FR 2751875 A1 19980206 FR 9609858 A 19960805 NOUVELLES FORMULATIONS LIQUIDES STABLES A BASE DE PARACETAMOL ET LEUR MODE DE PREPARATION La présente invention concerne de nouvelles formulations liquides stables à base de paracétamol, associé ou non à un dérivé analgésique morphinique. II est connu, depuis de nombreuses années et notamment par un article de FAIRBROTHER J.E., intitulé : Acetaminophen, paru dans Analytical Profiles of Drug Substances, Academic Press (1974), volume 3, Pages 1-109, que le paracétamol placé en milieu humide, et a fortiori également lorsqu'il se trouve en solution aqueuse, est susceptible de subir une hydrolyse pour former du p-aminophénol, luimême susceptible de se dégrader en quinoneimine. La vitesse de dégradation du paracétamol croit avec l'augmentation et l'intensité de la lumière. Par ailleurs, I'instabilité du paracétamol en solution aqueuse en fonction du pH de la solution. Ainsi, selon l'article Stability of aqueous solutions of N-acetyl-paminophenol (KOSHY K.T. et LACH J.l. J. Pharm. Sci., volume 50, n" 2, 1961, pages 113-118), le paracétamol en solution aqueuse présente une instabilité qui se traduit par, en premier lieu, une hydrolyse aussi bien en milieu acide qu'en milieu alcalin. Cette dégradation est minimale à un pH voisin de 6, la demi-vie de dégradation atteignant dans ce cas 21,8 années à 25"C. L'application de la loi d'Arrhenius à l'aide de la constante de réaction spécifique déterminée par ces auteurs conduit à calculer un temps d'environ 19 mois pour observer une baisse de 5 % du titre en paracétamol d'une solution aqueuse conservée à 25"C au pH optimum. Dans l'état actuel de l'art et compte tenu des exigences de qualité propres à la réglementation pharmaceutique, la stabilité du paracétamol en solution aqueuse est ainsi insuffisante pour permettre la réalisation de compositions pharmaceutiques liquides injectables, et de ce fait la mise au point de formes pharmaceutiques liquides, notamment injectables était restée sans solution. Certains essais ont été réalisés afin de limiter la dégradation du paracétamol en solution aqueuse. Ainsi, dans un article intitulé : Stabilisation by éthylènediamine tétraacetic acid of amid and other groups in drug compound, (FOGG Q.G et SUMMAN A.M, paru en 1992 dans J. Clin. Pharm. Ther, volume 17, pages 107-109), il est indiqué qu'une solution aqueuse de paracétamol à 0,19% présente un taux de p-aminophénol, produit d'hydrolyse du paracétamol qui atteint 19,8% du taux initial de paracétamol après conservation à l'obscurité pendant 120 jours. L'addition d'EDTA à raison de 0,0075%, limite cette dégradation à 7%. Par ailleurs, la distillation d'une solution alcaline de paracétamol engendre une teneur de 14% en ammoniaque, en présence ou non de 1000 ppm d'acide ascorbique. En effet, l'acide ascorbique présente des propriétés satisfaisantes pour une telle stabilisation. Cependant, exposée à une lumière intense, une solution de paracétamol contenant 1000 ppm d'acide ascorbique produit de l'ammoniaque avec un rendement de 98%. En revanche, l'addition d'EDTA (0,0075%) à cette solution limite la dégradation, le rendement en ammoniaque n'excédant pas 14%. En dépit de toutes ces tentatives, on n'avait pas pu préparer des solutions liquides aqueuses de paracétamol et notamment des solutions injectables, dont la stabilité puisse être garantie. La présente invention a pour objet de résoudre ce problème d'une manière commode et satisfaisante. Elle concerne des compositions pharmaceutiques stables renfermant du paracétamol dans un solvant aqueux. Le solvant aqueux peut être de l'eau ou bien des mélanges aqueux renfermant de l'eau et un polyol comme le polyéthylène glycol (PEG) 300, 400, 1 000, 1 540, 4 000 ou 8 000, le propyléne glycol ou le tétraglycol. On peut également utiliser un alcanol soluble dans l'eau, comme par exemple l'éthanol. La stabilité de ces solutions aqueuses n'est pas conditionnée seulement par le choix d'un véhicule. Elle est déterminée également par d'autres paramètres, comme l'ajustement judicieux du pH, I'élimination de l'oxygène dissout dans le véhicule et l'adjonction d'un agent antioxydant. L'élimination de l'oxygène dissout s'effectue commodément par barbotage d'un gaz inerte insoluble dans l'eau et, de préférence par barbotage d'azote. L'agent antioxydant approprié est choisi parmi les dérivés de l'acide sulfureux, les dérivés de l'acide ascorbique et les dérivés porteurs d'au moins une fonction thiol. Le dérivé de l'acide sulfureux est choisi de préférence dans le groupe formé par les sulfites de métal alcalin ou alcalino-terreux, les métabisulfites de métal alcalin, les thiosulfates de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux et les formaldéhyde sulfoxylates de métal alcalin. Le dérivé de l'acide ascorbique est de préférence l'acide D - ou l'acide L-ascorbique, un ascorbate de métal alcalin, un ascorbate de métal alcalino-terreux ou bien encore un ester d'acide ascorbique soluble en milieu aqueux. Le dérivé porteur de la fonction thiol peut être un composé porteur d'une ou plusieurs fonctions thiol de la série aliphatique ou cyclanique comme la cystéine, I'acétylcysteine, l'acide thioglycolique et ses sels, l'acide thiolactique et ses sels, le dithiothréitol, le glutathion réduit, la thiourée, I' a-thioglycérol ou la méthionine. Par ailleurs, les préparations injectables doivent être stériles, et doivent éventuellement pouvoir être stérilisées par la chaleur. II est connu que dans certaines conditions, des antioxydants comme le glutathion, peuvent se dégrader. Ainsi, dans un article intitulé : Thermal décomposition of reduced glutathione in solution for organ preservation, publié en 1992 par FIALAIRE A. et al., dans J.Pharm. Biomed. Anal., Vol 10, N" 6, p.457460, il est indiqué que le taux de dégradation du glutathion réduit lors d'une stérilisation par la chaleur varie de 40 à 77 % selon les conditions de température retenues. Au cours de telles stérilisations, il est donc judicieux de mettre en oeuvre les moyens susceptibles de préserver l'intégrité de ces antioxydants. L'addition de sels de métaux divalents tels que le zinc, le magnesium, le calcium ou le manganèse à des solutions aqueuses, inhibe la dégradation par la chaleur de dérivés thiols, tels que le glutathion. Les compositions pharmaceutiques liquides sont de préférence des compositions injectables. La concentration