FR 2747677 A1 19971024 FR 9604999 A 19960422 La présente invention a pour objet des dérivés de propargylglycine, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthèse. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe protecteur comme par exemple un groupe trityle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle ou diméthylaminosulfonyle, R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alcoyle, soit un groupe (C1-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe ArCH2CO2-, soit un groupe ArSO2- où Ar est un groupe aryle en particulier un groupe 3-méthylquinoléin-8-yle, ou un groupe avec Rï choisi parmi l'atome d'hydrogène et le groupe -COR, R étant un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3 ou -CH2O(C2H4O)nCH3 (n égal 1, 2 ou 3) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, (les dits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, formyle, -CH2ORlo, -CH2OCORlo, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, nitro, -NR10R11, -NHCOR10, -NH(CH2),0R10, R10 et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et m = 0 à 6) et cyclo(C5-C8)alkyle, R5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl(C1-C4)alkyle, R6 représente soit un groupe (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, soit un groupe benzyloxy, soit un groupe où R12 est un atome d'hydrogène ou un groupe carboxylique ou (C1-C4) alcoxycarbonyle et R13 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié. Selon les définitions des différents substituants, les composés de l'invention possèdent jusqu'à 3 centres asymétriques. Lorsque R6 représente un groupe la configuration préférentielle est [2R, 4R]. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de racémates, d'énantiomères ou de mélanges de ces diférentes formes. Toutes ces formes font partie de l'invention. Selon l'invention les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le schéma 1. On fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment avec un composé de formule (III) dans laquelle R3, R4, R5, et R6 sont tels que définis précédemment soit en présence d'un catalyseur à base de palladium comme par exemple le chlorure de palladium, l'acétate de palladium, ou le palladium bis(dibenzylidèneacé Schéma 1 tone) et d'une base telle que la triphénylphosphine ou la tri-o-tolylphosphine ou la trifurylphosphine, soit en présence d'un complexe tel que par exemple le dichlorobis (triphénylphosphine) palladium ou le tétra(triphénylphosphine) palladium Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi le 2- (acétylamino) -2- (prop-2-ynyl)propandioate de diéthyle et le 2-(acétylamino)pent-4-ynoate d'éthyle sont préparés selon la méthode décrite par O. Leukart et coll., Helv. Chim. Acta., (1976), 59, 2181. La préparation de la 8-(chlorosulfonyl)-3-méthylquinoléïne est décrite dans le brevet japonais JP 59184161. Le 4-iodo-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazole est préparé selon la méthode décrite par K. L. Kirk, J. Heterocycl. Chem (1985), 22, 57. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 (composé 1) 2-(acétylamino)-2-[3-[1-(diméthylamino)sulfonyl]-5-méthyl-lHimidazol-4-yl]prop-2-ynyl]propanedioate de diéthyle 1.1. 4-iodo-N,N,5-triméthyl-îH-imidazole-1-sulfonamide 1.1.1. 4-iodo-5-méthyl-îH-imidazole Dans un réacteur de 25 1, sous atmosphère d'azote, on introduit 1,5 kg (18,27 moles) de 4(5)-méthyl-1H-imidazole, 3,28 kg (19,75 moles) d'iodure de potassium et 15 1 d'eau. On refroidit la solution à -5 OC et on ajoute à cette température, 9 1 (19,3 moles) d'eau de javel à 480. On laisse revenir à température ambiante pendant 18 heures. On essore le solide et on reprend par 10 1 d'eau. On acidifie à pH 1 avec une solution d'acide chlorhydrique 12 N. On neutralise à pH 7-8 par addition d'une solution de soude 10 N. On filtre, on lave à l'eau et on sèche en étuve ventilée. On obtient 2775 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 169-170 "C 1.1.2. 4-iodo-N, N, 5-triméthyl-îH-imidazole-1-sulfonamide Dans un tricol de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 3,4 g (70 mmoles) d'hydrure de sodium à 50 % et 30 ml de diméthylformamide. A 10 "C, on ajoute à ce mélange une solution de 13 g (62,3 moles) de 4-iodo-5-méthyl-1H- imidazole dans 95 ml de diméthylformamide. Après 15 minutes, on ajoute lentement le chlorure de N,N-diméthylsulfonamide et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On évapore à sec et on reprend par 100 ml d'eau. On filtre, on lave à l'eau puis à l'hexane. On sèche à l'étuve sous vide. On obtient 17,40 g de produit sous forme d'un solide beige. Point de fusion = 107-109 "C 1.2. 2-(acétylamino)-2-[3-[1-(diméthylamino)sulfonyl]-5- méthyl-1H-imidazol-4-yl]prop-2ynyl]propanedioate de diéthyle Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 4,50 g (14,3 mmoles) de 4-iodo-N,N,5-triméthyl-lH- imidazole-l-sulfonamide, 4,5 g (17,6 mmoles) de 2-(acétylamino)-2-(prop-2-ynyl)propandioate de diéthyle et 75 ml de diéthylamine. A cette solution, on ajoute 105 mg (0,14 mmole) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium, 50 g (0,25 mmole) d'iodure de cuivre et on chauffe à reflux pendant 1,25 heures. On évapore le solvant puis on reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle et on le lave avec 20 ml d'une solution de chlorure d'ammonium. On le sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 5,1 g de produit sous forme de cristaux beige. Point de fusion = 156-158 OC Exemple 2 (composé 6) 2-(acétylamino)-5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-lH- imidazol-4-yl]pent-4-ynoate d'éthyle 2.1. 4-iodo-5-méthyl-1-[ (4-méthylphényl) sulfonyl]-lH- imidazole Dans un ballon tricol de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on introduit 2,5 g (52 mmoles) d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 30 ml de diméthylformamide. A 0 "C, on ajoute à ce mélange une solution de 10 g (48 mmoles) de 4-iodo-5-méthyllH-imidazole-1-sulfonamide. Après 30 minutes, on ajoute par portion 10,4 g (54 mmoles) de chlorure de (4-méthylphényl) sulfonyle en maintenant la température inférieure à 10 OC. Après retour à température ambiante, on agite le mélange pendant 1 heure et on le verse sur 150 ml de glace. On filtre, on lave à l'eau puis à l'hexane et on sèche à l'étuve sous vide. On obtient 15,76 g de produit sous forme d'un solide blanc. Point de fusion = 145-146 OC 2.2. 2- 2-(acétylamino)-5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphényl) sulfonyl]-1H-imidazol-4-yl]pent-4-ynoate d'éthyle Dans un ballon de 100 ml, sous atphosphère d'azote, on introduit 1,5 g (4,1 mmoles) de 4-iodo-5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazole, 830 mg (4,3 mmoles) de 2-(acétylamino)pent-4-ynoate d'éthyle et 20 ml de diéthylamine. A cette solution, on ajoute 43 ml (0,06 mmole) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium et 23 mg (0,12 mmole) d'iodure de cuivre. On chauffe à reflux pendant 1 heure puis on laisse refroidir le mélange à température ambiante et on ajoute 50 ml d'eau. On filtre, on lave à l'eau et on sèche à l'étuve sous vide. On obtient 1,3 g de produit sous forme de cristaux beige. Point de fusion = 146-148 "C Exemple 3 (composé 8) 5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphénylsulfonyl]-1H-imidazol-4-yl]-2[[(3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4-ynOate de méthyle 3.1. (s)-2-[ [ (3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyl]aminojpent-4- ynoate de méthyle 3.1.1. acide (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl] amino] pent-4-ynoique Dans un ballon de 250 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 11,5 g (77 mmoles) de chlorhydrate d'acide (S)-2-aminopent-4-ynoïque, 100 ml de dioxane, 50 ml d'eau et 80 ml de soude 2 N. A cette solution on ajoute 17,9 g (82 mmoles) de tert-butyldicarbonate et on agite pendant 3 heures à température ambiante. On ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 2 N. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 18,78 g de produit sous forme d'une huile incolore. 3.1.2. (S)-2-[ [(1, 1-diméthyléthoxy)carbonylJamino]pent- 4-ynoate de méthyle Dans un ballon de 250 ml, sous atmosphère d'azote, on ajoute 13 g (0,154 mole) d'hydrogénocarbonate de sodium à une solution de 18,78 g (0,077 mole) d'acide (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]aminopent-4-ynoïque dans 150 ml de diméthylformamide. On ajoute 20 ml (0,318 mole) d'iodure de méthyle et on agite le mélange pendant 18 heures à température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à sec. On obtient 15,85 g de produit sous forme d'une huile jaune. 3.1.3. 2-[[(3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent- 4-ynoate de méthyle Dans un ballon de 50 ml, on introduit 2,15 g (16,9 mmoles) de 2-aminopent-4-ynoate de méthyle, 30 ml de dichlorométhane et 3 ml de pyridine sous atmosphère d'azote. On refroidit la solution à -10 "C et on ajoute 4,10 g (16,9 mmoles)de 8-(chlorosulfonyl)-3-méthylquinoléïne. On agite le mélange pendant 1 heure à -10 OC puis 30 minutes à température ambiante. On lave la solution par 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 4,4 g de solide beige. Point de fusion = 125-127 OC 3.2. 5-[5-méthyl-1- [ (4-méthylphényl) sulfonyl]-lH-imidazol-4- yl]-2-[[(3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4- ynoate de méthyle Dans un ballon tricol de 50 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 700 mg (1,93 mmoles) de 4-iodo-5-méthyl-1-[(4méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazole, 700 mg (2,10 mmoles) de 2-[[(3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4-ynOate de méthyle, 10 ml de diéthylamine et 10 ml de diméthylformamide. A cette solution, on ajoute 25 mg (0,035 mmole) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium et 12 mg (0,07 mmole) d'iodure de cuivre. On chauffe à 50 "C pendant 4 heures puis on évapore à sec. On reprend le résidu par 25 ml de dichlorométhane et on lave avec 15 ml d'une solution de chlorure d'ammonium. On le sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On cristallise le résidu dans le méthanol. On obtient 700 mg de produit sous forme de cristaux beige. Point de fusion = 151-153 "C Exemple 4 (composé 11) (S)-2-[[(1,1-diméthyléthoxy)carbonyl]amino]-5-[1-(triphé- nylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]pent-4-ynoat de méthyle Dans un réacteur de 6 l, sous atmosphère d'azote, on introduit 179 g (0,410 mole) de 4-iodo-1-(triphénylméthyl)lH-imidazole, 98 g (0,431 mole) de (S)-2-[[(1,1-diméthylé- thoxy)carbonyl]amino]pent-4-ynoate de méthyle, 1,8 l de diéthylamine et 1,8 l de diméthylformamide. On chauffe à 50 OC puis on ajoute 7,2 g (10,26 mmoles) de dichlorobis (triphénylphosphine) palladium et 3,6 g (18,90 mmoles) d'iodure de cuivre puis on chauffe à 65 "C pendant 3,5 heures. On verse le mélange sur 12 l d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/hexane. On obtient 158,2 g de produit huileux. M+H = 536 [a]20= + 40,2 (c = 1 ; chloroforme) Exemple 5 1- [2- [ (benzyloxycarbonyl) amino] -5- [5-méthyl-1- [(4- méthylphényl)sulfonyl]-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopent-4-ynyl]-4éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle 5.1. 1-[2-[ (benzyloxycarbonyl)amino]-1-oxopent-4-ynyl]-4- éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle Dans un tricol de 150 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 4,83 g (19,5 mmoles) d'acide 2-(benzyloxycarbonyl) amino-pent-4-ynoïque et 100 ml de tétrahydrofurane. On laisse le mélange refroidir à O C et on ajoute à cette température 2,71 ml (19,5 mmoles) de triéthylamine et 2,40 ml (19,5 mmoles) de chlorure de pivaloyle. On laisse la température du milieu réactionnel revenir à l'ambiante pendant 2 heures et on ajoute 2,40 ml (19,5 mmoles) de triéthylamine et 3,62 g (19,5 mmoles) de (2R, trans)-4éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle. On porte le mélange à 45 OC pendant 3,5 heures, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On reprend le résidu par 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement par 50 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N, 50 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et par 50 ml d'eau contenant 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (7:3). On obtien 6,03 g de produit sous forme d'une huile incolore. Rendement = 75 % M+H = 415 5.2. 1-[2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-5-[5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-lH-imidazol-4-yl]-1-oxopent-4- ynyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle Dans un tricol de 25 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 1,202 g (2,9 mmoles) de 1-[2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-1oxopent-4-ynyl]-4-éthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle et 10 ml de diéthylamine. On ajoute à ce mélange 1 g (2,76 mmoles) de 4-iodo-5-méthyl-1-[ (4-méthylphényl) sulfonyl]-1H-imidazole, 0,032 g (0,168 mmole) d'iodure de cuivre, 0,058 g (0,083 mmole) de dichlorobis(triphénylphos- phine) palladium et on chauffe le mélange à 60 OC pendant 1,5 heures. On évapore le solvant et on reprend le résidu par 20 ml d'acétate d'éthyle et on le lave successivement par 20 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N, 3 fois 20 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 5 % et par 20 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle(6:4). On obtient 1,466 g de produit sous forme d'une huile jaune pâle. M+H = 649 Exemple 6 (composé no 14) [2R-(1(S), 2&alpha;, 4ss]]-4-méthyl-1-[5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphényl) sulfonyl]-1H-imidazol-4-yl]-2-[[3-méthylquinoléin-8-yl sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]pipéridine-2-carboxylate d'éthyle 6.1. acide 2-[[(3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent- 4-ynoïque Dans un ballon de 500 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 11,2 g (75 mmoles) de chlorhydrate d'acide (S)-2-amino-pent-4-ynoïque, 160 ml de tétrahydrofurane, 80 ml d'eau et 16 g de carbonate de sodium. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 18,5 g (76,6 mmoles) de 8-(chlorosulfonyl)-3-méthylquinoléïne. On agite le mélange pendant 3 heures à 20 C, on acidifie le milieu réactionnel à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 6 N et on le sature par du chlorure de sodium. On sépare les phases et on extrait la phase aqueuse par 10 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 25 g de produit brut que l'on utilise tel quel dansl'étape suivante. 6.2. [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-4-méthyl-1-[-2-[[3-méthylquinoléin- 8-yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]pipéridine-2- carboxylate d'éthyle Dans un ballon de 500 ml on introduit 25 g (0,075 mole) d'acide 2-[[(3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]pent-4- ynoique et 350 ml d'acétonitrile. On refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 33,17 g (75 mmoles) de benzotriazol-1yloxytris (diméthylamino) phosphoniumhexafiuorophosphate, 16,5 ml de N-méthylmorpholine et 12,85 g (0,075 mole) de (2R, trans)-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans 15 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 2 heures à 0 C puis pendant 1 heure à la température ambiante. On hydrolyse par 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait par 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 150 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N puis par 150 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange hexane:acétate d'éthyle (7:3). On obtient 31,5 g de produit sous forme d'une huile jaune. M+H = 472 6.3. [2R-[1(S), 2a, 4i3]]-4-méthyl-1-[5-[5-méthyl-1-[(4- méthylphényl)sulfonyl]-lH-imidazol-4-yl]-2-[[3- méthylquinoléin-8-yl) sulfonyl]amino]-1-oxopent-4 ynyl]pipéridine-2-carboxylate d' éthyle Dans un ballon de 500 ml sous atmosphère d'azote, on introduit 12 g (33,13 mmoles) de 4-iodo-5-méthyl-1-[(4méthylphényl)sulfonyl]-lH-imidazole, 16 g (33,95 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-4-méthyl-1-[-2-[[3-méthylquinoléin-8- yl)sulfonyl]amino]-1-oxopent-4-ynyl]pipéridine-2-carboxylate d'éthyle, 350 mg (1,8 mmoles) d'iodure de cuivre, 700 mg (1 mmole) de dichlorobis(triphénylphosphine) palladium et 200 ml de triéthylamine. On chauffe le mélange pendant 1,5 heures à 45 OC, on évapore à sec et on reprend le résidu par 600 ml d'acétate d'éthyle. On lave successivement par 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N, 3 fois 100 ml d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 5 % puis 200 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On obtient 28,4 g de produit sous forme d'huile. Tableau I Point de 20 N0 R1 R2 R3 R4 R5 R6 fusion (c = i ou M + H chloroforme) a: -CH3 -SO2N(CH3)2 v -COCH3 -CO2C2H5 -OC2H5 156-158 v 2 -CH3 -SO2N(CH3)2 -H -COCH3 -H -OC2H5 huile O U a: 01 O foX (s N cs : t Xx a: Z Z Z o o oN u) m u) ct; U O oz H N n t x x x 0 x x xn xX xe oz 20 Point de []D N0 R1 R2 R3 R4 R5 R6 fusion (0c) (c i ; ou M + H chloroforme > 4 -CH3 -SO2N(CH3)2 -H 'À -H -OCH3 huile 5 -CH3 -SO2N(CH3 > 2 -H -H 86-84 À' OsI--O 6 -CH3 (ÈI -H -COCH3 -H -OC2H5 146-148 p; 3: xl x 1X )}s z: xl xl er; Xu = :o Oz Point de 20 N0 R1 R2 R3 R4 R5 R6 fusion (0C > i ; ou M + H chloroforme) 7 -CH3 00 -H -COOC(CH3)3 -H 94-95 É13 O*ïO os1o 8 -CH3 H'ÉÉ -H -OCH3 151-153 CH cH3 sO2 9 -CH3 -H -H -OCH3 huile CH3 20 Point de [a] UO R1 R2 R3 R4 R5 R6 fusion (c X ; ou M + H C( 10 -CH3 e VD \0 Co m a, s 12 -H -C(C6H5)3 -H i;' -H huile tel a; x, ,x =: x 13 -CH3 -H -H -N huile (649) CH3 a: l x . ' x n N U] () U U Nn n z X ~ X Xx Oz O H tN n Point de 20 II o U R1 R2 R3 R4 R5 R6 fusion (0C > (c o ; u SO2 O ï O COOC 2H5 s X -CH3 1H1 C 'ÉiÉc3 E -NCM3 huile o n U 2 0N uz x h g oz sr Légende du tableau dans la colonne "R2" : -C(C6H5)3 représente un groupe trityle dans la colonne "Point de fusion ( C)" : lorsque le produit est une huile le chiffre entre parenthèse correspond à la valeur de M+H dans la colonne "[&alpha;]D20" : l'absence ce toute mention signifie que le composé est sous forme de racémate Les composés de l'invention sont utiles comme intermédiaires par exemple dans la synthèse de composés de formule (1) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, Rg représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R8 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et Ar représente soit un groupe aryle, en particulier un groupe 3-méthylquinoléin-8-yle, soit un groupe avec R7 choisi parmi l'atome d'hydrogène et le groupe -COR, R étant un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3 ou -CH2O(C2H4O)nCH3 (n égal 1, 2 ou 3) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, (les dits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, nitro, -NR10R11, -NHCOR10, -NH(CH2)mOR10, R10 et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et m = 0 à 6) et cyclo(C5-C8)alkyle. Des composés de formule (1) sont décrits dans la demande de brevet européen 0565396 et dans le brevet français FR 2718442. Ces composés ont une activité antithrombotique. L'exemple A qui suit illustre sans la limiter la synthèse d'un composé de formule (1) à partir des composés de formule (I). Exemple A chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 413]]-4-méthyl-1-[2-[[(3- méthyl-1,2,3,4-tétrahydroquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1- oxo-5-[ (5-méthyl-îH-imidazol-4-yi) ]pentyi]pipéridine-2- carboxylate d'éthyle Dans un ballon de 500 ml sous atmopshère d'azote, on introduit 23 g (32,6 mmoles) de [2R-[1(S), 2a, 413]]-4-méthyi- 1-[5-[5-méthyl-1-[(4-méthylphényl)sulfonyl]-1H-imidazol-4- yl]-2-[[3-méthylquinoléin-8-yl)sulfonyl]amino]-1-oXopent-4- ynyl]pipéridine-2-carboxylate d'éthyle et 200 ml de tétrahydrofurane. On ajoute à la température ambiante 10,5 g (77,7 mmoles) de 4-hydroxybenzotriazol hydrate et on agite le mélange pendant 3,5 heures. On évapore le milieu réactionnel à sec et on reprend le résidu par 500 ml d'acétate d'éthyle puis on extrait par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N. On récupère la phase aqueuse, on la lave par 150 ml de tert-butylméthyléther puis on neutralise en ajoutant 80 g d'hydrogénocarbonate de sodium solide. On extrait 3 fois par de l'acétate d'éthyle, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On reprend le résidu dans 200 ml d'éthanol et 40 ml d'acide acétique et on ajoute 15 g de palladium sur charbon à 10 %. On hydrogène à 60 C pendant 24 heures à une pression de 1,5 MPa (15 bars). On filtre le catalyseur et on évapore à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On obtient 6,56 g de produit sous forme de base. On prépare le chlorhydrate par dissolution de la base dans une solution d'acide chlorhydrique aqueux puis lyophilisation. Point de fusion = 80 OC [a]20 = + 67,5 (c= 0,2 ; méthanol) Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe protecteur comme par exemple un groupe trityle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle ou diméthylaminosulfonyle, R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1 C4)alcoyle, soit un groupe (C1-C4) alcoxycarbonyle, soit un groupe ArCH2CO2-, soit un groupe ArSO2- où Ar est un groupe aryle en particulier un groupe 3-méthylquinoléin-8-yle, ou un groupe avec R7 choisi parmi l'atome d'hydrogène et le groupe -COR, R étant un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3 ou -CH2O(C2H4O)nCH3 (n égal 1, 2 ou 3) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, (les dits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, trifluorométhyle, formyle, -CH2OR1o, -CH2OCOR1o, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, nitro, -NR10R11, -NHCOR10' R5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl (C1-C4)alkyle, R5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe aryle, soit un groupe aryl(C1-C4)alkyle, R6 représente soit un groupe (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié, soit un groupe benzyloxy, soit un groupe où R12 est un atome d'hydrogène ou un groupe carboxylique ou (C1-C4) alcoxycarbonyle et R13 est un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, sous forme de racémates, d'énantiomères ou de mélanges 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que on fait réagir un composé de formule (11) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1 avec un composé de formule (III) dans laquelle R3, R4, R5, et R6 sont tels que définis dans la revendication 1, soit en présence d'un catalyseur à base de palladium et d'une base, soit en présence d'un complexe à base de palladium. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le catalyseur est le chlorure de palladium, l'acétate de palladium ou le palladium bis(dibenzylidèneacétone) et la base la triphénylphosphine, la tri-o-tolyiphosphine ou la complexe à base de palladium est le dichlorobis(triphényl- phosphine) palladium ou le tétra(triphénylphosphine) palladium. 5. Utilisation des composés selon la revendication 1 pour la synthèse de composés de formule (1) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R9 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R8 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et Ar représente soit un groupe aryle, en particulier un groupe 3-méthylquinoléin-8-yle, soit un groupe avec Rï choisi parmi l'atome d'hydrogène et le groupe -COR, R étant un groupe (C1-C7)alkyle droit ou ramifié, -(CH2)nOCH3 ou -CH2O(C2H4O)nCH3 (n égal 1, 2 ou 3) et A choisi parmi les groupes phényle, pyrimidyle, pyridinyle, thiényle, thiazolyle et furyle, (les dits groupes pouvant être substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, (C1-C4)alcoxy droit ou ramifié et trifluorométhyle, formyle, -CH2OR10, -CH2OCOR10, -CH2OCONR10R11, -COOR10, -CONR10R11, nitro, -NR1oRll, -NHCOR10, -NH(CH2)mOR10, R10 et R11 étant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et m = 0 à 6) et cyclo(C5-C8)alkyle.