FR 2745812 A1 19970912 FR 9602966 A 19960308 La présente invention est relative à des 6,7,8,13-tétrahydro-7,13méthano-5H-dibenzo [c,f] azonines, à leurs procédés de préparation ainsi qu'à leur application en tant que modulateur de la NO synthase. Les NO synthases sont des enzymes catalysant l'oxydation de la Larginine en L-citrulline et oxyde nitrique NO. Parmi les différentes isoformes de NO synthases, on trouve: - la forme constitutive (cNOS), qui produit de petites quantités de NO: dans les cellules endothéliales par exemple, NO se comporte comme un neurotransmetteur et stimule la guanylate cyclase soluble; ceci entraîne la relaxation des fibres musculaires lisses vasculaires. - la forme inductible (iNOS), qui peut conduire à la formation de quantités importantes de NO: une augmentation de la concentration de NO a des effets bénéfiques lorsqu'elle devient cytotoxique vis-à-vis des cellules tumorales ou des microorganismes pathogènes; elle peut, par contre, engendrer des effets désastreux lorsque, dans les parois vasculaires par exemple, elle contribue à créer une importante hypotension et à s'opposer aux agents vasoconstricteurs (vasoplégie du choc septique). A condition d'agir de façon sélective sur la iNOS et en évitant tout effet négatif, il est intéressant de pouvoir inhiber ou moduler la production de NO dans certaines situations pathologiques. Cet objectif passe par la mise au point d'inhibiteurs ou de modulateurs spécifiques et ouvre la voie à de nombreuses possibilités. La Demanderesse s'est en conséquence donné pour but de fournir de nouveaux composés qui agissent sur la production de NO en modulant les activités des NO synthases. La présente invention a pour objet des dibenzo [c,f] azonines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I suivante: dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe oCH3 ou OH, les différents radicaux Et2 pouvant être identiques ou différents, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou acyle; dans le cas où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, on a soit la forme base libre, soit le sel (chlorhydrate, bromhydrate...). De manière inattendue, ces produits présentent une activité modulatrice de la NO synthase. La présente invention a également pour objet les procédés de préparation de ces dibenzo [c,f] azonines de formule I, * par cyclisation des aminotétralines cis ou trans substituées, de formule II: dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OCH3 ou OH, les différents radicaux R2 pouvant être identiques ou différents, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou acyle; dans le cas où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, on a soit la forme base libre, soit le sel (chlorhydrate, bromhydrate...) R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe benzyle, * en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium, dans un solvant approprié, tel que le dichlorométhane ainsi que les procédés de fabrication de ces aminotétralines de formule II. De manière plus précise, lesdites dibenzo [c,f] azonines selon l'invention peuvent être obtenues selon l'une quelconque des deux voies suivantes: A. Voie 1 (a) cyclisation d'un amino acide de formule m suivante dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OCH3 ou OH, les différents radicaux R2 pouvant être identiques ou différents, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou acyle; dans le cas où R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, on a soit la forme base libre, soit le sel (chlorhydrate, bromhydrate...), en présence d'acide polyphosphorique (PPA) ou de chlorure de thionyle. pour l'obtention de tétralones de formule IV: dans laquelle Rl, R2, R3 et R4 ont la même signification que pour les produits de formule m; (b) réduction des tétralones de formule IV, en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium (NaBHS, en milieu alcoolique anhydre (éthanol anhydre, notamment), pour l'obtention d'aminotétralines de formule II, telles que définies ci-dessus; (c) cyclisation des aminotétralines de formule II obtenues en (b), en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane, pour l'obtention des dibenzo [c,f] azonines de formule I et éventuellement (d) déméthylation ou N-acylation desdites dibenzo [c,f] azonines, selon l'une des procédures suivantes: * déméthylation et formation de dérivés dibenzo [c,f] azoninols par action d'un réactif convenable tel que le tribromure de bore dans du dichlorométhane sur un dérivé de formule I dans laquelle au moins l'un des radicaux R, est un groupe Oc, ou * N-acylation et formation de dérivés N-acétyl dibenzo [c,f] azonines par action d'anhydride acétique. B. Voie 2 (a) action de l'azoture de diphénylphosphoryle (DPPA) dans du benzène, en présence d'alcool benzylique (réaction de Curtius) sur un acide tétrahydro naphtoïque de formule V: dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou un halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OCH3 ou OH, les différents radicaux R2 pouvant être identiques ou différents R3 représente un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe benzyle, pour l'obtention d'une aminotétraline de formule VIa dans laquelle Rl, R2, R3 ont la même signification que pour les composés de formule V, R3 représente un groupe méthyle ou benzyle et R6 représente un groupe carbobenzyloxy substitué ou non, suivie de l'hydrogénation de ladite aminotétraline de formule VIa en une aminotétraline cis ou trans de formule VIb: dans laquelle R1, R, R, ont la même signification que pour les composés de formule V, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou benzyle et R6 représente un atome d'hydrogène (on a soit la forme base libre, soit le sel (acétate, para toluènesulfonate...)) (b) transformation des aminotétralines de formule VIb, en amides ou imines, en présence de chlorure de benzoyle substitué ou non ou d'un benzaldéhyde substitué ou non, (c) réduction des amides ou imines obtenus en (b), pour former l'aminotétraline de formule H telle que définie ci-dessus, selon l'une des procédures suivantes: (cl) les amides obtenus en (b) sont hydrogénés lorsque R, représente un groupe benzyle puis réduits (par exemple avec le diborane B H dans un solvant approprié comme le tétrahydrofurane THF), de manière à obtenir les aminotétralines de formule II correspondantes ou (c2) les imines obtenues en (b) sont réduites (par exemple en présence de borohydrure de sodium NaBH4) puis l'aminotétraline de formule II obtenue est hydrogénée lorsque R5 représente un groupe benzyle; on obtient également les aminotétralines II telles que définies ci-dessus, et (d) cyclisation des aminotétralines de formule II obtenues en (c), en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane, pour l'obtention des dibenzo [c,f] azonines de formule I et éventuellement (e) déméthylation ou N-acylation desdites dibenzo [c,f] azonines, selon l'une des procédures suivantes: * déméthylation et formation de dérivés dibenzo [c,f] azoninols par action d'un réactif convenable tel que le tribromure de bore dans du dichlorométhane sur un dérivé de formule I dans laquelle au moins l'un des radicaux R, est un groupe OCHsou * N-acylation et formation de dérivés N-acétyl dibenzo [c,f] azonines par action d'anhydride acétique. Les produits de formule générale (I) ci-dessus sous leurs formes racémiques et optiquement actives ainsi que leurs sels, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, et notamment ils inhibent et/ou modulent la et/ou les NO synthase(s) et de ce fait, ils sont doués notamment d'une bonne activité sur le système cardio-vasculaire, sur le système nerveux central et dans le traitement du choc septique. Ces produits selon l'invention peuvent donc être administrés à l'homme en tant que médicaments, seuls, en mélange entre eux ou sous la forme de compositions pharmaceutiques qui permettent une administration entérale ou parentérale et qui contiennent, comme constituant réactif, une dose efficace d'au moins un de ces produits, avec en plus, des excipients et additifs inoffensifs pris parmi ceux dont on se sert ordinairement en pharmacie. Ces médicaments peuvent être administrés par la voie orale, par exemple sous la forme de pilules, de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dures ou molles, de solutions, de sirops, d'émulsions ou de suspensions ou encore de mélanges pour aérosols. Mais ils peuvent également être administrés par la voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou par la voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions injectables, ou par la voie percutanée, par exemple sous la forme de pommades ou de teintures. Ces produits selon l'invention et les compositions pharmaceutiques qui contiennent comme substances actives, des produits de formule (I) ou leurs sels, peuvent être utilisés, chez l'homme, par exemple, pour le traitement curatif ou préventif de maladies du système cardiovasculaire. La posologie est extrêmement variable et elle doit être adaptée dans chaque cas aux situations individuelles. Chez l'homme, on prescrira généralement, pour la voie orale, une dose journalière, par individu, comprise entre environ 0,5 et 100 mg, de préférence entre 1 et 20 mg. Même dans d'autres modes d'administration, la dose journalière, du fait de la bonne résorption des substances actives, se situe dans des intervalles