FR 2749854 A1 19971219 FR 9607579 A 19960613 PROCEDE DE FABRICATION DE POLYMERES BACTERICIDES ET PRODUITS OBTENUS PAR CE PR0CEDE La présente invention a pour objet un procédé de fabrication de polymères bactéricides, ainsi que les produits obtenus par ce procédé. Ces polymères sont essentiellement destinés à la réalisation d'instruments en matière synthétique pour usage médical, tels que sondes et cathéters en particulier, mais peuvent trouver des ap plications dans de nombreux autres domaines. Les problèmes d'infections par cathéters et autres instruments en matériaux plastiques constituent actuellement un problème majeur dans les milieux hospitaliers. Malgé les précautions prises aussi bien lors du conditionnement de ces articlegafin d'assurer leur stérilité au moment de leur emploi, que lors de leur élimination, ils sont souvent la cause d'infection ou de transmission d'infection chez les personnes hospitalisées. C'est pourquoi un certain nombre de laboratoires et de sociétés s'investissent depuis quelques temps dans la recherche de matériaux bactéricides afin d'empêcher les possibles contaminations microbiennes, et ceci quelle qu'en soit l'origine. Dans le brevet européen N EP 0 270 465, déposé par 1' Université de Provence à Marseille (Inventeurs : MM Alain PERICHAUD et Georges SAUVET), est décrit un procédé permettant d'obtenir des liants résistant aux salissures et micro-organismes présents en milieu aqueux, et destinés en particulier à la réalisation de peintures marines "anti fooling". Ces liants sont constitués de l'assiociation d' un polymère vinylyque chloré avec 10 à 20 % en poids d'un sel d > ammo- nium quaternaire dont au moins un substituant est choisi dans le groupe comprenant un dérivé hydrocarboné à longue chaîne linéaire, aryle ou alkyle. La substitution des atomes de chlore dudit polymères par une amine tertiaire conduit à créer une liaison covalente non hydrolysable de type ammonium quaternaire. Malgré de bons résultats bactériologiques, ce procédé reste sur un plan industriel difficilement réalisable et ne répond que partiellement au cahier des charges applicable à des instruments à usage médical. C'est pourquoi, nous nous sommes intéressés à une technique de réticulation radiative de monomères en particulier acryliques et vinyliques (développée dans l'équipe du professeur B. BOU TEVIN du CNRS de Montpellier) dans lesquels le revêtement adhère fortement au matériau de base, ce matériau pouvant être de nature très variée, on peut citer entre autres le polychlorure de vinyle, le polyuréthane ou les silicones. La présente invention permet d'obtenir un matériau plastique utilisable pour la réalisation de sondes, cathéters, ou autres instruments à usage médical. Ce produit présente des propriétés biocides ayant pour rôle d'inhiber la formation du biofilm bactérien. De par son coût de fabrication peu élevé et son procédé écologique (ine- xistence de solvant), il est facile de rendre cette recherche industrialisable. L'originalité du concept réside dans le fait que l'agent bactéricide entre directement dans la composition finale des formulations de base. Le procédé selon l'invention est basé sur la formation d'un revêtement qui présente une liaison covalente entre un agent bactéricide et un réseau tridimensionnel lui-même adhérent au matériau de base constitué d'une résine synthétique, ladite liaison étant obtenue par exposition à un rayonnement énergétique, par exemple ultraviolets, rayons gammas ou bombardements électroniques, d'une formulation comportant trois composants essentiels constitués d'au moins un photoamorceur, d'au moins un oligomere réticulable et d'au moins un monomère mono ou multifonctionnel, ainsi que divers additifs conférant au produit final des propriétés spécifiques. La description détaillée ci-après se rapporte à des exemples non limitatifs de formes de réalisation de l'objet de l'invent ion. Une des originalités provient de la synthèse d'un mono mère capable d'agir comme antiseptique et de réagir avec un polymère ou un oligomère particulièrement actif sous activation énergétique. Un des processus utilisés est celui de la photoréticulation sous rayonnement ultraviolet pour créer un revêtement présentant des liaisons ammonium quaternaire, la formulation de base étant constituée d'un mélange de photoamorceur(s), d'oligomères et de monomère re(s) mono ou multifonctionnel(s). La formulation réticulable par voie radicalaire est un mélange de composés comprenant au moins un agent bactéricide à structure insaturée constitué d'un monomère multifonctionnel formé de m lécules ayant la structure suivante: où R3 = H ou CH3 et R4 = CyH2y+1-N*-R5R6R7,X~ Cette molécule présente les particularités ci-après - structure acrylique et non vinylique, les composés acryliques étant plus réactifs que les composés vinyliques en polymérisation radicalaire, - présence d'une chaîne alkyle CyH2y+l avec y = 2 ou 5, permettant de séparer la fonction insaturée de la fonction ammonium quaternaire et donc de laisser une certaine mobilité à l'ammonium quaternaire vis-à-vis de la cellule bactérienne, - R5 et/ou R6 sont des groupements méthyles, - R7 = CxH2x+1 avec