FR 2705097 A1 19941118 FR 9305620 A 19930511 NOUVEAUX DERIVES DU LUPANE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES OUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne des dérivés du lupane, de formule générale leurs sels leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la demande de brevet japonais J 01 143 832 ont été décrits des dérivés de la bétuline de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont hydroxy ou acyloxy et R3 est notamment méthyle. Ces dérivés sont utiles dans le domaine des anticancéreux. Il a été maintenant trouvé que les dérivés du lupane de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical de formule générale X est une liaison ou représente un radical carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, aminocarbonyle ou N-méthylaminocarbonyle, Y est une liaison ou représente un radical méta ou para phénylène, R" et ROO identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle (étant entendu que tous les motifs -CR R ne sont pas nécessairement identiques entre eux) et, n est un nombre entier de 6 à 12, m est un nombre entier de O à 3 et p est un nombre entier de O à 2 étant entendu que m + n + p est compris entre 6 et 14, et R1 est un radical méthyle, hydroxyméthyle ou un radical -CH2OR' ou -CH2SR' pour lequel R1 est alcoyle ou hydroxyalcoyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, manifestent un effet cytoprotecteur de cellules infectées par un virus HIV (Human Immunodeficiency Virus) ainsi qu'unie activité inhibitrice de la production de transcriptase inverse d'un virus HIV. Dans la formule générale ci-dessus, il est entendu que les radicaux alcoyle sont droits zou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Dans les cas où RO et ROO sont différents, les produits de formule générale (I) présentent des formes stéréoisomères, il est également entendu que les formes stéréoisomères ainsi que leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention. Selon l'invention, les dérivés du lupane de formule générale (I) peuvent également être préparés par action d'un azoture sur un nitrile de formule générale dans laquelle R1 RO, ROO, X, Y, n, m, et p sont définis comme précédemment. L'azoture est avantageusement choisi parmi l'azoture de tri n.butylétain, l'azoture de triméthylsilyle ou un azoture alcalin. Lorsque l'on utilise l'azoture de tri n.butylétain la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que le diméthoxy-1,2 éthane, ltéthoxy-2 éthanol ou un mélange de tels solvants, à la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on fait agir l'azoture de triméthylsilyle, on opère en présence de trichlorure d'aluminium, dans un solvant chloré comme par exemple le dichlorométhane, à une température comprise entre 10 et 400C. Selon l'invention le dérivé du lupane de formule générale (I) pour lequel X (dans le radical R) représente un radical carbamoyle ou aminocarbonyle éventuellement N-méthylé et les autres radicaux sont définis comme précédemment, peut être également obtenu à partir d'un dérivé du lupane de formule générale dans laquelle R1 est défini comme précédemment et R" représente un radical de formule générale : (CH2)n-COOH (IVa) ou (CH2) n-NH-R',, (IVb) dans lesquelles n est défini comme précédemment et R"' est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, par action respectivement d'une amine ou d'un acide de formules générales : dans lesquelles RO, ROO, m et p sont définis comme précédemment et R"' est défini comme ci-dessus. Il est entendu que les radicaux hydroxy du dérivé du lupane de formule générale (IV) sont de préférence protégés par des radicaux compatibles qui peuvent être mis en place et éliminés sans toucher au reste de la molécule. A titre d'exemple les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux décrits par T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, J. WILEY-Interscience Publication (1991) ou par Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). On choisira des radicaux pouvant être éliminés en milieu neutre, basique ou acide. Notamment, les radicaux hydroxy peuvent être protégés à l'état d'ester (formyloxy, acétoxy, i.butoxy, trichloracétyloxy, phénoxyacétyloxy, benzyloxy); dans ce cas, l'élimination s'effectue par hydrolyse en milieu basique, notamment en présence de soude à une température comprise entre 10 et 50"C. La protection peut également être effectuée à l'état de cétone, sous forme de carbonate par un radical -COORa dans lequel Ra est un radical alcoyle ou benzyle éventuellement substitués ou encore par un radical trialcoylsilyle. La réaction s'effectue selon les méthodes habituelles de condensation d'une amine sur un acide. Notamment, on opère en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée (trialcoylamine, pyridine, N-méthyl-morpholine, diaza-1,8 bicyclo[5.4.0]undécène-7, diaza1,5 bicycloE4.3.01 nonène-5 par exemple) dans un solvant organique comme un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple) ou un amide (diméthylformamide par exemple). Il est également possible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (dicyclohexylcarbodiimide, chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide par exemple) et éventuellement en présence d'un catalyseur tel que le N-hydroxybenzotriazole ou le N-hydroxysuccinimide, à une température comprise entre -20 et 400C. La condensation de l'amine de formule générale (Va) s'effectue de préférence à partir du chlorhydrate de l'amine. Le nitrile de formule générale (III) peut être préparé par deshydratation de l'amide correspondant, par toute méthode connue qui n altère pas le reste de la molécule. On opère notamment au moyen d'anhydride trifluoracétique dans un éther (tétrahydrofuranne par exemple), à une température comprise entre 10 et 660C. L'amide correspondant au nitrile de formule générale (III) peut être lui-même obtenu à partir de l'acide selon les méthodes connues et/ou citées ci-après dans les exemples. L'acide correspondant peut être préparé par action d'un aminoacide de formule générale : dans laquelle RO, ROO, X, Y, n, m, et p sont définis comme précédemment et dont la fonction acide est préalablement protégée, sur le chlorure de l'acide de formule générale : dans laquelle R1 est défini comme précédemment et dont les radicaux hydroxy sont préalablement protégés, suivie de l'élimination du/des radicaux protecteurs. La réaction de l'amine sur le chlorure de l'acide lupèn-20(29)oïque28 de formule générale (VII) s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On opère notamment en présence d'une base organique azotée telle qu'une trialcoylamine (triéthylamine par exemple) dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (chloroforme, dichloro-1,2 éthane, dichlorométhane) ou dans le tétrahydrofurane ou dans un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 15 et 300C. Il est entendu que le/les radicaux hydroxy sont de préférence préalablement protégés. La protection et la libération des radicaux protecteurs s'effectuent comme décrit précédemment. A titre d'exemple, les radicaux protecteurs d'acide peuvent être choisis parmi les radicaux alcoyle (méthyle, éthyle, t.butyle), alcoyle substitué (trichloréthyle, haloéthyle, p.toluènesulfonyléthyle, benzyle, benzyle substitué par un radical nitro, benzhydryle, triphénylméthyle, benzyloxyméthyle...), alcoyloxyalcoyle (méthoxyméthyle), tétrahydropyranyle ou triméthylsilyle. La mise en place et l'élimination de ces radicaux s'effectue selon les méthodes habituelles citées précedemment. Lorsque le radical X (dans R) est un radical carbamoyle ou aminocarbonyle éventuellement N-méthylé, le nitrile de formule générale (III) peut aussi être préparé par condensation d'une amine ou d'un acide de formule générale dans lesquelles R"', RO, Roua, Y, m, et p sont définis comme précédemment, sur un dérivé du lupane de formule générale (IVa) ou (IVb). La réaction s'effectue dans des conditions identiques à celles de la préparation d'un dérivé du lupane de formule générale (I) à partir d'une amine ou d'un acide de formule générale (Va) ou (Vb) et d'un dérivé du lupane de formule générale (IV). L'acide dérivé du lupane, de formule générale (IVa) peut être préparé par analogie avec la réaction de l'aminoacide de formule générale (VI) sur le chlorure de l'acide dérivé du lupane de formule générale (VII), par action d'un aminoacide de formule générale : H2N-(CH2),-COOH (VIII) dans laquelle n est défini comme précédemment et dont la fonction acide est préalablement protégée. L'amine dérivée du lupane, de formule générale (IVb), pour laquelle R''' est un atome d'hydrogène, peut être préparée à partir d'un dérivé du lupane de formule générale (VII), par action d'une diamine de formule générale : H2N-(CH2)n-NH2 (IX) dans laquelle n est défini comme précédemment. Les dérivés (IVb) pour lesquels R' " est un radical méthyle peuvent être obtenus par N-méthylation selon la méthode décrite par A. KATRITSKY, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2539 (1987), à partir du produit de formule générale (IVb) pour lequel R"' est un atome d' hydrogène. Les produits de formule générale (Va) ou (Vb) peuvent être préparés selon ou par analogie avec les méthodes citées ou décrites ci-après dans les exemples. Les dérivés du lupane de formule générale (IV) ou (VII) pour lesquels R1 est un radical hydroxyméthyle peuvent être préparés par action de l'acétate d'argent sur le dérivé bromé correspondant pour lequel R1 est bromométhyle et pour lequel, le radical hydroxy est préalablement protégé. La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique comme par exemple le toluène, à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. Le dérivé bromé de départ peut être obtenu par action d'un agent de bromation comme par exemple le tribromure de tétrabutylammonium ou le Nbromosuccinimide sur le dérivé correspondant de l'acide lup-20(29)èn-28-oïque. La réaction s'effectue dans un solvant chloré comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, ou le tétrachlorure de carbone à une température voisine de 250C. Les dérivés du lupane de formule générale (VII) pour lesquels R1 est un radical -CH2OR' ou -CH2SR' peuvent être préparés à partir du dérivé du lupane pour lequel R1 est bromométhyle, par action de l'alcoolate ou du thiolate correspondant. Le chlorure d'acide du dérivé du lupane de formule générale (VII) peut être préparé selon les méthodes connues. A titre d'exemple, on opère par action du chlorure d'oxalyle ou du chlorure de thionyle, dans un solvant chloré comme le chloroforme, le dichloroéthane ou le dichlorométhane. Les nouveaux dérivés du lupane de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Lorsque le dérivé du lupane de formule générale (I) présente des formes stéréoisomères, la préparation s'effectue au moyen de dérivés chiraux de formule générale (Va), (Vb), (VI), (VIIa) ou (VIIb). Il est entendu que lorsque l'on veut obtenir un intermédiaire chiral, la séparation s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'affectent pas le reste de la molécule, telles que par exemple la chromatographie sur phase chirale, ou par conversion du mélange racémique en diastéréoisomères et séparation par cristallisation ou chromatographie. Les produits selon l'invention peuvent être transformés en sels métalliques avec les bases fortes selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique dans un solvant approprié. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution ; il est séparé par filtration. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium). Les nouveaux dérivés du lupane selon la présente invention sont particulièrement utiles pour la prophylaxie et le traitement du SIDA (syndrome d'immunodéficience acquise) et de syndromes associés (ARC (AIDS related complex)]. Par prophylaxie nous sous-entendons le traitement des sujets qui ont été exposés aux virus HIVs, en particulier les séropositifs asymptomatiques qui présentent le risque de développer la maladie dans les mois ou les années à venir après la primoinfection. Les produits selon l'invention, qui sont inhibiteurs de l'effet cytopathogène du HIV et inhibiteurs de la production de transcriptase inverse en culture cellulaire à des concentrations dépourvues d'effet cytotoxique ou cytostatique, sont particulièrement intéressants. Les activités ont été mises en évidence dans les tests suivants : Actlvité vis-à-vis de l'effet cytopathogène du virus HIV Les produits en poudre ont été mis en solution à raison de 2 mg de produit par 2 ml (environ 4 x 10 3 M) dans du diméthylformamide (DMF) pour obtenir une solution stock de produit à 100 % de DMF. Le test est réalisé sur la lignée lymphoblastoïde CEM M 4. Dans une microplaque de 96 puits on dépose 25 pl/puits d'une solution de produit à tester dans du tampon phosphate isotonique (TPI) ou de TPI seul dans le cas des contrôles. Les produits sont étudiés à 8 concentrations, à raison de 6 puits par concentration.On ajoute alors 125 pl d'une suspension de cellules CEM (8 x 104 cellules par ml) dans le milieu RPMI contenant 10 % de sérum de veau foetal, 100 UI/ml de pénicilline, 100 pg/ml de streptomycine et 2 pmoles/ml de glutamine et les microplaques sont incubées une heure à 370C, sous une atmosphère contenant 5 % de gaz carbonique. Pour chaque concentration, l'essai est partagé en deux parties : une partie (3 puits) sur cellules infectées, pour la détermination de l'activité antivirale et l'autre partie (3 puits) sur cellules non infectées, pour déterminer la cytotoxicité des produits.On infecte alors la première série avec HIV-1 (100 pl par puits d'une suspension de virus LAV-1-BRU contenant 200-300 TCID50) tandis que l'autre série reçoit 100 pl de milieu RPMI tel que défini précédemment. Au bout de 5 jours d'incubation, 100 pl de cellules sont prélevés pour mesurer la viabilité cellulaire [déterminée selon une modification de la technique décrite par R. Pauwels et coll., J. Virol. Meth., 20, 309-321 (1988)]. On ajoute à ce prélèvement 10 pl d'une solution contenant 7 mg de MrT (bromure de 3-(4,5-diméthyl 2-thiazolyl) -2, 5-diphényltétrazolium] par ml de tampon phosphate isotonique. Après 3 heures d'incubation à 370C le surnageant est enlevé. Le MTT est converti en un sel de formazan (bleu) uniquement à l'intérieur des cellules vivantes. On ajoute alors 100 pl d'isopropanol (contenant 0,04 mole/l d'acide chlorhydrique) et les microplaques sont agitées jusqu'à la solubilisation du bleu de formazan. L'absorbance à 540 nm est lue avec un lecteur automatique de réactions ELISA en microplaques. Cette absorbance est proportionnelle à la quantité de cellules vivantes. Le taux de protection (en %) d'un produit donné est déterminé à partir des densités optiques (DO) par la formule : DO(cell. traitées et inf.)-DO(cell. non traitées et inf.) DO(cell. traitées et non inf.)-DO(cell. non traitées et inf.) Le cas échéant la concentration inhibitrice 50 % est déterminée. Les résultats démontrent que pour des concentrations de produit testé comprises entre 0,01 et 10 pg/ml, on obtient une diminution significative de l'effet cytopathogène. Le taux de protection procuré par les produits selon l'invention est compris entre 20 et 100 %. La concentration inhibitrice 50 % des produits selon l'invention est comprise entre 0,05 et 50 pg/ml lorsqu'elle peut être déterminée. Détermination de la multiplication vlrale par dosage de la transcriDtase inverse du virus HIV L'activité de la transcriptase inverse est mesurée dans 10 pl de surnageant de culture. A l'aide du kit de dosage poly r(A) reverse transcriptase [3H]-SPA enzyme assay (RPQN 0100, Amersham, GB) selon la procédure préconisée par le fabricant. Le temps de réaction est de 6 heures et la radioactivité comptée à l'aide d'un compteur microbeta [TOPCOUNT PACKARD]. On observe des inhibitions de la production de transcriptase inverse associée au virus, comprises entre 20 et 100 % aux concentrations testées (0,01 à 10 pg/ml). Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. Exemple 1 A une solution de 0,5 g d'acide N-(35-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- 3 aminooctanoique dans 90 cm de dichlorométhane, on ajoute 125 mg de chlorhydrate de 5-aminométhyl-tétrazole, 141 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 380 mg de chlorhydrate de 1- 3 propyl)-3-éthylcarbodiimide et 0,48 cm de triéthylamine. La solution est agitée pendant 24 heures à 200C puis le mélange réactionnel est 3 lavé 5 fois avec 100 cm d'eau distillée.La phase organique est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu (600 mg) est chromatographié sur une colonne de silice (0,020,045 mm) éluée d'abord avec 2 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (30-70 en volumes), puis avec 2 litres d'un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle (30-70 en volumes) ; les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le 3 résidu est repris avec 10 cm d'éther éthylique, filtré, lavé 2 fois 3 avec 5 cm d'éther éthylique et séché sous pression réduite (13,5 Pa) à 200C.On obtient ainsi 290 mg de 5-CN'-[N-(3P-acétoxylup-20(29)-èn- 28-oyl)-8-aminooctanoyl]-aminométhyl}-tétrazole sous la forme d'une poudre blanche (Rf = 0,26 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). Une solution de 1,07 g de 5-{N'-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)- 8-aminooctanoyl]-aminométhyl}-tétrazole obtenu comme décrit ci-des 3 3 3 sus, 5,7 cm de soude 5N, 18,4 cm de tétrahydrofurane et 36,9 cm de méthanol est agitée 20 heures à une température voisine de 200C. Le mélange est refroidi à 50C, puis acidifié avec de l'acide chlorhy 3 drique 5N, et dilué avec 100 cm d'eau distillée. Après 1 heure sous agitation à 50C, le solide obtenu est séparé par filtration, lavé 5 3 fois avec 25 cm d'eau distillée et séché sous pression réduite (15,5 Pa) à une température voisine de 200C.On obtient ainsi 880 mg de 5-tN' - [N- (3hydroxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl] -amino- méthyl}-tétrazole, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 1 540C. L'acide N- (3(3-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoique peut être préparé de la manière suivante Après avoir chauffé au reflux pendant 3 heures un mélange de 330 mg d'acide 8-aminooctanoïque et 410 mg de chlorotriméthylsilane dans 3 50 cm de dichlorométhane, la solution est refroidie vers 200C et on ajoute 1 g de chlorure de 35-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyle (préparé à 3 partir d'acide 313-acétoxylup-20(29)-èn-28-oïque) puis 0,81 cm de triéthylamine. L'agitation est maintenue pendant 15 heures à une température voisine de 200C et le solvant est évaporé à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C.Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60-40 en volumes). Les fractions contenant le produit sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C. On obtient ainsi 1,1 g d'acide N-(3ss-acétoxylup- 20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanolque sous la forme d'un meringue blanche (Rf = 0,4 ; chromatographie sur couche mince de silice éluant : cyclohexane, acétate d'éthyle (60-40 en volumes)). Le chlorhydrate de 5-aminométhyl-tétrazole peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet DE 3 626 130. Exemole 2 A une solution de 640 mg d'acide N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)- 3 8-aminooctanoïque dans 50 cm de chloroforme, on ajoute 134 mg de 5-amino-1H-tétrazole, 168 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 3 50 cm de diméthylformamide, 692 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthy 3 laminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, et 0,70 cm de triéthylamine en 3 solution dans 5 cm de chloroforme.La solution est agitée pendant 2 3 jours à 200C puis le mélange réactionnel est lavé 3 fois avec 50 cm d'acide chlorhydrique 1N, puis 5 fois avec 100 cm d'eau distillée La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu (730 mg) est chromatographié sur une colonne 3 de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec 800 cm d'acétate d'éthyle puis 3 avec 800 cm d'un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu est repris dans 15 cm d'oxyde d'isopropyle, filtré, séché sous pression réduite (13,5 Pa) à 200C.On obtient ainsi 265 mg de 5- CN' - CN- (313-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl ] -amino)- tétrazole sous la forme d'une poudre beige (Rf = 0,40 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). Une solution de 260 mg de 5-{N'-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)- 8-aminooctanoyl]-amino}-tétrazole, 0,92 cm3 d'hydroxyde de lithium 1N, 2,5 cm3 de tétrahydrofurane et 5 cm de méthanol est agitée 20 heures à une température voisine de 200C. Le mélange est acidifié 3 avec de l'acide chlorhydrique 1N, et dilué avec 80 cm d'eau distil 3 lée. On extrait ensuite le mélange par 100 cm d'acétate d'éthyle puis 2 fois par 25 cm d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont 3 rassemblées, lavées 4 fois par 40 cm d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 450C.Le résidu obtenu (170 mg) est chromatographié sur une colonne de silice (0,020,045 mm) éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 3 une température voisine de 400C. Le résidu est repris par 5 cm 3 d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé 2 fois par 1 cm d'oxyde dtisopropyle et séché sous pression réduite (15,5 Pa) à 200C. On obtient ainsi 80 mg de 5-{N'-[N-(3ss-hydroxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- aminooctanoyl]-amino}-tétrazole, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 165-1700C. Exemle 3 A une solution de 100 mg d'acide N-(313,30-diacétoxylup-20(29)-èn-28- 3 oyl) -8-aminooctanoique dans 50 cm de dichlorométhane, on ajoute 22 mg de chlorhydrate de 5-aminométhyl-tétrazole, 25 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 70 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylamino 3 propyl)-3-éthylcarbodiimide et 0,09 cm de triéthylamine. La solution est agitée pendant 24 heures à 200C puis le mélange réactionnel est 3' lavé successivement 3 fois avec 50 cm d'eau distillée, 2 fois avec 25 cm d'acide chlorhydrique 1N, puis 3 fois avec 50 cm d'eau distillée . La phase organique est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C.Le résidu obtenu (110 mg) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en vo lumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 65 mg de 5-{N'-[N-(3ss,30-diacétoxylup-20(29)- èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl] -aminométhyl}-tétrazole sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,40 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). Une solution de 160 mg de 5-{N'-[N-(3ss,30-diacétoxylup-20(29)-èn-28- 3 oyl)-8-aminooctanoyl]-aminométhyl}-tétrazole, 1,3 cm de soude 5N, 3 3 6 cm de tétrahydrofurane et 3 cm de méthanol est agitée 20 heures à une température voisine de 200C. Le mélange est refroidi à 50C, puis 3 acidifié avec de l'acide chlorhydrique 5N, et dilué avec 30 cm d'eau 3 distillée. Après 1 heure sous agitation à 50C, on ajoute 150 cm 3 d'eau distillée et le mélange est extrait 5 fois par 50 cm d'un mé- lange de dichlorométhane et de méthanol (9-1 en volumes). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C.Le résidu obtenu (140 mg) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045mm) éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu est 3 repris par 2 cm d'acétonitrile, filtré et séché sous pression ré- duite (15,5 Pa) à 200C. On obtient ainsi 48 mg de 5-{N'-[N-(3ss,30-di- hydroxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl] -aminométhyl) -tétrazole, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 145-1500C. L'acide N- (3(3,30-diacétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoique est synthétisé par analogie avec l'acide N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28- oyl)-8-aminooctanoïque à partir de chlorure de 3ss,30-diacétoxylup- 20(29)-èn-28-oyle et de 8-aminooctanoate de méthyle (R = 95 %; Rf = 0,34 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)). Le chlorure de 3ss,30-diacétoxylup-20(29)-èn-28-oyle est préparé de la manière suivante : A une solution de 560 mg d'acide 3ss,30-diacétoxylup-20(29)-èn-28- 3 3 oïque dans 25 cm de dichlorométhane, on ajoute 0,22 cm de chlorure d'oxalyle. Après 15 heures d'agitation à une température voisine de 20"C, le solvant est évaporé sous pression réduite (22 kPa) et à une température voisine de 400C. On obtient 600 mg d'une meringue blanche qui est utilisée sans autre purification. L'acide 3ss,30-diacétoxylup-20(29)-èn-28-oïque est obtenu de la manière suivante : Une suspension de 1,8 g d'acide 3t3-acétoxy-30-bromolup-20(29)-èn-28- 3 oïque et 800 mg d'acétate d'argent dans 50 cm de toluène est agitée 48 heures à une température voisine de 200C puis filtrée. La solution obtenue est ensuite concentrée à sec sous pression réduite (2 kPa). 3 Le résidu est mis en solution dans 50 cm d'acétate d'éthyle. La 3 phase organique est décantée et lavée par 60 cm au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température vosine de 400C. Le solide blanc obtenu (1,7 g) est chromatographié sur une colonne de 1,7 cm de diamètre et contenant 35 g de silice (0,020,045 mm) éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 3 80-20 (en volumes), en recueillant des fractions de 15 cm . Les 4 premières fractions obtenues sont éliminées, les 10 suivantes sont concentrées à sec sous pression réduite (13,5 Pa) à une température voisine de 400C.On obtient ainsi 1,1 g d'acide 3ss,30-diacétoxylup- 20(29)-èn-28-oïque sous forme d'une meringue blanche suffisamment pure pour les transformations ultérieures. L'acide 3ss-acétoxy-30-bromolup-20(29)-èn-28-oïque est obtenu de la manière suivante : Une solution de 2,5 g d'acide 313-acétoxy-lup-20(29)-èn-28-oïque et 3 2,41 g de tribromure de tétrabutylammonium dans 50 cm de chloroforme est agitée 5 jours à une température voisine de 25au. Le mélange ré 3 actionnel est lavé successivement 2 fois par 25 cm d'eau distillée, 3 2 fois par 25 cm d'une solution de thiosulfate de sodium 0,1N et par 3 2 fois 25 cm d'eau distillée puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) et à une température voisine de 400C.On obtient un solide pâteux jaune (4 g) qui est chromatographié sur une colonne de 3,2 cm de diamètre contenant 100 g de silice (0,02-0,045 mm) et éluée avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 85-15 (en 3 volumes) en recueillant des fractions de 20 cm . Les 5 premières fractions obtenues sont éliminées, les 10 suivantes sont évaporées sous pression réduite (13,5 Pa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 2,7 g d'acide 3ss-acétoxy-30-bromolup-20(29)-èn-28-oïque sous forme d'un solide blanc fondant à une température voisine de 1 900C. L'acide 3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oïque peut être préparé selon BRUCKNER, KOVACS et KOCZKA, J. Chem. Soc., 948 (1948). ExemDle 4 A une solution de 400 mg d'acide N-[3ss-acétoxylup-30-(2'-acétoxyé- thylthio) -20(29) -èn-28-oyl] -8-aminooctanoique, 90 mg de chlorhydrate de 5-aminométhyltétrazole, 100 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 250 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl- 3 carbodiimide dans 100 cm de dichlorométhane, est ajouté en environ 3 10 minutes, 0,32 cm de triéthylamine. La solution est agitée pendant 3 15 heures à une température voisine de 200C, additionnée de 50 cm 3 d'eau distillée puis acidifiée à pH voisin de 1 par 15 cm d'une so- lution aqueuse d'acide chlorhydrique N. La phase organique est décan 3 tée, la phase aqueuse est extraite par 3 fois 50 cm de dichloromé- thane. Les phases organiques réunies sont ensuite séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu (400 mg) est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90-10 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 300 mg de 5-CN'-[N- (313-acétoxylup-30- (2' -acétoxyéthylthio)- 20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl] aminométhyl) -tétrazole sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,40 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). Une solution de 300 mg de 5-CN'-[N- (3P-acétoxylup-30- (2'-acétoxyé- thylthio) -20(29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl] aminométhyl}-tétrazole, 3 3 3 2,2 cm de soude N, 10 cm de tétrahydrofurane et 20 cm de méthanol est agitée 48 heures à une température voisine de 200C. Le mélange 3 est acidifié à pH 1 par addition de 4 cm d'une solution aqueuse 3 d'acide chlorhydrique 4N puis diluée par 70 cm d'eau distillée. Après 2 heures sous agitation à une température voisine de 200C, le 3 solide est filtré et lavé 5 fois par 10 cm d'eau distillée. Le so 3 lide est dissout dans 20 cm d'éthanol. La solution est filtrée et le filtrat est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le résidu obtenu (300 mg) est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le solide obtenu 3 (150 mg) est traité par 5 cm d'oxyde d'isopropyle, le solide est 3 filtré, lavé 2 fois avec 1 cm d'oxyde d'isopropyle puis séché sur hydroxyde de potassium.On obtient ainsi 100 mg de 5-{N'-[N-(3ss- hydroxylup-30- (2' -hydroxyéthylthio) -20(29) -èn-28-oyl) -8-aminoocta- noyl]-aminométhyl}-tétrazole sous la forme d'un solide blanc fondant vers 140"C. L'acide N-[3ss-acétoxylup-30-(2'-acétoxyéthylthio)-20(29)-èn-28-oyl]- 8-aminooctanolque peut être obtenu de la manière suivante : A une solution de 500 mg d'acide N-[3ss-acétoxylup-30-(2'-hydroxyé- thylthio)-20(29)-èn-28-oyl]-8-aminooctanoïque et 600 mg d'acétate de 3 sodium dans 35 cm d'anhydride acétique est porté à une température proche du reflux durant environ 3 heures. Le mélange réactionnel est réfroidi à 200C puis concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. Le résidu est traité par un mélange de 3 3' 15 cm de pyridine et 15 cm d'eau et agité durant 12 heures à une température voisine de 200C.Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 50 C. Le résidu est traité par 50 cm d'eau distillée et 10 cm d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N. La phase organique est 3 décantée, la phase aqueuse est extraite par 3 fois 40 cm de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées 3 fois 3 avec 20 cm d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voi 3 sine de 400C. Le résidu obtenu (500 mg) est recristallisé dans 5 cm d'un mélange éthanol-eau (75-25 en volumes). Le solide obtenu est 3 filtré, puis lavé 2 fois par 1 cm d'un mélange éthanol-eau (75-25 en volumes) et séché sous pression réduite (13,5 Pa) sur pentoxyde de phosphore.On obtient ainsi 400 mg d'acide N- [3P-acétoxylup-30- (2'- acétoxyéthylthio) -20 (29) -èn-28-oyl] -8-aminooctanoïque sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,25 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes)). L'acide N- [3ss-acétoxylup-30-(2'-hydroxyéthylthio)-20(29)-èn-28-oyl] - 8-aminooctanoïque peut être obtenu de la manière suivante t A une solution de 1,3 g d'acide N-[3ss-acétoxylup-30-bromo-20(29)-èn- 3 28-oyl]-8-aminooctanolque dans 10 cm d'éthanol, on ajoute une solu 3 tion de 0,60 g de 2-hydroxyéthanethiolate de sodium dans 35 cm d'éthanol. On laisse agiter le mélange réactionnel 48 heures à une température voisine de 200C. On ajoute goutte à goutte en 10 minutes 3 environ, 5 cm d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N puis 3 dilue par 350 cm d'eau. Le mélange réactionnel est extrait 3 fois 3 par 50 cm de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont 3 lavée 3 fois par 30 cm d'eau distillée puis séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. L'huile obtenue (1,1 g) est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98-2 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient ainsi 500 mg d'acide N-[3ss-acétoxylup-30-(2'-hydroxyéthylthio)-20(29)-èn-28-oyl]- 8-aminooctanoïque sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,40 chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroformeméthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). L'acide N- [3ss-acétoxylup-30-bromo-20(29)-èn-28-oyl]-8-aminooctanoïque peut être obtenu de la manière suivante : A un mélange de 640 mg d'acide N-[3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl]-8- 3 aminooctanoique et de 30 cm de tétrachlorure de carbone, ajouter en une seule fois 350 mg de N-bromosuccinimide. La suspension est agitée 12 heures à une température voisine de 2000. Le solide est filtré, 3 lavé par 3 fois 10 cm de tétrachlorure de carbone.Le filtrat est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient 800 mg d'acide N-[3ss-acétoxylup-30-bromo-20(29)-èn- 28-oyl]-8-aminooctanoïque sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,25 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes)). L'acide N- [3ss-acétoxylup-30-bromo-20(29)-èn-28-oyl]-8-aminooctanoïque est préparé comme décrit dans l'exemple 1. L'hydroxyéthanethiolate de sodium est préparé par action de l'éthylate de sodium sur le 2-hydroxyéthanthiol en solution dans méthanol Le chlorure de 3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyle est préparé d'après J. PROVITA et A. VYSTRCIL, Collect. Czech. Chem. Commun. 41, 1200 (1976). Exemole 5 A une solution de 1,9 g d'acide N-[ [313-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl]- 8-aminooctanoïque dans 55 cm de dichlorométhane, on ajoute 2,2 cm de chlorure de thionyle. La solution est agitée pendant 24 heures à 200C puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C. Le résidu obtenu est mis en solution dans 25 cm de dichlorométhane et la solution est à nouveau évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C. Le solide obtenu (1,97 g) et 485 mg de 5-(4 3 aminophényltétrazole) sont mis en solution dans 60 cm de dichloromé 3 thane et 1,41 cm de triéthylamine sont ajoutés goutte à goutte.La solution obtenue est agitée 24 heures à une température voisine de 2000. La solution obtenue est concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C, Au solide obtenu est 3 3 ajouté 50 cm de dichlorométhane et 25 cm d'une solution d'acide chlorhydrique N. La phase organique est décantée, lavée 2 fois avec 3 3 10 cm d'une solution d'acide chlorhydrique N puis 2 fois avec 10 cm d'eau distillée. La phase organique est sechée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C.On obtient ainsi 2,0 g d'un solide qui est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée, avec un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle (10-90 en volumes), les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. Le résidu (280 mg) est chromatographié sur colonne de silice (0,020,045 mm) éluée avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque (24-6-1 en volumes), les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C.On obtient ainsi 310 mg de 5- [4-fN- [N'- (3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoyl]-amino}-phényl]-té- trazole sous la forme d'une poudre blanche (Rf = 0,32 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes)). Une solution de 0,31 g de 5-[4-{N-[N'(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28- 3 3 oyl)-8-aminoctyll-amino}-phényl]-tétrazole, 1 cm de soude 4N, 3 cm 3 de tétrahydrofurane et 1,5 cm de méthanol est agitée 26 heures à une température voisine de 2000. Le mélange est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C, puis dilué avec 3 3 20 cm d'eau distillée et acidifié avec 1,2 cm d'une solution d'acide chlorhydrique 4N Après 1 heure d'agitation, à une température voisine de 200C, le solide est séparé par filtration, lavé 6 3 fois avec 5 cm d'eau distillée et séché sous pression réduite (15,5 Pa) à une température voisine de 3000. On obtient ainsi 250 mg de 5-[4-IN-[N'- (313-hydroxylup-20 (29)-èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl]- aminol-phényl]-tétrazole, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 2000C. Le 5-(4-aminophényle)tétrazole peut être préparé d'après J.M. McMANUS et R. HERBST, J. Org. Chem., li, 1044 (1959). Exemple 6 A une solution de 1,9 g d'acide N-(313-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- 3 3 aminooctanoïque dans 55 cm de dichlorométhane, on ajoute 2,2 cm de chlorure de thionyle. La solution est agitée pendant 24 heures à 200C puis le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C. Le résidu obtenu est mis 3 en solution dans 25 cm de dichlorométhane et la solution est à nouveau concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 3500. Le solide obtenu (1,97 g) et 485 mg de 5-(3 3 aminophényltétrazole) sont mis en solution dans 60 cm de dichloromé 3 thane et 1,41 cm de triéthylamine sont ajoutés goutte à goutte.La solution obtenue est agitée 24 heures à une température voisine de 200C, La solution obtenue est concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 35"C. Au solide obtenu est 3 3 ajouté 50 cm de dichlorométhane et 25 cm d'une solution d'acide chlorhydrique N. La phase organique est décantée, lavée 2 fois avec 3 3 10 cm d'une solution d'acide chlorhydrique N puis 2 fois avec 10 cm d'eau distillée.La phase organique est sechée sur sulfate de sodium puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 35"C, On obtient ainsi 2,2 g d'un solide qui est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée, avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque (24-6-1 en volumes), les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 35au. On obtient ainsi 840 mg d'un solide qui est à nouveau chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée, en premier lieu avec de l'acétate d'éthyle puis avec un mélange de chloroforme, de méthanol et d'ammoniaque (24-6-1 en volumes), les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C. On obtient ainsi 390 mg de 5-[3-fN-[N'-(3f3-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)- 8-aminooctanoyl]-amino}-phényl]-tétrazole sous la forme d'une poudre blanche (Rf = 0,36 ; chromatographie sur couche mince de silice éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes)). Une solution de 380 mg de 5-[3-fN-[N'-(3(3-acétoxylup-20(29)-èn-28- 3 oyl)-8-aminooctanoyl]-amino}-phényl]-tétrazole, 1,2 cm de soude 4N, 3 3 4 cm de tétrahydrofurane et 2 cm de méthanol est agitée 22 heures à une température voisine de 200C, Le mélange est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 350C, puis dilué avec 3 3 25 cm d'eau distillée et acidifié avec 1,4 cm d'une solution d'acide chlorhydrique 4N.Après 1 heure d'agitation, à une température voisine de 200C, le solide est séparé par filtration, lavé 6 3 fois avec 5 cm d'eau distillée et séché sous pression réduite (15,5 Pa) à une température voisine de 3000. On obtient ainsi 270 mg de 5-[3-{N-tN'-(3ss-hydroxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoyl]- amino}-phényll-tétrazole, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 17000. Le 5-(3-aminophényle)tétrazole peut être préparé d'après J.M. McMANUS et R. HERBST, J. Org. Chez., 24, 1044 (1959). Exemple 7 670 mg de N- (313-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -11 -aminoundécanenitrile 3 et 1 g d'azoture de tributylétain sont mis en solution dans 5 cm de 1,2-diméthoxyéthane Le mélange est chauffé au reflux pendant 48 heures. On rajoute 0,5 g d'azoture de tributylétain et le mélange est à nouveau chauffé au reflux pendant 48 heures. Le mélange réac 3 tionnel est dilué par 50 cm d'eau distillée puis extrait avec 3 100 cm d'acétate d'éthyle. La phase organique est ensuite lavée avec 3 75 cm d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium et évapo- rée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu (2,2 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 700 mg de 5-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-10-aminodécyl]-té- trazole sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,32 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanolammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). Une solution de 290 mg de 5-[N-(3t3-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-10- 3 3 aminodécyl]-tétrazole, 0,82 cm de soude 5N, 3 cm de tétrahydrofu- rane et 6 cm3 de méthanol est agitée 20 heures à une température voisine de 2000. Le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhydrique 3 5N, et dilué avec 40 cm d'eau distillée. Le mélange est extrait par 3 . 3 50 cm , puis 2 fois 25 cm , d'acétate d'éthyle.Les phases organiques 3 sont rassemblées, lavées par 100 cm d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. Le résidu obtenu (280 mg) est chromatographié sur une colonne de silice (0,020,045 mm) éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes).Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. Le résidu est repris par 30 cm d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec 10 cm d'oxyde dtisopropyle et séché sous pression réduite (15,5 Pa) à 2000. On obtient ainsi 185 mg de 5-[N-(3ss-hydroxylup-20(29)-èn-28-oyl)-10-aminodécyl]- tétrazole, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 200 OC. L'azoture de tributylétain peut être préparé d'après H.R. KRICHELDORF et E LEPPERT, Synthesis, 329 (1976). Le N- (313-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl)-11 -aminoundécanenitrile peut être obtenu de la façon suivante A une solution de 2,5 g de N- (3f3-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -11-ami- 3 noundécanamide dans 300 cm de tétrahydrofurane sec, on ajoute goutte 3 à goutte 1,92 cm d'anhydride trifluoroacétique. La solution est agi 3 tée 15 heures à température ambiante puis 1,9 cm supplémentaires d'anhydride trifluoroacétique sont ajoutés et la solution est agitée 48 heures à température ambiante. La solution est neutralisée par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis concentrée sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est repris par 3 3 100 cm d'eau distillée et le mélange est extrait 2 fois avec 150 cm d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées 3 3 fois avec 100 cm d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magné- sium et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. Le résidu obtenu (2,5 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec du dichlorométhane. Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000.On obtient ainsi 1,6 g de N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-11- aminoundécanenitrile sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,6 chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : cyclohexaneacétate d'éthyle (60-40 en volumes)). Le N-(3B-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -11 -aminoundécanamide peut être obtenu de la manière suivante : A une solution de 2,6 g d'acide N-[3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl]- 3 11-aminoundécanoïque dans 240 cm de dichlorométhane, on ajoute 3 3,5 cm d'ammoniaque à 20 %, 580 mg d'hydrate de 1-hy- droxybenzotriazole, et 1,45 g de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide La solution est agitée pendant 2 jours à 200C puis la phase organique est décantée, lavée suc 3 3 cessivement avec 50 cm d'eau distillée, 3 fois 25 cm d'acide chlor 3 hydrique îN, 2 fois 40 cm d'eau distillée, puis séchée sur du sul- fate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 2,7 g de N- (313-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -11 -aminoundécanamide sous la forme d'une meringue couleur crème (Rf = 0,15 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (30-70 en volumes)). L'acide N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-11-aminoundécanoïque est synthétisé par analogie avec l'acide N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28- oyl)-8-aminooctanoïque à partir de chlorure de 3ss-acétoxylup-20(29)- èn-28-oyle et de 11-aminoundécanoate de méthyle (R = 38 % ; Rf = 0,57 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes)). Exemple 8 1 g de N- (3t3-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanenitrile et 3 1,6 g d'azoture de tributylétain sont mis en solution dans 25 cm de 1,2-diméthoxyéthane. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 24 heures. On ajoute 35 cm de 2-éthoxyéthanol, distille le 1,2-dimé- thoxyéthane et le mélange est à nouveau chauffé au reflux pendant 48 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température 3 ambiante, versé dans une solution de 100 cm d'acide chlorhydrique 1N. Après 15 minutes d'agitation, le mélange est extrait avec 3 fois 3 50 cm d'acétate d'éthyle.Les phases organiques sont rassemblées, 3 lavées avec 7 fois 30 cm d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu (2,7 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine 3 de 400C.Le résidu obtenu est lavé avec 5 fois 75 cm de pentane, filtré, séché sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 920 mg de 5-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-7-aminoheptyl]- tétrazole sous la forme d'une poudre blanc crème (Rf = 0,28 chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroformeméthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). Une solution de 900 mg de 5-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-7- 3 3 aminoheptyl]-tétrazole, 2,7 cm de soude 5N, 10 cm de tétrahydrofu 3 rane et 20 cm de méthanol est agitée 15 heures à une température voisine de 2000. Le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhy 3 drique 1N, et dilué avec 175 cm d'eau distillée. Le mélange est ex 3 trait par 3 fois 100 cm d'acétate d'éthyle.Les phases organiques 3 sont rassemblées, lavées par 250 cm d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. Le résidu obtenu (865 mg) est chromatographié sur une colonne de silice (0,020,045 mm) éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à 3 une température voisine de 400C.Le résidu est repris par 10 cm 3 d'oxyde d'isopropyle, filtré, lavé avec 6 cm d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (15,5 Pa) à 200C, La poudre obtenue (510 mg) est à nouveau chromatographiée sur une colonne de silice (0,020,045 mm) éluée avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine 3' de 4000. Le résidu est repris par 5 cm d'oxyde d'isopropyle, filtré, 3 lavé avec 2 cm d'oxyde d'isopropyle et séché sous pression réduite (15,5 Pa) à 2000. On obtient ainsi 224 mg de 5-[N- (3e-hydroxylup- 20(29)-èn-28-oyl)-7-aminoheptyl]-tétrazole, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 150-1550C. Le N-(3P-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanenitrile peut être obtenu de la façon suivante A une solution de 2,4 g de N-(3t3-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- 3 aminooctanamide dans 200 cm de tétrahydrofurane sec, on ajoute 3 goutte à goutte 1,97 cm d'anhydride trifluoroacétique. La solution 3 est agitée 15 heures à température ambiante puis 5,0 cm supplémentaires d'anhydride trifluoroacétique sont ajoutés et la solution est agitée 48 heures à température ambiante. La solution est neutralisée par addition d'une solution saturée de bicarbonate de 3' sodium, puis diluée par 100 cm d'eau distillée.Le tétrahydrofurane est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à 4000. Le mélange est 3 ensuite repris par 200 cm d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est 3 extraite par 50 cm d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont 3 rassemblées, lavées 2 fois avec 100 cm d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 2,2 g de N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanenitrile sous la forme d'une meringue blanc crème (Rf = 0,23 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes)). Le N- (3-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanamide peut être obtenu de la manière suivante A une solution de 2,4 g d'acide N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- 3 3 aminooctanoique dans 240 cm de dichlorométhane, on ajoute 3,8 cm d'ammoniaque à 20 %, 580 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, et 1,45 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide.La solution est agitée 24 heures à température ambiante puis la 3 phase organique est décantée, lavée avec 5 fois 250 cm d'eau distil- lée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 2,4 g de N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooc- tanamide sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,1 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)). Exemple 9 1,3 g de N- (313-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -12-aminododécanenitrile 3 et 1,27 g d'azoture de tributylétain sont mis en solution dans 50 cm de 2-éthoxyéthanol. Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 48 heures. Le mélange réactionnel est versé dans 300 cm d'eau dis- tillée glacée. Après 5 minutes d'agitation, le mélange est acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 2N puis extrait avec 3 fois 3 80 cm de dichlorométhane.Les phases organiques sont réunies, lavées jusqu'à neutralité par de l'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu (1,4 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en vo lumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 1,2 g de 5-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28- oyl)-11-aminoundécyl]-tétrazole sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,45 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). Une solution de 1,2 g de 5-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-11- 3 3 aminoundécyll-tétrazole, 3,3 cm de soude 5N, 12 cm de tétrahydrofu 3 rane et 24 cm de méthanol est agitée 20 heures à une température voisine de 2000. Le mélange est acidifié avec de l'acide chlorhy 3 drique 5N, et dilué par 150 cm d'eau distillée. Le mélange est ex 3 trait par 3 fois 60 cm de dichlorométhane.Les phases organiques sont rassemblées, lavées jusqu'à neutralité par de l'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu (1,1 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une tempéra 3 ture voisine de 400C.Le résidu est repris par 15 cm d'éther éthy 3 lique, filtré, lavé avec 12 cm d'éther éthylique et séché sous pres- sion réduite (15,5 Pa) à 2000. On obtient ainsi 340 mg de 5-[N-(3ss- hydroxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -11 -aminoundécyl] -tétrazole, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 200-2050C. Le N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-12-aminododécanenitrile peut être obtenu de la façon suivante : A une solution de 1,5 g de N-(3(3-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-12-ami- 3 nododécanamide dans 150 cm de tétrahydrofurane sec, on ajoute goutte 3 à goutte 1,9 cm d'anhydride trifluoroacétique. La solution est agi 3 tée 60 heures à température ambiante, puis diluée par 30 cm d'eau distillée. Le tétrahydrofurane est évaporé à sec sous pression ré 3 duite (2,7 kPa) à 4000. Le mélange est repris par 100 cm d'eau dis- tillée, neutralisé par addition d'une solution saturée de bicarbonate 3 de sodium puis extrait par 3 fois 50 cm de dichlorométhane. Les 3 phases organiques sont rassemblées, lavées par 3 fois 40 cm d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium et évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C, On obtient ainsi 1 , 36 g de N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-12-ami- nododécanenitrile sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,35 chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : cyclohexaneacétate d'éthyle (80-20 en volumes)). Le N- (3acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -1 2-aminododécanamide peut être obtenu de la façon suivante A une solution de 1,5 g d'acide N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)- 3 12-aminododécanoïque dans 250 cm de dichlorométhane, on ajoute 3 2,15 cm d'ammoniaque à 20 %, 330 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzo- triazole, et 826 mg de chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide. La solution est agitée 15 heures à température ambiante puis la phase organique est décantée, lavée successivement 3 3 avec 5 fois 80 cm d'eau distillée, 3 fois 80 cm d'acide chlorhy 3 drique 1N, 5 fois 80 cm d'eau distillée, puis séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 1,5 g de N- (3t3-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -1 2-aminododécanamide sous la forme d'une meringue couleur crème (Rf = 0,47 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes)). L'acide N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-12-aminododécanoïque