FR 2719588 A1 19951110 FR 9405369 A 19940503 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de la substance "S" et des nouveaux intermédiaires. La substance "s" ou 17a,21-dihydroxy pregna 4-ene 3,20dione, encore appelée substance "S" de Reichstein, a fait l'objet d'un très grand nombre de publications et brevets. Bulle est bien connue en particulier en tant qu'intermédiaire dans la synthèse de la cortisone ou de l'hydrocortisone, ainsi que cela a été décrit dans le brevet américain 2602769. La demanderesse a découvert un nouveau procédé particulibrement économique conduisant à ce produit important. L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation de la substance "S" de formule caractérisé en ce que ou bien l'on protège sélectivement la fonction 3-oxo de l'androstène dione de formule (II) par action d'un thiol ou d'un dithiol de formule Ho-(CH2)n-SH ou HS-(CH2)n SH dans laquelle n est égal à 2 ou 3, pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical 3-oxo de formule dans laquelle n est défini comme précédemment, puis traite ledit composé de formule (III) par un trihaloacétate de formule Hal3C-C02R dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone ou un reste silylé, en présence de zinc et d'un acide de Lewis, pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle K, Hal et R sont définis comme précédemment, que l'on traite, en milieu basique, par un phénol de formule dans laquelle Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (V) : dans laquelle K, R, Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir un composé de formule (VI) dans laquelle K, Ra et Rb sont définis comme précédemment, dont on déprotège la fonction 3-oxo pour obtenir un composé de formule (VII) : dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on traite par un agent d'époxydation, pour obtenir un composé de formule (VIII) dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on hydrolyse en milieu acide, pour obtenir le composé de formule (I) attendu. Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou hexyle. Lorsque R représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence d'un radical benzyle ou phénéthyle. Lorsque R représente un reste silyle, il s'agit par exemple d'un reste trialkylsilyle tel que triméthylsilyle, tert-butyl diméthylsilyle, ou encore, par exemple, d'un reste triphénylsilyle ou diphényl tert-butylsilyle. Lorsque Ra et Rb représentent un radical alkyle, il s'agit d'un radical éthyle, propyle linéaire ou ramifie, butyle linéaire ou ramifié ou, de préférence, méthyle. Lorsque Ra et Rb représentent un radical alkoxy, il s'agit d'un radical éthoxy, propoxy linéaire ou ramifié, butoxy linéaire ou ramifié ou, de préférence, méthoxy. La protection de la fonction 3-oxo est réalisée par action d'un thiol mixte ou d'un dithiol en milieu acide. Elle est de préférence réalisée par action de l'éthane dithiol en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique ou bromhydrique concentré, en quantité catalytique, ou encore en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc, le tétrachlorure de titane ou le trifluorure de bore, de préférence sous forme d'étherate. L'acide de Lewis utilisé dans la réaction du composé de formule (III) avec le trihaloacétate est, par exemple, le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium, le chlorure de diéthylaluminium, ou, de préférence le tétrachlorure de titane. L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on utilise un trihaloacétate d'alkyle et tout particulièrement un trichloroacétate de méthyle ou d'éthyle. On opère de préférence au sein d'un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. L'action du phénol sur le composé de formule (IV) est réalisée en présence d'une base qui peut être par exemple un hydroxyde ou un carbonate alcalin ou alcalino terreux, notamment de sodium, potassium, baryum ou calcium, un hydrure, un alcoolate ou un amidure alcalin, notamment de sodium, potassium ou lithium ou encore un alkyl lithium, notamment le butyl lithium. On opère au sein d'un solvant organique, par exemple une cétone telle que l'acétone ou la méthyléthyl cétone, le cas échéant en mélange avec un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène ou avec un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que dans le phénol de formule Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle. L'agent réducteur peut être notamment un hydrure, de préférence d'aluminium, par exemple l'hydrure double de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diéthyl sodium aluminium, l'hydrure de diisobutyl aluminium ou encore le dihydro bis(2-méthoxyéthoxy) aluminate de sodium. On opère par exemple dans le toluene ou le tétrahydrofuranne. L'agent réducteur peut encore notamment être un borohydrure alcalin, par exemple le borohydrure de sodium, catalysé le cas échéant, par un sel de lithium, ou le borohydrure de lithium. La libération de la fonction cétone en 3 est réalisée par action de l'iode en présence d'une base par exemple un bicarbonate alcalin, ou par action de l'iode en quantité catalytique, en présence d'un agent oxydant, notamment l'eau oxygénée, par action de l'iodure de méthyle, de l'acide glyoxylique, ou encore de sels de métaux, tels le mercure ou le cadmium. On peut, en général, opérer dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'étha- nol, on mélange avec un solvant halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'eau. L'agent d'époxydation peut être un peracide tel que l'acide métachloroperbenzoïque, l'acide perphtalique, l'acide pertungstique ou encore l'eau oxygénée utilisée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoroacétone. L'agent d'époxydation peut encore être un hydroperoxyde tel que l'hydroperoxyde de tertbutyle, utilisé en présence d'acétyl acétonate de vanadium ou autres métaux tel que le molybdène, en quantité catalytique. On peut opérer au sein d'un solvant organique tel que le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone, le chlo roforme, le méthanol, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le toluène ou l'acétate d'éthyle, le cas échéant en présence d'eau. On peut également opérer en milieu tamponné, par exemple par du phosphate disodique ou le mélange phosphate trisodique-acide phosphorique. L'hydrolyse de l'époxyde en 17,20 est effectuée par action d'un acide aqueux, l'acide étant notamment un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide nitrique. On peut également opérer en milieu tamponné, tel que ceux mentionnés ci-dessus. La nouvelle synthèse de la substance "S" selon l'invention présente un certain nombre d'avantages, résumés dans les points suivants - Le blocage en position 3 est remarquablement sélectif, au contraire des blocages connus par des éthers d'énols et des cétals qui conduisent à des mélanges de produits bloqués en 3 et en 3,17. - Le blocage en position 3 selon l'invention est en outre tres stable dans les conditions réactionnelles utilisées, qu'elles soient acides ou basiques, et son élimination en cours de synthese, notamment par action de l'iode en milieu basique ou de l'iode en quantité catalytique, en milieu oxydant doux, est très aisée. - L'intermédiaire de formule (I) obtenu est un composé déjà fonctionnalisé en position 21, ce qui permet d'éviter l'hydroxylation en fin de synthèse, laquelle nécessite la préparation préalable d'intermédiaires supplémentaires notamment iodés et par conséquent le rendement global du procédé s'en trouve amélioré. - L'introduction du groupement OH en 17 est effectuée directement par ouverture de l'époxyde et ne nécessite donc pas de réaction spécifique. Le rendement s'en trouve donc là aussi amélioré. L'invention a enfin pour objet, à titre de composés industriels nouveaux et notamment à titre d'intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé ci-dessus, - les composés de formule (A) dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical oxo de formule et notamment dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et notamment égal à 2, M représente soit un atome de chlore ou de brome et notamment un atome de chlore, soit un groupement dans lequel lequel R a et Rb ont la signification indiquée cidessus et représentent notamment un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle et R a la signification indiquée ci-dessus et représente notamment méthyle ou éthyle. - les composés de formule (B) dans laquelle soit K' représente un radical K, tel que défini précédemment, le trait pointillé en 17(20) représente une seconde liaison et R a et Rb sont tels que définis précédemment, soit K' représente un atome d'oxygène, le trait pointillé en 17(20) représente une seconde liaison ou une fonction époxy et Ra et Rb sont tels que définis précédemment. Le composé de formule (II) est connu par exemple par les références Helv. Chim. Acta. 18 986 (1935) et J. Am. Chem. Soc. 67, 1728 (1945). L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter. ESEXPLB t Prparation de la substance "8" ou 17a,21-dihydroxy pregna 4-ône 3,20-dione Stade A : 3-t(1,2-éthanediyl) mercaptole] cyclique d'androst 4-ene 3,17-dione On mélange 10 g d'androstène dione, 250 cm3 de méthanol anhydre et 5,25 cm3 d'éthane dithiol sous atmosphère inerte. On ajoute 5 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore et maintient l'agitation pendant 15 mn. On évapore le solvant sous pression réduite à une température intérieure de 200C puis introduit, toujours sous gaz inerte, 100 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute, sous agitation, 50 cm3 d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, maintient l'agitation pendant 10 mn et décante. On traite la phase organique une seconde fois par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis la lave à l'eau, la sèche et la concentre à sec. On obtient 12,67 g de produit attendu, utilisé tel quel pour le stade suivante. F = 1750C. Spectre RMN (CDCl3 - 300 MHz - ppm) 0,88 (s) : 18-CH3 ; 1,04 (s) : 19-CH3 ; 3,15 à 3,40 : thiocétal ; 5,52 (s) : H4. pectre IR (cHC13 > Absorption à 1732 cm'l : C=O. Stade B : 20-chloro 3,3-[1,2-éthanediyl bis (thio)] pregna 4,17(20)dien-21-oate de méthyle On mélange sous gaz inerte 7,25 g de poudre de zinc et 36 cm3 de tétrahydrofuranne. On y ajoute sous agitation à -100C, 4,6 cm3 de tétrachlorure de titane, puis, toujours à la même température, en 20 minutes, la solution de 7,8 g de trichloracétate de méthyle et 12,67 g du produit obtenu au stade A, dans 29 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 10 mn à -10/-15 C puis laisse remonter la température et chauffe à 320C pendant 30 mn. On refroidit le milieu à OOC environ puis introduit un mélange de 27 cm3 d'eau et 9 cm3 de pyridine et maintient sous agitation pendant 30 mn. On laisse remonter la température à 20/250C puis ajoute 10 volumes d'acides chlorhydrique 2N et extrait au chlorure de méthylinge. La phase organique est lavée à l'eau puis séchée et concentrée à sec. Le produit brut est redissous dans 8 volumes de chlorure de méthylène. On ajoute 8 volumes de méthanol et distille le chlorure de méthylène à pression ambiante. Le produit attendu cristallise. On refroidit à OOC pendant 30 mn, filtre les cristaux et les lave au méthanol à 0 C puis les sèche. On obtient 10,58 g de produit attendu. F = 144C. Spectre il (CHC13) Absorptions à 1721 cm-l (ester) ; 1640 et 1600 cm'l (C=C) Spectre RMN (CDC13 - 300 MHZ - ppm) 1,00 et 1,03 - 1,02 et 1,01 : 18-CH3 et 19-CH3 ; 3,2 et 3,4 thiocétal ; 3,79 et 3,8 : CO2-CH3 ; 5,54 : H4. Stade C : 3,3-[1,2-éthanediyl bis (thio)] 20-phénoxy pregna 4,17(20)dièn-21-oate de méthyle On mélange 1 g de produit obtenu au stade B et 10 cm3 de méthyléthylcétone puis introduit 0,554 g de phénol et 0,814 g de carbonate de potassium. On porte au reflux pendant 20 h puis distille le solvant à pression ambiante jusqu'a environ 2 volumes et refroidit à 200C. On ajoute lentement 10 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, agite pendant 10 mn, introduit 30 cm3 d'acétate d'éthyle et maintient l'agitation pendant 30 mn. On décante, réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle puis lave la phase organique avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et la sèche. On évapore le solvant et purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange chlorure de mAthyline-cyclohexane (7-3). On obtient 0,91 g de produit attendu. F = 1450C. Spectre il (CHC13) Absorptions à 1714 et 1434 cm'l (ester) ; 1642 cm-1 (C=C) ; 1592 et 1492 cm'l (aromatiques). SDectre RMN (CDC13 - 300 MHZ - ppm) 0,92 : 18-CH3 ; 0,98 : 19-CH3 ; 2,78 : CH2 ; 3,15 et 3,4 thiocétal ; 3,6 : CO2-CH3. Stade D : l,2-éthanediyl mercaptole cyclique de 21-hydroxy 20-phénoxy pregna 4,17(20)-dièn 3-one. On mélange sous gaz inerte à -20OC, 3 g de produit obtenu comme décrit au stade C et 45 cm3 de toluène. On ajoute lentement à -200C, 10,5 cm3 d'une solution 1,2 M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène et maintient sous agitation pendant 1 heure. On ajoute ensuite à -200C, 4 cm3 de méthanol puis 12 cm3 d'eau. On ajoute ensuite en laissant la température remonter à +15 0C, 12 cm3 d'un mélange d'eau et d'acide chlorhydrique concentré. On agite pendant 30 mn, filtre et rince le filtre à trois reprises par 6 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène-méthanol (1-1). On décante, réextrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau saturée en chlorure de sodium puis la sèche. On évapore le solvant et empâte le résidu dans un mélange de 12 cm3 d'hexane et 4,5 cm3 d'éther isopropylique et agite la suspension pendant 1 h à 200C. On refroidit à OOC, filtre les cristaux, les lave à l'hexane et les sèche. On obtient 2,64 g de produit attendu. F = 1880C. Spectre il (CHC13) Absorptions à 3608 cm-1 (OH) ; 1646 - 1684 cm-1 (C=C) ; 15961491 cm-1 (-O-C). SDectre RMN (CDcl3 - 300 MHz - ppm) 0,9 : 18CH3 ; 0,98 : 19-CH3 ; 3,15 à 3,4 : thiocétal ; 4,3 CH2 de CH2-OH ; 5,48 (s) : H4 ; 6,9 - 6,98 et 7,27 : H du phényl en ortho, para et méta de l'oxygène. Stade E : 21-hydroxy 20-phénoxy pregna 4,17(20)-dièn 3-one. On mélange sous gaz inerte 2 cm3 de méthanol, 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 g de produit obtenu au stade D. On y ajoute à 200C, 40 mg d'iode. On ajoute ensuite lentement, toujours à 20C, 0,25 cm3 d'eau oxygénée à 30 %. Après 16 heures sous agitation, on ajoute 0,7 cm3 d'une solution 0,5 N de thiosulfate de sodium. On filtre la solution et rince le filtre par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (1-1). On décante la phase organique, réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, puis lave la phase organique à l'eau et la sèche. On évapore le solvant et purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au mélange toluèneacétate d'éthyle (8-2). On obtient 0,66 g de produit attendu. F = 1720C. Spectre il (CHCl3 > Absorptions à 3608 cm-1 (OH) ; 1662, 1625 et 867 cm 1 (4 3- one) ; 1597 et 1491 cm-1 (-O-C). Spectre RMN (CDCl3 - 300 MHz - ppm) 0,93 : 18-CH3 ; 1,25 : 19-CH3 ; 4,14 : =C-CH2-O ; 6,91, 6,98, 7,28 : H du phényl en ortho, para et méta de l'oxygène ; 5,77 : H4. Stade F : 17a,21-dihydroxy pregna 4-ène 3,20-dione ou Substance "S" On mélange à 20 C sous gaz inerte, 0,2 g de produit obtenu au stade E et 0,9 cm3 de tétrachlorure de carbone. On porte à 400C puis ajoute 0,115 g d'acide perphtalique. On ajoute à la suspension ainsi obtenue, en 4 h, 0,32 cm3 d'une solution d'eau oxygénée préparée à partir d'un volume d'eau oxygénée à 60 % et deux volumes d'eau. On maintient sous agitation à 500C maximum pendant 4 h, puis refroidit à 200C, filtre l'acide phtalique et le rince au tétrachlorure de carbone. On ajoute à la solution du thiosulfate de sodium jusqu'à disparition du pouvoir oxydant. On ajoute à la solution de 17(20 époxyde ainsi obtenue, 1 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 de méthanol puis ajoute à une température de 10 C maximum, 0,6 cm3 d'acide chlorhydrique 1N. On agite pendant 1 h à 200C, ajoute de l'eau demi-saturée en chlorure de sodium et poursuit l'agitation pendant 30 mn. On décante et réextrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis on la sèche et évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène à 1 % de terbutanol puis au chlorure de méthylène à 30 % d'isopropanol. On obtient 151,4 mg de produit attendu. F = 2080C. Spectre IR (CHC13) Absorptions à 3615 cm-1 (OH) ; 1708 cm'l (C=O) ; 1661 cm'l (4 3-one) ; 1615 cm'l (C=C #4). Spectre RMN (CDCl3 - 300 MHz - ppm) 0,71 : 18-CH3 ; 1,19 (s) : 19-CH3 ; 2,21 (s) et 3,10 (t) OH ; 4,31 (dd) et 4,68 (dd) : CO-CH2-OH ; 5,74 (s) : H4. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de la substance "S" de formule caractérisé en ce que ou bien l'on protège sélectivement la fonction 3-oxo de l'androstène dione de formule (II) : par action d'un thiol ou d'un dithiol de formule HO-(CH2)n-SH ou HS-(CH2)n SH dans laquelle n est égal à 2 ou 3, pour obtenir un composé de formule (III) dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical 3-oxo de formule dans laquelle n est défini comme précédemment, puis traite ledit composé de formule (III) par un trihaloacétate de formule Hal3C-C02R dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome et R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone ou un reste silylé, en présence de zinc et d'un acide de Lewis, pour obtenir un composé de formule (IV) : dans laquelle K, Hal et R sont définis comme précédemment, que l'on traite, en milieu basique, par un phénol de formule dans laquelle Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical allyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (V) : dans laquelle K, R, Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir un composé de formule (VI) dans laquelle K, Ra et Rb sont définis comme précédemment, dont on déprotège la fonction 3-oxo pour obtenir un composé de formule (VII) : dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on traite par un agent d'époxydation, pour obtenir un composé de formule (VIII) dans laquelle Ra et Rb sont définis comme précédemment, que l'on hydrolyse en milieu acide, pour obtenir le composé de formule (I) attendu. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue le blocage sélectif de la fonction 3-oxo par l'éthane dithiol, en présence d'un acide minéral ou d'un acide de Lewis. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le trihaloacétate est le trichloroacétate de méthyle ou d'éthyle et l'on opère en présence de tétrachlorure de titane. 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que dans le phénol de formule Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle. 5) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent réducteur est un hydrure d'aluminium ou un borohydrure alcalin. 6) Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la déprotection de la fonction 3-oxo est réalisée par action soit de l'iode en présence d'une base, soit de l'iode en quantité catalytique, en présence d'un agent oxydant. 7) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent d'époxydation est un peracide et l'agent d'hydrolyse est un acide minéral aqueux. 8) Les composés de formule (A) dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical oxo de formule et notamment dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et notamment égal à 2, M représente soit un atome de chlore ou de brome et notamment un atome de chlore, soit un groupement dans lequel lequel R a et Rb ont la signification indiquée à la revendication 1 et représentent notamment un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthyle et R a la signification indiquée à la revendication 1 et représente notamment méthyle ou éthyle. 9) Les composés de formule (B) dans laquelle soit K' représente un radical K, tel que défini & la revendication 8, le trait pointillé en 17(20) représente une seconde liaison et R a et R b sont tels que définis à la revendication 8, soit K' représente un atome d'oxygène, le trait pointillé en 17(20) représente une seconde liaison ou une fonction époxy et Ra et Rb sont tels que définis à la revendication 8.