FR 2736550 A1 19970117 FR 9608705 A 19960711 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques à usage oral comprenant un macrolide, par exemple une rapamycine ou une ascomycine sous la forme d'une dispersion solide. La rapamycine est un macrolide de lactame immunodépresseur qui peut être produit, par exemple, à partir de la souche Streptomyces hygroscopicus. La structure de la rapamycine est donnée par Kesseler, H. et al. 1993 dans Helv. Chim. Acta; 76: 117. La rapamycine est un immunodépresseur extrêmement puissant et on a constaté qu'elle avait également une activité antitumorale et antifongique. Mais son utilité en tant que produit pharmaceutique est restreinte du fait de sa biodisponibilité très faible et variable. En outre, la rapamycine est fortement insoluble dans les milieux aqueux, par exemple l'eau, ce qui permet difficilement d'en formuler des compositions galéniques stables. On connaît de nombreux dérivés de la rapamycine. Certaines rapamycines 16-O-substituées sont décrites dans le document WO 94/02136, dont la citation est faite à titre de référence.Des rapamycines 40-O-substituées sont décrites, par exemple, dans les documents US 5 258 389 et WO 94/09010 (O-aryl et O-alkyl rapamycines); WO 92/05179 (esters d'acides carboxyliques), US 5 118 677 (esters amides), US 5 118 678 (carbamates), US 5 100 833 (esters fluorés), US 5 151 413 (acétals), US 5 120 842 (silyl éthers), WO 93/11130 (méthylène-rapamycine et dérivés), WO 94/02136 (dérivés méthoxylés), WO 94/02385 et WO 95/14023 (dérivés d'alcényle), tous ces documents sont cités à titre de référence. La 32-Odihydrorapamycine ou rapamycine substituée est décrite, par exemple, dans le brevet US n" 5 256 79 cité à titre de référence. D'autres dérivés de la rapamycine sont décrits dans la demande PCT n" EP96/02441, par exemple la 32-déoxorapamycine est décrite dans l'exemple 1 et la 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycine est décrite dans les exemples 2 et 3. La demande PCT n" EP96/02441 est citée à titre de référence. La rapamycine et ses analogues et dérivés structurellement similaires sont dénommés collectivement "rapamycines" dans la présente invention. En administration orale à des humains, les rapamycines solides, par exemple la rapamycine, peuvent ne pas être absorbées dans une mesure significative par le flux sanguin. Des mélanges simples sont connus pour les rapamycines, par exemple la rapamycine, avec des excipients pharmaceutiques classiques; cependant, ces compositions posent des problèmes, notamment des taux de dissolution imprévisibles, des profils de biodisponibilité irréguliers et une certaine instabilité. Jusqu'à présent, il n'y a pas eu de formulation solide commodément administrable oralement disponible pour la rapamycine ou un de ses dérivés. En conséquence, selon un premier aspect, la présente invention vise une composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant une rapamycine et un véhicule. Les compositions de la présente invention offrent une biodisponibilité élevée de la substance pharmaceutique, sont commodes à administrer et sont stables. La rapamycine utilisée dans les compositions de la présente invention peut être n'importe quelle rapamycine ou un de ses dérivés, par exemple, comme décrit ci-dessus ou dans les demandes de brevets mentionnées ci-dessus. La rapamycine utilisée dans les compositions en dispersion solide de la présente invention peut donc être la rapamycine ou un dérivé 0- substitué dans lequel le groupe hydroxyle sur le noyau de cyclohexyle de la rapamycine est remplacé par -OR1, R1 étant un groupe hydroxyalkyle, hydroxyalcoxyalkyle, acylaminoalkyle et aminoalkyle, par exemple, comme décrit dans le document W094/09010, par exemple la 40-0-(2-hydroxy)éthyl- rapamycine, la 40-0-(3-hydroxy)propyl-rapamycine, la 40-0-[2-(2 hydroxy)éthoxy]éthyl-rapamycine et la 40-O-(2-acétaminoéthyl)-rapamycine. Le dérivé de rapamycine peut être un dérivé substitué en position 26 ou 28. Les rapamycines préférées susceptibles d'être utilisées dans les compositions en dispersion solide de la présente invention comprennent les suivantes : la rapamycine, la 40-0-(2-hydroxy)éthyl-rapamycine, la 32déoxorapamycine et la 16-pent-2-ynyloxy-32(S)-dihydrorapamycine. Une rapamycine que l'on préfère de loin est la 40-0-(2-hydroxy)éthyl-rapamycine (dénommée par la suite