FR 2746643 A1 19971003 FR 9604041 A 19960401 Nouvelles compositions laxatives et leur procédé de fabrication TECHNI PHARMA La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement à celui de la pharmacotechnie. Elle a plus précisément pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à propriétés laxatives dont la caractéristique principale est de renfermer un mélange effervescent dégageant du gaz carbonique d'une manière rapide et progressive. L'invention se rapporte spécifiquement à de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale susceptibles de provoquer par réaction chimique des principes actifs au contact de l'humidité présente dans l'ampoule rectale un dégagement gazeux important et rapide. Le brevet français n" 788.198 (VValdenmeyer J.G.) a déjà décrit un procédé de réalisation de suppositoires effervescents qui offre la possibilité de faire dégager du gaz carbonique à l'état naissant sous l'action de l'humidité, de la chaleur ou de toute autre cause et dans lesquels les matières premières dégageant par leur mélange cet acide sont enrobées à titre de protection dans une matière grasse qui évite ainsi une réaction chimique prématurée et protège de ce fait contre une décomposition. Ces suppositoires cependant contiennent dans leur masse des ingrédients hydrophiles qui permettent aux fluides biologiques de pénétrer dans la masse et de permettre le démarrage de la réaction chimique qui provoque l'effet physiologique. Par la suite la demande de brevet français n" 94.11913 déposée le 5 octobre 1994 au nom de la demanderesse a décrit un nouveau procédé pour fabriquer de tels suppositoires effervescents à base de tartrate acide de potassium et de bicarbonate de sodium, stables à la conservation. Le problème qui s'est posé pour la réalisation des suppositoires décrits dans la littérature antérieure a été de pouvoir former une masse suffisamment effervescente, c'est-à-dire dégageant un volume de gaz carbonique suffisamment important en un laps de temps suffisamment court pour obtenir une distension marquée des parois de l'ampoule rectale, qui amène un réflexe exonérateur. II existe différentes solutions pour tenter de résoudre ce problème. La première solution consiste à augmenter la quantité de principes actifs réactifs pour accroître le volume de gaz carbonique dégagé. Cependant la taille d'un suppositoire atteint rapidement une limite et de ce fait il n'est pas possible d'y incorporer davantage d'ingrédients actifs sans mettre en cause la conservation et l'homogénéité des suppositoires. L'autre solution consiste à incorporer à la masse de la composition pharmaceutique destinée à la voie rectale, un autre constituant acide plus réactif que le tartrate acide de potassium et présentant toutes les garanties nécessaires de tolérance locale et l'absence de risque toxicologique dont la limite reste dans la nécessité de ne pas avoir un dégagement de CO2 trop brutal. Cette solution a servi de base à l'invention objet de la présente demande de brevet. L'invention consiste donc en des compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale, formées d'un mélange effervescent constitué par un bicarbonate de métal alcalin et un composé à réaction acide déterminé choisi dans le groupe constitué par le phosphate monosodique ou monopotassique, le citrate monosodique, l'acide pyroglutamique et l'acide glutamique, en association ou en mélange avec un ou plusieurs diluants ou véhicules adaptés à la réalisation d'une forme pharmaceutique destinée à la voie rectale. La formulation effervescente impose la présence d'un élément alcalin susceptible de dégager facilement du gaz carbonique par réaction chimique avec un composé acide. L'expérience montre qu'avec des carbonates alcalins, alcalino-terreux ou d'autres métaux la réaction est beaucoup plus lente et rarement complète dans un laps de temps relativement court. Par ailleurs le choix du composé acide nécessite le respect de deux conditions. II ne faut pas que ce composé acide soit irritant ou toxique d'une part, et qu'il ne déclenche pas une réaction d'effervescence trop violente ou trop rapide au contact de l'agent alcalin. II n'y a qu'un nombre limité de composés acides qui satisfont à ces deux conditions. Parmi les facteurs qui peuvent intervenir pour le respect de ces deux conditions il y a en premier lieu le pka du composé acide utilisé et d'autre part la solubilité dans l'eau ou les milieux biologiques du composé acide. C'est ainsi qu'un composé comme le phtalimide benzoïque ou le succinimide du fait de leur faible solubilité dans l'eau n'amène qu'un dégagement limité et retardé de gaz carbonique. II est possible également que leur faible degré d'acidité joue un certain rôle. Inversement l'incorporation dans le mélange de composés acides forts ou d'acides très solubles dans les milieux aqueux conduit à un dégagement gazeux très violent ou trop rapide qui exclut l'utilisation de tels composés. II n'est donc pas possible d'utiliser tout composé acide s'il ne rentre pas dans la catégorie définie ci-dessus et ceci nécessite un ajustement préalable pour déterminer si le composé acide convient bien pour un tel usage. Par compositions pharmaceutiques destinées à l'usage rectal on désigne en premier lieu les suppositoires faits d'une matrice grasse naturelle ou synthétique, et aussi les capsules rectales faites en gélatine. D'autres formes d'administration par voie rectale, solides ou pâteuses, peuvent également être envisagées. Selon les besoins, la teneur en composé acide sera celle qui correspond à peu près également sur le plan molaire à la formulation définie dans la demande de brevet antérieure en France n" 94.11913 au nom de la Demanderesse à savoir 1,150 g de tartrate acide de potassium pour 0,700 g de bicarbonate de sodium par suppositoire adulte, c'est-à-dire entre 1,15 g et 1,20 g de préférence, 1,184 g pour le phosphate monosodique, entre 1,25 et 1,30 9 et de préférence 1,2847 g pour le citrate monosodique, ou, pour une substance diacide comme l'acide glutamique, entre 0,85 et 0,90 g et de préférence 0,878 g et pour l'acide pyroglutamique entre 0,85 et 0,90 g et de préférence 0,889 g. Dans ces conditions le mélange est susceptible de dégager un volume de CO2 mesuré au calcimètre de Bernard, à la pression atmosphérique, de l'ordre de 100 à 120 ml pour un suppositoire en l'espace de 20 minutes. L'étude du dégagement de gaz carbonique montre que dans les 5 premières minutes il se produit un dégagement gazeux maximal qui représente environ 80 % du dégagement total. Le dégagement se ralentit ensuite pour atteindre une valeur asymptotique au bout de 10 minutes, et au bout de 20 minutes les variations de volume deviennent très faibles. Selon la nature de l'agent acide, ce dégagement gazeux peut être très rapide et presque total au bout de 5 minutes ou bien au contraire rester faible et nécessiter plus de 40 minutes pour atteindre son achèvement C'est donc entre ces deux valeurs extrêmes que se situe l'optimum thérapeutique. L'invention a également pour objet un procédé de réalisation des compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale, qui consiste en ce que l'on incorpore un sel à réaction acide choisi parmi le phosphate monosodique, le phosphate monopotassique, le citrate monosodique, l'acide pyroglutamique et