FR 2766707 A1 19990205 FR 9709738 A 19970730 La présente invention est relative à une composition pharmaceutique contenant de l'hydroxypropylcellulose (H PC), de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) et/ou de l'éthylcellulose (EC) à titre d'agents désintégrants. Elle est en outre relative à des comprimés constitués de cette composition. Elle a enfin pour objet un procédé de fabrication de tels comprimés. Divers types d'agents désintégrants sont utilisés dans des compositions pharmaceutiques, à des doses variables, en fonction de l'effet recherché. L'agent désintégrant dans la composition peut être dosé afin d'obtenir une libération plus ou moins rapide du principe actif contenu dans la composition. Des dérivés cellulosiques sont utilisés comme excipients, parmi eux, on peut citer les hydroxypropylméthylcelluloses (HPMC), les hydroxypropylcelluloses (H PC) et l'éthylcellulose (EC). II existe deux dérivés de l'H PC, I'un fortement substitué (H HPC) et l'autre faiblement substitué (L-HPC). Ainsi, selon la monographie de la Pharmacopée Américaine (USP 23/NF 18), la L-HPC présente un taux de substitution inférieur à 10%. Elle est connue pour ses qualités de liant et désintégrant. La H-HPC présente un taux de substitution de la cellulose par des groupements hydroxypropoxy d'environ 80%, comme le défini la Pharmacopée Américaine (USP 23/NF 18). Ce dernier composé est connu pour ses qualités de liant. La L-HPC bien que présentant des propriétés désintégrantes satisfaisantes, est un mauvais agent liant dont le prix de revient est nettement supérieur à celui de l'HPMC et la H-H PC. Le problème à la base de l'invention est de trouver des agents ayant des propriétés générales (toxicité ) les rendant susceptibles de rentrer dans la composition de formulations pharmaceutiques, et des propriétés liantes et désintégrantes présentant un compromis leur permettant de former un réseau non continu, ou lacunaire, rendant possible une désintégration efficace, tout en conservant un lien entre les différents constituants des formulations. De tels agents doivent en outre être actifs en de faibles quantités, afin de pouvoir conserver des quantités importantes de principes actifs dans les formulations. La demanderesse s'est donc attachée à trouver un tel agent. De façon surprenante, la demanderesse a mis en évidence des propriétés désintégrantes des dérivés de la H-H PC , de l'HPMC et de l'éthylcellulose (EC). La présente invention, dans sa forme la plus générale, concerne donc l'utilisation de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), de l'hydroxypropylcellulose (HPC) fortement substituée et/ou de l'éthylcellulose (EC), à titre d'agents désintégrants dans des compositions pharmaceutiques. On entend pour la présente invention par hydroxypropylcellulose fortement substituée, toute cellulose comprenant au minimum 50%, préférentiellement au minimum 65%, et préférentiellement au minimum 75% de substitution par des groupes hydroxypropoxy. On entend par hydroxypropylméthylcellulose toute cellulose substituée par des groupements hydroxypropyl et méthoxy, quel que soit le pourcentage de substitution. Néanmoins, une telle hydroxypropylméthylcellulose présente avantageusement un taux de substitution en groupements hydroxypropoxy compris entre environ 2 et 45%, et en groupements méthoxy compris entre environ 10 et 40%. L'invention a plus précisément pour objet une composition pharmaceutique comprenant au moins un principe actif et de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), de l'hydroxypropylcellulose (HPC) fortement substituée et/ou de l'éthylcellulose (EC) à titre d'agents désintégrants, dans des quantités inférieures à 15% en poids de la composition et sous une forme permettant d'obtenir un effet désintégrant tout en évitant la formation d'un réseau continu. Cette absence, ou quasi-absence, de réseau continu est mise en évidence par les profils de libération des principes actifs. Elle peut aussi être observée par cryofracture ou par microscopie électronique à balayage. Avantageusement une telle composition, contient en poids moins d'environ 10% d'HPMC, d'HPC fortement substituée et/ou d'éthylcellulose, et préférentiellement entre environ 1,5 et 7% en poids d'HPMC, d'HPC fortement substituée et/ou d'éthylcellulose. L'utilisation d'hydroxypropylcellulose, hydroxypropylméthylcellulose ou d'éthylcellulose en tant qu'agents désintégrant permet d'obtenir des compositions, et en particulier, des comprimés, contenant au moins environ 80 %, préférentiellement au moins 85 % et encore plus préférentiellement au moins environ 90 % en poids de la composition de principes actifs. De tels principes actifs peuvent être toutes molécules pharmacologiquement actives, et devant être libérées dans un liquide, que ce soit un liquide extra corporel ou intra corporel. Préférentiellement un tel principe actif est le paracétamol ou le diclofénac. Les compositions selon la présente invention, permettent , en fonction du mode d'incorporation et/ou de la concentration et/ou de la granulométrie en H-HPC en HPMC ou en EC, de moduler la cinétique de libération du principe actif. De façon surprenante, la demanderesse a démontré que le pouvoir désintégrant des H-H PC, HPMC et EC est inversement proportionnel à leur granulométrie. Avantageusement, les compositions selon la présente invention contiennent de l'H-HPC, de l'HPMC ou de l'EC sous forme micronisée. Préférentiellement, ces dérivés cellulosiques sont présents sous forme de poudres présentant un diamètre moyen inférieur à environ 50 pm. Un tel diamètre permet de diminuer jusqu'à 2,5% la quantité totale de ces dérivés cellulosiques. La composition peut en outre comprendre au moins un agent liant, afin de maintenir la liaison entre les excipients constituant la composition. L'agent liant peut être en particulier la polyvinylpyrrolidone (PVP) ou, le polyméthacrylate de méthyle. II peut aussi être l'HPMC, I'H-HPC ou l'EC mises sous une forme permettant d'obtenir un effet liant, c'est-à-dire ajoutées lors de la fabrication de la composition sous la forme d'une solution, et non micronisées. Bien que la présente invention concerne de manière préférentielle des comprimés, la composition selon la présente invention peut aussi se présenter sous la forme de poudre, de grains, ou de tout autre forme galénique , choisie en fonction du principe actif que l'on souhaite administrer, et du mode d'administration. L'homme du métier peut déterminer pour chaque principe actif les quantités adéquates d'hydroxypropylcellulose fortement substituée, d'hydroxypropylméthylcellulose et/ou d'éthylcellulose, en particulier en utilisant les tests de dissolution décrits dans la Pharmacopée Européenne (1997, Méthodes de Pharmacotechnie, p 127 à 130). Ces tests sont réalisés en disposant un grain ou un comprimé contenant le principe actif dans un appareil à palette, à panier, ou à flux continu, et en observant les cinétiques de libération du principe actif. L'homme du métier peut ainsi déterminer de manière simple et fiable les quantités d'hydroxypropylcellulose fortement substituée, d'hydroxypropylméthylcellulose et/ou d'éthylcellulose et moduler la libération (immédiate ou prolongée) en fonction des besoins thérapeutiques. De manière préférentielle, ces grains ou comprimés comprennent au moins deux phases. Selon un premier mode de mise en oeuvre, les principes actifs et l'H-HPC, I'HPMC et/ou l'EC sont compris dans la même phase. Ils peuvent néanmoins, selon un second mode de mise en oeuvre, être compris dans les deux phases. Selon un troisième mode, les principes actifs, et l'H-HPC, I'HPMC et/ou l'EC sont présents dans des phases différentes. Les grains ou comprimés selon la présente invention peuvent être obtenus par des techniques connues de l'homme du métier, par granulation par voie sèche ou humide, ou par compression directe pour les comprimés. Les grains peuvent être en particulier conditionnés dans des gélules, ou dans des sachets. Selon un premier procédé, le ou les principes actifs sont mélangés en