FR 2731619 A1 19960920 FR 9502907 A 19950314 COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT DE LA L-ETRABAMINE, LEURS UTILISATIONS ET LEURS PROCEDES DE PREPARATION. La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant de la l-étrabamine, ainsi que leurs utilisations en thérapeutique et leurs procédés de préparation. Les données récentes obtenues grâce aux techniques de la biologie moléculaire indiquent que la dopamine peut produire ses diverses actions dans le système nerveux central en interagissant avec cinq récepteurs D1-Dg (voir Schwartz et al., 1992, Sem. Neurosci., 4: 99, et Sokoloff et al., 1993, Médecine/Sciences, e: 12, pour des revues). Ces récepteurs peuvent être regroupés en deux familles qui contiennent respectivement les récepteurs "D1" et "D21, tels qu'ils avaient été précédemment définis par les méthodes pharmacologiques traditionnelles (Spano et al., 1978, Advanc. Biochem. Physicopharmacol., '2:155; Kebabian et Calne, 1979, Nature, 277: 93).Les récepteurs D1 et D5 constituent la première famille, et ont des propriétés pharmacologiques très semblables, mais ils différent par leur localisation, celle du récepteur D1 étant étendue à toutes les régions dopaminergiques alors que celle du récepteur D5 est restreinte à quelques noyaux dans l'hypothalamus et l'hippocampe. La seconde famille comprend les récepteurs D2, D3 et D4 qui ont des propriétés pharmacologiques distinctes. Le récepteur D2 est exprimé dans toutes les aires cérébrales dopaminergiques, notamment les régions impliquées dans le contrôle de la motricité volontaire. Les récepteurs D3 et D4 sont moins abondants et leur expression est restreinte à quelques régions appartenant notamment au système limbique ou bien qui sont en relation avec ce système, impliqué dans le contrôle des émotions et des processus cognitifs. Ces données suggèrent que l'effet antipsychotique des neuroleptiques pourrait résulter d'un blocage des récepteurs D3 et/ou D4, tandis que le blocage du récepteur D2, s'accompagne d'importants effets secondaires moteurs. Des dérivés de tétrahydrobenzo[d]thiazole substitués en position 4,5,6 ou 7 par une fonction amino ou alkylamino, sont décrits dans le brevet français publié sous le numéro 2 406 635, avec des activités pharmacologiques suggérant une action stimulante dopaminergique. Il a été montré que, parmi les dérivés susmentionnés, le dérivé de formule (I) suivante (encore désigné étrabamine): est très actif comme agoniste des récepteurs dopaminergiques D2 (Pharmacol. Res. Com., 1987, 19, (8), 555). Le composé de formule (I) est une molécule racémique. Les inventeurs ont récemment trouvé que les activités pharmacologiques de ce composé ne résident que dans l'énantiomère lévogyre (Pharma Projects: therapeutic main volume a1452 (1994)). Cette propriété a été démontrée in vivo par la mesure de l'apparition des stéréotypies de la sphère buccale ou d'érections induites chez le rat, avec le seul énantiomère lévogyre. La présente invention découle de la découverte faite par les inventeurs, que la l-étrabamine est capable de stimuler fortement les récepteurs D3 avec une faible occupation de ces récepteurs. Ainsi, un des buts de la présente invention est de fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant de la létrabarnine susceptibles d'être utilisées dans le cadre du traitement des pathologies dans lesquelles sont impliqués plus ou moins directement les récepteurs D3, lesdites compositions contenant de la létrabamine à un dosage tel que ces compositions, malgré le fait que la l- étrabamine soit susceptible de se lier aux récepteurs D2, n'engendrent pas les effets secondaires observés avec les produits agissant sur les récepteurs D2, en particulier la modification de sécrétion d'hormones comme la prolactine, et les troubles moteurs. La présente invention est illustrée à l'aide de la figure 1 représentant la stimulation de la mitogénèse sur des cellules NG 108-15 exprimant le récepteur D3, mesurée par l'incorporation de thymidine [3H] (en ordonnée) exprimée en pourcentage des valeurs obtenues avec des cellules non stimulées, en fonction de la concentration du produit testé (en abscisse); les cercles pleins représentent la courbe obtenue avec la létrabamine, et les carrés vides représentent la courbe obtenue avec le quinpirole (agonis te dopaminergique de référence). La présente invention a pour objet toute composition pharmaceutique comprenant de la létrabamine, avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme chlorhydrate, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la posologie journalière en chlorhydrate de létrabamine étant chez l'homme d'environ 0,003 mg/kg à environ 0,1 mg/kg. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contiennent de préférence des quantités de chlorhydrate de létrabamine d'environ 0,1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0,1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, sont généralement présentées sous forme de gélules, comprimés ou toute autre forme administrable par voie orale, ou sous forme de suppositoires pour l'administration par voie rectale, ou sous forme de solution dans un liquide physiologiquement acceptable pour l'administration par voie parentérale. L'invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation de la l-étrabamine, avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme chlorhydrate, pour l'obtention d'une composition pharmaceutique (ou médicament) destinée au traitement de troubles pathologiques susceptibles d'être en tout ou partie supprimés par stimulation des récepteurs D3 de l'organisme. Les récepteurs D3 sont principalement localisés dans certaines régions du système limbique comme la partie ventrale du striatum, la coque de l'accumbens, les îlots de Calleja. Par ailleurs, ces récepteurs sont absents de l'hypophyse. L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation susmentionnée de la l- étrabamine, avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme chlorhydrate, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement: - de différentes pathologies neuropsychiatriques, telles que la schizophrénie, la dépression, la mélancolie, la névrose, la démence, le psycho-syndrome organique, l'état de stress post-opératoire, et plus particulièrement des symptômes négatifs de ces pathologies neuropsychiatriques, tels que l'apathie, la perte d'intérêt, l'isolement social, l'émoussement affectif, l'anhédonie, - de la maladie de Parkinson, et plus particulièrement des troubles psychiques déficitaires de cette maladie, - des troubles sexuels d'origine non organique, - des déséquilibres émotionnels et/ou des troubles cognitifs, - des troubles cérébraux consécutifs à une dégénérescence neuronale, ou d'origine ischémique, - des troubles de la dépendance aux drogues et à l'alcool, ainsi que de ceux résultant de leur sevrage. L'invention vise plus particulièrement l'utilisation susmentionnée de la l-étrabamine, pour l'obtention d'un médicament comprenant de la l-étrabamine, avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme chlorhydrate, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la posologie journalière en chlorhydrate de l-étrabamine chez l'homme étant d'environ 0,003 mg/kg à environ 0,1 mg/kg. Avantageusement, les médicaments dans le cadre de l'utilisation susmentionnée, contiennent des quantités de chlorhydrate de letrnbamine d'environ 0,1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0,1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour. Avantageusement, dans le cadre de l'utilisation susmentionnée de la l-étrabamine, le médicament se présente sous forme de gélules, comprimés ou toute autre forme administrable par voie orale, ou sous forme de suppositoires pour l'administration par voie rectale, ou sous forme de solution dans un liquide physiologiquement acceptable pour l'administration par voie parentérale. La l-étrabamine, notamment sous forme de sel, de préférence sous forme de chlorhydrate, est avantageusement obtenue par cristallisation fractionnée des sels du racémique obtenus avec l'acide tartrique, et récupération du sel le plus soluble dans le méthanol. L'étrabamine racémique peut être obtenue suivant le procédé décrit dans le brevet français n" 2 406 635 susmentionné, et comprenant les étapes suivantes: - mise en présence du 4-oxo pimélate de diéthyle avec du brome, pour obtenir le 3-bromo4-oxo pimélate de diéthyle, - addition de thioformamide au 3-bromo4-oxo pimélate de diéthyle obtenu à l'étape précédente, pour obtenir le 5-éthoxycarbonylméthyl4-(2-éthoxycarbonyl éthyl) thiazole, - mise en présence du composé obtenu à l'étape précédente avec de l'éthylate de sodium, ce qui conduit au 7éthoxycarbonyl-6-oxo4,5,6,7- tétrahydrobenzo[d]thiazole, - hydrolyse du composé obtenu à l'étape précédente par action de l'acide chlorhydrique, pour obtenir le 6-oxo4,5,6,7-tétrahydrobenzo[d]thiazole, - action de la méthylamine en présence d'hydrogène et de Nickel de Raney, ce qui conduit au chlorhydrate de 6-méthylamino4,5,6,7-tétrahydro- benzo[d]thiazole (à savoir le chlorhydrate d'étrabamine racémique) après acidification. L'invention a également pour objet un procédé d'obtention de la l-étrabamine, notamment sous forme de sel, de préférence sous forme de chlorhydrate, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: - acylation du 4-aminocyclohexanol de formule (II) par le chloroformiate d'éthyle, ce qui conduit à l'obtention du 4-éthoxycarbonylamino cyclohexanol de formule (III) suivante: - oxydation du composé (III) susmentionné, notamment à l'aide du réactif de Jones, ce qui conduit à l'obtention de la 4-éthoxycarbonylamino cyclohexanone de formule (IV) suivante:: - bromation du composé (IV) susmentionné en a de la fonction cétone dudit composé, notamment à l'aide de la N-bromosuccinimide ou de l'hydrotribromure de 2-pyrrolidone, ce qui conduit à l'obtention de la 2-bromo4éthoxycarbonylamino cyclohexanone de formule (V) suivante: - cyclisation du composé (V) susmentionné, notamment en présence de thioformamide, ce qui conduit à l'obtention du 6-éthoxycarbonylamino4,5,6,7- tétrahydrobenzo[d]thiazole de formule (VI) suivante: - réduction du composé (VI) susmentionné, notamment par l'hydrure double d'aluminium et de lithium, ce qui conduit à l'obtention du 6-méthylamino4.5,6.7 tétrahydrobenzo[d]thiazole (à savoir l'étrabamine racémique), de formule (I) suivante:: le chlorhydrate de l-étrabamine (ou l-6-méthylamino4,5,6.7tétrahydrobenzo[d]thiazole) étant obtenu par cristallisation fractionnée des sels du composé racémique de formule (1) susmentionné obtenus avec l'acide L( +) tartrique, et récupération du sel le plus soluble dans le méthanol, décomposition du sel par l'hydroxyde de sodium et salification par l'acide chlorhydrique. La présente invention concerne également tout procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus, par mise en oeuvre d'un des procédés susmentionnés d'obtention de la l-étrabamine, suivie du mélange de cette dernière, avantageusement sous forme de sel, de préférence sous forme de chlorhydrate, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, dans des proportions telles que ces compositions sont susceptibles d'être administrées chez l'homme à une posologie journalière de chlorhydrate de létrabamine d'environ 0,003 mg/kg à environ 0,1 mg/kg, les quantités en chlorhydrate de létrabamine étant notamment d'environ 0,1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0,1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour. L'invention sera davantage illustrée dans la description détaillée qui suit des propriétés pharmacologiques de la l-étrabamine, et de son procédé d'obtention. I. Etude pharmacologique. 1) Activité de lténantiomère lévogyre. La mesure de l'apparition des stéréotypies de la sphère buccale a été effectuée chez le rat après injection sous-cutanée de chacun des énantiomères (tableau I). Seul I'énantiomère lévogyre provoque la réponse comportementale caractéristique aux agonistes dopaminergiques d'action centrale tels que 1' apomorphine. Tableau I Produits Doses (mg/kg) Stéréotypies (scores moyens cumulés pendant 5 h) letrabamine, chlorhydrate 1 16,8 + 0,5 détrabamine, chlorhydrate 1 0,3 t 0,3 apomorphine 1 3,3 t 0,5 témoins 0,25 + 0 1 Il a également été montré qu'à faibles doses la l-étrabamine induit des érections chez le rat, propriété inexistante pour I'énantiomère d-.Les résultats sont représentés dans le tableau II suivant en nombre d'érections observées sur une période de 35 min., en fonction des doses administrées par voie sous-cutanée. Tableau II Doses 0 0,12 0,25 0,5 1 (mg/kg s.c.) letrabamine, chlorhydrate 0 4,7* 5,7* 1,5* 1,2 détrabamine, chlorhydrate O O O O O * effet significatif p 2) Sélectivité D2/D3. Les constantes d'affinité, vis à vis des récepteurs D2 et D3, de différents agonistes dopaminergiques sont indiquées dans le tableau III (Freedman et al., Pharm. Exp. Ther. (1994), 268, (1), 417426). Tableau III. Déplacement du [123I] sulpiride des récepteurs D2 et D3 par différents agonistes dopaminergiques. Agonistes D2 - Ki nM D3 - Ki nM Ki D2/Ki D3 Dopamine 710 # 110 29 # 10 24 Quinpirole 600 #110 17 # 2,7 35 7-OH DPAT 60 # 9,9 1,6 # 0,41 38 Apomorphine 30 # 5,2 16 # 4,4 1,9 Bromocriptine 0,62 # 0,26 2,1 # 07 0,3 Les inventeurs ont découvert que dans des conditions expérimentales similaires, la l-étrabamine présente une affinité plus importante pour le récepteur D3 que pour le récepteur D2 (Voir Tableau IV). Tableau IV D2-KinM D3-KinM KiD2/KiD3 1-étrabamine 2620 # 200 300 # 29 8,7 La quantification d'un effet agoniste d'un composé à partir des mesures d'interactions moléculaires avec le récepteur considéré exprimée par la valeur du Ki, ne peut en aucune manière refléter la puissance de l'activation cellulaire exercée. Il est beaucoup plus adapté de quantifier les événements intracellulaires induits par le composé étudié. L'action de différents agonistes dopaminergiques a donc été établie sur un modèle fonctionnel permettant d'observer les effets produits par l'activation du récepteur D3, définissant l'activité intrinsèque. Ce modèle consiste à quantifier la stimulation de la mitogénèse par incorporation de 3H-thymidine dans des cellules NG 108-15 transfectées avec le récepteur D3 humain (Schwartz J.C., Sokoloff P., Eur. J. Pharmacol. (1994), 268, 129-139). Ces résultats sont représentés dans la figure 1 et le tableau V, exprimés en pourcentage d'incorporation de 3H-thymidine par rapport à des cellules non stimulées. Tableau V: Comparaison des affinités de la létrabamine et de divers agonistes mesurées pour la liaison au récepteur D3 et pour la réponse biologique associée (le Quinpirole et le RU 24926 sont décrits dans Eur. J. Pharmacol. (1990), 188, 335-347; le 7-OHDPAT est décrit dans Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1992), 89, 8155-8159). AGONISTES Ki (nM) EC50 (nM) Réponse Ki/ECso pour l'inhibition mitogénétique de liaison D3(%) au récepteur D3 Dopamine 23 0.7410.21 + 177% 31 Quinpirole 39 1.4 # 0.8 + 164% 28 (+)7-OHDPAT 2.1 0.44 # 0.08 + 100% 4.8 RU 24926 3.6 0.81 + 0.11 + 151 % 4.4 I-étrabamine 300 5.0 + 1.1 +171% 60 Les inventeurs ont ainsi découvert que la l-étrabamine montrait un profil d'activité tout à fait inattendu.En effet, ce composé possède une activité intrinsèque très importante (171%), compte tenu de son activité (Ki/ECso = 60), rapport très supérieur à celui des molécules de référence connues pour posséder une sélectivité pour les récepteurs D3 comparativement aux récepteurs D2. La 1 étrabamine est donc capable de stimuler fortement les récepteurs D3 avec une faible occupation de ces récepteurs. II. Méthodes de préparation de la l-étrabamine. L'étrabamine racémique de formule (I) peut être préparée par la méthode décrite dans le brevet français n 2 406 635 susmentionné, ou à partir du 4-aminocyclohexanol d'après le schéma suivant: acylat.- n n II III s3ati- I | cyclisation i 5; = " N ÀÉiù vI Le 4-aminocyclohexanol (II) est acylé par la chloroformiate d'éthyle dans des conditions de Schotten-Baumann en utilisant de préférence le carbonate de potassium comme base. L'alcool (III) obtenu est oxydé en cétone par le réactif de Jones. Le dérivé (1V) est bromé en a de la fonction cétone par des agents de bromation classiques tels que la N-bromosuccinimide ou l'hydrotribromure de 2 pyrrolidone. La cyclisation du dérivé bromé en tétrahydrobenzothiazole s'effectue en présence de thioformamide. Le carbamate (VI) est réduit par l'hydrure double d'aluminium et de lithium en dérivé N-méthylé. Le dérivé lévogyre est préparé par cristallisation fractionnée des sels diastéréoisomères obtenus avec l'acide L(+) tartrique. Le sel le plus soluble contient le dérivé l lévogyre. a) 4-éthoxycarbonylamino cyclohexanol (III). Le carbonate de potassium (62,2 g - 0,45 mole) est dissous dans 100 ml d'eau. Du chlorure de méthylène (300 ml), puis le chlorydrate du 4-aminocyclohexanol (45,5 g - 0,3 mole) sont ajoutés. A une température maintenue entre 10 et 200C, le chloroformiate d'éthyle (48,9 g - 0,45 mole) est ajouté goutte à goutte au mélange. Après deux heures d'agitation à température ambiante, I'insoluble est collecté par filtration, le précipité est dissous dans un excès de dichlorométhane, la solution séchée sur Na2SO4 puis filtrée. L'évaporation du solvant sous vide fournit 55 g de carbamate (98%). Point de fusion instantané: 130-132"C. b) 4-éthoxycarbonylamino cyclohexanone (N). Dans un ballon de 250 ml surmonté d'une ampoule à brome et soumis à une vigoureuse agitation magnétique sont introduits 3 g (0,016 mole) de 4éthoxycarbonylamino cyclohexanol, et 100 ml d'acétone. Le réactif de JONES (3 g de Cr03 dissous dans 3 ml d'acide sulfurique concentré, et 5 ml d'eau) est ajouté goutte à goutte jusqu'à ce que la coloration orange persiste 1/2 heure après la fin de l'addition. Les sels de chrome sont filtrés sur fritté, et rincés avec 30 ml d'acétone. La solution est neutralisée avec du K2CO3; les sels sont filtrés sur fritté, et le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 100 ml de CHC13, et lavé avec 50 ml d'une solution saturée en K2CO3, 50 ml d'eau, et enfin 50 ml d'une solution saturée en Nazi. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. On obtient 2,6 g de cétone sous la forme de cristaux blancs, rendement: 88%. Point de fusion: 84"C (tube capillaire). c) 2-bromo-4-éthoxycarbonylamino cyclohexanone (V). La 4éthoxycarbonylamino cyclohexanone (5,55 g: 0,03 mole) est dissous dans 50 ml de THF. A cette solution sont ajoutés la 2-pyrrolidone (2,55 g: 0,03 mole) et l'hydrotribromure de pyrrolidone (14,88 g: 0,03 mole). On ajoute 40 ml de THF et on chauffe sous un léger reflux pendant 2 heures. Le milieu refroidi par un bain de glace est essoré. Le filtrat est concentré sous vide et le résidu purifié par chromatographie (éluant CH2Cl2/Acétate d'éthyle 9-1). On obtient 6 g d'un produit cristallin; rendement: 76%. Point de fusion (Kôfler): 129"C. d) 6-éthocarbony1amino-4, 5,6, 7-tétrnhydrnbenzo[d]thiazole (V7). Dans un ballon de 100 ml surmonté d'un réfrigérant et d'une garde à CaC12, contenant 1,3 g (0,021 mole) de thioformamide, est ajoutée une solution de 2 bromo4éthoxycarboxylamino cyclohexanone (0,014 mole), dans 50 ml de CH2Cl2. Après 40 heures d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est chauffé pendant 4 heures au reflux du CH2Cl2. Après refroidissement, la solution est lavée avec 25 ml d'une solution aqueuse de K2CO3, 25 ml d'eau, puis 25 ml d'une solution aqueuse de NaCI. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4, filtrée et enfin concentrée sous pression réduite.Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, avec un gradient d'élution: AcOEt-Heptane: 2-8/3-7/35-75. On obtient 1,42 g de 6-éthoxycarbonylamino4,5,6,7-tétrahydro benzo[d]thiazole, sous forme de cristaux blanchâtres; Point de fusion: 122-127"C. e) Monochlorhydrate du 6-méthylamino -4-5-6-7 -tétrahydro benzo[d]thiazole. Dans un ballon de 100 ml surmonté d'un réfrigérant et d'une garde à CaC12 sont introduits 0,36 g (1,6 mmole) de 6-éthoxycarbonylamino4,5,6,7-tétrahydro benzo[d]thiazole solubilisés dans 45 ml de THF. On y ajoute ensuite 0,54 g (0,014 mole) de LiA1H4. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux du THF pendant 3 heures. Il est ensuite refroidi à -10 C dans un bain sel/glace; on lui additionne précautionneusement 4,5 ml d'eau. La solution grisâtre est ensuite filtrée à travers une couche de K2CO3 qui est ensuite rincée soigneusement avec 3 fois 20 ml de THF.La solution jaune contenant le 6-méthylamino4,5,6,7- tétrahydrobenzo[d]thiazole est immédiatement acidifiée jusqu'à pH 1 avec une solution d'éther chlorhydrique. On observe la formation instantanée d'un précipité blanc. Ce précipité est filtré sur fritté, rincé avec 20 ml d'Et2O, et enfin séché en présence de P2O5 sous vide. On obtient 0,26 g d'un solide blanc qui est recristallisé dans EtOH; rendement: 80%. .,0 6-méthylamino-4, 5,6, 7-tétrahydrobenzo[djthiazole. Le chlorhydrate obtenu selon l'étape précédente est dissous dans 180 ml d'eau auxquels sont ajoutés 300 ml de dichlorométhane. Le milieu, refroidi par un bain d'eau glacée, est alcalinisé par 200 ml de sodium hydroxyde à 35%. Après 15 minutes d'agitation, la phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore par 2 fois 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées par 2 fois 150 ml d'eau saturée de NaCI, séchées sur Na2SO4 et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 116 g de base. Rendement: 98%. g) Chlorhydrate de 1-6-méthylamino-4, 5,6, 7-tétrahydrobenzo[dythiazole. La base (116 g - 0,689 mole) obtenue à l'étape précédente est dissoute dans du méthanol (500 ml) et la solution est ajoutée à une solution d'acide L(+) tartrique (104,5 g - 0,696 mole) dissous dans le méthanol (1750 ml). La température de la masse réactionnelle monte de 19"C à 28"C. La masse réactionnelle est chauffée jusqu'à 36"C. Après 8 minutes de chauffage, le sel précipite, le chauffage est arrêté, la masse réactionnelle est agitée une nuit à température ambiante. Le précipité est essoré, lavé à l'éther pour donner 146,2 g de sel A ([a]24 = + 27,2", c = 1, H20). D Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est broyé avec l'éther essoré et séché sous pression réduite sur bain marie à 60"C pour donner 69,9 g de sel B ([a]25 = - 15,4", c = 1, H20). D Le sel A (146,2 g) est chauffé jusqu'à ébullition avec 1100 ml de méthanol, le chauffage est arrêté, la masse réactionnelle est agitée pendant 5 heures à température ambiante. Le précipité est essoré, séché pour donner 116 g de sel A ([a]24 = + 37,5 , c = 1, H20). D Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite pour donner 28 g supplémentaires de sel B ([a]24 = - 18,1", c = 1, H20). D Les deux lots de sel B (97,9 g) sont dissous dans 80 ml d'eau. A cette solution est ajouté du dichlorométhane (280 ml) à une température comprise entre 5 et 10 C une solution d'hydroxyde de sodium à 35% (210 ml). Après une heure d'agitation, la phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 80 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées à l'eau saturée de NaCl, séchées sur K2CO3 et concentrées à sec sous pression réduite pour donner 48 g de l-étrabamine base. Le résidu est repris par méthanol (150 ml) et la solution acidifiée à 00C par l'acide chlorhydrique 6N (47 ml). Le solvant est chassé sous vide, le résidu repris par l'éther éthylique fournit 58 g de chlorhydrate. Ce chlorhydrate est porté à ébullition dans méthanol (900 ml), la solution filtrée à chaud, concentrée au demi puis diluée par l'éther éthylique (300 ml). Le mélange est laissé une nuit à température ambiante. Le précipité de chlorhydrate de l-étrabamine est collecté par filtration (54 g; ([a123 = - 61,2", c = 1, méthanol). D Point de fusion: 212-233"C. Détermination de la pureté optique: la pureté optique de la létrabamine est déterminée par chromatographie liquide sur une colonne Chiracel OD. Le produit est élué avec un mélange de n-hexane et de propanol-2 (75/25) sous une pression d'entrée de 30 bars. La détection s'effectue par absorption UV à 250 nm. Dans ces conditions, les temps de rétention sont les suivants: d-étrabamine: 7,5 min, létrabamine: 14,5 min. La teneur des composés est calculée par intégration des surfaces des pics correspondants. L'excès énantiomérique de la l-étrabamine obtenue par la méthode précédemment décrite était de 92,2%. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant de la l-étrabamine, de préférence sous forme chlorhydrate, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, la posologie journalière en chlorhydrate de létrabamine chez l'homme étant d'environ 0,003 mg/kg à environ 0,1 mg/kg. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que les quantités en chlorhydrate de l-étrabamine sont d'environ 0,1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0,1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gélules, comprimés ou toute autre forme administrable par voie orale, ou sous forme de suppositoires pour l'administration par voie rectale, ou sous forme de solution dans un liquide physiologiquement acceptable pour l'administration par voie parentérale. 4. Utilisation de la létrabamine, de préférence sous forme chlorhydrate, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de troubles pathologiques susceptibles d'être en tout ou partie supprimés par stimulation des récepteurs D3 de l'organisme. 5. Utilisation de la létrabamine selon la revendication 4, pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement: - de différentes pathologies neuropsychiatriques, telles la schizophrénie, la dépression, la mélancolie, la névrose, la démence, le psycho-syndrome organique, I'état de stress post-opératoire, et plus particulièrement des symptômes négatifs de ces pathologies neuropsychiatriques, tels que l'apathie, la perte d'intérêt, l'isolement social, l'émoussement affectif, l'anhédonie, - de la maladie de Parkinson, et plus particulièrement des troubles psychiques déficitaires de cette maladie, - des troubles sexuels d'origine non organique, - des déséquilibres émotionnels et/ou des troubles cognitifs, - des troubles cérébraux consécutifs à une dégénérescence neuronale, ou d'origine ischémique, - des troubles de la dépendance aux drogues et à l'alcool, ainsi que de ceux résultant de leur sevrage. 6. Utilisation de la l-étrabamine, selon la revendication 4 ou la revendication 5, pour l'obtention d'un médicament comprenant de la l-étrabamine, de préférence sous forme chlorhydrate, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, dans des quantités en chlorhydrate de l-étrabamine d'environ 0,1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0,1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour, ce qui correspond à une posologie journalière chez l'homme d'environ 0,003 mg/kg à environ 0,1 mg/kg. 7. Utilisation de la l-étrabamine, selon l'une des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que le médicament se présente sous forme de gélules, comprimés ou toute autre forme administrable par voie orale, ou sous forme de suppositoires pour l'administration par voie rectale, ou sous forme de solution dans un liquide physiologiquement acceptable pour l'administration par voie parentérale. 8. Procédé d'obtention de chlorhydrate de l-étrabamine, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: - acylation, par le chloroformiate d'éthyle, du 4-aminocyclohexanol de formule (11) suivante ce qui conduit à l'obtention du 4-éthoxycarbonylamino hexanol de formule (III) suivante - oxydation du composé (III) susmentionné, notamment à l'aide du réactif de Jones, ce qui conduit à l'obtention de la 4-éthoxycarbonylamino cyclohexanone de formule OV) suivante: - bromation du composé (IV) susmentionné en a de la fonction cétone dudit composé, notamment à l'aide de la N-bromosuccinimide ou de l'hydrotribromure de 2-pyrrolidone, ce qui conduit à 1' obtention de la 2-bromo4éthoxycarbonylamino cyclohexanone de formule (V) suivante:: - cyclisation du composé (V) susmentionné en présence de thioformamide, ce qui conduit à l'obtention du 6-éthoxycarbonylamino4,5,6,7tétrahydrobenzo[d]thiazole de formule (VI) suivante: - réduction du composé de formule (VI) susmentionné, notamment par l'hydrure double d'aluminium et de lithium, ce qui conduit à l'obtention du 6-méthylamino4,5,6,7-tétrahydrobenzo[d]thiazole de formule (I) suivante:: le chlorhydrate de l-étrabamine (ou chlorhydrate de 1-6-méthylamino4,5,6,7- tétrahydrobenzo[d]thiazole) étant obtenu par cristallisation fractionnée des sels du composé racémique de formule (I) susmentionné obtenus avec l'acide L( +) tartrique, et récupération du sel le plus soluble dans le méthanol, décomposition du sel par l'hydroxyde de sodium et salification par l'acide chlorhydrique. 9. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 3, ou telles que définies dans l'une des revendications 4 à 7, par mélange de la létrabamine, de préférence sous forme de chlorhydrate, telle qu ' obtenue par cristallisation fractionnée des sels du racémique obtenus avec l'acide tartrique, et récupération du sel le plus soluble dans le méthanol, et plus particulièrer.ent du chlorhydrate de létrabamine tel qu'obtenu par mise en oeuvre d'un procédé selon la revendication 8, avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, dans des proportions telles que ces compositions sont susceptibles d'être administrées chez l'homme à une posologie journalière en chlorhydrate de 1étrabamine d'environ 0,003 mg/kg à environ 0,1 mg/kg, les quantités en chlorhydrate de létrabamine étant notamment d'environ 0,1 mg à environ 10 mg, avantageusement d'environ 0,1 mg à environ 2 mg par unité de prise, à raison d'environ 1 à environ 3 unités de prise par jour.