l'acide glutamique et un bicarbonate de métal alcalin à un excipient hydrophile puis à un agent opacifiant et on introduit ce mélange dans un excipient gras fusible au voisinage de la température corporelle. Dans un mode de réalisation particulier l'excipient hydrophile est de préférence une lécithine végétale ou animale, comme par exemple la lécithine de soja ou les lécithines de jaune d'oeuf. L'agent opacifiant est un produit minéral pulvérulent, insoluble dans l'excipient hydrophile et dans l'excipient gras. De préférence l'agent opacifiant sera un silicate d'aluminium, un silicate de magnésium, un oxyde de titane ou une silice. L'excipient gras est une graisse à point de fusion située vers 40"C comme le beurre de cacao, le beurre de karité, le beurre d'lllipé ou des mélanges de ceux-ci ou bien un stéarate de polyalcools comme un stéarate de glycéryle ou de polyéthyléneglycol semi-synthétique ou synthétique, dont le point de fusion se situe dans cette gamme de températures comme les stéarates de polyéthylèneglycol commercialisés sous la dénomination Labrafil et les glycérides semi-synthétiques décrits à la pharmacopée française 10' Edition et commercialisés par le nom d'Estaram, Suppocire... Dans le cas de capsules rectales on n'utilise pas d'excipient gras ou on ne l'utilise qu'en petites quantités pour assurer une masse solide homogène. Cette préparation est introduite dans une capsule de gélatine dont l'épaisseur de paroi varie de 1 à 3 mm. Les exemples suivants illustrent les principales caractéristiques de l'invention sans toutefois les limiter. Mesure de l'effervescence par dégagement de CO, Fonctionnement du calcimètre de Bemard. L'essai consiste à vérifier le fonctionnement de l'installation du calcimètre de Bemard. Matériel: * Une ampoule de 500 ml * Un tube gradué jusqu'à 200 ml * Un tube en verre * Un ballon à fond plat de 250 ml, à tubulure latérale inclinée à 30"C * Un bouchon en caoutchouc perforé d'un trou pour le col du ballon * Un bouchon en caoutchouc plein pour la tubulure latérale portant une nacelle pour poudres et suppositoires * Un agitateur mégnétique chauffant * Solution saturée de chlorure de sodium Modification: On a apporté une légère modification sur le bouchon de la tubulure latérale par l'ajout d'un robinet. Cet ajout est nécessaire pour qu'au temps 0, l'expérience démarre avec une pression intérieure, égale à la pression atmosphérique. Installation: * Fixer l'ampoule et le tube gradué à un support * Relier l'ampoule et le bas du tube gradué par un tuyau permettant la communication de la solution saturée de chlorure de Na entre les deux installations * Relier le haut du tube gradué et le ballon de réaction par un tube en verre à travers lequel remonte le CO2 en provenance du ballon Mode opératoire: * Introduire une solution saturée de chlorure de sodium dans l'ampoule et le tube gradué * Ajuster le niveau du tube gradué avant de faire démarrer l'expérience * Poser sur l'agitateur magnétique le ballon contenant 100 ml d'eau distilée à 37 C * Boucher le ballon avec un bouchon fixé préalablement au bout du tube de dégagement de CO2 * Introduire le suppositoire dans le ballon sans qu'il y ait contact entre le suppositoire et l'eau * Vérifier à nouveau le niveau du chlorure de Na dans le tube gradué avant de fermer le robinet du bouchon latéral * Fermer le robinet * Mettre l'agitateur en marche et laisser tomber le suppositoire, sans oublier de déclencher le chronomètre * L'expérience se déroule à la température du laboratoire (environ 20 C) Intensité de la réaction entre les comPosants de base Cet essai effectué sur les deux principes actifs de base respectant les