FR 2743364 A1 19970711 FR 9600191 A 19960110 DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-al]INDENO[1,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT La présente invention concerne des composés de formule: leurs isomères, leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOH ou -CH20H, R1 représente un radical -CH-R2 et R2 représente un radical 1,3-diméthyl-1 H-pyrazole-4-yle, 4-chloro-l -méthylimidazole-5-yle ou 3-hydroxy-isoxazole-5-yle. Sauf mention contraire, dans les définitions qui suivent, les radicaux alkyle et alcoxy contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les formes isomères E et Z des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule: dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle ou -CH2OH sur un aldéhyde R2-CHO pour lequel R2 a les mêmes significations que dans la formule (I), suivie éventuellement d'une hydrolyse pour libérer la fonction carboxy. Cette réaction s'effectue généralement soit au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le 1,2-diméthoxyéthane, un alcool (méthanol, éthanol par exemple) ou un mélange de ces solvants, en présence d'une base telle que la soude, la potasse, une base organique forte telle que le 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ène, à une température comprise entre 20 et 100"C, soit au sein du diméthylsulfoxyde, en présence d'un hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium, à une température voisine de 20"C, soit en présence de bromure de tétrabutylammonium et d'une base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse par exemple), au sein du diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre 20 et 1000C, soit au sein de l'acide acétique ou de l'anhydride acétique, en présence d'acétate d'ammonium, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. L'hydrolyse s'effectue de préférence au moyen d'acide chlorhydrique aqueux, au sein du dioxanne, à une température voisine de 100"C. L'aldéhyde R2-CHO pour lequel R2 représente un radical 4-chloro-1-méthylimidazole-5-yle peut être obtenu par action d'acide chlorhydrique aqueux sur l'aldéhyde Rb-CHO pour lequel Rb représente un radical 4-bromo-1-méthylimidazole-5-yle, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les autres aldéhydes peuvent être obtenus par application des méthodes décrites par M.A. ANDREEVA et coll., Zh. Obshch. Khim., 50 (10), 2370 (1980) et dans le brevet JP6815974. Les dérivés de formule (II) pour lesquels Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle peuvent être obtenus par cyclisation en présence d'acétate d'ammonium d'un dérivé de formule: dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle et alk représente un radical alkyle. Cette cyclisation s'effectue au sein d'un acide organique tel que l'acide acétique, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par action de 2bromoindanone sur un dérivé de formule: dans laquelle Ra et alk ont les mêmes significations que dans la formule (III). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), une cétone (acétone par exemple), un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), le diméthyltormamide ou en absence de solvant, éventuellement en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium ou le carbonate de potassium avec éventuellement un éther couronne tel que le 18C6, à une température comprise entre 20"C et la température d'ébullition du milieu réactionnel ou la fusion du milieu réactionnel. Les dérivés de formule (IV) peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par P.S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48 (30), 6335 (1992), J.E. OLIVIER et coll., J. Org. Chem., 38 (7), 1437 (1973) et dans le brevet US 3600399. Le dérivé de formule (II) pour lequel Ra représente un radical -CH2OH peut être obtenu par action d'hydroborure de lithium et de triéthylborohydrure de lithium sur un dérivé de formule (II) pour lequel Ra représente un radical alcoxycarbonyle. Cette réaction s'effectue généralement au sein du tétrahydrofuranne, à la température d'ébullition du milieu réactionnel. Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les isomères des composés de formule (I) peuvent être séparés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation ou chromatographie. Les composés de formule (I) comportant un reste basique peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) comportant un reste acide peuvent éventuellement être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'une amine sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques (tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, méthylène-bis-ss- oxynaphtoate, chlorhydrate, suHate, nitrate et phosphate), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-ss-phé- néthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine). Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes du récepteur de l'acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate. Par ailleurs, les composés de formule (I) sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA. Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux tels que le stroke thromboembolique et hémorragique, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque, vasculaire ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévére. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade, une haute pression ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER et autres démences, de la sclérose latérale amyotrophique ou d'autres maladies du motoneurone, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON.Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement des traumatismes cérébraux ou spinaux, des traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne (R. PUJOL et coll., Neuroreport, 3, 299-302 (1992) ou de la rétine (J.L. MONSINGER et coll., Exp. Neurol., 113, 10-17 (1991), du tinnitus, de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991)), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990)), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992)), du syndrome de TOURETTE, des encéphalopathies hépatiques, des troubles du sommeil, des désordres du déficit attentionnel, des troubles des conditions hormonales (excès de la sécrétion de HG ou HL, sécrétion de corticostérone), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991)), antiinflammatoires (SLUTA et coll., Neurosci. Letters, 149, 99-102 (1993)) antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992)), antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA ou AMPA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que les méningites et encéphalites virales, le SIDA (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991)), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990)). Ces composés sont aussi utiles pour la prévention, la tolérance et la dépendance des symptômes d'abstinence aux drogues, à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés, barbituriques, amphétamine et benzodiazépines.Ils peuvent également être utilisés dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LE BER, I'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETS, I'homocystéinémie, I'hyperprolinémie, l'hydroxybutirique-aminoacidurie, I'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase. L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coîl., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4"C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 îOmM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1 mu. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 zM. L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon la méthode décrite par T. CANTON et coll., J. Pharm. Pharmacol., 44, 812 (1992). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4"C pendant 30 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est inférieure ou égale à 100 zM. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mglkg par voie IP chez la souris. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 Sous atmosphère inerte, à une suspension agitée et refroidie à une température voisine de 18 C de 2,16 g de SH,1OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l,2- e]pyrazine-4-one, 22 ml de diméthylsulfoxyde et 1,4 g de 4-chloro-1- méthylimidazole-5-carboxaldéhyde on ajoute par portions 0,97 g d'hydrure de sodium à 60% et on maintient l'agitation pendant 3 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est hydrolysé avec 30 ml d'eau, puis 3,2 ml d'acide acétique. Le précipité obtenu est filtré, lavé avec 2x20 ml d'eau distillée, puis 2x20 ml de méthanol et cristallisé dans un mélange de 75 ml de diméthylformamide et 25 ml d'eau distillée.Les cristaux sont filtrés, lavés avec 2x20 ml d'eau distillée, puis 2x20 ml d'acétone et séchés sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) au voisinage de 50 C. On obtient 1,45 g de 10-[(4chloro-1-méthylimidazole-5-yl)méthylène]-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2 e]pyrazine-4-one sous forme de solide orange fondant au-dessus de 270 C [Analyse C18H12ClN5O % calculé C : 61,81, H: 3,46, Cl: 10,14, N : 20,02, 0 : 4,57, % trouvé C : 62,2, H : 3,2, CI : 10,1]. La 5H,1 OH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one peut être préparée selon le procédé décrit dans le brevet W094/7893. EXEMPLE 2 A une suspension de 3,29 g de 2-hydroxyméthyl-5H,1 OH-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one, de 1,8 g de 1 ,3-diméthyl-1 H-pyrazole-4- carboxaldéhyde et de 52 ml de diméthylsulfoxyde, sont ajoutés sous atmosphère d'azote, à une température voisine de 22 C, 1,36 g d'hydrure de sodium (80%) par petites portions en 10 minutes. Après une heure d'agitation, 26 ml de diméthylsulfoxyde sont ajoutés au milieu réactionnel et on poursuit l'agitation à une température voisine de 20 C pendant une heure et 15 minutes. Le milieu réactionnel est repris par 2x150 ml d'éther diéthylique et la phase surnageante est éliminée. Le solide résultant est filtré sur verre fritté et rincé par 2x150 ml d'éther de pétrole.On ajoute alors 20 ml d'éther chlorhydrique (4,5N) à la gomme résultante, puis 50 ml d'éthanol et 65 ml d'éther éthylique. La poudre ainsi obtenue est filtrée sur verre fritté, lavée par 20 ml d'acétone et par 20 ml d'eau puis séchée à 60 C sous pression réduite.On obtient ainsi 4 g d'un solide verdâtre.1 g de ce solide est recristallisé dans 37 ml d'un mélange eau-diméthylformamide (15/22 en volumes) ce qui permet d'obtenir 0,3 g de 10-(1,3-diméthyl-1H-pyrazole-4-yl méthylène)-2-hydroxyméthyl-5H ,1OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-4- one sous forme de poudre jaune fondant au-dessus de 260 C [Analyse COH17N502, 1,85 H2O : 96 calculé C: 66,84, H: 4,77,N: 19,49, O: 8,90 % trouvé C: 66,6, H: 4,2,N: 19,3]. Le 1,3-diméthyl-1H-pyrazole-4-carboxaldéhyde peut être préparé selon la méthode décrite par M.A.Andreeva et coll., Zh. Obshch. Khim., 50(10), 2370 (1980). La 2-hydroxyméthyl-5H,10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one peut être préparée de la manière suivante : à une solution de 2,23 g de borohydrure de lithium dans 100 ml de tétrahydrofuranne, sont ajoutés à une température voisine de 10 C et en dix minutes, 3,4 ml de triéthylborohydrure de lithium (solution 1 M dans le tétrahydrofurane). Après 30 minutes d'agitation à 15 C, 10 g de 4-oxo-5H,îOH-imidazo[1 ,2-a]indéno[1,2- e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est ensuite porté au reflux pendant 2 heures et 30 minutes. Après refroidissement du milieu à une température voisine de 10"C, 50 ml d'eau sont ajoutées goutte à goutte et on maintient l'agitation pendant 10 minutes. 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N sont alors ajoutés et on garde sous agitation pendant 30 minutes à une température voisine de 20 C. Le précité résultant est filtré sur verre fritté, rincé par 2x150 ml d'eau puis séché à 60 C sous pression réduite.; On obtient ainsi 6,87 g de 2-hydroxyméthyl-5H,1 OHimidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one sous forme de poudre beige fondant au-dessus de 260 C. [Rf = 0,07; chromatographie couche mince sur gel de silice, éluant: dichlorométhane-méthanol (95/5 en volumes)]. Le 4-oxo-5H,1 OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : à une solution de 2 g de 1-(1 oxoindane-2-yl)imidazole-2,4-dicarboxyla de diéthyle dans 80 ml d'acide acétique on ajoute peu à peu 51,2 g d'acétate d'ammonium et on chauffe à reflux pendant 2 heures.Après refroidissement à une température voisine de 20"C le précipité formé est filtré et rincé à l'eau distillée, puis avec de la méthyléthylcétone (2x10 ml) pour donner 0,65 g de 4-oxo-5H-10H imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazîne-2-carboxylate d'éthyle sous forme de solide beige fondant au-dessus de 260"C [Analyse % calculé C : 65,08, H 4,44, N:14,23, % trouvé C : 65,2, H : 4,3, N 13,8]. Le 1 -(1 -oxoindane-2-yl)imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle peut être préparé de la façon suivante : à une suspension de 3,5 g d'hydrure de sodium à 60% dans 50 ml de diméthylformamide on ajoute goutte à goutte sous agitation à une température voisine de 15"C une solution de 17,2 g d'imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle dans 200 ml de diméthylformamide et on maintient l'agitation pendant 45 minutes. On ajoute ensuite en 40 minutes à une température voisine de 15"C une solution de 17,1 g de 2-bromoindanone dans 250 ml de diméthylformamide et on continue d'agiter en laissant remonter la température du milieu réactionnel vers 20"C; I'agitation est maintenue dans cet état pendant 48 heures.Le mélange réactionnel est concentré à l'évaporateur rotatif et traité à l'eau, puis extrait au dichlorométhane (4x150 ml). La phase organique est lavée à l'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à l'évaporateur rotatif. On obtient une huile brune (29 g) qui est chromatographiée sur colonne de silice en éluant avec du dichlorométhane pour donner 11,6 g de 1 -(1 -oxoindan-2-yl)imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle sous forme de solide meringué utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. L'imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle peut être préparé de la manière suivante: à une suspension de 46 g d'a-amino-oximinoacétate d'éthyle dans 800 ml de xylène maintenue à une température voisine de 0 C on ajoute goutte à goutte sous agitation 59 ml de triéthylamine, puis 41,6 g de propiolate d'éthyle. On laisse la température du milieu réactionnel revenir vers 20 C et on continue l'agitation pendant 48 heures.Le mélange réactionnel est traité avec 220 ml d'eau et la phase organique est lavée avec 50 ml d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée au demi à l'évaporateur rotatif: le produit insoluble qui s'est formé est éliminé par filtration et le filtrat est séché par azéotropie pendant 24 heures, puis évaporé à l'évaporateur rotatif.Le résidu d'évaporation est trituré dans du dichlorométhane et le solide cristallisé qui se forme est filtré pour donner 7 g d'imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle sous forme de solide beige fondant à 17000. Par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volmes), on récupère, à partir du filtrat de cristallisation, d'abord 7,2 g d'imidazole-2,4dicarboxylate de diéthyle, puis en éluant avec de l'acétate d'éthyle seul 3 g d'imidazole-2,4-dicarboxylate de diéthyle. L'a-amino-oximinoacétate d'éthyle peut être préparé comme décrit par P. S. BRANCO et coll., Tetrahedron, 48(30), 6335 (1992). EXEMPLE 3 Sous courant d'azote, à un mélange agité de 3,86 g de 4-oxo-5H,10H imidazo[1 ,2-a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, 150 ml de diméthylsulfoxyde et 1,9 g de 4-chloro-l -méthylimidazole-5-carboxaldéhyde on ajoute par portions 1,9 g d'hydrure de sodium à 60%. L'agitation est poursuivie durant la nuit à une température voisine de 20"C, puis le mélange réactionnel est hydrolysé avec150 ml d'eau distillée en maintenant la température aux alentours de 25 C.Après 15 minutes d'agitation, le milieu est acidifié avec 100 ml d'acide acétique et le précipité formé est filtré et lavé avec 2x20 ml d'eau distillée, puis 2x20 ml d'acétone. Le solide obtenu est agité dans 90 ml d'un mélange bouillant d'eau distillée et de diméthylformamide (80-20 en volumes), filtré, lavé avec 2x5 ml d'eau distillée, puis 2x5 ml d'acétone et séché sous vide (1 mmHg; 0,13 kPa) au voisinage de 50 C.On obtient 0,6 g d'acide 10-[(4-chloro-1 -méthylimidazole-5-yl)méthylène]-4,5- dihydro-4-oxo-10H-imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-2-carboxylique sous forme de solide ocre fondant au-dessus de 290 C [RMN Spectre 1H dans DMSO-d6, T=300K (6 en ppm, 300mhz): 3,70 (3H1 s, CH3), 7,10 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 7,30 (1H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,42 (1H, t, J=6Hz, CH arom.), 7,70 (1H, s, CH éthylènique), 7,90 (1H, d, J=6Hz, CH arom.), 7,95 (1H,s, CH imidazole), 9,10 (1H, s, CH imidazole), 12,8 (1H, s, NH), 12,9 (1H, s, COOH)]. Le 4-chloro-1-méthylimidazole-5-carboxaldéhyde peut être préparé de la manière suivante : on chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 3,7 g de 4-bromo-1-méthylimidazole-5-carboxaldéhyde et 120 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est évaporé au rotavapor et le résidu d'évaporation est additionné de 45 ml d'eau distillée, neutralisé à pH 7 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium et extrait avec 3x50 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, lavée à l'eau distillée et évaporée au rotavapor. Le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75-25 en volumes).On obtient 2,3 g de 4-chloro-1-méthylimidazole-5-carboxaldéhyde sous forme de solide blanc fondant à 62"C [Spectre de masse (impact électronique) m/z 144 (M)+ 143 (C5H4N2OCI)+, 115 (C4H4N2CI)+; (désorption par ionisation chimique avec NH m/z 162 (MNH4)+, 145 (MH)+]. Le 4-bromo-l -méthylimidazole-5-carboxaldéhyde peut être préparé comme décrit par M. OHBA et coll., Heterocycles, 33(1), 21 (1992). EXEMPLE 4 A une suspension de 0,39 g de 4-oxo-5H,1 OH-imidazo[l ,2-a]indéno[l,2- e]pyrazine-2-carboxylate d'éthyle, 0,15 g de 3-hydroxyisoxazole-5carboxaldéhyde et 8 ml de diméthylsulfoxyde, sont ajoutés sous atmosphère d'azote, à une température voisine de 20"C, 0,19 g d'hydrure de sodium (80%) par petites portions. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu sous d'agitation pendant 20 heures à une température voisine de 20"C. On refroidit à une température voisine de 5"C, puis on ajoute au milieu réactionnel 4 ml d'acide acétique et le milieu est gardé sous agitation à cette température pendant 15 minutes. Par addition de 15 ml d'eau, à une température voisine de 5"C, suivie d'une agitation, on obtient un précipité qui est filtré sur verre fritté, lavé à l'eau et à l'éther diisopropylique puis séché à 60"C sous pression réduite. Le solide noir ainsi obtenu est dissous à chaud dans 8 ml de diméthylformamide. Après addition de 3 ml d'eau et refroidissement à une température voisine de 5"C pendant une nuit, on obtient un précipité qui est filtré sur verre fritté, lavé au diméthylformamide et à l'éther diisopropylique puis séché à 60"C sous pression réduite.On obtient ainsi 0,14 g de i 0-(3-hydrnxy-isoxazole-5-yl-méthylène)-5H ,1 0H-imidazo[1 ,2- a]indéno[1 ,2-e]pyrazine-4-one-2-carboxylate d'éthyle sous forme de solide vert. Une solution de 0,14 g de 10-(3-hydroxy-isoxazole-5-yl-méthylène)-5H,10H imidazo[l ,2-a]indéno[l ,2-e]pyrazine-4-one-2-carboxylate d'éthyle, 10 ml de dioxanne et 1,5 ml d'acide chlorhydrique (6N) est portée au reflux pendant 7 heures. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20"C, 2 ml d'acide chlorhydrique (6N) sont ajoutés au milieu réactionnel, qui est porté de nouveau au reflux pendant 24 heures.Après refroidissement du milieu à une température voisine de 20"C, la suspension est filtrée sur verre fritté et lavée par 3x5 ml de dioxanne, 5 ml d'eau et de l'éther diisopropylique.On obtient ainsi 60 mg d'un solide jaune auquel on ajoute 1 ml d'acide acétique et 1,5 ml d'acide chlorhydrique (6N) et on porte au reflux la suspension résultante pendant 60 heures. Après refroidissement du milieu à une température voisine de 5"C, la suspension est filtrée sur verre fritté et lavée par 2x1 ml d'acide acétique puis séché à 60 C sous pression réduite.On obtient ainsi 20 mg d'acide 10-(3-hydroxy-isoxazole-5-yl-méthylène)-5H,10H- imidazo[1,2-a]indéno[1,2-e]pyrazine-4-one-2-carboxylique sous forme d'un solide jaune-orangé fondant au-dessus de 260"C. Le 3-hydroxyisoxazole-5-carboxaldéhyde peut être préparé selon la méthode décrite dans le brevet JP6815974. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur AMPA ou d'un antagoniste du récepteur NMDA. Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischèmie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER et autres démences, de la sclérose latérale amyotrophique ou d'autres maladies du motoneurone, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse, de la maladie de PARKINSON, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, les traumatismes cérébraux ou spinaux, les traumatismes liés à la dégénérescence de l'oreille interne ou de la rétine, du tinnitus, de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie, du syndrome de TOURNETTE, des encéphalopathies hépatiques, des troubles du sommeil, des désordres du déficit attentionnel, des troubles des conditions hormonales (excès de la sécrétion de HG ou HL, sécrétion de corticostérone), en tant qu'analgésiques, antiinflammatoires, antianorexiques, antimigraineux, antiémétiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA ou AMPA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que les méningites et encéphalites virales, le SIDA, la rage, la rougeole et le tétanos, pour la prévention, la tolérance et la dépendance des symptômes d'abstinence aux drogues, à l'alcool et de l'inhibition de l'accoutumance et de la dépendance aux opiacés, barbituriques, amphétamine et benzodiazépines, dans le traitement des déficits liés à des anomalies mitochondriales telles que la myopathie mitochondriale, le syndrome de LEBER, l'encéphalopathie de WERNICKE, le syndrome de RETT, I'homocystéinémie, l'hyperprolinémie, l'hydroxybutiriqueaminoacidurie, l'encéphalopathie saturnine (intoxication chronique au plomb) et la déficience en sulfite oxydase. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I)............ . . ...... 50 mg -Cellulose . ................................... 18 mg - Lactose . ........................ 55 mg - Silice colloïdale..................... ...................... ......... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique......... . .................................. 10 mg - Talc........................................................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium ................. 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I).................... ....................... ............. 50 mg - Lactose...................................................................................... 104 mg - Cellulose........................................................ .......... 40 mg - Polyvidone................................. .. .. ........................ 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique .. 22 mg - Talc................................................. ........................ 10 mg - Stéarate de magnésium .......................... 2 mg - Silice colloïdale 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Composé de formule (I)...................................... . .................. 10 mg - Acide benzoïque................................ ............. . ............ 80 mg - Alcool benzylique 0,06 ml - Benzoate de sodium.................................... ......................... 80 mg - Ethanol à 95 %....................... . . ........ 0,4 ml - Hydroxyde de sodium................................................................ 24 mg - Propylène glycol....................... .. .. ............ 1,6 ml - Eau............................................... ............q.s.p. 4 ml REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: dans laquelle, R représente un atome d'hydrogène ou un radical -COOH ou -CH2OH, R1 représente un radical -CH-R2 et R2 représente un radical 1,3-diméthyl-l H-pyrazole-4-yle, 4-chloro-l -méthylimidazole-5-yle ou 3-hydroxy-isoxazole-5-yle, leurs isomères E et Z et leurs sels. 2 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: dans laquelle Ra représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle ou -CH2OH sur un aldéhyde R2-CHO pour lequel R2 a les mêmes significations que dans la revendication 1, puis éventuellement hydrolyse pour libérer la fonction carboxy, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 3 - Médicaments contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé.