FR 2753904 A1 19980403 FR 9612156 A 19961001 COMPOSITION PHARMACEUTIOUE A LIBERATION MODIFIEE DE PRINCIPE ACTIF. COMPORTANT UNE MATRICE. ET PROCEDE DE FABRICATION. L'invention concerne une composition pharmaceutique à libération modifiée de principe actif, comportant une matrice ; elle se rapporte également au procédé de fabrication de cette composition pharmaceutique. Par "composition pharmaceutique à libération modifiée de principe actif, on désigne les compositions pharmaceutiques à libération accélérée, prolongée et différée de principe actif. Il existe différents types de compositions pharmaceutiques à libération modifiée de principe actif. On utilise notamment des compositions comprenant d'une part, des granulés non enrobés constituant la dose de principe actif immédiatement disponible et d'autre part, des granulés enrobés assurant la libération modifiée de principe actif. On utilise également des compositions comportant un effet matriciel. L'invention se rapporte plus particulièrement à ces dernières. Dans ce type de composition, le principe actif est dispersé dans un système solide, appelé matrice. La libération du principe actif hors de la matrice est effectuée par contact des liquides biologiques avec ladite matrice. Plus précisément, les liquides biologiques solubilisent les principes actifs et ceux-ci sont libérés par diffusion à travers la matrice qui, simultanément, module le flux de libération. On distingue les matrices hydrophiles et les matrices hydrophobes. Dans les compositions comportant une matrice hydrophile, la matrice est constituée d'un polymère hydrophile insoluble dont la concentration est comprise entre 25% et plus de 50% du poids de la composition, donc élevée. Ce polymère est choisi parmi les esters de cellulose, les esters carboxyvinyliques, ou encore les esters acryliques ou méthacryliques. Au contact des liquides biologiques, la matrice s'hydrate et gonfle, formant un réseau très dense de polymères à travers lesquels diffusent les principes actifs solubles. Par ailleurs, on peut être amené à ajouter des produits lipidiques dans la composition pour moduler le gonflement matriciel. En outre, ces compositions renferment de nombreux adjuvants, souvent honéreux, à des concentrations élevées, ce qui augmente considérablement le coût de la composition. Ces compositions sont obtenues par granulation puis compression du mélange formés du polymère, des principes actifs et des divers adjuvants. Ces techniques font appel à l'emploi de solvants, qutil est ensuite indispensable de récupérer, pour éviter leurs dispersion dans l'athmosphère. En d'autres termes, la préparation de ces compositions conduit à un coût de production élevé, dû au coût des différents constituants de la composition et aux contraintes techniques à surmonter. Dans les compositions comportant une matrice hydrophobe, la matrice est constituée d'un agent matriciel lipidique amphiphile, d'origine naturelle, possédant une inocuité élevée. Par ailleurs, ces compositions sont d'un faible coût. Toutefois, ces compositions ont des formulations très compliquées et on ne parvient pas à stabiliser la matrice lipidique dans le temps. Le but de l'invention est donc de proposer une composition pharmaceutique à libération modifiée de principe actif présentant un nombre réduit, limité et peu coûteux de composants et dont la formulation et le procédé de fabrication est simple à mettre en oeuvre. Pour ce faire, l'invention propose une composition pharmaceutique à libération modifiée de principe actif comportant une matrice lipidique, des adjuvants et au moins un principe actif. Elle se caractérise: - en ce que l'agent matriciel lipidique est un ester d'acide béhénique et d'alcool; - et en ce qu'elle contient un agent diluant hydrophobe. En d'autres termes, l'invention réside dans la sélection d'un agent matriciel lipidique spécifique qui permette de diminuer le nombre d'adjuvants nécessaire à la réalisation de la composition. La sélection de cet agent permet donc d'aboutir à une formule extrêmement simple et de faible coût. Comme déjà dit, l'agent matriciel lipidique est un ester d'acide béhénique avec un alcool choisi dans le groupe comprenant le glycérol, le polyglycérol, le propylène glycol, le propylène glycol associé à l'oxyde d'éthylène et le polyéthylène glycol. Ces agents matriciels qui présentent l'avantage d'avoir un point de fusion supérieur à 500C, ce évite leur désintégration à la température de compression. Par ailleurs, ce point de fusion est supérieur à la température interne du corps humain (370C), ce qui permet à l'agent lipidique d'avoir un comportement matriciel plus marqué. Avantageusement, on utilise l'ester d'acide béhénique et de glycérol présentant un point de fusion compris entre 69 et 740C, donc bien supérieur à 50"C. Cet ester résulte de l'estérification directe de l'acide béhénique sur le glycérol pour aboutir à un mélange de mono-, di-, et tribéhénate de glycérol. Selon une autre caractéristique de l'invention, l'agent hydrophobe est le phosphate dicalcique dihydraté. Ce composant est d'un coût très faible ce qui contribue à réduire le coût final de la composition. La composition caractéristique de l'invention peut en outre comprendre seuls ou en mélange, un agent diluant hydrophile, un agent liant et un agent lubrifiant. L'agent diluant hydrophile a pour fonction d'ajuster l'équilibre hydrophile/lipophile nécessaire pour la libération de principe actif. Avantageusement, on utilise, en tant qu'agent diluant hydrophile, le lactose. Pour favoriser l'agglomération des granulés lors de la fabrication de comprimés, on utilise en temps qu'agent liant, la polyvinylpyrrolidone, ce qui permet de diminuer la compression de la composition pharmaceutique. Pour éviter l'adhésion de la poudre sur les parois de la machine lors de l'opération de compression, la composition pharmaceutique comprend un agent lubrifiant choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium et le talc siliconé, seuls ou en combinaison. Avantageusement, le talc siliconé est composé de 80% de talc et de 20% d'huile de silicone. L'invention concerne également le procédé de fabrication de cette composition pharmaceutique. Pour obtenir la composition pharmaceutique de l'invention sous forme de granulés, le procédé de fabrication consiste en une granulation par voie humide. On utilise de l'eau, en tant que solvant de granulation. Pour obtenir la composition pharmaceutique de l'invention sous forme de comprimés, on effectue une opération de compression sur les granulés formés précédemment. En d'autres termes, on effectue de manière connue une granulation par voie humide des produits constituant la poudre pour parvenir à l'obtention de granulés qui sont, soit introduits dans des capsules, soit agglomérés par pression pour obtenir des comprimés. Pour éviter l'adhésion de la poudre sur les parois de la machine à compression, on intercale entre l'étape de granulation et l'étape de compression une étape de lubrification des granulés, à l'aide d'un agent lubrifiant. Par ailleurs, pour obtenir une meilleure stabilité de la composition pharmaceutique, c'est-à-dire pour minimiser les modifications relatives à la libération des principes actifs dans le temps, les granulés ou comprimés obtenus sont soumis à une étape de mûrissement dans une étuve, pendant au moins 8 heures, à une température comprise entre 45 et 60C , avantageusement 55"C. On a constaté en effet que cette étape additionnelle de mûrissement permettait de stabiliser les caractéristiques de la libération des principes actifs dans le temps. Dans une autre forme de réalisation, le procédé de fabrication de la composition pharmaceutique conforme à l'invention, peut être effectué par la technique d'agglomération et d'enrobage à chaud, connue sous l'expression en langue anglaise de "HOT MELT COATING". Selon ce procédé: - on mélange tout en chauffant une poudre comprenant au moins l'agent diluant hydrophobe et le principe actif, au moyen d'un lit d'air fluidisé afin d'obtenir des grains individualisés; - on liquéfie séparément l'agent matriciel lipidique, - puis on enrobe les grains par l'agent matriciel lipidique par pulvérisation dudit agent sur les grains, afin d'obtenir des granulés enrobés. En pratique, le chauffage initial de la poudre est effectué au moyen d'un appareil à lit d'air fluidisé ou d'un appareil à turbine. Pour obtenir des comprimés, on agglomère les granulés enrobés par compression. De même que précédemment, on peut faire précéder l'étape de compression par une étape de lubrification. Les granulés ou comprimés ainsi obtenus peuvent également subir une étape de mûrissement dans une étuve, à une température comprise entre 450C et 600C, avantageusement 550C, pendant au moins 8 heures. Selon ce procédé, on peut modifier les conditions d'enrobage et d'agglomération en faisant varier plusieurs paramètres, dont les caractéristiques de réglage restent simples. Ainsi, la température de l'agent matriciel liquéfié et de l'air de pulvérisation doit être supérieure de 35"C à 60 OC à la température de fusion de l'agent matriciel lipidique. De même, la température de l'équipement, de l'air de fluidisation et celle du lit de poudre doit être égale à la température de fusion de l'agent matriciel lipidique, plus ou moins dix degrés Celsius (i 10 C). Par ailleurs, le débit de pulvérisation de l'agent matriciel dépend de la masse de poudre mise en oeuvre. ll est cependant de deux à quatre fois plus faible pour l'opération d'enrobage que pour l'opération d'agglomération. En d'autres termes, ce procédé ne nécessite pas de phase d'évaporation, ni de phase de séchage et ne requiert pas la présence de solvants, ce qui diminue considérablement le coût de production. Par ailleurs, les étapes d'enrobage et d'agglutination sont rapides et peuvent être réalisées dans le même appareil. En outre, la quantité d'agents matriciels est très faible, puisqu'elle représente seulement 4 à 10 % en poids de la composition finale. Les avantages qui découlent de l'invention ressortiront mieux des exemples de réalisation suivants. La figure 1 est une représentation en fonction du temps du profil de dissolution d'un lot pilote de comprimés d'ibuprofène réalisé par granulation par voie humide. La figure 2 est une représentation en fonction du temps du profil de dissolution d'un lot de comprimés de phényl propanolamine et de chlorphéniramine réalisé par granulation par voie humide. La figure 3 est une représentation en fonction du temps du profil de dissolution d'un lot de comprimés de théophylline réalisé par granulation par voie humide. La figure 4 est une représentation en fonction du temps du profil de dissolution de lots de comprimés préparés par la technique d'agglomération/enrobage à chaud. Exemple 1 On prépare cent grammes (100 g) de granulés comprenant en mélange: principe actif: ibuprofène 60 g - agent diluant hydrophobe : phosphate dicalcique dihydraté 13 g - agent diluant hydrophile: lactose 15g - agent matriciel lipidique : béhénate de glycérol, commercia lisé par le Demandeur sous la marque déposée COMPRITOL Q) 888 ATO 12g On prépare les granulés par un procédé de granulation humide dans un mélangeur granulateur comprenant les étapes suivantes - tamisage préalable de chacun des constituants, - mélange du principe actif et des adjuvants pendant cinq minutes, - addition progressive de 60 ml d'eau distillée puis mélange pendant 130 secondes, - pré-séchage des granulés dans une étuve à une température de 45"C pendant 20 minutes, - calibration effectuée sur un calibreur (grille 1,25 millimètres), - séchage dans une étuve à une température de 450C pendant 12 heures. Les granulés ainsi obtenus sont ensuite mélangés dans un mélangeur avec un lubrifiant comprenant I % de stéarate de magnésium et 2 % de talc siliconé par rapport au poids de la préparation, pendant dix minutes. Pour obtenir du talc siliconé, on incorpore un taux de 20 % en poids d'huile de silicone (Diméthicone fluid 100 cSt de DOW CORNING) dans 80% de talc en poids. Pour obtenir des comprimés, on compresse les granulés obtenus avec une machine à compression alternative, bien connue pour cette application. La figure 1 est une représentation du profil de dissolution d'un lot pilote réalisé selon l'invention, de comprimés d'ibuprofène à 300 mg, à pH 6,8 (in vitro). Le taux d'agent matriciel lipidique a été determiné pour obtenir un profil de libération de 90% de principe actif en 12 heures. La courbe 1 correspond à un lot n'ayant pas été soumis un opération de mûrissement. La courbe 2 correspond à un lot ayant été soumis à une opération de mûrissement dans une étuve pendant vingt-quatre heures à 55"C. On constate dans ce cas que le taux de dissolution est nettement plus faible dans le temps et est stabilisée. Exemple 2 On prépare un mélange de cent grammes (100 g) de poudre contenant - principe actif: phénylpropanolamine 12,5 g - principe actif: chlorphéniramine 2g - agent diluant hydrophobe : phosphate dicalcique dihydraté 70,5g - agent matriciel lipidique: COMPRITOL 8 888 ATO 15 g Dans cet exemple, le taux de matrice lipidique est determiné pour obtenir un profil de libération de principe actif de proche de la forme commercialisée sous la marque déposée CONTAC (E3 du Laboratoire SMITHKLINE BEESHAM. On prépare les granulés par un procédé de granulation humide dans un mélangeur granulateur comprenant les étapes suivantes - tamisage des