FR 2727628 A1 19960607 FR 9414502 A 19941202 AnDlication des dérivés de 3-cycloalksl-proDanamide à titre de médicaments analgésiques. Les médicaments analgésiques comme les pyrazolidines décrits dans le brevet US 2,562,830 ou les dérivés de l'acide salicylique utilisés depuis longtemps ont une importance majeure sur le marché des médicaments. Aujourd'hui on a un grand besoin de nouveaux nédicanents analgésiques qui ont une activité forte et moins d'effets indésirables. La présente invention concerne l'application à titre de médicaments de dérivés du 3-cycloalkyl-propanamide, de leurs formes tautomères et de leurs sels, ayant une activité analgé- sique. Les documents EP-A 484223 et EP-A 326108 décrivent des amides aromatiques et leur activité anti-inflammatoire. Les produits décrits trouvent l'emploi dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde et des maladies inflammatoires. L'invention a pour objet une nouvelle application de 3cycloalkyl-propanamide répondant à la formule générale (I) : dans laquelle - R1 représente un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, - R31 R41 R5, R6 et R71 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 a 6 atones de carbone, un radical alkylthio renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical -(CH2)m-CF3, -O-(CH2)m-CF3, -S-(CH2)s-CF3 dans lesquels m représente un nombre entier compris entre 0 et 3, un radical -CF2-Hal, -OCF2-Hal, dans lequel n représente un nombre entier compris entre 1 et 3, Hal1 et Hal2 identiques ou différents, Hal et Hal3 représentent un atome d'halogène, ou R3, R4, R5, R6 et R7 identiques ou différents représentent un groupement nitro, un groupement azido, un groupement nitrile, un groupement -CC-R' dans lequel R' représente un radical hydroxy, alkyle ou alcoxy renfermant de 1 a 3 atomes de carbone ou, R4 et R5 forment ensemble un groupement -O-CH2-O-, ainsi que l'utilisation de leurs formes tautonères, ou de leurs sels d'addition avec les bases minérales ou organiques. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit - par groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, on entend un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle ; le cyclopropyle est préféré, - par radical alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, on entend un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle;; - par radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle linéaire ou ramifié, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaire ou ramifié, - par radical alcoxy comportant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend par exemple, un radical méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire ou ramifié, pentyloxy linéaire ou ramifié, hexyloxy linéaire ou ramifié, - par radical alkylthio comportant de 1 à 6 atomes de carbone, on entend par exemple, un radical méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio linéaire ou ramifié, pentylthio linéaire ou ramifié, hexylthio linéaire ou ramifié, - par atome d'halogène, on entend de préférence un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Les sels d'addition avec les bases minérales ou organiques peuvent être1 par exemple, les sels formés avec les bases minérales tels que les sels de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris(hyaroxyméthyl) aminométhane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclo hexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. Parmi les produits, utilisés selon l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) cidessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I), R3, R4, R5, R6 et R7 identiques ou différents, représentent un atome d' hydrogène, un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, un radical