FR 2735472 A1 19961220 FR 9506953 A 19950613 La présente invention a pour objet des dérivés N-oxydes de 4,5-dihydroisoxazole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle Rl représente un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe -COR. où R4 est choisi parmi les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, phényle et (C1-C4)alkylthio, soit un groupe -SO2R5 où R5 est un groupe (Cl-C2)alkylphényle et R3 représente un groupe -COR6 où Rb est choisi parmi les groupes (C1-C4)alcoxy et NR7RS avec R7 et R. représentant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme d'isomères optiques ou géométriques, purs ou sous forme de mélanges qui font également partie de l'invention. Selon l'invention les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1. On fait réagir le composé de formule (II) (dans laquelle RX est tel que défini précédemment) avec un composé de formule (III) (dans laquelle R3 est tel que défini précédemment et R. représente un groupe (C1-C4)alkyle), en présence d'une base telle que par exemple le n-butyllithium et on obtient le diène de formule (IV) sur lequel on fait réagir du nitrite de sodium en milieu acide pour former intermédiairement un composé de formule (V) qui se réarrange lors de la Schéma 1 chromatographie sur colonne de gel de silice pour donner un composé de formule (Ia) (dans laquelle Rl et R3 sont tels que définis précédemment et R2 représente un atome d'hydrogène) puis si on veut obtenir un composé de formule (Ib) (dans laquelle Rlo représente un groupe -COR4 où R. est choisi parmi les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, phényle et (Cl- C4)alkylthio, soit un groupe -SO2Rs où Rs est un groupe (C-C2)alkylphényle), on traite le composé de formule (Ia) avec un composé de formule (VI) (dans laquelle Rlo représente un groupe -COR. où R. est choisi parmi les groupes (C-C4) al- kyle droit ou ramifié, phényle et (C1-C4)alkylthio, soit un groupe -SO2R5 où R5 est un groupe (C,-C) alkylphényle) en présence d'un catalyseur comme la 4-diméthylaminopyridine dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane. Dans une variante du procédé, on prépare le composé de formule (V) à partir du composé de formule (II) selon un procédé "one-pot". Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi la préparation des composés de formule (V) est réalisée selon la méthode décrite dans la demande de brevet européen no EP 113106. Le procédé "one-pot" pour préparer les composés de formule (V) est analogue à celui décrit dans la demande de brevet européen no EP 483674. La préparation du dithiocarbonate de bis(l-méthyléthyle) est adaptée des méthodes décrites par Dean et coll., J. Chem. Soc. Chem. Commun., (1969), 728-729 et J. Org. Chem., (1970), 3S, no 10, 3393-3397. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les microanalyses, les spectres IR, RMN et rayons X confir ment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient & ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 (composé no 1) N-oxyde du 4- (hydroxyimino) -3-méthyl-4, 5-dihydroisoxazole-5- acétate de méthyle Procédé en plusieurs étapes 1.1. hexa-2,4-diénoate de méthyle A une solution de 28,55 g (0,16 mole) de (diméthoxyphosphinyl)acétate de méthyle dans 50 ml de tétrahydrofurane, à -60 OC, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte 89,06 ml (0,14 mole) d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane. On maintient l'agitation & BR On obtient 15 g de produit sous forme d'une huile. 1.2. 4-(hydroxyimino)-5-nitrohex-2-énoate de méthyle A une solution de 9,40 g (75 mmoles) d'hexa-2,4-diénoate de méthyle dans 40 ml de dichlorométhane, à la température ambiante, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute 16,73 ml d'une solution aqueuse de 15,42 g (223 mmoles) de nitrite de sodium . On refroidit le mélange à -100C et on ajoute goutte à goutte 33,46 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 17,5 %. On laisse le milieu réactionnel sous agitation entre -10 OC et O OC pendant 3 heures, on ajoute 300 ml d'acétate d'éthyle et on sépare les phases. On récupère les phases organiques, on les lave avec deux fois 150 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 13 g de produit sous forme d'une huile.On ajoute alors un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (1:9), on filtre le précipité obtenu, on le lave avec 20 ml de dichlorométhane et on recristallise dans un mélange isopropanol:eau (65:35) On obtient 2 g de produit sous forme de poudre blanche. 1.3. N-oxyde du 4-(hydroxyimino)-3-méthyl-4,5-dihydro- isoxazole-5-acétate de méthyle On reprend les filtrats obtenus dans l'exemple 1.2 et on les évapore à sec. On obtient 10 g de produit sous forme d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (gradient : 1:9, 1:4 et 1:1) pendant 48 heures. On obtient 4,5 g de 4-(hydroxyimino)-5-nitrohex-2énoate de méthyle sous forme de cristaux blancs et 1,4 g de N-oxyde du 4-(hydroxyimino)-3-méthyl-4,5-dihydroisoxazole-5acétate de méthyle sous forme de solide. On recristallise 0,6 g dans un mélange isopropanol:eau (65:35). On obtient 0,4 g de composé sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 144-148 C Procédé Zone-potZ A une solution de 5,71 g (31,4 mmoles) de (diméthoxyphosphinyl)acétate de méthyle dans 30 ml de dichlorométhane, à -10 OC, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute lentement 3,52 g (31,3 mmoles) de sel de potassium du 1,1-diméthyléthanol. Ensuite on ajoute successivement 80 ml de tétrahydrofurane et 2 g (28,5 mmoles) de but-2-énal puis on agite le mélange pendant 2 heures à cette température. On ajoute ensuite successivement 6,4 ml d'eau, 5,9 g (85,5 mmoles) de nitrite de sodium et lentement 12,72 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 17,5 %. On maintient l'agitation pendant 1 heure à -5 OC, on ajoute 300 ml de dichlorométhane et on sépare les phases.On récupère la phase organique, on la lave avec 150 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 11 g de produit sous forme d'huile que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (1:99) pendant 48 heures. On obtient des cristaux que l'on reprend par de l'éther, on filtre et on recristallise le produit dans un mélange isopropanol:eau (65:35). On obtient 0,68 g de produit sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 147-150 OC Exemple 2 (composé no 2) N-oxyde du 4- (hydroxyimino) -3-méthyl-4, 5-dihydroisoxazole-5- acétamide A une solution de 12,26 g (62,8 mmoles) de 2-(diéthoxyphosphinyl)acétamide dans 35 ml de dichlorométhane, à -10 C, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute lentement 7,04 g (62,7 mmoles) de sel de potassium du 1,1-diméthyléthanol. On maintient l'agitation pendant 1 heure, on ajoute 4 g (57,1 mmoles) de but-2-énal et on poursuit l'agitation pendant 2 heures. On ajoute ensuite successivement 12,8 ml d'eau, 11,8 g (171 mmoles) de nitrite de sodium et lentement 35 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 17,5 %. On maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 1 heure puis on ajoute 200 ml de dichlorométhane.On sépare les phases, on récupère la phase organique, on la lave avec 300 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On obtient 0,125 g d'un solide que l'on purifie par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle:éther. On obtient 0,1 g de produit sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 158-163 OC Exemle3 (composé no 3) N-oxyde du 4-t(benzoyloxy)imino]-3-méthyl-4,5-dihydroisoxa- zole-5-acétate de méthyle A une solution de 0,8 g (3,96 mmoles) de N-oxyde du 4-(hydroxyimino)-3-méthyl-4,5-dihydroisoxazole-5-acétate de méthyle dans 2 ml de dichlorométhane, & la température ambiante, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute 1 g (4,42 mmoles) d'anhydride benzoïque puis on laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 36 heures. On évapore à sec et on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (2:98). On obtient un solide que l'on recristallise dans un mélange acétate d' éthyle: éther. On obtient 0,36 g de produit sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 122-125 OC Exemple 4 (composé no 4) N-oxyde du 4-t[(2,2-diméthylpropanoyl)oxy)imino]-3-méthyl- 