FR 2747307 A1 19971017 FR 9604762 A 19960411 La présente invention concerne l'application à titre de médicament des céramides seuls ou en association avec un métal ou la vitamine E et les compositions les renfermant. Les céramides sont des sphingolipides présents dans toutes les structures cellulaires. Les céramides sont un des constituants des membranes cytoplasmiques des cellules. Ainsi on les retrouve dans la peau, le système nerveux central et la moelle épinière. Les céramides sont également présents dans les végétaux, les sources essentielles étant le blé, le riz, le soja, le millet et les épinards. Les céramides sont d'un point de vue chimique issus de la formation d'une liaison amide entre un acide gras et une sphingosine, ou une phytosphingosine dans le cas des céramides végétales. Grâce à leurs propriétés de biodisponibilité dues à leurs caractéristiques amphiphiles, les céramides sont utilisés comme des vecteurs pour plusieurs principes actifs, plus particulièrement en dermocosmétologie. Ils sont donc utilisés pour transporter des principes actifs jusqu'à leur site d'action. Des procédés de préparation des céramides sont déjà décrits dans la littérature. Ces références ne décrivent aucune activité thérapeutique pour ces produits. De nombreuses personnes dans le monde souffrent d'hypercholestérolémie; par exemple en France, environ 4 millions de personnes sont concernées. La plupart des traitements existant (Fibrates, inhibiteurs de HMG-Coenzyme-A réductase, etc.) sont à base de produits chimiques ayant plusieurs effets secondaires tels que, I'insuffisance hépatique ou rénale. Ces médicaments synthétiques sont utilisés uniquement lorsque les niveaux de cholestérol circulant excèdent largement les limites physiologiques. II était donc souhaitable de trouver un produit, de préférence naturel, capable de réduire le taux de cholestérol circulant sans aucun effet secondaire. Les recherches de ces dernières années ont montré que certains minéraux et plus particulièrement le magnésium jouent un rôle important dans les pathologies cardio-vasculaires dues à l'hypercholestérolémie (T. Günther et al. Role of magnesium deficiency and lipid peroxidation in atherosclerosis. Magnesium Bulletin, 16, 2, 1994). Après de longues recherches, la demanderesse a découvert que les céramides présentaient, notamment par voie orale, de remarquables propriétés pour le traitement des maladies liées aux taux de cholestérol, seuls et en association avec des minéraux et/ou de la vitamine E. Les nouvelles propriétés des céramides sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Elles justifient l'utilisation des céramides à titre de médicament. Les céramides présentent également de remarquables propriétés anti-stress, anti-fatigue cérébrale et physique, contre l'irritabilité, contre l'anxiété, I'insomnie ou les troubles de sommeil, et pour améliorer la mémoire. C'est pourquoi la présente invention a pour objet un céramide, pour son utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, c'est à dire à titre de médicament. En vue des utilisations précitées, les céramides associés ou non à un métal et/ou de la vitamine E peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les caramels, les suppositoires, les préparations injectables ou pour application locale sous forme de crème ou de gel.; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, I'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Dans ces compositions, le principe actif est avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces; les compositions précitées renferment notamment une dose anticholestérolémiante efficace d'au moins un principe actif ci-dessus. L'invention a donc aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, notamment pour la voie orale, qui renferment au moins un céramide, à titre de principe actif. En poursuivant ses recherches, la demanderesse a de plus découvert que les associations d'un céramide avec un métal possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. Elles sont douées notamment de remarquables propriétés anticholestérolémiantes amplifiées par rapport aux céramides utilisés seuls. La présente invention a donc encore pour objet une composition pharmaceutique ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre un métal sous forme ionisée ou non. Le métal (ou les métaux) peut être utilisé sous forme ionisée ou non, de préférence sous forme de cation; il est choisi de préférence dans le groupe constitué par les métaux suivants : magnésium, fer, sélénium, silicium, cuivre, cobalt, zinc, nickel, manganèse et lithium. Parmi les métaux précités, on retient notamment le magnésium, le fer et le sélénium et particulièrement le magnésium. Les céramides utilisés sont de préférence utilisés sous forme de céramides végétaux. Une source commerciale de céramides est par exemple la Société INOCOSM (Châteney Malabry - France). Les sources des métaux précités sont notamment celles de ceuxci lorsqu'ils sont utilisés comme oligo-éléments en thérapeutique ou diététique. On peut citer par exemple la Société LASERSON (France). La présente invention a encore pour objet une composition pharmaceutique ciaessus, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre de la vitamine E, par exemple sous la forme d'a tocophérol. La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition ci-dessus décrite, caractérisé en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles mêmes le ou les principes actifs avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables. Les compositions ou médicaments selon la présente invention trouvent leur emploi par exemple dans le traitement tant curatif que préventif de l'hypercholestérolémie et des pathologies induites par l'augmentation du taux de cholestérol telles que la sténose vasculaire, les stries lipidiques, la formation d'athérome, la thrombose, les maladies cardio-vasculaires affectant tant la macro- que la micro-circulation, ainsi que par le stress. En outre, elles permettent de traiter les effets du stress, la fatigue cérébrale et physique, I'irritabilité, I'anxiété, I'insomnie ou les troubles de sommeil, la perte de mémoire. La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut-être, par exemple, de 1 à 500 mg par jour par voie orale chez l'homme de céramides en association ou pas avec un métal tel que le magnésium ou le fer, pendant au moins 7 jours. La dose de métal ou métaux peut-être, par exemple, de 100 à 400 mg par jour par voie orale pour le magnésium sous forme d'oxyde de magnésium ou de 10 à 15 mg par jour par voie orale pour le fer sous forme de fer métal. La dose de vitamine E peut-être, par exemple, de 5 à 15 Ul par jour par voie orale, par exemple d'environ 450 mg sous la forme d'a tocophérol en 3 prises de 150 mg ; une crème pourra contenir jusqu'a 30%, de préférence jusqu'à 20 %, notamment jusqu'à 10 % de vitamine E ou d'a tocophérol. Selon la présente invention, les céramides seuls ou en association avec un métal sous forme ionisé ou non choisi notamment dans le groupe constitué par les métaux suivants : magnésium, fer, sélénium, silicium, cuivre, cobalt, zinc, nickel, manganèse, lithium, et/ou avec la vitamine E présentent encore l'avantage de pouvoir être utilisés à titre de produit diététique, complément nutritionnel, adjuvant nutritionnel ou encore à titre de produit cosmétique à hygiène corporelle. La présente invention a donc aussi pour objet un produit diététique, tel qu'un complément nutritionnel ou un adjuvant nutritionnel ainsi qu'un produit cosmétique caractérisé en ce qu'il renferme à titre de principe actif l'un au moins des composés tels que définis ci-dessus. La présente invention a enfin pour objet l'utilisation d'un céramide en association ou pas avec un métal, et/ou avec la vitamine E, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une maladie liée à un excès de taux de cholestérol, particulièrement pour la voie orale. Tout particulièrement les applications préférées concernant les produits ci-dessus visent le traitement de l'hypercholestérolémie pour diminuer les dépôts iipidiques locaux ou généraux, ou une utilisation en tant que supplément minéral. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. PARTIE EXPERIMENTALE A. Etude pharmacologique a) Effets pharmacologiques Les effets des céramides seuls (dose de 4 mg/Kg/Jour) et en association avec le magnésium (dose de 35 mg/Kg/Jour) chez des lapins rendus hyper-cholesterolémiques on été testés. Les céramides testés ont été des céramides issus de blé, obtenus auprès de la Société INOCOSM (Châteney- Malabry, FRANCE). Les résultats d'analyse biochimique obtenus après 4 semaines de traitement sont les suivants PARAMETRES HDL LDL Cholestérol total Cholestérol LOT (9/l) (g/L) /HDL (quotient) total (g/L) Témoin (n = 10) 0.224 5.17 5.55 26.78 Céramides (n = 10) 0.263 3.42 3.87 14.30 (+ 17 %) (- 33.8 %) (- 29.6 %) (- 46.6 %) Céramides + ( n = 10) 0.216 2.34 2 71 13.96 Magnésium oxyde (4.6 %) (-54.7 %) (-50.7 %) (- 47.9 %) Effets des céramides et de l'association céramides + Magnésium sur le dépôt de graisse sur les parois internes de l'aorte de lapins SCORE Diminution par rapport aux témoins Témoins 25.5 Céramides (4 mg/Kg/jour) 15.0 - 40 % Céramides (4 mg) + 6.0 - 76 % Oxyde de Mg (35 mg/Kg/J) Les résultats obtenus montrent que les céramides ont induit une diminution très importante des LDL (Low Density Lipoproteins ou mauvais cholestérol) et une augmentation plus ou moins importante des HDL (High Density Lipoproteins ou bon cholestérol) par rapport aux lapins témoins recevant une nourriture riche en cholestérol mais sans céramides ajoutés. L'association entre les céramides et le magnésium permet 'une tres forte diminution du taux en LDL-cholestérol dans le sang. Les céramides augmentent peut-être le biodisponibilité du magnésium, mais le mode d'action exact reste encore à découvrir. Une très forte diminution du dépôt de graisse sur la paroi vasculaire a été mis en évidence avec les céramides (40 %) et plus particulièrement avec l'association céramides et magnésium (- 76 %). On a aussi noté que ces traitements ont induit une forte diminution du poids des glandes surrénales (- 35.5 % avec des céramides et 23.5 % avec le magnésium + céramides). Comme il est bien connu, le stress se manifeste par l'augmentation de la sécrétion d'adrénaline et en conséquence l'augmentation du poids des glandes surrénales. Ces effets bénéfiques des céramides et/ou magnésium ne sont pas encore connus, ils pourraient être liés à la diminution du taux en cholestérol et donc à l'amélioration des pathologies des animaux. b) Toxicité Lors des essais réalisés sur dix lapins (4 mg de céramides par kilo par jour per os), une seule mortalité a été observée, à la dixième semaine, pour pneumonie. Les céramides sont substantiellement dépourvus de toxicité. B. Exemples de compositions Exemple 1 : On a préparé des comprimés répondant à la formule. Céramides de blé: 75 mg Excipient Q. S. P. un comprimé terminé à 500 mg (Excipient : lactose, amidon, talc, stéarate, lécithine de soja, stéarate de magnésium, gluconate de magnésium) Exemple 2: On a préparé des comprimés répondant à ia formule. Céramides de blé 100 mg Oxyde de Magnésium 200 mg Excipient Q. S. P. un comprimé terminé à 500 mg (Excipient ' lactose, amidon, talc, stéarate, lécithine de soja, stéarate de magnésium, gluconate de magnésium). Exemple 3: On a préparé des sachets répondant à la formule. Céramides de blé 150 mg Fer métal 100 mg lactose qsp 500 mg Exemple 4: On a préparé des comprimés répondant à la formule. Céramides de blé 100 mg a tocophérol 150.mg Excipient Q. S. P. un comprimé terminé à 500 mg (Excipient lactose, amidon, talc, stéarate, lécithine de soja, stéarate de magnésium, gluconate de magnésium). Exemple 5 : On a préparé des sachets répondant à la formule. Céramides de blé 150 mg Fer métal 100 mg a tocophérol 150.mg lactose qsp 500 mg REVENDICATIONS 1. Un céramide pour sQn utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, c'est à dire à titre de médicament. 2. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 1. 3. Une composition pharmaceutique selon la revendication 2 caractérisée en ce qu'elle renferme en outre un métal sous forme ionisée ou non. 4. Une composition pharmaceutique selon la revendication 3 caractérisée en ce que le métal est choisi dans le groupe constitué par les métaux suivants magnésium. fer sélénium. silicium, cuivre, cobalt, zinc, nickel, manganèse et lithium. 5. Une composition pharmaceutique selon la revendication 2, 3 ou 4, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre de la vitamine E, par exemple sous la forme d'a tocophérol. 6. Utilisation d'un céramide pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une maladie liée à un excès de taux de cholestérol. 7. Utilisation d'une association d'un céramide et d'un métal sous forme ionisée ou non et/ou de vitamine E pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une maladie liée à un excès de taux de cholestérol. 8, Utilisation selon la revendication 7 caractérisée en ce que le métal est choisi dans le groupe constitué par les métaux suivants magnésium, fer, sélénium, silicium, cuivre, cobalt, zinc, nickel, manganèse et lithium. 9. Utilisation selon la revendication 7 ou 8 caractérisée en ce que le métal est le magnésium.