FR 2753449 A1 19980320 FR 9611188 A 19960913 La présente invention concerne en tant que produits nouveaux, les dérivés 3,4-diaryloxazolone de formule générale (I). Une des voies de biotransformation de l'acide arachidonique est la voie de la cyclooxygénase ; elle permet la transformation de l'acide arachidonique en PGG2 puis en PGH2. Des travaux récents sur le clonage et le séquençage de la cyclooxygénase ont permis de mettre en évidence chez plusieurs espèces et chez l'homme en particulier, deux isoenzymes~la cyclooxygénasol (COX-1) et la cyclooxygénase 2 (COX-2). La première est une enzyme constitutive, exprimée dans la plupart des tissus, alors que la seconde qui est exprimée dans quelques tissus comme le cerveau, est inductible dans la plupart des tissus par de nombreux produits, en particulier par les cytokines et les médiateurs produits au cours de la réaction inflammatoire. Chaque enzyme joue un rôle différent et l'inhibition de COX- 1 ou de COX-2 va provoquer des conséquences qui ne sont pas identiques. L'inhibition de COX-1 provoquera une diminution des prostaglandines participant à l'homéostasie ce qui peut entraîner des effets secondaires . L'inhibition de COX-2 provoquera une diminution des prostaglandines produites en situation d'inflammation. Ainsi l'inhibition sélective de COX-2 permet d'obtenir un agent antiinflammatoire bien toléré. Les composés de l'invention permettent d'obtenir cette inhibition sélective. En conséquence, les composés en question présentent un profil pharmacologique très intéressant dans la mesure où ils sont doués de propriétés anti-inflammatoires et antalgiques tout en étant remarquablement bien tolérés notamment au niveau gastrique. Ils seront particulièrement indiqués pour le traitement des phénomènes inflammatoires et pour le traitement de la douleurs On peut citer par exemple, leur utilisation dans le traitement de l'arthrite, notamment l'arthrite rhumatoïde, la spondylarthrite, l'arthrite de la goutte, l'osthéoarthrite, l'arthrite juvénile, les maladies auto immunes, le lupus érythèmateux. Ils seront également indiqués pour le traitement de l'asthme bronchique, des dysménorrhées, des tendinites, des bursites, des inflammations dermatologiques telles que le psoriasis, l'eczéma, les brûlures, les dermatites. Ils peuvent également etre utilisés pour le traitement des inflammations gastro intestinales, de la maladie de Crohn, des gastrites, des colites ulcératives. Leurs propriétés antalgiques permettent en outre leur utilisation dans tous les symptômes douloureux notamment dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, dans le traitement des affections rhumatismales, des douleurs d'origine cancéreuse, mais aussi à titre de traitements complémentaires dans les états infectieux et fébriles. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dits produits et leurs applications en thérapeutique. Ces dérivés 3,4-diaryloxazolone sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): Formule (I) dans laquelle: R représente: - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement -NH2 A représente - un cycle phényle - un cycle pyridine X, et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène - un atome d'halogène, - un radical allyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical trifluorométhyle. Dans la description et les revendications, on entend par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée. Un radical alkyle inférieur est par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle. On entend par halogène un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor. Avantageusement, les dérivés conformes à l'invention sont les dérivés de formule (I) précitée dans laquelle: R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, A représente un noyau phényle, X1 et X2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone. - un radical trifluorométhyle. Avantageusement, dans le cadre de la présente invention, on utilisera un composé de formule (I) dans laquelle, l'une au moins des conditions suivantes est réalisée: - R représente un radical méthyle, - A représente un noyau phényle, - Xi représente l'atome de fluor, l'atome de chlore ou un radical méthyle, - X2 représente l'atome d'hydrogène ou l'atome de chlore. Les composés de l'invention particulièrement préférés sont les composés suivants 3-(4-fluorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one 3- (4-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one 3- (3-méthylphényl)-4- (4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one 3- (3-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one 3-(3,4-dichlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one Les composés de l'invention de formule (I) peuvent être obtenus en cyclisant les dérivés de formule (in): Formule (n) dans laquelle A, X, et X2 sont définis comme ci-dessus et R' représente un radical allyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbones,par chauffage dans un solvant comme le diméthoxyéthane ou dans un acide comme l'acide acétique ou l'acide propionique. Les composés de l'invention de formule (I) où R représente un groupement -NH2 peuvent être obtenus à partir des composés correspondants de formule (I) dans laquelle R représente le groupement méthyle par l'une quelconque des méthodes de transformation des méthylsulfones en sulfamides connues de l'homme de l'art et décrites dans la littérature comme par exemple, celle décrite dans Tetrahydron Letters, 1994, vol. 39, nO 35, 7201 et qui consiste à faire réagir les méthylsulfones avec une base et un triaikyl borane dans un solvant organique comme le tétrahydrofurane au reflux suivi de l'action de l'hydroxylamine O-sulfonique. Les composés de formule (II) sont obtenus par réaction d'un isocyanate de formule (III) Formule (III) dans laquelle A, Xl et X2ont la même signification que ci-dessus, avec la 2hydroxy- 1 -[4-méthanesulfonylphényl] éthanone de formule (IV) Formule (IV) par chauffage dans un solvant comme le toluène ou l'acétonitrile en présence ou non d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine. Les isocyanates de formule (III) sont commerciaux ou peuvent être synthétisés selon des méthodes connues de l'homme de l'art. L'une de ces méthodes consiste à faire réagir le phosgène ou un précurseur de phosgène sur un composé de formule (V) Formule (V) dans laquelle A, X1 et X2 sont définis comme ci-dessus, par exemple selon le mode opératoire décrit dans la référence Twitchett Chem. Soc. Rev. 1974, 5 209-230. Une autre méthode consiste à faire réagir un chlorure d'acide sur l'azoture de sodium par exemple selon le mode opératoire décrit dans la référence: Organic Syntheses Collection volume 3 p. 846. La 2-hydroxy-1-[4-méthanesulfonylphényl]éthanone de formule (IV) peut être préparée de différentes façons. Une première voie de synthèse comporte l'oxydation à l'aide de l'acide métachloroperbenzoïque de la 2-hydroxy-1-[4-méthylthiophényl] éthanone dans un solvant comme le dichlorométhane. La 2-hydroxy-1-[4-méthylthiophényl] éthanone de départ peut être obtenue, par exemple, par action du formate de potassium sur la 2-bromo-1-[4-méthylthiophényl]éthanone par chauffage dans un solant comme le méthanol, un mélange méthanol-acétone, le diméthylformamide puis hydrolyse du produit obtenu, la cétone bromée étant elle-même obtenue par bromation à l'aide du brome de la 4-méthylthio acétophénone. Cette première voie peut être représentée par le schéma suivant: Formule (IV) Une deuxième voie de synthèse de l'hydroxy cétone de formule (IV) consiste à oxyder la 4-méthylthio acétophénone par l'acide métachloroperbenzoïque dans le dichlorométhane, à bromer par le brome la cétone ainsi obtenue, puis à remplacer le brome par un hydroxy en utilisant comme précédemment le formate de potassium par exemple, selon le schéma: Formule (IV) Une troisième voie de synthèse de l'hydroxy cétone de formule ((V) consiste à préparer le l-méthylthio-4-[1-[(triméthylsilyl)oxy]éthényl]benzène par action du chlorotriméthylsilane en présence de triéthylamine et de iodure de sodium dans l'acétonitrile sur la 4-méthylthio acétophénone; ce dérivé étant ensuite oxydé à l'aide de l'acide métachloroperbenzoïque dans le dichlorométhane pour donner la 2-hydroxy-1-[4-méthane sulfonylphényl] éthanone de formule (IV), selon le schéma: Formule (IV) Les composés de formule (I) tels que défims ci-dessus sont des inhibiteurs de cyclooxygénase-2 et sont doués d'une très bonne activité anti-inflammatoire et analgésique associée à une excellente tolérance en particulier gastrique. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus. Ainsi, l'invention couvre également une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que précédemment défini incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale, par voie transdermique, par voie oculaire, par voie nasale ou par voie auriculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les systèmes transdermiques, les collyres, les aérosols et sprays et les gouttes auriculaires. Elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif, constitué par une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) défini comme ci-dessus peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, la polyvidone, les dérivés de la cellulose, le beurre de cacao, les glycérides semi-synthétiques, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les gels de silicone, certains polymères ou copolymères, les conservateurs, arômes et colorants. L'invention couvre encore une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) précitée incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Selon un mode de réalisation, on prépare une composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique permettant notamment de traiter favorablement les différentes inflammations et la douleur. Selon une variante de réalisation, on prépare une composition formulée sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg. On pourra également utiliser des formulations sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels, des préparations en aérosols, des préparations transdermiques ou des emplâtres. L'invention couvre encore un procédé de traitement thérapeutique des mammiferes, caractérisé en ce qu'on administre à ce mammifère une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) telle que précédemment définie. Selon une variante de réalisation de ce procédé de traitement, le composé de formule (I), soit seul, soit en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, est formulé en gélules ou en comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg pour l'administration par voie orale, ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg ou encore sous forme de suppositoires, pommades, crèmes, gels ou de préparations en aérosols. Ce procédé permet notamment de traiter favorablement les phénomènes inflammatoires et la douleur. En thérapeutique humaine et animale, les composés de formule (I) peuvent être administrés seuls ou en association avec un excipient physiologiquement acceptable sous forme quelconque, en particulier par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable. D'autres formes d'administration comme suppositoires, pommades, crèmes, gels ou des préparations en aérosols peuvent être envisagées. Comme il ressortira clairement des essais de pharmacologie donnés en fin de description, les composés selon l'invention peuvent être administrés en thérapeutique humaine dans les indications précitées par voie orale sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 mg à 1000 mg ou par voie parentérale sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises journalières pour un adulte de poids moyen 60 à 70 kg. En thérapeutique animale la dose journalière utilisable se situe entre 0,1 mget 100 mg par kg. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre de quelques exemples nullement limitatifs, mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1: 2-hydroxy-1-[4-méthylthiophényl]éthanone 119 g de 2-bromo-1-[4-méthylthiophényl]éthanone (préparés selon J. Am.Chem.Soc. 1952 p.5475) sont dissous dans un mélange de 200 ml de méthanol et 300 ml d'acétone. 53 g de formate de potassium sont ajoutés et le mélange est porté à reflux pendant 4 heures. Les solvants organiques sont évaporés, l'huile résiduelle est reprise dans de l'acétate d'éthyle et lavée par une solution saturée de chlorure de sodium. L'acétate d'éthyle est évaporé et l'huile résiduelle cristallise dans l'éther isopropylique. Rendement 41 g, 46 %, point de fusion: 102"C. Exemple 2: 2-hydroxy-1- [4-méthanesulfonylphényl]éthanone Formule (IV) 41 g de produit de l'exemple 1 sont dissous dans 1 litre de dichlorométhane. 116 g d'acide 3-chloroperoxybenzoique sont ajoutés par portions.Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures, puis 38,8 g d'acide 3-chloroperoxybenzoique sont ajoutés. Au bout d'une heure, l'insoluble est filtré, la phase organique est lavée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis séchée et évaporée. Le solide beige obtenu est repris dans de l'isopropanol et essoré, fournissant 38 g du produit attendu. Rendement 79 %, point de fusion: 116"C. Exemple 3: 4-fluorophényl-carbamique acide, 2- (4-méthanesulfonyl phényl)-2-oxo-ethyl ester Formule (II): A = phényl, X, = 4-F, X2 = H, R' = CH3 3,4 g du produit de l'exemple 2 et 1,8 ml de 4-fluorophénylisocyanate sont dissous dans 30 ml de toluène anhydre et chauffés à reflux pendant 2 h. 0.6 mi de 4-fluorophényl isocyanate sont alors rajoutés et le milieu réactionnel est de nouveau porté à reflux pendant 8 heures. Le précipité formé est alors filtré, puis lavé par du méthanol, puis par du pentane. On obtient 2.9 g d'un produit fondant à 1910C. Rendement 52 %. Exemple 4: 3-(4-fluorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H oxazol-2-one Formule (I): A = phényl, Xl = 4-F, X2 = H, R = CH3 2,9 g de produit de l'exemple 3 sont dissous dans 15 ml d'acide acétique et chauffés à reflux pendant 12 h. L'acide acétique est évaporé, l'huile résiduelle reprise dans le dichlorométhane et lavée par une solution aqueuse de bicarbonate. La phase organique est séchée et évaporée et le produit brut obtenu chromatographié sur colonne de silice, (éluant acétate d'éthyle, cyclohexane 50/50). Les fractions contenant le produit majoritaire sont évaporées et le solide obtenu est cristallisé dans de l'alcool isopropylique, lavé au pentane et séché, pour donner 1,4 g du produit attendu. Rendement 51 %, point de fusion 151.1"C. Exemple 5: (2-trifluorométhylphényl)-carbamique acide, 2-(4-méthane sulfonylphényl)-2-oxo éthyl ester Formule (II): A = phényl, X1 = 2-CF3, X2 = H, R' = CH3 5 g du produit de l'exemple 2 et 3,3 ml de 2-trifluorométhylphényl isocyanate sont dissous dans 100 ml d'acétonitrile anhydre. 5 gouttes de pyridine sont ajoutées et le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 h. L'acétonitrile est évaporé et l'on obtient 9 g d'une huile utilisée telle quelle dans l'étape suivante. Exemple 6: 3 (2-trifluorométhylphényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H- oxazol-2-one Formule (I) : A = phényl, Xl = 2-CF3, X2 = H, R = CH3 9 g du produit de l'exemple 5 sont dissous dans 170 ml d'acide acétique et chauffés à reflux pendant 6 h. L'acide acétique est évaporé et remplacé par de l'acide propionique. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 18 h dans l'acide propionique, puis l'acide propionique est évaporé. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et lavé par une solution de bicarbonate de sodium. La phase organique est séchée et évaporée, et l'huile obtenue est chromatographiée sur colonne de silice (éluant acétate d'éthyle / cyclohexane 50/50 puis 70/30). Les fractions contenant le produit majoritaire sont concentrées et le solide obtenu est repris dans l'éther et filtré pour donner 1,4 g (rendement 16 %) du produit désiré. Point de fusion: 187"C. Les exemples 7 à 15 sont des produits intermédiaires (de formule II) non isolés obtenus selon une préparation identique à celle de l'exemple 5. Exemple 7: phénylcarbamique acide, 2-(4-méthanesulfonylphényl)-2-oxo éthyl ester Formule (II): A = phényl, Xl = X2 = H, R' = CH3 Exemple 8: (4-chlorophényl)-carbamique acide, 2-(4-méthanesulfonyl phényl)-2-oxo éthyl ester Formule (II): A = phényl, X1 = 4-C1, X2 = H, R' = CH3 Exemple 9: (3-méthylphényl)-carbamique acide, 2- (4-méthanesulfonyl phényl)-2-oxo éthyl ester Formule (II) : A = phényl, X1 = 3-CH3, X2=H, R' = CH3 Exemple 10: (3-chlorophényl)-carbamique acide, 2-(4-méthanesulfonyl phényl)-2-oxo éthyl ester Formule (II) : A = phényl, X1 = 3-Cl , X2= H, R' = CH3 Exemple 11 : (3,4-dichlorophényl)-carbamique acide, 2-(4-méthaesulfonyl phényl)-2-oxo éthyl ester Formule (Il): A = phényl, X1 = 3-Cl, X2=4-Cl, R' = CH3 Exemple 12: (3-fluorophényl)-carbamique acide, 2-(4-méthanesulfonyl phényl)-2-oxo éthyl ester Formule (Il): A = phényl, X1 = 3-F, X2= H, R' = CH3 Exemple 13: (4-trifluorométhylphényl)-carbamique acide, 2-(4 méthanesulfonylphényl)-2-oxo éthyl ester Formule (II) : A = phényl, X1=4-CF3, X2=H, R' = CH3 Exemple 14: (2-chlorophényl)-carbamique acide, 2-(4-méthane sulfonylphényl)-2-oxo éthyl ester Formule (Il): A = phényl, X1 =2-Cl, X2= H, R' =CH3 Exemple 15: (4-méthylphényl)-carbamique acide, 2-(4-méthanesulfonyl phényl)-2-oxo éthyl ester Formule (II): A = phényl, X, = 4-CH3, X2 = H, R' = CH3 Les produits de formule (I) des exemples 16 à 24 ont été obtenus à partir des produits des exemples 7 à 15 selon le mode opératoire de l'exemple 4. Exemple 16: 3-phényl-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one Formule (I) : A = phényl, X1 = X2 = H,R = CH3 Point de fusion : 210 C. Exemple 17 : 3-(4-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H oxazol-2-one Formule (I): A = phényl, X1 = 4-C1, X2 = H, R = CH3 Point de fusion: 1940C. Exemple 18 : 3-(3-méthylphényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H oxazol-2-one Formule (I): A = phényl, X1 =3-CH3, X2 = H, R =CII, Point de fusion: 191 C. Exemple 19: 3-(3-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H oxazol-2-one Formule (I): A = phényl, X1 = 3-Cl, X2= = H, R = CH3 Point de fusion: 185 C. Exemple 20 : 3-(3,4-dichlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H oxazol-2-one Formule (I) : A = phényl, X1 = 3-C1, X2 = 4-C1, R = CH3 Point de fusion: 192 C. Exemple 21 : 3-(3-fluorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)3H oxazol-2-one Formule (I) : A = phényl, X1 = 3-F, X2 = = H, R = CH3 Point de fusion: 143 C. Exemple 22 : 3-(4-méthylphényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H oxazol -2-one Formule (I): A = phényl, X1 = 4-CII,, X2 = H, R =CII, Point de fusion : 204 C. Exemple 23: 3-(4-trifluorométhylphényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H- oxazol-2-one Formule (I): A = phényl, X1 = 4-CF3, X2 = H, R = CH3 Point de fusion: 1980C. Exemple 24: 3-(2-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H oxazol-2-one Formule (I) : A = phényl, X1 = 2-Cl, X2 = H, R = CH3 Point de fusion: 162 C. PHARMACOLOGIE L'activité anti-inflammatoire des composés des exemples a été évaluée selon la méthode de l'oedème à la carragénine et l'activité antalgique selon la méthode de l'arthrite au kaolin. Méthodes Activité anti-inflammatoire: L'activité anti-inflammatoire est évaluée chez le rat par le test de l'oedème à la carragénine. Le produit est administré par voie orale à raison de 2,5 ml1100 g (n =6 animaux par dose) 2 h 30 après une surchage hydrique par voie orale (2,5 mV100 g), une heure après l'administration du produit, l'oedème est induit par injection sous-cutanée plantaire d'une solution aqueuse de carragénine à 2 % . Le pourcentage d'inhibition du volume de l'oedème est calculé à 3 heures par mesure du volume de la patte à l'aide d'un pléthysmographe à mercure. Activité analgésique: L'activité analgésique est évaluée chez le rat par le test de l'arthrite au kaolin. Trente minutes après administration intra articulaire d'une suspension aqueuse de kaolin à 10 %, le produit est administré par voie orale à raison de 1 mV100 g (n = 10 animaux par dose). Le pourcentage d'inhibition de la réponse douloureuse de l'animal (cotation de la démarche) est calculé 5 h 30 après administration du produit. Exemple Activité anti-inflammatoire Activité analgésique % d'inhibition % d'inhibition (30 mg/kg) (30 mg/kg) 55 16 45 | 60 17 32 | 42 18 18 o 19 37 60 20 48 | 75 21 55 non déterminé 22 42 @ non de terminé Inhibition des activités enzymatiques COX1 et COX2 La molécule étudiée est préincubée pendant 10 minutes à 250C avec 2U de COX1 (enzyme purifiée de vésicules séminales de bélier) ou 1U de COX2 (enzyme purifiée de placenta de mouton). L'acide arachidonique (6 ,uM pour la COX1, 4 M pour la COX2) est ajouté dans le milieu réactionnel et une incubation de 5 minutes à 25"C est réalisée. Au terme de l'incubation, la réaction enzymatique est arrêtée par un ajout de HCl 1N et la PGE2 produite est dosée par EIA. Les résultats sont exprimés sous forme de pourcentage d'inhibition des activités enzymatiques COX1 et COX2, et correspondent à des moyennes + écarts-types à la moyenne de 4 déterminations. % d'inhibition de % d'inhibition de I'activité COX 2 l'activité COX 1 Exemple 10-5M 10-7M 10-5M 10-7M 4 82.7 12 0 0 16 78 16 0 0 17 85 11 0 0 18 92 14 0 0 19 87 18 0 0 20 94 26 0 0 21 76 11 0 0 22 88 12 TOLERANCE Tolérance gastrique: L'étude de la tolérance gastrique est réalisée chez le rat Charles River de souche CD pesant de 110 à 150 g. Les animaux sont soumis à une diète hydrique 24 h avant l'administration du produit ou du véhicule seul par voie orale à raison de 1 mV100 g (n = 6 animaux par dose). Six heures après l'administration, les animaux sont sacrifiés, les estomacs sont prélevés et ouverts selon la grande courbure. Le nombre de points et sillons hémorragiques par estomac identifiés macroscopiquement permet d'établir un index d'ulcération (0 : pas de lésion, 1:1 à 2 lésions, 2 : 3 à 4 lésions, 3 : 5 à 8 lésions, 4 : 9 à 16 lésions, 5 : plus de 17 lésions) et d'estimer la dose ulcérigène 50 % (DU50 = dose exprimée en mg/kg induisant 4 à 5 lésions). Exemple DU50 (limite de confiance) mg/kg 4 > 300 indométhacine 8.3 (5.8 - 11.8) TOXICOLOGIE Les premières études de toxicologie réalisées montrent que les produits des exemples n'induisent aucun effet délétère après absorption orale chez le rat de doses pouvant aller jusqu'à 300 mg/kg. REVENDICATIONS 1. Dérivés de 3,4-diaryloxazolone caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): Formule (I) dans laquelle: R représente: - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un groupement -NH2 A représente - un cycle phényle - un cycle pyridine Xl etX2 représentent indépendamment: - l'atome d'hydrogène - un atome d'halogène, - un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, - un radical trifluorométhyle. 2. Dérivés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R représente un radical alkyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone, A représente un noyau phényle X1 et X2 représentent indépendamment - l'atome d'hydrogène - un atome d'halogène - un radical allyle inférieur de 1 à 6 atomes de carbone - un radical trifluorométhyle 3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2 caractérisés en ce que R représente le radical méthyle. 4. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que A est un phényle. 5. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que X1 représente l'atome de fluor, l'atome de chlore ou un radical méthyle et X2 représente l'atome d'hydrogène. 6. Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisés en ce que Xt et X2 représentent l'atome de chlore. 7. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants: 3-(4-fluorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one 3-(4-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one 3-(3-méthylphényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one 3-(3-chlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one 3-(3 ,4-dichlorophényl)-4-(4-méthanesulfonylphényl)-3H-oxazol-2-one 8. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 caractérisé en ce qu'il comprend: - dans le cas des composés de formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone: la cyclisation d'un ester d'acide carbamique de formule (II) Formule (II) dans laquelle A, X1 et X2 sont tels que définis à la revendication 1 et R' représente un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ladite cyclisation étant réalisée par chauffage dans un solvant tel que le diméthoxyéthane ou dans un acide tel que l'acide acétique ou l'acide propionique; et - dans le cas des composés de formule (I) dans laquelle R représente un groupement -NII,: la préparation d'un composé correspondant de formule (I) dans laquelle R représente un radical méthyle par la méthode indiquée précédemment et la transformation dudit composé par action d'une base et de trialkylborane dans un solvant organique tel que le tétrahydrofurane au reflux, suivie de l'action de l'hydroxylamine O-sulfonique. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'ester d'acide carbamique de formule (II) précitée est obtenu par réaction d'un isocyanate de formule (III) Formule (III) dans laquelle A, Xl et X2 sont tels que définis à la revendication 1, avec la 2hydroxy- 1 - [4-méthanesulfonylphényl] éthanone de formule (IV) Formule (IV) par chauffage dans un solvant comme le toluène ou l'acétonitrile en présence ou non d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6, incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique à activité anti-inflammatoire et antalgique, caractérisée en ce qu'elle renferme une quantité pharmaceutiquement efficace d'un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7, incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou 1 1 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, de comprimés dosés de 1 mg à 1000 mg ou sous forme de préparations injectables dosées de 0,1 mg à 500 mg.