méthyle, éthyle, terbutyle, méthoxy, méthylthio, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, pentafluoroéthyle, bromodifluorométhoxy, acétyle, hydroxycarbonyle, méthoxycarbonyle, nitro, azido, nitrile ou R4 ou R5 forment ensemble un groupement O CH2-O-, R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical méthyle, R1 a la signification déjà indiquée, ainsi que leurs sels d'addition avec les bases minérales ou organiques. Parmi ces derniers, on peut citer plus particulièrement les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, caractérisés en ce que dans ladite formule (I), R1 représente un groupement cyclopropyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3, R41 R51 R6 et R7 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor, de chlore ou d'iode, un radical méthyle, trifluorométhyle, nitrile ou nitro, ainsi que leurs sels d'addition avec les bases minérales ou organiques. On utilise de préférence des composés dans lesquels R3, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène, R4 représente hydrogène ou méthyle et R5 représente un groupement trifluorométhyle ou nitrile. Parmi ces derniers on utilise tout particulièrement les dérivés de formule (I) dont les noms suivent - la 1- (4-cyanophénylcarbamoyl) -2-cyclopropyl-2-oxopropioni- trile, - la 1- (3-méthyl 4-trifluorométhylphénylcarbamoyl > -2-cyclopro- pyl-2-oxopropionitrile, ainsi que leurs sels d'addition avec les bases minérales ou organiques. Le procédé de préparation des composés de la formule (I) est décrit en détail par EP-A 484223. Pour la préparation des 3-cycloalkyl-propanamides de la formule (I) ci-dessus, on fait réagir un produit de formule (II) : dans laquelle R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont la signification déja indiquée avec un acide de formule (III) ou un dérivé fonctionnel de cet acide pour obtenir un produit de formule (IV) : dans laquelle R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont la signification déja indiquée, puis fait réagir ce dernier, successivement avec de l'hydrure de sodium, si nécessaire en présence d'un catalyseur tel que l'imidazole puis avec un produit de formule (V): Hal-CO-R1 (V) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 a la signification déja indiquée, pour obtenir un produit de formule (I) correspondant que l'on isole et si désiré salifie. Il est connu que les produits de formule (I) présentent un caractère acide. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des produits de formule (I) en faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchiométriques, une base minérale ou organique avec lesdits produits de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les acides correspondants. On a trouvé que les produits, utilisés selon la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques. On note en particulier une remarquable activité analgésique. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux 3-Cycloalkyl-propanamides répondant à la formule (I), ainsi que de leurs sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments analgésiques. Les principes actifs ont une activité analgesique de type périphérique et centrale non-narcotique. La dose usuelle variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être par exemple pour un adulte, de 0,1 mg à 500 mg et de préférence de 0,5 mg à 200 mg par jour, par voie orale. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les bases pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou paren térale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraf f iniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention. EXEMPLE 1 : Préparation du principe actif 1-(3-m thyl 4-tri fluorométtylphénylcarboyl)-2-cyclopropyl-2-oYopropionitrile STADE A : 3-méthyl 4-trifluorométhyl cyanoacétanilide. On dissout 8,6 g d'acide cyanoacétique et 15 cm3 de 3-méthyl 4-(trifluorométhyl) aniline dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute en 10 minutes, sous agitation sans refroidir 16,4 cm3 de diisopropylcarbodiimide. La température varie de 200 à 600C pendant l'addition ; on agite le mélange 16 heures à température ambiante, filtre, évapore le solvant, reprend le résidu avec de l'éthanol, du chlorure de méthylène et de l'hexane. On sèche sous pression réduite à 600C pendant 3 heures et obtient le produit attendu. STADE B : 1- (3-méthyle 4-trifluorométhylphénylcarbamoyl)-2cyclopropyl-2-oxopropionitrile. A 3 g de produit obtenu au stade A en suspension dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 0,88 g d'hydrure de sodium et agite 30 minutes à température ambiante. On ajoute en 10 minutes 1,30 cm3 de chlorure de cyclopropanecarbonyle et agite le mélange 16 heures à température ambiante. On ajoute 1 cm3 d'eau, agite 10 minutes, acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2N et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, évapore les solvants. On chauffe le résidu dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, dilue à l'éther et obtient le produit attendu, décrit dans EP-A 484223. EXEMPLE 2 : Test de l'activité pharnacologique Matériels et méthodes a) Animaux Les expériences ont été réalisées chez des souris Swiss mâles (Iffa Credo) d'un poids corporel de 20 à 22 g et des rats mâles Sprague Dawley (Charles River) d'un poids corporel de 100 à 120 g. Le nombre d'animaux, sauf mention particulière, est de 10 par groupe. b) Produits Les produits étudiés ont été mis en suspension dans de la méthyl cellulose à 0,5 % et administrés par voie orale sous un volume de 25 ml/kg chez la souris et 5 ml/kg chez le rat. c) Méthodes cl - Test des étirements provoqués par l'acide acétique Le test a été réalisé selon la méthode de R. Koster, M. Anderson et E.J. Debeer (Fed. Proc. 1959, 18, p. 412). Les souris ou les rats reçoivent une injection intra-péritonéale d'acide acétique a la dose de 100 mg/kg (10 ml/kg d'une solution aqueuse à 1 %). Les étirements sont dénombrés 5 minutes après l'injection de l'irritant pendant une période de 15 minutes. Les produits ont été administrés oralement 0,5 ou 3 heures avant l'injection d'acide acétique, le groupe d'animaux témoins ne recevant que le véhicule. L'activité analgésique est exprimée par la réduction du nombre des étirements des groupes traités par rapport au groupe témoin. c2 - Test de la plaque chaude Le test a été effectué selon la méthode de N.B. Eddy et D. Leimbach (J. Pharm. Exp. Ther. 1953, 107, p. 385) chez des souris et des rats. Les animaux sont placés un à un sur une plaque de cuivre maintenue à 56"C au moyen d'un bain d'eau thermostatée. La réaction de l'animal vis-à-vis du stimulus nociceptif thermique se manifeste par le lèchement d'une ou des deux pattes postérieures. Le temps de réaction est noté et seulement les animaux présentant un seuil de réaction compris entre 5 et 7,5 secondes sont retenus pour le test, et répartis en groupes homogènes. Le seuil douloureux est réévalué après traitement des animaux par les produits étudiés ou le véhicule. La prolongation du seuil de réaction est considéré comte étant la manifestation d'un effet analgésique central. d) Expression des résultats et calculs statistiaues Les données expérimentales sont exprimés sous la forme de moyennes +/- l'erreur standard à la moyenne (esm). L'analyse statistique a été effectuée selon le test de C. W. Dunnet (J. Am. Stat. Assoc. 1955, 50, p. 1096) et difi- nie de la façon suivante : *p Les résultats sont exprimés par la dose minimale active (DMA) ou la dose active 50 % (DE50) calculee par régression linéaire selon la méthode des moindres carrés au moyen d'un ordinateur. e) Résultats el - Test des étirements à l'acide acétique el.l - Chez la souris (tableau 1) Administré 30 minutes avant l'injection d'acide acétique, aux doses de 10, 50 et 100 mg/kg, p.o., le produit de l'exemple 1 induit une inhibition modérée mais significative des étirements à partir de la dose de 50 mg/kg. Cet effet analgésique s'accroit à la dose de 100 mg/kg (-64 % par rapport aux témoins). La DE50 a été évaluée à 65 mg/kg, p.o. Administré 3 heures avant le test, le produit de l'exemple 1 apparait inactif aux doses de 10 et 20 mg/kg. Il manifeste cependant une activité antinociceptive à partir de la dose de 50 mg/kg (-67 %) laquelle n'augmente pas avec la dose supérieure de 100 mg/kg (-60 %). Dans ces conditions de traitement, le produit de l'exemple 1 manifeste une activité non dose-dependante, la dose minimale active étant estimée à 50100 mg/kg. Comparativement, le paracétamol a une DE50 de 203 (177231) mg/kg, p.o., lorsqu'il est administré 0,5 heure avant l'irritant (tableau 3). el.2 - Chez le rat (tableau 2) Etudié aux doses de 2, 5, 10 et 50 mg/kg, p.o., le produit de l'exemple 1 réduit le nombre des étirements de façon dose dépendante lorsqu'il est administré 0,5 et 3 heures avant l'irritant. Les DE50 calculées sont de 7,5 (4,1-13,2) mg/kg, et 4,5 mg/kg respectivement 0,5 et 3 heures avant l'administration. Dans les mêmes conditions expérimentales, les DE50 du paracétamol sont comprises entre 50 et 100 mg/kg au temps 0,5 heure et entre 100 et 200 mg/kg au temps 3 heures (tableau 4). e2 - Test de la plaque chaude e2.1 - Chez la souris (tableau 5) Administré aux doses de 10, 50 et 100 mg/kg, p.o., le produit de l'exemple 1 augmente de façon significative le temps de réaction des animaux traités à la dose de 50 mg/kg (+ 102 %) et 100 mg/kg (+ 93 % et + 63 %) et ceci lorsque le produit est administré 0,5 heure avant la détermination du seuil de douleur. Cet effet apparait peu dose dépendant avec une dose minimale active de 50-100 mg/kg, po. Administré 3 heures avant le test, le produit de l'exemple 1 ne modifie pas le temps de réaction des animaux traités aux doses de 50 et 100 mg/kg. Dans les mêmes conditions expérimentales, la codéine, prise comme produit de référence, a une DESO proche de 50 mg/kg (tableau 7). e2.2 - Chez le rat (tableau 6) Le produit de l'exemple 1 a été étudié aux doses de 10, 20 et 50 mg/kg, p.o. Administré 0,5 heure avant le test, le produit est inactif aux doses de 10 et 20 mg/kg, mais manifeste un effet analgésique central significatif à la dose de 50 mg/kg (+ 64 %) dans une expérience sur deux. Cette activité était plus importante quand le produit de l'exemple 1 était administré 3 heures avant la détermination des seuils douloureux avec une DE50 estimée à 30 mg/kg, p.o. TABLEAU 1 : Test des étirements à 1'acide acétique chez la souris Doses Nombre des Inhibition mg/kg po étirements 30 minutes Témoins O 95+4 Composé de 10 75+6* 21 exemple 1 50 49+7** 49 Témoins O 77+4 Composé de 10 70+4 9 l'exemple 1 50 58+3** 24 100 28+4** 64 3 heures Témoins 0 99+9 Composé de 10 85+6 14 l'exemple 1 50 32+6** 67 Témoins 0 77+7 Composé de 20 72+8 6 l'exemple 1 100 31+8** 60 n = 9-10 souris/groupe * p TABLEAU 2 : Test des étirements à l'acide acétique chez le rat Doses Nombre des Inhibition mg/kg po étirements 30 minutes Témoins 0 53+5 Composé de 2 41+5 23 l'exemple 1 5 21+2** 61 10 23+3** 56 50 5#1** 91 Témoins 0 45+4 Composé de 5 32+4* 29 l'exemple 1 10 24+4** 45 3 heures Témoins 0 56+6 Composé de 2 37+5** 33 l'exemple 1 5 22+2** 61 10 10+4** 82 Témoins 0 43+6 Composé de 2 33+5 23 l'exemple 1 5 27+2* 37 10 13+3** 70 n = 8-10 rats/groupe * p TABLEAU 3 : Test des étirements à l'acide acétique chez la souris Doses Nombre des Inhibition mg/kg po étirements Témoins 0 76+3 Paracétamol 100 58+3** 24 200 37+3** 51 300 28+4** 63 Témoins 0 79+2 Paracétamol 400 22#1** 72 n = 9-12 souris/groupe ** p TABLEAU 4 :Test des étirements à l'acide acétique chez le rat Doses Nombre des Protection mg/kg po étirements 30 minutes Témoins O 54+7 Paracétamol 20 49+5 9 50 38+4 30 100 19+3** 65 3 heures Témoins 0 50+3 Paracétamol 50 33+4** 35 200 18+2** 63 Témoins O 45+6 Paracétamol 100 29+4* 36 n = 9-10 rats/groupe * p TABLEAU 5 :Test de la plaque chaude chez la souris Doses Temps de réaction mg/kg po 0,5 h 3h Témoins 0 5.6+0.3 7.9+0.6 8.4+0.8 Composé de 10 5.7+0.3 9.2+1.3 8.3+1.3 l'exemple 1 50 5.6+0.3 11.3#1.0* 9.2+1.3 Témoins 0 5.8+0.3 6.0+0.9 8.0+0.8 Composé de 100 5.8#0.3 11.2#1.2** 10.1#0.9 l'exemple 1 Témoins 0 5.7+0.3 6.6+0.9 9.5+0.8 Composé de 100 5.7+0.3 9.3+0.9* ll.lol.O l'exemple 1 n = 10-12 souris/groupe * p TABLEAU 6 :Test de la plaque chaude chez le rat Doses Temps de réaction mg/kg po 0 0,5 h 3h Témoins 0 5.4+0.2 5.3+0.5 5.8t0.4 Composé de 10 5.4+0.2 5.5+0.3 7.2+0.4 l'exemple 1 20 5.3+0.2 5.9+0.6 6.7+0.8 50 5.4+0.2 6.2+0.6 8.0+0.6* Témoins 0 5.5#0.2 5.8+0.7 5.4+0.7 Composé de 10 5.5+0.2 6.5+0.7 6.4i0.4* l'exemple 1 20 5.5+0.2 6.8+0.7 7.9+0.8** 50 5.5+0.2 9.0+0.9** 10.0#1.3** n = 10 rats/groupe * p TABLEAU 7 : Test de la plaque chaude chez la souris Doses Temps de réaction mg/kg po 0,5 h Témoins O 5.3+0.2 6.1+0.2 Codéine 20 5.3+0.2 8.2+0.4** 50 5.3+0.2 9.4+0.4** 100 5.3+0.1 12.9j1.0** n = 10 souris/groupe ** p REVENDICATION8 1) Application d'un composé de formule (I) ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables dans laquelle - R1 représente un groupement cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, - R3, R4, R5, R6 et R71 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical allyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alcoxy linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkylthio renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical -(CH2)m-CF3, -O-(CH2)m-CF3, -S-(CH2)m-CF3 dans lesquels m représente un nombre entier compris entre O et 3, un radical -CF2-Hal, -OCF2-Hal, dans lequel n représente un nombre entier compris entre 1 et 3, Hall et Hal2 identiques ou différents, Hal et Hal3 représentent un atome d'halogène, ou R31 R4, R51 R6 et R7 identiques ou différents représentent un groupement nitro, un groupement azido, un groupement nitrile, un groupement -CO-R' dans lequel R' représente un radical hydroxy, alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou, R4 et R5 forment ensemble un groupement -O-CH2-0-, pour obtenir un médicament destiné à l'utilisation comme analgésique. 2) Application selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de formule (I) dans laquelle R3, R4, R5, R6 et R7 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor ,de chlore, de brome ou d'iode, un radical méthyle, éthyle, terbutyle, méthoxy, méthylthio, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, pentafluoroéthyle, bromodifluorométhoxy, acétyle, hydroxycarbonyle, méthoxycarbonyle, nitro, azido, nitrile ou R4 ou R5 forment ensemble un groupement 0-CH2-0-, R2 représente un atome d'hydrogène, ou un radical méthyle, R1 représente un groupe cycloalkyle renfermant 3 à 6 atomes de carbone, ou que l'on utilise un sel d'addition dudit composé avec les bases minérales ou organiques. 3) Application selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'on utilise un composé de ladite formule (I) dans laquelle R1 représente un groupement cyclopropyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3, R4, R5, R6 et R7 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor, de chlore ou d'iode, un radical méthyle, trifluorométhyle, nitrile ou nitro, ou un de leurs sels d'addition avec les bases minérales ou organiques. 4) Application selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise des composés de formule (I) dont les noms suivent - la 1- (4-cyanophénylcarbamoyl) -2-cyclopropyl-2-oxopropioni- trile, - la 1- (3-méthyl 4-trifluorométhylphénylcarbamoyl > -2-cyclopro- pyl-2-oxopropionitrile, ou un de ses sels d'addition avec les bases minérales ou organiques.