FR 2726267 A1 19960503 FR 9412806 A 19941026 Nouveaux avents anti-arythmiques, comDositions Pharmaceutiques les contenant et procédé Dour les préparer L'invention est relative à certains composés nouveaux. à des compositions pharmaceutiques contenant de tels composés, et à l'utilisation de ces composés en tant qu'agents thérapeutiques actifs. Les agents anti-arythmiques sont classés en fonctlon de leur effet électrophysiologique sur la cellule cardiaque (Vaugham-Williams 1970, 1989): Les agents de la Classe I bloquent le passage rapide du sodium; les agents de la Classe II sont les bloquants beta-adrénergiques; les agents de la Classe III bloquent le passage de calcium; et les agents de la Classe V sont des inhibiteurs spécifique du noeud sinusal. Une majorité d'arythmies ventriculaires et atriales sont liées au circuit rentrant. La prolongation de la saturation myocardiale au sein ou autour d'un tel circuit rentrant constitue un mécanisme potentiel de contrôle des arythmies cardiaques. Du fait que les agents anti-arythmiques de la Classe III bloquent les courants du potassium cardiaque. ils prolongent le processus de repolarisation et augmentent la saturation. En conséquence, les agents de la Classe lit représentent la classe la plus spécifique de traitement des arythmies rentrantes. Cependant. en raison de leur mécanisme d'action, c'est-a- dire une augmentation de la durée du potentiel d'action cardiaque dépendante de la concentration. de fortes doses d'agents anti-arvthmlques de Classe III peuvent déclencher des arythmies De telles arythmies. nommée "torsades de pointe". représentent l'effet indésirable majeur de tous les composés purement de Classe 111 actuellement en cours de développement. La demande de brevet européen EP-A-O 245 997 décrit certaines aminoéthylsulfoanilides qui sont données comme ayant des propriétés anti-arythmiques purement de Classe lit. Il a maintenant été découvert que certains nouveaux dénvés alkylamine (4-nitrophénoxy )-substitués induisent une augmentation autolimitante de la durée d'action du potentiel cardiaque. liée à un double blocage des passages du potassium et du calcium. En conséquence ils sont considérés comme des agents anti-arvthmlques intéressants ayant un profil pharmacologique amélioré par rapport aux agents anti-arythmiques de pure Classe III: en particulier ils sont considérés comme présentant un bas potentiel pro-arythmique, et comme restaurant facilement la fonction contractile du myocarde ischémique. Ils sont considérés comme particulièrement utiles pour le traitement des arythmies cardiaques atriales et ventriculaires. En conséquence. I'invention est relative à un composé de formule ( 1) ou a un sel de celui-ci, ou a un solvate de celui-ci, dans lequel - Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué. dans lequel les substituants éventuels sont choisis parmi les groupes alkyle. hydroxy. ou alcoxy, ou, deux substituants quelconques. s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, peuvent former avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés. un cycle hétérocyclique accolé comportant cinq ou six atomes, dans lequel. un. deux ou trois desdits atomes sont l'oxygène ou l'azote; - A représente un groupe n-alkylène C2 4 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle C1-6 - R1 représente un atome d'hydrogène. un groupe alkyle, alkényle ou cycloalkyle:: - un ou deux groupes parmi Rî. R3. et R4 représentent un groupe nitre, les membres restants de R2, R3. et R4 représentant l'hydrogène: - X représente un atome d'oxygène ou une entité -C O-N H-. et - Z représente un groupe n-alkvlène C24 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle C1-6 Les substituants convenables pour Ar sont des groupes 1alcoxy, ou favorablement, des groupes 2-alcoxy, en particulier, les groupes méthoxy, les substituants étant favorablement attachés en position 3 et en position 4. par rapport au point d'attachement de Ar a la variable A. Convenablement. un quelconque des groupes R2. R3, et R4 représente un groupe nitre, les membres restants de R2. R3. et R4 représentant l'hydrogène. De préférence. R2 représente un groupe nitro. De préférence, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène. Convenablement, Z représente le groupe CH2CH2CH2 Tel qu'il est employé Ici, le terme "alkyle" comprend les groupes alkyle linéaires ou ramifiés comportant I à 12, favorablement I à 6 atomes de carbone et doit comprendre des groupes alkyle tels que ceux faisant partie d'autres groupes comme les groupes alcoxy ou arylalkyle@ Sauf mention contraire. tel qu'il est employé ici. le terme "aryle" comprend les groupes phényle et naphtvle de préférence, le groupe phénvle. Sauf mention contraire, tel qu'il est employé ici, le terme "halogène" désigne le fluor. le chlore ou le brome. Tel qu'il est employé ici, le terme "arythmie cardiaque" se rapporte à toute variation du rythme des battements du coeur par rapport à la normale, incluant sans limitation. l'arythmie sinusale. le battement de coeur prématuré. le blocage cardiaque. la fibrillation. les palpitations. la tachycardie, la tachycardie paroxysmale, et les contractions ventriculaires prématurées. Les composés de formule (I) peuvent savoir un atome de carbone chiral (par exemple, lorsque Z représente un groupe alkylène ramifié) et peuvent donc exister sous plus d'une forme stéréoisomérique L'invention s'étend à toute forme stéréolsomérique y compris les énantiomères des composés de formule (I), et à leurs mélanges. les racémiques inclus.Les différentes formes stéréolsomériques peuvent être séparées ou dédoublées l'une de l'autre par les méthodes conventionnelles, ou bien un isomère donné peut être obtenu par des synthèses stéréospécifiques ou asymétriques conventionnelles Les sels pharmaceutiquement acceptables. des composés de formule (1), comprennent les sels d'addition d'acide avec des acides minéraux pharmaceutiquement acceptables, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, borique, phosphorique, sulfurique et avec des acides organiques pharmaceutiquement acceptables. tels que les acides acétique, tartrique maléfique citrique. succinique, benzoïque, ascorbique, méthanesulfonique. a-céto-glutarique. &alpha;-glycérophospho- rique, et glucose-1-phosphorique. De préférence, le sel d'addition d'acide est un chlorhydrate. Les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, comprennent les N-oxydes pharmaceutiquement acceptables, et l'invention s'étend à ceux-ci. Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des solvates, en particulier des solvates pharmaceutiquement acceptables. tels que les hydrates, et l'invention s'étend à ceux-cl, et spécialement aux solvates pharmaceutiquement acceptables. Les sels et/ou les solvates des composés de formule (I) qui ne sont pas pharmaceutiquement acceptables. peuvent être utiles comme intermédiaires dans la préparation de sels pharmaceutiquement acceptables, de composés de formule (I) ou de composés de formule (I) eux-mêmes. et en tant que tels. ils constituent un aspect de la présente invention. Un composé de formule (I) dans lequel X représente -0- ou un sel de celui-ci. ou un solvate de celui-ci. peut être préparé par réaction d'un composé de formule (ll) dans lequel A, Ar, R1. et Z sont tels que définis pour la formule (1). avec un composé de formule (III) dans lequel R2, R3, et R4 sont tels que définis pour la formule (1). et L1 représente un groupe partant: et ensuite. sl nécessaire. la mise en oeuvre d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (t); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate de celuici, pharmaceutiquement acceptable. De préférence, le composé de formule (II) est sous une forme activée, telle qu'une forme salifiée, commodément sous forme de sel de métal alcalin, par exemple, sous forme de sel de sodium. Une forme activée de composé de formule (II) peut être préparée en utilisant une méthode conventionnelle appropriée. dépendant de la forme activée particulière choisie, par exemple, une forme salifiée, telle qu'une forme sel de sodium. par traitement du composé de formule (II) requis. avec un agent salifiant approprié. par exemple. l'hydrure de sodium, dans un solvant aprotique tel que le diméthylsulfoxvde. à une température donnant une vitesse de formation convenable du produit désiré, généralement à une température comprise entre les basses températures et la température ambiante, et de préférence. a température ambiante. La réaction entre les composés de formules (II) et (lit) peut être effectuée dans un solvant aprotique tel que le diméthylsulfoxyde. à une température donnant une vitesse de formation convenable du produit désiré, généralement à une température comprise entre les basses températures et la température ambiante. et de préférence. a température ambiante. Un groupe partant L1 préféré est un atome d'halogène. tel qu'un atome de fluor. Les composés de formule (II) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (IV): dans lequel A, Ar, et R1. sont tels que définis pour la formule (1). avec un composé de formule (V) HO-Z-Lo (V) dans lequel Z est tel que défini pour la formule (I) et L2 représente un groupe partant. La réaction entre les composés de formules (IV) et (V) peut être effectuée dans un solvant aprotique tel que l'acétonitrile, à une température donnant une vitesse de formation convenable du produit désiré. généralement à une température élevée, et commodément. à la température de reflux du solvant: de préférence, la réaction est effectuée en présence d'une base, habituellement une base organique. telle qu'une trialkylamine, par exemple, la triéthylamine, ou un complexe tel que le fluorure de potassium sur Celite (Takashi Ando, Junko Yamawaki, Chemistry Letters, 1979, p. 45). Un groupe partant L2 préféré. est un atome d'halogène. tel qu'un atome de chlore. Les composés de formules (IV) et (V) sont des composés connus, disponibles dans le commerce. Un composé de formule (t) dans lequel X représente -CO-NH-, ou un sel de celuici. ou un solvate de celui-ci. peut être préparé par réaction d'un composé de formule ( Vl) dans lequel A. Ar. Ru, et Z, sont tels que définis pour la formule (I). avec un composé de formule (Vll) dans lequel R2. R3, et R4, sont tels que définis pour la formule (1). et L3 représente un groupe partant: et ensuite. si nécessaire. la mise en oeuvre d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes. (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (VII) sont des composés connus. disponibles dans le commerce. La réaction entre les composés de formules (VI) et (VII) peut etre effectuée dans un solvant inerte approprié. tel que le dichlorométhane, en présence d'une base. habituellement une base organique. telle qu'une trialkylamine. par exemple. la trléthylamine. à une température donnant une vitesse de formation convenable du produit désiré, généralement à une température compnse entre les basses températures et la température ambiante, et de préférence à la température ambiante. Un groupe partant L3 préféré, est un atome d'halogène. tel qu'un atome de chlore. Les composés de formule (Vl) sont des composés connus. et ils peuvent etre préparés par la méthode décrite dans le brevet DT 2.345.423. Les composés de formule (Vl) peuvent aussi etre préparés par réduction d'un composé de formule (VIII): dans lequel A. Ar. et R1 sont tels que définis pour le compose de formule (I), et Z1 représente un groupe n-alkylène C2-3@ dans lequel chaque carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle C 1-6 La réduction des composés de formule (VIII) peut être effectuée en mettant en oeuvre des agents réducteurs et des conditions conventionnels, par exemple. au moyen d'un agent réducteur hydrure métallique, tel que l'hydrure d'aluminium et de lithium. dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane ou l'éthyl éther ou des mélanges de ceux-ci. à une température donnant une vitesse de formation convenable du produit désiré, généralement à une température élevée. et convenablement, à la température de reflux du solvant Les composés de formule (VIII) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (Vl) défini ci-dessus. avec un composé de formule (IX) H2N-CO-Z1-L4 (IX) dans lequel Z1 est tel que défini pour la formule (VIII). et L4 représente un groupe partant. La réaction entre les composés de formules (IV) et (IX) peut être effectuée dans des conditions analogues à celles mlses en oeuvre dans la réaction entre les composés de formules (IV) et (V). Un groupe partant L4 préféré, est un atome d'halogène. tel qu'un atome de chlore. Les composés de formule (IX) sont des composés connus, ou bien sont préparés par des méthodes analogues à celles utilisées pour préparer des composés connus, disponibles dans le commerce. Comme mentionné plus haut, les composés selon l'invention, sont présentés comme ayant des propriétés thérapeutiques utiles: en conséquence, la présente invention prévoit un composé de formule (1), ou un sel de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable. et/ou un solvate de celuici, pharmaceutiquement acceptable. pour l'utilisation en tant que substance thérapeutique active. Plus particulièrement la présente invention prévoit un composé de formule ([), ou un sel de celui-ci. pharmaceutiquement acceptable. et/ou un solvate de celui-ci. pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie. spécialement de l'arythmie cardiaque. telle que l'arythmie ventriculaioe. et également des troubles de rythme ischémiques. Un composé de formule (t), ou un sel de celui-ci. pharmaceutiquement acceptable, et/ou un solvate de celul-cl. pharmaceutiquement acceptable. peut être administré tel quel. ou de préférence. sous la forme d'une composition pharmaceutique comprenant également un véhicule pharmaceutiquement acceptable. En conséquence. la présente invention prévoit aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci. pharmaceutiquement acceptable. et/ou un solvate de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable. et un véhicule approprié, pharmaceutiquement acceptable. Un composé de formule (1). ou un sel de celui-ci. pharmaceutiquement acceptable. et/ou un solvate de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, est normalement administré sous forme de dose unitaire. Une quantité efticace pour traiter le trouble décrit plus haut, dépend de facteurs tels que l'efficacité du composé de formule (t). de la nature particulière du sel pharmaceutlquement acceptable. ou du solvate pharmaceutiquement acceptable choisi. de la nature et de la gravité des troubles ê traiter. et du poids du mammifère Cependant. une dose unitaire contiendra normalement. 0,1 à 500 mg, par exemple, 2 à 50 mg, du composé selon l'invention.Les doses unitaires seront normalement administrées une ou plusieurs fois par Jour par exemple, 2, 3, 4, 5, ou 6 fois par jour, plus couramment. 2 à 4 fois par Jour, de façon à ce que la dose journalière totale soit. normalement. pour un adulte de 70 kg, comprise entre 0.1 et 2.500 mg. plus couramment, entre 1 et 1.000 mg, par exemple, entre 1 et 200 mg, c'est-à-dire dans un Intervalle de 0,02 à 3 mg/kg/jour environ, plus couramment de 0,1 à 3 mg/kg/jour par exemple, de 0,15 à 2 mg/kg/jour. Dans l'intervalle de doses indiqué ci-dessus, il n'a pas été signalé d'effet toxicologique pour les composés selon l'invention Dans un traitement de ce genre, le composé peut être administré par toute voie appropriée. par exemple, par sole orale. parentérale ou topique. Pour une telle utilisation, le composé sera normalement employé sous forme d'une composition pharmaceutique en association avec un véhicule, diluant et/ou excipient pharmaceutique à usage humain ou vétérinaire. encore que la forme exacte de la composition dépende naturellement du mode d'administration. Les compositions sont préparées par mélange. et sont convenablement adaptées à l'administration orale. parentérale. ou topique, et en tant que telles, peuvent être sous forme de comprimés, de gélules. de préparations orales liquides. de poudres. de granulés de bonbons, de pastilles, de poudres reconstituables. de solutions ou suspensions inJectables et perfusables, de suppositoires, et de dispositifs transdermaux. Les compositions admlnistrables par vole orale. en particulier les compositions orales mises en forme. sont préférées car elles sont plus commodes pour l'usage général. Les comprimés et gélules pour l'administration orale sont généralement présentés sous forme d'une dose unitaire et contiennent des excipients conventionnels, tels que des liants. des agents de remplissage. des diluants, des agents de compression. des lubrifiants, des agents de délitescence. des colorants, des aromatisants, et des agents mouillants. Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes bien connues dans l'art. Les agents de remplissage appropriés à l'utilisation, comprennent la cellulose. le mannitol, le lactose. et d'autres agents similaires. Les agents de délitescence appropriés comprennent l'amidon la polyvinylpyrrolidone. et les dérivés de l'amidon. tels que le glycolate d'amidon sodique. Les lubrifiants appropriés comprennent par exemple, le stéarate de magnésium. Les agents mouillants appropriés pharmaceutiquement acceptables. comprennent le sodium lauryle sulfate. Les compositions orales soiides peuvent être préparées par des méthodes conventionnelles de mélange, distribution, compression ou similaires. Des opérations répétées de mélange peuvent être effectuées pour répartir le principe actif au sein des compositions mettant en oeuvre beaucoup d'excipient de remplissage. De telles opératlons sont évidemment, conventionnelles dans l'art. Les préparations orales liquides peuvent etre sous la forme, par exemple, de suspensions, solutions, émulslons aqueuses ou huileuses, de sirops, ou d'élixirs, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer dans l'eau ou dans un autre véhicule approprié, Juste avant l'emploi. De telles préparations liquides peuvent contenir des additifs conventionnels, tels que les agents de suspension, par exemple, le sorbitol, le sirop, la méthylcellulose. la gélatine, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le gel de stéarate d'aluminium, ou les graisses comestibles hydrogénées; des émulsifiants, par exemple, la lécithine. le monooléate de sorbitan, ou l'acacia: des véhicules non aqueux (qui peuvent comprendre les huiles comestibles), par exemple.I'huile d'amande. I'huile de noix de coco fractionnée, les esters huileux. tels que les esters du glycérol. le propyléneglycol, ou l'alcool éth-llque; des conservateurs, par exemple, le para-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, ou l'acide sorbique; et. si désiré, des aromatisants ou des colorants conventionnels. Pour l'administration parentérale, les formes fluides à dose unitaire sont préparées en utilisant le composé sulvant la présente invention, et un véhicule stérile. Selon le véhicule et selon la concentration, le composé peut etre soit suspendu, soit dissous. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du composé actif dans un véhicule et par stérilisation par filtration avant conditionnement en ampoule ou flacon appropné, et fermeture. Avantageusement, des adjuvants tels qu'un anesthésique local des conservateurs, et des agents tamponnants sont également dissous dans le véhicule. Afin de renforcer la stabilité, la composition peut etre congelée après conditionnement en flacon, et l'eau, éliminée sous vide. Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même manière, excepté que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y etre dissous, et qu'il est sténlisé par exposition à l'oxyde d'éthylène avant d'être mis en suspension dans le véhicule stérile Avantageusement, un surfactant ou un agent mouillant est Inclus dans la composition pour faciliter la répartition uniforme du composé actif. Pour l'administration topique. la composition peut etre sous la forme d'une pommade ou d'un timbre transdermique pour distributlon systèmique du composé, et elle peut être préparée d'une manière conventionnelle, par exemple. comme décrit dans les manuels classlques tels que "Dermatological Formulations" de lB.W. lBarry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) ou Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Books). De plus, de telles compositions peuvent contenir d'autres agents actifs tels que des anti-hypertenseurs et des diurétiques. Comme cela est de pratique courante. les compositions seront habituellement accompagnées d'instructions écrites ou imprimées, en vue de l'utilisation dans le traitement médical concerné. Tel qu'il est employé Ici, le terme "pharmaceutiquement acceptable" englobe les composés. compositions et ingrédients destinés à l'utilisation à la fois en médecine humaine et en médecine vétérinaire: par exemple, le terme "sel pharmaceutlquement acceptable" englobe un sel acceptable du point de vue vétérinaire. La présente invention prévoit encore une méthode de traitement et/ou de prophylaxie de l'arythmie en particulier de l'arythmie cardiaque, telle que l'arythmie ventriculaire, et également des troubles de rythme ischémiques chez un mammifère, humain ou non humain, qui comprend l'administration à un mammifère. humain ou non humain. qui le nécessite, d'une dose efficace, non toxique. d'un composé de formule générale (1), ou d'un sel de celui-ci. pharmaceutlquement acceptable. et/ou d'un solvate de celui-ci. pharmaceutiquement acceptable. D'une façon commode, l'ingrédient actif peut être administré sous forme d'une composition pharmaceutique définie cidessus, et ceia constitue un aspect particulier de ia présente invention Dans le traitement etíou de prophylaxie de l'arythmie, et/ou des troubles de rythme ischémiques. le composé de formule générale (1), ou un sel de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, etSou un solvate de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable peut être pris sous forme de doses telles que celles décrites plus haut. Des régimes de doses similaires sont appropnés au traitement etiou à la prophylaxie chez les mammifères non humains. Dans un autre aspect, ia présente invention prévoit l'utilisation d'un composé de formule (1), ou d'un sel de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable. et/ou d'un solvate de celul-ci, pharmaceutiquement acceptable, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement et/ou de prophylaxie de l'arythmle. en particulier de l'arythmie cardiaque, telle que l'arythmie ventrlculaire et également des troubles de rythme ischémiques. Les Descriptions et Exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent d'aucune façon. Description 1 3-[[2-(3,4-Diméthoxyphényl)éthyl]méthylaminolpropanamide Du 3-chloropropanamide (6.42 g, 60 mmoles), de la Nméthyl-3,4-diméthoxybenzènéthanamme (5,85 g, 30 mmoles). et de la triéthylamine (7,7 g, 75 mmoles) dans 100 ml d'acétonitrile, ont été agités sous reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel a été concentré sous vide, et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le mélange dichlorométhane/méthanol (98/2) pour donner le composé désiré (5,12 g. 64,1 %). sous forme d'une huile de couleur orange. RMN 1H (CDC13) b = 2,40 (3H. s. NCH3), 2.46 (2H. t. J=5.9Hz. CH2), 2.74-2.79 (6H, m. 3CH2). 3.85 et 3,87 (6H. 2s. 2CH30). 6.70- 6,78 (3H, m, 3Ar), 7,71 (2H. bande élargie. éch. D2O.NH2) ppm. Description 2 N-[2-(3,4-Diméthoxyphényl)éthyl]-N-méthyl-1,3-propanediamine Du 3-[[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]méthylamino]propanamide (Dl) (1,5 g, 5,6 mmoles) dans le tétrahydrofurane sec a été ajouté goutte à goutte, sous agitation. à une suspension d'hydrure d'aluminium et de lithium (0,64 g. 1.7 mmole) dans 20 ml d'éthyl ether sec. Le mélange a été chauffé sous reflux pendant 2 heures, puls refroidi dans un bain d'eau glacée avant d'être additionné goutte à goutte. de 0,65 ml d'eau, de 0,65 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15 %, puis de 1,95 ml d'eau.Le mélange a été séché sur sulfate de magnésium concentré sous vide, et le résidu a été purifié deux fois par chromatographie sur alumine basique en utilisant les mélanges dichlorométhane/méthanol (95/5), puis dichlorométhane/méthanol/ ammoniaque aqueuse à 30 % (90/10/0.1) pour donner le composé désiré (0,86 g, 60,8 %). RMN 1H (CDCl3) # = 1.65 (3H, m, CH2), 2,15 (2H, bande élargie, éch. D2O@NH2), 2,30 (3H, s. NCH3), 2,47 (2H. t. J'=7,4Hz@ CH2), 2,53-2,79 (6H, m. 3CH2). 3.85 et 3.87 (6H. 2s. 2CH30). 6.71-6.82 (3H, m 3Ar) ppm. Description 3 N-(3-Hydroxypropyl)-N-méthyl-3,4-diméthoxy benzènéthanamine De la N-méthyl-3.4-diméthoxybenzènéthanamme (1.0 g@ 5,0 mmoles), du 3-chloropropanol (1.89 g, 20 mmoles). et du fluorure de potassium (2.75 g) sur Celite (*) dans 30 ml d'acétonitrile sec. ont été chauffés à 85 C en agitant pendant 20 heures sous atmosphère d'argon. Après refroidissement, le mélange a été filtré. et le solide a été lavé avec 150 ml de dichlorométhane. Les solutions organiques ont été rassemblées, concentrées sous vide. et le résidu a été repris dans 100 ml de dichlorométhane. lavé avec 50 ml d'eau. avec 50 ml d'une solution aqueuse a 5 % de bicarbonate de sodium. avec de l'eau à nouveau. puis séchés sur sulfate de magnésium. et concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le mélange dichlorométhane/méthanol (95/5). pour donner le composé désiré (710 mg, 55,9 %) sous la forme d'une huile de couleur jaune. RMN 1H (DMSO-d6) # = 1,56 (2H. m CH2), 2,22 (3H, s. NCH3), 2,43 (2H, t, J=7.4Hz. CH2), 2.52-2.69 (4H, m, 2CH2). 3.37 (1H, bande élargie, éch. D20,OH), 3.43 (2H. t. J=6.3Hz. CH2O). 3.71 et 3,73 (6H. 2s, 2CH30), 6.69-6,86 (3H. m. Ar) ppm. (*) Takashi Ando et Junko Yamawaki, Chemistry Letters. 1979. p. 45. Description 4 N-(3-Hydroxypropyl)-N-méthylbenzènéthanamine De la N-méthylbenzènéthanamine (5,0 g, 37 mmoles), du 3chloropropanol (10,5 g, 111 mmoles), et de la triéthylamme (11,23 g, 111 mmoles) dans 80 ml d'acétonitrile, ont été chauffés sous reflux en agitant pendant 6 heures. Le mélange a été concentré sous vide. et le résidu a été repris dans 50 ml de dichlorométhane, lavé avec 50 ml d'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le mélange dichlorométhane/méthanol/ammoniaque aqueuse à 30 % (96/4/0.1), pour donner le composé désiré (1,59 g, 22,2 %). RMN 1H (CDCl3) # = 1.71 (2H. m,CH2), 2.34 (3H. s. NCH3), 2.61- 2,69 (4H, m, 2CH2), 2.76-2.85 (2H. m. CH2), 3.50-4.10 (1H. bande élargie, éch. D2O.OH), 3,78 (2H. t. J=5,3Hz, CH2O) 7.18-7.35 (5H. m, Ar) ppm. Exemple I N-[2-(3,4-Diméthoxyphényl)éthyl]-N-méthyl-3-(4-nitrophénoxy)propanamine chlorhydrate De l'hydrure de sodium à 60 % dans l'huile (108 mg, 2.7 mmoles), et de la N-(3-hydroxypropyl)-N-méthyl-3,4-dimethoxybenzèn- éthanamine (D3) (690 mg, 2,7 mmoles) dans 5 ml de diméthylsulfoxyde, ont été agités à température ambiante pendant 2 heures. Du 1-fluoro-4- nitrobenzène a été ajouté, et le mélange a été agité à température ambiante pendant 1 heure, puis coulé dans 50 ml d'eau glacée. Le mélange aqueux a été extrait à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau. séché sur sulfate de magnésium, et concentré sous vide. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant le mélange dichloro méthane/méthanol (95/5), pour donner le composé désiré (768 mg), sous forme de base.Le composé a été salifié dans le dichlorométhane. par addition d'une solution d'acide chlorhydrique dans 'éthyl éther, pour donner le composé désiré (765 mg. 68,3 %), sous la forme d'une mousse jaune. RMN 1H (DMSO-d6) # = 2,25 (2H, m, CH2), 2,82 (3H. s, NCH3), 2,98 (2H, t, J=8.05Hz. CH2), 3,30 (4H. m. 2CH2), 3.72 et 3.75 (6H, 2s, 2CH30), 4,24 (2H, t, J=5.8Hz, CH2O), 6,78-6.92 (3H. m. Ar). 7,16 (2H, d, J=9,2Hz, Ar), 8,23 (2H, d. J=9,2HZ, Ar), 10.82 (1H, bande élargie, éch. D2O,NH+) ppm. Exemple 2 N-Méthyl-3-(4-nitrophénoxy)-N-(2-phényléthyl)propanamide chlorhydrate En partant de N-(3-hydroxypropyl)-N-méthylbenzènéthan- amine (D4) (1,5 g, 7,8 mmoles), d'hydrure de sodium a 60 % dans l'huile (0,31 g, 7,8 mmoles), et de 1-fluoro-4-nitrobenzène (1,1 g, 7,8 mmoles), et en suivant la méthode décrite à l'Exemple 1. le composé désiré (1,23 g, 45,2 %) a été obtenu sous la forme de cristaux blancs; P.F 1 550C RMN 1H (DMSO-d6) 6 = 2.25 (2H. m. CH2), 2.84 (3H. s. NCH3). 3,06 (2H. t J=8,25Hz, CH2), 3.15-3,40 (4H. m. 2CH2). 4.24 (2H t. J=5,95Hz, CH2O), 7,17 (2H, d, J=9,2Hz, Ar), 7.21-7,39 (5H, m, Ar), 8,23 (2H, d, J=9,2Hz, Ar), 10,86 (1H, bande élargie. éch. D2O@NH+) ppm. Exemple 3 N-[3-[[2-(3,4-Diméthoxyphényl)éthyl]méthylamino]propyl]-4-nitrobenzamide chlorhydrate De la N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-N-méthyl-1,3propanediamine (D2) (800 g, 3,17 mmoles), du chlorure de 4-nitrobenzoyle (630 mg, 3,33 mmoles), et de la triéthvlamine (0.35 g, 3,49 mmoles) dans 30 ml de dichlorométhane. ont été agités pendant 2 heures à température ambiante. Le mélange a été lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium, et concentré sous vide. Le résidu a été purifié deux fois par chromatographie sur gel de silice en utilisant les mélanges dichlorométhane/méthanol (97/3), puis (94/6). pour donner le composé désiré (700 mg, 55 %) sous forme de base.Le composé a été salifié selon la méthode décrite à l'Exemple 1, pour donner le composé désiré (594 mg, 43 %) sous la forme d'un solide jaune: P.F. 80-90 C. RMN 1H (DMSO-d6) # = 2,00 (2H, m. CH2), 2.79 (3H. s, NCH3), 2.90 (2H, m, CH2), 2,95 (2H. m. CH2), 3.20 (2H. m. CH2), 3.35 (2H. m, CH2), 3,72 et 3,74 (6H, 2s. 2CH30), 6,80-6,96 (3H, m. Ar), 8,12 (2H. d. J=7.9Hz Ar). 8.33 (2H, d. J=7.9Hz. Ar), 9.05 (1H. bande élargie, éch. D2O,NH), 10,45 (1H, bande élargie, éch. D2O,NH) ppm. Données pharmacologiques Méthodologie Des cobayes (300-350 g) ont été anesthésiés par injection intraveineuse de pentobarbital sodique (60 mg/kg). Après thoracotomie, le coeur a été rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygènée. Les muscles papillaires ont été séparés du ventricule droit. Les préparations ont été ensuite fixées à la base sllastlque d'un bain d'organe de 5 ml et surfusées avec la solution de Tvrode oxygènée maintenue à 37 +l C. La solution de Tyrode modifiée (pH 7.35) avait la composition suivante (en mM): (NaCl 125)/(KCl 4.0)/(MgCl2 0,5)/(CaCl2 1,8)/(NaHCO3 24)/(NaH2PO4 0,9)/(glucose 5.5). La solution a été équilibrée avec un mélange gazeux O2/CO2 (95/5). Après une période de stabilisation d'au moins 1 heure. les potentiels d'action transmembranaires ont été enregistrés avec des mlcroélectrodes conventionnelles (10 MOhms) reliées à un amplificateur à impédance à forte puissance (BIOLOGIC VF 180). Les stimuli externes ont été transmis à la préparation au moyen d'électrodes de platine bipolaires placées à une extrémité du muscle. La durée de la pulsation était de 1 ms, et l'amplitude, égale au double du seuil. La longueur du cycle de base était de 1.000 ms (stimulateur PULSAR 6i). Les signaux étaient suivis sur un oscilloscope à mémoire (GOULD 1602) et enregistrés simultanément sur un magnétophone digital (BIOLOGIC DTR 1200) en vue d'analyse ultérieure. Les mesures effectuées portalent sur l'amplitude du potentiel d'action (APA) et sur les durées du potentiel d'action à 30 % et à 90 % de repolarisation (APD30 et APD 90 respectivement). Les enregistrements ont été faits après équilibrage de 30 minutes, pour chaque concentration. N'ont été utilisés pour l'analyse. que les enregistrements dans lesquels le meme intervalle a été maintenu pendant toute l'expérimentation. REVENDICATIONS 1.- Composé de formule (I) ou a un sel de celui-ci, ou à un solvate de celui-ci, dans lequel - Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué, dans lequel les substituants éventuels sont choisis parmi les groupes aikyle, hydroxy, ou alcoxy, ou. deux substituants quelconques, s'ils sont attachés à des atomes de carbone adjacents, peuvent former avec les atomes de carbone auxquels ils sont attachés, un cycle hétérocyclique accolé comportant cinq ou six atomes, dans lequel, un, deux ou trois desdits atomes sont l'oxygène ou l'azote; - A représente un groupe n-alkylène C24 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle C 1-6 - Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle ou cycloalkyle;; - un ou deux groupes parmi R2, R3, et R4 représentent un groupe nitro, les membres restants de R2, R3, et R représentant l'hydrogène: - X représente un atome d'oxygène ou une entité -CO-NH-; et - Z représente un groupe n-alkylène C24 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle C1 1-6 2.- Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, ou d'un sel de celui-ci, ou d'un solvate de celuici, lequel procédé comprend : (i) pour les composés de formule (I) dans lesquels X représente -O-. ou pour les sels de ceux-ci, ou pour les solvates de ceux-ci. la réaction d'un composé de formule (II) :: dans lequel A, Ar, R1 et Z sont tels que définis pour la formule (1), avec un composé de formule (lIl) dans lequel R2, R3, et R4 sont tels que définis pour la formule (1), et L représente un groupe partant; ou (ii) pour la préparation d'un composé de formule (I) dans lequel X représente un groupe -CO-NH-, ou d'un sel de celui-ci. ou d'un solvate de celui-ci, la réaction d'un composé de formule (VI) dans lequel A, Ar. R1. et Z sont tels que définis pour la formule (I), avec un composé de formule (Vil): dans lequel R2, R3, et R4 sont tels que définis pour la formule (1), et L3 représente un groupe partant; et ensuite, si nécessaire, la mise en oeuvre d'une ou de plusieurs des étapes éventuelles suivantes (i) conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (1); (ii) préparation d'un sel du composé de formule (I) et/ou d'un solvate de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable. 3 - Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (1) selon la revendication 1, ou un sel de celui-ci, pharmaceutiquement acceptable, et/ou un solvate de celui-ci. pharmaceutiquement acceptable, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.