FR 2715655 A1 19950804 FR 9401197 A 19940203 La présente invention a pour objet des dérivés de 3-[2-[al kyl(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)amino]éthyl]-4-[3-(trifluoro- méthyl)benzoyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy, R2 représente un groupe 3-(trifluorométhyl)phényle, R3 représente un groupe alkyle en Cl-C3, et R4 représente un groupe 2,3-dihydro-lH-indén-2-yle. La molécule représentée par la formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique, les composés de l'invention peuvent exister sous forme d'énantiomères purs ou de mélange d'énantiomeres. Enfin, les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Ces différentes formes font partie de l'invention. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma de la page suivante. On fait réagir un 2-aminophénol de formule générale (II), dans laquelle Rl est tel que défini ci-dessus, avec de l'anhydride trifluoracétique, de formule (III), en présence d'une base telle que la pyridine, dans un solvant tel que l'éther. On obtient un amide de formule générale (IV) que l'on fait réagir avec du 4-bromobut-2-énoate d'éthyle, de formule (V), en présence d'une base telle que l'éthanolate de sodium, Schéma dans un solvant tel que l'éthanol, à une température de l'ordre de 80"C. On réduit ensuite la fonction ester du dérivé de 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-acétate d'éthyle, de formule générale (VI) avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, pour obtenir le dérivé de 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3-éthanol de formule générale (VII), que l'on fait réagir, dans un solvant tel que le dichlorométhane, avec un chlorure d'acide de formule générale (VIII), dans laquelle R2 est tel que défini cidessus, pour obtenir un alcool de formule générale (IX), que l'on fait réagir avec du chlorure de thionyle pour obtenir un composé de formule générale (X). Finalement, on fait réagir ce dernier avec une amine de formule générale (XI), dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus. Les produits de départ sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être synthétisés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. En particulier, l'aminophénol de formule générale (II) dans laquelle Rl représente un groupe méthoxy est décrit dans J. Am. Chem. Soc. (1949) 71 1265. Les 2,3-dihydro-lH-indene-2-amines de formule générale (XI) sont décrites dans J. Med. Chem. (1982) 25 858 et J. Med. Chem. (1982) 25 1442, ou peuvent être obtenues par des méthodes analogues à celles qui y sont décrites. L'exemple qui suit illustre en détail la préparation d'un composé selon l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. Exemple Ethanedioate de (t) -3-[2-[ (2, 3-dihydro-lH-indén-2-yl)méthyl- amino]éthyl]-6-méthoxy-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-3,4-di- hydro-2H-1,4-benzoxazine. 1. N- (2-hydroxy-5-méthoxyphényl) trifluoroacétamide. Dans un réacteur de 2 1, sous agitation magnétique, on prépare une suspension de 1 1 d'éther diéthylique et 75,33 g (0,54 mole) de 2-amino-4-méthoxyphénol, et on ajoute 56 ml de pyridine. On refroidit le milieu réactionnel par un mélange de glace et d'éthanol, on ajoute, goutte à goutte, en 1 h, 131,4 g (0,625 mole) d'anhydride trifluoroacétique, on laisse revenir à température ambiante et on maintient l'agitation pendant 2 h. On ajoute de l'eau glacée, on sépare la phase organique, on la lave successivement avec 500 ml d'acide chlorhydrique 1N, avec de l'eau, avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et avec une solution saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 41,6 g de produit qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2. (t) -6-méthoxy-3 , 4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine-3-acétate d'éthyle. Dans un réacteur de 1 1, sous agitation magnétique, refroidi à 0 C, on introduit 450 ml d'éthanol, on ajoute lentement, par petites portions, 7 g (0,32 mole) de sodium, puis on ajoute, goutte à goutte, successivement 37,94 g (0,16 mole) de N- (2-hydroxy-5-méthoxyphényl) trifluoroacétamide et 41,2 g (0,16 mole) de 4-bromobut-2-énoate d'éthyle pur à 75%, et on chauffe le mélange à 800C pendant 2 h. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec 100 ml d'eau et 40 ml de soude 1N, et on l'extrait par de l'éther diéthylique. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 38,46 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique (1/1). On obtient 21,22 g de produit. 3. (t) -6-méthoxy-3 , 4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine-3-étha- nol. Dans un réacteur de 1 1, on introduit 130 ml de tétrahydrofurane, on le refroidit avec un mélange de glace et de sel et, sous atmosphère d'argon, on ajoute 5 g (0,132 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium puis, goutte à goutte, 20,73 g (0,0825 mole) de (+)-6-méthoxy-3,4-dihydro-2H-1,4benzoxazine-3-acétate d'éthyle en solution dans 130 ml de tétrahydrofurane, et on agite le mélange pendant 1,5 h. On refroidit le réacteur avec un mélange de neige carbonique et d'acétone, on ajoute, goutte à goutte, 40 ml d'eau et 20 ml de soude 1N, et on maintient l'agitation pendant 0,5 h. On élimine le précipité par filtration sur kieselguhr, on le rince successivement avec du tétrahydrofurane et de l'acétate d'éthyle, on évapore les solvants du filtrat, et on obtient 25,15 g de produit brut qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1/1). On obtient 10,53 g de produit. 4. (+)-6-methoxy-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-3,4-di- hydro-2H-1,4-benzoxazine-3-éthanol. Dans un ballon de 500 ml on introduit 80 ml de dichlorométhane, 10,53 g (0,05 mole) de (+)-6-méthoxy-3,4-dihydro- 2H-1,4-benzoxazine-3-éthanol et 7,4 g (0,0535 mole) de carbonate de potassium, on ajoute, goutte à goutte, 11,16 g (0,0535 mole) de chlorure de 3-(trifluorométhyl)benzoyle en solution dans 80 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange à température ambiante pendant 2 h. On ajoute 50 ml de soude 1N, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant. On obtient 22,25 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (2/1). On obtient 14,74 g de produit. 5. (+)-3-(2-chloroéthyl)-6-méthoxy-4-[3-(trif1uoromé- thyl) phényl] -3, 4-dihydro-2H-1, 4-benzoxazine. A 14,74 g (0,039 mole) de (+)-6-méthoxy-4-[3-(trifluorométhyl)phényî] -3, 4-dihydro-2H-l,4-benzoxazine-3-éthanol en solution dans 165 ml de dichlorométhane on ajoute 14 ml (0,19 mole) de chlorure de thionyle, et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 h. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec du toluène, on l'évapore à sec, et on purifie l'huile obtenue par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique (1/1). On obtient 14,7 g de produit. 6. Ethanedioate de (+)-3-[2-[(2,3-dihydro-lH-indén-2 yl) méthylamino] éthyl] -6-méthoxy-4- [3- (trifluoromé- thyl)phényl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine. A une solution de 1,6 g (0,004 mole) de (+)-3-(2-chloroéthyl)-6-méthoxy-4-[3-(trifluorométhyl)phényl]-3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazine dans 18 ml de N,N-diméthylformamide, à température ambiante, sous atmosphère d'argon et sous agitation magnétique, on ajoute 0,73 g (0,004 mole) de chlorhydrate de N-méthyl-2,3-dihydro-lH-indène-2-amine, 1,38 g (0,01 mole) de carbonate de potassium et 0,66 g (0,004 mole) d'iodure de potassium, et on chauffe le mélange à 1500C pendant 1 h. On le refroidit, on ajoute 38 ml d'eau et 70 ml d'éther diéthylique, on sépare les phases, on extrait la phase aqueuse avec deux fois 70 ml d'éther diéthylique, on rassemble les phases organiques, on les lave avec 70 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore le solvant. On obtient 1,91 g de produit huileux qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (85/15). On obtient 0,940 g de base pure sous forme d'huile jaune. On prépare l'oxalate en ajoutant un équivalent d'acide oxalique, on l'isole et on le recristallise, sous forme de cristaux blancs, dans l'acétate d'éthyle. On isole finalement 0,370 g d'oxalate. Point de fusion : 185-187"C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau NO Rl R3 % R4 Sel F (OC) 1 H CH3 el I ox. (1,5:1) 154-155 2 F CH3 M)IN) ox. (1:1) 153-154 3 Cl CH3 À!ÇÉi ox. (0,9:1) 173-175 4 Cl CH2CH2CH3 Êi ) ox. (1:1) 127-129 5 CH3 CH3 eI 1 ox. (1:1) 158-160 6 CH3 CH2CH2CH3 > ] ox. (1:1) 89-91 7 OCH3 CH3 ox. (1:1) 185-187 8 OCH3 CH2CH2CH3 yù I ox. (1:1) 139-141 Légende : dans la colonne "Sel", "Ox. désigne un oxalate, ou éthanedioate ; le rapport indiqué entre parenthèses est le rapport molaire acide:base. Les composés de l'invention ont fait l'objet de divers essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques. Ainsi ils ont été soumis au test de l'ischémie cérébrale globale chez la souris. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est-à-dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Swiss OF1 IFFA CREDO) sont étudiées par groupes de 10. Elles sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'invention. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la "dose efficace 3 secondes (DE3), c'est-à-dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes du temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3 des composés de l'invention vont de 3 à 25 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les composés de l'invention ont également fait l'objet d'une étude des courants du baryum potentiel-dépendants ("voltagedépendent") par la technique dite du "patch-cîamp". La mesure des courants du baryum passant par les canaux calciques potentiel-dépendants est effectuée sur une préparation de cellules de cortex de rat nouveau-né (Sprague Dawley) en culture (6 à 10 jours de culture) ; il s'agit, dans le cas de ces cellules, de courants composites mettant en jeu les canaux L, N et P, comme décrit dans Soc. Neurosci. Abstr. (1989) 15 823. Les chambres de mesure, d'un volume de 800 pl, contenant les cellules de cortex, sont placées sur la platine d'un microscope inversé Olympus IMT-2" et observées au grossissement 400x. Les chambres sont continuellement perfusées (4 à 5 ml/min) à l'aide d'un dispositif distributeur de solutions acceptant 9 entrées (volume mort La méthode de patch-clamp utilisée est décrite dans Pfluegers Archives (1981) 391 85-100. Un amplificateur Axopatch-lDw associé à un ordinateur de type AT 386-33MHz, utilisant les logiciels CLAMP" de Axon Instrumentsn est employé pour la stimulation des cellules, l'acquisition des données et l'analyse des résultats. Pour la réalisation des enregistrements des courants du baryum, des pipettes en verre borosilicaté sont approchées des cellules grâce à un micromanipulateur hydraulique Narishige WR 60n, La pointe des pipettes est remplie de la solution intracellulaire de référence dont la composition (en mM) est la suivante : CsCl (140), CaCl2 (1), Na2ATP (4), EGTA (11 ; pCa=8), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,2). Une fois la configuration de la cellule entière obtenue, la cellule est perfusée avec une solution dite TEA-Baryum dont la composition (en mM) est la suivante : TEA-Cl (144), BaCl2 (5), MgCl2 (2), CsC1 (3), glucose (10), Hepes (10), Tris-OH (pH=7,4). Cette solution permet la mesure du courant calcique (assimilé au courant du baryum passant par les canaux calciques potentiel-dépendants) tout en s'affranchissant des courants sodiques et potassiques. Le courant du baryum potentiel-dépendant global est obtenu par l'application d'un saut dépolarisant de potentiel d'une durée de 250 ms, portant le potentiel de membrane de -80 mV à -16 mV. La fréquence de stimulation est de 0,25 Hz. Les composés de l'invention sont mis en solution dans le milieu TEA-baryum et appliqués une fois l'amplitude du courant du baryum stabilisée. Après obtention d'un effet inhibiteur stable, la cellule est de nouveau perfusée avec la solution TEA-baryum de contrôle afin d'observer la réversion de l'effet. La puissance de l'effet obtenu est comparée à celle d'une solution de cadmium à 100 M. Les effets bloquants des canaux calciques potentiel-dépendants varient en fonction des doses de composés étudiés et, pour les composés les plus actifs, sont de l'ordre de 40% à la concentration de 1 pM et de 90% à la concentration de 10 ssM. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vitro, ils ont des propriétés antagonistes calciques neuronales et, in vivo, ils ont des propriétés neuroprotectrices et anti-ischémiques. Ils suggèrent que les composés peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention de désordres cérébraux tels que ceux qui sont consécutifs, par exemple, à une attaque ischémique, un arrêt cardiaque ou respiratoire, une thrombose ou une embolie cérébrale, pour le traitement de la sénilité cérébrale, de la démence consécutive aux infarctus multiples, de la démence sénile, par exemple de la maladie d'Alzheimer ou de la maladie de Pick, pour le traitement de l'atrophie olivo-ponto-cérébellaire et d'autres maladies neurodégénératives telles que la chorée de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, pour le traitement des traumatismes crâniens ou spinaux, pour la prévention des dommages neuronaux faisant suite à des états convulsifs, pour le traitement de certains cancers et pour le traitement des altérations neurologiques dues au SIDA, et pour la prévention et le traitement des rétinopathies diabétiques, de la dégénérescence du nerf optique et des rétinopathies associées au glaucome. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, en association avec des excipients appropriés, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, suppositoires, solutions ou suspensions buvables ou injectables, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications. 1. Composé, sous forme d'isomère optique pur ou de mélange d'isomères optiques, répondant à la formule générale (I) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy, R2 représente un groupe 3-(trifluorométhyl)phényle, R3 représente un groupe alkyle en C-C3, et R4 représente un groupe 2,3-dihydro-lH-inden-2-yle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1. caractérisé en ce qu'on fait réagir un 2-aminophénol de formule générale (II) dans laquelle Rl est tel que défini ci-dessus, avec de l'anhydride trifluoracétique, pour obtenir un amide de formule générale (IV) que l'on fait réagir avec du 4-bromobut-2-énoate d'éthyle, puis on réduit la fonction ester du dérivé de 3,4-dihydro2H-1,4-benzoxazine-3-acétate d' éthyle ainsi obtenu, de formule générale (VI) pour obtenir le dérivé de 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazine-3 éthanol de formule générale (VII) que l'on fait réagir avec un chlorure d'acide de formule générale Cl-CO-R2, dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, pour obtenir un alcool de formule générale (IX) que l'on fait réagir avec du chlorure de thionyle pour obtenir un composé de formule générale (X) et finalement, on fait réagir ce dernier avec une amine de formule générale HNR3R4 dans laquelle R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient.