FR 2720276 A1 19951201 FR 9406263 A 19940524 NOUVELLE UTILISATION THERAPEUTIQUE DES AGENTS BETAMIMETIQUES ET MEDICAMENT EN CONTENANT La présente invention se rapporte au domaine de la thérapeutique et plus particulièrement au domaine de la thérapeutique gynécologique. Elle a plus précisement pour objet une nouvelle utilisation d'un médicament bêtamimétique destiné au traitement ou au soulagement des troubles gynécologiques par administration par voie permuqueuse. L'invention concerne en particulier l'utilisation des agents bêtamimétiques en vue de la réalisation d'un médicament destiné au traitement ou au soulagement des dysménorrhées ou algoménorrhées, caractérisé en ce que ledit agent mimétique est administré sous une des formes qui conviennent pour l'une des voies permuqueuse et, en particulier, pour la voie pernasale. La nouvelle voie d'administration des agents frmimétiques permet de réaliser un médicament destiné à supprimer ou à réduire les douleurs menstruelles sans effet cardiaque ou pulmonaire gênant ou indésirable. La voie permuqueuse inclut l'application du médicament sur une des muqueuses accessibles pour un traitement thérapeutique et notamment la muqueuse nasale et la muqueuse sublinguale. On sait depuis très longtemps, que la survenue des règles s'accompagne soit au préalable d'une période de tension, de nervosité ou de congestion plus ou moins douloureuse qui est, habituellement, traitée par des agents anti-inflammatoires, car liés à la montée du niveau des prostaglandines soit surtout de douleurs plus ou moins aiguës au moment de l'apparition des règles, et qui sont liées à une hypercontractibilité de la muqueuse utérine. A une époque plus ancienne, beaucoup de femmes, au moment des règles, étaient obligées de rester allongées ou devaient prendre des médicaments antalgiques dont l'efficacité n'a pas pu être prouvée. L'emploi des antalgiques périphériques comme le pyramidon, la glafénine et surtout la noramidopyrine ainsi que des anti-inflammatoires non stéroidiens, inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines et mode de traitement habituel des dysménorrhées, n'est pas ans inconvénient, ni sans risque pour la santé. De même, I'utilisation de spasmolytiques végétaux ou de synthèse est d'action transitoire et rapidement inefficace. On a également préconisé l'usage de myo-relaxants comme la racefémine, qui peuvent entraîner parfois des insomnies et des actions psychotoniques. Mais surtout, un article de M. DELECOUR (Sem. Hôp. Paris 1984 - 60) fait ressortir le fait que les ss-mimétiques (Ritodrine ou salbutamol) amenaient des effets secondaires gênants, comme des palpitations et des tremblements et surtout ne convenaient pas pour les sujets à contre-indication habituelle des ss-mimétiques (cardiopathies, asthme, diabète). Toutes ces thérapeutiques symptomatiques ont été trouvées comme agissant sur les douleurs au moment où elles surviennent, mais l'effet est transitoire et après le succès, I'algoménorrhée peut récidiver, beaucoup plus intense. De même, le traitement hormonal de ces syndrômes comporte un certain nombre de risques vasculaires et métaboliques. II est souvent la cause d'intolérances ou de problèmes cutanés. Faute de médicament efficace et durable, il était préférable, pour les sujets dysménorrhéiques, que cette période se passe au repos et même en position allongée. La vie active que mènent beaucoup de femmes, à l'heure actuelle, et les impératifs du travail, sont incompatibles avec un tel type de contrainte. II était donc nécessaire, pour un certain nombre de femmes, qui tous les mois, au moment de la période menstruelle, connaissaient des périodes particulièrement douloureuses, d'accepter de connaître trois ou quatre journées où elles devront endurer des douleurs utérines prononcées, soit d'utiliser un médicament efficace et sans effet secondaire, qui leur permette de surmonter cette période douloureuse, ou mieux encore, de voir disparaître cette période. II est connu que les agents ss-mimétiques sont classiquement répartis en agents ss-1 mimétiques et en agents p-2 mimétiques selon qu'ils stimulent les récepteurs adrénergiques cardiaques (agents ss-1) ou les récepteur adrénergiques pulmonaires (agents p-2 mimétiques). Tous les agents ss-mimétiques ne sont pas nécessairement sélectifs et peuvent inter agir préfentiellement soit sur les récepteurs B-l, soit sur les récepteurs p-2, sans pour cela être inactifs sur les récepteurs de l'autre type. Ils peuvent aussi être des agonistes partiels des récepteurs ss-1 et & 2. C'est pourquoi, on peut ajouter aux agents -mimétiques, des composés du type ss- bloqueur qui possèdent, en plus, une action intrinsèque, activante plus ou moins prononcée sur les récepteurs ss. Un exemple de ces agonistes du type mixte est en particulier un ss-2 bloqueur comme le Labetalol ou l'INPEA. Ces composés possèdent donc une action p-2 stimulante en plus de leur action p-2 bloquante, occasionnant un certain ralentissement du rythme cardiaque, propre aux ss-2 bloqueurs. On constate néanmoins, qu'ils provoquent les effets propres aux agents ss-mimétiques tout en étant plus limités. II existe, de ce fait, une grande variété d'agents p-mimétiques, les uns sont spécifiques des récepteurs p-2, d'autres ont une action plus générale sur les récepteurs ss. C'est ainsi que l'on peut citer la terbutaline qui est un agent ss-2 mimétique sélectif et qui agit essentiellement sur les récepteurs bronchiques, I'albutérol (salbutamol) qui est aussi sélectif que la terbutaline et dont les propriétés pharmacologiques et les indications thérapeutiques connues, sont similaires à celles de la terbutaline, I'isoétharine dont le degré de sélectivité est un peu moindre, le penbutérol dont l'activité p-2 agoniste est relativement sélective, le bitoltérol et ses sels, qui constitue une pro-drug d'un autre agent ss-mimétique le coltérol, le bambutérol qui est un dérivé chimique du salbutamol dont il possède sensiblement les propriétés pharmacologiques, le fénotérol, la ritodrine, le salmétérol, le tulobutérol, le mabutérol et le GR-63411. L'objet de la présente invention est donc un médicament qui supprime les phénomènes douloureux de la période menstruelle sans entraîner ni phénomènes hormonaux, ni effets sur le système nerveux central et dont l'efficacité est rapide et constante. Ceci a pu être réalisé en employant pour ce but thérapeutique, un agent B-mimétique et principalement un de ceux mentionnés précedemment, administré par voie permuqueuse et surtout par voie pernasale. De ce fait, les médicaments anti-dysménorrhée n'ont pas d'effets centraux comme les antalgiques classiques et n'ont pas d'influence sur le déroulement de la période menstruelle. Selon l'invention, les formes pharmaceutiques renferment de 0,1 à 10 mg d'un agent ss-mimétique administré de une à trois fois par jour pendant la période menstruelle. La préférence ira à des principes actifs de durée d'action plus longue comme le bambutérol ou le bitoltérol et ainsi, il sera possible de réduire le nombre de prises quotidiennes. Cependant, le salbutamol, bien que son action soit un peu plus courte, comporte l'avantage d'une rapidité d'faction plus grande et entraîne ainsi, un soulagement plus rapide. Des essais réalisés à partir d'un agent mimétique et notamment du salbutamol, ont d'ailleurs montré la rapidité et l'efficacité d'action de ces médicaments. Testé sur des patientes qui ressentaient la douleur aiguë typique des algoménorrhées, I'administration permuqueuse (ou sub-linguale) de 200 pg de médicament a conduit aux résultats suivants: en ce qui concerne les patientes qui n'avaient pris aucun traitement préalable, la réduction des douleurs s'élève en moyenne à 42%, 10 mn après l'administration et à 57%, 20mn après cette même prise pour la quasi totalité des patientes. Remarque: il serait peut-être intéressant d'obtenir les résultats engendrés par un traitement classique seul (anti-inflammatoire, antalgique et/ou anti-spasmodique non b-mimétique) afin de pouvoir comparer les résultats avec ceux de la seule administration de salbutamol. pour ce qui est des essais effectués sur des patientes qui avaient eu recours, préalablement à l'administration de salbutamol, à un autre traitement (antalgique, anti-inflammatoire et/ou anti-spasmodique, autres qu'un agent Fmimétique), mais qu'elles avaient jugé insuffisamment efficace, I'amélioration ressentie est en moyenne de l'ordre de 56% dès les 10 mn suivant la prise, et de 79%, 20 mn après cette même prise. Dans ce dernier cas, la performance obtenue tant au niveau de la rapidité que de l'efficacité du soulagement de la douleur, laisse supposer très vraisemblablement une synergie. Les médicaments selon l'invention sont administrés sous une des formes convenant pour l'administration permuqueuse. On pourra citer à cet égard, les solutions ou suspensions propulsées par un gaz propulseur inerte et les gels à appliquer sur la muqueuse nasale. Dgune manière préférée, on utilise une solution ou suspension destinée à la voie pemasale, administrée sous pression de gaz propulseur ou sous pression de l'air ambiant. D'une manière préférée, la teneur en principe actif s'échelonnera de 0,2 à 5 mg par prise unitaire. La posologie dépend de l'intensité des douleurs, de la rapidité d'action du principe actif, de la durée d'action de celui-ci et de la voie d'administration. Les médicaments selon l'invention contiennent, en outre, un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non-toxiques, appropriés pour la voie d'administration précitée. On pourra citer à cet égard, les agents d'adhésion comme les celluloses modifiées ou non, le lactose, le sorbitol, la palatinite, les carbonates ou phosphates de métaux alcalino-terreux ou de magnésium, les corps gras, les solvants polaires qui permettent ou facilitent le passage permuqueux comme les cétones cycliques, les lactames cycliques, les acides biliaires et leurs dérivés hydrogénés. Le médicament selon l'invention trouve un emploi en thérapeutique pour l'atténuation des dysménorrhées primaires, des dysménorrhées secondaires consécutives à un traumatisme, à une inflammation ou à une infection des annexes et également dans le cas d'endométriose au moins comme adjuvant du traitement habituel, notamment hormonal. L'agent ss-mimétique peut être additionné d'un agent anti-arythmique ou bradicardisant comme la quinidine ou d'un agent anti-inflammatoire comme l'acide Mefenamique ou l'acide Flufenamique. Le soluté est additionné de substances isotonisantes comme des sels minéraux, de substances anti-bactériennes qui garantissent la propreté microbienne, d'agents complexants, de substances tampons ou bien encore, de substances réductrices. Le gel nasal est formé de préférence d'une solution ou dispersion aqueuse très visqueuse de Carbomère et notamment, de polymère acrylique commercialisé sous la marque Carbopol. Le médicament selon l'invention peut également se présenter sous forme de comprimés destinés à être placés sous la langue et se dissoudre au contact de la salive. OBSERVATIONS CUNIQUES Résumé et Présentation Effet du salbutamol en administration sublinguale dans le traitement des dysménorrhées La présente observation est le résultat d'une collection de visites effectuées en urgence". II n'y a pas eu de tirage au sort et ce n'est pas une étude randomisée. L'efficacité du salbutamol en spray (deux bouffées, soit 200 microgrammes de salbutamol) n'est envisagée que par rapport au traitement qui précède la visite ou à défaut, par rapport à lui-même. La patiente côte sur un segment de droite l'amélioration subjective qu'elle ressent. Aucune échelle visuelle n'a été utilisée. La taille de l'échantillon est de 15. Ont été incluses, toutes les patientes qui ressentaient une douleur typique de colliques utérines, soit par la description académique qu'elles en faisaient, soit par la ressemblance évidente avec leurs douleurs pré-menstruelles habituelles. 9 patientes sur 15 ont été spectaculairement améliorées à 20 mn par rapport à leur traitement habituel pris avant. 4 patientes qui n'avaient rien pris avant l'administration de ventoline connaissent une amélioration non négligeable. 2 échecs se révèlent réfractaires également à tout traitement classique. Un échec est imputable à une crise d'angoisse. Lorsque la patiente n'a pris aucun traitement avant l'arrivée du médecin, les résultats restent honorables (effet à 20 mn supérieur à 50% en moyenne), tout en étant moindres. On peut imaginer que le traitement classique est synergique de celui qui a été effectué. AGE EFFET M+10 EFFET M+20 39 50 % 50 % 34 50 % 90 % 31 20% 40% 36 50% 50% Moyenne 42 % 57% Résultats 9 patientes sur 15 sont spectaculairement améliorées par une prise standard de deux bouffées de salbutamol sublinguales, alors qu'elles avaient déjà eu recours à un autre traitement avant la venue du médecin. TRAITEMENT TRAITEMENT EFFET EFFET précédent sur place M + 10 M + 20 ParacétamoVSpasfon SalbutamoVs ra *2 50 % 100 % Ac. méfénamique/Noramydopyrine SalbutamoVs ra *2 90 % 100 % Noramidopyrine/Primperan Salbutamol/spray*2 50 % 90 % Ac. méfénamique/Spasfon SalbutamoVspray*2 70 % 100 % Acide méfénamique SalbutamoVspray*2 30 % 10 % Ac. méfénamique/Stédiril (arrêté) SalbutamoVspray*2 80 % 90 % Acide méfénamique SalbutamoVspray*2 50 % 70 % Noramidopyrine SalbutamoVspray*2 50 % 80 % Noram idopyrine SalbutamoVspray*2 50 % 70 % Moyenne 56% 79% L'une des patientes est peu améliorée au bout de 10 mn et retourne ensuite quasiment à son état initial (10% d'amélioration seulement). Elle présentait, en fait, des signes de crise aiguë d'angoisse qui faussaient probablement l'appréciation de la douleur. Le plus mauvais score est obtenu chez une patiente qui restera réfractaire à tout traitement (voir plus loin). Les 2 autres patientes sont néanmoins soulagées de 40% de leur douleur au bout de 20 mn. SIGNES TRAITEMENT EFFET EFFET PSYCHOLOGIQUES précédent M + 10 M +20 Neant Acide méfénamique/Spasfon 0 % 0 % Anxiété physique Acide méfénamique 30 % 10 % Anxiété physique Supadol 20 % 40 % Néant Néant 20 % 40 % Un cas est intéressant au titre que l'administration de salbutamol comme l'injection IV d'AvafortanR sont restées inefficaces (0%) et que seule l'injection IV de ValiumR s'est révélée salutaire. Un autre cas montre que si le traitement testé s'est révélé inefficace (30% et 10% à 20 mn), le traitement classique n'a pu faire mieux. TRAITEMENT EFFET EFFET TRAITEMENT EFFET sur place M + 10 M + 20 N 2 2 TT3 E3 Salbutamol/spray*2 0 % 0 Busco anNoltarène IM 0 % Salbutamol/spray*2 30 % 10 % ~ Avafortan IV O % VAL 80% CONCLUSIONS Sur le petit nombre de cas d'observation, les échecs du traitement sont fortement corrélés à la présence de symptômes d'anxiété physique aiguë. Dans 9 cas sur 15, on observe une amélioration évidente de la douleur par rapport au traitement habituel pris avant la venue du médecin et l'administration de salbutamol sublinguale. Ces résultats suggèrent fortement que le Salbutamol en administration permuqueuse à petites doses est efficace pour traiter valablement des dysménorrhées et ceci en l'absence d'effets indésirables dans cette étude. REVENDICATIONS 1. Nouvelle utilisation d'un agent ss-mimétique en vue de la production d'un médicament réduisant ou supprimant les douleurs menstruelles, caractérisée en ce qu'elle comporte ledit agent -mimétique, en association ou en mélange, avec un véhicule ou un excipient inerte approprié pour la voie d'administration permuqueuse. 2. Nouvelle utilisation d'un agent 5-mimétique pour la production d'un médicament réduisant ou supprimant les douleurs menstruelles, à base d'un agent ss- mimétique selon la revendication 1", caractérisée en ce que le principe actif est associé ou mélangé avec un véhicule ou un excipient inerte approprié pour la voie d'administration pernasale. 3. Nouvelle utilisation selon la revendication 1" dans laquelle le médicament renferme une quantité efficace d'un agent mimétique pour amener la sédation ou la disparition des douleurs menstruelles. 4. Nouvelle utilisation selon la revendication 1" ou la revendication 2" dans laquelle la quantité efficace d'un agent mimétique s'échelonne de 0,1 à 10 mg par prise unitaire. 5. Nouvelle utilisation selon l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle la teneur en principe actif s'échelonne de préférence de 0,2 à 5 mg par prise unitaire. 6. Nouvelle utilisation selon l'une des revendications 1 à 4" dans laquelle l'agent Mimétique est choisi dans le groupe constitué par le salbutamol et ses esters, le pirbutérol, le bitoltérol, le coltérol, la ritodrine, la terbutaline, le fénotérol, le salmétérol, le tulobutérol, le mabutérol et le GR 63411. 7. Nouvelle utilisation selon l'une des revendications 1 à 5 dans laquelle l'agent Mimétique est un agent ss-bloqueur ayant une activité 5-mimétique intrinsèque. 8. Nouvelle utilisation selon l'une des revendications 1 à 6" dans laquelle l'agent mimétique est additionné d'un autre principe actif choisi dans le groupe formé d'un agent anti-arythmique, d'un agent bradycardisant et d'un agent anti inflammatoire. 9. Nouvelle utilisation selon l'une des revendications 1 à 7" dans laquelle le médicament qui réduit ou supprime les douleurs menstruelles est formé d'un agent ss-mimétique en solution ou en suspension dans un véhicule inerte non toxique, approprié pour la voie d'administration permuqueuse ou sous forme solide. 10. Nouvelle utilisation selon la revendication 8" dans laquelle la solution ou la suspension est additionnée d'un agent isotonisant et/ou d'un agent tampon et/ou d'un agent de conservation et/ou d'un agent complexant. 11. Nouvelle utilisation selon la revendication 8" ou la revendication 9" dans laquelle la solution ou la suspension est introduite dans un flacon hermétique dont la pression intérieure est supérieure à la pression atmosphérique.