FR 2746009 A1 19970919 FR 9603419 A 19960314 La présente invention concerne une composition à usage topique incorporant un précurseur de ia vitamine A, et plus particulièrement un procédé pour obtenir une telle composition. Le manque de vitamine A dans l'organisme humain induit une hyperkératinisation de l'épiderme qui se traduit par une augmentation de l'épaisseur de la couche cornée, qui est notamment à l'origine de nombreuses affections de la peau comme l'acné. La vitamine A, appliquée par voie topique, exerce une action sur l'épiderme, d'une part, en assouplissant la couche cornée et en diminuant son épaisseur, et d'autre part, en provoquant une hyperplasie dans les couches des cellules basales prolifératives qui se manifeste par un épaississement global de l'épiderme, mais elle exerce aussi une action bénéfique sur le derme en augmentant la synthèse et le renouvellement des réseaux de collagéne et d'élastine par accroissement de l'activité fibroblastique, et inhibition de l'activité collagénasique. La vitamine A est ainsi utilisée pour traiter des affections de la peau liées à l'hyperkératinisation, mais aussi pour lutter contre les effets du vieillissement de la peau par un "comblement" des rides superficielles. La forme active de la vitamine A est en fait la vitamine A acide ou acide rétinoïque, mais on connaît d'autres formes actives et notamment les esters rétiniques ou esters de la vitamine A. Certains esters rétiniques sont capables d'augmenter la multiplication des cellules épidermiques et d'inhiber la formation de la couche cornée. La difficulté rencontrée dans l'utilisation d'esters de la vitamine A dans des compositions cosmétiques résulte de l'instabilité physicochimique de ces esters en émulsion, en particulier dans le cas de l'acétate de vitamine A. La Demanderesse a mis au point un procédé simple permettant d'obtenir une émulsion stabilisée d'un ester de vitamine A. Ainsi le premier objet de l'invention est un procédé pour préparer une émulsion stable d'un ester de vitamine A, comprenant l'étape consistant à solubiliser à froid ledit ester dans une phase aqueuse (i) d'alkylène glycol, notamment propylène glycol, (2) de polyol, notamment glycérine et (3) d'oléate de sorbitan, notamment mono-oléate de sorbitan, puis à mélanger à chaud, de préférence à une température ne dépassant pas 40 OC, la solution obtenue dans une phase d'esters d'acides gras. Ce procédé est particulièrement adapté à la solubilisation et la stabilisation en émulsion de l'acétate de vitamine A, pratiquement insoluble dans l'eau et les alcools. Selon une variante du procédé de l'invention on obtient une émulsion d'un ester de vitamine A stabilisé, sous la forme encapsulée, en procédant préalablement à l'étape de solubilisation à froid de l'ester, à son encapsulation. Cette étape consiste à disperser à froid et sous agitation ledit ester dans une fraction de lécithines de soja et/ou céramides végétales, dans laquelle, de préférence, les proportions de lécithines de soja et de céramides végétales sont sensiblement équivalentes. Un second objet de l'invention est une composition à usage topique comprenant un ester de vitamine A, qui consiste avantageusement en l'acétate de vitamine A, obtenue selon le procédé précédemment défini. L'ester de vitamine A sera de préférence encapsulé dans des liposomes, de manière à protéger le principe actif jusqu'à sa cible. Une composition avantageuse de l'invention comprend en outre un dérivé glycyrrhétinique, de préférence choisi parmi l'acide 18P- glycyrrhétinique, le glycyrrhétinate de stéaryle, le glycyrrhizinate de monoammonium, le glycyrrhizinate de potassium, le glycyrrhizinate de dipotassium et l'acide glycyrrhizinique. L'acide 18P-glycyrrhétinique est un dérivé préféré. En combinant l'ester de vitamine A et en particulier l'acétate, avec un dérivé glycyrrhétinique, la Demanderesse a mis