FR 2695826 A1 19940325 FR 9211422 A 19920921 NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES A BASE DE DERIVES DE NOHEGLSTROL ET LEURS PROCEDES D'OBTENTION La présente invention se rapporte à de nouvelles compositions pharmaceutiques à effet progestatif et à leurs procédés d'obtention. Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à assurer une contraception prolongée. Elle a spécifiquement pour objet une préparation sous forme d'implant sous-cutané renfermant une quantité efficace d'un dérivé du 6-métyl 17-OR1 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène 3-substitué choisi dans le groupe constitué par a) les 3,20-dioxo 6-méthyl 17a-ORl 19-nor pregna 4,6-diène de formule générale I dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou le radical acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique, aromatique ou cyclanique ayant de 2 à 16 atomes de carbone b) les 3-OR2 6-méthyl 17a-OR1 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène substitués de formule générale II CH3 E OR1 R2 ('I) CH3 dans laquelle R1 est défini comme précedemment et R2 est de l'hydrogène, le radical acyle d'un acide carboxylique ou un radical alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone et c) les 6-méthyl 17oc-OR, 19-nor pregna 4,6-diène de formule générale III dans laquelle R1 est défini comme précédemment et R3 et R4 forment ensemble, soit un groupement oximino de formule =N-O-R5 où R5 est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un groupe carboxy-alcoyle soit un groupement alcoylène dioxy éventuellement substitué ou bien chacun un radical alcoxy inférieur en association ou en mélange avec un support et un excipient biologiquement-acceptable. Parmi les composés pharmacologiquement actifs qu'il est possible d'insérer dans les implants selon l'invention, on pourra citer - le 3,20-dioxo 6-méthyl 17 -hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-méthyl 17a-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène - lè 3-hydroxy 6-méthyl 17a-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,17 -diacétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 3-pivaloyloxy 6-méthyl 17 -acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4-6-diène - le 3,3-éthylènedioxy 6-méthyl 17 -acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 3-méthoxyimino 6-méthyl 17-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène -le 3-carboxymethoxyimino 6-méthyl 17 -acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène -le 3,3-[1,2-(R)(R) diéthoxycarbonyl éthylène dioxy] 6-méthyl 17a-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène Les implants selon l'invention sont faits de matériaux polymériques (hydrophobes, hydrophiles ou biodégradables), utilisés comme vecteurs des composés pharmacologiquement actifs précédemment cités. Les implants sont, notamment, de type réservoir ou de type matriciel. Parmi les implants utilisant des matériaux hydrophobes, on peut citer - des implants type réservoir, préparés à partir de polydiméthylsi loxanes comme par exemple Silastic(R), fabriqué par la Société DOW CORNING. Ce type d'implant se présente sous la forme d'un tube d'un diamètre extérieur compris entre 2 et 4 mm et d'une épaisseur voisine de 0,4 mm. Les segments de tube sont découpés aux longueurs choisies selon la quantité du dérivé nor-pregnadiénique que l'on désire incorporer. Les extrémités de ces segments de tube sont obturées par une colle de qualité médicale commercialisée également par la Société DOW CORNING et qui appartient au groupe de silicone RTV (Room Température Vulcanizing). La quantité en dérivé nor-pregnadiènique de formule I, Il ou III, incorporé dans le segment de tube s'échelonne de 30 à 80 mg et de préférence de 45 à 55 mg. Cette teneur en principe actif est principalement déterminée par la qualité granulométrique du principe actif (micronisé ou microcristallisé) et de ses caractéristiques physico-chimiques (poids moléculaire, solubilité, diffusibilité, coefficient de partage). Le mode d'incorporation du principe actif peut se faire soit à l'étant solide, ou en dispersion dans un support biologiquement acceptable et inerte. Le mode de préparation et d'isolement des formes microcristallisées des composés de la présente invenion se trouve décrit dans la demande de brevet français 90.13981 au nom de la demanderesse. - des implants de type réservoir, préparés à partir de copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle comme par exemple Elvax(R > MD 40, fabriqué par la Société DUPONT DE NEMOURS. Ce type d'implant a déjà été utilisé par la firme ALZA pour son dispositif intra-utérin ProgestasertfR), mais dans le cas des implants selon l'invention, le principe actif est introduit sous forme sèche. - des implants de type matriciel, préparés à partir de polydiméthyl siloxanes. Ce type d'implant a déjà été employé chez l'homme (Nash Robertson et Coll.. Contraception, 18. p.367, (1978)). L'inconvénient de cet implant du type matrice est surtout la vitesse élevée de libération du principe actif. Pour pallier cet inconvénient, les implants selon l'invention ont été préparés en introduisant un des dérivés selon la formule I, II ou III en suspension dans un liquide hydrophile dans lequel le principe actif est insoluble. Cette suspension est mélangée aux polydiméthylsiloxanes, puis la masse totale est réticulée avant de procéder à l'extrusion de l'élastomère sous forme d'un fil cyclindrique de dimensions choisies. Ce procédé permet d'obtenir une cinétique de libération d'ordre zéro et non plus en fonction de la racine carrée du temps comme la matrice citée par NASH et Coll. - des implants de type matriciel, préparés à partir de copolymères d'éthylène et d'acétate de vinyle. Dans ce cas, l'implant est préparé par coulée. En raison de sa nature monolithique, cet implant libère le principe actif selon une cinétique de type racine carrée du temps. Un enrobage partiel permet d'obtenir une libération d'ordre zéro. Parmi les implants utilisant des matériaux hydrophiles, on peut citer - des implants de type matriciel, préparés à partir de polymétha crylates dthydroxyéthyle comme par exemple Hydron(R), fabriqué par la société HYDRON MED SCIENCES. Ce type d'implant est préparé par polymérisation dans l'alcool suivie de réticulation à l'aide de diméthacrylate d'éthylène glycol. Après désolvatation dans un moule, on obtient a l'état sec (vitreux) un implant dont la cinétique est proche de l'ordre zéro. Le procédé de fabrication est inspiré de celui décrit par CHIEN Y.W avec le Norgestomet (J. Pharm. Sci, 1976, 65:488). Parmi les implants utilisant des matériaux biodégradables, on peut citer - des implants de type réservoir, préparés à partir de polycapro lactones, fabriqués selon le procédé décrit par PITT et Coll. (J. Pharm. Sci., 1979, 68 : 1534). Ces implants cylindriques obtenus par extrusion contiennent entre 30 et 50 mg d'un des dérivés nor pregnadiéniques de formule I, II ou III en suspension dans un solvant inerte. Ils ont un diamètre de 2,4 mm. - des implants de type matriciel, préparés à partir d'un système acide polylactique/acide polyglycolique 50/50, de poids moléculaire de l'ordre de 180.000. Ce type d'implant contient 20 à 40% d'un des dérivés nor pregnadiéniques de formule I, II ou III. Il est préparé par dissolution du système biodégradable dans le chlorure de méthylène addition du principe actif et évaporation du solvant. L'implant selon l'invention est mis en place à l'aide d'un trocart, après anesthésie locale, dans le tissu sous-cutané de la région fessière ou de l'avant-bras de la femme. A la fin du traitement, ou à tout moment, l'implant peut être retiré grâce à une petite intervention chirurgicale sous légère anesthésie locale. Depuis une vingtaine d'années, un grand nombre d'études ont été menées un peu partout dans le monde pour déterminer un mode de contraception efficace et de longue durée. Les essais effectués avec des suspensions injectables massives de progestatif (Provera(R), etc..) dont la durée de protection s'étend sur environ 6 mois, s'accompagnent souvent d'effets secondaires importants. C'est la raison pour laquelle les expérimentateurs en sont venus à des implants en polymères biocompatibles qui sont insérés soit dans la cavité utérine (Progestasert(R)), soit dans le tissu sous-cutané (implants). C'est ainsi que l'on a déjà expérimenté des implants renfermant de nombreux principes actifs stéroidiens à activité progestative comme la norgestriènone, la noréthindrone, le levonorgestrel. Cependant, avec ces produits, il est nécessaire, pour obtenir une durée particulièrement longue, d'incorporer une quantité importante de principe actif dans l'implant ou d'insérer plusieurs implants. C'est ainsi que le Norplant(R) qui contient comme principe actif le levonorgestrel, a une durée d'action moyenne de 5 ans pour un ensemble de 6 implants de Silastic(R). Chaque implant est rempli de 36 mg de levonorgestrel cristallisé, ce qui fait une charge globale de 216 mg en principe actif. Au contraire, les compositions pharmaceutiques selon l'invention requièrent l'insertion d'un seul implant mesurant 30 à 40 mm selon la type d'implant choisi. Ce mode d'implantation est considérablement simplifié. I1 est plus facilement accepté. L'utilisation comme principe actif d'un dérivé nor-pregnadiènique, répondant à la formule générale I, II ou III, définie précédemment, permet l'inhibition de la conception efficace, grévée d'un minimum d'effets secondaires et il assure le maintien de saignements périodiques assimilables à des règles. Plus précisement, plusieurs études cliniques ont montré qu'un implant de type réservoir, à base de Silastic(R), comme décrit précédemment, renfermant comme principe actif de l'acétate de nomégestrol, exerce une activité contraceptive pendant une période d'au moins 12 mois. Une période de 12 mois permet, en outre, une meilleure surveillance des sujets. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toufefois la limiter EXEMPLE I PREPARATION DES IMPLANTS TYPE RESERVOIR A BASE DE SILASTIC ET RéSULTAT S CLINIQUES Le matériau utilisé est un tube de diméthylpolysiloxane fabriqué par la Société DOW CORNING type 602-265 - référence catalogue. Des segments de tube sont découpés aux dimensions choisies. Une extrémité du segment est scellée par un matériau adhésif comme le Silastic(R) type A ou RTV, de qualité médicale. Les segments sont remplis avec la quantité choisie d'acétate de nomégestrol de qualité granulométrique contrôlée. Les segments sont enfin fermés par le matériau adhésif. Les implants ainsi réalisés sont stérilisés. Le choix d'une taille particulière pour cet implant de Silastic(R) a été réalisé à la suite d'études préliminaires effectuées sur des volontaires, avec des implants selon l'exemple I de différentes tailles : 20, 30 et 40 mm. - avec 20 mm, il y a eu deux grossesses - avec 30 mm, des grossesses sont aussi survenues - avec 40 mm, il n'y a pas eu de conception mais la proportion d'aménorrhée était élevé. Le choix a donc porté sur un implant de 35 mm de longueur de remplissage contenant 48 mg d'acétate de nomégestrol. Cet implant a fait l'objet d'une étude réalisée chez 100 femmes, soit 1085 mois-femmes. Les implants ont été insérés par voie sous-cutanée, après anesthésie locale avec une solution à 2% de procaïne, dans la région fessière. Les patientes étaient en activité génitale, jeunes (86% avaient moins de trente ans), en période d'activité ovarienne avec des cycles réguliers. 80 patientes participaient encore à l'étude au bout d'un an; 11 patientes ont fait enlever l'implant entre six et onze mois et seulement 9 patientes avant six mois. Les causes d'abandon ont été - 9 cas : préférence pour une autre méthode - 3 cas : survennue d'irrégularités menstruelles - 2 cas : prise de poids - 3 cas : désir d'une grossesse - 3 cas : effets secondaires (vertiges, dysménorrhée, céphalée, etc..) Sur un total de 1085 mois-femmes, une grossesse est survenue, ce qui donne un indice de Pearl de 1,1%. Des saignements ressemblant à des règles surviennent chez toutes les patientes, mais un rythme variable d'une patient à l'autre. Parmi les 80 femmes qui ont eu un an d'utilisation, le nombre moyen d'épisodes de saignements est de 12,24 + 0,29, avec une durée moyenne en jours de 5,24 t 0,11. Le tableau I rassemble les caractères de cet effet chez les femmes traitées. La figure 1 rassemble les anomalies menstruelles (aménorrhée, métrorragies, spottings) notées chez les vingt premières femmes qui ont atteint un an d'utilisation. Une aménorrhée survient chez 19% des patientes le premier mois, puis l'incidence diminue avec le temps (4,7% au llème mois). La fréquence des saignements intermenstruels diminue aussi avec le temps (de 11% le premier cycle, à 1% le dernier mois d'utilisation). La figure 2 montre les variations du poids (n = 77) et de pression artérielle (n = 79) chez les femmes ayant porté l'implant pendant un an. I1 existe une baisse statistiquement significative de la pression systollique (p= 0,02). Le poids augmente en moyenne de 1,1 kg de façon significative (p = 0,05). Des dosages d'hormones ont été effectués chez des sujets ayant un implant a) Des dosages ponctuels de progestérone en deuxième partie de "cycle", sur douze sujets et soixante cycles ont d'abord été réalisés. Dans trente-six cycles, un taux de progestérone supérieur à 3 ng/ml témoigne de la survenue d'une ovulation. Ces valeurs sont indiquées dans la figure 3. b) Chez cinq patientes, des prélèvements au moins hebdomadaires, pour des dosages d'estradiol et de progesérone, ont été effectués lors du cycle témoin, pendant les cinq ou six premiers cycles de traitement, puis pendant les onzième et douzième cycles. Avant l'insertion des implants, les cycles étaient toujours ovulatoires, avec un taux de progestérone de 8,1 + 4,2 ng/ml et de 10,1 t 3,5 ng/ml, respectivement au 18ème et 24ème jour du cycle. Sous traitement par l'implant d'acétate de nomégestrol, les taux de progestérone étaient inférieurs, mais la différence par comparaison aux taux d'inclusion ne devenait significative qu'à partir du 24ème jour du deuxième cycle (p Dans l'ensemble, les taux les plus bas étaient obtenus au cours des quatre premiers cycles de traitement. Au 12ème cycle de traitement, les valeurs moyennes étaient normales, respectivement de 7,1 t 1,1 et de 15,6 t 4,7 ng/ml au 18ème et au 24ème jour. Sur l'ensemble des trente-huit cycles étudiés, une ovulation (taux de progestérone supérieur ou égal à 5 ng/ml) a été observée dans 24 cas (63,2%). Au cours de premier cycle de traitement de chacune des cinq patientes, la progestérone était toujours inférieure à 5 ng/ml. Au cours du 12ème cycle, le taux de progestérone plasmatique était toujours compatible avec la survenue d'une ovulation. En conclusion, l'implant de 35 mm contenant 48 mg d'acétate de nomégestrol est un contraceptif efficace pendant une période d'au moins 12 mois, sans entrainer d'aménorrhées, dont on sait qu'elles sont difficilement acceptées par les femmes. La tolérance, tant gynécologique que générale, est bonne. EXEMPLE II On prépare une masse générale formatrice de l'élastomère à partir de 70 à 75% d'un dérivé polyorganosiloxane à groupements silanol terminaux et de 24 à 29% de silice contenant entre 0,2% et 0,5% d'un catalyseur choisi. On prépare, d'autre part, un mélange contenant 50% d'un des principes actifs répondant à la formule I, II ou III, en suspension dans un solvant hydrophle, le tout mélangé intimement dans 50% d'un polydiorganosiloxane. Le mélange contenant le principe actif a été incorporé dans la composition formatrice de l'élastomère suivant les méthodes classiques connues dans la pratique. On charge le mélange total dans une extrudeuse de façon à obtenir un extrudat continu de diamètre compris entre 