FR 2749511 A1 19971212 FR 9607110 A 19960607 La présente Invention se rapporte au traitement de la peau en utilisant des compositions contenant des rétinoides, afin de lutter contre le vieillissement et la formation de rides sur la peau. Plus particulièrement, l'invention se rapporte à une méthode de traitement cosmétique de la peau notamment du visage, du cou, ou des mains par des compositions de rétinoïdes, qui est moins irritante que les méthodes connues et permet au sujet d'utiliser des doses plus élevées et plus efficaces au cours du traitement de manière plus précoce qu'auparavant. il est connu dans l'art antérieur que les composés du type rétinoïde sont utiles pour le traitement du vieillissement de la peau et peuvent être utilisés très efficacement pour lutter contre les rides, l'hyperpigmentation irrégulière, les lentigos, de même que la rugosité de la peau et d'autres anomalies cutanées. Par exemple dans les brevets US- 4 603 146, 4 887 805 et 4 888 342, Kligman décrit l'utilisation de rétinoïdes pour diminuer et prévenir les dommages causés à la peau par les rayonnements lumineux. Cependant il a également été établi que l'utilisation de rétinoïdes est extrêmement irritante pour la peau durant les premières semaines d'utilisation. Ceci peut conduire les utilisateurs à arrêter le programme de traitement par les rétinoïdes au cours de cette période initiale d'utilisation, particulièrement en cosmétologie, où le consommateur est moins disposé à accepter ce type d'inconvénient. Plusieurs méthodes et formulations ont été proposées pour réduire cette irritation induite par les rétinoïdes. Par exemple le brevet US- 5 401 517 suggère l'utilisation de dose plus faible de rétinoïdes pendant plusieurs jours puis l'augmentation de la dose de rétinoïdes dans la composition les jours suivants, lorsque la peau s'est habituée aux composés. Cette méthode présente cependant des inconvénients car elle requiert une modification du régime d'application pour utiliser une formulation différente contenant une dose plus forte de rétinoïde. Ceci exige de l'utilisateur de se souvenir de changer de produit, et de se procurer un produit supplémentaire avant d'avoir terminé l'utilisation du premier. Au contraire, selon la présente invention, des compositions contenant de faibles doses de rétinoïdes sont utilisées pendant la journée mais autorisent le sujet à appliquer des formulations contenant une dose plus élevée, plus efficaces, le soir au coucher. L'intégralité de chaque tube de produit sera utilisée au cours du traitement, évitant ainsi la perte de produit et les dépenses excessives. En outre, le schéma d'application demeurera semblable depuis le jour initial du traitement, encourageant ainsi le sujet à acquérir des habitudes appropriées et à conserver ses habitudes depuis le premier jour d'utilisation. Le sujet appliquera des doses élevées de rétinoides dès le début du traitement et obtiendra ainsi les bénéfices de doses élevées immédiatement. En conséquence, l'un des objets de l'invention est de fournir une méthode de traitement de la peau par l'application d'une quantité efficace de rétinoïde sur la peau au cours de la journée, afin de lutter contre le processus de vieillissement. Un autre des objets de l'invention est de fournir une méthode de traitement de la peau avec des rétinoïdes et d'atténuer l'irritation produite par les rétinoïdes. Un autre des objets de l'invention est de fournir une méthode de traitement de la peau qui permet d'appliquer une dose élevée de rétinoïdes dès le premier jour d'utilisation. Un autre objet de l'invention est de fournir une méthode de traitement de la peau qui permet au sujet d'utiliser le produit à base de rétinoides sur une base journalière dès le début du traitement. En conséquence, l'invention se rapporte à une méthode de traitement de la peau selon le schéma suivant: a) application d'une composition faiblement dosée en rétinoïdes comprenant un composé de type rétinoïde qui est efficace pour combattre le vieillissement, à une dose sub-irritante, une fois par jour et b) application d'une composition contenant une dose plus élevée de rétinoides approximativement 10 à 16 heures, avantageusement 12 heures après la première dose. En outre, une composition formulée spécifiquement pour une partie du visage, par exemple les yeux, peut être appliquée une ou deux fois par jour à une dose faible, sub-irritante. Les formulations servant de véhicule pour chacune des applications du produit dans la méthode selon l'invention peuvent être identiques ou peuvent être différentes, selon les exigences particulières du régime et de l'utilisateur. Par exemple, une formulation plus légère ou une base, peut être utilisée pendant la journée alors qu'une émulsion plus riche et plus consistante peut être utilisée la nuit pour améliorer le confort de la peau pendant que le sujet se repose. Le but poursuivi dans le développement de l'invention est de permettre au sujet utilisant des compositions à base de rétinoïdes de devenir plus tolérant aux rétinoïdes, plus rapidement. Souvent, les sujets réagissent en développant une rougeur, des démangeaisons, des picotements, une sensation de brûlure et une desquamation quand les rétinoïdes sont appliqués. Cependant, en utilisant les rétinoïdes dans un schéma d'application selon la présente invention, les sujets peuvent tolérer l'application de rétinoïdes à une dose efficace plus rapidement que si une quantité produisant l'irritation devait être appliquée immédiatement sur une base journalière. Pour la compréhension de la présente invention, le terme "rétinoïdes" doit s'entendre comme incluant l'acide rétinoïque ou la trétinoïne, le rétinol, les rétinaldéhydes, leurs sels et leurs esters. Des sels typiques sont les sels de métal alcalin, d'ammonium et d'ammonium en C2-C30. Les sels de sodium, de potassium, de triéthanolammonium et d'ammonium sont particulièrement préférés. Les combinaisons de tous les composés précédents peuvent être présentes dans les compositions. En outre, les termes "rétinol" et "acide rétinoïque" doivent s'entendre comme incluant les isomères hydrogénés et non hydrogénés tels que le 9-cisrétinol, le didéhydrorétinol, l'acide 13-cis-rétinoïque, l'acide 13-trans rétinoïque et l'acide didéhydrorétinoïque. D'autres rétinoides efficaces dans le traitement du vieillissement de la peau, des rides et d'autres anomalies sont présentés dans les brevets US- Nos. 4 603 146, 4 887 805 et 4 888 342, dont le contenu est incorporé ici par référence. Ils peuvent être présents dans les compositions utilisées selon l'invention à des concentrations d'environ 0,0001ex à environ 5%. De préférence, ils seront présents en des quantités comprises entre 0,0001% et environ 0,3%. De manière encore préférée ils doivent être présents à des quantités comprises entre environ 0,01% et environ 0,075%. De manière encore préférée, ils sont présents en des quantités comprises entre environ 0,015% et environ 0,04%. Les concentrations seront déterminées par l'homme du métier selon la nature des rétinoïdes spécifiquement présents dans la composition. Elles seront également adaptées en fonction des excipients et de l'aptitude de la formulation à libérer les molécules de rétinoïde actif, utilisables par la peau. Une grande variété de supports pharmaceutiquement et/ou cosmétologiquement acceptables peut être utilisée pour la présente invention. Les quantités de véhicules peuvent etre d'environ 1 à 99,9% et de préférence d'environ 80 à 98%, de manière avantageuse entre environ 95 et environ 99,950% de la composition en poids. Les compositions utilisées dans les produits selon l'invention comme véhicules ou