FR 2765221 A1 19981231 FR 9707900 A 19970625 La présente invention a pour objet des dérivés de 4- [(1H-imidazol-4-yl)pipéridin-1-yl]anilide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle(Cl-Cs)alkyle et R3 représente soit un groupe -OR4, soit un groupe -O(CH2)nNR5R6, soit un groupe -NHC(NH)NH2, soit un groupe -NHC(NH)N(CH3)2, soit un groupe -NR5R6, soit un groupe -MR5 (CH2) NR6R7, soit un groupe X étant choisi parmi les atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -CHR8, -NR8, -SO- et -SO2-, R4, R51 R6, R7 et R8 étant indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle(Cl-Cs) alkyle, soit un groupe phényle, soit un groupe phényl(C1-C6) alkyle, soit un groupe hétéroaryle de 5 à 6 côtés, les hétéroatomes étant choisis parmi les atomes d'oxygène de soufre et d'azote, m est égal à 1 ou 2 et n est égal à 2, 3 ou 4, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon les procédés illustrés dans les schémas 1 et 2 ; dans ces schémas le groupe -C(C6H5)3 représente un groupe protecteur triphénylméthyle (groupe trityle). Pour préparer les composés de formule (Ia) et (Ib), on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène avec un alcool de formule ROH dans laquelle R représente un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié et on obtient un composé de formule (III) que l'on fait réagir avec un composé de formule (Iv) dans laquelle R1 est tel que défini précédemment, dans un solvant aprotique comme le diméthylformamide en présence d'une base comme la N,N-diisopropyléthylamine, pour obtenir un composé de formule (V) que l'on traite par du chlorure de triphénylméthyle dans un solvant tel que le dichlorométhane en présence d'une base comme la N-méthylmorpholine pour préparer un composé de formule (VI) que l'on soumet à une hydrogénation catalytique et on obtient un composé de formule (VII) que l'on fait réagir avec un composé de formule R2COX dans laquelle X représente un atome d'halogène et R2 est tel que défini précédemment et on obtient un composé de formule (VIII). Ensuite si on veut préparer un composé de formule (Ia) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -OR4, R4 étant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié alors on déprotège le noyau imidazole du composé de formule (VIII) correspondant dans des conditions classiques connues de l'homme du métier puis on réalise éventuellement une hydrolyse de la fonction ester. Si on veut préparer un composé de formule (Ib) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente soit un groupe -NHC(NH)NH2, soit un groupe -NHC(NH)N(CH3)2, alors on fait réagir le composé de formule (VIII) correspondant avec un composé de formule H2NC(NH)N(Rg) 2 dans laquelle Rg représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle pour obtenir un composé de formule (XI) dont on déprotège le Schéma 1 noyau imidazole dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (Ic) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente soit un groupe -OR4 (R4 étant un groupe cyclo(C3-C7)alkyle, cyclo(C3-C7)alkyle(Cl-Cs)alkyle, phényle, phényl(Cl-C6)alkyle ou hétéroaryle de 5 à 6 côtés les hétéroatomes étant choisis parmi les atomes d'oxygène de soufre et d'azote), soit un groupe -O(CH2)nNR5R6, soit un groupe -NR5R6, soit un groupe -NR5(CH2)nNR6R7 (R5, R6, R7 et n étant tels que définis précédemment), soit un groupe X étant choisi parmi les atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -CHR8, -NR8, -So- et -SO2- et R8 et m étant tels que définis précédemment, alors on procède selon le schéma 2. On traite le composé de formule (VIII) correspondant en milieu basique et on obtient un composé de formule (IX) que l'on fait réagir avec un composé de formule R3H (R3 étant tel que défini ci-dessus) dans un solvant aprotique comme le diméthylformamide en présence de l,l'-carbonyldiimidazole pour préparer un composé de formule (X) dont on déprotège le noyau imidazole dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. Dans une variante selon l'invention, on peut préparer les composés de formule (Ic) en faisant réagir les composés de formule (la) correspondants dans laquelle R3 représente un groupe -OR4, R4 étant un atome d'hydrogène, avec un compose de formule R3H dans un solvant aprotique comme le diméthylformamide en présence d'un base comme la N,N-diisopropyléthylamine et de l,l'-carbonyldiimidazole puis en réalisant une déprotection du noyau imidazole dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. Schéma 2 Les composés de départ sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme de métier. Ainsi la préparation des composés de formule (IV) est décrite dans la demande de brevet européen EP 0507650. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. Les micro-analyses et les spectres IR, RMN et de masse confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les rapports (x:y) correspondent au rapport (acide:base). Exemple 1 (composé n0 11) N-[2-[4-(5-méthyl- 1H- imidazol-4-yl) pipéridin-l-yl]-5-[ (4- méthylpipérazin- l-yl) carbonyl] phényl] cyclopropanecarboxamide 1.1. acide 3-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-4-[4-f5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]pipéridin-1-yl] benzoate de méthyle 1.1.1 3-amino-4-[4-(5-méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH- imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl]benzoate de méthyle a) 4-fluoro-3-nitrobenzoate de méthyle On met 5 g (27 mmoles) d'acide 4-fluoro-3-nitrobenzoïque en solution dans 50 ml de méthanol, on ajoute à la température ambiante 7,88 ml (108 mmoles) de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange pendant 2 heures à la température de reflux. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu par 150 ml de dichlorométhane. On lave successivement par 2 fois 10 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis par 50 ml d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On obtient 5,37 g de produit. Rendement = 91 % Point de fusion = 70 OC b) 4-[4-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl]-3- nitrobenzoate de méthyle On met en suspension dans un mélange de 10 ml de dichlorométhane et de 2 ml de diméthylformamide, 2,38 g (10 mmoles) de dichlorhydrate de 4-(5-méthyl-lH-imidazol-4yl)pipéridine auxquels on ajoute 6,89 ml (40 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine. On refroidit le mélange à - 5 OC et on ajoute goutte à goutte 1,9 g (10 mmoles) de 4-fluoro-3nitrobenzoate de méthyle en solution dans 5 ml de dichlorométhane. On laisse la température du mélange revenir à 0 "C puis on agite pendant 3 heures à cette température. On lave le milieu réactionnel avec 3 fois 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore les solvants. Après trituration dans l'éther, on obtient 2,2 g de produit sous forme d'une poudre beige. Rendement = 67 8 Point de fusion = 108 OC c) 4- [4- [5-méthyl-l- (trîphénylméthyl) -îH-imidazol-4- yl]pipéridin-l-yl]-3-nitrobenzoate de méthyle On met en suspension dans 190 ml de dichlorométhane à la température ambiante 20 g (58 mmoles) de 4-[4-(5-méthyl-1H- imidazol-4-yl)pipéridin-1-yl] -3-nitrobenzoate de méthyle, on ajoute 9,6 ml (87 mmoles) de N-méthylmorpholine puis 16,44 g (64 mmoles) de chlorure de trityle. On agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante et on ajoute 200 ml de dichlorométhane. On lave par 2 fois 150 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On cristallise le résidu obtenu dans l'éther. On obtient 27 g de produit. Rendement = 79 % Point de fusion = 228 OC d) 3-amino-4- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- imidazol-4-yl]pipéridin-l-yl]benzoate de méthyle Dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 10 g (17,02 mmoles) de 4- [4- [5-méthyl-1- (triphénylméthyl) -1H- imidazol-4-yl]pipéridin-l-yl] -3-nitrobenzoate de méthyle et une suspension de Nickel de Raney. On agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à décoloration de la solution surnageante, on filtre et on évapore le solvant. On triture le résidu dans l'éther glacé et on filtre. On obtient 9,74 g de produit. Rendement = 95 W Point de fusion = 260 OC 1.1.2. 3-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-4-[4-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]pipéridin-1- yl]benzoate de méthyle On met en suspension dans 255 ml de dichlorométhane 25 g (45 mmoles) de 3-amino-4-[4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -1H- imidazol-4-yl]pipéridin-1-yl]benzoate de méthyle et on refroidit le mélange à 0 OC sous azote. On ajoute 3,74 g (47 mmoles) de pyridine puis goutte à goutte 4,94 g (47 mmoles) de chlorure de cyclopropanecarbonyle et on agite le milieu réactionnel pendant 1 heure à cette température. On laisse le mélange revenir à la température ambiante, on ajoute 200 ml de dichlorométhane puis on lave par 2 fois 150 ml d'eau. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On reprend le résidu dans l'éther, on filtre et on sèche. On obtient 25,8 g de produit. Rendement = 91,9 % 1.1.3. acide 3-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-4-[4-[5- méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-l-yl]benzoïque On met en suspension dans 150 ml de méthanol 13 g (20,8 mmoles) de 3-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-4-[4-[5- méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl]pipéridin-l- yl]benzoate de méthyle, on ajoute 62,42 ml d'une solution aqueuse de soude 1 M (62,42 mmoles) et on chauffe à la température de reflux pendant 3,5 heures. On laisse le mélange pendant une nuit à la température ambiante, on ajoute 400 ml d'eau et on évapore le méthanol. On acidifie à pH 4 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 M, on filtre et on sèche le composé obtenu à 50 OC. On obtient 12,1 g de produit. Rendement = 95 8 Point de fusion = 237 OC 1.2. N-[2-[4-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-1-yl]-5- [(4-méthylpipérazin-1-yl)carbonyl]phényl]cyclopropane- carboxamide On met en suspension dans 100 ml de dichlorométhane 2,2 g (3,6 mmoles) d'acide 3-[( cyclopropylcarbonyl ) amino]-4- [4- [5- méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]pipéridin-1- yl]benzoïque, on ajoute 1,4 ml (8 mmoles) de N,N-diisopropyléthylamine puis on refroidit le mélange à 0 OC. On ajoute alors 0,52 ml (4,6 mmoles) de N-méthylpipérazine en solution dans 30 ml de dichlorométhane, on poursuit l'agitation à cette température pendant 15 minutes puis on ajoute 2,4 g (4,6 mmoles) de benzotriazol-l-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate. On laisse la température du mélange remonter à la température ambiante pendant une nuit, on ajoute 100 ml de dichlorométhane et on lave la phase organique avec successivement 50 ml d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 8 %, 100 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 15 % puis 50 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 30 %. On filtre et on sèche sur sulfate de magnésium. ON filtre et on évapore à sec. On reprend le résidu dans 100 ml d'éther et on l'essorez On obtient 2,1 g de dérivé tritylé que l'on reprend dans 57,6 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 60 ml d'eau et 60 ml d'acide acétique puis on chauffe pendant 3 heures à 80 "C. On évapore le milieu réactionnel, on reprend le résidu dans l'éther et on essore. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaque (90:12:1). On obtient 1,12 g de produit après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. Rendement = 69 % Point de fusion = 188 OC Exemple 2 (composé n" 2) 4-[4-(5-méthyl-lH-imldazol-4-yl)pipéridin-l-yl]-3-[(l- oxobutyl)amino]benzoate de méthyle 2.1. 4-[4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl]pipéridin-l-yl]-3-[(1-oxobutyl)amino]benzoate de méthyle Sous azote, on met 6,3 g (10,62 mmoles) de 3-amino-4-[4-[5méthyl-l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]pipéridin-1- yl]benzoate de méthyle en suspension dans 55 ml de dichlorométhane et on refroidit le mélange à 0-5 OC. On ajoute alors 0,95 ml (11,74 mmoles) de pyridine et 1,16 ml (11,15 mmoles) de chlorure de butyryle puis on poursuit l'agitation pendant 1 heure à 0-5 OC. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante et on agite pendant une nuit à cette température. On ajoute 90 ml de dichlorométhane, on lave avec 2 fois 80 ml d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et on évapore à sec. On obtient 6,5 g de produit sous forme d'un composé amorphe. Rendement = 98 % 2.2. 4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl] -3- [(I- oxobutyl)amino]benzoate de méthyle On solubilise 6 g (10,5 mmoles) de 4-[4-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]pipéridin-1-yl]-3-[(1oxobutyl)amino]benzoate de méthyle dans 170 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 170 ml d'eau et 340 ml d'acide acétique puis on chauffe àla température de reflux pendant 5 heures. On évapore le milieu réactionnel, on reprend le résidu dans l'éther et on essore. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol:ammoniaque (92:8:0,5). On obtient 3,3 g de produit après cristallisation dans l'éther. Rendement = 82 % Point de fusion = 166-170 OC Exemple 3 (composé nO 1) acide 4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl] -3- [(1- oxobutyl)amino]benzoïque On solubilise 2,9 g (7,87 mmoles) de 4-[4-(5-méthyl-1H- imidazol-4-yl)pipéridin-1-yl]-3-[(1-oxobutyl)amino]benzoate de méthyle dans 50 ml de méthanol, on ajoute 0,630 g (15,74 mmoles) de soude et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant 2 heures. On évapore le méthanol, on reprend le résidu par 70 ml d'eau et on ajuste le pH à 6,5 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N. On filtre et on sèche sous vide à 60 OC. On obtient 2,68 g de produit. Rendement = 92 8 Point de fusion = 291 OC (fusion avec décomposition) Exemple 4 (composé nO 6) N-[2-[4-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl]-5- (pipéridin-l-ylcarbonyl)phényl]butanamide Méthode A A.4.1. acide 4- [4- [5-méthyl-l-(triphénylméthyl)-îH- imidazol-4-yl]pipéridin-l-yl]-3-[(l-oxobutyl) amino] benzoique On met 12 g (19,46 mmoles) de 4-[4-[5-méthyl-l-(triphénylmé- thyl)-lH-imidazol-4-yl]pipéridin-l-yl]-3-[(1-oXobutyl)amino] benzoate de méthyle en suspension dans 120 ml de méthanol, on ajoute 38,93 ml (38,93 mmoles) d'une solution aqueuse de soude 0,1 N et on porte le milieu réactionnel à la température de reflux pendant 2 heures. On évapore le méthanol, on refroidit le mélange à 0-5 OC, on l'acidifie à pH 4 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N et on laisse le milieu réactionnel pendant une nuit à cette température. On filtre, on essore et on sèche sur pentoxyde de phosphore sous vide à 70 OC. On obtient 10,75 g de produit. Rendement = 90 % A.4.2. N-[2-[4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4- yl]pipéridin-l-yl]-5-(pipéridin-1-ylcarbonyl)phényl] butanamide Sous azote on met 1,5 g (2,45 mmoles) d'acide 4-[4-[5-méthyl l-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]pipéridin-l-yl]-3-[(l- oxobutyl)amino]benzoïque en suspension dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,44 mg (2,69 mmoles) de l,l'-carbonyldiimidazole et on chauffe le mélange à 40 C pendant 2 heures. On ajoute ensuite 0,208 g (2,45 mmoles) de pipéridine et on laisse le mélange pendant une nuit à 80 OC. On évapore le diméthylformamide, on reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane puis on lave par 2 fois 35 ml d'eau. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On obtient 1,0 g de produit. Rendement = 60 % A.4.3. N-[2-[4-(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)pipéridin-1-yl] 5- (pipéridin- l-ylcarbonyl) phényl] butanamide On solubilise 1 g (1,47 mmoles) de N-[2-[4-[5-méthyl-1- (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]pipéridin-1-yl]-5- (pipéridin-l-ylcarbonyl)phényl]butanamide dans 25 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 25 ml d'eau et 50 ml d'acide acétique puis on chauffe à la température de reflux pendant 2 heures. On évapore le milieu réactionnel et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (90:10). On obtient 0,3 g de produit après cristallisation dans l'éther. Rendement = 54 % Point de fusion = 139-141,5 OC Méthode B Sous azote, on met en suspension 0,7 g (1,89 mmoles) d'acide 4-[4-(5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-1-yl]-3-[(1- oxobutyl)amino]benzoïque en suspension dans 7 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,34 g (2,08 mmoles) de l,l'-carbonyldiimidazole et on chauffe le mélange à 60 OC pendant 2 heures. On laisse la température du milieu réactionnel redescendre à 40 OC, on ajoute 0,16 g (1,89 mmoles) de pipéridine et on chauffe le mélange à 85 OC pendant 2 heures. On évapore le diméthylformamide, on reprend le résidu dans l'éther et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (90:10). On rassemble les fractions adéquates, on évapore à sec et on recristallise dans un mélange eau:méthanol (1:1). On filtre et on sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore. On obtient 0,215 g de produit. Rendement = 26 % Point de fusion = 139-141,5 OC Exemple 5 (composé nO 4) 4-[4-(5-methyl-1H- imidazol-4-yl)p ipéridin-l-yl]-3-[( I- oxobutyl) amino] -N- (phénylméthyl)benzamide 5.1. 