phase interne avec un agent liant en solution aqueuse ou organique, par exemple des dérivés de la polyvinylpyrrolidone ou des dérivés cellulosiques comme l'HPMC, ou l'éthylcellulose. L'HPMC, I'H-HPC ou l'EC sont ajoutés en phase externe avec un lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium. Selon un deuxième procédé, le principe actif est mélangé en phase interne à l'HPMC ou à l'H-HPC ou à l'EC et à l'agent liant comme par exemple la PVP. On mélange jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. On ajoute une solution liante et l'on procède à l'étape de granulation. Au grain interne, on ajoute en phase externe un lubrifiant, par exemple le stéarate de magnésium. On procède ensuite à l'étape de compression. Selon un troisième procédé, on mélange le principe actif avec l'H-HPC, I'HPMC ou l'EC avec un excipient couramment utilisé pour la compression directe comme le lactose ou l'amidon ou de la cellulose microcristalline. Un lubrifiant est ajouté et le mélange est comprimé. De manière générale, L'homme du métier pourra se référer à l'ouvrage général Abrégé de pharmacie galénique , LE HIR, éditions Masson, pour la mise en oeuvre de la présente invention, et particulièrement pour la préparation des compositions. La présente invention est illustrée sans pour autant être limitée par les exemples qui suivent. Elle est en outre illustrée par les figures 1 à 6. La figure 1 illustre la libération de 50 %, 75 % et 90 % de diclofénac dans diverses formulations de comprimés contenant de l'hydroxypropylcellulose (H-HPC) dans leur phase externe, en fonction du temps. La figure 2 représente les cinétiques de la libération des compositions de la figure 1. La figure 3 représente une cinétique de libération du paracétamol dans des formulations de comprimés contenant de l'hydroxypropylméthylcellulose dans leur phase externe. Les figures 4 à 6 illustrent la libération de paracétamol par des grains contenant de l'HPMC dans leur phase interne (figure 4), dans leur phase externe (figure 5), ou ne contenant pas d'HPMC (figure 6). Exemple 1 FABRICATION DE COMPRIMES DE DICLOFENAC BIPHASIQUES CONTENANT DE L'HYDROXYPROPYLCELLULOSE FORTEMENT SUBSTITUEE DANS LA PHASE EXTERNE Granulation 1. On introduit dans un mélangeur TURBULA ou équivalent les différents excipients de la phase interne et on mélange durant 15 minutes. 2. Le mélange est transféré dans un agitateur réglé sur une base vitesse et un liant (polyvinylpyrrolidone K90, 5 % dans de l'eau) est ajouté. 3. Les granulés sont séchés dans une chambre de séchage jusqu'à obtenir un taux d'humidité de 2 à 4 %. Typiquement, un tel séchage est effectué durant 12 heures à 40"c. 4. Les granulés séchés sont passés dans un granulateur ERWEKA AR 400 équipé avec un tamis de 0,8 mm. Aiout de la phase externe 1. Les granulés sont transférés dans un mélangeur de type TURBULA, et l'hydroxypropylcellulose (H-HPC) est ajoutée. L'ensemble est mélangé durant 15 minutes. 2. Une partie du mélange obtenu est mélangée avec du stéarate de magnésium ou un autre lubrifiant. 3. Le mélange ainsi obtenu est ajouté au reste du mélange de l'étape 1, et l'ensemble est mélangé durant 15 minutes dans le même mélangeur. Ce procédé permet d'obtenir les comprimés suivants: AO1 % mg/Comprimé Phase Interne DICLOFENAC 97,27 750 Silice Colloïdale 0,2 1,60 AEROSIL 200 Polyvinylpyrrolidone 1,53 11,83 solide K90 (5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 0 0 Klucel HXF Stéarate de Magnésium 1 7,71 Poids théorique par comprimé : 771,14 mg AO2 % mg/Comprimé Phase Interne DICLOFENAC 95,3 750 Silice Colloïdale 0,2 1,59 AEROSIL 200 Polyvinylpyrrolidone K90 1,51 11,86 solide (5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 1,99 15,62 Klucel HXF Stéarate de Magnésium I 7,88 Poids théorique par comprimé : 786,95 mg AO3 % mg/Comprimé Phase Interne DICLOFENAC 92,39 750 Silice Colloïdale 0,2 1,59 AEROSIL 200 Polyvinylpyrrolidone K 90 1,46 11,86 solide (5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 4,95 40,20 Klucel HXF Stéarate de Magnésium 1 8,10 Poids théorique par comprimé 811,75 mg AO4 % mg/Comprimé Phase Interne DICLOFENAC 93,85 750 Silice Colloïdale 0,2 1,60 AEROSIL 200 Polyvinylpyrrolidone K90 1,48 11,83 solide (5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 3,47 27,71 Klucel HXF Stéarate de Magnésium 1 8,02 Poids théorique par comprimé : 799,17 mg AO5 % mg/Comprimé Phase Interne DICLOFENAC 90,94 750 Silice Colloïdale 0,19 1,60 AEROSIL 200 Polyvinylpyrrolidone K9O 1,43 11,83 solide (5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 6,43 53,06 Klucel HXF Stéarate de Magnésium I 8,24 Poids théorique par comprimé : 790,92 mg AO6 % mg/Comprimé Phase Interne DICLOFENAC 94,34 750 Silice Colloïdale 0,2 1,56 AEROSIL 200 Polyvinylpyrrolidone K90 1,49 11,85 solide (5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 2,97 23,62 Klucel HXF Stéarate de Magnésium 1 7,94 Poids théorique par comprimé: 794,99 mg AO7 % mg/Comprimé Phase Interne DICLOFENAC 94,83 750 Silice Colloïdale 0,2 1,56 AEROSIL 200 Polyvinylpyrrolidone K9O 1,50 11,85 solide (5% dans l'eau) Phase externe Hydroxypropylcellulose 2,47 19,54 Klucel HXF Stéarate de Magnésium 1 7,94 Poids théorique par comprimé : 790,92 mg Les temps de libération de 50 %, 75 % ou 90 % de diclofénac par les diverses formules ont été mesurés. Les résultats de ces mesures sont résumés sur la figure 1. La cinétique de libération du diclofénac en fonction du temps est plus précisément illustrée par la figure 2. Ces résultats montrent clairement que les formules selon la présente invention permettent d'obtenir une libération rapide de diclofénac, avec un temps optimal de libération pour la composition appelée A04, qui présente un pourcentage d'hydroxypropylcellulose de 3,5 %. Exemple 2 FABRICATION DE COMPRIMES BIPHASIQUES DE PARACETAMOL, COMPRENANT DE L'HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE DANS LA PHASE EXTERNE. 1) Phase interne - Dans un mélangeur de type planétaire ou équivalent, introduire le Paracétamol. - Ajouter la solution liante de PVP (KOLLIDON 90F). - Sécher le granulé jusqu'à atteindre le taux d'humidité résiduelle requis soit à l'aide d'une étuve, soit à l'aide d'un sécheur à lit d'air fluidisé. - Procéder à l'étape de granulation. 2) Mélange final - Dans un mélangeur de type planétaire, ajouter les excipients de la phase externe (HPMC, METOLOSE 90 SH 4000 SR) et le stéarate de magnésium. - Procéder à l'étape de compression sur une machine adaptée (alternative ou rotative). Les deux comprimés dont les compositions sont données ci-dessous, appelées 071.03 et 071.04 ont été préparés et comprimés avec quatre forces de compression différentes: 60 N, 80 N, 100 N et 120 N. 071.03 mg % lot (g) Phase Interne PARACETAMOL 650 91,65 139,18 Kollidon 90 F - Povidone 90 20,21 2,85 4,33 Phase externe HMPC 35,46 5 7,59 (Metolose 90 SH 4000 SR) Stéarate de magnésium 3,55 0,5 0,76 Poids théorique par comprimé : 709,22 mg 071.04 mg % lot (g) Phase Interne PARACETAMOL 650 91,93 148,44 Kollidon 90 F - Povidone 90 18,17 2,57 4,15 Phase externe HMPC 35,35 5 8,07 (Metolose 90 SH 4000 SR) Stéarate de magnésium 3,54 0,5 0,81 Poids théorique par comprimé : 707,06 mg La libération de paracétamol a été mesurée pour quatre de ces préparations 071.03/80N, 071.03/120N, 071.04/80N et 071.04/100N. Les résultats des tests de libération sont représentés sur la figure 3. Exemple 3: PREPARATION DE COMPRIMES BIPHASIQUE DE PARACETAMOL CONTENANT DE L'HYDROXYPROPYLMETHYLCELLULOSE DANS LA PHASE INTERNE 1. Phase interne - Dans un mélangeur de type planétaire ou équivalent, introduire le Paracétamol, l'HPMC (METOLOSE 90 SH 4000 SR) et la PVP en poudre. - Mélanger jusqu'à l'obtention d'un mélange homogène. - Rajouter la solution liante de PVP à 10 %. - Sécher le granulé jusqu'à atteindre le taux d'humidité résiduelle requis (environ 3 %) soit à l'aide d'une étuve, soit à l'aide d'un sécheur à lit d'air fluidisé. - Procéder à l'étape de granulation au travers d'un tamis de 0,8 mm. 2. Mélange final - Dans un mélangeur de type planétaire, ajouter les excipients de la phase externe, c'est-à-dire le stéarate de magnésium. - Procéder à l'étape de compression sur une machine adaptée (alternative ou rotative) Les comprimés suivants ont été obtenus: PLP5 PLP6 PLP7 PLP8 PHASE INTERNE Paracétamol 90 % 90 % 94,5 % 90 % HPMC 90 SH 4000 4,5 % 2,25 % PVP K90 (Poudre) 2,75 % 2,75 % 2,75 % 2,75 % PVP K90 (Solution à 10 %) 2,25 % 2,25 % 2,25 % 2,25 % PHASE EXTERNE HPMC 90 SH 4000 SR 4,5 % 2,25 % STEARATE DE MAGNESIUM 0,5 % 0,5 % 0,5 % 0,5 % La libération de paracétamol a été testée pour les préparations PLP5, PLP6 et PLP7. Les cinétiques de libération sont représentées respectivement sur les figures 4, 5 et 6. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant au moins un principe actif et, à titre d'agents désintégrants, de l'hydroxypropylméthylcelîulose, de l'hydroxypropylcellulose fortement substituée et/ou de l'éthylcellulose dans des quantités inférieures à 15% en poids de la composition et sous une forme permettant d'obtenir un effet désintégrant tout en évitant la formation d'un réseau continu. 2. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient, en poids moins d'environ 10 % d'hydroxypropylméthylcellulose, d'hydroxypropylcellulose fortement substituée et/ou d'éthylcellulose. 3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisée en ce qu'elle contient en poids entre environ 1,5 et 7% d'hydroxypropylcellulose fortement substituée, d'hydroxypropylméthylcellulose et/ou d'éthylcellulose 4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que l'hydroxypropylcellulose fortement substituée présente au minimum 50 %, préférentiellement au minimum 65 %, et encore plus préférentiellement au minimum 75 % de substitution par des groupes hydropropoxy. 5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisée en ce que l'hydroxypropylméthylcellulose présente un taux de substitution par des groupes hydroxyproxy compris entre environ 2 et 45% et par des groupes méthoxy compris entre environ 10 et 40 %. 6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisée en ce que l'hydroxypropylméthylcellulose, I'hydroxypropylcellulose, et/ou l'éthylcellulose sont sous forme micronisée. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'hydroxypropylméthylceîlulose, l'hydroxypropylcellulose, et/ou l'éthylcellulose sont sous forme de poudres présentant un diamètre moyen inférieur à environ 50pu. 8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 80% , préférentiellement au moins 85% et encore plus préférentiellement au moins 90% en poids de principe actif. 9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le principe actif est le paracétamol ou le diclofénac. 10. Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient en outre au moins un agent liant. 11. Comprimés ou grains caractérisés ce qu'ils sont constitués, au moins en partie, par une composition selon l'une des revendications 1 à 10. 12. Comprimés ou grains selon la revendication Il caractérisés en ce qu'ils comprennent au moins deux phases. 13. Comprimés ou grains selon l'une des revendications 11 et 12 aractérisés en ce que le ou les principes actifs et l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose et/ou l'éthylcellulose sont compris dans la même phase. 14. Comprimés ou grains selon l'une des revendications il et 12 caractérisés en ce que le ou les principes actifs et l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcelluîose et/ou l'éthylcellulose sont compris dans les deux phases. 15. Comprimés ou grains selon l'une des revendications Il et 12 caractérisés en ce que le ou les principes actifs et l'hydroxypropylcellulose, I'hydroxypropylméthylcellulose et/ou l'éthylcellulose sont présents dans des phases différentes. 16. Utilisation de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'hydroxypropylcellulose fortement substituée et/ou l'éthylcellulose comme agents désintégrants. 17. Procédé d'obtention de comprimés, ou de grains selon l'une des revendications Il à 15 par granulation humide, par granulation sèche, ou par compression directe.