bases peuvent être sous forme d'émulsions, telles que des émulsions huile-dans-eau ou eau-dans-huile. Elles peuvent aussi être sous forme d'émulsions liposomales ou toute autre émulsion connue de l'homme du métier, qui sont physiquement et chimiquement stables. Par exemple les compositions qui peuvent être utilisées dans la méthode selon l'invention comprennent des émulsions eau-dans-huile telles que décrites dans EP 91 9137059 qui est incorporé par référence. Des formulations huile-dans-eau qui peuvent être utilisées dans la méthode selon l'invention sont présentées dans wo/us 95!11750 qui est incorporé par référence. Des compositions liposomales qui peuvent être utilisées comme véhicules pour les composés rétinoïdes dans la méthode selon l'invention sont décrites dans WO/US96/04557 qui est incorporé ici par référence. Les compositions peuvent également être formulées sous forme de gel ou de lotion avec des excipients cosmétologiquement acceptables connus de l'homme du métier. D'autres agents actifs sur la peau peuvent aussi être inclus dans les compositions selon l'invention. Ces ingrédients peuvent notamment inclure des filtres et écrans solaires, des agents favorisant le bronzage, des agents antiacné, en particulier l'acide salicylique, des antiinflammatoires (en particulier panthénol, gingko biloba, acide glycyrrhetinique, ...), dépigmentants, hydratants, des extraits végétaux et d'autres agents antirides. Parmi les écrans utilisables on peut citer le dioxyde de titane, l'oxyde de zinc ou le talc ; les filtres solaires comprennent notamment l'acide 4-aminobenzoïque et ses dérivés, le dibenzoyl-méthane, les dérivés du camphre, l'homosalate, l'oxybenzone, les esters cinnamiques, l'acide 3imidazol-4 yl-acrylique et les dérivés du benzimidazole tel l'acide 2-phényl benzimidazole 5-sulfonique et ses sels de sodium et de TEA. De préférence, la première application dans la journée doit s'effectuer le matin, après nettoyage de la peau, au réveil. La première application doit contenir une dose sub-irritante de rétinoïdes, par exemple d'environ 0,0001% à environ 0,04%, et de préférence inférieure à 0,04%, avantageusement de 0,01% à 0,02%. Une concentration particulièrement appropriée est de 0,015% en poids. La première application peut de préférence être effectuée dans une émulsion huile-dans-eau, qui est relativement légère et facile à appliquer et à porter. La seconde application doit de préférence être effectuée le soir, juste avant le coucher et approximativement 10 à 16 heures après la première application. La seconde application doit contenir une quantité relativement élevée de rétinoïdes, qui permettra l'administration d'une quantité plus élevée de rétinoïdes à la peau. Cette formulation à concentration plus élevée sera plus efficace pour remédier aux anomalies de la peau, puisqu'elle contient une dose plus élevée de principes actifs. Cette seconde application peut être effectuée dans une émulsion huiledans-eau. Cependant elle peut également être placée dans une émulsion eau-dans-huile. Les émulsions eau-dans-huile ont tendance à être légèrement plus nourrissantes et "grasses" que les compositions huiledans-eau. Cependant de telles formulations peuvent être bien tolérées la nuit et fournissent une hydratation complémentaire à la peau. De préférence, le taux de rétinoïdes dans la seconde application doit être d'environ 0,04% à 0,3%, bien qu'il puisse être plus fort si le patient est capable de tolérer ce dosage. En outre, des compositions spécialement formulées pour des zones particulières de la partie supérieure du corps tels que le cou, le contour des yeux ou la bouche peuvent être utilisées avec des doses plus faibles de rétinoïdes à côté des autres formulations, pour fournir une assistance additionnelle à ces zones sans causer d'irritation supplémentaire. Les exemples qui suivent sont destinés à illustrer la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Exemple 1 Une composition contenant du rétinol ayant la formulation A et contenant 0,015% en poids de rétinol est appliquée journellement sur le visage et le cou le matin après nettoyage des régions appropriées. Le soir, le cou et le visage sont nettoyés à nouveau et une formulation de rétinol ayant la composition B et contenant 0,075% en poids de rétinol est appliquée à la même zone. On s'attend à ce que les symptômes d'irritation soient plus faibles que si une formulation contenant environ 0,04% de rétinol était appliquée deux fois par jour. Les compositions répondant respectivement aux formules A, B, C et D sont préparées. Formulation A: - Eau 70,085 - Octylméthoxycinnamate 6,000 - Glycéryl stéarate et PEG 100 stéarate 5,000 - Glycérine 5,000 - C12-15 alkyl benzoate 4,000 - Alcool dénaturé 2,780 - Petrolatum 1,500 - Cétyl palmitate 1,000 - Alcool cétylique 1,000 - Stéaryl alcool 0,500 - Lauroyl 0,500 - Solution rétinol (10% dans un solvant approprié) 0,150 - Panthénol 0,500 - Allantoïne 0,150 - Carbomer 0,300 - Tocophéryl acétate 0,100 - Phénoxyéthanol 0,730 - Nléthylparaben 0,200 - Propylparaben 0,070 - Sodium hydroxide 0,135 - Disodium EDTA 0,200 - BHT 0,100 100.000 Formulation B eb - Eau 49,952 - Squalane 15,000 - Glycérine 10,000 - Huile de noix de macadamia 7,000 - Pentaérythrityle Tétraoctanoate 5,000 - Butylène Glycol 4,000 - Petrolatum 3,000 - Quaternium-18 hectorite 2,200 - Polyglycéryl-2 diisostéarate 2,000 - PEG-150 1,000 - Solution rétinol (45% dans un solvant approprié) 0,198 - Tocophéryl acétate 0,100 - Acide ascorbique 0,100 - Citrate de sodium 0,100 - Disodium EDTA 0,100 - Ethylparaben 0,100 - Buthylparaben 0,100 - BHT 0,050 100,000 Formulation C: - Eau 69,775 - Octylméthoxycinnamate 6,000 - Glycéryl stéarate et PEG 100 stéarate 5,000 - Glycérine 5,000 - C12-15 alkyl benzoate 4,000 - Alcool dénaturé 2,780 - Petrolatum 1,500 - Cétyl palmitate 1,000 - Alcool cétylique 1,000 - Stéaryl alcool 0,500 - Lauroyl lysine 0,500 - Solution rétinol (10% dans un solvant approprié) 0,460 - Panthénol 0,500 - Allantoïne 0,150 - Carbomer 0,300 - Tocophéryl acétate 0,100 - Phénoxyéthanol 0,730 - Méthylparaben 0,200 - Propylparaben 0,070 - Sodium hydroxide 0,135 - Disodium EDTA 0,200 - BHT 0,100 100.000 Formulation D: Yo - Eau 83,908 - C12-15 alkyl benzoate 4,000 - Glycérine 3,000 - Alcool cétylique 2,500 - Cétéaryl alcool et cétéaryl glucoside 1,400 - Extrait de thé vert du Japon 1,000 - Octyl hydroxystéarate 1,000 - Diméthicone 1,000 - Solution rétinol (45% dans un solvant approprié) 0,102 - Panthénol 0,500 - Tocophérol 0,050 - Carbomer 0,350 - Chlorhexidine digluconate 0,030 - Méthylparaben 0,300 - Propylparaben 0,050 - Sodium hydroxide 0,110 - Disodium EDTA 0,100 - BHT 0,100 100,000 On compare les résultats de tolérance après 15 jours et 1 mois de traitement dans 2 groupes d'utilisateurs, suivant deux schémas d'administration différents. Le ler groupe applique la formulation A le matin et la formulation B le soir comme indiqué ci-dessus. Un second groupe applique la formulation C le matin et la formulation D le soir, dans les mêmes conditions. Les réactions locales éventuelles qui peuvent être une légère sensation d'échauffement, des picotements ou encore une rougeur fugace ou plus durable sont notées. Les résultats sont rapportés sur les tableaux suivants RESULTATS DE TOLERANCE A 15 TOURS 15 JOURS Nombre Réactions Arrêt à cause des de résultats réactions cutanées n= O/o n= Formulation A 104 22 21,1 4 3,84 + Formulation B RESULTATS DE TOLERANCE A 1 MOIS 1 MOIS Nombre Nouveaux sujets Arrêt à cause des de avec réaction réactions cutanées résultats n= % n= Formulation A 98 3 3,1 2 2 + Formulation B RESULTATS DE TOLERANCE A 15 IOURS 15 JOURS Nombre Réactions Arrêt