FR 2742660 A1 19970627 FR 9515361 A 19951222 La présente invention concerne de nouvelles formes de microgranules à libération prolongée (LP) contenant du diltiazem comme principe actif. Le diltiazem est un dérivé de benzothiazépine antagoniste du calcium, utile pour le traitement de l'hypertension artérielle. Il peut être administré sous différentes formes, comprimés, solutions injectables ou gélules contenant des granules à libération prolongée. Ces dernières présentent l'avantage de permettre l'administration en une seule prise de la dose nécessaire à une journée de traitement. Différentes formes de microgranules LP de diltiazem ont été décrites dans l'état de la technique, la plus intéressante étant celle décrite dans la demande de brevet EP-A-O 149 920, comprenant un noyau associant le diltiazem à un acide organique hydrosoluble, en particulier l'acide fumarique. En effet, le diltiazem, ou ses sels pharmaceutiquement acceptables sont peu solubles à pH neutre ou basique, et la présence d'un acide organique hydrosoluble s'est révélée particulièrement importante, permettant de créer un micro-environnement acide tamponné, favorisant à la fois la dilution et l'absorption du diltiazem dans des zones du tube digestif où le pH est trop élevé. I; a été néanmoins observé que pour ces formes LP, la solubilisation et l'absorption du diltiazem étaient dépendantes de l'absorption de nourriture, différentes lorsque la prise des microgranules est effectuée à jeun, ou pendant les repas. Des microgranules LP sans acide organique ont été décrits dans la demande de brevet EP-A-O 613 370. Le noyau des microgranules est ici constitué par un grain neutre enrobé d'une succession de couches d'une part d'un polymère hydrosoluble et d'autre part de diltiazem. Pour ces différentes formes, la libération prolongée du principe actif est assurée par une ou plusieurs couches d'enrobage du noyau des microgranules, associant généralement deux types de matériau polymère filmogène, l'un étant insoluble dans l'eau, le second étant hydrosoluble. La présente invention concerne une nouvelle forme de microgranules LP contenant du diltiazem, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, sans acide organique hydrosoluble, permettant d'obtenir une solubilisation et une absorption du principe actif au moins équivalente à celle obtenue en présence d'un acide. En outre, la présente invention concerne une nouvelle forme simple de microgranules LP contenant du diltiazem, de préparation aisée. Les microgranules selon l'invention sont constitués par un support granulaire neutre, enrobé par une couche active comprenant du diltiazem, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, un agent tensio-actif et un agent liant, et une couche externe assurant la libération prolongée du principe actif (ci-après couche LP). Le support granulaire neutre est constitué par tout support granulaire neutre pharmaceutiquement acceptable, d'un diamètre moyen compris entre 0,4 et 0,9 mm, de préférence 0,4 et 0,6 mm. Il s'agit de préférence de grains constitués de saccharose et d'amidon dans un rapport pondéral voisin de 75/25, tels que ceux décrits sous la dénomination de Sugar Spheres" (Handbook of Pharmaceutical Excipients 2de Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994). Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables du diltiazem, on trouve de préférence le chlorhydrate. L'agent tensio-actif peut être un tensio-actif anionique, nonionique, cationique ou amphotère. D'une manière préférentielle, il s'agit d'un tensio-actif anionique. Parmi les tensio-actifs anioniques, on trouve les alkylsulfates de métal alcalin en ClO-C20 de préférence le laurylsulfate de sodium, les alkylsulfonates de métal alcalin en C1o-C20 ou encore les alkylbenzènesulfonates de métal alcalin en C 1o-C20. Par métal alcalin on entend de préférence le sodium ou le potassium. L'agent liant est constitué par tout agent liant