FR 2716200 A1 19950818 FR 9401576 A 19940211 PROCEDE DE PREPARATION DE CYCLOMALTOOLIGOSACCHARIDES RAMIFIES, EN PARTICULIER DE CYCLODEXTRINES RAMIFIEES. La présente invention a pour objet un procédé de préparation de cyclomaltooligossaccharides ramifiés, en particulier de cyclodextrines ramifiées. Les cyclomaltooligosaccharides tels que les cyclodextrines, sont des oligosaccharides cycliques comportant, dans le cas des cyclodextrines a, ss et y, 6, 7 ou 8 unités D-glucopyranose liées a-(1-+4). Ces macrocycles oligosaccharidiques ont la propriété d'inclure dans leurs cavités des molécules diverses, de taille adaptée à celle de la structure hôte. Le caractère généralement apolaire de ces associations conduit à inclure préférentiellement des structures de type hydrophobe, permettant notamment la solubilisation dans l'eau de composés peu ou pas solubles dans ces milieux, gracie à la solubilité dans l'eau des cyclodextrines. De ce fait, on a développé récemment l'utilisation des cyclodextrines dans les domaines de l'agro-alimentaire, de l'agrochimie, des cosmétiques et de la pharmacie pour améliorer la solubilité, la stabilité et la biodisponibilité de substances d'intérêt telles que des principes actifs. Toutefois, la solubilité relativement faible dans l'eau des cyclodextrines, et notamment de la plus accessible d'entre elles sur le plan économique, la ss-cyclodextrine qui présente une hydrosolubilité de 18,5 g/l 25 C, limite l'utilisation des cyclodextrines dans ces différents domaines, d'autant plus que les constantes de stabilité des complexes d'inclusion formés avec les substances d'intérêt sont généralement peu élevées. En conséquence, de nombreuses recherches ont été entreprises pour modifier les cyclodextrines en vue d'améliorer leur solubilité dans l'eau. Dans ce but, on les a dotées de substituants éther et on a ainsi pu obtenir par synthèse chimique le 2,6-di-O-méthylcyclomaltoheptaose, le 2,3,6-tri-O-méthylcyclomaltoheptaose et les 2- et 3-hydroxypropylcyclomaltooligosaccharides. Parmi ces dérivés hydrophiles des cyclodextrines, les 2-hydroxypropyl cyclodextrines présentent un certain intérêt comme il est décrit par Szente et Strattan dans New Trends in Cyclodextrines and Derivatives, D. Duchêne Ed, Editions de Santé, Paris 1991, pp. 57-96. Pour améliorer la solubilité dans l'eau des cyclodextrines, on a aussi envisagé de réaliser des cyclodextrines ramifiées comportant un ou plusieurs substituants a-D-glucopyranosyle, a-maltosyle et a -maltotriosyle sur les positions hydroxyle primaires de la cyclodextrine. Cependant, la préparation de ces cyclodextrines ramifiées fait intervenir des procédés biotechnologiques, à savoir l'action de cyclomaltodextrines glucanotransférases sur l'amidon ou l'amylopectine, ou encore l'action de la pullulanase ou d'une isoamylase sur un mélange de maltose ou de maltooligossacharides et de la cyclodextrine correspondante, comme il est décrit par H.Hashimoto dans New Trends in Cyclodextrines and Derivatives, D. Duchêne Ed, Editions de Santé, Paris 1991, pp. 99-156. Ces cyclodextrines ramifiées ont une solubilité élevée dans l'eau allant de 970 g/l (750 mmol/l) pour le 6-O-a -D-glucopyranosyl-cyclomaltoheptaose, à 1700 g/l (1165 mmol/l) pour le 6-O-maltosyl-cyclomaltoheptaose. Ces cyclodextrines ramifiées ont donc des propriétés intéressantes, mais malheureusement leur préparation par des voies biotechnologiques présente de nombreux inconvénients. En effet, les rendements sont faibles ; le procédé conduit à des mélanges complexes de dérivés acycliques et cycliques incluant du maltose, du maltotriose, du maltotétraose, des a-, des