2 et 3 mm selon le type d' implant. Cet extrudat est réticulé par passage en étuve ventilée à une température comprise entre 30 et 800C. Cet extrudat est ensuite coupé aux dimensions choisies de façon à obtenir des implants contenant 30 à 60 mg de principe actif. Pour les essais in vitro, on a utilisé des implants d'un poids voisin de 120 mg contenant 25% de principe actif. EXEMPLE III ETUDE DE LIBERATION IN VITRO DE L'ACETATE DE NOMEGESTROL (3,20-dioxo 6-méthyl 17cr-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène) DANS DIFFERENTS IMPLANTS On a procédé à une comparaison des vitesses de libération du principe actif incorporé dans trois implants de type matriciel et un implant de type réservoir. Les implants ont été placés dans des récipients contenant une quantité connue d'eau préalablement filtrée et désaérée. Ce milieu est changé toutes les 24 heures et l'essai a duré 14 jours. L'acétate de nomégestrol libéré dans le milieu a été dosé par spectrophotométrie W à 296 nm. Pour chaque formulation le dosage a été répété trois fois. Les résultats sont exprimés sous forme de moyenne de trois dosages et en pg de principe actif libéré par 24 heures. Ces résultats sont rassemblés dans les tableaux II et III. Deux des trois implants de type matriciel ont présenté un profil de libération très semblable, avec une libération de 110 vg/jour à l'état d'équilibre. Au bout de 14 jours, environ 14% du principe actif étaient libérés. La libération du principe actif de l'implant de type réservoir a été deux fois plus lente; dans tous les cas cependant la cinétique était parallèle. Le troisième implant, de type matriciel, a donné un profil de libération sensiblement différent avec une libération immédiate plus importante. TABLEAU I IMPLANT D'ACETATE DE NOMEGESTROL Schéma menstruel pendant une utilisation de 12 mois (N=80 femmes) Paramètres Moyenne R.S Nombre d'épisodes de saignements (+) 12,24 0,29 Durée moyenne des saignements (jours) 5,24 0,11 Nombre total des jours de saignement 64,19 2,75 Nombre total de jours avec spotting 7,24 1,50 Nombre de jours de saignement et de spotting 71,42 3,22 Durée moyenne entre deux saignements consécutifs (++) 24,51 0,60 Durée moyenne des cycles en jours (+++) 29,80 0,60 Plus long épisode de saignement (jours) 10,70 0,92 Plus long intervalle sans saignement (jours) 57,86 4,13 (+) un épisode de saignement est représenté par un ou plusieurs jours consécutifs de saignement (à l'exception du spotting) (++) un intervalle sans saignement est l'intervalle entre deux épisodes de saignement. (+++) un cycle comprend un épisode de saignement et un intervalle sans saignement. TABLEAU II LIBERATION D'ACETATE DE NOMEGESTROL (en pg/jour) A PARTIR D'IMPLANTS MATRICIELS (F 7571-113-11 : F 7571-113-13 : F 7571-113-15) ET DE TYPE RESERVOIR (Implant THERAMEX) IMPLANT F7571-113-11 F7571-113-13 F7571-113-15 JOUR THERAMEX 1 184.4 210.2 186.0 103.4 2 142.9 206.7 146.1 71.4 3 128.4 209.2 132.0 65.5 7 492.6 663.7 490.0 201.5 8 111.9 189.2 116.5 54.4 9 113.7 187.5 114.2 55.5 10 113.0 181.8 113.9 54.5 13 325.8 444.0 344.4 143.0 14 107.9 130.5 109.4 50.1 TABLEAU III LIBERATION CUNULEE (en pg) D'ACETATE DE NOMEGESTROL A PARTIR D'IMPLANTS MATRICIELS (F 7571-113-11 : F 7571-113-13 : F 7571-113-15) ET DE TYPE RESERVOIR (Implant THERAMEX) F7571-113-11 F7571-113-13 F7571-113-15 IMPLANT JOUR THERAMEX 1 184.4 210.2 186.0 103.4 2 327.3 416.9 332.1 174.8 3 455.7 626.1 464.1 240.3 7 948.3 1289.8 954.1 441.8 8 1060.2 1479.0 1070.6 496.2 9 1173.9 1666.5 1184.8 551.7 10 1286.9 1848.3 1298.7 606.2 13 1612.7 2292.3 1643.1 749.2 14 1720.6 2422.8 1752.5 799.3 REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 - De nouvelles compositions pharmaceutiques sous forme d'implants sous-cutanés renfermant une quantité efficace d'un dérivé 3-substitué 6-méthyl 17a-0R1 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène choisi dans le groupe constitué par a) les 3,20-dioxo 6-méthyl 17 -OR1 19-nor pregna 