pharmaceutiquement acceptable, utile pour l'enrobage des supports granulaires neutres, en particulier des polymères pharmaceutiquement acceptables tels que les polyvinylpyrrolidones décrites sous le nom de povidone (Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2de Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994), ou les hydroxypropyl méthyl celluloses (HPMC), les polyéthylèneglycols (PEG), etc. La couche active comprenant le diltiazem peut également comprendre d'autres additifs usuels, tels qu'un agent plastifiant. D'une manière générale, le rapport pondéral principe actif / support granulaire neutre est voisin de 4/1. Par principe actif, on entend le diltiazem ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce dernier. D'une manière avantageuse, le rapport pondéral principe actif / agent tensio-actif est compris entre 99/1 et 95/5, de préférence d'environ 98/2. Le rapport pondéral principe actif / agent liant est pour sa part compris entre 99/1 et 90/10, de préférence voisin de 97/3. De préférence, les microgranules selon l'invention comprennent pour le support et la couche active les éléments suivants, les pourcentages étant donnés en poids pour un total de 100: - support granulaire neutre 20- 25 % - principe actif 70- 75 O/o - agent tensio-actif 0,5 - 5 % - agent liant 1 - 10% - agent plastifiant 0 - 5 %. La couche LP est constituée par un agent d'enrobage assurant la libération prolongée, éventuellement associé à un ou plusieurs additifs usuels, en particulier un adjuvant de biodisponibilité et/ou un agent plastifiant et/ou un agent lubrifiant. De préférence, l'agent d'enrobage assurant la libération prolongée est un polymère filmogène insoluble dans l'eau, tel que les polyméthacrylates (Handbook of Pharmaceutical Excipients 2de Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994), en particulier les poly(éthyl acrylate, méthyl méthacrylate, chlorure de triméthylammonioéthyl méthacrylate), commercialisés sous la marque Eudragit RS. L'adjuvant de biodisponibilité est de préférence un ester d'acide gras et de polyoxuéthylène, en particulier ceux décrits sous le nom de polysorbate (Handbook of Pharmaceutical Excipients 2de Ed., The Pharmaceutical Press, London, 1994), en particulier commercialisés sous la marque MontanoxB). L'agent lubrifiant est constitué par un lubrifiant usuel pharmaceutiquement acceptable, employé dans la préparation de microgranules, en particulier du talc. L'agent plastifiant est un agent plastifiant usuel pharmaceutiquement acceptable employé pour la préparation de microgranules, en particulier les esters des acides citrique, phtalique et cébacique, en particulier les esters aliphatiques tels que le citrate de triéthyle, le sébacate de dibutyle ou le phtalate de diéthyle, et leurs mélanges. D'une manière préférentielle, on emploie pour la couche active un ester de l'acide phtalique, et pour la couche LP un mélange des esters des acides citrique et sébacique. D'une manière avantageuse, les microgranules selon l'invention ont la composition finale suivante, les pourcentages étant exprimés en poids pour un total de 100 %: - support granulaire neutre 10- 20 O/o - couche active - principe actif 45 - 65 % - agent liant 1,5 - 2 % - agent tensio-actif 0,5-1% - agent plastifiant 0,5 -10/o - couche LP: - agent d'enrobage 10 - 30% - adjuvant de biodisponibilité 0,05 - 0,15 % - agent plastifiant 2 - 10 % - agent lubrifiant 2-10 O/o. Les microgranules selon l'invention sont préparés selon les techniques usuelles par montage du principe actif sur le support granulaire neutre, puis enrobage par la couche LP. Le montage du principe actif est effectué par pulvérisation discontinue d'une solution hydroalcoolique contenant l'agent liant, l'agent tensio-actif, et éventuellement l'agent plastifiant, en alternance avec des séquences de poudrage du principe actif et des séquences de repos. Les microgranules de diltiazem ainsi obtenus sont ensuite tamisés et séchés. L'enrobage par la couche LP est ensuite effectué par pulvérisation d'une suspension aqueuse contenant l'agent d'enrobage et les additifs usuels. Les microgranules LP ainsi obtenus sont ensuite tamisés et séchés. Cette opération d'enrobage par la couche LP est répétée le nombre de fois nécessaire à l'obtention de la cinétique de libération désirée. D'autres caractéristiques des microgranules selon l'invention apparaîtront à la lecture des exemples ci-après. Exemple 1. Préparation de microgranules 1.1. Microzranules à libération immédiate Préparation de la solution de montage On pèse les excipients de montage dans les proportions suivantes PVP K 17* (povidone) 50 % du VS total Lauryl sulfate de sodium 25 % du VS total Phtalate de diéthyl 25 % du VS total eau purifiée 50 % du S total alcool éthylique à 95% 50 % du S total * commercialisé par la société BASF. Dans un premier mélangeur inox, on verse l'alcool éthylique à 95 % puis on incorpore par petites quantités le PVP K 17 sous agitation. On maintient l'agitation jusqu'à l'homogénéité de la solution. On obtient une solution alcoolique à 15 % de PVP K 17. Dans un second mélangeur inox, on verse l'eau purifiée puis on incorpore par petites quantités sous agitation le lauryl sulfate de sodium. On maintient l'agitation jusqu'à l'homogénéité de la solution. On obtient une solution aqueuse à 7,5 % de lauryl sulfate de sodium. On mélange ensuite les deux solutions ci-dessus et on ajoute sous agitation le phtalate de diéthyle. Montage du diltiazem On place les grains support (Sugar Spheres) dans une turbine à dragéification en rotation. On effectue le montage du principe actif (chlorhydrate) sur les grains support par pulvérisation discontinue de la suspension de montage obtenue ci-dessus, en alternance avec des séquences de poudrage du principe actif et des séquences de repos. L'opération de poudrage est répétée jusqu'à obtention de la teneur en principe actif désirée. On tamise les microgranules obtenus, puis on les sèche. On obtient des microgranules à libération immédiate de composition suivante, les pourcentages étant donnés en poids diltiazem 73,05 % grains support 22,55 % PVP K 17 2,20% lauryl sulfate de sodium 1,10 % phtalate de diéthyl 1,10% pour une teneur en diltiazem (chlorydrate) de 735,75 mg/g de microgranules. 1.2. Micronranules LP Préparation de la solution d'enrobage On pèse les excipients d'enrobage suivants dans les proportions indiquées Eudragit RS 30 D* VS = 30,0 % de la masse d'Eudragit pesée sébaçate de dibutyl VS = 4,0 % du VS d'Eudragit Montants 80 DF** VS = 0,4 % du VS d'Eudragit Talc VS = 20,0 0% du VS d'Eudragit citrate de triéthyl VS = 16,0 %du VS d'Eudragit eau purifiée S= 50,0 % de la masse d'Eudragit pesée * commercialisé par la société Rhôm Pharma ** distribué par la société Seppic Dans un bécher inox, on verse l'eau purifiée, puis on incorpore par petites quantités sous agitation le Montanox 80 DF, le citrate de triéthyl puis le sébaçate de dibutyl. On maintient l'agitation jusqu'à homogénéité de la solution, puis on incorpore le talc par petites quantités sous agitation. Enfin, on ajoute l'Eudragit RS 30 D en maintenant l'agitation jusqu'à homogénéité de la suspension, puis pendant toute la durée de la phase d'enrobage. Enrobage des microgranules On place les microgranules à libération immédiate obtenus précédemment dans une turbine à dragéification en rotation, puis on effectue l'enrobage des microgranules par pulvérisation continue de la suspension obtenue ci-dessus. On tamise la masse de microgranules enrobés obtenue, puis on les sèche en turbine en rotation à température ambiante, ou par soufflage d'air froid si la température ambiante est suppérieure à 24 C. On répète cette suite d'opérations le nombre de fois nécessaire à l'obtention de la cinétique désirée. On lubrifie enfin les microgranules LP obtenus par l'ajout de talc lors de la phase de mélange. Exemple 2 Par la mise en oeuvre du procédé décrit dans l'exemple 1, en faisant varier la quantité d'Eudragit RS 30 D et d'excipients, on obtient les micro granules de compositions décrites dans le Tableau I ci-après. Tableau I % 1 2 3 4 5 6 7 8 9 PA 55,56 62,17 51,92 55,81 61,49 45,1 50,37 50,50 | 54,12 N 30 17,08 19,19 16,03 17,23 18,98 13,92 15,55 15,59 16,71 PVP 1,86 1,87 1,56 1,98 1,85 1,36 1,52 1,52 1,63 LAS 0,93 0,94 0,78 0,84 0,93 0,68 0,76 0,76 0,81 DP 0,93 0,94 0,78 0,84 0,93 0,68 0,76 0,76 0,81 E RS 16,83 10,59 20,60 16,45 11,27 27,19 21,72 21,98 18,10 DS 2,73 0,42 0,83 0,66 0,44 1,12 0,88 0,88 0,72 M 80 0,07 0,05 0,08 0,07 0,05 0,11 0,09 0,09 0,08 Talc 2,85 2,13 4,12 3,79 2,25 5,47 4,86 4,39 4,11 TC 1,15 1,71 3,31 2,64 1,81 4,37 3,49 3,53 2,91 Total 100% mg/g 555,63 599,55 504,51 516,05 602,03 452,62 497,29 482,36 536,31 Les pourcentages sont donnés en poids sec de microgranules, avec les abréviations suivantes PA = principe actif - chlorhydrate de diltiazem N 30 = Neutres 30; PVP = PVP K 17; LAS = lauryl sulfate de sodium; DP = phtalate de diéthyl; E RS= Eudragit RS 30 D; DS = sébaçate de dibutyl; M 80 = Montanox 80 DF; TC = citrate de triéthyl mg/g = teneur en diltiazem en mg par g de microgranules LP. Les microgranules 4 sont constitués par un mélange des microgranules 2 et 3, lubrifiés avec 5 % de talc (% = poids de talc / poids des microgranules à lubrifier). Les microgranules 5 sont obtenus par un second enrobage de 400 g des microgranules 2 avec la suspension de l'exemple 1.1. Les microgranules 6 sont obtenus par un second enrobage de 500 g des microgranules 2 avec la suspension de l'exemple 1.1. Les microgranules 7 sont constitués par un mélange des microgranules 5 et 6, lubrifiés avec 5 % de talc. Les microgranules 8 sont obtenus par un second enrobage de 400 g des microgranules 2 avec la suspension de l'exemple 1.1. Les microgranules 9 sont constitués par un mélange des microgranules 5 et 8, lubrifiés avec 5 % de talc. Exemple 3 : Cinétiques de dissolution Les microgranules ci-dessus sont soumis à une étude cinétique de dissolution dans l'eau sur 24 heures. Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau II ci-après, exprimés en pourcentage de principe actif en solution par rapport au total de principe actif. Tableau II t(h) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 2 2,2 12,7 0,8 4,9 3,1 1,2 2,1 1,1 1,7 4 29,6 82,9 1,1 36,4 37,0 1,4 19,9 1,7 20,2 6 - 94,1 1,4 41,1 85,7 1,9 38,0 1,8 36,5 8 - 97,2 1,9 42,2 90,8 2,3 39,9 2,1 38,2 10 - 98,8 3,8 43,6 92,8 2,6 40,9 2,5 39,0 12 50,6 100 30,9 56,2 94,1 3,0 41,5 3,2 39,7 14 63,3 - 74,8 82,8 94,9 3,4 42,0 18,7 45,5 16 - - 88,9 92,0 95,4 4,4 43,6 63,7 68,3 18 94,4 - 93,7 95,0 95,7 12,5 50,7 84,6 83,4 20 - - 96,5 96,7 96,0 55,7 65,9 91,0 88,1 22 - - - 97,7 96,1 85,2 80,7 94,4 90,3 24 98,0 - - 98,7 - - 92,3 - 91,5 Exemple 4 : Bioéquivalence avec le Cardizem# CD La bioéquivalence de gélules dosées à 300 mg de diltiazem contenant les microgranules de composition 9 (Diltiazem CD) a été comparée in vivo au Cardizem# CD 300 mg commercialisé par la société Marion Merrell Dow Inc.aux Etats-Unis. Les études ont été menées sur trois groupes de 12 patients, par mesure de la concentration plasmatique en principe actif. Pour le premier groupe, le Cardizem(ík CD a été administré à jeun (référence). Pour le second groupe, le Diltiazem CD a été administré à jeun ("test-fast"). Pour le troisième groupe, le Diltiazem CD a été administré avec administration concomitante d'un repas standardisé, le "breakfeast" américain ("test-fed"). Les courbes des concentrations plasmatiques moyennes sont reportées sur la figure 1 en annexe. Cette étude conclut sans équivoque à la bioéquivalence du Diltiazem CD selon l'invention avec le Cardizem CD, indépendamment de la prise concomitante de nourriture. KEVENDICATIONS 1/ Nouvelles formes de microgranules à libération prolongée (LP) contenant du diltiazem, caractérisées en ce que les microgranules sont constitués par un support granulaire neutre, enrobé par une couche active comprenant du diltiazem, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier en tant que principe actif, un agent tensio-actif et un agent liant, et une couche externe assurant la libération prolongée du principe actif (couche LP). 