FR 2729857 A1 19960802 FR 9500946 A 19950127 COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES SOUS FORME DE COMPRIMES A UBERATION PROLONGEE A BASE DE GRANULES EN POLYSACCHARIDES DE HAUT POIDS MOLECULAIRE La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques sous forme de comprimés à libération prolongée (dénommées également à effet retard) et leur procédé de préparation. Plus parffculierement, la présente invention vise des compositions du type d dessous dont les comprimés sont à base de granulés de polysaccharides de haut poids moléculaire. plus particulièrement à base de granulés de gomme xanthane. Les compositions pharmaceutiques du type ci-dessus contiennent un principe pharmacologiquement actif et sont utilisés quand on souhaite administrer un médicament à un patient pendant une durée prolongée sans exiger du patient de prendre des doses répétées à intervalles réduits. La compression directe est un procédé de galénique particulièrement intéressant car il fait intervenir un nombre limité deopérations et de constituants et par conséquent nécessite pour sa mise en oeuvre des installations moins onéreuses que pour un précédé de préparation de comprimés par granulation humide. Cependant toutes les compositions pharmaceutiques ne peuvent pas 6tre obtenues par cette voie. Les gommes hydrophiles naturelles ou synthétiques qui sont des polysaccharides de haut poids moléculaire sont connues en tant qu'excipients pharmaceutiques mais toutes les gommes ne sont pas utilisables dans des compositions à effet prolongé dans les précédés de compression à sec pour préparer des comprimés. Ces polysaccharides sont soit d'origine microbienne et sont alors obtenus par fermentation d'un hydrate de carbone assimilable par un microorganisme approprié (exemple la gomme xanthane obtenue à partir de Xanthomonas campesiris), soit d'origine naturelle comme par exemple les gommes guar et caroube. Les gommes xanthanes sont également des excipients connus pour leur utilisation possible dans le domaine pharmaceutique, notamment pour la constktLition de matrices destinées à la préparation de formes à libération contrôlée. Cependant les gommes hydrophiles en général et b gomme xanthane en particulier ne sont pas utilisés à rétat prégranulé, WO-A 87/05212 enseigne la préparation de comprimés à effet prolongé compoaant une matrice formée de polysaccharides d'origine nature". dont la gomme xanthine EP-A 234 670 enseigne également la préparation de comprimés à effet prolongé dans lesquels la matrice constitue 7,5 à 28 % en poids du comprimé, ladite matrice comportant de préférence au moins 75 % en poids de gomme xanthane. Toutefois, rutilisation de gomme xanthane non prégranulée, surtout à forte teneur c'est agirez généralement à une teneur d'environ 30 % en poids par rapport au poids total du comprimé, pour préparer un comprimé par compression directe, conduit à un comprimé présentant de nombreux défauts tels que clivages, hétérogénéité, mauvaises propriétés mécaniques. etc Un but de b présente invention est de préparer un comprimé à effet prolongé à base de polysaccharide de haut poids moléculaire1 en particulier à base de gomme xanthane, pouvant être préparé sans difficulté par compression directe et présentant de bonnes propriétés de libération du principe actif et de bonnes propriétés mécaniques. Ce but et d'autres sont atteints par la présente invention qui conceme en effet une composition pharmaceutique sous forme de comprimés à effet retard préparés par compression directe et constitués d'au moins un principe actif et d'une matrice conférant à ladite composition son effet retard, caractérisée en Çe que ladite matrice est constituée au moins en partie de prégranulés de polysaccharides de haut poids moléculaire. Les polysaccharides de haut poids moléculaire utilisables dans le cadre de la présente invention incluent les gommes hydrophiles qui peuvent être d'origine synthétique ou naturelle. Les polysaccharides de haut poids moléculaire d'origine synthétique, sont obtenus par fermentation d'un hydrate de carbone en présence de microorganismes. Comme polysaccharides naturels ou naturels modifiés, on recommande d'utiliser les galactomanannes, les glucomanannes, les succinoglycanes,les scléroglucanes, les alginates, les carraghénanes, lesgommes de caroube, de guar, de cassia et de tara, ramidon, les dérivés de ramidon, les pectines, le chilosan, et leurs diverses mélanges possibles. On peut utiliser des prégranulés d'un seul polysaccharide ou d'un mélange de polysaccharide. La gomme xanthane est le polysaccharide préféré. Par polysaccharides modifiés, on entend selon rinvention plus particulierement leurs dérivés chimiques tels que par exemple les dérivés hydroxypropylés ou les dérivés carboxyméthylés des gommes. On recommande plus particulièrement la gomme xanthane dont la préparation est décrite dans de nombreuses publications telles que USA 3 020 206, USA 3 391 060 et US-A 4 154 654. On recommande également selon Invention d'utiliser un autre type de polysaccharides présentant des propriétés épaississantes et de rhéologie adaptées aux mimes types d'applications que celles de la gomme xanthane, constitué par les succcinoglycanes dont le motif de base contient du glucose, du galactose et un reste succinyle; ils sont décrits dans les demandes de brevet européen EP-A 351 303 et EP-A 40 445, ainsi que dans Carbohydrate Research, 73 (1979) pp. 15168, de Clarence A.Knutson ; ils peuvent être obtenus par fermentation microbienne d'un milieu comportant une source de carbone, au moyen d'un microorganisme appartenant au genre Arthrobacter, tel que Arthobscter stabilis, en particulier la souche Arthobacter stabilis NRRL-B-1973, au genre Agrobacterium, tels Agrobacterium tumefaciens, Agrobacterium radiobacter ou Agrobacterium rhizogenes, au genre Rhizobium, en particulier Rhizobium meliloti et Rhizobium trifoli, au genre Alcaligenes, tel Alcaligenes faecalis, en particulier la variété myxogenes ou au genre Pseudomonas, en particulier les souches Pseudomonas sp. NCIB 11264 et NCIB 11592. Parmi ces succinoglycanes, on peut tout particulièrement citer les gommes Rhéozan #, décrites dans la demande de brevet européen EP-A 351 303, et obtenues par fermentation d'une source carbonée au moyen de la souche Agrobacterium tumefaciens 1-736 déposée à la Collection Nationale de Culture des loicroorganismes (CNCM). Comme exemples de polysaccharides du commerce utilisables également dans le cadre de la présente invention, on peut citer le Wellan e, le Chamzan 0, le Gellan e, le Dextran #, le Pullulan # et le Curdlan #. II existe de nombreux procédés décrits dans la littérature pour préparer des granulés de polysaccharide à partir de poudre de polysaccharide ou de solution de fermentation de polysaccharide. Dans le cadre de la présente invention tout procédé de granulation est utilisable, tel qu'atomisation, lit fluidisé, extrusion, granulation par plateaux tournants, etc....., ou combinaison de ces procédés. Parmi ces précédés connus, on peut citer USA 3 551133 décrivant un précédé de préparation de cogranulés de gommes xanthane et de caroube à partir de la pulvérisaion d'une solution aqueuse d'un mélange de poudre des deux gommer sur des granulateurs à plateau incliné ouâ disque. GB-A 2086204 décrit un procédé du même type. Selon EP-A 206 368 on pulvérise une solution de gommes sur un lit fluidisé de gomme. US-A 4 557 938 décrit la préparation, au moyen d'un lit fluidisé, de granulés qui sont fonnés d'un mélange d'une gomme xanthane, guar ou caroube avec de ramidon. Le procédé préféré de granulation est, selon rinvention, le procédé selon lequel on pulvérise de b poudre de polysaccharide ,de préférence de la gomme xanthane, en lit fluidisé à raide d'un courant gazeux et on pulvérise sur la poudre, de reau contenant évernuellereent un tensio-actif et on obtient les granulés par séchage. Un tel procédé est décrit en détail dans FR-A 2 600 267. Selon une variante préférée, tous les excipients de la matrice sont cogranulés avant d'être comprimés. On recommande d'utiliser des prégranulés dont b granulométrie moyenne est comprise entre 50 m et 1 000 pm, de préférence entre 100 et 350 pm et une densité apparente comprise entre 0,3 et 0,8 de préférence entre 0,35 et 0,7. La polysaccharide peut être le seul constituant de la matrice. Cependant la matrice peut comporter en outre un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables, plus particulierement des agents diluants, des agents de cohésion, des agents lubrifiants et des agents colorants tels que notamment les saccharides, tels que le lactose et le sucrose, les acides stéariques, le polyéthylèneglycol, le phosphate dicalåque, la silice, les silicoaluminates, les dérivés cellulosiques, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone et les acides gras comme le stéarate de magnésium. De préférence, le polysaccharide et plus particulièrement la gomme xanthane forme entre 10 et 100 % en poids de la matrice, les autres excipients étant de préférence choisis parmi le lactose et le phosphate dicalåque. Par ailleurs, de préférence, la matrice constitue de 5 à 99,999 % en poids de la composition pharmaceutique. Le lactose ettou le phosphate dicalcique sont les co-excipients préférés. Ces exåpients peuvent etre co-granulés, le cas échéant, avec le ou les polysaccharides. Lhomme du métier n'awa dans ce cas aucune difficulté à faire varier le rapport lactose,phosphate pour obtenir b libération du principe actif sur h période de temps désirée, sachant que le lactose facilite la libération et que le phosphate a l'effet pubs contraire. La cinétique de libération dépend également de la plus ou moins grande solubilité dans reau du principe actif. La présente invention peut ètre utilisée pour la compression directe de principes actifs appartenant à toutes les classes de médicaments destinés à l'administration par voie orale. Parmi les principes actifs utilisés dans des compositions selon b présente invention on peut citer à titre non limitatif les anti-rhumatismaux et anti-inflammatoires non stéroïdiens (kétoprofène, ibuprofène, flurbiprofène, indométaclne, phénylbutazone, allopurinol ...), les analgésiques opiacés ou non (paracétamol, phénacétine, aspirine ...). les antitussifs (codéine, codéthyline, alimémazine ...), les psychotropes (trimipramine, amineptineî chlorpromazine et dérivés des phétinesî diazépam, lorazépam, nitrazépam, méprobamate, zopictone, et dérivés de la famille des cyclopyrrofones ...), les stérol~ (hydrocortisone, cortisone, progestérone, testostérone, prednisolone, triamcinolone, dexaméthazone, betaméthazone, paraméthazone, fluocinolone, béclométhazone ...), les barbituriques (barbital, allobarbital, phénobarbital, pentobarbital, amobarbital ...), les antimicrobiens (péfloxacine, sparfloxacine, et dérivés de la classe des quinolones, tétracylines, synergistines, métronidazole ...), les médicaments destinés au traitement des allergies, les anti-asthmatiques, les vitamines (vitamine A, vitamine E, vitamine du groupe D, vitamine K), les antispasmodiques et antisécrétoires (oméprazole), les cardiovasculaires et les vasodilatateurs cérébraux (quinacainol, oxprénolol, propanolol, nicergotine.....), les protecteurs cérébraux, les protecteurs hépatiques les agents thérapeutiques du tractus gastintestinal, les contraceptifs, les vaccins, les antihypertenseurs et les cardioprotecleurs tels que les béta-bloquants et les dérivés nitrés. Grâce à rutilisation de polysaccharide sous forme de prégranulés, tous les ingrédients constitutifs de la composition pharmaceutique peuvent etre comprimés à sec par compression directe, c'est-à-dire sans utilisation d'un solvant organique tel que réthanol ou son mélange avec de reau. Selon l'inventon ropération de compression consécutive au mélange des excipients et du principe actif est généralement mise en oeuvre sous une force pouvant aler de 6 à 10 kN (mesure au niveau du galet de compression) et de préférence de l'ordre de 8 à 9 kN. Cette opération de compression est, de préférence, précédée dune prS compression sous une force pouvant aller de 0,5 à 2,5 kN. De grandes vitesses de compression peuvent ètre atteintes grâce au procédé selon l'invention, sans pour autant altérer b qualité des comprimés. Il est notamment possible d'atteindre des vitesses supérieures à 150 000 comprimésJheure, sans entrrlner de clivage. II est entendu que les comprimés obtenus selon rinvention peuvent éventuellement etre pelliculés selon les méthodes habituelles. L'opération de pelliculage est facilitée par le fait qu'aucun clivage n 'intervient au cours de ropération. Dans ce qui suit ou ce qui précède, sauf indications contraires, les pourcentages et parties sont en poids. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants de réalisation donnés à titre illustratif nullement limitatif. EXEMPLES 1 A 18 Mode opératoire de préparation de comprimés : On mélange au préalable dans un mélangeur de type SONECO # 700 g du mélange de poudre constitué par le principe actif (2 g), en roccrrence l'Aprikalim et les différents constituants de la matrice, à savoir la gomme xanthane prégranulée et éventuellement les autres excipients, à savoir le phosphate dicalcique et le lactose. Le mélange de poudre contient aussi ragent lubrifiant (7 g) à savoir le stéarate de magnésium dosé donc à I % en poids dans ledit mélange de poudre. La compression est mise en oeuvre sous une force de 8,5 kN (mesurée au niveau du galet de compression) en uttiisant une machine rotative de type MANESTV 49 qui permet de réaliser, à partir de 700 g de mélange de poudre, 2 000 comprimés de 350 mg chacun, contenant donc 1 mg d'Aprikalim. Le mélange de poudre subit en outre une pré compression sous une force de 1,5 kN. On utilise de la gomme xanthane prégranulée (Rhodigel Easy # e comrrN par Rh@ne-Poulenc) dont 95 % en poids des granule ont une granulométrle comprise entre 150 et 250 Pr,' et une densité apparente de 0,5 g/cm3, préparée selon la technique du lit fluidisé dérée notamment dans le brevet français FR-A 2600267. Les matrices des exemples 1 à 18 présentent différentes teneurs en excipients qui sont rassemblées dans le tableau 1 ci-après. Sur les comprimés préparés, on apprécie les paramètres suivants dont les valeurs sont ressemblées dans le tableau 1 ci-après : a) aspect macmscopique de comprimés et mise en évidence des clivages. - : pas de clivage, + : quelques clivages. ++ : clivages significatifs, b) la densité des comprimés mesurée au pycnomètre à hélium (résuuat moyen des mesures effectuées sur 15 comprimés). c) rangle de mouillage (en degrés) et b vitesse d'absorption d'une goutte Ha 0,1 N (représentatif d'un milieu gastrique) mesurés au goniomètre et permettant d'évaluer la capacité d'hydratation instantanée du comprimé. d) le coefficient de variation de poids (C.V. poids) des comprimés obtenus, mesure effectuée sur 40 comprimés. e) le coefficient de variation de dureté des comprimés obtenus (C.V. dureté). mesure effectuée sur 15 comprimés et qui constitue un indicateur du clivage lors de la compression. f) la cinétique de libération du principe actif dans les conditions de dissolution "sink" (volume du milieu de dissolution considéré comme infini) et en milieu présentant 2 pH différents, à savoir pH = 1,1 pendant 2 heures suivi de pH = 6,8 pendant 8 à 23 heures. Le principe actif est dosé par HPLC et détecteur UV. A partir de ces dosages, on évalue le profil de libération en fonction du temps et la durée nécessaire pour libérer 50 % en poids de rAprikalim. II ressort clairement du tableau 1 que les coefficients de variation en poids sont faibles, ce qui indique que les comprimés obtenus sur la machine rotative sont homogènes. II apparait en outre que lorsque la teneur en gomme xanthane augmente, ceb diminue la mouillabilité instantanée du comprimé et limite b libération du principe actif. La forte potentialité de contrôle dela libération par la gomme xanthane est clairement mise en évidence par le tableau 1. Ainsi au temps 30 minuter, on passe de 7,5 % de libération à 65 % lorsque la teneur en gomme xanthane passe de 100 % à 12 %.La réalisation des exemples 5 et 6 permet de mettre en évidence la repoductibilité des profils de dissolution lorsqu'on fabrique deux lots selon la meme composition. DI une manière générale, il est observé une absence totale de clivage ou une très faible tendance au clivage. EXEIWPLE COMPARATIF On répète exactement le mode opératoire des exemples 10 et 17 sauf que les granulés de gomme xanthane sont remplacés par de la gomme xanthane standard non prégranulée (Rhodigel 200 e commercialisé par Rhone Poulenc) présentant une granulométrie centrée sur 100 pm, contenant 40 % de fines ayant une granulométrie comprise entre 35 et 50 m. Les mélanges de poudre présentent une mauvaise comprimabilité. En outre, les essais de fabrication de comprimés n'ont pas été concluants, les comprimés obtenus n'ayant pas une cohésion minimale et présentant un phénomène de cavage trop important TABLEAU 1 COMPOSI'I'ION DE LA MATRICE Angle de % en poids (Proportion relative des excipients) mouillage C.V. C.V. CLIVAGE de principe actif libéré LOTS (e@@ POIDS DURETE Gom. Xa@th. Lactose Phosphate diCa degés) en % 30 mn l h 3 h 5 h 1 12 88 0 0 0,7 4 - 65 78 81 84 2 12 0 88 0 1 9 + 23 35 55 63 3 12 59 29 0 0,6 5 - 85 93 96 98 4 12 29 59 0 0,4 8 - 51 68 82 85 5 24 38 38 50 1,4 17 + 18 25 55 65 6 24 18 38 38 54 0,9 28 + 22 33 57 65 7 24 25 51 54 0,7 40 + 17 33 47 52 8 24 51 25 52 1,3 10 + 23 34 61 69 9 36 32 32 54 1,1 19 - 16 26 46 60 10 36 64 0 62 1,3 15 + 19 33 57 65 11 36 0 64 40 1,8 7 - 15 24 53 63 12 36 32 32 44 1,4 6 - 17 27 50 64 13 36 32 32 50 1,4 3 - 16 27 50 65 14 52 48 0 68 1,4 4 - 14 22 38 51 15 52 0 48 42 1,7 5 - 16 25 42 54 16 68 0 32 70 1,4 3 - 12 26 41 51 17 68 32 0 76 1,5 5 - 13 21 37 48 18 100 0 0 80 0,8 5 - 7,5 17 25 30 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique à effet retard se présentant sous forme de comprimés préparés par compression directe et constitués d'au moins un principe actif et d'une matrice conferant aux dites compositions son effet retard, ceractérisée en ce que ladite matrice est constiluée au moins en partie de prégranulés de polysacchandes de haut poids moléculaire, d'origine synthétique ou naturelle. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que le polysaccharide est choisi parmi les poiysaccharides naturels ou naturels modifiés en particulier les galactomanannes, les glucomanannes, les succinoglaaanes,les scléroglucanes, les alginates, les carraghenanes, lesgommes de caroube, de guar, de cassis et de tara, ramidon, les dérivés de ramidon, les pectines, le chitosan, et leurs diverses mélanges possibles. 3. Composition pharmaceutique selon b revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que la granulométrie des granules est comprise entre 50 et I 000, de préférence entre 100 et 350 pm et une densité apparente comprise entre 0,3 et 0,8, de préférence entre 0,35 et 0,7. 4. Composition pharmaceutique selon rune quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la matrice comporte en outre au moins un excipient pharmaceutiquement aoceptble choisi parmi des agents diluants, des agents de cohésion, des agents lubrifiants et des agents colorants. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que la matrice comporte en outre au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable choisi parmi les saccharides, tels que le lactose et le sucrose, les acides stéariques, le polyéthylèneglycol, le phosphate dicalåque, la silice, les silicoaluminates, les dérivés cellulosiques, b gélatine, la polyvinylpyrrolidone et les acides gras comme le stéarate de magnésium. 6. Composition pharmaceutique selon rune quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polysaccharide est la gomme xanthane. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce que la gomme xanthane prégranulée est préparée @ar @a la technique du lit fluidisé. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 5 à 7, caractérisée en ce que l'excipient supplémentaire est choisi parmi le lactose et le phosphate dicalcique. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polysaccharide est la gomme xanthane et forme entre 10 et 100 % en poids de la matrice. 10. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que matrice constitue de 5 à 99,999 % en poids de la composition pharmaceutique. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polysaccharide est co-granulé avec les autres excipients de la matrice.