en paracétamol de la solution peut être comprise entre 2 mg/ml et 50 mg/ml s'il s'agit de solutions dites diluées , c'est-à-dire directement prêtes à être perfusées par vois intraveineuse et entre 60 mg/ml et 350 mg/ml s'il s'agit de solutions dites concentrées , c'est-à-dire soit destinées à être injectées directement par voie intraveineuse ou par voie intramusculaire, soit destinées à être diluées avant de les administrer en perfusion lente. Les concentrations préférées sont comprises en 5 et 20 mg/ml pour les solutions diluées et entre 100 et 250 mg/ml pour les solutions concentrées. Les compositions pharmaceutiques selon l'inventions peuvent en outre renfermer un autre principe actif qui renforce leur effet propre. En particulier les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent renfermer un antalgique central comme par exemple un analgésique morphinique. L'analgésique morphinique est sélectionné parmi les dérivés morphiniques d'extraction, d'hémi-synthèse ou de synthèse, choisi dans la liste suivante, sans que celle-ci soit exhaustive buprénorphine, ciramadol, codéine, dextromoramide, dextropropoxyphéne, hydrocodone, hydromorphone, kétobémidone, lévomèthadone, lévorphanol, meptazinol, méthadone, morphine, nalbuphine, nicomorphine, norméthadone, oxycodone, pentazocine, péthidine, phénazocine, phénopéridine, picémadol, tilidate, tonazocine, tramadol, methorphan, dextro méthorphan, etc.... Les dérivés morphiniques préférés sont le sulfate de codéine ou le chlorhydrate de morphine. La concentration en codéine ou en dérivé de la codéine, exprimée en codéine base, est comprise entre 0,2 et 25 % de celle du paracétamol. Le dérivé de la codéine préféré est le sulfate de codéine. Sa concentration préférée est fixée entre 0,5 et 15% de celle du paracétamol. La concentration en morphine ou en dérivé de la morphine, exprimée en morphine base, est comprise entre 0,05 et 5 % de celle du paracétamol. Le dérivé de la morphine préféré est le chlorhydrate de morphine. Sa concentration préférée est fixée entre 0,5 et 15 % de celle du paracétamol. Parmi les dérivés de l'acide sulfureux, le dérivé actuellement préféré est le métabisulfite de sodium. Le dérivé de l'acide ascorbique actuellement préféré est l'ascorbate de sodium. Les dérivés à fonction thiol, préférés sont principalement la cystéine le glutathion réduit ou le chlorhydrate de L-Cystéine. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment en outre un dérivé de métal divalent. Le métal divalent préféré est le calcium ou le magnésium, sous la forme d'un sel soluble dans l'eau. Parmi les sels solubles, on pourra choisir un acétate, un chlorure, un citrate, un glubionate, un gluceptate, un gluconate, un gluconoglucoheptonate, un glycérophosphate, un lactate, un lactogluconate, un lactobionate, un pidolate. Parmi les métaux divalents préférés on pourra citer le calcium, notamment sous forme de chlorure. La concentration en métal divalent, exprimée en métal s'échelonne de 1 à 50 mglml. Le gaz utilisé pour le barbotage de la solution en vue de chasser l'oxygène peut être l'azote ou un gaz rare mais le gaz préféré est l'azote. Pour l'administration parentérale, les solutions doivent être ajustées à l'isotonie. L'isotonie de la préparation peut être obtenue par ajout d'une quantité judicieusement calculée de chlorure de sodium, de glucose, de lévulose, de mannitol, de sorbitol, de chlorure de potassium, ou de chlorure de calcium, ou de gluconoglucoheptonate de calcium, ou de leurs mélanges. L'isotonisant préféré est le chlorure de sodium. Le pH de la solution est ajusté dans une gamme favorable à l'aide d'un agent tampon. Le tampon utilisé est un tampon compatible avec une administration injectable à l'homme, et dont le pH peut être ajusté entre 5 et 7. Les tampons préférés sont à base d'acétates ou de phosphates d'un métal alcalin ou alcalino-terreux. Le tampon davantage préféré est l'acétate de sodium, ajusté au pH requis par de l'acide chlorhydrique ou de l'hydroxyde de sodium. La concentration de ce tampon peut être comprise entre 0,1 et 10 mg/ml. La concentration préférée est incluse dans les limites de 0,25 à 5 mglml. Pour les solutions concentrées La quantité d'eau utilisée en pourcentage est de préférence supérieure à 5% du volume final et de préférence comprise entre 10 et 65%. La quantité de propylèneglycol utilisée en pourcentage est de préférence supérieure à 5% et de préférence comprise entre 20 et 50%. Le PEG utilisé peut être le PEG 300, le PEG 400, le PEG 1000, le PEG 1540 ou le PEG 4000. Les concentrations utilisées sont comprises entre 10 et 60% en poids. Le PEG 300 et le PEG 400 sont actuellement préférés. Les concentrations préférées vont de 20 à 60%. Les concentrations d'éthanol vont de 0 à 30% du volume final et de préférence vont de 0 à 20%. Les concentrations de tétraglycol utilisées n'excèdent pas 15% afin de tenir compte des quantités maximales administrables quotidiennement par voie parentérale, à savoir 0,7 ml/kg de poids corporel. Pour les solutions diluées La quantité d'eau utilisée en pourcentage est de préférence supérieure à 20% du volume final et de préférence comprise entre 25 et 100%. La quantité de propylèneglycol utilisée en pourcentage est de préférence comprise entre 0 et 10%. Le PEG utilisé est de préférence le PEG 300, le PEG 400 ou le PEG 4000. Le PEG 4000 est préféré. Les concentrations préférées vont de 0 à 10%. Les concentrations de tétraglycol utilisées n'excèdent pas 5%. Elles sont en général comprises entre 0 et 4%. Les solutions diluées peuvent, en outre, contenir des adjuvants comme la créatinine ou un agent tensioactif et notamment, un polysorbate. La quantité de créatinine est comprise entre 0 et 10%, de préférence entre 0 et 1% La quantité de polysorbate est comprise entre 0 et 8%, de préférence entre 0 et 2%. Pour toutes les solutions concentrées ou diluées La concentration en dérivé sulfureux est comprise entre 0,01% et 0,1%, exprimée en anhydride sulfureux. La concentration d'acide ascorbique ou de dérivé de l'acide ascorbique qui est utilisée est de préférence supérieure à 0,05 mg/ml et d'une manière davantage préférée, comprise entre 0,15 mg/ml et 5 mg/ml. Des quantités supérieures peuvent être utilisées en effet, dans les limites de la solubilité. Des doses d'acide ascorbique ou de dérivé d'acide ascorbique plus élevées sont administrées à titre préventif ou