FR 2696454 A1 19940408 FR 9211740 A 19921005 La présente invention concerne un procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la Fphénylisosérine de formule générale: dans laquelle Ar représente un radical aryle, R représente un radical phényle ou a- ou Fnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant I à 4 atomes de carbone, ou un radical R1-O dans lequel R1 représente:: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radieaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-l (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclique azoté saturé ou non saturé contenant 4 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle, tétrahydrofurannyle, tétrahydropyrannyle, > (triméthylsilyl) éthoxyméthyle, trialcoylsilyle dont les radicaux alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ou -CH2-Ph dans lequel Ph représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyles contenant I à 4 atomes de carbone et les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone. De préférence Ar représente un radical phényle ou a- ou Fnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, aikylamino, diaikylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou Fnaphtyles. Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle. Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino). D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et R représente un radical phényle ou tert.butoxy et G1 représente un radical benzyle ou p-méthoxybenzyle. Les produits de formule générale (I), et en particulier ceux pour lesquels G1 représente -CH2-Ph qui sont des produits nouveaux constituant un autre oMet de la présente invention, sont particulièrement utiles pour préparer le taxol ou le Taxotère et leurs analogues par condensation sur un dérivé de la baccatine m ou de la désacétyl-lO baccatine m dont les fonctions hydroxy sont convenablement protégées en opérant dans les conditions qui sont décrites par exemple dans les brevets européens EP0336840ouEP0336841. I1 est connu de préparer des analogues du produit de formule générale (I) à partir d'un acide frphénylglycidique en opérant, par exemple, dans les conditions décrites dans le brevet européen EP 0414610. 1l a maintenant été trouvé que les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus directement, avec une très bonne énantio- et dia-stéréosélectivité, par la mise en oeuvre d'un procédé qui nécessite la réalisation d'un nombre d'étapes beaucoup plus faibles que selon les procédés antérieurement connus. Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'une N-carbonylarylimine de formule générale: Ar-CH=N-CO-R (II) dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, sur l'anion d'un amide optiquement actif d'un acide hydroxyacétique protégé de formule générale: dans laquelle G1 est défini comme précédemment et représente le reste d'une base organique optiquement active, suivie de l'hydrolyse du produit ainsi obtenu de formule générale: dans laquelle R, Ar, G1 et sont définis comme précédemment. li est particulièrement avantageux d'utiliser un amide de formule générale (III) dans laquelle représente un reste L(+)- 2,10-camphorsultame de formule:: Le procédé selon l'invention est généralement mis en oeuvre en faisant réagir la N-carbonylarylimine de formule générale (II), éventuellement préparée in situ, sur l'amide de l'acide hydroxyacétique protégé préalablement anionisé. L'anionisation s'effectue généralement au moyen d'un amidure de métal alcalin. Parmi les amidures appropriés peuvent être cités le bis(triméthylsilyl) amidure de sodium (NHMDS), de lithium (LHMDS) ou de potassium (KHMDS), le diisopropylamidure de lithium (LDA), le diéthylamidure de lithium (LDEA), le dicyclohexylamidure de lithium (LDCHA), (CH3)3SiN(R')Li (R = alcoyle, cycloalcoyle, aryle) et tBuLi. D'un intérêt tout particulier est le bis(triméthylsilyl) amidure de lithium qui permet d'obtenir un rendement élevé et une excellente stéréo sélectivité. Généralement l'anionisation est effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne à une température inférieure à 0 C et de préférence voisine de -78 C. L'action du produit de formule générale (II) sur le produit de formule générale (fui) préalablement anionisé s'effectue généralement dans le même solvant et à la même température. Le produit de formule générale (IV) est hydrolysé en produit de formule générale (I) au moyen d'une base minérale telle que la soude, la potasse ou la lithine en milieu aqueux ou hydro-organique. 1l est particulièrement avantageux d'opérer dans un mélange tétrahydrofuranne-eau en présence d'eau oxygénée. La température de la réaction est généralement comprise entre -10 et 200C et de préférence au voisinage de 0 C. La N-carbonylarylimine de formule générale (11) peut être obtenue par action d'un halogénure de benzoyle éventuellement substitué ou d'un dérivé réactif de formule générale: R1-O-CO-X (VI) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halo- gène (fluor, chlore) ou un reste -O-R1 ou -O-CO-OR1, sur un produit de formule générale: Ar-CH=N-Z (VII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et Z représente un groupement réactif tel qu'un radical trialkylsilyle comme le radical triméthylsilyle. Généralement l'action de l'halogénure de benzoyle éventuellement substitué ou du produit de formule générale (V1) sur le produit de formule générale (VII) est effectuée par chauffage dans un solvant organique tel qu'un ester comme l'acétate d'éthyle ou un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le dichlorométhane ou le chloroforme ou un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou le benzène. L'imine de formule générale (VII) peut être obtenue à partir de l'aldéhyde de formule générale: Ar-CHO (VIII) dans laquelle Ar est défini comme précédemment selon les méthodes connues. Par exemple, le produit de formule générale (VII) dans laquelle Z représente un radical triméthylsilyle peut être obtenu selon DJ. Hart et coll., J. Org. Chem., AS, 289 (1983) par action du bis(triméthyldisilyl) amidure de lithium (LHMDS), éventuellement préparé in situ par action du butyllithium sur la bis-(triméthylsilylamine), surl'aldé- hyde correspondant de formule générale (VIII). La N-carbonylarylimine de formule générale (II) peut aussi être préparée in situ par action d'une base forte telle qu'un amidure comme le bis-(triméthylsilyl) amidure de lithium, sur un thioéther de formule générale: dans laquelle Ar et R1 sont définis comme précédemment. L'amide optiquement active de formule générale (fui) peut être obtenue par action d'un dérivé activé d'un acide hydroxyacétique protégé de formule générale: G1-O-CH2-COOH (X) dans laquelle G1 est défini comme précédemment, tel que l'halogénure ou l'anhydride sur la base chirale correspondante éventuellement anionisée. Le produit de formule générale (I) peut être utilisé pour préparer les dérivés du taxane thérapeutiquement actifs de formule générale: dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle dans un procédé qui consiste à faire réagir un produit de formule générale (I) sur un dérivé de la baccatine m ou de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale: dans laquelle G2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trialcoylsilyle et R'4 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, pour obtenir un produit de formule générale:: dans laquelle R, Ar, G1, G2 et R'4 sont définis comme précédemment, dont les groupements protecteurs G1, G2 et éventuellement R'4 sont remplacés par des atomes d'hydrogène simultanément ou successivement. Généralement, l'estérification d'un produit de formule générale (XII) par un produit de formule générale (I) est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le pyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile) ou un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90"C. Lorsque G1 représente un radical méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle, tétrahydrofurannyle, tétrahydropyrannyle, > (triméthylsilyl) éthoxyméthyle ou trialcoylsilyle dont les radicaux alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, le remplacement des groupements protecteurs G1, G2 et éventuellement R'4 du produit de formule générale (XIII) est effectué soit par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique éventuellement en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone éventuellement suivi d'un traitement par un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique éventuellement en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone, lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle soit par traitement par un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique éventuellement en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical silylé. Lorsque G1 représente un radical -CH2-Ph ou éventuellement benzyloxyméthyle, on effectue d'abord le remplacement des groupements protecteurs G2 et éventuellement R'4 par des atomes d'hydrogène dans les conditions décrites ci-dessus pour obtenir le produit de formule générale: dans laquelle R, Ar et R4 sont définis comme précédemment dont le groupement Ph- CH2- ou éventuellement benzyloxyméthyle est remplacé par un atome d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale (XI). Le remplacement du groupement Ph-CH2- ou éventuellement benzyloxyméthyle du produit de formule générale (XIV) par un atome d'hydrogène s'effectue généralement par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium noir en opérant dans un solvant organique tel que l'acide acétique à une température comprise entre 0 et 600C, de préférence voisine de 40"C. I1 peut être avantageux d'opérer sous pression et éventuellement en présence d'une quatité catalytique d'un acide tel que l'acide perchlorique. Le même remplacement s'effectue aussi par l'action de la dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou racétonitrile. Les dérivés du taxane de formule générale (M) ainsi obtenus peuvent être éventuellement purifiés par application des techniques habituelles. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Dans un ballon monocol de 10 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 287 mg (0,79 mmole) de L-N (benzyloxyacétyl) 2,10-camphorsultame et 3 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit la solution à -78 C puis on ajoute, goutte à goufte, 0,8 cm3 (0,8 mmole) d'une solution 1M de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium dans le tétrahydrofuranne. On laisse réagir pendant 1 heure à -78 C puis on ajoute 248 mg (1,21 mmole) de N-t.butoxycarbonylbenzylimine en solution dans 1,7 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Après 15 minutes de réaction à -78 C, on hydrolyse le mélange réactionnel par addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. On extrait 2 fois par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées 2 fois avec de l'eau puis 1 fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et élimination des solvants sous pression réduite, on obtient un résidu (578 mg) qui est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (85-15 en volumes).On obtient ainsi, avec un rendement de 66 %, 294 mg (0,52 mmole) de L(+) -N- [benzyloxy-2 t-butoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionyl] 2,10-camphorsultame-syn dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion : 790C puis 1300C (dichlorométhane-hexane) - pouvoir rotatoire: [a]25D = +530 (c =0,98; chloroforme) - spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3450, 3050, 3020, 2975, 1720, 1500, 1460, 1420, 1395, 1370, 1340, 1280, 1240, 1220, 1170, 1140, 1100, 1070, 1020, 860, 810, 760, 750 et 700 cl~1. - spectre de RMN du proton (300 MHZ; CD Cl3 ; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz); 0,99 (s, 3H); 1,1-1,6 (m, 2H); 1,28 (s, 3H); 1,39 (s, 9H); 1,83-2,25 (m, 5H); 3,51 (ABq, JAB = 13,7, bA-6B = 21,4, 2H); 3,94-4,03 (m, 1H); 4,36 (ABq, JAB = 11,4, bA-6B = 120, 2H); 4,86 (s large, 1H); 5,33 (d, J = 9,8, 1H); 5,60 (d, J = 9,8, 1H); 6,9-7,05 (m, 2H); 7,14-7,4 (m, 8H). - spectre de RMN du 13C (75,47 MHz; CDCl3): 19,97 (CH3); 20,64 (CH3); 26,59 (CH ; 28,24 (CH3); 32,81 (CH ; 37,53 (CH ; 44,49 (CH) ; 47,92 (C) ; 48,89 (C) ; 53,11 (CH ; 55,70 (CH) ; 65,07 (CH); 72,47 (CH ; 79,32 (C) ; 81,29 (CH) ; 126,78 (CH) ; 127,17 (CH) ; 127,65 (CH) 127,84 (CH) ; 128,09 (CH) ; 136,72 (C) ; 139,54 (C) ; 154,95 (C) ; 169,90 (C). Dans un ballon monocol de 10 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 66 mg (0,116 mmole) du produit obtenu précédemment et 1 cm3 d'un mélange tétrahydrofuranne-eau (4-1 en volumes). On refroidit à 0 C puis on ajoute 95 p1 (0,93 mmole) d'eau oxygénée à 30 to en volumes et 20 mg (0,48 mmole) de lithine hydratée (LiOH, H2O). On laisse réagir pendant 1 heure à 0 C puis on agite pendant 15 heures à 20"C. On ajoute alors une solution de 117 mg (0,93 mmole) de sulfite de sodium dans 0,7 cm3 d'eau. Après évaporation du tétrahydrofuranne, on ajoute de l'eau puis on extrait 3 fois la solution aqueuse basique obtenue par du dichlorométhane.La phase aqueuse basique est acidifiée à pH = 1-2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2M et est extraite 6 fois par l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et élimination du solvant sous pression réduite, on obtient, avec un rendement de 70 to, 30 mg (0,081 mmole) d'acide benzyloxy-2 tbutoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionique-2R,3S dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3700-2300, 3450, 3300, 3075, 3050, 3025, 2975, 2925, 1720, 1660, 1510, 1500, 1450, 1390, 1370, 1250, 1165, 1110, 1020, 860, 740 et 695 cm-1. - spectre de RMN du proton (200 MHz; CDCl3 ; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 1,42 (s, 9H); 4,20 (s large, 1H); 4,52 (ABq, JAB = 11,6, bA-bB = 65, 2H); 5,30 (d déformé, J = 9,9, 1H); 5,78 (d déformé, J =9,4, 1H); 6,2 (s large, 1H); 7,0-7,06 (m, 2H); 7,06-7,44 (m, 8H). - spectre de RMN du 13C (50,3 MHz, CDCl3) 28,24 (CH3); 55,67 (CH) ; 72,90 (CH ; 79,84 (CH) ; 80,49 (C) ; 126,60 (CH) 127,50 (CH) ; 127,95 (CH) ; 128,30 (CH) ; 136,40 (C) ; 139,36 (C) ; 155,66 (C) 173,08 (C). - analyse élémentaire (C21H2sOsN) calculé C % 67,91 H % 6,78 N % 3,77 trouvé 67,67 6,68 3,87 La N-(tbutoxycarbonyl)benzylimine peut être préparée de la manière suivante: Dans un ballon monocol de 100 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 20 cm3 (95 mmoles) de bis (triméthylsilyl) amine fraîchement distillée puis on refroidit à 0 C. On ajoute ensuite, goutte à goutte, 34 cm3 (85 mmoles) d'une solution de n-butyllithium 2,5M dans l'hexane. On laisse la température remonter au voisinage de 20"C puis on laisse réagir pendant 10 minutes. On refroidit à 0 C puis on ajoute 8,63 cm3 (85 mmoles) de benzaldéhyde fraîchement distillé.On laisse réagir à 0 C pendant 3 heures 30 minutes. Après élimination du solvant sous pression réduite, le résidu est distillé sous pression réduite. On obtient ainsi, avec un rendement de 92 to, 13,8 g (78 mmoles) de N-(triméthylsilyl)benzylimine dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3050, 3020, 2950, 2900, 2800, 2700, 1650, 1600, 1580, 1450, 1300, 1250, 1210, 1160, 1070, 1020, 970, 860, 840, 750 et 690 cl~1. - spectre de RMN du proton (200 MHz; CDCl3) : 0,3 (s, 9H); 7,42-7,56 (m, 3H); 7,77-7,90 (m, 2H); 9,02 (s, 1H). Dans un ballon monocol de 100 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 2,92 g (16,5 mmoles) de l'imine obtenue précédemment puis 50 cm3 de chloroforme anhydre. On refroidit à OOC puis on ajoute, goutte à goutte, 6,93 g (31,8 mmoles) de dicarbonate de di-t.butyle pur. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 12heures. Après élimination du chloroforme sous pression réduite, le résidu est distillé sous pression réduite (1,3 Pa) à 103-1050C. On obtient ainsi, avec un rendement de 56 %, 1,91 g (9,3 mmoles) de N-(t.butoxycarbonyl)benzylimine dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre infra-rouge (film) : 3050, 2970, 2925, 1730, 1650, 1605, 1590, 1485, 1460, 1320, 1275, 1260, 1220, 1155, 1000, 980, 885, 850, 755, 690 cm-1. - spectre de RMN du proton (200 MHz; CDCl3) : 1,61 (s, 9H); 7,447,60 (m, 3H); 7,9-8,0 (m, 2H); 8,9 (s, 1H). Le L-N-(benzyloxyacétyl) 2,10-camphorsultame peut être préparé de la manière suivante: Dans un ballon monocol de 10 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 181 mg (0,84 mmole) de L(+)bornanesultame-10,2 en solution dans 2 cm3 de toluène anhydre. On refroidit à OOC puis on ajoute 50 mg (1,25 mmole) d'hydrure de sodium 60 % en dispersion dans l'huile minérale. On laisse réagir pendant 30 minutes à 0 C puis on ajoute 0,17 cm3 (1,08 mmole) de chlorure de benzyloxyacétyle. On laisse la température remonter à 20"C puis on laisse réagir pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est dilué par addition de dichlorométhane puis on ajoute lentement de l'eau. La phase organique, séparée par décantation, est lavée avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et enfin séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et élimination des solvants sous pression réduite, on obtient 511 mg d'un résidu huileux qui est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 97 to, 294 mg (0,81 mmole) de L-N-(benzyloxyacétyl) 2,10camphorsultame dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 2980, 2970, 1710, 1460, 1420, 1395, 1340, 1270, 1245, 1225, 1170, 1140, 1115, 1065, 1040, 1030, 985, 950, 870, 800, 780, 750 et 700 cm-1. - spectre de RMN du proton (200 MHz; CDCl3) 0,96 (s, 3H); 1,13 (s, 3H); 1,21,6 (m, 2H); 1,6-2,3 (m, 5H); 3,3-3,6 (m, 2H); 3,8-4,0 (m, 1H); 4,4-4,75 (m, 4H); 7,1-7,5 (m, 5H). EXEMPLE2 Dans un ballon monocol de 5 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 42 mg (0,115 mmole) de L-N (benzyloxyacétyl) 2,10-camphorsultame et 0,4 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On refroidit à -78 C puis on ajoute 115 p1 (0,115 mmole) d'une solution 1M de bis(triméthylsilyl) amidure de lithium dans le tétrahydrofuranne. On laisse réagir pendant 1 heure à -780C puis on ajoute 72 mg (0,23 mmole) de N-t.butoxycarbonyl a-phénylthio benzylamine et 230 p1 (0,23 mmole) d'une solution 1M de bis(triméthylsilyl)amidure de lithium dans le tétrahydrofuranne. On laisse réagir pendant 1 heure 30 minutes à -78 C puis on hydrolyse le mélange réactionnel par addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium.On laisse la température remonter à 20"C puis on extrait 3 fois avec de l'éther. Les phases organiques réunies sont lavées 2 fois avec de l'eau puis 1 fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et élimination des solvants sous pression réduite, le résidu obtenu (114 mg) est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle (85-15 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 54 %, 35 mg (0,062 mmole) de L (+) -N- (benzyloxy-2 t.butoxycarbonylaniino-3 phényl-3 propionyl) 2,10-camphorsultame-syn dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple 1. EXEMPLE 3 Dans un ballon monocol de 10 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 94 mg (0,253 mmole) d'acide benzyloxy-2 tbutoxycarbonylamino-3 phényl-3 propionique-2R,3S -en solution dans 3,5 cm3 de toluène anhydre. On ajoute ensuite 52,3 mg (0,253 mmole) de dicyclohexyl carbodiimide distillé. On laisse réagir pendant 5 minutes à une température voisine de 200C puis on ajoute en une seule fois un mélange de 7,7 mg (0,063 mmole) de N,N diméthylamino-4 pyridine et 56,3 mg (0,063 mmole) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 bis- (trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy) -7(3,10(3 taxène-11.On laisse réagir pendant 20 heures à une température voisine de 20"C. On dilue le mélange réactionnel par addition de 40 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 1 fois avec 5 cm3 d'eau distillée, 2 fois avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis 1 fois avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et elle est enfin séchée sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration et élimination des solvants sous pression réduite, on obtient un résidu (166 mg) qui est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther-dichlorométhane (1-99 en volumes).On obtient ainsi, avec un rendement de 93 %, 73 mg (0,0585 mmole) de tbutoxycarbonylamino-3 phényl-3 benzyloxy-2 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 hydroxy-1 oxo-9 bis-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyloxy) 7(3,10P taxène-11 yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire (produit repurifié): [a]25D = -320 (c = 0,86 ; chloroforme). - spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption caractéristiques à 3450, 3050, 2970, 2920, 2900, 1760, 1740, 1720, 1600, 1580, 1490, 1450, 1375, 1242, 1175, 1165, 1100, 1060, 1000, 975, 960, 820, 770, 720 et 700 cm-1. - spectre de RMN du proton (200 MHZ; CDCl3 ; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 1,21 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,8-2 (m, 1H); 1,86 (s, 3H); 2,01 (s, 3H); 2-2,2 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 2,57-2,68 (m, 1H); 3,91 (d, J = 7, 1H); 4,24 (s, 1H); 4,25 (ABqs JAB = 8,7, bA-6B = 43,8, 2H); 4,50 (ABq, JAB = 12, bA-bB = 109, 2H); 4,76 (ABqs JAB = 11,8, bA-6B = 91, 2H); 4,78 (ABq, JAB = 12, âA-6B = 7,6, 2H); 4,95 (d déformé, J = 10,5, 1H); 5,14-5,36 (m, 1H); 5,4-5,6 (m, 1H); 5,57 (q, J = 7,2 et 10,7, 1H); 5,71 (d, J = 7, 1H); 6,2-6,33 (m, 1H); 6,26 (s, 1H); 7-7,1 (m, 2H aromatiques) ; 7,22-7,86 (m, 11H aromatiques) ; 8,06-8,11 (m, 2H aromatiques). - analyse élémentaire (C56H61O18NCl6) calculé C % 53,86 H% 4,92 Nto 1,12 trouvé 53,75 5,15 1,32 Dans un ballon monocol de 10 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 58 mg (0,0465 mmole) de l'ester obtenu précédemment en solution dans 3 cm3 d'acide acétique glacial. On ajoute ensuite 3 cm3 de méthanol puis 260 mg du couple zinc-cuivre (préparé à partir de 20 g de zinc et 3 g de sulfate de cuivre monohydrate). On chauffe le milieu hétérogène noir à 65"C pendant 30 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, on dilue le mélange réactionnel dans 40 cm3 d'acétate d'éthyle. On filtre sur célite puis lave les solides 3 fois avec 20 cm3 d'acétate d'éthyle.On élimine les solvants sous pression réduite. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice en éluant avec un mélange méthanoldichlorométhane (5-95 en volumes). On obtient, avec un rendement de 91 %, 38 mg de tbutoxycarbonylamino-3 phényl-3 benzyloxy-2 propionate- (2R, 3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1,7ss,10,ss oxo-9 taxène-li yle-13a dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre infra-rouge (film) : bandes d'absorption caractéristiques à 3430, 3050, 2975, 2910, 2880, 1740, 1725, 1710, 1495, 1450, 1390, 1370, 1350, 1270, 1240, 1160, 1105, 1065 et 980 cm-1. - spectre de RMN du proton (200 MHZ; ; CDC13 ; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz): 1,14 (s, 3H); 1,26 (s, 3H); 1,33 (s, 9H); 1,75 (s, 3H); 1,91 (s, 3H); 1,8-2,3 (m, 3H); 2,24 (s, 3H); 2,46-2,73 (m, 1H); 3,91 (d, J = 7, 1H); 4,12-4,38 (m, 3H); 4,20 (s, 1H); 4,51 (ABq, JAB = 12, âA-âg = 71, 2H); 4,94 (d, J = 7,5, 1H); 5,21 (s, 1H); 5,13-5,29 (m, 1H); 5,445,6 (m, 1H); 5,69 (d, J = 7, 1H); 6,27 (t déformé, J = 7,3 et 8,8, 1H); 7-7,1 (m, 2H aromatiques) ; 7,19-7,66 (m, 11H aromatiques) ; 8,088,12 (m, 2H aromatiques). - analyse élémentaire (C50H59O14N) calculé Ci 66,87 H% 6,62 N% 1,56 trouvé 66,65 6,72 1,73 Dans un ballon monocol de 5 cm3 muni d'un système d'agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, 14 mg (0,0156 mmole) du produit obtenu précédemment en solution dans 1,6 cm3 d'acide acétique glacial. On ajoute ensuite 5 mg de palladium noir puis on place le mélange sous atmosphère d'hydrogène. On chauffe et agite à 40"C puis laisse réagir pendant 6 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20"C, le mélange réactionnel est dilué dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Après filtration sur célite, on lave les solides avec 5 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées 3 fois avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, 3 fois avec 5 cm3 d'eau et 1 fois avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis elles sont séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration et élimination des solvants sous pression réduite, le résidu obtenu (14 mg) est purifié par chromatographie préparative sur couche mince de silice en éluant avec un mélange méthanol-dichlorométhane (5-95 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 67 %, 8,5 mg (0,0105 mmole) de t.butoxycarbonylamino-3 phényl-3 hydroxy-2 propionate-(2R,3S) d'acetoxylt benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy l,7(3,10p oxo-9 taxène-li yle-13a (ou Taxotère) dont les caractéristiques sont identiques à celles décrites dans la littérature. REVENDICATTONS 1 - Procédé de préparation stéréosélective d'un dérivé de la ss phénylisosérine de formule générale: éventuellement sous forme de sel ou d'ester, dans laquelle Ar représente un radical aryle, R représente un radical phényle ou a- ou ss-naphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical R1-O dans lequel R1 représente:: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient I à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclique azoté saturé ou non saturé contenant 4 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloelcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, et G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle, tétrahydrofurannyle, tétrahydropyrannyle, (triméthylsilyl) éthoxyméthyle, trialcoylsilyle dont les radicaux alcoyles contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ou -CH2-Ph dans lequel Ph représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone et les radicaux alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on fait réagir une N-carbonylarylimine de formule générale: Ar-CH=N-CO-R dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment sur un amide optiquement actif d'un acide hydroxyacétique protégé, préalablement anionisé, de formule générale:: dans laquelle G1 est défini comme précédemment et représente le reste d'une base organique optiquement active, puis hydrolyse le produit obtenu de formule générale: dans laquelle R, Ar, G1 et sont définis comme précédemment, et isole le produit obtenu. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R et G1 étant définis comme dans la revendication 1, Ar représente un radical phényle ou a- ou Fnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles1 aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxyc arbonyl amino, amino, aixylamino, di aikylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou tçnaphtyles. 3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que R et G1 étant définis comme dans la revendication 1, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluorométhyle. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que représente un reste L(+)-2,10-camphorsultame de formule: 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'anionisation de l'amide optiquement active de l'acide hydroxyacétique protégé est effectuée au moyen d'un amidure de métal alcalin choisi parmi le bis-(triméthylsilyl) amidure de sodium, le bis-(triméthylsilyl) amidure de lithium, le bis-(triméthylsilyl) amidure de potassium, le diisopropylamidure de lithium, le diéthylamidure de lithium, le dicyclohexylamidure de lithium, (CH3)3SiN(R')Li avec R' représentant alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou le t.butyllithium. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'amidure de métal alcalin est le bis-(triméthylsilyl) amidure de lithium. 7 - Procédé selon rune des revendications 5 ou 6 caractérisé en ce que l'anionisation est effectuée en opérant dans un solvant organique inerte à une température inférieure à -30 C. 8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne. 9 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'on opère à -78 C. 10 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9 caractérisé en ce que l'action de la N-carbonylarylimine éventuellement préparée in situ sur l'anion de l'amide optiquement active de l'acide hydroxyacétique protégé est effectuée dans un solvant organique inerte à une température inférieure à 0 C. 11 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que le solvant organique est choisi parmi les éthers tels que le tétrahydrofuranne. 12 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que l'on opère à -78 C. 13 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'hydrolyse du produit de condensation de formule générale: dans laquelle R, Ar, G1 et sont définis comme dans les revendications 1 à 4 est effectuée au moyen d'une base minérale en milieu aqueux ou hydroorganique. 14 - Procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que l'on opère en outre en présence d'eau oxygénée. 15 - Procédé selon l'une des revendications 13 ou 14 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre -10 et 200C. 16 - Procédé selon l'une des revendications 13 à 15 caractérisé en ce que la base est la lithine. 17 - Les dérivés de la Fphénylisosérine de formule générale: sous forme de sels ou d'esters, dans laquelle R et Ar sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 3 et G1 représente un radical -CH2-Ph dans lequel Ph représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone. 18 - Utilisation d'un produit obtenu selon le procédé de l'une des revendications 1 à 16 pour la préparation des dérivés du taxane de formule générale: dans laquelle Ar et R sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle. 19 - Utilisation d'un produit selon la revendication 17 pour la préparation d'un dérivé du taxane tel que défini dans la revendication 18 caractérisé en ce que l'on fait agir un produit selon la revendication 17 sur un dérivé de la baccatine m ou de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale: dans laquelle G2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel que le radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou un radical trialcoylsilyle et R'4 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, pour obtenir un produit de formule générale:: dans laquelle Ar, R et G1 sont définis comme dans la revendication 17 et G2 et R'4 sont définis comme ci-dessus, remplace les groupements protecteurs G2 et éventuellement R'4 par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale: dont on remplace le groupement protecteur G1 par un atome d'hydrogène et isole le produit obtenu. 20- Utilisation selon la revendication 19 caractérisée en ce que l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide ou un carbonate réactif et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine dans un solvant organique choisi parmi les hydrocarbures aromatiques, les éthers, les nitriles et les esters à une température comprise entre 0 et 9onc. 21 - Utilisation selon la revendication 19 caractérisée en ce que le remplacement des groupements protecteurs G2 et éventuellement R'4 par des atomes d'hydrogène est effectuée par le zinc, éventuellement associé au cuivre, en présence d'acide acétique ou d'un acide minéral ou organique en solution dans un alcool aliphatique lorsque G2 et/ou R'4 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, ou par traitement en milieu acide lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical silylé. 22- Utilisation selon la revendication 19 caractérisée en ce que le remplacement du groupement protecteur G1 par un atome d'hydrogène est effectué par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium noir ou par l'action de la dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou l'acétonitrile. 23 - Les dérivés du taxane de formule générale: dans laquelle R, Ar et G1 sont définis comme dans la revendication 17 et G2 et R'4 sont définis comme dans la revendication 19. 24 - Les dérivés du taxane de formule générale: dans laquelle R, Ar et G1 sont définis comme dans la revendication 17 et R4 représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle. 25 - Les dérivés du taxane de formule générale: dans laquelle R et Ar sont définis comme dans l'une des revendications 1 à 3 et R4 représente un atome d'hydrogène ou le radical acétyle lorsqu'ils sont obtenus à partir d'un dérivé de la Fphénylisosérine préparé selon le procédé selon l'une des revendications 1 à 16.