FR 2743076 A1 19970704 FR 9515632 A 19951228 L'invention concerne de nouveaux polyuréthanes utilisables dans le domaine biomédical. Elle concerne en particulier de nouveaux polyuréthanes qui présentent de bonnes propriétés filmogènes. I1 est connu et décrit par exemple par S. Gogolewski dans Colloid & Polymer Science 1989, 267,757-785, d'utiliser des polyuréthanes élastomères dans le domaine biomédical en raison de leur excellentes propriétés physicochimiques et mécaniques. Ils sont généralement obtenus par réaction de diisocyanates aromatiques tels que le 4,4diphénylméthane-diisocyanate, le toluène-diisocyanate, avec des macrodiols tels que des polyéthers, polyesters ou polycarbonates a terminaisons hydroxyles et des extenseurs de chaîne très variés tels que des diols, des diamines ou des diacides. Cependant ces polyuréthanes présentent des inconvénients pour un certain nombre d'applications biomédicales en particulier celles requérant une dégradation in vivo telles que par exemple des peaux artificielles ou celles pour lesquelles une dégradation risque de se produire au cours du temps telles que des prothèses. En effet les polyuréthanes formés avec les diisocyanates précédemment cités libèrent en se dégradant notamment des diamines correspondant a ces diisocyanates, qui se sont révélées être des composés cancérigènes. I1 était donc souhaitable de trouver de nouveaux polyuréthanes élastomères à usage biomédical qui peuvent se dégrader sans former de produits cancérigènes, qui présentent de bonnes propriétés physiques et mécaniques et qui également peuvent être mis sous forme de films. La présente invention a pour objet de nouveaux polyuréthanes caractérisés en qu'ils comprennent le produit de réaction a) d'un prépolymère polyuréthane à terminaisons isocyanate comprenant le produit de réaction i) d'un diisocyanate de formule générale (I) dans laquelle m est égal à 3 ou 4 et R1 est un radical alkyle linéaire ou ramifié, en C1 à C1O, avec ii) un glycol choisi dans le groupe constitué par les poly(oxyalkylène)glycols ayant une masse moléculaire moyenne en nombre d'environ 500 à 5000, et les polyesters hydroxytéléchéliques ayant une masse moléculaire moyenne d'environ 500 à 5000, le rapport molaire du composé i) au composé ii) étant d'environ 1,7/1 à environ 2/1 b) et d'un extenseur de chaîne choisi dans le groupe constitué par les diols pseudopeptidiques de formule générale (Il) dans laquelle Y et X, identiques ou différents, représentent le radical ou -CH2-pC6H4OH et R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C1O, oligopeptides de formule générale (III) dans laquelle B représente un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C2 à C10 et R et R', identiques ou différents, représentent la chaîne latérale d'un a aminoacide, dont le ou les groupes fonctionnels sont protégés ou non, et ayant un degré de polymérisation moyen DPnnw de 2 à 11, les alkyldiols, linéaires ou ramifiés, en C2 à C6 et les alkyldiamines, linéaires ou ramifiées, en C2 à C6. Les nouveaux polyuréthanes selon l'invention sont biotolérants. Grace à la présence de segments dérivés d'aminoacides dans leur structure, ces nouveaux polyuréthanes pourront être utilisés dans de nombreuses applications biomédicales car s'ils se dégradent ces segments donnent naissance aux aminoacides ou à leurs dérivés qui ne sont pas cancérigènes. De plus, il était à craindre que des segments dérivés d'aminoacides conduisent à des polymères non élastomères et rigides en participant à la formation de nombreuses liaisons hydrogène et ce d'autant plus que ces segments dérivés d'aminoacides peuvent provenir à la fois du diisocyanate et de l'extenseur. Le choix selon la présente invention des diisocyanates, des glycols et des extenseurs avec les caractéristiques et dans les proportions indiquées permet au contraire d'obtenir des polymères élastomères qui peuvent avantageusement être mis sous forme de films. Les glycols utiles pour former le prépolymère à terminaisons isocyanate sont choisis préférentiellement parmi les poly(oxyalkylène)glycols ayant une masse moléculaire moyenne en nombre de 500 à 5000 et de préférence de 600 à 3000. Le radical alkylène de ce glycol est généralement un radical linéaire ou ramifié comportant de 2 & 10 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer le poly(oxytétraméthylene)glycol (PTMO) de masse moléculaire 1000 ou 2000, le poly(oxyéthylène)glycol de masse moléculaire 1000 ou 2000 et le poly(oxypropylene)glycol de masse moléculaire 1000 ou 2000. Le poly(oxyéthylène)glycol et le poly(oxytétra méthylène)glycol conviennent bien. On peut également choisir les glycols parmi les polyesters hydroxytéléchéliques ayant une masse moléculaire moyenne en nombre d'environ 500 à 5000 et de préférence d'environ 500 à 2000, habituellement utilisés dans la préparation de biomatériaux tels que ceux décrits dans l'article de S. Gogolewski dans Colloid & BR Polymer Science 1989, 267, 757-785. On peut en particulier citer les polylactones diols qui sont obtenus à partir de lactones telles que par exemple l'8- caprolactone et de diols tels que par exemple le diéthyleneglycol. Un mélange de plusieurs glycols peut aussi être utilisé. Les diisocyanates de formule (I) mis à réagir avec les glycols pour former le prépolymère à terminaisons isocyanates sont des dérivés d'aminoacides. Ils peuvent par exemple être obtenus à partir des a-aminoacides porteurs d'un autre groupe amino telles que la lysine ou l'ornithine, dont les fonctions amine ont été transformées en isocyanates et la fonction acide a été transformée en ester. Le radical R1 de l'ester a de préférence entre 1 et 10 atomes de carbone. Le prépolymère polyuréthane est obtenu par réaction du diisocyanate et du glycol selon les procédés connus dans la chimie des polyuréthanes, en masse ou en milieu solvant choisi par exemple parmi les amides tels que le diméthylacétamide, le diméthylformamide, la Nméthylpyrrolidone, les éthers cycliques ou non, les cétones, les esters, les hydrocarbures aliphatiques chlorés, en présence d'un catalyseur par exemple tel que le dilaurate de dibutylétain ou l'octanoate d'étain, à une température généralement comprise entre 20 et 1000C et pendant quelques heures. Le rapport molaire du diisocyanate au glycol est de préférence d'environ 2/1. Le prépolymère polyuréthane obtenu est ensuite mis à réagir avec un extenseur de chaîne. Celui-ci peut être choisi parmi les alkyldiols en C2 à C6 tels que l'éthanediol, le 1,3-propanediol, le 1,2-propanediol, le 1,6-hexanediol et de préférence le 1,4-butanediol et parmi les alkyldiamines en C2 à C6 tels que l'éthylènediamine, la 1,2-propanediamine, la 1,3propanediamine, la l,6-hexaméthylènediamine et de préférence la 1,4-butanediamine. Les extenseurs préférés sont les extenseurs à base d'aminoacides qui renforcent les propriétés de biotolérance des polymères selon l'invention et qui doivent être compatibles avec les autres segments et en particulier qui ne doivent pas provoquer trop de liaisons hydrogène dans le polymère. Parmi ceux-ci les diols pseudopeptidiques de formule (II) sont dérivés des a-aminoacides portant un groupe hydroxyle tels que la sérine, la tyrosine ou la thréonine et peuvent par exemple être obtenus par condensation d'un de ces aminoacides avec un dérivé de ces aminoacides qui n'est pas aminé. Le radical R2 de l'ester comprend de préférence de 1 à 10 atomes de carbone. Les esters de désaminotyrosyl-tyrosine en particulier conviennent bien. Les oligopeptides de formule générale (III) sont des extenseurs particulièrement intéressants. Ce sont des dérivés des a-aminoacides de formule : NH2-CH(R) COOH et NH2-CH(R')-COOH, dans lesquelles R et R' représentent la chaîne latérale de l'aminoacide, dont le ou les groupes fonctionnels s'ils existent sont protégés ou non. Avantageusement, l'aminoacide est l'acide glutamique et/ou l'acide aspartique. Le groupe acide de la chaîne latérale de ces deux acides est de préférence estérifié, par exemple par un radical alkyle ou aralkyle. Le radical B des oligopeptides est le radical d'une diamine aliphatique. De préférence, B représente un radical (CH2)x dans lequel x est un nombre entier de 2 à 6, tel que par exemple le radical de l'éthylènediamine. Ces oligopeptides peuvent être préparés par réaction d'un N-carboxyanhydride ou d'un mélange de Ncarboxyanhydrides d'a-aminoacide avec une diamine en présence d'un solvant tel que le N,N-diméthylformamide comme indiqué dans l'article de l'European Polymer Journal, 1977, 13, 669. La réaction d'extension entre le prépolymère polyuréthane et l'extenseur est effectuée selon les procédés connus dans la chimie des polyuréthanes. Le prépolymère et l'extenseur sont généralement mis à réagir en présence d'un des catalyseurs et éventuellement d'un des solvants tels que précédemment décrits, à une température comprise entre 20 et 100"C pendant quelques jours. Une quantité stoechiométrique ou un léger excès de groupes amino ou hydroxyle réactifs de l'extenseur par rapport aux groupes NCO du prépolymère est utilisée. Le polymère est isolé et/ou purifié par précipitation dans un milieu dans lequel il est insoluble. Les polyuréthanes selon la présente invention sont des élastomères filmogènes ou filables. Ils peuvent être mis en oeuvre sous différentes formes en utilisant les procédés habituels. Ils sont particulierement intéressants sous forme de films que l'on obtient par exemple en mettant les polyuréthanes en solutions qui sont ensuite traitées selon les méthodes connues. Ils sont très utiles en raison de leur biotolérance dans le domaine de la médecine humaine ou vétérinaire par exemple pour fabriquer des objets pour application biomédicale tels que pansements, peaux artificielles, sutures, prothèses, implants, sacs pour liquides biologiques, adhésifs ou feuilles. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemples 1 à 3 : Synthèse des oligopeptides à motifs g-glutamate utilisés comme extenseurs. On prépare trois oligopeptides différents selon le mode opératoire général suivant Dans un réacteur de 500 ml muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une agitation mécanique, on introduit, sous flux d'argon, 0,1137 mol de Ncarboxyanhydride (NCA) du 't-gîutamate et 211 ml de diméthylformamide fraichement distillé. On maintient le milieu réactionnel à 200C et on additionne 16,4 ml d'une solution dans le diméthylformamide d'éthylènediamine (ED) à la concentration indiquée ci-après, au moyen d'une seringue. La réaction dure de 45 minutes à 1 heure. Un fort dégagement de dioxyde de carbone est observé. On fait précipiter ensuite l'oligopeptide dans 1,5 litre d'éther diéthylique. On filtre le précipité et on le lave abondamment à l'éther diéthylique. On obtient une poudre blanche que l'on sèche sous pression réduite. Le dosage des fonctions amines terminales par une solution d'acide perchlorique dans de l'acide acétique permet de déterminer le degré de polymérisation moyen DPnn. Les conditions opératoires particulières et les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous Exemple Acide aminé DP Concentration Durée Rdt DPnn. N formant le théorique la solution ED % Expéri NCA mol. 1-1 mental 1 &gamma; -bz-Glu 10 0,7 1h 70 10,8 2 j-bz-Glu 6 1,15 45min 65 7,3 3 g-me-Glu 6 1,15 45min 50 7,9 bz représente le radical benzyle me représente le radical méthyle. DP théorique : rapport molaire NCA/ED. Exemples 4 à 10 : Préparation des polyuréthanes. On prépare différents polymères selon le mode opératoire général suivant Dans un réacteur de 50 ml muni d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une agitation mécanique 1) on introduit sous flux d'argon, 2,65 mmol de polyoxytétraméthylène glycol (PTMO) et 5,3 mmol de diisocyanate. On chauffe le mélange réactionnel à 600C, on ajoute 5% en masse de dilaurate de dibutylétain comme catalyseur et on agite le milieu réactionnel à 600C pendant 5 heures. 2) On ajoute ensuite du N,N-diméthylacétamide (DMAc) fraîchement distillé pour homogénéiser le milieu réactionnel puis 2,65 mmol de l'extenseur dissout dans du DMAc et la quantité suffisante de dilaurate de dibutylétain pour maintenir une concentration en catalyseur de 5% en masse par rapport à la masse totale des réactifs. Après un temps T2 de réaction à 600C, on précipite le polymère obtenu dans 500 ml d'éther puis on le reprécipite dans un mélange DMAc-éther et on le récupère par filtration. Les conditions opératoires particulières et les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après PTMO Exemple Diisocyanate Masse CNCO Extenseur T2 Rdt Mn Mw moléculaire mol. l-1 heure % N en nombre 4 LDI 1000 0,5 Bu(OH)2 24 80 168 900 462 600 5 LDI 