FR 2751334 A1 19980123 FR 9609116 A 19960719 La présente invention concerne de nouveaux polysaccharides de synthèse possédant les activités pharmacologiques anticoagulantes et antithrombotiques de l'héparine. L'héparine appartient à la famille des glycosaminoglycanes (GAGs), qui sont des polysaccharides sulfatés naturels hétérogènes. Les préparations d'héparine sont des mélanges de chaînes comprenant un nombre d'unités monosaccharidiques allant de 10 jusqu'à 100 et plus. A cette hétérogénéité de taille s'ajoute une hétérogénéité de structure, au niveau de la nature des monosaccharides constitutifs, mais également au niveau des substituants qu'ils portent (L. Rodén in The Biochemistry of Glycoproteins and Glycosaminoglycans, Ed by Lennarz W.J., Plenum Press, New York and London, 267-371,1980). Chaque famille de GAGs naturels possède en général un éventail d'activités pharmacologiques. Toutes sont réunies dans les préparations que l'on peut obtenir à partir de produits naturels. Ainsi, par exemple, les héparines et les héparanes sulfate possèdent une activité antithrombotique qui est liée à l'action simultanée sur plusieurs facteurs de la coagulation. L'héparine catalyse notamment via l'antithrombine III (AT III) I'inhibition de deux enzymes qui interviennent dans la cascade de la coagulation du sang à savoir, le facteur Xa et le facteur lla (ou thrombine). Les préparations d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM), contiennent des chaînes formées de 4 à 30 monosaccharides et ont la propriété d'agir plus sélectivement sur le facteur Xa que sur la thrombine. Certains oligosaccharides de synthèse notamment ceux décrits dans EP 84999 ont la propriété d'inhiber sélectivement, via l'antithrombine III, le facteur Xa sans aucune activité sur la thrombine. II est connu que l'inhibition du facteur Xa nécessite une fixation de l'héparine sur l'AT III via le domaine de liaison à l'antithrombine (DLA), et que l'inhibition du facteur lla (thrombine) nécessite une fixation à l'AT, via le DLA, ainsi qu'à la thrombine via un domaine de liaison moins bien défini (DLT). Les oligosaccharides de synthèse correspondant au domaine DLA de l'héparine sont connus et manifestent une activité antithrombotique dans la thrombose veineuse. Ces composés sont décrits dans EP 529715, EP 621282 et dans le brevet canadien 2.040.905. L'efficacité de ces oligosaccharides dans la prévention de la thrombose artérielle est néanmoins génée par leur incapacité à inhiber la thrombine. Une synthèse de glycoaminoglycanes de type héparine capables d'inhiber la thrombine via l'activateur de I' AT présente de grandes difficultés et, en fait, elle n'a jamais été réalisée. Dans le but de retrouver l'activité de produits inhibiteurs de thrombine et du facteur Xa, il a été proposé dans EP-A-0 649 854 de relier deux oligosaccharides de petite taille (un DLA et un DLT) par une entité ("espacer") n' intervenant pas dans l'activité biologique. Il a maintenant été trouvé que de nouveaux dérivés polysaccharidiques peuvent être synthétisés de façon relativement simple et sont biologiquement actifs. Ils sont en particulier anticoagulants et antithrombotiques. De plus, du fait de l'obtention par synthèse de ces polysaccharides, il est possible de modifier sélectivement leur structure, et en particulier d'éliminer des substituants sulfates non désirés intervenant dans l'interaction avec certaines protéines. Ainsi, on peut obtenir des polysaccharides qui sont de puissants agents antithrombotiques et anticoagulants et de plus qui peuvent échapper in vivo à l'action de protéines telles que le facteur plaquettaire (FP4), qui neutralisent l'effet de l'héparine en particulier sur la thrombine. Ainsi, il a été trouvé de façon surprenante que des polysaccharides sulfatés et alkylés peuvent être de puissants antithrombotiques et des anticoagulants selon la disposition des groupes alkyles et des groupes sulfates portés par le squelette glucidique. De façon plus générale, il a été trouvé que par réalisation de séquences polysaccharidiques il est possible de moduler avec précision les activités de type GAGs pour obtenir des produits très actifs ayant toutes les propriétés de l'héparine. Ainsi, selon un de ses aspects, la présente invention concerne un nouveau polysaccharide de synthèse comprenant un domaine de liaison à l'antithrombine III constitué par un enchaînement de cinq monosaccharides portant au total deux fonctions acide carboxylique et au moins quatre groupes sulfo, ce domaine étant lié directement à son extrémité non réductrice à un domaine de liaison à la thrombine comprenant un enchaînement de 10 à 25 unités monosaccharidiques choisies parmi des hexoses, des pentoses ou des sucres désoxy dont tous les groupes hydroxyles sont éthérifiés par un groupe (C1 -C6)alkyle ou estérifiés sous la forme de groupes sulfo ainsi que ses sels, notamment pharmaceutiquement acceptables. De préférence, l'invention se rapporte à un polysaccharide tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce que tous ses groupes hydroxyles sont éthérifiés par un méthyle ou estérifiés sous la forme de groupe sulfo et ses sels, notamment pharmaceutiquement acceptables. Les produits de la présente invention sont notamment des polysaccharides représentés par la formule suivante: dans laquelle - le trait ondulé désigne soit une liaison en dessous soit en dessus du plan du cycle pyranosique, désigne un polysaccharide Po contenant n unités monosaccharidiques identiques ou différentes, lié par son carbone anomère a Pe, est une représentation schématique d'une unité monosaccharidique à structure pyranosique choisie parmi les hexoses, les pentoses et les sucres desoxy correspondants, cette unité étant liée par son carbone anomère à une autre unité monosaccharidique, et les h groupes hydroxy de cette unité étant substitués par des groupes -X identiques ou différents, les groupes X étant choisis parmi les groupes (C1-C6)alkyle et les groupes sulfo, - n est un nombre entier de 10 à 25, - Pe représente un pentasaccharide de structure: dans lequel - R1 représente un (C1-C6)alkyle ou un groupe sulfo, - R1 a représente R1 ou constitue avec l'atome d'oxygène auquel il est lié et l'atome de carbone porteur de la fonction carboxylique sur le même cycle un groupe -C-CH2O-, - R représente un (C1-C6)alkyle, - W représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène, ou un de leurs sels, notamment pharmaceutiquement acceptable. On notera que de façon générale dans la présente description qu'un trait ondulé désigne soit une liaison en dessous soit en dessus du plan du cycle pyranosique. Les monosaccharides contenus dans Po peuvent être identiques ou différents les uns des autres, les liaisons interglycosidiques peuvent être du type a ou ss. Ces monosaccharides sont avantageusement choisis parmi les hexoses D ou L allose, altrose, glucose, mannose, galose, idose, galactose, talose (et dans ce cas h=3) ou parmi les pentoses D ou L ribose, arabinose, xylose, lyxose (et dans ce cas, h=2). D'autres monosaccharides tels que par exemple les sucres désoxy peuvent également être utilisés. Lorsque dans les pentasaccharides Pe, I'unité W représente un atome d'oxygène et R1a est tel que défini pour R1, ces pentasaccharides constituent des composés connus et décrits notamment dans les brevets EP 300099, EP 529715, EP 621282 et EP 649854 ainsi que dans la littérature. Ils sont obtenus à partir de synthons également décrits dans la littérature selon C. van Boeckel, M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1993, 32,1671-1690. Lorsque dans les pentasaccharides Pe, R1 a est différent de R1, W représente un atome de carbone, ces pentasaccharides sont préparés à l'aide de nouveaux synthons qui constituent un aspect ultérieur de l'invention. Lorsque dans les pentasaccharides Pe, I'unité de type acide Liduronique est remplacée par une unité dont la conformation est verrouillée par un pont, ces pentasaccharides sont préparés à l'aide de nouveaux synthons qui constituent également un aspect ultérieur de l'invention. Ainsi selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des intermédiaires nouveaux utiles pour la préparation des composés (I). Dans la présente description, il a été choisi de représenter les conformations 1C4 pour l'acide-L-iduronique, 4C1 pour l'acide Dglucuronique, mais il est notoire que, d'une façon générale, la conformation en solution des unités monosaccharides est fluctuante. Ainsi, l'acide L-iduronique peut être de conformation 1 C4 ou 280. Des composés préférés selon l'invention sont ceux de formule (I.A): dans lesquels désigne une famille particulière de polysaccharides Po, liés par leur carbone anomère tel que défini pour (I), est tel que défini pour (I), - les OX sont tels que définis pour (I) et peuvent être identiques ou différents pour chaque motif monosaccharidique, - les monosaccharides contenus dans [ ]m forment un disaccharide répété m fois, les monosaccharides contenus dans [ ]t forment un disaccharide répété t fois, - m varie de 1 à 8, t varie de 0 à 5 et p varie de 0 à 1 étant entendu que 4 # m + t # 12. et leurs sels, notamment pharmaceutiquement acceptables. La partie polysaccharidique Po peut être constitutée de 10 à 25 unités monosaccharidiques alkylées et disulfatées. La partie polysaccharidique Po peut être constitutée de 10 à 25 unités monosaccharidiques alkylées et monosulfatées. La partie polysaccharidique Po peut être constitutée de 10 à 25 unités monosaccharidiques alkylées non chargées et/ou partiellement chargées et/ou totalement chargées. Les unités chargées ou non chargées peuvent être dispersées tout au long de la chaine ou elles peuvent au contraire être groupées en domaines saccharidiques chargées ou non chargées. Les liaisons peuvent être 1,2; 1,3 ; 1,4 ; 1,5 @ 1,6 ; et du type a ou 13. D'autres composés avantageux sont les sels constitués d'un anion et d'un cation, I'anion répondant à la formule (I.1): dans laquelle t représente 5, 6 ou 7, et le cation étant un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs acides correspondants. Les sels constitués d'un anion et d'un cation où l'anion répond à la formule (I.2): dans laquelle t représente 5, 6 ou 7, et où le cation est un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs acides correspondants, sont également avantageux. Les sels constitués d'un anion et d'un cation, où l'anion a pour formule (I.3) dans laquelle m représente 1, 2 ou 3 et t représente 2, 3, 4 ou 5, et où le cation est un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs acides correspondants, sont particulièrement avantageux. Parmi ces composés (I.3), on préfère tout particulièrement ceux pour lesquels m représente 2 et t représente 4. Les sels préférés de l'invention sont ceux dont le cation est choisi parmi les cations des métaux alcalins et plus préférablement encore ceux dont le cation est Na+ ou K+. Particulièrement préférés sont les polysaccharides suivants: e Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl) -(1 - 4)-o(3-5méthyl-2,6-di-Gsulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1 -4)-[O(3- O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-O-méthyl- 2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]4-O-(2,3-di-O-méthyl-6 O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-ss-D glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D glucopyranosyl)-(1-4)-o(acide 2,3-di-Ométhyl-a-L-idopyranosyl- uronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1- 4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(3 O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-O-méthyl- 2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyra-nosyl)-(1-4)]5-O-(2,3-di-O-méthyl-6 O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-ss-D glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-idopyranosylur onique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1- 4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(3 Ométhyl-2 ,6-di-Osulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1 -4)-0(3-Ométhyl- 2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyra-nosyl)-(1-4)]6-O-(2,3-di-O-méthyl-6 O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-ss-D glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-idopyranosylu- ronique)-(1-4)-2,3,6-tri-sulfo-a-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(2,3-di-O-méthyl-4,6-di-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1 4)-[o(2,3-di-méthyl-6-5sulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]1 1- (acide 2,3-di-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-O (2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O méthyl-&alpha;-L-idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D- glucopyranoside, sel de sodium. # Méthyl O-(2,3-di-O-méthyl-4,6-di-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1 4)-[O-(2,3-di-O-méthyl-6-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]13-O- (acide 2,3-di-Gméthyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-G (2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O méthyl-&alpha;-L-idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D- glucopyranoside, sel de sodium . Méthyl 0(2,3-di- Ométhyl-4,6-di- O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1 4)-[O-(2,3-di-O-méthyl-6-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]15-O- (acide 2,3-di-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-O (2,3,6-tri-Osulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1 -4)-O(acide 2,3-di-O méthyl-&alpha;-L-idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D- glucopyranoside, sel de sodium .Méthyl o(3-ométhyl-2,4,6-tri-sulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1- 4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(3 O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-O-méthyl- 2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyra-nosyl)-(1-4)]2-[O-(2,3,6-tri-O-méthyl &alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D glucopyranosyl)-(1-4)]2-O-2,3-di-O-méthyl-6-sulfo-&alpha;-D-glucopyra- nosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-ss-Dglucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L- idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium .Méthyl o(3-ométhyl-2,4,6-tri-sulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1- 4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(3 O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-O-méthyl- 2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyra-nosyl)-(1-4)]2-[O-(2,3,6-tri-O-méthyl &alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-Dglucopyranosyl)-(1-4)]3-O-2,3-di-O-méthyl-6-sulfo-&alpha;-D-glucopyra- nosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-ss-D glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-Dglucopyranosyl)-( 1 -4)-(acide 2,3-di- Ométhyl-a-L- idopyranosyluronique)-(1 -4)-2,3,6-tri- Osulfo-a-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(14)-o(3-5méthyl-2,6-di-5sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1 -4)-o(3-G méthyl-2,6-di-Osulfo-a-D-gl ucopyranosyl)-(1 -4)-O(3- Ométhyl- 2,6-di- O-sulfo-P-D-glucopyranosyl)-(l -4)-[ O(2,3,6-tri-Ométhyl-a- D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D glucopyranosyl)-(1-4)]4-O-2,3-di-O-méthyl-6-sulfo-&alpha;-D-glucopyra- nosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-ss-Dglucopyranosyluronique)-(1 -4)-O(2,3,6-tri-Osulfo-a-D- glucopyranosyl)-(1 -4)-(acide 2,3-di- Ométhyl-a-L- idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1- 4)-o(3-5méthyl-2,6-di-0-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1 -4)-o(3-G méthyl-2,6-di-Osulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1 -4)- 0(3-Ométhyl- 2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyra-nosyl)-(1-4)-[O-(2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;- D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D glucopyranosyl)-(1-4)]3-O-2,3-di-O-méthyl-6-sulfo-&alpha;-D-glucopyra nosyl)-(1 -4)-O(acide 2,3-di-Ométhyl-13-D- glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D glucopyranosyl)-( 1 -4)-(acide 2,3-di-Ométhyl-a-L- idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1 4)-0-(3-0-méthyl-2,6-di-asulfo-p-D-glucopyranosyl)-(1 -4)-[O (2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]4-O-2,3-di-O-méthyl-6-sulfo-&alpha;-D glucopyranosyl)-(1 -4)-O(acide 2,3-di-Ométhyl-13-D- glucopyranosyluronique)-(1 -4)-0-(2,3,6-tri-0-sulfo-a-D glucopyranosyl)-(1 -4)-(acide 2,3-di- Ométhyl-a-L- idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1- 4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O (2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]5-O-2,3-di-O-méthyl-6-sulfo-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-ss-D glucopyranosyluronique)-(1 -4)-0(2,3,6-tri-Osulfo-a-D- glucopyranosyl)-( 1 -4)-(acide 2,3-di- Ométhyl-a-L- idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium. La présente invention concerne également un procédé pour la préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que : dans une première étape, un précurseur complètement protégé du polysaccharide (I) désiré, contenant un précurseur protégé du domaine Pe (ce domaine étant montré dans le SCHEMA 1) prolongé à son extrémité non réductrice par un précurseur protégé du polysaccharide sulfaté Po est synthétisé puis, dans une seconde étape, les groupes chargés négativement sont introduits et/ou démasqués. SCHEMA 1 Structure du pentasaccharide Pe lorsque W=O ou C; les lettres DEFGH sont utilisées dans le texte pour désigner les monosaccharides concernés Dans une première approche, on peut utiliser le précurseur totalement protégé de la partie tétrasaccharidique EFGH du pentasaccharide. On ajoute ensuite un polysaccharide Po qui contient à son extrémité terminale réductrice l'unité D manquante de Pe pour obtenir après couplage, l'intégrité du DLA qui est ainsi restaurée. Dans une autre approche, on peut utiliser le précurseur totalement protégé de la partie disaccharidique GH du pentasaccharide. On ajoute ensuite un polysaccharide Po précurseur du DLT qui contient à son extrémité terminale réductrice l'unité DEF manquante de Pe pour obtenir après couplage, l'intégrité du DLA qui est ainsi restaurée. La synthèse de ces précuseurs de Pe est réalisée comme indiqué précédemment à partir de synthons décrits dans la littérature ou faisant partie de la présente invention. La synthèse de la partie polysaccharidique précurseur de Po est réalisée selon des réactions bien connues de l'homme de l'art, en utilisant les méthodes de la syntèse d'oligosaccharides (G.J. Boons, Tetrahedron, 1996, 52, 1095-1121) ou un oligosaccharide lorsqu'un oligosaccharide donneur de liaison glycosidique est couplé avec un oligosaccharide accepteur de liaison glycosidique pour conduire à un autre oligosaccharide dont la taille est égale à la somme des tailles des deux espèces réactives. Cette séquence est répétée jusqu'à l'obtention du composé de formule (I) désiré. La nature et le profil de la charge du composé final désiré déterminent la nature des entités chimiques utilisées dans les différentes étapes de la synthèse, selon les règles bien connues de l'homme de l'art. Une méthode préférée pour la préparation des précurseurs de Po selon la présente invention est montrée sur le SCHEMA 2 ci-après: SCHEMA 2 Synthèse du précurseur protégé du DLT Par temporaire, on entend un substituant conservé pendant un nombre limité d'étapes, par semi-permanent un substituant conservé pendant un plus grand nombre d'étapes et par permanent, un substituant conservé jusqu'à la fin de la synthèse ; ils sont éliminés au cours de la dernière étape. Certains groupes permanents peuvent faire partie de la moiécule finale. Dans le SCHEMA 2, (a) représente un monosaccharide donneur de liaison glycosidique dans lequel Z est un groupe protecteur temporaire d'une fonction hydroxyle, et X est un activateur du carbone anomérique, Tn identiques ou différents, sont des substituants temporaires7 semi-permanents ou permanents de toutes les autres fonctions hydroxyles. Le composé (b) qui possède un groupe hydroxyle non substitué, représente a monosaccharide accepteur de liaison glycosidique dans lequel Tn identiques ou différents sont des substituants temporaires semi-permanents ou permanents des groupes hydroxyles. T1 est un groupement protecteur temporaire semi-permanent ou permanent de la position anomérique. Il est éliminé lorsque l'on veut activer le carbone anomérique. Dans le but d'obtenir les composés de l'invention, le donneur de liaison glycosidique (a) et l'accepteur de liaison glycosidique (b) réagissent ensemble pour donner le disaccharide (c). Le disaccharide (c) obtenu ci-dessus est converti spécifiquement en un disaccharide donneur de liaison glycosidique (d) par élimination de T1 et introduction de X et/ou en un accepteur de liaison glycosidique (e) par élimination de Z. Ensuite, le donneur de liaison glycosidique (d) et l'accepteur de liaison glycosidique (e) réagissent ensemble pour donner le tétrasaccharide (f) dans lequel t représente 1. La répétition de cet enchainement de réactions donne un oligo- ou un polysaccharide (f) dans lequel t est supérieur à 1. II est également possible, en utilisant le procédé représenté dans le SCHEMA 2, d'obtenir une grande variété d'oligo- ou de polysaccharides complètement protégés comme (g) dans lequel les oligosaccharides [ ]m et []t sont des précurseurs complètement protégés de domaines différemment chargés des composés de l'invention. Dans l'étape suivante du procédé, les composés comme (f) et (g), sont convertis en donneurs de liaison glycosidique, et couplés à l'unité terminale non réductrice de précurseurs complètement protégés de Pe. Comme il a été précédemment mentionné, I'oligosaccharide de l'unité terminale non réductrice d'un polysaccharide donneur de liaison glycosidique (g) peut constituer une partie de Pe, dans le cas où (g) est couplé à l'unité terminale non réductrice d'un oligosaccharide complètement protégé qui est le précurseur du reste de la structure de Pe. Les composés de l'invention sont obtenus à partir de leurs précurseurs polysaccharidiques complètement protégés en utilisant l'enchainement suivant de réactions: - les fonctions alcool devant être transformées en un groupe sulfo, et les acides carboxyliques sont déprotégés par l'élimination des Tn utilisés pour les protéger durant l'élaboration du squelette puis, - les groupes sulfo sont ensuite introduits. Les composés de l'invention peuvent naturellement être préparés en utilisant différentes stratégies connues par l'homme de l'art de la synthèse des oligosaccharides. Le procédé décrit ci-dessus est le procédé préféré de l'invention. Toutefois, les composés de formule (I) peuvent être préparés par d'autres méthodes bien connues de la chimie des sucres décrites par exemple dans Monosaccharides, Their chemistry and their roles in natural products, P.M. Collins et R.J. Ferrier, J. Wiley & sons, 1995 et dans G.J. Boons, Tetrahedron, 1996, 52,1095-1121. Le précurseur de la partie du pentasaccharide Pe lorsque W représente un atome d'oxygène et R1a est R1 est préparé selon les méthodes de la synthèse des oligosaccharides et particulièrement selon les méthodes décrites dans les brevets EP 84999, EP 301618, EP 454220 et EP 529715 et dans les demandes de brevets EP 9304769 et EP 94202470. Lorsque la protection complète est réalisée, il est possible, en utilisant les groupes protecteurs appropriés d'obtenir un groupe hydroxyle libre sur la position 4 de l'unité terminale non réductrice (D). Le précurseur totalement protégé de Pe est alors couplé à cette position utilisant les méthodes connues de la synthèse d'oligosaccharides. Le pentasaccharide Pe dans lequel W représente un atome de carbone et R1a est R1 de formule: dans laquelle R et R1 sont tels que définis pour (I) est obtenu à partir du synthon de formule dans laquelle T1, Tn identiques ou différents représentent un substituant temporaire, semi-permanent ou permanent, Z est un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle lui-même obtenu par une synthèse réalisée au moyen d'une réaction radicalaire entre un monosaccharide générateur de radicaux libres et un monosaccharide comportant une double liaison, le C-disaccharide ainsi obtenu étant alors converti en synthon (II.1) selon les méthodes classiques décrites précédemment selon C. van Boeckel, M. Petitou. Le synthon de formule (II.1) particulièrement utile à la synthèse des composés (II) est de formule: (II.1) ou composé 90 Ce synthon est préparé selon le schéma réactionnel décrit dans le schéma 22 ci-après. Le pentasaccharide Pe dans lequel figure un substituant R1 a qui constitue une unité d'acide L-iduronique de configuration verrouillée de formule: dans laquelle R et R1 sont tels que définis pour (I) et W représente un atome d'oxygène sont obtenus à partir du synthon de formule: dans laquelle T1, Tn identiques ou différents représentent un substituant temporaire, semi-permanent ou permanent, Z est un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle, lui-même obtenu par une synthèse réalisée selon les méthodes décrites dans la littérature M. K. Gurjar et al., Tetrahedron letters, 1995, 36, 11, 1937-1940, 1933-1936 et 1994, 35,14,2241-2244. Le synthon de formule (III.1) particulièrement utile à la synthèse des composés (III) est de formule: Ce synthon est préparé selon le schéma réactionnel décrit dans le schéma 23 ci-après. Les intermédiaires (II.1) et (III.1) sont des intermédiaires nouveaux particulièrement utiles à la préparation des composés (I) selon l'invention. Les pentasaccharides Pe peuvent donc être obtenus à partir de ces synthons disaccharidiques (II.1) ou (III.1), de la façon décrite dans la publication de C.A.A van Boeckel et M. Petitou, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. citée ci-dessus. Par groupements semi-permanents utilisés ci-dessus, on entend les groupements éliminables en premier lieu après les réactions de glycosylation lorsque le squelette glucidique comporte le nombre de motifs désirés, sans enlèvement ou altération des autres groupes présents, permettant alors l'introduction de groupements fonctionnels souhaités aux positions qu'ils occupent. Les groupements permanents sont des groupements capables de maintenir la protection des fonctions OH durant l'introduction de groupements fonctionnels à la place des groupements semipermanents. Ces groupements sont choisis parmi ceux compatibles avec les groupes fonctionnels introduits après élimination des groupes semipermanents. II s'agit, en outre, de groupements inertes vis-à-vis des réactions effectuées pour la mise en place de ces groupes fonctionnels et qui sont éliminables sans que ces groupements fonctionnels ne soient altérés. Selon l'invention, les groupes permanents sont de façon préférée les groupes alkyle en C1 -C6. Comme exemple de groupe semi-permanent et/ou temporaire on peut citer les groupes benzyle et acétyle, lévulinyle, p-méthoxybenzyle etc.... Les substituants en position 3 des motifs uroniques du composé cible peuvent être déjà présents dans les synthons de départ, ainsi que le substituant R1. Les groupes protecteurs utilisés dans le procédé de préparations des composés (I) sont ceux couramment utilisés dans la chimie des sucres par exemple dans Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, John Wiley & sons, New-York, 1981. Les groupes protecteurs sont avantageusement choisis par exemple parmi les groupes acétyles, halogénométhyles, benzoyles, lévu linyles, benzyles, benzyles substitués, trityles éventuellement substitués, tétrahydropyranyles, allyles, pentenyles, tert- butyidiméthylsilyles (tBDMS) ou triméthylsilyléthyles (...). Les groupes activateurs sont ceux classiquement utilisés en chimie des sucres selon par exemple G.J.Boons, Tetrahedron, 1996, 52, 1095-1121. Ces groupes activateurs sont choisis par exemple parmi les imidates, les thioglycosides, les penténylglycosides, les xanthates, les phosphites ou les halogénures. Le procédé décrit ci-dessus permet d'obtenir les composés de l'invention sous forme de sels. Pour obtenir les acides correspondants, les composés de l'invention sous forme de sels, sont mis en contact avec une résine échangeuse de cations sous forme acide. Les composés de l'invention sous forme d'acides peuvent être ensuite neutralisés par une base pour obtenir un sel souhaité. Pour la préparation des sels des composés de formule (I), on peut utiliser toute base minérale ou organique, donnant avec les composés de formule (I), des sels pharmaceutiquement acceptables. On utilise de manière préférentielle comme base l'hydroxyde de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium. Les sels de sodium et de calcium des composés de formule (I), sont les sels préférés. Dans l'étape (a) du procédé, les groupes protecteurs utilisés sont ceux habituellement utilisés par l'homme du métier en chimie des sucres par exemple selon EP 84999 ou encore selon Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, J.Wiley & sons, 1995. Les composés (I) ainsi obtenus peuvent être éventuellement salifiés. Les composés de la formule (I) ci-dessus comprennent également ceux dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ou de carbone ont été remplacés par leur isotope radioactif par exemple le tritium ou le carbone-14. De tels composés marqués sont utiles dans les travaux de recherche, de métabolisme ou de pharmacocinétique, dans les essais biochimiques en tant que ligands. Les composés selon l'invention ont fait l'objet d' études biochimiques et pharmacologiques qui ont montré qu'ils possèdent des propriétés très intéressantes. Les composés de la présente invention qui se lient sélectivement à l'AT III avec une affinité égale ou supérieure à celle de l'héparine, possèdent les propriétés anticoagulantes et antithrombotiques de l'héparine. L'activité antithrombotique globale des produits de formule (I) a été évaluée par voie intraveineuse ou sous cutanée chez le rat, dans un modèle de stase veineuse et induction par la thromboplastine, selon la méthode décrite par J. Reyers et al. dans Thrombosis Research, 1980, 18, 669-674 ainsi que dans un modèle de thrombose artérielle constitué d'un shunt implanté entre l'artère carotide et la veine jugulaire de rats tel que décrit par Umetsu et al. Thromb. Haemost., 1978, 39, 74-83. Dans ces deux modèles expérimentaux, la DE50 des composés de l'invention est au moins du même ordre ou inférieure à celle des autres héparinoïdes de synthèse déjà connus (DE50 comprises entre 5 et 500pg/kg). Les composés de l'invention présentent donc une spécificité d'action et une activité anticoagulante et antithrombotique particulièrement intéressantes. Grâce à leur activité biochimique et pharmaceutique, les composés de la présente invention sont des médicaments très intéressants. Leur toxicité est parfaitement compatible avec cette utilisation. Ils sont également très stables et sont donc particulièrement appropriés pour constituer le principe actif de spécialités pharmaceutiques. De plus, les composés de l'invention ne sont pas neutralisés par de fortes doses de protéines cationiques plaquettaires telles que le facteur 4 plaquettaire (FP4) relargués lors de l'activation de celles-ci durant le processus de thrombose. Les composés de l'invention sont donc tout particulièrement intéressants pour le traitement et la prévention des thromboses d'origine artérielle ou veineuse. Ils peuvent être utilisés dans diverses pathologies consécutives à une modification de I' hémostasie du système de la coagulation apparaissant en particulier lors des troubles du système cardiovasculaire et cérébrovasculaire comme les troubles thromboemboliques associés à l'arthérosclérose et au diabète tels l'angine instable, I'attaque cérébrale, la resténose après angioplastie, I'endartérectomie, la pose de prothèses endovasculaires; ou les troubles thromboemboliques associés à la rethrombose après thrombolyse, à l'infarctus, à la démence d'origine ischémique, aux maladies artérielles périphériques, à l'hémodialyse, aux fibrillations auriculaires ou encore lors de l'utilisation de prothèses vasculaires de pontages aorto-coronariens. Ces produits peuvent par ailleurs être utilisés pour le traitement ou la prévention de pathologies thromboemboliques d' origine veineuse telles les embolies pulmonaires. Ils peuvent être utillisés ou pour prévenir ou pour traiter les complications thrombotiques apparaissant lors d'interventions chirurgicales ou conjointement à d'autres pathologies telles que cancer, infections bactériennes ou virales. Dans le cas de leur utilisation lors de la pose de prothèses, les composés de la présente invention peuvent recouvrir des prothèses et les rendre ainsi hémocompatibles. En particulier, ils peuvent être fixés à des prothèses intravasculaires (stents). Dans ce cas, ils peuvent éventuellement être modifiés chimiquement par introduction à l'extrémité non réductrice ou réductrice d'un bras approprié, comme décrit selon EP 649 854. Les composés de la présente invention peuvent également être utilisés comme adjuvant lors d' endartérectomie réalisée avec des ballonets poreux. Les composés de l'invention sont très stables et sont donc ainsi particulièrement appropriés pour constituer le principe actif de médicaments. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique contenant, en tant que principe actif, un polysaccharide de synthèse tel que défini ci-dessus. L'invention concerne de préférence, des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, un composé de formule (I), (I.1), (I.2), (I.3) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, éventuellement en association avec un ou plusieurs excipients inertes et appropriés. Dans chaque unité de dosage le principe actif est présent dans les quantités adaptées aux doses journalières envisagées. En général, chaque unité de dosage est convenablement ajustée selon le dosage et le type d' administration prévu, par exemple comprimés, gélules et similaires, sachets, ampoules, sirops et similaires, gouttes, patch transdermique ou transmuqueux de façon à ce qu'une telle unité de dosage contienne de 0,1 à 100 mg de principe actif, de préférence 0,5 à 50 mg. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés en association avec un autre principe actif utile pour la thérapeutique souhaitée tels que par exemple des antithrombotiques, des anticoagulants, des antiagrégants plaquettaires tels que par exemple le dipyridamole, l'aspirine, la ticlopidine, le clopidogrel ou des antagonistes du complexe de la glycoproteine IIb/IIIa. Les compositions pharmaceutiques sont formulées pour l'administration aux mammifères, y compris l'homme, pour le traitement des maladies susdites. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses, telles que par exemple, des solutions injectables ou buvables, dragées, comprimés ou gélules. Les solutions injectables sont les formes pharmaceutiques préférées. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention sont notamment utiles pour le traitement à titre préventif ou curatif, des troubles de la paroi vasculaire, tels que l'athérosclérose, les états d'hypercoagulabilité observés par exemple à la suite d'opérations chirurgicales de développement tumoraux ou de dérèglements de la coagulation, induits par des activateurs bactériens, viraux, ou enzymatiques. La posologie peut largement varier en fonction de l'âge, du poids et de l'état de santé du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection, ainsi que de la voie d'administration. Cette posologie comprend l'administration d'une ou plusieurs doses d'environ 0,1 mg à 100 mg par jour, de préférence d'environ 0,5 à 50 mg par jour, par voie intramusculaire ou sous cutanée, en administrations continues ou à intervalles réguliers. La présente invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif un des composés ci-dessus éventuellement en association avec un autre principe actif. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, transmuqueuse, locale ou rectale, l'ingrédient actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, intranasale ou intraoculaire, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Pour une administration transmuqueuse, le principe actif peut être formulé en présence d'un promoteur tel qu'un sel biliaire, d'un polymère hydrophile tel que par exemple l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le dextran, la polyvinylpyrrolidone, les pectines, les amidons, la gelatine, la caséine, les acides acryliques, les esters acryliques et leurs copolymères, les polymères ou copolymères de vinyle, les alcools vinyliques, les alcoxypolymères, les polymères d'oxyde de polyéthylène, les polyéthers ou leur mélange. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple a, ss ou Ç cyclodextrine, 2-hyd roxypropyl-13-cyclodextrine ou méthyl-ss-cyclodextrine. Le principe actif peut également être libéré par un balonnet le contenant ou par un extenseur endovasculaire introduit dans les vaisseaux sanguins. L' efficacité pharmacologique du principe actif n'est ainsi pas affectée. L'administration par voie sous-cutanée est la voie préférée. Les METHODES, les PREPARATIONS et les SCHEMAS suivants illustrent la synthèse des différents intermédiaires utiles à l'obtention des polysaccharides selon l'invention. Les EXEMPLES ci-après illustrent également l'invention sans toutefois la limiter. Les abréviations suivantes sont utilisées: TBDMS: tert-butyldiméthyl silyle; Lev: lévulinyle; Bn : benzyle; Bz: benzoyle; CCM: chromatographie sur couche mince; Olm: trichloroacétimidyle; LSIMS : est le sigle anglais de Liquid Secondary lon Mass Spectrometry; ESIMS: est le sigle anglais de Electron Spray lonisation Mass Spectrometry; TMS : triméthylsilyle; TSP: triméthylsilyle tétradeuterio propionate de sodium; Tf : triflate; MS: tamis moléculaire; All : allyle; PMB: pméthoxybenzyle; SE: triméthylsilyléthyle. DowexB, SephadexB, Chelex, Toyopearl# sont des marques déposées. Dans les SCHEMAS, les abréviations suivantes ont en outre été utilisées S: S03- ; Im : trichloroacétimidate. Dans les METHODES, les PREPARATIONS et dans les EXEMPLES décrits ci-après, des modes opératoires généraux concernant le clivage des esters lévuliniques, le couplage catalytique des imidates, le couplage catalytique des thioglycosides, la saponification, la méthylation et la déprotection sélective du groupe p méthoxybenzyle, la déprotection et la sulfatation des oligo- et des polysaccharides par hydrogénolyse des esters ou des éthers benzyliques, la saponification des esters ou encore les sulfatations peuvent êtres réalisés en 1 Cqappliquant les méthodes générales ci après aux intermédiaires appropriés. METHODES GENERALES METHODE 1. Couplage aux imidates catalysé par le triflate de tertbutyldiméthylsilyle. Une solution de triflate de tert-butyldiméthylsilyle dans du dichlorométhane (1 M, 0,2 mol/mol d'imidate) est ajoutée, sous argon et - 20 "C, à une solution de l'imidate et de l'accepteur de glycosyle dans le dichlorométhane (17,5 ml/mmol) en présence de tamis moléculaire 4 . Après 10-20 minutes (CCM), on ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium solide. On filtre la solution, lave à l'eau, séche et évapore à sec. METHODE 2. Coupure du groupe lévulinique. On dissout le composé à déprotéger dans un mélange éthanol/toluène 2 : 1 (42ml/mmol) et ajoute l'acétate d'hydrazine (5 mol/mol). On laisse agiter pendant 15-30 minutes (CCM) et concentrer. METHODE 3. Couplage aux thioglycosides catalysé par N-iodosuccinimide /triflate d'argent. On dissout dans un ballon en verre inactinique le thioglycoside et l'accepteur de glycosyle dans le toluène anhydre (18 ml/mmol de thioglycoside) en présence de tamis moléculaire 4 A. On agite 1 heure à température ambiante. On refroidit à O "C et ajoute du N iodosuccinimide (3mol/mol de thioglycoside) puis du triflate d'argent (0,28mol/mol de thioglycoside). Après 10-15 minutes (CCM) on ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium solide. Après filtration, on lave la solution avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium 1 M, de l'eau, sèche et évapore. METHODE 4. Saponification, méthylation et déprotection sélective du goupe p-méthoxybenzyle. Saponification des esters. On dissout le composé à saponifier dans un mélange de dichlorométhane/méthanol 1:1(4 ml/mmol). On ajoute du méthanolate de sodium, agite 20 minutes, et neutralise à l'aide d'une résine Dowex(!) 50 H+. On concentre et utilise ce composé à l'étape suivante sans purification. Méthylation. De l'hydrure de sodium est ajouté par petites quantités, à O "C, à un mélange du brut précèdent et de l'iodure de méthyle dans du N,N-diméthylformamide (7 ml/mmol). Après réaction complète, on verse le mélange dans de l'eau, et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques à l'eau, sèche et évapore à sec. Coupure du tméthoxybenzyle. Le composé brut précédent est dissous dans un mélange acétonitrile/eau 9 1 (20 ml/mmol). A O "C, on ajoute du nitrate de cérium et d'ammonium (0,5 mol/mol). On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures (contrôle par CCM), ajoute une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore. METHODE 5. Déprotection et sulfatation des oligo- et polysaccharides. Hydrogénolyse des benzyl éthers et benzyl esters. On laisse agiter pendant 6-12 heures (CCM) une solution du composé dans l'acide acétique glacial sous une atmosphère d'hydrogène (40 bars) en présence de catalyseur Pd/C 5% (2 fois la masse du composé). Après filtration, on engage le produit directement dans l'étape suivante. Saponification des esters. On ajoute une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5 M (en quantité telle que la concentration d'hydroxyde de sodium soit de 0,5 M en fin d'addition) à une solution d'un ester dans le méthanol (150 ml/mmol). Après 2-5 heures on introduit de l'eau et passe au travers d'une colonne de gel Sephadext) G-25 (1,6 x 115 cm) éluée par l'eau. On concentre, passe au travers d'une colonne DowexB 50 H+(2 mL) et lyophilise. A ce stade, on vérifie par 1H RMN que tous les groupes protecteurs ont été enlevés. Si cela est nécessaire, on soumet de nouveau le produit à l'hydrogénation et/ou la saponification. Sulfatation. On ajoute du complexe triéthylamine/trioxyde de soufre (5 mol/mol fonction hydroxyle) à une solution dans le diméthylformamide (5 mg/ml) du composé à sulfater. Après un jour à 55"C, on dépose la solution au sommet d'une colonne de 5ephadexQR G-25 (1,6 x 115 cm), élue par du chlorure de sodium 0,2 M. On concentre les fractions contenant le produit et dessale en utilisant la même colonne éluée par l'eau. Le composé final est obtenu après lyophilisation. SCHEMA 3 : Synthèse des monosaccharides 6 et 9 PREPARATION 1 Ethyl 2,4,6-tri-O-acéthyl-3-O-méthyl-1-thio-ss-D-glucopyranoside (2). On dissout du 1,2,4,6-tétra-Gacétyl-3-méthyl-ss-D-glucopyranose 1 (69 g, 0,19 mmol), (B. Helferich et a/, J. prakt. Chem., 132, 321 (1932)) dans le toluène (580 mL). On ajoute de l'éthanethiol (28 mL, 0,38 mmol), puis goutte à goutte une solution de diéthyléthérate de trifluoroborane (1 M dans du toluène, 190 mL). On laisse sous agitation pendant 1,5 heure (CCM), on introduit de l'hydrogénocarbonate de sodium solide, filtre, lave à l'eau, sèche et concentre. Une chromatographie sur colonne de silice (cyclohexane/acétate méthyle 3 1) donne 2 (37 g, 54 %). [a]D - 26 (c = 1, dichlorométhane). 1H RMN (CDCl3). 65,05-4,96 (m, 2H, H-2, H-4), 4,39, (d, 1H, J = 9,5Hz, H-1), 4,18-4,12 (m, 2H, H-6, H-6'), 3,60 (m, 1H, H-5), 3,50 (dd, 1H, J = 9,3Hz, H-3), 3,41 (s, 3H, OCH3), 2,65-2,53 (m, 2H, SCH2CH3), 2,12, 2,11, 2,09 (3s, 9H, 3 Ac), 1,25 (t, 1H, SCH2CH3). PREPARATION 2 Ethyl 4,6-obenzylidène-3-O"méthyl-1-thio-ss-D-glucopyranoside (3). On dissout le composé 2 (37 g, 0,1 mmol) dans un mélange de méthanol et de dichlorométhane 1: 2 (1,5 l). On ajoute une solution 2M de méthanolate de sodium (150 ml). Après 0,5 heure à température ambiante, on neutralise avec de la résine DowexB 50 (H+), filtre, et concentre. On dissout le composé brut précédent dans l'acétonitrile anhydre (1 I) et ajoute de l'a,a-diméthoxytoluène (30 ml, 0,2 mol) et de l'acide camphosulfonique (2,3 g, 10 mmol). On laisse sous agitation pendant 1,5 heure (CCM), additionne de la triéthylamine (1,4 ml) et concentre. Le résidu obtenu est précipité dans l'éther éthylique et donne 3 (27 g, 81 %). [a]D - 60 (c = 1,63, dichlorométhane).1 H RMN (CDCl3) 8 7,51-7,34 (m, 5H, Ph), 5,55 (s, 1H, C6HsCH), 4,56 (d, 1H, J = 9,2Hz, H-1), 2,75 (m, 2H, SCH2CH3), 1,32 (t, 3H, SCH2CH3). Anal. calculée pour C16H2205S (326,41): C, 58,58 ; H, 6,79 ; S, 9,82. Trouvé : C, 58,99; H, 6,74; S, 9,75. PREPARATION 3 Ethyl 2-O-benzyl-4,6-O-benzylidène-3-O-méthyl-1-thio-ss-D-glucopyrano side (4). On ajoute, à 0 C, de l'hydrure de sodium (2,00 g, 83,3 mmol) à une solution de 3 (23 g, 71,0 mmol) et de bromure de benzyle (11 ml, 93,0 mmol) dans le N,N-diméthylformamide (200 ml). On laisse sous agitation pendant 2 heures (CCM), additionne du méthanol, et verse le mélange réactionnel dans l'eau. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec de l'eau, sèche et concentre. On précipite dans l'éther éthylique pour obtenir 4 (18,8 g, 63 %). pf 123 C. [a]D - 35 (c = 0,63, dichlorométhane). 1H RMN (CDCl3) 8 7,50-7,25 (m, 10H, 2Ph), 5,55 (s, 1H, C6H5CH), 4,54 (d, 1H, J = 9,7Hz, H-1), 4,34 (m, 1H, H-6), 3,75 (t, 1H, J = 10,2Hz, H-6'), 3,65 (s, 3H, OCH3), 3,60-3,33 (m, 4H, H-5, H-4, H-3, H-2), 2,75 (m, 2H, SCH2CH3), 1,32 (t, 3H, SCH2CH3). Anal. calculée pour C23H2805S (416,54): C, 66,32 ; H, 6,78 ; S, 7,70. Trouvé : C, 66,25; H, 7,28 ; S, 7,54. PREPARATION 4 Ethyl 2,6-di-O-benzyl-3-O-méthyl-1 -thio-(3-D-glucopyranoslde (5). On ajoute, sous argon, une solution d'anhydride trifluoroacétique (0,65ml, 4,50mmol) dans de l'acide trifluoroacétique (16mL, 0,21 mmol) à une solution de 4 (28,8 g, 69,0 mmol) et de triéthylsilane (33mL, 0,21 mmol) dans du dichlorométhane (120 ml). On laisse sous agitation pendant 2 heures, dilue avec de l'acétate d'éthyle et additionne une solution aqueuse 1M d' hydroxyde de sodium jusqu'à pH 9. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On purifie sur colonne de silice (cyclohexane/acétate méthyle 3:1 puis 2:1) pour obtenir 5 (17,4 g, 60 %). [a]D - 47 (c = 1, dichlorométhane).1H RMN (CDCl3) 6 7,45-7,25 (m, 10H, 2Ph), 4,47 (d, 1H, J = 9,3 Hz, H-1), 3,66 (s, 3H, OCH3), 3,61-3,40 (m, 2H, H-4 et H-5), 3,36-3,19 (m, 2H, H-2 et H-3), 2,73 (m, 2H, SCH2CH3), 1,31 (t, 3H, SCH2CH3). Anal. calculée pour C23H3005S (418,55): C, 66,00 ; H, 7,22 ; S, 7,66. Trouvé: C, 65,62; H,7,28 ; S, 7,21. PREPARATION 5 Ethyl 2,6-O-di-benzyl-4-O-lévulinyl-3-O-méthyl-1-thio-ss-D-glucopyrano side (6). On dissout le composé 5 (17,3 g, 41,4 mmol) dans du dioxanne anhydre (400 ml). On ajoute de l'acide lévulinique (9,60 g, 83,0 mmol) , du chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (16 g, 86 mmol) et de la 4-diméthylaminopyridine (1 g, 8,3 mmol). On laisse sous agitation pendant 4 heures, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave successivement avec une solution aqueuse à 5% d'hydrogénosulfate de potassium, à l'eau, avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau, sèche et concentre. On purifie sur colonne de silice (toluène/acétate d'éthyle 6:1) pour obtenir 6 pur (19,9 g, 93 %). [a]D - 5 (c = 1,46, dichlorométhane). LSIMS, mode positif : m/z thioglycerol + NaCI, 539 (M+Na)+ ; thioglycerol + KF, 555 (M+K)+.1H RMN (CDCl3) 6 7,40-7,20 (m, 10H, 2 Ph), 4,92 (m, 1 H, H-4), 2,8-2,4 (m, 6H, SCH2CH3 et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,16 (s, 3H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 1,32 (t, 1 H, J = 7,3 Hz, SCH2CH3). Anal. calculée pour C28H3607S (516,65): C, 65,09 ; H, 7,02 ; S, 6,21. Trouvé : C, 65,30; H, 7,03 ; S, 5,75. PREPARATION 6 Allyl 4,6-O-benzylidène-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranoside (7). On additionne de l'acide trifluorométhanesulfonique (1,10 ml, 0,012 mol) à une suspension de 3-Gméthyl-glucose commercial (135 g, 0,7 mol) dans de l'alcool allylique (il). On chauffe à 120 C pendant 2 heures. On neutralise par addition de triéthylamine (2 ml) et évapore à sec. Au composé brut précédent dissous dans du N,N-diméthylformamide (2 I), on ajoute de l'a,a-diméthoxytoluène (136 ml, 0,9 mol) et de l'acide camphosulfonique (25 g, 0,13 mmol). On chauffe à 80 C pendant 1 heure sous vide. On neutralise par addition de triéthylamine (21 mL) et extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre pour obtenir un solide,mélange a/p = 3/2, (144 g, 57%). On recristallise dans de méthanol pour obtenir 7-a pur (60 g, 26%). Une chromatographie d'une partie des eaux mères sur colonne de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 3:1) donne 7-ss pur (7,6 g), 7-&alpha;/ss (6,8 g) et 7-a pur (1,4 g). Composé 7-13: [a]D - 43 (c = 1, dichlorométhane). pf : 131 C. 1H RMN (CDCl3) 8 7,50-7,26 (m, 5H, Ph), 6,01-5,90 (m, 1 H, OCH2(CH:CH2)), 5,55 (s, 1H, C6H5CH), 5,38-5,32 (m, 2H, OCH2(CH:CH2)), 4,47 (d, 1H, J = 7,5Hz, H 1), 4,42-4,32 (m, 2H, H-6' et OCH2(CH:CH2)), 4,21-4,15 (m, 1H, OCH2(CH:CH2)), 3,80 (dd, 1H, J = 10,2Hz, H-6), 3,67(s, 3H, OCH3) Anal. calculée pour C17H2206 (322,36): C, 63,34; H, 6,88. Trouvé : C, 63,23; H, 7,12. PREPARATION 7 Allyl 2- acéWl-416- Obenzyl idène-3- méthyI-13-D-g I ucopyranoside (8). On dissout 7 (11,5 g, 35,7 mmol) dans du dichlorométhane (100 ml) et ajoute de l'anhydride acétique (4,0 mL, 7,9Hz, H-i), 4,41-4,28 (m, 1H, OCH2(CH:CH2)), 4,10-4,02 (m, 1H, OCH2(CH:CH2), 3,77-3,75 (m, 2H, H-6 et H-6'), 3,51 (s, 3H, OCH3), 3,30 (dd, 1H, J = 8,9Hz, H-3), 2,8 (d, 1 H, OH). Anal. calculée pour C19H2607 (366,39): C, 62,28 ; H, 7,15. Trouvé : C, 61,73: H, 7,19. SCHEMA 4 : Synthèse des dissacharides 13 et 14 PREPARATION 9 Allyl 2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-4-O-(2,6-di-O-benzyl-4-lévu linyl-3-ométhyl-a-D-glucopyranosyl)-ss-D-glucopyranoside (10). On dissout le thioglycoside 6 (17,4 g, 33,7 mmol) et l'accepteur de glycosyle 9 (10,3 g, 28,1 mmol) dans le dichloroéthane (150 ml). On ajouter du tamis moléculaire 4 A et laisse sous agitation pendant 1 heure. A - 20 C et sous une atmosphère d'argon, on additionne une solution de N iodosuccinimide (8,30 g, 33,7 mmol) et d'acide trifluorométhanesulfonique (0,30 ml, 3,30 mmol) dans un mélange de dichloroéthane et d'éther éthylique (415 ml, 1:1). On laisse sous agitation pendant 10 minutes (CCM), ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium, filtre et lave successivement avec une solution aqueuse 1M de thiosulfate de sodium, à l'eau, avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau, sèche et concentre. On purifie sur colonne de silice (dichlorométhane/acétate d'éthyle 11 1) pour donner le disaccharide 10-a pur (11,7 g, 52 %). [a]D + 38 (c = 1,01, dichlorométhane) .1H RMN (CDCl3) 8 7,35-7,23 (m, 15H, 3 Ph), 5,90 5,80 (m, 1H, OCH2(CH:CH2)), 5,47 (d, 1H, J = 3,6Hz, H-1'), 5,2'7-5,14 (m, 2H, OCH2(CH:CH2)), 5,05-4,90 (m, 2H, H-4' et H-2), 4,42 (d, 1H, J = 7,6 Hz, H-1), 4,38-4,32 (m, 1H, OCH2(CH:CH2)), 4,15-4,0 (m, 1H, OCH2(CH:CH2)) 3,90 (dd, 1H, J = 8,8 Hz, H-4), 3,54, 3,34 (2 s, 6H, 2 OCH3), 2,75-2,40 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,16, 2,10 (2 s, 6H, Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3). Anal. calculée pour C45H56014 (820,94): C, 65,84; H, 6,88. Trouvé : C, 65,74 ; H, 6,90. PREPARATION 10 Prop-1'-ényl 2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-4-O-(2,6-di-O-benzyl-4-O lévulinyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-ss-D-glucopyranoside (11). On ajoute de l'hexafluorophosphate de 1 ,5-cyclooctadiène- bis[méthyldiphényl-phosphine]-iridium (5,80 mg, 0,70 pmol) à une solution de 10 (1,36 g, 1,66 mmol) dans du tétrahydrofurane sans peroxydes (4,30 mL). On dégaze la solution, met sous atmosphère d'argon et introduit de l'hydrogène. On laisse sous agitation pendant 10 minutes (CCM), évapore. On reprend avec du dichlorométhane, lave avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau, sèche et concentre. On purifie sur colonne de silice (toluène/acétate d'éthyle 3:1) pour obtenir 11 pur (1,04 g, 76 %). [a]D + 47 (c = 1,1, dichlorométhane). LSIMS, mode positif m/z thioglycerol + NaCI, 951 (M + Na)+; thioglycerol + KF, 967 (M + K)+.1H RMN (CDCl3) # 7,34-7,23 (m, 15H, 3 Ph), 6,21-6,16 (m, 1H, O(CH:CH)CH3), 5,45 (d, 1H, J = 3,5Hz, H-i'), 5,13-4,97 (m, 3H, H-4', H-2 et O(CH:Ch)CH3), 4,6 (d, 1H, J = 7,55Hz, H-1), 3,96 (dd, 1H, J = 8,9Hz, H-4'), 3,54, 3,34 (2 s, 6H, 2 OCH3), 2,74-2,36 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,15, 2,08 (2s, 6H, Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH) 1,56-1,51 (dd, 3H, O(CH:CH)CH3). Anal. calculée pour C4sHs6014 (820,94): C, 65,84; H, 6,88 ; Trouvé: C, 66,21; H, 6,92. PREPARATION 11 2-O-Acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-4-O-(2,6-di-O-benzyl-4-O-lévulinyl-3-O méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-&alpha;,ss-D-glucopyranose (12). On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure mercurique (3,9 g, 14,3 mmol) dans un mélange d'acétone et d'eau (26 mL, 5: 1) à une solution de 11 (7,8g, 9,53 mmol) et d'oxyde mercurique dans le même solvant (80 mL). On laisse sous agitation pendant 1 heure, filtrer et concentre. On extrait avec du dichlorométhane, lave avec une solution aqueuse saturée d'iodure de potassium, à l'eau, sèche et concentre. On purifie sur colonne de silice (dichlorométhane/acétone 10 : 1 puis 4: 1) pour obtenir 12 (6,70 g, 90%). [a]D + 92 (c = 1,37, dichlorométhane). CCM, RF 0,31, dichlorométhane/acéto ne: 14:1.1H RMN (CDCl3) 6 7,37-7,24 (m, 15H, 3 Ph), 5,46 (d, 1H, J = 3,5Hz, H-1'), 5,37 (d, J = 3,6Hz, H-la), 4,58 (d, J = 8Hz, H-lb), 3,54, 3,39, 3,36 (3s, 6H, 2 OCH3), 2,75-2,4 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,16, 2,15 (2s, 6H, Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3). Anal. calculée pour C42H52014 (780,83); C, 64,60; H, 6,71; Trouvé : C, 65,09 ; H, 6,82. PREPARATION 12 2-O-Acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-4-O-(2,6-di-O-benzyl-4-O-lévulinyl-3-O méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-&alpha;,ss-D-glucopyranose trichloroacétimidate (13). On dissout le composé 12 (5,00 g, 6,4 mmol) dans du dichlorométhane (50 ml) et ajouter sous argon du trichloroacétonitrile (3,9 ml, 38,8 mmol) et du carbonate de potassium (1,6 g, 11,6 mmol). On laisse sous agitation pendant 16 heures (CCM) et filtre. On purifie sur colonne de silice (dichlorométhane/acétone 8 1 puis 4 1) pour donner un mélange (olss = 60/40) d'imidates 13 (5,22 g, 87 %). CCM, RF 0,66 et 0,51, dichlorométhane/acetone 20:1.1 H RMN (CDCl3) 6 8,62-8,59 (2s, 1H, N:H-a et b), 7,37-7,23 (m, 15H, 3 Ph), 6,51 (d, J = 3,7Hz, H-la), 5,81 (d, J= 7,1HO, H-1 p), 5,50 (d, 1H, J = 3,5Hz, H-i'), 3,55, 3,41, 3,37 (3s, 9H, 3 OCH3), 2,75-2,40 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,16, 2,07, 2,04 (3s, 6H, Ac et (C:O)CH2CH2(C:O)CH3). Anal. calculée pour C44H52Cl3NO14 (925,26): C, 57,12 ; H, 5,66 ; N, 1,51. Trouvé: C, 57,31; H, 5,87; N, 1,55. PREPARATION 13 Allyl 2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-4-O-(2,6-di-O-benzyl-3-O-méthyl-&alpha; -D-glucopyranosyl)-P-D-glucopyranoside (14). Le composé 10 (3,11 g, 3,80 mmol) est traité selon la METHODE 2 pour donner 14 (2,70 g, 97 %). [a]D +25 (c = 1,7, dichlorométhane). LSIMS , mode positif : m/z thioglycerol + NaCI, 745 (M+Na)+ ; thioglycerol + KF, 761 (M+K)+.1H RMN (CDCl3) d 7,33-7,20 (m, 15H, 3 Ph), 5,87-5,78 (m, 1H, OCH2(CH:CH2)), 5,50 (d, 1H, J = 3,5Hz, H-1'), 5,30-5,17 (m, 2H, OCH2(CH:CH2)), 5,02 (dd, 1H, H-2), 4,43 (d, 1H, J= 7,6Hz, H-1), 4,34-4,28 (m, 1H, OCH2(CH:CH2)), 4,12-4,02 (m, 1H, OCH2(CH:CH2)), 3,63, 3,36 (2s, 6H, 2 OCH3), 2,10 (s, 3H, Ac). Anal. calculée pour C40H50O12 (722,84): C, 66,47; H, 6,97. Trouvé : C, 66,31; H, 7,24. SCHEMA 5 : Synthèse du polysaccharide 19 PREPARATION 14 Allyl O-(2,6-di-O-benzyl-4-O-lévulinyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1- 4)-O-(2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,6 di-O-benzyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-2-O-acétyl-6-O-benzyl- 3-méthyl-ss-D-glucopyranoside (15). Un mélange de l'imidate 13 (4,22 g, 4,56 mmol) et de l'accepteur de glycosyle 14 (2,63 g, 3,64 mmol) est traité selon la METHODE 1. On purifie sur colonne de silice (toluène/éther éthylique 3 : 2 puis 1:1) pour donner le tétrasaccharide 15 (4,31 g, 80 %). [a]D + 52 (c = 0,66, dichlorométhane).1H RMN (CDCl3) # 7,35-7,23 (m, 30H, 6 Ph), 5,83-5,79 (m, 1 H, OCH2(CH:CH2)), 5,47 (d, 2H, J = 3,5Hz, H-1''' et H-1'), 5,25-5,14 (m, 2H, OCH2(CH:CH2)), 4,38 (d, 1H, J = 7,7Hz, H-1"), 4,30 (d, 1H, J = 8Hz, H-1), 4,32-4,25 (m, 1H, OCH2(CH:CH2)), 4,08-4,02 (m, 1 H, OCH2(CH:CH2)), 3,56, 3,53, 3,34, 3,27 (4s, 12H, 4 OCH3), 2,78-2,40 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,15, 2,09, 1,85 (3s, 9H, 2 Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3). Anal. calculée pour C82H100O25 (1485,7): C, 66,29 ; H, 6,78. Trouvé C, 66,10; H, 6,79. PREPARATION 15 O-(2,6-Di-O-benzyl-4-O-lévulinyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O- (2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,6-di-O benzyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O- méthyl-&alpha;,ss-D-glucopyranose (16). Le composé 15 (2,30 g, 1,54 mmol) est traité comme pour la préparation 10. Après 10 minutes, on ajoute au mélange réactionnel une solution de N bromosuccinimide (0,30 g, 1,70 mmol) dans le dichlorométhane (15 mL) et de l'eau (5,50 mL). On laisse sous agitation pendant 5 minutes (CCM). On dilue avec du dichlorométhane, lave avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénosulfate de sodium, avec de l'eau, sèche et concentre. On purifie sur colonne de silice (toluène/acétate d'éthyle 3 : 2) pour donner 16 pur (1,57 g, 71 % sur les deux étapes). [a]D + 69 (c = 0,87, dichlorométhane). 1H RMN (CDCl3) 6 7,38-7,20 (m, 30H, 6Ph), 5,47 (d, 1H , J = 3,5Hz, H-1''' et H 1'), 5,36 (d, 1H , J = 3,5Hz, H-la), 4,55 (d, 1H, J = 8Hz, H-1), 4,36 (d, 1H, J = 8Hz, H-1"), 3,56, 3,54, 3,39, 3,36, 3,28 (5s, 9H, 3 OCH3), 2,75-2,35 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,16, 2,13, 2,12, 1,86 (4s, 9H, 2 Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3). PREPARATION 16 O-(2,6-Di-O-benzyl-4-O-lévulinyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O- (2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,6-di-O benzyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O- méthyl-&alpha;,ss-D-glucopryanose trichloroacétimidate (17). On laisse agiter pendant 16 heures, à température ambiante, un mélange de 16 (1,5 g, 1,04 mmol), de trichloroacétonitrile (0,63 mL, 6,22 mmol) et de carbonate de potassium (0,26 g, 1,87 mmol) dans le dichlorométhane (15 mL). On filtre la solution et concentre. On purifie sur colonne de silice (toluène/acétone + 1 %o de triéthylamine 4 : 1) pour donner 17 (1,47 g, 89,6 %). CCM, RF 0,5, toluène/acétone 7 : 2. PREPARATION 17 Allyl (2,6-di-benzyl-3-méthyI-a-D-gl ucopyranosyl)-(1 -4)-(2- acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,6-di-O benzyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O- méthyl-ss-D-glucopyranoside (18). La délevulination de 15 (1,3 g, 0,87 mmol) est traitée selon la METHODE 2 pour donner 18 (1,05 g, 86 %). [a]D + 40 (c = 0,6, dichlorométhane). 1H RMN (CDCl3) # 7,36-7,23 (m, 30H, 6 Ph), 5,83-5,78 (m, 1 H, OCH2(CH.CH2)), 5,50 (d, 1H, J = 3,5Hz, H-1'''), 5,47 (d, 1H, J = 3,5Hz, H-1'), 5,25-5,21 (dd, 1H, J = 1,6Hz, J = 17Hz, OCH2(CH:CH2)), 5,16-5,13 (dd, 1H, J = 1,4Hz, J = 10Hz, OCH2(CH:CH2)), 4,38 (d, 1H, J = 6,5Hz, H-1"), 4,31 (d, 1H, J = 6,5Hz, H-1), 4,08-4,02 (m, 1H, OCH2(CH:CH2)), 3,59 (m, 1H, H-4"'), 3,67, 3,53, 3,39, 3,29 (4s, 12H, 4 OCH3), 2,09, 1,86 (2s, 6H, 2 Ac). PREPARATION 18 Allyl O-(2,6-di-O-benzyl-4-O-lévulinyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1- 4)-[O-(2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,6 di-O-benzyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)]3-2-O-acétyl-6-O- benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranoside (19). On traite un mélange de 18 (842 mg, 0,53 mmol) et de 17 (1,17 g, 0,74 mmol) selon la méthode 1. On purifie sur colonne Toyopearl HW-50 (110 x 3,2 cm ; dichlorométhane/éthanol 1: 1) pour donner 19 (1,44 g, 85 %). [a]D + 57 (c = 1,01, dichlorométhane). 1H RMN (CDCl3) d 7,35-7,20 (m, 60H, 12 Ph), 5,83-5,78 (m, 1H, OCH2(CH:CH2)), 5,24-5,21 (dd, 1H, OCH2(CH:CH2)), 5,16-5,13 (dd, 1H, OCH2(CH:CH2)), 3,59, 3,56, 3,51, 3,47, 3,33, 3,26 (6s, 24H, 8 OCH3), 2,75-2,35 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,15, 2,09, 1,85, 1,84 (4s, 15H, 4 Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3); 6 des principaux protons anomériques: 5,48 ; 4,37; 4,29 ; 4,23 ppm. Anal. calculée pour C156047H188 (2815,51): C, 66,56; H, 6,73. Trouvé : C, 66,22 ; H, 6,75 SCHEMA 6 : Synthèse du polysaccharide 29 PREPARATION 19 O-(2,6-Di-O-benzyl-4-O-lévulinyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)- [O-(2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,6-di O-benzyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)]3-2-O-acétyl-6-O-benzyl- 3-(rméthyl-a,P-D-glucopyranose (20). On traite le composé 19 (720 mg, 0,25 mmol) comme dans la préparation 15. On purifie sur colonne de silice (toluène/acétate d'éthyle 3 : 2 puis 4 : 3) pour obtenir 20 (555 mg, 78 %). [a]D + 70 (c = 0,94, dichlorométhane). CCM, RF 0,43, toluène/acétate d'éthyle 1:1. PREPARATION 20 O-(2,6-Di-O-benzyl-4-O-lévulinyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)- [O-(2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,6-di O-benzyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)]3-2-O-acétyl-6-O-benzyl- 3-O-méthyl-&alpha;,ss-D-glucopyranose trichloroacétimidate (21). On traite le composé 20 (540 mg, 0,195 mmol) comme dans la PREPARATION 16. On purifie sur colonne de silice (toluène/acétate d'éthyle + 1 %o de triéthylamine 3 : 2) pour donner le mélange (oc/p = 27/73) des imidates 21 (455 mg, 80 %).CCM, RF 0,48, toluène/acétate d'éthyle 3 : 2. 1H RMN (CDCl3) 8 8,60, 8,59 (2s, 1H, N:Ha et b ), 7,35-7,21 (m, 60H, 12 Ph), 2,75-2,40 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,16, 2,06, 2,04, 1,85, 1,84 (5s, 15H, 4 Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3). 1H RMN (CDCl3) d des principaux protons anomériques : 6,50 ; 5,79 5,51 ;5,48;4,29 ; 4,25 ppm. SCHEMA 7 : Synthèse du polysaccharide 28 PREPARATION 21 Phényl 2,4,6-tri-Gacétyl-3-méthyl-1-thio-a-D-glucopyranoside (22). On dissout le 1,2,4,6-tétra-O-acétyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranose 1 (5,23 g, 14,4 mmol) dans le toluène (45 ml). On ajoute le thiophénol (3,0 ml, 28,8 mmol) et goutte à goutte du diéthyléthérate de trifluoroborane (1,77 ml, 14,4 mmol) puis chauffe à 50 C pendant 0,5 heure. On dilue avec du dichlorométhane, lave avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau, sèche, concentre. On purifie sur colonne de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 5 : 2) pour donner 22-a (1,00 s, 17 %) et 22-ss (2,71 g, 46 %). 22-a. RF 0,44, cyclohexane/acétate d'éthyle 3 : 2 . [a]D + 230 (c = 1, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : m/z + NaCI, 435 (M+Na)+ ; + KF, 451 (M+K)+.1 H RMN (CDCl3) â 7,46-7,27 (m, 5H, Ph), 5,89 (d, 1H, J = 5,6Hz, H-l), 5,05-4,97 (m, 2H, H-2 et H-4), 4,49-4,42 (m, 1H, H-5), 4,25-4,18 (m, 1H, H-6), 4,05-4,00 (m, 1 H, H-6'), 3,66 (dd, 1 H, J = 9,5Hz, H-3), 3,51 (s, 3H, OCH3), 2,16, 2,12, 2,00 (3s, 9H, 3 Ac). Anal. Calculée pour C1gH24OgS (412,46): C, 55,33 ; H, 5,87; S, 7,77. Trouvé: C, 55,25; H, 5,90; S, 7,75. PREPARATION 22 Phényl 4,6-O-benzylidène-2,3-di-O-méthyl-1-thio-&alpha;-D-glucopyranoside (23). On dissout le composé 22 (970 mg, 2,35 mmol) dans un mélange de méthanol et de dichlorométhane 2 :1(18 ml). On ajoute une solution 2M de méthanolate de sodium (150 ml). Après 0,5 heure à température ambiante, on neutralise avec de la résine Dowex 50 (H+), filtre, et concentre. * Au brut réactionnel précédent dans l'acétonitrile (22 ml), on ajoute de l'a,a -diméthoxytoluène (0,7 ml, 4,0 mmol) et de l'acide camphosulfonique (51 mg, 0,22 mmol). On laisse sous agitation pendant 1 heure, neutralise par addition de triéthylamine (0,50ml) et concentre. On ajoute, à O "C, de l'hydrure de sodium (73,0 mg, 2,80 mmol) à une solution du brut précédent et d'iodure de méthyle (163 pI, 4,0 mmol) dans le N,N-diméthylformamide (9 ml). On laisse sous agitation pendant 1 heure et ajoute du méthanol. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec de l'eau, sèche et concentre jusqu'à obtention de 23 sous forme solide (840 mg, 94 %). pf : 178 "C. [a]D + 330 (c = 1, dichlorométhane). ESIMS, mode positif: m/z + NaCI, 411.4 (M+Na)+ ; + KF, 427.4 (M+K)+.1 H RMN (CDCl3) 6 7,50-7,24 (m, 10H, 2 Ph), 5,71 (d, 1H, J = 3,4Hz, H-1), 5,52 (s, 1H, C6H5CH), 3,62 (s, 3H, OCH3), 3,55 (s, 3H, OCH3). Anal. Calculée pour C21H2405S (388,48): C, 64,92 ; H, 6,23 ; S, 8,25. Trouvé: C, 64,87; H, 6,17; S, 7,85. PREPARATION 23 Phényl 6-O-benzyl-2,3-di-O-méthyl-1-thio-&alpha;-D-glucopyranoside (24). On traite le composé 23 (792 mg, 0,47 mmol) comme dans la PREPARATION 4. On purifie sur colonne de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 7 : 2 puis 2 1) pour donner 24 (318 mg, 80 %). [a]D + 243 (c = 1, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : m/z + NaCI, 413 (M+Na)+ ; + KF, 429 (M+K)+.1H RMN (CDCl3) 87,52-7,22 (m, 10H, 2 Ph), 5,71 (d, 1H, J = 5,3 Hz, H-1), 3,64 et 3,49 (2s, 6H, 2 OCH3), 3,36 (dd, 1H, H-3). Anal. Calculée pour C21 H2605S (390,50): C, 64,59 ; H, 6,71; S, 8,21. Trouvé : C, 64,05; H, 6,88 ; S, 7,74. PREPARATION 24 Phényl O-(2,6-di-O-benzyl-4-O-lévulinyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)- (1-4)-O-(2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-6-O benzyl-2,3-di-O-méthyl-1-thio-&alpha;-D-glucopyranoside (25). On traite un mélange de 13 (436 mg, 0,47 mmol) et de 24 (153 mg, 0,39 mmol) selon la METHODE 1. On purifie sur colonne (Sephadex# LH20, éthanol/dichlorométhane 1:1) pour donner 25 pur (309 mg, 68 %). [a]D + 144 (c = 1, dichlorométhane). ESIMS, mode positif: m/z + NaCI, 1175 (M+Na)+; +KF, 1191 (M+K)+.1H RMN (CDCl3) # 7,51-7,21 (m, 25H, 5 Ph), 5,73 (d, 1H, J = 5,2Hz, H-1), 5,48 (d, 1H, J = 3,5Hz, H-1"), 4,46 (d, 1H, J = 8Hz, H-1'), 3,7, 3,54, 3,5, 3,31 (4s, 12H, 4 OCH3), 2,70-2,41 (m, 4,H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,16, 2,01 (2s, 6H, 1 Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3). Anal. Calculée pour C63H76018S : C, 65,61; H, 6,64; S, 2,78. Trouvé: C, 65,02; H, 6,60; S, 2,72. PREPARATION 25 Méthyl o(2,6-di-obenzyl-4-lévulinyl-3-méthyl-a-D-glucopyranosyl)- (1-4)-O-(2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(6 O-benzyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O méthyl-ss-D-glucopyranosyluronate)-(1-4)-O-(3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-&alpha;- D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L- idopyranosyluronate)-(1-4)-2,3,6-tri-O-benzyl-&alpha;-D-glucopyranoside (27). On ajoute, à -25 C et sous argon, une solution de N-iodosuccinimide (92 mg, 0,38 mmol) et d'acide triflique (37,5 pI, 0,38 mmol) dans une solution de 1,2-dichloroéthane et d'éther éthylique 1:1 (22 ml) à un mélange de 25 (451 mg (0,39 mmol) et de 26 (434 mg, 0,31 mmol), (P. Westerduin, et al. BioOrg. Med. Chem., 1994, 2, 1267) dans du 1,2-dichloroéthane (7,5 ml) en présence de tamis moléculaire 4 (400 mg ). Après 30 minutes, on ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium solide. On filtre la solution, lave avec une solution de thiosulfate de sodium, à l'eau, sèche et évapore. On purifie sur colonne Sephadex# LH-20 (dichlorométhane/éthanol 1:1) puis sur colonne de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 1:1 puis 2:3) pour donner 27 pur (487 mg, 64%). [a]D + 63 (c = 0,54, dichlorométhane). CCM, RF 0,28, cyclohexane/acétate d'éthyle 2:1. ESIMS, mode positif : m/z + NaCI, 2454 (M+Na)+; + KF, 2469 (M+K)+. 1H RMN (CDCI3) 6 7,38-7,2 (m, 50H, 10 Ph), 3,56, 3,52, 3,48, 3,46, 3,44, 3,42, 3,39, 3,30, 3,17, (9s, 27H, 9 OCH3), 2,75 2,4 (m, 4H, O(C:O) CH2CH2C:O)CH3), 2,15, 1,98, 1,97, 1,87, (4s, 12H, 3 Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3) ; principaux protons anomériques: 5,57; 5,47; 5,30 ; 5,18 ; 4,57 ; 4,29 ; 4,08. PREPARATION 26 Méthyl O-(2,6-di-O-benzyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glycopyranosyl)-(1-4)-O-(2-O- acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(6-O-benzyl 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-ss-D glucopyranosyluronate)-(1-4)-O-(3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-&alpha;-D-gluco- pyranosyl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-idopyranosyl-uronate)-(1- 4)2,3,6-tri-O-benzyl-&alpha;-D-glucopyranoside (28). On réalise la délévulinisation de 27 (498 mg, 0,2 mmol) suivant la METHODE 2 pour donner 28 (402 mg, 84 %). [a]D + 64 (c = 1, CH2CI2). ESIMS, mode positif: m/z 2352,9 (M+NH4)+. 1H RMN (CDCI3) # 7,38-7,20 (m, 50H, 10 Ph), 3,67, 3,52, 3,49, 3,46, 3,44, 3,41, 3,40, 3,28, 3,17 (9s, 27H, 9 Ac), 2,65 (d, 1H, J = 2,14Hz, OH), 1,98, 1,96, 1,87 (3s, 9H, 3 Ac) principaux protons anomériques: 5,55 ; 5,49 ; 5,30 ; 5,18 ; 4,56 ; 4,31; 4,08. Anal. Calculée pour C127H152041 (2334,48) : C, 65,34 ; H, 6,56. Trouvé: C, 65,40; H, 6,62. PREPARATION 27 Méthyl O-(2,6-di-O-benzyl-4-O-lévulinyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)- (1-4)-O-(2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O (2,6-di-O-benzyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2-O-acétyl-6-O- benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glycopyranosyl)-(1-4)]4-O-(6-O-benzyl-2,3-di-O méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-ss-D-gluco pyranosyluronate)-(1-4)-O-(3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-&alpha;-D-glucopyrano- syl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-idopyranosyluronate)-(1-4)-2,3,6- tri-O-benzyl-&alpha;-D-glucopyranoside (29). On traite un mélange de 21 (340 mg, 1,16 mmol) et de 28 (256 mg, 1,09 mmol) suivant la METHODE 1. On purifie le résidu sur colonne Toyopearl# HW-40 (3,2 x 70 cm, dichlorométhane/éthanol 1:1) pour donner le 15-mer 29 pur (421 mg, 76 %). [a]D + 65 (c = 1, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : m/z + KF, 2584,3 (M+2K)2+ ; 1736,5 (M+3K)3+. 1H RMN (CDCl3) 6 7,35-7,18 (m, 105H, 21 Ph), 2,75-2,4 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,15, 1,97, 1,95, 1,87, 1,84, 1,83 (6s, 24H, 7 Ac, et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3) ; principaux protons anomériques : 5,55 ; 5,48; 5,30 ; 5,18 ; 4,56 ; 4,29 ; 4,22 ; 4,08. SCHEMA 8 : Synthèse du polysaccharide 91 (Exemple 1) PREPARATION 28 Méthyl O-(2,6-di-O-benzyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2-O- acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(2,6-di-O benzyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2-O-acétyl-6-O-benzyl-3 O-méthyl-ss-D-glycopyranosyl)-(1-4)]4-O-(6-O-benzyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyluro nate)-(1-4)-O-(3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O- (benzyl 2,3-di-ométhyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-4)-2,3,6-tri-Owben- zyl-a-D-glucopyranoside (30). On traite le composé 29 (342 mg, 0,067 mmol) selon la METHODE 2 pour donner 30 (253 mg, 75 %). [a]D + 59 (c = 0,92, dichlorométhane). ESIMS, mode positif: m/z + KF, 2535,6 (M+2K)2+. 1H RMN (CDCl3) 6 des principaux protons anomériques: 5,55 ; 5,50 ; 5,48 ; 5,30 ; 4,56 ; 4,30 ; 4,22 ; 4,08. Anal. Calculée pour C275H328085 (4993,37): C, 65,57; H, 6,60. Trouvé : C, 65,09 ; H, 6,57. PREPARATION 29 Méthyl O-(2,6-di-O-benzyl-4-O-lévulinyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)- (1-4)-O-(2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O (2,6-di-O-benzyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2-O-acétyl-6-O- benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glycopyranosyl)-(1-4)]6-O-(6-O-benzyl-2,3-di-O méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-ss-D-gluco pyranosyluronate)-(1-4)-O-(3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-&alpha;-D-glucopyrano syl)-(1 -4)-(benzyl 2,3-di-O"méthyl-a-L-idopyranosyluronate)-(1-4)-2,3,6-tri- O-benzyl-a-D-glucopyranoside (31). On traite un mélange de 17 (32,7 mg, 20,6 mmol) et de 30 (80,7 mg, 16,3 mmol) selon la METHODE 1. On purifie sur colonne Toyopearl# HW-40 (dichlorométhane/éthanol 1:1) pour donner le 19-mer 31 (60 mg, 59 %). [a]D + 61 (c = 0,82, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : m/z + NaCI, 2162,4 (M+3Na)3+; + KF, 2178,5 (M+3K)3+. 1H RMN (CDCl3) 6 des principaux protons anomériques : 5,55 ; 5,48 5,30 ; 5,17 ; 4,56 ; 4,28 ; 4,22 ; 4,08. SCHEMA 9 : Synthèse du disaccharide 37 PREPARATION 30 Ethyl O-(4,6-O-benzylidène-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-6-O-trityl-1-thio-ss- D-glucopyranoside (33). A une suspension de 32 (50,0 g, 0,105 mol) (J. Westman et M. Nilsson, J. Carbohydr. Chem., 1995, 14(7), 949-960) dans du dichlorométhane (620 ml) sous argon, on ajoute de la triéthylamine (35 ml, 0,252 mol), du chlorure de trityle (29,3 g, 0,105 mol), et du 4-diméthylaminopyridine (1,28 g, 10 mmol). On porte le mélange à reflux pendant 2 heures (CCM), on le laisse refroidir à température ambiante, le dilue avec du dichlorométhane (500 ml), puis le lave successivement avec une solution aqueuse froide à 10 % d'hydrogénosulfate de potassium, de l'eau, et une solution saturée de 70 : 30). [a]D + 45 (c = 0,83, dichlorométhane). ESIMS, mode positif: m/z, + NaCI, 795 (M+Na)+ ; + KF, 811 (M+K)+. 1H RMN (CDCl3) 6 7,52-7,19 (m, 20H, 4Ph), 5,51 (d, J = 3,3Hz, H-i'), 5,43 (s, C6H5CH), 4,45 (d, J = 9,8Hz, H 1), 3,60, 3,59, 3,51, 3,49 (4s, 12H, 40CH3), 2,86 (q, 2H, J = 7,5Hz, SCH2CH3), 1,40 (t, 3H, SCH2CH3). Anal. Calculée pour C44H52010S : C, 68,37; H, 6,78 ; S, 4,15. Trouvé: C, 68,28; H, 6,98 ; S, 4,09. PREPARATION 32 Ethyl O-(2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-2,3-di-O-méthyl-1- thio-13-D-glucopyranoside (35). On chauffe une suspension de produit brut 34 (67,4 g) à 80 C pendant 2 heures dans une solution aqueuse à 60 % d'acide acétique (470 ml). On refroidit, filtre et concentre le mélange réactionnel. On traite le résidu avec du méthanolate de sodium (940 mg) dans du méthanol (200 ml) pendant 1 heure. On neutralise ensuite la solution avec de la résine Dowex# 50WX4 (H+), puis filtre, concentre, et purifie sur colonne de silice (toluène/acétone 60 : 40) pour obtenir 35 (27,9 g, 60 % en trois étapes). [a]D + 26 (c = 1,07, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : m/z, + NaCI, 465 (M+Na)+ ; + KF, 481 (M+K)+. 1H RMN (CDCl3) 8 5,62 (d, J = 3,9Hz, H-i'), 4,35 (d, J = 9,8Hz, H-1), 3,64, 3,64, 3,59, 3,58 (4s, 12H, 40CH3), 1,29 (t, 3H, J = 7,4Hz, SCH2CH3). Anal. Calculée pour C18H34010S. H20 : C, 46,94 ; H, 7,87 ; S, 6,96. Trouvé : C, 47,19 ; H, 7,72 ; S, 6,70. PREPARATION 33 Ethyl O-(6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-6-O-acétyl- 2,3-di-O-méthyl-1-thio-ss-D-glucopyranoside (36). On porte à reflux une solution de triol 35 (5,86 g, 13,2 mmol) et de N acétylimidazole (3,21 g, 29,1 mmol) dans du 1,2-dichloroéthane (120 ml) pendant 16 heures. On rajoute une portion de N-acétylimidazole (440 mg, 3,96 mmol) et agite pendant 4 heures. On laisse revenir à température ambiante, puis ajoute du méthanol (2 ml). On agite à nouveau 1 heure, puis dilue le mélange avec du dichlorométhane (1 L), et lave successivement avec une solution aqueuse 1M froide d'acide chlorhydrique, de l'eau froide, une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau, sèche et concentre. On chromatographie le résidu (toluène/acétone 3,5 : 1) pour obtenir le diacétate 36 (3,97 g, 57 %). [a]D + 33 (c = 1,90, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : m/z, + NaCI, 549 (M+Na)+ ; + KF, 565 (M+K)+. 1H RMN (CDCl3) 6 5,51 (d, J = 3,9Hz, H-i'), 4,34 (d, J = 9,8Hz, H-1), 3,64, 3,63, 3,59, 3,56 (4s, 12H, 40CH3), 2,11, 2,06 (2s, 6H, 2Ac), 1,31 (t, 3H, J = 7,4Hz, SCH2CH3) . Anal. Calculée pour C22H3gO12: : C, 50,17; H, 7,27; S, 6,09. Trouvé: C, 50,15; H, 7,49; S, 5,89. PREPARATION 34 Ethyl O-(6-O-acétyl-4-O-lévulinyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1- 4)-6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-1-thio-ss-D-glucopyranoside (37). On ajoute à une solution de diacétate 36 (19,4 g, 36,8 mmol) dans du dioxane (400 ml), sous argon, de l'acide lévulinique (7,53 ml, 73,5 mmol), du chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide (14,1 g, 73,5 mmol) et du 4-diméthylaminopyridine (900 mg, 7,35 mmol). On agite le mélange pendant 3,5 heures, dilue avec du dichlorométhane (1,5 l), puis lave successivement avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 10% d'hydrogénosulfate de potassium, à l'eau, avec une solution aqueuse à 2% d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau, puis sèche et concentre. On chromatographie le résidu (dichlorométhane/acétone 97 : 3 puis 79 : 21) pour obtenir le dérivé 37 (21,8 g, 95 %). [a]D + 40 (c = 0,72, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : m/z, + NaCI, 647 (M+Na)+ ; + KF, 663 (M+K)+. 1H RMN (CDCl3) # 5,56 (d, J =3,9Hz, H-1'), 4,35 (d, J = 9,8Hz, H-1), 3,64, 3,60, 3,58, 3,55 (4s, 12H, 40CH3), 2,76-2,71 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,19, 2,08, 2,07 (3s, 9H, 2Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 1,31 (t, 3H, J = 7,4Hz, SCH2CH3). Anal. Calculée pour C27H44014S : C, 51,91; H, 7,10; S, 5,13. Trouvé C, 51,88; H, 7,05; S, 4,96. SCHEMA 10 : Synthèse des disaccharides 38 et 40 PREPARATION 35 O-(6-O-Acétyl-4-O-lévullnyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-6-O- acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;ss-D-glucopyranose trichloroacétimidate (38). On ajoute à une solution de thioglycoside 37 (9,53 g, 15,3 mmol) dans un mélange dichlorométhane/éther éthylique 1 : 1 (180 ml), de l'eau (1,4 ml, 76,3 mmol), du N-iodosuccinimide (6,84 g, 30,5 mmol) et du triflate d'argent (0,51 g, 1,98 mmol). Après 15 minutes (CCM), on ajoute une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (5 ml) et dilue le mélange réactionnel dans du dichlorométhane (1,5 L), on le lave avec de l'eau, une solution aqueuse 1M de thiosulfate de sodium, une solution aqueuse à 2% d'hydrogénocarbonate de sodium. On sèche, concentre, et purifie le résidu sur colonne de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane 80 : 40 puis 100 : 0) pour donner un solide qui est utilisé sans caractérisation dans l'étape suivante. On traite une solution du composé précédent (7,88 g, 13,6 mmol) dans du dichlorométhane (120 ml), sous argon avec du carbonate de césium (7,08 g 21,7 mmol) et du trichloroacétonitrile (6,81 ml, 67,9 mmol). Après 40 minutes (CCM), on filtre le mélange, le concentre et le purifie (toluène/acétone 85:15) pour obtenir l'imidate 38 (9,16 g, 83 % en deux étapes). [a]D + 118 (c = 1,00, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : m/z, + NaCI, 746 (M+Na)+ ; 741 (M+NH4)+. 1H RMN (CDCl3) 6 8,66, 8,65 (2s, 1H, a et b N:H), 6,52 (d, J = 3,6Hz, H-1a), 5,70 (d, J = 7,5Hz, H-1b), 5,58 (d, J = 3,7Hz, H-1), 2,78 2,57 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,18, 2,07, 2,06 (3s, 9H, 2Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3). Anal. Calculée pour C27H40CI3NO15. 0,5 H2O : C, 44,18 ; H, 5,63 ; N, 1,98. Trouvé: C, 44,14; H, 5,61; N, 1,97. PREPARATION 36 2-(Triméthylsilyl)éthyl O-(6-O-acétyl-4-O-lévullnyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;,ss-D-glucopyranoside(39). On traite le thioglycoside 37 (10,6 g, 16,94 mmol) selon la METHODE 3 avec du 2-(triméthylsilyl)éthanol (4,8 ml, 33,90 mmol), dans un mélange dichlorométhane/éther éthylique 1: 2 (105 ml). On Purifie le résidu obtenu par chromatographie (acétone/dichlorométhane 1:1) pour obtenir le composé 39 (9,80 g, 85 %) sous forme d'un mélange d'anomères (a/b 65:35). ESIMS, mode positif : m/z, + NaCI, 703 (M+Na)+. 1H RMN (CDCI3) 6 5,58 (d, J = 3,9Hz, H-1'), 4,94 (d, J = 3,5Hz, H-la), 4,26 (d, J = 7,7Hz, H-lb), 2,76 2,56 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,17, 2,08, 2,05 (3s, 9H, 2Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 1,18-0,88 (m, 2H, OCH2CH2Si(CH3)3), 0,02 (s, 9H, CH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour C30H52O15Si : C, 52,92; H, 7,69. Trouvé : C, 53,29 ; H, 7,75. PREPARATION 37 2-(Triméthylsi lyl)éthyl 0S(6-Owacétyl-2,3-di-O"méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1- 4)-6-bacéty1-2,3-di-bméthyl-a,-D"glucopyranoside (40). On traite le composé 39 (9,41 g, 13,82 mmol) selon la METHODE 2 avec de l'acétate d'hydrazine (10 mol/mol) dans un mélange toluène/éthanol 1 : 2 (21 ml/mmol). On chromatographie le résidu (acétone/toluène 60 : 40) pour obtenir 40a (4,81 g, 60 %), ainsi qu'un mélange 40a/b (3,06 g, 37 %). 40a [a]D + 132 (c = 0,61, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : m/z, + NaCI, 605 (M+Na)+ ; + KF, 621 (M+K)+. 1H RMN (CDCI3) 6 5,55 (d, J = 3,8HO, H 1'), 4,95 (d, J =3,6Hz, H-1), 2,10, 2,08 (2s, 6H, 2Ac), 1,16-0,89 (m, 2H, OCH2CH2Si(CH3)3), 0,02 (s, 9H, OCH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour C25H4601 3Si : C, 51,53; H, 7,96. Trouvé: C, 51,37 ; H, 8,06. SCHEMA 11 : Synthèse du tétrasaccharide 41 PREPARATION 38 2-(Triméthylsilyl)éthyl O-(6-O-acétyl-4-O-lévulinyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-glucopyrano-syl)-(1- 4)-]2-6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranoside (41). On traite le thioglycoside 37 (4,21 g, 6,74 mmol) et l'accepteur glycosyle 40 (3,57 g, 6,13 mmol) selon la METHODE 3 dans un mélange dichlorométhane/éther éthylique 1 : 2 (105 ml). On purifie le résidu par chromatographie sur silice (acétone/cyclohexane 3:1 puis 9 1) pour obtenir 41 (4,81 g, 69 %). [a]D + 143 (c = 0,56, dichlorométhane ). ESIMS, mode positif: m/z, + NaCI, 1167 (M+Na)+ ; + KF, 1183 (M+K)+. 1H RMN (CDCl3) # 5,57 (d, J = 3,9Hz, H-1'''), 5,44, 5,41 (2d, J = 3,8Hz, H-1", H-1'), 4,96 (d, J = 3,6Hz, H-1), 2,78-2,58 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,18, 2,12, 2,12, 2,09, 2,06 (5s, 15H, 4Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 1,21-0,97 (m, 2H, OCH2CH2Si(CH3)3), 0,03 (s, 9H, OCH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour C50H84O27Si : C, 52,44; H, 7,39. Trouvé: C, 52,29 ; H, 7,46. SCHEMA 12 : Synthèse du tétrasaccharide 42 PREPARATION 39 Ethyl O-(6-O-acétyl-4-O-lévulinyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]2-6-O-acétyl-2,3-di-O- méthyl-1-thio-ss-D-glucopyranoside (42). On traite une solution d'imidate 38 (1,10 g, 1,52 mmol) et d'accepteur de glycosyle 36 (806 mg, 1,38 mmol) dans un mélange dichlorométhane/éther éthylique 1: 2 (22 ml) selon la METHODE 1. On purifie par chromatographie sur silice (acétate d'éthyle/cyclohexane 2,5 : 1 puis 3 1) pour obtenir 42 (1,12 g, 71 %). [a]D + 95 (c = 1,00, dichlorométhane). ESIMS, mode positif: m/z, + NaCI, 1111 (M+Na)+;+ KF, 1127 (M+K)+. 1H RMN (CDCl3) # 5,55 (d, J = 3,9Hz, H-1'''), 5,39, 5,37 (2d, J = 3,8 et 3,9 Hz, H-1", H-1'), 4,34 (d, J = 9,7Hz, H-1), 2,84-2,51 (m, 6H, SCH2CH3, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,17, 2,10, 2,09, 2,08, 2,04 (5s, 15H, 4Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 1,30 (t, 3H, J = 7,4Hz, SCH2CH3). Anal. Calculée pour C47H76026S : C, 51,83; H, 7,03 ; S, 2,94. Trouvé: C, 51,66; H, 7,02 ; S, 2,94. SCHEMA 13 : Synthèse du polysaccharide 47 PREPARATION 40 2-(Triméthylsilyl)éthyl[O-(6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyrano-syl)-(1- 4)-]3-6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranoside (43). On fait réagir le composé 41 (4,71 g, 4,11 mmol) comme pour la PREPARATION 37 afin d'obtenir, après colonne de chromatographie (cyclohexane/acétone 3 : 2), le dérivé 43 (4,11 g, 95%). [a]D + 154 (c = 0,63, dichlorométhane). ESIMS, mode positif: m/z, + NaCI, 1069 (M+Na)+; + KF, 1085 (M+K)+.1 1H RMN (CDCl3) 6 5,46, 5,46, 5,41 (2d, 3H, J = 3,9Hz, H-i', H 1", H-1'''), 4,95 (d, J =3,5Hz, H-1), 2,81 (d, J =4,4Hz, OH), 2,11, 2,09, 2,08 (3s, 12H, 4Ac), 1,19-0,97 (m, 2H, OCH2CH2Si(CH3)3), 0,03 (s, 9H, OCH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour C45H78025Si : C, 51,61; H, 7,51. Trouvé : C, 51,39 ; H, 7,54. PREPARATION 41 2-(Triméthylsilyl)éthyl O-(6-O-acétyl-4-O-lévulinyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyrano-syl)-(14)-]6-6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranoside (44). On traite le thioglycoside 42 (3,86 g, 3,54 mmol) et l'accepteur glycosyle 43 (3,60 g, 3,44 mmol) selon la préparation 38. On chromatographie (dichlorométhane/acétone 7 : 2 puis 2 1), pour obtenir 44 (5,71 g, 80 %). [a]D + 161 (c = 0,65, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : masse monoisotopique = 2072,8, masse chimique = 2074,2, masse expérimentale = 2074 # 1 u.m.a.. 1H RMN (CDCl3) 6 5,54 (d, J = 3,8HO, H-1 unité NR), 5,47 5,40 (m, 6H, H-1), 4,95 (d, J =3,7Hz, H-1 unité R), 2,84-2,51 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,17, 2,13, 2,12, 2,11, 2,11, 2,08, 2,05 (7s, 27H, 8Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 1,18-0,97 (m, 2H, OCH2CH2Si(CH3)3), 0,03 (s, 9H, OCH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour C90H148O51Si : C, 52,12 ; H, 7,19. Trouvé : C, 51,98; H, 7,25. PREPARATION 42 2-(Triméthylsilyl)éthyl [O-(6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyrano-syl)-(1- 4)-]7-6-bacétyl-2,3-di-méthyl-a-D-glucopyranoside (45). On ajoute, à 0 "C, une solution 1M d'hydrate d'hydrazine dans un mélange acide acétique/pyridine 3 :2 (7,3 ml) à une solution du composé 44 (3,00 g, 1,45 mmol) dans la pyridine (5 ml). Après 20 minutes d'agitation, on évapore le mélange réactionnel, dilue dans du dichlorométhane (400 ml), lave avec une solution aqueuse à 10 % d'hydrogénosulfate de potassium, de l'eau, une solution aqueuse à 2 % d'hydrogénocarbonate de sodium, et de l'eau. On sèche, concentre, et chromatographie le résidu pour obtenir 45 (2,43 g, 85 %). [a]D + 167 (c = 0,57, dichlorométhane). ESIMS, mode positif: masse monoisotopique = 1974,8, masse chimique = 1976,1, masse expérimentale = 1975,4 + 2 u.m.a.. 1H RMN (CDCl3) 6 5,47-5,40 (m, 7H, H-1), 4,95 (d, J = 3,7Hz, H-l unité R), 2,80 (d, J = 4,4Hz, OH), 2,13, 2,11, 2,10, 2,08, 2,07 (5s, 24H, 8Ac), 1,18-0,97 (m, 2H, OCH2CH2Si(CH3)3), 0,03 (s, 9H, OCH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour C85H142049Si : C, 51,66 ; H, 7.24. Trouvé : C, 51,32; H, 7,26. PREPARATION 43 2-(Triméthylsilyl)éthyl O-(6-O-acétyl-4-O-lévulinyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyrano-syl)-(1- 4)-]10-6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranoside (46). On traite le composé 42 (1,35 g, 1,24 mmol) et le composé 45 (2,38 g, 1,20 mmol) selon la préparation 38. On chromatographie le résidu (cyclohexane/acétone 4 : 3) pour obtenir 46 (2,56 g, 71 %). [a]D + 166 (c = 0,88, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : masse monoisotopique = 3001,3, masse chimique = 3003,2, masse expérimentale = 3004 + 1 u.m.a.. 1H RMN (CDCl3) 6 5,54 (d, J = 3,8HO, H-l unité NR), 5,47-5,40 (m, 1 OH, H 1), 4,95 (d, J = 3,7Hz, H-l unité R), 2,81-2,51 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,17, 2,13, 2,12, 2,11, 2,11, 2,08, 2,05 (7s, 39H, 12Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 1,17-0,96 (m, 2H, OCH2CH2Si(CH3)3), 0,03 (s, 9 H, OCH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour C130H212Q75Si : C, 51,99 ; H, 7,12. Trouvé : C, 51,63; H, 7,12. PREPARATION 44 (6-O-Acétyl-4-O-lévulinyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(6-Oacétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]10-6-O-acétyl-2,3-di-O- méthyl-&alpha;,ss-D-glucopyranose trichloroacétimidate (47). (a) On agite pendant 1,5 heure (CCM) une solution de glycoside 46 (400 mg, 0,133 mmol) dans un mélange d'acide trifluoroacétique/dichlorométhane 2 : 1 (2 ml). On dilue dans un mélange toluène/acétate de n-propyle 2 : 1 (12 ml), concentre et coévapore avec du toluène (5 x 10 ml). On purifie le résidu (acétone/cyclohexane 4 : 3) pour obtenir un solide (364 mg). (b) On dissout le solide précédemment obtenu dans du dichlorométhane (2,5 ml). On ajoute du carbonate de césium (65 mg, 0,200 mmol) et du trichloroacétonitrile (63 ml, 0,620 mmol), agite le mélange pendant 2,5 heures, puis filtre (Célite), concentre et purifie sur colonne de silice (cyclohexane/acétone/triéthylamine 50 : 50 : 0,1) pour obtenir l'imidate 47 (348 mg, 86 %). [a]D + 185 (c = 0,91, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : masse monoisotopique = 3044,1, masse chimique = 3047,3, masse expérimentale = 3046,9 # 0,2 u.m.a.. 1H RMN (CD2Cl2) 6 8,61, 8,58 (2s, 1H, a et b N:H), 6,35 (d, J = 3,7Hz, H-1a unité R), 5,59 (d, J = 7,5Hz, H-1ss unité R), 5,38 (d, J = 3,8Hz, H-1 unité NR), 5,32-5,25 (m, 10H, H-1), 2,64-2,40 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,02, 1,96, 1,95, 1,94, 1,93, 1,89 (6s, 39H, 12Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3). Anal. Calculée pour C127H200Cl3N025 : C, 50,06 ; H, 6,61; N, 0,46. Trouvé : C, 49,93 ; H, 6,52 ; N, 0,42. SCHEMA 14 : Synthèse du polysaccharide 50 PREPARATION 45 (6-O-Acétyl-4-O-lévulinyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(6-Oacétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]2-6-O-acétyl-2,3-di-O- méthyl-a,ss-D-glucopyranose trichloroacétimidate (48). On traite le composé 41 (200 mg, 0,174 mmol) selon la préparation 44. On purifie le mélange réactionnel sur colonne de silice (toluène/acétone 3 : 2) pour obtenir l'imidate 48 (230 mg, 77 %). ESIMS, mode positif: m/z, + NaCI, 1210 (M+Na)+ ; + KF, 1226 (M+K)+. 1H RMN (CDCl3) # 8,66-8,64 (2s, 1 H, a et b N:H), 6,51 (d, J = 3,6Hz, H-la), 5,71 (d, J =7,5Hz, H-lb), 2,90-2,52 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,17, 2,1 i, 2,1 i, 2,09, 2,05 (5s, 4Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3). PREPARATION 46 Méthyl O-(6-O-acétyl-4-O-lévulinyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)- [O-(6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]2-O-(ben-zyl 2,3-di O-méthyl-ss-D-glucopyranosyluronate)-(1-4)-O-3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-ido-pyranosyluronate)-(1- 4)-2,3,6-tri-O-benzyl-&alpha;-D-glucopyranoside (49). On traite l'imidate 48 (73 mg, 0,061 mmol) et l'accepteur de glycosyle 26 (82 mg, 0,059 mmol) selon la préparation 39. On purifie le composé avec une colonne de chromatographie Séphadex# LH-20 (dichlorométhane/éthanol 1: 1), puis sur une colonne de silice (toluène/acétone 3:1) pour donner le dérivé 49 (98 mg, 69 %). [a]D + 95 (c = 1,01, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : masse monoisotopique = 2414,97, masse chimique = 2416,54, masse expérimentale = 2416,2. 1H RMN (CDCl3) 6 7,43-7,20 (m, 30H, 6Ph), 5,55 (d, J = 3,9Hz, H-1 unité NR), 5,50 (d, J = 3,9Hz, H-1 unité NR-3), 5,44, 5,38 (2d, J = 3,7 et 3,9Hz, H-l unité NR-1, unité NR-2), 5,29 (d, J =6,8Hz, H-1 unité R 1), 5,17 (d, J = 3,5Hz, H-1 unité R-2), 4,56 (d, J = 3,7Hz, H-1 unité R), 4,10 (d, J = 7,9Hz, H-1 unité R-3), 2,81-2,50 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,17, 2,15, 2,11, 2,09, 2,05, 2,00 (7s, 21H, 6Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3). Anal. Calculée pour C120H158O51 : C, 59,63; H, 6,59. Trouvé : C, 59,23 ; H, 6,58. PREPARATION 47 Méthyl [o(6-bacétyl-2,3-di-méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1-4)13-o (benzyl 2,3-di-O-méthyl-ss-D-glucopranosyluronate)-(1-4)-O-(3,6-di-O-acétyl-2O-benzyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L- idopyranosyluronate)-(1-4)-2,3,6-tri-O-benzyl-&alpha;-D-glucopyranoside (50). On fait réagir l'octasaccharide 49 (120 mg, 0,050 mmol) comme pour la préparation 37. On purifie le résidu sur colonne de silice (toluène/acétone 3: 1) pour obtenir le composé 50 (95 mg, 83 %). [a]D + 80 (c = 0,62, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : masse monoisotopique = 2316,9, masse chimique = 2318,4, masse expérimentale = 2318,2 + 0,4 u.m.a.. 1H RMN (CDCl3) 6 7,42-7,12 (m, 30H, 6Ph), 5,50, 5,46, 5,43, 5,40 (4d, J = 3,9, 3,9, 3,7, 3,7Hz, H-1 unité NR, unité NR-1, unité NR-2, unité NR-3), 2,14,2,10, 2,09,2,08,2,00,1,88 (6s, 18H, 6Ac). Anal. Calculée pour C115H152O49 : C, 59,57 ; H, 6,60. Trouvé : C, 59,49; H, 6,61. SCHEMA 15 : Synthèse du polysaccharide 97 (Exemple 4) PREPARATION 48 Méthyl O-(6-O-acétyl-4-O-lévulinyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)- [O-(6-O-acétyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]15-O-(ben-zyl 2,3-di O-méthyl-ss-D-glucopyranosyluronate)-(1-4)-O-(3,6-di-O-acétyl-2-O-benzyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-ido-pyranosyluronate)-(1- 4)-2,3,6-tri-O-benzyl-&alpha;-D-glucopyranoside (51). On traite I'imidate 47 (84 mg, 0,027 mmol) avec l'accepteur de glycosyle 50 (62 mg, 0,027 mmol) selon la préparation 39. On purifie d'abord le résidu sur une colonne Toyopearl# HW-40 puis sur une colonne de silice (cyclohexane/acétone 1 : 1) afin d'obtenir le dérivé 51 (71 mg, 51 % non optimisé). [a]D + 136 (c = 0,95, dichlorométhane). ESIMS, mode positif masse monoisotopique = 5200,11, masse chimique = 5203,39, masse expérimentale = 5203,5. 1H RMN (CDCl3) 8 7,42-7,18 (m, 30H, 6Ph), 5,54 (d, J = 3,8HO, H-1 unité NR), 5,51-5,40 (m, 15 H-1), 5,30 (d, J = 6,8HO, H-1 unité R-1), 5,17 (d, J = 3,5Hz, H-1 unité R-2), 4,56 (d, J = 3,7Hz, H-1 unité R), 4,09 (d, J =7,9Hz, H-1 unité R-3), 2,85-2,53 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,17, 2,16, 2,13, 2,11, 2,08, 2,05, 2,00, 1,88 (8s, 57H, 18Ac et O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3). Anal. Calculée pour C240H350O123.4H20 : C, 54,64; H, 6,84. Trouvé: C, 54,51; H, 6,79. SCHEMA 16 : Synthèse du disaccharide 57 PREPARATION 49 Ethyl O-(4,6-O-p-méthoxybenzylidène-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-1-thio-ss-D- glucopyranoside (53). On ajoute, à + 5 C, sous argon, de l'anisaldéhydediméthylacetal (35,8 ml, 0,21 mol) et de l'acide camphosulfonique (4,44 g, 19,1 mmol) à une solution du composé 52 (73,89 g, 0,19 mol) (W.E. Dick Jr et J.E. Hodge, Methods in Carbohydrate Chemistry, 7, 1976, 15-18) dans un mélange acétonitrile/N,N-diméthylformamide 3,5 : 1 (990 ml). Après 1,5 heure d'agitation à température ambiante, on neutralise par addition de triéthylamine (2,96 ml, 21,0 eq). On concentre et purifie le sirop par colonne sur silice (dichlorométhane/méthanol 100 : 0 puis 50: 50) pour obtenir 53 (58,6 g, 61 % non optimisé). [a]D + 47 (c = 1,03, méthanol). ESIMS, mode négatif: m/z, 503 (M-H)-. 1H RMN (CD30D) 6 7,41, 6,89 (2d, 4H, CH3OC6H4), 5,51 (s, CHC6H4), 5,20 (d, J = 3,6Hz, H-1'), 4,39 (d, J = 7,1HO, H-1), 3,78 (s, 3H, CH3OC6H4), 2,75 (q, 2H, J =7,0Hz, SCH2CH3), 1,29 (t, 3H, SCH2CH3). Anal. Calculée pour C22H32011 S : C, 52,37; H, 6,39; S, 6,35. Trouvé: C, 52,15; H, 6,61; S, 5,84. PREPARATION 50 Ethyl o(2,3-di-OSacéty14,6- méthoxybenzylidène-a-D-glucopyranosyl)" 2,3,6-tri-O-acétyl-1-thio-ss-D-glucopyranoside (54). On ajoute goutte à goutte et à 0 "C de la triéthylamine (65 ml, 0,47 mol) et de l'anhydride acétique (89 ml, 0,94 mol) à une suspension de 53 (47,22 g, 93,6 mmol) dans du dichlorométhane (450 ml). On additionne ensuite de la 4 diméthylaminopyridine (5,71 g, 46,8 mmol) et laisse agiter 1,5 heure à température ambiante. On arrête la reaction par addition de méthanol (45 ml, 1,12 mol) puis lave successivement avec une solution aqueuse froide à 10 % d'hydrogénosulfate de potassium, de l'eau, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, et de l'eau. On sèche, concentre et cristallise (cyclohexane/acétate d'éthyle) pour obtenir 54 (64,9 g, 97 %). [a]D + 21 (c = 1,00, dichlorométhane ). pf 213-215 C. ESIMS, mode positif: m/z, + NaCI, 737 (M+Na)+, + KF, 753 (M+K)+. 1H RMN (CDCl3) # 7,34, 6,86 (2d, 4H, CH3OC6H4), 5,43 (s, CHC6H4), 5,34 (d, J = 4,1 Hz, H-1'), 4,54 (d, J = 9,9Hz, H-1), 3,78 (s, 3H, CH3OC6H4), 2,74-2,60 (m, 2H, SCH2CH3), 2,10, 2,06, 2,03, 2,01 (4s, 15H, 5Ac), 1,26 (t, 3H, SCH2CH3). Anal. Calculée pour C32H42016S : C, 53,78; H, 5,92 ; S, 4,49. Trouvé: C, 53,74; H, 6,08; S, 4,40. PREPARATION 51 Ethyl O-(2,3-di-O-acétyl-4-p-méthoxybenzyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-2,3,6-tri- O-aeétyl-l -thio-P-D-glucopyranoside (55), et éthyl O-(2,3-di-O-acétyl-4-p- méthoxybenzyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-2,3-di-O-acétyl-1-thio-ss-D- glucopyranoside (56). On agite une suspension de 54 (25,0 g, 35,0 mmol), de complexe borane triméthylamine (20,4 g, 0,28 mol) et de tamis moléculaire (33 g, 4 ) pendant 1 heure sous argon dans du toluène (810 ml). On refroidit à O C, et ajoute lentement du chlorure d'aluminium (14,0g, 0,11 mol). On agite pendant 25 minutes (CCM), verse le milieu réactionnel dans une solution aqueuse froide à 20 % d'hydrogénosulfate de potassium et agite 1 heure à O C, puis filtre (Célite). On lave la phase organique à l'eau, avec une solution aqueuse à 2% d'hydrogénocarbonate de sodium, à l'eau, sèche et concentre. On purifie le résidu sur colonne de silice pour obtenir 55 (7,37 g, 29 % non optimisé), et 56 (1,36 g, 6 %). Un échantillon analytique de 55 est cristallisé dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle. [a]D +30 (c = 1,00, dichlorométhane). pf 151-153 C. ESIMS, mode positif : m/z, + NaCI, 739 (M+Na)+, + KF, 755 (M+K)+. 1H RMN (CDCl3) 6 7,19, 6,87 (2d, 4H, CH3OC6H4), 5,36 (d, J = 3,5Hz, H-1'), 4,54 (s, 2H, C6H4CH2), 4,53 (d, J = 9,0Hz, H-1), 2,70-2,65 (m, 2H, SCH2CH3). Anal. Calculée pour C32H42016S : C, 53,62; H, 6,19; S, 4,47. Trouvé: C, 53,57;H, 6,21 ;S,443. Composé 56 : [a]D + 19 (c = 1,1 i, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : m/z, + NaCI, 697 (M+Na)+, + KF, 713 (M+K)+. 1H RMN (CDCl3) # 7,17, 6,84 (2d, 4H, CH3OC6H4), 5,36 (d, J = 4,5Hz, H-1'), 4,54 (d, J = 10,1 Hz, PREPARATION 52 Ethyl O-(2,3-tri-O-acétyl-4-p-méthoxybenzyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-2,3,6,- tri-O-acétyl-1-thio-ss-D-glucopyranoside (57). On ajoute, à 0 C, de l'anhydride acétique (1,47 ml, 15,5 mmol) à un mélange de 55 (5,6 g, 7,77 mmol), de triéthylamine (1,19 ml, 8,54 mmol), et de 4-diméthylaminopyridine (190 mg, 1,55 mmol) dans du dichlorométhane (40 ml). Après 40 minutes d'agitation (CCM) à température ambiante, on dilue avec du dichlorométhane (50 ml) et lave avec une solution aqueuse froide à 10 % d'hydrogénosulfate de potassium, de l'eau, une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, et de l'eau. On sèche, concentre et purifie sur colonne de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane 35 : 65) pour obtenir 57 (5,66 g, 96 %). [a]D + 44 (c = 1,03, dichlorométhane). ESIMS, mode positif: m/z, + NaCI, 781 (M+Na)+, + KF, 797 (M+K)+. 1H RMN (CDCl3) # 7,15, 6,85 (2d, 4H, CH30C6H4), 5,30 (d, J = 4,2Hz, H-1'), 4,53 (d, J = 10,0Hz, H-1), 2,69-2,64 (m, 2H, SCH2CH3), 2,09, 2,07, 2,04, 2,01, 2,00, 1,98 (6s, 18H, 6Ac), 1,25 (t, 3H, SCH2CH3). Anal. Calculée pour C34H46O17S : C, 53,82; H, 6,11; S, 4,22. Trouvé: C, 53,77 ; H, 6,24 ; S, 4,09. SCHEMA 17 : Synthèse du trisaccharide 62 PREPARATION 53 Ethyl 4,6-O-benzylidène-2,3-di-O-méthyl-1-thio-ss-D-glucopyranoside (59). On ajoute, à 0 0C, de l'hydrure de sodium (500mg, 19,9 mmol) au mélange du composé 58 (2,59 g, 8,29 mmol), (A. F. Bochkov et al, Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. (1968), (1), 179) et d'iodure de méthyle (1,70 mL, 19,9 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (25 mL), et laisse revenir la température à 20 C. On laisse sous agitation pendant 30 minutes (CCM), puis additionne du méthanol. On verse le mélange dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave successivement avec une solution aqueuse 1M de thiosulfate de sodium, de l'eau, sèche et concentre. On triture le résidu dans l'éther éthylique pour obtenir 59 (0,42 g, 15 %) ; la purification sur colonne de silice (toluène/acétone 12 : 1) des eaux-mères suivi d'une cristallisation permet d'obtenir une fraction supplémentaire de 59 (1,6g, rendement global : 71 %). pf : 108 C. [a]D - 78 (c = 1,00, dichlorométhane). LSIMS, mode positif: m/z thioglycerol + NaCI, 363 (M+Na)+ ; thioglycerol + KF, 379 (M+K)+. 1H RMN (CDCl3) 6 7,51-7,33 (m, 5H, Ph), 5,52 (s, 1H, C6H5Ch), 4,45 (d, 1H, J = 9,8Hz, H-1), 3,64 (s, 3H, OCH3), 3,62 (s, 3H, OCH3), 2,78-2,68 (m, 2H, SCH2CH3), 1,31 (t, 3H, J =2,7Hz, SCH2CH3). Anal. Calculée pour C17H24O5S (340,44): C, 59,98 ; H, 7,11; S, 9,42. Trouvé : C, 59,91 ; H, 7,15 ; S, 8,96. PREPARATION 54 2-(Triméthylsilyl)éthyl 4,6-O-benzylidène-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopy- ranoside (60). On dissout le composé 59 (23,0 g, 67,5 mmol) et le 2 (triméthylsilyl)éthanol (19,4 ml, 135 mmol) dans un mélange d'éther éthylique et de dichlorométhane 2 : 1 (345 ml) et ajoute du tamis moléculaire 4 À (11 g). On laisse agiter 1 heure à 25 C, ajoute du N-iodosuccinimide (49,7 g, 220 mmol), puis, à 0 C, du triflate d'argent (2,20 g, 8,78 mmol). On laisse agiter pendant 20 minutes (CCM) puis ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium solide. On dilue avec du dichlorométhane, filtre sur Cérite, lave successivement avec une solution aqueuse 1M de thiosulfate de sodium, de l'eau, sèche et évapore à sec. On purifie sur une colonne de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle 15:1 puis S :1) pour obtenir 60 ss (4,20 g, 15 %) et 60 a (8,40 g, 31 %). composé 60a. [a]D + 96 (c = 0,4, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : m/z, 419 (M+Na)+ ; 435 (M+K)+. 1H RMN (CDCl3) # 7,52-7,35 (m, 5H, Ph), 5,54 (s, 1H, C6H5CH), 4,98 (d, 1H, J = 3,7Hz, H-1), 3,64 (s, 3H, OCH3), 3,62 (s, 3H, OCH3), 1,24-0,96 (m, 2H, OCH2CHoSi(CH3)3), 0,00 (s, 9H, OCH2CH2Si(CH3)3) . Anal. Calculée pour C20H3206S (396,56): C, 60,58 ; H, 8,13. Trouvé C, 60,26; H, 8,39. PREPARATION 55 2-(Triméthylsilyl)éthyl 6-O-benzyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranoside (61). On dissout le composé 60 (21,1 g, 53,3 mmol) dans le dichlorométhane (154 ml). A température ambiante, on ajoute du triéthylsilane (34 mI, 213 mmol), puis additionne goutte à goutte le mélange acide trifluoroacétique (16,3 ml, 213 mmol) et anhydride trifluoroacétique (0,49 ml, 3,47 mmol). On laisse agiter 2 heures, et ajoute une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium jusqu'à pH basique. Après décantation, on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle puis réunit les phases organiques, sèche et concentre. On purifie le résidu sur colonne de silice (dichlorométhane/acétone 14:1 puis 12 : 1) pour obtenir 61 (12,5 g, 59 %). [a]D + 100 (c = 1,45, dichlorométhane). 1H RMN # 7,40-7,20 (m, 5H, Ph), 4,98 (d, 1H, J = 3,5Hz, H-1), 3,62 (s, 3H, OCH3), 3,49 (s, 3H, OCH3), 1,14-0,91 (m, 2H, CH2CH2Si(CH3)3), 0,00 (s, 9H, CH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour C20H3006Si (398,58): C, 60,27 ; H, 8,60. Trouvé C, 60,18 ; H, 8,81. PREPARATION 56 2-(Triméthylsilyl)éthyl O-(2,3,6-tri-O-acétyl-4-O-p-méthoxybenzyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1 -4)-0"(2,3,6-tri-Owacétyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1 -4)-6-O benzyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranoside (62). On traite un mélange du thioglycoside 57 (19, 1 g, 25,1 mmol) et de l'accepteur de glycosyle 61 (7,5g, 18,7 mmol) selon la méthode 3 pour obtenir, après purification sur colonne de silice (dichlorométhane/acétone 20: 1 puis 10:1), 62 (19,7 g, 95 %). [a]D + 90 (c= 1,15, dichlorométhane). Anal. Calculée pour Cs2H74023Si (1095,24) : C, 57,03; H, 6,81. Trouvé : C, 57,38; H, 6,85. SCHEMA 18 : Synthèse du polysaccharide 66 PREPARATION 57 2-(Triméthylsilyl)éthyl O-(2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6- tri-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-6-O-benzyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranoside (63). On traite le composé 62 (19,7 g, 18,0 mmol) selon la méthode 4 pour obtenir, après purification sur colonne de silice (toluène/acétone 3 1 puis 2 1), le composé 63 (11,2 g, 79 % sur les trois étapes). [a]D + 95 (c = 1,15, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : m/z + NaCI, 829 (M+Na)+ ; + KF, 845 (M+K)+. 1H RMN (CDCl3) 6 7,34-7,25 (m, 5H, Ph), 5,60 (d, 1H, J = 3,8Hz, H-1"), 4,96 (d, 1H, J = 3,8Hz, H-1), 4,29 (d, 1H, J = 8,0Hz, H-1'), 1,08 0,91 (m, 2H, CH2CH2Si(CH3)3), 0,00 (s, 9H, CH2CH2Si(CH3)3). PREPARATION 58 2-(Triméthylsilyl)éthyl O-(2,3,6-tri-O-acétyl-4-O-p-méthoxybenzyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-acétyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D- glucopyranosyl)-(1-4)-6-O-benzyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranoside (64). On traite un mélange du thioglycoside 57 (6,87 g, 9,10 mmol) et d'accepteur de glycosyle 63 (6,67 g, 8,30 mmol) selon la méthode 3, et purifie le résidu sur colonne de silice (toluène/acétone 2 : 5) pour obtenir 64 (10,7 g, 86 %). [a]D + 90 (c = 0,83, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : m/z + NaCI, 1525 (M+Na)+ ; + KF, 1541 (M+K)+. 1H RMN (CDC3) # 7,33-7,25 (m, 5H, Ph), 7,15-6,84 (m, 4H, C6H4OCH3), 5,56 (d, 1H, J = 3,9Hz, H-1"), 5,29 (d, 1H, J = 4,0Hz, H-1""), 4,97 (d, 1 H, J = 3,7Hz, H-1) 4,71 (d, 1H, J = 8,1 Hz, H-1'''), 4,27 (d, 1H, J = 7,9Hz, H-1'), 1,08-0,91 (m, 2H, CH2CH2Si(CH3)3), 0,00 (s, 9H, CH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour C70H106o33Si (1503,69) : C, 55,91 ; H, 7,1 i. Trouvé : C, 56,05; H, 7,24. PREPARATION 59 2-(Triméthylsilyl)éthyl [O-(2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O- (2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]2-6-O-benzyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranoside (65). On traite le composé 64 (10,7 g, 7,2 mmol) selon la méthode 4, et purifier le résidu sur colonne de silice (toluène/acétone 2 : 1 puis 6 : 5) pour obtenir 65 (6,50 g, 74 % sur les trois étapes). [a]D + 102 (c = 0,68, dichlorométhane). 1H RMN (CDCl3) 6 7,33-7,25 (m, 5H, Ph), 5,65 (d, 1H, J = 3,8Hz, H-i""), 5,62 (d, 1H, J = 3,8Hz, H-1"), 4,98 (d, 1H, J = 3,7Hz, H-1), 4,31 (d, 1H, J = 8,1HO, H-1'''), 4,29 (d, 1H, J = 7,9Hz, H-1'), 1,08-0,91 (m, 2H, CH2CH2Si(CH3)3), o,oo (s, 9H, CH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour C56H98O26Si (1215,48): C, 55,34; H, 8,13. Trouvé : C, 55,31; H, 8,19. PREPARATION 60 2-(Triméthylsilyl)éthyl 0-(2,3,6-tri-O"acétyl-4-O-pzrnéthoxybenzyl-a-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-acétyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(2,3,6tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D- glucopyranosyl)-(1-4)]2-6-O-benzyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranoside (66). On traite un mélange du thioglycoside 57 (4,03g, 5,31 mmol) et d'accepteur de glycosyle 65 (5,78 g, 4,75 mmol) selon la méthode 3, et purifie le résidu sur colonne de silice (toluène/acétone 2 : 5) pour obtenir 66 (8,63 g, 95 %). [a]D + 94 (c = 0,74, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : masse monoisotopique = 1910,83, masse chimique = 1912,14, masse expérimentale = 1911,61 # +0,12 u.m.a.. 1H RMN (CDCl3) 67,33-7,25 (m, 5H, Ph), 7,15-6,83 (m, 4H, C6H4OCH3), 5,62 (d, 1H, J = 3,8Hz, H-1 unité R-2), 5,60 (d, 1H, J = 3,8Hz, H-1 unité NR-2), 5,30 (d, 1H, J =4,0Hz, H-1 unité NR), 4,98 (d, 1H, J = 3,7Hz, H-1 unité R), 4,71 (d, 1H, J = 7,9Hz, H-1 unité NR-1), 4,30 (d, 1H, J = 8,1HO, H-1 unité C), 4,29 (d, 1H, J = 8,4Hz, H-1 unité R-1), 2,08 (s, 3H, Ac), 2,07 (s, 3H, Ac), 2,03 (s, 3H, Ac), 1,99 (s, 3H, Ac), 1,98 (s, 3H, Ac), 1,96 (s, 3H, Ac), 1,08-0,91 (m, 2H, CH2CH2Si(CH3)3), 0,00 (s, 9H, CH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour C88H138O43Si (1912,14) : C, 55,28 ; H, 7,27. Trouvé : C, 55,61; H, 7,35. SCHEMA 19 : Synthèse du polysaccharide 72 PREPARATION 61 2-(Triméthylsilyl)éthyl [O-(2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O- (2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]3-6-O-benzyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranoside (67). On traite le composé 66 (8,63 g, 4,50 mmol) selon la méthode 4 et purifie le résidu sur colonne de silice (toluène/acétone 3 : 2 puis 4 : 3) pour obtenir 67 (5,67 g, 77 % sur les trois étapes). [a]D + 102 (c = 0,70, dichlorométhane). LSIMS, mode positif : m/z thioglycerol + NaCI, 1645,9 (M+Na)+. 1H RMN (CDCl3) 6 7,33-7,32 (m, 5H, Ph), 5,65 (d, 2H, J = 3,8Hz, H-1 unité NR et H-1 unité NR-2), 5,62 (d, 1 H, J = 3,8Hz, H-1 unité R-2), 4,98 (d, 1H, J = 3,7Hz, H 1 unité R), 4,31 (d, 1H, J = 8,1HO, H-1 unité NR-1), 4,30 (d, 1H, J = 7,9Hz, H unité C), 4,29 (d, 1H, J = 7,9Hz, H-1 unité R-1), 1,08-0,91 (m, 2H, CH2CH2Si(CH3)3), 0,00 (s, 9H, CH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour C74H130036Si (1912,14) : C, 54,73 ; H, 8,07. Trouvé: C, 54,61; H, 8,07. PREPARATION 62 2-(Triméthylsilyl)éthyl O-(2,3,6-tri-O-acétyl-4-O-p-méthoxybenzyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-acétyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(2,3,6tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D- glucopyranosyl)-(1-4)]3-6-O-benzyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranoside (68). On traite un mélange du thioglycoside 57 (1,47g, 1,95 mmol) et d'accepteur de glycosyle 67 (2,89 g, 1,77 mmol) selon la méthode 3. On filtre le résidu sur colonne de silice (cyclohexane/acétone 3 : 2) pour obtenir 68 (3,71 g, 92 %). Un échantillon analytique est purifié sur colonne de silice (toluène/acétone 3 : 2). [a]D + 99 (c = 0,58, dichlorométhane) ; ESIMS, mode positif : masse monoisotopique = 2319,03 ; masse chimique = 2320,59 masse expérimentale = 2319,03 + 0,12 u.m.a.. 1H RMN (CDCl3) 6 7,33-7,32 (m, 5H, Ph), 7,15-6,83 (m, 4H, C6H4OCH3), 5,62 (d, 1H, J = 3,8Hz, H-1 unité R-2), 5,60 (d, 2H, J = 3,8Hz, H-1 unité NR-2 et unité C), 5,29 (d, 1H, J = 4,0Hz, H-1 unité NR), 4,97 (d, 1H, J = 3,7Hz, H-1 unité R), 4,70 (d, 1H, J = 7,9Hz, H-1 unité NR-1), 4,30 (d, 2H, J = 8,1HO, H-1 unité NR-3 et unité R-3), 4,29 (d, 1H, J = 7,9Hz, H-1 unité R-1), 2,08 (s, 3H, Ac), 2,06 (s, 3H, Ac), 2,02 (s, 3H, Ac), 1,99 (s, 3H, Ac), 1,98 (s, 3H, Ac), 1,96 (s, 3H, Ac), 1,08-0,91 (m, 2H, CH2CH2Si(CH3)3), 0,00 (s, 9H, CH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour C106H170O53Si (2320,59) : C, 54,86 ; H, 7,38. Trouvé : C, 54,76; H, 7,45. PREPARATION 63 2-(Triméthylsilyl)éthyl [0w(2,3,6-tri-méthylwa-D-glucopyranosyl)-(1-4)-o (2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]4-6-O-benzyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranoside (69). On traite le composé 68 (3,61 g, 1,55 mmol) selon la méthode 4, puis purifie le résidu sur colonne de silice (toluène/acétone 4 : 5) pour obtenir 69 (2,22 g, 70 % sur les trois étapes). [a]D + 103 (c = 0,80, dichlorométhane). ESIMS, mode positif: masse monoisotopique = 2031,01; masse chimique = 2032,38 ; masse expérimentale = 2032,38 u.m.a.. 1H RMN (CDCl3) 6 7,33 7,32 (m, 5H, Ph), 5,65 (d, 1H, J = 3,8Hz, H-l unité NR), 5,64 (d, 1H, J = 3,8Hz, H-l unité NR-2), 5,62 (d, 2H, J = 3,8Hz, H-l unité C et unité R-2), 4,97 (d, 1H, J = 3,7Hz, H-l unité R), 4,30 (d, 1H, J = 7,9Hz, H-l unité NR-1), 4,29 (d, 3H, J = 7,9Hz, H-1 unité R-1, unité R-3 et unité NR-3), 1,08-0,91 (m, 2H, CH2CH2Si(CH3)3), 0,00 (s, 9H, CH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour Cg2H162046Si (2032,38) : C, 54,37 ; H, 8,03. Trouvé : C, 54,51; H, 8,04. PREPARATION 64 2-(Triméthylsilyl)éthyl 0"(4-Oulévulinyl-2,3,6-tri-O-méthyl-a-D-glucopyra-nosyl)- (1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1 -4)-o(2,3,6-tri-Owméthyl-ss-D-glucopy-ranosyl)-(1 -4))3-6-a benzyl-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranoside (70). On dissout le composé 69 (855 mg, 0,42 mmol) dans le dichlorométhane (8 ml) et ajoute à 25 C de la triéthylamine (83 pL, 0,59 mmol), de la 4 diméthylaminopyridine (5,14 mg, 0,04 mmol) et de l'anhydride lévulinique (117 mg, 0,55 mmol). On laisse sous agitation pendant 2 heures (CCM), puis ajoute du dichlorométhane, lave avec une solution aqueuse à 10% d'hydrogénosulfate de potassium, puis à l'eau, sèche et évapore à sec. Ce composé peut être utilisé brut à l'étape suivante sans procéder à une purification. Un échantillon analytique est purifié sur colonne de silice (cyclohexane/acétone 5 : 4) pour donner 70 pur. [a]D + 101 (c = 0,89, dichlorométhane). ESIMS, mode positif : masse monoisotopique = 2129,05 masse chimique = 2130,48; masse expérimentale = 2130,00 u.m.a.. 1H RMN (CDCI3) 6 7,33-7,32 (m, 5H, Ph), 5,65 (d, 3H, J = 3,8Hz, H-1 unité NR, unité NR-2 et unité C), 5,63 (d, 2H, J = 3,8Hz, H-1 unité R-2), 5,02 (t, 1H, J = 10,1 Hz, H-4 unité NR), 4,98 (d, 1H, J = 3,7Hz, H-1 unité R), 4,32 (d, 1H, J = 7,9Hz, H-1 unité NR-1), 4,30 (d, 2H, J = 7,9Hz, H-1 unité NR-3 et unité R-3), 4,29 (d, 1H, J = 7,9Hz, H-1 unité R-1), 2,80-2,50 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,18 (s, 3H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 1,08 0,91 (m, 2H, CH2CH2Si(CH3)3), 0,00 (s, 9H, CH2CH2Si(CH3)3). Anal. Calculée pour C97H168O48Si (2032,38) : C, 54,69 ; H, 7,95. Trouvé: C, 54,55; H, 8,07. PREPARATION 65 O-(4-O-lévulinyl-2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-Ométhyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1 -4)-[0-(2,3,6-tri--méthyl-a-D-g lucopy-ranosyl)- (1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]3-6-O-benzyl-2,3-di-Ométhyl-&alpha;,ss-D-glucopyranose (71). On traite le composé 70 (876 mg, 0,41 mmol) comme pour la PREPARATION 44(a). On purifie le résidu sur colonne de silice pour obtenir un mélange d'isomères (a/b = 60/40) de 71 (600 mg, 50 % sur les deux étapes). [a]D + 89 (c = 0,74, dichlorométhane). ESIMS, mode positif: masse monoisotopique = 2028,97 ; masse chimique = 2030,24 ; masse expérimentale = 2030,19 # 0,09 u.m.a.. 1H RMN (CDCl3) 6 7,33-7,32 (m, 5H, Ph), 5,65 (d, 3H, J = 3,8Hz, H-1 unité NR, unité NR-2 et unité C), 5,63 (d, 1H, J = 3,8Hz, H-1 unité R-2), 5,33 (d, 1H, J = 3,2Hz, H-la unité R), 5,02 (t, 1H, J = 10,1 Hz, H-4 unité NR), 4,59 (d, 1H, J = 5,3Hz, H-1ss unité R), 4,32 (d, 1H, J = 7,9Hz, H-1 unité NR-1), 4,30 (d, 2H, J = 7,9Hz, H-1 unité NR-3 et unité R-3), 4,29 (d, 1H, J = 7,9Hz, H-1 unité R-1), 2,80-2,50 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,18 (s, 3H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3). PREPARATION 66 O-(4-O-lévulinyl-2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-Ométhyl-ss-D-glucopyranosyl)-(l -4)-10"(2,3,6-tri-OZméthyl-a-D-glucopy-ranosyl)- (1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]3-6-O-ben-zyl-2,3-di-Ométhyl-&alpha;,ss-D-glucopyranose trichloroacétimidate (72). A une solution de 71 (593 mg, 0,29 mmol) dans le dichlorométhane (7ml), on ajoute du carbonate de potassium (72,2 mg, 0,52 mmol) et du trichloroacétonitrile (176 L, 1,75 mmol). On laisse sous agitation pendant 16 heures, filtre et évapore. On filtre sur gel de silice (cyclohexane/acétone + 1%o de triéthylamine 5 : 4) pour obtenir le mélange des anomères (a/b = 47/53) de l'imidate 72 (414 mg, 46 %). [a]D + 86 (c = 0,84, dichlorométhane). 1H RMN (CDCl3) # 7,33-7,32 (m, 5H, Ph), 6,50 (d, 1H, J = 3,5Hz, H-1 a unité R), 5,65 (d, 1H, J = 8,2Hz, H-1ss unité R), 5,65 (d, 1H, J = 3,8Hz, H-1 unité NR), 5,64 (d, 2H, J = 3,8Hz, H-1 unité NR-2 et unité C), 5,61 (d, 1H, J = 3,8Hz, H-1 unité R-2), 5,02 (t, 1H, J = 10,1Hz, H-4 unité NR), 4,37 (d, 1H, J = 7,9Hz, H-1 unité R-1), 4,30 (d, 3H, J = 7,9Hz, H-1 unité NR-1, unité NR-3 et unité R-3), 2,80-2,50 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,18 (s, 3H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3). SCHEMA 20 : Synthèse du polysaccharide 73 PREPARATION 67 Méthyl O-(4-O-lévulinyl-2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6- tri-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]3-O-(6-O benzyl-2,3-di- méthyl-a-D-glucopyranosyl)-(1 -4)-O(benzyl 2,3-di-bméthyl-b- D-glucopyranosyluronate)-(1-4)-O-(3,6-di-O-acétyl-2-O-ben-zyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-idopyrano-syluronate)-(1- 4)-2,3,6-tri-O-benzyl-&alpha;-D-glucopyranoside (73). On dissout l'accepteur de glycosyle 26 (220 mg, 0,16 mmol) et limidate 72 (344 mg, 0,16 mmol) dans un mélange dichlorométhane/éther éthylique 1: 2 (5 m). On ajoute du tamis moléculaire 4 À (750 mg/mmol) et laisse sous agitation, à 25 C, pendant 1 heure. On refroidit le mélange à - 25 C et ajoute un solution 1M de triflate de tertbutyldiméthylsilyle dans du dichlorométhane (0,20 mol/mol d'imidate). On laisse sous agitation pendant 15 minutes puis ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium solide, filtre et concentre. On déposer sur colonne Toyopearl HW-50 (dichlorométhane/éthanol 1 : 1) et remet en réaction la fraction contenant l'accepteur de glycosyle, puis la traite comme précédemment. On fait des purifications successives sur colonne de silice (toluène/acétone 5 : 4 puis 1:1) pour obtenir une fraction 73&alpha;/ss = 7/3 (107 mg) et une fraction 73 oc/ss = 9/1 (201 mg) avec un rendement global de 57 % (308 mg). 1H RMN (CDCl3) 6 7,33-7,25 (m, 35H, 7Ph), 5,65 (d, 3H, J = 3,5Hz, H-1 unité A, unité C et unité E), 5,57 (d, 1H, J = 3,9Hz, H-1 unité G), 5,52 (d, 1H, J = 3,3Hz, H-1 unité l), 5,29 (d, 1H, J = 6,8Hz, H-1 unité L), 5,17 (d, 1H, J = 3,5Hz, H-1 unité K), 4,56 (d, 1H, J = 3,5Hz, H-1 unité M), 4,31 (d, 3H, J = 7,9Hz, H-1 unité B, unité D et unité F), 4,27 (d, 1H, J = 8,0Hz, H-1 unité H), 4,08 (d, 1H, J = 8,0Hz, H-1 unité J), 2,80-2,50 (m, 4H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 2,18 (s, 3H, O(C:O)CH2CH2(C:O)CH3), 1,97 (s, 3H, Ac), 1,81 (s, 3H, Ac). SCHEMA 21 : Synthèse des polysaccharides 74 et 75 PREPARATION 68 Méthyl [O-(2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss- D-glucopyranosyl)-(1 -4)]4-0w(6-benzyl-2,3-di-méthyl-a-D-glucopyranosyl)- (1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl-uronate)-(1-4)-O-(3,6-di-Oacétyl-2-O-benzyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L- idopyranosyluronate)-(1-4)-2,3,6-tri-O-benzyl-&alpha;-D-glucopyranoside (74). On traite le composé 73 (130 mg, 38,2 mol) selon la METHODE 2, et purifie le brut sur une colonne de silice pour obtenir 74 (118 mg, 93 %). [a]D + 78 (c = 0,48, dichlorométhane) ; ESIMS, mode positif masse monoisotopique = 3301,49 ; masse chimique = 3303,65 ; masse expérimentale = 3302,40 u.m.a.. 1H RMN (CDCl3) 6 7,33-7,25 (m, 35H, 7Ph), 5,64 (d, 3H, J = 3,5Hz, H-1 unité A, unité C et unité E), 5,57 (d, 1H, J = 3,9Hz, H-1 unité G), 5,52 (d, 1H, J = 3,3Hz, H-1 unité l), 5,29 (d, 1H, J = 6,8Hz, H-1 unité L), 5,17 (d, 1H, J = 3,5Hz, H-1 unité K), 4,56 (d, 1H, J = 3,5Hz, H-1 unité M), 4,31 (d, 3H, J = 7,9Hz, H-1 unité B, unité D et unité F), 4,27 (d, 1H, J = 8,0Hz, H-1 unité H), 4,08 (d, 1H, J =8,0Hz, H-1 unité J), 1,97 (s, 3H, Ac), 1,81 (s, 3H, Ac). PREPARATION 69 Méthyl O-(2,6-di-O-benzyl-4-O-lévullnyl-3-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)- O-(2-O-acétyl-6-O-benzyl-3-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,6-di-O benzyl-3- Ométhyl-a-D-g I ucopyranosyl)-(1 -4)-0(2- Oacétyl-6-Obenzyl-3-0 méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1 -4)-[ 0(2,3,6-tri-Ométhyl-a-D-glucopyranosyl)- (1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]4-O-(6-O-benzyl-2,3-di-Ométhyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-ss-Dglucopyranosyluronate)-(1-4)-O-(3,6-di-O-acétyl-2-O-ben-zyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(benzyl 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-idopyrano-syluronate)-(1- 4)-2,3,6-tri-benzyl-a-D-glucopyranoside (75). On dissout l'accepteur de glycosyle 74 (112 mg, 33,9 pmol) et l'imidate 17 (59,1 mg, 37,2 mol) (voir préparation 16) dans du toluène (2ml). On ajoute du tamis moléculaire 4 À (42 mg) et laisse sous agitation, à 25 C, pendant 1 heure. On refroidit le mélange à - 20 C et ajoute un solution 1 M de triflate de tert-butyldiméthylsilyl dans du toluène (0,20 mol/mol d'imidate). On laisse sous agitation pendant 15 minutes puis ajoute de l'hydrogénocarbonate de sodium solide, filtre et concentre. On dépose sur une colonne Toyopearl# HW-50 (dichlorométhane/éthanol 1 : 1), remet en réaction la fraction contenant l'accepteur et le 17-mer et la traite comme précédemment. On purifie successivement sur colonne ToyopearlGA HW-50 et sur colonne de silice pour obtenir 75 (71 mg, 44 %). [a]D + 80 (c = 0,26, dichlorométhane). ESIMS, mode positif: masse monoisotopique = 4728,10; masse chimique = 4731,26; masse expérimentale = 4731,27 # 0,39 u.m.a.. 1H RMN (CDCl3) 6 des principaux protons anomériques : 5,64 ; 5,57 ; 5,52 ; 5,48 ; 5,47 ; 5,29 5,17 ; 4,56 ; 4,50 ; 4,29 ; 4,27 ; 4,08 ppm. SCHEMA 22 Preparation d'un synthon utile pour la synthèse d'un pentasaccharide Pe possédant une liaison C-interglycosidique (composé (@. 1)) OR OtBDMS cL u) O MeO MeO Me 76: R = H 78:R:O 80 0 a 20 t ACO R3O SePh O O O O SePh AcO OAc R R20 PhO MeO MeO OR1 MeO OH 81: 1LO/V: 83: R1 ,R2,R3=Ac 82: R=a-Br 84: R1,R2,R3=H 85 " o T M Ph0 o Me O 03e /WoeOMe0 e P 0t Si N MeO 0\/0,OMe OMO mjyx Met ,0 MeO 86 87 0 e Me 2 = > & o C ' > Ph O M e- > Le vO UeO UeO 88: M = H t cl oxo o en t ' 8 /2 2 a t o X c / o t o s es X Z PREPARATION 70 Méthyl 2,3-di-Ométhyl-6-Otert-butyldiméthylsilyl-a-D-gîucopyranoside (77). On ajoute sous argon du chlorure de tert-butyldiméthylsilyle (14,0 g, 92,9 mmol), de la triéthylamine (15 ml, 108 mmol), et du 4-diméthylaminopyridine (260 mg, 2,13 mmol) à une solution de 76 (D. Trimmell, W. M. Doane, C. R. Russel, C. E. Rist, Carbohydr. Res., (1969) 11, 497) (15,84 g, 71,3 mmol) dans du dichlorométhane (300 ml). Après 15 heures d'agitation à température ambiante, on dilue la solution avec du dichlorométhane, lave avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, sèche (sulfate de magnésium), filtre et concentre. On purifie le résidu par chromatographie flash (cyclohexane/acétate d'éthyle 1,3 1) pour obtenir 77 (22,79 g, 95%) sous forme de sirop incolore. [a]D + 87 (c = 1,2, chloroforme). PREPARATION 71 Méthyl 2,3-di-O-méthyl-6-O-tert-butyldiméthylsilyl-&alpha;-D-xylo-4-hexulo- pyranoside (78). On ajoute sous argon et à -70 C, une solution de diméthylsulfoxyde (8,7 ml, 123 mmol) dans du dichlorométhane (20 ml) à une solution de chlorure d'oxalyle (5,4 ml, 61,9 mmol) dans du dichlorométhane (120 ml). Après 15 minutes, ajouter goutte à goutte une solution de 77 (18,78 g, 55,8 mmol) dans du dichlorométhane. Après 15 minutes d'agitation magnétique, on ajoute de la triéthylamine (37 ml, 265 mmol), et après 15 minutes, on laisse revenir à température ambiante. On ajoute de l'eau (150 ml), et extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane (150 ml). On joint les phases organiques, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche (sulfate de magnésium), et concentre. On purifie le résidu par chromatographie flash (cyclohexane/acétate d'éthyle 9 1 puis 4 1) pour obtenir 78 (17,3 g, 93%) sous forme d'une huile incolore. [a]D + 98 (c = 1,0, chloroforme). PREPARATION 72 Méthyl 4-désoxy-2,3-di-O-méthyl-4-C-méthylène-6-O-tert-butyldiméthyl-silyl-&alpha;- D-xylo-hexopyranoside (79). On ajoute goutte à goutte et sous argon une solution 1,6 M de n butyllithium dans du n-hexane (75 ml) à une suspension de bromure de méthyltriphénylphosphonium (43,3 g, 127 mmol) dans du tétrahydrofurane (250 ml). Après 30 minutes à température ambiante, le mélange est refroidi à -70 C On ajoute ensuite une solution de 78 (13,97g, 41,8 mmol) dans du tétrahydrofurane (60 ml). Après 30 minutes à -70 C laisser revenir à température ambiante. Après 1 heure, on ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (300 ml) et extrait la phase aqueuse à l'éther. On sèche la phase organique (sulfate de magnésium), filtre, et concentre. On purifie le résidu par chromatographie flash (cyclohexane/acétate d'éthyle 7 : 1 puis 4 1) pour obtenir 79 (8,30 g, 60%) sous forme d'une huile incolore. [a]D + 151 (c = 1,3, chloroforme). PREPARATION 73 Méthyl 4-désoxy-2,3-di-O-méthyl-4-C-méthylène-&alpha;-D-xylo-hexopyrano-side (80). On ajoute de l'acide camphosulfonique (pH 1) à une solution de 79 (8,50 g, 25,6 mmol) dans un mélange dichlorométhane-méthanol 5 1 (250 ml). Après disparition complète du produit de départ (CCM cyclohexane/acétate d'éthyle 1 1), on neutralise la solution par addition de triéthylamine. Après concentration, le résidu est purifié par chromatographie flash (cyclohexane/acétate d'éthyle 1:1 puis 1: 2) pour donner 80 (5,32 g, 95%) sous forme d'un sirop incolore. [a]D + 239 (c = 1,0, chloroforme). PREPARATION 74 Phényl 2,4,6-tri-Owacéty1-3-Owméthyl-1-séléno--D-glucopyranoside (83). Méthode 1: On ajoute du sélénophénol (5,7 ml, 53,7 mmol) à une solution sous argon de 81 (E. L. Hirst, E. Percival, Methods Carbohydrate Chem., (1963) 2, 145) (mélange d'anomères 1:1; 13,05 g, 36,0 mmol) dans du dichlorométhane (120 ml). On refroidi le milieu réactionnel à 0 C et ajoute goutte à goutte une solution à 48% de diéthylétherate de trifluoroborane (8,8 ml, 71,9 mmol). Après 3 heures à température ambiante, on dilue le mélange réactionnel avec du dichlorométhane (100 ml), lave avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, sèche (sulfate de magnésium), filtre et concentre. On engage directement le composé brut 83 (8,17g, 68% à partir de 81) dans la réaction de désacétylation. Méthode 2: On ajoute à 0 C et sous argon du borohydrure de sodium (510 mg, 14,6 mmol) à une suspension de diphényldisélénide (2,27 g, 7,27 mmol) dans de l'éthanol. On ajoute une nouvelle portion de diéthylétherate de trifluoroborane si le milieu réactionnel n'a pas perdu sa couleur jaune d'origine en 15 minutes. On transfère cette solution sous argon à une solution de 82 (A. K. Sen, K. K. Sakar, N. Banerji, J. Carbohydr. Chem., (1988) 7, 645) (4,22 g, 11,0 mmol) dans du dichlorométhane (25 ml). Après 3 heures de reflux, on laisse refroidir à température ambiante, filtre le bromure de sodium, et concentre. On dissout le résidu dans du dichlorométhane (100 ml) et lave par une solution aqueuse 1M d'hydroxyde de sodium (50 ml) et une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (50 ml). On extrait les phases aqueuses au dichlorométhane (20 ml), sèche les phases organiques (sulfate de magnésium), filtrer et concentrer. On purifie le résidu par chromatographie flash (cyclohexane/acétate d'éthyle 1,7 : 1) puis cristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 83 (4,35g, 86%). pf 101-102 C. [a]D - 20 (c = 1,0, chloroforme). PREPARATION 75 Phényl 3-O-méthyl-1-séléno-ss-D-glucopyranoside (84). On dissout le composé brut 83 obtenu à partir de 82 (32,3 g, 84,3 mmol) dans du méthanol (500 ml), et introduit lentement du sodium (1,2 g). Après 1 heure, on neutralise la solution par addition de résine IR-120 (H+), filtre et concentre. On purifie le résidu par chromatographie flash (cyclohexane/acétate d'éthyle/acétone 1,5 :1 1) pour obtenir 84 sous forme d'un sirop (22,7 g, 81% depuis 8:? [&alpha;]D - 58 (c = 1,0, méthanol). PREPARATION 76 Phényl 4,6-O-benzylidène-3-O-méthyl-1-séléno-ss-D-glucopyranoside (85). On ajoute sous argon de l'acide ptoluènesulfonique (45 mg) et du benzaldéhydediméthylacetal (5,4 ml, 36,0 mmol) à une solution de triol 84 (7,65 g, 23,0 mmol) dans de l'acétonitrile (150 ml). Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute du carbonate de potassium (1,5 g). Après 30 minutes, on filtre la solution, puis concentre. On purifie le résidu par chromatographie flash (cyclohexane/acétate d'éthyle 3,5 1) pour obtenir 85 (8,55g, 88%) sous forme de cristaux blancs. pf 123-124 C (cyclohexane/acétate d'éthyle). [a]D - 38 (c = 1,0, chloroforme). PREPARATION 77 Phényl 4,6-O-benzylidène-3-O-méthyl-2-O-(méthyl 4-désoxy-6-O-dimé-thylsllyl2,3-di-0méthyl-4-0méthylène-a-D-xyihexopyranoside)-1 -séléno-ss-D- glucopyranoside (86). On ajoute, sous argon et à -70 "C, une solution 1,6 M de n-butyllithium (7,0 ml, 11,2 mmol) à une solution de 85 (4,30 g, 10,2 mmol) dans du tétrahydrofurane (30 ml) placée dans un appareil de Schlenck. Après 10 minutes, on ajouter du dichlorodiméthylsilane (5,0 ml, 41,2 mmol), et le milieu réactionnel est réchauffé à température ambiante. Après 3 heures, on concentre et ajoute une solution de 80 (2,10 g, 9,62 mmol) et d'imidazole (985 mg, 14,4 mmol) dans du tétrahydrofurane (20 ml). Après 30 minutes à température ambiante, on concentre la solution, additionne de l'eau (50 ml), et extrait au dichlorométhane. On sèche la phase organique (sulfate de magnésium), filtre et concentre. Un échantillon analytique de 86 est purifié par chromatographie flash (toluène/acétone 25 1 contenant 0,5% de triéthylamine). Un sirop incolore est obtenu avec un rendement de 90%. 1H RMN (400MHz, C6D6) d 7,77-6,99 (m, 10H, aromatiques), 5,51 (m, 1H, C:CH2), 5,24 (m, 1H, C:CH2), 5,16 (s, 1H, CHPh), 4,85 (d, 1H, J = 3,7HO, H-1), 4,81 (d, 1H, J = 9,8Hz, H-1'), 4,45 (m, 1H, H-5), 4,38 (dd, 1H, J = 10,8Hz, 4,8Hz, H-6a), 4,33 (dd, 1H, J = 6,2Hz, H-6b), 4,20 (m, 1H, J = 9.2Hz, H-3), 4,05 (dd, 1H, J = 10,3Hz, 4,9Hz, H-6a'), 3,87 (dd, 1H, J = 8,1HO, H-2'), 3,52, 3,38, 3,31 et 3,27 (s, 3H, OCH3), 3,37 (t, i H, J = 10,3Hz, H-6b'), 3,35 (t, i H, H-4'), 3,32 (dd, 1H, H-2), 3,22 (dd, i H, J = 9,3Hz, H-3'), 3,05 (ddd, 1H, J = 9,3Hz, H-5'), 0,38 et 0,37 (s, 3H, Si(CH3)2). MS (m/z) : 714 (M+NH4)+ PREPARATION 78 Réaction de cyclisation radicalaire (formation de 87) et coupure du composé formé (88) par désilylation. On ajoute, sur une période de 8 heures, une solution d'hydrure de tributylétain (6,1 ml, 22,7 mmol) et de 2,2'-azobisisobutyronitrile (200 mg, 1,22 mmol) dans du toluène dégazé (14 ml), à une solution de 86 brut dans du toluène (850 ml), issu de 85 (10,2 mmol) et de 80 (9,62 mmol). Après la cyclisation radicalaire, on concentre et dissout le résidu dans du tétrahydrofurane. On ajoute un excès (20 équivalents) d'acide fluorhydrique (à 40% dans l'eau). Après totale désilylation (CCM, toluène/acétone 4 1) on neutralise la solution par addition d'hydrogénocarbonate de sodium solide, filtre et concentre. Le composé majoritaire 88 peut être purifié par cristallisation. pf 105 "C. [a]D + 119 (c = 1,1, chloroforme). 13C RMN (62,896MHz, CDCl3) d 137,29 (C aromatiques quarternaires), 128,88-125,96 (C aromatiques), 101,11 (CHPh), 97,64 (C-1), 83,52 (C-2), 82,76, 81,95, 80,84, 72,01, 71,92 et 64,31 (C-3, C-5, C-2', C-3', C-4', C-5'), 75,19 (C-1'), 69,41 (C-6'), 62,69 (C-6), 60,93, 60,70, 58,31 et 55,20 (OCH3), 38,80 (C-4), 25,58 (C méthylène). Anal. Calculée pour C24H36010sH2o (502,558) : C, 57.36 ; H, 7,62. Trouvé : C, 57,31; H, 7,54. PREPARATION 79 Méthyl 6-O-acétyl-4-C-(2-O-acétyl-4,6-O-benzylidène-3-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranosylméthyl)-4-désoxy-2,3-di-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranoside (89), Le composé 88 est acétylé quantitativement dans un mélange d'anhydride acétique/pyridine 1:1, en présence d'une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine. Le produit est obtenu après concentration et chromatographie. [a]D + 87 (c = 1,0, chloroforme). 1H RMN (500MHz, CDCl3) voir table 1. 13C RMN (62,896MHz, CDCl3) d 170,81, 169,80 (C:O), 137,18 (C quarternaires aromatiques), 128,92-125,95 (C aromatiques), 101,31 (CHPh), 97,51 (C-1), 83,22 (C-2), 81,94, 69,25 et 63,83 (C-5, C-4', C-5'), 81,81 (C-3), 78,78 (C-3'), 72,74 (C-2'), 71,96 (C-1'), 69,49 (C-6'), 64,17 (C-6), 60,64, 59,82, 58,30 et 55,19 (OCH3), 39,00 (C-4), 26,47 (C méthylène), 20,91, 20,76 (OCOCH3). Spectre de masse (m/z): 586 (M+NH4)+, 569 (M+H)+, 554 (M-OMe+NH3)+, 537 (M-OMe)+. Anal. Calculée pour C28H40O12,H2O (586,632): C, 57,33 ; H, 7,22. Trouvé: C 57,28; H 7,07. La dernière partie de la synthèse consiste en la transformation de 89 en imidate 90. Pour ce faire, le benzylidène est éliminé en utilisant le cyanoborohydrure de sodium et l'acide chlorhydrique. Le groupement hydroxyle ainsi libéré est temporairement protégé sous forme d'éther p- méthoxybenzyle. Après désacétylation, la fonction alcool primaire est protégée par introduction sélective d'éther de tert-butyldiméthylsilyle, et le composé ainsi obtenu est méthylé. Une oxydation dans les conditions de Jones conduit à l'acide uronique qui est benzylé. Un système utilisant un mélange acide sulfurique/acide acétique/anhydride acétique conduit à l'acétolyse du groupement méthyle anomère ainsi que de l'éther benzylique de la position 6', et fournit un mélange de deux acétates anomères. La désacétylation sélective de la position 1 est réalisée en utilisant de l'hydrazine dans le diméthylformamide, et le mélange d'anomères, dissous dans du dichlorométhane est transformé en 90 par le trichloroacétonitrile en présence de 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ène. * SCHEMA 23 Préparation d'un synthon utile pour la synthèse d'un pentasaccharide Pe dont la configurationde l'acide L'-iduronique est verrouillée (III. 1) 1. Préparation du monosaccharide donneur o o o L o O HO IR-120 HO OMe0 TUF, 00C, 10 min OMe0 OMe OH OMe OAc 3: H OAc xo s orB i o \wt o o x c c on o iTuvx o o 11 o 75 % deux étapes SCHEMA 23 (suite 1) 2.Préparation et premières transformations du disaccharide OBn OAc OAc o OBn MeONa,MeOH O TMSOTf, tamis 4Â BnO 2OC, 3h CH2CI2 BnO s: -o BnO AcO BnO 8C- > 2OC AcO OAc OAc OMe 1.1 eq OBn OH O MC(OMe > 2, AS Oxydation de Swern oO BnO acetone 0o0 - BnO OMe BnO OMe BnO OMe OMe o ao OH OH OBn OBn g X LiMe3BH, THF I 2) NaOH, H2O2 ~~O 0oo0 I) ~~~~~ O BnO OMe 70 $ en deux étapes OMe0 BnO OMe Q m f X O 9 X0 A0 X 0 SCHEMA 23 (suite 2) 3.Construction du système bicyclique OBn OBn O O AcOH 80% O oO Ac2O,pyr. -00BnO aq BnO 200C, gt OMeOAc OMeO BnO a O BnO OMe 800C, 3h O 85% 70% OBn OBn TsO O HO TsCI, pyr. oO ~~~~~ --o - - Bn 0.1 MNaOH E: 200C, 3h OM 0BflOOMe eOAc EtOH,700C3h BnO OMe HO 70% HO 80% OBn 1)03, Ç s om Eg u u" u 2) NaClO2, methyl butène, tBUO > H C tt BnO OMe 3) BnBr, KHCO3, DMF OOM2eOBnO0e HO HO gi o o C4 ; m to o of ) X EXEMPLE 1 Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1,4)-O-(3-O- méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(3-O-méthyl-2,6-di-O sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]6-O-(2,3-di-O-méthyl-6-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1- 4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-b-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6tri-O-sulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L- idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium (91). Le composé 31 est traité selon la méthode 5 pour donner 91 (80 % sur les trois étapes). [a]D + 41 (c = 0,8, eau). ESIMS, mode négatif : masse monoisotopique = 7133,26 ; masse chimique = 7138,90 ; masse expérimentale = 7137,26 + 0,0 u.m.a.. 1H RMN (D2O) 6 des principaux protons anomériques : 5,71; 5,48 ; 5,46 ; 5,44 ; 5,17 ; 5,08 ; 4,81; 4,78 ; 4,67 ppm. Une procédure identique permet d'obtenir les composés 92 et 96. TABLEAU I Numéro d'exemple t [a]D 2 5 + 39 composé 92 3 6 + 38 composé 96 EXEMPLE 4 Méthyl O-(2,3-di-O-méthyl-4,6-di-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (2,3-di-O-méthyl-6-O-sulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]15-O-(acide 2,3-di O-méthyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1 -4)-0(acide 2,3-di-Ométhyl-a-L-idopyranosyl uronique)- (1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium (97). On traite le composé 51 (55 mg, 10,5 mmol) selon la méthode 5 afin d'obtenir, après lyophylisation, le produit sulfaté 97 (50 mg, 77 % en trois étapes). [a]D + 107 (c = 0,52, eau). ESIMS, mode positif : masse monoisotopique = 6194,16, masse chimique = 6198,83, masse expérimentale = 6195,33 + 1,79. 1H RMN (D2O) 6 des principaux protons anomériques 5,71 ;5,67;5,48;5,43;5,17;5,10;4,68ppm. Une procédure identique permet d'obtenir les composés 98 et 99. TABLEAU II Numéro d'exemple t [a]D 5 5 + 119 composé 98 6 6 + 124 composé 99 SCHEMA 18 EXEMPLE 7 Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)- (1-4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-Ométhyl-2,6-d i-Os u Ifo-a-D-g I ucopyranosyl)-(1 -4)- 0(3- 0méthyl-2,6-d i-O sulfo-ss-D-gluco-pyranosyl)-(1-4)-[O-(2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]4-O(2,3-di-O-méthyl-6-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O méthyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-Dglucopyranosyl)-(l -4)- O-(acide 2,3-di-Ométhyî-a-L- idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-a-D-gluco-pyranoside, sel de sodium (100). Le composé 75 est traité selon la méthode 5 pour donner 100 (84 % sur les trois étapes). [a]D + 62 (c = 0,46, eau). ESIMS, mode positif : masse monoisotopique = 4966,39 ; masse chimique = 4970,04 ; masse expérimentale = 4969,63 # 0,78 u.m.a.. 1H RMN (D2O) 6 des principaux protons anomériques : 5,69 ; 5,63 ; 5,57; 5,46 ; 5,44 ; 5,41; 5,15 ; 5,06 ; 4,79 ; 4,66 ; 4,62 ; 4,41 ppm. En procédant selon l'EXEMPLE 7 et en utilisant les intermédiaires adéquats, on prépare les EXEMPLES 8 à 12 décrits dans le TABLEAU III ciaprès. TABLEAU III Numéro d'exemple m t [a]D 8 3 3 + 51 composé 101 9 1 5 + 65 composé 102 10 1 4 + 59 composé 103 11 2 3 + 47 composé 104 12 3 2 + 36 composé 105 REVENDICATIONS 1. Polysaccharide de synthèse comprenant un domaine de liaison à l'antithrombine III constitué par un enchaînement de cinq monosaccharides portant au total deux fonctions acide carboxylique et au moins quatre groupes sulfo, ce domaine étant lié directement à son extrémité non réductrice par un domaine de liaison à la thrombine comprenant un enchaînement de 10 à 25 unités monosaccharidiques choisies parmi des hexoses, des pentoses ou des sucres désoxy dont tous les groupes hydroxyles sont éthérifiés par un groupe (C1 -C6)alkyle ou estérifiés sous la forme de groupes sulfo ainsi que ses sels, notamment pharmaceutiquement acceptables. 2. Polysaccharide selon la revendication 1, de formule: dans laquelle - le trait ondulé désigne soit une liaison en dessous soit en dessus du plan du cycle pyranosique, désigne un polysaccharide Po contenant n unités monosaccharidiques identiques ou différentes, lié par son carbone anomère à Pe, est une représentation schématique d'une unité monosaccharidique à structure pyranosique choisie parmi les hexoses, les pentoses et les sucres desoxy correspondants, cette unité étant liée par son carbone anomère à une autre unité monosaccharidique, et les h groupes hydroxy de cette unité étant substitués par des groupes -X identiques ou différents, choisis parmi les groupes (C1-C6)alkyle et les groupes sulfo, - n est un nombre entier de 10 à 25, - Pe représente un pentasaccharide de structure: dans lequel - R1 représente un (C1-C6)alkyle ou un groupe sulfate, - R1 a représente R1 ou constitue avec l'atome d'oxygène auquel il est lié et l'atome de carbone porteur de la fonction carboxylique sur le même cycle un groupe -C-CH2O - R représente un (C1-C6)alkyle, - W représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène, ou un de leurs sels notamment, pharmaceutiquement acceptable. 3. Sel d'un polysaccharide selon la revendication 2 dans lequel le cation est choisi parmi les cations des métaux alcalins, en particulier le sodium et le potassium. 4. Polysaccharide et sel selon l'une des revendications 2 ou 3 de formule: dans lesquels désigne un une famille particulière de polysaccharides Po, liés par leur carbone anomère à Pe tel que défini pour (1), est tel que défini pour (I), - les OX sont tels que définis pour (I) et peuvent être identiques ou différents pour chaque motif monosaccharidique, - les monosaccharides contenus dans [ ]m forment un disaccharide répété m fois, les monosaccharides contenus dans [ ]t forment un disaccharide répété t fois, - m varie de 1 à 8, t varie de O à 5 et p varie de 0 à 1 étant entendu que 4 5. Sel selon l'une des revendications 2 ou 3 dont l'anion a pour formule: dans laquelle t représente 5, 6 ou 7, et le cation étant un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs acides correspondants. 6. Sel selon l'une des revendications 2 ou 3 dont l'anion a pour formule: dans laquelle t représente 5, 6 ou 7, et où le cation est un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs acides correspondants. 7. Sel selon l'une des revendications 2 ou 3 dont l'anion a pour formule: dans laquelle m représente 1, 2 ou 3 et t représente 2, 3, 4 ou 5, et où le cation est un cation monovalent pharmaceutiquement acceptable, ainsi que leurs acides correspondants. 8. Polysaccharides choisis parmi: Méthyl 0(3- Ométhyl-2,4, 6-tri- Osulfo-a-D-glucopyranosyl)-( 1-4)-0-(3- O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(3-O-méthyl-2,6-di-O sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]4-O-(2,3-di-O-méthyl-6-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O- (acide 2,3-di-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-idopyranosyl- uronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3- O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(3-O-méthyl-2,6-di-O sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]5-O-(2,3-di-O-méthyl-6-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O- (acide 2,3-di-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-idopyranosylur- onique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3- O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(3-O-méthyl-2,6-di-O sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]6-O-(2,3-di-O-méthyl-6-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O- (acide 2,3-di-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-idopyranosylu- ronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(2,3-di-O-méthyl-4,6-di-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O (2,3-di-ométhyl-6-5sulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]11-o(acide 2,3-di-O métyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyra- nosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6- tri-O-sulfo-a-D-glucopyranoside, sel de sodium. # Méthyl O-(2,3-di-O-méthyl-4,6-di-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O (2,3-di-ométhyl-6-5sulfo-a-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]13-o(acide 2,3-di- O méthyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyra- nosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6- tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(2,3-di-O-méthyl-4,6-di-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O- (2,3-di-O-méthyl-6-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-]15-O-(acide 2,3-di-O méthyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyra- nosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6- tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3- O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(3-O-méthyl-2,6-di-O sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]2-[O-(2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-Ométhyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]2-O-2,3-di-O-méthyl-6-sulfo-&alpha;-D-glucopyra- nosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-O(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L- idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium. # Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3- O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-(O-(3-O-méthyl-2,6-di-O sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4]2-(O-(2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-Ométhyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4]3-O-2,3-di-O-méthyl-6-sulfo-&alpha;-D-glucopyra- nosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-O(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L- idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3- O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-Ométhyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]4-O-2,3-di-O-méthyl-6-sulfo-&alpha;-D-glucopyra- nosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-O(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L- idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3- O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3-O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-Ométhyl-ss-glucopyranosyl)-(1-4)]3-O-2,3-di-O-méthyl-6-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1 -4)-O(acide 2,3-di-Gméthyl-ss-D-glucopyranosyluronique)-(1-4)-a (2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-(acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L- idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3 O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]4-O-2,3 di- Ométhyl-6-sulfo-a-D-glucopyranosyl)-(i -4)- 0(aclde 2,3-di-5méthyl-ss-D- glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)- (acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D- glucopyranoside, sel de sodium # Méthyl O-(3-O-méthyl-2,4,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(3 O-méthyl-2,6-di-O-sulfo-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)-[O-(2,3,6-tri-O-méthyl-&alpha;-D- glucopyranosyl)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-méthyl-ss-D-glucopyranosyl)-(1-4)]5-O-2,3di-O-méthyl-6-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)-O-(acide 2,3-di-O-méthyl-ss-D glucopyranosyluronique)-(1-4)-O-(2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D-glucopyranosyl)-(1-4)- (acide 2,3-di-O-méthyl-&alpha;-L-idopyranosyluronique)-(1-4)-2,3,6-tri-O-sulfo-&alpha;-D- glucopyranoside, sel de sodium. 9. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que dans une première étape, un précurseur complètement protégé du polysaccharide (I) désiré, contenant un précurseur protégé du domaine Pe prolongé à son extrémité non réductrice par un précurseur protégé du polysaccharide sulfaté Po est synthétisé puis, dans une seconde étape, les groupes chargés négativement sont introduits et/ou démasqués. 10. Composé de formule dans laquelle T1, Tn identiques ou différents représentent un substituant temporaire, semi-permanent ou permanent, Z est un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle. 11. Composé de formule: dans laquelle T1, Tn identiques ou différents représentent un substituant temporaire, semi-permanent ou permanent, Z est un groupe protecteur d'une fonction hydroxyle. 12. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un polysaccharide ou sel selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme de sel avec une base pharmaceutiquement acceptable ou sous forme acide, en association ou en mélange avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 13. Composition pharmaceutique selon la revendication 12, sous forme d'unités de dosage, dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique. 14. Composition selon la revendication 13 dans laquelle chaque unité de dosage contient de 0,1 à 100 mg de principe actif. 15. Composition selon la revendication 14 dans laquelle chaque unité de dosage contient de 0,5 à 50 mg de principe actif. 16. Composition pharmaceutique contenant un polysaccharide ou sel selon les revendications 1 à 8 en association avec un autre principe actif antithrombotique, anticoagulant,antiagrégant plaquettaire ou antagoniste du complexe de la glycoproteine IIb/IIIa. 17. Composition pharmaceutique selon la revendication 16 caractérisé en ce que le principe actif associé est le dipyridamole, I'aspirine, la ticlopidine ou le clopidogrel. 18. Utilisation des polysaccharide ou sel selon les revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament utile dans les pathologies dépendantes d'un dysfonctionnement de la coagulation.