FR 2727413 A1 19960531 FR 9414130 A 19941125 La présente invention a pour objet des dérivés de 5-(1H- imidazol-4-yl)-1-oxo-2-(phénylsulfonylamino)pentylpipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de 1' invention répondent b la formule (I) dans laquelle R1 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) aikyle, représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié, RI représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe nitro, R5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié et A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou par un groupe choisi parai les groupes (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié, amino et trifluorométhyle, soit un groupe cyclo(C5-C)alkyle, soit un hétérocycle, de préférence un groupe pyridinyle, thiényle, furyle, thiazolyle ou pyrimidyle. Les composés de l'invention possèdent 3 centres asymétriques selon la signification des substituants. La configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est [2R, 4R]. La configuration de la partie acide aviné centrale est [S]. Les composés peuvent exister sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Toutes ces formes font partie de l'invention. Dans les schémas qui suivent, le groupe -CPh3 représente le groupe triphényléthyle. Selon l'invention les composés de formule (I) dans laquelle A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou par un groupe choisi parmi les groupes (C-C4)alkyle droit ou ramifié, amino et trifluorométhyle, soit un hétérocycle peuvent être synthétisés selon le schéma 1. On condense un dérivé boronique de formule (II) (dans laquelle A représente soit un groupe phényle éventuellenent substitué par un atome de fluor ou par un groupe choisi parti les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, nitro et trifluorométhyle, soit un hétérocycle) avec un dérivé de formule (III) (dans laquelle R' représente un atone d'halogè- ne), en présence d'un catalyseur tel que le tétrakis(triphé- nylphosphine)palladium (0) et d'une base conne par exemple le carbonate de sodium ou la triéthylarine, dans un solvant protique ou aprotique (tel que par exemple le 1,2-disé- thoxyéthane), pour former un composé de formule (IV). Ensuite, - voie A : soit on fait réagir le composé de formule (IV) avec du chlorure de sulfuryle en présence de triphénylphos- phine ou avec du dichlorotriphénylphosphorane dans un solvant Schéma 1 -B(OH)2 m y 4 B30H 3 Vol a VOIE Ir lrSa JDSH VOlA É lllIB E À (VII) oR a Il I CPh3 Mo% ("t > P1 1 cPh Rs aprotique tel que par exemple le dichlorométhane en présence d'une base comme la tributylanine et on obtient un chlorure de sulfonyle de formule (VII) (dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène et R' est égal à R6), - voie B : soit on soumet le composé de formule (IV) à une hydrogénolyse et on obtient un composé de formule (V) à partir duquel on prépare un chlorure de sulfonyle de formule (VII) (dans laquelle R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène), selon la méthode décrite ci-dessus, ou sur lequel on fait réagir (voie C) un aldéhyde RCHO (où R représente un groupe (C1-4)alkyle droit ou ramifié) en milieu acide, en présence de cyanoborohydrure de sodium et on obtient un composé de formule (VI) à partir duquel on prépare un chlorure de sulfonyle de formule (VII) (dans laquelle R3 représente un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié et R4 un atome d'hydrogène) en utilisant le dichlorotriphénylphosphorane selon la méthode décrite précédemment, - voie D : soit on fait réagir le composé de formule (IV) avec un aldéhyde RCHO (où R représente un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié) en milieu acide, en présence de cyanoborohydrure de sodium et on obtient un composé de formule (VIa) à partir duquel on prépare un chlorure de sulfonyle de formule (VII) (dans laquelle R3 représente un groupe (C1-4) alkyle droit ou ramifié et R4 est égal à R*), en utilisant le dichlorotriphénylphosphorane, selon la méthode décrite précédemment. Ensuite on couple le composé de formule (VII) ainsi obtenu avec le chlorhydrate de l'amine de formule (VIII) (dans laquelle R1 représente un atone d'hydrogène ou un groupe (Cs-C4) alkyle, R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et R5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane en présence d'une base comme la triéthylamine, pour obtenir le composé de formule (IX) dont on déprotege le groupe imidazole par action de l'acide trifluoroacétique en présence d'anisole dans un solvant aprotique tel que par exemple le dichloronéthane ou dans un mélange acide acétique: tétrahydrofurane: eau au reflux et on obtient un composé de formule (I) (dans laquelle R2 représente un groupe (Cl-C4)alkyle droit ou ramifié. Dans le cas où l'on souhaite obtenir un composé de fornule (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, alors on réalise une saponification du composé de formule (I) correspondant (dans laquelle R2 représente un groupe (C1-C6)alkyle) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. Les composés de formule (I) dans laquelle R' représente un groupe nitro sont synthétisés selon le schéma 1 (voie A) à partir de l'acide 2-amino-3-iodo-5-nitrobenzènesulfonique. Les composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupe phényle substitué par un groupe amino sont synthétisés à partir des composés de formule (I) correspondants dans laquelle A représente un groupe phényle substitué par un groupe nitro, par réduction du groupe nitro par du forniate d'ammonium en présence