FR 2745005 A1 19970822 FR 9602140 A 19960221 L'invention concerne un catalyseur organométallique pour la fabrication d'un polymère biocompatible résorbable, une composition catalytique le contenant, un procédé de polymérisation d'une lactone par ouverture de cycle et un procédé de fabrication d'un polymère biocompatible résorbable mettant en oeuvre un tel catalyseur ou une telle composition catalytique. L'invention concerne enfin un polymère biocompatible résorbable obtenu par la mise en oeuvre d'un tel procédé et un procédé de fabrication d'un implant chirurgical par moulage d'un tel polymère. Ces dernières années, les domaines biomédical [(Vert M. et al, Stereoregular bioresorbable polyesters for orthopedic surgery, Makromol. Chem.: Suppl. 5:30(1981) Merloz P. et al, Comportement mécanique des matériaux biorésorbables en polymère d'acide lactique, Actualités en biomatériaux, Eds Mainard D, Merle M, Delagoutte JP et Louis JP, Romillat, Paris, 2 : 35(1993)] et pharmaceutique [Heller J., Biocrodible systems, Medical applications of controlled release, Eds Langer RS et Wise DL, Boca Raton, I : 70(1984)] ont utilisé pour de nombreuses applications d'aide thérapeutique temporaire, les polymères biorésorbables de la famille des polyacide lactiques (par la suite PLA) et copolymères. Le tableau ci-dessous explique la nomenclature des copolymères à base d'acide lactique. Dans ce tableau, n, p et q désignent respectivement le nombre de motifs Llactiques, D-lactiques et autres aue lactiques (M!. Formule Nomenclature Homopolymères (n ou p = O) r=7 a Stiocopolymbres (n et p *0) de o > ll t de poly(acide Ini(pae): PLAx a P X= loOxn'(n+p) n eCopolymèreoup = O, q * O) L2.M a Terpolymens (n, p a q t O) K i n de poiy(acide lacrique-co-M) : s p q PLAxMy X= lOOxn/(n+p+q) Y=loOx lOOxq/(n+p+q) La synthèse des PLA peut être réalisée selon deux méthodes. La première consiste en la polycondensation des acides lactiques réalisée sous vide (100 mmHg) avec distillation lente de l'eau de condensation par paliers de température entre 1200 et 1400C. Cette méthode conduit à la formation de PLA de faibles masses molaires typiquement inférieures à 3000 g/mol, qui ne peuvent être utilisés en tant que matériaux de structure car ils présentent de faibles propriétés mécaniques. En revanche ils ont été appliqués en tant qu'additifs de PLA de hautes masses molaires. Ces PLA de hautes masses molaires sont généralement obtenus par la polymérisation par ouverture de cycle des diesters cycliques à six atomes de carbone des acides lactiques, les lactides, typiquement en masse, à 140"C, en présence d'un catalyseur et sous vide (5x1O3mbar) selon le schéma réactionnel suivant Les PLA obtenus selon cette seconde méthode présentent de hautes masses molaires ( > 50.000 g/mol) et des propriétés mécaniques adaptées par exemple à leur transformation en implants chirurqicaux. De nombreux catalyseurs métalliques et organométalliques pour la polymérisation par ouverture de cycle des lactides sont connus de l'état de la technique. Les meilleurs d'entre eux, du point de vue des performances de synthèse, semblent être à base de plomb, d'antimoine, d'aluminium, d'yttrium, d'étain ou de zinc. Bien qu'elle ne soit pas toujours mise en oeuvre, notamment pour les PLA "as polymerized", la purification des PLA avant moulage est conseillée pour l'élimination des faibles masses molaires et du monomère résiduel. En revanche, l'élimination des résidus de catalyseurs est plus difficile à assurer par ce moyen. Dans le cadre d'une application médicale, il est important que le catalyseur utilisé soit non toxique. Or, bien qu'ils soient utilisés par de nombreux groupes de recherche, beaucoup de catalyseurs, parmi lesquels l'éthyl2-hexanoate d'étain, sont discutables de ce point de vue. Un premier objet de la présente invention est de proposer un nouveau catalyseur organométallique pour la fabrication d'un polymère biocompatible résorbable. On entend par polymère biocompatible résorbable, un polymère qui se dégrade et pour lequel on a la preuve que les produits de dégradation sont éliminés rle lorqanisme par métabolisation, ce qui