FR 2723586 A1 19960216 FR 9409964 A 19940811 NOUVELLES COMPOSITIONS CONTENANT DE LA CIMÉTIDINE ET ASSOCIATIONS EN DÉRIVANT La présente invention a pour objet de nouvelles compositions contenant de la cimétidine, et en particulier de nouvelles compositions à libération prolongée de cimétidine. La présente invention a aussi pour objet une association de deux compositions de cimétidine, lune à libération immédiate et l'autre à libération prolongée. La cimétidine est un antagoniste des récepteurs H2 à l'histamine qui inhibe la sécrétion d'acide gastrique stimulée par l'histamine et réduit le débit total de pepsine. Jusqu'à présent, la cimétidine était formulée sous une forme à libération immédiate. Une étude réalisée par M.J. Ostro et al., Gastroentenology, 1985, 89, 532 montre que la concentration de principe actif présent dans le sang pendant une période prolongée permet un contrôle de l'acidité gastrique qui est meilleur que celui obtenu par administration de cimétidine à différents intervalles. Par ailleurs, les formes de dosage à libération immédiate tendent à provoquer une hyperacidité réflexe au niveau de l'estomac. On recherche donc des compositions à effet retard ou présentant une libération prolongée. Or, les formes de dosage connues à libération prolongée présentent un certain nombre d'inconvénients. Il est difficile de préparer une forme de dosage concentrée en principe actif, car pour présenter un effet de libération prolongée correct, la forme de dosage doit renfermer une quantité suffisante d'excipients remplissant la fonction de libération retard; ceci a pour conséquence de conduire à une forme de dosage d'une dimension trop importante. La présente invention permet de remédier aux inconvénients de l'art antérieur. Ainsi, la présente invention fournit une composition comprenant, en poids (a) 50-99% de cimétidine; et (b) 1-50% d'un excipient, ledit excipient contenant au moins un agent formant un gel, un agent liant et un agent lubrifiant. Par le terme "excipient" tel qu'utilisé dans la présente description, on entend tout matériau ou mélange de matériaux qui soit inerte vis-à-vis de la cimétidine, et pharmaceutiquement acceptable. Cette composition présente un effet de libération prolongée, tout en contenant une proportion élevée du principe actif qui est la cimétidine. Le terme Wcimétidine", tel qu'utilisé dans l'invention, désigne aussi ses dérivés pharmaceutiquement acceptables; les pourcentages en poids seront cependant calculés sur la base de la forme cimétidine libre. Les pourcentages en poids dans la composition sont calculés sur la base de la composition finale. Selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention comprend, en poids (a) 75-98% de cimétidine; et (b) 1-25% dudit excipient. Selon un autre mode de réalisation, la composition selon l'invention, comprend, en poids (a) 85-95% de cimétidine; et (b) 5-15% dudit excipient. En tant qu'agent formant un gel, on peut utiliser tout matériau, de préférence polymère, connu dans l'art et qui conduit à un gel en présence d'eau. La viscosité de cet agent est d'au moins 3 mPa.s. (la viscosité est mesurée pour une solution à 1% en poids, à 23 OC, à l'aide d'un viscosimètre à mobile tournant). Des exemples de tels agents sont : hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, hydroxypropylcellulose, carboxyméthylcellulose, polyéthylèneoxyde, polymères synthétiques et naturels tels que gélatine, gommes, alginate, carraghénates, etc. En tant qu'agent liant, on peut utiliser tout matériau liant, de préférence polymère, classiquement utilisé dans l'art. Des exemples de tels agents sont des dérivés cellulosiques, la polyvinylpyrrolidone, le poly(alcool vinylique), la gélatine, des gommes, du polyéthylèneoxyde, etc. En tant qu'agent lubrifiant, on peut utiliser tout agent lubrifiant classiquement utilisé dans l'art, per exemple le stéarate de magnésium. Selon un autre mode de réalisation de la composition selon l'invention, dans ledit excipient, l'agent formant un gel est aussi un liant. En tant qu'agent qui à la fois est un agent formant un gel et un agent liant, on peut utiliser tout matériau, de préférence polymère . Des exemples de tels agents sont hydroxypropylméthylcellulose, méthylcellulose, polyéthylèneoxyde Selon un autre mode de réalisation, dans ledit excipient, l'agent formant un gel et liant présente une viscosité d'au moins 3 mPa.s. Par ailleurs, jusqu'à présent il n'a pas été possible de formuler un produit, présentant un dimension raisonnable qui renferme une concentration élevée en cimétidine, et qui soit efficace à la fois dès son absorption et pendant un temps relativement long, de quelques heures, environ 8 heures. La présente invention remédie à cette carence de l'art antérieur, et fournit une association comprenant (a) une composition de cimétidine à libération immédiate; et (b) une composition de cimétidine, à libération prolongée selon l'invention. Selon un mode de réalisation, dans l'association selon l'invention, la composition à libération immédiate comprend, en poids: (a) 50-99% de cimétidine; et (b) 1-50% d'un excipient, ledit excipient contenant au moins un liant, un agent lubrifiant et éventuellement un agent de désintégration. Selon un autre mode, ladite composition à libération immédiate comprend, en poids: (a) 75-98% de cimétidine; et (b) 2-25% dudit excipient. En tant qu'agent de désintégration, on peut utiliser tout matériau classiquement utilisé dans l'art. Des exemples de tels agents sont amidons, carboxyméthylamidons, carboxyméthylcellulose réticulée, polyvinylpyrrolidone réticulée, mélange effervescent (acide plus carbonate). Selon un mode réalisation, dans l'association selon l'invention: ladite composition de cimétidine à libération immédiate contient de 50 à 400 mg, de préférence de 100 à300 mg et avantageusement environ 200 mg de cimétidine; et ladite composition de cimétidine à libération prolongée contient de 200 à 600 mg, de préférence de 300 à 500 mg et avantageusement environ 400 mg de cimétidine. Selon une variante avantageuse, l'association selon l'invention est sous la forme d'une gélule contenant lesdites compositions de cimétidine sous la forme de comprimés. Cette forme de dosage unitaire est tout à fait adaptée à une administration par voie orale, et offre, dès son ingestion, un effet thérapeutique, qui se prolonge dans le temps sur quelques heures. En tant que gélule, on peut utiliser toute gélule appropriée classiquement utilisée dans l'art. Des exemples de telles gélules sont les gélules, par exemple en gélatine dure, mises dans le commerce par Capsugel, Eli-lilly, Scherer. Pour la préparation des formes de dosage, des compositions, et autres, on utilise les procédés classiquement utilisés dans l'art, tels que la granulation, la compression, et le remplissage de gélules, etc. L'invention a encore pour objet la composition selon l'invention, pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement de l'acidité gastrique. L'invention a encore pour objet l'association selon l'invention, pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement de l'acidité gastrique. Un autre avantage de l'invention est que le principe actif, la cimétidine, est présent en une quantité majoritaire par rapport à l'excipient, ce qui permet la réalisation de formes de dosage de volume très réduit. Ainsi, les formes de dosage que fournit l'invention, et notamment l'association selon l'invention, de volume réduit, mais contenant une quantité élevée de principe actif, sont particulièrement appropriée pour une administration par voie orale et sont parfaitement acceptées par les patients. L'invention est maintenant décrite plus en détail en référence aux figures, dans lesquelles: La figure 1 est une coupe de la gélule selon l'invention; La figure 2 représente la dissolution in vitro d'une association médicamenteuse selon l'invention en fonction du temps; Les figures 3a et 3b représentent, respectivement, le pH moyen de l'estomac et la concentration plasmatique moyenne de cimétidine en fonction du temps. En référence à la figure 1, la gélule (1) contient un comprimé (2) correspondant à une composition à libération rapide et le comprimé (3) correspondant à une composition à libération prolongée. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 On prépare de façon classique deux comprimés, qui sont destinés à être placés dans une gélule, par exemple une gélule de gélatine dure - Composition en mg du comprimé à libération immédiate: Cimétidine 200 Methocel E15LV (hydroxypropyl méthylcellulose) 6 Carboxyméthylcellulose de sodium 10 Stéarate de magnésium 2 - Composition en mg du comprimé à libération prolongée: C imét idine 400 Methocel K15 (hydroxypropyl méthylcellulose) 24 Stéarate de magnésium 4 Exemple 2 Selon un procédé classique, on prépare deux comprimés. - Composition en mg du comprimé à libération immédiate: Cimétidine 200 Pharmacoat 606 (hydroxypropyl méthylcellulose) 6 Carboxyméthylcellulose de sodium 10 Stéarate de magnésium 2 - Composition en mg du comprimé à libération prolongée: Cimétidine 400 Polyox 301 (polyéthylène oxyde) 30 Stéarate de magnésium 4 Exemole3: Cet exemple fournit les données de la dissolution in vitro de la formulation de l'exemple 1. La figure 2 donne le graphe du pourcentage de principe actif libéré en fonction du temps. ExemDle 4 Cet exemple donne les résultats d'une étude pharmacocinétique mise en oeuvre sur la base de la formulation selon l'exemple 1. L'étude est effectuée sur des volontaires sains (n=8). Les résultats, reportés aux figures 3a et 3b, montrent que le pH de l'estomac augmente pendant environ 4 heures, et qu'une bonne corrélation existe entre le pH de l'estomac et la concentration plasmatique en cimétidine. REVENDICATIONS 1. Composition comprenant, en poids (a) 50-99% de cimétidine; et (b) 1-50% d'un excipient, ledit excipient contenant au moins un agent formant un gel, un agent liant et un agent lubrifiant. a. Composition selon la revendication 1, comprenant, en poids (a) 75-98% de cimétidine; et (b) 2-25% dudit excipient. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, comprenant, en poids (a) 85-95% de cimétidine; et (b) 5-15% dudit excipient. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle, dans ledit excipient l'agent formant un gel est aussi un liant. 5. Composition selon la revendication 4, dans laquelle l'agent formant un gel et liant présente une viscosité d'au moins 3 mPa.s. 6. Association comprenant (a) une composition de cimétidine à libération immédiate; et (b) une composition de cimétidine, à libération prolongée, selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 7. Association selon la revendication 5, dans laquelle la composition à libération immédiate comprend, en poids: (a) 50-99% de cimétidine; et (b) 1-50% d'un excipient, ledit excipient contenant au moins un liant, un agent lubrifiant et éventuellement un agent de désintégration. 8. Association selon la revendication 6 ou 7, dans laquelle la composition à libération immédiate comprend, en poids: (a) 75-98% de cimétidine; et (b) 2-25% dudit excipient. 9. Association selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, dans laquelle: ladite composition de cimétidine à libération immédiate contient de 50 à 400 mg, de préférence de 100 à 300 mg et avantageusement environ 200 mg de cimétidine; et ladite composition de cimétidine à libération prolongée contient de 200 à 600 mg, de préférence de 300 à 500 mg et avantageusement environ 400 mg de cimétidine. 10. Association selon lune quelconque des revendications 6 à 9, sous la forme d'une gélule contenant lesdites compositions de cimétidine sous la forme de comprimés. 11. Composition selon lune quelconque des revendications 1 à 5, pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement de l'acidité gastrique. 12. Association selon l'une quelconque des revendications 6 à 10, pour son utilisation en tant que médicament pour le traitement de l'acidité gastrique.