FR 2752576 A1 19980227 FR 9610363 A 19960822 La présente invention a pour objet les nouveaux composés du thiophène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les composés de formule I dans laquelle: - Ar1 et Ar2 représentent chacun un radical phényle non substitué ou substitué par un à 5 substituants choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux (C,-C6)alkyle, (C1 C6)alkoxy, hydroxy, trifluorométhyle, et méthylsulfonyle; - à la condition toutefois que l'un des groupes Art et Ar2 soit toujours porteur d'un radical méthylsulfonyle; - A représente une chaîne hydrocarbonée droite de 1 à 5 atomes de carbone éventuellement mono- ou di- substituée par un radical (C1-CG)alkyle ; et - R représente un atome d'hydrogène, un radical (Cs-c6)cycloalkyle ou un radical (C1- C6)alkyle éventuellement substitué par un radical (C3-C6)cycloalkyle ou aryle chacun d'eux éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, hydroxy ou trifluorométhyle; leurs énantiomères optiquement actifs quand ils existent, et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables avec des bases appropriées. L'état antérieur de la technique le plus proche de la présente invention est illustré notamment par la demande de brevet PCT 91/19708 qui concerne des composés de formule: ayant une activité anti-inflammatoire, laquelle référence ne décrit ni ne suggère les composés de formule I objet de la présente invention, lesquels composés présentent une activité pharmacologique et thérapeutique particulièrement intéressante. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I caractérisé en ce que: - I'on réduit l'oxo-ester de formule Il dans laquelle: - Ar't et Ar'2 représentent chacun un radical phényle non substitué ou substitué par un à 5 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux (C1-Cs)alkyle, (C1 C6)alkoxy, hydroxy, trifluorométhyle et méthylthio, à la condition que l'un des groupes Ar' et Ar'2 soit toujours porteur d'un radical méthylthio; - A a la signification précédemment définie et - Alk représente un radical méthyle ou éthyle, au moyen de trialkylsilane pour obtenir l'ester de formule lil: dans laquelle Ar't, Ar'2, A et Alk ont les significations précédemment définies, - que l'on saponifie en acide de formule IV: dans laquelle Ar't, Ar'2 et A ont les significations précédemment définies, - que l'on oxyde au moyen d'eau oxygénée pour transformer la fonction méthylthio en fonction méthylsulfone et obtenir ainsi l'acide de formule V: dans laquelle Ar, Ar2 et A ont les significations précédemment définies, - que l'on transforme en chlorure d'acide, au moyen par exemple de chlorure d'oxallyle, lequel chlorure d'acide est couplé sur une hydroxylamine convenablement O-protégée telle que par exemple: , R ayant la signification précédemment définie, pour donner le composé de formule Vl: (dans laquelle Ar1, Ar2, A et R ont les significations précédemment définies) qui par déprotection à l'acide trifluoroacétique conduit au composé correspondant de formule I. L'oxo-ester de départ de formule Il a été préparé à partir du composé chloroformylé de formule Vll: dans laquelle Ar'1 et Ar'2 ont les significations précédemment définies, lequel composé Vll à lui-même été obtenu par chloroformylation au moyen de POOl3 et de diméthylformamide, selon la réaction de Vilsmeier-Haack, de la matière première de formule dans laquelle Ar't et Ar'2 ont les significations précédemment définies. Le composé de formule Il précédemment définie a donc été préparé à partir du composé de formule VII énoncée ci-dessus selon deux voies différentes en fonction de la signification de A: - Dans le cas où A prend la valeur A', c'est-à-dire représente une chaîne hydrocarbonée à 1 seul atome de carbone éventuellement mono- ou di- substituée par un radical (C1 C6)alkyle, on fait réagir le composé Vll