FR 2766709 A1 19990205 FR 9710041 A 19970731 PROCEDE POUR LA PREPARATION D'UN EXTRAIT DE PRINCIPES ACTIFS SOUS FORME DE MICROGRANULEES A BASE DE FIBRES ALIMENTAIRES ENTIEREMENT SOLUBLES DESTINES A DIFFERENTES FORMES GALENIQUES L'invention concerne un nouveau procédé de préparation de microgranulés entièrement solubles, préparés à partir d'extraits ou de solutions de principes actifs ; ces microgranulés sont destinés à être utilisés tel que pour la reconstitution de solutions ou à être incorporés dans différentes formes galéniques. L'administration et l'utilisation d'extraits de principes actifs , surtout d'origine naturelle , sous forme d'Huiles Essentielles, de solutions, d'extraction par solvants ; posent des problèmes à différents niveaux lors de l'utilisation mise en solution incomplète difficulté de dosage précis masquage de goût présentation galénique inadaptée L'obtention sous forme sèche, de ces différents extraits de principes actifs fait appel pour la plupart à des procédés utilisant un apport calorifique important; nebulisation- atomisation , évaporation sous vide ou non , reprise de broyage ou de micronisation , ces différentes opérations pouvant apporter des altérations substantielles . Les formes sèches ainsi obtenues de ces différents extraits sont soumises à des altérations de principes actifs, liées à une forte hygroscopicité du fait des augmentations de surface spécifique induites par les traitements physiques cités. L'invention vise un procédé qui permet l'administration des dits extraits notamment ceux qui par des procédés classiques ne peuvent être mis sous forme sèche manipulable. De plus l'invention permet de sélectionner les principes actifs administrés , avec une stabilité dans le temps , à l'aide d'un process sans dégradation thermique L'invention ôte en grande partie les inconvénients. Elle vise un procédé facile à mettre en oeuvre, permettant d'obtenir une forme sèche microgranulée, chaque microgranulé étant porteur d'extrait sec absorbé extrait sec obtenu à partir d'extraits et ou de solutions de principes actifs. Ces microgranulés se trouvent porteurs de principes actifs , avec une dose reproductible et stable dans le temps. Ce procédé pour la préparation d'un extrait d'au moins un principe actif sous la forme de granulés secs entièrement solubles, qui consiste tout d'abord , à préparer un extrait de principe actif dans un milieu solvant puis à déposer cet extrait, sur les parois internes et externes d'un support microporeux, ayant une surface spécifique d'au moins 0,50 m2 /g., non soluble dans le milieu solvant, et à sécher, le support granulé imprégné obtenu, puis à recouvrir les parois imprégnées du support microporeux par un polymère filmogène soluble à un pH prédéterminé correspondant aux conditions d'utilisation du granulé obtenu et de la disponibilité recherchée caractérisé en ce que le support microporeux est une fibre alimentaire soluble à base d'un polymère choisi dans le groupe comprenant l'inuline et les oligofructoses ou fructo-oligosaccharides, En d'autres termes ,l'invention consiste dans un premier temps , à préparer des extraits d'origine végétale, animale ou autre , ou des solutions de principes actifs, dans un second temps à imprégner les microgranules dont la structure obtenue assure une imprégnation optimum ; ces microgranules étant insolubles dans les extraits ou solutions de principes actifs. Et dans un troisième temps, à évaporer par séchage le solvant ; les substances de l'extrait ou de la solution de principes actifs restant absorbées dans la structure microscopique du support microgranulé, et enfin à enrober le microgranulé obtenu ,par un pelliculage de polymères lui permettant d'assurer une stabilité dans le temps au sein de la forme galénique qui le véhiculera lors de son administration , et aussi de pouvoir assurer une liberation progressive des principes actifs retenus , à travers le film de polymères. Dans la description et dans les revendications, par "extraits ou solutions de principes actifs", il faut entendre toute forme de solution contenant des principes actifs d'origine végétale, animale ou autre telles que