x = 6 ou 16 ; ou R7 = C6H5. L'effet bactéricide est maximal, si et seulement si, 1' ammonium quaternaire présente une structure à chaîne alkyle (R7) en C8h17 et un contre-ion X.. Ce contre-ion est un ion de bromure car l'ion iodure serait trop encombrant et l'anion divalent induirait des contraintes de conformation et donc une diminution de l'activité antimicrobienne. Le principe réactionnel est basé sur une réaction entre une amine tertiaire et un halogénure d'alkyle dans un mélange acétone/dichlorométhane. Le monomère amonium quaternaire est précipité à froid dans du pentane, filtré et rincé plusieurs fois au pentane et séché sous vide sur anhydride phosphorique (P205). Le produit ainsi obtenu est un sel de couleur blanche qui est caractérisé par infrarouge (I.R.), par résonnance magnétique nucléaire (RMN 200 Mhz) et par analyse élémentaire (dosage de l'azote, de l'oxygène et du brome). La réaction résultant du processus selon l'invention est celui d'une polymérisation radicalaire. La vitesse de polymérisation va dépendre de l'intensité lumineuse, de l'efficacité du photoamorceur, de la réactivité du groupement fonctionnel et de la viscosité du milieu. Le taux de polymérisation final et les propriétés physicochimiques du polymère photoréticulé vont dépendre de la structure chimique et de la fonctionalité du monomère et de l'oligomère. C'est en raison de l'effet inhibiteur de l'oxygène dans les polymérisations radicalaires (il réagit très facilement avec des radicaux alkyles) qu'il sera nécessaire d'ajouter à la formulation de base des amines tertiaires (molécules donneuses de protons). Les oligomères réticulables sont des polymères ou copolymères particulièrement actifs sous rayonnement énergétique. La presente invention a pour objet un matériau polymère à usage médical qui se caractérise par le fait qu'il est à base au moins d'une résine ou d'un mélange de résines résultant de la combinaison de diol, de diisocyanate et d'éther vinylique. Les monomères mono ou multifonctionnels sont par exemple des monomères diluants réactifs tels que le T.G.P.D.A., le H.D.D.A. ou le H.E.A. Ces composés porteurs de deux fonctions réactives choisies parmi les fonctions époxy, éther vynilique ou hydroxy combinées ou non entre elles, vont jouer sur la vitesse de polymérisation, sur le taux de conversion et donc sur les propriétés physico-chimiques du polymère réticulé. La structure générale de ce composé est A-B-A ou A-B-C, avec A et W pouvant représenter des groupes réactifs hydroxyles (-OH), des groupes éthers vinyliques (-0-CH=CH2), voire des groupemeents époxydes. D'autre part, ce sont des monomères réactifs fonction nels" dans le sens ou ces monomères vont conférer au matériau la propriété souhaitée. A titre d'exemple, la formulation de base pourra avoir la composition suivante - 15 à 35 % d'ammonium quaternaire - 40 à 65 % de polyuréthane diacrylate (PUDA) - 20 à 30 % de monomères réactifs et diluants - 2 à 10 X de photoamorceur(s) + amorceur thermique + additif(s). Suivant les caractéristiques demandées, il est possible de faire varier la composition et la nature des composants, résines et photoamorceurs. Suivant la teneur en ammonium quaternaire, le matériau a un effet antibactérien plus ou moins important. Par ailleurs, il est bon de rappeler que toutes les réactions ne se font pas à 100 % de conversion, même si les paramètres fixés tendent vers cette valeur. Cest pourquoi, afin de palier à ce défaut éventuel, nous avons rajouté à notre formulation de base un amorceur thermique, il va permettre de terminer la polymérisation de monomères ou d'oligomères susceptibles encore de réagir. Des essais menés en laboratoire permettent de dire que le temps de photoréticulation doit être supérieur ou égal à 70 secondes, que le temps de cuisson, ou postcure, doit être de plus de 24 heures pour un conditionnement dans une étuve à 60 C et que les produits doivent subir un lavage à l'eau afin d'éliminer tous produits résiduels. La formulation de base inclut trois composants essen- tiels, à savoir un ou plusieurs photoamorceur(s), un ou plusieurs oligomère(s) réticulable(s) et un ou plusieurs monomère(s) mono ou multifonctionnel(s), ainsi que divers additifs destinés à conférer au produit final des propriétés bien déterminées. Ces additifs sont en particulier des stabilisants, des agents mouillants, des agents d' étalement, des charges, des pigments, etc... à condition qu'ils ne soient pas eux-mêmes inhibiteurs de la polymérisation. Le processus de photoréticulation peut être considéré comme le passage d'un système de base non activé en un système activé, puis réticulé. Le produit bactéricide incorporé à la formulation de base résine(s) acrylate(s), photoamorceur(s), monomère(s) et additif(s) constitue un mélange plus ou moins visqueux qui est utilisée pour enduire un matériau synthétique constitué de préférence d'un polychlorure de vinyle, d'un polyuréthane ou d'un polycarbonate préalablement activé en surface chimiquement et/ou mécaniquement, le matériau syn thétique une fois revêtu étant passé sous rayonnement ultraviolet. Les compositions ainsi formulées peuvent être appliquées selon toute technique connue par exemple pistolet, trempé ou défilé. Dans le cas où la réticulation se fait par bombardement électronique, le photoamorceur n'est pas nécessaire à la formulation, et l'activation du matériau est alors inutile. Un autre système plus récent consiste en la photo ou électropolymérisation par voie cationique. Ici, les monomères susceptibles de réagir par un tel système sont des éthers vinvyliques, des époxydes mais aussi des dérivés de composés aromatiques tel que le styrène. Les photoamorceurs utilisés sont très différents des précédents, dans le sens où ces produits se décomposent sous rayonnement ultraviolet en formant des acides de Lewis. Cela va permettre la polymérisation, entre autres, des époxydes, des vinyls-éthers ou autres monomères et polymère(s) susceptibles de réagir sous réticulation radiative/cationique. Parmi les photoamorceurs les plus efficaces peuvent être cités les sels d'onium et en particulier les sels d'aryldiazonium [(Ar-N=N)+,X7 Ar étant un radical aryl, les sels de diaryliodonium [(Ar2I+,X)] ou le bis(diodécylphényl) iodonium [(C12H25Ar2I+,X~)] les sels de sulfonium tels que le triarylsulfonium hexafluoroantimonate et le triarylsulfonium hexafluorophosphate, les sels triarylsélénium [(Ar3Se+,X-)l, Ar étant un radical aryl éventuellement substitué. X représente dans tous ces composés un anion de type Pu6', Bu4', AsF6, SbF6-, Fez14', SbC16-,... Les radicaux aryl précédents sont généralement des radicaux phényl. Ces radicaux aryl sont éventuellement substitués par un radical alkyl linéaire ou ramifié possédant de 1 à 12 atomes de carbone. Comme dans le cas cité précédemment, l'agent bactéricide est introduit dans la formulation comme un agent diluant réactif. Le positionnement des divers éléments constitutifs donne à l'objet de l'invention un maximum d'effets utiles qui n'avaient pas été, à ce jour, obtenus par des dispositifs similaires. REVENDICATIONS 1". Procédé de fabrication de polymères bactéricides à usage médical, essentiellement destinés à la réalisation d'instruments en matière synthétique, tels que sondes1 raccords ou tuyauteries, caractérisé en ce qu'un agent bactéricide à structure insaturée est incorporé à une formulation de base composée d'au moins une résine réactive sous rayonnement énergétique fonctionnelle, d'au moins un monomère monofonctionnel ou multifonctionnel et d'éventuels additifs, ladite formulation de base étant déposée sur une résine synthétique activé en surface chimiquement et/ou mécaniquement et exposée à un rayonnement énergétique de manière à réaliser un revêtement sur lequel un agent bactéricide est lié de façon covalente. 2". Procédé selon la revendication 1, se caractérisant par le fait que le rayonnement énergétique est constitué de rayons ultraviolets provoquant une photoréticulation. 3. Procédé selon la revendication 2, se caractérisant par le fait que la formulation de base comporte au moins un photoamorceur. 4". Procédé selon les revendications 1, 2 et 3, se caractérisant par le fait que la formulation de base subit une photo ou électropolymérisation par voie cationique, le photoamorceur étant spécifique à ce type de réaction. 5". Procédé selon la revendication 1, se caractérisant par le fait que le rayonnement énergétique est constitué de rayons gammas. 6-. Procédé selon la revendication 1, se caractérisant par le fait que le rayonnement énergétique est constitué d'un bombardement électronique. ?. Procédé selon la revendication 1, se caractérisant par le fait que la formulation de base comporte au moins une résine acrylate, vinylique et/ou époxy. 8". Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, se caractérisant par le fait que l'agent bactéricide est une molécule à structure acrylique comportant une chaîne alkyle CnH2n+l avec n = 2 ou 5, et se présentant sous la forme suivante dans laquelle : R3 = CxH2x+1 où particulièrement x=l R4 = CyH2y+l-N -R5R6R7,X R5 et/ou R6 sont des groupements méthyles, R7 = Cn'H2n'+l avec n' = 6 ou 16, ou R7 = C6H12. 9'. 9 Procédé selon l'une quelconque des revendications précédente, se caractérisant par le fait que la formulation de base est composée de - 15 à 35 % d'ammonium quaternaire - 40 à 65 % de polyuréthanne diacrylate (PUDA) - 20 à 30 % de monomères réactifs et diluants - 2 à 10 % de photoamorceur(s) et/ou d'additifs). 10-. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, se caractérisant par le fait que la formulation de base comporte un ou plusieurs monomères mono ou multifonctionnels consistant en monomères diluants réactifs tels que le T.G.P.D.A., le H.D.D.A. ou le H.E.A. 11.. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, se caractérisant par le fait que la résine synthétique sur laquelle est déposée la formulation de base est constituée de polychlorure de vinyle, de polyuréthane ou de polycarbonate. 12. Instrument à usage médical réalisé au moyen du procédé selon les revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est constitué de résine synthétique comportant un revêtement sur quel un agent bactéricide, l'ammonium quaternaire est lié de façon covalente de manière à ce que ses propriétés bactéricides soient respectées.