successivement avec le sulfure de sodium en présence de triéthylamine puis avec un composé o-chloroacétylé de formule: dans laquelle Alk a la signification précédemment définie et A' représente une chaîne hydrocarbonée à 1 seul atome de carbone éventuellement mono- ou di- substituée par un radical (C1-C6)alkyle; La cyclisation de l'intermédiaire obtenu, catalysée par la triéthylamine conduit au composé de formule ll': dans laquelle Ar'1, Au'2, A' et Alk ont les significations précédemment définies. - Dans le cas où A prend la valeur A", c'est-à-dire représente une chaîne hydrocarbonée droite de 2 à 5 atomes de carbone éventuellement mono- ou di- substituée par un radical (C1-C6)alkyle, - on fait réagir le composé Vil avec le thioglycolate d'éthyle en présence d'une base forte comme NaOC2H5. - pour former le composé de formule VIII dans laquelle Ar'1 et Ar'2 ont les significations précédemment définies, - que l'on saponifie au moyen de soude aqueuse en acide thiénoïque de formule IX: dans laquelle Ar't et Ar'2 ont les significations précédemment définies, - lequel est décarboxylé thermiquement en 2,3-diarylthiophène de formule X: dans laquelle Ar'1 et Ar'2 ont les significations précédemment définies, - que l'on soumet à une réaction de Friedel et Craft avec le chlorure d'un diacide monoalkylester de formule: dans laquelle: - A" représente une chaîne hydrocarbonée droite de 2 à 5 atomes de carbone éventuellement mono- ou di- substituée par un radical (C1-C6)alkyle, et - Alk a la signification précédemment définie, pour obtenir le composé de formule ll": dans laquelle Ar'1, Ar'2, A" et Alk ont les significations précédemment définies. L'ensemble des composés de formule 11' et 11" forme l'ensemble des produits de départ de formule Il. Les composés de formule I peuvent être transformés en sels d'addition physiologiquement tolérables, avec des bases appropriées. Préparés selon des méthodes classiques, ces sels font, à ce titre, partie de la présente invention. Les composés de la présente invention possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment en raison de leur remarquable inhibition des voies métaboliques de l'acide arachidonique. Celle-ci concerne à la fois la cyclooxygénase, plus particulièrement la cyclooxygénase 2 induite au cours des processus inflammatoires, et la lipoxygénase. Cette particularité pharmacologique sous-tend de puissantes activités antiinflammatoires et antalgiques associées à des qualités de bonne tolérance, en particulier au niveau gastro-intestinal. L'effet thérapeutique des composés de la présente invention s'exercera donc au cours des inflammations survenant de façon aiguë ou chronique, en particulier en rhumatologie où elles constituent soit la composante essentielle comme dans la polyarthrite rhumatoïde ou la spondylarthrite ankylosante, soit une composante secondaire comme dans l'arthrose. L'activité de ces composés sera également bénéfique dans des pathologies inflammatoires non rhumatologiques comme la maladie de Crohn ou le psoriasis dans lesquelles les leucotriènes se trouvent impliqués. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérables, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, comme par exemple le glucose, I'amidon, le talc, I'éthylcellulose, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao ou l'eau distillée. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée pouvant contenir de 10 à 30 mg de principe actif, et peuvent revêtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables ou pommades, et être, selon le cas, administrées par voie orale, rectale, parentérale ou locale. La posologie peut varier selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés. A titre d'exemple, la posologie par voie orale peut s'échelonner de 10 à 300 mg de principe actif par jour. Les exemples suivants illustrent la présente invention. les points de fusion sont, sauf mention contraire, déterminés à la platine chauffante de Kofler. EXEMPLE 1: 3-[5-(4-chlorophényl)-4-(4-méthylsulfonylphényl)thién-2-yl]-N-hydroxy-N- méthylpropionamide 1ER STADE : 3-[5-(4-chlorophényl)-4-(4-méthylthiophényl)thién-2-yl]propionate d'éthyle Dans un tricol de 250 ml muni d'un agitateur magnétique et d'un thermomètre, on place 10 g (0,0232 mole) de 3-[5-(4-chlorophényl)-4-(4-méthyîthiophényl)thién-2-ylJ-3-oxo propionate d'éthyle et 7,2 ml d'acide trifluoroacétique. A la solution brune obtenue, on ajoute 1,5 ml (0,0465 mole) de triéthylsilane. La température est amenée à 55"C et l'agitation est maintenue environ 15 heures. Lorsque le milieu s'est décoloré, on chasse l'acide trifluoroacétique sous pression réduite. Le résidu est repris par 30 ml d'eau et la phase aqueuse est extraite par 100 puis 2 fois 50 ml d'éther. Les phases organiques réunies, sont lavées par 300 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 30 ml d'eau, puis séchées sur MgSO4, décolorées au noir végétal et concentrées. Le résidu est chromatographié sur silice (éluant: cyclohexane / acétate d'éthyle : 90/10). On obtient 6,37 g de produit attendu sous forme d'un liquide incolore, v CO ester:1733 cl~1. Rendement: 66% En opérant de la même façon ont été préparés les composés regroupés dans ie tableau I ciaprès: I TABLEAU I: /-7 cH, -C2H5 50 H3C-So v &verbar; (CH2k -CH3 75 H,C- v H3(+ CH2 l -C2H5 H,C-S- CHP H3COv (CH2)2 -CH3 68 H3C-Sv H3Cv CH2 -C2Hs liquide 1733 H3CSv H3Cv (CH2)2 l H3 52 2sème STADE : Acide 3-[5-(4-chlorophényl)-4-(4-méthylthiophényl)thién-2-yl]propionique Dans un tricol de 250 ml muni d'une agitation et d'un réfrigérant, on introduit 6,3 g (0,051 mole) de l'ester préparé au stade précédent, 27 ml d'éthanol et 18 ml (0,018 mole) de soude normale. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 1 heure 30 puis l'éthanol est éliminé sous pression réduite. Le résidu, dilué par 50 ml d'eau, est extrait par 50 ml d'éther. Les phases aqueuses sont acidifiées par 18 ml d'HCI normal et le précipité obtenu est extrait par 3 fois, 70 ml d'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur MgSO4, décolorées au noir végétal et concentrées. On obtient ainsi 5,86 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc fondant à 1 73 C. Rendement : 100% En opérant de la même façon ont été préparés les composés regroupés dans le tableau Il ci-après TABLEAU M: Y;2 CH2 -7 t CHL 146 (ÇH H3C-+ \ (CH2)2 \ 124 - HaC | ho | CH2 \ 161 Hac-s (CH2 146 3ème STADE : Acide 3-l5-(4-chlorophényl)4t4-méthylsulfonylphényl)thién-2-yl]pro- pionique Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique, d'un thermomètre et d'un compte bulles, on place 5,5 g (0,01414 mole) de l'acide préparé au stade précédent et 47 mi d'acide acétique glacial. A la suspension obtenue, on ajoute rapidement 12 ml de peroxyde d'hydrogène aqueux à 30 %. On maintient la température à 65"C pendant 15 minutes jusqu'à dissolution complète. Le milieu est alors refroidi à 30"C et le précipité formé est lavé par 5 ml d'acide acétique et 20 ml d'éther anhydre. Le solide obtenu est chromatographié sur silice (éluant : CH2C12 / CH3COOC2Hs / CH3COOH, 90/10/1). On obtient 4,3 g du produit attendu, sous forme d'un solide blanc fondant à 193"C. Rendement : 73% En opérant de la même façon ont été préparés les composés regroupés dans le tableau III ci-après: TABLEAU In: ) fpECSI;:YolIFi-IîBP-" f-aa H3C so:: H3COv H,C-r H3CO w (CH2)2 140 9H,c CH2 v HJCv CH2 172 o H C~Sv H3Ct (CH2)2 150 4ème STADE : 3-[5-(4-Ch lorophényl)4-(4-méthylsulfonylphényl)thién-2-yl]-N-(diméthyl tert-butylsiloxy)-N-méthylpropionamide Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique, d'un thermomètre et d'une garde à Cal2, on place 0,966 g (0,006 mole) de O-diméthyl tert-butylsiloxy-N-méthyl