FR 2702213 A1 19940909 FR 9302369 A 19930302 PROCEDE DE PREPARATION DE N-METHYL (PYRIDYL-3)-2 TETRAHYDROTHIOPYRANNECARBOTHIOAMIDE-2-OXYDE-l-(l R.2R) La présente invention concerne un procédé de préparation du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(lR,2R) de formule: qui est particulièrement utile comme anti-hypertenseur et comme protecteur cardiaque. Dans le brevet européen EP 0 097 584 ont été décrits des dérivés du thioamide de formule générale: dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, Het représente un radical hétérocyclique à caractère aromatique et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène. La présence de deux centres d'asymétrie conduit à 4 stéréoisomères pouvant être éventuellement séparés en deux couples racémiques cis et trans. Le produit de formule générale (11) pour lequel R représente un radical méthyle, Het représente un radical pyridyl-3 et Y représente un groupement méthylène sous forme du mélange racémique trans qui peut être représenté de la manière suivante: est intéressant comme anti-hypertenseur (EP-O 097 584) et, particulièrement l'isomère (1R,2R), comme protecteur cardiaque (EP-O 429 324) à des doses pour lesquelles l'effet anti-hypertenseur ne se manifeste pas. Le N-méthyl (pyridyl-3) -2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1- (1R,2R) peut être isolé d'un mélange des formes (1R,2R) et (lS,2S), en particulier du mélange racémique, par chromatographie sur phase chirale (EP-O 097 584) ou peut être préparé par des méthodes stéréosélectives (EP-O 426 557). Ces procédés nécessitent la mise en oeuvre de quantités importantes de solvants ou bien la réalisation d'un nombre important d'étapes. Il a maintenant été trouvé, et c'este qui fait l'objet de la présente invention, que le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1- (1R,2R) peut être obtenu à partir d'un sel du mélange des isomères trans (1R,2R) et (lS,2S) et en particulier du mélange racémique avec un acide optiquement actif. Plus particulièrement, le procédé selon l'invention consiste à précipiter sélectivement dans un solvant approprié un sel de l'isomère trans (1R,2R) avec un acide optiquement actif puis à libérer l'isomère trans (1R,2S) de son sel. Pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, il est particulièrement avantageux d'utiliser un acide optiquement actif choisi parmi l'acide (-)-camphanique et l'acide (+)-bromo-3 camphor-10 sulfonique. Les solvants qui conviennent particulièrement bien pour la cristallisation sélective du sel de l'isomère trans (IR,2R) avec un acide optiquement actif sont choisis de préférence parmi l'eau, les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone tels que le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol, et les mélanges hydroalcooliques. Le N-méthyl (pyridyl-3) -2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1- (1R,2R) est libéré de son sel au moyen d'une base minérale ou organique en opérant dans l'eau ou dans un mélange constitué d'eau et d'un solvant non miscible dans lequel l'isomère trans (1R,2R) est soluble. Comme base minérale on utilise de préférence les hydroxydes ou les carbonates de métaux alcalins (soude, potasse, carbonate de sodium). Comme base organique peuvent être utilisés les amines aliphatiques tertiaires (triéthylamine) ou la pyridine dont la basicité est suffisamment forte pour libérer l'acide optiquement actif de son sel.De préférence, on utilise la potasse en milieu hydroorganique tel qu'un mélange eau-hydrocarbure aliphatique halogéné comme un mélange eau-chlorure de méthylène: de cette manière, l'isomère trans (1R,2R) passe en solution dans le solvant organique au fur et à mesure de sa formation, le sel de l'acide optiquement actif restant en solution aqueuse. Le N-méthyl (pyridyl-3) -2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1- (1R,2R) est séparé de sa solution selon les méthodes habituelles et il peut être purifié selon les techniques connues par exemple par cristallisation. Le mélange des isomères trans (1R,2R) et (1S,2S) du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1, et plus particulièrement le mélange racémique, peut être préparé dans les conditions décrites dans le brevet européen EP-0 097584. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Dans un réacteur de 2 litres, on introduit 1900 cm3 d'éthanol et 165 g du mélange racémique trans du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1 et 121,9 g d'acide (-)-camphanique. La suspension est chauffée à 65"C jusqu'à dissolution totale. Après refroidissement à 45"C, la cristallisation est amorcée avec 100 mg de sel de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbo thioamide-2-oxyde-1-(1R,2R) avec l'acide (-)-camphanique. La suspension est refroidie en 2 heures à une température voisine de 20"C puis agitée pendant 30 minutes à cette température.Les cristaux sont séparés par filtration puis lavés par 2 fois 150 cm3 d'éthanol et enfin séchés sous pression réduite à 40"C. On obtient ainsi 95,76 g d'un produit blanc contenant 57,7 % de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydro thiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(lR,2R) . L'excès énantiomérique est voisin de 100 %. Le rendement est de 33,4 %. EXEMPLE 2 Dans un réacteur de 2 litres, on introduit 940 cm3 de chlorure de méthylène, 188 g de sel de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2- oxyde-1-(1R,2S) avec L'acide (-)-camphanique et 880 cm3 d'eau déminéralisée. A la suspension agitée, on ajoute 68,6 g d'une solution aqueuse de potasse à 30 Go (p/p) en 10 minutes. On agite pendant 15 minutes. La phase organique séparée par décantation est lavée avec 188 cm3 d'eau distillée, puis séchée. Après évaporation du solvant, on obtient, avec un rendement de 83,7 %, 90,5 g de N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydro thiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-l- (1R, 2R) pur. L'excès énantiomérique est voisin de 100 to. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothio pyrannecarbothioamide-2-oxyde- 1- (îR, 2R) de formule: caractérisé en ce que l'on précipite sélectivement dans un solvant approprié un sel du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(lR,2R) avec un acide optiquement actif à partir du sel d'un mélange des isomères trans (1R,2R) et (lS,2S) du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide2-oxyde-1 avec l'acide optiquement actif, puis libère le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothiodiamine-2-oxyde-1-(lR,2R) de son sel. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'acide optiquement actif est choisi parmi l'acide (-)-camphanique et l'acide (+)-bromo-3 camphor- 10 sulfonique. 3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi l'eau, les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone et les mélanges hydro-alcooliques. 4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le méthanol, méthanol et l'isopropanol. 5 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la libération du N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2-oxyde-1-(lR,2R) de son sel avec l'acide optiquement actif est effectuée au moyen d'une base minérale ou organique. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'on opère dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique non miscible dans lequel le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamine-2-oxyde-1-(lR,2R) est soluble. 7 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que la base minérale est choisie parmi les hydroxydes et les carbonates de métaux alcalins. 8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que la base minérale est la potasse. 9 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que la base organique est choisie parmi les amines aliphatiques tertiaires et la pyridine. 10 - Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'on opère dans un mélange d'eau et d'un hydrocarbure aliphatique halogéné.