FR 2734821 A1 19961206 FR 9506564 A 19950602 La présente invention a pour objet des dérivés de 5-méthoxy méthyl-3-(1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle X-Y représente un groupe CH=CH ou CH2-CH2 et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, 3,3,3-trifluoropropyle ou 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyle. Les composés de formule (I) comportent un ou deux atomes de carbone asymétriques, ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces différentes formes ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention. Les composés de formule (I) dans laquelle X-Y représente un groupe CH=CH, à l'exception des composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène, existent sous forme d'isomères cis ou trans. Ces formes, ainsi que leurs mélanges, font partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté dans l'annexe 1, qui consiste à traiter la 5(R)- ou 5(S)-méthoxyméthyl-3-(6-hydroxy-l,2-benzisoxazol-3- yl)oxazolidin-2-one de formule (II) par l'anhydride de l'acide trifluorométhanesulfonique, à faire réagir le trifluorométhanesulfonate de [5(R)- ou 5(5)-méthoxyméthyl-2- oxo-3-oxazolidinyl]-1,2-benzisoxazol-6-yle de formule (III) ainsi obtenu, avec le tributylvinylétain en présence de chlorure de lithium et de tétrakis(triphénylphosphine) palladium, à traiter la 5(R)- ou 5(S)-méthoxyméthyl-3-(6 éthènyl-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one de formule (Ia) par l'ozone puis par le diméthylsulfure, à faire réagir la 5(R)- ou 5(S)-méthoxyméthyl-3-(6-formyl-1,2-benzisoxazol- 3-yl)oxazolidin-2-one de formule (IV) avec un iodure de triphénylphosphonium de formule RlPPh3+I- dans laquelle R1 est défini comme R à l'exception de la valeur hydrogène, en présence de carbonate de potassium, et enfin à réduire le composé de formule (Ib) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, par l'hydrogène en présence d'un catalyseur pour obtenir le composé de formule (Ic) dans laquelle R1 est défini comme précédemment. Le composé de formule (II) est préparé selon le procédé représenté dans l'annexe 2, par réaction du 2-fluoro-4hydroxybenzonitrile, obtenu selon le procédé décrit dans Helvetica Chimica Acta, 67, 1572 (1984), avec le bromure de benzyle en présence de carbonate de potassium, traitement du 2-fluoro-4-phénylméthoxybenzonitrile ainsi obtenu par l'acétone oxime, en présence de t-butanolate de potassium, réaction du 2-[ [ (1-méthyl-éthylidène) amino)oxy]-4-phényl méthoxybenzonitrile avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, traitement de la 6-phénylméthoxy-1,2benzisoxazol-3-amine par le chloroformiate d'éthyle, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, réaction du 6 phénylméthoxy-1,2-benzisoxazol-3-carbamate d'éthyle avec la 4 (R) - ou 4(S) -méthoxyméthyl-l, 3-dioxolan-2-one, en présence de carbonate de potassium, puis débenzylation de la 5(S)- ou S (R) - (méthoxyméthyl)-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3- yl]oxazolidin-2-one ainsi obtenue, par hydrogénation catalytique. La 4(S) -méthoxyméthyl-l, 3-dioxolan-2-one est un composé connu dont la préparation est décrite dans le brevet EP-A-0 511 031. La 4(R)-méthoxyméthyl-l,3-dioxolan-2-one est préparée selon la même méthode, à partir du (R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane 4-méthanol. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 : 5(R)-(méthoxvméthyl)-3-(6-éthènyl-l,2- benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one 1. 1. 2-Fluoro-4-(phénylméthoxy)benzonitrile A une solution de 13,3 g (0,106 mol) de 2-fluoro-4-hydroxy benzonitrile dans 150 ml d'acétonitrile, on ajoute 15,2 ml (0,127 mol) de bromure de benzyle et 29,3 g (0,212 mol) de carbonate de potassium. On agite le mélange au reflux pendant 1 h 30 mn, puis on le filtre, on concentre le filtrat sous pression réduite et on dilue l'huile obtenue dans un minimum de dichlorométhane. Après cristallisation par addition d'éther diisopropylique, filtration et séchage, on obtient 20,3 g de produit. Point de fusion : 87"C. 1.2. 2-[ [ (1-Méthyléthylidène)amino]oxy)-4-(phényîméthoxy) benzonitrile On agite pendant 30 mn, une solution de 7,83 g (0,107 mol) d'acétone oxime dans 200 ml de diméthylformamide, en présence de 12 g (0,11 mol) de t-butanolate de potassium à 95 %. On ajoute ensuite, en 15 mn, une solution de 20,3 g (0,089 mol) de 2-fluoro-4-(phénylméthoxy)benzonitrile dans 100 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 2 heures puis on le verse dans de l'eau glacée. On filtre le produit cristallisé, on le dissout dans du dichlorométhane, puis on sèche la solution sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 21,2 g de produit. Point de fusion : 102"C. 1.3. 6-(Phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3-amine On fait réagir 20,2 g (0,072 mol) de 2-[[(1-méthyléthyl idène)amino)oxy]-4-(phénylméthoxy)benzonitrile avec 340 ml d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol pendant 20 heures, puis on évapore le solvant. On triture ensuite le produit cristallisé dans du dichlorométhane, puis on filtre et on dissout le résidu dans un minimum de méthanol tiède. On alcalinise la solution avec de l'ammoniaque, puis on dilue avec de l'eau. Après filtration et lavage à l'eau, on obtient 16,3 g de produit. Point de fusion : 1660C. 1.4. 6-(Phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3-carbamate d'éthyle A une solution de 10,1 g (0,042 mol) de 6-(phénylméthoxy)1,2-benzisoxazol-3-amine dans 100 ml d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau, on ajoute 8,8 ml (0,092 mol) de chloroformiate d'éthyle et 10,6 g (0,126 mol) d'hydrogénocarbonate de sodium. On agite le mélange pendant 18 heures, puis on évapore le solvant et on partage le résidu entre du dichlorométhane et de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Après cristallisation dans l'alcool isopropylique et recristallisation dans le n-butanol, on obtient 11,5 g de produit. Point de fusion : 144-146"C. 1.5. 5(R)-Méthoxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2-benziso- xazol-3-yl]oxazolidin-2-one On porte à 140"C, un mélange de 1,4 g (0,010 mol) de 4(S)méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one et 0,1 g (0,00073 mol) de carbonate de potassium dans 35 ml de diméthylformamide anhydre puis on ajoute, en 20 mn, une solution de 2,5 g (0,0080 mol) de 6-(phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol-3- carbamate d'éthyle dans 10 ml de diméthylformamide. On agite le milieu à 1400C pendant 35 mn, puis on le refroidit et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu sur colonne de silice avec un mélange 25/75 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. Après cristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 1,65 g de produit. Point de fusion : 92,0-92,2OC. [a]20 = ~ 9,6 (c = 1 ; dichlorométhane). 1.6. 5(R)-Méthoxyméthyl-3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3- yl)oxazolidin-2-one On hydrogène pendant 30 mn, une solution de 21 g (0,059 mol) de 5(R)-méthOxyméthyl-3-[6-(phénylméthoxy)-1,2-benzisoxazol- 3-yl]oxazolidin-2-one dans 310 ml de tétrahydrofurane et 310 ml d'éthanol, en présence de 6 g de palladium sur charbon à 5 % (contenant 50 % d'humidité). On filtre ensuite le catalyseur et on évapore le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 2 % de méthanol dans du dichlorométhane. On obtient 15,6 g de produit. Point de fusion : 151,4-151,50C. 20 - 14,2 O (c = 1 []D diméthylsulfoxyde); 1.7. Trifluorométhanesulfonate de [5(R)-(méthoxyméthyl)-2 oxo-3-oxazolidinyî -1, 2-benz isoxazol-6-yle A une solution de 11 g (0,042 mol) de 5(R)-(méthoxyméthyl)-3- (6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one dans 110 ml de pyridine, on ajoute à OOC, en 10 mn, 8,4 ml (0,050 mol) d'anhydride de l'acide trifluorométhanesulfonique. On agite la solution pendant 18 heures puis on la verse dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N glacée. On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 16,5 g de produit. Point de fusion : 94"C. 1.8. 5(R)-(Méthoxyméthyl)-3-(6-éthènyl-1,2-benzisoxazol-3- yl)oxazolidin-2-one On agite pendant 2 heures, à reflux, un mélange de 14,9 g (0,038 mol) de trifluorométhanesulfonate de [5(R)-(méthoxyméthyl)-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2-benzisoxazol-6-yle, 12,3 g (0,038 mol) de tributylvinylétain, 765 mg (0,00066 mol) de tétrakis(triphénylphoshine)palladium et 4,8 g (0,11 mol) de chlorure de lithium dans 160 ml de dioxane. On évapore ensuite le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on filtre sur silice, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On redissout l'huile obtenue dans de l'acétonitrile, on lave avec de l'hexane et on concentre la solution.Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane, on obtient 16,5 g de produit. Point de fusion : 79,2-79,40C. ta]20 = ~ 5,40 (c = 1 ; dichlorométhane) Exemple 2 : trans-5(R)-(méthoxvméthvl)-3-r6-(5.5.5-trifluoro 4 (R) -hydroxy-1-pentènyl)-1.2-benzisoxazol-3-ylzoxazolidin-2- one 2.1. 5(R)-Méthoxyméthyl-3-(6-formyl-1,2-benzisoxazol-3yl)oxazolidin-2-one On fait passer un courant d'ozone à - 400C, pendant 2 heures, dans une solution de 8,0 g (0,029 mol) de 5(R)-(méthoxyméthyl)-3-(6-éthènyl-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one dans 210 ml de dichlorométhane, puis on chasse l'ozone par un courant d'argon et on ajoute 10,7 ml (0,15 mol) de diméthylsulfure. On agite pendant 3 heures en laissant la température remonter jusqu'à la température ambiante, puis on évapore le solvant sous pression réduite.Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane, on obtient 5,0 g de produit. Point de fusion : 116"C. 2.2. trans-5(R)-(Méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluoro-4(R) hydroxy-l-pentènyî)-l,2-benzisoxazol-3-yî]oxazolidin-2-one On agite à reflux pendant 2 heures, un mélange de 1,8 g (0,0065 mol) de 5(R)-méthoxyméthyl-3-(6-formyl-1,2- benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, 4,0 g (0,0078 mol) d'iodure de (4,4,4-trifluoro-3(R)-hydroxybutyl)triphényl- phosphonium et 1,25 g (0,0091 mol) de carbonate de potassium dans 1,4 ml de formamide et 18 ml de dioxane puis on le verse dans de l'eau glacée. On extrait ensuite le produit avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Après chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane et trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 1,2 g de produit. Point de fusion : 141,1-141,60C. []D20 = + 15,80 (c = 1 ; dichlorométhane) Exemple 3 : 5 (R) - (méthoxyméthyl)-3-[ 6- ( 5, 5, 5-trifluoro-4 (R) - hydroxypentyl)-1 2-benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one On hydrogène pendant 30 mn un mélange de 1,0 g (0,0026 mol) de trans-5(R)-(méthoxyméthyî)-3-[6-(5,5,5-trifîuoro-4(R)- hydroxy-1-pentènyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one dans 30 ml d'éthanol, en présence de 0,22 g de palladium sur charbon à 5 % contenant 50 % d'eau. Après filtration, on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 1,5 % de méthanol dans du dichlorométhane et trituration dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther diisopropylique, on obtient 0,88 g de produit. Point de fusion : 129,0-129,40C. []D20 = + 4,90 (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple 4 : cis- et trans-5(R)-(méthoxvméthyl)-3-F6- On agite à 80"C pendant 20 mn, un mélange de 2,0 g (0,0072 mol) de S(R)-méthoxyméthyl-3-(6-formyl-1,2- benzisoxazol-3-yl)oxazolidin-2-one, 3,8 g (0,0087 mol) d'iodure de (phénylméthyl)triphénylphosphonium et 1,4 g (0,010 mol) de carbonate de potassium dans 1,5 ml de formamide et 20 ml de dioxane, puis on le verse dans de l'eau glacée. On extrait ensuite le produit avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.Après plusieurs purifications du résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 5 % d'acétate d'éthyle dans du cyclohexane, on obtient 0,60 g d'isomère trans Point de fusion : 167,2 C. []D20 = + 2,70 (c= 1 ; dichlorométhane), 0,75 g d'isomère cis Point de fusion : 53-580C. [a]20 = , 3,10 (c = 1 ; dichlorométhane), et 0,90 g de mélange des isomères cis et trans. Exemple 5 : 5(R)-(méthoxyméthyl)-3-[6-(2-phényléthyl)-1,2- benzisoxazol-3-ylzoxazolidin-2-one On hydrogène pendant 30 mn, une solution de 1,4 g (0,0038 mol) de mélange des isomères cis et trans du 5(R) (méthoxyméthyl)-3-[6-(2-phényléthènyl)-1,2-benzisoxazol-3 yl)oxazoîidin-2-one dans 10 ml d'éthanol, en présence de 0,32 g de palladium sur charbon à 5 % contenant 50 % d'eau, puis on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Après purification du résidu par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange à 0,5 % de méthanol dans du dichlorométhane et trituration dans l'éther diisopropylique, on obtient 0,58 g de produit. Point de fusion : 88,0-88,20C. [a)20 = - 8,90 (c = 1 ; dichlorométhane). Le tableau suivant rassemble quelques composés selon l'invention, avec leurs caractéristiques physiques. Tableau NO -X-Y- R Config. F (OC) cl320 1 -CH=CH- H R 79,2-79,4 - 5,40 2 (trans) -CH=CH- OH V 3R,5R 141,1-141,6 + 15,80 3 -CH2-CH2- fez - / 3R,5R 129,0-129,4 + 4,90 (trans) -CH=CH- X R 167,2 + 2,70 (cis) -CH=CH- R 53-58 - 3,10 5 -CH2-CH2- ,/ R 88,0-88,2 - 8,90 6 (cis) -CH=CH- F3C~ R 67,0 - 7,40 7 -CH2-CH2- r R 76,7-76,8 - 7,9 Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B. Les mesures des activités MAO-A et MAO-B in vitro ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat, selon la méthode décrite par C. Fowler et M. Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., 40, 1534-1541 (1983). Le dosage standard consiste à homogénéiser le cerveau de rat dans 20 volumes de tampon phosphate 0,1 M (pH = 7,4) et à préincuber 100 pl d'homogénat (5 mg de tissu) à 370C pendant 20 minutes, en l'absence ou en présence de différentes concentrations en inhibiteur étudié. La réaction est démarrée par l'addition de [14C]sérotonine ([14C]5HT, concentration finale 125 ssM) pour la mesure de l'activité de la MAO-A ou de [14C]phényléthylamine ([14C]PEA, concentration finale 8 AM) pour la mesure de l'activité MAO-B, dans un volume final de 500 ,ul. Après 5 minutes d'incubation pour la [14C]5HT et 1 minute d'incubation pour la [14C]PEA, la réaction est arrétée par addition de 200 i1 d'acide chlorhydrique 4N.Les métabolites radioactifs issus de la désamination oxydative sont alors séparés du substrat non transformé, par extraction en phase organique, et quantifiés par comptage de la radioactivité. Les activités inhibitrices vis à vis de la MAO-A et de la MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B). Pour les composés de l'invention, les Ki (MAO-A) varient entre 0,015 et 1 ,uM et les Ki (MAO-B) entre 0,05 et 1 pM. Les composés de l'invention sont soit des inhibiteurs sélectifs de la MAO-A ou de la MAO-B soit des inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, le rapport Ki(MAO-A)/Ki(MAO-B) étant dans ce cas compris entre 0,1 et 10. Les résultats obtenus montrent que les composés de l'inven- tion peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la MAO-A ou de la MAO-B ou inhibiteurs mixtes de la MAO-A et de la MAO-B, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des états dépressifs de tout genre, les psychoses dépressives séniles, l'hypobulia, les phobies sociales, les troubles de l'humeur, dans l'amélioration des performances cérébrales générales, dans la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et tous les troubles de la mémoire, dans l'anxiété, l'insomnie accompagnant l'anxiété, et la perte d'appétit. Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec des excipients, sous forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou suppositoires. Par voie orale, la dose de principe actif administrée peut atteindre 50 mg/kg/jour, en une ou plusieurs prises. Par voies parentérale et rectale, elle peut atteindre 10 mg/kg/jour, en une ou plusieurs prises. Annexe 1 Annexe 2 Revendications 1. Dérivés de 5-méthoxyméthyl-3-(1,2-benzisoxazol-3- yl)oxazolidin-2-one de formule générale (I) dans laquelle X-Y représente un groupe CH=CH ou CH2-CH2 et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle, 3,3,3-trifluoropropyle ou 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropyle, sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique, et/ou sous forme d'isomères cis et trans purs ou de mélanges de ces isomères. 2. Le trans-5(R)-(méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluoro-4(R)hydroxy-1-pentènyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one. 3. Le cis-5(R)-(méthoxyméthyl)-3-[6-(5,5,5-trifluoro-1- pentènyl)-1,2-benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one. 4. Le trans-5(R)-(méthoxyméthyl)-3-[6-(2-phényléthènyl)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one. 5. Le cis-5(R)-(méthoxyméthyl)-3-[6-(2-phényléthènyl)-1,2- benzisoxazol-3-yl]oxazolidin-2-one. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'il consiste à traiter la 5(R)- ou 5(S) méthoxyméthyl-3-(6-hydroxy-1,2-benzisoxazol-3-yl)oxazolidin- 2-one de formule (II) par l'anhydride de l'acide trifluorométhanesulfonique, à faire réagir le trifluorométhanesulfonate de [5(R)- ou 5(S) méthOxyméthyl-2-oxo-3-oxazolidinyl]-1,2-benzisoxazol-6-yle de formule (III) avec le tributylvinylétain en présence de chlorure de lithium et de tétrakis(triphénylphosphine)palladium, à traiter la 5(R)- ou 5(S)-méthoxyméthyl-3-(6-éthènyl-1,2-benzisoxazol-3yl)oxazolidin-2-one de formule (Ia) par l'ozone puis par le diméthylsulfure, à faire réagir la 5(R)- ou 5 (S) -méthoxyméthyl-3-(6-formyl-1,2-benzisoxazol-3- yl) oxazolidin-2-one de formule (IV) avec un iodure de triphénylphosphonium de formule R1PPh3+I dans laquelle R1 est défini comme R à l'exception de la valeur hydrogène, en présence de carbonate de potassium, et enfin à réduire le composé de formule (Ib) par l'hydrogène en présence d'un catalyseur pour obtenir le composé de formule (Ic) dans laquelle R1 est défini comme précédemment. 7. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé de formule (I) selon la revendication 1. 8. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon la revendication 1 en association avec des excipients appropriés.