FR 2752381 A1 19980220 FR 9610285 A 19960813 BIOTECHNOLOGIE AVIAIRE, MICRO NUTRIMENTS BIODISPONIBLES Prévention et traitement de la physiopathologie spécifique des maladies de dégénérescence et du vieillissement La présente invention a trait à de nouvelles compositions micro nutritionnelles permettant la prévention et le traitement de fond de nombreuses maladies dites dégénératives grâce à des apports inter équilibrés en Acides Gras Polyinsaturés (AGPI) essentiellement de l'acide cervonique (ou acide Docosahexaénoïque ou DHA de formule C22:6(n-3)), d'éléments trace essentiels (ETE), de vitamines (VIT) et, éventuellement, d'acides aminés. L'art antérieur reposait sur des apports en AGPI: a) soit sous forme d'huiles de poisson ordinaire ou enrichies en Acide Eicosapentaénoïque (EPA de formule C20:5(n-3)) et en DHA pour les AGPI de la série n-3, et additionné d'huiles végétales (onagre, bourrache, pépins de fruits rouges) contenant de l'acide 7-linolénique (C20:3n-6) en quantité notable.b) soit sous forme d'AGPI greffés chimiquement sur de la lécithine ou des esters du cholestérol qui ne sont donc pas naturels et doivent être considérés comme des médicaments. L'art antérieur prévoyait aussi des apports conjoints d'ETE, de VIT et d'acides aminés. Les défauts de l'art antérieur sont essentiellement triples en ce qui concerne les apports lipidiques: Le premier défaut est la mauvaise tolérance de l'huile de poisson : son odeur et son goût et les régurgitations très fréquentes qu'elle provoque rendent les traitements aléatoires, les patients ne supportent pas cette situation d'inconfort digestif et arrêtent le traitement. Le second défaut est constitué par les fortes quantités d'EPA par rapport au DHA qui, sont égales ou supérieures, dans les huiles de poisson classiques, à celles du DHA présent. Toutes les huiles de poisson comportent pratiquement un large excès d'EPA. Le troisième défaut découle de ce que pour éviter les intolérances, on avait pensé résoudre le problème par micro encapsulation dans de la gélatine. Malheureusement, la technique même de la micro encapsulation altère la stabilité des AGPI, donc la conservation n'est pas assurée dans le temps. C'est donc à partir des défauts de l'art antérieur que la présente invention réalise ses buts. La nouveauté est d'utiliser des sources différentes d'AGPI n-3, sources obtenues par un procédé biotechnologique apportant des quantités de DIlA contenant très peu d'EPA, et en assurant d'autre part la protection du DHA par les antioxydants biologiques tels qu'ils existent naturellement. Ces sources ont des intérêts variables selon la capacité de concentration du DHA par rapport à 1'EPA. L'obtention de DHA à partir des micro algues est intéressante mais le procédé biotechnologique utilisé, qui consiste à modifier la composition en AGPI des algues, par changement des conditions de température et d'éclairement des cultures, ne permet pas d'obtenir des concentrations suffisantes alors que le prix de revient est très élevé ; ceci rend cette technique inutilisable pour une exploitation industrielle, le rendement étant trop faible pour des coûts élevés. L'obtention de DHA par manipulation de l'alimentation de différentes espèces aviaires est, par contre, beaucoup plus accessible et c'est un perfectionnement avantageux de l'invention que d'utiliser cette source qui possède de nombreux avantages et permet d'augmenter les effets recherchés en réalisant une synergie d'effets avec les autres micro nutriments (ETE, VIT, acides aminés). Un avantage essentiel de cette source est d'administrer du DIlA sous forme de diacylglycérophospholipides (GPL) forme directement assimilable par l'organisme. La présente invention comporte donc une nouveauté avantageuse par la qualité obtenue pour des traitements préventifs ou de fond rendus plus confortables au patient, ce qui est un perfectionnement notable de l'art antérieur. Ceci permet, à partir d'un procédé simple, de mettre au point des produits pour les applications les plus diverses, telles que décrites plus loin. Dans ces produits, selon les applications, une quantité d'EPA plus ou moins importante peut être nécessaire. I1 est simple d'ajouter un peu d'huile de poisson adsorbé sur support pour profiter de ses effets bénéfiques sans risquer les effets indésirables puisque la quantité d'huile utile est très faible. De même, lorsqu'une pathologie peut bénéficier d'apports en acide y-linolénique (C18:3(n- 6)) on peut utiliser l'huile d'onagre, de bourrache, de pépins de fruits rouges et autres huiles chargées en acide y-linolénique. 1. Les AGPI de l'invention Le DHA provient de l'alimentation directement, ou bien est synthétisé dans l'organisme à partir d'un acide gras essentiel (c'est à dire fourni par l'alimentation) de la série n-3, l'acide Ct- linolénique (C18:3(n-3)). Parallèlement l'acide arachidonique (C20:4(n-6)) ou AA, provient pour partie directement de l'alimentation, mais principalement par synthése endogène à partir de l'acide linoléique (C18:2(n- 6)) fourni par les aliments végétaux, les huiles végétales. H existe deux voies métaboliques permettant la synthèse dans l'organisme des deux séries n-3 et n6 qui utilisent les mêmes enzymes, sans qu'il n'existe de possibilité de passage d'une voie vers l'autre. Ces voies métaboliques impliquent l'intervention de différentes enzymes: de désaturases (/\6 et A5) qui augmentent l'insaturation au cours du processus, et d'élongases qui allongent les chaînes hydrocarbonnées de C18 à C20 puis à C22. Ces enzymes sont utilisées indifféremment par les deux voies métaboliques. La supplémentation en AGPI pose traditionnellement quatre problèmes que l'invention résout de façon avantageuse: 1") Les rendements de la biosynthèse du DHA par exemple à partir de l'acide Ct- linolénique sont très faibles. Le passage de l'acide a-linolénique à l'EPA se fait avec un rendement métabolique d'environ 15%, puis le rendement de la synthèse de DHA à partir d'EPA est d'environ 10% soit au total un rendement de 1,5% environ. Donc, lorsque les AGPI n-3 doivent être intégralement synthétisés à partir d'acide a-linolénique, on comprend qu'il faille de grandes quantités de ce dernier pour parvenir à fournir aux membranes cellulaires les besoins optimum en DHA (environ 40 à 50 mg par jour pour un adulte). Une des sources végétales d'acide Ct-linolénique est l'huile de soja qui contient environ 8% de cet acide gras. Un gramme d'huile en apporte environ 80 mg, ce qui permet la synthèse de 1,2 mg de DHA environ. I1 faut donc plus de 42g d'huile de soja pour couvrir les besoins quotidiens en DIVA, ce qui correspond à environ 375 kilocalones, soit plus de 15% des calories quotidiennes nécessaires, ce qui est absolument disproportionné. 2 ) Les AGPI de la série n-3 déplacent ceux de la série n-6 au cours du processus métabolique décrit, car la #6 désaturase a une affinité supérieure pour les acides gras à 18 carbones possédant le plus grand nombre de doubles liaisons, ce qui est le cas de l'acide Ct- linolénique par rapport à l'acide linoléique. Ceci signifie que les acides gras n-3 mobiliseront en priorité les enzymes présentes (désaturases et élongase) au détriment de la biosynthèse, essentielle, de l'acide arachidonique (AA). Par contre, si on apporte directement 1'AGPI terminal de la série n-3, c'est à dire le DHA, cette capture des enzymes ne se produit pas et l'acide arachidonique peut être synthétisé, ce qui est très important car l'AA est aussi nécessaire au bon fonctionnement cellulaire que le DHA. En effet, 1'AA, précurseur de prostaglandines "agressives" (les PG2), est absolument indispensable au même titre que le DHA. C'est l'excès de synthèse d'AA, face à une insuffisance en DHA, qui sera nuisible au bon métabolisme général de l'organisme. Le tableau suivant témoigne de la nécessité de l'harmonie du couple AA/DHA car ces deux AGPI sont toujours présents dans les membranes. Aucun autre AGPI n'est présent en quantité significative dans toutes les membranes ce qui signifie que seuls AA et DHA sont vraiment essentiels. Les résultats dans le tableau sont exprimés en pourcentage d'AA, d'EPA et de DHA des diacylglycérophospholipides des tissus (les diacylglycérophospholipides étant la forme privilégiée dans les membranes). Composition en % AA - EPA et DHA des diacylglycerophospholipides des tissus Selon travaux personnels et rapportés par la littérature TISSUS ou A A AA EPA DRA CELLULES Valeur maxi Movenne Valeur maxi Movenne | Valeur maxi Moyenne PLASMA 26.3 20.7 1.4 1.0 1 2.5 12.5 6.3 PLAQUETTES 37.2 24.8 3.6 1.9 3.4 1.1 HÉMATIES 24.2 18.2 1.2 0.6 10.1 6.8 SUBS. GRISE 13.8 6.5 # 36.6 21.3 SUBS. BLANCHE 6.4 3.2 5.6 3.03 RENIEZ 13.4 7.5 22.2 15.1 SPERME 5.1 5.1 @ 35.2 35.2 PLACENTA 29.2 25.1 0.1 0.03 8.5 3.8 COEUR 37, @ 23.3 Traces Traces De ce tableau il résulte que l'AA et le DHA sont très surement tous deux indispensables à de nombreuses fonctions biologiques et ceci est normal puisque ces deux AGPI sont en fait les produits finaux des chaînes métaboliques des séries des acides gras n-6 et n-3. Dans ces résultats, le C22:5(n-6) n'apparaît jamais. Sa présence n'est dosée que s'il existe une carence en DHA. C'est, en effet, un moyen de défense pour l'organisme en cas de carence en acides gras de la série n-3, que de remplacer le DHA par le C22:5(n-6) qui, bien qu'homologue, n'a pas les performances métaboliques du DHA. 3 ) Dans la composition des huiles de poisson classiquement étudiées, 1'EPA est très majoritaire. Les huiles classiques contenant 30% de n-3 comportent 18% dEPA et 12% de DHA. I1 est possible d'obtenir des huiles de poisson ayant des compositions différentes en pourcentage, mais le coût s'élève considérablement. Alors que, 1'EPA est très représenté dans les huiles de poisson classiquement utilisées, il n'est presque pas présent dans de très nombreuses membranes. L'EPA n'est donc pas utile en grande quantité au bon fonctionnement biologique des cellules. Un excès d'EPA n'a pas une destinée évidente dans l'organisme, car on ne sait à l'heure actuelle si 1'EPA en excès est stocké, utilisé pour les besoins énergétiques ou bien transformé en DHA. Par contre, une faible quantité est nécessaire pour alimenter les plaquettes et réguler l'hémostase. La présence d'un excès d'EPA dans l'organisme présente beaucoup d'inconvénients qui contrebalancent ses avantages. Le DHA possède les mêmes avantages sans en avoir les inconvénients. De faibles concentrations en acides gras essentiels (substrats) ou en AGPI (produits) stimulent la A6 désaturase, alors que de fortes concentrations produisent l'effet inverse. Donc les excès d'EPA non utilisés par l'organisme ont tendance à inhiber la A6 désaturation et donc, le premier stade de la synthèse de 1'AA. Des interférences existent encore à ce niveau. La A6 désaturase ainsi que la A5 ont des enzymes Fer dépendante et qui en plus nécessitent du Zinc et du Cuivre. Un déficit en l'un, ou à fortiori en plusieurs de ces métaux peut réduire le niveau d'activité des A6 et AS désaturation. C'est un avantage de l'invention d'apporter ces ETE. 4 ) Les effets et mécanismes d'action des AGPI n-3 sont difficilement dissociables, il est néanmoins indispensable de différentier les effets propres à 1'EPA de ceux imputables au DHA. 1.1. Rôle des AGPI. Les études très nombreuses, menées dans le monde ont permis d'appréhender certains rôles spécifiques. * Les AGPI ont un rôle structural, ceci concerne particulièrement le DHA qui est constituant majeur des membranes cellulaires. L'EPA y est peu représenté alors que 1'AA est très présent. * Les AGPI ont des rôles métaboliques dans la régulation des fonctions cellulaires qui s'effectuent grâce aux éicosanoides : les Prostaglandines dont le Thromboxane, la Prostacycline, et aux Leucotriènes. Ces dérivés oxygénés des AGPI s'accompagnent d'une formation abondante de Radicaux Libres Oxygénés (RLO) et participent à de nombreux processus, physiologiques mais aussi pathologiques, lorsqu'un AGPI est en excès (AA principalement). Le DHA est peu concerné par ces rôles métaboliques, alors que l'EPA et l'AA sont tous deux précurseurs de prostaglandines (PG). Par contre, le DIJA a une importante fonction régulatrice de la synthèse des PG. 1.2. Métabolisme des AGPI 1.2.1. Rappel du métabolisme de l'Acide Arachidonique L'AA est le précurseur le plus puissant de PG. Il est stocké en position sn-2 des glycérophospholipides membranaires. H est libéré de cette liaison par une enzyme intracellulaire, la phospholipase A2 activée par le Calcium et avec production de RLO. L'acide gras libéré sous forme non estérifiée est ensuite spécifiquement oxygéné selon plusieurs voies métaboliques: * La voie de la cyclo-oxygénase, enzyme qui catalyse l'oxygénation et la cyclisation de l'AA pour aboutir à la synthèse des prostaglandines de la série PG2. La première PG formée, PGG2, par hydroperoxydation, donc avec production de RLO donne naissance à une PG instable, le PGH2 qui subit l'action de deux enzymes: - la prostacycline synthétase qui conduit à la prostacycline PGI2 dans les parois vasculaires, vasodilatatrice et anti-agrégante plaquettaire. - la thromboxane synthétase qui permet la synthèse du thromboxane TXA2 au niveau des plaquettes, c'est un proagrégant puissant, vasoconstricteur. En même temps sont formés la PGD2 qui régule le cycle veille-sommeil, PGE2 activateur de l'adénylate cyclase, vasodilatateur, antiagrégant bronchodilatateur, agent pro-inflammatoire. PGE2 est immunostimulant à faibles concentrations et devient immunosuppressif à forte concentration. Enfin PGF2a est agent de contraction du muscle utérin. * La voie des lipoxygénases (qui sont au nombre de 3), dont la plus importante la 5lipoxygénase transforme l'AA en 5 HPETE (5 hydropéroxyeicosatétraénoate) avec production de RLO et conduit au leucotriène LTA4 instable, immédiatement converti en LTB4 (étroitement impliqué dans les processus de l'inflammation) et une série de leucotriènes dérivés sur lesquels en présence de glutathion se greffent des acides aminés pour parvenir à LTC4, LTD4, LTE4 dont l'ensemble est désigné sous l'appellation de "Slow Reacting Substance of Anaphylaxis" (SRS-A). Jouant un rôle important dans l'allergie LTB4 est un agent inflammatoire puissant, il induit la chimiotaxie des neutrophiles, monocytes et éosinophiles en stimulant la sécrétion d'enzymes lytiques et en augmentant la perméabilité vasculaire. 1.2.2. Rappel du métabolisme des autres AGPI Trois autres AGPI ont une importance biologique inégale. - Deux sont précurseurs de PG, étant substrats de la cyclo-oxygénase * L'acide dihomogammalinolénique (C20:3(n-6)) qui conduit aux PG1. La prostaglandine essentielle est la PGE1 activatrice puissante de l'adénylate cyclase cellulaire, tout à fait comme la PGE2 mais sans ses effets inflammatoires. * L'EPA n'est pas un bon substrat de la cyclo-oxygénase mais, sous l'effet stimulateur des 12HPETE et 1SHPETE il peut former des prostaglandines PG3. Parmi celles-ci, le TXA3 qui est un thromboxane médiocrement pro-agrégant et peu vasoconstricteur. I1 semble que l'effet de l'EPA sur la coagulation provienne plus par inhibition de la synthèse de TXA2 et donc par potentialisation de PGI2 par PGD3 et PGI3 dans l'endothélium vasculaire. * Le DHA n'est pas substrat de la cyclo-oxygénase, et ne forme donc pas de prostaglandines, mais il est un puissant inhibiteur de la conversion de l'acide arachidonique en PG2. *L'EPA et le DHA sont tous deux substrats de la 5-lipoxygénase. L'EPA donne naissance à des leucotriènes LTs dont LTB5 très peu actifs biologiquement en comparaison avec son homologue LTB4. 1.3. Effets comparatifs des AGPI n-3 En fait, lorsqu'on différencie les effets de l'EPA et ceux du DHA, on s'aperçoit que ces deux acides gras n'ont pas du tout les mêmes effets biologiques en ce qui concerne: - les lipides plasmatiques - le métabolisme du cholestérol - les facteurs de l'hémostase - la pression artérielle et la réactivité vasculaire et cardiaque - l'athérosclérose - les processus inflammatoires et immunitaires - les activités diverses (diabète, cancer, l'insuffisance rénale chronique etc....) - le métabolisme du système nerveux. 1.3.1. Effets sur les lipides plasmatiques Les effets hypotriglycéridémiants d'EPA et DflA sont très comparables, ceci est bien démontré. En ce qui concerne le cholestérol, l'EPA diminue le HDL-cholestérol, qui est la fraction antiathérogène, alors qu'il n'agit pas sur le LDL-cholestérol (fraction athérogène) ce qui est fâcheux. Par contre, le DHA fait baisser le LDL-cholestérol et augmenter le HDL-cholestérol, ce qui est bénéfique. C'est un des avantages de l'invention d'apporter plus de DHA que d'EPA comme il sera décrit plus loin. 1.3.2. Effets sur l'athérosclérose L'athérosclérose, maladie plurifactorielle à l'origine des maladies cardio-vasculaires, est principalement due à un excès de LDL circulant et à leur peroxydation par les radicaux libres oxygénés. Les AGPI n-3 réduisent l'adhésion des leucocytes induites par les LDL oxydés dans les plaques d'athérome qui ont les caractères de lésions inflammatoires chroniques avec lesquelles les réactions immunitaires sont intriquées. Les AGPI n-3 agissent de manière directe au sein même des lésions athéromateuses en réduisant la prolifération des cellules musculaires lisses et en modulant les activités sécrétoires des macrophages, ce qui entraîne une diminution de production de TNF (Tumor Necrosis Factor) et d'IL1 (interleukine 1) facteurs favorisant aussi la prolifération des cellules musculaires lisses. Enfin les AGPI n-3 diminuent la production excessive de TXA2 et LTB4 soit par inhibition d'excès de production à partir de l'acide arachidonique (c'est le fait du DHA) ou par remplacement par TXA3 et LTB5 (c'est le fait de l'EPA). 1.3.3. Effets sur l'hémostase A ce niveau, impliquant des interrelations extrêmement complexes entre cellules endothéliales cellules musculaires lisses, cellules circulantes (monocytes, macrophages, plaquettes) DHA et EPA ont un comportement différent. L'inhibition de l'agrégation plaquettaire par le DRA s'avère presque toujours plus efficace que celle générée par l'EPA et leurs effets sont synergiques. 1.3.4. Effets sur la pression artérielle et réactivité vasculaire Chez les sujets souffrant d'hypertension artérielle de moyenne importance, l'administration d'AGPI n-3 réduit significativement cette hypertension. Ceci est très probablement dû à l'action des prostacyclines vasodilatatrices et la diminution du potentiel vasoconstricteur (baisse production TXA2 due à l'EPA). Réactivité vasculaire, cardiaque: le DHA, contrairement à l'EPA s'accumule dans les GPL des cellules cardiaques et joue un rôle primordial en limitant l'arythmie toujours à craindre lors de l'infarctus du myocarde. 1.3.5. Effets sur les processus inflammatoires et immunitaires Les AGPI n-3 influencent les fonctions des cellules de l'inflammation et de l'immunité en modifiant l'incorporation des GPL (diacylglycérophospholipides) dans les membranes de ces cellules. Il s'agit des leucocytes neutrophiles, basophiles et éosinophiles, des monocytes, macrophages, mastocytes et lymphocytes. Ces cellules issues de la moelle osseuse contiennent les enzymes de la biosynthèse des leucotriènes impliqués dans l'inflammation, l'allergie. L'intérêt majeur du DHA à ce niveau est l'inhibition de la synthèse excessive de LTB4 puissant médiateur pro-inflammatoire. Le PGE2, synthétisé par les monocytes et les macrophages joue un rôle majeur dans le contrôle des fonctions immunitaires. Cornue déjà signalé plus haut, PGE2 à faibles concentrations physiologiques est un immunostimulant alors que des concentrations élevées le rendent immunodépresseur. De plus, PGE2 a des effets pro-inflammatoires puissants. Le DHA, en modulant la sécrétion de PG2, garantit une faible synthèse de PGE2 et agit donc à la fois sur l'inflammation et l'immunité. C'est un avantage de l'invention d'apporter presque exclusivement du DHA, car les médiateurs immuno-inflammatoires libérés par les cellules du système immunitaire Interleukines l et 6 et le TNF (Tumor Necrosis Factor) activent les lymphocytes B et T. Le DHA principalement, diminue la production de ces médiateurs de 30 à 40%. De même le DHA réprime la synthèse du PAF (Platelet Aggregating Factor) dans les éosinophiles de 40 à 50% de façon spécifique. En résumé, le DHA exerce des effets bénéfiques nombreux dans les pathologies immunoinflammatoires. Ceci s'explique aussi par le fait que le DHA, peu libéré des membranes cellulaires par la phospholipase A2, inhibe néanmoins fortement la libération excessive de l'AA et de lyso PAF de ces mêmes membranes. Par contre, l'EPA est libéré par la phospholipase A2 mais il n?est pas bon substrat de la cyclo-oxygénase et ne pourra pas concurrencer l'AA dans la synthèse des élcosanoldes. 1.3.6. Activités diverses * Effets sur le cancer Certains travaux semblent montrer que les AGPI n-3 augmentent la sensibilité des tumeurs à certaines drogues antitumorales probablement par un effet sur la perméabilité des cellules cancéreuses ; cet effet serait dû au DHA. *Effet sur le diabète Il s'agit plus d'effets bénéfiques sur les complications du diabète que d'effets sur le métabolisme du glucose via les actions hypolipidémiantes et antiathérogènes. 1.3.7. Effets dans les tissus nerveux Le DHA est l'acide gras de la série n-3 utilisé par l'organisme pour le développement des structures cérébrales et rétiniennes comme cela est évident à la lecture du tableau plus haut. Ceci a des implications nutritionnelles chez les prématurés et les enfants dont le cerveau et le système nerveux ont besoin d'être structurés. Mais c'est aussi important chez l'adulte avançant en âge dont les enzymes de désaturation et d'élongation sont, ou deviennent de moins en moins actives. L'apport en DHA à ce niveau est absolument fondamental à un bon fonctionnement du tissu nerveux et permet des résultats intéressants dans de nombreuses maladies neurologiques. 1.4. Conclusions sur les AGPI de l'invention De ce qui précède, il ressort que les AGPI intéragissent entre eux. H est clair que l'EPA, mauvais substrat de la cyclo-oxygénase, ne peut synthétiser les prostaglandines PG3 que si dans le milieu, le bon substrat l'acide arachidonique est abaissé. L'EPA est un inhibiteur puissant de la synthèse de l'AA à partir de l'acide linoléique, source essentielle de l'AA. En plus, l'EPA est en continuelle compétition avec l'AA, il réduit la synthèse des métabolites de l'AA nécessaires physiologiquement ; son intérêt se limite donc aux cas nettement pathologiques de grands excès d'AA dans les membranes mais il faut éviter le surdosage en EPA pour ne pas passer d'un état de déséquilibre à un autre. Par contre, le DIlA n'a pas d'effets inhibiteurs de la synthèse de l'acide arachidonique et a une activité modératrice de la production des prostaglandines et leucotriènes dérivés de l'AA. n inhibe aussi la production de PAF-acether. 1l est donc préférable de s'orienter vers de nouvelles sources de DHA, que vers les huiles de poisson qui: - contiennent des proportions trop importantes d'EPA par rapport au DHA - sont traditionnellement mal tolérées, provoquant des régurgitations à goût de poisson, des nausées pouvant aller jusqu'à des vomissements qui entraînent fréquemment l'arrêt des traitements. La micro encapsulation dans de la gélatine, selon l'ensemble des techniques classiques, améliore partiellement cette situation, mais, malheureusement, fragilise les AGPI à longue chaîne aux effets de l'oxydation, même en présence d'anti-oxydants. - peuvent contenir des formes trans, non physiologiques, des AGPI à la suite des manipulations technologiques sur l'huile pour augmenter sa teneur en AGPI n-3. D'autres sources d'AGPI n-3 peuvent, bien sur, être utilisées avec les esters d'acides gras, ou la greffe d'acides gras sur des lécithines par exemple. Mais ceci suppose une intervention chimique peu souhaitable en raison de la fragilité des AGPI à très longue chaîne et à de nombreuses doubles liaisons. S'assurer de la stabilité et de l'absence de formes trans rend ces sources très onéreuses, s'ajoutant au coût des opérations chimiques délicates nécessaires. D'autres sources, à partir des micro algues sont productrices de DHA, lorsque leur mise en culture est très surveillée aux plans de la température et de l'éclairement. Malheureusement les rendements sont faibles et le coût de revient très élevé. On peut encore extraire les AGPI à partir des graisses de thon et de bonite par chromatographie en phase supercritique ou par chromatographie liquide à haute performance (HPLC) mais ceci est encore d'un coût élevé. On peut aussi utiliser des souches de bactéries barophiles pour produire du DHA par voie microbienne. Aucune de ces matières premières ne semble idéale en raison des coûts importants. La source naturelle, la plus simple et la plus facile d'accès, sans surcoût excessif, donc et de loin la moins onéreuse est l'oeuf de différentes espèces aviaires telles que la poule, la pintade, la caille... dont l'alimentation quotidienne est supplémentée avec de l'huile de chair de poisson, de foie de poissons (morue ou requin par exemple), de farine de poisson, d'autolysats de poisson. Le jaune des oeufs obtenus après un certain temps est très riche en DHA et contient toutes les substances naturelles protectrices de l'oeuf. I1 existe plusieurs techniques d'obtention d'oeufs enrichis en DHA: par exemple la source décrite dans le brevet français 9607020 du 4 Juin 1996 " Obtention d'oeufs spécifiquement enrichis en acide cervonique (acide docosahexaénoique ou DHA). Applications alimentaires, thérapeutiques et industrielles de ces oeufs et de leurs extraits lipidiques." et répondant aux critères suivants: - le DHA contenu dans le jaune d'oeuf est en majorité intégré dans les glycérophospholipides et non dans des triglycérides. Ce point est important car le DHA s'incorpore efficacement et directement dans les membranes cellulaires cérébrales sous forme 1lyso-2-acyl glycérophospholipide, ce qui revient à dire 1-lyso-2-DHA glycérophospholipide alors que les triglycérides sont moins bien incorporés. - le pourcentage respectif de DIlA et d'EPA évalué par le rapport masse de DHA divisé par la somme DHA plus EPA doit être au moins égal à 0,9 ce qui correspond à un DHA presque pur mais contenant tout de même la faible quantité d'EPA nécessaire physiologiquement. Ce rapport est d'ailleurs proche de celui existant dans les membranes cellulaires. 2. Les Éléments Traces Essentiels Les ETE sont indispensables à plusieurs titres: * Ils sont catalyseurs de réactions enzymatiques * Ils sont constituants structurels de très nombreuses enzymes * Ils ont des activités propres, qui sont connues par les effets de leur déficit dans l'organisme au cours de la physiopathologie de nombreuses maladies * Ils ont pour cofacteurs certaines vitamines et sont indispensables à l'action des vitamines * ns jouent pour certains d'entre eux un rôle définitif dans le captage des excès de production de radicaux libres oxygénés. Les états de sub-carences, de carence modérée sont très fréquents, ce qui diminue un certain nombre de fonctions biologiques et participent à l'installation de pathologies chroniques. De même, des états de sub-excès ou d'excès se rencontrent souvent, qui sont encore plus redoutables que les subcarenc Autre exemple: le Zn concerné par plus de 200 réactions enzymatiques peut entrer en compétition avec le Cadmium lors d'une intoxication par ce métal, membre de la même famille chimique. Cd prend la place de Zn dans les enzymes Zn dépendantes et inactive le système. De même, Hg prend la place de Cu dans le métabolisme de la tyrosine, etc..... * Les doses administrées De ces constatations il découle que physiologiquement, les éléments traces en équilibre dans l'organisme, peuvent se trouver déséquilibrés sous diverses influences et cela est à l'origine de certains processus physiopathologiques qui aboutissent à des maladies chroniques. H convient de faire des apports équilibrés en éléments traces entre eux, tout en tenant compte des apports quotidiens de l'alimentation. C'est dire que les minéraux et éléments traces doivent être administrés à des doses raisonnables évitant de précipiter l'organisme d'un déséquilibre dans un autre. Ces apports doivent aussi correspondre aux éléments reconnus comme déficients dans chaque situation physiopathologique. L'administration doit donc être prudente et doit se faire en association avec les vitamines cofacteurs comme par exemple: Sélénium et vitamine E Zinc et vitamine B6 Magnésium et vitamine B6 Fer et vitamine C etc... Pour que les apports soient efficaces, il faut rechercher, conformément à l'invention, les sources d'éléments traces les plus biodisponibles. * Traditionnellement les sels minéraux sont utilisés mais leur biodisponibilité est médiocre. En effet, les minéraux dans notre alimentation sont sous forme organique. La plante puise les minéraux dans le sol, les transforme en complexes organiques par chélation à partir d'acides aminés le plus souvent en créant des liaisons ioniques et des liaisons covalentes. La présence d'atomes de Phosphore, Oxygène, Azote, Soufre au sein du ligand (les acides aminés) permet cette complexation. * Les sels de métaux tels que les chlorures, sulfates, carbonates, bicarbonates, fluorures, bromures, oxydes, phosphates, phosphites, hypophosphites, glycérophosphates, nitrates, nitrites, silicates, borates, etc.... ont des biodisponibilités restreintes mais peuvent être utilisés. Les sels de métalloïdes sont utilisés sous forme de sels où le métalloïde est l'anion comme par exemple le sélénate de sodium, le sélénite, l'oxyde ou le sélénate de cuivre, de zinc, de calcium, etc.... * Les meilleures formes sont, bien entendu, organiques pour une biodisponibilité optimale: - pour les cations : lactate, lévulinate, succinate, ascorbate, fumarate, lysinate, malate, aspartate et aspartate double, chélate aminoacide, caséinate, alpha céto glutarate, glutamonate caséinate, citrate, formate, méthionate, stéarate, tartrate, taurate, acétate, glycinate, picolinate, gluconates, alginates, glutathionate, cystéinate, etc.... Les formes les plus souhaitables sont les chélates aminoacides, les picolinates, les protéinates, les peptonates, les gluconates, les pidolates (Soxoprolinates) et les levures qui ont l'avantage supplémentaire d'apporter des vitamines du groupe B. - pour les anions, comme par exemple le sélénium: intégré dans une molécule d'acide aminé soufré : sélénocystéine, séléno-méthionine, sélénotaurine, glutathion sélénié ou des protéinates séléniés ou encore sous forme de levures séléniées. Autre exemple pour le vanadium, on peut utiliser le vanadate ou mieux le Vanadyl non toxique ou des protéines vanadiées. L'idéal étant le vanadyl. Au total, conformément à l'invention, on utilisera de préférence des formes organiques des éléments traces essentiels : Calcium (Ca), Magnésium (Mn), Fer (Fe), Cuivre (Cu), Cobalt (Co), Nickel (Ni), Manganèse (Mn), Molybdène (Mo), Fluor (F), Iode (I), Vanadium (V), Zinc (Zn), Sélénium (Se), Rubidium (Rb), Brome (Br) seuls ou associés: sous forme de complexes organiques avec des acides aminés choisis en fonction du métal à complexer (deux acides aminés pour un ion divalent, trois acides aminés pour un ion trivalent) formant par liaison ionique et covalente un cycle à bonne stabilité et d'un poids moléculaire suffisamment faible de l'ordre de 1500 daltons pour obtenir une absorption maximale sans transformation intestinale. sous forme de levures de saccharomyces par exemple enrichies en culture en métaux ou métalloïdes ayant une bonne biodisponibilité. sous forme de micro-algues ou de planctons enrichis en éléments traces pendant leur culture. 3. Les vitamines Les vitamines contenues dans les produits selon l'invention sont: - actives au plan biologique comme cofacteurs d'éléments traces précis dans leur activation sur des enzymes métallo dépendants par exemple : vitamine B6 avec Zn et Mg ou Sélénium avec vitamine E. - utiles, voire même indispensables à l'absorption digestives d'éléments traces précis, par exemple Fe et vitamine C. - coactives dans certains métabolismes avec des éléments traces par exemple: Cr ou V + B 1 + B2 +B3 dans le métabolisme des glucides autre exemple : Cr m + B3 + DHA dans le métabolisme des glucides chez le diabétique et la prévention des complications du diabète autre exemple: Se + Zn + Mn + Cu + Fe +Vit E + Vit A + Vit C dans le captage des RLO - apportées lorsque selon un processus physiopathologique précis ou avec le vieillissement des subcarences vitaminiques apparaissent, ce qui accélère ces processus. En effet, le nombre de sites récepteurs actifs des vitamines semble régulièrement diminuer lors de l'avancée en âge, ce qui explique la nécessité d'administrer les vitamines manquantes pour élever les taux sanguins et faire disparaître les symptômes de carences. Cette administration doit être régulière car aussitôt que la supplémentation est interrompue les taux vitaminiques baissent rapidement. C'est le cas pour la vitamine E (en lien avec les AGPI) dont l'insuffisance favorise l'agression des Radicaux Libres Oxygénés, et la baisse du système immunitaire. C'est aussi le cas de la vitamine C qui stimule les défenses de l'organisme face aux infections et au froid. C'est encore le cas de vitamines du groupe B, notamment B1, B2, B3 pour leur nécessité à un bon fonctionnement énergétique. Les vitamines B6, (conjointement avec les vitamines B1, B3) Bg et Bl2, indispensables à l'équilibre de l'humeur et du comportement des sujets âgés, dont les déficits sont responsables de syndromes dépressifs et dont la compensation efface les troubles. C'est le cas encore de la vitamine E lors de l'administration d'AGPI où le besoin est augmenté d'au moins 50%. 4. Les acides aminés Les acides aminés sont constituants des structures de l'organisme (muscles, organes) mais aussi des neurotransmetteurs, chromosomes, anticorps, récepteurs, hormones. Leur importance biologique est donc particulière, mais dans les pays développés, les carences en acides aminés sont exceptionnelles. Six acides aminés sont essentiels car l'organisme est incapable (ou peu capable) de les synthétiser; ce sont: lysine, leucine, isoleucine, thréonine, thryptophane, valine (auxquels on doit ajouter pour les enfants en période de croissance : arginine et histidine). La supplémentation en acides aminés est extrêmement complexe à appréhender, car il existe des interactions des acides aminés entre eux qui sont extrêmement nombreuses. De plus, il faut que les acides aminés essentiels soient présents et en proportions correctes.pour une assimilation satisfaisante. Ces proportions sont mal connues, et donc l'utilisation d'acides aminés en micro nutrition doit se faire avec beaucoup de circonspection. La cystéine (ou sa forme oxydée la cystine) par sa fonction détoxifiante et antiradicalaire permet la synthèse du glutathion, tripeptide constituant de l'enzyme clé antioxydante la glutathion peroxydase (sélénium dépendante). 5. Originalités de l'invention 1ère originalité La présente invention est originale par le fait qu'elle utilise comme source d'AGPI n-3 les diacylglycérophospholipides d'oeufs de différentes espèces aviaires (poules, pintades, cailles....) traités par un procédé biotechnologique, selon brevet 9607020 du 4 Juin 1996 " Obtention d'oeufs spécifiquement enrichis en acide cervonique (acide docosahexaénoïque ou DHA). Applications alimentaires, thérapeutiques et industrielles de ces oeufs et de leurs extraits lipidiques." 2ème ori2inalité Les acides gras des GPL d'oeufs sont constitués par au moins 15% de DHA (masse par masse). 3ème oricinalité Les GPL alimentaires ou micro nutritionnels sont la forme préférentielle d'apports du DHA dans les membranes cellulaires. 4ème originalité Les GPL utilisés contiennent un peu d'EPA ce qui est conforme aux besoins des animaux terrestres et des hommes et qui correspond à la teneur moyenne des membranes cellulaires. 5ème oricinalité Bien que la source soit différente de l'huile de poisson, les compositions réalisées avec les GPL d'oeufs enrichis en DHA sont synergiques avec les ETE et VIT antiradicalaires dans la neutralisation des effets délétères au cours des processus physiopathologiques de façon encore plus puissante car plus spécifiques qu'avec les huiles de poisson. 6ème originalité En utilisant comme source les GPL de l'oeuf enrichi en DHA et ne faisant pas ou pratiquement pas intervenir l'huile de poisson dans les formules, les compositions sont totalement dépourvues des effets secondaires dus à cette huile, notamment digestifs. 6. Les objets de l'invention Les produits de l'invention pour pouvoir être réalisés en pratique au plan galénique doivent utiliser la matière première principale, les lipides enrichis en DHA de l'oeuf de poules, pintades, cailles, ...), dont le principe actif, les diacylglycérophospholipides (GPL) enrichis en DHA, a été concentré afin de ne conserver que les GPL en éliminant les lipides neutres. À partir d'environ 8,5g de jaune déshydraté par oeuf on obtient 1,5g de GPL, la dose par prise se situant autour de 150 mg de GPL enrichis en DHA, on obtient ainsi par des moyens simples un concentré phospholipidique permettant de mettre en forme galénique les compositions de l'invention contenant principalement le DHA ajouté aux éléments traces et vitamines concernés dans chaque produit d'application de ce qui est exposé plus haut. Ces compositions réalisent une véritable synergie d'effets. L'intérêt du DHA dans un grand nombre de maladies dites de dégénérescence et dans les effets du vieillissement est bien décrit et largement prouvé. Mais le DHA n'a aucune influence sur le fonctionnement de beaucoup d'enzymes notamment les enzymes antiradicalaires et pour cela les ETE et les VIT jouent un rôle irremplaçable. L'administration des ETE et VIT améliore le fonctionnement enzymatique, de plus la structure des membranes cellulaires est favorablement modifiée par apport de DHA en même temps qu'elle est protégée contre les agressions oxydatives. L'addition des AGPI avec les ETE et VIT apporte un complément à chacune des actions par synergie. Dans le cas des combinaisons selon l'invention la synergie est particulièrement positive car la presque totalité des maladies dites de dégénérescence reposent au plan biologique sur un excès de production de métabolites de l'acide arachidonique libre (que le DHA ralentit considérablement au niveau de la formation des métabolites sans s'opposer à la synthèse de l'AA qui est indispensable) qui entraîne la production continuelle et intense de Radicaux Libres Oxygénés qui détruiront par retour les AGPI des membranes par peroxydation (que les ETE et les VIT empêchent). La synergie repose donc sur le traitement de la cause des processus physiopathologiques et de ses effets biologiques destructeurs ainsi que sur l'apport de DHA, élément constitutif des membranes biologiques. C'est l'objet de l'invention qui module selon les cas le rapport DHA/EPA tout en apportant les effets des ETE et VIT. 6.1. Études menées sur les produits de l'invention Dans un précédent brevet, il a été indiqué la possibilité de contrôler les effets des apports micro nutritionnels: - par l'analyse des AGPI dans les membranes erythrocytaires - par le dosage des ETE et des VIT concernés dans ces mêmes cellules et le plasma - par l'évaluation de l'activité des enzymes antiradicalaires : Super Oxyde Dismutase (SOD) Glutathion Peroxydase (GPX) - par le dosage du MDA ou malondialdéhyde, produit final du catabolisme des peroxydes lipidiques. Les études présentes reprennent partiellement ces éléments, mais ont été enrichies par des travaux sur l'animal. ** Chez l'animal (le rat) l'incorporation d'AGPI est plus rapide dans les membranes érythrocytaires que cérébrales. Plusieurs mois sont apparus nécessaires pour obtenir une réelle amélioration du fonctionnement du tissu nerveux et rétinien chez des animaux précédemment carencés en AGPI n-3. Cette amélioration était mesurée par électrorétinogramme, bon marqueur des anomalies de fonctionnement. En utilisant un produit selon l'invention, la correction des anomalies est apparue en trois semaines, les ondes a et b de I'électrorétinogramme redevenant normales. Cela est certainement dû au fait de la forte teneur en l-lyso-2-DHAglycérophospholipide dans le produit qui est la forme d'incorporation dans les membranes cellulaires. Parallèlement, une autre étude basée sur l'analyse des AGPI et notamment le DHA dans les cellules cérébrales et rétiniennes de rats traités par lots par l'huile de tournesol, puis le produit selon l'invention a donné des résultats très intéressants. Chez les rats traités avec l'huile de tournesol les cellules présentent un déficit très important en acide cervonique (DHA) qui est compensé par l'apparition d'acide adrénique (C22:5n-6) après 50 jours, alors que cet acide est comme déjà indiqué, toujours absent dans les membranes. En administrant du DHA avec le produit selon l'invention l'acide adrénique disparaît en 3 semaines et le DHA a pris sa place. En analysant chez les animaux les taux de vitamines E, C et A, on observe une baisse sensible. Les activités enzymatiques antiradicalaires sont élevées. Avec le produit selon l'invention, le taux de vitamines remonte à la normale alors que SOD et GPX se régularisent, comme d'ailleurs la production de MDA. Ceci est dû à la présence dans le produit de Sélénium constituant du GPX et, synergique avec la vitamine E, de Zinc et de Cuivre constituants de la SOD cytosolique et ayant la vitamine B6 comme cofacteur et de Manganèse constituant de la SOD mitochondriale. ** Chez l'homme, l'étude du déséquilibre des apports en AGPI n-3 et n-6 ne peut se faire commodément que dans les érythrocytes. Une étude comparative chez quelques sujets ayant des troubles inflammatoires, choisis par ce que carencés en AGPI n-3 au temps de base, portait sur des capsules d'huile de poisson traditionnelles (18% EPA - 12% DHA) à 500 mg par capsule (soit 90 mg d'EPA et 60 mg de DHA) et sur des capsules du mélange selon l'invention a montré: - l'incorporation du DHA est meilleure avec ce dernier produit. En trois semaines, les capsules d'huile de poisson augmentent les AGPI n-3 à une valeur moyenne de 6,5% du total des lipides membranaires. L'incorporation du DIlA est de moins de 4% alors que la valeur optimale se situe autour de 7%. Par contre avec le produit selon l'invention, le DHA se situe entre 6,8 et 7,3%. Les concentrations des marqueurs antiradicalaires ne se sont nullement améliorées dans le groupe capsules d'huile de poisson, le MDA était même un peu augmenté. Avec le produit selon l'invention, les taux de SOD et de GPX s'abaissent, ce qui prouve une moindre production radicalaire et le MDA s'abaissait (passage de 70 ,ug/litre de sang à 4547 Clp/iitre). En comparant les résultats du mélange selon l'invention avec des mélanges d'ETE et VIT du commerce une baisse assez faible de l'agression radicalaire est observée. Ceci est logique puisque ces mélanges oligo-élémentaires et vitaminiques ne modifient pas la synthèse des prostaglandines et leucotriènes agressifs inflammatoires. Ces médiateurs sont initiateurs de radicaux libres. Cette comparaison montre sans ambiguïté l'intérêt des produits selon l'invention qui améliorent à la fois les lipides et les RLO. 6.2. Applications de l'invention De ces études il ressort l'intérêt des produits selon l'invention de façon particulièrement avantageuse dans un grand nombre de maladies tant au plan de maladie installée qu'à celui du traitement de fond du processus physiopathologique. Les applications de l'invention sont très variées. Quelques exemples significatifs sont démonstratifs de ces avantages: * Pour les maladies rhumatismales, les apports en DHA empêcheront la synthèse excessive de PGE2 et LTB4 médiateurs majeurs de l'inflammation générateurs intenses de radicaux libres. La formule, dans ce cas, sera essentiellement constituée de DHA additionné de faibles quantités d'EPA (pour bénéficier d'une production modérée de PGE3 et LTB5 peu actifs) et additionné de Se, Zn, Cu, Mn, Sn en quantités précises ainsi que des vitamines E (cofacteur de Se), B6 (cofacteur de Zn et Mg), 13 carotène (provitamine A). Dans le cas précis du terrain rhumatismal il est judicieux d'ajouter les micro nutriments utilisés par les muscles (la rhumatologie étant articulaire et musculaire) c'est à dire les vitamines B l. Bg, B 12 et C ainsi que Mg, Fe et de la gélatine apportant proline et hydroxyproline pour régénérer le collagène après les poussées inflammatoires. Le DHA a un effet avantageux dans l'ostéoporose accompagné surtout de fluor. * La compensation des effets du vieillissement au plan biologique fera forcément et impérativement appel au DHA pour restructurer les membranes cellulaires cérébrales et rétiniennes. En ce qui concerne les ETE et les vitamines, il est clairement prouvé que certains d'entre eux deviennent de plus en plus déficients avec l'avancée en âge. Pour les Éléments Traces, le processus du vieillissement fait apparaître des déficiences, voire des subcarences en Zinc, Chrome, Magnésium, Manganèse, Sélénium et un peu en Cuivre. En ce qui concerne les vitamines, ce sont essentiellement les vitamines B3 (cofacteur du Chrome), B6 (cofacteur du Zinc et du Magnésium) ainsi que les vitamines Bg, C et E (potentialisant le Se). L'addition de cystéine ou mieux de glutathion apporte un supplément d'effet antiradicalaire. * Le foie est sujet à de nombreuses agressions. Pour obtenir des effets hépatoprotecteurs chez les individus consommant des xénobiotiques, tel par exemple l'alcool à doses un peu élevées, la micro nutrition permet d'agir sur un certain nombre de paramètres toujours perturbés lors des intoxications. Par exemple l'alcool a un métabolisme oxydatif, donc sa dégradation est génératrice de RLO en très grand excès quand la consommation a débordé les capacités métaboliques de l'organisme face à l'alcool. Ces Radicaux Libres Oxygénés agressent les hépatocytes au niveau de leurs membranes, les AGPI se peroxydent, mais les hépatocytes peuvent se régénérer par les apports en DHA principalement auquel on peut ajouter de l'acide gammalinolénique. Les apports antiradicalaires minéraux et vitaminiques s'avèrent indispensables ainsi que de la cystéine ou du glutathion. Traditionnellement la bétaine et l'arginine sont administrés dans les cas d'alcoolisme chronique mais à des doses difficiles à ajouter dans des gélules avec les autres constituants hépatoprotecteurs décrits. Il est préférable de les administrer séparément. * Le diabète, traité normalement par l'insuline ou les hypoglycémiants classiques, bénéficie d'apports micro nutritionnels au niveau de la stabilisation de la glycémie mais surtout au niveau des complications : rétinopathie diabétique, les microangiopathies par amélioration de l'activité de l'insuline en administrant du Chrome associé à la vitamine B3 (qui se combinent avec des acides aminés pour synthétiser le "Glucose Tolerance Factor"). Le Vanadium aurait aussi un intérêt dans la stabilisation du diabète mais la connaissance du Vanadium n'est pas suffisamment précise, il vaut mieux s'abstenir car le vanadium interfere avec le chrome qui est réputé actif. Le Zinc associé à la vitamine B6 joue un effet favorable, les pertes en Zinc étant accrues et Zn est mal absorbé en cas de diabète de type I principalement. Comme indiqué précédemment l'adjonction de vitamines B l et B2 est favorable au métabolisme des glucides. Au plan des AGPI le DHA est directement concerné, principalement dans la rétinopathie diabétique. * L'hypercholestérolémie, outre un régime alimentaire approprié, bénéficie beaucoup d'apports micro nutritionnels (ce qui est incontestablement préférable à l'utilisation des médicaments inhibiteurs de certains métabolismes ... à long terme). Comme indiqué plus haut, le DHA a un effet hypercholestérolémiant très favorable, puisqu'il abaisse le LDL-cholestérol tout en augmentant le HDL-cholestérol, c'est à dire qu'il augmente l'épuration et évite les dépôts sur les parois artérielles dans les plaques d'athérome (ces dépôts ont pour origine les LDL oxydés par les Radicaux Libres Oxygénés). Parmi les ETE, seuls Sélénium et Chrome ont un effet reconnu sur l'hypercholestérolémie et cela entraîne l'addition de vitamine E et de vitamine PP (ou B3). * L'immunostimulation est pour une grande part directement dépendante des ETE et VIT qui sont des immunomodulateurs, et en même temps le DHA abaissera la production de PGE2 qui est immunosuppressive à fortes doses mais immunostimulante à faibles doses. De plus le DHA abaissera le niveau de sécrétion des médiateurs radicalaires comme IL1, IL6 et surtout TNF potentialisé dans ses effets par les antiradicalaires de la formule du produit d'application. L'immunité d'une façon générale est stimulée par de nombreux éléments traces à effet antiradicalaire: Se, Zn, Mn, Fe, Cu et vitamines A, E, C. De plus le Mg et les vitamines B1, B2, B3, B6, Bg et B12 ont réputation de stimuler l'immunité. L'ensemble conduit à une remontée d'immunité spectaculaire. Le produit d'application de la présente invention devra donc comprendre l'ensemble de ces éléments. Cependant, une exception doit être faite, celle de l'infection par le VIH qui conduit inexorablement au SIDA. En effet, le virus VIH nécessite pour sa réplication la Reverse Transcriptase qui est une enzyme Zinc dépendante. L'administration de Zinc semble donc contreindiquée dans cette maladie. Les malades atteints par le VIH présentent régulièrement une baisse importante des AGPI dans leurs membranes cellulaires. Cette baisse est'très supérieure dans la série n-3 et on assiste aussi régulièrement à une baisse de l'activité de la A6 désaturase. Ces diminutions se corrèlent avec une augmentation du stress oxydatif et la baisse des lymphocytes T4 (CD4). L'administration de DElA améliore nettement ces paramètres. Ainsi dans les membranes érythrocytaires de plusieurs malades, l'administration du produit selon l'invention (sans régime alimentaire concomitant) a ramené le taux de DHA d'une moyenne de 3,93% des AG totaux à 5,62% pour un taux idéal d'environ 6%. En même temps, la MDA, qui était en moyenne de 77-78 AugAitre chez ces malades a été abaissée à 4549 g/I et les lymphocytes (CD4) remontaient d'une moyenne de 25 à 140 (pour une normale autour de 1000) en deux mois et demi. Le produit selon l'invention semble avoir un effet préventif de l'évolution de la séropositivité au SIDA pour diverses raisons: - Au niveau des lymphocytes la baisse des CD4 s'accompagne d'une augmentation de sécrétion des interleukines L1, lL6 et TNFa générateurs de RLO. - Au niveau de l'ensemble des membranes cellulaires il y a baisse des AGPI, donc baisse de production de leucotriènes, moindre chimiotactisme et, diminution de la phagocytose, les risques d'infections opportunistes sont très accrus. - Le TNFa, surtout, crée un stress oxydatif intense qui entraîne une peroxydation des AGPI membranaires et en même temps une inhibition des antiprotéases laissant les protéases (trypsine notamment) activer le TNF créant ainsi un cercle vicieux. Le TNF, autrefois nommé Cachectine, est le responsable de la fonte de la masse maigre par glycolyse, lipolyse et protéolyse, qui est le signe du passage de la séropositivité au SIDA proprement dit. - Le DHA abaisse la synthèse du TNF comme indiqué plus haut, il régule la sécrétion de PGE2 et la réduit pour que PGE2 soit au niveau où il est immunostimulant. - Le Sélénium est régulièrement déplété chez les patients séropositifs. H a un effet antiradicalaire majeur qui annule pour une grande part, l'agression due au TNF. Se permet le maintien de l'intégrité des cellules immunocompétentes ce qui est important chez ces malades. Se est crucial dans le cycle du VIH. Les virions fabriquent leur enveloppe selon un processus séléno-dépendant, le Se serait donc puisé dans le stock de Se du lymphocyte. Lorsque celui-ci est épuisé, les virions quittent la cellule et vont en infecter d'autres. - Dernier point, le virus pour fabriquer son enveloppe doit puiser dans les acides gras des membranes cellulaires. Le DIlA fixé dans les membranes cellulaires semble être mal utilisé par le virus. Une application particulière selon l'invention comporte donc DF + Se + Mn + Cu + Mg + vit A, C, E, B1, B2, B3, B6, Bg,B12. L'addition de cystéine ou de glutathion est souhaitable pour parfaire les effets antiradicalaires. * L'insuffisance rénale chronique est une indication particulière intéressante de l'invention. La défaillance rénale chronique fait toujours apparaître une hypertriglycéridémie importante avec un rapport AGPI/Acides Gras saturés très bas. La remontée de ce rapport diminue le risque de sclérose glomérulaire et surtout l'apport en AGPI n-3 améliore cette situation. L'effet hypotriglycéridémiant connu des huiles de poisson réside au niveau de la synthèse des triacylglycérols constitutifs des VLDL (Lipoprotéines de très basse densité) sur laquelle le DHA joue un rôle inhibiteur, comme l'EPA d'ailleurs à niveau égal. n semble donc intéressant d'administrer ces deux AGPI n-3 en quantités mesurées. L'insuffisance rénale chronique, surtout lorsque les malades sont traités par les méthodes d'épuration extracorporelles, entraîne un état de dénutrition, principalement micro nutritionnel. - On observe une anémie constante qui suggère des carences en Fer et en vitamines Bg et B 12. La vitamine C est indispensable à l'absorption du Fer. - Une cardiomyopathie s'observe et est due à une carence en Sélénium. - L'athérosclérose s'aggrave, le DRA et le Sélénium, le Zinc et le Chrome ralentissant le processus. - Les perturbations endocriniennes de résistance à l'insuline (où le Cr est concerné) et d'hyperparathyroïdie (où le Zinc semble utile). - Une baisse du statut immunitaire dû à la dénutrition, notamment une carence en Zinc. De plus, la dialyse est une situation de stress oxydatif directe par activation des polynucléaires au contact des membranes et indirecte par libération des cytoxines. Les patients dialysés ont tous une perturbation profonde de leurs activités enzymatiques notamment de la glutathion peroxydase qui signe une baisse de plus de 30% du statut en Sélénium. Le Zn est également très abaissé pour de nombreuses raisons. La formule du produit spécifique de l'insuffisance rénale chronique selon l'invention comportera donc du DHA + un peu d'EPA, avec Se, Zn, Mn, Cr et Mg, l'ensemble des vitamines hydrosolubles et des vitamines A et E. Un apport supplémentaire en cystéine ou N acetylcystéine est souhaitable. * L'allergie, qu'elle se manifeste au plan respiratoire ou cutané, repose aussi sur un excès de production de médiateurs de l'acide arachidonique engendrant une synthèse intense et destructrice de RLO. Les apports en micro nutriments modifient le processus de la crise allergique et rectifient la production de leucotriènes et prostaglandines, ainsi que celle du PAF-acether. Ces médiateurs activent et amplifient le phénomène inflammatoire et bronchoconsctricteur. Le DHA annule partiellement la libération des médiateurs et diminue les réactions inflammatoires dues aux cytokines sécrétées par les cellules de l'allergie (basophiles, mastocytes, lymphocytes B et T, éosiniphiles, neutrophiles, mo l'endocrinologie, la pédiatrie, la dermatologie, la médecine du sport où bon nombre d'affections bénéficient des produits selon l'invention. * En art vétérinaire, les produits selon l'invention peuvent trouver leurs applications en adaptant les doses administrées avec le poids des animaux. * En cosmétologie, les produits selon l'invention peuvent être utilisés sous forme de crèmes, pommades, gels, etc...... * En conclusion pour bien préciser un avantage essentiel de l'invention, il faut souligner que tout traitement micro nutritionnel doit être nécessairement long. Si on administre de fortes doses de micro nutriments, le résultat recherché sera peut-être obtenu plus rapidement mais moins surement. Si l'on tient compte des apports quotidiens moyens de l'alimentation et que l'on administre des doses de micro nutriments restant dans les limites du physiologique, l'effet sera un peu plus long à apparaître, mais sans aucun danger et avec une bien meilleure stabilité. En effet, l'organisme n'aura pas à contre réagir devant l'excès. Cet excès d'apports entraîne nécessairement de la part de l'organisme la mise en oeuvre de mécanismes régulateurs d'élimination qui risque d'aboutir à une situation aggravée par rapport au temps initial du traitement. Situation préoccupante puisqu'aucune solution n'est connue. Les produits selon l'invention comportent comme matière première apporteuse d'acide cervonique (DHA) essentiellement, les diacylglycérophospholipides (GPL) extraits des oeufs de différentes espèces aviaires. Les GPL isolés ont une consistance pâteuse, il est donc difficile de les répartir directement en un grand nombre de formes pharmaceutiques classiques. La forme capsule molle est adaptée à recevoir des pâteux, mais on peut souhaiter utiliser d'autres formes qui nécessitent un mélange pulvérulent. Pour rendre les GPL pulvérulents ou au moins susceptibles d'être distribués en gélules, cachets, sachets ou d'être comprimés en comprimés, comprimés enrobés, dragées, pilules, on peut traiter les GPL: - soit par réfrigération et remplissage ou compression sous froid, mais ce n'est pas habituel, - soit par fixation sur support adapté, rendant la préparation pulvérulente et facilement distribuable. Le choix du support est particulier puisqu'il s'agit à la fois d'avoir un mélange correct et de permettre le portage lors de la digestion des GPL riches en DHA dans les fractions franchement alcalines de l'intestin. La raison de cet impératif est due au fait que les triglycérides de l'alimentation (non chargés en DHA) sont hydrolysés 20 à 30 fois plus vite que les glycérophospholipides. L'absorption des triglycérides se fait en un lieu beaucoup plus proximal (donc moins alcalin) que celle des GPL et leur fixation membranaire est médiocre. Les triglycérides sont hydrolysés par la lipase pancréatique qui est 200 à 300 fois plus concentrée que la phospholipase qui hydrolyse les GPL et qui n'agira qu'à un lieu plus distal. Hydrolyse et réacylation seront alors plus spécifiques des GPL et la réacylation se fera sous forme de GPL riches en DHA soit l-acyl-2-DHA-glycérophospholipide. Les GPL administrés doivent être protégés par des antioxydants comme par exemple le tocophérol. * Pour les formes orales. Une fois les GPL rendus conformes (par fixation sur support) aux nécessités de l'invention, ils sont mélangés de façon homogène avec les éléments traces et les vitamines. Puis, ils sont répartis en gélules, comprimés simples ou enrobés, dragées, cachets, pilules, poudres, sachets et capsules. Pour les capsules molles la répartition du GPL pâteux mélangé aux ETE et VIT de façon homogène se fait directement. * Pour les formes externes, par exemple en cosmétologie la consistance pâteuse des GPL permet une incorporation directe dans les excipients après mélange homogène avec ETE et VIT. Par simple trituration on parvient à obtenir des crèmes, pommades et même des gels en réalisant des mélanges triphasiques (eau, huile, eau). Exemple de formules selon l'invention (Doses quotidiennes) Applications Articulations et muscles Avancée en âge AGPI DHA 20 à 100 mg DHA 40 à 100 mg EPA 10 à 50 mg Magnésium 10 à 100 mg Magnésium 100 à 200 mg Sélénium 50 à 150 g Sélénium 50 à 150 g ETE Zinc 5 à 30 mg Zinc 5 à 30 mg exprimé en métal ou Manganèse 2 à 10 mg Manganèse 2 à 5 mg métalloïde Cuivre 0,5 à 5 mg Cuivre 0,2 mg Silicium 5 à 50 mg Chrome 50 à 150 g Fer 1 à 10 mg E 3 à 30 mg E 3 à 30 mg B6 0,5 à 3 mg B6 0,5 à 2 mg B1 0,5 à 1,5 mg B1 0,5 à 1,5 mg VTT B9 100 à 500 g B2 0,5 à 2 mg B12 2 à 4 g B9 100 à 400 g C 30 à 90 mg B12 2 à 4 g C 40 à 100 mg Acides Aminés Gélatine 100 mg gélatine Cystine 20 à 50 mg cystine Applications Diabète Hypercholestérolémie AGPI DHA 20 à 100 mg DHA 30 à 100 mg ETE Chrome 50 à 200 g Sélénium 50-150 g exprimé en métal ou Zinc 5 à 20 mg Chrome 50-150 g métalloïde B3 5 à 30 mg B3 5 à 30 mg VTT B1 0,5 à 1,5 mg E 3 à 30 mg B2 0,5 à 2 mg Acides Aminés Cystine 20 à 50 mg cystine 20 à 50 mg cystine Applications Déficience 'Immunitaire Insuffisance Rénale Allergie Chronique AGPI DHA 40 à 100 mg DHA 40 à 100 mg DHA 20 à 100 mg EPA 10 à 50 mg EPA 10 à 50 mg EPA 10 à 50 mg Sélénium 50 à 150 g Fer 10 à 20 mg Sélénium 50 à 150 g ETE Zinc 5 à 30 mg Sélénium 50 à 150 g Zinc 5 à 30 mg exprimé en métal Manganèse 2 à 10 mg Zinc 5 à 30 mg Manganèse 2 à 10 mg ou métalloïde Fer 1 à 10 mg Chrome 50 à 150 g Cuivre 0,5 à 5 mg Cuivre 0,5 à S m mg Manganèse 2 à 10 mg Magnésium 10-100mg B1 0,5 à 1,5 mg B1 0,5 à 1,5 mg A * 400 à 1000 gE.R B2 0,5 à 2 mg B2 0,5 à 2 mg E 3 à 30 mg B3 5 à 30 mg B3 5 à 30 mg C 40 à 100 mg VTT B6 0,5 à 2 mg B6 0,5 à 2 mg B6 0,5 à 3 mg B9 100 à 400 g B9 100 à 400 g B12 2 à 4 g B12 2 à 4 g A * 400 à 1000 gE.R A * 200 à 1000 gE.R E 3 à 30 mg E 3 à 30 mg C 40 à 100 mg C 40 à 100 mg Acides Aminés Cvstine 20 à 50 mg cystine 20 à 50 mg cystine 20 à 40 mg cystine * une part de l'activité vitaminique A est obtenue avec le B carotène beaucoup moins cumulatif. 7. Revendications 1. Compositions caractérisées par le fait que l'on administre des AGPI n-3 sous forme de diacylglycérophospholipides riches en DUA (acide docosahexaénoïque) éventuellement mélangés avec des triacylglycérides contenant EPA (acideéicosapentaénoïque) et DRA de façon à moduler les apports relatifs en DHA et EPA. 2. Compositions caractérisées par le fait que l'on utilise des diacylglycérophospholipides enrichis en DHA provenant d'oeufs de différentes espèces aviaires obtenus par un procédé biotechnologique. 3. Compositions caractérisées par le fait qu'on administre les AGPI n-3 selon revendications 1 et 2 mélangés à des Éléments Traces (oligo-éléments) et vitamines sous formes très biodisponibles afin de réaliser une synergie d'effets. 4. Compositions caractérisées par le fait que selon revendications 1 à 3 on module des apports respectifs afin d'augmenter les effets synergiques. 5. Compositions caractérisées par le fait que l'on utilise des mélanges en proportions définies modulés en fonction des besoins de chaque physiopathologie en utilisant des diacylglycérophospholipides d'oeufs riches en DHA selon revendications 1 à 3, des huiles de muscles de poisson riches en EPA et DHA ou de foies de poisson riches en EPA, DRA et vitamines liposolubles (vitamines A, D et E) ou de la farine de poisson ou de l'autolysat de poisson, en quantités appropriées pour éviter les phénomènes d'intolérance et de surdosage. 6. Compositions caractérisées par le fait que selon revendications 1 à 4 leur tolérance digestive est considérablement augmentée n'entraînant pas les régurgitations et les arrêts de traitement régulièrement observés dans les traitements avec les huiles de poisson à forte dose. 7. Compositions caractérisées par le fait que selon revendication 5, on peut ajouter, selon les besoins, des huiles végétales contenant de l'acide gamma-linolénique (C18:3(n-6)) et autres acides gras. 8. Compositions caractérisées par le fait que selon revendications 1 à 7, elles peuvent entrer dans la fabrication de produits permettant le traitement de fond et la prévention des physiopathologies des maladies rhumatismales, hépatiques, endocriniennes (diabète), immunitaires, néphrologiques (insuffisance rénale), allergiques, ophtalmologiques, phlébologiques, neurologiques, oto-rhinolaryngologiques, gastro-entérologiques, gynécologiques, cardiologiques (hypercholestérolémie), pédiatriques, dermatologiques, dans le vieillissement et en médecine du sport. 9. Compositions caractérisées par le fait que selon revendications 1 à 5 elles peuvent entrer dans la fabrication de produits permettant le traitement des pathologies vétérinaires. 10. Applications des produits selon revendications 1 à 5 caractérisées par le fait qu'ils peuvent être intégrés dans les produits cosmétologiques.