FR 2723944 A1 19960301 FR 9410291 A 19940825 La présente invention a pour objet de nouveaux sels de trimétazidine utilisables dans le traitement des troubles liés à la maladie diabétique. Plus particulièrement, l'invention concerne des sels de trimétazidine de formule I: avec des composés acides de formule II: dans laquelle: - R1 représente: - un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle, contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un radical hydroxy, - un radical carboxy, - un radical amino ou - un radical de formule CH2-CH2-NH-CO-R3 dans laquelle R3 représente soit un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou radicaux alkyle ou alkoxy contenant chacun de l à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée; ou soit un radical hétérocyclique renfermant de l à 3 atomes d'azote, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de l à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. - R2 représente: soit un radical alkyle contenant de t à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radical hydroxy, soit un radical cycloalkyle, mono ou bicyclique, contenant de 3 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy et/ou alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, soit un radical monocyclique amino ou bicyclique amino renfermant chacun jusqu'à 8 atomes de carbone. Le brevet français 1 451 232 mentionne l'existence de sels de la trimétazidine avec des acides minéraux ou organiques tels que par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acétique, maléique, fumarique, tartrique, citrique, oxalique et méthanesulfonique, c'est à dire des acides eux-mêmes dépourvus d'activité pharmacologique. Le but de la présente invention a été d'obtenir des sels de trimétazidineavec des composés acides qui n'entrent pas dans la catégorie des acides généralement utilisés dans l'industrie pharmaceutique, car possédant eux-mêmes une activité pharmacologique qui leur est propre, mais qui, néanmoins, conduisent à des sels physiologiquement tolérables ayant des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques originales particulièrement intéressantes, qui permettent de les utiliser dans le traitement des troubles liés à la maladie diabétique. En effet, le diabète est une pathologie dans laquelle sont observés des troubles du métabolisme général -hyperglycémie, déficit de la sécrétion et/ou de l'action de l'insuline- et des troubles vasculaires et tissulaires, ces derniers pouvant se manifester sous la forme de désordres tels que les néphropathies pour lesquelles il n'existe pas actuellement de traitement satisfaisant. Lors du diabète, des désordres sont également observés au niveau du métabolisme cellulaire, notamment au niveau des mitochondries, organelles intracellulaires particulièrement importantes dans l'équilibre énergétique cellulaire. Ainsi la régulation du fonctionnement de la Pyruvate deshydrogénase -enzyme clef pour le bon fonctionnement du cycle de Krebs- présente des anomalies dans différentes organes, dont le rein, chez le rat diabétique (cf :P.J. Randle et al, Mechanisms decreasing glucose oxidation in diabetes and starvation : Role of Lipids Fuels and Hormones - Diabetes/Metabolism Reviews (1988), vol 4, n" 7, 623-628). Il est également rapporté des anomalies morphologiques de mitochondries du tissu rénal dans les états diabétiques (R. Du Boistesselin et al. C.R. Soc. Biol. - (Paris), 1973, 167 (12), 1722-1724). De telles perturbations du fonctionnement et de la morphologie des mitochondries présentes dans le tissus rénal peuvent entrainer des troubles néphropatiques. C'est ainsi que la ciclosporine qui perturbe le fonctionnement des mitochondries rénales (K. Jung et al, Inhibited Efficiency of Kidney Mitochondria Isolated from Rats Treated with cyclosporin A - Nephron, 1987 vol 45 (1), 4345) et qui altère leur morphologie induit des troubles néphropathiques (H. Schmid et al, Nephrotoxicity ofcyclosporine A in the rat - Renal Physiol.Biochem, 1993, 16, 146-155). ll est connu, notamment par le BSM français n" 805 M que la trimétazidine et ses sels avec des acides pharmaceutiquement acceptables ont une action vaso-dilatatrice sur les vaisseaux de la circulation générale, ce qui permet de les utiliser comme agent anti-ischémique, cf. C. Harpey et al., Cardiovascular Drug Reviews, vol 6, n" 4 pp 292-392 (1989), Raven Press Ltd New York. ll a été trouvé, dans les services de la demanderesse, que les sels spécifiques objet de la présente invention: - d'une part, ont un effet protecteur vis à vis d'atteintes rénales expérimentales - d'autre part, possèdent une activité hypoglycémiante, (comme le prouve l'étude pharmacologique décritedans l'exemple 2) ce qui permet d'utiliser ces dits sels dans le traitement des troubles liés à la maladie diabétique. Les sels objet de la présente invention ont été préparés en faisant réagir la trimétazidine avec un composé acide de formule II, dans un solvant approprié, puis en séparant le sel ainsi formé de la solution. Un sel particulièrement intéressant de la présente invention est le gliclazidate de trimétazidine dont le procédé de préparation fait l'objet de l'exemple 1. Contrairement au gliclazide, qui est insoluble dans l'eau, le gliclazidate de trimétazidine est lui parfaitement soluble, ce qui est particulièrement intéressant pour son utilisation pharmacologique et thérapeutique. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un des sels objet de la présente invention, mélangé ou associé à un ou plusieurs véhicules ou diluants pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques obtenues sont présentées avantageusement sous des formes pharmaceutiques convenant notamment pour l'administration par voie orale telle que, par exemple, les comprimés, dragées, gélules ou solutions buvables et par voie parentérale sous forme de solutés pour injection ou perfusion. Elles se présentent généralement sous forme dosée pouvant contenir de 25 à 500 mg de principe actif. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature des traitements associés et s'échelonne de 25 à 500 mg et de préférence de 25 à 150 mg de principe actif par jour. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. Exemple 1: Gliclazidate de trimétazidine: 3,234 g de gliclazide (DCI utilisée pour nommer la N-(p.méthylphényl sulfonyl) N'-[3-azabicyclo (3,3,0)oct-3 yl]urée) sont dissouts dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante, et 2,663 g de trimétazidine (DCI utilisée pour nommer la N-(2,3,4-méthoxybenzyl)-pipérazine) sont dissouts dans 15 ml de tétrahydrofurane anhydre à température ambiante. On mélange les deux solutions en agitant pendant quelques minutes jusqu'à homogénéité. La cristallisation du sel s'amorce après une heure. Après 24 heures, on filtre le mélange réactionnel. Le précipité recueilli est séché sommairement sous courant d'air, puis rincé par déplacement avec 20 ml d'éther de pétrole et enfin séché sous vide. On obtient ainsi 4,8 g de sel cristallisé et stoechiométriquement défini. PF instantané (Kofler) = 150 C Solubilité approchée dans l'eau : environ 1% pH de la solution: 7 IR (cristaux en suspension dans le Nujol) vC=O/C=N: 1633 cm-1 vSO2:l279cm-1, 1099 cm-l vNH: 3273 cm-l (+) vNH2 : de 2530 à 2780 cm- 1 Exemple 2 Etude pharmacologique 1- Protection vis à vis d'atteintes néphropatiques 1.1 Matériel et Méthodologie Deux groupes de six rats mâles Sprague-Dawley ont été soumis à l'action soit du composé décrit dans l'exemple 1, soit de son véhicule (groupe témoin). Les reins des rats des deux groupes ont été isolés et mis en perfusion selon des protocoles expérimentaux déjà décrits dans la littérature (Cf. Lab. Invest. 58, 163-171, 1988 ; Clin. Sci. Mol. Med. 55, 513-521, 1978 et J. Biol. Chem. 158. 581-591. 1945). Après une période d'équilibration, les valeurs des paramètres mesurés (débit urinaire, débit de filtration glomérulaire et flux plasmatique rénal) sont enregistrées à deux reprises. à dix minutes d'écart. Le produit à tester, ou son véhicule, selon le groupe. est alors injecté (dose : 5 mg/Kg) dans l'artère rénale. Après une nouvelle période de dix minutes, la ciclosporine A est perfusée pendant cinq minutes à la dose de 1,2 mg/minute. Les paramètres cités ci-dessus ont été mesurés avant et pendant quarante minutes après l'administration de ciclosporine A. 1.2 Résultats Ils sont répertoriés dans le tableau ci-après P1 P2 P3 GROUPE TEMOIN Avant atteinte rénale 136 # 18 0.608 # 0.054 30 # 2 Après atteinte rénale (A) 25 + 18 ** 0,03410.0l8** 12 + 2 ** GROUPE TRAITE Avant atteinte rénale 143 + 3 0.606 + 0,066 29 + 2 AVEC LE COMPOSE DE L'EXEMPLE 1 Après atteinte rénale (A) : 1041 10 * 0,313 10.056 * 26 + 3 P1 Débit urinaire (l/mn) P2 Débit de filtration glomérulaire (ml/mn/g de rein) P3 Flux plasmatique rénal (n,,l/mn) (A) 40 minutes après la perfusion de ciclosporine A * p Pour les animaux témoins, il est observé (Cf. tableau ci-dessus) après perfusion de la ciclosporine A une chute considérable des valeurs des paramètres mesurés jusqu'à -95 % pour le débit de filtration glomérulaire.Par contre. le prétraitement avec le composé décrit dans l'exemple 1 antagonise les effets des atteintes rénales induites. avec une restauration totale du flux plasmatique rénal. Ces résultats démontrent la capacité des nouveaux sels de trimétazidine objet de la présente invention à protéger les reins vis-à-vis d'atteintes néphropatiques. 2- Activité hypoglycémiante 2.1 Matériel et méthologie Des groupes comportant chacun au minimun 7 rats SDCD mâles agés de 8 à 12 semaines ont été soumis à l'action soit du composé décrit dans l'exemple 1 aux doses de 1,84,5 et 9 mg/kg, soit de son véhicule -gomme du Sénégal à 20 % dans l'eau distillée- (groupe témoin). 24 heures avant le début de l'expérimentation, les animaux sont anesthésiés au pentobarbital sodique à la dose de 40 mg/kg par voie IP. Un catheter Biotrol n" 3 est descendu jusqu'au niveau du coeur par la veine jugulaire droite. A partir de ce moment, les animaux sont à jeun. Au début de l'expérimentation, soit au temps T= O, un prélèvement de sang est effectué au niveau de la veine jugulaire pour détermination de la glycémie basale. Ensuite, les produits testés (composé objet de l'exemple 1 aux différentes doses, ou solution de gomme) sont administrés par l'intermédiaire d'une sonde oesophagienne. Des prélèvements de sang sont ensuite effectués 2 heures après l'administration des produits à tester et sur chacun d'eux on mesurera la glycémie (en g/I). 2.2 Résultats Ils sont répertoriés dans le tableau ci-après. Glycémie (g/l) Produits T=0 T=2h Gomme 065+0048 0,66 # 0,055 0 (n=8) Composé de l'exemple i 0,65 # 0,031 0,48 # 0,030 - 26 à 1,8 mg/kg (n=7) Compose de l'exemple 1 0,60+0,027 0,44 t 0,023 - 28,5 à 4,5 mg/kg (n=8) Composé de l'exemple là 060+0017 0,35 + 0,021 -41,5 9 mg/kg (n=7) n . nombre d'animaux /lot # A % : Diminution en % de la glycémie 2 heures après l'administration des produits testés. L'examen de ce tableau montre que le composé de l'exemple 1, conduit, 2 heures après son administration, à une baisse de la glycémie de 26 à 41,5 % pour des doses allant de 1,8 à 9 mg de principe actif par kg d'animal traité. 3- Conclusion Le composé objet de l'exemple I qui présente à la fois un effet rénal et un effet hypoglycémiant est donc particulièrement bien adapté au traitement des troubles liés à la maladie diabétique. REVENDICATIONS 1. Un sel caractérisé en ce qu'il est formé avec la trimétazidine de formule I: et un composé acide de formule II: dans laquelle: - R1 représente: - un atome d'hydrogène, - un atome d'halogène, - un radical alkyle, contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un radical hydroxy, - un radical carboxy, - un radical amino ou - un radical de formule CH2-CH2-NH-CO-R3 dans laquelle R3 représente soit un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou radicaux alkyle ou alkoxy contenant chacun de I à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ; ou soit un radical hétérocyclique renfermant de I à 3 atomes d'azote, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou radicaux alkyle ou alkoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. - R2 représente soit un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radical hydroxy, soit un radical cycloalkyle, mono ou bicyclique, contenant de 3 à 7 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy et/ou aikyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, soit un radical monocyclique amino ou bicyclique amino renfermant chacun jusqu'à 8 atomes de carbone. 2. Un sel selon la revendication 1 caractérisé en ce que le composé de formule lI est le gliclazide. 3. Le procédé de préparation d'un sel selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'on fait réagir la trimétazidine avec le composé acide choisi dans un solvant approprié et on sépare le sel ainsi formé de la solution. 4. Une composition pharmaceutique, utilisable dans le traitement de troubles liés à la maladie diabétique, caractérisée en ce qu'elle renferme comme principe actif un sel selon l'une ou l'autre des revendications 1 et 2 mélangé ou associé à un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 5. Une composition pharmaceutique selon la revendication 4 caractérisée en ce que le principe actif est le sel de trimétazidine et de Gliclazide. 6. Une composition pharmaceutique selon l'une ou l'autre des revendications 4 et 5 caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme convenant à l'administration par voie orale. 7. Une composition pharmaceutique selon l'une ou l'autre des revendications 4 et 5 caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme convenant à l'administration par voie parentérale. 8. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 7 caractérisée en ce qu'elle est sous forme dosée contenant de 25 à 500 mg de principe actif par dose unitaire. 9. Une composition pharmaceutique selon l'une ou l'autre des revendications 4 à 7, caractérisé en ce qu'elle est sous forme dosée contenant de 25 à 150 mg de principe actif par dose unitaire.