FR 2757509 A1 19980626 FR 9615887 A 19961223 La présente invention conceme de nouveaux sulfonamides et sulfonylurées, les procédés permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique, et plus particulièrement dans le traitement ou la prévention des complications diabétiques. Le diabète est caractérisé par une concentration élevée de glucose dans le sang. Ce glucose est métabolisé normalement par l'enzyme hexokinase lors de la première étape de la glycolyse, aboutissant à la dégradation en pyruvate. Lorsque la concentration en glucose est trop élevée, I'hexokinase se trouve saturée, et une deuxième voie de métabolisation du glucose entre en jeu; il s'agit de la voie des polyols qui fait intervenir successivement deux enzymes L'aldose réductase qui transforme le glucose en sorbitol et la sorbitol déshydrogénase qui transforme le sorbitol en fructose. En cas de diabète, l'excès de glucose accélère la formation de sorbitol qui tend à s'accumuler. Ceci entraîne de graves perturbations métaboliques, comme par exemple une augmentation de pression osmotique, susceptible d'entraîner une dégénérescence tissulaire. Les inhibiteurs d'aldose réductase sont donc utiles pour traiter ou prévenir certaines des complications induites par le diabète. De nombreux produits sont décrits dans la littérature comme inhibiteurs d'aldose réductase actifs in vitro et in vivo. Ce sont principalement des dérivés d'hydantoïnes, de succinimides et d'acides acétiques. Plus récemment sont apparus dans le brevet européen 304.190 des dérivés de (phénylsulfonyl) nitrométhanes et en particulier dans le brevet WO 90/08761, le composé 3,5diméthyl-41(nitrométhyl)sulfonyl] aniline. Ce demier composé a généré plusieurs séries dérivées comme les produits de N-acylation décrits dans le brevet européen 469.887 et les (oxamido-et uréido-phénylsulfonyl) nitrométhanes décrits dans le brevet européen 469.889. La présente invention conceme des sulfonamides et sulfonylurées dérivés de la 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline répondant à la formule générale 1, dans laquelle: R représente un radical choisi parmi phényle, benzyle, diphénylméthyle, naphtyle et styryle, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents, ou bien R représente un radical hétérocyclique aromatique en C3-C5 comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents et étant éventuellement condensé à 1 ou 2 noyaux phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents; ou bien R représente alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, cycloalkyle en C3-C7 OU (C3-C7)cycloalkyle-(C1-C4)alkyle; Z est choisi parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, nitro, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (C2-C5)alcanoylamino, (C1 C4)alkylsulfonyle, (C1-C4)alkylthio et phényle; X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; m est 0 ou 1; n est 0, 1 ou 2; leurs formes tautomères, et leurs sels d'addition avec des bases pharmaceutiquement acceptables. On désigne par alkyle en C1-C4 un radical hydrocarboné saturé linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 4 atomes de carbone. Le groupe alcoxy désigne en conséquence le groupe alkyle-C- dans lequel alkyle a la signification indiquée ci-dessus. En tant qu'hétérocycle aromatique en C3-C5 comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, on peut citer les furane, thiophéne, pyrrole, oxazole, thiazole, imidazole, pyrazole, isoxazole, isothiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine et pyrazine, la pyridine et le thiophène étant préférés. Tel qu'on l'emploie ici, le terme halogène désigne un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode. Les formes tautomères éventuelles des composés de formule 1 font partie intégrante de l'invention. Les sels d'addition avec des bases pharmaceutiquement acceptables de composés de formule 1 dans lesquels X est un atome d'hydrogène et n est égal à 1 ou 2 font également partie intégrante de l'invention, par exemple un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux, comme un sel de sodium, de potassium, de calcium, de magnésium, un sel d'aluminium, un sel d'ammonium ou un sel d'une base organique apportant un cation pharmaceutiquement acceptable. Un premier groupe de composés préférés est constitué des composés de formule 1 dans lesquels: R représente un radical choisi parmi phényle, diphénylméthyle, naphtyle et styryle, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents, ou bien R représente un radical hétérocyclique aromatique en C3-C5 comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents et étant éventuellement condensé à 1 ou 2 noyaux phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents; ou bien R représente alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, cycloalkyle en C3-C7 OU (C3-C7) cycloalkyle-(C1-C4)alkyle; Z, X, m et n étant tels que définis précédemment. Un second groupe de composés préférés englobe les composés de formule 1 dans lesquels: R représente phényle; phényle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents; benzyle; benzyle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents; alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents; cycloalkyle en C3-C7; (C3C7)cycloalkyle-(C1-C4)alkyle; styryle; thiényle; pyridyle; naphtyle; dibenzofuranyle; ou diphénylméthyle; Z est choisi parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (C2-C5)alcanoylamino, (C1 C4)alkylsulfonyle et phényle; X, m et n étant tels que définis ci-dessus. Parmi ce deuxième groupe de composés préférés, les composés pour lesquels: R représente phényle; phényle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents; benzyle; benzyle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents; méthyle; cycloalkyle en CrC7; (C3-C7)cyClOalkyle-(c1 C4)alkyle; styryle; thiényle; pyridyle, naphtyle; dibenzofuranyle; diphénylméthyle ou 2,2,2-trifluorométhyle; Z est choisi parmi fluoro, chloro, bromo, méthyle, méthoxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, acétamide, méthylsulfonyle et phényle; X représente hydrogène ou chlore; m et n étant tels que définis précédemment, sont particulièrement avantageux. Un troisième groupe de composés préférés est constitué des composés de formule 1 dans lesquels: R représente phényle; phényle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents; méthyle; cycloalkyle en C3-C7; (C3-C7)cycloalkyle-(C1-C4)alkyle; styryle; thiényle; pyridyle, naphtyle; dibenzofuranyle; diphénylméthyle ou 2,2,2-trifluorométhyle; Z est choisi parmi fluoro, chloro, bromo, méthyle, méthoxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, acétamido, méthylsulfonyle et phényle; X représente hydrogène ou chlore; m et n étant tels que définis précédemment. Des composés particulièrement préférés sont les suivants: N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]benzènesulfonamide; 3,4-Difluoro-N-[3,5-diméthyl-4[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]benzènesulfonamide; 3-Bromo-N-[3, 5-diméthyl-4-t(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]benzènesulfonamide; N-[3, 5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyliphényl]-2-(trifluorométhyl)benzène- sulfonamide; N-[3, 5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl1phényl]-4-fluorobenzènesulfonamide; N-[3, 5-Diméthyl4-[(nitrnméthyl)sulfonyliphényl]-34luorobenzènesulfonamide; N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrnméthyl)sulfonyUphényUphénylméthanesulfonamide; 2, 3-Difluoro-N-[3, 5-diméthyl-4[(nitrnméthyl)sulfonyl]phényl]benzènesulfonamide; 3, 5-Difluoro-N-[3, 5-diméthyl-4[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]benzènesulfonamide; et N-[3, 5-Diméthyl-4F(nitrnméthyl)sulfonyl]phényl]-2-fluornbenzènesulfonamide. Les composés de l'invention sont préparés selon les méthodes suivantes: (A) Lorsque X est un atome d'hydrogène, m est égal à 0 et n est égal à 2, on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule RSO2CI, R ayant les significations définies ci-dessus, sur la 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline, en présence d'une base appropriée. La réaction est réalisée de préférence dans un solvant, par exemple un solvant aprotique polaire tel que le tétrahydrofurane à une température comprise entre 10"C et la température d'ébullition du solvant. Comme base particulièrement appropriée, on peut citer le carbonate de calcium (méthode A1) ou la pyridine (méthode A2). (B) Lorsque X est un atome d'halogène, de préférence le chlore, m est égal à 0 et n est égal à 2, on fait réagir le N-halogénosuccinimide approprié sur un composé de formule 2 dans laquelle R a les significations définies ci-dessus, en présence d'un générateur de radicaux libres comme le 2,2'-azobisisobutyronitrile. La réaction est réalisée de préférence dans un solvant, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le tétrachlorure de carbone porté à reflux. (C) Lorsque X est un atome d'hydrogène, m est égal à 1 et n est égal à 2, on fait réagir un sulfonylisocyanate de formule R-SO2-N=C=0, R ayant les significations définies ci-dessus, sur la 3, 5-diméthyl-4(nitrométhyl)sulfonyl] aniline. La réaction est réalisée de préférence dans un solvant, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène à une température voisine de la température ambiante. (D) Lorsque X est un atome d'hydrogène, m et n sont égaux à 0, on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule RSO2CI, R ayant les significations définies ci-dessus, sur la 3,5-diméthyl-4[(nitrométhyl)thio] aniline, en présence d'une base appropriée. La réaction est réalisée de préférence dans un solvant, par exemple un solvant aprotique polaire tel que le tétrahydrofurane à une température voisine de la température ambiante. Une base particulièrement appropriée est, par exemple, le carbonate de calcium. (E) Lorsque X est un atome d'hydrogène, m est égal à 0 et n est égal à 1, on fait réagir un agent oxydant tel que l'acide