curatif à l'homme. La concentration en dérivé thiol est comprise entre 0,001% et 30% et d'une manière davantage préférée, comprise entre 0,005% et 0,5% pour les solutions diluées, et entre 0,1% et 20% pour les solutions concentrées. Le pH de la solution est ajusté en tenant compte de la stabilité du paracétamol en solution aqueuse, c'est-à-dire à un pH voisin de 6,0. La composition ainsi préparée pourra être conditionnée en ampoules de verre scellées, ou en flacons de verre bouchés ou en flacons d'un polymère tel que le polyéthylène, ou en poches souples de polyéthylène, de polychlorure de vinyle ou de polypropylène. La composition pourra être stérilisée par traitement thermique, par exemple à 121"C pendant 20 minutes ou par filtration stérilisante. Les flacons de verre préalablement à la stérilisation sont bouchés au moyen d'un bouchon en élastomère synthétique ou naturel et, éventuellement capsulés par une capsule en aluminium sertie sur le goulot. D'une manière actuellement préférée, les compositions pharmaceutiques concentrées selon l'invention renferment de 0,15 g à 0,20 g de paracétamol par ml, additionné ou non d'un analgésique morphinique comme la codéine ou la morphine, les doses de paracétamol dans ce cas restent inchangées. Les doses d'analgésiques morphiniques varient de 0,0003 à 0,0004 g de principe actif par ml. Une formule de préparation préférée selon l'invention a la composition suivante: Solutions concentrées Solution injectable de Solution injectable de paracétamol Constituant paracétamol seul associé à un morphinique (par ml) (par ml) Codéine Morphine Paracétamol 0,160 g 0,160 g 0,160 g Sulfate de codéine 3 H20 0,0036 g Chlorhydrate de morphine 3 H20 0,00037 g Propylène glycol 0,270 ml 0,270 ml 0,270 ml PEG 400 0,360 ml 0,360 ml 0,360 ml Acétate de sodium anhydre 0,002 g 0,002 g 0,002 g Glutathion réduit 0,002 g 0,002 g 0,002 g Acide chlorhydrique 1N qsp pH 6,0* qsp pH 6,0* qsp pH 6,0* Eau pour préparations injectables qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml Azote qsp barbotage ~ qsp barbotage qsp barbotage * le pH indiqué est un pH réel. II est obtenu par pHmétrie après dilution au 1/5 de la solution par de l'eau distillée. Le pH apparent de la solution pure est différent. Cette solution composée d'un mélange solvant constitué de 30% de propylèneglycol, de 40% de polyéthylèneglycol 400 et de 30% d'eau (solution ne20), permet de solubiliser environ 200 mg/ml de paracétamol à 20"C. Le choix d'une concentration de 160 mg/ml permet d'éviter tout risque de recristallisation, notamment à basse température. Dans ces conditions, un volume de 6,25 ml de ladite solution renferme 1000 mg de paracétamol. Les compositions pharmaceutiques diluées selon l'invention renferment de 0,0075 g à 0,01 g de paracétamol par ml, additionné ou non de 0,0001 à 0,0002 g d'un analgésique morphinique par ml, elles ont de préférence la composition suivante: Solution paracétamol Solution de paracétamol associé à un Constituant seul (par ml) morphinique (par ml) Codéine Morphine Paracétamol 0,008 g 0,008 g 0,008 g Sulfate de codéine 3 H20 0,00018 9 Chlorhydrate de morphine 0,00001 g Chlorhydrate de L-cystéine 0,00019 0,0001 g 0,0001 9 Acétate de sodium 0,001g 0,001g 0,001g Acide chlorhydrique ou hydroxyde de sodium qsp pH 6,0 qsp pH 6,0 qsp pH 6,0 Eau pour préparations injectables qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml Azote Azote qsp barbotage qsp barbotage qsp barbotage Chlorure de sodium 0,008 g 0,008 g 0,008 g Les compositions selon l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique comme médicament de la douleur. Pour les douleurs modérées, les solutions contiennent seulement du paracétamol. Pour les douleurs plus aiguës, les solutions contiennent, en outre, un analgésique morphinique. Par ailleurs, les solutions de paracétamol ont des propriétés antipyrétiques. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter: EXEMPLE I Détermination du mélange solvant optimal 1.1 - Solutions concentrées Des quantités croissantes de paracétamol ont été introduites dans des mélanges de solvants. La vitesse de dissolution du paracétamol augmentant avec la température, les essais de solubilisation dans ces différents milieux ont été réalisés en chauffant à 60 C le mélange de solvants. Après dissolution complète du paracétamol, les solutions ont été placées 72 heures à 25 C et à 4 C. Les solubilités obtenus sont regroupées dans le tableau ci-après: Solubilité Solubilité N Eau Propylène PEG 400 Ethanol Tétraglycol à +4 C à +25 C essai (ml) glycol (ml) (ml) (ml) (ml) (mglml) (mglml) 1 0,3 0,4 0,3 - - 110 130 2 0,4 0,3 0,3 - - 110 130 3 0,15 0,3 0,4 - 0,15 190 230 4 0,5 - 0,5 - - 110 150 5 0,4 0,3 0,2 0,1 - 120 6 0,5 0,3 0,1 0,1 - 100 130 7 0,4 0,4 0,1 0,1 - 100 150 8 0,5 0,3 0,2 - - 120 9 0,6 0,3 0,1 - - 100 100 10 0,5 0,4 0,1 - - 100 110 11 0,55 0,3 0,05 0,1 - 100 12 0,45 0,4 0,05 0,1 - 100 120 13 0,65 0,3 0,05 - - 100 14 0,55 0,4 0,05 - - 100 100 15 0,4 0,4 0,2 - - 100 150 16 0,45 0,45 0,1 - - 100 110 17 0,4 0,2 0,4 - - 160 200 18 0,5 0,2 0,3 - - 100 160 19 0,5 0,1 0,3 0,1 - 100 190 20 0,3 0,3 0,4 - - 190 200 21 0,3 0,2 0,35 - 0,15 160 210 22 0,25 0,25 0,35 - 0,15 170 220 La solubilité dans les mélanges solvants n'augmente pas toujours avec la température. L'adjonction d'éthanol n'augmente pas la solubilité. En outre, en raison des phénomènes de sursaturation qui apparaissent dans de telles solutions, notamment dans les milieux contenant du PEG, on observe un retard à la cristallisation après refroidissement. Dans ces conditions, ces solutions ont été maintenues pendant 14 jours à 20 C, puis on a ajouté, dans les solutions ne présentant pas de cristaux après cette période, un cristal de paracétamol afin de provoquer la cristallisation des solutions en sursaturation éventuelle. Finalement c'est la solution n 20 ou la solution n 3 qui a présenté la solubilité la plus élevée en paracétamol, comprise entre 160 mg/ml et 170 mg/ml selon la température. 