FR 2694003 A1 19940128 FR 9209003 A 19920721 La présénte invention est relative à certains composés nouveaux à un procédé pour préparer ces composés, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composes et a t'utilisation de ces composés et de ces compositions en médecine II 3 ete de couvert avec surprise que certains composés nouveaux manifestent une prodongation du potential d'action cardiaque et qu'ils, sont donc particuliérement prometteures en tant qu'agents anti-arythmiques de classe III. En conséquence, la présence invention fournit un compose de formule (I); ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique dans laquelle: R avec R et l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un groupe hétérocyclique saturé monocyclique, éventuellement substitue, dont le cycle comprend 5 6 ou .7 atomes et éventuellement un hétéroatome supplémentaire choisi parmi D ou N, les substitutants éventuels du cycle comprenant jusqu'à trois substituants choisis parmi les groups méthyle, éthyle ou isopropyle; R est un groupe alkyle en C1-3:: R4 représente un groupe naphtyle éventuellement substitué, aqant jusqu'à trois substituants supplémentaires choisis parmi les groupes alkyles en C1-4, hydroxy, alcoxy en C1-4, alcanoyloxy en C1-4, les atomes d'hydrogène ou d'halogène, les groups nitro, cyano et amino éventuellement substitue par un ou deux groupes alkyles en C1-4 ou par un groupe alcanoyle en C1-4; R4 est un groupe quinoléne ou isoquinoléyle; et A est un groupe alkylène en C2-6 éventuelliement substitué, ayant jusqu'à trois substituants éventuels choisis parmi les groupes alkyles en C1-4,alkoxy en C1-4 ou hydroxy. Des groupes hétérocycliques convenables qui sont représentés par -NRR comprennent les groupes pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle, morpholino ou azépinyle. Des substituants avantageux pour le groupe hétérocyclique sont les groupes méthyles. Un exemple de groupe hétérocyclique représenté par -NRR est le groupe cis -2,4-diméthylpyrrolidinyle. De préférence, R est un groupe méthyle. II est avantageux que n4 soit un groupe naphtyle non substitue, par exemple un groupe 1-napthyle. A est convenablement une chaîne alkylène en C2. Un exemple de A est le groupe-CH2-CH2-. Lorsque le groupe hétérocyclique représenté par la formule -NR ' n2 est substitue par deux subsituants ou davantage, les composés peuvent exister sous la forme d'isomères géométriques, comme ies formes cis et trains Toutes ces formes isomères sont englobées dans la présente invention, qu'il s'agisse des formes isomères individuelles ou de leurs mélanges. Les composes de formule i?li peuvent aussi contenir un ou plusieurs atomes de carbone chiraux, par exemple lorsqu'un atome de carbone du groups hétérocyclique est substitué par un Croupe méthyle. Ces composes peuvent donc exister sous une ou plusieurs formes stéréoisomères.La présente invention englobe toutes les formes stereoisomeres des composés de formule (i) et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique,aussi bien les stéréoisomères individuels que les mèlanges d'isomères, q compris les racémates. le terme d'atome d'halogène comprend ici les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode, de préférence de chlore. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent les sels d'addition d'acide. Les sels d'addition d'acide convenables comprennent les sels inorganiques acceptables du point de vue pharmaceutique, tels que sulfate, nitrate, phosphate. borate, chlorhydrate et bromhydrate et les sels d'addition d'acides organiques acceptables du point de vue pharmaceutique, teis qu'acétate, tartrate, maléate, citrate, succinate, benzoate, ascorbate, méthane sulfonate, &alpha;-céto-glutarate et &alpha;-glycérophosphate. Des solvates acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent les hydrates. Selon un autre aspect, la presente invention fournit aussi un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, lequel procédé comprend la réaction d'un composé de formule (II): dans laquelle: R, R, R4 et A sont tels que définis à propos de la formule (I), avec un composé de formule (II): L-R (III) dans laquelle R est tel que défini à propos de la formule (I) et L est un groupe mobile; et ensuite, si cela est requis, la préparation d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique du composé de formule (I) et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. L est convenablement un atome d'halogène, par exemple, un atome d'iode Une forme active e convenable d'un compose de formule (II) est une forme aninonique, comme une forme salifiée et en particulier une forme salifiée de métal alcalin, par exemple un sel de sodium. La forme activée du composé de formule (II) peut être préparée par une quelconque procédure classique appropriée. Par exemple, la forme anlonique du composé de formule (II) peut être préparée par traitement du composé de formule (II) avec une base, comme une base de type hydrure alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, en général dans un solvant aprotique comme le diméthylformamide. Les conditions réactionnelles pour la réaction entre les C composes de formules telle et (III) sont en général des conditions d'alkylation classiques. Par exemple, la réaction entre la forme salifiée d'un compose de formuel (II) et un compose de formule (III) oeut entre conduite dans un solvant aprotique, comme le diméthylformamide à une température quelconque fournissant une vitesse de formation convenable pour le produit requis, c'est-à- dire une tempe rature généralement faible jusqu'à la temperature ambiante, par exemple entre -10 C et 30 C,par exemple à 0 C La formation de la forme active e du compose de formule (II), par exemple, la formation d'une forme salifiée du composé de formule (II), peut être avantagéusement effectuée in situ, a avant la réaction de la forme activee du compose (II) avec le compose de formule (III) de finie plus haut. Les composes de formule (II) sont des composes connus ou ce sont des composés préparés par des méthodes analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, tels que décrits dans EP-0021680. Les composés de formule (III) sont des composés connus disponibles dans le commerce ou ils sont prepares selon des méthodes utilisées pour préparer de tels composés. On notera que dans l'une quelconque des réactions mentionnées pius haut, tout groupe réactif dans la molecule de substrat peut etre protégé, si nécessaire, selon la pratique chimique classique. Des groupes protecteurs convenables dans l'une quelconque des reactions mentionnees plus haut sont ceux qui sont utilisés habituellement dans l'art. Ainsi, par exemple, des groupes convenables pour protéger le groupe hydroxy comprennent les groupes benzyle ou trialkylisilyle. Les methodes de formation et d'élimination de tels groupes protecteurs sont les méthodes classiques appropriees ai la molécule à protéger. Ainsi par exemple, un grope benzyloxy peut être préparé par traitement du compose approprie avec un halogénure de benzyle, comme le bromure de benzyle, et ensuite, si cela est requis, le groupe benzyle peut être commodément éliminé par hydrogénation catalytique ou avec un reactif doux pour la coupure de la liaison éthre, comme l'triméthylsilyle ou le tribromure de bore. Lorsque cela est approprié, les formes isomères mentionnees pius haut des composes de formule (I) et de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être prepares en tant qurisomeres individuels par des procédures chimiques classiques. Par exemple, les formes stéréoisomères peuvent être préparées par une synthèse stéréospécifique ou asymétrique. Dans une variante, les mélanges d'isomères peuvent être préparés et les isoméres individuels peuvent être séparés par des methodes classiques. Comme cela est mentionne plus haut, il est indique que les composés de l'invention ont des propriétés thérapeutiques utiles. En conséquence, la pressente invention fournit un compose rie formule fil ou un sel de celui-ci acceptable : du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile en tant que substance thérapeutique active Plus particulièrement la presente invention fournit un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme. Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique peut entre dministré per se ou de préférence, en tant que composition pharmaceutique comprenant aussi un support acceptable du point de vue pharmaceutique. En conséquence, la présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant un compose de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et un support convenable acceptable du point de vue pharmaceutique pour celui-ci L'expression acceptable du point de vue pharmaceutique englobe les composés, les compositions et les composants à usage à la fois humain et vétérinaire, par exemple, un "sel acceptable du point de vue pharmaceutique" comprend un sel acceptable du point de vue vétérinaire. La composition peut, si cela est désiré, être sous une forme conditionnée accompagnée d'un mode d'emploi écrit ou imprime. En génétal, les compositions pharmaceutiques de la presente invention sont adaptées à l'administration orale, quoique des compositions a administrer par d'autres voles, par exemple, par injection et par absorption percutanée soient aussi envisagées Des compositions particulie-rement convenables pour l'administration orale sont des formes en doses unitaires comme les comprimés et les gélules.D'autres formes en doses unitaires, comme les poudres presentees en sachets, peuvent etre aussi employées Selon une pratique pharmaceutique classique, le support peut comprendre un diluant, une charge, un agent de désagregation, un agent mouillant, un lubrifiant, un colorant, un arôme et d'autres adjuvants classiques. tes supports typiques comprennent par exemple, une cellulose microcristalline, un amidon, un amidon glycollate de sodium, une polyvinylrrolidone, une polyvinylpolypyrrolidone, le stéarate de magnésium ou le lauryl sulfate de sodium. La composition est plus convenablement formulée sous forme de dose unitaire Une telle dose l unitaire contient normalement une quantité de composant actif de l'ordre de 0.1 a 1000 mg, plus généralement de 0,1 à 500 mg et plus avantageusement de 0,1 à 250 mg. La présente invention fournit de plus une méthode pour !e traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier de l'art ithmie cardiaque comme i'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme chez l'homme ou un mammifère non humain, qui comprend l'administration d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique à un homme ou à un mammifère non humain en ayant besoin. il est commode de pouvoir administrer le composant actif sous forme d'une composition pharmaceutique telle que définie plus haute et ceci forme un aspect particulier de la présente invention. Dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie et/ou des troubles ischémiques de l'arythmie, le composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point rie vue pharmaceutique. peut entre pris en doses, teites que celles qui sont définies plus haut, une a six rois par jour en une quantité de l'ordre de 0,01 à 15 mg/kg, par exemple de 0,1 à 5 mg/kg, de telle s-orte que la dose quotidienne totale pour un adulte de 70 kg représente en général une quantité de l'ordre de 0,7 à 6300 mg et plus habituellement d'environ 7 à 2100 mg. Des régimes d'administration analogues conviennent pour le traitement et/ou la prophylaxie des mammifères non numains. Selon un autre aspect, ia pressente invention fournit l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque, comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme. L'exemple non limitatif suivant illustre davantage la présente invention. Exemple I Chlorhydrate de N-méthyl-N-[2-[1-cis-2,4-diméthylpyrrolidine]éthyl]]-1-naphtalènesulfonamide. Une solution de N-[2-[1-cis-2,4-diméthylpyrroilidine)éthyl]]-1-naphtalènesulfonamide (0,5 g; 0,0015 mole) dans du diméthylformamide (DMF),est refroidie dans un bain de glace/sel à 0 C et ensuite additionnée d'hydrure de sodium (0,063 g: 0,00157 mole), puis le mélange est agité pendant 2,5 heures à cette température. De l'iodure de méthyle (0,225 g: 0,0015 mole) dans 5 ml de DMF est ensuite ajouté goutte-à-goutte et le mélange est agité à 0 C pendant 1 heure. Le solvant est concentré sous pression réduite et 100 ml d'eau sont ajoutés au mélange. Cette solution est extraite 3 fois avec 100 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées avec 100 ml d'eau, séchées sur du sulfate de magnésium et le solvant est concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur une silice avec un mélange 8/1 de dichlorométhane/méthanol, ce qui fournit 0,44 g d'une huile jaune. La bse huileuse purifiée est salifiée par de l'acide chlorhydrique anhydre dans du méthanol et donne 0,42 g de monochlorhydrate, pf 53-55 C. RMN: (MDSO d6)#=1,05 (d, 3H, CH3, J=6Hz); 1,09 (m, 1H, CH); 1,29 (m, 1H, CH); 1,38 (d, 3H, CH3, J=4Hz); 2,31 (m, (2H, CH2); 2,91 (s, 3H, NCH3); 3,10-3,66 (m large, 6H, 3xCH2); 7,74 (m, 3H, Ar); 8,14 (d, 2H, Ar); 8,32 (d, (1H, Ar, J=8Hz); 8,64 (d, 1H, Ar, J=8Hz). Données pharmacologiques Méthodologie Selon la méthode décrite par Baskin et al (J. Cardiovasc. Pharmacol., 1991, 18:406-414), la période réfractaire efficace (PAE) est mesurée dans muscles papillaires isolés de furet pour évaluer l'effet des composés d'èssal sur la durée du potentiel d'action (caractéristique anti-arythmique de classe III). Selon la méthode décrite par Hackett et al. (J. Pharmacol. Methods, 1990, 23:107-116), le seuil de stimulation est déterminé pour évaluer l'effet des composés d'essai sur le courant de sodium (caractéristique anti-arythmique de classe I). Après anesthésie, le muscle papilaire est disséqué et perfusé avec une solution contenant le composé d'essal. La PRE est déterminée selon un protocole apparié standard avec une stimulation fondamentale de 1Hz, le stimulus supplémentaire étant délivre apres un dolai varie, Le delai le plus court aboutissant à une réponse propagée est défini en tant que PRE, les résultats sont exprimés en % d'augmentation. Une quelconque augmentation du seuil de stimulation est caractéristique d'une action antiarythmique de classe I et est dite "augmentée" ou "inchangée". Composé Concentration Augmentation de PRE Stimulation ( M) (%) Exemple 7 1 7 inchangée 3 13 inchangée 10 33 inchangée 30 69 inchangée REVENDICATIONS 1. Composé de formule (I): ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, dans laquelle; R avec R et l'atome d'azote auquel is sont liés forment un groupe hétérocyclique saturé monocyclique éventuellement substitué, dont le cycle comprend 5,6 ou 7 atomes et éventuellement un hététoatome supplémentaire choisi parmi D ou N, les substituants éventuels du cycle comprenant jusqu'à trois substituants choisis parmi les groupes méthyle, éthyle ou isopdropyle;; R est un groupe alkyle en W i ~ R4 représenté un groupe naphtyle évsentuellement substitué, ayant jusqu'à trois substituants supplémentaires choisis parmi les groupes alkyles en C1-4, hydroxy, alcoxy en C1-4, alcanoyloxy en C1-4 les atomes d'hydrogène ou d'halogène, les groupes nitdro, cyano et amino éventuellement substitué par un ou groupes alkyles en C1-4 ou par un groupe alcanyle en C1-4; ou R4 est un groupe quinoléyle ou isoquinoléyle; et A esr un groupe alkylène en C2-6 éventuellement substituè. ayant jUsqu'à trois substituants éventuels choisis parmi les groups alkyles en C1-4, alcoxy en C1-4 ou hydroxy. 2. Procede pour la preparation d'un compose de formule (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, lequel procédé comprend la réaction d'un composé de formule (II): dans laquelle: R, R, R4 et A sont que définis à propos de la formule (I), avec un composé de formule (III): L-R (III) dans laquelle R est tel que définin à propos de la formule (I) et L1 est un groupe mobile; et ensuite, si cela est requis, la préparation d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique du composé de formula (I) et/ou d'un solvate de ceux-ci accepable du point de vue pharmaceutique. 3. Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de .'ue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue pharmaceutique. 4. Composé de formule (I) ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile en tant que substance thérapeutique active. 5. Composé de formule (I) ou sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie et des troubles ischmiques du rythme.