FR 2747680 A1 19971024 FR 9604845 A 19960418 La présente invention a pour objet des stéroïdes, leur application à titre de médicament, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formule générale (I) dans laquelle soit R1 représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène, soit R1 et R2 forment ensemble une seconde liaison, Z est choisi parmi les groupements alkyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, alkylthio renfermant de 1 à 8 atomes de carbone non substitué ou substitué, arylthio renfermant de 6 à 12 atomes de carbone non substitué ou substitué, halogène, cyano, mercapto, thiocyanato, CO2A et CH2CO2A, A étant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, le trait en pointillé en position 1-2 ou 5-6 représentant éventuellement une seconde liaison, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que le 9afluoro-llss-hydroxy-16a-methyl-21-chloro-pregna-1,4-diène- 3,20-dione est exclu et étant entendu que lorsque R1 et R2 forment ensemble une double liaison, Z n'est pas un atome d'halogène. Par atome d'halogène, on entend les atomes de fluor, de brome, de chlore et d'iode. Par radical alkyloxy et alkylthio renfermant de 1 à 8 atomes de carbone on entend de préférence les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butyloxy et les radicaux soufrés correspondants. Par radical acyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone on entend de préférence les radicaux acétyloxy, propionyloxy, butyryloxy et benzoyloxy. Par radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, on entend les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n-heptyle, 2-méthylhexyle, 2,2-diméthylpentyle, 3,3 -diméthylpentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2,2-diméthylhexyle, 3, 3-diméthyl- hexyle, 3-méthyl-3-éthylpentyle. I1 s'agit tout particulièrement des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle et tert-butyle. Par radical arylthio on entend de préférence le thiophényle. Lorsque Z est un radical alkylthio ou arylthio substitué, il peut s'agir des substituants suivants : le fluor, le chlore, le brome, l'iode, un radical alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, un radical alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, un radical alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, un radical amino, un radical alkylamino tel que méthylamino ou éthylamino, un radical dialkylamino tel que diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino, un radical hydroxyle éventuellement acylé, par exemple acétoxy, ou un radical de formule : -0-C0-(CH2)nC02H dans lequel n= 2 à 5, un radical acyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone tel que acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, un radical carboxy libre, un radical carboxy estérifié tel que alkoxy carbonyle par exemple méthoxy carbonyle ou éthoxy carbonyle, un radical cyano, un radical trifluorométhyle, ou un radical phényle. Le terme alkyle renferme de 1 à 12 atomes de carbone. Bien entendu, l'expression "éventuellement substitué" indique qu'un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, peuvent être présents. La substitution sur l'aryle peut s'effectuer en position ortho, méta ou para. Lorsque Z est un radical alkylthio éventuellement substitué on entend de préférence le groupement S-CH2-CH2-A' dans lequel A' est un hydroxyle, un atome d'halogène ou un groupement acétyloxy. Lorsque le cycle B est saturé, Y est de préférence en position a. L'invention s'étend naturellement aux sels des composes de formule (I), lorsque ceux-ci comportent une fonction aminée, avec notamment les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène et paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques, et lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction acide, aux sels des métaux alcalins, alcalino-terreux et d'ammonium éventuellement substitué. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis précédemment dans lesquels R1 est un radical hydroxyle et R2 est un atome de fluor. Parmi les composés de l'invention, on peut citer de préférence les composés de formule (I) pour lesquels le cycle B est saturé et Y est un atome d'hydrogène. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) tels que définis précédemment dans lesquels Z est un radical cyano ou un groupement alkylthio renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. Parmi les produits préférés de l'invention on peut citer les produits suivants - 9a-fluoro-llss-hydroxy-16a-methyl-pregn-4-ène-3,20-dione-21- carbonitrile - 3,20-dioxo-llss-hydroxy-16a-methyl-21-nor cholane 1,4-diène24-oate de methyle - 21-fluoro-llss-hydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diène-3,20- dione - 21-thio-(2-hydroxyethylène)-9t,llss-dichloro-16a-méthyl- pregna-1, 4-diene-3 , 20-dione - 21-thio-(2-acetyloxyethylène)-9a,llss-dichloro-16a-méthyl- pregna-1,4-diene-3,20-dione - 9a,11ss-dichloro-21-fluoro-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20- dione et tout particulièrement, - 9a-fluoro-llss-hydroxy-16 -methyl-pregna-1,4-diene-3,20- dione-21-carbonitrile, - 9a-fluoro-llss-hydroxy-16a-methyl-21-thiomethyl-pregna-1,4- diene-3 , 2 0-dione. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule générale (II) dans laquelle soit R'1 est un hydroxyle et R'2 est un halogène ou un hydrogène, soit R'1 est un halogène et R'2 est un halogène ou un hydrogène, soit R'1 et R'2 forment ensemble une seconde liaison et Y est tel que défini précédemment, à l'action d'un réactif d'activation de l'alcool de formule Hal-S02-B, Hal étant un atome de brome ou de chlore et B étant un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, non substitué ou substitué par 1 à 5 atomes d'halogène, ou un groupement phényle ou naphtyle non substitué ou substitué par 1 à 5 groupements alkyles, renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, afin d'obtenir un composé de formule générale (III) produit de formule (III) que l'on soumet, le cas échéant, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes dans un ordre approprié afin d'obtenir un produit de formule générale (I) - Action d'un réactif de chloration, de iodation, bromation ou fluoration, - Action d'un alkylthiol ou d'un arylthiol éventuellement substitué, - Action d'une thioamide ou d'une thiourée suivie d'une hydrolyse, - Action de KCN, - hydrolyse du groupement cyano en milieu acide puis éventuellement estérification ou salification - Action successivement de CH2(COOEt)2, d'une réaction de saponification puis d'une réaction de décarboxylation suivie éventuellement d'une réaction d'estérification, - Action de KSCN ou NaSCN, - Action d'un alcool ou d'un alcoolate, - réaction d'acylation en position 11, - réaction d'alkylation en position 11, - réduction de la double liaison en position 1-2, - formation de la double liaison en position 1-2, - réaction de déshydratation afin de former une double liaison en position 9-11, - salification. On entend de préférence par B les radicaux -CH3,-CF3, -Ph-Me. Le mésylate, tosylate ou triflate de formule (III) se forme par action à froid, du chlorure de méthane sulfonyle, du chlorure de tosyle ou d'anhydride triflique sur l'alcool correspondant de formule (II) en présence d'une base telle que la pyridine. La formation du dérivé 21-chloré à partir du mésylate de formule (III) correspondant s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier, notamment par action de chlorure de lithium ou de potassium. La formation du dérivé 21-bromé à partir du mésylate de formule (III) correspondant s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier, notamment par action de bromure de lithium ou de potassium. On peut également obtenir directement les produits 21-bromés à partir des alcools correspondants par action d'acide bromhydrique ou de tribromure de phosphore. La formation du dérivé 21-iodé à partir du mésylate de formule (III) correspondant s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier, notamment par action de iodure de sodium ou de potassium. La formation des dérivés 21-fluoro à partir des dérivés 21-chlorés, 21-bromés ou iodés correspondants s'effectue notamment par action de fluorure de potassium dans le glycol au reflux ou par l'emploi d'éther-couronne, par transfert de phase, ou par résine échangeuse d'ion. La formation du dérivé 21-fluoré à partir du mésylate de formule (III) correspondant s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier, notamment par action de fluorure de potassium. La formation des dérivés 21 alkylthio ou arylthio à partir du dérivé 21-chloré correspondant, s'effectue de préférence par action d'un alkylthiol ou arylthiol en présence d'une base telle que la triéthylamine dans le tétrahydrofuranne. La formation du thiol correspondant s'effectue de préférence par une méthode indirecte telle que l'action d'un thioamide ou d'une thiourée suivie d'une hydrolyse. La formation des dérivés 21-cyano s'effectue par action du cyanure de potassium en milieu éthanolique sur le dérivé 21-chloré, bromé ou iodé correspondant. La réaction d'hydrolyse des groupements 21-cyano s'effectue de préférence en presence d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique. La formation des dérivés 21-thiocyanate s'effectue par action du thiocyanate de potassium ou de sodium en milieu éthanolique sur le dérivé 21-chloré correspondant. L'action du malonate d'éthyle sur le dérivé 21-chloré afin d'obtenir le composé 21-CH(COOEt)2 correspondant, s'effectue de préférence en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium dans un solvant dipolaire aprotique tel que 1'HMPT. La réaction de saponification s'effectue selon les méthodes connues, par exemple en présence de soude en milieu éthanolique. La réaction de décarboxylation s'effectue également selon les méthodes connues de l'homme du métier, notamment par voie thermique. La réaction d'estérification s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier, notamment par action de diazométhane. On peut également former préalablement un chlorure d'acide puis faire agir un alcool aliphatique. La formation des dérivés 21-alkyloxy s'effectue de préférence par action d'un alcool aliphatique tel que CH3OH ou nBuOH sur le dérivé 21-chloré dans un solvant dipolaire aprotique tel que le diméthylsulfoxyde en présence d'une base telle que la soude. Les réactions de salification peuvent être effectuées dans des conditions usuelles. On opère par exemple en présence de soude éthanolique. On peut également utiliser un sel de sodium tel que le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. La réaction de déshydratation des composés de formule générale (I), (II) ou (III) dans lesquels R1 est un hydroxyle et R2 est un atome d'hydrogène, afin d'obtenir les composés de formule (I) avec une double liaison en position 9-11 s'effectue selon les méthodes usuelles, parmi lesquelles on peut citer par exemple: l'action d'un chlorure de mésylate ou d'anhydride triflique suivie d'une réaction thermique. Les produits de formule (I) possédant une seconde liaison en position 1-2 peuvent être réduits en produits de formule (I) saturés en position 1-2 par action d'une réaction d'hydrogénation selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. La formation d'une double liaison en position 1-2 peut s'effectuer selon les méthodes usuelles par voie enzymatique ou chimique, notamment par action de 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone (DDQ) dans le dioxane. La réaction d'acylation de l'hydroxyle en position 11 s'effectue par action d'un acide carboxylique ou d'un anhydride carboxylique. La réaction d'alkylation de l'hydroxyle en position 11 s'effectue par exemple par action d'un iodure d'alkyle en présence d'une base telle que tertbutylate de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. L'invention a également pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule générale (III). Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ du procédé de préparation sont connus d'une façon générale. I1 s'agit notamment de la désoxyméthasone (US3232839), du Sa,11-dichloro 16a-méthyl 21-hydroxy pregna 1,4-diène-3,20-dione (Demande de Certificat d'addition nO 2381065), du 16a-méthyl 1,4-pregnadiène-ll,2l-diol-3,20- dione (US3354186), du 6a, 16a-diméthyl 1,4-pregnadiène-llss,21- diol-3,20-dione (US3232839) ou du 6a-fluoro,16a-méthyl 1,4pregnadiène-llss,21-diol-3,20-dione (US3232839). Parmi les molécules anti-inflammatoires et immunosuppressives actuellement disponibles, les glucocorticoides constituent une des plus puissantes classes thérapeutiques. Leur utilisation est néanmoins limitée du fait de leurs nombreux effets secondaires, parmi lesquels on peut citer: - effet frénateur de l'axe hypothalamo-hypophyso surrénalien (HPA) - intolérance au glucose, pouvant précipiter l'apparition d'un diabète - fonte musculaire - retard de la cicatrisation - atrophie de la peau - ostéoporose - susceptibilité accrue aux infections - troubles neurologiques - hypercholestérolémie. Les effets des glucocorticoïdes sont médiés par des récepteurs nucléaires appartenant à la famille des récepteurs stéroïdiens. Ces récepteurs sont un facteur de transcription "ligand-inductible'1 pouvant moduler positivement ou négativement la transcription des gènes cibles. (Evans, R. M., 1988 Science, 240, 889-895), (Green, S., Kumar, V., Theulaz, I., Wahli, W., and Chambon, P. 1988 EMBO J., 7, 3037-3044), (Beato, M. 1989. Cell, 56, 335-344), (Jonat, C., Rahmansdorf, H.J., Park, K.K., Cato, A.C., Gebel, S., Ponta, H., Herrlich, P., 1990 Cell, 62, 1189-1204), (Pfahl, M. 1993 Endocrine Reviews, 14, 651-658). L'utilisation des mutants des récepteurs des glucocorticoïdes a permis d'établir que des régions distinctes de ces récepteurs sont impliquées dans les fonctions de transactivation ou de transrépression, et de ce fait, que ces deux fonctions sont théoriquement dissociables (Heck, S., Kullmann, M., Gast, A., Ponta, H., Rahmansdorf, H.J., Herrlich, P., and Cato, A.C.B. 1994 EMBO J., 13, 4087-4095). L'obtention de ligands du récepteur glucocorticoïde agissant in vivo comme anti-inflammatoires, et dénués de fonction de transactivation, permettrait de développer des molécules mieux tolérées. Les composés de formule générale (I) présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques 1) Activité glucocorticoïde La demanderesse a, en effet, mis en évidence une nouvelle classe de glucocorticoïdes. Différents modèles animaux (rats, souris) ont permis de mettre en évidence les très fortes propriétés anti-inflammatoires des produits de l'invention. Notamment ils possèdent une remarquable activité glucocorticoïde par voie locale. (cf test de l'oedème de l'oreille induit par l'huile de croton chez la souris, activité in vivo équivalente ou supérieure à la prednisolone ou à la dexaméthasone). 2) Activité dissociée Par ailleurs, les produits de l'invention agissent via le mécanisme d'action suivant : ces molécules permettent en effet de séparer les fonctions de transactivation et de transrépression du récepteur. Elles ont une activité dite "dissociée" sur la transcription des gènes cibles. Les molécules selon l'invention ont été testées dans des modèles de cellules HELA transfectées avec le plasmide GREtk-CAT (transactivation), ou avec le plasmide pColl-CAT (transrépression). (Cf. TEST 1) Ces molécules comme la DEXAMETHASONE sont capables d'inhiber la transcription du promoteur de la collagénase ; par contre, à la différence de la DEXAMETHASONE, elles n'activent pas ou très peu la transcription du promoteur GRE-tk. Les produits décrits présentant des activités antiinflammatoires, et immunosuppressives du même ordre que la PREDNISOLONE, les applications thérapeutiques restent les applications classiquement décrites pour les médicaments faits à partir de la PREDNISOLONE. Ils peuvent par exemple être utilisés pour le traitement d'affections ou de maladies allergiques, dermatologiques, digestives, endocriniennes, hématologiques, infectieuses, néoplastiques, néphrologiques, neurologiques, ophtalmologiques, respiratoires ou rhumatologiques. Ils sont particulièrement intéressants pour le traitement des réactions inflammatoires locales comme par exemple, les oedèmes, les dermatoses, les prurits, les diverses formes d'eczéma, les érythèmes solaires, les tendinites ou les entorses. Ils sont également tout particulièrement intéressants pour le traitement des désordres inflammatoires ophtalmiques. Leur activité dissociée rend les composés de l'invention particulièrement intéressants dans le traitement des maladies citées plus haut tout en diminuant certains effets secondaires. L'invention a donc pour objet les produits de formule (I) à titre de médicaments. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) à titre de médicaments ayant une activité glucocorticoïde. L'invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) à titre de médicaments ayant une activité glucocorticoïde dissociée, cette dissociation permettant une diminution ou une disparition des effets secondaires. Parmi les médicaments de l'invention on peut plus particulièrement citer - 9a-fluoro-11-hydroxy-16a-méthyl-pregna-1, 4-diene-3 ,2O- dione-21-carbonitrile, - 9a-fluoro-llss-hydroxy-16a-methyl-3,20-dioxo-pregn-4-ène-21- carbonitrile, - 9a-fluoro-llss-hydroxy-16a-methyl-21-thiomethyl-pregna-1,4- diene-3 , 20-dione, - 3,20-dioxo-llss-hydroxy-16a-methyl-21-nor cholane 1, 4-diène- 24-oate de méthyle, - 21-fluoro-llss-hydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diène-3,20- dione. Parmi les médicaments de l'invention on peut tout particulièrement citer - 9a-fluoro-llss-hydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20- dione-2 1-carbonitrile, - 9a-fluoro-llss-hydroxy-16a-methyl-21-thiomethyl-pregna-1,4- diene-3 , 20-dione. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration. Elle peut varier par exemple de 1 à 1000 mg par jour chez l'adulte par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins l'un des médicaments tel que défini ci-dessus. Les composés de formule (I) sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale, par exemple par voie percutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparation injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie utile varie, notamment, en fonction du sujet à traiter et de l'affection en cause. Elle peut être comprise, par exemple, entre 1 et 4 application par jour d'une pommade renfermant de 0,1 % à 5 % de produit de l'exemple 1. L'invention a tout particulièrement pour objet les compositions pharmaceutiques administrables par voie locale renfermant à titre de médicaments les composés suivants tels que décrits plus haut. ExemPles Composés de formule (I) Préparation 1 : 9a-fluoro-llss-hydroxy-16a-méthyl-21-chloro- pregna-i,4-diene-3,20-dione (cf Mol. and Cell. Endocrinal (1981) 22 153-168) Après dissolution de 6 g de désoxyméthasone dans 24 ml de pyridine, on ajoute 6 g de chlorure de lithium puis 6 ml de chlorure de l'acide méthane sulfonique en maintenant une température inférieure à 500C puis on agite 2 heures à température ambiante. On verse dans l'eau, essore, lave et sèche le produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange chloroforme/acétate d'éthyle 2/8 pour obtenir 1,86 g de produit pur attendu. F = 1850C Infrarouge C=O 1726 et 1707 cm'l EXEMPLE 1 : 9a-fluoro-llss-hydroxy-16a-méthyl-21-thiomAthyl- pregna-1, 4-diene-3,2 0-dione Après dissolution de 1,86 g du produit de la préparation 1 dans 20 ml de tétrahydrofuranne (THF) et 2 ml de triéthylamine (TEA), on fait barboter pendant 1 heure à 0 C du méthylthiol et agite 48 heures à température ambiante. On verse dans l'eau, essore, lave et sèche le produit brut que l'on purifie par recristallisation dans un mélange chlorure de méthylène (CH2C12) et d'éther isopropylique pour obtenir 1,477 g de produit pur attendu. F = 1660C Infra-rouge (CHC13) OH 3620 cm 1 + associé C=O 1715 (épaulement), 1694, 1666 cm-l C=C 1627, 1611 cm'l EXEMPLE 2 : 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-pregna-1,4- diene-3,20-dione-21-carbonitrile On mélange sous atmosphère inerte et au reflux pendant 1 h 30, 3,9 g du produit de la préparation 1, 39 ml d'éthanol, 1,080 g de cyanure de potassium (90 %) et 1,6 ml d'eau. Après refroidissement au bain de glace et ajustement au pH4 par addition d'acide acétique, on essore les sels minéraux et évapore sous pression réduite jusqu'à obtention de 4,7 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle/benzène 4/6. On obtient 2,7 g de produit pur attendu. F = 2500C Infrarouge (CHC13) OH 3615 cm 1 + associé C=O 1723, 1664 cm-1 1627, 1608cm-1 C=-N 2260 cm 1 EXEMPLE 3 : 21-chloro-9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-pregn- 4-ène-3,20-dione On opère de manière équivalente à la préparation 1, mais à partir de 8 g de 16a-méthyl-9a-fluoro-pregn-4-ene-llB, 21diol-3,20-dione (FR1315629). On obtient 4,95 g de produit pur attendu, après recristallisation dans le 2,2-diméthoxy- propane. F = 1960C Infrarouge (CHC13) OH 3616 cm 1 + associé C=O 1725, 1706cm-1 1663, 1624cm-1 EXEMPLE 4 : 9&alpha;-fluoro-11ss-hydroxy-16&alpha;-méthyl-3,20-dioxo- pregn-4-*ne-21-carbonitrile On opère comme à l'exemple 2 mais à partir de 3,450 g du produit de l'exemple 3. On obtient 2,36 g du produit pur attendu. F = 2240C Infrarouge (CHC13) OH 3610 cm 1 + associé C=O 1722 cm'l 1667, 1625cm-1 C=-N 2260 cm EXEMPLE 5 : 3,20-dioxo-11ss-hydrowy-16&alpha;-methyl-21-norcholane 1,4-diône-24-oate de méthyle Stade A : 21-chloro-16a-méthyl-pregna-1,4,9 (11) -triène-3-20- dione A un mélange sous atmosphère inerte de 15 g de 16amethyl-21-hydroxy-pregna-1,4,9(11)-triène-3-20-dione dans 40 ml de méthyl éthyl pyridine, on ajoute à 100C, 8,8 ml de chlorure de méthane sulfonyle et agite à température ambiante pendant 5 heures. On verse dans un mélange glace + eau, acidifie par addition d'acide chlorydrique, filtre, lave et sèche. On obtient 16,2 g de produit brut attendu que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange benzène/acétate d'éthyle 8/2. On obtient 13,4 g de produit pur attendu. F = 1540C Stade B : 3, 2O-dioxo-23-éthoxycarbonyl-16a-méthyl-21- norchola-1,4,9(11)-triène 24-oate d'éthyle. A un mélange sous atmosphère inerte de 1,860 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 50 ml d'HMPT et 6 ml de malonate d'éthyle, on ajoute 13,9 g du produit chloré obtenu au stade précédent dans 80 ml d'HMPT et agite à température ambiante pendant 4 heures. On verse dans de l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche et évapore sous pression réduite. On obtient 21,5 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange benzène/acétate d'éthyle 9/1. On obtient 16,4 g de produit pur attendu. Stade C : Acide 23-carboxy-3 , 20-dioxo-16a-méthyl-21-norchola- 1,4,9(11)-triène 24-oïque. On mélange 16,4 g du diester préparé au stade précédent, 200 ml d'éthanol et 100 ml de soude 2N et agite 3 heures à température ambiante. Après évaporation de 1'méthanol sous pression réduite, on dilue par addition d'un mélange glace + eau (1 litre) et acidifie avec de l'acide chlorhydrique. Après filtration, lavage et séchage on obtient 14,6 g du produit attendu. F = 1700C Stade D : Acide 3,20-dioxo-16a-méthyl-21-norchola-1,4,9(11)- triène 24-oïque. On chauffe pendant 4 mn à l'aide d'un bain métallique préalablement chauffé à 1800C, le mélange constitué de 14,6 g du diacide obtenu au stade précédent dans 250 ml de HMPT, puis on verse dans 1500 ml d'un mélange glace + eau. Le monoacide qui précipite est filtré, lavé puis séché. On obtient 11,9 g du produit attendu. F = 2080C Stade E : 3,20-dioxo-16a-méthyl-21-norchola-1,4,9 (11) -triène 24-oate de méthyle A une solution de 11,9 g du monoacide formé au stade précédent dans 250 ml de dichlorométhane, on ajoute une solution de 13g/l de diazométhane dans le dichlorométhane puis évapore sous pression réduite. On obtient 12,3 g de produit attendu. F = 980C Stade F : 9a-bromo-3,20-dioxo-11-hydroxy-16a-méthyl-21- norchola-1,4,9(11)-triène 24-oate de méthyle A un mélange sous atmosphère inerte de 10,8 g d'ester méthylique dans 150 ml d'acétone on ajoute 7,3 g de N-bromo succinimide puis, à 0-100C, 7,3 ml d'acide perchlorique et 35 ml d'eau. On mélange 2 heures à 0-50C, puis verse dans 500 ml d'eau, filtre et sèche le précipité. On obtient 12,8 g du produit attendu. F = 2300C Stade G : 3,20-dioxo-11p-hydroxy-16a-methyl-21-norchola- 1,4,9(11)-triène 24-oate de méthyle. On ajoute 18 g d'acétate chromeux à un mélange sous atmosphère inerte de 12,8 g de bromhydrine préparée au stade précédent dans 50 d'éthyle 7/3 puis par recristallisation dans l'éthanol à chaud. On obtient ainsi 3,4 g de produit pur attendu. F = 1660C Infrarouge (CHC13) C=O 1735 cm'l (ester), 1709 cm-l (20-ceto) C=C 1609 cm'l, 1626 cm-1, 1664cm-1 OH 3615 cm'l EXEMPLE 6 : Exemple de Composition pharmaceutique renfermant un composé de formule (I) On a préparé des comprimés à 50 mg de produit de l'exem- ple 1 comme principe actif. Produit de l'exemple 1 ...................... 50 mg Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) ETUDE PHARMACOLOGIOUE DE8 PRODUITS DE L'INVENTION I) Etude de la régulation de la transcription dans les cellules Hela transfectées. Les cellules HeLa (réf ATCC : CCL-2) sont étalées en plaque de 6 puits, dans un milieu nutritif à la densité de 4.105 cellules/ml, 24 heures avant la transfection et incubées à 370C. Les transfections transitoires sont réalisées selon la méthode de précipité au phosphate de calcium. Dans le cas de l'étude de la transactivation les cellules sont transfectées avec 1 Mg de plasmide GRE-tk-CAT, 1 g de plasmide polyII ss-GAL et le plasmide KS (Stratagène) q.s.p. 5 Mg. Dans le cas de l'étude de la transrépression les cellules sont transfectées avec 3 g du plasmide Coll(-517/+63)CAT, 250 ng de plasmide pSV-cjun, 1 g de plasmide polyII ss-GAL et le plasmide KS (Stratagène) q.s.p. 5 g. Le précipité est laissé 16 heures en contact les cellules. Celles-ci sont ensuite rincées et recouvertes de milieu nutritif contenant différentes concentrations de Dexaméthasone ou de produits à étudier (109M, 108M, 10-7M, 106M). 24 heures après l'addition des produits, les cellules sont lysées dans 250 Ml de tampon MOPS-NaCl-Triton X-100. La CAT est dosée dans les extraits cellulaires en utilisant le Kit ELISA (Boehringer Mannheim). Les glucocorticoïdes classiques comme la Dexaméthasone provoquent une activation de la transcription du promoteur GRE-tk, et une inhibition de la transcription du promoteur de la collagénase. Concentration Activation Inhibition du (M) du GRE-tk (%) promoteur Coll (%) Dexaméthasone 10 9 7,34+/-2,57 42,16+/-5,46 10-8 53,38+/-2,65 87,60+/-2,94 10-7 89,48+/-2,26 96,63+/-1,78 10-6 98,82+/-1,18 93,08+/-2,87 10-9 3,78+/-0,87 3,57+/-3,09 (Exemple 1) 10-8 27,74+/-1,05 37,12+/-6,7 10-7 35,21+/-2,24 57,61+/-2,46 10-6 37,56+/-1,9 81,79+/-2,98 10-9 0 20,61+/-3,19 (Exemple 2) 10-8 1,34+/-1,33 36,2+/-1,39 10-7 10,45+/-4,33 81,32+/-1,82 10-6 16,92+/-3,55 75,57+/-1,34 Conclusion Les produits des exemples 1 et 2 sont de bons inhibiteurs de la collagénase, mais sont de faibles activateurs de la transcription. 2) Activité anti-inflammatoire Test du granulome - Activité thymolytique L'activité anti-inflammatoire a été recherchée selon le test classique du granulome. La technique utilisée est une modification de la méthode de Meier et Coll. (Experentia, 1950, 6, 469). Des rats femelles Wistar, pesant de 90 à 100 g, reçoivent une implantation de deux pellets de coton de 10 mg chacun sous la peau du thorax. Les produits sont aussitôt administrés par voie orale, à raison d'une fois par jour pendant quatre jours. Les animaux sont ensuite sacrifiés. Les pellets entourés de tissu de granulome formé, sont pesés à l'état frais, puis après séjour de dix-huit heures à 600C. Le poids du granulome est obtenu par déduction du poids initial du coton. Les thymus sont également prélevés et pesés afin de déterminer l'activité thymolytique des produits. Produit de l'exemple Granulome Thymolyse ED 50(mg/kg/po) ED 50(mg/kg/po) Dexaméthasone 0,1 Prednisolone 2,5 1,6 EXEMPLE 1 5 2,5 EXEMPLE 2 > 7 2,5 Conclusion : Les produits des exemples 1 et 2 présentent une activité anti-inflammatoire voisine de celle de la prednisolone. Test de l'oedème de l'oreille induit à l'huile de croton Les produits ont également été testés dans le modèle de ltoedème de l'oreille de souris à l'huile de croton selon la méthode décrite dans Tonelli et coll. (Endocrinology, 1965, 77, 625-634). Un oedème de l'oreille est induit chez les souris mâles pesant 18 à 22 g, par application d'huile de croton (2 % v/v) dans une solution pyridine-eau-éther 4:1:14,6 (en volume). Les animaux sont sacrifiés 6 heures plus tard, les oreilles sont prélevées et pesées. La différence de poids entre l'oreille traitée à l'huile de croton et l'oreille controlatérale (non traitée) permet de déterminer le 100 % d'oedème. Les produits à tester sont dissous dans la solution d'huile de croton et appliqués sur l'oreille. Produit de l'exemple Oedème à l'huile de croton (souris) ED 50 ( g/oreille) Dexaméthasone 1 Prednisolone 4 EXEMPLE 1 10 EXEMPLE 2 2 Conclusion : Le produit de l'exemple 2 présente dans ce test une activité anti-inflammatoire comprise entre celle de la prednisolone et de la dexaméthasone. REVENDICATION8 1) Produits de formule générale (I) dans laquelle soit R1 représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'halogène ou un atome d'hydrogène, soit R1 et R2 forment ensemble une seconde liaison, Z est choisi parmi les groupements alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, alkylthio renfermant de 1 à 8 atomes de carbone non substitué ou substitué, arylthio carbocyclique renfermant de 6 à 12 atomes de carbone non substitué ou substitué, halogène, cyano, mercapto, thiocyanato, CO2A et CH2CO2A, A étant un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Y représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, le trait en pointillée en position 1-2 ou 5-6 représentant éventuellement une seconde liaison, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables, étant entendu que le 9afluoro-llss-hydroxy-16a-methyl-21-chloro pregna-1,4-dione3,20-dione est exclu et étant entendu que lorsque R1 et R2 forment ensemble une double liaison, Z n'est pas un atome d'halogène. 2) Produits de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle R1 est un radical hydroxyle et R2 est un atome de fluor ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables. 3) Produits de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle le cycle B est saturé et Y est un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables. 4) Produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans laquelle Z est choisi parmi les groupements cyano et alkylthio renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. 5) Produits de formule (I) selon la revendication 1 dont les noms suivent - 9a-fluoro-llss-hydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diene-3,20- dione-2 1-carbonitrile - 9a-fluoro-llss-hydroxy-16a-methyl-pregn-4-ene-3,20-dione-21- carbonitrile - 9a-fluoro-11-hydroxy-16a-méthyl-21-thiométhyl-pregna-l, 4- diene-3 , 20-dione - 3,20-dioxo-lls-hyaroxy-16a-méthyl-21-nor cholane 1,4-diène24-oate de méthyle - 21-fluoro-llss-hydroxy-16a-methyl-pregna-1,4-diène-3,20- dione - 21-thio-(2-hydroxyethylène)-9a,llss-dichloro-16a-méthyl- pregna-1,4-diene-3,20-dione - 21-thio-(2-acétyloxyethylene)-9a,llss-dichloro-16a-méthyl- pregna-1,4-diene-3,20-dione - 9t,11ss-dichloro-21-fluoro-16a-méthyl-pregna-1,4-diene-3,20- dione. 6) Procédé de fabrication des produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule générale (II) dans laquelle soit R'1 est un hydroxyle et R'2 est un halogène ou un hydrogène, soit R'1 est un halogène et R'2 est un halogène ou un hydrogène, soit R'1 et R'2 forment ensemble une seconde liaison et Y est tel que défini précédemment, à l'action d'un réactif d'activation de l'alcool de formule Hal-SO2-B, Hal étant un atome de brome ou de chlore et B étant un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, non substitué ou substitué par 1 à 5 atomes d'halogène, ou un radical phényle ou naphtyle non substitué ou substitué par 1 à 5 groupement alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, afin d'obtenir un composé de formule générale (III) dans laquelle B est tel que défini précédemment, produits de formule (III) que l'on soumet à l'une ou plusieurs des réactions suivantes dans un ordre approprié, afin d'obtenir un produit de formule générale (I) - Action d'un réactif de chloration, de iodation, de bromation ou de fluoration - Action d'un alkylthiol ou d'un arylthiol éventuellement substitué - Action d'une thioamide ou d'une thiourée suivie d'une hydrolyse - Action de KCN - hydrolyse du groupement cyano en milieu acide puis éventuellement estérification ou salification, - Action successivement de CH2(COOEt)2, d'une réaction de saponification puis d'une réaction de décarboxylation suivie éventuellement d'une réaction d'estérification ou de salification - Action de KSCN ou NaSCN - Action d'un alcool ou d'un alcoolate - réaction d'acylation en position 11 - réaction d'alkylation en position 11 - réduction de la double liaison en position 1-2 - formation de la double liaison en position 1-2 - réaction de déshydratation afin de former une double liaison en position 9-11 - salification. 7) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1. 8) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une des revendications 2 à 4. 9) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 5. 10) Compositions pharmaceutiques renfermant les médicaments tels que définis aux revendications 7 à 9. 11) A titre de produits industriels, les produits de formule générale (III) tels que définis à la revendication 6.