FR 2741620 A1 19970530 FR 9514093 A 19951128 L'invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de composés à groupement ss-hydroxy-6-lactone analogues de la (+) Compactine et de la (+) Mevinoline. Le procédé de préparation de ces produits fait intervenir de nouveaux intermédiaires réactionnels, également objets de l'invention ainsi que leurs procédés de préparation respectifs. Les inhibiteurs d'HMG - Coenzyme A-réductase (P-hydroxy-P-méthyl Glutaryl Coenzyme A-réductase notée ci-aprés HMG-CoA-réductase), famille à laquelle appartiennent la (+) Compactine et la (+) Mevinoline, sont des actifs pharmaceutiques utilisés par voie orale dans le traitement des hypercholestérolémies (taux plasmatiques de cholestérol trop élevés). Voir à cet effet le document Pharmacologie, Des concepts fondamentaux aux applications thérapeutiques , publié sous la direction de M. Schorderet, Editions Frison Roche, seconde édition, 1992. Ces inhibiteurs sont également utilisés dans le traitement des maladies liées à la présence excessive de cholestérol, telles que l'artériosclérose. La (+) Compactine (formule 1 ci-après avec R=H) et la (+) Mevinoline (formule 1 avec R=CH3) sont des molécules bien connues pour leur activité d'inhibiteur d'HMG-CoA-réductase: En outre, de nombreux travaux ont été développés autour du fragment lactonique de ces molécules. En particulier on trouve dans les documents Chapleur, Y. Progress in the chemical synthesis of antibiotics and related microbial produits , Springer Verlag 1993, vol.2, 829-937 (Doc I), et T. Rosen et C.H. Heathcock Tetrahedron, Vol.42, N"18, 4909-4951, 1986 (Doc II), une revue des synthéses d'analogues de la (+) Compactine et de la (+) Mevinoline, analogues ayant conservé le fragment lactonique de ces dernières et dont la partie lipophile est simplifiée par rapport à la (+)-Compactine et à la (+) Mevinoline. Toutefois, aucune des voies de synthèse connues pour de telles molécules n'est satisfaisante. Les principales voies de synthèse du fragment lactonique de la lactone 1, sous forme optiquement active, utilisent des produits de départ commerciaux chiraux comme l'acide malique ou l'acide 2-glutamique (M. Majewski & co Tet.Lett. 1984, 25 2101 , T. Minami & co Tet.Lett. 1993 34 513) ou des carbohydrates (M. Menges & co Synlett 1993, 901; M.S. Ernolenko & co, Tet.Lett.1994, 35 715). D'autres comprennent une étape de réduction asymétrique avec des catalyseurs au Rhodium (M. Terada & co, Tet.Lett.l991, 32 935 , L. Shao & co, Tet.Lett.l991, 32, 7699) ou des réducteurs enzymatiques (F. Bennet & co, J.Chem.Soc. Perkin Transfer I, 1991, 133 , M.H. Ansari, Tet.Lett. 1993, 34, 8271). Ces synthèses ne sont pas dénuées d'inconvénients. En particulier, les produits de départ chiraux employés dans certaines de ces synthèses sont couteux, de même que sont très couteux les catalyseurs permettant d'induire une réduction asymétrique. D'autre part, les réductions asymétriques par voie enzymatique donnent des excès énantiomériques qui ne dépassent pas 80%. On connait également des synthèses qui ne présentent pas ces inconvénients comme celle décrite dans Tet.Lett., Vol.35, N"5, 715-718, 1994 mais nécéssitent d'utiliser des réactifs et solvants dangereux, comme la pyridine et le tri-butylétain. Aussi, c'est avec étonnement que la demanderesse a découvert une nouvelle voie de synthèse d'analogues de la (+) Compactine et de la (+) Mevinoline. Cette voie de synthèse, facile à mettre en oeuvre, extrapolable à l'échelle industrielle, utilise un produit de départ peu couteux, un agent chiral qui peut être fabriqué industriellement et présente un coût modéré. De plus, elle offre de bons rendements, et les produits de cette synthèse sont obtenus avec une excellente pureté énantiomérique ( > 98%). En outre, cette voie de synthèse permet d'accéder à de nouveaux analogues de la (+) Compactine et de la (+) Mevinoline. L'invention a pour objet un nouveau procédé de préparation des produits répondant à l'une des formules (la) et (lb) dans lesquelles w représente un radical choisi parmi - les alkyles en C1-C40, linéaires ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, éventuellement interrompus par des ponts éthers et/ou éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupements halogène, hydroxyle, alcoxy en C1-C20, acyloxy en C1-C20, amino primaire secondaire ou tertiaire, nitro, thiol, carboxyle, amido, carboxylate d'alkyle en Cl- C20, carboxylate d'aryle, carboxylate d'aralkyle en C1-C20, alkylamido en Cl- C20, arylamido, aralkylamido en C1-C20, et parmi les radicaux aryle et les hétérocycles azotés, oxygénés, phosphorés et soufrés en C1-C20, saturés ou insaturés. - les aryles, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupements halogène, hydroxyle, alcoxy en C1-C20, acyloxy en C1-C20, amino alkylamino et dialkylamino en C1-C20, nitro, thiol, carboxyle, amido, carboxylate d'alkyle en C1-C20, carboxylate d'aryle, carboxylate d'aralkyle en C1-C20, alkylamido en C1-C20, arylamido, aralkylamido en C1-C20, aryles en C1-C20 et parmi les radicaux alkyles et aralkyles en C1-C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les hétérocycles azotés, oxygénés, phosphorés et soufrés en C1-C20, saturés ou insaturés. - les aralkyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupements halogène, hydroxyle, alcoxy en C1-C20, acyloxy en C1-C20, amino alkylamino et dialkylamino en C1-C20, nitro, thiol, acide carboxylique, amido, carboxylate d'alkyle en C1-C20, carboxylate d'aryle, carboxylate d'aralkyle en C1-C20, alkylamido en C1-C20, arylamido, aralkylamido en C1-C20, aryles en C1-C20 et parmi les radicaux alkyles et aralkyles en Cl- C20, saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques. - les hétérocycles azotés, oxygénés phosphorés ou soufrés, éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupements halogène, hydroxyle, alcoxy en C1-C20, acyloxy en C1-C20, amino primaire secondaire ou tertiaire, nitro, thiol, acide carboxylique , amido, carboxylate d'alkyle en C1-C20, carboxylate d'aryle, carboxylate d'aralkyle en C1-C20, alkylamido en C1-C20, arylamido, aralkylamido en C1-C20, et parmi les radicaux aryles, aralkyles, les hétérocycles azotés, oxygénés et soufrés en C1-C20, saturés ou insaturés. Les formules (la) et (lb) couvrent un nombre de produits très important, dont l'étendue dans le domaine des inhibiteurs de HMG - Coenzyme A-réductase est illustrée par les documents Progress in the chemical synthesis of Antibiotics and related microbial products Y. Chapleur, vol.2, 1993, 829-937, G.Lukacs Ed. Springer Verlag (Doc I) ; T. Rosen et C.H. Heathcock Tetrahedron, Vol.42, N018, 49094951,1986 (Doc II) et J. Prous The year's drug news, therapeutic targets, 1994 edition , Prous science Publishers (Doc III). Outre les produits mentionnés dans ces documents, le procédé objet de la présente invention permet un accès facile à de nombreuses autres molécules répondant aux formules la et lb. Parmi les radicaux représentés par Y, on peut citer par exemple les radicaux répondant au formules suivantes et qui correspondent aux produits de formule (la) connus comme inhibiteurs de HMG - Coenzyme A-réductase: Décrits dans Doc l: Décrits dans Doc III Les produits de formule (la) et de formule (lb) comportent au moins deux carbones asymétriques. Aussi l'invention a pour objet un procédé de préparation de chacun des quatre diastéréoisomères répondant à l'une des formules (la) ou (lb) pris isolément, ainsi que de leurs mélanges racémiques ou non. L'invention a pour objet un procédé de préparation des produits de formule (la) et (Ib), caractérisé en ce que 1) dans une première étape, on fait réagir le tri-anion du 3,5-di-oxo-hexanoate d'alkyle de formule (X) représentée ci-dessous, avec le (X's)-p-toluène (noté pTol) sulfinate de (-) ou de (+) menthyle pour obtenir le (Xs)-3,5-di-oxo-6-ptolylsulfinyl hexanoate d'alkyle de formule (II), Y-CO-CH2-CO-CH2-CO-CH3 (X) Xs et X's désignant les configurations R ou S du soufre dans les deux molécules, avec Xs w X's, Y représentant un radical alkyloxy en C1-C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, un radical aryloxy ou un radical aralkyloxy en C1-C18, un radical imidazolide, un radical alkylsulfure en C1-C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, arylsulfure, aralkylsulfure en C1-C18, un radical Q désignant un radical alkyle en C1-C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé Quel que soit le choix de Y on désignera le groupement -COY du nom d'ester. 2) dans une seconde étape, on réduit de façon énantiosélective la fonction 5carbonyle du (Xs)-3,5-di-oxo-6-paratolylsulfinyl hexanoate d'alkyle en alcool pour donner le [5(X5), S(Xs)]-5-hyd roxy-3-oxo-6-paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle de formule (III) ci-après, X5 désignant la configuration du carbone C5, avec X5 w Xs et Y ayant la même signification que ci-dessus, 3) dans une troisième étape, on réduit de façon diastéréosélective la fonction 3carbonyle du [5(X5), S(Xs)]-5-hyd roxy-3-oxo-6-paratolylsu lfinyl-hexanoate d'alkyle pour obtenir le [3 (X3), 5(X5), S(Xs)]-3,5-dihydroxy-6-paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle de formule (IV) ci-après, X3 désignant la configuration du carbone C3, en choisissant une méthode de réduction donnant X5 = X3 Si l'on veut une configuration anti ou une méthode de réduction donnant X5 t X3 Si l'on veut une configuration syn des deux fonctions alcool, Y ayant la même signification que cidessus, 4) dans une quatrième étape, on protège les deux fonctions hydroxyle par des radicaux alkyle en C1-C8 ou aryle ou araîkyle, des radicaux tri-alkylsilyle, ou par un radical alcane di-yle en C1-C8, un radical benzylidène, radicaux que l'on désignera R, pour obtenir un [3(X3), 5(vs), S(Xs)j-3,5-di-alkyloxy-6- paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle de formule (V) ci dessous, Y ayant la même signification que ci-dessus, lesdits radicaux n'étant pas déplacés dans les conditions des étapes 5 et 6, 5) dans une cinquième étape, on réduit la fonction sulfoxyde en thioéther par une réaction de Pummerer pour obtenir un [3(X3), 5(X5)]-6-acétoxy-3,5-di-alkyloxy-6- paratolyl-thio-hexanoate d'alkyle de formule (Vl) ci-après, R et Y ayant la même signification que ci-dessus, 6) dans une sixième étape, on transforme les fonctions en C6 en aldéhyde pour obtenir le [3(X3), 5(X5)] 6-oxo 3,5-di-alkyloxy-hexanoate d'alkyle répondant à la formule (VIl), Y et R ayant la même signification que ci-dessus, 7) dans une septième étape on condense le [3(X3), 5(X5)] 6-oxo 3,5-di-alkyloxyhexanoate d'alkyle de formule (VII) sur un réactif de Wittig Ph3P=CHT, avec T ayant la définition donnée ci-dessus, pour donner le produit de formule (VIII), R et Y ayant la même signification que ci-dessus: 8) dans une huitième étape on réduit la double liaison pour obtenir: 9) dans une neuvième et dernière étape on élimine les groupes protecteurs des hydroxyle et on hydrolyse l'ester pour donner le produit de formule (la). Selon une variante de l'invention on peut après l'étape 7) passer directement à l'étape 9) sans réduire la double liaison pour obtenir le produit de formule (lb). On peut également inverser l'ordre des étapes 8 et 9 pour accéder aux produits de formule (la). Etape 1: Selon l'invention, on fait réagir le tri-anion du 3,5-dioxohexanoate d'alkyle de formule (X) Y-CO-CH2-CO-CH2-CO-CH3 (X) dans laquelle Y a la même définition que ci-dessus, avec le (X's)-p-toluène sulfinate de (-) ou de (+) menthyle pour obtenir le (Xs)-3,5-di-oxo-6-p-tolyl-sulfinyl hexanoate d'alkyle. De façon préférentielle, on choisira Y parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, terbutyloxy, 1-imidazolidinyle, benzyloxy, N(OMe)Q, avec Q radical alkyle en C1-C6. En raison de sa plus grande facilité de préparation et de manipulation, on choisit avantageusement Y=OCH3. La préparation du 3,5-di-oxo-hexanoate de méthyle, produit de départ, est connue, on pourra par exemple se référer à J.G. Batelan, Synth. Commun. 1976, 6 81. Cette méthode de préparation peut être facilement appliquée aux autres 3,5-dioxohexanoate d'alkyle. Pour la préparation des produits de formule (X) avec Y= N(OMe)Q, avec Q radical alkyle en C1-C6, on pourra se référer aux documents suivants : S. Nahm et S.M. Weinreb, Tet. Lett. 1981, Vol.22, 3815-3818 ; T.A. Oster et T.M. Harris, Tet. Lett. 1983, Vol.24, 1851-1854. Le tri-anion du 3,5-di-oxo-hexanoate d'alkyle est obtenu de préférence par traitement avec de l'hydrure de sodium et soit du ter-butyl lithium soit du sec-butyl lithium en milieu anhydre à basse température. De façon encore plus préférentielle, cette réaction est effectuée en présence d'environ un équivalent d'hydrure de sodium et de deux équivalents de ter-butyl lithium ou en présence d'environ un équivalent d'hydrure de sodium et de deux équivalents de sec-butyl lithium. Préférentiellement la réaction est effectuée dans un solvant choisi parmi les éthers et encore plus préférentiellement le tétrahydrofurane. De façon préférentielle, cette réaction est effectuée à une température allant de -10 C à +10 C. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention on fait cette réaction à une température voisine de 0 C. Le (X's)-p-toluène sulfinate de menthyle, avec X's =R,S, est connu de l'homme du métier, on pourra par exemple se reporter à G. Solladié, J. Hutt, A. Girardin, Synthesis, 1987, 173. Le choix de l'un ou l'autre des isomères R ou S du ptoluène sulfinate de menthyle dépend de la configuration que l'on souhaite obtenir sur le carbone C5 après l'étape 2 de réduction de la cétone en C5. Selon l'invention, le carbone C5 aura la même configuration, X5=X's, que le soufre du (X's)-p-toluène sulfinate de menthyle. De façon préférentielle, cette réaction se fait avec une quantité de p-toluène sulfinate de menthyle sensiblement égale à 50% en nombre de moles par rapport au nombre de moles de 3,5-di-oxohexanoate d'alkyle. On sait que le (+) et le (-) menthol peuvent tous deux conduire à chacun des isomères R et S du p-toluène sulfinate de menthyle. Toutefois d'après G. Solladié, J. Hutt, A. Girardin, Synthesis, 1987, 173, on connait une méthode de synthèse extrapolable à l'échelle industrielle et permettant de préparer le (S) p-toluène sulfinate de (-) menthyle. Cette méthode conduit de façon analogue à partir du (+) menthol au (R) p-toluène sulfinate de (+) menthyle. On utilise donc de préférence l'un de ces deux réactifs. De façon préférentielle on souhaite obtenir un produit (la) ou (lb) ayant la même configuration que les produits naturels connus comme inhibiteurs d'HMG - Coenzyme A-réductase, tels que la (+) Compactine et la (+) Mevinoline.Par conséquent, on utilise préférentiellement dans la première étape le (S)-p-toluène sulfinate de menthyle, et pour les raisons exposées ci-dessus on utilise de préférence le (S)-p-toluène sulfinate de (-) menthyle. Etape 2: Selon l'invention, dans la seconde étape, on réduit de façon énantiosélective la fonction 5-carbonyle du (Xs)-3,5-di-oxo-6-paratolylsulfinyl hexanoate d'alkyle en alcool pou r donner le [5(X5), S(Xs)]-5-hydroxy-3-oxo-6-paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle, avec X5 w Xs. De façon préférentielle, cette réduction est faite en traitant le (Xs)-3,5-d i-oxo-6-p-tolylsulfinyl hexanoate d'alkyle par un hyd rure respectant l'induction stéréochimique due au radical (Xs)-paratolylsulfinyle et ne réduisant pas le groupement -COY. En particulier, on peut citer l'hydrure de di-isobutyl aluminium, qui répond à ces conditions.De façon préférentielle cette réaction est conduite en milieu anhydre et les réactifs (produit de formule Il et réducteur) sont introduits à une température inférieure à -20 C. De façon encore plus préférentielle, cette réaction est faite dans le tétrahydrofurane et les réactifs sont introduits à une température de -50 C et encore plus préférentiellement aux environs de -78 C. On laisse ensuite le milieu revenir à température ambiante. Le démarrage de la réaction à basse température a pour but de garantir une stéréochimie exacte de C5, toutefois cette condition n'est pas impérative et certains dérivés traités à 0 C présenteront la stéréochimie souhaitée. A l'issue de ce traitement, seul le carbonyle en C5 a été réduit et il I'a été de façon stéréosélective. Ainsi, la réduction dans les conditions décrites ci-dessus du (R)3,5-di-oxo-6-p-tolylsulfinyl hexanoate de méthyle donne le [5(S), S(R)]-5-hydroxy3-oxo-6-paratolylsulfinyl-hexanoate de méthyle et inversement la réduction du (S)-3,5-di-oxo-6-p-tolylsulfinyl hexanoate de méthyle donne le [5(R), S(S)]-5hyd roxy-3-oxo-6-paratolylsulfinyl-hexanoate de méthyle. Etape 3: Selon l'invention, dans une troisième étape, on réduit de façon diastéréosélective la fonction 3-carbonyle du [5(X5), S(Xs)]-5-hydroxy-3-oxo-6-paratolylsulfinyl- hexanoate d'alkyle pour obtenir le [3 (X3), 5(X5), S(Xs)]-3,5-dihydroxy-6- paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle, avec au choix une méthode de réduction donnant X5 = X3 Si l'on veut une configuration anti ou une méthode de réduction donnant X5 w X3 Si l'on veut une configuration syn des deux fonctions alcool. De façon préférentielle, si l'on souhaite obtenir une configuration syn des deux alcools, on fera la réduction en traitant le produit de départ (formule III) par du borohydrure de sodium en présence d'un agent chélatant. On peut citer parmi les agents chélatants les dérivés de métaux comme par exemple les dérivés du zinc du titane et du bore. Par exemple, on peut utiliser pour cette réaction le tétraisopropyloxytitane, le bromure de zinc, le diéthylméthoxyborane. De façon préférentielle on utilisera comme agent chélatant du diéthylméthoxyborane.De façon préférentielle la réaction est conduite en milieu anhydre et les réactifs (produit de formule III, réducteur et agent chélatant) sont introduits à une température inférieure à 0 C. De façon préférentielle, cette réaction est mise en oeuvre en présence d'un excès de diéthylméthoxyborane et de borohydrure de sodium, dans le tétrahydrofurane en introduisant les réactifs à une température inférieure à -20 C et préférentiellement à -78 C.Le démarrage de la réaction à basse température a pour but de garantir une stéréochimie exacte de C3. Toutefois, cette condition n'est pas impérative et certains dérivés traités à 0 C présenteront la stéréochimie souhaitée. Si l'on souhaite obtenir une configuration anti des deux alcools en C3 et C5, on fera préférentiellement la réduction en traitant le produit de départ (produit de formule III) par du triacétoxyborohydrure de tétraméthylammonium. Pour la mise en oeuvre de cette réaction, on pourra par exemple se référer à G. Solladié, C. Dominguez, J. Org. Chem. 1994, 59 3898. Ainsi, par le choix de la configuration R ou S du p-toluène sulfinate de menthyle et le choix de la méthode de réduction de la troisième étape, on peut parfaitement contrôler la configuration des carbones C3 et C5. Etape 4: Selon l'invention, dans une quatrième étape, on protège les deux fonctions hydroxyle par des radicaux alkyle en C1-C8 ou aryle ou araîkyle des radicaux trialkylsilyle, ou par un radical alcane di-yle en C1-C8, un radical benzylidène, radicaux que l'on désignera R. Parmi les radicaux susceptibles d'être employés pour protéger les deux fonctions hydroxyle, on peut citer par exemple les radicaux méthyle, benzyle, terbutyldiméthylsilyle, terbutyldiphénylsilyle, ou les radicaux isopropylidène et benzylidène, ces deux derniers radicaux permettant à eux seuls de protéger simultanément les deux hydroxyle. De façon préférentielle, pour des raisons économiques et de facilité de manipulation on utilise pour cette protection un radical isopropylidène. Cette réaction de protection est faite par des moyens biens connus de l'homme du métier, on pourra par exemple traiter le [3(X3), 5(X5), S(Xs)]-3 , 5-d i-hyd roxy-6-paratolylsu Ifinyl-hexanoate d 'alkyle par du diméthoxypropane en présence de quantités catalytiques d'acide para toluène sulfonique dans l'acétone. Etape 5: Selon l'invention, dans une cinquième étape, on réduit la fonction sulfoxyde du produit de formule (V) en thioéther par une réaction de Pummerer pour obtenir un [3(X3), 5(X5)]-6-acétoxy-3,5-d i-alkyloxy-6-paratolyl-th io-hexanoate d'alkyle. De façon préférentielle, cette réaction est conduite dans l'anhydride acétique ou dans l'anhydride trifluoroacétique, en présence d'un large excès d'acétate de sodium anhydre. Pour la mise en oeuvre de cette réaction on peut par exemple se reporter à Tet. Lett. 23, 5541, 1982. Etape 6 Selon l'invention, dans une sixième étape, on transforme les fonctions en C6 du produit de formule (VI) en aldéhyde pour obtenir le [3(X3), 5(X5)] 6-oxo 3,5-dialkyloxy-hexanoate d'alkyle répondant à la formule (VII). Ces deux réactions peuvent être réalisées suivant plusieurs variantes 6.1) Selon une première variante on peut: 6.l.a) réduire la fonction thioéther et hydrolyser l'acétate pour obtenir un alcool répondant à la formule (Xl) puis: 6.1.b) oxyder l'alcool en C6 en aldéhyde.Ces réactions sont bien connues de l'homme du métier, on pourra par exemple éliminer le soufre par un traitement au nickel de Raney dans un solvant protique, comme par exemple le méthanol, ou dans 'méthanol, mais on peut également faire cette réaction dans l'acétate d'éthyle; puis l'acétate peut être éliminé en traitant le milieu par une base, de préférence du carbonate ou de l'hydrure de di-isobutyl aluminium (DIBAL). De préférence, on élimine le soufre avec un large excès de nickel de Raney, cette quantité étant ajustée en fonction de l'avancement de la réaction. L'oxydation de l'hydroxyle en aldéhyde peut être faite par des moyens bien connus de l'homme du métier, comme par exemple par la méthode de Swern, pour laquelle on pourra se référer à Mancuso et Swern, Synthesis, 1981, 165185. 6.2) Selon une seconde variante, on peut transformer directement les fonctions thioéther et acétate en aldéhyde (VIl). Par exemple, on traite le produit (VI) par une base telle qu'un carbonate en milieu aqueux. Etape 7: Selon l'invention, dans une septième étape on condense l'aldéhyde (VIl) sur un réactif de Wittig Ph3P=CHT. Pour la préparation du réactif de Wittig et sa mise en oeuvre, on pourra se reporter à Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 3e édition Wiley, 1985, 845-854 Etape 8: La réduction de la double liaison qui constitue la huitième étape du procédé objet de l'invention peut être faite par tout moyen connu de l'homme du métier, comme l'hydrogénation en présence d'un catalyseur, par exemple le palladium sur charbon. La neuvième étape qui consiste à déprotéger les groupements protecteurs R des hydroxyle fait appel aux connaissance de l'homme du métier. Par exemple un traitement acide en milieu aqueux permet d'hydrolyser les groupements isopropylidène et ester méthylique. Pour la déprotection des produits de formule (VIII) ou (IX) avec Y= N(OMe)Q, avec Q radical alkyle en C1-C6, on pourra se référer aux documents suivants . S. Nahm et S.M. Weinreb, Tet. Lett. 1981, Vol.22, 3815-3818, T.A. Oster et T. M. Harris, Tet. Lent. 1983, Vol.24, 1851-1854. Lorsque les fonctions hydroxyle sont protégées par un groupement benzyle ou paranitrobenzyle, on peut avantageusement réduire la double liaison et déprotéger les hydroxyles au cours d'une même étape. De même lorsque l'ester -COY est un ester benzylique, on pourra hydrolyser l'ester en même temps que l'on réduit la double liaison. L'invention a également pour objet: - les (Xs)-3,5-dioxo-6-p-tolylsulfinyl hexanoates d'alkyle de formule (II), dans laquelle Xs désigne la configuration R ou S du soufre dans les deux molécules, Y représente un radical alkyloxy en C1-C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, un radical aryloxy ou un radical aralkyloxy en C1-C18, un radical imidazolide, un radical alkylsulfure en C1-C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, arylsulfure ou aralkylsulfure en C1-C18, un radical Q désignant un radical alkyle en C1-C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé - les [5(X5), S(Xs)]-S-hyd roxy-3-oxo-6-paratolylsuîfinyl-hexanoates d'alkyle de formule (III), X5 désignant la configuration du carbone C5, avec X5 Xs, Xs et Y ayant la même signification que ci-dessus, - les [3(X3), 5(X5), S(Xs)]-3,5-dihydroxy-6-paratolylsulfinyl-hexanoates d'alkyle de formule (IV), X3 désignant la configuration R ou S du carbone C3, Y , Xs et X5 ayant la même signification que ci-dessus, avec X3 = X5 ou avec X3 X X5, - les [3(X3), 5(X5), S(Xs)]-3,5-di-alkyl-oxy-6-paratolylsulfinyl-hexanOates d'alkyle de formule (V), R représentant un radical aîkyle en C1-C8 ou un radical aryle ou araîkyle en Cl- C8, des radicaux tri-alkylsilyle, ou un radical alcane di-yle en C1-C8, un radical benzylidène, Y, Xs, X3 et X5 ayant la même signification que ci-dessus, - les [3(X3), S(X5)]-6-acètoxy-3 , 5-d i-alkyloxy-6-paratolylthio-hexanoates d'alkyle de formule (Vl), R, Y, X3 et X5 ayant la même signification que ci-dessus - les [3(X3), 5(X5)] 6-oxo 3,5-di-alkyloxy-hexanoate d'alkyle répondant à la formule (VII) Y, R, X3 et X5 ayant la même signification que ci-dessus. - les [3(X3), 5(X5)]-6-acétoxy-3, S-d i-alkyloxy-6-hyd roxy-hexanoates d'alkyle de formule (Xl) dans laquelle Y représente un radical alkyloxy en C2-C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, un radical aryloxy ou un radical aralkyloxy en C1-C18, un radical imidazolide, un radical alkylsulfure en C1-C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, arylsulfure ou aralkylsulfure en C1-C18, un radical Q désignant un radical alkyle en C1-C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, R, X3 et X5 ayant la même signification que ci-dessus. Selon une variante de l'invention, on peut également préparer les produits de formule (la) par un procédé comprenant les étapes 1 à 5 et 6.l.a, caractérisé en ce que l'on fait le triflate ou le tosylate de l'alcool (Xl) puis qu'on le traite par un halogénure Halo, Hal désignant un atome de chlore de brome ou d'iode dans des conditions connues de l'homme du métier pour effectuer la substitution qui conduit au produit (il) : Celui-ci peut ensuite être déprotégé comme décrit ci-dessus pour donner (la). Plus particulièrement l'invention a pour objet: - le (R)-3,5-dioxo-6-p-tolylsulfinyl hexanoate de méthyle (formule 11), - le [5(S), S(R)]-S-hyd roxy-3-oxo-6-paratolylsulfinyl-hexanoate de méthyle (formule III), - le [3(R), 5(S), S(R)j-3,S-dihydroxy-6-paratolylsulfinyl-hexanoate de méthyle (formule IV), - le [3(R), 5(S), S(R)]-3,5-dioxyisopropylidène-6-paratolylsulfinyl-hexanoate de méthyle (formule V), - le [3(R), 5(S)]6-acétoxy-syn-3,5-dioxyisopropylidène-6-paratolylthio- hexanoate de méthyle (formule VI), - ie [3(R), 5(S)]6-oxo-syn-3,5-dioxyisopropylidène-hexanoate de méthyle (formule VIl), On donne ci-après à titre d'exemple, afin d'illustrer l'objet de l'invention, sans pour autant limiter sa portée, le procédé permettant d'accéder au (4R,6R)-(+)4hyd roxy-6-(2-phényléthyl)-tétrahyd ro-2H-pyran-2-one (2). Un schéma correspondant à ce procédé est donné dans les annexes 1 et 2. Exemples: Les spectres de RMN ont été faits sur un appareil de fréquence 200MHz, les mesures de pouvoir rotatoire sont faites à 25"C. Exemple 1: Synthèse du R-(+)-3,4-dioxo-6-p-tolylsulfinyl-hexanoate de méthyle A une suspension de 2,29 de NaH (0,95mole) dans 250ml de térahydrofuranne, maintenue à 0 C, est additionné au goutte à goutte 12,19 (0,0765mole) de 3,5dioxo-hexanoate de méthyle (6) en solution dans 25ml de tétrahydrofurane. Le mélange devient une suspension blanche épaisse à laquelle on additionne en 15min, à 0 C, à l'aide d'une cannule, 109 d'une solution 1,5M de t-butyl lithium dans du pentane (0,15mole de t-butyl lithium). Au cours de l'addition, la solution devient jaune, puis orange, puis enfin rouge. 11,319 de (-) menthyl (S)-paratoluènesulfinate (0,038mole) en solution dans 35ml de tétrahydrofurane est ajouté goutte à goutte pendant 20min.On agite encore le mélange pendant environ 40min à 0 C, jusqu'à disparition du sulfinate. Le milieu est alors dilué par addition de 10ml d'une solution aqueuse saturée de NH4CI, puis de 250ml d'acétate d'éthyle et acidifié à pH 1 par addition de 170ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis d'acide sulfurique concentré. La phase aqueuse est extraite trois fois par 150ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées pour donner une solution qui est lavée avec 100ml de saumure, séchée sur sulfate de magnésium, puis le milieu est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (hexane/CH2CI2) puis cristallisé (CH2CI2/(CH3CH2)2O) pour donner 7,73g de cristaux de couleur jaune pâle. rendement: 68% pouvoir rotatoire: [cr]D=+261 (c=0,98 CHCl3) point de fusion : 55-56 C spectre RMN H1 (CDCl3) : ce produit est entièrement sous forme énol #=14,51(s large, 1H) ; =7,51(fragment A d'un système (AB)2, 2H, JAB=8Hz, v=37Hz)) ; #=7,32(fragment B d'un système (AB)2, 2H, JAB=8Hz, Av=37Hz)) =5,65(s, 1H) ; 8=3,72(s, 3H) , #=3,69(fragment A d'un système AB, 1H, JAB=14Hz, #v=17Hz)) ; #=3,58(fragment B d'un système AB, 1H, JAB=14Hz, Av=17Hz)) ; 8=3,35(s, 2H);; 5=2,40(s, 3H). spectre RMN C'3 (CDCl3): #=188,9 ; #=179,6 ; #=167,4 ; #=142,4 ; #=139,6 , #=130,2 ; #=124,1 ; #=102,8 ; #=64,9 ; #=52,6 ; #=45,3 ; #=21,6. analyse élémentaire (C14H16O5S): C H théorique: 56,7 5,4 trouvé: 56,7 5,5 Exemple 2 : Synthèse du [5(S). S(R)]-(+)-5-hyd roxy-3-oxo-6-paratolylsulfinylhexanoate de méthyle (7) A une solution de 5,889 (0,0198mole) du produit 4 dans 350ml de térahydrofuranne est additionné, au goutte à goutte, à -78 C, 40,5mL d'une solution 1M d'hydrure de diisobutyl aluminium (Dibal-H). Après 15min d'agitation sont additionnés 80ml de méthanol. Au bout d'une heure on laisse le mélange revenir à température ambiante puis les solvants sont évaporés sous vide pour donner une fine poudre orange que l'on dissout dans 300ml d'acétate d'éthyle. A cette solution est ajouté 20ml d'une solution aqueuse saturée de disodium Ltartrate dihydrate.Ce mélange est agité pendant 12 heures à température ambiante puis acidifié à pH 4 par addition d'acide chlorhydrique concentré. La phase aqueuse est extraite deux fois par 150ml d'acétate d'éthyle puis saturée de NaCI, puis extraite une fois par 150ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont assemblées, puis cette solution est lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, et le milieu est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (hexane/CH2CI2 . 1/1) puis cristallisé (CH2CI2/(CH3CH2)2O).pour donner 2,619 de cristaux, avec un excès énantiomérique d.e. > 98%. rendement : 44% pouvoir rotatoire : [&alpha;]D=+218 (c=1,48 ;CHCI3) ; [&alpha;]D=+153 (c=0,90 ;acétone) point de fusion : 120-121 C spectre RMN H1 (CDCl3) : 9% de forme énol identifiée par un doublet à 4,12ppm, J=3,4Hz. #=7,52(fragment A d'un système (AB)2, 2H, JAB=8Hz, Av=33Hz)) #=7,35(fragment B d'un système (AB)2, 2H, JAB=8Hz, v=33Hz)) ; 3=4,62(m, 1H, partie X d'un système ABX) ; #=4,21(d, 1 H, J=2Hz) ; #=3,71(s, 3H); 3=2,90(partie AB d'un système ABX, 2H,JAB=13,4Hz, JAX=9.4Hz, JBX=2,4Hz, Av=59Hz) 3=3,47(s, 2H); 3 =2,79(d, 2H, J=6Hz) ; 3=2,42(s 3H). spectre RMN C'3 (CDCI3): #=201,5 ; #=167,2 ; #=141,8 ; #=139,2 , #=130,2 ; #=124,0 ; #=63,5 ; #=60,4; 3=52,5 ; 3=49,6 ; =49,0; =21,4. analyse élémentaire (C14H18O5S) C H théorique: 56,4 6,1 trouvé : 56,3 6,2 Exemple 3 : Synthèse du [3(R). 5(S). S(R)]-(+)-3.5-dihydroxy-6-paratolylsulfinylhexanoate de méthyle (8): A une solution de 1,0899 (3,65mmole) du produit 7 dans un mélange de 35ml de tétrahydrofurane et de 7ml de méthanol refroidie à -78 C est additionné rapidement 4ml d'une solution 1M de diéthylméthoxyborane (4mmole) dans du tétrahydrofurane. Cette addition provoque l'apparition d'un précipité blanc. Le mélange est agité pendant 20min puis on additionne 178mg de NaBH4 (4,75mmole) en une seule fois, ce qui conduit à l'obtention d'une solution homogène. Après 4h d'agitation à -78 C, on laisse la solution revenir à température ambiante et on additionne 4ml d'acide acétique et 60ml d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3, ce qui donne une solution de pH7. La phase aqueuse est extraite trois fois par 150ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont assemblées, puis cette solution est lavée avec de la saumure, séchée sur sulfate de magnésium, et le milieu est concentré sous vide. Le résidu est une huile jaune que l'on distille trois fois par distillation azéotropique avec du méthanol et l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle) puis on la fait cristalliser à faible température (4 C) pour obtenir 1 ,09g de cristaux, avec un excès énantiomérique d.e. > 98%. rendement: 99,4% pouvoir rotatoire : [&alpha;]D=+220 (c=1,03 ;CHCl3) ; [&alpha;]D=+219(c=0,49 ; CHCl3) point de fusion : 92-94 C spectre RMN H1 (CDCl3): #=7,47(fragment A d'un système (AB)2, 2H, JAB=8Hz, v=39,6Hz)) #=7,27(fragment B d'un système (AB)2, 2H, JAB=8Hz, Av=39,6Hz)) ; 3=5,05(s large, 1H); #=4,43(m, 1H); 3=4,27(m, 2H); #=3,61(s, 3H); 3=2,83(partie AB d'un système ABX, 2H,JAB=13,2Hz, JAX=9,8Hz, JBX=2,5Hz, #v=30Hz) ; # =2,43(d, 2H, J=6Hz) ; =2,35(s, 3H);; 3=1,76-1,49(m, 2H). spectre RMN C13 (CDCl3): #=172,9 ; #=142,2 ; #=140,3 ; #=130,6 ; #=124,5 ; #=68,1 , #=66,5 ; #=64,2 #=52,3 ; #=42,7 ; #=42,2 ; #=21,9. analyse élémentaire (C14H20O5S) : C H théorique: 56,0 6,7 trouvé: 56,2 6,7 Exemple 4 : Synthèse du [3(R). 5(S). S(R)]-(+)-syn-3,5-dioxyisopropylidène-6- paratolylsulfinyl-hexanoate (9) de méthyle: On dissout, dans 62ml d'acétone et 6,25ml de 2,2-diméthoxypropane, 1,179 du dihydrosulfoxyde 8 (3,89mmole) et 15mg d'acide para-toluènesulfonique (0,13 % en poids). On agite le mélange à température ambiante pendant 3h jusqu'à disparition du produit de départ. Les solvants sont évaporés sous vide et le produit brut est dilué avec 100ml de dichlorométhane. A cette solution on ajoute lOmI d'une solution aqueuse saturée de NaHCO3. Le mélange est agité pendant 15min à température ambiante puis dilué avec 50ml d'eau.La phase aqueuse est extraite deux fois par 50ml de dichlorométhane et l'ensemble des phases organiques est assemblé, lavé avec 100ml d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré pour donner 1 ,3g du produit 9 sous forme de cristaux. rendement: 98% pouvoir rotatoire : [&alpha;]D=+195 (c=1,37 ;CHCl3) point de fusion: 110-111 C spectre RMN H1 (CDCl3): #=7,43(fragment A d'un système (AB)2, 2H, JAB=8Hz, Av=42,2Hz)) #=7,21(fragment B d'un système (AB)2, 2H, JAB=8Hz, v=42,2Hz)) ; 3=4,47- 4,31(m, 1H); #=4,30-4,14(m, 1H); =3,53(s, 3H); 3=2,43(m, 2H); 3=2,32(partie AB d'un système ABX, 2H,JAB=15,6Hz, JAX=7 Hz, JBX=6Hz, #v=37,5Hz) 3=2,26(s, 3H);; #=1,49(dt, 1H, Jgem=12Hz, 3J=2Hz), 3=l,4(s, 3H); #=1,27(s, 3H); #=1,27-1,05(m, 1H). spectre RMN C'3 (CDCl3): #=171,2 , #=141,9 ; #=141,8 ; #=130,3 ; #=124,1 ; #=99,8 ; #=66,0; #=63,7 ; #=65,0 ; #=51,9 ; #=41,3 ; #=36,2 ; #=30,2 ; #=21,7 ; #=20,0 ;. analyse élémentaire (C17H24O5S) C H théorique: 60,0 7,1 trouvé : 60,0 7,3 Exemple 5 : Synthèse du [3(R). 5(S)]6-acétoxy-syn-3,5-dioxyisopropylidène-6- paratolylthio-hexanoate de méthyle (10): On additionne 4,4g d'acétate de sodium anhydre (52,8mmole) à 1,89 (5,28mmole) du sulfoxyde 9. 130ml d'anhydride acétique est ajouté au mélange et l'ensemble est porté au reflux pendant 10h à 135 C. Après refroidissement le milieu est filtré sur celite et le solvant est évaporé par distillation azéotropique avec du toluène. Le solide brun que l'on récupère est dilué dans 50ml de dichlorométhane et filtré sur celite. Le produit brut est purifié par chromatogrphie sur gel de silice (CH2CI2) pour donner une huile brune, mélange des deux isomères en position C6 en proportion 54/46. spectre RMN H' (CDCl3) : #=7,35(fragment A d'un système (AB)2, 2H, JAB=8Hz, Av=56,2Hz)) #=7,07(fragment B d'un système (AB)2, 2H, JAB=8Hz, #v=56,2Hz)) ; #=6(d, 1H, J=5,4Hz, isomère majoritaire) ; 3=5,94(d, 1H, J=5,4Hz, isomère minoritaire) #=4,30-4,15(m, 1H); 3=4,10-3,90(m, 1H); 3=3,64(s, 3H); 3=2,45(partie AB d'un système ABX, 2H,JAB=15,8Hz, JAX=7 Hz, JBX=6Hz, #v=36,5Hz) ; #=2,28(s, 3H) ; 3=2,01(s, 3H) ;; #=1,74(dt, 1H, Jgem=12,8Hz, 3J=2,4Hz, isomère majoritaire) #=1,65(dt, 1H, Jgem=14,4Hz, 3J=2,4Hz, isomère minoritaire), #=1,38(s, 3H, isomère majoritaire) ; #=1,34(s, 3H, isomère majoritaire) ; #=1,36(s, 3H, isomère minoritaire) ; #=1,34(s, 3H, isomère minoritaire) ; #=1,46-1,22(m, 1H). spectre RMN C'3 (CDCl3): #=171,6 ; #=170,2 ; #=170,0 ; #=139,1; #=139,0 ; #=134,7 ; #=134,3 ; #=130,3 ; #=130,2 ; #=128,6 ; #=128,2 ; #=99,9 ; #=99,8 ; #=83,3 ; #=83,1 ; #=70,8 ; #=70,1 ; #=66,0 ; #=65,9 ; #=51,2 ; #=41,5 ; #=33,1 ; #=32,6 ; #=30,3 ; #=21,7 ; #=21,5 ; #=21,4 ; #=20,0. Exemple 6 : Synthèse du [3(R). 5(S)]-(+)-6-hydroxy-syn-3,5-dioxyisopropylidène- hexanoate de méthyle (11) : 1 )première étape: A une solution de 1,299 (3,37mmole) de 10 dans 90ml d'éthanol est ajouté du nickel de Raney par portions, à température ambiante. La réaction est suivie par chromatographie sur plaque de silice (éluant : AcOEt/CH2Cl2 1/1). Le mélange est filtré sur celite et le solide lavé au méthanol. On récupère la phase liquide et après évaporation sous vide des solvants, le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant : AcOEt/CH2Cl2 1/1). On récupère 0,6419 de cristaux blancs de [3(R), 5(S)]-(+)-6-acétoxy-3, 5-dioxyisopropylidène-hexanoate de méthyle. 2)deuxième étape: 706mg de ce produit sont repris dans 70ml de méthanol. On ajoute au goutte à goutte à cette solution 927mg de K2CO3 en solution dans 6ml d'eau. La solution initialement incolore tourne au jaune et il se forme un précipité blanc. Après avoir agité pendant 3h à température ambiante on ajoute 50ml d'eau et du NH4CI, jusqu'à l'obtention d'un pH7. La phase aqueuse est extraite trois fois par de l'acétate d'éthyle, puis elle est saturée par du NaCI et extraite à nouveau trois fois par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, lavées, et les solvants sont évaporés sous vide pour donner 459mg du produit 11, sous la forme d'un liquide incolore. rendement : 78% pouvoir rotatoire : [&alpha;]D=+9,7 (c=1,85 ;CHCl3) spectre RMN H' (CDCl3): 3=4,33(tdd, 1H, J=11,4Hz, J=6,4Hz, J=2,6 Hz) ; #=4,00(m, 1H), 3=3,67(s, 3H); #=3,53(partie AB d'un système ABX, 2H,JAB=11,5Hz, JAX=6Hz, JBX=2,5Hz, Av=26Hz) , 3=2,47(partie AB d'un système ABX, 2H,JAB=15,6Hz, JAX=6,9Hz, JBX=6,1Hz, Av=39Hz) ; 6=2,18(s large, 1H) , #=1,50(dt, 1H, Jgem=13,2Hz, 3J=2,8Hz), 3=1,46(s, 3H); 3=1,37(s, 3H); 3=1,40-1,21(m, 1H). spectre RMN C'3 (CDCl3) : #=171,8 ; #=99,5 ; #=70,1 ; #=66,3 ; #=66,0 ; #=52,1 ; #=41,6 ; #=32,4 ; #=30,4 ; =20,2. analyse élémentaire (C10H18O5) : C H théorique: 55,0 8,3 trouvé: 54,9 8,2 Exemple 7 . Synthèse du [3(R). 5(R)]-(+)-7phényl-3.5-dioxyisopropylidène- heptanoate de méthyle (12!: 1)première étape : 0,320ml de DMSO est ajouté au goutte à goutte à une solution de 0,2ml de chlorure d'oxalyle dans 5ml de dichlorométhane à -75 C. Après 10min, 156,9mg (0,718mmole) de l'alcool 11 dilué dans 5ml de dichlorométhane est ajouté lentement à cette solution.Le mélange, hétérogène, est agité pendant 1,5h et la température augmente jusqu'à 40 C. Le mélange est refroidi à -50 C avant d'ajouter 1,2ml de triéthylamine, puis on laisse le mélange revenir à la température ambiante sous agitation pendant 1h. 4ml de dichlorométhane sont ajoutés pour solubiliser le mélange. L'avancement de la réaction est suivi par chromatographie sur plaques de silice. Lorsque la réaction est finie, le milieu est dilué avec 20ml de dichlorométhane et 20ml d'une solution aqueuse saturée de NH4CI, puis neutralisé avec 2ml d'une solution aqueuse à 10% d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse est lavée trois fois à l'eau et avec de la saumure puis séchéesur sulfate de magnésium.Les solvants sont évaporés sous vide pour donner 125mg d'une huile jaune : le [3(R), S(S)]-(+)-6-oxo-syn-3,5- dioxyisopropylidène-hexanoate de méthyle. 