FR 2727629 A1 19960607 FR 9414630 A 19941206 La présente invention concerne une trousse à utiliser dans un cycle thérapeutique destiné au traitement et/ou à la prévention de l'ostéoporose. Plus particulièrement, l'invention sc rapporte à unc trousse à utiliser dans la thérapie de l'ostéoporose où un bisphosphonate et un supplément nutritif (ou un placebo) sont administrés de façon séquentielle. EP-A-0100718 décrit de nouveaux composts ayant une structure "bisphosphonate" parmi lesquels l'acide (4-chlorophényl)tiométhylènediphosphonique dont la DCI correspondante est l'acide tiludronique. Ce composé a montré des propriétés très intéressantes dans le traitement de l'ostéoporose (J.Y.Reginster et al., The Lancet, Dec. 23/30, 1989). EP-A-0162510, BE 902308 et AU 8541619 décrivent des traitements séquentiels de l'ostéoporose par des trousses contenant un composé activateur des cellules osseuses, un phosphonate et un supplément nutritif (ou un placebo), à administrer en séquence, pendant des périodes de temps définies. EP-A-210728 décrit une trousse à utiliser dans le traitement de l'ostéoporose contenant un bisphosphonate - à administrer pendant 1-90 jours - et un nutritif (ou un placebo) - à administrer pendant les 50-120 jours suivants. WO 94/00129 décrit une méthode de traitement de l'ostéoporose comprenant l'administration d'un phosphonate "à haute puissance" dans un cycle de traitement de 1 à 30 jours, ôventuellement suivi par une période de repos d'au moins un jom. La demande internationale ci-dessus dresse une liste de phosphonates "à haute puissance" qui peuvent être utilisés selon l'invention; dans cette demande de brevet, le tiludronate est indiqué comme l'un des phosphonates "à basse puissance", qui ne sont pas aptes à la mise en oeuvre de l'invention.Dans ladite demande de brevet, la subdivision en phosphonates à "haute, moyenne et basse puissance" est effectuée sur la base des doses efficaces minimales ou LED (de l'anglais: least effective dose), cette LED étant plus élevée pour les phosphonates "à basse puissance"; on affirme ensuite que plus la puissance du phosphonatc est faible, plus la fréquence d'administration devra être élevée (page 36, lignes 12-14). Contrairement à ces enseignements, il a été maintenant trouvé que, dans le traitement de l'ostéoporose, l'administration intermittente d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates produit le même effet thérapeutique que l'administration continue, en présentant l'avantage d'éliminer les effets secondaires qui se manifestent principalement au niveau gastro-intestinal après quelques semaines de thérapie ininterrompue à base de bisphosphonates. Plus particulièrement, il a été trouvé, de façon surprenante, que l'administration séquentielle d'acide tiludroniqtie w d'un de ses sels ctfou solvates pendant 7 jouis et d'un supplément nutritif pendant 21 à 24 jours, conduit à une amélioration des conditions osseuses des sujets souffrant d'ostéoporose. La présente invention a donc pour objet une trousse destinée au traitement et/ou la prévention de l'ostéoporose comprenant l'administration séquentielle d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates et d'un supplément nutritif, ladite trousse étant caractérisée en ce qu'elle contient: (a) 7 doses journalières d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables et (b) un supplément nutritif réparti en unités et dosage à administrer pendant les 21 à 24 jours suivant (a). Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide tiludronique comprennent les sels avec les bases inorganiques et organiques physiologiquement compatibles; des sels d'acide tiludrouique pharmaceutiquement acceptables sont le tiludro@ate disodique,le tiludronate disodique hémihydraté et le tiludronate disodique monohydraté (EP-582515). Le terme "supplément nutritif" dans la présente description, indique une ou plusieurs substances qui normalement devraient être introduties dans l'orgamisme par l'alimentation régulière, comme par exemple le calcium et la vitamine D; lorsque ces substances ne sont pas prises en quantité suffisante par le régime alimentaire normal, on court le risque de nuire à la bonne réussite de la thérapie à base d'acide tiludronique ou d'un de ses sels ct/ou solvates. Cest pour cette raison que la théraple à base d'acide tiludoonique ou d'un de ses sels et/ou solvates est @saociée à l'administration dudit supplément nutritif, un supplément nutritif particulièrement avantageux etant le calcium. Pour etre administré en tant que supplément nutritif selon la présente invention, le calcium est sous forme salifiée avec des acides inorganiques ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Des exemples de tels sels de calcium sont le carbonate, le chlorure, le chlorure bexahydraté, le citrate, le formiate, le glucoheptonate, le gluconate, le gluconolactate, le glutamate, le glycéropho@phate, l'hydrogénophosphate, le lactate, le lactobionate, le lactophosphate, le lévulin@te, l'oléate, le phosphate monobasique ou tribasique, le pidolate, le sulfate; le gluconolactate, le carbonate et le gluconate sont les sels de calcium perticulièrement préférés. Par conséquent, lorsqu'on parle de calcium, on se réfère à un sel de calcium en quantité correspondant à la dose de Ca++ souhaité. Les sels de calcium ci-dessus peuvent être administrés seuls ou en association entre eux. La trousse selon l'invention permet au patient souffrant d'ostéoporose, d'effectuer des cycles thérapeutiques, basés sur l'administration séquentielle d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates et d'un supplément nutritif, de façon pratique et sûre. Par mesure de commodité d'utilisation, compte-tenu du caractère à long tenne de la thérapie en question, les doses d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates et de supplément nutritif seront sous forme de compositions destinées à l'administration orale. Selon un aspect préféré de l'invention, lesdites compositions pharmaceutiques orales sont des formes solides, comme par exemple les comprimés, éventuellement sécables, à croquer ou effervescents, les gélules ou les granules. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal, l'acide tiludronique ou l'un de ses sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables, avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, le lauryl sulfate de sodium, la crospovidone, les dérivés de la cellulose ou analognes. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées, par exemple pour obtenir une coloration, ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. Des compositions préférentielles de ce type contiennent de 1,5 % à 6 % en poids de laurylsulfate de sodium par rapport à l'acide tiludronique (EP-A-336851). On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs suppOrts ou additiis. Les compositions orales à base de sels de calcium, éventuellement mélangés entre eux, sont préparées selon les techniques pharmaceutiques bien connues de l'homme du métier, de préférence ces compositions seront des comprimés ou des comprimés effervescents ou encore des comprimés à croquer. De préférence, I'acide tiludronique ou un de ses sels et/ou solvates et le supplément nutritif nécessaires pour un cycle de thérapie de 28 à 31 jours tel que décrit ci dessus, seront renfermés dans le même conditionnement; les compositions pharmaceutiques contenant respectivement l'acide tiludronique ou un de ses sels et/ou solvates et le supplément nutritif pourront éventuellement être formulées en couleurs différentes ou bien numérotées, pour faciliter l'administration de ce type de médicament dans une thérapie de longue durée. La dose journalière d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates à administrer varie selon les caractéristiques du sujet à traiter telles que l'âge, le poids ct la gravité des affections; en général la dose journalière est comprise entre 10 et 400 mg d'acide tiludronique, avantageusement entre 30 et 300 mg, de préférencc 50, 75, 100, 125, 150, 175 ou 200 mg, par exemple 50 ou 200 mg par jour. Ces doses se repèrent à l'acide tiludronique. Lorsque celui-ci est administré sous forme de l'un de ses sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables, la quantité administrée sera celle correspondant à la dose d'acide tiludroniquc souhaitcc. La dose joumalière de supplément nutritif dépend du type dc la substance administrée et du régime alimentaire du patient. lorsque le supplément nutritif est du calcium, la quantité peut varier entre 200 et 2000 mg par jour, avantageusement 500 ou 1000 mg par jour, exprimée en mg de Ca++. Pour obtenir l'effet thérapeutique souhaité, le cycle de thérapie décrit ci-dessus, doit être répété plusieurs fois, dans le cadre d'un traitement au long cours, qui peut aller de 6 mois à plusieurs années. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne unc méthode de traitement et/ou prévention de l'ostéoporose, qui comprend l'administration d'acidc tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates pendant une période de 7 jours, suivie par une période de 21 à 24 jours pendant laquelle on peut administrer un supplément nutritif, notamment du calcium. Pour cette méthode de traitement, on utilise unc trousse telle que définie ci-dessus. Dans des essais cliniques, il a été démontré que l'administration intermittente des principes actifs renfermés dans le kit de la présente invention selon le cycle thérapeutique décrit cidessus, conduit au même effet que l'administration continuc d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates. De plus, ce type de régime thérapcutique, est très bien toléré et duit considérablement les effets secondaires par rapport à la thérapie traditionneile à basc de bisphosphonates. Les exemples qui suivent illustrent l'invention. EXEMPLE 1 A. On prépare des comprimés ayant la composition suivante: tiludronate disodique hémihydraté 58,6 mg (correspondant à 50 mg d'acide tiludronique) lactose 10,06 mg laurylsulfate de sodium 1,125 mg crospovidone 3,75 mg méthylhydroxypropyl cellulose 1,3125 mg stéarate de magnésium 0,15 mg La granulation est effectuée à l'aide d'eau purifiée qui est éliminée dans les étapes de préparation suivantes. B. On prépare des comprimés ayant la composition suivante (Ca++ total 500 mg): gluconolactate de calcium 2,94 g carbonate de calcium 0,30 g saccharose 0,85 g chlorure de sodium 0,02 g saccharine sodique 0,02 g polyéthylèneglycole 0,2 g bicarbonate de sodium 1 g acide citrique 1,65 g essence d'orange 0,02 g C. On dispose les comprimés des points A et B dans un conditionnement aptc à l'administration de médicaments. EXEMPLE 2 A. On prépare des comprimés ayant la composition suivante: tiludronate disodique hémihydraté 234,5 mg (correspondant à 200 mg d'acidc tiludronique) lactose 40,15 mg lauryl sulfate de sodium 4,5 mg crospovidone 15 mg méthylhydroxypropyl cellulose 5,25 mg stéarate de magnésium 0,6 mg La granulation est effectuée à l'aide d'eau purifiée qui est éliminée dans les étapes de préparation suivantes. B. On prépare des comprimés ayant la composition suivante (Ca++ total 500 mg): carbonate de calcium 1,25 g saccharose 0,85 g chlorure de sodium 0,02 g saccharine sodique 0,02 g polyéthylèneglycole 0,2 g bicarbonate de sodium 1 g acide citrique 1,65 g essence d'orange 0,02 g C. On dispose les comprimés des points A et B dans un conditionnement apte à l'administration de médicaments. REVENDICATIONS 1. Une trousse destinée à un régime pour le traitement et/ou la prévention de l'ostéoporose par l'administration séquentielle d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates et d'un supplément nutritif, ladite trousse étant caradérisét cn ce qu'elle contient: (a) 7 doses journalières d'acide tiludronique ou d'un de ses sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables et (b) un supplément nutritif reparti en unités de dosage à administrer pendant les 21 à 24 jours suivant (a). 2. La trousse de la revendication 1 caractérisée en ce que les doses journalières d'acide tiludronique sont comprises entre 10 et 400 mg. 3. La trousse de la revendication 2 caractérisée en ce que les doses journalières d'acide tiludronique sont choisies parmi 50, 75, 100, 125, 150, 175 et 200 mg. 4. La trousse de la revendication 1 caractérisée en ce que le supplément nutritif est du calcium salifié par des acides pharmaceutiquement acceptables. 5. La trousse de la revendication 4 caractérisée en ce que la dose journalière dc calcium est comprise entre 200 et 2000 mg, dc préférencc 500 mg ou 1000 mg. 6. La trousse de la revendication 1 caractérisée en ce que (a) et (b) sont sous forme de comprimés. 7. La trousse de la revendication 1 caractérisée en cc qu'elle renferme (a) 7 comprimés contenant 50 mg d'acide tiludronique sous forme de tiludronate disodique hémihydraté et (b) 21 à 24 comprimés contenant 500 mg dc calcium en tant que supplément nutritif, salifié par des acides pharmaceutiquement acceptables. 8. La trousse de la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle renferme (a) 7 comprimés contenant 50 mg d'acide tiludronique sous forme de tiludronate disodiquc hémihydraté et (b) 21 à 24 comprimés contenant 1000 mg dc calcium en tant que supplément nutritif, salifié par des acides pharmaceutiquement acceptables. 9. La trousse de la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle renferme (a) 7 comprimés contenant 200 mg d'acide tiludroniquc sous forme de tiludronate disodique hémihydraté et (b) 21 à 24 comprimés contenant 500 mg de calcium en tant que supplément nutritif, salifié par des acides pharmaceutiquement acceptables. 10. La trousse de la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle renferme (a) 7 comprimés contenant 200 mg d'acide tiludronique sous forme de tiludronate disodique hémihydraté et (b)21 à 24 comprimés contenant 1000 mg de calcium en tant que supplément nutritif, salifié par des acides pharmaceutiquement acceptables.