m-chloroperbenzoïque sur un composé de formule 3. dans lequel R a les significations définies ci-dessus. Le procédé est exécuté de préférence dans un solvant, par exemple le chloroforme, à une température voisine de la température ambiante. Le composé intermédiaire 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline est obtenu comme décrit dans le brevet WO 90/08761 par hydrolyse basique du N [3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] phényl] acétamide 6. Ce dernier composé a été préparé selon la méthode suivante, mettant en oeuvre en particulier la réaction originale du nitrométhane sodé sur le thiocyanate d'aryle 4 donnant le composé 5: Le composé intermédiaire 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)thio] aniline 7 est obtenu par hydrolyse basique du N-[3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)thio]phényl] acétamide 5. L'inhibition de l'enzyme aldose réductase et la réduction de l'accumulation de sorbitol peuvent être mises en évidence au cours d'épreuves de laboratoire normalisées ci-après: 1) Etude in vitro: inhibition de l'aldose réductase L'aldose réductase utilisée est obtenue à partir de cristallins de rats Wistar mâles selon une modification de la méthode de S. HAYMAN et coll. (Joumal of Biological Chemistry 240, p. 877, 1965). L'extrait enzymatique est dilué dans un tampon phosphate en présence de NADPH et de différentes concentrations des produits à tester. La réaction est déclenchée par le L-glycéraldéhyde et la vitesse de réaction est mesurée en suivant la disparition du NADPH par spectrophotométrie à 340 nm. La vitesse de réaction est calculée pour chaque concentration de produits puis la concentration nécessaire pour une réduction de 50 % de la vitesse de réaction (Clso) est évaluée par interpolation linéaire. 2) Etude in vivo: réduction de l'accumulation de sorbitol Des rats Wistar mâles de 200 à 250 g sont rendus diabétiques par injection intraveineuse de streptozotocine (60 mg/kg). Ils reçoivent ensuite un traitement oral des produits à tester, sous la forme d'une suspension, 4 heures, 30 heures et 52 heures après l'injection de streptozotocine. Dix huit heures après le demier traitement oral, les rats sont assommés et décapités puis leurs nerfs sciatiques sont prélevés. Après extraction, le taux de sorbitol des nerfs est mesuré selon la méthode enzymatique décrite par H.U. BERGMEYER (Methods of enzymatic analysis. H.U. BERGMEYER ed., Academic Press New York 3, p 1323, 1974). Le pourcentage de protection est calculé pour chaque produit par rapport au lot d'animaux diabétiques en tenant compte du taux de sorbitol dans les nerfs sciatiques de rat non-diabétique. A titre d'exemple, les résultats obtenus pour certains des produits testés sont donnés dans le tableau suivant: Produits Inhibition de l'aldose Protection contre Exemple N" réductase in vitro I'augmentation Cl (nM) de sorbitol (%) (5 mg/kglj p.o.) 1 8 65 10 7 66 13 8 70 14 7 70 24 8 80 25 7 85 26 6 104 29 7 71 30 8 87 34 9 69 Les composés de l'invention peuvent être utilisés à titre de médicaments en tant qu'inhibiteurs de l'aldose réductase, et notamment dans le traitement des complications du diabète telles que la cataracte, les rétinopathies, les neuropathies, les néphropathies et certaines maladies vasculaires. Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, de gélules ou de granules à libération immédiate ou à libération contrôlée, par voie intraveineuse sous forme de solution injectable, par voie transdermique sous forme de dispositif transdermique adhésif, par voie topique sous forme de collyre, solution, crème ou gel. Le principe actif est associé à divers excipients pharmaceutiques. Les posologies journalières peuvent varier de 5 mg à 200 mg de principe actif. On donne ci-dessous à titre d'exemples non limitatifs quelques formulations pharmaceutiques: Composition d'un comprimé à libération immédiate Principe actif 100 mg Excipients: lactose, amidon de blé, polyvidone, talc, stéarate de magnésium. Composition d'un comprimé à libération contrôlée Principe actif 100 mg Excipients: lactose, polyvidone, talc, stéarate de magnésium, polymère (dérivé cellulosique ou acrylique et méthacrylique ou vinylique ou glycéridique). Composition d'une gélule Principe actif 100 mg Excipients: lactose, amidon de blé, talc, stéarate de magnésium. Composition d'une ampoule de solution injectable Principe actif 200 mg Excipients: mannitol, eau pour préparation injectable e Composition d'une crème (composition pour 100 g de crème) Principe actif 2g Excipients : alcool cétylstéarylique auto émulsionnable, céthylaryloctanoate, nipasol, acide sorbique, propylène glycol, carbopol. Composition d'un collyre Principe actif 15 mg Excipients: chlorure de sodium, chlorure de benzalkonium, eau pour préparation injectable. Les exemples suivants illustrent l'invention à titre non limitatif. Dans les données de résonnance magnétique nucléaire (RMN), les abréviations suivantes ont été utilisées : s pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadruplet et m pour massif complexe ; les déplacements chimiques 8 sont exprimés en ppm. Exemple 1 (méthode A1) N-[3,5-Diméthyl-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl] benzènesulfonamide A un mélange maintenu sous atmosphère d'azote de 9,5 g (38,9 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-E(nittométhyl)sulfonyl) aniline dans 180 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés successivement 7,85 g (78,4 mmoles) de carbonate de calcium et 7,45 ml (58,4 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 8 heures. Après addition de 2,5 ml (19,6 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle, le reflux est poursuivi pendant 6 h. On ajoute encore 2,5 ml (19,6 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle et le reflux est continué pendant 22 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est jeté dans 600 ml d'eau et extrait au chlorure de méthylène. Ces extraits organiques rassemblés sont séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu pâteux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et cristallisation dans un mélange d'hexane et de chlorure de méthylène pour donner 6,2 g (41 %) de N[3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyliphényl] benzènesulfonamide. F = 129 - 1310C (hexane-chlorure de méthylène) Analyse centésimale: Ci5H1BN208S2 (M = 384,41) C% H% N% S% calculé 46,86 4,20 7,29 16,68 trouvé 47,16 4,14 7,38 16,87 IR: v = 3241, 1594, 1558, 1474, 1349, 1322, 1160, 1140, 1090, 601 cm1 RMN 'H (DMSO du) : 8 = 2,52 (6H,s) ; 6,50 (2H, s échangeable par CF3COOD); 7,04 (2H,s) ; 7,63-7,72 (3H, m) ; 7,94 - 7,97 (2H,m) ; 11,16 (1H,s échangeable par CF3COOD). Le produit de départ 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline est obtenu par mise en oeuvre, dans l'ordre, des étapes 1 à 5 suivantes: Etape 1: A une solution maintenue sous atmosphère d'azote de 121,2 g (1 mole) de 3,5diméthylaniline dans 1,75 I de N,N-diméthylformamide anhydre, sont ajoutés rapidement 251,2 g (3,30 moles) de thiocyanate d'ammonium. La température s'élève de 18 à 35"C. Une heure et demie plus tard, la température de la solution étant revenue à la température ambiante, on ajoute rapidement 263,3 g (1,65 mole) de sulfate cuivrique anhydre. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 jours puis est versé dans 8 I d'eau. Le pH est amené à 7,5 par addition de 550 g (6,55 moles) de bicarbonate de soude. Le milieu est alors filtré, la partie solide étant lavée à l'acétate d'éthyle et la partie liquide étant extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases liquides organiques rassemblées sont lavées par 500 ml d'eau, séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec sous pression réduite. Le résidu pâteux obtenu est cristallisé dans 500 ml d'hexane pour donner 128,8 g (72 %) de thiocyanate de 4-amino-2,6-diméthylphényle que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification. IR: v = 3483, 3382, 2142, 1627, 1591, 1470, 1435, 1342, 1191,856,850cm1 RMN 1H (DMSO dit) : 8 = 2,58 (6H,s); 5,86 (2H,s) ; 6,65 (2H, s échangeable par CF3COOD). Etape2: A un mélange maintenu sous atmosphère d'azote de 75,2 g (422 mmoles) de thiocyanate de 4-amino-2,6-diméthylphényle dans 500 ml de chlorure de méthylène anhydre, sont ajoutés rapidement 46,9 g (463 mmoles) de triéthylamine, puis, goutte à goutte, 32,8 g (418 mmoles) de chlorure d'acétyle. La température s'élève jusqu'à 41"C et il se forme un précipité. Le lendemain, le milieu réactionnel est versé sur 400 ml d'eau. La partie insoluble est isolée par filtration, lavée par 100 ml de chlorure de méthylène et séchée. On obtient 61,8 g (67 %) d'un solide beige irritant et lacrymogène fondant à 204-206"C, constitué essentiellement de thiocyanate de 4-acétamido-2,6-diméthylphényle que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification. IR: v = 1670, 1595, 1541,1401,1369, 1369,1325,1261 cm1 RMN 'H (DMSO du) : 5 = 2,08 (3H,s) ; 2,52 (6H,s) ; 7,54 (2H,s) ; 10,13 (1H, s échangeable par CF3COOD). Etape 3: A une solution maintenue sous atmosphère d'azote de 6,95 ml (128 mmoles) de nitrométhane dans 140 ml de N,N-diméthylformamide anhydre, sont ajoutés rapidement 9,4 9 (174 mmoles) de méthylate de sodium. La température s'élève spontanément jusqu'à 35"C puis le milieu réactionnel est porté à 40"C et maintenu ainsi pendant 1 h. Après retour à température ambiante, on ajoute goutte à goutte en 1 heure 20, une solution de 12,9 g (58,6 mmoles) de thiocyanate de 4acétamido-2,6-diméthylphényle dans 140 ml de N,Ndiméthylformamide anhydre. Le mélange est agité pendant 20 heures à température ambiante avant d'être versé dans 1 I d'eau. La solution obtenue, de pH 10 environ, est lavée par 2 fois 500 ml d'acétate d'éthyle puis neutralisée jusqu'à pH 7 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Cette solution aqueuse neutre est extraite par 4 fois 500 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène / acétate d'éthyle: 2/1) pour donner 8,3 g (56 %) d'un solide fondant à 160 - 163"C, constitué essentiellement de N-[3,5-diméthyl4-[(nitromèthyl)thio]phényl] acétamide. IR: v = 1666, 1599, 1554, 1544cm~' RMN 'H (DMSO d6) : ô = 2,10 (3H,s) ; 2,46 (6H,s) ; 5,69 (2H,s) ; 7,47 (2H,s) 10,03 (1H, s échangeable parCF3COOD). Etape 4: Une solution chauffée à 50"C de 18,6 g (118 mmoles) de permanganate de potassium dans 500 mi d'eau est additionnée rapidement à une solution de 10,0 g (39,3 mmoles) de N-[3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)thio]phényl] acétamide dans Il d'acide acétique. Le milieu réactionnel est porté à 65 C pendant 30 min puis est ramené à température ambiante par un bain de glace. On ajoute alors une solution aqueuse saturée de métabisulfite de sodium jusqu'à décoloration (environ 25 ml). Le mélange est jeté dans 2,5 I d'eau et agité pendant 1 h. Le solide formé est séparé par filtration, rincé à l'eau et séché pour donner 6,1 g (54 %) d'un solide blanc fondant à 180-182 C, constitué essentiellement de N[3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl) acétamide que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification. R : v = 1677,1595,1559,1534, 1382, 1367,1330,1315,1260, 1152, 871, 746, 639, 615 cm' RMN 'H (DMSO d6): = 2,25 (3H,s) ; 2,71 (6H,s) ; 6,64 (2H,s échangeable par CF3COOD); 7,68 (2H,s); 10,48 (1H, s échangeable parCF3COOD). Etape 5: Un mélange de 13,1 g (45,8 mmoles) de N-[3,5-diméthyl-4- [(nitrométhyl)sulfonyl]phényl] acétamide et de 10,6 g (265 mmoles) de soude en pastilles dans 150 ml d'eau est porté à 80 C pendant 1 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est jeté dans 850 ml d'eau. L'acidification jusqu'à pH 5 par de l'acide acétique (environ 20 ml) provoque la précipitation d'un solide qui est isolé par filtration. Ce solide est lavé par 2 fois 50 ml d'eau et séché pour donner 10,6 g (95 %) d'un solide de couleur beige, fondant à 1281300C, constitué essentiellement de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification. Un échantillon analytique est obtenu par recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. F = 130-132 C Analyse centésimale: CgH12N204S (M = 244,26) C% H% N% S% calculé 44,25 4,95 11,47 13,13 trouvé 44,24 4,95 11,55 13,15 IR: v = 3472, 3374, 1630, 1600, 1550, 1341, 1317, 1154, 726cm1 RMN 1H (DMSO d6): 8 = 2,40 (6H,s) ; 6,23 (4H, s échangeable par CF3COOD); 6,35 (2H,s). Exemple 2 (méthode A2) N-[3,5-Diméthyl4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl] benzènesulfonamide A un mélange maintenu sous atmosphère d'azote de 1,0 g (4,09 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline et de 0,65 g (8,22 mmoles) de pyridine séchée sur potasse, dans 19 ml de tétrahydrofurane anhydre, on ajoute rapidement 1,08 g (6,11 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h à température ambiante. Le lendemain, il est jeté dans un mélange d'eau et de glace et acidifié par de l'acide chlorhydrique N. Le mélange est alors extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène) et cristallisation dans un mélange d'hexane et de chlorure de méthylène pour donner 1,1 g (70 %) de N-[3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)sulfonyl]phényl] benzènesulfonamide en tout point identique au composé obtenu dans l'exemple 1. Exemple 3 (méthode D) N-[3,5-Diméthyl4-[(nitrnméthyl)thio]phényl] benzènesulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote de 0,80 g (3,77 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)thio] aniline dans 30 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés 0,75 g (7,49 mmoles) de carbonate de calcium puis 1,0 g (5,66 mmoles) de chlorure de benzènesulfonyle. Après 3 jours d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est jeté dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est puritié par chromatographie sur colonne de silice (éluant chlorure de méthylène) pour donner 0,9 g (68 %) de N-[3,5-diméthyl-4[(nitrométhyl)thio]phényl] benzènesulfonamide. F = 146 - 148"C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C15H1eN204S2 (M = 352,41) C% H% N% S% calculé 51,12 4,58 7,95 18,19 trouvé 50,95 4,54 8,03 18,05 IR: v = 3275,1596,1554,1474, 1467,1379,1323,1163, 1092, 872,688cm1 RMN 'H (DMSO de): 6 = 2,26 (6H,s) ; 5,53 (2H, s) ; 6,85 (2H,s) ; 7,487,60 (3H,m); 7,747,77 (2H,m); 10,46 (1H, s échangeable par CF3COOD). Le produit de départ, 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)thio] aniline, est obtenu selon le mode opératoire suivant: Un mélange de 1,6 g (6,29 mmoles) de N-[3,5-diméthyl-4(nitrnméthyl)thio]phényl] acétamide et de 1,44 g (36,0 mmoles) de soude en pastilles dans 20 ml d'eau est porté à 80 C pendant 1 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est jeté dans l'eau et extrait 2 fois à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane / acétate d'éthyle : 2/1) pour donner 0,8 g (60 %) d'une huile constituée de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)thio] aniline. RMN 1H (DMSO de): 8 = 2,31 (6H,s); 5,43 Exemple 4 (méthode E) N-[3,5-Diméthyl4-[(nitrométhyl)sulfinyUphényl] benzènesulfonamide A une solution de 2,2 g (6,24 mmoles) de N-[3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)thio]phényl] benzènesulfonamide dans 79 ml de chloroforme anhydre, est ajouté rapidement 1,3 g (5,46 mmoles) d'acide mchloroperbenzoïque 70-75 %. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 h à température ambiante avant d'être versé dans une solution de 0,33 g (3,93 mmoles) de bicarbonate de soude. Le mélange est extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographies successives sur colonne de silice (éluant de la première chromatographie chlorure de méthylène, éluant de la deuxième chromatographie: hexane / acétate d'éthyle : 2/1) et cristallisation dans l'hexane pour donner 0,98 g (42 %) de N-[3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfinyl]phényl] benzènesulfonamide. F > 50 C (décomposition à 1300C) Analyse centésimale: C15H1eN205S2 (M = 368,41) C% H% N% S% calculé 48,90 4,38 7,60 17,40 trouvé 48,96 4,66 7,47 17,58 IR: v = 1595,1557,1160,1091, 1074, 602 cm-' RMN 1H (DMSO de) : 8 = 2,43 (6H,s) ; 6,14 (2H, s échangeable par CF3COOD); 6,88 (2H,s) ; 7,57-7,66 (3H,m); 7,85 - 7,88 (2H,m) ; 10,79 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 5 (méthode Al) 4-Chloro-N-[3,5-diméthyl4-1(nitrométhyl)sulfonyllphényl] benzènesulfonamide A un mélange de 1,8 g (7,37 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline dans 45 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés successivement 1,45 9(14,5 mmoles) de carbonate de calcium, puis 2,3 g (10,9 mmoles) de chlorure de 4-chlorobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 27 h à température ambiante avant d'être jeté dans 200 ml d'eau. On extrait 3 fois au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant chlorure de méthylène) puis par recristallisation dans le chloroforme pour donner 0,44 g (14 %) de 4-chloro-N-[3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)sulfonyl]phényl] benzènesulfonamide. F = 160 - 162 C (chloroforme) Analyse centésimale : C15H15CIN2OeS2 (M = 418,86) C% H% N% calculé 43,01 3,61 6,69 trouvé 42,99 3,59 6,72 IR: v = 1594,1562,1346,1167, 1147, 621 cm1 RMN 'H (DMSO da) : 8 = 2,48 (6H,s) ; 6,46 (2H, s échangeable par CF3COOD); 6,99 (2H,s) ; 7,67-7,72 (2H,m);7,89 - 7,93 (2H,m) ; 11,18 (1H, s échangeable par CF3COOD). ExemPle 6 (méthode A2) N-[3,5-Diméthyl+[(nìtrométhyl)sulfonyl]phényl]-3-méthyl- benzènesulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés successivement 1,3 ml (16,1 mmoles) de pyridine séchée sur potasse de 2,3 g (12,1 mmoles) de chlorure de 3-méthylbenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 h à température ambiante, puis est porté à 40"C pendant 1 h avant d'être jeté dans un mélange de 100 ml d'eau et de 100 g de glace. On acidifie jusqu'à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique N et on extrait par 3 fois 100 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés par 100 ml d'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) pour donner 2,3 g (71 %) de N-[3,5-diméthyl-4-[(nifrométhyl)sulfonyl]phényl]- 3méthyl-benzènesulfonamide. F = 179 - 181" C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C,6H18N20eS2 (M = 398,44) C% H% N% S% calculé 48,23 4,55 7,03 16,09 trouvé 48,21 4,61 7,06 15,99 IR: v = 3244, 1594, 1565, 1339, 1308, 1182, 1159, 1148, 607 cm ' RMN 'H (DMSO ds) : 5 = 2,38 (3H,s) ; 2,48 (6H,s) ; 6,45 (2H, s échangeable par CF3COOD) ; 6,99 (2H,s) ; 7,48-7,53 (2H,m) ; 7,69 - 7,72 (2H, m) ; 11,05 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 7 (méthode A2) N-[3,5-Diméthylo4[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]4méthylbenzènesulfona- mide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 en utilisant 2,3 g (12,1 mmoles) de chlorure de 4-méthylbenzènesulfonyle. Durée du chauffage à 40 C: 3 h Rendement: 0,31 g (10 %) F = 163 - 165 C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C1eH18N208S2 (M = 398,44) C% H% N% S% calculé 48,23 4,55 7,03 16,09 trouvé 48,27 4,66 6,97 15,83 IR: v = 3254, 1596, 1562, 1341, 1309, 1178,1161,1147,1090, 1071, 664, 635, 599 cm 1 RMN 1H (DMSO d6) : 5 = 2,36 (3H,s) ; 2,47 (6H,s) ; 6,45 (2H, s échangeable par CF3COOD) ; 6,98 (2H,s); 7,41 (2H,d, J = 8 Hz) ; 7,79 (2H, d, J = 8 Hz) ; 11,03 (1 H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 8 (méthode A2) 2,4-Difluoro-N-13,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl] benzènesulfonamide A une solution refroidie vers 10 C de 1,0 g (4,09 mmoles) de 3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)sulfonyl] aniline dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés successivement 0,65 g (8,22 mmoles) de pyridine séchée sur potasse et 1,3 g (6,11 mmoles) de chlore de 2,4-difluorobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h à 10"C puis pendant 20 h à température ambiante avant d'être jeté dans 100 ml d'eau. Le mélange est amené