FR 2738567 A1 19970314 FR 9510511 A 19950908 La présente invention a pour objet des dérivés de a-phényl- pipéridine-l-propanol, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. Lorsque R2 représente l'hydrogène, les composés de formule générale (I) comportent dans leur molécule un atome de carbone asymétrique ; ils peuvent donc se présenter sous la forme de deux énantiomères. Lorsque R2 représente un groupe méthyle, les composés de formule générale (I) comportent dans leur molécule deux atomes de carbone asymétriques contigus ; ils peuvent donc se présenter sous deux formes diastéréoisomères, érythro et thréo, dont chacune comprend deux énantiomères. Ces diverses formes d'isomères optiques font partie de l'invention. Font également partie de l'invention les sels d'addition que peuvent former les composés de formule générale (I) avec des acides. Les composés de l'invention peuvent être préparés par des procédés illustrés par les schémas qui suivent. Schéma 1 Selon le schéma 1, on fait réagir une cétone de formule générale (II), dans laquelle R, et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec une 4-(phénylméthyl)pipéridine de formule générale (III), dans laquelle R3 est tel que défini cidessus, en présence de paraformaldéhyde et en milieu acide, à la température de reflux d'un solvant tel que l'éthanol. Finalement on réduit la cétone de formule générale (IV), ainsi obtenue, par hydrogénation catalytique ou bien, et de préférence, par action d'un borohydrure de métal alcalin. Schéma 2 Selon le schéma 2, on fait réagir une cétone bromée de formule générale (V), dans laquelle R, et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec une 4-(phénylméthyl)pipéridine de formule générale (III), dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, en présence d'une base et dans un solvant tel que l'acétonitrile, à une température de 20 à 900C. Finalement on réduit la cétone de formule générale (IV), ainsi obtenue, par action d'un borohydrure de métal alcalin. Les produits de départ sont connus, décrits dans la littérature ou directement disponibles dans le commerce. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros des composés indiqués entre parenthèses dans les titres correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N"1) (+)-érythro ss-méthyl-a-phényl-4-(phénylméthyl)pipéridine- 1-propanol, chlorhydrate. 1.1. 2-Méthyl-1-phényl-3-[4-(phénylméthyl)pipéridin-1-yl]- propanone, chlorhydrate. On introduit dans un ballon 13,4 g de l-phénylpropanone, 19,25 g de 4-(phénylméthyl)pipéridine, 3,3 g de paraformaldéhyde, 20 ml d'éthanol et 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant 16h. On évapore l'éthanol sous pression réduite, on ajoute au résidu 250 ml d'éther diéthylique et 20 ml d'éther chlorhydrique, et on recristallise le précipité obtenu dans 1'éthanol. On obtient 10,7 g de composé. Point de fusion : 174-1750C. 1.2. (+)-érythro ss-méthyl-a-phényl-4-(phénylméthyl)pipéri- dine-1-propanol, chlorhydrate. On libère la base de 10 g du chlorhydrate préparé précédemment et, à l'huile ainsi obtenue, on ajoute 100 ml d'éthanol, 10 ml d'eau, 1 g de soude puis 10 g de borohydrure de potassium, et on agite le mélange à température ambiante pendant 7h. On ajoute 100 ml d'eau et on laisse au repos pendant une nuit. On ajoute encore 100 ml d'eau et on extrait avec trois fois 150 ml d'acétate d'éthyle, on sèche et évapore la phase organique, et on sépare les formes érythro et thréo par chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange 90/10 de toluène et de chloroforme. On reprend le diastéréoisomère érythro pur (Rf inférieur) avec de l'éther chlorhydrique et on recristallise le préci pité blanc obtenu dans de l'éthanol aqueux (1/1). On obtient 1,28 g de composé. Point de fusion : 199-200"C. Exemple 2 (Composé N02) (±) -thrêo ss-méthyl-a-phényl-4-(phénylméthyl)pipéridine- l-propanol, chlorhydrate. On reprend le diastéréoisomère thréo pur (Rf supérieur), séparé prédédemment, avec de l'éther chlorhydrique et on recristallise le précipité blanc obtenu dans de l'acétone. On obtient 1,03 g de composé. Point de fusion : 149-150"C. Exemple 3 (Composé N04) (*)-érythro a-(4-Chlorophényl)-ss-méthyl-4-(phénylméthyl)- pipéridine-1-propanol, chlorhydrate. 3.1. 1-(4-Chlorophényl)-2-méthyl-3-[4-(phénylméthyl)pipé ridin-1-yl]propanone, chlorhydrate. On introduit dans un ballon 16,8 g de 1-(4-chlorophényl)propanone, 19,25 g de 4-(phénylméthyl)pipéridine, 3,3 g de paraformaldéhyde, 20 ml d'éthanol et 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on chauffe le mélange au reflux pendant 6h. On évapore l'éthanol sous pression réduite, on ajoute au résidu 250 ml d'éther diéthylique et 20 ml d'un mélange d'éther diéthylique et d'acide chlorhydrique, et on recristallise le précipité obtenu dans 200 ml d'éthanol. On obtient 26,23 g de composé. Point de fusion : 177-178"C. 3.2. (+)-érythro a-(4-Chlorophényl)-P-méthyl-4-(phényl méthyl)pipéridine-l-propanol, chlorhydrate. On introduit 10 g de chlorhydrate de l-(4-chlorophényl) 2-méthyl-3-[4-(phénylméthyl)pipéridin-l-yl)propanone dans un ballon, on ajoute 100 ml d'éthanol et 10 ml d'acide acétique et, sous agitation, on ajoute 10 g de borohydrure de potassium en l'espace de 30 min. Après 2h d'agitation on ajoute 100 ml d'eau et 300 ml d'acide chlorhydrique 1N, et on obtient un précipité blanc qu'on collecte par filtration. On purifie le produit par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant avec un mélange 90/10 de toluène et de chloroforme. On en prépare le chlorhydrate dans un mélange d'éther diéthylique et d'acide chlorhydrique, et on le recristallise dans 1'éthanol. Point de fusion : 215-2160C. Exemple 4 (Composé N"3) (+)-thréo a-(4-Chlorophényl)-ss-méthyl-4-(phénylméthyl)pipé- ridine-l-propanol, chlorhydrate. A 10 g de chlorhydrate de l-(4-Chlorophényl)-2-méthyl3-[4-(phénylméthyl)pipéridin-1-yl]propanone on ajoute de l'ammoniaque à 5% pour libérer la base, et on extrait celleci avec de l'acétate d'éthyle. Après évaporation du solvant on ajoute au résidu 100 ml d'éthanol, 10 ml d'eau et 1 g de soude et, tout en agitant, on ajoute 9,5 g de borohydrure de potassium, on maintient l'agitation pendant 2h et on laisse reposer le mélange pendant une nuit. On évapore l'éthanol, on reprend le résidu avec 100 ml d'eau et on l'extrait trois fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle. Après séchage de la phase organique, évaporation du solvant, purification par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'acétone 90/10, on prépare le chlorhydrate de la manière déjà décrite. On obtient 1,18 g de composé. Point de fusion : 182-183"C. Exemple 5 (Composé N"9) (+)-4-[(4-Fluorophényl)méthyl]-a-phénylpipéridine-1-pro- panol, chlorhydrate. 5.1. 3-[4-[(4-Fluorophényl)méthyl]pipéridin-1-yl]-1-phényl- propanone. On agite une suspension de 6,4 g de 3-bromo-l-phénylpropanone (préparée selon J. Amer. Chem. Soc. (1940) 62 1435-1441), 6,9 g de chlorhydrate de 4-[(4-fluorophényl)méthyl]pipéridine et 16,6 g de carbonate de potassium dans 100 ml d'acétonitrile, on chauffe le mélange à 900C, on le maintient à cette température pendant 6h et on le laisse reposer à température ambiante pendant une nuit. On sépare l'insoluble par filtration, on évapore le filtrat, on reprend le résidu avec un mélange d'éther diéthylique et d'acide chlorhydrique dilué, on sépare le solide qui se forme, on le recristallise dans l'éthanol et on le sèche. 5.2. (+)-4-[(4-Fluorophényl)méthyl]-a-phénylpipéridine- l-propanol, chlorhydrate. On dissout 7,7 g de chlorhydrate de 3-[4-[(4-fluorophényl)- méthyl]pipéridin-l-yl]-l-phénylpropanone dans 200 ml de méthanol, on ajoute 6,0 g de borohydrure de potassium en l'espace de 40 min et on agite le mélange pendant 2h à température ambiante. On ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique dilué, on agite et on évapore l'alcool sous pression réduite. On reprend le résidu pâteux avec de l'eau, on libère le base avec de l'ammoniaque et on l'extrait deux fois avec du dichlorométhane. Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique il reste une huile qui cristallise rapidement. On dissout les cristaux dans du méthanol tiède, on ajoute une solution d'acide chlorhydrique 0,1N dans du propan-2-ol, on évapore les solvants, on triture le résidu dans de l'acétone, on le sèche et on le recristallise dans du propan-2-ol. Point de fusion : 162-163"C. Exemple 6 (Composé N"13) (+)-érythro ss-Méthyl-a-(4-méthylphényl)-4-(phénylméthyl)- pipéridine-1-propanol, chlorhydrate. 6.1. 2-Méthyl-1-(4-méthylphényl)-3-[4-(phénylméthyl)pipé- ridin-l-yl]propanone, chlorhydrate. On introduit dans un ballon 29,6 g de l-(4-méthylphényl)propanone, 7,83 g de paraformaldéhyde, 45,5 g de 4-(phénylméthyl)pipéridine, 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et 200 ml d'éthanol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 8h. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau acifiée avec de l'acide chlorhydrique, on extrait les produits qui n'ont pas réagi avec de l'éther diéthylique, on sépare le chlorhydrate solide par filtration, on le lave à l'éther diéthylique, on le recristallise dans un mélange d'acétone et de propan-2-ol et on le sèche. On obtient 13 g de composé. Point de fusion : 184-186"C. 6.2. (+)-érythro ss-Méthyl-a-(4-méthylphényl)-4-(phénylmé- thyl)pipéridine-l-propanol, chlorhydrate. On libère la base de la cétone préparée précédemment, on en introduit 11 g dans un ballon de 500 ml, on ajoute 300 ml de méthanol et 11 g de borohydrure de potassium, on agite le mélange pendant 4h à température ambiante et on le laisse reposer une nuit. On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évapore. On sépare les formes érythro et thréo par chromatographie sur alumine en éluant avec un mélange de toluène et de chloroforme 98/2. On dissout le composé érythro dans de l'acétone, on ajoute de l'éther chlorhydrique, on sépare le précipité par filtration, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol. Point de fusion : 212"C. Exemple 7 (Composé N"14) (#)-thréo ss-Méthyl-&alpha;-(4-méthylphényl)-4-(phénylméthyl)- pipéridine-1-propanol, chlorhydrate. On prépare le chlorhydrate comme indiqué ci-dessus à propos de l'autre diastéréoisomère. Point de fusion : 182-1840C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la colonne "Isomérie", "(+)" désigne un mélange racémique, "E" désigne la forme érythro et "T" désigne la forme thréo. Dans la colonne "Sel", "HCl" désigne un chlorhydrate et "bnz" désigne un benzoate. Tableau N R1 R2 R3 Isomérie Sel F ( C) 1 H H CH3 H (#)E HCl 199-200 2 H CH3 H (+)T HCl 149-150 3 4-Cl CH3 H (#)T HCl 182-183 4 4-Cl CH3 H (+)E HCl 215-216 5 4-Br CH3 H (#)T HCl 204-206 6 4-Br CH3 H (#)E HCl 208-210 7 1 2-Cl CH3 H (+)T HCl 187-188 8 2-Cl CH3 H (#)E bnz 147-148 9 H H H F (+) HCl 162-163 10 4-F CH3 H (#)T HCl 139-141 11 4-F CH3 H (#)E HCl 171-172 12 4-Cl H H (+) HCl 159-161 13 1 4-CH3 CH3 H (+)E HCl 212 14 4-CH3 CH3 H (#)T HCl 182-184 15 4-OCH3 CH3 H (#)E HCl 192-194 16 4-OCH3 CH3 H (#)T HCl 182-184 17 3-Cl CH3 H (#)E HCl 206-208 18 3-Cl CH3 H (#)T HCl 162-164 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques. Ainsi ils ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secondes" (DE3), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3. des composés les plus actifs sont inférieures à 20 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du [3H]ifenprodil dans le cortex cérébral de rat (Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol. (1990) 183 1670). Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turrax (Ikawerk) ou Polytron" (Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 pl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 ssl avec 0,5 nM de [3H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 370C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Ba prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil 10pu, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CI,,, concentration qui inhibe de 50% la liaison du [3H]ifenprodil. Les CI50 des composés les plus actifs sont inférieures à 50 nM. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention ont des propriétés neuroprotectrices et des propriétés neurotrophes. Ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple la maladie d'Alzheimer ou la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivoponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour la prévention des dommages neuronaux fai sant suite à des états convulsifs ou à la présence de tumeurs dans le système nerveux, pour le traitement des altérations neurologiques dues au SIDA, pour la prévention et le traitement des rétinopathies diabétiques, de la dégénérescence du nerf optique et des rétinopathies associées au glaucome. Ils peuvent être utilisés aussi pour le traitement des neuropathies périphériques, telles que les neuropathies traumatiques (section ou écrasement d'un nerf) ou ischémiques, les neuropathies métaboliques (diabète, urémie), les neuropathies infectieuses, alcooliques et médicamenteuses, les neuropathies génétiques, les affections du motoneurone telles que les amyotrophies spinales et la sclérose latérale amyotrophique. Les composés de l'invention peuvent aussi être utilisés en association avec des agents thrombolytiques tels que le rt-PA (activateur tissulaire du plasminogène recombiné, d'origine humaine) pour le traitement des infarctus cérébraux de type thromboenbolique, ou en association avec un composé diminuant la pression intraoculaire pour le traitement du glaucome, ou encore en association avec un agent anticancéreux, en vue de réduire les effets secondaires (neuropathies, etc) de ce dernier. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications. 1. Composé, éventuellement sous forme d'isomère optique pur ou d'un mélange de tels isomères, répondant à la formule générale (I) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, R2 représente un un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on on soumet une cétone de formule générale (II) dans laquelle R, et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, avec une 4-(phénylméthyl)pipéridine de formule générale (III) dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1, en présence de paraformaldéhyde et en milieu acide, et finalement on réduit la cétone de formule générale (IV) par action d'un borohydrure de métal alcalin, ou bien on fait réagir une cétone bromée de formule générale (V) dans laquelle RX et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, avec une 4-(phénylméthyl)pipéridine de formule générale (III) dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1, et finalement on réduit la cétone de formule générale (IV) comme indiqué ci-dessus pour la cétone de formule générale (III). 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 et un excipient.