FR 2752423 A1 19980220 FR 9710326 A 19970813 La présente invention concerne un procédé de préparation de sels mixtes de glucosamine dont la formule comprend la glucosamine protonée et, comme cations, un ou des ions alcalins ou alcalino-terreux tels que le sodium, le potassium, le calcium ou le magnésium, et comme anions, des chlorures et des sulfates, plus particulièrement un procédé de préparation d'une forme cristalline thérapeutiquement active du sulfate de glucosamine, ainsi que le sulfate de glucosamine obtenu par ce procédé. La formule empirique minimale des sels mentionnés ci-dessus peut être représentée de la manière suivante: où M représente Na, K, Ca ou Mg et x=lsiy=2 x=2siy= 1. Ces sels mixtes sont sous forme cristalline, ont des points de fusion supérieurs à 300'C et sont stables à la température arnbiante et à l'humidité. Le sulfate de glucosamine est une substance bien connue qui est extrêmement importante dans le traitement des affections rhumatismales et arthritiques aiguës et chroniques et de l'arthrose et également de tous les états pathologiques provenant de dysfonctionnements métaboliques affectant les tissus osseux et articulaire. La synthèse du sulfate de glucosamine a été décrite par Breuer in 1898 (Chem. Ber. , 2197) et un procédé de synthèse industriel fait l'objet des brevets GB 1 056 331, US 3 683 076 et du brevet suisse 525 861. Toutefois, cette substance présente certains inconvénients, notamment le fait qu'elle est très hygroscopique et que le groupe amine s'oxyde très facilement lorsqu'il n'est pas totalement salifié, ce qui rend son utilisation pratiquement impossible dans la préparation de formes pharmaceutiques destinées à être utilisées en thérapie humaine. De ce fait, les formes orales telles que les comprimés, les capsules et les poudres nécessitent la présence d'antioxydants dans leurs formulations, mais ceux-ci ne résolvent pas le problème de l'hygroscopicité. C'est pourquoi il est nécessaire de préparer ces formes dans des environnements dont l'humidité relative ne dépasse pas 30 to, ce qui conduit encore à des résultats non satisfaisants car l'instabilité de ces formes au cours du temps rend leur utilisation pratiquement impossible. Des remarques semblables peuvent être faites concernant les formes rectales (suppositoires) qui se dégradent très rapidement, même si elles sont maintenues dans des environnements secs et réfrigérés. Bien que les formes injectables soient suffisamment stables pour être utilisées dans la pratique, leur préparation pose des problèmes. En effet, il n'est pas possible de préparer des formes lyophilisées car on obtient invariablement des produits qui ont l'aspect et la consistance d'huiles visqueuses et qui sont de ce fait inutilisables en pratique. Les problèmes posés par le sulfate de glucosamine qui interdisent son utilisation pratique pour le traitement de l'homme ont été résolus grâce à la glucosamine-SP et à son procédé de préparation décrit dans le brevet US n 4 642 340. La glucosamine-SP est un sel mixte dont la formule comprend la glucosamine protonée, des cations constitués par des ions Na+ et des anions constitués par des ions chlorure et sulfate, selon la formule empirique suivante: Il s'agit d'une substance cristalline non hygrqscopique dont le point de fusion est supérieur à 300*C et qui est stable dans les conditions normales de tem pérature et d'humidité relative. Cette substance a des propriétés pharmacologiques pratiquement identiques à celles du sulfate de glucosamine et présente l'avantage d'être utilisable aisément dans la préparation de formes pharmaceutiques orales et parentérales destinées à être utilisées en thérapie humaine. Le procédé de préparation de la glucosamine-SP qui est décrit dans le brevet US n 4 642 340 consiste essentiellement à dissoudre du sulfate de glucosamine et du chlorure de sodium dans de l'eau distillée et à séparer la glucosamine-SP par addition d'agents précipitants liquides hydrosolubles dans lesquels le sulfate de glucosamine a une solubilité qui n'est pas supérieure à 0,1 % (masse/volume). L'acétone, I'éthanol, I'acétonitrile, le tétrahydrofurane et le dioxane sont mentionnés comme agents précipitants dans les exemples du brevet précité. En outre, selon ce brevet, les rapports volumétriques entre le solvant et les agents précipitants, ainsi que les autres paramètres réactionnels tels que les températures, les temps de contact et les vitesses d'agitation, sont strictement fixés. Le sulfate du glucosamine qui est utilisé comme produit de départ dans la synthèse de la glucosamine-SP est produit pour sa part à partir de chlorhydrate de glucosamine selon le brevet suisse 525 861, par une synthèse qui consiste essentiellement en deux étapes qui peuvent être résumées de la manière suivante: 1. Libération de la forme a de la glucosamine à partir de son sel avec l'acide chlorhydrique dans un milieu aqueux-alcoolique, en présence de triéthylamine. 2. Salification de la forme a de la glucosamine avec une quantité stoechio métrique d'acide sulfurique dans un milieu constitué par de l'éther éthylique, pour produire du sulfate de glucosamine. Le processus global qui conduit à la synthèse de la glucosamine-SP à partir du chlorhydrate de glucosamine, qui est décrit dans le brevet US n4642340, peut donc être représenté schématiquement par les trois étapes suivantes: Glucosamine.HCl [c]-glucosarnine.O basique cH2OH Coel2OH H O OH H éther O OH 2 OHH H + H2S04 mĕr H OH OH H 4 HO H HO H H H NH2 H NH3+ 2 [ ]fflucosamine.H20 basique Sulfate de glucosamine CH2OH E CH2OH H O OH H O OH H 2- H20 H 2 NaCI ACétlL .2Na+.S02'.2C1 OH H +2NaQoetone OH H 4 HO H 1 HO H H NH+3 H NH3+ 2 ~ H NH3 ~ 2 Sulfate de glucosamine Glucosamine-SP La présente invention concerne un procédé de préparation de sels mixtes de glucosamine qui englobent la glucosamine-SP, et notamment d'une forme cristalline thérapeutiquement active du sulfate de glucosamine. Ce procédé présente l'avantage de permettre la préparation de la glucosamine-SP et de ses analogues dont la formule moléculaire comprend non seulement le sodium mais aussi d'autres éléments alcalins et alcalino-terreux tels que K, Ca et Mg comme cations, en une seule étape à partir du chlorhydrate de glucosamine. Plus précisément, la présente invention concerne un procédé de préparation d'une forme cristalline thérapeutiquement active du sulfate de gluco samine qui est stable à la température ambiante et à l'humidité et qui correspond à la formule empirique (I) où M représente un métal choisi dans le groupe consistant en Na, K, Ca, Mg, x = 1 si y =2, et x=2siy= 1, qui est caractérisé en ce que le chlorhydrate de glucosamine et un sulfate d'un métal choisi parmi Na, K, Ca, Mg sont mis à réagir dans le rapport stoechiométrique défini par la formule (I), dans un solvant aqueux, et la forme cristalline stable est précipitée par addition d'un agent précipitant liquide miscible à l'eau. Ce procédé permet d'éviter les étapes de libération de la glucosamine basique à partir de son chlorhydrate et de salification subséquente avec l'acide sulfurique, ce qui rend superflu le procédé laborieux de préparation du sulfate de glucosamine qui est utilisé comme produit de départ dans la synthèse de la glucosamine-SP. Dans le procédé selon la présente invention, les produits de départ ne sont pas le sulfate de glucosamine et le chlorure de sodium mais le chlorhydrate de glucosamine et le sulfate du métal qui doit être introduit dans la composition du sel mixte. Lorsqu'ils sont mis à réagir dans les rapports stoechiométriques corrects et dans des conditions réactionnelles semblables à celles décrites dans le brevet US n 4 642 340, ces produits de départ donnent directement un produit qui correspond exactement à la glucosamine-SP, dans le cas de la combinaison du chlorhydrate de glucosamine et du sulfate de sodium, ou à un analogue de celle-ci dans le cas d'une combinaison du chlorhydrate de glucosamine et du sulfate d'un autre métal parmi les métaux alcalins ou alcalino-terreux déjà mentionnés. Les avantages du procédé selon la présente invention par rapport à l'état de la technique sont les suivants: 1. Contrairement au sulfate de glucosamine, le chlorhydrate de glucosamine est une substance stable qui n'exige donc aucune précaution particulière pour son stockage, en ce qui concerne la durée ou la température et l'humidité. 2. Les coûts sont plus faibles en ce qui concerne les solvants et les réactifs (la synthèse part directement du chlorhydrate de glucosamine sans qu'il soit nécessaire de synthétiser le sulfate de glucosamine à partir du chlorhydrate de glucosamine, ce qui constitue un cercle vicieux). 3. Les coûts en énergie sont plus faibles (pour les raisons indiquées au point 2). 4. L'appareillage subit une usure moindre (là encore pour les raisons données au point 2). 5. Le travail nécessaire est moindre (le procédé est mis en oeuvre en une étape et non pas en trois étapes). 6. On obtient un rendement pratiquement quantitatif. De préférence, le procédé de préparation selon la présente invention comprend essentiellement les étapes de dissolution du sulfate choisi, sous agitation, dans une quantité d'eau distillée qui varie entre 4,5 et 6,5 fois (de préférence 5 fois) la masse du sulfate, à une température qui ne dépasse pas le point d'ébullition de l'eau, puis de réduction de la température de manière qu'elle ne dépasse pas 60*C (de préférence 50*C), d'addition de la quantité stoechiométrique de chlorhydrate de glucosamine, là encore sous agitation, de maintien de la température constante jusqu'à ce que le chlorhydrate de glucosamine soit totalement dissous et, là encore sous agitation et avec maintien de la température constante, de précipitation du sel mixte de glucosamine par addition d'un agent précipitant liquide, miscible à l'eau et dans lequel le sel mixte de glucosamine a une solubilité qui ne dépasse pas 0,1 % (masse/volume). Par exemple, il est possible d'utiliser comme agent précipitant l'acétone, l'éthanol, l'acétonitrile, le tétrahydrofurane ou le dioxane en un volume 5 à 7 fois (de préférence 6 fois) supérieur au volume d'eau distillée utilisé pour dissoudre les sels de départ. De manière avantageuse, l'agent précipitant est ajouté sur une période de 2,5 à 3,5 h (de préférence de 3 h), après quoi la suspension résultante de sel mixte est maintenue, sous agitation lente, pendant une période supplémentaire comprise entre environ 12 et 24 h (de préférence 18h) à une température comprise entre 25 et 350C (de préférence 30in) pour permettre une précipitation complète et la croissance cristalline correcte. Lorsque la période nécessaire s'est écoulée, la masse réactionnelle est refroidie à une température comprise entre 0 et 10'C (de préférence 5il7), et le sel mixte ainsi obtenu est filtré puis séché dans une étuve à circulation d'air à une température comprise entre 45 et 650C (de préférence 55in) pendant une durée variable comprise entre 12 et 24 h (de préférence 18 h). La présente invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Préparation de lucosamine-SP à l'aide d'acétone comme agent précipitant Dans un ballon à 4 cols d'un volume utile de 750 ml, équipé d'un agitateur à pales, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on a introduit 75 ml d'eau distillée et on a porté la température à 70*C au moyen d'un bain chauffant électrique. On a ensuite ajouté 14,21 g (0,1 mol, masse moléculaire 142,06) de sulfate de sodium préalablement séché à poids constant dans un four à 70*C, en agitant modérément (170 + 10 tr/min) et on a maintenu la masse à 700C en agitant jusqu'à ce que la dissolution soit totale, ce que l'on a obtenu en 20 min environ. A ce stade, on a réduit la température à 50*C et on a ajouté 43,13 g (0,2 mol, masse moléculaire 215,64) de chlorhydrate de glucosamine, en maintenant la température constante et en maintenant l'agitation à 170 + 10 tr/min. A ce stade, une température supérieure à 60*C pourrait entraîner un jaunissement de la masse réactionnelle et une réduction du rendement et de la pureté du sel mixte final. t Dans les conditions recommandées, on obtient une dissolution totale en environ 45 min, puis on porte la température à 550C et on réalise la précipitation. Aux températures inférieures à 50in, la précipitation est trop rapide et il se forme des agglomérats cristallins qui peuvent inclure du solvant et des impuretés, tandis qu'aux températures supérieures à 60*C, il peut se produire un jaunissement indésirable de la suspension. On accomplit la précipitation en utilisant 450 cm3 d'acétone que l'on introduit goutte à goutte en une durée de 3 h (avec une durée inférieure à 2,5 h, la précipitation est trop rapide et avec une durée supérieure à 3,5 h, on n'obtient aucun avantage pratique) et en agitant à 140 + 10 tr/min, ce qui garantit l'équilibre correct entre l'homogénéisation des phases et la formation de la quantité optimale de germes de cristallisation. Lorsque l'addition de l'agent précipitant est achevée, la séparation est totale et on conditionne le précipité en réduisant la température à 300C et la vitesse d'agitation à 100 + 10 tr/min pendant une durée de 18 h. Dans ces conditions, on obtient un produit de haute pureté étant donné que la température de 300C favorise l'expulsion des impuretés et la réorganisation des cristaux dans l'étape de conditionnement avec absorption de tous les ions qui restent en solution, tandis que l'agitation douce permet à l'ensemble de la masse précipitée d'être maintenue constamment en contact avec la solution sans altération de l'uniformité de la masse cristalline. La durée indiquée ci-dessus est celle qui est nécessaire pour permettre l'achèvement des processus décrits ci-dessus. Au bout de 18 h, on réduit la température à 5*C à l'aide d'un bain d'eau glacée et on filtre la masse cristalline obtenue sur un filtré de Buchner. On presse soigneusement le gâteau de filtration humide pour éliminer la plus grande quantité possible de solvant, on le transfère dans une étuve à circulation d'air et on le sèche à 550C pendant 18 h. On obtient ainsi 55,1 g (rendement 96,1 %) de cristaux blanc crème à saveur amère. Les caractéristiques analytiques chimiques et physiques de la glucosamine-SP obtenue de la manière décrite dans l'exemple 1 coïncident exactement avec celles décrites dans le brevet US n0 4 642 340. Ces caractéristiques sont les suivantes Microanalyse pour C12H28Cl2N2Na2SO14: Théorique % Trouvé% t Carbone 25,14 25,23 Hydrogène 4,92 4,86 Azote 4,88 4,97 Titre de glucosamine: 97,5 - 102,5 % (titre potentiométrique avec NaOH dans un milieu aqueux). Titre des sulfates: 97,5 - 102,5 to (titre complexométrique avec EDTA dans un milieu basique de NH3 après précipitation avec BaCl2). Titre des chlorures: 97,5 - 102,5 % (titre argentométrique). Titre du sodium: 97,5 - 102,5 % (en absorption atomique) Aspect, couleur, odeur, saveur: Poudre cristalline de couleur crème pâle, inodore et à saveur très amère. Solubilité (25 C - masse/ volume) Très soluble (environ 40 %): Eau Peu soluble (environ 1 %): Méthanol Très peu soluble (environ 0,03 %): Ethanol Pratiquement insoluble ( dioxane Insoluble: Benzène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, chlorure de méthylène, ligroine, éther éthylique. pH: Le pH d'une solution aqueuse saturée de glucosamine-SP à 20iC est égal à 3 + 0,2. Coefficient de partage: Le coefficient de partage de la glucosamine-SP, déterminé à 25'C dans du tampon phosphate (pH 6,8yn-octanol, a une valeur pratiquement infinie. Point de fusion: > 300in (avec décomposition partielle au delà de 200in). Pouvoir rotatoire spécifique: 52 + 0,2* (en équilibre dans une solution aqueuse à 10 %). Un examen aux rayons X réalisé sur des échantillons de glucosamine-SP préparés par le procédé selon la présente invention et sur des échantillons préparés selon le brevet US n 4 642340 montre qu'il n'y a pas de différence entre ces deux substances du point de vue cristallographique. En réalité, à l'examen, les valeurs angulaires et les séquences d'intensité des diagrammes de diffraction (Debye) de poudres des échantillons des deux types peuvent être parfaitement superposées et sont donc indiscernables. Exemple 2 Préparation de glucosamine-SP à l'aide d'éthanol comme agent précipitant On suit le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant de l'éthanol absolu à la place de l'acétone, et on obtient 54,3 g (94,7 to) d'une glucosamine-SP ayant les mêmes caractéristiques que celles décrites dans l'exemple 1. Exemple 3 Préparation de glucosamine-SP à l'aide d'acétonitrile comme agent précipitant On suit le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant de l'acétonitrile à la place de l'acétone et on obtient 55,3 g (96,5 to) d'une glucosamine-SP ayant les mêmes caractéristiques que celles décrites dans l'exemple 1. Exemple 4 Préparation de glucosamine-SP à l'aide de tétrahvdrofurane comme agent précipitant On suit le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant du tétrahydro furane à la place de l'acétone et on obtient 53,7 g (93,7 %) d'une glucosamine-SP ayant les mêmes caractéristiques que celles décrites dans l'exemple 1. Exemple 5 Préparation de glucosamine-SP à l'aide de dioxane comme agent précipitant On suit le procédé décrit dans l'exemple 1 en utilisant du dioxane à la place de l'acétone et on obtient 53,4 g (93,1 %) d'une glucosamine-SP ayant les mêmes caractéristiques que celles décrites dans l'exemple 1. Exemple 6 Préparation du sel mixte à partir de chlorhvdrate de glucosamine et de sulfate de potassium On suit exactement le même procédé que celui décrit dans l'exemple 1 mais en remplaçant le sulfate de sodium par 17,43 g (0,1 mol, masse moléculaire: 174,3) de sulfate de potassium. On obtient ainsi 58,9 g (rendement 97,3 %) de cristaux blanc crème à saveur amère et présentant les caractéristiques analytiques chimiques et physiques suivantes: Microanalyse pour C12H28Cl2N2K2SO14: Théorique % Trouvé % Carbone 23,80 23,94 Hydrogène 4,66 4,60 Azote 4,63 4,67 Titre de glucosamine: 97,5 - 102,5 % (titre potentiométrique avec NaOH dans un milieu aqueux). Titre des sulfates: 97,5 - 102,5 % (titre complexométrique avec EDTA dans un milieu basique de NH3 après précipitation avec Bacul2). Titre des chlorures: 97,5 - 102,5 % (titre argentométrique). Titre du potassium: 97,5 - 102,5 % (en absorption atomique). Aspect, couleur, odeur, saveur: Poudre cristalline de couleur crème pâle, inodeur et à saveur très amère. Solubilité (25iC - masse/volume): Très soluble (environ 40 %): Eau Peu soluble (environ 1 %): Méthanol Très peu soluble (environ 0,03 %) Ethanol Pratiquement insoluble ( dioxane Insoluble: Benzène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, chlorure de méthylène, ligroine, éther éthylique. pH: le pH d'une solution aqueuse saturée du sel mixte à 20iC est égal à 3 + 0,2. Coefficient de partage: Le coefficient de partage du sel mixte, déterminé à 25C dans du tampon phosphate (pH 6,8)tn-octanol, a une valeur pratiquement infinie. Point de fusion: > 300in (avec décomposition partielle au-delà de 200in). Pouvoir rotatoire spécifique: 49 + 0,2 (en équilibre dans une solution aqueuse à 10 %). Exemple 7 Préparation du sel mixte à partir de chlorhvdrate de glucosamine et de sulfate de calcium dihvdrate On suit exactement le même procédé que celui décrit dans l'exemple 1 en remplaçant le sulfate de sodium par 15,42 g de sulfate de calcium dihydraté (0,1 mol, masse moléculaire 154,16) . On obtient 55,6 g (rendement 98 %) de cristaux blanc crème présentant les caractéristiques analytiques chimiques et physiques Suivantes: Microanalyse pour C12H28Cl2N2CaSO14: Théorique % Trouvé % Carbone 25,40 25,20 Hydrogène 4,97 5,07 Azote 4,94 4,87 Titre de glucosamine: 97,5 - 102,5 % (titre potentiométrique avec NaOH dans un milieu aqueux). Titre des sulfates: 97,5 - 102,5 % (titre complexométrique avec EDTA dans un milieu basique de NH3 après précipitation avec Bacul2). Titre des chlorures: 97,5 - 102,5 % (titre argentométrique). Titre du calcium: 97,5 - 102,5 % (en absorption atomique) Aspect, couleur, odeur, saveur: Poudre cristalline de couleur crème pâle, inodore et à saveur très amère. Solubilité (25 C - masse/ volume): Très soluble (environ 40 %): Eau Peu soluble (environ 1 %): Méthanol Très peu soluble (environ 0,03 %): Ethanol Pratiquement insoluble ( dioxane Insoluble: Benzène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, chlorure de méthylène, ligrome, éther éthylique. pH: Le pH d'une solution aqueuse saturée du sel mixte à 200C est égal à 3 + 0,2. Coefficient de partage: Le coefficient de partage du sel mixte, déterminé à 250C dans du tampon phosphate (pH 6,8)/n-octanol, a une valeur pratiquement infinie. Point de fusion: > 300in (avec décomposition partielle au delà de 200 C). Pouvoir rotatoire spécifique: 52,5 + 0,2 (en équilibre dans une solution aqueuse à 10 %). Exemple 8 Préparation du sel mixte à partir de chlorhvdrate de glucosamine et de sulfate de magnésium heptahydraté On suit exactement le même procédé que celui décrit dans l'exempte 1 en remplaçant le sulfate de sodium par 24,65 g (0,1 mol, masse moléculaire 246,49) de sulfate de magnésium heptahydraté. On obtient 52,2 g (94,6 %) de cristaux blanc crème à saveur amère et ayant les caractéristiques chimiques et physiques suivantes: Microanalyse pour C12H28Cl2N2MgSO14: Théorique to Trouvé % Carbone 26,12 26,27 Hydrogène 5,11 5,01 Azote 5,08 5,14 Titre de glucosamine: 97,5 - 102,5 % (titre potentiométrique avec NaOH dans un milieu aqueux). Titre des sulfates: 97,5 - 102,5 % (titre complexométrique avec EDTA dans un milieu basique de NH3 après précipitation avec BaCl2). Titre des chlorures: 97,5 - 102,5 % (titre argentométrique). Titre du magnésium: 97,5 - 102,5 % (en absorption atomique) Aspect, couleur, odeur, saveur: Poudre cristalline de couleur crème pâle, inodore et à saveur très amère. Solubilité (25-C - masse/ volume): Très soluble (environ 40 %): Eau Peu soluble (environ 1 %): Méthanol Très peu soluble (environ 0,03 %): Ethanol Pratiquement insoluble ( dioxane Insoluble: Benzène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, chlorure de méthylène, ligroine, éther éthylique. pH: Le pH d'une solution aqueuse saturée du sel mixte à 20*C est égal à 3 + 0,2. Coefficient de partage: Le coefficient de partage du sel mixte, déterminé à 25*C dans du tampon phosphate (pH 6,8)/n-octanol, a une valeur pratique ment infinie. Point de fusion: > 300 C (avec décomposition partielle au delà de 200*C). Pouvoir rotatoire spécifique: 54 + 0,2 (en équilibre dans une solution aqueuse à 10 %). Du point de vue de la stabilité, on constate également que les sels mixtes selon la présente invention, de même que la glucosamine-SP décrite dans le brevet US n 4 642 340, sont résistants à la température et à l'humidité et sont de ce fait faciles à conserver, et sont parfaitement utilisables en technique pharmaceutique. En réalité, au bout de 12 mois à 250C et à 60 % d'humidité relative, leur conservation est parfaite (voir les tableaux 1 et 2 ci-dessous) et des tests supplémentaires montrent que, dans des conditions extrêmement sévères seulement, c'est-à-dire à une température de 40*C et à une humidité relative de 85 %, on peut observer au bout de 12 mois un léger assombrissement de la couleur et une légère réduction du titre de glucosamine (environ 3-4 %) qui reste ensuite constant dans les mêmes conditions de conservation pendant les 12 mois suivants (voir les tableaux 3 et 4). Tableau 1 Comparaison de la stabilité à 250C et 60 % d'humidité relative de la glucosamine SP préparée selon la présente invention et de la stabilité de la glucosamine-SP préparée selon le brevet US n 4 642 340 Durée (mois) Glucosamine-SP Glucosamine-SP invention US 4642340 Aspect Titre (%) Aspect Titre (to) 0 Conforme (*) 99,6 Conforme (*) 100,2 3 Inchangé 100,2 Inchangé 100,4 6 Inchangé 100,0 Inchangé 99,7 9 Inchangé 99,6 Inchangé 99,9 12 Inchangé 100,4 Inchangé 100,3 Tableau 2 Stabilité des autres sels mixtes du glucosamine à 250C et 60 % d'humidité relative Durée Sel mixte de chlorhydrate de glucosamine avec du (mois) Sulfate de potassium Sulfate de calcium Sulfate de magésium Aspect Titre Aspect titre Aspect Titre (%) (%) (%) 0 Conforme (*) 100,1 Conforme (*) 99,6 Conforme (*) 100,5 3 Inchangé 100,3 Inchangé 99, 8 Inchangé 100,1 6 Inchangé 99,8 Inchangé 100,1 Inchangé 99,8 9 Inchangé 99,6 Inchangé 99,7 Inchangé 100,3 12 Inchangé 100,3 Inchangé 100,0 Inchangé 100,6 Tableau 3 Comparaison de la stabilité à 40iC et 85 % humidité relative de la glucosamine SP préparée selon la présente invention et de la stabilité de la glucosamine-SP préparée selon le brevet US n0 4 642 340 Durée (mois) Glucosamine-SP Glucosamine-SP invention US 4 642 340 Aspect Titre (%) Aspect Titre (%) 0 Conforme (*) 99,6 Conforme (*) 100,2 3 Inchangé 99)8 Inchangé 99,7 6 Inchangé 100,3 Inchangé 99 > 9 9 Inchangé 100 > 2 Inchangé 100,1 12 Léger jaunisse- Léger jaunisse ment 96,8 ment 96,4 18 Inchangé 97,1 Inchangé 96,3 24 Inchangé 96,6 Inchangé 96,9 Tableau 4 Stabilité des autres sels mixtes de glucosamine à 400C et 85 % d'humidité relative Durée Sel mixte de chlorhydrate de glucosamine avec du (mois) Sulfate de potassium Sulfate de calcium Sulfate de magnésium Aspect Titre Aspect titre Aspect Titre (%) (%) (%) 0 Conforme (*) 100,1 Conforme (*) 99,6 Conforme (*) 100,5 3 Inchangé 100,3 Inchangé 99,4 Inchangé 100,6 6 Inchangé 99,8 Inchangé 100,0 Inchangé 100,1 9 Inchangé 100,0 Inchangé 99,6 Inchangé 100,2 12 Léger jaunisse- Léger jaunis- 94,9 Léger jaunis ment 95,7 sement sement 97,4 18 Inchangé 96,2 Inchangé 94,7 inchangé 97,7 24 Inchangé 95,5 Inchangé 94,8 Inchangé 97,3 (*): Poudre cristalline de couleur crème pâle. REVENDICATTONS 1. Procédé de préparation d'une forme cristalline thérapeutiquement active du sulfate de glucosamine qui est stable à la température ambiante et à l'humidité et qui correspond à la formule empirique (I): où M représente un métal choisi dans le groupe consistant en Na, K, Ca, Mg, x = 1 si y = 2, et x=2siy=1, caractérisé en ce que le chlorhydrate de glucosamine et un sulfate d'un métal choisi parmi Na, K, Ca, Mg sont mis à réagir dans le rapport stoechiométrique défini par la formule (I), dans un solvant aqueux, et la forme cristalline stable est précipitée par addition d'un agent précipitant liquide miscible à l'eau. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes de: a) dissolution du sulfate défini dans la revendication 1, sous agitation, à raison de 4,5 à 6,5 parties en masse d'eau distillée par partie en masse de sulfate, b)dissolution de la quantité stoechiométrique de chlorhydrate de glucosamine dans la solution ainsi obtenue, à une température ne dépassant pas 60-C, sous agitation, c) précipitation de la forme cristalline stable par addition d'un agent précipitant liquide qui est miscible à l'eau et dans lequel la forme cristalline a une solubilité qui ne dépasse pas 0,1 % (masse/volume), sous agitation, d) achèvement de la précipitation par réduction de la température du mélange, et e) récupération de la forme cristalline précipitée. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'agent précipitant liquide est choisi dans le groupe consistant en l'acétone, l'éthanol, l'acétonitrile, le tétrahydrofurane et le dioxane. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent précipitant liquide est ajouté en une proportion de 5 à 7 parties en volume par rapport au volume de solvant aqueux, en une durée de 2,5 à 3,5 h. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la forme cristalline stable recueillie est séchée à une température de 45 à 65il. 6. Forme cristalline thérapeutiquement active du sulfate de glucosamine, caractérisée en ce qu'elle est stable à la température ambiante et à l'humidité, en ce qu'elle correspond à la formule empirique (I) et en ce qu'elle peut être obtenue par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5.