FR 2703681 A1 19941014 FR 9304163 A 19930408 PROCEDE DE PREPARATION DE FLUORO-6 HALOGENO-2 OUINOLEINE La présente invention concerne la préparation de fluoro-6 halogéno-2 quinoléine de formule générale dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, Hal et Hal' sont des atomes d'halogène identiques ou différents. Dans le brevet US 4 970 213 ont été décrits des acides fluoro-6 chloro-2 quinoléine carboxyliques de structure : dans laquelle Hal est un atome de fluor ou de chlore utiles comme intermédiaires pour la préparation de benzonaphtyridines-118 ayant une activité antimicrobienne. Le procédé selon la présente invention est également utile pour la préparation de dérivés de la benzonaphtyridine-1,8 antimicrobiens, de plus il permet d'opérer dans des conditions douces et d'obtenir des rendements améliorés et évite de passer intermédiairement par des produits instables. Dans la formule générale (I) lorsque R représente un radical alcoyle, ce dernier est droit ou ramifié et contient 1 à 4 atomes de carbone; le symbole Hal est avantageusement choisi parmi le chlore ou le fluor et le symbole Hal' est choisi parmi le chlore ou le brome. Selon la présente invention le dérivé de la quinoléine de formule générale (I) peut être préparé par action d'un agent d'halogénation sur lthydroxy-1 quinolone de formule générale : dans laquelle Hal est défini comme précédemment et R1 est défini comme R à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, suivie éventuellement de la libération de la fonction acide si l'on veut obtenir un dérivé de la quinoléine de formule générale (I) pour lequel R est un atome d'hydrogène. La réaction effectue dans un solvant organique comme par exemple un solvant halogéné (particulièrement un solvant chloré comme le dichlorométhane, le dichloro-1,2 éthane, le trichloro-1,1,1 éthane, le chlorobenzène ou le dichlorobenzène notamment) ou dans un solvant aromatique (par exemple le toluène, le nitrobenzène, le diphénylé ther...) à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on veut obtenir la chloro-2 quinoléine l'agent d'halogénation peut être choisi parmi le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure de sulfuryle, le dichlorosulfure, le chlorure stanneux, le chlorure cuivreux, le chlorure de chromeII, l'hydrochloro triphénylphosphorane, le dichloro triphénylphosphorane ou le chlore. Lorsque l'on veut obtenir la bromo-2 quinoléine l'agent d'halogénation peut être choisi parmi le tribromure de phosphore, l'hydrobromo triphénylphosphorane ou le dibromo triphénylphosphorane. Dans les cas où l'on a obtenu l'ester et où lton veut obtenir l'acide de formule générale (I) pour lequel R est un atome d'hydrogène, l'hydrolyse de l'ester peut être mise en oeuvre par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule. Notamment on effectue l'hydrolyse en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique, d'acide sulfurique ou méthanesulfonique. Elle peut aussi être effectuée en milieu hydroalcoolique basique (soude, potasse par exemple). L'hydroxy-1 quinolone de formule générale (II) peut être obtenue par cyclisation d'un dérivé nitré de formule générale : dans laquelle Hal et R1 sont définis comme précédemment, et R2 est défini comme R1 ou représente un radical carbamoyle ou cyano, par hydrogénation catalytique en milieu acide. L'hydrogénation catalytique s'effectue en présence de palladium sur charbon ou de platine, à une température comprise entre 0 et 1300C, en présence d'un acide organique ou minéral qui n'altère pas le reste de la molécule. A titre d'exemple on opère dans l'acide acétique ou dans l'acide formique, il est également possible d'opérer au moyen d'acide chlorhydrique dilué ou d'acide sulfurique dilué en milieu hydro-alcoolique. De préférence on opère sous pression atmosphérique. Le dérivé nitré de formule générale (III) peut être préparé par action d'un dérivé de l'acide malonique de formule générale : R1OCO-CH2-R2 (IV) dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé du nitrobenzaldéhyde de formule générale : dans laquelle Hal est défini comme précédemment. La réaction s'effectue généralement en milieu basique espar exemple en présence d'un bicarbonate alcalin (bicarbonate de sodium), d'un hydrure (hydrure de sodium) ou d'un alcoolate à une température comprise entre 0 et 150 C, dans un solvant organique tel qu'un anhydride (anhydride acétique par exemple) ou tel qu'un amide (diméthyl-formamide, N-méthylpyrrolidone par exemple) en opérant en présence de tamis moléculaires ou de tout autre agent desséchant ou encore dans un mélange de solvants comme un mélange solvant aprotique polaire/anhydride acétique (diméthylformamide/anhydride acétique, Nméthyl pyrrolidone/anhydride acétique par exemple). Il est également possible d'opérer en milieu biphasique. Il n'est pas indispensable d'isoler le produit de formule générale (III) pour le mettre en oeuvre dans la réaction suivante. Le fluoronitrobenzaldéhyde de formule générale (V) est obtenu par nitration du fluorobenzaldéhyde de formule générale : dans laquelle Hal est défini comme précédemment. la réaction s'effectue avantageusement par l'acide nitrique concentré sous forme d'un mélange sulfonitrique, ou d'un mélange acide nitrique/acide acétique à une température comprise entre 0 et 900C. Le chloro-4 