analogues, c'est-à-dire généralement, là encore, dans un intervalle allant de 0,5 à 100 mg par individu chez comme. La dose journalière sera normalement répartie en plusieurs prises, par exemple en deux, en trois ou en quatre prises. Pour préparer les compositions pharmaceutiques, on peut utiliser des excipients minéraux ou organiques qui sont inertes du point de vue pharmaceutique. Pour la fabrication de pilules, de comprimés, de dragées et de capsules de gélatine dures, on se servira par exemple du lactose, de l'amidon de maïs (ou de ses dérivés), du talc, de l'acide stéarique ou de ses sels. Les excipients pour les capsules de gélatine dures et pour les suppositoires sont notamment des graisses, des cires, des polyols semi-solides ou liquides, ou des huiles naturelles ou durcies. Comme excipients pour la préparation de solutions et de sirops, on citera par exemple l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et des polyols. Les excipients qui conviennent pour la préparation de solutions injectables sont par exemple l'eau, des alcools, le glycérol, des polyols ou des huiles végétales. En plus des substances actives et des excipients, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des additifs, tels que des charges, des diluants, des agents facilitant la désagrégation, des liants, des lubrifiants, des mouillants, des stabilisants, des émulsionnants, des conservateurs, des édulcorants, des colorants, des saponifiants, des aromatisants, des épaississants, des fluidifiants, des tampons, également des solvants ou des adjuvants de dissolution ou des produits permettant d'obtenir un effet "retard" (étalement de l'action dans le temps) ainsi que des sels destinés à modifier la pression osmotique, des revêtements ou des anti-oxydants. Elles peuvent également contenir deux ou plus de deux produits selon l'invention, ainsi que d'autres substances douées d'une activité thérapeutique. Outre les dispositions qui précèdent, I'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfere à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. n doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. I - Synthèse des intermédiaires: Exemple 1: Synthèse des amino acides de formule m a - Synthèse des composés précurseurs 3-Benzvlamino4 (3.4 diméthoxv-ohénvl)-2-butènoate d'éthyle 1 A une solution de 21,1 g (79,2 mmoles) d'homovératroyle acétate d'éthyle (Sugasawa S, Kodama K, Inagaki H, Proc Imp Acad (Tokyo) (1940) 16, 473 CA 35, 17899 (1941) ou Takano T, Yakugaru Zasshi (1959) 79, 1449 CA 54, 6630b (1960)) dans 100 ml de méthanol, on ajoute en 30 minutes, à 0 C, une solution de 10,2 g (95 mmoles) de benzylamine dans 25 ml de méthanol. Après 12 h d'agitation à température ambiante, on évapore le solvant et cristallise l'huile visqueuse obtenue dans méthanol absolu. On obtient 16,9 g de produit. (60 %). F (éthanol) = 82-84"C. 3-(3-Méthoxv-benzvlamino )4-(3. 4-diméthoxv-Dhénvl)-2-buténoate d'éthyle 2 Selon le même mode opératoire que pour la préparation de 1 (avec la 3-méthoxy-benzylamine), on obtient 28,5 g (55 %) d'une huile après chromatographie sur colonne (acétate d'éthyle/hexane 1:3). 3-(3.4-Diméthoxv-benzalamino )-4-(3.4-diméthoxv-phénvl butênoate d'éthvle 3 Selon le même mode opératoire que pour la préparation de 1 (avec la 3,4-diméthoxy-benzylamine), le composé attendu cristallise du solvant au cours de la réaction; on obtient 23,7 g (54 %) de 3; F = 123"C (méthanol). Anal Calc pour C23H29NO6 : C, 66,49; H, 7,04; N, 3,37. Tr: C, 66,3; H, 7,0; N, 3,4. 3-Benzylamino4 (3.4 diméthoxv-phénal )-butanoate d 'étAvle 4 A 66 g (0,185 mole) de 1 dans 500 ml de méthanol coloré par 2 mg de bromocrésol vert, on ajoute goutte à goutte à 0 C, 1 8g (0,286 mole) de cyanoborohydrure de sodium dans 70 ml de méthanol en faisant barboter du chlorure d'hydrogène pour maintenir le mélange réactionnel à pH acide. On verse sur de la glace et neutralise par de la soude concentrée à 50 % puis on extrait au dichlorométhane; la phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau jusqu'à neutralité. On obtient 55,lg (83 %) d'une huile jaune correspondant au composé attendu qui est utilisé sans autre purification dans l'étape suivante. 3-(3-Méthoxv-benavlamino)4-(3.4-diméthoxy-phénvl) butanoate d'éthyle 5 Selon le même mode opératoire que pour la préparation de 4, on obtient, à partir du composé 2, 31,8 g (97 %) d'une huile qui est utilisée directement dans l'étape suivante. 3-(3.4-Diméthoxv-benzvlamino )4-(3. 4-diméthoxv-ohénvl) butanoate d'éthvle 6 Selon le même mode opératoire que pour la préparation de 4, on obtient, à partir du composé 3, 22,4 g (98 %) d'une huile qui est utilisée directement dans l'étape suivante. b - Synthèse des composés de formule III Acide 3-benzvlamino-4 (3.4 diméthoxv-phénvl) butanolgue 7 On agite pendant 48 h à température ambiante 54 g (0,151 mole) de 4 avec 200 ml de soude 2N. Au milieu devenu limpide, on ajoute 200 ml d'eau et extrait à l'éther. On acidifie avec une solution d'acide chlorhydrique concentrée jusqu'à obtention d'un précipité qui est dispersé par ajout de 100 ml de dichlorométhane avant d'être filtré; il est ensuite lavé à l'eau, à l'éther puis séché. On obtient 44 g (88 %) de solide de pureté suffisante. F = 180-182"C. Anal Calc pour C19H23N04 : C 69,28; H 7,03; N 4,25; O 19,42. Tr: C 69,2; H 7,0; N 4,2; O 19,5. Acide 3-(3-méthoxv-benzvlamino)-4-(3.4-diméthoxv-phénvl) butanolgue 8 Selon le même mode opératoire que pour la préparation de 7, on obtient, à partir du composé 5, 12 g (41 %) de 8; F = 163-165"C (éthanol). Acide 3-(3.4-diméthoxv-benzvlamino )-4-(3. 4-diméthoxv-ohénvl) butanolgue 9 Selon le même mode opératoire que pour la préparation de 7, on obtient, à partir du composé 6, 18,3 g (87 %) de 9; F = 187-188"C (méthanol). Anal Calc pour: C21H27No6 (0.7 H20) : C, 62,73; H, 7,11; N, 3,48. Tr: C, 62,6; H, 7,1; N, 3,6. Acide 3-(N-acétvl. N-benl) amino-4-(3.4-diméthoxv-phénvl) butanolgue 10 On chauffe à 60 C, sous agitation, 12,2 g de 7 en suspension dans 40 ml d'anhydre acétique. Au bout de 15 mn, le composé est entièrement dissous et on ajoute sans refroidir 100 ml d'une solution 1N d'acide chlorhydrique. On agite encore 30 mn en refroidissant le ballon et on extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau bicarbonatée puis à l'eau jusqu'à neutralité. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation du solvant, on obtient 12 g d'une huile qui cristallise dans le mélange éthanol-hexane 6040. Après recristallisation de ce même mélange, on récupère 11,4g (82 %) de composé 10. F = 155-157"C. Anal Calc pour C21H25NO5 : C, 67,91; H, 6,77; N, 3,77; 0, 21,53. Tr : C, 67,8; H, 6,6; N, 3,6; 0, 21,6. Exemnie 2: Svnthèse des aminotétralones de formule IV 3-(N-benZl, N-acétvl) amino-6. 7-diméthoxy-1-oxo tétraline 11 Dans un réacteur, on place 72 g d'anhydride phosphorique et 40 g d'acide phosphorique; on agite le mélange entre 60 et 65"C puis ajoute 10,5 g du composé 10 (28 mmoles) en 5 mn; on poursuit l'agitation pendant 1 h 15. Après refroidissement du mélange, le contenu du ballon est versé dans de l'eau glacée ce qui entraîne une dissolution partielle de la pâte brune obtenue. Après neutralisation avec de la soude 50 %, il se forme un précipité beige qui est isolé et dissous dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée puis séchée sur sulfate de sodium; après filtration et évaporation du solvant, on obtient 9 g d'une huile brune qui cristallise. La recristallisation dans l'acétone fournit 7,2g (72 %) de composé 11. F = 160 162"C. Anal Calc pour C21H23NO4 : C, 71,37; H, 6,55; N, 3,96; O, 18,10. Tr : C, 71,1; H, 6,6; N, 3,9; O, 17,9. 3-(Benzyl) amino-6. 7-diméthoxv-1-oxo tétraline 12 On agite, sous atmosphère inerte, 31 g (94,1 mmoles) de 7 en solution dans 400 ml de dichlorométhane sec et coule 10 ml de chlorure de thionyle. Après 2 h 30 de chauffage à reflux, le ballon est refroidi dans la glace et on ajoute goutte à goutte 13 ml de chlorure d'étain. On poursuit l'agitation entre 0 et 50C pendant 3 h 30 et observe la formation d'un précipité brun; le contenu du ballon est alors versé sur de la glace, ce qui décompose le précipité et permet la formation d'un solide beige. Après filtration sur verre fritté, il est mis en suspension dans du dichlorométhane puis on traite par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium; après filtration et évaporation, I'huile brune récupérée cristallise; on recristallise dans le mélange acétoneéther et obtient 18 g de solide 12 (68 %) F = 89"C. Anal Calc pour Cl9H2lNO3 : C, 73,29; H, 6,79; N, 4,49; O, 15,41. Tr: C, 73,5; H, 6,8;N, 4,3; O, 15,5. 3-(3-Méthoxv-benvlamino )-6. 7-diméthoxv- J -oxo-tétraline chlorhvdrate 13 On utilise, à partir de 8, le même mode opératoire que pour la préparation de 12, mais le solide beige obtenu par décomposition avec de l'eau est chauffé avec de l'acétate d'éthyle. Après refroidissement, on filtre, lave à l'éther et obtient 5 g (76 %) de 13; F = 158-160"C. Anal Calc pour C20H23No4 . HCI (0.3 H2O) : C, 62,67; H, 6,46; N, 3,65. Tr : C, 62,5; H, 6,3; N, 3,7. Ce produit se décompose lentement au cours de la recristallisation dans le méthanol et la base libre est instable à température ambiante. 3-(3.4-Diméthoxv-benzvlamino)-6. 7-diméthoxv-l-oxo-tétraline chlorhydrate 14 On utilise, à partir de 9, le même mode opératoire que pour la préparation de 12, mais le solide beige obtenu par décomposition avec de l'eau est chauffé avec de l'acétate d'éthyle. Après refroidissement on filtre, lave à l'éther et obtient 8,6 g (52 %) de 14; F = 166-167"C. Anal Calc pour C21H25N05 . HCI (0.2 H2O) : C, 61,29; H, 6,41; N, 3,40. Tr : C, 61,1; H, 6,3; N, 3,4. Ce produit se décompose lentement au cours de la recristallisation dans le méthanol et la base libre est instable à température ambiante. Exemple 3: Svnthèse des acides nanhtoïaues de formule V a - Synthèse des composés précurseurs Acide 8-chloro-6.7-diméthoxv4-oxo-1.2.3.4-tétrahvdro-2-napatoique 16 Un mélange de 8-chloro-6,7-diméthoxy-4-oxo- 1,2,3,4-tétrahydro-2- naphtoate de méthyle (15 ) (Weinstock J, Gaitanopoulos DE, Oh HJ, Pfeiffer FR, Karash CB, Venslasky JW, Sarau HM, Flaim KE, Hieble W, Kaiser C (1986) J Med Chem 29, 1615) (15 g, 0,05 mole) dans une solution de potasse (5,55 g pour 80 ml d'eau et 80 ml de méthanol) est chauffé 2 h à reflux. Après concentration, on extrait avec de l'éther et acidifie avec de l'acide chlorhydrique. Le solide blanc obtenu est filtré, lavé à l'eau et recristallisé dans le méthanol ; on obtient 12,6 g (88 %) de 16; F = 203-204"C. Anal Calc pour C13H1305C1 : C, 54,84; H, 4,60. Tr: C, 54,4; H, 4,6. 4-Méthoxv-1.2.3.4-tétrahadro-2-naphtoate de méthyle 17 A une solution de 30 g (156 mmoles) d'acide 4-hydroxy-2-naphtoique (isomère cis) (Hathaway BA, Nichols DE, Nichols MB, YimGKW J. Med Chem 1982, 25, 535-538) dans 600 ml de méthanol anhydre, on ajoute 2,1 ml d'acide sulfurique concentré. Après 2 h de chauffage à reflux, on évapore en partie le solvant puis on dilue avec 300 ml d'eau. On extrait au dichlorométhane et la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, filtration et évaporation, on obtient 32 g d'huile jaune 17 (isomère trans) (93 %) b - Synthèse des composés de formule V Acide 8-chloro-6. 7-diméthoxv-4-hvdroxv-1. 2.3.4-tétrahvdro-2-naphtoif5wue 18 A une suspension de 16 (22 g, 0,077 mole) dans méthanol (400 ml), NaBH4 (12 g, 0,314 mole) est additionné à 0 C sous agitation (au cours de l'addition, la température est maintenue en dessous de 10"C). Après 2,5 h, 700 ml d'eau sont additionnés et le mélange est acidifié avec 120 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique, ce qui fait précipiter un solide blanc; celui-ci est dissous dans le méthanol et la solution est filtrée sur silice. Après concentration, le composé 18 (isomère cis) cristallise; 19.9 g (90 %); F = 177"C. Acide 4-benzvloxv-8-chloro-6. 7-diméthoxv-1.2, 3.4-tétrahvdro-2-naphtoi4zue 19 (cis) On agite une solution de 18 (12,75g, 44,4 mmoles) dans le DMF (52 ml) et 12,75 g (265,6 mmoles) de NaH (50 % dans l'huile minérale) sont additionnés sous atmosphère d'azote à -5"C. Après 10 min de réaction, on ajoute du bromure de benzyle (12,94 g, 9 ml, 75,66 mmoles) goutte à goutte et le mélange est agité 3 h en dessous de 20"C. Après refroidissement, 130 ml de méthanol puis 10 ml d'acide chlorhydrique 1 2N sont additionnés et on concentre sous pression réduite, ajoute de l'eau et acidifie légèrement le mélange à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité formé est dissous dans du dichlorométhane et la phase organique est lavée à l'eau puis filtrée sur célite. Après évaporation , on ajoute un peu d'eau pour diluer le DMF résiduel et le produit brut cristallise; la recristallisation dans le méthanol fournit 15 g (89 %) de 19 (isomère cis); F = 138-139"C. Anal Calc pour C20H21O5C1 : C, 63,74; H, 5,61; O, 21,22. Tr: C, 63,7; H, 5,6; O, 21,2. Acide 4-benzyloxy-8-chloro-6,7-diméthoxy-1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtoïque 20 (cis et trans) A une suspension de 15 (15 g, 50,2 mmoles) dans le méthanol (200 ml), on ajoute 2,5 g (66 mmoles) de NaBH4 sous agitation à 0 C. 30 minutes plus tard, une solution d'acide chlorhydrique 2N est ajoutée pour amener à pH 7; après concentration, le précipité obtenu est dissous dans du dichlorométhane et la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation, 14,5 g d'un composé solide sont obtenus; par traitement selon le même procédé que pour la préparation de 19, il conduit à un mélange qui est chauffé 2 h à reflux dans une solution de potasse (3,3 g dans 50 ml of méthanol et 50 ml d'eau). Après concentration, de l'eau est ajoutée et la phase aqueuse est extraite à l'éther puis acidifiée pour former un précipité qui est dissous dans du dichlorométhane; après lavage à l'eau, cette solution est séchée sur sulfate de sodium filtrée et évaporée pour donner 16,85 g d'un composé solide. Après recristallisation dans le méthanol, 15,3 g (80 % à partir de 15) de 20 sont obtenus; F = 122-128 "C. (L'analyse du mélange montre la présence de deux diastéréoisomères: 55 % cis and 45 % trans). Acide 8-chloro-4.6.7-triméthoxv-1.2.3.4-tétrahvdro-2-naphtoique 21 A un mélange d'hydrure de sodium (22,2 g, 463 immoles, 50 % dans l'huile minérale) dans le THF (360 ml) on additionne entre -5 et 0 C sous atmosphère d'azote et agitation, une solution de 18 (55,3 g, 193 mmoles) et d'iodure de méthyle (128,8 g, 56,5 ml, 908 mmoles) dans le THF (360 ml). Après 3 h de réaction à température ambiante, on refroidit pour ajouter 360 ml de méthanol (goutte à goutte au début) puis de l'eau (360 ml). Le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 6, puis on évapore les différents solvants (1.1 1); la phase aqueuse est alors acidifiée à pH 2 pour former un solide blanc qui est filtré, lavé à l'eau puis à l'éther; on obtient 57 g (98 %) de 21 (isomère cis); F = 204-206"C. L'échantillon d'analyse est recristallisé dans le méthanol (F = 21 l-2i30C). Anal Calc pour C14Hl7OCl: C, 55,91; H, 5,69. Tr: C, 55,6; H, 5,7. Acide 4-méthoxv- J.2.3. 4-tétrahvdro-2 -naphtoïgue 22 Une suspension de 32 g (145 mmoles) de 17 dans 290 ml de solution aqueuse 2N de soude est agitée 15 h à température ambiante. La solution obtenue est extraite à l'éther, acidifiée à pH 1 par ajout d'acide chlorhydrique concentré et extraite au dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est filtrée et le solvant évaporé; on obtient une huile qui cristallise de l'acétate d'éthyle. On récupère finalement de sodium et agite la solution pendant 6 h. Après acidification par de l'acide chlorhydrique 6N jusqu'à pH 1, on recueille le précipité qui est lavé à l'eau et à l'éther de pétrole. On obtient 7,8 g (94 %) d'un produit de pureté suffisante pour être utilisé dans l'étape suivante; il correspond à l'isomère cis. F = 141- l420C. Acide 8-chloro-4-méthoxv-1.2.3.4-tétrahYdro-2-naphtoi4lue 24 Selon le même procédé que pour la préparation de 21, 7,8 g (32,3 mmoles) de 23 fournissent 6,7 g de composé 24 (isomère cis) (80 %). F (acétate d'éthyle) = 80-82"C. ExemDle 4: Synthèse des composés de formule VI a - Protocole général pour la réaction de Curtius Un mélange de 19 (ou 20 ou 21 ou 22 ou 24) (190 mmoles), de triéthylamine (19,34 g, 26,6 ml, 190 mmoles) et d'azoture de diphénylphosphoryle (DPPA) (54,1 g, 42,4 ml, 197 mmoles) dans le benzène (480 ml) est agité sous azote et progressivement chauffé jusqu'à ce que la température se stabilise à 71"C. Lorsque l'émission gazeuse cesse (généralement 15 mn après le début du chauffage), la température décroit; la réaction est poursuivie à 65"C pendant 4h et l'alcool benzylique (77,9 g, 74,5 ml, 720 mmoles) est additionné. Ce mélange est agité entre 65 et 700C pendant 15 h, refroidi et dilué avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, une solution diluée de bicarbonate de sodium, de l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation, I'huile brute est chromatographiée (acétate d'éthyle/hexane) et le solide blanc est recristallisé. (A partir de 24, on utilise un processus identique, mais l'alcool benzylique est remplacé par l'alcool 4-méthoxy benzylique). 3-Benzvlcarbamate-I-benzvloxv-5-chloro-6 7-diméthoxv tétraline 25 13,8 g (78,1 %) de 25 (isomère cis) sont obtenus à partir de 13,8 g de 19; F = 115-116"C (méthanol). Anal Calc pour C27H28NO5Cl : C, 67,28; H, 5,85; N, 2,91; 0, 16,59.Tr:C,67,2;H,5,7;N,3,2;0, 16,3. 8,9 g (66 %) de 25 (55 cis et 45 % trans) sont obtenus à partir de 10 g de 20. Après recristallisation dans le méthanol, on obtient 3,1 g de solide blanc (F = 121-125"C) contenant 75 % de diastéréoisomère trans. 3-Benzykarbamate-5-chlorn- 1.6. 7-triméthoxy tétraline 26 9,5 g (70,2 %) de 26 (isomère cis) sont obtenus à partir de 10 g de 21; F = 111-112 C (méthanol). Anal Calc pour C21H24N05C1 : C, 62,14; H, 5,96; N, 3,45. Tr: C, 61,6; H, 5,9; N, 3,5. 3-Benzvlcarbamate- I -méthoxv tétraline 27 9 g (61 %) de 27 (isomère trans) sont obtenus à partir de 9,7 g de 22 ; F = 101-103 C (éthanol). 5-Chloro-3-(4-méthoxy-benzvlcarbamate )-J -méthoxy tétraline 28 3,1 g (27,5 %) de 28 (isomère cis) sont obtenus à partir de 7,2 g de 24 ; F = 101-102 C (éthanol). b - Protocole de préparation des aminotétralines 29 à 31. 25 mmoles de carbamate 25, 26 ou 27 dans 330 ml d'éthanol sont hydrogénés avec 1 g de Pd/C 10 % pendant 3 h à température ambiante entre 1 et 1,5 bar (10 bars pour 27). Après filtration, le solvant est évaporé pour donner une huile qui est chromatographiée (acétate d'éthyle/méthanol 3:2) et recristallisée. 3-Amino-l-benzvloxv-5-chloro-6, 7-diméthoxv tétraline 29 12 g de 25 (cis) donnent 8.25 g (95 %) de 29 (isomère cis); F = 8586 C (acétate d'éthyle/ hexane). Anal Calc pour Cl9H22NO3Cl : C 65,60; H 6,37; N 4,02. Tr : C 65,5; H 6,3; N 4,0. Une petite quantité ( 3-Amino-5-chloro- 1.6. 7-tnméthoxy tétraline 30 10 g de 26 donnent 6,5 g (95 %) de 30 (isomère cis); F = 87-88"C (acétate d'éthyle). Anal Calc pour C13H18NO3Cl : C, 57,46; H, 6,67; N, 5,15. Tr: C, 57,6; H, 6,7; N, 5,3. 3-Amino-J-méthoxy tétraline 31 8,1 g de 27 donnent 4,4 g (94 %) de 31 (isomère trans); huile qui n'a pas été cristallisée; elle a été utilisée directement dans l'étape suivante. c - Protocole de préparation des amino tétralines 32 et 29b 5 g (10,3 mmoles) de carbamate 25 (cis) dans 75 ml d'acide acétique sont hydrogénés avec 1 g de Pd/C 10 % pendant 3 h à température ambiante entre 1 et 1,5 bar. Après filtration, le solvant est évaporé pour donner une huile qui est chromatographiée (acétate d'éthyle/méthanol 3:2) 2,3 g (69,8 %) de 32 et 0,8 g (18,9 %) de 29b sont obtenus: 3-Amino-5-chloro-6,7-diméthoxy-1-hydroxy tétraline méthvl acétate 32 isomère cis ; F = 178-180 C (méthanol). Anal Calc pour C12Hl6No3Cl. CH3COOH: C, 52,92; H, 6,34; N, 4,41. Tr: C, 52,5; H, 6,3; N, 4,5. j-Amino-l -bentvloxv-5-chloro-6. 7-diméthoxv tétraline méthvl acétate 29b isomère cis ; F = 140 C (acétate d'éthyle). d - Protocole de préparation de l'amino tétraline 33 3-Amino-5-chloro- J -méthoxy tétraline para-toluène sulfonate 33 Une solution de 4 g (10,6 mmoles) de 28 et 4,3 g d'acide paratoluène sulfonique dans le mélange acétone/acétonitrile (1:9) (60 ml) est agitée à température ambiante. n se forme graduellement un précipité qui est recueilli au bout de 24 heures. On obtient 3,4 g (83 %) de composé 33 (isomère cis) ; I'échantillon d'analyse est recristallisé dans le mélange éthanol/acétate méthyle. F = 168-169"C. Anal Calc pour C18H22NSO4Cl, 0,15 H2O: C, 55,92; H, 5,80; N, 3,62; S, 8,29. Tr: C, 55,8; H, 5,6; N, 3,6; S, 8,2. F.xemrle 5: Synthèse des aminotétralines de formule ll a - Synthèse des précurseurs a - 1 - Synthèse des dérivés N-benzovlés 34 à 40 3-Benzovlamino-I -benzvloxv-5-chloro-6, -diméthoxv tétraline 34 A une solution refroidie de 15,45 g (44,4 mmoles) de 29 et 17 ml de pyridine anhydre, on additionne 10,5 mi (116 mmoles) de chlorure de benzoyle sous agitation. Après 5 min à cette température, le mélange est agité 10 min à température ambiante et le composé visqueux obtenu est dissous dans du dichlorométhane. La phase organique est lavée successivement avec une solution d'acide chlorhydrique 1N, une solution de bicarbonate de sodium et de l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation, on isole une huile qui est chromatographiée (acétate d'éthyle/hexane). Après recristallisation dans le méthanol, on obtient 13,65g (68 %) de 34 (isomère cis) ; F = 166-167 C. Anal Calc pour C26H26NO4Cl : C, 69,09; H, 5,80; N, 3,10; 0, 14,16; C1, 7,84. Tr : C, 68,9; H, 5,9; N, 3, 1; 0, 14,1; Cl, 7,9. 3-Benzoylamino-5-chloro-6,7-diméthoxy-1-hydroxy tétraline 35 8 g (17,7 mmoles) de 34 dans l'acide acétique (160 ml) sont hydrogénés avec 5 g de Pd/C 10 % pendant 15 h à température ambiante. Après filtration, on évapore le solvant pour isoler une huile qui cristallise. Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/ méthanol 9:1, 5,75 g (90 %) de 35 (isomère cis) sont obtenus ; F = 201-203"C. Anal Calc pour Cl9H20NO4Cl : C, 63,07; H, 5,57; N, 3,87; O, 17,68; C1, 9,80. Tr : C, 63,3; H, 5,5; N, 3,6; 0, 17,5;CI,9,8. 3-Benzovlamino-l-méthoxv tétraline 36 Selon un protocole identique à celui utilisé pour la synthèse de 34, on prépare 2,4 g (62 %) de 36 (isomère trans) à partir de 2,4 g (13,5 mmoles) de 31 et 27,6 mmoles de chlorure de benzoyle; F (acétate d'éthyle) = 138-139"C. Anal Calc pour Ci8Hl9NO2: C, 76, 84; H, 6,81; N, 4,98. Tr : C, 76,3; H, 6,8; N, 5,0. 3-(3-méthoxv-benzovlamino)-l -méthoxv tétraline 37 Selon un protocole identique à celui utilisé pour la synthèse de 34, on prépare 4,7 g (89 %) de 37 (isomère trans) à partir de 3 g (16,9 mmoles) de 31 et 38,4 mmoles de chlorure de m-anisoyle; F (acétate d'éthyle) = 123-125"C. Anal Calc pour Ci9H2iNO3: C, 73,30; H, 6,80; N, 4,50. Tr: C, 73,7; H, 6,8; N, 4,5. 3-(3. 4-diméthoxv-benzovlamino )- i -méthoxy tétraline 38 Selon un protocole identique à celui utilisé pour la synthèse de 34, on prépare 4,8 g (69 %) de 38 (isomère trans) à partir de 3,6 g (20,3 mmoles) de 31 et 24,9 mmoles de chlorure de 3,4-diméthoxy-benzoyle; F (méthanol) = 150-152"C. Anal Calc pour C20H23No4: C, 70,36; H, 6,79; N, 4,10. Tr: C, 70,1; H, 6,9; N, 4,0. 5- Chloro-3-(3-méthoxy-benzoylamino )- J -méthoxv tétraline 39 Selon un protocole identique à celui utilisé pour la synthèse de 34, on prépare 1,4 g (77 %) de 39 (isomère cis) à partir de 2 g (5,2 mmoles) de 33 et 14,2 mmoles de chlorure de m-anisoyle ; F (acétate d'éthyle) = 161-162"C. Anal Calc pour ClgH20No3cl 0,2 H2O: C, 65,31; H, 5,87; N, 4,00. Tr : C, 65,3; H, 5,8; N, 4,0. 5- Chloro-3-(3. 4-diméthoxv-benzovlamino )- i -méthoxy tétraline 40 Selon un protocole identique à celui utilisé pour la synthèse de 34, on prépare 0,9 g (43 %) de 40 (isomère cis) à partir de 2,13 g (5,55 mmoles) de 33 et 15,15 mmoles de chlorure de 3,4-diméthoxy-benzoyle ; F (éthanol) = 155-156"C. a - 2 - Synthèse des benzvlimines 41 à 47 - Protocole général de synthèse A une solution de 17 mmoles de 29 (ou 30, ou 32) dans 14 ml de méthanol anhydre, on additionne sous agitation 18,7 mmoles de benzaldéhyde (substitué ou non) et 18,7 mmoles de triéthylamine. Après 15 mn, un solide coloré précipite et on ajoute un peu d'eau. Après filtration, le composé solide est recristallisé. 3-Benzylimino-1-benzaloxy-5-chloro-6,7-diméthoxy tétraline 41 1 g de 29 et du benzaldéhyde donnent 1,1 g (90 %) de 41 après recristallisation dans le méthanol (isomère cis) ; F = 126 C. Anal Calc pour C26H26NO3C1 : C, 71,63; H, 6,01; N, 3,21. Tr: C, 71,6; H, 6,0; N, 3,2. 3-Benzalimino-5-chloro-1.6.7-triméthoxvtétraline 42 4,6 g de 30 et du benzaldéhyde donnent 5,5 g (90 %) de 42 après recristallisation dans le méthanol (isomère cis) ; F = 135-136 C. Anal Calc pour C20H22NO3C1 : C, 66,76; H, 6,16; N, 3,89. Tr: C, 66,6; H, 6,2; N, 3,9. 3-(3-Méthoxv-bentvlimino )-5-chloro-1.6. 7-triméthoxv tétraline 43 4,9 g de 30 et du 3-méthoxy-benzaldéhyde donnent 5,9 g (83 %) de 43 après recristallisation dans le méthanol (isomère cis) ; F = 107-108 C. Anal Calc pour C21H24NO4Cl : C, 64,69; H, 6,20; N, 3,59. Tr: C, 64,7; H, 6,2; N, 3,8. 3-(3.4-Diméthoxv-benzalimino)-5-chloro-1.6.7-triméthoXvtétraline 44 4,6 g de 30 et du 3,4-diméthoxy-benzaldéhyde donnent 5,7 g (80 %) de 44 après recristallisation dans le méthanol (isomère cis) ; F = 148-149 C. Anal Calc pour C22H26NO5C1 (0.2 H2O) : C, 62,39; H, 6,27; N, 3,30. Tr: C, 62,4; H, 6,2; N, 3,3. 3-Benntlimino-5-chloro- I -hvdroxv-o. 7-diméthoxv tétraline 45 0,5 g de 32 et du benzaldéhyde donnent 0,25 g (46%) de 45 après recristallisation dans l'acétate d'éthyle (isomère cis) ; F = 121-122"C. Anal Calc pour C19H20N03C1 (0,25 H2O) : C, 65,14; H, 5,89; N, 4,00. Tr: C, 65,1; H, 5,8; N, 4,2. 3-(3-Méthoxv-bentvlimino )J-chloro-l -hvdroxv-o. 7-diméthoxv tétraline 46 3,1 g de 32 et du 3-méthoxy-benzaldéhyde donnent 3,5 g (95 %) de 46 après recristallisation dans le méthanol (isomère cis); mp 98-101 C. 3-(3.4-Diméthoxv-benzvlimino)-5-chloro- 1 -hvdroxv-o. 7-dimérhoxv tétraline 47 3,25 g de 32 et du 3,4-diméthoxy-benzaldéhyde donnent 3,65 g (88 %) de 47 après recristallisation dans le méthanol (isomère cis); F = 168"C. b - Synthèse des composés de formule II b - 1 - Protocole général à partir des composés IV. Un mélange de 11 (ou 12 ou 13 ou 14) (43,3 mmoles), NaBH4 (6,lu, 161 mmoles) et d'éthanol anhydre (300 ml) est agité à température ambiante pendant 16 h. De l'eau (800 ml) est ajoutée et la solution est extraite au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, on récupère le composé attendu qui est soit recristallisé, soit utilisé directement dans l'étape suivante. 3-(N-benzyl, N-acétyl)amino-6,7-diméthoxy-1-hydroxy tétraline 48 4 g de 11 fournissent 3,4g (84 %) d'une mousse blanche sèche et friable qui n'a pas été recristallisée. Ce composé, correspondant à l'isomère cis, est d'une pureté suffisante pour être utilisé dans l'étape suivante. 3-Benzvlamino-6.7-diméthoxv-1-hadroxv tétraline 49 13,5g de 12 fournissent 13,2g d'une huile qui cristallise. La recristallisation de l'acétate d'éthyle permet d'obtenir 10,5 g (77 %) de 49 correspondant à l'isomère cis. F = 137"C. Anal Calc pour C19H23NO3 : C, 72,81; H, 7,39; N, 4,46; O, 15,31. Tr : C, 72,7; H, 7,4; N, 4,2; 0, 15,1. 3-(3-Méthoxv-bentvlamino)-6. 7-diméthoxv-l-hvdroxv tétraline 50 4,6 g de 13 fournissent 4,1 g (88,6 %) d'une huile correspondant à l'isomère cis de 50; elle n'est pas cristallisée et est utilisée directement dans l'étape suivante. 3-(3. 4-Diméthoxv-benzvlamino )-6.;i-diméthoxv- l-hvdroxv tétraline 51 2,53 g de 14 fournissent 2,15 g (84,5%) d'une mousse sèche qui est recristallisée de l'acétate d'éthyle pour donner 1,8 g (70,7 %) de 51 ; F = 120-121"C. b - 2 - Protocole général à partir des dérivés N benzovlés 34 à 40 A une suspension agitée de 8 mmoles d'un des composés N-benzoylés dans le THF sec (15 ml), on additionne goutte à goutte à -10 C sous atmosphère inerte, 37,4 mmoles d'une solution de B2H6 dans le THF (solution de 1 à 2,2M). Après chauffage 1 h à 60"C, on refroidit le mélange pour hydrolyser avec 8 ml d'une solution 2N d'acide chlorhydrique puis on agite 1 h à température ambiante. La solution est neutralisée avec de la soude, puis on extrait au dichlorométhane; la phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate, de l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation on obtient une huile suffisamment pure pour être utilisée dans l'étape suivante ou qui est à nouveau purifiée par recristallisation. 