FR 2728574 A1 19960628 FR 9415708 A 19941227 PROCEDE DE PREPARATION DE DIANHYDRIDES DE FRUCTOPYRANOSE A PROPRIETES COMPLEXANTES DE CATIONS METALLIQUES Dans le cadre des domaines industriels qui font appel à des agents complexants de cations métalliques, la présente invention vise essentiellement à la conception d'un procédé de préparation de produits présentant un tel comportement d'agents complexants qui sont principalement constitués par des composés présentant une structure tricyclique à deux cycles saccharidiques reliés par des liaisons spiraniques à un cycle dioxanique central entre les deux cycles saccharidiques. De tels agents complexants de cations métalliques sont utiles à différentes industries, pour extraire ces cations de leurs solutions aqueuses, notamment dans le cadre de la purification d'effluents d'usine par extraction des métaux polluants ou pour la détoxication thérapeutique dans les milieux biologiques en cas d'intoxication accidentelle. Parmi les composés de ce type, on connaît les propriétés complexantes du di--D-fructopyranose l,2':2,l'dianhydride, ainsi que celles du composé énantiomère que constitue le di-Cc-L-fructopyranose l,2':2,l' -dianhydride. On sait aussi que les mêmes propriétés complexantes ne se retrouvent pas dans des composés pourtant très voisins, dès lors que la configuration stérique n'est plus identique de l'un à l'autre des atomes de carbone spiraniques reliant le cycle dioxanique à chacun des cycles saccharidiques. Ainsi, il a été montré que le di--D-fructopyranose 1,2': 2,1' -dianhydride, acétal double dispirodioxanique résultant de I'acétalation réciproque de deux molécules de D-fructopyranose par leurs hydroxyles primaires en C-l, présente la propriété de former des adduits forts avec des ions métalliques tels que le calcium, le strontium, le baryum, ou encore des métaux du groupe des terres rares tels que le lanthane ou des ions de la famille des lanthanides tels que l'europium ou le praséodyme [S.J. Angyal, D.C. Craig, J. Defaye et A. Gadelle, Can. J. Chem, 68 (1990) 1140-1144]. L'existence du composé chimique di-Q-D- fructopyranose l,2':2,l'-dianhydride en lui-même a été signalée pour la première fois par B. Wickberg [Acta Chem. Scand., 8 (1954) 436-442] sous le nom de dihétérolévulosane IV. Il était alors obtenu par action de l'acide chlorhydrique concentré sur le D-fructose avec un rendement de moins de 0,1. %. Des procédés de purification chromatographique laborieux, incluant une étape d'acétylation, étaient nécessaires pour isoler le di--D- fructopyranose l,Z':2,1'-dianhydride à partir du mélange réactionnel complexe où il était forme. Des résultats ultérieurs de J. Defaye, A. Gadelle et C. Pedersen [Carbohydr. Res., 136 (1985) 53-65] ont permis d'améliorer l'accès à ce composé, lequel était ainsi obtenu avec un rendement d'environ 16 % par action de fluorure d'hydrogène sur le D-fructose. Le procédé utilisé nécessitait néanmoins encore une étape de purification chromatographique, de son dérivé peracétylé, car le di-(3-D- fructopyranose l,2':2,1'-dianhydride était obtenu en mélange avec d'autres isomères. Ces difficultés d'accès au di--D-fructopyranose 1,2':2,1'-dianhydride ne permettaient pas d'en envisager des applications pratiques. Et pour répondre aux besoins de l'industrie, il est apparu hautement souhaitable de disposer d'un procédé moins couteux et plus facile à mettre en oeuvre, permettant d'obtenir par là un produit à teneur en composé actif complexant élevé, témoignant d'une réaction stéréospécifique. Tels sont les objectifs de l'invention, avec en outre le souci de mettre à disposition un procédé présentant une grande capacité de'faisabilité à l'échelle industrielle et conduisant à un produit commercialisable dont l'activité complexante de cations métalliques ne soit pas, exagérément perturbée par la présence d'impuretés isomères structuraux inutiles. La présente invention résulte de la découverte qu'il est possible d'orienter la formation des anhydrides saccharidiques vers l'arrangement stérique symétrique désiré en préservant au cours de la déshydratation du sucre precurseur la structure cyclique de type pyranose grâce à une acétalation faisant intervenir deux atomes de carbone hydroxylés voisins, situés d'un même coté du plan du cycle. Elle a pour objet un procédé de préparation d'un dianhydride de fructose présentant des propriétés complexantes à l'égard des cations métalliques qui s'applique plus particulièrement à la préparation du di--D- fructopyranose 1,2':2,1'-dianhydride, ou de son énantiomère di-Ct-L, ou encore du composé mixte di -D a-L fructopyranose l,2':2,1'-dianhydride, et qui se caractérise en ce que l'on utilise du fructose protégé en structure fructopyranose par acétalation préalable en un acétal cyclique formé au moins sur les atomes de carbone en positions 4 et 5 de la molécule fructopyranose, et l'on provoque la transacétalation double réciproque dudit acétal cyclique de fructopyranose par action du fluorure d'hydrogène en milieu liquide anhydre.On obtient ainsi un di-acétal di-fructopyranose 1,2':2,1'-dianhydride, qu'il suffit de soummettre à hydrolyse pour obtenir le difructopyranose 1,2':2,1'-dianhydride recherché. L'acétal de di-fructopyranose est avantageusement préparé préalablement à la réaction de transacétalation en effectuant l'acétalation du fructose, de préférence celle du D-fructose du commerce, par réaction de condensation du fructose avec une cétone, un aldéhyde ou un dioxyalcane d'un composé hydrocarbone du type alkyle, cyclo-alkyle ou aryle. Comme il sera démontré plus loin, l'invention permet notamment par ce procédé, et de manière préférée pour l'industrie, d'améliorer considérablement l'accès au di-ss-D- fructopyranose 1,2':2,1'-dianhydride obtenu à partir du Dfructose, en passant par l'acétal correspondant. Dans la pratique industrielle, il est clair que l'on utilisera le plus souvent le fructose commercial de série D comme sucre précurseur, mais il est tout aussi clair que le meme procédé peut être appliqué avec la même efficacité en partant de L-fructose, le dianhydride finalement obtenu étant alors di-a-L au lieu de di-ss-D, ou en partant d'un mélange pour aboutir au dianhydride mixte di- ss-D, a-L. C'est donc dans le cadre du D-fructose que de manière non limitative, le procédé de l'invention sera maintenant plus complètement décrit et illustré par des exemples particuliers de mise en oeuvre. On s'intéressera par ailleurs de manière privilégiée au cas où l'acétal de fructopyranose intermédiaire, correspondant à une protection temporaire du D-fructose en structure fructopyranose, résulte d'une réaction d'acétalation effectuée au moyen de l'acétone, composé particulièrement courant dans le commerce. Selon l'invention, on utilise alors avantageusement comme produit de départ pour la réaction de transacétalation le 2,3:4, 5-di-O-isopropylidène--D-fructopyranose, obtenu commodément sous forme cristalline et en une étape avec un rendement d'environ 75 % par action de l'acétone sur le Dfructose précurseur en présence d'un catalyseur acide [R.F. Brady, Carbohydr. Res., 15 (1970) 35-40]. Un autre acétal isopropylidénique du D-fructose, le 1,2:4, 5-di-O-isopropyîidène-J3-D-fructopyranose, décrit dans la même référence, peut également être utilisé sans que ceci interfère au niveau du mode opératoire ou des rendements, qui ont été trouvés identiques. De même, le mélange de 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-B -D-fructopyranose et 1,2:4,5-di-O-isopropylidène-P-D- fructopyranose utilisé comme produit de départ conduit au même résultat. Ceci présente évidemment un intérêt préparatif utile à l'industrie, car ces deux dérivés 2,3:4,5-di-O isopropylidène-ss-D-fructopyranose et 1,2:4,5-di-O- isopropylidène-ss-D-fructopyranose sont généralement obtenus en mélange, le composé 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-ss-D- fructopyranose étant le produit thermodynamique de la réaction d'acétonation du D-fructose alors que le composé 1,2:4,5-di-O-isopropylidène-ss-D-fructopyranose en est le produit cinétique. La réaction de conversion du D-fructose en 2,3:4, 5-di-O-isopropylidène--D-fructopyranose et 1,2:4,5-di-O-isopropylidene-ss-D-fructopyranose, obtenus sans nécessité de séparation des deux produits formés, est alors quantitative. Selon le procédé de l'invention, d'autres acétals cycliques du fructopyranose obtenus par condensation du fructose avec un aldéhyde, une cétone ou encore un dialcoxyalcane, en présence d'un agent desséchant et éventuellement d'un catalyseur acide, peuvent également être utilisés sans inconvénient, l'essentiel étant qu'au moins les groupes hydroxyle en C-4 et C-S du fructose soient impliqués dans la formation de l'acétal cyclique, ce qui a pour effet de maintenir la structure cyclique pyranose dans la suite de la réaction aboutissant à la formation du di-- D-fructopyranose 1,2':2,1'-dianhydride, en se référant ici à nouveau, de manière non limitative, au cas préféré ou le fructose précurseur est le D-fructose. Dans la mise en oeuvre pratique de l'invention, les réactifs d'acétalation du fructose précurseur sont de préférence l'acétone, le cyclohexanone, le benzaldéhyde, pour donner des exemples, ces réactifs ayant l'avantage d'être aisément disponibles dans le commerce. Les acétals cycliques utilisés peuvent alors être non seulement le 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-ss-D-fructopyra- nose et/ou le 1,2:4,5-di-O-isopropylidène-ss-D-fructopyra- nose, mais aussi, notamment, le 1,2:4,5-di-O-cyclohexy lidène-ss-D-fructopyranose ou le 2,3:4,5-di-O-benzylidane-ss- D-fructopyranose, étant toujours entendu qu'il peut aussi s'agir de leurs structures énantiomères dans la série du Lfructose ou de mélanges. Dans un mode préféré de réalisation de l'invention, on additionne, par exemple, le composé 2,3:4,5-di-O-isopro- pylidène-ss-D-fructopyranose ou le composé 1,2:4,5-di-O-iso- propylidène--D-fructopyranose, ou encore le mélange des composés 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-ss-D-fructopyranose et 1,2:4,5-di-O-isopropylidène-ss-D-fructopyranose, en solution dans l'acétone à -50C, de fluorure d'hydrogène anhydre. La température peut être différente, mais elle reste suffisamment basse pour maintenir le milieu réactionnel à l'état liquide, et de préférence sans avoir à opérer sous pression. Après la réaction, le mélange est encore refroidi (à environ -500C par exemple) et amené à un pH légèrement alcalin (pH de l'ordre de 8-9) par addition d'une solution saturée d'ammoniac dans le dichlorométhane, ce qui permet d'obtenir le 4,5:4,5'-di-O-isopropylidène-di--D-fructo- pyranose 1,2':2,1'-dianhydride sous forme cristalline avec un rendement de 67 %. On comprend plus généralement qu'après la réaction de transacétalation effectuée en solution dans l'acétone, le diacétal dianhydride est séparé sous forme cristalline par addition ménagée d'une solution d'ammoniac dans le dichlorométhane. Les groupements isopropylidène en C-4,5:4',5' du 4,5:4,5'-di-O-isopropylidène-di-ss-D-fructopyranose 1,2':2,1'-diarhydride sont ensuite commodément hydrolysés en milieu acide, notamment dans un mélange d'acide trifluoroacétique dans l'eau (dans un rapport 9:1 par exemple), ce exemple), ce qui permet d'obtenir le composé di--D-fructopyranose 1,2':2,1'-dianhydride avec un rendement pratiquement quantitatif après recristallisation. Selon l'invention, le composé di-ss-D-fructopyranose 1,2':2,1'-dianhydride peut ainsi être obtenu sous forme cristalline, avec un rendement global de 60 %, en partant de 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-ss-D-fructopyranose ou de 1,2:4,5-di-O-isopropylidène-ss-D-fructopyranose, ou encore du mélange de 2,3:4,5-di-0-isopropylidène-ss-D-fructopyranose et 1,2:4,5-di-0-isopropylidène-ss-D-fructopyranose. En tenant compte que le mélange de 2,3:4,5-di-O-iso- propylidène-P-D-fructopyranose et 1,2:4,5-di-O-isopropy lidène--D-fructopyranose est obtenu en rendement quantitatif partant de D-fructose, le rendement global est du même ordre si l'on considère le D-fructose comme produit de départ. Il est ramené à 48 % si l'on isole le produit inter médiaire 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-ss-D-fructopranose. Le procédé de l'invention est préférentiellement appliqué ici au D-fructose du fait de sa grande accessibilité naturelle. Mais la série de réactions peut être, dans les mêmes conditions opératoires, appliquée à son énantiomère en série L. On obtient dans ce cas le di-a-L-fructopyranose 1,2':2,1'-dianhydride. Ce dernier est doté des mêmes propriétés complexantes vis-à-vis des cations métalliques. Il est d'ailleurs de même si l'on part d'un mélange de D-fructose et L-fructose, dans la mesure où le procédé conduit alors, en totalité ou en partie, au l,2':2,1'-dianhydride mixte di- ss- D-fructopyranose a-L-fructopyranose, lequel présente lui aussi deux centres anomériques de même configuration. Les modes opératoires suivants iiii le ' pTDdé de EXEMPLE I : Préparation de l'acétal de fructose. Le D-fructose pulvérulent (36 g), utilisé comme sucre précurseur, est ajouté à de l'acétone sec (700 ml) contenant du sulfate de cuivre anhydre (100 g) et de l'acide sulfurique concentré (35 ml). La suspension est agitée pendant 2 h à température ambiante, puis les sels de cuivre en sont éliminés par filtration. La solution est alors refroidie dans un bain de glace, puis additionnée avec forte agitation mécanique d'hydroxyde de calcium (320 g) jusqu'à réaction neutre au rouge Congo. Les sels sont filtrés, lavés à l'acétone, et le filtrat est concentré sous pression réduite, ce qui conduit à un solide cristallin (49,4 g). Le rendement est de 95 % en poids. Le produit final est un mélange de diacétals tous deux avec au moins une fonction acétal cyclique en C-4,5, la seconde étant en position C-2,3 ou C-1,2. Il contient 94 % en poids de 2,3:4,5-di-O-isopropylidène-ss-D-fructopyranose et environ 6 % de 1,2:4,5-di-O-isopropylidène-P-D- fructopyranose. On peut éventuellement séparer le premier compose par cristallisation fractionnée dans l'éther-pentane Il présente les caractéristiques suivantes : point de fusion 97 OC, pouvoir rotatoire [cr]D -38,1 OC (C 1,7 dans l'acétone. Le second (diacétal) présente les caractéristiques suivantes : point de fusion 118-119 OC, pouvoir rotatoire [ol]D -150 OC. EXEMPLE II : Préparation du 4.5:4' 5'-di-O-isopropy- lidène-di-ss-D-fructopyranose 1,2':2,1'-dianhydride : Dans un récipient en polyéthylène, on dissout dans l'acétone (20 ml), le 2,3:4, 5-di-O-isopropylidène--D- fructopyranose isolé suivant l'exemple I (5 g), de formule Me étant le radical méthyle. fortement, une solution saturée d'ammoniac dans le dichlorométhane (750 ml). Le melange réactionnel encore acide est amené à température ambiante et on ajoute la même solution chlorométhylénique d'ammoniac jusqu'à obtenir un pH d'environ 8-9. Les sels qui se déposent sont éliminés par filtration. La solution acétonique est concentrée et le résidu est redissous dans l'hexane bouillant. Par refroidissement de la solution d'hexane, le composé 4,5:4,5'-di-O isopropylidène-di-P-D-fructopyranose 1,2':2,1'-dianhydride cristallise. La quantité recueillie (2,6 g) correspond à un rendement de 67 %. Le composé présente un point de fusion 182-1840C et un pouvoir rotatoire [a]D - 297.7 degrés (c 0,8, méthanol). Son spectre de masse en mode d'ionisation par bombardement d'atomes accélérés (FAB) montre un ion quasimoléculaire à m/z 427 (100 %, [M+Na]+). Son examen en résonance magnétique nucléaire en solution dans le deutériochloroforme indique les caractéristiques suivantes : 1H (500 MHz), 6 4.25 (t,H-4, J3,4 J4,5 = 6,2), 4,14 (ddd, H-5, Js,6 2,5, J5,6' 1.0) 3,98 (dd, H-6, J6,6' 13,1), 3,84 (dd, H-6'), 3,81 (d, H-l, J1 1 12,5), 3,70 (d,H-3), 3,67 (d,H-1'), 1,42, 1,29 (2s de 3H chacun, 2 Me); 13C (50,3 MHz): 6 109.3 (CMe2, dioxolane), 95,5 (C-2), 76,0, 72,8 (2C,C-3--5), 63,7, 61,4 (C-1,6), 27,4, 25,5 (2Me). Anal. Calc. pour C14H2406 : C 53,45 ; H,6,98. Trouvé : C 53,38 ; H 6,82. Sa formule est la suivante EXEXPLE III L'application du mode opératoire de l'Exemple I au composé 1,2:4,5-di-0-isopropylidène-ss-D-fructopyranose ou au mélange de composes 2,3:4,5-di-O-isopropyliaène-P-D- fructopyranose et 1,2:4,5-di-O-isopropylidene-ss-D- fructopyranose conduit également au composé 4,5:4 ,5'-di-O- isopropylidène-di-ss-fructopyranose 1,2': 2,1' -dianhydride avec des rendements comparables. L'acétal de fructose utilisé ici est de préférence un mélange, résultat direct de l'exemple I, contenant les deux composés de formule EXEMPLE IV : Préparation du di-I3-D-fructovranose 1,2':2,1'- dianhydride Elle s'effectue en utilisant le produit de l'exemple II ou de l'exemple III, de formule CMe2 2 Me2 o OH Dans un ballon de 100 ml, une solution de 4,5:4,5' di-O-isopropylidène-di-|3-D-fructopyranose 1,2':2,1'- dianhydride (2 g) dans un mélange 9:1 d'acide trifluoroacétique et d'eau (20 ml) est maintenue à température ambiante, avec agitation et sous pression réduite, pendant 10 mn, à l'aide d'un évaporateur rotatif commuté à une trompe à eau. Dans un ballon de 100 ml, une solution de 4,5:4,5'- di-O-isopropylidène-di-ss-D-fructopyranose 1,2' :2,1'- dianhydride (2 g) dans un mélange 9:1 d'acide trifluoroacétique et d'eau (20 ml) est maintenue à température ambiante, avec agitation et sous pression réduite, pendant 10 mn, à l'aide d'un évaporateur rotatif commuté à une trompe à eau. On concentre ensuite l'eau résiduelle à une température inférieure à 40"C et on recristallise le résidu dans un mélange 1:1 d'éthanol et d'eau, ce qui conduit au compose di-ss-D-fructopyranose 1,2' :2, 1'-dianhydride (1,41 g, rendement 91 %, point de fusion 275-277 OC, pouvoir rotatoire [cc]D -313 OC), dont l'ensemble des caractéristiques physicochimiques sont identiques en tous points au même produit décrit dans la littérature [Carbohydr. Res., 136 (1985) 53-65]. Sa formule est la suivante EXEMPLE V Le produit obtenu selon l'exemple IV est soluble dans l'eau. Lorsqu'il est mis en présence d'une solution aqueuse des chlorures de calcium, strontium, baryum ou lanthane, en proportions équimoléculaires, on peut observer la formation de complexes qui cristallisent et sont faciles à extraire par filtration. Le pouvoir de complexation est élevé, de l'ordre de K = 11 M-1. En particulier, avec le strontium ou avec les lanthanides, il semble, comme on l'a signalé dans l'article S.J. Angyal, D.C. Craig, J. Defaye et A. Gadelle., Can. J. Chem, 68 (1990) 1140-1144, que des complexes tétradentates se forment, en liaison avec le fait que le cycle 1,4-dioxane central du composé est susceptible d'adopter une conformation flexible bateau, alors en outre que les atomes d'oxygène en positions 3 et 3' sont potentiellement proches des atomes d'oxygène du cycle dioxanique central en 1 et 1'. Cette interprétation théorique des phénomènes réactionnels observés explique ce que l'on constate dans les faits, à savoir que seuls présentent une forte capacité à former des complexes métalliques, les diastéréoisomères qui sont symétriques dans leur construction stérique au niveau des deux atomes de carbone anomériques, à condition encore que l'un au moins des cycles saccharidiques ait une structure en cycle pyranose, si ce n'est de préférence les deux. Tel est bien le cas des dianhydrides du fructose obtenus par le procédé de l'invention conformément aux exemples ci-dessus, dès lors que les atomes de carbone anomériques sont soit tous deux aL, soit tous deux ssD, soit encore l'un aL et l'autre ssD, REVENDICATIONS 1/ Procédé de préparation d'un dianhydride du fructose présentant des propriétés complexantes vis-à-vis de cations métalliques, caractérisé en ce que l'on utilise du fructose protégé sous forme fructopyranose par acétalation préalable sous forme d'un acétal cyclique formé sur les atomes de carbone en positions 4 et 5 de la molécule fructopyranose, et l'on effectue une réaction de transacétalation double réciproque en position anomérique dudit acétal cyclique de fructopyranose par action du fluorure d'hydrogène en milieu liquide anhydre, conduisant à un di-acétal di-fructopyranose 1,2'::2,1'-dianhydride que l'on soummet ensuite à hydrolyse pour obtenir le ai-P-D- et/ou di-a-L-, et/ou t3-D,a-L-fructopyranose 1,2' :2,1'- dianhydride. 2l Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le précurseur fructose est la forme naturelle commerciale D-fructose, le dianhydride obtenu étant alors le di-ss-D-fructopyranose 1,2': 2,1 '-dianhydride. 3/ Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'acétal de fructopyranose utilisé est préparé préalablement à la réaction de transacétalation en effectuant l'acétalation du fructose par condensation du fructose avec une cétone, un aldéhyde ou un dioxyalcane d'un composé hydrocarbone du type alkyle, cyclo-alkyle ou aryle. 4/ Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'acétalation du fructose est effectuée par l'acétone en présence d'un catalyseur acide. 5/ Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que ledit acétal de fructopyranose comporte également une fonction acétal cyclique en position 2,3 ou 1,2. 6/ Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que ledit acétal de fructopyranose est un mélange de 2,3:4,5-di-O-isopropylidene-ss-D-fructopyranose et 1,2:4,5 di-O-isopropylidene-ss-D-fructopyranose résultant de la réaction d'acétonation du D-fructose. 7/ Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que ladite réaction de transacétalation est effectuée en solution dans l'acétone et en ce que le diacétal dianhydride est ensuite séparé sous forme cristalline par addition d'une solution d'ammoniac dans le dichlorométhane. 8/ Utilisation du produit obtenu par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 7 en tant qu'agent complexant de cations métalliques, notamment du strontium et de lanthanides.