FR 2698788 A1 19940610 FR 9214851 A 19921209 La présente invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique effervescente contenant à titre d'ingrédient actif de l'ibuprofène et son procédé de préparation. L'acide 2-(4-isobutylphenyl) propionique, connu sous le nom d'ibuprofène est un médicament bien toléré, doté d'activités analgésique antipyrétique et anti-inflammatoire (Merk Index, XI édition, n 4812). Diverses solutions ont donc été proposées, dans l'état la technique, pour préparer des médicaments à base d'ibuprofène, sous forme de poudres ou de comprimés effervescents. C'est ainsi que dans le document FR- 2590 893, il est proposé une composition, destinée à la préparation d'un comprimé ou granulé effervescent, comprenant en partie en poids: 9 à 17 % d'ibuprofène 17 à 33 % d'arginine 20 à 35 % de bicarbonate de sodium ou de potassium 25 à 40 % de bitartrate de sodium le tout formant 100 %. L'utilisation de bitartrate de sodium et d'arginine est présentée dans ce document antérieur comme obligatoire pour obtenir une bonne dissolution de l'ibuprofène. Dans le document EP-A-0228164, il est proposé une composition destinée à la préparation d'une poudre ou d'un comprimé effervescent comprenant de l'ibuprofène ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, un couple effervescent susceptible de produire du gaz carbonique en présence d'eau, un agent tensio actif et un polymère hydrophile insoluble. Selon ce document antérieur, l'ibuprofène est de préférence enrobé par le polymère hydrophile insoluble (constitué avantageusement par de la cellulose microcristalline) et il est indiqué qu'en absence d'un tel polymère l'ibuprofène se dépose sur les parois du récipient dans lequel la composition effervescente est préparée. Il est en outre mentionné que l'incorporation d'un saccharide, de préférence le sucrose, permet d'améliorer la stabilité de l'ibuprofène, et la conservation de ces compositions. Dans le document EP-A-351353, il est proposé une autre composition destinée à la préparation de poudres ou de comprimés effervescents comprenant: 200 à 800 mg d'ibuprofène, 221,3 à 885,2 mg du sel de sodium de l'ibuprofène 2100 à 8402 g de bicarbonate de sodium 0,450 à 1800 g d'acide citrique. Selon ce document antérieur, l'utilisation de proportions spécifiques d'ibuprofène, de bicarbonate de sodium et d'acide citrique ainsi que l'utilisation d'un procédé spécifique de granulation (granulation dans un granulateur à lit fluidisé) permettent d'obtenir des comprimés effervescents d'ibuprofène complètement soluble sans goût amer, ne causant pas d'irritation de la gorge lors de leur utilisation. La présente invention a pour but de fournir une nouvelle composition destinée à la préparation de poudres ou de comprimés effervescents d'ibuprofène à stabilité améliorée. Il a en effet été constaté que l'ibuprofène se dégrade en présence et au contact des carbonates alcalins. Cette interaction est surtout gênante pour la réalisation de comprimés effervescents qui nécessite: - d'une part, la présence de fortes quantités de carbonates alcalins pour assurer une désagrégation rapide du comprimé; - d'autre part, une étape de compression qui renforce le contact entre l'ibuprofène et les carbonates alcalins. Ainsi, selon un premier aspect, la présente invention a pour objet une composition pharmaceutique destinée à la préparation de poudres ou de comprimés effervescents contenant une quantité efficace d'ibuprofène ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables à titre d'ingrédient actif; un système effervescent pharmaceutiquement acceptable comprenant au moins un carbonate alcalin et au moins un acide organique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent antioxydant pharmaceutiquement acceptable, en une quantité suffisante pour stabiliser l'ibuprofène. Ainsi, la présente invention est fondée sur la découverte surprenante du fait que la stabilité de l'ibuprofène, ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, au contact des carbonates alcalins peut être considérablement améliorée par un traitement préalable de l'ibuprofène ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables par un agent antioxydant. Dans le cadre de la présente description et des revendications, on entend désigner par poudres tout mélange de composants granulé ou non, destiné à être mis en solution et/ou en suspension dans l'eau, ou encore à être ingéré directement ou par tout autre moyen approprié comme par exemple en mélange avec un produit alimentaire. Il est à noter que la présente invention s'applique préférentiellement à l'ibuprofène ainsi qu'à ses sels insolubles tels que notamment le sel de calcium, mais son principe