2/ Microgranules selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'agent tensio-actif est un tensio-actif anionique, non-ionique, cationique ou amphotère. 3/ Microgranules selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'agent tensio-actif est un tensio-actif anionique, en particulier choisi parmi les alkylsulfates de métal alcalin en C lo-c20s de préférence le laurylsulfate de sodium, les alkylsulfonates de métal alcalin en C1o-C2o} ou encore les alkylbenzènesulfonates de métal alcalin en Cl0-C2o. 4/ Nlicrogranules selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que l'agent liant est constitué par tout agent liant pharmaceutiquement acceptable, utile pour l'enrobage des supports granulaires neutres, en particulier des polymères pharmaceutiquement acceptables tels que les polyvinylpyrrolidones. 5/ Microgranules selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que la couche active comprend également un agent plastifiant, de préférence un ester de l'acide phtalique. 6/ Microgranules selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce que le rapport pondéral principe actif / agent tensio-actif est compris entre 99/1 et 95/5, de préférence d'environ 98/2. 7/ Microgranules selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisés en ce que le rapport pondéral principe actif / agent liant est compris entre 99/1 et 90/10, de préférence voisin de 97/3. 8/ Microgranules selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils comprennent pour le support et la couche active les éléments suivants, les pourcentages étant donnés en poids pour un total de 100: - support granulaire neutre 20- 25 % - principe actif 70 - 75% - agent tensi-actif 0,5 - 5 % - agent liant 1-10% - agent plastifiant 0 - 5 %. 9/ Microgranules selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisés en ce que la couche LP est constituée par un agent d'enrobage assurant la libération prolongée, éventuellement associé à un ou plusieurs additifs usuels, en particulier un adjuvant de biodisponibilité et/ou un agent plastifiant et/ou un agent lubrifiant. 10/ Microgranules selon la revendication 9, caractérisés en ce que l'agent d'enrobage assurant la libération prolongée est un polymère filmogène insoluble dans l'eau, tel que les polyméthacrylates. 11/ Microgranules selon l'une des revendications 9 ou 10, caractérisés en ce que l'adjuvant de biodisponibilité est de préférence un ester d'acide gras et de polyoxuéthylène, en particulier ceux décrits sous le nom de polysorbate. 12/ Microgranules selon l'une des revendications 9 à 11, caractérisés en ce que l'agent lubrifiant est du talc. 13/ Microgranules selon l'une des revendications 9 à 12, caractérisés en ce que l'agent plastifiant est un agent plastifiant usuel pharmaceutiquement acceptable employé pour la préparartion de microgranules, en particulier les esters des acides citrique, phtalique et cébacique, tels que le citrate de triéthyle, le sébacate de dibutyle ou le phtalate de diéthyle, et leurs mélanges. 14/ Microgranules selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils ont la composition finale suivante, les pourcentages étant exprimés en poids sec pour un total de 100 %: - support granulaire neutre 10 - 20% - couche active - principe actif 45 - 65 % - agent liant 1,5 - 2 % - agent tensio-actif 0,5 - 1 % - agent plastifiant 0,5 - 1 % - couche LP: - agent d'enrobage 10 - 30% - adjuvant de biodisponibilité 0,05 - 0,15 % - agent plastifiant 2 - 1()% - agent lubrifiant 2 - 10%. 15/ Gélules comprenant des microgranules selon l'une des revendications 1 à 14.