à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique concentré, avant d'être extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et par recristallisation dans le toluène pour donner 0,38 g (22 %) de 2,4-difluoro-N-[3,5-diméthyl-4[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl] benzènesulfonamide. F = 154 - 156 C (toluène) Analyse centésimale: C15H14F2NOS2 (M = 420,40) C% H% F% N% S% calculé 42,85 3,36 9,04 6,66 15,25 trouvé 42,81 3,41 8,80 6,69 15,26 IR: v =3261,1599,1559,1478, 1339,1165,1149,1124, 1075, 866, 672 cm- RMN 'H (DMSO ds) : 8 = 2,48 (6H,s) ; 6,46 (2H,s échangeable par CF3COOD); 6,98 (2H,s) ; 7,31 - 7,37 (1H,m); 7,54 - 7,62 (1H,m) ; 8,09 - 8,17 (1H,m) ; 11,49 (1 H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 9 (méthode A2) N-[3, 5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-3-(trifluorométhyl)benzêne- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 en utilisant 3,0 g (12,3 mmoles) de chlorure de 3-(trifluorométhyl) benzènesulfonyle. Durée du chauffage à 40 C: 4 h Rendement: 1,7 g (46 %) F = 146 - 148 C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C,6H1sF3N206S2 (M = 452,42) C% H% F% N% S% calculé 42,47 3,34 12,60 6,19 14,17 trouvé 42,80 3,41 12,23 6,26 14,50 IR: v = 3244, 1593, 1569, 1359, 1344, 1326, 1182, 1167, 1148, 1139, 1104, 1071, 641 cm1 RMN 1H (DMSO de) : 6 = 2,48 (6H,s) ; 6,67 (2H,s échangeable par CF3COOD) 7,22 (2H,s) ; 8,09 (1H,t,J=7,8 Hz) ; 8,30 (1H,d, J = 8 Hz) ; 8,38 - 8,43 (1H,m) 10,44 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 10 (méthode A2) 3,4-Difluoro-N-13,5-diméthyl 4 l(nitrométhyl)sulfonyliphényl] benzènesulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 8 à partir d'une solution de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline dans 40 ml de tétrahydrofurane, de 1,3 g (16,4 mmoles) de pyridine et de 2,6 g (12,2 mmoles) de chlorure de 3,4-difluorobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité successivement pendant 1 h à 10 C, 19 h à température ambiante, 3 h à 50 C et 16 h à température ambiante. Rendement 1,2 g (35 %) F = 158 -160 C (toluène) Analyse centésimale: C15H14F2N2O0S2 (M = 420,40) C% H% F% N% S% calculé 42,85 3,36 9,04 6,66 15,25 trouvé 42,72 3,33 8,83 6,73 15,37 IR v = 3273,1600,1556,1511, 1362, 1345, 1329, 1277, 1148, 1120, 1069, 637 cm-1 RMN 'H (DMSO d6) : 8 = 2,37 (6H,s) ; 6,34 (2H,s échangeable par CF3COOD) 6,89 (2H,s) ; 7,56 - 7,67 (2H,m) ; 7,86 - 7,92 (1H,m) ; 11,07 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple Il (méthode A2) N-{3, 5-Diméthyl-4-[(nitrnméthyl)sulfonyl]phényl]-4-méthoxybenzène- sulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3,5-diméthyl-4[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre sont ajoutés successivement 1,33 ml (16,4 mmoles) de pyridine séchée sur potasse et 2,54 g (12,3 mmoles) de chlorure de 4méthoxybenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 h à température ambiante, puis est porté à 40 C pendant 1 h avant d'être jeté sur un mélange d'eau et de glace. La solution aqueuse obtenue est amenée à pH 1 par addition d'acide chlorhydrique 1N et est extraite au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour donner 1,1 g (33 %) de N-[3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phénylj- 4méthoxy-benzènesulfonamide. F = 141 - 142"C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C16H'8N207S2 (M = 414,44) C% H% N% S% calculé 46,37 4,38 6,76 15,47 trouvé 46,40 4,38 6,89 15,22 IR: v = 3251, 1595, 1557, 1486, 1398, 1346, 1308, 1260, 1176, 1151, 1148, 1095, 1071, 874, 836, 599 cm1 RMN 1H (DMSO de): 8 = 2,58 (6H,s); 3,93 (3H,s) ; 6,56 (2H, s échangeable par CF3COOD); 7,08 (2H,s); 7,20- 7,25 (2H,m); 7,92 - 7,97 (2H,m); 11,07 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 12 (méthode Al) 4-Bromo-N-13,5-diméthyl-4-1(nitromXthyl)sulfonyl]phényllbenzène- sulfonamide A un mélange de 2,4 g (9,83 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline dans 45 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés successivement 2,0 g (20,0 mmoles) de carbonate de calcium et 3,8 g (14,9 mmoles) de chlorure de 4-bromobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante, puis est porté à reflux pendant 48 h. Après refroidissement, il est jeté dans 400 ml d'eau et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant chlorure de méthylène) pour donner 1,1 g (24 %) de 4-bromo-N-[3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl) sulfonyl]phényl] benzènesulfonamide. F = 164 - 166"C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C15H15BrN206S2 (M = 463,32) C% H% Br% N% calculé 38,88 3,26 17,25 6,05 13,84 trouvé 39,07 3,38 17,00 5,93 13,70 IR : v = 3258, 1594, 1568, 1471, 1393, 1342, 1166, 1148, 1088, 1069, 740, 632, 609 cm-1 RMN 1H (DMSO de) : = 2,64 (6H,s) ; 6,62 (2H, s échangeable par CF3COOD); 7,14 (2H,s) ; 7,99 (4H,s); 11,34 (1H, s échangeable parCF3COOD). Exemple 13 (méthode A1) 3-Bromo-N-[3,5-diméthyl-4-[(nitnométhyl)sulfonyl]phényl] benzènesulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 12 en utilisant 3,8 g (14,9 mmoles) de chlorure de 3-bromobenzènesulfonyle. Durée du reflux: 40 h Rendement: 0,8 g (18 %) F = 156 - 158 C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C15H15BrN2O6S2 (M = 463,32) C% H% Br% N% calculé 38,88 3,26 17,25 6,05 trouvé 39,17 3,45 17,00 5,91 IR: v = 3237, 1594, 1565, 1483, 1397, 1358, 1340, 1181, 1167, 1148, 1071, 885, 679, 635, 605 cm-' RMN 'H (DMSO de): = 2,64 (6H,s); 6,62 (2H, s échangeable par CF3COOD); 7,15 (2H,s) ; 7,70 - 7,75 (1H,m) ; 8,04- 8,07 (2H,m); 8,18-8,19(1H,m); 11,33 (1 H, s échangeable par CF3COOD). ExemPle 14 (méthode A2) N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-2-(trifluornméthyl) benzènesulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 à partir d'une solution de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline dans 38 ml de tétrahydrofurane, de 1,32 ml (16,3 mmoles) de pyridine et de 3,0 g (12,3 mmoles) de chlorure de 2-(trifluorométhyl) benzènesulfonyle. Durée du chauffage à 40 C: 8 h Rendement: 0,7 g (19 %) F = 171 - 1730C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C1eH15F3N2O0S2 (M = 452,42) C% H% F% N% S% calculé 42,47 3,34 12,60 6,19 14,17 trouvé 42,61 3,35 12,32 6,21 14,55 IR: v = 3370, 3028, 2954, 1596, 1562, 1405, 1348, 1340, 1307, 1180, 1166, 1149, 1122 cmr RMN 'H (DMSO d6) : â = 2,42 (6H,s) ; 6,41 (2H, s échangeable par CF3COOD) 6,93 (2H,s); 7,82 - 7,91 (2H,m); 7,96 - 8,01 (1H,m); 8,17 - 8,20 (1H,m); 11,38 (1 H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 15 (méthode A2) N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-2-naphtalènesulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl] aniline dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés successivement 1,3 ml (16,1 mmoles) de pyridine séchée sur potasse et 2,8 g (12,4 mmoles) de chlorure de 2-naphtalènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 6 h à température ambiante, puis est abandonné pendant 2 jours avant d'être jeté dans 200 ml d'eau. Le mélange est amené à pH 1 par de l'acide chlorhydrique dilué et est extrait 2 fois au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés 2 fois à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène) pour donner 3,0 g (84 %) de N-[3,5-diméthyl-4[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl-2-naphtalènesulfonamide. F = 208 - 215"C (acétate d'éthyle) - décomposition vers 215"C Analyse centésimale: C,9H18N2OS2 (M = 434,47) C% H% N% S% calculé 52,52 4,18 6,45 14,76 trouvé 52,62 4,29 6,45 14,42 IR: v = 3230, 1557, 1340, 1180, 1163, 1148, 1072, 659, 641 cm-' RMN 'H (DMSO d6) : = 2,54 (6H,s) ; 6,50 (2H, s échangeable par CF3COOD); 7,13 (2H,s); 7,76 - 7,81 (2H,m) ; 7,91 - 7,95 (1H,m); 8,10 - 8,33 (3H,m); 8,77 8,78 (1H,m); 11,30 (1H, s échangeable parCF3COOD). Exemple 16 (méthode A2) N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl](2-nitrophényl) méthanesulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 15 en utilisant 2,9 g (12,3 mmoles) de chlorure de (2-nitrophényl)méthanesulfonyle. Durée de l'agitation à température ambiante: 26 h Rendement: 2,6 g (72 %) F = 189 - 190 C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C,H17N308S2 (M = 443,44) C% H% N% S% calculé 43,33 3,86 9,48 14,46 trouvé 43,67 3,82 9,60 14,32 IR: v = 3243, 1596, 1562, 1531, 1487, 1399, 1361, 1336, 1313, 1160, 1147, 1140, 902,869,632 cm ' RMN 1H (DMSO d6) : 6 = 2,58 (6H, s); 5,21 (2H,s) ; 6,56 (2H, s échangeable par CF3COOD) ; 6,98 (2H,s) ; 7,61 - 7,64 (1H,m); 7,70 - 7,80 (2H,m) ; 8,10 - 8,13 (1H,m); 10,83 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 17 (méthode A2) 2-Bromo-N-[3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]benzéne- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 15 en utilisant 2,5 g (9,78 mmoles) de chlorure de 2-bromobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité 20 h à température ambiante avant l'addition de 0,6 g (2,35 mmoles) supplémentaire de chlorure de 2-bromobenzènesulfonyle et la poursuite de l'agitation pendant 4 h à température ambiante. Rendement: 1,6 g (42 %) F = 140 - 142 C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C15H15BrN2O0S2 (M = 463,32) C % H % Br% N % calculé 38,88 3,26 17,25 6,05 trouvé 39,07 3,15 17,25 6,05 IR: v = 3295, 3041, 2969, 1595, 1562, 1478, 1337, 1192, 1188, 1144, 1071, 632, 601 cm-1 RMN 'H (DMSO d6) : 6 = 2,54 (6H,s) ; 6,54 (2H,s échangeable par CF3COOD) 7,03 (2H,s); 7,66- 7,77 (2H,m) ; 7,93 - 7,96 (1 H,m) ; 8,33 - 8,37 (1H,m); 11,53 (1 H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 18 (méthode A2) N-[3,5-Diméthyl4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-4-(méthylsulfonyl)benzène- sulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote, de 1,6 g (6,55 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés successivement 1,31 ml (16,2 mmoles) de pyridine séchée sur potasse et 2,5 g (9,82 mmoles) de chlorure de 4(méthylsulfonyi)benzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 jours à