FR 2718137 A1 19951006 FR 9403979 A 19940405 PROCEDE DE PREPARATION DE TRIALCOYLSILYL 7 BACCATINE m La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de la tialcoylsilyl-7 baccatine ffi de formule générale: dans laquelle les symboles R, identiques ou différents, représentent des radieux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un radical phényle à partir de la désacétyl-l0 baccatine m de formule: Dans la formule générale (I), chacun des symboles R représente, de préference, un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone. Plus particulièrement encore chacun des symboles R représente un radical éthyle. I1 est connu, en particulier d'après J-N. Denis et A. E. Greene, J. Amer. Chem. Soc., 110, 5917-5919 (1998) de préparer un produit de formule générale (I) à partir de la désacétyl-l0 baccatine III de formule (II) en effectuant d'abord la silylation sélective en position -7 du cycle taxane pour obtenir la trialcoylsilyl-7 désacétyl-l0 baccatine III, puis en acétylant sélectivement en position -10 la trialcoylsilyl-7 désacétyl-l0 baccatine ffi ainsi obtenue. Selon le procédé connu, la réaction de silylation est effectuée en traitant la désacétyl-l0 baccatine III par un excès d'un halogénure de trialcoylsilyle de formule générale: Hal-Si(R)3 (m) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R est défini comme précédemment en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température voisine de 20"C. Généralement, la trialcoylsilyl-7 désacétyl-l0 baccatine ffi est obtenue avec un rendement voisin de 85 %. Selon le procédé connu, l'acétylation est effectuée en traitant la triéthylsilyl-7 désacéyl-10 baccatine III par un excès de chlorure d'acétyle en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température voisine de OOC. Généralement, la trialcoylsilyloxy-7 baccatine III de formule (I) est obtenue avec un rendement de 85 % à partir de la triéthylsilyl-7 baccatine III. Ainsi, selon le procédé connu, une trialcoylsilyl-7 baccatine ffi est obtenue avec un rendement voisin de 72 %. 1l a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que le produit de formule générale (I) peut être obtenu avec de meilleurs rendements en effectuant la silylation et l'acétylation sans isolement de la trialcoylsilyl-7 désacétyl10 baccatine III intermédiaire. Selon l'invention, la désacétyl-l0 baccatine III, en solution dans un solvant organique basique choisi parmi la pyridine et les pyridines substituées par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, est traitée par un agent de silylation de formule générale (III) à une température comprise entre 0 et 15"C, puis par l'anhydride acétique à une température voisine de 20"C. La mise en oeuvre du procédé selon l'invention nécessite l'emploi d'un excès d'agent silylant beaucoup plus faible que dans le procédé connu. Généralement, on utilise de 1,5 à 2,5 moles d'agent silylant par mole de désacétyl-l0 baccatine m mise en oeuvre. Généralement, on utilise 5 à 7 moles d'anhydride acétique par mole de désacétyl-l0 baccatine III mise en oeuvre. La trialcoylsilyl-7 baccatine III peut être isolée après précipitation dans l'eau et cristallisation, à partir de sa solution dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, au moyen d'un éther tel que l'oxyde d'isopropyle. Généralement, le rendement est voisin de 80 % à partir de la désacétyl-l0 baccatine m mise en oeuvre. La trialcoylsilyl-7 baccatine III, obtenue selon le procédé de la présente invention, peut être utilisée, après isolement ou en solution dans un ester aliphatique tel que l'acétate d'éthyle, pour préparer le paclitaxel ou ses dérivés selon des procédés connus tels que décrits par exemple dans le brevet européen EP-O 336 840 ou dans la demande internationale WO 92/09589. L'exemple suivant illustre la mise en oeuvre du procédé selon l'invention. EXEMPLE A une solution de 293,9 g de désacétyl-l0 baccatine m dans 2,7 litres de pyridine, on ajoute, en 1 heure 20 minutes, 182 g de chlorure de triéthylsilyle. La solution obtenue est agitée pendant 40 heures à 5"C. On ajoute alors 360 g d'anhydride acétique en maintenant la température à 5"C. La suspension obtenue est agitée pendant 48 heures à 20"C puis versée sur 40 litres d'eau glacée. Le précipité obtenu est séparé par filtration puis lavé par 8 fois 2 litres d'eau et enfin dissous dans 3 litres d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration sous pression réduite, le produit obtenu est cristallisé dans l'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi, avec un rendement de 77 %, la triéthylsilyl7 baccatine III dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 254"C - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton : (400 MHz ; CDCl3, 6 en ppm) : 0,58 (mt, 6H : CH2 éthyl) ; 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 9H : CH3 éthyl) ; 1,02 (s, 3H: CH3); 1,18 (s, 3H: CH3); 1,68 (s, 3H: CH3); 1,75 (s large, 1H: : OH en 1); 1,87 et 2,53 (2 mt, 1H chacun: CH2 en 6); 2,18 (s, 6H : CH3 et COCH3) ; 2,27 (mt, 2H CH2 en 14); 2,28 (s, 3H : COCH3) ; 2,47 (s large, 1H : OH en 13); 3,88 (d, J = 7 Hz, 1H : H 3); 4,13 et 4,30 (2d, J = 8,5 Hz, 1H chacun: CH2 en 20); 4,50 (dd, J = 11 et 7 Hz, 1H: H en 7); 4,81 (mt, 1H: H en 13); 4,95 (d large, J = 10 Hz, 1H: H en 5); 5,63 (d, J = 7 Hz, 1H : H 2); 6,46 (s, 1H: H en 10); 7,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H: -OCOC6H5 H en méta) ; 7,60 (t, J = 8,5 Hz, 1H : -OCOC6H5 H en para) ; 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H : -OCOC6H5 H en ortho). REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de la trialcoylsilyl-7 baccatine III de formule générale: dans laquelle les symboles R, identiques ou différents, représentent des radieux alcoyles droits ou ramifiés contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un radical phényle caractérisé en ce que l'on traite la désacétyl-10 baccatine III de formule: par un agent de silylation de formule générale: Hal-Si(R)3 (III) dans laquelle R est défini comme précédemment, puis par l'anhydride acétique sans isoler la trialcoylsilyl-7 désacétyl-l0 baccatine ffi intermédiaire. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique basique. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant organique basique est choisi parmi la pyridine et les pyridines substituées par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. 4 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant organique basique est la pyridine. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on utilise de 1,5 à 2,5 moles d'agent silylant par mole de désacétyl-10 baccatine m mise en oeuvre. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'on utilise de 5 à 7 moles d'anhydride acétique par mole de désacétyl-10 baccatine m mise en oeuvre. 7 - procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que le traitement par l'agent de silylation est effectué à une température comprise entre 0 et 'SOC. 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que le traitement par l'anhydride acétique est effectué à une température voisine de 20"C. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 pour la préparation d'une trialcoylsilyle-7 baccatine III de formule générale (I) dans laquelle chacun des symboles R représente un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone. 10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 pour la préparation d'une trialcoylsilyle7 baccatine III de formule générale (I) dans laquelle chacun des symboles R représente un radical éthyle.