FR 2725975 A1 19960426 FR 9412694 A 19941024 La présente invention vise un procédé de dismutation catalytique des hydroperoxydes et du peroxyde d'hydrogène en milieux aqueux, à pH neutre. La connaissance d'un tel procédé est particulièrement importante et nécessaire pour lutter contre les phénomènes de dégénérescence cellulaire dans l'organisme dus à la présence d'espèces oxygénées réactives comme le peroxyde d'hydrogène obtenu lors de la réduction des anions superoxydes et de l'oxygène diatomique. Pour limiter la concentration de ces espèces oxygénées réactives, il est connu d'utiliser certaines enzymes de protection qui accélèrent fortement la vitesse de décomposition du peroxyde d'hydrogène en eau et oxygène sans passer par des espèces intermédiaires oxydantes, notamment des espèces résultant de la réaction de FENTON. Comme la stabilité de ces enzymes est limitée, on s'est intéressé à reproduire leurs fonctions actives dans la réaction de dismutation du peroxyde d'hydrogène. Par analogie, on a donc sélectionné des composés chimiques de structures voisines du site catalytique de ces enzymes. Comme certaines enzymes connues pour leur action préventive des phénomènes de stress oxydatif présentent des sites actifs constitués d'ions manganèses complexés par des résidus carboxylates ou imidazoles d'acides aminés, des complexes au manganèse obtenus à partir de ligands présentant des résidus aminés ou de type pyridine ou de type imidazole ont de préférence été étudiés. Parmi ces complexes, on trouve les complexes bimétalliques du manganèse coordonnés à des ligands bidentates de type bipyridine (bpy) tels que décrits par P.A.Goodson,J.Glerup, D.J.Hodgson, K.Michelsen et E.Petersen dans Inorg. Chem., 1990, 29, 503-508, et reliés l'un à l'autre par des pontages oxygène et acétate. Les auteurs ont notamment souligné l'existence d'espèces bimétalliques de valence III/III, III/IV et IV/IV selon le milieu solvant, le pH et le potentiel d'oxydoréduction du milieu. D'autres complexes ont été obtenus à partir de ligands tétradentates comme le N,N,N',N' tetrakis-(2 méthylènebenzimidazolyl)-1,3 diaminopropane-2-ol qui se coordonne aux deux atomes de manganèse par six de ses atomes d'azote (P.J.Pessiki et G.C.Dismukes, J. Am. Chem. Soc.,1994, 116, 898-903) et pour lesquels les atomes métalliques sont de façon comparable aux complexes précédents, de valence variable. Parallèlement, R.Manchanda, H.H.Thorp, G.W.Gary et R.H.Crabtree (Inorg. Chem. 1991, 30 494-497) ont étudiés les propriétés d'oxydoréduction d'un complexe bimétallique du manganèse [Mn2(bispicen)2(b-oxo)2]3+, le ligand bispicen correspondant à la N,N'-bis(2-méthylpyridinyl)-1,2éthylènediamine, en solution dans l'eau et en présence d'un sel de fond, ici du perchlorate de sodium. Ses dérivés tels que le complexe Mn2[bispicen(NMe2)]2(-oxo)2]3+ ont été étudiés sous forme cristallisée en présence de perchlorate de sodium comme agent de précipitation par J.Glerup, P.A.Goodson, A. Hazell, R.Hazell, D.J.Hodgson, C.J.McKenzie, K.Michelsen, U. Rychlewska et H.Toftlund (Inorg. Chem. 1994,33, 4105-4111). Cependant, si nombre de complexes du manganèse aux ligands comprenant des espèces azotées ont été étudiés sur le plan de la structure cristalline et de la stabilité dans divers milieux solvants, jusqu'à présent, peu d'entre eux ont été testés comme catalyseur de dismutation du peroxyde d'hydrogène. Ainsi, les complexes tétradentates de Pessiki et G.C.Dismukes (J. Am. Chem. Soc.,1994, 116, 898-903) dismutent de façon suffisamment rapide le peroxyde d'hydrogène ce qui souligne leur bonne efficacité catalytique au regard de cette réaction. Mais, s'ils sont efficaces en milieux bi-solvant eau/alcool ou eau/acétate, ils sont peu stables aux concentrations recherchées en milieu purement aqueux à pH neutre, c'est-à-dire en milieu comparable à celui de l'organisme où leur action contre les réactions de stress oxydatif est vitale. La présente invention vise donc un procédé général de dismutation des hydroperoxydes et du peroxyde d'hydrogène en milieu aqueux à pH 7, au moyen d'un catalyseur nouveau ayant un pouvoir de dismutation très supérieur à ceux obtenus antérieurement mettant en oeuvre certains des complexes azotés du manganèse. Ce catalyseur devra pouvoir être appliqué non seulement aux faibles concentrations mais aussi aux fortes concentrations de peroxyde d'hydrogène notamment pour les traitements d'eaux de rejet industrielles. La présente invention a donc pour objet un procédé de dismutation en milieu aqueux à pH neutre des hydroperoxydes et de peroxyde d'hydrogène catalysé par des complexes d'ions manganese caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact dans l'eau, à température comprise entre 10 et 600C en présence d'un tampon de pH neutre, lesdits hydroperoxydes et/ou le peroxyde d'hydrogène avec au moins un complexe du manganèse soluble dans l'eau de formule (I) suivante; [(LMn)x Oy]Z+ (I) dans laquelle: x, y et z sont des nombres entiers supérieurs à 1, Mn représente le manganèse, O l'oxygène et L un ligand de formule (II) ci-après:: avec n un nombre entier compris entre 2 et 6, R et R' choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène, les groupements alkyls linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, Ar et Ar', identiques ou différents comprenant des chaînes carbonées comportant des groupements hétérocycliques insaturés contenant au moins un atome d'azote. Pour réaliser l'invention, les tampons de pH neutre sont choisis dans le groupe constitué par le tampon Tris/HCl obtenu à partir du tris(hydroxyméthyl)aminométhane neutralisé par l'acide chlorhydrique, le tampon Hépès obtenu à partir d'acide N-[2-hydroxyéthyl]pipérazine-N'-[2- éthanesulphonique] et le tampon phosphate obtenu à partir d'hydrogènophosphates alcalins. Pour un maximum d'activité, on préfèrera un tampon neutre d'hydrogènophosphate alcalin, de préférence de sodium ou de potassium, qui améliore la stabilité du complexe nécessaire à l'invention. On a constaté un effet de synergie inattendu entre le tampon et le complexe qui peut s'expliquer par des pontages de l'anion du dit tampon entre deux atomes de manganèse dudit complexe. Dans un mode préféré de l'invention, les ligands comprendront des groupements Ar et Ar' contenant au moins un cycle aromatique contenant au moins un atome d'azote. Parmi les cycles aromatiques répondant à cette spécification, nous trouvons en particulier les cycles imidazols et pyridines, ceux-ci pouvant être substitués ou non par divers groupements. Les complexes obtenus à partir de ces cycles sont des complexes du manganèse raccordés aux ligands par au moins deux et de préférence quatre atomes d'azote, chaque atome d'azote étant séparés par une chaîne carbonée comprenant au moins deux atomes de carbone. Dans un mode préféré de réalisation de l'invention, les groupements Ar et Ar' de la formule (I) sont identiques ou différents et peuvent avoir la formule (III) ci-après: dans laquelle m et m' respectivement dans Ar et Ar' sont des nombres entiers identiques ou différents compris entre 1 et 4, R1 et R1', substitués à un hydrogène d'un des atomes de carbone de chaque cycle dans Ar et Ar', sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupements alkyl comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, les groupements oxyalkyl comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, les halogénures, de préférence le chlore, et les groupes nitro. On ne sortirait pas du cadre de l'invention, si aux cycles pyridiniques des groupements Ar et Ar', on substituait des quinoléines substituées ou non par des groupements alkyls et/ou oxyalkyls, des halogénures ou des groupes nitro. Dans ce mode de réalisation de l'invention, le ligand préféré selon la formule (II) est tel que n est égal à 2, R et R' sont des groupements méthyls et dans Ar et Ar', m et m' sont égaux à 1 et, R1 et R1' sont des groupements alkyl comprenant de préférence au plus deux atomes de carbone. Dans un autre mode de réalisation de l'invention, les groupements Ar et Ar' dans le ligand de formule (II) correspondent à au moins une des formules (IV) ou (V) décrites ci-après: dans laquelle p et p' respectivement pour Ar et Ar' sont des nombres entiers identiques ou différents compris entre 1 et 6, R2 et R2' sont l'atome d'hydrogène ou un groupement alkyl comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un groupement nitro. On ne sortirait pas du cadre de l'invention, si on substituait dans Ar et Ar' au groupement imidazolyl un groupement benzimidazolyl substitué ou non par des groupements alkyls comprenant de 1 à 3 atomes de carbone. Dans cet autre mode préféré de l'invention on peut choisir avantageusement des ligands de formule (II) pour lesquels n est égal à 2, R et R' sont un hydrogène, un méthyl ou un éthyl, et dans Ar et Ar' de formules (IV) et (V), p et p' sont égaux à 1, et R2 et R2' sont l'hydrogène ou un méthyl. Dans le cadre de la présente invention, le complexe du manganèse, peut être préparé en solution dans l'eau ou encore fixé sur un support soluble ou non. Selon l'invention, pour une activité optimale du complexe, le rapport des concentrations molaires du dit complexe du manganèse sur la concentration en tampon phosphate est inférieur à 1. Un tel procédé peut être avantageusement appliqué pour limiter les réactions de stress oxydatif de l'organisme par voie de médicaments, pour limiter les réactions d'oxydation dans les denrées alimentaires mais aussi pour traiter les eaux de rejet industriel fortement concentrées en hydroperoxydes et peroxyde d'hydrogène. Les exemples donnés ci-après visent à illustrer l'invention et ses nombreux avantages sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1: Le présent exemple vise à souligner l'effet de synergie entre les complexes selon l'invention et le tampon phosphate comparé aux autres tampons de pH neutre vis-à-vis de la réaction de dismutation du peroxyde d'hydrogène. L'activité de dismutation se mesure par le suivi simultané de la production d'oxygène et de la consommation du peroxyde d'hydrogène. Cette connaissance permet d'accéder à la stoechiométrie de la réaction de disparition du peroxyde d'hydrogène. Dans le cas de la dismutation, la stoechiométrie est de 2 moles de peroxyde d'hydrogène consommé pour une mole d'oxygène produite. La production d'oxygène est mesurée au moyen d'une électrode de Clark, de principe connu en soit, qui détecte la teneur en oxygène dissout en milieu aqueux, dans une chambre d'incubation isolée de l'oxygène de l'air. On mesure la quantité de peroxyde d'hydrogène présente dans un prélèvement par oxydation enzymatique de l'acide 3,5-dichloro-2-hydroxybenzène sulfonique ou DCHBS. Les radicaux issus de cette oxydation réagissent avec la 4aminoantipyrine ou 4-AAP pour donner un produit chromophore détectable par spectrophotométrie. L'enzyme utilisée est la peroxydase du raifort ou HRP. Pour cette mesure, le prélèvement contenant le peroxyde à doser, dilué au besoin à une concentration inférieure à 40 ssM, est ajoutée à 3 ml d'une solution aqueuse de tampon phosphate 0.1M, de DCHBS lmM, de 4-AAP 250 M, et de 20 unités/ml de HRP. La solution ainsi obtenue a un pH de 7.5 à 8 et est maintenue à une température de 30 C pendant 10 mn pour incubation. Après cette incubation, son absorbance est mesurée au spectrophotomètre (BECKMAN type DU60) à 512 nm ; une absorbance de 25000 cm-1 correspond à une centration en peroxyde d'hydrogène ou H202 présent de 1 M. Des échantillons de deux complexes selon l'invention, de concentration de l'ordre de 2mM, ont été préparés ; ce sont le [Mn2[bispicen(NMe2)]2(U-oxo)2]3+ et le [Mn2[(1-Me)bisim)2( -oxo)2]3+, le le bispicen correspondant au ligand N,N'-bis(2-méthylpyridinyl)-1,2-éthylènediamine et le bisim au ligand N,N'-bis(imidazolyl)-1,2-éthylènediamine Cette préparation consiste à mélanger 1.1 équivalent de ligand en solution dans l'eau bi-distillée à un équivalent de chlorure de manganèse(II). Pour tester l'effet des divers tampons de pH neutre, nous avons constitué six échantillons E1, E2, E3, E4, E5 et E6 afin de tester trois tampons en présence de ces deux complexes (le détail est donné dans le tableau I donné ciaprès). Pour tester chaque échantillon, on procèdera comme suit. On introduit dans 1 ml de solution tampon 50 mM de pH 7.5 placé dans une enceinte fermée équipée d'une électrode de Clark, quelques microlitres d'une solution concentrée de peroxyde d'hydrogène de manière à obtenir une concentration finale de 400 M. On élimine l'oxygène dissout dans le milieu en faisant barboter de l'azote suffisamment longtemps dans la solution. On ajoute alors à la solution désoxygénée, quelques microlitres de la solution de complexe selon l'invention de façon à obtenir une concentration finale de manganèse égale à 20 ssM. On mesure alors au moyen de l'électrode, l'apparition d'oxygène en continu. Des valeurs obtenues, on déduit la quantité d'oxygène due à la dismutation spontanée du peroxyde d'hydrogène dans le tampon en l'absence du complexe, valeur relativement faible à ce pH.Des prélèvements pourront être périodiquement faits pour suivre la concentration en peroxyde d'hydrogène au cours de la réaction de dismutation. Le tableau I ci-après donne à la fois la composition des échantillons testés mais aussi les activités de dismutation du peroxyde d'hydrogène par échantillon. TABLEAU 1 Echantillon Ligand Tampon Activité (M-l5-l) El Bispicen (NMe)2 Tris/HCl 26 E2 Bispicen (NMe)2 Hepes 167 E3 Bispicen (NMe)2 Phosphate 238 E4 1 Me bisim Tris/HCl 75 E5 1 Me bisim Hepes 210 E6 1 Me bisim Phosphate 1088 On constate que l'activité des complexes varient avec la nature du tampon, ce qui montre que le tampon n'a donc pas seulement une fonction d'ajustement du pH mais il peut participer à la réaction en réagissant de façon synergique avec le complexe. Les meilleures activités sont obtenues avec un tampon phosphate. EXEMPLE 2: Le présent exemple vise à montrer l'efficacité toute particulière des composés selon l'invention obtenus à partir de ligands tétradentates de type bispicen ou encore bisim comparé à des ligands azotés de structure plus simple. On a préparé des échantillons de complexes de divers composés dont plusieurs complexes selon l'invention et testé leur activité catalytique au moyen d'une électrode à oxygène tel que décrit dans l'exemple 1. Les activités mesurées et les conditions de préparation de ces échantillons sont rassemblés dans le tableau 2 ci-après. TABLEAU 2 Ligand L Complexe Solvant Tampon pH Activité (m-1s-1) -bisplcen (NMe)2 L/Me (II) R1 = R1' = OC2H5 H2O Tris/HCl 8,4 78 R1 = R1' = Cl H2O Phosphate 50mM 7,5 298 R1 = R1' = NO2 H2O " " 352 R1 = R1' = C2H5 H2O " " 154 R1 = R1' = CH(CH3)2 H2O " " 0 -bisim (NMe)2 L/Me (II) H2O Tris/HCl 7,5 31 R2 = R2' = H (1Me)bisim (NMe)2 L/Me (II) H2O Phosphate 50mM 7,5 1089 R2=R2' = Me Catalase au fer H2O 106 - 107 Bipyridine (Bpy) (1) L/Mn (II) H2O Phosphate 50mM 7,5 0 Tpen (2), (3) L/Mn (II) H2O Phosphate 50mM 7.5 0 Edda (4) L/Mn (II) H2O 7 0 1,4.7.triméthyl-1,4,7 trlazacylononane [L F( o) ( Ac)2FeBpyH2Ol(ClO4)2 H2O Acétate 70mM 5,01 0,1 N,N,N,N' Tetrakis [LMn2Ac](ClO4)2 MeOH 0,23 (2 méthylène benzimidazolyl -1,3-diaminopropane-2-Ol CHI (1) Gamelin, D.R., Kirk, M.L., Stemmler, T.L., Pal, S., Armstrong, W.H., Penner-Hahn, J.E., Solomon, E.I.J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 2392-2399 (2) Plaskin, P.M., Stoufer, R.C., Palenik, G.J.J.Am. Chem. Soc. 1972, 94, 2122-2122, Bashkin, J.S., Schake, A.R., Vincent, J.B., Chang. H.R.; Li,Q.; Huffman, J.C.; Christou, G.C., Hendrickson, D.N. J. Chem. Soc. Chem. Commun, 1988, 700-702. (3)(a) Pal, S.: Gohdes, J.W., Wilisch, W.C.A., Armstrong, W.H. Inorg. Chem. 1992, 31, 713-716, (b) Mandel. J.B., Maricondi, C., Douglas, B.E. Inorg. Chem. 1988, 27, 2990-2996 (4) Rush, J.D.; Maskos, Z. Inorg. Chem. 1990. 29, 897-905 (5) Mauerer, B., Crane, J., Schuler, J., Wieghardt. J., Nuber, B. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32(2), 289-291 (6)(a) Pessiki. P.J., Khangulov, S.V., Ho, D.M.; Dismukes, G.C. J. Am. Chem. Soc. 116, 891-897, (b) Pissiki, P.J., Dismukes, G.C. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 898-903. On constate que les complexes selon l'invention en présence de tampons phosphate ont des activités largement supérieures à ceux de l'art antérieur. Cependant, ils présentent toujours une moins grande activité par rapport aux catalases naturelles. REVENDICATIONS 1 - Procédé de dismutation des hydroperoxydes et du peroxyde d'hydrogène en milieu aqueux à pH neutre catalysé par des complexes du manganèse caractérisé en ce que qu'il consiste à mettre en contact dans l'eau, à température comprise entre 10 et 600C en présence d'un tampon de pH neutre, lesdits hydroperoxydes et/ou le peroxyde d'hydrogène avec au moins un complexe du manganèse soluble dans l'eau de formule (I) suivante; [(LMn)x Oy]z+ (I) dans laquelle:: x, y et z sont des nombres entiers supérieurs à 1, Mn représente le manganèse, O l'oxygène et L un ligand de formule (II) ci-après avec n un nombre entier compris entre 2 et 6, R et R' choisis dans le groupe constitué par l'hydrogène, les groupements alkyls linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et Ar et Ar', identiques ou différents, comprenant des chaînes carbonées comportant des groupements hétérocycliques insaturés identiques ou différents, contenant au moins un atome d'azote. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que les tampons de pH neutre sont choisis dans le groupe constitué par le tampon Tris/HCl obtenu à partir du tris(hydroxyméthyl)aminométhane neutralisé par l'acide chlorhydrique, le tampon Hépès obtenu à partir d'acide N-[2-hydroxyéthyl]pipérazine-N'-[2-ethanesulphonique] et le tampon phosphate obtenu à partir d'hydrogènophosphates alcalins. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que les tampons neutres préférés sont obtenus à partir d'hydrogénophosphates de sodium et de potassium. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que les groupements hétérocycliques Ar et Ar' contiennent au moins un cycle aromatique comprenant au moins un atome d'azote. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que les cycles aromatiques dans Ar et Ar' contiennent au moins un cycle du groupe constitué par les cycles imidazolyl et benzimidozolyl. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que les cycles aromatiques dans Ar et Ar' contiennent au moins un cycle du groupe constitué par les cycles, un groupement pyridinique et la quinoléïnique. 7 - Procédé selon l'une des revendications de 1 à 6 caractérisé en ce que chaque ligand L est raccordé au manganèse par au moins deux et, de préférence quatre atomes d'azote, chaque atome d'azote étant séparés par une chaîne carbonée comprenant au moins deux atomes de carbone. 8 - Procédé selon l'une des revendications de 1 à 4 et 6 à 7 caractérisé en ce que dans le ligand de formule (II), Ar et Ar' correspondent à la formule (III) ci-après dans laquelle m et m' respectivement dans Ar et Ar' sont des nombres entiers identiques ou différents compris entre 1 et 4, R1 et R1', substitués à au moins un hydrogène d'un des atomes de carbone de chaque cycle dans Ar et Ar', sont choisis dans le groupe constitué par l'atome d'hydrogène, les groupements alkyl comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, les groupements oxyalkyl comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, les halogénures, de préférence le chlore, et les groupes nitro. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 et 6 à 8 caractérisé en ce que dans le ligand de formule (II) n est égal à 2, R et R' sont des groupements méthyls et dans la formule (III) de Ar et Ar', m et m' sont égaux à 1, et, R1 et R1' sont des groupements alkyls comprenant au plus deux atomes de carbone. 10- Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 et 7 caractérisé en ce que dans le ligand de formule (II) les groupements Ar et Ar' correspondent à au moins une des formules (IV) et (V) ci-après dans laquelle p et p' respectivement pour Ar et Ar' sont des nombres entiers identiques ou différents compris entre 1 et 6, R2 et R2' sont l'atome d'hydrogène, un groupement alkyl comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou un groupe nitro. 11- Procédé selon l'une des revendications de 1 à 5, 7 et 10 caractérisé en ce que dans le ligand de formule (II), n est égal à 2, R et R' identiques ou différents sont un atome d'hydrogène, un méthyl ou un éthyl, et dans Ar et Ar', p et p' sont égaux à 1, et R2 et R'2 identiques ou différents, sont l'hydrogène ou un méthyl. 12- Procédé selon l'une des revendications 1 à 11 caractérisé en ce que le complexe du manganèse est préparé en solution dans l'eau ou fixé sur un support. 13- Procédé selon l'une des revendications de 1 à 12 caractérisé en ce que le rapport des concentrations molaires du complexe de manganèse sur la concentration en tampon phosphate est inférieur à 1. 14- Application du procédé selon l'une des revendications 1 à 13 pour l'obtention de médicament destiné à limiter les réactions de stress oxydatif de l'organisme. 15- Application du procédé selon l'une des revendications 1 à 13 pour limiter les réactions d'oxydation dans les denrées alimentaires. 16- Application du procédé selon l'une des revendications 1 à 13 au traitement des eaux fortement concentrées en hydroperoxydes et peroxydes d'hydrogène, notamment des eaux de rejets industrielles.