FR 2730733 A1 19960823 FR 9501833 A 19950217 La présente invention concerne des produits nitro-éthyléniques soufrés, dont certains équivalents de l'arginine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. La présente invention a pour objet les produits nitro-éthyléniques soufrés répondant à la formule (I): dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle en C1-C6, un groupement aryle ou un groupement aralcoyle, x représente - soit un groupement alcoylthio ou arylthio, SR, dans lequel R a la même définition que ci-dessus, - soit: - un groupement alcoylamino NR,t, dans lequel * soit R2 représente un atome d'hydrogène et (1) E représente un radical répondant à la formule (II) dans laquelle:: nO = O ou 1 a, = O ou 1 a, = O ou 1 Y1 et Y, identiques ou différents, représentent un radical alcane di-yle en C1-C6 linéaire, ramifié ou cyclique, B représente - un radical résultant de l'arrachement d'un proton sur le carbone a, ou carbone 2, de la glycine, protégée ou non sur ses fonctions acide et amine par des groupes protecteurs usuels des acides a-aminés, - un atome d'hydrogène, - un groupement amino, arylamino, alcoylamino en C1-C6, ou dialcoylamino en C1-C6, - un groupement hydroxyle, - un groupement alcoxyle en C1-C6 ou alcoyle en C1-C6, - un groupement ester ou amide répondant à la formule (III) dans laquelle D représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote et X1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en C1-C6, un radical aralcoyle, - un radical aryle répondant à la formule (IV) dans laquelle X2, X3 et X4 identiques ou différents sont un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement hydroxyle, un groupement alcoxyle en C1-C6, un alcoyle en C1-C6, un groupement amino, un groupement nitro, un grou pement alcoxycarbonyle -COOX9 dans lequel X5 représente un radical aralcoyle ou un radical alcoyle en C1-C6, ou - un groupement amino-oxycarbonyle répondant à la formule (V) dans laquelle X6 représente un radical alcoyle en C1-C6 ou un radical aralcoyle ou (2) R3 représente un radical résultant de l'arrachement d'un atome d'hydrogène à un carbone d'un hétérocyle à 5 ou 6 chaînons, partiellement ou totalement hydrogéné ou aromatique, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. * soit R2 forme avec R3 une chaîne alcane di-yle, substituée ou non par des radicaux alcoyle, de façon à ce que le groupement NR2R3 forme un hétérocycle mono-azoté entièrement saturé à cinq ou six atomes comme par exemple, la pyrrolidine, à l'exclusion des cas suivants - X = SR et R = CH3 ou - X = NR2R3 et R = CH3 et (a) R2 = H et R3 correspond à un radical de formule (II) tel que n1 = n2 = O, nO = 1, B = H ou nO = O , n1, n2 = , 1, Y1 ou Y2 = -CH2- , B = H ou nO = O, n1, n2 = O, 1, Y1 ou Y2 = -(CH2)4-, B = H ou nO = n1 = 1, n2= O , Y1 = -CH2- , B = H ou nO = n1 = n2 = O, B représente l'un des radicaux suivants : paraméthylphényl, parafluorophényle, para méthoxyphényle, orthoéthoxyphényle ou (b) R2 = H et R3 correspond à un radical pyridyle et forme avec XR2 un groupement pyridyl-3 amino ou (c) R2 et R3 forment ensemble une chaîne pentane di-yle-1,5. Certains produits de formule générale (I) peuvent posséder un ou plusieurs atomes de carbone chiraux, presque tous peuvent exister sous les deux formes isomères E et Z. La présente invention couvre la totalité des formes stéréoisomères possibles ainsi que les différentes formes cristallines, solvats ou hydrates ; elle couvre en particulier les isomères Z et E engendrés par la fonction éthylénique présente dans tous ces composés. Le terme alcoyle en C1-C6 peut désigner par exemple un radical méthyle, éthyle, n-propyle, cyclopropyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tertiobutyle, cyclobutyle, n-pentyle, tert-pentyle, iso-pentyle, cyclopentyle, néo-pentyle, n-hexyle, iso-hexyle, méthyl-l pentyle, méthyl-2 pentyle, cyclohexyle. Le terme alcoxyle en C1- C6 peut désigner, par exemple, un radical méthoxyle, éthoxyle, n-propoxyle, iso-propoxyle, n-butoxyle, tertio-butoxyle, n-pentyloxy, tert-pentyloxy, iso-hexyloxy, méthyl-3 hexyloxy. Le terme arylamino peut désigner par exemple, un radical phénylamino, nitrophénylamino, halogénophénylamino. Le terme alcoylamino en Cl-C6 peut désigner, par exemple, le radical méthylamino, éthylamino, n-propylamino, n-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino. Le terme dialcoylamino en Cl-C6 peut désigner, par exemple, le radical diméthylamino, diéthylamino, diisopropylamino, dibutylamino, méthyltertiobutylamino, propyltertiobutylamino, méthylpropylamino, méthyléthylamino. Le terme alcane di-yle désigne un radical résultant de l'arrachement de deux protons d'une chaîne alcane. Par groupe protecteur usuel des acides aminés, on désigne les groupes décrits dans "The practice of Peptide Synthesis", M. Bodansky, A. Bodansky, Springer Verlag, 1984 ; pour la protection de l'a-amine, on peut citer, par exemple, les groupements ter-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, et pour la production de l'a-acide carboxylique, les groupements ester méthylique, éthylique, benzylique. Le terme aralcoyle peut désigner par exemple un radical benzyle, thényle, anisyle, triméthoxy-3,4,5 benzyle, pyridyle-4 méthyl. Le terme arylthio peut désigner par exemple le radical thiophénol. La présente invention a plus particulièrement pour objet des produits répondant à la formule (I), dans laquelle - R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle en Cl-C3, tel que le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, lisopropyle ou le cyclopropyle, ou un groupement aryle comme par exemple le phényle, - X représente:: - un groupement thioalcoyle en C2-C3, ou - un groupement alcoylamino NR2R3 dans lequel * R2 est un atome d'hydrogène et (1) R3 représente un radical correspondant à la formule (II) dans laquelle (i) B est un radical résultant de l'arrachement d'un proton sur le carbone a ou carbone 2 de la glycine pro tégée ou non par ses fonctions a-acide et a-amine, le produit de formule (I), étant, suivant les valeurs de nO, n1, n2, Y1 et Y2, un dérivé d'acide aminé, tel que la phénylalanine, la lysine, la norvaline, l'alanine, la leucine, l'isoleucine, la valine ou (ii) B est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle et nO = O, le radical R3 étant alors un alcoyle ou un hydroxyalcoyle, linéaire ramifié ou cyclique en Cl-C6, à l'exclusion des cas où R3 = CH3 et R3 = -(CH2)3-CH3 ou (iii) B est un radical répondant à la formule (IV) et nO = n1 = n2 = , à l'exclusion des cas où B est le para méthoxyphényle ou l'orthoéthoxyphényle, R3 étant alors un radical aryle ou aralcoyle, porteur d'un ou plusieurs groupements halogéno, amino, nitro, hydroxyle, alcoxyle en Cl-C6, alcoyle en C1-C6, acide carboxylique, carboxy late d'alcoyle sur le cycle aromatique, ou (iv) B est un radical correspondant à l'une des formu les (III) ou (V) et nO = 1, n1 = n2 = O, ou n1 = 1 ou n2 1 et nO = O, R3 étant alors un radical aryle ou alcoyle en C1-C6 porteur sur un carbone quelconque de sa chaîne, d'un groupement carboxylate d'alkyle, acide N-(alcoyl) carboxamique, acide N-(aryl) carboxamique, acide N-(aralcoyl) carboxamique ou (v) B est un radical alcoylamino ou arylamino, X repré sentant alors un radical hydrazino, alcoylhydrazino ou arylhydrazino. (2) -I représente un radical pyridyle ou indolyle. * soit R2 forme avec R3 un groupement n-pentane, n-butane 1,4-diyle, X représentant alors un radical pyrrolidinyle 1. La présente invention a plus particulièrement pour objet les produits suivants: Al- l'ester éthylique de la N-a-benzoyl para [(méthylthio-l, nitro-2) vinyl] amino (D,L) phénylalanine, A2- l'ester éthylique de la N-a-benzoyl [(méthylthio-l, nitro-2)vinyl] amino-5 (L)norvaline, A3- la [(méthylthio-l, nitro-2)vinyl] amino-5 (L)norvaline A8- le cyclopropylamino-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène A9- le cyclohexylamino-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène All- l'hydrazino-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène A12- l'orthonitrophénylhydrazino-1, méthylthio-l, nitro-2 éthène A13- l'[éthoxycarbonyl-4 phénylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène A14- le (difluoro-3,4 phénylamino)-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène A15- i' l(hydroxy-4 phénylamino)-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène A17- l' (éthoxy-4 phénylamino)-l méthylthio-l, nitro-2 éthène A21- le [(tertiobutoxycarbonylamino)-4 n-butylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A22- 1' l' [(éthylcarboxylate)-3 propylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A23- 1' l' [(éthylcarboxylate)-4 butylamino]-l méthylthio-l, nitro-2 éthène, A24- l'[(éthylcarboxylate)-5 pentylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A25- le [(N-(difluoro-3,4 phényl)carboxamide)-3 n-propylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A26- le [(N-(difluoro-3,4 phényl)carboxamide)-4 n-butylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A27- le phénylamino-l, n-propylthio-l, nitro-2 éthène, A29- 1' (hydroxy-3 n-propylamino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène, A30- le (N-pyrrolidino)-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A31- le (paraminophényl)amino-l méthylthio-l nitro-2 éthène, A32- 1' l'(orthoaminophényl)amino-l méthylthio-l, nitro-2 éthène, A33- le (triméthoxy-3,4,5 phényl)amino-l, phénylthio-l, nitro-2 éthène, A34- le (pyridyle-4)méthylamino-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) décrits ci-dessus peuvent être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir le bis méthylthio-l,l nitro-2 éthène, qui est un produit connu, avec une amine répondant à la formule VI HNR2R3 (VI) dans laquelle R2 et R3 ont la signification donnée ci-dessus. De telles amines sont connues. Ce procédé est plus particulièrement caractérisé en ce que les produits sont mis en solution dans un solvant organique, et que la réaction est conduite à une température comprise entre lO0C et la température d'ébullition du solvant. C'est également un objet de l'invention que de préparer les produits de formule générale (I) décrits ci-dessus en faisant réagir un isothiocyanate de formule générale (VII) R3 - NCS (VII) dans laquelle R3 a la définition donnée ci-dessus, avec du nitro-méthane, en présence d'hydrure de sodium pour obtenir un ion R3-amino-l thiolyl-l nitro-2 éthène, que l'on fait réagir avec un halogènure d'alkyle RHal, dans lequel R a la même définition que ci-dessus et Hal représente un atome d'iode ou de brome, pour obtenir un produit de formule générale (VIII) dans laquelle R et R3 ont la même définition que ci-dessus, qui est équivalente à (I) dans le cas où X = NHR3. La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits définis ci-dessus par la formule (I), y compris les produits de formule I dans lesquels - X = SR et R = CH3 - X = NR2R3 et R = CH3 et (a) R2 = H et R3 correspond à un radical de formule (II) tel que n1 = n2 = O, nO = 1, B = H ou n0 = O, n1, n2 = , 1, Y1 ou Y2 = -CH2- , B = H ou n0 = O , nl, n2 = , 1, Y1 ou Y2 = - (CH2)4-, B = H ou n0 = n1 = 1, n2 = O , Y1 = -CH2- , B = H ou n0 = n1 = n2 = O, B représente l'un des radicaux suivants : paraméthylphényle, parafluorophényle, para méthoxyphényle, orthoéthoxyphényle, ou (b) R2 = H et R3 correspond à un radical pyridyle et forme avec Xi2 un groupement pyridyl-3 amino ou (c) R2et R3 forment ensemble une chaîne pentane di-yle-1,5, pour la préparation d'un médicament, à activité d'inhibiteur de la NO-synthase. Conformément à l'invention, l'utilisation des produits tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament à activité d'inhibiteur de la NO-synthase, concerne plus particulièrement les produits de formule (I), dans lesquels soit R est le groupement méthyle ou n-propyle - X est le groupement thiométhyle ou un groupement alcoylamino NR2R3 dans lequel R2 est l'atome d'hydrogène, R3 est le phényle, le 3,4-difluoro phényle, le para hydroxyphényle, le parafluorophényle, le paratolyle, le paraméthoxyphényle, le paraéthoxyphényle, l'ester éthyli que de l'acide paraphényle carboxylique, le 3-pyridyle, le paraminophényle, l'orthoaminophényle, le triméthoxy-3, 4' 5 phényle, ltéthoxy-2 phényle. R3 est le méthyle, le n-butyle, le cyclopropyle, le cyclo hexyle, le groupement amino ou orthonitrophénylamino, le tertiobutyloxycarbonylamino-4 n-butyle, le 4-butanoate d'éthyle, le 5-pentanoate d'éthyle, le 6-hexanoate d'éthyle, (l'acide N-(difluoro-3,4 phényl) n-propyle-3 carboxamique), (l'acide N- N-(difluoro-3,4 phényl) n-butyle-4 carboxamique), le (pyridyl-4) méthyle, l'hydroxy-3 n-propyle. R3 est le radical résultant de l'arrachement du proton (4) du cycle phényle de l'ester éthylique de la N-benzoyl phénylalanine, ou le radical résultant de l'arrachement du proton porté par le carbone 5 de la norvaline ou de l'ester éthylique de la N-benzoyl norvaline, ou NR2R3 est le radical pyrrolidinyle ou piperidino, soit R est le groupement n-propyle, R2 est l'atome d'hydrogène et R3 est le phényle. La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation à titre d'inhibiteurs de la NO-synthase, des produits suivants: Al- l'ester éthylique de la N-a-benzoyl para [(méthylthio-l nitro-2) vinyl] amino (D,L)-phénylalanine A2- l'ester éthylique de la N-a-benzoyl [(méthylthio-l nitro-2)vinyl] amino-5 (L)-norvaline A3- la [(méthyl thio-l nitro-2)vinyl] amino-5 (L)-norvaline A4- le bis-méthylthio-l,l nitro-2 éthène A5- l'anilino-l méthylthio-l nitro-2 éthène A6- le méthylamino-l méthylthio-l nitro-2 éthène A7- le butylamino-l méthylthio-l nitro-2 éthène A8- le cyclopropylamino-l méthylthio-l nitro-2 éthène A9- le cyclohexylamino-l méthylthio-l nitro-2 éthène A10- le benzylamino-l méthylthio-l nitro-2 éthène All- l'hydrazino-l méthylthio-l nitro-2 éthène A12- 1 'orthonitrophénylhydrazino-l méthylthio-l nitro-2 éthène A13- l'[éthoxycarbonyl-4 phénylamino]-l méthylthio-l nitro-2 éthène A14- le (difluoro-3,4 phénylamino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène A15- 1' l(hydroxy-4 phénylamino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène A16- le (méthoxy-4 phénylamino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène A17- 1' l(éthoxy-4 phénylamino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène A18- le (tolyl-4 amino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène Al9- le (fluoro-4 phénylamino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène A20- le (pyridyl-3 amino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène A21- le [(tertiobutoxycarbonylamino)-4 n-butylamino]-l méthylthio-l nitro-2 éthène, A22- 1' l' [(éthylcarboxylate)-3 propylamino]- 1 méthylthio-l nitro-2 éthène, A23- i' l' [(éthylcarboxylate)-4 butylamino]-l méthylthio-l, nitro-2 éthène, A24- i' l' [(éthylcarboxylate)-5 pentylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A25- le [(N-(difluoro-3,4 phényl)carboxamide)-3 n-propylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A26- le [(N-(difluoro-3,4 phényl)carboxamide)-4 n-butylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A27- le phénylamino-l, n-propylthio-l, nitro-2 éthène A28- I' l(éthoxy-2 phénylamino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène, A29- i' l'(hydroxy-3 n-propylamino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène, A30- le (N-pyrrolidino)-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A31- le (paraminophényl) amino-l méthylthio-l, nitro-2 éthène A32- i' l' (orthoaminophényl) amino-l méthylthio-l nitro-2 éthène A33- le (triméthoxy-3,4,5 phényl) amino-l, phénylthio-l, nitro-2 éthène A34- le (pyridyle-4) méthylamino-l, méthylthio-l nitro-2 éthène A35- le pipéridino-l, méthylthio-l, nitro-2, éthène, que l'on désignera produits A. Les produits de formule générale (I) ci-dessus sous leurs formes racémiques et optiquement actives ainsi que leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et les sels de métaux alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des produits de formule générale (I) et plus particulièrement les produits désignés ci-dessus produits A, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, et notamment ils inhibent la et/ou les NO synthase(s) et de ce fait, ils sont doués notamment d'une bonne activité sur le système cardio-vasculaire, sur le système nerveux central et dans le traitement du choc septique. Ces produits selon l'invention peuvent donc être administrés à l'homme en tant que médicaments, seuls, en mélange entre eux ou sous la forme de compositions pharmaceutiques qui permettent une administration entérale ou parentérale et qui contiennent, comme constituant actif, une dose efficace d'au moins un de ces produits, avec en plus, des excipients et additifs inoffensifs pris parmi ceux dont on se sert ordinairement en pharmacie. Ces médicaments peuvent être administrés par la voie orale, par exemple sous la forme de pilules, de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dures ou molles, de solutions, de sirops, d'émulsions ou de suspensions ou encore de mélanges pour aérosols. Mais ils peuvent également être administrés par la voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou par la voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions injectables, ou par la voie percutanée, par exemple sous la forme de pommades ou de teintures. Ces produits selon l'invention et les compositions pharmaceutiques qui contiennent comme substances actives, des produits de formule (I) ou leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique ou leurs sels de métaux alcalins, alcalino-terreux ou d'amines acceptables du point de vue pharmacologique, peuvent être utilisés, chez l'homme, par exemple, pour le traitement curatif ou préventif de maladies du système cardiovasculaire. La posologie est extrêmement variable et elle doit être adaptée dans chaque cas aux situations individuelles. Chez l'homme, on prescrira généralement, pour la voie orale, une dose journalière, par individu, comprise entre environ 0,5 et 100 mg, de préférence entre 1 et 20 mg. Même dans d'autres modes d'administration, la dose journalière, du fait de la bonne résorption des substances actives, se situe dans des intervalles analogues, c'est-à-dire généralement, là encore, dans un intervalle allant de 0,5 à 100 mg par individu chez l'Homme. La dose journalière sera normalement répartie en plusieurs prises, par exemple en deux, en trois ou en quatre prises. Pour préparer les compositions pharmaceutiques, on peut utiliser des excipients minéraux ou organiques qui sont inertes du point de vue pharmaceutique. Pour la fabrication de pilules, de comprimés, de dragées et de capsules de gélatine dures, on se servira par exemple du lactose, de l'amidon de maïs (ou de ses dérivés), du talc, de l'acide stéarique ou de ses sels. Les excipients pour les capsules de gélatine dures et pour les suppositoires sont notamment des graisses, des cires, des polyols semi-solides ou liquides, ou des huiles naturelles ou durcies. Comme excipients pour la préparation de solutions et de sirops, on citera par exemple l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et des polyols.Les excipients qui conviennent pour la préparation de solutions injectables sont par exemple l'eau, des alcools, le glycérol, des polyols ou des huiles végétales. En plus des substances actives et des excipients, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des additifs, tels que des charges, des diluants, des agents facilitant la désagrégation, des liants, des lubrifiants, des mouillants, des stabilisants, des émulsionnants, des conservateurs, des édulcorants, des colorants, des saponifiants, des aromatisants, des épaississants, des fluidifiants, des tampons, également des solvants ou des adjuvants de dissolution ou des produits permettant d'obtenir un effet "retard" (étalement de l'action dans le temps) ainsi que des sels destinés à modifier la pression osmotique, des revêtements ou des anti-oxydants. Elles peuvent également contenir deux ou plus de deux produits selon l'invention, ainsi que d'autres substances douées d'une activité thérapeutique. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLES Modes opératoires généraux a) Dans 100 ml de solvant (acétonitrile ou éthanol), on introduit 0,1 mole de bis méthylthio-l,l nitro-2 éthène commercialisé par la Société Merck, puis 0,1 mole de l'amine de formule VI, telle que définie ci-dessus (HNR2R3). Le milieu réactionnel est maintenu plusieurs heures sous agitation, à température ambiante ou au reflux selon les cas. Le produit de la réaction est isolé du milieu réactionnel par des moyens connus de l'homme du métier. b) Dans une solution de 100 ml de diméthylformamide sous azote à une température comprise entre 0 et 50C, ou contenant 0,1 mole de nitrométhane, on introduit 0,1 mole d'hydrure de sodium, puis de façon contrôlée, en maintenant la température du milieu en dessous de 500C, on ajoute 0,1 mole de l'isothiocyanate de formule VII tel que défini ci-dessus (R3-NCS). Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant une heure après retour à la température ambiante. On ajoute alors à cette solution 0,1 mole d'un halogènure d'alkyle RI ou RBr, à température ambiante. Après deux heures d'agitation, la solution est versée sur de la glace. Les cristaux formés sont filtrés puis recristallisés ou purifiés par chromatographie sur silice. EXEMPLE 1 : Préparation du phénylamino-l, n-propyl thio-l, nitro-2 éthène - A27. On procède selon le mode opératoire b), avec - 50 ml de diméthylformamide, - 4,6 g (7,4.10-2 mole) de nitrométhane, - 3,4 g(7,4.10~2 mole ) d'hydrure de sodium, - 10 g (7,4.10-2 mole) de phényl isothiocyanate et - 12,5 g (7,4.10 mole) d'iodopropane. Le milieu réactionnel est versé sur la glace pour donner une huile noire qui est reprise dans du dichlorométhane, séchée et concentrée avant d'être purifiée par chromatographie sur silice à l'aide d'un mélange de solvants dichlorométhane/heptane: 50/50. On obtient une huile jaune-orangée avec un rendement de 5 %. Microanalvse C% H% N% O% S% C11H14N2O2S calculés 55,44 5,92 11,76 13,43 13,45 trouvés 55,3 5,8 11,7 - 13,6 PM=238,31 Analyses physiques les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure. EXEMPLE 2 : Préparation de lester éthylique de la N-a-benzoyl ((methylthio-l, nitro-2) vinylamino-5 (L) norvaline - A2. Selon le mode opératoire a), on porte au reflux pendant 16 heures, dans 50 ml d'éthanol (EtOH) - - 1,09 g (6,5.10-3 mole) du bisméthylthio-l,l nitro-2 éthène, - 2 g (6,6.10-3 mole) de l'ester éthylique de la (L)-N-a-benzoylornithine, - 0,67 g (6,6.10 mole) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est concentré, extrait au dichlorométhane. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en employant pour éluant le dichlorométhane. L'huile obtenue cristallise dans l'éther éthylique. Les cristaux sont recristallisés dans l'éthanol. Rendement: 31 % Point de fusion: 1270C. Microanalvse C% H% N% O% S% C11H14N2O2S calculés 53,53 6,08 11,02 20,97 8,41 trouvés 53,5 6,2 11,0 - 8,4 PM=381,45 Analyses physiques 22 [a] = + 60 (c = 1,43, CHCl3) Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure. EXEMPLE 3 Préparation de l' (éthoxycarbonyl-4 phénylamino)-l, méthylthio-l, nitro-2, éthène - A13. Selon le mode opératoire a), on porte au reflux pendant 24 heures, dans 100 ml d'éthanol - 4 g (2,4.10-2 mole) de bis méthylthio-l,l nitro-2 éthène, - 4 g (2,4.10-2 mole) d'ester éthylique de l'acide paraaminobenzoïque. On procède au même traitement postréactionnel qu'à l'exemple 2, en employant comme éluant, un mélange dichlorométhane/cyclohexane: 80/20. On récupère 0,8 g de produit cristallisé dans l'éther éthylique. Rendement: 14 % Point de fusion: 1290C. Microanalyse C% H% N% O% S% C12H14N2O4S calculés 51,05 5,00 9,92 22,67 11,36 trouvés 50,9 4,8 9,8 - 11,0 PM = 282,32 Analyses physiques Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure. EXEMPLE 4 Préparation de l' [(éthylcarboxylate)-4 butyl amino)-l méthylthio-l, nitro-2 éthène - A23. Selon le mode opératoire a), on porte au reflux pendant sept heures dans 100 ml d'acétonitrile (CH3CN) - 9,09 g (5,5.10-2 mole) de bisméthylthio-l,l nitro-2 éthène, - 10 g (5,5.10-2 mole) d'ester éthylique de l'acide amino-5 pentanoïque. Le produit est isolé sous forme d'huile, conformément à l'exemple 2, puis recristallisé dans un mélange éther diisopropylique/propanol-2: 10/1. On récupère 8,4 g de cristaux. Rendement: 60 % Point de fusion: 400C. Microanalvse C% H% N% O% S% C10H18N2O4S calculés 45,79 6,92 10,68 24,46 12,22 trouvés 46,0 6,9 10,7 - 12,2 PM = 262,17 Analyses physiques Les spectres IR et RMN Hl et C13 sont en conformité avec la structure. EXEMPLE 5 : Préparation du cyclohexylamino-1, méthylthio-1, nitro-2 éthène - A9. On procède conformément au mode opératoire a), en portant au reflux pendant six heures dans 40 ml d'acétonitrile - 16,5 g (0,1 mole) de bisméthylthio-l,l nitro-2 éthène - 10 g (0,1 mole) de cyclohexylamine. Le produit est isolé sous forme d'huile, conformément à l'exemple 2. Par recristallisation du produit dans le propanol-2, on récupère 19,7 g de cristaux. Rendement: 87 % Point de fusion: 1040C. Nicroanalvse C% H% C9H16N2O2S calculés 49,98 7,46 12,95 14,79 14,82 trouvés 50,0 7,5 12,9 - 14,8 PM = 216,3 Analvses hvsicues Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure. EXEMPLE 6 : Produits Al à A3O/tableau récapitulatif. Interorétation Les numéros de produits An se réfèrent à la description donnée ci-dessus pour les produits A. Le mode opératoire, a) ou b), se réfère aux modes opératoires généraux décrits ci-dessus dans les exemples. Dans la colonne Conditions Opératoires: EtOH/R/xh signifie que la réaction a été faite en portant le milieu au reflux (R) de l'éthanol pendant x heures CH3CN/TA/xh signifie que la réaction a été faite dans l'acétonitrile, à température ambiante (TA) pendant x heures. Les modes de purification sont: - Chromat.: chromatographie sur colonne de silice - Crist/X: recristallisation du produit dans le solvant X. Tests pharmacologiques 0,5 mM: n/x signifie que le test a été fait suivant le mode opératoire x, à une concentration de 0,5 mM et le résultat est une activité résiduelle de la NO-synthase de n%. 0,5 mM Tox signifie qu'à la concentration de 0,5 mM dans les conditions du test, on note une légère toxicité du produit envers la cellule. P signifie que le produit a précipité dans les conditions du test. LNA désigne la L-nitro Arginine, produit connu pour son activité inhibitrice de NO synthase et dont on a introduit le résultat d'inhibition de NO-synthase dans le test, à titre comparatif. Mode Conditions Pur@fication Rdt Test pharmaco. opératoire opératoires A1 a EtOH/R/10 h crist/EtOH 54 % P A2 a EtOH/R/16 h chromatographie 31 % 0,5 mM:64/C A3 a A4 commercial 0,5 mM:58/C A5 a EtOH/R/24 h crist/EtOH 59 % 0,5 mM:57/C A6 a CH3CN/R/12 h chromatographie 61 % 0,5 mM:79/C A7 a EtOH/TA/4 h chromatographie 30 % 0,5 mM::65/C A8 a EtOH/R/8 h chromatographie 48 % 0,5 mM:76/C A9 a CH3CN/R/2 h chromatographie 87 % 0,5 mM:57/C A10 a CH3CN/R/16 h chromatographie 54 % 0,5 mM:50/C A11 a EtOH/R/4 h chromatographie 61 % 0,5 mM:94/C A12 a EtOH/R/32 h chromatographie 10 % A13 a EtOH/R/24 h chromatographie 14 % 0,5 mM:48/C Mode Conditions Purification Rdt Test pharmaco. opératoire opératoires A14 a EtOH/R/16 h cirst/CH2Cl2 55 % 0,5 mM::48/C A15 a EtOH/TA/48 h crist/EtOH 80 % 0,5 mM:Tox A16 a EtOH/R/5 h crist/EtOH 94 % 0,25mM:64/C A17 a EtOH/R/8 h crist/EtOH 81 % A18 a EtOH/R/8 h crist/EtOH 94 % 0,5 mM:Tox A19 a EtOH/R/5 h crist/EtOH 82 % 0,5mM:63/C A20 a EtOH/R/10 h chromatographie 30 % 0,5mM:69/C A21 a CH3CN/R/2 h chromatographie 52 % 0,5mM:63/C A22 a EtOH/R/8 h chromatographie 42 % 0,5 mM:61/C A23 a CH3CN/R/7 h chromatographie 60 % 0,5 mM::66/C A24 a CH3CN/R/10 h chromatographie 71 % 0,5 mM:66/C A25 a EtOH/R/5 h crist/EtOH 69 % 0,5mM:68/C A26 a EtOH/R/7 h cirst/EtOH 76 % 0,5mM:100/C Mode Conditions Purification Rdt Test pharmaco. opératoire opératoires A27 b chromatographie 5 % 0,5mM:38/C A28 a EtOH/TA/24 h chromatographie 59 % A29 a CH3CN/TA/48 h chromatographie 5 % A30 a LNA - - - - 0,5mM:45/C TESTS PEARMACOLOGIOUES c) Mode opératoire de test L'inhibition par les produits selon l'invention et notamment pour les produits A, de la libération du NO sur les macrophages peut être mesurée par le dosage du NO avec l'oxyhémoglobine (OxHb) selon le procédé suivant: - des macrophages de souris (MS) de lignée RAW 264,7 sont cultivés dans des boîtes de Petri (diamètre 10 cm). Le milieu nutritif est constitué de DME (référence D 5405 de SIGMA), additionné de 4 mM/l de L-glutamine, 3,5 g/l de D-glucose, de 50 U/50 Rg/ml de pénicilline/streptomycine et de 10 % de sérum de veau foetal et les incubations sont effectuées sous une atmosphère contenant 10 % de CO2 et 95 % d'humidité, à 370C. Les cellules subconfluentes sont grattées avec une spatule et reprises dans le milieu nutritif. Les cellules sont dénombrées dans une solution à 0,2 % de bleu Trypan, puis on ensemence des cuvettes de plaques de cultures (24 cuvettes, 1 ml par cuvette et 0,5 x 106 cellules/ml). Après 18 heures d'incubation, les cellules de macrophages de souris bien adhérentes, sont stimulées avec du LPS (Lipopolysaccharides de E. coli - sérotype 0111 B4, référence L 2630 de SIGMA) et du yIFN recombinant de souris (référence 1276905 de Boehringer Mannheim). Le milieu de culture cellulaire est aspiré dans chaque cuvette et remplacé par 1 ml par cuvette (plaque de culture de 24 cuvettes) de milieu d'incubation (MEM, sans phénol référence F 0385 de Biochrom, additionné de 4 mM/l de L-glutamine, 3,5 g/l de glucose, 3,7 g/l de NaHCO3, 110 mg/l de pyruvate de sodium, 50U/50 Rg/ml de pénicilline/streptomycine et de 5 % de sérum de veau foetal). On ajoute 1 Rl de LPS et 1 Fl de yIFN. Les concentrations de concentrats de stimulant obtenues sont de 140 ng/ml pour le LPS et de 5 U/ml pour le rIFN. Pendant la stimulation de 4 heures, on induit la synthèse de novo de NO synthase (iNOS) qui produit le NO. Après 4 heures, le milieu d'incubation est aspiré et chaque cuvette lavée deux fois avec du milieu d'incubation frais. Le milieu de mesure constitué de milieu d'incubation additionné de 300 U/ml de SOD, 290 U/ml de catalase, 3,5 ng/ml d'indométacine, d'environ 8 FM d'OxyHb et de la substance à tester (100, 500 RM) est pipetté dans les cuvettes (1 ml/cuvette sur plaque de culture de 24 cuvettes) . Comme témoin on prend une cuvette de milieu de mesure avec le solvant de la substance à tester. Les plaques sont alors incubées à 370C sous une atmosphère de 10 % de CO2 et 95 % d'humidité pendant 120 minutes. Après cette incubation, les milieux de mesure sont pipettés dans des plaques de microtitration et la différence d'extinction 576-592 nm est mesurée. Par substance à tester, on utilise 2 cuvettes (n = 2) et sur chaque plaque est disposé un témoin non stimulé, un témoin stimulé et un témoin positif (Nitro-L-Arginine, 500 FM). Pour la substance testée, les résultats sont donnés en pourcentages de la différence d'extinction 576-592 nm par rapport au témoin de stimulation. Avec la différence d'extinction 576-592 nm sont mesurés au temps 0, le pH et l'osmolalité. Après la mesure et aspiration du milieu de mesure, la cytotoxicité de la substance à tester est vérifiée (viabilité cellulaire, synthèse ADN). Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 10) Dérivés nitro-éthyléniques soufrés répondant à la formule (I): dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle en Cl-C6, un groupement aryle ou un groupement aralcoyle, - X représente - soit un groupement alcoylthio ou arylthio, SR, dans lequel R a la même définition que ci-dessus, - soit: - un groupement alcoylamino NR2R3, dans lequel * soit R2 représente un atome d'hydrogène et (1) R3 représente un radical répondant à la formule (II) dans laquelle:: nO = 0 ou 1 n1 = O ou 1 ni = O ou 1 Y1 et Y, identiques ou différents, représentent un radical alcane di-yle en C-C6 linéaire, ramifié ou cyclique, B représente - un radical résultant de l'arrachement d'un proton sur le carbone a, ou carbone 2, de la glycine, protégée ou non sur ses fonctions acide et amine par des groupes protecteurs usuels des acides a-aminés, - un atome d'hydrogène, - un groupement amino, arylamino, alcoylamino en Cl-C6, ou dialcoylamino en C1-C6, - un groupement hydroxyle, - un groupement alcoxyle en Cl-C6ou alcoyle en Cl-C6, - un groupement ester ou amide répondant à la formule (III) dans laquelle D représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote et X1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle en Cl-C6, un radical aralcoyle, - un radical aryle répondant à la formule (IV) dans laquelle X2, X3 et X4 identiques ou différents sont un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement hydroxyle, un groupement alcoxyle en Cl-C6, un alcoyle en Cl-C6, un groupement amino, un groupement nitro, un groupement alcoxycarbonyle -COOX9 dans lequel X5 représente un radical alcoyle ou un radical alcoyle en Cl-C6, ou - un groupement amino-oxycarbonyle répondant à la formule (V) dans laquelle X6 représente un radical alcoyle en Cl-C6 ou un radical aralcoyle ou (2) R3 représente un radical résultant de l'arrachement d'un atome d'hydrogène à un carbone d'un hétérocyle à 5 ou 6 chaînons, partiellement ou totalement hydrogéné ou aromatique, comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. * soit R2 forme avec R3 une chaîne alcane di-yle, substituée ou non par des radicaux alcoyle, de façon à ce que le groupement NR2R3 forme un hétérocycle mono-azoté entièrement saturé à cinq ou six atomes, à l'exclusion des cas suivants - X = SR et R = CH3 ou - X = NR2R3 et R = CH3 et (a) R2 = H et R3 correspond à un radical de formule (II) tel que n1 = n2 = O, nO = 1, B = H ou nO = O, n1, n2 = 0, 1, Y1 ou Y2 = -CH2- , B = H ou n0 = O, nl, n2 = 0, 1, Y1 ou Y2 = -(CH2),-, B = H ou n0 = n1 = 1, n2 = 0, Y1 = -CH2-, B = H ou nO = n1 = n2 = O, B représente l'un des radicaux suivants : paraméthylphényle, parafluorophényle, para méthoxyphényle, orthoéthoxyphényle ou (b) R2 = H et R3 correspond à un radical pyridyle et forme avec XR2 un groupement pyridyl-3 amino ou (c) R2 et R3 forment ensemble une chaîne pentane di-yle-1,5, sous toutes leurs formes stéréoisomères ainsi que leurs différentes formes cristallines, solvats ou hydrates, et sous leurs formes isomères Z et E. 20) Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que - R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle en C1-C3, tel que le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle ou le cyclopropyle, ou un groupement aryle comme par exemple le phényle, - X représente:: - un groupement thioalcoyle en C2-C3, ou - un groupement alcoylamino NX4R3 dans lequel * R2 est un atome d'hydrogène et (1) R3 reDrésente un radical correspondant à la formule (II) dans laquelle (i) B est un radical résultant de l'arrachement d'un proton sur le carbone a ou carbone 2 de la glycine pro tégée ou non par ses fonctions a-acide et a-amine, le produit de formule (I), étant, suivant les valeurs de nO, nl, n2, Y1 et Y2, un dérivé d'acide aminé, tel que la phénylalanine, la lysine, la norvaline, l'alanine, la leucine, l'isoleucine, la valine ou (ii) B est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle et nO = O, le radical R3 étant alors un alcoyle ou un hydroxyalcoyle, linéaire ramifié ou cyclique en C1-C6, à l'exclusion des cas où R3 = CH3 et R3 = -(CH2)3-CH3 ou (iii) B est un radical répondant à la formule (IV) et nO = n1 = n2 = 0, à l'exclusion des cas où B est le para méthoxyphényle ou l'orthoéthoxyphényle, R3 étant alors un radical aryle ou aralcoyle, porteur d'un ou plusieurs groupements halogéno, amino, nitro, hydroxyle, alcoxyle en C1-C6, alcoyle en C1-C6, acide carboxylique, carboxy late d'alcoyle sur le cycle aromatique, ou (iv) B est un radical correspondant à l'une des formu les (III) ou (V) et nO = 1, n1 = n2 = O, ou n1 = 1 ou n2 1 et nO = O, R3 étant alors un radical aryle ou alcoyle en C1-C6 porteur sur un carbone quelconque de sa chaîne, d'un groupement carboxylate d'alkyle, acide N-(alcoyl) carboxamique, acide N-(aryl) carboxamique, acide N-(aralcoyl) carboxamique ou (v) B est un radical alcoylamino ou arylamino, X repré sentant alors un radical hydrazino, alcoylhydrazino ou arylhydrazino. (2) R3 représente un radical Dvridvle ou indolyle. * soit R2 forme avec R3 un groupement n-pentane, n-butane 1,4-diyle, X représentant alors un radical pyrrolidinyle 1. 30) Dérivés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que ce sont l'un des produits suivants: Al- l'ester éthylique de la N-a-benzoyl para [(méthylthio-l, nitro-2) vinyl] amino (D,L) phénylalanine, A2- l'ester éthylique de la N-a-benzoyl [(méthylthio-l, nitro-2)vinyl] amino-5 (L)norvaline, A3- la [(méthylthio-l, nitro-2)vinyl] amino-5 (L)norvaline A8- le cyclopropylamino-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène A9- le cyclohexylamino-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène All- l'hydrazino-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène A12- l'orthonitrophénylhydrazino-1, méthylthio-l, nitro-2 éthène A13- l'[éthoxycarbonyl-4 phénylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène A14- le (difluoro-3,4 phénylamino)-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène A15- 1' l'(hydroxy-4 phénylamino)-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène A17- 1' l'(éthoxy-4 phénylamino)-l méthylthio-l, nitro-2 éthène A21- le [(tertiobutoxycarbonylamino)-4 -4 n-butylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A22- 1' l'[(éthylcarboxylate)-3 propylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A23- l' [(éthylcarboxylate)-4 butylamino]-1 méthylthio-1, nitro-2 éthène, A24- 1' l' [(éthylcarboxylate)-5 pentylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A25- le [(N-(difluoro-3,4 phényl)carboxamide)-3 n-propylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A26- le [(N-(difluoro-3,4 phényl)carboxamide)-4 n-butylamino]-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A27- le phénylamino-l, n-propylthio-l, nitro-2 éthène, A29- 1' l'(hydroxy-3 n-propylamino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène, A30- le (N-pyrrolidino)-l, méthylthio-l, nitro-2 éthène, A31- le (paraminophényl)amino-l méthylthio-l nitro-2 éthène, A32- l' (orthoaminophényl)amino-1 méthylthio-1, nitro-2 éthène, A33- le (triméthoxy-3,4,5 phényl)amino-l, phénylthio-1, nitro-2 éthène, A34- le (pyridyle-4)méthylamino-1, méthylthio-l, nitro-2 éthène . 40) Procédé de préparation des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir le bis méthylthio-1,1 nitro-2 éthène avec une amine répondant à la formule VI HNR2R3 (VI ) dans laquelle R2 et R3 ont la signification donnée ci-dessus. 50) Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que les produits sont mis en solution dans un solvant organique, et que la réaction est conduite à une température comprise entre 100C et la température d'ébullition du solvant. 60) Procédé de préparation d'un dérivé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel X = NHR3, caractérisé en ce que l'on fait réagir un isothiocyanate de formule générale (VII) R3 - NCS (VII ) dans laquelle R3 a la définition donnée ci-dessus, avec du nitro-méthane en présence d'hydrure de sodium pour obtenir un ion R3-amino-l thiolyl-l nitro-2 éthène, que l'on fait réagir avec un halogènure d'alkyle RHal, dans lequel R a la même définition que ci-dessus et Hal représente un atome d'iode ou de brome, pour obtenir un produit de formule générale (VIII) 70) Médicament, caractérisé en ce qu'il contient, en tant qu'agent actif, au moins un dérivé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 80) Médicament selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'il se présente sous une forme adaptée à l'administration orale, parentérale ou rectale, ledit agent actif étant associé à au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 90) Dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, comme inhibiteurs de la NO-synthase. 100) Utilisation des produits répondant à lae formule (I) : dans laquelle - X = SR et R = CH3 ou - X = NR2R3 et R = CH3 et (a) R2 = H et R3 correspond à un radical de formule (II) tel que n1 =n2 = O, nO = 1, B = H ou nO = 0, n1, n2 = 0, 1, Y1 ou Y2 = -CH2-, B = H ou nO = 0, n1, n2 = 0, 1, Y1 OU Y2 = -(CH2)4-, B = H ou nO = n1 = 1, n2= 0, Y1 = -CH2- , B = H ou nO = n1 = n2 = O, B représente l'un des radicaux suivants : paraméthylphényle, parafluorophényle, para méthoxyphényle, orthoéthoxyphényle, ou (b) R2 = H et R3 correspond à un radical pyridyle et forme avec XR2 un groupement pyridyl-3 amino ou (c) R2 et R3 forment ensemble une chaîne pentane di-yle-1,5, pour la préparation d'un médicament, à activité d'inhibiteur de la NO-synthase. 110) Utilisation selon la revendication 10, caractérisée en ce que lesdits dérivés sont sélectionnés parmi les dérivés suivants A4- le bis-méthylthio-l,l nitro-2 éthène A5- l'anilino-l méthylthio-l nitro-2 éthène A6- le méthylamino-l méthylthio-l nitro-2 éthène A7- le butylamino-l méthylthio-l nitro-2 éthène A10- le benzylamino-l méthylthio-l nitro-2 éthène A16- le (méthoxy-4 phénylamino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène A18- le (tolyl-4 amino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène Al9- le (fluoro-4 phénylamino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène A20- le (pyridyl-3 amino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène A28- 1' l' (éthoxy-2 phénylamino)-l méthylthio-l nitro-2 éthène, A35- le pipéridino-l, méthylthio-l, nitro-2, éthène.