FR 2722785 A1 19960126 FR 9408969 A 19940720 PROCEDE POUR L'OBTENTION DE DERIVES AROMATIQUES AZOTES SUBSTITUE(S) EN POSITION META La présente invention a pour objet un procédé pour réaliser la synthèse de dérivés azotés substitués en position méta. Elle conceme plus particulièrement une séquence d'étapes particulièrement bien adaptées et coopérant entre elles permettant l'obtention à peu de frais des dérivés ci-dessus. Dans la présente description par dérivés azotés, I'on entend un dérivé portant un azote directement lié au noyau aromatique en général à un seul cycle, à savoir le noyau aromatique benzénique. Bien que l'on puisse envisager les fonctions hydroxylamines, nitroso, hydrazines, voire imines, I'on envisage dans la présente description essentiellement les fonctions nitro et surtout anilines. La synthèse de dérivés azotés substitués en méta est en général très difficile car l'orientation en position méta est en général corrélée à un appauvrissement du noyau en électrons, ce qui réduit considérablement la réactivité du noyau. Le problème est particulièrement aigu dans le cas ou l'on désire des substituants qui, comme le fluor, ne peuvent être greffés directement. Si ce problème est déjà aigu pour une position méta il I'est, bien sur, encore plus pour deux positions méta. II existe certes de nombreuses voies d'accès aux dérivés substitués en méta, même lorsque les substituants sont des fluors, mais ces techniques nécessitent de nombreuses étapes avec de nombreuses séparations intermédiaires. En outre souvent les produits de départ sont des produits couteux qu'il convient de pouvoir recycler pour obtenir un prix de revient acceptable. C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de foumir un procédé qui permette des recyclages d'un ou plusieurs isomères non désirés vers l'étape initiale. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui ne nécessite pas de nombreuses séparations intermédiaires. Un autre but enfin de la présente invention est de foumir un procédé du type précédent qui satisfasse le besoin de rendements globaux élevés. Ces buts, et d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints au moyen d'un procédé utile pour la synthèse d'un dérivé azoté substitué en méta qui comporte l'étape de déamination d'une nitroaniline substituée en position ortho et/ou position para de la fonction aniline. Ce procédé est particulièrement intéressant lorsque au moins un des substituants (lorsqu'il y en a plusieurs) est un halogène de préférence un fluor. Lorsqu'il y a plusieurs substituants, il est préférable que ces substituants soient identiques pour que les fonctions qui se trouveront ultérieurement en méta soient les mêmes. Les nitroanilines selon la présente invention sont avantageusement obtenues par nitration d'une aniline ou mieux encore d'un anilide présentant les substitutions convenables c'est-à-dire présentant une substitution ou bien deux substitutions en position ortho et/ou para. II convient également que ces anilines de départ aient une position ortho ou para de libre où la fonction nitro pourra être greffée. II est possible d'envisager une substitution supplémentaire à celles qui viennent d'être décrites, c'est-à-dire une substitution méta. Mais il est préférable que cette substitution méta du dérivé initiale ne nuise pas à la symétrie de la molécule finale. Selon la présente invention il a pu être montré que les anilides qu'elles dérivent d'acide carboné ou d'acide comportant un atome de soufre ou de phosphore, permettait d'obtenir une meilleure régiosélectivité de la nitration par rapport à la régiosélectivité de l'amine. En particulier d'excellents résultats ont pu être obtenus en utilisant comme anilide les anilides dérivant des acides carboxyliques et notamment de l'acide acétique. Comme acide donnant également des anilides satisfaisantes il convient de citer les acides dérivant de l'acide carbonique par monoestérification ou monoamidation. II faut toutefois que les anilides correspondants restent stables dans les conditions de forte acidité nécessaire à l'opération de nitration. La nitration des dérivés aromatiques est une opération en elle-même connue toutefois selon la présente invention il a été trouvé qu'un des milieux les meilleurs pour réaliser la réaction de nitration est un milieu qui comporte de l'acide nitrique de l'acide sulfurique et un acide carboxylique. Avantageusement le mélange réactionnel peut également comporter une proportion notable d'eau qui peut être introduite en tant que tel ou bien introduite sous la forme d'un des acides minéraux précités. Avantageusement le teneur en eau du milieu réactionnel, bien sûr compte non tenu du produit de départ, est compris entre 1/10ème et une fois la quantité d'acide nitrique pur utilisé. La quantité d'eau introduite en utilisant un acide nitrique à 65 % conduit à des résultats satisfaisants. La fonction nitro lors de la nitration s'introduit en forte proportion en position ortho ou para de la fonction amine ou anilide. La réaction du clivage des anilides pour redonner les anilines se réalise dans le même système réactionnel que celle de la nitration. II suffit pour ce faire de chauffer à une température au moins égale à 50"C, de préférence au moins égale à 80"C, le mélange réactionnel issu de la nitration après addition, facultative, d'une certaine quantité d'eau. Cette opération de clivage peut être menée sans qu'il y ait séparation ou bien après séparation. Dans l'un ou l'autre cas on peut utiliser l'aniline ainsi obtenue directement dans le mélange réactionnel. On peut également séparer le sel d'aniline ainsi obtenu pour l'utiliser lors de l'opération de désamination. Cette opération de désamination est réalisée par diazotation réductrice. Toutes les diazotations réductrices connues dans la littérature donnent de bons résultats notamment celles utilisant l'acide hypophosphoreux ou ses sels. Cette diazotation réductrice peut se faire soit en préparant le sel de diazonium de manière séparée par l'action d'une solution de nitrite de sodium en général dissout dans l'eau. II faut alors dans un deuxième temps réduire le sel de diazonium en général dans une solution d'hypophosphite de sodium en présence de cuivre ou de sel de l'acide hypophosphoreux. Une autre solution consiste à ajouter au mélange réactionnel constitué d'acide hypophosphoreux ou de l'un de ses sels et d'une solution acide d'acide sulfurique une solution de nitrite de sodium. Cette addition de nitrite de sodium se fait avantageusement lentement et peut s'étaler sur une ou plusieurs heures. Selon la présente invention il a été montré de manière surprenante que la désamination se faisait de manière identique pour les différents dérivés nitrés obtenus à partir des anilines substituées en ortho et/ou para. II convient également de mentionnner que cette opération est particuliérement propre et que la désamination du mélange réactionnel ne conduit pas à plus de goudron et d'impuretés que la désamination des produits purifiés. Les produits nitro ainsi obtenus peuvent être des intermédiaires de synthèse particulièrement intéressants. Mais l'un des intérêts de cette méthode est de foumir une voie d'accès aux anilines métasubstituées. Selon le présente invention il a été montré que toutes les réductions des fonctions nitro connues dans l'état de la technique pouvaient s'appliquer aux dérivés nitrés ainsi obtenus. De manière surprenante il a été montré que les différents isomères nitrès avaient le même comportement face à l'hydrogénation et que l'on retrouvait ainsi la même proportion d'isomères que dans les nitroanilines de départ. Cette propriété jointe à la propriété tout à fait surprenante d'une séparation aisée des différents isomères permet le recyclage des isomères non méta c'est-à-dire non désirés. Ces propriétés sont particulièrement nettes dans le cas des dérivés fluorés et notamment de l'aniline monofluorée en méta et de l'aniline dit fluorée en méta. Ainsi en partant de la difluoro 2,4 aniline. II est possible d'obtenir une difluor 3,5 aniline avec comme sous-produit la difluoro 2,4 aniline comme sous-produit qui peut être recyclé au début du procédé. Le dernier isomère qui se forme dans de très faibles proportions à savoir la difluoro 2,6 aniline est un produit qui peut soit être vendu sur le marché soit être recyclé vers l'étape de nitration. II est à noter que la séparation par distIllation des isomères de la difluoroaniline est particulièrement aisée même sous pression réduite. Ainsi on a pu mettre au point un procédé permettant l'obtention de dérivés méta par la séquence d'opérations suivantes: b) nitration d'une aniline ortho et/ou para substituée, la dite aniline étant de préférence protégée sous la forme d'anilide; c) libération de l'aniline par clivage de l'anilide nitrée éventuellement produit en b); d) désamination par diazotation réductrice. Ces étapes peuvent être optionnellement complétées par une étape a) de protection de l'aniline sous la forme d'un anilide au moyen d'un anhydride ou d'un halogénure d'acide et par l'étape e) de réduction du dérivé nitré obtenu en d). L'un des intérêts du procédé selon la présente invention est le fait qu'il ne nécessite aucune séparation entre chaque étape et que le mélange réactionnel de l'étape précédente ne nuit pas, voire favorise l'étape ultérieure. Depuis le début jusqu'à la fin le mélange réactionnel peut comporter un acide, en général carboxylique qui peut jouer le râle d'un solvant ou d'un tiers solvant permettant que les réactions se fassent en phase homogène. II va des soit que bien que cela soit moins intéressant certaines phases peuvent etre réalisées en phase hétérogène en utilisant d'autres solvants notamment l'étape de nitration. Un autre avantage du présent procédé est de permettre le recyclage des régioisomères non désirés c'est-à-dire non méta vers l'étape initiale de nitration. Les exmeples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Exemple 1: synthèse de l'acétanilide Dans un ballon en verre de 2 000 ml muni d'une agitation mécanique type demi-lune, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'une arrivée de liquide, on charge: - difluro2,4 aniline 293,7 g 2,27 moles - acide acétique 900 ml Sous agitation on coule en 1 h: - Anhydride acétique 230,4 g 2,26 moles La température passe de 30 à 67" On chauffe à 100" en 35 mn et maintient à 100" pendant 3 h 10. Le mélange réactionnel est refroidi à 25". Dans un réacteur cylindrique, en verre, de 6 1 on charge 1,5 1 d'eau et 1,5 kg de glace puis on verse le mélange réactionnel: I'acétanilide précipite. On filtre sur verre fritté n" 4 et lave avec 750 ml d'eau glacée. Après séchage sous vide à 50 on obtient un 1 er jet de 330 g : produit blanc titrant 99 % en chromatographie gazeuse. Les eaux-mères et de lavage sont neutralisées à la soude puis extraites avec 3 x 500 ml de CH2CI2. Après concentration onobtient un 2ème jet de 53 g titrant 98 %. Le rendement global est de 99 %. Exemple 2 : nitration Dans un réacteur en verre de 2 I muni d'une agitation mécanique type demi-lune, d'un réfrigérant et d'une arrivée de liquide, d'un thermomètre, on charge: - acide acétique: 129 ml - acétanilide: 321 mg 1,876 moles Sous agitation on charge en 1 h 10. - Acide sulfurique 95 % 368 ml 6,53 moles. On refroidit pour maintenir la température à environ 40 pendant cette coulée. En maintenant la température entre 20 et 25 on coule ensuite en 1 h 50 le mélange sulfonitrique - acide nitrique 65 % 190 ml 2,74 moles - acide sulfurique 95 % 162 ml 2,87 moles Le mélange réactionnel est ensuite versé sur 1 800 9 de glace contenue dans un réacteur cylindrique de 4 1. La coulée dure 1 h et la température finale de 7e On filtre sur verre fritté n 4 et lave avec 1 x 1 000 ml, 1 x 500 ml d'eau galcée. Après séchage à 50 sous vide on obtient un 1 er jet de 380 g soit un rendement de 94 %. La répartition isomérique est calculée par CPG en rapport de surface: - difluoro 2,4 nitro 6 acétanilide : 91 % - difluoro 2,4 nitro 5 acétanilide : Exemple 3: désacétylation - diazotation - désamination Dans un ballon tricol en verre de 500 ml on charge: - 5,4 ml d'eau - 21,6 g de nitrodifluoroacétanilide (mélange ci-dessus des deux isomères) On additionne ensuite en 10 mn - 69,7 ml de H2S0495 % : la température monte à 50". On chauffe ensuite à 100" pendant 2 h 30 puis on refroidit à 5". En 1 h on additionne 16 g d'une solution de: - eau 18 g, nitrite de sodium 13,5 g = 31,5 g. Toujours en maintenant 5 on ajoute en 25 mn 66,3 ml de H3PO4 à 85 %. Dans un réacteur en verre de Il on charge: - eau 35 g -Cu2O 8,139 - NaPO2H2 58,1 g Sous agitation on introduit en 1 h, et en maintenant la température entre 15 et 20, le mélange réactionnel contenant le sel de diazonium. On laisse agiter encore 1 h à 20- puis on ajoute 300 ml d'eau et 300 ml d'éther isopropylique. Après décantation et séparation de la couche organique on épuise la couche aqueuse par 3 x 100 ml d'éther isopropylique. Par chromatographie gazeuse on dose 9,15 g de difluoro 3,5 nitrobenzène et décèle la présence du difluoro2,4 nitrobenzène (environ zig), soit un rendement en dérivé 3,5 de 63 % et en dérivé 2,4 de 6 %. La réduction des dérivés nitrés en aniline est quantitative - soit par la méthode de Béchamp avec le fer - soit sous atmosphère d'hydrogène. Les deux isomères aminés sont séparés ensuite par distillation. Exemple 4 : réduction du difluoro 3,5 nitrobenzène selon la réaction dite de wBéchamp 155 g de difluoronitrobenzène contenant 0,94 moles d'isomères 3,5 et 0,3 moles d'isomères 2,4 sont coulés sur un pied constitué par 217 g de toumure de fonte tamisée préalablement lavée à l'acétone puis séchée et constituée de 310 ml de chlorure d'ammonium 0,78 N dans l'eau. La durée de l'addition du mélange de difluorobenzènes est de 1 h et on maintient àreflux pendant 4 h. Le mélange réactionnel est soumis à un entraînement à la vapeur d'eau pendant 8 h. On obtient alors 124,3 g d'une huile incolore cristallisant vers 40 en aiguilles blanches. La répartition des isomères 3,5 et 2,4 est la même que celle du dérivé nitro. REVENDICATIONS 1- Procédé utile pour la synthèse de dérivés substitués en méta d'une fonction azotée, caractérisée par le fait qu'elle comporte l'étape de désamination d'une aniline nitrée obtenue par nitration d'une aniline substituée en ortho et/ou en para. 2- Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'au moins un des substituants de la dite aniline est un halogène de préférence un fluor. 3- Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que l'aniline est protégée sous la forme d'un anilide. 4- Procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que l'anilide est une anilide d'acide carboxylique y compris les acides dérivés de l'acide carbonique notamment par monoestérification ou monoamidation. 5- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que l'étape de déamination est menée sur un mélange de nitroanilines. 6- Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que la déprotection a lieu par chauffage du mélange réactionnel issu de la nitration après une éventuelle addition d'eau. 7- Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que la déprotection a lieu par chauffage du mélange réactionnel issu de la nitration après une éventuelle addition d'eau. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que la température de déprotection est au moins égale à 50"C de préférence comprise entre 80 et 1500C. 9- Procédé selon les revendications 1 à 8, caractérisé par le fait qu'il comporte les étapes suivantes: b) nitration d'un anilide substituè en ortho et/ou en para; c) libération de la nitroaniline, ou du mélange de nitroanilines, par clivage du nitroanilide d) désamination par diazotation réductrice de la ou du mélange de nitroanilines. 10- Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait qu'il comporte avant l'étape b) L'étape suivante a) préparation du dit anilide par action sur l'aniline correspondante d'un halogénure d'acide ou d'un anhydride d'acide. 11- Procédé selon les revendlcations 9 et 10, caractérisé par le fait que les différents produits ne sont pas isolés ou séparés entre chaque étape. 12- Procédé selon les revendications 9 à 11, caractérisé par le fait que le milieu réactionnel de chacunne des étapes contient au moins un acide de préférence carboxylique. 13- Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que le dit acide est le même que celui dont dérive l'anilide. 14- Procédé selon la revendications 13, caractérisé par le fait que le dit acide est un acide ou un mélange d'acide carboxylique, de préférence acétique. 15- Procédé selon l'une des revendications 9 à 14, caractérisé par le fait qu'il comporte en outre l'étape suivante: e) réduction du dérivé nitré obtenu à l'étape d). 16- Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que l'étape de réduction est poussée jusqu'à obtenir l'aniline correspondant au dérivé nitré. 17- Procédé selon les revendications 15 et 16, caractérisé par le fait que l'étape e) est menée sur le mélange d'isomères issu de l'étape d). 18- Procédé selon les revendications 16 et 17, caractérisé par le fait que le mélange d'isomères obtenu à l'étape e) est séparé par distillation. 19- Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que l'on recycle le ou les isomères ne présentant pas de substitutions en positon mâta.