3-Benzvlamino-5-chloro-6, 7-diméthoxv-I-hvdroxv tétraline 52 2,9 g de 35 fournissent 1,85 g (66 %) d'une huile qui est cristallisée à l'éther; le composé correspond à l'isomère cis ; F = 97"C. Anal Calc pour C19H22N03C1: C, 65,60; H, 6,37; N, 4,02; O, 13,79; C1, 10,19. Tr: C, 65,4; H, 6,3; N, 4,0; O, 13,8; C1, 10,4. 3-Bennlamino-l -méthoxv tétraline 53 2,25 g de 36 fournissent 1,65 g (74 %) d'une huile correspondant à l'isomère trans de 53. 3-(3-Méthoxv-benzvlamino)-I-méthoxv tétraline 54 6 g de 37 fournissent 3,56 g (62 %) d'une huile correspondant à l'isomère trans de 54. 3-(3. 4-Diméthoxv-bentvlamino )-I-méthoxv tétraline 55 3,7 g de 38 fournissent 2,1 g (58,5%) d'une huile qui est cristallisée et recristallisée à l'acétate d'éthyle; on obtient 1,4 g (39 %) de l'isomère trans de 55 ; F = 86-88"C. 3-(3-Méthoxv-benzvlamino)-5-chloro- J-méthoxy tétraline 56 1,35 g de 39 fournissent 1 g (77 %) d'une huile correspondant à l'isomère cis de 56. 3-(3, 4-Diméthoxv-benzvlamino)-5-chloro- 1 -méthoxv tétraline 57 0,59 g de 40 fournissent 0,27 g (48 %) d'une huile correspondant à l'isomère cis de 57. b - 3 - Protocole à partir des dérivés benzylimines 41 à 47. A une solution ou une suspension d'une des benzylimines (10,8 mmoles) dans le méthanol (23 ml), on additionne par fractions, à froid et sous agitation, 1,7 g (44,7 mmoles) de NaBH4. Après avoir agité 2 h, de l'eau (37 ml) est ajoutée au milieu et le mélange est extrait au dichlorométhane; la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium; après évaporation, on récupère le composé attendu huileux qui est purifié par cristallisation ou par chromatographie. 3-Benz;ylamino-5-chloro-1.6.7-triméthoxv tétraline 58 A partir de 42, on obtient une huile qui cristallise de l'éthanol; après recristallisation dans ce même solvant, on isole l'isomère cis de 58 (6,3 g, 95 %) ; F = 99-100"C. Anal Calc pour C20H24NO3Cl : C, 66,38; H, 6,69; N, 3,87. Tr: C, 66,2; H, 6,7; N, 4,0. 3-(3-Méthoxv-benzylamino )-5-chloro-1.6.7-triméthoxv tétraline 59 A partir de 43, on obtient une huile qui cristallise de I'éthanol; après recristallisation dans ce même solvant, on isole l'isomère cis de 59 (2,9 g, 68,5 %) ; F = 79-80"C. Anal Calc pour C2lH26NO4Cl : C, 64,36; H, 6,69; N, 3,57. Tr: C, 64,5; H, 6,7; N, 3,5. 3-(3.4-Diméthoxv-benzXlamino )-5-chloro- 1.6.7-triméthoxv tétraline 60 A partir de 44, on obtient une huile qui n'a pas été cristallisée; après chromatographie (acétate d'éthyle/hexane puis acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle/méthanol), I'huile correspondant à l'isomère cis de 60 (4,15 g, 88 %) est obtenue; elle est suffisamment pure pour être utilisée dans l'étape suivante. 3-(3-Méthoxv-benzvlamino)-5-chloro-6, 7-diméthoxv-l-hvdroxv tétraline 61 A partir de 46, on obtient une huile qui n'a pas été cristallisée; après chromatographie (acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle/méthanol 9:1), I'huile correspondant à l'isomère cis de 61 (3,1 g 95 %) est obtenue; elle est suffisamment pure pour être utilisée dans l'étape suivante. 3-(3.4-Diméthoxv-bentvlamino)-5-chloro-6 7-diméthoxv-I-hvdroxv tétraline 62 A partir de 47, on obtient une huile qui n'a pas été cristallisée; après chromatographie (acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle/méthanol 9:1), I'huile correspondant à l'isomère cis de 62 (3,15 g 96 %) est obtenue; elle est suffisamment pure pour être utilisée dans l'étape suivante. II - Synthèse des dibenzo[c,f] azonines de formule I a - Synthèse par cyclisation des composés de formule II a - 1 - A partir des hydroxy-benzylamines (R5 = hvdrogène) A une température comprise entre -10 et -20 C, on agite sous atmosphère d'argon, une suspension de chlorure d'aluminium (150 à 190 mmoles) dans 110 à 160 ml de dichiorométhane anhydre. On coule alors goutte à goutte une solution de l'hydroxy-benzylamine (35 mmoles) dans 150 à 250 ml de dich1or méthane anhydre en évitant que la température ne s'élève. On agite pendant 1 à 4 h et on refroidit à 0 C pour hydrolyser avec 200 à 300 ml d'eau. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, on récupère un solide qui est recristallisé. 6-Acétyl-10,11-diméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo foc. fi azonine (63) A partir de 3g de 48, on récupère 2,4 g (84 %) d'une huile orangée contenant deux composés (6040). ns sont séparés par chromatographie et le composé majoritaire est recristallisé dans l'acétate d'éthyle; on obtient 1,3 g de produit correspondant à 63 (45 %) F = 206-208"C. Anal Calc pour C21 H23 NO3 (0,05 H2O) : C, 74,55; H, 6,87; N, 4,14; 0, 14,42. Tr : C, 74,2; H, 6,8; N, 4,1; 0, 14,3. Le composé minoritaire résulte d'une déshydratation intracyclique conduisant à une double liaison conjuguée avec le cycle aromatique. Ce composé devient majoritaire si la réaction est effectuée à plus basse température. I0.11-Diméthoxv-6, 7,8.I3-tétrahvdro-7. I3-méthano-SH-dibenzo lc.f7 azonine chlorhvdrate (64) A partir de 1 lg de 49, on récupère un solide qui est recristallisé du mélange acétate d'éthyle-méthanol puis lavé à l'éther. On obtient 7 g de 64 (67 %). F = 265 C (déc.). Anal Calc pour Cl9H2lNO2.HCl (0,3 H2O) : C, 67,67; H, 6,75; N, 4,14. Tr: C, 67,6; H, 6,8; N, 4,0. 3, 10. 1 I-Triméthoxv-o, 7.8. 13-tétrahvdro-7, I3-méthano-SH-dibenzolc,fl azonine chlorhvdrate (65) A partir de 3,9 g de 50, on récupère un solide qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle puis dans l'éthanol. On obtient 3,2 g (76 %) de 65 ; F = 235238 C (déc). Anal Calc pour C20H23No3.HCl (0.4 H2O) : C, 65,08; H, 6,76; N, 3,79. Tr : C, 65,2; H, 6,8; N, 3,7. 2.3 J J -Tétraméthoxv-6. 7.8. I3-térrahvdro-7, 13-méthano-5H-dibenzo fc. fi azonine chlorhvdrate (66) A partir de 6,7 g de 51, on récupère un solide impur qui est dissous dans le dichlorométhane; la phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau et séchée sur sulfate de sodium.. Après évaporation, on chromatographie le résidu (acétate d'éthyle puis acétate d'éthyle et une concentration croissante de méthanol) et le solide isolé est dissous dans une solution 1,7 N d'acide chlorhydrique dans le méthanol. Après évaporation, le chlorhydrate est recristallisé dans méthanol; on obtient 2,3 g (33 %) de 66; F = 171-174 C. Anal Calc pour C21H25No4.HCl (0.7 H2O) : C, 62,35; H, 6,82; N, 3,46. Tr: C, 62,3; H, 6,7; N, 3,7. 9-Chloro-10,11-diméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,f] azo- nine (67) et 9-Chloro-11-méthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c.fl azonin-10-ol (68) A partir de 2 g de 52, on récupère un mélange de deux produits correspondants à 67 et 68; la phase organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau puis est séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation les 1.3g d'huile colorée sont chauffés avec un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle; on filtre alors 0,4 g d'un solide blanc insoluble, correspondant à un mélange de 67 (4 %) et 68 (96 %). Le filtrat est évaporé et le résidu chromatographié (acétate d'éthyle/méthanol 9:1); on obtient un solide (0,5g) correspondant à un mélange de 67 (93 %) et 68 (7 %) plus une huile (0,2 g), correspondant à un mélange de 67 (60 %) et 68 (40 %). Purification: Le solide contenant 93 % de 67 est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol et on obtient 0,35 g de 67 ; F = 167-168"C. Le solide contenant 96 % de 68 est recristallisé dans le méthanol et on obtient 0,15 g de 68; F = 248-250 C. 9-Chloro-3.10 10,11-triméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo lc,fl azonine bromhvdrate (69) A partir de 3 g de 61 et selon le traitement utilisé pour la préparation de 66, on obtient 1,85 g de la base libre de 69. Après dissolution dans une solution d'acide bromhydrique dans le méthanol et recristallisation dans le méthanol, on obtient 1,45 g (41 %) du bromhydrate 69 ; F = décomposition à partir de 250"C. Anal Calc pour C20H22NO3C1 . HBr: C, 54,50; H, 5,25; N, 3,17; O, 10,88; C1, 8,04; Br -, 18,12. Tr : C, 54,3; H, 5,2; N, 3,0; 0, 11,2; Cl, 7,9; Br 18,3. 9-Chloro-2.3. JO lJ-tétraméthoxv-6 7.8.13-tétrahvdro-7 13-méthano-SH-dibenzofcJ7 azoninebromhvdrate (71) A partir de 3.1 g de 62 et selon le traitement utilisé pour la préparation de 66, on obtient la base libre correspondant à 71. Après dissolution dans une solution d'acide bromhydrique dans le méthanol et recristallisation dans le méthanol, on obtient 1,6 g (41 %) du bromhydrate 71 ; F = décomposition à partir de 250"C. Anal Calc pour C21H24No4Cl . HBr (0.1 H2O) : C, 53,37; H, 5,37; N, 2,96; O, 13,87; Cl, 7,50. Tr: C, 53,6; H, 5,5; N, 3,0; O, 13,9; Cl, 7,4. a - 2 - A partir des méthoxy-benzvlamines (R5=CH3) Selon le même mode opératoire, on prépare: 6.7.8. 13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dihenzo [c,f)azonine chlorhvdrate 72 A partir de 1,65 g de 53, on obtient après recristallisation dans l'eau 0,52 g (31 %) de 72 ; F = 171-174"C. Anal Calc pour C17Hl7N . HCI (0,3 H2O) : C, 73,66; H, 6,75; N, 5,05. Tr: C, 73,5; H, 7,1; N, 5,0. 3-Méthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c. fi azonine chlorhvdrate 73 A partir de 3,55 g de 54, on récupère 2,2 g de solide très coloré; après traitement avec du charbon actif dans le méthanol et recristallisation de l'étha nol, on obtient 1,1 g (30 %) de 73 ; F = 292-293 C. Anal Calc pour Cl8Hl9NO HCl : C, 71,63; H, 6,68; N, 4,64. Tr: C, 71,3; H, 6,8; N, 4,5. 2.3-Diméthoxv-6, 7.8, I3-tétrahvdro-7, I3-méthano-SH-dibenzo [c, fi azonine chlorhydrate 74 A partir de 0,98 g de 55, on obtient, après deux recristallisations dans le méthanol 0,17 g (17 %) de 74 ; F = 287-288 C. Anal Calc pour ClgH2lNO2 . HCl(0,3 H2O): C, 67,66; H, 6,74; N, 4,15. Tr: C, 67,5; H, 6,6; N, 4,1. 9-Chloro-3-méthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,f] azonine chlorhydrate 75 A partir de 0,57 g de 56, on récupère 0,44 g de solide coloré; après recristallisation de méthanol, on obtient 0,19 g (33 %) de 75 ; F = 280-281 C. Anal Calc pour C18H18NOCl . HCI (0,2 H2O): C, 63,61; H, 5,74; N, 4,12. Tr: C, 63,6; H, 5,7; N, 4,0. 9-Chloro-J 1-méthoxv-6. 7.8. J3-tétrahvdro- 7. J3-méthano-5H-dibenzo [c,f] azonin-lO- ol chlorhvdrate (68b) A partir de 6 g de 58, on obtient après recristallisation dans le méthanol 4,8 g (82 %) de 68b ; F = 329-330 C. Anal Calc pour C18Hl8No2Cl . HCl (0.2 H2O) : C, 60,75; H, 5,48; N, 3,93; Cl -, 9,96. Tr : C, 60,7; H, 5,4; N, 3,9; Cl -, 10,1. 9-Chloro-3,10,11-triméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c. fi azonine chlorhydrate (69b) et 9-Chloro-3,11-diméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13- méthano-5H-dibenz 70: 0.65 g (10 %); F = 289-293 C. Anal calc pour ClgH20NO3Cl . HCI: C, 59,70; H, 5,54; N, 3,66; Cl -, 9,27. Tr: C, 59,7; H, 5,6; N, 3,6; Cl-, 9,3. 9-Chloro-2.3. l l I-téaméthoxv-o, 7,8. i3-tétrahvdro-7. 13-méthano-5H-dibenzolc,f7 azonine chlorhydrate (71 b) A partir de 5 g de 60, on obtient après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/méthanol 3,35 g (70 %) de 71b ; F = 257-259 C (déc). Anal Calc pourC21H24NO4Cl . HCl : C, 59,16; H, 5,91; N, 3,29; Cl -, 8,31. Tr: C, 59,0; H, 5,9; N, 3,2; Cl-, 8,3. b - Synthèse de dérivés des dibenzo [c, f] azonines précédentes b - 1 - Protocole général de synthèse des dibenzo [c,f] azoninols On agite entre -15 et -350C une solution de 9 mmoles de dérivé méthoxylé d'une dibenzo [c,f] azonine précédente dans 100 ml de dichlorométhane anhydre. On additionne goutte à goutte, sous atmosphère d'argon, une solution de 3,5 ml de tribromure de bore dans 30 ml de dichlorométhane. A la fin de l'addition, le mélange est agité 4 h à température ambiante puis la solution est refroidie et traitée par 60 ml de méthanol qui sont ajoutés lentement. On fait barboter de l'azote pendant quelques minutes et on évapore les solvants. Le produit est soit cristallisé avec de l'acétate d'éthyle ou purifié par chromatographie avant d'être recristallisé. 6-Acétyl-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo[fc]flazonin-10,11 -diol (77) Selon le procédé décrit ci-dessus, on traite 2 g (5,92 mmoles) de 63. Le résidu obtenu est chromatographié (éluant acétate d'éthyle-méthanol 3:2) et le produit isolé est recristallisé dans le méthanol. On obtient 1,7g (92 %) de composé 77. F = 256 C (déc). Anal Calc pour C19H19NO3 : C, 73,76; H, 6,19; N, 4,52; O, 15,51. Tr: C, 73,7; H, 6,2; N, 4,4; 0, 15,5. 6-Ethvl-10.11-diméthoxv-6* 7,8.13-tétrahvdro- 7, I3-mérhano-SH-dibenzolc. f7azonine chlorhvdrate (78) On agite à 0 C sous atmosphère inerte une suspension de 3 g (8,9 mmoles) de 63 dans 4 ml de toluène. On coule goutte à goutte en évitant de dépasser 20 C, 22 ml d'une solution 1M d'hydrure de diisobuthylaluminium dans le toluène. On laisse remonter la température à 20 C et après 30 mn de réaction, on hydrolyse avec 10 ml d'eau puis 8 ml d'une solution 6N d'acide chlorhydrique. On extrait au dichlorométhane et sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient 2,3 g d'une huile colorée qui cristallise du mélange éthanol-éther. On recristallise le solide dans l'éthanol absolu et le lave à l'éther; on obtient 1,1 g (35 %) de composé 78. F = 241-242"C (déc). Anal Calc pour C21H25N02.HCl (0,2 H2O) : C, 69,38; H, 7,32; N, 3,84; O, 9,68; Cl, 9,75. Tr : C, 69,2; H, 7,3; N, 3,7; 0, 9,7; C1, 9,8. 6-Ethvl-6, 7.8. 13-tétrahvdro-7, 13-méthano-5H-dibenzo fc. fi azonin-l0. Il-diol 79 Selon le mode opératoire de synthèse des dibenzo [c,f] azoninols, on traite 1,22 g (3,4 mmoles) de 78. Au résidu obtenu après évaporation des solvants, on ajoute du dichlorométhane et de l'éther puis on agite avec une solution diluée de bicarbonate de sodium en évitant de dépasser le pH 8. On chauffe à léger reflux, filtre une pâte violacée puis la phase organique est lavée et séchée sur sulfate de sodium. Après filtration, on concentre légèrement et on laisse cristalliser le composé 79. On obtient 0,7 g de solide blanc (69 %). F = 233cC. Anal Calc pour C1gH2lNO2 (0,3 CH2C12) : C, 72,25; H, 6,78; N, 4,36; O, 9,97; Cl, 6,63. Tr: C, 71,9; H, 6,7; N, 4,4; O, 9,9; Cl, 6,6. (La présence de dichlorométhane piégé constatée par l'analyse centésimale est confirmée par le spectre de RMN 1H). 6.78.13-Tétrahvdro-7.13-méthano-5H-dibenzo [c. fi azonin-10.11-diol bromhvdrate 80 Selon le mode opératoire de synthèse des dibenzo [c,fj azoninols, on traite 3 g (9 mmole) de 64 . Après 6h 30 de réaction à température ambiante, on refroidit à -10 C et coule lentement 60 ml de méthanol anhydre. On concentre la solution et ajoute 7 ml d'eau et une solution de soude 2N de façon à amener à pH 6. On filtre le solide coloré obtenu, il est recristallisé dans le mélange acétate d'éthyleméthanol puis lavé à l'éther. On obtient finalement 2,9 g (92 %) de 80. F = 270"C (déc). Anal Calc pour C17Hl7No2. HBr (0,1 H2O et 0,05 HBr) : C, 57,66; H, 5,19; N, 3,95; 0, 9,48; Br, 23,69. Tr : C, 57,7; H, 5,2; N, 4,0; 0, 9,5; Br, 23,5. 6,7,8,13-Tétrahydro- 7. J 3-méthano-5H-dibenzo[c,f]azonin-3,10,11-triol bromhvdrate 81 Selon le mode opératoire de synthèse des dibenzo [c,fl azoninols, on traite 0,8 g de 65 et on récupère 0,8 g d'une huile jaune qui est cristallisée avec de l'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans l'eau, on obtient 0,56 g (69 %) de 81; F = 229-232 C. Anal Calc pour C17Hl7NO3.HBr (1 H2O) : C, 53,40; H, 5,27; N, 3,66. Tr: C, 53,1; H, 5,2; N, 3,9. 6.7.8.13- 7,8,13-Tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo[c,f] azonin-2. 3.10.11 -tétrol brom- hydrate 82 Selon le mode opératoire de synthèse des dibenzo [c,fl azoninols, on traite 0,74 g de 66 et on récupère 0,57 g de solide impur après cristallisation avec de l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans ce même solvant permet d'obtenir 0,36 g (50 %) de 82 ; F = 272-275"C (déc). Anal Calc pour C17Hl7NO4 . HBr : C, 53,70; H, 4,77; N, 3,68. Tr: C, 53,5; H, 4,9; N, 3,8. 9- Chloro-6. 7.8. 13-tétrahydro- 7.1 13-méthano-5H-dibenzo fc. fi azonin-10,11-diol bromhvdrate 83 Selon le mode opératoire de synthèse des dibenzo [c,fl azoninols, on traite 1,45 g de 67 et on récupère 1,55 g de solide impur après cristallisation avec de l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans l'eau permet d'obtenir 0,9 g (58 %) de 83; F = 284-286"C (déc). Anal Calc pour C17H16NO2Cl . HBr : C, 53,36; H, 4,48; N, 3,66; O, 8,36; Cl, 9,26. Tr: C, 53,2; H, 4,4; N, 3,6; O, 8,4; Cl, 9,1. 9- Chloro-o. 7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo[c,f] azonin -3.10.11 -triol 84 Selon le mode opératoire de synthèse des dibenzo [c,fl azoninols, on traite 0,9 g de 69 et on récupère 0,8 g de solide impur après cristallisation avec de l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans l'eau permet d'obtenir 0,56 g (61 %) de 84; F = 277-278"C (déc). Anal Calc pour C17Hl6No3CI . HBr : C, 51,21; H, 4,29; N, 3,51; O, 12,03; Cl, 8,89; Br -,20,04. Tr: C, 51,0; H, 4,3; N, 3,5; O, 12,3; Cl, 8,7; Br, 19,8. 9-Chloro-6. 7.8. 13-tétrahvdro-7, 13-méthano-5H-dibenz fc.f1 azonin-2.3. IO. 11-tétrol bromhvdrate 85 Selon le mode opératoire de synthèse des dibenzo [c,f] azoninols, on traite 1 g de 71 et on récupère 0,95 g de solide impur après cristallisation avec de l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans l'eau permet d'obtenir 0.62 g (63%) de 85; F = 284 C (déc). Anal Calc pour C17Hl6No4CI . HBr: C, 49,24; H, 4,13; N, 3,38. Tr: C, 49,0; H, 4,5; N, 3,3. 9-Chloro-6-(propèn-2-yl)-3. 10.11 -triméthoxy-6. 7. & J3-tétrahvdro- 7. 13-méthano-5H- dibenzo [c. f7 azonine bromhvdrate 86 A un mélange composé de la base libre correspondant à 69 (0,54 g 1,5 mmoles), de K2CO3 (0,207 g), de DMF (2,7 ml) et d'eau (0,1 ml), on coule à température ambiante une solution de bromure d'allyle (0,13 ml) dans le dichlorométhane (1,5 ml). Après 15 h d'agitation, 10 ml d'eau sont ajoutés et la phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane; la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation, le composé brut est purifié par chromatographie (acétate d'éthyle/hexane 2:3), ce qui permet d'isoler une huile (0,55 g) qui est dissoute dans de l'éther. Par barbotage d'acide bromhydrique dans la solution, on fait précipiter un solide blanc qui est recristallisé dans le méthanol. On obtient 0.44 g (61 %) de 86 ; F = 229-230"C (déc). 9-Chloro-6-(propèn-2-yl)-6,7,8,13-tétrahydro- 7.1 3-méthano-5H-dibenzo [c,f] azonin3.10.11 -triol bromhvdrate 87 Selon le mode opératoire de synthèse des dibenzo [c,f] azoninols, on traite 0,32 g de 86 et on récupère 0,29 g de solide impur après cristallisation avec de l'acétate d'éthyle. La recristallisation dans l'eau permet d'obtenir 0,23 g (65 %) de 87; F = 284-285"C (déc). Anal Calc pour C20H2ONO3Cl . HBr : C, 54,75; H, 4,82; N, 3,19. Tr: C, 54,6; H, 4,8; N, 3,3. b - 2 - Protocole général pour la synthèse des N-acétyl dibenzo rc.fl azonines 63. 88. 89 Une solution de 64 (ou 69 ou 71) (0,3 g) dans le dichlorométhane (20 ml) est successivement lavée avec une solution de bicarbonate de sodium (3 ml) et de l'eau (2 x 5 ml) puis séchée sur sulfate de sodium; après filtration et évaporation, on obtient la base libre. Une solution de cette base libre (2,75 mmoles) dans l'anhydride acétique (25,6 mmoles) est chauffée 1 h à 50 C. Une solution IN d'acide chlorhydrique (6,7 ml) est additionnée et le mélange refroidi est extrait avec du dichlorométhane. Après lavage avec une solution de bicarbonate de sodium puis de l'eau, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation, le composé brut est cristallisé avec de l'acétate d'éthyle. 6-Acétyl-10,11-diméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo /c,f7 azonine 63 A partir de I g du composé 64, on obtient 0,65 g (64 %) de composé 63 dont les caractéristiques sont identiques à celles décrites précédemment. 6-Acétyl-9-chloro-3,10,11-triméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo fenazonine 88 A partir de 1,1 g du composé 69b, on obtient 0,75 g (65 %) de composé 88. Anal Calc pour C22H24NO4Cl : C, 65,75; H, 6,02; N, 3,49. Tr : C, 65,4; H, 6,0; N, 3,5. 6-Acétvl-9-chloro-2.3. IO.il-tétraméthoxv-6, 7.8. 13-tétrahvdro-7. I3-méthano-SH- dibenzo[c,f]azonine 89 A partir de 1 g du composé 71, on obtient 0,67 g (60 %) de composé 89. Anal Calc pour C23H26NO5C1: C, 63,96; H, 6,07; N, 3,24. Tr: C, 63,6; H, 6,0; N, 3,2. 6-Acétvl-9-chloro-6. 7.8. 13-tétrahvdro-7. 13-méthano-5H-dibenzo/c,f7azonin-3,10, II- triol bromhvdrate 90 Selon le mode opératoire de synthèse des dibenzo [c,fl azoninols, on traite 1,4 g de 88 et on récupère 1,2 g de solide coloré après chromatographie sur colonne. La recristallisation dans le mélange éthanol/eau 1:5 permet d'obtenir 0,70 g (56 %) de 90; F = 223-227 C (déc). Anal Calc pour ClgHlgNO4Cl (0.5 H2O) : C, 61,87; H, 5,18; N, 3,79. Tr: C, 61,8; H, 5,1; N, 3,9. 6-Acétyl-9-chloro-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo lc.fl azonin2,3,10,11-tétrol 91 Selon le mode opératoire de synthèse des dibenzo [c,fl azoninols, on traite 1,8 g de 89 et on récupère 1,5 g de solide coloré après chromatographie. La recristallisation dans le mélange éthanol/eau 1:2 permet d'obtenir 1,25 g (79 %) de 91; F = 235-238"C (déc). Anal Calc pour Cl9Hl8NO5Cl (0.8 H2O) : C, 58,48; H, 5,06; N, 3,60. Tr: C, 58,4; H, 4,9; N, 3,7. III- Activité Pharmacologique Les effets des différentes dibenzo [c,f] azonines ont été évalués au moyen de plusieurs tests pharmacologiques: 1- Effet sur la iNOS non purifiée: Test sur macrophages en culture ou cellules astrogliales en cultures. L'induction de iNOS est réalisée à l'aide de lipopolysaccharide de mycobactérie (LPS) et d'interféron Y (7IFN). L'activité de iNOS est évaluée par le NO libéré dans le surnageant. I1 est mesuré à l'aide d'oxyhémoglobine, dont on mesure l'absorbance entre 578 et 592 nm. La valeur 100% est donnée lorsque les macrophages sont incubés en présence de LPS ou de yIFN. Le produit testé est ajouté soit pendant la période d'expression de la iNOS, soit au cours de la période d'accumulation de NO (2h). On évalue également les quantités de TNFa (Tumor necrosis factor) secrété par les macrophages stimulés. 2- Effet sur enzymes purifiées ou semi-purifiées: Test sur iNOS de macrophages. L'activité de l'enzyme est mesurée par la quantité de citrulline radiomarquée formée à partir d'arginine radiomarquée. 3- Résultats: a- Sur les cellules astrogliales: Par comparaison avec l'aminoguanidine (A-G), la L-nitro arginine (L-NA), la L-nitro arginine methyl ester (L-NAME) ou la L-N-mono méthyl arginine (L-NMMA) qui sont connus pour leur rôle modulateur de la iNOS, les composés selon l'invention les plus actifs sont 66, 69, 82 et 89 (66 étant particulièrement intéressant). b- Sur les macrophages de souris: Pour le premier test (administration du composé après la période d'expression de la iNOS pour une période de 2h), on note plus particulièrement les activités de 65, 81, 82, 84 et 85 (82 et 85 étant les composés les plus intéressants). Pour le second test (administration du composé durant la période d'expression de la iNOS pour une période de 4h), 68b, 69, 70, 83, 84, 90 et 91 sont efficaces avec un effet important pour 90. Pour le troisième test, la non production de TNFa dans plusieurs cas doit être interprétée avec prudence ; cependant, les résultats autres que 0 doivent être considérés comme révélateurs de l'efficacité des composés testés. c- Sur la iNOS semi-purifiée: Seuls les composés choisis parmi les plus intéressants dans les évaluations précédentes ont été testés ; de manière inattendue, les dibenzo [c,fJ azonines selon l'invention et notamment le produit 69 présentent une activité pratiquement similaire à celle qui est observée avec A-G, L-NA, L-NAME ou L-NMMA. Tableau I - Effets des composés sur les cellules mixtes astrocytes/cellules gliales Formation de nitrite à différentes doses (en pourcentage par rapport au témoin) Composé 250 M loo 50 M 10 M 63 83 87 89 64 32 170 178 65 166 110 66 15 11 68b 164 90 69 7 33 75 70 184 115 71 75 150 140 77 62 81 67 78 148 146 125 80 90 73 70 81 76 83 82 48 88 83 173 90 84 Tox 124 85 Tox 94 89 28 68 90 93 103 91 88 86 A-G 15 26 40 L-NA 50 77 L-NAME 43 60 78 L-NMMA 15 29 47 Tox = Produits présentants une cytotoxicité à la dose indiquée Tableau II - Effets des composés sur les macrophages de souris (à différentes doses) Composé Dose iM % NO libéré % NO release %TNFa (incub. du (incub. du (incub. du composé: 2 h) composé: 4 h composé: 4 h avec LPS/IFN-&gamma;) avec LPS/IFN--y) 63 500 95 250 109 114 0 100 112 64 500 81 250 vc - 15% vc - 15% 100 96 0 500 vc -35% 250 64 vc -65% vc -65% 100 85 86 500 71 66 250 82 83 0 100 89 100 500 73 68b 250 vc -20% vc -20% 100 77 0 500 qcd 69 250 102 vc -50% vc -50% 100 92 64 23 50 78 33 500 54 70 250 91 vc -30% vc -30% 100 102 77 0 500 qcd 250 92 60 19 71 100 99 96 91 500 Composé 250 coloré 37 22 77 100 99 73 78 500 vc -40% 74 0 250 76 101 100 80 500 vc -35% 250 84 82 100 93 81 500 54 0 250 66 82 100 94 500 18 82 250 44 vc-10% vc-10% 100 70 96 5 500 vc-55% 83 250 80 vc -25% vc -25% 100 96 74 13 500 33 84 250 72 vc -35% vc -35% 100 90 56 19 500 vc -25% 85 250 30 vc -50% vc -50% 100 73 vc -20% vc -20% 500 Précipitation du 88 250 composé vc -90% vc -90% 100 97 74 500 79 250 80 vc-15% vc-15% 89 100 96 vc -15% vc -15% 500 74 250 36 0 90 100 39 2 500 Composé 250 coloré 60 47 91 100 79 115 A-G 500 50 100 76 L-NA 500 45 100 65 L-NAME 500 60 100 81 500 29 L-NMMA 100 81 vc = viabilité cellulaire. qcd = quelques cellules détachées. Précipitation du composé = les composés en solution reprécipitent dans le milieu. Composé coloré = on observe une interférence avec l'OxyHb. Tableau m - Effets des composés les plus intéressants sur l'activité de la iNOS semipurifiée des macrophages de souris. Composé Dose pM 65 10 107 1 103 66 10 109 1 107 69 10 82 1 94 10 104 70 1 104 10 109 81 1 107 10 109 82 1 106 10 106 84 1 103 10 103 85 1 101 100 18 A-G 25 44 10 73 1 91 100 19 10 71 L-NA 1 96 0.1 100 100 79 10 96 L-NAME 1 99 100 63 10 97 L-NMMA Ainsi que cela ressort de ce qui précède, I'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention REVENDICATIONS 1") Dibenzo [c, f] azonines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule I suivante: dans laquelle: R, représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OCH ou OH, les différents radicaux R2 pouvant être identiques ou différents, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou acyle. 2") Dibenzo [c,fl azonines selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est sélectionnée dans le groupe constitué par les produits suivants: 6acétyl- 10,11 -diméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c, f] azonine (63), 10,11-diméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c, f] azonine chlorhydrate (64), 3,10,11 -triméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c, f] azonine chlorhydrate (65), 2,3,10,11 -tétraméthoxy-6,7,8, 13-tétrahydro-7,13- méthano-5H-dibenzo [c, f] azonine chlorhydrate (66), 9-chloro-10,1 1-diméthoxy- 6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,f] azonine (67), 9-chloro- 11 - méthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,fl azonin-10-ol (68), 9 chloro-3,10,11 -triméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,fl azonine bromhydrate (69), 9-chloro-2,3,10,11-tétraméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13- méthano-5H-dibenzo [c,f] azonine bromhydrate (71), 6,7,8,1 3-tétrahydro-7,13- méthano-5H-dibenzo [c,f] azonine chlorhydrate (72), 3-méthoxy-6,7,8,13-tétrahydro 7,1 3-méthano-SH-dibenzo [c,f] azonine chlorhydrate (73), 2,3 -diméthoxy-6,7,8, 13- tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,fl azonine chlorhydrate (74), 9-chloro-3méthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,f] azonine chlorhydrate (75), 9-chloro- 11 -méthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,fj azonin-10-ol chlorhydrate (68b), 9-chloro-3,10,11 -triméthoxy-6,7,8, 13-tétrahydro- 7,13-méthano-5H-dibenzo [c,f] azonine chlorhydrate (69b), 9-chloro-3,11 diméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c ,fi azonin- 10-ol chlorhydrate (70), 9-Chloro-2,3,10,11 -tétraméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H- dibenzo [c,f] azonine chlorhydrate (71b), 6-acétyl-6,7,8,1 3-tétrahydro-7,1 3-méthano- 5H-dibenzo [c,f] azonin-10,11-diol (77), 6-éthyl-10,11-diméthoxy-6,7,8,13-tétra- hydro-7, 13-méthano-5H-dibenzo [c,f] azonine chlorhydrate (78), 6-éthyl-6,7,8,13tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,f ] azonin-10,1 1-diol (79), 6,7,8,13-tétra hydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,f] azonin- 10,11 -diol bromhydrate (80), 6,7,8,13tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,f] azonin-3,10,11-triol bromhydrate (81), 6,7,8,13-Tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,f] azonin-2,3,10,1î -tétrol bromhydrate (82), 9-chloro-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,f] azonin- 10,11 -diol bromhydrate (83), 9-chloro-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H- dibenzo [c,f] azonin -3,10,11-triol (84), 9-chloro-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano- 5H-dibenz [c,f] azonin-2,3,10,11-tétrol bromhydrate (85), 9-chloro-6-(propèn-2-yl)3,10,11 -triméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,f] azonine bromhydrate (86), 9-Chloro-6-(propèn-2-yl)-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H- dibenzo [c,f] azonin-3,10,11 -triol bromhydrate (87), 6-Acétyl-10,11-diméthoxy6,7,8,1 3-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,f] azonine (63), 6-Acétyl-9-chloro3,10,11-triméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,f] azonine (88), 6-Acétyl-9-chloro-2,3, 10,11 -tétraméthoxy-6,7,8,13-tétrahydro-7,13-méthano-5H- dibenzo [c,f] azonine (89), 6-Acétyl-9-chloro-6,7,8,13-tétrahydro-7, 13-méthano-5H- dibenzo[c,f]azonin-3,10,11 -triol bromhydrate 90, et 6-acétyl-9-chloro-6,7,8,13-tétra- hydro-7,13-méthano-5H-dibenzo [c,fj azonin-2,3, 10,11 -tétrol 91. 3 ) Procédé de préparation des dibenzo [c,f] azonines de formule I, selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend la cyclisation d'aminotétralines cis ou trans substituées, de formule ll dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou un halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OCH3 ou OH, les différents radicaux R2 pouvant être identiques ou différents, R3 représente un atome d'hydrogène, R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou acyle R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe benzyle, en présence d'un acide de Lewis dans un solvant approprié. 4 ) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que lesdites dibenzo [c,fl azonines sont obtenues par: (a) cyclisation d'un amino acide de formule m suivante dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OCH3 ou OH, les radicaux R2 pouvant être identiques ou différents, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou acyle, en présence d'acide polyphosphorique ou de chlorure de thionyle, pour l'obtention de tétralones de formule IV: dans laquelle R1, R,, R, et R4 ont la même signification que pour les produits de formule m; (b) réduction des tétralones de formule IV, en présence d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, en milieu alcoolique anhydre, pour l'obtention d'aminotétralines de formule II, telles que définies à la revendication 3; (c) cyclisation des aminotétralines de formule II obtenues en (b) en présence d'un acide de Lewis dans un solvant approprié pour l'obtention des dibenzo [c,f] azonines de formule I et éventuellement (d) déméthylation ou N-acylation desdites dibenzo [c,f] azonines, selon l'une des procédures suivantes: * déméthylation et formation de dérivés dibenzo [c,f] azoninols par action d'un réactif convenable tel que le tribromure de bore dans du dicholorométhane sur un dérivé de formule I dans laquelle au moins l'un des radicaux R, est un groupe Oc3 ou * N-acylation et formation de dérivés N-acétyl dibenzo [c,f] azonines par action d'anhydride acétique. 5 ) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que lesdites dibenzo [c,f] azonines sont obtenues par: (a) action de l'azoture de diphénylphosphoryle (DPPA) dans du benzène, en présence d'alcool benzylique (réaction de Curtius) sur un acide tétrahydro naphtoïque de formule V: dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OCH3 ou OH, les différents radicaux R2 pouvant être identiques ou différents, R3 représente un atome d'hydrogène, Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe benzyle, pour l'obtention d'une aminotétraline de formule VIa dans laquelle R,, R2, R3 ont la même signification que pour les composés de formule V, R5 représente un groupe méthyle ou benzyle et R6 représente un groupe carbobenzyloxy substitué ou non, suivie de l'hydrogénation de ladite aminotétraline de formule VIa en une aminotétraline cis ou trans de formule VIb: dans laquelle R1, R2, R3 ont la même signification que pour les composés de formule V, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou benzyle et R6 représente un atome d'hydrogène; (b) transformation des aminotétralines de formule VIb, en amides ou imines, en présence de chlorure de benzoyle substitué ou non ou d'un benzaldéhyde substitué ou non, (c) réduction des amides ou imines obtenus en (b), pour former une aminotétraline de formule II telle que définie à la revendication 3, selon l'une des procédures suivantes (c l) les amides obtenus en (b) sont hydrogénés lorsque R5 représente un groupe benzyle puis réduits ou (c2) les imines obtenues en (b) sont réduites puis l'aminotétraline de formule II obtenue est hydrogénée lorsque R5 représente un groupe benzyle, et (d) cyclisation des aminotétralines de formule II obtenues en (c), en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium dans un solvant approprié tel que le dichlorométhane, pour l'obtention des dibenzo [c,f] azonines de formule I et éventuellement (e) déméthylation ou N-acylation desdites dibenzo [c,fj azonines, selon l'une des procédures suivantes: * déméthylation et formation de dérivés dibenzo [c,f] azoninoîs par action d'un réactif convenable tel que le tribromure de bore dans du dichlorométhane sur un dérivé de formule I dans laquelle au moins l'un des radicaux R2 est un groupe OCH3 ou * N-acylation et formation de dérivés N-acétyl dibenzo [c,f] azonines par action d'anhydride acétique. 6 ) Aminotétralines cis ou trans substituées, de formule H: dans laquelle: Rl représente un atome d'hydrogène ou un halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OCH3 ou OH, les différents radicaux R2 pouvant être identiques ou différents, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou acyle Rg représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe benzyle, en tant que produit intermédiaire du procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5. 7 ) Aminoacide de formule m dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OCH3 ou OH, les différents radicaux R2 pouvant être identiques ou différents, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou acyle, en tant que produit intermédiaire du procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à S. 8 ) Tétralone de formule IV dans laquelle R1, R2, R, et R4 ont la même signification que pour les produits de formule ffi selon la revendication 7, en tant que produit intermédiaire du procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5. 9 ) Acide tétrahydro naphtoïque de formule V dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou un halogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe OCH3 ou OH, les différents radicaux R, pouvant être identiques ou différents, R3 représente un atome d'hydrogène, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe benzyle, en tant que produit intermédiaire du procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5, à la condition que R1, R2, R, et R5 ne représentent pas simultanément un atome d'hydrogène. 10 ) Aminotétraline de formule VIa dans laquelle R1, R2, R3 ont la même signification que pour les composés de formule V selon la revendication 9, R5 représente un groupe méthyle ou benzyle et R6 représente un groupe carbobenzyloxy substitué ou non, en tant que produit intermédiaire du procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5. 11") Aminotétraline de formule VIb dans laquelle R1, R2, R, ont la même signification que pour les composés de formule V selon la revendication 9, R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou benzyle et R6 représente un atome d'hydrogène, en tant que produit intermédiaire du procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5. 12") Acide 8-chloro-6.7-diméthoxv-4-oxo- 1 ,2.3.4-tétrahvdro-2- naphtoïgue (16). en tant que produit intermédiaire du procédé selon l'une quelconque des revendications 3 à 5. 13 ) Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une dibenzo [c,f] azonines selon la revendication 1 ou la revendication 2. 14") Médicament selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'il se présente sous une forme adaptée à l'administration orale, parentérale ou rectale, ledit agent actif étant associé à au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 15 ) Dibenzo [c,f] azonine selon la revendication 1 ou la revendication 2, comme inhibiteur et/ou modulateur de la NO synthase. 16 ) Utilisation d'une dibenzo [c,f] azonîne selon la revendication 1 ou la revendication 2, pour l'obtention d'un médicament modulateur de la NO synthase.