quantités de chaque produit selon la formule de l'industrie. Mode opératoire: Bicarbonate de Na 0,700 g Tartrate acide de potassium 1,150 g Peser exactement les quantités nécessaires des deux principes actif pour un suppositoire. Mélanger à la main et effectuer l'expérience. ESSAI 1 Temps ml (minute) 1 2,5 2 49,2 3 66,8 4 73 5 83,2 6 94,6 7 > 100 Fabrication des suppositoires On a fabriqué 10 lots de suppositoires selon le protocole de l'industrie et on les a testé le même jour. Les suppositoires restent insolubles à la température du laboratoire (200 C) lors de l'étude du dégagement de C02 II faut donc chauffer l'eau jusqu'à 37 C. On a donc utilisé un agitateur magnétique à plaque chauffante. On a refait la courbe de référence de deux principes actif à 37 C - Proportions suppositoires adultes: Bicarbonate de N, 0,700 g Tartrate acide de K 1,150 g nbre dessals 5 ESSAI ESSAI ESSAI ESSAI ESSAI MOYENNE 1 2 3 4 5 Temps ml ml ml ml ml ml 1 44.2 43 42.6 44.2 44.8 43.76 2 57.8 56.2 59 62 61.3 57.46 3 67.2 65.8 63.4 72.6 70.8 67.96 4 73.8 73.2 72.2 79.1 77.2 75.1 5 78.8 78.6 78.5 84.2 81.8 80.38 6 82.7 82.6 83.4 87.8 85.4 84.38 7 85.8 85.9 87.3 90.6 88.2 87.56 8 88 88.5 90.2 92.6 90.2 89.96 9 91.2 90.8 92.3 94.6 92.2 92.22 10 92.2 92.6 94.6 96.2 93.4 93.68 11 94 94.1 95.1 97.4 94.6 95.04 12 95.2 95.2 96.2 98.4 95.6 96.12 13 96.2 96.2 96.8 99 96.2 96.88 14 96.7 97 96.6 99.6 96.7 97.52 15 97.6 97.8 98.4 100 97.2 98.2 16 98.4 98.4 99 100 97.8 98.72 17 99 99 99.4 100 98.1 99.1 18 99.6 99.5 99.7 100 98.4 99.44 19 100 99.8 99.8 100 98.4 99.6 20 100 100 99.8 100 98.4 99.64 21 - Proportions suppositoires enfants: Bicarbonate de N, 0,350 g Tartrate acide de K 0,575 g nombre d'essais ESSAI2 ESSAI3 ESSAI4 MOYENNE Temps ml ml ml ml 1 16,2 15,4 14,4 15,33 2 25,8 25,4 24,6 25,27 3 32,8 32,8 32,1 32,57 4 37,9 38,2 37,8 37,97 5 42 42,2 41,8 42,00 6 45,1 45 44,8 44,97 7 47,2 47,4 47,2 47,27 8 48,8 49 48,9 48,90 9 49,9 50,4 50,1 50,13 10 50,6 51,6 51 51,07 11 51,4 52,7 51,9 52,00 12 52 53,3 52,6 52,63 13 52,4 53,6 53 53,00 14 52,6 54 53,4 53,33 15 53 54,4 53,8 53,73 16 53 54,6 54 53,87 17 52,3 54,9 54,2 53,80 18 54 - 55 54,2 54,40 19 54,2 55 54,2 54,47 20 54,4 55 54,2 54,53 I - ETUDE DE FORMULATION SELON L'INVENTION SACCHARINE ACIDE Cet essai commence par le calcul stoechiométrique pour déterminer la quantité de saccharine nécessaire à utiliser sans changer la quantité de bicarbonate contenu dans la formule industrielle. Saccharine (C7H5O3NS); 1 mole = 183g - > 6,10-3 mole = 1,1199 Pour un suppo adulte il faut 1,119g de saccharine acide. Pour un suppo enfant il faut 1,1 19g : 2 = 0,5595g de saccharine acide Formule: Saccharine acide 0,55959 Bicarbonate Na 0,3509 Tamiser la saccharine avant la pesée (tamis 0,315) Résultats de dégagement: nbre d'essals 2 ESSAI ESSAI MOYENNE 0.5595 9 0.5595 9 Temps ml ml ml 1 24.00 27.60 25.80 2 28.40 33.40 30.90 3 32.10 37.50 34.80 4 35.00 40.30 37.65 5 37.40 42.60 40.00 6 39.40 44.40 41.90 7 41.30 45.80 43.55 8 42.90 47.00 44.95 9 44.20 48.00 46.10 10 45.40 48.80 47.10 11 46.50 49.40 47.95 12 47.40 50.20 48.80 13 48.10 50.80 49.45 14 48.80 51.30 50.05 15 49.40 51.50 50.45 16 50.00 51.80 50.90 17 50.40 51.90 51.15 18 50.80 52.00 51.40 19 51.20 52.20 51.70 20 51.60 52.40 52.00 21 51.80 52.60 52.20 II - ACIDE PYROGLUTAMIQUE Calcul stoechiométrique: Acide pyroglutamique (C5H703N) ; 1 mole = 1479 6,10-3 mole = 0,8999 Pour un suppo adulte il faut 0,8999 d'acide pyroglutamique Pour un suppo enfant il faut 0,899g : 2 = 0,44959 d'acide pyroglutamique Formule: Acide pyroglutamique 0,44959 Bicarbonate Na 0,3509 Réduction de la quantité d'acide pyroglutamique Formule: Acide pyroglutamique 0,4009 Bicarbonate Na 0,350g Conclusion: Avec l'acide pyroglutamique (0,44959) le même phénomène se produit qu'avec la saccharine acide : dans les 2 premières minutes le dégagement de C02 est important. Avec un taux d'acide pyroglutamique un peu plus faible (0,4009), le temps de dégagement de CO2 est un peu plus court. III- PHOSPHATE MONOPOTASSIQUE CRIST. Calcul stoechiométrique: Phosphate monopotassique crist.(H2KO4P); 1 mole = 136,099 6,104mole = 0,8329 Pour un suppo adulte il faut 0,8329 de phosphate monopotassique Pour un suppo enfant il faut 0,8329 : 2 = 0,4169 phosphate monopotassique Formule: Phosphate monopotassique 0,4169 Bicarbonate Na 0,350g Conclusion: Dégagement faible de CO2. Utiliser une quantité double par rapport au calcul stoechiométrique. Résultats de dégagement: nbre d'essais 3 Bicar 0.7 g Dose de phosphate ESSAI ESSAI ESSAI MOYENNE monopotassique 0.832 g 0.832 g 0.832 g Te@@ps ml ml ml ml 1 15.2 13 12.8 13.67 2 22 19.8 20.4 20.73 3 27.6 25.4 26.5 26.50 4 32.6 30.1 31.8 31.50 5 36.9 34.2 36.2 35.77 6 40.6 37.7 40 39.43 7 43.9 40.9 43.4 42.73 8 46.8 43.5 46.1 45.47 9 49.1 45.8 48.6 47.83 10 51.4 48 50.8 50.07 11 53.3 49.8 52.7 51.93 12 54.8 51.3 54.2 53.43 13 56.2 52.7 55.7 54.87 14 57.4 54.1 56.9 56.13 15 58.5 55.4 58 57.30 16 59.6 56.5 58.8 58.30 17 60.4 57.4 59.7 59.17 18 61.1 58.4 60.5 60.00 19 61.8 59.2 61.1 60.70 20 62.4 59.8 61.6 61.27 21 63 60.3 62.1 61.80 22 63.4 60.9 62.6 62.30 23 63.8 61.4 63.1 62.77 24 64.3 62 63.4 63.23 25 64.7 62.4 63.8 63.63 26 65 62.6 64 63.87 27 65.2 62.8 64.3 64.10 28 65.4 63 64.5 64.30 29 65.5 63.2 64.5 64.40 30 65.6 63.2 64.5 64.43 31 65.8 63.2 64.5 64.50 IV - PHOSPHATE MONOSODIQUE ANHYDRE Calcul stoechiométrique: Phosphate monosodique anhydre (NaH2PO4); 1 mole = 119,989 6,104 mole = 0,7349 Pour un suppo adulte il faut 0,7349 phosphate monosodique Pour un suppo enfant il faut 0,7349 : 2 = 0,3669 phosphate monosodique Formule: quantité double par rapport au calcul stoechiométrique. Phosphate monosodique 0,7349 Bicarbonate Na 0,7009 Résultats de dégagement: nbre d'essais 3 Bicar:0.7 g. Tamis 0.250 mm Phosphate ESSAI ESSAI ESSAI MOYENNE monosodique 0.734 g 0.734 g 0.734 g Temps ml mi ml mi 1 16.2 16.5 13.6 15,43 2 24,2 24.9 21.2 23,43 3 30,4 31.8 28 30,07 4 35.5 37.3 33.8 35.53 5 39.8 41.9 38.6 40.10 6 43.3 45.5 42,2 43,67 7 46,2 48,8 45,4 46,80 8 48,7 51,3 48,1 49,37 g 50,9 53,6 50,4 51.63 10 52.7 55.5 52.4 53.53 11 54.2 57.2 54.1 55.17 12 55.6 58.6 55.6 56.60 13 56.9 59.7 57 57.87 14 58.2 60.9 58 59.03 15 59.2 61.8 59 60.00 16 60.2 62.4 59.6 60.73 17 61 63 60.3 61.43 18 61,6 63,4 60,8 61.93 19 62,2 63,8 61,2 62,40 20 62.6 64.1 61.6 62.77 21 63.1 64,4 61,9 63.13 22 63.4 64,6 62.1 63.37 23 63.8 64.8 62.3 63.63 24 64,2 64.9 62.5 63.87 25 64.5 64.9 62.6 64.00 26 64.6 64.9 62.8 64.10 27 64.8 64.9 62.8 64.17 28 64.9 64.9 62.8 64.20 29 65 64.9 62.8 64.23 30 V - SUCCINIMIDE Calcul stoechiométrique: Succinimide (C4H5NO2) ; 1 mole = 99,09g 6,10-3 mole = 0,6069 Pour un suppo adulte il faut 0,6069 de Succinimide Pour un suppo enfant il faut 0,606g : 2 = 0,3039 Succinimide Formule: Succinimide 0,3039 Bicarbonate Na 0,3059 Résultats de dégagement: (voir tableau) Conclusion: Le dégagement de CO2 est dérisoire en comparaison avec les quantités de principe actif prévues par le calcul stoechiométrique. ESSAI 1 Temps 1 2.0 2 2.6 3 3.1 4 3.4 5 3.7 6 4.1 7 4.4 8 4.7 9 5.1 10 5.3 11 5.6 12 5.9 13 6.1 14 6.3 15 6.6 16 6.8 17 7.0 18 7.3 19 7.5 20 7.6 21 7.8 22 7.9 23 8.0 24 8.1 25 8.2 26 8.3 B - ESSAI GALENIQUE DE SUPPOSITOIRES AVEC LE PHOSPHATE MONOSODIQUE ANHYDRE Pour avoir un bon dégagement de CO2 on a été obligé de mettre le double de la quantité stoechiométrique. Formule