FR 2726763 A1 19960515 FR 9413561 A 19941110 NOUVEAUX MEDICAMENTS CARDIOPROTECTEURS ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention s'adresse au domaine de la chimie organique et plus particuliérement à celui de b chimie thérapeutique. Elle a plus particuliérement pour objet de nouveaux médicaments cardioprotecteurs qui présentent une faible incidence d'effets secondaires. Elle a spécifiquement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques formées d'une association d'un agent beta-bloqueur spécifique et d'amiodarone à faibles doses de manière à éviter ou à limiter la survenue d'effets secondaires gênants. On sait, en effet, que les agents beta-bloqueurs ont une activité anti-arythmique et antC ischémique importante. aux doses habituelles, mais ils présentent l'inconvénient de déclencher des effets secondaires notables. L'amiodarone, de son côté, est un agent antiarythmique efficace mais dont les effets secondaires sensibles limitent considérablement l'utilisation. D'une manière générale, I'association d'un beta-bloqueur et de l'amiodarone est contre indiquée et cette mention figure dans tous les dictionnaires officiels (cf. VIDAL). ETAT DE L 'ART La maladie angineuse est la conséquence d'une inadéquation entre l'irrigation du coeur en oxygène et les besoins en oxygène du coeur. Les médicaments actuels de l'angine de poitrine ont une efficacité remarquable mais il n'est pas toujours possible avec ces médicaments de prévenir à la fois la douleur à l'effort, et les arythmies à l'effort sans induire des effets secondaires indésirables. La réduction des arythmies à l'effort est importante car de telles arythmies peuvent entraîner la mort. L'objectif de l'invention est b création d'un médicament de l'angine de poitrine très efficace possédant également une activité antiarythmique certaine mais dénué de certains effets secondaires comme les troubles de la fonction sexuelle. Ces troubles sont fréquents chez l'adulte jeune à la suite de l'utilisation des médicaments beta-bloqueur. D'autres médicaments induisent des céphalées tellement intenses qu'elles imposent l'arrêt du médicament. D'autres beta-bloqueurs encore induisent des troubles périphériques, une fatigue ou de la dépression. EXPERIENCE Des études ont été faites avec plusieurs agents chimiques en association, pour définir les synergies permettant d'obtenir des effets cliniques accrus sur les symptômes tout en réduisant les effets secondaires habituellement observés avec les associations de médicaments lorsqu'ils sont utilisés séparément à la dose normale. A la suite d'une activité de recherche prolongée et intense, le Demandeur a trouvé qu'il existait une synergie entre un certain beta-bloqueur et l'amiodarone à faibles doses, et de ce fait, qu'il était possible d'envisager une telle association dans des compositions pharmaceutiques, à la condition que la dose de chacun de ces principes actifs sot faible. En effet, L'agent betabloqueur sélectionné et l'amiodarone paradoxalement, manifestent une action synergique à ces doses, ce qui permet d'éliminer tout effet secondaire. En particulier, la dose quotidienne d'amiodarone ainsi administrée, est suffisamment faible pour que les effets secondaires qu'elle entraîne éventuellement, soient considérablement réduits. Le produit seul contenant b dose plus faible d'amiodarone a été conçu à partir de l'échelle de qualité de vie axée sur la relation entre la douleur et l'effort. L'élaboration de cette échelle a permis la détermination de b dose optimale. En effet, les compositions pharmaceutiques selon l'invention déplacent significativement la courbe des symptômes vers la gauche. Ce déplacement est supérieur à celui observé avec un dérivé nitré et avec un antagoniste de calcium. L'invention consiste donc en de nouvelles compositions pharmaceutiques associant de l'amiodarone à doses faibles et un agent bloqueur choisi dans le groupe constitué par le betaxolol et ses sels d'addition à doses faibles, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement-acceptable. L'invention a donc pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques formées d'une combinaison à base d'Amiodarone et d'un beta-bloqueur caractérisées en ce que le beta-bloqueur est choisi dans le groupe constitué par le betaxolol et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique thérapeutiquementcompatible. Parmi les sels de betaxolol, on citera plus précisement le chlorhydrate effectivement utilisé sous forme de spécialité pharmaceutique. En outre, le nitrate, les phosphates, I'acétate, le propionate, les citrates, les tartrates, les malates, les gluconates ou le glucose phosphate trouvent un emploi équivalent. Sebn l'invention, les compositions pharmaceutiques renferment de 25 mg à 400 mg par prise unitaire d'Amiodarone et plus particulièrement de 50 mg à 100 mg. La dose de betaxolol ou d'un de ses sels s'échelonne de 2,5 mg à 75 mg par prise unitaire et de préférence de 5 mg à 25 mg par prise. Elle peut être abaissée pour l'administration par voie intraveineuse à une dose aussi faible que 0,5 mg. D'une maniére tout à fait préférée, les compositions pharmaceutiques renferment 100 mg d'amiodarone et 10 mg de bétaxolol ou d'un de ses sels avec un acide minéral ou organique, thérapeutiquementcompatible. Selon les cas, il est possible d'utiliser comme agent beta-bloqueur selon l'invention, la molécule racémique ou une molécule dédoublée, optiquement-active. En général, les formes optiquement actives des agents beta-bloqueurs manifestent un même niveau d'activité que la molécule racémique mais par contre, leur activité est plus pure, c'est dire que leur administration entraîne moins d'effets secondaires. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinées essentiellement à l'administration orale. Cependant, I'administration par voie parentérale ou rectale peut être envisagée. Les formes les plus appropriées pour ces voies d'administration sont les ampoules, les flacons multidoses, les seringues auto-injectables, les lyophilisats à reconstituer avec un solvant pour l'emploi, les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les gélules, les capsules molles, les pilules, les granulés, les poudres aromatisées ou non, édulcorées ou non, les suppositoires ou les capsules rectales. L'excipient inerte approprié est choisi parmi ceux qui conviennent pour l'administration orale ou rectale comme les amidons, les celluloses, les alcoyl cellulose, les carboxymethyl cellulose, le lactose, le carbonate de calcium, le phosphate de calcium, le phosphate de magnésium, le carbonate de magnésium, I'alumine, la silice, le silicate de calcium, le silicate de magnésium ou le talc. On peut y ajouter des agents dispersants, des agents de désintégration, des agents de libération, des agents liants ou des agents de compression. Pour les suppositoires, on utilise le beurre de cacao ou les triglycérides semisynthétiques ou encore les stéarates de polyéthylène glycol. Comme véhicule, on utilise de préférence le sirop de sucre, I'eau distillée, les sérums physiologiques, les émulsions lipidiques ou bien encore les dispersions d'agents tensioactifs, non ioniques, et d'une manière générale, des préparations isotoniques. L'invention conceme également un procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques définies ci-dessus. Les formes pharmaceutiques selon l'invention sont préparées selon les modes usuels de la fabrication dans le domaine pharmaceutique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter: EXEMPLE I Comprimés de betaxolol et d'amiodarone Betaxolol ...... 40 g Amiodarone ..... 100 g Amidon de blé ...... 35 g Carbonate de calcium 30 g Sulfate de calcium ....... 15 g Hydroxy éthylcellulose 5 g Povidone excipient ......... 15 g Stéarate de magnésium ..... 25 g pour 1000 comprimés au poids moyen de 0,26 g EXEMPLE II Comprimés de betaxolol et d'amiodarone Betaxolol 30 g Amiodarone ...... 80 g Amidon de blé 60 g Amidon de Maïs ........... 30 g Cellulose micro cristalline 20 g Povidone excipient ......... 15 g Stéarate de magnésium ..... 25 g pour 1000 comprimés au poids moyen de 0,26 g EXEMPLE III Gélules de betaxolol et d'amiodarone Betaxobl .. 50 g Amiodarone . 50 g Lactose ........................... 100g Copolymére d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène commercialisé sous la marque PLURONIC F18 10 9 Silice colloïdale ................ 10 g pour 1000 gélules finies au poids moyen de 0,20 g EXEMPLE IV Gélules d'amiodarone et de betaxolol Amiodarone .. 50 g Betaxolol .. 30 g Lactose ...................... 100 g Cellulose micro cristalline 20 g Talc ....................................... 10g pour 1000 gélules finies au poids moyen de 0,20 g EXEMPLE V Comprimés de betaxolol et d'amiodarone Amiodarone .. 100 g Betaxolol ..... 40 g Ethylcellulose ................. 20 g Carbonate de calcium ...... 100g Carboxyméthylcellulose réticulée sodique 20 g Talc ........................................ 10g pour 1000 comprimés finis au poids moyen de 0,29 g EXEMPLE VI Un comprimé contenant: Amiodarone 100 mg Betaxolol 5 mg Excipients nécessaires pour un comprimé fini au poids moyen de 0,220 g EXEMPLE VII Un comprimé contenant: Amiodarone . 50 mg Bétaxolol 4 mg Excipients nécessaires pour un comprimé fini au poids moyen de 0,220 g EXEMPLE VIII Un comprimé contenant: Amiodarone 75 mg Bétaxolol 5 mg Excipients nécessaires pour un comprimé fini au poids moyen de 0,220 g. Ce produit pourrait être donné en une prise unique aux malades plus sensibles et en deux prises joumalières aux autres malades. EXEMPLE IX Un sachet contenant: Amiodarone . 400 mg Bétaxdol .. . . mg Lactose . 100 mg Ce produit peut être administré comme une dose de charge en présence d'une tachycardie sévère comme par exemple une tachycardie de Bouveret ou une crise angineuse sévère avec extrasystoles ventriculaires et tachycardie. Après l'utilisation de 3 à 6 comprimés, en dose de charge, le médecin peut administrer en traitement d'entretien le produit idéal avec une dose quotidienne d'Amiodarone de 150 mg et une dose de Bétaxolol de 10 mg. Voie intraveineuse Le produit optimal, selon l'invention, employé dans le traitement d'urgence de l'infarctus du myocarde aigu, de la tachycardie ventriculaire aiguë, des extrasystoles ventriculaires multiples et de la tachycardie en présence d'une cardiopathie ischémique est une forme intraveineuse contenant 0,5 mg de bétaxolol et 25 mg d'amiodarone destinée à être administrée en 1 à 2 mn et pouvant être répétée si la tachycardie persiste ou jusqu'à obtention des résultats escomptés. Cas5 Une seringue à double compartiment ou à double pistons ou un ensemble contenant deux micro-seringues contenant dans un compartiment: piston ou seringue bétaxolol 0,5 mg, et dans l'autre : 25 mg d'amiodarone. Cas 6 Une seringue contenant dans un mélange avec des excipients et stabilisants appropriés: amiodarone 25 mg et bétaxolol 0,5 mg. EXEMPLE X Soluté injectable Amiodarone chlorhydrate 100 g Betaxokl chlorhydrate 60 g Mannitol ...................... 40 g Tampon citrate pour pH 6 . 20 g Eau purifiée qsp ................. 2000 ml pour 1000 ampoules de 2 ml. EXEMPLE Xl Suspension injectable Amiodarone .. 100 g Betaxolol ......................... 60 g Tampon phosphaté pH 7,8................. 7,8 40 g Acide éthylène diamino tétraacétique 10 g phydroxy benzoate de méthyle .. 0,15 g Eau distillée qsp .. .... 2000 ml pour 1000 ampoules de 2 ml ETUDE DE L'EFFICACITE DU PRODUIT INVENTE Administré Par voie orale: Les effets du nouveau médicament ont été comparés par voie orale aux effets de trois médicaments connus selon les protocoles d'études illustrés dans les schémas 1, 2 et 3: SCHEMA 1 : comparaison à l'amiodarone SCHEMA 2 : comparaison au betaxolol SCHEMA 3 : comparaison au dinitrate d'isosorbide Les résultats démontrent une nette supériorité du nouveau médicament comparé aux trois produits susmentionnés à la 5ème visite médicale sur les paramètres d'efficacité. Le nouveau médicament a moins d'effets secondaires que l'amiodarone et le bétaxolol pris isolément, selon le tableau annexé. Dans deux cas, où existaient des extrasystoles ventriculaires multiples à l'effort avec sensations de perte de connaissance à l'effort, le médicament selon l'invention a complètement supprimé les extrasystoles ventriculaires à l'effort et la sensation de perte de connaissance alors qu'aucun autre médicament connu n'arrivait à éliminer les symptômes et les extrasystoles ventriculaires (figure 1 et figure 2). Ces deux cas sont résumés ckiessous: Cas ne1 II s'agit d'un homme de 43 ans, directeur, qui se plaignait de douleur de poitrine et dont le père était mort, subitement, à 57 ans, d'un arrêt cardiaque. L'électrocardiogramme montrait de nombreuses extrasystoles ventriculaires au repos avec, à l'effort, une extrasystole ventriculaire pour chaque quatre battements. L'utilisation du médicament, selon l'invention, a entraîné une complète disparition des extrasystoles ventriculaires au repos et à l'effort et cela, sans effet secondaire. Cas n02 II s'agit d'une jeune femme de 40 ans, cadre, qui présentait une douleur dans la poitrine à l'effort, irradiant au dos et au bras gauche. L'électrocardiogramme montrait, à l'effort, de nombreuses extrasystoles ventriculaires, y compris des doublets et des triplets à une fréquence cardiaque de 126. L'utilisation du produit selon l'invention a fait disparaître complètement les symptômes et les extrasystoles ventriculaires à l'effort. Le risque de mort subite peut être considéré comme ayant été considérablement réduit. II n'y a pas eu d'effet secondaire. Dans trois cas où la maladie angineuse n'était contrôlée par aucun médicament avec satisfaction (dans 2 cas, les médicaments entraînaient une perte complète de la fonction d'érection sexuelle), le médicament selon l'invention a efficacement contrôlé b maladie angineuse avec une qualité de vie considérée par le malade comme étant normale, les douleurs d'effort ayant totalement disparu et il n'y a pas eu d'effet secondaire. Etude des effets anti-angineux et des effets secondaires Nombre de Durée de la % Trouble douleurs en marche en érection % Trouble de Céphalées 3 semaines minutes sexuelle la peau Produit de I'invention 3 10,8 0 0 0 Amiodarone 17 8,4 0 10n o B*bxolol 21 8,6 15 O O ISDN 31 7,3 O O ~ 18% LEGENDE : Le produit selon l'invention est exceptionnellement efficace sur deux paramètres majeurs de l'angine de poitrine (nombre de douleurs angineuses et durée de la marche sans douleur). Ces différences sont statistiquement significatives. Le produit selon Invention n'a aucun effet secondaire majeur. REVENDICATIONS 1. Nouvelles compositions pharmaceutiques renfermant un agent beta-bloqueur et de ramiodarone caractérisées en ce que l'on utilise, comme agent beta-bloqueur, le betaxolol ou un de ses sels d'addition présent à des doses faibles pour entraîner un effet synergique. 2. Nouvelles compositions pharmaceutiques selon la revendication 1" dans lesquelles le bétaxolol est sous forme racémique ou sous forme dédoublée. 3. Nouvelles compositions pharmaceutiques selon la revendication 1" ou la revendication 2" dans lesquelles la quantité de bétaxolol s'échelonne de 2,5 mg à 75 mg par prise unitaire. 4. Nouvelles compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 dans lesquelles la quantité de bétaxolol s'échelonne de 5 mg à 25 mg par prise unitaire. S. Nouvelles compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 4" dans lesquelles l'amiodarone est présente en des quantités s'échelonnant de 25 à 400 mg par prise unitaire. 6. Nouvelles compositions pharmaceutiques selon la revendication 5 dans lesquelles la quantité d'amiodarone s'échelonne de 50 mg à 100 mg par prise unitaire. 7. Nouvelles compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 6" dans lesquelles les deux principes actifs sont additionnés ou mélangés d'un excipient ou d'un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement acceptable. 8. Un procédé de préparation des compositions pharmaceutiques selon l'une des revendications 1 à 7" dans lequel on mélange ou on additionne l'amiodarone et le beta bloqueur choisis dans le groupe formé du bétaxolol et d'un de ses sels, pharmaceutiquement-acceptable, d'un excipient ou d"un véhicule inerte, non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable.