FR 2740135 A1 19970425 FR 9512330 A 19951020 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrazoles acides, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés de pyrazoles acides. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) : dans laquelle l'un de A et B représente un atome d'azote et l'autre de A et B représente un radical méthine, définis comme suit A représente soit un atome d'azote substitué par ZNA qui représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 10 atomes de carbone, soit un radical méthine substitué par ZCA qui représente un radical cyclique saturé ou insaturé constitué de 3 à 7 chaI- nons, et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, B représente soit un atome d'azote substitué par ZNB qui représente un radical alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical cycloalkyle renfermant 5 ou 6 chaI- nons lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy, alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, carboxyalkyle, ou carboxyalcoxyalkyle, renfermant au plus 6 atomes de carbone, soit un radical méthine substitué par ZCB qui représente un radical alkyle, alkényle ou alkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 10 atomes de carbone, ou un radical cycloalkylthio, renfermant 5 ou 6 chaînons, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical carboxy ou phényle lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié, alkyle ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R1 représente un radical carboxy libre, salifié ou estérifié ou une fonction isostère d'acide, les pointillés indiquent que le cycle qui porte A et B est insaturé, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne les radicaux vinyle, allyle, l-propényle, butényle, l-butényle, pentényle ou hexényle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical cyclique saturé ou insaturé constitué de 3 à 7 chaînons et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote désigne d'une part un radical cycloalkyle qui désigne lui-même notamment les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle ou bien un radical carbocyclique interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre tel que tout particulièrement le radical dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane ou thiooxane, d'autre part les radicaux phényle, thiényle, furyle, pyridyle ou tétrazolyle, - le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alkylthio désigne les radicaux dans lesquels le radical alkyle est tel que défini ci-dessus comme par exemple dans méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, isopentylthio, isohexylthio, mais aussi heptylthio, octylthio, nonylthio ou décylthio ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le radical cycloalkylthio désigne notamment les radicaux cyclopentylthio et cyclohexylthio. Parmi les radicaux alcoxyalkyle on peut citer par exemple les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, méthoxyéthyle, éthoxypropyle, propyloxyméthyle, propyloxypropyle ou encore propyloxyéthyle. Les radicaux alkyle et alcoxyalkyle tels que définis cidessus peuvent être substitués par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié pour donner les radicaux correspondants carboxyalkyle et carboxyalcoxyalkyle, - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode, - le terme fonction acide ou isostère d'acide désigne le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié, ou les radicaux - SO3H, -PO(OH)2, - NHSO2-CF3 - NH-S02-NH-V - NH-S02-NH-CO-V - NH-CO-V - NH-CO-NH-V - NH-CO-NH-S02-V - S02-NH-V - S02-NH-CO-V - S02-NH-CO-NH-V - CONH-V - CO-NH-OH - CONH-SO2-V dans lesquels V représente un radical alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 6 atomes de carbone ou un radical phényle, pyridyle, pyrimidinyle, pipérazinyle, thiényle ou tétrazolyle, les radicaux alkyle, alkényle et phényle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy ou phényle, tous les radicaux phényle et le radical pipérazinyle étant éventuellement substitués par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyle méthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. On préfère les sels de sodium ou de potassium. - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. On peut citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle. Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzenesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut citer plus particulièrement les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple. On peut rappeler que la stéréo isomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans les formes bateau et chaise du cyclohexane et des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus. La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle A, B et R ont les significations indiquées ci-dessus et R1 représente un radical carboxy libre ou estérifié ou un radical tétrazolyle libre ou estérifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle A représente soit un atome d'azote substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical méthine substitué par un radical phényle, thiényle ou pyridyle, B représente soit un atome d'azote substitué par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même substitué par un radical cyclohexyle, lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy ou par un radical carboxyméthoxyméthyle, soit un radical méthine substitué par un radical alkylthio, renfermant au plus 6 atomes de carbone ou par un radical cyclohexylthio, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical carboxy ou par un radical phényle lui-même substitué par un radical alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, étant entendu que lorsque l'un de A et B représente un atome d'azote, l'autre de A et B représente un radical méthine, ces radicaux étant substitués comme indiqué ci-dessus, R1 représente un radical carboxy libre ou estérifié, R représente un atome d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle A représente un radical méthine substitué par un radical phényle, thiényle ou pyridyle, B représente un atome d'azote substitué par un radical cyclohexylméthyle lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy ou carboxyméthyle dans lesquels le radical carboxy est libre ou estérifié, R1 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié ou un radical tétrazolyle libre ou salifié, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie cidessus, dont les noms suivent - acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-(cyclo hexylméthyl) -3-phényl-lH-pyrazole-5-carboxylique - acide 1-butyl-5-( (6-chloro-l, 3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-3- -3- ((5-carboxypentyl) thio)-lH-pyrazole-4-carboxylique - acide 1-((3-carboxycyclohexyl) méthyl)-4-((6-chloro-1,3 benzodioxol-5-yl) méthyl)-3-phényl-lH-pyrazole-5-carboxylique - acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-cyclo heXylméthyl)-3-(2-thiényl)-lH-pyrazole-5-carboxylique - acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-(cyclo- heXylméthyl)-3-(2-pyridinyl)-lH-pyrazole-5-carboxylique - acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-(cyclo- heXylméthyl)-3-(3-thiényl)-lH-pyrazole-5-carboxylique. La présente invention a encore pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, caractérisé en ce que ou bien l'on fait agir un produit de formule (II) : ZCA' -CO-CH2-CO-CO2alk (Il) dans laquelle ZCA' a la signification indiquée ci-dessus pour ZCA dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec le produit de formule (III) :: dans laquelle R' a la signification indiquée ci-dessus pour R dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IV) dans laquelle R', ZCA' et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec l'hydrazine NH2-NH2 pour obtenir un produit de formule (V) dans laquelle R', ZCA' et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le composé de formule (VI) ZNB'-W (VI) dans laquelle ZNB' a la signification indiquée ci-dessus, pour ZNB dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et W représente un atome d'halogène ou un radical tosyle, pour obtenir le produit de formule (I1) : ou bien l'on fait agir un produit de formule (VII) : dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées cidessus, avec du disulfure de carbone et un produit de formule (VIII) Rd-Hal (VIII) dans laquelle Rd représente un radical alkyle éventuellement substitué et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IX) dans laquelle R', alk et Rd ont les significations indiquées ci-dessus et S représente un atome de soufre, que l'on traite avec un produit de formule (X) :: ZNA'-NH-NH2 (X) dans laquelle ZNA' a la signification indiquée ci-dessus pour ZNA dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir le produit de formule (I2) dans laquelle ZNA', alk, Rd et S ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien l'on fait agir un produit de formule (XI) dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées cidessus et R'1 a la signification indiquée ci-dessus, pour R1, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec le dérivé de l'hydrazine suivant N-C (CH2)2 NH NH2 pour obtenir un produit de formule (XII) dans laquelle R' et R'1 ont les significations indiquées cidessus, que l'on transforme en produit de formule (XIII) dans laquelle Hal, R' et R'1 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à l'action d'une base puis au composé de formule (VI) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XIV) dans laquelle R', R'1, ZNB' et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction de substitution par un dérivé de l'acide boronique ou par un organo metallique, sur l'atome d'halogène pour obtenir le produit de formule (Iî) dans laquelle ZCA', ZNB', R' et R'1 ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien l'on fait agir le produit de formule (VII) telle que définie ci-dessus, avec un produit de formule (XV) :: dans laquelle alkl, alk2, alk3 et alk4, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, pour obtenir un produit de formule (XVI) dans laquelle R', alk, alkl et alk2 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par l'hydrazine, pour obtenir le produit de formule (XVII) dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées cidessus, que l'on traite par un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (XVIII) : dans laquelle R', Hal et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par le produit de formule (XIX) :: ZNA'-Hal (XIX) dans laquelle ZNA' et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XX) dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées cidessus, sur lesquelles on fait agir un produit de formule (XXI) ZCB'-M (XXI) dans laquelle ZCB' a la signification indiquée ci-dessus, et M représente un métal ou un atome de bore, pour obtenir le produit de formule (Iq) dans laquelle R', alk, ZNA' et ZCB' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (I1), (I2), (I3) et (I4) telles que définies ci-dessus, que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, b) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, c) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, d) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, puis le cas échéant transformation du sulfoxyde en fonction -SH et le cas échéant en -S-zB dans lequel ZB représente un radical alkyle ou cycloalkyle tels que définis ci-dessus, parmi les valeurs de B dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, e) une réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, f) une réaction de transformation de la fonction ester en radical hydroxyalkyle ou alcoxyalkyle puis en dérivé en radical alkyle, g) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, h) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, i) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. On peut noter que de telles réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante l'action des produits de formule (III) sur les produits de formule (II), pour obtenir les produits de formule (IV) est effectuée en présence d'une base forte ou d'un carbonate : on peut opérer par exemple en présence d'hydrure ou d'éthylate de sodium dans un solvant aprotique tel que le toluène ou encore en présence de carbonate de sodium ou de potassium par exemple dans le diméthylformamide. Les conditions de cette réaction sont par exemple décrites dans J. Org. Chem. Vol. 39, NO 22, (1974), p. 3271. Dans le composé de formule (III), Hal représente de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode. On peut opérer en présence d'un catalyseur tel que l'aliquot 336 et d'iodure de potassium notamment lorsque Hal représente un atome de chlore. L'action de l'hydrazine ou de ses dérivés, notamment des produits de formule (X), sur les produits de formule (IV), (IX), (XI) ou (XVI) pour obtenir respectivement les produits de formule (V), (I2), (XII) ou (XVII) peut être effectuée en présence d'un acide tel que l'acide acétique au reflux ou encore dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol. Lorsque les dérivés de l'hydrazine sont sous forme d'un sel d'hydrazine qui peut être par exemple le chlorhydrate, on opère de préférence en présence d'une base telle que la soude ou l'ammoniaque pour obtenir d'abord la base libre. Le radical OH du produit de formule (XII) est transformé en un atome d'halogène par exemple par action d'oxychlorure ou -bromure de phosphore pour donner le produit de formule (XIII). La réaction du produit de formule (XIII) ainsi obtenu avec le composé de formule (VI) pour obtenir le produit de formule (XIV) peut être réalisée par action préalable d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium dans un solvant tel que le diméthylformamide puis par action du produit de formule (VI) dans lequel l'atome d'halogène peut notamment être un atome de brome. La réaction du composé de formule (XIV) ainsi obtenu avec un dérivé de l'acide boronique ou un organométallique pour obtenir un produit de formule (I3) peut être réalisée en présence d'un catalyseur tel que le palladium dans un solvant, tel que par exemple le diméthylformamide ou le toluène. Une illustration de telles réactions est donnée dans la préparation des exemples 8, 9 et 10 décrite ci-après. La réaction du produit de formule (VII) avec le produit de formule (VIII) et du disulfure de carbone pour obtenir le produit de formule (IX) peut être réalisée en présence de fluorure de potassium sur alumine. La réaction du produit de formule (VII) avec