FR 2750425 A1 19980102 FR 9608177 A 19960701 La présente invention concerne un procédé de synthèse de dérivés d'isoxazole. Dans US-A-5 059 614, on a décrit des dérivés disoxazole de formule: dans laquelle: R1 et R2 sont choisis parmi un groupe alkyle en C1-C4, phényle, benzyle, trifluorométhyle ou un atome d'halogène; R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, allyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4; Z est entre autres un groupe -CO-NH- en position 3 ou 5; R4 en position 3 ou 5, est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe trifluorométhyle, alkoxy en C1-C4, alkyle en C1 C4 ou hydroxyalkyle en C1-C4. Ces composés sont doués d'activité anticonvulsivante. Dans US 5 258 397 on a décrit plus particulièrement un dérivé d'isoxazole de formule: qui s'avère présenter de remarquables propriétés anticonvulsivantes. La présente invention vise à fournir une nouvelle voie de synthèse pour ces dérivés d'isoxazoles et plus particulièrement une nouvelle voie de synthèse passant par de nouveaux isoxazoles intermédiaires. La présente invention a ainsi pour objet des isoxazoles de formule: dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C4, ainsi qu'un procédé de préparation de ces composés qui consiste à faire réagir un composé de formule: dans laquelle R' est un groupe alkyle en C1 -C4 avec l'hydroxyurée de formule: HO - NH - CO - NH2 (III). La réaction peut être effectuée dans un solvant tel qu'un alcool (notamment méthanol ou éthanol), acétonitrile, acétate d'éthyle ou DMF, en présence d'une base, à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant. La réaction des composés de formule Il avec l'hydroxyurée peut être mise en oeuvre en milieu fortement basique (par exemple en présence de NaOH, de méthylate de sodium ou d'éthylate de sodium). En milieu moins basique (par exemple en présence de NaHCO3) il se forme intermédiairement un composé de formule: qui peut être converti en composé de formule I par traitement acide. Les composés de formule Il peuvent être obtenus par alkylation d'un composé de formule: avec un agent alkylant dans laquelle R' a la signification donnée ci-dessus et A est le reste d'un agent alkylant, par exemple un groupe sulfate ou un atome d'halogène. La réaction peut être effectuée dans un solvant tel que l'acétone, le tétrahydrofuranne, I'acétonitrile, le DMF ou l'eau, à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de composés de formule: dans laquelle: R1 et R2 sont choisis parmi un groupe alkyle en C1-C4, qui consiste à faire réagir un composé de formule I tel que défini cidessus avec un composé de formule: dans laquelle X est choisi parmi OH et Cl Les composés de formule VI conduisent aux acides correspondants par hydrolyse. Ils conduisent également aux composés de formule: par réduction. La réduction peut être effectuée à l'aide de réducteurs tels que NaBH4, LiAIH4 ou des dérivés du bore, dans les conditions décrites dans la littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 Préparation de 3-amino-5-carbéthoxy (et carbométhoxy) isoxazole al) Préparation du sel de sodium du 3-cyano-2-hydroxy propénoate d'éthyle Dans un erlenmeyer de 2 litres, muni d'un réfrigérant d'une ampoule à brome, d'un système d'agitation et sous atmosphère d'azote sont introduits: - 750 ml de THF anhydre - 40 g (1 mol) de NaH à 60 % dans l'huile. Par l'intermédiaire de l'ampoule à brome est ajouté goutte à goutte, à température ambiante, un mélange composé de: - 146 g (1 mol) d'oxalate de diéthyle - 41 g (1 mol) d'acétonitrile. Le milieu est ensuite porté à 50 C pendant 10 minutes de façon à amorcer la réaction. L'agitation se poursuit ensuite à température ambiante. Afin d'éviter l'emballement de la réaction, il est nécessaire de refroidir le milieu par un bain de glace, au moment où le dégagement devient trop important et lorsque la température du milieu s'élève trop rapidement. Le mélange est ensuite porté au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, le mélange est filtré et le sel de sodium est lavé avec l'éther éthylique. Rendement en sel de sodium: 94 %. a2) Préparation du sel de sodium du 3-cyano-2-hydroxy propénoate de méthyle En opérant comme en al) mais en remplaçant l'oxalate de diéthyle par l'oxalate de diméthyle, on obtient le sel de sodium du 3cyano-2-hydroxy propénoate de méthyle. bl) Préparation des (2Z) et (2E) 3-cyano-2-méthoxy-2propénoate d'éthyle Dans un erlenmeyer de 250 ml, muni d'un réfrigérant, d'un barreau magnétique et d'une ampoule à brome sont introduits: - 100 ml d'acétone - 16,3 g (0,1 mol) du sel de sodium du 3-cyano-2-hydroxy propénoate d'éthyle. Par l'intermédiaire de l'ampoule à brome, 12,6 g (0,1 mol) de sulfate de diméthyle sont introduits goutte à goutte à température ambiante. Le milieu est ensuite chauffé au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est filtré. Le précipité est rincé avec de l'acétone. La phase organique est concentrée puis est reprise par l'éther éthylique. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium anhydre puis évaporée. Le résidu est ensuite distillé sous pression réduite (pompe à palette). Rendement: 76 %, Rapport ZIE = 9/1 isomère Z: Eb = 62-66 C/1 Pa isomère E: F = 44C C RMN 1H dans CECI3 - FormeZ: 6 (ppm):1,34 (t. 3H, 1CH3); 4,24 (s, 3H, CH3); 4,3 (q, 2H, 1CH2); 5,68 (s, 1 H, C4H). - forme E: 6(ppm): 1,4 (t. 3H, 1CH3); 3,79 (s. 3H, H3); 4,41 (q. 2H, 1 CH2); 4,97 (s. 1H, C4H). b2) Préparation du 3-cyano-2-méthoxy-2-propénoate de méthyle. En partant de 14,9 g (0,1 mole) de sel de sodium du 3cyano-2-hydroxy propénoate de méthyle, on obtient 70 % de l'ester méthylique correspondant. isomère Z: F = 59" C isomère E: F = 94" C RMN 1H dans CDCl3 - Forme Z: 6 (ppm) : 3,85 (s, 3H, lCH3 ester); 4,24 (s, 3H, 1CH3 méthoxy); 5,66 (s, 1H, C4H). - Forme E : 8 (ppm) : 3,75 (s, 3H, CH3 ester); 3,9 (s, 3H, OCH3); 4,9 (s, 1 H, CH). ci) Préparation du 3-amino-5-carboéthoxy-isoxazole Dans un erlenmeyer de 250 ml muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et d'un système d'agitation sont introduits: - 130 ml d'éthanol, - 8 g (0,105 mol) d'hydroxyurée. Le milieu est agité à température ambiante pendant 15 minutes puis sont ajoutés goutte à goutte 15,5 g (0,1 mol) du composé obtenu en b1). A la fin de l'addition sont ajoutés en refroidissant 2,6 g (0,113 mol) de sodium par petites portions. Le milieu est ensuite porté au reflux de l'éthanol pendant 5 heures. Après refroidissement, I'éthanol est chassé sous vide. Le résidu est alors repris par de l'acétat d'éthyle. La phase organique est filtrée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée. Le produit est ensuite recristallisé dans le toluène. Rendement = 38 %. F = 116C C RMN 1H:Acét. d6: 6 (ppm):1,34 (t. 3H 1 CH3); 4,34 (q. 2H, 1CH2); 5,3 (s. large 2H, NH2 éch. par D2O); 6,54 (s. 1H, C4H). c2) Préparation du 3-amino-5-carbométhoxy isoxazole En utilisant soit du méthanol en tant que solvant (transestérification), soit le 3-cyano-2-méthoxy-2-propénoate de méthyle (obtenu en b2), on obtient l'ester méthylique correspondant. F = 183 C RMN 1H Acét. d6: 6 (ppm) : 3,87 (s. 3H, 1CH3); 5,65 (s. large 2H, NH2 éch. par D2O); 6,55 (s. 1 H, C4H). EXEMPLE 2 Préparation de 3-amino-5-carbomXthoxy (et carboéthoxy) isoxazole al) Préparation de la 3-amino-5-carboéthoxy-5-méthoxy isoxazoline Dans un erlenmeyer de 250 ml, muni d'un réfrigérant sont introduits - 130 ml de méthanol - 8 g (0,105 mol) d'hydroxyurée. Le milieu est agité à température ambiante pendant 30 minutes. 15,5 g (0,1 mol) du composé obtenu en b1) à l'exemple 1 sont alors ajoutés en une seule fois, suivi de 9,5 g (0,113 mol) d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange est ensuite porté au reflux du méthanol pendant 5 heures. le méthanol est chassé sous vide et le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est filtrée, séchée sur du sulfate de magnésium et est concentrée. Le précipité est ensuite recristallisé dans le cyclohexane. Rendement: 52 % F = 1000 C RMN: 1H : Acét. d6 : 6 (ppm):1,27 (t, 3H, 1CH3); 3,23 (dd, 2H, lCH2); 3,33 (s, 3H, 1CH3); 4,21 (q, 2H, 1CH2); 5,2 (s, large 2H, NH2 éch. par D2O). a2) Préparation de la 3-amino-5-carbométhoxy-5 méthoxy-isoxaline En procédant comme en al) mais en partant du 3-cyano-2méthoxy-2-propénoate de méthyle, on obtient l'ester méthylique correspondant. F = 1270 C RMN 1H : Acét.d6 : 6 (ppm) : 3,2 (dd, 2H, 1CH2) ; 3,31 (s, 3H, 1CH3 méthoxy) ; 3,69 (s, 3H, îCH3 ester); 5,2 (s, large 2H, NH2 éch. par D2O). b) On porte au reflux pendant 3 heures une solution alcoolique du composé obtenu à l'exemple 2a1) ou 2a2) avec quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré. Après traitement usuel on obtient les 3-amino-isoxazoles correspondants ayant les mêmes caractéristiques que celles données aux exemples 1 ci) et lu2), avec un rendement moyen de 75 %. EXEMPLE 3 Dans un erlenmeyer de 100 ml, muni d'un système d'agitation, sont introduits: - 50 ml de toluène - 30 mmol du 5-amino-5-carboéthoxy ou carbométhoxy isoxazole. Le milieu est chauffé à 45" C et 2,53 g (15 mmol) de chlorure de l'acide 2,6-diméthylbenzoïque dans 15 ml de toluène sont alors introduits goutte à goutte. Le milieu est ensuite chauffé à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement à 45" C, 10 ml d'eau sont introduits puis le milieu est refroidi à 5 C par un bain de glace. Le mélange est filtré. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur su sulfate de sodium anhydre, puis est concentrée sous vide. Le produit est purifié sur colonne chromatographique (silicagel; éluant cyclohexane 75/acétate d'éthyle 25). Rendement = 61,5 % COOEt: F = 1520 C RMN 1H : Acét. d6 : 8 (ppm):1,41 (t, 3H, CH3); 2,33 (s, 6H, CH3); 4,46 (q, 2H, CH2); 7,15 (m, 3H, Ar); 7,72 (s, 1H, C4H); 10,5 (s, large 1H, NH éch. par D2O). COOMe: RMN 1H: Acét. d6: 6 (ppm): 2,33 (s, 6H, CH3); 3,99 (s, 3H, CH3); 7,15 (m, 3H, Ar); 7,74 (s, 1H, C4H); 10,5 (s, large 1H, NH éch. par D2O). EXEMPLE 4 Préparation de l'acide 3-(2,6-diméthylbenzoylamino)- isoxazole-5-carboxylique Dans un bécher de 250 ml sont introduits: - 50 ml d'eau - 0,5 g (12,5 mmol) de NaOH - 3,5 mmol d'ester obtenu à l'exemple 3. Après dissolution de lester, le milieu est refroidi par un bain de glace puis est acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré. La phase aqueuse est extraite par de l'éther éthylique. La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium anhydre puis est évaporée. Rendement = 99 % F = 205" C RMN 1H : Acét. d6 : 6 (ppm) : 2,33 (s, 6H, CH3); 6,73 (s, large 1H, NH éch. par D2O); 7,14 (m, 3H, Ar); 7,73 (s, 1H, C4H); 10,52 (s large 1H, COOH éch. par D20). EXEMPLE 5 Préparation du N-(5-hydroxyméthyl-3-isoxazolyl)-2,6- diméthylbenzamide Dans un erlenmeyer de 50 ml, muni d'un réfrigérant, d'un barreau magnétique, sont introduits: -0,2 g (5,3 mmol) de NaBH4 - 5 ml de méthanol - 0,5 g (1,825 mmol) de 3-(2,6-diméthylbenzoylamino)isoxazole-5-carboxylate d'alkyle. Le milieu est chauffé à 50 C pendant 2 heures. Le solvant est ensuite chassé sous vide à l'évaporateur rotatif. Le résidu est versé dans l'eau puis est extrait par l'éther éthylique. La phase éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre puis évaporée. L'alcool obtenu est purifié sur colonne chromatographique. Eluant cyclohexane 50/acétate d'éthyle 50. Rendement: 78 %. F = 1120 C RMN 1H : Acét. d6 : 6 (ppm) : 2,31 (s, 6H, 2CH3); 4,72 (s, 3H,1CH2 + 10H éch. par D2O); 7,13 (m, 3H, Ar); 10,2 (s large 1 H, NH éch. par D2O). REVENDICATIONS 1. Composés de formule: dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C4. 2. 3-Amino-5-carbéthoxy-isoxazole. 3. 3-Amino-5-carbométhoxy-isoxazole. 4. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, qui consiste à faire réagir un composé de formule: dans laquelle R' est un groupe alkyle en C1-C4 avec I'hydroxyurée de formule: HO - NH - CO - NH2 (III). 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel on fait réagir les composés de formules Il et III en milieu fortement basique. 6. Procédé selon la revendication 5, dans lequel on opère en présence de NaOH ou d'éthylate de sodium. 7. Procédé selon la revendication 4, dans lequel on fait réagir les composés de formules il et III en présence de NaHCO3, ce qui conduit à un composé de formule IV: puis on effectue un traitement acide pour obtenir le composé de formule I. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, dans lequel on prépare le composé de formule Il par alkylation d'un composé de formule: avec un agent alkylant AR', dans laquelle R' a la signification donnée à la revendication 1 et A est le reste d'un agent alkylant. 9. Procédé de préparation de composés de formule: dans laquelle: R1 et R2 sont choisis parmi un groupe alkyle en C1-C4; qui consiste à faire réagir un composé de formule (I) tel que défini à la revendication 1 avec un composé de formule: dans laquelle X est choisi parmi OH et Cl. 10. Procédé de préparation d'un composé de formule: dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée à la revendication 9, par hydrolyse d'un composé de formule (VI) tel que défini à la revendication 9. 11. Procédé de préparation d'un composé de formule: dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée à la revendication 9, qui consiste à réduire un composé de formule (Vl) tel que défini à la revendication 9.