différents constituants, - mélange du principe actif et du COMPRITOL (E) 888 ATO pendant cinq minutes - addition progressive de 23 ml d'eau distillée et mélange pendant trois minutes - pré-séchage des granulés dans une étuve à une température de 45"C pendant vingt minutes - calibration effectuée sur un calibreur (grille 1 millimètre) - séchage dans une étuve à une température de 450C pendant dix heures. Le granulé obtenu est mélangé avec le phosphate dicalcique dans un mélangeur pendant dix minutes. On ajoute ensuite à 97 g de granulés ainsi obtenus, 1,6 g de stéarate de magnésium et 1,4 g d'un mélange de talc siliconé similaire à l'exemple 1. La compression est effectuée sur une presse à compression alternative. La figure 2 est une représentation du profil de dissolution d'un lot de comprimés réalisé selon l'invention, comprenant en tant que principe actif, 75 mg de phényl propanolamine et 12 mg de chlorphéniramine. La courbe 3 correspond à un lot n'ayant pas été sournis un opération de mûrissement. La courbe 4 correspond à un lot ayant été soumis à une opération de mûrissement dans une étuve pendant vingt-quatre heures à 550C. La courbe 5 correspond à un lot de comprimés commercialisés sous la marque CONTAC (D. On constate que le profil de dissolution de la composition pharmaceutique préparée selon l'invention correspond à celle du CONTAC &commat;. De plus, on obtient une stabilisation de la forme dans le temps en effectuant une étape de mûrissement. Exemple 3 On prépare un mélange de 100 g de poudre contenant: Theophylline : 33g - Agent diluant hydrophobe : Phosphate dicalcique dihydraté: 49g - Agent liant: polyvinylpyrrolidone: 3 g - Agent matriciel lipidique : COMPRITOL Q) 888 ATO 15 g Le taux d'agent matriciel lipidique est déterminé pour obtenir un profil de libération de 90 % de principes actifs en 12 heures. On prépare les granulés par un procédé de granulation humide dans un mélangeur-granulateur comprenant les étapes suivantes - tamisage des différents constituants; - mélange du principe actif et des adjuvants pendant 5 mn; - addition progressive de 60 ml d'eau et mélange pendant 4 minutes; - pré-séchage des granulés dans une étuve à une température de 60 0 C pendant 15 mn; - calibration effectuée sur un calibreur (grille 1,25 mm); - séchage dans une étuve à une température de 40 C pendant 3 heures. Les granulés ainsi obtenus sont ensuite mélangés avec 2 g de stéarate de magnésium, puis comprimés dans une presse à compression rotative. La figure 3 est une représentation du profil de dissolution d'un lot de comprimés, réalisée selon l'invention comprenant, en tant que principe actif, 100 mg de Theophylline. La courbe 6 correspond à un lot n'ayant pas été soumis à une opération de mûrissement. La courbe 7 correspond à un lot ayant été soumis à une opération de mûrissement dans une étuve pendant vingt-quatre heures à 550C. Exemple 4 On prépare un mélange de 3 kg de poudre comprenant: - principe actif: théophylline 1 920 g - agent diluant hydrophobe : phosphate dicalcique dihydraté 90 g - agent liant: polyvinylpyrrolidone 90 g On prépare 4 lots de granulés par la technique d'agglomération et d'enrobage à chaud (HOT MELT COATING), comprenant les étapes suivantes - tamisage des poudres; - mélange et chauffage dans un lit d'air fluidisé; - liquéfaction d'agent matriciel lipidique à 120 C; - pulvérisation de l'agent matriciel lipidique sur le mélange de poudre chauffé. On réalise ces étapes en faisant varier différents paramètres conformément au tableau suivant: Paramètres | Lot 1 Lot2 2 Lot3 3 Lot4 % en poids d'agent matriciel lipidique (COMPRITOLO 888ATO) 5 4 4 5 Débit d'air de fluidisation (m3/h) 80 110 80 80 Agglomération Pression d'air d'atomisation (bar) 2 1,5 1,5 Température du lit de poudre (OC) 70 70 74 Débit de pulvérisation de COMPRITOLS (g/mn) 42 40 40 Enrobage Pression d'air d'atomisation (bar) 2,5 3,5 2 2 Température du lit de poudre ( C) 70 66 71 70 Débit de pulvérisation de COMPRITOLtg (g/mn) 41 20 40 40 Les granulés ainsi obtenus sont ensuite lubrifié par un mélange de stéarate de magnésium et de talc siliconé identique aux exemples précédents. Sur la figure 4, on a représenté le profil de dissolution de lots de comprimés préparés, selon les paramètres du tableau précédent, comprenant 100 milligrammes de théophylline. La courbe 8 correspond au lot 1. La courbe 9 correspond au lot 2 La courbe 10 correspond au lot 3. La courbe 11 correspond au lot 4. Ces courbes montrent que la libération de principes actifs de la matrice sont fonction des paramètres de pression d'atomisation de température de débit d'air... La formulation et le procédé de fabrication de la composition conformes à l'invention présentent donc de nombreux avantages. En effet, cette composition se caractérise par son nombre très faible d'adjuvants, ce qui en fait une composition modulable, simple et peu coûteux. Par ailleurs, les procédés de fabrication mis en oeuvre sont également simples et peu coûteux par rapport à la technique antérieure. En outre, on peut obtenir une composition stable dans le temps, grâce à un traitement approprié. Enfin, le mélange spécifique de talc siliconé permet d'améliorer la lubrification des granulés et donc d'éviter leur collage sur la machine à compresser. REVENDICATIONS 1/ Composition pharmaceutique à libération modifiée de principe actif comportant une matrice lipidique, au moins un principe actif et des adjuvants, caractérisée: - en ce que l'agent matriciel lipidique est un ester d'acide béhénique et d'alcool; - et en ce qu'elle contient un agent diluant hydrophobe. 2/ Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'alcool est choisi dans le groupe comprenant le glycérol, le polyglycérol, le propylène glycol, le propylène glycol associé à l'oxyde d'éthylène et le polyéthylène glycol. 3/ Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que l'agent diluant hydrophobe est le phosphate dicalcique dihydraté. 4/ Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle contient en outre, seul ou en mélange, un agent diluant hydrophile, un agent liant et un agent lubrifiant. 5/ Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent diluant hydrophile est le lactose. 6/ Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent liant est la polyvinylpyrrolidone. 7/ Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'agent lubrifiant est choisi parmi le stéarate de magnésium et le talc siliconé, seuls ou en combinaison. 8/ Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique à libération modifiée de principe actif selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'elle est obtenue par granulation par voie humide. 9/ Procédé de fabrication selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fait suivre l'étape de granulation par une étape de compression des granulés. 10/ Procédé de fabrication selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on intercale entre l'étape de granulation et l'étape de compression une étape de lubrification des granulés avec un agent lubrifiant. 11/ Procédé de fabrication selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que les granulés et/ou comprimés obtenus sont soumis à une étape de mûrissement pendant au moins 8 heures à une température comprise entre 45 et 600 C, avantageusement 55 OC. 12/ Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique à libération modifiée de principe actif selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que: - on mélange tout en chauffant une poudre comprenant au moins l'agent diluant hydrophobe et le principe actif, au moyen d'un lit d'air fluidisé, afin d'obtenir des grains individualisés; - on liquéfie séparément l'agent matriciel lipidique, - puis on enrobe les grains obtenus par l'agent matriciel lipidique par pulvérisation dudit agent sur les grains, afin d'obtenir des granulés enrobés. 13/ Procédé de fabrication selon la revendication 12, caractérisé: - en ce que la température de l'agent matriciel lipidique fondu et de l'air de pulvérisation est supérieure de 35"C à 600C à la température de fusion dudit agent matriciel lipidique, - en ce que la température du lit de poudre, de l'air de fluidisation et de l'équipement est égale à la température de fusion de l'agent matriciel lipidique, plus ou moins dix degrés celsius (i 10 C). 14/ Procédé de fabrication selon l'une des revendications 12 à 13, caractérisé en ce que les granulés sont soumis à une étape de compression de sorte à obtenir des comprimés. 15/ Procédé de fabrication selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'on intercale entre l'étape de granulation et l'étape de compression une étape de lubrification des granulés enrobés, avec un agent lubrifiant. 16/ Procédé de fabrication selon l'une des revendications 12 à 15, caractérisé en ce que les granulés et/ou comprimés obtenus sont soumis à une étape de mûrissement pendant au moins 8 heures, à une température comprise entre 45 et 600C, avantageusement 55"C.