de palladium sur charbon comme catalyseur. Pour obtenir les composés de formule (I) (dans laquelle A représente un groupe cyclo(C5-C8)alkyle et R' un atome d'hydrogène), on fait réagir un composé de formule (III) (dans laquelle R6 représente un atome d'halogene) avec le cyclo(C5-C8) alcényle correspondant pour former un composé de formule (IV) (dans laquelle A représente un groupe cyclo(C5-C8)alcényle et R' un atome d'halogène), composé que l'on hydrogénolyse pour obtenir un composé de formule (V) (dans laquelle A représente un groupe cyclo(C5-C8)alkyle et R4 représente un atome d'hydrogène) puis soit on prépare un chlorure de sulfuryle de formule (VII) (dans laquelle A représente un groupe cyclo(C5-C8)alkyle et R' représente un atome d'hydrogene), soit on fait réagir, un aldéhyde RCHO (où R représente un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié) en milieu acide, en présence de cyanoborohydrure de sodium et on obtient un composé de formule (VI) à partir duquel on prépare un chlorure de sulfonyle de fornule (VII) (dans laquelle R, représente un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié et R' un atome d'hydrogène) en utilisant le dichlorotriphénylphospho rane selon la méthode décrite précédemment. Une autre variante du procédé, pour obtenir les composés de formule (Ia) (dans laquelle A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un atone de fluor ou par un groupe choisi parmi les groupes (Cl-C4)altyle droit ou ramifié, amino et trifluorométhyle, soit un hétérocycle et R, représente un atome d'hydrogène) est illustrée dans le schéma 2. On fait réagir le composé de formule (III) (dans laquelle R6 représente un atome d'halogène) avec du chlorure de sulfuryle en présence de triphénylphosphine ou avec du dichlorotriphénylphosphorane en présence d'une base comme la tributylanine, dans un solvant aprotique tel que par exemple le dichlorosé- thane et on obtient un chlorure de sulfonyle de formule (X) que l'on fait réagir avec le chlorhydrate de l'amine de formule (XI) (dans laquelle R1 représente soit un atone d'hydrogène, soit un groupe (C-C4)alkyle) en présence d'une base comme la triéthylamine dans un solvant aprotique comme le dichlorométhane à une température de 0 OC pour former un composé de formule (XII) que l'on fait réagir avec un dérivé tributylstanné de formule ASnBu, (dans laquelle A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un atone de fluor ou par un groupe choisi parmi les groupes (C1-C4)al- kyle droit ou ramifié, nitro et trifluorométhyle, soit un hétérocycle) et on obtient un composé de formule (XIII) (dans laquelle R' est égal à à R6) que l'on hydrolyse obtenant ainsi un acide de formule (XIV) que l'on fait réagir avec une pipéridine de formule (XV) (dans laquelle R, représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et R, représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) pour former un composé de formule (XVI) dont on déprotège le groupe imidazole pour obtenir le composé de formule (Ia). Les composés de formule (la) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par hydrogénation des composés correspondants de formule (la) dans laquelle R4 Schéma 2 Schéma 2 (suite) représente un atome d'halogène. Dans le cas où l'on souhaite obtenir un composé de formule (Ia) dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène, alors on réalise une saponification du composé de formule (Ia) correspondant (dans laquelle R, représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier. Dans le cas où 1 'on souhaite obtenir un composé de formule (Ia) dans laquelle A représente un groupe phényle substitué par un groupe lino, on traite le composé de formule (Ia) correspondant dans lequel A représente un groupe phényle substitué par un groupe nitro par du forniate d'ammonium en présence de palladium sur charbon colle catalyseur pour réduire le groupe nitro. Les composés de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature ou peuvent etre préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Ainsi les dérivés de formule (IV) dans laquelle A représente un groupe cyclo(C5-C8)alkyle sont préparés à partir des dérivés cyclo(C5-C8) alcényles correspondants conte décrit par R. C. Larock et coll. dans Tetrahedron Letters, (1989), 30, 2603-2606. La méthode de préparation des autres composés de formule (IV) est analogue à celle décrite par V. Snieckus et coll. dans Tetrahedron Letters, (1987), 28, 5097. La préparation des composés de formules (VII) et (X) dans lesquelles R3 représente un atome d'hydrogène est réalisée selon la méthode de T. S. Widlanski et coll. décrite dans Tetrahedron Letters, (1992), 33, 2657-2660. La préparation des composés de formules (VII) et (X) dans lesquelles R, représente un groupe (C-C*)alkyle est décrite dans la demande de brevet français déposée ce jour et ayant pour titre "Chlorures de sulfonyles, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires de synthese". L'acide 2-amino-5-nitro-3-iodobenzenesulfonique est préparé à partir de l'acide 2-amino-5-nitro-3-benzènesulfonique selon la méthode décrite par Boyle et coll. dans J. Chien. Soc., (1919), 119, 1505. Les composés de formule (VIII) sont décrits dans la demande de brevet européen no EP 94401963.7. Le chlorhydrate de (S)-&alpha;-amino-1-(triphénylméthyl)-1H- imidazole-4-pentanoate de l,l-diméthyléthyléthyle et le (S) -a-amino-2-méthyl-1- (triphénylméthyl) -1H-imidazole-4- pentanoate de l,l-diméthyléthyléthyle (composés de formule (XI)) sont décrits dans la demande de brevet européen EP 0565396. Les pipéridines de formule (XV) dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle sont décrites sous forme de bases dans le brevet européen EP 0008746. Les exemples suivants illustrent la préparation de certains composés conformément à l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention Exemple 1 (composé no 2) chorhydrate de [2R-[1(S), 2&alpha;, 4ss]]-1-[2-[[(2-amino[1,1'biphényl]-3-yl)sulfonyl]amino]-5-(1H-imidazol-4(5)-yl)-10 oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle 1.1. [2R-[1(S), 2&alpha; ;, 4ss]]-1-[2-[[(2-amino[1,1'-biphényl]-3 yl)sulfonyl]amino]-l-oxo-5-tl-(triphénylméthyl)-1g- imidazol-4-yl] pentyl] -4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle 1.1.1. chlorure de 2-amino[1,l'-biphényle]-3-sulfonyle 1.1.1.1. acide 2-amino[1,l'-biphényle]-3-sulfonique 1.1.1.1.1. acide 2-amino-5-bromo[1,l'-biphényle]-3 sulfonique a. acide 2-amino-5-bromobenzènesulfonique On chauffe à 180 C pendant 6 heures un mélange contenant 31 g (180 mmoles) de 4-bromoaniline et 9,7 il (220 mmoles) d'acide sulfurique dans 200 il de 1,2-dichlorobenzène. On laisse le milieu réactionnel refroidir à la température ambiante puis on le filtre. On lave le résidu par du dichlorométhane. On obtient 45 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = > 240 OC Rendement = 97 % b. acide 2-amino-5-bromo-3-iodobenzènesulfonique A 45 g (176 mmoles) d'acide 2-amino-5-bromobenzènesulfonique on ajoute 46 g (282 mmoles) de chlorure d'iode, 400 il d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et 400 ml de méthanol. On chauffe le mélange à 90 C pendant 18 heures, on concentre sous pression réduite et on cristallise le résidu dans de l1éthanol. On obtient 41 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 240 C (décomposition) Rendement = 62 % c. acide 2-amino-5-bromo[1,1'-biphényle]-3 sulfonique A un mélange de 37,8 g (100 mmoles) d'acide 2-amino-5-bromo3-iodobenzènesulfonique et de 32 g (300 mmoles) de carbonate de sodium dans 300 ml de 1,2-diméthoxyéthane et 150 ml d'eau, on ajoute successivement, sous atmosphère d'azote, 5,8 g (5 mmoles) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0) et 19,5 g (160 mmoles) d'acide benzèneboronique. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 4 heures puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne phase inverse RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (2:8).Ensuite on le dissout dans un mélange contenant 300 ml de méthanol, 300 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N et 16 ml d'acide sulfurique à 95 %, on concentre à 100 ml sous pression réduite et on filtre. On obtient 20 g de produit. Rendement = 60 % Point de fusion = 197,5 OC 1.1.1.1.2. acide 2-amino[1,l'-biphényle]-3 sulfonique On place dans un appareil de Parr 20 g (61 mmoles) d'acide 2-amino-5-bromo[1,1'-biphényle]-3-sulfonique en présence de 3 g de palladium sur charbon à 10 % dans un mélange contenant 40 ml d'éthanol et 100 mi d'acide acétique. On chauffe le milieu réactionnel à 50 OC sous une pression de 0,35 MPa (50 psi), on le filtre sur célite et on concentre le filtrat sous pression réduite. On recristallise le résidu dans un mélange éthanol : pentane. On obtient 10 g de produit. Rendement = 66 % Point de fusion = 241,5 C 1.1.1.2. chlorure de 2-amino[1,l'-biphényle]-3- sulfonyle A une solution de 4,95 g (18,9 mmoles) de triphénylphosphine dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à 0 C sous atmosphère d'azote, 1,44 mi (18 mmoles) de chlorure de sulfuryle. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 10 minutes à 0 C puis on ajoute en 5 minutes une solution contenant 2,24 g (9 mmoles) d'acide 2-amino[1,l'- biphényle]-3-sulfonique et 2,14 ml (9 mmoles) de tributylamine dans 9 ml de dichlorométhane.On porte le mélange à la température ambiante, on le laisse sous agitation à cette température pendant 3 heures et on le purifie par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange pentane:dichlorométhane (8:2). On obtient 1,9 g de produit sous forme d'une huile jaune. Rendement = 80 % 1.1.2. (2R-(1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[(2-amino[1,1'- biphényl]-3-yl)sulfonyl]amino]-1-oxo-5-tl-(triphényl méthyl)-1H-imidazol-4-yl]pentyl]-4-méthylpipéridine-2 carboxylate d'éthyle A une suspension de 1,8 g (3 mmoles) de chlorhydrate de [2R-[1(S), 2&alpha;, 4ss]]]-1-[2-amino-1-oxo-5-[1-(triphénylmé- thyl)-1H-imidazol-4-yl]pentyl]-4-méthylpipéridine-2carboxylate d'éthyle et de 9,2 ml (6,6 mmoles) de triéthylamine dans 12 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à 0 OC sous atmosphère d'azote, 0,88 g (3,3 mmoles) de chlorure de 2-amino[1,l'-biphényle]-3-sulfonyle en solution dans 3 ml de dichlorométhane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 6 heures puis on le concentre sous pression réduite.On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (1:99). On obtient 2 g de produit. Rendement = 83 % Point de fusion = 66 C 1.2. chlorhydrate de (2R-(1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[(2- amino[1,l'-biphényl]-3-yl)sulfonyl]amino]-5-(1H-imidazol 4(5)-yl)-1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle A une solution de 0,398 g (0,5 mmole) de (2R-(1(S), 2a, 48)]- 1-[2-[[(2-amino[1,l'-biphényl]-3-yl)sulfonyl]amino]-1-oxo-5 [1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]pentyl]-4méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle et de 0,16 g (1,5 mmoles) d'anisole dans 15,5 il de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 eC, 1,5 il d'acide trifluoroacétique. Ensuite on laisse remonter la température du mélange à la température ambiante, on l'agite pendant 7 heures à cette température et on le concentre sous pression réduite.On reprend le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle, on traite par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie le dernier résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (5:95). On obtient 0,24 g de produit sous forme de base. On prépare le chlorhydrate en mettant 0,24 g (0,4 mmole) de base dans 5 ml d'une solution d'isopropanol dans l'acide chlorhydrique 0,1 N et en évaporant sous pression réduite. On obtient 0,24 g de produit sous forme de chlorhydrate. Point de fusion = 108 C [&alpha;]D20 = 97,5 (c = 0,2 ; méthanol) Rendement = 79 % Exemple 2 (composé no 9) chlorhydrate de E2R-El(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[(2,3'-diamino [[1,1'-biphényl]-3-yl)sulfonyl]amino]-5-(1H-imidazol-4(5) yl)-l-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle 2.1. chlorure de 2-amino-5-bromo-3'-nitro[1,1'-biphényle]- 3-sulfonyle 2.1.1. acide 2-amino-5-bromo-3'-nitro[1,1'-biphényle]-3 sulfonique A une solution de 1,9 g (5 mmoles) d'acide 2-amino-5-bromo-3iodobenzènesulfonique et de 1,6 g (15 mmoles) de carbonate de sodium dans 25 ml de 1,2-diméthoxyéthane et 12,5 ml d'eau, on ajoute successivement, sous atmosphère d'azote, 0,231 g (0,2 mmole) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0) et 1,42 g (8,5 mmoles) d'acide 3-nitrobenzèneboronique. On chauffe le milieu réactionnel pendant 2 heures à 70 OC et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne phase inverse RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (1:9). On obtient 1,5 g de composé sous forme de sulfonate de sodium. On prépare l'acide par cristallisation de 1,5 g de sulfonate de sodium dans 0,3 ml d'un mélange méthanol : acide chlorhydrique 1 N et acide sulfurique. On obtient 1,3 g de produit. Rendement = 70 S Point de fusion = 230 OC 2.1.2. chlorure de 2-amino-5-bromo-3'-nitro[1,1'- biphényle]-3-sulfonyle A une solution de 1,21 g (4,6 mmoles) de triphénylphosphine dans 2,3 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à O C sous atmosphère d'azote, 0,35 il (4,4 mmoles) de chlorure de sulfuryle. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 10 minutes à 0 OC puis on ajoute en 5 minutes une solution contenant 0,82 g (2,2 noles) d'acide 2-amino-5-bromo-3'-nitro[1,1'-biphényle]-3-sulfonique et 0,52 ml (2,2 mmoles) de tributylanine dans 2,2 ml de dichlorométhane.On porte le mélange à la température ambiante, on le laisse sous agitation à cette température pendant 3 heures et on le purifie sur chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par du dichlorométhane. On obtient 0,46 g de produit. Rendement = 54 % 2.2 [2R-[1(S), 2&alpha;, 4ss]]-1-[2-[[(2-amino-5-bromo-3' nitro[1,1'-biphényl]-3-yl)sulfonyl]amino]-1-oxo-5-[1 (triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]pentyl]-4-méthyl pipéridine-2-carboxylate d1 éthyle A un mélange de 0,62 g (1 mmole) de chlorhydrate de t2R- [1(S), 2&alpha;;, 4ss]]]-1-[2-amino-1-oxo-5-[1-(triphénylméthyl)-1Himidazol-4-yl] pentyl]-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle et de 0,32 ml (2,3 mmoles) de triéthylamine dans 2 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à 0 OC sous atmosphère d'azote, 0,46 g (1,1 mmoles) de chlorure de 2-amino-5-bromo-3'-nitro[1,1'-biphényle]-3-sulfonyle en solution dans 1 ml de dichlorométhane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 6 heures puis on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange métha- nol/dichlorométhane (1 : 99). On obtient 0,79 g de produit. Point de fusion = 103 OC [&alpha;]D20 = = + 44 (c = 0,2 ; méthanol) Rendement = 82 % 2.3. [2R-[1(S), 2&alpha;, 4ss]]-1-[2-[[(2-amino-5-bromo 3'-nitro[1,1'-biphényl]-3-yl)sulfonyl]amino]-5-(1H imidazol-4 (5) -yl) -1-oxopentylJ -4-néthylpipéridine-2- carboxylate d'éthyle On chauffe pendant 1 heure à la température de reflux 0,71 g (0,76 mmole) de E2R-E1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[(2-amino-5-bromo- 3'-nitro(1,1'-biphényl]-3-yl)sulfonyl]amino]-1-oxo-5-[1 (triphénylméthyl) -1H-imidazol-4-ylJpentylJ -4-méthylpipéri- dine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 4 il d'acide acétique, 5 il de tétrahydrofurane et 1 il d'eau puis on concentre sous pression réduite.On reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle et on traite par 50 il d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (5:95). On obtient 0,47 g de produit. Rendement = 88 t Point de fusion = 87 OC [&alpha;]D20 = + 56 e (c = 0,2 ; méthanol) 2.4. chlorhydrate de E2R-El(S), 2a, 4811-l-E2-EE(2,3'- diamino[[1,1'-biphényl)-3-yl)sulfonyl]amino]-5-(1H imidazol-4-yl)-1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2 carboxylate d'éthyle A une solution de 0,54 g (0,76 mmole) de [2R-[1[(S), 2a, 48JJ- 1-[2-[[(2-amino-5-bromo-3'-nitro[1,1'-biphényl]-3yl)sulfonyl]amino]-5-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopentyl]-4méthylpipéridine-2-carboxylate éthyle dans 10 ml de méthanol, on ajoute successivement 0,96 g (15,2 mmoles) de formiate d'ammonium et 0,11 g de palladium sur charbon à 10 t. On chauffe le milieu réactionnel à la température de reflux pendant 4 heures puis on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichloro- méthane (5:95). On isole 0,38 g de produit sous forme de base. On prépare le chlorhydrate en mettant 0,38 g de base en solution dans 15 ml d'isopropanol dans l'acide chlorhydrique 0,1 N et en évaporant sous pression réduite. Point de fusion = 145 C Rendement = 85 t [&alpha;]D20 = = + 