FR 2768147 A1 19990312 FR 9711181 A 19970909 Cette invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de carboxylate de benzodiazépine-3-alkyle, plus spécifiquement un procédé de préparation de dérivés de carboxylate de 5,6-dihydro-5-méthyl6-oXo-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-alkyle à partir de dérivés de 2-aminobenzoate comme composés de départ. Le carboxylate de 8-fluoro-5 ,6-dihydro- 5 -méthyl-6-oxo-4H- imidazo[l,5-a][l ,4]benzodiazépine- 3-éthyle (désigné ci-après par flumazénil) a été d'abord synthétisé et breveté sous le n" de brevet U.S. 4 316 839 par Gerecke et Coll. en 1982. Le flumazénil et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables font maintenant l'objet d'études comme antagonistes contre le tranquillisant de type 1,4-benzodiazépine qui possède des propriétés dépressantes du système nerveux central, myorelaxantes, ataxiques et dépressantes du système respiratoire. Actuellement, le flumazénil est commercialisé comme étant un antagoniste utile contre le tranquillisant de type benzodiazépine sous la marque "Anexate" par Hoffman La Roche Inc. Divers types de procédés pour préparer les dérivés de carboxylate de benzodiazépine-3-alkyle, notamment le flumazénil, ont été décrits dans les brevets U.S. n" 4 lus 386 et 4316839 et dans les brevets belges n" 833 248 et 839 364. Le brevet U.S. n" 4 316 839 décrit un procédé fondamental de synthèse de dérivés d'imidazo[l,5-1][1,4]diazépine de formule (2) suivante. Dans ce procédé, I'étape cruciale est la réaction de cyclisation entre l'isocyanate d'alkyle et i) un iminophosphate ou ii) un iminohalogénure, comme forme active du radical amide. Cependant, ce procédé de préparation pose certaines difficultés d'application en raison du faible rendement en produit final. La suite présente le schéma réactionnel de ce procédé. Dans ce schéma réactionnel, A, avec les deux atomes de carbone désignés par a et b, est choisi dans le groupe constitué par: le trait pointillé représente la double liaison; R1 est un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle; R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupe alkyle inférieur, ou R2 et R3 sont ensemble un groupe triméthylène ou triphénylène; R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle et un atome d'halogène; R6 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, un atome d'halogène et un groupe alkyle inférieur; X est un groupe partant; et l'atome de carbone désigné par c possède la configuration S- ou bien R,S-. Par ailleurs, certains autres procédés de préparation pour préparer des dérivés d'imidazo[1,5.aj[1,4]diazépine de formule (2) suivante sont décrits dans le brevet U.S. n" 4 316 839. Le composé de formule (2) peut être obtenu par une réaction de formylation ou de déshydrogénation à partir du composé de formule (3), du composé (4) et du composé de formule (5) qui peuvent être synthétisés par le procédé décrit dans les brevets belges n" 833 248 et 839 364. Cependant, ce procédé de préparation présente également certains inconvénients en raison de son long trajet réactionnel et du faible rendement en produit final. Ce procédé peut être illustré par le schéma réactionnel suivant. Dans ce schéma réactionnel, A et le trait pointillé représentent la meme chose que ci-dessus; R11, R21 et R31 représentent les mêmes radicaux que Rl, R2 et R3 décrits cidessus respectivement; et X est un groupe partant. Le but de la présente invention est de fournir un procédé amélioré pour préparer un carboxylate de benzodiazépine-3-alkyle de formule (I) et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables. Dans la formule, Rl est un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle; R2 et R3 sont chacun indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur en C1-C6; R4 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle; l'atome de carbone désigné par c possède la configuration S- ou R,S-. En outre, les composés intermédiaires de cette invention sont nouveaux. Par conséquent, la présente invention a pour objet les nouveaux intermédiaires du procédé décrit ici. Le dérivé d'acide 2-aminobenzoique de formule (II) est utilisé comme composé de départ. Le dérivé d'acide 2-halogénoacétamidobenzoïque peut être formé par réaction avec un composé de formule (II) et un halogénure d'halogénoacétyle, en présence d'un solvant organique inerte tel que l'acétonitrile, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofurane, la pyridine ou le diméthylformamide, de préférence le diméthylformamide. La 4,1benzooxazépine-2,5-dione de formule (III) est obtenue avec un bon rendement à partir du mélange réactionnel par cyclisation du dérivé d'acide 2-halogénoacétamidobenzoïque, en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium, I'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium ou l'hydroxyde de sodium, de préférence I'hydroxyde de sodium, qui est fortement basique pour former l'anion du dérivé d'acide 2-halogénoacétamidobenzoïque. Le composé de formule (IV) peut être obtenu à partir du composé de formule (III) par une variante du procédé connu du brevet U.S. n" 4118386 Dans cette formule, X est un groupe partant, par exemple un groupe phosphinyle, un atome d'halogène, un groupe alkylthio, un groupe aralkyle, un groupe aralkylthio, un groupe N-nitrosoalkylamino ou un groupe alcoxy. La réaction d'addition par cyclisation sur le double dipôle 1,3 entre le composé de formule (IV) et le dérivé d'acétate d'isocyanoalkyle pour former la benzooxazépinone de formule (V) est réalisée dans un solvant inerte, par exemple le diméthylformamide, le triamide d'acide hexaméthylphosphorique, le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofurane ou tout autre solvant organique inerte convenable, et en présence d'une base forte pour former l'anion de l'acétate d'isocyanoalkyle. Les bases convenables sont les alcoxydes de métaux alcalins tels que le méthylate de sodium ou le tertbutylate de potassium; les hydrure de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium; les amides de métaux alcalins tels que l'amide de lithium ou le diisopropylamide de lithium; les amines tertiaires telles que la triéthylamine et analogues. La réaction est avantageusement réalisée à une température entre environ 40 C et les environs de la température ambiante. Une telle benzooxazépinone de formule (V), possédant un noyau imidazole, est un intermédiaire nouveau pour préparer des dérivés de carboxylate de benzodiazépine-3 -alkyle, notamment le flumazénil. Le composé de formule (VI) s'obtient par traitement du composé de formule (V) avec une alkylamine inférieure telle que la méthylamine, en présence d'un solvant inerte, de préférence le diméthylformamide. Le composé chloroalkylique de formule (VII) s'obtient par traitement du composé hydroxyalkylamine de formule (VI) avec des agents d'halogénation, par exemple le chlorure de thionyle, l'oxychlorure de phosphore ou le trichlorure de phosphore, en présence d'un solvant inerte, de préférence le diméthylformamide. Le dérivé carboxylate de 5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4Himidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-3-alkyle de formule (I) s'obtient avec un bon rendement par cyclisation du composé chloroalkylique de formule (VII) par la base, par exemple des alcoxydes de métaux alcalins tels que le méthylate de sodium ou le tert-butylate de potassium; les hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium; les amides de métaux alcalins tels que l'amide de lithium ou le diisopropylamide de lithium; les amines tertiaires, de préférence ltéthylate de sodium ou l'hydrure de sodium, en présence d'un solvant organique inerte, de préférence le diméthylformamide. Par conséquent, il est nécessaire d'avoir des procédés en deux étapes pour former le composé de formule (I) à partir du composé de formule (VI). Un des procédés commodes est le suivant. Le composé de formule (VI) est préparé par traitement du composé de formule (V) avec une alkylamine en solution et l'agent d'halogénation est ajouté pour former le composé de formule (VII). Enfin, le composé de formule (I) est obtenu par cyclisation du composé de formule VII en présence d'une base. Par conséquent, le flumazénil et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables sont préparés par un procédé de préparation commode. Le schéma réactionnel de la présente invention peut être représenté de la manière suivante: dans ce schéma, Rl est un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle; R2 et R3 sont chacun indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur en C1-C6; R4 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle; l'atome de carbone désigné par c possède la configuration S- ou R,S-. La présente invention peut être expliquée plus en détail par les exemples suivants, mais la portée de cette invention ne doit pas être comprise comme limitée par les exemples suivants. Exemple 1 Préparation de la 7-fluoro-4,1-benzooxazépine-2,5-(lH, 3H)dione On ajoute pendant 10 minutes, en dessous de 40"C, 2,52 g (13,75 mmoles) de bromure de bromoacétyle à la solution formée par 1,94 g (12,5 mmoles) d'acide 2-amino-5-fluorobenzoïque dans 4 ml de diméthylformamide . La solution mélangée est agitée pendant 30 minutes et une solution contenant 1,12 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 28 ml d'eau est ajoutée. Le mélange est chauffé lentement jusqu'à 60"C en l'espace d'une heure, puis maintenu à environ 60"C pendant 1 heure et refroidi à 5"C. Enfin, on obtient un solide cristallin de 7-fluoro-4,1 -benzooxazépine-2,5- (1H, 3H)dione de point de fusion 186"C. R H (CDCl3): 610,74(s, 1H), 7,57-7,51 (m, 2H), 7,23-7,19 (m, 1H), 4,69 (s, 2H) SM-HR (FAB): 195,9725 (M+H+) Exemple 2 Préparation de la 3 -carboéthoxy-5 ,6-dihydro-8-fluoro-4H-imidazo[ 1,5 -aj- [1,4]benzooxazépine-6-one Un mélange de 0,585 g (3 mmoles) de 7-fluoro-3,4-dihydro-4méthyl-2H-1,4-benzodiazépine-2,5(1H)dione et 8 ml de chloroforme avec 3,51 ml (27,6 mmoles) de diméthylaniline et 0,438 ml (4,5 mmoles) d'oxychlorure de phosphore est porté au reflux et chauffé à ébullition pendant 1 heure. Cette solution mélangée est versée dans un mélange de 1,998 g de bicarbonate de sodium et 12 ml d'eau, puis agitée pendant 30 minutes. Le mélange est extrait avec du chloroforme, puis lavé à l'eau et séché en présence de sulfate de magnésium. Après élimination du solvant, on obtient une solution jaune d'iminochlorure (4,48 g) dans la diméthylaniline. La solution d'iminochlorure obtenue ci-dessus (4,48 g) est ajoutée goutte à goutte à une solution mélangée contenant 3,75 ml de diméthylformamide, 0,627 ml (4,5 mmoles) de triéthylamine et 0,492 ml (4,5 mmoles) d'acétate d'isocyanoéthyle à la température ambiante. Après une journée d'agitation" la solution marron clair obtenue est diluée avec de l'eau, puis extraite trois fois par du chloroforme. L'extrait de chloroforme supérieur est lavé avec de l'eau et séché et évaporé en présence de sulfate de magnésium. Par cristallisation du résidu avec de l'acétate d'éthyle, on obtient 0,475 g (rendement: 55%) de 3-carboéthoxy-5,6-dihydro-8-fluoro4H-imidazo[ 1 ,5-a][ 1 ,4]benzooxazépine-6-one de point de fusion 168 170"C. RMN- 'H (CDCl3): 67,93 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,54-7,43 (m, 2H), 5,57 (large, 2H), 4,42 (q, 2H; J=7,2Hz), 1,42 (t, 3H; J=7,2Hz) SM-HR (FAB): 291,0102 (M+H+) Exemple3 Préparation du carboxylate de 1 -(4-fluoro-2-N-méthylcarbamoylphényl)-2- hydroxyméthylimidazole-3 -éthyle On traite 0,203 g (0,7 mmole) de 3-carboéthoxy-5,6-dihydro-8fluoro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzooxazépine-6-one dissous dans 1 ml de diméthylformamide avec 0,40 ml de solution méthanolique de méthylamine à 30% et on agite la solution mélangée pendant 1 heure. On verse de l'eau dans la solution mélangée et on extrait la solution mélangée avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est séché et évaporé en présence de sulfate de magnésium. Par cristallisation du résidu avec de l'acétate d'éthyle, on obtient 0,214 g (rendement: 95%) de carboxylate de 1-(4-fluoro-2-Nméthylcarbamoylphényl)-2-hydroxyméthylimidazole-3-éthyle de point de fusion 128-130"C. RMN-H H (CDCl3): 67,43 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,25-7,23 (m, 2H), 6,74 (large, 1H), 5,00 (large, 1H), 4,50 (large, 1H), 4,37 (q, 2H; J=7,2Hz), 4,09-4,06 (m, 1H), 2,67 (d, 3H), 1,39 (t, 3H; J=7,2Hz) SM-HR (FAB): 322,0585 (M+H+) Exemple 4 Préparation du carboxylate de 2-chlorométhyl- 1 -(4-fluoro-2-N-méthyl- carbamoylphényl)imidazole-3-éthyle On traite 0,161 g (0,5 mmole) de carboxylate de l-(4-fluoro-2-Nméthylcarbamoylphényl)-2-hydroxyméthy limidazole-3 -éthy le dissous dans 1 ml de diméthylformamide avec 0,178 g (1,5 mmole) de chlorure de thionyle et on agite la solution mélangée pendant 30 minutes. On verse de l'eau dans la solution mélangée et on extrait la solution mélangée avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est séché et évaporé en présence de sulfate de magnésium. Par cristallisation du résidu avec de l'acétate d'éthyle, on obtient 0,161 g (rendement: 95%) de carboxylate de 2-chlorométhyl- 1-(4- fluoro-2-N-méthylcarbamoylphényl)imidazole-3-éthyle de point de fusion 145"C. RMN- 'H (CDC13): 6 7,53 (s, 1H), 7,43-7,24 (m, 3H), 5,93 (large, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,40 (q, 2H; J=7,2Hz), 2,74 (d, 3H), 1,41 (t, 3H; J=7,2Hz) SM-HR (FAB): 340,0107 (M+H+) Exemple 5 Préparation du carboxylate de 2-chlorométhyl- 1-(4-fluoro-2-N-méthyl- carbamoylphényl)imidazole-3-éthyle à partir de la 3-carboéthoxy-5,6dihydro-8-fluoro-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzooxazépine-6-one On traite 0,203 g (0,7 mmole) de 3-carboéthoxy-5,6-dihydro-8- fluoro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzooxazépine-6-one dissous dans 1 ml de diméthylformamide avec 0,40 ml de solution méthanolique de méthylamine à 30% et on agite la solution mélangée pendant 1 heure. Après avoir éliminé l'excès de méthylamine, on traite 0,250 g (2,1 mmoles) de