FR 2693722 A1 19940121 FR 9208808 A 19920716 Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant La présente invention concentre des dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, leur procédé d'obtention et les compositions pharmaceutiques les contenant. L'invention concerne également leur utilisation en tant que réactifs pharmacologiques. Les dérivés de l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central, en particulier des propriétés neuroleptiques.Ils ont également une potentialité anxiolytique intéressante compte tenu de leur bonne affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-Ht1A Les dérivés de l'invention répondent à la formule générale (I) suivante: dans laquelle: - A est un groupement amide - R1, R2, R3, R4 et/ou Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe alkyle en C1-C6, un groupe alcoxy en C1-C6, un groupement trifluorométhyle ou un cycle benzénique, - m est un entier compris entre 1 et 3, - n est un entier égal à 2 ou 3. Dans la présente description, on désigne par: - alcoxy en C1-C6 : un groupe hydroxy substitué par un alkyle en C1-C6; - aikyle en C1-C6 : les restes d'hydrocarbures aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée, contenant 1 à 6 atomes de carbone. Le groupe alkyle préféré est le groupement méthyle. Le terme "halogène" désigne les quatre halogènes F, C1, Br et I. De préférence, R1, R2, R3, R4 et/ou Rg, lorsqu'ils représentent un halogène, sont F ou C1. Des composés avantageux de formule (t) sont ceux dans lesquels au moins l'une des conditions suivantes est remplie: - A est un groupement amide - R3 est un atome d'halogène , de préférence le fluor ou le chlore, - m =2 ou 3; -n=2. Les composés de formule (t) peuvent être obtenus par condensation des pipérazines substituées de formule (11) sur les dérivés chlorés de formule (III)ci-dessous, en présence de carbonate de sodium ou de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de sodium ou de potassium, dans un solvant cétonique tel que la méthyléthylcétone (2-butanone) ou la diéthyl-cétone. Dans ce schéma réactionnel, m, n, A, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment. Les dérivés de Invention peuvent également être préparés par condensation des N-cycloalkyl pipérazines monosubstituées de formule (XV) avec les amides halogénés de formule (VIII) dans un solvant aromatique tel le benzène ou le toluène ou dans le diméthylformamide, en présence de triéthylamine. Les dérivés lévogyres et dextrogyres de formule (I) sont obtenus selon le schéma ci-dessus à partir des cycloalkylpipérazines de formule (XV) dédoublées. Le dédoublement s'effectue par formation des sels diastéréo-isomères avec 1' acide L-(+)-aspartique lorsqu'on veut obtenir les composés dextrogyres ou avec l'acide L-(+)-tartrique lorsqu'on veut obtenir les composés lévogyres. Les dérivés de formule (I) sous forme optiquement pure, lévogyres ou dextrogyres, sont des composés nouveaux qui font partie de l'invention. Les composés de formule (XV) dans lesquels n est défini tel que précédemment, sont préparés par saponification et décarboxylation des pipérazines N-carboxylées de formule (XVI), par la potasse en milieu alcoolique selon le schéma: Les composés de formule (XVI) sont aisément obtenus par condensation de carbéthoxypipérazine commerciale de formule ( VII) avec les dérivés chlorés de formule (III) dans un mélange de méthyléthylcétone et de DMF, en présence de carbonate de potassium et d'iodure de sodium selon le schéma:: Les dérivés chlorés de formule (tel) peuvent aisément être obtenus par chloration de l'alcool correspondant de formule (in), dans lequel m est défini tel que précédemment par le chlorure de thionyle, dans un solvant aromatique tel que le benzène ou le toluène (BOGESO K.P. et al., J. Med. Chem., 1983, 26(7), 944) ou dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme. Les alcools de formule (1V) sont préparés par réduction des cétones correspondantes de formule (V), disponibles commercialement, par le borohydrure de sodim dans un alcool inférieur, tel le méthanol ou l'éthanol. Les pipérazines de formule (II) sont obtenues par hydrogénolyse des dérivés benzyles correspondants de formule (VI), dans lesquels n, A, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, en présence de palladium/ charbon dans un alcool tel le méthanol ou Méthanol selon le schéma: Les composés benzylés de formule (VI) sont classiquement préparés par réaction de deux équivalents de benzylpipérazine de formule (VII) avec les amides halogénés de formule (VIII) dans le diméthylformamide, en présence d'iodure de sodim ou de potassium. Les dérivés de formule (VI), dans lesquels: - n, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, - A est un groupement amide peuvent également être préparés par condensation de la N-benzyl-N'-(oaminalkyl)pipérazine de formule (IX) sur les chlorures d'acides correspondants de formule (X). La réaction est menée dans un solvant aromatique, tel le benzène ou le toluène,en présence de triéthylamine. La N-benzyl-N'-(-aminoalkyl)pipérazine de formule (LX) est obtenue par réduction de la n-benzyl-N'-(o-cyanoalkyl)pipérazine de formule (XII) par l'hydrure double de lithium et d'aluminium (AlLiH4) dans un solvant tel le tétrahydrofuranne selon le schéma: Le composé de formule (XII) est classiquement préparé par condensation de l'halonitrile correspondant de formule (XIII) avec la benzylpipérazine de formule (VII) en présence de carbonate de potassium ou de sodium dans le diméthylformamide, X et n étant tels que définis précédemment Les amides halogénés de formule (VIII) ci-dessous dans laquelle: : - n, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (I); - A est un groupement amide sont obtenus par réaction des anilines de formule (X) sur les chlorures d'acides de formule (SI) dans lesquels X est un atome de brome ou de chlore, dans un solvant aromatique, le benzène ou le toluène, en présence de triéthylamine, selon le schéma réactionnel suivant: Les amides halogénés de formule (VIII) dans lesquels:: - n, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment pour les composés de formule (t); - A est un groupement amide peuvent également être préparés par une méthode classique de condensation du chlorure de l'acide benzoïque de formule (XIII) correspondant sur les halohydrates des oe-halogéno-1-alkylamines commerciales dans un solvant chloré, dichlorométhane ou chloroforme en présence d'un équivalent de carbonate de sodium ou de potassium selon le schéma: Les sels d'additions d'acides des dérivés de formule (t) selon l'invention peuvent être obtenus par des procédés classiques avec des acides couramment utilisés pour obtenir des sels pharmaceutiquement acceptables, tels les acides chlorhydrique, bromhydrique, maléique, fumarique. On utilisera de préférence l'acide chlorhydrique. Comme indiqué précédemment, les dérivés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central. ns présentent en pharmacologie animale un profil neuroleptique atypique. Leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A laisse également présager une activité de type anxiolytique non benzodiazépinique. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un dérivé de formule (I) en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable ainsi que les complexes d'inclusion tels que ceux décrits notamment dans Chem. Pharm. Bull., 1975, X, 6, 1205 ; 1975, X, 12, 3062; 1978, 26. 10, 2952. Avantageusement, on utilisera les complexes d'inclusion des composés de l'invention dans la B-cyclodextrine. Les compositions selon l'invention peuvent être des compositions administrables par voie orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale. Les formes d'administration appropriées comprennent notamment les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, ainsi que les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Dans un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation des dérivés de formule (t) à titre de réactifs pharmacologiques, tels quels ou marqués par des isotopes, éventuellement radioactifs, notamment le tritium ou le 14C. L'invention va être maintenant décrite plus en détail par les exemples illustratifs ci-après. Dans les exemples, les dérivés préparés ont été identifiés et caractérisés, grâce à l'étude de leur spectre RMN, infrarouge, ainsi qu'à leur analyse élémentaire. L'exemple 1 décrit la préparation d'un dérivé de formule (I) dans laquelle n = 2 ; m = 2 ; Rl,R2,R4etR5=H;etR3=Cl. L'exemple 2 décrit la préparation du dérivé dextrogyre (+) de ce même composé. Les exemples 3 à 12 concernent la préparation de composés intermédiaires utilisables pour obtenir les dérivés de formule (I). Exemple 1 Préparation du chlorhydrate de N- r2-(4-chlorobenzamido)éthvll -N'-1,2,3,4- tétrahydronaphtyl!pipérazine (dérivéî:n=2,m=2, R1, R2, R4, R5=H, R3=Cl) Le mélange de 4-chlorobenzamido-2-éthylpipérazine (5 g - 0,018 M) de 2-chlorotétraline (3,1 g - 0,018 M), de carbonate de potassium (6,5 g - 0,047 M) et d'iodure de sodium (2,8 g - 0,018 M) dans 150 ml de méthyléthylcétone est porté au reflux pendant 24 h. Le solvant est évaporé à sec, on reprend à l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle et on effectue un lavage acido-basique. On obtient 6,4 g de base brute. Rendement brut =90%. Le produit est purifié sur colonne de silice, éluant [AcOEt : Et3N 0,5 %]. On obtient 4,5 g de solide blanc. Rendement = 63 % F.