FR 2750427 A1 19980102 FR 9608058 A 19960628 La présente demande de brevet a pour objet des dérivés de 1-oxo-1,2-dihydroisoquinoléine-4-propanamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle, R1 représente un groupe méthyle, R2 représente un groupe méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène, et R4 représente soit un groupe furan-2-yle, soit un groupe thién-2-yle ou thién-3-yle éventuellement substitué en position 5 par un groupe méthyle. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) selon un procédé illustré par le schéma qui suit. On fait réagir un amide de formule générale (II), dans laquelle R1 et Rq sont tels que définis ci-dessus, avec le chlorure de thionyle, pour obtenir une chlorimine de formule générale (III), que l'on fait réagir avec un anhydride de formule générale (IV), dans laquelle X est tel que défini cidessus, dans un solvant aromatique, par exemple le toluène, à une température de 70 à 1100C, pour obtenir une isoquinoléinone de formule générale (V), que l'on traite par l'oxychlorure de phosphore, en présence de N,N-diméthylformamide, à une température de 20 à 80"C, pour obtenir, après hydrolyse, un aldéhyde de formule générale (VI), puis on traite ce dernier avec le (diméthoxyphosphinyl)acétate de méthyle, Schéma dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 650C, ou bien avec le (triphénylphosphoranylidène)acétate de méthyle, dans un solvant aromatique tel que le toluène, à une température de 20 à ll00C, pour obtenir un ester de formule générale (VII), que l'on soumet à hydrogénation, par voie catalytique ou chimique, par exemple avec le borohydrure de sodium en présence de chlorure de cuivre, pour obtenir un ester de formule générale (VIII), et finalement on traite ce dernier avec une amine de formule générale HNR2R3, à température ambiante et dans un solvant tel qu'un mélange de méthanol et de dichlorométhane. Les amides de formule générale (II) peuvent être préparés par des méthodes telles que celles décrites dans Tetrah. Lett. (1994) 14 4149-4166 et J. Am. Chem. Soc. (1962) 84 3410. L'anhydride de formule générale (IV) est disponible dans le commerce lorsque X représente l'hydrogène et, les autres peuvent être préparés par des méthodes telles que celles décrites dans Arch. Pharm. (1991) 324 508-518. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin. Dans les noms des composés, le tiret - fait partie du mot, et le tiret " " ne sert que pour la coupure en fin de ligne il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N"2). V-Chloro-N, 2-diméthyl-l-oxo-3-thién-2-yl-l, 2-dihydroisoqui noléine-4-propanamide. 1.1. 7-Chloro-2-méthyl-3-thién-2-ylisocuinoléin-1(2H)-one. Sous atmosphère d'azote on ajoute 40,77 g (342 mmoles) de chlorure de thionyle, à 5,20 g (36,8 mmoles) de N-méthyl~ thiophène-3-carboxamide, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h 30. On concentre le milieu sous pression réduite, on ajoute rapidement au résidu 100 ml de toluène puis 7,24 g (36,8 mmoles) d'anhydride 7-chlorophtalique, on chauffe progressivement le mélange jusqu'au reflux et on poursuit le chauffage pendant 3 h. On laisse le mélange revenir à température ambiante, on le concentre sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du cyclohexane, puis avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane allant de 90/10 à 50/50, puis avec du dichlorométhane. On obtient 10,13 g (36,7 mmoles) de solide beige. Point de fusion : 115-1160C. 1.2. -Chloro-2-méthyl-l-oxo-3-thién-2-yl-l,2-dihydroisoqui noléine-4-carboxaldéhyde. Sous atmosphère d'azote on refroidit 50 g (0,68 mole) de N,N-diméthylformamide sec à OOC, on ajoute, goutte à goutte, 20,24 g (191 mmoles) d'oxychlorure de phosphore puis, à température ambiante, on ajoute 10,13 g (36,7 mmoles) de 7-chloro-2-méthyl-3-thién-2-ylisoquinoléin-1(2H)-one et on chauffe le mélange à 80"C pendant 2 h 20. On laisse refroidir le mélange, on le verse sur 200 g de glace pilée, on ajoute de la soude aqueuse à 30% jusqu'à pH=10, en refroidissant le mélange, on le dilue à 400 ml avec de l'eau, on l'extrait avec 2 fois 150 ml de dichlorométhane, on lave