FR 2727678 A1 19960607 FR 9514254 A 19951201 DERIVES DE L'ACIDE ASIATIQUE, LEUR PROCEDE DE FABRICATION ET LES AGENTS A PROPRIETE DERMATOLOGIQUE LES CONTENANT DOMAINE DE L1INVEN'flON L'invention a pour objet des dérivés d'acide asiatique exprimés par la formule chimique suivante: R7 (I) R3aa F'.-. ainsi que les sels ou esters pharmaceutiquement acceptables en dérivant, et se raw porte également au procédé de fabrication desdits dérivés ainsi qu'aux agents à pro priété dermatologique les contenant, formule dans laquelle: R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux méthyle, ethyle, méthoxy, éthoxy, vinyle, éthynyle, cyano, azidure, méthanesulfonyloxy, phénylthio ou (méthylthiofthiocarbonyloxy; R2 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle ou les radicaux méthoxy ou éthoxy; R1 et R2 peuvent former ensemble un groupe oxo;; R3 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, les radicaux vi nyle, méthyle ou éthyle; R4 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux mé- thyle, éthyle, vinyle ou le groupement hydroxy qui peut être protégé par un a dical acétyle ou benzyle; R2 et R4 peuvent former entre eux un groupement époxy; R3 et R4 peuvent former entre eux un groupement oxo; R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, des radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle, carboxylester, car boxylamide ou aldéhyde;; R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement OC(CH3)20CH2-; R6 est choisi dans le groupe comprenant atome d'hydrogène ou le radical mé- thyle; R7 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux -CH2COOR ou -COOR (dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle), CH(OR)R8, et CH(ORl l)CH2Rlo (où R8 est choisi dans le groupe compare nant l'atome d'hydrogène et les radicaux méthyle ou éthyle; Rg est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, octyle, baF zyle, méthoxyméthyle ou méthoxyéthyle; R10 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux mé thyle ou éthyle;; R10 et R11 peuvent être associés pour former un groupe -CH2CH2CH2-, glycosyle ou rhamnosyle (dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle), hydroxyméthyle où le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, méthanesulfonyloxyméthyle ou cyanométhyle; R12 et R13 représentent un atome d'hydrogène ou forment entre eux un groupe oxo [lorsque R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont respectivement un groupement hy droxy, un atome d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, un radical hydroxyméthyle et un radical méthyle, R n'est ni un atome d'hydrogène ni un radical méthyle, et R8 n'est pas un atome d'hydrogène; dans le cas où R1 est un groupement hydroxy, R2 est un atome d'hydrogène, R3 et R4 forment entre eux le groupe OC(CH3)20CH2- avec R5 et R6 étant un radical méthyle et R n'étant pas un groupe radical méthyle. DESCRIPTION DE L'ETAT DE LA TECHNIOUE L'acide asiatique, son trisaccharide asiaticoside et l'acide madécassique sont extraits de Centella asiatica Ils ont été en premier séparés par Bontems et al. en 1941 [J.E. Bontems, Bull. Sci. Pharmacology., 49, 18S91 (1941)] et leur structure est également décrite par Polonsky et al. [J. Polonsky, Compte Rendu, 232, 1878-80 (1951); J. Polonsky, Bull. Soc. Chie, 173-180 (1953)]. Des extraits de Centella asiatica contenant de l'acide asiatique et l'asiaticoside ont été fort longtemps utilisés pour le traitement de lésions de la peau et d'ulcères chroniques. Ces extraits ont également été utilisés pour le traitement de déformations de la peau due à la tuberculose et à la lèpre [P. Boiteau, A. Buzas, E. Lederer et J. Polonsky, Bull. Soc. Chim., 31, 4s51 (1949)]. Le mode d'action pharmacologique lié aux propriétés cicatrisantes de ces substances a été indiqué comme activant les cellules de malpigène et comme activant la kératinisation [May. Anne, Eur. J. Pharmacol., 4(3), 331-9(1968)]. Le madecassol, l'un des agents dermatologiques le plus couramment mis sur le marché est également un mélange de ces trois composés, à savoir l'asiaticoside à 40% et 60% d'acide asiatique et d'acide madecassique. Parmi ceux ci, l'asiaticoside, le trisaccharide de l'acide asiatique, a fait l'objet à plusieurs reprises de rapports montrant leur efficacité principale tandis que l'acide asiatique lui-même était indiqué comme ne donnant lieu à aucune efficacité (Kiesswetter, Wien. Med. Wochschr., 114(7), 124-6 (1964)]. Cependant, selon certaines publications sur lesquels le mécanisme d'efficacité desdites substances dépend de leur capacité d'absorption dans l'organisme, I'acide asiatique lui-même ayant révélé qu'il présentait une véritable efficacité [L.F. Chasseaud, B.J. Fry, D.R Hawkins, J.D. Lewis, T. Taylor et D.E. Hatway, Arzneim-Forsch, 21(9), 1769-84 (1971)]. Ainsi, la synthèse et le mécanisme pharmacologique des dérivés de l'acide asiatique ont donné lieu 9 un intérêt considérable. Cependant, la synthèse totale de l'acide asiatique à partir d'un matériau de départ simple a donné lieu à certains inconvénients dans la mesure où un grand nombre d'étapes opératoires doivent être inévitablement mises en oeuvre et par conséquent entraînent des coûts de fabrication relativement importants. RESUME DE L'INVENTION Pour surmonter ces inconvénients, les inventeurs ont réussi à synthétiser divers dérivés d'acide asiatique à partir d'acide asiatique provenant de Centella asiatica utilisé comme matière première et ont constaté que ces dérivés présentant d'excellentes propriétés cicatrisantes, ce qui conduit à la présente invention. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INTENTION Le procédé de fabrication de dérivés d'acide asiatique selon la présente invention est décrit ci-dessous. Procédés Pour produire la modification moléculaire sur le groupement OH en position 2 de l'acide asiatique, on traite l'acide asiatique par le diazométhane pour conduire à l'obtention de méthylasiatate (2b) obtenu en proportions quantitatives, et on traite à nouveau avec l'acide p-toluène sulfonique (PTSA) dans un solvant acétonique, ce qui conduit à l'obtention d'asiatate de méthyl-3,23+isopropylidène (3) dans lequel le groupement 3,23-OH est protégé. La matière première qui n'a pas réagi est récu pérée. Ensuite, le méthylasiatate protégé (3) est oxydé par du bichromate de pyridinium (PDC) et l'anhydride acétique pour conduire à l'obtention d'asiatate de méthyl2-oxo-3,23-0-isopropylidène (4, R = radical méthyle). Le composé ainsi obtenu est traité par PTSA dans des solvants méthanoliques, ce qui conduit au méthyl-2oxoasiatate (5, R= méthyle) (schéma 1). Schéma 1 Me Me 12 E Frs & BR i "e "e D COOR A B Me R-H R3 r L2b R-CH3 Me Me Me MeC 12 E i "e Me D ~~~~ I Me Me D COOR 02 A B Me HO2 A B Me 4Me CH; 4 3 Me Me 12 E 2 "e D COOR R Me H 3 HOCH2 4 Me 5 Selon le même procédé de synthèse, mais en partant d'acide asiatique (2a), on obtient l'acide 3,23-0-isopropylidene asiatique (3, R = H) et l'acide 2-oxo-3,234 isopropylidène asiatique (4, R = H), respectivement. Ce dernier composé (4, R = H) est traité par PTSA, ce qui conduit à l'obtention d'acide méthyl-2-oxo-asiatique (5, R = H) (schéma 1). Lorsque R (dans ledit schéma 1) est un atome d'hydrogène et un radical allyle, respectivement, tant les réactions d'oxydation que celles de libération montrent que le rendement, dans le cas de R étant de l'hydrogène, est inférieur à celui que l'on obtient lorsque R est un radical alkyle. Par conséquent, dans le cas de la préparation d'un composé où R est un atome d'hydrogène, il est tout à fait souhaitable qu'un composé dans lequel R est un radical alkyle soit préparé et hydrolysé. Procédé 2 Ensuite, le composé ainsi préparé (4, R = alkyle) est réduit par le borohdnxre de sodium, ce qui conduit à l'obtention de méthyl-2ss, hydroxy-3ss, 23 isopropylidèndioxyurs-12-ène-28-oate (6, R = alkyle), un composé nouveau selon la présente invention. Ensuite, le composé ainsi obtenu (6, R = alkyle) est traité par PTSA et on obtient ainsi le méthyl-213, 3ss, 23-trihydroxyurs-12-ène- 28-oate (7, R = alkyle), un autre composé selon la présente invention (schéma 2).Même dans le cas où l'on utiliserait un composé (4, R = H), la même réaction pourrait être effoetuée, de sorte que l'on obtienne un composé selon la présente invention (6,7) dans lequel R est un atome d'hydrogène, (schéma 2). Schéma 2 Me Me I2E Me NaB, H A Me 4 Me 12 9 PrSA HOwCOOR I 18 ib H HOI R alkyle 7 Procédé 3 De même, l'acide 2&alpha;-alkyl-3,23-0-isopropylidène asiatique (17) est préparé par une réaction de Grignard du composé (4, R = H) de la présente invention avec R'MgBr (R' est un radical méthyle, éthyle, vinyle, éthynyle ou un groupe cyano), suivi d'une réaction de libération du composé (17); on obtient ainsi l'acide 2-&alpha;- alkylasiatique (18), un autre composé selon la présente invention (schéma 3). Schéma 3 Procédé 4 Simultanément, afin d'introduire divers substituants en position 2,3 de l'acide asiatique, le groupement 2,3-hydroxy est converti en 2,3-époxy et grâce à des réactions avec divers agents nucléophiliques en vue de cliver le groupe époxy, on peut ainsi disposer d'une série de composés nouveaux selon la présente invention. En d'autres termes, le chlorure de méthanesulfonyle et la triéthylamine sont ajoutés à l'asiatate de méthyl-3,23+isopropylidène (3) ainsi préparé pour conduire à l'obtention d'asiatate de méthyl-2-méthanesulfonyl-3,23-0-isopropylidène (8), un composé (8) selon la présente invention.Ensuite, ce composé est traité par PTSA, ce qui conduit à l'obtention d'asiatate de méthyl-2-méthanesulfonyle (9), un composé selon la présente invention. Le composé résultant est à nouveau traité à l'aide de car bonate de potassium dans des solvants méthanoliques, pour conduire à l'obtention de 2B,3B-epoxy-23-hydroxyurs-12ene-28-oate (10), par synthèse, un des composés selon la présente invention (schéma 4). Schéma 4 Se M. h'. '1 3 S COOMe 1h'. M. COOMe BLN h'.L2 1h'. h'. 3 4Me 4 Me s 3 Me h'. Ok23r rLÂ i h'. Me cooMe HO 3. H(4c Me 9 Me 12gen 12 2wCCX}Mk O /I 10 10 Procédé 5 Les présents inventeurs ont également constaté que lorsque de l'époxycyclohexane ayant les mêmes énergies de liaison fortes que le composé ainsi préparé (10) réagit avec des hydrures métalliques, notamment l'hydrure d'aluminium lithium (LAH), LAH agit généralement par attaque axiale par contrôle stéréoélectro nique ou après sa liaison préférentielle avec les groupes hydroxy avoisinants, LAH agit par attaque intramoléculaire pour former l'alcool-2ss. De même, le composé (10) est traité par LAH pour conduire à l'obtention de 28,38époxyurs-12ène-23,28-diol (11) dans lesquels les sites esters sont réduits et à l'alcool 3-déoxyasiatique (12) dont les sites esters et le groupe époxy sont réduits.Ainsi, grâce à la longue durée de ces réactions, le composé (12) est préparé selon des rendements élevés (schéma 5). Schéma 5 Procédé 6 Les composés (11, 12) sont également rendus disponibles grâce au procédé suivant: le composé (10) est traité par le chlorure de tertiobutyldiméthylsilyle et l'imidazole dans des solvants diméthylformamide pour conduire à l'obtention du composé intermédiaire (13), et ce de façon quantitative. Ledit composé est traité au reflux pour réduire l'époxyde et il est à nouveau désylylé par action de fluorure de tétrabutylammonium (schéma 6). Schéma6 Me 127 11 I MeMe ~~~~~~~~~ Il + 12 10 z)Br 1 J X 2)1BF 3y z 13 Procédé 7 Egalement, le composé (10) réagit avec le diborane et des quantités catalytiques de borohydrure de sodium pour conduire à l'obtention de 2-déoxyasiatate de méthyle (14) et de 3déoxyasiatate de méthyle (15), un composé selon la présente invention (schéma 7). Schéma 7 Me M. Me Me 12 10 i Me Me q i M. oe Me + Ho Ho 3 3.. U Procédé 8 H4 L4t Egalement, en opérant dans les mêmes conditions que décrites dans ledit schéma 7, la réduction du composé (13) est obtenue et on la fait suivre d'une désylylation par le fluorure de tétrabutylammonium, ce qui améliore en outre le rende- ment en composé (14) dans les produits obtenus. (schéma 8). Schéma Me 1) p BE3, NlEH, 2) 2)TBAF 14 + ils 13 Procédé 9 Le traitement du composé (14) ainsi préparé par LAH peut donner lieu à l'obtention de l'alcool 2-déoxyasiatique (16) selon un rendement élevé, un composé selon la présente invention (schéma 9). Schéma 9 Me MvC Me 12 L 12 2 LMeMe cOMe ~~~~~~~~~~~ 2 Me M. Me Me HO HO 3 H HS 14 14 Schéma 10 La position 2-OH des asiatates de méthyl-3,23-Sisopropylidène (3) est traitée par l'hydrure de sodium et l'imidazole en vue de la convertir en alcoxyde. Le com posé ainsi obtenu est porté au reflux en présence de disulfire de carbone, puis est traité par l'iodure de méthyle pour produire le xantate (19). Ce xantate est traité par l'hydrure de tributylétain et des petites quantités de AIBN pour produire l'asiatate de méthyl-2-déoxy-3,23-0-isopropylidène (20) et grâce à la réaction de libération, le 2déoxyasiatate de méthyle (21). Ce composé (21) est hydrolysé par l'iodure de lithium dans des solvants consistant en 2,4,6-collidine, ce qui conduit à l'obtention de l'acide 2-déoxyasiatique (22) (schéma 10). Schéma 10 Me Me s -c ~~~~~~~~~~ Me COOMe Me - Me Me M.- Me 1, 3 3 26 uk Ma COOMe 2aColiidmc y y HMeMen (le même que le composé 14) Pro cédé 11 Le 2-hydroxy de l'asiatate de méthyl-3,23-0-isopropylidène (3) est protégé par un groupement benzyle et la réduction des sites ester par LAH conduit à l'obtention de 2-0-benzyl-3,23-0-isopropylidene asiaticol (24).Ce composé (24) est méthylé par l'action de chlorure de métbanesulfonyle puis substitué par du cyanure de sodium pour conduire à l'obtention de 2&alpha;-benzyloxy-28-cyano-3ss,23-isoproppylidène- dioxyurs-12-ène (26). Ce composé (26) est traité par un mélange acide chlorby- drique/tétrahydrofuranne, ce qui conduit à l'obtention de 2&alpha;-benzyloxy-28-cyano- 311,23-dihydroxyurs-12ène (27). Ce composé (27) est traité par Pd/C; on obtient ainsi le 28-cyano-2,3,23-trihydroxyurs 12-ene (28) (schéma 11). Schéma 11 Procédé 12 Par traitement du bichromate de pyridinium (PDC) du composé selon la présente invention (14=21), on obtient un composé (29) dans lequel le groupement hydroxy en position 3 est oxydé, le groupement oxo et l'hydroxyméthyle en position 4 étant converti en radical méthyle. Par réduction de ce composé (29) par du borohydrure de sodium, le groupement oxo en position 3 peut être converti en un groupement hydroxy. De plus, par la réaction de Grignard dudit composé, on peut introduire un radical allyle ou alkényle en position 3 (composés 31, 32) (schéma 12). Me Me Me Me Me COOMe Ho HOCH: Me Me Me Me McMgCI Me Me corme fs 29 29 HO NaB Me M8 Me Me HO 9 Procédé 13 En traitant le composé selon la présente invention (4, R = méthyle) avec KHMDS et le diméthylsulfate, on peut introduire un radical méthoxy en position 2 (composé 33). Par traitement de ce composé par de l'acide chlorhydrique dilué et enlèvement du groupe protecteur, on obtient le méthyl-2-méthoxyurs 12ene-3-one- 28-oate (34) (schéma 13). Schéma 13 Procédés 14. 15 En même tempos, les esters correspondants (les deux composés selon la présente invention (35, 37) sont préparés selon les schémas (14) et (15) suivants: - après hydrolyse directe des extraits de Centella asiatica, les produits bruts sont obtenus par neutralisation et lyophilisation. L'acide triaatrlasiatique produit par l'acétylation directe de ces produits bruts est amené à réagir avec des dérivés du chlorure d'alcoxyméthyle en présence diurne base (schéma 14), ou - I'acide triacétylasiatique est amené à réagir avec des dérivés d'éther vinylique en présence de quantités catalytiques d'acide (schéma 15). Par traitement desdits esters triacétyliques (35, 37) ainsi préparés par le mélange carbonate de potassium/méthanol, on réalise la diacétylation sélective avec conservation des sites esters dans le saccharide, ce qui conduit à des dérivés d'asiaticoside (36, 38) dans lesquels un saccharide cyclique est combiné avec une liaison ester. Schéma 14 OOHX coo co,,. DiisoptopyethYl Díisopropylethyl ÀcO W amine AcO / AcO 35 10 Schéma 15 Procédé 16 De même, il convient de remarquer que les dérivés d'acide asiatique de la pré- sente invention comprennent leurs glycosides. Dans le cas de la fabrication desdits composés glycosidiques, la protection sélective et efficace du groupe hydroxy du saccharide est important.Conformément à la présente invention, les glycosides que l'on cherche à obtenir peuvent etre préparés par protection du saccharide par acétyla- tion, ce qui conduit aux avantages suivants: a) la réaction peut être plus aisée, b) le procédé est plus simple, c) on peut s'attendre à des rendements élevés, et d) la réaction de libération est également aisée. Le schéma 16 montre que l'acide asiatique (ou l'acide triacétylasiatique), un matériau de départ, réagit avec le bromure de 2,3,4,6-tétra-0-acétyl-&alpha;-D-glucopyra- nosyle pour conduire à l'obtention de l'asiatate de 2,3,4,6-tétra-0-acéthyl-ss-D-gluco- pyranosyle (39). Schéma 16 MO O COONa + VO,.. AcoMAco VO Br YO/ Vo: Vo DMF y AcO O o AcOw 3g Y: H, Acctl Selon un procédé similaire au procédé ci-dessus, on peut acétyler l'&alpha;-L-rham- nose pour obtenir par synthèse la 1,2,3,4-tétra-0-acéthyl-&alpha;-L-rhamnopyranose, réaction que l'on fiait suivre d'une bromuration par l'acide bromhydrique; on obtient ainsi le bromure de 1,2,3,4+acétylrhamnopyranosyle. Ensuite, ce bromure est amené à réagir avec l'acide triacétylasiatique pour conduire à l'obtention du triacétylasîaate de tétracétyl-rhamnopyaanosyle (40). A partir desdits composés glycosidiques ainsi préparés (39, 40), le groupement acétyle combiné avec les saccharides est aisément hydrolysé dans des conditions ex trêmement douces. Par conséquent, au cas où l'on emploie ce dit composé glycosidique en tant qu'agent pharmaceutique, on peut s'attendre à ce que ce groupe acétyle soit hydrolysé dans ltorganisme en un groupe hydroxy.Dans le cas où lesdits composés (39, 40) présenteraient des sites saccharides qui contiennent plusieurs radicaux acétyle, leur lipophllicité en est fortement augmentée, et on peut s'attendre à ce que leur absorption transdermique puisse en être encore facilitée. Aprés absorption transdermique, ces sites saccharide sont hydrolysés par les estérases de la peau, ce qui facilite l'hydrolyse des sites esters, de sorte que l'acide asiatique soit aisément libéré dans l'organisme. Procédé 17 L'asiatate de méthyl-3,23-0-isopropylidêne (3, R = méthyle) est amené à réagir avec l'hydrure de sodium et l'iodure d'alkyle pour alkyler le groupement hydroxy en position 2. En libérant l'acétonide par action d'acide chlorhydrique et de méthanol, on obtient le 2-0-alkylasiatate de méthyle (41). Le groupement hydroxy en position 3, 23 dudit composé est acétylé en vue de sa protection, puis oxydé par du bichof mate de sodium en présence d'acide acétique, ce qui conduit à l'obtention de 3,234 diacétyl-2-0-alkyl-11-oxoasiatate de méthyle (42) dans lequel le groupement oxo est introduit en position 11. Ce composé est traité par le carbonate de potassium pour libérer l'acétyle et conduire à la synthèse du 2-0-alkyl-l 1-oxoasiatate de méthyle (43). Schéma 17 Procédé 18 L'hydroxy en position 2 de l'asiatate de méthyl-3,23{Wisopropylidène (3, R = méthyle) est acylé par l'action d'anhydride acétique en vue d'assurer la protection, puis l'acétonide seulement est libéré sélectivement par action d'acide chlorhydrique 0,1N; on synthétise ainsi le 2-0-acétylasiatate de méthyle (44). Ce composé (44) est oxydé par addition de l-anhydride pour assurer sa protection, puis l'acétonide seule est sélectivement libérée par action d'acide chlorhydrique 0,1N, ce qui permet de produire par synthèse du 2-0-acétylasiatate de méthyle (44). Ce composé (44) est oxydé par un équivalent de bichromate de pyridinium à la température ambiante, ce qui permet de préparer du 2-acétyloxy-3-hydroxyurs-12-ène-23-al-28-oate de mS thyle (45).Ce composé (45) est à nouveau oxydé au reflux par l'action de deux -i- valents de bichromate de pyridinium dans le dichlorométhane; on obtient ainsi le 2 acyloxyurs-l 2-éne-23-al-3-one-28-oate de méthyle (46). Schéma 18 Procédé 19 46 L'asiatate de 11-méthyl-2-0-benzyl-3,23-0-propylidène (23) tel qu'obtenu à l'aide du procédé (11) est traité par de l'acide chlorhydrique pour libérer l'acétonide seulement, puis est oxydé par l'action de bichromate de pyridinium pour obtenir par synthèse le 2-0-benzyl-3-hydroxyurs-12-ène-23-al-28-oate de méthyle (48). Schéma 19 T BnO" g 1N-HC1 BnO, CO2Me MeOH,THF 05. HO Po/ HO/ r H0 23 47 23 Procédé 20 Le 2-benzyloxy-28-cyano-3,23-dihydroxyurs-12-ène (27) ainsi qu'obtenu en opérant selon le procédé 11 est hydrolysé par addition d'hydrure de potassium à 80%; on obtient ainsi la synthèse de l'acide 2-benzyloxy-3,23-dihydroxyurs 12-ène- 28-carboxylique (49). Ce composé est alors mis au contact de catalyseur Pd/C en vue de sa réduction et on obtient ainsi l'acide 2ss,3ss,23-trihydroxyurs-12-ène-28-car- boxylique (l'acide homoasiatique). Schéma 20 Procédé 21 L'acide 3,23-0,isopropylidène-2-oxoasiatique (51) est mis à réagir avec de l'éther chlorométhyléthylique en présence de diisopropyléthylamine utilisé en tant que base de Hunig pour obtenir par synthèse le 3-isopropylidènedioxyurs-12-ène-2- one-28-oate d'éthoxy-méthyle (52). En opérant dans les mêmes conditions, ce composé (51) est mis à réagir avec de l'éther chlorométhyloctylique, ce qui permet de préparer par synthèse le 3,23-isopropylidènedioxyurs-12-ène-2-one-28-oate d'octyloxyméthyle (53). Schéma 21 z Olim ~ cO2H o - ov DitcHa V! o oe2ci2 Y 5 il o ), O Ocyl s ciyl annone ou 53 Procédé22 L'hydroxy en position 2 de l'acide 3,23-Oisopropylidène asiatique (3, R= H) est acétylé en vue de sa protection.Puis, le composé (54) ainsi obtenu est amené à réagir avec l'éther chlorométhyléthylique et l'éther chlorométhyloctylique rewecti- vement, en faisant emploi de diisopropyléthylamine en tant que base de Hunig; on produit ainsi par synthèse l'éthoxyméthyl-2-&alpha;-acétyloxy-3ss,23-isopropylidène- dioxyurs-l 2-ène-28-oate (55) et l'octyloxyméthyl-2&alpha;-acétyloxy-3ss,23-isopropyli- dènedioxyurs-12-ène-28-oate (56).Ces composés (55) et (56) ainsi préparés sont traités par le carbonate de potassium pour libérer le radical acétyle, ce qui conduit à la synthèse du 2-&alpha;-hydroxy-3ss,23-isopropylidènedioxyurs-12-ène-28-oate d'éthoxyméthyle (58) et du 2-a-hydroxy-38,23-isopropylidènedioyurs 12-ène-28- oate d'octyloxyméthyle (59), respectivement. L'acide 2-acétyl-3,23-0-isopropylidène asiatique (54) est amené à réagir avec le dihydropyrane en présence de ptoluènesulfonate de pyridinium (PPTS) pour préparer par synthèse le 2-tétrahydropyranyl-3ss,23-isopropylidènedioxyurs-12-ène-28- oate (57). Schéma 22 HO,, N N ~ ", > O o. HO&num;4 3(R=H) za 1L HO . N 1D DMAP 54 N O Diisoprapylthyi mine ACO j,. o aoepoe2 oe2a2 O," O 55 N o Dsaprapyicbryl amintoctyl 0 ( > l2 4 r 56 o PPTs Dihydropyran U oe2a2 57 Procédé 23 Les hydroxy en position 3,23 de l'acide 2-déoxyasiatique (22) sont acétylés en vue de leur protection pour préparer l'acide 2-déoxy-3,23-diacétylasiatique (60). Ce composé (60) est amené à réagir avec le dihydropyrane en présence de p-toluènesul- fonate de pyridinium, ce qui conduit à l'obtention de 2-tétrahydropyranyl-3ss,23-di- acétyloxyurs-12-ène-28-oate (61). Ce composé (60) est mis à réagir avec l'éther chlorométhyléthylique et l'éther chlorométhyloctylique respectivement, en présence de diisopropyléthylamine, ce qui permet d'obtenir par synthèse, tant I'éthoxyméthyl-3B3-didiacétyloxyurJ-12é 28-oate (62) que l'octyloxyméthyl-3ss,23-diacétyloxyurs-12-ène-28-oate (63). Ces composés (62) et (63) ainsi préparés sont traités par du carbonate de potassium puis, après hydrolyse de leurs groupes acétyles, on obtient, respectivement, l'éthoxyméthyl-3ss,23-dihydroxyurs-12-ène-28-oate (64) et l'octyloxyméthyl-3ss,23 dihydroxyurs-12-ène-28-oate (65). Schéma 23 Ac co2H DMAP CO:H HO - AcO HO 22 AcO 60 PPTs, X Drhyopyran oO cH2C11 AcO AcO 61 N O 60 mylegs Xo C1CHtOCH2CH3 Cl202 AcO AcO"' 62 Y0 MeO2O N O K2 oxo HO HO 64 o 60 Iosopropylet Eyl ane 0 OCH20(CH2a3 Jr- v' t cHz02 AcO AcO"" 63 = McOKHtO g K2CO3 HO o o Octyl HO HO 65 Procédé 24 Du méthyl-2ss,23-dihydroxyurs-12-ène-28-oate (66) ainsi que de l'iodure de lithium sont chauffés à la température du reflux en présence de 2,4,6-triméthylpyri- dine (collidine) puis hydrolysés pour produire par synthèse l'acide 2B,23 dihy- droxyurs 12-ène-28-oique (67). Les groupements hydroxy en position 26,23 dudit composé (67) ainsi préparé sont acétylés pour conduire à l'obtention de l'acide 28,23- diacétyloxyurs-12-ène-28-oïque (68). Ce composé (68) est mis à réagir avec du dihydropyrane en présence de p-toluènesulfonate de pyridinium ajouté en tant que catalyseur pour produire du 2-tétrahydropyranyl-2ss,23-diacétyloxyurs 12-ène-28 oate (71). Ce composé (68) est amené à réagir avec de l'éther chlorométhyléthylique et de l'éther chlorométhyloctylique respectivement, en présence de diisopropyléthylamine, ce qui conduit à la synthèse tant de l'éthoxyméthyl-2ss,23-diacétyloxyurs-12-ène-28- oate (69) que de l'octyloxyméthyl-2ss,23-diacétyloxyurs-12-ène-28-oate (70), ics pectivement. Ces composés (69) et (70) ainsi préparés sont libérés par l'action de KOH, ce qui conduit à l'obtention par synthèse d'éthoxyméthyl-2ss,23-dihydroxyurs- 12-ène-28-oate (72) et d'octyloxyméthyl-2ss,23-dihydroxyurs 12-ène-28-oate (73), respectivement. Schéma 24 HO N CO2Me Arn HO N CO2H Collidine HO 66 HO 67 AcO CO2H DMAP s TRF AcO"" 68 Dilsopropylethyl c amine AcO 0cH2OCH2CH3 CH2a2 AcO 69 O Diisoplapylethyl nmmC AcO QcH2o(cHCH3 v octal cH2Q2 AcO 70 O AcO I Dîhydropyran o o PPTs, CH2O2 AcO 71 Procédé 25 Du méthyl-2ss,3ss-époxy-23-hydroxyurs-12-ène-28-oate (10) obtenu par syz > thèse selon le procédé 4 est amené à réagir avec du triméthylsilylazidure ou du thio- phénol en tant que nucléophile en presence de Ti4O-i-Pr)4, ce qui conduit à l'obtention d'ester d'acide 2-azidoasiatique (74) et d'ester d'acide 2-thiophénoxyasia tique (75), respectivement Schéma 25 Me T)ulSrri t ozMe BZ ff HOTJ Me HOMC 74 74 Me Me ZSH CORME 1 o rX ' PhSCS 10 ff HOW rf HO 3brs HO;; 75 Procédé 26 Pour augmenter la lipophilicité de chacun des radicaux hydroxyméthyle lié à l'ester de l'acide 2-déoxyasiatique (14) préparé selon la méthode du procédé 7 et du méthyl-2ss,3ss-époxyhydroxyurs-12-ène-28-oate (10) préparé en opérant selon le o cédé 4, on fait réagir l'acide undécylénique pour obtenir par synthèse les esters (76) et (77) correspondants, respectivement. Schéma 26 Me Me M M CO2Me ae Undayicmc M HÇ CH2QZ rr o Undesyl 76 Me DCC. DMAP M 10 ' ' A ~ Undes,vlac Add MMC CH2Ci2 n r Ow Undesyl 77 Procédé 27 Le radical hydroxyméthyle du méthyl-2ss,3ss-époxy-23-hydroxyurs-12-ène-28- oate (10) du procédé 4 est oxydé par le réactif de Jones, ce qui permet d'obtenir l'acide époxy (78).Cet acide méthyl-2ss,3ss-époxyurs-12-ène-28-oate-23-oïque (78) est traité par du diazométhane; on effectue ainsi la synthèse de l'ester époxy ou du méthyl-2ss,3ss-époxyurs-12-ene-23 N-phénylfiamido-28-oate (80) par réaction de l'acide méthyl-2ss,3ss-époxyurs-12-ène-28-oate-23-oïque (78) avec de l'aniline. Schéma 27 Me Me GO3 MC02Me 10 b ~ > VW COe Aaaac MMe O OH 78 CH2N2 HOaT. EDCI erherC)IIQZ J Me ' Me OFOMe OFNH M OMe O NH 79 t 80 Comme résultat de la détermination des propriétés cicatrisantes des dérivés d'acide asiatique selon la présente invention, sur des rats ayant été soumis à des lésions, l'efficacité est équivalente à celle d'un TECA à 1% (extrait titré de Centella asiatica), un médicament témoin de référence ou encore plus remarquable. La présente invention est décrite de façon plus détaillée par les exemples et les essais donnés ci-dessous, mais ne saurait être confinée à leurs contenus. EXEMPLE 1 Séparation et purification d'asiaticoside et d'acide asiatique à zende échelle Un extrait de 5 g de Centella asiatica est directement séparé par chromatographie sur gel de silice (gel de silice, 230400 mesh, éluant: dichlorométhane/méthanol = 10/1) pour produire 1,5 g d'acide asiatique, 1,4 g d'acide madécassique et un mélange de 2,0 g contenant de l'asiaticoside et du madécasoside. Le mélange ainsi oh tenu est dissous dans une quantité catalytique de méthanol à 60% sur un bain marie à 1000C, puis refroidi à température ambiante, ce qui conduit à l'obtention d'asiaticoside pur se présentant sous la forme de cristaux aciculaires (point de fusion (p.f.)=230-240 C). En outre, ledit de 20 g est dissous dans 500 ml de métha nol puis hydrolysé à l'aide deNaOH-SN.L'ensemble est alors purifié par chromato- graphie sur colonne et on obtient ainsi de l'acide asiatique pur (7 à 8 g) sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 300 à 310 C. TLC (éluant: méthanol/dichlorométhane = 1/8) Rf= 0,32. EXEMPLE 2 Préparation du métlivl-3.23-isoproovlidène asiatate (3) Du méthylasiatate 2 (27,7 mg, 0,055 mole) est dissous dans 3 ml d'acétone ari- hydre puis additionné de 27,7 mg d'acide p-toluènesulfonique, puis porté au reflux De l'eau est ajoutée au mélange réactionnel et la solution est neutralisée par addition de carbonate de potassium à 5% et extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. La couche or ganique est lavée à l'aide d'eau et de saumure, séchée sur sulfate de magnésium an hydre, puis concentrée sous pression réduite. Le produit est chromatographié, l'éluant étant formé de benzène/acétate d'éthyle (3/2), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (18 mg, 60%). 1H NNR (CDC13) 6 5.25(IH,m), 3.78(1H,m), 3.60(3H,s), 3.51 (1H,d,J=10.5Hz), 3.47 (1H,d,J=10.5Hz), 3.32 (1H,d,J=9.5Hz), 1.46 (3H,s), 1.45 (3H,s), 1.09(3H,s) 1.07(3H,s), 1.04(3H,s), 0.94 (3H,d,J=6.0Hz), 0.86 (3H,d,J=7.0Hz), 0.73 (3H,s) EXEMPLE 3 Préparation du méthyl-3,23-0-isopropylidèn-2-oxoasiatate (4. R = méthvle) Le composé 3 (1,25 g, 2,3 mmoles) est dissous dans 8 ml de dichlorométhane, est additionné de 0,61 g (1,62 mmole) de bichromate de pyridinium et de 0,71 g (6,93 mmoles) d'anhydride acétique, puis porté an reflux sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel est alors additionné de 50 ml d'acétate d'éthyle puis filtré. La couche organique est lavée à l'aide d'une solution de saumure, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration, la solution résiduelle est concentrée sous pression réduite. Le produit est chromatographié à l'aide d'un éluant formé d'un mé lange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (1,107 g, rendement 89%) se présentant sous la forme d'un solide blanc. 1H NMR (DECl3)# 5.25(1H,m), 4.40(1H,s), 3.69(1H,d,J=10.5Hz), 3.60(3H,s), 3.59(1H,d,J=10.5Hz), 2.40(2H,d,J=12.5Hz), 1.52(3H,s), 1.45(3H,s), 1.08(3H,s), 1.05(3H,s), 1.02(3H,s), 0.95(3H,d,J=6.OHz), 0.86(3H,d,J=6.5Hz), 0.74 (3H, s) Acide 3,23-0-isopropylidèn-2-oxoasiatique (4. R = 1H NMR (CDCl3)# 5.23(1H,m), 4.39(1H,bs), 3.62(1H,bs), 3.49(1H,bs), 2.62(1H,s), 1.50(3H,s), 1.44(3H,s), 1.24(3H,s), 1.13(3H,s) 1.01(3H,s), 0.95-0.85(6H,m), 0.75(3H,s) EXEMPLE 4 Préparation du méthvl-2-oxoasiatate (5.R = méthvle) Le composé 4 (R = méthyle, 448,3 mg, 0,83 mmole) est dissous dans 25 ml de méthanol, additionné de 179,3 mg (0,94 mmole) d'acide p-toluènesulfonique et porté au reflux sous atmosphère d'azote. 500 ml d'eau sont ajoutés au mélange réactionnel et la solution est neutralisée par addition de carbonate de potassium à 5% puis ex traite à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'une saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite.Le résidu est chromatographié à l'aide d'un éluant formé dim mé- lange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (340 mg, rendement 82%) se présentant sous la forme d'un solide blanc. 1H NMR (CDCl3)# 5.29(1H,m), 4.37(1H,m), 3.74(1H,m), 3.60(3H,s), 3.52(1H,m), 1.14(3H,s), 1.08(3H,s), 0.91(9H,bs), 0.76(3H,s) Acide 2-oxoasiatique (R = H) 1H NMR (CDCl3) 5.27(1H,m), 4.29(1H,s), 3.53-3.42(2H,m), 1.13(3H,s), 1.02(3H,s), 0.96(3H,bs), 0.88(3H,s), 0.87(3H,d,J=7.0Hz), 0.76(3H,d,J=3.8Hz) EXEMPLE 5 Préparation du méthyl-2ss-hydroxy-3ss,23-isopropylidèneoxy-urs-12-ène-28-oate (6) Du méthyl-3,23-isopropylidèn-2-oxoasiatate (4, R = H, 619,2 mg, 1,15 mmole) est dissous dans 40 ml de méthanol, est additionné de 21,9 mg (0,58 mmole) de borohydrure de sodium, puis agité pendant la durée d'une nuit sous atmosphère d'azote à la température ambiante. Lorsque cette réaction est achevée, le solvant est éliminé et le mélange réactionnel est extrait à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'eau puis à l'aide d'une solution de saumure, séchée suer sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (606,6 mg, rendement 98%) se présentant sous la forme d'un solide blanc. H NNR (CDC13)6 5.29(1H,m), 4.01(1H,bs), 3.59(3H,s), 3.49(3H,1), 1.44(6H,bs), 1.31(6H,bs), 1.08(3H,s), 0.91(3H,d,J=4.0Hz), 0.85(3H,d,J=6.0Hz), 0.75(3H,s) EXEMPLE 6 Préparation du méthyl-2ss-3ss,23-trihydroxyurs-12-ène-28-oate (7,R=méthyle) 557,2 mg (1,02 mmole) du composé 6 ainsi obtenus à l'aide du procédé de l'exemple 5 sont dissous dans 15 ml de méthanol, sont additionnés de 223 mg (1,17 mmole) d'acide p-toluène sulfonique, puis portés au reflux sous atmosphère d'azote pendant 10 minutes. On ajoute alors 50 ml d'eau au mélange réactionnel et la solution est neutralisée par addition d'une solution de carbonate de potassium à 5% puis extraite à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide de saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (1/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (407,3 mg, rendement 69%) se présentant sous la forme d'un solide blanc. 1H NMR (cDCl3)6 5.26(lH,m), 4.11(lH,m), 3.75(1H,m), 3.72(1H,d,J=10.0Hz), 3.60(3H,s), 3.42(1H,d,J=10.0Hz), 1.30(3H,s), 1.11(3H,s), 1.06(3H,s), 0.94(3H,d,J=6.0Hz), 0.85 (3H, d, J-6.0Hz), 0.76 (3H, s) Acide 2ss,3ss,23-trihydroxyurs-12-ène-28-oïque (7. R = 1H NMR (CDCl3)# 5.25(1H,m), 4.13(1H,m), 3.63(1H,d,J=4.1Hz), 3.52(1H,d,J=10.9Hz), 3.29(1H,d,J=10.9Hz), 1.28(3H,s), 1.11(3H,s), 0.97(6H,s), 0.88 (3H,d,J=6.5Hz), 0.86(3H,d,J=4.1Hz) EXEMPLE 7 Préparation du méthyl-2-méthanesulfonyl-3,23-0-isopropyidène asiatate (8) 354,7 mg (0,65 mmole) de méthyl-3,23-isopropylidène asiatate 3 sont dissous dans 15 ml de dichlorométhane, sont additionnés de 82,4mg (0,72 mmole) de triéthylamine et de 99,2 mg (0,98 mmole) de chlorure de méthanesulfonyle; I'ensemble est alors agité sous atmosphère d'azote à 0 C pendant 3 heures. Lorsque la réaction est achevée, le solvant est éliminé et le mélange réactionnel est extrait à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'eau puis à l'aide d'une solution de saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chro- matographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (380 mg, rendement 93%) se présentant sous la forme d'un solide blanc. 1H NXR (CDc13) 6 5.24(lH,m), 4.69-4.62(1H,m), 3.60(3H,s), 3.57(1H,d,J=10.5Hz), 3.53(1H,d,J=10.5Hz), 3.49(1H,d,J=10.5Hz) 3.01(3H,s), 2.26-2.20(1H,m), 2.23(1H,bs),1.44(3H,s), 1.40(3H,s), 1.11(3H,s), 1.09(3H,s), 1.07(3H,s), 0.94(3H, d,J=6.0Hz), 0.85(3H,d,J=7.0Hz), 0.72(3H,s) EXEMPLE 8 Préparation du méthyl-2-méthanesulfonyl-asiatate (9) 1,2 g (1,92 mmole) du composé 8 sont dissous dans 30 ml de méthanol, est ad ditionné de 480 mg (2,52 mmoles) d'acide ptoluènesulfonique, puis portés au reflux sous atmosphère d'azote durant 10 minutes.On ajoute alors 100 ml d'eau au mélange réactionnel et on neutralise la solution avec une solution de carbonate de potassium à 5%, puis on extrait à l'aide de 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide de saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromato- graphie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (1/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (1,06 g, rendement 94%) se pré sentant sous la forme d'un huile incolore. 1H NMR (CDCl3)# 5.24(lH,m), 4.77-4.74(1H,m), 3.69(1H,d,J=10.5Hz), 3.61(3H,s), 3.44(1H,d,J=10.5Hz), 3.20(1H,bs), 3.10(3H,s), 1.08(3H,s), 1.07(3H,s), 0.95(3H,s), 0.94(3H,d,J=5.1Hz), 0.85(3H,d,J=6.5Hz), 0.74(3H,s) EXEMPLE 9 Préparation du méthyl-2ss,3ss-époxy-23-hydroxyurs-12-ène-28-oate (10) 2,78 g (4,77 mmoles) du composé 9 sont dissous dans 60 ml de méthanol, est additionné de 1,32 g (9,53 mmole) de carbonate de potassium, puis agité sous atmo- sphère d'azote à la température ambiante pendant 3 jours. Lorsque cette réaction est achevée, le solvant est éliminé et le mélange réactionnel est extrait à l'aide de 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide d'acide chlorhy drique dilué à 5%, d'eau et de saumure, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chrF matographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexanclacétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (2,05 g, rendement 89%) se présentant sous la forme d'un solide blanc. 1H NE (cDCl3)6 5.27(1H,m), 3.60(3H,s), 3.56(1H,m), 3.31(3H,m), 3.27(1H,m), 3.11(1H,d,J=4.0Hz), 1.12(3H,s), 1.06(3H,s), 0.96 (3H,s), 0.94(3H,d,J=5.1Hz), 0.86(3H,d,J=6.4Hz), 0.74(3H,s) EXEMPLE 10 Préparation du méthyl-2&alpha;,3ss-époxyurs-12-ène-23,28-diol(11) et d'alcool 3-déoxy asiatique (12) 140,9 mg (0,29 mmole) du composé 10 sont dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne puis additionnés de 11,0 mg (0,29 mmole) d'hydnrre de lithium aluminium. Tout en agitant le mélange sous atmosphère d'azote à température ambiante, on ajoute au mélange réactionnel des quantités catalytiques de LAH jusqu'à ce que le matériau de départ ait complètement disparu (ce qui nécessite environ 2 jours).La réaction est arrêtée par addition d'un mélange contenant de l'eau et du tétrahydrofuranne (1/1) au mélange réactionnel à 0 C. Le mélange réactionnel est alors additionné de 10 ml d'acide chlorhydrique dilué à 5% et extrait à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'une solution de carbonate de sodium saturée, d'eau, et de saumure, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre, et concentrée sous pression réduite.Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide dim éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention à la fois du composé 11 pur en rubrique (44,1 mg, rendement 33%) et du composé 12 (63,3 mg, rendement 47%) sous la forme d'un solide blanc. 2&alpha;,3ss-époxyurs-12-ène-23,28-diol (11) 1H NMR (CDCl3)# 5.16(1H,m), 3.56-3.48(3H,m), 3.27(1H,bs), 3.19(1H,d,J=10.3Hz), 3.11(1H,d,J=4.0Hz), 1.15(3H,s), 1.09(3H,s), 0.99(3H,s), 0.98(3H,d,J=6.4Hz), 0.93(3H,s), 0.81(3H,d,J=5.6Hz) Alcool 3-déoxvasiatique (12 1H NMR (CDCl3)# 5.08(1H,m), 4.04-3.97(1H,m), 3.47(1H,d,J=11.0Hz), 3.25(1H,d,J=11.0Hz), 3.00(1H,d,10.9Hz), 2.94(1H,d,J=11.0Hz), 1.17(3H,s), 1.05(3H,s), 0.95(3H,s), 0.84(6H,bs), 0.74(3H,d,J=5.9Hz) EXEMPLE 11 Préparation de l'alcool 3-déosyasiatique (12) 87,4 mg (0,18 mole) du composé 10 ainsi obtenu dans l'exemple 9 sont dissous dans 5 ml de tétrahydrofuranne, sont additionnés de 13,6 mg (0,36 mmole) d'hydrure de lithium aluminium, puis portés au reflux sous atmosphère d'azote pendant 1 heure. La réaction est arrêtée par addition d'un mélange contenant de l'eau et du tétrahydrofuranne (1/1) en petites portions au mélange réactionnel à 0 C. Le "t- lange réactionnel est additionné de 10 ml d'acide chlorhydrique dilué à 5% et extrait à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à laide d'une solution de carbonate de sodium saturée, à l'aide d'eau, et à l'aide de saumure, puis séchée sur sulfate de magnésium anhydre, et enfin concentrée sous pression rG duite.Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (80,0 mg, rendement 97%) se présentant sous la forme d'un solide blanc. EXEMPLE 12 Préparation du méthyl-2-déoxy-23-tert-butyldiméthylsilylasiatate (13) 200 mg (0,41 mole) du composé 10 ainsi obtenu en opérant selon la méthode de l'exemple 9 sont dissous dans 5 ml de diméthylformamide, sont additionnés de 68,5 mg (0,45 mmole) de chlorure de tertiobutyldiméthylsilyle et de 61,9 mg (0,91 mmole) d'imidazole, puis agités sous atmosphère d'azote à la température ambiante durant une journée. La réaction est arrêtée par addition d'une solution de chlorure d'ammonium saturée au mélange réactionnel à 0 C, puis le mélange réactionnel est extrait à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'acide chlorhydrique dilué à 5%, à l'aide d'une solution de carbonate de sodium saturé, à l'aide d'eau, puis à l'aide de saumure, et enfin séchée sur sulfate de magnésium anhydre, et enfin concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (4/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (273,5 mg, rendement > 100o/o) se présentant sous la forme d'un huile icco lore. 1H NMR (CDCl3)# 5.28-5.26(1H,m), 3.60(3H,s), 3.49(1H,d,J=9.7Hz), 3.32(1H,d,J=9.6Hz), 3.21(1H,m), 3.04(1H,d,J=4.1Hz), 1.10(3H,s), 1.05(3H,s), 0.95(3H,s), 0.92-0.85(15H,m), 0.74(3H,s), 0.05(3H,s), 0.04 (3H, s). EXEMPLE 13 Preparation du méthel-2-déoxvasiatate (14) et du méthyl-3-déoxyasiatate (15) 77,5 mg (0,16 mole) du composé 10 ainsi obtenu en opérant selon la méthode de l'exemple 9 sont dissous dans 2 ml de téltahydrofilranne sont additionnés de 0,11 ml (solution 2M) de diméthylsulfure, puis de 1,6 mg (0,04 mmole) de borohy drure de sodium, puis portés au reflux sous atmosphère d'azote pendant une journée. La réaction est arrêtée par addition au mélange réactionnel de 1 ml d'un mélange contenant de l'acide sulfrnique 1,0M et du tétrahydrofuranne (selon un rapport 1/1) à 0 C puis le mélange réactionnel subit une extraction à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide d'une solution de carbonate de so dium saturée, à l'aide d'eau et à l'aide de saumure, puis séchée sur sulfate de magné sium anhydre, et enfin concentrée sous pression réduite.Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane'acétate d'éthyle (2/1), ce qui conduit à l'obtention tant du composé pur 14 en rubrique (48,4 mg, rendement 62%) que du composé pur 15 (16,3 mg, rendement 21%) se présentant sous la forme de solides blancs, respectivement 2-déoxyasiatate de méthyle (144 Point de fusion: 250 - 254 C 1H NMR (cDC13)6 5.22(1H,m), 3,69(1H,d,J=10.3Hz), 3.61-3.59(1H,m), 3.58(3H,s), 3.39(1H,d,J=10.3Hz), 2.18(1H,d,J=11.5Hz), 1.05(3H,s), 0.94(3H,s), 0.91(3H,d,J=5.0Hz), 0.86(3H,s), 0.83(3H,d,J=6.5Hz), 0.72(3H,s). 2ss,23-dihydroxyurs-12-ène-28-oate-de méthyle (15) 1H NMR (CDC13)6 5.28(1H,m), 4.22-4.16(1H,m), 3.61(3H,s), 3.42(1H,d,J=10.8Hz), 3.18(1H,d,J=10.8Hz), 1,24(3H,s), 1.08(3H,s), 0.98(3H,s), 0.94(3H,d,J=5.5Hz), 0.86(3H,d,J=6.5Hz), 0.77 (3H,s). EXEMPLE 14 Préparation de l'alcool 2-déoxyasiatique (16) 462 mg (0,94 mmole) du composé 14 sont dissous dans 15 ml de tétrahydrofu ranne, ce mélange étant additionné de 71,7 mg (1,89 mmole) d'hydrure d'aluminium lithium puis est porté au reflux sous atmosphère d'azote durant 3 heures. La réaction est arrêtée par addition d'un mélange contenant de l'eau et du tétrahydrofliranne (1/1) par petites portions, à 0 C, ce que l'on fait suivre de l'addition de 20 ml d'acide chlorhydrique dilué à 5% puis d'une extraction à l'aide de 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide d'une solution de carbonate de so dium saturée, à raide d'eau, et à l'aide de saumure, puis séchée sur sulfate de magné- sium anhydre, et enfin concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle (1/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (415,7 mg, rendement 95%) se présentant sous la forme d'un solide blanc. 1H NXR (CDC13)6 5.13(1H,m), 3.69(1H,d,J=10.3Hz), 3.63(1H,n), 3.53(IH, d,J=10.9Hz), 3.40(1H,d,J=10.3Hz), 3.16(1H,d,J=10.8Hz), 1.10(3H,s), 0.99(6H,s), 0.93(3H,s), 0.88(3H,s), 0.81(3H,bs). EXEMPLE 15 Préparation de l'acide 3,23-0-isopropylidène-2&alpha;-méthylasiatique (17. R' = méthyle) De l'acide 3,23-0-isopropylidèn-2-oxo asiatique (4, R = H, 1000mg, 1,90 mmole) est dissous dans 40 ml de tétrahydrofuranne et refroidi à -78 C. Du chlorure de méthylmagnésium (solution THF 3,0M, 1,9 ml, 5,60 mmole) est ajouté au mé lange et l'ensemble est agité durant 10 minutes. Le mélange réactionnel est addi tionné de 1 ml d'eau, puis concentré sous pression réduite pour éliminer le solvant Le résidu est alors additionné de 50 ml d'acétate d'éthyle, et d'une solution de chlo- rure d'ammonium saturée (5 ml), puis il est soumis à une extraction.La couche or ganique est lavée à l'aide d'une solution de saumure (5 ml), séchée sur sulfate de ma gnésium anhydre, et enfin concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie à l'aide d'un éluant formé d'un mélange de dichlo rométhane/méthanol (50/1), ce qui conduit à l'obtention du composé pur en rubrique (980 mg, rendement 95%) se présentant sous la forme d'un solide blanc. [&alpha;]22D; +53,4 (CHC13, C=1,19) IR (pur): 3400, 1696cm-1 1H NMR (CDCl3)# 5.19(1H,bt), 3.37, 3.43(2H,d), 3.20(1H,s), 2.13(1H,d,J=9.2Hz), 0.89(3H,d,J=6.0Hz), 0.80(3H,d,J=6.4Hz), 0.72, 1.03, 1.08, 1.21, 1.23, 1.36, 1.40, (each 3H,s). EXEMPLE 16 Préparation de l'acide 3,23-0-isopropylidène-2&alpha;-éthylasiatique (17,R'=éthyle) En opérant selon le même procédé que celui qui est décrit ci-dessus pour la préparation de l'exemple 15, mais en utilisant du bromure d'éthylmagnésium (solution THF 1,0M, 373 mg, 2,80 mmoles) au lieu de chlorure de méthylmagné sium, on obtient 490 mg (rendement 92%) du composé pur en rubrique se présentant sous la forme d'un solide blanc. 1H NMR (CDC13)6 5.26(1H,bt), 3.42, 3.51(2H,d,J=10.8Hz), 3.28(1H,s), 2.18(1H,d), 1.41, 1.44(each 3H,s) EXEMPLE 17 Préparation de l'acide 2&alpha;-méthylasiatique (18. R'= méthvle) De l'acide 3,23-0-isopropylidèn-2a-méthylasiatique (17, R'= méthyle; 370 mg, 0,68 mmole) est additionné de 10 ml de méthanol, puis de 0,5 ml d'acide chlorhy drique 1N, et l'ensemble est agité à la tempérture ambiante durant 10 heures.Le mélange réactionnel est distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant Le ré sidu est purifié dans une colonne de chromatographie (1'éluant étant formé dim mé lange dichlorométhane/méthanol 30/1); on obtient ainsi le composé pur en rubrique (325 mg, 95%) se présentant sous la forme d'un solide blanc.Le produit brut est re- cristallisé dans le méthanol et l'on obtient ainsi des cristaux aciculaires 1H NMR (CDCl3)# 5.15(1H,brt), 3.35(1H,s), 3.58(2H,AB q,J=10.4Hz), 3.25, 2.15(1H,d,J=11.2Hz), 0.79(3H,d,J=6.4Hz), 0.73(3H,d, J=6.0Hz), 1.18, 1.13, 0.93, 0.92, 0.66(3H, each s) EXEMPLE 18 Préparation de l'acide 2&alpha;-éthylasiatique (18. R'= éthyle) En opérant selon la même procédure que celle qui est décrite ci-dessus en relfr tion avec la préparation du composé de l'exemple 17, le composé 17 (R' = éthyle, 260 mg, 0,47 mmole) est libéré pour conduire à l'obtention d'un solide blanc (227 mg, rendement 94%). Le résidu est recristallisé dans le méthanol et l'on obtient ainsi des cristaux aciculaires. 1H NMR (CDCl3)# 5.32(1H,brt,J=3.4, 7.7Hz), 3.53(1H,s), 3.75, 3.42(2H,AB q, J=10.3Hz), 2.32(1H,d,J=11.7Hz), 1.29, 1.12, 1.10, 0.86(each 3H,s) EXEMPLE 19 Préparation de 3,23-0-isopropylidène-2-0-[(méthylthio)-thiocarbonyl]-asiatate de méthyle 50 mg (0,092 mmole) de 3,23-0-isopropylidène-asiatate de méthyle 3 sont ad- ditionnés de 18,3 mg (0,46 mmole) d'hydrure de sodium (en une dispersion à 60% dans une huile minérale), de 2 mg d'imidazole et de 2 ml de tétrahydrofuranne, puis le mélange est agité durant 30 minutes. Ensuite, on ajoute du disulfure de carbone (0,2 ml, en excès) au mélange et on le porte au reflux durant 2 heures.On toute après 0,1 ml (un excès) d'iodure de méthyle et le mélange est chauffé au reflux du rant 1 heure supplémentaire. On ajoute ensuite 1 ml d'eau au mélange réactionnel et on élimine le solvant par distillation, en opérant sous pression réduite. Le mélange est extrait à l'aide de 10 ml d'acétate d'éthyle, lavé à l'aide de 3 fois 2 ml d'eau, puis de 3 fois 2 ml de saumure, et enfin séché sur sulfate de magnésium anhydre. La couche organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié dans une colonne de chromatographie (I'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 10/1); on obtient ainsi 56 mg (rendement 96%) d'un solide blanc. [ IR (pur):1723, 1233, 1057 cm1 1H NMR (CDCl3)# 5.78(1H,m), 5.24(lH,bt), 3.80 (1H,d,J=10Hz), 3.60(3H,s), 3.54, 3.58(2H,dd,J=7.2Hz), 2.51(3R,s) 2.23(1H,d,J=11.2Hz), 0.94(3H,d,J=5.2Hz), 0.84(3H,d,J=6Hz), 0.73, 1.09, 1.11, 1.14, 1.41, 1.45 (each 3H,s). EXEMPLE 20 Préparation du 2-déoxy-3,23-0-isopropylidène asiatate de méthvle (20! 202 mg (0,32 mmole) du xantate 19 sont additionnés de quantités catalytiques de AIBN et de 10 ml de benzène et chauffés au reflux Le mélange est alors addi tionné de 0,26 ml (0,96 mmole) d'hydrure de tributylétain et agité durant 90 minutes. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite pour éliminer le solvant Le résidu est purifié dans une colonne de chromatographie (I'éluant étant un mélange hexane/acétate d'éthyle 10/1); on obtient ainsi 168 mg (100%) d'un solide blanc. Le produit brut est recristallisé dans l'hexane et on obtient alors des cristaux aciculaires. [a]25D +56,2 (c=1,07, CHC13) IR(pur):1724cm-1 MS (EI) : 527(M++1), 512, 407, 262, 203, 133. H NMR (CDC13)6 5.25(1H,bt), 3.60(3H,s), 3.52(1H,t), 3.44, 3.54(2H,dd,J=10Hz), 2.23(1H,d,J=11.2Hz), 0.94(3H,d,J=5.6Hz), 0.86(3H,d,J=6.4Hz), 0.73, 0.97, 1.07, 1.09, 1.42, 1.45(each 3H,s) EXEMPLE 21 Préparation de 2-déoxyasiatate de méthyle (21) 460 mg (0,87 mmole) du composé 20 sont additionnés de 10 ml de tétrahydro furanne et de 1 ml d'acide chlorhydrique 1N, et l'ensemble est agité à la tempaature ambiante durant 5heures. Le mélange est distillé sous pression réduite pour éliminer complètement le solvant. Le résidu est purifié dans une colonne de chromatographie (l'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 3/2); on obtient ainsi un solide blanc (402 mg, rendement 95%).Le produit brut est alors recristallisé dans l'acétate d'éthyle et l'on obtient ainsi des cristaux aciculaires. [a]25D + 69,6 (c=1,22, CHC13) IR(pur) :3400, 1724 cm-l MS (EI): 4865(M+), 426, 262, 203, 133 EXEMPLE 22 Prévaration de l'acide 2-déoxyasiatique (22) 38 mg (0,78 mmole) de 2-déoxyasiatate de méthyle sont additionnés de 450 mg (2,39 mmoles) de LiI,3H20 et de 5 mg de 2,4,6-collidine, et chauffés à la température du reflux durant 10 heures. Pendant le traitement au reflux, le ballon est eneloppé dans une feuille d'aluminium pour empêcher l'action de la lumière. Le mé lange réactionnel est concentré sous pression réduite pour éliminer la collidine. Le résidu est purifié dans une colonne de chromatographie (I'éluant étant un mélange de dichlorométhane/méthanol 20/1); on obtient ainsi un solide jaune pâle.Le produit brut est recristallisé dans le méthanol et on obtient ainsi 280 mg (rendement 76%) de cristaux aciculaires. IR (KBr) : 3436,1693cm l MS (EI) : 472(M+), 426, 248, 203, 133 H NMR (CDCl3 + pyridine-d5)# 5.21(1H,bt,J=2.8Hz,3.6Hz), 3.60(1H,t,J=7.2Hz,8.2Hz), 3.36, 3.70(2H,dd,J=10.0Hz), 2.21(1H,d,J=11.2Hz). EXEMPLE 23 Préparation de 2-0-benzYl-323-isopropYlidène asiatate de méthvle (23) 35 mg (0,88 mmole) d'hydrure de sodium (à 60% dans une huile minérale) sont lavés à l'aide d'hexane anhydre et additionnés d'une solution formée de 240 mg (0,44 mole) de 3,23-0-isopropylidène-asiatate de méthyle 3 et de 20 mg de TBAI dissous dans du tétrahydrofuranne anhydre. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 20 minutes, est additionné de 114 mg (0,67 mmole) de bromure de benzyle et chauffé à la température du reflux pendant 2 heures. Après élimination du solvant par distillation sous pression réduite, le mélange est traité avec 3 ml d'eau et extrait à l'aide de 20 ml d'acétate d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide de 3 fois 2 ml d'eau, puis à l'aide de 3 fois 3 ml d'une solution de chlorure de sodium sa turé, et le mélange est séché sur sulfate de magnésium anhydre. La couche organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne (l'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 10/1); on obtient ainsi un solide blanc (258 mg, rendement 92%). Le produit brut est recristallisé dans l'acétate d'éthyle, ce qui conduit à l'obtention de cristaux aciculaires. [a]23D +27,3 (c=1,31, CHC13) IR (pur):1724 cm-l H NMR (CDC13)6 7.24-7.33(5H,m), 5.25(1H,bt), 4.58, 4.80(2H,dd,J=11.6Hz), 3.62(3H,s), 3.60-3.50(4H,m), 2.23(1H,d,J=11.2Hz), 1.46, 1.47(each 3H,s). EXEMPLE 24 Préparation de 2-0-benzyl-3,23-0-isopropylidène asiaticol (24) 940 mg (1,49 mmole) du composé 23 sont dissous dans 5 ml d'éther anhydre, sont additionnés de 1,5 ml (1,49 mmole) d'hydrure d'aluminium lithium (dans une solution 1 ,0M dans l'éther) et chauffés sous agitation pendant 1 heure. On ajoute de l'eau par petites portions au mélange réactionnel, puis on sépare par filtration l'hydrure d'aluminium produit. La couche organique est concentrée sous pression ré duite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie (I'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 1/3); on obtient ainsi un solide blanc (890 mg, rendement 990/o). [a]25D -32,6 (c=1,17, CHC13) IR (pur) : 3467 cm-1 7.25-7.35(5H, m), 5.14(1H, bt), 4.82(2H, ABq, J=12.OHz), 3.46 3.64(5H, m), 3.19(1H, d, J=11.2Hz), 2.09 (1H, d), 1.47, 1.48(each 3H, s) EXEMPLE 25 Préparation de l'acide 2a-benzvloxv-31323-isopropvlidènedioxvurs-12-ène-28-mé- thanesulfonate (25) 400 mg (0,66 mmole) du composé 24 et 0,28 ml (1,98 mmole) de triéthyl- amine sont dissous dans 5 ml de dichlorométhane anhydre, sont additionnés de 76 Ill (0,99 mmole) de chlorure de méthane sulfonyle à 0 C et agité durant 30 minutes.Le mélange est distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant, puis soumis à une extraction à l'aide de 20 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à l'aide de 3 fois 30 ml d'eau puis de 3 fois 3 ml d'une solution de chlorure de sodium saturé et l'ensemble est séché sur sulfate de magnésium anhydre. La couche organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromato graphie (l'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 2/1). On obtient ainsi 430 mg (rendement 95%) d'un solide blanc. [a]23D +23,4 (c=1,28, CHC13) IR (pur) : 1361, 1176 cm-1 1H NMR (cDc13)6 7.25-7.35(5H,m), 5.17(1H,bt,J=2.8Hz,3.6Hz), 4.58, 4.81(2H,dd,J=11.6Hz),3.74, 4.19(2H,dd,J=9.2Hz), 3.48-3.71(4H,m), 2.96(3H,s), 1.46, 1.47(each 3H,s). EXEMPLE 26 Préparation de 2&alpha;-benzyloxy-28-cyano-3ss,23-isopropylidènedioxyurs-12-ène (26) 500 mg (0,73 mmole) du composé 25 et 121 mg (2,22 mole) de cyanure de so dium à 90% sont dissous dans du diméthylformamide anhydre et chauffés à la tem pérature du reflux pendant 12 heures. Le mélange est soumis à une distillation sous pression réduite pour éliminer la totalité du solvant et ensuite on ajoute 10ml d'acétate d'éthyle pour dissoudre le nitrile produit; on élimine les sels par filtration. La couche organique est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur une colonne de chromatographie (l'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 5/1); on obtient ainsi un solide blanc (383 mg, rendement 85%). [&alpha;]D23+27,7 (c=1,13, CHCl3) IR(pur): 2241 cm1 1H NMR (CDC13)6 7.22-7.27(5H,m), 5.20(lH,t), 4.54, 4.78(2H,dd,J=11.6Hz), 3.47-3.60(4H,m), 2.38(1H,d). EXEMPLE 27 Préparation de 2&alpha;-benzyloxy-28-cyano-3ss,23-dihydroxyurs-12-ène (27) En opérant selon le même procédé que celui qui est décrit cidessus pour la préparation du produit de l'exemple 17, I'acétonide du composé 26 (95 mg, 0,155 mmole) est libéré; on obtient ainsi un solide blanc (85 mg, rendement 96%). IR (neat) : 3436, 2240cm-1 MS (EI) : 573(M+), 482, 434, 331, 243, 203, 133, 91 -1H NMR (400 MHz, CDc13)6 5.26(lH,bt), 4.46, 4.68(2H,AB quartet,J=11.2Hz), 3.57(1H,m), 3.53(1H,d,J=9.2Hz), 3.41, 3.67(2H,AB quartet,J=10.4Hz), 2.09, 2.42(2H,AB quartet,J=16.4Hz). EXEMPLE 28 Préparation de 28-cyano-2&alpha;,3ss,23-trihydroxyurs-12-ène (28) 500 mg (0,873 mmole) du composé 27 et 90 mg (environ 3 moles%) de 10% de Pd/C sont dissous dans 10 ml de méthanol. Le flacon est alors rempli d'hydrogène. Le mélange est alors agité à la température ambiante pendant 8 heures et on sépare par filtration Pd/C. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite, on obtient ainsi un solide blanc (420 mg, rendement 99,6%). IR(neat) : 3401, 2240cm-1 MS (EI) : 483(M+), 465,447,435,243,203,199,133 1H NMR (400 MHz, CDC13)6 5.25(1H,bt), 3.77(1H,m) 3.69(1H,d,J=10.4Hz), 3.43, 3.45(2H,AB quartet), 2.03, 2.45(2H,AB quartet,J=10.8Hz), EXEMPLE 29 Préparation de méthyl-24-norurs-12-ène-3-one-28-oate (29) 24 mg (0,05 mmole) de 2-déoxyasiatate de méthyle 14 et 56 mg (0,15 mmole) de bichromate de pyridinium sont placés dans un ballon et l'air contenu dans ce ballon est remplacé par une atmosphère d'azote. Ensuite, on ajoute 4 ml de dichlorométhane et on agite le mélange à la température ambiante durant 5 heures, on sépare par filtration sur un tampon de silicagel et on concentre sous pression réduite.Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne; on obtient ainsi 16 mg (rendement 71%) d'un solide mousseux blanc. 1H NMR (CDCl3)# 5.27(1H,t), 3.62(3H,s), 2.46(1H,dt,J=12Hz,J=6.8Hz), 2.33-2.27(2H,m), 2.25(1H,d,J=12Hz), 1.13, 1.07, 0.827(each 3H,s), 1.00(3H,d,J=6.4Hz), 0.96(3H,d,J=10Hz), 0.86(3H,d,J=6.8Hz) EXEMPLE 30 Préparation de méthyl-3ss-hydroxy-24-norurs-12-ène-28-oate 1H NMR (400MHz, CDCl3)# 5.24(1H,t), 3.58(3H,s), 3.06(1H,dt), 2.21(1H,d,J=11.2Hz), 1.24(3H,s), 1.05(3H,s), 0.95(3H,d,J=6.4Hz), 0.84(3H,d,J=7Hz), 0.84(3H,d,J=6.6Hz), 0.75(3H,s) EXEMPLE 31 Préparation de méthyl-3ss-hydroxy-3&alpha;;-vinyl-24-norurs-12-ène-28-oate 1H NMR (400MHz, CDCl3)# 5.79(1H,dd,J=12.2Hz,J=21.4Hz), 5.24(1H,dd,J=1.4Hz,J=21.4Hz), 5.03(1H,dd,J=1.4Hz, J=12.2Hz), 3.57(3H,s), 2.22(1H,d), 1.08(3H,s), 0.93(3H,s), 0.76(3H,s) EXEMPLE 32 Préparation de méthyl-3ss,3&alpha;-méthyl-24-norurs-12-ène-28-oate 15 mg (0,034 mmole) du composé 29 sont dissous dans 4 ml de tétrahydrofu- ranne anhydre et additionnés de 34 l (0,1 mmole) de chlorure de méthylmagnésium à la température ambiante. Le mélange est agité à la même température durant 5 heures puis la réaction est arrêtée par addition de petites portions d'eau Le mélange réactionnel est séparé par filtration et concentré sous pression réduite.Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne; on obtient le composé en rubrique selon un rendement de 98%. 1H NMR (400MHz, CDC13)66 5.26(1H,5), 3.60(3H,s), 2.23(1H,d,J=11.2Hz), 1.18(3H,s), 1.09(3H,s), 0.94(3H,d,J=6Hz), 0.89(3H,d,J=6.8Hz), 0.85(3H,s), 0.77(3H,s) EXEMPLE 33 Préparation de méthyl-3,23-isopropylidènedioxy-2-méthoxyurs-2,12-diène-28-oate (33) 1H NMR (400MHz, CDCl3)# 5.30(1H,t), 3.62(3H,s), 3.56(1H,d,J=6Hz), 3.54(3H,s), 2.27(1H,d), 1.53, 1.42, 1.26, 1.10, 1.04, 0.78(each 3H,s), 0.95(3H,d,J=6.4Hz), 0.88(3H,d,J=4.4Hz) EXEMPLE 34 Préparation de méthyl-23-hydroxy-2-méthoxyurs-12-ène-3-one-28-oate (34) 1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.28(1H,t), 4.25(1H,dd,J=7.2Hz, J=11.2Hz), 3.60(3H,s), 3.40(3H,s), 2.26(1H,d,J=12Hz), 1.13(3H, s), 1.07( 3H, s), 0.94(3H,d,J=6Hz), 0.90(3H,s), 0.87(3H,d,J=6.4Hz) EXEMPLE 35 Préparation de méthoxyméthyl-2,3,23-triacétylasiatate (35,R8=H, R9=méthyle) 300 mg (0,49 mmole) d'acide 2,3,23-triacétylasiatique sont dissous dans 20 ml de dichlorométhane, sont additionnés de 0,3 ml (1,7 mmole) de diisopropyléthyla- mine, puis refroidis. Le mélange est agité par addition de 0,07 ml (0,6 mmole) d'éther chlorométhylique en petites portions. Après confirmation de la disparition des produits de départ, le mélange réactionnel est dissous par addition d'acétate d'éthyle.La couche organique est lavée à l'aide d'acide chlorhydrique à 5%, à l'aide d'eau, puis à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium saturée, et enfin à l'aide d'une saumure saturée, successivement La solution est séchée sur sulfate de sodium anhydre et séparée par filtration. La solution résultante est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne, l'éludant étant formé d'un mélange hexanelacétate d'éthyle (5/1); on obtient ainsi le composé en rubrique qui se présente sous la forme d'un solide (250 mg, rendement 78%). 1H NMR (300MHz, CDcl3)6 5.28(1H,t,J=3.6Hz), 5.21(1H,d,J=6Hz), 5.17(1H,d,J=6Hz), 5.18(1H,td,J=10.2Hz,J=3.9Hz), 5.08(1H,d,J=10.2Hz), 3.86(1H,d,J=11.7Hz), 3.58(1H,d,J=11.7Hz), 3.45(3H,s), 2.28(1H,d,J=11.4Hz), 2.09, 2.03, 1.98, 1.11, 1.09, 0.89, 0.79(each 3H,s), 0.96(3H,d,J=6.0Hz), 0.86(3H,d,J=6.6Hz), 2.0-1.0(20H,m) EXEMPLES 36 à 46 En opérant selon la même procédure que celle qui est décrite dans l'exemple 5, on prépare par synthèse certains composés, ou encore, on libére certains composés ainsi obtenus pour obtenir les composés tels que décrits dans le tableau 1 suivant TABLEAU 1 No R1 R2 R3 R4 R5 NMR(400MHz, CDCl3, # ppm) 5.28(1H,t,J=3.6Hz), 5.20(1H,d,J=6.0Hz), 5.16(1H,d,J=6.0Hz), 3.75(2H,m), 3.69(1H,d,J=10.5Hz), 3.45(3H,s), 36 -OH -H -OH -OH -CH@OCH3 3.42(1H,d,J=10.5Hz), 2.27(1H,d,J=11.4Hz), 1.10, 1.04, 0.96, 0.91, 0.79(each 3H,s), 0.95(3H,d,J=6.0Hz), 0.87(1H,d,J=6.3Hz), 2.2-0.8(23H,m) 7.34(5H,m), 5.32(2H,s), 5.28(1H,t,J=3.6Hz), 5.16(1H,dt,J=10.5Hz, 3.9Hz), 5,08(1H,d,J=10.5Hz), 4.68(2H,s), 37 AcO- -H AcO- AcO- BnOCH2- 3.86(1H,d,J=12Hz), 3.58(1H,d,J=12Hz), 2.27(1H,d,J=11.4Hz), 2.09. 2.03. 1.98, 1.09, 1.07, 0.89, 0.75(each 3H,s), 0.98(3H,d,J=6.OHz), 0.86(3H,d,J=8.3Hz), 2.1-0.8(20H,m) 7.33(5H,s), 5.31(3H,bs), 4.88(2H,s), 3.30-3.80(4H,m), 38 -OH -H -OH -OH BnOCH20.70-2.20(39H,m) 5.27(1H,t,J=3.9Hz), 5.22(1H,s), 5.23(1H,s), 5.17(1H,td,J=10.2Hz, 3.9Hz), 5.08(1H,d,J=10.2Hz), 3.86(1H,d,J=11.7Hz), 3.58(1H,d,J=11.7Hz), 3.6(2H,m), 39 AcO- -H AcO- AcO- -CH2O(CH2)7CH3 2.26(1H,d,J=11.1Hz), 2.08, 2.02, 1.98, 1,10, 1.08, 0.89, 0.78(each 3H,s), 0.95(3H,d,J=6.0Hz), 0.85(3H,d,J=3.6Hz), 2.0-0.8(35H,m) 5.27(1H,t,J=3.6Hz), 5.24(1H,s), 5.23(1H,s), 3.77(1H,m), 3.69(1H,d,J=10.5Hz), 3.60(1H,t,J=6.6Hz), 3.59(1H,t,J=6.6Hz), 40 -OH -H OH -OH -CH2O(CH2)7CH3 3.45(1H,d,J=10.5Hz), 3.42(1H,d,J=9.3Hz), 2.36(1H,d,J=11.1Hz), 1.10, 1.04, 0.91. 0.78(each 3H,s), 0.95(3H,d,J=5.7Hz), 0.88(3H,d,J=4.2Hz). 2.1-0.8(38H,m) 5.28(1H,t,J=3.6Hz), 5.23(2H,s), 5.18(1H,dt,J=10.5Hz, 3.9Hz), 5.08(1H,d,J=10.5Hz), 3.85(1H,d,J=12Hz), 3.66(2H,@,J=7.2Hz), 41 AcO- -H AcO- AcO- -CH@OCH-CH3 3.57(1H,d,J=12Hz), 2.26(1H,d,J=11.1Hz), 2.08 2.02, 1.97, 1.10, 1.08, 0.88, 0.78(each 3H,s), 1.21(3H,t,J=7.2Hz), 0.94(3H,d,J=6.0Hz), 0.85(3H,d,J=8.3Hz), 2.1-0.8(20H,m) 5.28(1H,t,J=3.3Hz), 5.24(2H,s), 3.8-3.6(2H,m), 3.67(@,J=7.2Hz), 3.45(1H,d,J=9.0Hz), 3.42(1H,d,J=9.0Hz), 1.23(3H,t,J=7.2Hz), 42 -OH -H -OH -OH -CH2OCH2CH3 1.09, 0.91, 0.79(each 3H,s), 0.95(3H,d,J=5.7Hz), 0.86(3H,d,J=6.6Hz), 2.0-1.0(23H,m) 5.28(2H,s), 5.1-5.3(3H,m), 3.4-3.8(6H,m), 3.39(2H,s), 43 AcO- -H AcO- AcO- -CH2OCH2CH2OCH3 2.2(1H,d,J=11Hz), 2.09, 2.02. 1.98, 1.10, 0.78(each 3H,s), 1.16(6H,s), 0.89(6H,s), 2.0-1.0(20H,m) 5.27(2H,s), 5.2(1H,m), 3.7-3.3(8H,m), 3.39(3H,s), 44 -OH -H -OH -OH -CH20CH2CH2OCH3 2.2(1H,d,J=11Hz), 1.09, 1.04, 0.95, 0.77(each 3H,s), 0.90(6H,s), 2.0-1.0(23H,m) 5.84(1H,@,J=5.0Hz), 5.10-5.27(3H,m), 3.40-3.90(4H,m), 2.08, 2.02 1.97(each 3H,s), 0.73-2.10(46H,m) 45 AcO- -H AcO- AcO- -CH(OCH2CH3)CH3 5.86(1/2H,q,J=5.1Hz), 5.84(1/2H,q,J=5.1Hz), 5.28(1H,t,J=2.7Hz), 5.17(1H,dt,J=10.2Hz, 4.5Hz), 5.09(1H,d,J=10.2Hz), 3.86(1H,d,J=11.7Hz), 3.70(1H,m), 3.58(1H,d,J=11.7Hz), 46 -OH -H -OH -OH -CH(OCH2CH3)CH3 3.50(1H,m), 2.27(1H,d,J=11.1Hz), 2.09, 2.03, 1.98, 1.11, 1.09, 0.89 0.80(each 3H,s), 1.37(3/2H,d,J=5.1Hz), 1.33(3/2H,d,J=5.1Hz), 1.20(3H,m), 0.95(3H,d,J=5.7Hz), 0.85(3H,dd,J=6.5Hz,1.5Hz), 2.1-0.8(23H,m) EXEMPLE 47 Préparation de 2'-tétrahydropyranyl-2,3,23-triacétylasiatate (37* RlosRl 1~ CH2CH2CH2-) 1150 mg (1,88 mmole) d'acide 2,3,23-triacétylasiatique sont dissous dans 15 ml de dichlorométhane, sont additionnés de 0,68 ml (7,52 mmoles) de 3,4-dihy- dro-2H-pyrane, puis refroidis.Le mélange est alors agité en même temps qu'on lui ajoute 10 mg d'acide paratoluènesulfonique pendant 12 heures. Le mélange réacticfr nel est dilué dans de l'acétate d'éthyle, séché sur sulfate de sodium anhydre et séparé par filtration. La solution résultante est concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par une colonne de chromatographie, l'éluant étant un mélange hexane/méthanol 20/1; on obtient ainsi le composé en rubrique qui se présente sous la forme d'une poudre blanche (1185 mg, rendement 90%). 1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.88(1/2H,m), 5.84(1/2H,m), 5.20(1H,m), 5.09(td,J=4Hz,J=10Hz,), 5.01(1H,d,J=10Hz), 3.80(1H,m), 3.78(1H,d,J=12Hz), 3.60(1H,), 3.52(1H,d,J=12Hz), 2.22(1/2H,d,J=11Hz), 2.19(1/2H,d,J=11Hz), 2.02, 1.95, 1.91, 1.03, 1.02, 0.81(each 3H,s), 0.88(3H,d,J=6Hz), 0.79(3H,d,J=6.4Hz), 0.71(3H,d,J=3.6Hz), 2.0-1.0(26H,m) EXEMPLES 48 à 54 En opérant selon un procédé similaire à celui qui est décnt dans l'exemple 47 et en libérant les hydroxy des composés ainsi obtenus, on obtient certains des com posés (48 à 52) tels que décrits dans le tableau 2 ci-dessous.Les composés 53 et 54 sont préparés à partir de la méthode de l'exemple 35 ou par libération des hydroxy des composés ainsi obtenus, par action de carbonate de potassium. TABLEAU 2 R, | R: i L R4 I ru | N31R1400MHz. CDCk E ppm) ~ 594(1AH.s-a). 593(lJ2Hs > ). 9(1/2HttJ=33Hz). 5.26(1Z7H.assHz), 3B9(lHdtJ=10.2Hz, :'7Hz). o -OH -H -011 -01I y) 388(1HAT=15Hr). & HJfl 941(1HJ=105Hd. l l 3.41(1H.dJ=105Hz). Z28(122H,dJ=lLIHz), 227(IH.dJ=ILIHz), 11)6. Im Oa4ccaft, 3Hs). Oj(3H.4T-fi-6HI). OP7(3K41a61z), 0.78(Y3W. 9 l m) , + | r OAC ()i1 I o4. -OH :v55(1II.d). ( > c OAc 011 1.m). -011 } -01{ t C vzC ~~~~ 3.0-Zli(:311.m). OAC OAc iI 0AcO AcO- -H AcO- AcO f i t ~ ACO OAC AcO 554(1H,dJ OAe 554(1HA]=aOHz). 530(1Ktl=33Hz), -5 > (1H,z, > , 0o pe 3.87(1H.dJw z), 387(1H.dJ-11813. 3(iHdJ=2flH:j=i4Hz), 51 AcO- -H AcO- AcO- c 3S1(îH.dJ-- i i4z), 7S(1HdddJ='0HzJ-4HzJ=iZ), OAc 2aKIl.dJ-1IHz), 304. (77, 1, 1.10, L(J7. 095 0, F OAc 0.77(vch 3H,s), GL03(6H,s), Z02(6H,s), OB5t3H,dJ , OAc O-LO(Km) 623(1H tJ= t2Hz), 5.25(1H.m), il?(lH,ts 9Hz,la2Hz), 9 5.Q9tlH.dJ=102Hz), 39(2H), 3136tlHAJ=12Hz), 5 AcO- -H AcO- AcO- 1-09. > 358tlH,dJ=1'7Hz), ?9ltlHdJ=llH ), 19e, 9as, 198, LII, i. 0S5 ax 3H,s). 05(3ItdJ4Hz), 0S(31 I.dJ=.v3I Iz) 93)-0.8DtSn) I 5s8alAH.qJ=3fiHz). 580(1RHqJ=3bl), 528(1Km). l 5.15( IH.tdJ -391 Iz 9.6Hz). i07(1H tJ=1t5Hz), /;n AcO- 385(1RII.dJ=11.7Hz). 11.7Hz). .B4(1/2H,dJ=lL7Hz), 1 356( -H AcO- = -C11 LII.41-1 L711z). 3551 btJi.dJ=l L7Hz), 35(1HJn). 1 3.40(1H.m). 3.40(1H.m), s H.dJ=11.7Hz), 1PdJ=11.7Hz). : 1 90'7. fois Ir;rll 1Ks). L%X ~ Hs). 9047(45H -53(1t1.m 583(11I.m). 37(314.m), 14(3hum), :4 -OH -H -Ol l -OH -C1i(OC!1;)C11 -Cl-l 1H.d,J=7.4Hz), 14-03(51H s 45( IH d J=7.4Hz). ? 4-0.7(51Hm) EXEMPLE 55 Préparation de méthyl-2-0-mésthylasiatate (41,R3 = méthyle) 1H NMR (400NHz, CDCl3) # 5.26(2H,t,J=3.6Hz), 3.24-3.32(1H,m) 2.24(d,J=11.2Hz), 3.60, 3.39, 1.07, 1.03, 0.92, 0.75,(each 3H,s), 0.94(3H,d,J=5.8Hz), 0.85(3H,d,J=6.4Hz) EXEMPLE 56 Préparation de méthyl-3,23-diacéthyl-2-0-méthyl-11-oxoasiatate (42, 400 mg du composé 41 (R3= méthyle) et 30 mg de DMAP sont placés dans un ballon dont l'air est remplacé par de l'azote.On ajoute alors 10 ml de tétrahydrofu- ranne et 1 ml d'anhydride acétique, succssivement, le mélange étant agité à la température ambiante pendant 1 heure. Aprés confirmation du déroulement de la ré- action par TLC, on ajoute 10 ml de méthanol au mélange réactionnel et on procède à une concentration sous pression réduite. 460 mg de bichromate de sodium sont alors ajoutés au mélange réactionnel, puis 20 ml d'acide acétique. Le mélange réactionnel est chauffé à la température du reflux à l'aide d'un bain d'huile pendant 2 heures et on contrôle le déroulement de la réaction par TLC.L'acide acétique est alors séparé par filtration sous pression réduite. Le résidu subit une extraction à l'aide d'acétate d'éthyle, puis on lave la couche organique obtenue à 5 reprises à l'aide d'eau; on concentre alors sous pression réduite. Le composé en rubrique est obtenu et se pré sente sous la forme d'un solide blanc. 1H NMR (400NHz, CDC13)6 5.63(1H,s), 4.95(1H,d,J=10Hz), 3.80, 3.56(2H,ABq,J=11.6Hz), 3.40-3.48(1H,m), 3.61, 3.33, 1.30, 1.23, 0.90, 0.85(each 3H,s), 2.06(6H,s), 0.97(3H,d,J=6.4Hz), 0.87(3H,d,J=6.8Hz), 2.43(1H,d,J=11.2Hz) EXEMPLE 57 Préparation de méthyl-2-0-méthyl-1 l-oxoasiatate (43. R3 = méthyle 1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.63 (1H, s), 3.62, 3.41,1.31, 1.20, 0.92, 0.89 (each 3H, s), 2.42 ( 1H, d), 0.98 ( 3H, d, J=7Hz), 0.87 ( 3H, d, J=6.4Hz) EXEMPLE 58 Préparation de méthyl-2-0-éthylasiatate (43,R3=éthyle) 1H NMR (400MHz, CDCl3) # 5.26(1H,t), 3.61(3H,s), 2.23(1H,d), 1.20(3H,t,J=6.8Hz), 0.94(3H,d,J=6.4Hz), 0,85(3H,d,J=6.4Hz), 0.75, 0.90, 1.04, 1.56(each 3H, s) EXEMPLE 59 Préparation de méthyl-2-0-éthyl-11-oxoasiatate (43,R3=éthyle) 1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.61 ( 1H, s), 3.61 (3H, s), 2.41 ( 1H, d), 1.19 ( 3H, t, J=6.8Hz), 0.97, ( 3H, d, J=6.0Hz), 0.86 ( 3H, d, J=6.8Hz), 0.89, 0.91, 1.23, 1.30 (each 3H, s) EXEMPLE 60 Synthèse de méthyl-2-0-acétylasiatate (44) 1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.24(1H,t,J=3.6Hz), 4.97-5.03(1H,m), 3.60(3H,s), 2.23(1H,d,J=11.6Hz), 2.02(3H,s), 1.08(3H,d,J=6.0Hz), 0.84(3H,d,J=6.4Hz), 0.75, 0.90, 1.07, 1.09(each 3H,s) EXEMPLE 61 Préparation de méthyl-2&alpha;-acétyl-3ss-hydroxyurs-12-ène-23-al-28-oate (45) 300 mg (0,55 mmole) du composé 44 et 413 mg (2 équivalents) de bichromate de pyridinium (PDC) sont placés dans un ballon dont l'air est remplacé par de l'azote. Ensuite, l'ensemble est dissous dans 9 ml de dichlorométhane et agité à température ambiante durant 3 heures. Lorsque la fin de la réaction est confrmée par TLC, on ajoute 1 ml d'isopropanol au mélange réactionnel et on l'élue avec un éluant code tant en acétate d'éthyle sur une courte colonne de silicagel pour éliminer les matières minérales. La solution ainsi obtenue est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de silicagel, I'éluant étant formé d'un mélange hexanelacétate d'éthyle 10/1; on obtient ainsi le composé en rubrique qui se présente sous la forme d'un solide blanc (150 mg, rendement 53%). 1H NMR (400MHz, CDC13)6 9.40(1H,s), 5.25(1H,t,J=4Hz), 4.99-5.05(1H,m), 3.60(3H,s), 2.24(1H,d,J=12Hz), 2.08(3H,s), 0.94(3H,d,J=6Hz), 0.85(3H,d,J=6.4Hz), 0.75, 1.09, 1.11, 1.29(each 3H,s) EXEMPLE 62 Préparation du méthyl-2&alpha;-acétylurs-12-ène-23-al-28-oate (45) 1H NMR (400MHz, CDC13)6 9.43(1H,s), 5.47-5.55(1H,m), 5.27(1H,t), 3.61(3H,s), 2.25(1H,d,J=11Hz), 2.13(3H,s), 0.94(3Hd,J=6.4Hz), 0.86(3H,d,J=6.4HZ), 0.82, 1.10, 1.33, 1.34(each 3H, s) EXEMPLE 63 Svnthèse du méthyl-2&alpha;;-benzyl-3ss,23-dihydroxyurs-12-ène-28-oate (47) 1H NMR (400MHz, CDCî3)6 7.27-7.36(5H,m), 4.68, 4.44(2H,ABq,J=11.2Hz), 3.61(3H,s), 2.21(1H,d), 1.08, 1.03, 0.90, 0.75(each 3H,s), 0.94(3H,d,J=5.8Hz), 0.86(3H,d,J=6.4Hz) EXEMPLE 64 Synthèse du méthyl-2&alpha;-benzyl-3ss-hydroxyurs-12-ène-23-al-28-oate (48) 1H NMR (400MHz, CDCl3) # 9.35(1H,s), 7.29-7.36(5H,m), 5.27(1H,t), 4.69, 4.46(ABq,2H,J=11.2Hz), 3.60(3H,s), 2.25(1H,d), 1.11, 1.09, 1.04, 0.75(each 3H,s) 0.95(3H,d,J=6.4Hz), 0.91(3H,d,J=6.OHz) EXEMPLE 65 Préparation de l'acide-2&alpha;;-benzyloxy-3ss,23-hydroxyurs-12-ène-28-carboxylique (49) 1H NMR (400MHz, CDC13) 6 7.30-7.40(5H,m), 5.21(1H,t), 4.70, 4.47(2H,ABq,J=11.6Hz), 3.67, 3.43(2H,ABq,J=10.8Hz), 2.28(1H,t,J=13.7Hz), 1.13, 1.08, 1.05, 0.94(each 3H,s), 0.93(3H,d,J=8.8Hz), 0.82(3H,d,J=6.4Hz) EXEMPLE 66 Préparation de l'acide 2&alpha;;,3ss,23-trihydroxyurs-12-ène-28-carboxylique (50, acide 28 homoasiatique) 1H NMR (400MHZ, CDC13)6 5.17(1H,t,J=3.4Hz), 3.87-3.93(1H,m), 3.82, 3.70(2H,ABq,J=10.3Hz), 3.50(1H,d,J=7.8Hz), 2.43(1H,d,J=13.2Hz), 1.98, 1.89(2H,ABq,J=13.2Hz), 1.08, 1.06, 1.02, 0.93(each 3H,s), 0.92(3H,d,J=8.8Hz), 0.81(3H,d,J=6.4Hz) EXEMPLE 67 Préparation de l'acide-3,23-0-isopropylidène-2-oxoasiatique (51) 1H NNR (400MHz, CDC13)6 5.23(1H,m), 4.39(1H,bs), 3.62(1H,bs), 3.49(1H,bs), 2.62(1H,s), 1.50(3H,s), 1.44(3H,s), 1.24(3H,s), 1.13(3H,s) 1.01(3H,s), 0.95-0.85(6H,m), 0.75(3H,s) EXEMPLES 68 à 69. 71 à 73 et EXEMPLES 75 à 80 En opérant selon le même procédé que celui qui est décrit dans l'exemple 35 ou dans l'exemple 47, des composés sont préparés soit par synthèse, soit par libération des hydroxy qu'ils comportent selon une méthode connue; on obtient ainsi les composés qui sont représentés dans le tableau 3 suivant TABLEAU 3 No Ri Rz E L R5 NMR(4008HHz. CDCh I pp 5(1H , 5,2HS). 4z(1P 156 3w72(41m), 20UHA o 4 4 OC(CWA} ItcH = > ' CH~{)C J=12Hr). i=a 1' ~~~~ ~~~~ F~ ~ 087(3H,dJi3{ 5a1H , > ) Wys 5ti3=7&num;9LmZ m -o -o OC(CH3): WlLD(Ci)RCIh 23(1H.eD.9 3,44 ' 10(ABq.l=L > ).LS3 L4;L10,L06,SL tn(~h 3H, 5). 095(3HA15SHz Os"(3H4k) ~ 527(1HJ). 523(2H,s). a74-1H), 366G!H-7s). 353. 3.44(2H.ABq). 33:!(14tJ=9fiHz). 2aULIQ. L46, 71 -011 -H -oe . -OC(CW -CHnOClh L44(2H,ABq), L14 1m. La3. a?s(eoeh tSo h 122(3Xi.tJ Hz), A95(3HAJ=5aW. 09K3H J=64k) 72 OH -H -OC(CthO- { H ACIF h 5XHS) 526(1HS & 3-3gA '(iH,'1), L46. L45. LB. 1.07, L04 0.76(et i s) (iat). 523(IH wa oX, 1Hd > , z 73 Ad} -H t(oEK} | ) 1YAHAX 21Hj > , SL L4X L4L11 HO, laya a75( 3H,s) 75 -H -H k0- hiF AcO- Aco- S EL Hv). i tv 529(V2ytX . = , w 388. 31B(3{ABtl~Qlz). oci 2Q Lil9, Q9e, 0gi 3H,s) z(1HH1=32Iz > , ~ 5a S I iO(LABJ=1k), ~~~~~~~~~~~~ 1agroB9h 12CSStDBtW.[ $X, iCW7 -OH OH OH CIEO(CM LOB, nM Q?8(eoe W. (L96c3EJ81Ih). ~ ~ i lH-- & ssW S3aZ 4SH > J- 77 -H -H OH OH CI XCH=)1b oa 35HSHpX as LX QX, aa ot X4), 64k),7 ~~ r X 1BJ=SAkX 53CE4) B193X 44 79 -H EH -H XH 523(3lu > 3X =10Sk) ti i-41( 1n 337 19 -H OH -H OH i-CH-O(CII 38(21L4DuJ=IOBW. ',--KiHiJ=ii.4Ih), '1' ' ne a816ph 3 1mDAW-10Kk) ? ?nid LU lez1SL lnt 1L'IkLJ--1 208 'A im iflL, -H -H AcO L -H C n C (LS6(3HiJ=7llz) EXEMPLE 70 Préparation de l'acide 2-0-acétyl-3,23-0-isopropylidène asiatique (54) 1H NMR (400MHz, CDCl3) # 5.23(t,1H,J=3.6Hz), 4.96-5.03 (m,1H), 3.67, 3.42(AB q,2H,J=10.8Hz), 3.65(d,1H,J=9.8Hz), 2.18(d,1H,J=11.7Hz), 2.09, 1.09, 1.08, 0.88, 0.78(each s, 3H), 0.94(d, 3H,J=6Hz), 0.84(d,3H,J=6.8Hz) EXEMPLE 74 Préparation de l'acide 2-déoxy-3,23-0-diacétylasiatique (60) 1H NMR (400MHz, CDCl3) # 5.25(1H,s), 4.79(1H,t), 3.88, 3.70(AB q,2H,J=11.2Hz), 2.19(1H,d,J=10.8Hz), 2.03, 2.06, 1.08, 0.99, 0.86, 0.78(each s, 3H), 0.86(d,3H,J=5.6Hz) EXEMPLE 78 Préparation de l'acide 2,23-diacétylurs-12-ène-28-oïque (68) 1H NMR (400MHz, CDCl3) # 5.26(1H,t), 5.17(1H,t,J=9.2Hz), 3,89, 3.69(2H,ABq,J=10.8Hz), 2.19(1H,d,J=10.8Hz), 2.08, 2.02, 1.20, 1.08, 0.99, 0.79 (each 3H,s), 0.95(3H,d,J=6.4Hz), 0.85(3H,d,J=6.8Hz) EXEMPLE 81 Prévaration du méthvl-2a-azidoasiatate (74) 1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.25(1H,m), 3.65-3.39(4H,m), 3.55(3H,s), 1.18(3H,s), 1.05(3H, s), 0.98(3H,s), 0.94(3H,m,J=5.0Hz), 0.86(3H,m,J=8.0Hz), 0.75 (3H,s). EXEMPLE 82 Préparation du méthyl-2a-thiophénoxvasiatate (75) Point de fusion: 229-233 C. EXEMPLE 83 Préparation du méthyl-3ss-hydroxy-23-undécylényloxyurs-12-ène-28-oate (76) 200 mg (0,41 mmole) du composé 14 ainsi obtenu dans l'exemple 13 et 93,4 mg (0,45 mmole) de DCC sont dissous dans 15 ml de dichlorométhane. On ajoute alors au mélange, à 0 C, 83,4 mg (0,45 mmole) d'acide undécylénique et 40,2 mg (0,33 mole) de diméthylaminopyridine, et on agite sous atmosphère d'azote à température ambiante durant 2 heures. Le mélange réactionnel est séparé par filtra tion sur Célite.La résolution résultante est concentrée sous pression réduite et addi tionnée d'eau. La couche organique est extraite à l'aide d'acétate d'éthyle, lavée à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique à 100/o, d'une solution de carbonate de dium saturé, d'eau, puis d'une solution de chlorure de sodium saturé, et enfin séchée sur sulfate de magnésium anhydre. La solution résultante est concentrée sous pres sion réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne, I'éluant étant formé d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 2/1; on obtient ainsi le composé en ru brique qui se présente sous la forme d'une huile (225 mg, rendement 85%). EXEMPLE 84 Préparation de méthyl-2ss,3ss-époxy-23-undécylényloxyurs-12-ène-28-oate (77) 1H NMR (400MHz, CDC13)6 5.80(1H,m), 5.27(1H,m), 4.99(1H,d,J=17.OHz), 4.93(1H,d, -74 J=12.3Hz), 4.10(1H,d,J=11.1Hz), 3.88(1H,d,J=11.1Hz), 3.60(3H,s), 3.25(1H,bs), 3.04(1H,d,J=3.2 Hz). EXEMPLE 85 Préparation de diméthyl-2ss,3ss-époxy-23-époxyurs-12-ène-23,28-dioate (79) 1H NE (400MHz, CDC13)6 5.26(1H,m), 3.75(3H,s), 3.60(3H,s) 3.30(1H,d,J=3.8Hz), 3.19(1H,d,J= 3.9Hz), 1.25(3H,s), 1.09(3H,s), 1.06(3H,s), 0.94(3H,d,J=5.2 Hz), 0.86 (3H,d,J=8.OHZ), 0.72(3H,S). Préparation du produit brut (composé 78) 1H NMR (400MHz, CDCl3) # 5.27(1H,m), 3.60(3H,s), 3.32(1H,d,J=3.8Hz), 3.23-3.27(1H,m), 1.24 (3H,s), 1.10(3H,s), 1.06(3H,s), 0.94(3H,d,J=5.3Hz), 0.86(3H,d,J=6.4 Hz), 0.73(3H,s). EXEMPLE 86 Préparation de méthyl-2ss,3ss-époxyurs-12-ène-23-N-phénylamido-28-oate (80) 1H NXR (400MHZ, CDC13)6 8.10(1H,d,J=8.5Hz), 7.61-7.55(1H,m), 7.49-7.43(1H,m), 7.35(1H,d,J= 8.5Hz), 5.29(1H,m), 3.62-3.60(1H,m), 3.60(3H,s), 3.50-3.47(111,1), 1.25(3H,s), 1.19(3H,S), 1.11(3H,s), 0.94 (3H, d, J=6.0Hz), 0.86(3H,d,J= 6.4 Hz), 0.78 (3H, s). Expérience 1 Propriétés cicatrisantes des dérivés selon la présente invention Préparation d'une pommade 200 mg d'un composé selon la présente invention, pesés de façon précite, sont introduits dans une seringue de 20 ml. Puis, on introduit alors dans ladite seringue 6 g de propylèneglycol, 3 g de stéarate de glycol et 1 g de pétriatum blanc, pesés de façon précise. La seringue est alors immergée dans un bain d'huile à 80 C pour que la totalité de son contenu soit complètement fondu On agite pendant environ 5 mi nutes de façon à ce que les ingrédients actifs soient dispersés de façon homogène dans les trois bases citées. Une autre seringue dans laquelle on met 10 g d'eau purifiée chauffée à 80 C est préparée.Par mise en relation des deux seringues avec un système à trois voies, on fait passer le contenu des seringues de l'une à l'autre à environ vingt reprises, de sorte que l'on homogénéise le contenu, Le contenu homogénéisé est alors introduit dans un conteneur et on laisse solidifier lentement à la température ambiante. Méthode Pour évaluer les effets cicatrisants des dérivés asiaticosides nouvellement synthétisés selon la présente invention et de 1'asiaticoside séparé par voie naturelle ainsi que de l'acide asiatique et de l'acide madécassique, on produit des lésions chez des rats. Parmi les différentes méthodes destinées à mesurer les effets cicatrisants basés sur le principe que les lésions associées à des traumatismes ou à des nécroses dispa raissent par régénération du tissu, par exemple part granulation exubérante, etc, la méthode de résistance à la traction repose sur le fait que la résistance à la traction augmente uniformément jusqu'à ce qu'une zone guérie de tissu blessé ait té resequé et les deux bords runis; on détermine alors la force requise pour séparer la partie lésée.En même temps, on a constaté que la résistance à l'allongement des blessures séparées fefléte très bien la qualité et la vitesse de régénération. Le tableau ci-dessous, faisant emploi des résultats de ces mesures de résistance à l'allongement, comparées aux effets cicatrisants obtenus pour TECA (Centella asiatica extrait titré), l'un des ingrédients les plus actifs des pommades à base de ma décassol couramment commercialisées et des dérivés d'asiaticoside nouvellement obtenus par synthèse. Effets cicatrisants des nouveaux dérivés d'asiaticoside Composés testés Résistance à l'allongement %d'augmentation (g + S.E.) par rapport à TECA Composé 5 (R=H) 348,75+6479 -23,8 Composé 22 386,25 +25,06 -15,6 TECA 457,50+45,24 Composé 7 (R=H) 345,00#29,74 -0,3 Composé 7 (R=CH3) 383,00 + 28,78 10,7 Composé 5 (R=CH3) 357,00#21,54 3,2 TECA 346,00+22,64 Composé 14 520,00#46,94 7,7 Composé 10 321,25#26,66 - 3,3 Composé 15 506,25 j 41,57 4,9 TECA 482,50 + 42,71 Composé 12 306,25 i 26,69 -20,7 Composé 16 303,75 f 32,01 -21,4 Composé 74 316,25#25,24 -18,1 Composé 41 (R3=CH3) 331,25#20,19 -14,2 Composé 43 (R3=CH3) 392,50#27,83 1,6 TECA 386,25#41,11 Composé 41 (R3=C2H5) 355,00#52,35 4,8 Composé 43 (R3=C2H5) 405,00#43,59 19,6 Composé 2a 416,25 f 23,58 22,9 Composé 2b 452,50 f 43,86 33,6 TECA 338,75 I 30,38 Composé 75 418,75#32,51 - 2,9 Composé 78 (R5=OH) 368,57#30,85 -14,5 Composé 79 (R5=OMe) 367,50#56 56,12 -14,8 Composé 77 362,50 f 32,90 -15,9 TECA 431,11 142,09 Composé 76 391,25 # 40,75 4,7 Composé 18 (R=CH3) 277,78 + 14,72 -25,7 Composé 18 (R'=C2H5) 297,50#25,66 -20,4 TECA 373,75#23,45 Composé 45 287,50 f 2,83 -4,2 Composé 53 351,15#49,51 17,1 Composé 52 303,75#17,49 1,3 Composé 64 336,25#31,02 12,1 Composé 61 360,00#21 21,58 20,0 Composé 59 323,75#47,37 7,9 Composé 58 327,50#40,96 9,2 Composé 57 320,00#28,50 -6,7 TECA 300,00 134,68 Composé 38 488,89#33,05 21,55 CH2CH2kH2-) Composé 36 396,00 + 26,43 - 1,55 (R8=H, Rg=octyle) Composé 36 410,00 + 32,32 1,93 (R8=H, R9=éthyle) Composé 37 426,67#22,50 6,08 CH2CH2CH2-) Composé 35 538,0#38,75 33,76 (R8=H, R9=éthyle) TECA 402,22 # 27,48 La présente invention a en outre pour objet un procédé de fabrication d'un composé représenté par la formule générale (1) suivante, dans laquelle R7 est -COOR (R étant un radical glycosyle ou rhamnosyle dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle) par la réaction du dérivé asiatique représenté par la formule générale (II) indiquée cidessous, avec un halogénure de glucopyranosyle ou un halogénure de rhamnopyranosyle, (dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle): formule dans laquelle: R1 à R6, R12 et R13 sont tels qu'indiqués cidessus, M est un atome d'hydrogène ou un métal alcalin; en vue d'obtenir le composé de formule (I): dans laquelle: R1 à R6, R12 et R13 sont tels qu'indiqués ci-dessus, R7 est -COOR (ctest-à-dire que R est un radical glycosyle ou rhamnosyle dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle). La présente invention se rapporte également à un procédé de fabrication d'un composé représenté par la formule (V) indiquée ci-dessous, par la réaction d'un composé représenté par la formule générale (III) indiquée ci-dessous, avec un composé représenté par la formule (IV) indiquée ci-dessous, en présence d'une base: dans laquelle:: R1 à R4 sont tels que définis ciZessus, R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, des radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle; R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)2OCH2-; R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé thyle, le composé de formule (IV) présentant la formule suivante: dans laquelle: R8 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle; R9 est un radical méthyle, éthyle, octyle, benzyle, méthoxyméthyle ou méthoxy éthyle; X est un atome d'halogène ou un radical mésyloxy ou tosyloxy; le composé de formule (V) présentant la formule suivante: dans laquelle: R1 à R6 et R8 et R9 sont tels que décrits ci-dessus. La présente invention se rapporte aussi à un procédé de fabrication d'un composé représenté par la formule générale (VII) indiquée cidessous, par la réaction d'un composé représenté par la formule générale (III) indiquée cidessous avec un composé représenté par la formule (VI) indiquée cidessous, en présence d'un catalyseur acide: le composé de formule (III) présentant la formule suivante: dans laquelle: R1 à R4 sont tels que définis cidessus R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, des radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle, carboxylester, car boxylamide ou aldéhyde; R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)2OCH2-; R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé thyle, le composé de formule (VI) présentant la formule suivante: dans laquelle: R10 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle; R11 est un radical méthyle ou éthyle; R10 et R11 peuvent être associés pour former -CH2CH2CH2-: le composé de formule (VII) présentant la formule suivante: dans laquelle: R1 à R6 et R8 et R9 sont tels que décrits cidessus. REVENDICATIONS 1.- Dérivés d'acide asiatique représentés par la formule générale (I) suivante: ainsi que les sels ou esters pharmaceutiquement acceptables en dérivant, formule dans laquelle: R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, vinyle, éthynyle, cyano, azidure, méthanesulfonyloxy, phénylthio ou (méthylthio)-thiocarbonyloxy; R2 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle ou les radicaux méthoxy ou éthoxy; R1 et R2 peuvent former ensemble un groupe oxo; R3 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux vi nyle, méthyle ou éthyle;; R4 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux mé thyle, éthyle, vinyle ou le groupement hydroxy qui peut être protégé par un ra dical acétyle ou benzyle; R2 et R4 peuvent former entre eux un groupement époxy; R3 et R4 peuvent former entre eux un groupement oxo; R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, des radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle, carboxylester, car boxylamide ou aldéhyde; R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)2OCH2-; R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé thyle;; R7 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux -CH2COOR ou -COOR (dans lesquels R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle), CH(ORg)R8, et CH(OR1 1)CH2R10 (où R8 est choisi dans le groupe compre nant l'atome d'hydrogène et les radicaux méthyle ou éthyle); Rg est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, octyle, ben zyle, méthoxyméthyle ou méthoxyéthyle; R10 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux mé thyle ou éthyle; R10 et R11 peuvent être associés pour former un groupe -CH2CH2CH2-, glycosyle ou rhamnosyle (dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle), hydroxyméthyle où le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, méthanesulfonyloxyméthyle ou cyanométhyle;; R12 et R13 représentent un atome d'hydrogène ou forment entre eux un groupe oxo [lorsque R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont respectivement un groupement hy droxy, un atome d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un groupement hy droxyle, un radical hydroxyméthyle et un radical méthyle, R n'est ni un atome d'hydrogène ni un radical méthyle, et R8 n'est pas un atome d'hydrogène; dans le cas où R1 est un groupement hydroxy, R2 est un atome d'hydrogène, R3 et R4 forment entre eux le groupe -OC(CH3)2OCH2- avec R5 et R6 étant un ra dical méthyle et R n'étant pas un groupe radical méthyle]. 2.- Un procédé de fabrication d'un composé représenté par la formule générale (1) suivante, dans laquelle R7 est -COOR (R étant un radical glycosyle ou rhamnosyle dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle) par la réaction du dérivé asiatique représenté par la formule générale (II) indiquée ci-dessous, avec un halogénure de glucopyranosyle ou un halogénure de rhamnopyranosyle, (dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle): formule dans laquelle:: R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, vinyle, éthynyle, cyano, azidure, méthanesulfonyloxy, phénylthio ou (méthylthio)-thiocarbonyloxy; R2 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle ou les radicaux méthoxy ou éthoxy; R1 et R2 peuvent former ensemble un groupe oxo; R3 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux vi nyle, méthyle ou éthyle;; R4 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux mé thyle, éthyle, vinyle ou le groupement hydroxy qui peut être protégé par un ra dical acétyle ou benzyle; R2 et R4 peuvent former entre eux un groupement époxy; R3 et R4 peuvent former entre eux un groupement oxo; R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, des radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle, carboxylester, car boxylamide ou aldéhyde; R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)2OCH2-; R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé thyle; R12 et R13 représentent tout deux un atome d'hydrogène ou forment ensemble un groupement oxo; M est un atome d'hydrogène ou un métal alcalin; en vue d'obtenir le composé de formule (I): dans laquelle: R1 à R6, R12 et R13 sont tels qu'indiqués ci-dessus, R7 est -COOR (c'est-à-dire que R est un radical glycosyle ou rhamnosyle dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle). 3.- Un procédé de fabrication d'un composé représenté par la formule (V) indiquée ci-dessous, par la réaction d'un composé représenté par la formule générale (III) indiquée ci-dessous, avec un composé représenté par la formule (W) indiquée cidessous, en présence d'une base: dans laquelle:: R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, vinyle, éthynyle, cyano, azidure, méthanesulfonyloxy, phénylthio ou (méthylthio)-thiocarbonyloxy; R2 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle ou les radicaux méthoxy ou éthoxy; R1 et R2 peuvent former ensemble un groupe oxo; R3 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux vi nyle, méthyle ou éthyle; R4 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux mé thyle, éthyle, vinyle ou le groupement hydroxy qui peut être protégé par un ra dical acétyle ou benzoyle; ; R2 et R4 peuvent former entre eux un groupement époxy; R3 et R4 peuvent former entre eux un groupement oxo; R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, des radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle; R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)20CH2-; R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé thyle, le composé de formule (IV) présentant la formule suivante: dans laquelle: Ro est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle; est un radical méthyle, éthyle, octyle, benzoyle, méthoxyméthyle ou méthoxy éthyle; X est un atome d'halogène ou un radical mésyloxy ou tosyloxy; le composé de formule (V) présentant la formule suivante: dans laquelle: R1 à R6 et R8 et Rg sont tels que décrits cidessus. 4.- Un procédé de fabrication d'un composé représenté par la formule générale (VII) indiquée cidessous, par la réaction d'un composé représenté par la formule générale (III) indiquée cidessous avec un composé représenté par la formule (VI) indiquée cidessous, en présence d'un catalyseur acide: le composé de formule (III) présentant la formule suivante: dans laquelle: R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, vinyle, éthynyle, cyano, azidure, méthanesulfonyloxy, phénylthio ou (méthylthio)-thiocarbonyloxy; R2 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle ou les radicaux méthoxy ou éthoxy; R1 et R2 peuvent former ensemble un groupe oxo; R3 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzoyle, les radicaux vi nyle, méthyle ou éthyle;; R4 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux mé thyle, éthyle, vinyle ou le groupement hydroxy qui peut être protégé par un ra dical acétyle ou benzoyle; R2 et R4 peuvent former entre eux un groupement époxy; R3 et R4 peuvent former entre eux un groupement oxo; R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, des radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle, carboxylester, car boxylamide ou aldéhyde; R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)2OCH2-; R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé thyle, le composé de formule (VI) présentant la formule suivante: dans laquelle:: R10 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle; R11 est un radical méthyle ou éthyle; R10 et R11 peuvent être associés pour former -CH2CH2CH2-: le composé de formule (VII) présentant la formule suivante: dans laquelle: R1 à R6 et R8 et R9 sont tels que décrits ci-dessus. 5.- Dérivés d'acide asiatique représentés par la formule générale (I) ou agents à propriété dermatologique contenant des sels ou esters pharmaceutiquement acceptables en dérivant, ce composé de formule (I) présentant la formule: dans laquelle: R1 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, vinyle, éthynyle, cyano, azidure, méthanesulfonyloxy, phénylthio ou (méthylthio)-thiocarbonyloxy; R2 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle ou les radicaux méthoxy ou éthoxy; R1 et R2 peuvent former ensemble un groupe oxo;; R3 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, le groupement hy droxy qui peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, les radicaux vi nyle, méthyle ou éthyle; R4 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène, les radicaux mé thyle, éthyle, vinyle ou le groupement hydroxy qui peut être protégé par un ra dical acétyle ou benzyle; R2 et R4 peuvent former entre eux un groupement époxy; R3 et R4 peuvent former entre eux un groupement oxo; R5 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, hydroxyméthyle où le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle, des radicaux tertiobutyldiméthylsilyloxyméthyle, carboxyle, carboxylester, car boxylamide ou aldéhyde; R4 et R5 peuvent former entre eux un groupement -OC(CH3)20CH2-; R6 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène ou le radical mé thyle;; R7 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux -CH2COOR ou -COOR (étant entendu que R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle), CH(OR9)R8, et CH(OR11)CH2R10 (où R8 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux méthyle ou éthyle; Rg est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle, éthyle, octyle, benzyle, méthoxyméthyle ou mé thoxyéthyle; R10 est choisi dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux méthyle ou éthyle; R11 est choisi dans le groupe comprenant les radicaux méthyle ou éthyle;; R10 et R11 peuvent être associés pour former un groupe -CH2CH2CH2-, glycosyle ou rhamnosyle (dans lequel le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle), hydroxy méthyle (où le groupement hydroxy peut être protégé par un radical acétyle ou benzyle), méthanesulfonyloxyméthyle ou cyanométhyle; R12 et R13 consistent chacun en un atome d'hydrogène ou forment ensemble un groupement oxo [lorsque R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont respectivement un groupement hydroxy, un atome d'hydrogène, un atome d'hydrogène, un grou pement hydroxy, un radical hydroxyméthyle et un radical méthyle, R n'est ni un atome d'hydrogène ni un radical méthyle, et R8 n'est pas un atome d'hydrogène; dans le cas où R1 est un groupement hydroxy > R2 est un atome d'hydrogène, R3 et R4 forment entre eux le groupe -OC(CH3)2OCH2- avec R5 et R6 étant un radical méthyle et R n'étant pas un groupe radical méthyle].