FR 2745500 A1 19970905 FR 9602662 A 19960304 La présente invention a pour objet de nouvelles formulations pharmaceutiques à libération prolongée contenant comme principe actif la 2-[[1-[1-[(4-fluorophényl)méthyl]-lH- benzimidazol-2-yl]pipéridin-4-yljméthylamino]pyrimidin-4-ol ou 2-[[1-[1-[(4-fluorophényl)méthyl]-lH-benzimidazol-2- yl]pipéridin-4-yl]méthylamino]pyrimidine-4(1H)-one, ou mizolastine. La mizolastine est décrite dans le brevet européen EP 0217700. La mizolastine se lie au récepteur histaminique H1 et inhibe la dégranulation des mastocytes in vitro et in vivo. Elle peut donc être utilisée pour le traitement des allergies respiratoires, cutanées ou oculaires et des manifestations allergiques diverses. Lors de l'administration par voie orale de formulations à libération immédiate contenant de la mizolastine, on a constaté des effets sédatifs indésirables liés à l'existence d'un pic plasmatique élevé. C'est pourquoi il était nécessaire de trouver des formulations pour une administration par voie orale qui présentent un profil de libération du principe actif tel qu'il permet d'obtenir un pic plasmatique moins élevé sans diminuer la biodisponibilité. La demanderesse a basé sa recherche de telles formulations sur l'étude de cinétiques de dissolution de la mizolastine. En effet la mizolastine est une base faible (pK 5,6) peu soluble dans l'eau (13 mg/l à pH neutre) mais beaucoup plus soluble à pH acide (11 g/l à pH 3) ; les premières gélules libéraient 100 E de mizolastine en 30 minutes dans un milieu de dissolution à pH 2 alors que seulement 40 % étaient dissous à pH 6,8. En outre, la libération de la mizolastine à partir de la forme pharmaceutique à libération prolongée selon l'invention ne devait pas être influencée par les différences de pH au sein du tractus gastro-intestinal. Le but de la présente invention est de proposer des formulations contenant de la mizolastine dont le profil de dissolution est le suivant - environ 30 à 70 % de mizolastine dissous en 1 heure, - 100 % de mizolastine dissous en 3 à 5 heures et - profil indépendant du pH. La demanderesse a montré que des comprimés comportant un noyau formé d'un comprimé à libération prolongée comportant de la mizolastine associée à une matrice grasse et à un acide à pK faible, le dit comprimé étant enrobé pour éviter la dégradation du produit à la lumière, conviennent parfaitement. Les comprimés selon l'invention contiennent de 1 mg à 25 mg de mizolastine. Ces doses correspondent à des concentrations de 0,5 % à 12 % en poids de mizolastine. La matrice grasse est réalisée avec de l'huile de ricin hydrogénée ou avec des lécithines hydrogénées ou des acides gras à longue chaîne tels que l'acide béhénique ou des triglycérides estérifiés avec des acides gras à chaîne moyenne, par exemple des acides gras en C8-C18. L'acide à pK faible est choisi parmi les acides maléïque, tartrique, malique, fumarique, lactique, citrique, adipique succinique sous forme de racémates ou d'isomères. Selon l'invention, l'acide particulièrement préféré est l'acide L-tartrique. Le rapport en poids entre la mizolastine et l'acide à pK faible doit être compris entre 0,3 et 1. Avec l'acide L-tartrique ce rapport est de préférence égal à 0,5. Les comprimés sont préparés par granulation à partir du principe actif, de l'agent constitutif de la matrice grasse, de l'acide à pK faible et d'autres excipients tels que par exemple le lactose, le mannitol et les sucres ou sucresalcools analogues, la cellulose microcristalline, l'amidon, les phosphates et sulfates de calcium, la polyvidone, les celluloses substituées comme l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose ou la méthylcellulose. La granulation peut être effectuée en phase humide par exemple en présence d'eau ou d'alcool ou réalisée par fusion ou par compactage. L'étape de granulation peut éventuellement être supprimée et les comprimés réalisés par compression directe du mélange de la mizolastine et des excipients. La silice colloïdale anhydre et le stéarate de magnésium sont ajoutés aux granulés obtenus et le mélange est comprimé. Les comprimés sont ensuite entourés d'un film d'enrobage par pulvérisation d'une solution