est synthétisé par analogie avec l'acide N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28- oyl)-8-aminooctanoïque à partir de chlorure de 3ss-acétoxylup-20(29)- èn-28-oyle et de 12-aminododécanoate de méthyle (R = 75 %; Rf = 0,45 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : dichlorométhane-méthanol (90-10 en volumes)). ExemDle 10 490 mg de N' - [N- (3(3-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl] -3- aminopropanenitrile et 700 mg d'azoture de tributylétain sont mis en 3 solution dans 10 cm de 1,2-diméthoxyéthane. Le mélange est chauffé au reflux pendant 6 jours. Le mélange réactionnel est refroidi à tem 3 pérature ambiante, dilué avec 100 cm de dichlorométhane et acidifié 3 avec 25 cm d'acide chlorhydrique 2N Après 5 minutes d'agitation, la 3 phase organique est décantée, lavée par 5 fois 40 cm d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 3 400C.Le résidu obtenu est lavé par 5 fois 10 cm de pentane, chroma- tographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (80-20 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 435 mg de 5-CN'- [N-(3P-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooc- tanoyl]aminoéthyl}-tétrazole sous la forme d'une meringue blanche. (Rf = 0,39 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). Une solution de 600 mg de 5-{N'-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)- 3 3 8-aminooctanoyl] aminoéthyl)-tétrazole, 1,6 cm de soude 5N, 10 cm de 3 tétrahydrofurane et 20 cm de méthanol est agitée 15 heures à une température voisine de 2000. Le mélange est acidifié avec de l'acide 3 chlorhydrique 1N, et dilué avec 120 cm d'eau distillée. Le mélange est agité 1 heure à 200C, filtré, lavé jusqu a neutralité par de 3 l'eau distillé, puis par 5 fois 5 cm de pentane, et séché sous pres- sion réduite (15,5 Pa) à 2000. La poudre obtenue (553 mg) est chromatographiée sur une colonne de silice (0,02-0,045mm) éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes).Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 3 400C. Le résidu est repris par 15 cm d'oxyde d'isopropyle, filtré, et séché sous pression réduite (15,5 Pa) à 2000. On obtient ainsi 430 mg de 5-fN' - [N- (3-hydroxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminoocta- noyl]aminoéthyl)-tétrazole, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 155-1600C. Le N'-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoyl]-3-ami- nopropanenitrile peut être obtenu de la façon suivante : A une solution de 960 mg de N'-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- 3 aminooctanoyl]-3-aminopropanamide dans 70 cm de tétrahydrofurane 3 sec, on ajoute goutte à goutte 0,94 cm d'anhydride trifluoroacé- tique. La solution est agitée 15 heures à température ambiante, puis le tétrahydrofurane est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à 3 400C. Le mélange est ensuite repris par 70 cm de dichlorométhane. La phase phase organique est décantée, lavée par 3 fois 50 cm d'eau distil- lée, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000.Le résidu obtenu (887 mg) est chromatographié sur une colonne de silice (0,020,045 mm) éluée avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (70-30 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. On obtient ainsi 692 mg de N'-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)- èn-28-oyl)-8-aminooctanoyl]-3-amino propanenitrile sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,27 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle (30-70 en volumes)). Le N'-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoyl]-3-ami- nopropanamide peut être obtenu de la manière suivante : A une solution de 967 mg d'acide N'-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28- 3 oyl)-8-aminooctanoyl]-3-aminopropanoique dans 150 cm de dichloro 3 méthane, on ajoute 1 cm d'ammoniaque à 20 %, 208 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, et 521 mg de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide La solution est agitée 50 heures à température ambiante puis la phase organique est 3 3 décantée, lavée avec 60 cm d'acide chlorhydrique 1N, 5 fois 50 cm d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. On obtient ainsi 960 mg de N'-[N-(3ss-acétoxylup- 20(29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl] -3-aminopropanamide sous la forme d'une meringue blanc crème (Rf = 0,68 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). L'acide N'-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoyl]-3- aminopropanoïque peut être obtenu de la manière suivante 3 A une solution anhydre de 2,3 g de iodure de lithium et de 100 cm de collidine, on ajoute 1,3 g de N-[(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- aminooctanoyl]-3-aminopropionate de méthyle.La solution est chauffée au reflux pendant 3 heures, puis concentrée sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu est repris par 3' 3 150 cm d'eau distillée et 150 cm d'acétate d'éthyle, puis refroidi 3 à OOC. La phase organique est extraite, lavée par 3 fois 50 cm d'acide chlorhydrique iN, puis par de l'eau distillée jusqu'à neutralité, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu 3 est repris par 20 cm d'acétate d'éthyle et le mélange est concentré sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000.On obtient ainsi 1 , 07 g d'acide N'-[N- (313-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl)- 8-aminooctanoyl]-3-aminopropanolque sous la forme d'une meringue beige (Rf = 0,22 ; chromatographie sur couche mince de silice éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5)). Le N'-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoyl]-3-amino propionate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 2 g d'acide N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- 3 aminooctanoique dans 260 cm de dichlorométhane, on ajoute 524 mg de chlorhydrate d'amino-3 propionate de méthyle, 480 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 1,2 g de chlorhydrate de l-13-diméthylamino- propyl)-3-éthylcarbodiimide, et 1,1 g de triéthylamine en solution 3 dans 15 cm de dichlorométhane.La solution est agitée 50 heures à température ambiante puis la phase organique est décantée, lavée avec 3 6 fois 150 cm d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu (2,4 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (50-50 en volumes).Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. On obtient ainsi 2 g de N'-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoyl]-3- amino propionate de méthyle sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,62 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : acétate d'éthyle) Exemple 11 720 mg de [N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoyl-méthyl- amino]-acétonitrile et 1,1 g d'azoture de tributylétain sont mis en 3 solution dans 15 cm de 1,2-diméthoxyéthane Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 jours.Le mélange réactionnel est dilué avec 40 3 3 cm d'eau distillée et 15 cm d'acide chlorhydrique 2N, puis extrait 3 avec 3 fois 80 cm de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. Le résidu obtenu (1,8 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une 3 température voisine de 4000.Le résidu est lavé 5 fois avec 20 cm de pentane, puis séché sous pression réduite (15,5 Pa) à 2000. On obtient ainsi 820 mg de 5-[N-(3-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- aminooctanoyl-méthyl-aminométhyl]-tétrazole sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,33 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). A une solution de 800 mg de 5-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- 3 aminooctanoyl-méthyl-aminométhyl]-tétrazole, 2,7 cm de soude 5N, 10 3 3 cm de tétrahydrofurane et 20 cm de méthanol est agitée 48 heures à une température voisine de 20 OC. Le mélange est acidifié avec de 3 l'acide chlorhydrique 1N, et dilué avec 100 cm d'eau distillée. Le mélange est agité 1 heure à 200C, filtré, lavé jusqu'à neutralité par 3 de l'eau distillé, puis par 5 fois 5 cm de pentane, et séché sous pression réduite ( 15,5 Pa) à 2000. Le produit obtenu (740 mg) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20% (12-3-0,5 en volumes).Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine 3 de 400C. Le résidu est repris par 15 cm d'oxyde d'isopropyle, filtré, et séché sous pression réduite (15,5 Pa) à 2000. On obtient ainsi 360 mg de 5-[N-(3ss-hydroxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- aminooctanoyl-méthyl-aminométhyl]-tétrazole, sous la forme d'un solide blanc fondant vers 15100. Le [N- (3-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl-méthyl-amino] - acétonitrile peut être obtenu de la façon suivante : A une solution de 1,2 g de [N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- 3 aminooctanoyl-méthyl-amino]-acétamide dans 70 cm de tétrahydrofurane 3 sec, on ajoute goutte à goutte 1 cm d'anhydride trifluoroacétique. La solution est agitée 15 heures à température ambiante, puis neutralisée par une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le tétrahydrofurane est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. 3 Le mélange est ensuite repris par 200 cm d'eau distillée et extrait 3 par 3 fois 80 cm de dichlorométhane. Les phases organiques sont ré 3 unies, lavées par 3 fois 50 cm d'eau distillée, séchée sur du sul- fate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu (1,0 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (30-70 en volumes).Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 720 mg de [N- (3P-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl- méthyl-amino]-acétonitrile sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,32 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant cyclohexane-acétate d'éthyle (50-50 en volumes)). Le [N- (3f3-acétoxylup-20 (29 > -èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl-méthyl-amino] - acétamide peut être obtenu de la manière suivante : A une solution de 700 mg d'acide [N-(313-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)- 3 8-aminooctanoyl-méthyl-amino]-acétique dans 100 cm de di- 3 chlorométhane, on ajoute 0,72 cm d'ammoniaque à 20 %, 150 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, et 380 mg de chlorhydrate de 1-(3diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide.La solution est agitée 15 heures à température ambiante puis la phase organique est 3 décantée, lavée avec 30 cm d'acide chlorhydrique 1N puis avec 5 fois 3 40 cm d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. Le résidu obtenu (630 mg) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (97-3 en volumes).Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. On obtient ainsi 500 mg de [N- (313-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl-méthyl-amino] - acétamide sous la forme d'une meringue blanc crème (Rf = 0,32 chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : dichlorométhane-méthanol (95-5 en volumes)). L'acide [N- (3-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoyl-méthyl- amino]-acétique peut être obtenu de la manière suivante : Une solution de 167 mg de sarcosine, 406 mg de chlorotriméthylsilane 3 et 75 cm de dichlorométhane est chauffée au reflux pendant 15 heures. Cette solution est ensuite ajoutée à une solution contenant 1 g d'acide N- (313-acétoxylup-20 (29)-èn-28-oyl) -8-aminoocta- nique, 239 mg d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 600 mg de chlor 3 hydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide, et 75 cm 3 de dichlorométhane. On ajoute ensuite 1,5 cm de triéthylamine en 3 solution dans 10 cm de dichlorométhane.La solution est agitée 50 heures à température ambiante puis le mélange réactionnel est lavé 3 3 par 70 cm d'acide chlorhydrique 2N, puis par 3 fois 80 cm d'eau distillée, séché sur du sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. Le résidu obtenu (2,4 g) est chromatographié sur une colonne de silice (0,02-0,045 mm) éluée avec un mélange de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes).Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 712 mg d'acide [N- (313-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-aminooctanoylméthyl-amino]-acétique sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,32 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). Exemple 12 A une solution de 1,4 g de N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8- 3 aminooctylcarbamoylacétonitrile dans 20 cm de dichlorométhane, on 3 ajoute 0,8 cm d'azoture de triméthylsilyle et 270 mg de trichlorure d'aluminum. Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à 200C 3 puis versé goutte à goutte en 30 minutes sur 50 cm d'une solution aqueuse à 10 % d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est 3 décantée, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 50 cm de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont lavées 3 fois 3 avec 50 cm d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 300C. Le résidu obtenu (1,9 g) est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 1 g de 5-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctylcarba- moylméthyl]-tétrazole sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,25 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes)). Une solution de 1 g de 5- [N- (3t3-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -8-ami- 3 3 nooctylcarbamoylméthyl]-tétrazole, 5,4 cm de soude N, 20 cm de 3 tétrahydrofurane et 40 cm de méthanol est agitée 72 heures à une 3 température voisine de 2000. Le mélange est versé dans 10 cm d'une 3 solution d'acide chlorhydrique N puis dilué avec 250 cm d'eau dis- tillée. Après 1 heure sous agitation à une température voisine de 3 200C, le solide est filtré et lavé 4 fois par 10 cm d'eau distillée 3 puis dissout dans 30 cm d'éthanol. La solution est filtrée, le fil- trat est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à une température 3 voisine de 500C, Le résidu obtenu (140 mg) est repris par 15 cm d'oxyde d'isopropyle.Le solide obtenu est fitré, lavé par 2 fois 3 5 cm d'oxyde d'isopropyle puis séché sous vide (13,5 Pa) à une tem- pérature voisine de 4000. On obtient ainsi 700 mg de 5- [N- (3I3-hy- droxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctylcarbamoylméthyl]-tétrazole sous la forme d'un solide blanc fondant vers 17500. Le N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctylcarbamoylacétoni- trile peut être obtenu de la manière suivante : A une solution de 3,6 g de N-[313-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl]-1,8- diaminooctane, 500 mg d'acide cyanoacétique, 1,06 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 2,76 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylamino 3 propyl)-3-éthylcarbodiimide dans 75 cm de dichlorométhane, est 3 ajouté en environ 10 minutes, 3,6 cm de triéthylamine. La solution est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 200C puis 3 le mélange réactionnel est lavé 3 fois avec 40 cm d'eau distillée. La phase organique est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. Le résidu obtenu (4,8 g) est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99-1 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 3,7 g de N-(3f3- acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctylcarbamoylacétonitrile sous la forme d'une meringue jaune (Rf = 0,40 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). Le N- (313-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -1,8-diaminooctane peut être obtenu de la manière suivante : 3 50 cm d'une solution dans le dichlorométhane de chlorure de 3ss-acé- toxylup-20(29)-èn-28-oyle (préparée à partir de 5 g d'acide 3ss-acé- toxylup-20(29)-èn-28-oïque) sont ajoutés goutte à goutte en environ 3 3 heures à une solution de 8,6 g de 1,8-diaminooctane dans 20 cm de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité durant 2 heures à une température voisine de 200C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 5,9 g de N-[3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl]- 1,8-diaminooctane sous la forme d'une meringue jaune (Rf = 0,25 chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroformeméthanol-ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes)). Exemple 13 A une solution de 2,1 g de N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-7-ami- 3 noheptycarbamoylacétonitrile dans 25 cm de dichlorométhane, on 3 ajoute 1,07 cm d'azoture de triméthylsilyle et 410 mg de trichlorure d'aluminium Le mélange réactionnel est agité pendant 72 heures à 200C 3 puis versé goutte à goutte en 30 minutes sur 50 cm d'une solution aqueuse à 10 % d'hydrogénocarbonate de sodium. La phase organique est 3 décantée, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 60 cm de dichlorométhane.Les phases organiques réunies sont lavées 3 fois 3 avec 50 cm d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. Le résidu obtenu (2,5 g) est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes).Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 1,4 g de 5-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-7-aminoheptylcarba- moylméthyl]-tétrazole sous la forme d'une meringue blanche (Rf 0,25 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant: chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes)). Une solution de 1 g de 5-[N-(3B-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-7- 3 3 aminoheptylcarbamoylméthyl]-tétrazole, 8 cm de soude N, 25 cm de 3 tétrahydrofurane et 50 cm de méthanol est agitée 48 heures à une température voisine de 20 OC. Le mélange réactionnel est évaporé partiellement sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C jusqu'à l'apparition d'un trouble. Le mélange est alors acidifié à un pH compris entre 1 et 2 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N. Après 2 heures sous agitation à une température voisine de 20"C, le solide est filtré et lavé 5 fois par 3 3 5 cm d'eau distillée puis dissout dans 50 cm d'éthanol.La solution est filtrée, le filtrat est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu est repris par 3 20 cm d'oxyde d'isopropyle. Le solide obtenu est fitré, lavé par 2 3 fois 5 cm d'oxyde d'isopropyle puis séché sous pression réduite (13,5 Pa) à une température voisine de 4000. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine 3 de 4000.Le solide obtenu est mis en solution dans 20 cm de chloroforme, la solution est filtrée, le filtrat est évaporé sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C, Le 3 résidu obtenu est repris par 20 cm d'oxyde d'isopropyle. Le solide 3 obtenu est fitré, lavé par 2 fois 5 cm d'oxyde d'isopropyle puis séché sous vide (13,5 Pa) à une température voisine de 4000. On obtient ainsi 900 mg de 5-[N-(3ss-hydroxylup-20(29)-èn-28-oyl)-7- aminoheptylcarbamoylméthyl]-tétrazole sous la forme d'un solide blanc fondant vers 1600C. Le N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-7-aminoheptylcarbamoyl-acéto- nitrile peut être obtenu de la manière suivante : A une solution de 2,45 g de N-(3f3-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-1,7- diaminoheptane, 340 mg d'acide cyanoacétique, 730 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 1,9 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylamino 3 propyl)-3-éthylcarbodiimide dans 120 cm de dichlorométhane, est 3 ajouté en environ 10 minutes, 2,5 cm de triéthylamine. La solution est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 200C puis 3 le mélange réactionnel est lavé 3 fois avec 50 cm d'eau distillée. La phase organique est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. Le résidu obtenu (2,7 g) est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99-1 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. On obtient ainsi 3,7 g de N-(3ss- acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-7-aminoheptylcarbamoylacétonitrile sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,40 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). Le N-[3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl]-1,7-diaminOheptane peut être obtenu de la manière suivante : 3 1000 cm d'une solution dans le dichlorométhane de chlorure de 3ss- acétoxylup-20(29)-èn-28-oyle (préparée à partir de 30 g d'acide 3e acétoxylup-20(29)-èn-28-oïque) sont ajoutés goutte à goutte, en environ 10 heures, à une solution de 46,8 g de 1,7-diaminoheptane dans 3 120 cm de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité durant 15 heures à une température voisine de 200C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le ré 3 sidu est repris par 2000 cm d'eau distillée.Le solide est filtré, 3 lavé par 3 fois 200 cm d'eau distillée, puis mis en solution dans 3 500 cm d'éthanol. La solution est filtrée, le solide est lavé 2 fois 3 avec 50 cm d'éthanol et les filtrats sont évaporés à sec sous pres- sion réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 5000. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes).Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. On obtient ainsi 28 g de N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28- oyl)-1,7-diaminoheptane sous la forme d'une meringue jaune (Rf = 0,25 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes)). Exemple 14 A une solution de 2,3 g de N- (3(3-acétoxylup-20 (29) -èn-28-oyl) -7-ami- 3 noheptylcarbamoylpropionitrile dans 25 cm de dichlorométhane, on 3 ajoute 1,30 cm d'azoture de triméthylsilyle et 450 mg de trichlorure d'aluminium. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 200C puis 32 heures à une température proche du reflux. On ajoute à 3 nouveau 1,30 cm d'azoture de triméthylsilyle et 450 mg de trichlo- rure d'aluminium et on chauffe 24 heures à une température voisine du reflux. Le mélange réactionnel est refroidi à 200C puis versé goutte 3 à goutte en 30 minutes sur 40 cm d'une solution aqueuse à 10 % d'hy- drogénocarbonate de sodium.La phase organique est décantée, la phase 3 aqueuse est extraite par 3 fois 50 cm de dichlorométhane. Les phases 3 organiques réunies sont lavées 3 fois avec 50 cm d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu 3 (2,5 g) est traité par 25 cm d'oxyde d'isopropyle, puis lavé 3 fois 3 par 5 cm d'oxyde d'isopropyle. Le solide obtenu (1,8 g) est mis en 3 solution dans 25 cm de dichlorométhane. La solution est filtrée sur celite.Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le solide est traité par 3 20 cm d'oxyde d'isopropyle puis séché sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 1,5 g de 5-[N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-7-aminoheptylcarbamoylé- thyl]-tétrazole sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,25 chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroformeméthanol-ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes)). Une solution de 1 g de 5-[N-(3(3-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-7- 3 3 aminoheptylcarbamoyléthyl]-tétrazole, 20 cm de soude N, 25 cm de 3 tétrahydrofurane et 50 cm de méthanol est agitée 72 heures à une 3 température voisine de 2000. Le mélange dilué par 250 cm d'eau dis- tillée et acidifié à pH 1 par addition d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N. Après 1 heure sous agitation à une température voi 3 sine de 20 C, le solide est filtré et lavé 5 fois par 10 cm d'eau 3 distillée puis traité par 5 fois 40 cm d'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont évaporées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. Le résidu obtenu (700 mg) est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes). Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température 3 voisine de 4000. Le solide obtenu (600 mg) est traité par 15 cm 3 d'oxyde d'isopropyle, le solide est filtré, lavé 2 fois avec 5 cm d'oxyde d'isopropyle puis séché sur hydroxyde de potassium.On obtient ainsi 140 mg de 5-[N-(3ss-hydroxylup-20(29)-èn-28-oyl)-7- aminoheptylcarbamoylméthyl]-tétrazole sous la forme d'un solide blanc fondant vers 1100C, Le N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-7-aminoheptylcarbamoylpropio- nitrile peut être obtenu de la manière suivante : A une solution de 2,45 g de N-(3f3-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-1,7- diaminoheptane, 400 mg d'acide 2-cyanopropionique, 730 g d'hydrate de 1-hydroxybenzotriazole, 1,9 g de chlorhydrate de 1-(3-diméthylamino 3 propyl)-3-éthylcarbodiimide dans 120 cm de dichlorométhane, est 3 ajouté en environ 10 minutes, 2,5 cm de triéthylamine.La solution est agitée pendant 15 heures à une température voisine de 2000. Le 3 mélange réactionnel est lavé 3 fois avec 50 cm d'eau distillée. La phase organique est ensuite séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le résidu obtenu (3,5 g) est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99-1 en volumes).Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. On obtient ainsi 2,3 g de N-(3e acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-7-aminoheptylcarbamoylpropionitrile sous la forme d'une meringue blanche (Rf = 0,40 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (12-3-0,5 en volumes)). Le N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28-oyl)-1,7-diaminOheptane peut être obtenu de la manière suivante : 3 1000 cm d'une solution dans le dichlorométhane de chlorure de 3ss- acétoxylup-20(29)-èn-28-oyle (préparée à partir de 30 g d'acide 3ss- acétoxylup-20(29)-èn-28-oïque) sont ajoutés goutte à goutte en environ 10 heures à une solution de 46,8 g de 1,7-diaminoheptane dans 3 120 cm de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est agité durant 15 heures à une température voisine de 200C puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. Le ré 3' sidu est repris par 2000 cm d'eau distillée.Le solide est filtré, 3 lavé par 3 fois 200 cm d'eau distillée, puis mis en solution dans 3 500 cm d'éthanol. La solution est filtrée, le solide est lavé 2 fois 3 avec 50 cm d'éthanol et les filtrats sont évaporés à sec sous pres- sion réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 5000. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice (0,02-0,045 mm), éluée avec un mélange de chloroforme, méthanol et ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes).Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 4000. On obtient ainsi 28 g de N-(3ss-acétoxylup-20(29)-èn-28- oyl)-1,7-diaminoheptane sous la forme d'une meringue jaune (Rf = 0,25 ; chromatographie sur couche mince de silice ; éluant : chloroforme-méthanol-ammoniaque à 20 % (24-6-1 en volumes)). La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un produit de formule générale (I) éventuellement sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, ou avec un autre agent destiné au traitement du SIDA, un agent antiviral, immunomodulateur ou antimi crobien. La composition selon l'invention est capable de maintenir en vie les cellules infectées par un virus HIV et donc de réduire la progression vers le SIDA ou de diminuer sa gravité chez les sujets déjà infectés en réduisant la mortalité des cellules infectées. Les compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. Les compositions peuvent être utilisées à titre curatif ou à titre préventif chez des sujets présentant une immunodéficience et/ou infectés par un virus HIV. Bien entendu, la constitution de ces compositions sera adaptée au cas particulier du tractus digestif des immu nodéprimés. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions par administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols. En thérapeutique humaine, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction d'un traitement préventif ou curatif, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autre facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 10 et 100 mg/kg par voie orale pour un adulte. La présente invention concerne également les associations constituées d'un ou plusieurs dérivés du lupane de formule générale (I), et/ou le cas échéant leurs sels, et d'un autre principe actif connu pour so activité anti-rétrovirus, éventuellement en présence d'excipients pharmaceutiquement acceptables. Les agents anti-rétrovirus pouvant être associés sont choisis parmi des agents compatibles et inertes vis-à-vis du dérivé du lupane de formule générale (I). A titre non limitatif ces agents sont choisis parmi des inhibiteurs de la reverse transcriptase tzidovudine (AZT), didanosine (DDI), didéoxycytidine (DDC), TIBO, névirapine, PMEA, D4T, pyridones, a-APA, HEPT... ], parmi des inhibiteurs de la protéase tomme par exemple le RO 31-8959 ou le A 77003], ou parmi des inhibiteurs de la protéine tat [comme par exemple le RO 24-7429]. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare des ampoules contenant une solution dosée à 10 mg de 5 tN'-[N-(3ss-hydroxylup-20(29)-èn-28-oyl)-8-aminooctanoyl]-aminomé- thyl]-tétrazole en ajoutant 2 % de glycine et 0,1 % de cystéine à 3 500 cm d'une solution à 0,2 % de 5-[N'-[N-(3f3-hydroxylup-20(29)-èn- 28-oyl) -8-aminooctanoyl] -aminométhyl] -tétrazole dans du tampon phosphate isotonique. La solution est divisée et répartie aseptiquement dans des ampoules. Chaque ampoule contient 10 mg de produit actif. REVENDICATIONS 1 - Un dérivé du lupane de formule générale : dans laquelle : R représente un radical de formule générale : X est une liaison ou représente un radical carbamoyle, N-méthyl carbamoyle, aminocarbonyle ou N-méthylaminocarbonyle, Y est une liaison ou représente un radical méta ou para phénylène, RO et ROO identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux méthyle (étant entendu que tous les motifs -CR R ne sont pas nécessairement identiques entre eux) et, n est un nombre entier de 6 à 12, m est un nombre entier de O à 3 et p est un nombre entier de 0 à 2 étant entendu que m + n + p est compris entre 6 et 14, et R1 est un radical méthyle, hydroxyméthyle ou un radical -CH2OR' ou -CH2SR' pour lequel R' est alcoyle ou hydroxyalcoyle, étant entendu que les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels et le cas échéant leurs formes stéréoisomères et leurs mélanges. 2 - Procédé de préparation d'un dérivé du lupane selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un azoture sur un nitrile de formule générale : dans laquelle R1 RO, ROO, X, Y, n, m, et p sont définis comme dans la revendication 1, puis élimine le cas échéant des radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel. 3 - Procédé de préparation d'un dérivé du lupane selon la revendication 1, pour lequel X (dans le radical R) représente un radical carbamoyle ou aminocarbonyle éventuellement N-méthylé et les autres radicaux sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir une amine ou un acide de formules générales : dans lesquelles R", RO", m et p sont définis comme dans la revendication 1 et R"' est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, sur un dérivé du lupane de formule générale : dans laquelle R1 est défini comme dans la revendication 1 et R" représente un radical de formule générale : : (CH2)n-COOH ou (CH2) n-NH-R"' dans lesquelles n est défini comme dans la revendication 1 et R"' est défini comme ci-dessus, puis élimine le cas échéant des radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel. 4 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec tout diluant ou adjuvant compatible et pharmaceutiquement acceptable et/ou en association avec un autre principe actif antiviral, immunomodulateur ou antimicrobien.