FR 2747121 A1 19971010 FR 9704063 A 19970403 NOUVEAUX DERIVES DE 2,3-BENZODIAZEPINE La présente invention se rapporte à de nouvelles _.3-benzodiazépines substi- I 0 tuées par un ou deux atomnies d'halogène ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques les renfermant. On connait plusieurs '.3_-benzodiazépines biologiquement actives et thérapeu- tiquement utiles dans lesquelles le cycle ages est substitué par deux groupes méthoxv ou par un groupe méthylènedioxv. On trouve une description des dérivés 7. 8- diméthoxv dans. par exemple. HU-P n 155 572. 179 018. 191 702 et 195 788. Ces composés présentent. en premier lieu. une activité anxiolvtique et/ou anti-dépressive ainsi qu'une activité ionotrope positive. Les composés possédant un substituant méthylènedioxv aux mêmes positions du cycle benzo sont connus d'après. par exemple, les brevets HU-P n 191 698. 191 702 et 206 719 et le brevet US- 21) 5 459 137. Contrairement aux diméthoxy-2.3-benzodiazépines. les dérivés méthylènedioxV se carLactérisent principalement par leur activité antispasmodique. mvorelaxante et ncuroprotectrice. On sait. d'après la littérature. que ces derniers composés exercent leur activité par l'intermediaire de l'inhibition non competitive des récepteurs d'ANMPA (voir. entre autres. S.D. Donevan et al.. NeuronL. 10. 51-59 ( 1993): S.D. Donevan et al.. J. Pharmacol. Exp. Ther.. 271, 25-29 (1994): ainsi que 1. Tarnawa et al.. Bioorg. Med. Chem. Lett.. 3. 99-104 (1993). En outre. on sait que. dans le systeme nerveux central des mammifères. l'acide L-glutamique est le neurotransmetteur excitateur le plus important. Dans des ) conditions pathologiques. la concentration eni acide glutanmique s'élève anorma- lement. dans l'espace extracellulaire conduisant à une altération aiguë ou chronique des cellules du système nerveux central. Les acides amines excitateurs tels que l'acide glutamique exercent leur action en activant les récepteurs ionotropes (c'est-à-dire les canaux ioniques) ainsi que les récepteurs miétabotropiques qui fixent les protéines G. Les types de récepteurs ionotropes du glutamate sont dénommés selon les agonistes convenables pour leur excitation sélective. Ainsi. on distingue les récepteurs NMDA. AMPA et kainate (appelé antérieurement quisqualate). et il existe dans chacun de ces récepteurs des sous-types [Ann. Rev. Neurosci.. 17. 31 (1994)]. On sait que les récepteurs du glutamate de type AMPA jouent un rôle impor- tant dans de nombreuses maladies aiguës et chroniques affectant le système nerveux central comme l'épilepsie. les maladies accompagnées de spaticité musculaire et diverses maladies neurodégénératives. et ainsi. en inhibant les récepteurs AMPA. on peut obtenir une inhibition des spasmes. une mnorelaxation et un effet neuroprotecteur. [voir. entre autres: Cerebrovasc. Brain Metab. Rev.. 6. 225 (1994) Neurology. 44 Suppl. 8. S 14 L'activation des récepteurs AMPA peut être inhibée par des antagonistes, compétititfs et non compétititfs. Contrairement aux antagonistes compétitit's. l'utilisation d'antagonistes non compétititfs peut être preéférable en général. car on obtient une protection meilleure à des concentrations endogènes extrêmement éle- vées d'acides aminés excitateurs [Epilepsy Res.. 15. 179 ( 1993)]. D'après les tfaits ci-dessus. cela a constitué une invention de très grande importance que les 2.3-benzodiazépines substituées par un groupe méthvlènediox\ présentent, grâce à leur activité antagoniste non compétitive de l'AMPA. un effet antispamodique. mvorelaxant ainsi que ineuroprotecteuLr. de sorte que ces composés peuvent être utilises en thérapie en tant qu'antispasmodique. anti-épileptique. et en outre pour le traitement de maladies neurodégénératives aiguës et chroniques et potentiellement dans toute maladie o l'inhibition de l'acide aminé excitateur est désirable au niveau du récepteur. Avec surprise. on a observé que l'activité antagoniste non compétitive au niveau du récepteur d'AMPA. thérapeutiquemient intéressante. est remarquablement conservée si le cycle benzo rentferme. ài la place du groupe méthylènedioxy. un ou deux atomes de chlore ou de brome. En outre. on a constaté que les nouveaux dérivés halogénés présentent des propriétés plus tfavorables que les dérivés connus. Cette observation est surprenante car on pensait que la présence de groupes méthylènedioxy était une condition essentielle de l'obtention des activités indiquées ci-dessus. Par conséquent. la présente invention se rapporte à de nouxvelles 2 3benzo- diazépines de tformule I dans laquelle R5 6 R4 N-R3 R72 N 1 Rl( est un hydl-ogène. unl groupe alkN le en C' 1 -C6 et qui peut être sub- stitueé uin groupc arvle en C6-C i. unt groupe alcoxv en C 1 -C4. tin groupe cvcloalkvle en C'-C Ul un troupe alkényle en C2-C6. un () groupe cvcloalcoxv en C' -C5 ou uin groupe de formule -NR 11R 12 RI I et R1-2 représentent indépendamment un hydrogène un g-roupe alkvyle en C i-C4. ll ugroupe cvcloalkvle en C3-C5 ou un gMuplc arvle ell C6-C 10 R3 représente iun groupe alkle en C I-C4. Uill groupe cycloalkyle en C3-C5 ou un groupe de tbrmule -CO-RI-' o R1- a la définition donnée à propos de R10À R4 et R5 représentent. indépendamment. un hydrogène ou un groupe alkyle en Cl- C3' R6 et R7 sont. indépendamment. iUll lhydrogène. unl atome de chlore ou de brome 0 avec cette condition que si l'un des groupes R6 et des R7 représente un hydrogènle. l'autre n'est pas un hydiogène ainsi que leurs isomères et leurs sels d'addition acides. La présente invention concerne en particulier la 3-acétvl-1-(4anliinophény I)-8- chloro-4-méthl1-4.,-dllihdro- 'H-2.4-benzodiazépine et la 1-(4amiinophényl-)-8- chloro-4-méthvyl-3 -miéthlicarbamoyl-4 5-dilhydro-3 H-.'3-benzodiazépine. Selon un autre aspect. la presente invention concerne une compositionl pharmaceutique comprenant un composé de formule I tel que défini cidessus ou un de leurs isomères ou unll sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un composé ou d'un de ses isomères en tant qu'ingrédient actitf. ainsi que des supports. solvants, diluants et excipients classiques utilises pour la préparation dc compositions pharmaceutiques. La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés dc formule I en tant que produit pharmaceutique. notLammenit pour le traitement dco maladies s'accompagnant de spasticité musculaire. de l'épilepsie et des maladic, neurodéognératives. La présente inxention concerne également un procédé de préparation deó composés dc tormLule I tels que déftinis ci-dcssus ainsi Lque de leurs isomères et dc leurs sels d'addition d'acides. qui comprend l'introduction du groupe R3' en position d'un composé de formule Il 5 R6 R4 NH R' '"%"" -Z N R2 R1) (Il) dans lequel RI. R2. R4. R5. R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus et. le cas échéant. la transformation d'un composé de formule I en un autre composé' dc formule I et. le cas échéant. transformatioln d'un composé de formule I en son sel d'addition d'acide ou la libération du composé de formule I à partir de sonI sel d'addition d'acide. Selon un dernier aspect. la présente invention concerne les composés de formules II R' R6R { Ii]NH R7 %._ N/ R R1 1 halogène. un groupe alkvle en C i-C. uLn groupe alcoxv en C -C '4. un groupe nitro. un groupe tritluorométhyle ou un groupe de formule -N\R8R. o I5 R8 et R9 représentent. indépendanmment. un hydloglèlle. un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe de formule -COR10. o Ri0 est un hydrogène. un groupe alkyle en C1-C6 qui peut être substi- tué. un groupe arvle en C6-C10. un groupe alcoxy en C1-C4. un groupe cvcloalkyle en C-Cq. un groupe alkényle en C2-C6. un 0 groupe cycloalcoxv en C--', ou un groupe de formule - NR1 R1. Ol R I et RI2 représentent. indépendalnlmnent. un hydrogène. un groupe alkvle en C i-C4. un groupe c'cloalkvle en C3-C5 ou un groupe aryle en C)-C. R-' représente un hydrogènle. et R4 et R' signifient. indépendamment. un hydrogène ou un groupe alkyle en C-C3 R6 et R7 représentent. indépendamment. un hvdrogènle. un atome de chlore ou de brome. avec cette condition que si l'un des groupes R6 et des R7 représente un hylvdrogène l'autre n'est pas un hydrogène. Dans les definitions données à propos de la forlmule 1. le groupe alkyle et le groupe alkvlène sont linéaires ou ramifiés. Si le groupe alkvle est substitué. le sub- stituant est un groupe alcoxv ou iun atome d'halogène. Le groupe cycloalkyle est un cyclopropyle. c.clobutyle ou cyclopentyle. Le groupe arvle est un groupe phényle ou un naphtyle. > Comme les composés de tformule I contiennent un centre chiral. par l'expression isomères des composés de formule I. on entend à la fois les énantio- mères et. dans le cas de certaines substitutions. des stéréoisomères E et Z ainsi que les diastéréoisomères. les tautomères et leurs mélanoes comme les racémates. Les sels d'addition acides des composés de formule I sont des sels formes a\ cc des acides organiques ou inorganiques physiologiquenlenit acceptables. Commniec acides inorganiques convenables on peut citer par exemple l'acide chlorihydriquc. l'acide bromhydrique. l'acide phosphorique ou l'acide sulfurique. En tant qu'acides organiques. on peut citer par exemple l'acide formique. l'acide acétique. l'acide ma- léique. l'acide fumarique. l'acide malique. l'acide lactique. l'acide tartrique. l'acide citrique ou l'acide méthane sulfonique. Un sous-groupe préféré des composés de la présente invention consiste en les composés de tformule I. dans laquelle ) RI représente uLn groupe amino en position 4. R2. R4 et R6 représentent un hydrogene. R5 représente uln groupe méthyle. R7 représente un halogène. et R-' représente un groupe acyle aliphatique ou un groupe alkvlcarbamovle. I 5 Dans le sous-roupe préftéré ci-dessus. les molécules particulièrement préférées consistent en les dérivés o R3 représente un groupe acétyle. un groupe propionvyle. un groupe cyclopropylcarbonyle ou un groupe méthylcarbamovle. Les composés de l'invention peuvenlit étre obtenus à partir des matières premières correspondantes de formule 11 o R1. R2. R4. R5. R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus. par analogie avec les procédés décrits dans le brevet hongrois n 206 719 ou le brevet US-5 459 137. On peut aussi préparer les composés de formule I de la manière suivante on oxyde par l'air le dérivé d'isochromane convenablemenit substitué pour obtenir Un hémicétal qu'on thiît réagir avec un dérive oxo convenable pour introduire le groupe acyle en position 3 (par exemple un hvdrazide d'acide carboxylique. semicarbazide. etc..) puis on tformle le cycle benzodiazépine par mésvlation et tfermeture alcaline du cycle. Des détails relatifs à la préparation des composes de tformlule I sont illustrés par les exemples. Dans la préparation préftérée des composés de la présente invention. on utilise les méthodes habituelles de synthèse des 2.3-benzodiazépine. Ainsi. les groupes amino sont alkylés à l'aide d'un halogénure d'alkl le ou par amination réductrice à l'aide d'un dérivé oxo. L'acylation est effectuée en général à l'aide d'un chlorure d'acide. d'un d'anhydride. d'un anhydride mixte ou d'un chlorocarbonate d'alkyle ou de phényle - dans le cas de la catalyse par un agent fixant les acides et ou un dérivé de pyridine à la température ambiante - ou à des températures plus élevées dans un solvant. R1.11,, I1 ''14([I[Cli[ - 1' -.1: On forme les groupes carbamovle par réaction avec l'isocvanate correspondant. Cependant. il est également possible d'acvler à l'aide d'un ester actif tel que le chlorocarbonate de phényle et de faire réagir le composé obtenu avec un dérivé amine primaire ou secondaire. En général. on réduit le groupe nitro catalytiquement en présence de nickel de Raney, de palladium ou de platine. Outre l'hydrogène gazeux, on peut aussi utiliser de l'hydrate d'hydrazine ou. par exemple. le tformiate d'ammonium en tant que source d'hydrogène. Les dérivés de départ de formule Il sont nouveaux. Par conséquent, la présente I () invention se rapporte également à ces composés. On les prépare selon le procédé décrit dans le brevet hongrois n 191 702 ou par une méthode analogue au procédé utilisé pour la préparation de composés connus. On trouvera des détails du procédé dans les exemples. Comme indiqué ci-dessus. les composés de la présente invention présentent I 5 une activité antagoniste non compétitive importante des récepteurs AMPA. donc on peut les utiliser en thérapie en tant qu'antispasmodiques. myorelaxants. ainsi que pour la neuroprotection. et aussi dans le traitement d'autres désordres neurologiques et psychiatriques qui peuvent être attribués à un état d'excitation augmenté des récepteurs AMPA. 2) On peut transformer les composés de formule I en compositions pharmaceu- tiques pouvant être administrées par voie enterale ou parentérale. A cette fin. on peut utiliser les supports ou excipients classiques. organiques ou inorganiques de l'industrie pharmaceutique tels que l'eau, la gélatine. la gomme arabique. le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium. le talc. l'huile végétale. le poly(éthylèneglycol). etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous une forme galénique solide telle que comprimé. dragée. suppositoire ou gélule ou elles peuvent être sous une forme galénique liquide telle que solution. suspenlsionl ou émulsion. En plus des supports et des excipients cités ci-dessus. on peut utiliser d'autres additifs présentant 3 stabilisant ou un tampon. La dose administrée au patient est fonction de la voie d'administration, de la nature et de la sévérité de la maladie. ainsi que du poids et de l'âge du patient. La dose journalière est de 0.5 à 1000 mg. de préférence 20 à 200 mg. et on peut l'administrer en une ou en plusieurs doses. L'activité antagoniste des récepteurs ANIPA des composés de formule I a été démontrée par l'essai suivant. Action antagoniste sur l'eftfet du kainate (essai in vitro) On a déterminé l'activité in vitro des composés sur des préparations de rétines de poulets isolées [M.J. Sheardown. Brain Res.. 607. 189 (1993)]. La diminution de l'élargissement a été développée à l'aide de 5 uMN de Kainate (le nom chimique de l'acide kainique est l'acide 2carboxy-4-isopropényl-3-pyrrolidine-acétique) et on a déterminé les valeurs de IC50 selon Sheardoxin. On a testé les composés à au moins trois concentrations. Les composés présentant une activité antagoniste des récepteurs AMPA inhibent la réponse du kainate présentant une activité agoniste des récepteurs AMPA du kainate et l'inhibition obtenue dépend de la concentration des composés. Les valeurs de la IC50 sont consignées dans le tableau 1. TABLEA.\I I Activité antagoniste du kainate in vitro Composé (numéro diminution de l'élargissement rétinien in vitro d'exemple) IC50 en microM 4 3.6 6 8.2 8 4.6 102. 1' 1.' A 9.5 I 5 Composé de référence A -(4-aminophényl)-9H- I.3-dioxolo[4.5-hl][2. 3]benzodiazépine (GYKI 52 4o(,e brevet hongrois n 191 698. exemple 8). Les composés de la présente invention et leur procédé de préparation vont étrc décrits à l'aide des exemples suivants donnés à titre noni limitatif de la présente invention. EXEMPLE I 3-acetyl-7-chloro-4-méthvl- 1 -( 4-nitrophénvl)-4.5-dihvdro-3 H-2.3benzodiazépine On agite 0.72 g (2.2 mmoles) de 7-chloro-4-méthvl-1-(4-nitrophényl)-4.5- dihydro-3H-2.3-benzodiazépine dans 4 ml d'anhydride acétique à 25-C pendant 3 heures. puis on verse le mélange réactionnel dans 20 ml d'eau glacée. on filtre le produit cristallin et on le lave à plusieurs reprises à l'eau. On purifie le produit brut obtenu en le mettant en suspension dans 4 ml d'éthanol chaud. Après filtration et séchage. on obtient 0.69 g (88 %) du composé en rubrique. P.f.: 174-175 C. On prépare le produit de départ de l'exemple 1 de la manière suivante Etape A 6-chloro-3-méthvl- 1-( 4-nitrophlénl)isochromane A une solution de 17.06g (100 immoles) de 1-(3-chlorophényl-2-propanol [préparée par un procédé analogue à celui décrit dans J. Med. Chem., 21. 454 (1978)] et 15.11 g (100 mmoles) de 4-nitrobenzaldéhyde dans 100 ml de benzène anhydre, on ajoute 13.65 g (100 mimnoles) de chlorure de zinc (le chlorure de zinc a été calciné avant l'addition). et on tfait passer du HCI gazeux anhvdre dans le mélange réactionnel pendant 3 heures. On tfait bouillir le mélange pendant 2.5 heures. puis. après refroidissement. on ajoute 100 ml d'eau. On sépare la phase organique. on lave à l'eau, à l'aide d'une I 5 solution aqueuse de bicarbonate de sodium. puis à l'aide d'une solution de chlorure de sodium saturée. on sèche. puis on évapore. On recristallise les 30.95 g d'huile brute résiduelle dans 200 ml d'éthanol chaud pour obtenir 3.,49 g (77 %) du composé en rubrique. P.: f 118-1'20 C. Etape B ) Perchlorate de 6-chloro-3-méthv 1-1-(4-nitrophénvl)-2benzopvrilium On dissout 26.9 g (88.5 minoles) du dérivé d'isochromane préparé dans l'étape A dans 270 ml d'acétone. et à cette solution. on ajoute 116 ml (310 mmoles) de réactif de Jones goutte à goutte en refroidissant au bain de glace pendant I heure. puis on agite le mélange pendant 4 heures à 25 C. Le sel de chrome qui précipite au cours de la réaction est filtré et le filtrat est évaporé. On met en suspension les cristaux résiduaires dans 100 ml d'eau, puis on refiltre. On dissout les cristaux dans 304 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 5.91 ml d'acide perchlorique à t0 %. puis. après refroidissement. on filtre les cris- taux qui se séparent et on les lave à quatre reprises à l'aide de 10 ml d'acide acétique glacial à chaque fois. On obtient ainsi 6.84g (19 %) du composé en rubrique. P.f.: 236-237 C (décomposition). Etape C 7-chloro-4-méthvl- 1 -( 4-nitrophlvl I)-5 H-2'. 3 -benzodiazépine On dissout 6.43 g (16 mmoles) du perchlorate de benzopyrilium préparé dans l'étape B dans 32 ml de diméthvlformamide et. à la solution ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte 2.3 1 ml (48 mmoles) d'hydrate d'hydrazine à 98 % et on agite le mélange réactionnel à 25' C pendant I heure. On verse le mélange dans 320 ml d'eau. IC) on filtre le produit qui se sépare et on le lave à cinq reprises en utilisant à chaque toi> ml d'eau. On purifie le produit brut en le mettant en suspension dans 5) nml d'éthanol chaud. On obtient ainsi 4.41 g (87 %) du composé en rubrique. P.f. 227- 228 C. S Etape D 7-chloro-4-méthv 1-1-(4-nitrophénvNl)-4.5-dilhvdro-3H-. 3benzodiazépine On met en suspension 1.5 g (4.78 mmoles) du dérivé de benzodiazépine pre- paré dans l'étape C dans 60 ml de méthanol et. à cette suspension. on ajoute 4.(04 g (57.3 mmoles) d'acide chlorhydrique concentré. puis. en refroidissant à l'eau froide. () on ajoute par portions 2.07 g (54.8 mmoles) de borohvdrure de sodium. On arite;li suspension à 25-C pendant I heure. puis on ajoute du bicarbonate de sodium solide pour ajuster le pH du mélange à une valeur de environ 8. On dilue le mélange il l'aide de 60 ml d'eau. on sépare le produit par tfiltration. on le lave ài quatre reprîiseC en utilisant 5 ml de méthanol aqueux à 50 %5 à chaque tfois. et on sèche pour obtenir 1.47 g (97.4 %) du composé en rubrique. P.f.: I5'-154C. EXEMPLE 2 3-acétyl- l -(4-aminophlényl)-7-chloro-4-méthvl-4.5-dihvNdro-3 H-29.3benzodiazeréine On met en suspension 0.66 g (1.8 mmole) de 3-acétvl-7-chloro-4-méthx I-1(4- nitrophényl)-4.5--dihldro-3H-2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 1) dans 35 ml de méthanol. puis on ajoute environ 0.5 g de nickel de Ranev humide coimme catalyseur. et. sous agitation énergique. 0.32 ml (6. 5 mmoles) d'hydrate d'hidrazine à 98 %. On poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant 45 minutes stlpplé- mentaires. puis on élimine le catalyseur par filtration, on lave au methanol. on é\va- pore les tiltrats combinés et on traite le résidu par 10 ml d'eau pour obtenir un pro- duit solide. On recristallise les 0.54 g de produit brut dans 2 nil d'éthanol pour obte- nir 0.44 g, (75 o) du composé en rubrique. P.f. 90-92' C. EXEMPLE 3 7-chloro-4-méthx 1-3-(méthvlcarbamovl)- 1 -(4-nitrophénvlI)-4. 5dihvxdro-3 H- 3-bn- zodiazépine On dissout I).72 (2.2 mmoles) de 7-chliloro-4-mietihvl-I -(4nitroplhéni,-4.l5- dihydro-3H-2.3-benizodiazépine préparé dans l'exemple 1. étape D. dans 15 ml de dichlorométhane anhydre et. on ajoute à cette solution 1.3 ml (22.0 mimoles) d'isocyanate de methyle et on laisse le mélange réactionnel au repos à 25 C pendant jours. On évapore le mélange et on recristallise le résidu dans 3 ml d'éthanol chaud. On tiltre les cristaux. on les lave à trois reprises en utilisant 1 ml d'éthanol ài chaque tfois. puis on sèche. On obtient ainsi 0.78 g (95 o) du composé en rubriqLuc. P.f. 224-226oC. l EXEMPLE 4 I -(4-aminophénvl)-7-clhloro-4-létlhv 1- -( methvlcarbamovl}-4. dlihvdro-3 H-2 3- benzodiazépine On réduit 0.75 g, (2.0 mmoles) de 7-chloro-4-méthyl-3-(miethylcarbamoyl)l- (4-nitrophényl)-4. -dillydro-31H-2.3 -benzodiazépine préparé comme dans l'exemple 3. selon le procédé de l'exemple 2. et on recristallise le produit brut obtenu dans l'éthanol chaud. On obtient ainsi 0.55 g (80 %) du composé en rubrique. P.f.: 134- 136 C. EXEMPLE 5 3-acétyl-8-chloro- 1-(4-nitrophéenvi)-4.5-dihvdro-3H-2.3-benzodiazépine On acétyle 0.69) ( 2.1' mmoles) de 8-chloro-4-mhétyl- l -(4nitrophényl)-4.5- dihydro-3H-2 3-benzodiazépinle par la méthode décrite dans l'exemple 1. On obtient 0.70 g (89 %) du composé en rubrique. P.f. À 17-29'C. On prépare le produit de départ de l'exemple 5 de la manière suivante Etape A 7-chloro-3-méthyl1- l -(4-nitroplénlvI)-isochromane On opère selon le mode opératoire de l'exemple I. étape A. sauf que le composé de départ consiste en 11.94 g (70 mmoles) de l-(4-chlorophényl)2- propanol [J. Med. Chem.. 21. 454 (1978)] et on fait bouillir le mélange réactionnel pendant 1.5 heures. On obtient ainsi 6.8 g (32 %) du composé en rubrique. P.f' -1230 C. Etape B Perchlorate de 7-chloro-3-mètthvl-- 1 -(4-nitrophlénl)-2benzopvrilium On oxyde 0.8,, (2.4 immoles) du dérivé d'isochromanlle obtenu dans l'étape A par la méthode de l'exemple 1. étape B. à l'aide du réactif de Jones. On obtient le sel dans l'acide acétique glacial en utilisant de l'acide perchlorique. On obtient ainsi 3.73 g (42 %) du composé en rubrique. P.f. ' 247-255 C. Etape C 8-chloro-4-méthvl- 1 -( 4-nitrophlénvl)-5 H-2.3-benzodiazépine On ajoute 4. 1 g i 0.25 mmoles) du perchlorate de benzopyriliumn obtenu dans l'étape B à un mélanuge de 20.5 ml de diméthvlformamide et 1. 5 ml (70.7 mmoles) d'hydrate d'hldrazine à 98 ho en refroidissant à l'eau froide. On agite le mélange réactionnel à 25 C pendant 1.5 heure. puis on ajoute 25 ml d'eau. on tfiltre le produit brut qui se sépare. on le lave à quatre reprises à l'aide de 5 ml d'eau à chaque fois. puis on le recristallise dans 25 ml d'isopropanol. On obtient ainsi 2.82 g (87 %) du composé en rubrique. P.f. À 199-203 C. Etape D 8-chloro-4-méthvl- 1 -(4-nitrophénvl)-4.5-dihvdro-3 H-'2.3benzodiazepine On réduit 1.62 g (5.16 mmoles) du dérivé de benzodiazépine obtenu dans l'étape C selon la méthode de l'exemple 1. étape D. On obtient ainsi 1.59 g (98 o,,) du composé en rubrique. P. ft: 132 à 135 C. EXEMPLE 6 3-acétvl- 1 -(4-aminophényl)-8-chloro-4-méthvl-4. 5 -dihvdro-3 H-2. 3 benzodiazépi ne On réduit 0.81 g (2.26 mmoles) de 3-acétyl-8-chlloro-4-méthyll-1-(4nitro- phenyl)-4.5-dihvdr-o-3H-2.3-benzodiazépine. obtenu dans l'exemple 5. selon la méthode de l'exemple 2. On recristallise le produit brut dans l'éthanol aqueux à 5) "" pour obtenir 0.64 g (86 %) du composé en rubrique. P. f.: 187-189 C. EXEMPLE 7 8-chloro-4-méthvl- 3-méthvlcarbamovl- 1 -( 4-nitropllVévl)-4.5-dihvdro3H-2.3- benzodiazépine On répète selon la méthode de l'exemple 3 en partant de 0.79 ( (2.5 mmoles) de 8-chloro-4-métlhyl-1-(4-nitrophényl)-4. 5-dihydro-3H-'2.3-benzodiazépine obtenu dans l'exemple 5. étape D. On recristallise le produit brut dans l'isopropanol pour obtenir 0.85 g (91 o) du composé en rubrique. P.f.: 190-192' C EXEMPLE 8 1-(4-aminophénvl)-8-chloro-4-méthll-3-méthvlcarbamovl-4.5-dihvdro-3H-2.3- benzodiazépine On réduit 0.65 g (1.74 mole) de 8-chloro-4-métlhvl-3-mnéthvlcarbamovl-1(4- nitrophényl)-4.5-dihydro-3H-2.3-benzodiazépine obtenu dans l'exemple 7. selon le procédé de l'exemple 2. On obtient ainsi 0).59 (99 Io) du compose en ruLbriquLle. P.f.: 115-118 C. EXEMPLE 9 3-acétyl-7.8-dichloro-4-méthvl- 1--(4-nitrophénvl)-4.5-dihl dro-3H-2.3benzodiaze- pine On acétvle 0.35 g (0.99 mmole) de 7.8-dichloro-4-meéthll-I -(4- nitroplhen I)- 4.5-dihydro-3H-2.3-benzodiazépine par le procédé de l'exemple 1. On obtient ansi 0.36 g (93 %/) du composé en rubrique. P.f.: 198-200WC. On prépare la matière première de l'exemple 9 de la manière suivante Etape A 6.7-dichloro-3-méthvl- I -( 4-nitrophénvl)-isochromane On opère selon le procédé de l'exemple 1. étape A. sauf que le produit dc départ consiste en 10.47 g (51.0 mmoles) de 1-(3.4-dichllorophénvl)-2- propanlol et qu'on porte le mélange réactionnel à l'ébullition pendant 3 heures. On obtient ainsi 4.29 g (25 %) du composé en rubrique. P.f.: 189- 191 C. Etape B 7.8-dichloro-4-méthvl- I -(4-nitropheéniyl)-5H-2.3- benzodiazépine On oxyde 4.75 g (14.0 mmnoles) du dérivé d'isochromane préparé dans l'étape A selon la méthode de l'exemple 1. étape B. en utilisant du réactif de Jones. sauf qu'au lieu de tfaire réagir le produit brut avec de l'acide perchlorique. on isole le dérivé l-acétonyl-3.4-dichlloro-4'-nitrobenzophénone (P.f. '121-12 'C) par chro- matographie. On tfait réagir la solution du dérivé ci-dessus dans de l'isopropanol avec 98% d'hydrate di'hvdrazine.à 15 C. pour obtenir la monohlvrazonle (P.f. 167- 169 C). On fait réagir la monolhv-drazone avec du méthanol rentfermant 15 o d'acide 1() chlorhydrique, puis on traite le chlorhvdrate du composé en rubrique par de la tri- éthylamine pour obtenir la base libre qu'on purifie par recristallisation dans le diméthylformamide chaud. P.f. ' 23 -233C. Etape C 7.8-dichloro-4-méethll-- 1 -(4-nitrophlénvl)-4.5-dilvdro-3H-2.3benzodiazépine On réduit 0.74 g (2.1 mlmoles) du dérivé de benzodiazépine obtenu dans l'étape B en utilisant la méthode de l'exemple 1. étape D. On obtient ainsi 0.70 g (95 %) du composé en rubrique. P.f. 18'-184C. EXEMPLE 10 3-acétvl- 1 -(4-ammiiophlénvl)-7.8-dichloro-4-méthvl-4. 5-dihvdro-3H-2. benzodiazé- pine On réduit 0.34 g (0.86 mmoles) de -acétvl-7.8-dichloro-4-méthvl-1-(4nitro- phényl)-4.5-dihydro-,H-2.3-benzodiazépine obtenu dans l'exemple 9 en utilisant la méthode de l'exemple 2. On puritie le produit brut en le mettant en suspension dans le méthanol chaud. ()n obtient ainsi 0._25 (80 %/) du composé en rubrique. P. f 242-243 C. EXEMPLE II 7,8-dichloro-4-méethvl-3- méthvlcarbamovl- I -( 4-itrophénvl)-4. 5dihvdro-3 H-' 3.- *benzodiazépine On fait réagir 0.33. (0.94 mmiole) de 7.8-dichloro-4-méthyl-l-(4 nitrophlé- nyl)-4.5-dihlydro-;H-_.3-benzodiazépilne obtenu dans l'exemple 9. étape C. avec du méthylisocyanate selon la méthode de l'exemple 3. On purifie le produit brut en le mettant en suspension dans de l'éthanol chaud. On obtient ainsi 037 g (97 %) du composé en rubriq lue. P.f. ' 21 I -2 C. EXEMPLE 12 1 -(4-aminophénv 1)-7.8-dichlloro-4- méthvl-3-méthvlcarbamovl-4.5dihvdro-3 H-2.3- benzodiazépine On réduit).35 t (0.85 mmole) de 7.8-dichloro-4-méthvl-3-méthvlcarbamo l- l-(4-nitrophényl)-4.5-dihydro-3H-'2.3-benzodiazépine obtenu dans l'exemple 11 en utilisant la méthode de l'exemple 2. On recristallise le produit brut dans l'éthanol aqueux à 50 %. On obtient ainsi 0.27 g 84 o') du composé en rubrique. P. f. 224- 2250C. Exemple 13 3-Acetvl-8-chlloro-4-methvl- 1 -(4-nitrophenvl)-4.5-dihv-dro-3 H-2.3benzodiazepine (La méthode of préparation est différente de celle décrite dans l'Exemple 5) On dissout 6.35g (environ 16.3 mmioles) de [l-,!2-(2-hvdroxypropyl)-5- chlorophenyl/-4-nitrophenyl-eméthylène]lhydrazide de l'acide acétique dans 70 ml de dichlorométhane anhydre. et on retfroidit la solution à - 15C. A cette solution. on ajoute 4.10 ml (29.3 mmoles) de triéthvlamine sous agitation. puis 1.65 ml (21.2 mmoles) de chlorure de mésvle. goutte à goutte. en 5 minutes. Après 21 minutes. on lave le mélange réactionnel à l'aide de 3) ml d'acide chlorhydrique IN lacé puis. à deux reprises. à l'aide d'une solution tfroide aqueuse de chloi-uLre dc sodium. en utilisant 30 ml de solution à chaque tfois. On sèche la phase organique et 1 5 on l'évapore. On met en suspension le résidu solidaire mousseux dans 80) mll d'éthanol. et on ajoute 0.90 ml ( 17.1 mmoles) de solution d'hydroxvde de sodium:À % à la suspension. goutte à goutte. en refroidissant au bain de glace. La majeure partie de l'intermédiaire se dissout. et après quelques minutes. des cristaux jaune> commencent à se former. On agite le mélange pendant 4 heures supplémentaire>. puis on ajoute 100 ml d'eau. goutte à goutte. en retfroidissant au bain de glace. en 45 minutes. on filtre le précipité et on le lave à l'eau. On dissout le produit brut dans 450 niml environ d'éthanol chaud. et on concentre la solution à environ le tiers de son voluime. Après refroidissement. on filtre les solides pour obtenir 3.92 g de composé en rubrique sous tforme de cristaux jaunes. P..: 226-228,C. (rendement: 67 o. calculé pour isochromane décrit dans l'exemple 5. étape A). On prépare le composé de départ de l'exemple 13 de la manière suivante: Etape A: 1 -hydroxv-7-chloro-3.-méthvl- I -(4-nitrophénvil)-isochromane On dissout 7.44 g (24.5 mmoles) de 7-chloro-3-méthiyl-1-(4-nitropllélnyl)- isochromane (préparés comme indiqué dans l'exemple 5 étape A) dans un mnélanlc de 50 ml de diméthyvl tformamide et de 24 ml de diméthvl sultfoxvde. et on refroidit laI solution à l'eau (glacée en tfaisant passer de l'air à l'aide d'un capillaire introduit sur la surface du liquide. En faisant barboter vigoureusement. on ajoute 2.60 ml (49.00) mmoles) de solution aqueuse à 50% d'hydroxyde de sodium au mélange réactionnel. qui devient noir violacé. Après deux heures. on verse le mélange réactionnel dans 240 ml d'acide chlorhydrique 0.5 N glacé. et on extrait le précipité floconneux à troi> reprises. à l'aide de 100 ml d'acétate d'acétyle à chaque fois. On lave les solutions organiques combinées par 100 ml de solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium. puis une solution aqueuse de chlorure de sodium. jusqu'à neutralité. sèche. puis évapore. Les 8.70 g de mousse ainsi obtenue consistent en un seul produit. comme le montre la chromatographie en couche mince RF= environ 0.2 en utilisant un mélange N-hexane acétate d'éthyle selon un rapport 4 1). D'après la R.MN 1H. le composé consiste en un mélange de deux stéréo- isomères possibles. et il a une pureté d'environ 90%. On utilise le composé obtenu dans l'étape réactionnelle suivante: Etape B: I) [1 -/2-(2-hydroxvpropyl)-5-chlorophényl '-4nitrophénylméthylène]lhydrazide d'acide acétique. On porte à ébullition un mélange de 5.85 g (16.3 mmoles) de l'hémicétal préparé dans l'étape A (et présentant une pureté de 89 à 90%). 1.45 g ( 19.5 mmoles) d'hydrazide acétique. 80 ml d'isopropanol. 20 ml d'eau et 2 ml d'acide chlorlwhydrique IN. Au début de l'ébullition. les réactitfs se dissolvent. Après 3.5 heures d'ébullition. on ajoute 0.33 g (4.45 mmoles) d'hvdrazide d'acide acétique et I Ml d'acide chlorhydrique IN supplémentaire au mélange. et on poursuit la réaction pendant 3,5 heures supplémentaires. Ensuite. on évapore le mélange réactionnel. et on dissout le résidu dans un melange de 150 ml d'acétate d'éthvle et 100ml de solution de bicarbonate de sodium aqueuse. Après séparation. on extrait la phase aqueuse à l'aide de 50 ml d'acétate d'étlhvle supplémentaire. lave les solutions organiques combinées à l'aide d'une solution de chlorure de sodium aqueuse. sèche. puis évapore. On élimine l'eau contenue dans le résidu mnousseux en ajoutant et en évaporant du benzène. et on utilise la 6.35- de gomnme jaune dans l'exemple 13 pour la réaction de mésvlation et de fermeture de cycle. EXEMPLE 14 3-carbanmoyl-8-chloro-4-méthll- 1-1 -(4-nitrophényl)-4.5-dillhydro-3H-2, 3- benzodiazépine On dissout 0.13 g (elln\xironll 16. 27 mmoles) de l-['2-(2hydroxypropyl)-5- 3) chlorophlén il-4-1nitrophléxlyleéthlylène]-semicarbazide dans 60 ml de pyridine anhydre et. on ajoute 1.76 g (22.77 mmioles) de chlorure de mésyle à la solution obtenue. goutte à goutte. sous agitation. à -5 C. On agite le mélange à la température ambiante pendant 23 heures. puis on ajoute 0.17 ml (2.8 mmoles) de chlorure de mésyle supplementaire. Après 3 heures. on verse le mélange dans 500 ml de solution d'acide chlorhydrique 1.5N. et on extrait le produit à 3 reprises au dichlorométhane en utilisant 90 ml de dichlorométhane à chaque fois. On lave les solutions organiques combinées i l'aide d'une solution aqueuse de chlorure de sodium. sèche. puis évapore. On reprend l'intermédiaire obtenu sous forme de mousse solide dans I 1 ml d'éthanol. et on ajoute 1.03 ml (19.5 i mmioles) d'une solution aqueu, d'hy-droxyde de sodium à 50%o. goutte à 0outte. sous agitation à la températLluC ambiante. Après 4 heures d'agitation. on ajoute goutte.à 'outte 150 ml d'eauLl au mélan-e réactionnel en refroidissant au bain de glace. tfiltre le produit cristallin qui précipite. et le lave à l'eau. On recristallise les 4.18 g (76%o) de produit brut obtenu en le dissolvant dans 270 ml d'éthanol. et en évaporant la solution au tiers de son volume primitif. On obtient ainsi 3 16 g (54%) du composé en rubrique. P.F.: 233-'234=C (décomposition). On prépare le composé de départ de l'exemple 14 de la manière suivante: 1 -[/2-(2-hydroxypropyl)-5-clorophlén I -4-nitrophénylI-méthylène] semi- carbazide. On fait réagir 6.19 g (enx iron 18 mmoles) de l'héilicétal préparé coimmec indiqué dans l'exemple 13. étape A. avec 3.()1 g 27 mmoles) de chlorhvdratc tic semi-carbazide dans un mélange die 14() ml d'isopropanol et 60 ml d'eau. Après 5 heures d'ébullition. on ajoute 0. 60 g (5.4 mmoles) de chlorihvdrate de semi-carbazidc au mélange réactionnel. et on poursuite l'ébullition pendant 5 heures supplémentaires. On évapore le mélange. met le résidu en suspension dans l'e.L filtre le produit et le lave à l'eau. On obtient 6.62g (98 o) du composé en rubrique. qu'on utilise sous la forme ainsi obtenue pour la mésvlation et la réaction idc fermeture de cycle. Pour l'analyse. on purifie un échantillon par chromatographie sur colonne (silicagel. éluant: mélange de chloroforme et de méthanol dans un rapport de 1i) Commoe le montre la RMN I H l'échantillon ci-dessus consiste en les stéréo- isoméres. selon un rapport d'environ 1/I1. et présente une pureté d'environ 90/%. La spectrométrie de masse donne M= 376/378. EXEMIPLE 15 1 -( 4-Aminophényil)-3-carbamo yl-8-chloro-4-méthyl-4.5-dihlydro-3H-_.3- benzodiazépine )On réduit 3. 16g (8.81 minloes) de '-carbamovl-8-chloro-4-méthvl-l-(4- nitrophényl)-4.5-dilHlydro-3H-2.3-benizodiazéeiie (obtenu selon le procédé tidc l'exemple 14) dans le méthanol en présence de nickel de Raney comme catalyseur. avec 5 équivalents d'hydrate d' h drazine selon la méthode décrite dans l'exemple 2. On recristallise les 2.71 g de produit brut dans de l'éthanol aqueux à 50%. On obtient 2.29 g (79%) du composé en rubrique. P.F.: 218-220 C. EXEMPLE 16 3-éthoxycarbonyl-8-chloro-4-méthvl- 1-(4-ni trophényl)-4.5-dihydro-3 H9_3- benzodiazépine On dissout 2.36 g (5.81 mmoles) de 3-[2-2-hydroxvpropvl)-5-chlorophénvl/-4- nitrophényhlmnéthlylènelcarbazate d'éthvle dans 25 ml de dichlorométhane anhvdre. et on ajoute aà la solution ainsi obtenue 1.46 ml (10.43 mmoles) de triéthylamine et on fait réagir le mélange avec 0.60 ml (7.70 mnmoles) de chlorure de mésyle à -15 C. Au bout d'une heure. on dilue le mélange réactionnel par 20 ml de dichlorométhane. lave à l'aide d'acide chlorhydrique IN glacé puis. à l'aide d'une solution aqueuse de I 0 chlorure de sodiumi. sèche puis évapore. On dissout la gomme résiduelle dans 34 ml d'éthanol. et à cette solution sous agitation. on ajoute 0.32 ml (6.1 mmoles) de solution d'h-droxyde de sodium aqueux. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures. puis on ajoute 10() ml d'eau goutte à goutte. en refroidissant au bain de glace. filtre le produit qui précipite et lave à l'eau. 1 5 On obtient ainsi 1.83 (, (81%) du composé en rubrique. P.f.: 124-126C. On prépare le composé de départ de l'exemple 16 de la manière suivante: 3-[/2-( 2-hydroxypropyl)-5-chlorophényl!-4nitrophény'lméthylène]carbazate d'étlhvle On fait réagir.' 10 g (environ 6 mmoles) de l'hémicétal préparé selon l'exemple 13 étape A. avec 1. '25 g (12.0 mmoles) de carbazate d'éthvle dans un mélange de 80 ml d'éthanol et 60 ml d'eau contenant 0.1 ml d'acide chlorhydrique concentré. sous ébullitionl. Au bout de deux heures d'ébullition. on ajoute 0.12 ( (1.2 mmiole) de carbazate d'éthvle et une goutte d'acide chlorhydrique supplémentaire au mélange. qu'on tfait bouillir pendant 2 heures supplémentaires. Après évaporation. on dissous le résidu dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, tfiltre le produit cristallin et le lave à l'eau. On obtient '2.36 (97 o0) du composé en rubrique. Le produit est unll mélange de stéréoisomères dans un rapport d'environ 1/1. P.f. 123-125C. EXEMPLE 17 I -(4-aminophénI l)-3-éthoxvcarbonvl-8-chloro-4-méth l-4.5-dihydro-3H-2. 3- benzodiazépine On réduit 1.93 g (4.97 mmoles) de 8-chloro-3-éthoxycarbonyl-4-méthvl-1(4- nitrophéni I)-4.5-dilvdro-3H-2.3-benzodiazépine dans un mélange de méthanol et de dichloroméethlane dans un rapport de 4/1. en présence de nickel de Raney comime catalyseur. par l'hvdrazine. en utilisant la méthode décrite dans l'exemple 2. On purifie le produit par chromatographie sur colonne silicagel. éluant: mélange de Il- hexane et d'acétate d'éthvle dans unl rapport I). On obtient 1.46 g (82%) du composé en rubrique sous tforme de mousse solidc. P.t.: 95-98 C. EXEMPLE 18 3-n-butylcarbamoyl-8-chloro-4-meétl l- 1 -( 4-nitropheny\l)-4.5 -dihydro3 H-92.3- benzodiazépine On acyle 2.10 g (4.85 mmoles) de [ 3-chloro-6-(2-hydroxypropvh -4- nitrophénylméthylène]-4-n-butyl semicarbazide avec 0.53 ml (6.79 mmoles) de chlorure de mésyle dans le dichloroéthane en présence de 1.22 ml (8. 73 mmoles) de triéthylamine selon la méthode décrite dans l'exemple 14. On cyclise l'intermédiaire brut à l'aide de 0.28 ml (5.33 mmoles) d'une solution à 50% d'hydroxyde de sodium comme décrit dans l'exemple 14. On recristallise les 1.40 g de produit brut obtenti dans le méthanol. On obtient ainsi 1.14 g (56 0o) du composé en rubrique. P.f.: 15()'C. On prépare le produit de départ de l'exemple 1 8. c'est-à-dire la 1-[/3chloro-()- (2-hydroxypropyl)/-4-nitrophén-lméthnlènel-4-n-bhut\ -semrnicarbazide à partir Ldc I -hydroxy-7-chlloro-3-méthyl- 1 -(4-nitrophléniyl)isochromane (Exemple 13. crape A). et de 4-n-butvlsemicarbazide en utilisant la méthode décrite à propos du produit de départ de l'exemple 14. Le produit brut se sépare sous tforme de gomme. et o0i le purifie par chromatographie sur colonne (silicagel. éluant: mélange d'hexane et d'acétate d'éthvle dans un rapport 1/1. RF= environ 0.2). puis on l'utilise dans Ie procédé de l'exemple 18. EXEMPLE 19 1-(4-aminophéniyl)-3-n-butylcarbamaoyl-8-clloro-4- méthlyl-4.5-dihydro-3 H-'.3 - benzodiazépine On réduit 1.14 g (2.75 mmoles) de 3-n-butvlcarbamovl-8-chloro-4-méthx I- 1 - (4-nitrophényl)-4.5-dihydro-3H-'.3 -benzodiazépine (préparé comme dans l'exemplc 18) à l'aide de 0.70 ml (13.74 mmoles) d'hydrate d'hvdr-azine dans 90 nil dc méthanol en présence de nickel Ide RaneN conmme catalvyseur. selon la méthode décrite dans l'exemple 2. On purifie le produit par chromatographie sur colonne (silicagel. éluant: rmélange de dichloroméetlhane et méthanol dans un rapport 98 _'). Après évaporation. on isole le produit sous fo-rmie de mousse qu'on peut mettre en poudre. On obtient 0.93 g (88%) du produit en rubrique. P.f. 89-91 'C. EXEMPLE 20 3-acétyl-7,8-dichloro-4-méthylv- I --( 4-nitrophényl)-4.5 -dihydro-3 H-., - benzodiazépine (la méthode de préparation est différente de celle utilisée dans l'exemple 9). On miésyle 6.26 g (environ 15.3 mmoles) de l-/2-(2-hydroxypropyl)-4.5- dichlorophényl I -4-nit ro-phéelyhmdéthlyèleinelhdrazide de l'acide acétique (voir étape B de cet exemple) et on le cyclise par traitement alcalin selon la méthode de l'exemple 13. On obtient ainsi 3.65 g (640,o) calcules en isochromane décrit dans l'exemple 9. étape A) du composé en rubrique. sous tforme de cristaux jaunes. P.f: 190-195 C. On prépare les composés de départ de la manière suivante: Etape A l On oxyde 6.0g ( 17.7 mmioles) de 6.7-dichloro-3-méthvl- 1-(4- nitrophénvlé)isochromanie en utilisant la méthode décrite dans l'exemple 13. étape A. On isole 6.013 (96 o) de composé en rubrique sous forme de cristaux jaunes. On utilise le produit brut consistant en un mélange de deux stéréoisomères 1 5 possibles. dans l'étape réactionnelle suivante. sans autre purification. Etape B [/2-(2-h-droxypropy I)-4.5-dichlorophényl'-4nitrophlénlIméthylene]hydrazide d'acide acétique On fait réagir 5.18 g (14.6 mmioles) de l'hémicétal préparé dans l'exemple 20. étape A) avec l'hvdrazide acétique en utilisant la méthode de l'exemple 13. étape B. On obtient 6.26 g du composé en rubrique sous tforme d'une gomme jaune qu'on utilise pour les reactions de mésvlation et de fermeture de cycle. EXEMIPLE 21 7.8-dichloro-4-mhéth l- l-métvlcarbaimovl- 1 -(4-nitrophénlé I)-4.5dihydro-3 H-2.3-- benzodiazépine (la méthode de préparation est différente de celle décrite dans l'exemple 1). Selon le procédé de l'exemple 13. on mésyle et on cyclise 8.66 g (environ 20.4 mmoles) de l-[ 3.4-dichloro-6-(2-hydroxypropyl)/;-4nitrophénylméthlylène]-4- méthvl semi carbazide selon la méthode décrite dans l'exemple 13. On recristallise le produit brut obtenu dans le diméthyltformamide aqueux. On obtient ainsi 3,. 12 (33,o calculés pour l'isochromane décrit dans l'exemple 9. étape A) sous forme de cristaux jaunes pâles. P.f.: 218-220 C. On prépare le produit de départ. c'est-à-dire le l-[/3.4-dichloro-6-(2- hydroxypropyl)/-4-nitrophlénylméthylène)-4-mdéthyl semicarbazide à partir de 1 - hvdroxv-6.7-dichloro-3-méthvl-l1 -(4-nitrophlényl)isochromane (exemple 20. étape A) et 4-méthvlsemicarbazide en utilisant une méthode analogue à celle décrite à propos du produit de départ de l'exemple 14. Le produit brut se sépare sous forme de gomme jaune, et on l'utilise dans l'exemple 21 sans autre purification. EXEMPLE 22 3 -acétvl-8-bromo-4-méthvl- 1 -(4-nitrophénvl)-4.5 -dihvdro-3 H-'2.3benzodiazépi ne On acyle 0.82 g (2.28 mmoles) de 8-bromo-4-méthvl-1-(4-nitrophényI)-4.5- dihydro-3H-2.3-benzodiazépine selon la méthode de l'exemple 1. On obtient ainsi 0.84 g (91%) du composé en rubrique. P.f.: 228-230 C. On prépare le produit de départ de l'exemple 22 de la manière suivante: Etape A 7-bromo-3-méthvl- I -(4-nitrophényl)isochromane On opère selon le procédé de l'exemple 1. étape A sauf qu'on utilise 14.69 (68.3 mmoles) de 1-(4-bromophényl)-2-isopropanol[J. med. Chem.. 21. 454 (1978)1. en tant que composé de départ. On obtient ainsi 10.94 g (46%) du composé cn rubrique. P.f.: 130-133 C. Etape B Perchlorate de 8-bromo-3-méthvl- 1 -(4-nitrophévlél)-2benzopyriliumI On oxyde 10.8 g (32.5 mmoles) de dérivé de l'isochromane préparé dans l'exemple 22. étape A. avec le réactif de. Jones selon la méthode de l'exemple 1. etape B. On prépare le produit dans l'acide acétique glacial avec l'acide perchlorique. On obtient ainsi 4.91 g (34%) du composé cimpos n rubrique. P.f.:253256:C. Etape C 8-bromo-4-méthvl- 1-4-nitrophényl)-5H-2.3-benzodiazépine On traite 4.0 g (9.0 mmoles) de perchlorate de benzop-rilium préparé dlans l'exemple 22. étape B. par l'hydrate d'hvdrazine selon la méthode de l'exemple I. étape C. On obtient ainsi 2.30 g (71 0) du composé eni rubrique. P.f.: 200-'05:C. Etape D 8-bromo-4-mnéthvl- 1 -(4-nitrophényl)-4.5-dihlydro-3 H-2.3 benzodiazépine On réduit 3.0 g (8.38 mmoles) du dérivé de benzodiazépine préparé selon l'exemple 22. étape C. selon la méthode décrite dans l'exemple 1. étape D. ()n obtient ainsi 2.79 g (92%) du composé en rubrique. P.f.: 131-135 C. EXEMPLE 23 3-acétyl-l-(4-aminophléivl)-8-bromno-4-mnéthvl1-4.5-dilvdr-o-3H-2.3benzodiazépinc On réduit 0.80 g (2.0 mmoles) de 3-acétvl1-8-bromio-4-méthvl-1l-(4- nitrophényl)-4.5-dihydro-3H-2.3-benzodiazepinc (préparé selon la méthode dc l'exemple 22). On recristallise le produit brut dans l'éthanol. On obtient ainsi 0.62 g (83 O) du composé en rubrique. P.f.: 205-208 C. EXEMPLE 24 8-bromo-4-méthvl- 1-1-(4-nitrophényl)-3-tritluoroacéty l-4.5-dihydro-3H2.3- benzodiazépine i- _ [ 1}(. 1 - - Pl,; 1 On agite 1.51 g (4.20 mmioles) dle 8-bromio-4-iliéthvl1-1-(4-nlitropllényl)-4.5- dihydro-3H-2 3-benizodiazépine (préparé dans l'exemple 22. étape D) dans un mélange de 5ml dichilorométhane anhvdre et de 5ml d'anhydride de trifluoroacétique à 25 C pendant 3 heures. puis on dilue le mélange réactionnel au dichlorométhane. On lave la phase organiique à l'eau. et à l'aide de bicarbonate de sodium aqueux à 2%. on sèche et on eévapore. On purifie le produit en le mettant en suspenlsion dans ml d'éthanol chaud. Après tiltration et séchage. on obtient 1.66 g (86%o) du composé en rubrique. P.f. 193- 1 96C. Exemple 25 l () 1 -(4-aminophényl)-8-brolo-4-méthyl- -trifluoroacétvl-4.5-dihydro3H-2.3- benzodiazépine On réduit 1.64 g (3.60 immioles) de 8-broimo-4-miéthyl-l-4-(nitro)phényl)-3- tritluoroacétyl-4.5-dilhvdro-3,H-'.3-benizodiazépine (préparé dans l'exemple 24) en utilisant le procédé de l'exemple 2. On purifie le produit brut par chromatographie I 5 sur colonne de silicael en éluant à l'aide d'un mélan,,e chloroforme/méthanol dans un rapport 99/1. On obtient ainsi 1.33 (87 0o) du composé en rubrique. Pf.: 93-96 C EXENMIPLE 26 8-bromo-4-mètili - I- -( 4-nitrophény-l)-3-propionl1-4.5-dilhvdro-3 H-2 3- 0 benzodiazépine On acvie 1.33, (3.7 nimmioles) de 8-bromo-4-miLétvl-l-(4-nitrophényl)- 3- triftluoroacétvl-4. 5-dilhvdr-o-3H11-2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 22. étape D) à l'aide d'alnhi-dride propionique en utilisant la méthode de l'exemple 1. On puritie le produit par chromatographie sur colonne de silicagel en éluant avec un mélange hexane acétate d'éthvle dans un rapport de 9 1. On obtient ainsi 1.07 g (70%) du composé en rubrique. P.f.: 178-180C. EXEMPLE 27 I -(4-aminophénN l)-8-bromo-4-mélth\l-3-propionyl1-4.5-dihydro-3 H-2.3- benzodiazépine On réduit 1.05 g (2.52 mmioles) de 8-bromo-4-miéthyl-1-(4-nitrophényl)-3- propionyl-4.-dihlxdro-3,H-'. 3,-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 26) en utilisant le procédé de l'exemple 2. Le produit brut est recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 0.8 (87 o) du composé en rubrique. P.f.:f 99-102 C. EXEMNPLE 28 8-bromo-3-cc lopr-opion-l-4-méethl\ 1-1-(4-nitrophén >l)-4. 5-dihydro-3H2.3- benzodiazépine On acvle (.9(). (2.5 mmoles) de 8-bromo-4-méthvl-l-(4-nitro-phlényl)-4. 5- dihvdro-3H-2.3-benizodiazépine (préparé selon l'exemple 22. étape D) à l'aide de 0.27ml ( 3 mllmoles) de chlorure de cyclopropanecarbonyl dans 1 5ml1 dc dichlorométhane anlhydre en présence de 0.22ml (3 mrnoles) de triéthvlaminre i ('. On verse le mélanme réactionnel dans " g de ulace pilée. et on l'extrait auL dichlorométhane. ()n lave la phase organique à l'aide d'unle solution de bicarbonate de sodium aqueuse. sèche puis évapore. On met en suspension le produit brut dalns 3ml d'éthanol chaud. Après filtration et séchage. on obtient 0.88 g (82( ,) du composé en rubrique. P.f: 172-173 C. EXEMPLE 29 1-(4-aminophéne l1-8-bromo-3-cyclopropionyl1-4-méthl--4.5-dihydro-3H-2.3- benzodiazépine On réduit ().76 g (1.77 nmmoles) de 8-bromto-3-cvclopropionvl-4-méthvl-1(4- nitrophénylv)-4.5-dilhyvdro-3H-'.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 28) selon la méthode de l'exemple 2. Le produit brut est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'hexane dans un rapport de 1/4. On obtient ainsi 0.55 g (78%) de composé en rubrique. P.f: 113-116 C. EXEMPLE 30 8-bromo-4-méth\ l-3-méthlIcarbamoyl- 1 -(4-nitrophnl)-4. -dilydro-3H-9.- benzodiazépine On fait réa-ir 0.84 g (2.33 mmioles) de 8-bromio-4-néthvl-li-(4nitropllélln 1)- 4.5-dihydro-3H-2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 22. étape D) ave dc1 I'isocvanate de methyle selon la méthode de l'exemple 3. On met le produit brut en suspension dans 5ml d'éthanol chaud. Après tfiltration et séchage. on obtient (0.82- (84%) de compose en rubrique. P.f: 197-20()0-C. EXEMPLE 31 I -(4-aminophény\ i I-8-bromo-4-méthlyl-3-méthl Icarbaimo.vl-4.5-dihydro3 H-9._.- benzodiazépine On réduit 0.80g (1.92 mmoles) de 8-bromo-4-mdéthvl-3-méthvl-carbamo\I-1- (4-nitrophényl)-4. 5-dihydro-3H-2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 3()) selon la méthode de l'exemple 2. On recristallise le produit brut dans 3ml d'acétatec d'éthvle. On obtient ainsi 0.50g (68%/o) du composé en rubrique. P.f.: 1' 1-124 C. EXEMPLE 32 8-bromo-3-éthox\ycarbonyl-4-méthyl- 1 -( 4-nitrophény I -4.5-dilhdro-3 H-2.3- benzodiazépine On fait réagir 8.1 lg (18 mmoles) de 3-[ 5-bromio-'-(2hydroxypropyl)pllhénlx I - 4-nitrophénylméthylène]-carbazate d'éthvle avec du chlorure de mésvle. puis aI cc unlle solution aqueuse à 50 0o d'hydroxyde de sodium. selon la méthode de l'exemple 16. On extrait le produit à l'aide de dichloromethane. lave la phase organique à I'eau. sèche et évapore. On obtient 6.78 (87%) du composé en rubrique sous tforme de mousse solide. qu'on utilise sous cette forme dans l'exemple 33. On préparé les composés de départ de la manière suivante: Etape A 7bromo- 1 -hydroxy-3-m1étlhy- 1-( 4-nitrophényl)isochromane On oxyde 15.56g (44.7 mlnoles) de 7-bromo- 1l -hvdroxy-3-méthvl-l-(4- nitrophényl)isochrolmane (préparé dans l'exemple 22. étape A) en utilisant la méthode décrite dans l'exemple 13. étape A. On extrait le produit au benzène. sèche et évapore. On obtient ainsi 14.80g (91%/) du composé en rubrique. sous la forme d'un mélange des isomères possibles. On utilise le produit sans autre purification. Etape B Ethyl-3-[/5-bro/mo- 2-( 9-hvdroxvpropvl)phén l/-4-nitrophényl- méthvlène]carbazate. On fait réagir 6.82g (18.72 mmioles) de dérivé hémicétal préparé dans 1 5 l'exemple 32. étape A. avec du carbazate d'éthvle en utilisant décrite à propos de la préparation du composé de départ de l'exemple 16. On extrait le produit par l'acétate d'éthvle. lave la phase organique à l'eau. sèche. puis évapore. On obtient ainsi 8.1 I g (960 o) du composé en rubrique. On utilise le produit consistant en un mélange d'isomères possibles sans autre purification. -'O EXEMIPLE 33 I -(4-aminophén\-l i)-8-bromo-3 -éthoxycarbonvl1-4-méthNl1-4.5-dihvdro-3 H-2.3- benzodiazépine On réduit 1.58g, (3.66 lnmoles) de 8-biromo-3-étloxvcarbonvl1-4-méthvl11-(4- nitrophiénvl)-4.5-dfilvdro-:H-_.o-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 22) en utilisant le procédé de l'exemple 2. On recristallise le produit dans 4ml d'acétate d'éthvle. On obtient ainsi 1.20g (81 /%) de composé en rubrique. P.f: 114-117 C. EXEMPLE 34 8-bromo-3-carbamol1-4- méthyl- 1 - 4-nitrophlénvl)-4.5-dilhvdro-3 H-9._3- benzodiazépine On traite une solution de 1.80g {5 mmoles) de 8-bromo-4-méthyl-l-(4nitrophényl)- 4.5-dih-dro-3H-'2.3-benzodiazépine dans 10ml d'acide acétique glacial par 0.53g (6.5 mmioles) de cvanate de potassium. Après I heure. on verse la solution dans l'eau. et on filtre les cristaux qui précipitent. On met le produit brut en suspension dans 15ml d'éthanol chaud. Après filtration et séchage. on obtient 1.56g (77%) de 3* composé en rubrique. P.f.: 193-20:39C. On prépare le composé de départ de l'exemple 34 de la manière suivante: 8-bromo-4-méthv 1-1 -(4-nitrophlévl -)-4.5-dihlydro-3H-2.3- benzodiazépine (le composé est identique à celui de l'exemple 22. étape D). On fait bouillir 5.20g (12 mmoles) de 8-bromo-3-thoxx carbonl1-4-miéti\ 1-1 - (4-nitrophenyl)-4.5-dihydro-3H-2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 32) dans 104m1 de méthanol avec 6ml de solution d'hldr-oxyde de sodium 10N pendant deux heures Après refroidissement. on dilue le mélange réactionnel a l'aide dc 104ml d'eaLu. puis on tiltre les cristaux qui précipitent. On obtient ainsi 3.99g (92') du compose en rubrique. P.f.: 125-1)30O. *EXEMPLE 35 I -(4-amiLophlényl - 8-bromo-3-carbamoy l-4-méthil 1-4.5-dill dro-3 H-'_. -benzo- diazépine On réduit 1.55, (3.84 mmoles) de 8-bromio-3-carbamovl-4-mnétlhvl-l-(4- nitroplénxl)-4.5-dllhdro-3H-2.-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 34) en utilisant la méthode de l'exemple 2. On recristallise le produit brut dans 5m! d'éthanol. On obtient ainsi 1.1 9g (83%zo) du composé en rubrique. P.f._ 18-221 C. EXEMIPLE 36 8-chloro-4-meéthvl- 1 -( 4-nitrophén-l)-3-tritluoroacétyl-4.5-dillhdro-3 H-2.'3- benzodiazépine On acele 0.6g (1.9 mmoles) de 8-chloro-4-méthv-1-1-(4-nitropllélll)-4.5- dihydro-3,H-'.'-benizodiazépine (préparé dans l'exemple 5. à l'étape D) par dc l'anhydride tritluor-oacétique selon la méthode de l'exemple _4. On obtient ().76g, 2) (97 /() du compose en rubrique. P. t'.: 150-152 C. Le produit de départ est identique au produit de l'exemple 5. étape D: il peut cependant être préparé de la manière suivante: On hvdrol\ se 10.98g (27 miloles) de 3-éthoxvcarbonv l-8-chloro-4-miéthl 1- I - (4-nitrophleyln)-4.5--dillvdro-3 H-.9 -benizodiazépine (préparé dans l'exemple 16) eni utilisant la méthode décrite à propos de la préparation du produit de départ de l'exemple 34. On obtient ainsi 8.04g (94 o) du composé en rubrique. P.f.: 146-15 1C. EXENIPLE 37 I -(4-aminiophéenyl)-8-chlloro-4-meéthl-1-3-tritlLuo oacét 1-4.5-dihydro3H-9. - benzodiazépine On reduit 0.75g2 (1.8 mmoles) de 8-chiloro-4-miéthvl-1-(4-nitrophlényl)3- trifluoroacetyl-4. 5-dihydro-3H-9._-benzodiazépine (préparé dans l'exemple.6) selon la méthode de l'exemple 2. Le produit brut est purifié par chromatographie SUI colonne de silicagel qui est éluée avec un mélange benzène-acétate d'éthvle dans un rapport 3 1. On obtient ainsi 0.47g (68 o) du composé en rubrique. P:.: 165-167 C. EXENIPLE 38 8-chloro-4-méthvl- 1-1-( 4-nitrophlénvl)-3-propionvl1-4.5-dihv-dro- H-2. 3- benzodiazépine R1 41 _ '[)1R -",: s On acyle 0.6g (1.9 mmoles) de 8-chloro-4-méthlyl-1-(4-nitro-phényl)-4.5- dihydro-3H-2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 5. étape D. ou dans l'exemple 36. produit de départ) par l'anhydride propionique en suivant la méthode de l'exemple 26. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de silicagel en éluant à l'aide d'un mélange benzène-acétate d'éthyle dans un rapport /5. On obtient ainsi 0.56g (790 o) du composé en rubrique. P.f.: 160161 C. EXEMPLE 39 I -(4-aminophény I)-8-chloro-4-1méthyl-3 '-propionyl-4.5-dihydro-3 H-2. '3- benzodiazépine I0 On réduit 0.46g (1.23 mmole) de 8-chloro-4-méthyl-l-(4- nitrophényl)-3- propionyl-4.5-dihy-dro-3H-2.3-benizodiazépine (préparé dans l'exemple 38) selon la méthode de l'exemple 2. Le produit brut est recristallisé à partir de l'éthanol aqueux à %. On obtient ainsi 0.39g (930 o) du composé en rubrique. P.f.: 118120 C. EXEMPLE 40 I 5 3-cyclopropionyl-8-chiloro-4-miéthyl- I -( 4-nitrophényl)-4.5dihydro-3H-2.3- benzodiazépine On acyle 0.6g (1.9 mmole) de 8-chloro-4-meéthvl-1-(4-nitrophényl)-4.5- dihydro-3H-2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 5. étape D. ou dans l'exemple 36. produit de départ) à l'aide de chlorure de cyclopropanecarbonyle selon la méthode de l'exemple 28. On obtient 0. 71g (97%) du composé en rubrique. P.f.: 158-160 C. EXEMPLE 41 I -(4-aminoiphé3nyl)-3-cyclopropionyl-8-chloro-4-méthyl-4.5-dihydro-3 H2.3- benzodiazépine On réduit 0.72g (1.87 mmole) de 3-cyclopropionyl-8-chloro-4-méthvl-l-(4- nitrophényl)-4.5-dihydro-3H-2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 40) selon le procédé de l'exemple 2. On recristallise le produit brut dans l'éthanol aqueux à %. On obtient ainsi 0.57g (860 o) du composé en rubrique. P.f.: 122124 C. EXEMPLE 42 () (+)-3-acétyl-8-chloro-4-méthyl--(4-nitroplLvl)-4.5-dih\ dro-5H-'.3- benzodiazépine On acyle 0.51g (1.6 mlnoles) de (+)-8-chiloro-4-miéthyl-l-(4nitrophényl)-4.5- dihydro-5H-2.3-benizodiazépine par l'anhydride acétique selon le procédé de l'exemple 1. On recristallise 0.54g de produit brut dans 28ml d'acétate d'éthyle à température ambiante. On obtient ainsi 0.28g (48%) du composé en rubrique. P.f.: 59-260 C. D'après une étude effectuée HPLC (Chiralcel OJ. éluant: mélange d'hexane et d'éthanol dans uin rapport 1:1) on constate que le produit consiste en un seul isomère. On prépare le produit de départ de l'exemple 42 de la manière suivante: (+)-8-chloro-4-méthyl- 1-(4-nitrophényil)-4.5-dih\ydro-5H-'.3benzodiazépilne On ajoute goutte à goutte. à -20 C. 2.43ml (21.5 mioles) d'un complexc sulfure de diméthvl-borane à une solution de 6.03- (23.6 mmoles) de R-()--- amino- 1.1 -diphénvle-3-méthvlbutane-l-ol [J. ()rg. clhem.. 49. 555 (1984): J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1. 2039 (1985)1] dans 6()ml de dichloroéthane anhvdr-c (concentration du borane: environ 9.2 I). On laisse la température revenir à 0 C en 3 heures. et on laisse à -4C pendant heures. A la solution ainsi obtenue de complexe réducteur. on ajoute goutte a goutte une solution de 3.37 (10.7 mmoles) de 8-chloro-4-métlhvl-l-(4nlitropllél\v)- 4.5-dihydro-5H-'2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 5. étape C) dans 6()ml de dichlorométhane anhvdre. à la température ambiante. en 30 minutes. On agite le mélange réactionnel à 60 C pendant 6 heures. ()n refroidit la solution orange à 5. la traite par 50ml d'une solution à 10% de carbonate de sodium aqueuse. lave a l'eau jusqu'à neutralité sèche puis évapore. On isole le produit sur colonne de silicagel eln utilisant un mélange de benzène et d'acétate d'éthvle dans Lun rapport 8/1. Le produit en rubrique ainsi obtenu consiste en uin mélange d'énantiomère.s dans tun rapport de 75 25 (HPLC: Chiralcel OJ. éluant: mélange d'hexane et d'éthanol dans un rapport 1 'l). EXEMIPLE 43 (-)-3-acétyl- 1 -( 4-aminophényl)-8-chloro-4-méethyl-4.5-dihldro-5H-.3 - benzodiazépine On réduit)0.28_ (0.78 mmiole) de (-)--acétxI-1-4-aminophénl -8-chhoo-4- méthvl-4.5-dihdr-o-5H-9.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 42) selon le procédé de l'exemple 2. On recristallise le produit brut dans 2ml d'éthanol. (O)n obtient ainsi 0.1g (58%) du composé en rubrique. P.f. 1 9-90 C/ct D 711 (c=0.7: chloroforme). Le produit consiste en un seul énantiomère (HPLC:ChiraLlcel OJ. éluant: uill mélange d'hexane et d'éthanol dans un rapport de 1/1). EXEMIPLE 44 3-(éthlycarbaimo-l -8-chloro-4-méthl- 1 -( 4-nitr-opheényl)-4.5-dilhydro3 H-'2.3- benzodiazépine On porte à l'ébullition 0.6g (1.9 mmoles) de 8-chloro-4-methvl-l-(4- nitrophény'l)-4.5-dihydro-3H-2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 5. étape D ou dans l'exemple 36. composé de départ) en présence de 0. 75ml (9.5 mmoles) d'isocvanate d'éthv-le dans 25ml de toluène anhvdre pendant 24 heures. On évapore le mélane. recristallise le résidu dans 5ml d'éthanol. On obtient ainsi 0.51 (69 o) (le composé en rubrique. P.f.: 170-172C. 4.14-'.} _' I- [I"". _: _ EXEMPLE 45 1 -( 4-aminophlny I)-3 -thly Icarbamoy I)-8-chloro-4-méthyl-4.5-dihydro- 3 H-2.3- benzodiazépine On réduit 0.48g (1.24 mmole) de 8-chloro-3-(étlhvlcarbamoyl)-4-méthyl-1(4- nitroplhénv\1)-4.5-dilhydro-3H-2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 44) selon le procédé de l'exemple 2. On recristallise le produit brut dans 4ml d'éthanol aqueux à 50%. On obtient ainsi 0.35g (79%) du composé en rubrique. P.f.: 165167 C. EXEMPLE 46 8-chloro-4-métll- 1-1-(4-nitrophénvl)-3-( n-propylcarbamoyl)-4.5-dih'dro3 'H-.3 -' I) benzodiazépine On fait réagir 0.6g (1.9 mmoles) de 8-chloro-4 méthvl-l-(4-nitrophényl)4.5- dihydro-3H-'2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 5. étape D ou dans l'exemple 36. compose de départ) avec de l'isocvanate de n-propyle selon le procédé décrit dans l'exemple 44. On recristallise le produit brut dans l'éthanol. On obtient ainsi 0.63g (83 o) de composé en rubrique. P.f.: 186-187 C. EXEMPLE 47 1 -(4-aminophény l)-8-chloro-4-méthlyl-3 -( n-propvlcarbanmovl)-4.5dihydro-.3 H-2._3- benzodiazépillne On réduit 0.6g (1.5 mmole) de 8-chloro-4-méthvl-1-(4-nitrophényl)-3-(n- 2) propylcarbaimoy-I)-4.5-dillhdr-o-3H-2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 46) selon le procédé de l'exemple 2. On obtient ainsi 0. 52g (93%) du composé en rubrique. P. f.: 88-90 C. EXEMPLE 48 3-(isopropy lcarbamoy I)-8-clhloro-4-méthyl- 1 -(4-nitrophlénvyl)-4.5dih-dro-3 H-2'.3- benzodiazépine On fait réagir 0.6g (1.9 mmoles) de 8-chloro-4-méthyl-l-(4-nitrophénvl)4,5- dih-dro-3H-2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 5. étape D ou dans l'exemple 36. produit de départ) avec de l'isocvanate d'isopropyle selon le procédé de l'exemple 44. On recristallise le produit brut dans l'éthanol. On obtient ainsi 0.4Z 3) (53%) du produit en rubrique. P.f.: 172-174-C. EXEMPLE 49 1-(4-aminophlén I-)-3-(isoproplIcarbamoyl)-8-chloro-4-méthyl-4.5-dilydro3H-2.3- benzodiazépine On réduit 0.38g (0.95 mmole) de 3-(isopropylcarbamoyl)-8-chloro-4-méthyl- 1-(4-nitrophényl)-4.5-dih-dro-3H-2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 48) en utilisant le procédé de l'exemple 2. On obtient ainsi 0. 32g (91%o) de composé en rubrique. P.f.: 100-102 C. EXEMIPLE 50 3 -éthoxycarbonyl - 7.8-dichloro-4-méthyl- 1-( 4-nitrophénvl)-4. 5 dihydro-3 H-_. - benzodiazépine On mésvle 1.41g (environ 2.7 mmoles) de 3-["2'-(2-hydroxypropyl)-4.5- dichlorophényl-4-nitrophlényl-méthylène]-carbazate brut et on le cyclise comnine décrit dans l'exemple 13 On obtient ainsi 0.94g (75%o calculé en isochromane décrit dans l'exemple 9. étape A) du composé en rubrique. P.F.: 106-108 C. On prépare le produit de départ de l'exemple 50 de la manière suivante: 3-[/2-(2-hy droxypropyl)-4.5-dichlorophényl/-4-nitrophénylméthylène]- carbazate On tfait réagir 0.98,g (2.8 mmoles) de 1-hldroxv-6.7-dichloro-3-métlhvl1-(4- nitrophénvl)isochiromane (préparé dans l'exemple 20. étape A) avec du carbazatc d'éthvle selon la méthode décrite à propos de la préparation du composé de départ dc l'exemple 16. On obtient ainsi 1.20 (97%) du composé en rubrique consistant en un mélange d'isomères possibles. On utilise le produit sans autre purification. EXEM IPLE 51 I -(4-amiinophénl I -3-éthoxvcarbonvl-7.8-dichloro-4-méthvl-4.5-dihvdro3.H-2,.- benzodiazépine On réduit I.94g (2.2 mmoles) de 3-éthoxycarbonyl-7.8-dichloro-4-miéthl ll- ) (4-nitropheényl)-4.5-dihydro-3H-2.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 51) selon le procédé de l'exemple 2. On purifie le produit brut par chromatographie sI' colonne die silicael en éluant à l'aide d'un mélane benzène-acétate d'éthvle dans un rapport 4 1. On recristallise ensuite le produit dans l'éthanol. On obtient ainsi 0.54g (63%) du composé en rubrique. P.f.: 190-192 'C. EXEMPLE 52 3-butyryl-7.8-dichloro-4-méthvl-1-(4-nitrophlLénvl)-4.5-dihydro-3H-2.3- benzodiazépine On mésvle 1.31g (environ 3 mmoles) de [1-2-(2-hvdroxvpropvl)-4.5- dichlorophényl -4-nitrophénvl-méthvlène]--hydrazide et on cyclise selon la méthode de l'exemple 13. O)n obtient ainsi 1.08g (86%o exprimés en l'isochromane décrit dans l'exemple 9. étape A) du composé en rubrique. P.f.: 75-77 C. On prépare le produit de départ de l'exemple 52 de la manière suivante: [ I- '-t2-1h. droxypropyl)-4.5-dichlorophényl/-4-nitrophénylméthylène]- hvdrazide butyrique On tfait réagir 1.06g (3 mmoles) de l'hémicétal préparé dans l'exemple 20. étape A. avec l'h\ drazide butyrique selon la méthode de l'exemple 13. étape B. (On obtient 1.31 du composé en rubrique sous tforme de substance amorphe jaune qu'Ol R144M4'' 142t.e", - - 2. ú9 utilise sans autre purification dans les réactions de mésvlation et de tfermeture de cycle. EXEMPLE 53 1 -(4-aminophlényl)-3-butyryl-7.8-dichloro-4-méthyl-4.5 -dihydro-3 H-2.3- benzodiazépine On réduit 1.O8- (2.6 miraoles) de 3-butvrvl-7.8-dichloro-4-méthvl-1-(4- nitrophényi-)-4.5-dihldro-3H-'.3-benzodiazépine (préparé dans l'exemple 52) selon le procédé de l'exemple 2. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de silicagel en éluant à l'aide d'un mélange benzèneacétate d'éthyle dans un l1) rapport 8:1. On met ensuite le produit en suspension dans l'éthanol chaud. On obtient ainsi ().57g (57%o) du composé en rubrique. P. tf.: 193-194 C. En utilisant les méthodes des exemples ci-dessus. on prépare les produits suivants: 7.8-dichloro-4-mtéthvl- -(4-nitrophényl)-3-propionyl-4.5-dihydro-3H-2.3- 1 5 benzodiazépine. 1 -( 4-aminiophényl)-7.8-dichloro-4-1meéthl1-3-propionyl-4.5-dihydro-3 H2.3- benzodiazépine. 3-carbamo-vl-7.8-dichloro-4-meéthvl1- 1 -( 4-nitrophlényl)-4.5-dihydro-3 H-2,3- benzodiazépine. I -(4-amrinophény-l)-3-carbamoyl-7.8-dichloro-4-métlhvyl-4.5-dihydro-3 H2.3- benzodiazepine. 3() REVENDICATIONS I.- Composé de formule I. dans lequel: Rs R6 R4 N-R3 R7 -N (I)2 R R1 et R2 représentent. indépendamment. un atome d'hydrogène. un atoniec d'halogène. un groupe alkvle en C I-C4. un groupe alcoxv en C 1 -C4. un groupe nitro. un groupe tritluorométhyle ou un groupe de tformule -NR8R9. o R8 et R9 représentent. indépendamment. uLn atome d'hydrogène. un groupe alkvle en C i-C4 ou uln groupe de formule -COR 10. ou RIO est un hydrogène. un groupe alkyle en C1-C6 qui peut être sub- stitué. un groupe aryle en C6-C1. uln groupe alcoxy en C1 -C4. uni gtroupe cycloalkyle en C3-C5. un groupe alkényle en C2-C6. un g(Troupe cycloalcoxy en C,-C ou uin groupe de formule -NR 1 RI2 ot R 1l et R12 représentent. indtépendamment. un hydrogène. un groupe alkvle en C 1-C4. uin group)e cycloalkyle en C3-C5 ou un groupe aryle en C6-C1() R3 représente un groupe alkvle en C1-C4. un groupe cycloalkyle en C3-C5 ou un groupe de formule -CO-R13 ou R13 a la même définition que celle qui a été donnée à propos de Rl0: R4 et R5 représentent. indépendamment. un hydrogène ou un groupe alkvle en C I - C3 R6 et R7 représentent. indépendamment. un hydrogène. un atome de chlore ou un atome de brome. avec cette condition que si l'un des groupes R6 et R7 représente un hydrogène. l'autre n'est pas un hydrogene. ainsi que leurs isomères et les sels d'addition acides des composés ou de leurs isomeres. 2.- Composé selon la revendication 1. dans lequel R 144c' [-.42 Lohpoé slon a[re,1- R1 représente un groupe amino en position 4. R2. R4 et R6 représentent un hydrogène. R5 représente un groupe méthyle. R7 représente un halog&ène. et R3 représente un groupe acvle aliphatique ou un groupe alkvlcarbamovle. 3.- Composé selon la revendication 2. dans lequel R3 représente uin groupe acétvle. un groupe propionvle. un groupe cyclopropylcarbonyle ou uin groupe méthvlcarbamov le. 4.- COmposé selon la revendication 1. qui est le 3-acétyl-l-(4- aminophényl)-8-chloro-4-n1étthyl-4.5-dihlvdro-3 H-2.4-benzodiazépine. 5.- Composé selon la revendication 1. qui est le l-(4-aminophényl)-8- I 5 chloro-4-méthyl-3--métlilcarbamo l-4.5 -dihlydro-3 H-2.3benzodiazépine. 6.- Uine composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'une des revendications I à 5 ainsi que des supports. solvants. diluants et excipients classiques utilisés pour la préparation de compositions pharmaceutiques. 7.- Composé selon l'une des revendications I à 5. destiné à servir comme produit pharmaceutique. 8.- L'utilisation des composés selon l'une des revendications I à 5. pour la préparation d'une composition pharmaceutique utile pour le traitement de maladies s'accompagnant de spasticité musculaire. 9.- L'utilisation des composés selon l'une des revendications I à 5. pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement de l'épilepsie. 10.- L'utilisation des composés selon l'une des revendications 1 à 5. pour la préparation d'une composition pharmaceutique pour le traitement des maladies neuro-dégénératives aiguës ou chroniques. 11.- Un procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 5 dans lesquels R1. R2. R3. R4. R5. R6 et R7 ont la signification indiquée dans lesdites revendications. qui comprend l'introduction du groupe R3 en position 3 d'un composé de formule Il. R- R2 R... R4 R1 dans lequel RI. R2. R4. R5. R6 et R7 sont tels que définis dans lesdites revendications et. le cas échéant. la transtformation d'un composé de formule I en ul autre composé de formule I et. le cas échéant. transformation d'un composé de formule I ell soni sel d'addition d'acide ou la libération du composé de formule I h partir de son sel d'addition d'acide. 12.- Composé de tformule Il. R /NH R7 aN R2 R [R4 dans lequel:) R1 et R2 représentent. indépendamment. un hvdrogène. un halogène. un groupe alkvle en C1-C4. uin groupe alcoxv en C1-C4. uin groupe nitro. un groupe tri- fluorométhvle ou un groupe de formule -NR8R9. o R8 et R9 représentent. indépendamment. uin hydrogene. uin groupe alkvle en C' -C4 ou un groupe de formule -CORI. o RI0 est uin hydrogjène. un groupe alkvle en Ci-C6 qui peut être substi- tué. uin groupe aryle en C6-C10. un groupe alcoxv en CI-C4. un groupe cvcloalkvle en C3-C5. un groupe alkénvle en C2-C6. un groupe cycloalcoxv en C3-C5 ou un groupe de formule -NR1 1RI. o RI I et R'2 représentent. indépendamment, un hydrogène. un groupe alkyle en C1-C4. un groupe cycloalkvle en C3-C5 oui uin groupe aryle en C6-C1 R3 représente un hydrogène. et R4 et R5 signifient. indépendamment. un hydrogène ou un groupe alkvle en CI -C3 R6 et R7 représentent. indépendamment. un hydrogène. un atome de chlore ou de brome. avec cette condition que si l'un des groupes R6 et des R7 représente un hydrogène. l'autre n'est pas un hydrogène.