ss- et y -cyclodextrines libres qui accompagnent les dérivés correspondants mono et di-substitués par de l'a -D-glucose ainsi que de l'a-maltose. Des procédés de synthèse chimique ont toutefois été récemment publiés pour la préparation d' a-D-glucopyranosyl-cyclomaltohexaose et d' a -D-glucopyranosyl-cyclomaltoheptaose comme il est décrit par Takeo et al dans J. Carbohydr. Chem. 7 (1988) 293-308 et par Ftigedi et al. dans Carboydr. Res., 175 (1988) 173-181. Cependant, ces procédés de synthèse chimiques font intervenir au moins cinq étapes de chimie fine, aboutissent à des rendements globaux de l'ordre de 13 %, et ne sont pas commodément transposables sur un plan préparatif. On connaît également, par le document EP-A-0-403 366, un procédé de synthèse chimique de dérivés ramifiés de cyclodextrines, les 6-S-glycosyl-6-thiocyclodextrines en partant d'un l-thioglucose et des a-, ss- et y-cyclodextrines convenablement activées, qui permet d'obtenir ces dérivés ramifiés en une étape avec de bons rendements. La présente invention a précisément pour objet un procédé de préparation d'autres dérivés ramifiés des cyclomaltooligosaccharides, qui permet d'obtenir aisément ces dérivés par synthèse chimique. Selon l'invention, le procédé de préparation de cyclomaltooligosaccharides ramifiés, se caractérise en ce que l'on fait réagir un cyclomaltooligosaccharide avec au moins un composé réducteur choisi parmi les monosaccharides, les oligosaccharides réducteurs, les polysaccharides réducteurs et leurs dérivés, en présence de fluorure d'hydrogène anhydre, en opérant au moins au début de la réaction dans des conditions telles que le fluorure d'hydrogène anhydre soit liquide, et en utilisant une quantité de fluorure d'hydrogène anhydre suffisante pour obtenir un mélange réactionnel pâteux du cyclomaltooligosaccharide et du composé réducteur, et en ce que l'on sépare ensuite les produits de la réaction du fluorure d'hydrogène. On savait depuis les travaux de Fis cher en 1895, comme il est rapporté à la page 281 de l'ouvrage : The Carbohydrate, Chemistry and Biochemistry W. PIGMAN et D. HORTON (Ed.) Academic Press, 1972, vol. 1A, p. 279-353, que les oses ont la possibilité d'additionner un alcool sur le cation formé en position anomérique par action d'un agent protonant, mais que cette réaction était reversible et conduisait dans le cas de disaccharides à générer les constituants monosaccharidiques par hydrolyse. La possibilité d'addition d'un alcool est mise à profit dans le procédé de l'invention en utilisant la cyclodextrine comme alcool à additionner sur le cation formé par action d'un agent protonant sur le composé réducteur choisi parmi les monosaccharides, les oligosaccharides réducteurs et les polysaccharides réducteurs. Cette réaction correspond au schéma réactionnel suivant lorsque le composé réducteur est le D-glucose HF an hydre OH 011 HO n Cette réaction peut intervenir sur différents hydroxyles préférentiellement en position hydroxyle primaire du cyclomaltooligosaccharide qui, on le sait, est la plus réactive. Aussi, en fin de réaction, on peut obtenir plusieurs cyclomaltooligosaccharides ramifiés ayant des taux de substitution différents en C-6. La solubilisation en position hydroxyle primaire du cyclomaltooligosaccharide est confirmée par le spectre de RMN du 13C des cyclodextrines ramifiées obtenues par le procédé de l'invention, qui montre le déplacement à bas champ attendu pour les C-6 substitués. L'utilisation dans le procédé de l'invention d'un agent protonant particulier, constitué par le fluorure d'hydrogène anhydre permet d'éviter les inconvénients habituels du procédé décrit par Fischer, c'est-à-dire l'hydrolyse des disaccharides et polysaccharides en leurs constituants monosaccharidiques et l'obtention de très mauvais rendements, ce qui était le cas lorsqu'on utilisait comme agent protonant les acides chlorhydrique et sulfurique ou des acides organiques. En revanche, en utilisant selon l'invention du fluorure d'hydrogène anhydre comme solvant et comme catalyseur de glycosidation, on peut obtenir des cyclomaltooligosaccharides ramifiés, c' est- & -dire substitués par des monosaccharides, des oligosaccharides ou des polysaccharides, en une seule étape avec de bons rendements. Pour mettre en oeuvre le procédé de l'invention, on peut mélanger intimement, de préférence par malaxage, le cyclomaltooligosaccharide considéré et le monosaccharide, l'oligosaccharide réducteur ou le polysaccharide réducteur que l'on désire greffer sur la cyclodextrine, dans un récipient approprié, par exemple en Téflon, en polyéthylène ou en acier. On peut ensuite ajouter au mélange, une température telle que le fluorure d'hydrogène anhydre soit liquide, par exemple en refroidissant, dans un bain d'acétone-carboglace, une quantité de fluorure d'hydrogène suffisante pour obtenir une pate homogène, puis laisser ensuite le mélange revenir la température ambiante tout en maintenant une bonne agitation. Après un temps de réaction approprié, par exemple de 1 à 15 h, on refroidit nouveau le mélange réactionnel, par exemple dans un bain d'acétone carboglace, et on arrête la réaction par addition d'éther. On sépare ensuite le fluorure d'hydrogène anhydre et l'éther par décantation. La partie insoluble qui correspond aux produits de la réaction peut être lavée plusieurs fois par l'éther, puis séchée et utilisée telle quelle ou séparée en ses divers constituants par des procédés classiques. On peut également purifier les produits obtenus avant de les séparer, par exemple pour éliminer la présence de traces de fluor résiduel, de fluorure d'hydrogène ou de fluorure de glycosyle. Cette purification peut être effectuée par dissolution dans l'eau des produits de la réaction suivie d'une addition de carbonate de calcium la solution, pour neutraliser l'acidité résiduelle et provoquer l'hydrolyse des traces éventuelles de fluorure de glycosyle. Pour séparer les produits de la réaction, on peut utiliser les procédés décrits en particulier par Hashimoto dans New Trends in Cyclodextrines and Derivatives, D. Duchêne, Editions de Santé, Paris, 1991, p. 99-156 ainsi que les techniques de purification par exclusion de gel. Pour mettre en oeuvre le procédé de l'invention, on peut utiliser le fluorure d'hydrogène anhydre seul ou le diluer dans un solvant non aqueux. A titre d'exemples de tels solvants, on peut citer le dioxyde de soufre, le dioxane, la pyridine, etc. Selon l'invention, les quantités de cyclomaltooligosaccharides et de composés réducteurs utilisées sont choisies en fonction du résultat que l'on veut obtenir. De préférence, on ne dépasse pas la stoechiométrie correspondant au nombre d'hydroxyles du cyclomaltooligossacharide susceptibles d' être substitués par le composé réducteur. Généralement, le rapport molaire du composé réducteur choisi parmi les monosaccharides, les oligosaccharides et les polysaccharides au cyclomaltooligosaccharide est de 0,5 & 50 et de préférence de 1 à 10. Les cyclomaltooligosaccharides utilisés dans le procédé de l'invention peuvent être en particulier les cyclodextrines a, ss et y. Le composé réducteur utilisé peut être un monosaccharide tel que le glucose, le galactose, le mannose, un disaccharide tel que le maltose, le lactose, ainsi que des oligosaccharides et petits polysaccharides réducteurs. On peut aussi utiliser des dérivés de ces monosaccharides, oligosaccharides et polysaccharides, c'est-à-dire les dérivés substitués de ces composés qui conservent la propriété de former un cation par action d'un agent protonant et de pouvoir ainsi réagir avec le cyclomaltooligosaccharide. A titre d'exemple de tels dérivés, on peut citer le 2-acétamido-2-désoxy-D-glucose. Selon l'invention, la quantité de fluorure d'hydrogène ajouté doit être suffisante pour que l'on obtienne une p & te homogène afin d'obtenir un taux de substitution du cyclomaltooligosaccharide régulier. Généralement, on utilise dans ce but une quantité de fluorure d'hydrogène anhydre allant de 0,1 & 1 ml par gramme de mélange de cyclomaltooligosaccharide et de composé(s) réducteurs). Toutefois, de bons résultats peuvent être obtenus lorsqu'on utilise 0,4 ml de fluorure d'hydrogène anhydre par gramme de mélange. Le procédé de l'invention conduit un mélange de cyclomaltooligosaccharides ramifiés, mais de façon tout fait intéressante et inattendue, on n'a pas mis en évidence dans les produits de la réaction la présence d'oligosaccharides linéaires, ce qui confirme l'absence d'hydrolyse du cyclomaltooligosaccharide, & condition bien entendu de ne pas dépasser la stoechiométrie correspondant au nombre d'hydroxyles pouvant être substitués. Par ailleurs, on a observé que cette réaction conduit à introduire presque exclusivement des substituants d'anomérie a lorsque le D-glucose est le monosaccharide utilisé. En effet, la technique de RMN du 13C, appliquée au produit brut de la réaction entre la ss-cyclodextrine et le D-glucose, indique que cette réaction conduit à introduire presque exclusivement des substituants d'anomérie a, puisque le signal prédominant est à 96,5 ppm, ce qui correspond au C-1 du substituant glucopyranoside et que l'on obtient un signal diffus vers 103 ppm attribuable à la présence de glucopyranoside d'anomérie ss, qui ne dépasse pas 5 % de la valeur de l'intégrale du signal précédent. De plus, l'absence de substituant glucofuranosidique est confirmée par l'absence de signaux anomériques à plus bas champs. Les mélanges de cyclomaltooligosaccharides ramifiés obtenus par le procédé de l'invention sont très intéressants, car ils ont une solubilité dans l'eau élevée. En effet, dans le cas de la réaction impliquant une proportion équimoléculaire de cyclomaltoheptaose et de D-glucose, la solubilité dans l'eau des produits obtenus atteint 91 g/l à 250C (69 mmol/litre) alors que la solubilité du cyclomaltoheptaose de départ n'est que de 19 g/l. Cette solubilité croit très rapidement avec le taux de substitution du cyclomaltooligosaccharide, puisque, pour 3 équivalents moléculaires de D-glucose par rapport au cyclomaltoheptaose, on obtient une solubilité de 1 320 g/l, ce qui est très élevé par rapport aux 19 g/l du cyclomaltoheptaose de départ. La longueur de chaîne des substituants correspondant aux composés réducteurs utilisés joue également un rôle important dans la solubilité des produits ramifiés obtenus. En effet, lorsqu'on remplace le D-glucose par le maltose et qu'on utilise des proportions équimoléculaires de cyclomaltoheptaose et de maltose, la solubilité dans l'eau du mélange de produits obtenu atteint 1 200 g/l (803 mmol/l), alors qu'elle est de 91 g/l dans le cas du D-glucose. Les produits obtenus par le procédé de l'invention peuvent donc avoir de nombreuses applications en raison de leur solubilité dans l'eau améliorée. On peut aussi utiliser les propriétés des substituants greffés sur le cyclomaltooligosaccharide pour d'autres applications, par exemple sa possibilité de reconnaissance par son environnement. Ainsi, on peut greffer sur une cyclodextrine des signaux de reconnaissance oligosaccharidiques permettant le transport et la vectorisation de produits à usage thérapeutique. A titre d'exemple de telles possibilités, on peut citer le greffage de 2-acétamido-2-désoxy-D-glucose et de D-mannose qui sont des composants fréquemment associés aux glycoprotéines membranaires des cellules et permettent ainsi de transporter préférentiellement des produits à usage thérapeutique vers ces glycoprotéines membranaires. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des exemples suivants, donnés bien entendu & titre illustratif et non limitatif. Exerrle 1 : A un mélange, broyé avec soin, de cyclomaltoheptaose (3,15 g, 2,8 mmol) et de D-glucose (2,8 mmol) dans un récipient en polyéthylène placé dans un bain d'acétone-carboglace, on ajoute le fluorure d'hydrogène anhydre (1,8 ml). Le mélange pâteux est homogénéisé à l'aide d'une spatule en acier jusqu'à l'obtention d'un sirop. Le récipient est ensuite fermé et conservé à la température ambiante tout en maintenant une agitation magnétique pendant 1 heure. Après ce laps de temps, le récipient est à nouveau refroidi dans l'azote liquide et additionné d'éther. Le précipité blanc résultant est séparé du liquide surnageant par décantation, lavé à nouveau avec de l'éther (3x50 ml), filtré et séché, ce qui conduit à une substance pulvérulente blanche (3,6 g). On analyse le mélange obtenu par spectrométrie de masse par la technique d'ionisation utilisant le bombardement d'atomes accélérés dans une matrice de glycérol/thioglycérol avec l'iodure de sodium comme agent de cationisation. Avec cette technique, les ions moléculaires cationisés ou protonés des constituants glycosylcyclodextrines du mélange obtenu représentent les signaux majoritaires sinon exclusifs de ce spectre, ce qui permet une excellente caractérisation de la distribution en masse des constituants oligosaccharidiques du mélange brut (comme il est décrit dans l'article de C. Bosso, J. Defaye, A. Heyraud et J. Ulrich. "Fast atom bombardment-mass spectrometry for the characterization of cello- and malto-oligosaccharides" paru dans Carbohydr Res. 125 (1984) 309-317). Cette analyse par spectrométrie de masse du produit obtenu (FAB+ ; matrice glycérol-thioglycérol additionnée d'INa) donne la série de signaux suivants à m/z 1157 (100, [CD+Na+]), 1319 (10, [CDGlc+Na]+), 1481 (10, [CDGlc2+Na]+), 1643(4, [CDGlc3+Na]+), 1805 (1, [CDGlc4+Na]+) Ainsi, pour une proportion 1:1 de D-glucose et de cyclomaltoheptaose, on note la présence sur le spectre, indépendamment d'un ion à m/z 1157 ([M+Na]+ du cyclomaltoheptaose n'ayant pas réagi), d'ions à m/z 1319, 1481, 1643 et 1805 correspondant respectivement aux ions moléculaires cationisés d'un monoglucosylcyclomaltoheptaose ainsi que de di-, triet tétraglucosylcyclomaltoheptaoses. La solubilité de cette substance dans l'eau est de 91 g/l (69 mmol/l). Exemple 2 On suit le même mode opératoire que dans l'Exemple 1, en partant d'un mélange de cyclomaltoheptaose (3,15 g, 2,8 mmol) et de D-glucose (1,5 g, 8,4 mmol) qui est additionné de fluorure d'hydrogène anhydre (2,3 ml). On obtient ,après la série d'opérations de l'Exemple 1, une substance pulvérulente blanche (4,5 g) qui montre en spectrométrie de masse (FAB+ ; glycérol-thioglycérol ; INa) la série de signaux suivants à m/z 1157(100), 1319(90), 1481(60), 1643(50), 1805(45), 1967 (35, [CdGlcs+Na]+), 2129(30, [CDGlc6+Na]+), 2291 (25, [CDGlc7+Na]+), 2453 (25, [CDGlc8+Na]+), 2615 (20, [CDGlcg+Na]+), 2777 (10, [CDGlclo+Na]+), 2939 (5, [CDGlcll+Na]+), 3101 (1, [CDGlc12+Na]+), 3263 (1, [CDGlc13+Na]+), 3425 (1, [CDGlcl4+Na]+), 3587 ( > 1, [CDGlcls+Na] +) . Si l'on compare ces résultats avec ceux de l'exemple 1, on observe que lorsque la proportion D-glucose/cyclomaltoheptaose est de 3, la distribution en masse telle qu'elle apparaît dans le spectre est modifiée puisqu'on note la présence, indépendamment de celle des ions précédents de l'exemple 1 encore plus intenses, d'ions à m/z 1967, 2129, 2291, 2453, 2615, 2777, 2939, 3101, 3263, 3425 et 3587 indicatifs de la présence associée des tri-jusqu'au pentadécaglucosylcyclomaltoheptaoses. Ainsi, la distribution en masse du mélange de cyclodextrines ramifiées est directement proportionnelle à la quantité de glucose mis en réaction. La solubilité dans l'eau de cette substance est de -1320 g/l (-894 mmol/l). Exemple 3 On applique le mode opératoire de l'Exemple 1 à un mélange de cyclomaltoheptaose (3,15 g, 2,8 mmol) et de maltose (1H20, 1,0 g, 2,8 mmol), qui est additionné de fluorure d'hydrogène anhydre (1,8 ml). On obtient, après la série d'opérations de l'Exemple 1, 4,0 g d'une substance pulvérulente blanche qui montre en spectrométrie de masse (FAB+ ; glycérol-thioglycérol ; INa), la série de signaux suivants à m/z 1157 (100, [CD+Na]+) 1481 (40, [CDMalt+Na]+), 1805 (20, [CDMalt2+Na]+), 2129 (10, [CDMalt3+Na]+), 2453 (5, [CDMalt4+Na+), 2777 (2, [CDMalt5+Na]+), 3101 (l,[CDMalt6+Na])+). La solubilité dans l'eau de cette substance est de -1200 g/l (-803 mmol/l). Exemple 4 On applique le mode opératoire de l'Exemple 1 à un mélange de cyclomaltohexaose (2,7 g, 2,8 mmol) et de maltose (lH2O, 1,0 g, 2,8 mmol) auquel on ajoute le fluorure d'hydrogène anhydre (1,8 ml). On obtient, en répétant la série d'opérations de l'Exemple 1, 3,6 g d'une substance pulvérulente blanche qui montre en spectrométrie de masse (FAB+ ; glycérol-thioglycérol ; ICs), la série de signaux suivants à m/z 1105 (100, [CD+Cs]+), 1429 (30, [CDMalt+Csi+), 1753 (15, [CDMalt2+Cs]+) , 2077 (10,[CDMalt3+Cs]+), 2401 (7, [CDMalt4+Cs]+), 2725 (5, [CDMalt5+Cs]+), 3049 (3, [CDMalt6+Cs]+), 3373 (2,[CDMalt7+Cs]+), 3697 (1, [CDMalt8+Cs]+). La solubilité dans l'eau de cette substance est de -1450 g/l (-1088 mmol/l). Exemple 5 On applique le mode opératoire de l'Exemple 1 à un mélange de cyclomaltooctaose (3,6 g, 2,8 mmol) et de maltose (1 H20, 1,0 g, 2,8 mmol), auquel on ajoute le fluorure d'hydrogène anhydre (2,3 ml). On obtient, après la série d'opérations de l'Exemple 1, 4,4 g d'une substance pulvérulente blanche qui montre en spectrométrie de masse (FAB+, glycérol-thioglycérol, ICs), la série de signaux suivants à m/z 1429 (100, [CD+Cs]+), 1753 (40, [CDMalt+Cs]+), 2077 (30, [CDMalt2+Cs]+), 2401 (15, ICDMalt3+Cs)+), 2725 (10, {CDMalt4+Cs}+), 3049 (5, CDMalt5+Cs}+), 3373 (3, [CDMalt6+Cs]+), 3697 (2, [CDMalt7+Cs]+), 4021 (1, [CDMaltg+Cs] +) . La solubilité de cette substance dans l'eau est de -1580 g/l (954 mmol/l). Exemple 6 On applique le mode opératoire de l'exemple 1 à un mélange de cyclomaltoheptaose (3,15 g, 2,8 mmol) et de D-mannose (1,5 g, 8,4 mmol) auquel on ajoute le fluorure d'hydrogène anhydre (2,3 ml). On obtient, après la série d'opérations de l'exemple 1, 4,4 g d'une substance pulvérulente blanche qui montre, en spectrométrie de masse (FAB+, glycérol-thioglycérol, INa), la série de signaux suivants à m/z 1267 (100, [CD+Cs]+), 1429 (80, [CDMan+Cs]+), 1591 (60, [CDMan2+Cs]+), 1753 (50, [CDMan3+Cs]+), 1915(40, [CDMan4+Cs]+), 2077 (30, [CDMans+Cs]+), 2239 (25, [CDMan6+CsJ+), 2401 (20, [CDMan7+Cs]+), 2563 (17, [CDMang+Cs]+), 2725 (15, [CDMang+Cs]+), 2887 (12, [CDMan10+Cs]+), 3049 (10, [CDManll+Cs]+), 3211 (7, [CDMan12+Cs]+), 3373 (5,[CDMan13+Cs]+), 3535 (3, [CDManl4+Cs]+), 3697 (2, [CDMan15+Cs]+), 3859 (1, [CDMan16+Csl+), 9021 (1, [CDManl7+Cs]+). La solubilité dans l'eau de cette substance est de -1400 g/l (-853 mmol/l). Exemple 7 A un mélange, broyé avec soin, de cyclomaltoheptaose (2,56 g, 2,26 mmol) et de 2-acétamido-2-désoxy-D-glucose (1,0 g, 4,52 mmol), dans un récipient en polyéthylène placé dans un bain d'acétone-carboglace, on ajoute le fluorure d'hydrogène anhydre (2 ml). Le mélange pâteux est homogénéisé à l'aide d'une spatule en acier jusqu'à l'obtention d'un sirop. Le récipient non clos est ensuite amené à la température ambiante tout en maintenant l'agitation et ce, jusqu'à ce qu'elle s'arrête d'elle-même par suite de l'évaporation de HF. Après 15 heures, le résidu est dissous dans l'eau (30 ml) et additionné jusqu'à neutralité de CaCo3 pulvérulent. La suspension est alors débarrassée des sels insolubles par filtration et lyophilisée, ce qui conduit à une substance pulvérulente blanche (3,4 g) qui montre en spectrométrie de masse (FAB+ ; matrice glycérol-thioglycérol ; ICs) une série de signaux à m/z 1267 (100, [CD+Cs]+), 1470 (60, [CDGleNAc+Cs)+), 1673 (15, [CD(GleNac)2+Cs]+), 1876 (1,[CD(GleNAc)3+Cs]+). La solubilité de cette substance dans l'eau est de -1100 g/l. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de cyclomaltooligosaccharides ramifiés, caractérisé en ce que l'on fait réagir un cyclomaltooligosaccharide avec au moins un composé réducteur choisi parmi les monosaccharides, les oligosaccharides réducteurs, les polysaccharides réducteurs et leurs dérivés, en présence de fluorure d'hydrogène anhydre, en opérant au moins au début de la réaction dans des conditions telles que le fluorure d'hydrogène anhydre soit liquide, et en utilisant une quantité de fluorure d'hydrogène anhydre suffisante pour obtenir un mélange réactionnel pâteux du cyclomaltooligosaccharide et du composé réducteur, et en ce que l'on sépare ensuite les produits de la réaction du fluorure d'hydrogène. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on purifie ensuite les produits de la réaction par dissolution dans l'eau suivie d'une addition de carbonate de calcium à la solution pour éliminer les traces de fluor résiduelles, d'acide fluorhydrique et/ou de fluorure du composé réducteur. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le fluorure d'hydrogène anhydre est mélangé à un solvant non aqueux. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le solvant non aqueux est choisi parmi le dioxyde de soufre, le dioxane et la pyridine. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le rapport molaire du composé réducteur au cyclomaltooligosaccharide est de 0,5 à 50. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le cyclomaltooligosaccharide est choisi parmi les cyclodextrines a, ss et y. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le composé réducteur est choisi parmi le D-glucose, le maltose, le D-mannose et le 2-acétamido-2-désoxy-D-glucose. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la quantité de fluorure d'hydrogène anhydre est de 0,1 à 1 ml/g de mélange de cyclomaltooligosaccharide et de composé(s) réducteur(s). 9. Procédé pour améliorer la solubilité dans l'eau d'un cyclomaltooligosaccharide, caractérisé en ce- qu'il consiste à substituer le cyclomaltooligosaccharide par au moins un composé réducteur choisi parmi les monosaccharides, les oligosaccharides réducteurs, les polysaccharides réducteurs et leurs dérivés en mettant en oeuvre le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.