=130 C. Préparation du dichlorhydrate La base est dissoute dans l'alcool, on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le sel cristallise. F. = 228iC. Exemple 2 Préparation du dichlorhvdrate de (#) N- r2-(4-chlorobenzamido)-éthvll-N"- (1,2,3,4-tétrahydronaphtyl)pipérazine (dérivéI:n=2, R1,R2,R4,R5=H,R3=Cl) Un mélange de (+) N-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine (5,4 g - 0,025 M) et de (2-chloroéthyl)-4-chlorobenzamide (VIII, n = 2, X=Cl, R1,R2,R4,R5,=H,R3=Cl)(7g-0,032M), 8 ml de triéthylamine en solution dans 150 ml de DMF est porté à 60iC sous agitation pendant 48 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel est jeté dans 200 ml d'eau puis est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée sous vide.L'huile résiduelle est chromatographiée sur silice (éluant AcOEt/Cyclohexane/Et3N:85/15/0,4). On obtient 3 g de produit pur. Rendement = 30 %. Préparation du dichlorhydrate La base est dissoute dans l'alcool, on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le sel cristallise F. = 232 C. Exemple 3 Préparation de la 4-chlorobenzamidoéthylpipérazine (dérivé Il : n = 2, R1,R2,R4,R5=H,R3=Cl) Le dichlorhydrate de la N-(benzyl)-N'-(4-chlorobenzamido)-2éthylpipérazine (25 g - 0,06 M) est dissous dans un mélange de 100 ml d'eau + 100 ml d'éthanol. On ajoute 3 g de palladium sur charbon. L'hydrogénolyse se fait à température ambiante. On filtre, on neutralise avec de la soude 2N et on évapore à sec. Le produit est repris avec du dichlorométhane, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On obtient 13 g de produit pâteux. Rendement = 81 %. Exemple 4 Préparation de la N-(benzyl)-N'-(4-fluorobenzamidoéthvl)pipérazine (dérivéVI:n=2, R1,R2,R4,R5=H,R3=F) Dans un tricol, on place un mélange de benzylpipérazine (35,2 g 0,2 M), d'iodure de sodium (15 g - 0,1 M) et de 150 ml de diméthylformamide, puis on ajoute goutte à goutte un mélange de N-(2-chloroéthyl)-4'-fluorobenzamide (20,15 g - 0,1 M) dans 50 ml de diméthylformamide ; le milieu est maintenu sous agitation 4 h à la température ambiante puis 2 h à 60-70iC. Après refroidissement, on ajoute de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée puis concentrée sous vide, on obtient 29 g de base brute (Rdt = 85 No). Cette base est dissoute dans l'éthanol, puis on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le dichlorhydrate cristallise. On obtient 27,5 g de dichlorhydrate. Rendement = 77,5 %. F. = 201C. Exemple 5 Préparation du dichlorhydrate de N-(benzyl)-N'-(3-(4-fluoroaminophényl)- propionrl)pipérazine (dérivé V1: n = 2, R1,R2,R4,R5=H,R3=F) Une solution de 3-bromo-N-(4-fluorophényl)-propionamide (12,3 g - 0,05 M) dans 30 ml de diméthylformamide anhydre est ajoutée goutte à goutte à une suspension de 4-benzylpipérazine (17,6 g - 0,1 M) et d'iodure de sodium (7,5 g - 0,05 M) dans 100 ml de diméthylformamide anhydre. Le milieu est maintenu sous agitation pendant 4 h à la température ambiante puis 2 h à 60-70C. Après refroidissement, on ajoute de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois à l'eau, séchée puis concentrée sous vide, on obtient 15 g de base brute (Rendement = 87,9 %). Cette base est dissoute dans l'éthanol, puis on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le dichlorhydrate cristallise. On obtient 14 g de dichlorhydrate. Rendement = 76,8 %. F. = 226'C. Exemple 6 Préparation de dichlorhydrate de la N-(benzyl)-N'-(4chlorobenzamidoéthyl)-pipérazine (dérivé VIa:n=2, R1,R2,R4,R5=H,R3=F) Dans un tricol, on place le mélange du chlorure de l'acide 4-chlorobenzoïque (17,5 g - 0,1 M) dans 250 ml de benzène. On refroidit à 5*C et on ajoute goutte à goutte la N-(benzyl)-N'-(2-aminoéthyl)pipérazine (20,5 g 0,1 M) + 14 ml de triéthylamine + 50 ml de benzène à une température inférieure ou égale à 100C; puis on laisse 2 h à la température ambiante. On lave à l'eau puis avec une solution de soude 10 %, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, puis concentrée sous vide ; on obtient 29,5 g de base brute. Rendement = 86 %. Cette base est dissoute dans méthanol, puis on ajoute de l'alcool chlorhydrique, le dichlorhydrate cristallise. On obtient 32 g de dichlorhydrate: Rendement = 76,8 %, F.=209 C. Exemple 7 Préparation de la N-(benzyl)-N'-(éthylamine)pipérazine (dérivé IX, n = 2) Dans un tricol, de la N-benzyl N'-cyanométhyl pipérazine (10,5 g - 1,05 M) en solution dans 100 ml de tétrahydrofuranne est additionnée goutte à goutte à une température inférieure ou égale à 10 C, à la suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium (2,6 g - 0,068 M) de tétrahydrofuranne ; le mélange est ensuite porté au reflux pendant 6 h. On refroidit à 00C et on hydrolyse en ajoutant goutte à goutte 3 ml d'eau puis 3 ml de NaOH 15 %, toujours à une température inférieure ou égale à 10 C, le solide est filtré et lavé avec 2 fois 100 ml d'éther éthylique. Le filtrat est concentré sous vide, l'huile obtenue est reprise avec 200 ml d'éther ; la solution éthérée est séchée sur MgS04 puis concentrée sous vide. On obtient 8,6 g d'huile. Rendement = 80 %. Exemple 8 Préparation de la (N-(benzyl)-N'-(cyanométhyl)pipérazine (dérivé XE, n = 2) Dans un tricol, on place le carbonate de potassium (17,6g 0,127 M), 100 ml de diméthylformamide et de la benzylpipérazine (17,6 g, 0,1 M), puis on ajoute goutte à goutte le chloracétonitrile (9,06 g, 0,12 M) dans 10 ml de diméthylformamide, la température monte à 35C. Après l'addition, on laisse agiter pendant 24 h à la température ambiante. On ajoute 100 ml d'eau et on extrait deux fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle; la phase organique est lavée deux fois avec 150 ml d'eau puis une fois avec 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous vide. On obtient 17,1 g d'huile épaisse. Rendement: 85 %. Exemple 9 Préparation de la #-bromo-N-(4-fluorophényl)propionamide (dérivé VIII, n = 2, X = Br, R1,R2,R4,R5=H,R3=F) Dans un tricol, on place un mélange de 4-fluoroaniline (22,2 g 0,2 M) de 20 ml de triéthylamine et de 50 ml de benzène, on refroidit à 5.C puis on ajoute goutte à goutte le chlorure de l'acide 3-bromopropionique (34,3 g - 0,2 M) dissous dans 150 ml de benzène. Après la fin de l'addition, le milieu réactionnel est laissé à température ambiante pendant 4 h. Le benzène est évaporé sous vide. Le solide est repris avec du dichlorométhane puis lavé avec de l'eau glacée. La phase organique est séchée puis concentrée sous vide. On obtient 39 g de solide. Rendement = 79 %, F.=115 C. Exemple 10 Préparation du N-(2-chloroéthyl)-4'-fluorobenzamide (dérivé VIII, n = 2, X = Cl, R1,R2,R4,R5=H,R3=F) Dans un tricol, on ajoute goutte à goutte le chlorure de l'acide 4-fluorobenzoïque (33,05 g -0,21 M) dissous dans 50 ml de dichlorométhane, sur une solution aqueuse de chlorhydrate de chloroéthylamine (26,60g 0,23 M) et de carbonate de potassium (37,4 g - 0,27 M). Après 24 h d'agitation, le milieu est extrait avec du dichlorométhane, la phase organique est séchée puis concentrée sous vide. On obtient 40 g de solide. Rendement = 83,5 % F.=108 C. Exemple 11 Préparation de la N-carbéthoxy-N-(1,2,3,4-tétrahydronapht-l-yl!pipérazine (dérivé XVI: m = 2) Dans un réacteur, on place la carbéthoxypipérazine (317 g - 2 M), le carbonate de potassium (552 g - 4 M), l'iodure de sodium (100 g - 0,66 M) en solution dans 1 1 de méthyléthylcétone (2-butanone) et 400 ml de DMF. On additionne lentement la chlorotétraline (302 g - 1,82M) en solution dans 400 ml de méthyléthylcétone. On porte le mélange à reflux pendant 24 h. Après refroidissement, on filtre et on évapore les solvants. L'huile résiduelle est jetée dans l'eau et le produit est extrait 3 fois à acétate d'éthyle. On concentre la phase organique et on reprend l'huile résiduelle à l'éther éthylique. On additionne alors de l'alcool chlorhydrique. On essore le chlorhydrate formé. La base est libérée dans un mélange chlorure de méthylène-eau par du carbonate de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé. On obtient 330 g d'huile. Rendement = 63 %. Exemple 12 Préparation de la N-(1.2.3,4-tétrahydronapht-l-yl!pipérazine Dans un réacteur, on place la N-carbéthoxy-N-(1,2,3,4-tétrahydronapht-1-yl)pipérazine (330 g - 1,14 M) en