d'enrobage dans un appareil à lit d'air fluidisé ou en turbine d'enrobage. L'exemple suivant illustre l'invention sans la limiter Comprimé % (poids) mizolastine 4,8 Huile de ricin hydrogénée 12,0 Lactose 60,0 Cellulose microcristalline 9,6 Acide L-tartrique 9,6 Polyvidone 2,9 Silice colloïdale anhydre 0,2 Stéarate de magnésium 0,9 Eau purifiée Q.S. Total 100,0 Enrobage Méthylhydroxypropylcellulose 74,0 Dioxyde de titane (E171) 18,5 Propylène glycol 7,5 Eau purifiée Q.S. Total 100,0 Le profil de dissolution obtenu avec une formulation selon l'invention est donné dans la figure 1. Ce profil donne environ 50 % de produit dissous en 1 heure, 100 % de produit dissous en 3 à 5 heures et il est indépendant du pH. Le profil de dissolution obtenu avec une formulation identique à celle de l'invention mais ne contenant pas d'acide L-tartrique est donné dans la figure 2. La cinétique plasmatique d'une forme pharmaceutique selon l'invention contenant 10 mg de mizolastine a été étudiée chez le volontaire sain après une administration unique par voie orale, comparativement à une gélule standard à libération immédiate contenant 10 mg de mizolastine. Le tableau 1 présente les paramètres cinétiques et la figure 3 les courbes des cinétiques plasmatiques, obtenus respectivement avec chaque formulation ; la cinétique plasmatique obtenue avec la forme pharmaceutique selon l'invention permet d'éviter tout pic plasmatique sans perdre de biodisponibilité. La cinétique plasmatique d'une forme pharmaceutique selon l'invention a également été étudiée en comparaison avec la même formulation sans acide L-tartrique. L'étude a été réalisée chez douze volontaires sains après une administration unique par voie orale d'un comprimé selon l'invention contenant 10 mg de mizolastine ou du même comprimé sans acide L-tartrique. Le tableau 2 montre que la biodisponibilité de la formulation ne contenant pas l'acide L-tartrique représente seulement 43 % de celle observée avec la formulation selon l'invention contenant l'acide L-tartrique. Les valeurs de Cmax et les AUC (0-) sont respectivement 1,5 et 2 fois plus élevées pour la formulation contenant l'acide L-tartrique que pour celle n'en contenant pas. En outre pour la formulation avec l'acide L-tartrique, les index de variation mini-maxi sont beaucoup plus faibles, ce qui suggère une grande régularité dans la libération. L'ensemble des résultats montre que les formulations selon l'invention présentent - un profil de dissolution indépendant du pH, - une libération in vivo qui évite tout pic plasmatique, - une biodisponibilité qui n'est pas diminuée par rapport à une formulation à libération immmédiate, - une plus faible variabilité des résultats de cinétique plasmatique. Revendications 1. Formulation pharmaceutique à libération prolongée contenant de la mizolastine, caractérisée en ce qu'elle comporte un noyau formé d'un comprimé à libération prolongée comportant de la mizolastine associée à une matrice grasse et à un acide à faible pK, le dit comprimé étant enrobé. 2. Formulation pharmaceutique à libération prolongée selon la revendication 1, caractérisée en ce que le rapport en poids entre la mizolastine et l'acide à faible pK est compris entre 0,3 et 1. 3. Formulation pharmaceutique à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que la matrice grasse est réalisé avec de l'huile de ricin hydrogéné ou avec des lécithines hydrogénées ou des acides gras à longue chaîne ou des triglycérides estérifiés avec des acides gras à chaîne moyenne. 4. Formulation pharmaceutique à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'acide à pK faible est choisi parmi les acides maléïque, tartrique, malique, fumarique, lactique, citrique, adipique succinique sous forme de racémates ou d'isomères. 5. Formulation pharmaceutique à libération prolongée selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'acide à pK faible est l'acide L-tartrique. 6. Formulation pharmaceutique à libération prolongée selon la revendication 5, caractérisée en ce que le rapport entre la mizolastine et l'acide L-tartrique est 0,5. 7. Formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en ce qu'elle contient de 1 à 25 mg de mizolastine.