le produit de formule (XV) pour obtenir le produit de formule (XVI) peut être réalisée par simple mise en présence des deux produits de préférence à chaud. L'halogénation du produit de formule (XVII) en produit de formule (XVIII) peut être réalisée dans les conditions usuelles par un agent d'halogénation tel que par exemple le brome dans l'acide acétique. La réaction du produit de formule (XX) avec le produit de formule (XXI) pour obtenir le produit de formule (I4) peut être réalisée dans les conditions usuelles d'un organo métallique tel que par exemple un organo-zincique, -stannane ou un acide organoboronique, en présence d'un catalyseur tel que par exemple le palladium tétrakis. Dans le composé de formule (XXI), M représente de préférence le zinc, l'étain ou un atome de bore : comme exemple d'un tel composé, on peut citer le zincique de iodo benzyle. Dans les composés de formules (VI) et (XIX), Hal représente un atome d'halogène mais pourrait aussi être un pseudohalogène tel qu'un tosyle ou un mésyle. La réaction du produit de formule (V) avec le produit de formule (VI) pour obtenir un produit de formule (I1) ou la réaction du produit de formule (XVIII) avec le produit de formule (XIX) pour obtenir le produit de formule (XX) peut être réalisée par exemple à chaud dans un solvant aprotique tel que le toluène ou le diméthylformamide, avec par exemple un halogénure d'alkyle tel que l'iodure de méthyle ou le bromure de cyclohexylméthyle ou encore avec le l-t(3-tosyl- méthyl) cyclohexyl] carboxylate d'éthyle en présence d'une base telle que par exemple l'hydrure de sodium ou du carbonate de sodium ou de potassium. Les produits de formules (I1), (I2), (I3) et (I4) constituent des produits de formule (I) et peuvent être transformés en d'autres produits de formule (I) en étant soumis à une ou plusieurs des réactions a) à i) indiquées cidessus. Ainsi les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle, acyle, carboxy libres ou encore amino et monoalkylamino qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle, - les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle, phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides, - les groupements acyles tel que le groupement formyle peuvent être protégés par exemple sous forme de cétals ou de thiocétals cycliques ou non cycliques tels que le diméthyl ou diéthylcétal ou l'éthylène dioxycétal, ou le diéthylthiocétal ou ltéthylènedithiocétal, - les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante - les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. Les réactions auxquelles les produits de formules (I1), (I2), (13 > et (I4), telles que définies ci-dessus peuvent être soumis, si désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ci-après a) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique, b) Les réactions de transformation de radical carbamoyle en radical nitrile, sont réalisées selon les conditions usuelles connues de l'homme du métier, telles que par exemple passage par le céto nitrile et déplacement par une amine (Chem. Comm. 1971, p. 733). c) Les éventuelles fonctions nitrile des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. & coll. d) Les éventuels groupements alkylthio des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par les peracides comme par exemple l'acide peracétique ou l'acide métachloroperbenzoSque ou encore par l'ozone, l'oxone, le périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température ambiante. L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée par un mélange équimolaire du produit renfermant un groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un peracide. L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée par un mélange du produit renfermant un groupement alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un peracide. La transformation du sulfoxyde en thiol est obtenue par la réaction de PUMMERER par exemple en présence d'anhydride trifluoroacétique ; la transformation du substituant SH en SZ2 peut être obtenue par action d'un dérivé halogéné Hal-Z2 par exemple ltéthyl 6-bromohexanoate. e) la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de l'amine adéquate. f) la réaction de transformation de fonction ester telles que définies ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, g) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra- zine. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. h) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. i) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ciaprès. On peut noter que les réactions indiquées ci-dessus notamment en b), c) et e) e > permettent d'obtenir les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 représente les différentes valeurs indiquées ci-dessus. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d' intéressantes propriétés pharmacologiques. Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, sont doués de propriétés antagonistes pour les récepteurs à l'endothéline et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'endothéline, notamment des effets vaso-constricteurs et hypertenseurs induits par ltendothéline. On note en particulier un effet antiischémique, l'activité vasoconstrictrice de l'endothéline étant abolie. Les produits de formule (I) sont également capables de s'opposer aux effets stimulants de l'endothéline au niveau de tous les types cellulaires, notamment les cellules musculaires lisses, les fibroblastes, les cellules neuronales et les cellules osseuses. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) cidessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle A représente soit un atome d'azote substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical méthine substitué par un radical phényle, thiényle ou pyridyle, B représente soit un atome d'azote substitué par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même substitué par un radical cyclohexyle, lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy ou par un radical carboxyméthoxyméthyle, soit un radical méthine substitué par un radical alkylthio, renfermant au plus 6 atomes de carbone ou par un radical cyclohexylthio, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical carboxy ou par un radical phényle lui-même substitué par un radical alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, étant entendu que lorsque l'un de A et B représente un atome d'azote, l'autre de A et B représente un radical méthine, ces radicaux étant substitués comme indiqué ci-dessus, R1 représente un radical carboxy libre ou estérifié, R représente un atome d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a notamment pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie cidessus, dans laquelle A représente un radical méthine substitué par un radical phényle, thiényle ou pyridyle, B représente un atome d'azote substitué par un radical cyclohexylméthyle lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy ou carboxyméthyle dans lesquels le radical carboxy est libre ou estérifié, R1 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié ou un radical tétrazolyle libre ou salifié, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment les produits de formule (I) dont les noms suivent - acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-(cyclo heXylméthyl)-3-phényl-lH-pyrazole-5-carboxylique - acide l-butyl-5-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-y méthyl)-3- -3- ((5-carboxypentyl) thio)-lH-pyrazole-4-carboxylique - acide 1-((3-carboxycyclohexyl) méthyl)-4-((6-chloro-1,3benzodioxol-5-yl) méthyl > -3-phényl-lH-pyrazole-5-carboxylique - acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-cyclo heXylméthyl)-3-(2-thiényl)-lH-pyrazole-5-carboxylique - acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-(cyclo- heXylméthyl)-3-(2-pyridinyl)-lH-pyrazole-5-carboxylique - acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-(cyclo- heXylméthyl)-3-(3-thiényl)-lH-pyrazole-5-carboxylique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement de tous les spasmes vasculaires, dans le traitement des suites d'une hémorragie cérébrale, dans le traitement des spasmes coronariens, des spasmes vasculaires périphériques ainsi que dans le traitement des insuffisances rénales. Ces médicaments peuvent également être utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la prévention des resténoses post-angioplastie, la prévention des fibroses cardiaques et vasculaires, dans le traitement de l'athérosclérose et de certaines formes d'hypertension comme notamment l'hypertension pulmonaire, ainsi que dans le traitement de l'asthme. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également trouver une application dans le traitement de l'ostéoporose, de l'hyperplasie prostatique et en tant que protecteurs neuronaux. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 300 mg par jour chez l'adulte, par voie orale ou de 1 à 100 mg par jour par voie intraveineuse. Les produits de départ de formules (II), (III), (VI), (VII), (VIII), (X), (XI), (XV), (XIX) et (XXI) sont pour la plupart commerciaux ou peuvent être préparés à partir de produits commerciaux par les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. A titre d'exemple et de façon non exhaustive, on peut citer - parmi les produits de formule (II), le benzoyl pyruvate d'éthyle ou les produits correspondants dans lesquels le radical phényle est un radical thiényle ou pyridyle, - parmi les produits de formule (VII), on peut citer le dérivé d'acétoacétate d'éthyle dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, - parmi les produits de formule (XI), on peut citer le composé dans lequel R'1 représente un radical carboxy estérifié ou tétrazolyle, - parmi les produits de formule (XIX), on peut citer le bromure de cyclohexylméthyle ou de carboxycyclohexylméthyle, - parmi les produits de formule (XV), on peut citer le diméthylacétal de diméthylformamide, - parmi les produits de formule (III), on peut citer notamment le chlorure de 6-chloro pipéronyle commercial chez Janssen, le chlorure de pipéronyle, le chlorure de 3,4dichlorobenzyle, ou encore le bromure de 3-chlorobenzyle, - parmi les produits de formule (III) non commerciaux, le chlorure de 5-chloropipéranyle peut être préparé selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, - parmi les produits de formules (VIII) et (XIX), on peut citer le iodure de méthyle, de butyle ou de cycloalkyle ou encore pour le produit de formule (XIX) le chlorure de vinyle, - parmi les produits de formules (X), on peut citer la méthyl-, butyl- ou butényl-hydrazine notamment sous forme de chlorhydrate préparées à partir de l'hydrazine de façon usuelle, - parmi les produits de formule (XXI), on peut citer le butyl- ou cyclohexyl-magnésium. Les exemples décrits ci-après dans la partie expérimentale donnent des illustrations, par ailleurs non exhaustives, de tels produits de départ. La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (XII), (XIII) et (XIV), quand R'1 est différent de carboxy, ainsi que les produits de formule (XX). L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de l'endothéline. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension induite par ltendothéline. L'invention a tout particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de tous les spasmes vasculaires et du traitement des suites d'une hémorragie cérébrale et des insuffisances rénales. L'invention a également pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'infarctus du myocarde, à la prévention des resténoses post-angioplastie et à la prévention des fibroses cardiaques et vasculaires. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : Acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl)- 1-{cyclohexylméthyl)-3-phényl-lH-pyrazole-5-carboxyliquo STADE 1 : ss-benzoyl 6-chloro a-oxo-1,3-benzodioxol 5-butanoate d'éthyle On introduit 12,7 g de benzoyl pyruvate d'éthyle (préparé comme indiqué dans la publication Tetrahedron Letter, 29, (1988), 3997-4000), 100 ml de diméthylformamide, 3 g d'éthylate de sodium, agite à température ambiante durant 15 minutes puis ajoute 11,81 g de chlorure de 6-chloropipéronyle et 8,30 g d'indure de potassium. On agite à température ambiante durant 24 heures, verse dans 100 ml d'eau, extrait par 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle, lave par 50 ml de chlorure de sodium et sèche.On obtient ainsi 22,8 g de produit attendu et l'utilise tel quel pour le stade suivant. STADE 2 4- : 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-5-phényl lH-pyrazole-3-carboxylate d'éthyle On ajoute 2,8 ml d'hydrate d'hydrazine à 22,8 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, dans 114 ml d'éthanol et chauffe 4 heures au reflux. On refroidit à température ambiante, essore, rince à l'éthanol et obtient 9,11 g de produit attendu. F = 2040C. STADE 3 : 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l (cyclohexylméthyl)-3-phényl-lH-pyrazole-5-carboxylate d'éthyle On ajoute 25 mg d'hydrure de sodium à 192 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, dans 2 ml de diméthylformamide puis agite 15 minutes à température ambiante. On ajoute 0,087 ml de l-bromo (l-cyclohexyl) méthyle, agite 20 heures, verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 95-5) et obtient le produit attendu soit 138 mg d'isomère A, F = 1300C et 39 mg d'isomère B (amorphe). STADE 4 : Acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l (cycloheXylméthyl)-3-phényl-lH-pyrazole-5-carboxylique On agite 16 heures à température ambiante 120 mg de l'isomère A obtenu au stade 3 ci-dessus, dans 5 ml d'éthanol en présence de 0,46 ml de soude 2N. On évapore les solvants, reprend dans 5 ml d'eau, filtre, neutralise par addition d'acide chlorhydrique 2N, filtre le précipité, le rince à l'eau et recueille 90 mg de produit attendu. F = 2340C. Spectre IR (CHCl3 cm'l) C=O 1686 Hétérocycle + aromatique 1600-1520-1504 EXEMPLE 2 : Acide 1-butyl-5-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) methyl)-3-((5-carboxypentyl) thio)-lH-pyrazole-4-carboxylique STADE 1 : 6-chloro-1,3-benzodioxole-5-acétonitrile On introduit 1,025 g de chlorure de 6-chloropipéronyl, 5 ml de diméthylformamide, 330 mg de cyanure de potassium, agite à température ambiante durant 6 heures, verse dans 50 ml d'eau, extrait par 3 x 30 ml d'acétate d'éthyle, lave par 30 ml de chlorure de sodium et sèche. On recristallise dans 5 ml d'éther isopropylique à reflux, essore et obtient 740 mg de produit attendu (cristaux blancs). ANALYSE IR CHCl3 cm- CN 2255 Aromatique 1625-1505-1481 STADE 2 : 6-chloro-béta-oxo-1,3-benzodioxole-5-butanoate d'éthyle On introduit 8,3 g de zinc électrolytique et 10 ml de tétrahydrofuranne. On active le zinc par addition de 0,2 ml de 1,2-dibromoéthane et 5 minutes de reflux. Après refroidissement, on ajoute 5 g du produit obtenu ainsi qu'il est indiqué au stade 1 ci-dessus, 40 ml de tétrahydrofuranne, amène à reflux et introduit en 1 heure, 11,4 ml de bromo acétate d'éthyle, agite encore 15 minutes à reflux, refroidit à 0+50C et hydrolyse par 25 ml d'acide chlorhydrique. Après 30 minutes d'agitation, on verse dans 250 ml d'eau, extrait par 100 + 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle, lave par 50 ml de chlorure de sodium et sèche.On recristallise dans l'éthanol 96 %, puis chromatographie sur silice avec pour éluant du chlorure de méthyldne-acétate d'éthyle : 95-5. On obtient ainsi 885 mg de produit attendu. ANALYSE : IR CHCl3 cm C + O 1741-1720 Aromatique 1625-1507-1482 STADE 3 : alpha-[bis(méthylthio)méthylène]-6-chloro-béta-oXo- 1,3-benzodioxole-5-butanoate d'éthyle a) Préparation de fluorure de potassium sur alumine On dissout 20 g de fluorure de potassium dans 200 ml d'eau, puis ajoute 30 g d'alumine active neutre. Après quelques minutes d'agitation, on sèche en reprenant plusieurs fois par de l'éthanol 100 % puis sèche. On obtient ainsi 50 g de fluorure de potassium sur alumine. b) Obtention du cétène thioacétal On introduit 570 mg du produit obtenu au stade 2 cidessus, 20 ml d'acétonitrile, 1,6 g de produit préparé cidessus en a), 0,12 ml de disulfure de carbone, agite à température ambiante durant 1 heure puis introduit 0,25 ml d'iodure de méthyle et agite à température ambiante durant 16 heures. On filtre, rince 3 fois à l'acétonitrile et sèche. On reprend par 20 ml de chlorure de méthylène, filtre et sèche. On chromatographie sur silice dans du chlorure de méthylène et obtient ainsi 600 mg de produit attendu (solide jaune). F = 700C. ANALYSE IR CHCl3-Nujol cm- C=O 1704 C=C + Aromatique 1627-1526-1505-1482 STADE 4 : 1-butyl-3-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)- 5-(méthylthio)-1H-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle (A) Acide l-butyl-2-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)méthyl)-4- (méthylthio)-1H-pyrazole-3-carboxylate d' éthyle (B) On introduit 150 mg du produit obtenu au stade 3 cidessus, 5 ml d'éthanol, 136 mg de butylhydrazine, oxalate, amène à reflux et agite durant environ 3 jours et sèche. On chromatographie sur silice avec pour éluant du cyclohexaneacétate d'éthyle : 9-1. On obtient ainsi 21 mg du produit attendu A (résine) et 45 mg du produit attendu B. ANALYSE : Produit A IR CHCl3 cm 1 C=O 1702 Aromatique + Hétérocycle 1625-1505-1483 STADE 5 : l-butyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-(méthylsulfinyl)-lH-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle. On dissout 250 mg de l'ester éthylique obtenu à partir du produit obtenu ainsi qu'il est indiqué au stade 4 cidessus, dans 5 ml de dichlorométhane, refroidit à OOC et ajoute 180 mg d'acide métachloroperbenzoïque en solution dans 8 ml de dichlorométhane et agite 45 minutes. On lave le milieu réactionnel avec une solution de bicarbonate de sodium, extrait au dichlorométhane, lave à l'eau la phase organique, la sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient le produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant : dichlorométhane-méthanol 97,5-2,5). On obtient 178 mg de produit attendu. F = 820C. STADE 6 : 1-butyl-5-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-mercapto-lH-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle. On dissout 169,3 mg de produit obtenu au stade 5 cidessus dans 20 ml de dichlorométhane et ajoute 0,11 ml d'anhydride trifluoroacétique. On agite pendant 15 minutes, évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans 2 ml de méthanol et 0,55 ml de triéthylamine et agite de nouveau 15 minutes à température ambiante, extrait au dichlorométhane, lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, sèche et évapore le solvant sous pression réduite et récupère 125 mg de produit attendu. STADE 7 : l-butyl 5-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 3-((6-éthoxy-6-oxohexyl)-thio)-lH-pyrazole-4-carboxylate d'éthyle. On ajoute 14,4 mg d'hydrure de sodium dans une solution comprenant 125 mg de produit obtenu comme au stade 6 cidessus dans 2 ml de diméthylformamide. On agite 15 minutes et ajoute ensuite 0,056 ml d'éthyl-6-bromo hexanoate et agite 5 heures à température ambiante. On ajoute 4 ml d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5), on obtient 82,6 mg de produit attendu. STADE 8 : Acide l-butyl 5-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-3-((5-carboxypentyl) thio)-lH-pyrazole-4- carboxylique. On mélange 72,4 mg de produit obtenu au stade 7 cidessus dans 0,26 ml de soude 2N et 2 ml d'éthanol. On agite 3 heures au reflux, évapore les solvants organiques sous pression réduite, ajoute 4 ml d'eau, acidifie la solution à l'aide de 0,26 ml d'acide chlorhydrique 2N, essore le précipité formé, le lave à l'eau, le sèche à 400C sous pression réduite et récupère 49,2 mg de produit attendu. F = 1400C. EXEMPLE 3 : Acide 1-butyl-5-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) mAthyl)-3-(((4-méthoxyphényl) méthyle thio)-1H-pyrazole-4- carboxylique On procède comme à l'exemple 2 en utilisant au stade 7 de l'exemple 2 du l-chloro-((4-méthoxyphényl) méthyl) au lieu d'éthyl-6-bromohexanoate et obtient ainsi le produit attendu. F = 180,90C. EXEMPLE 4 : Acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-(2-cyclohexyléthyl)-3-phényl)-1H-pyrazole 5-carboxylique On procède comme à l'exemple 1 en utilisant au stade 3 de l'exemple 1 du 1-bromo-(2-cyclohexyl) éthyl) au lieu du l-bromo (l-cyclohexyl) méthyle puis en procédant comme au stade 4 de l'exemple 1 et obtient ainsi le produit attendu. F - 800C. EXEMPLE S : Acide 1-((3-carboxycyclohexyl) méthyl)-4-((6- chloro-1,3-benzodioxo1-5-yl) méthyl)-3-phényl-lH-pyrazole- 5 -carbozyl ique On procède comme à l'exemple 1 en utilisant au stade 3 de l'exemple 1 du 1-[(3-tosylméthyl) cyclohexyl] carboxylate d'éthyle au lieu du 1-bromo (1-cyclohexyl) méthyle puis en procédant comme au stade 4 de l'exemple 1 et obtient ainsi le produit attendu. F - 1300C. EXEMPLE 6 : Acide cis-l-tt2-tScarboxyméthoxy) cyclohexyl] méthyl]-4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl]-3-phényl- lH-pyrazole-5-carboxylique On procède comme à l'exemple 1 en utilisant au stade 3 de l'exemple 1 du (l-tosyl)-l-[2-((éthoxycarbonylméthoxy) méthyl) cyclohexyl] méthyl au lieu du 1-bromo (l-cyclohexyl) méthyle puis en procédant comme au stade 4 de l'exemple 1 et obtient ainsi le produit attendu. F - 900C. EXEMPLE 7 : Acide 1-[[1-[(carboxyméthoxy) méthyl) cyclohexyl] méthyl]-4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl]-3-phényl- l-pyrazole-5-carboxylique On procède comme à l'exemple 1 en utilisant au stade 3 de l'exemple 1 du (1-bromo)-1-[1-((éthoxycarbonylméthoxy) méthyl) cyclohexyl] méthyl au lieu du l-bromo (l-cyclohexyl) méthyle puis en procédant comme au stade 4 de l'exemple 1 et obtient ainsi le produit attendu. F - 1880C. EXEMPLES : Acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) l-cyclohexylméthyl)-3-(2-thiényl)-1z-pyrazole-5-carboxylique STADE 1 : (E > (E) 3-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)-2-propènoate d'éthyle On ajoute goutte à goutte 60 ml de triéthylphosphonoacétate à 11,6 g d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthyléther d'éthylène glycol. On agite 50 minutes puis, en maintenant à la température ambiante, on ajoute 17,37 ml de 6chloro pipéronal dans 370 ml de diméthyléther d'éthylène glycol, agite 2 heures et demie, filtre le précipité et évapore à sec le filtrat et cristallise le résidu dans l'éthanol. On obtient 46,33 g de produit attendu. F = 1210C. STADE 2 : 6-chloro-1,3-benzodioxol-5-propanoate d'éthyle On refroidit à OOC 43,93 g de l'ester obtenu au stade 1 ci-dessus dans 900 ml de tétrahydrofuranne et 300 ml d'éthanol puis ajoute 25,61 g de chlorure cuivreux puis en 30 minutes 6,52 g de borohydrure de sodium. On agite 2 heures à OOC puis verse dans 1 litre de solution aqueuse glacée à 3% d'acide chlorhydrique. On agite 16 heures à température ambiante, filtre, lave à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexaneacétate d'éthyle, 8-2) et obtient 25,21 g de produit attendu. STADE 3 : 2-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-3-oxo 1,4-butanedioate de diéthyle On chauffe 30 minutes à 800C, 22,88 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, dans 230 ml de toluène en présence de 18,96 g d'éthylate de sodium. On ajoute 18 ml de diéthyloxalate, agite 1 heure à 800C, refroidit à OOC puis verse dans 500 ml de solution aqueuse glacée saturée en chlorure d'ammonium additionné de 500 ml d'acétate d'éthyle. On laisse revenir à température ambiante, extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques à l'eau salée, sèche, évapore le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle : 8-2) et recueille 24,05 g de produit attendu. STADE 4 : 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-(2 cyanoéthyl) 5-hydroxy 1H-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle On chauffe 7 heures au reflux 10,06 g de produit obtenu au stade 3 ci-dessus, dans 100 ml d'acide acétique glacial en présence de 2-cyano-éthylhydrazine. On laisse revenir à température ambiante et agite 16 heures. On filtre le précipité, le lave à l'éthanol, le sèche. Le filtrat est évaporé à sec, chromatographie le résidu sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol : 9-1) et reprend le résidu et le précipité séché dans 90 ml d'éthanol au reflux. On filtre, sèche sous pression réduite et récupère 5,49 g de produit attendu. F = 1920C. STADE 5 : 4-((6-chloro 1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-(2cyanoéthyl) 5-bromo 1H-pyrazole 3-carboxylate d'éthyle On introduit 26,3 g de tribromophosphate, chauffe à 600C, rajoute 5,32 g du produit obtenu au stade 4 ci-dessus et agite 20 minutes à 600C. On dilue par 50 ml d'acétate d'éthyle, verse dans 500 ml de solution NH40H + glace, extrait par 3 x 200 ml d'acétate d'éthyle, lave par une solution saturée de chlorure de sodium et sèche. Après chromatographie sur silice dans cyclohexane-acétate d'éthyle 5-5, on obtient 4,84 g de produit attendu (solide blanc). F = 1160C. ANALYSES Spectre IR : dans CHCl3 (cm'l) Absence d'OH CN 2258 C=O 1723 Aromatique + hétérocycle 1622 - 1600 - 1535 - 1505 - 1482 STADE 6 : 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-cyclo hexylméthyl)-3-(2-bromo)-lH-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle On introduit 450 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, 3 ml de diméthylformamide, amène à OOC puis introduit en 10 minutes, 4,125 g du produit obtenu au stade 5 cidessus et 8 ml de diméthylformamide. On agite à OOC pendant 3/4 d'heure, puis rajoute 9 ml de diméthylformamide, agite encore 3/4 d'heure, puis rajoute progressivement 3,35 ml de bromométhylcyclohexane, laisse revenir à température ambiante, chauffe 6 h 30 à (55 + 5)OC et agite 18 h encore à température ambiante.On verse dans 200 ml de solution saturée en chlorure d'ammonium, extrait par 3 x 200 ml d'acétate d'éthyle, lave par une solution saturée en chlorure de sodium et sèche. Après chromatographie sur silice dans le chlorure de méthylène puis dans cyclohexane-acétate d'éthyle : 9-1, on obtient 2,50 g de produit attendu (cristaux blancs). F = 1160C. ANALYSES Spectre IR : dans CHOC13 (cl 1) Absence de CN C=O 1718 Aromatique + hétérocycle 1625 - 1600 - 1527 - 1505 - 1480. STADE 7 : 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-cyclo hexylméthyl)-3-(2-thiényl)-lH-pyrazole 5-carboxylate d'méthyle On introduit 5 ml de diméthylformamide (anhydre), 96 mg d'acide 2-thiophèn-boronique, 17 mg de Pd(Pr3)4 et 212,3 mg de K3PO4 puis 241,9 mg du produit obtenu au stade 6 ci-dessus et porte le milieu réactionnel à 1000C pendant 24 h. On ajoute de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec H2O saturée de chlorure d'ammonium, à l'eau puis à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et évapore à sec. Après chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-cyclohexane : 1-1, on obtient 124,5 mg de produit attendu (solide-huileux). ANALYSES Spectre IR : dans CHOC13 (cm-1) 1714 Aromatique + hétérocycle 1555 - 1520 - 1504 - 1480 STADE 8 : Acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l cyclohexylméthyl)-3-(2-thiényl)-lH-pyrazole 5-carboxylique On introduit 2,8 ml d'éthanol, 114,6 mg du produit obtenu au stade 7 ci-dessus, ajoute 284 1 de soude (2N) et porte le milieu au reflux pendant 2 heures. On évapore l'éthanol, ajoute 15 ml d'H2O distillée, filtre, puis neutralise avec 284 1 d'acide chlorhydrique (2N). La suspension est laissée à température ambiante pendant 1 nuit, 10 minutes à 50"C, et 5 minutes sous ultrason. On filtre, lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi 90,9 mg de produit attendu. F = 2540C. ANALYSES Microanalyses : C23H23ClN2O4S : PM 458,97 Calculés Trouvés C % 60,19 60,5 H % 5,05 5,2 N % 6,10 5,8 S % 6,99 6,7 C1 % 7,72 7,6 Spectre IR : Nujol (cm-1) Absorption OH/NH C=O 1686 Aromatique + hétérocycle 1518 - 1500. EXEMPLE 9 : Acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1-(cyclohexylméthyl)-3-(2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxy- lique STADE 1 : 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l- -1- (cyclohexylméthyl)-3-(2-pyridinyl)-lH-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle On introduit 10 ml de toluène (anhydre), 368,4 mg de 2 (tributyl-stannyl)-pyridine et 29 mg de Pd(Pr3)4 puis rapidement 241,9 mg du produit obtenu au stade 6 de l'exemple 8, et porte le milieu au reflux pendant 1 nuit. On ajoute de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec H2O saturée de chlorure d'ammonium, à l'eau puis à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche, filtre et évapore à sec. Après chromatographie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle-chlorure de méthylène : 10-90, on obtient 174,7 mg de produit attendu. ANALYSES Spectre IR : dans CHC13 (cm-1) 1710 Aromatique + hétérocycle 1592 - 1568 - 1522 - 1504 - 1480. STADE 2 : Acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l (cyclohexylméthyl)-3-(2-pyridinyl)-1H-pyrazole-5-carboxylique On introduit 3,4 ml d'éthanol, 164 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 340 1 de soude (2N) et porte le milieu à 800C pendant 2 heures. On évapore pour éliminer l'éthanol, ajoute 12 ml d'eau distillée, rajoute 340 1 d'acide chlo rhydrique (2N), laisse la suspension sous agitation pendant 24 heures, puis à 50 C pendant 1 h et 30 mn sous ultrason. On filtre, lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi 140,8 mg de produit attendu (solide blanc). F = 2380C. ANALYSES Microanalyses : C23H24ClN3O4 : PM 453,93 Calculés Trouvés C t 63,50 63,2 H t 5,33 5,2 C1 t 7,81 7,8 N t 9,26 9,1 Spectre IR : Nujol (cm-1) Absorption OH/NH C=O 1688 Aromatique + hétérocycle 1591 - 1568 - 1526 - 1500. EXEMPLE 10 : Acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyle l-(cycloheXylmethyl)-3-(3-thiényl1-1H-pyrazole-5-carboxylique STADE 1 : 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl) 1 (cyclohexylméthyl) 3-(3-thiényl)-1H-pyrazole 5-carboxylate d'éthyle On opère comme au stade 7 de l'exemple 8 à partir de 5,0 ml de diméthylformamide (anhydre), 96 mg d'acide 3-thiophèn-boronique, 17 mg de Pd(P3)4 et 212,3 mg de K3PO4, 241,9 mg du produit obtenu au stade 6 de l'exemple 8 et porte le milieu réactionnel à 1000C pendant 16 h. Après chromatographie sur silice, avec pour éluant chlorure de méthylènecyclohexane : 1-1, on obtient 197,5 mg de produit attendu. ANALYSES Spectre IR : dans CHOC13 (cm-1) 1710 Aromatique + hétérocycle 1600 - 1560 - 1524 - 1505 - 1480. STADE 2 : Acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l (cyclohexylméthyl)-3-(3-thiényl)-1H-pyrazole 5-carboxylique On procède comme au stade 8 de l'exemple 8 à partir de 3,94 ml d'éthanol, 186,9 mg du produit obtenu au stade 1 cidessus, 394 p1 de soude (2N) et porte ensuite le milieu au reflux pendant 2 h 30. On obtient ainsi 165,3 mg de produit attendu (solide blanc). F = 2500C. ANALYSES Microanalyses : C23H23ClN2O4S : PM 458,97 Calculés Trouvés C % 60,19 60,3 H % 5,05 5,0 N t 6,10 5,9 S t 6,99 6,9 C1 t 7,72 7,7 Spectre IR : Nujol (cm-1) Absorption OH/NH C=O 1683 Aromatique + hétérocycle 1520 - 1500. EXEMPLE 11 : de composition pharmaceutique. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 8 ............................ 50 mg Excipient pour un comprimé terminé à .............. 200 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). RESULTATS PHARMACOLOGIOUES 1) ETUDE DE L'ACTIVITE 8UR RECEPTEUR A DE L'ENDOTBELINE On effectue une préparation membranaire à partir de coeur (ventricules) de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH = 7,4. Après 30 minutes à 250C (B.M.) l'homogénat est centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermédiaire dans le tampon Tris pH. 7,4). Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25mM, pepstatine A 5 microg/ml, aprotinine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA lmM pH 7,4 > . On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 125I endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10 5 M en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 t la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 t la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 t. La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endothéline à 10-6 M (en triple). On incube à 250C pendant 60 minutes, remet au bain-marie à OOC, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultat Les CI50 trouvées pour les produits d'exemples sont données dans le tableau I ci-après, en nanomoles. Résultats TABLEAU I Produit des exemples Récepteur A de l'endothéline CI50 en nanomoles 1 3,6 5 2,5 8 1,1 9 4,7 10 1,1 2) ETUDE DE L'ACTIVITE SUR RECEPTEUR B DE L'ENDOTHELINE On effectue une préparation membranaire à partir de cortex postérieur plus cervelet de rat. Le tissu est broyé au POLYTRON dans un tampon Tris 50 mM pH = 7,4. Après 30 minutes à 250C (B.M.) l'homogénat est centrifugé à 30000 g pendant 15 minutes (2 centrifugations avec reprise intermediaire dans le tampon Tris pH. 7,4). Les culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 25 mM, pepstatine A 5 microg/ml, aprotinine 3 microg/ml, PMSF 0,1 mM, EDTA 3mM, EGTA lmM pH 7,4). On répartit des aliquotes de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 125I endothéline (environ 50000 dpm/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3*10 M en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est testé à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %. La liaison non spécifique est déterminée par addition d'endothéline à 10 6 M (en triple). On incube à 250C pendant 60 minutes, remet au bain-marie à OOC, pendant 5 minutes, filtre sous pression réduite, rince au tampon Tris 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultat Les CISO trouvées pour les produits d'exemples sont données dans le tableau Il ci-après, en nanomoles. Résultats TABLEAU II Produit de l'exemple Récepteur B de l'endothéline CI50 en nanomoles 1 2,6 5 14,8 8 1,7 9 3,4 10 3,2 REVENDICATION8 1) Produits de formule (I) : dans laquelle l'un de A et B représente un atome d'azote et l'autre de A et B représente un radical méthine, définis comme suit A représente soit un atome d'azote substitué par ZNA qui représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 10 atomes de carbone, soit un radical méthine substitué par ZCA qui représente un radical cyclique saturé ou insaturé constitué de 3 à 7 chaI- nons, et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, B représente soit un atome d'azote substitué par ZNB qui représente un radical alkyle ou alkényle, linéaire ou ramifié renfermant au plus 10 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical cycloalkyle renfermant 5 ou 6 chaînons lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy, alkyle, alcoxy, alcoxyalkyle, carboxyalkyle, ou carboxyalcoxyalkyle, renfermant au plus 6 atomes de carbone, soit un radical méthine substitué par ZCB qui représente un radical alkyle, alkényle ou alkylthio, linéaire ou ramifié renfermant au plus 10 atomes de carbone, ou un radical cycloalkylthio, renfermant 5 ou 6 chaînons, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical carboxy ou phényle lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié, alkyle ou alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, R1 représente un radical carboxy libre, salifié ou estérifié ou une fonction isostère d'acide, les pointillés indiquent que le cycle qui porte A et B est insaturé, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle A, B et R ont les significations indiquées à la revendication 1 et R1 représente un radical carboxy libre ou estérifié ou un radical tétrazolyle libre ou estérifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I > . 3) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 et 2 dans laquelle A représente soit un atome d'azote substitué par un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit un radical méthine substitué par un radical phényle, thiényle ou pyridyle, B représente soit un atome d'azote substitué par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même substitué par un radical cyclohexyle, lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy ou par un radical carboxyméthoxyméthyle, soit un radical méthine substitué par un radical alkylthio, renfermant au plus 6 atomes de carbone ou par un radical cyclohexylthio, ces radicaux étant éventuellement substitués par un radical carboxy ou par un radical phényle lui-même substitué par un radical alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, étant entendu que lorsque l'un de A et B repré sente un atome d'azote, l'autre de A et B représente un radical méthine, ces radicaux étant substitués comme indiqué ci-dessus, R1 représente un radical carboxy libre ou estérifié, R représente un atome d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 4) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 et 2 dans laquelle A représente un radical méthine substitué par un radical phényle, thiényle ou pyridyle, B représente un atome d'azote substitué par un radical cyclohexylméthyle lui-même éventuellement substitué par un radical carboxy ou carboxyméthyle dans lesquels le radical carboxy est libre ou estérifié, R1 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié ou un radical tétrazolyle libre ou salifié, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 5) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 3 dont les noms suivent - acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl > -1-(cyclo- heXylméthyl)-3-phényl-lH-pyrazole-5-carboxylique - acide l-butyl-5-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-î- -3- ((5-carboxypentyl) thio)-lH-pyrazole-4-carboxylique - acide 1-((3-carboxycyclohexyl) méthyl)-4-((6-chloro-1,3benzodioxol-5-yl) méthyl > -3-phényl-lH-pyrazole-5-carboxylique - acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-cyclo- heXylméthyl)-3-(2-thiényl)-lH-pyrazole-5-carboxylique - acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-l-(cyclo heXylméthyl)-3-(2-pyridinyl)-lH-pyrazole-5-carboxylique - acide 4-((6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl) méthyl)-1-(cyclo- heXylméthyl)-3-(3-thiényl)-lH-pyrazole-5-carboxylique. 6) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que ou bien l'on fait agir un produit de formule (Il > ZCA' -CO-CH2-CO-CO2alk (II) dans laquelle ZCA' a la signification indiquée à la revendication 1 pour ZCA dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec le produit de formule (III) : dans laquelle R' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IV) :: dans laquelle R', ZCA' et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec l'hydrazine NH2-NH2 pour obtenir un produit de formule (V) dans laquelle R', ZCA' et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le composé de formule (VI) ZNB'-W (VI) dans laquelle ZNB' a la signification indiquée à la revendication 1 pour ZNB dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et W représente un atome d'halogène ou un radical tosyle, pour obtenir le produit de formule (1riz ou bien l'on fait agir un produit de formule (VII) dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées cidessus, avec du disulfure de carbone et un produit de formule (VIII) Rd-Hal (VIII) dans laquelle Rd représente un radical alkyle éventuellement substitué et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (IX) dans laquelle R', alk et Rd ont les significations indiquées ci-dessus et S représente un atome de soufre, que l'on traite avec un produit de formule (X) ZNA'-NH-NH2 (X) dans laquelle ZNA' a la signification indiquée à la revendication 1 pour ZNA dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir le produit de formule (IZ) dans laquelle ZNA', alk, Rd et S ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien l'on fait agir un produit de formule (XI) : dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées ci dessus et R'1 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R1, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, avec le dérivé de l'hydrazine suivant N=C-(CH2)2~NH~NH2 pour obtenir un produit de formule (XII) dans laquelle R' et R'1 ont les significations indiquées cidessus, que l'on transforme en produit de formule (XIII) :: dans laquelle Hal, R' et R'1 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à l'action d'une base puis au composé de formule (VI) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XIV) dans laquelle R', R'1, ZNB' et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction de substitution par un dérivé de l'acide boronique ou par un organo metallique, sur l'atome d'halogène pour obtenir le produit de formule (I3) :: dans laquelle ZCA', ZNB', R' et R'1 ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien l'on fait agir le produit de formule (VII) telle que définie ci-dessus, avec un produit de formule (XV) dans laquelle alkl, alk2, alk3 et alk4, identiques ou différents, représentent un radical alkyle, pour obtenir un produit de formule (XVI) dans laquelle R', alk, alkl et alk2 ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par l'hydrazine, pour obtenir le produit de formule (XVII) dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées cidessus, que l'on traite par un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (XVIII) :: dans laquelle R', Hal et alk ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on traite par le produit de formule (XIX) : ZNA'-Hal (XIX) dans laquelle ZNA' et Hal ont les significations indiquées ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XX) : dans laquelle R' et alk ont les significations indiquées cidessus, sur lesquelles on fait agir un produit de formule (XXI) ZCB'-M (XXI) dans laquelle ZCB' a la signification indiquée ci-dessus, et M représente un métal, pour obtenir le produit de formule (I4) :: dans laquelle R', alk, ZNA' et ZCB' ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (I1), (12 > , (I3) et (I4) telles que définies ci-dessus, que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque a) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, b) une réaction de transformation du radical carbamoyle en radical nitrile, c) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, d) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sulfoxyde ou sulfone correspondant, puis le cas échéant transformation du sulfoxyde en fonction -SH et le cas échéant en -S-zB dans lequel ZB représente un radical alkyle ou cycloalkyle tels que définis à la revendication 1 parmi les valeurs de B dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, e) une réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, f) une réaction de transformation de la fonction ester en radical hydroxyalkyle ou alcoxyalkyle puis en dérivé en radical alkyle, g) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, h) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, i) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. 7) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). 8) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telles que définies aux revendications 2 à 5, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I > . 9) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 7 et 8. 10) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (XII), (XIII) et (XIV), quand R'1 est différent de carboxy, ainsi que les produits de formule (XX). 11) Utilisation des produits de formule (I) telle que définies aux revendications 1 à 5, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement d'affections résultant d'une stimulation anormale des récepteurs de 1' endothéline.