hydroxylamine, 19 ml d'acétonitrile anhydre, 0,07 g (0,0006 mole) de pdiméthylaminopyridine et 0,6 g (0,0006 mole) de triéthylamine fraîchement distillée. La température du milieu est amenée à 0 C sur saumure et on ajoute, en 10 minutes, le chlorure d'acide préparé à partir de 2,3 g (0,0055 mole) de l'acide obtenu au stade précédent et de chlorure d'oxalyle mis en solution dans 10 ml d'acétonitrile anhydre. La température du mélange réactionnel est amenée à 20 C et on ajoute 16 ml d'eau et 16 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange est alors décanté et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 16 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 7 ml d'une solution saturée de NaCI puis séchées sur MgSO4, décolorées au noir végétal et concentrées. On obtient 3,0 g du produit attendu sous forme d'un liquide incolore, vCO = 1653 cm-1; , vSO2 = 1314 et 1152cm1. Rendement: 100% En opérant de la même façon ont été préparés les composés regroupés dans le tableau IV ci-après: TABLEAU IV: X-wg X X W H3CS > Clv (CH2)2 CH3 1658 131 7 1152 H3C-llv H3COp CH2 CH3 1659 1313 1152 0 H3C-Il v H3COv (CH2)2 CH3 1664 1316 1153 H3C-Ilv H3Cv CH2 CH3 1660 1320 1156 H3C- 1 v H3Cv (CHt > . CH3 1661 1314 1152 5ème STADE: Composé titre de l'exemple 1 Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique, d'un thermomètre et d'une garde à CaCI2, on place 5,5 ml d'acide trifluoroacétique et 20 ml de dichlorométhane anhydre. Le milieu est refroidi à 0 C sur saumure et 3 g (0.00546 mole) de 3-[5-(4-chlorophényl)-4-(4méthylsulfonylphényl)thién-2-yl] N-(diméthyl tert-butylsiloxy)-N-méthylpropionamide, en solution dans 17 ml de dichlorométhane anhydre, sont ajoutés en 10 minutes. Après 30 minutes, le milieu est hydrolysé par 26 ml d'eau, décanté et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 15 ml de CH2C12. Les phases organiques réunies sont lavées par 16 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé et 10 ml d'eau, puis séchées sur MgSO4 et décolorées au noir végétal. Le résidu est chromatographié (SiO2-CH2CI2/CH3OH : 98/2). On obtient après recristallisation dans 20 ml d'éther, 1,7 g du produit titre sous forme d'un solide blanc fondant à 129cl. Rendement: 69% EXEMPLES 2 à 6: En opérant comme décrit dans l'exemple 1, à partir des matières premières appropriées, ont été préparés les composés objet des exemples suivants: 2) 4-[5-(4-chîorophényl)-4-(4-méthylsulfonylphényl)thién-2-yl]-N-hydroxy-N-méthylbutyramide Point de fusion: 172"C. 3) 3-[5-(4-méthoxyphényl)-4-(4-méthylsulfonylphényl)thién-2-yl]-N-hydroxy-N-méthylpro- pionamide Point de fusion : 129"C. 4) 4-[5-(4-méthoxyphényl)-4-(4-méthylsulfonylphényl)thién-2-yl]-N-hydroxy-N-méthylbuty- ramide Point de fusion: 124"C. 5) 3-[5-(4-méthylphényl)-4-(4-méthylsulfonylphényl)thién-2-ylj-N-hydroxy-N-méthylpro- pionamide Point de fusion: 140"C. 6) 4-[5-(4-méthylphényl)-4-(4-méthylsulfonylphényl)thién-2-yl]-N-hydroxy-N-méthylbuty- ramide Point de fusion : 167"C. PREPARATION DES MATIERES PREMIERES Les matières premières utilisées dans les exemples précédents ont été préparés comme suit: PREMIERE ETAPE : 3-chloro-3-(4-chlorophényl)-2-(4-méthylthiophényl) prop-2-en-1-ol Dans un tricol de 500 ml muni d'une agitation, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on place 29 ml (0,374 mole) de diméthylformamide anhydre et 190 ml de 1 2-dichlorométhane, puis on ajoute en 20 minutes 26 mi (0,284 mole) de POCI3 fraîchement distillé. Après 30 minutes d'agitation à 30-40"C, 52 g (0,187 mole) de 1-(4-chlorophényl)-2-(4-méthylthiophényl) éthanone en solution dans 100 ml de 1 ,2-dichlorométhane, sont ajoutés rapidement. Le milieu réactionnel est maintenu à reflux (température intérieure : 85"C) pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est alors additionné de 300 ml d'eau et 300 ml de dichlorométhane puis décanté et extrait par 2 fois 200 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 200 ml d'eau, séchées sur Mg S04, décolorées au noir végétal et concentrées. Le résidu recristallisé dans l'isopropanol, donne un solide blanc fondant entre 110 et 135"C, composé d'un mélange d'isomères (E: 81%; Z: 19%) du produit attendu. En opérant de la même façon ont été préparés les composés regroupés dans le tableau ciaprès: wSw w R R H3CS v H3COv 150 2 98 H-S H3Cv 165 0 100 DEUXIEME ETAPE: - 1er cas : A prend la valeur A' c'est-à-dire représente une chaîne hydrocarbonée à un seul atome de carbone éventuellement mono- ou di- substituée par un radical (C1-C6) alkyle: la matière première utilisée au 1er stade de l'exemple 1 soit le : 3-[5-(4-chlorophényl)-4-(4méthylthiophényl)thién-2-yl]-3-oxo propionate d'éthyle a été préparée comme suit: Dans un tricol de 500 ml muni d'une agitation et d'un thermomètre, sont placés 19 g (0,0792 mole) de sulfure de sodium monohydraté finement broyé et 125 ml de diméthylformamide anhydre. Une solution de 25 g (0,0773 mole) du composé chloroformylé préparé à la première étape précédente dans 100 ml de diméthylformamide anhydre tiède est rapidement ajoutée. La température est amenée à 20"C et 2 ml de triéthylamine sont ajoutés. La température du milieu réactionnel est abaissée à -10"C sur un bain de saumure et 12,7 g (0,0773 mole) de 4-chloroacétoacétate d'éthyle sont ajoutés en 10 minutes. la température est alors ramenée à 20"C et le mélange est hydrolysé par 400 g d'un mélange eau-glace-NaCI, puis extrait par 400 puis 3 fois 100 ml d'éther. Les phases organiques sont lavées par HC1 aqueux puis H2O, séchées sur MgSO4, décolorées au noir végétal et concentrées. Le résidu recristallisé dans un minimum d'éther éthylique, donne 23,2 g du composé attendu sous forme d'un solide jaune fondant à 95"C. Rendement : 70% En opérant de la même façon ont été préparés les composés regroupés dans le tableau ciaprès: t.s Mov S H3C-S-/-7 HJCO-/-7 CH -C2HS 82 3 H3Cv CH2 2eme cas: A prend la valeur A " c'est-à-dire représente une chaîne hydrocarbonée droite de 2 à 5 atomes de carbone éventuellement mono- ou di- substituée par un radical (C1-c6) alkyle: a) préparation de 5-(4-chlorophényl)-4-(4-méthylthiophényl)thiophène 2-carboxylate d'éthyle Dans un tricol de 500 ml muni d'une agitation , d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on prépare une solution d'éthylate de sodium dans I'éthanol en faisant réagir 2 g (0,088 mole) de sodium sur 130 ml d'éthanol anhydre. Après avoir amené la température à 20"C, on ajoute 10,6 g (0,088 mole) de thioglycolate d'éthyle. Le milieu réactionnel est refroidi vers 10 C sur saumure et une solution de 26 g (0,0866 mole) du composé chloroformylé, produit titre de la 1 ère étape, dans 65 ml d'éthanol est ajoutée en quelques minutes. La température s'élève progressivement jusqu'à 34"C. Après 15 h d'agitation à température ambiante, le précipité formé est filtré lavé par de l'éthanol froid et de l'éther de pétrole, puis séché. On obtient 24,6 g d'un solide jaune fondant à 94"C. Le filtrat concentré, puis chromatographié sur silice (éluant: cyclohexane / Acétate d'éthyle / toluène, 80 / 5 / 15), laisse 4,2 g du composé attendu. Point de fusion : 95"C Rendement : 80% En opérant de la même façon ont été préparés les composés répertoriés dans le tableau ciaprès: /-7 101 H,C-SF CSCO H3CSv H3C&commat; liquide 1708 b) préparation de l'acide 5-(4-chlorophényl)-4-(4-méthylthiophényl)thiophène-2- carboxylique Dans un ballon monocol de 500 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on place 28,5 g (0,0732 mole) du produit titre du paragraphe a) ci dessus, 77 ml (0,077 mole) de soude normale et 200 ml d'eau. Le milieu est porté au reflux pendant 1 heure 30. L'éthanol est chassé sous vide, le résidu repris par 300 ml d'eau, et