2)deuxième étape : A une solution contenant 204mg de bromure de benzyl triphénylphosphonium dans 5ml de tétrahydrofurane anhydre est additionnée 0,320ml d'une solution de n-butyl lithium 1,5M dans l'hexane. Le mélange est agité pendant 10min puis on ajoute une solution de 90mg de l'aldéhyde préparé à l'étape précédente dans 10ml de tétrahydrofurane anhydre. Le milieu est agité pendant 4h à température ambiante pour donner une solution jaune avec un précipité blanc. On ajoute ensuite 50ml de dichlorométhane et 60ml d'une solution aqueuse saturée de NH4Cl de sorte que l'on ajuste le pH à 6.La phase aqueuse est extraite deux fois par 50ml de dichlorométhane et la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis les solvants sont évaporés et le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2). On récupère 79,1 mg de [3(R), S(S)]-(+)-7-phényl-syn-3,S- dioxyisopropylidène-6-heptenoate de méthyle sous la forme d'un mélange 85/15 d'isomère Z/E. 3) troisième étape: Le produit préparé à l'étape précédente (30,4mg, 0,104mmole) est réduit en solution dans 6ml d'acétate d'éthyle sous hydrogène en présence de 25mg de palladium sur charbon (5%) pendant 24h. Le mélange est alors filtré sur celite, lavé au dichlorométhane et concentré pour donner 29,6mg de [3(R), 5(R)]-(+)- 7phényl-3,5-dioxyisopropylidène-heptanoate de méthyle (12) sous la forme d'un liquide incolore. rendement (trois étapes): 51% pouvoir rotatoire : [&alpha;]D=+23(c=1,45 ;CHCl3) spectre RMN H' (CDCl3) : 6=7,32-7,13(m, 5H); 6=4,26(tdd, 1H, Hx d'un système ABX, J=12Hz, J=6,5Hz, J=2,6 Hz) , 6=3,88-3,75(m, 1H) , 6=3,68(s, 3H) , #=2,82-2,61(m, 2H) #=2,46(partie AB d'un système ABX, 2H, JAB=15,4Hz, JAX=6,7Hz, JBX=6,3Hz, #v=41Hz), 6=1,93-1,63(m, 2H); #=1,56(dt, 1H, Jgem=12Hz, 3J=2,6Hz), 6=1,43(s, 3H), #=1,40(s, 3H) ; #=1,33-1,12(m, 1H). spectre RMN C'3 (CDCl3): #=172,1 ; #=142,6 ; #=129,2 ; #=129,0 ; #=126,4 ; #=68,2 ; #=66,6 ; #=52,3 #=41,9 ; #=38,5 ; #=37,2 ; #=31,7 ; #=30,8 ; #=20,4. analyse élémentaire (C17H24O4) : C H théorique: 69,8 8,3 trouvé: 69,1 8,5 Exemple 8 : Synthèse du (4R.6R)-(+)4-hydroxy-6-(2-phényléthyl)-tétrahydro-2H- pyran-2-one (2) On porte une solution de 27mg de l'ester 12 dans 2ml d'acide acétique et 0,5ml d'eau à 92 C pendant 2h. Après deux heures à température ambiante,la solution est diluée par 20ml de CH2Cl2 et 10ml d'eau, puis neutralisée par une solution aqueuse saturée de NaHCO3. La phase aqueuse est extraitequatre fois par 10ml de dichlorométhane, la phase organique est lavée avec de la saumure et séchée sur sulfate de magnésium. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice. On récupère 16mg de 2 sous forme de cristaux que l'on fait recristalliser dans un mélange de dichlorométhane et d'hexane. rendement: 81% pouvoir rotatoire : [a]o=+71 (c=0,94 ; CHCl3) point de fusion : 108 C spectre RMN H' (CDCl3) : 3=7,09-7,44(m, 5H) ; #=4,71(m, 1H) , 3=4,37(m, 1H) , 3=2,96-2,64(m, 4H) 3=2,17-1,69(m, 4H); 8=2,46(m, 1H) spectre RMN C'3 (CDCl3) : #=171,3 ; #=141,7 ; #=129,2 ; #=129,1 , #=126,8 ; #=75,7 ; #=63,3 ; #=41,7 ; #=39,3 ; #=38,0 ; #=31,8 analyse élémentaire (C13H1603) C H théorique: 70,9 7,4 trouvé: 70,8 7,1 Annexe 1 o o o MeO 6 o NaH (1 eq) S pTol t-BuLi (2 eq) MenthylOZ / O"C, 68 % v DIBAL, THF O 0 0 O 44%IsII MeO pToI OO OH O Et2BOMe, NaBH4 MeO' /S t'''Tol 99 % 1 [5(S),S(R)]-7 de > 98% pToI P O OH OH O Dimethoxypropane MeO l = = I I I p-TsOH, 98 % A s [3(R),5(S),S(R)]- 8 de > 98% O O O O - = = Il MeO vS'p'Tol [3(R),5(S),S(R)]- 9 de > 98% Annexe 2 W I I 0 97 % MeO I I Pummerer, 97 % .pT'ol 0 0Wo 1)Raney Ni, 73 % 73% 2) K 78% O OO MeO SAr 0 o 1) Swern, 81% O O O MeO = OÀ? 12))SPWhePrn=7J1PO/hc,65% Éù; ;c MeO 7 3) H2, PÇUC, AcOEt, 96 % OH OH O O O II MeO Ph 12 I o 1 [4(R), 6(R)]-2 Revendications 1- (Xs)-3,5-dioxo-6-p-tolylsulfinyl hexanoate d'alkyle répondant à la formule (II), dans laquelle Xs désigne la configuration R ou S du soufre, Y représente un radical alkyloxy en C1-C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, un radical aryloxy ou un radical aralkyloxy en C1-C18, un radical imidazolide, un radical alkylsulfure en C1-C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, arylsulfure ou aralkylsulfure en C1-C18, un radical Q Q désignant un radical alkyle en C1-C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé 2- Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que Y est choisi parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, ter-butyloxy, 1-imidazolidinyle, benzyloxy, N(OMe)Q, avec Q radical alkyle en C1-C6. 3- Produit selon la revendication 2, caractérisé en ce que Y=OCH3. 4- Produit selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est le (R)-3,5-dioxo-6-ptolylsulfinyl hexanoate de méthyle, 5- Procédé de préparation des produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir le tri-anion du 3,5-dioxo-hexanoate d'alkyle de formule (X) Y-CO-CH2-CO-CH2-CO-CH3 (X) avec le (X's)-p-toluène sulfinate de (-) ou de (+) menthyle, X's désignant les configurations R ou S du soufre et X's W Xs. 6- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le tri-anion du 3,5-dioxo-hexanoate d'alkyle est obtenu par traitement avec de I'hydrure de sodium et soit du ter-butyl lithium soit du sec-butyl lithium en milieu anhydre à basse température. 7- Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que que le tri-anion du 3,5di-oxo-hexanoate d'alkyle est obtenu par traitement avec environ un équivalent d'hydrure de sodium et deux équivalents de ter-butyl lithium ou en présence d'environ un équivalent d'hydrure de sodium et deux équivalents de sec-butyl lithium. 8- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisé en ce que la réaction est faite dans un solvant choisi parmi les éthers. 9- Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réaction est faite dans le tétrahydrofurane. 10- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une température allant de -10 C à +10 C. 11- Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réaction est faite à une température voisine de 0 C. 12- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 11, caractérisé en ce que cette réaction se fait avec une quantité de p-toluène sulfinate de menthyle sensiblement égale à 50% en nombre de moles par rapport au nombre de moles de 3,5-di-oxo-hexanoate d'alkyle. 13- Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 12, caractérisé en ce que on utilise le (S)-p-toluène sulfinate de (-) menthyle ou le (R)-p-toluène sulfinate de (+) menthyle. 14- Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que on utilise le (S)-p- toluène sulfinate de (-) menthyle. 15- [5(X5), S(Xs)]-5-hyd roxy-3-oxo-6-paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle répondant à la formule (III), X5 désignant la configuration R ou S du carbone C5, avec X5 $ Xs, Y et Xs ayant la même signification que dans les revendications 1 à 3. 16- Produit selon la revendication 15, caractérisé en ce qu'il est le [5(S), S(R)]-5- hydroxy-3-oxo-6-paratolylsulfinyl-hexanoate de méthyle, 17- Procédé de préparation des produits selon l'une des revendications 15 et 16, caractérisé en ce que l'on réduit de façon énantiosélective la fonction 5-carbonyle du (Xs)-3, 5-di-oxo-6-paratolylsulfinyl hexanoate d'alkyle selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en alcool. 18- Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la réduction est faite par un hydrure respectant l'induction stéréochimique due au radical (Xs)paratolylsulfinyle et ne réduisant pas le groupement -COY. 19- Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 et 18, caractérisé en ce que l'on utilise l'hydrure de di-isobutyl aluminium. 20- Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 19, caractérisé en ce que la réaction est conduite en milieu anhydre, les réactifs étant introduits à une température inférieure à -20 C et on laisse ensuite le milieu revenir à température ambiante. 21- Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 20, caractérisée en ce que la réaction est faite dans le tétrahydrofurane et les réactifs sont introduits à une température de -50 C. 22- Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 21, caractérisé en ce que les réactifs sont introduits à une température aux environs de -78 C. 23- [3 (X3), 5(X5), S(Xs)]-3 ,S-d ihyd roxy-6-paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle de formule (IV), X3 désignant la configuration R ou S du carbone C3, Y et Xs ayant la même signification que dans les revendications 1 à 3, X5 ayant la même définition que dans la revendication 15. 24- [3 (X3), 5(X5), S(Xs)]-3 , S-d ihyd roxy-6-paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle selon la revendication 23, caractérisés en ce que X5 = X3. 25- Procédé de préparation des produits selon la revendication 24, caractérisé en ce que l'on réduit la fonction 3-carbonyle d'un produit selon l'une quelconque des revendications 15 ou 16 par un traitement avec du triacétoxyborohydrure de tétraméthylammonium. 26- [3 (X3), 5(X5), S(Xs)]-3,5-dihydroxy-6-paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle selon la revendication 23, caractérisés en ce que X5 X X3. 27- Produit selon la revendication 26, caractérisé en ce qu'il est le [3(R), 5(S), S(R)]-3,5-dihydroxy-6-paratolylsulfinyl-hexanoate de méthyle, 28- Procédé de préparation des produits selon les revendications 26 et 27, caractérisé en ce quel'on traite un produit selon l'une quelconque des revendications 15 ou 16 par du borohydrure de sodium en présence d'un agent chélatant. 29- Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que l'agent chélatant est un dérivé du zinc du titane ou du bore. 30- Procédé selon la revendication 29, caractérisé en ce que l'agent chélatant est choisi parmi le tétraisopropyloxytitane, le bromure de zinc et le diéthylméthoxyborane. 31- Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que l'agent chélatant est du diéthylméthoxyborane. 32- Procédé selon l'une quelconque des revendications 28 à 31, caractérisé en ce que la réaction est conduite en milieu anhydre. 33- Procédé selon l'une quelconque des revendications 28 à 32, caractérisé en ce que les réactifs sont introduits à une température inférieure à 0 C. 34- Procédé selon l'une quelconque des revendications 28 à 33, caractérisé en ce que la réaction est mise en oeuvre en présence d'un excès de diéthylméthoxyborane et de borohydrure de sodium. 35- Procédé selon l'une quelconque des revendications 28 à 34, caractérisé en ce que la réaction est faite dans le tétrahydrofurane en introduisant les réactifs à une température inférieure à -20 C et préférentiellement à -78 C. 36- [3(X3), 5(X5), S(Xs)]-3 , 5-di-alkyloxy-6-paratolylsu Ifinyl-hexanoate d 'alkyle de formule (V), dans laquelle les deux fonctions hydroxyle sont protégées par des radicaux alkyle en C1-C8 ou aryle ou araîkyle, des radicaux tri-alkylsilyle, ou par un radical alcane di-yle en C1-C8, un radical benzylidène, radicaux désignés R , Y et Xs ayant la même signification que dans les revendications 1 à 3, X3 ayant la même signification que dans la revendication 23, X5 ayant la même signification que dans la revendication 15. 37- [3(X3), 5(X5), S(Xs)]-3,5-di-alkyloxy-6-paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle selon la revendication 36, caractérisé en ce que R est choisi parmi les radicaux méthyle, benzyle, terbutyldiméthylsilyle, terbutyldiphénylsilyle, isopropylidène et benzylidène, ces deux derniers radicaux permettant à eux seuls de protéger simultanément les deux hydroxyles. 38- [3(X3), 5(X5), S(Xs)]-3,5-di-alkyloxy-6-paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle selon la revendication 37, caractérisé en ce que R est le radical isopropylidène. 39- Produit selon la revendication 38, caractérisé en ce qu'il est le [3(R), 5(S), S(R)]-3, 5-dioxyisopropylidène-6-paratolylsulfinyl-hexanoate de méthyle, 40- Procédé de préparation du produit selon l'une quelconque des revendications 36 à 39, caractérisé en ce que l'on protège les deux fonctions hydroxyles du produit selon l'une quelconque des revendications 23, 24, 26 et 27 par un radical R, R ayant la même signification que dans les revendications 36 à 38. 41- Procédé de préparation du produit selon les revendications 38 et 39, caractérisé en ce que l'on traite le [3(X3), 5(X5), S(Xs)]-3,5-di-hydroxy-6- paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle par du diméthoxypropane en présence de quantités catalytiques d'acide para toluène sulfonique dans l'acétone. 42- [3(X3), 5(X5)]-6-acétoxy-3,5-di-alkyloxy-6-paratolyl-thio-hexanoate d 'alkyle de formule (VI) dans laquelle Y a la même signification que dans les revendications 1 à 3, R a la même signification que dans la revendication 33, X3 a la même signification que dans la revendication 23 et X5 a la même signification que dans la revendication 15. 43- Produit selon la revendication 42, caractérisé en ce qu'il est le [3(R), 5(S)]6- acétoxy-syn-3, S-dioxyisopropylidène-6-paratolylthio-hexanoate de méthyle, 44- Procédé de préparation du produit selon les revendications 42 et 43, caractérisé en ce que l'on réduit la fonction sulfoxyde du produit selon l'une des revendications 36 à 39 en thioéther par une réaction de Pummerer. 45- Procédé selon la revendication 44, caractérisé en ce que la réaction est conduite dans l'anhydride acétique ou dans l'anhydride trifluoroacétique, en présence d'un large excès d'acétate de sodium anhydre. 46- [3(X3), 5(X5)] 6-hydroxy 3,5-di-alkyloxy-hexanoate d'alkyle répondant à la formule (Xl): dans laquelle Y a la même signification que dans les revendications 1 à 3, R a la même signification que dans la revendication 36, X3 a la même signification que dans la revendication 23 et X5 a la même signification que dans la revendication 15. 47- Procédé de préparation des produits selon la revendication 46, caractérisé en ce que l'on réduit la fonction thioéther et que l'on hydrolyse l'acétate d'un produit selon l'une quelconque des revendications 42 et 43. 48- Procédé selon la revendication 47, caractérisé en ce que l'on fait un traitement au nickel de Raney dans un solvant protique ou dans l'acétate d'éthyle et que l'acétate est éliminé en traitant le milieu par une base. 49- Procédé selon la revendication 48, caractérisé en ce que l'acétate est éliminé par un traitement au carbonate ou à l'hydrure de di-isobutyl aluminium. 50- [3(X3), 5(X5)] 6-oxo 3,5-di-alkyloxy-hexanoate d'alkyle répondant à la formule (Vll): dans laquelle Y a la même signification que dans les revendications 1 à 3, R a la même signification que dans la revendication 36, X3 a la même signification que dans la revendication 23 et X5 a la même signification que dans la revendication 15. 51- Produit selon la revendication 50, caractérisé en ce qu'il est le [3(R), 5(S)]6- oxo-syn-3 , 5-d ioxyisopropylidène-hexanoate de méthyle, 52- Procédé de préparation des produits selon les revendications 50 et 51, caractérisé en l'on oxyde la fonction alcool en C6 du produit selon la revendication 46 en aldéhyde. 53- Procédé selon la revendication 52, caractérisé en ce que l'oxydation est faite par la méthode de Swern. 54- Procédé de préparation des produits selon la revendication 50 et 51, caractérisé en ce que I' on traite le produit selon la revendication 42 ou 43 par du carbonate en milieu aqueux. 55- Produit répondant à la formule (Vlil): dans laquelle Y a la même signification que dans les revendications 1 à 3, R a la même signification que dans la revendication 36, X3 a la même signification que dans la revendication 23 et X5 a la même signification que dans la revendication 15 et T représente un radical choisi parmi - les alkyles en C1-C40, linéaires ramifiés ou cycliques, saturés ou insaturés, éventuellement interrompus par des ponts éthers et /ou substitués par au moins un substituant choisi parmi les groupements halogène, hydroxyle, alcoxy en C1-C20, acyloxy en C1-C20, amino primaire secondaire ou tertiaire, nitro, thiol, carboxyle, amido, carboxylate d'alkyle en C1-C20, carboxylate d'aryle, carboxylate d'aralkyle comprenant au plus 20 atomes de carbone , alkylamido en C1-C20, arylamido, aralkylamido comprenant au plus 20 atomes de carbone , et parmi les radicaux aryles, les hétérocycles azotés, oxygénés phosphorés et soufréscomprenant au plus 20 atomes de carbone , saturés ou insaturés. - les aryles, éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi les groupements halogène, hydroxyle, alcoxy en C1-C20, acyloxy en Cl- C20, amino alkylamino et dialkylamino en C1-C20, nitro, thiol, carboxyle, amido, carboxylate d'alkyle en C1-C20, carboxylate d'aryle, carboxylate d'aralkyle comprenant au plus 20 atomes de carbone , alkylamido en C1-C20, arylamido, aralkylamido comprenant au plus 20 atomes de carbone, aryles comprenant au plus 20 atomes de carbone et parmi les radicaux alkyles et aralkyles comprenant au plus 20 atomes de carbone , saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques, les hétérocycles azotés, oxygénés phosphorés et soufrés comprenant au plus 20 atomes de carbone, saturés ou insaturés. - les aralkyles, éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi les groupements halogène, hydroxyle, alcoxy en C1-C20, acyloxy en Cl- C20, amino alkylamino et dialkylamino en C1-C20, nitro, thiol, acide carboxylique, amido, carboxylate d'alkyle en C1-C20, carboxylate d'aryle, carboxylate d'aralkylecomprenant au plus 20 atomes de carbone , alkylamido en C1-C20, arylamido, aralkylamidocomprenant au plus 20 atomes de carbone , aryles comprenant au plus 20 atomes de carbone et parmi les radicaux alkyles et aralkyles comprenant au plus 20 atomes de carbone , saturés ou insaturés, linéaires, ramifiés ou cycliques. - les hétérocycles azotés, oxygénés ou soufrés, éventuellement substitués par au moins un substituant choisi parmi les groupements halogène, hydroxyle, alcoxy en C1-C20, acyloxy en C1-C20, amino primaire secondaire ou tertiaire, nitro, thiol, acide carboxylique, amido, carboxylate d'alkyle en C1-C20, carboxylate d'aryle, carboxylate d'aralkyle comprenant au plus 20 atomes de carbone , alkylamido en C1-C20, arylamido, aralkylamido comprenant au plus 20 atomes de carbone , et parmi les radicaux aryles, aralkyles, les hétérocycles azotés, oxygénés phosphorés et soufréscomprenant au plus 20 atomes de carbone, saturés ou insaturés. 56- Procédé de préparation des produits selon la revendication 55, caractérisé en ce que l'on condense un [3(X3), 5(X5)] 6-oxo 3,5-di-alkyloxy-hexanoate d'alkyle selon la revendication 50 sur un réactif de Wittig Ph3P=CHT, T ayant la même signification qu'à la revendication 55. 57- Produit répondant à la formule (IX) dans laquelle Y a la même signification que dans les revendications 1 à 3, R a la même signification que dans la revendication 36, X3 a la même signification que dans la revendication 23, X5 a la même signification que dans la revendication 15 et T a la même signification que dans la revendication 55. 58- Procédé de préparation des produits selon la revendication 57, caractérisé en ce que l'on fait une hydrogénation d'un produit selon la revendication 55 en présence de palladium sur charbon. 59- Procédé de préparation des produits selon la revendication 57, caractérisé en ce que l'on fait le triflate ou le tosylate d'un alcool selon la revendication 46 puis qu'on le traite par un halogénure Halez T ayant la même signification que dans la revendication 55 et Hal désignant un atome de chlore de brome ou d'iode, dans des conditions de substitution 60- Procédé de préparation de produits répondant à la formule (la) dans laquelle w a la même signification que dans la revendication 55, caractérisé en ce que l'on élimine les groupes protecteurs des hydroxyles et on hydrolyse l'ester d'un produit selon la revendication 57. 61- Procédé de préparation de produits répondant à la formule (lob) dans laquelle w a la même signification que dans la revendication 55, caractérisé en ce que l'on élimine les groupes protecteurs des hydroxyles et on hydrolyse l'ester d'un produit selon la revendication 55. 62- Procédé de préparation de produits répondant à l'une des formules (la) et (lb) dans laquelle T a la même signification que dans la revendication 55, caractérisé en ce qu'il comprend au moins une étape choisie parmi les étapes 1 à 9 suivantes 1) dans la première étape, on fait réagir le tri-anion du 3,5-di-oxo-hexanoate d'alkyle de formule (X) avec le (X's)-p-toluène (noté pTol) sulfinate de (-) ou de (+) menthyle pour obtenir le (Xs)-3,5-di-oxo-6-p-tolylsulfinyl hexanoate d'alkyle de formule (II), 'Y-CO-CH2-CO-CH2-CO-CH3 (X) Xs et X's désignant les configurations R ou S du soufre dans les deux molécules, avec Xs W X's, Y représentant un radical alkyîoxy en C1-C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, un radical aryloxy ou un radical aralkyloxy en comprenant au plus 18 atomes de carbone , un radical imidazolide, un radical alkylsulfure en Cl- C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, arylsulfure, aralkylsulfure encomprenant au plus 20 atomes de carbone, un radical Q désignant un radical alkyle en C1-C18 linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé 2) dans la seconde étape, on réduit de façon énantiosélective la fonction 5carbonyle du (Xs)-3,5-di-oxo-6-paratolylsulfinyl hexanoate d'alkyle en alcool pour donner le [5(X5), S(Xs)]-5-hydroxy-3-oxo-6-paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle de formule (III) ci-après, X5 désignant la configuration du carbone C5, avec X5 .Xs et Y ayant la même signification que ci-dessus, 3) dans la troisième étape, on réduit de façon diastéréosélective la fonction 3carbonyle du [5(X5), S(Xs)]-5-hydroxy-3-oxo-6-paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle pour obtenir le [3 (X3), 5(X5), S(Xs)]-3, S-d ihyd roxy-6-paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle de formule (IV) ci-après, X3 désignant la configuration du carbone C3, en choisissant une méthode de réduction donnant X5 = X3 Si l'on veut une configuration anti ou une méthode de réduction donnant X5 7t X3 Si l'on veut une configuration syn des deux fonctions alcool, Y ayant la même signification que cidessus, 4) dans la quatrième étape, on protège les deux fonctions hydroxyle par des radicaux alkyle en C1-C8 ou aryle ou araîkyle, des radicaux tri-alkylsilyle, ou par un radical alcane di-yle en C1-C8, un radical benzylidène, radicaux que l'on désignera R, pour obtenir un [3(X3), 5(X5), S(Xs)]-3,5-di-alkyloxy-6- paratolylsulfinyl-hexanoate d'alkyle de formule (V) ci dessous, Y ayant la même signification que ci-dessus, lesdits radicaux n'étant pas déplacés dans les conditions des étapes 5 et 6, 5) dans la cinquième étape, on réduit la fonction sulfoxyde en thioéther par une réaction de Pummerer pour obtenir un [3(X3), 5(X5)]-6-acétoxy-3,5-di-alkyloxy-6- paratolyl-thio-hexanoate d'alkyle de formule (VI) ci-après, R et Y ayant la même signification que ci-dessus, 6) dans la sixième étape, on transforme les fonctions en C6 en aldéhyde pour obtenir le [3(X3), 5(X5)] 6-oxo 3,5-di-alkyloxy-hexanoate d'alkyle répondant à la formule (VIl), Y et R ayant la même signification que ci-dessus, 7) dans la septième étape on condense le [3(X3), 5(X5)] 6-oxo 3,S-di-aîkyloxy- hexanoate d'alkyle de formule (Vil) sur un réactif de Wittig Ph3P=CH#, avec # ayant la définition donnée dans la revendication 55, pour donner le produit de formule (VIII), R et Y ayant la même signification que ci-dessus 8) dans la huitième étape on réduit la double liaison pour obtenir le produit de formule (IX) suivant: : 9) dans la neuvième et dernière étape on élimine les groupes protecteurs R des hydroxyle et on hydrolyse l'ester -COY du produit de formule (VIII) ou du produit de formule (IX) pour donner respectivement le produit de formule (lb) ou le produit de formule (la).