FR 2698785 A1 19940610 FR 9214878 A 19921204 COMPOSITION REGULATRICE DU SYSTEME MELANOCYTAIRE, PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES ET COSMETIQUES INCORPORANT UNE TELLE COMPOSITION La présente invention a pour objet une nouvelle composition régulatrice ou activatrice du système mélanocytaire, de la peau ou des cheveux du corps humain. L'invention a également pour objet l'utilisation de telles compositions en pharmacie, pour le traitement de certaines affections du même système, notamment en dermatologie, ou en cosmétique. S'agissant des préparations cosmétiques du type produits de bronzage, des produits solaires ont tout d'abord été proposés aux consommateurs pour réduire la quantité des rayonnements WB pénétrant dans la peau, et éviter l'apparition de l'érythème solaire. Ils ne contenaient que des filtres solaires WB préparés par synthèse chimique. Certaines substances filtrantes incorporées aux crèmes de bronzage peuvent présenter un caractère allergisant ou inflammatoire. Quant au rayonnement pigmentogène WA, non arrêté par les filtres solaires WB, il peut aussi entraîner de graves désordres cutanés, notamment lorsque les sujets concernés ne possèdent pas une peau suffisamment riche en mélanine, ou ne sont pas capables de bronzer après une exposition solaire. I1 peut être en particulier la cause de nombreux cancers cutanés. Dans ces conditions, si la suppression des substances filtrantes apparaît désirable, il faut alors contrôler, voire stimuler la mélanogénèse, et donc le bronzage, de manière à protéger naturellement la peau, et ce avant que le ou les effets nocifs du rayonnement W n'aient pu s'exercer. Le bronzage est la conséquence d'une augmentation de la production de mélanine dans l'épiderme, en réponse à une exposition aux rayonnements solaires, et plus particulièrement aux rayonnements WB (280-320 nm). Ces réactions ont lieu à l'intérieur des mélanocytes, situés dans la lame basale. La tyrosine est transformée par une série des réactions biochimiques en mélanine. Les deux premières étapes de la réaction sont sous le contrôle de tyrosinase, une métallo-enzyme cuivro dépendante. La synthèse des mélanines s'effectue dans des organites intracytoplasmiques appelés mélanosomes. Ces organites vont migrer vers la périphérie des mélanocytes, puis être transférés aux kératinocytes voisins, avec lesquels ils vont migrer vers la surface de l'épiderme, tout en étant lentement dégradés par des enzymes spécifiques (cf Biologie du système mélanocytaire de la peau par J.P. Ortonne, Encyclopedie Médico-Chirurgicale, Dermatologie, 12235 A10, 11-1984, 10 pages). Plus les mélanosomes seront gros et chargés de mélanine, plus le bronzage sera intense et de bonne qualité. (La pigmentation mélanique chez les mammifères par G. Prota et R.H. Thomson, Endavour, 35 pages 32-38, 1976). L'art antérieur présente de nombreuses compositions dont le but est de stimuler le processus de pigmentation : les unes contenant de la tyrosine ou des dérivés de tyrosine, destinés à servir de substrat pour la tyrosinase, les autres contenant des psoralènes. Ces derniers sont de moins en moins utilisés, car suspectés d'être carcinogènes, et de plus ils provoquent de nombreux cas de photosensibilisation. De nombreuses études ont montré que les résultats obtenus cliniquement, avec les préparations enrichies en tyrosine, étaient très peu différents de ceux obtenus avec le placebo, et que ces produits n'avaient que peu ou pas d'efficacité. Par le document suivant : John J SAUK, Journal of Investigative Dermatology 95, pages 322-337, 1975, on sait que les prostaglantines E ou un arachidonate stimulent l'activité de l'adenylate cyclase, et partant activent indirectement la mélanogénèse des mélanocytes et kératinocytes. Jusqu'à présent, cette propriété n'a pas reçu d'application en pharmacie ou cosmétique, faute de trouver un principe actif adéquat pour mettre en pratique cette découverte. La présente invention a donc pour objet d'utiliser cette dernière pour une nouvelle approche du contrôle ou de la stimulation du système mélanocytaire. Selon la présente invention, par le protocole expérimental exposé ci-après, on a découvert qu'un principe actif comprenant - un produit activateur de l'adenylate cyclase comprenant un composé arachidonique choisi parmi les précurseurs de l'acide arachidonique, l'acide arachidonique lui-même, les métabolites de l'acide arachidonique, dont protaglandines E, thromboxanes dérivés, et leucotriènes dérivés, et les dérivés de l'acide arachidonique, dont arachidonates, conservant la propriété d'activer l'adénylate-cyclase - et un agent potentialisant ledit activateur, comprenant au moins un produit choisi parmi les fractions insaponifiables d'espèces végétales, telles que luzerne, soja, maïs, avocat, karité et olives, permettait de supprimer dans la composition tout agent filtrant tout ou partie du rayonnement ultra-violet, et ce sans encourir les effets adverses du rayonnement W. Par "produit activateur", on entend tout corps pur constitué par un composé tel que défini ci-après, ou tout mélange tel qu'une huile de poisson ou huile végétale, ou un extrait de placenta, ou un extrait d'algue comprenant un tel composé. Par "composé arachidonique", on entend un corps choisi parmi - l'acide arachidonique lui-même - les précurseurs de l'acide arachidonique, notamment l'acide linoléique, et l'acide linolénique - les métabolites de l'acide arachidonique dans la biosynthèse des prostaglandines, thromboxanes et leucotriènes, dont ces produits eux-mêmes - et les dérivés de l'acide arachidonique, dont arachidonate, notamment acide arachidonique substitué par différents radicaux aliphatiques, préservant les propriétés activatrices de l'adénylate-cyclase. Un tel composé peut être lié ou non, notamment par liaison chimique covalente, à différents supports tels que des lipides, des phospholipides, dont phosphatides, et en particulier du glycerol, des acides aminés, des peptides, des monosaccharides et des polysaccharides. La présente invention ouvre une voie nouvelle aux traitements, tant préventifs que curatifs, de la mélanogénèse, dans différentes applications, tant thérapeutiques que cosmétiques, notamment dermatologiques. Une composition ou principe actif selon l'invention permet de contrôler la chaîne enzymatique ou biosynthèse de la mélamine, de manière à réagir à l'action directe des W, comme le fait naturellement une peau mate ou foncée. Les fractions insaponifiables d'espèces végétales, telles que l"'insaponifiable de luzerne", sont déjà connues pour leur action anti-inflammatoire ; cf la revue française "Parfums, cosmétiques et arômes NO 62, avril-mai 1985". Selon l'invention, ces fractions ont un rôle essentiel vis-à-vis du composé arachidonique, pour permettre et/ou augmenter son activité biologique dans la biosynthèse de la mélamine, même si on ne peut exclure leur rôle apaisant vis-à-vis de l'érythème cutané dû aux ultra-violets. En résumé, l'invention apporte un principe actif "naturel", en ce sens qu'il ne contient que des produits intervenant dans différentes biosynthèses chez l'homme, et/ou des produits naturels, à l'exclusion de tout principe médicamenteux tel que corticoïde. Et ce principe actif apporte des performances biologiques vis-à-vis de la mélogénèse, au moins comparables sinon meilleures à celles des produits usuels avec filtres W. La présente invention comporte encore au moins l'une quelconque des modalités d'exécution suivantes - la composition selon l'invention comprend en outre un composé ou substrat intervenant dans la mélanogénèse, notamment un précurseur de la mélamine, par exemple la tyrosine et/ou la phénylalanine, sous forme hydrosoluble ou liposoluble - la composition comprend en outre un dérivé du cuivre biologiquement compatible avec le système mélanocytaire, notamment cuivridone, gluconate de cuivre, sulfate de cuivre - la composition selon l'invention comprend en outre un dérivé organique de silicium, par exemple du monométhylsilanetriol ; ce dérivé peut être apporté à une composition selon l'invention en étant lié chimiquement au composé ou substrat intervenant dans la mélogénèse, lorsque ce dernier composé fait également partie d'une composition selon l'invention - la composition selon l'invention comprend en outre une substance réfléchissante vis-à-vis des rayonnements UVA et WB, par exemple dioxyde de titane, oxyde de zinc, nitrure de bore, micatitane, et micazinc, notamment sous forme micronisée. Une préparation pharmaceutique selon l'invention comprend à titre de principe actif une composition régulatrice telle que définie précédemment, et un support, excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Une telle préparation peut être formulée pour traiter une hypopigmentation de la peau, notamment le vitiligo. Une préparation cosmétique, notamment dermatologique, comprend à titre de principe actif, une composition régulatrice telle que précédemment définie, et un support, véhicule ou excipient, acceptables sur les parties superficielles du corps humain. Cette préparation cosmétique peut être formulée pour l'un quelconque des usages suivants, à savoir : préparation ou accoutumance de la peau à une exposition au soleil, stimulation de la mélanogénèse, ou du bronzage, lors de l'exposition au soleil, traitement de la peau après une exposition au soleil. Une préparation cosmétique selon l'invention peut aussi être formulée pour la prévention et/ou le traitement des cheveux gris. Grâce à l'invention, toutes les préparations décrites précédemment, à usage pharmaceutique ou cosmétique, présentent l'avantage déterminant de pouvoir se passer de tout agent ou composition susceptible de filtrer en tout ou partie, le rayonnement ultra-violet. Toutefois, dans certains cas particuliers, de telles substances filtrantes peuvent être adjointes en quantités limitées aux compositions selon l'invention. Toutes les préparations décrites précédemment peuvent être appliquées par voie topique, sous différentes formes, par exemple émulsion huile dans eau, émulsion eau dans huile, émulsion triphasée, ou encore sous l'une quelconque des formes suivantes, à savoir : huile, gel, lotion, micro-émulsion, et encore sous toutes autres formes cosmétiques ou pharmaceutiques, contenant ou non de l'alcool, traditionnellement utilisé à cette fin. S'agissant des préparations cosmétiques pour protéger d'une exposition au soleil, celles-ci pourront comprendre de manière traditionnelle, et en plus des composants ou ingrédients énumérés précédemment, des substances utilisées pour leur pouvoir réfléchissant des rayonnements WB et WA, par exemple dioxyde de titane ces dernières substances seront préférentiellement utilisées sous une forme micronisée, c'est-à-dire avec des particules ayant une taille inférieure à 1 Am et supérieure à 1 nanomètre. S'agissant des préparations pharmaceutiques, par exemple pour le traitement du vitiligo, celles-ci seront utilisées uniquement sur les zones dépigmentées, de façon bi-quotidienne durant toute l'année. S'agissant de toutes préparations pharmaceutiques ou cosmétiques telles que précédemment définies, elles comprennent de manière générale - de 0,0001 % à 10 % en poids, et préférentiellement de 0,001 % à 1 % en poids d'acide arachidonique - de 0,001 % à 25 % en poids, et préférentiellement de 0,01 % à 10 %, par exemple de 0,1 % à 5 % en poids de la fraction insaponifiable - éventuellement de 0,01 % à 20 % en poids, et préférentiellement de 0,1 % à 5 % en poids du précurseur de la mélamine - éventuellement de 0,05 % à 20 % en poids, et préférentiellement de 0,01 % à 5 % en poids du dérivé organique de silicium - de 0,0001 à 10 % en poids, et préférentiellement de 0,001 % à 2 % en poids d'un dérivé de cuivre - éventuellement de 0,01 % à 20 %, de préférence entre 0,1 % et 2 % en poids de phénylalanine. On décrit ci-après différents exemples de préparations selon l'invention. 10) Préparations cosmétques pré-bronzantes Solution hydroalcoolique gélifiée Solution A Alcool 60 % Eau 40 % Solution A 94 % Acide arachidonique 0,001 % Insaponifiable de soja 1 % N-acétyl Tyrosine 2 % D,L alpha Tocopherol acétate 2,5 % Gluconate de cuivre 0,01 % Gélifiant 0,2 % Triethanol amine qsp 20) Préparations pharmaceutiques pour le traitement du vitiligo Acide arachidonique 0,1 % Huile de poisson 2 % Insaponifiable de soja 5 % Ethyl ester de Tyrosine 5 % Monomethyl tyros i lane 2 % Gluconate de Cuivre 0,02 % Microémulsion 74 % Conservateurs qsp 30) Préparation dermatologique anti-solaire bronzante, sans filtre W synthétique Partie A Eau déminéralisée 40 % Cyclomethicone 3 % Glyceryl isostéarate 5 % Conservateurs qsp Partie B Acide arachidonique 0,001 % Insaponifiable de Luzerne 1 % Gluconate de Cuivre 0,01 % Ethyl ester de Tyrosine 2 % Dioxyde de Titane 20 % 40) Préparation dermatologique anti-solaire bronzante Eau déminéralisée 22 % Gélifiant 0,4 % Hydroxyde de sodium 0,205 Acide arachidonique 0,001 % Insaponifiable d'avocat 2 % Glyceryl stéarate 2,5 % Peg-30 Glyceryl sterate 1,95 % Alcool cétéarylique 1,8 % Huile minérale 2,5 % Isopropyl myristate 2,0 % Triglycéride caprylique/caprique 3,0 % Octyl methoxycinnamate 2,5 % Myristate de myristyle 2,0 Dimethicone 0,5 % Phenonipdg 0,2 % Eau déminéralisée 36,85 % Phenonips 0,3 % Acide sufonique diphenyLbenzymidazole 0,5 % Propylene-glycol 2,0 % Eau déminéralisée 10,0 % Disodium phosphate 0,58 % Potassium phosphate 0,12 % Gluconate de cuivre 1 % N-acétyl tyrosine 1 % Parfum qps On a procédé aux tests suivants d'objectivation des propriétés des compositions selon l'invention. On a réalisé une série de préparations utilisant les mêmes excipients et on a fait varier la composition en principe actif. Crème 1 Base Crème 2 Base + N-acétyl tyrosine 0,5 % (en poids) Crème 3 Base + Composition 1 Crème 4 Base + Composition 2 Composition 1 Acide arachidonique 0,01 % ] N-acétyl tyrosine 0,5 % 1 en poids Gluconate de cuivre 0,01 % ] de la crème Silanol 1 % Composition 2 Acide arachidonique 0,01 % Insaponifiable de Luzerne 0,5 % ] en poids N-acétyl tyrosine 0,5 % ] de la crème Gluconate de cuivre 0,01 % Silanol 1 % On a ensuite testé l'ensemble des préparations sur dix personnes. Les produits étaient appliqués sur le dos de chaque individu, 20 minutes avant l'irradiation par un simulateur solaire Dermolum UM( Muller Elektronik Optik). Celui-ci comprend deux lampes de 1000 watts chacune : une lampe au xénon Hanovia et une lampe à halogénure métallique Ultramed Osram. L'ensemble de ces deux sources émet un spectre continu couvrant une partie de 1'WC, 1'WB, l'WA, le visible et l'infrarouge. Les irradiations nécessaires sont réalisées par l'intermédiaire d'un sensitomètre. Pour être plus proche du spectre naturel, le spectre d'émission global a du être modifié à ses deux extrémités, car il diffère de ce dernier par l'existence de deux grandes raies dans l'infrarouge (vers 800 et 900 nanomètres) apportant beaucoup de chaleur, et par la présence de longueurs d'onde inférieures à 290 nanomètres (oc). L'importante émission infrarouge est atténuée par l'emploi d'un filtre à eau placé à la sortie de la lanterne. Un filtre optique "cut off" WG 305 Schott de 1 mm d'épaisseur, est placé à la sortie du filtre à eau, pour éliminer les longeurs d'ondes inférieures à 290 nanomètres. La crème est appliquée quotidiennement du quatrième jour avant la première irradiation, jusqu'au sixième jour après celle-ci. Trois irradiations successives sont réalisées sur chacune des zones testées, aux jours JO, J+1, J+3. Pour la lecture des zones testées, on a utilisé un chromamètre Minolta, de façon à pouvoir suivre d'une manière objective l'évolution de la couleur de l'épiderme. Nous avons utilisé pour cela les axes L*,a* et b*. Une peau bronzée donnera des valeurs plus faibles selon l'axe L*, et plus élevées selon les axes a* et b*, indiquant une peau plus sombre (L*), une augmentation dans le rouge (a*) et les jaunes (b*). Les lectures seront effectuées à J+3 et à J+8. Pour chaque zone, nous calculerons la différence par rapport aux valeurs lues à TO. Résultats à J + 3 L* a* b* Crème 1 -3,4 -4,1 -5,3 Crème 2 -4,2 -4,2 -6,0 Crème 3 -5,1 -6,2 -7,3 Crème 4 -5,5 -6,8 -8,0 Amélioration / Base seule L* (en %) a*(en %) b*(en %) Crème 2 23,5 2,4 13,2 Crème 3 50 51,2 37,7 Crème 4 61,8 65,8 50,9 Résultats à J + 8 Crème 1 -8,1 +8,0 +10,2 Crème 2 -9,4 +10,1 +12,0 Crème 3 -12,2 +13,2 +16,5 Crème 4 -13,4 +12,1 +17,4 Amélioration / Crème 1 L* (en %) a*(en %) b*(en %) Crème 2 16,0 26,3 17,6 Crème 3 50,6 65,0 61,8 Crème 4 65,4 51,3 70,6 REVENDICATIONS 1. Composition régulatrice du système mélanocytaire, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif permettant la suppression de tout agent filtrant d'un rayonnement ultra-violet: - un produit activateur de l'adénylate cyclase comprenant un composé choisi parmi les précurseurs de l'acide arachidonique, l'acide arachidonique, les métabolites de l'acide arachidonique, et les dérivés de l'acide arachidonique conservant la propriété d'activer 1' adénylate-cyclase - un agent potentialisant ledit activateur comprenant au moins un produit choisi parmi les fractions insaponifiables d'espèces végétales, telles que luzerne, soja, maïs, avocat, karité et olive. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un composé ou substrat intervenant dans la mélanogénèse, notamment un précurseur de la mélamine, par exemple la tyrosine et/ou phénylalanine. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé du cuivre biologiquement compatible avec le système mélanocytaire, notamment gluconate de cuivre, sulfate de cuivre. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un dérivé organique de silicium, par exemple du monoéthylsilanétriol. 5. Préparation pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif une composition régulatrice selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, et un support pharmaceutiquement acceptable. 6. Préparation pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour traiter une hypopigmentation de la peau, notamment le vitiligo. 7. Préparation cosmétique, notamment dermatologique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif une composition régulatrice selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, et un support acceptable sur les parties superficielles du corps humain. 8. Préparation cosmétique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour l'un quelconques des usages suivants, à savoir préparation de la peau à une exposition au soleil, stimulation de la mélanogénèse lors de l'exposition au soleil, traitement de la peau après une exposition au soleil. 9. Préparation cosmétique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour la prévention et/ou le traitement des cheveux gris. 10. Préparation selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,0001 % a 10 % en poids, et préférentiellement de 0,001 % à 1 % en poids d'acide arachidonique. 11. Préparation selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,001 % à 25 % en poids, et préférentiellement de 0,01 % à 10 %, par exemple de 0,1 % à 5 % en poids de la fraction insaponifiable. 12. Préparation selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,01 % à 20 % en poids, et préférentiellement de 0,1 % à 5 % en poids d'un précurseur de la mélamine. 13. Préparation selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,0001 à 10 % en poids, et préférentiellement de 0,001 à 2 % en poids d'un dérivé de cuivre. 14. Préparation selon l'une quelconque des revendications 5 à 9, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,005 % à 20 % en poids, et préférentiellement de 0,01 % à 5 % en poids d'un dérivé organique du silicium.