la phase aqueuse extraite par 2 fois 150 ml d'éther, puis acidifiée par 10 cm3 d'HCI aqueux 1 N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau, essoré et séché à l'air. On obtient 20 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 220"C. Rendement : 76% En opérant de la même façon ont été préparés les composés regroupés dans le tableau ciaprès: /-7 230 yc-s- H,CO H3CSv H3C v 245 c) préparation de 2-(4-chlorophényl)-3-(4-méthylthiophényl)thiophène Dans un tricol de 500 ml muni d'une agitation, d'un thermomètre et d'un compte bulle, on place 23 g (0,0637 mole) du produit titre du paragraphe b) ci--dessus, 130 ml de quinoléine et 0,1 g de cuivre en poudre. La température du milieu réactionnel est amenée progressivement à 200"C en 1 heure 20. La réaction est terminée lorsque le dégagement gazeux (C02) cesse. Le milieu est refroidi, puis versé sous agitation sur un mélange eau / glace 1 Hcl concentré (380 ml / 200 g / 220 ml). La solution obtenue est extraite par 3 fois 300 ml d'éther. Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 150 ml d'eau, 150 ml d'hydrogénocarbonate de sodium aqueux saturé, et 150 ml d'eau, puis séchées sur MgSO4, décolorées sur noir végétal et concentrées. Le résidu est cristallisé dans l'éther de pétrole pour donner 16,9 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc fondant à 135"C. Rendement : 84% En opérant de la même façon, ont été préparés les composés regroupés dans le tableau ciaprès: - -- i -' j#ùÉ''' tÉî4Î - H3C 123 H3C H3Cv 117 d) préparation de 4-[5-(4-chlorophényl)-4-(4-méthylthiophényl)thièn-2-yl]-4-oXo butyrate de méthyle Dans un tricol de 500 ml muni d'une agitation, d'un thermomètre, d'une ampoule de coulée et d'une garde à Cal2, on place 16 g (0,0505 mole) du composé titre du paragraphe c) ci-dessus et le chlorure de l'acide succinique mono- méthyl ester préparé par action de SOCI2 sur 6,6 g (0,05 mole) d'acide succinique monométhylester et 165 ml de dichlorométhane anhydre. On ajoute peu à peu 19,5 g (0,0748 mole) de SnCI4 en maintenant la température à 10 C. Après 10 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est hydrolysé par 75 ml d'eau et 10,5 ml d'HCI concentré puis décanté et la phase aqueuse extraite par 2 fois 200 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 60 ml d'HCI 1 N, et 60 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé puis séchées sur MgSO4, décolorées au noir végétal et concentrées. Le résidu chromatographié sur silice (éluant : CH2C12) donne 10,6 g du produit attendu sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 1 40 C. Rendement: 49,5 % En opérant de ia même façon, ont été préparés les composés regroupés dans le tableau ciaprès: S m S MS H3CSv HaCOv (CH2)2 -CH3 113 H3C-Sv H3Cv (CH2)2 -CH3 114 EXEMPLE 7: ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) L'activité des composés de l'invention sur la biosynthèse des médiateurs de la voie de la cyclooxygénase d'une part et de celle de la lipoxygénase d'autre part a été mise en évidence in vitro sur polymorphonucléaires de rats stimulés par l'ionophore A23187, selon le protocole décrit par C. Tordjman and Coll. ("High-performance liquid chromatographic quantitation of cyclooxygenase and lypoxygenase metabolites of arachidonic acid from rat polymorphonuclear leukocytes" Journal of Chromatography, 532, 1990, 135-143). A titre d'exemple, les résultats obtenus sont les suivants: 2) L'activité sur la cyclooxygénase 2 a été recherchée sur macrophages de souris selon la méthodologie décrite par C. Tordjman et Coll. ("Characterisation of cyclooxygenase 1 and 2 expression in mouse resident peritoneal macrophages in vitro ; interactions of non steroidal anti-inflammatory drugs with COX2" Biochimica et Biophysica Acta (1995), 1256, 249-256). Dans ce modèle, les composés ont présenté une puissante activité, avec