FR 2745809 A1 19970912 FR 9602729 A 19960305 PROCEDE DE PREPARATION D'ISOSERINES UTILES DANS LA SYNTHèSE DE TAXOIDES THERAPEUTIOUEMENT ACTIVES La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'un acide de formule générale: dans laquelle R représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 ou R représente un radical R1-O- dans lequel R1 représente: - un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en 4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radieux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle ou a- ou B-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radieux furyle et thiényle, - ou un radical hétérocyclique saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, Ar représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou a- ou frnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, a- ou ssnaphtyle et hétérocycliques aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radieux phényles ou a- ou ssnaphtyles, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux phényles. Plus particulièrement, la présente invention concerne un procédé de préparation des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical phényle ou un radical R1-O- dans lequel R1 représente un radical tert-butyle, Ar représente un radical isobutyle, isobutényle, butényle, cyclohexyle, phényle, furyle-2, furyle-3, thiényle-2, thiényle-3, thiazolyle-2, thiazolyle4 ou thiazolyle-5 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. ll est connu de préparer les acides de formule générale (I) ou leurs esters à partir d'un ester de formule générale: qui peut être préparé selon le procédé décrit par E. Kamandi et coll., Arch. Pharmaz., 308, 135-141 (1975) ll a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention qu'un acide de formule générale (I) peut être obtenu par action de l'acide acétique puis de l'acide fluorhydrique sur un produit de formule générale: dans laquelle Ar est défini comme précédemment, R3 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R4 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou un reste d'alcool chiral comme le radical (1R,2S)-2-phénylcyclohexyle, et les symboles R' et les symboles R", identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un radical phényle, pour donner un produit de formule générale: dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment, qui est hydrogénolysé et acylé. Selon l'invention, un produit de formule générale (III) peut être obtenu par action d'une nitrone de formule générale: dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment, sur un acétal de cétène de formule générale: dans laquelle R4 et R' sont définis comme précédemment et l'un des symboles R5 et R6 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical de formule générale -O-Si(R")3 pour lequel R" est défini comme précédemment. Généralement, l'action de la nitrone de formule générale (V) sur l'acétal de cétène silylé s'effectue en présence d'iodure de zinc en opérant dans un solvant organique inerte et anhydre choisi parmi les hydrocarbures aliphatiques éventuellement halogénés tels que le dichlorométhane et les nitriles tels que l'acétonitrile à une température comprise entre -80 et 500C. Selon l'invention, l'isoxazolidinone de formule générale (IV) peut être obtenue par action sur un produit de formule générale (III) d'un acide organique tel que l'acide acétique à une température comprise entre 0 et 800C, suivie de l'acide fluofhydrique, de préférence en solution aqueuse, à un etempérature comprise entre 0 et 50"C. Selon l'invention, l'hydrogénolyse de l'isoxazolidinone de formule générale ('v) est effectuée par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium ou un dérivé du palladium tel que l'hydroxyde, supporté sur charbon dans un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que le méthanol, de préférence en présence d'un acide organique tel que l'acide acétique ou minéral tel que l'acide perchlorique. Généralement l'acylation du produit issu de lihydrogénolyse du produit de formule générale (IV) est effectuée in situ au moyen de chlorure de benzoyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale: R1-O-CO-X (VII) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-CO-O-R1 en présence d'une base minérale ydrogénocarbonate de sodium) ou organique (triéthylamine) à une température comprise entre 0 et 50"C. Le dérivé silylé de formule générale (VI) peut être obtenu par action d'un halogénure silylé de formule générale: Hal-Si(R")3 (VIII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R" est défini comme précédemment, sur un glycolate de formule générale: dans laquelle R4 est défini comme précédemment, en opérant en présence d'une base telle que l'imidazole dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle R" et R4 sont définis comme précédemment, qui, après énolisation au moyen par exemple d'un amidure tel que le tétraméthylpipéridure de lithiumou le bis(triméthylsilyl)amidure de lithium, éventuellement en présence d'hexaméthylphosphoramide, dans un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofurane, est traité par un halogénure silylé de formule générale: Hal-Si(R')3 (XI) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R' est défini comme précédemment en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofurane, pour donner le produit de formule générale (xi). La nitrone de formule générale (V) peut être obtenue par action d'une hydroxylamine de formule générale: dans laquelle R3 est défini comme précédemment, éventuellement sous forme d'un sel tel que l'oxalate ou le chlorhydrate, sur un aldéhyde de formule générale: Ar-CHO (XIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment, en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le tétrahydrofurane en présence d'un base telle que l'hydrogénoearbonate de sodium. Les produits de formule générale (I) sont particulièrement utiles pour préparer les dérivés du docétaxel et du paclitaxel qui sont décrits en particulier dans les brevets EP 0 253 738, EP 0 600 517, WO 92/09589, WO 94/13654 ou WO 94/20484. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 Dans un ballon monocol muni d'un système d'agitation magnétique efficace, on met en solution 55,5 mg (0,196 mmole) de 2-a-méthylbenzyl-(R)-4-hydroxy-3- phényl-5- isoxazolidinone-(S,S) dans 3,2 cm3 de méthanol anhydre. On ajoute en une seule fois 19,4 mg de Pd(OH)2/C (catalyseur de Pearlman). Le ballon est purgé à l'argon puis on met sous atmosphère d'hydrogène puis agite vigoureusement à une température voisine de 20"C. On ajoute quelques gouttes d'acide perchlorique. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mincie. Lorsque l'hydrogénolyse est terminée, le réacteur est purgé à l'argon puis on ajoute une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium 10 Go pour la neutralisation jusqu'à pH = 7 (contrôle au papier pH). On ajoute alors 4,7 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium 10 % puis on maintient le mélange réactionnel à 4"C sous atmosphère d'argon. On ajoute 68 Fl (82,3 mg ; 0,586 mmole) de chlorure de benzoyle et la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout l'acide aminé a été consommé, le mélange réactionnel est acidifié jusqu'à pH = 1 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 6N (contrôle au papier pH) puis est extrait 3 fois par 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur coton et célite et concentrées sous pression réduite. Le résidu solide est repris dans une quantité minimale d'acétone.Après addition d'un grand volume d'hexane, l'acide 3-benzoylamin2-hydroxy-3-phénylpropionique- (25,3 S) qui précipite est séparé par filtration sur fritté. Après lavage du fritté à l'acétone et évaporation de la solution acétonique on obtient 57 mg d'acide 3-benzoylamino2- hydroxy-3-phénylpropionique-(2S,3S) sous forme d'un solide blanc. L'acide obtenu précédemment est mis en solution dans le dichlorométhane à 0 C puis est traité par une solution éthérée de diazométhane jusqu'à persistance de la coloration jaune. Après disparition de cette coloration à température ambiante, la solution est concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 53 mg d'un solide blanc qui est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant : acétate d'méthyle hexane, 2-8 puis 4-6 en volumes) pour donner, avec un rendement de 73 to, 42,6 mg (0,142 mmole) de 3-benzoylamino-2-hydroxy3-phénylpropionate-(2S,3S) de méthyle pur sous forme d'un solide blanc cristallin dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de RMN 1H (200 MHz ; déplacements chimiques en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 3,05 (d, J = 6,5, 1H); 3,71 (s, 3H); 4,70 (dd, J = 6,5 et 3,8, 1H); 5,61 (dd, J = 8,6 et 3,8, 1H); 7,14 (d déformé, J = 8,6, 1H); 7,25-7,36 (m, 5H); 7,37-7,56 (m, 3H); 7,76-7,84 (m, 2H). - spectre de RMN 13C (75,5 MHz ; déplacements 6 en ppm) : 52,5 (CH3) ; 55,6 (CH) ; 73,0 (CH) ; 127,0 (2 CH) ; 127,4 (2 CH) ; 128,2 (CH) ; 128,5 (4 CH) ; 131,6 (CH) ;134,1 (C) ; 136,6 (C) ; 166,7 (C) ; 172,1 (C). - spectre I.R (en comprimé avec KBr) principales bandes d'absorption caractéristiques à 3446 (bande large) ; 3323 ; 3089 ; 3064 ; 3032 ; 3004 ; 2954 2850; 1745 ; 1643 ; 1604 ; 1581; 1534; 1493 ; 1454; 1439 ; 1448 ; 1361 ; 1322 1293 ; 1257; 1204; 1156; 1078; 1059; 1023 ; 931 ; 889 ; 845 ; 800; 769 ; 718; 702; 692 ; 660 ; 623 ; 617; 581 cm-1. - spectre de masse (i.c. ; NH3 + isobutane) M/Z: 300 (MH+) 20 - pouvoir rotatoire [a]D = - 21,9 (c = 1,03 ; CHCl3). Ce produit a été décrit par O-M. Gou, Y-C. Liu et C-S. Chen, J. Org. Chem., 58, 1287-1289 (1993). La 2-a-méthylbenzyl- (R) -4-hydroxy3-phényl-5-isoxazolidinone- (S,S) peut être préparée selon l'une des méthodes suivantes: 1) Dans un ballon monocol, maintenu sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on ajoute 800 mg (1,47 mmole) du mélange des 4 diastéréoisomères de 3- (N-tert-butyldiméthylsilyloxy-N-a-méthylbenzyl (R) -amino) - 3-phényl-2-triéthylsilyloxy-propionate de méthyle et 30 cm3 d'acide acétique. Le ballon fermé est chauffé à 50"C jusqu'à disparition du produit de départ (détermination par chromatographie sur couche mince). Après refroidissement à une température voisine de 20"C, on ajoute 15 cm3 d'une solution aqueuse d'acide fluorhydrique 0,1 M. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20"C puis concentré presque à sec sous pression réduite. Le concentrat est dilué par de l'éther puis neutralisé par addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation puis lavée par une solution saturée de chlorure de sodium et enfin séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (1-9 à 2-8 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 71 %, 294 mg (1,04 mmole) de 4-hydroxy-2-améthylbenzyl- (R)- 3-phényl-5-isoxazolidinone- (S,S) majoritaire dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de RMN 1H (200 MHz ; déplacements chimiques 6 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,56 (d, J = 7,1, 3H); 2,64 (d déformé, J = 3,2, 1H); 3,86 (d, J = 10,9, 1H); 32,95 (q, J = 7,1, 1H); 4,56 (dd déformé, J = 10,9 et 3,2, 1H); 7,15-7,27 (m, 2H) ; 7,28-7,36 (m, 3H) ; 7,38-7,45 (m, 5H) (dans certaines conditions de concentration les signaux à 2,64 et 4,56 ne sont pas couplés : 2,74 (s large, 1H) et 4,56 (d, = 10,9, 1H)]. - spectre RMN 13C (50,3 MHz ; déplacements 6 en ppm) : 20,0 (CH3) ; 63,4 (CH) 73,1 (CH) ; 75,8 (CH) ; 127,7 (2 CH) ; 128,3 (4 CH) ; 129,1 (4 CH) ; 172,8 (C). - spectre I.R. (pur) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3342 ; 3089; 3064 ; 3032 ; 2983 ; 2937 ; 2880; 1782; 1497; 1456; 1377; 1314; 1203 ; 1131; 1075; 1030; 1008; 927; 868; 825; 792; 765; 711 et 698 cm-l. - spectre de masse (i.e.) M/Z : 283 (M+ ; 7 %) ; 226 (M+ - C2HO2; 4 %) ; 120 ((C6H5CH(CH3)NH+ ; 4 %) ; 105 ([C6H5CH(CH3)]+ ; 100 %) ; 91 (C7H7+ 11 %); 77 (C6Hs+; 28 %); 65 (5 %); 51 (14 %); 39 (12 %). 