FR 2740772 A1 19970509 FR 9512950 A 19951102 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'anthraquinones substituées à partir de 1,4naphtoquinones, ainsi que l'application des produits obtenus comme intermédiaires de synthèse de rhéines présentant des propriétés utiles en thérapeutique. La préparation d'anthraquinones telles que le chrysophanol par addition de 6-méthoxy-4-méthyl-pyrone sur une naphtoquinone telle que la juglone, suivant la réaction de Diels-Alder, a été décrite par M. E. Jung et al., J.C.S. Chem. Comm. 95 (1978). Cependant, ce procédé nécessite plusieurs étapes, c'est-à-dire une addition suivie d'une oxydation par l'oxyde d'argent pour provoquer l'aromatisation des cycles, et une déméthylation. De plus, la réaction implique l'utilisation de diazométhane qui présente des inconvénients bien connus. Des voies de synthèses d'anthracyclinones par réaction de cyclo-addition de Diels-Alder ont aussi été décrites par M. Petrzilka et J.I. Grayson [Synthesis, 753 (1981)]. Suivant ces auteurs, la réaction d'addition régio-spécifique d'un diène sur une quinone peut être obtenue en utilisant comme catalyseur un acide de Lewis constitué par le composé BF3-O(C2H5) 2 Le procédé suivant la présente invention permet de préparer des anthraquinones substituées à partir de 1,4naphtoquinones, en seulement deux étapes et avec un rendement satisfaisant. Les anthraquinones que l'on peut préparer par le procédé suivant la présente invention peuvent être représentées par la formule générale (I) ci-après : dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe chlorométhyle, un groupe -COCl, un groupe -COOR' ou un groupe -CH20R' où R' est atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, ou acyloxy de 1 à 5 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone. Conformément au procédé de l'invention, on effectue une réaction de Diels-Alder entre une 1,4-naphtoquinone de formule générale (II) : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, ou acyloxy de 1 à 5 atomes de carbone, et X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et un diène acyclique de formule (III) CH2 = CR - CH = CH - OR3 (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe chlorométhyle, un groupe -COCl, un groupe -COOR' ou un groupe -CH20R' où R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, et R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe acyle dont la partie alkyle est linéaire ou ramifiée et comporte 1 à 5 atomes de carbone, et on effectue ensuite une réaction de saponification, d'aromatisation et d'oxydation. Dans la formule (II) ci-dessus représentant la naphtoquinone de départ, de préférence, R1 représente un groupe hydroxy ou acétoxy, et X est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore. Dans la formule générale (III) représentant le diène acyclique, il est préférable que R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R3 un groupe méthyle, acétyle, ou t-butylcarbonyle. Le diène acyclique de formule (III) utilisé dans la réaction décrite ci-dessus peut être un dérivé du butadiène, tel qu'un ester et par exemple le l-acétoxy-1,3-butadiène ou le 1-acétoxy-3-méthyl-1, 3-butadiène. Parmi les naphtoquinones de formule générale (Il), on utilise de préférence la juglone, représentée par la formule (II) où R1 représente un groupe hydroxyle, ou la 3-chlorojuglone, représentée par la même formule où X est un atome de chlore. La juglone peut être préparée par exemple par oxydation du 1,5-dioxynaphtalène en présence d'un catalyseur approprié comme décrit dans le brevet SU-1.817.767, ou par l'oxyde de chrome par la méthode de G. Jesaitis et al., J. Chem. Ed., 49, 436 (1972), ou encore par oxydation au moyen de l'oxygène de l'air en présence d'un catalyseur à base de cobalt tel que la salcomine, suivant la méthode de T. Wakamatsu et al., Synthetic Communications, 14 1167 (1984). La réaction de cyclo-addition de Diels-Alder entre la 1,4-naphtoquinone de formule générale (II) et le diène acyclique de formule générale (III) s'effectue de préférence dans un solvant qui peut être choisi parmi les solvants hydrocarbonés et les alcools, tel que le toluène, le xylène, le benzène ou le méthanol, en présence d'anhydride acétique. L'anhydride acétique est de préférence utilisé en excès. Suivant une forme avantageuse de réalisation de l'invention, la réaction est effectuée en présence d'hydroquinone en quantité catalytique. Suivant une variante de mise en oeuvre de l'invention, la réaction est effectuée en présence d'un acide de Lewis, qui peut être choisi de préférence parmi le chlorure de zinc et le chlorure ferrique. La réaction d'addition peut s'effectuer à température ambiante ou en chauffant légèrement à une température comprise entre 20 et 60"C. On peut également opérer en chauffant à la température de reflux du solvant, par exemple, à une tempé rature comprise entre 60 et 130sC environ, suivant le solvant utilisé. Le procédé conforme à la présente invention est particulièrement avantageux en ce qu'il permet d'obtenir l'anthraquinone, c'est-à-dire un composé à cycle aromatique, de manière simple en deux étapes sans qu'il soit nécessaire d'isoler des composés intermédiaires et sans utilisation de composé tel que l'oxyde d'argent pour provoquer l'aromatisation, contrairement aux schémas réactionnels classiques. La réaction de cyclo-addition fournit les tétrahydroanthraquinones correspondant aux anthraquinones de formule (I) sous forme de mélange de deux isomères où le groupe R est en position 2 ou 3 et le groupe OR3 en position 4 ou 1, respectivement, dans des proportions variables suivant les conditions opératoires. Ces tétrahydroanthraquinones peuvent être aisément transformées en anthraquinones de formule (I) par saponification, oxydation et aromatisation, par exemple par traitement par un oxydant tel que le N-bromosuccinimide ou le dioxyde de manganèse. Suivant une forme avantageuse de réalisation, on effectue la réaction de saponification oxydation - aromatisation directement sur le mélange des tétrahydroanthraquinones isomères, ce qui permet de faciliter le traitement et d'améliorer le rendement global. Les anthraquinones substituées obtenues par le procédé suivant la présente invention peuvent être utilisées dans la préparation de rhéines de formule générale (IV) dans laquelle R5 représente un groupe acétyle et R6 représente un groupe -CO2R' où R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, que l'on obtient en effectuant une acétylation des anthraquinones substituées de formule générale (I), suivie si nécessaire d'une oxydation et d'une purification. Ces rhéines sont utiles en thérapeutique humaine et vétérinaire comme principes actifs de médicaments, notamment comme anti-inflammatoires non stéroïdiens pour le traitement de l'arthrite et de l'arthrose. Les exemples suivants illustrent l'invention plus en détail sans en limiter la portée. Exemple 1 Dans un ballon de 100 ml, on porte à reflux (environ llOoC) un mélange de 0,5 g de juglone, 0,93 g de l-acétoxy-3méthyl-1,3-butadiène et 0,9 ml d'anhydride acétique dans 10 ml de toluène, et on maintient à reflux pendant 48 heures, en présence d'hydroquinone en quantité catalytique. L'évolution de la réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. La réaction est terminée lorsque la juglone n'est plus détectée. Le toluène est éliminé par distillation sous pression réduite, et le produit brut obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / éther éthylique (80 / 20). On obtient ainsi 180 mg de mélange constitué de 65% de 1 acétoxy-8-hydroxy-3-méthyl-l, la, 4 , 4a-tétrahydroanthraquinone et 35% de 4-acetoxy-8-hydroxy-2-méthyl-l,la,4,4a-tétrahydro- anthraquinone. Les deux isomères sont rapidement saponifiés en milieu basique (carbonate de sodium dilué), oxydés et aromatisés à l'aide de 150 mg de dioxyde de manganèse(IV). Les deux isomères sont séparés par chromatographie sur colonne de gel de silice. Le chrysophanol ainsi obtenu avec un rendement de 9% est identifié par son spectre de RMN. Exemple 2 On procède comme dans l'Exemple 1, mais en utilisant 5,4 ml d'anhydride acétique dans le toluène, et en chauffant à reflux pendant 24 heures. La réaction est complète au bout d'environ 24 heures. Le toluène est éliminé par distillation sous pression réduite. On obtient ainsi 200 mg de mélange constitué de 65% de 1 acétoxy-8-hydroxy-3-méthyl-l, la, 4 , 4a-tétrahydroanthraquinone et 35% de 4-acétoxy-8-hydroxy-2-méthyl-l, la, 4, 4a-tétrahydro- anthraquinone. Après saponification, oxydation et aromatisation suivant la technique décrite dans l'Exemple 1, on obtient le chrysophanol avec un rendement de 10%. Exemple 3 On procède comme dans l'Exemple 2, mais en remplaçant le toluène par du xylène. La réaction se déroule de la même manière et on obtient 200 mg de mélange constitué de 65% de l-acétoxy-8-hydroxy-3 méthyl-l,la,4,4a-tétrahydroanthraquinone et 35% de 4-acétoxy 8-hydroxy-2-méthyl-l,la,4,4a-tétrahydroanthraquinone. Après saponification, oxydation et aromatisation suivant la technique décrite dans l'Exemple 1, on obtient le chrysophanol avec un rendement de 10%. Exemple 4 Dans un ballon de 100 ml, on porte à reflux un mélange de 0,5 g de juglone, 0,93 g de 1-acétoxy-3-méthyl-1,3-butadiène et 195 mg de chlorure de zinc dans 10 ml de toluène. Le mélange est maintenu à reflux pendant 90 minutes environ, en présence d'hydroquinone en quantité catalytique. La juglone n'est plus détectée par chromatographie sur couche mince au bout de 90 minutes. Le toluène est éliminé par distillation sous pression réduite, et le produit brut obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / éther éthylique (80 / 20). On obtient ainsi 210 mg de mélange constitué de 70% de 1acétoxy-8-hydroxy-3-méthyl-l,la,4,4a-tétrahydroanthraquinone et 30% de 4-acétoxy-8-hydroxy-2-méthyl-l, la, 4, 4a-tétrahydro- anthraquinone. Après saponification, oxydation et aromatisation suivant la technique décrite dans l'Exemple 1, on obtient le chrysophanol avec un rendement de 11%. Exemple 5 Dans un ballon de 100 ml, on mélange 0,5 g de juglone et 0,93 g de 1-acétoxy-3-méthyl-1,3-butadiène dans 10 ml de toluène. Le mélange est maintenu à température ambiante sous agitation pendant 14 heures environ, en présence d'hydroquinone en quantité catalytique. La juglone n'est plus détectée par chromatographie sur couche mince au bout de 14 heures. Le toluène est éliminé par distillation sous pression réduite, et le produit brut obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / éther éthylique (80 / 20). On obtient ainsi 670 mg de mélange constitué de 80% de 1 acétoxy-8-hydroxy-3-méthyl-l, la, 4 , 4a-tétrahydroanthraquinone et 20% de 4-acétoxy-8-hydroxy-2-méthyl-l, la, 4, 4a-tétrahydro- anthraquinone. Après saponification, oxydation et aromatisation suivant la technique décrite dans l'Exemple 1, on obtient le chrysophanol avec un rendement de 42%. Exemple 6 On procède comme dans l'Exemple 4, en utilisant 78 mg de chlorure de zinc, mais en laissant la réaction s'effectuer à température ambiante, sous agitation, en présence d'hydroquinone en quantité catalytique. Le contrôle par chromatographie sur couche mince montre que la juglone a réagi au bout de 14 heures. Le produit recherché est recueilli après distillation du toluène sous pression réduite et chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / éther éthylique (80 / 20). On obtient ainsi 700 mg de mélange constitué de 70% de 1 acétoxy-8-hydroxy-3-méthyl-l, la, 4 , 4a-tétrahydroanthraquinone et 30% de 4-acétoxy-8-hydroxy-2-méthyl-l, la,4,4a-tétrahydro- anthraquinone. Après saponification, oxydation et aromatisation suivant la technique décrite dans l'Exemple 1, on obtient le chrysophanol avec un rendement de 38%. Exemple 7 On procède comme dans l'Exemple 6, mais en remplaçant le chlorure de zinc par 93 mg de chlorure ferrique dans 10 ml de toluène, à température ambiante sous agitation. La juglone de départ n'est plus détectée par chromatographie sur couche mince au bout de 14 heures. Après distillation du toluène sous pression réduite, le produit brut est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane / éther éthylique (80 / 20). On obtient ainsi 710 mg de mélange constitué de 55% de 1 acétoxy-8-hydroxy-3-méthyl-l, la, 4, 4a-tétrahydroanthraquinone et 45% de 4-acétoxy-8-hydroxy-2-méthyl-l, la, 4, 4a-tétrahydro- anthraquinone. Après saponification, oxydation et aromatisation suivant la technique décrite dans l'Exemple 1, on obtient le chrysophanol avec un rendement de 30%. Exemple 8 On procède comme dans l'Exemple 5 en faisant réagir un mélange de 0,6 g de 3-chlorojuglone et 0,93 g de l-acétoxy-3méthyl-1,3-butadiène dans 10 ml de toluène. La juglone n'est plus détectée par chromatographie sur couche mince au bout de 14 heures, ce qui montre que la réaction est terminée. Le toluène est éliminé par distillation sous pression réduite, et le produit brut obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / éther éthylique (80 / 20). On obtient ainsi 660 mg de mélange constitué de 90% de 1acétoxy-8-hydroxy-3-méthyl-l,la,4,4a-tétrahydroanthraquinone et 10% de 4-acétoxy-8-hydroxy-2-méthyl-l, la, 4, 4a-tétrahydro- anthraquinone. Après saponification, oxydation et aromatisation suivant la technique décrite dans l'Exemple 1, on obtient le chrysophanol avec un rendement de 46%. Exemple 9 On procède comme dans l'Exemple 5 en faisant réagir un mélange de 0,5 g de juglone et 0,83 g de 1-acétoxy-1,3butadiène dans 10 ml de toluène. La juglone n'est plus détectée par chromatographie sur couche mince au bout de 12 heures. Le toluène est éliminé par distillation sous pression réduite, et le produit brut obtenu est chromatographié sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane / éther éthylique (80 / 20). On obtient ainsi 660 mg de mélange constitué de 80% de 1 acétoxy-8-hydroxy-l, la, 4, 4a-tétrahydroanthraquinone et 20% de 4-acétoxy-8-hydroxy-l,la,4,4a-tétrahydroanthraquinone. Après saponification, oxydation et aromatisation suivant la technique décrite dans l'Exemple 1, on obtient la 1,8dihydroxyanthraquinone avec un rendement de 41%. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'anthraquinones substituées représentées par la formule générale (I) ci-dessous dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe chlorométhyle, un groupe -COCl, un groupe -COOR' ou un groupe -CH2OR' où R' est atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, ou acyloxy de 1 à 5 atomes de carbone, et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on effectue une réaction de Diels-Alder entre une 1,4-naphtoquinone de formule générale (tut) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, ou acyloxy de 1 à 5 atomes de carbone, et X représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, et un diène acyclique de formule (III) :: CH2 = CR - CH = CH - OR3 (III) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, un groupe chlorométhyle, un groupe -COCl, un groupe -COOR' ou un groupe -CH2OR' où R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, et R3 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe acyle dont la partie alkyle est linéaire ou ramifiée et comporte 1 à 5 atomes de carbone, suivie d'une réaction de saponification, d'aromatisation et d'oxydation, pour obtenir l'anthraquinone substituée de formule générale (I). 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'anhydride acétique. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un acide de Lewis. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'acide de Lewis est choisi parmi le chlorure de zinc et le chlorure ferrique. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 représente un groupe hydroxyle ou acétoxy, et X est un atome d'hydrogène ou un atome de chlore. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R3 représente un groupe acétyle. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le diène de formule (III) est choisi parmi le l-acétoxy1,3-butadiène ou le l-acétoxy-3-méthyl-l,3-butadiène. 8. Utilisation des anthraquinones substituées obtenues par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans la préparation de rhéines de formule générale (IV) dans laquelle R5 représente un groupe acétyle et R6 représente un groupe -CO2R' où R' est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 5 atomes de carbone, caractérisée en ce que l'on effectue une acétylation des anthraquinones substituées, suivie si nécessaire d'une oxydation.