FR 2744446 A1 19970808 FR 9601360 A 19960205 La présente invention concerne un procédé de synthèse énantiosélectif des dérivés S-acylés de l'acide 2-mercaptométhyl 3-phényl propanoïque et leur utilisation dans la synthèse asymétrique de dérivés N-(mercaptoacyl) amino-acides. Plus spécifiquement, la présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse de dérivés optiquement purs de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical acyle aliphatique linéaire ou ramifié ou un radical acyle aromatique. Les dérivés de formule (I) obtenus selon le procédé de l'invention sont utiles en particulier pour la synthèse de dérivés N-(mercaptoacyl)amino-acides optiquement actifs de formule (II) : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle aliphatique linéaire ou ramifié ou un radical acyle aromatique, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un groupe phénylalkylène inférieur R3 représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle inférieur ; un groupe hydroxyalkylène inférieur ; un groupe phényle ; un groupe phénylakylène inférieur ; un groupe hydroxyphénylalkylène inférieur ; un groupe aminoalkylène inférieur ; un groupe guanidinoalkylène inférieur ; un groupe mercaptoalkylène inférieur ; un groupe alkyle inférieur thioalkylène inférieur ; un groupe imidazolylalkylène inférieur ; un groupe indolylalkylène inférieur ; un groupe carbamylalkylène inférieur ; un groupe carboxyalkylène inférieur n varie de 0 à 10. Par groupe alkyle inférieur, on entend des groupes alkyles à chaîne linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone et, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone. Par groupe alkykène inférieur, on entend des groupes alkylènes contenant de 1 à 6 atomes de carbone et, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone. Les composés de formule (II) préférés sont les composés répondant aux formules (III) et (IV) suivantes ou le N-(R)-[2-acétylthiométhyl-l-oxo-3 phényl-propyl]- glycinate de benzyle ou le N-(S)-[2-acétylthiométhyl-l-oxo-3 phényl-propyl]glycinate de benzyle, pour lesquels le procédé de la présente invention peut être plus particulièrement appliqué. Les composés de formule (II) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils exercent notamment une activité inhibitrice sur certaines enzymes, comme l'endopeptidase neutre (EC 3.4.24.11) et l'enzyme de conversion de l'angiotensine (EC 3.4.15.1). L'administration des composés de formule (II) permet donc de réduire ou de supprimer l'activité de ces enzymes, responsables respectivement de l'inactivation des enképhalines, du facteur atrial natriurétique, et de la transformation de l'angiotensine I en angiotensine Il. En thérapeutique, ces composés exercent des activités antisécrétoires, intestinales ou antihypertensives et sont utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique. De plus, de tels composés peuvent sont utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chronique. De plus, de tels composés peuvent être également utilisés dans le traitement de l'ostéoporose (WO. 94/21242). Les composés de formule (II) et, plus particulièrement les composés de formules (III) et (IV), leur préparation et leur utilisation en thérapeutique ont été décrits dans le brevet français nO 2.623.498. On peut utiliser les composés de formule (I) pour la préparation des composés de formule (II). Les composés de formule (I) comprennent un carbone, dit asymétrique, pouvant avoir deux configurations R ou S. Ils existent donc sous forme de deux énantiomères, que l'on peut désigner par (I R) et (I S), selon la configuration de ce carbone asymétrique Aucun procédé de synthèse asymétrique des dérivés de formule (I) n'a été décrit jusqu'à présent. On connaît le brevet européen nO EP 318 377 dans lequel les deux énantiomères (I R) et (I S) de l'acide de formule générale (I) sont obtenus par séparation du mélange racémique à l'aide d'une amine chirale. Toutefois, cette méthode de dédoublement ne permet d'obtenir au maximum que cinquante (50) pour cent de lténantiomere désiré. La présente invention a pour objectif de fournir un procédé de préparation des dérivés S-acylés de l'acide 2-mercaptométhyl 3-phényl propanoique, sous forme optiquement pure. Un autre objectif de l'invention est aussi de fournir un procédé tel que précité ne présentant pas l'inconvénient d'une séparation optique. L'invention a encore pour objectif de fournir un procédé de préparation de dérivés N-(mercaptoacyl) amino-acides optiquement actifs à partir des dérivés Sacylés de l'acide 2-mercaptométhyl 3-phényl propanoique. A cette fin, l'invention a pour objet un procédé de synthèse asymétrique des dérivés S-acylés de l'acide 2-mercaptométhyl 3-phényl propanoïque de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical acyle aliphatique linéaire ou ramifié ou un radical acyle aromatique, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à a) préparer le diol de formule (VI) par réduction d'un ester malonique de formule (V) dans laquelle R4 représente une chaîne alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un hydrure ; b) préparer le monoacétate (VII) respectivement de configuration (R) et de configuration (S), de formules (VII R) et (VII S) c) soumettre les monoacétates de formule (VII R) ou (VII S) à une oxydation pour former les acides de formule (IX S) ou (IX R) d) saponifier les composés de formule (IX S) ou (IX R), en présence d'une solution aqueuse basique pour former les hydroxyacides de formule (X S) ou (X R) e) thioacyler les hydroxyacides de formule (X S) ou (X R) avec un mercaptoacide de formule (XI) RlSH (x1) dans laquelle R1 représente un radical acyle aliphatique linéaire ou ramifié ou un radical acyle aromatique, selon une réaction de type Mitsunobu en présence d'un complexe d'azodicarboxylate d'alkyle/triphénylphosphine pour conduire respectivement aux acides de formule (I R) ou (I S) désirés: Elle a encore pour objet un procédé de préparation de dérivés N-(mercaptoacyl)amino-acides optiquement actifs de formule (II) : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle aliphatique linéaire ou ramifié ou un radical acyle aromatique, R2 représente un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un groupe phénylalkylène inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle inférieur ; un groupe hydroxylalkylène inférieur ; un groupe phényle ; un groupe phénylalkylène inférieur ; un groupe hydroxyphénylalkylène inférieur ; un groupe aminoalkylène inférieur ; un groupe guanidinoalkylène inférieur ; un groupe mercaptoalkylène inférieur ; un groupe alkyle inférieur thioalkylène inférieur ; un groupe imidazolyalkylène inférieur ; un groupe indolylalkylène inférieur ; un groupe carbamylalkylène inférieur ; un groupe carboxyalkylène inférieur n varie de 0 à 10 caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation des dérivés S-acylés de l'acide 2-mercaptométhyl 3-phényl propanoique de formule (I) sous forme optiquement pure tels qu'obtenus selon le procédé précité. Enfin, l'invention a aussi pour objet l'utilisation des dérivés S-acylés de l'acide 2-mercaptométhyl-3-phényl propanoïque de formule (I) sous forme optiquement pure tels qu'obtenus par le procédé précité, pour la synthèse de dérivés N-(mercaptoacyl) amino-acides optiquement actifs de formule (II) donnée ci-dessus. La demanderesse a maintenant trouvé un procédé de synthèse des dérivés de formule (I) sous forme optiquement pure, qui ne présente pas l'inconvénient d'une séparation optique. Selon une caractéristique essentielle du procédé conforme à l'invention, celui-ci utilise comme matière première les esters d'acides benzylmaloniques de formule (V) dans laquelle R4 représente une chaîne alkyle contenant de un à quatre atomes de carbone. Les esters maloniques de formule (V) sont ensuite réduits à l'aide d'un hydrure, tel que l'aluminohydrure de lithium, pour conduire au diol de formule (VI) On peut également utiliser le borohydrure de sodium. Le diol de formule (VI) est ensuite monoacétylé à l'aide d'une enzyme, telle que la lipase PS (Amano) ou la lipase issue de Pseudomonas fluorescens (Fluka), dans l'acétate de vinyle pour conduire au monoacétate (VII R) de configuration (R) Pour l'obtention du monoacétate de configuration (S), le diol de formule (VI) est diacétylé soit par action de l'anhydride acétique en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, le mélange 4-diméthylaminopyridine/triéthylamine ou l'acide sulfurique, soit à l'aide d'une enzyme telle que la Novozym 435 (Novo Nordisk) dans l'acétate de vinyle, pour conduire au diacétate de formule (VIII) Le diacétate de formule (VIII) est ensuite mono-hydrolysé à l'aide d'une enzyme, telle que la lipase PS (Amano) ou la lipase issue de Pseudomonas fluorescens (Fluka), en milieu aqueux, pour conduire au monoacétate (VII S) de configuration (S) Le monoacétate de formule (VII R) ou (VII S) est ensuite oxydé à l'aide d'un oxydant, tel que le réactif de Jones (CrO3-H2SO4), dans un solvant, tel que l'acétone, pour conduire à l'acide (IX S) de configuration (S) ou à l'acide de formule (IX R) de configuration On peut également utiliser, comme oxydant, le permanganate de potassium ou l'acide nitrique. Le composé de formule (IX S) ou (IX R) est ensuite saponifié par une solution aqueuse basique, telle qu'une solution aqueuse de soude ou une solution aqueuse de lithine, pour conduire à l'hydroxyacide (X S) de configuration (S) ou à l'hydroxyacide (X R) de configura La préparation énantiosélective des monoacétates (VII S) et (VII R) puis d'acides 3-hydroxypropioniques 2-substitués à l'aide de Lipase P est connue des publications K. TSUJI et al., Tett. Lett., 30 (45), 6189-6192 (1989) et S. ATSUUMI et al., Tett. Lett., 31 (11), 1601-1604 (1990), ces composés servant d'intermédiaires dans la synthèse d'inhibiteurs de la rénine à partir d'acides 3-alkyl (ou aryl)sulfonylpropioniques 2substitués. L'hydroxyacide de formule (X S) ou (X R) est ensuite thioacylé selon une réaction de type Mitsunobu (O. MITSUNOBU, Synthesis, pp. 1-27, 1991) en présence d'un complexe d'azodicarboxylate d'alkyle/triphénylphosphine et d'un mercaptoacide de formule (XI) RlSH (XI) dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (I), pour conduire aux acides de formule (I R) de configuration (R), ou (I S) de configuration (S). L'azodicarboxylate d'alkyle utilisé pour la réaction de Mitsunobu est, de préférence, choisi parmi l'azodicarboxylate de diisopropyle ou l'azodicarboxylate de diéthyle. Le mercaptoacide (XI) utilisé pour la réaction de Mitsunobu est, de préférence, choisi parmi l'acide thioacétique ou l'acide thiobenzoïque. Le procédé conforme à l'invention est plus particulièrement adapté à la préparation de l'acide (R)2-acétylthiométhyl-3-phényl propanoïque de formule (Ia R) et de l'acide (S)-2-acétylthiométhyl-3-phényl propanoïque de formule (Ia S), correspondant au radical R1 CH3CO Appliqué à la synthèse de l'acide (R)-2acétylthiométhyl-3-phényl propanoïque de formule (Ia R), le procédé conforme à l'invention comprend les étapes consistant à a) effectuer la réduction d'un ester d'acide malonique (V) tel que le benzylmalonate de diméthyle (R4=CH3), à l'aide d'un hydrure, tel que l'aluminohydrure de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, b) soumettre le diol (VI) formé à une monoacétylation énantiosélective à l'aide d'une enzyme, telle que la lipase PS (Amano) ou la lipase issue de Pseudomonas fluorescens (Fluka), dans un solvant tel que l'acétate de vinyle, c) oxyder le monoacétate formé en présence d'un oxydant, tel que le réactif de Jones, dans un solvant tel que l'acétone, d) effectuer une saponification par une solution aqueuse basique, telle qu'une solution aqueuse de soude ou une solution de lithine, suivie d'une acidification par une solution aqueuse acide, par exemple une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, pour conduire à l'hydroxyacide de formule (XS) g) et soumettre l'hydroxyacide (XS) à une réaction de substitution nucléophile de type Mitsunobu en présence, par exemple, d'un complexe d'azodicarboxylate d'alkyle/triphénylphosphine et d'acide thioacétique dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, pour former l'acide (Ia R). Appliqué à la synthèse de l'acide (S)-2acétylthiométhyl-3-phényl propanoïque de formule (Ia S), le procédé conforme à l'invention comprend les étapes consistant à b) effectuer la diacétylation du diol de formule (VI) soit par action de l'anhydride acétique en présence d'un catalyseur tel que, par exemple, le mélange 4-diméthylaminopyridine/triéthylamine ou 1 'acide sulfurique, soit à l'aide d'une enzyme telle que la Novozym 435 (Novo Nordisk) dans un solvant, par exemple, l'acétate de vinyle, soumettre le diacétate formé à une monohydrolyse énantiosélective à l'aide d'une enzyme, telle la lipase PS (Amano) ou la lipase issue de Pseudomonas fluorescens (Fluka), dans un milieu tamponné, par exemple un tampon phosphate 0,1M pH7 et dans un solvant organique tel que l'acétone, c) oxyder le monoacétate formé en présence d'un oxydant, tel que le réactif de Jones, dans un solvant tel que l'acétone, d) effectuer une saponification par une solution aqueuse basique, telle qu'une solution aqueuse de soude ou une solution aqueuse de lithine, suivie d'une acidification par une solution aqueuse acide, par exemple une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, pour conduire à l'hydroxyacide de formule (X R) e) et soumettre l'hydroxyacide (X R) à une réaction de substitution nucléophile de type Mitsunobu en présence, par exemple, d'un complexe d'azodicarboxylate d'alkyle/triphénylphosphine et d'acide thioacétique dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne pour former l'acide (Ia S). Les acides optiquement purs de formule (I S) de configuration (S) ou (I R) de configuration (R), obtenus par le procédé conforme à la présente invention, trouvent une utilisation particulièrement avantageuse dans la synthèse des N-(mercaptoacyl) amino-acides optiquement purs de formule (II). Ils sont particulièrement appropriés à la synthèse des dérivés d'amino-acides de formule (III) et (IV). La préparation des N-(mercaptoacyl) aminoacides à partir des acides de formule (I) est connue et est, par exemple, décrite dans le brevet européen nO EP 501 870. Ainsi, les N-(mercaptoacyl) aminoacides peuvent être obtenus par la succession d'étapes données cidessous f) l'acide de formule (I), sous forme optiquement pure (I R) ou (I S), est transformé en chlorure d'acide (XII S) ou (XII R) à l'aide d'un agent de chloration, tel que le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle R1 ayant la même signification que dans la formule (I). g) le chlorure d'acide de formule (XII) sous forme optiquement pure (XII S) ou (XII R) est ensuite couplé avec un amino ester de formule (XIII) où R2, R3 et n ont les significations qui ont été données dans la formule (II), en présence d'une base telle que la triéthylamine, pour former les dérivés de formule (II) optiquement purs Il va être donné ci-après, à titre non limitatif, quelques exemples illustrant la mise en oeuvre du procédé conforme à l'invention. Exemple 1 : Acide (R)-2-acétylthiométhyl-3-phényl propanoïque (Ia R) Stade a : 2-benzyl-1,3-propanediol (VI) Dans un erlenmeyer tricol d'un litre, on ajoute 15 g (395,2 mmoles) d'aluminohydrure de lithium à 200 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute sous agitation une solution préparée à partir de 22,5 g (101,3 mmoles) de benzylmalonate de diméthyle et de 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre de façon à avoir un léger reflux. On porte le milieu réactionnel trois heures au reflux. On refroidit avec un bain de glace, on dilue par 140 ml de tétrahydrofuranne et on hydrolyse par l'addition successive de 15 ml d'eau, 15 ml d'une solution aqueuse de soude à 15 % et 45 ml d'eau. Après 0,5 heure d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est blanc laiteux. Le précipité est filtré et lavé par 300 ml d'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée. On obtient 16 g de solide que l'on triture dans 200 ml d'éther de pétrole glacé. Après filtration et séchage sous vide sur P205, on obtient 15 g (90,24 mmoles) de 2-benzyl-1,3-propanediol. Masse = 15 g Rendement = 89 % Fusion = 680C (Kùfler) IR (cm ) : 3255 RMN H(CDCl3) : 7,4 à 7,0 (m, 5H) ; 3,9 à 3,5 (m, 4H) 3,1 (s large, 2H) ; 2,55 (d, 2H, J = 7 Hz) ; 2,1 à 1,9 (m, 1H). RMN 13C (CDCl3) : 139,7 ; 128,9 ; 128,3 ; 126,0 ; 65,0 43,7 ; 34,1. Stade b : (R)-3-acétoxy-2-benzvl-ropanol (VII R) A une suspension de 4 g (24 mmoles) de 2benzyl-1,3-propanediol (stade a) dans 40 ml d'acétate de vinyle, on ajoute à 250C 10 mg de lipase PS (Amano) et on agite 48 heures à cette température. On filtre le milieu réactionnel et on concentre. On obtient ainsi l'acétate de (R)-3-acétoxy2-benzyl-propanol sous forme d'une huile. Masse = 4,29 g Rendement = 86 % [&alpha;]D20+28,5 (CHCl3, c=1,15) IR (cm-1) : 1735 RMN 1H (CDCl3) : 7,35 à 7,10 (m, 5H) ; 4,25 à 4,0 (m, 2H) ; 3,65 à 3,40 (m, 2H) ; 2,75 à 2,50 (m, 2H) ; 2,20 à 2,0 (m, 2H) ; 2,05 (s, 3H). RMN C(CDCl3) : 190,7 ; 138,1 ; 128,9 ; 128,4 ; 126,2 63,6 ; 61,9 ; 42,5 ; 34,2 ; 20,8. Stade c : acide (S)-2-benzyl-3-acétoxypropanoïque (IX S) A 4,0 g (19,2 mmoles) de (R)-3-acétoxy-2benzyl-propanol (VII R) précédent en solution dans 80 ml d'acétone, on ajoute goutte à goutte à OOC 22,8 ml de réactif de Jones. On agite ensuite 10 minutes à OOC, puis on additionne à cette température 10 ml d'isopropanol. On maintient l'agitation une heure à OOC. Le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est dilué avec 40 ml d'eau, puis concentré sous vide afin d'éliminer l'acétone. Le résidu est basifié à froid (0, + 100C) avec de l'hydrogénocarbonate de sodium jusqu'à pH = 9. La phase aqueuse basique est alors lavée avec de l'acétate d'éthyle (trois fois 15 ml). La phase aqueuse est ensuite refroidie à l'aide d'un bain glace-eau et acidifiée jusqu'à pH = 1 avec une solution d'acide chlorhydrique concentré. La phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle (trois fois 15 ml). Les phases d'extraction sont réunies, lavées à l'eau (une fois 10 ml), séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient ainsi l'acide (S)-2-benzyl-3acétoxypropanoïque (IX S) sous forme d'huile. Masse = 2,8 g Rendement = 65 % [a]2 =+11,5 (CHCl3, c=0,98) IR (cm1) : 2 960, 1 740, 1 705 RMN 1H (CDCl3) : 10,4 (s large, 1H) ; 7,35 à 7,1 (m, 5H) ; 4,3 à 4,15 (m, 2H) ; 3,15 à 2,95 (m, 2H) ; 2,95 à 2,75 (m, 1H) ; 2,05 (s, 3H). RMN 13C(CDCl3) : 178,5 ; 170,6 ; 137,4 ; 128,7 ; 128,5 126,7 ; 63,4 ; 46,1 ; 34,3 ; 20,8. Stade d : acide (S)-2-benzyl-3-hydroxypropanoïque (X S) A une solution de 3,52 g (15,84 mmoles d'acide (S)-2-benzyl-3-acétoxypropanoïque (IX S) et de 35 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'eau (75/25), on ajoute à OOC 2,64 g (62,9 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydraté. On agite encore une heure à OOC. On acidifie avec 22 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3M puis extrait avec de l'éther éthylique (une fois 50 ml, deux fois 15 ml). Les phases éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. Le résidu solide obtenu est trituré à environ 50C avec de l'éther de pétrole. On filtre, on essore et on sèche sous vide. Masse = 2,45 g Rendement = 86 % Point de fusion = 63 - 650C [a]2 =-14,3 (c=1,15 dans le chloroforme) IR (cm-l) : 1 705 RMN 1H (CDCl3) : 7,4 à 7,1 (m, 5H) ; 5,85 (s large, 2H) 3,85 à 3,6 (m, 2H) ; 3,15 à 2,95 (m, 1H) ; 2,95 à 2,75 (m, 2H). RMN 13C (CDCl3) : 178,3 ; 138,2 ; 128,8 ; 128,5 ; 126,5 ; 61,9 ; 48,8 ; 33,9. Stade e : acide(R)-2-acétylthiométhyl-3-phénylpropanoï- que (Ia R) A une solution de 3,16 g (12,05 mmoles de triphénylphosphine dans 30 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à OOC 2,44 g (12,05 mmoles) d'azodicarboxylate de diisopropyle. Une fois l'addition terminée, on agite 30 minutes à cette température. On refroidit le milieu réactionnel à -100C et ajoute goutte à goutte une solution de 1,45 g (8,05 mmoles) d'acide (S)-2-benzyl-3-hydroxypropionique (X S) et de 0,92 g (12,05 mmoles) d'acide thioacétique dans 10 ml de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on agite une heure à -100C et encore deux heures à température ambiante. On évapore le milieu réactionnel sous vide et on ajoute 25 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, puis 15 ml d'acétate d'éthyle. Après cinq minutes d'agitation vive, on laisse décanter et on recueille la phase aqueuse. La phase organique est ensuite de nouveau extraite par 20 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Les phases aqueuses basiques sont réunies, lavées par 10 ml d'acétate d'éthyle et acidifiées à pH 1 avec 3 ml d'acide chlorhydrique concentré. La phase aqueuse acide est ensuite extraite avec de l'acétate d'éthyle (2 x 15 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide. On obtient ainsi l'acide (R)-2-acétylthiométhyl-3-phényl propanoïque (Ia R) sous forme d'huile. Masse = 1,57 g Rendement = 82 % [a]=+33,70 (CH30H, c=0,98) IR (cm1) : 1700 RMN 1H (CDCl3) : 9,5 (s large, 1 H) ; 7,40 à 7,10 (m, 5H) ; 3,20 à 2,80 (m, 5H) ; 2,30 (s, 3H). RMN 13C(CDCl3) : 195,1 ; 179,3 ; 137,3 ; 128,8 ; 128,4 ; 126,6 ; 46,8 ; 37,3 ; 30,3 ; 29,4. * Purification optique pour obtenir l'acide (R)-2acétylthiométhyl-3-phényl propanoïque (Ia R) On place dans un ballon de 50 ml 1,54 g (6,5 mmoles) d'acide (R)-2-acétylthiométhyl-3-phényl propanoïque (Ia R) précédent et 15,4 ml d'éther éthylique. On agite jusqu'à dissolution, puis on ajoute 1,07 g (6,5 mmoles) de D(+)-éphédrine à température ambiante. On agite une heure à température ambiante. On filtre, on essore, on lave avec 5 ml d'éther éthylique glacé et on sèche sous vide. On obtient un sel blanc. Masse = 2,41 g Rendement = 92 % [a]g=+48,4 (CH30H, c=0,95) Le sel de (+)-éphédrine précédent est ensuite mis en suspension dans 10 ml d'éther éthylique. On ajoute 9 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et on agite vivement jusqu'à dissolution du sel. On laisse décanter et on recueille la phase éthérée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On obtient ainsi l'acide (R)-2-acétylthiométhyl-3-phényl propanoïque (Ia R) optiquement pur, sous forme d'huile. Masse = 1,37 g Rendement = 89 % [a]D=+35,7 (CH30H, c=1,3) Exemple 2 : Acide (S)-2-acétylthiométhyl-3-phényl propanoïque (la S) Stade a : diacétate du 2-benzyl-1.3-propanediol (VIII) A une suspension de 1,89 g (11,37 mmoles) de 2-benzyl-1,3-propanediol (VI) dans 10 ml d'acétate de vinyle, on ajoute à 290C 100 mg d'enzyme Novozym 435 et on agite 24 heures à cette température. On filtre le milieu réactionnel et on concentre. On obtient ainsi le diacétate du 2-benzyl1,3-propanediol (VIII) sous forme d'une huile. Masse = 2,79 g Rendement = 98 % RMN 1H(CDCl3) : 7,35 à 7,10 (m, 5H) ; 4,15 à 3,90 (m, 4H) ; 2,75 à 2,60 (m, 2H) ; 2,40 à 2,25 (m, 1H) ; 2,05 (s, 6H). Stade b : (S)-3-acétoxy-2-benzyl-propanol (VII S) A 0,25 g (1 mmole) de diacétate du 2-benzyl1,3-propanediol (VIII) précédent en solution dans un mélange de 9,9 ml d'acétone et de 23,1 ml de tampon phosphate pH = 7, on ajoute 130 mg de lipase issue de Pseudomonas fluorescens (Fluka), puis on chauffe le milieu à 300C pendant 48 heures. La solution est ensuite extraite à l'éther éthylique (deux fois 20 mi). Les phases éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrées sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice (éluant éther éthylique/éther de pétrole 7/3). On obtient 80 mg d'huile. Rendement = 38 % [a20=-27,10 (c=1,04 dans le chloroforme) Les caractéristiques spectrales sont identiques à celles du composé (VII R) (Exemple 1, stade b). Stade c : acide (R)-2-benzyl-3-acétoxypropanoïque (IX R) L'acétate (VII S) précédent est oxydé en acide selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1, stade c. Rendement = 68 % [at0=-11,30 (c=1,0 dans le chloroforme) stade d : acide (R)-2-benzul-3-hvdroxypropanoïaue (X R) Le produit du stade c précédent est traité avec une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium comme décrit à l'exemple 1, stade d. Rendement = 91 % [a]i0=+14,10 (c=1,12 dans le chloroforme) Stade e : acide (S)-2-acétylthiométhyl-3-phénylpropanoï- que (Ia S) L'hydroxy-acide précédent est substitué par l'acide thioacétique selon une réaction de type Mitsunobu en utilisant le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1, stade e pour conduire à l'acide (S)-2acétylthiométhyl-3-phénylpropanoïque (Ia S). Rendement après traitement avec de la (-)éphédrine = 70 % [&alpha;]D25=-34,8 (c=1,1 dans le méthanol) Exemple 3 : N-(R)-[2-acétylthiométhyl-1-oxo-3-phényl- propyl]-glycinate de benzyle (III) Stade f : chlorure de 2-acétylthiométhyl-3-phényl- propanoyle (XII S) On place dans un ballon 2,0 g (8,40 mmoles) d'acide (R)-2-acétylthiométhyl-3-phényl-propanoïque (Ia R) (exemple 1, stade e). On refroidit par un bain glace/eau et ajoute goutte à goutte 1,2 g (10,08 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite pendant une nuit à température ambiante. On évapore l'excès de chlorure de thionyle à l'évaporateur rotatif. On obtient 2,15 g d'huile jaunâtre. Rendement quantitatif [a]25+ 29,90 (c=1,30 dans le chloroforme) IR (cm-1) : 1790 à 1780, 1695 à 1685 RMN 1H (CDCl3) : 7,4 à 7,1 (m, 5H) ; 3,5 à 2,8 (m, 5H) 2,25 (s, 3H). Stade p : N-(R)-[2-acétylthiométhyl-1-oxo-3-phényl- proyli-alvcinate de benzvle (III) On place de dichlorométhane sans dépasser 150C dans le milieu. On laisse la température revenir à l'ambiante, puis on agite encore trois heures. Le milieu réactionnel est lavé à l'eau (une fois 5 ml), par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique normale (une fois 5 ml), par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium (une fois 5 ml) et par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (une fois 5 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous vide. On obtient 3,2 g de résidu solide que l'on dissout dans l'isopropa- nol à chaud (12 ml). On filtre à chaud. Le filtrat est refroidi par un bain glace/eau. Le solide est filtré, lavé à l'éther diisopropylique, essoré et séché sous vide sur pentaoxyde de phosphore. Masse obtenue = 2,1 g Rendement = 65 % Fusion : 690C [a]010-+24,50 (c=1,0 dans le méthanol) IR (nujol) (cm-l) : 3 280, 1 755, 1 695, 1 640 RMN 1H (CDCl3) : 7,40 à 7,10 (m, 10H) ; 6,15 (t large, 1H); 5,25 (s, 2H) ; 4,10 à 3,5 (AB dédoublé, 2H) ; 3,10 à 2,55 (m, 5H) ; 2,30 (s, 3H). RMN13C (CDCl3) : 195,8 ; 172,9 ; 169,2 ; 138,4 ; 135,0 128,7 ; 128,4 ; 128,2 ; 126,5 ; 66,9 ; 49,1 ; 41,2 38,2 ; 31,0 ; 30,4. Analyse élémentaire C21H2304NS C N H % calcule 65,45 3,63 5,97 % trouvé 65,34 3,95 6,10 Exemple 4 : N-(S)-[2-acétylthiométhyl-1-oxo-3-phényl- propyl]-glycinate de benzyle (IV) Stade f : chlorure de 2-acétylthiométhyl-3-phényl- propanoyle (XII R) L'acide (S)-2-acétylthiométhyl-3-phénylpropa- noïque (Ia S) (Exemple 2, stade e) est traité avec du chlorure de thionyle selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3, stade f. Rendement quantitatif [&alpha;]D25=-30,1 (c=1,37 dans le chloroforme) Stade g : N-(S)-[2-acétylthiométhyl-1-oxo-3-phényl- propyl]-glycinate de benzyle (IV) Le chlorure d'acide précédent est couplé avec le glycinate de benzyle selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3, stade g. Rendement = 66 % [a]t =-24,9 (c=1,0 dans le méthanol) Analyse élémentaire : C21H2304NS c N H % calculé 65,45 3,63 5,97 % trouvé 65,02 3,88 5,87 REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse asymétrique des dérivés S-acylés de l'acide 2-mercaptométhyl 3-phényl propanoïque de formule (I) : dans laquelle R1 représente un radical acyle aliphatique linéaire ou ramifié ou un radical acyle aromatique, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à a) préparer le diol de formule (VI) par réduction d'un ester malonique de formule (V) : dans laquelle R4 représente une chaîne alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un hydrure ; b) préparer le monoacétate (VII) respectivement de configuration (R) et de configuration (S), de formules (VII R) ou (VII S) c) soumettre les monoacétates de formule (VII R) ou (VII S) à une oxydation pour former les acides de formule (IX S) ou (IX R) d) saponifier les composés de formule (IX S) ou (IX R), en présence d'une solution aqueuse basique pour former les hydroxyacides de formule (X S) ou (X R) e) thioacyler les hydroxyacides de formule (X S) ou (X R) avec un mercaptoacide de formule (XI) R1SH (XI) dans laquelle R1 représente un radical acyle aliphatique linéaire ou ramifié ou un radical acyle aromatique, selon une réaction de type Mitsunobu en présence d'un complexe d'azodicarboxylate d'alkyle/triphénylphosphine pour conduire respectivement aux acides de formule (I R) ou (I S) désirés: 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le monoacétate (VII R) de configuration (R) est obtenu en faisant réagir le diol de formule (VI) avec de l'acétate de vinyle, en présence d'une enzyme. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le monoacétate (VII S) de configuration (S) est obtenu par préparation du diacétate de formule (VIII) : à partir du diol de formule (VI) puis par mono-hydrolyse énantiosélective du diacétate de formule (VIII) en présence d'une enzyme, pour former le monoacétate dérivé. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le diacétate de formule (VIII) est obtenu en faisant réagir le diol de formule (VI) avec de l'anhydride acétique en présence d'un catalyseur. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le diacétate de formule (VIII) est obtenu en faisant réagir le diol de formule (VI) avec de l'acétate de vinyle en présence d'une enzyme. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'hydrure utilisé à l'étape a) est choisi parmi l'aiuminohydrure de lithium et le borohydrure de sodium. 7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'enzyme utilisée à l'étape b) pour la préparation du monoacétate (VII R) est choisie parmi la lipase PS (Amano) et la lipase issue de Pseudomonas fluorescens (Fluka). 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que le catalyseur utilisé à l'étape b) pour la diacétylation du diol (VI) est choisi parmi le mélange 4diméthylaminopyridine/triéthylamine et l'acide sulfurique. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 3 et 5, caractérisé en ce que l'enzyme utilisée à l'étape b) pour la réaction de diacétylation du diol (VI) est la Novozym 435 (Novo Nordisk). 10. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'enzyme utilisée à l'étape b) pour la monohydrolyse du diacétate (VIII) est choisie parmi la lipase issue de Pseudomonas fluorescens (Fluka) et la lipase Ps (Amano). 11. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'oxydant utilisé à l'étape c) est choisi parmi le réactif de Jones, le permanganate de potassium et l'acide nitrique. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution aqueuse basique utilisée à l'étape d) est choisie parmi une solution aqueuse d'hydroxyde de lithium et une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'azodicarboxyiate d'alkyle utilisé à l'étape e) pour la réaction de Mitsunobu, est choisi parmi l'azodicarboxy- late de diisopropyle et l'azodicarboxylate de diéthyle. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le mercaptoacide de formule (XI) utilisé à l'étape e) pour la réaction de Mitsunobu, est choisi parmi l'acide thioacétique et l'acide thiobenzoïque. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à, lorsqu'il est appliqué à la préparation de l'acide (R)-2-acétylthiométhyl-3phényl propanoïque (R1=acétyl) de formule (Ia R) a) effectuer une réduction d'un ester d'acide malonique tel que le benzylmalonate de diméthyle (R4 = CH3), à l'aide d'un hydrure tel que l'aiuminohydrure de lithium, dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, pour obtenir le diol (VI) correspondant ; b) effectuer une monoacétylation du diol de formule (VI) ainsi obtenu dans l'acétate de vinyle, en présence de lipase PS (Amano), c) oxyder la fonction alcool du monoacétate de formule (VII R) ainsi obtenu, dans l'acétone, à l'aide du réactif de Jones (Cr03 - H2SO4), d) saponifier la fonction acétate par une solution aqueuse alcaline, telle qu'une solution aqueuse de lithine, puis libérer par acidification l'hydroxyacide de formule (X S) : e) substituer la fonction alcool de l'hy- droxyacide de formule (X S) selon une réaction de type Mitsunobu en présence du complexe triphénylphosphine/azodicarboxylate de diisopropyle et d'acide thioacétique pour donner l'acide de configuration (R) de formule (Ia R). 16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à, lorsqu'il est appliqué à la préparation de l'acide (S) -2-acétylthiométhyl-3-phényl propanoïque de formule (Ia S) : a) effectuer une réduction d'un malonate (V) tel que le benzylmalonate de diméthyle (R4 = CH3), à l'aide d'un hydrure, tel que l'aluminohydrure de lithium, b) effectuer une diacétylation du diol de formule (VI) dans l'acétate de vinyle, en présence d'enzyme Novozym 435 (Novo Nordisk), puis effectuer une monohydrolyse du diacétate de formule (VIII) ainsi formé dans du tampon phosphate PH 7, en présence de lipase issue de Pseudomonas fluorescens (Fluka), c) oxyder la fonction alcool du monoacétate de formule (VII S) dans l'acétone, à l'aide du réactif de Jones (Cr03 - H2SO4), d) saponifier la fonction acétate par une solution aqueuse alcaline, telle qu'une solution aqueuse de lithine, puis libérer par acidification l'hydroxyacide de formule (X R) e) substituer la fonction alcool de l'hydroxyacide de formule (X R) selon une réaction de type Mitsunobu en présence d'un complexe triphénylphosphine/azodicarboxylate de diisopropyle et d'acide thioacétique pour donner l'acide de configuration (S) de formule (Ia S). 17. Procédé de préparation de dérivés N (mercaptoacyl)amino-acides optiquement actifs de formule (Il) = dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle aliphatique linéaire ou ramifié ou un radical acyle aromatique, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un groupe phénylalkylène inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle inférieur ; un groupe hydroxylalkylène inférieur ; un groupe phényle ; un groupe phénylalkylène inférieur ; un groupe hydroxyphénylalkylène inférieur ; un groupe aminoalkylène inférieur ; un groupe guanidinoalkylène inférieur ; un groupe mercaptoalkylène inféreur ; un groupe alkyle inférieur thioalkylène inférieur ; un groupe imidazolyalkylène inférieur ; un groupe indolylalkylène inférieur ; un groupe carbamylalkylène inférieur un groupe carboxyalkylène inférieur n varie de 0 à 10 ; caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation des dérivés S-acylés de l'acide 2-mercaptométhyl 3-phényl propanoique de formule (I) sous forme optiquement pure, tels qu'obtenus selon le procédé des revendications 1 à 16. 18. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation du composé de formule (Ia R) ou (Ia S). 19. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'on utilise le composé (Ia R) pour la synthèse du composé de formule (III). 20. Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que l'on utilise le composé (Ia S) pour la synthèse du composé de formule (IV). 21. Procédé selon l'une quelconque des revendications 17 à 20, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à : f) former le chlorure (XII S) ou (XII R) de l'acide (I R) ou (I S) à l'aide d'un agent de chloration et g) faire réagir le chlorure d'acide (XII S) ou (XII R) avec un aminoester de formule (XIII) en présence d'une base. 22. Utilisation des dérivés S-acylés de l'acide optiquement pur 2-mercaptométhyl-3-phényl propanoïque de formule (I) obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 16 pour la synthèse de dérivés N-(mercaptoacyl) amino-acides optiquement purs de formule (II) : dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle aliphatique linéaire ou ramifié ou un radical acyle aromatique, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phényle ou un groupe phénylalkylène inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ; un groupe alkyle inférieur ; un groupe hydroxylalkylène inférieur ; un groupe phényle ; un groupe phénylalkylène inférieur ; un groupe hydroxyphénylalkylène inférieur ; un groupe aminoalkylène inférieur ; un groupe guanidinoalkylène inférieur ; un groupe mercaptoalkylène inféreur ; un groupe alkyle inférieur thioalkylène inférieur ; un groupe imidazolyalkylène inférieur ; un groupe indolylalkylène inférieur ; un groupe carbamylalkylène inférieur ; un groupe carboxyalkylène inférieur n varie de 0 à 10. 23. Utilisation selon la revendication 22 de l'acide (R)-2-acétylthiométhyl-3-phényl propanoïque de formule (Ia R) pour la synthèse des dérivés de formule (Il). 24. Utilisation selon la revendication 23 de l'acide (R)-2-acétylthiométhyl-3-phényl propanoïque de formule (Ia R) pour la synthèse du N-(R)-[2-acétylthio- méthyl-1-oxo-3-phénylpropyl]-glycinate de benzyle de formule (III). 25. Utilisation selon la revendication 22 de l'acide ( S ) -2 -acétylthiométhyl- 3 -phényl propanoïque de formule (Ia S) pour la synthèse des dérivés de formule (Il). 26. Utilisation selon la revendication 25 de l'acide (S)-2-acétylthiométhyl-3-phényl propanoïque de formule (Ia S) pour la synthèse du N-(S)-[2-acétylthiométhyl-1-oxo-3-phénylpropyl]-glycinate de benzyle de formule (IV).