FR 2747042 A1 19971010 FR 9604349 A 19960405 La présente invention concerne un médicament à base d'oestradiol et de progestérone destiné au traitement de la pathologie ménopausique. On sait en effet que la carence oestrogènique qui se manifeste pendant la période de la ménopause est parfois difficilement supportable par l'organisme féminin en raison notamment du fait qu'elle est ressentie non seulement au niveau du système nerveux central où elle est responsable de manifestations d'ordre neurovégétatif, telles que des bouffées de chaleur, mais également au niveau de la matrice osseuse. On a proposé par le passé diverses méthodes d'administration de l'oestradiol et notamment une méthode d'administration par voie percutanée. Le médicament objet de la présente invention est administrable quant à lui par voie orale. On sait également que, dans le cas d'une oestrogénothérapie, il est habituel d'administrer un traitement de progestérone afin d'éviter notamment les risques d'hyperplasie de l'endomètre. Plutôt que d'imposer au patient une prise séparée de ces deux médicaments on comprendra qu'il est particulièrement intéressant de regrouper ceux-ci dans un seul et même médicament afin d'autoriser leur absorption par une prise unique. On connaît des médicaments à base de progestérone qui sont administrables par voie orale. Dans certains de ces médicaments la progestérone se trouve à l'état micronisé en suspension dans un liquide constitué par de l'huile. Un but de la présente invention est d'inclure à ce médicament une quantité appropriée d'oestradiol. La combinaison des principes actifs de ces médicaments ne peut cependant se faire de façon simple puisque l'on a constaté, qu'en présence d'huile, l'oestradiol se dissout partiellement et recristallise, si bien que son caractère actif se trouve d'une part réduit et d'autre part amené à posséder un effet variable qui est fonction de la taille des particules. En effet il est parfaitement connu que la taille des particules a un effet direct sur l'absorption des molécules lipophiles et donc sur leur activité. La présente invention a pour but de proposer un moyen permettant de délivrer dans un médicament unique l'oestradiol et la quantité de progestérone qui doit lui être normalement associée. La présente invention a ainsi pour objet un médicament constitué d'une capsule soluble en milieu biologique contenant une progestérone à l'état micronisé en suspension dans de l'huile, caractérisé en ce que la capsule contient également de l'oestradiol renfermé dans une microsphère constituée d'au moins un polymère apte à ne pas se dissoudre dans l'huile et à se dissoudre en milieu biologique. Dans un mode de mise en oeuvre de l'invention ce polymère est un polymère cellulosique, notamment du type commercialisé sous la marque "KLUCEL EFEP". Ce polymère peut également être un polymère acrylique notamment commercialisé sous la marque "EUDRAGIT El00". De façon particulièrement intéressante la demanderesse a établi, ainsi que montré sur les courbes cinétiques de dissolution représentées ci-après, que la vitesse de dissolution de l'oestradiol contenu dans des microsphères était au moins égale sinon supérieure à ce qu'elle était à l'état normal, c'est-à-dire dans un état micronisé (autrement dit un état dans lequel les particules ont des dimensions de l'ordre de 5 pm). Cette propriété est tout particulièrement intéressante dans la mesure où, jusqu'à présent, la mise en microsphère d'une substance active avait pour effet de retarder la libération de celle-ci. On décrira ci-après, à titre d'exemples non limitatifs, diverses formes d'exécution de la présente invention, en référence aux dessins annexés sur lesquels La figure 1 est un graphique représentant les courbes de la cinétique de dissolution de l'oestradiol respectivement à l'état micronisé, et à l'état de microsphères dans plusieurs polymères. La figure 2 est un graphique représentant les courbes de dissolution de l'oestradiol inclus dans des microsphères qui respectivement ont été immergées et non immergées dans l'huile. Suivant l'invention on a réalisé des microsphères d'oestradiol par des moyens, connus de l'état antérieur de la technique sous la dénomination de nébulisation2 (ou également "spray dring"). On a ainsi constitué des échantillons d'oestradiol qui est inclus dans des microsphères de trois polymères différents (numérotés II à IV) que l'on a soumis à une dissolution dans un milieu biologique, ou plus précisément dans un modèle de milieu biologique communément admis par les spécialistes, et qui est constitué d'eau additionnée de 0,3% de laurylsulfate de sodium. On a prélevé des échantillons au cours de cette cinétique, à des intervalles de temps de 1 minute, 30 minutes et 60 minutes, et l'on a mesuré le pourcentage d'oestradiol libéré par une méthode de chromatographie liquide haute performance. On a représenté sur le tableau ci-dessous les quantités d'estradiol libérées au cours de la cinétique respectivement sur un échantillon témoin constitué d'oestradiol à l'état micronisé (échantillon I) et de trois échantillons ci-dessus mentionnés - Échantillon II : Mélange à 50% en masse d'un polymère acrylique (Marque déposée EUDRAGIT ElOO) et d'un polyvinyl pyrrolidone (Marque déposée KOLLIDON 30) - Échantillon III : Mélange à 50% en masse d'un polymère dérivé cellulosique (Marque déposée KLUCEL EFEP) et d'un polyvinyl pyrro lidone (Marque déposée KOLLIDON 30) - Échantillon IV : Mélange à 50% en masse d'un polymère acrylique (Marque déposée EUDRAGIT RL 100) et d'un polyvinyl pyrrolidone (Marque déposée KOLLIDON 30) % d'oestradiol libéré Échantillon l mn 30 mn 6Omn l Oestradiol 34,5 75,9 80,6 micronisé non microencapsulé II 30,9 72,6 86,7 III 29,3 89,0 90,0 IV 82 86 100 Les cinétiques de dissolution de ces cinq échantillons ont également été représentées sur la figure 1. L'étude de ce tableau et des courbes correspondantes qui lui sont associées montre que les vitesses de dissolution de l'oestradiol sous forme de microsphères sont au moins égales et le plus souvent supérieures à celles de l'oestradiol micronisé seul. Cette particularité est d'une part particulièrement surprenante puisque l'on sait qu'il est admis dans cette technique qu'une substance active enrobée dans une microsphère se libère moins rapidement que lorsqu'elle est non enrobée. Elle est d'autre part intéressante car elle est de nature, dans certains cas, à favoriser l'absorption de la substance active. On a ensuite effectué des tests afin de vérifier si l'immersion dans l'huile de l'oestradiol sous forme de microsphères dans les différents polymères avait une influence sur sa cinétique de dissolution. Pour ce faire on a réalisé des cinétiques à partir d'une part d'échantillons d'oestradiol sous forme de microsphères ayant été immergés dans une quantité donnée d'huile et d'autre part d'échantillons d'oestradiol sous forme de microsphères n'ayant pas subi d'immersion dans l'huile. On a utilisé des échantillons identiques aux échantillons II et III. Sur le graphique de la figure 2 on a affecté de l'indice les échantillons qui ont été immergés dans l'huile. Pour réaliser cette cinétique on a respecté le rapport des quantités d'oestradiol et d'huile en présence. Ainsi dans la formule de médicament lmg d'oestradiol étant en contact avec 149mg d'huile d'arachide LIPEX 101, afin de conserver ce rapport, on a mis en présence 60mg d'oestradiol, (soit 600mg de microsphères) avec 9.150mg d'huile d'arachide LIPEX 101. Après un temps de contact de quelques heures, on a dilué la phase huileuse par 10ml d'hexane, pour diminuer la viscosité, puis on a effectué une filtration. On a choisi l'hexane en tant que solvant de rinçage car il ne dissout pas l'oestradiol ni aucun des constituants qui forment la microsphère. Un rinçage a été effectué pour laver les microsphères de toutes traces d'huile. Une fois sèches, les microsphères ont été récupérées et la cinétique de dissolution a été réalisée. On a comparé ensuite les cinétiques de dissolution effectuées sur les microsphères préalablement immergées dans l'huile aux cinétiques de dissolution réalisées sur des microsphères non traitées. Ainsi que représenté sur la figure 2, on n'observe pas de différence réellement significative entre des microsphères ayant subi ou non l'immersion dans l'huile. La présente invention est particulièrement intéressante en ce qu'elle permet, à partir d'un médicament dont quelques années d'utilisation ont démontré le caractère efficace, d'associer un autre médicament dont l'efficacité a également été démontrée par l'usage, de constituer un médicament bicomposant présentant à la fois les avantages de l'un et de l'autre tout en n'imposant pas au patient utilisateur les contraintes propres à l'administration de deux médicaments séparés. REVENDICATIONS 1.- Médicament constitué d'une capsule soluble en milieu biologique contenant une progestérone à l'état micronisé en suspension dans de l'huile, caractérisé en ce que la capsule contient également de l'oestradiol renfermé dans une microsphère constituée d'au moins un polymère apte à ne pas se dissoudre dans l'huile et à se dissoudre en milieu biologique. 2.- Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ce polymère est un polymère dérivé cellulosique, du type notamment commercialisé sous la marque "KLUCEL EFEP". 3.- Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que ce polymère est un polymère acrylique du type notamment commercialisé sous la marque "EUDRAGIT E100". 4.- Médicament suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le polymère est un polyvinyl pyrrolidone du type notamment commercialisé sous la marque "KOLLIDON". 5.- Médicament suivant l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'huile est de l'huile d'arachide.