de référence pour enfants: Tartrate acide de K 0,5759 Bicarbonate de Na 0,3509 Lécithine de soja 0,1059 Talc 0,05259 Suppocire 0,91759 2,0009 Utilisation phosphate monosodique anhydre à la place de tartrate acide de K: Formule: Phosphate monosodique anhydre 0,7349 Bicarbonate de Na 0,7009 Lécithine de soja 0,1059 Talc 0,05259 Suppocire 0,40859 2,0009 Calculé pour 10 suppos. Résultats: La fabrication des suppos s'est avérée difficile car il a fallu chauffer jusqu'à 60 C pour remplir les alvéoles d'une part et la masse était trop pâteuse et granuleuse d'autre part. Cette difficulté est peut être dûe à la faible quantité de suppocire utilisée. Le test de dégagement de CO2 effectué après 24 heures est indiqué dans le tableau ci-après. ESSAI ESSAI ESSAI MOYENNE CORRECTION 2,3738g 2,3687g 2,4g 2,38083g 2g Temps mi ml mi mi 1 4.5 6 6,2 5,57 4,68 2 23,4 23,2 26,6 24,40 20,50 3 34,8 34,4 40,2 36,47 30,63 4 43,4 42,2 49,4 45,00 37,80 5 49,8 48,5 56,1 51,47 43,23 6 54,6 52,3 61,1 56,00 47,04 7 58,3 55,2 64,8 59,43 49,93 8 61,1 58,2 67,8 62,37 52,39 9 63,2 60,7 69,8 64,57 54,24 10 65 63 71.4 66.47 55.84 11 66.3 64.8 72.6 67.90 57.04 12 67,5 66,1 73,6 69,07 58,02 13 68,4 67,2 74,1 69,90 58,72 14 69,1 68,4 74,8 70,77 | 59,45 1 5 69,8 69,4 75,4 71,53 60,09 16 70,4 70,3 75,8 72,17 60,62 17 71 71,4 76,2 72.87 61,21 18 71,6 72,2 76,4 73,40 61.66 1 9 72 72,8 76,8 73,87 62,05 20 72,4 73,3 77 74,23 62,36 21 72,7 73,6 77,2 74,50 62,58 22 72,8 74 77,2 - 74,67 62,72 23 72.9 74,3 77,2 74,80 62,84 24 73,2 74,7 77,2 75,03 63,03 25 73,2 75 77,2 75,13 63,12 26 73,2 75,4 77,2 75,27 63,23 27 73,2 75,5 77,2 75,30 63,26 28 73,2 75,7 77,2 75,37 63,31 Conclusion: La comparaison des courbes obtenues avec les poudres de tartrate plus bicarbonate Na d'une part et les poudres PO4HNa plus bicarbonate Na d'autre part avec la courbe des suppositoires de PO4HNa plus bicarbonate Na montre qu'il n'y a pas de réaction entre la poudre et les excipients. Les suppositoires donnent une courbe identique à celle du mélange des poudres seules. nbre d'essais 3 ESSAI ESSAI ESSAI TARIRE HPO4Na Suppo 2 g Temps ml ml ml 1 15.33 15.43 4.68 2 25.27 COMPARAISON DES DIFFERENTS DOSAGES DE PO4H2Na Le tableau ci-dessous indique les résultats regroupés des différents dosages de suppositoires de phosphate monosodique anhydre par rapport aux suppositoires de 2 g à fabrication industrielle et aux suppositoires de 2 g fabriqués au Laboratoire GALENIQUE. PO4HNa0.592 g PO4HNa0.5624 PO4HNa0.497 g PO4HNa0.367 g temps moyindus2gr moylab2gr moylab2gr moylab2gr moylab2gr moylab2gr 0 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 1 2.20 3.48 5.88 4.79 3.83 3.63 2 5.20 9.00 16.79 13.19 9.69 7.04 3 8.61 14.95 22.67 19.24 14.51 10.02 4 11.97 20.10 27.52 24.03 18.80 12.62 5 15.21 24.37 31.50 28.20 22.34 14.68 6 18.24 27.52 35.14 31.46 25.33 16.47 7 20.95 30.39 38.25 34.25 27.24 17.99 8 23.51 32.68 41.02 36.79 29.84 19.23 9 25.98 34.59 43.27 38.79 31.78 20.26 10 28.18 36.35 45.52 40.48 33.36 21.13 11 30.42 37.78 47.34 41.99 34.79 21.89 12 32.55 39.11 48.98 43.34 36.01 22.65 13 34.52 40.34 50.54 44.49 37.09 23.19 14 36.29 41.49 51.84 45.40 38.08 23.73 15 38.02 42.58 53.14 46.19 38.90 24.06 16 39.56 43.69 54.09 46.88 39.59 24.60 17 41.06 44.61 55.04 47.47 40.20 25.14 18 42.39 45.59 55.91 47.97 40.89 25.68 19 43.73 46.32 56.60 48.44 41.32 26.12 20 44.86 47.11 57.29 48.85 41.78 26.55 21 45.89 47.72 57.81 49.19 42.03 46.87 22 46.79 48.39 58.16 49.45 42.29 27.15 23 47.56 59.01 58.42 49.66 42.54 27.42 24 48.26 49.48 58.76 49.88 42.72 27.63 25 48.83 50.04 59.20 50.04 42.95 27.85 26 49.40 50.53 59.54 50.13 43.05 28.07 27 49.80 50.97 59.71 50.29 43.13 28.28 28 50.23 51.40 59.89 50.39 43.23 28.39 29 50.56 51.74 60.41 50.45 43.23 28.50 30 50.83 52.10 60.75 50.45 28.61 Etude de conservation des préparations de suppositoires en proportions adultes par vieillissement à température ambiante (20 C) dans une étuve thermostatée à hygrométrie controlée: Formule de référence Formule de référence fabriqué au Laboratoire GALENIQUE: Tartrate acide de potassium 1,150 g Bicarbonate de sodium 0,700 g Lécithine de soja 0,210 g Talc 0,105g Suppocire 1,835 g 4,000 g Résultats: Bonne homogénéité du lot. ESSAI 1 ESSAI 2 ESSAI 3 MOYENNE 3.9058 3,9226 3,9246 3,9177 Temps ml ml ml ml 5 44.5 31,5 42 39,33 10 73 63 72 69,33 20 100,5 96 100,5 99,00 40 108,5 110 112,5 | 110.33 Ramené à 4 g: ESSAI 1 ESSAI 2 ESSAI 3 MOYENNE 4,0000 4,0000 4,0000 4,0000 Temps ml ml ml ml 5 45,6 32,1 42,8 40,2 10 74,8 64,2 73,4 70,8 20 102,9 97,9 102,4 101,1 40 111,1 112,2 114,7 112,6 Compositions selon la invention 1 - Avec le phosphate monosodique Formule Phosphate monosodique 1,184 g Bicarbonate de sodium 1,128 g Lécithine de soja 0,210 g Talc 0,105 g Suppocire 1,373 g 4,000 g Résultats: Bonne homogénéité du lot. ESSAI 1 ESSAI2 ESSAI3 MOYENNE 4.6744 4.4121 4,3818 4,4894 Temps ml ml ml ml 5 71,5 59 64 64,83 10 94 84 85 84,67 20 121 107,5 110 112,83 40 134 121,5 126 127,17 Ramenéà4g: ESSAI 1 ESSAI2 ESSAI 3 MOYENNE 4,0000 4,0000 4,0000 4,0000 Temps ml ml ml ml 5 61,2 53.5 58,4 57,7 10 80,4 76,2 77,6 78,1 20 103,5 97,5 100,4 100,5 40 114,7 110,2 115.0 113,3 2 - Avec de acide Glutamique Formule: Acide glutamique 0,878 g Bicarbonate de sodium 0,700 g Lécithine de soja 0,210 g Talc 0,105 g Suppocire 2,107 g 4,000 g Résultats: Lot homogène. ESSAI 1 ESSAI 2 MOYENNE 3,5728 3,6235 3,5982 Temps ml ml ml 5 58 57,5 57,75 10 85 81,5 83,25 20 97,5 100 98,75 40 101 102 101,50 Ramené à 4 g: ESSAI 1 ESSAI 2 MOYENNE 4,0000 4,0000 4,0000 Temps ml ml ml 5 64,9 63,5 64,2 10 95,2 90,0 92,6 20 109,2 110,4 109,8 40 113,1 112,6 112,8 3 - Avec de l'acide pyroglutamique Acide pyroglutamique 0,889 g Bicarbonate de sodium 0,700 g Lécithine de soja 0,210 g Talc 0,105 g Suppocire 2,096 g 4,000 g Résultats: Lot homogène. ESSAI 1 ESSAI 2 ESSAI 3 MOYENNE 3,7341 3,7351 8,5711 8,6801 Temps mi mi mi mi 5 47 55 43 48,33 10 89,5 92,5 81,5 87,83 20 107,5 103 97 102,50 40 110 103 100 104,33 Ramené à 4 9: ESSAI 1 ESSAI 2 ESSAI 3 MOYENNE j 4,0000 4,0000 4.0000 4,0000 Temps mi mi mi mi 5 50,3 58.9 48,2 52,5 10 95,9 99,1 91,3 95,4 20 115,2 110,3 108,6 111,4 40 117,8 110,3 112,0 113,4 4 - Essai avec du citrate monosodique Formule: Citrate monosodique 1,2847 g Bicarbonate de sodium 0,700 g Lécithine de soja 0,210 g Talc 0,105 g Suppocire 1,7003 g 4,000 g Résultats: Lot homogène. ESSAI 1 ESSAI 2 MOYENNE 3,9785 4,148 4,0633 Temps ml ml ml 5 98 110 104,00 10 124 131 127,50 20 142,5 147 144,75 40 149,5 149 149,25 Ramené à 4 g: ESSAI 1 ESSAI 2 MOYENNE 4,0000 4,0000 4,0000 Temps ml mi mi 5 98.5 106,1 102,3 10 124.7 126,3 125,5 20 143,3 141,8 142,5 40 | 150.3 143,7 147,0 ETUDE COMPARATIVE DES STABILITES DES DIVERS LOTS APRES TROIS MOIS On a regroupé l'ensemble des courbes sur la même planche pour une vision générale des résultats. Résultats: * Courbe 1: : Après vieillissement de 3 mois le dégagement de C02 a nettement augmenté. * Courbe 2: Dégagement de CO2 identique dans les 10 premières minutes et peu d'écart sur la fin. * Courbe 3: Augmentation de dégagement de C02 * Courbe 4: Diminution de C02. C'est le seul des 5 produits qui a moins dégagé au bout de 3 mois de C02 * Courbe 5: Augmentation de dégagement de C02 1er Jour Courbe 1 Courbe 2 Courbe 3 Courbe 4 Courbe 5 Sup.de réf. Ph.monoNa Ac.glut. Ac.pyroglut CiLmonoNa Temps ml ml ml ml ml 5 26,65 59,4 41,2 88,9 70,52 10 52,31 76 66,6 107,16 96,99 20 77,31 93.3 88.5 122,58 120,97 40 92,93 99,6 96,7 132,51 Aprés 3 mois Courbe 1 Courbe 2 Courbe 3 Courbe 4 Courbe 5 Sup.de réf. Ph.monoNa Ac.glut. Ac.pyroglut Cit.monoNa Temps mi ml ml ml mI 5 40.2 57.7 64,2 52.5 102,3 10 92,2 78,1 92,6 95,4 125,5 20 117,0 100,5 109,8 111,4 142,5 40 121,6 113,3 112.8 113.4 147,0 La planche ci-après rassemble les résultats obtenus. Le symbole A définit les valeurs au premier jour de la fabrication - le symbole B définit les valeurs après 3 mois de conservation. CONCLUSION Après une période de conservation de 3 mois, les résultats de contrôle de dégagement de C02 montrent une augmentation très nette pour les formules 1, 3 et 5. Ce phénomène s'explique par un retour à l'état stable des glycérides semisynthétiques se traduisant par une diminution de la résistance à l'écrasement avec pour conséquence une meilleure réactivité entre les composants dans certaines formules. Par contre, les formules 2 et 4 libèrent après conservation une quantité de CO2 sensiblement la même qu'après fabrication. REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale formées d'un mélange effervescent caractérisé en ce que celuici est constitué d'un bicarbonate de métal alcalin et d'un composé à réaction acide choisi dans le groupe formé par le phosphate monosodique, le phosphate monopotassique le citate monosodique, l'acide hyroglutamique et l'acide glutamique, en association ou en mélange avec un ou plusieurs diluants ou véhicules adaptés à la réalisation d'une forme pharmaceutique destinée à la voie rectale. 2. Compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elles sont présentées sous formes de suppositoires. 3. Compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale selon la revendication 1 caractérisées en ce qu'elles sont présentées sous forme de capsules rectales. 4. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 3 dans lesquelles le mélange effervescent est formé de bicarbonate de sodium et de phosphate monosodique. 5. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 3 dans lesquelles le mélange effervescent est formé de bicarbonate de sodium et de citrate monosodique. 6. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 3 dans lesquelles le mélange effervescent est formé de bicarbonate de sodium et d'acide glutamique. 7. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 3 dans lesquelles le mélange effervescent est formé de bicarbonate de sodium et d'acide phyroglutamique. 8. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 7 dans lesquelles la teneur en bicarbonate de sodium est d'environ 0,700 g et le teneur en citrate monosodique s'échelonne entre 1,25 g et 1.30 g par prise unitaire. 9. Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 7 dans lesquelles la teneur en bicarbonate de sodium est d'environ 0,700 g et la teneur en acide pyroglutamique s'échelonne entre 0,85 g et 0,90 g par prise unitaire. 1 0.Compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 7 dans lesquelles la teneur en bicarbonate de sodium est d'environ 0,700 g et la teneur en phosphate monosodique s'échelonne entre 1,15 g et 1,20 g. Il Procédé de préparation des compositions pharmaceutiques destinées à la voie rectale selon l'une des revendications 1 à 10 qui consiste en ce que l'on incorpore un sel à réaction acide choisi parmi le phosphate monosodique, le phosphate monopotassique, le citrate monosodique, l'acide pyroglutamique et l'acide glutamique et un bicarbonate de métal alcalin à un excipient hydrophile puis à un agent opacifiant et on introduit ce mélange dans excipient gras fusible au voisinage de la témpérature corporelle.