1000 0,16 EX1 48 86 - 6 LDI 2000 0,28 EX2 70 70 - 7 LDI 2000 0,28 EX3 70 76 - 8 LDI 1000 0,5 Bu(NH2)2 24 77 5 890 28 550 9 LDI 1000 0,5 DTE 48 55 8 060 28 500 10 LDI 1000 0,5 DTH 48 30 48 650 98 300 CNCO : concentration en groupes NCO au début de la deuxième phase de la synthèse EX1, EX2, EX3 : extenseurs préparés respectivement dans les exemples 1, 2 et 3 DTE : désaminotyrosyltyrosinate d'éthyle DTH : désaminotyrosyltyrosinate d'hexyle LDI : 2,6-diisocyanatohexanoate d'éthyle Bu : radical butyle Mn : masse moléculaire en nombre Mw : masse moléculaire en poids Exemples 11 à 14 : Obtention des films. On prépare des films à partir de différents polymères selon l'invention obtenus précédemment, de la façon générale suivante On dissout 0,5 g du polymère et 50 mg de chlorure de lithium dans 10 ml de tétrahydrofurane porté à reflux. On verse la solution obtenue dans un moule en verre de dimensions 100 x 100 x 5 mm et on laisse s'évaporer le solvant pendant 2 heures. On sèche sous vide à 400C pendant 15 heures. On démoule le film en plongeant le moule dans de l'eau distillée et on sèche le film sous vide à 40"C pendant 7 heures en le maintenant légèrement étiré. Les caractéristiques des films obtenus sont rassemblées dans le tableau suivant Exemple polyuréthane Epaisseur Allongement Contrainte a NO du film (wt) a la la rupture rupture (%) (MPa) (N/2) 11 P 4 130 1160 7,2 12 P 6 90 790 1,71 P4, P6 : polyuréthanes préparés respectivement dans les exemples 4 et 6. Revendications 1. Polyuréthanes caractérisés en ce qu'ils comprennent le produit de réaction a) d'un prépolymère polyuréthane à terminaisons isocyanate comprenant le produit de réaction i) d'un diisocyanate de formule générale (I) dans laquelle m est égal à 3 ou 4 et R1 est un radical alkyle linéaire ou ramifié, en C1 à C10 avec ii) un glycol choisi dans le groupe constitué par les poly(oxyalkylène)glycols ayant une masse moléculaire moyenne en nombre d'environ 500 à 5000, et les polyesters hydroxytéléchéliques ayant une masse moléculaire moyenne d'environ 500 à 5000, le rapport molaire du composé i) au composé ii) étant d'environ 1,7/1 à environ 2/1 b) et d'un extenseur de chaîne choisi dans le groupe constitué par les diols pseudopeptidiques de formule générale (Il) dans laquelle Y et X, identiques ou différents, représentent le radical -CH2OH, -CHOH ou CH3 -CH2-pC6H4OH et R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C10 oligopeptides de formule générale (III) dans laquelle B représente un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, en C2 à C10 et R et R', identiques ou différents, représentent la chaîne latérale d'un a aminoacide, dont le ou les groupes fonctionnels sont protégés ou non, et ayant un degré de polymérisation moyen DPnni de 2 à 11, les alkyldiols, linéaires ou ramifiés, en C2 à C6 et les alkyldiamines, linéaires ou ramifiées, en CL à C6. 2. Polyuréthanes selon la revendication 1, caractérisés en ce que le rapport molaire du composé i) au composé ii) est d'environ 2/1. 3. Polyuréthanes selon la revendication 1, caractérisés en ce que le radical alkylène du poly(oxyalkylène)glycol est un radical linéaire ou ramifié en C2 à C10. 4. Polyuréthanes selon la revendication 1, caractérisés en ce que le polyester hydroxytéléchélique est un polylactonediol. 5. Polyuréthanes selon la revendication 1, caractérisés en ce que Y et X représentent le radical -CH2-pC6H4OH. 6. Polyuréthanes selon la revendication 1, caractérisés en ce que B représente le radical (CH2)x dans lequel x est un nombre entier de 2 à 6. 7. Polyuréthanes selon la revendication 1, caractérisés en ce que R et R', identiques ou différents, représentent la chaîne latérale de l'acide glutamique ou de l'acide aspartique, dont le groupe acide latéral est protégé ou non. 8. Polyuréthanes selon la revendication 7, caractérisés en ce que le groupe acide de la chaine latérale est protégé sous forme d'ester. 9. Objet pour application biomédicale, caractérisé en ce qu'il comprend un polyuréthane selon la revendication 1. 10. Pansements, peaux artificielles, sutures, prothèses, implants, sacs pour liquides biologiques, adhésifs ou feuilles, caractérisés en ce qu'ils comprennent un polyuréthane selon la revendication 1.