FR 2745571 A1 19970905 FR 9602672 A 19960304 La présente invention concerne de nouveaux dérivés soufrés comportant une liaison amide, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés. La présente invention a pour objet les produits de formule (I) dans laquelle n représente l'entier 0 ou 1, R1 représente un radical phényle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, phénoxy, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, benzyloxy et le radical dioxol, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, phénylthio ou indolyle et éventuellement par un deuxième radical phényle, ces radicaux phényle, phénylthio et indolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, benzyloxy, thiényle, naphtyle et phényle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié, ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, phénoxy, phényle, naphtyle, thiényle, indolyle et pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, indiquant les centres, le cas échéant, asymétriques des produits de formule (I), lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de brome, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de chlore ou d'iode. Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, par exemple - parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. On préfère les sels de sodium ou de potassium, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle ou arylalcoxycarbonyle, tels que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, n-propoxy- et isopropoxy-carbonyle, n-butoxy-, isobutoxy- et tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle. On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle. Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536. Par carboxy amidifié on entend les groupes du type -CON (R6) (R7) dans lesquels les radicaux R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, secbutyle ou tert-butyle. Parmi les groupes -CON(R6)(R7) définis ci-dessus, on préfère ceux dans lesquels le radical -N (R6) (R7) représente le radical amino, mono ou diméthylamino. Le radical N(R6)(R7) peut également représenter un hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplémentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridino ou morpholino. Des exemples de groupement protecteur du radical hydroxyle protégé sont donnés notamment dans le livre usuel de l'homme du métier : Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, Harvard University, imprimé en 1981 par Wiley-Interscience Publishers, John Wiley & Sons. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On peut citer plus particulièrement les sels formés avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple. On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace. Il est entendu que la définition des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus comprend tous les stéréoisomères possibles, toutes les modifications racémiques, tous les isomères optiques et tous les mélanges de ces produits qui possèderaient l'activité indiquée ci-après. Les produits de formule (I) comportent notamment deux centres étant asymétrique et étant asymétrique lorsque R2 ne représente pas un atome d'hydrogène. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) dans laquelle lorsque n représente l'entier 1, le premier centre asymétrique est de préférence sous forme S, et lorsque n représente l'entier 0, le premier centre asymétrique est de préférence sous forme R, le second centre pouvant être de préférence sous forme S. La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle n représente l'entier 0 ou 1, R1 représente un radical phényle ou biphényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, benzyloxy et le radical dioxol, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, phénylthio ou indolyle et éventuellement par un deuxième radical phényle, ces radicaux phényle, phénylthio et indolyle étant éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, benzyloxy, thiényle, naphtyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle éventuellement protégé ou alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, et A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, tétrazolyle libre ou salifié, ou un radical alkyle, renfermant au plus 8 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, et phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle n, R2 et A ont les significations indiquées cidessus, et R1 représente un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué soit par un atome de brome ou un radical benzyloxy, soit par un radical dioxol et éventuellement un atome d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a encore plus particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie cidessus, dans laquelle n représente l'entier 1, R1 représente un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué soit par un atome de brome ou un radical benzyloxy, soit par un radical dioxol et éventuellement un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué soit par un radical indolyle lui-même éventuellement substitué par un radical benzyloxy, soit par deux radicaux phényle, soit par un radical phénylthio ou phényle, luimême éventuellement substitué par un radical thiényle, naphtyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone ou benzyloxy, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 8 atomes de carbone substitué par un radical phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). Notamment, R1 peut représenter un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué par un atome de brome. La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dont les noms suivent - N-[3-(3-bromophényl)-2-(mercaptométhyl)-1-oxopropyl]-L Tryptophane, - N-(3-((1,l'-biphényl)-3-yl)-2-(mercaptométhyl)-l- oxopropyl] -L-Tryptophane, - (R,S) N-(3-(4-bromophényl) -2-(mercaptométhyl) -1-oxopropyl] L-Tryptophane, - (R,S) N-(3-((1,1'-biphényl)-4-yl)-2-(mercaptométhyl)-1 oxopropyl] -L-Tryptophane, - (S) N-[2-(mercaptométhyl)-l-oxo-3-phénylpropyl]-4-(2- thiényl)-L-Phénylalanine, - (S) N-[2-(mercaptométhyl)-1-oxo-3-phénylpropyl]-4-(1- naphtyl) -L-Phénylalanine, - (S) N- (2- (mercaptométhyl) l-oxo-3-phénylpropyl] L-Tryptophane, - (S) 4-phényl-N-((2-mercaptométhyl)-1-oxo-3-phénylpropyl]- L-Phénylalanine, - (S,S) N-(2-((l,1'-biphényl)-4-yl)-l-(lH-tétrazol-5-yl)- éthyl) -alpha- (mercaptométhyl) -benzènepropanamide, - (R) et (S) N-[3-(3-bromophényl)-2-(mercaptométhyl)-1-oxopropyl]-4-(2-thiényl)-L-Phénylalanine (isomères A et B), - N-[3- (3-bromophényl) -2- (mercaptométhyl) -l-oxopropyl]-7- (phénylméthoxy)-Tryptophane, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possi bles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que soit l'on soumet un produit de formule (II) : à l'action d'un produit de formule (III) dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir le produit de formule (IV) :: dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus, que l'on soumet à l'action de l'iodure de méthyle pour obtenir le produit de formule (V) dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus, que l'on soumet à une réaction d'élimination et de saponification, pour obtenir le produit de formule (VI) dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour R1, que l'on soumet à l'action du composé de formule (XIIa) dans lequel W représente un radical alkyle ou phényle, pour obtenir le produit de formule (VII) dans laquelle R'1 et W ont les significations indiquées cidessus, que l'on soumet ou bien à l'action, en présence d'un agent couplant, d'un produit de formule (VIII) dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus et A' a la signification indiquée ci-dessus pour A, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir le produit de formule (IX) dans laquelle R'1, R'2, W et A' ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien à l'action d'un agent chlorant pour obtenir le chlorure d'acide correspondant, que l'on fait réagir avec le composé de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (IX) tel que définie ci-dessus, soit l'on soumet un produit de formule (X) dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus, à une réaction de diazotation en présence d'un agent halogénant, pour obtenir le produit de formule (XI) dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, que l'on soumet à l'action du thioacétate de formule (XIIb) dans laquelle M représente un métal alcalin et W a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XIII) dans laquelle W et R'1 ont les significations indiquées cidessus, que l'on soumet à l'action du produit de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XIV) dans laquelle R'1, R'2, A' et W ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IX) et (XIV) que, pour obtenir des produits de formule (I) ou pour transformer des produits de formule (I) en d'autres produits de formule (I), l'on peut traiter, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction acide ou tétrazolyle, - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, - une réaction d'estérification, salification ou amidification de fonction acide, - une réaction de libération de la fonction thiol à partir du radical - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide ou une base minéral(e) ou organique pour obtenir le sel correspondant, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante - la réaction du produit de formule (II) telle que définie ci-dessus avec le produit de formule (III) telle que définie ci-dessus est réalisée de préférence en présence d'une base forte telle que par exemple le LDA, LiHMDS, KHMDS, l'hydrure de sodium ou de potassium en présence, si nécessaire, d'un agent chélatant tel que par exemple le DMPU ou encore le HMPA. On peut noter que dans le produit de formule (II), les radicaux méthyle et notamment celui de l'ester d'acide peuvent être d'autres radicaux alkyle tel que éthyle, propyle ou butyle. La réaction du produit de formule (IV) avec l'iodure de méthyle est réalisée de préférence dans un solvant polaire tel que alcoolique comme par exemple dans l'isopropanol. On peut noter que le produit de formule (IV) peut être soumis à diverses réactions connues de l'homme du métier pour transformer le radical R'1 du produit de formule (IV) en un autre radical R'1 tel que défini par la formule (I) des produits de la présente invention. Une illustration d'une telle transformation de R'1 est donnée dans la préparation de l'exemple 5 décrite ci-après. Les réactions d'élimination et de saponification auxquelles est soumis le produit de formule (V) s'effectue de préférence au reflux d'une base aqueuse telle que par exemple la soude ou la potasse. Le produit de formule (VI) ainsi obtenu est soumis à l'action du composé de formule (XIIa) à chaud ou à température ambiante ainsi qu'il est illustré dans les préparations des exemples décrites ci-après. On peut noter que le composé de formule (VII) ainsi obtenu peut être sous forme racémique ou peut être dédoublé par les méthodes usuelles connues de l'homme du métier telles que notamment sous forme de sel d'éphédrine par exemple par la méthode décrite dans la référence indiquée au stade 3 de l'exemple 10 dont la préparation est décrite ci-après. L'agent de couplage utilisé pour la réaction du produit de formule (VII) avec le produit de formule (VIII) peut être notamment l'EDC ou le DCC dans le chlorure de méthylène ou encore le BOP dans du cyanure de méthyle ou le dichlorométhane en présence de triéthylamine. L'agent chlorant auquel peut être soumis le produit de formule (VII) peut être tout agent connu de l'homme du métier tel que par exemple PCl5, SOCl2 ou POCl3. La réaction du produit de formule (X) pour obtenir le produit de formule (XI) peut être réalisée notamment par du nitrite de sodium, dans un acide aqueux tel que l'acide sulfurique en présence d'un nucléophile tel que par exemple le bromure de potassium. Dans le produit de formule (XI), Hal représente ainsi notamment un atome de brome. La réaction du produit de formule (XI) avec le produit de formule (XII) peut être réalisée dans un solvant tel que par exemple le DMF ou le DMA. Dans le composé de formule (XIIb), M peut notamment représenter un atome de césium ou de potassium. Dans les composés de formules (XIIa) et (XIIb), W représente notamment le radical méthyle ou phényle. La réaction du produit de formule (XIII) avec le composé de formule (VIII) pour obtenir le produit de formule (XIV) peut être réalisée comme indiqué ci-dessus pour le composé de formule (VII) et notamment dans un solvant neutre tel que le chlorure de méthylène. Selon les valeurs de R'1, R'2 et A', les produits de formules (IX) et (XIV) constituent ou non des produits de formule (I) et peuvent donner des produits de formule (I), ou être transformés en d'autres produits de formule (I) en étant soumis à une ou plusieurs des réactions indiquées ci-dessus qui peuvent être réalisées, par exemple, comme indiqué ciaprès. Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxyle ou carboxy libre qui peuvent être protégés par les groupements protecteurs appropriés. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée - les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle. Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification, de salification ou d'amidification, qui peuvent être réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les fonctions acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, amidifiées par une amine primaire ou secondaire par exemple dans du chlorure de méthylène en présence, par exemple, de chlorhydrate de l-éthyl-3-(diméthylaminopropyl) carbodiimide à la température ambiante. Les fonctions acide peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou ter butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. Les éventuelles réactions de saponification de fonction ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou par l'hydroxyde de lithium dans le tétrahydrofuranne aqueux ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par une double hydrolyse réalisée en milieu acide tel que par exemple dans un mélange d'acide sulfurique, d'acide acétique glacial et d'eau, ces trois composés étant de préférence en proportions égales, ou encore dans un mélange de soude, d'éthanol et d'eau au reflux. Les éventuelles fonctions cyano des produits décrits cidessus peuvent être, si désiré, transformées en tétrazolyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par cycloaddition d'un azidure métallique tel que par exemple l'azidure de sodium ou un azidure de trialkylétain sur la fonction nitrile ainsi qu'il est indiqué dans la méthode décrite dans l'article référencé comme suit J. Organometallic Chemistry., 33, 337 (1971) KOZIMA S. & coll. Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide trifluoro acétique au reflux. Les éventuelles fonctions hydroxyle des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction acide par oxydation dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier telles que par exemple par action du réactif de Jones pour accéder aux acides. L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation catalytique. On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ciaprès. Les structures et propriétés de l'endothéline et de son précurseur la Big Endothéline sont décrites dans la littérature comme par exemple dans le document WO 93/11154. Les produits de formule (I) de la présente invention ont été trouvés comme possédant une activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'endothéline qui permet d'obtenir à partir de la Big Endothéline, l'endothéline proprement dite, qui est donc un agent vasoconstricteur extrêmement puissant. Les produits de formule (I) de la présente invention peuvent donc être utiles dans le traitement d'affections résultant de quantités anormalement élevées d'endothéline. Les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition tels que définis ci-dessus présentent d' intéressantes propriétés pharmacologiques. Les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, doués de propriétés inhibitrices de l'enzyme de conversion de l'endothéline, peuvent ainsi notamment réduire les quantités et ainsi les effets de ltendothéline, notamment des effets vasoconstricteurs et hypertenseurs induits par l'endothéline. On note en particulier un effet antiischémique. Les produits de formule (I) ont ainsi également pour effet de réduire les effets stimulants de l'endothéline au niveau de tous les types cellulaires, notamment les cellules musculaires lisses, les fibroblastes, les cellules neuronales et les cellules osseuses. Ces propriétés justifient leur application en thérapeu tique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I), lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a ainsi plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, dans laquelle n représente l'entier 1, R1 représente un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué soit par un atome de brome ou un radical benzyloxy, soit par un radical dioxol et éventuellement un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué soit par un radical indolyle lui-même éventuellement substitué par un radical benzyloxy, soit par deux radicaux phényle, soit par un radical phénylthio ou phényle, luimême éventuellement substitué par un radical thiényle, naphtyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone ou benzyloxy, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 8 atomes de carbone substitué par un radical phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isoméres possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, dont les noms suivent - N-[3- (3-bromophényl) -2- (mercaptométhyl) -1-oxopropyl] -L- Tryptophane, - N-(3-((l,l'-biphényl)-3-yl)-2-(mercaptométhyl)-l oxopropyl] -L-Tryptophane, - (R,S) N-(3-(4-bromophényl)-2-(mercaptométhyl)-1-oxopropyl] L-Tryptophane, - (R,S) N-(3-((l,1'-biphényl)-4-yl)-2-(mercaptométhyl)-l oxopropyl] -L-Tryptophane, - (S) N-(2-(mercaptométhyl) -l-oxo-3-phénylpropyl]-4-(2- thiényl) -t-Phénylalanine, - (S) N-[2- (mercaptométhyl) -l-oxo-3-phénylpropyl] -4- (1- naphtyl) -L-Phénylalanine, - (S) N-(2-(mercaptométhyl) l-oxo-3-phénylpropyl] L-Tryptophane, - (S) 4-phényl-N- ( (2-mercaptométhyl) -l-oxo-3-phénylpropyl] - L-Phénylalanine, - (s,s) N-(2-((l,l'-biphényl)-4-yl)-l-(lH-tétrazol-5-yl)- éthyl) -alpha- (mercaptométhyl) -benzènepropanamide, - (R) et (S) N-[3-(3-bromophényl) -2-(mercaptométhyl) -1-oxo- propyl]-4-(2-thiényl)-L-Phénylalanine (isomères A et B), - N-t3-(3-bromophényl)-2-(mercaptométhyl)-1-oxopropyl]-7- (phénylméthoxy)-Tryptophane, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). Les médicaments, objet de l'invention, trouvent ainsi leur emploi dans le traitement, par utilisation d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de ltendothéline, d'affections telles que, par exemple, les spasmes vasculaires, le vasospasme consécutif à une hémorragie cérébrale, les spasmes coronariens, les spasmes vasculaires périphériques ainsi que les insuffisances rénales. Ces médicaments peuvent également être utilisés dans le traitement de l'infarctus du myocarde, de l'insuffisance cardiaque congestive, dans la prévention des resténoses post-angioplastie, des fibroses cardiaques et vasculaires, dans le traitement de l'athérosclérose, de certaines formes d'hypertension comme notamment l'hypertension pulmonaire, ainsi que dans le traitement de l'asthme. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent également trouver une application dans le traitement de l'ostéoporose, de l'hypertrophie prostatique et en tant que protecteurs neuronaux. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou intramusculaire. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraf f iniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 300 mg par jour chez l'adulte, par voie orale ou de 1 à 100 mg par jour par voie intraveineuse. Certains produits de départ de formules (II), (III), (XIIa), (XIIb), (VIII) et (X) sont connus, peuvent être commerciaux ou préparés selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Certains produits de formule (III) peuvent être préparés par exemple comme indiqué dans le brevet européen EP 0465368. On peut encore notamment préparer certains produits de formule (VIII) à partir d'autres produits de formule (VIII) par exemple en les soumettant à une ou plusieurs des réac tions décrites ci-dessus, réalisées dans les conditions également décrites ci-dessus. Des préparations de composés de formule (VIII) sont indiquées dans les exemples décrits ci-après. Certains produits de départ de formule (VIII) peuvent être préparés également à partir de l'acide aminé tyrosine par modification selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et notamment selon la méthode décrite dans la référence : Wen Ching Shieh et Coll., J. Org. Chem. 1992, 57, 379. Ainsi on peut protéger la tyrosine sur ses fonctions amine et acide par exemple, respectivement, par estérification par un radical alkyle et sous forme de carbamate, puis former le triflate correspondant et le coupler en présence de Pd avec un dérivé boronique ou un autre organometallique. On prépare ainsi notamment à partir du radical de la tyrosine, les produits de formule (VII) dans laquelle R'1 représente notamment le radical phényle, substitué par un radical naphtyle, thiényle ou phényle, eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus dans la définition de R1. On peut noter que le composé de formule (VII) peut être sous forme racémique ou optiquement pure et que, en conséquence, les produits de formule (IX) obtenus peuvent également être sous forme de mélange de diastéréoisomères ou optiquement pure. Des exemples de produits de départ de formules (XIIa) et (XIIb) sont donnés dans les préparations des exemples décrites ci-après. La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (IX) et (XIV) telles que définies ci-dessus. L'invention a particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, pour la préparation d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'endothéline. L'invention a ainsi particulièrement pour objet l'utilisation des produits de formule (I) telle que définie cidessus, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement, par inhibition de l'enzyme de conversion de ltendothéline, d'affections telles que notamment l'hypertension induite par l'endothéline, les spasmes vasculaires, les suites d'une hémorragie cérébrale, les insuffisances rénales, l'infarctus du myocarde, l'insuffisance cardiaque ainsi que la prévention des resténoses postangioplastie et des fibroses cardiaques et vasculaires. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : N-[3-(3-bromophényl)-2-(mercaptométhyl)-1-oxo- propyl]-L-Tryptophane STADE 1 : 3-bromo-alpha-[(diméthylamino) méthyl] -benzène- propanoate de méthyle a) Préparation de LDA On introduit à -780C dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 4,7 ml de diisopropylamine et 23,75 ml de butyle lithium dans l'hexane à 15 %. La solution est agitée pendant 30 minutes à -780C. b) Réaction d'alkylation On ajoute ensuite 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 10 ml de diméthylamino propanoate de méthyle, 4,35 ml de DMPU et 9 g de bromure de 3-bromobenzyle dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. La solution est maintenue à -780C pendant 3 heures puis ramenée à température ambiante. Après avoir ajouté 15 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, la solution est acidifiée à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique molaire. Après extraction à l'éther, la phase aqueuse est amenée à pH 8 par l'ajout d'hydrogénocarbonate de sodium. On extrait ensuite à l'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée à l'eau salée puis séchée. Après filtration, le solvant est évaporé puis le produit séché. On obtient ainsi 7,56 g de produit attendu (huile jaune), utilisé sans purification pour le stade suivant. Analyses physiques RMN (CDCl3/TMS, 6 ppm) 2,1 (6H, s, N(CH3)2) ; 2,2 à 2,8 (5H, m, CH et CH2) ; 3,5 (3H, s, ester méthylique) ; 6,9 à 7,4 (4H, m, aromatiques). STADE 2 : iodure de 3-bromo-béta-(méthoxycarbonyl)-N,N,Ntriméthyl-benzènepropanaminium On introduit 3 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 30 ml d'isopropanol et ajoute 1,86 ml de iodure de méthyle. La solution est agitée pendant une nuit. Il apparait un précipité blanc qui est filtré, lavé avec un peu d'isopropanol, et séché. On obtient ainsi 3,81 g de produit attendu (poudre blanche). Analyses physiques RMN (CDCl3/TMS, 6 ppm) 3,45 (9H, s, N(CH3)3) ; 3,7 (3H, s, ester méthylique) ; 3 (1H, d, CH2) ; 3,9 (1H, dd, CH) ; 4,3 (2H, d, CH2) ; 7,2 à 7,5 (4H, m, aromatiques). STADE 3 : 3-bromo-alpha-méthylène-benzènepropanoate de méthyle On mélange 3,81 g du produit obtenu au stade 2 ci-dessus avec 10 ml d'eau et 8,6 ml de soude 2N. La solution est portée au reflux à 1000C, pendant 2 heures. Après refroidissement, la solution est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique molaire jusqu'à pH 1. Après filtration, rinçage à l'eau et séchage, on obtient 1,725 g de produit attendu. Analyses physiques RMN (CDCl3/TMS, 6 ppm) 3,65 (2H, s, CH2(4)) ; 5,65 (1H, s, H vinylique) ; 6,45 (1H, H vinylique) ; 7,2 à 7,4 (4H, m, aromatiques). STADE 4 : acide alpha-[(acétylthio) méthyl]-3-bromo-benzènepropanoïque On mélange 1,703 g du produit obtenu au stade 3 cidessus avec 1,75 ml d'acide thioacétique. Après 2 h d'agitation à température ambiante, la solution est chauffée pendant 1 h à 500C puis l'acide thioacétique est évaporé sous vide. On obtient ainsi 2,217 g de produit attendu, utilisé sans purification pour l'étape suivante. Analyses physiques IR dans CHCl3 (cl 1) OH acide 3500 et absorption générale C=O (acide et AcS) 1747 - 1712 - 1696 Aromatiques 1598 - 1570. STADE 5 : ester éthylique du N-[2-[(acétylthio) méthyl]-3-(3 bromophényl) -1-oxopropyl] -L-Tryptophane On introduit 1,88 g de L-Tryptophane sous forme de chlorhydrate dans 25 ml de chlorure de méthylène anhydre et ajoute 2,14 ml de triéthylamine, 3,1 g de BOP puis 2,217 g du produit obtenu au stade 4 ci-dessus, dissous dans 25 ml de chlorure de méthylène anhydre. La solution est agitée pendant 2 h à température ambiante, puis le solvant est évaporé, le produit obtenu sous forme d'une huile jaune, est ensuite purifié par chromatographie sur silice, avec comme éluant chloroforme-acétate d'éthyle : 85-15. Après évaporation du solvant et séchage, on obtient une gomme jaune. On obtient ainsi 2,69 g de produit attendu (mélange de deux diastéréoisomères). Analyses physiques RMN (CDCl3/TMS, s ppm) 1,20 (3H, m, CH3 ester éthylique) ; 2,35 et 2,38 (3H, deux singulets, AcS) ; 2,55 (1H, m, CH ou CH2)) ; 2,80 à 3,30 (6H, m, CH2 et CH) ; 4,10 (2H, m, CH2 de l'ester éthylique) ; 4,90 (1H, m, CH) ; 5,95 et 6,00 (1H, deux doublets, NH) ; 6,45 et 7,00 (1H, deux doublets, H indolique) ; 7,10 à 7,65 (8H, m, aromatiques et indoliques) ; 8,10 (1H, d, NH indolique). STADE 6 : N-[3-(3-bromophényl)-2-(mercaptométhyl)-1-oxopro- pyl]-L-Tryptophane On ajoute à 200 mg du produit obtenu au stade 5 cidessus, dissous dans 2 ml de tétrahydrofuranne + 1 ml d'eau, 38 mg de lithine monohydrate. La solution est agitée pendant 1 h à température ambiante. 4 ml d'eau sont alors ajoutés puis la solution est acidifiée avec HCl 1N jusqu'à pH 1. Après avoir ajouté du chlorure de sodium, on extrait avec un mélange de chloroforme-méthanol : 80-20. La phase organique est ensuite séchée, puis le solvant évaporé. Le produit brut, obtenu sous forme d'une mousse brun clair, est ensuite purifié par chromatographie sur silice, avec comme éluant chloro forme-méthanol : 90-10. On obtient ainsi 63 mg de produit attendu. Analyses physiques RMN (DMSO/TMS, 6 ppm) 2,19 à 3,30 (9H, m, CH et CH2) ; 4,38 (1H, m, CH) ; 6,74 à 7,60 (11H, aromatiques) ; 7,85 et 10,7 (deux doublets, H mobiles). EXEMPLE 2 : N-(3-(1,1'-biphenyl)-3-yl)-2-(mercaptomethyl)-1- oxopropyl) -L-Tryptophane STADE 1 : 3- (1, l'-biphényl) -3-yl) -alpha-[ (diméthylamino) méthyl]-propanoate de méthyle On introduit 600 mg du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1, 350 mg de Pd(Pf3)2Cl2 dans 6 ml de toluène puis ajoute 636 mg de bicarbonate de sodium anhydre et 365 mg d'acide phényle boronique dissous dans 1,2 ml d'éthanol. La solution est agitée et portée au reflux à 1000C pendant 2 h. De l'eau salée est ajoutée à la solution et le produit est ensuite extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est alors lavée à l'eau salée, séchée puis évaporée. Le produit obtenu sous forme d'une huile, est ensuite purifié par chromatographie sur silice, avec comme éluant chlorure de méthylène-méthanol : 93-7. Après évaporation du solvant et séchage, on obtient 462 mg de produit attendu (huile jaune). STADE 2 : iodure de 3-(1,1'-biphényl)-3-yl)-béta-(méthoxycarbonyl)-N,N,N-triméthyl-propanaminium On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 440 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 6 ml d'isopropanol et 0,27 ml d'iodure de méthyle. On obtient ainsi 264 mg de produit attendu. STADE 3 : 3- (1, l'-biphényl) -3-yl) -alpha-méthylène-propanoate de méthyle On procède comme au stade 3 de l'exemple 1, à partir de 249 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, 3 ml d'eau et 0,55 ml de soude 2N. On obtient ainsi 111 mg de produit attendu (huile jaune). STADE 4 : acide alpha-[(acétylthio) méthyl]-3-(l,l'biphényl)-3-yl) propanoïque On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 94 mg du produit obtenu au stade 3 ci-dessus et 0,07 ml d'acide thioacétique. On obtient ainsi 130 mg de produit attendu. Analyses physiques RMN (CDCl3/TMS, s ppm) 2,4 (3H, s, AcS) ; 2,9 à 3,3 (5H, m, CH et CH2) ; 7,2 à 7,7 (9H, m, aromatiques). STADE 5 : ester éthylique du N-[2-t(acétylthio) méthyl]-3 (1, l'-biphényl) -3-yl) -1-oxopropyl] -L-Tryptophane On procède comme au stade 5 de l'exemple 1, à partir de 91 mg de L-Tryptophane ester éthylique sous forme de chlorhydrate, 2 ml de chlorure de méthylène anhydre, 0,1 ml de triéthylamine, 150 mg de BOP et 107 mg du produit obtenu au stade 4 ci-dessus, dissous dans 25 ml de chlorure de méthylène anhydre. On obtient ainsi 112 mg de produit attendu (gomme jaune). STADE 6 : N-(3-(l,1'-biphényl)-3-yl)-2-(mercaptométhyl)-l- oxopropyl) -L-Tryptophane On procède comme au stade 6 de l'exemple 1, à partir de 97 mg du produit obtenu au stade 5 ci-dessus, dissous dans 2 ml de tétrahydrofuranne, 1 ml d'eau et 23 mg de lithine monohydrate. On obtient ainsi 49 mg de produit attendu (mousse blanche). Analyses physiques RMN (DMSO/TMS, s ppm) 2,00 (1H, m large, SH mobile) ; 2,40 à 3,30 (7H, m, CH2 et CH) ; 4,35 (1H, m, CH) ; 6,8 à 7,7 (14 H, m, aromatiques et indoliques) ; 7,87-10,64 et 10,73 (3H, m larges, H mobiles). EXEMPLE 3 : N-t3-[6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl]-2- (mercaptométhyl)-1-oxopropyl] L-Tryptophane STADE 1 : (5-iodo-6-chloro)pipéronyle chloride On introduit dans 180 ml d'acétone anhydre, 3,7 g de 6-chloropipéronyle chloride et 5,41 g d'iodure de sodium. La solution est portée au reflux pendant 2 h puis filtrée. Le solvant est évaporé, on élimine le chlorure de sodium en redissolvant dans l'acétate d'éthyle. Après évaporation, le produit est séché. On obtient ainsi 7,81 g de produit attendu. Analyses physiques RMN (CDCl3/TMS, s ppm) 4,6 (2H, s, CH2I) ; 6,05 (2H, s, O-CH2-O) ; 6,9 (1H, s, aromatique) ; 6,95 (1H, s, aromatique). STADE 2 : 3-[6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl]-alpha-[(dimé- thylamino) méthyl]-propanoate de méthyle On procède comme au stade 1 de l'exemple 1 a partir de 2,35 ml de diisopropylamine préalablement distillé, 11,8 ml de butyle lithium dans l'hexane à 15 %, 44 ml de tétrahydrofuranne, 2,2 ml de diméthylamino propanoate de méthyle, 2,2 ml de DMPU et 5,4 g du produit obtenu au stade 1 cidessus, dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Le produit est purifié par chromatographie sur silice avec comme éluant chloroforme-méthanol : 95-5. On obtient ainsi 436 mg de produit attendu (huile jaune). STADE 3 : iodure de 3-[6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl]-béta- (méthoxycarbonyl) -N, N, N-triméthyl-propanaminium On procède comme au stade 2 de l'exemple 1, à partir de 436 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, 6 ml d'isopro- panol et 0,27 ml d'iodure de méthyle. On obtient ainsi 501 mg de produit attendu. STADE 4 : 3-t6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl]-alpha-méthylène- propanoate de méthyle On procède comme au stade 3 de l'exemple 1 à partir de 484 mg du produit obtenu au stade 3 ci-dessus, 5 ml d'eau et 2 ml de soude 2N. On obtient ainsi 244 mg de produit attendu (poudre blanche). STADE 5 : acide alpha-[(acétylthio) méthyl]-3-[6-chloro-1,3- benzodioxol-5-yl]-propanoïque On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 223 mg de produit obtenu au stade 4 ci-dessus et 0,16 ml d'acide thioacétique. On obtient ainsi 172 mg de produit attendu. Analyses physiques RMN (CDCl3/TMS, s ppm) 3,6 (2H, s, CH2) ; 5,45 (1H, d, H vinylique) ; 5,95 (2H, s, O-CH2-O) ; 6,35 (1H, d, H vinylique) ; 6,70 (1H, s, aromatique) ; 6,80 (1H, s, aromatique). STADE 6 : ester éthylique du N-[2-[(acétylthio) méthyl]-3-(3 (6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl)-1-oxopropyl]-L-Tryptophane On procède comme au stade 5 de l'exemple 1, à partir de 121 mg de L-Tryptophane sous forme de chlorhydrate, 2 ml de chlorure de méthylène anhydre, 0,13 ml de triéthylamine, 199 mg de BOP et 143 mg du produit obtenu au stade 5 cidessus, dissous dans 3 ml de chlorure de méthylène anhydre. On purifie par chromatographie sur silice avec comme éluant chloroforme-acétate d'éthyle : 90-10. On obtient ainsi 133 mg de produit attendu (gomme jaune). STADE 7 : N-[3-t6-chloro-1,3-benzodioxol-5-yl]-2- (mercaptométhyl) -1-oxopropyl] L-Tryptophane On procède comme au stade 6 de l'exemple 1 à partir de 123 mg du produit obtenu au stade 6 ci-dessus, dissous dans 2 ml de tétrahydrofuranne, 1 ml d'eau et 29 mg de lithine monohydrate. On purifie par chromatographie sur silice avec comme éluant chlorure de méthylène-méthanol-acide acétique 89,5-10-0,5, le solvant est évaporé et l'acide acétique éliminé. On obtient ainsi 53 mg de produit attendu (mousse blanche). Analyses physiques RMN (DMSO/TMS, s ppm) 1,87 et 2,18 (1H, SH mobile) ; 2,30 à 3,22 (7H, m, CH et CH2) ; 4,46 et 4,52 (1H, m, CH) ; 5,92 et 6,02 (2H, m O-CH2 O) ; 6,83 (1H, m, aromatique) ; 6,92 à 7,33 (6H, m, aromatiques) ; 7,49 et 7,54 (1H, dl, aromatique) ; 8,26 (1H, m, CO NH) ; 10,78 et 10,82 (1H, sl, NH indole) ; 12,60 (1H, m large, OH mobile). EXEMPLE 4 : (R,8)N-{3-{4-bromophényl)-2-(mercaptométhyl)- l-oxopropyl)-L-Tryptophane STADE 1 : 4-bromo-alpha-[(diméthylamino) méthyl]-benzène- propanoate de méthyle On procède comme au stade 1 de l'exemple 1, en utilisant le 4-bromobenzyle bromide au lieu du 3-bromobenzyle bromide. Après purification sur silice avec pour éluant méthanolchlorure de méthylène : 7-93, on obient 2,612 g de produit attendu (huile claire). STADE 2 : iodure de 4-bromo-béta-(méthoxycarbonyl)-N,N,N triméthyl-benzènepropanaminium On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 1,093 g du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, et obtient ainsi 1,267 g de produit attendu (solide blanc) utilisé tel quel au stade suivant. STADE 3 : 4-bromo-alpha-méthylène-benzènepropanoate de méthyle On procède comme au stade 3 de l'exemple 1 a partir de 1,267 g de produit obtenu au stade 2 ci-dessus et obtient ainsi 0,625 g de produit attendu (solide blanc). STADE 4 : acide alpha-[(acétylthio) méthyl]-4-bromo-benzène propanoïque On procède comme au stade 4 de l'exemple 1 à partir de 0,62 g de produit obtenu au stade 3 ci-dessus et obtient ainsi 0,62 g de produit attendu (huile marron). Analyses physiques IR dans CHCl3 (cl 1) 1746 1746 - 1711 - 1695 Aromatiques 1580 - 1490. RMN (CDCl3, s ppm) 2,34 (3H, -COCH3) ; 2,80 à 3,14 (5H, -CH2-CH-CH2-) ; 7,7 et 7,43 (m, aromatique) STADE 5 : ester éthylique du N-[2-[(acétylthio) méthyl]-3-(4 bromophényl) -1-oxopropyl] -L-Tryptophane On procède comme au stade 5 de l'exemple 1 à partir de 270 mg de L-Tryptophan-éthylester-hydrochloride, 9 ml de chlorure de méthylène, 0,3 ml de triéthylamine, 412 mg de BOP et 318 mg du produit obtenu au stade 4 ci-dessus, dissous dans 9 ml de chlorure de méthylène. On laisse 2 h sous agitation à température ambiante, évapore puis purifie sur silice avec pour éluant chloroforme-acétate d'éthyle : 85-15. On obtient ainsi 295 mg de produit attendu (huile incolore). STADE 6 : (R,S)N-(3-(4-bromophényl)-2-(mercaptométhyl)- 1-oxopropyl)-L-Tryptophane On procède comme au stade 6 de l'exemple 1 à partir de 150 mg du produit obtenu au stade 5 ci-dessus, 2 ml d'un mélange tétrahydrofuranne-eau : 2/1 et 28 mg d'hydroxyde de lithium monohydrate. On laisse quelques minutes à OOC puis 1 h à température ambiante. On dilue à l'eau + acide chlorhydrique jusqu'à pH 1, extrait au chloroforme-méthanol 80-20, sèche et évapore. On purifie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-méthanol-acide acétique : 89,5-10-0,5 et obtient ainsi 100,5 mg de produit attendu (mousse blanche). Analyses physiques RMN (CDC13, 1H) mélange de 2 diastéréoisomères 1,34 et 1,59 (t, 1H, SH) ; 2,30 à 2,50 (m, 2H) ; 2,63 à 2,91 (m, 3H) ; 3,19 et 3,31 (d, 2H) ; 4,85 (m, 1H, CHCO) ; 5,95 (d, 1H, NH) ; 6,59 et 7,0 (d, 1H, H2 indole) ; 6,87 à 7,60 (m, 8H, Ar) ; 8,12 et 8,16 (sl, 1H, NH indole). EXEMPLE 5 : (R,8)N-(3-((1,1'-biphényl)-4-yl)-2-(mercapto- méthyl)-1-oxopropyl)-L-Tryptophane STADE 1 : 3-(1, 1'-biphényl) -4-yl) -alpha-[ (diméthylamino) méthyl]-propanoate de méthyle On procède comme au stade 1 de l'exemple 2 à partir de 800 mg de parabromophényl, 112 mg de Pd(PPh3)2C12, 7 ml de toluène, 4 ml d'une solution 2 mol/l de bicarbonate de sodium et 487 mg d'acide phénylboronique dans 1,6 ml d'éthanol, puis chauffe à reflux pendant 18 heures. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore les solvants. On purifie sur silice avec pour éluant acétate d'éthyleméthanol : 93-7 et obtient ainsi 0,625 g de produit attendu (huile jaune). Analyses physiques RMN (E, CDCl3, TMS) 2,26 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 3,61 (s, 3H, -CO2CH3) ; 2,40 (dd, 2H) et 2,70 à 3,00 (-CH2-CH-CH2-) ; 7,22-7,49 (AA',BB', aromatique) ; 7,32 (m) 7,43 (m) 7,58 (d) (aromatique). STADE 2 : iodure de 3-(1,1'-biphényl)-4-yl)-béta-(méthoxycar- bonyl)-N,N,N-triméthyl-propanaminium On procède comme au stade 2 de l'exemple 2 à partir de 624,4 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, et obtient ainsi 715 mg de produit attendu (solide blanc). STADE 3 : 3- (1, l'-biphényl) -4-yl) -alpha-méthylène-propanoate de méthyle On procède comme au stade 3 de l'exemple 2 à partir de 715 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, et obtient ainsi 393 mg de produit attendu (solide blanc). STADE 4 : acide alpha-[(acétylthio) méthyl]-3-(l,l'-biphényl)-4-yl)-propanoïque On procède comme au stade 4 de l'exemple 2 à partir de 350 mg du produit obtenu au stade 3 ci-dessus et obtient ainsi 405 mg de produit attendu. Analyses physiques IR (CHC13) (cl 1) > =0 1750 - 1700 Aromatiques 1600 - 1515 - 1487. STADE 5 : ester éthylique du N-[2-[(acétylthio) méthyl]-3-(3 (1, l'-biphényl) -4-yl) -1-oxopropyl] -L-Tryptophane On procède comme au stade 5 de l'exemple 2 à partir de 200 mg du produit obtenu au stade 4 ci-dessus. Après purification sur silice avec pour éluant chloroforme-acétate d'éthyle : 85-15, on obtient 65 mg de produit attendu (huile marron). STADE 6 : (R,S)N-(3-((1,l'-biphényl)-4-yl)-2-(mercapto- méthyl)-1-oxopropyl)-L-Tryptophane On procède comme au stade 6 de l'exemple 2, à partir de 65 mg du produit obtenu au stade 5 ci-dessus, purifie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-méthanol-acide acétique : 89,5-10-0,5 et obtient ainsi 10 mg de produit attendu (huile marron). Analyses physiques RMN (CDC13, 1H) mélange de 2 diastéréoisomères 50/50 1,36 et 1,59 (t, 1H, SH) ; 2,20 à 3,40 (m, 7H) ; 4,88 (m, CH) ; 5,94 (d, NH) ; 6,55 et 6,99 (d, 1H, H2 indole) ; 6,80 à 7,90 (m, 13H). EXEMPLE 6 : (R,8) N-(2-(mercaptométhyl) 1-oxo-3-(4-(phenyl- methoxy) phényle propyl-L-Tryptophane STADE 1 : 3- (4- (phénylméthoxy) phényl) -alpha- ( (diméthylamino) méthyl]-propanoate de méthyle On procède comme au stade 1 de l'exemple 1, en utilisant au lieu du 3-bromobenzyle bromide, le 4-benzyloxybenzyle iodide, préparé à partir du 4-benzyloxybenzyle chloride selon les méthodes usuelles par action de l'hydrure de sodium dans l'acétone anhydre puis 2 h au reflux et purification sur silice. En procédant comme au stade 1 de l'exemple 1 à partir de 768 mg de diméthylamino propanoate de méthyle, on obtient une huile jaune que l'on purifie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-méthanol : 92-8.On obtient ainsi 316 mg de produit attendu. STADE 2 : iodure de 3-(4-(phénylméthoxy) phényl)-béta (méthoxycarbonyl) -N, N, N-triméthyl-propanaminium On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 à partir de 315,8 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et obtient ainsi 246 mg de produit attendu utilisé tel quel au stade suivant. STADE 3 : 3- (4- (phénylméthoxy) phényl)-alpha-méthylène-propanoate de méthyle On procède comme au stade 3 de l'exemple 1 à partir de 246 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus et obtient ainsi 136,11 mg de produit attendu (solide blanc). STADE 4 : acide alpha-[(acétylthio) méthyl]-3-(4-(phénylméthoxy) phényl) propanoïque On procède comme au stade 4 de l'exemple 1, à partir de 136 mg du produit obtenu au stade 3 ci-dessus et obtient ainsi 149 mg de produit attendu (gomme marron). Analyses physiques IR (CHCl3) (cl 1) 1693 Aromatiques 1611 - 1580 - 1512. STADE 5 : ester éthylique du N-[2-[(acétylthio) méthyl]-3-(4 (phénylméthoxy) phényl) -1-oxopropyl] -L-Tryptophane On procède comme au stade 5 de l'exemple 1 à partir de 149 mg du produit obtenu au stade 5 ci-dessus, purifie sur silice avec pour éluant chloroforme-acétate d'éthyle : 85-15 et obtient ainsi 42 mg de produit attendu (huile). STADE 6 : (R,S) N-(2-(mercaptométhyl) l-oxo-3-(4-(phényl- méthoxy) phényl) propyl-L-Tryptophane On procède comme au stade 6 de l'exemple 1 à partir de 42 mg du produit obtenu au stade 5 ci-dessus et obtient ainsi 16 mg de produit attendu (gomme jaune). Analyses physiques RMN (CDCl3, 1H, 300 MHz) mélange de 2 diastéréoisomères 50/50 1,31 et 1,55 (t, 1H, SH) ; 2,27 à 3,40 (m, 7H) ; 4,85 (m, 1H, CH) ; 5,90 (d, 1H, NH) ; 5,00 et 5,03 (s, 1H, O-CH2) ; 6,51 et 7,0 (d, 1H) ; 6,8 à 7,6 (m, 17H) ; 7,99 et 8,06 (sl, 1H, NH). EXEMPLE 7 : (R) et (8) N-E3-(3-bromophényl > -2-(mercapto- methyl)-l-oxopropyl]-4-(2-thienyl)-L-Phenylalanine (isomères A et B) On procède comme à l'exemple 4, en utilisant au stade 5 de l'exemple 4, au lieu du L-Tryptophan-éthylester-hydrochloride, le composé correspondant dans lequel le radical indole est remplacé par un radical (l,l'-(thiényl) phényl-4- yl) ce composé étant préparé selon les méthodes usuelles (telles que par exemple dans la référence : J. Org. Chem. 1992, 57, 379-381), à partir de l'acide 2-thiényl boronique acide et de la N-boc-L-Tyrosine ester (comme indiqué au stade 1 de l'exemple 10 ci-dessus). A l'issue du stade 5, on obtient ainsi un mélange des 2 stéréo isomères qui sont séparés par chromatographie sur silice avec pour éluant chloroforme-acétate d'éthyle : 90-10. On opère ensuite comme au stade 6 de l'exemple 4 à partir de chacun des diastéréoisomères ainsi séparés et obtient ainsi les deux produits attendus. Analyses Isomère A aD = -24 à la concentration de 0,5 dans le diméthylformamide. Spectre RMN (DMSO 250 MHz) 2,20 à 3,14 (7H) : les CH2 et CH ; 4,27 (q, 1H) : CH ; 6,99 (2H, protons aromatiques) ; 7,10 à 7,50 (10H, les autres aromatiques) ; 7,72 (d) (1H, NH). Isomère B aD = +17,3 à la concentration de 0,9 dans le diméthylformamide. Spectre RMN (DMSO) 2,20 à 3,25 (7H, les CH2 et CH) ; 4,27 (ml, 1H, CH) ; 7,00 a 7,60 (11H, les aromatiques). EXEMPLE 8 : N-[3-(3-bromophényl)-2-(mercaptométhyl)-1-oxopro- pyl]-7-(phénylméthoxy)-Tryptophane On procède comme à l'exemple 4, en utilisant au stade 5 de l'exemple 4, au lieu du L-Tryptophan-éthylester-hydrochloride, le composé correspondant dans lequel le radical indole est substitué sur le reste phényle de l'indole en ortho par un radical benzyloxy, ce composé étant commercial sous forme d'aminoacide. On obtient ainsi le produit attendu. Analyses Spectre RMN (DMSO 300 MHz) 5,23 (s, 2H, OCH2) ; 2,2 à 3,5 (7H, CH2et CH) ; 4,40 (m, 1H, CH) ; 6,68 (m, 1H) - 6,85 (m, 1H) - 6,95 à 7,55 (m, 11H, protons aromatiques) ; 8,05 (m, proton mobile 1H) ; 10,80 à 10,92 (m, 1H, proton mobile). EXEMPLE 9 : (8,8)N-(2-((1,1'-biphenyl)-4-yl)-1-{lH-tetrazol- 5-yl)ethyl)-alpha-(mercaptomethyl)-benzènepropanamide STADE 1 : t2-(R*,R*)] 2-[(acetylthio) méthyl] N-(2-((1,l'- biphenyl)-4-yl]-1-tl-(2-cyanoethyl)-lH-tetrazo1-5-yl] éthyl]- benzènepropanamide On procède comme au stade 1 de l'exemple 16, en utilisant à l'étape b) au lieu du L-Tryptophan-méthylester, le composé (S) 5-[l-amino-2-C(1,1'-biphényl)-4-yl-] éthyl]-1H- tétrazole-1-propanenitrile, (préparé comme indiqué dans la référence J. of Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 1995, p. 147). On obtient ainsi le produit attendu. Analyses aD = -320 dans le méthanol à la concentration de 0,5. RMN : CDCl3 300 MH3 6,94 à 7,14 (m, H, protons aromatiques sur phényl) ; -2,5 à 2,75 (2H, CH2-phényle) ; 4,27 à 4,45 (dt, 2H, -CH2-CH2-CN) ; 3,37 (d, 2H, CH2-biphényle) ; 2,45 à -2,70 (dt, 2H, CH2-CH2- CN) ; 3,37 (d, 2H, CH2-biphényle) ; 6,17 (d, 1H, CONH) ; 5,38 (q, 1H, CH-CH2-biphényle) ; -2,73 (m, 1H, -CH-CH2-phényle) ; 2,94 (d, 2H, CO-S-CH2-) ; 2,28 (s, 3H, CH3-CO-) ; 7,19 à 7,45 (système AA'-BB', Protons aromatiques biphényle). STADE 2 : (S,S)N-(2-((1,1'-biphényl)-4-yl)-1-(1H-tétrazol-5- yl)ethyl)-alpha-(mercaptométhyl)-benzènepropanamide On introduit 300 mg du produit obtenu au stade 1, 8 ml de méthanol, 4 ml de tétrahydrofuranne, 0,5 ml de 1,2-éthane dithiol, puis 5,6 ml de soude 1N. On agite à température ambiante pendant 20 heures. On dilue à liteau, extrait une fraction neutre par une solution de chloroforme à 10 % de méthanol et acidifie la phase aqueuse puis extrait par du chloroforme à 10 % méthanol. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant chloroforme-méthanol : 90-10, on obtient 87 mg de produit attendu (produit amorphe incolore). aD = +0 à la concentration de 0,5 dans le méthanol. Analyses RMN (DMSO 300 MHz) 5,45 (m, CO-NH-CH-CH2) - 8,59 (d, mobile, CO-NH-CH-CH2) ; 2,29 (m, 1H) - 2,60 (m, 3H) - 2,79 (m, 1H) - 3,16 (dd, 1H) 3,30 (dd, 1H, les CH2 et CH2-CH-CH2) ; 7,00 à 7,60 (14 protons aromatiques). EXEMPLE 10 : tS)N-t2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl] 4-(2-thienyl) L-phénylalanine STADE 1 : ester méthylique de la N-[(l,l-diméthyléthoxy) carbonyl] -4- (2-thiényl) -L-Phénylalanine On introduit 417,5 mg d'ester méthylique de la N-t(1,1- diméthyléthoxy) carbonyl] -O- [ (trifluorométhyl) sulfonyl]-L- Tyrosine (obtenu comme indiqué dans J. Org. Chem. 1992, 97, 379), 10 ml de toluène, 248 mg d'acide thiophène-2-boronique et 202 mg de bicarbonate de potassium, et agite la solution pendant 15 minutes à température ambiante. On ajoute à 900C, 338,6 mg de tétrakis (thiphénylphosphine) PdO et chauffe la solution à 900C pendant 3 heures.On ajoute 20 ml d'eau, extrait avec l'acétate d'éthyle, filtre la phase organique, effectue 2 lavages avec une solution de chlorure de sodium saturée, sèche les phases organiques. Après purification sur silice avec pour éluant (hexane-acétate d'éthyle : 6-4). On obtient 211 mg de produit attendu. Analyses physiques IR (CHCl3) (cl 1) C-NH 3438 C=O 1742 - 1710 Système conjugué + Aromatique > 1610 - 1567 - 1535 - 1501 + Amide II STADE 2 : chlorhydrate de l'ester méthylique de la 4-(2 thiényl) -L-Phénylalanine On introduit 277 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 1,2 ml d'acétate d'éthyle et 2,77 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle, et agite à température ambiante pendant - 2 h 15. On concentre la solution, place à 40C et sèche. On obtient ainsi 104,2 mg de produit attendu (cristaux blancs). Analyses physiques RMN (CDCl3, 1H, s ppm) 7,14 (dd, 1H, Ar) ; 7,53 (m, 2H, Ar) ; 7,28 et 7,05 (2H, Ar) ; 4,32 (t, 1H, -CO-CH-N) ; 3,14 (dd, 2H) ; 8,53 (s, 3H, NH3). STADE 3 : Ester éthylique de la (S) N-[2-(acétylthio) méthyl] -l-oxo-3-phénylpropyl]-4- (2-thiényl) -L-Phénylalanine On introduit 100 mg d'acide (S) alpha-[(acétylthio) méthyl]-benzènepropanoïque (dont la préparation et la résolution sont décrites dans Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1987, 666, Vol. 243), ensuite 148 mg de BOP puis 80 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dissous dans 2 ml de chlorure de méthylène. On agite deux heures à température ambiante puis évapore. Après purification sur silice avec pour éluant chloroforme-acétate d'éthyle : 85-15, on obtient 122 mg de produit attendu (mousse blanche). Analyses physiques RMN (CDCl3) 2,35 (s, 3H, SAc) ; 2,5-3,2 (m, 7H, CH-CH2) ; 3,7 (s, 3H, COOMe) ; 4,8 (q, 1H, CH) ; 5,8 (d, 1H, NH) ; 7,1-7,4 (m, 12H, Ar). STADE 4 : (S)N-[2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl] 4 (2-thiényl) L-phénylalanine On introduit le produit obtenu au stade 3 ci-dessus, dans 1,5 ml de tétrahydrofuranne et ajoute 0,75 ml d'eau puis, après dégazage de la solution, 33 mg d'hydroxyde de lithium sont introduits à température ambiante. On agite 1,2 heures à température ambiante puis ajoute 4 ml d'eau, acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2. Après extraction au chlorure de méthylène et purification sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-méthanol-acide acétique : 10-89,5-0,5, on obtient 65 mg de produit attendu. Analyses physiques Tgomme : 69-710C RMN (1H, CDCl3, 300 MHz, 6) 1,40 (t, 1H, SH) ; 2,53 (m, 2H) ; 2,7 à 3,0 (m, 3H) ; 3,05 (dd, 1H) ; 3,22 (dd, 1H) ; 4,85 (m, 1H, CH) ; 5,90 (m, 1H, NH) ; 6,80 à 7,50 (m, 12H, H aromatiques). EXEMPLE 11 : (S)N-[2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl] 4-(1-naphtyl)-L-phenylalanine STADE 1 : ester méthylique de la N-((1,1-diméthyléthoxy) carbonyl] -4- (l-naphtyl) -L-Phénylalanine On procède comme au stade 1 de l'exemple 10 à partir d'ester méthylique de la N-[(1,1-diméthyléthoxy) carbonyl]-O [(trifluorométhyl) sulfonyl]-L-tyrosine (préparé comme indi qué au stade 1 de l'exemple 10), 10 ml de toluène, 282 mg d'acide naphtalène boronique et 169,7 mg de bicarbonate de sodium, agite la solution pendant 15 minutes, puis ajoute 94,77 mg de 5-tétrakis (triphénylphosphine). On obtient ainsi 165,7 mg de produit attendu. Analyses physiques IR CHCl3 (cm 1) NH 3435 1742 1742 - 1711 Aromatique + Amide II 1600 - 1590 - 1503 STADE 2 : Chlorhydrate de l'ester méthylique de la 4-(1 naphtyl) -L-Phénylalanine On procède comme au stade 2 de l'exemple 10 à partir du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et obtient le produit attendu. STADE 3 : ester méthylique de la N-[ On procède comme au stade 3 de l'exemple 10 à partir du produit obtenu au stade 2 ci-dessus et obtient le produit attendu. STADE 4 : (S)N-[2- (mercaptométhyl) -l-oxo-3-phénylpropyl] 4 (l-naphtyl)-L-phénylalanine On procède comme au stade 4 de l'exemple 10 à partir du produit obtenu au stade 3, ci-dessus et obtient le produit attendu. F = 1580C, Analyses physiques RMN (DMSO, 300 MHz, ) 1,95 (t, 1H, SH) ; 2,27 (m, 1H) ; 2,50 à 3,0 (m, 5H) ; 3,27 (dd, 1H) ; 4,40 (m, dd après échange, 1H, CH-NHCO) ; 7,08 à 8,0 (m, 18H, H aromatiques + CONH). EXEMPLE 12 : (S)N-[2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl] 4- (4-métho:yphényl > L-phénylalanine STADE 1 : ester méthylique de la N-[(l,l-diméthyléthoxy) carbonyl] -4- (4-méthoxyphényl) -L-Phénylalanine On procède comme au stade 1 de l'exemple 10 en utilisant au lieu de l'acide thiophène-2-boronique, l'acide 4-méthoxy benzèneboronique à partir de 351,6 mg d'ester méthylique de la N-( Analyses physiques IR CHCl3 (cm-1) NH 3440 C=O 1742 - 1710 Aromatiques + Amide II 1610 - 1500 STADE 2 : chlorhydrate de l'ester méthylique de la 4-(4 méthoxyphényl) -L-Phénylalanine On procède comme au stade 2 de l'exemple 10 à partir de 200 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 1 ml d'acétate d'éthyle et 1,8 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 81 mg de produit attendu. Analyses physiques RMN (CDCl3 + quelques gouttes de MeOD/TMS, 6 ppm) 3,15 (2H, d, CH2) ; 3,67 (3H, s, O-Me) ; 3,7 (3H, s, ester méthylique) ; 4,1 (1H, t, CH) ; 6,82 (2H, d, aromatiques) ; 7,14 (2H, d, aromatiques) ; 7,36 (2H, d, aromatiques) ; 7,4 (2H, d, aromatiques). STADE 3 : ester méthylique de la (S) N-[2-[ On procède comme au stade 3 de l'exemple 10, à partir de 80 mg d'acide (S) alpha-[(acétylthio) méthyl]-benzènepropa noïque (préparé comme indiqué au stade 3 de l'exemple 10), 2 ml de chlorure de méthylène, 0,07 ml de triéthylamine, 106 mg de BOP et 60 mg du produit obtenu au stade 2 cidessus, dissous dans 1 ml de chlorure de méthylène. On obtient ainsi 82 mgde produit attendu. STADE 4 : (S) N-[2- (mercaptométhyl) -l-oxo-3-phénylpropyl] -4- (4-méthoxyphényl)-L-phénylalanine On procède comme au stade 4 de l'exemple 10 à partir de 68 mg du produit obtenu au stade 3 ci-dessus, dissous dans 2 ml de tétrahydrofuranne, 1 ml d'eau et 17 mg de lithine monohydrate. On obtient ainsi 40 mg de produit attendu (solide blanc). Analyses physiques RMN (DMSO/TMS, s ppm) 1,81 (1H, m large, SH mobile) ; 2,29 (1H, m, CH) ; 2,50 à 3,20 (6H, m, CH2) ; 3,78 (3H, s, OMe) ; 4,49 (1H, m, CH) ; 8,29 (1H, dl, CO-NH mobile) ; 7,00 (2H, dl, aromatiques) ; 7,10 à 7,30 (8H, m, aromatiques) ; 7,25 à 7,60 (3H, m, aromatiques) ; 12,80 (1H, m large, OH mobile). EXEMPLE 13 : (S)N-t2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl] béta-phényl-phénylalanine STADE 1 : trifluorométhanesulfonate de l'ester méthylique de la béta-phényl-L-Phénylalanine On procède comme au stade 2 de l'exemple 10 à partir de 500 mg d'ester méthylique de la N-[(l,l-diméthyléthoxy) carbonyl] béta-phényl-L-Phénylalanine (préparé à partir de la LBoc 3-3-diphénylalanine (commercial) par estérification selon des méthodes connues de la chimie peptidique: par exemple EDC, MeOH, CH2Cl2), 10 ml de chlorure de méthylène et 5 ml d'acide trifluoroacétique. On obtient ainsi 361 mg de produit attendu (solide jaune). Analyses physiques RMN STADE 2 : ester méthylique de la (S) N-C2-[(acétylthio) méthyl] -l-oxo-3-phénylpropyl] -béta-phényl-L-Phénylalanine On procède comme au stade 3 de l'exemple 10 à partir de 221 mg d'acide (S) alpha-t(acetylthio) méthyl]-benzènepropa noïque (préparé comme indiqué au stade 3 de l'exemple 10), 343 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 8 ml de chlorure de méthylène anhydre, 0,28 ml de triéthylamine et 410 mg de BOP. On obtient ainsi 372 mg de produit attendu (mousse blanche). STADE 3 : (S)N-[2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl] béta-phényl-phénylalanine On procède comme au stade 4 de l'exemple 10 à partir de 200 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, dissous dans 2 ml de tétrahydrofuranne, 1 ml d'eau et 53 mg de lithine monohydrate. On obtient ainsi 165 mg de produit attendu (mousse blanche). Pouvoir rotatoire : [a]D=+120 à la concentration de 0,5 dans le chloroforme. Analyses physiques IR CHCl3 (cm-1) =C-NH 3428 1753 1753 - 1719 - 1678 SH 2568 Aromatiques et amide II 1603 - 1585 - 1510 - 1497 Absorption générale type acide. EXEMPLE 14 : (S)N-[2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl S-phényl-L-Cystéine STADE 1 : ester méthylique de la S-phényl-L-Cystéine On procède de façon analogue à la méthode décrite dans Tet. Lett., 1995, 36, 4133, en partant de la NBOC L Cystéine méthylester, suivi d'une déprotection de l'azote selon une technique classique (par exemple TPA/CH2C12) et obtient ainsi le produit attendu. STADE 2 : ester méthylique de la (S) N-[2-[(acétylthio) méthyl] -l-oxo-3-phénylpropyl] -S-phényl-L-Cystéine On procède comme au stade 3 de l'exemple 10, à partir de 400 mg d'acide (S) alpha-[(acétylthio) méthyl]-benzènepropa noïque (préparé comme indiqué au stade 3 de l'exemple 10), 5 ml de chlorure de méthylène, 0,36 ml de triéthylamine, 521 mg de BOP et 280 mg du produit obtenu au stade 1 cidessus dissous dans 5 ml de chlorure de méthylène. On obtient ainsi 389 mg de produit attendu. STADE 3 : (S)N-[2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl] Sphényl-L-Cystéine On introduit 128 mg de produit obtenu au stade 2 cidessus, 0,38 ml de soude molaire et 2 ml de méthanol. La solution est acidifiée à pH 1 par ajout d'acide chlorhydrique molaire, puis extraite avec un mélange binaire de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation, le produit est purifié par chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-méthanol-acide acétique : 89,5-10-0,5. On obtient ainsi 73 mg de produit attendu (mousse blanche). Analyses physiques RMN (CDC13/TMS, 6 ppm) 1,56 (1H, t, SH mobile) ; 2,45 à 2,95 (5H, m, CH et CH2) ; 3,30 (1H, dd, J = 14 et 6, H de CH2) ; 3,46 (1H, dd, J = 14 et 4,5, H de CH2) ; 4,72 (1H, dd après échange, CH) ; 6,14 (1H, d, NH de l'amide mobile) ; 7,10 à 7,41 (10H, m, aromatiques). Pouvoir rotatoire : [a]D=+30,40 à la concentration 0,5 dans le chloroforme. EXEMPLE 15 : (8)N-t2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl 5-(phenylmethoxy)-D,L-Tryptophane STADE 1 : ester méthylique du 5-(phénylméthoxy)-D,L-Tryptophane On introduit 300 mg de Tryptophane-5-O-benzyl racémique (commercial) dans un mélange de 15 ml de méthanol + 3 ml de méthanol chlorhydrique, laisse 24 h à température ambiante, puis saponifie jusqu'à ph - 8 et extrait à l'acétate d'éthyle. Après chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-méthanol : 90-10, on obtient 210 mg d'ester attendu. STADE 2 : ester méthylique du (S)N-[2-(acétylthio) méthyl]-l- oXo-3-phenylpropyl]-5-(phenylmethoxy)-D,L-Tryptophane On procède comme au stade 3 de l'exemple 10, à partir de 150 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus. On obtient ainsi 280 mg de produit attendu. STADE 3 : (S) N-[2- (mercaptométhyl) -l-oxo-3-phénylpropyl] -5- (phénylméthoxy)-D,L-Tryptophane On procède comme au stade 4 de l'exemple 10 et obtient ainsi 150 mg de produit attendu. Analyses physiques Produit sous forme de deux diastéréoisomères Mousse blanche Tgomme : 67-690C IR CHCl3 (cm 1) =C-NH 3480 - 3424 C=O 1754 - 1720 - 1673 SH 2567 hétérocycles + aromatiques > 1625 - 1604 - 1585 - 1511 - 1498 - 1484 + amide II RMN (CDCl3/300 MHz) Mélange de deux diastéréoisomères 1,34 et 1,54 (t, 1H, SH) ; 2,46 (m, 2H) ; 2,7 à 3,25 (m, 5H) ; 4,81 (m, 1H) ; 5,09 (m, 2H) ; 5,94 (m, 1H) ; 6,41 (sl, 1H, H2 indole) ; 6,90 à 7,47 (m, 15H) ; 7,90 et 8,01 (sl, 1H, NH indole). EXEMPLE 16 : ester méthylique du (S)N-t2-(mercaptomethyl)-1- oxo-3-phenylpropyl]-L-Tryptophane STADE 1 : Acide (S) alpha-[(acétylthio) méthyl]-benzènepro panique a) Préparation du chlorure d'acide On introduit 615 mg d'acide (obtenu comme indiqué dans la référence : Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1987, 666, vol. 243), 0,4 ml de chlorure de thionyle, agite à la température ambiante pendant 2 heures puis chasse le chlorure de thionyle. b) Réaction d'amidification On dissout le résidu obtenu ci-dessus en a) dans 3 ml de chlorure de méthylène puis ajoute sous agitation, 300 mg de DMAP et lentement une solution de 650 mg de L-trytophane méthylester (libéré de son chlorhydrate) et 6 ml de chlorure de méthylène. On agite à température ambiante pendant 2 heures, dilue à l'eau, décante et poursuit l'extraction par du chlorure de méthylène. c) Après purification du produit obtenu ci-dessus en b), par chromatographie sur silice avec pour éluant chloroformeacétate d'éthyle : 98-2, on obtient 574 mg de produit attendu (produit amorphe incolore). [a]D=-440, à la concentration de 0,5 dans le méthanol. RMN STADE 2 : ester méthylique du (S)N-[2- On introduit 150 mg du produit obtenu au stade 1 cidessus, 10 ml de méthanol, refroidit à OOC et introduit lentement 3,6 ml de soude 0,1 N. Puis on agite à 0 C pendant deux heures. On chasse le méthanol sous vide à température ambiante et extrait par du chloroforme à 20 % de méthanol. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant chloroforme-acétate d'éthyle 98-2, on obtient 78 mg de produit attendu (produit amorphe incolore). [a]D=+l4,40, à la concentration de 0,5 dans le méthanol. Analyses physiques Microanalyse Calculé Trouvé C % 66,64 67,1 H % 6,10 6,3 N % 7,06 6,2 S % 8,09 7,6 IR CHCl3 (cm 1) =C-NH 3479 - 3404 C=O 1740 Hétérocycle } 1620 - 1604 - 1585 - 1553 - 1511 + Aromatique 1401 RMN (CDCl3/300 MHz) 2,49 (m, 2H, les (CH2)-CH et CH2-CH-CH2) ; 2,70 à 2,95 (m, 3H) ; 3,29 (d, 2H) ; 7,05 à 7,38 (m, les protons aromatiques) ; 7,56 (d, 1H). EXEMPLE 17 : (S)N-[2-(mercaptométhyl)-1-oxo-3-phénylpropyl] L-Tryptophane La phase aqueuse du produit de l'exemple 16 est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique et on extrait le précipité gommeux obtenu par du chloroforme à 20 % de méthanol. Pour purification, on dissout les 59 mg ainsi obtenus dans 5 ml de soude 0,1N, acidifie par de l'acide chlorhydrique, filtre, lave et sèche sous vide à température ambiante. On obtient ainsi 42 mg de produit attendu (produit amorphe, incolore). [a]D=+15,2 , à la concentration de 0,5 dans le méthanol. Analyses IR CHCl3 (cm 1) =C-NH 3477 - 3423 + absorption générale C=O 1722 - 1669 Hétérocycle 6 1604 - 1585 - 1514 - 1498 + Aromatique + Amide II EXEMPLE 18 : ester méthylique du (R)N-[2-(mercaptométhyl)-1- oxo-3-phénylpropyl]-L-Tryptophane STADE 1 : ester méthylique du (R) N-[2-[(acétylthio) méthyl] 1-oxo-3-phénylpropyl] -L-Tryptophane On procède comme au stade 1 de l'exemple 16 en utilisant, à la place du sel d'éphédrine lévogyre, le sel d'éphédrine dextrogyre (F=1300C, [a]D=+49,60C, à la concentration 0,5 dans le méthanol.On obtient ainsi 525 mg de produit attendu (produit amorphe incolore). [a]D=+32,80, à la concentration 0,5 dans le méthanol. Analyses physiques RMN CDCl3 2,29 (s, CH3-CO) ; 2,80 à 3,00 (m, 3H) ; 3,20 (dd, 1H) ; 3,08 (d, 2H) ; 2,54 (m) ; 3,60 (s, 1H) ; 4,87 (m, 1H) ; 5,89 (dl peu mobile) ; 6,89 (d, sl après échange) ; 7,92 (sl, peu mobile) ; 7,00 à 7,31 (m, 9H, Aromatiques). STADE 2 : ester méthylique du (R)N-[2-(mercaptométhyl)-1-oxo 3-phénylpropyl] L-Tryptophane On procède comme au stade 2 de l'exemple 16, à partir de 150 mg de produit obtenu au stade 1 ci-dessus, 10 ml de méthanol et 3,6 ml de soude 0,1N. On obtient ainsi 60 mg de produit attendu (solide amorphe rosé). ta]D=-17,6 à la concentration de 0,5 dans le méthanol. Analyses physiques Microanalyse Calcule Trouvé C % 66,64 66,5 H % 6,10 6,1 N % 7,06 6,8 S % 8,09 8,0 O % 12,11 IR CHCl3 (cm 1) =C-NH 3479 - 3424 C=0 1740 - 1672 Hétérocycle + l Aromatique + 0 1620 - 1604 - 1585 - 1553 - 1511 - 1497 Amide i Faible absorption 2870 (région SH). EXEMPLE 19 : (R)N-[2-(mercaptométhyl)-1-oxo-3-phénylpropyl] L-Tryptophane On procède comme à l'exemple 17 à partir du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 18, et obtient ainsi 54 mg de produit attendu (solide incolore). [&alpha;]D=-18,4 , à la concentration 0,5 dans le méthanol. Analyses physiques Microanalyse Calculé Trouvé C % 65,95 65,2 H % 5,80 5,7 N % 7,32 7,1 S % 8,38 8,1 O % 12,55 IR CHCl3 (cm-1) =C-NH 3478 - 3420 C=O 1735 - 1722 - 1669 Hétérocycle + Aromatique + t 1621 - 1604 - 1585 - 1514 - 1498 Amide II Faible absorption à 2580 (région SH). EXEMPLE 20 : (S)N-[2-(mercaptométhyl)-1-oxo-3-phénylpropyl]- L-phenylalanine STADE 1 : ester (1,1-diméthyléthylique) de la (S) N-[2 ((acétylthio) méthyl] -l-oxo-3-phénylpropyl] -L-Phénylalanine On procède comme aux étapes a, b et c du stade 1 de l'exemple 16 en utilisant à l'étape a) le même sel d'éphédrine lévogyre et à l'étape c), au lieu de la L-Tryptophane méthylester, l'ester terbutylique de la L-phénylalanine (libéré de son chlorhydrate). On obtient ainsi le produit attendu Ca]D=-440, à la concentration 0,5 dans le méthanol. Analyses physiques RMN 5,79 (dl) ; 4,59 (m) ; 2,34 (s) ; 2,55 (m) 1H ; 2,76 à 3,10 (m) 7H ; 1,33 (s) ; 7,10 à 7,25 (m, Protons aromatiques). STADE 2 : (S)N-t2-(mercaptométhyl)-1-oxo-3-phénylpropyl]-L- phénylalanine a) Déblocage de la fonction acide On introduit 370 mg du produit obtenu au stade 1 cidessus, et 4 ml de chlorure de méthylène, refroidit à 0 C et introduit 2 ml d'acide trifluoroacétique. On agite 1h à OOC, puis à température ambiante pendant 2 heures. Après avoir chassé solvants et réactifs, on purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant chloroformeméthanol : 90-10. On obtient ainsi 246 mg de produit attendu (produit jaune paille) amorphe. Ia]D=-7,20, à la concentration 0,5 dans le méthanol. b) Clivage du thioacétate On introduit 100 mg de l'acide obtenu en a) ci-dessus et 3 ml de méthanol, refroidit à OOC, introduit 3 ml de soude 0,1 N et agite à 0 C pendant 2 heures. On chasse le méthanol, dilue à l'eau, acidifie par addition d'acide chlorhydrique 2N, filtre, lave à l'eau et sèche. On obtient ainsi 68 mg de produit attendu (produit amorphe incolore). [a]D=+80, à la concentration 0,5 dans le méthanol. Analyses physiques IR CHCl3 (cl 1) =C-NH 3428 C=0 1722 (acide) - 1672 (amide) Aromatiques + T 1604 - 1585 - 1513 - 1497 Amide II Faible absorption à 2570 (région SH). EXEMPLE 21 : (S)4-phényl-N-(t2-(mercsptométhyl)-1-oso-3- phenylpropyl]-L-phenylalanine STADE 1 : ester méthylique de la 4-phényl-L-Phénylalanine a) Préparation du triflate On introduit 1,18 g de N-BOC-L-tyrosine méthyl ester (S), 6 ml de chlorure de méthylène et 1,6 ml de pyridine. On refroidit à 0-50C la solution obtenue puis introduit 0,8 ml d'anhydride trifluorométhane sulfonique. On agite 1h à OOC, reprend à l'eau et extrait par du chlorure de méthylène), lave à la soude 1N puis par de l'acide chlorhydrique 1N et enfin à l'eau salée. On filtre et sèche. Après purification par chromatographie avec pour éluant héxane-acétate d'éthyle : 70-30, on récupère 161 g du produit attendu (huile jaune paille). [a]D=+34,8 , à la concentration de 1 dans le chloroforme. Analyses physiques RMN CDCl3 1,5 (s, O-terbut) ; 3,75 (s, OCH3) ; 1 5,0 (NH) ; - 4,65 (CH) ; 3 à 3,3 (CH2). b) Réaction de couplage On introduit 1,6 g du triflate préparé en a) ci-dessus, 35 ml de toluène, 920 mg d'acide benzène boronique à 98 % et 770 mg de bicarbonate de potassium. On agite 15 mn à température ambiante puis introduit 115 mg de tétrakis (triphénylphosphine) palladium (PdO) et chauffe à 900C sous agitation pendant 2 h 30. On dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre la phase organique et chasse les solvants. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant hexane-acétate d'éthyle : 70-30, on récupère 1,4 g de résine jaune. [a]D=+480, à la concentration de 1 dans le chloroforme. c) Réaction de déblocage de la fonction amine On introduit 1,4 g du produit obtenu en b) ci-dessus, 6 ml d'acétate d'éthyle puis 14 ml d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et agite à température ambiante pendant 3 heures, puis concentre, glace, filtre et sèche. On obtient ainsi 960 mg de produit attendu (cristaux incolores) F = 230-2320C. [a]D=+11,60, à la concentration de 1 dans le méthanol. Analyses physiques IR Nujol (cl 1) C=O 1738 NH2 déf. + aromatique 1595 - 1576 - 1518 - 1500 STADE 2 : ester méthylique de la (S) N-[2-[(acétylthio) méthyl] -l-oxo-3-phénylpropyl] -4-phényl-L-Phénylalanine On procède comme au stade 1 de l'exemple 16 en utilisant à l'étape c), le produit obtenu au stade 1 ci-dessus au lieu du L-Tryptophane méthylester. On obtient ainsi le produit attendu (cristaux incolores). F = 1250C. [a]D=-60 , à la concentration 0,5 dans le méthanol. Analyses physiques IR CHCl3 (cl~1) =C-NH 3420 C=O 1742 - 1682 aromatique + } 1600 - 1580 - 1510 - 1487 Amide II STADE 3 : (S)4-phenyl-N-((2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenyl- propyl] -L-phénylalanine On introduit 200 mg du produit obtenu au stade 2 cidessus, 3 ml d'un mélange tétrahydrofuranne/eau : 2/1 et 40 ml d'hydroxyde de lithium monohydrate et agite à température ambiante pendant deux heures. Puis on dilue à l'eau, acidifie par de l'acide chlorhydrique et extrait par du chloroforme à 20 % de méthanol. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant chloroforme-méthanol 90-10, on obtient 31 mg de produit attendu (solide incolore). [a]D=+220, à la concentration 0,5 dans le méthanol. Analyses physiques : RMN DMSO 1,90 (m, 1H, SH) ; 2,20 à 3,30 (m, 7H) ; 4,36 (m, 1H) ; 7,08 à 7,60 (m, 14H) ; 7,93 (m, 1H, NH) ; 7,02 à 7,60 (m) - 14 aromatiques. EXEMPLE 22 : (S)N-(2-mercaptomethyl}-1-oxo-3-phénylpropyl)-O- phénylméthyl-L-Tyrosine STADE 1 : ester méthylique de la N-[2-[(acetylthio) méthyl] 1-oXo-3-phenylpropyl]-O-(phenylmethyl)-L-Tyrosine On procède comme au stade 1 de l'exemple 16 en utilisant, à la place du L-Tryptophane méthylester, le trifluoroacétate de l'ester méthylique de la O-(phénylméthyl)-L-Tyro- sine obtenu à partir de la N-Boc-O-benzyltyrosine L de la façon suivante 1) par couplage EDC + méthanol (+ HOBT) dans le chlorure de méthylène pour donner l'ester méthylique correspondant 2) par déprotection du Boc avec chlorure de méthylène-acide trifluoroacétique : 50-50 puis 1 h à o C et 2 h à température ambiante et évaporation. On obtient ainsi le produit attendu. Analyses RMN : 1K 2,4 (s, 3H, SAc) ; 2,6 (m, 1H) ; 2,8 à 3,2 (m, 7H) ; 3,65 (s, 3H, COOMe) ; 4,8 (q, 1H, CH) ; 5,1 (s, 2H, CH2O) ; 5,85 (d, 1H, NH) ; 6,9 (d, 2H, Ar) ; 7,1 (d, 2H, Ar) ; 7,3 à 7,6 (m, 10H). STADE 2 : (S)N-(2-mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl)-O- phénylméthyl-L-Tyrosine On procède comme au stade 4 de l'exemple 10 à partir du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et obtient ainsi le produit attendu. Analyse SM : M+ = 449 RMN : (N, CHCl3, ppm) 250 MHz ; 1,37 (m, 1H, SH) ; 2,40 à 3,20 (m, 7H) ; 4,71 (m, 1H) ; 5,01 (s, 2H, OCH2Ph) ; 5,71 (d, 1H, NH) ; 6,88 (m, 2H) ; 7,0 à 7,4 (m, 12H). EXEMPLE 23 : (8)N-(2-(mercaptométhyl)-1-oxo-3-phénylpropyl)- L-Tyros ine STADE 1 : ester méthylique de la (S) N-[2-[(acétylthio) méthyl] -l-oxo-3 -phénylpropyl] -L-Tyrosine On introduit 120 mg de produit obtenu au stade 1 de l'exemple 22 dans 1 ml d'éthane thiol, puis ajoute 0,3 ml de BF3 OEt2. On laisse 3 heures à température ambiante puis verse dans 5 ml d'eau et extrait à l'acétate d'éthyle puis évapore. Après purification sur silice avec pour éluant acétate d'éthyle-chloroforme : 10-90, on obtient 50 mg de produit attendu. Analyses SM : 415+ = M+ ; 238 = M+ - CH STADE 2 : (S)N-(2-(mercaptomethyl)-1-oxo-3-phenylpropyl)-L- Tyrosine On procède comme au stade 4 de l'exemple 10 à partir du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et obtient ainsi le produit attendu Analyse RMN : (300 MHz s : DMSO) 1,86 (t, 1H, SH) ; 2,6 à 3,0 (m, 7H) ; 4,38 (m, 1H) ; 6,63 7,0 (m, 4H) ; 7,10 - 7,25 (m, 5H) ; 8,20 (d, 1H, NH) ; 9,18 (s, 1H, OH). EXEMPLE 24 : Ester méthylique du (R)N-(2-mercapto-1-oxo-3- phénylpropyl) L-Tryptophane STADE 1 : ester méthylique du (R) N-[2-((benzoylthio) méthyl] -l-oxo-3-phénylpropyl] -L-Tryptophane On introduit 254 mg de chlorhydrate de l'ester méthylique du L-Tryptophane (commercial) dans 10 ml de dichlorométhane. Après addition de 0,278 mg de triéthylamine, on ajoute 442 mg de BOP puis en 10 minutes une solution de 286 mg d'acide (R) 2-(benzoylthio)-3-phénylpropanoïque (préparé comme indiqué dans la référence J. Org. Chem. 1986, 51, 3664-3671 Bert Strijtveen and Richard M. Kelogg), dans 8 ml de dichlorométhane. On ajuste ensuite le pH par addition de quelques gouttes de triéthylamine pour le rendre basique et agite à température ambiante, pendant une heure. La solution organique est ensuite lavée successivement avec acide chlorhydrique 1N, eau déminéralisée, une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium, eau + eau salée. On sèche, filtre et évapore. Après chromatographie sur silice avec pour éluant chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 95-5, on obtient 211 mg du produit attendu (mousse incolore) isomère RS. Analyses [a]D=+83,20, à la concentration 0,5 dans le méthanol. IR (CHCl3) (cl 1) C=NH 3479 - 3418 C=O 1743 - 1678 Aromatiques + l hétérocycle + t 1620 - 1597 - 1587 - 1513 - 1497 - 1490 amide II i STADE 2 : Ester méthylique du (R)N-(2-mercapto-l-oxo-3- phénylpropyl)-L-Tryptophane On introduit 202 mg du produit obtenu au stade 1 cidessus, dans 10 ml de méthanol, refroidie à 20+50C, ajoute 0,42 ml de soude N et agite 1 heure à cette température. On acidifie ensuite par addition de 5 ml d'acide chlorhydrique 0,1N, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution de bicarbonate de sodium, à l'eau et à l'eau salée et évapore à sec. On purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange chlorure de méthylène acétate d'éthyle : 95-5. On obtient ainsi 94 mg de produit attendu (mousse incolore). [a]D=+8,160, à la concentration 0,49 dans le méthanol. Analyses physiques Microanalyse Calculé Trouvé C % 65,95 65,8 H % 5,80 5,9 N % 7,32 7,0 S % 8,38 8,3 IR CHCl3 (cm-1) =C-NH 3479 - 3410 - 3306 C=0 1741 - 1675 Hétérocycle + l Aromatiques + 2 1620 - 1604 - 1584 - 1512 - 1498 Amide II i SH 2534 EXEMPLE 25 : (8)N-(2-mercspto-1-oso-3-phenylpropyl) D Tryptophane STADE 1 : ester méthylique du (S) N-[2-[(benzoylthio) méthyl] -l-oxo-3 -phénylpropyl] -D-Tryptophane On procède comme au stade 1 de l'exemple 24 en utilisant, au lieu du chlorhydrate de l'ester méthylique de L-Tryptophane, le chlorhydrate de l'ester méthylique de D-Tryptophane et, au lieu de l'acide (R)-2-(benzoylthio)-3phénylpropanoïque, l'acide (S)-2-(benzoylthio)-3-phénylpropa noïque (préparé selon la même référence). Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5, on obtient 564 mg de produit attendu (isomère SR) (mousse incolore). [a]D=+85,090, à la concentration 0,5 dans le méthanol. Analyses IR (CHCl3) cm 1 =C-NH 3480 C=0 1743 - 1678 Aromatique + Système conjugué 1620 - 1598 - 1582 - 1514 - 1497 - 1490 + Amide II STADE 2 : ester méthylique du (S) N-t2-mercapto-1-oxo-3- phénylpropyl]-D-Tryptophane On procède comme au stade 2 de l'exemple 24 à partir de 564 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus puis par acidification par addition de 15 ml d'acide chlorhydrique 0,1N. On obtient ainsi 378 mg de produit attendu (mousse blanche solide). [a]D=+8,3O0, à la concentration de 0,53 % de méthanol. Analyses IR (CHCl3) (cm-1) =C-NH 3480 - 3421 > =0 1740 - 1675 Système conjugué l + Aromatique 0 1618 - 1600 - 1585 - 1512 - 1498 + Amide II SH 2570 STADE 3 : (S)N-(2-mercapto-l-oxo-3-phénylpropyl)- D-Tryptophane On procède comme au stade 4 de l'exemple 10 à partir de 363 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus dans 15 ml de mélange tétrahydrofuranne-eau 2-1 et 63 mg de lithine monohydratée. On obtient ainsi 184 mg de produit attendu (mousse solide blanche). [a]D=-7,20, à la concentration de 0,5 de méthanol Analyses Microanalyse Calculé Trouvé C % 65,20 65,4 H % 5,47 5,5 N % 7,60 7,3 S % 8,70 8,3 IR CHCl3 (cl 1) =C-NH 3478 - 3418 + absorption générale NH/OH C=0 1722 - 1672 Hétérocycle + l Aromatiques + 0 1621 - 1604 - 1583 - 1513 - 1497 Amide II i SH 2570 EXEMPLE 26 : (R)N-(2-mercapto-1-oxo-3-phénylpropyl)-L- Tryptophane On procède comme au stade 4 de l'exemple 10 à partir de 130 mg du produit de l'exemple 24, 28 mg d'hydroxyde de lithium, eau et 5 ml d'un mélange tétrahydrofuranne-eau 2/1. On obtient ainsi 120 mg de produit attendu. Analyses IR CHCl3 (cm-1) =C-NH 3478 - 3415 absorption générale OH/NH C=0 1722 - 1672 Hétérocycle + l Aromatiques + # 1621 - 1604 - 1583 - 1498 Amide II SH 2574 EXEMPLE 27 : (S)N-(2-mercapto-1-oxo-3-phenylpropyl)-L- Tryptophane STADE 1 : ester méthylique du (S) N-[2-[(benzoylthio) méthyl] -1-oxo-3 -phénylpropyl] -L-Tryptophane On procède comme au stade 1 de 1exemple 24 en utilisant, au lieu de l'acide (R)-2-(benzoylthio)-3-phénylpropanoïque, l'acide (S)-2-(benzoylthio)-3-phénylpropanoïque, et de même l'ester méthylique du L-Tryptophane.Après chromatographie sur silice avec pour éluant le mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle : 95-5, on isole 412 mg du produit attendu SS (mousse incolore). [a]D=-68 , à la concentration 0,5 dans le méthanol. Analyses IR (CHCl3) cm 1 =C-NH 3479 C=0 1742 - 1676 Hétérocycle + l Aromatiques # 1620 - 1603 - 1582 - 1514 - 1498 - 1490 + Amide II STADE 2 : ester méthylique du (S) N-[2-mercapto-l-oxo-3 phénylpropyl] -L-Tryptophane On procède comme au stade 2 de l'exemple 24, à partir de 496 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus, dans 15 ml de méthanol et 1,07 ml de soude N. On obtient ainsi 272 mg de produit attendu. F = 117-1190C. [a]D=+24,80, à la concentration 0,5 dans le méthanol. Analyses IR (CHCl3) cm 1 -NH 3479 - 3414 - 3370 > =0 1742 - 1667 Hétérocycle + l Aromatiques t 1620 - 1602 - 1580 - 1512 - 1498 + Amide i STADE 3 : (S)N-(2-mercapto-1-oxo-3-phénylpropyl)-L- Tryptophane On procède comme au stade 4 de l'exemple 10 à partir de 249 mg du produit obtenu au stade 2 ci-dessus, dans 15 ml d'un mélange tétrahydrofuranne-eau : 2-1 et 60 mg de lithine monohydratée. On obtient ainsi 175 mg de produit attendu (mousse amorphe). [a]D=+28,80, à la concentration 0,5 dans le méthanol. Analyses Microanalyse Calculé Trouvé C % 65,20 65,8 H % 5,47 5,6 N % 7,60 7,2 S % 8,70 8,1 IR CHCl3 (cm 1) -NH 3478 - 3408 - 3375 Absorption générale OH/NH > =0 1743 - 1721 - 1667 Système conjugué Aromatiques + t 1604 - 1586 - 1513 - 1497 Amide II J EXEMPLE 28 : (S)alpha-(mercaptométhyl)-N-(7-phénoxyheptyl)- benzênepropanamide STADE 1 : (S) alpha-[(acétylthio) méthyl]-N-(7-phénoxyheptyl)-benzènepropanamide On procède comme à l'exemple 16, en utilisant à l'étape c), au lieu du L-Tryptophane méthylester, la 7-phénoxyheptylamine (commerciale).On obtient ainsi le produit attendu. STADE 2 : (S)alpha-(mercaptométhyl)-N-(7-phénoxyheptyl)benzènepropanamide On procède comme au stade 4 de l'exemple 10 à partir du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et obtient ainsi le produit attendu. Analyses SM M+ = 385 RMN (H, 200 MHz) s 1,2 à 1,8 (m, 11H) ; 2,3 à 2,6 (m, 2H) ; 2,8 (m, 3H) ; 3,1 (m, 2H ; 3,9 (t, 2H, CH2O) ; 6,8 (m, 3H) ; 7,0 à 7,3 (m, 7H). EXEMPLE 29 DE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 4 ........................ 50 mg Excipient pour un comprimé terminé à ........... 200 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). RESULTATS PHARMACOLOGIQUES Détermination de l'effet inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE) On utilise un test, dans lequel le produit (2,3-3H)propionyl-b-ET-1(19-35) préparé comme indiqué ci-dessous en a) est clivé par l'ECE en le produit (2,3-3H)propionyl-b-ET1(19-21) en présence du produit P dont on veut déterminer l'activité inhibitrice de l'ECE comme indiqué ci-dessous en b) : l'activité inhibitrice de l'ECE du produit P sera donc d'autant plus grande que la quantité de produit de formule (II) formé, déterminée par comptage de la radioactivité, sera plus faible. On procede comme suit a) - Préparation du peptide tritié (2,3-3H)propionyl-b-ET-1 (19-35) Le N-succinimidyl-(2,3-3H)-propionate (Amersham code TRK.556) est en solution dans 5 ml de toluène a 1 mCi/ml, 99 mCi/mmol == > 5 mCi et 50 nmoles. On évapore le toluène jusqu'à obtenir une solution de 10 M1 puis ajoute 25 Ml d'une solution de DMSO contenant 0,2 mg de b-ET-1(19-35), la b-ET-1(19-35) (MW=2014,2) ayant été préalablement séchée sur potasse une nuit. On continue à évaporer durant 10 mn puis agite la solution sous courant d'azote pendant 15 mn afin d'éliminer le toluène résiduel. On agite alors doucement durant 4 jours. Pour purifier, on ajoute 225 M1 de tampon phosphate pH 6,5 et 50 M1 d'acétonitrile puis agite 10 mn et la solution radioactive obtenue est séparée en 2 injections de 150 M1 sur une colonne de Nucléosil C18 (150 x 4,6 mm). L'élution est effectuée avec un débit de 0,8 ml/mn par un gradient de 0 à 20 % d'acétonitrile en 20 mn puis 20 à 35 % en 50 mn. Analyses : L'analyse des fractions est effectuée par comptage du tritium au compteur à scintillation liquide (1 M1 dans 5 ml de scintillant HiSafe3) durant 60 secondes. Les fractions radioactives sont réunies et fractionnées en échantillons de 200 M1 dans des tubes eppendorf siliconnés que l'on peut conserver à -800C ou -200C. Caractéristiques du produit obtenu dpm = 1 067 274 560 correspondant à 0,5 mCi. Rendement radioactif : 10 %. Activité spécifique : (99 x 10)/30,5 = 32,5 Ci/mmol. b) - Détermination de l'activité inhibitrice de l'enzyme de conversion de l'endothéline (ECE) 10 M1 d'ECE soit 1 à 2 Mg d'ECE purifié sont pré-incubés pendant 30 minutes à 370C, dans 400 M1 d'un tampon de Tris maléate 50 mM pH = 6,5, 20 M1 de chlorure de sodium 5M et 5 M1 de produit P dont on veut tester l'activité inhibitrice, en solution à différentes concentrations comprises entre 1 MM à 100 mM (soit des concentrations finales en produit P de 10 nM à 1 mM). La réaction est initiée par addition de 10 M1 de (2,33H)propionyl-b-ET-l(19-35) préparé comme indiqué ci-dessus en a), à la concentration finale de l,8.l012M. Après une heure d'incubation à 37"C, la réaction est arrêtée par addition de 600 p1 d'acétate d'éthyle et le (2,33H)propionyl-b-ET-l(19-21) est extrait par agitation mécanique pendant 2 minutes. On prélève 300 Ml de la phase organique et ajoute 5 ml de liquide scintillant et compte la radioactivité pendant 1 minute au compteur à scintillation liquide. Chaque mesure est réalisée en triplicate excepté pour le témoin d'ECE (témoin enzyme, sans produit dont on veut tester l'activité inhibitrice de l'ECE), pour lequel la mesure est réalisée en sextuplet. Le pourcentage d'inhibition est calculé en faisant le rapport : produit testé - blanc témoin enzyme - blanc Le blanc est effectué à partir de la solution obtenue sans enzyme. Le test a été validé par son application à des inhibiteurs connus soit P1 qui est le phosphoramidon et P2 qui est le N-(phényléthylphosphonyl)-Leu-Trp (TAKEDA). Le tableau ci-après donne les résultats obtenus en utilisant comme produits P des produits en exemples dans la présente invention, dont on veut tester les activités inhibitrices de l'ECE. A partir des cpm obtenus et par tracé du graphique du pourcentage d'inhibition par rapport à la concentration en inhibiteur (nM), on calcule la CI50 qui correspond donc à la concentration provoquant une inhibition de 50 % de l'ECE. Les résultats chiffrés obtenus sont indiqués dans le tableau ci-dessous RESULTATS Produits des exemples CI50 (nM) 1 20 2 40 4 25 5 40 7A 120 7B 80 8 150 9 70 10 55 17 180 21 150 REVENDICATIONS 1) Produits de formule (I) dans laquelle n représente l'entier 0 ou 1, R1 représente un radical phényle ou biphényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, phénoxy, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, benzyloxy et le radical dioxol, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, phénylthio ou indolyle et éventuellement par un deuxième radical phényle, ces radicaux phényle, phénylthio et indolyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano, carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, benzyloxy, thiényle, naphtyle et phényle, ces trois derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié, ou un radical alkyle, renfermant au plus 10 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, phénoxy, phényle, naphtyle, thiényle, indolyle et pyridyle, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, cyano et carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, indiquant les centres, le cas échéant, asymétriques des produits de formule (I), lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 2) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle n représente l'entier 0 ou 1, R1 représente un radical phényle ou biphényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, benzyloxy et le radical dioxol, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué par un radical phényle, phénylthio ou indolyle et éventuellement par un deuxième radical phényle, ces radicaux phényle, phénylthio et indolyle étant éventuellement substitués par un radical choisi parmi les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, benzyloxy, thiényle, naphtyle et phényle lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle éventuellement protégé ou alcoxy linéaire ou ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone, et A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, tétrazolyle libre ou salifié, ou un radical alkyle, renfermant au plus 8 atomes de carbone et substitué par un radical choisi parmi les radicaux carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié, les radicaux hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, et phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomeres racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 3) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 ou 2, dans laquelle n, R2 et A ont les significations indiquées à la revendication 1 ou 2, et R1 représente un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué soit par un atome de brome ou un radical benzyloxy, soit par un radical dioxol et éventuellement un atome d'halogène, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 4) Produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 3, dans laquelle n représente l'entier 1, R1 représente un radical phényle ou biphényle, éventuellement substitué soit par un atome de brome ou un radical benzyloxy, soit par un radical dioxol et éventuellement un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle substitué soit par un radical indolyle lui-même éventuellement substitué par un radical benzyloxy, soit par deux radicaux phényle, soit par un radical phénylthio ou phényle, luimême éventuellement substitué par un radical thiényle, naphtyle ou phényle lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle éventuellement protégé, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone ou benzyloxy, A représente le radical carboxy libre, salifié, estérifié ou amidifié ou un radical alkyle, renfermant au plus 8 atomes de carbone substitué par un radical phénoxy, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomeres racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et Organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 5) Produits de formule (I), telle que définie à la revendication 1, dont les noms suivent - N-t3-(3-bromophényl)-2-(mercaptométhyl)-1-oxopropyl]-L- Tryptophane, - N-(3-( (l,l'-biphényl)-3-yl)-2-(mercaptométhyl)-l- oxopropyl] -L-Tryptophane, - (R,S) N-(3-(4-bromophényl) -2-(mercaptométhyl) -1-oxopropyl] L-Tryptophane, - (R,S) N-(3-((1,1'-biphényl)-4-yl)-2-(mercaptométhyl)-1- oxopropyl] -L-Tryptophane, - (S) N-(2-(mercaptométhyl) -l-oxo-3-phénylpropyl]-4- thiényl) -L-Phénylalanine, - (S) N-[2-(mercaptométhyl)-1-oxo-3-phénylpropyl]-4-(1- naphtyl) -L-Phénylalanine, - (S) N-(2-(mercaptométhyl) l-oxo-3-phénylpropyl] L-Tryptophane, - (S) 4-phényl-N- ( (2-mercaptométhyl) -l-oxo-3-phénylpropyl] - L-Phénylalanine, - (S,S) N-(2-((l,l'-biphényl)-4-yl)-l-(lH-tétrazol-5-yl)- éthyl)-alpha-(mercaptométhyl)-benzènepropanamide, - (R) et (S) N-[3-(3-bromophényl) -2- (mercaptométhyl) -1-oxo- propyl]-4-(2-thiényl)-L-Phénylalanine (isomères A et B), - N-[3-(3-bromophényl)-2-(mercaptométhyl)-1-oxopropyl]-7 (phénylméthoxy)-Tryptophane, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 6) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que soit l'on soumet un produit de formule (II) à l'action d'un produit de formule (III) dans laquelle R'1 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R1 dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir le produit de formule (IV) dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus, que l'on soumet à l'action de l'iodure de méthyle pour obtenir le produit de formule (V) dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus, que l'on soumet à une réaction d'élimination et de saponification, pour obtenir le produit de formule (VI) :: dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus pour R1, que l'on soumet à l'action du composé de formule (XIIa) dans lequel W représente un radical alkyle ou phényle, pour obtenir le produit de formule (VII) dans laquelle R'1 et W ont les significations indiquées cidessus, que l'on soumet ou bien à l'action, en présence d'un agent couplant, d'un produit de formule (VIII) dans laquelle R'2 a la signification indiquée ci-dessus et A' a la signification indiquée à la revendication 1 pour A, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir le produit de formule (IX) dans laquelle R'1, R'2, W et A' ont les significations indiquées ci-dessus, ou bien à l'action d'un agent chlorant pour obtenir le chlo rure d'acide correspondant, que l'on fait réagir avec le composé de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (IX) tel que définie ci-dessus, soit l'on soumet un produit de formule (X) dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus, à une réaction de diazotation en présence d'un agent halogénant, pour obtenir le produit de formule (XI) dans laquelle R'1 a la signification indiquée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, que l'on soumet à l'action du thioacétate de formule (XIIb) dans laquelle M représente un métal alcalin et W a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XIII) dans laquelle W et R'1 ont les significations indiquées cidessus, que l'on soumet à l'action du produit de formule (VIII) telle que définie ci-dessus, pour obtenir le produit de formule (XIV) dans laquelle R'1, R'2, A' et W ont les significations indiquées ci-dessus, produits de formules (IX) et (XIV) que, pour obtenir des produits de formule (I) ou pour transformer des produits de formule (I) en d'autres produits de formule (I), l'on peut traiter, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction cyano en fonction acide ou tétrazolyle, - une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, - une réaction d'estérification, salification ou amidification de fonction acide, - une réaction de libération de la fonction thiol à partir du radical - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide ou une base minéral(e) ou organique pour obtenir le sel correspondant, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. 7) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telles que définies aux revendications 1 à 5, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de formule (I). 8) A titre de médicaments, les produits suivants - N-[3-(3-bromophényl)-2-(mercaptométhyl)-1-oxopropyl]-L Tryptophane, - N-(3-((1,1'-biphényl)-3-yl)-2-(mercaptométhyl)-1 oxopropyl] -L-Tryptophane, - (R,S) N- (3- (4-bromophényl) -2- (mercaptométhyl) -1-oxopropyl] L-Tryptophane, - (R,S) N-(3-((l,l'-biphényl)-4-yl)-2-(mercaptométhyl)-1- oxopropyl] -L-Tryptophane, - (S) N-[2-(mercaptométhyl) -l-oxo-3-phénylpropyl]-4-(2- thiényl) -L-Phénylalanine, - (S) N-(2-(mercaptométhyl) -i-oxo-3-phénylpropyl)-4-(i- naphtyl) -L-Phénylalanine, - (S) N-(2-(mercaptométhyl) 1-oxo-3-phénylpropyl] L-Tryptophane, - (S) 4-phényl-N- ( (2-mercaptométhyl) -l-oxo-3-phénylpropyl] - L-Phénylalanine, - (S,S) N-(2-((1,l'-biphényl)-4-yl)-1-(lH-tétrazol-5-yl)- éthyl)-alpha-(mercaptométhyl)-benzènepropanamide, - (R) et (S) N-[3-(3-bromophényl)-2-(mercaptométhyl)-1-oxo- propyl]-4-(2-thiényl)-L-Phénylalanine (isomères A et B), - N-[3-(3-bromophényl)-2-(mercaptométhyl)-1-oxopropyl]-7 (phénylméthoxy)-Tryptophane, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères racémiques, énantiomères et diastéréoisomères possibles, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables, desdits produits de formule(I). g) Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que défi- nis à l'une quelconque des revendications 7 et 8. 10) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formules (IX) et (XIV) telles que définies à la revendica tion 6. 11) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5, pour la préparation d'un agent inhibiteur de l'enzyme de conversion de ltendothéline. 12) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 5, pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement, par inhibition de l'enzyme de conversion de ltendothéline, d'affections telles que l'hypertension induite par l'endothéline, les spasmes vasculaires, les suites d'une hémorragie cérébrale, les insuffisances rénales, l'infarctus du myocarde, l'insuffi- sance cardiaque ainsi que la prévention des resténoses postangioplastie et des fibroses cardiaques et vasculaires.