fluoro-3 benzaldéhyde peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande européenne EP 289 942. Selon l'invention la préparation de la fluoro-6 halogéno-2 quinoléine de formule générale (I) est utile pour la synthèse de dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale : dans laquelle soit R3 (qui représente un radical alcoyle, fluoroal coyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino) et Het (qui est un radical hétérocyclyle azoté), sont tels que définis pour les substituants en positions -1 et -8, dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004 745, soit R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino, et Het est un radical azétidinyle-1 substitué [en position -3 par un radical R4 qui peut être un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle est éventuellement substituée par un radical amino ou hydroxy ou peut représenter un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxy- gène ou le soufre, ou peut représenter un radical cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical alcanoylamino, N-alcoyl Nalcanoyl amino ou aminoalcoylphénylamino, et substitué en positions 2 et -3 par des radicaux R5 et R6 identiques ou différents qui représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, alcènyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou halogénoalcoyle, ou bien disubstitué en position -2 par des radicaux R5 et R6 qui représentent des radicaux alcoyle], étant entendu que les radicaux alcoyle et alcanoyle cités ci-dessus sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone Ces dérivés de la benzonaphtyridine sont des agents antimicrobiens particulièrement intéressants. Les benzo[b]naphtyridines-1,8 de formule générale (VII) peuvent être obtenues par le procédé selon l'invention en opérant de la manière suivante : Le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VII) peut être obtenu à partir de l'acide chloro (ou bromo)-2 fluoro-6 quinoléine carboxylique de formule générale (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, selon ou par analogie avec la méthode décrite dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004 745 ou US 4 970 213. Le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VII) peut également être obtenu à partir de l'ester de formule générale (I) pour lequel R est un radical alcoyle, en opérant comme suit : Une amine de formule générale : R3-NH-CH2-CH2-R7 (VIII) dans laquelle R3 est défini comme précédemment et R7 est un radical alcoyloxycarbonyle, cyano, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, benzylcarbamoyle, hydroxyéthylcarbamoyle, dialcoylaminoéthylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement substitué sur l'azote par un radical alcoyle, (les radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone), est condensée sur l'halogéno fluoro quinoléine de formule générale (I) dans laquelle R est un radical alcoyle, de manière à obtenir un fluoro ester de formule générale : dans laquelle Hal, R3 et R7 sont définis comme précédemment et R représente un radical alcoyle. La condensation s'effectue en milieu basique dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (toluène par exemple), un amide (diméthylformamide, N-méthyl pyrrolidone par exemple), un éther (tétrahydrofuranne par exemple), un sulfoxyde (diméthylsulfoxyde par exemple), un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane, chlorobenzène par exemple) ou un alcool à une température comprise entre -10 et 1200C. A titre d'exemple les bases utilisées peuvent être choisies parmi les carbonates alcalins (carbonate de sodium ou de potassium), les alcoolates ou un hydrure alcalin (hydrure de sodium). Il est entendu que, dans l'alternative où le symbole R3 représente un radical carboxyalcoyle, ce dernier est protégé préalablement à la réaction. L'élimination du radical protecteur est effectuée de préférence après la réaction d'oxydation, sur le dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (XI) décrit ci-après. La protection et la libération de la fonction acide s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. Notamment selon les méthodes qui ont été citées précédemment. La fluoro quinoléine de formule générale (IX) est cyclisée en milieu basique pour préparer la tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale : dans laquelle Hal, R3 et R7 sont définis comme précédemment. La réaction s'effectue à une température comprise entre -70 et 1200C en présence d'une base comme un alcoolate (éthylate de sodium, méthylate de sodium, t.butylate de potassium par exemple), un hydrure alcalin (hydrure de sodium par exemple), ou encore un hydroxyde alcalin en opérant par transfert de phase. On opère avantageusement dans un solvant aprotique polaire (par exemple diméthylformamide, tétrahydrofuranne) ou dans un alcool (éthanol, méthanol par exemple) dans un glyme ou dans un glycol (éthylène glycol par exemple). Lorsque l'on effectue la réaction par transfert de phase, on opère avantageusement dans un solvant chloré comme le chlorure de méthylène, la base étant en solution dans la phase aqueuse. La tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (X) est oxydée pour préparer la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale : dans laquelle Hal, R3 et R7 sont définis