FR 2741071 A1 19970516 FR 9513256 A 19951109 La présente invention a pour objet des dérivés de 3 (benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (T dans laquelle R1 représente un groupe phényle, phénylméthyle, propyle ou 3,3,3-trifluoropropyle, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. L'invention comprend les énantiomères purs ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 1 en annexe 1, à partir d'un composé de formule (II) dans laquelle R1 est défini comme dans la formule (I). Ce procédé consiste à réduire le groupe nitro du composé de formule (II), à faire réagir le composé de formule (III) avec le chloroformiate d'éthyle et le bicarbonate de sodium, à traiter le composé de formule (IV) par la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one, et à traiter le composé de formule (I) dans laquelle R2 est un groupe méthyle par le tribromure de bore, pour obtenir le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène. Les composés de formule (II) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans le schéma 2, ci-dessous Schéma 2 qui consiste à traiter le bromure de (2-hydroxy-5-nitrophényl)méthyltriphénylphosphonium (composé décrit dans Chem. Ber. 1986, 119, 2169), par un chlorure d'acide de formule R1COCl dans laquelle R1 est défini comme dans la formule (I). Les isomères 5(R) et 5(S) des composés de formule (I) sont préparés par réaction d'un composé de formule (IV) respectivement avec les isomères 4(S) et 4(R) de la 4 méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one. La 4(S)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one est un composé connu dont la préparation est décrite dans le brevet EP-0 511 031. La 4 (R) -méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one est préparée selon la même méthode, à partir du (R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4- méthanol. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 : 3-r2-(3.3.3-trifluoroProPvllbenzofuran-5 5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one 1.1. 2-(3, 3, 3-Trifluoropropyl) -5-nitrobenzofurane On chauffe à reflux une suspension de 4,0 g (8,1 mmol) de bromure de (2-hydroxy-5-nitrophényl) méthyltriphényl phosphonium dans 50 ml de toluène, puis on ajoute 5,1 ml (36 mmol) de triéthylamine et 1,9 g (12 mmol) de chlorure d'acide 4,4,4-trifluorobutyrique. On agite le mélange pendant 2 heures, puis on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % de dichlorométhane dans le cyclohexane, on obtient 1,1 g de produit. Point de fusion : 70-710C. 1.2. 5-Amino-2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofurane On agite pendant 5 heures un mélange de 2,4 g (9,2 mmol) de 2-(3, 3, 3-trifluoropropyl) -5-nitrobenzofurane, 0,65 g (17 mmol) de borohydrure de sodium, 45 mg d'adogène 464 et 0,38 g de palladium sur charbon à 5 % contenant 50 % d'eau dans 95 ml de dichlorométhane et 48 ml d'eau, puis on le filtre sur silice et on rince la silice avec de l'éthanol. On concentre ensuite le filtrat sous pression réduite et on le coévapore avec du toluène. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 2,0 g de produit. Point de fusion : 740C. 1.3. 5-Ethoxycarbonylamino-2-(3,3,3-trifluoropropyl) benzofurane On fait réagir pendant 30 mn une solution de 2,0 g (8,7 mmol) de 5-amino-2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofurane dans 30 ml d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau avec 0,92 ml (9,6 mmol) de chloroformiate d'éthyle, en présence de 1,1 g (13 mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium. On dilue ensuite le milieu réactionnel avec de l'eau et du dichlorométhane, puis on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 2,5 g de produit. Point de fusion : 1080C. 1.4. 