FR 2693373 A1 19940114 FR 9208751 A 19920709 PRODROGUE APTE A LIBERER EN MILIEU PHYSIOLOGIQUE UNE OXAZOLIDINONE, EN PARTICULIER LA CHLORZOXAZONE, ET LE CAS ECHEANT, UN ACETAMIDOPHENOL, EN PARTICULIER LE PARACETAMOL, PROCEDES DE FABRICATION L'invention concerne une prodrogue apte à libérer en milieu physiologique une oxazolidinone, en particulier la chlorzoxazone ; elle stétend à une prodrogue commune à une oxazolidinone et à un acétamidophénol, apte à libérer à la fois des composés de ces deux familles, en particulier la chlorzoxazone et le paracétamol. L'invention vise également des procédés de fabrication de ces prodrogues. On sait qu'une "prodrogue" (traduction française couramment admise pour le terme anglais "pro-drug") est un précurseur d'un ou de médicaments (et donc médicament elle-même) qui libère le ou les principes actifs concernés après introduction dans l'organisme : la prodrogue possède une structure chimique différente de celle du médicament mais, en milieu physiologique, par une réaction chimique et/ou enzymatique, elle régénère le médicament. L'intérêt d'une telle prodrogue est de supprimer certains inconvénients que peut avoir le médicament : barrières pharmaceutiques (propriétés organoleptiques indésirables, solubilité insuffisante, caractère d'instabilité...), barrières pharmacocinétiques (mauvaise résorption, distribution incorrecte, demi-vie biologique trop brève, effets de premier passage...). De plus, ces prodrogues peuvent être utilisées pour libérer plusieurs principes actifs dont l'administration en association est recherchée, par exemple un relaxant musculaire associé à un antalgique... ; ce type de prodrogues est désigné "prodrogue commune" (en anglais "mutual pro-drug"). Les oxazolidinones constituent une famille de médicaments ayant des propriétés de relaxation musculaire (par exemple la chlorzoxazone qui est la plus utilisée, ou la métaxalone), des propriétés analgésiques (par exemple la 6-benzoylbenzoxazolone) ou des propriétés de tranquillisant (par exemple la méphenoxalone). Ces oxazolidinones, qui généralement agissent au niveau du système nerveux central, ont pour la plupart des propriétés lipophiles qui ne sont pas très favorables au franchissement des barrières lipidiques (barrière hématoméningée). La publication suivante évoque des travaux effectués pour préparer des prodrogues de la chlorzoxazone afin de faciliter ce franchissement "H. BUNDGAARD et al. J. Med. Chem., 1989, vol. 32, 2503-2507 et Arch. Pharm. Chemi., Sci.Ed. 1981-, vol. 9, 43-54" ; ces prodrogues sont des dérivés de la chlorzoxazone présentant des ramifications linéaires greffées sur l'atome d'azote. A la connaissance des inventeurs, ce type de prodrogues n'a jamais été exploité. De plus, il est souvent intéressant d'associer aux oxazolidinones (en particulier celles qui sont utilisées comme relaxants musculaires) un autre principe actif, et plus particulièrement un antalgique tel que le paracétamol : les deux principes actifs ont des effets thérapeutiques complémentaires et accroissent la vitesse d'action anti-douleur (cf publications : "J.K. ELENBAAS, Centrally Acting Oral Skeletal Muscle Relaxants, Am. J. Hosp. Pharm., 1980, vol. 37, p 1313-1323 ; J.M. WALKER, Parafon Forte Tablets : A Review Of The Literature, Curr. Therap. Res. 1973, vol. 15, p 248-252"). Il n'existe pas à l'heure actuelle de prodrogue commune à ces deux types de médicaments, et certaines formulations galéniques les associent par simple mélange physique, ce qui peut présenter certains inconvénients (comportements pharmacocinétiques différents des deux médicaments, nécessité de manipulations galéniques lors de la fabrication...). La présente invention se propose de fournir une prodrogue apte à libérer une oxazolidinone en milieu physiologique. Un objectif de l'invention est de fournir une prodrogue ayant des propriétés physico-chimiques la rendant apte à mieux franchir les barrières pharmaceutiques et/ou pharmacocinétiques que le principe actif lui-même. Un autre objectif est de fournir une prodrogue commune à une oxazolidinone et à un autre principe actif, en particulier un acétamidophénol. L'invention se propose en particulier de fournir une prodrogue commune à la chlorzoxazone et au paracétamol, en vue de supprimer les inconvénients des formulations galéniques faites à partir du mélange de ces deux composés. Dans sa formulation la plus générale, la prodrogue conforme à l'invention, apte à libérer une oxazolidinone en milieu physiologique, comprend un hydroxycarbamate comportant le motif En milieu physiologique (plasma, milieu sanguin, tractus gastro-intestinal...), une réaction de cyclisation se produit par attaque nucléophile intramoléculaire de l'anion alkoxyde O sur la fonction carbonyle C = 0, avec expulsion d'un groupe partant englobant l'oxygène ester. Cette cyclisation conduit a une oxazolidinone présentant le squelette suivant La vitesse de cyclisation (assurant la libération de l'oxazolidinone) est fonction de l'acidité du groupe partant et de la nucléophilie de l'anion alkoxyde. Les positions a et B de l'hydroxycarbamate peuvent comporter un noyau aromatique, substitué ou non. On a alors une prodrogue apte à libérer une benzoxazolone, comportant le motif Le radical R1 fixé sur le noyau aromatique est choisi en fonction du principe actif a libérer. Il peut en particulier être constitué par un atome de -chlore en position 5 en vue de fournir une prodrogue apte a libérer la chlorzoxazone (relaxant musculaire) ; cette prodrogue comporte donc le motif Sa demi-vie est de l'ordre de grandeur de quelques secondes à quelques minutes en milieu physiologique (pH : 7,4 ; T = 370 C) ; cette demi-vie peut être modulée en modifiant le groupe partant (demi-vie accrue pour une acidité moins élevée du groupe partant). Le radical R1 fixé sur le noyau aromatique peut également être constitué par le groupement benzoyl en position 4 en vue de fournir une prodrogue de la 6-benzoylbenzoxazolone qui est un analgésique ; cette prodrogue comporte donc le motif Comme précédemment, la vitesse de libération peut être modulée en modifiant le groupe partant (acidité plus ou moins élevée). Par ailleurs, llhydroxycarbamate peut également comporter un radical phénoxyméthyl, substitué ou non. On a alors une prodrogue apte à libérer une 5-phénoxyméthyl 2-oxazolidinone, comportant le motif Le radical R2 fixé sur le noyau aromatique du groupement phénoxy est choisi en fonction du principe actif à libérer. Il peut en particulier être constitué par un diméthyl en position 3 et 5 en vue de fournir une prodrogue de la métaxalone qui est un relaxant musculaire cette prodrogue comporte donc le motif Le radical R2 fixé sur le noyau aromatique du groupement phénoxy peut également être constitué par un radical méthoxy en position 2, en vue de fournir une prodrogue de la méphenoxalone qui est un tranquillisant cette prodrogue comporte donc le motif La prodrogue visée par l'invention se prête à la libération d'un autre principe actif grâce à la présence d'un groupement approprié sur l'atome d'oxygène du carbamate (fonction ester). Lors de la ' réaction de cyclisation (formation de l'oxazolidinone), ce groupement sera libéré avec l'oxygène porteur par rupture de la liaison C-O.On obtient ainsi une prodrogue commune apte à libérer en milieu physiologique deux principes actifs. Selon une première famille de prodrogue commune, le groupe fixé sur l'atome d'oxygène est un acétamidophényl afin de fournir une prodrogue commune à une oxazolidinone et à un acétamidophénol ; cette famille de prodrogue se caractérise par le motif suivant Dans cette famille de prodrogue, il est possible de prévoir en position a et/ou ss le groupement approprié pour libérer l'oxazolidinone désirée ;; ces groupements peuvent être ceux déjà évoqués, et notamment un noyau aromatique, substitué ou non, fixé en position a et B pour fournir une prodrogue d'une benzoxazolone et d'un acétamidophénol, cette prodrogue se caractérisant par le motif suivant Le radical de ce noyau aromatique peut être un atome de chlore en position 5, cependant que le groupement acétamido peut être en position 4, en vue de fournir une prodrogue commune à la chlorzoxazone et au paracétamol, de formule La demi-vie de cette prodrogue en milieu physiologique (pH : 7,4 ; T = 370 C) est de 7 secondes. On a pu constater que la libération des deux principes actifs est quantitative et simultanée. Ces propriétés -demeurent dans un plasma humain. Il convient de souligner qu'il est possible d'introduire un effet retard notamment sur la libération de la chlorzoxazone. Il suffit de masquer le groupement hydroxyl du noyau aromatique en remplaçant l'atome d'hydrogène par un radical R acyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl ou dialkylaminocarbonyl. On obtient une prodrogue à effet retard de formule Ce masquage ralentit la réaction de cyclisation en l'amenant à se réaliser en deux temps cyclisation par migration du type N-O acyl libérant le paracétamol et la chlorzoxazone substituée sur l'atome d'azote, puis libération de la chlorzoxazone par perte du substituant R. On prolonge ainsi l'effet du relaxant musculaire sans modifier sensiblement celui de l'antalgique. Selon une deuxième famille de prodrogue commune, le groupe fixé sur l'atome d'oxygène du carbamate est un alcool aliphatique, en vue d'obtenir en particulier une prodrogue ayant le motif où R3 est un radical aliphatique, saturé ou non. Dans cette famille, la prodrogue commune à la chlorzoxazone et à l'ethchlorvynol (sédatif et hypnotique) présente la formule suivante Dans cette même famille, la prodrogue commune à la chlorzoxazone et au méparfynol (sédatif et hypnotique) présente la formule suivante L'invention s'étend à l'utilisation des composés précités comportant un des motifs (1), (3), (3a), (3b), (4), (4a), (4b), (5), (6), (9), ou présentant une des formules (7), (8), (10), (11), pour l'obtention d'un médicament apte à libérer in vivo soit un principe actif constitué par une oxazolidinone, en particulier chlorzoxazone, 6-benzoylbenzoxazolone, métaxalone, méphenoxalone, soit deux principes actifs constitués par le principe actif précité et par un acétamidophénol, en particulier le paracétamol ou un alcool aliphatique, en particulier ethchlorvynol ou meparfynol. L'invention s'étend à des procédés de fabrication des prodrogues précitées. Une voie générale de préparation de ces prodrogues se caractérise en ce qu'on réalise une réaction de chlorocarbonylation d'un alcool ou d'un phénol au moyen du phosgène ou d'un dérivé de substitution en vue de préparer un chloroformiate, on condense le chloroformiate obtenu sur une hydroxyamine possédant le motif ou sur une hydroxyaniline possédant le motif et on isole l'hydroxycarbamate formé. La réaction de chlorocarbonylation est favorisée par l'addition d'une base (N,N-diméthylaniline) qui capte l'acide chlorhydrique libéré au cours de la réaction sous forme de sel insoluble ; celui-ci est éliminé par filtration pour recueillir le chloroformiate. La condensation de ce dernier composé sur l'hydroxyamine ou l'hydroxyaniline est avantageusement effectuée à reflux dans l'éther anhydre : l'hydroxycarbamate précipite et peut être isolé par filtration. Une autre voie de préparation consiste à utiliser le chloroformiate de 1,2,2,2-tétrachloroéthyle qui est un produit disponible sur le marché. Cette voie particulièrement intéressante pour fabriquer la prodrogue commune à une oxazolidinone et à un acétamidophénol comprend les étapes suivantes : on condense le chloroformiate de 1,2,2,2-tétrachloroéthyle sur un acétamidophénol dans un solvant organique, notamment tétrahydrofurane (THF), en présence d'une base, notamment pyridine, en vue d'obtenir le carbonate d'acétamidophényle et de 1,2,2,2-tétrachloroéthyle, on condense ce carbonate sur une hydroxyamine possédant le motif ou sur une hydroxyaniline possédant le motif dans un solvant organique notamment THF et en présence d'une base, notamment pyridine, et on isole 1' hydroxycarbamate d'acétamidophényle obtenu. L'étape de condensation du carbonate sur l'hydroxyamine ou l'hydroxyaniline est avantageusement réalisée en présence de traces d'eau qui minimisent la réaction parasite de formation de la base de Schiff et permettent d'accroître le rendement en hydroxycarbamate. L'hydroxycarbamate formé précipite et peut être isolé par filtration. Une autre voie de préparation d'une prodrogue commune à l'oxazolidinone et au paracétamol consiste à utiliser comme composé de départ le p-aminophénol disponible sur le marché ; cette voie de préparation se caractérise par les étapes suivantes on protège la fonction amine du p-aminophénol au moyen d'un groupement protecteur, on réalise une réaction de chlorocarbonylation du composé obtenu au moyen du phosgène ou d'un dérivé de substitution en vue de préparer un chloroformiate d'alkoxycarbonylaminophényle, on déprotège le groupe amino du chloroformiate au moyen d'un acide, on réalise une réaction d'acétylation du composé obtenu au moyen d'un agent acétylant en vue d'obtenir le chloroformiate de 4-acétamidophényle, on condense ce chloroformiate sur une hydroxyamine possédant le motif ou sur une hydroxyaniline possédant le motif suivant dans un solvant organique notamment THF et en présence d'une base, notamment aniline ou pyridine, et on isole le composé obtenu. Dans cette voie de préparation, on part du p-aminophénol et on prépare le chloroformiate correspondant qui est condensé de façon analogue à la voie précédente. Pour améliorer la pureté du produit et son rendement, l'étape de déprotection du groupe amino du chloroformiate est de préférence réalisée au moyen d'acide chlorhydrique gazeux. Une variante de cette dernière voie de préparation peut être réalisée par les étapes suivantes on protège la fonction amine du p-aminophénol au moyen d'un groupement protecteur, on réalise une réaction de chlorocarbonylation du composé obtenu au moyen du phosgène ou d'un dérivé de substitution en vue de préparer un chloroformiate d'alkoxycarbonylaminophényle, on condense ce chloroformiate sur l'hydroxyamine possédant le motif ou sur une hydroxyaniline possédant le motif dans un solvant organique notamment THF et en présence d'une base, notamment aniline ou pyridine, en vue d'obtenir un biscarbamate, on déprotège le groupe amino de ce biscarbamate, on réalise une réaction d'acétylation de l'hydroxycarbamate obtenu au moyen d'un agent acétylant, et on isole le composé obtenu. Dans cette variante, on passe, non pas par la synthèse du chloroformiate de p-acétamidophényle, mais par celle d'un hydroxybiscarbamate. Dans ces deux dernières préparations, la protection de la fonction amino est avantageusement effectuée au moyen d'un groupement protecteur N-tertbutoxycarbonyl (BOC) en amenant le composé à réagir avec le dicarbonate de diterbutyle. Ce mode de mise en oeuvre évite l'apparition de réactions secondaires. Par ailleurs, pour préparer la prodrogue à effet retard précité (formule (8)), il suffit de fabriquer la prodrogue correspondante comportant le groupe hydroxyl OH et de fonctionnaliser ce dernier au moyen d'un radical acyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl ou dialkylaminocarbonyl, par une réaction d'acylation ou d'alkoxycarbonylation ou de carbamoylation. Les exemples qui suivent illustrent la fabrication de plusieurs types de prodrogues conformes à l'invention, leurs caractéristiques physiques, et leur comportement en milieux physiologiques. EXEMPLE 1 : Prodrogue commune à la chlorzoxazone et au paracétamol A - ETAPES DE PREPARATION 10 Synthèse du carbonate de 4-acétamidophényle et de 1,2,2,2-tétrachloroéthyle A 14,77 g (60 mmoles) de chloroformiate de 1,2,2,2-tétrachloroéthyle dans 4 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte à basse température (O0 20 Synthèse du N-(5-chloro-2hydroxyphényl)carbamate de 4-acétamidophényle, prodrogue commune Dans un réacteur contenant un mélange constitué de 11,2 g (76 mmoles, 2 équivalents) de 5-chloro2-hydroxyaniline et de 13,7 g (38 mmoles, 1 équivalent) de carbonate de 4-acétamidophényle et de 1,2,2,2tétrachloroéthyle en solution dans 280 ml de THF et 15 ml d'eau, on verse goutte à goutte à température ambiante 3 ml (38 mmoles, 1 équivalent) de pyridine. On laisse sous agitation pendant 1 h 30. On évapore à sec sous pression réduite, le résidu obtenu est repris dans un mélange éther/THF (v/v 9/1). Cette phase organique est lavée 3 fois avec HCl 3N, séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. On obtient des cristaux marron que l'on lave avec de l'éther afin d'éliminer la 5-chloro-2-hydroxyaniline. Après filtration on obtient le N-(5-chloro-2-hydroxyphényl) carbamate de 4-acétamidophényle avec un rendement de 81 %. B - PRODROGUE OBTENUE Formule : C15H13ClN204,M = 320,73 Caractéristiques : Pt F. :1940 C Analyse élémentaire calculé C% 56,17 H% 4,09 N% 8,73 trouvé 56,11 4,08 8,63 IR (KBr) : 3400 et 3327 cm 1 (;N-H carbamate et amide), 3400-3200 cm 1 (;O-H) 1724 cm (;C=O carbamate), 1647 cm 7 (;C=O amide), 1605 cm 1 (;C=C aromatiques), 1529 et 1502 cm (;NH-CO) RMN 1H (DMSO d6) : 2,04 (3H, 2 pics, CH3), 6,87 (H&alpha;, d, = = 8,63 Hz, aromatique), 7,00 (H6, dd, J&alpha;ss = 8,63 Hz et Jssy = 2,6 Hz, aromatique), 7,11 ; 7,14 ; 7,58 ; 7,61 (4H, sytème AA' BB' A = 7,13, 6B = 7,60, JAB = 8,95 Hz), 7,64 (Hyt d, Jssy = 2,6 Hz aromatique), 9,08 (1H, s, OH), 9,99 (1H, s, NH), 10,15 (1H, s, NH). Comportement en milieu physiologique : t1/2 = 7 secondes à pH 7,4 et 370 C. EXEMPLE 2 Prodrogue commune à la chlorzoxazone et au paracétamol ETAPES DE PREPARATION 10 Synthèse du N-(4-hydroxyphényl)carbamate de tert-butyle Une solution, constituée de 14,63 g (65 mmoles) de dicarbonate de diterbutyle et 60 ml de tétrahydrofurane distillé (THF), est versée goutte à goutte dans un réacteur bicol de 500 ml contenant 7,1 g (65 mmoles) de p-aminophénol en solution dans 350 ml de THF à basse température (00 20 Synthèse du chloroformiate de 4-tertiobutoxycarbonylaminophényle Dans un réacteur tricol de 500 ml, on mélange 10,4 g (50 mmoles) de N-(4-hydroxyphényl)carbamate de tert-butyle en solution dans 200 ml d'acétate d'éthyle anhydre avec 40 ml d'une solution 1,93 M de phosgène dans le toluène (75 mmoles). L'ensemble est maintenu sous atmosphère inerte (courant d'argon) entre 0 C et +50 C. On ajoute ensuite goutte à goutte sous agitation, 6,34 ml (50 mmoles) de N,N-diméthylaniline (DMA) en solution dans 5 ml d'acétate d'éthyle. Après l'addition de DMA, le milieu réactionnel est maintenu à basse température (0 Le filtrat est lavé avec HCl 0,1 N et la phase organique séchée sur MgSO4 est évaporée sous pression réduite. Le chloroformiate est recristallisé sous forme d'aiguilles blanches, à partir du chloroforme. Rendement : 93 %. 30 Synthèse du chlorhydrate du chloroformiate de 4-aminophényle Dans un réacteur bicol contenant 2 g (7,38 mmoles) de chloroformiate de 4-tertbutoxycarbonylaminophényle en solution dans 55 ml de THF distillé, on fait buller lentement de l'acide chlorhydrique gazeux à 99 % durant 4 h. Au cours de sa formation, le chlorhydrate du chloroformiate de 4-aminophényle précipite dans le milieu réactionnel. Le précipité, récupéré par filtration est lavé avec de l'éther puis séché rapidement sous pression réduite. On obtient 1,46 g de poudre très irritante. Rendement : 95 %. 40 Synthèse du chloroformiate de 4-acétamidophényle Dans un réacteur de 500 ml, on mélange 1,50 g (7,2 mmoles) de chlorhydrate en suspension dans 300 ml de THF distillé et 100 ml de chlorure d'acétyle (large excès). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 4 h à température ambiante. On évapore à sec sous pression réduite et récupère 1,32 g de cristaux gris que l'on lave avec de l'éther de pétrole puis que l'on sèche. Rendement : 86 %. 50 Synthèse du N-(5-chloro-2-hydroxyphényl) carbamate de 4-acétamidophényle, prodrogue commune On dissout 7,40 g (50 mmoles) de 5-chloro2-hydroxyaniline dans 100 ml d'éther anhydre. A cette solution portée à reflux, sont ensuite ajoutés lentement 5,33 g (25 mmoles) de chloroformiate de 4-acétamidophényle : il y a formation au cours de l'addition d'un précipité jaune correspondant au chlorhydrate de 5-chloro-2-hydroxyaniline, insoluble dans l'éther. Le milieu réactionnel est maintenu sous-agitation et à reflux durant 4 h, puis filtré. Le filtrat obtenu est lavé avec HCl 3N. La phase ethérée est séchée avec MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. La prodrogue est récupérée sous forme de cristaux bruns. Rendement : 81 %. EXEMPLE 3 : Prodrogue commune à la chlorzoxazone et au paracétamol Le chloroformiate de 4-tertiobutoxy carbonylaminophényle est obtenu selon le protocole opératoire décrit dans l'exemple 2, étapes 10 et 20, puis on effectue les réactions de condensation et de déprotection comme suit Synthèse du N- ( 5-chloro-2-hydroxyphényl) carbamate de 4-tert-butoxycarbonylaminophényle Mode opératoire comme à l'exemple 2-50 mais en introduisant 6,79 g (25 mmoles) de chloroformiate de 4-tert-butoxycarbonylaminophényle. On obtient le produit attendu avec 85 % de rendement. Synthèse du chlorhydrate de N-(5-chloro-2-hydroxyphényl) carbamate de 4-aminophényle Dans un réacteur de 1 l, on solubilise 10 g (26,4 mmoles, 1 équivalent) de N-(5-chloro-2hydroxyphényl)carbamate de 4-tert-butoxycarbonylamino- phényle dans 250 ml de THF puis on ajoute 300 ml (8 moles, 300 équivalents) d'acide formique à 99 %. On verse ensuite dans le réacteur 32 ml (32 mmoles, 1,2 équivalent) d'une solution d'acide chlorhydrique iN dans le THF. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation et à température ambiante pendant 24 h. On évapore à sec sous pression réduite. On obtient une poudre de couleur beige que l'on lave à chaud avec de l'éther, puis que l'on sèche sur büchner.On récupère 7 g de N-(5-chloro-2-hydroxyphényl) carbamate de 4-aminophényle. Rendement : 84 %. Synthèse du N-(5-chloro-2-hydroxyphényl)carbamate de 4-acétamidophényle, prodrogue commune On dispose 20 g (63,5 mmoles, 1 équivalent) de chlorhydrate de N-(2--hydroxy-5-chlorophényl)carbamate de 4-aminophényle dans 10 ml de THF sous agitation magnétique. On ajoute 25,6 ml (31,7 moles, 5 équivalents) de pyridine puis l'anhydride acétique (8 cm3, 80,7 mmoles, 2 équivalents), est alors versé goutte à goutte. 15 minutes après l'addition, on évapore à sec sous pression réduite puis le résidu obtenu au fond du réacteur est repris dans un mélange AcOEt/THF (v/v : 9/1). Cette phase organique est lavée 2 fois avec HCl 1N, séchée sur MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. On récupère la prodrogue commune sous forme d'une poudre marron que l'on lave avec de l'acétate d'éthyle puis de l'éther. Rendement : 76 %. EXEMPLE 4 Prodrogue commune à la chlorzoxazone et au métacétamol. A - ETAPES DE PREPARATION 10 Synthèse du chloroformiate de 3-acétamidophényle On opère comme à l'exemple 2-étape 20 mais en introduisant 7,79 g (50 mmoles) de 3-acétamidophénol. Le chloroformiate est obtenu sous forme d'aiguilles blanches. La condensation du chloroformiate de 3-acétamidophényle avec la 5-chloro-2-hydroxyaniline s'effectue selon les conditions de l'exemple 2-50. On obtient la prodrogue avec un rendement de 98 %. Formule : C15H13ClN2O4tM = 320,73 Caractéristiques : Pt F. :2180 C Analyse élémentaire calculé C% 56,17 H% 4,09 N% 8,73 trouvé 56,11 4,09 8,68 IR (KBr) : 3308 cm 1 (;NH et {OH), 1710 cm 1 (;C=O carbamate), 1652 cm 1 (;C=O amide), 1605 cm- (;C=C aromatiques), 1550 et 1525 cm (NH-CO) RMN 1H (DMSO) : 2,00 (3H, s, CH3), 6,40 (1H, m),-7,10 (7H, m) 9,71 (1H, s), 10,0 (1H, s). Comportement en milieu physiologique : t1/2 = 7,5 secondes à pH 7,4 et 370 C. EXEMPLE 5 : Prodrogue commune à la chlorzoxazone et au trichloroéthanol Synthèse du N-(5-chloro-2-hydroxyphényl) carbamate de 2,2,2-trichloroéthyle On dissout 14,8 g (0,1 mole) de 5-chloro2-hydroxyaniline dans 200 ml d'éther anhydre. A cette solution portée à reflux, sont ensuite ajoutés lentement 7,2 ml (50 mmoles) de chloroformiate de 2,2,2-trichloroéthyle : il y a formation au cours de l'addition d'un précipité jaune correspondant au chlorhydrate de 5-chloro-2-hydroxyaniline, insoluble dans l'éther. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation et à reflux durant 4 h, puis filtré. Le filtrat obtenu est lavé avec HCl 3N. La phase éthérée est séchée avec MgSO4 puis évaporée sous pression réduite. Le N-(5-chloro-2hydroxyphényl)carbamate de 2,2,2-trichloroéthyle est récupéré sous forme de cristaux bruns. Rendement 91 %. Formule : CgH7Cl4NO3,M = 318,97 Caractéristiques : Pt F.:118,50 C Analyse élémentaire calculé C% 33,89 H% 2,21 N% 4,39 trouvé 33,89 2,19 4,38 IR (KBr) : 3147 cm 1 (;NH carbamate), 3264 cm 1 (;O-H)r 1704 cm (;C=O carbamate), 1613, 1600 cm1 (;C=C aromatiques), 1547 et 1510 cm 1 (H-CO) RMN- 1H (CD30CD3) : 4,94 (2H, s, CH2), 6,95 (2H, m, aromatiques), 7,95 (1H, m, aromatique), 8,26 (1H, s, OH), 9,24 (1H, s, NH). Comportement en milieu physiologique : t1/2 = 3 minutes à pH 7,4 et 370 C. EXEMPLE 6 : Prodrogue de la chlorzoxazone et du paracétamol avec effet retard Synthèse du N-(2-acétoxy-5-chlorophényl) carbamate de 4-acétamidophényle Dans un réacteur de 250 ml, on chauffe à 500 C pendant 24 h un mélange constitué de 2 g (6,2 mmoles) de prodrogue commune à la chlorzoxazone et au paracétamol en solution dans 20 ml de THF distillé et de 50 ml (large excès) de chlorure d'acétyle. On laisse ensuite le mélange réactionnel revenir à température ambiante en maintenant l'agitation durant 24 h supplémentaires. On évapore sous pression réduite et l'on ajoute alors à cette solution 50 ml d'éther de pétrole afin de précipiter le carbamate. On filtre et récupère des cristaux blancs que llon sèche sous pression réduite. Rendement : 84 t. Formule : C17H15ClN205,M = 362,77 Analyse élémentaire calculé C% 56,29 H% 4,17 N% 7,72 trouvé 56,00 4,07 7,50 IR (KBr) : 3400 et 3331 cm 1 (;NH) 1741 cm-1 (;NC=O-O et #OC=O), 1661 cm-1 (#NC=O) 1605 cm 1 (;C=C aromatiques), 1533 et 1505 cm-1 (;NH-C=O) RMN 1H (CD3COCD3) : 2,08 (3H, s, CH3, amide), 2,34 (3H, s, CH3, ester), 7,11 - 7,69 (6H, système AA' BB' et 2H aromatiques), 8,17 (2H, m, aromatiques), 8,86 (1H, s, NH), 9,26 (1H, s, NH). REVENDICATIONS 1/ - Prodrogue apte à libérer une oxazolidinone en milieu physiologique, caractérisée en ce qu'elle comprend un hydroxycarbamate comportant le motif 2/ - Prodrogue selon la revendication 1, apte à libérer une benzoxazolone, caractérisée en ce qu'elle comporte le motif 3/ - Prodrogue selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle comporte le motif où R1 = 5 - Cl en vue d'être apte à libérer la chlorzoxazone, ou bien R1 = 4 - C6HsC en vue d'être apte à libérer la 6-benzoylbenzoxazolone. 4/ - Prodrogue selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte le motif où R2 = 3,5 - (CH3)2 en vue d'être apte à libérer la métaxalone, ou bien R2 = 2 - OCH3 en vue d'être apte à libérer la méphenoxalone. 5/ - Prodrogue selon l'une des revendications 1, 2, 3 ou 4 apte à libérer à la fois une oxazolidinone et un acétamidophénol, caractérisée en ce qu'elle comporte le motif 6/ - Prodrogue conforme aux revendications 2 et 5 apte à libérer à la fois une benzoxazolone et un acétamidophénol, caractérisée en ce qu'elle comporte le motif 7/ - Prodrogue commune à la chlorzoxazone et au paracétamol, conforme aux revendications 3 et 6, caractérisée en ce qu'elle présente la formule suivante 8/ - Prodrogue commune à la chlorzoxazone et au paracétamol apte à libérer ces composés avec un effet retard, caractérisée en ce qu'elle présente la formule définie à la revendication 7, dans laquelle l'atome d'hydrogène du groupement hydroxyl OH est remplacé par un radical acyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl ou dialkylaminocarbonyl. 9/ - Prodrogue selon la revendication 2, apte à libérer à la fois une benzoxazolone et un alcool aliphatique, caractérisée en ce qu'elle comporte le motif où R3 est un radical aliphatique, saturé ou non. 10/ - Prodrogue commune à la chlorzoxazone et à l'ethchlorvynol conforme aux revendications 3 et 9, caractérisée en ce qu'elle présente la formule suivante 11/ - Prodrogue commune à la chlorzoxazone et au méparfynol, conforme aux revendications 3 et 9, caractérisée en ce qu'elle présente la formule suivante 12/ - Utilisation d'un hydroxycarbamate comportant le motif pour l'obtention d'un médicament apte à libérer in vivo une oxazolidinone, en particulier chlorzoxazone, 6-benzoylbenzoxazolone, métaxalone ou méphenoxalone. 13/ - Utilisation d'un hydroxycarbamate comportant le motif pour l'obtention d'un médicament apte à libérer in vivo a la fois une oxazolidinone et un acétamidophénol, en particulier le paracétamol. 14/ - Utilisation du composé de formule pour l'obtention d'un médicament apte à libérer in vivo à la fois de la chlorzoxazone et du paracétamol. 15/ - Utilisation du composé de formule où R est un radical acyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl ou dialkylaminocarbonyl, pour l'obtention d'un médicament apte à libérer in vivo avec un effet retard à la fois de la chlorzoxazone et du paracétamol. 16/ - Utilisation d'un hydroxyphénylcarbamate comportant le motif où R3 est un radical aliphatique, saturé ou non, pour l'obtention d'un médicament apte à libérer in vivo à la fois une benzoxazolone et un alcool aliphatique en particulier ethchlorvynol ou méparfynol 17/ - Procédé de fabrication d'une prodrogue conforme à l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'on réalise une réaction de chlorocarbonylation d'un alcool ou d'un phénol au moyen du phosgène ou d'un dérivé de substitution en vue de préparer un chloroformiate, l'on condense le chloroformiate obtenu sur une hydroxyamine possédant le motif ou sur une hydroxyaniline possédant le motif et l'on isole l'hydroxycarbamate formé. 18/ - Procédé de fabrication d'une prodrogue conforme à la revendication 5 comportant le radical acétamidophényl, caractérisé en ce qu'on condense le chloroformiate de 1,2,2,2-tétrachloroéthyle sur un acétamidophénol dans un solvant organique, notamment tétrahydrofurane (THF), en présence d'une base notamment pyridine en vue d'obtenir le carbonate d'acétamidophényle et de 1,2,2,2-tétrachloroéthyle, on condense ce carbonate sur une hydroxyamine possédant le motif ou sur une hydroxyaniline possédant le motif dans un solvant organique notamment THF et en présence d'une base, notamment pyridine, et on isole 1 'hydroxycarbamate d'acétamidophényle obtenu. 19/ - Procédé selon la revendication 18 pour fabriquer la prodrogue commune conforme à la revendication 7, caractérisé en ce que l'on condense le chloroformiate de 1,2,2,2-tétrachloroéthyle sur le 4-acétamidophénol (paracétamol) dans un solvant organique, notamment tétrahydrofurane, en présence de pyridine, l'on condense le carbonate obtenu sur la 5-chloro 2-hydroxyaniline, et l'on isole le composé obtenu. 20/ - Procédé de fabrication de la prodrogue commune conforme à la revendication 5, caractérisé en ce qu'on protège la fonction amine du p-aminophénol au moyen d'un groupement protecteur, on réalise une réaction de chlorocarbonylation du composé obtenu au moyen du phosgène ou d'un dérivé de substitution en vue de préparer un chloroformiate d'alkoxycarbonylaminophényle, on déprotège le groupe amino du chloroformiate au moyen d'un acide, on réalise une réaction d'acétylation du composé obtenu au moyen d'un agent acétylant en vue d'obtenir le chloroformiate de 4acétamidophényle, on condense ce chloroformiate sur une hydroxyamine possédant le motif ou sur une hydroxyaniline possédant le motif dans un solvant organique notamment THF et en présence d'une base, notamment aniline ou pyridine, et on isole le composé obtenu. 21/ - Procédé de fabrication selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on déprotège le groupe amino du chloroformiate au moyen d'acide chlorhydrique gazeux. 22/ - Procédé de fabrication de la prodrogue commune conforme à la revendication 5, caractérisé en ce qu'on protège la fonction amine du p-aminophénol au moyen d'un groupement protecteur, on réalise une réaction de chlorocarbonylation du composé obtenu au moyen du phosgène ou d'un dérivé de substitution en vue de préparer un chloroformiate d'alkoxycarbonylaminophényle, on condense ce chloroformiate sur l'hydroxyamine possédant le motif ou sur une hydroxyaniline possédant le motif dans un solvant organique notamment THF et en présence d'une base, notamment aniline ou pyridine, en vue d'obtenir un biscarbamate, on déprotège le groupe amino de ce biscarbamate, on réalise une réaction d'acétylation de l'hydroxycarbamate obtenu au moyen d'un agent acétylant, et on isole le composé obtenu. 23/ - Procédé de fabrication selon l'une des revendications 20 ou 22, caractérisé en ce que l'on protège la fonction amino au moyen d'un groupement protecteur N-tert-butoxycarbonyl (BOC) en amenant le composé à réagir avec le dicarbonate de diterbutyle. 24/ - Procédé d'obtention de la prodrogue à effet retard conforme à la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fonctionnalise le groupement OH de la prodrogue conforme à la revendication 7 au moyen d'un radical acyl, alkoxycarbonyl, alkylaminocarbonyl ou dialkylaminocarbonyl, par une réaction d'acylation, d'alkoxycarbonylation ou de carbamoylation.