4,6-diènes de formule I dans laquelle R1 est de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique, aromatique ou cyclanique ayant de 2 à 16 atomes de carbone b) les 3-OR2 6-méthyl 20-oxo 17a-OR1 19-nor pregna 4,6-diènes de formule II dans laquelle R1 est défini comme précédemment et R2 est de l'hydrogène, le radical acyle d'un acide carboxylique ou un radical alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone et c) les 3-R3, R4 6-méthyl 17a-OR1 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diènes de formule générale III dans laquelle R1 est défini comme précédemment et R3 et R4 forment ensemble, soit un groupement oximino de formule N-O-R5 où R5 est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un groupe carboxy-alcoyle soit un groupement alcoylènedioxy éventuellement substitué ou bien chacun des substituants R3 et R4 représente un radical alcoxy inférieur en association ou en mélange avec un support et un excipient physiologiquement-acceptable. 20- Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le principe actif est .. sous forme micronisée, microcristalline ou broyée. 3 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou la revendication 20 dans laquelle le matériau support est un polymère biocompatible et stérilisable. 40- Une composition pharmaceutique.selon l'une des revendications 1 à 30 dans laquelle le principe actif est le 3,20-dioxo 6-méthyl 17a-ORl 19-nor pregna 4,6-diènes dans lequel R1 est le radical acyle aliphatique d'un acide organique carboxylique ou de 1' hydrogène. 5 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 40 dans laquelle le principe actif est un 3,20-dioxo 6-méthyl 17a-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène. 60- Une composition pharmaceutique selon la revendication 40 dans laquelle le principe actif est le 3,20-dioxo 6-méthyl 17a-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène. 70- Une composition pharmaceutique sous forme d'implant sous-cutané selon l'une des revendications 1 à 60 dans laquelle le matériau polymérique est le diméthyl polysiloxane. 80- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 70 dans laquelle la quantité efficace de dérivé 6-méthyl 17a-OR1 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène s'échelonne de 30 à 80 mg par implant sous-cutané. 90- Une composition pharmaceutique selon la revendication 80 dans laquelle la teneur en 6-méthyl 17-OR1 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène s'échelonne de 30 à 60 mg par implant sous-cutané. 10 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 80 et la revendication 90 dans laquelle la teneur en 3,20-dioxo 6-méthyl 17a-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène s'échelonne de 30 à 60 mg par implant sous-cutané. 11 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 100 dans laquelle l'implant est formé d'un segment de matériau polymérique de forme cylindrique, dont la longueur est fonction de 20 à 50 mm et le diamètre de 2 à 4 mm. 120- Un procédé de réalisation des implants selon les revendications 1 à 110 qui consiste en ce que l'on coupe un tube de matériau polymérique creux comportant un canal intérieur, à une longueur allant de 20 à 50 mm, on remplit le canal intérieur avec une quantité efficace d'un dérivé selon la revendication 10 puis on scelle les extrémités du tube avec une colle spécifique et on stérilise le tube par des moyens physiques. 13 - Une méthode de contraception féminine qui consiste à implanter dans le tissu sous-cutané un implant sous-cutané d'un dérivé 6-méthyl 17 -OR1 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène dans lequel les différents substituants sont définis comme à la revendication 10. 140- Une méthode de contraception féminine selon la revendication 130 qui consiste à implanter dans le tissu sous-cutané un implant de 3,20-dioxo 6-méthyl 17-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène selon l'une des revendications 1 à 120.