FR 2724170 A1 19960308 FR 9410558 A 19940902 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de spiro[indole-pyrrolidine] agonistes mélatoninergiques, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre de médicament. La mélatonine, N-acétyl-5-méthoxytryptamine, est une hormone de la glande pinéale, isolée par Lerner & al. (J. am. Chem. Soc., 80, 1958, 2587) et a fait l'objet de nombreuses études pour son activité circadienne, dans le rythme du sommeil, pour ses effets sur la production de testostérone, pour son activité au niveau de l'hypothalamus et dans les désordres psychiatriques. ll a ainsi été envisagé d'employer la mélatonine et ses analogues, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ("jet lag"), des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Toutefois, l'utilisation directe de la mélatonine in vivo ne s'est pas montrée très satisfaisante, compte tenu d'un premier passage hépatique qui extrait plus de 90% du principe actif. Différents analogues de la mélatonine ont été décrits, mettant en évidence deux voies de recherche qui portent soit sur les substituants de la mélatonine (WO-A-89/01472, US-A-5 283 343, US-A-5 093 352 ou A-93/11761) soit sur le noyau aromatique en remplaçant le groupe indolyle par un naphtyle (FR-A-2 658 818, FR-A 2 689 124). La présente demande de brevet propose une nouvelle voie de développement d'analogues de la mélatonine présentant une activité améliorée. La présente invention concerne donc de nouveaux dérivés de spiro[indolepyrrolidîne] de formule générale I dans laquelle -x = Y- représente un radical -NR6-CO- et R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, araikyle inférieur, chacun éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, ou un radical perhalogéno-alkyle inférieur, R2 à R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, aryloxy, aralkoxy inférieur, halogéno ou nitro, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, araikyle inférieur, alkoxy inférieur ou halogéno, leurs racémiques, leurs énantiomères purs, ou leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels thérapeutiquement acceptables. Par alkyle, alkoxy ou perhalogénoalkyle inférieurs, on entend de manière générale des radicaux dont le reste alkyle comprend entre 1 et 6 atomes de carbone. I1 s'agit de préférence de restes allyles linéaires ou ramifiés en C1-C4, plus particulièrement choisi parmi les groupes méthyle, éthyle, npropyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle ou t-butyle. Par aryle, on désigne d'une manière générale les groupes aromatiques et hétéroaromatiques, en particulier les aryles choisis parmi les groupes phényle, thiényle, furanyle, pyridyle ou naphtyle. Les radicaux aryles peuvent également être substitués par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi les radicaux alkyle inférieur, alkoxyinférieurou halogéno définis ci-dessus. Par araikyle inférieur, on entendra la combinaison d'un alkyle inférieur et d'un aryle tels que définis ci-dessus. I1 s'agira de préférence du radical benzyle, éventuellement substitué. Les radicaux halogéno sont de préférence choisis parmi les atomes de fluor, de chlore de brome ou d'iode. De préférence, les radicaux perhalogénés sont des radicaux perfluorés. Les dérivés selon l'invention comprennent au moins un carbone asymétrique de configuration R ou S, le carbone en 3 du noyau spiro étant lié dans tous les cas à 4 substituants distincts. La présente invention concerne donc les racémiques des dérivés de formule générale I, ainsi que ses énantiomères purs, ou leurs mélanges en toutes proportions. Les sels thérapeutiquement acceptables des dérivés selon l'invention sont les sels usuels de la technique, organiques ou inorganiques, notamment les chlorhydrates, les tosylates, les mésilates, les citrates ainsi que les solvates comme les hydrates ou hémihydrates des composés de formule générale I. D'une manière avantageuse, l'un au moins des substituants R3 ou R4 est différent d'un atome d'hydrogène et représente de préférence un radical hydroxy ou alkoxy inférieur, en particulier un radical méthoxy. D'une manière préférentielle, R2 et R5 représentent un atome d'hydrogène. Les dérivés selon l'invention sont de préférence les dérivés de formule générale I tels que définis ci-dessus pour lesquels R6 représente un atome d'hydrogène. Le substituant R1 est avantageusement un radical alkyle inférieur, de préférence un méthyle, ou un radical perfluorométhyle, perfluoroéthyle ou perfluoropropyle, de préférence perfluoroéthyle. La présente invention concerne également le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, tels que définis ci-dessus. Le schéma ci-après décrit le mode de synthèse générale des dérivés selon l'invention. Les produits de départ de formule II pour lesquels X représente un halogène ou un groupe portant sont disponibles dans le commerce, comme la bromo mélatonine, ou sont notamment décrits dans EP-A-O 527 687 et WO-A-89/01472. La formation du cycle spiro est effectuée en faisant réagir le dérivé de formule générale II, pour lequel R2 à R6 sont définis comme précédemment, avec un excès d'anhydride de formule m (R1C0)20 m pour laquelle R1 est défini comme précédemment. La réaction est effectuée selon les techniques usuelles connues de l'homme du métier, à basse température (de préférence voisine de 5"C), en solution dans un solvant approprié tel que le benzène, ou l'acétate d'éthyle, pendant environ 10 minutes. Les produits cristallisés après chromatographie éventuelle sont récupérés par filtration et éventuellement purifiés par recristallisation dans un solvant approprié. La réaction de cyclisation est avantageusement effectuée avec un anhydride de formule ffi pour lequel R1 représente un radical perhalogéno aikyle inférieur. On peut dans ce cas hydrolyser le dérivé de formule I obtenu pour conduire un dérivé intermédiaire de formule IV pour laquelle R2 à R6 sont définis tels que précédemment, et sa forme tautomère de formule V. Le produit de formule générale I est ensuite obtenu par condensation du radical R1-CO- sur l'amine libre selon les techniques usuelles de préparation des amides, notamment les techniques d'activation des acides avec éventuellement un agent de couplage, telles qu'employées en synthèse peptidique. Les énantiomères des dérivés de formule I et leurs mélanges en toutes proportions sont obtenus par les méthodes usuelles de résolution de racémique, notamment par cristallisation sélective en présence d'un acide chiral. D'autres caractéristiques du procédé de préparation des dérivés selon l'invention apparaîtront à la lumière des exemples ci-après. EXEMPIZ 1: 5-méthoxy-2-oxo-l '-N-pentaduoroéthyl carbonyl-2'-méthylène- spiro[indoline-3(2H)3'-pyrrolidine] (R1=C 2Fs ; R2=R4=R6=H R3=OCUa ; R6=H). 1.1 2-bromomélatonine A la mélatonine (4 mmol) dans l'acide acétique (50 ml), on ajoute un équivalent de N-bromo succinimide. Après 3h de réaction sous azote et à température ambiante, le milieu est neutralisé par une solution glacée de Na2CO3. Après extraction et évaporation le brut est flash-chromatographié sur silice (éluent AcOEt). La 2-bromomélatonine élue en premier. Rdt 25%. 1.2 Cyclisation A une solution refroidie (0-5 C) de 2-bromomélatonine (100 mg) dans le benzène (10 ml), on additionne l'anhydride pentafluoropropionique (PFPA, 0,5 ml). Après 15 min de réaction, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le brut est ensuite flash-chromatographié (éluent AcOEt/Ether de Pétrole, 30/70). Le composé 1 élue en premier. Rdt 65%. PF: 178-180 C RMN: iH(CDCl3) : 2,43(m, 2H, H-4'), 3,79 (s, 3H, OCHO, 4,3-4,4 (m, 2H, H-5'), 4,45 (s, 1H, H-vyn), 6,11 (s, 1H, H-vyn), 6,8-6,9(m, 3H, H-4,6,7), 9,1 (s, large, 1H,H-1) l3C(CDCl3): 179,9 (C-2), 156,7 (C-5), 156,4 (CORf), 145,6 (C-2'), 134,7 (C-7a), 131,6 (C-3a), 114,3 (C-7), 110,9 etlll (C-4,6), 101,3 (C vyn), 57,5 (C-3), 55,9 (OCH3), 46,6 (C-5'), 33,7 (C-4') Spectre de masse: m/z : 376 (M+), 229 (M-COC2F5), 187,147 (COC2CF5+), 119 (C2F5+) Infra-rouge: (cm-l) 3197 (m), 1703(i), 1630 (m), 1499(m) EXEMPLE 2 5-m éthoxy-2-oxo-1 '-N -trifluorom éthylc arb onyl-2'-m éthylène- spiro[indoline-3(2H)3'-pyrrolidine] (Rl=CF3, R2=R4=R5=H ; R3=OCH3; R6=H) En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, en employant de l'anhydride trifluoroacétique à la place de l'anhydride pentafluoropropionique, on obtient le composé 2 avec un rendement de 70%. PF = 168-170 C RMN: lH(CDCl3) : 2,40 (m, 2H, H-4'), 3,79 (s, 3H, OCH3), 4,19 (t 8,6Hz, 1H, H-5'a ou ss), 4,44 (m, 1H, H-5'a ou ss), 4,45 (s, 1H, H-vyn), 6,10 (s, 1H, H-vyn), 6,8-6,9 (m, 3H, H-4,6,7), 8,91 (s large, 1H, H-1) 13C (CDCl3): 179,2 (C-2), 156,7 (C-5), 145,5 (C-2'), 134,7 (C-7a), 131,6 (C-4a), 114,3 (C-7), 111,1 et 110,7 (C-4,6), 100,8 (C vyn), 57,6 (C-3), 55,9 (OCH3), 46,9 (C-5'), 33,7 (C-4') Spectre de masse: m/z: 326 (M+), 229 (M-COCF3), 187,69 (CF3+) Infra-Rouge: (cm-l) 3181 (m), 1717 (1), 1633, 1607, 1498 EXEMPLE 3 iméthoxy-20xo-2'méthylène-spiro[indoline-3(3H)3'-pyrrolidine] Le composé 2 obtenu précédemment (220 mg) est ajouté à une solution saturée de Na2CO3 dans le méthanol aqueux (40%, 50 ml). Le milieu est laissé agité deux heures à température ambiante. Le méthanol est ensuite évaporé. Le brut est extrait au dichlorométhane puis lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium. Le composé 3 est récupéré après évaporation du solvant. Rdt 58% d'un produit huileux. RMN lH(CDCl3): 1,76 (s, 3H, CH3), 2,29 (m, H, H-4' a ou B), 2,66 (m, H, H-4' a ou ss), 3,77 (s, 3H, OC), 4,15 (m, 2H, H-5'), 6,64 (d 1,3Hz, 1H, H-4), 6,77 (dd 8,6 et 1,3Hz, 1H, H-6) 6,87 (d 8,6Hz, 1H, H-7), 8,87 (s large, 1H, H-1) l3C(CDCl3): 178,5 (N-C=O), 170,7 (C=N), 156,5 (C-5), 134,3 et 132,4 (C-3a et C-7a), 113,6, 110,4 et 110,4 (C-4,6,7), 67,7 (C-3), 60,5, (C5'), 55,9 (OCH3), 36,1 (C-4'), 15,7 (CH3) Spectre de masse: m/z: 230 (M+), 189, 174 Ce produit intermédiaire peut ensuite être acylé selon les méthodes usuelles, pour obtenir un dérivé de formule générale I selon l'invention pour lequel R1 est différent d'un perhalogène alkyle inférieur. L'activité mélatoninergique des dérivés de formule générale I est mesurée selon la méthode décrite par C. Pontaire & al. (European Journal of Pharmacology-Molecular Pharmacology Section, 247 (1993)11-118), par déplacement de la mélatonine marquée à l'iode 125, liée aux sites récepteurs de la mélatonine des intestins du poulet et des intestins humains. Les effets hypnotiques et sédatifs des dérivés selon l'invention, préparés ci-dessus (composés 1 et 2) ont été comparés à ceux de trois produits de référence, le diazépam, le pentobarbital sodique et la mélato nine, chez le poussin âgé de moins de 2 semaines, adapté à un cycle nycthéméral de 12h de jour et 12h de nuit. Cent poussins de souche chair label (JA657) ont été répartis en lots homogènes de trois animaux 1 h avant l'injection intramusculaire (muscle pectoralis major). Les doses équimolaires suivantes des produits d'essai en solution hydroalcoolique (soluté NaCl à 0,9 p. 100-50 : éthanol 50) ont été administrées: 1 yM et 0,5 iM pour 100 g de poids vif. Les doses les plus faibles n'ont été administrées que lorsque les poussins recevant le produit d'essai avaient un comportement différent de celui des témoins recevant le même volume du mélange solvant à la dose immédiatement supérieure. L'effet du solvant a été comparé préalablement à celui du soluté physiologique. Aucun effet hypnotique ni aucune sédation n'est observé avec 0,2 ml d'éthanol pur / 100 g de poids vif.Le comportement des poussins hors essai au moment des essais a également été noté et les essais ont été réalisés pendant la période d'éclairement, au moins 2 heures après le début de l'éclairement. Les solutions ont été préparés extemporanément par dilution successive d'une solution mère, référencée Série 1, obtenue à partir de 10 FM de produit exactement pesé additionnées de 1 ml d'éthanol (PROLABO), agitées aux ultrasons puis complétées à 2 ml avec 1 ml de sérum physiologique. Les dilutions au 1/2 ont été obtenues en ajoutant des quantités identiques d'éthanol et de sérum physiologique. Le volume injecté est constant par 100 g de poids vif et égal à 0,2 ml. ll est ajusté en fonction des poids réels individuels par tranche de 0,05 ml. Pour chaque essai la période d'adaptation au dispositifexpérimen- tal est d'1 heure et la période d'observation de 2 heures après chaque injection. Pendant cette dernière une mangeoire est présentée toutes les 15 minutes et une stimulation modérée sur la paroi des vivariums réalisée toutes des 5 minutes à partir de la première présentation, de la nourriture. Les résultats obtenus sont reportés dans le Tableau I cidessous. Dose 1 1 pM1OOg 0,5 h!V100g TA TS TA TS Ethanol NA NA NA NA Diazépam 1,7 45 3,3 29,3 Pentobarbital 13 36.3 13* -o Mtomne 17 25* NA O composé 1 7,7 93 8,3 17 composé 2 11,3 42 9 32,3* TA = temps nécessaire à l'assoupissement post-injection en minutes (animaux couchés). TS = durée du sommeil observé (animaux couchés, yeux fermés). NA = non applicable (les animaux restant vigiles pendant la période d'observation de 2 heures). * = sédation avec lever à toute stimulation. Les résultats obtenus montrent pour les dérivés selon l'invention un effet hyptonique nettement supérieur à celui des produits de référence (pentobarbital, mélatonine), ou au moins équivalent pour le diazépam. Les dérivés selon l'invention sont donc particulièrement avantageux pour le traitement de maladies liées aux désordres de l'activité de la mélatonine. La présente invention concerne donc les dérivés de formule générale I, tels que définis précédemment pour leur utilisation en thérapie, notamment pour le traitement de la dépression et des désordres psychiatriques, en particulier le stress, l'anxiété, la dépression, l'insomnie, la schizophrénie, les psychoses, l'épilepsie, mais également pour le traitement des troubles du sommeil liés aux voyages ( jet lag"), des maladies neurodégéné ratives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson ou la maladie d'Alzheimer, pour le traitement de cancers, ou encore comme contraceptif, ou comme analgésique. Les analogues mélatoninergiques selon l'invention sont également utiles pour le traitement de l'hyperplasie bénigne de la prostate, des cancers de la peau, les affections de la peau comme le psoriasis, l'acné, les mycoses, du glaucome, ainsi que pour augmenter les résistances immunitaires. Ils sont également utiles pour prévenir les symptômes de la ménopause, les syndrômes pré-menstruels, les effets du vieillissement et la mort subite du nouveau-né. Ils sont également utiles en application vétérinaire pour réguler les naissances chez les animaux ruminants. La présente invention concerne donc égalemeht les compositions pharmaceutiques adaptées pour l'administration des dérivés de formule générale I, notamment par voie orale, parentérale, rectale, sous la forme de capsules, comprimés, gélules, solutions buvables, solutions injectables, y compris les formes retard et les pansements à libération prolongée pour l'administration transdermique du principe actif, les spray nasals, ou les formulations topiques (crème, émulsion, etc.), comprenant un dérivé de formule générale I selon l'invention et au moins un excipient acceptable pharmaceutiquement. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont avantageusement dosées pour délivrer le principe actif en une seule "prise". Pour une administration par voie orale, les doses unitaires efficaces sont comprises entre 0,1,ut et 500 mg. Pour une administration intra-veineuse, les doses unitaires efficaces sont comprises entre 0,1 Mg et 100 mg. Les analogues mélatoninergiques selon l'invention sont également utiles en cosmétique, notamment pour la protection de la peau contre le vieillissement, mais également contre la chute des cheveux. La présente invention concerne donc également une composition cosmétique comprenant un dérivé de formule générale I selon l'invention. Les compositions cosmétiques selon l'invention sont formulées d'une manière appropriée, pour leur application topique, notamment sous la forme de pommades, crèmes, émulsions, onguents, lotions, etc. REVENDICATIONS 1. Dérivés de spiro[indole-pylTolidine] de formule générale I dans laquelle -X = Y- représente un radical -NR6-CO- et R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle inférieur, chacun éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes, ou un radical perhalogéno-alkyle inférieur, R2 à RS représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, aryloxy, aralkoxy inférieur, halogéno ou nitro, R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle inférieur, alkoxy inférieur ou halogéno, leurs racémiques, leurs énantiomères purs, ou leurs mélanges en toutes proportions, et leurs sels thérapeutiquement acceptables. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'un au moins de R3 ou R4 représente un radical hydroxy ou alkoxy inférieur, en particulier un radical méthoxy. 3. Dérivé selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que R2 et R5 représentent un atome d'hydrogène. 4. Dérivé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R6 représente un atome d'hydrogène. 5. Dérivé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 représente un radical alkyle inférieur. 6. Dérivé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R1 représente un radical perfiuorométhyle, perfluoroéthyle ou perfluoropro- pyle. 7. Dérivé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le carbone asymétrique en 3 du noyau spiro est de configuration R ou S. 8.Procédé de préparation d'un dérivé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II pour laquelle R2 à R6 sont définis ci-dessus et X représente un halogène ou un groupe partant, avec un excès d'anhydride de formule générale m (RlCO)20 (m) pour laquelle R1 est défini ci-dessus, puis en ce que l'on récupère le dérivé de formule générale I. 9. Dérivé de spiro[indole-pyrrolidine] de formule générale IV et sa forme tautomère de formule générale V dans lesquelles R2 à R6 sont définis ci-dessus. 10. Dérivés selon l'une des revendications 1 à 7 pour leur utilisation en thérapie. 11. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé selon l'une des revendications 1 à 7 et au moins un excipient acceptable pharm aceuti quement. 12. Composition cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé selon l'une des revendications 1 à 7.