comme précédemment. L'oxydation s'effectue par l'eau oxygénée, éventuellement en présence d'iodure de potassium, dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol par exemple), à une température comprise entre 0 et 1200C. Il est également possible d'opérer en milieu biphasique dans un mélange eau/solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane...). L'hétérocycle Het est condensé sur la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (XI) ou l'acide correspondant pour préparer un dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale (VII), en opérant selon ou par analogie avec les méthodes décrites dans la demande européenne EP 431 991 et le brevet US 5 004 745 puis le cas échéant par transformation de l'ester, de l'amide ou du nitrile obtenu en un acide de formule générale (VII). Les dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (VII) sont des antimicrobiens dont les activités ont été décrites dans la demande européenne et le brevet américain cités ci-dessus. Les dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (VII) pour lesquels Het est un radical azétidinyle présentent également des propriétés antibactériennes.Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram positifs et aussi sur les germes gram négatifs. In vitro, ils sont actifs à une concentration comprise entre 0,06 et 4 Vg/cm3 sur staphylococcus aureus IP 8203 et à une concentration comprise entre 0,25 et 20 pg/cm3 sur Escherichia coli souche NIHJ JC2. In vivo, ils sont actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 10 et 200 mg/kg par voie orale. Les produits issus du procédé selon la présente invention, ainsi que les produits auquels ils conduisent, peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. ExemDle 15,0 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 hydroxy-1 oxo-2 quinoléine (56,1 mmoles) et 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane sont placés sous atmosphère d'argon puis additionnés de 22 cm3 de trichlorure de phosphore (251 mmoles) et portés à reflux. Après agitation du mélange réactionnel pendant 3 heures 30 minutes, on ajoute 5,5 cm3 de chlorure de phosphoryle (59 mmoles) et chauffe à reflux à nouveau pendant 3 heures 30 minutes. Le mélange réactionnel est versé sur 300 g de glace et agité pendant 15 minutes. Après décantation, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane, les phases organiques sont rassemblées, lavées par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis 150 cm3 d'eau et enfin par 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage et concentration à sec, on obtient 13,4 g de chloro-2 éthoxycarbonyl3 difluoro-6,7 quinoléïne sous forme d'un solide de couleur crème. (Titre HPLC : > 99 % ; R % = 88 %). Le produit obtenu peut être purifié par recristallisation : Une portion du solide obtenu : 7,0 g, est dissoute à 900C dans 157 cm3 d'un mélange d'éthanol à 95 % et d'eau (60/40 en volumes). On laisse refroidir à température ambiante, sous agitation. Le précipité est lavé par 10 cm3 d'eau glacée, par 10 cm3 d'un mélange eau/éthanol (4/1 en volumes), puis par 3 fois 25 cm3 d'eau glacée et séché sous pression réduite sur P205. On obtient ainsi 6,58 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine sous forme d'un solide blanc fondant à 111-1120C (capillaire). (Titre HPLC : 100 % ; R % = 94 *). L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 hydroxy-1 oxo-2 quinoléine peut être préparée de la manière suivante Dans un réacteur de 40 cm3, on introduit 130 g-d'acide acétique et 1 g de palladium sur charbon à 5% de palladium. Le réacteur est purgé par un courant d'azote, puis sous agitation et sous pression atmosphérique, on fait passer un courant d'hydrogène (3 litres/heure) en chauffant à 55 OC. Lorsque la température de 550C est atteinte, on ajoute, en 35 minutes, 128,5 g de la solution à 21,5 % de (difluoro3,4 nitro-6 benzylidène) malonate d'éthyle. La température est maintenue à 550C pendant toute la durée de l'injection. 5 minutes apres la fin de l'addition la consommation d'hydrogène diminue brusquement. L'appareil est purgé par un courant d'azote pendant 10 minutes. Le catalyseur est filtré. On ajoute au filtrat en 10 minutes, 300 g d'eau permutée. La suspension obtenue est agitée pendant 1 heure à 200C puis filtrée et lavée par 3 fois 50 cm3 d'eau permutée. Le gâteau est séché à l'étuve à 400C sous pression réduite (13,3 kPa) pendant 4 heures. On obtient ainsi 17,7 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro6,7 hydroxy-1 oxo-2 quinoléine à 90 % de pureté fondant à 215-2180C avec décomposition (comprenant 10 % d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 oxo-2 quinoléine). Le (difluoro-3,4 nitro-6 benzylidène) malonate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante : 31,82 g de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde (titre 90 % ; 153 mmoles) sont placés sous argon à 20"C avec 32,80 g de malonate d'éthyle (204 mmoles) et 60 cm3 d'anhydride acétique. On ajoute, sous agitation, 28,56 g de bicarbonate de sodium (340 mmoles). La suspension est maintenue 2 heure à environ 20"C, puis le mélange hétérogène orangé est chauffé 3 heures à une température d'environ 700C. On refroidit à 520C puis on verse 60 cm3 d'acide acétique, puis à température ambiante (200C) 30 cm3 d'eau. On laisse agiter encore une nuit à cette température.On obtient ainsi 234,4 g d'une solution orange foncé de (difluoro-3,4 nitro-6 benzylidène) malonate d'éthyle à 21,5 % (poids) qui utilisée telle quelle dans l'étape suivante. Le difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde est préparé de la manière~suivante : A 520 cm3 d'acide sulfurique, sous agitation, refroidi, à OOC, on ajoute, en 30 minutes, 60 cm3 d'acide nitrique fumant. A la solution obtenue, on ajoute, en 30 minutes, à environ OOC, 100 g de difluoro3,4 benzaldéhyde. On laisse remonter la température à environ 200C et agite encore 3 heures à cette température. Après refroidissement à environ 50C, le mélange réactionnel est versé, en 30 minutes, sous forte agitation, dans 1200 g de glace pilée. On laisse la température remonter à environ 20"C et extrait par 2 fois 600 cm3 de toluène.Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 1 000 cm3 d'eau, et concentrées sous pression réduite (20 kPa) à 500C. On obtient 113 g de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde sous forme d'une huile brune qui est utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Un échantillon purifié de difluoro-3,4 nitro-6 benzaldéhyde donne les caractéristiques suivantes : PE(6,66 Pa) = 460C. Spectre de RMN (400 MHz, DMSO, T = 2980K) 10,20 ppm (1H, 1s) ; 8,5 ppm (1H, 1q) ; 8,05 ppm (1H, 1q) Les produits obtenus par le procédé selon l'invention peuvent être utilisés de la manière suivante : Exemple d'utilisation 1 La chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine est convertie en acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 selon les méthodes habituelles et peut conduire ainsi aux dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1,8 décrits dans le brevet US 4 970 213. Exemple d'utilisation 2 Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-ss éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine A une solution de 72 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple 1 et 45,1 g de N-méthyl, N-p éthoxycarbonyléthyl amine dans 750 cm3 de toluène, on ajoute 56,2 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à environ 900C puis agitée 4 heures à cette température. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 200C puis lavé par 3 fois 400 cm3 d'eau.La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20kPa) à environ 500C. On obtient 94 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N- éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine sous forme d'une huile utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 : A une solution de 26,6 g d'éthylate de sodium portée à reflux dans 900 cm3 d'éthanol absolu on ajoute en 80 minutes, une solution de 94 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-(3 éthoxy-carbonyléthyl) amino-2 quinoléine dans 300 cm3 d'éthanol absolu. La suspension obtenue, toujours à reflux, est agitée 15 minutes supplémentaires. On verse ensuite, en 30 minutes, 38 cm3 d'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 45 minutes, toujours à reflux, 500 cm3 d'eau. La suspension obtenue est refroidie à 20"C environ. Le précipité est essoré à 200C environ et lavé par 2 fois 300 cm3 d'eau. Le produit humide est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 600C. On isole 71,5 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1 ,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 1 880C. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 : A une suspension de 71 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthyl-1 3 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzotblnaphtyridine-1,8 dans 1000 cm d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 200C une solution de 3 3,78 g d'iodure de potassium dans 20 cm d'eau. La suspension est chauffée à 770C et on ajoute à cette température, en 60 minutes, 3 30 cm d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 30 minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 200C. A cette température on verse, en 5 minutes, une solution de 11,4 g de thiosulfate de sodium dans 50 cm3 d'eau.Le précipité obtenu est essoré à 200C environ et lavé par 2 fois 300 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 600C. On isole 73 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide blanc fondant à une température supérieure à 2700C. Exemple d'utilisation 3 Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-ss éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine A une solution de 10 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple 1 et 9,7 g de N-éthyl, N-ss éthoxycarbonyléthyl amine dans 120 cm3 de toluène, on ajoute 7,8 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à environ 90"C puis agitée 4 heures à cette température. Le mélange ractionnel est ensuite refroidi à environ 200C puis lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau.La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C. On obtient 13 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-ss éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 : A une solution de 16,1 g d'éthylate de sodium porté à reflux dans 600 cm3 d'éthanol absolu on verse, en 60 minutes, une solution de 68 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-éthyl N-ss éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine dans 200 cm3 d'éthanol absolu. La suspension obtenue, toujours, à reflux, est agitée 60 minutes supplémentaires. On verse, ensuite, en 30 minutes, 20 cm3 d'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplementaires puis on verse en 45 minutes, toujours à reflux, 400 cm3 d'eau. La suspension obtenue est refroidie à 200C environ. Le précipité obtenu est essoré à 200C environ et lavé par deux fois 200 cm3 d'eau. Le produit humide est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C. On isole 52,4 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 tétrahydro1,2,3,4 benzo[b1naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune d'or fondant à 152"C. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 dihydro1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 A une suspension de 33 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 1000 cm3 d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 200C une solution de 1,7 g d'iodure de potassium dans 10 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 770C et on verse à cette température, en 30 minutes, 12,7 cm3 d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 30 minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 200C. A cette température on verse en 5 minutes une solution de 6 g de thiosulfate de sodium dans 20 cm3 d'eau. Le précipité obtenu est essoré à 200C environ et lavé par deux fois 150 cm3 d'eau.Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C. On isole 28,7 g d'éthoxycarbonyle-3 difluoro-7,8 éthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'une solide jaune clair fondant à 270 C. Exemple d'utilisation 4 Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-cyclopropyl N ss éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine : A une solution de 3,48 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple 1 et 3 g de N-cyclopropyl N-ss éthoxycarbonyléthyl amine dans 10 cm3 de toluène, on ajoute 3 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 15 heures à cette temprérature. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 200C puis on ajoute 30 cm3 d'eau et 4,5 cm3 d'acide acétique. Après décantation, le mélange réactionnel est lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C.On obtient 3,3 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-cyclopropyl N-(3 éthoxycarbonyléthyl) amino-2 quinoléine brute sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour l'étape ultérieure. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 : A une solution de 1,6 g d'éthylate de sodium porté à reflux dans 40 cm3 d'éthanol absolu on ajoute, en 60 minutes, une solution d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-cyclopropyl N-(3 éthoxycarbo-nyléthyl) amino-2 quinoléine dans 20 cm3 d'éthanol absolu. La solution obtenue est agitée 60 minutes supplémentaires, à reflux. On verse ensuite, en 10 minutes, 2,6 cm3 d'acide acétique glacial. Le mélange réactionnel est agité 15 minutes supplémentaires puis on verse en 5 minutes, toujours à reflux, 26 cm3 d'eau. La suspension obtenue est refroidie à 200C environ. Le précipité est essoré à 200C environ et lavé par deux fois 10 cm3 d'eau. Le produit humide est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 600C. on isole 1,25 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 brute sous forme d'un solide jaune fondant à 172 C. Préparation de l'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 : A une suspension de 1 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 14 cm3 d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 20"C une solution de 0,053 g d'iodure de potassium dans 0,5 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 770C et on verse à cette température, en 5 minutes, 0,5 cm3 d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 60 minutes supplémentaires puis refroidi à environ 200C. A cette température on verse en 5 minutes, 1,06 cm3 d'une solution 1N de thiosulfate de sodium. Le précipité obtenu est essoré à 200C environ et lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 600C.On isole 0,7 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 cyclopropyl-1 oxo-4 dihydro-1 , 4 ben zo[b]naphtyridine-1,8 brute sous forme d'un solide blanc ocre fondant à 2100C. Exemple d'utilisation 5 L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-ss-cyanoéthyl amino)-2 quinoléine est préparée de la manière suivante : A une solution de 16,3 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple 1 et 10 g de N-méthyl N ss-cyanoéthyl amine dans 160 cm3 de toluène, on ajoute 19,08 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 4 heures à cette température. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 200C puis lavé par 3 fois 50 cm3 d'eau.La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50 C. On obtient 19,17 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (Nméthyl N-ss-cyanoéthyl amino)-2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures. La cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée de la manière suivante A une solution de 8,74 g de terbutylate de potassium dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne refroidi à -100C on verse, en 60 minutes, une solution de 19,17 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-ss-cya- noéthyl amino)-2 quinoléine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. La suspension obtenue est agitée toujours à -100C durant 30 minutes supplémentaires. On verse ensuite 4 cm3 d'acide acétique glacial. Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (20 kPa). Le mélange brut réactionnel est repris par 200 cm3 d'un mélange hydroalcoolique éthanol/eau (70/30 vol/vol). Le précipité obtenu est filtré, lavé 2 fois par 50 cm3 d'eau, puis séché sous pression réduite (20 kPa).On isole 16,1 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo [b] naphtyridine-1 , 8 sous forme d'un solide jaune d'or fondant à 1440C. La cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée de la manière suivante : A une suspension de 8,6 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 350 cm3 d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 200C une solution de 0,47 g d'iodure de potassium dans 5 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 770C et additionnée à cette température, en 10 minutes, de 4 cm3 d'eau oxygénée à 33 % en poids. Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 30 minutes supplémentaires puis est refroidi à environ 200C. A cette température on ajoute, en 5 minutes, 10 cm3 d'une solution de thiosulfate de sodium 1N. Le précipité obtenu est essoré à 200C environ et lavé par deux fois 20 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C.On isole 8 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune clair fondant à 3800C. La cyano-3 fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée de la manière suivante: Une suspension de 2,1 g de cyano-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 100 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à 800C en présence de 2 cm3 de N-méthyl pipérazine. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température durant 8 heures. La solution obtenue est refroidie à température ambiante et agitée à cette température durant 15 heures. Le précipité formé est filtré, lavé par 3 fois 20 cm3 d'eau, et séché sous vide (20 kPa) à 500C. On obtient 2,6 g de cyano-3 fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un précipité jaune fondant à 3350C. L'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé de la manière suivante : Une suspension de 2 g de cyano-3 fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est chauffé à reflux dans 40 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température durant 15 heures. La solution obtenue est refroidie à température ambiante. Le produit qui cristallise est filtré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, et séché sous pression réduite (20 kPa) à 500C. On obtient 1,5 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1 ) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 monochlorhydrate sous forme de cristaux jaunes fondant à 2900C (décomposition). Exemple d'utilisation 6 L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 [N-méthyl N-(3 (N',N'-diméthylaminocarbonyléthyl) amino]-2 quinoléine est préparée de la manière suivante : A une solution de 26 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple 1 et 25 g de N-méthyl N-ss (N',N'-diméthylaminocarbonyléthyl) amine dans 300 cm3 de toluène, on ajoute 31 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 2 heures 30 minutes à cette température. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à environ 200C puis lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C. On obtient 35 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 [N-méthyl N-ss (N',N'-diméthylaminocarbonyl éthyl) amino]-2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures. La N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 ben zo[b]naphtyridine-1,8 carboxamide-3 est préparée de la manière suivante : A une solution de 15,7 g de terbutylate de potassium dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne refroidi à OOC on ajoute, en 75 minutes, une solution de 35 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 N-méthyl N-p (N',N'diméthylaminocarbonyl éthyl) amino-2 quinoléine dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne. La suspension obtenue est ensuite agitée à OOC durant 30 minutes supplémentaires puis on ajoute 8 cm3 d'acide acétique glacial. Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (20 kPa). Le mélange brut réactionnel est repris par 200 cm3 d'un mélange hydroalcoolique éthanol/eau (70/30 vol/vol).Le précipité obtenu est filtré, lavé 3 fois par 100 cm3 d'eau, puis séché sous vide (20 kPa). On isole 25 g de N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo [b] naphtyridine-1 , 8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune citron fondant à 2060C La N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[bJ naphtyridine-1,8 carboxamide-3 est préparée de la manière suivante A une suspension de 25 g de N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxamide-3 dans 1000 cm3 d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 200C une solution de 1,35 g d'iodure de potassium dans 10 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 770C et on verse à cette température, en 20 minutes, 25 cm3 d'eau oxygénée à 33 % en poids.Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 1 heure 30 minutes supplémentaire puis est refroidi à environ 200C. A cette température on coule,en 5 minutes, 30 cm3 d'une solution de thiosulfate de sodium 1N. Le précipité obtenu est essoré à 200C environ et lavé par deux fois 60 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C. On isole 19,5 g de N,N-diméthyl difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune clair fondant à 324 C. Une suspension de 2,96 g de difluoro-7,8 N,N-diméthyl oxo-4 méthyl-1 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxamide-3, de 1,12 g de méthyl-1 pipérazine et de 1,55 g de carbonate de potassium dans 100 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée 5 heures, sous agitation, à environ 800C. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est additionné de 100 cm3 d'eau ; l'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 30 cm3 d'eau et 2 fois 30 cm3 d'éthanol. On obtient 2,3 g de N,N diméthyl fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipéra zinyl-1 ) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 275"C. Une solution de 0,5 g de N,N-diméthyl fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1 ) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b]naphtyridine-1,8 carboxamide-3 dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique aqueux 6N est chauffée, sous agitation à environ 950C, pendant 5 heures. Après refroidissement à environ 200C, l'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 20 cm3 d'eau et 2 fois 10 cm3 d'éthanol. Le produit obtenu est mis en suspension dans 30 cm3 d'eau ; on ajoute 0,6 cm3 de potasse aqueuse N et agite 1 heure à environ 200C. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 20 cm3 d'eau et 2 fois 10 cm3 d'éthanol. Après recristallisation dans 15 cm3 diméthyformamide, on obtient 0,15 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 3540C. Exemple d'utilisation 7 L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-ss aminocarbonyléthyl amino)-2 quinoléine est préparée de la manière suivante : A une solution de 4 g de chloro-2 éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 quinoléine préparée comme décrit à l'exemple 1 et 3 g de N-méthyl N-ss- aminocarbonyléthyl amine dans 40 cm3 de toluène, on ajoute 4,4 g de carbonate de sodium. La suspension obtenue est chauffée à reflux puis agitée 2 heures 30 minutes à cette température. Le mélange réaction nel est ensuite refroidi à environ 200C puis lavé par 3 fois 25 cm3 d'eau. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C.On obtient 4,7 g d'éthoxycarbonyl-3 di fluoro-6, 7 (N-méthyl N-13-ami-nocarbonyléthyl amino) -2 quinoléine sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification pour les étapes ultérieures. La carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée de la manière suivante : A une solution de 1,8 g de terbutylate de potassium dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne refroidi à OOC on ajoute, en 30 minutes, une solution de 4,23 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-6,7 (N-méthyl N-(3- aminocarbonyléthyl amino)-2 quinoléine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. La suspension obtenue est ensuite agitée à OOC durant 30 minutes supplémentaires puis on verse 2 cm3 d'acide acétique glacial. Le tétrahydrofuranne est évaporé sous pression réduite (20 kPa). Le brut réactionnel est repris par 10 cm3 d'un mélange hydroalcoolique éthanol/eau ( 70/30 vol/vol). Le précipité obtenu est filtré, lavé 3 fois par 10 cm3 d'eau, puis séché sous pression réduite (20 kPa). On isole 1,6 g de carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 1 820C. La carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 est préparée de la manière suivante : A une suspension de 1,3 g de carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo4 tétrahydro-1,2,3,4 benzo[bjnaphtyridine-1,8 dans 25 cm3 d'éthanol, on ajoute sous agitation à environ 200C une solution de 0,1 g d'iodure de potassium dans 1 cm3 d'eau. La suspension est chauffée à 770C et additionnée à cette température, en 5 minutes, de 1,5 cm3 d'eau oxygénée à 33 % en poids . Le mélange réactionnel est maintenu à reflux 1 heure 30 minutes supplémentaire puis est refroidi à environ 200C. A cette température on ajoute 1 cm3 d'une solution de thiosulfate de sodium 1N. Le précipité obtenu est essoré à 200C environ et lavé par deux fois 5 cm3 d'eau. Le produit humide obtenu est séché sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C.On isole 1,1 g de carboxamide-3 difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide orangé fondant à 3180C Une suspension de 1,3 g de difluoro-7,8 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-18 carboxamide-3, de 0,54 g de méthyl-1 pipérazine et de 0,75 g de carbonate de potassium dans 25 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à environ 800C pendant 6 heures. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est additionné de 100 cm3 d'eau. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 20 cm3 d'eau et 2 fois 20 cm3 d'éthanol. Le produit obtenu est chromatographié sur 20 g de gel de silice (0,063-0,200 mm) en suspension dans un mélange de dichlorométhane à 10 % de méthanol. On élimine de impuretés réactionnelles par élution avec 500 cm3 de ce mélange de solvants. Le produit attendu est ensuite élué par 500 cm3 du même mélange de solvants. Après concentration à sec, sous pression réduite (20 kPa) à envion 40"C, le résidu solide est recristallisé dans 25 cm3 de diméthylformamide, essoré et lavé par 2 fois 30 cm3 d'éthanol à environ 70"C. On obtient 0,6 g de fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazine-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxamide-3 sous forme d'un solide jaune se décomposant à 2650C. L'acide fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 méthyl-1 oxo-4 dihydro1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions de l'exemple d'utilisation 2, mais à partir de 0,3 g de fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxamide-3. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est additionné de 50 cm3 d'eau ; l'insoluble est essoré et lavé par 2 fois 10 cm3 d'eau. Le produit obtenu est mis en suspension dans 20 cm3 d'eau, additionné de 0,4 cm3 d'une solution de potasse aqueuse N et agité pendant 1 heure à environ 200C. L'insoluble est essoré, lavé par 3 fois 10 cm3 d'eau, 2 fois 10 cm3 d'éthanol et recristallisé dans 20 cm3 de diméthylformamide. On obtient 0,17 g d'acide fluoro-7 méthyl-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3, sous forme d'un solide jaune se décomposant à 3540C. REVENDICATIONS 1- Un procédé de préparation de fluoro-6 halogéno-2 quinoléine de formule générale : dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, Hal et Hal' sont des atomes d'halogène identiques ou différents, caractérisé en ce que l'on fait agir un agent d'halogénation sur l'hydroxy-1 quinolone de formule générale dans laquelle Hal est défini comme ci-dessus et R1 est défini comme R à l'exception de représenter un atome d'hydrogène, puis éventuellement libère la fonction acide si l'on veut obtenir une fluoro-6 halogéno-2 quinoléine pour laquelle R est un atome d'hydrogène. 2- Un procédé de préparation de fluoro-6 halogéno-2 quinoléine selon la revendication 1, caractérisé en ce que le symbole Hal est le chlore ou le fluor et le symbole Hal' est le chlore ou le brome. 3- Un procédé de préparation de fluoro-6 halogéno-2 quinoléine selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est choisi parmi le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure de sulfuryle, le dichlorosulfure, le chlorure stanneux, le chlorure cuivreux, le chlorure de chromeII, l'hydrochloro triphénylphosphorane, le dichloro triphénylphosphorane, le chlore, le tribromure de phosphore, l'hydrobromo triphénylphosphorane ou le dibromo triphénylphosphorane. 4- Un procédé de préparation de fluoro-6 halogéno-2 quinoléine selon la revendication 1, caractérisé en ce que lthydroxy-1 quinolone de départ est préparée par cyclisation d'un dérivé nitré de formule générale : dans laquelle Hal et R1 sont définis comme dans la revendication 1, et R2 est défini comme R1 ou représente un radical carbamoyle ou cyano, par hydrogénation catalytique en milieu acide. 5- Utilisation d'une hydroxy-1 quinolone telle que définie dans la revendication 1 et préparée par un procédé selon l'une des revendications 1 ou 4, pour la préparation d'un dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale : dans laquelle soit R3 est un radical alcoyle, fluoroalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino et Het est un radical hétérocyclyle azoté, soit R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino,et Het est un radical azétidinyl-1 substitué [en position -3 par un radical R4 qui peut etre un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, amino, alcoylamino dont la partie alcoyle est éventuellement substituée par un radical amino ou hydroxy ou peut représenter un radical dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre, ou peut représenter un radical cycloalcoylamino contenant 3 à 6 chaînons, ou un radical alcanoylamino, N-alcoyl N-alcanoyl amino ou aminoalcoylphénylamino, et substitué en positions -2 et -3 par des radicaux R5 et R6 identiques ou différents qui représentent des atomes d'hydrogène, des radicaux alcoyle, alcènyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène, ou par un radical alcoyle, alcoyloxy, hydroxy, nitro, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou halogénoalcoyle, ou bien substitué en position -2 par des radicaux R5 et R6 qui représentent des radicaux alcoyle], les radicaux alcoyle et alcanoyle cités ci-dessus étant droits ou ramifiés et contennant 1 à 4 atomes de carbone. 6- Utilisation d'une hydroxy-1 quinolone telle que définie dans la revendication 1 et préparée par un procédé selon l'une des revendications 1 ou 4, pour la préparation d'un dérivé de la benzonaphtyridine de formule générale : dans laquelle Hal est défini comme dans la revendication 1, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, fluoroalcoyle, carboxyalcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, fluorophényle, difluorophényle, alcoyloxy ou alcoylamino et R7 est un radical alcoyloxycarbonyle, cyano, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, benzylcarbamoyle, hydroxyéthylcarbamoyle, dialcoylaminoéthylcarbamoyle ou dialcoylcarbamoyle dont les parties alcoyle peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote et éventuellement substitué sur l'azote par un radical alcoyle, les radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone.