FR 2737496 A1 19970207 FR 9509323 A 19950731 La présente invention a pour objet des 4-aryl-thiopyridin-2(1H)-ones et leur application comme médicaments. Elle est en particulier relative à leurs utilisations dans le traitement des maladies liées aux virus de l'immunodéficience humaine (VIH 1 et 2). Des dérivés de la l-[(2-hydroxyéthoxy)méthyl]-6 (phénylthio)thymine (HEPT) et des pyridinones sont connus pour leurs propriétés inhibitrices de la transcriptase inverse du VIH-1. L'HEPT et un autre dérivé de la même famille, dénommé E-EPU (5-éthyl-l-éthoxyméthyl-6-(phénylthio)uracyle) sont représentés respectivement sur la figure 1 par les formules (la) et (lb). Des pyridinones présentant des activités inhibitrices vis-à-vis de la transcriptase inverse sont représentées sur la figure 2 par les formules (2a) et (2b). Ces composés présentent toutefois l'inconvénient de provoquer l'apparition rapide de souches résistantes du VIH-1 et leur utilisation en thérapeutique humaine au long cours dans le traitement des maladies liées aux virus VIH est donc rendue difficile. Le demandeur s'est donc attaché à trouver des nouvelles molécules présentant une forte activite inhibitrice, c'est-àdire actives à faibles doses, et une faible cytotoxicité. I1 a montré que des 4-aryl-thio-pyridin-2(lH)-ones substituées présentent une forte activité inhibitrice et une faible cytotoxicité. La présente invention a donc pour objet des composés de formule (3), représentés sur la figure 3, dans laquelle: - X représente S ou NRo, Ro pouvant représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C6. - R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique ou un groupe alkyloxyalkyle dans lequel les chaînes alkyle sont en C1 à C41 ou forment ensemble un cycle aromatique, - R3 représente * un atome d'hydrogène, ou * un groupe NHR5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe COR6 dans lequel R6 est un groupe aliphatique ou aromatique, ou * un groupe NO2, ou * un groupe COOR7 dans lequel R7 est un groupe aliphatique, - R4 représente un groupe phényle, pyrimidine, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, thiazoline, imidazole ou pyridine éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes aliphatiques et/ou par un ou plusieurs groupes hydroxy. Préférentiellement X représente S. De manière avantageuse, R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 à C4, ou un groupe alkyloxyméthyle, préférentiellement éthoxyméthyle. R6 peut être un groupe alkyle en C1 à C6 éventuellement substitué par un groupe phényle, ou R6 peut être un groupe benzyle. R7 peut être un groupe alkyle en C1 à C6, en particulier un groupe éthyle. R3 est ainsi préférentiellement un groupe NH2, NHCOCH3, NO2 ou COOC2H5. R4 est avantageusement un groupe phényle substitué par des groupes alkyle, préférentiellement par deux groupes méthyle, et encore plus préférentiellement un groupe phényle substitué en positions méta par deux groupes méthyle. Des composés particulièrement avantageux selon la présente invention sont les composés suivants: la 5-éthyl-6-méthyl-3-nitro-4-(3' ,5'-diméthylphényl) thio-pyridin-2(1H)-one (formule 7c), la 5-éthoxyméthyl-3-nitro-4-(3' ,5'-diméthylphényl)thio- pyridin-2(1H)-one (formule 7g), la 3-amino-5-éthyl-6-méthyl-4-(3' ,5'-diméthylphényl thio-pyridin-2(1H)-one (formule 8c), la 3-amino-5-méthyl-4-(3' ,5'-diméthylphényl)thio- pyridin-2(1H)-one (formule 8a), la 3-amino-5-éthyl-4- (3' , 5 '-diméthylphényl) thio- pyridin-2(1H)-one (formule 8b), la 3-amino-5-éthoxyméthyl-4-(3' ,5 '-diméthylphényl) thiopyridin-2(1H)-one (formule 8g), la 5-éthyl-6-méthyl-3-carbéthoxy-4-(3' ,5 '-diméthylphé- nyl)thio-pyridin-2(1H)-one (formule 16). La présente invention concerne également l'obtention des composés selon l'invention. Ainsi les composés dans lesquels X représente S, et R3 représente NO2 (formules 7 et 10), peuvent être obtenus en faisant réagir une chloronitropyridinone de formule (6), avec un thio phénol, ou un dérivé mercapto d'un hétérocycle éventuellement substitué de formule R4SH. La nitropyridinone obtenue peut être réduite par du chlorure stanneux hydraté ou par hydrogénation catalytique pour la préparation de composés dans lesquels R3 représente NH2 (formules 8 et 11). Ainsi, les composés de formules 7 et 8, selon l'invention, ont été synthétisés selon le schéma réactionnel représente sur la figure 4, à partir des hydroxypyridin-2(1H)ones correspondantes (composés 4). Les composés 10a à 10h ont été obtenus selon le schéma représenté sur la figure 5. Les composés de formule 4 sont quant à eux obtenus soit comme décrit par Legraverend et al. (Nucleosides and Nucleotides, 1986, 5(2), 125-134) ou par réaction de l'éthyl- 2-éthyl-3-aminocrotonate (composé 13) avec du malonate de diéthyle afin d'obtenir le composé intermédiaire 14 qui est lui-même hydrolysé par de l'acide chlorhydrique. Les nitropyridinones (composés 5) ont été préparés par réaction avec de l'acide nitrique HNO3 puis ont été transformés en chloronitropyridinones (composés 6) comme décrit par C.H. Nguyen et al. (Anti-Cancer Drug Design, 1992, 7, 219-233) par réaction des composés de formule (5) avec un mélange POCl3/chlorure de benzyltriéthylammonium/CH3CN chauffé au reflux. La condensation du composé (6a) avec le 3,5diméthylthiophénol, effectuée en présence de triéthylamine dans l'éthanol à la température ambiante, conduit à la 4 (3' ,5'-diméthylphényl)thio-5-méthyl-3-nitropyridine-2(îH)-one (composé 7a). La réduction avec du chlorure stanneux dihydraté dans de l'acétate d'éthyle à ébullition conduit à l'amine de formule 8a. Les composés 7d, 7e et 8e ont été obtenus par condensation de la chloronitropyridinone (6a) avec du thiophénol ou du m-thiocrésol, suivie de la réduction de la fonction nitro (dans le cas du composé 8e). Les composés dans lesquels X représente NRo, R3 représente NO2 et R4 représente un groupe phényle éventuellement substitué, peuvent être obtenus en faisant réagir une chloronitropyridinone de formule (6) avec une aniline éventuellement substituée de formule R4-NHR0. Ainsi le dérivé 4-anilino-pyridinone (composé 9) a été préparé en mettant en réaction le composé 6a obtenu selon Nguyen et al. (Anti-Cancer Drug Design, 1992, 7, 219-223) avec de la 3,5-dimethylaniline. L'aminopyridinone (11) a été obtenue par réduction du composé 10d, en présence de chlorure stanneux dihydraté et d'acétate d'éthyle à reflux. Les composes dans lesquels X représente S, R3 représente NHCOR6 et R4 représente un groupe phényle éventuellement substitué, peuvent être obtenus en faisant réagir un composé de formule Ainsi, les amides 12a à 12e et 12g ont été synthétisés selon le schéma réactionnel représenté sur la figure 6 par modification de la fonction amino de la 3-amino-5-méthyl-4- (3',5' diméthylphenyl) -thio-pyridin-2(1H) -one (composé 8a) ou de la 3-amino-5-ethyl-6-methyl-4-(3',5'dimethylphenyl)thio- pyridin-2(1H)-one (composé 8c). La réaction a été effectuée en présence de formiate d'éthyle, d'anhydride acétique, de chlorure de propionyle, d'anhydride heptanoïque ou de chlorure de phénylacétyle. Le dérivé 3-N-(éthoxycarbamyle) (composé 12f) a été synthétise dans des conditions similaires, avec du chloroformiate d' éthyle. Les 5-éthyl-pyridinone et 5-éthyl-6-méthyl-pyridinone ont été obtenues soit en partant de la 5-éthyl-4-hydroxy- pyridin-2(1H)-one (composé 4b) soit de la 5-éthyl-4-hydroxy-6 méthyl-pyridin-2( 1H)-one composé 4c). La figure 7 illustre le schéma réactionnel pour l'obtention du composé 4c par une succession de deux étapes à partir de l'ethyl-2- éthylaminocrotonate (composé 13). La nitration, la monochloration, la substitution avec le 3,5-diméthylthiophénol et la réduction de la fonction nitro s'effectuent ensuite selon le schéma réactionnel de la figure 4, conduisant aux dérivés 3-nitro et 3-amino-pyridinones 7b et 8b et 7c et 8c respectivement.On a également obtenu de la même manière les analogues benzo(e)pyridinones 7f et 8f en utilisant comme composé de départ la quinoléine 2,4-diol (composé 4f) disponible dans le commerce. Les composés dans lesquels X est S, R3 représente un groupe COOR7 et R4 représente un groupe phényle éventuellement substitue ont été obtenus en faisant réagir une 4chloropyridinone de formule 15 avec un thiophénol éventuellement substitué selon le schéma de la figure 7. La 4chloropyridinone de formule 15 peut quant à elle être obtenue par réaction de l'hydroxypyridinone de formule 14 en présence de POC13, selon le schéma de la figure 7. Ainsi la 3 -carbéthoxy-5-éthyl-4 -hydroxy-5- méthylpyridine-2( 1H)-one (compose 14), obtenue comme produit intermédiaire au cours de la préparation de la pyridinone (4c), a été transformée successivement en 4-chloropyridinone (composé 15) et en 4-phénylthiopyridinone (composé 16). L'hydrolyse de la 3-carbéthoxypyridinone 16 conduit, par décarboxylation, à la pyridinone (composé 17) non substituée en position 3. L'obtention des composés selon l'invention n'est pas limitée aux procédés décrits ci-dessus. Ils peuvent être obtenus par tous les moyens connus de l'homme du métier. La présente invention a de plus pour objet des composés, intervenant dans la synthèse des composés de formule (3) dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment des groupes éthyle ou méthyle et R3 est NO2 ou NH2, répondant à la formule (6) dans laquelle R1 et R2 ont ces natures. Elle est de plus relative à des composés, intervenant dans la synthèse des composés de formule (3) dans laquelle R1 et R2 sont indépendamment des groupes éthyle et méthyle et R3 est le groupe CO2C2H5, répondant à la formule (18) représentée sur la figure 8 dans laquelle R1 et R2 ont ces natures. La présente invention est en outre relative à des compositions pharmaceutiques contenant une quantité efficace d'un composé selon l'invention tel que décrit ci-dessus, en mélange avec des excipients compatibles. Elle a aussi pour objet un médicament contenant lesdits composés. Elle est enfin relative à l'utilisation d'un de ces composés pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des maladies liées aux VIH. Bien que les présents composés puissent être administrés par toute voie connue de l'homme du métier, ils sont préférentiellement administrés aux patients par voie orale, parentérale (incluant les injections sous cutanées, intraveineuses, intramusculaires, intrasternales), rectale et par inhalation. Les compositions selon la présente invention sont formulées pour répondre aux exigences des voies d'administration précitées et par exemple presentées sous forme de comprimés, de gélules, de solutions steriles injectables, par exemple de suspensions aqueuses stériles injectables ou de suspensions huileuses, de préparations nasales ou de suppositoires. Quand elles sont administrées de manière orale, sous forme de suspensions, ces compositions peuvent être préparées selon les méthodes connues de l'homme du métier, et peuvent contenir de la cellulose microcristalline comme charge, de l'acide alginique ou de l'alginate de sodium comme agent de suspens ion, de la méthylcellulose comme agent améliorant la viscosité, et des agents aromatisants. Quand elles sont administrées par voie nasale, ou par inhalation, ces compositions peuvent être sous la forme de solutions salines, et contenir de l'alcool benzylique, ou tout autre conservateur adapté, des substances destinées à améliorer l'absorption, afin d'améliorer la biodisponibilité, des fluorocarbones, et tout autre agent de dispersion et de solubilisation connu de l'homme du métier. Les solutions injectables, ou les suspensions peuvent être formulées en utilisant des diluants ou des solvants non toxiques, acceptables par voie parentérale, tel que le manitol, le 1,3-butanediol, de l'eau, de la solution de Ringer ou une solution de chlorure de sodium isotonique ou tout autre agent de dispersion de mouillage ou de suspension, telles que des huiles stériles en particulier les diglycérides ou les monoglycérides synthétiques et les acides gras tels que l'acide oléique. Quant elles sont administrées sous forme rectale, c'est-à-dire sous forme de suppositoires, ces compositions peuvent être preparées par mélange d'un composé selon l'invention avec un excipient adapté non irritant, tel que du beurre de cacao, des esters synthétiques de glycérol, ou des polyéthylèneglycoles, qui sont solides aux températures ordinaires, mais qui se liquéfient ou qui se dissolvent dans la cavité rectale afin de relarguer le compose. Les composés selon la présente invention peuvent être administrés oralement dans des quantités comprises entre 1 et 100 mg/kg corporel. Néanmoins les doses spécifiques, et les fréquences du traitement varient de patient à patient et peuvent dépendre de différents facteurs incluant l'activité du composé employé, sa stabilité métabolique, sa rapidité d'action, ainsi que l'âge, le poids et l'état général du patient au moment de l'administration, le taux d'excrétion, les autres médicaments utilisés, et tout autre facteur inhérent au patient traité. Les compositions selon la présente invention sont destinées à inhiber la transcriptase inverse des VIH, à la prévention et au traitement de l'infection par les VIH, et au traitement des conséquences pathologiques d'une telle infection, tel que le SIDA. Le traitement du SIDA, ou la prévention ou le traitement de l'infection par les VIH peut être définie, sans pour autant que cette définition soit limitative, comme le traitement d'une gamme importante d'état de l'infection par les VIH, tel que le SIDA ou l'ARC (Aids Related Complex). La présente invention est illustrée sans pour autant être limitée par les exemples qui suivent. Les figures suivantes illustrent l'invention Les figures 1 à 3 représentent respectivement les formules des composés (1), (2) et (3). Les figures 4 à 7 représentent des schémas réactionnels pour l'obtention des composés selon l'invention; La figure 8 représente la formule du composé (18). La figure 9 illustre l'effet du composé 7c sur l'activité des transcriptases inverses des virus VIH-1 et VIH2, en présence de deux couples matrice-amorce; La figure 10 illustre l'effet dose du composé 7c sur l'inhibition de la transcriptase inverse du VIH-1. L'ADN complémentaire attendu, long de 147 nucléotides, est indiqué à gauche du gel (puits 1). Les puits 2 à 5 correspondent à des concentrations décroissantes du composé 7c (puits 2: 4OOnM, puits 3: 300 nM, puits 4: 100 nM et puits 5: 40 nM). Le puits 6 ne contient pas de composé 7c. La figure 11 est un schéma de la sonde utilisée pour mettre en évidence l'ADN complémentaire de la figure 10; La figure 12 est une représentation double-réciproque (Linewear-Burk) de l'inhibition de la transcriptase inverse du VIH-1 par le composé 7c avec le poly C-oligo dG comme couple matrice-amorce et dGTP comme substrat; La figure 13 est une représentation double-réciproque similaire à la figure 9, dans laquelle le poly A-oligo dT est utilisé comme couple matrice-amorce et le dTTP comme substrat. Caractérisation des produits: On a effectué une chromatographie sur couche mince (CCM) sur des plaques préalablement recouvertes de gel de silice 60F254 (Merck). Pour révéler les composés, on a exposé les plaques de CCM à la lumière W. On a procédé à des purifications sur des colonnes de gel de silice (40-60 pm) par chromatographie à moyenne pression. Tous les points de fusion ont été mesurés sur un appareil Electrothermal 9200 et n'ont pas été corrigés. On a enregistré les spectres RMN-1H dans les solvants donnés à l'aide d'un appareil Bruker AC 200 avec comme étalons internes du CHCl3 (d = 7,25 ppm) ou du DMSO (d = 2,54 ppm) (*,&num; = attributions interchangeables).Les analyses élémentaires (tableau 1) ont été effectuées par le Service Central de Microanalyses du CNRS, 91190 Gif-sur-Yvette, France. EXEMPLE 1: Préparation de 1 'éthyl-2-éthyl-3-aminocrotonate (compose 13). On dissout de l'éthyl-2-éthylacétoacétate (150 g, 0,95 mole) et du nitrate d'ammonium (84 g, 1,04 moles) dans 1,1 1 de tétrahydrofurane anhydre. Le mélange est agité pendant 5 jours avec un barbotage d'ammoniac. On évapore le solvant à la température ambiante et on ajoute 1 1 d'eau. Le mélange est agité pendant 30 mn. On isole le résidu solide incolore par filtration et on le recristallise dans l'hexane pour donner le produit 13 (107 g, 72%) sous forme de cristaux incolores: point de fusion 61"C; RMN-1H (CDCl3) 6 4,11 (2H, q, J =7hz, OCH2CH3), 2,17 (2H, q, J =7Hz, CH2CH3), 1,93 (3H, s, CH3), 1,24 (3H, t, J = 7Hz, OCH2CH3), 0,94 (3H, t, J = 7Hz, CH2CH3). Anal. CgH15NO2 (C,H,N). EXEMPLE 2: Préparation de la 4-hydroxy-5-éthyl-6-méthyl-3- carbéthoxy-pyridin-2(1H)-one ( comPosé 14). On dissout lentement du sodium (48,34 g, 2,10 moles, en morceaux dans du kérosène) dans 530 ml d'éthanol sous atmosphère d'azote pendant 3 h. On chauffe le mélange à reflux et on ajoute goutte à goutte du malonate de diéthyle (335 ml, 2,20 moles, fraîchement distillé) pendant 30 mn. Toujours à reflux, on ajoute goutte à goutte l'aminocrotonate ( composé 13) (150 g, 0,96 mole) dans 200 ml d'éthanol. Le mélange est agité à reflux pendant 72 h pour donner une suspens ion jaune pâle. On refroidit cette suspension à la température ambiante et on isole le précipité par filtration. On dissout le solide dans l'eau, on le refroidit à 0aC et on l'acidifie avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 1.On isole le précipité par filtration, on le lave avec de l'eau et on le cristallise dans du toluène pour donner le produit 14 (109,6 g, 51%) sous forme de cristaux blancs: point de fusion 196 197"C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,52 (1H, s, NH*-1), 11,32 CH2CH3), 2,23 (3H, s, CH3-6), 1,31 (3H, t, J = 7Hz, COOCH2CH3), 1,02 (3H, t, J = 7Hz, CH2CH3). Anal. C11H15NO4 (C,H,N). EXEMPLE 3: Préparation de la 5-éthyl-4-hydroxy-6-méthyl-pyridin- 2(1H)-one ( composé 4c). On dissout l'ester (14) préparé dans l'exemple 2 (17,2 g, 76,4 mmoles) dans 1,2 1 d'une solution aqueuse de HCl 1N et on chauffe le