1.2 - Solutions diluées Des quantités de paracétamol très supérieures à la limite de solubilité ont été introduites dans des mélanges de solvants portés à 30 C. Après agitation et refroidissement à 20 C, les solutions sont filtrées. La teneur de ces solutions en paracétamol est déterminée par mesure de l'absorbance à 240 nm d'une dilution au 1/200ème du filtrat. Les résultats figurent dans les tableaux ci-après. Nature de la solution Concentration en paracétamol (sauf indication contraire, le solvant principal est l'eau (mg/50 ml) distillée) Eau 720 Glucose 5 % 710 Lévulose 4,82 % 730 Mannitol 7% 680 Sorbitol 5 % 685 Chlorure de sodium 0,9 % 615 Gluconoglucoheptonate de calcium 10 % 670 Solution de Lestradet (glucose 5%, chlorure de sodium 0,2%, chlorure de potassium 0,15%, glucono 730 glucoheptonate de calcium 1,1%) Solution de Ringer (chlorure de sodium 0,7%, chlorure de potassium 0,1 %, chlorure de sodium 730 0,013%) Solution de Ringer phosphate (chlorure de sodium 0,7%, phosphate monopotassique 0,182%, chlorure 710 de de calcium 0,013%) Solution de Ringer acétate (chlorure de sodium 0,7%, acétate de potassium 0,131%, chlorure de calcium 715 0,013%) Urée 0,3 molaire 725 Nature de la solution Concentration en (les solutions suivantes ont été réalisées dans la paracétamol solution de Ringer) (mg/50 ml) Solution de Ringer pure 735 + PEG 400 0,5 % 745 + PEG 400 1,0 % 750 + PEG 400 2,0 815 + PEG 400 4,0 % 900 + PEG 400 6,0 % 955 + PEG 400 8,0 % 955 + PEG 300 4,0 % 920 + Propylène glycol 0,5 % 710 + Propylène glycol 0,1 % 710 + Propylène glycol 2,0 % 725 + Propylène glycol 4,0 % 765 + Propylène glycol 8,0 % 800 + PEG 400 2,0% + Propylène glycol 1,0 % 790 + PEG 400 2,0% + Propylène glycol 2,0 % 875 + PEG 400 2,0% + Propylène glycol 4,0 % 900 + PEG 400 2,0% + Propylène glycol 6,0 % 915 + Glycérophosphate de sodium 0,5 % 725 + Glycérophosphate de sodium 1,0 % 725 + Glycérophosphate de sodium 2,0 % 710 + Glycérophosphate de sodium 4,0 % 660 + Glycérophosphate de sodium 8,0 % 595 + Créatinine 0,8 % 790 + PEG 400 4,0 % + Créatinine 0,2 % 885 + PEG 400 4,0 % + Créatinine 0,4 % 900 + PEG 400 4,0 % + Créatinine 0,8 % 940 + PEG 400 4,0 % + Polysorbate 80 0,1 % 915 + PEG 400 4,0 % + Polysorbate 80 0,2% 925 + PEG 400 4,0 % + Polysorbate 80 0,4% 935 + PEG 1500 4,0 % 845 + PEG 4000 4,0 % 870 + PEG 4000 4,0% + Propylène glycol 0,5 % 915 + PEG 4000 4,0% + Propylène glycol 1,0 % 910 + PEG 4000 4,0% + Propylène glycol 2,0 % 915 + PEG 4000 4,0% + Propylène glycol 4,0 % 915 Nature de la solution Concentration en (les solutions suivantes ont été réalisées dans la paracétamol solution de Ringer) (mg/50 ml) Solution de Ringer pure 735 + PEG 4000 4,0% + Propylèneglycol 1,0% + Ethanol 0,5 % 905 + PEG 4000 4,0% + Propylèneglycol 1,0% + Ethanol 1,0 % 905 + PEG 4000 4,0% + Propylèneglycol 1,0% + Ethanol 2, 0 % 930 Nature de la solution Concentration en (les solutions suivantes ont été préparées dans une Afin de vérifier que les solutions de paracétamol à 0% et 1% de PEG restaient limpides au froid, on a réalisé les solutions suivantes: Constituant Solution sans PEG Solution avec PEG 1% Paracétamol lg lg PEG 4000 1 g Solution de chlorure de sodium à 0,9% dans l'eau qsp125 ml qsp 100 ml ppi Après maintien de ces solutions à 4"C pendant 10 jours, aucun des flacons testés ne présentait de cristallisation. La présence du PEG n'est donc pas nécessaire pour le maintien de la clarté de la solution. EXEMPLE Il Essais de détermination de la nature de l'instabilité du paracétamol en solution 2.1 - Mise en évidence de l'instabilité du paracétamol en solution Une solution de paracétamol dans l'eau ou dans la solution n"20 se colore rapidement en rose par exposition à la lumière ou par maintien à température élevée. A 50"C, cette coloration se produit après 2 semaines. L'application de cette coloration se traduit par une augmentation de l'absorbance de la solution à un max de 500 nm. Selon l'article de FAIRBROTHER cité plus haut, I'exposition du paracétamol à l'humidité peut conduire à une hydrolyse en para-aminophénol, suivie d'une oxydation, avec apparition d'une coloration rose, caractéristique de la formation de quinoneimines. 2.2 - Nature des Produits de dégradation du paracétamol Dans les solutions aqueuses ou partiellement aqueuses, on ne retrouve pas de paminophénol au cours de la conservation. II se forme rapidement des composés colorés de teinte rosâtre, la vitesse de réaction étant température et lumière dépendante. Au cours du temps, l'intensité de la coloration de ces dérivés colorés s'accroît et évolue vers le brun. Tout se passe donc comme si, contrairement à ce qui est indiqué dans la littérature, la dégradation du paracétamol faisait davantage appel à un processus oxydatif qu'à une hydrolyse. L'aptitude du paracétamol à s'oxyder doit être mise sur le compte de son pouvoir réducteur, le paracétamol étant d'ailleurs utilisé comme antioxydant dans certaines applications, comme par exemple dans l'industrie du caoutchouc naturel (voir brevet US 2.901.502 du 25 Août 1959). Dans cette hypothèse, le paracétamol pourrait entrer en réaction avec un oxydant contenu dans la solution, par exemple l'oxygène dissout dans la phase aqueuse, etlou les peroxydes contenus dans le PEG. EXEMPLE III Stabilisation du paracétamol en solution par choix du pH de stabilité optimale 3.1 - Solution concentrée Solution testée CONSTITUANT QUANTITE Paracétamol 0,160 g Propylène glycol 0,270 ml PEG 400 0,360 ml Hydroxyde de sodium 1N pH 7,0 - 8,0 - 8,5 - 9,0 - 9,5 - 10,0 ou Acide chlorhydrique 1N correspondant à pH réel : pH 5,8-6,7 qsp 7,1 - 7,5 - 8,0 - 8,5 Azote qsp barbotage et remplissage Eau pour préparations injectables qsp 1,000 ml La solution 20 contenant le paracétamol à raison de 160 mg/ml a été ajustée à différents pH : pH apparent au pH réel après dilution au 1/5 (entre parenthèses) : 7,0 (5,8) - 8,0 (6,7) - 8,5 (7,1) - 9,0 (7,5) - 9,5 (8,0) - 10,0 (8,5) par une solution d'hydroxyde de sodium ou d'acide chlorhydrique normale. Des flacons remplis sous azote à raison de 10 ml de ces solutions, soigneusement bouchés et sertis ont été stérilisés par autoclavage à 121"C pendant 20 minutes, puis dans tous les cas, exposés soit à 105"C à l'obscurité pendant 72 heures, soit au rayonnement d'une lumière actinique à 5000"K à 25"C pendant 264 heures. Résultats Après autoclavage, seule la solution ajustée à pH 10 présente une coloration rose. Après conservation à 105"C pendant 72 heures, I'absorbance à 500 nm ainsi que la teneur en produits de dégradation du paracétamol est minimale dans la gamme de pH comprise entre 7,0 et 9,5. Après conservation à la lumière, l'intensité de la coloration croît avec le pH. Elle est minimale à pH 7,0 (réel 5,8). Ni la teneur en paracétamol, ni le taux de produits de dégradation ne sont affectés par le pH. 3.2 - Solution diluée Solution testée CONSTITUANT QUANTITE Paracétamol 0,008g Chlorure de sodium 0,0067g Phosphate disodique dihydraté 0,0012 g ~~~~ ~~~ Acide citrique à 5 % qsp pH 5,0 - 6,0 - 7,0 Azote qsp barbotage et remplissage Eau eu pour préparations injectables qsp 1,000 ml La solution aqueuse diluée et tamponnée contenant le paracétamol à raison de 8 mg/ml a été ajustée à différents pH : pH 5,0 - 6,0 - 7,0 à l'aide d'une solution d'acide citrique. Des flacons remplis sous azote à raison de 10 ml de ces solutions, soigneusement bouchés et sertis, ont été stérilisés ou non, par autoclavage à 121"C pendant 20 minutes, puis dans tous les cas, exposés à 70"C à l'obscurité pendant 231 heures. Résultats Après autoclavage, seule la solution ajustée à pH 7 présente une coloration rose. Après conservation, la même solution présente la coloration rose la plus intense. A pH 6,0 et 5,0, les solutions sont faiblement colorées. EXEMPLE IV Stabilisation du paracétamol en solution par élimination de l'oxygène par barbotage d'azote 4.1 - Solution concentrée QUANTITE CONSTITUANT Solution sans Solution avec barbotage d'azote barbotage d'azote Paracétamol 0,160 9 0,160 g Propylène glycol 0,270 ml 0,270 ml PEG 400 0,360 ml 0,360 ml Hydroxyde de sodium ou HCI 1N qsp pH 6,0 qsp pH 6,0 Azote néant qsp barbotage et remplissage Eau pour préparations injectables qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml La solution 20 contenant le paracétamol à raison de 160 mg/ml, ajustée à pH 6,0 par l'hydroxyde de sodium ou l'acide chlorhydrique 1N, a subi ou non un barbotage d'azote. Des flacons remplis sous azote ou sous air, à raison de 10 ml de ces solutions, soigneusement bouchés et sertis, ont été stérilisés par autoclavage à 121 C pendant 20 minutes. On a mesuré ensuite, par chromatographie liquide, le pourcentage de pics secondaires par rapport au pic principal du paracétamol, ainsi que l'intensité de la coloration rose par mesure de l'absorbance de la solution par spectrophotométrie d'absorption à la longueur d'onde maximale d'absorption, soit 500 nm. Résultats Pics secondaires en % Solution testée du pic principal du Absorbance de la paracétamol solution à 500 nm Solution autoclavée sans azote 0,054 0,08 Solution autoclavée avec azote 0,036 0,03 La différence de coloration de la solution sous azote est donc très nette. 4.2 - Solution diluée Solution testée QUANTITE CONSTITUANT Solution sans Solution avec barbotage d'azote barbotage d'azote Paracétamol 0,008 g 0,008 g Chlorure de sodium 0,008 g 0,008 g Phosphate disodique dihydraté 0,001 g 0,001 g Acide dtrique à 5 % qsp pH 6,0 qsp pH 6,0 Azote néant qsp barbotage et remplissage Eau pour préparations injectables qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml La solution aqueuse diluée contenant le paracétamol est ajustée à pH 6,0 à l'aide d'une solution d'acide citrique. Des flacons remplis sous azote à raison de 10 ml de ces solutions, soigneusement bouchés et sertis sont maintenus à l'étuve à 98"C pendant 15 heures. On mesure ensuite, par chromatographie liquide, le pourcentage des pics secondaires par rapport au pic principal du paracétamol, ainsi que l'intensité de la coloration rose par mesure de l'absorbance de la solution par spectrophotométrie d'absorption à la longueur d'onde maximale d'absorption, soit 500 nm. Résultats Pics secondaires en % Solution testée du pic principal du I Absorbance de la paracétamol solution à 500 nm Solution conditionnée sans azote 1,57 0,036 Solution conditionnée avec azote 0,44 0,016 La coloration rose de la solution conditionnée sous azote est considérablement plus faible que celle obtenue après stérilisation sous azote de la solution conditionnée sans azote. EXEMPLE V Stabilisation de solutions de paracétamol par addition d'antioxydants 5.1 - Solution concentrée CONSTITUANT QUANTITE Paracétamol 0,160g Propylène glycol 0,270 ml PEG 400 0,360 ml Acide chlorhydrique 1N ou Na-OH 1N qsp pH 6,0 Antioxydant (voir # résultats) qs (voir # résultats) Azote qsp barbotage et remplissage Eau pour préparations injectables qsp 1,000 ml Les solutions ainsi préparées sont réparties en flacons de 10 ml, bouchés à l'aide d'un bouchon en bromobutyle et operculés par une capsule aluminium. Après autoclavage à 121 C pendant 20 minutes, les flacons ont été conservés 48 heures, soit sous une lumière actinique à 5500 K à température ambiante, soit à 70 C à l'obscurité. On examine l'apparition d'une coloration éventuelle de la préparation. Résultats Aspect de la Aspect de la Antioxydant Concentration solution à la lumière solution à 70 C Couleur intensité Couleur intensité Pas d'antioxydant rose (+) rose (++) Disulfite de sodium 0,295 mg/ml incolore incolore Ascorbate de sodium 1,0 mg/ml jaune (+) Jaune (+) Glutathion réduit 1 mg/ml incolore incolore Glutathion réduit 8 mg/ml incolore incolore Cystéine 1 mg/ml trouble trouble chlorhydrate &alpha;-monothioglycérol 1 mg/ml incolore incolore Dithiothréitol 1 mg/ml incolore incolore 5.2 - Solution diluée Solutions testées CONSTITUANT QUANTITE Paracétamol 0,008g Chlorure de sodium 0,008 mg Phosphate disodique dihydraté 0,001 mg Acide chlorhydrique qsp pH 6,0 Antioxydant qs (voir # résultats) Azote qsp barbotage et remplissage Eau pour préparations injectables qsp 1,000 ml Les solutions ainsi préparées ont été réparties en flacons de 10 ml, bouchés à l'aide d'un bouchon en bromobutyle et operculés par une capsule aluminium. Après autoclavage à 1210C pendant 20 minutes, les flacons ont été conservés 48 heures, soit sous une lumière actinique à 5500"K à température ambiante, soit à 70"C à l'obscurité. On a examiné le rosissement éventuel de la préparation. Résultats Aspect de la Aspect de la Antioxydant Concentration solution à la lumière solution à 70"C Couleur intensité Couleur intensité Pas d'antioxydant rose (+) rose (++) Disulfite de sodium 0,295 mg/ml incolore incolore Thiourée 0,5 mg/ml incolore incolore Méthionine 0,5 mg/ml incolore incolore Dithiothréitol 1 mg/ml incolore incolore a-monothioglycérol 1 mg/ml incolore incolore Glutathion I mglml incolore incolore Ascorbate de sodium 0,2 mg/ml rose (+) rose (+) 0,4 mg/ml incolore jaune (+) 0,6 mg/ml incolore jaune (+) 1,0 mglml incolore jaune (+) Aspect de la Aspect de la Antioxydant Concentration solution à la lumière solution à 70"C Couleur intensité Couleur intensité Cystéine chlorhydrate 0,05 mg/ml incolore rose 0,1 mg/ml incolore incolore 0,25 mg/ml incolore incolore 0,5 mglml incolore incolore 0,75 mg/ml incolore incolore 1 mg/ml incolore incolore 2 mg/ml incolore incolore 5 mg/ml incolore incolore EXEMPLE VI Stabilisation de solutions de paracétamol contenant un dérivé morphinique par l'addition d'antioxydant 6.1 - Solution concentrée Solutions testées CONSTITUANT QUANTITE Paracétamol 0,160 g Phosphate de codéine 0,008g Propylène glycol 0,270 ml PEG 400 0,360 ml Acide chlorhydique 1N qsp qsp pH 6,0 Antioxydant qs (voir # résultats) Eau pour préparations injectables qsp 1,000 ml Les solutions ainsi préparées sont réparties en flacons de 10 ml, bouchés à l'aide d'un bouchon en bromobutyle et operculés par une capsule aluminium. Après autoclavage à 121"C pendant 20 minutes, les flacons ont été conservés 48 heures, soit sous une lumière actinique à 5500"K à température ambiante, soit sous une lumière actinique à 5500"K à température ambiante, soit à 70"C à l'obscurité. On examine l'apparition d'une éventuelle coloration de la préparation. Résultats Aspect de la Aspect de la Antioxydant Concentration solution à la lumière solution à 70"C Couleur intensité Couleur intensité Pas d'antioxydant rose (+) rose (++) Disulfite de sodium 0,295 mg/ml jaune (+) jaune (++) Ascorbate de sodium 1,0 mg/ml jaune (++) jaune (+++) Gluthation réduit 1 mg/ml jaune (+) jaune caramel (+++) 8 mg/ml incolore jaune (++) 16 mg/ml incolore jaune (+) Dithiothréitol 1 mg/ml rose violet (+++) rose violet (++++) Hypophosphite de sodium 5 mglml rose (+) rose (++) 6.2 - Solution diluée Solutions testées CONSTITUANT QUANTITE Paracétamol 0,008 g Phosphate de codéine 0,0004 g Chlorure de sodium 0,008 g Phosphate disodique dihydraté 0,0015 g Acide chlorhydique qsp pH 6,0 Antioxydant qs (voir # résultats) Azote qsp barbotage et remplissage Eau pour préparations injectables qsp 1,000 ml Les solutions ainsi préparées ont été réparties en flacons de 10 ml, bouchés à l'aide d'un bouchon en bromobutyle et operculés par une capsule aluminium. Après autoclavage à 121"C pendant 20 minutes, les flacons ont été conservés 48 heures, soit sous une lumière actinique à 5500"K à température ambiante, soit à 70"C à l'obscurité. On a examiné l'apparition d'une coloration de la préparation. Sur la solution ne contenant pas d'antioxydant et la solution contenant 0,5 mg/ml de chlorhydrate de cystéine comme antioxydant, on dose le paracétamol et la codéine par chromatographie liquide à haute performance, immédiatement après autoclavage, comparativement aux mêmes solutions non autoclavées. Résultats sur l'aspect des solutions Aspect de la Aspect de la Antioxydant Concentration solution à la lumière solution à 70"C Couleur intensité Couleur intensité Pas d'antioxydant rose (+) rose (+) Disulfite de sodium 0,295 mg/ml incolore incolore Dithiothréitol 0,5 mg/ml incolore incolore Monothioglycérol 0,5 mg/ml gris gris Gluthation réduit 2,0 mglml incolore incolore N-acétylcystéine 2,0 mg/ml gris (+) gris (+) Cystéine chlorhydrate 0,05 mg/ml incolore rose (+) 0,1 mg/ml incolore incolore 0,25 mglml incolore incolore 0,5 mg/ml incolore incolore 0,75 mg/ml incolore incolore 1,0 mglml incolore incolore 2,0 mg/ml incolore incolore 5,0 mglml incolore incolore Résultats sur le dosage du paracétamol et de la codéine Solution non Solution testée Constituant dosé stérilisée Après stérilisation Solution sans Paracétamol 0,0078 g/ml 0,0077 g/ml antioxydant Codéine 0,00043 g/ml 0,00042 g/ml Solution contenant 0,5 mg/ml de Paracétamol 0,0082 g/ml 0,0081 glml chlorhydrate de Codéine 0,00042 g/ml 0,00042 g/ml cystéine On constate ainsi l'absence d'apparition d'une coloration ainsi qu'une parfaite conservation des principes actifs après stérilisation à la chaleur. EXEMPLE VII Effet sur la stabilisation par les dérivés thiols dans les solutions de paracétamol de l'élimination de l'oxygène par barbotage d'azote 7.1 - Solutions concentrées contenant du glutathion Solutions testées QUANTITE CONSTITUANT Solution sans Solution avec barbotage d'azote barbotage d'azote Paracétamol 0,160 g 0,160 g Propylène glycol 0,270 ml 0,270 ml PEG 400 0,360 ml 0,360 ml Acide chlorhydrique 1N ou hydroxyde de Na 1 N pH 6,0 pH 6,0 Glutathion réduit 2 mg/ml 2 mg/ml Azote qsp néant barbotage et remplissage Eau pour préparations injectables qsp 1,000 ml qsp 1,000 mi Acétate de sodium 2 mg 2 mg Les solutions ainsi préparées sont réparties en flacons de 10 ml, bouchés à l'aide d'un bouchon en bromobutyle et operculés par une capsule aluminium. Après autoclavage à 121 C pendant 20 minutes, on mesure par chromatographie liquide à haute performance, le pourcentage de glutathion résiduel par rapport à la solution non autoclavée. Résultats Teneur en % de glutathion glutathion avant ou résiduel de la Consommation de Solution testée après autoclavage solution autoclavée glutathion (mg/ml) (mg/ml) /non autoclavée par l'autoclavage Solution sans azote avant 1,87 après 0,25 13,4 1,62 Solution avec azote avant 1,92 après 0,52 27,1 1,40 7.2 - Solutions diluées contenant de la cystéine Solutions testées QUANTITE CONSTITUANT Solution sans Solution avec barbotage d'azote barbotage d'azote Paracétamol 0,008 g 0,008 g Chlorhydrate de cystéine 0,0001 g 0,0001 g Chlorure de sodium 0,008 g 0,008 g Acétate de sodium 0,001 g 0,001 g Acide chlorhydrique qsp pH 6,0 qsp pH 6,0 Azote qsp néant barbotage et remplissage Eau pour préparations injectables qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml Les solutions ainsi préparées ont été réparties en flacons de 10 ml, bouchés à l'aide d'un bouchon en bromobutyle et operculés par une capsule aluminium. Après autoclavage à 121"C pendant 20 minutes, on mesure par chromatographie liquide à haute performance, le pourcentage de chlorhydrate de cystéine résiduel par rapport à la solution non autoclavée. Résultats Teneur en % de cystéine Consommation de chlorhydrate de résiduel de la chlorhydrate de Solution testée cystéine avant ou solution autoclavée cystéine (mg/ml) après autoclavage /non autoclavée par l'autoclavage (mg/ml) Solution sans azote avant 0,092 après 0 0 0,092 Solution avec azote avant 0,095 après 0,062 65,3 0,033 EXEMPLE VIII Effet sur la stabilisation du glutathion dans les solutions concentrées de paracétamol, par l'addition d'un métal divalent Solutions testées Constituant Quantité Stabilisation par le magnésium Stabilisation par le calcium Paracétamol 0,160 g 0,160 g Propylène glycol 0,270 ml 0,270 ml PEG 400 0,360 ml 0,360 ml Acide chlorhydrique 1N qsp pH 6,0 pH 6,0 Glutathion réduit 1 mg/ml ou 2 mg/ml 1 mg/ml ou 2 mg/ml Chlorure de magnésium code Mgo Mglo Mg3O Mg5O Mg7O hexahydraté Les quantités de calcium Concentration (mg/ml) 0 10 30 50 70 sont équivalentes à celles correspondant à Mg++ (mg/ml) 0 1,2 3,6 6 8,4 du magnésium Chlorure de calcium anhydre Code Ca0 Ca10 Ca30 Ca50 Ca70 Concentration (mg/ml) 0 3,32 9,95 16,58 23,22 correspondant à Ca++ (mg/ml) o 1.2 3,6 6 8,4 Azote qsp barbotage et remplissage barbotage et remplissage Eau pour et préparation injectables qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml Les solutions ainsi préparées sont réparties en flacons de 10 ml, bouchés à l'aide d'un bouchon en bromobutyle et operculés par une capsule aluminium. Après autoclavage à 121"C pendant 20 minutes, on dose le glutathion résiduel par chromatographie liquide à haute performance, comparativement aux mêmes solutions, non autoclavées. Résultats des essais sur les solutions à 1 mg/ml de glutathion Teneur en % de glutathion glutathion avant ou résiduel de la Consommation de Solution testée après autoclavage solution autoclavée glutathion (mg/ml) (mgiml) /non autoclavée par l'autoclavage Mg 0 non autoclavée 0,984 27,7 0,711 autoclavée 0,273 Mg 10 non autoclavée 0,976 43,2 0,55 autoclavée 0,422 Mg 30 non autoclavée 0,954 50,6 0,471 Teneur en % de glutathion glutathion avant ou résiduel de la Consommation de Solution testée après autoclavage solution autoclavée glutathion (mg/ml) (mg/ml) /non autoclavée par l'autoclavage Ca O non autoclavée 0,974 27,9 0,702 autoclavée 0,272 Ca 10 non autoclavée 0,957 34,4 0,628 autoclavée 0,329 Ca 30 non autoclavée 0,958 41,6 0,559 autoclavée 0,399 Ca 50 non autoclavée 0,935 47,4 0,492 autoclavée 0,443 Ca 70 non autoclavée 0,902 51,7 0,44 autoclavée 0,466 La conservation de l'agent antioxydant est bien proportionnelle à la quantité de sel de métal divalent ajoutée au milieu. Résultats des essais sur les solutions à 2 mg/ml de glutathion Teneur en % de glutathion glutathion avant ou résiduel de la Consommation de Solution testée après autoclavage solution autoclavée glutathion (mg/ml) (mg/ml) /non autoclavée par l'autoclavage Mg O non autoclavée 2 22,1 1,56 autoclavée 0,44 Mg 10 non autoclavée 2 44,7 1,11 autoclavée 0,89 Mg 30 non autoclavée 2 53,6 0,471 autoclavée 1,07 Mg 50 non autoclavée 1,07 59,6 0,78 autoclavée 1,93 Mg 70 non autoclavée 1,9 62,3 0,72 autoclavée 1,18 Ca O non autoclavée 1,892 29,1 1,341 autoclavée 0,551 Ca 10 non autoclavée 1,835 40,4 0,628 autoclavée 0,741 Ca 30 non autoclavée 1,765 49,7 0,887 autoclavée 0,878 Ca 50 non autoclavée 1,723 56,4 0,75 autoclavée 0,973 Ca 70 non autoclavée 1,677 59,3 0,683 autoclavée 0,994 EXEMPLE IX Effet sur la stabilisation du glutathion dans les solutions concentrées de paracétamol et d'un métal divalent par barbotage d'azote Solutions testées QUANTITE CONSTITUANT Solution sans Solution avec barbotage d'azote barbotage d'azote Paracétamol 0,160 g 0,160 g Propylène glycol 0,270 ml 0,270 ml PEG 400 0,360 ml 0,360 ml Glutathion réduit 1 mg/ml 1 mg/ml Acétate de sodium 2 mg 2 mg Chlorure de calcium 10 mg 10 mg Acide chlorhydrique 1N qsp pH 6,0 pH 6,0 Azote qsp néant barbotage et remplissage Eau pour préparations injectables qsp 1,000 ml qsp 1,000 ml Les solutions ainsi préparées sont réparties en flacons de 10 ml, bouchés à l'aide d'un bouchon en bromobutyle et operculés par une capsule aluminium. Après autoclavage à 121 C pendant 20 minutes, on mesure par chromatographie liquide à haute performance, le pourcentage de glutathion résiduel par rapport à la solution non autoclavée. Résultats Teneur en % de glutathion glutathion avant ou résiduel de la Consommation de Solution testée après autoclavage solution autoclavée glutathion (mg/ml) (mg/ml) /non autoclavée - par l'autoclavage Solution sans azote avant 1,90 16,8 1,58 après 0,32 Solution avec azote avant 1,89 43,9 1,06 après après 0,83 EXEMPLE X Tolérance biologique de la préparation 10.1 - Tolérance hématologigue Solution testée CONSTITUANT QUANTITE Paracétamol 0,160 g Propylène glycol 0,270 ml PEG 400 0,360 ml Azote qsp barbotage et remplissage Eau pour préparations injectables qsp 1,000 ml Le pH de cette solution n'a pas été ajusté. Le pH apparent est de 7,6, soit un pH réel de 6,5. Du sang total humain est incubé avec la solution testée, à volume égal. Toutes les 10 minutes, 2 ml du mélange sont prélevés et centrifugés 5 minutes à 5000 T/minute. 100 pI du surnageant sont dilués dans 1 ml d'eau distillée. L'absorbance de cette solution est déterminée contre de l'eau à 540 nm, longueur d'onde du maximum d'absorption de l'hémoglobine. L'étude est réalisée comparativement à un témoin négatif (sérum physiologique) et un témoin positif (eau pour préparations injectables pure). Résultats Les absorbances des différentes solutions après différents temps d'incubation sont fournies dans le tableau ci-après: Solution TO 10 min 20 min 30 min 40 min 50 min 60 min Eau p.p.i 2,23 2,52 2,30 2,37 2,38 2,33 2,36 Sérum 0,04 0,05 0,05 0,05 0,04 0,05 0,04 physiolo. Sol. testée 0,09 0,19 0,27 0,25 ~ 0,24 0,24 0,25 Aucun effet d'hémolyse ne peut être décelé. 10.2 - Tolérance musculaire Solution testée CONSTITUANT QUANTITE Paracétamol 0,160 g Propylène glycol 0,270 ml PEG 400 0,360 ml Azote qsp barbotage et remplissage Eau pour préparations injectables qsp 1,000 ml Le pH de cette solution n'a pas été ajusté. Le pH apparent est de 7,6. Des rats Sprague-Dawley, pesant entre 260 g et 450 g sont anesthésiés par une injection IP de carbamate d'éthyle (2 ml/kg d'une solution aqueuse à 50%). Le muscle extensor digitorum longus est prélevé de la patte arrière, gauche ou droite, et placé dans un milieu tampon répondant à la composition suivante: CONSTITUANT QUANTITE Chlorure de sodium 6,8 g Chlorure de potassium 0,4 g Dextrose 1,0 g Bicarbonate de sodium 2,2 9 Phénol sodium rouge 0,005g Eau distillée qsp 1 litre Acide chlorhydrique 1 N qsp pH 7,4 Le muscle est provisoirement fixé sur une planchette et maintenu par les tendons. Le produit à étudier est injecté à raison de 15 ,ul à l'aide d'une seringue Hamilton n 702 de 25 ,ul de capacité. Le muscle est ensuite placé sur une grille et plongé dans la solution tampon maintenue à 37 C sous barbotage de carbogène pendant toute la durée de l'incubation. Toutes les 30 minutes, les muscles sont introduits dans un tube contenant un tampon neuf à 37 C. L'opération est recommencée 4 fois. La solution de tampon incubée est analysée pour détermination de l'activité de la créatine-kinase. L'étude est menée comparativement à: . muscle seul non injecté (blanc) # aiguille seule (introduction de l'aiguille sans injection de produit) sérum physiologique solution de Triton X-100 (témoin positif) e solution 20 solution 20 + paracétamol 160 mg/ml La créatine-kinase est dosée sur un automate HITACHI 704 à l'aide du kit réactif Enzyline CK NAC optimisé 10 (Biomérieux). Résultats Les activités de la créatine-kinase (Ul/l) dans les différentes solutions après différents temps d'incubation sont fournies dans le tableau ci-après: Solution testée 30 min 60 min 90 min 120 min TOTAL Muscle seul 23+6 24+12 15+7 13+5 75 Aiguille seule 35 + 6 33 + 10 20 + 4 18+7 106 Sérumphysiol. 30 30+12 17+5 23+4 100 TritonX-100 12802+2114 1716 + 978 155 + 89 289#251 14 962 Solution 20 71 + 24 89 + 40 39 + 27 62 + 39 261 (excipients) Solution 20 141 + 40 150 + 60 68 + 63 34 + 24 393 + paracétamol Aucun phénomène de nécrose ne peut être constaté avec les compositions selon l'invention, les différences entre les résultats cumulés avec la solution excipient n'étant pas significatives. REVENDICATIONS 1. Nouvelles formulations liquides stables à l'oxydation à base de paracétamol dans un solvant aqueux. 2. Nouvelles formulations liquides à base de paracétamol stables à l'oxydation selon la revendication 1, dans laquelle le solvant aqueux est un mélange renfermant de l'eau et un polyol ou un alcanol soluble dans l'eau. 3. Nouvelles formulations liquides à base de paracétamol stables à l'oxydation selon la revendication 1 et la revendication 2 dans un solvant aqueux, caractérisées en ce que le solvant aqueux est préalablement désoxygéné par un barbotage d'un gaz inerte insoluble dans l'eau. 4. Nouvelles formulations liquides à base de paracétamol stables à l'oxydation selon l'une des revendications 1 à 3, dans lesquelles le pH du solvant aqueux est ajusté par un agent tampon, à une valeur s'échelonnant de 5 à 7. 5. Nouvelles formulations liquides à base de paracétamol, stables à l'oxydation selon l'une des revendications 1 à 4, dans lesquelles le pH est ajusté à une valeur de l'ordre de 6 à l'aide d'un agent tampon. 6. Nouvelles formulations liquides à base de paracétamol, stables à l'oxydation, selon l'une des revendications 1 à 4, dans lesquelles on ajoute en supplément un agent antioxydant. 7. Nouvelles formulations liquides à base de paracétamol stables à l'oxydation selon la revendication 6, dans lesquelles l'agent antioxydant est choisi parmi les dérivés de l'acide sulfureux, les dérivés de l'acide ascorbique et les dérivés porteurs d'au moins une fonction thiol. 8. Nouvelles formulations liquides à base de paracétamol stables à l'oxydation, selon la revendication 7, dans lesquelles les dérivés de l'acide sulfureux sont choisis dans le groupe formé par les sulfites de métal alcalin ou alcalino terreux, les métabisulfites de métal alcalin, les thiosulfates de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux et les formaldehyde sulfoxylates de métal alcalin. 9. Nouvelles formulations liquides à base de paracétamol, stables à l'oxydation, selon la revendication 7 dans lesquelles le dérivé de l'acide ascorbique est choisi dans le groupe formé de l'acide D-ascorbique, de l'acide L-ascorbique, des ascorbates de métal alcalin, des ascorbates de métal alcalino-terreux et des esters d'acide ascorbique solubles en milieu aqueux. 10. Nouvelles formulations liquides à base de paracétamol, stables à l'oxydation, selon la revendication 7, dans lesquelles le dérivé porteur de fonction thiol est choisi parmi les composés de la série aliphatique ou cyclanique porteurs d'une ou plusieurs fonctions thiols. 11. Nouvelles formulations liquides à base de paracétamol stables à l'oxydation selon la revendication 7, dans lesquelles le dérivé porteur de fonction thiol est choisi dans le groupe formé de l'acide thioglycolique, de l'acide thiolactique, du dithiothreitol, du glutathion réduit, de la thiourée, de l'o:-thioglycérol et de la méthionine. 12. Nouvelles préparations liquides à base de paracétamol stables à l'oxydation selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisées en ce qu'elles referment en outre un sel de métal divalent. 13. Nouvelles préparations liquides à base de paracétamol, stables à l'oxydation, selon la revendication 12, dans lesquelles la concentration en métal divalent, exprimée en métal, s'échelonne de 1 à 50 mg/ml. 14. Nouvelles préparations liquides à base de paracétamol stables à l'oxydation, selon l'une des revendications 1 à 11, dans lesquelles la concentration en paracétamol varie de 2 mg à 50 mg/ml pour des solutions diluées. 15. Nouvelles préparations liquides à base de paracétamol, stables à l'oxydation, selon l'une des revendications 1 à 11, dans lesquelles la concentration en paracétamol varie de 60 mg à 350 mg/ml pour des solutions concentrées. 16. Nouvelles préparations liquides à base de paracétamol stables à l'oxydation selon l'une des revendications 1 à 13, dans lesquelles la solution est réalisée par ajout d'une quantité judicieusement calculée d'agent isotonisant. 17. Nouvelles préparations liquides à base de paracétamol stables à l'oxydation selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisées en ce que pour la voie parentérale, les solutions sont stérilisées à la chaleur. 18. Nouvelles préparations liquides à base de paracétamol stables à l'oxydation selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisées en ce qu'elles renferment en outre un antalgique choisi parmi les antalgiques centraux et les analgésiques morphiniques. 19. Nouvelles préparations liquides à base de paracétamol stables à l'oxydation selon la revendication 18, dans lesquelles l'analgésique morphinique est choisi parmi les dérivés morphiniques d'extraction, les dérivés morphiniques d'hemi synthèse et les dérivés morphiniques de synthèse. 20. Nouvelles préparations liquides à base de paracétamol, stables à l'oxydation, et renfermant en outre un analgésique morphinique selon la revendication 18 et la revendication 19, dans lesquelles la teneur en analgésique morphinique varie de 0,05 à 5 % du paracétamol pour un dérivé morphinique et de 0,2 à 25 % du paracétamol pour un dérivé de la codéine.