FR 2748205 A1 19971107 FR 9605630 A 19960506 COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES POUR LA LIBERATION CONTROLEE DE PRINCIPES ACTIFS INSOLUBLES La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques à base de polymères biodégradables pour la libération contrôlée de principes actifs insolubles dans l'eau. Les compositions pharmaceutiques à libération contrôlée contenant des polymères biodégradables sont extrêmement utiles pour la distribution de produits médicaux et pharmaceutiques et trouvent une grande variété d'applications dans lesquelles elles offrent de nombreux avantages par rapport aux formulations de médicaments standards. Une simple administration d'une formulation à libération contrôlée assure une libération lente du principe actif au cours d'une durée prolongée. Une des premières applications de ce type de formulation à libération contrôlée s'est située dans le domaine de la toxicomanie. Le traitement de patients qui s'adonnent à l'usage des drogues est rendu délicat et difficile dans la mesure où, avec des formulations standards, il n'est pas toujours facile d'obtenir la coopération du patient. Ainsi, avec les formulations standards, il existe toujours le risque que le patient refuse de suivre le traitement nécessaire au moment voulu. Avec les formulations à libération contrôlée, une simple administration assure par contre un traitement effectif pour une certaine durée, supérieure à ce que l'on peut obtenir à partir d'une dose unique. Les formulations à libération contrôlée sont également particulièrement utiles dans des applications telles que la thérapie anti-cancéreuse où des traitements à long-terme sont souvent nécessaires. Une autre application importante de ces formulations se situe dans le domaine de la thérapie hormonale, par exemple concernant les contraceptifs, où une libération continue du principe actif à une concentration relativement constante est nécessaire pendant une certaine durée. Des compositions pharmaceutiques à libération contrôlée peuvent être proposées dans une variété de formulations galéniques. Ainsi, il existe des formulations d'implants, ainsi que des formulations permettant l'administration orale ou parentérale. Les formulations orales se présentent normalement sous la forme de comprimés ou de gélules pouvant être facilement avalées ou ingérées. Les formulations parentérales peuvent se présenter notamment sous la forme de microgranules, de microsphères ou de microcapsules. Selon le but et les circonstances de la forme souhaitée de thérapie, les implants peuvent parfois etre préférés aux formulations parentérales. Cette préférence existe notamment dans le cas où l'on souhaite une certaine flexibilité par rapport au protocole thérapeutique. Par rapport aux formulations parentérales, les implants présentent l'avantage de pouvoir être enlevés chirurgicalement, si besoin est, pour une raison quelconque, pour arrêter le traitement avant que n'ait eu lieu la libération complète du principe actif. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention peuvent se présenter notamment sous la forme d'implants, de microgranules et/ou de microsphères. La découverte de polymères facilement biodégradables a fait considérablement progresser la technologie du domaine des compositions pharmaceutiques à libération contrôlée. I1 est bien entendu avantageux de pouvoir introduire une composition pharmaceutique à base de polymère dans le corps humain ou animal en sachant que le polymère va se dégrader au cours d'un certain laps de temps, autorisant ainsi une lente libération du principe actif sans laisser subsister de matières étrangères dans le corps du patient. En ce qui concerne les polymères biodégradables, les copolymères et homopolymères de polylactide et de polyglycolide sont particulièrement préférés dans les formulations à libération contrôlée car ils sont facilement dégradables, se décomposant en produits inoffensifs tels que dioxyde de carbone et eau, et ne laissant donc aucun résidu au cours du temps après la libération du principe actif. Le brevet US 3,773,919 décrit des formulations polymères de médicaments, à base de polylactides. I1 y est mentionné que l'invention présente un intérêt particulier pour les médicaments qui nécessitent une administration prolongée ou une libération lente soutenue, par exemple pour certains médicaments de régulation de la fécondité ou les hormones utilisées en thérapeutique de substitution hormonale. Il convient de noter que les implants, ainsi que les microgranules, peuvent être préparés selon un "procédé à sec", qui évite l'utilisation des solvants pour la dissolution préalable des principes actifs et/ou des polymères. Ceci évite l'inconvénient des procédés tels que la microencapsulation, où on rencontre toujours le problème des traces de solvant résiduel qui peuvent compromettre l'utilisation des compositions à titre thérapeutique. La Société Demanderesse a mis au point ce "procédé à sec" pour la préparation de microgranules et d'implants. Ce procédé est décrit dans le brevet Suisse 679 207 dont la Société Demanderesse est propriétaire. Des microgranules issues de ce procédé permettent une libération régulière de la substance active sur une période d'environ 1 mois. Cependant, il existe toujours un besoin de compositions pharmaceutiques permettant une libération prolongée de principes actifs insolubles dans l'eau sur une durée plus importante, telle que deux, voire trois ou quatre mois. Or, de façon totalement surprenante et inattendue, la Société Demanderesse a pu mettre au point un nouveau tye de compositions pharmaceutiques permettant une libération contrôlée de principes actifs insolubles dans l'eau, sur une période supérieure à un mois, et en particulier de deux à trois mois, voire au-delà. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention sont caractérisées par le fait qu'elles comprennent un homopolymère de l'acide lactique de bas poids moléculaire. Le polymère peut etre un homopolymère de l'acide D, L-lactique ou de l'acide L-lactique. La Société Demanderesse a découvert que l'utilisation de ce polymère permet d'obtenir une libération lente et régulière d'un principe actif pendant deux à trois mois, voire au-delà. Ce résultat est d'autant plus surprenant que le polymère utilisé dans le cas présent est un polymère ayant un bas poids moléculaire. En effet, on pouvait penser que plus le poids moléculaire du polymère serait faible, plus sa vitesse de dégradation serait importante. La Société Demanderesse a découvert qu'il n'en était rien pour les homopolymères de l'acide D,L-lactique et de l'acide Llactique. En pratique, le poids moléculaire de l'homopolymère de l'acide L-lactique est avantageusement choisi entre environ 1.000 et 30.000, de préférence entre environ 3.000 et 15.000, et étant plus préférentiellement encore d'environ 4.000. Le poids moléculaire de l'homopolymère de l'acide D, L-lactique est avantageusement choisi entre environ 1.000 et 30.000, de préférence entre environ 2.000 et 20.000, et plus préférentiellement encore entre environ 2.000 et 6.000. Le pourcentage de polymère dans la composition pharmaceutique selon l'invention est compris entre 98 et 70 %, de préférence entre 95 et 75 %, et plus préférentiellement encore entre 85 et 75 t. L'utilisation de ce type de polymère permet donc d'obtenir des libérations lentes et progressives de principes actifs insolubles dans l'eau. Dans le contexte de la présente invention, on entend par le terme "insoluble dans l'eau", des principes actifs dont la solubilité dans l'eau n'excède pas 100 pg/ml (définition de 1'USP, United States Pharmacopea) dans des conditions de température ambiante et d'agitation lente. Le principe actif insoluble dans l'eau selon la présente invention peut être choisi parmi les protéines, les polypeptides, les hormones. Plus particulièrement, le principe actif peut être choisi parmi les sels pharmaceutiquement acceptables de l'oxytocine, la vasopressine, 1'ACTH, la calcitonine, la LH-RH ou ses analogues, le facteur de croissance épidermique, la prolactine, l'inhibine, l'interféron, la somatostatine ou ses analogues tels que le pamoate de vapréotide, l'insuline, le glucagon, le facteur natriurétique atrial, l'endorphine, un inhibiteur peptidique de la rénine, le facteur de libération de l'hormone de croissance, le peptide T ainsi que leurs analogues synthétiques. Les sels pharmaceutiquement acceptables du principe actif peuvent être avantageusement choisis parmi le pamoate, le tannate, le stéarate ou le palmitate. La présente invention concerne donc une composition pharmaceutique pour la libération contrôlée d'au moins un principe actif insoluble dans l'eau, comprenant un homopolymère de l'acide D,L-lactique ou de l'acide L-lactique ayant un bas poids moléculaire et étant intimement associé avec ledit principe actif. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent se présenter sous forme d'implants, de microgranules ou de microsphères. Les implants et les microgranules selon l'invention peuvent être préparés selon des procédés connus, notamment celui qui est décrit dans le brevet Suisse 679 207. Ainsi, le principe actif et le polymère, tous deux sous forme pulvérulente, sont mélangés à sec dans un appareil approprié, tel qu'un moulin à boules, à température ambiante (environ 25 C) voire à une température inférieure, par exemple 5 à 10 C. Une fois que le mélange est dument homogénéisé, il est soumis à une compression progressive et, simultanément, à un chauffage progressif avant d'etre extrudé. Le mélange ainsi précomprimé et préchauffé est alors soumis à une extrusion, à une température le plus généralement comprise entre environ 80 et 100" C. L'extrusion peut s'opérer sous une pression variant entre 50 et 500 kg/cm2. Les fils ainsi extrudés sont refroidis puis coupés en batônnets ou autres formes en ce qui concerne les implants. Une méthode alternative de préparation des implants selon l'invention est décrite à l'Exemple 1. En ce qui concerne les microgranules, le produit d'extrusion est refroidi et alors pulvérisé à basse température, comprise entre 0 et -30" C. Les microgranules peuvent alors être triées en fonction de leurs dimensions. Dans le cadre de la présente invention, la taille des microgranules se situe avantageusement autour de 15 um. Les microsphères selon la présente invention peuvent être préparées selon la méthode décrite dans le brevet US 3,773,919, entre autres. Selon ce brevet, le principe actif est dispersé dans une solution de polymère dans un solvant organique. On ajoute un agent incompatible avec le système polymère solvant, où l'on fait varier la température et la pression. Ceci provoque un phénomène qui s'appelle la "coacervation" c ' est-à-dire la précipitation du polymère avec le principe actif dispersé, ce qui donne des microsphères qui consistent en une matrice de polymère dans laquelle sont dispersées les molécules du principe actif. Les microsphères ainsi obtenues sont séparées par filtration puis séchées. La taille des microsphères selon l'invention est avantageusement comprise autour des 40 ,um. Selon une réalisation avantageuse de l'invention, le pourcentage du principe actif par rapport au poids total est compris entre environ 1 et 45 %, de préférence entre environ 5 et 10 % quand il s'agit de microgranules ou de microsphères, et entre environ 2 et 30 %, de préférence entre environ 5 et 25 %, et plus préférentiellement encore entre environ 15 et 25 % quand il s'agit des implants. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, une quantité efficace du principe actif est libérée pendant une période d'au moins 1 mois, de préférence d'au moins 2 mois, et plus préférentiellement encore de plus de 3 mois. Les profils de libération selon l'invention peuvent montrer un "burst effect" c'est-à-dire une libération immédiate importante, suivie d'une libération lente et régulière sur une longue période. Les figures 1, 2 et 3 montrent des profils de libérations obtenus à partir des implants selon l'invention avec des pourcentages différents de principe actif. Les exemples qui suivent ont pour but de mieux illustrer des aspects particuliers de l'invention mais ne peuvent en aucune manière être considérés comme limitatifs. Exemple 1 On mélange, à l'aide d'un mélangeur tridimensionnel, un polymère appelé L104, qui est un acide L-polylactique ayant une masse moléculaire d'environ 4.000 et qui est commercialisé par la Société BOEHRINGER INGELHEIM, avec du Pamoate de Vapréotide (un analogue de la Somatostatine vendu par NOVA BIOCHEM en Suisse). On homogénéise le mélange dans un mortier en agate et puis on le déionise. On effectue l'extrusion du mélange obtenu à une température d'environ 80" C sur une extrudeuse à piston. Le filament ainsi obtenu est ensuite tronçonné en implants cylindriques de 15 mm de longueur à l'aide d'un scalpel. ExemPle 2 : Préparation de microgranules selon l'invention On procède comme à l'exemple 1 jusqu'à l'obtention de filaments qui sont refroidis à température ambiante. Puis, ils sont coupés en petites portions et finalement broyés à -30" C. Apres tamisage, on recueille les microgranules de dimension moyenne de 15 p ou moins. L'analyse chimique effectuée sur des échantillons de produit extrudé et broyé confirme la parfaite homogénéité de la dispersion de la substance active au sein de la masse de copolymère. Exemple 3 : Implantation chez l'animal et courbe de libération Des implants sont préparés comme à l'exemple 1 en utilisant des pourcentages de principe actif de 15, 20 et 25 %. Chaque implant est stérilisé par gamma radiation, a la dose de 2,5 M rads. Chaque type d'implant est ensuite injecté dans le tissu sous-cutané de la peau du cou d'un rat albinos mâle de souche Spragne Dawleu, les rats étant âgés de 8 à 9 semaines et ayant un poids moyen entre 330 et 340 g. L'injection se fait grâce à un trocard dont le prototype est fourni par S.F.M. en Allemagne. Des prélèvements sanguins sont ensuite effectués pour déterminer, par dosage RIA, la libération du principe actif. Les figures 1, 2 et 3 montrent les courbes de libération pour les différents pourcentages de principe actif (15, 20 et 25 % respectivement). Il est à noter qu'une libération prolongée est constatée au-delà de 4 mois (120 jours). REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour la libération contrôlée d'au moins un principe actif insoluble dans l'eau, caractérisée par le fait qu'elle comprend un homopolymère de l'acide D, L-lactique ou de l'acide L-lactique de bas poids moléculaire associé avec ledit principe actif. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le poids moléculaire de l'homopolymère de l'acide D, L-lactique est compris entre environ 1.000 et 30.000, de préférence entre environ 2.000 et 20.000, et plus préférentiellement encore entre environ 2.000 et 6.000. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le poids moléculaire de l'homopolymère de l'acide L-lactique est compris entre environ 1.000 et 30.000, de préférence entre 3.000 et 15.000, et étant plus préférentiellement d'environ 4.000. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le pourcentage de polymère est compris entre 98 % et 70 %, de préférence entre 95 % et 75 %, et plus préférentiellement encore entre 85 % et 75 %. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revedications 1 à 4, caractérisée par le fait que le principe actif insoluble dans l'eau est choisi parmi les sels pharmaceutiquement acceptables de l'oxytocine, la vasopressine, 1'ACTH, la calcitonine, la LH-RH ou ses analogues, le facteur de croissance épidermique, la prolactine, l'inhibine, l'interféron, la somatostatine ou un de ses analogues tels que le vapréotide, l'insuline, le glucagon, le facteur natriurétique atrial, l'endorphine, un inhibiteur peptidique de la rénine, le facteur de libération de l'hormone de croissance, le peptide T ainsi que leurs analogues synthétiques. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que les sels pharmaceutiquement acceptables du principe actif sont choisis parmi le pamoate, le tannate, le stéarate ou le palmitate. 7. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que le principe actif est le pamoate de vapréotide. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que le pourcentage du principe actif par rapport au poids total est compris entre environ 1 et 45 t. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'implants. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de microgranules. 11. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de microsphères. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée par le fait que le pourcentage du principe actif par rapport au poids total est compris entre environ 2 et 30 %, de préférence entre environ 5 et 25 %, et plus préférentiellement encore entre 15 et 25 %. 13. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 10 et 11, caractérisée par le fait que le pourcentage du principe actif par rapport au poids total est compris entre environ 1 et 45 %, de préférence entre 5 et 10 %. 14. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisée par le fait qu'une quantité efficace du principe actif est libérée pendant une période d'au moins 1 mois, de préférence d'au moins 2 mois, et plus préférentiellement encore de plus de 3 mois.