3-[2-(3,3,3-Trifluoropropyl)benzofuran-5-yl]-S(R)- mFthoxyméthyloxazolidin-2-one On fait réagir pendant 4 heures, à 140 OC, une solution de 1,2 g (4,0 mmol) de 5-éthoxycarbonylamino-2-(3, 3, 3-trifluoro- propyl)benzofurane dans 16 ml de diméthylformamide, avec 700 mg (5,2 mmmol) de 4(S)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one ajoutés par fractions, en présence de 55 mg (0,40 mmol) de carbonate de potassium. On verse ensuite le mélange dans de l'eau, on extrait le produit avec de l'éther diéthylique, puis on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie de l'huile obtenue sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane et recristallisation dans un mélange d'éther diisopropylique et d'éther diéthylique, on obtient 1,05 g de produit. Point de fusion : 79,9-80,0 C. [a]20 = - 36,90 (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple 2 : 3- r 2-(3.3,3-trifluoroDroDvl)benzofuran-S-yl1- 5(S)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one 2.1. 4(R)-méthoxyméthyl-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane Dans un réacteur de 6 litres muni d'un réfrigérant, d'une sonde de température et d'une ampoule d'addition, on introduit 420 ml d'eau déminéralisée et 420 g (10,5 mol) d'hydroxyde de sodium en pastilles. A la solution agitée à 20 C, on ajoute 2,3 1 de dichlorométhane, 396 g (3,00 mol) de (R)-2,2 diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol ([]D20 = - 110 ; c = 4 ; méthanol) et 20,5 g (0,090 mol) de chlorure de benzyltri éthylammonium.On ajoute ensuite 567 g (4,50 mol) de sulfate de diméthyle en 50 mn, en maintenant la température en dessous de 300C. On agite le mélange pendant 18 heures puis on ajoute 1 litre d'eau. On sépare la phase organique et on la lave avec 0,5 1 d'eau. On réextrait les phases aqueuses avec 3 1 de dichlorométhane puis on réunit les phases organiques, on les filtre et on les concentre par distillation sous pression réduite. On obtient 496 g de produit. 2.2. 3 (S) -Méthoxypropane-1, 2-diol On chauffe à 600C, sous agitation, un mélange des 496 g de produit obtenu à l'étape précédente dans 220 ml d'eau déminéralisée, puis on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. On maintient le chauffage pendant 40 mn, puis on amène le milieu à pH 8-9 par addition de 19 ml de triéthylamine. On évapore le solvant sous une pression de 5,2 kPa, à une température inférieure à 70"C puis on distille le résidu à 610C sous une pression de 13 Pa. On obtient 246 g de produit. [a]20 = + 5,80 (c = 4 ; méthanol). 2.3. 4(R)-Méthoxyméthyl-l,3-dioxolan-2-one Dans un ballon muni d'une ampoule à addition et d'un montage à distiller, on introduit 245 g (3,31 mol) de 3(S)-méthoxypropane-1,2-diol et 560 ml (4,62 mol) de diéthylcarbonate. On chauffe le mélange à 950C puis on ajoute une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 10 ml de méthanol et de 0,5 g (0,02 mol) de sodium. On distille pendant 2 heures l'éthanol formé au cours de la réaction (température de masse : 95 à 1120C ; température de colonne : 82 à 780C), puis on refroidit le mélange et on le distille sous une pression de 13 Pa pour séparer l'excès de diéthylcarbonate. On obtient 267 g de produit. [a20 = + 30,30 (c = 1 ; dichlorométhane). 2.4. 3-[2-(3,3,3-Trifluoropropyl)benzofuran-5-yl]-5(S)- méthoxyméthyloxazolidin-2-one On traite 1,2 g ( 4,0 mmol) de 5-éthoxyzarbonylamino-2- (3,3,3-trifluoropropyl)benzofurane par la 4(R) -méthoxyméthyl- 1,3-dioxolan-2-one dans les conditions décrites à l'étape 4 de l'exemple 1, on obtient 0,98 g de produit. Point de fusion : 80,2-80,30C. (a]20 = + 36,5 O (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple 3 : 3-[2-(3,3,3-trifluororopyl) benzofuran-5-yl]- 5(R) -hvdroxvméthvloxazolidin-2-one A une solution de 0,50 g (1,5 mmol) de 3-[2-(3,3,3 trifluoropropyl) benzofuran-5-yl] -5(R) -méthoxyméthyl- oxazolidin-2-one dans 2 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à - SOC, 2,5 ml (2,5 mmol) d'une solution 1 M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. On agite le mélange pendant 2 heures à 0 C, puis on l'hydrolyse en ajoutant de l'ammoniaque jusqu'à pH basique. On extrait ensuite le produit avec du dichlorométhane, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans le dichlorométhane et trituration du résidu dans l'éther diéthylique, on obtient 0,23 g de produit. Point de fusion : 150,7-150,80C. [a]DO = - 39,20 (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple 4 : 3- F 2-rovlbenzofuran-5-vl 1-5 (R) -méthoxyméthvl- oxazolidin-2-one 4.1. 5-Nitro-2-propylbenzofurane On chauffe à reflux une suspension de 4,0 g (8,1 mmol) de bromure de (2-hydroxy-5-nitrophényl) méthyltriphényl- phosphonium dans 50 ml de toluène, puis on ajoute 3,4 ml (24 mmol) de triéthylamine et 0,84 ml (8,1 mmol) de chlorure d'acide butyrique. On agite le mélange pendant 3 heures, puis on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-50 % de dichlorométhane dans le cyclohexane, on obtient 0,8 g de produit sous forme d'huile. 4.2. 5-Amino-2-propylbenzofurane On traite 1,4 g (6,8 mmol) de 5-nitro-2-propylbenzofurane dans des conditions analogues à celles de l'étape 2 de l'exemple 1. On obtient 0,9 g de produit sous forme d'huile. 4.3. 5-Ethoxycarbonylamino-2-propylbenzofurane On traite 0,90 g (5,1 mmol) de 5-amino-2-propylbenzofurane dans des conditions analogues à celles de l'étape 3 de l'exemple 1. On obtient 1,1 g de produit. Point de fusion : 69-700C. 4.4. 3-[2-Propylbenzofuran-5-yl]-5 (R) -méthoxyméthyl- oxazolidin-2-one On traite 1,1 g (4,5 mmol) de 5-éthoxycarbonylamino-2propylbenzofurane avec la 4(S)-méthoxyméthyl-l,3-dioxolan-2one dans des conditions analogues à celles de l'étape 4 de l'exemple 1. Après recristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 0,74 g de produit. Point de fusion : 55,90C. ta]20 = - 43,10 (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple 5 : 3-F2-Dhénvlméthvlbenzofuran-5-vll-5 (R) -méthoxv méthvloxazolidin-2-one 5.1. 2-Phénylméthyl-5-nitrobenzofurane On traite 40 g (81 mmol) de bromure de 2-hydroxy-5-nitrophényl)méthyltriphénylphosphonium et 21,4 g (138 mmol) de chlorure d'acide phénylacétique, dans les conditions décrites à l'étape 1 de l'exemple 1. On obtient 20,2 g de produit. Point de fusion : 1000C. 5.2. 5-Amino-2-phénylméthylbenzofurane On traite 10,8 g (42 mmol) de 2-phénylméthyl-5-nitrobenzofurane dans les conditions décrites à l'étape 2 de l'exemple 1. On obtient 9,1 g de produit. Point de fusion : 5.3. 5-Ethoxycarbonylamino-2-phénylméthylbenzofurane On traite 9,1 g (41 mmol) de 5-amino-2-phénylméthylbenzofurane dans les conditions décrites à l'étape 3 de l'exemple 1. On obtient 11 g de produit. Point de fusion : 950C. 5.4. 3-(2-Phénylméthylbenzofuran-5-yl]-5(R) -méthoxyméthyl- oxazolidin-2-one On traite 2,95 g (10,0 mmol) de 5-éthoxyzarbonylamino-2- phénylméthylbenzofurane par la 4(S)-méthoxyméthyl-l,3- dioxolan-2-one dans les conditions décrites à l'étape 4 de l'exemple 1. Après recristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 2,0 g de produit. Point de fusion : 99,4-99,70C. (a]20= - 39,10 (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple 6 : 3-E2-phénylbenzofuran-5-vll-5 (R) -méthoxyméthvl- oxazolidin-2-one 6.1. 5-Nitro-2-phénylbenzofurane On traite 39 g (78 mmol) de bromure de (2-hydroxy-5-nitrophényl)méthyltriphénylphosphonium et 66 g (469 mmol) de chlorure de benzoyle, dans des conditions analogues à celles de l'étape 1 de l'exemple 1. On obtient 15 g de produit. Point de fusion : 1590C. 6.2. 5-Amino-2-phénylbenzofurane On traite 15 g (63 mmol) de 5-nitro-2-phénylbenzofurane dans des conditions analogues à celles de l'étape 2 de l'exemple 1. On obtient 12,4 g de produit. Point de fusion : 1560C. 6.3. 5-Ethoxycarbonylamino-2-phénylbenzofurane On traite 12 g (58 mmol) de 5-amino-2-phénylbenzofurane dans des conditions analogues à celles de l'étape 3 de l'exemple 1. On obtient 16 g de produit. Point de fusion : 1640C. 6.4. 3-[2-Phénylbenzofuran-5-yl]-5(R)-méthoxyméthyl- oxazolidin-2-one On traite 3,1 g (11 mmol) de 5-éthoxycarbonylamino-2phénylbenzofurane par la 4(S)-méthoxyméthyl-l,3-dioxolan-2one dans les conditions décrites à l'étape 4 de l'exemple 1. On obtient 2,5 g de produit. Point de fusion : 178,5-179,30C. [a]DO = - 51,40 (c = 1 ; diméthylformamide). Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques. Tableau n0 R1 R2 Config. F (OC) | [a20 1 5(R) 79,9-80,0 - 36,90 F3C CH3 2 5(S) 80,2-80,3 + 36,5 3 F3C/\ H 5(R) 150,7-150,8 - 39,2 4 5(R) 99,4-99,7 - 39,0 CH3 5 5(S) 100,6 + 39,70 6 5(R) 178,5-179,3 - 51,40 CH3 7 5(S) 178-179,1 + 50,40 8 &commat; H 5(R) 219,4-219,5 - 45,40 9 H3C CH3 5(R) 55,9 - 43,10 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B. Les mesures des activités MAO-A et MAO-B in vitro ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat, selon la méthode décrite par C. Fowler et M. Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983). Le dosage standard consiste à homogénéiser le cerveau de rat dans 20 volumes de tampon phosphate 0,1 M (pH = 7,4) et à préincuber 100 1 d'homogénat (5 mg de tissu) à 370C pendant 20 minutes, en l'absence ou en présence de différentes concentrations en inhibiteur étudié. La réaction est démarrée par l'addition de [14C]sérotonine ((14C]5HT, concentration finale 125 zM) pour la mesure de l'activité de la MAO-A ou de [ 14C]phényléthylamine ([14C]PEA, concentration finale 8 AM) pour la mesure de l'activité MAO-B, dans un volume final de 500 1. Après 5 minutes d'incubation pour la [14C]5HT et 1 minute d'incubation pour la [14C]PEA, la réaction est arrétée par addition de 200 1 d'acide chlorhydrique 4N. Les métabolites radioactifs issus de la désamination oxydative sont alors séparés du substrat non transformé, par extraction en phase organique, et quantifiés par comptage de la radioactivité. Les activités inhibitrices vis à vis de la MAO-A et de la MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B). Pour les composés de l'invention, les Xi (MAO-A) varient entre 1,2 nM et des valeurs supérieures à 1000 nM et les Ki (MAO-B) entre 24 nM et des valeurs supérieures à 1000 nM. Certains composés de l'invention sont des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A, le rapport Ki(MAo-B)/Ki(MAo-A) pouvant être supérieur à 200. D'autres sont des inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, le rapport Ki(MAO-B)/Ki(MAO-A) pouvant être compris entre 0,1 et 10. Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la MAO-A ou inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des états dépressifs, des attaques de panique, des phobies, de l'anxiété, des déficits cognitifs liés à l'âge, aux démences ou aux accidents cérébrovasculaires ou traumatiques, et dans la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec des excipients, sous forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou suppositoires. Par voies orale, parentérale et rectale, la dose de principe actif administrée par jour peut varier entre 1 et 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises. Annexe 1 Schéma 1 Revendications 1. Dérivés de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un groupe phényle, phénylméthyle, propyle ou 3,3,3-trifluoropropyle, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, sous forme d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomères, y compris de mélange racémique. 2. La 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofuran-5-yl]-5-méthoxy- méthyloxazolidin-2-one et ses énantiomères. 3. La 3- (2-propylbenzofuran-5-yl) -5-méthoxyméthyloxazolidin- 2-one et ses énantiomères. 4. La 3- (2-phénylbenzofuran-5-yl) -5-méthoxyméthyloxazolidin- 2-one et ses énantiomères. 5. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'il comprend la réduction d'un composé de formule (II) dans laquelle R1 est défini comme dans la formule (I), la réaction du composé de formule (III) avec le chloroformiate d'éthyle et le bicarbonate de sodium, le traitement du composé de formule (IV) par la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one, et la réaction du composé de formule (I) dans laquelle R2 est un groupe méthyle avec le tribromure de bore, pour obtenir le composé de formule (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule (I) selon la revendication 1. 7. Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle est constituée d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 en association avec des excipients appropriés.