température ambiante avant d'être jeté dans 200 ml d'eau. Le mélange obtenu est amené à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique 1N, puis est extrait par 3 fois 200 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène/acétate d'éthyle : 2/1) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour donner 0,78 g (26 %) de N-[3,5- diméthyl-4-[(nitrométhyi)sulfonyl]phényl]-4-(méthylsulfonyl)benzènesuifonamide. F = 192 - 1940C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C16H18N2O8S3 (M = 462,50) C% H% N% S% calculé 41,55 3,92 6,06 20,80 trouvé 41,39 4,02 5,90 20,76 IR: v = 3281,1597,1586,1555, 1485, 1401, 1395, 1366, 1349, 1328, 1306, 1294, 1289, 1165, 1150, 1090, 1072, 877, 860, 741, 624 cm-' RMN 'H (DMSO d6) : 6 = 2,49 (6H,s) ; 3,30 (3H,s) ; 6,46 (2H, s échangeable par CF3COOD) ; 7,02 (2H,s) ; 8,16 (4H,s) ; 11,35 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 19 (méthode A2) (E)-N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-stynènesulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 18 à partir d'une solution de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 50 ml de tétrahydrofurane, de 1,31 ml (16,2 mmoles) de pyridine et de 2,5 g (12,3 mmoles) de chlorure de trans-pstyrènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 3 jours à température ambiante et l'extraction se fait au chlore de méthylène. Rendement: 1,5 9 (45 %) F = 174 - 176"C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C17H18N2O6S2 (M = 410,45) C% H% N% S% calculé 49,74 4,42 6,83 15,62 trouvé 50,06 4,45 6,84 15,35 IR: v = 3235, 1610, 1595, 1577, 1555, 1475, 1390, 1357, 1345, 1323, 1164, 1141, 1067, 889, 872, 744,627cm1 RMN 'H (DMSO du) : ô = 2,67 (6H,s) ; 6,64 (2H, s échangeable par CF3COOD); 7,22 (2H, s) ; 7,58 - 7,63 (4H,m) ; 7,87 - 7,97 (3H,m); 11,04 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 20 (méthode C) 1 -[3,5-Diméthyl+[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-3-U2-méthylphényl)- sulfonyl]urée A une suspension maintenue sous atmosphère d'azote, de 1,3 g (5,32 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 25,6 ml de chlorure de méthylène anhydre, est ajoutée, goutte à goutte, une solution de 0,77 ml (5,09 mmoles) d'isocyanate d'otoluènesulfonyle dans 7,7 ml de chlorure de méthylène anhydre. La température du milieu réactionnel s'élève spontanément de 7"C. Un précipité se forme dans la solution primitivement obtenue. L'agitation est poursuivie pendant 1 heure à température ambiante, puis le solide est isolé par filtration et lavé à l'hexane pour donner 1,9 g (Rendement = 86 %) de 1-[3,5diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-3-((2-méthylphényl)sulfonyl]urée. F = 194 - 196"C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C17H19N3O7S2 (M = 441,47) calculé 46,25 4,34 9,52 14,52 trouvé 46,40 4,44 9,31 14,34 IR: v = 3303, 1654, 1587, 1565, 1526, 1455, 1393, 1362, 1341, 1326,1164, 1153, 1131, 1089, 898, 883, 707,606cm1 RMN 'H (DMSO d6) : = 2,46 (6H,s) ; 2,58 (3H,s) ; 6,41 (2H, s échangeable par CF3COOD); 7,24 (2H,s); 7,38- 7,43 (2H, m); 7,52 - 7,57 (1H,m); 7,94 (1H,d, J = 8Hz) ; 9,02 (1H, s échangeable par CF3COOD) ; 11,14 (1H, pic élargi échangeable par CF3COOD). Exemple 21 (méthode C) 1 -[3,5-DiméthylXl(nitromFthyl)sulfonyl]phényl]-3-U4-méthylphényl)- sulfonyl]urée A une suspension maintenue sous atmosphère d'azote, de 2,6 g (10,6 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 52 ml de chlorure de méthylène anhydre, est ajoutée, goutte à goutte, une solution de 1,55 ml (10,2 mmoles) d'isocyanate de p-toluènesulfonyle dans 15,5 ml de chlorure de méthylène anhydre. La température du milieu réactionnel s'élève spontanément de 2"C. L'agitation de la solution obtenue, est poursuivie pendant 30 minutes à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite; le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène, puis mélange chlorure de méthylène/méthanol: 9/1) et cristallisation dans le chlorure de méthylène, pour donner 2,5 g (57 %) de 1-[3, 5-diméthyl-4[(nitronméthyl)sulfonyl]phényl]-3[(4-méthylphényl)sulfonyliurn'e. F I50-1550C Analyse centésimale: C17H10N3O7S2 (M = 441,47) C% H% N% S% calculé 46,25 4,34 9,52 14,52 trouvé 46,40 4,44 9,31 14,12 IR: v = 1594, 1562, 1337, 1263, 1247,1159,1136cm1 RMN 'H (DMSO de) : 6 = 2,37 (3H,s) ; 2,55 (6H,s) ; 6,45 (2H, s échangeable par CF3COOD) ; 7,38 (2H,d, J = 8Hz); 7,42 (2H,s); 7,83 (2H,d, J = 8Hz); 9,12 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 22 (méthode Al) N-[4-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrnméthyl)sulfonyl)phénylsulfamoyl]phényl]- acétamide A un mélange maintenu sous atmosphère d'azote, de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline et de 1,6 g (16,0 mmoles) de carbonate de calcium dans 40 ml de tétrahydrafurane anhydre, sont ajoutés par petites fractions 2,9 g (12,4 mmoles) de chlorure de N-acétyisulfanilyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 6 h à température ambiante, puis est porté à reflux pendant 2 h avant d'être jeté dans 200 ml d'eau. Le mélange est extrait 3 fois au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est cristallisé par trituration dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. Ces cristaux sont lavés par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol à température ambiante, puis par un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle à reflux et enfin par de l'méthanol à température ambiante pour donner 0,26 g (7,2 %) de N-[4-[3,5-diméthyl-4[(nitrométhyl)sulfonyi]phénylsulfamoyl] phényl]acétamide. F = 209 - 210 C . Analyse centésimale: C17H,9N307S2 (M = 441,47) C% H% N% S% calculé 46,25 4,34 9,52 14,52 trouvé 46,25 4,43 9,78 14,25 IR: v = 3382, 3190, 1676, 1592, 1550,1536,1340,1156, 1147 cm RMN 1H (DMSO de) : 6 = 2,10 (3H,s) ; 2,51 (6H,s) ; 6,48 (2H, s échangeable par CF3COOD) ; 7,01 (2H,s) ; 7,78- 7,81 (2H,m) ; 7,86 - 7,89 (2H, m) ; 10,39 (1H, s échangeable par CF3COOD) ; 11,03 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 23 (méthode A2) N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrnméthyl)sulfonyl]phényl]-2,2,2-trifluornéthane- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 18, à partir d'une solution de 1,5 g (6,14 mmoles) de 3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 50 ml de tétrahydrofurane, de 0,97 ml (12,0 mmoles) de pyridine et de 1,0 ml (9,04 mmoles) de chlorure de 2,2,2trifluoroéthanesulfonyle. L'éluant de chromatographie est le chlorure de méthylène. Rendement: 1,6 g (68 %). F = 168 - 1700C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C11H13F3N206S2 (M = 390,35) C% H% F% N% S% calculé 33,84 3,36 14,60 7,18 16,43 trouvé 34,14 3,44 14,25 7,35 16,19 IR: v = 3227, 1601, 1564, 1351, 1333, 1323, 1270,1248,1157,1147, 1135, 1089 cl 1 RMN 1H (DMSO ds) : a = 2,44 (6H,s) ; 4,73 (2H,q, J = 10Hz); 6,39 (2H, s échangeable par CF3COOOD) ; 6,96 (2H,s) ; 11,04 (1H, s échangeable par C F3COO D). Exemple 24 (méthode Ai) N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényll4fluorobenzène- sulfonamide A une solution de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés 1,65 g (16,5 mmoles) de carbonate de calcium, puis, par petites fractions, 2,4 g (12,3 mmoles) de chlorure de 4-fluorobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 50 heures. Après refroidissement, il est jeté dans 200 ml d'eau et extrait par 3 fois 100 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés par 100 ml d'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour donner 1,2 g (36 %) de N-(3,5-diméthyl-4- [(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-4-fluorn-benzènesulfonamide. F = 152 - 154"C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C15H15FN2O0S2 (M = 402,41) C% H% F% N% S% calculé 44,77 3,76 4,72 6,96 15,93 trouvé 44,76 3,85 4,43 6,93 15,84 IR: v = 1592,1563,1478,1398, 1362, 1341, 1177, 1169, 1159, 1146, 1090, 1071, 877, 865, 841, 666, 635 cm-' RMN 'H (DMSO d6) : 6 = 2,68 (6H,s) ; 6,48 (2H, s échangeable par CF3COOD); 7,18 (2H,s) ; 7,61 - 7,69 (2H,m); 8,13 - 8,19 (2H,m); 11,31 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 25 (méthode A2) N-13,5-Diméthyl4[(nitrométhyl)sulfonyllphinyll-3-fluorobenzène- sulfonamide Le composé du titre est obtenu comme dans l'exemple 6 à partir d'une solution de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 40 ml de tétrahydrofurane, de 1,29 g (16,3 mmoles) de pyridine et de 2,4 g (12,3 mmoles) de chlorure de 3-fluorobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h à température ambiante, puis pendant 6 h à 40"C. Rendement: 1,3 g (40 %). F = 135 - 1370C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C15H15FN2O6S2 (M = 402,41) C% H% F% N% S% calculé 44,77 3,76 4,72 6,96 15,93 trouvé 44,62 3,63 4,65 6,91 16,21 IR: v = 3263, 1597, 1557, 1551, 1479, 1395, 1357, 1343, 1320, 1307, 1230, 1168, 1146, 1072, 856, 695, 676, 636, 610 cm- RMN 1H (DMSO de): â = 2,45 (6H,s); 6,43 (2H, s échangeable par CF3COOD); 6,97 (2H,s) ; 7,50 - 7,73 (4H,m); 11,16 (1H, s échangeable par CF3COOD) Exemple 26 (méthode A2) N-[3, 5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyljphényl]phénylméthanesulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 11, à partir d'une solution de 3,0 g (12,3 mmoles) de 3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 57 ml de tétrahydrofurane, de 2,0 ml (24,7 mmoles) de pyridine et de 3,5 g (18,4 mmoles) de chlorure de phénylméthanesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante, puis pendant 5 h à 40"C. Le produit final est cristallisé dans un mélange d'hexane et de chlorure de méthylène. Rendement: 0,42 g (8,6 %) F = 124 - 126"C (hexane - chlorure de méthylène) Analyse centésimale: C,8H,8N208S2 (M = 398,44) C% H% N% calculé 48,23 4,55 7,03 16,09 trouvé 48,49 4,59 7,03 16,04 IR: v = 3256, 1596, 1566, 1488, 1405, 1359, 1337, 1325, 1312, 1144, 1071, 697, 638 cm-1 RMN 1H (DMSO d6) : 8 = 2,72 (6H,s) ; 4,90 (2H,s) ; 6,69 (2H, s échangeable par CF3COOD) ; 7,14 (2h,s) ; 7,49 - 7,58 (5H,m) ; 10,70 (1H, s échangeable par CF3COOD) Exemple 27 (méthode A2) 4-Bromo-2,5-difluoro-N-[3,5-diméthyl4- nitromAthyl)sulfonyl]phényll- benzènesulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote, de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés 1,3 g (16,4 mmoles) de pyridine séchée sur potasse puis 3,6 g (12,3 mmoles) de chlorure de 4-bromo-2,5-difluorobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 7 h 30 à température ambiante, puis pendant 11 h à reflux ; après refroidissement, il est jeté dans 300 ml d'eau et extrait 3 fois au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés à l'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour donner 0,24 g (6,2 %) de 4-bromo-2,5difluoro-N-[3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]benzènesulfonamide, contenant 5 % molaire d'acétate d'éthyle. F = 167 - 1690C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C15H13BTF2N206S2 (M = 499,31), 5 % C4H802 C% H% Br% F% N% calculé 36,24 2,68 15,86 7,54 5,56 12,73 trouvé 36,50 2,75 15,47 7,39 5,51 12,80 IR: v =3242,1565,1480,1350, 1167cm1 RMN 'H (DMSO do : a = 2,42 (6H,s) ; 6,39 (2H, s échangeable par CF3COOD); 6,92 (2H,s); 7,97 - 8,03 (2H,m); 11,55 (I H, s échangeable par CF3COOD) Exemple 28 (méthode A2) 2,5-Difluoro-N-[3,5-diméthyl4-1(nitrométhyl)sulfonyl]phényllbenzène- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 15 en utilisant 2,6 g (12,2 mmoles) de chlorure de 2,5-difluorobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante et est abandonné pendant 5 jours avant traitement. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène) et recristallisation dans le toluène. Rendement: 1,1 g (32 %) F = 132 -134 C (toluène) Analyse centésimale: C,5H,4F2N206S2 (M = 420,40) C% H% F% N% S% calculé 42,85 3,36 9,04 6,66 15,25 trouvé 43,09 3,43 9,05 6,69 15,40 R: v = 1562,1486,1353,1159, 1147,607cm1 RMN 'H (DMSO du) : ô = 2,47 (6H,s) ; 6,44 (2H, s échangeable par CF3COOD); 6,99 (2H,s) ; 7,49 - 7,57 (1H,m) ; 7,60 - 7,64 (1H,m); 7,86 - 7,92 (1H,m) La matière première, chlorure de 2,5-difluorobenzènesulfonyle, est obtenue selon le mode opératoire suivant: A un mélange refroidi en dessous de -10 C par un bain de carboglace dans l'éthanol, de 33 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 10 ml d'acide acétique, sont ajoutés rapidement 12,9 9 (99,9 mmoles) de 2,5-difluoroaniline, puis, goutte à goutte, une solution de 7,4 g (107 mmoles) de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau. L'agitation est poursuivie 45 min après la fin de l'addition, à une température comprise entre -10 et -25 C. Cette solution maintenue vers -25 C, est ajoutée par fractions à un mélange, refroidi à 10 C par un bain de glace, obtenu par saturation de 100 ml d'acide acétique par de l'anhydride sulfureux et addition de 2,5 g (25,3 mmoles) de chlorure cuivreux. II se produit un important dégagement d'azote. Le milieu réactionnel est laissé revenir à température ambiante et maintenu ainsi pendant 2 h, avant d'être jeté dans 450 ml d'un mélange d'eau et de glace; il est extrait à l'éther éthylique. Les extraits éthérés rassemblés sont lavés par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de soude, séchés sur sulfate de sodium et concentrés. Le résidu huileux obtenu est distillé sous pression réduite pour donner 14,3 g (87 %) d'un liquide constitué essentiellement de chlorure de 2,5difluorobenzènesulfonyle que l'on utilise dans l'étape suivante sans autre purification. Eb = 65 - 70"C sous 0,5 mm de mercure. IR: v = 3118, 3087, 1488, 1410, 1384, 1301,1255,1202,1188, 1152, 1119, 1052, 881, 832, 772, 692, 689, 605, 599 cm ' RMN 1H (CDCl3) : = 7,28 - 7,32 (1H,m) ; 7,38 - 7,42 (1H,m) ; 7,58 - 7,63 (1H,m) Exemple 29 (méthode A2) 2,3-Dinuoro-N-[3,5-diméthyl4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]benzène- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 15 en utilisant 2,6 g (12,2 mmoles) de chlorure de 2,3-difluorobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante, à l'abri de la lumière et abandonné pendant 3 jours, avant traitement. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans le toluène. Rendement: 1,1 9 (32 %) F = 166-168 C (toluène) Analyse centésimale: C15H14F2N2O6S2 (M = 420,40) C% H% F% N% S% calculé 42,85 3,36 9,04 6,66 15,25 trouvé 43,07 3,51 8,98 6,61 15,01 IR: v = 3292, 1600, 1557, 1494, 1363, 1348, 1329, 1276, 1199, 1161, 1140, 636 cm-' RMN 'H (DMSO de) : 3 = 2,29 (6H,s) ; 6,28 (2H, s échangeable par CF3COOD); 6,81 (2H,s) ; 7,24 - 7,29 (1H,m) ;7,61 - 7,67 (2H,m) ; 11,44 (1H, s échangeable par CF3COOD). La matière première, chlorure de 2,3-difluorobenzènesulfonyle, est obtenue selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 28, en utilisant d'une part 22 ml d'acide chlorhydrique concentré, 7,7 ml d'acide acétique, 10,0 g (77,5 mmoles) de 2,3-difluoroaniline et 5,8 g (84,1 mmoles) de nitrite de sodium dans 12 ml d'eau et d'autre part, 77 ml d'acide acétique saturé par de l'anhydride sulfureux et 1,9 g (19,2 mmoles) de chlorure cuivreux. Rendement: 8,5 g (52 %) Eb = 60 - 80 C sous 0,5 mm de mercure IR: v v=1606, = 1606,1493,1388,1280, 1238,1203,1171,1148, 907, 824, 789, 711, 650 cm 8 RMN 1H (CDCl3) : ô = 7,37 - 7,42 (1 H,m); 7,61 - 7,65 (I H,m) ; 7,76 - 7,81 (I H,m) Exemple 30 (méthode A2) 3,5-Difluoro-N-[3,5-diméthyl-4[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]benzene- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 15 en utilisant 2,6 g (12,2 mmoles) de chlorure de 3,5-difluorobenzènesulfonyle que l'on additionne en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante, à l'abri de la lumière et est abandonné pendant 3 jours, avant traitement. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans le toluène. Rendement: 1,8 g (52 %) F = 187 - 190 C (tolène) Analyse centésimale: C15H14F2N206S2 (M = 420,40) C% H% F% N% S% calculé 42,85 3,36 9,04 6,66 15,25 trouvé 43,21 3,44 8,85 6,50 15,01 IR: v = 3343, 2979, 1607, 1595, 1555, 1474, 1446, 1401, 1363, 1346, 1316, 1295, 1252,1196,1160,1127, 1070, 993, 801, 668, 637, 616 cm-' RMN 'H (DMSO d6) : = 2,45 (6H,s); 6,42 (2H, s échangeable par CF3COOD); 6,97 (2H,s); 7,57 - 7,64 (3H,m); 11,21 (I H, s échangeable par CF3COOD) La matière première, chlorure de 3,5-difluorobenzènesulfonyle, est obtenue selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 28, en utilisant d'une part 22 ml d'acide chlorhydrique concentré, 7,7 ml d'acide acétique, 10,0 g (77,5 mmoles) de 3,5-difluoroaniline et 5,8 g (84,1 mmoles) de nitrite de sodium dans 15 ml d'eau; et d'autre part, 77 ml d'acide acétique saturé par de l'anhydride sulfureux et 1,9 g (19,2 mmoles) de chlorure cuivreux. Rendement: 7,1 g (43 %) - solide blanc Eb = 60 - 1200C sous 0,9 mm de mercure lR : v = 3100, 1608, 1592, 1446, 1375, 1361, 1301, 1178, 1133, 1080, 992, 881,866,662,611 cm1 RMN 'H (CDCl3) : ô = 7,04 - 7,11 (1H,m); 7,46 - 7,48 (2H,m) Exemple 31 (méthode A2) N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-1 -naptha lènesu Ifonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 15 en utilisant 2,8 g (12,4 mmoles) de chlorure de 1-napthalènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 26 h à température ambiante. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans le toluène. Rendement: 1,4 g (39 %) F = 170 - 1720C (toluène) Analyse centésimale: C19H18N206S2 (M = 434,47) C% H% N% S% calculé 52,52 4,18 6,45 14,76 trouvé 52,65 3,89 6,51 14,72 IR: v = 3267, 1595, 1560, 1330, 1181, 1163, 1136, 1070, 771, 636, 630, 600 cm-' RMN 'H (DMSO de): ô = 2,44 (6H,s) ; 6,42 (2H, s échangeable par CF3COOD); 6,95 (2H,s) ; 7,68 - 7,83 (3H,m) ; 8,13 (1H,d, J = 8,0 Hz) ; 8,31 (1H,d, J = 8,2 Hz) ; 8,46 (1H,d, J = 7,3 Hz) ; 8,70 (îH,d, J = 8,5 Hz) ; 11,53 (1H, s échangeable par CF3COOD) Exemple 32 (méthode A2) N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-2-thiophènesulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 à partir d'un mélange de 3,0 g (12,3 mmoles) de 3,5-diméthyl-4[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline, de 60 ml de tétrahydrofurane et de 1,95 ml (24,1 mmoles) de pyridine auquel on ajoute rapidement 2,8 g (15,3 mmoles) de chlorure de 2-thiophènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 h à température ambiante et chauffé à 50 C pendant 4 h. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène) et recristallisation dans le toluène. Rendement: 0,8 g (17 %) F = 158 - 159 C (toluène) Analyse centésimale: C13H,4N20^S3 (M = 390,44) C% H% N% calculé 39,99 3,61 7,18 24,63 trouvé 40,07 3,68 7,29 24,46 lR: v = 1598, 1552, 1345, 1151, 600 cm1 RMN 'H (DMSO d6): = 2,36 (6H,s) ; 6,33 (2H, s échangeable par CF3COOD); 6,90 (2H,s); 7,02 - 7,04 (?H,m) ; 7,63 - 7,65 (1H,m); 7,83 - 7,85 (1H,m) ; 11,09 (1 H, s échangeable par CF3COOD) Exemple 33 (méthode B) N-[4-[(Dichloronitrométhyl)sulfonyl]-3, 5-diméthyl-phényl]benzènesulfonamide Un mélange de 0,96 g (2,50 mmoles) de N-[3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]benzène sulfonamide, de 0,66 g (4,94 mmoles) de N-chlorosuccinimide et de 10 mg (0,06 mmoles) de 2,2'-azobisisobutyronitrile dans 20 ml de tétrachlorure de carbone est porté à reflux pendant 6 h. Après refroidissement, la partie insoluble est éliminée par filtration et la solution est concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu pâteux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et cristallisation dans un mélange d'hexane et de chlorure de méthylène pour donner 0,28 g (25 %) de N-[4- [(dichloronitrométhyl)sulfonyl]-3, 5-diméthyl-phényl]benzènesulfonamide. F = 112 - 1140C (hexane - chlorure de méthylène) Analyse centésimale: C15H14Cl2N2OeS2 (M = 453,31) C% H% Cl% N% calculé 39,74 3,11 15,64 6,18 14,14 trouvé 40,24 3,20 15,71 6,29 13,70 R : v = 3218, 1580, 1466, 1360, 1329, 1310, 1186, 1161, 1091, 748, 618, 609, 601 cm-' RMN 1H (DMSO de) : 6 = 2,38 (6H,s) ; 7,00 (2H,s) ; 7,49 - 7,59 (3H,m) ; 7,81 7,84 (2H,m); 11,29 (1H, s échangeable parCF3COOD) Exemple 34 (méthode A2) N-13,5-Diméthyl4- nitrométhyl)sulfonyllphényl]-2-fluorobenzène- sulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote, de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 40 ml de tétrahydrofurane anhydre, sont ajoutés successivement et rapidement 1,29 g (16,3 mmoles) de pyridine séchée sur potasse et 2,4 g (12,3 mmoles) de chlorure de 2fluorobenzènesulfonyle. Le mélange est agité pendant 2 h à température ambiante, puis est porté à 40 C pendant 12 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est jeté dans un mélange de 100 ml d'eau et 100 g de glace, est acidifié par de l'acide chlorhydrique N jusqu'à pH 2, puis est extrait par 3 fois 100 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont lavés par 100 ml d'eau, séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu pâteux obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour donner 1,5 g (Rdt = 46 %) de N [3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonylphényl]-2-fluoro-benzènesulfonamide. F = 175 - I770C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C15H15FN2O6S2 (M = 402,41) C% H% F% N% S% calculé 44,77 3,76 4,72 6,96 15,93 trouvé 44,99 3,61 4,66 6,95 15,81 IR: v = 3236, 1598, 1583, 1557, 1475, 1390, 1350, 1329, 1191, 1175, 1160, 1149,1124,1077,1068, 890, 881, 875, 778, 623, 600 cm ' RMN 1H (DMSO de) : ô = 2,56 (6H,s) ; 6,55 (2H, s échangeable par CF3COOD); 7,08 (2H,s) ; 7,51 - 7,56 (2H,m) ; 7,84 - 7,87 (1H,m) ; 8,11 - 8,16 (1H,m); 11,55 (1 H, s échangeable par CF3COOD) Exemple 35 (méthode A2) N-[3,5-Diméthyl-4-1(nitromathyl)sulfonyl]phényllb4-(trifluoromathyl)benzène- sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 34 en utilisant 3,0 g (12,3 mmoles) de chlorure de 4-(trifluorométhyl)benzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h à température ambiante puis est chauffé à 40"C pendant 20 h. Rendement: 1,5 9 (35 %) F = 187 - 188"C (hexane - acétate d'éthyie) Analyse centésimale: C1H1sF3N206S2 (M = 452,42) C% H% F% N% S% calculé 42,47 3,34 12,60 6,19 14,17 trouvé 42,73 3,39 12,42 6,13 14,00 IR: v = 3252, 1596, 1563, 1408, 1347, 1324, 1166, 1140, 1131, 1092, 1062, 751, 638 cm-' RMN 'H (DMSO de) : = 2,42 (6H,s) ; 6,40 (2H, s échangeable par CF3COOD); 6,95 (2H,s) ; 7,95 (2H,d, J = 8,4 Hz) ; 8,05 (2H,d, J = 8,3 Hz) ; 11,26 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 36 (méthode A2) N-(3, 5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-4-(trifluornméthoxy)- benzène sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 11 à partir d'une solution de 3,1 g (12,7 mmoles) de 3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 62,4 ml de tétrahydrofurane, de 2,05 g (25,9 mmoles) de pyridine et de 5,0 g (19,2 mmoles) de chlorure de 4 (trifluorométhoxy)benzènesulfonyle Rendement: 1,8 g (29 %) F = 180 - 182 C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale: Cr6H,5F3N207S2 (M = 468,42) C% H% F% N% S% calculé 41,02 3,23 12,17 5,98 13,69 trouvé 41,06 3,29 11,81 6,13 13,41 IR: v = 1595, 1559, 1347, 1327, 1266, 1218, 1164, 1138 cm~' RMN 1H (DMSO d6) : 6 = 2,34 (6H,s); 6,31 (2H, s échangeable par CF3COOD); 6,85 (2H,s) ; 7,47 (2H,d, J = 8,2 Hz) ; 7,87 - 7,92 (2H,m) ; 11,07 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 37 (méthode A1) N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-2, 3,4,5, 6-pentafluoro- benzénesulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 5 à partir d'une solution de 1,3 g (5,32 mmoles) de 3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 50 ml de tétrahydrofurane, de 1,1 g (11,0 mmoles) de carbonate de calcium et de 2,1 g (7,88 mmoles) de chlorure de pentafluorobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 68 h à température ambiante. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène). Rendement: 0,4 g (16 %) F = 128 - 1300C (hexane - chlorure de méthylène) Analyse centésimale: C15H11F5N2O6S2 (M = 474,37) C% H% F% N% calculé 37,98 2,34 20,03 5,91 13,52 trouvé 37,94 2,38 19,65 5,75 13,40 IR: v = 1563,1522,1503,1330, 1170,1142,992cm1 RMN 'H (DMSO d6): = 2,49 (6H,s) ; 6,50 (2H, s échangeable par CF3COOD); 7,03 (2H,s); 12,1 (pic élargi échangeable par CF3COOD) ExemPle 38 (méthode A2) N-[3,5-Dimethyl4-l(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-2-dibenzofuransulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 à partir d'une solution de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 38 ml de tétrahydrofurane, de 1,3 ml (16,1 mmoles) de pyridine et de 3,3 g (12,3 mmoles) de chlorure de 2dibenzofuransulfonyle [préparé selon M. JANCZEWSKI et H. MAZIARCZYK, Rocz.chem 47 (Il), 2055-2069 (1973)]. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante puis est chauffé à 45 C pendant 4 h. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. Rendement: 0,48 g (12 %) F = 214 - 215 C (hexane - acétate d'éthyle) (décomp.) Analyse centésimale: C2,H,8N20,S2 (M = 474,49) C% H% N% S% calculé 53,15 3,82 5,90 13,51 trouvé 52,88 3,91 5,92 13,46 IR: v = 3284, 1596, 1571, 1479, 1471, 1446, 1400, 1361, 1336, 1324, 1310, 1205,1199,1160,1139, 1129,1069, 884,852,755,637,611 cm-' RMN 'H (DMSO de : a = 2,41 (6H,s) ; 6,36 (2H, s échangeable par CF3COOD); 7,00 (2H,s) ; 7,43 (1H,t, J = 7,2 Hz) ; 7,53 - 7,59 (1H,m) ; 7,72 (1H,d, J = 8,3 Hz); 7,88 (1H,d, J = 8,7 Hz) ; 7,95 - 7,99 (1H,m) ; 8,32 (1H,d, J = 7,3 Hz) ; 8,82 (1H,d, J = 1,9 Hz); 11,10 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 39 (méthode A2) N-[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-4-biphénylsulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 à partir d'une solution de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 38 ml de tétrahydrofurane, de 1,3 ml (16,1 mmoles) de pyridine et de 3,1 g (12,3 mmoles) de chlorure de 4biphénylsulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 20 h à température ambiante et chauffé à 40"C pendant 4 h. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : chlorure de méthylène) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. Rendement: 0,68 g (18 %) F = 206 - 208"C (hexane - acétate d'éthyle) (décomp.) Analyse centésimale: C21H20N2O0S2 (M = 460,51) C% H% N% S% calculé 54,77 4,38 6,08 13,92 trouvé 54,90 4,43 6,05 13,58 IR: v = 3237, 1594, 1564, 1557, 1479, 1346, 1156, 1068, 764, 674, 626, 604 cm- RMN 1H (DMSO de) : a = 2,53 (6H,s) ; 6,49 (2H, s échangeable par CF3COOD); 7,08 (2H,s); 7,48 - 7,57 (3H,m) ; 7,75 - 7,78 (2H,m); 7,94 - 8,04 (4H,m) ; 11,20 (1 H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 40 (méthode A2) N-p, 5-Diméthyl[(nitrnméthyl)sulfonyl]phényl]méthanesulfonamide A une solution maintenue sous atmosphère d'azote de 2,7 g (11,0 mmoles) de 3,5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline et de 1,6 g (20,2 mmoles) de pyridine séchée sur potasse, dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre, est ajoutée, goutte à goutte, une solution de 1,7 g (14,8 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle dans 5 ml de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange est agité pendant 6 h 30 à température ambiante, puis est porté à reflux pendant 4 h. On ajoute alors 1,1 g (9,60 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et poursuit le reflux pendant 1 h 30. On rajoute à nouveau 1,1 g (9,60 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et poursuit le reflux pendant 4 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est jeté dans l'eau glacée et extrait au chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés sont séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est cristallisé dans un mélange refroidi d'hexane et de chlorure de méthylène et est purifié par recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour donner 1,1 g (Rendement = 22 %) de N-[3,5-diméthyl-4[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]méthanesulfonamide contenant 14 % molaire d'acétate d'éthyle. F = 138 - 1400C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale : C10H14N2OeS2 (M = 322,35), 14 % C4H802 C% H% N% S% calculé 38,18 4,61 8,32 19,05 trouvé 37,90 4,55 8,12 18,62 IR: v = 3269,1598,1569,1344, 1339, 1309, 1142 cm-' RMN 'H (DMSO d6) : 6 = 2,58 Rendement: 4,5 g (96 %) F = 140 - 142"C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C16H17N3O7S2 (M = 427,44) C% H% N% S% calculé 44,96 4,01 9,83 15,00 trouvé 45,15 4,16 10,15 14,71 IR: v = 1658, 1587, 1567, 1529, 1463,1326,1152,1086, 899cm1 RMN 'H (DMSO de a = 2,31 (6H,s) ; 6,26 (2H, s échangeable par CF3COOD); 7,09 (2H,s) ; 7,41 - 7,54 (3H,m) ; 7,76 - 7,79 (2H,m) ; 9,06 (1H, s échangeable par CF3COOD); 10,96 (1H, pic élargi échangeable par CF3COOD) Exemple 42 (méthode A2) N-[3,5-DiméthylZ4[(nitrométhyl)sulfonyl]phinyl]-3-dibenzofuransulfonamide Obtenu en opérant comme dans l'exemple 6 à partir d'une solution de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3,5-diméthyl4-[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 40 ml de tétrahydrofurane, de 1,29 g (16,3 mmoles) de pyridine et de 3,0 g (12,3 mmoles) de chlorure de 3-dibenzofuransulfonyle [préparé selon M. JANCZEWSKI et H. MAZIARCZYK, Rocz. Chem. 48 (11), 1907-1919 (1974)]. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 h à température ambiante puis est chauffé à 40 C pendant 24 h. Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: chlorure de méthylène) et recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. Rdt: 2,1 g (54 %) F = 206 - 208 C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C2,H,8N207S2 (M = 474,49) C% H% N% calculé 53,15 3,82 5,90 trouvé 53,34 3,95 5,68 IR: v = 3274,1592, 1561, 1462, 1343, 1324, 1201, 1180, 1158, 1139, 1068, 852, 745, 705, 653, 632 cm-1 RMN 'H (DMSO de) : 6 = 2,52 (6H,s) ; 6,46 (2H, s échangeable par CF3COOD); 7,09 (2H,s) ; 7,53 - 7,55 (1H,m); 7,69 - 7,72 (1H,m) ; 7,84 (1H,d, J = 8,3 Hz) 7,96 - 8,00 (1H,m) ; 8,28 - 8,33 (2H,m) ; 8,44 (1H,d, J = 8,1 Hz) ; 11,25 (1H, s échangeable par CF3COOD). Exemple 43 (méthode Al) N-[2-Chloro-4-[3, 5-diméthyl-4- [(nitromothyl)sulfonyllphFnylsulfamoyllphényllacatamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 22 en utilisant 3,3 g (12,3 mmoles) de chlorure de 4-acetamidc3- chlorobenzènesulfonyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 7 h 30 à température ambiante puis est chauffé à reflux pendant 7 h 30. Le résidu solide obtenu après concentration sous pression réduite est trituré dans l'hexane, puis lavé par un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle et enfin lavé à l'éthanol. Rendement: 0,1 g (2,6 %) F=209-211 C Analyse centésimale : C17H,8CIN307S2 (M = 475,92) C% H% calculé 42,90 3,81 7,45 8,83 13,47 trouvé 42,75 3,91 7,75 8,77 13,01 IR: v = 3402, 3276, 1722, 1583,1550,1514,1349, 1174,1163,631 cm1 RMN 'H (DMSO de): 6 = 2,04 (3H,s) ; 2,39 (6H,s) ; 6,36 (2H, s échangeable par CF3COOD) ; 6,90 (2H,s) ; 7,74 (1H,dd, J = 8,7 et 2,2 Hz) ; 7,86 (1H,d, J = 2,2 Hz); 8,01 (1 H,d, J = 8,7 Hz); 9,64 (1 H, s échangeable par CF3COOD) Exemple 44 (méthode A2) N--[3,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-2-méthoxybenzène sulfonamide Le composé du titre est obtenu en opérant comme dans l'exemple 18 à partir d'une solution de 2,0 g (8,19 mmoles) de 3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline dans 50 ml de tétrahydrofurane, de 1,31 ml (16,2 mmoles) de pyridine et de 2,53 g (12,2 mmoles) de chlorure de 2méthoxybenzènesulfonyle [préparé selon H. MEERWEIN et al., Chem. Ber. 90, 841-852 (1957)] Le produit final est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant chlorure de méthylène). Rendement: 1,8 9 (53 %) F = 172 - 174 C (hexane - acétate d'éthyle) Analyse centésimale: C,6H18N207S2 (M = 414,44) C% H% N% S% calculé 46,37 4,38 6,76 15,47 trouvé 46,34 4,29 6,74 15,29 IR: v = 3261, 1595, 1559, 1486, 1335, 1323, 1282, 1166, 1157, 1132,1072, 600 cm- RMN 'H (DMSO de) : a = 2,59 (6H,s) ; 3,98 (3H,s) ; 6,57 (2H, s échangeable par CF3COOD) ; 7,10 (2H,s) ; 7,23 - 7,29 (1H,m) ; 7,34 (1H,d, J = 8,1 Hz) ; 7,74 7,80 (1H,m) ; 8,06 - 8,09 (1 H,m); 10,99 (1H, s échangeable parCF3COOD). REVENDICATIONS 1. Composés de formule I dans laquelle: R représente un radical choisi parmi phényle, benzyle, diphénylméthyle, naphtyle et styryle, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents, ou bien R représente un radical hétérocyclique aromatique en C3-C5 comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents et étant éventuellement condensé à 1 ou 2 noyaux phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents; ou bien R représente alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, cycloalkyle en C3-C7 OU (C3-C7)cycloalkyle-(C1-C4)alkyle; Z est choisi parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, nitro, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (C2-C5)alcanoylamino, (C,- C4)alkylsulfonyle, (C,-C4)alkylthio et phényle; X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène; m est 0 ou 1; n est 0, 1 ou 2; leurs formes tautomères, et leurs sels d'addition avec des bases pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés de formule 1 selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un radical choisi parmi phényle, diphénylméthyle, naphtyle et styryle, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents, ou bien R représente un radical hétérocyclique aromatique en C3-C5 comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi O, S et N, ledit radical étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents et étant éventuellement condensé à 1 ou 2 noyaux phényle éventuellement substitués par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents; ou bien R représente alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents, cycloalkyle en C3-C7 OU (C3-C7)cycloalkyle-(C1-C4)alkyle; Z, X, m et n étant tels que définis à la revendication 1, leurs formes tautomères, et leurs sels d'addition avec des bases pharmaceutiquement acceptables. 3. Composés de formule 1 selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R représente phényle; phényle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents; benzyle; benzyle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents; alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou différents; cycloalkyle en C3-C7; (C3 C7)cycloalkyle-(C1-C4)alkyle; styryle; thiényle; pyridyle; naphtyle; dibenzofuranyle; ou diphénylméthyle; Z est choisi parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1-C4, alkoxy en C,-C4, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, (C2-C5)alcanoylamino, (C1 C4)alkylsulfonyle et phényle; X, m et n étant tels que définis à la revendication 1, leurs formes tautomères, et leurs sels d'addition avec des bases pharmaceutiquement acceptables. 4. Composés de formule 1 selon l'une quelconque des revendications I et 3, caractérisés en ce que: R représente phényle; phényle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents; benzyle; benzyle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents; méthyle; cycloalkyle en C3-C7; (C3-C7)cyClOalkyle-(c1- C4)alkyle; styryle; thiényle; pyridyle, naphtyle; dibenzofuranyle; diphénylméthyle ou 2,2,2-trifluorométhyle; Z est choisi parmi fluoro, chloro, bromo, méthyle, méthoxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, acétamido, méthylsulfonyle et phényle. X représente hydrogène ou chlore; m et n étant tels que définis à la revendication 1, leurs formes tautomères, et leurs sels d'addition avec des bases pharmaceutiquement acceptables. 5. Composés de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1, 3 et 4, caractérisés en ce que: R représente phényle; phényle substitué par un ou plusieurs groupes Z identiques ou différents; méthyle; cycloalkyle en C3-C7; (C3-C7)cycloalkyle-(C1-C4)alkyle; styryle; thiényle; pyridyle, naphtyle; dibenzofuranyle; diphénylméthyle ou 2,2,2-trifluorométhyle; Z est choisi parmi fluoro, chioro, bromo, méthyle, méthoxy, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, acétamido, méthylsulfonyle et phényle; X représente hydrogène ou chlore; m et n étant tels que définis, leurs formes tautomères, et leurs sels d'addition avec des bases pharmaceutiquement acceptables. 6. Composés de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1, 3 et 4, choisis parmi: N-13,5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]benzènesulfonamide; 3,4-Difluoro-N-[3,5-diméthyl-4[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]benzènesulfonamide; 3-lBrnmN-[3, 5-diméthyl-4((nitrnméthyl)sulfonyl]phényl]benzènesu Ifonamide; N-[3, 5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-2-(trifluorométhyl)benzène- sulfonamide; N-[3 ,5-Diméthyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]phényl]-4-fluorobenzènesulfonamide; N-[3, 5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]-3-fluorobenzènesulfonamide; N-[3, 5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]phénylméthanesulfonamide; 2 ,3-Difluorn-N-[3,5-diméthyl-[(nitrnméthyl)sulfonyliphényl]benzène- sulfonamide; 3,5-Difluoro-N-[3, 5-diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényl]benzène- sulfonamide; et N-[3, 5-Diméthyl-4-[(nitrométhyl)sulfonyl]phényli-2-fluorobenzènesulfonamide. 7. Procédé de préparation des composés de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lesquels X est un atome d'hydrogène, m vaut zéro et n est égal à 2, caractérisé en ce que l'on traite la 3,5-diméthyl-4[(nitrométhyl)sulfonyl]aniline par un chlorure de sulfonyle de formule RSO2CI où R est tel que défini à la revendication 1, en présence d'une base. 8. Procédé de préparation de composés de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lesquels X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore, m vaut zéro et n est égal à 2, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule 2: dans lequel R est tel que défini à la revendication 1, par la Nhalogénosuccinimide appropriée en présence d'un générateur de radicaux libres, par exemple le 2,2'-azobisisobutyronitrile. 9. Procédé de préparation des composés de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lesquels X est un atome d'hydrogène, m vaut 1 et n est égal à 2, caractérisé en ce que l'on traite la 3,5-diméthyl-4- [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline par un sulfonylisocyanate de formule RSO2NCO, où R est tel que défini à la revendication 1. 10. Procédé de préparation des composés de formule 1 selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lesquels X est un atome d'hydrogène et m et n sont égaux à zéro, caractérisé en ce que l'on traite la 3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)thio]aniline par un chlorure de sulfonyle de formule RSO2CI, où R est tel que défini à la revendication 1, en présence d'une base. 11. Procédé de préparation des composés de formule 1 selon i'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lesquels X est un atome d'hydrogène, m vaut 0 et n est égal à 1, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule 3 dans lequel R est tel que défini à la revendication 1, par un agent oxydant tel que l'acide m-chloroperbenzoïque. 12. Procédé pour la préparation de la 3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)sulfonyl]aniline par hydrolyse basique du N-[3,5-diméthyl-4 [(nitrométhyl)thio]phényl]acétamide, caractérisé en ce que le N-[3,5-diméthyl-4[(nitrométhyl)thio]phényl]acétamide est obtenu par réaction du nitrométhane sodé de formule NaCH2NO2 sur le thiocyanate de 4-acétamido-2,6diméthylphényle. 13. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif une quantité efficace d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 en association avec un ou plusieurs véhicules pharmaceutiquement acceptables. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés à libération immédiate, comprimés à libération contrôlée, gélules, solutés injectables, crèmes ou collyres. 15. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné à inhiber l'aldose réductase. 16. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des complications diabétique telles que cataracte, rétinopathies, neuropathies, néphropaties et maladies vasculaires.