FR 2766093 A1 19990122 FR 9708931 A 19970715 La présente invention est relative à un procédé de commande d'un dispositif d'administration transdermique de médicament sous champ électrique, comprenant une paire d'électrodes appliquées sur la peau d'un patient et alimentées sélectivement, l'une au moins des électrodes étant chargée dudit médicament, une source d'énergie électrique et un circuit électronique pour commander le passage d'un courant issu de ladite source entre lesdites électrodes. On connait un dispositif, dit "inonophorétique" de ce type, dans lequel le médicament se présente sous forme ionique et traverse la peau du patient sous l'influence d'un champ électrique convenablement orienté. La quantité de médicament administrée au patient est alors fonction de l'intensité du courant traversant la peau. Le dispositif assurant une administration programmée des médicaments, sur des périodes de temps allant de quelques heures à quelques mois par exemple, on comprend qu'il est nécessaire de surveiller et de commander les évolutions temporelles du courant précité, dit "thérapeutique". I1 est aussi nécessaire de surveiller la tension électrique appliquée entre les électrodes, notamment pour éviter que celle-ci n'atteigne des valeurs insupportables par le patient. Pour toutes ces raisons, les procédés ionophorétiques d'administration transdermique de médicament sont mis en oeuvre par des dispositifs, généralement portables et alimentés par des piles électriques, munis de moyens de surveillance et/ou de commande du passage du courant, de son intensité et de la tension établies entre les électrodes. I1 est clair qu'un des paramètres dont dépend l'intensité du courant thérapeutique est la résistance électrique de la peau du patient. Des études cliniques ont montré que la valeur initiale de celle-ci, avant tout traitement, varie beaucoup d'un patient à l'autre, par exemple de 25 à 250 kQ. Le passage d'un courant électrique à travers la peau a pour effet de faire tomber rapidement cette résistance, jusqu'à 5 ou 6 kQ par exemple, après un temps de passage du courant d'une ou deux minutes environ, après quoi ladite résistance reste à peu près constante. Si la source d'énergie électrique qui alimente le dispositif d'administration transdermique de médicament délivre une tension constante, au moins en début de traitement, comme c'est le cas lorsque cette source est constituée par les piles électriques on comprend que, par le jeu de la loi d'Ohm, la décroissance de la résistance "cutanée provoque une croissance corrélative de l'intensité du courant, de 0,6 mA jusqu'à 1,5 mA par exemple, soit dans une gamme d'intensités supérieures à celle choisie pour le traitement proprement dit, fixée par exemple entre 100 et 400 uA. Si alors les moyens normaux de surveillance et de commande du courant sont activés dès la mise en marche du dispositif d'administration, ceux-ci commandent immédiatement l'interruption du passage du courant, du fait que l'intensité du courant n'est pas égale à l'intensité de consigne choisie pour le traitement. Celui-ci ne peut alors démarrer. Une solution à ce problème est proposée dans la demande internationale de brevet WO 96/17651, solution suivant laquelle le fonctionnement desdits moyens de surveillance est empêché pendant un intervalle de temps initial de durée prédéterminée, par exemple 100 secondes, mesuré à compter de l'initiation du passage du courant thérapeutique, la durée de cet intervalle de temps étant choisie de manière à laisser assez de temps à la résistance cutanée de la peau du patient pour tomber à sa valeur basse mentionnée ci-dessus. Cette solution présente cependant l'inconvénient de retarder inutilement le démarrage du traitement sous surveillance, quand la résistance cutanée du patient est tombée à cette valeur avant l'écoulement complet de l'intervalle de temps prédéterminé évoqué ci-dessus. Enfin, l'inactivation des moyens de surveillance pendant ledit intervalle de temps initial empêche la détection de défauts de fonctionnement tels que des défauts de court-circuit ou de circuit ouvert, des électrodes. Lors de la mise en place des électrodes du dispositif, suivant l'état de la peau du patient, cellesci peuvent être en effet mises en court-circuit par de la sueur répandue sur la peau, ou par une lésion telle qu une coupure ou une brûlure de cette peau. Il faut alors que le dispositif signale ce court-circuit pour qu'on y porte remède. Egalement, le circuit du courant peut être ouvert, par exemple par un défaut d'hydratation de l'électrode chargée du médicament ou une mise en place de l'une des électrodes sur la peau sans l'avoir débarrasser d'une pellicule isolante de protection, ou sur une plage de peau de pilosité excessive. De tels défauts doivent aussi pouvoir être détectés et signalés. La présente invention a donc pour but de fournir un procédé de commande d'un dispositif d'administration transdermique de médicament, du type décrit en préambule de la présente description par exemple, conçu pour démarrer un traitement en régime normal dès que la résistance cutanée de la peau du patient atteint une valeur convenable, et pour supprimer tout fonctionnement sans surveillance du dispositif d'administration commandée. La présente invention a aussi pour but de fournir un tel procédé autorisant notamment la détection d'un courtcircuit des électrodes ou l'ouverture du circuit entre les électrodes. La présente invention a encore pour but de fournir un tel procédé de commande du dispositif d'administration transdermique, qui assure la tolérance de ce dispositif par le patient. On atteint ces buts de l'invention, ainsi que d'autres qui apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre, avec un procédé de commande d'un dispositif d'administration transdermique de médicament sous champ électrique, ce dispositif comprenant une paire d'électrodes appliquées sur la peau d'un patient, l'une au moins des électrodes étant chargée de médicament, une source d'énergie électrique et un circuit électronique pour commander le passage d'un courant électrique issu de ladite source entre lesdites électrodes. Suivant l'invention, à la mise en marche du dispositif, on fait passer une impulsion de courant initiale entre les électrodes, on mesure l'intensité dudit courant et on la compare à une valeur de consigne courante, on répète ce processus de passage d'impulsion de courant, de mesure et de comparaison jusqu'à ce que le courant mesuré atteigne une valeur de consigne finale, et on déclenche alors le fonctionnement en régime normal dudit dispositif. Suivant un premier mode de mise en oeuvre de la présente invention, la valeur de consigne courante est égale à ladite valeur de consigne finale. Comme on le verra plus loin, le procédé suivant l'invention permet de déclencher sans retard le fonctionnement en régime normal du dispositif, par la suppression de toute temporisation fixe de ce déclenchement. Suivant un autre mode de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, on incrémente la valeur de consigne courante à chaque fois que le courant mesure atteint ladite valeur, jusqu'à ce que la valeur de consigne courante atteigne ladite valeur de consigne finale. En faisant varier ainsi la valeur de consigne du courant, on assure une réduction plus contrôlée de la résistance cutanée du patient, favorable du point de vue physiologique et du point de vue de sa tolérance par le patient. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description qui va suivre et à l'examen du dessin annexé dans lequel - les figures 1 et 2 sont des organigrammes complémentaires, raccordés aux points A et B, illustrant le procédé de commande suivant l'invention, et - la figure 3 est un organigramme d'une variante de ce procédé. Les dispositifs d'administration transdermique de médicament sont bien connus. On pourra se référer à cet égard à la demande de brevet français n" 96 04735 déposée le 16 avril 1996 par la demanderesse, pour plus de détails concernant la structure et le fonctionnement d'un tel dispositif. Outre les éléments ou organes de ceux-ci déjà évoqués ci-dessus, un tel dispositif comprend couramment un circuit électronique de commande de ce dispositif organisé autour d'un microprocesseur, et des moyens de mesure de 11 intensité du courant électrique passant entre les électrodes du dispositif, et de la tension établie entre celles-ci, ces mesures étant fournies au microprocesseur. Lui-même est dûment programmé pour surveiller et commander le fonctionnement en régime normal du dispositif, suivant tel ou tel programme temporel prédéterminé d'administration de médicament. Tous ces moyens sont bien connus et n'ont pas besoin d'être décrits d'une manière plus détaillée. L'homme de métier comprendra aisément que ces moyens et, en particulier, une programmation adéquate du microprocesseur, permettent de mettre en oeuvre le procédé de commande suivant l'invention, que l'on va maintenant décrire en détail en liaison avec les figures du dessin annexé. Pour administrer un médicament à un patient à l'aide d'un dispositif ionophorétique du type portatif alimenté avec des piles électriques par exemple, on commence par "hydrater une des électrodes du dispositif avec une solution du principe actif à administrer. On plaque ensuite ces électrodes sur un membre du patient par exemple, les électrodes étant maintenues sur ce membre avec le circuit électronique de commande du dispositif, au moyen d'un bracelet par exemple. Le dispositif est alors mis en marche (voir figure 1, étape 1). A l'initiative du patient, par action de celui-ci sur un bouton-poussoir, ou automatiquement, le traitement est initié (étape 2). Le compte d'un compteur formant partie du circuit électronique du dispositif est alors consulté (étape 3) et ce compte est comparé à une valeur de compte prédéterminée, par exemple 30. Si le compte est inférieur à 30, une tension électrique est établie entre les électrodes pour faire passer un courant entre celles-ci (étape 4). On expliquera plus loin comment s'opère l'incrémentation et la remise à zéro du compteur. L'intensité du courant dépend, d'une part de la tension appliquée et, d'autre part, de la résistance cutanée du patient lors du passage de ce courant, résistance qui varie considérablement pendant la phase initiale du traitement, comme on l'a vu plus haut. Le courant est maintenu pendant un intervalle de temps d'une durée prédéterminée, par exemple une seconde (étape 5). On en profite pour mesurer son intensité (étape 6) et comparer cette intensité à une valeur de consigne Ic prédéterminée (étape 7). Cette valeur est fixée à une valeur suffisamment élevée (par exemple 1 mA) pour que la résistance cutanée de la peau, sous l'action du passage du courant, passe aussi rapidement que possible à sa valeur sensiblement constante "de régime" de 5 à 6 kQ par exemple, à partir d'une valeur initiale se situant dans un large domaine, de 25 à 250 kQ par exemple suivant les patients, comme on l'a vu plus haut en préambule de la présente description. Du fait que la résistance cutanée initiale est élevée, le courant mesuré à l'étape 5 est le plus souvent inférieur à cette valeur de consigne et le procédé se poursuit alors par un arrêt du courant thérapeutique (étape 8) maintenu lui aussi pendant un temps prédéterminé, de 1 s par exemple (étape 9). Le compteur est alors incrémenté d'une unité et le cycle des étapes 3 à 7 reprend par une comparaison des valeurs 30 et 1 qui déclenche une nouvelle activation du courant thérapeutique, pendant une seconde. La comparaison établie à l'étape 7 entre le nouveau courant mesuré à l'étape 6 et le courant de consigne Ic provoque un nouvel arrêt du courant thérapeutique du fait que la résistance cutanée ne s'est que peu abaissée entre les deux mesures. Ce processus cyclique se répète un certain nombre de fois avant que le courant mesuré n'atteigne la valeur de consigne Ic. On comprend que, pendant le déroulement des boucles successives définies par les étapes 3,4,5,6,7,8,9,10,3, etc..., les électrodes voient passer une suite d'impulsions de courant carrées de période T = 2 secondes, présentant un rapport cyclique de 50 %, dans l'exemple choisi. Ces impulsions de courant, d'une durée d'une seconde, sont donc séparées par des intervalles sans courant de la même durée. Le courant périodique ainsi établi est beaucoup mieux supporté par le patient (pas de démangeaisons de la peau) qu'un courant continu, comme cela a été démontré par de nombreuses études connues de l'homme de métier. Cependant le passage de ce courant périodique provoque à la longue (environ une minute) un abaissement progressif de la résistance cutanée de la peau du patient et donc, corrélativement, un accroissement du courant mesuré à l'étape 6. Lorsque ce courant atteint la valeur de consigne fixée, cela est significatif de ce que la résistance cutanée de la peau a atteint une valeur (de l'ordre de 5 à 6 kQ) suffisamment basse pour que le programme d'administration en régime normal du médicament commence, avec des valeurs de courant de consigne ICn prédéterminées et programmées, et sous la surveillance normale des paramètres électriques du fonctionnement du dispositif, à savoir le courant I passant entre les électrodes et la tension établie entre celles-ci (étape 12) Par contre, si au bout d'un temps prédéterminé, choisi dans l'exemple décrit égal à 60 secondes (soit 30 x T), le courant n'atteint pas la valeur de consigne fixée, un arrêt du traitement (étape 11) est commandée et le compteur est remis à zéro. Cet arrêt peut être annulé par un redémarrage, automatique ou commandé manuellement par le patient (étape 2), du cycle des étapes 3 à 10. On considère en effet qu'un temps de préparation de la peau d'une minute est normal et suffisant pour la plupart des patients. Avec certains patients présentant une résistance cutanée de départ particulièrement élevée, une ou plusieurs autres minutes de traitement peuvent être nécessaires pour atteindre la résistance cutanée souhaitée, de 5 à 6 kQ par exemple. Le fonctionnement en régime normal du dispositif d'administration commence alors, avec une intensité de consigne Icn du courant thérapeutique qui peut être plus faible (de l'ordre de 100 à 400 uA par exemple) que celle utilisée lors des étapes 3 à 10, tout en restant propre à maintenir la dose plasmatique de principe actif administrée au patient à une valeur prédéterminée. Ce fonctionnement se déroule avec surveillance du courant thérapeutique I passant entre les électrodes et de la résistance cutanée Rcut de la peau, là où passe ce courant, comme représenté sur l'organigramme de la figure 2. Comme on l'a vu plus haut, une administration transdermique de médicament par ionophorèse permet d'exécuter un programme d'administration s'étendant sur des périodes de temps de longueur variable, comportant éventuellement des coupures du courant thérapeutique, voire des variations de l'intensité de ce courant entre lesdites coupures. La surveillance de ce courant (étapes 13,14) est nécessaire à la régulation de son intensité, exécutée classiquement par le circuit électronique du dispositif d'administration. Si, malgré cette régulation, le courant s'écarte de la consigne fixée, cette situation découle d'un incident dans le fonctionnement du dispositif, incident signalé au patient par l'activation d'une alerte sonore et/ou visuelle (étape 17), suivi d'un arrêt du traitement (étape 11). Cet arrêt est mis à profit pour contrôler l'installation du dispositif et son fonctionnement. On surveille aussi (étapes 15 et 16) la résistance cutanée, mesurée par division de la tension relevée entre les électrodes par l'intensité du courant mesurée. La résistance cutanée Rcut est comparée à un seuil bas Rmn dont le dépassement est révélateur d'un état de courtcircuit des électrodes, et à un seuil haut RmaX définissant la résistance cutanée maximale compatible avec les capacités de réglage du dispositif d'administration. Toutes ces dispositions sont bien connues de l'homme de métier et n'ont pas besoin d'être évoquées en plus de détails dans la présente invention. Une telle surveillance de la résistance cutanée pourrait aussi être mise en oeuvre pendant la montée initiale du courant intervenant avant l'étape 12, pour détecter par exemple une pose incorrecte des électrodes. On revient au procédé de commande illustré par l'organigramme de la figure 1 et notamment à la caractéristique de ce procédé suivant laquelle l'intensité du courant qui passe entre les électrodes est constamment surveillée pendant la phase initiale qui précède le fonctionnement en régime normal du dispositif d'administration (étape 12). Cette surveillance constante permet, outre la comparaison du courant mesuré à une valeur de consigne (étape 7), la comparaison de ce courant à des valeurs basses 1min et hautes Iman. Quand le courant mesuré dépasse Iman, ou tombe en dessous de Iman, on diagnostique un fonctionnement défectueux du matériel résultant soit d'une défaillance du générateur de courant thérapeutique, soit d'une ouverture accidentelle du circuit des électrodes (on a alors I = 0). Ces situations sont signalées au patient, ou au personnel en charge du traitement, pour qu'il y soit porté remède. On supprime ainsi tout fonctionnement sans surveillance du dispositif d'administration de médicament, conformément à l'un des buts de l'invention. Le procédé de commande illustré par l'organigramme de la figure 1 met en jeu un courant de consigne Ic fixé à une valeur constante. Ainsi, la valeur "courante" de ce courant de consigne, lors de l'exécution de chacune des boucles constituées par les étapes 3 à 10, reste constante d'une boucle à l'autre. L'organigramme de la figure 3 illustre une variante de ce procédé, dans laquelle la valeur de consigne courante varie lors de la période de temps initiale pendant laquelle la résistance cutanée décroît progressivement, tandis que le courant appliqué croît jusqu'à une valeur permettant le déclenchement du programme d'administration du médicament, sous les surveillances illustrées par la figure 2. On retrouve dans l'organigramme de la figure 3 les étapes 1 à 10, 11 et 12 de l'organigramme de la figure 2. L'organigramme de la figure 3 s'en distingue par une boucle supplémentaire constituée des étapes 18 et 19 que l'on décrira plus loin. Cette boucle supplémentaire a pour but de faire varier progressivement la valeur de consigne "courante", de façon à assurer une croissance contrôlée du courant passant entre les électrodes. C'est ainsi que la valeur de consigne "courante" est fixée, lors de la première boucle, à une valeur Ic/X, Ic étant la valeur de consigne finale qui doit être atteinte par le courant mesuré pour démarrer le traitement sous surveillance normale (étape 12) et X étant par exemple un entier décrémenté progressivement jusqu'à X = 1 (étape 19). C'est ainsi que si X = 10 au départ, la valeur de consigne prise en compte passe progressivement de In/10 à Ic. Quand le courant mesuré atteint la valeur de consigne "courante" Ic/X, la valeur de consigne s 'incrémente automatiquement à Ic/X-l (étapes 18, 19). La valeur mesurée du courant suit la même progression, à partir d'une valeur basse, par exemple 100 mA, en passant par des valeurs intermédiaires de 200 mA, 300 mA, etc... jusqu'à la valeur de consigne finale de 1 mA par exemple. Lorsque le courant mesuré atteint cette valeur (étape 18), la surveillance normale du traitement, selon l'organigramme de la figure 2, démarre (étape 12). Une telle incrémentation de la valeur de consigne courante permet d'améliorer la tolérance du patient à la croissance du courant thérapeutique et assure une croissance contrôlée de ce courant, découlant de la décroissance de la résistance cutanée du patient. La croissance progressive du courant assure une accoutumance progressive du patient sans aucune sensation désagréable telle que des picotements internes. Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et représentés qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. REVENDICATIONS 1. Procédé de commande d'un dispositif d'administration transdermique de médicament sous champ électrique, ce dispositif comprenant une paire d'électrodes appliquées sur la peau d'un patient, l'une au moins des électrodes étant chargée dudit médicament, une source d'énergie et un circuit électronique pour commander le passage d'un courant issu de ladite source entre lesdites électrodes, le procédé étant caractérisé en ce que, à la mise en marche du dispositif, on fait passer une impulsion de courant initiale entre les électrodes, on mesure l'intensité dudit courant et on la compare à une valeur de consigne courante, on répète ce processus de passage d'impulsion de courant, de mesure et de comparaison jusqu a ce que le courant mesuré atteigne une valeur de consigne finale (Ic), et on déclenche alors le fonctionnement en régime normal dudit dispositif. 2. Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que ladite valeur de consigne courante est égale à ladite valeur de consigne finale. 3. Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu' on incrémente la valeur de consigne courante (Ic/X) à chaque fois que le courant mesuré atteint ladite valeur, jusqu'à ce que la valeur de consigne courante atteigne ladite valeur de consigne finale (Ic). 4. Procédé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on compte les impulsions de courant et en ce qu'on arrête le fonctionnement du dispositif quand le compte atteint une valeur prédéterminée. 5. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on compare le courant mesuré lors d'une impulsion à des valeurs maximale (iman) et minimale (Imin) prédéterminées et on diagnostique un fonctionnement défectueux du dispositif quant le courant mesuré sort du domaine borné par lesdites valeurs. 6. Procédé conforme à l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que les impulsions de courant successives forment un courant périodique de forme d'onde carrée à 50 % de rapport cyclique environ et de période T = 2 secondes environ.