carboxylate de 1(4-fluoro-2-N-méthylcarbamoylphényl)-2-hydroxyméthylimidazole-3 - éthyle avec 0,250 g (2,1 mmoles) de chlorure de thionyle, puis on agite la solution pendant 30 minutes. On verse de l'eau dans la solution mélangée et on extrait la solution mélangée avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est séché et évaporé en présence de sulfate de magnésium. Par cristallisation du résidu avec de l'acétate d'éthyle, on obtient 0,221 g (rendement: 93%) de carboxylate de 2-chlorométhyl- 1 -(4-fluoro-2-Nméthylcarbamoylphényl)imidazole-3-éthyle de point de fusion 145 C. RMN-1H (CDCl3): 67,63(s, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,34 7,24 (m, 1H), 5,20 (large, 1H), 4,39 (q, 2H; J=7,2Hz), 4, 27 (large, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,40 (t, 3H; J=7,2Hz) Exemple 6 Préparation du carboxylate de 8-fluoro-5 ,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo-4H- imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazépine-3-éthyle à partir du carboxylate de 2chlorométhyl- 1 -(4-fluoro-2-N-méthylcarbamoylphényl)imidazole-3-éthyle Un mélange de 0,340 g (1 mmole) de carboxylate de 2-chlorométhyl1-(4-fluoro-2-N-méthylcarbamoylphényl)imidazole-3-éthyle et de 3 ml d'éthanol est porté au reflux et chauffé à ébullition pendant 30 minutes avec 0,075 g (1,1 mmole) d'éthylate de sodium. On verse de l'eau dans la solution mélangée et on extrait la solution mélangée avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est séché et évaporé en présence de sulfate de magnésium. Par cristallisation du résidu avec de l'acétate d'éthyle, on obtient 0,294 g (rendement: 97%) de carboxylate de 8-fluoro-5,6-dihydro-5-méthyl-6-oxo4H-imidazo[ 1 ,5-a][ 1 ,4]benzodiazépine-3 -éthyle de point de fusion 201 203"C. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un carboxylate de benzodiazépine-3-alkyle de formule (I) et de ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables formule dans laquelle R' est un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle; R2 et R3 sont chacun indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieur en Cl-C6; R4 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle; l'atome de carbone désigné par c possède la configuration S- ou R,S-, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à: i) préparer le composé de formule (VI) en traitant le composé de formule (V) avec une alkylamine inférieure dans un solvant organique inerte; ii) préparer le composé de formule (VII) par addition d'un agent d'halogénation au composé de formule (VI); et iii) cycliser le composé de formule (VII) en présence d'une base pour former le composé de formule (I). 2 Procédé de préparation d'un carboxylate de benzodiazépine-3alkyle de formule 1 et de ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé de formule (V) est préparé selon les étapes suivantes; i) préparer le composé de formule (III) par cyclisation du composé de formule (II) avec un halogénure d'halogénoacétyle en présence d'une base; ii) préparer le composé de formule (IV) par addition du groupe partant (X) au composé de formule (III); et formule dans laquelle X est un groupe partant, par exemple un groupe phosphinyle, un atome d'halogène, un groupe alkylthio, un groupe aralkyle, un groupe aralkylthio, un groupe N-nitrosoalkylamino ou un groupe alcoxy; (iii) préparer un composé de formule (V) par réaction d'un acétate d'isocyanoalkyle en présence d'une base forte et d'un solvant organique inerte. 3. Procédé de préparation d'un carboxylate de benzodiazépine-3alkyle de formule (I) et de ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1 et la revendication 2, caractérisé en ce que la base est choisie dans le groupe constitué par les alcoxydes de métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins, les amides de métaux alcalins et les amines tertiaires. 4. Procédé de préparation d'un carboxylate de benzodiazépine-3alkyle de formule (I) et de ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables selon la revendication 1 et la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant inerte est choisi parmi le diméthylformamide, le triamide d'acide hexaméthylphosphorique, le diméthylsulfoxyde et le tétrahydrofurane. 5. Composé intermédiaire de formule (V) pour préparer un carboxylate de benzodiazépine-3-alkyle de formule (I) et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables formule dans laquelle Rl est un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle; R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C1-C6; R4 est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle; l'atome de carbone désigné par c possède la configuration S- ou R,S-.