des IC50 comprises entre 0,008 ,uM (pour les composés des exemples 1, 5 et 6) et 0,001 pM (pour le composé de l'exemple 2). REVENDICATIONS 1. Les composés du thiophène de formule l: dans laquelle: - Ar1 et Ar2 représentent chacun un radical phényle non substitué ou substitué par un à 5 substituants choisi parmi les atomes d'halogène et les radicaux (C -C6)alkyle, (C1- C6)alkoxy, hydroxy, trifluorométhyle, et méthylsulfonyle; - à la condition toutefois que l'un des groupes Ar1 et Ar2 soit toujours porteur d'un radical méthylsulfonyle; - A représente une chaîne hydrocarbonée droite de 1 à 5 atomes de carbone éventuellement mono- ou di- substituée par un radical (Ci-Ce)alkyle ; et - R représente un atome d'hydrogène, un radical (C3-C6)cycloalkyle ou un radical (C1 C6)alkyle éventuellement substitué par un radical (Cs-C6)cycloalkyle ou aryle chacun d'eux éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, hydroxy ou trifluorométhyle; leurs énantiomères optiquement actifs, et leurs sels d'addition physiologiquement tolérables avec des bases appropriées. 2. Un composé de la revendication 1 qui est la 3-[5-(4-chlorophényl)-4-(4-méthylsulfony phényl)thién-2-yl]-N-hydroxy-N-méthylpropionamide. 3. Un composé de la revendication 1 qui est la 4-[5-(4-chlorophényl)-4-(4-méthylsulfonyl phényl)thién-2-yl]-N-hydroxy-N-méthylbutyramide. 4. Un composé de la revendication 1 qui est la 3.[5-(4-méthoxyphényl)-4-(4-méthylsulfonyl- phényl)thién-2-yl]-N-hydroxy-N-méthylpropionamide. 5. Un composé de la revendication 1 qui est la 4-[5-(4-méthoxyphényl)-4-(4-méthylsulfo- nylphényl)thién-2-yl]-N-hydroxy-N-méthylbutyramide. 6. Un composé de la revendication 1 qui est la 3-[5-(4-méthylphényl)-4-(4-méthylsulfonyl phényl)thién-2-yl]-N-hydroxy-N-méthylpropionamide. 7. Un composé de la revendication 1 qui est la 4-[5-(4-méthylphényl)-4-(4-méthylsulfonyl phényl)thién-2-yl]-N-hydroxy-N-méthylbutyramide. 8. Le procédé de préparation des composés de la revendication 1 caractérisé en ce que: - I'on réduit l'oxo-ester de formule Il dans laquelle: - Ar'1 et Ar'2 représentent chacun un radical phényle non substitué ou substitué par un à 5 substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkoxy, hydroxy, trifluorométhyle et méthylthio, à la condition que l'un des groupes Ar'1 et Ar'2 soit toujours porteur d'un radical méthylthio; - A a la signification définie dans la revendication 1, et - Alk représente un radical méthyle ou éthyle, au moyen de trialkylsilane pour obtenir l'ester de formule lil: dans laquelle Ar'1, Ar'2, A et Alk ont les significations précédemment définies, - que l'on saponifie en acide de formule IV: dans laquelle Ar'1, Ar'2 et A ont les significations précédemment définies, - que l'on oxyde au moyen d'eau oxygénée pour transformer la fonction méthylthio en fonction méthylsulfone et obtenir ainsi l'acide de formule V: dans laquelle Ar1, Ar2 et A ont les significations définies dans la revendication 1, - que l'on transforme en chlorure d'acide, lequel chlorure d'acide est couplé sur une hydroxylamine convenablement O-protégée de formule: ayant la signification définie dans la revendication 1, pour donner le composé de formule Vl: (dans laquelle Ar1, Ar2, A et R ont les significations précédemment définies) qui par déprotection à l'acide trifluoroacétique conduit au composé correspondant de formule I, - et si on le désire, on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels d'addition avec des bases pharmaceutiquement acceptables. 9. A titre de médicament, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 10. Les compositions pharmaceutiques, utilisables dans le traitement des inflammations rhumatologiques et des pathologies inflammatoires non rhumatologiques dans lesquelles se trouvent impliqués les leucotriènes, contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés.