FR 2702959 A1 19940930 FR 9303701 A 19930325 NOUVELLES PREPARATIONS COSMETIQUES OU PHARMACEUTIQUES, A USAGE TOPIQUE La présente invention concerne de nouvelles préparations cosmétiques ou pharmaceutiques, à usage topique. On connaît déjà des préparations cosmétiques, ou pharmaceutiques, à usage topique, comprenant des dérivés de la tyrosine, répondant à la formule générale I dans laquelle - R1 est un atome d'hydrogène - R2 est une fonction hydroxyle - R3 et R4 sont chacun choisis dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène, un radical aliphatique comprenant de 1 à 20 atomes de carbone. Conformément au document FR-A-2 648 132, on a proposé des préparations cosmétiques anti-solaires, associant de manière synergique des dérivés de tyrosine, répondant notamment à la formule I décrite ci-dessus, dans laquelle R1 et R2 sont choisis dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et une fonction hydroxyle, et un agent activateur consistant en un sel alcalin et/ou alcalinoterreux d'un acide adénosine-5'-phosphorique et/ou un mélange d'un sel alcalin et/ou alcalino-terreux d'un acide adénosine-5' -phosphorique avec l'hydrogénophosphate correspondant. Il résulte de l'enseignement de ce document que les dérivés de tyrosine retenus ne sauraient agir visà-vis de la mélanogénèse, sans l'agent activateur précité. Conformément à l'invention, on a découvert que les composés ou dérivés répondant à la formule chimique I cidessus, dans laquelle - R1 et R2 sont choisis dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et une fonction hydroxyle - R3 et R4 sont chacun choisis dans le groupe comprenant un atome dthydrogene, un radical aliphatique comprenant de 2 à 30 atomes de carbone, pouvaient être utilisés seuls, en tant que principe actif unique vis-à-vis de la mélanogénèse, dès lors qu'ils sont supportés par une phase huileuse, ou lipophile, ou hydrophobe, compatible avec les parties superficielles du corps humain. Et, utilisés seuls, ces composés ou dérivés constituent des activateurs de bronzage très efficaces. Et, de manière surprenante, l'utilisation de ce seul dérivé conduit à prévenir, limiter voire empêcher toute inflammation de la peau, et la protéger contre l'érythème solaire. Cette nouvelle propriété apparaît particulièrement utile, puisqu'en particulier elle permet de supprimer l'incorporation de toute substance filtrante UV, laquelle peut être mal tolérée par la peau, eu égard notamment à un éventuel effet allergénique de ladite substance. Conformément à l'invention, la concentration pondérale en principe actif, à savoir le dérivé de la tyrosine est comprise entre 0,01 et 30% et préférentiellement entre 0,1 et 5%. Préférentiellement, ces composés sont choisis dans le groupe comprenant la N-palmityl-phénylalanime, la Npalmityl-tyrosine, la N-palmityl-dihydroxyphénylalanine, la N-oléyl-phénylalanine, la N-oléyl-tyrosine et la Noléyl-dihydroxyphénylalanine, la N-stéaryl-phénylalanine, la N-stéaryl-tyros ine, la N-stéaryl-dihydroxyphénylalanine. Les préparations selon l'invention sont plus particulièrement utilisées sous forme d'émulsions, ou d'huiles, pour la préparation de la peau à une exposition solaire, la protection de la peau lors de cette même exposition, ou le traitement de la peau après une telle exposition au soleil. En effet, les préparations selon l'invention favorisent l'apparition du bronzage, l'intensifent et le prolongent. Les composés selon la formule générale précédente peuvent être accessibles à lthomme du métier selon différentes voies de synthèse déjà connues. Par exemple - la N-dodecanoyle-tyrosine, la N-hexadecanoyletyrosine et la N-octodecanoyle-tyrosine sont préparées dans du chloroforme à partir du sel de l'acide p-toluènesulfonique et du tyrosinate de benzyle, et de chlorure d'acyle, en présence de deux équivalents de triéthylamine; le groupement benzyle-ester de chaque composé est ensuite éliminé par une hydrogénolyse catalysée (10 % Pd/c) dans l'éthanol, à pression atmosphérique et à température ambiante ; - la O-hexadecanoyle-tyrosine est préparée à partir du benzyl-N-benzyloxycarbonyle tyrosinate, après réaction avec l'acide hexadécanoïque en présence de dicycîohexylcarbodiimide (DCCI) (1 équivalent), et de 4 diméthylaminopyridine; le produit intermédiaire est purifié par chromatographie, puis hydrogénolysé (10 t Pd/C) dans du chloroforme/méthanol. L'effet activateur de la mélanogénèse des préparations, selon l'invention, a été mis en évidence par les tests suivants. Le but de ces tests est de mettre en évidence les avantages de l'invention, à savoir préparation de la peau au rayonnement solaire et stimulation de la pigmentation, en comparant les effets obtenus avec 3 crèmes différentes, une crème 1 ne contenant pas de principe actif, une crème contenant un composé liposoluble de l'invention à titre de principe actif et une crème contenant un principe actif hydrosoluble. TEST N01 Preparation de la Deau au rayonnement solaire Le test a été réalisé sur 10 personnes des 2 sexes. Trois crèmes sont appliquées de façon biquotidienne, pendant cinq jours sur des zones bien délimitées du dos de chacun des sujets Crème 1 : contenant la base Crème 2 : contenant la base + un composé selon l'invention, soit 0,5t N-palmitoyl phénylalanine, en phase huileuse Crème 3 : contenant la base + 0,5% d'un principe actif connu, la N-acétyl tyrosine, en phase aqueuse. Dans un premier temps, et après quatre jours d'application, les doses minimales érythémateuses ont été déterminées sur chacune des personnes, à la fois sur une des zones témoins et sur une des zones traitées. Les résultats de cette étude montrent une augmentation de la dose minimale érythémateuse de 20%. Dans un deuxième temps la couleur de la peau a été déterminée à l'aide d'un colorimètre. Les résultats sont présentés dans le Tableau 1 suivant. TABLEAU 1 Sujets Dose minimale érythémateuse mJ/cm2 Augmentation de Témoin Traite 2 la DEM en % 1 25 35 40 2 40 45 12,5 3 20 25 25 4 35 45 28,5 5 45 55 22 6 25 30 25 7 30 40 33,3 8 25 30 20 9 40 40 0 10 40 45 12,5 Moyenne 32,5 39,0 21,8 LA DEM de la zone traitée avec la crème 3 est inchangée par rapport à la zone témoin (traitée avec la base seule). TEST N02 Stimulation de la piqmentation Ce test a pour but de mettre en évidence le pouvoir pigmentant d'une crème 2 contenant 0,5% d'un dérivé de tyrosine liposoluble, par rapport aux crèmes 1 et 3 décrites ci-dessous. L'évaluation a été réalisée par mesure de la couleur de la peau à l'aide d'un chromamètre, après application de différentes crèmes et exposition aux ultraviolets (W). Trois crèmes ont été testées, la première ne contenant pas de principe actif et les deux autres, contenant respectivement 0,5% de N-palmitoyl tyrosine en phase huileuse selon l'invention et 0,5% de N-acétyl tyrosine en phase aqueuse Crème 1 : base Crème 2 : base + 0,5t N-palmitoyl tyrosine en phase huileuse selon l'invention Crème 3 : base + 0,5% N-acétyl tyrosine en phase aqueuse. Les trois produits ont été appliqués sur la face antérieure de l'avant bras deux fois par jour pendant 26 jours. Une zone de 9 cm2 (3x3) est délimitée pour chaque produit, ainsi qu'une zone qui servira à déterminer les DEM (Dose Minimale Erythémateuse). La DEM représente la dose de rayonnement W nécessaire au déclenchement de l'érythème. Cinq jour après la première application, les 3 zones ont été irradiées à 1.20 fois la DEM de la zone non traitée. Les irradiations sont ensuite répétées pendant trois jours. Les mesures chromamétriques sont effectuées avant la première irradiation (JO) puis J+3 , J+7, J+14 et J+21. Le chromamètre nous donne une valeur de la couleur selon trois axes (L*, a*, b*): - l'axe des L* va du noir au blanc - l'axe des a* va du vert au rouge - l'axe des b* va du bleu au jaune. Une peau pigmentée par rapport à une peau claire possède une valeur L* plus faible et des valeurs a* et b* plus importantes. Les variations des paramètres a* et b* sont plus ou moins importantes selon le type de peau et la couleur naturelle du bronzage. Le paramètre a* est utilisé pour déterminer l'état d'inflammation de ltépiderme. Le test est réalisé sur 10 personnes. Les mesures effectuées au cours du temps montrent bien que le bronzage obtenu est plus intense dès le premier jour, et qu'il persiste plus longtemps. Les résultats obtenus montrent selon le Tableau 2 suivant que dès le troisième jour, la zone ou est appliquée la crème contenant le principe actif est plus pigmentée que la zone témoin et que cette différence augmente au fil du temps. Au troisième jour, la diminution du paramètre L* commence à être significative. La valeur de a* montre que le produit protège de l'érythème. TABLEAU 2 crème L* a* Base -3,4 +4,5 +5,3 Crème 2 -5,5 +4,1 +8,0 Crème 3 -4,2 +5,0 +6,0 L'effet protecteur vis-à-vis de l'érythème du produit de l'invention est clairement démontré par la valeur a* obtenue pour la crème 2, cette valeur étant plus faible que pour la crème 3, ainsi que pour la base (crème 1). Le Tableau 3 présente les effets obtenus avec les cremes 2 et 3 respectivement par rapport à la base, à J+3. TABLEAU 3 Crème L* a* b* Crème 2 61,8 -8,8 50,9 Crème 3 23,52 11,1 13,2 Les résultats obtenus par rapport à la base au septième jour sont rassemblés dans le Tableau 4 suivant. Une variation moyenne des L* de 80% et des a* de 15% est observée. Les valeurs b* ne sont pas prises en compte car elles sont trop liées au type de peau. TABLEAU 4 Crème L* a* b* Crème 2 80,25 15,8 40,9 Crème 3 35,52 15,1 13,2 Les résultats obtenus par rapport à la base au quatorzième jour sont rassemblés dans le Tableau 5 suivant. Le bronzage commence à diminuer sur les 3 zones, cependant la zone traitée avec la crème 2 reste très largement plus pigmentée que les deux autres zones. TABLEAU 5 Crème L* a* b* Crème 2 30,0 9,0 20,9 Crème 3 13,52 11,1 15,2 Les résultats obtenus au vingt et unième jour par rapport à la base sont rassemblés dans le Tableau 6 suivant. Le bronzage a presque totalement disparu de la zone où l'on a appliqué la crème 1 et la crème 3, alors que la zone où l'on a appliqué la crème 2 reste encore bien pigmentée. TABLEAU 6 Crème L* a* b* Crème 2 15,8 2,8 4,9 Crème 3 3,5 1,1 2,2 REVENDICATIONS 1/ Préparation cosmétique, ou pharmaceutique à usage topique, comprenant un composé répondant à la formule chimique générale I dans laquelle - R1 et R2 sont choisis dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et une fonction hydroxyle - R3 et R4 sont chacun choisis dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et un radical aliphatique caractérisée en ce que le composé selon la formule chimique précédente, dans laquelle R1 et R2 sont chacun choisis dans le groupe comprenant un atome d'hydrogène et une fonction hydroxyle, et R3 et R4 sont des radicaux aliphatiques comprenant de 2 à 30 atomes de carbone, constitue le seul principe actif, et est supporté par une phase huileuse, ou lipophile, ou hydrophobe, compatible avec les parties superficielles du corps humain. 2/ Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est choisi dans le groupe comprenant la N-palmityl-phénylalanime, la N-palmityl-tyrosine, la N-palmityl-dihydroxyphénylalanine , la N-oléyl-phénylalanine, la N-oléyl-tyrosine et la Noléyl-dihydroxyphénylalanine, la N-stéaryl-phénylalanine, la N-stéaryl-tyrosne, la N-stéaryl-dihydroxyphénylalanine. 3/ Préparation cosmétique selon la revendication 1, pour préparer la peau à une exposition solaire. 4/ Préparation cosmétique selon la revendication 1, de protection de la peau lors d'une exposition solaire. 5/ Préparation cosmétique selon la revendication 1, de traitement de la peau après une exposition au soleil. 6/ Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, pour le traitement de l'érythème solaire. 7/ Préparation selon la revendication 1, caractérisée en que la concentration du dérivé de tyrosine est comprise entre 0,01 et 30% en poids et préférentiellement entre 0,1 et 5% en poids.