rend inutile une intervention chirurgicale pour les retirer. Plus particulièrement, un objet de la présente invention est de proposer un tel catalyseur pour la synthèse de PLA de hautes masses moléculaires. Un autre objet de la présente invention est de proposer un tel catalyseur, plus particulièrement à base de zinc et dérivé du motif de répétition du polymère biocompatible résorbable lui-même et donc non toxique. Un autre objet de la présente invention est de proposer une composition catalytique renfermant un tel catalyseur. Un autre objet de la présente invention est de proposer un tel catalyseur ou une telle composition catalytique pour la polymérisation par ouverture de cycle des lactides donnant lieu à d'excellents résultats de biocompatibilité. Un autre objet de la présente invention est de proposer un procédé de fabrication d'un polymère biocompatible résorbable et le polymère ainsi obtenu. Enfin, un autre objet de la présente invention est de proposer un procédé de fabrication d'un implant chirurgical présentant un degré de biocompatibilité et de dégradation élevé. A cet effet, l'invention concerne un catalyseur organométallique pour la fabrication d'un polymère biocompatible résorbable de formule générale (I) A,MB,(H20)p dans laquelle M représente un atome de métal ayant des orbitales p, d ou f libres A représente un hydroxy-acide -O-CO-R-OH, R représentant un radical alkyle de 1 à 18 atomes de carbone; B représente un hydroxy-acide ou -OR', R' représentant H, un radical alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou un radical aryle n, m et p satisfont à la relation suivante n+m+p S valence du métal. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront clairement à la lecture de la description qui suit. Le catalyseur organométallique pour la fabrication d'un polymère biocompatible résorbable répond à la formule générale (I) suivante A n MB m(H20)p M représente un atome de métal ayant des orbitales p, d ou f libres Plus particulièrement, M est un atome de métal choisi dans le groupe constitué par les éléments du groupe IIIB, IVB, VB, VIIB, VIII, IB, IIB, IIIA à l'exception de B, IVA à l'exception de C et Si, VA à l'exception de t1, P et As, des Lanthanides et des Actinides du tableau périodique. De manière préférée, M est un atome de métal choisi parmi Zn, Sn, Al, Sb, Pb, Y. Dans la formule (I), A représente un hydroxy-acide -O-CO-R-OH, R représentant un radical alkyle de 1 à 18 atomes de carbone et B représente un hydroxy-acide ou -OR', R' représentant H, un radical alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou un radical aryle Quand A et/ou B représentent un hydroxy-acide, ce dernier peut être l'acide lactique ou l'acide glycolique. Mais ce peut être encore l'acide hydroxybutyrique. Quand B représente -OR', ce peut être Oll, OCH3, OCH2CH3. Dans un mode de réalisation de l'invention, A et/ou B sont identiques au motif de répétition du polymère biocompatible résorbable. Ainsi par exemple, lorsque le polymère biocompatible résorbable est à base d'acide lactique, A et/ou B sont eux-mêmes l'acide lactique. De même, lorsque le polymère biocompatible résorbable est par exemple à base d'acide glycolique, A et/ou B sont eux-mêmes l'acide glycolique. Dans la formule (I) ci-dessus, n, m et p satisfont à la relation suivante n+m+p Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, on choisit un catalyseur organométallique de formule (I), pour la synthèse de PLA de hautes masses molaires, dans laquelle M représente le zinc, A et B représentent l'acide lactique, n et m valant alors 1 et p valant 0, soit le dilactate de zinc ZnLact2 Ce catalyseur organométallique pour la fabrication d'un polymère biocompatible résorbable est une solution originale permettant de pallier les limites ou les inconvénients des catalyseurs connus de l'état de la technique. En effet, le zinc qui est un oligo-élément jouant un rôle important dans la biologie humaine est non toxique. En outre, le dilactate de zinc est l'espèce réellement responsable de la polymérisation des lactides en présence de zinc. Enfin, l'utilisation directe de cette espèce présente