FR 2717815 A1 19950929 FR 9403512 A 19940325 NOUVEAUX POLYMERES GELIFIABLES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI EN RENFERMENT La présente invention se rapporte à de nouveaux polymères et plus particulièrement à des polymères gélifiables destinés à l'usage thérapeutique ou industriel. La présente invention a plus précisément pour objet des polymères gélifiables dont la viscosité varie dans des limites extrêmement larges en fonction du PH) de la température et de la concentration. Elle a spécifiquement pour objet de nouveaux polymères gélifiables caractérisés en ce qu'ils sont formés par réaction chimique de l'acide hyaluronique ou d'un de ses sels avec un agent de pontage chimique mono- ou bifonctionnel. Le degré de substitution des hydroxyles saccharidiques peut varier largement en fonction des proportions de réactifs, du temps de réaction et la quantité de catalyseur introduit dans le milieu réactionnel. Au fur et à mesure que le degré de substitution augmente, le polymère obtenu devient progressivement de moins en moins soluble dans l'eau. L'acide hyaluronique est un polymère naturel de nature polysaccharidique qui forme dans l'eau des gels de très grande viscosité. En raison de la nature ionique de la molécule, les caractéristiques d'hydratation du gel sont affectées d'une manière importante par le pH de la solution et par la force ionique. La température joue également un rôle important dans les caractéristiques d'hydratation du gel d'acide hyaluronique. C'est pourquoi on a déjà essayé de réaliser des gels d'acide hyaluronique extrêmement visqueux, ayant une bonne aptitude à la fixation sur les muqueuses sans que ces propriétés soient affectées d'une manière sensible par les différents paramètres physico-chimiques. C'est la raison pour laquelle on a déjà cherché à réaliser des gels tridimensionnels d'acide hyaluronique qui sont peu solubles dans l'eau et qui présentent un fort pouvoir gonflant. Pour réaliser cet objectif, on a préparé des polymères à base d'acide hyaluronique combiné à un agent de pontage en milieu alcalin. Un petit nombre de techniques de pontage est déjà connu. Dans la méthode décrite par Laurent T.C (Acta Chem. Scand. 18 (1984) 274), une solution alcaline d'acide hyaluronique est mise à réagir avec le 1,2-3,4-diepoxybutane et le gel formé est isolé après lavage répété à l'eau. Une seconde méthode de pontage a été décrite par Balaczs (USP 4.582.865) dans laquelle on effectue le pontage avec de la divinylsulfone qui réagit avec les hydroxyles libres de la chaîne polysaccharide de l'acide hyaluronique et forme un réseau de gel insoluble grâce aux pontages sulfonyl bis éthyle. Ce gel est très consistant et sa rigidité varie selon la quantité d'agent de pontage mise en réaction. Ce gel est rapidement suffisamment rigide pour qu'il puisse être moulé. Cependant, de ce fait, la réaction de préparation est rendue quelle que peu difficile car l'agitation pendant la réaction devient de plus en plus malaisée au fur et à mesure que le gel devient plus consistant. En outre, les solvants organiques déshydratent le gel et cette déshydratation devient rapidement irréversible. Il était donc souhaitable de produire un polymère ou un copolymère d'acide hyaluronique qui présente des caractéristiques rhéodynamiques plus satisfaisantes, qui soit moins sensible aux variations de pH, aux variations dans les concentrations d'électrolytes ou aux variations de température et qui tout en possédant une viscosité élevée, ne présente que le minimum de rigidité pour faciliter son utilisation industrielle ou thérapeutique. Cet objectif a pu être atteint en faisant réagir l'acide hyaluronique ou un de ses sels avec un éther glycidique et en réalisant ainsi un polymère ponté d'acide hyaluronique ou un copolymère ponté d'acide hyaluronique. En effet, il est possible de préparer un éther glycidique par réaction préalable de l'épichlorhydrine avec un alcool linéaire ou cyclique, saturé ou non saturé pour former un dérivé chloré de formule générale dans laquelle R est le reste hydrocarboné d'un alcool linéaire ou cyclique, saturé ou non saturé, que l'on cyclise en éther glycidique en milieu alcalin. Dans cette formule, R est de préférence un reste d'alcool gras en C12 à C20, saturé ou non saturé, un reste d'alcool cyclique comme un stérol, ou d'un dérivé saccharidique comme la méthylcellulose, I'éthylcellulose ou la propylcellulose. On peut également faire réagir l'épichlorhydrine avec une (hydroxyalcoyl) cellulose ou une (hydroxyalcoyl) alcoyl cellulose et alors, la réaction se produit entre la fonction époxyde de l'épichlorhydrine et l'hydroxyle de l'hydroxyalcoyl cellulose. Par cyclisation, on obtient un éther glycidique dans lequel R est un dérivé de cellulose. Parmi les (hydroxyalcoyl) (alcoyl) cellulose, utilisables comme réactifs- de la copolymérisation, on pourra citer l'(hydroxyéthyl) cellulose, I'(hydroxypropyl) cellulose, I'(hydroxypropyl) méthyl cellulose et les dérivés similaires de la cellulose. Cette réaction de polymérisation ouvre donc la possibilité de préparer des polymères d'acide hyaluronique lorsque le dérivé chloré intermédiaire n'est pas substitué ou bien des copolymères d'acide hyaluronique lorsque la chlorhydrine intermédiaire est déjà substituée. Parmi les alcools linéaires utilisés, on pourra citer l'hexadécanol, l'octadécanol, l'alcool oléique qui confèrent aux gels des propriétés très satisfaisantes. De même, les dérivés de la cellulose conduisent à des copolymères dont les propriétés plastiques sont tout à fait remarquables. Il est également possible de réaliser le pontage des molécules d'acide hyaluronique avec des dérivés de l'acide acrylique comme par exemple, la Nisopropyl acrylamide, le NN'-méthylbis acrylamide ou l'acide 2-acrylamido 2méthylpropane-sulfonique (AMPS). Dans ce cas, la réaction de polymérisation est déclenchée en présence d'un initiateur de polymérisation comme un hydropéroxyde, un peroxyde, un per acide ou un persel. En outre, la réaction de polymérisation est amplifiée par addition d'un agent accélérateur comme un diamine, par exemple un dérivé de l'éthylène diamine ou de la propylène diamine. Selon la nature de l'agent de pontage, le gel formé résulte d'une copolymérisation comme c'est le cas par réaction avec une chlorhydrine en présence d'un acide de Lewis ou bien résulte de l'incorporation dans la structure en réseau du polymère ponté acrylique, de la chaîne polysaccharidique de l'acide hyaluronique. A l'intérieur du gel, dans ce cas, L'acide hyaluronique n'est pas engagé chimiquement. Ce type de gel est appelé "gel hybride" alors que dans la structure précédente, le copolymère ponté d'acide hyaluronique est dénommé gel copolymérique. La réaction de formation des polymères d'acide hyaluronique, objet de l'invention, peut s'écrire comme suit - l'épichlorhydrine réagit avec un alcool linéaire ou cyclique, saturé ou non saturé, ou avec un stérol comme le cholestérol en présence d'un catalyseur pour former une chlorihydrine ouverte de formule R-O-CH2-CHOH-CH2CI dans laquelle R représente le radical de l'alcool ou du stérol. La chlorhydrine ainsi formée est déshydrohalogénée par chauffage dans un solvant pour fournir un éther glycidique. L'éther glycidique réagit avec l'acide hyaluronique à température ordinaire. Le polymère formé est purifié en utilisant la dialyse et la précipitation. Cependant, les carboxyles de l'acide hyaluronique restent libres et la neutralisation de ceux-ci par une base minérale ou organique, confère de toute façon aux polymères quel que soit leur degré de substitution une solubilité dans l'eau détenninable. Avec un faible degré de substitution (0-0,5% en poids), les polymères sont solubles dans l'eau. Pour des degrés moyens de substitution (0,54% en poids), les composés sont mouillables par l'eau et se gélifient progressivement. Ces gels sont susceptibles de se dissoudre dans l'eau en milieu alcalin ou bien en présence de taurocholate de sodium (20-100 mM). Pour des degrés élevés de substitution, le polymère obtenu forme une masse compacte dans l'eau qui résiste à la dissolution en présence de taurocholate de sodium. L'addition d'une base minérale forte est nécessaire pour amener leur dissolution. Le polymère formé peut être mis en suspension dans l'eau et neutralisé par addition d'une base comme l'ammoniaque ou la lithine et le produit se dissout progressivement dans l'eau en formant un gel extrêmement visqueux. Le polymère selon l'invention trouve un emploi en thérapeutique comme absorbant de l'eau et des liquides biologiques pour la cicatrisation des plaies, des plaies variqueuses ou ulcéreuses des membres inférieurs. Ils sont utilisés soit tel quels et forment, de ce fait, un gel localement, soit sous forme gélifiée et sont appliqués à la main sur la surface à traiter. Ils trouvent ainsi un emploi pour la prévention ou le traitement des escharres. On applique pour cela le gel sur le bas du dos, sur les coudes, sur les talons et d'une manière générale, sur toutes les parties du corps susceptibles de souffrir après ou pendant un alitement prolongé. Les polymères ou copolymères d'acide hyaluronique trouvent également un emploi dans l'industrie en tant qu'agent de recouvrement ou d'étanchéité, en particulier dans l'industrie des matières plastiques, des encres d'impnmerie et dans l'industrie papetière. Schématiquement, les réactions peuvent s'écrire comme suit : R-O H (jl SnCI + &verbar; 4 (alcool) C7 a/ ECH Cl R-O ROMj w\T Dérive. chloré intermédiaire Ether glycidique + MEOH t7 w + (octadécyl glycidyl ether) (oléyl glycidyl ether) ;holestéryl glycidyl ether) + acide hyaluronique Copolymère d'acide hyaluronique conjugué à un dérivé hydroxylé Cooll C11201( COOH CH2O H /P 11 HOO H H 0 > 11/1 OH a OHHH H OMH H IL Y a > L0H N prl(CCnf H OH H NIICC113 I! I o O n-l REVENDICATIONS 1. Polymères ou copolymères à base d'acide hyaluronique caractérisé en ce qu'ils sont formés par pontage de la chaîne saccharidique de l'acide hyaluronique avec un éther glycidique mono- ou bifonctionnel 2. Polymères ou copolymères à base d'acide hyaluronique selon la revendication 1" caractérisé en ce que l'élément de pontage est un éther glycidique de formule générale dans laquelle R est un reste d'alcool gras, saturé ou non saturé, ayant de 12 à 20 atomes de carbone, un reste d'alcool cyclique comme un stérol ou un reste de dérivé saccharidique. 3. Polymères ou copolymères à base d'acide hyaluronique selon la revendication 1" ou la revendication 2" dans lesquels le radical R est un reste d'hydroxyalcoyl cellulose. 4. Polymères ou copolymères à base d'acide hyaluronique selon la revendication 1" ou la revendication 2" dans lesquels le radical R est un reste d'(hydroxyalcoyl) alcoylcellulose. 5. Polymères ou copolymères à base d'acide hyaluronique selon l'une des revendications 1 à 4 dans lesquels le radical R est un reste d'(hydroxypropyl) méthyl cellulose. 6. Polymères ou copolymères à base d'acide hyaluronique selon l'une des revendications 1 à 5 dans lesquels le radical R est un reste d'alcool en C16 à C18 saturé ou non saturé. 7. Polymères ou copolymères à base d'acide hyaluronique dans lesquels le pontage est réalisé par des dérivés d'acide acrylique. 8. Polymères ou copolymères à base d'acide hyaluronique selon la revendication 7" dans lesquels le dérivé de l'acide acrylique est choisi dans le groupe constitué par l'isopropyl acrylamide, le NN'-méthylbis acrylamide et l'acide 2-acrylamido 2 méthylpropane sulfonique. 9. Polymères ou copolymères à base d'acide hyaluronique selon l'une des revendications 7 ou 8" caractérisés en ce que la polymérisation s'effectue en présence d'un initiateur de polymérisation et d'un agent accélérateur. 10. Polymère ou copolymère à base d'acide hyaluronique selon l'une des revendications 1 à 9" dans lesquels les fonctions carboxyliques libres de l'acide hyaluronique sont neutralisées par addition d'une base minérale ou organique.