au point une composition efficace mais très bien supportée par la peau, comme cela sera mis en évidence plus loin dans la description. Une composition encore plus avantageuse de l'invention, comprend outre le dérivé glycyrrhétinique, un mélange d'au moins un acide a-hydroxylé et d'au moins un acide P-hydroxylé. L'acide ou les acides a-hydroxylés peuvent être choisis parmi l'acide glycolique et l'acide lactique, et l'acide ou les acides P-hydroxylés peuvent l'être parmi l'acide salicylique et la sérine. En effet, les acides a-hydroxylés possèdent, à fortes doses, une action exfoliante sur l'épiderme conduisant à une diminution de la couche cornée ainsi qu'une action spécifique sur la synthèse des collagènes. A ces concentrations, ces acides sont généralement irritants. L'utilisation combinée d'acides ss-hydroxylés également dotés d'une action exfoliante, permet de potentialiser l'effet des acides a-hydroxylés, c'est-àdire à efficacité égale permet de diminuer la proportion d'acides a- hydroxylés dans la composition. La tolérance locale des compositions est ainsi fortement améliorée sans pour autant nuire à leur efficacité. Les acides ss-hydroxylés présentent en outre des propriétés antiseptiques qui viennent potentialiser l'action des conservateurs, permettant de limiter leur concentration d'utilisation. L'incorporation d'acides a-hydroxylés dans une composition de l'invention est très avantageuse car ils complètent, par leur action sur la couche cornée, I'action préventive ou curative de l'ester rétinique. Les divers constituants d'une composition préférentielle selon l'invention, formulée dans un excipient approprié, et leurs proportions (exprimées en pour cent par rapport au poids de la composition) sont donnés ci-après Ester de vitamine A solubilisé Acétate de Vitamine A (1 million d'unités par ml) 0,15 - 2,00 Propylène glycol 0,20 - 0,60 Glycérine 0,20 - 0,60 Eau déminéralisée 0,15 - 0,40 Mono-Oléate de Sorbitan (20 OE) 0,60- 1,80 Esters d'acide gras 3-9 (palmitate d'éthyle-2-hexyle/heptanoate de stéaryle) Butyl-hydroxy-anisol (BHA) ou butyl-hydroxy-toluène (BHT) 0,02 - 0,05 Acides a-hydroxvlés acide glycolique ou acide lactique 1 - 10 Acides ss-hydroxvlés Acide salicylique 0,5 - 3,0 Dérivé glvcvrrhétiniaue Acide 18 béta-glycyrrhétinique 1-5 Les compositions de l'invention peuvent être utilisées dans toutes les indications pour lesquelles la vitamine A est efficace, en prévention et en soin, et en particulier dans le soin des peaux souffrant d'hyperkératinisation et le soin des peaux âgées. Enfin un dernier objet de l'invention concerne toute préparation obtenue par formulation d'une composition de l'invention, telle qu'une crème. En vue de la conservation de la préparation et notamment de la protection de l'ester de vitamine A vis-à-vis de l'oxydation, la préparation est avantageusement réalisée et conditionnée sous vide. Exemple 1 : tests de stabilité physico-chimique de différents dérivés de vitamine A en émulsions obtenues selon le procédé de l'invention Le tableau I ci-après rassemble les résultats des dosages effectués par les techniques de spectrophotométrie UV-visible et de chromatographie liquide haute performance et pratiqués sur différentes émulsions obtenues selon le procédé de l'invention et à différents temps de conservation dans un conditionnement standard et à 50 OC (sauf mention contraire). Les résultats des dosages mettent en évidence une stabilité supérieure de l'acétate de vitamine A en particulier à haute température à 500C. TABLEAU I VITAMINE A VITAMINE A VITAMINE A VITAMINE A RETINOL ACIDE PALMITATE ALDEHYDE ACETATE ALL TRANS QUANTITE DOSEE AU DEPART 10 mg/l 10 mg/l 10 mg/l 10 mg/l 10 mg/l QUANTITE PRESENTE A l'ANALYSE 10 mg/l 10 mg/l 10 mg/l 10 mg/l 10 mg/l APRES 7 JOURS 10 mg/l 10 mg/l 10 mg/l 10 mg/l 10 mg/l POURCENTAGE DE PERTE 0% 0% 0% 0% 0% APRES 15 JOURS 10 mg/l 10 mg/l 10 mg/l 10 mg/l 10 mg/l POURECNTAGE DE PERTE 0% 0% 0% 0% 0% APRES 34 JOURS 9,8% mg/l 10 mg/l 8,4 mg/l 10 mg/l 9,7 mg/l POURCENTAGE DE PERTE 2% 0% 16% 0% 3% APRES X JOURS &num; 9,5 mg/l &num; 0 mg/l # 3,0 mg/l &num; 7,1 mg/l & 4,6 mg/l POURCENTAGE DE PERTE 5% 100% 70% 29% 54% APPES 48H A 50 C 1,8 mg/l 7 mg/l 6,1 mg/l 9,1 mg/l 0,8 mg/l * POURCENTAGE DE PERTE 82% 30% 39% 9% 92% APRES 7J A 50 C 1,3 mg/l 2,6 mg/l 3,1 mg/l 6,4 mg/l 0.2 mg/l ** POURCENTAGE DE PERTE 87% 74% 69% 36% 98% &num; correspond à un dosage effectué à 8,5 mois à température ambiante, correspond à un dosage effectué à 5,5 mois à température ambiante, & correspond à un dosage effectué à 4,25 mois à température ambiante. Exemple 2 influence de différents facteurs à savoir encapsulation de l'acétate de vitamine A, présence d'un antioxydant et conditionnement, sur la stabilité en émulsion Différentes compositions A à K sont préparées selon le procédé de l'invention et renferment 0,7 % en poids d'acétate de vitamine A (1 million d'unités par ml) par rapport au poids total de la composition. Les résultats figurant dans le Tableau II ci-après montrent l'influence favorable de l'encapsulation de l'ester de vitamine A, d'un conditionnement en l'absence d'air, de l'antioxydant, sur la stabilité d'une composition. TABLEAU II Echantillon Anti-oxydant Vectorisation Condt. Température Délais jours % perte A 0 NON POT 500C 30 86 B O NON AIKLESS sooc 30 52 C O OUI AIRLESS 50 C 30 48 D 0.01 NON POT 50 C 30 7t E 005 NON POT 50 C 30 64 F 0,05 OUI POT 50 C 30 60 g 0,05 OUI AIRLESS 50 C 30 35 H 0 NON POT 400C 30 68 1 0,05 OUI AIRLESS 40 C 30 17 J 0 NON POT TA 365 42 K 0,05 OUI AIRLESS TA 30 1-2 Exemple 3 : mise en évidence du rôle apaisant d'un dérivé de l'acide glycyrrhétinique dans une préparation de l'invention Ce rôle est illustré par le test suivant consistant à comparer la tolérance locale de deux crèmes de soin K et L de l'invention, la crème K incorporant en outre de l'acide 18P-glycyrrhétinique. a) Formulation des crèmes de soins K et L Crème K: Composants de l'excipient Eau déminéralisée qsp 10 Vaseline 10 Silicones 6 Acide Stéarique 0,3 Triéthanolamine i Panthénol 0,5 Polymères de l'acide acrylique 0,35 Stéarate de glycérol 3 Ester de vitamine A solubilisé Acétate de vitamine A 1 Propylène glycol 0,20 - 0,60 Glycérine 0,20 - 0,60 Eau déminéralisée 0,15 - 0,40 Mono-oléate de sorbitan (20 OE) 0,60 - 1,80 Esters d'acide gras 3-9 (palmitate d'éthyle-2-hexyle/heptanoate de stéaryle) BHA ou BHT 0,02 - 0,05 Dérivé glvcyrrhétiniaue Acide 18 béta-glycyrrhétinique 2 Conservateurs Phénoxyéthanol, Parabens 0,82 La crème de soin L répond à la même formulation à la différence près qu'elle ne contient pas d'acide 18 béta-glycyrrhétinique. b) Conditions du test Le test est pratiqué sur deux groupes de 20 femmes selon un mode d'application effectuée le matin et le soir sur une peau démaquillée auparavant. La durée d'utilisation préconisée est de 5 jours. c) Résultats Les résultats sont exprimés sur la base de 36 réponses exploitables, soit 90 %. Le tableau III ci-après présente la répartition des appréciations de tolérance pour les deux crèmes K et L. Tableau III GROUPE K GROUPE L Nombre 96 Nombre TRES BIEN TOLEREE 13 72 O O BIEN TOLEREE 5 28 2 11 MOYENNEMENT BIEN TOLEREE O 11 61 PAS TRES BIEN TOLEREE ~ 5 28 TRES MAL TOLEREE O O O d) Discussion Toutes les femmes du groupe K ayant utilisé la crème avec le dérivé glycyrrhétinique ont bien toléré ou très bien toléré le produit. Aucune des femmes du groupe L ayant utilisé la crème n'a très bien toléré le produit (61% d'entre elles ne l'ayant que moyennement bien toléré). Le taux de commentaires favorables et statistiquement significatifs est donc beaucoup plus élevé pour le groupe K que pour le groupe L. On peut donc conclure à un effet bénéfique du dérivé glycyrrhétinique sur la tolérance locale du produit. Exemple 4 : mise en évidence de l'efficacité d'une préparation de l'invention incorporant à la fois l'ester de vitamine A, un dérivé de l'acide glycyrrhétinique et un mélange d'acide a-hydroxylé et d'acide ss- hydroxylé Ce rôle est illustré par le test suivant consistant à comparer l'efficacité de quatre crèmes de soin M, N, O et P de l'invention. a) Formulation des crèmes de soin M, N, O et P Ces quatre formulations diffèrent par la présence ou l'absence de l'un ou plusieurs des quatre constituants suivants : acides cx-hydroxylés, acides ss- hydroxylés, acétate de vitamine A et dérivé de l'acide glycyrrhétinique. Comoosants de l'excipient Eau déminéralisée qsp 100 Propylène glycol 7 - 9 Homopolymère acrylique cationique 3 - 5 (en dispersion dans l'huile) Oxyde de fer jaune 0,05 Acides a-hydroxylés acide glycolique ou acide lactique Acides B-hvdroxvlés Acide salicylique Ester de vitamine A solubilisé Acétate de Vitamine A Propylène glycol 0,20 - 0,60 Glycérine 0,20- 0,60 Eau déminéralisée 0,15 - 0,40 Mono-Oléate de Sorbitan (20 OE) 0,60- 1,80 Esters d'acide gras 3 - 9 (palmitate d'éthyle-2-hexyle/heptanoate de cétéaryle) BHA ou BHT 0,02 - 0,05 Dérivé glvcvrrhétinioue Acide 18 béta-glycyrrhétinique Conservateurs Parabens sodés 0,30 La crème de soin M ne contient qu'un seul des 4 constituants précités, à savoir 10% d'acide glycolique. La crème de soin N contient 2 des 4 constituants précités, 5% d'acide glycolique et 0,5% d'acide salicylique. La crème de soin O contient 3 des 4 constituants précités, 5% d'acide glycolique, 0,5% d'acide salicylique et 0,5% d'acétate de vitamine A La crème de soin P contient les 4 constituants précités, 5% d'acide glycolique, 0,5% d'acide salicylique, 0,5% d'acétate de vitamine A et 2,5% d'acide 18 béta-glycyrrhétinique. b) Conditions du test Le test est pratiqué sur quatre groupes de 20 femmes selon un mode d'application effectué le soir sur une peau parfaitement démaquillée auparavant. La durée d'utilisation préconisée est de 10 jours. c) Résultats Les résultats sont exprimés sur la base de 72 réponses exploitables, soit 90 %. Le tableau IV ci-après présente la répartition des appréciations d'efficacité pour les quatre crèmes M, N, O, P Précisément, il a été demandé d'apprécier l'effet bénéfique de la crème sur l'éclat du teint et l'atténuation des ridules. Tableau IV Groupe M Groupe N Groupe O Groupe P Nb % Nb % Nb % Nb % TREKS BON 3 15 2 13 4 21 4 22 BON 7 35 5 33 6 32 5 28 PLUTOT BON 4 20 3 21 5 26 6 33 NI BON, NI MAUVAIS 3 15 2 13 2 10 1 6 PLUTOT MAUVAIS 1 5 0 0 0 0 0 0 MAUVAIS o 0 0 0 0 0 0 0 TRES MAUVAIS 0 0 0 0 0 0 0 0 SANS OPINION 2 10 3 20 2 11 2 11 Le tableau V ci-après présente la répartition des appréciations de tolérance des quatre crèmes M, N, O et P. Tableau V Groupe M Groupe N Groupe O Groupe P Nb % Nb % Nb % Nb % TRES BIEN TOLEREE o 0 0 0 0 0 3 17 BIENTOLEREE 3 15 5 33 3 16 8 44 MOYENNEMENT BIEN 9 45 6 40 7 37 5 28 TOLEREE PASTRESBIENTOLEREE 7 35 3 20 7 37 2 11 TRES MALTOLEREE 1 5 1 7 2 10 0 0 d) Discussion II ressort de cette étude d'évaluation sensorielle que: - la crème M, contenant 10% d'acide glycolique seul, est considérée comme efficace sur l'amélioration de l'éclat du teint et l'atténuation des ridules tout en étant moyennement bien tolérée - la crème N, mieux tolérée que la précédente, est considérée comme tout aussi efficace, confirmant la potentialisation des effets de l'acide glycolique par l'acide salicylique - la crème 0, la plus efficace dans cette étude, est également la moins bien tolérée ; I'acétate de vitamine A semble dans ce cas renforcer l'efficacité des autres principes actifs, au détriment de la tolérance locale des produits - la crème P correspond au meilleur compromis efficacité/tolérance avec une action comparable aux crèmes M et O, sans leurs effets secondaires caractéristiques en terme de réactions d'inconfort cutané. REVENDICATIONS 1. Procédé pour préparer une émulsion stable d'un ester de vitamine A, caractérisé en ce qu'on solubilise à froid ledit ester dans une phase aqueuse (1) d'alkylène glycol, notamment propylène glycol, (2) de polyol, notamment glycérine et (3) d'oléate de sorbitan, notamment mono-oléate de sorbitan, puis on mélange à chaud la solution obtenue dans une phase d'esters d'acides gras. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange à chaud est effectué à une température ne dépassant pas 400 C. 3. Procédé pour préparer une émulsion stable d'un ester de vitamine A, sous la forme encapsulée, caractérisé en ce qu'on disperse à froid et sous agitation pour encapsuler ledit ester dans une fraction de lécithines de soja et/ou céramides végétales, puis on solubilise à froid ledit ester encapsulé dans une phase aqueuse de propylène glycol, de glycérine et de mono-oléate de sorbitan, et on mélange à chaud la solution obtenue dans une phase d'esters d'acides gras. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que les proportions pondérales respectivement de l'ester de vitamine A et de la fraction de lécithines de soja et/ou céramides végétales sont sensiblement équivalentes. 5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'ester de vitamine A est l'acétate de vitamine A. 6. Composition à usage topique comprenant un ester de vitamine A, caractérisée en ce qu'elle consiste en une émulsion d'un ester de vitamine A obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'ester est l'acétate de vitamine A. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend l'acétate de vitamine A en une proportion comprise entre 0,15 et 2,00 % en poids par rapport au poids de la composition. 9. Composition selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisée en ce que l'ester de vitamine A est encapsulé dans des liposomes. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un dérivé glycyrrhétinique. 11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce que le dérivé glycyrrhétinique est choisi parmi l'acide 188- glycyrrhétinique, le glycyrrhétinate de stéaryle, le glycyrrhizinate de monoammonium, le glycyrrhizinate de potassium, le glycyrrhizinate de dipotassium et l'acide glycyrrhizinique. 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que le dérivé glycyrrhétinique est l'acide 1 8ss-glycyrrhétinique. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée en ce que la proportion de l'acide 1 8-glycyrrhétinique est comprise entre 1 et 5,00 % en poids par rapport au poids de la composition. 14. Composition selon les revendications 8 et 13, caractérisée en ce qu'elle comprend 2 % d'acétate de vitamine A et 5 % d'acide 18ss-glycyrrhétinique. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un mélange d'au moins un acide -hydroxylé et d'au moins un acide ss- hyd roxylé. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que l'acide ou les acides rhydroxylés sont choisis parmi l'acide glycolique et l'acide lactique, et l'acide ou les acides n-hydroxylés sont choisis parmi l'acide salicylique et la sérine. 17. Composition selon la revendication 15 ou 16, caractérisée en ce que la proportion de l'acide ou des acides orhydroxylés est comprise entre 1 à 10 % en poids, et celle de l'acide ou des acides ss- hydroxylés est comprise entre 0,50 à 3,00 % en poids, par rapport au poids de la composition. 18. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 17, caractérisée en ce qu'elle comprend 0,20 à 0,60 % en poids de propylène glycol, 0,20 à 0,60 % en poids de glycérine, 0,60 à 1,80 % en poids de mono-oléate de sorbitan, 3,00 à 9,00 % en poids d'esters d'acides gras, et 0,02 à 0,05 % en poids de butyl-hydroxyanisole. 19. Préparation cosmétique comprenant une composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 18. 20. Préparation selon la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle est obtenue et conditionnée sous vide.