139 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 3 (composé no 20) chlorhydrate de [2R-[1(S), 2&alpha;, 4ss]]-1-[5-(5-méthyl-1H- imidazol-4-yl)-1-oxo-2-[[[2-(propylamino) [1,1'-biphényl]-3yl]sulfonyl] amino]pentyl]-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle 3.1. E2R-Eî(S), 2a, 4ss]]-4-méthyl-1-[1-oxo-2-[[[2- (propylamino) [1,1'-biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]-5 [5-méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]pentyl] pipéridine-2-carboxylate d'éthyle 3.1.1. chlorure de 2-(propylamino) [1,1'-biphényle]-3- sulfonyle 3.1.1.1. acide 2-(propylamino) [1,1'-biphéhyle]-3 sulfonique A une solution contenant 5 g (0,02 mole) d'acide 2-amino tl,l'-biphényle]-3-sulfonique, 3,6 mi (0,05 mole) de propanaldéhyde et 3,28 g (0,02 mole) d'acétate de sodium dans 60 ml d'eau et 15 mi d'acide acétique, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,9 g (0,03 mole) de cyanoborohydrure de sodium dans 15 ml d'eau. On laisse le milieu réactionnel sous agitation pendant 3 heures à la température ambiante, on le concentre et on acidifie par 80 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et 2 ml d'une solution d'acide sulfurique à 95 %. On refroidit le mélange à 0 OC et on filtre. On obtient 5 g de produit. Rendement = 85 % Point de fusion = 213,5 C 3.1.1.2. chlorure de 2-(propylamino) [1,1'-biphényle]- 3-sulfonyle A une solution de 8,2 g (28 mmoles) d'acide 2-(propylamino) [1,1'-biphényle]-3-sulfonique et de 6,7 ml (28 mmoles) de tributlyamine dans 14 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 OC sous atmosphère d'azote une solution de 16,95 g (42 mmoles) de dichlorotriphénylphorane dans 75 ml de dichlorométhane. On porte le milieu réactionnel à la température ambiante et on le maintient sous agitation à cette température pendant 6 heures. On purifie par chromatographie sur colonne fiorisile en éluant par de l'éther. On obtient 4,35 g de produit. Rendement = 50 % 3.1.2. [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-4-méthyl-1-[1-oxo-2-[[[2- (propylamino) [1,1'-biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]-5-[5 méthyl-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]pentyl] pipéridine-2-carboxylate d 'éthyle A un mélange de 0,62 g (1 mmole) de chlorhydrate de t2R- [1(S), 2&alpha;;, 4ss]]]-1-[2-amino-1-oxo-5-[5-méthyl-1-(triphénylmé thyl) -1H-imidazol-4-yl Jpentyi J -4-méthyipipéridine-2- carboxylate d'éthyle et de 0,30 ml (2,2 mmoles) de triéthylamine dans 2 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à 0 OC sous atmosphère d'azote, 0,44 g (1,1 mmoles) de chlorure de 2-(propylamino) [1,1'-biphényle]-3-sulfonyle en solution dans 2 ml de dichlorométhane. On laisse le milieu réactionnel sous agitation à cette température pendant 6 heures puis on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol/dichlorométhane (1:99). On obtient 0,69 g de produit. Rendement = 80 % Point de fusion = 81,5 C [&alpha;]D20 = = + 48,5 O (c = 0,2 ; méthanol) 3.2. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2&alpha;, 4ss]]-1-[5-(5-méthyl 1H-imidazol-4-yl)-1-oxo-2-[[[2-(propylamino) [1,1'-biphé nyl]-3-yl]sulfonyl]amino]pentyl]-4-méthylpipéridine-2 carboxylate d'éthyle On chauffe pendant 1 heure à 90 OC, 0,43 g (0,5 mmole) de [2R-[1(S), 2&alpha;;, 4ss]]-4-méthyl-1-[1-oxo-2-[[[2-(propylamino) [1,1'-biphényl]-3-yl]sulfonyl]amino]-5-[5-méthyl-1-(triphé nylméthyl) -1H-imidazoi-4-yljpentyiJpipéridine-2-carboxylate d'éthyle en solution dans un mélange de 10 ml d'acide acétique, 4 ml de tétrahydrofurane et 4 mi d'eau, puis on concentre sous pression réduite. On traite le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle, puis par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on seche sur sulfate de magnésium et on concentre sous pression réduite. On purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol : dichlorométhane (5:95). On obtient 0,22 g de produit sous forme de base. On prépare le chlorhydrate en mettant 0,22 g de base en solution dans 6 ml d'isopropanol dans l'acide chlorhydrique ,1 N et en évaporant sous pression réduite. On obtient 0,22 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 71 % Point de fusion = 150 OC [&alpha;]D20 = + 23 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 4 (composé no 26) chlorhydrate de E2R-Eî(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[[2-amino-3- (pyridin-2-yl)phényl]sulfonyl]amino]-5-(1H-imidazol-4(5)-yl)1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle 4.1. [2R-[1(S), 2&alpha;, 4ss]]-1-[2-[[[2-amino-5-bromo-3 (pyridin-2-yl)phényl]sulfonyl]amino]-1-oxo-5-tl- (triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-yl]pentyl]-4-méthyl pipéridine-2-carboxylate d'éthyle 4.1.1. (S)-&alpha;;-[[(2-amino-5-bromo-3-iodophényl)sulfonyl] aminoJ -1- (triphénylméthyl) -1H-imidazole-4-pentanoate de l,l-diméthyléthyle 4.1.1.1. chlorure de 2-amino-5-bromo-3-iodobenzène sulfonyle A une solution contenant 7,6 g (20 mmoles) d'acide 2-amino-5bromo-3-iodobenzenesulfonique et 4,8 ml (20 mmoles) de tributylamine dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à 0 OC sous atmosphère d'azote une solution de dichlorotriphénylphosphorane (9,7 g (37,5 mmoles) dans 45 ml de dichlorométhane). On porte le mélange à la température ambiante, on poursuit l'agitation pendant 8 heures et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane:pentane (2:8). On obtient 6 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 75 % 4.1.1.2. (S)-&alpha;-[[(2-amino-5-bromo-3-iodophényl) sulfonyl]amino]-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole-4 pentanoate de l,l-diméthyléthyle A une solution contenant 7,8 g (15 mmolse) de chlorhydrate de (S)-a-aBino-l-(triphényluéthyl)-lH-isidazole-4-pentanoate de 1,l-diméthyléthyle et 4,6 ml (33 mmoles) de triéthylamine Qans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à O OC sous atmosphère d'azote une solution de 6 g (15 mmoles) de chlorure de 2-amino-5-bromo-3-iodobenzène sulfonyle dans 10 ml de dichlorométhane. On maintient l'agitation à cette température pendant 6 heures puis on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite.On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (1:99). On obtient 10,2 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 80 % 4.1.2. (S)-&alpha;-[[[2-amino-5-bromo-3-(pyridin-2-yl)phényl] sulfonyl]amino]-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole-4 pentanoate de 1,1-diméthyléthyle A une suspension de 2,52 g (3 mmoles) de (S)-a-(((2-amino-5- bromo-3-iodophényl)sulfonyl]amino]-1-(triphénylséthyl)-lH- imidazole-4-pentanoate de 1,1-diméthyléthyle dans 12 il de toluene anhydre on ajoute successivement, à la température ambiante et sous atmosphère d'azote, 0,17 g (0,15 nole) de tétrakis(triphénylphosphine)palladium (0) et 1,76 g (4,8 mmoles) de 2-(tributylstannyl)pyridine. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 7 heures puis on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (1:99). On obtient 1,7 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 72 % [&alpha;]D20 = + 46 O (c = 0,2 ; méthanol) 4.1.3. acide (S)-a-[[[2-amino-5-bromo-3-(pyridin-2-yl) phényl]sulfonyl]amino]-1-(triphénylméthyl)-1H-imidazole 4-pentanoïque A 0 OC et à l'abri de l'humidité, on sature en acide chlorhydrique gazeux pendant 10 minutes une solution de 2,2 g (2,82 mmoles) de (S)-a-[ [ [2-amino-5-bromo-3-(pyridin-2-yl) Phényl]sulfonyl]amino]-1-(triphénylméthyl)-lH-imidazole-4- pentanoate de 1,1-diméthyléthyle dans 250 ml de benzène. Après 2 heures d'agitation à 0 OC, on concentre le milieu réactionnel sous pression réduite puis on reprend le résidu par 50 ml de dichlorométhane, on le neutralise par de l'ammoniac gazeux et on concentre de nouveau sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (1:99). On obtient 1,73 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 85 % Point de fusion = 95-105 OC [ai20 = + 58 o (c = 0,2 ; méthanol) 4.2. [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[[2-amino-5-bromo-3- (pyridin-2-yl)phényl]sulfonyl]amino]-1-oxo-5-[1-(triphé- nylméthyl)-lH-imidazol-4(5)-yl]pentyl]-4-méthylpipéridine 2-carboxylate d'éthyle A une solution de 1,51 g (2,1 mmoles) d'acide (S)-a-[[[2amino-5-bromo-3-(pyridin-2-yl)phényl]sulfonyl]amino]-1 (triphénylméthyl) -lH-imidazole-4-pentanoïque dans 4 ml de dichlorométhane, on ajoute 0,32 g (2,1 mmoles) de trifluoroacétate de (2R-trans) -4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle et 0,93 g (2,1 mmoles) d'hexafluorophosphate de (benzOtriazol-l-yl)oxy[tris(diméthylamino)]phosphonium. On laisse le milieu réactionnel sous agitation, on ajoute 0,69 ml (6,3 mmoles) de 4-méthylmorpholine et on poursuit l'agitation pendant 18 heures à la température ambiante. On lave le milieu réactionnel par 4 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichloro méthane (2:98). On obtient 0,45 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion = 92 C Rendement = 25 % [&alpha;]D20 = + 30 (c = 0,2 ; méthanol) 4.3. (2R-(l(S), 2a, 4B]]-l-[2-[[(2-amino-5-bromo-3- (pyridin-2-yl)phényl]sulfonyl]amino]-5-(LE-imidazol-4(5)- yl)-1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle On chauffe pendant 1 heure à la température de reflux une solution de 0,45 g (0,506 mmole) de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2- [[[2-amino-5-bromo-3-(pyridin-2-yl)phényl]sulfonyl]amino]-1oxo-5-[1-(triphénylméthyl)-1H-imidazol-4-]pentyl]-4méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange contenant 4 ml d'acide acétique, 5 ml de tétrahydrofurane et 1 ml d'eau puis on concentre sous pression réduite.On reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle, on le traite par 50 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (5:95). On obtient 0,45 g de produit que l'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Rendement = 85 % Point de fusion = 82 C [a]20 = + 46,5 O (c = 0,2 ; méthanol) 4.4. chlorhydrate de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[[2- amino-3-pyridin-2-yl)phényl]sulfonyl]amino]-5-(1H imidazol-4(5)-yl)-1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2- carboxylate d'éthyle A une solution de 0,227 g (0,43 mmole) de [2R-tl(S), 2a, 4B] ]-l-[2-[ [[2-amino-5-bromo-3-(pyridin-2-yl)phényl]sulfo- nyl]amino]-5-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle dans 4 ml de méthanol, on ajoute successivement 0,54 g (8,6 mmoles) de formiate d'ammonium et 0,05 g de palladium sur charbon à 10 %. On porte le mélange à la température de reflux pendant 5 heures puis on concentre sous pression réduite.On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange méthanol:dichlorométhane (1:9). On obtient 0,2 g de produit sous forme de base. On prépare le chlorhydrate en dissolvant 0,2 g de base dans 7 ml d'isopropanol en solution dans l'acide chlorhydrique u,l N et en évaporant sous pression réduite. On obtient 0,2 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 82 % Point de fusion = 105 C [a]- = + 123 (c = 0,2 ; méthanol) Exemple 5 (composé no 27) chlorhydrate de l'acide [2R-[1(S), 2&alpha;, 4ss]]-1-[2-[[[2 amino-3-(pyridin-2-yl)phényl]sulfonyl)amino)-5-(1H-imidazol 4(5)-yl)-1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2-carboxylique A 0,25 g (0,44 mmole) de [2R-[1(S), 2a, 4ss]]-1-[2-[[[2- amino-3-pyridin-2-yl)phényl]sulfonyl]amino]-5-(lH-imidazol4(5)-yl)-1-oxopentyl]-4-méthylpipéridine-2-carboxylate d'éthyle en solution dans 0,88 ml d'éthanol, on ajoute 0,88 ml d'une solution aqueuse de soude 0,1 N et on laisse le mélange sous agitation pendant 24 heures à la température ambiante. On neutralise le milieu réactionnel par 18 ml d'une solution d'isopropanol dans l'acide chlorhydrique 0,1 N et on concentre sous pression réduite. On purifie le résidu ainsi obtenu par chromatographie sur colonne phase inverse RP 18 en éluant par un mélange acétonitrile:eau (1:1). On obtient 0,13 g de produit sous forme de chlorhydrate. Rendement = 50 % Point de fusion = 132 C t]20 = + 54 O (c = 0,2 ; méthanol) Légende du tableau dans la colonne "Sel" : "chlor." représente un chlorhydrate dans la colonne " "[&alpha;]D20 w : correspond à c = 0,075 ; méthanol Tableau 0 o vo H No R1 R2 R3 R4 R5 A Sel F ( C) (c=0,2 ; inéthanol u o U S -H -CH3 ÉÇ chior. 146,5 U 105 2 C -C2H5 -H -H -CH3 ÉÇ chior. 108 , 97,5 X -H -C2H5 vle xl- u X l 3: u i z H N No R1 R2 R3 Rs A Sel F C) [a]12 > 0 (O) (c=0,2 ; niéthanol s In V) \ v e \q) m O Q\ o CH3 6 -H -C2H5 -H -H C2Hs À chîor. 95 + 110 m c c c c c c 7 U QHs U U -CH3 chlor. U U 127 H2N 8 -H -C2H5 -H -H -CH3 chior. 176 + 174 p: u u U u u u EL( ON X 1XX X X =&verbar;n U Un =&verbar; > =&verbar;S Z v v tD rs co ae No R1 R2 R3 R5 A Sel F C) [a]20 (O) (c=0,2 ; inéthanol 10 -H -C2H5 -H -H -CH3 ÀÇ;H2 chior. 138 + 124 li -H -H -H -H -CH3 [ÀNH2 chlor. 155 + 132,5 t Û \o 12 -H -C2H5 -H -H -CH3 lz0 lolk 1XW4 13 -H -C2H5 -H -H -CH3 chlor. 120 + 961 14 -H -H -CH3 -H -CH3 [À chlor. 140 + 163 15 U -C2H1 -CH3 =e -CH3 5e chior. 95 + 104 cK = = 5 - Ot o Z o ~ N H tA No R1 R2 R3 R4 R A Sel F ( C) (c-O, 2 'néthanol 16 -CH3 -C2H5 -CH3 -H -CH3 [À chlor. 110 + 169,5 u L -H -C2H5 -C2H5 -H n Ui co o a, ri S S S ri -CH3 S chlor. 68-72 S 85 m c c c c c e c e -CH3 -C2H5 -(CH2)2CH3 d -CH3 d chlor. 150 d 23 21 -H -C2H5 -(CH2)4CH3 -H -CH3 à chior. 45 + 121 o u u u u u o 22 := = -(CH2)4CH3 :: -CH3 = chior. 75 + 112 gr: Y Y un =N ~ = 3 =n = = vC x = o vo > o: a o H N Z ~4 ~ ~4 ~≈ N N N No R1 R2 R3 R5 A Sel F ( C) [a]20 (O) (c=0,2 ; méthanol 23 -H -C2H5 -CH2CH(CH3)2 W -CH3 r s W 24 + -C2H5 + -H -CH3 À chior. 75 + L 25 n ri C H v r, > , e s -C2H5 s A -CH3 ÉÇ chior. s o s d u U u u -CH3 ÇÉ chior. 132 d 54 28 U -C2H5 U D -CH3 ÉÉ chlor. U U 93 29 U- 5: = = -CH3 ;ÉÉ chlor. 137 ~ 106 XL LiX Les composés de l'invention ont été testés vis-à-vis de la thrombine et de la trypsine in-vitro dans les tests suivants. 1. PréciPitation du fibrinogène humain Par la thrombine bovine. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 1), pendant 2 minutes, à 370C, dans une solution de fibrinogène humain (200 p1, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 p1 de thrombine bovine dissous dans de l'eau distillée. La concentration finale de la thrombine est de 0,5 unités NIH/ml. On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible. L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CA,,). 2. Précipitation du fibrinogène humain par la thrombine humaine. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 p1), pendant 2 minutes, à 37OC, dans une solution de fibrinogène humain (200 p1, 2 mg/ml dans du sérum physiologique). Ensuite, on ajoute 200 1 de thrombine humaine dissous dans de l'eau distillée. La concentration finale de la thrombine est de 2 unités NIH/ml. On agite et on note le temps de formation, exprimé en secondes, d'un réseau de fibrine visible. L'inhibition de la fibrinoformation est quantifiée par le calcul de la concentration de composé qui augmente le temps de précipitation de 100 % (CA1). 3. Coagulation du plasma de rat nar la thrombine bovine. On anesthésie des rats CD mâles, pesant 150 à 200 g, avec du nembutal (60 mg/kg, 0,1 ml/kg). On prélève le sang sur du citrate trisodique à 3,8 % (1 vol/9 vol de sang) à partir du sinus rétro-orbital. On prépare le plasma par centrifugation à 3600 g pendant 15 minutes, à la température ambiante. On incube le composé à tester ou son véhicule (10 1) avec 200 p1 de plasma, à 37 C, pendant 2 minutes, avant l'addition de 200 1 d'une solution de thrombine bovine. La concentration finale en thrombine est de 0,75 unités NIH/ml. On note le temps de coagulation, exprimé en secondes. L'inhibition de la thrombine est quantifiée par le calcul de la concentration qui augmente le temps de coagulation de 100% (CA ,,). 4. Agrégation des claquettes de lapin induite Dar la thrombine humaine. On prélève le sang par ponction cardiaque sur du citrate trisodique à 3,8 % (1 vol/9 vol de sang). On le centrifuge à 250 g pendant 10 minutes. On prélève le plasma riche en plaquettes (P3P) ainsi obtenu et on réalise la numération des plaquettes. Au P3P, on ajoute 2 ng/ml de prostacycline en solution dans du tampon tris à pH 9,0 glacé. On centrifuge à 110 g, pendant 10 minutes et on décante. On ajoute à nouveau de la prostacycline, en solution dans de l'hydroxyde de sodium 50 mM à pH 12, de manière à avoir une concentration finale de 200 ng/ml. On centrifuge à nouveau le P3P à 800 g pendant 10 minutes. On élimine le plasma pauvre en plaquettes et on met le culot en suspens ion dans un volume de tyrode contenant 200 ng/ml de prostacycline, volume égal au volume initial de P3P. On centrifuge cette suspension à 800 g pendant 10 minutes. On recommence une seconde fois et dans les mêmes conditions, la mise en suspension du culot et la centrifugation. On remet le culot final en suspension dans une solution de tyrode sans prostacycline et on laisse au repos pendant 2 heures pour permettre l'élimination complète de la prostacycline.On induit l'agrégation de ces plaquettes avec de la thrombine humaine à la concentration finale de 0,3 unités NIH/ml. On enregistre les variations de densité optique au moyen d'un agrégomètre à 4 canaux. On ajoute le composé à tester ou son véhicule à la suspension de plaquettes (volume maximal ajouté de 3 1), 2 minutes avant l'addition de thrombine. On détermine la concentration qui inhibe l'agrégation de 50 % (CI). Parallèlement les composés de l'invention ont été testés visà-vis de la coagulation du plasma de rat ex-vivo. On traite les animaux avec le composé à tester ou avec son véhicule, par voie i.v., par voie orale ou par voie souscutanée, avant de prélever le sang. On mesure le temps de thrombine comme décrit en 3. Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la thrombine avec des CA et des CIS comprises entre 104 et 10o M. Ils inhibent la coagulation du plasma de rat à des doses de 0,1 à 5 mg/kg i.v. et sont également actifs par voie orale et par voie sous cutanée. Les composés de l'invention peuvent être utiles dans toutes les indications cliniques liées à la thrombose ou dans celles où des complications thrombotiques pourraient intervenir. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale, parentérale ou intraveineuse, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc. en association avec des excipients convenables, et dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg par jour et par patient, en une ou plusieurs doses. Revendications 1. Composés répondant à la formule (I) dans laquelle Rl représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle, R2 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R3 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C,-C6)alkyle droit ou ramifié, R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène, soit un groupe nitro, R5 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou par un groupe choisi parmi les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, amino et trifluorométhyle, soit un groupe cyclo(C5-C)alkyle, soit un hétérocycle, sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication 1 caractérisés en ce que la configuration préférentielle du groupe pipéridinyle est t2R, 4R]. 3. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisés en ce que la configuration de la partie acide aminé centrale est [S]. 4. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on couple un chlorure de sulfonyle de formule (VII) (dans laquelle A et R, sont tels que définis dans la revendication 1) avec le chlorhydrate de l'amine de formule (VIII) (dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et R5 représente soit un atome d'hydrogène soit un groupe (Cx-C4) alkyle droit ou ramifié) pour obtenir le composé de formule (IX) dont on déprotège le groupe imidazole pour obtenir un composé de formule (I) (dans laquelle R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) que l'on saponifie si on souhaite obtenir un composé de formule (I) (dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène) ou que l'on traite par le formiate d'ammonium lorsque A représente un groupe phényle substitué par un groupe nitro pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un groupe phényle substitué par un groupe amino. 5. Procédé de préparation des composés de formule (Ia) selon la revendication 1 (pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène et A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou par un groupe choisi parmi les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, amino et trifluorométhyle, soit un hétérocycle), procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule (X) (dans laquelle R6 représente un atome d'halogène) avec le chlorhydrate de l'amine de formule (XI) (dans laquelle Rt représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle) en présence d'une base dans un solvant aprotique pour former un composé de formule (XII) que l'on fait réagir avec un dérivé de formule ASnBu3 (dans laquelle A représente soit un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de fluor ou par un groupe choisi parmi les groupes (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, nitro et trifluorométhyle, soit un hétérocycle) et on obtient un composé de formule (XIII) (dans laquelle R4 est égal à R6) que l'on hydrolyse obtenant ainsi un acide de formule (XIV) que l'on fait réagir avec une pipêridine de formule (XV) (dans laquelle R2 représente un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié et R5 représente soit un atome d'hydrogène soit un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié) pour former un composé de formule (XVI) dont on déprotège le groupe imidazole pour obtenir un composé de formule (Ia) (dans laquelle R2 représente un groupe (C-C4) alkyle droit ou ramifié) que l'on hydrogène si on veut obtenir un composé de formule (I) (dans laquelle R, est un atome d'hydrogène), que l'on saponifie si on souhaite obtenir un composé de formule (I) (dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène) ou que l'on traite par le formiate d'ammonium lorsque A représente un groupe phényle substitué par un groupe nitro pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un groupe phényle substitué par un groupe amino. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 7. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient approprié.