solution dans 1,21 de méthanol et -300 ml d'eau. On ajoute lentement de Phydroxyde de potassium (840 g - 15 M). On porte le mélange à reflux. La réaction est suivie par chromatographie sur couches minces. Après disparition du produit de départ, le mélange est refroidi, filtré puis extrait au dichlorométhane. On évapore le solvant et on reprend l'huile résiduelle dans méthanol. On additionne alors de l'acide oxalique. L'oxalate formé est essoré puis libéré dans un mélange chlorure de méthylène-eau par du carbonate de sodium. Après décantation, la phase organqiue est séchée sur MgSO4 et le solvant est évaporé sous vide. On recueille 210 g d'huile pure. Rendement = 84 %. Exemple 13 Dédoublement de Ia N-(1,2.3.4-tétrahydronapht-1-yl!pipérazine 1. Traitement de l'amine racémique par l'acide L-(+)-aspartique A une solution d'amine racémique (7,315 g - 0,0339 M) dans 70 ml d'éthanol à 95 %, on rajoute l'acide L-(+)-aspartique (3,6 g - 0,027 M). Le mélange est porté à reflux et agité quelques minutes, puis est abandonné à température ambiante pendant 3 à 4 heures. Le précipité formé est essoré et séché à l'air pour donner 4,67 g d'aspartate (39 % par rapport à l'amine). Le filtrat est conservé et traité comme décrit ci-dessous. Le solide obtenu est décomposé par 150 ml d'une solution aqueuse de soude 3 M. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 150 ml d'éther éthylique.La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée sous vide pour donner 1,915 g d'amine (-) impure sous forme d'huile (26 % de l'amine initiale). [a]D =-114 (c 1,64 EtOH 95 So); excès énanthiomérique (ee) 41 %. Les eaux mères du sel sont évaporées à sec pour donner 7,14 g d'un produit qui est traité par 240 ml d'une solution aqueuse de NaOH 3 M. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 200 ml d'éther éthylique ; la phase éthérée est séchée sur MgSO4, filtrée, évaporée à sec pour donner 5,02 g (69 %) d'amine (+) impure sous forme d'huile. [&alpha;]D2 = +50 (c 1,38 ; EtOH 95 %); ee 41 %. 2. Purification de l'amine lévogyre (-) Une solution de l'amine (-) impure (2,03 g - 9,4 mM) dans 80 ml d'éthanol à 95 % est traitée par Placide oxalique dihydraté (1,2 g - 9,5 mM). Il se forme très vite un abondant précipité d'oxalate. On laisse reposer à température ambiante pendant 1 à 2 h puis le mélange est essoré et séché à l'air pour donner 2,2 g d'oxalate Rendement = 76 %; [&alpha;]D23=-32 (c 1,64;H2O); Point de fusion = 202-3 C; ee 100 %. L'amine libre est obtenue par décomposition de l'oxalate par la soude 3 M. 3. Préparation du tartrate de l'amine dextrogyre (+) Une solution d'amine (+) impure (5 g - 0,023 M) dans 200 ml d'éthanol à 95 % est traitée par l'acide (+) tartrique (3,47 g - 0,023 M). Le mélange est chauffé jusqu'au reflux puis laissé à température ambiante pendant 3 h environ. Le tartrate précipité est essoré (5,5 g, 65 %). Le tartrate ainsi obtenu est décomposé par 220 ml de soude 3 M. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 200ml d'éther éthylique ; la phase organique est séchée sur MgSO4,25 filtrée et évaporée à sec. On obtient 3,05 g d'amine (+) sous forme d'huile. [&alpha;]D2 = +99 (c 1,62; EtOH 95 %), ee 81 %. 4. Purification de l'amine dextrogyre (+) On procède comme pour l'ènantiomère Iévogyre en préparant l'oxalate de l'amine (+) par addition d'un équivalent d'acide oxalique dans l'éthanol à 95 %. L'oxalate obtenu est essoré puis séché à Pair. Rendement = 76 %; [&alpha;]D2 = +29*; c 1,52, H2O ; ee 97 %. L'amine libre est obenue par décomposition de l'oxalate par la soude 3M. Les dérivés de formule (1) obtenus à partir d'intermédiaires analogues à ceux des exemples 3 à 12, et comportant les substituants désirés, sont rassemblés dans le tableau I ci-après. Leurs rendements et leurs points de fusion sous forme de base ou de sel sont rapportés dans le tableau II ci-après et leurs données spectrales dans le tableau m. Dérivés de formule I TABLEAUI N A n m R1 R2 R3 R4 R5 FORMULE BRUTE 1 -NH-CO 2 1 H H Cl H H C22H26ClN3O 2 -NH-CO 2 1 H H F H H C22H26FN3O 3 -NH-CO 2 1 H H CH3 H H C23H29N3O 4 -NH-CO 2 1 H H -O-CH3 H H C23H29N3O2 5 -NH-CO 2 1 H H -# H H C28H31N3O 6 -NH-CO 2 1 Cl H Cl H H C22H25Cl2N3O 7 -NH-CO 2 1 H -O-CH3 -O-CH3 -O-CH3 H C25H33N3O4 8 -NH-CO 2 1 H H Cl H H C23H28ClN3O 9 -NH-CO 2 1 H H F H H C23H28FN3O 10 -NH-CO 2 1 H H CH3 H H C24H31N3O 11 -NH-CO 2 1 H H -O-CH3 H H C24H31N3O2 12 -NH-CO 2 1 H H -# H H C29H33N3O 13 -NH-CO 2 1 H H Cl H H C23H27Cl2N3O TABLEAU I (suite) N A n m R1 R2 R3 R4 R5 FORMULE BRUTE 14 -NH-CO 2 2 H -O-CH3 -O-CH3 O-CH3 H C26H35N3O4 15 -NH-CO 2 3 H H Cl H H C22H30ClN3O 16 -NH-CO 2 3 H H F H H C22H33FN3O 17 -NH-CO 2 3 H H CH3 H H C25H33N3O 18 -NH-CO 2 3 H H -O-CH3 H H C25H33N3O2 19 -NH-CO 2 3 H H -# H H C30H35N3O 20 -NH-CO 2 3 Cl H Cl H H C24H29Cl2N3O 21 -NH-CO 2 3 H -O-CH3 -O-CH3 -O-CH3 H C27H37N3O4 22 -NH-CO 3 1 H H F H H C23H28N3O 23 -NH-CO 3 2 H H F H H C24H30FN3O 24 -NH-CO 3 3 H H F H H C25H32FN3O 25 -CO-NH 2 1 H H F H H C22H26FN3O 26 -CO-NH 2 2 H H F H H C23H28FN3O 27 -CO-NH 2 3 H H F H H C24H30FN3O 28 -CO-NH 3 1 H H F H H C23H28FN3O 29 -CO-NH 3 2 H H F H H C24H30FN3O 30 -CO-NH 3 3 H H F H H C25H32FN3O 31 -CO-NH 2 2 H H CF3 H H C24H28F3N3O 32 -CO-NH 3 2 H H CF3 H H C25H30F3N3O 33 -CO-NH 3 2 H H CH3 H H C25H33N3O TABLEAU ll N Rdt% FB C FS C 1 70 119 212 2 71 139 230 3 60 131 193 4 63 111 172 5 75 153 222 6 62 94 214 7 72 148 207 8 63 130 228 9 54 145 220 10 51 134 210 11 56 149 195 12 70 188 243 13 53 118 235 14 58 138 215 15 38 pâteux 194 16 42 95 233 17 40 150 214 18 37 123 87 19 45 104 221 20 48 87 180 21 52 pâteux 214 22 75 132 198 23 62 114 183 24 55 huileux 180 25 73 112 219 26 65 123 246 27 47 161 218 28 69 129 213 29 54 huileux 204 30 53 pâteux 236 31 70 120 249 32 66 122 227 33 56,4 huileux 217 FB0C : point de fusion de la base FS C: point de fusion du sel TABLEAU m DONNEES SPECTRALES IR (cm~l) N RMN H (ppm) C=O NH 1 2,1(q,2H); 2,4-2,9(m,12H); 3,5(q,2H) 1633,5 3295 4,35(t,1H); 6,8(NH); 7,1-7,9(m,8H) 2 2,1(q,2H); 2,4-3(m,12H); 3,5(q,2H) 1634 3290,5 4,35(t,1H); 6,8(NH); 7-7,9(m,8H) 3 2,1(q,2H); 2,37(s,3H); 2,5-3(m,12H); 3,5(q,2H) 1629,5 3299 4,35(t,1H); 6,8(NH); 7,1-7,8(m,8H) 4 2,1(q,2H); 2,4-3(m,12H); 3,5(q,2H); 3,8(s,3H) 1627 3320,7 4,3(t,1H); 6,8(NH); 6,8-7,8(m,8H) 5 2,1(q,2H); 2,4-3(m,12H); 3,5(q,2H); 1629 3295 4,35(t,1H); 6,8(NH); 7,2-8(m,13H) 6 2, 1(q,2H); 2,45-3(m,12H); 3,5(q,2H); 1646,9 3280 4,3(t,1H); 6,9(NH); 7,1-7,7(m,7H) 7 2,1(q,2H); 2,4-3(m,12H); 3,5(q,2H); 1634 3283 3,85(s,qH); 4,3(t,1H); 6,8(NH); 7-7,4(m,6H) 8 1,85(m,4H); 2,4-2,8(m,12H); 3,5(q,2H); 1636 3310 3,8(t,1H); 6,85(NH); 7-7,8(m,8H) 9 1,85(m,4H); 2,4-2,8(m,12H); 3,5(q,2H); 1634 3304 3,8(t,1H); 6,8(NH); 6,9-7,8(m,8H) 10 1,85(m,4H);2,4(s,3H); 2,45-2,8(m,12); 1632 3293 3,5(q,2H); 3,8(t,1H); 6,8(NH); 7-7,8(m,8H) 11 1,85(m,4H); 2,4-2,8(m,12H); 3,5(q,2H); 1627 3318 3,85(t,4H); 6,75(NH); 6,8-7,85(m,8H) TABLEAU m (suite) IR (cm-1) N RMN 1H (ppm) C=O NH 12 1,85(m,4H); 2,4-2,8(,12H); 3,5(q,2H); 1635 3298 3,8(t,1H); 6,8(NH); 6,9-7,85(m,13H) 13 1,85(m,4H); 2,4-2,8(m,12H); 3,5(q,2H); 1635 3290 3,8(t,1H); 6,7(NH); 6,9-7,98(m,7H 14 1,85(m,10H); 2,4-2,8(m,12H); 3,5(q,2H); 1634 3291 3,9(m,10H); 6,8(NH);7-7,57(m,6H) 15 1,5-2,2(m,6H);2,3-2,75(m,12H); 3,2(t,1H); 1639 3372 3,5(q,2H); 6,8(NH; 6,95-7,8(m,8H) 16 1,5-2,2(m,6H);2,3-2,75(m,12H); 3,2(t,1H); 1643 3375 3,5(q,2H); 6,8(NH); 6,9-7,9(m,8H) 17 1,5-2,2(m,6H); 2,9(s,3H); 2,45-2,7(m,12H); 1633 3312 3,2(t,1H); 3,5(q,2H); 6,8(NH); 7-7,7(m,8H) 18 1,5-2,2(m,6H); 2,4-2,75(m,12H); 3,2(t,1H); 1634 3341 3,5(q,2H); 3,85(s,3H); 6,6(NH); 6,8-7,85(m,8H) 19 1,5-2,2(m,6H); 2,4-2,8(m,12H); 3,2(t,1H); 1638 3350 3,5(q,2H); 6,8(NH); 6,9-7,9(m,13H) 20 1,5-2,2(m,6H); 2,4-2,8(m,12H); 3,2(t,1H); 1648 3443 3,5(q,2H); 6,9(NH); 7-7,75(m,7H) 21 1,5-2,2(,6H); 2,4-2,75(m,12H); 3,2(t,1H); 1639 3363 3,5(q,2H); 3,9(s,9H); 6,9-7,25(m,7H) 22 1,65-2,2(m,4H); 2,4-3(m,12H); 3,5(q,2H) 1631 3344 4,3(t,1H); 6,85-7,95(m,8H); 8,4(NH) 23 1,65-2,15(m,6H);2,4-2,95(m,12H); 1633 3321 3,4-4(m,3H); 6,9-8(m,8H); 8,45(NH) TABLEAU m (suite) IR (cm~l) N RMN 1H (ppm) C=O NH 24 1,5-2,2(M,8H); 2,4-2,9(m,12H); 1646 3334 3,1(t,1H); 3,5(q,2H); 6,95-7,95(m,8H); 8,4(NH) 25 2,1(q,2E0; 2,4-3(m,14H); 4,4(t,1H); 1651 3285 6,8-7,6(m,8H); 11,05(NH); 26 1,7-2,1(m,4H); 2,4-2,9(m,14H); 1654 3291 3,9(t,1H); 6,8-7,7(m,8H); 11,1(NH 27 1,5-2,2(m,6H); 2,4-2,9(m,14H); 1683 3278 3,2(t,1H); 6,85-7,6(m,8H); 11,05(NH) 28 1,7-2,15(m,4H); 2,35-3(m,14H); 4,3(t,1H); 1650 3277 6,85-7,6(m,8H); 9(NH) 29 1,5-2,1(m,6H); 2,35-2,85(m,14H); 1646 3271 3,8(t,1H); 6,85-7,75(m,8H); 9,1(NH) 30 1,5-2,1(m,8H); 2,3-2,8(m,14H); 1661 3261 3,2(t,1H); 6,85-7,7(m,8H); 9(NH) 31 1,6-2,15(m,4H); 2,4-2,9(m,14H); 1686 3225 3,9(t,1H); 7-7,8(m,8H); 11,45(NH) 32 1,5-2,15(m,6H); 2,3-2,9(m,14H); 1667 3304 3,85(t,1H); 7-7,8(m,8H); 9,25(NH) 33 1,6-2,15(m,6H); 2,3(s,3H); 2,4-2,9(m,14H); 1655 3285 3,85(t,1H); 7-7,8(m,8H); 8,8(NH) ESSAIS PEIARMACOLOGIQUES L'activité neuroleptique des dérivés de formule (t) a été évaluée par les tests suivants - Antagonisme des effets induits par l'injection de 1 mglkg d'apomorphine (hypothermie, stéréotypies, redressements) - Augmentation du temps d'immobilité dans le test de suspension caudale (Tail Suspension Test ou T.S.T.) - Affinité (in vitro pour les récepteurs dopaminergiques D2). Les neuroleptiques ayant en général un caractère sédatif et hypothermisant, les résultats obtenus lors de l'étude de toxicité/symptômes d'Irwin seront également indiqués dans le tableau récapitulatif. Des corrélations entre Activité anxiolytique de nouveaux dérivés "non benzodiazépiniques" telle la buspirone ou l'ipsapirone, et leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HTîa ayant été démontrées, les composés de l'invention ont été évalués sur cette base. Les valeurs trouvées sur les autres récepteurs sont données à titre indicatif et reflètent la sélectivité des composés de l'invention. 1- Interactions avec rapomorphine (1 mglkg, voie sous-cutanée) Le produit à essayer est administré par voie intrapéritonéale 60 min avant l'injection de l'apomorphine. L'apomorphine est injectée par voie souscutanée à raison de 1 mglkg. Les souris sont alors isolées dans des cages séparées. On note les redressements, les stéréotypies (20 min après l'injection de l'apomorphine) et la température rectale des animaux (30 min après l'injection de l'apomorphine). Les neuroleptiques classiques antagonisent les symptômes induits par l'apomorphine. Les neuroleptiques atypiques peuvent être sans effet sur l'un ou l'autre des trois paramètres, voire même sur les trois. Les résultats sont exprimés de la façon suivante: - en pourcentage de changement par rapport au contrôle pour les redresse ments et les stéréotypies, - en changement absolu par rapport aux témoins pour lthypothermie. La significativité est indiquée comme suit : ns = non significatif *=p 2 - Test de suspension caudale (rail Suspension Test ou T.S.T.) Le test de suspension caudale décrit par STERU et al. (Prog. Neuro-Psycho-pharmacol. Biol. Psychiat. 1987, il, 659-671 ; Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 1987, 288 (1). 11-30) a été préparé pour détecter des activités psychrotropes. Un rongeur placé dans une situation désagréable et manifestement sans issue (accroché par la queue) diminue rapidement sont activité d'évasion puis s'immobilise. Le produit à essayer est administré par voie intrapéritonéale 60 min avant l'accrochage de la souris. Deux paramètres sont mesurés: - la durée de l'immobilité pendant 6 min - la puissance des mouvements, ce paramètre, basé sur l'énergie dépensée par les animaux, est indépendant de la durée de l'activité. 10 animaux sont étudiés par dose. Les antidépresseurs classiquement diminuent le temps d'immobilité. Les neuroleptiques ont tendance à l'augmenter. Les résultats sont exprimés en pourcentage de changement par rapport au témoin non traité. La significativité est indiquée comme suit : ns = non significatif *=p Les résultats sont rapportés dans le tableau VI ci-dessous. TABLEAU IV Tests Dose Sédation Hypothermie Testée Apomorphine TST N (i) (i) (ii) Hypoth. Redress. Stéréotyple Immobilité Puissance Mts 1 64 32 32 -1,8 C*** -20% -13% +21% ns -6% ns 2 64 16 32 -1,6 C** 0% -12% +32%* +135%* 3 32 16 32 -0,4 C ns 0% 0% -10% ns -20% ns 4 64 32 32 +1,2 C* 0% 0% +11% ns +28% ns 5 64 64 32 -1,2 C* 0% -21% -16% ns +62% ns 6 > 256 32 32 +1,4 C* 0% 18% -15% ns +10% ns 7 64 64 32 +1,7 C* 0% 24% +10% ns +19% ns 8 8 8 16 -0,3 C ns 0% -13% -8% ns +68%* 9 8 4 16 -1,4 C* 0% -6% +57%* +41% ns 10 32 16 32 -0,3 C ns -17% -49% +3% ns +49%* 11 16 32 32 +0,4 C ns -17% -6% +8% ns +71%* 13 8 64 64 -2,3 C*** 0% -14% -42%** +79% ns 15 16 8 32 -1,2 C ns 0% -3% +26% ns +65%* TABLEAU IV (suite) Tests Dose Sédation Hypothermie Testée Apomorphine TST N (i) (i) (ii) Hypoth. Redress. Stéréotyple Immobilité Puissance Mts 16 16 8 32 -2,1 C* -17% -17% +43% * +63% ns 17 16 64 32 -1,6 C ns -17% -98% +98% * +46%* 18 32 32 32 +0,2 C ns 0% -29% +42% * +59% ns 19 64 0 128 -1,4 C** 0% 13% +45% ns +10% ns 22 16 16 32 -2,5 C* 0% 6% +85%*** -23% ns 23 64 16 32 -1,6 C ns 0% 0% +50%* +15% ns 24 16 16 32 -0,2 C ns 0% -6% +81%* -29% ns 26 64 32 64 -2 C*** 0% -13% +124%** -12% ns 27 32 64 128 -0,1 C*ns 0% 0% +51% ns +40% ns 29 32 32 64 -2,3 C*** -20% -13% +54% ns +44% ns 30 32 64 128 -1,0 C* 0% -41% +114%*** -46%* (i): dose en mg/kg à laquelle apparait l'activité dans le test d'Irwin (ii): dose testée en mg/kg (IP) sur les tests apomorphine et TST. 3-Réceptologie Les membranes synaptiques sont préparées selon la méthode de JONES et MATUS (1980). Les rats sont décapités et les cerveaux (sans le cervelet) sont rapidement prélevés. Les membranes synaptiques sont purifiées sur gradient discontinu de sucrose à partir d'une fraction mitochondriale lysée par choc hypotonique et conservées à -70'C. Les membranes de striatum de rat sont préparées à partir de différents striatum dans les mêmes conditions. Les membranes (100,ug de protéines) sont incubées en présence de radioligands dans les conditions rapportées dans le tableau V ci-après: TABLEAU V RECEP- LIGAND CONCEN- INCUBA TEURS MARQUE TRATION TION (conditions) ( H)Prazozine 0,25 nM 30 min/25 C D2 (3H) Halopéridol 1 nM 45 min/25iC 5-HT1A (3H) 8-OH-DPAT 0,25 nM 60 rnin/250C 5-HT2 (3H) Kétansérine 0,5 nM 40 rnin/250C Les mesures sont réalisées en absence et en présence des dérivés à étudier.Chaque molécule est utilisée aux concentrations 10-5, 10-7 et 10-9 M. Les résultats obtenus avec les différents produits sont exprimés en pour-cent par rapport au témoin sans produit. Tous les dérivés de Invention ont présenté une inhibition supérieure de 50 % à la concentration de 10-5 M. L'effet des produits sur les différents récepteurs rapportés dans le tableau VI ci-dessous est codifié comme suit: + : inhibition comprise entre 30 et 50 % à 10-7 M. ++ : inhibition supérieure à 50 % à 10-7 M. TABLEAU VI Dérivé n &alpha; 5-HT1A 5-HT 8 ++ 9 ++ 10 + 17 + 15 ++ + 16 + 11 ++ 2 + ++ 13 + Les pKi (-log Ki) de quelques dérivés selon l'invention en comparaison avec la buspirone et la 8-hydroxy-di-n-propylaminotétraline (8-OH DPAT) pris comme composés de référence sont donnés dans le tableau VII cidessous: : TABLEAU VII Hllécepteurs aî D2 5-IFT2 I 5-HT1A Dérivés 8 6,82 6,96 6,15 8,93 9 7,10 7,17 5,93 8,80 (+) 8 6,14 6,12 5,88 7,30 (-) 8 6,90 7,16 5,86 9,27 (+)9 5,07 6,15 5,41 6,67 (-)9 6,34 6,31 5,56 8,40 8-OH DPAT 5,02 5,62 5,56 9,26 Buspirone 5,87 7,35 5,90 8,13 REVENDICATIONS 1. Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine de formule (I) dans laquelle: - A est un groupement amide - R12 R2, R3, R4 et/ou R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe allyle en C1-C6, un groupe alcoxy en C1-C6, un groupement trffluorométhyle ou un cycle benzénique, - m est un entier compris entre 1 et 3, - n est un entier égal à 2 ou 3. 2. Dérivés selon la revendication 1, de formule (I), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et/ou R5 représentent F ou Cl. 3. Dérivés levogyres selon rune des revendications 1 ou 2. 4. Dérivés selon l'une des revendications 1 ou 3, de formule (I), dans laquelle au moins l'une des conditions suivantes est remplie: - A est un groupement amide - RX est un atome d'halogène , de préférence le fluor ou le chlore; -m=2ou3; -n=2. 5. Procédé de préparation des dérivés de formule (1) selon la reven dication 1, caractérisé en ce qu'on condense une pipérazine de formule (II) dans laquelle A, n, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, avec un dérivé chloré de formule (III) dans laquelle m est tel que défini dans la revendication 1, en présence de carbonate de sodium ou de potassium et d'une quantité catalytique d'iodure de sodium ou de potassium, dans un solvant cétonique. 6. Procédé de préparation des composés de formule 0) sous forme optiquement pure, dextrogyres ou lévogyres, caractérisé en ce que l'on dédouble les amines de formule (XV) dans laquelle m est tel que défini dans la revendication 1, par formation des sels diastéréoisomères avec Placide L+)aspartique, lorsqu'on veut obtenir des composé dextrogyres et avec l'acide L-(+)tartrique lorsqu'on veut obtenir des composés lévogyres, et que l'on fait réagir l'amine ainsi dédoublée avec un amide halogéné de formule (VIII) dans laquelle X, n, A, R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, dans un solvant aromatique en présence de triéthylamine. 7. Compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 8. Utilisation d'un dérivé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation de médicaments actifs sur le système nerveux central. 9. Utilisation d'un dérivé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 à titre de réactif pharmacologique.