4-[4-[5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl] pipéridin-l-yl]-3-[(1-oxobutyl)amino]-N-(phénylméthyl) benzamide Sous azote on met 1,5 g (2,44 mmoles) d'acide 4-[4-[5-méthyl1- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl]pipérîdin-l-yl] -3- [(1- oxobutyl)amino]benzoïque en suspension dans 9 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,44 g (2,69 mmoles) de l,l'-carbonyldiimidazole et on chauffe le mélange à 60 OC pendant 2 heures. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à 50 OC et on ajoute 0,26 g (2,44 mmoles) de phénylméthylamine puis on chauffe à 80 OC pendant une nuit. On évapore à sec, on reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane et on lave successivement par 40 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique 0,1 M puis par 40 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On obtient 1,55 g de produit. Rendement = 90 % 5.2. 4-[4-(5-méthyl-1H-imidazol-4-yl)pipéridin-1-yl]-3-[(1- oxobutyl)amino]-N-(phénylméthyl)benzamide On solubilise 1,55 g (2,21 mmoles) de 4-[4-[5-méthyl-1 (triphénylméthyl)-lH-imidazol-4-yl]pipéridln-l-yl]-3-[(loxobutyl)amino]-N-(phénylméthyl)benzamide dans 35 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 35 ml d'eau et 70 ml d'acide acétique puis on chauffe à la température de reflux pendant 3 heures. On évapore le milieu réactionnel et on purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (90:10). On rassemble les fractions, on évapore à sec et on laissse cristalliser dans un mélange méthanol:eau. On filtre et on sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore à 60 OC. On obtient 0,455 g de produit. Rendement = 45 % Point de fusion = 233-235 OC Légende du tableau dans la colonne "R2", -c(C3H7) représente un groupe cyclopropyle, dans la colonne "Sel", "fum" représente un fumarate ; les rapports entre parenthèses représentent le rapport (acide:base) ; l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base, dans la colonne "Point de fusion", (d) coreespond à une fusion avec décomposition. Tableau Point de NO R1 R2 R3 Sel fusion (0C) 1 -CH3 -C3H7 -OH - 291 (d) 2 -CH3 -C3H7 -OCH3 - 166-170 3 -CH3 -C3H7 -NHCH3 138-144 \NH 4 -CH, -C,H, 233-235 6 -CH3 -C3H7 - NS - 139-141,5 7 /m - 123-129 7 -CH3 -C3H7 -N N-CH3 \ff 8 -CH3 -CH2CH(CH3)2 - N3 - 177 9 -CH3 ; -CH2CH(CH3) 2 -N N - - 120 (d) M Point de NO R1 R2 R3 Sel fusion (0C) 10 -CH3 -c (C3H7) -É - 240 (d) 11 -CH3 -c(C3H7) -N N-cH - 188 M fum 12 -CH3 -c(C3H7) N Ne 130 (d) 13 -CH3 -c(C3H7) N N43 ~ 233-237 14 -CH3 -c(C3H7) -NHCH(NH)NH2 - 236-241,5 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés inhibitrices de l'échangeur sodium/proton et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique. Ainsi, les composés de l'invention ont été soumis à un test d'inhibition du gonflement des plaquettes sanguines de lapin en milieu acide selon la méthode de Grinstein et al. (In Methods in Enzymology, Fleisher S. And Flusher B., Vol 173, pp 777-790, Academic Press Inc., 1984). On prélève par ponction cardiaque du sang sur des lapins Néo-Zélandais, en utilisant un anticoagulant citratedextrose. On obtient le plasma riche en plaquettes (PRP) par centrifugation à 1200 rpm pendant 20 minutes à la température ambiante. Après mesure du volume moyen plaquettaire initial on incube une fraction aliquote de PRP pendant 20 minutes dans un milieu propionate de sodium/acide propionique (140 mM) contenant du chlorure de potassium (1 mM), du chlorure de magnésium (1 mM), du glucose (10 mM) le tout tamponné par de l'Hepes (20 mM) à pH 6,7 et dont l'osmolarité est d'environ 300 mosm/l. L'acide propionique diffuse dans les plaquettes où il se dissocie, provoquant une acidification intra-cellulaire et une activation de l'antiport sodium/proton. L'influx d'ions sodium s'accompagne d'une capture d'eau qui provoque le gonflement des plaquettes. La mesure du volume moyen plaquettaire à la fin de l'incubation, diminuée du volume moyen plaquettaire initial, permet d'estimer le gonflement maximal des plaquettes. On ajoute les produits à tester au milieu d'incubation d' acide propionique aux concentrations voulues, avant l'addition de PRP. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition du gonflement maximum permettant de calculer la CIso ou concentration inhibant de 50% le gonflement maximum. Dans ce test, les CIso des composés les plus intéressants de l'invention sont inférieures à 10 pM. A ce titre ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de différentes formes de pathologies telles que l'hypertension artérielle et pulmonaire, l'arythmie cardiaque, l'ischémie cardiaque, l'infarctus cardiaque, l'insuffisance cardiaque et l'angine de poitrine, les ischémies des organes périphériques, des membres inférieurs et du système nerveux central, les néphropathies, les oedèmes, les fibroses et les cancers, ainsi que les maladies caractérisées par des hyperplasies et hypertrophies des vaisseaux ou du coeur. Ils peuvent aussi être utilisés pour la protection des organes dans les opérations de chirurgie ou de transplantation d'organe. Les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres substances telles que les nitrates, les antagonistes du calcium, les bêta-bloquants, les antithrombotiques, les thrombolytiques, les salicylates. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg/kg de 1 à 4 fois par jour. Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique ou sublinguale. Revendications 1. Composés de formule (I) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe (Cl-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle(Cl-C5)alkyle et R3 représente soit un groupe -OR4, soit un groupe -O(CH2)nNRsR6, soit un groupe -NHC(NH)NH2, soit un groupe -NHC(NH)N(CH3)2 soit un groupe -NR5R6, soit un groupe -NRS(CH2)nNR6R7, soit un groupe X étant choisi parmi les atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -CHR8, -NRs, -SO- et -SO2-, R4, R5, R6, R7 et Re étant indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-.C7)alkyle, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle(Cl-Cs) alkyle, soit un groupe phényle, soit un groupe phényl(C1-C6) alkyle, soit un groupe hétéroaryle de 5 à 6 côtés les hétéroatomes étant choisis parmi les atomes d'oxygène de soufre et d'azote, m est égal à 1 ou 2 et n est égal à 2, 3 ou 4, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe (C1-C6)alkyie droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle (C1-Cs)alkyle et R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C6)alkyle droit ou ramifié, procédé caractérisé en ce que l'on déprotège le noyau imidazole d'un composé de formule (VIII) dans laquelle R représente un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié pour obtenir un composé de de formule (Ia) dans laquelle R4 représente un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié puis que l'on réalise si nécessaire une hydrolyse de la fonction ester pour obtenir un composé de formule (Ia) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène. 3. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(Q-C7)alkyle, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle (Cl-C5)alkyle et Rg représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VIII) dans laquelle R représente un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié, R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et R2 représente soit un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle (C1-Cs)alkyle, avec un composé de formule H2NC(NH)N(Rg)2 dans laquelle Rg représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle pour obtenir un composé de formule (XI) dont on déprotège le noyau imidazole. 4. Procédé de préparation des composés de formule (Ic) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe (Cl-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle (C1-C5)alkyle et R3 représente soit un groupe -OR4 (R4 étant un groupe cyclo(C3-C7)alkyle, cyclo(C3-C7)alkyle(Cl-Cs)alkyle, phényle, phényl(C1-C6)alkyle ou hétéroaryle), soit un groupe -O(CH2)nNR5R6, soit un groupe -NRSR6, soit un groupe NR5(CH2)NR6R7 (R5, R6, R7 et n étant tels que définis dans la revendication 1), soit un groupe X étant choisi parmi les atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -CHR8, -NR8, -SO- et -SO2- et R8 et m étant tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (VIII) dans laquelle R représente un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié, R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié et R2 représente soit un groupe (Cl-C6)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle, soit un groupe cyclo(C3-C7)alkyle (C1-Cs)alkyle, en milieu basique et on obtient un composé de formule (IX) que l'on fait réagir avec un composé de formule R3H où R3 est tel que défini précédemment et on obtient un composé de formule (X) dont on déprotège le noyau imidazole. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.