77 g (20,7 mmoles) de chlorure de triphénylméthyle. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N, 200 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (99:1) On obtient 9,4 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 90,6 % 1.7. acide (S)-a-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5- éthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-pentanolque A 9,4 g (16,6 mmoles) de (S)-2-[[(l,1-diméthyléthoxy)carbo- nyl]amino]-5-[5-éthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl] pentanoate de méthyle dans un mélange de 48 ml de méthanol et 16 ml d'eau sous agitation à 0 "C, on ajoute 0,83 g (19,8 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation à cette température pendant 24 heures. On évapore sous pression réduite et on acidifie la phase aqueuse à pH 2 à 0 OC avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N avant d'extraire par 2 fois 300 ml de dichlorométhane. On rassemble les phases organiques, on les lave par 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite. On obtient 8,87 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 96,7 % Point de fusion = 141 C 1.8. (S)-[1-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4-[5-éthyl-1- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl]butyl] carbamate de 1, 1-diméthyléthyle 1.8.1. chlorhydrate de 4-éthylpipéridine a) 4-éthylpipéridine-l-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle On hydrogène pendant 4 heures à 50 OC, sous une atmosphère de 0,42 MPa (60 psi), 20 g (190 mmoles) de 4-éthénylpyridine en présence de 2 g d'oxyde de platine (IV), on filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans 150 ml d'eau, on ajuste le pH à 8 avec une solution saturée aqueuse de carbonate de sodium et on ajoute goutte à goutte 44 g (190 mmoles) de dicarbonate de bis-(l,1-diméthyléthyle) en solution dans 100 ml de tétrahydrofurane. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant 18 heures à cette température. On évapore sous pression réduite et on extrait la phase aqueuse par 2 fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques et on lave par 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (9:1). On obtient 13,8 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 34 % b) chlorhydrate de 4-éthylpipéridine On traite par un courant de gaz chlorhydrique pendant 1 heure à 0 OC une solution de 13,8 g (64,8 mmoles) de 4-éthylpipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 200 ml d'éther. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 18 heures et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu ainsi obtenu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite. On obtient 6,62 g de produit sous forme d'une poudre blanche que lton utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 70 % Point de fusion = 138 OC 1.8.2. (S)-[1-[ (4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]-4-[5-éthyl- 1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]butyl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle A un mélange de 0,6 g (1,08 mmoles) dlacide (S)-a-[[(1,1- diméthyléthOxy)carbonyl]amino]-5-éthyl-1-(triphénylméthyl)- lH-imidazole-4-pentanoïque et 0,18 g (1,2 mmoles) de chlorhydrate de 4-éthylpipéridine dans 8 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement à 0 "C sous azote et en agitant, 0,37 g (2,9 mmoles) de diisopropyléthylamine et 0,46 g (1,2 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazoll-yl)oxy]tris(diméthylamino)phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 18 heures et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 80 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (2:98). On obtient 0,7 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 98 % 1.9. chlorhydrate de (S)-5-éthyl-a- [ (4-éthylpipéridin-1- yl)carbonyl]-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4- butanamine (1:1) On traite par un courant de gaz chlorhydrique pendant 15 minutes à 0 "C une solution de 0,7 g (1,07 mmoles) de (S)-[1-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4-[5-éthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 50 ml de benzène. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 1,5 heures et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu ainsi obtenu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite. On obtient 0,61 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 97 % Exemple 2 chlorhydrate de (S) -5-méthyl-a- [[4- (trifluorométhyl)pipéri- din-1-yl]carbonyl]-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole-4butanamine (1:1) 2.1. (S)-[4-[5-méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]- 1-[[4-trifluorométhyl)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle 2.2.1. acide (S) -a-[ [(1, l-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5- méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4-pentanolque On le prépare selon la méthode décrite à l'exemple 1.7. 2.2.2. (S)-[4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1g-imidazol-4- yl]-1-[[4-(trifluorométhyl)pipéridin-1-yl]carbonyl] butyl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle A un mélange de 1,08 g (2 mmoles) d'acide (S)-a-[[(1,1- diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-méthyl-1-(triphénylméthyl)lH-imidazole-4-pentanoïque, 0,306 g (2 mmoles) de 4-(trifluorométhyl)pipéridine et 1,04 ml (6 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute par petites quantités à 0 C sous argon et en agitant 0,834 g (2,2 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazoll-yl)oxy]tris (diméthylamino)phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 18 heures et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (2:98). On obtient 1,2 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 89 % 2.2. chlorhydrate de (S)-5-méthyl-a-[[4-(trifluorométhyl) pipéridin-1-yl]carbonyl]-1-(triphénylméthyl)-lH- imidazole-4-butanamine (1:1) On traite par un courant de gaz chlorhydrique pendant 20 minutes à 0 OC une solution de 1,2 g (1,78 mmoles) de (SS-[4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1- [[4-(trifluorométhyl)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 100 ml de benzène. On laisse sous agitation à cette température pendant 1 heure et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu ainsi obtenu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite. On obtient 1,05 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 97 % Point de fusion = 78 C Exemple 3 chlorhydrate de (5)-a-[(4-méthoxypipéridin-1-yl)carbonyl]-5- méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4-butanamine (1:1) 3.1. chlorhydrate de 4-méthox carboxylate de 1,1-diméthyléthyle et de 4,95 ml (79,5 mmoles) de iodométhane en solution dans 40 ml de diméthylformamide, on ajoute par petites portions à 0 "C sous argon et sous agitation 1,59 g (39,8 mmoles) d'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile et on poursuit l'agitation à cette température pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel sur 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait par 2 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on lave successivement par 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (2:8). On obtient 7,1 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 85 % 3.1.3. chlorhydrate de 4-méthoxypipéridine On traite par un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 30 minutes à 0 "C une solution de 7 g (32,5 mmoles) de 4-méthoxypipéridine-l-carboxylate de l,1-diméthyléthyle dans 100 ml de tétrahydrofurane. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température. On concentre sous pression réduite, on triture le résidu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite. On obtient 4,2 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 86 % Point de fusion = 132 OC 3.2. (S)-[l-[ (4-méthoxypipéridin-l-yl)carbonyl]-4-[5-méthyl- 1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]butyl]carbamate de l,1-diméthyléthyle A un mélange de 0,918 g (1,7 mmoles) d'acide (S)-a-[[(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl] amino] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - lH-imidazole-4-pentanoïque, 0,281 g (1,87 mmoles) de chlorhydrate de 4-méthoxypipéridine et 0,63 ml (3,57 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 12 ml de dichlorométhane, on ajoute par petites quantités à 0 OC sous azote et en agitant 0,71 g (1,87 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazoll-yl)oxy]tris(diméthylamino)phosphonium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 18 heures et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,5 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (2:98). On obtient 1,05 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 97 % 3.3. chlorhydrate de (S)-a-[(4-méthoxypipéridin-1-yl) carbonyl] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4- butanamine (1:1) On traite par un courant de gaz chlorhydrique pendant 20 minutes à 0 "C une solution de 1,05 g (1,65 mmoles) de (S)-[1-[(4-méthoxypipéridin-1-yl)carbonyl]-4-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 50 ml de benzène. On laisse sous agitation à cette température pendant 30 minutes et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu ainsi obtenu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite. On obtient 0,93 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 98 % Point de fusion = 112 OC Exemple 4 chlorhydrate de (S)-5-méthyl-a-[ (4-méthylènepipéridin-1- yl)carbonyl]-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-butanamine (1:1) 4.1. chlorhydrate de 4-méthylènepipéridine 4.1.1. 4-méthylènepipéridine-l-carboxylate de 1, 1-diméthyl- éthyle A un mélange de 9,81 g (27,5 mmoles) de bromure de méthyltriphénylphosphonium dans 60 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute à la température ambiante, sous atmosphère d'azote, 17 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane. On laisse le mélange pendant 4 heures sous agitation à la température ambiante et on ajoute rapidement une solution de 5 g (25 mmoles) de 4-oxopipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre. On chauffe le milieu réactionnel pendant 10 heures à la température de reflux, on le verse sur 400 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait par 2 fois 300 ml d'éther. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle: n-hexane (5:95). On obtient 2,8 g de produit sous forme d'une huile vitreuse. Rendement = 57 % 4.1.2. chlorhydrate de 4-méthylènepipéridine On obtient ce composé à partir du 4-méthylènepipéridine-1carboxylate de 1,1-diméthyléthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 3.1.3. 4.2. chlorhydrate de (S)-5-méthyl-a-f(4-méthylènepipéridin- l-yl) carbonyl] -1- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4- butanamine (1:1) On fait réagir le (S)-a-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] amino] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-pentanoique avec du chlorhydrate de 4-méthylènepipéridine selon la méthode décrite dans l'exemple 3.2 et on obtient le (S)-[4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-1-[(4méthylènepipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]carbamate de 1, 1-diméthyléthyle, produit amorphe Point de fusion = 85 OC On traite ce produit par un courant d'acide chlorhydrique gazeux selon la méthode décrite dans l'exemple 3.3. On obtient 0,74 g de produit. Rendement = 100 % Point de fusion = 148 OC Exemple 5 chlorhydrate de (S)-&alpha;-[(4-cyclopropylpipéridin-1-yl) carbonyl] -5-méthyl-1- (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4- butanamine (1:1) 5.1. chlorhydrate de 4-cyclopropylpipéridine 5. 1. 1. 4-cyclopropylpipéridine On hydrogène à 50 C dans un appareil de Parr sous une pression de 0,35 MPa (50 psi) 13 g (109 mmoles) de 4-cyclopropylpyridine en solution dans 150 ml d'acide acétique en présence de 0,7 g d'oxyde de platine (IV). On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 12,85 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 94 % 5.1.2. 4-cyclopropylpipéridine-l-carboxylate de 1, 1-dimé- thyléthyle On solubilise 5 g (40 mmoles) de 4-cyclopropylpipéridine dans 40 ml de dichlorométhane, on refroidit le mélange à 0 OC et on ajoute goutte à goutte 6,98 g (32 mmoles) de dicarbonate de bis-(1,l-diméthyléthyle) et 4,85 g (48 mmoles) de triéthylamine. On concentre le mileu réactionnel et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (99:1). On obtient 4 g de produit. Rendement = 44 % 5.1.3. chlorhydrate de 4-cyclopropylpipéridine On traite par un courant de gaz chlorhydrique pendant 30 minutes à 0 "C une solution agitée de 6,5 g (28,8 mmoles) de 4-cyclopropylpipéridine-l-carboxylate de 1, 1-diméthylé- thyle dans 100 ml de benzène. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on maintient l'agitation pendant 4 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu ainsi obtenu dans l'éther, on filtre et on sèche sous pression réduite. On obtient 4,1 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 88 % Point de fusion = 186 "C 5.2. (S)-[1- [ (4-cyclopropylpipéridin-l-yl) carbonyl]-4-[5- méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl]butyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle On place sous agitation un mélange de 6 g (11 mmoles) d'acide (S)-a-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-pentanoique, 1,79 g (11 mmoles) de chlorhydrate de 4-cyclopropylpipéridine et 9,6 ml (55,5 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute par petites quantités à 0 OC sous argon et en agitant 4,62 g (12,2 mmoles) d'hexafluorophosphate de [(benzotriazol-l-yl)oxy]tris (diméthylamino)phospho- nium. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante, on poursuit l'agitation à cette température pendant 4 heures et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 300 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 100 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (1:99). On obtient 5 g de produit. Rendement = 70 % 5.3. chlorhydrate de (S) -a-[ (4-cyclopropylpipéridin-1-yl) carbonyl]-5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4- butanamine (1:1) On traite par un courant de gaz chlorhydrique pendant 30 minutes à 0 OC une solution agitée de 5,3 g (8 mmoles) de (S)-[1-[(4-cyclopropylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle dans 200 ml de benzène. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on maintient l'agitation pendant 3 heures et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu ainsi obtenu dans deux fois 280 ml de dichlorométhane et on sèche sous pression réduite. On obtient 4,7 g de produit sous forme d'une poudre blanche que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 % Point de fusion = 124 OC Exemple 6 chlorhydrate de (S)-5-méthyl-&alpha;-[[4-(difluorométhylène)pi- péridin-1-ylacarbonyl]-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4- butanamine (1:1) 6.1. chlorhydrate de 4-(difluorométhylène)pipéridine 6.1.1. 4-(difluorométhylène)pipéridine-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle A 12 ml (120 mmoles) de difluorobromométhane en solution dans 180 ml de triglyme et maintenus sous agitation, on ajoute goutte à goutte à 0 OC, sous atmosphère d'argon, 45,6 ml (252 mmoles) d'hexaméthylphosphorous triamide en solution dans 30 ml de triglyme. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à la température ambiante, on maintient l'agitation pendant 30 minutes à cette température et on refroidit à nouveau à 0 OC. On ajoute alors 11,94 g (60 mmoles) de 4-oxopipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle en solution dans 30 ml de triglyme, on laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on agite pendant 30 minutes à cette température. On chauffe le milieu réactionnel pendant 2 heures à 80 OC, on le refroidit, on le verse sur 1 litre d'eau et on l'extrait par 3 fois 400 ml de pentane. On lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (97:3). On obtient 8,5 g de produit. Rendement = 61 % 6.1.2. chlorhydrate de 4- (difluorométhylène) pipéridine On obtient ce composé sous forme de poudre blanche à partir du 4-(difluorométhylène)pipéridine-1-carboxylate de 1, 1-dimé- thyléthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 3.1.3. Rendement = 100 % Point de fusion = 196 OC 6.2. chlorhydrate de (S)-5-méthyl-a-[[4-(difluorométhylène) pipéridin-1-yl]carbonyl]-1-(triphénylméthyl)-lH- imidazole-4-butanamine (1:1) On fait réagir le (S)-a-[[(l,1-diméthyléthoxy > carbonyl] amino] -5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-pentanoïque avec du chlorhydrate de 4-(difluorométhylène)pipéridine selon la méthode décrite dans l'exemple 3.2 et on obtient le (S)-[4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-1-[[4 (difluorométhylène)pipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle sous forme d'un solide vitreux. Rendement = 75 % Point de fusion = 86 OC On traite ce produit par un courant d'acide chlorhydrique gazeux selon la méthode décrite dans l'exemple 3.3. On obtient le produit sous forme de poudre blanche. Rendement = 99 % Point de fusion = 117 OC Exemple 7 chlorhydrate de (S > -5-méthyl-a- [(4- (méthylthio)pipéridin-1- yl]carbonyl]-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-butanamine (1:1) 7.1. chlorhydrate de 4-(méthylthio)pipéridine 7.1.1. 4-[(méthylsulfonyl)oxy]pipéridine-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle A une solution de 13,9 g (69 mmoles) de 4-hydroxypipéridine1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle et de 5,6 ml (76 mmoles) de triéthylamine dans 80 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à 0 OC, sous azote, 5,6 ml (72 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle. On laisse le milieu réactionnel pendant 6 heures sous agitation à cette température et on le concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 2 fois 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par de l'acétate d'éthyle. On obtient 16,2 g de produit sous forme de cristaux blancs. Rendement = 95 e Point de fusion = 93,9 OC 7.1.2. 4- (méthylthio)pipéridine-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle On agite pendant 72 heures à la température ambiante un mélange de 2,47 g (10 mmoles) de 4-[(méthylsulfonyl)oxy] pipéridine-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle, 0,71 g (10,1 mmoles) de thiométhoxyde de sodium et 0,37 g (1 mmole) de iodure de tétrabutylammonium dans 10 ml de tétrahydrofurane puis on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange n-hexane:acétate d'éthyle (9:1). On obtient 1,5 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 63 % 7.1.3 chlorhydrate de 4-(méthylthio)pipéridine On obtient ce composé à partir du 4-(méthylthio)pipéridine-lcarboxylate de 1,1-diméthyléthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 3.1.3. Rendement = 100 % Point de fusion = 156,5 OC 7.2. chlorhydrate de (S)-5-méthyl-a- [[4- (méthylthio)pipé- ridin-1-yl]carbonyl]-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazole- 4-butanamine (1:1) On fait réagir le (S) -a- [[(1, l-diméthyléthoxy) carbonyl] amino]-5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-pentanoïque avec du chlorhydrate de 4-(méthylthio)pipéridine selon la méthode décrite dans l'exemple 3.2 et on obtient le (S)-[4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-1-[[4 (méthylthio)pipéridin-1-yl]carbonyl]butyl]carbamate de 1,1-diméthyléthyle sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 93 % Point de fusion = 101,2 OC On traite ce produit par un courant d'acide chlorhydrique gazeux selon la méthode décrite dans l'exemple 3.3. On obtient le produit sous forme de poudre amorphe. Rendement = 100 % Point de fusion = 127,7 OC Exemple 8 chlorhydrate de (S)-5-méthyl-a-[(4-méthyl-1,2,3,6- tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]-1-(triphénylméthyl)-lH- imidazole-4-butanamine (1:1) 8.1. chlorhydrate de 4-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine 8.1.1. 4-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine-1-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle A une solution de 4,95 g (25 mmoles) de 4-oxopipéridine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute à 0 OC, sous azote, une solution de 18 ml (28,8 mmoles) de méthyllithium dans l'éther et on poursuit l'agitation pendant 2 heures à cette température. On ajoute alors goutte à goutte 3 ml (38 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle, on poursuit l'agitation pendant 4 heures à 0 OC puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement par 2 fois 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 ml d'eau et 100 ml d'une solution saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml de toluène et 15 ml de triéthylamine, on chauffe pendant 18 heures à la température de reflux et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange n-hexane:éther (95:5). On obtient 0,9 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 18 % 8.1.2. chlorhydrate de 4-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine On obtient ce composé à partir du 4-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine-l-carboxylate de 1, 1-diméthyléthyle selon la méthode décrite dans l'exemple 3.1.3. Rendement = 100 * 8.2. chlorhydrate de (S)-5-méthyl-a-[ (4-méthyl-l,2,3, 6- téthrahydropyridin-1-yl)carbonyl]-1-(triphénylméthyl)- lH-imidazole-4-butanamine (1:1) On fait réagir le (S)-a-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] amino]-5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-pentanoXque avec du chlorhydrate de 4-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine selon la méthode décrite dans l'exemple 3.2 et on obtient le (S)-[4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-[(4- méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridin-1-yl)carbonyl]butyl] carbamate de 1,1-diméthyléthyle sous forme d'une poudre amorphe. Rendement = 90 % Point de fusion = 90,7 OC On traite ce produit par un courant d'acide chlorhydrique gazeux selon la méthode décrite dans l'exemple 3.3. On obtient le produit sous forme de poudre blanche. Rendement = 100 % Point de fusion = 118 OC Exemple 9 (composé n" 45) chlorhydrate de (S)-N-[3-[[[4-(5-éthyl-lH-imidazol-4-yl)-1- [(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl] [l,l'-biphényl]-2-yl]propanamide (1:1) 9.1. (S)-N-[3-[[[1-[ (4-éthylpipéridîn-l-yl)carbonyl]-4-[5- éthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl]butyl] amino]sulfonyl][1,1'-biphényl]-2-yl]-N-(1-oxopropyl) propanamide A un mélange de 0,435 g (1,25 mmoles) de chlorure de [bis(1-oxopropyl)amino][1,1'-biphényle]-3-sulfonyle et de 0,61 g (1,04 mmoles) de chlorhydrate de (S)-5-éthyl-a-[(4éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-1-(triphénylméthyl)-lH- imidazole-4-butanamine dans 8 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 OC sous azote, 0,48 ml (3,4 mmoles) de triéthylamine. On laisse le mélange pendant 4 heures sous agitation et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On obtient 0,85 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 95 % 9.2. chlorhydrate de (S)-N-[3-[[f4-(5-éthyl-lH-imidazol-4- yl)-1-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino] sulfonyl][1,1'-biphényl-2-yl]propanamide (1:1) On chauffe pendant 16 heures à la température de reflux 0,85 g (0,95 mmole) de (S)-N-[3-[[[1-[(4-éthylpipéridin-1- yl)carbonyl]-4-[5-éthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl]butyl]amino]sulfonyl] [1, 1'-biphényl]-2-yl]-N- (1-oxopropyl) propanamide en solution dans un mélange de 30 ml d'acide acétique et 10 ml d'eau et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (4:96). On obtient 0,44 g de produit sous forme de base que l'on reprend dans 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (3:7). On obtient après lyophilisation 0,42 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 69 % Point de fusion = 132 "C [a]20 = + 112 ; (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 10 (composé n" 35) chlorhydrate de (S) -N- [3- [[[4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-1- [[4- (trifluorométhyl)pipéridin-l-yl]carbonyl]butyl]amino] sulfonyl][1,1'-biphényl]-2-yl]propanamide (1:1) 10.1. (S)-N-[3-[[[4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H imidazol-4-yl]-1-[[4-(trifluorométhyl)pipéridin-1- yl]carbonyl]butyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphényl]-2 yl]-N-(l-oxopropyl)propanamide A un mélange de 0,65 g (1,72 mmoles) de chlorure de [bis(1oxopropyl)amino] [1,l'-biphényle]-3-sulfonyle et de 1,05 g (1,72 mmoles) de chlorhydrate de (S)-5-méthyl-a-[[4-trifluorométhyl)pipéridin-1-yl]carbonyl]-1-(triphénylméthyl)-lH- imidazole-4-butanamine dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 OC sous argon, 0,79 ml (5,7 mmoles) de triéthylamine. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (2:98). On obtient 1,04 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 70 % 10.2. chlorhydrate de (S)-N-[3- [[[4- (5-méthyl-lH-imidazol- 4-yl]-1-[[4-(trifluorométhyl)pipéridin-1-yl]carbonyl] butyl] amino] sulfonyl] [1,1' -biphényl] -2-yl]propanamide (1:1) On chauffe pendant 10 heures à la température de reflux 1,02 g (1,1 mmoles) de (S)-N-[3-[[[4-[5-méthyl-1-(triphé nylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-[[4-(trifluorométhyl)pipéri- din-l-yl] carbonyl] butyl] amino] sulfonyl [1, 1 '-biphényl] -2-yl] - N-(l-oxopropyl)propanamide en solution dans un mélange de 25 ml d'acide acétique et 25 ml d'eau et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (5:95). On obtient 0,42 g de produit sous forme de base que l'on reprend dans 12 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (3:7). On obtient après lyophilisation 0,33 g de produit. Rendement = 46 % Point de fusion = 146-150 [a]20 = + 80 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 11 (composé n 29) chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[1-[(4-méthoxypipéridin-l-yl) carbonyl]-4-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)butyl]amino]sulfonyl]- 6-thién-2-ylphényl]propanamide (1:1) 11.1. (S)-1-[2-(3-éthyl-1,1-dioxo-5-thién-2-yl-2H-1,2,4- benzothiadiazin-2-yl)-5-[5-méthyl-1-(triphénylmé- thyl) -lH-imidazol-4-yl]-l-oxopentyl]-4-méthoxypi- péridine 11.1.1. chlorure de 2-[(l-chloropropylidène)amino]-3-thién 2-ylbenzènesulfonyle A un mélange de 3,8 g (15 mmoles) d'acide 2-amino-3-(thién-2yl)benzènesulfonique et de 4 ml (49,5 mmoles) de pyridine dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 OC, 2,86 ml (33 mmoles) de chlorure de propionyle. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 5 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 40 ml de dichlorométhane, on ajoute par petites quantités 7,8 g (37,5 mmoles) de pentachlorure de phosphore et on laisse le mélange sous agitation pendant 1 heure à 0 OC puis pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute 200 ml d'éther au milieu réactionnel, on filtre, on lave le filtrat successivement avec 2 fois 200 ml d'eau glacée et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur Florisils en éluant rapidement par de l'éther. On obtient 3,18 g de produit après cristallisation dans le pentane. Rendement = 61 e Point de fusion = 74 OC 11.1.2. (S)-1-[2-(3-éthyl-1,1-dioxo-5-thién-2-yl-2H-1,2,4 benzothiadiazin-2-yl)-5-[5-méthyl-1-(triphénylmé thyl)-lH-imidazol-4-yl]-l-oxopentyl]-4-méthoxypi- péridine A un mélange de 0,42 g (1,2 mmoles) de chlorure de 2-[(1chloropropylidène) amino] -3-thién-2-ylbenzènesulfonyle et de 0,69 g (1,2 mmoles) de chlorhydrate de (S)-a-[(4-méthoxypipéridin-1-yl)carbonyl]-5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lHimidazole-4-butanamine dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 "C, 0,55 ml (3,96 mmoles) de triéthylamine. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On obtient 1,07 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. D On obtient après lyophilisation 0,34 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 45 % Point de fusion = 126 OC [a]20 = + 87 O(c = 0,2 ; méthanol)) Exemple 12 (composé n 31) chlorhydrate de (S)-N- [2-[[[4-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)-1- [(4-méthylènepipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl]-6thiényl-2-ylphényl]propanamide (1:1) On prépare ce composé selon la méthode décrite dans l'exemple 11 à partir du chlorhydrate de (S)-5-méthyl-a-[(4méthylènepipéridin-1-yl)carbonyl]-1-(triphénylméthyl)-lH- imidazole-4-butanamine et du chlorure de 2-[(1- chloropropylidène)amino]-3-thién-2-ylbenzènesulfonyle. Point de fusion = 115-120 OC [a]20 = + 54 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 13 (composé n 41) chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[1-[(4-cyclopropylpipéridin-1-yl) carbonyl]-4-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)butyl]amino]sulfonyll6-thiényl-2-ylphényl]propanamide (1:1) 13.1. (S)-4-cyclopropyl-1-[2-(3-éthyl-1,1-dioxo-5-thién-2 yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-5-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] -1-oxopentyl] pipéridine A un mélange de 0,38 g (1,1 mmoles) de chlorure de 2-[(1chloropropylidène)amino]-3-thién-2-ylbenzènesulfonyle et de 0,64 g (1,1 mmoles) de chlorhydrate de (S)-a-[(4-cyclopro- pylpipéridin-1-yl)carbonyl]-5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lHimidazole-4-butanamine dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 OC, 0,5 ml (3,63 mmoles) de triéthylamine. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 2 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On obtient 1,1 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 13.2. chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[1-[(4-cyclopropylpipé- ridin-1-yl)carbonyl]-4-(5-méthyl-1g-imidazol-4-yl) butyl]amino]sulfonyl]-6-thiényl-2-ylphényl]propana- mide (1:1) On chauffe pendant 4 heures à la température de reflux 1,1 g (1,1 mmoles) de (S)-4-cyclopropyl-1-[2-(3-éthyl-1,1-dioxo-5- thién-2-yl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl)-5-[5-méthyl-1 (triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]pipéridine en solution dans un mélange de 25 ml d'acide acétique et 25 ml d'eau et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (2:98 à 8:92). On obtient 0,528 g de produit sous forme de base. Rendement = 80 % On reprend 0,528 g de base dans 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (3:7 > . On obtient après lyophilisation 0,27 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 39 % Point de fusion = 108-110 OC [a]20 = + 98 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 14 (composé n 19) chlorhydrate de (S)-N-[3'-(éthylamino)-3-[[[1-[(4-éthylpi péridin-1-yl)carbonyl-4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)butyl] amino]sulfonyl] [1, 1'-biphényl]-2-yl]propanamide (2:1) 14.1. (S)-1-[2-[7-bromo-3-éthyl-5-(3-nitrophényl)-1,1 dioxo-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl]-5-[5-méthyl-1 (triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4- éthylpipéridine 14.1.1. chlorure de 5-bromo-2-[(l-chloropropylidène)amino] 3'-nitro[1,1'-biphényle]-3-sulfonyle a) sel de pyridine de l'acide 5-bromo-3'-nitro-2-[(l-oxopropyl)amino][1,1'-biphényle]-3-sulfonique A une solution de 3,15 g (8,45 mmoles) d'acide 2-amino-5bromo-3'-nitro[1,1'-biphényle]-3-sulfonique et 2,4 ml (29,6 mmoles) de pyridine dans 10 ml de dichlorométhane on ajoute goutte à goutte à 0 C sous atmosphère d'azote, 1,62 ml (18,6 mmoles) de chlorure de propionyle. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 18 heures. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On utilise le résidu tel quel dans l'étape suivante. b) chlorure de 5-bromo-2-[(1-chloropropylidène)amino]-3'- nitro [1,1' -biphényle] -3-sulfonyle On dissout le résidu obtenu précédemment dans 20 ml de dichlorométhane et on ajoute à 0 C sous atmosphère d'azote, 4,6 g (21,2 mmoles) de pentachlorure de phosphore. On laisse la température du mélange revenir à la température ambiante et on maintient le mélange pendant 5 heures sous agitation à cette température. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite, on reprend le résidu par 150 ml d'éther et on filtre sur fritté. On lave le filtrat par 2 fois 100 ml d'eau puis 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On obtient 3 g de produit sous forme d'une huile vitreuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 77 % 14.1.2. (S)-1-[2-[7-bromo-3-éthyl-5-(3-nitrophényl)-1,1 dioxo-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl]-5-[5-méthyl-1 (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4- éthylpipéridine A un mélange de 0,53 g (1,15 mmoles) de chlorure de 5-bromo2-[(1-chloropropylidène)amino]-3'-nitro[1,1'-biphényle]-3sulfonyle et de 0,58 g (1,02 mmoles) de chlorhydrate de (S)-a-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-butanamine dans 5 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 C, 0,42 ml (3,5 mmoles) de triéthylamine. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On obtient 1 g de produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. Rendement = 100 % 14.2. (S)-N-[5-bromo-3-[[[1-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbo nyl]-4-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)butyl]amino]sulfo- nyl]-3'-nitro[1,1'-biphényl]-2-yl]propanamide On chauffe pendant 8 heures à la température de reflux 1 g (1 mmole) de (S)-1-[2-[7-bromo-3-éthyl-5-(3-nitrophényl)-1,1- dioxo-2H-1,2,4-benzothiadiazin-2-yl]-5-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopentyl]-4-éthylpipéridine en solution dans un mélange de 30 ml d'acide acétique et 20 ml d'eau et on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (5:95). On obtient 0,42 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 60 % Point de fusion = 215 OC 14.3. (S)-N-[3'-amino-3-[[[l-[ (4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl]-4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)butyl] amino]sulfonyl][1,1'-biphényl]-2-yl]propanamide On hydrogène pendant 10 heures à la température ambiante à 0,35 MPa (50 psi), 0,4 g (0,56 mmole) de (S)-N-[5-bromo-3- [[[1-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4-(5-méthyl-lH- imidazol-4-yl)butyl]amino] sulfonyl]-3'-nitro[l, l'-biphényl]- 2-yl]propanamide dans 20 ml d'éthanol en présence de 0,1 g de palladium sur charbon à 10 %. On filtre le milieu réactionnel sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On obtient 0,33 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 100 % Point de fusion = 160 OC 14.4. chlorhydrate de (S)-N-[3'-(éthylamino)-3-[[[1-[(4- éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4-(5-méthyl-lH-imida- zol-4-yl)butyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphényl]-2-yl] propanamide (2:1) A 0,33 g (0,56 mmole) de (S)-N-[3'-amino-3-[[[l-[(4-éthylpi- péridin-1-yl)carbonyl]-4-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)butyl] amino]sulfonyl] [1, l'-biphényl]-2-yl]propanamide dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 0,043 ml (0,78 mmole) d'acétaldéhyde et 70 mg de palladium sur charbon à 10 % et on agite le mélange pendant 8 heures à la température ambiante sous une pression de 0,35 MPa (50 psi). On filtre le milieu réactionnel sur célite, on ajoute au filtrat 4 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (3:7 > . On obtient après lyophilisation 0,2 g de produit sous forme de poudre blanche. Rendement = 53 * Point de fusion = 163 OC [a]20 = + 130 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 15 (composé n 26) chlorhydrate de (S)-N-[3-[[[1-[(4-éthylpipéridin-1-yl) carbonyl]-4-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)butyl]amino]sulfonyl] [l,1l-biphényl]-2-yl]-2-(2-méthoxy)acétamide (1:1) 15.1 (S)-2-amino-N-[1-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4 [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] butyl] [1, 1' -biphényl] -3-sulfonamide A un mélange de 0,5 g (0,87 mmole) de chlorhydrate de (S)-5-éthyl-a-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-butanamine et de 0,281 g (1,05 mmoles) de chlorure de 2-amino[l,l'-biphényle]-3-sulfonyle en solution dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 C sous atmosphère d'argon, 0,365 ml (2,61 mmoles) de triéthylamine. On laisse le mélange sous agitation pendant 1 heure à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, 20 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium. Finalement on filtre et on concentre à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (1:99 puis 3:97). On obtient 0,53 g de produit sous forme d'un solide blanc. Rendement = 79 % 15.2. chlorhydrate de (S)-N-[3-[[[1-[(4-éthylpipéridin-1- yl)carbonyl]-4-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)butyl] amino]sulfonyl] [l,l'-biphényl]-2-yl]-2-(2-méthoxy) acétamide (1:1) A 1 g (1,3 mmoles) de (S)-2-amino-N-[l-[(4-éthylpipéridin-1- yl)carbonyl]-4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1g-imidazol-4- yl] butyl] [1,1'-biphényl]-3-sulfonamide en solution dans 10 ml de diméthylacétamide, on ajoute à température ambiante sous argon, 2 g (13 mmoles) de chlorure de 2-(2-méthoxyéthoxy)acétyle. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 0,5 heure puis on le refroidit par un bain de glace. On ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et on récupère la phase organique. On la lave successivement par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on concentre sous vide. On reprend le résidu par un mélange acide acétique:eau:tétrahydrofurane (2:1:1), on chauffe le mélange pendant 3 heures à 80 OC et on concentre sous vide. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium. Finalement on filtre et on concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2 puis 90:10). On obtient 0,54 g de produit sous forme de base. On prépare le chlorhydrate dans 10 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol. On obtient après lyophilisation 0,57 g de produit. Rendement = 64,6 % Point de fusion = 98 OC [a]20 = + 55,5 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 16 (composé n 27) chlorhydrate de (S)-N-[2-cyclopentyl-6-[[[1-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]-4-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)butyl] amino] sulfonyl]phényl]-N'-éthylurée (1:1) 16.1 (S)-2-amino-3-cyclopentyl-N-[1-[(4-éthylpipéridin-1 yl)carbonyl]-4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH- imidazol-4-yl]butyl]benzènesulfonamide A une solution de 0,70 g (2,7 mmoles) de chlorure de 2-amino3-cyclopentylbenzènesulfonyle et de 1,54 g (2,7 mmoles) de chlorhydrate de (S) -5-éthyl-a- [ (4-éthylpipéridin-1-yl)carbo- nyl]-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4-butanamine dans 6 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 OC, 0,95 ml (6,75 mmoles) de triéthylamine. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 5 heures à cette température puis on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2). On obtient 1,8 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 88 % 16.2. (S)-N-[2-cyclopentyl-6-[[[1-[(4-éthylpipéridin-1 yl)carbonyl]-4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H imidazol-4-yl]butyl]amino]sulfonyl]phényl]-N'- éthylurée On chauffe pendant 38 heures à 50 C une solution de 0,75 g (1 mmole) de (S)-2-amino-3-cyclopentyl-N-[1-[(4-éthylpipé- ridin-l-yl)carbonyl]-4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1g- imidazol-4-yl]butyl]benzènesulfonamide et de 0,32 ml (4 mmoles) d'isocyanate d'éthyle dans le diméthylformamide puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (2:98). On obtient 0,53 g de produit sous forme d'un solide blanc Rendement = 65 * Point de fusion = 115 OC 16.3. chlorhydrate de (S)-N-[2-cyclopentyl-6-[[[1-[(4- éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4-(5-méthyl-1H imidazol-4-yl)butyl]amino]sulfonyl]phényl]-N' éthylurée (1:1) On agite pendant 40 heures à la température ambiante sous une pression de 0,35 MPa (50 psi) un mélange de 0,53 g (0,64 mmole) de (S)-N-[2-cyclopentyl]-6-[[[1-[(4-éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]-4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH- imidazol-4-yl]butyl] amino]sulfonyl] phényl] -N'-éthylurée et de 0,2 g de palladium sur charbon à 10 % dans 8 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol. On filtre le mélange sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (4:6) On obtient après lyophilisation 0,30 g de produit. Rendement = 77 % Point de fusion = 147 OC 20 [a] = + 86 (c = 0,2 ; méthanol > Exemple 17 (composé n 48) chlorhydrate de (S)-N-[3-[[[4-(5-chloro-1H-imidazol-4-yl)-1 [(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]butyl]amino]sulfonyl] [l,l'-biphényl]-2-yl]propanamide (1:1) 17.1. (S)-N-[3-[[[1-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-4 (1H-imidazol-4-yl)butyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphé nyl]-2-yl]propanamide 17.1.1. chlorure de 2-[(1-chloropropylidène)amiono]-[1,1' biphényle]-3-sulfonyle On le prépare selon la méthode décrite dans l'exemple 8.8.1. à partir de l'acide 2-amino[l,l'-biphényle]-3-sulfonique. On obtient le produit sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 17.1.2. (S)-N-[3-[[[1-[(4-éthylpipéridin-1-yl]carbonyl]-4 (lH-imidazol-4-yl)butyl]amino]sulfonyl][l,l'-biphé- nyl]-2-yl]propanamide A un mélange de 1,8 g (5,3 mmoles) de chlorure de 2-[(1chloropropylidène)amino]-[l,l'-biphényle]-3-sulfonyle et de 2,7 g (4,8 mmoles) de chlorhydrate de (S)-a-[(4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] -1- (triphénylméthyl > -îH-imidazole-4- butanamine dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 C sous azote, 2,2 ml (15,84 mmoles) de triéthylamine. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 18 heures à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par un mélange de 60 ml d'acide acétique et de 40 ml d'eau et on chauffe le mélange pendant 6 heures à la température de reflux puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (5:95). On obtient 2,2 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 81 % 17.2. chlorhydrate de (S)-N-[3-[[[4-(5-chloro-1H-imidazol- 4-yl)-l-[(4-éthylpipéridin-l-yl) carbonyl] butyl]amino]sulfonyl][l,l'-biphényl]-2-yl] propanamide (1:1) On agite pendant 5 heures à 0 C une solution de 0,56 g (1 mmole) de (S)-N-[3-[[[1-[(4-éthylpipéridin-1-yl]carbonyl]- 4-(1H-imidazol-4-yl)butyl]amino]sulfonyl][1,1'-biphényl]-2yl]propanamide et de 0,116 g (1,1 mmoles) de N-chloro-succinimide dans 2 ml de diméthylformamide puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (2:98). On obtient 0,3 g de produit sous forme de base. Rendement = 50 % On reprend la base dans 15 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (6:4). On obtient après lyophilisation 0,30 g de produit. Rendement = 94 % Point de fusion = 100 OC [a]20 = + 102 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 18 (composé n 21) chlorhydrate de (S)-N-[2-[[[1-[ (4-éthylpipéridin-1-yl) carbonyl]-4-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)butyl]amino]sulfonyl]- 6-pyridin-2-ylphényl]propanamide (2:1) 18.1. (S)-N-[4-bromo-2-[[[1-[(4-éthylpipéridin-1-yl) carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- imidazol-4-yl]butyl]amino]sulfonyl]-6-iodophényl] propanamide A une solution de 2,28 g (4 mmoles) de chlorhydrate de (S)-5-méthyl-a-[(4-éthylpipéridin-1-yl)carbonyl]-1- (triphénylméthyl)-1H-imidazole-4-butanamine dans 25 ml de dichlorométhane, on ajoute successivement à 0 C 2,24 g (4,4 mmoles) de chlorure de 2-[bis(l-oxopropyl)amino]-5- bromo-3-iodobenzènesulfonyle puis goutte à goutte 1,84 ml (13,2 mmoles) de triéthylamine. On laisse le mélange pendant 6 heures sous agitation à cette température et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par 200 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 100 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N, 100 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu dans 150 ml de tétrahydrofurane, on fait passer un courant d'ammoniac gazeux à 0 OC pendant 2 heures et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2). On obtient 2,64 g de produit sous forme d'une huile vitreuse. Rendement = 70 % 18.2. (S)-N-[4-bromo-2-[[[l-[(4-éthylpipéridin-l-yl > carbonyl] -4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- imidazol-4-yl) butyl] amino] sulfonyl] -6-pyridin-2- ylphényl]propanamide On chauffe à 80 OC sous argon pendant 5 heures un mélange de 1,9 g (2 mmoles) de (S)-N-[4-bromo-2-[[[1-[(4-éthylpipéridin1-yl) carbonyl]-4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol4-yl]butyl]amino]sulfonyl]-6-iodophényl]propanamide, 0,883 g (2,4 mmoles ) de 2-(tributylstannyl)pyridine, 0,1 g (0,17 mmole) de bis(dibenzylidèneacétone)palladium (0), 0,033 g (0,17 mmole) d'iodure de cuivre et 0,98 g (0,34 mmole) de triphénylarsine dans 4 ml de diméthylformamide. On reprend le milieu réactionnel dans 150 ml d'acétate d'éthyle, on lave par deux fois 100 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 10 % puis par 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (98:2). On obtient 1,15 g de produit sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 64 % 18.3. (S)-N-[4-bromo-2-[[[1-[(4-éthylpipéridin-1-yl) carbonyl]-4-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)butyl] amino] sulfonyl] -6-pyridin-2-ylphényl]propanamide On chauffe pendant 1 heure à la température de reflux, 1,14 g (1,26 mmoles) de (S)-N-[4-bromo-2-[[[1-[(4-éthylpipéridin-1- yl) carbonyl]-4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4yl)butyl]amino]sulfonyl]-6-pyridin-2-ylphényl]propanamide dans un mélange de 30 ml d'acide acétique et 15 ml d'eau. On concentre le milieu réactionnel sous pression réduite et on reprend le résidu dans 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (5:95). *On obtient 0,66 g de produit sous forme d'une huile vitreuse. Rendement = 79,5 % 18.4. chlorhydrate de (S) -N- [2-[ [[l-[ (4-éthylpipéridin-l- yl) carbonyl]-4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl > butyl] amino] sulfonyl] -6-pyridin-2-ylphényl] propanamide (2:1) On chauffe pendant 3 heures à la température de reflux un mélange de 0,65 g (0,98 mmole) de (S)-N-[4-bromo-2-[[[1-[(4- éthylpipéridin-l-yl)carbonyl]-4-(5-méthyl-lH-imidazol-4yl)butyl]amio]sulfonyl]-6-pyridin-2-ylphényl]propanamide, 1,24 g (20 mmoles) de formiate d'ammonium et 0,065 g de palladium sur charbon dans 10 ml de méthanol contenant 0,2 ml d'acide acétique puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave successivement par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (5:95). On obtient 0,55 g de base sous forme d'une huile visqueuse. Rendement = 96 % On reprend la base dans 25 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu sur colonne RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (6:4) On obtient 0,44 g de produit. Rendement = 68 % Point de fusion = 138-144 C [a]20 =+ 121 (c = 0,2 ; méthanol) Légende du tableau dans la colonne "Sel", "HCl" correspond à un chlorhydrate et le rapport entre parenthèse est le rappport (acide:base, dans la colonne "[&alpha;]D20", c = 0,2 ; méthanol sauf pour le composé 1 (c = 0, 22 ; méthanol), pour le composé 5 (c = 0,265 ; méthanol) et pour le composé 11, (c = 0,25 ; méthanol) Tableau o ar rc cJtk 0 QI P og &commat; U * V V a, cu t oint b b N0 R1 R'î R2 R3 R4 A Sel fusion [a a: X d I I I I m u ss Q A Q H X =: X X (9 U Y Z t tc r C > o V v OD v O (N 'O - H H H H H p, a, u o u u u X 5 -CH3 = -COCH3 H I 138 H 114,3 CH3 t ) b a CH3 (1:1) 144 + 105,5 7 -CH3 NC -COCH2CH2OH :t I ::: + X CH3 8 -CH3 -H 3: = : a: CH3 :U i lV V V Q X :z: = C X t H X :t 3e :n X U lV lV lV lV 0t oint de 20 N n n t = o v -c-rlU m hl cr) -COCH2CH3 H cd a, u u u u m X-c erc XI-r 1 Y Y Y ll -CH3 x -COCH2CH3 =: 128 x x CH3 l l 1 12 -CH3 v v CH3 -COCH2CH3 -H ÀùH 136 v 118 U U, U, U d u u u u l l I H = Sc x x - l l l W; S =t Sc o o O H C9 ont- H to O ~ C9 N CO N oint de 20 N0 R1 R'1 R2 R3 R4 A Sel fu n [ 13 -CH3 H NCH3 -COCH2CH3 H H H 132 = 94 3 14 -CH3 -H NCH3 -COCH2CH3 -H iÉH HCl 142 + 121 U\ W X 15 -CH3 -H -COCH2CH3 -H 128 + 116 CH3 CH3 a l l x X X X W; lt : t :z: n sr n o :y NS m W o n - V W Q n H H H H H H H H H oint de 20 N0 R1 R'1 R2 R3 K4 A Sel fu n [a CH3 16 v u NCH3 -COCH2CH3 V v &commat;u U] H I H n H n CQ U d -COCH2CH3 : tÉ (1:1) 126 v 107 5: 3: X 19 -CH3 lv -COCH2CH3 lv M3CNH 163 v 130 CH3 a; : 21e : m1e oz to > X oE o n v N In a) a) b0 H H H + + r U v 4 wH V N tSI st (N H HH HH HH Hh HH a) V V V V v m = H = CQ CC CN n H Cs Xm tCS Xn VC O l I l l jV = Xx Xn = = 0 Q 4' dQ l l l l M v U v lV V Z c9 CN N N (S t N ov &commat; > H p H HH HH HH HH HH a) V V V v V u) : x r4 = c4 :u H t H b b a b mS a; x S: S: x :t tv f W X uN 29 -CH3 (n sn e x x = 1 = x F d 1 ss 0, lV lV lV lV lV O ur wo > a} o Z N N N N N o v r > o d N0 U N fusion (0? aF: cJ ocl oc a, U U U U U X X X Y Y Y Y b b x x 3: x d O Vo o g V V V V l l l IQ 4Q tX W; SV xv V V tV l l l l o O H N ) v Z 77 n n n 61 oint de 20 o o n n o t R1 R'1 R2 R3 R A Sel fusion aE: Ln O- rl u 35 u -CH3 H | H tÉ 146-150 U 80 v] Xrl X erl Y 36 -CH3 o > -COCH2CH3 -H tÉ S d" -CH3 =: -COCH2CH3 S: $É 102 x 136 À 38 -CH3 20 20 -COCH2CH3 X 148 101,5 D 9 A . d &verbar; P; l l l H St X = : ~ sV V ,V V o C Z; n n n n oint de 20 o ao (N CO 77 m > 1 N O 1 1 to t O R'1 R2 R3 R4 o Sel fusion aF: o o- o m o a z -CH3 H H NÇM -COCH2CH3 H H H HCl H + 108 a} = H CUr CVc H Nvc H Vc 3 À31 W -CH3 WO -COCH2CH3 uDug uzXg 122 W; -CH3 = -COCH2CH3 = s: 108-110 + 98 = -CH3 V -NCH3 -COCH2CH3 S: $É 140 V 93 W; -CH3 V -COCH2CH3 X V 84-90 V 53 V lV U (9 IY d] X X p:: x = = VC X X X n X 7; :gC =t =l tC tg o Ch O ri N tD Z to v w4 v v o Ch C9 CO > CN > t N 4z -1 V N O D O v44 ri HH HH HH HH HH HH O V s V V V V W * U) = H 5 r4 x H = H p:; I l i l l 0 48 = :t -COCH2CH3 :: 2 :t u u u u u u CH3 x x x x x x pcr u u u u u o V V -Cl -COCH2CH3 ssV I 105 V 97 CH3 H ~ U z Z v sr sr sr sr or oint de 20 sn -50 H tU (0cl -ccU .X -CH3 -H -COCH2CH3 -F $É 145 + 112 CH3 V) 5 H M V X n Oz =l Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés antithrombotiques et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. 1. Détermination des constantes d'inhibition (Ki) vis à vis de la thrombine Sur une microplaque de 96 puits, on dépose dans chaque puits 25 ul d'une solution de composé à tester (on étudie 7 concentrations), 50 ul d'une solution de substrat chromogène (on étudie 2 concentrations ; S2238 Chromogénix) en solution dans du tampon Tris à pH 7,5 (Tris 50 mM, NaCl 100 mM et BSA 0,1 %) et finalement 25 pl d'une solution de thrombine à 300 U/ml. On suit la libération de 4-nitroaniline à 405 nm à l'aide d'un lecteur de plaques. On détermine le Ki par la méthode de Dixon. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la thrombine et leur Ki est compris entre 0,001 et 100 WM. 2. Coagulation du plasma de rat par la thrombine humaine ex-vivo On traite des rats mâles CD pesant 150 à 200 g avec le composé à tester ou avec le véhicule, par voie i.v., orale ou sous-cutanée. Ensuite on anesthésie les animaux au NembutalE (60 mg/kg ; 0,1 ml/kg), on prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8% (1 vol/9 vol de sang) au niveau du sinus rétro-orbital et on prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes à la température ambiante. On incube alors à 37 "C, 200 ul de plasma avec 200 ul d'une solution de thrombine humaine, la concentration finale en thrombine humaine étant de 0,75 unités NIH/ml et on note le temps de coagulation. L'effet anticoagulant est exprimé par la dose qui augmente le temps de coagulation de 100 %. Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses de 0,01 à 5 mg/kg i.v. Ils sont également actifs par les voies orale et sous-cutanée. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles où des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1. Composés de formule (I) dans laquelle R1 et R'1 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente soit un groupe pipéridin-l-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4) alcoxy, (C1-C4) alkylthio, =CYZ (Y et Z étant choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les groupes (C1-C4) alkyle qui peut être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, cyano et -COOR' R' étant un groupe (C1-C4)alkyle), trifluorométhyle, 2-fluoroéthoxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy, difluorométhylène ou (C3-C6)cycloalkyle, soit un groupe spiro[ (C3-C6)cycloalkane-1, 4'-pipéridin]-l-yle, soit un groupe 1,2,3, 6-tétrahydropyridin-l-yle éventuellement substitué en position 4 par un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène) ou (C3-C6)cycloalkyle, soit un groupe hexahydro îH-azépin-l-yle, soit un groupe heptahydroazocin-l-yle, soit un groupe octahydro-1H-azonin-1-yle, R3 représente soit un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe -COR5 où R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, ~CH2O(C2H4O)nCH3, ~(CH2)ncF3 -(CH2)nOH (n égal 1 à 4), soit un groupe -SO2R6, soit un groupe -CONHR6, soit un groupe -SO2N(R6)2 où R6 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène et A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, nitro, NR10R11, -NCHCOR10, et -NH(CH2)qOR10 avec R1o et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et q compris entre 0 et 6, soit un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiényle, furyle, pyrimidyle et thiazolyle les dits groupes pouvant être substitués comme ci-dessus, soit un groupe cyclo(C5-C8)alkyle, sous forme de racémates ou d'énantiomères ou de mélanges d'énantiomères, sous forme d'acide ou de base libres ou de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que la configuration préférentielle de la partie acide aminé centrale est [S] 3. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) selon la revendication 1 dans laquelle Ri, R'1, R2, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié ou un groupe -(CH2)nCF3 (n égal 1 à 4), procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R1 et R'1 représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle avec un composé de formule (III) dans laquelle R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié ou un groupe -(CH2)nCF3 (n égal 1 à 4) et on obtient un composé de formule (IV) que l'on traite en milieu acide. 4. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) dans laquelle R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3 ou -(CH2)nOH (n égal 1 à 4), procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (V) dans laquelle A, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et on obtient un composé de formule (VI) que l'on traite en milieu acide. 5. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VII) dans laquelle R1, R'1, R2, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 avec un composé de formule (VIII) ASn(R)3 (VIII) dans laquelle R représente un groupe (C1-C4)alkyle et A est tel que défini dans la revendication 1, pour former un composé de formule (IX) que l'on chauffe à la température de reflux en milieu acide. 6. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) dans laquelle R1, R1, R2, R4 et A sont tels que définis dans la revendication 1 et R3 représente soit un groupe -COR5 où R5 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3, -CH2O(C2H4O)nCH3, -(CH2)nCF3, -(CH2)nOP (P groupe protecteur) (n égal 1 à 4), soit un groupe -SO2R6, soit un groupe -CONHR6, soit un groupe -SO2N(R6)2 où R6 est un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R1 et R'1 représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle avec un composé de formule (X) dans laquelle A et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et on obtient un composé de formule (XI) que l'on fait réagir avec un chlorure d'acide de formule RsCOCl ou un alkylisocyanate de formule R6NCO ou un chlorure de sulfonyle de formule R6sO2Cl ou un chlorure de sulfamoyle de formule (R6)2NSO2Cl et on obtient un composé de formule (XII) que l'on traite en milieu acide. 7. Procédé de préparation des composés de formule (Ic) dans laquelle R12 représente un groupe (C1-Cs)alkyle droit ou ramifié, procédé caractérise en ce qu'on fait réagir un composé de formule (II) avec un composé de formule (XIV) dans laquelle R12 représente un groupe (C1-C5)alkyle droit ou ramifié et A et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et on obtient un composé de formule (XV) que l'on traite en milieu acide. 8. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2. 9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 2 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.