de plus l'avantage d'être composée , pour la partie non métallique, de deux unités lactiques biorésorbables, semblables au motif de répétition du polymère lui-même. L'invention concerne encore une composition catalytique comprenant un catalyseur tel qu'il vient d'être décrit. Dans cette composition catalytique, le catalyseur peut être associé à un co-amorçage par un hydroxy-acide. Comme exemple de co-amorçage, on peut citer l'acide lactique. Quant à l'hydroxy-acide, il peut provenir du catalyseur ou être présent dans le milieu sous forme d'impureté. Le catalyseur et la composition catalytique qui viennent d'être décrits sont donc utilisés pour la polymérisation par ouverture de cycle des lactones et, notamment, pour la polymérisation d'un lactide, d'un mélange de lactides, d'un glycolide, d'un mélange de glycolide et de lactides. La lactone est choisie dans le groupe constitué par les lactones simples, les dilactones, les lactones mixtes et les mélanges de lactones. Comme exemple de lactones simples, on peut citer la caprolactone. Comme exemple de dilactones, on peut citer le lactide. Les copolymères alternés sont obtenus par la polymérisation par ouverture de cycle de lactones mixtes, accompagnée éventuellement de réactions de protectiondéprotection. On peut citer, à titre indicatif, les copolymères alternés lactique-glycolique, obtenus à partir du monomère cyclique méthyl-3 dioxanne-1,4 dione-2,5 glycolique-malique à partir du [(benzyloxycarbonyl)méthyl] dioxanne-1,4 dione-2,5 ; glycolîque-qlyc;ine à partir de la morpholinedione-2,5 ; lactique-lysine partir de la [(benzyloxycarbonyl) lysyl] -6 méthyl morpholinedione-2 , 5 et enfin glycolique-aspartique à partir de [(benzyloxycarbonyl)méthyl]morpholinedione-2,5. L'invention concerne encore un procédé de fabrication d'un polymère biocompatible résorbable, dans lequel on met en oeuvre un procédé de polymérisation dune lactone par ouverture de cycle. Ainsi, dans un tel procédé, on utilise un catalyseur ou une composition conforme à l'invention. On choisit un catalyseur répondant à la formule AnMBm(H2O)p dans lequel A et/ou R sont identiques au motif de répétition du polymère. Dans une réalisation préférée de l'invention, le catalyseur est le dilactate de zinc ZnLact2. L'invention concerne encore un polymère biocompatible résorbable, caractérisé en ce qu'il est obtenu par la mise en oeuvre du procédé qui vient d'être décrit et un procédé de fabrication d'un implant chirurgical caractérisé par le moulage d'un polymère biocompatible résorbable conforme à l'invention. L'invention sera maintenant décrite à l'aide d'exemples donnés à titre indicatif mais nullement limitatif. Les exemples qui suivent décrivent la synthèse de PLA de composition énantiomérique variable : PLA 50 et PLA 98. I1 doit être entendu que cette synthèse est valable quelle que soit la proportion de motifs D, et est extensible au glycolide et aux copolymères lactides-glycolides. EXEMPLE 1 : PLA 50 30 g de DL-lactide sont recristallisés une fois dans l'acétone, filtrés, broyés et séchés sous vide à 400C pendant 12 heures. Le catalyseur (ZnLact2; 3H20) est déshydraté à 1200C pendant 12 heures. 20 g de monomère DL-lactide (M) secs et le catalyseur (C) sec sont introduits (M/C = 1800 g/g) dans le ballon de polymérisation, puis sont purgés d'abord à froid, puis à chaud, par alternance de balayages avec un gaz inerte et d'évacuations sous vide poussé (5x10-3 mbar). Lorsque l'opération de dégazages est finie, le ballon de polymérisation, scellé sous vide, est porté à 1500C pendant 96 heures. L'analyse du PLA 50 obtenu, non purifié, a indiqué un taux de conversion de 96,7% (RMN-1H, 250 MHz, solvant chloroforme deutéré) et les caractéristiques suivantes de masses molaires apparentes en masse Mm et en nombre Mn ainsi que de polymolécularité Ip, déterminées par CES : Mm = 150.000 g/mol, Mn = 100.000 g/mol, Ip = Mm/Mn = 1,5 (appareillage Waters, colonne ultrastyragel 30 cm, solvant dioxanne, débit 1 ml/mn, détection réfractométrique à 400C, étalonnage polystyrène). EXEMPLE 2 : PLA 98 Le catalyseur (C) (ZnLact2; 3H20) est préalablement déshydraté à 1200C pendant 12 heures. Un mélange (M)(500 g) de L-lactide (96% massique) et de DL-lactide (4%), recristallisés une fois dans l'acétone, filtrés, broyés et séchés sous vide à 400C pendant 12 heures est ensuite réalise. Ce mélange (M) et le catalyseur (C) secs, sont alors introduits (M/C = 3000 g/g) dans le ballon de polymérisation, puis sont purgés d'abord à froid, puis à chaud, par alternance de balayages avec un gaz inerte et d'évacuations sous vide poussé (5x10-3 mbar). Lorsque l'opération de dégazages est finie, le ballon de polymérisation, scellé sous vide, est porté à 1480C pendant 144 heures. Les caractéristiques de masses molaires apparentes déterminées par CES du PLA 98 obtenu, non purifié, sont les suivantes : Mm = 272.000 g/mol, Mn = 148.000 g/mol, Ip = Mm/Mn = 1,8 (appareillage Waters, colonne ultrastyragel 30 cm, solvant tétrahydrofurane, débit 1 ml/mn, détection réfractométrique à 400C, étalonnage polystyrène). REVENDICATIONS 1. Catalyseur organométallique pour la fabrication d'un polymère biocompatible résorbable de formule générale (I) A n MB m(H2O)p dans laquelle M représente un atome de métal ayant des orbitales p, d ou f libres A représente un hydroxy-acide -O-CO-R-OH, R représentant un radical alkyle de 1 à 18 atomes de carbone; B représente un hydroxy-acide ou -OR', R' représentant H, un radical alkyle de L à 18 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ou un radical aryle n, m et p satisfont à la relation suivante n+m+p 2. Catalyseur selon la revendication 1, caractérisé en ce que M est un atome de métal choisi dans le groupe constitué par les éléments du groupe IIIB, IVB, "B, VIIB, VIII, IB, IIB, IIIA à l'exception de B, 1VA à l'exception de C et Si, VA à l'exception de N, P et As, des Lanthanides et des Actinides du tableau périodique. 3. Catalyseur selon la revendication 1. ou 2, caractérisé en ce que M est un atome de métal choisi parmi Zn, Sn, Al, Sb, Pb, Y. 4. Catalyseur selon lune des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que A et/ou B sont identiques au motif de répétition du polymère biocompatible résorbable. 5. Catalyseur selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que A et/ou B représentent un acide lactique ou un acide glycolique. 6. Catalyseur selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il est du lactate de zinc ZnLact2. 7. Composition catalytique comprenant un catalyseur conforme à l'une des revendications 1 à 6. 8. Composition catalytique selon la revendication 7, caractérisée en ce que le catalyseur est associé à un coamorçage par un hydroxy-acide. 9. Composition catalytique selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'hydroxy-acide provient du catalyseur. 10. Composition catalytique selon la revendication 8, caractérisée en ce que 1'hydroxy-acide est présent dans le milieu sous forme d'impureté. 11. Procédé de polymérisation d'une lactone par ouverture de cycle, dans lequel on utilise un catalyseur conforme à l'une des revendications 1 à f. ou une composition catalytique conforme à l'une des revendications 7 à 10. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la lactone est choisie dans le groupe constitué par les lactones simples, les dilactones, les lactones mixtes et les mélanges de lactones. 13. Procédé selon la revendication 11 ou 12, pour la polymérisation d'un lactide, d'un mélange de lactides, d'un glycolide, d'un mélange de glycolide et de lactides. 14. Procédé de fabrication d'un polymère biocompatible résorbable, dans lequel on met en oeuvre un procédé conforme à l'une des revendications 11 à 13. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que l'on choisit un catalyseur dans lequel A et/ou B sont identiques au motif de répétition du polymère. 16. Procédé selon la revendication 14 ou 15, caractérisé en ce que le catalyseur est le dilactate de zinc ZnLact2. 17. Polymère biocompatible résorbable, caractérisé en ce qu'il est obtenu par la mise en oeuvre d'un procédé conforme à l'une des revendications 14 à 16. 18. Procédé de fabrication d'un implant chirurgical par moulage d'un polymère biocompatible résorbable conforme à la revendication 17.