mélange à reflux pendant 36 h. Après évaporation du solvant, on ajoute 100 ml d'eau et on neutralise le mélange avec une solution aqueuse d'ammoniac. On isole le précipité par filtration et on le lave avec de l'eau. On obtient le produit 4c (11,2 g, 96%) sous forme d'un solide blanc: point de fusion 360 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 10,75 (1H, s, NH-1), 5,46 (1H, s, H-3), 2,32 (2H, q, J = 7Hz, CH2CH3), 2,13 (3H, s, CH36), 0,99 (3H, t, J = 7Hz, CH2CH3). Anal. C8H11N102(C,H, ) EXEMPLE 4: Préparation de la 5-éthyl-4-hydroxy-3-nitropyridin- 2(lH)-one (composé 5b). Une suspension de composé 4b obtenue comme décrit par Legraverend et al. (Nucleosides and Nucleotides, 1986, 5(2), 125-134) (5,00 g, 36,0 mmoles) dans 40 ml d'acide nitrique (d = 1,33) est agitée pendant 10 mn à la température ambiante et à 75"C pendant 12 mn. On ajoute immédiatement 150 ml d'eau glacée, on isole le précipité jaune par filtration et on le recristallise dans l'eau pour donner la nitropyridinone 5b (5,4 g, 82%) sous forme de cristaux jaunes: point de fusion 213-214 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,85 (1H, s, NH-1), 7,39 (1H, s, H-6), 2,42 (2H, q, J= 7Hz, CH2), 1,10 (3H, t, J= 7Hz, CH3). Anal. C7H8N2O4# 0.25H2O(C,H,N). EXEMPLE 5: Préparation de la 5-éthyl-4-hvdroxy-6-méthvl-3- nitropyridin-2(1H)-one ( composé 5c). Comme décrit pour le composé 5b à l'exemple 4, une suspension du composé 4c (4,00 g, 26,0 mmoles) dans 32 ml d'acide nitrique (d = 1,33) est agitée à la température ambiante pendant 10 mn et à 800C pendant 10 mn. On ajoute immédiatement 80 ml d'eau glacée, et on isole le précipité par filtration et on le recristallise dans l'eau pour donner la nitropyridinone 5c (4,4 g, 85%) sous forme de cristaux jaunes: point de fusion 255-256 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,90 (1H, s, NH-1), 2,47 (2H, q, J = 7Hz, CH2CH3), 2,27 (3H, s,CH3-6), 1,03 (3H, t, J=7Hz, CH2CH3). Anal. C8H10N2O4 (C,H,N). EXEMPLE 6: Préparation de la 4-hydroxy-3-nitroquinolin-2(1H)-one (composé 5f). Comme décrit pour le composé 5b à l'exemple 4, une suspension du composé 4f (9,00 g, 55,8 mmoles) dans 70 ml d'acide nitrique (d = 1,33) est agitée à la température ambiante pendant 15 mn et à 80 C pendant 15 mn. On ajoute immédiatement 250 ml d'eau glacée, on isole par filtration le précipité jaune, on le lave avec de l'eau et on le sèche sur P205 sous vide pour donner la nitropyridinone 5f (11,3 g, 98%) sous forme d'un solide jaune: point de fusion 250"C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,85 (1H, s, NH-1), 8,06 (1H, d, J=8Hz, H-8), 7,68 (1H, td, J1= 8Hz, J2= 1Hz, H-5), 7,37-7,26 (2H, m, H-6 et 7). Anal. CgH6N204 (C,H,N). EXEMPLE 7: Préparation de la 4-chloro-5-éthyl-3-nitropyridin- 2(1H)-one (composé 6b). On ajoute de l'oxychlorure de phosphore (6,7 ml, 39,1 mmoles) à une solution de composé 5b (3,00 g, 16,3 mmoles) et de chlorure de benzyltriéthylammonium (14,90 g, 65,2 mmoles) dans l'acétonitrile (60 mi). Le mélange obtenu est agité à 40 C pendant 30 mn et chauffé à reflux pendant 1 h. Après évaporation du solvant, on ajoute 60 ml d'eau et on agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h. On recueille le précipité jaune, on le lave avec du cyclohexane (3 x 6 ml) et on le sèche pour donner le compose 6b (2,4 g, 74%) sous forme de cristaux jaunes pâles: RMN-1H (DMSO-d6) 6 13,19 (1H, s, NH1), 7,73 (1H, s, H-6), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH2CH3), 1,16 (3H, t, J =7,5 Hz, CH2CH3). EXEMPLE 8: Préparation de la 4-chloro-5-éthyl-6-méthyl-3- nitropyridin-2(1H)-one (composé 6c). Comme décrit pour le composé 6b à l'exemple 7, on ajoute de l'oxychlorure de phosphore (8,3 ml, 88,8 mmoles) à une solution de composé 5c (4,00 g, 20,2 mmoles) et de chlorure de benzyltriéthylammonium (18,40 g, 80,8 mmoles) dans l'acétonitrile (80 ml). Le mélange obtenu est agité à 40 C pendant 30 mn et chauffé à reflux pendant 1 h. Après évaporation du solvant, on ajoute 150 ml d'eau et on agite le mélange à la température ambiante pendant 48 h. On recueille le précipité brun, on le lave avec du cyclohexane (3 x 10 ml) et on le recristallise dans l'éthanol pour donner le composé 6c (1,5 g, 34%) sous forme de cristaux jaunes pâles: RMN-1H (DMSO-d6) 6 12,98 (1H, s, NH-1), 2,58 (2H, q, J=7,5Hz,CH2CH3), 2,38 (3H, s, CH3-6), 1,08 (3H, t, J=7,5Hz, CH2CH3). EXEMPLE 9: Préparation de la 4-chloro-3-nitro-2-quinoléin-2(1H)- one (composé 6f). Comme décrit pour le composé 6b à l'exemple 7, on ajoute de l'oxychlorure de phosphore (4,0 ml, 46,6 mmoles) à une solution de composé 5f (4,00 g, 19,4 mmoles) et de chlorure de benzyltriéthylammonium (17,68 g, 77,6 mmoles) dans l'acétonitrile (80 ml). Le mélange obtenu est agité à 45 C pendant 30 mn sous atmosphère d'azote et chauffé à reflux pendant 20 mn. Après évaporation du solvant, on ajoute 120 ml d'eau glacée. Le mélange est neutralisé avec 12 ml d'une solution aqueuse diluée d'ammoniac (148) à 0 C et agité à cette température pendant 1 h. Le précipité jaune est recueilli et agité dans 120 ml d'hexane pendant 1 h.Après filtration, on sèche le composé 6f (2,9 g, 67%) sur P205 sous vide pour donner un solide jaune: RMN-1H (Db4SO-d6) 6 12,10 (1H, s, NH-1), 8,04 (1H, d, J=8Hz, H-8), 7,84 (1H,t,J=8Hz,H- 5), 7,54-7,43(2H,m,H-6 et 7). EXEMPLE 10: Préparation de la 5-méthyl-3-nitro-4-(3',5' dimethylphényl)thiopyridin-2(1H?-one (composé 7a). Un mélange du composé 6a obtenu selon Nguyen et al. (1992, précédemment cités) (1,88 g, 10,0 mmoles) dans 20 ml d'éthanol et 2 ml de triéthylamine est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute goutte à goutte du 3,5diméthylthiophénol (1,39 g, 10,1 mmoles). Après 1 h sous agitation à la température ambiante, on isole le précipité par filtration et on le lave avec du cyclohexane (20 ml). On obtient le produit 7a (2,66 g, 92%) sous forme d'un solide jaune: point de fusion 235 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 12,27 (1H, s, NH-1), 7,63 (1H, s, H-6), 7,01 (1H, s, H-4'), 6,96 (2H, s,H-2' et 6') 2,27 (6H, s, CH3-3' et 5'), 1,89 (3H, s, CH3-5). Anal. C14H14N2O3S#0,25H2O (C,H,N,S). EXEMPLE 11: Préparation de la 5-éthyl-3-nitro-4-(3' ,5'-diméthylphé- nyl)thio-nyridin-2(1H)-one (composé 7b). Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6b (2,42 g, 11,9 mmoles) dans 20 ml d'éthanol et 2 ml de triéthylamine est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute goutte à goutte du 3,5diméthylthiophénol (1,64 ml, 12,1 mmoles). Après 4 h sous agitation à la température ambiante, on isole le précipité par filtration et on le recristallise dans de l'éthanol (15 ml). On obtient le produit 7b (1,94 g, 53%) sous forme de cristaux jaunes: point de fusion 197 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 12,29 (1H, s, NH-1),7,59 (1H, s, H-6), 7,00 (lH,s,H-4'), 6,94 (2H, s, H2' et 6') 2,36 (2H, q, J=8Hz, CH2CH3), 2,26 (6H, s, CH3-3' et 5'), 1,03 (3H, t, J = 7Hz, CH2CH3). Anal. C15H16N2 3S (C,H,N,S). EXEMPLE 12: Préparation de la 5-thvl-6-méthvl-3-nitro-4-(3",5"- diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 7c). Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6c (0,90 g, 4,1 mmoles) dans 16 ml d'éthanol et 9 ml de triéthylamine est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute goutte à goutte du 3,5diméthylthiophénol (0,57 ml, 4,2 mmoles). Après 3 h sous agitation à la température ambiante, on isole le précipité par filtration et on le cristallise dans l'éthanol (50 ml). On obtient le produit 7c (1,07 g, 81%) sous forme de cristaux jaunes: point de fusion 236-237'C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 12,28 (1H, s, NH-1), 6,98 (1H, s, H-4'), 6,94 (2H, s, H-2' et 6') 2,26 (6H, s, CH3-3' et 5'), 2,12 (3H,s,CH3-6), 0,87 (3H, t, J = 7Hz, CH2CH3), le signal de CH2CH3 et le signal du DMSO se chevauchent. Anal. C16Hl8N203S (C,H,N,S). EXEMPLE 13: Préparation de la 5-methyl-3-nitro-4-phénylthio- pvridin-2(1H)-one (composé 7d). Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6a (0,20 g, 1,1 mmoles) dans 2 ml d'éthanol et 0,2 ml de triéthylamine est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute du thiophénol (0,12 g, 1,1 mmoles). Après 15 h sous agitation à la température ambiante, on isole le précipité jaune par filtration et on le lave avec de l'éthanol pour donner le produit 7d (0,13 g, 47%) sous forme d'un solide jaune: point de fusion 214-216"C; RMN-1H (DMSO-d6) 12,86 (1H,s,NH-1), 7,65 (1H, s, H-6), 7,45-7,36 (5H, m, H2' ,3' ,4' ,5' et 6') 1,89 (3H, s, CH3-5). Anal. C12H10N2 3S 0,125H20 (C,H,N,S). EXEMPLE 14: Préparation de la 5-méthyl-3-nitro-4- (3' -méthvlphényl) thio-pyridin-2(1H)-one (composé 7e). Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6a (0,50 g, 2,6 mmoles) dans 10 ml d'éthanol et 0,3 ml de triéthylamine est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute goutte à goutte du m-thiocrésol (0,35 g, 2,8 mmoles) dans 5 ml d'éthanol. Après 15 h sous agitation à la température ambiante, on évapore le solvant et on ajoute 15 ml d'eau. On agite la suspension pendant 2 h à la température ambiante.Le précipité jaune est isolé par filtration, lavé avec 6 x 2 ml d'eau, séché et recristallisé dans l'éthanol pour donner le produit 7e (0,52 g, 71%) sous forme d'aiguilles jaunes: point de fusion 222-223'C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 12,85 (1H, s, NH-1), 7,64 (1H, s, H-6), 7,27(1H, t, J = 8Hz, H-5'), 7,20-7,14 (3H, m, H-2',4' et 6'), 2,31 (3H, s, CH3-3'), 1,89 (3H, s, CH3-5). Anal. C13H12N2O3S#0,25H2O (C,H,N,S). EXEMPLE 15: Préparation de la 3-nitro-4-(3' ,5'-diméthylphényl)- thio-quinoléin-2(1H)-one ( composé 7f). Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6f (1,40 g, 6,2 mmoles) dans 50 ml d'éthanol et 1,3 ml de triéthylamine est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute goutte à goutte, pendant 15 mn, du 3,5diméthylthiophénol (0,86 ml, 6,3 mmoles) dans 30 ml d'éthanol. Le récipient est équipé d'un piège contenant du CaCl2. Après 2 h 30, sous agitation à 50 C, on évapore le solvant et on ajoute 100 ml d'eau. On neutralise le mélange avec une solution aqueuse diluée d'ammoniac et on agite à la température ambiante pendant 1 h. On isole le précipité brun par filtration, on le lave avec de l'hexane et on le cristallise dans l'éthanol (200 ml).On obtient le produit 7f (1,19 g, 59%) sous forme de cristaux jaune-orangés: point de fusion 294 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 12,89 (1H, large, NH-1), 7,96 (1H, dd, J1 = 8Hz, J2 = 1Hz, H-8), 7,70 (1H, td, J1 = 8Hz, J2 = 1Hz, H-5), 7,48 (1H, d, J = 8Hz, H-G*), 7,31 (1H, td, J1 = 8 Hz ,J2 = 1Hz, H-7*), 7,05 (2H, s, H-2' et 6'), 6,98 (1H, s, H4'), 2,23 (6H, s, CH3-3' et 5'). Anal. C17Hl4N203S (C,H,N,S). EXEMPLE 16: Préparation de la 5-éthoxyméthyl-3-nitro-4-(3' ,5'- diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 7g): Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6g obtenu selon C.H. Nguyen et al. (1992, précédemment cités) (0,15 g, 0,6 mmole) dans 5 ml d'éthanol et 0,1 ml de triéthylamine est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute goutte à goutte du 3,5-diméthylthiophénol (O,O9g, 0,6 mmole) dans 3 ml d'éthanol. Après 2 h sous agitation à la température ambiante, on évapore le solvant et on ajoute 10 ml d'eau. On basifie le mélange par addition de 0,5 ml d'une solution aqueuse diluée d'ammoniac (14%) et on agite la suspens ion à la température ambiante pendant 2h.On isole le précipité jaune par filtration, on le lave avec de l'eau et de l'hexane et on le sèche pour donner le produit 7 g (0,16g, 74%) sous forme d'une poudre couleur crème: point de fusion 143-144'C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 12,25 (1 H, S, NH-1), 7,75 (1H, S, H-6), 7,01 (1H, S, H-4'), 6,98 (2H, S, H-2' et 6'), 4,23 (2H, S, OCH2-5), 3,37 (2H, q, J = 7H2, CH3CH2O), 2,26 (6H, S, CH3-3' et 5'), 1,08 (3H, t, J = 7H2, CH3CH2O). Anal. C16H18N2 4S (C, H, N, S). EXEMPLE 17: Préparation de la 3-amino-5-méthyl-4-(3' ,5'-diméthyl- phényl)-thio-pyridin-2 (îH)-one (composé 8a). On ajoute du chlorure stanneux dihydraté (9,75 g, 43,0 mmoles) à une suspension de composé 7a (2,50 g, 8,6 mmoles) dans l'acétate d'éthyle (150 ml). On chauffe le mélange à reflux sous atmosphère d'argon pendant 1 h. Après refroidissement à 0tC, on ajoute de l'eau glacée (110 ml) et une solution saturée de carbonate de sodium jusqu'à l'obtention d'un pH basique. On élimine le précipité par filtration. On sépare les phases filtrées et on extrait la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (3 x 120 ml), séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol (9:1) pour donner le produit 8a (2,02 g, 87%) sous forme d'un solide jaune pâle: point de fusion 208'C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,46 (1H, s, NH-1), 6,82 (1H, s, H-4'), 6,72 (2H, s, H-2' et 6'), 6,62 (1H, s, H-6), 5,46 (2H, s, NH2-3), 2,22 (6H, s, CH3-3' et 5'), 1,97 (3H, s, CH3-5). Anal. C14H16N2OS (C,H,N,S). EXEMPLE 18: Préparation de la 3-amino-5-éthyl-4-(3' ,5'-diméthyl- phényl)thio-pyridin-2(1H)-one ( composé 8b). Comme décrit pour le composé 8a à l'exemple 17, on ajoute du chlorure stanneux dihydraté (6,67 g, 29,6 mmoles) à une suspension du composé 7b (1,80 g, 5,9 mmoles) dans l'acétate d'éthyle (100 ml). On chauffe le mélange à 70"C sous atmosphère d'argon pendant 1 h. Après refroidissement à 0 C, on neutralise la solution avec une solution saturée de carbonate de sodium (90 ml). On élimine le précipité par filtration. On sépare les phases filtrées et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (3 x 120 ml), séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol (9:1) pour donner le produit 8b (1,04 g, 64%) sous forme d'un solide beige clair: point de fusion 208-209 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,51 (1H, s, NH-1), 6,81 (1H, s, H-4'), 6,68 (2H, s, H-2' et 6'), 6,56 (1H, s, H-6), 5,43 (2H, s, NH2-3), 2,40 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH2CH3), 2,21 (6H, s, CH3-3' et 5'), 1,04 (3H, t, J = 7Hz, CH2CH3). Anal. C15H18N2OS#0,25H2O (C,H,N,S). EXEMPLE 19: Préparation de la 3-amino-5-éthyl-6-méthyl-4-(3' ,5'- diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 8c). Comme décrit pour le composé 8a à l'exemple 17, on ajoute du chlorure stanneux dihydraté (3,11 g, 13,2 mmoles) à une suspension de composé 7c (1,00 g, 3,1 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml). On chauffe le mélange à 70eC sous atmosphère d'argon pendant 1 h. Après refroidissement à 0 C, on neutralise la solution avec une solution saturée de carbonate de sodium (60 ml). On élimine le précipité par filtration. On sépare les phases filtrées et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (3 x 120 ml), séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol (95:5) et à la fin, de l'acétate d'éthyle pour donner le produit 8c (0,80 g, 88%) sous forme d'un solide jaune pâle: point de fusion 188-189'C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,52 (1H, s, NH-1), 6,80 (1H, s, H-4'), 6,70 (2H, s, H-2' et 6'), 5,17 (2H, s, NH2-3), 2,21 (6H, s, CH3-3' et 5'), 2,12 (3H, s, CH3-6), 0,93 (3H, t, J = 7 Hz, CH2CH3), le signal de CH2CH3 et le signal du DMSO se chevauchent. Anal. Cl6H20N2oS (C,H,N,S). EXEMPLE 20: Préparation de la 3-amino-5-méthyl-4-(3 '-méthylphé- nyl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 8e). Comme décrit pour le composé 8a à l'exemple 17, on ajoute du chlorure stanneux dihydraté (1,12 g, 5,0 mmoles) à une suspension du composé 7e (0,36 g, 1,3 mmoles) dans l'acétate d'éthyle (25 ml). On chauffe le mélange à 80'C sous atmosphère d'argon pendant 20 h. Après refroidissement à la température ambiante, on neutralise la solution avec une solution saturée de carbonate de sodium (30 ml). La couleur jaune du mélange devient rouge. Après agitation pendant 15 mn, on élimine le précipité par filtration sur de la célite. On sépare les phases filtrées et on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium et évaporées.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange acétate d'éthyle/heptane (2:1 à 4:1) pour donner le produit 8e (0,18 g, 56%) sous forme d'une poudre brune: point de fusion 170-171"C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,48 (1H, s, NH-1), 7,20 (1H, t, J=7,5 Hz, H-5'), 6,97-6,92 (3H, m, H-2', 4' et 6'), 6,62 (1H, s, H-6), 5,49 (2H, s, NH2 3), 2,27 (3H, s, CH3-3'), 1,97 (3H, s, CH3-5). Anal. C13Hl4N203S (C,H,N,S). EXEMPLE 21: Préparation de la 3-amino-4-(3' ,5'-diméthylphényl) thio-quinolein-2(1H)-one (composé 8f). Comme décrit pour le composé 8a à l'exemple 17, on ajoute du chlorure stanneux dihydraté (1,04 g, 4,6 mmoles) à une suspension du composé 7f (0,30 g, 0,9 mmole) dans de l'acétate d'éthyle (10 ml). On chauffe le mélange à 70'C pendant 1 h. Après refroidissement à 0 C, on ajoute 10 ml d'eau glacée et on basifie la solution avec une solution saturée de carbonate de sodium. On élimine le précipité jaune par filtration. On sépare les phases filtrées et on extrait la phase aqueuse avec 3 x 10 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (3 x 10 ml), séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées.On cristallise le solide obtenu dans de l'acétate d'éthyle pour donner le produit 8f (0,14 g, 52,58) sous forme de cristaux verts: point de fusion 235-236 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 10,01 (1H, s, NH-1), 7,72 (1H, d, J = 8Hz, H-8), 7,33-7,09 (3H, m, H-5, 6 et 7), 6,80 (1H, s, H-4'), 6,77 (2H, s, H-2' et 6'), 6,06 (2H, s, NH2), 2,18 (6H, s, CH3-3' et 5'). Anal. C17Hl6N2OS 0,25H2O (C,H,N,S). EXEMPLE 22: Préparation de la 3-amino-5-éthoxyméthyl-4-(3' ,5'- diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 8g): Le composé 7g (150 mg, 0,45 mmole) est dissous dans de l'éthanol absolu (5 ml). Le catalyseur (palladium sur charbon 10%, 50 mg) est additionné et le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène à la température ambiante pendant 24 heures. Le catalyseur est éliminé par filtration et le solvant est évaporé.Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol (1: O à 96/4) pour donner le produit 8g (32 mg, 23%) sous forme de cristaux bruns: point de fusion 149-150 C; RMN-1H (CDCl3):12,27 (1H, S large, NH-1), 6,90 (1H, S, H-6), 6,76 (1H, S, H-4'), 6,73 (2H, S, H-2' et 6'), 4,91 (2H, S, NH2-3), 4,35 (2H, S, CH2O-5), 3,48 (2H, q, J = 7H2, CH3CH2O), 2,22 (6H, S, CH3-3' et 5'), 1,14 (3H, t, J = 7H2, CH3CH2O). Anal. C16H20N2O2S1 (C,H,N,S). EXEMPLE 23: Préparation de la 3-nitro-5-méthyl-4-(3',5'- diméthylphényl)amino-pyridin-2(1H)-one (composé 9). Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6a (0,20 g, 1,1 mmoles) dans 4 ml d'éthanol et 0,2 ml de triéthylamine est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute de la 3,5-diméthylaniline (0,13 ml, 1,1 mmoles). Après 1 h sous agitation au reflux, le mélange est refroidi. On isole le précipité jaune par filtration et on le cristallise dans l'éthanol pour donner le produit 9 (0,23 g, 79%) sous forme de cristaux jaunes: point de fusion 273-275 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,50 (1H, s, NH-1), 8,40 (1H, s, NH-4), 7,33 (1H, s, H-6), 6,75 (1H, s, H-4'), 6,61 (2H, s, H-2' et 6'), 2,23 (6H, s, CH3-3' et 5'), 2,02 (3H, s, CH3-5). Anal. C14Hl5N303 (C,H,N). EXEMPLE 24: Préparation de la 5-méthyl-3-nitro-4-(4',6'diméthylpyridin-2-yl)thiopyridin-2(1H)-one (composé 10a). Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6a (0,14 g, 0,72 mmole) dans 10 ml d'éthanol et 0,26 ml de triéthylamine (1,80 mmoles) est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute de la 2-mercapto-4,6diméthylpyrimidine (0,09 g, 0,67 mmole). Après 3 h sous agitation au reflux, on évapore le solvant. On ajoute 10 ml d'eau et on agite la suspension à la température ambiante pendant 1 h. On isole le solide par filtration et on le sèche sur du P205 sous vide pour donner le produit 10a (0,12 g, 58%) sous forme d'un solide jaune pâle: point de fusion 238-239 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 13,02 (1H, s, NH-1), 7,75 (1H, s, H-6), 7,15 (1H, s, H-5'), 2,36 (3H, s, CH3-4' et 6'), 2,03 (3H, s, CH3-5). Anal. C12Hl2N403S 0,125H20 (C,H,N,S). EXEMPLE 25: Préparation de la 5-méthyl-3-nitro-4-(4'-hydroxy-6'- méthylpyrimidin-2-yl)thiopyridin-2(1H)-one (composé 10b). Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6a (0,50 g, 2,6 mmoles) dans 20 ml d'éthanol et 0,55 ml de triéthylamine (4,0 mmoles) est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute de la 4-hydroxy-2-mercapto-6méthylpyrimidine (0,38 g, 2,7 mmoles). La suspension est agitée à reflux pendant 4h30 et à la température ambiante pendant 15 h. On évapore le solvant et on ajoute 10 ml d'eau. On basifie le mélange avec une solution aqueuse diluée d'ammoniac et on agite pendant 2 h à la température ambiante. On élimine le précipité par filtration. On neutralise la phase aqueuse par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique et on l'extrait avec 3 x 150 ml d'acétate d'éthyle. On concentre la phase organique et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluants un mélange hexane/acétate d'éthyle (1:1 à 0:1) et un mélange acétate d'éthyle/éthanol (95:5 à 9:1) pour donner le produit 10b (0,23 g, 30%) sous forme de cristaux de couleur vert pâle: point de fusion > 350"C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 13,02 (1H, s, NH-1), 7,86 (1H, s, H-6), 6,04 (1H, s, H-5'), 2,22 (3H, s, CH3-6'), 1,90 (3H, s, CH3-5). Anal. C11H10N404S (C,H,N,S). EXEMPLE 26: Préparation de la 5-méthyl-3-nitro-4- (benzimidazol-2- sl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé lOc). Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6a (0,10 g, 0,5 mmole) dans 10 ml d'éthanol et 0,11 ml de triéthylamine (0,8 mmole) est agite jusqu'à homogénéité. On ajoute du 2-mercaptobenzimidazole (0,08 g, 0,5 mmole) et on agite le mélange à reflux pendant 6h30 et à la température ambiante pendant 72 H. On évapore le solvant et on ajoute 10 ml d'eau. On agite la suspension à la température ambiante pendant 3 h. Le solide jaune obtenu est isolé par filtration, lavé à l'eau et séché sur P205 sous vide pour donner le produit 10c (0,11 g, 66%) sous forme de cristaux jaunes: point de fusion 272-275 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 12,93 (1H, s, NH-1), 7,72 (1H,s,H-6), 7,56 (2H,m,H-5' et 8'), 7,257,21 (2H,m,H-6' et 7'), 1,88 (3H,s,CH3-5). Anal. C13H10N4O3S#0,25H2O#0,25C2H5OH (C,H,N). EXEMPLE 27: Préparation de la 5-méthyl-3-nitro-4-(benzoxaol-2- yl)thio-pyridin-2 (lH)-one (composé 10d). Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6a (0,50 g, 2,6 mmoles) dans 20 ml d'éthanol et 0,55 ml de triéthylamine (4,0 mmoles) est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute du 2-mercaptobenzoxazole (0,40 g, 2,6 mmoles) et on agite le mélange à reflux pendant 3 h et à la température ambiante pendant 15 h. On évapore le solvant et on cristallise le résidu dans l'éthanol pour donner le produit 10d (0,22 g, 27%) sous forme d'un solide brun: point de fusion 180-181 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 8,91 (1H, large, NH1), 7,85 (1H, s, H-6), 7,81-7,70 (2H, m, H-5' et 8'), 7,507,39 (2H, m, H-6' et 7'), 2,10 (3H, s, CH3-5). Anal. C13H9N3O4S#0,5C2H5OH (C,H,N,S). EXEMPLE 28: Préparation de la 5-méthyl-3-nitro-4- (benzothiazol-2- yl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 10e). Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6a (0,10 g, 0,5 mmole) dans 10 ml d'éthanol et 10 ml de triéthylamine est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute du 2-mercaptobenzothiazole (0,09 g, 0,5 mmole) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 15 h et à reflux pendant 4 h. On évapore toutes les substances volatiles et on ajoute 10 ml d'eau. On agite la suspension à la température ambiante pendant 1 h.Le solide jaune est isolé par filtration, lave avec de l'eau et séché sur P205 sous vide pour donner le produit 10e (0,10 g, 60%) sous forme de cristaux jaunes: point de fusion 240 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 12,90 (1H, large, NH-1), 8,09 (1H, dd, J1 = 7Hz, J2 = 1Hz, H8'&num;), 7,96 (1H, dd, J1 = 7Hz, J2 = 1Hz, H-5'&num;), 7,88 (1H, s, H-6), 7,56 (1H, td, J1 = 7Hz, J2 = 1Hz, H-7'*), 7,47 (1H, td, J1 = 7Hz, J2 = 1Hz, H-6'*), 2,10 (3H, s, CH3-5). Anal. C13HgN303S2 (C,H,N). EXEMPLE 29: Préparation de la 5-méthvl-3-nitro-4-(thiazolin-2 yl)thio-pyridin-2 (lH)-one (composé 10f). Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6a (0,50 g, 2,6 mmoles) dans 10 ml d'éthanol et 20 ml de triéthylamine est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute de la 2-mercaptothiazoline (0,32 g, 2,6 mmoles) et on agite le mélange à reflux pendant 8 h et à la température ambiante pendant 15 h. On évapore toutes les substances volatiles et on ajoute 20 ml d'eau. On agite la suspension à la température ambiante pendant 48 h. Le solide est isolé par filtration et lavé avec de l'eau.On le purifie par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol (1:0 à 9:1) pour donner le produit 10f (0,05 g, 7%) sous forme de cristaux bruns: point de fusion 177'C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 13,10 (1H, large, NH-1), 7,41 (1H, s, H-6), 4,21 (2H, t, J =8 Hz, H-4'), 3,45 (2H, t, J = 8Hz, H-5'),2,20 (3H, s, CH3-5). Anal. C9H9N3O3S2#0,25C2H5OH (C,H,N). EXEMPLE 30: Préparation de la 5-méthyl-3-nitro-4-(N-méthylimidazol- 2-yl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 10g). Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6a (0,50 g, 2,6 mmoles) dans 20 ml d'éthanol et 0,55 ml de triéthylamine (4,0 mmoles) est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute du 2-mercapto-l-méthylimidazole (0,30 g, 2,6 mmoles) et on agite le mélange à reflux pendant 6 h et à la température ambiante pendant 15 h. On évapore le solvant et on ajoute 15 ml d'eau. On agite la suspension à la température ambiante pendant 1 h.Le solide est isolé par filtration, lavé avec de l'eau et séché sur P2O5 sous vide pour donner le produit 10g (0,60 g, 85%) sous forme de cristaux jaunes: point de fusion 260-265 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 9,45 (1H, s, NH-1), 7,51 (1H, s, H-6), 7,38 (1H, t, J = 1Hz, H-S' *), 7,04 (1H, d, J = 1Hz, H-4' ), 3,61 (3H, s, N-CH3), 1,82 (3H, s, CH3-5). Anal. C10H10N403S (C,H,N,S). EXEMPLE 31: Préparation de la 5-méthyl-3-nitro-4-(2-pyridyl)thio- Pyridin-2(lH)-one (composé 10h). Comme décrit pour le composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 6a (0,10 g, 0,5 mmole) dans 10 ml d'éthanol et 10 ml de triéthylamine est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute de la 2-mercaptopyridine (0,06 g, 0,5 mmole) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 48 h. On évapore le solvant et on ajoute 10 ml d'eau. On agite la suspens ion à la température ambiante pendant 3 h.Le solide est isolé par filtration, lavé avec de l'eau et séché sur P205 sous vide pour donner le produit 10h (0,09 g, 66%) sous forme de cristaux bruns: point de fusion 195-196 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 12,89 (lH,large,NH-l), 8,47-8,44 (1H, m, H-G'), 7,85-7,76 (1H, m, H-4'), 7,73 (1H, s, H-6), 7,41-7,28 (2H, m, H-3' et 5'), 1,93 (3H, s, CH3-5). Anal. C11H9N303S (C,H,N,S). EXEMPLE 32: Préparation de la 3-amino-5-méthyl-4(benzoxazol-2 sl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 11). Comme décrit pour le composé 8a à l'exemple 17, on ajoute du chlorure stanneux dihydraté (420 mg, 1,9 mmoles) à une suspension de composé 10d (110 mg, 0,4 mmole) dans l'acétate d'éthyle (10 mi). On chauffe le mélange à reflux pendant 6 h. Après refroidissement à 0 C, on ajoute 10 ml d'eau glacée et on basifie la solution avec une solution saturée de carbonate de sodium. On sépare les deux phases et on extrait la phase aqueuse avec 3 x 20 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium (3 x 10 ml), séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées. On lave le résidu avec du dichlorométhane pour donner le produit 11 (10 mg, 10%) sous forme d'un solide brun: point de fusion 296297 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,36 (1H, s large, NH-1), 9,98 (1H, s, NH2-3), 9,83 (1H, s, NH2-3), 8,35 (1H, d, J = 7Hz, H-5' ), 6,99 (1H, s, H-6), 6,94-6,82 (3H, m, H-6',7' et 8i*), 2,16 (3H, s, CH3-5). Anal. C13H11N3O2S#H2O(C,H,N). EXEMPLE 33: Préparation de la 3-formamido-5-méthyl-4-(3' 5'diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 12a). On ajoute de l'acide formique (2 ml) à une solution de l'amine 8a (0,10 g, 0,4 mmole) dans du formiate d'éthyle (distillé auparavant sur de l'hydrure de calcium) (8 ml). On chauffe le mélange à reflux pendant 12 h. Après évaporation des substances volatiles, on lave le résidu deux fois avec de l'éthanol et une fois avec de l'acétate d'éthyle. On le purifie par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol (95:5) et à la fin, de l'acétate d'éthyle, pour donner le composé 12a (0,06 g, 58%) sous forme d'une poudre blanche: point de fusion 221222 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,96 (1H, s, NH-1), 8,28 (1H, s, NH-3), 7,23 (1H, s, H-6), 6,88 (1H, s, H-4'), 6,78 (2H, s, H2' et 6'), 2,23 (6H, s, CH3-3' et 5'), 1,85 (3H, s, CH3-5). Anal. C15H16N2O2S (C,H,N,S). EXEMPLE 34: Préparation de la 3-acetamido-5-méthyl-4-(3',5'- diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 12b). On chauffe à reflux pendant 1 h 30 une solution de l'amine 8a (0,10 g, 0,4 mmole) et d'anhydride acétique (0,05 ml, 0,39 mmole) dans l'acide acétique (20 ml). Après évaporation des solvants, on ajoute 10 ml d'eau et on neutralise le mélange à 0eC avec une solution aqueuse diluée d'ammoniac. Après filtration, on lave le résidu avec du cyclohexane (2 x 5 ml). On obtient le produit 12b (0,10 g, 86%) sous forme d'un solide beige clair: point de fusion 138"C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,84 (1H, s, NH-1), 9,41 (1H, s, NH-3), 7,20 (1H, s, H-6), 6,87 (1H, s, H-4'), 6,81 (2H, s, H2' et 6'), 2,22 (6H, s, CH3-3' et 5'), 1,99 (3H, s, CH3-5), 1,81 (3H, s, CH3CO). Anal. C16H18N2O2S#H2O (C,H,N,S). EXEMPLE 35: Préparation de la 5-méthyl-3-propionamido-4-(3' 5'- diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 12c). On ajoute à une solution de l'amine 8a (0,10 g, 0,40 mmole) et de triéthylamine (0,04 ml, 0,38 mmole) dans du dichlorométhane (5 ml), à O"C, du chlorure de propionyle fraîchement distillé (0,04 ml, 0,41 mmole) (le récipient est équipé d'un piège contenant du CaCl2). On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 h. On évapore le solvant, on ajoute de l'eau et on isole le solide par filtration.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol (94:6) et à la fin, de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé 12c (0,10 g, 90%) sous forme d'une poudre blanche: point de fusion 186 188'C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,86 (1H, s, NH-1), 8,60 (1H, s, NH-3), 7,21 (1H, s, H-6), 6,88 (1H, s, H-4'), 6,80 (2H, s, H2' et 6'), 4,04 (2H, q, J = 7Hz, COCH2CH3), 2,22 (6H, s, CH33' et 5'), 1,82 (3H, s, CH3-5), 1,20 (3H, t, J = 7Hz, COCH2CH3). Anal. C17H20N2O2S1,25H2O (C,H,N,S). EXEMPLE 36: Préparation de la 3-heptanamido-5-méthyl-4-(3' ,5'- diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 12d). On chauffe une solution de l'amine 8a (100 mg, 0,38 mmole) et d'anhydride heptanoïque (0,14 g, 0,58 mmole) dans du toluène (4 ml) à 100 C pendant 1 h 30. Après évaporation du toluène, on ajoute 5 ml d'éther diéthylique. Une fois le précipité obtenu, le solvant est éliminé à l'aide d'une pipette. On lave deux fois le solide de cette manière avec de l'éther diéthylique. Après filtration, on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.On obtient le produit 12d (17 mg, 50%) sous forme de microcristaux jaunes: point de fusion 212-213'C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,86 (1H, s, NH-1), 9,34 (1H, s, NH-3), 7,19 (1H, s, H-6), 6,86 (1H, s, H-4'), 6,76 (2H, s, H-2' et 6'), 2,28 (2H, t, J = 7Hz, COCH2), 2,22 (6H, s, CH3-3' et 5'), 1,81 (3H, s, CH3-5), 1,53 (2H, dd, J = 7 Hz, COCH2CH2), 1,28-1,21 (6H, m, (CH2)3), 0,86 (3H, t, J = 6,5 Hz, (CH2)5CH3)- Anal. C21H28N202S (C,H,N,S). EXEMPLE 37: Préparation de la 5-méthyl-3-phénylacétamido-4-(3' ,5'- diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 12e). On ajoute un équivalent molaire de triéthylamine (0,035 ml, 0,25 mmole) à une suspension de l'amine 8a (65 mg, 0,25 mmole) dans du dichlorométhane (5 mi). On ajoute goutte à goutte à ce mélange refroidi dans l'eau glacée, une solution distillée de chlorure de phénylacétyle (39 mg, 0,25 mmole) dans du dichlorométhane (1 mi). Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 h. Après évaporation du solvant, on ajoute 10 ml d'eau. Après filtration, on purifie le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol (95:5).On obtient le composé 12e (53 mg, 56%) sous forme de cristaux verts: point de fusion 200-202 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,88 (1H, s, NH-1), 9,67 (1H, s, NH-3), 7,37-7,21 (5H, m, C6H5), 6,87 (1H, s, H-4'), 6,76 (2H, s, H-2' et 6'), 3,67 (2H, s, CH2), 2,22 (6H, s, CH3-3' et 5'), 1,80 (3H, s, CH3-5). Anal. C22H22N202S (C,H,N). EXEMPLE 38: Préparation de la 5-méthyl-3-N-éthoxycarbamoyl-4- (3' ,5'-diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 12f). On ajoute de la triéthylamine (0,10 g, 0,50 mmole) à une solution de l'amine 8a (0,05 g, 0,20 mmole) dans l'éthanol (2 ml). On ajoute goutte à goutte à ce mélange refroidi dans l'eau glacée, du chloroformiate d'éthyle fraîchement distillé (0,65 g, 6,00 mmoles). Le mélange est agité à la température ambiante pendant 48 h. Après évaporation du solvant, on ajoute 5 ml d'eau.Après filtration, on purifie le solide rouge par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol (98:2) pour donner l'amine récupérée 8a (0,005 g, 10%) et le composé 12f (0,01 g, 26%) sous forme d'un solide blanc: point de fusion 208-210'C; RMN1H (DMSO-d6) 6 11,83 (1H, s, NH-1), 8,60 (1H, s, NH-3), 7,21 (1H, s, H-6), 6,88 (1H, s, H-4'), 6,80 (2H, s, H-2' et 6'), 4,04 (2H, q, J=7Hz, OCH2CH3), 2,22 (6H, s, CH3-3' et 5'), 1,82 (3H, s, CH3-5), 1,19 (3H, t, J=7Hz, OCH2CH3) Anal. C17H20N203S (C,H,N,S). EXEMPLE 39: Préparation de la 3-acétamido-5-éthvl-6-méthyl-4 (3' ,5'-diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 12g). On chauffe à reflux pendant 5h30 une solution de l'amine 8c (0,20 g, 0,7 mmole) et d'anhydride acétique (0,09 ml, 0,9 mmole) dans l'acide acétique (40 mi). Après évaporation des solvants, on ajoute 20 ml d'eau glacée et on neutralise le mélange à OeC avec une solution aqueuse diluée d'ammoniac. Le mélange est agité à température ambiante pendant une nuit. Après filtration, on lave le résidu avec du cyclohexane (2 x 10 ml). On obtient le produit 12g (0,17 g, 74%) sous forme d'un solide brun clair: point de fusion 238239 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 11,90 (1H, s large, NH-1), 9,18 (1H, s large, NH-3), 6,83 (1H, s, H-4'), 6,77 (2H, s, H-2' et 6'), 2,22 (9H, s, CH3-5, 3' et 5'), 1,87 (3H, s, CH3CO), 0,85 (3H, t, J=7Hz, CH3CH2).Le signal de CH3CH2 et le signal du DMSO se chevauchent. Anal. C18H22N202S'O,45H2O (C,H,N,S). EXEMPLE 40: Préparation de la 4-chloro-5-éthyl-6-méthyl-3- carbéthoxy-pyridin-2(îH)-one (composé 15). Comme pour le procédé décrit pour l'obtention du composé 6a décrit par Nguyen et al. (1992, précédemment cités), on ajoute de l'oxychlorure de phosphore (5,4 ml, 56,8 mmoles) à une solution du composé 14 (3,00 g, 13,3 mmoles) et de chlorure de benzyltriéthylammonium (12,12 g, 53,2 mmoles) dans de l'acétonitrile (60 ml). Le mélange obtenu est chauffé à reflux pendant 6 h pour donner une solution rouge. Après évaporation du solvant, on ajoute 20 ml d'eau glacée et on agite le mélange à 0 C pendant 4 h.Le précipité est recueilli, lavé avec du cyclohexane (2 x 4 ml) et cristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner le composé 15 (2,3 g, 71%) sous forme de cristaux blancs: point de fusion 167 C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 12,24 (1H, s, NH-1), 4,28 (2H, q, j=7Hz, COOCH2CH3), 2,31 (3H, s, CH3-6), 1,29 (3H, t, j=7Hz, COOCH2CH3), 1,06 (3H, t, j=7Hz, CH2CH3), le signal de CH2CH3 et le signal de DMSO se chevauchent. Anal. C11H14N03Cl (C,H,N,C1). EXEMPLE 41: Préparation de la 5-éthyl-6-méthyl-3-carbéthoxy-4- (3' ,5'-diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 16). Comme pour le procédé décrit pour l'obtention du composé 7a à l'exemple 10, un mélange du composé 15 (1,00 g, 4,1 mmoles) dans 10 ml d'éthanol et 1 ml de triéthylamine est agité jusqu'à homogénéité. On ajoute du 3,5-diméthylthiophénol (0,61 ml, 4,5 moles). Après 12 h à reflux, on isole le précipité blanc par filtration et on le cristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient le produit 16 (1,05 g, 82%) sous forme de cristaux blancs: point de fusion 202"C; RMN-1H (DMSO-d6) 6 12,17 (1H, s, NH-1), 7,22 (1H, s, H-4'), 6,92 (1H, s, H-2' et 6'), 4,09 (2H, q, J=7Hz, COOCH2CH3), 2,45 (2H, q, J=7Hz, CH2CH3), 2,27 (3H, s, CH3-6), 2,25 (6H, s, CH3-3' et 5'), 1,15 (3H, t, J=7Hz, COOCH2CH3), 0,85 (3H, t, J=7Hz,CH2CH3). Anal. C19H23NO3S (C,H,N,S). EXEMPLE 42: Préparation de la 5-éthyl-6-méthyl-4-(3',5'- diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (composé 17). On dissout le composé 16 (120 mg, 0,34 mmole) dans 6 ml de mélange tétrahydrofurane/H2O/HCl à 37% (18:3:4).On agite le mélange à 75 C pendant 10 jours. On évapore le tétrahydrofurane et on ajoute 5 ml d'eau. On agite le mélange et on élimine l'eau. On cristallise le résidu dans l'éthanol (25 ml) pour donner le produit 17 (50 mg, 59%) sous forme de paillettes incolores: point de fusion 277-278'C; RMN-1H (DMSOd6) 6 11,26 (1H, s, NH-1), 7,22 (3H, s, H-2', 4' et 6'), 5,25 (1H, s, H-3), 2,36 (6H, s, CH3-3' et 5'), 2,21 (3H, s, CH3-6), 1,13 (3H, t, J= 7,5 Hz, CH2CH3). Le signal de CH2CH3 et le signal du DMSO se chevauchent.Anal. C16HlgNOS 0,25H2O (C,H,N,S) EXEMPLE 43: Activité bioloqique des composés selon l'invention. 1 ) Matériel et méthodes. Evaluation de l'activité antivirale des composés On a évalué les effets des composés sur la réplication du VIH-1 (voir tableau 2), sur des cellules CEM-SS (une lignée cellulaire du lignage lymphocytique) fortement infectées par VIH-1 LAI comme décrit par Moog et al. (Antiviral Research (1994), 24, 275-288). Les CEM-SS et le VIH-1 résistant à la Névirapine (N119) portant une mutation ponctuelle au niveau du codon 181 de la TI, ont été fournis respectivement par P. NARA et D. RICHMAN par l'intermédiaire du AIDS Research and Reference Reagent Program, Division of AIDS, NIAID, NIH (USA) (Références catalogue : N 776 et n 1392). On a mesuré la production de virus en quantifiant l'activité de transcriptase inverse associée aux particules virales libérées dans le surnageant de culture. Brièvement, on a infecté les cellules avec 100 TCID50 pendant 30 mn; après adsorption du virus, les particules non liées ont été éliminées par deux lavages et les cellules ont été cultivées en présence de différentes concentrations des composés testés pendant 5 jours avant la détermination de la production virale. La concentration inhibitrice à 50% de la multiplication virale (IC50) provient du tracé informatisé de l'effet médian des résultats de dose-effet (Chou et al. Elsevier Science Publishers, Cambridge, U.K. (1985), 19-28). Dans des expériences parallèles, on a mesuré la cytotoxicité des molécules sur des cellules non infectées, après une incubation de 5 jours en présence de ces molécules, en utilisant un dosage colorimétrique (épreuve au MTT) basé sur la capacité des déshydrogénases mitochondriales des cellules vivantes à réduire le bromure de 3-(4,5 diméthyithiazoi-2-yi)-2,5-diphényltétrazoiium en formazan (Mosmann, et al. J. Immunol. Methods (1983), 65, 55-63). La concentration cytotoxique à 50% (CC50) est la concentration à laquelle la DO540 a été réduite de moitié et est calculée en utilisant le programme mentionné ci-dessus. Expression et purification de 1'enzyme TI du VIH-1 recombinant On a utilisé des cellules de levure, transformées avec le vecteur pAB 24/TI-4 pour purifier l'enzyme TI du VIH-1 recombinante comme décrit par Sallafranque-Andreola et al.(1989) Eur. J. Biochem. 184,364-374. Le système pour l'expression de la TI du VIH-2 dans E.coli (B. Müller et al. (1991) J. Biol. Chem. 266, 1470914713) a été offert par Dr. R. Goody. La TI du VIH-2 a été purifiée comme la TI du VIH-1. Dosaqes de transcriptase inverse On a effectué l'incubation à 37 C pendant 10 mn en présence de différentes matrices-amorces. a) Poly C-oligo dG: le mélange réactionnel contenait un volume final de 0,05 ml, Tris-HCl 50 mM pH 8,0, MgCi2 5 mM, dithiothreitol 4 mM, 0,48 A260/ml de poly C-oligo dG (5:1), 1,0 Ci de [3H]dGTP (28 Ci/mmole), dGTP 2 M, KCl 80 mM, 1 pg de sérum-albumine bovine et TI 20-50 nM. b) Poly A-oligo dT: les mêmes conditions que dans a), sauf que l'on a utilisé 0,48 A260/ml de poly A-oligo dT (5:1), 0,5 pCi de [3H]dTTP (46 Ci/mmole), dTTP 20 M, On a arrêté les réactions en ajoutant à froid 1 ml d'acide trichloroacétique à 10% plus du pyrophosphate de sodium 0,1 M. Les précipités ont été filtrés à travers des membranes de nitrocellulose, lavés avec de l'acide trichloroacétique à 2%, séchés et comptés dans un mélange de scintillation PPO/POPOP/toluène. Transcription inverse Le plasmide pmCG6 contenant le fragment nucléotidique 1-4005 du VIH-1 (pmal) dans psP64, sous le contrôle du promoteur du bacteriophage T7 a été offert par Dr. J.L. Darlix. On a utilisé une souche de E. coli HB 101 (1035) recA pour l'amplification du plasmide. Après digestion de ce clone avec Hinc II et transcription in vitro en utilisant de L'ART polymérise de T7, on a obtenu des ARN à partir de la position +50 de la séquence pmal. On a effectué la transcription in vitro et la transcription inverse de la manière décrite par B. Bordier et al. (1992) Nucleic Acids Res. 20, 5999-6006. Expériences d'inhibition On a dissous tous les composés dans du diméthylsulfoxyde (DMSO). On a préparé les témoins en présence de la même concentration finale de DMSO. IC50 est la concentration nécessaire pour inhiber l'activité de la TI du VIH-1 recombinante à 50%. 2 ) Résultats Inhibition de la multiplication du VIH-1 On a étudié trente deux composés selon l'invention pour leur activité biologique anti-VIH-l. Plusieurs molécules ont présenté des propriétés antivirales importantes (voir Tableau 2). Parmi les meilleurs inhibiteurs présentant un indice de sélectivité supérieur à 20, plusieurs ont été testés sur une souche résistante à la Névirapine (voir Tableau 3). Il s'est avéré que le composé 7c conserve une bonne activité anti-VIH-1 avec une IC50 de 260 nM sur cette souche résistante. Inhibition de la transcriptase inverse On a testé les composés qui se sont révélés actifs contre le VIH-1 en culture cellulaire, sur une TI de VIH-1 recombinante. La concentration inhibant 50% de l'activité de TI (IC50) pour chaque composé est donnée dans le Tableau 4. Les composés 7c et 8c sont les meilleurs inhibiteurs avec des IC50, respectivement de 30 nM et 15 nM. Un dérivé de HEPT, la l-benzyloxyméthyl-6-(phénylthio)thymine ou BPT (Baba et al.,Proc. Natal. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 2356-2360) testé dans les mêmes conditions et utilisé comme composé de référence d'inhibiteurs non nucléosidiques a donné une valeur d'IC50 de 400 nM. Des études complémentaires ont été entreprises pour élucider la nature de l'inhibition. Ces études ont été effectuées principalement avec les composés 7c et 8c. On a déterminé l'inhibition de TI en utilisant des couples matrices-amorces différents. Il est connu que les inhibiteurs non nucléosidiques de TI présentent différents niveaux d'inhibition selon la matrice-amorce utilisée pour mesurer l'activité de TI (De Clercq et al. (1993) Medicinal Research Reviews, 13, 229-258). Les courbes de dose-réponse pour le composé 7c en présence de deux matrices-amorces différentes sont représentées à la figure 9. On a obtenu une meilleure inhibition en présence de poly C-oligo dG par rapport à poly A-oligo dT. Le composé 8c a donné le même résultat. On a également obtenu une forte inhibition en utilisant l'ARN du VIH-1 comme matrice naturelle (Figure 10). Tous les inhibiteurs non nucléosides identifiés jusqu'à présent sont specifiques du VIH-1 et n'inhibent pas la TI du VIH-2. On a testé les composés 7c et 8c avec les deux TI. Comme le montre la figure 9, à des concentrations où la TI du VIH-1 est bien inhibée, l'activité de la TI du VIH-2 n'est pas affectée. Ce comportement discriminatoire envers la TI du VIH1 par rapport à la TI du VIH-2 est une propriété courante des inhibiteurs non nucléosidiques. Des analyses de cinétique enzymatique montrent que l'inhibition de la TI du VIH-1 par les composés 7c (ou 8c) est non competitive en ce qui concerne le substrat dGTP en présence du couple matrice-amorce poly C-oligo dG (Figure 12). Lorsqu'on utilise poly A-oligo dT comme couple matrice-amorce, on obtient une inhibition de type compétitif (Figure 13). TABLEAU 1: Analyses élémentaires des composés selon l'invention Composé % Calculé % mesuré c H N S C H N S 4c 62.74 7.19 9.15 62.62 7.23 9.14 5b 44.57 5.54 14.85 44.83 4.25 14.69 5c 48.48 5.09 14.14 32.29 48.89 4.67 14.29 5g 52.44 2.93 13.59 52.45 2.94 13.56 7a 57.04 4.92 9.50 10.85 57.22 5.10 9.57 10.60 7b 59.17 5.26 9.20 10.58 58.96 5.51 9.26 10.51 7c 60.34 5.66 S.S0 10.08 60.0S 5.77 S.S3 10.00 7d 54.38 3.85 10.63 12.34 54.49 3.88 10.63 12.10 7e 55.60 4.49 9.98 11.42 55.88 4.53 10.03 11.70 7f 62.56 4.32 8.58 9.82 62.58 4.44 8.42 9.83 7 g 57.48 5.39 8.38 9.58 57.29 5.11 8.31 9.55 8a 64.59 6.20 10.76 12.31 64.40 6.11 10.68 12.15 8b 64.60 6.69 10.04 11.50 64.53 6.59 10.38 11.41 8c 66.62 6.94 9.72 11.12 66.37 6.77 9.65 10.81 8e 62.27 5.79 11.18 12.77 62.63 5.55 11.03 12.52 8f 67.86 5.53 9.31 10.66 67.86 5.50 9.24 10.61 8 g 63.13 6.62 9.20 10.53 63.31 6.68 9.09 10.46 9 61.54 5.49 15.38 61.82 5.51 15.53 10a 48.93 4.19 19.02 10.89 49.17 4.45 18.72 10.78 10b 44.89 3.43 19.04 10.90 45.06 3.52 18.89 10.62 10c 50.94 3.S0 17.60 50.99 3.99 17.S3 10d 51.53 3.71 12.88 9.S3 51.31 3.91 13.17 9.86 10c $48.89 2.84 13.16 48.64 TABLEAU 1 (suite) Analyses élémentaires des composés selon l'invention Composé % Calculé % mesuré C H N S Cl C H N S Cl 10f 40.34 3.74 14.86 40.63 3.43 15.16 lOg 45.11 3.79 21.04 12.04 45.36 4.02 20.89 11.87 10h 50.18 3.45 15.96 12.18 50.01 3.74 15.68 11-.94 11 53.60 4.46 14.43 53.82 4.19 14.18 12a 62.46 5.55 9.71 11.12 62.19 5.49 9.62 10.91 12b 59.99 6.24 8.74 9.99 59.65 6.05 8.62 9.87 12c 60.27 6.65 8.27 9.45 60.56 6.55 823 9.25 12d 67.71 7.58 7.52 8.60 67.57 7.68 7.27 8.46 12e 69.87 5.86 7.40 8.44 70.04 5.77 7.38 8.59 12f 61.45 6.02 8.43 9.64 61.35 6.06 8.13 9.51 12g 63.86 6.82 8.27 9.47 63.69 6.58 8.28 9.60 13 61.12 9.62 S.91 20.35 61.12 9.46 8.75 20.75 14 58.66 6.71 6.22 58.47 6.51 6.36 15 54.21 5.75 5.75 14.58 54.46 5.67 5.57 14.77 16 66.09 6.67 4.06 9.27 65.81 6.63 3.93 9.24 17 69.19 7.03 5.04 11.53 69.58 7.19 5.05 11.41 TABLEAU 2 Activité anti-VIH-l des composés selon l'invention Composé IC50(nM) CC50(nM) SI AZT 3 3 > 100000 > 33333 7a | 120 > 10000 > 83 7b | =90 > 10000 > 111 7c | =6 > 10000 > 1666 7d > 10000 > 10000 7e $2800 > 10000 > 3 7f 3800 > 100000 > 26 7g 5 > 10000 > 2000 8# 10 > 10000 > 1000 8b 10 > 10000 > 1000 8c 14 > 10000 > 714 8e 1400 78000 > 55 8f 250 > 9000 > 36 3g 20 > 10000 > 500 9 45000 > 100000 > 2 10a 17500 19500 > 1 10b > 100000 > 100000 10c 43500 54500 > 1 10d 5500 16000 > 2 10e 14500 13500 10f 17000 21500 > 1 10g 56000 68500 > 1 10h 18000 985CO > 1 11 8000 7500 12a 6600 > 100000 > 15 12b 67 > 100000 > 1492 12c 41400 > 100000 > 2 12d > 10000 > 10000 12e > 10000 > 10000 12f 7500 > 100C00 > 13 12g 50 > 80000 > 1600 16 | 3 > 10000 > . 3333 17 | 500 > 10000 > 20 TABLEAU 3 Activité anti-VIH-l des composés selon l'invention à l'encontre d'une souche résistante à la Névirapine composé IC50(nM) CC50(nM) SI TIBO R52913 > 10000 > 10000 7a > 10000 > 10000 7b 6700 > 10000 > 1 7c 260 > 10000 > 38 7f > 10000 > 10000 8a > 10000 > 10000 8b 6700 > 10000 > 1 Sc 2100 > 10000 > 4 8e 41500 78000 > 1 8f 6600 8200 > 1.5 12b > 100000 > 100000| - 12g 4300 > 100000 > 23 16 | 2200 > 10000 > 4.5 * TIBO R 82913: 4,5,6,7-tétrahydro-5-méthyl-imidazo[4,5,1- jk][l,4-]-benzodiazepin-2(1H)-one. TABLEAU 4 Inhibition de la transcriptase inverse du VIH-1 Composé IC50(nM) HEPT # > 6000 BPT #e s 400 7n > 10000 7c 30 7e > 10000 Sa 100 8c 15 Se > 4000 12b > 4000 12c > 4000 1G 600 17 400 * HEPT = 1-[(2-hydroxyéthoxyméthyl]-6-(phénylthio)-thymine ** BPT = 1-benzyloxyméthyl-6-(phénylthio)thymine. REVENDICATIONS 1. Composés de formule (3): dans laquelle: - X représente S ou NRo, Ro pouvant représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1 à C6, - R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe aliphatique ou un groupe alkyloxyalkyle dans lequel les chaînes alkyle sont en C1 à C4, ou forment ensemble un cycle aromatique; - R3 représente * un atome d'hydrogène, ou * un groupe NHR5 dans lequel R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe COR6 dans lequel R6 est un groupe aliphatique ou aromatique, ou * un groupe NO2 ou * un groupe COOR7 dans lequel R7 est un groupe aliphatique, - R4 représente un groupe phényle, pyrimidine, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, thiazoline, imidazole ou pyridine, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes aliphatiques et/ou par un ou plusieurs groupes hydroxy. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que X représente S. 3. Composés selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisés en ce que R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C4 ou un groupe alkyloxyméthyle. 4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R3 est un groupement NH2, NHCOCH3, NO2 ou COOC2H5. 5. Composés selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisés en ce que R4 est un groupe phényle substitué par deux groupes méthyle. 6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que les deux groupes méthyle sont positionnés en méta du groupe phényle. 7. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il est la 5-éthyl-6-méthyl-3-carbéthoxy 4-(3',5'-diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)one. 8. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est la 5-éthyl-6-méthyl-3-nitro-4 (3',5'-diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one. 9. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est la 3-amino-5-éthyl-6-méthyl-4 (3',5'-diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one. 10. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il est la 3-amino-5-méthyl-4-(3',5' diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one. 11. Composé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est la 3-amino-5-éthyl-4-(3',5' diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one. 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il est la 3-amino-5-éthoxyméthyl-4- (3',5'-diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (formule 8g). 13. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que la 5-éthoxyméthyl-3-nitro-4-(3',5'- diméthylphényl)thio-pyridin-2(1H)-one (formule 7g). 14. Procédé de fabrication de composés selon l'une des revendications 2 à 6 dans lesquels R3 représente NO2, caractérisé en ce que l'on fait réagir une chloronitropyridinone de formule (6) suivante: avec un thio phénol, ou un dérivé mercapto d'un hétérocycle, éventuellement substitué de formule R4SH. 15. Procédé de fabrication de composés selon l'une des revendications 2 à 6 dans lequel R3 représente NH2 caractérisé en ce que l'on réduit en présence de chlorure stanneux hydraté ou par hydrogénation catalytique une nitropyridinone obtenue selon la revendication 14. 16. Procédé de fabrication de composés selon la revendication 1 dans lequel X représente NRo, R3 représente NO2 et R4 est un groupe phényle éventuellement substitué, caractérisé en ce que l'on fait réagir une chloronitropyridinone de formule (6) suivante: avec une aniline eventuellement substituee de tormule R4NHRo. 17. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2, dans lequel R3 représente NHCOR6 et R4 représente un groupement phényle éventuellement substitué, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé obtenu selon la revendication 15 en présence d'un composé de formule (R6- CO)2O ou R6COZ, dans lequel Z est un radical susceptible de se libérer et de permettre la formation d'une liaison amide. 18. Procédé de fabrication d'un composé selon la revendication 2 dans lequel R3 représente un groupe COOR7 et R4 représente un groupe phényle éventuellement substitué, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4-chloropyridinone de formule (15) suivante: avec un thio phénol éventuellement substitué. 19. Procédé selon la revendication 18 caractérisé en ce que la 4-chloropyridinone est obtenue par réaction de l'hydroxypyridinone de formule (14) suivante en présence de POC13. 20. Procédé selon l'une des revendications 14 et 16, caractérisé en ce que la chloronitropyridinone de formule (6) est obtenue par traitement de la nitropyridinone correspondante par POCl3. 21. Composé caractérisé en ce qu'il présente la formule (6) suivante, dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment des groupes éthyle ou méthyle. 22. Composé caractérisé en ce qu'il présente la formule (18) suivante, dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment des groupes éthyle ou méthyle 23. Composition pnarmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'un composé selon l'une des revendications 1 à 13 ou obtenu par un procédé selon l'une des revendications 14 à 20 en mélange avec des excipients compatibles. 24. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une des revendications 1 à 13 ou obtenu par un procédé selon l'une des revendications 14 à 20. 25. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 13 ou obtenu par un procédé selon l'une des revendications 14 à 20 pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des maladies liées aux VIH