FR 2694293 A1 19940204 FR 9209488 A 19920731 La présente invention est une addition de la demande Fr 92.06036. La demande Fr 92.06036 concerne des dérivés tricycliques de formule générale (I) pour lesquels ou bien 1. n=O A, B, C, D identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle inférieur, alkoxy inférieur, hydroxyle, trifluorométhyle, ou hydroxyalkyle inférieur, Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble une liaison, et alors soit 1.A. X et R2 forment ensemble une liaison, et dans ce cas alors 1.A.1 R1 représente un groupement G1, G1 représente le groupement avec m nombre entier compris inclusivement entre 1 et 6 et Rs et R6 identiques ou différents représentent a / indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement arylalkyle inférieur, un groupement arylalkyle inférieur substitué ; dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un noyau phényle substitué par un groupement alkyle inférieur, ou un groupement hydroxyle ou hydroxy alkyle ou par deux à cinq groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, hydroxy alkyle, un noyau naphtyle, un noyau naphtyle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué, ou un groupement G1, G1 ayant la même définition que précédemment, b / ou R5 et R6 forment simultanément avec l'atome d'azote qui les porte un système morpholinique ; dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un noyau phényle substitué par un groupement alkyle inférieur, hydroxyle, halogène, trifluorométhyle ou hydroxy alkyle, ou par deux à cinq groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, hydroxy alkyle, un noyau naphtyle, un noyau naphtyle subsituté, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué, ou un groupement G1, G1 ayant la même définition que précédemment, c / ou Rs et R6 forment simultanément avec l'atome d'azote qui les porte un système pipéridine, pyrrolidine ou pipérazine éventuellement substitué sur l'atome d'azote en 4 par un groupement alkyle inférieur, aryle, arylalkyle inférieur, aryle substitué, arylalkyle inférieur substitué ; dans ce cas R3 représente un groupement alkyle inférieur, un noyau phényle substitué par un groupement hydroxyle, halogène, trifluorométhyle ou hydroxy alkyle ou par deux à cinq groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, hydroxy alkyle, un noyau napthyle, un noyau napthyle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué; ou bien R1 représente un groupement G2, G2 signifiant un groupement (CH2)mCOR7 ou G3, G3 signifiant un groupement (CH2)mCHOHR7, m ayant la même définition que précédemment et R7 signifiant un groupement aryle ou aryle substitué ; dans ce cas R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ; un noyau phényle substitué par un groupement hydroxyle, hydroxy alkyle, ou alkoxy inférieur ou alkyle inférieur ou par deux à cinq groupements choisis parmi alkyle inférieur, alkoxy inférieur, halogène, trifluorométhyle, hydroxy, hydroxyalkyle ; un noyau naphtyle ; un noyau naphtyle substitué ; un groupement hétéroaryle ; un groupement hétéroaryle substitué, un groupement G1, G1 ayant la même définition que précédemment, R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement G1 où G1 a la même définition que précédemment, ou un groupement G4, c'est-à-dire un groupement de formule -C00-G1 où G1 a la même définition que précédemment, un groupement G5 c'est-àdire COR9 où Rg représente un groupement aryle, un groupement aryle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué, à l'exception des dérivés pour lesquels simultanément R4 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un groupement avec m = 2, et d'une part Rs et R6 représentant simultanément un groupement éthyle tandis que R3 représente un groupement alkyle inférieur ou naphtyle, 1.A.2 X et R2 forment ensemble une liaison et R1 représente un groupement G6 c'est-à-dire un groupement (CH2)m R8, m ayant la même définition que précédemment et R8 représente un groupement alkyle inférieur, ou phényle ou phényle substitué ou naphtyle ou naphtyle substitué et dans ce cas R3 représente un groupement alkyle inférieur, un groupement aryle, un groupement aryle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué, un atome d'hydrogène, un groupement G1, G1 conservant la même définition que précédemment et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement G1, G4 ou Gg, G1, G4 et G5 conservant la même définition que précédemment ou bien, 1.A.3 X et R2 forment ensemble une liaison et R1 représente un groupement méthyle et dans ce cas R3 représente un groupement alkyle inférieur, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, hétéroaryle substitué, un atome d'hydrogène ou un groupement G1, G1 conservant la même définition que précédemment et R4 représente un groupement G4, G4 conservant la même définition que précédemment, ou un groupement G7, G7 signifiant le groupement COR10 où R10 représente un groupement naphtyle, un groupement naphtyle substitué, un groupement phényle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué, 1.B X et Ri forment ensemble une liaison, R2 représente - ou bien un groupement Gi avec G1 ayant la même définition que précédemment, et alors R3 représente un groupement alkyle inférieur, un groupement phényle substitué, un groupement naphtyle, un groupement naphtyle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué ou un groupement G1 où G1 à la même définition que précédemment, tandis que R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement G1, G4 ou Gs où G4 et G5 ont la même définition que précédemment, - ou bien R2 représente un groupement alkyle inférieur ou un groupement G2 ou un groupement G3 avec G2 et G3 ayant la même définition que précédemment et R3 représente alors un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur ou un groupement aryle, un groupement aryle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué ou un groupement G1 où G1 a la même définition que précédemment, tandis que R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement G1, G4 ou Gs où G4 et G5 ont la même définition que précédemment, 2. n = i, A, B, C, D identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle inférieur ou trifluorométhyle, avec X et R1 forment une liaison ou bien X et R2 forment une liaison l'une au moins de ces deux liaisons devant être présente dans la molécule, Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, ou forment ensemble une liaison, R1 ou R2 - selon que X et R1 ou X et R2 forment une liaison représentent alors un groupement méthyle ou G1 ou G2 ou G3, ou G6, G1, G2, G3 et G6 ayant la même définition que précédemment, R3 représente, quelles que soient les valeurs de R1 ou R2, un atome d'hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement aryle, un groupement aryle substitué, un groupement hétéroaryle, un groupement hétéroaryle substitué ou un groupement G1, G1 ayant la même définition que précédemment, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement G1 ou G4 ou Gg, Gi, G4 et Gs gardant la même définition que précédemment, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par groupement alkyle inférieur ou alkoxy inférieur, on entend des groupements linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, que par groupement aryle, on entend un groupement phényle ou naphtyle, que par groupement hétéroaryle, on entend un groupement furyle, thiényle, pyridyle, pyrrolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzofuryle, benzothiényle, quinolyle, isoquinolyle, ou indolyle, que le terme substitué affectant les expressions arylalkyle, aryle, phényle, naphtyle, hétéroaryle signifie, sauf précision contraire, que les groupements concernés sont substitués sur leur partie cyclique par un à trois radicaux choisis parmi halogène, trifluorométhyle, hydroxy, alkoxy inférieur, hydroxy alkyle inférieur, alkyle inférieur, et que s'il existe dans une même molécule plusieurs groupements G1 ou groupements Rs et R6, ceux-ci peuvent être identiques ou différents. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition des composés de formule (I), on peut citer à titre non limitatif, les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, éthane sulfonique, camphonique, éthane sulfonique, citrique, etc... La demande Fr 92.06036 concerne également les procédés de synthèse des dérivés de formule (I). La demanderesse a présentement découvert que le dérivé de formule (II) : cas particulier de dérivé de formule (I) pour lequel - n = 0, - A, B, C, D représentent chacun un atome d'hydrogène, - X et R2 forment ensemble une liaison, - R1 représente un groupement G3 soit (CH2)m CHOHR7 avec m valant 1 et R7 signifie un groupement phényle substitué par un groupement paraméthoxy, - R3 représente un atome d'hydrogène, - R4 représente un atome d'hydrogène, - Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène, ses isomères et sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable constituaient des composés particulièrement intéressants parmi ceux revendiqués dans la demande Fr 92.06036, bien que non exemplifiés dans cette demande. Ses activités hypoglycémiante et antiagrégante plaquettaire alliées à sa faible toxicité en font un produit particulièrement intéressant dans le traitement du diabète. La présente invention concerne également le procédé de préparation du dérivé de formule (II) caractérisé en ce que l'on traite le dérivé de formule (III) décrit dans l'exemple 6 de la demande Fr 92.06036 par un hydrure mixte de métal alcalin pour conduire au dérivé de formule (II) dont on sépare, si on le désire, les isomères par une technique classique choisie parmi cristallisation ou chromatographie et que l'on salifie, si on le souhaite, par un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I), ses isomères et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Les études pharmacologiques préliminaires ont montré que les dérivés de l'invention sont atoxiques et possèdent simultanément une activité hypoglycémiante et une activité antiagrégante plaquettaire. Le composé de l'invention, ses isomères et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, ont donc tout naturellement comme indication le diabète et ses complications cardiovasculaires (rétinopathies, troubles vasculaires périphériques et cérébraux). La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif le composé de formule générale (II), un de ses isomères ou un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, per ou trans cutanée, ophtalmique, respiratoire, perlinguale etc..., et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublingaux, les sachets, paquets, les gélules, glossettes, tablettes, suppositoires, crèmes, pommades, gels dermiques, ampoules buvables, injectables, etc... La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,5 et 20 mg par prise et d'une à quatre prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon. Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1H ont été réalisés en utilisant le TMS (tétraméthylsilane) comme référence interne. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (p.p.m.). Les spectres infrarouge ont été effectués par mise en suspension du produit dans de l'huile de paraffine. EXEMPLE 1 9-L2-HYDROXY 2-(4 METHOXY PHENYL)ETHYLJ2,3-DIHYDROIMIDAZOLl ,2- aJBENZIMIDAZOLE, CHLORHYDRATE Ajouter petit à petit 0,3 g (7,5 mmol) de borohydrure de sodium à une suspension de 2,41 g (7 mmol) de 9-(4'-méthoxy phénacétyl)2,3-dihydro imidazo[l,2-a] benzimidazole - décrit dans l'exemple 6 de la demande Fr 92.06036 - dans 15 ml de méthanol pendant trente minutes à température ambiante. Poursuivre l'agitation pendant quatre heures supplémentaires et abandonner jusqu'au lendemain. Ajouter alors 10 ml d'acide chlorhydrique à 10% jusqu'à l'obtention d'un pH 2-3 et évaporer le méthanol. Traiter le résidu par une solution d'ammoniaque et extraire au chloroforme. Recristaliser le résidu. On obtient le produit du titre sous forme de base. Dissoudre dans méthanol chaud et ajouter de l'éther chlorhydrique. Laisser refroidir, essorer, laver à l'éther. On obtient le produit du titre. Point de fusion : 192-1930C Composition centésimale Calculée : C 62,5 H 5,8 Cl 10,3 N 12,1 Trouvée : C 62,6 H 6,0 Cl 10,5 N 12,4 Caractéristiques spectrales Infrarouge : 1660 cm-1 v (C = N) 3100-3600 cm-1 v (OH) Résonance Magnétique Nucléaire : (1H) (CF3COOD) 8 : 3,5 ppm, singulet, 3H, 0CH3 8 : 4,9 ppm, triplet, 2H, CH2 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION EXEMPLE A : ETUDE DE LA TOXICITE AIGUS La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 8 souris (26 + 2 grammes) de doses croissantes de produits à étudier. Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les deux semaines suivant le traitement. Il apparaît que le composé de l'invention est très peu toxique. EXEMPLE B : ETUDE DE L'ACTIVITE HIPOGLYCEMIANTE L'activité hypoglycémiante du dérivé de l'invention a été recherchée sur des rats blancs (160-190 g) à raison de cinq animaux par composé étudié, dix huit heures avant le début de l'expérimentation, les animaux sont soumis à la diète hydrique. Le composé de l'invention est administré par voie intrapéritonéale à la dose unique de 50 mg.kg-l. La concentration sanguine en glucose est déterminée par des prélèvements réalisés avant l'injection du produit puis 2 heures, 4 heures et 6 heures après l'administration. Le dosage a été réalisé en utilisant la méthode par fsrmentation à l'aide des kits Bio-La Tests (Lachema - Tchecoslovaquie). Pour cette manipulation on a utilisé un spectrophotomètre KFK-2 (X = 490 nm). Les concentrations sanguines en glucose ont été comparées à une solution étalon de glucose (10 mmol/l). Il apparaît que le produit de l'invention a une activité hypoglycémiante comparable à celle du glicazide. Sa durée d'action est supérieure à douze heures. EXEMPLE C ETUDE DE L'ACTIVISTE ANTIAGREGANTE PLAQUETTAIRE L'étude de l'activité antiagrégante plaquettaire du composé de l'invention a été recherchée selon la méthode G.V.R. BORN (Aggregation of blood platelets by adenosine dyphosphate and its reversal - Nature 1962-v. 194 p 927-929). Pour cette expérimentation on a utilisé un plasma de lapin riche en plaquettes contenant au moins 2,5 X 108 plaquettes par ml. L'ADP (adénonine - diphosphate) sert d'inducteur. Avant d'utiliser l'ADP, le composé de l'invention a été mis en présence du plasma riche en plaquettes. Ce composé a été étudié sur cinq échantillons différents de plasma riche en plaquettes. L'agrégation plaquettaire a été évaluée en pourcentage de diminution de la densité optique du plasma enrichi en plaquettes par enregistrement photoélectrocolorimétrique.La dose inhibitrice 50 du composé de l'invention (dose à laquelle l'agrégation plaquettaire est diminuée de moitié) est inférieure à 10-4M. EXEMPLE D RECHERCHE DE L'ACTIVITE ANTIHYPERTENSIVE Les animaux sont acclimatés durant une période de six jours avant le début de l'étude. Au début de l'expérience, les rats sont anesthésiés avec 1000 mg.kg'l d'uréthane administré par voie intrapéritonéale. Dans la veine jugulaire est introduit un cathéter. Un cathéter relié à un enregistreur de précision est placé dans l'artère carotide. On laisse s'écouler un intervalle de 10 minutes pour permettre la stabilisation de la tension artérielle avant la prise de la première mesure. Dans un premier temps, on administre le solvant par voie intraveineuse à tous les animaux, la pression artérielle est enregistrée pendant 30 minutes après l'administration et des lectures de pression artérielle sont effectuées 10, 20 et 30 minutes après l administration. Le composé de l'invention est administré en solution saline également par voie intraveineuse. L'enregistrement de la tension artérielle réalisé pendant 30 minutes et des mesures de pression sont effectuées 10, 20 et 30 minutes après l'administration. Le produit de l'invention n'entraîne pas de diminution significative de la pression artérielle. EXEMPLE E : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Comprimés destinés au traitement du diabète et de ses complications dosés à 20 mg de dichlorhydrate de 9-[2-hydroxy 2-(4 méthoxy phényl)éthyl]2,3 dihydroimidazo[l,2-a]benzimidazole, chlorhydrate Formule de préparation pour 1000 comprimés 9-[2-hydroxy 2-(4 méthoxy phényl)éthyl]2,3-dihydroimidazo[ 1.2-a] benzimidazole, chlorhydrate 20 g Amidon de blé 15 g Lactose 65 g Stéarate de magnésium 2g Silice 1 g Hydroxypropyl cellulose 2g REVENDICATIONS 1. Composé qui est le 9-[2-hydroxy 2-(4-méthoxy phényl)éthyl]2,3 dihydroimidazo[1,2-a] benzimidazole de formule (II) ses isomères et sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2. Composé selon la revendication 1 qui est le 9-[2(S)-hydroxy 2-(4 méthoxy phényl)éthyl]2,3-dihydroimidazo[1,2-a] benzimidazole et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 3. Composé selon la revendication 1 qui est le 9-[2(R)-hydroxy 2-(4méthoxy phényl)éthyl]2, 3-dihydroimidazoC 1,2-a] benzimidazole et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4. Procédé de préparation d'un dérivé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on traite un dérivé de formule (III) : par un hydrure mixte de métal alcalin pour conduire au dérivé de formule (II) dont on sépare, si on le désire, les isomères par une technique classique choisie parmi cristallisation ou chromatographie et que l'on salifie si on le souhaite par un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un dérivé selon l'une des revendications 1 à 3 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiquement acceptables. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 utilisable dans le traitement du diabète et/ou de ses complications cardiovasculaires.