FR 2726765 A1 19960515 FR 9413609 A 19941114 COMPOSITIONS RADIOPHARMACEUTIQUES COMPRENANT UN COMPLEXE D'INCLUSION D'UNE CYCLODEXTRINE ET D'UN ACIDE GRAS RADIOHALOGENE La présente invention a pour objet la réalisation de compositions radiopharmaceutiques injectables contenant des acides gras radiohalogénés, destinées à l'étude des troubles du métabolisme cardiaque par scintigraphie. L'étude fonctionnelle du coeur par voie externe permet d'apprécier d'éventuelles modifications pathologiques. Ainsi, l'image obtenue par injection du thalium-201 permet de visualiser la répartition du débit sanguin dans le myocarde, mais elle ne donne pas accès à l'état métabolique de la cellule myocardique. Les acides gras à longue chaine constituent l'une des principales sources d'énergie du muscle cardiaque, puisqu'ils fournissent 65 % de l'énergie nécessaire au fonctionnement des cellules myocardiques. Comme la présence d'un halogène sur ces acides gras ne modifie en rien leurs propriétés métaboliques, le radiomarquage des acides gras par un halogène radioactif conduit donc à une excellente méthode d'exploration des troubles métaboliques des cellules myocardiques chez l'homme. Actuellement, pour réaliser ces examens, on utilise des acides gras marqués à l'iode radioactif tels que l'acide 16-iodo(1231) 3-méthyl hexadécanoique (123IAGM). Dans les services de médecine nucléaire, on prépare ce produit juste avant l'injection par marquage de l'IAGM avec de l'iode-123. Ce traceur radiomarqué, insoluble dans les solvants aqueux, est ensuite dissous dans un liquide constitué par une solution de sérum-albumine humaine. L'emploi de sérum-albumine humaine pose certains problèmes en raison du contrôle très strict à exercer sur la qualité de la sérum albumine humaine afin d'éviter toute contamination virale au patient. Il serait donc particulièrement intéressant d'utiliser pour la solubilisation un composé ne présentant pas ces risques de contamination. De plus, la préparation de l'acide gras marqué à l'iode-123 est une méthode assez lourde, qui nécessite du personnel qualifié et entraîné et un environnement stérile pour assurer l'inocuité du produit final. Il serait donc intéressant pour améliorer la qualité du produit de pouvoir réaliser celui-ci dans un établissement pharmaceutique qui pourrait distribuer le produit radiomarqué prêt à l'emploi, stérilisé. Cependant, lorsqu'on utilise de la sérum albumine humaine pour solubiliser le produit, une stérilisation par la chaleur est impossible car la sérum albumine est dégradée dans ces conditions. La présente invention a précisément pour objet de remplacer la sérum albumine humaine par un produit ne présentant pas les inconvénients décrits cidessus, en vue d'obtenir une composition radiopharmaceutique d'acide gras radiohalogéné qui conduit de plus à une biodistribution améliorée de l'acide gras radiohalogéné. Ce produit remplacant la sérum albumine humaine est une cyclodextrine ou l'un de ses dérivés. Les cyclodextrines sont des oligosaccharides cycliques composés de 6(a), 7(ss) et 8(y) unités de D-glucopyranose reliées en a-1,4. Dans ces cyclodextrines, la cavité interne hydrophobe est constituée des protons, alors que les groupements hydroxyle qui sont rejetés vers l'extérieur, engendrent une structure externe hydrophile. Cette cavité interne peut accueillir des molécules hydrophobes ou des parties de molécules organiques. Il se forme alors un complexe d'inclusion. Cette capacité à inclure des molécules organiques a déjà été utilisée pour solubiliser des médicaments peu ou pas solubles dans l'eau, comme il est décrit dans US-A-4 727 064 et EP-A-0 149 l9. Ainsi, des complexes d'inclusion ont été formés avec des composés organiques tels que les hormones, les stéroïdes, les glycosides cardiaques, les dérivés des benzodiazépines, les benzimidazoles, les pipéridines, les pipérazines, les imidazoles, etc. Cependant, comme il est