composé X). La numérotation des dérivés de rapamycine tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention se réfère à la structure décrite par la formule A en page 4 de la demande PCT publiée WO 96/13273, dont la citation est faite à titre de référence. L'expression dispersion solide, telle qu'on l'utilise dans la présente invention, est censée désigner un co-précipité de la rapamycine, par exemple la 40-O-(2-hydroxy)éthyl-rapamycine ou la rapamycine, avec le véhicule. Dans la dispersion solide, la rapamycine se présente sous une forme amorphe ou sensiblement amorphe et est physiquement liée au véhicule. Les compositions de la présente invention peuvent être administrées sous n'importe quelle forme appropriée, par exemple sous la forme de cachets, de capsules, de granulés ou de poudres, par exemple dans un sachet. La rapamycine peut être présente dans la composition selon une quantité d'environ 0,01 à environ 30 % en poids sur la base du poids de la composition (% p/p), de préférence selon une quantité de 1 à 20 % p/p sur la base du poids total de la composition. Le véhicule est présent selon une quantité allant jusqu'à 99,99 % en poids, par exemple 10 à 95 % en poids, sur la base du poids total de la composition. Dans une forme de réalisation, le véhicule comprend un polymère soluble dans l'eau, de préférence, un dérivé cellulosique tel que l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose ou la polyvinylpyrrolidone (PVP). De bons résultats peuvent être obtenus en utilisant de la HPMC présentant une viscosité dynamique apparente faible, par exemple en dessous de 100 10-3 Pa.s, comme mesuré à 20"C pour une solution aqueuse à 2 % en poids, par exemple en dessous de 50 10-3 Pa.s, de préférence en dessous de 20 10-3 Pa.s, par exemple de la HPMC de 3 10-3 Pa.s. La HPMC est bien connue et est décrite, par exemple, dans l'ouvrage Handbook of Pharmaceutical Excipients, deuxième édition, publié par la Pharmaceutical Society of Great Britain et l'American Pharmaceutical Association, 1994, p. 229 à 232, dont les citations sont faites à titre de référence. La HPMC, notamment la HPMC de 3 10-3 Pa.s, est disponible dans le commerce sous la désignation Pharmacoat 603 de la Shinetsu Company. La PVP est disponible, par exemple, sous la désignation Povidone (Handbook of Pharmaceutical Excipients), et on préfère une PVP ayant un poids moléculaire moyen entre environ 8.000 et environ 50.000 Daltons. Dans une autre forme de réalisation, le véhicule comprend: - l'hydroxypropylcellulose (HPC) ou un de ses dérivés. Comme exemples de dérivés de la HPC, on peut citer ceux ayant une faible viscosité dynamique dans les milieux aqueux, par exemple l'eau, par exemple en dessous d'environ 400 10-3 Pa.s, par exemple en dessous de 150 10-3 Pa.s comme mesuré dans une solution aqueuse à 2 % à 250C. Les dérivés de HPC préférés ont un faible degré de substitution et un poids moléculaire moyen inférieur à environ 200.000 Daltons, par exemple entre 50.000 et 150.000 Daltons. Comme exemples de HPC disponible dans le commerce, on peut citer le Klucel LF, le Klucel EF et le Klucel JF de la société Aqualon; et le Nisso HPC-L de Nippon Soda Ltd; - un polyéthylène glycol (PEG).Comme exemples, on peut citer les PEG ayant un poids moléculaire moyen entre 1000 et 9000 Daltons, par exemple entre environ 1800 et 7000, notamment les PEG 2000, PEG 4000 ou PEG 6000 (Handbook ofPharmaceutical Excipients); - un glycéride polyglycolisé saturé disponible par exemple sous la dénomination Gelucir, par exemple les Gelucir 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 ou 35/10 de la société Gattefossé; ou - une cyclodextrine, par exemple une ss-cyclodextrine ou une acyclodextrine.Comme exemples de ss-cyclodextrines, on peut citer la méthyl ss-cyclodextrine, la diméthyl-ss-cyclodextrine, l'hydroxypropyl-ss- cyclodextrine, la glycosyl-ss-cyclodextrine, la maltosyl-ss-cyclodextrine, la sulfo-ss-cyclodextrine, les sulfo-alkyléthers de 13-cyclodextrine, par exemple les sulfo-alkyl (C14) éthers. Comme exemples d'a-cyclodextrines, on peut citer la glucosyl-a-cyclodextrine et la maltosyl-a-cyclodextrine. Le véhicule peut, en outre, comprendre un saccharose soluble ou insoluble dans l'eau ou d'autres véhicules ou charges acceptables tels que du lactose, ou une cellulose microcristalline. La charge, si elle est présente, le sera de manière générale en quantité allant jusqu'à environ 30 % en poids, par exemple de 0,5 à 20 % en poids, de préférence, d'environ 5 à environ 15 % en poids de la composition. La cellulose microcristalline est disponible dans le commerce sous la désignation Avicel, par exemple chez FMC Corporation. Le véhicule peut, en outre, comprendre un ou plusieurs agents tensioactifs, par exemple un agent tensioactif non ionique, ionique, anionique ou amphotère. Comme exemples d'agents tensioactifs appropriés, on peut citer: - des copolymères de polyoxyéthylène-polyoxypropylène et des copolymères séquencés connus, par exemple, sous les désignations Pluronic ou Poloxamer, par exemple comme décrit par Fiedler H.P. dans "Lexikon der Hilfsstoffe flir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 3ème édition révisée et étendue (1989), dont la citation est faite à titre de référence.Un polymère séquencé préféré de polyoxyéthylène- polyoxypropylène est le Poloxamer 188 disponible chez BASF Company, - des cholestérines éthoxylées connues, par exemple, sous la désignation Solulan, par exemple, le Solulan C24 disponible dans le commerce chez Amerchol Company, - des dérivés de vitamines, par exemple, des dérivés de vitamine E tels que le tocophérol succinate de polyéthylène glycol (TPGS) disponible chez Eastman Company, - du dodécylsulfate de sodium ou du laurylsulfate de sodium, - un acide biliaire ou un de ses sels, par exemple l'acide cholique, l'acide glycolique ou un sel, par exemple, le cholate de sodium, ou - de la lécithine. S'ils sont présents dans les compositions de la présente invention, le ou les agents tensioactifs le seront en général en quantité allant jusqu'à environ 20 %, par exemple de 1 à 15 % en poids. Un ou plusieurs désintégrants peuvent être inclus dans les compositions de l'invention. Comme exemples de désintégrants, on peut citer la Polyplasdone (Handbook of Pharmaceutical Excipients) disponible dans le commerce chez ISP Company; le glycolate d'amidon et de sodium disponible dans le commerce chez Generichem Company; et du sodium de crosscarmélose disponible sous la désignation Ac-di-Sol chez FMC Corporation. Un ou plusieurs lubrifiants, par exemple du stéarate de magnésium ou du dioxyde de silicium colloïdal, peuvent en outre être inclus dans la composition de la présente invention en quantité allant jusqu'à environ 5 % en poids, par exemple de 0,5 à 2 % en poids, sur la base du poids de la composition. I1 peut être avantageux d'inclure un ou plusieurs agents d'aromatisation dans les compositions de l'invention. La demanderesse a obtenu de bons résultats en utilisant des compositions de rapamycine exemptes d'agents tensioactifs. En conséquence, selon un autre aspect, l'invention vise une composition en dispersion solide exempte d'agents tensioactifs comprenant une rapamycine telle que décrite dans la présente invention. Des antioxydants et/ou des stabilisants peuvent être inclus dans les compositions de la présente invention en quantité allant jusqu'à environ 1 % en poids, par exemple entre 0,05 et 0,5 % en poids. Comme exemples d'antioxydants, on peut citer l'hydroxytoluène butylé, le DL-a-tocophérol, le gallate de propyle, le palmitate d'ascorbyle et l'acide fumarique. L'acide malonique est un stabilisant approprié. Dans une forme de réalisation de la présente invention, la composition comprend jusqu'à 30 % en poids, par exemple de 1 à 20 % en poids de 40-O-(2-hydroxy)éthyl-rapamycine et jusqu'à 95 %, par exemple de 30 à 90 % de HPMC en poids. Le rapport pondéral de la rapamycine au véhicule dans les compositions de la présente invention n'est généralement pas supérieur à 1:3, de préférence inférieur à 1:4. Selon un autre aspect, la présente invention vise un procédé de préparation d'une composition en dispersion solide telle que décrite dans la présente invention. Dans une forme de réalisation, les compositions de la présente invention peuvent être obtenues en dissolvant ou en mettant en suspens ion la rapamycine et le véhicule dans un solvant ou un mélange de solvants. Le solvant peut être un solvant unique ou un mélange de solvants et l'ordre de dissolution et de mise en suspension de la rapamycine avec le véhicule dans le solvant peut être quelconque. Les solvants appropriés susceptibles d'être utilisés dans la préparation de compositions en dispersion solide de la présente invention peuvent être des solvants organiques tels qu'un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol; un ester, par exemple l'acétate d'éthyle; un éther, par exemple le diéthyl éther; une cétone, par exemple l'acétone; ou un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichloréthane.Un mélange de solvants appropriés est un mélange d'éthanol et d'acétone ayant un rapport pondéral de l'éthanol à l'acétone entre environ 1:10 et environ 10:1, par exemple entre 1:5 et 5:1. Typiquement, la rapamycine et le véhicule sont présents dans un rapport en poids avec le solvant de 1:0,1 à 1:20. Le solvant peut être évaporé et la rapamycine co-précipitée avec le véhicule. Le résidu obtenu peut être séché, par exemple, sous pression réduite, tamisé et broyé. La dispersion broyée peut être combinée à d'autres excipients et, par exemple, comprimée sous forme de cachets ou présentée sous forme de sachets remplis ou de capsules de gélatine. Dans une autre forme de réalisation, les compositions en dispersion solide peuvent être préparées en faisant fondre le véhicule pour former une masse fondue et en combinant la masse fondue avec la rapamycine, par exemple sous agitation, éventuellement en présence d'un solvant ou d'un mélange de solvants comme décrit dans la présente invention. De même, les dispersions solides de la présente invention peuvent être préparées par des techniques de séchage par pulvérisation comme décrit, par exemple, dans Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann et al., 1986. Une suspension telle que formée ci-dessus est dispersée à travers une buse dans une chambre maintenue, par exemple, à une température de 20 à 80"C. Le solvant est évaporé en passant à travers la buse et on recueille des particules finement dispersées. Les compositions de la présente invention, après broyage, ont typiquement une granulométrie moyenne inférieure à environ 0,5 mm, par exemple inférieure à environ 350 clam, par exemple entre environ 100 et environ 300 pm. Les compositions orales de la présente invention sont utilisables pour les indications connues de la rapamycine, par exemple, dans les conditions suivantes: a) le traitement et la prévention du rejet d'hétéro- ou xénogreffes d'organes ou de tissus, par exemple pour le traitement de receveurs, par exemple de greffes du coeur, des poumons, de l'ensemble coeur-poumons, du foie, des reins, du pancréas, de la peau ou de la cornée.Elles sont également indiquées pour la prévention d'affections greffon-hôte, notamment après transplantation de moelle osseuse, b) le traitement et la prévention d'affections auto-immunes et d'états inflåmmatoires, en particulier des états inflammatoires avec une étiologie comprenant une composante auto-immune, notamment l'arthrite (par exemple la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite chronique en progression et le rhumatisme déformant) ainsi que les affections rhumatoïdes.Comme affections auto-immunes spécifiques pour lesquelles les compositions de la présente invention peuvent être utilisées, on peut citer les troubles hématologiques auto-immunes (par exemple, l'anémie hémolytique, l'anémie aplasique, la pure anémie des cellules rouges et la thrombocytopénie idiopathique), le lupus érythémateux systémique, la polychondrite, le scléroedème, la granulamatose de Wegener, la dermatomyosite, I'hépatite active chronique, la myasthénie, le psoriasis, le syndrome de Steven-Johnson, la diarrhée idiopathique, les affections inflammatoires auto-immunes des intestins (notamment, par exemple, la rectocolite ulcéro-hémorragique et la maladie de Crohn), l'ophthalmopathie de l'endocrine, la maladie de Basedow, la sarcoidose, la sclérose multiple, la cirrhose biliaire primaire, le diabète juvénile (diabètes mellites de type I), l'uvéite (antérieure et postérieure), le syndrome de Sjôgren et la kératoconjonctivite vernale, la fibrose interstitielle des poumons, l'arthrite psoriasique, la glomérulonephrite (avec et sans syndrome néphrotique, par exemple le syndrome néphrotique idiopathique ou la néphropathie de variation minimum) et la dermatomyosite juvénile. c) le traitement et la prévention de l'asthme, d) le traitement de la résistance à des médicaments multiples (MDR). Le MDR particulièrement problématique chez les patients atteints du cancer et les patients atteints du SIDA qui ne sont pas sensibles à la chimiothérapie classique du fait que la médication est aspirée hors des cellules par Pgp. Les compositions sont donc utiles pour améliorer l'efficacité d'autres agents chimiothérapeutiques dans le traitement et le contrôle de situations de résistance à des médicaments multiples, notamment le cancer résistant aux médicaments multiples et le SIDA résistant aux médicaments multiples. e) le traitement de troubles proliférateurs, par exemple des tumeurs, les troubles hyperproliférants de la peau, etc., f) le traitement d'infections fongiques, g) le traitement et la prévention d'inflammations, en particulier en renforçant l'action des stéroides, h) le traitement et la prévention des infections, en particulier des infections par des agents pathogènes ayant des facteurs Mip ou de type Mip, i) le traitement d'overdoses de FK-506 et d'autres immunodépresseurs liant la macrophiline. Lorsque la composition pharmaceutique de la présente invention se présente sous la forme de doses unitaires, par exemple sous la forme de cachets, de capsules, de granulés ou de poudres, chaque dose unitaire contiendra de manière appropriée entre 1 mg et 100 mg de la solution médicamenteuse;, mieux encore entre 10 et 50 mg, par exemple 15, 20, 25 ou 50 mg. Ces formes de dose unitaire conviennent à une administration une à cinq fois par jour en fonction de l'objet particulier de la thérapie, de la phase de la thérapie, etc. La quantité exacte des compositions à administrer dépend de plusieurs facteurs, par exemple la durée souhaitée du traitement et le taux de libération de la rapamycine. L'utilité des compositions pharmaceutiques peut être observée dans des essais cliniques standard, par exemple, dans des indications connues de doses d'agent actif donnant des taux de sang équivalents d'agent actif; par exemple en utilisant des doses de 1 mg à 1000 mg, par exemple de 5 mg à 100 mg, d'agent actif par jour pour un adulte pesant 75 kg, et dans des modèles animaux standard. La biodisponibilité accrue de la substance médicamenteuse conférée par les compositions peut être observée dans des essais animaux standard ou dans des essais cliniques. La forme de dosage utilisée, par exemple un cachet, peut être enrobée, par exemple en utilisant un enrobage entérique. Les enrobages appropriés peuvent comprendre le phtalate acétate de cellulose; le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose; un copolymère d'acide polyméthacrylique, par exemple l'Eudragit L, S; ou le succinate d'hydroxypropylméthylcellulose. La rapamycine utilisée dans les compositions de la présente invention, par exemple la 40-0-(2-hydroxy)éthyl-rapamycine ou la rapamycine, peut se présenter sous forme cristalline ou amorphe avant la formation de la dispersion solide. Un avantage de la présente invention est donc que la rapamycine ne doit pas être nécessairement cristalline. La rapamycine peut donc être utilisée directement en combinaison, par exemple avec un solvant et ne doit pas être isolée à l'avance. Un autre avantage de l'invention est que les taux de dissolution de la dispersion solide sont plus élevés que les taux de dissolution que l'on trouve dans une rapamycine cristalline ou une rapamycine amorphe dans un mélange simple. Selon un autre aspect, la présente invention vise une composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant une ascomycine et un véhicule. Comme exemples d'ascomycines appropriées susceptibles d'être utilisées dans les compositions en dispersion solide de la présente invention, on peut citer l'ascomycine ou un de ses dérivés, par exemple la 33-épichloro33-désoxy-ascomycine. Jusqu'à présent, il n'existait pas de formulation solide commodément administrable oralement disponible pour la 33-épichloro-33désoxy-ascomycine. Selon un autre aspect, en conséquence, la présente invention vise une composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant de la 33-épichloro-33-désoxy-ascomycine et un véhicule. Le composé 33-épichloro-33-désoxy-ascomycine est décrit dans la demande de brevet européen publiée EP 427 680 à l'exemple 66a. La 33-épichloro-33-désoxy-ascomycine sera dénommée par la suite composé Y. Les compositions d'ascomycine, par exemple le composé Y, de la présente invention offrent une biodisponibilité élevée de la substance médicamenteuse, sont commodes à administrer et sont stables. L'ascomycine, par exemple le composé Y, peut être présente dans la composition en quantité d'environ 0,01 à environ 30 % p/p, de préférence en quantité de 1 à 20 % p/p. Le véhicule peut comprendre l'un quelconque des composants précités en quantités en % en poids telles que mentionnées ci-dessus. Les polymères solubles dans l'eau appropriés, des cyclodextrines et d'autres excipients, par exemple des agents tensioactifs, susceptibles d'être utilisés dans les compositions de 33-épichloro-33-désoxy-ascomycine de la présente invention sont tels que décrits ci-dessus. Selon un aspect préféré, la présente invention vise une composition contenant des agents tensioactifs et comprenant une ascomycine, par exemple le composé Y, sous la forme d'une dispersion solide comme décrit dans la présente invention. Le rapport pondéral de l'ascomycine, par exemple du composé Y, au véhicule n'est généralement pas supérieur à 1:3, de préférence inférieur à 1:4. Les compositions d'ascomycine, par exemple du composé Y, en dispersion solide, peuvent être préparées de la même manière que dans les procédés décrits ci-dessus. Les compositions orales du composé Y décrites dans la présente invention sont utiles, par exemple, pour le traitement des affections inflammatoires et hyperproliférantes de la peau et des manifestations cutanées d'affections dues à une médiation immunologique. Plus spécifiquement, les compositions de la présente invention sont utiles comme agents antiinflammatoires et comme agents immunodépresseurs et antiproliférants susceptibles d'être utilisés dans la prévention et le traitement d'états inflammatoires et d'états nécessitant une immunodépression, notamment: a) la prévention et le traitement: - du rejet de transplantations d'organes ou de tissus, par exemple, du coeur, des reins, du foie, de la moelle osseuse et de la peau, - des affections greffon-hôte telles qu'après des greffes de moelle osseuse, - des affections auto-immunes telles que la polyarthrite rhumathoïde, le lupus érythémateux systémique, la maladie de Hashimoto, la sclérose multiple, le myasthénie, le diabète de type I et l'uvéite, - des manifestations cutanées d'affections dues à une médiation immunologique, b) le traitement d'affections inflammatoires et hyperproliférantes de la peau telles que le psoriasis, la dermatite atopique, la dermatite de contact et d'autres dermatites eczémateuses, la dermatite séborrhéique, le lichen plan, le pemphigus, le pemphigus bulleux, I'épidermolyse bulleuse, I'urticaire, l'angiodermite, la vascularite, l'érythème, I'éosinophilie cutanée, le lupus érythémateux et l'acné, et c) l'alopécie en aires. Lorsque la composition pharmaceutique de la présente invention se présente sous forme de dose unitaire, par exemple sous la forme de cachets, de capsules ou de poudres, chaque dose unitaire contiendra de manière appropriée entre 1 mg et 100 mg de la substance médicamenteuse, mieux encore entre 10 et 50 mg, par exemple 15, 20, 25 ou 50 mg. Ces formes de dose unitaire conviennent à l'administration une à cinq fois par jour en fonction du but particulier de la thérapie, de la phase de la thérapie, etc. Dans une forme de réalisation de la présente invention, la composition contient 30 % en poids de composé Y et 70 % en poids de HPMC en dose, par exemple, de 10 à 50 mg par jour pour usage, par exemple, pour le psoriasis, la dermatite atopique ou la dermatite de contact. La quantité exacte des compositions à administrer dépend de plusieurs facteurs, par exemple, de la durée souhaitée du traitement et du taux de libération du composé Y. L'utilité des compositions pharmaceutiques contenant le composé Y peut être observée dans des essais cliniques standard, par exemple, dans des indications connues de doses d'agent actif donnant des taux de sang équivalents d'agent actif, par exemple en utilisant des doses de 1 mg à 1000 mg d'agent actif par jour pour un adulte de 75 kg et dans des modèles animaux standard. La biodisponibilité accrue de la substance médicamenteuse conférée par les compositions peut être observée dans des essais animaux standard et des essais cliniques. On décrira ci-dessous à titre d'exemples uniquement des compositions en dispersion solide de la présente invention. Exemple Une composition en dispersion solide est préparée avec les ingrédients suivants (en parties en poids): Composé X 9,1 HPMC 3 10-3 Pa.s 81,8 Lactose traversant un tamis de 200 mailles 9,1 La composition (formule A) est préparée en dissolvant la rapamycine et le véhicule dans un mélange d'éthanol et d'acétone. On utilise de 1'éthanol absolu dans un rapport de 1:1 en poids avec l'acétone. Les solvants sont ensuite évaporés et le résidu sec obtenu est broyé en fine poudre ayant une granulométrie moyenne inférieure à 0,5 mm. Exemple2 Une composition en dispersion solide est préparée à partir des ingrédients suivants (en parties en poids): Composé X 16,7 HPMC 3 10-3 Pa.s 66,7 Poloxamer 188 (de BASF) 16,7 La composition (formule B) est préparée de la même manière que dans l'exemple 1. Exemple3 Une composition en dispersion solide est préparée à partir des ingrédients suivants (en parties en poids): Composé X 16,7 HPMC 3 10-3Pa.s 66,7 TPGS* 16,7 La composition (formule C) est préparée de la même manière que dans l'exemple 1. * Tocophérol succinate de polyéthylène glycol Exemple 4 Une composition en dispersion solide est préparée à partir des ingrédients suivants (en parties en poids): Composé X 10 HPMC 3 10-3 Pa.s 80 Solulan C24 (d'Amerchol) 10 La composition (formule D) est préparée de la même manière que dans l'exemple 1. Les formules précitées A à D des compositions peuvent être présentées en cachets, en capsules remplies ou en poudres conditionnées dans des sachets. Pharmacocinétique après administration de 40-O-(2-hydroxy)éthyl- rapamycine à des rats a) Administration du médicament On a administré 0,5 ml de dispersions aqueuses de compositions de composé X (correspondant à 4,0 mg d'ingrédient actif par rat) par intubation gastrique au cours d'une courte anesthésie par inhalation avec une seringue de 1 ml, fixée à un tube de polyéthylène. Six animaux ont été utilisés pour chaque formule de composition A, B, C et D. b) Echantillonnage du sang Les animaux ont reçu une canule permanente dans une veine jugulaire un jour avant ce test. Une proportion de 0,5 ml de sang veineux (vena jugularis) a été recueillie sur chaque rat et stockée dans des tubes d'EDTA de 2,5 mi. Les échantillons de sang de deux animaux (1 et 2, 3 et 4, 5 et 6) ont été rassemblés et stockés à -80 C jusqu'à analyse du médicament. Des échantillons ont été prélevés avant administration et 10 minutes (min), 30 min, 60 min, 120 min, 300 min, 480 min et 1440 min après administration du médicament. c) Bioanalyse Les échantillons de sang ont été analysés en utilisant une chromatographie HPLC à phase inversée. Le tableau 1 représente les données pharmacocinétiques recueillies après administration du composé X à des rats. Tableau 1 Résumé des profils (moyenne de 2 à 3 groupements) Concentration dans le sang (ng/ml) Temps (h) Form. A Form. B Form. C Form. D 0 7 7 7 7 0,17 118 117 85 68 0,5 422 131 125 74 1 375 129 96 66 2 277 82 89 54 5 573 92 58 39 8 8 496 66 45 34 24 93 30 34 30 11 Cmax (ng/ml) 573 135 131 81 Tmax (h) 5,00 0,50 0,50 0,50 AUC 0-8 h 3502 720 565 376 AUC 0-24 h 8213 1487 1192 886 La formule A donnait des taux dans le sang supérieurs à ceux analysés après administration des compositions contenant des agents tensioactifs. Etude sur des chiens Après les résultats prometteurs obtenus ci-dessus, une étude de biodisponibilité relative a été effectuée sur des chiens beagle à jeun en utilisant 1 ml par kg de poids corporel. Des capsules de gélatine dures contenant chacune 10 mg de composé X ont été administrées à 8 chiens selon un modèle défini; les chiens ont été nourris 6 heures après l'administration des capsules et les taux de composé X dans le sang ont été déterminés sur une période de 48 heures. Des profils de concentration similaires du composé X dans le sang ont été observés pour la totalité des chiens, avec une demi-vie terminale du composé X dans le sang entre 10 et 40 heures. Des niveaux de pics moyens de 140 ng/ml et des niveaux de AUC moyens entre 0 à 48 heures d'environ 1.600 ng.h/ml ont été observés. Exemple 5 Une composition en dispersion solide est préparée à partir des ingrédients suivants (en parties en poids) Composé Y 20 HPMC 3 10 3 Pa.s 80 La composition (formule E) est préparée en dissolvant le composé Y et le véhicule dans un mélange d'éthanol et d'acétone. Les solvants ont été ensuite évaporés et le résidu sec obtenu est broyé. Exemple6 Une composition en dispersion solide est préparée à partir des ingrédients suivants (en parties en poids): Composé Y 20 HPMC 3 10~3Pa.s 70 Poloxamer 188 10 La composition (formule F) est préparée de la même manière que dans l'exemple 5. Exemple 7 Une composition en dispersion solide est préparée à partir des ingrédients suivants (en parties en poids): Composé Y 20 HPMC 3 103Pa.s 75 Laurylsulfate de sodium 5 La composition (formule G) est préparée de la même manière que dans l'exemple 5. Les formules E à G des compositions peuvent être présentées en cachets, en capsules remplies ou en poudres conditionnées dans des sachets. Pharmacocinétique après administration de 33-épichloro-33-désoxv- ascomycine à des rats a) Administration du médicament On a administré 0,5 ml de dispersions aqueuses de compositions médicamenteuses (correspondant à 4,0 mg d'ingrédient actif par rat) par intubation gastrique au cours d'une courte anesthésie par inhalation avec une seringue de 1 ml, fixée à un tube de polyéthylène. Six animaux ont été utilisés pour chaque formule de composition E, F et G. b) Echantillonnage du sang Les animaux ont reçu une canule permanente dans une veine jugulaire un jour avant ce test. Une proportion de 0,5 ml de sang veineux (vena jugularis) a été recueillie sur chaque rat et stockée dans des tubes d'EDTA de 2,5 ml. Les échantillons de sang de deux animaux (1 et 2, 3 et 4, 5 et 6) ont été rassemblés et stockés à -80 C jusqu'à analyse du médicament. Des échantillons ont été prélevés avant administration et 10 minutes (min), 30 min, 60 min, 120 min, 300 min, 480 min et 1440 min après administration du médicament. c) Bioanalyse Les échantillons de sang ont été analysés en utilisant une chromatographie HPLC à phase inversée. Les résultats sont portés dans les graphiques des Figures 1 et 2 dans lesquels on a porté ng/ml (axe vertical) en fonction du temps en heures (H) (axe horizontal), [sur ces figures FOR E signifie formule E, FOR F formule F, FOR G formule G, FOR E : A formule E: aliment, FOR F: A formule F: aliment et LQ signifie limite de quantification]. La Fig. 1 illustre les taux moyens dans le sang de composé Y en fonction du temps et montre que la formule F permettait d'obtenir des taux dans le sang sensiblement supérieurs aux taux dans le sang observés après l'administration de la formule E ou de la formule G. La Fig. 2 montre que la formule F permettait d'obtenir des taux élevés dans le sang lorsqu'elle était administrée avec des aliments. Le composé Y est présent sous forme amorphe dans les compositions E, F et G lors de la formation et après 6 mois de stockage, comme déterminé par diffraction aux rayons X. Les formules E, F et G sont testées pour obtenir les taux de dissolution respectifs. Lorsqu'on les agite dans une solution à 0,2 % en poids de dodécylsulfate de sodium dans de l'eau à 370C, on constate la libération de plus de 80 % de composé Y disponible et leur dissolution à partir de chaque composition broyée contenant 10 mg de composé Y après 30 minutes. 92 % de composé disponible Y sont libérés de la formule E. On peut comparer avec environ 5 % de libération après 30 minutes dans une quantité équivalente de composé cristallin Y. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant une rapamycine ou une ascomycine et un véhicule. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le véhicule comprend un polymère soluble dans l'eau ou une cyclodextrine. 3. Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant de la rapamycine ou de la 40-0-(2-hydroxy)éthyl-rapamycine et un véhicule comprenant un polymère soluble dans l'eau. 4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le polymère est 1' hydroxypropylméthylcellulose ou la polyvinylpyrrolidone. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant jusqu'à 30% en poids de rapamycine. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 2, 3 ou 4, caractérisée en ce que le polymère soluble dans l'eau est l'hydroxypropylméthylcellulose selon une quantité en poids allant de 10% jusqu'à 95%. 7. Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant de la 33-épichloro-33-désoxy-ascomycine et un véhicule. 8. Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que le véhicule comprend un polymère soluble dans l'eau ou une cyclodextrine. 9. Composition selon la revendication 7 ou 8, comprenant, en outre, un agent tensioactif.