FR 2733422 A1 19961031 FR 9505109 A 19950428 La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique constituée d'un agent thrombolytique et d'éliprodil ou de l'un de ses énantiomères, sous forme de base libre ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, et son application au traitement des accidents vasculaires cérébraux d'origine embolique ou thrombotique. L'éliprodil, de formule (I) est un composé connu dont les propriétés neuroprotectrices ont fait l'objet du brevet européen nO 0 109317. Ce composé possède également une activité antipsychotique qui a fait l'objet de la demande de brevet FR 89 14 868. Les accidents vasculaires cérébraux représentent la troisième cause de mortalité et la première cause d'invalidité chez l'adulte. Environ 80 % des accidents vasculaires cérébraux sont dus à l'occlusion d'origine embolique ou thrombotique d'une artère cérébrale de gros calibre. L'éliprodil est un agent neuroprotecteur qui réduit la perte neuronale induite par une ischémie cérébrale chez le rat, le chat et la souris et par un traumatisme crânien chez le rat. Ses effets neuroprotecteurs sont liés à un blocage des récepteurs glutamatergiques de type NMDA et des canaux calciques neuronaux voltage-dépendants. Dans les modèles d'ischémie focale, l'éliprodil est particulièrement actif vis-à-vis des lésions corticales mais ne diminue pas l'étendue des lésions sous-corticales, ce qui pourrait être dû à l'inaccessibilité du produit au foyer de l'infarctus. On a donc recherché les effets de l'association à l'éliprodil d'un agent thrombolytique qui permettrait la reperfusion. L'évaluation des effets neuroprotecteurs de l'éliprodil, d'un agent thrombolytique et de leur association vis-à-vis d'une embolisation cérébrale a été réalisée selon le protocole suivant Les expériences ont été réalisées sur des rats mâles Sprague Dawley, pesant 280 à 320 g. Un caillot a été préparé par prélèvement de sang artériel et coagulation à température ambiante pendant 24 heures. Au cours d'une anesthésie à l'halotane, la région carotidienne a été dégagée et les artères ptérigopalatine, occipitale et thyroïdienne ont été clampées. Un cathéter a été introduit de façon rétrograde dans l'artère carotide externe, l'extrémité étant placée à 1-2 mm de la bifurcation carotidienne. Le caillot a ensuite été introduit par le cathéter au niveau de la carotide interne. Les animaux ont été maintenus en normothermie pendant toute la durée de l'opération et les 3 heures suivantes. Vingt quatre heures après l'embolisation, les animaux ont été soumis à un examen neurologique consistant en une évaluation de la motilité spontanée, du réflexe de retrait des pattes contralatérales et de la torsion de l'animal lorsqu'il est suspendu par la queue. Chaque item est coté séparément et la somme des cotations représente le score neurologique variant de 0 = absence de déficit à 6 = déficit maximal. La quantification de la lésion cérébrale a ensuite été déterminée par une technique histologique. Les animaux ont été répartis en 4 groupes - groupe des embolisés recevant des véhicules. - groupe des embolisés recevant le thrombolytique, un activateur tissulaire de plasminogène recombiné, le rt-PA (Actilyse&commat;, Boehringer), à la dose de 2,5 mg/kg sous forme de perfusion intraveineuse de 30 mn, débutant 1 heure après l'embolisation, 20 % de la dose étant administrés sous forme de bolus et 80 % sous forme de perfusion lente. - groupe des embolisés recevant l'éliprodil à la dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse, 10 mn puis 2 h 30 mn après 1 'embolisation. - groupe des embolisés recevant les deux produits selon les modalités décrites ci-dessus. L'éliprodil a été administré après dissolution dans une solution aqueuse d'acide tartrique 2 M et ajustement du pH à 4,5 à l'aide d'hydroxyde de sodium. Les animaux embolisés non traités ont présenté un score neurologique de 3,8 + 0,4. L'administration de rt-PA ou d'éliprodil a réduit significativement ce score, de 48 % (P L'administration des deux composés a augmenté l'effet neuroprotecteur, avec une diminution du score neurologique de 70 % (P Les animaux embolisés non traités ont présenté un volume de lésion cérébrale totale de 115 mm3. Ce volume a été réduit de 55 % (P Dans le groupe traité par les deux produits, le volume total de l'infarctus cérébral a diminué de 89 %. Aucune différence dans les paramètres physiologiques et la mortalité n'a été observée entre les différents groupes d'animaux. Ces résultats montrent que le traitement associant un agent thrombolytique et l'éliprodil réduit de façon considérable le déficit neurologique et le volume de l'infarctus cérébral après embolisation de l'artère cérébrale moyenne chez le rat et que l'efficacité de l'association est supérieure à celle des produits administrés séparément. Il apparaît donc que l'éliprodil augmente l'effet de la thrombolyse. La composition selon l'invention, constituée d'éliprodil et d'un agent thrombolytique tel que le rt-PA, peut donc être utilisée dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux d'origine thrombo-embolique. Cette composition peut être présentée, en association avec des excipients appropriés, sous toutes formes galéniques convenant à une administration orale, parentérale ou locale, par exemple sous forme de comprimés, gélules, solutions ou patch transdermique, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 30 mg d'éliprodil et de 2 à 200 mg de rt-PA. Revendications 1. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle est constituée d'un agent thrombolytique et d'éliprodil ou de l'un de ses énantiomères, sous forme de base libre ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, associés à des excipients appropriés. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent thrombolytique est le rt-PA.