la phase organique avec 4 fois 250 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du cyclohexane seul, puis avec un mélange 80/20 de cyclo~ hexane et de dichlorométhane, puis avec un mélange 50/50 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec du dichloro- méthane seul. Après évaporation on obtient 8,19 g (27 mmoles) de solide jaunâtre. Point de fusion : 166-167 C. 1.3. (E) -3- (7-Chloro-2-méthyl-l-oxo-3-thién-2-yl-l,2- dihydroisoquinoléine-4-yl)prop-2-énoate de méthyle. Dans un ballon tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on introduit 1,6 g (40 mmoles) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile, on le lave avec du pentane, on le met en suspens ion dans 200 ml de tétrahydrofurane sec, on refroidit à 0 C, on ajoute, goutte à goutte, 6,0 g (33 mmoles) de (diméthoxyphosphinyl)acétate de méthyle en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane puis 8,19 g (27 mmoles) de 7-chloro-2-méthyl-1-oxo-3-thién-2-yl-l, 2-dihydroisoqui noléine-4-carboxaldéhyde et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. On le laisse refroidir, on ajoute lentement 15 ml de méthanol pour détruire l'excès d'hydrure, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 200 ml de dichlo rométhane, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique 0,1 M, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 50/50 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec du dichlorométhane, puis avec un mélange 99/1 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle, puis avec un mélange 95/5 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient 8,71 g de solide orangé. Point de fusion : 161-162 C. 1.4. 7-Chloro-2-méthyl-l-oxo-3-thién-2-yl-l, 2-dihydroisoqui noléine-4-propanoate de méthyle. Dans un ballon tricol de 500 ml contenant 8,71 g (24,2 mmoles) de (E)-3-(7-chloro-2-méthyl-1-oxo-3-thién-2-yl-1,2- dihydroisoquinoléine-4-yl)prop-2-énoate de méthyle on ajoute 7,2 g (72,7 mmoles) de chlorure cuivreux et 220 ml de métra nol. Sous atmosphère d'azote on refroidit le mélange par un bain d'eau et de glace, on introduit, par petites portions, 8,5 g (225 mmoles) de borohydrure de sodium, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On filtre le mélange sur terre d'infusoires, on évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu de l'acide chlorhydrique 1 M jusqu'à pH=l, on extrait avec 250 ml de dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane puis un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant progressivement de 99/1 à 95/5. On obtient 7,8 g d'un mélange de produit voulu et de produit de départ, qu'on soumet de nouveau à réduction dans 150 ml de méthanol avec 3,0 g (30,3 mmoles) de chlorure cuivreux et 4,5 g (119 mmoles) de borohydrure de sodium. Après traitement on purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 1/1 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec du dichlorométhane, puis avec un mélange allant de 99/1 à 90/10 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans le cyclohexane on obtient 5,05 g (14 mmoles) de solide blanc. Point de fusion : 121,5-122,5"C. 1.5. 7-Chloro-N,2-diméthyl-l-oxo-3-thién-2-yl-l,2-dihydro isoquinoléine-4-propanamide. On ajoute 30 ml de dichlorométhane puis 230 ml de méthanol à 1,4 g (3,9 mmoles) de 7-chloro-2-méthyl-l-oxo-3-thién-2-yl1,2-dihydroisoquinoléine-4-propanoate de méthyle, et on introduit dans la solution obtenue de la méthylamine gazeuse jusqu'à saturation. Après 2 jours on évapore les composés volatils sous pression réduite, on ajoute au résidu 200 ml de dichlorométhane et 100 ml d'acide chlorhydrique 0,1 M, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant progressivement de 90/10 à 50/50, puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol allant progressivement de 95/5 à 90/10. On obtient finalement 0,97 g (2,7 mmoles) de solide. Point de fusion : 191,0-192,5"C. Exemple 2 (Composé N"6). 7-Chloro-N, 2-diméthyl-1-oxo-3-thién-3-yl-l, 2-dihydroisoqui noléine-4-propanamide. 2.1. 7-Chloro-2-méthyl-3-thién-3-ylisoquinoléin-1(2H)-one. On ajoute 16,3 g (137 mmoles) de chlorure de thionyle à 3,S6 g (25,9 mmcles) de N-méthylthiophène-3-carboxamide puis, sous atmosphère d'azote, on chauffe le mélange au reflux pendant 1 h. On laisse refroidir, on ajoute rapidement au résidu 100 ml de toluène puis 5,10 g (26 mmoles) d'anhydride 7-chlorophta~ lique, on chauffe progressivement le mélange jusqu'au reflux et on poursuit le chauffage pendant 4 h. On laisse le mélange revenir à température ambiante, on le concentre sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane allant progressivement de 90/10 à 50/50, puis avec du dichlorométhane seul, puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant progressivement de 99/1 à 95/5. Après recristallisation dans le cyclohexane on obtient 4,67 g (16,9 mmoles) de solide cristallin jaune. Point de fusion : 115-116"C. 2.2. 7-Chloro-2-méthyl-1-oxo-3-thién-3-yl-l, 2-dihydroisoqui noléine-4-carboxaldéhyde. Sous atmosphère d'azote on refroidit 40 ml de N,N-diméthyl~ formamide sec à 0 C, on ajoute, goutte à goutte, 11,5 g (75,1 mmoles) d'oxychlorure de phosphore puis, à température ambiante, on ajoute 3,0 g (11,6 mmoles) de 7-chloro-2-méthyl3-thién-3-ylisoquinoléin-1(2H)-one et on chauffe le mélange à 60"C pendant 5 h. On laisse refroidir le mélange, on le verse sur 150 g de glace pilée, on ajoute de la soude aqueuse à 30% jusqu'à pH=l0, en refroidissant le mélange, on le dilue à 300 ml avec de liteau, on l'extrait avec 350 ml de dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du cyclohexane seul, puis avec un mélange allant progressivement de 80/20 à 50/50 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant progressivement de 99/1 à 98/2. On obtient 1,01 g (3,3 mmcles) d'une huile qui se solidifie lentement. 2.3. 3-(7-Chloro-2-méthyl-1-oxo-3-thién-3-yl-1,2-dihydro~ isoquinoléine-4-yl)prop-2-énoate de méthyle. Sous atmosphère d'azote on chauffe au reflux un mélange de 1,01 g (3,3 mmoles) de 7-chloro-2-méthyl-l-oxo-3-thién-3-yl- 1,2-dihydroisoquinoléine-4-carboxaldéhyde 80 ml de toluène et 1,50 g (4,5 mmoles) de (triphénylphosphoranylidène)acétate de méthyle pendant 8 h. On laisse refroidir à température ambiante, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du cyclohexane seul, puis avec un mélange allant progressivement de 80/20 à 50/50 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec du dichlorométhane seul, puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant progressivement de 99/1 à 95/5. On obtient 1,31 g de composé sous forme d'un mélange (E) et (Z), qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.4. 7-Chloro-2-méthyl-1-oxo-3-thién-3-yl-1,2-dihydroisoqui~ noléine-4-propanoate de méthyle. Dans un ballon tricol de 250 ml on introduit 1,31 g (3,3 mmoles) de 3-(7-chloro-2-méthyl-1-oxo-3-thién-3-yl-1,2dihydroisoquinoléine-4-yl)prop-2-énoate de méthyle, 1,0 g (10,1 mmoles) de chlorure cuivreux, 50 ml de tétrahydrofurane et 50 ml de méthanol, on place le mélange sous atmosphère d'argon et dans un bain d'eau et de glace, on ajoute, par petites portions, 1,4 g (37 mmoles) de borohydrure de sodium, on retire le bain froid et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On le filtre sur terre d'infusoires, on concentre le filtrat sous pression réduite, on acidifie le résldu avec de l'acide chlorhydrique 1 M jusqu'à pH=l et on l'extrait avec 250 ml de dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange allant de 10/90 à 50/50 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec du dichlorométhane, puis avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant de 99/1 à 90/10. On obtient 0,67 g (1,86 mmole) de produit pâteux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2. 5. 7-Chloro-N, 2-diméthyl-l-oxo-3-thién-3-yl-1, 2-dihydro isoquinoléine-4-propanamide. On dissout 0,67 g (1,86 mmole) de 7-chloro-2-méthyl-l-oxo-3- thién-3-yl-1,2-dihydroisoquinoléine-4-propanoate de méthyle dans un mélange de 20 ml de dichlorométhane et 100 ml de méthanol, on sature la solution obtenue avec de la méthyle amine gazeuse et on agite le mélange pendant 2 j. On concentre le mélange sous pression réduite, on ajoute au résidu 150 ml d'eau et 150 ml de dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichloro~ méthane seul, puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol allant progressivement de 98/2 à 80/20. On obtient 0,40 g de solide amorphe blanc. Point de fusion : 167,5-168,5"C. Exemple 3 (Composé N"7). 7-Chloro-3-furan-2-yl-N, 2-diméthyl-l-oxo-l, 2-dihydroisoqui noléine-4-propanamide. 3.1. 7-Chloro-3-furan-2-yl-2-méthylisoquinoléin-l (2H)-one. Sous atmosphère d'azote on ajoute 40,8 g (343 mmoles) de chlorure de thionyle, à 10,0 g (79,9 mmoles) de N-méthyl~ furane-2-carboxamide, et on chauffe le mélange au reflux pendant 2 h 30. On concentre le milieu sous pression réduite, on ajoute rapidement au résidu 50 ml de toluène puis 10,4 g (52,9 mmoles) d'anhydride 7-chlorophtalique, on chauffe progressivement le mélange jusqu' au reflux et on poursuit le chauffage pendant 3 h. On laisse le mélange revenir à température ambiante, on le concentre sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane seul, puis avec un mélange de dichloro~ méthane et d'acétate d'éthyle allant progressivement de 98/2 à 70/30. Après cristallisation dans le cyclohexane on obtient 7,83 g (28,4 mmoles) de solide beige. Point de fusion : 127,0-128,5"C. 3.2. 7-Chloro-3-furan-2-yl-2-méthyl-1-oxo-1,2-dihydroisOqui~ noléine-4-carboxaldéhyde. Sous atmosphère d'azote on refroidit 30 ml de N,N-diméthyl~ formamide sec à 0 C, on ajoute, goutte à goutte, 19,75 g (129 mmoles) d'oxychlorure de phosphore, on retire le bain froid, on ajoute 7,10 g (27,3 mmoles) de 7-chloro-3-furan-2-yl-2méthylisoquinoléin-l(2H)-one et on chauffe le mélange à 80"C pendant 2 h 30. On laisse refroidir le mélange, on le verse sur 150 g de glace pilée, on ajoute de la soude aqueuse à 30% jusqu'à pH=l0, en refroidissant le mélange, on le dilue à 400 ml avec de l'eau, on l'extrait avec 2 fois 150 ml de dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du cyclohexane seul, puis avec un mélange allant progressivement de 80/20 à 50/50 de cyclohexane et de dichlorométhane, puis avec du dichlorométhane seul, puis avec un mélange allant progressivement de 98/2 à 80/20 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient 3,34 g (11,9 mmoles) de solide jaune. Point de fusion : 188-189,5"C. 3.3. (E)-3-(7-Chloro-3-furan-2-yl-2-méthyl-1-oxo-1,2- dihydroisoquinoléine-4-yl)prop-2-énoate de méthyle. Dans un ballon tricol de 500 ml placé sous atmosphère d'argon on introduit 0,8 g (20 mmoles) d'hydrure de sodium en suspension à 60% dans l'huile, on le lave avec du pentane, on le met en suspension dans 200 ml de tétrahydrofurane sec, on refroidit à OOC, on ajoute, goutte à goutte, 3,28 g (18 mmoles) de (diméthoxyphosphinyl)acétate de méthyle en solution dans 15 ml de tétrahydrofurane puis 3,34 g (11,9 mmoles) de 7-chloro-3-furan-2-yl-2-méthyl-1-oxo-1,2-dihydro~ isoquinoléine-4-carboxaldéhyde et on chauffe le mélange au reflux pendant 6 h. On le laisse refroidir, on ajoute lentement 5 ml de méthanol pour détruire l'excès d'hydrure de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec 250 ml de dichlorométhane, on ajoute 150 ml d'acide chlorhydrique 0,1 M, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane seul, puis avec un mélange allant progressivement de 99/1 à 80/20 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient 2,49 g (7,2 mmoles) de solide. Point de fusion : 121-122"C. 3.4. 7-Chloro-3-furan-2-yl-2-méthyl-1-oxo-1,2-dihydroisoqui noléine-4-propanoate de méthyle. Dans un ballon tricol de 500 ml contenant 2,49 g (7,24 mmoles) de (E)-3-(7-Chloro-3-furan-2-yl-2-méthyl-1-oxo-1,2dihydroisoquinoléine-4-yl)prop-2-énoate de méthyle on ajoute 1,3 g (13,1 mmoles) de chlorure cuivreux et 50 ml de tétra~ hydrofurane et 100 ml de méthanol. Sous atmosphère d'azote on refroidit le mélange par un bain d'eau et de glace, on introduit, par petites portions, 6,5 g (172 mmoles) de borohydrure de sodium, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On filtre le mélange sur terre d'infusoires, on évapore le solvant sous pression réduite, on ajoute au résidu de la glace et l'acide chlorhydrique 1 M jusqu'à pH=5, on extrait avec 250 ml de dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec du dichlorométhane seul, puis avec un mélange allant progressivement de 99/1 à 50/50 de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle. On obtient 0,44 g (1,27 mmole) de solide. Point de fusion : 65-68"C. 3.5. 7-Chloro-3-furan-2-yl-N,2-diméthyl-1-oxo-l,2-dihydro isoquinoléine-4-propanamide. On dissout 0,44 g (1,27 mmole) de 7-chloro-3-furan-2-yl-2méthyl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoléine-4-propanOate de méthyle dans 15 ml de dichlorométhane et 120 ml de méthanol et on sature la solution obtenue avec de la méthylamine gazeuse à température ambiante pendant 12 h. On concentre le mélange sous pression réduite, on ajoute au résidu 150 ml de dichlorométhane et 100 ml d'acide chlor~ hydrique 1 M, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduite, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle allant progressivement de 90/10 à 50/50, puis avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol allant progressivement de 95/5 à 90/10. Après recristallisation dans un faible volume d'acétate d'éthyle on obtient 0,4 g de solide amorphe blanc. Point de fusion : 199,0-199,5"C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et le propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne R4 "2-C4H3S" désigne un groupe thién-2-yle, "2-C4H3S-5-CH3" désigne un groupe 5-méthylthién-2-yle, "3-C4H3S" désigne un groupe thién-3-yle, et "2-C4H30" désigne un groupe furan-2-yle. Tableau N X R1 R2 R3 R4 | F ( C) 1 H CH3 CH3 H 2-C4H3S 206,5-207,5 2 7-Cl CH3 CH3 H 2-C4H3S 191-192,5 3 7-CH3 CH3 CH3 H 2-C4H3S 186,5-187,5 4 7-CF3 CH3 CH3 H 2-C4H3S 183-184 5 7-Cl CH3 CH3 H 2-C4H3S-5-CH3 183-184 6 7-Cl CH3 CH3 H 3-C4H3S 167,5-168,5 7 7-Cl CH3 CH3 H 2-C4H3O 199-199,5 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude de la liaison membranaire vis-à-vis d'une population de récepteurs # (benzodiazépiniques) associée aux récepteurs GA contenant la sous-unÀtérn5. Ces récepteurs peuvent être marqués sélectivement dans des membranes d'hippocampe de rat incubées en présence de [3H]flumazénil et de zolpidem 5 M (afin de masquer les autres sous-types de récepteurs o). Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour ces récepteurs marqués par le [3H]flumazénil. Les animaux utilisés sont des rats mâles OFA (Iffa Credo) de 200 à 250 g. Après décapitation on prélève l'hippocampe et on le broie au moyen d'un appareil Ultra-Turraxm ou PolytronE pendant 20 s à 6/10 de la vitesse maximale dans 80 volumes de tampon Tris 50 mM à un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique, et contenant 120 mM de chlorure de sodium et 5 mM de chlorure de potassium (5 mM). La liaison avec le [3H]flumazénil (1 nM ; activité spécifique : 80-87 Ci/mmole ; Du Pont de Nemours / New England Nuclear) est déterminée par incubation de 200 ul de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 5 AM de zolpidem et le composé à tester. Après une incubation de 45 min à 00C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/BE qu'on lave deux fois avec 5 ml de tampon glacé. On mesure la quantité de radioactivité retenue par le filtre par scintigraphie liquide. La liaison spécifique du [3H]flumazénil est définie comme la quantité de radioactivité retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation avec le flunitrazepam 1 AM. Pour chaque concentration de composé étudiée on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison du [3H]flumazénil, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique. Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai ont une CI50 de l'ordre de 1 à 30 nM. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs 2 (benzodiazépiniques de type II) associés aux récepteurs GABAA contenant majoritairement les sous-unités &alpha;2 et a3. L'affinité des composés pour les récepteurs 22 de la moëlle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H]flumazénil au lieu de [3H]diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu de la moëlle épinière pendant 60 s dans 30 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H]flumazénil (activité spécifique 78 Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 525 ul. Après 30 min d'incubation à 00C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/BTM et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H]flumazénil est déterminée en présence de diazepam 1 SM non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50E de la liaison du [3H]flumazénil. Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 30 et 150 nM. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs 1 (benzodiazépiniques de type I) associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité a1. L'affinité des composés pour les récepteurs 1 du cervelet a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2 159-170, avec utilisation de [3H]flumazénil au lieu de [3H]diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu du cervelet pendant 60 s dans 120 volumes de tampon glacé (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM, KCl 5 mM) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du [3H]flumazénil (activité spécifique : 78 Ci/mmole ; New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention, à différentes concentrations, dans un volume final de 525 ul. Après 30 min d'incubation à 00C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/BE et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du [3H]flumazénil est déterminée en présence de diazepam 1 M non marqué. On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la CI50, concentration qui inhibe 50 de la liaison du [3H]flumazénil. Les CI50 des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 70 et 200 nM. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que in vitro, ils déplacent sélectivement le [3H]flumazénil de ses sites de liaison membranaire vis-à-vis d'une population de récepteurs o (benzodiazépiniques) associée aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité a5, comparativement aux sous-types de récepteurs #1 associés aux récepteurs GABAA contenant la sous-unité Les composés de l'invention peuvent etre utilisés dans le traitement des affections liées aux désordres de la transmission GABAergique en général, telles que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, et liées en particulier aux récepteurs GABAA associés à la sous-unité a5. La distribution préférentielle des récepteurs oe, associés à la sous-unité aS du complexe récepteur GABAA, dans le bulbe olfactif, dans des structures limbiques comme l'hippocampe et l'hypothalamus, et dans la moëlle épinière, suggère que les composés de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des troubles de l'olfaction, des troubles cognitifs, des troubles hormonaux liés au dysfonctionnement de l'hypothalamus, certains troubles émotionnels et de perception de la douleur. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement de la spasticité et des contractures musculaires. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un groupe méthyle ou trifluorométhyle, R1 représente un groupe méthyle, R2 représente un groupe méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène, et R4 représente soit un groupe furan-2-yle, soit un groupe thién-2-yle ou thién-3-yle éventuellement substitué en position 5 par un groupe méthyle. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un amide de formule générale (II) dans laquelle R1 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, avec le chlorure de thionyle, pour obtenir une chlorimine de formule générale (III) que l'on fait réagir avec un anhydride de formule générale (IV) dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir une isoquinoléinone de formule générale (V) que l'on traite par l'oxychlorure de phosphore en présence de N,N-diméthylformamide, pour obtenir, après hydrolyse, un aldéhyde de formule générale (VI) puis on traite ce dernier avec le (diméthoxyphosphinyl)acétate de méthyle ou avec le (triphénylphosphoranylidène)acétate de méthyle, pour obtenir un ester de formule générale (VII) que l'on soumet à hydrogénation, pour obtenir un ester de formule générale (VIII) et finalement on traite ce dernier avec une amine de formule générale HNR2R3, dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.