FR 2735470 A1 19961220 FR 9506952 A 19950613 La présente invention a pour objet des dérivés nitroaliphatiques, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle R1 représente un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiazole, quinoléine et isoquinoléine, R2 représente soit un atome d'oxygène, soit un groupe =NOh où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-C4)alcanoyle, R3 représente soit un groupe (C-C4)alkyle, soit un groupe phényle, soit un groupe phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (C1-C4)alkyle, (C1-C4 > alcoxy et nitro, et R4 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, à l'exception du 3-éthyl-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2-èn-1- one oxime, ainsi que leurs sels d'addition à des acides ou à des bases pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme de racémate ou d'énantiomères purs et/ou d'isomères géométriques qui font également partie de l'invention. Des composés nitroaliphatiques sont décrits dans le brevet européen EP 0113106, dans les demandes de brevets japonais JP-92-262858 et JP-93-28832 et dans la demande de brevet WO 9310097. Selon l'invention les composés de formule (I) peuvent être synthétisés selon le schéma 1. Schéma 1 1) n-butytlithium 1)RICW (w) 9 R l O -l? R3 o (IV) BI F Rt O 1\ 95 Oi I4 (L) PI 1 R4 (Ib) NOH \NaH Rz | (Rti)20 R4 ozw I( (Ic) \N6R5 Rt On fait réagir du (diéthoxyphosphinyl)méthyle avec un composé de formule (II) (dans laquelle Rl est tel que défini précédemment) en présence de n-butyllithium dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane à basse température puis on ajoute un composé de formule (III) (dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis précédemment), on chauffe à la température de reflux et on obtient un composé de formule (IV) que l'on traite par du chlorure d'acétyle dans un solvant aprotique tel que par exemple le tétrahydrofurane en présence d'une base telle que le bistriméthylsilyl amidure de potassium pour obtenir un composé de formule (V) que l'on traite par l'anhydride trifluoracétique en présence d'un agent de nitration tel que le nitrate d'ammonium dans un solvant aprotique tel que le chloroforme et on obtient un composé de formule (Ia) qui correspond à la formule (I) quand R2 est un atome d'oxygène. Si on désire obtenir un composé de formule (Ib) qui correspond à la formule (I) quand R2 est un groupe hydroxyimino, on traite la nitrocétone de formule (Ia) avec du chlorhydrate d'hydroxylamine dans un mélange de solvants tels que le chloroforme et le méthanol. Si on désire obtenir un composé de formule (Ic) qui correspond à la formule (I) quand R2 est un groupe =NOR5 où R5 est un groupe (C2-C4)alcanoyle, on traite le composé de formule (Ib) correspondant avec un composé de formule (R' > 20 Où R5 est tel que défini précédemment. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi le procédé de nitration régiospécifique décrit dans le schéma 1 est adapté de celui décrit par P. Dampawan et coll., Synthesis, (1983), 545. La synthèse des composés de formule (IV) est analogue & celle décrite par K. Lee et coll., Synthesis, (1991), 213. Le procédé d'oximation des composés de formule (Ia) est adapté de celui décrit dans le brevet européen EP 0113106. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention Exemple 1 (composé no 3) 4-nitro-3-phényl-1-(pyridin-2-yl)pent-2-én-1-one 1.1. 3-phényl-1-(pyridin-2-yl)pent-3-én-1-one A une solution de 8,35 g (55 mmoles) de (diéthoxyphosphinyl)méthyle dans 150 ml de tétrahydrofurane, on ajoute à -65 OC, 35 ml (52,5 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 1,5 M dans l'hexane.On laisse le milieu réactionnel pendant 1 heure à -70 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,2 g (50 mmoles) de pyridine-2-carbonitrile dans 50 ml de tétrahydrofurane, on laisse la température du milieu réactionnel remonter à 0 OC puis on maintient le mélange à cette température pendant 1 heure. Ensuite on ajoute goutte a goutte 6,75 g (50 mmoles) de l-phénylpropan-l-one en solution dans 50 ml de tétrahydrofurane et on porte le mélange à la température de reflux pendant 16 heures. Après refroidissement on hydrolyse le milieu réactionnel par addition de 50 ml d'acide chlorhydrique 2 N et on le laisse sous agitation pendant 1 heure. On ajuste le pH à 8 par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on décante et on extrait la phase aqueuse par 2 fois 100 ml d'éther.On rassemble les phases organiques, on les lave par une solution de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane: acétate d'éthyle (9:1). On obtient 9,04 g de produit sous forme d'un mélange de deux isomères Z et E (78/22) sous forme d'une huile. Rendement = 76 % 1.2. acétate de 3-phényl-1-(pyridin-2-yl)penta-1,3-dién- l-yle A 8,1 g (38,6 mmoles) de bistriméthylsilyl amidure de potassium à 95 % dans 150 ml de tétrahydrofurane, on ajoute & BR On obtient 9,2 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 86 % Point de fusion = 118-120 C 1.3. 4-nitro-3-phényl-1-(pyridin-2-yl)pent-2-én-1-one Dans un ballon contenant 6 g (21,5 mmoles) d'acétate de 3-phényl-1-(pyridin-2-yl)penta-1,3-dién-1-yle et 1,9 g (23,7 mmoles) de nitrate d'ammonium dans 50 ml de chloroforme, on ajoute, à 0 C, 6,7 ml (47,4 mmoles) d'anhydride trifluoracétique, on laisse remonter la température du milieu réactionnel à 20 OC et on le laisse à cette température sous agitation pendant 2 heures. Ensuite on verse le milieu réactionnel sur 50 ml d'eau glacée et on l'extrait par 2 fois 20 ml de chloroforme.On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange toluène:acétate d'éthyle (9:1). On obtient un solide que l'on recristallise dans un mélange cyclohexane:toluène (9:1) et que l'on sèche. On obtient 0,95 g de produit sous forme de cristaux jaunes. Rendement = 16 % Point de fusion = 78 OC RMN 1H (CDCl3 > : 1,8 (d, 3H, J=6Hz) ; 5,5 (q, 1H, J=6Hz) ; 7,2 (m, 2H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,4 (m, 1H) ; 7,75 (t, 1H, J=7Hz) ; 7,8 (s, 1H) ; 7,9 (d, 1H, J=7Hz) ; 8,7 (d, 1H, J=SHz). Exemple 2 (composés nos 1 et 2) 3-éthyl-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2-én-1-one 2.1. 3-éthyl-1-(pyridin-2-yl)pent-3-én-1-one On prépare le produit comme il est décrit en 1.1 en utilisant 5 g (58 mmoles) de pentan-3-one. On obtient 4,2 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 44 % 2.2. acétate de 3-éthyl-1-(pyridin-2-yl)penta-1,3-dién-1-yle On prépare le produit comme il est décrit en 1.2 à partir de 4,2 g (22 mmoles) de 3-éthyl-1-(pyridin-2-yl)pent-3-én-1- one. On obtient 4,6 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 90 % 2.3. 3-éthyl-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2-én-1-one On prépare le produit comme il est décrit en 1.3 à partir de 1,83 g (7,92 mmoles) d'acétate de 3-éthyl-1-(pyridin-2-yl) penta-1, 3-dién-1-yle. On obtient 1 g de produit sous forme d'un mélange d'isomères Z et E. Rendement = 54 % On sépare les isomères Z et E par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane:acétate d'éthyle (9:1). On obtient 200 mg d'isomère E sous forme d'une huile et 100 mg d'isomère Z sous forme d'un solide blanc que l'on recristallise dans l'éthanol. isomère E (huile) : RMN 1H (CDC13) : 1,3 (t, 3H, J=7Hz) 1,8 (d, 3H, J=7Hz) ; 2,35 (m, 2H) ; 6,7 (q, 1H, J=7Hz) ; 7,5 (m, 1H) ; 7,8 (s, 1H) ; 7,9 (t, 1H) ; 8,1 (d, 1H, J=8Hz); 8,7 (d, 1H, J=6Hz) isomère Z (solide) :RMN 1H (CDC13) : 1,2 (t, 3H, J=7Hz) ; 1,85 (d, 3H, J=7Hz) ; 2,75 (q, 2H, J=7Hz) ; 5,3 (q, 1H, J=7Hz) ; 7,5 (m, 1H) ; 7,8 (s, 1H) ; 7,9 (t, 1H, J=7Hz) ; 8,1 (d, 1H, J=7Hz) ; 8,7 (d, 1H, J=6Hz) Point de fusion de l'isomère Z = 66-67 OC Exemple 3 (composé no 4) 3-(4-chlorophényl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2-én-1-one 3.1. 3-(4-chlorophényl)-1-(pyridin-2-yl)pent-3-én-1-one On prépare le produit comme il est décrit en 1.1 à partir de 10,34 g (61,3 mmoles) de 1-(4-chlorophényl)propan-1-one. On obtient 9,79 g de produit. Rendement = 60 % 3.2. acétate de 3-(4-chlorophényl)-1-(pyridin-2-yl)penta- 1,3-dién-1-yle On prépare le produit comme il est décrit en 1.2 à partir de 9,79 g (36 mmoles) de 3-(4-chlorophényl)-1-(pyridin-2-yl) pent-3-én-1-one. On obtient 9,72 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 86 % 3.3. 3-(4-chlorophEnyl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2-én- l-one On prépare le produit comme il est décrit en 1.3 à partir de 9,72 g (31 mmoles) d'acétate de 3-(4-chlorophényl)-1- (pyridin-2-yl)penta-1,3-dién-l-yle. On obtient 4,37 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 44 % RMN 1H (CDC13) : 1,8 (d, 3H, J=6Hz) ; 5,5 (q, 1H, J=6Hz); 7,1-7,5 (m, 5H) ; 7,7 (t, 1H, J=7Hz) ; 7,8 (s,lH) ; 7,9 (d, 1H, J=7Hz) ; 8,7 (d, 1H, J=7Hz). Exemple 4 (composé no 5) 3-(4-méthoxyphényl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2-én-1-one 4.1. 3-(4-méthoxyphényl)-1-(pyridin-2-yl)pent-3-én-1-one On prépare le produit comme il est décrit en 1.1 à partir de 11,5 g (70 mmoles) de 1-(4-méthoxyphényl)propan-1-one. On obtient 11,44 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 63 % 4.2. acétate de 3-(4-méthoxyphényl)-1-(pyridin-2-yl)penta- 1,3-dién-1-yle On prépare le produit comme il est décrit en 1.2 à partir de 8,3 g (31 mmoles) de 3-(4-méthoxyphényl)-1-(pyridin-2-yl) pent-3-én-1-one. On obtient 8,79 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 91 % 4.3. 3-(4-méthoxyphényl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2-én- l-one On prépare le produit comme il est décrit en 1.3 à partir de 8,79 g (28,44 mmoles) d'acétate de 3-(4-méthoxyphényl)-1 (pyridin-2-yl)penta-1,3-dién-1-yle. On obtient 1,58 g de produit. Rendement = 18 % RMN 1H (CDCl3 > : 1,8 (d, 3H, J=6Hz) ; 3,8 (s, 3H) ; 5,5 (q, 1H, J=6Hz) ; 6,8 (d, 2H, J=9Hz) ; 7,1 (d, 2H, J=9Hz) ; 7,4 (m, 1H) ; 7,6 (s, 1H) ; 7,8 (t, 1H, J=7Hz) ; 8,7 (d, 1H, J=7Hz). Exemple 5 (composé no 6) 3-(4-méthylphényl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2-én-1-one 5.1. 3-(4-méthylphényl)-1-(pyridin-2-yl)pent-3-én-1-one On prépare le produit comme il est décrit en 1.1 à partir de 9,08 g (61 mmoles) de l-(4-méthylphényl)propan-l-one. On obtient 8,03 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 52 % 5.2. acétate de 3-(4-méthylphényl)-1-(pyridin-2-yl)penta- 1, 3-dién-1-yle On prépare le produit comme il est décrit en 1.2 à partir de 8,03 g (32 mmoles) de 3-(4-méthylphényl)-1-(pyridin- 2-yl) pent-3-én-1-one. On obtient 8,41 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 90 % 5.3. 3-(4-méthylphényl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2- én-l-one On prépare le produit comme il est décrit en 1.3 à partir de 8,4 g (28,6 mmoles) de l'acétate de 3-(4-méthylphényl)-1- (pyridin-2-yl)penta-1,3-dién-l-yle, On obtient 3,18 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 37 % Exemple 6 (composé no 7) 3-(2-méthylphényl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2-én-1-one 6.1. 3-(2-méthylphényl)-1-(pyridin-2-yl)pent-3-én-1-one On prépare le produit comme il est décrit en 1.1 à partir de 9,09 g (61,3 mmoles) de 1-(2-méthylphényl)propan-1-one. On obtient 7,45 g de produit. Rendement = 44 % 6.2. acétate de 3-(2-méthylphényl)-1-(pyridin-2-yl)penta- 1, 3-dién-1-yle On prépare le produit comme il est décrit en 1.2 à partir de 7,45 g (29,6 mmoles) de 3-(2-méthylphényl)-1-(pyridin-2-yl) pent-3-én-1- one. On obtient 7,55 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 87 % 6.3. 3-(2-méthylphényl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2- én-l-one On prépare le produit comme il est décrit en 1.3 à partir de 7,55 g (25,7 mmoles) d'acétate de 3-(2-méthylphényl)-1- (pyridin-2-yl)penta-1,3-dién-1-yle. On obtient 2,61 g de produit sous forme de deux isomères Z et E en proportion 3:2 non attribuée. Rendement = 34 % RMN 1H (CDCl3) : 1,8 et 1,9 (d, 3H, J=6Hz); 2,3 et 2,35 (s, 3H) ; 5,45 (m, 1H) ; 7,0 - 7,5 (m, 5H) ; 7,80 (m, 3H) ; 8,7 (d, 1H, J=SHz). Exemple 7 (composé no 8) 3-(2,6-difluorophényl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2- én-l-one On le prépare à partir de 8,94 g (52,5 mmoles) de 1-(2,6-difluorophényl)propan-1-one selon la méthode décrite dans l'exemple 1. On obtient le produit sous forme d'une huile. RMN 1H (CDCl3 > : 1,8 (d, 3H, J=6Hz) ; 5,5 (q, 1H, J=6Hz); 6,9 (t, 2H, J=7Hz) ; 7,4 (t, 1H, J=7Hz) ; 7,5 (t, 1H, J=7Hz) 7,8 (t, 1H, J=7Hz) ; 7,9 (d, 1H, J=7Hz) ; 8,2 (s, 1H) ; 8,7 (d, 1H, J=5z) Exemple 8 (composé no 9) 5-méthyl-4-nitro-3-phényl-1-(pyridin-2-yl)hex-2-én-1-one 8.1. 5-méthyl-3-phényl-1-(pyridin-2-yl)hex-3-én-1-one On prépare le produit comme il est décrit en 1.1 à partir de 27,85 g (167 mmoles) de 3-méthyl-1-phénylbutan-1-one. On obtient 28,9 g de produit. Rendement = 65 % 8.2. acétate de 5-méthyl-3-phényl-1-(pyridin-2-yl)hexa-1,3- dién-l-yle On prépare le produit comme il est décrit en 1.2 à partir de 27 g (102 mmoles) de 5-méthyl-3-phényl-1-(pyridin-2-yl)hex- 3 -én-1-one On obtient 22 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 70 % 8.3. 5-méthyl-4-nitro-3-phényl-1-(pyridin-2-yl)hex 2-én-1-one On prépare le produit comme il est décrit en 1.3 à partir de 2 g (6,5 mmoles) d'acétate de 5-méthyl-3-phényl-1-(pyridin 2-yl)hex-1,3-dién-1-yle. On obtient 0,7 g de produit sous forme d'une huile. RMN 1H (CDCl3) : 1,1 (d, 6H, J=7Hz) ; 2,7 (m, 1H); 5,05 (d, 1H, J=9Hz) ; 7,2 (m, 2H) ; 7,3 (m, 3H) ; 7,4 (m, 1H) 7,75 (t, 1H, J=7Hz) ; 7,9 (d, 1H, J=7Hz) ; 7, 95 (s, 1H) ; 8,7 (d, 1H, J=SHz) Rendement = 35 S Exemple 9 (composé no 10) 5,5-diméthyl-4-nitro-3-phényl-1-(pyridin-2-yl)hex-2-én-1-one 9.1. 5,5-diméthyl-3-phényl-1-(pyridin-2-yl)hex-3-én-1-one On prépare le produit comme il est décrit en 1.1 à partir de 19 g (100 mmoles) de 3,3-diméthyl-1-phénylbutan-1-one. On obtient 6,3 g de produit. Rendement = 21 % 9.2. acétate de 5,5-diméthyl-3-phényl-1-(pyridin-2-yl)hex- 1,3-dién-1-yle On prépare le produit comme il est décrit en 1.2 à partir de 6,3 g (22,6 mmoles) de 5,5-diméthyl-3-phényl-1-(pyridin-2-yl) hex-3-én-1-one On obtient 4 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 53 % 9.3. 5,5-diméthyl-4-nitro-3-phényl-1-(pyridin-2-yl)hex- 2 -én-l-one On prépare le produit comme il est décrit en 1.3 à partir de 2,2 g (6,8 mmoles) d'acétate de 5,5-diméthyl-3-phényl-1- (pyridin-2-yl)hex-l,3-dién-l-yle. On obtient 2 g de produit sous forme d'une huile. Rendement = 80 % Point de fusion = 110-114 C Exemple 10 (composé no 11) 5,5-diméthyl-4-nitro-3-(4-chlorophényl)-1-(pyridin-2-yl)hex 2 -én- 1-one On prépare le produit selon la méthode décrite dans l'exemple 1 à partir de 18,83 g (90 mmoles) de 3,3-diméthyl-1-(4 chlorophényl)butan-l-one. On obtient 0,6 g de produit sous forme d'une huile. RMN 1H CDCl3) : 1,15 (s, 9H) ; 5,35 (s, 1H); 7,2 (d, 2H, J=7Hz) ; 7,3 (d, 2H, J=7Hz) ; 7,4 (m, 1H) ; 7,8 (t, 1H, J=7Hz) ; 7,9 (d, 1H, J=7Hz) ; 8,0 (s, 1H) ; 8,7 (d, 1H, J=7Hz) Exemple 11 (composé no 12) 4-nitro-3-phényl-1-(pyridin-4-yl)pent-2-én-1-one On prépare le produit à partir de la pyridine-4-carbonitrile et de la l-phénylpropan-l-one selon la méthode décrite dans l'exemple 1. On obtient le produit sous forme d'une huile. RMN 1H (CDCl3) : 1,8 (d, 3H, J=6Hz) ; 5,5 (q, 1H, J=6Hz); 7-7,5 (m, 6H) ; 7,8 (d, 2H, J=6Hz) ; 8,8 (d, 2H, J=6Hz) Exemple 12 (composé no 13) 5-méthyl-4-nitro-3-phényl-1-(pyridin-4-yl)hex-2-én-1-one On le prépare à partir de la 3-méthyl-1-phénylbutan-1-one selon la méthode décrite dans l'exemple 1. On obtient le produit sous forme d'une huile. RMN 1H (CDCl3) : 1,1 (d, 3H, J=6Hz) ; 1,2 (d, 3H, J=6Hz); 2,6 (m, 1H) ; 5,1 (d, 1H, J=lOHz) ; 7,0 (s, 1H) ; 7,1-7,3 (m, 5H) ; 7,6 (d, 2H, J=6Hz) ; 8,7 (d, 2H, J=6Hz) Exemple 13 (composé no 16) chlorhydrate de 4-nitro-3-phényl-1-(pyridin-2-yl)pent2-én-1-one oxime A 4,44 g (15,7 mmoles) de 4-nitro-3-phényl-1-(pyridin-2-yl) pent-2-én-l-one en solution dans un mélange de 45 ml de chloroforme et 22 ml de méthanol, on ajoute 2,44 g (35,1 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine.On laisse le milieu réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 48 heures, on évapore et on reprend le produit brut dans 30 ml d'un mélange chloroforme:méthanol (95:5). On filtre et on suspend le résidu dans un mélange de 125 ml de chloroforme et de 25 ml d'eau. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 4-5 par addition de bicarbonate de sodium, on récupère la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On obtient 1,69 g de produit sous forme de base. Rendement = 36 % Point de fusion = 115 OC (décomposition) On obtient le chlorhydrate par cristallisations successives du produit brut dans un mélange chloroforme:méthanol puis dans le méthanol. On obtient 850 mg de produit sous forme de poudre blanche. Rendement = 13 % Point de fusion = 160 OC (décomposition) Exemple 14 (composé no 17) chlorhydrate de 3-(4-chlorophényl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl) pent-2-én-1-one oxime On utilise la méthode décrite dans l'exemple 13 à partir d'un mélange de 3 g (21,6 mmoles) de 3-(4-chlorophényl)-4-nitrol-(pyridin-2-yl)pent-2-én-l-one et de 1,5 g (21,6 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans un mélange de 27 ml de chloroforme et 13 ml de méthanol. On prépare le chlorhydrate par cristallisations successives dans un mélange chloroforme:méthanol (95:5). On obtient 0,25 g de produit sous forme d'une poudre blanche. Rendement = 7 % Point de fusion = 155 OC (décomposition) Exemple 15 (composé no 18) chlorhydrate de 3-(4-méthoxyphényl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl) pent-2-én-1-one oxime On maintient sous agitation pendant 3 jours un mélange de 1,67 g (5,35 mmoles) de 3-(4-méthoxyphényl)-4-nitro-1- (pyridin-2-yl)pent-2-én-1-one et de 0,75 g (10,8 mmoles) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 15 ml de chloroforme et 7 ml de méthanol. On poursuit selon la méthode de l'exemple 13, on filtre, on évapore et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par ur mélange dichlorométhane:méthanol (95:5). On acidifie par 40 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopropanol et on évapore.On obtient un solide jaune que l'on triture dans l'acétate d'éthyle et on filtre. On obtient 0,39 g de chlorhydrate sous forme d'un solide blanc. Rendement = 20 % Point de fusion = 130 OC (décomposition) Exemple 16 (composé no 19) chlorhydrate de 3-(4-méthylphényl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl) pent-2-én-1-one oxime On prépare le produit à partir de 3,18 g (10,7 mmoles) de la 3-(4-méthylphényl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2-én-1-one selon la méthode décrite dans l'exemple 13. On obtient 0,25 g de chlorhydrate. Rendement = 9 % Point de fusion = 130 OC Exemple 17 (composé no 20) chlorhydrate de 3-(2-méthylphényl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl) pent-2-én-1-one oxime On prépare le produit sous forme de base selon la méthode décrite dans l'exemple 13 à partir de 2,61 g (5,8 mmoles) de la 3-(2-méthylphényl)-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2-én-1- one. Par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 0,1 N dans l'isopopanol et évaporation, on obtient un solide blanc que l'on lave avec du chloroforme et que l'on sèche. On obtient 0,25 g de chlorhydrate. Rendement = 8 t Point de fusion = 155 OC Exemple 18 (composé no 26) 5,5-diméthyl-4-nitro-3-phényl-1-(pyridin-2-yl)hex-2-én-1-one oxime On prépare le produit sous forme de base selon la méthode décrite dans l'exemple 13 à partir de 2 g (6,2 mmoles) de 5,5-diméthyl-4-nitro-3-phényl-1-(pyridin-2-yl)hex-2-én-1-one. On obtient 0,2 g de produit sous forme de poudre blanche. Rendement = 10 % Point de fusion = 158-160 C Tableau u Lo S H l l l U N W = ~ g =t 5 O À -CH3 E - 78 S À s b Q Q o o o ,4 4 b b Z H ss n sr ~ v e O z z S z z o &commat; l l l l l l .&commat; s S O O o o o o H A I d Z ur qo b co as H H No R1 R2 R' Stérochimie Sel F (0C) O M3COM -CH3 I - huile T 8À O Â -CH3 I - huile 9 À O À -CH(CH3 > 2 I - huile 10 À O À -C(CH3 > 3 I - 110-114 À O -C(CH3 > , I - huile No R1 R2 R3 Stéréochimie Sel F (0C) 12 O o b ô 0 0 O I - huile 0 1 I I I U O VJ ,c S S S S g Y S t u b -CH, b t G os fi9 i t; 4 O fs rq sr ul v0 F z H H H H H No R1 R2 R' Stéréochirnie Sel F (0C > Ô À O 14 Û o In ~ 0 O o K o -NOH -CH, I HCl 130 ci ci I-r r4 ri r( rn X m x m *&commat; X z 21 À =NOH À -CH, I HCl 150 (déc > N02 22 À -NOH -CH, I HCl 145-150 T 23 À -NOH -CH, I HCl 155 24 À XSS z :X: z :n :z: :e sc z Z o z z n o o A: a A nz a oz n Z c: as fs H rl N st No R1 R2 R, RI Stréochimie Sel F (0C > 25 À -NOH aÇÉ -CH(CH, > 2 I - 130 . o o v r n H ZID OD H N K U} - b \0 rl 27 À -NOH )DÉi | ~~ x m x x ~ ~ ~ ~ ~ ~ A L Â A 30 -NOH À -CH(CH, > 2 I - 162-167 31 -NOH a)DÉ$I -CH(CH, > 2 n HCl 185 UZ ZU zZ xZ eZ Ze Zx A: b b d O O Z X z &commat; pr b b R of Sz; A: R d Z N r Légende du tableau : dans la colonne "Stéréochimie" : "/" signifie que le produit est sous forme d'un mélange des formes E et z. dans la colonne "Sel" : "HCl" correspond au chlorhydrate ; l'absence de toute mention signifie que le composé est sous forme de base. dans la colonne "F ( C)" : "huile" signifie que les produits ont été caractérisés par leur spectre RMN. "déc" signifie fusion avec décomposition. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont montré leur importance comme substances actives en thérapeutique. Ainsi ces composés ont été étudiés quant à leur activité relaxante sur l'aorte isolée de lapin. Le protocole expérimental utilisé est une variante de celui utilisé par Furchgott et coll., 1980, Nature, 288, 373-376. Des lapins néozélandais mâles ESD d'un poids moyen de 2,5 kg. sont sacrifiés par dislocation cervicale et exsanguination. L'aorte thoracique est prélevée rapidement et l'endothélium enlevé. Des anneaux d'aorte de 1 cm de long environ sont préparés et installés dans des cuves à organes de 20 ml contenant une solution de Krebs bicarbonatée oxygénée (pH 7,4) à 370C. Le tissu est relié à un capteur isométrique TRI 110 (Letica) sous une tension basale de 2 g lequel est connecté à un amplificateur ISO 506 qui permet l'enregistrement des variations de tension (Letica modele 4006). La préparation est contractée par 3 MM de phényléphrine et l'effet relaxant des composés est mesuré en ajoutant dans le bain des concentrations croissantes cumulatives comprises entre 0,001 et 100 pM des produits à tester. En fin d'expérience, une concentration supramaximale de papavérine (100 pM) est ajoutée afin de déterminer la décontraction maximale possible de chaque préparation. Les valeurs absolues (en grammes) de la contraction initiale après 3 MM de phényléphrine et de la contraction après les différentes concentrations cumulatives de composés sont obtenues, pour chaque préparation, par différence avec la contraction minimale observée 30 minutes après l'addition finale de 100 MN de papavérine. Le pourcentage de diminution de la contraction, par rapport à la contraction provoquée par 3 MN de phényléphrine est calculé pour chaque concentration de composé et chaque préparation. Les valeurs moyennes obtenues (pondérées par l'inverse de l'erreur standard à la moyenne), sont analysées à l'aide d'un modèle mathématique de courbe sigmoïde.On calcule la concentration molaire provoquant 50% de décontraction de la réponse à l'acétylcho line (CE) ou bien son antilogarithme (pCE). Pour les composés de l'invention les PUCES sont de l'ordre de 7,5 à 4. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'un essai d'inhibition de l'agrégation des plaquettes du sang induite par 1'ADP (adénosine-5'-diphosphate). L'essai est effectué selon la méthode de Born (J. Physiol., (1963), 168, 178-195) sur des plaquettes de lapin. On prélève le sang par ponction cardiaque, et on le recueille sur du citrate trisodique à 3,8% dans les proportions de 1 volume de solution anti-coagulante pour 9 volumes de sang. On effectue ensuite une centrifugation à 150xg pendant 13 mn, on prélève le plasma riche en plaquettes et on procède à la numération des plaquettes. On soumet le culot à une nouvelle centrifugation, à 3600xg pendant 15 mn, de façon à obtenir du plasma pauvre en plaquettes, et on dilue le plasma riche en plaquettes au moyen de plasma pauvre en plaquettes, pour obtenir une suspension contenant de 250000 à 300000 plaquettes par microlitre. On provoque l'agrégation in vitro au moyen d'ADP à la concentration de 10 M. On enregistre les variations de densité optique au moyen d'un agrégamètre (300 M1 de plasma riche en plaquettes par cuve, 1100 t/mn à 370C) jusqu'au dépassement de l'agrégation maximale. Pour les essais, on dissout les composés de l'invention dans du diméthylsulfoxyde et on les fait incuber pendant 1 mn à 370C avant l'addition d'ADP. L'action anti-agrégante des composés s'exprime par la Cils, concentration qui inhibe de 50% l'agrégation provoquée par 1'ADP. Les CI50 des composés de l'invention, dans cet essai, se situent entre 0,05 et 500 MM. Les composés de l'invention sont des vasodilatateurs et se comportent comme des donneurs de NO potentiels. Ils peuvent par conséquent être utilisés pour le traitement et/ou la prévention de l'angor stable et instable, de l'ischémie cardiaque et de l'insuffisance cardiaque. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées & l'administration orale ou parentérale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables. Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration intradermique en association avec des excipients convenables. Toutes ces formes sont dosées pour permettre une administration de 10 à 30 mg, une à plusieurs fois par jour. Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) dans laquelle R1 représente un hétérocycle choisi parmi les groupes pyridinyle, thiazole, quinoléine et isoquinoléine, R2 représente soit un atome d'oxygène, soit un groupe NOR' où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe (C2-C4)alcanoyle, R3 représente soit un groupe (C-C4)alkyle, soit un groupe phényle, soit un groupe phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les groupes (Cl-C4)alkyle, (Cl-c4) alcoxy et nitro, et R4 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, à l'exception du 3-éthyl-4-nitro-1-(pyridin-2-yl)pent-2-èn-1- one oxime, sous forme de racémate ou d'énantiomères purs et/ou d'isomères géométriques, ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir du (diéthoxyphosphinyl)méthyle avec un composé de formule (II) R1CN (II) (dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1) en présence de n-butyllithium dans un solvant aprotique puis on ajoute un composé de formule (III) (dans laquelle R3 et R' sont tels que définis dans la revendication 1), on chauffe à la température de reflux et on obtient un composé de formule (IV) que l'on traite par du chlorure d'acétyle dans un solvant aprotique en présence d'une base pour obtenir un composé de formule (V) que l'on traite par l'anhydride trifluoracétique en présence d'un agent de nitration dans un solvant aprotique et on obtient un composé de formule (Ia) qui correspond à la formule (I) quand R2 est un atome d'oxygène, (dans laquelle Rl, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1), puis si on le désire on traite la nitrocétone de formule (Ia) avec du chlorhydrate d'hydroxylamine pour obtenir un composé de formule (Ib) qui correspond à la formule (I) dans laquelle R2 est un groupe hydroxyimino, composé que l'on traite éventuellement par un composé de formule (R5)2O où R5 est un groupe (C2-C4)alcanoyle, pour obtenir un composé de formule (Ic) qui correspond à la formule (I) dans laquelle R2 est un groupe =NOR5 où R5 est un groupe (C2-C4) alcanoyle. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 en association avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable.