FR 2734820 A1 19961206 FR 9506563 A 19950602 La présente invention a pour objet des dérivés de 3-(1,2benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe nitro ou méthylènedioxy, soit un groupe méthoxyéthyle, butyle, 4,4,4-trifluorobutyle, 4,4,4trifluoro-3-hydroxybutyle ou 4,4,4-trifluoro-2-butényle. Les composés de formule (I) comportent un ou deux atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces différentes formes ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un groupe méthyle, peuvent être préparés selon le procédé représenté dans l'annexe 1, qui consiste à traiter le 6-phénylméthoxy1,2-benzisoxazol-3-carbamate d'éthyle de formule (II) par l'un des isomères 4(R) ou 4(S) de la 4-méthoxyméthyl-1,3dioxolan-2-one de formule (III), en présence de carbonate de potassium, pour obtenir l'isomère 5(S) ou 5(R) du composé de formule (Ia), à débenzyler ensuite le composé (Ia) par hydrogénation catalytique, pour obtenir l'isomère 5(S) ou 5(R) du composé de formule (Ib), puis à traiter le composé (Ib) soit par un composé de formule RX dans laquelle R est défini comme R2 à l'exception des valeurs hydrogène et benzyle non substitué, et X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe tosyloxy, en présence de carbonate de potassium, soit par un composé de formule ROH dans laquelle R est défini comme précédemment, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate de diéthyle, pour obtenir les isomères 5(S) ou 5(R) des composés de formule (Ic), dans laquelle R est défini comme précédemment. Les composés de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène peuvent être préparés selon le procédé représenté dans l'annexe 2, qui consiste à traiter le 6-phénylméthoxy1,2-benzisoxazol-3-carbamate d'éthyle de formule (II) par l'un des isomères 4(R) ou 4(S) de la 4-phénylméthoxyméthyl1,3-dioxolan-2-one de formule (IV), en présence de carbonate de potassium, pour obtenir l'isomère 5(S) ou 5(R) du composé de formule (V), qui est débenzylé par hydrogénation catalytique pour donner l'isomère 5(S) ou 5(R) du composé de formule (Id), puis traité par un composé de formule RX dans laquelle R est défini comme R2, à l'exception de la valeur hydrogène, et X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe tosyloxy, pour donner les isomères 5(S) ou 5(R) des composés de formule (Ie), dans laquelle R est défini comme précédemment. Le composé de formule (II) est préparé selon le procédé représenté dans l'annexe 3, qui consiste à traiter le 2fluoro-4-hydroxybenzonitrile, obtenu selon le procédé décrit dans Helvetica Chimica Acta, 67, 1572 (1984), par le bromure de benzyle en présence de carbonate de potassium, à traiter ensuite le 2-fluoro-4-phénylméthoxybenzonitrile ainsi obtenu par l'acétone oxime, en présence de t-butanolate de potassium, puis à faire réagir le 2-[[(1-méthyl-éthylidène) amino]oxyl-4-phénylméthoxybenzonitrile avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol et enfin à traiter la 6phénylméthoxy-1,2-benzisoxazol-3-amine par le chloroformiate d'éthyle, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium. L'isomère 4(S) du composé de formule (III) est un composé connu dont la préparation est décrite dans le brevet EP-0 511 031. Son isomère 4(R) est préparé selon la même méthode, à partir du (R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol. L'isomère 4(S) du composé de formule (IV) est un composé connu dont la préparation est décrite dans Helvetica Chimica Acta, 66, 1210-1240 (1983). Son isomère 4(R) est préparé selon la même méthode, à partir du (R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 : S(R)-méthoxyméthvl-3-r6-(phénylméthoxy)- benzisoxazol-3-ylloxazolidin-2-one 1. 1. 2-Fluoro-4-(phénylméthoxy)benzonitrile A une solution de 13,3 g (0,106 mol) de 2-fluoro-4-hydroxybenzonitrile dans 150 ml d'acétonitrile, on ajoute 15,2 ml (0,127 mol) de bromure de benzyle et 29,3 g (0,212 mol) de carbonate de potassium. On agite le mélange au reflux pendant 1 h 30 mn, puis on le filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on dilue l'huile obtenue dans un minimum de dichlorométhane. Après cristallisation par addition d'éther diisopropylique, filtration et séchage, on obtient 20,3 g de produit. Point de fusion : 87"C. 1.2. 2-[[(1-Méthyléthylidène)amino]oxy]-4-(phénylméthoxy) benzonitrile On agite pendant 30 mn, une solution de 7,83 g (0,107 mol) d'acétone oxime dans 200 ml de diméthylformamide, en présence de 12 g (0,11 mol) de t-butanolate de potassium à 95 %. On ajoute ensuite, en 15 mn, une solution de 20,3 g (0,089 mol) de 2-fluoro-4-(phénylméthoxy)benzonitrile dans 100 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 2 heures puis on le verse dans de l'eau glacée. On filtre le produit cristallisé, on le dissout dans du dichlorométhane, puis on sèche la solution sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 21,2 g de produit. Point de fusion : 1020C. 1.3. 6-(Phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3-amine On fait réagir 20,2 g (0,072 mol) de 2-[[(l-méthyléthyl idène)amino]oxy)-4-(phénylméthoxy)benzonitriîe avec 340 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol pendant 20 heures, puis on évapore le solvant. On triture ensuite le produit cristallisé dans du dichlorométhane, puis on filtre et on dissout le solide dans un minimum de méthanol tiède. On alcalinise la solution avec de l'ammoniaque, puis on dilue avec de l'eau. Après filtration et lavage à l'eau, on obtient 16,3 g de produit. Point de fusion : 166"C. 1.4. 6-(Phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3-carbamate d'éthyle A une solution de 10,1 g (0,042 mol) de 6-(phénylméthoxy)1,2-benzisoxazol-3-amine dans 100 ml d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau, on ajoute 8,8 ml (0,092 mol) de chloroformiate d'éthyle et 10,6 g (0,126 mol) d'hydrogénocarbonate de sodium. On agite le mélange pendant 18 heures, puis on évapore le solvant et on traite le résidu par du dichlorométhane et de l'eau. On décante la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après cristallisation dans l'alcool isopropylique et recristallisation dans le n-butanol, on obtient 11,5 g de produit. Point de fusion : 144-1460C. 1.5. 5(R)-Méthoxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2-benziso- xazol-3-yl]oxazolidin-2-one On porte à 140"C, un mélange de 1,4 g (0,010 mol) de 4(S)méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one et 0,1 g (0,00073 mol) de carbonate de potassium dans 35 ml de diméthylformamide anhydre puis on ajoute, en 20 mn, une solution de 2,5 g (0,0080 mol) de 6-(phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3carbamate d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le milieu à 1400C pendant 35 mn, puis on le refroidit et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange 25/75 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. Après cristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 1,65 g de produit. Point de fusion : 92,0-92,2"C. [a]20 = - 9,60 (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple 2 : 5(S)-méthoxymethyl-3-E6-(phenylméthoxy)-1.2- benzisoxazol-3-vl i oxazolidin-2-one 2.1. 4(R)-méthoxyméthyl-2,2-diméthyl-l,3-dioxolane Dans un réacteur de 6 litres muni d'un réfrigérant, d'une sonde de température et d'une ampoule d'addition, on introduit 420 ml d'eau déminéralisée et 420 g (10,5 mol) d'hydroxyde de sodium en pastilles. A la solution agitée à 200C, on ajoute 2,3 1 de dichlorométhane, 396 g (3,00 mol) de (R)-2,2diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol ([a]20 = - 110 ; C = 4 ; méthanol) et 20,5 g (0,090 mol) de chlorure de benzyltriéthylammonium. On ajoute ensuite 567 g (4,50 mol) de sulfate de diméthyle en 50 mn, en maintenant la température en dessous de 300C.On agite le mélange pendant 18 heures puis on ajoute 1 litre d'eau. On sépare la phase organique et on la lave avec 0,5 1 d'eau. On réextrait les phases aqueuses avec 3 1 de dichlorométhane puis on réunit les phases organiques, on les filtre et on les concentre par distillation sous pression réduite. On obtient 496 g de produit. 2.2. 3(S)-Méthoxypropane-1,2-diol On chauffe à 60"C, sous agitation, un mélange des 496 g de produit obtenu à l'étape précédente dans 220 ml d'eau déminéralisée, puis on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. On maintient le chauffage pendant 40 mn, puis on amène le milieu à pH 8-9 par addition de 19 ml de triéthylamine. On évapore le solvant sous une pression de 5,2 kPa, à une température inférieure à 700C puis on distille le résidu à 610C sous une pression de 13 Pa. On obtient 246 g de produit. [a]20 = + 5,80 (c= 4 ; méthanol). 2.3. 4(R)-Méthoxyméthyl-l,3-dioxolan-2-one Dans un ballon muni d'une ampoule à addition et d'un montage à distiller, on introduit 245 g (3,31 mol) de 3(S)-méthoxypropane-1,2-diol et 560 ml (4,62 mol) de diéthylcarbonate. On chauffe le mélange à 95"C puis on ajoute une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 10 ml de méthanol et de 0,5 g (0,02 mol) de sodium. On distille pendant 2 heures l'méthanol formé au cours de la réaction (température de masse : 95 à 1120C ; température de colonne : 82 à 780C), puis on refroidit le mélange et on le distille sous une pression de 13 Pa pour séparer l'excès de diéthylcarbonate. On obtient 267 g de produit. [a]20 = + 30,30 (c = 1 ; dichlorométhane). 2.4. 5(S)-Méthoxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2-benziso- xazol-3-yl]oxazolidin-2-one On chauffe à 1400C un mélange de 4,5 g (0,034 mol) de 4(R)méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one et 0,24 g (0,0017 mol) de carbonate de potassium dans 65 ml de diméthylformamide anhydre, puis on ajoute en 20 mn, une solution de 5,5 g (0,0018 mol) de 6-(phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3carbamate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide. On agite le milieu réactionnel à 140"C pendant 40 mn, puis on le refroidit et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange 30/70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient 4,1 g de produit. Point de fusion : 92,0-92,1"C. [a]20 = + 8,60 (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple 3 : 5(R)-méthoxymethyl-3-(6-hydroxy-1 2-benzisoxazol- 3-vl)oxazolidin-2-one On hydrogène pendant 30 mn, une solution de 21 g (0,059 mol) de 5(R)-méthoxyméthyl-3-6-(phény1méthoxy)-1,2-benzisoxazol- 3-y1oxazolidin-2-one dans 310 ml de tétrahydrofurane et 310 ml d'éthanol, en présence de 6 g de palladium sur charbon à 5 % (contenant 50 % d'humidité). On filtre ensuite le catalyseur et on évapore le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange à 2 % de méthanol dans du dichlorométhane. On obtient 15,6 g de produit. Point de fusion : 151,4-151,5 C. 20 = , 14,2 (c = 1 JD diméthylsulfoxyde); Exemple 4 : 5(S)-méthoxyméthyl-3-(6-hydroxv-1.2-benzisoxazol- 3-vl) oxazolidin-2-one Selon le procédé de l'exemple 3, par hydrogénation de 3,9 g (0,011 mol) de 5(S)-méthoxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one dans 60 ml de tétrahydrofurane et 60 ml d'éthanol, en présence de 1,1 g de palladium sur charbon, on obtient 2,3 g de produit. Point de fusion : 148,7-148,8 C. [a]20 = + 14,20 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde). Exemple 5 : 5(R) -méthoxvméthyl-3-F6-(4,4.4-trifluoro-3 On agite au reflux pendant 3 heures, un mélange de 1,0 g (0,0038 mol) de 5(R) -méthoxyméthyl-3-(6-hydroxy-1,2- benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, 1,8 g (0,0062 mol) de tosylate de 4,4,4-trifluoro-3(R)-hydroxybutyle et 1,0 g (0,0076 mol) de carbonate de potassium dans 25 ml d'acétonitrile. On refroidit ensuite le mélange, on évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle puis on le lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on chromatographie le produit obtenu sur colonne de silice avec un mélange à 1 % de méthanol dans du dichlorométhane.Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique, on obtient 0,6 g de produit. Point de fusion : 147"C. []D20 = + 16,60 (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple 6 : 5(R)-méthoxvméthvl-3-r6-F (3,4-méthvlènedioxy) phényl)méthoxy]-1 2-benzisoxazol-3-ylzoxazolidin-2-one A une solution de 0,45 g (0,0017 mol) de 5(R)-méthoxyméthyl 3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, 0,39 g (0,0026 mol) de 3,4-méthylènedioxyphénylméthanol et 0,54 g (0,0020 mol) de triphénylphosphine dans 6 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte, entre 0 et 50C, 0,32 ml (0,0020 mol) d'azodicarboxylate d'éthyle dans 3 ml de tétrahydrofurane. On agite le mélange pendant 20 heures puis on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu 2 fois par chromatographie sur colonne de silice, d'abord avec du dichlorométhane puis avec un mélange à 1 % d'acétate d'éthyle dans du dichlorométhane.Après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique, on obtient 0,14 g de produit. Point de fusion : 106,0-107,20C. [a]20 = ~ 7,50 (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple 7 : 5(S)-hvdroxvméthyl-3-r6-(4,4,4-trifluorobutoxv)- 1 2-benzisoxazol-3-ylaoxazolidin-2-one 7.1. 5(S)-Phénylméthoxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one On chauffe à 140"C un mélange de 4,2 g (0,02 mol) de 4(R)phénylméthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one et 0,14 g (0,0010 mol) de carbonate de potassium dans 50 ml de diméthylformamide anhydre, puis on ajoute en 10 mn, une solution de 3,1 g (0,0010 mol) de 6-(phénylméthoxy)-l,2-benzisoxazol-3carbamate d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le milieu réactionnel à 1400C pendant 30 mn, puis on le refroidit et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange à 20 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane.On obtient 2,0 g de produit. Point de fusion : 98-990C. [a]20 = , 1,00 (c = 1 ; dichlorométhane). 7.2. 5(5)-Hydroxyméthyl-3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3- yl)oxazolidin-2-one On hydrogène pendant 50 mn, une solution de 1,7 g (0,040 mol) de 5(S)-phénylméthoxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yî)oxazolidin-2-one dans 20 ml de tétrahydrofurane et 2 ml d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, en présence de 0,5 g de palladium sur charbon à 5 % (contenant 50 % d'humidité). On filtre ensuite le catalyseur et on évapore le filtrat sous pression réduite. Après trituration du résidu dans du dichlorométhane, on obtient 0,85 g de produit. Point de fusion : 226-228"C. []D20 = + 18,10 (c = 1 ; diméthylsulfoxyde); 7.3 5(5)-hydroxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one On agite à reflux pendant 1 heure, un mélange de 0,75 g (0,030 mol) de 5(S)-hydroxyméthyl-3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, 0,63 g (0,0033 mol) de 4-bromo1,1,1-trifluorobutane et 0,83 g (0,0060 mol) de carbonate de potassium dans 12 ml de diméthylformamide et 2,5 ml d'acétonitrile, puis on le refroidit, on le verse dans de l'eau et on filtre le précipité. Après lavage à l'eau puis à l'éther de pétrole et chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 50 % d'acétate d'éthyle dans du dichlorométhane, on obtient 0,70 g de produit. Point de fusion : 159,6-159,90C. cl'20 = + 12,10 (c= 1; dichlorométhane). Exemple 8 : 5(S)-méthoxvméthvl-3-r6-(4.4.4-trifluorobutoxv)- 1. 2-benzisoxazol-3-yli oxazolidin-2-one On agite à reflux pendant 30 mn, un mélange de 1,3 g (0,0049 mol) de 5(S)-méthoxyméthyl-3-(6-hydroxy-1,2benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, 1,4 g (0,0073 mol) de 4bromo-1,1,1-trifluorobutane et 1,4 g (0,0098 mol) de carbonate de potassium dans 20 ml d'acétonitrile. On refroidit ensuite le mélange, on le filtre, on évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorométhane. Après traitement au noir végétal dans du dichlorométhane, on obtient 1,5 g de produit. Point de fusion : 120,4-120,50C. [a]20 = + 8,7 (c = 1 ; dichlorométhane). Le tableau suivant rassemble quelques composés selon l'invention, avec leurs caractéristiques physiques. Tableau NO R1 R2 Config. F (OC) [)D20 1 Me tJ R 92,0-92,2 - 9,60 2 Me C - S 92,0-92,1 + 8,60 3 Me H R 151,4-151,5 - 14,20 4 Me H s 148,7-148,8 + 14,20 5 Me F3C~ 3R,5R 147 + 16,6 6 Me W R 106,0-107,2 - 7,50 'M 7 H H S 226-228 + 18,10 8 H F3C--/\ S 159,6-159,9 + 12,1 9 Me F3C--/\ 120,4-120,5 + 8,70 10 Me F3C- R r\ 132-133 - 11,20 11 Me (,~\ R 143,5-144,1 - 7,50 12 Me a-r R 178,7 - 8,60 13 Me ru,.+ R 145,8-146,0 - 8,60 14 Me o2N#\7 R + R 189,9-190,0 - 9,10 15 Me F3C4G/\ R 120,8-121,1 - 8,70 16 Me HC - -' R 92,1-92,2 - 100 17 Me HroOs- R 94-95 R 9,7 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B. Les mesures des activités MAO-A et MAO-B in vitro ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat, selon la méthode décrite par C. Fowler et M. Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983). Le dosage standard consiste à homogénéiser le cerveau de rat dans 20 volumes de tampon phosphate 0,1 M (pH = 7,4) et à préincuber 100 pl d'homogénat (5 mg de tissu) à 370C pendant 20 minutes, en l'absence ou en présence de différentes concentrations en inhibiteur étudié. La réaction est démarrée par l'addition de [14C]sérotonine ([14C]5HT, concentration finale 125 ssM) pour la mesure de l'activité de la MAO-A ou de [14C]phényléthylamine ([14C]PEA, concentration finale 8 pM) pour la mesure de l'activité MAO-B, dans un volume final de 500 pl. Après 5 minutes d'incubation pour la [14C]5HT et 1 minute d'incubation pour la [14C]PEA, la réaction est arrétée par addition de 200 iil d'acide chlorhydrique 4N. Les métabolites radioactifs issus de la désamination oxydative sont alors séparés du substrat non transformé, par extraction en phase organique, et quantifiés par comptage de la radioactivité. Les activités inhibitrices vis à vis de la MAO-A et de la MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B). Pour les composés de l'invention, les Ki (MAO-A) varient entre 0,06 ssM et des valeurs supérieures à 1 MM et les Ki (MAO-B) entre 1 nM et 1 MM. Certains composés de l'invention sont des inhibiteurs sélectifs de la MAO-B, le rapport Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) pouvant être de l'ordre de 103. D'autres sont cependant des inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, le rapport Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) pouvant être inférieur à 10. Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la MAO-B ou inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des états dépressifs de tout genre, les psychoses dépressives séniles, l'hypobulia, les phobies sociales, les troubles de l'humeur, dans l'amélioration des performances cérébrales générales, dans la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et tous les troubles de la mémoire, dans l'anxiété, l'insomnie accompagnant l'anxiété, et la perte d'appétit. Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec des excipients, sous forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou suppositoires. Par voie orale, la dose de principe actif administrée peut atteindre 50 mg/kg/jour, en une ou plusieurs prises. Par voies parentérale et rectale, elle peut atteindre 10 mg/kg/jour, en une ou plusieurs prises. Annexe 1 Annexe 2 Annexe 3 Revendications 1. Dérivés de 3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un groupe nitro ou méthylènedioxy, soit un groupe méthoxyéthyle, butyle, 4,4,4-trifluorobutyle, 4,4,4trifluoro-3-hydroxybutyle ou 4,4,4-trifluoro-2-butényle, sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique. 2. Le 5(S)-méthoxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1,2- benzisoxazol-3 -yl oxazolidin-2-one. 3. Le 5(R)-méthoxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one. 4. Le 5(S)-méthoxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one. 5. Le 5(R)-méthoxyméthyl-3-[6-(phényîméthoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one. 6. Le 5(R) -méthoxyméthyl-3-[6-(3-chlorophénylméthoxy)-1,2benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one. 7. Le 5 (R) -méthoxyméthyl-3-[6-(4-chlorophénylméthoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one. 8. Le 5(R)-méthoxyméthyl-3-[6-(4-fluorophényîméthoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one. 9. Le 5(R)-méthoxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluoro-3(R)-hydroxy butoxy) -1, 2-benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one. 10. Le 5(R)-méthoxyméthyl-3-[6-(butoxy)-1,2-benzisoxazol-3yl]oxazolidin-2-one. 11. Le 5(S)-hydroxyméthyl-3-[6-(4,4,4-trifluorobutoxy)-1,2- benzisoxazol-3-yl oxazolidin-2-one. 12. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe méthyle, caractérisé en ce que l'on traite le 6-phénylméthoxy-1,2-benzisoxazol-3carbamate d'éthyle de formule (II) par l'un des isomères 4(R) ou 4(S) de la 4-méthoxyméthyl-1,3dioxolan-2-one de formule (III) en présence de carbonate de potassium, pour obtenir l'isomère 5(S) ou 5(R) du composé de formule (Ia) qui est débenzylé par hydrogénation catalytique, pour obtenir l'isomère 5(S) ou 5(R) du composé de formule (Ib) puis traité soit par un composé de formule RX dans laquelle R est défini comme R2 à l'exception des valeurs hydrogène et benzyle non substitué, et X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe tosyloxy, en présence de carbonate de potassium, soit par un composé de formule ROH dans laquelle R est défini comme précédemment, en présence de triphénylphosphine et d'azodicarboxylate de diéthyle, pour obtenir le composé les isomères 5(S) ou 5(R) des composés de formule (Ic) dans laquelle R est défini comme précédemment. 13. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on traite le 6-phénylméthoxy-1,2-benzisoxazol-3carbamate d'éthyle de formule (II) par l'un des isomères 4(S) ou 4(R) de la 4-phénylméthoxy méthyl-1,3-dioxolan-2-one de formule (IV) en présence de carbonate de potassium, pour obtenir l'isomère 5(R) ou 5(S) du composé de formule (V) qui est débenzylé par hydrogénation catalytique, pour obtenir l'isomère 5(R) ou 5(S) du composé de formule (Id) puis traité par un composé de formule RX dans laquelle R est défini comme R2 à l'exception de la valeur hydrogène et X est un atome de chlore ou de brome ou un groupe tosyloxy, en présence de carbonate de potassium, pour obtenir les isomères 5(R) ou 5(S) des composés de formule (Ie) dans laquelle R est défini comme précédemment. 14. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé de formule (I) selon la revendication 1. 15. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.