FR 2731618 A1 19960920 FR 9502910 A 19950314 La présente invention concerne l'utilisation des dérivés de -[4- (azolybutyl) piperazinyl (méthyl)]benzimidazole et analogues, ainsi que de Icurs sels physiologiquement acceptables, pour la fabrication de médicaments ophtalmiques d'usage topique, destinés au traitement de la conjonctivite allergique et d'autres maladies relatives. Les composés auxquels se rapporte la présente invention ont été décrits dans les démarches de brevets européens EP 468884 et EP 507696 comme antihistaminique. Nous avons maintenant découvert que les dérivés de 2 - 4- (azolylbul)piperazinyl(méthyl)jbenzimidazole et analogues sont utiles pour Ic traitement de la conjonctivite allergique et d'autres maladies relatives. En particulier les composés objet de la présente invention sont destinés à des traitements ophtalmiques d'usage topique, préventifs ou curatifs chez les mammifères, I'homme inclus. Les composés préconisés dans le cadre de la présente invention rependent à la formule générale I (I) dans laquelle n peut avoir les valeurs 0 ou 1, m peut avoir les valeurs 2 ou 3, et Het représente un radical hétéroaromatique de formule dans laquelle X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique, et ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés identifiés par les exemples 1 à 19 sont obtenus par les procédures décrites dans les demandes de brevets européens EP 468884 et EP 507696, et les données pour leur identification sont exposées dans les tableaux 1 et 2. Les exemples illustrent les propriétés de quelques dérivés entrant dans le cadrc dc la présente invention. Les symptômes et la conjonctivite allergique, relativement commune, sont le picotement et le rougissement des yeux, yeux humides et larmoyants, paupières boursouflées et oedème de la conjonctive. La thérapie conventionnelle consiste principalement en l'utilisation topique de cromoglicate sodique, de vasoconstricteurs topiques associées avec des antihistaminiques, et dans les cas sévères en l'utilisation de corticostéroides topiques. Cependant, l'efficacité de ces traitements est m(sléréc. Les effets secondaires et le besoin d'une administration fréquente de ces thérapies mènent à la recherche d'autres alternatives plus satisfaisantes (Dechat, K.L. ct Goa, K.L. "Levocabastine. A review of its pharmacological properties and ther;pcutic potential as a topical antihistamine in allergic rhinitis and conjunctivitis", I)rr!ps. 1991, 41,202-224). Nous avons maintenant découvert que les dérivés de 2-I 4- (azolylbutyl)piperazinyl (méthyl)]benzlmldazole montrent une puissante activité antiallergique oculaire avec une durée d'action exceptionnellement longuc. D'une manière avantageuse, Het représente un radical pyroxyle (X, Y, Z et W sont différents d'un atome d'azote), un radical pyrazolyle (X = N, Y, Z et W sont différents d'un atome d'azote), un radical imidozolyle (Y = N, X, Z et W sont différents d'un atome d'azote) et un radical triazolwle (X = Z = N, Y et W sont différents d'un atome d'azote). Les atomes d'halogène sont de préférence sélectionnés parmi le chlore et le brome. La présente invention concerne donc une composition ophtalmique topique comprenant au moins un composé de formule générale I, telle que définie ci-dessus, associé à un véhicule ophtalmiquement acceptable. Contrairement aux autres formulations orales ou injectables décrites dans l'état de la technique, les compositions ophtalmiques topiques répondent à des caractéristiques techniques spécifiques liées à leur application au niveau de l'oeil, avec l'emploi de véhicules ophtalmiquement acceptables qui évitent de provoquer diverses réactions néfastes au traitement ophtalmique, comme par exemple la fermeture des paupières, le larmoiement, les réactions douloureuses ou encore une rougeur de la conjontive. En particulier, les excipients doivent être sélectionnés de manière que la composition ophtalmique ne déclenche pas un larmoiement qui entrainerait instantanément le principe actif. Les excipients ophtalmiquement acceptables sont bien connus de l'homme du métier, qui saura les sélectionner en fonction de la formulation qu'il choisira. D'une manière avantageuse, les compositions ophtalmiques sclon l'invention se présentent sous la forme de collyres, de pommades ophtalmiques, de gels ou d'inserts ophtalmiques. La présente invention concerne également l'utilisation des composes de formule générale I ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la conjonctivite allergique et d'autres maladies relatives chez les mammifères, l'homme inclus. TABLEAU 1 S Ex n m Y X Z W e IR (cm- ) n I film (KBr) 1693, 1 1 2 N CH CH CH * 1618,1470,1362, 868 2937, 2808, 1465, 2 1 2 N CH CBr CH 1117, 952, 747 (KBr) 2975, 2881, 3 0 2 N CH CBr CH * 1706, 1619, 1475, 1356, 862, 744, 650 2938, 2812, 1463, 4 1 2 CH N CH CH 1132, 749, 665 2940, 2813, 1673, 5 1 2 N CH N CH 1463, 1332, 1136, 1011, 749 3600-2800, 1662, 6 1 2 N CH C-SO3H CH - 1464, 1220, 1183, 1129, 1052, 670 3600-3200, 2931, 7 1 2 N CH C-CO2H CH - 1706, 1462, 1119, 756 2838, 2825, 1512, 8 1 2 N CH CH CH - 1462, 1125, 913, 731 - 2970, 1643, 1463, 9 1 2 CH CH CH CH 1416, 1332, 1120, 749 3360-3150, 2944, 10 0 2 N CH C-CO2H CH - 1700, 1525, 1469, 1412, 1125, 750 1715, 1960, 1470, 11 1 2 N CH C-CO2Et CH - 1225, 1120, 1040, 750 (KBr) 1715m 1220, 12 0 2 N CH C-CO2Et CH - 1125, 760 2940, 2810, 1463, 13 1 2 CH N CCl CCl - 1254, 749, 666 2938, 2869, 1464, 14 1 3 N CH CH CH - 1119, 748, 619 2936, 2870, 1463, 15 1 3 CH CH CH CH 1120, 745, 725 2937, 1464, 1408, 16 1 3 CMe N CCl CCl 1246, 1120, 746 (KBr) 3000, 2890, 17 0 3 N CH CH CH * 1619, 1579, 1470, 1358 3600-3150, 1571, 18 0 3 N CH C-CO2H CH 1432, 670 1715, 1565, 1465, 19 0 3 N CH C-CO2Et CH - 1120, 1040, 750 *dimaléate TABLEAU 2 Exemple 1H-RMN # (CDCl3) 1,01 (t, 3H); 1,57 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,70 (m, 4H); 3,08 (t, 2H); 3,20 (m, 4H); 3,37 (q, 2H); 3,71 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,14 (t, 2H); 4,51 (t, 2H); 6,15 (s, 4H); 6,23 (m, 1H); 7,26 (m, 2H); 7,43 (d, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,71 (d, 1H) (DMSO-d6) 1,12 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,45 (m, 10H); 3,41 (q, 2H); 2 3,81 (m, 4H); 4,08 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 7,33 (m, 5H); 7,69 (m, 1H) 1,13 (t, 3H); 1,60 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,76 (m, 4H); 3 3,44 (m, 6H); 3,81 (t, 2H); 4,12 (dt, 4H); 7,12-7,61 (m, 6H) 1,12 (t, 3H); 1,70 (m, 4H); 2,35 (m, 10H); 3,40 (q, 2H); 3,75 (m, 6H); 4,35 (t, 2H); 6,9 (s, 1H); 7,0 (s, 1H); 7,18-7,45 (m, 4H); 7,7 (m, 1H) 1,13 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,45 (m, 10H); 3,42 (q, 2H); 5 3,76 (t, 2H); 3,88 (s, 2H); 4,20 (t, 2H); 4,25 (t, 2H); 7,30 (m, 3H); 7,71 (m, 1H); 7,49 (s, 1H); 8,06 (s, 1H) 1,0 (t, 3H); 2,11 (m, 4H); 3,67 (m, 16H); 4,37 (t, 2H); 4,65 (t, 2H); 6 7,7 (m, 6H) (DMSO-d6) 1,10 (t, 3H); 1,58 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,68 (m, 10H); 3,38 (q, 2H); 7 3,73 (t, 2H); 3,89 (s, 2H); 4,15 (t, 2H); 4,48 (t, 2H); 7,27 (m, 3H); 7,84 (m, 3H) 1,12 (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,45 (m, 10H); 3,41 (q, 2H); 8 3,75 (t, 2H); 3,87 (s, 2H); 4,14 (t, 2H); 4,50 (t, 2H); 6,22 (m, 1H); 7,19-7,47 (m, 6H) 1,1 (t, 3H); 1,70 (m, 4H); 2,69 (m, 10H); 3,40 (q, 2H); 3,55-3,90 (m, 6H); 4,46 (t, 2H); 6,12 (m, 2H); 6,62 (m, 2H); 7,1-7,7 (m, 4H) 1,14 (t, 3H); 1,59 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,4-2,8 (m, 6H); 3,3-3,6 (m, 6H); 3,83 (t, 2H); 4,17 (dt, 4H) Exemple # 1H-RMN # (CDCl3) 1,12 (5 3H); 1,45 (m, 5H); 1,90 (m, 2H); 2,44 (m, 10H); 3,41 (q, 2H); 11 3,60-3,86 (m, 4H); 4,04,3 (m, 4H); 4,50 (t, 2H); 7,28 (m, 3H); 7,75 (m, 1H); 7,8 (s, 2H) 1,1 (t, 3H); 1,3 (t, 3H); 1,8 (m, 4H); 2,15-2,7 (m, 6H); 3,25 (m, 6H); 12 3,7 (t, 2H); 3,84,3 (m, 6H); 7,2 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); 7,8 (s, 2H) 1,12 (t, 3H); 1,55 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,1-2,6 (m, 10H); 13 3,41 (q, 2H); 3,86 (m, 6H); 4,49 (t, 2H); 7,29 (m, 4H); 7,75 (m, 1H) 1,11 (t, 3H); 1,41 (m, 2H); 1,79 (m, 4H); 2,37-2,74 (m, 10H); 14 3,39 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,96 (s, 2H); 4,12 (t, 2H); 4,55 (t, 2H); 6,22 (é, 1H); 7,2-7,47 (m, 5H); 7,68 (m, 1H) 1,11 (t, 3H); 1,47 (m, 2H); 1,82 (m, 4H); 2,48 (5, 2H); 2,73 (m, 8H); 15 3,39 (q, 2H); 3,75 (t, 2H); 3,87 (t, 2H); 3,97 (s, 2H); 4,53 (t, 2H); # 6,11 (m, 2H); 6,63 (m, 2H); 7,25 (m, 3H); 7,67 (m, 1H) 1,11 (t, 3H); 1,5-1,9 (m, 6H); 2,36 (s, 3H); 2,5-2,9 (m, 10H); 16 3,39 (q, 2H); 3,7-3,9 (dt, 4H); 3,99 (s, 2H); 4,54 (t, 2H); 7,26 (m, 3H); 7,68 (m, 1H) 1,13 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,95 (m, 4H); 2.52 (t, 2H); 2,79 (m, 4H); 17 3.34-3,81 (m, 8H); 4,05-4,19 (dt, 4H); 6.20 (m, 1H); 7,0-7.5 (m, 6H) 0,93 (t, 3H); 1,3-2,0 (m. 6H); 2,6 (m, 2H); 2,95 (m. 4H); 3,17-3,62 18 (m, 8H); 4,11 (m, 4H); 7,1 (m, 3H); 7,4 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,97 (s, 1H) (D2O) 1,13 (t, 3H); 1,33 (t, 3H); 1,93 (m, 6H); 2,6 (t, 2H); 2,8 (m, 4H); 19 3,35-3,82 (m, 8H); 4,079,4 (m, 6H); 7.1-7,25 (m, 3H); 7,5 (m, 1H); # 7,85 (s, 2H) Etude du traitement topique de la conjonctivite allergique l'effet topique antihistaminique oculaire des produits objet de la présente invention a été évalué à travers un modèle de perméabilité microvasculaire dans la conjonctive de cobaye, induite par l'histamine. Dans ce modèle animal d'activité antiallergique oculaire, on mesure la puissance, la dose efficace cinquante et la durée d'action. Perméabilité microvasculaire chez la conionctive de cobaye induite par l'histamine (extravassation du colorant bleu d'Evans) Des cobayes mâles VAF Dunkin/Hartley (6 par groupe) sont injectés par voie intraveineuse, à travers la veine marginale de l'oreille, avec 1,0 ml dc bleu d'Evans (1,0 mg/ml). Environ 15 minutes après l'injection du colorant, on appliquc topiquement 20 il de la concentration appropriée du composé de l'exemple 1 ou du véhicule dans un oeil de chacun des animaux.Après 2 minutes, 30 minutes et 6 heures de l'application topique, les cobayes sont anesthésiés et on leur adminitre par voie subeonjonctive l'histamine (300 ng/lOyl). Trente minutes plus tard les animaux sont sacrifiés par inhalation de CO2 et on mesure la surface d'extravassation du bleu d'Evans. La surface du colorant bleu est multipliée par l'intensité de couleur graduée de 1 à 6, pour produire une valeur de perméabilité pour chaque animal (Yauni et al., Iizt. Arch. Allergy Isnznlolol., 1993, 101, 102-106).Les valeurs obtenues par les groupes traités sont alors comparées avec celles obtenues avec le groupe traité avec le véhicule en utilisant le test "t" de Dunnett (Dunnett C.W. "A multiple comparison procedure for comparing treatments with a control", J. Atn. Stat. Assoc. 1955, 50, 1096 1191). Le composé de l'exemple 1 inhibe de façon significative et dosedépendante la perméablilité vasculaire induite par l'histamine dans la conjonctive de cobaye après une adminstration topique oculaire. Cette inhibition s'observe dans un rang de concentrations de 0,1% à 0,0001% poids/volume. Les données obtenues sont présentées dans le tableau 3. La DE-50, définie comme la concentration de composé qui produit le 50% d'inhibition de la perméabilité vasculaire en comparaison avec les valeurs du groupe contrôle, a été de 0,0024 p/v à 2 minutes, 0,00035 p/v à 30 minutes et 0,00043 p/v à 8 heures.Ces résultats (Tableau 3) démontrent une puissante activité antihistaminique accompagnée d'un durée d'action exceptionnellement longue. TABLEAU 3 Taux de perméabilité (X # E.T.) % changement Concentration Composé % (p/v) 2' 30' 6 h 2' 30' 6 h Véhicule - 290 # 50 278 # 17 278 # 50 - - Exemple 1 0,1 73 # 10* 0 # 0* 0 # 0* -75 -100 -100 0,01 99 # 40* 42 # 15* 25 # 10* -66 -85 -91 0,001 171 # 40* 95 # 68* 94 # 20* -41 -66 -66 0,0001 - 154 # 10* 179 # 30* - -45 -36 0,00001 - 262 # 40 269 # 28 - -6 -3 DE-50 (% p/v) 0,0024 0,00035 0,00043 *p En thérapeutique humaine, la dose d'administration est bien sûr fonction de la gravité de l'affection à traiter. les dérivés de l'invention seront, par exemple, administrés sous forme de solution, dispersion ou gel. On indiquera ci-après, à titre d'exemple, des formules galéniques particulières pour un des dérivés objet de la présente invention. Bien entendu, les mêmes types de compositions pouvant être préparés en remplaçant le composé Je l'exemple 1 par les composés des exemples 2 à 19, et les excipients par leur équivalents. Composition Formule I Formule II Formule 111 Exemple 1 0,200 g 0,500 g 1,000 g Clorure de | 0,015 g | 0,015 g | 0,015 g benzalkonium Edetatedisodique 0,015 g 0,015 g 0,015 g Clorure de sodium 0,560 g 0,480 g 0,360 g Phosphate Monosodique 0,105g 0,105 g 0,105 g dihydrate Phosphate d i s o d i q u e 0,955 g 0,955 g 0,955 g dodécahydrate Hydroxyméthyl cellulose 0,300 g 0,300 g 0,300 g Eau stérile purifiée q.s.p. 100,000 ml 100,000 ml | 100,000 ml REVENDICATIONS 1. Composition ophtalmique topique, caractérisée en ce qu'elle comprcnd au moins un composé de formule générale I. dans laquelle n peut avoir les valeurs 0 ou 1, m peut avoir les valeurs 2 ou 3, et Het représente un radical hétéroaromatique de formule dans laquelle X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome de carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical méthyle, un radical carboxwlate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique, et ses sels pharmaceutiquement acceptables, associés à un véhicule ophtalmiquement acceptable. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme 6 collyre, de pommade ophtalmique, de gel ou d'insert optalmique. 3. Utilisation d'un composé de formule générale I, dans laquelle n peut avoir les valeurs O ou 1, m peut avoir les valeurs 2 ou 3, et Het représente un radical hétéroaromatique de formule dans laquelle X, Y, Z et W, égaux ou différents, représentent un atome d'azote ou un atome dc carbone lié à un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical methx le, un radical carboxylate d'éthyle, un radical carboxylique ou un radical sulfonique, @t ses sels pharmaceutiquement acceptables, associés à un véhicule ophtalmiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la conjonctivite allergique et d'autres maladies relatives chez les mammifères, l'homme inclus.