à cause des de résultats réactions cutanées n= % n= Formulation C 99 26 26 9 9 + Formulation D RESULTATS DE TOLERANCE A 1 MOIS 1 MOIS Nombre Nouveaux sujets Arrêt à cause des de avec réaction réactions cutanées résultats n= % n= Formulation C 84 7 8,3 4 5 + Formulation D On observe que dans le second groupe, 26 % des sujets se plaignent d'une intolérance cutanée après 15 jours de traitement, qui conduit 9% d'entre-eux à l'abandonner. La tolérance est meilleure dans le ler groupe où moins de 4% des sujets arrêtent l'application après 15 jours. Ces résultats sont confirmés après 1 mois de traitement, où seulement 3 nouveaux sujets (3,1%) constatent des réactions d'intolérance dans le groupe appliquant les formulations A et B ; en revanche, on note chez 8% des sujets du second groupe, l'apparition de réactions cutanées qui n'avaient pas été observées à 15 jours et 5% supplémentaire arrêtent l'application des produits en cours de traitement. On constate donc que dans le groupe appliquant les formulations A et B selon l'invention, la tolérance est significativement meilleure, permettant l'observance du traitement et l'administration régulière d'une dose efficace journalière de rétinol. Bien que cette dose soit légèrement inférieure dans le groupe appliquant les formulations C et D, l'occurrence des réactions d'intolérance est supérieure et entraîne l'arrêt du traitement dans plus du double de cas. EXEMPLE 2 Pour évaluer l'incidence de l'application de la formulation A le matin, un groupe témoin est traité uniquement par la formulation B, une fois par jour, de préférence le soir après nettoyage soigneux du visage et du cou. Les résultats de tolérance à 15 jours et 1 mois sont rapportés cidessous: RESULTATS DE TOLERANCE A 15 TOURS 15 JOURS Nombre Réactions Arrêt à cause des de résultats réactions cutanées n= o n= 46 Formulation B 100 15 15 5 5 RESULTATS DE TOLERANCE A 1 MOIS 1 MOIS Nombre Nouveaux sujets Arrêt à cause des de avec réaction réactions cutanées résultats n= % n Formulation B 95 4 4,21 2 2,1 On voit que la survenue de réactions d'irritation est plus faible mais voisine de celle observée dans le cas de l'application des formulations A et B. L'application de la formulation A le matin n'entraîne donc pratiquement pas d'irritation supplémentaire mais permet de préparer la peau à recevoir la dose présente dans la formulation B et d'ajuster la dose totale journalière administrée. EXEMPLE 3 On veut évaluer l'acceptabilité d'un traitement comportant l'application d'une composition formulée pour la zone spécifique du contour des yeux. On demande à un groupe d'utilisatrices d'appliquer régulièrement, une fois par jour, une formulation contenant 0,01% de rétinol, dont la composition est donnée ci-dessous. Formulation E: - Eau 83,910 - C12-15 alkyl benzoate 4,000 - Glycérine 3,000 - Alcool cétylique 2,500 - Cétéaryl alcool et cétéaryl glucoside 1,400 - Extrait de thé vert du Japon 1,000 - Octyl hydroxystéarate 1,000 - Diméthicone 1,000 - Solution rétinol (10% dans un solvant approprié) 0,100 - Panthénol 0,500 - Tocophéryl acétate 0,500 - Tocophérol 0,050 - Carbomer 0,350 - Sodium hydroxide 0,110 - Niéthylparaben 0,300 - Propylparaben 0,050 - Chlorhexidine digluconate 0,030 - Disodium EDTA 0,100 - BHT 0,100 100,000 Les réactions d'irritation éventuelles sont notées après respectivement 15 jours et l mois de traitement. RESULTATS DE TOLERANCE A 15 JOURS 15 JOURS Nombre de Réactions Arrêt à cause des réactions résultats cutanées n= % n 100 11 11 5 5 RESULTATS DE TOLERANCE A 1 MOIS 1 MOIS Nombre Nouveaux sujets Arrêt à cause des de avec réaction réactions cutanée résultats n= % n= 94 3 3,2 i 1 On constate que la tolérance à ce produit est bonne et conduit à une bonne observance du régime. L'application de la formulation E le matin, pourra donc être associée à celle d'une formulation plus fortement dosée, comme la formulation B, le soir, sur l'ensemble du visage. REVENDICATIONS 1. Méthode cosmétique de traitement et de prévention des signes du vieillissement de la peau et notamment des rides, caractérisée en ce que a) on applique sur la peau une fois par jour une composition contenant au moins un rétinoïde à une dose sub-irritante efficace pour lutter contre le vieillissement, dans un support adapté à l'administration topique, b) on applique, environ 10 à 16 heures après la composition mentionnée en a), une composition contenant une dose plus élevée d'au moins un rétinoïde, dans un support cosmétologiquement acceptable, adapté à l'administration topique. 2. Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que la concentration en rétinoïdes dans les compositions mentionnées respectivement en a) et en b) est comprise entre 0,0001% et 5% par rapport au poids total de la composition. 3. Méthode selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la composition mentionnée en a), la concentration totale en rétinoïdes est supérieure ou égale à environ 0,0001% et inférieure à 0,04% en poids, et en ce que dans la composition mentionnée en b), la concentration totale en rétinoïdes est comprise entre environ 0,04% et 5% en poids. 4. Méthode selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que dans la composition mentionnée en a), la concentration en rétinoïdes est comprise dans l'intervalle d'environ 0,01% à environ 0,02% en poids. 5. Méthode selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que dans la composition mentionnée en b), la concentration en rétinoïdes est comprise dans l'intervalle d'environ 0,04% à environ 0,3%. 6. Méthode selon la revendication 5, caractérisée en ce que dans la composition mentionnée en b), les rétinoïdes sont présents à une concentration d'environ 0,075%. 7. Méthode selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que les rétinoïdes sont choisis dans le groupe comprenant l'acide rétinoïque sous forme de ses différents isomères, la trétinoïne, le rétinol, les rétinaldehydes, leurs sels et leurs esters. 8. Méthode selon la revendication 7, caractérisée en ce que les sels de rétinoïdes sont choisis dans le groupe comprenant les sels de sodium, potassium, ammonium et alcanolamine en C2-C30. 9. Méthode selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'au moins une des compositions mentionnée en a) ou en b) est sous forme d'une émulsion huile-dans-eau. 10. Méthode selon l'une des revendications I à 9, caractérisée en ce qu'au moins l'une des compositions mentionnées en a) ou en b) contient au moins un autre principe actif. 11. Méthode selon la revendication 10, caractérisée en ce que le principe actif additionnel est choisi parmi les filtres et écrans solaires, les agents bronzants, les agents anti-acneiques, les anti-inflammatoires, les dépigmentants et les agents anti-rides différents des rétinoïdes. 12. Méthode selon les revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une méthode de traitement cosmétique de la peau du visage et/ou du cou. 13. Méthode selon la revendication 12, caractérisée en ce qu'à l'étape a), on applique sur le contour des yeux et/ou de la bouche une composition spécifique contenant des rétinoïdes à une concentration inférieure à celle de la composition appliquée sur le reste du visage et/ou du cou. 14. Produits de combinaison pour une utilisation séparée ou étalée dans le temps dans le traitement des rides et des signes du vieillissement de la peau, comprenant: a) une composition contenant au moins un rétinoïde à une dose sub irritante efficace pour lutter contre le vieillissement, dans un support adapté à l'administration topique, b) une composition contenant une dose plus élevée d'au moins un rétinoïde, dans un support, adapté à l'administration topique.