FR 2736264 A1 19970110 FR 9508116 A 19950705 La présente invention a pour objet des couples effervescents nouveaux, des formulations pharmaceutiques comprenant de tels couples d'agents, des procédés pour leur production, et l'utilisation de ces formulations en thérapeutique. Des formulations pharmaceutiques effervescentes sont bien connues dans la pratique. Sous leur forme la plus simple, ces compositions comprennent un couple d'agents constitué d'un acide tel que l'acide citrique ou un de ses sels à fonction mono- ou dihydrogéno, et d'une source d'anhydride carbonique telle qu'un carbonate ou carbonate acide de métal alcalin, par exemple le carbonate acide de sodium. Ces deux agents ne réagissent pas ensemble à l'état sec, mais s'associent en libérant de l'anhydride carbonique et en présentant un effet effervescent en présence d'eau. Les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme d'un comprimé destiné à être dissous dans l'eau, ou d'une poudre dispersable à disperser sur de l'eau, avant administration. Les constituants du couple d'agents sont mélangés l'un à l'autre au cours de la production de la composition. I1 est important d'éviter la présence d'eau pour empêcher une effervescence prématurée. La présence d'eau, dans le cas d'un couple citrate monosodique/carbonate acide de sodium, conduit à la formation d'acide citrique, mais peut conduire à une dégradation supplémentaire et indésirable lorsque la substance médicamenteuse est sensible aux acides. Un médicament convenable pour une utilisation dans une formulation effervescente est la cimétidine, commercialisée par Smith Kline & French Laboratories sous le nom de Tagamet. Une préparation sous forme de comprimés effervescents contenant 200 mg de cimétidine et un couple stoéchiométrique d'agents pour granulation par voie humide consistant en acide citrique/carbonate acide de sodium est commercialisée dans plusieurs pays européens. La formulation effervescente permet également de masquer le goût amer de la cimétidine. En outre, le document EP 0 233 853-A (Laboratoires Smith Kline & French) décrit des couples effervescents convenant particulièrement pour une utilisation avec des antagonistes des récepteurs H2 tels que la cimétidine, qui sont sensibles aux acides.Le couple d'agents comprend un mélange de citrate de mono-métal alcalin et de citrate de dimétal alcalin en un rapport défini. I1 est préparé en neutralisant partiellement l'acide citrique par traitement de cet acide avec un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin dans l'eau et en interrompant la réaction après dégagement d'une certaine quantité d'anhydride carbonique. Ce procédé fait intervenir plusieurs étapes, comprenant une granulation par voie humide et un séchage ultérieur. Un procédé plus efficace et plus bref serait intéressant du point de vue commercial. I1 a été trouvé à présent que des couples d'agents perfectionnés peuvent être préparés plus efficacement si une technique de granulation par voie sèche utilisant un compacteur à rouleaux est utilisée pour mélanger ensemble les constituants du couple. L'utilisation d'un compacteur à rouleaux devient de plus en plus fréquente en technologie pharmaceutique. La technique est basée sur la densification d'une poudre fine pour obtenir des fragments ou des paillettes de forme non définie. Ces paillettes sont ensuite habituellement broyées pour obtenir des granules qui sont tamisés aux dimensions requises par l'utilisateur. L'utilisation du compactage par rouleaux pour préparer des couples d'agents contenant une association sulfate acide de sodium/carbonate acide de sodium, pour l'incorporation à des comprimés effervescents destinés à être utilisés dans les boules désinfectantes pour toilettes, est décrite dans Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets, volume 1, éditeur H A Lieberman et L Lachman (Marcel Dekket, 1980). En conséquence, la présente invention propose un couple effervescent, caractérisé en ce que le couple comprend du citrate monosodique pulvérisé anhydre et du bicarbonate de sodium pulvérisé qui sont traités au moyen d'un compacteur à rouleaux. I1 a été trouvé que de tels couples d'agents se dissolvent plus rapidement et plus complètement dans l'eau et qu'il n'existe également aucune réaction chimique entre les constituants. Les couples d'agents les plus efficaces sont préparés en utilisant du citrate monosodique pulvérisé anhydre dans un certain intervalle de diamètres de particules. Des qualités convenables de citrate monosodique pulvérisé anhydre comprennent des particules qui sont essentiellement (c'est-à-dire à plus d'environ 90 %) dans l'intervalle de O à 75 micromètres, de préférence de O à 50 micromètres. Des qualités convenables sont disponibles auprès de Roche et Boehringer Ingelheim respectivement sous les noms de "poudre anhydre de citrate monosodique" et "monosodium zitrate wasserfrei Art-Nr 661 511".Elles présentent le profil de diamètres de particules suivant (mesurés par des méthodes de diffusion de lumière laser et de numération de particules): Roche Moins de (%) Diamètre (micromètres) Plus de (%) 10 4,30 (E.T.:0,166) 90 50 19,36 (E.T.:0,433) 50 90 70,16 (E.T.:3,584) 10 Boehringer Ingelheim Moins de (%) Diamètre (micromètres) Plus de (%) 10 1,34 (E.T.:0,090) 90 1,96 (E.T.:0,087) 50 4,94 (E.T.:0,697) 50 5,19 (E.T.:0,178) 90 49,57 (E.T.:5,861) 10 43,37 (E.T.:1,617) De manière convenable, le bicarbonate de sodium pulvérisé est constitué de particules ayant des diamètres compris dans l'intervalle de 0 à 130 micromètres.Des qualités convenables de bicarbonate de sodium pulvérisé sont disponibles auprès de Solvay, ces qualités étant par exemple les qualités 0 à 13 (diamètre de particules, par le procédé de tamisage : > 0,16 mm max ; 15 g/kg) et la qualité extrafine (diamètre de particules par le procédé de tamisage > 0,125 mm max ; 20 g/kg). Des comprimés ont été produits au moyen de citrate monosodique anhydre pulvérisé de Boehringer Ingelheim et se sont révélés être plus durs que ceux produits au moyen de citrate monosodique anhydre pulvérisé de Roche, mais étaient par ailleurs comparables. Des couples d'agents soumis à un compactage par rouleaux peuvent être obtenus par un procédé qui comprend les étapes consistant a) à mélanger ensemble les constituants du couple et b) à compacter par passage dans un compacteur à rouleaux le mélange pour produire des paillet tes c) à broyer les paillettes pour obtenir des granules ; et d) si cela est désiré, à calibrer les granules par tamisage. De manière convenable, les constituants du couple sont mélangés l'un à l'autre à une température ajustée, par exemple à environ 20 C, et à une humidité relative ajustée, par exemple environ 20 % de H.R. Les paillettes du couple, qui sont produites par passage dans un compacteur à rouleaux, sont broyées pour obtenir des granules tamisés aux dimensions requises pour un traitement ultérieur ; de manière convenable, un diamètre compris dans l'intervalle de 0 à 1250 micromètres est utilisé. De manière convenable, les granules ainsi obtenus sont calibrés avant une utilisation ultérieure. De manière convenable, le couple d'agents est incorporé à une formulation pharmaceutique. En conséquence, dans un aspect supplémentaire, la présente invention propose une formulation pharmaceutique comprenant une substance médicamenteuse et un couple d'agents répondant à la définition précitée. Des substances médicamenteuses convenables comprennent des antagonistes des récepteurs H2 bien connus dans la pratique tels que la ranitidine, la cimétidine, la famotidine, la nizatidine et la roxatine ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Un exemple de substance médicamenteuse est la cimétidine ou son chlorhydrate. D'autres substances médicamenteuses convenables comprennent celles pouvant être obtenues directement "au comptoir" (spécialités pharmaceutiques grand public) telles que des analgésiques, par exemple le paracétamol et l'ibuprofène. D'autres produits convenables auxquels ces couples d'agents effervescents peuvent être incorporés comprennent des produits contre l'indigestion, des suppléments vitaminiques et des antibiotiques. Des formulations pharmaceutiques convenables comprennent des comprimés et sachets effervescents contenant des poudres dispersables dans l'eau. Les formulations pharmaceutiques conformes à la présente invention peuvent être préparées en mélangeant ensemble les couples d'agents effervescents formés par compactage par rouleaux à d'autres constituants avant la transformation en la forme finale. Le compactage par rouleaux peut également être prolongé pour incorporer d'autres constituants, tels qu'une substance médicamenteuse, des arômes et des édulcorants. De préférence, le citrate monosodique et le bicarbonate de sodium, répondant aux définitions précitées, sont mélangés l'un à l'autre puis passés dans un compacteur à rouleaux, de préférence en l'absence d'eau, pour former des paillettes qui sont ensuite broyées pour obtenir des granules. Les granules ainsi obtenus peuvent être ensuite associés à de la cimétidine (ou son chlorhydrate), des agents classiques de compression ou de remplissage et, facultativement, des édulcorants, des arômes et des lubrifiants, et peuvent être soumis ensemble à une compression ou un conditionnement, convenablement dans des conditions ambiantes régulées, pour former respectivement des comprimés ou des sachets. Ces comprimés ne posent aucun problème de dégradation de la cimétidine après entreposage pendant 2 mois à 40 C. En outre, la cimétidine peut également être mélangée aux constituants des couples d'agents, puis le mélange peut être soumis à un passage dans un compacteur à rouleaux, puis à un broyage pour obtenir des granules. Ces granules peuvent être ensuite mélangés à des édulcorants, des arômes et des lubrifiants, puis soumis à une compression pour former des comprimés. Les édulcorants et les arômes peuvent également être incorporés au mélange initial pour le passage dans un compacteur à rouleaux. Des édulcorants convenables sont bien connus dans la pratique et comprennent l'aspartame, la saccharine sodique, le sel de potassium d'acésulfame et le cyclamate de sodium. Des lubrifiants convenables sont bien connus dans la pratique et comprennent le PEG 6000, le benzoate de sodium et le diméthicone. Les formulations de la présente invention peuvent comprendre également des excipients et agents supplémentaires bien connus dans la pratique, par exemple des agents de délitement, des agents mouillants et des colorants. Les formulations pharmaceutiques conformes à la présente invention sont destinées à être utilisées en thérapeutique en fonction de la nature de la substance médicamenteuse qu'elles renferment. En conséquence, dans un aspect supplémentaire, la présente invention propose une formulation pharmaceutique répondant à la définition précitée, destinée à être utilisée en thérapeutique. La présente invention propose également l'utilisation d'un couple d'agents, répondant à la définition précitée, dans la production d'un médicament destiné à être utilisé en thérapeutique.Ces formulations pharmaceutiques contenant un antagoniste des récepteurs H2 tel que la cimétidine sont destinées à être utilisées dans le traitement des ulcères duodénaux, gastriques, récurrents et stomacaux et de l'oesophagite peptique, et dans le traitement de patients présentant un haut risque d'hémorragie du tractus gastro-intestinal supérieur. La présente invention est illustrée maintenant par l'exemple suivant. Exemple 1 - comprimé effervescent à "200 mg" 1. Granules effervescents stoéchiométriques produits par compactage par rouleaux poids/poids Citrate monosodique pulvérisé anhydre (de 1426,2 g Boeringer Ingelheim) Bicarbonate de sodium pulvérisé (de Solvay) 1118,8 g Les ingrédients ont été mélangés l'un à l'autre et soumis à un compactage par rouleaux à une température de 20 à 25"C et environ 20 % de H.R. Les paillettes ont été ensuite broyées et calibrées par tamisage pour obtenir des granules destinés à être utilisés dans la formulation de comprimés. 2. Comprimés poids/poids Granules effervescents stoéchiométriques 2545 ayant subi un compactage par rouleaux Cimétidine-base 200,0 Arômes 27,5 Aspartame 15,0 Saccharine sodique 8,0 PEG 6000 20,0 Benzoate de sodium 100,0 Les ingrédients précités, en quantités convenablement accrues, ont été mélangés ensemble dans un mélangeur à une température de 20-25"C et à environ 20 % de H.R., et le mélange résultant a été transformé en comprimés sur une presse rotative munie de poinçons de 22 mm. Cela a donné des comprimés ronds plats pesant 2915,5 mg, ayant une dureté d'environ 6 à 12 Kp, se dissolvant en 45 à75 secondes dans de l'eau à 20-C. I1 va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitative, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Couple effervescent, caractérisé en ce qu'il comprend du citrate monosodique pulvérisé anhydre et du bicarbonate de sodium pulvérisé qui sont traités au moyen d'un compacteur à rouleaux. 2. Couple effervescent suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le citrate monosodique pulvérisé anhydre a des particules qui sont comprises essentiellement dans l'intervalle des diamètres de 0 à 75 micromètres. 3. Couple effervescent suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le bicarbonate de sodium pulvérisé a des particules qui ont des diamètres compris dans l'intervalle de 0 à 130 micromètres. 4. Procédé de préparation de couples effervescents répondant à la définition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant a) à mélanger ensemble les constituants du couple et b) à passer dans un compacteur à rouleaux le mélange pour produire des paillettes c) à broyer les paillettes pour obtenir des granules ; et d) si nécessaire et si cela est désiré, à calibrer les granules par tamisage. 5. Formulation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend une substance médicamenteuse et un couple effervescent répondant à la définition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Formulation pharmaceutique comprenant une substance médicamenteuse et un couple effervescent répondant à la définition suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la substance médicamenteuse et, facultativement, des excipients supplémentaires sont mélangés au citrate monosodique pulvérisé anhydre et au bicarbonate de sodium pulvérisé avant traitement au moyen d'un compacteur à rouleaux. 7. Formulation pharmaceutique suivant la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que la substance médicamenteuse est un antagoniste des récepteurs H2. 8. Formulation pharmaceutique suivant la revendication 7, caractérisée en ce que la substance médicamenteuse est la cimétidine ou son chlorhydrate. 9. Formulation pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de comprimés ou de sachets. 10. Utilisation d'un couple effervescent ayant subi un compactage par rouleaux, caractérisé en ce qu'il est destiné à la production d'un médicament pour une utilisation en thérapeutique.