4,5-dihydroisoxazole-5-acétate de méthyle A une solution de 0,63 g (3,12 mmoles) de N-oxyde du 4-(hydroxyimino)-3-méthyl-4,5-dihydroisoxazole-5-acétate de méthyle dans 2 ml de dichlorométhane, à la température ambiante, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,7 ml (3,45 mmoles) d'anhydride 2,2-diméthylpro panoïque puis on laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 24 heures. On évapore à sec et on purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (2:98). On obtient un solide que l'on recristallise dans l'éther. On obtient 0,36 g de produit sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 80-84 OC Exemple 5 (composé no 5) N-oxyde du 4-( (acétyloxy) imino)-3-méthyl-4, 5-dihydroisoxa- zole-5-acétate de méthyle A une solution de 0,5 g (2,47 mmoles) de N-oxyde du 4- (hydroxyimino) -3-méthyl-4 , 5-dihydroisoxazole-5-acétate de méthyle dans 5 ml de dichlorométhane, à la température ambiante, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute 6 ml (6,36 mmoles) d'anhydride acétique et 0,05 g (0,41 mmole) de 4-diméthylaminopyridine puis on laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 30 minutes. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (3:97). On obtient 0,6 g d'un solide que l'on recristallise dans l'éther. On obtient 0,4 g de produit sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 66-70 OC Exemple6 (composé no 6) N-oxyde du 3-méthyl-4-[ [( (4-méthylphényl) sulfonyl)oxy] iminoj- 4,5-dihydroisoxazole-5-acétate de méthyle A une solution de 0,5 g (2,47 mmoles) de N-oxyde du 4-(hydroxyimino)-3-méthyl-4,5-dihydroisoxazole-5-acétate de méthyle dans 5 ml de dichlorométhane, à la température ambiante, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,78 g (2,39 mmoles) d'anhydride paratoluènesulfonique et 0,3 g (2,46 mmoles) de 4-diméthylaminopyridine puis on laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 50 minutes. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (1:4). On obtient 0,35 g d'un solide que l'on recristallise dans un mélange éther:acétate d'éthyle. On obtient 0,3 g de produit sous forme de cristaux blancs. Point de fusion = 120-123 C Exemple 7 (composé no 7) N-oxyde du 4-[ [(( (1-méthyléthyl) thio)carbonyl]oxyj imino)- 3-méthyl-4 , 5-dihydroisoxazole-5-acétate de méthyle 7.1. thiotricarbonate de bis(l-méthyléthyle) On lave sous atmophère d'argon 2,8 g d'une suspension & 60 % d'hydrure de sodium dans l'huile minérale (70 mmoles d' hydrure de sodium) par trois fois 50 ml de tétrahydrofurane puis on remet en suspension dans 250 ml de tétrahydrofurane sec. On met cette suspens ion sous agitation à la température ambiante et sous atmosphère d'argon, puis on ajoute goutte à goutte 4 g (53 mmoles) de 1-méthyléthanethiol. On chauffe le mélange pendant 1 heure à la température de reflux et on le refroidit à -60 C. On fait ensuite barboter du gaz carbonique pendant 3 heures, on ajoute 5,2 g (17,5 mmoles) de carbonate de trichlorométhyle (1:2), on maintient l'agitation et on laisse remonter la température du milieu réactionnel pendant une nuit. On évapore à sec et on reprend le résidu par du pentane. On filtre le précipité obtenu, on le lave par du pentane et on évapore à sec. On obtient 3 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 7.2. thiodicarbonate de bis(l-méthyléthyle) On chauffe 3 g (0,011 mole) de thiotricarbonate de bis(l-méthyléthyle) à 90 C pendant 2 heures. On obtient 2 g de produit sous forme d'une huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 7.3. N-oxyde du 4-[[[[(l-méthyléthyl)thio]carbonyl]oxyl imino]-3-méthyl-4,5-dihydroisoxazole-5-acétate de méthyle A une solution de 0,3 g (1,48 mmoles) de N-oxyde du 4-(hydroxyimino) -3-méthyl-4,5-dihydroisoxazole-5-acétate de méthyle dans 3 ml de dichlorométhane, à la température ambiante, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,6 g (2,70 mmoles) de thiodicarbonate de bis(l-méthyléthyle) et 0,03 g (0,25 mmole) de 4-diméthylaminopyridine puis on laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 75 minutes. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (1:4). On obtient 0,25 g de produit sous forme d'une huile. R. = 0,65 [gel de silice - acétate d'éthyle:cyclohexane (1:1)1 Exemple 8 (composé no 8) N-oxyde du 4- (hydroxyimino) -3-méthyl-4, 5-dihydroisoxazole-5- acétate d'éthyle 8.1. hexa-2,4-diénoate d'éthyle A une solution de 6,40 g (28,5 mmoles) de (diéthoxyphosphinyl)acétate d'éthyle dans 15 ml de dichlorométhane à -10 OC sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute lentement 3,52 g (31,4 mmoles) de sel de potassium du 1,1-diméthyléthanol. On maintient l'agitation à cette température pendant 30 minutes et on ajoute goutte à goutte 2 g (28,5 mmoles) de but-2-énal. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 75 minutes et on ajoute 100 ml d'eau.On sépare les phases, on récupère la phase aqueuse et on l'extrait par deux fois 120 ml d'acétate d'éthyle. On rassemble les phases organiques, on les lave avec 200 ml d'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (1:9). On obtient 2 g de produit sous forme d'une huile que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 8.2. N-oxyde du 4-(hydroxyimino)-3-méthyl-4,5-dihydro- isoxazole-5-acétate d'éthyle A une solution de 2 g (14,3 mmoles) d'hexa-2,4-diénoate d'éthyle dans 10 ml de dichlorométhane, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on ajoute 3,5 ml d'une solution aqueuse de 3 g (43,5 mmoles) de nitrite de sodium. On refroidit le mélange à -10 C et on ajoute lentement 7 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 17,5 %. On maintient l'agitation pendant 2,5 heures à -5 C, on ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle et on sépare les phases. On récupère la phase organique, on la lave avec 100 ml d'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle:cyclohexane (1:9). On obtient 0,1 g de produit sous forme de cristaux jaunâtres. Point de fusion = 121-1240C Légende du tableau procédé en plusieurs étapes b procédé "one-pot" c R. = 0,65 [(gel de silice - acétate d'éthyle:cyclo hexane (1:1)1 Tableau No R1 R2 R3 F (OC) 144-148' 1 -CH3 -H -CO2CH3 147150b 2 -CH3 -H -cONH2 158-163 3 -CH3 -CO2CH3 122-125 4 -CH3 -COC(CH3)3 -C02CH3 80-84 5 -CH3 -COCH3 -CO2CH3 66-70 6 -CH, - soz CH3 -CO,CH, 120-123 7 -CH3 -COSCH (CH3) 2 -CO2CH3 huileC 8 -CH3 -H -CO2CH2CH3 121-124 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur importance comme substances actives en thérapeutique. Ainsi ces composés ont été étudiés quant à leur activité relaxante sur l'aorte isolée de lapin. Le protocole expérimental utilisé est une variante de celui utilisé par Furchgott et coll., Nature, (1980), 288, 373-376. Des lapins néozélandais mules ESD d'un poids moyen de 2,5 kg. sont sacrifiés par dislocation cervicale et exsanguination. L'aorte thoracique est prélevée rapidement et l'endothélium enlevé. Des anneaux d'aorte de 1 cm de long environ sont préparés et installés dans des cuves à organes de 20 ml contenant une solution de Krebs bicarbonatée oxygénée (pH 7,4) à 370C. Le tissu est relié à un capteur isométrique TRI 110 (Letica) sous une tension basale de 2 g lequel est connecté à un amplificateur ISO 506 qui permet l'enregistrement des variations de tension (Letica modèle 4006). La préparation est contractée par 3 pM de phényléphrine et l'effet relaxant des composés est mesuré en ajoutant dans le bain des concentrations croissantes cumulatives comprises entre 0,001 et 100 pM des produits à tester. En fin d'expérience, une concentration supramaximale de papavérine (100 pM) est ajoutée afin de déterminer la décontraction maximale possible de chaque préparation. Les valeurs absolues (en grammes) de la contraction initiale après 3 yM de phényléphrine et de la contraction après les différentes concentrations cumulatives de composés sont obtenues, pour chaque préparation, par différence avec la contraction minimale observée 30 minutes après l'addition finale de 100 M de papavérine. Le pourcentage de diminution de la contraction, par rapport à la contraction provoquée par 3 AM de phényléphrine est calculé pour chaque concentration de composé et chaque préparation. Les valeurs moyennes obtenues (pondérées par l'inverse de l'erreur standard à la moyenne), sont analysées à l'aide d'un modèle mathématique de courbe sigmoïde.On calcule la concentration molaire provoquant 50% de décontraction de la réponse à l'acétylcholine (CE) ou bien son antilogarithme (pCE). Pour les composés de l'invention les pCEs sont de l'ordre de 7 à 4,5. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'un essai d'inhibition de l'agrégation des plaquettes du sang induite par 1'ADP (adénosine-5'-diphosphate). L'essai est effectué selon la méthode de Born (J. Physiol., (1963), 168, 178-195) sur des plaquettes de lapin. On prélève le sang par ponction cardiaque, et on le recueille sur du citrate trisodique à 3,8% dans les proportions de 1 volume de solution anti-coagulante pour 9 volumes de sang. On effectue ensuite une centrifugation à 150xg pendant 13 mn, on prélève le plasma riche en plaquettes et on procède à la numération des plaquettes. On soumet le culot à une nouvelle centrifugation, à 3600xg pendant 15 mn, de façon à obtenir du plasma pauvre en plaquettes, et on dilue le plasma riche en plaquettes au moyen de plasma pauvre en plaquettes, pour obtenir une suspension contenant de 250000 à 300000 plaquettes par microlitre. On provoque l'agrégation in vitro au moyen d'ADP à la concentration de 10 pM. On enregistre les variations de densité optique au moyen d'un agrégamètre (300 p1 de plasma riche en plaquettes par cuve, 1100 t/mn à 370C) jusqu'au dépassement de l'agrégation maximale. Pour les essais, on dissout les composés de l'invention dans du diméthylsulfoxyde et on les fait incuber pendant 1 mn à 370C avant l'addition d'ADP. L'action anti-agrégante des composés s'exprime par la CIS, concentration qui inhibe de 50% l'agrégation provoquée par 1 'ADP. Les CIS des composés de l'invention, dans cet essai, se situent entre 1 et 1000 MM. Les composés de l'invention sont des composés vasodilatateurs et se comportent comme des donneurs de NO potentiels. Ils peuvent par conséquent être utilisés pour le traitement et/ou la prévention de l'angor stable et instable, l'ischémie cardiaque et l'insuffisance cardiaque. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration intradermique en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 10 à 30 mg, une à plusieurs fois par jour. Revendications 1. Composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe -COR. où R4 est choisi parmi les groupes (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, phényle et (C1-C4)alkylthio, soit un groupe -SO2R5 où R5 est un groupe (C1-C2)alkylphényle et R3 représente un groupe -COR. où R. est choisi parmi les groupes (C1-C4)alcoxy et NR7R, avec R7 et R. représentant chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe (C-C4)alkyle, sous forme d'isomères optiques ou géométriques, purs ou sous forme de mélanges, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) (dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1) avec un composé de formule (III) (dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1 et R, représente un groupe (C-C4)alkyle), en présence d'une base et on obtient le diène de formule (IV) sur lequel on fait réagir du nitrite de sodium en milieu acide pour former un composé de formule (V) que l'on isomérise par chromatographie sur colonne de gel de silice pour obtenir un composé de formule (Ia) (dans laquelle Rl et R3 sont tels que définis dans la revendication 1 et R2 représente un atome d'hydrogène) puis si on veut obtenir un composé de formule (Ib) (dans laquelle Rlo représente un groupe -COR. où R4 est choisi parmi les groupes (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, phényle et (C1-C4)alkylthio, soit un groupe -SO2R5 où R. est un groupe (Cl-C2)alkylphényle), on traite le composé de formule (Ia) avec un composé de formule (VI) (R10)2O (VI) (dans laquelle Rlo représente un groupe -COR. où R4 est choisi parmi les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, phényle et (C1-C4)alkylthio, soit un groupe -SO2R5 où R5 est un groupe (C-C2)alkylphényle) en présence d'un catalyseur dans un solvant aprotique. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient approprié.