peut être également utilisé pour la préparation de poudres ou de comprimés incorporant des sels solubles de l'ibuprofène. Un carbonate alcalin susceptible d'être utilisé dans le cadre de la présente invention est par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, le carboxylysine, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, ainsi que des mélanges de ces composés. Avantageusement, on utilisera le bicarbonate de sodium. Les acides organiques susceptibles d'être utilisés dans le cadre de la présente invention sont des composés capables de réagir avec les carbonates alcalins pour provoquer un dégagement de dioxyde de carbone, quand ils sont mis en contact avec suffisamment d'eau. Des acides convenables sont par exemple l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide adipique, l'acide tartrique ainsi que des mélange de ces composés. L'acide préféré est l'acide citrique. Selon un mode de réalisation particulier, on utilisera des quantités de carbonate alcalin et d'acide organique suffisantes pour obtenir un pH inférieur à environ 8 en présence d'eau, et de préférence un pH compris entre 4 et 5. Dans le mode de réalisation préféré où le système effervescent est constitué d'un mélange de bicarbonate de sodium et d'acide citrique, les proportions en poids relatives de ces composés au sein du système effervescent varient en fonction du pH désiré après dissolution, ce qui est compréhensible pour l'homme de l'art, par exemple pour un pH d'environ 3 à environ 7 le rapport varie d'environ 20/80 à environ 80/20. Selon une caractéristique particulière de l'invention, cette composition comprend en outre une quantité efficace d'au moins un déshydratant interne. Il a en effet été découvert que la présence d'un déshydratant interne au sein de la composition renforce encore de façon notable la stabilité de l'ibuprofène et de ses sels pharmaceutiquement acceptables, vis-à-vis des carbonates alcalins, comme il sera expliqué plus loin. Selon une autre caractéristique particulière, cette composition comprend en outre un diluant pharmaceutiquement acceptable. Ce diluant joue également un rôle favorable dans la stabilisation de l'ibuprofène et des ses sels pharmaceutiquement acceptables. Selon une caractéristique particulière de l'invention, l'agent antioxydant précité est choisi parmi l'alpha-tocopherol, le gamma-tocopherol, le deltatocopherol, les extraits d'origine naturelle riches en tocophérol, l'acide Lascorbique et ses sels de sodium ou de calcium, l'acide palmityl DL ascorbique, le gallate de propyle, le gallate d'octyle, le gallate de dodécyle, le gallate de butylhydroxy anisole (BHA) et le gallate de butyl -hydroxy toluène (BHT). Selon un mode de réalisation actuellement préféré, l'agent antioxydant sera l'alpha-tocopherol. Selon une autre caractéristique particulière de l'invention, le déshydratant interne est le citrate de magnesium. Le déshydratant interne a pour fonction de piéger les traces d'eau susceptibles d'apparaître éventuellement dans le comprimé. Il a en effet été constaté que lors de son contact avec les carbonates alcalins, l'ibuprofène se dégrade en générant des molécules d'eau qui favorisent encore le processus de dégradation. Selon une autre caractéristique particulière de l'invention, le diluant est le lactose. Cependant tout autre diluant pharmaceutiquement acceptable pourraît être utilisé, en particulier le sucrose. Le citrate de magnésium peut également être utilisé dans cette fonction. Les quantités respectives d'agent antioxydant, de déshydratant interne et de diluant pourront être facilement déterminées par un homme de métier et dépendent bien entendu de la forme pharmaceutique finale souhaitée. D'une façon générale, une composition conforme à la présente invention destinée à la préparation de comprimés, peut contenir, exprimé en parties en poids pour 100 parties d'ibuprofène, ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables: - de 120 à 900 et de préférence de 245 à 330 parties en poids d'au moins un carbonate alcalin; - de 150 à 1100, et de préférence de 390 à 475 parties en poids d'au moins un acide organique; - de 21.10-3 à 84.10-3 d'antioxydant, dans le cas de laîpha-tocopherol; et éventuellement: - de 400 à 1000, et de préférence de 500 à 800 parties en poids d'au moins un diluant pharmaceutiquement acceptable; et - de 10 à 150, et de préférence de 20 à 100 parties en poids d'un déshydratant interne, dans le cas du citrate de magnesium. Une composition pour comprimé, actuellement préférée, comprend, exprimé en parties en poids pour 100 parties d'ibuprofène: - 270 parties d'au moins un carbonate alcalin, de préférence du bicarbonate de sodium - 450 parties en poids d'au moins un acide organique, de préférence l'acide citrique; - 42.10-3 parties en poids d'alpha-tocophérol; - 680 parties en poids d'un diluant, de préférence le lactose; - 25 parties en poids de citrate de magnesium. D'une façon générale, une composition conforme à la présente invention, destinée à la préparation de poudres, peut contenir, exprimé en parties en poids pour 100 parties d'ibuprofène ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables: - de 25 à 1200 et de préférence de270 à 585 parties en poids d'au moins un carbonate alcalin; - de 40 à 1125, et de préférence de 315 à 675 parties en poids d'au moins un acide organique; - de 21.10-3 à 84.10-3 d'antioxydant, dans le cas de l'alpha-tocopherol; et éventuellement: - de 90 à 6000, et de préférence de 20 à 2100 parties en poids d'au moins un diluant pharmaceutiquement acceptable; et - de O à 100, et de préférence de 20 à 50 parties en poids d'un déshydratant interne, dans le cas du citrate de magnesium. Une composition pour sachet, actuellement préférée, comprend, exprimé en parties en poids pour 100 parties d'ibuprofène: - 75 parties d'au moins un carbonate alcalin, de préférence du bicarbonate de sodium; - 225 parties en poids d'au moins un acide organique, de préférence l'acide citrique; 42.10-3 parties en poids d'alpha-tocophérol; - 175 parties en poids d'un diluant, de préférence le lactose; - 25 parties en poids de citrate de magnesium. Selon un deuxième aspect, la présente invention a pour object une préparation pharmaceutique, sous la forme d'une poudre ou d'un comprimé effervescent, caractérisée en ce qu'elle contient une composition telle que définie précédemment éventuellement associée à au un moins un additif usuel choisi parmi les édulcorants, les aromatisants, les colorants et les lubrifiants. Le choix de ces additifs et de leur quantité pourra être facilement déterminé par un homme de métier. Un édulcorant peut être un sucre naturel comme le saccharose ou le sorbitol ou un produit de synthèse comme la saccharine ou l'aspartame. On utilisera avantageusement la saccharine. Selon une première forme de réalisation, cette préparation pharmaceutique se présentera sous la forme d'un comprimé effervescent contenant une quantité de composition effervescente telle que définie précédemment correspondant à 200 mg ou 400 mg ou 600 mg d'ibuprofène par comprimé. Selon une autre forme de réalisation, cette préparation pharmaceutique se présentera sous la forme d'une poudre contenant une quantité de composition effervescente telle que définie précédemment correspondant à 200 mg ou à 400 mg ou 600 mg d'ibuprofène par unité posologique. Selon un troisième aspect la présente invention a pour objet un procédé de fabrication d'une préparation pharmaceutique sous forme de poudres ou de comprimés effervescents telle que définie précédemment, caractérisé en ce qu'il comprend: a) le traitement de l'ibuprofène ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable par une quantité efficace d'au moins un agent antioxydant pharmaceutiquement acceptable, de préférence par pulvérisation d'une solution ou émulsion contenant l'antioxydant; b) le pré-mélange des constituants formant le système effervescent, de préférence sous forme de granulés; c) le pré-mélange des autres constituants de la forme pharmaceutique, de préférence sous forme de poudres; et d) le mélange des produits issus des étapes précédentes a) b) et c). La forme pharmaceutique obtenue à l'issue du procédé précité pourra être directement utilisée sous forme de poudre et conditionnée par exemple en sachet. Cette forme pharmaceutique pourra également être présentée en comprimé après une étape de compression traditionnelle. Dans l'étape a) précitée de traitement de l'ibuprofène, on utilisera une solution ou une émulsion contenant l'agent antioxydant. Dans le cas de l'alpha-tocopherol qui est hydrophobe, il est avantageux de l'émulsionner dans un solvant approprié comme par exemple de l'eau ou un solvant organique compatible avec l'ibuprofène, c'est-à-dire ne le dissolvant que faiblement. Divers agents émulsifiants classiquement utilisés en pharmacie peuvent être également utilisés pour réaliser cette émulsion. Un mélange de docusate de sodium et de polyvinylpyrrolidone s'est avéré particulièrement préféré. Le traitement de l'ibuprofène par l'agent antioxydant sera réalisé de préférence par pulvérisation de l'émulsion contenant l'antioxydant en utilisant les différentes technologies classiquement utilisées dans l'industrie pharmaceutique comme par exemple un mélangeur planétaire, un mélangeur granulateur sousvide, un lit fluidisé ou encore un mélangeur à socs, ou une turbine. Avantageusement; les composants du système effervescent seront soumis à une granulation préalable, ensemble ou de façon séparée, dans un solvant approprié (eau, alcool, dichlorométhane, isopropanol, ou leur mélange). Les différents ingrédients de la forme pharmaceutique autre que l'ibuprofène traité par l'antioxydant et le système effervescent seront mélangés de préférence sous forme de poudres. Selon une variante de réalisation, on ajoute au moins un déshydratant interne tel que le citrate de magnesium comme l'un des constituants de la préparation pharmaceutique. La présente invention sera illustrée par les exemples non limitatifs suivants dans lesquels les constituants sont donnés en parties en poids par rapport à 100 parties en poids d'ibuprofène: Exemple 1 Etape a : Traitement de l'ibuprofène par l'antioxydant Dc l'alpha-tocopherol (42.10-3), du docusate de sodium (75.10-3) et de la polyvinylpyrrolidone (375.10-3) sont mélangés dans de l'eau pour obtenir une émulsion. L'émulsion ainsi obtenue est pulvérisée sur de l'ibuprofène (100) puis le produit ainsi obtenu est séché sous vide. Etape b: Granulation Dans un mélangeur granulateur on introduit les différents composants à granuler, [Bicarbonate de sodium (300) - Acide citrique (500)]. Le liquide de granulation est ensuite pulvérisé sur le lit de poudre. Après cette phase de granulation, le mélange obtenu est ensuite séché en lit fluidisé. Les granulés obtenus sont calibrés au moyen d'une grille. Etape c: Mélange final On réalise un mélange des constituants issus des phases a et b avec les autres ingrédients. - Saccharine sodique : 7,5 - arome: 15 - Lactose :225 - Citrate de magnesium : 50 - silice colloïdale : 5.10-1 Les produits issus des étapes a à c précitées sont mélangés pendant une durée d'environ trente minutes. Le produit obtenu se présente sous forme d'une poudre sèche directement utilisable pour la préparation de comprimés. Par ailleurs, des portions de 3,4 grammes du produit obtenu ont été préssées dans une pastilleuse en permettant ainsi l'obtention de comprimés effervescents. Exemple 2 En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on a préparé des poudres ou des comprimés effervescents ayant la composition suivante: Exemples pour comprimés Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4 Exemple S Exemples &alpha; Tocophénol 42.10-3 84.10-3 21.10-3 42.10-3 42.10-3 Docusate de sodium 75.10-3 100.10-3 50.10-3 80.10-3 70.10-3 PVP 375.10-3 350.10-3 400.10-3 330.10-3 420.10-3 Ibuprofêne 100 100 100 100 100 Bicarbonate de sodium 585 675 225 270 245 Acide citrique 315 305 675 450 285 Saccharide sodique 10 10 5 5 10 Arôme 20 20 10 5 15 Lactose 820 - 520 720 780 Dextrose - - 100 - - Mannitol - 600 - - - Citrate de Magnesium 100 100 15 20 20 Benzoate de sodium - - 10 - Exemples pour poudre pour sachets Exemple Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4 &alpha; Tocophénol 21.10-3 70.10-3 30.10-3 30.10-3 Docusate de sodium 5.10-2 10.10-2 5.10-2 7.10-2 PVP 0,5 1 0,8 0,7 Ibuprofène 100 100 100 100 Bicarbonate de Na 75 160 375 125 Acide citrique 225 40 1125 375 Saccharide sodique 10 0 5 5 Arôme 0 50 50 50 Lactose 200 4000 2000 2500 Citrate de Magnesium 25 25 25 0 Silice colloïdale - - 510-1 REVENDICATIONS 1- Composition pharmaceutique destinée à la préparation de poudres ou de comprimés effervescents contenant une quantité efficace d'ibuprofène ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables à titre d'ingrédient actif ; un système effervescent pharmaceutiquement acceptable comprenant au moins un carbonate alcalin et au moins un acide organique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent antioxydant pharmaceutiquement acceptable, en une quantité suffisante pour stabiliser l'ibuprofène. 2- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une quantité efficace d'au moins un déshydratant interne. 3- Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un diluant pharmaceutiquement acceptable. 4- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent antioxydant précité est choisi parmi l'alphatocopherol, le gamma-tocopherol, le delta-tocopherol, les extraits d'origine naturelle riches en tocophérol, l'acide L-ascorbique et ses sels de sodium ou de calcium, l'acide palmityl DL ascorbique, le gallate de propyle, le gallate d'octyle, le gallate de dodécyle, le gallate de butyl-hydroxy anisole (BIlA) et le gallate de butyl -hydroxy toluène (BHT). 5- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le déshydratant interne précité est le citrate de magnesium. 6- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le diluant précité est le lactose. 7- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la préparation de comprimés effervescents, caractérisée en ce qu'elle comprend exprimé en parties en poids pour 100 parties d'ibuprofène, ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables: -de 120 à 900 et de préférence de 245 à 330 parties en poids d'au moins un carbonate alcalin; -de 150 à 1100, et de préférence de 390 à 475 parties en poids d'au moins un acide organique; -de 21.10-3 à 84.10-3 d'antioxydant, dans le cas de l'alphatocopherol; et éventuellement: -de 400 à 1000, et de préférence de 500 à 800 parties en poids d'au moins un diluant pharmaceutiquement acceptable ; et -de 10 à 150, et de préférence de 20 à 100 parties en poids d'un déshydratant interne, dans le cas du citrate de magnesium. 8- Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle comprend exprimé en parties en poids pour 100 parties d'ibuprofène: - 270 parties en poids d'au moins un carbonate alcalin, de préférence du bicarbonate de sodium; - 450 parties en poids d'au moins un acide organique, de préférence l'acide citrique; - 42.10-3 parties en poids d'alpha-tocophérol; - 680 parties en poids d'un diluant, de préférence le lactose; - 25 parties en poids de citrate de magnesium. 9- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, pour la préparation d'une poudre effervescente, caractérisée en ce qu'elle comprend exprimé en parties en poids pour 100 parties d'ibuprofène ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables: - de 25 à 1200 et de préférence de 270 à 585 parties en poids d'au moins un carbonate alcalin; - de 40 à 1125, et de préférence de 315 à 675 parties en poids d'au moins un acide organique; - de 21.10-3 à 84.10-3 d'antioxydant, dans le cas de l'alpha-tocopherol; et éventuellement: - de 90 à 6000 , et de préférence de 200 à 2100 parties en poids d'au moins un diluant pharmaceutiquement acceptable; et - de O à 100 , et de préférence de 20 à 50 parties en poids d'un déshydratant interne, dans le cas du citrate de magnesium. 10- Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle comprend exprimé en parties en poids pour 100 parties d'ibuprofène: - 75 parties d'au moins un carbonate alcalin, de préférence du bicarbonate de sodium - 225 parties en poids d'au moins un acide organique, de préférence l'acide citrique; - 42.10-3 parties en poids d'alpha-tocophérol; - 175 parties en poids d'un diluant, de préférence le lactose; - 25 parties en poids de citrate de magnesium. 11- Préparation pharmaceutique, sous la forme d'une poudre ou d'un comprimé effervescent, caractérisée en ce qu'elle contient une composition telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 10, éventuellement associée à au moins un additif usuel choisi parmi les édulcorants, les aromatisants, les colorants et les lubrifiants. 12 Préparation pharmaceutique selon la revendication 11 sous la forme d'un comprimé effervescent, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité de composition effervescente selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 correspondant à 200 mg ou 400 mg ou 600 mg d'ibuprofène par comprimé. 13- Préparation pharmaceutique selon la revendication 11 sous la forme d'une poudre effervescente, caractérisée en ce qu elle contient une quantité de composition effervescente telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 10 correspondant à 200 mg ou 400 mg 600 mg d'ibuprofène par unité posologique. 14- Procédé de fabrication d'une préparation pharmaceutique sous forme de poudres ou de comprimés effervescents telle que définie à l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisé en ce qu'il comprend: a) le traitement de l'ibuprofène ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable par une quantité efficace d'au moins un agent antioxydant pharmaceutiquement acceptable, de préférence par pulvérisation d'une solution ou émulsion contenant l'antioxydant; b) le pré-mélange des constituants formant le système effervescent, de préférence sous forme de granulés; c) le pré-mélange des autres constituants de la forme pharmaceutique, de préférence sous forme de poudres; et d) le mélange des produits issus des étapes précédentes a) b) et c). 15- Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que préalablement au traitement de l'ibuprofène ou de l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, l'agent antioxydant est émulsionné dans un solvant approprié notamment de l'eau, de préférence en présence d'un système émulsifiant comprenant un mélange de docusate de sodium et de polyvinylpyrrolidone. 16- Procédé selon la revendication 14 ou 15, caractérisé en ce qu'on ajoute au moins un déshydratant interne, tel que le citrate de magnesium comme l'un des constituants de la préparation pharmaceutique.