indiqué dans EP-A-0149197, la ss-cyclodextrine et ses dérivés méthylés ne peuvent convenir pour une utilisation thérapeutique en raison de leur toxicité élevée. Dans le domaine de la scintigraphie, WO-A-93/15765 décrit toutefois l'utilisation de cyclodextrines comme additif pour stabiliser certains constituants d'une trousse de produit radiopharmaceutique, notamment des ligands phosphorés comme la tris(3-méthoxypropyl)phosphine, contre l'oxydation et la volatilisation. Dans ce cas, il ne s'agit donc pas d'acides gras ; le radioélément est le technétium ou le rhénium dont la chimie est très différente de celle des halogénes utilisés dans l'invention ; et le but n'est pas de solubiliser le produit radiopharmaceutique, mais de stabiliser les constituants tels que les ligands phosphorés, d'une trousse de préparation d'un produit radiopharmaceutique. La présente invention a précisément pour objet un composition radiopharmaceutique comprenant un acide gras radiohalogéné, dans laquelle l'acide gras est sous la forme d'un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine, ce qui permert de solubiliser celui-ci dans une solution aqueuse sans ajouter de la sérum albumine humaine. Cette composition est utilisable pour l'examen scintigraphique du myocarde. Les cyclodextrines utilisables dans cette composition peuvent être de différents types et comporter divers substituants. Elles sont choisies en fonction des propriétés que doit présenter ce complexe d'inclusion, en particulier comme produit radiopharmaceutique. Aussi, on choisit une cyclodextrine résistant aux traitements de stérilisation utilisés et n'exerçant pas d'influence néfaste sur la biodistribution de l'acide gras. De préférence, on utilise les ss et y-cyclodextrines ou des dérivés mono ou disubstitués de celles-ci, en particulier, les dérivés alkylés ou hydroxyalkylés. De tels dérivés sont décrits par exemple dans le livre de Dominique Duchêne : "New Trends in Cyclodextrins and derivatives ; Ed. de Santé, 1991, pages 269 à 278, et 315 à 319. A titre d'exemple de tels dérivés, on peut citer l'heptakis-2,6-di-O-méthyl-cyclomaltoheptaose, dénommé ci-après 2,6-diméthyl ss-cyclodextrine et 1 'heptakis-O-hydroxypropyl cyclomaltoheptaose dénommé ci-après hydroxypropyl ss-cyclodextrine. Les acides gras radiohalogénés utilisés dans le complexe d'inclusion peuvent être également de différents types. On peut utiliser en particulier des acides gras aliphatiques saturés ou insaturés, à chaîne linéaire ou ramifiée, comprenant de 14 à 18 atomes de carbone et des acides gras aromatiques comme les acides (iodophényl)alcanoïques, utilisables pour l'examen du myocarde. L'halogène est généralement en position s. Par ailleurs, lorsque l'acide gras est un acide aliphatique, il est avantageusement substitué en position ss, par rapport au groupe carboxyle, par un ou plusieurs substituants alkyle, par exemple méthyle ou éthyle. En effet, la métabolisation de l'acide gras par ss-oxydation peut être ralentie par la présence en position ss d'un ou deux méthyle. Le temps de rémanence de l'acide gras dans la cellule myocardique est ainsi augmenté, ce qui permet de réaliser l'examen scintigraphique avec plus de confort. L'halogène radioactif de l'acide gras peut être choisi parmi les isotopes radioactifs de F, Cl, Br et I. A titre d'exemples de tels isotopes, on peut citer 123I, 125I, 131I, 124I, 18F, 76Br, 82Br et 34mCl. A titre d'exemples d'acides gras utilisables, on peut citer l'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoïque, l'acide 16-iodo 3,3-diméthyl hexadécanoïque, l'acide 16-iodo 9-hexadécénoïque, l'acide (ortho iodophényl)pentadécanoïque, l'acide 15-(para-iodophényl)pentadécanoïque, et l'acide 15-(paraiodophényl)-3-méthyl pentadécanoïque. L'emploi d'acides gras de ce type est décrit dans Eur. J. Nucl. Med., 1988, 14, p. 624-627 ; Nucal. Med. Biol. Vol. 17, n 8, 1990, p. 745-749 et vol. 20, n 6, 