FR 2739030 A1 19970328 FR 9511324 A 19950927 UTILISATION D'UN COPOLYMERE D'ACETATE DE VINYLE ET DE N-VINYL2-PYRROLIDONE DANS UN SYSTEME MATRICIEL TRANSDERMIQUE L'administration d'agents physiologiquement actifs par voie percutanée à l'aide de systèmes transdermiques de type dits "matriciels" a connu ces dernières années un essor considérable. Ainsi, de tels systèmes contenant de la nitroglycérine, de la nicotine et de l'oestradiol ont été récemment commercialisés. Ces systèmes sont formés en général d'un support et d'une matrice adhésive, dans laquelle est dissous ou dispersé le principe actif, et qui est composée d'une base adhésive, associée à des composés liquides qui agissent comme des solubilisants, plastifiants ou promoteurs d'absorption cutanée du principe actif. Ces systèmes permettent un débit de diffusion et une libération prolongée du principe actif adaptés aux doses thérapeutiques à administrer ainsi qu'une bonne adhérence sur la peau lors du traitement. Mais encore trop souvent, lors d'un usage fréquent ou prolongé de ces dispositifs, des problèmes de tolérance cutanée apparaissent. Ces phénomènes suivant les patients se traduisent par des rougissements de la peau, des picotements ou démangeaisons, des éruptions de boutons, voire dans certains cas des lésions des tissus cutanés tels des oedèmes, des érythèmes ou des phénomènes de desquamation en particulier lors du retrait du dispositif. Tout ceci conduit souvent le patient à interrompre momentanément ou à abandonner son traitement. Les causes de ces phénomènes d'irritation sont en général de 3 types a) des effets mécaniques comme par exemple une adhésion excessive qui "tire" sur le tissu cutané, b) des manifestations résultant de l'effet d'occlusion provoqué par le dispositif transdermique matriciel qui conduit à un phénomène de macération, et c) l'action d'un composé ou d'un mélange de composés sur le tissu cutané qui peut se traduire par une modification des couches successives du stratum corneum par exemple en dénaturant la structure lipidique de la peau ou par une augmentation de la perméabilité cutanée qui entraine leur accumulation dans les tissus cutanés et peut provoquer diverses réactions sur le métabolisme cellulaire; cette action ou réaction d'un composé dépend souvent de la structure chimique du composé utilisé, de sa concentration, de son pouvoir de pénétration et surtout de la façon dont il est appliqué sur la peau et associé à d'autres constituants. Dans le cas des systèmes matriciels ces causes peuvent entrer en jeu et les phénomènes d'irritation cutanée sont souvent la résultante de ces diverses causes. Pour résoudre ce problème on peut augmenter la perméabilité des dispositifs, diminuer la surface de contact avec la peau, supprimer l'agent irritant s'il est connu ou diminuer sa concentration, inactiver son action en reformulant ou diminuant le passage cutané. Ces diverses solutions ont ainsi été proposées dans les documents suivants. (a) JP-A-54-70340 et JP-A-61-210026 proposent de modifier la perméabilité du support à la vapeur d'eau. Or, l'occlusivité du support conditionne souvent l'obtention d'un flux de principe actif acceptable pour obtenir la dose thérapeutique recherchée et donc la marge de perméabilité sur laquelle on peut faire des variations pour modifier l'irritation cutanée est souvent trop faible. (b) JP-A-06 256183 propose l'utilisation d'un polyoxyalkylèneglycol dans une formulation à base de copolymère tribloc poly(styrène-isoprène-styrène) et DE-A4230588 propose l'addition de dexpanthenol dans le cas d'une matrice à base de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle. Mais dans ces cas l'addition de ces composés a souvent une influence négative sur la cohésion de la matrice et peut entrainer un fluage de la masse adhésive et donc un décollement du système transdermique. Ils peuvent aussi diminuer le caractère adhésif des polymères utilisés. Dans ce cas effectivement, I'irritation due à un effet mécanique lié à une adhésion excessive sur la peau est supprimée, mais il faut à nouveau réajuster les paramètres flux, adhésion et cohésion du système. Ceci peut conduire alors à créer un nouveau phénomène d'irritation par l'ajout d'un nouveau composé ou par modification des proportions dans les formulations. (c) EP-A-O446636 propose la création de copolymères spécifiques qui permettent de résoudre plusieurs des contraintes déjà mentionnées. Mais suivant les principes actifs et les composés utilisés dans la formulation cette solution implique pour avoir un produit optimal de synthétiser, pour chaque principe actif ou classe de principes actifs utilisés voire chaque formulation visée, un copolymère particulier et complexe ce qui d'un point de vue industriel s'avère non rentable. (d) US4855294 préconise l'utilisation de la glycérine pour diminuer l'action irritante de certains promoteurs de la perméation cutanée. Mais, en fonction de son pourcentage, de la façon dont il est mis en oeuvre ou suivant les composés auxquels il est associé dans la matrice, le promoteur peut être ou non irritant. De plus l'irritation cutanée peut être provoquée par d'autres causes ou d'autres produits au sein de la matrice que les promoteurs. De fait toutes ces solutions antérieurement connues vont à l'encontre d'une ou plusieurs des caractéristiques que doit posséder un système transdermique matriciel. En conclusion un compromis entre une bonne tolérance cutanée et les caractéristiques demandées à un système transdermique est de fait difficile à obtenir. But de l'invention Il serait donc souhaitable de disposer d'une nouvelle solution technique simple et utilisable pour de nombreuses formulations permettant d'obtenir des systèmes matriciels d'administration par voie percutanée de principes actifs qui provoquent une irritation cutanée nulle ou faible, tout en conservant leurs qualités de maniabilité, de fiabilité et d'efficacité thérapeutique. Objet de l'invention Le but précité est obtenu grâce à l'addition dans la formulation de la matrice du système transdermique d'un composé facilement disponible qui permet de diminuer efficacement ces phénomènes d'irritation cutanée, à savoir un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone (VA/VP). Plus précisément selon la présente invention on préconise l'utilisation d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone (VA/VP), ladite utilisation étant caractérisée en ce que l'on incorpore ledit copolymère VA/VP dans la composition de la matrice d'un système transdermique matriciel d'administration par voie percutanée d'un ou plusieurs principes actifs, pour diminuer substantiellement l'irritation cutanée. Le système matriciel est formé d'un support et d'une matrice. La matrice associée à ce support comprend outre ledit copolymère VA/VP: (a) un ou plusieurs principes actifs (b) une base adhésive (c) au moins un composé liquide choisi parmi les promoteurs d'absorption cutanée, les plastifiants et les solubilisants du ou des principes actifs. De préférence on utilisera 1 à 12 parties en poids de ce copolymère VA/VP dans la composition de la matrice pour 100 parties en poids de ladite matrice. Description détaillée de l'invention Par copolymère VA/VP, on entend ici un copolymère ayant une teneur en acétate de vinyle comprise entre 30 et 70 % en poids par rapport au poids dudit copolymère. Ledit copolymère VA/VP diminue susbtantiellement l'irritation cutanée en ce sens qu'il la supprime. ou l'atténue à un niveau acceptable. Un tel produit est bien connu pour son utilisation comme agent filmogène dans les aérosols et est donc facilement disponible sur le marché.Des produits de ce type sont par exemple commercialisés sous la dénomination PVP/VA par la société GAF CORPORATION sous forme de poudre pour la série "PV! > /VA-S" ou de solutions dans l'éthanol ou l'isopropanol respectivement pour les séries "PVP/VA-E" et PVP/VA-I" On préfèrera dans la présente invention en particulier parmi ceuxci le copolymère VA/VP commercialisé sous la dénomination PVP/VA-S430 qui contient 40 % en poids d'acétate de vinyle. Par base adhésive on entend ici un polymère ou un mélange de polymères généralement utilisé par l'homme de l'art dans le domaine des adhésifs, tels les gommes naturelles, les polyisoprènes, les polyisobutylènes, notamment les produits commercialisés sous la dénomination OPPANOLe par la société BASF, les copolymères tribloc du type poly(styrène-isoprène-styrène), notamment les produits SIS commercialisés sous la dénomination VECTORe par la société EXXON CHEMICAL ou KRATON&commat;;D par la société SHELL, les copolymères tribloc du type poly(styrène-éthylène-butylène-styrène), notamment les produits commercialisés sous la dénomination KRATONe G par la société SHELL, les copolymères tribloc du type poly(styrène-butadiène-styrène), les copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) comme par exemple les produits commercialisés sous la dénomination LEVAPRENe par la société BAYER, les copolymères acryliques comme par exemple les produits commercialisés par la société NATIONAL STARCH CHEMICAL B.V sous la dénomination DUROTAKs ou GELA0 ou ceux commercialisés par la société ROHM PHARMA sous la dénomination EUDRAGITe et des adhésifs de type silicone comme par exemple les polyorganosiloxanes. Si nécessaire, divers additifs peuvent être ajoutés aux polymères formant la base adhésive, comme par exemple un agent conférent de l'adhérence, tel une résine tackifiante choisie parmi les résines généralement employées dans le domaine des adhésifs par l'homme de l'art, notamment les résines polyterpènes ou terpènes modifiées, les résines de colophane hydrogénée, de colophane polymérisée, les résines d'esters de colophane, la résine de polybutène liquide etc... ou un agent antioxydant couramment employé par l'homme de l'art comme par exemple les produits commercialisés par la société CIBA-GEIGY sous la dénomination IRGANOX&commat;. Par principe actif on entend ici tout composé ou mélange de composés utilisable par voie transdermique en vue d'un traitement thérapeutique. Ainsi, comme principes actifs utilisables, on peut citer par exemple les antiarythmiques tels le propanolol et le timolol, les antihypertenseurs tels la clonidine, le captopril et le prazosin, les vasodilatateurs coronariens tels la nifédipine, le vérapamil, le dinitrate d'isosorbide et la nitroglycérine, les vasodilatateurs cérébraux telle la nicardipine, les cardiotoniques, les diurétiques tels le méthylclothiazide et la spironolactone, les bronchodilatateurs tel le salbutamol, les antiallergiques, les antihistaminiques, les antipsychotiques tels la clocapramine, les antidepresseurs, les agents hypnotiques tel le triazolam, les antiépileptiques, les antiparkinsoniens, les antiémétiques, les antidiabétiques, les agents anesthésiques tels la lidocame, les agents anti-inflammatoires tels l'ibuprofene, le kétoprofene, le naproxen, le diclofénac, l'indométhacine et le piroxicam, les analgésiques tels le fentanyl, la codéine et la morphine, les hormones adrénocorticales telles l'hydrocortisone, la dexaméthasone, la prednisolone, les androgènes tels la testostérone, les oestrogènes et les progestatifs tels l'oestradiol, I'estriol, la progestérone, l'acétate de noréthistérone, les désinfectants tels la chlorhexidine, les antibiotiques tels l'érythromycine, les vitamines, les agents antitumoraux tels le 5-fluorouracil et la vinblastine, les bêta-bloquants, la nicotine, les anticoagulants, les antifongiques, les antimigraineux, les antitussifs, les agents dermatologiques, les immunosuppressseurs, les anticholinergiques et les antispasmodiques tels l'oxybutynine, les agents de traitement de l'hypertrophie begnine de la prostate tel le finastéride, etc. Tous ces composés peuvent être présents sous forme de sels physiologiquement acceptables comme par exemple les sulfate, chlorhydrate, lactate, citrate, fumarate, maléate, ou sous forme de sels métalliques tels des sels de sodium, potassium, calcium, etc. Par composé liquide choisi parmi les solubilisants, les plastifiants et les promoteurs d'absorption cutanée on entend ici les produits utilisés généralement par l'homme de l'art dans les systèmes matriciels pour leurs propriétés plastifiantes, solubilisantes ou leur capacité à augmenter la perméation de la barrière cutanée. Ces produits peuvent présenter plusieurs de ces propriétés à la fois. De façon plus précise, par promoteur de la perméation cutanée on entend ici tout composé ou mélange de composés connus de l'homme de l'art qui entraine une augmentation du flux de principe actif à travers la peau. On peut citer comme exemples de promoteurs de la perméation cutanée l'éthanol, les sulfoxydes tel le diméthylsulfoxyde, les dérivés d'acétamides tels le diméthylacétamide, les dérivés de N-alkyl-2-pyrrolidone et de N-alkyl-2- pyrrolidone-5-carboxylate dans lesquels le groupe alkyle comporte 1 à 15 atomes de carbone comme par exemple les N-octyl- et N-dodécyl-2-pyrrolidone, le dodécylazacycloheptan-2-one, les éthers alkylés de polyoxyéthylène dans lesquels le groupe allyle comporte 1 à 20 atomes de carbone, les Nhydroxyalkylamides d'acide gras obtenus à partir d'acides gras en C6-C20 et N hydroxyalkylaines notamment la monoéthanolamine, les acides gras saturés ou insaturés en C6-C20 tels les acides laurique et oléique, caprique, stéarique, les esters d'acides gras et de glycols tels le monolaurate d'éthylèneglycol ou le mono- ou dilaurate de propylèneglycol, etc. On peut citer comme exemples de plastifiants les esters de l'acide phtalique tels le phtalate de diéthyle, le sébacate de diéthyle, les esters d'acides gras en C60 saturés ou insaturés tels le palmitate de diisopropyle, le myristate d'isopropyle, le palmitate d'oetyle, les esters d'acide gras en C6-C20 et du glycérol, les surfactants liquides et les émoliants tels l'isostéarate d'isostéaryle, le glycérylcocoate de polyéthylèneglycol, les esters ou éthers d'acides gras et d'alcool polyhydrique, les alcools aliphatiques supérieurs en C,2-C20 saturés ou non tels le n-dodécanol, le 2-octyl-l-dodécanol ou l'alcool oléique et les huiles telles l'huile de ricin ou de sésame. On peut citer comme exemples de solubilisants les alcools polyhydriques tels le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, le crotamiton, les dérivés de 2pyrrolidones cités précédemment, les alcools et les acides gras, etc. Le support recevant la matrice pourra être tout support généralement utilisé dans les systèmes transdermiques occlusifs ou non, d'épaisseur appropriée et imperméable aux constituants de la matrice. On préférera par exemple un support sous forme de film en polyéthylène, polypropylène, polyester, un complexe (ou composite) constitué de polyéthylène et d'un copolymère d'acétate de vinyle et d'éthylène, ou encore des mousses. De façon pratique, la surface de la matrice qui n'est pas liée au support pourra être recouverte d'une couche ou pellicule de protection pelable avant utilisation du dispositif. Ledit dispositif pourra être lui-même emballé dans une protection étanche comme par exemple les complexes polyéthylène-aluminium. L'utilisation d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2pyrrolidone dans un système matriciel pour diminuer les phénomènes d'irritation cutanée présente de nombreux avantages que l'on va maintenant exposer. Dans un premier temps c'est une méthode simple et utilisable pour de nombreuses formulations comme le montrent les exemples ci-après. En effet, que la matrice contienne un copolymère EVA ou un copolymère tribloc SIS on retrouve le même résultat. Il en est de même avec les composés liquides utilisés qui sont variés. Ceci signifie en particulier que si l'on obtient un dispositif avec de bonnes propriétés cohésives, adhésives et des flux adaptés on peut, en ajoutant seulement le copolymère de VA/VP, obtenir un produit non irritant sans être obligé de recommencer tout un travail de formulations.Or, quand on connait la complexité pour obtenir une formulation optimale sur tous ces plans, en particulier dans le cas de l'administration de plusieurs principes actifs, toute solution qui permet d'augmenter le champ et le choix des possibilités au niveau de la formulation est sans conteste un progrès considérable. On peut ainsi conserver un composé ou un mélange de composés dans la matrice ou augmenter la concentration sans problème d'irritation. De même, grâce à la combinaison des deux monomères (i.e. acétate de vinyle et N-vinyl-2-pyrrolidone), le copolymère VA / VU présente d'excellentes capacités de compatibilité avec les copolymères et les résines tackifiantes utilisés dans les bases adhésives ainsi qu'avec les plastifiants et les solubilisants utilisés dans la matrice qui sont en général des dérivés de corps gras. Son incorporation, surtout aux concentrations de 1 à 12 % environ, ne présente pas de problème. De plus, ledit copolymère est connu pour son utilisation dans les masses adhésives pour augmenter l'adhésion et son pouvoir de solubilisation de certains principes actifs telles les hormones, ce qui rend son usage souvent bénéfique pour optimiser les propriétés de la formulation. Il est d'ailleurs surprenant qu'un produit favorisant l'adhésion donc le contact avec la peau présente par ailleurs une capacité à diminuer l'irritation cutanée. Enfin un dernier aspect non négligeable est le fait que l'utilisation par le patient d'un produit plus agréable conduit à un meilleur respect de la posologie prescrite et donc à de plus grandes chances de réussite du traitement. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de réalisation et d'essais comparatifs. Bien entendu l'ensemble de ces éléments n'est nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. Par commodité, dans ce qui suit les abréviations suivantes on été utilisées: Es: 17-B-oestradiol NETA: acétate de noréthistérone SIS : copolymère tribloc poly(styrène-isoprène-styrène) EVA: copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle. VA/VP: copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2-pyrrolidone. Exemple I Dans un bécher de 250 ml contenant 10 g d'éthanol on incorpore par fractions 2 g de PVP/VA-S430 (copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl 2-pyrrolidone contenant 40 % en poids d'acétate de vinyle, commercialisé par la société GAF CORPORATION) et on agite jusqu'à dissolution complète dudit copolymère.On introduit alors 0,83 g de Es (17-B-oestradiol), 1,6 g de NETA (acétate de noréthistérone), 4 g de SURFADONEe LP 300 (N-dodécyl-2- pyrrolidone, commercialisée par la société GAF CORPORATION), 6 g de M.O.D (myristate de 2 octyl-dodécyle, commercialisé par la société GATTEFOSSE), 4 g de crotamiton [(Néthyl-N(2-méthylphényl)-2-buténamide , produit commercialisé par la société BOEHRINGER INGELHEIM)] et 54 g d'acétate d'éthyle. On agite le mélange obtenu en chauffant à une température comprise entre 65 et 75" C. On introduit alors, par fractions, 21,6 g de LEVAPRENe 500 HV (copolymère EVA contenant 50 % en poids d'acétate de vinyle, commercialisé par la société BAYER) et on agite le mélange obtenu, toujours en chauffant entre 65 et 75" C, pendant environ 50 minutes, jusqu'à dissolution complète du copolymère EVA. On réajuste l'extrait sec à 50 % en poids et on laisse dégazer le mélange obtenu. On enduit ce dernier de manière à former un dépôt de (100+10) g/m sur un support temporaire en polyester siliconé. On chauffe le produit enduit, ainsi obtenu, à 70" C pendant au minimum 15 minutes afin d'évaporer les solvants. On transfere alors la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyester. On découpe à la taille désirée et conditionne les produits ainsi découpés dans des sachets thermosoudables. Exemple 2 On procède de façon identique à l'exemple 1, mais en utilisant 0,62 g de Es, 1,2 g de NETA, 3 g de SURFADONEX LP300, 3 g de M.O.D (myristate de 2-octyldodécyle, commercialisé par la société GA1TEFOSSE), 3 g de crotamiton, 0,9 g de PVP/VA-S630, 10 g d'éthanol 40,5 g d'acétate d'éthyle et 18,3 g de LEVAPRENs 600 HV (copolymère EVA contenant 60 % en poids d'acétate de vinyle, commercialisé par la société BAYER). Exemple 3 Dans un bécher de 250 ml, on introduit successivement 0,25 g de Es, 1 g d'acétate de norethistérone, 3 g de PVP/VA S-630, 0,1 g d'IRGANOXs 565 (antioxydant commercialisé par la société CIBA-GEIGY), 2 g de SUREADONEs LP 100 (N-octyl-2-pyrrolidone, commercialisée par la société GAF CORPORATION), 5 g de crotamiton et 30 g d'acétate d'éthyle. On agite ce mélange en chauffant à 50 C pendant environ 15 minutes. On incorpore alors 20 g de ECRX 385 (résine tackifiante commercialisée par la société EXXON CHEMICAL) et 18,65 g de VECTORs 4411D (copolymère SIS commercialisé par la société EXXON CHEMICAL) et on agite l'ensemble à 50 C jusqu'à dissolution complète des composés. On enduit le mélange obtenu sur une pellicule temporaire de polyester siliconé à raison de (100+10) g/m2, à température ambiante (15-25 C). L'enduction ainsi réalisée est chauffée à 50 C pendant au moins 30 minutes afin d'évaporer le solvant. On transfere alors la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyester. On découpe alors des formes aux dimensions désirées que l'on conditionne dans des sachets thermosoudables. Exemple 4 On procède de façon analogue à l'exemple 3 mais dans ce cas on remplace le crotamiton par du phtalate de diéthyle. On utilise donc, 1 g d'acétate de norethistérone, 0,25 g de Es, 3 g de PVP/VA S-630, 0,1 g d'IRGANOX9 565, 2 g de SURFADONE LP 100, 5 g de phtalate de diéthyle, 30 g d'acétate d'éthyle, 20 g de ECRs 385 et 18,65 g de VECTORs 4411D. Exemple comparatif i (CP1) Dans un bécher de 250 ml on incorpore successivement 0,62 g de Es, 1,2 g de NETA, 3 g de SURFADONEs LP 300, 4,5 g de M.O.D, 4,5 g de crotamiton et 40,5 g d'acétate d'éthyle. On chauffe le mélange obtenu en agitant entre 65 et 75" C. On introduit alors, par fractions, 16,2 g de LEVAPRENs 500HV et on agite toujours en chauffant encore pendant environ 50 minutes jusqu'à dissolution complète de l'EVA. On réajuste l'extrait sec à 50 % et on laisse dégazer le mélange obtenu. On enduit ce dernier de façon à former un dépôt de (100in10) g/m sur un support temporaire en polyester siliconé. On sèche le produit enduit à 70" C pendant environ 15 minutes afin d'évaporer le solvant. On transfere la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyester. On découpe à la taille désirée et conditionne les produits ainsi découpés dans des sachets thermosoudables. On procède de façon identique à l'exemple CPî mais on utilise ici 0,83 g de Es, 1,6 g de NETA, 4 g de SUREADONEs LP 300, 4 g de M.O.D, 8 g de crotamiton, 54 g d'acétate d'éthyle et 21,6 g de LEVAPREN 600HV. Exemple comparatif 3 (CP3) Dans un bécher de 250 ml on introduit successivement 0,25 g de Es, 1 g de NETA, 0,1 g d'IRGANOXs 565, 2 g de SURFADONEs LP 100, 7,5 g de crotamiton et 30 g d'acétate d'éthyle. On agite ce mélange en chauffant à 50 C pendant environ 15 minutes. On incorpore alors 19 g de ECRS 385 (résine hydrocarbonée adhésive commercialisée par la société EXXON CHEMICAL) et 20,15 g de VECTORs 4411 D et on agite l'ensemble à 50 C jusqu'à dissolution complète des composés. On enduit le mélange obtenu sur une pellicule temporaire de polyester siliconé à raison de (100~10) g/m à température ambiante (15-25 C). L'enduction ainsi réalisée est chauffée à 50 C pendant au moins 30 minutes afin d'évaporer le solvant. On transfère alors la matrice ainsi obtenue sur un support final en polyester. On découpe alors des formes aux dimensions désirées que l'on conditionne dans des sachets thermosoudables. Exemple comparatif 4 (CP4) On procède dans ce cas de façon analogue à l'exemple CP3 mais on remplace le crotamiton par du phtalate de diéthyle. On utilise alors 0,25 g de Es, 1 g de NETA, 0,1 g d'IRGANOXs 565, 2 g de SURFADONES LP 100, 7,5 g de phtalate de diéthyle, 30 g d'acétate d'éthyle, 19 g de ECRS 385 et 20,15 g de VECTORs 4411D. Essais On a réalisé à partir des dispositifs décrits dans les exemples fournis cidessus des mesures d'irritation primaire cutanée (IPC) selon le protocole décrit ci-après. La mesure des phénomènes d'irritation cutanée provoqués par un système transdermique est évaluée par la réalisation de tests d'irritation primaire cutanée chez le lapin. Ces tests sont réalisés suivant les références et normes suivantes Testing biomaterials in rabbits for primary skin irritation Standard F 719-81; 1993 American Society for Testing and Material - Annual Book of ASTM Standard Philadelphia USA 1993 pages 185-186 et ISO 10993-10 (Draft 08/1993) Biological Evaluation of Medical Devices Test for irritation and sensitization. Le test sur lapins albinos est généralement la méthode utilisée et demandée par de nombreuses législations. Le principe du test et sa mise en oeuvre sont les suivants : pour chaque formulation, on utilise un lot de 6 lapins albinos. Quelques heures avant l'application du produit, le dos et les flancs des lapins sont tondus afin de dégager huit zones de test. Avant le test, la peau de 4 des 8 sites préparés est abrasée pour créer une zone de peau dénudée. L'abrasion est pratiquée de façon à attaquer l'épiderme sans atteindre le derme et en excluant tout saignement. Chaque système transdermique d'une taille de 2,54 cm2 est placé sur une zone intacte et une zone abrasée. Sur chaque lapin un témoin (gaze) est aussi placé sur une zone intacte et une zone abrasée. Les sites sont recouverts immédiatement d'une compresse de gaze et le tout est recouvert d'une feuille de polyéthylène. Le tronc de l'animal est bien enveloppé avec une bande adhésive ("URGE CREPE" de 6 cm fabriqué par la société URGO, 21300 CHENOVE, France). Les dispositifs transdermiques sont laissés en contact avec la peau durant 24 heures. Après 24 heures supplémentaires, les pansements sont défaits et les systèmes à tester sont retirés. Les réactions sont observées à 1 heure, 24 heures et 48 heures après avoir enlevé les systèmes à tester, elles sont codifiées pour l'érythème et l'oedème selon l'échelle numérique suivante: Lésions érythémateuses (et escarriformes) pas d'érythème... .0 très léger érythème (à peine perceptible) ... i érythème bien défini (rose pâle) . .. érythème modéré à sévère (zone rouge bien définie) ... 3 érythème sévère (rouge pourpre) avec ou sans escarres .. 4 Lésions oedémateuses: pas d'oedème... . . .0 très léger oedème (à peine visible) ... i léger oedème (bords de la zone bien définis par gonflement) . .. oedème modéré (épaisseur environ 1 mm).... .3 oedème sévère (gonflement supérieur à 1 mm et s'étendant en dehors de la zone d'application).... . .. 4 L'indice d'irritation primaire cutanée individuel (IIP) d'une substance pour chaque animal est le total des évaluations pour l'érythème et l'oedème sur peau intacte et abrasée, aux trois temps de lecture 1, 24 et 48 heures après avoir enlevé le pansement, divisé par le nombre de sites lus (6). L'indice moyen d'irritation primaire cutané (IPC) est égal à la somme des IIP pour chaque substance pour tous les animaux testés, somme divisée par le nombre d'animaux testés (6). A partir de l'indice moyen d'irritation cutanée on qualifie les résultats selon le barême suivant: si IPC si 0,5 si 2 si S L'ensemble des résultats obtenus est rassemblé dans le tableau I ci-après. L'analyse de ce tableau montre que, dans tous les cas, l'ajout d'une faible quantité de 3 à 6 % de copolymère VA/VP dans la formulation permet de diminuer de façon significative l'IPC. On passe en effet dans les exemples comparatifs CPî à CP4 d'un IPC supérieur à 2 à un IPC de l'ordre de 1 pour les dispositifs contenant le copolymère VA/VP dans les exemples 1 à 4. De plus, on retrouve ce résultat avec des matrices adhésives de formulations différentes puisque dans les exemples 1 et 2 la base adhésive formant la matrice est un copolymère EVA et dans les exemples 3 et 4 un copolymère tribloc SIS. De même, quelle que soit la combinaison des composés tels que les dérivés de N-alkyl-2-pyrrolidone, le crotamiton, le phtalate de diéthyle ou le myristate de 2-octyldodécyle utilisés en association avec les SIS ou EVA on constate toujours une diminution de l'IPC. Ces composés, qui sont connus pour avoir une action au niveau de la couche cutanée, peuvent suivant leur concentration ou leur association provoquer ou non des phénomènes d'irritation cutanée. D'après ces exemples l'addition du copolymère VA/VP diminue ou supprime ce phénomène si la présence d'un ou plusieurs de ces composés en est une des causes. Enfin, il est surprenant que ce copolymère VA/VP, connu pour augmenter le pouvoir d'adhésion des bases adhésives et qui renforce donc le contact des systèmes matriciels sur la peau, conduise à diminuer l'IPC. il est en effet connu de l'homme de l'art que plus le contact cutané est fort, plus les risques d'irritation cutanée par effet mécanique sont élevés. Tout ceci démontre bien l'avantage de l'utilisation, dans la formulation de la matrice d'un dispositif transdermique d'un copolymère de VA/VP qui permet d'obtenir, grâce à sa capacité de diminuer l'IPC, des produits qui sont mieux acceptés par le patient et d'étendre le champ de formulations disponibles pour réaliser de tels systèmes. TABLEAU I Evaluation de l'indice primaire d'irritation cutanée Exemple 1 CP1 2 CP2 3 CP3 4 CP4 IPC 1,3 2,6 1,1 2,6 l 2,2 l 2,2 % VA/VP 5 0 3 O 6 O 6 0 REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un copolymère d'acétate de vinyle et de N-vinyl-2pyrrolidone (VA/VP), ladite utilisation étant caractérisée en ce que l'on incorpore ledit copolymère VA/VP dans la composition d'une matrice d'un système transdermique matriciel d'administration par voie percutanée d'un ou plusieurs principes actifs, pour diminuer substantiellement l'irritation cutanée. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite matrice associée à un support comprend outre ledit copolymère VA/VP: (a) un ou plusieurs principes actifs (b) une base adhésive (c) au moins un composé liquide choisi parmi les promoteurs d'absorption cutanée, les plastifiants et les solubilisants du ou des principes actifs. 3. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon la revendication 1, caractérisée en ce que la matrice comprend dans sa composition de 1 à 12 parties en poids dudit copolymère pour 100 parties en poids de ladite matrice. 4. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon l'une quelconque des revendications 1 ou 3, caractérisée en ce que ledit copolymère VA/VP présente une teneur en acétate de vinyle comprise entre 30 à 70 %, de préférence 40 %, en poids par rapport au poids dudit copolymère. 5. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon la revendication 2, caractérisée en ce que la base adhésive de la matrice est un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle. 6. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon l'une quelconque des revendications 2 et 5, caractérisée en ce que la base adhésive de la matrice est formée d'un polymère tribloc poly(styrène-isoprène-styrène) associé à une résine tackifiante et un antioxydant. 7. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon la revendication 2, caractérisée en ce que le ou les composés liquides de la matrice sont choisis parmi le phtalate de diéthyle, les N-alkyl-2-pyrrolidones dans lesquelles le groupe alkyle est en Cl-Cl5, le crotamiton, les mono- ou diesters de l'acide laurique et du propylèneglycol, le myristate de 2-octyldocécyle et leurs mélanges. 8. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif de la matrice est choisi parmi les composants oestrogènes, les composants progestatifs et leurs mélanges. 9. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon la revendication 8, caractérisée en ce que ledit principe actif est choisi parmi le 17-P-oestradiol, l'acétate de noréthistérone et leurs mélanges. 10. Utilisation d'un copolymère VA/VP selon la revendication 2, caractérisée en ce que le principe actif de la matrice est un anti-inflammatoire non stéroïdien, de préférence l'ibuprofene.