20 - pouvoir rotatoire [a]D = + 147,9 (c =1,26; CHCl3). Le 3- (N-tert-butyldiméthylsilyloxy-N-a-méthylbenzyl-amino)-3-phényl-2triéthylsilyloxy-propionate de méthyle peut être préparé de la manière suivante: Dans un ballon monocol, maintenu sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit 293 mg (1,30 mmole) de (R)-C-phényl N-a-méthylbenzyl nitrone et 2,6 cm3 d'un mélange dichlorométhane-acétonitrile (1-1 en volumes). A la solution obtenue, on ajoute de l'iodure de zinc, préalablement séché pendant 10 minutes à 300 C sous 0,003 kPa, en quantité suffisante pour obtenir une solution laiteuse hétérogène puis on ajoute, goutte à goutte en 1 heure, 831 mg (2,60 mmoles) de 1 -tert-butyldiméthylsilyloxy- 1 -méthoxy-2-triéthylsilyloxyéthène (E/Z = 74/26). Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 200C. On ajoute 50 cm3 d'éther éthylique puis on hydrolyse par addition de 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation puis lavée successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange éther éthylique-hexane (1-99 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 98 %, 696 mg (1,28 mmole) de 3-(N-tert-butyldiméthylsilyloxy-N-a- méthylbenzyl (R) - amino) - 3 -phényl-2-triéthylsilyloxy-propionate de méthyle sous forme d'un mélange des 4 diastéréomères dont les caractéristiques sont les suivantes: a) diastéréomère majoritaire anti 2S,3S: - spectre RMN 1H (300 MHz ; déplacements chimiques ô en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,20-0,40 (m, 9H); 0,26 (s, 3H); 0,51 (s, 3H); 0,62 (t, J = 7,9, 9H); 0,96 (s, 9H); 1,26 (d, J = 6,6, 3H); 3,71 (s, 3H); 3,80 (q, J = 6,6, 1H); 4,14 (d, J = 10,4, 1H); 4,68 (d, J = 10,4, 1H); 7,10-7,50 (m, 10H). b) diastéréomère minoritaire anti 2R,3R (pics principaux): - spectre RMN 1H (300 MHz ; déplacements chimiques 6 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) 1,02 (d, J = 6,9, 3H); 3,57 (s, 3H); 4,23 (q, J = 6,9, 1H); 4,55 (d, J = 9,7, 1H). c) diastéréomère syn majoritaire: - spectre RMN 1H (300 MHz ; déplacements chimiques ô en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,18 (s, 3H); 0,26 (s, 3H); 0,59 (q, J = 7,6, 6H); 0,90-1,00 (m, 18H) ; 1,35 (d, J = 6,6, 3H); 3,23 (s, 3H); 3,94 (q, J = 6,6, 1H); 4,00 (d, J = 7,8, 1H); 4,72 (d, J = 7,8, 1H); 7,10-7,50 (m, 10H). d) diastéréomère syn minoritaire: - spectre RMN 1H (300 MHz ; déplacements chimiques 6 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,13 (s, 3H); 0,59 (q, J = 7,6, 6H); 0,90-0,95 (m, 18H) ; 1,01 (d, J = 6,9, 3H); 3,38 (s, 3H); 4,2 (d déformé, 1H); 4,44 (q, J = 6,9, 1H); 4,58 (d, J = 6,1, 1H); 7,10-7,50 (m, 10H). - spectre I.R. du mélange (pur) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3088, 3063, 3029, 2955, 2913, 2879, 2858, 2805, 2737, 2707, 1945, 1878, 1805, 1756, 1743, 1605, 1785, 1494, 1472, 1462, 1454, 1435, 1415, 1388, 1369, 1361, 1276, 1255, 1192, 1167, 1118, 1006, 939, 922, 890, 836, 806, 781, 767, 748, 730, 700 et 671 cl~1. - spectre de masse (i.c. ; NH3 + isobutane) du mélange :M/Z = 544 (MH+, 92 %) ; 340 (M+ - C9H2003Si ; 100 %) ; 236 (15 to); 105 ([C6H5CH(CH3)]+; 69 %). Le 1-tert-butyldiméthylsilyloxy- 1 -méthoxy-2-triéthylsilyloxyéthène (E/Z = 74/26) peut être préparé de la manière suivante: Dans un ballon monocol flambé puis refroidi, maintenu sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit 2,0 cm3 (1,67 g; 11,9 mmoles) de tétraméthylpipéridine et 48 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. La solution obtenue est refroidie à 0 C, puis on ajoute goutte à goutte 4,3 cm3 (10,8 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5 M dans hexane. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à 0 C, puis refroidi à -1000C (température du bain). On ajoute rapidement goutte à goutte une solution de 1,93 g (12,8 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle dans 4 cm3 de tétrahydrofurane anhydre, puis lentement, en 5 minutes, une solution de 2,04 g (10 mmoles) de triéthylsilyloxyacétate de méthyle dans 8 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à la même température, puis on laisse remonter la température au voisinage de 20"C sans enlever le bain réfrigérant. On agite encore pendant 1 heure à une température voisine de 20"C, puis on ajoute 400 cm3 d'hexane. Après filtration sur sur célite et concentration sous pression réduite, le résidu orange opaque obtenu est repris dans l'hexane et lavé 1 fois avec une solution aqueuse saturée d' hydrogénocarbonate de sodium et 2 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Après distillation du résidu orange limpide au four à boules sous pression réduite (0,004 kPa) à 110-1300C, on obtient, avec un rendement de 58 %, 1,83 g (5,8 mmoles) de 1-tertbutyldiméthylsilyloxy 1-méthoxy-2-triéthylsilyloxyéthène (E/Z = 74/26) sous forme d'une huile incolore qui est conservée à -30 OC et qui présente les caractéristiques suvantes: - spectre RMN 1H de l'isomère majoritaire(200 MHz ; déplacements chimiques 6 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : ô 0,16 (s, 6H); 0,65 (q, J = 7,8, 6H); 0,94 (s, 9H); 0,98 (t, J = 7,8, 9H); 3,64 (s, 3H); 5,43 (s, 1H). - spectre I.R. (pur) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3061; 2957 ; 2937 ; 2914 ; 2879 ; 2860 ; 2804 ; 2736 ; 2707; 1701 ; 1472; 1463 1444; 1413 ; 1362; 1327; 1229; 1178; 1058; 1006 ; 966 ; 913 ; 840 ; 826 ; 810; 784; 745 et 680 cm-1. Le triéthylsilyloxyacétate de méthyle peut être préparé de la manière suivante: Dans un ballon monocol, maintenu sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on ajoute 17 g (250 mmoles) d'imidazole et 100 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre. On ajoute rapidement 7,7 cm3 (9,00 g 100 mmoles) d'hydroxyacétate de méthyle, puis rapidement goutte à goutte 20,3 cm3 (18,2 g ; 120 mmoles) de chlorure de triéthylsilyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 nuit à une température voisine de 20"C puis dilué par addition de pentane et enfin hydrolysé par une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation puis lavée 1 fois avec la solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 1 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement voisin de 100 to, 129 g de triéthylsilyloxyacétate de méthyle sous forme d'un liquide incolore dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre RMN 1H (200 MHz ; déplacements chimiques ô en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,65 (qd, J = 8,0 et 1,5, 6H); 0,98 (t, J = 8,0, 9H); 3,75 (s, 3H); 4,25 (s, 2H). - spectre RMN 13C (75,5 MHz ; déplacements 6 en ppm) : 4,1(3 CH2) ; 6,2 (3 CH3) ; 51,3 (CH3) ; 61,1 (CH2) ; 171,8 (C). - spectre I.R. (pur) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 2956; 2914 2879 ; 2808; 1766; 1742; 1462; 1436; 1415; 1381; 1289; 1270; 1239 ; 1211; 1149; 1016; 1007; 976; 889; 851; 788; 742 et 672 cm-l. - spectre de masse (i.c.; NH3 + isobutane) M/Z : 222 ((M + NH4)+, 69 Go); 205 (MH+ ; 62%); 175 (M±C2H5; 100%); 132 (20 %); 117 (21 %). La (R)-C-phényl-N-a-méthylbenzyl nitrone peut être préparée de la manière suivante: Dans un ballon monocol, maintenu sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit 11,36 g (50 mmoles) d'oxalate de (R)-Na-méthylbenzylhydroxylamine et 250 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. A la solution obtenue on ajoute 16,8 g (200 mmoles) d'hydrogénocarbonate de sodium, puis 5,08 cm3 (5,3 g ; 50 mmoles) de benzaldéhyde et un excès de sulfate de magnésium. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 nuit à une température voisine de 20"C puis filtré sur fritté recouvert de sulfate de sodium. Les solides sont rincés 3 fois avec du tétrahydrofurane et 2 fois avec du dichlorométhane. Les filtrats réunis sont concentrés à sec sous pression réduite. L'huile orange ainsi obtenue est chromatographiée sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (2-8 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 98 zou 11,04 g (49 mmoles) de (R)-C-phényl-N-a-méthylbenzyl nitrone sous forme d'une huile incolore qui cristallise à 0 C et qui présente les caractéristiques suivantes: - spectre RMN 1H (200 MHz ; déplacements chimiques ô en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,87 (d, J = 6,9, 3H); 5,16 (q, J = 6,9, 1H); 7,20-7,40 (m, 3H); 7,40-7,60 (m, 6H); 8,15-8,30 (m, 2H). - spectre RMN 13C (50,3 MHz ; déplacements ô en ppm) 18,8 (CH3); 74,6 (CH) 126,9 (2 CH); 128,1(2 CH) ; 128,3 (3 CH) ; 128,4 (2 CH) ; 129,9 (CH) ; 130,4 X); ; 132,6 (CH) ; 138,3 (C). L'oxalate de la (R)-N-a-méthylbenzylhydroxylamine peut être préparé selon la méthode décrite par M.R. Uskokovic, Tetrahedron, AL 3455-3462 (1985). 2) Dans un ballon monocol, maintenu sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on ajoute 168 mg (0,244 mmole) du mélange des 4 diastéréoisomères de 3- (N-tert-butyldiméthylsilyloxy-N-a-méthylbenzyl (R) -amino) - 3-phényl-2-triéthylsilyloxy-propionate de (1 R,2S) -2-phénylcyclohexyle et 4,8 cm3 d'acide acétique. Le ballon fermé est chauffé à 500C jusqu'à disparition du produit de départ (détermination par chromatographie sur couche mince). Après refroidissement à une température voisine de 200C, on ajoute 2,44 cm3 d'une solution aqueuse d'acide fluorhydrique 0,1 M. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20"C puis concentré presque à sec sous pression réduite. Le concentrat est dilué par de l'éther puis neutralisé par addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation puis lavée par une solution saturée de chlorure de sodium et enfin séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (1-9 à 2-8 en volumes. on obtient ainsi, avec un rendement de 74 Go, 51,2 mg (0,181 mmole) de 4-hydroxy-2-améthylbenzyl- (R) -3-phényl4-hydroxy-5 - isoxazolidinone- (S ,S) dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu précédemment sous 1). Le 3-(N-tert-butyldiméthylsilyloxy-N-a-méthylbenzyl(R)-amino)-3-phényl-2- triéthylsilyloxypropionate -(S,S) de (1R,2S)-2-phénylcyclohexyle peut être préparé de la manière suivante: Dans un ballon monocol, maintenu sous atmosphère d'argon, muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit 110 mg (0,488 mmole) de (R)-Cphényl-N-a-méthylbenzyl nitrone e acétonitrile (1-1 en volumes). A la solution obtenue, on ajoute de l'iodure de zinc, préalablement séché pendant 10 minutes à 300"C sous 0,003 kPa, en quantité suffisante pour obtenir une solution laiteuse hétérogène, puis on ajoute, goutte à goutte en 1 heure, 450 mg (0,972 mmole) de (Z)-tert-butyldiméthylsilyloxy-1- [(1 R,2S) -2-phénylcyclohexyloxy] -2-triéthylsilyloxyéthène. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20"C. On ajoute 20 cm3 d'éther éthylique puis on hydrolyse par addition de 6 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation puis lavée successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbnate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange éther éthylique-hexane (1-99 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 98 to, 329 mg (0,478 mmole) de 3-(N-tert-butyldiméthylsilyloxy-N- améthylbenzyl(R)-amino)-3-phényl-2-tiéthylsilyloxy-propionate-(S,S) de (1 R,2S) -2- phénylcyclohexyle dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre RMN 1H (200 MHz ; déplacements chimiques 6 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,04 (q, J = 7,9, 6H); 0,25 (s, 3H); 0,38 (s, 3H); 0,55 (t, J = 7,9, 9H); 0,96 (s, 9H); 1,29 (d, J = 6,7, 3H); 1,40-1,70 (m, 4H); 1,75-2,05 (m, 3H); 2,35-2,50 (m, 1H); 2,77 (td déformé, J = 11,0 et 3,4, 1H); 3,97 (q, J = 6,7, 1H); 4,18 (d, J = 7,9, 1H); 4,51 (d, J = 7,9, 1H); 4,96 (td déformé, J = 10,2 et 4,5, 1H); 7,05-7,45 (m, 15H). - spectre RMN 13C (75,5 MHz; déplacements 6 en ppm) : -3,8 (CH3); -2,6 (CH3); 4,4 (CH2); 6,5 (3 CH3); 18,8 (C) ; 21,0 (CH3); 24,8 (CH2); 25,9 (CH ; 26,6 (3 CH3); 32,3 (CH2); 34,6 (CH2); 49,7 (CH) ; 64,9 (CH) ; 71,5 (CH) ; 71,9 (CH) 77,4 (CH) ; 126,5 (CH) ; 126,7 (CH) ; 126,9 (CH) ; 127,6 (2 CH) ; 127,8 (2 CH) 128,2 (2 CH); 128,4 (2 CH) ; 128,7 (CH) ; 131,8 (2 CH) ; 135,3 (C); ; 143,3 C); ; 143,7 X); 172,5 (C). - spectre I.R. (pur) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3087 ; 3062; 3030 ; 2950 ; 2934; 2876 ; 2857 ; 2805 ; 2735 ; 2707; 1942; 1882; 1798; 1744; 1605 ; 1595; 1494; 1472; 1462; 1453; 1414; 1372; 1360; 1246; 1170; 1123; 1071; 1046; 1009; 933; 888; 870; 835 ;816 ; 780 ;750 ; 740; 699 et 671 cm1. - spectre de masse (i.e.) M/Z = 688 (M+; 0,009 io); 672 (0,041 %) ; 658 (0,085 %) 630 (0,130 %) ; 602 (0,163 %); 340 ([M - C20H3203Si]+; 46 %) ; 236 (38 %) ; 159 ([236 - C6Hs]+; 7 %) ; 105 ([C6H5CH(CH3)]+; 100 %) ; 91 (C6H5CH2+ ; 71 %) 75 (32 %); 41 (6 %). - pouvoir rotatoire [cD20 = +2,0 (c = 1,59 ; chloroforme). Le (Z) - 1 -tert-butyldiméthylsilyloxy-1-(1R,2S)-2-phénylcyclohexyloxy-2- triéthylsilyloxyéthène peut être préparé de la manière suivante: Dans un monocol flambé puis refroidi, maintenu sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit 2,2 cm3 (1,68 g; 10,4 mmoles) d'hexaméthyldisilazane et 34 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. La solution obtenue est refroidie à 0 C. et on ajoute goutte à goutte 4,5 cm3 (9,5 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,1 M dans l'hexane. Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à OOC, puis refroidi à -780C. On ajoute alors goutte à goutte 8,6 cm3 dthexaméthylphosphoramide. Après 5 minutes, la solution est refroidie à -100 C (température du bain), puis on ajoute lentement en 5 minutes une solution de 3,00 g (8,6 mmoles) de triéthylsilyloxyacétate de (lR,2S)-2-phénylcyclohexyle dans 3,4 cm3 de tétrahydrofurane anhydre puis une solution de 1,69 g (11,2 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle dans 1,7 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange réactionnel est agité pendant 10 minutes à la même température, puis on laisse remonter à une température voisine de 20 C sans enlever le bain réfrigérant. On agite encore pendant 1 heure à une température voisine de 20"C, puis on hydrolyse par addition de 86 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et de 260 cm3 d'hexane froid. La phase organique séparée par décantation est lavée 3 fois à l'eau (86 cm3), séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu est distillé au four à boules sous pression réduite (0,003 kPa) à 150-160"C. On obtient ainsi avec un rendement de 73 fio, 2,92 g (6,3 mmoles) de (Z)-1-tert-butyldiméthylsilyloxy-1-(1R,2S)-2-phénylcyclohexyloxy- 2-triéthylsilyloxyéthène sous d'une huile incolore à jaune pâle qui est conservée à 30"C, et dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de RMN 1H (300 MHz ; déplacements chimiques 6 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : -0,06 (s, 3H); 0,01 (s, 3H); 0,55 (q, J = 7,9, 6H); 0,86 (s, 9H); 0,91 (t, J = 7,9, 9H); 1,20-1,95 (m, 7H); 2,25-2,35 (m, 1H); 2,55 (td, J = 11,2 et 3,8, 1H); 3,83 (td déformé, J = 10,0 et 4,2, 1H); 5,11 (s, 1H); 7,10-7,35 (m, 5H). - spectre deRMN 13C (75,5 MHz ; déplacements 6 en ppm) : -4,4 (2 CH3) ; 4,7 (3 CH2) ; 6,6 (3 CH3) ; 18,2 (C) ; 24,8 (CH2) ; 25,7 (3 CH3) ; 25,9 (CH2) ; 32,4 (CH2); 34,0 (CH2) ; 50,5 (CH) ; 81,1 (CH) ; 109,9 (CH) ; 126,1 (CH) ; 128,0 (2 CH) ; 128,1 (2 CH) ; 144,2 (C) ; 145,9 (C). - spectre I.R. (pur) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3083 ; 3063 3030 ; 2955 ; 2932 ; 2879 ; 2858 ; 2804 ; 2737 ; 2707; 1704; 1604; 1494; 1472; 1463 ; 1450; 1413 ; 1362 ; 1348; 1331; 1251; 1202; 1159 ; 1050; 1031 ; 1006 975; 944; 908; 872; 839; 811 ; 785 ; 748; 732; 698 et 673 cm-l. Le triéthylsilyloxyacétate de (lR,2S)-2-phénylcyclohexyle peut être préparé de la manière suivante: Dans un ballon monocol, maintenu sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on ajoute 2,8 g (41 mmoles) d'imidazole et 40 cm3 de N,N-diméthylformamide anhydre. On ajoute rapidement 3,89 g (16,6 mmoles) d'hydroxyacétate de (lR,2S)-2-phénylcyclohexyle en solution dans 1 cm3 de N,Ndiméthylformamide, puis rapidement goutte à goutte 3,35 cm3 (3,0 g ; 20,0 mmoles) de chlorure de triéthylsilyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 nuit à une température voisine de 20"C puis dilué par addition de pentane (240 cm3) et enfin hydrolysé par une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation puis lavée 1 fois avec la solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium et 1 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement voisin de 100 %, 5,80 g de triéthylsilyloxyacétate de (lR,2S)-2-phénylcyclohexyle sous forme d'un liquide incolore dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de RMN 1H (200 MHz ; déplacements chimiques ô en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,47 (qd, J = 8,0 et 1,0, 6H); 0,86 (t, J = 8,0, 9H); 1,20-1,75 (m, 4H); 1,75-2,00 (m, 3H); 2,05-2,30 (m, 1H); 2,64 (td, J = 11,0 et 3,7, 1H); 3,89 (ABq, JAB = 16,7, AA-6B = 36,1, 2H); 5,06 (td déformé, J = 10,5 et 4,5, 1H); 7,107,30 (m, 5H). - spectre de RMN 13C (75,5 MHz ; déplacements 6 en ppm) : 4,1 (3 CH2) ; 6,4 (3 CH3) ; 24,7 (CH2) ; 25,7 (CH2) ; 32,2 (CH2) ; 33,9 (CH2) ; 49,7 (CH) ; 61,0 (CH2) 76,0 (CH); 126,3 (CH) ; 127,3 (2 CH) ; 128,2 (2 CH) ; 142,8 (C) ; 170,8 (C). - spectre I.R. (pur) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3085 ; 3063 3030 ; 3003 ; 2951; 2937 ; 2876 ; 2861; 2805 ; 2737; 1755; 1736; 1730; 1603 1494; 1450; 1414; 1386; 1358; 1318 ; 1287; 1268 ; 1239; 1204; 1149; 1124; 1017; 962; 823 ;786; 744 et699cm1. - pouvoir rotatoire [&alpha;]D23 = - 16,7 (c = 2,15 ; CHCl3). L'hydroxyacétate de (1R,2S)-2-phénylcyclohexyle peut être préparé selon la méthode décrite par G.I. Georg, J. Med. Chem., 35, 4230-4237 (1992). EXEMPLE 2 Dans un monocol muni d'un système d'agitation magnétique efficace, 58 mg (0,205 mmole) de 4-hydroxy-2-a-méthylbenzyl (R)-3-phényl-5-isoxazolidinone- (S,S) sont mis en solution dans 3 cm3 d'un mélange méthanol-acide acétique (98-2 en volumes). On ajoute en une seule fois 17,6 mg de Pd(OH)C (catalyseur de Pearlman). Le ballon est purgé à l'argon et on met sous atmosphère d'hydrogène et agite vigoureusement à une température voisine de 20"C en suivant la réaction par chromatographie sur couche mince. Lorsque l'hydrogénolyse est terminée, le réacteur est purgé à l'argon. On neutralise par addition de triéthylamine (contrôle au papier pH), puis on ajoute 6 équivalents de triéthylamine (171 pl; ; 124 mg; 1,23 mmole) et 5 équivalents de di-tert-butyl dicarbonate (223 mg ; 1,02 mmole). On agite à une température voisine de 20"C pendant une nuit. Le mélange réactionnel est dilué dans le méthanol et filtré sur papier filtre plissé pour éliminer le catalyseur. On extrait à l'éther et lave la phase éthérée à l'eau. La phase aqueuse est acidifiée à 0 C par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH = 2-4. La phase aqueuse acide est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phase organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi à acide 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3 -phénylpropionique- (2S,3S) sous forme d'un solide blanc. L'acide obtenu précédemment est mis en solution dans le dichlorométhane à 0 C puis est traité par une solution éthérée de diazométhane jusqu'à persistance de la coloration jaune. Après disparition de cette coloration à température ambiante, la solution est concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi un solide beige qui est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (1-9 à 2-8). On obtient ainsi, avec un rendement de 81 zou 49,0 mg (0,166 mmole) de 3-tert-butoxycarbonylamino- 2-hydroxy-3 -phénylpropionate- (2S,3S) de méthyle pur sous forme d'un solide blanc cristallin dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de RMN 1H (200 MHz ; déplacements chimiques 6 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 1,41 (s large, 9H); 2,85 (d déformé, J = 6,9, 1H); 3,68 (s, 3H); 4,58 (dd déformé, J = 6,2 et 3,4, 1H); 5,08 (dd déformé, J = 8,7 et 2,6, 1H); 5,57 (d déformé, J = 7,9, 1H); 7,15-7,40 (m, 10H). - spectre de RMN 13C (100 MHz ; déplacements 6 en ppm) : 28,3 (3 CH3) ; 52,6 (CH3) ; 56,7 (CH) ; 73,3 (CH) ; 79,9 (C); 127,2 (2 CH) ; 128,1 (CH) ; 128,5 (2 CH) ; 136,7 (C) ; 155,0 (C) ; 172,3 (C). - spectre I.R. (en comprimé en mélange avec KBr) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3387 ; 3362 ; 3038 ; 3024 ; 3008 ; 2995 ; 2978 ; 2947 ; 1722 1693; 1518 ; 1456 ; 1439 ; 1412 ; 1390; 1367; 1318 ; 1290 ; 1234; 1211 ; 1172; 1111 ; 1084; 1064; 1041; 1013 ; 987 ; 866 ; 779 ; 764 ; 737 ; 702 ; 619 ; 579 et 519 cm-1. 20 - pouvoir rotatoire [ ]D = + 30,1 (c =0,5; CHCl3). EXEMPLE 3 Dans un ballon monocol muni d'un système d'agitation magnétique efficace, on met en solution 55,1 mg (0,205 mmole) de 2-benzyl4-hydroxy-3-phényl-5 isoxazolidinone-(S,S) dans 3,2 cm3 de méthanol anhydre. On ajoute en une seule fois 20,5 mg de Pd(OH)2/C (catalyseur de Pearlman). Le ballon est purgé à l'argon et on met sous atmosphère d'hydrogène et on agite vigoureusement à une température voisine de 20"C puis on ajoute quelques gouttes d'acide perchlorique. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque l'hydrogénolyse est terminée, le mélange réactionnel est neutralisé à l'aide de triéthylamine (contrôle au papier pH), puis on ajoute 6 équivalents de triéthylamine (171 Fl; ; 124 mg ; 1,23 mmole) et 5 équivalents de di-tert-butyl dicarbonate (22,3 mg ; 1,02 mmole). On agite à une température voisine de 20"C pendant une nuit puis on dilue le mélange réactionnel dans le méthanol et le filtre sur papier filtre plissé pour éliminer le catalyseur. On extrait à l'éther et lave la phase éthérée à l'eau. La phase aqueuse est acidifiée à 0 C par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH = 2-4. La phase aqueuse acide est extraite 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium filtrées, et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi l'acide 3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phénylpropionique- (2S,3S) sous forme d'un solide blanc qui traité dans les conditions de l'exemple 2 fournit, avec un rendement de 70 zou 42,1 mg (0,143 mmole) de 3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phénylpropionate-(2S,3S) de méthyle dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit de l'exemple 2. La 2-benzyl4-hydroxy-3-phényl-5-isoxazolidinone- (S,S) peut être préparée de la manière suivante: Dans un ballon monocol, maintenu sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on ajoute 400 mg (0,59 mmole) de 3-(N-benzyl Ntert-butyldiméthylsilyloxy-amino) -3-phényl-2-triéthylsilyloxypropionate- (S,S) de (1R,2S)-2-phénylcyclohexyle et 12 cm3 d'acide acétique. Le ballon fermé est chauffé à 50"C jusqu'à disparition du produit de départ (détermination par chromatographie sur couche mince). Après refroidissement à une température voisine de 20"C, on ajoute 100 FVcm3 d'une solution aqueuse d'acide fluorhydrique concentrée. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à une température voisine de 20"C puis concentré presque à sec sous pression réduite. Le concentrat est dilué par de l'éther puis neutralisé par addition d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation puis lavée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et enfin séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (1-9 à 2-8 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 81 to, 130 mg (0,48 mmole) de 2-benzyl4-hydroxy-3-phényl-5isoxazolidinone-(S,S) majoritaire dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de RMN 1H (400 MHz ; déplacements chimiques 6 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 2,84 (d, J = 3,9, 1H); 3,92 (d, J = 14,8, 1H); 4,15 (d, J = 10,8, 1H); 4,24 (d, J = 14,8, 1H); 4,65 (dd, J = 10,8 et 3,9, 1H); 7,28-7,38 (m, 5H); 7,407,48 (m, 3H); 7,50-755 (m, 2H) [dans certaines conditions de concentration, le signal à 2,84 ppm n'est pas détecté et celui à 4,65 ppm devient alors un doublet (J = 10,8)]. - spectre de RMN 13C (75,5 MHz ; déplacements ô en ppm) : 60,9 (CH2) ; 75,6 (CH) ; 76,3 (CH) ; 127,7 (2 CH) 128,0 (CH) ; 128,5 (2 CH) ; 129,3 (4 CH) ; 129,4 (CH) ; 134,5 (C) ; 134,7 (C) ; 172,8 (C). - spectre I.R. (pur) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3418 ; 3107; 3088 ; 3063 ; 3032 ; 2880; 1779; 1603 ; 1496; 1456; 1364; 1281; 1251 ; 1191; 1136; 1083; 1028;928;910;817;761 761; 737 et 699 cm-1. - spectre de mase (i.c.; NH3) M/Z: 287 (M + NH4)+; 19 Go); 270 (MH+; 100%); 226 (MH+ - COL ; 17 QO); 196 (MH+ - C2H203; 80 Go); 124 (10 %) ; 106 (C6H5CH2NH+; 12 %) ; 76 (9 %). Le 3-(N-benzyl N-tert-butyldiméthylsilyloxy-amino)-3-phényl-2-triéthylsilyl- oxy-propionate-(S,S) de (1R,2S)-2-phénylcyclohexyle peut être préparé de la manière suivante: Dans un ballon monocol, maintenu sous atmosphère d'argon et muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit 662 mg (3,14 mmoles) de C-phényl-Nbenzyl nitrone et 6,3 cm3 d'un mélange dichlorométhane-acétonitrile (1-1 en volumes). A la solution obtenue, on ajoute de l'iodure de zinc, préalablement séché pendant 10 minutes à 300"C sous 0,003 kPa, en quantité suffisante pour obtenir une solution laiteuse hétérogène puis on ajoute, goutte à goutte en 1 heure, 2,9 g (6,27 mmoles) de (Z)-l-tert-butyldiméthylsilyloxy-l- (1R,2S)-2-phénylcyclohexyloxy-2- triéthylsilyloxyéthène. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à une température voisine de 20"C. On ajoute 100 cm3 d'éther éthylique puis on hydrolyse par addition de 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est séparée par décantation puis lavée successivement avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange éther éthylique-hexane (1-99 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 83 to, 1,75 g (2,60 mmoles) de 3 (N-benzyl N-tert-butyldiméthylsilyloxy- amino)-3-phényl-2-triéthylsilyloxy- propionate de (lR,2S)-2-phénylcyclohexyle dont les caractéristiques du diastérêoisomère majoritaire sont les suivantes: - spectre RMN 1H (200 MHz ; déplacements chimiques 6 en ppm ; constantes de couplage J en Hz) : 0,55-0,25 (m, 3H); -0,15-0,10 (m, 3H); 0,46 (qd, J = 7,9 et 2,7, 6H); 0,80-0,96 (m, 18H) ; 1,10-2,05 (m, 8H); 2,66 (td déformé, J = 11,2 et 3,4, 1H); 3,50-3,80 (m, partie A d'un AB, 1H); 3,93 (d, partie B d'un AB, J = 13,3, 1H); 4,46 (d, J = 4,1, 1H); 4,99 (td déformé, J = 10,5 et 3,7, 1H); 7,05-7,40 (m, 13H) 7,55-7,75 (m, 2H). - spectre RMN 13C (75,5 MHz ; déplacements ben ppm) :-5,5 (CH3) ; -4,9 (CH3) 4,7 (3CH2) ; 6,8 (3 CH3) ; 18,3 (C) ; 24,6 (CH2) ; 25,8 (CH2) ; 26,2 (3 CH3) ; 32,1 (CH2) ; 34,0 (CH2) ; 49,9 (CH) ; 59,3 (CH2) ; 71,7 (CH) ; 71,9 (CH) ; 76,5 (CH) 126,4 (CH) ; 126,9 (CH) ; 127,3 (CH) ; 127,5 (2 CH) ; 127,6 (2 CH) ; 127,7 (2 CH); 128,3 (2 CH) ; 130,4 (2 CH) ; 130,6 (2 CH) ; 135,7 (C) ; 139,2 (C) ; 143,0 (C); 172,5 (C). - spectre I.R. (pur) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3087 ; 3063 3030 ; 2953 ; 2935 ; 2877 ; 2802 ; 2737 ; 2709; 1942; 1879; 1748; 1604; 1585 1495 ; 1471 ; 1453 ; 1413 ; 1382 ; 1360; 1350; 1318 ; 1299; 1255 ; 1194; 1140 1123; 1073 ; 1014 960 ; 935 ; 912; 891; 876 ; 837 ; 807 ; 781 ; 751 ; 742 ; 699 et 664 cl~1. - spectre de masse (i.e.) M/Z = 674 (M+ ; 0,003 %) ; 658 (0,036 %) ; 644 (0,081 %) 616 ; 0,090 to); 588 (0,067 %) ; 326 ([M - C20H32O3Si]+ ; 73 %) ; 159 (C7H17NOSi+; 5 %) ; 91 (C7H7+; 100 %). La C-phényl-N-benzyl nitrone peut être préparée selon la méthode décrite par Y. Imada, Org. Synth., 70, 265-271 (1992). EXEMPLE 4 Dans un ballon monocol muni d'un système d'agitation magnétique efficace, on met en solution 30 mg (0,111 mmole) de 2-benzyl4-hydroxy-3-phényl-5isoxazolidinone-(S,S) dans 3,2 cm3 de méthanol anhydre. On ajoute en une seule fois 11 mg de Pd(OH)2/C (catalyseur de Pearlman). Le ballon est purgé à l'argon puis on met sous atmosphère d'hydrogène puis agite vigoureusement à une température voisine de 20"C. On ajoute quelques gouttes d'acide perchlorique. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque l'hydrogénolyse est terminée, le réacteur est purgé à l'argon puis on ajoute une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium 10 Go pour la neutralisation jusqu'à pH = 7 (contrôle au papier pH). On ajoute alors 2,7 cm3 d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium 10 to puis on maintient le mélange réactionnel à 4" C sous atmosphère d'argon. On ajoute 39 Fl (47,2 mg; 0,336 mmole) de chlorure de benzoyle et la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Lorsque tout l'acide aminé a été consommé, le mélange réactionnel est acidifié jusqu'à pH = 1 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 6N (contrôle au papier pH) puis est extrait 3 fois par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées sur coton et vélite et concentrées sous pression réduite. Le résidu solide est repris dans une quantité minimale d'acétone. Après addition d'un grand volume d'hexane, l'acide 3-benzoylamino-2-hydroxy-3-phénylpropionique-(2S,3S) qui précipite est séparé par filtration sur fritté. Après lavage du fritté à l'acétone et évaporation de la solution acétonique on obtient 27,1 mg d'acide 3-benzoylamino-2hydroxy-3-phénylpropionique- (2S,3S) sous forme d'un solide blanc. L'acide obtenu précédemment est mis en solution dans le dichlorométhane à OOC puis est traité par une solution éthérée de diazométhane jusqu'à persistance de la coloration jaune. Après disparition de cette coloration à température ambiante, la solution est concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 53 mg d'un solide blanc qui est chromatographié sur colonne de gel de silice (éluant: acétate d'éthylehexane, 2-8 puis 46 en volumes) pour donner, avec un rendement de 73 to, 42,6 mg (0,142 mmole) de 3-benzoylamino-2-hydroxy3-phénylpropionate-(2S,3S) de méthyle pur sous forme d'un solide blanc cristallin dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit de l'exemple 1. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un produit de formule générale: dans laquelle R représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, thiényle-2 ou -3 ou furyle-2 ou -3 ou R représente un radical un radical R1-O- dans lequel R1 représente: - un radical alcoyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radieux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone), cyano, carboxy ou alcoxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - un radical phényle ou a- ou t3-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hétérocyclique aromatique à 5 chaînons choisi de préférence parmi les radieux furyle et thiényle, - ou un radical hétérocyclique saturé contenant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, Ar représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle droit ou ramifié contenant 2 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, phényle ou a- ou Fnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, aralcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle3 acylamino, aroylamino, alcoxycarbonyl- amino, amino, alcoylamino, dialcoylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, ou un hétérocycle aromatique ayant 5 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, aryles, arnino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoxycarbonylamino, acyle, arylcarbonyle, cyano, carboxy, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle ou alcoxycarbonyle, étant entendu que, dans les substituants des radicaux phényle, a- ou -naphtyle et hétérocycliques aromatiques, les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 2 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radieux phényles ou a- ou Snaphtyles, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux phényles, caractérisé en ce que l'on fait agir l'acide acétique à une température comprise entre 0 et 80"C puis l'acide fluorhydrique à une température comprise entre 0 et 500sur un produit de formule générale: dans laquelle Ar est défini comme précédemment, R3 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R4 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle ou un reste d'alcool chiral comme le radical (1R,2S)-2-phénylcyclohexyle, et les symboles R' et les symboles R", identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un radiacal phényle, pour donner un produit de formule générale: dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment, que l'on hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur choisi parmi le palladium et ses dérivés et acyle le produit issu de l'hydrogénolyse au moyen de chlorure de benzoyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué, de chlorure de thénoyle, de chlorure de furoyle ou d'un produit de formule générale: R1-O-CO-X (VII) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène ou un reste -O-CO-O-R1 en présence d'une base minérale ou organique à une température comprise entre 0 et 50"C pour obtenir le produit de formule générale (I). 2 - Procédé selon la revendication (I) caractérisé en ce que le produit de formule générale: dans laquelle Ar, R3, R4, R' et R" sont définis comme dans la revendication 1 est obtenu par action d'une nitrone de formule générale: dans laquelle Ar et R3 sont définis comme précédemment, sur un acétal de cétène de formule générale: dans laquelle R4 et R' sont définis comme précédemment et l'un des symboles R5 et R6 représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical de formule générale -O-Si(R")3 pour lequel R" est défini comme précédemment. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on fait agir la nitrone de formule générale (V) sur l'acétal silylé de formule générale (VI) en opérant en présence d'iodure de zinc dans un solvant organique inerte et anhydre à une température comprise entre -80 et 50"C.