1993 p. 747-754 ; et Nuclear Medicine Communications, 1993, 14 p. 181-188 et 310-317. De préférence, l'acide gras radiohalogéné est un acide 16-halogéno 3-méthyl hexadécanoique, en particulier l'acide 16-iodo-3-méthyl hexadécanoique (IAGM). Le complexe d'inclusion utilisé dans les compositions radiopharmeutiques de l'invention peut être préparé par des méthodes classiques, par exemple par mélange d'une solution de l'acide gras radiohalogéné dans un solvant organique miscible à l'eau avec une solution aqueuse de la cyclodextrine utilisée, suivie d'une évaporation du solvant organique. On peut ensuite évaporer la solution aqueuse, lorsque l'on veut obtenir le complexe à l'état sec. A titre d'exemple de solvant organique utilisable, on peut citer l'acétone. Les quantités de cyclodextrine et d'acide gras radiohalogéné mises en présence doivent correspondre à un excès de cyclodextrine par rapport à l'acide gras. On peut utiliser, par exemple, des quantités d'acide gras radiohalogéné et de cyclodextrine telles que le rapport molaire cyclodextrine/acide gras radiohalogéné soit de 2 à 10. Généralement, de bons résultats sont obtenus avec un rapport molaire d'environ 5. Selon une forme préférée de réalisation de l'invention, la composition radiopharmaceutique utilisable pour l'examen du myocarde, est constituée par une solution aqueuse du complexe d'inclusion de la cyclodextrine et de l'acide gras radiohalogéné. L'acide gras radiohalogéné utilisé dans la composition radiopharmaceutique de l'invention, peut être préparé par un procédé classique, par exemple par le procédé décrit dans EP-A-O 069 648 lorsque l'halogène radioactif est 123î, 125I, 131I ou 124I. Pour obtenir la composition radiopharmaceutique, on reprend l'acide gras radiohalogéné, préalablement mis à sec, avec une solution aqueuse de cyclodextrine. Après distribution en volumes de 2ml, chaque flacon peut être soumis à la stérilisation ; celle-ci peut être effectuée par des procédés classiques, par exemple par chauffage. Dans la composition radiopharmaceutique, la solution aqueuse contient de préférence, d'autres additifs, en particulier pour amener l'osmolarité à une valeur adaptée à l'injection. Les additifs utilisés dans ce but peuvent être des tampons, du sérum physiologique, et en particulier des polyols. A titre d'exemples de polyols utilisables, on peut citer le mannitol, l'inositol, le sorbitol et le dixylitol. Ces additifs sont choisis en fonction des traitements éventuels que devra subir la solution, en particulier du mode de stérilisation envisagé. Lorsque la stérilisation est effectuée par la chaleur, on utilise de préférence un polyol tel que le mannitol ou l'inositol. L'invention a encore pour objet une trousse pour la préparation d'une composition radiopharmaceutique à l'iode radioactif, à partir d'un acide gras non radioactif et de cyclodextrine. Cette trousse comprend au moins deux flacons qui contiennent respectivement un seul ou plusieurs des constituants suivants - un acide gras bromé ou iodé, non radioactif, - un solvant organique tel que l'acétone, - un iodure métallique, tel que l'iodure de sodium, - une cyclodextrine, et - un excipient convenant à la préparation d'une solution injectable. Avec cette trousse, on peut préparer tout d'abord l'acide gras marqué à l'iode radioactif en mettant en oeuvre le procédé décrit dans EP-A-0 069 648, à partir du ou des flacons contenant l'acide gras non radioactif, l'iodure métallique et le solvant organique, dont on combine le(s) contenu(s) avec de l'iodure radioactif. Après cette opération, on mélange l'acide gras marqué à l'iode radioactif avec une solution aqueuse de cyclodextrine provenant d'un des flacons de la trousse D'autres caractéristiques et avantages de 1 invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif, en référence aux figures 1 et 2 annexées. La figure 1 représente le spectre obtenu par RMN du proton à 500 MHz du complexe d'inclusion acide 16-iodo-3-méthyl hexadécanoïque et 2,6-diméthyl ss -cyclodextrine, et La figure 2 représente le spectre RMN du proton à 500 MHz obtenu dans les mêmes conditions, de la 2,6-diméthyl f3-cyclodextrine. Exemples 1 à 4 : Solubilisation de l'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoique dans différentes cyclodextrines. Dans ces exemples, on dissout 1 mg (2,5 umol) d'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoique (IAGM) dans 500 pl d'acétone. Après évaporation partielle de l'acétone, on ajoute un équivalent de la cyclodextrine utilisée (2,5 umol) dissous dans 500 ul de solution tampon phosphate 0,1M, pH de 7,4. On agite vigoureusement en chauffant. Après refroidissement, on regarde l'évolution de la solution. Lorsqu'elle reste inchangée dans le temps, la limite de solubilité est atteinte. Dans le cas contraire, on ajoute 1, puis 2, puis 3 équivalents, etc. pour obtenir la solution désirée. Les résultats obtenus avec différents cyclodextrines sont rassemblés dans le tableau 1 qui suit. Dans ce tableau, on a indiqué les équivalents de cyclodextrine nécessaires pour obtenir une solution limpide. Les résultats du tableau 1 montrent que la 2,6-diméthyl ss-cyclodextrine et la 2-hydroxypropyl ss-cyclodextrine fournissent les meilleurs résultats. De bons résultats sont obtenus également avec la y-cyclodextrine. En revanche, on n'obtient pas de complexe avec la 2,3,6-triméthyl f3-cyclodextrine. On étudie par résonance magnétique nucléaire (RMN) du proton à 500 MHz le complexe obtenu avec la 2,6-diméthyl B-cyclodextrine. Le spectre obtenu avec le complexe d'inclusion dissous à une concentration de 4 mmol/l dans la solution tampon phosphate à 298 K est représenté sur la figure 1. Sur la figure 2, on a représenté à titre comparatif le spectre RMN du proton à 500 MHz de la 2,6-diméthyl ss-cyclodextrine seule à une concentration de 10 mmol/l dans le même tampon phosphate. La comparaison de ces deux spectres montre que l'on a bien produit un complexe d'inclusion, car on constate un déplacement des protons H3 et H5 vers les champs forts ; ainsi les protons situés dans la cavité interne sont perturbés par le composé inclus. L'inclusion de l'acide gras se fait par l'halogène suivi de quelques CH2. Une étude en milieu diméthylsulfoxyde (DMSOd6) a permis de mettre en évidence une stoechiométrie 1/1 pour le complexe et une constante d'association de 500. Exemples 5 à 14 : Stabilité de différents complexes à la stérilisation par chauffage. Dans ces exemples, on prépare différents complexes de cyclodextrine avec l'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoique (IAGM) en opérant de la façon suivante. Dans un flacon, contenant 2,02 umol de IAGM on ajoute 10,1 umol de la cyclodextrine utilisée, mentionnée dans le Tableau 2 qui suit, dissoute dans 2 ml du solvant utilisé qui est donné également dans le Tableau 2. On soumet la solution à une stérilisation par la chaleur dans les conditions données dans le Tableau 2. On détermine la pureté radiochimique du complexe avant stérilisation et après stérilisation. Cette pureté radiochimique (en %) correspond au pourcentage de radioactivité présent dans le complexe par rapport à la radioactivité totale. Les résultats sont donnés dans le Tableau 2. Au vu des ces résultats, on remarque que le solvant de dissolution de la cyclodextrine a une grande importance. En effet, en présence d'ions chlorure ou carbonates, on a une pureté radiochimique beaucoup plus faible après stérilisation, ce qui n' est pas le cas avec l'eau. Les meilleurs solvants sont l'eau et les solutions de mannitol ou d'inositol à 4 % dans l'eau. La pression osmotique de ces dernières étant comprise entre 280 et 300 mOsm/kg, ces solutions peuvent être utilisées pour la fabrication de produits radiopharmaceutiques injectables. Exemple 15 : Etude de la fixation cardiaque du complexe d'inclusion d'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoïque (IAGM) avec la 2,6-diméthyl-f3 -cyclodextrine. Dans cet exemple, on injecte à des chiens Beagle pesant 15 à 18 kg, 2 ml d'une solution aqueuse de complexe d'inclusion obtenue par dissolution de 0,8 mg d'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoique marqué à l'iode 123 (74 MBq) dans une solution d'inositol à 4 ! dans l'eau (ppi) contenant 14 mg de 2,6-diméthyl-f3 -cyclodextrine. La solution aqueuse est préparée en suivant le mode opératoire de l'exemple 5 puis stérilisée par chauffage à 1200C pendant 20 min. L'acide gras marqué à l'iode 123 a été préparé de la façon suivante 8mg d'acide gras sont dissous dans une solution acétonique contenant 10 ug d'iode-127. La solution est ajoutée à la solution d'iode-123 (1850 MBq à calibration). L'ensemble est porté pendnta 7 minutes à 1000C. Après refroidissement, la solution est purifiée sur la résine anionique AG 1 x 8 100-200 mesh. la solution acétonique récupérée est mise à sec. Le résidu solide est repris par 20 ml d'une solution de mannitol ou d'inositol à 45 contenant 144 mg de 2,6-diméthyl-ss-cyclodextrine. Après dissolution totale, la solution est répartie en flacons (2 ml par flacon). Chaque flacon est serti et soumis à la stérilisation par chauffage. Après l'injection, on examine les chiens au moyen d'une caméra en prenant une image par minute pour déterminer la captation et la rétention de l'acide gras marqué à l'iode 123. Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau 3 annexé. Ils sont estimés à partir de valeurs chiffrées, déterminées à partir des images, en utilisant le mode de calcul décrit dans Eur. J. Nucl. Med., 1988, 14 : p.624-627. Dans ce tableau, l'indice de captation est le rapport entre la radioactivité présente dans le coeur à 2 min. (en cpm/pixel) sur l'activité circulante (en cpm/pixel). Les pourcentages de rétention à 30 minutes et à 60 minutes correspondent au rapport entre la radioactivité cardiaque (après soustraction de l'activité circulante) à 30 minutes ou à 60 minutes et la radioactivité cardiaque à 10 minutes. Exemple 16 On suit le même mode opératoire que dans l'exemple 15 pour étudier la fixation cardiaque du même complexe d'inclusion en remplaçant la solution aqueuse d'inositol par une solution de mannitol à 4 % dans l'eau ppi. Les résultats obtenus sont également donnés dans le tableau 3. Dans ce tableau, on a donné de plus à titre comparatif les résultats obtenus lorsqu'on injecte aux chiens 5 ml d'une solution d'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoïque (8 mg) marqué à l'iode 123 (74MBq) dissous dans un tampon carbonate/hydrogénocarbonate pH=9 avec de la sérum albumine humaine. Les résultats du tableau 3 montrent que l'on obtient une bonne fixation cardiaque. Par ailleurs, on a remarqué sur les images que la fixation hépatique, 15 à 20 minutes après l'injection, est plus faible avec les solutions de l'invention que celle obtenue avec la solution de sérum albumine humaine. Ainsi, l'emploi de la cyclodextrine permet non seulement d'éviter les risques de contamination virale, mais aussi d'améliorer la biodistribution de l'acide gras. TABLEAU 1 Equivalents de Ex. Cyclodextrine cyclodextrine/masse Observations d'acide gras 1 2,6-diméthyl ss cyclodextrine 5 éq./16, 6mg solution limpide incolore 2 2,3,6-triméthyl ss cyclodextrine - solution continuellement opalescente 3 2-hydroxypropyl ss cyclodextrine 5 éq./21, 3mg solutuion limpide incolore 4 &gamma;;-cyclodextrine 7 éq./24, 9mg solution limpide TABLEAU 2 EX Cyclodextrine Stérilisation Solvant de la cyclodextrine Pureté radiochimique (%) avant après stérilisation stérilisation 5 2-hydroxypropyl 110 C 30 min Tampon CO3-/HCO3- 92,5 75,8 ss-cyclodextrine aqueux pH=9 6 2-hydroxypripyl 110 C 30 min Tampon phosphate 97,2 91,3 ss-cyclodextrine aqueux pH=7,4 7 2-hydroxypropy 110 C 30 min 0,5ml tampon phosphate 91,4 69,2 ss-cyclodextrine aqueux + 0,5 ml tampon phosphate en sérum physiologique pH=7,4 8 2,6-diméthyl 110 C 30 min H2O 92,6 86,7 ss-cyclodextrine 9 2,6-diméthyl 120 C 20 min H2O 99,1 98 ss-cyclodextrine 10 2,6-diméthyl 120 C 20 min 1ml H2O + 1ml sérum 99,4 91,7 ss-cyclodextrine physiologique 11 2,6-diméthyl 120 C 20 min H2O 99,3 97,2 ss-cyclodextrine 12 2,6-diméthyl 120 C 20 min Solution à 4 % en inositol 92,8 88,7 ss-cyclodextrine 13 2,6-diméthyl 120 C 20 min Solution à 4 % en inositol 99,8 96,1 ss-cyclodextrine 14 2-hydroxypropyl 110 C 30 min H2O 97,6 91,2 &gamma;-cyclocextrine TABLEAU 3 EXEMPLES EXEMPLE COMPARATIF 15 16 Produit injecté IAGM IAGM IAGM avec HSA avec inositol avec mannitol Indice de captation 0,54 0,55 0,75 Rétention à 30 min (%) 70 71 74 Rétention à 60 min (%) 69 55 64 REVENDICATIONS 1. Composition radiopharmaceutique comprenant un acide gras radiohalogéné, caractérisé en ce que l'acide gras radiohalogéné est sous la forme d'un complexe d'inclusion avec une cyclodextrine. 2. Composition radiopharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la cyclodextrine est une f3-cyclodextrine, une ycyclodextrine ou un dérivé de celles-ci. 3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la cyclodextrine est l'heptakis-2,6-di-O-méthyl-cyclo-maltoheptaose. 4. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la cyclodextrine est l'heptakis O-hydoxypropyl cyclomaltoheptaose. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que l'acide gras est un acide gras co-radiohalogéné aliphatique comprenant de 14 à 18 atomes de carbone, qui est éventuellement mono ou disubstitué en position ss par un ou deux groupes alkyle, ou un acide gras aromatique. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'halogène radioactif de l'acide gras est choisi parmi les isotopes radioactifgs de F, Cl, Br et I. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que l'halogène est 123 , 125I, 131I ou 124il 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que l'acide gras est l'acide 16-iodo 3-méthyl hexadécanoique. 9. Composition radiopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle est constituée par une solution aqueuse du complexe d'inclusion de la cyclodextrine et de l'acide gras radiohalogéné. 10. Composition radiopharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un autre additif pour amener l'osmolarité de la solution aqueuse à une valeur adaptée à l'injection. 11. Composition radiopharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'additif est l'inositol ou le mannitol. 12. Procédé de préparation d'une composition radiopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger l'acide gras radiohalogéné amené à sec avec une solution aqueuse de cyclodextrine. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que l'on soumet la solution obtenue à une stérilisation par chauffage. 14. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 et 13, caractérisé en ce qu'on utilise des quantités d'acide gras radiohalogéné et de cyclodextrine telles que le rapport molaire de la cyclodextrine à l'acide gras radiohalogéné soit de 2 à 10. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 12 et 14, caractérisé en ce que la solution aqueuse de cyclodextrine comprend un additif choisi parmi les tampons et les polyols pour régler l'osmolarité de la solution. 16. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que l'additif est un polyol. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'additif est l'inositol ou le mannitol. 18. Trousse pour la préparation d'une composition radiopharmaceutique à l'iode radioactif, selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins deux flacons qui contiennent respectivement un seul ou plusieurs des constituants suivants: - un acide gras iodé ou bromé non radioactif, - un solvant organique, - un iodure métallique, - une cyclodextrine, et - un excipient convenant à la préparation d'une solution injectable.