solutions de principes actifs de synthèse et d'origine minérale (oligoéléments...) macérations, huiles essentielles , gommes, résines . On prépare ces extraits de manière connue, notamment dans un milieu solvant approprié aux principes actifs recherchés ; ou par un procédé physique spécifique soit respectivement l'éthanol pour l'extrait, ou la distillation par entraînement à la vapeur d'eau ( huiles essentielles, substances volatiles ) . En fonction des principes actifs, on utilise comme solvant, un solvant qui solubilise les dits principes actifs et qui respecte la structure du support microgranulé et qui ne présente pas de toxicité . En pratique, on fait appel à l'méthanol . On peut rajouter à l'extrait ou à la solution de principes actifs des adjuvants dans le but de faciliter la dissolution , la dispersion des principes actifs lors de la fabrication , ou d'assurer une protection mécanique du produit final Dans la description et dans les revendications, par "Fibres alimentaires", on désigne tout composé de cellules végétales, résistant aux différentes hydrolyses enzymatiques, mises en oeuvre lors du processus physiologique de la digestion . Ces fibres se composent , de cellulose, d'hémicelluiose , d'oligosaccharides, pectine, gommes, cires, et de lignine ces différents composés sont ceux pris en compte dans les analyses de fibres alimentaires. En pratique: le principe actif est un extrait de plantes ou de partie de plantes le milieu solvant est constitué par un solvant du groupe comprenant l'eau, I'éthanol , l'acétone,le dichlorométhane le support microporeux est un microgranulé obtenu par atomisation le microgranulé atomisé est à base de fibres solubles pouvant être associé à d'autres substances comme , des polyalcools (sorbitol xylitol, mannitol ,des polyols (maltodextrines...) ou des corps gras. le dépôt de l'extrait sur les parois est effectué par granulation humide et le séchage est effectué à l'air chaud le polymère filmogène est un composé soluble dans le système digestif gastrosoluble (hydroxypropylméthylcellulose.) pH acide ou gastrorésistant (phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose. ) pH basique le polymère filmogène est pulvérisé en turbine ou en lit d'air fluidisé Une fois cet extrait ou solution de principes actifs préparé de manière connue, on prépare le microgranulé par la technique d'atomisation , qui permet d'obtenir un support microgranulé de structure poreuse quantifiée par sa surface spécifique : unité de surface /unité de masse; généralement on utilise comme fibres alimentaires des fibres solubles tel que l'inuline et les oligofructoses, qui sont des substances végétales naturelles, permettant le stockage des hydrates de carbones dans différentes plantes , entrant dans l'alimentation humaine ,telles que les poireaux,l'oignon le froment,l'ail , la chicorée, l'artichaut, etc Selon une première forme de réalisation de l'invention, le support microgranulé est une poudre à base d'inline obtenue par extraction à partir de racines de chicorée ou de tout autre végétal riche en inuline. -L'inuline est un melange d'oligomères et de polymères de fructose ,dont la structure est représentée par la formule Gon, dans laquelle G : unitée glucosyl F: unité fructosyl n : nombre d'unités fructosyl liées (n supérieur à 2) DP : degré de polymérisation variant de 2 à 60 Liaison du type p (1-2) Selon une seconde forme de réalisation de l'invention, le support microgranulé est une poudre à base d 'oligofructoses obtenus par hydrolyse de l'inuline . De même, les oligofructoses ou fructooligosaccharides peuvent être obtenus par synthèse -Les oligofructoses ou fructo - oligosaccharides sont un mélange d'oligomères et de polymères de fructose, dont la structure est représentée par la formule GFn ou Fi, dans laquelle G : unitée glucosyl F : unité fructosyl n et m : nombre d'unités fructosyl liées (n supérieur à 2) DP : degré de polymérisation variant de 2 à 20 Les oligofructoses contiennent des molecules du type GFn et du type Fm Liaison du type ss (1-2) La surface spécifique du microgranulé devra être au moins supérieure ou égale à 0,50 m2 /Gramme de support Ce support poreux microgranulé est bien connu et largement utilisé ce qui fait qu'on peut le trouver disponible prêt à l'emploi On peut additionner, d'autres substanes préparées sous forme microgranulé par la même technique d'atomisation que les fibres ci dessus: Sucres dérivés de sucres : hydrolysats, esters, Alcools autres dérivés lipophiles, cires , polymères , autres Polysaccharides et Hydrolysats Protéïnes La surface spécifique du microgranulé devra être au moins supérieure ou égale à 0,50 m2 /Gramme de support Ce support poreux microgranulé est bien connu et largement utilisé , ce qui fait qu'on peut le trouver disponible prêt à l'emploi Le dépôt s'effectue aux conditions normales de température et de pression , au sein d' un mélangeur granulateur conventionnel ( Planétaire à à Rubans, Socs de charrue ) ou d' un granulateur à lit d'air fluidité. On place tout d'abord le support microgranulé au sein du mélangeur quel'on mouille par l'extrait, à raison de 1% à 60% de la masse. En effet si le volume de l'extrait excède cette limite de 60%, on obtient une suspension de microgranules, la strucure du microgranule ne pouvant plus absorber l'extrait. Une fois le support imprégné jusqu'à 60% maximum . On sèche le support imprégné sous atmosphère ventilée, à température moyenne, par exemple 50 C, avec recyclage et récupération éventuelle de solvant. II est à noter que si l'on utilise un granulateur à lit d'air fluidisé , on effectue de façon simultanée l'imprégnation et le séchage du support. Une fois le séchage terminé on calibre le microgranulé de façon à éliminer les particules inférieures à la taille moyenne Une fois les microgranulés obtenus et pour des raisons de conservation, d'administration et libération des principes actifs dans l'organisme, ces microgranulés peuvent subir une opération complémentaire d'enrobage par film de polymères, utilisant les moyens conventionnels ( turbine, lit d'air fluidisé ...) . Les principaux polymères filmogènes utilisés en enrobage peuvent être classés en fonction de leur solubilité et de la biodisponibilité qu'ils procurent aux microgranulés enrobés . En polymères gastrosolubles (hydroxypropylcellullose ..) en polymères gastrorésistants (acétylphtalate de Cellulose, phtalate d'hydroxypropyl de cellulose ..), et en polymères insolubles (éthyl cellulose ...) permettant la réalisation d'enrobages à libération prolongée . Ces polymères filmogènes sont généralement employés en milieu organique, bien que dans chaque catégorie de polymères certains d'entre eux soient également utilisés en milieu aqueux quand le support microgranulé le permet. L'enrobage se fait à partir de la solution choisie de polymères à laquelle on incorpore ci besoin des additifs tels que plastifiants et de charge couramment employés: lubrifiants, opacifiants pigments colorants Avantageusement,la quantité de support microgranulé peut absorber 5 à 60% de volume de solution d'enrobage par rapport à 100% du poids du support, sachant que la solution d'enrobage composée d'extraits ou de solution de principes actifs peut contenir des p.p.m. à 20% de résidu sec. En revanche quand le rapport volume / poids excède 60% on note une destruction du support microgranulé et une perte de résidu sec , du fait que la solution ne pouvant être absorbée par le support microgranulé; la solution et à fortiori son résidu sec restent sur les parois de l'appareillage avec une perte d'actifs sur le produit final , et avec des difficultés de séchage dans le process. Comme déjà dit, on obtient d'excellents résultats avec les proportions de 5 à 60% de volume de solution d'enrobage par rapport à 100% du poids d'excipient soit 5 ml à 60 ml de solution d'enrobage pour 1 00g d'excipient microgranulé Comme support microgranulé on fait appel de préférence à des fibres alimentaires solubles ,pouvant être associées à des substances du type Polyalcools, Gommes, Mucilages, Résines , Protéines, etc..obtenus par nébulisation donnant une surface spécifique à l'unité de poids nécessaire . Ce qui donne au support une capacité d'absorption vis à vis de la solution d'extraits ou de principes actifs, et assure après élimination du solvant de la solution , une rétention de son résidu sec (contenant les actifs ) dans la structure du support microgranulé . Ces microgranulés absorbés peuvent être mis en solution tels que, ou être intégrés dans différentes formes galéniques ; gélules, comprimés, formes pâteuses continues ( hydrophiles - lipophiles ) ou émulsions L'utilisation de fibres alimentaires solubles, permet de mettre en valeur leurs caractéristiques intrinsèques, qui sont: L'inuline et les oligofructoses qui sont des fibres alimentaires , ne sont pas hydrolysées , de manière significative lors du passage en milieu acide dans l'estomac. Les enzymes de l'organisme présentes dans l'intestin grêle , du type sucrase - maltase, abondamment présentes dans l'intestin, n'ont aucune action d'hydrolyse sur les liaisons des unités formant ces fibres, ne provoquant aucune augmentation de la glycémie , et du taux d'insuline dans le sang , de ce fait ces fibres peuvent être utilisées, dans le régime destiné aux diabétiques L'inuline et les oligofructoses, au niveau du côlon sont rapidement fermentées par la flore intestinale. Les hydrates de carbone sont métabolisés en acides gras avec un faible nombre de carbone (acide propionique, acide lactique, acide butyrique , etc...) , et en gaz. L'utilisation de fibres alimentaires solubles comme support, dont la dégradation intervient en majorité dans la phase finale de la digestion au niveau du gros intestin et du côlon , du fait de la résistance à l'hydrolyse enzymatique des fibres , présente les avantages suivants Le processus de désagrégation contrôlée ,fibres metabolisées "in fine", permet d'obtenir une liaison principes actifs - fibres présente tout au long du cursus d'assimilation digestive consolidée par l'enrobage de films de polymères , apportant ainsi une biodisponibilité accrue , et spécifique Faible pouvoir calorifique inuline 1,0 kcal /g contre 4,0 kcal/g pour les glucides inuline 1,0 kcal /g contre 2,40kcal/g pour les polyols oligofructose 1,5 kcal /g contre 4,0 kcal/g pour les glucides oligofructose 1,5 kcal /g contre 2,40kcal/g pour les polyols La faible dégradation de ces fibres ,n'apporte aucune réponse de la glycémie et de l'insuline dans le sang ,fait de ces fibres un support spécifique dans la diétique destinée aux pathologies diabétiques Stimulation du bifidus : la dégradation dans le côlon des fibres stimule le métabolisme des bifidobactéries On obtient donc de la sorte des microgranules utilisables dans diverses formes galéniques, et qui présentent une structure réticulaire corrélée par leur surface spécifique / unité de poids ,ce réseau réticulaire est tapissé par le résidu sec ou les principes actifs qui étaient présents dans la solution absorbée . Ces dits microgranulés absorbés peuvent être enrobés par un film de polymères , assurant des propriétés de stabilité de solubilité ,de biodisponibilité spécifiques La manière dont l'invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent ressortiront mieux dans les exemples de réalisation qui suivent. EXEMPLE N 1 : Préparation d'une boisson phytothérapique à visée amaigrissante entièrement soluble De manière connue ,on prépare un extrait alcoolique de fucus - frêne romarin, par macération dans de I'éthanol à 800. Après le temps de macération (par exemple 3 semaines ,on soutire ,on essore , on filtre . Cet extrait hydroalcoolique a une composition approximative pour 100 ml polyphénols totaux : 0,80 g iode: 3,00 mg mucilages: 0,10 g On prépare , 2 supports microgranulés de façon à obtenir une surface spécifique supérieure à 0,5 m2 / gramme par nébulisation (lors de la nébulisation il peut être nécessaire d'effectuer une microgranulation ) - 1er support, par atomisation d'une solution d'inuline à 95 % on peut utiliser un support inuline prêt à l'emploi obtenu de la même façon ,: RAFTILINE GR (ORAFTI) avec une granulométrie moyenne de 0,30 mm. - 2 éme support, par atomisation d'une solution de sorbitol on peut utiliser un support sorbitol prêt à l'emploi obtenu de la même façon ,: SORBITOL INSTANT (MERCK) avec une granulométrie moyenne de 0,50 mm. Ces microgranulés sont placés à raison de 75% inuline et 25% sorbitol dans un mélangeur à température ambiante ; et l'on effectue la granulation des microgranulés avec la solution d'extrait, à raison de 50% de la masse (50ml /100 g ) et une incorporation de gomme de guar à 2,50 %. Le microgranulé ainsi imprégné est mis à séché en étuve à 40 "C ; on obtient après séchage des microgranulés porteurs de l'extrait sec de couleur verte. Puis on calibre de façon à rétablir la granulométrie de départ. On obtient donc des microgranulés d'inuline et de sorbitol , dont les cavités internes et la surface externe sont recouvertes de l'extrait sec de la solution alcoolique obtenue par macération ,et de la gomme de guar qui est incorporée lors de la granulation , sont venus se coller à l'intérieur des cavités internes et à la surface du microgranulé. On recouvre ensuite les microgranulés obtenus , par pulvérisation d'une solution (à 10% )d'acétyl phtalate de cellulose dans le dichlorométhane la pulvérisation se fait en turbine avec pulvérisation d'air chaud , assurant la formation du film. Le dit film est soluble à un pH > 5 correspondant aux conditions de mise en solution lors de l'utilisation Les microgranulés ainsi obtenus, permettent de reconstituer une forme à dissolution instantanée, pour préparation de boisson à visée amaigrissante . On obtient donc une forme galénique , équivalente à une tisane effectuée avec les mêmes espèces végétales, et qui comporte les avantages suivants: Microgranulés enrobés par film, assurant la protection et la stabilité des principes actifs, lors du stockage. Dissolution instantanée Préparation de la boisson : Eau, froide ou Eau chaude conservant les mêmes principes actifs en quantité et en qualité Présentation commerciale attractive On répète cet exemple, en modifiant le 2ème support cité ci dessus, selon - 2 ème support obtenu, par atomisation d'une solution de maltodextrine , on peut utiliser un support maltodextrine prêt à l'emploi obtenu de la même façon : GLUCIDEX IT 19 (ROQUETTE) avec une granulométrie moyenne de 0,30 mm. - dans les mêmes conditions que précédemment, on obtient un microgranulé , présentant les mêmes caractéristiques EXEMPLE N"2: Préparation d'une boisson phytothérapique à visée laxative entièrement soluble. De manière connue , on prépare un extrait alcoolique (A) d'un mélange de plantes: réglisse - anis - romarin par macération dans de l'éthanol à 960. Après le même temps de macération comme à l'exemple 1, on soutire , on essore on filtre cet extrait alcoolique qui assurera l'aromatisation De manière connue, on prépare un extrait aqueux de feuilles de senné (B) , de façon à extraire les principes actifs (sennosides : en moyenne supérieur à 2,6%dans les feuilles), à ébullition sous reflux, on soutire, on essore on concentre sous vide l'extrait obtenu de façon à obtenir des extraits dont le rapport : poids de plante / extrait concentré varie de 1/1 à 1/8 . Par dosage des sennosides lors des différentes phases de concentration, on s'assure que l'on observe aucune dégradation des dits principes actifs, leur quantité étant en proportion avec les rapports de concentration au long du process. On prépare ,2 supports microgranulés de façon à obtenir une surface spécifique supérieure à 0,5 m2 /gramme par nébulisation (lors de la nébulisation il peut être nécessaire d'effectuer une microgranulation - 1er support, par atomisation d'une solution d'inuline à 95 % on peut utiliser un support inuline prêt à l'emploi obtenu de la même façon ,: RAFTILINE GR (ORAFTI) avec une granulométrie moyenne de 0,30 mm. - 2ème support, par atomisation d'une solution d'oligofructose à 95 %, on peut utiliser un support oligofructose prêt à l'emploi obtenu de la même façon,: RAFTILOSE P 95 (ORAFTI) avec une granulométrie moyenne de 0,30 mm Ces microgranulés sont placés à raison de 75% inuline et 25% oligofructose dans un mélangeur à température ambiante .On effectue la granulation des microgranulés avec le mélange d'extraits (A + B : ce mélange A+B est composé de 30% de A et 70% de B) , à raison de 50% de la masse, soit 50ml de A+B pour 100 g de microgranulés. Le microgranulé ainsi imprégné est mis à sèché en étuve à 40 "C . On obtient après séchage des microgranulés porteurs de l'extrait sec de couleur verte. Puis on calibre de façon à rétablir la granulométrie de départ. On obtient donc des microgranulés d'inuline et d' oligofructose , dont les cavités internes superficielles sont recouvertes de l'extrait sec de la solution alcoolique obtenue par macération ,et de l'extrait aqueux concentré de SENNE On recouvre les microgranulés de la même façon et avec le même composant filmogène qu'à l'exemple N"1. Les microgranulés ainsi obtenus, permettent de reconstituer une forme à dissolution instantanée sans dépôt pour préparation de boisson à visée laxative. . On obtient donc une forme galénique équivalente à une tisane effectuée avec les mêmes espèces végétales , et qui comporte les avantages suivants: Dissolution instantanée Préparation de la boisson : Eau, froide ou Eau chaude conservant les mêmes principes actifs en quantité et en qualité Présentation commerciale attractive EXEMPLE N"3 : Lait solaire On répète l'exemple n"l , en utilisant non pas un extrait polyvégétal mais une macération alcoolique à 80" de centella asiatica, possédant des propriétés cicatrisantes et stimulantes. La fabrication de l'extrait se fait avec de l'alcool éthylique à 80" , qui est spécifique pour l'extraction des dérivés terpéniques responsables de l'activité pharmacologique , or la forme extrait alcoolique telle que est difficile à incorporer dans une émulsion , et son utilisation en usage local tel que ou dans la forme émulsion présente des phénomènes algiques importants On utilise les mêmes proportions des constituants qu'à l'exemple n01 On obtient de la sorte des microgranulés de couleur verte, possédant les principes actifs ( dérivés triterpéniques ) et ainsi débarassés du solvant d'extraction ; donc de ses inconvénients sur la formulation et sur l'utilisation en usage local L'enrobage par film s'effectuant de la même façon qu'à l'exemple N"1. Ces microgranulés pourront être incorporés dans une émulsion à visée dermatologique restructurante pour la peau , sous forme d'un lait solaire de formule PHASE GRASSE: Emulgateur B6 5% huile de paraffine 8% isopropyl myristate 4% huile essentielle de Meleleuca alternifolia 2 % huile essentielle de Rosa Rubiginosa 2,50 % PHASE AQUEUSE conservateur Fondix 1% eau Q.S.P. 100% On chauffe les deux phases à 65 "C, qui sont incorporées dans un mélangeur émulseur. A 50"C , on réalise l'émulsion au sein du mélangeur en incorporant les microgranulés précédemment préparés dans une proportion allant de 1 à 20 % selon la teneur en dérivés triterpéniques à obtenir. Les microgranulés se trouvent dissous instantanément, les différents principes actifs se répartissant alors indépendamment dans les phases de l'émulsion selon leur affinité chimique On obtient un lait solaire avec une teneur garantie en principes actifs, sans incorporer le solvant spécifique qui à été éliminé lors de la préparation du microgranulé EXEMPLE N" 4 : Lait solaire On répète l'exemple N"3 en utilisant comme extrait, une macération alcoolique à 800 de calendula officinalis, permettant l'extraction optimum des composés ;flavonoïdes , saponines, caroténoides, qui confèrent au calendula officinalis des propriétés adoucissantes, antiseptiques, antiinflammatoires Les microgranulés absorbés par l'extrait de Calendula Officinalis, sont incorporés de la même façon dans une formule de lait ,idem exemple n"3 EXEMPLE N05 :Microgranulés porteurs d'Huiles Essentielles On prépare une solution d'huiles Essentielles dans de l'éthanol à 95" à raison de Huile Essentielle de Lavande: 6,0 % Huile Essentielle de Romarin 1,5 % Huile Essentielle de thym : 1,0 % On prépare, 2 supports microgranulés de façon à obtenir une surface spécifique supérieure à 0,5 m2 /gramme par nébulisation (lors de la nébulisation il peut être nécessaire d'effectuer une microgranulation ) - 1 er support, par atomisation d'une solution inuline à 95 % on peut utiliser un support inuline prêt à l'emploi obtenu de la même façon,: RAFTILINE GR (ORAFTI) avec une granulométrie moyenne de 0,30 mm . - 2ème support, par atomisation d'une solution d'oligofructose à 95 % on peut utiliser un support oligofructose prêt à l'emploi obtenu de la même façon ,: ACTILIGHT(BEGHIN SAY) avec une granulométrie moyenne de 0,30 mm. Ces microgranulés à 75% inuline et 25% oligofructose, sont traités de façon identique que les exemples 1 à 3, à l'aide de la solution à raison de 50% de volume pour 100% de masse de microgranulés, et enrobés par l'agent filmogène comme les exemples précédents On obtient des microgranulés à forte odeur aromatique. On compare, qualitativement par Chromatographie en Phase Gazeuse (C.P.G.) la présence des dérivés terpéniques (traceurs) des huiles essentielles de départ présentes dans la solution à celles présentes dans les microgranulés (les huiles essentielles de 10 grammes de microgranulés sont extraites par 15 ml de méthanol ) . Les dérivés terpéniques choisis pour l'analyse qualitative en C.P.G. sont, du plus volatil au moins volatil: Alpha Pinène Béta Pinène Limonéne Cinéol Para Cymène Camphre Linalol Acétate de Linalyl Alpha Terpinéol Thymol Les chromatogrammes de la solution de départ et des microgranulés sont semblables ; on retrouve les éléments les plus volatils des huiles essentielles .( a Pinène et le p Pinène ) sur les microgranulés démontrant que ce procédé permet de retenir les fractions volatiles des huiles essentielles EXEMPLE N"6 : Microgranulés enrobés , porteurs d'Huile Essentielle de Citron On prépare une solution à base d'huile essentielle selon huile essentielle citron 40 % polyvinyl pyrolidone 1 % polysorbate 60 1% éthanol à 96 Q.S.P. 100 On répète l'exemple n"5 on obtient des microgranules , de couleur jaune pâle et d'odeur fortement aromatique. Ces microgranulés subissent une opération d'enrobage ,dans ce cas avec une substance filmogène:l'acétophtalate de cellulose, la solution d'enrobage se compose acétophtalate de Cellulose 10% acétone 20% alcool Ethylique 70% L'enrobage se fait par pulvérisation à la turbine par procédé conventionnel On obtient un microgranulé soluble à un pH > 5,8 qui se solubilise instantanément dans l'eau , et qui peut ainsi s'incorporer dans différentes formulations pour aromatisation Préparation pour boissons Formes sèches : aromatisation de comprimés , poudres Tisanes Etc ... EXEMPLE N"7 : Microgranulés enrobés par film gastrorésistant, porteurs d'huile essentielle de thym On répète l'exemple n"5 avec une solution à base d'huile essentielle de thym. Les microgranulés sont ensuite enrobés par le même procédé qu'à exemple n"5 , avec la solution de polymère suivante phtalate d'hydroxypropyl de cellullose HP 50 10% isopropanol 45% acétate d'éthyle 45% Les microgranulés obtenus, après enrobage sont à un pH > 5,0 ,d'où leur incorporation dans des formes per-os en gélules. EXEMPLE N"8 : Microgranulés , à enrobage insoluble à incorporer dans un gel amincissant On répète l'exemple N"7 avec la solution suivante extrait alcoolique de guarana titré en cafeïne 20% extrait alcoolique de lierre 20% extrait alcoolique de fucus 20% alcool éthylique 95C Q.S.P. 100% On procède à la fabrication des microgranulés absorbés par incorporation de 50% de la solution d'extrait sur le support microgranulé obtenu comme à I' exemple n"l , et comprenant: - 1 er support, par atomisation d'une solution d'inuline à 95 % on peut utiliser un support inuline prêt à l'emploi obtenu de la même façon,: RAFTILINE GR (ORAFTI) avec une granulométrie moyenne de 0,30 mm. - 2 ème support, par atomisation d'une solution de sorbitol on peut utiliser un support sorbitol prêt à l'emploi obtenu de la même façon ,: SORBITOL INSTANT (MERCK) avec une granulométrie moyenne de 0,50 mm. -3ème support, vitamine E - MICROGRANULES MERCK, obtenu par atomisation Les microgranulés sont enrobés par le même procédé qu'en exemple n"7,avec la solution de polymère insoluble suivante éthyl cellulose 10% diéthyl phtalate 2% alcool éthylique 95C 44% chlorure de méthylène 44 % -Ces microgranules , sont incorporés dans un gel de résine acrylique classique connue comme CARBOPOL 940 ,à raison de 2 à 10% de façon à obtenir un gel de massage où les microgranules sont porteurs d'actifs protégés par un enrobage par film de polymères, ces actifs étant libérés par le frottement dû au massage , qui rompt le film et dissous les actifs qui se libèrent. EXEMPLE N"9 : Microgranulés , à usage boisson coupe- faim minceur On répète l'exemple N"8 avec la suspension suivante extrait sec de garcinia cambodgia 30% extrait sec de gymnéma sylvestris 15% chitine 15% alcool éthylique 95C Q.S.P. 100% On procède à la fabrication des microgranulés absorbés par incorporation de 20 % de la solution d'extrait sur le support microgranulé obtenu comme à I' exemple n"l , et comprenant: - 1er support ( 63 %), par atomisation d'une solution d'inuline à 95 % on peut utiliser un support inuline prêt à l'emploi obtenu de la même façon,: RAFTILINE GR (ORAFTI) avec une granulométrie moyenne de 0,30 mm. - 2 ème support (25 %), un polysaccharide le glucomannane, extrait de la racine d'Amorphophalus konjac On obtient donc des microgranulés d'inuline , dont les cavités internes et la surface externe sont recouvertes des extraits secs et de la chitine de la suspension alcoolique , et du glucomananne qui est incorporé lors de la granulation , adhérant à l'intérieur des cavités internes et à la surface du microgranulé REVENDICATIONS 1-Procédé pour la préparation d'un extrait d'au moins un principe actif sous la forme de granulés secs entièrement solubles, qui consiste tout d'abord , à préparer un extrait de principe actif dans un milieu solvant puis à déposer cet extrait sur les parois internes et externes d'un support microporeux ayant une surface spécifique d'au moins 0,50 m2 / g. non soluble dans le milieu solvant. et à sécher, le support granulé imprégné obtenu, puis à recouvrir les parois imprégnées du support microporeux par un polymère filmogène soluble à un pH prédéterminé correspondant aux conditions d'utilisation du granulé obtenu et de la disponibilité recherchée caractérisé en ce que le support microporeux est une fibre alimentaire soluble, à base d'un polymère choisi dans le groupe comprenant l'inuline et les oligofructoses ou fructo oligosaccharides. 2-Procédé selon 1 , caractérisé en ce que le support microporeux est une fibre alimentaire soluble associée à d'autres substances telles que les polyalcools (sorbitol, xylitol, mannitol) , des polyols (maltodextrines), ou des corps gras. 3-Procédé selon 1 , caractérisé en ce que le principe actif est un extrait de plantes ou de partie de plantes 4-Procédé selon 1 , caractérisé en ce que le milieu solvant est constitué par un solvant du groupe comprenant l'eau, I'éthanol, I'acétone, le dichlorométhane 5- Procédé selon 1, caractérisé en ce que le support microgranulé est obtenu une poudre à base d'inuline obtenue par extraction à partir de racines de chicorée ou de tout autre végétal riche en inuline 6-Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le supprt microgranule est une poudre à base d'oligofructoses obtenus par hydrolyse de l'inuline 7-Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 , caractérisé en ce que le support microgranulé est une poudre à base d'oligofructoses obtenus par synthèse, ces oligofructoses ou fructo-oligossacharides étant un melange d'oligomères et de polymères de fructose dont la structure est représentée par la formule GFn ou Fm dans laquelle: G : unitée glucosyl F : unité fructosyl n et m : nombre d'unités fructosyl liées (n supérieur à 2) DP : degré de polymérisation variant de 2 à 20 , on utilise généralement des DP allant de 2 à 8 Les oligofructoses contiennent des molecules du type GFn et du type Fm , avec une liaison du type 13 2) 8-Procédé selon 1 caractérisé en ce que le dépôt de l'extrait sur les parois est effectué par granulation humide (à raison de 1% à 60% de volume par rapport à 100% de poids ) des dits microgranulés support , de manière à recouvrir les dites structures internes par les actifs présents dans la solution , et le séchage est effectué à l'air chaud 9-Procédé selon 1, caractérisé en ce que le polymère filmogène est un composé soluble dans le système digestif gastro soluble (hydroxypropylméthylcellulose) ou gastrorésistant ( phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose.) 10 -Procédé selon 7 , caractérisé en ce que le polymère filmogène est