FR 2705233 A1 19941125 FR 9306172 A 19930514 La présente invention concerne une nouvelle forme galénique permettant la chronolibération différentielle d'une association de micronutriments utilisés en diététique et/ou de principes actifs à visée thérapeutique, liquides ou solides, encapsulés et/ou enrobés, puis répartis en gélules, afin d'augmenter leur biodisponibilité et leur tolérance. Applications diététiques: En diététique, on administre les cinq sortes de micronutriments. Il s'agit des acides gras polyinsaturés (AGPI), des acides aminés (AA) - petits peptides, polypeptides, protéines, hydrolysats de protéines -, des Eléments Traces Essentiels (ETE) dits oligoéléments, des vitamines (VIT) à la fois liposolubles et hydrosolubles et des microorganismes. Les sources d'AGPI sont des huiles naturelles ou de synthèse Les huiles végétales contenant des AGPI de la série n-6 ou (o6 donnent naissance à deux types de prostaglandines : les PG1 et les PG2. Ces huiles végétales sont extraites de très nombreuses plantes - onagre, bourrache, pépins de cassis, pépins de raisin, maïs, germe de blé, tournesol, soja, colza, etc... et utilisées en fonction de leur richesse en AGPI. Les huiles d'origine marine, obtenues par pression de la chair de poissons puis concentration, contenant de fortes quantités d'AGPI de la série n-3 ou eo3, qui donnent naissance aux prostaglandines PG3. Cette série comporte également l'acide cervonique C226n-3 constituant majeur des membranes cellulaires cérébrales. Plus généralement, les acides gras utilisés peuvent être des monoglycérides, diglycérides, triglycérides, des acides gras saturés ou insaturés, des esters, d'origine animale, végétale ou de synthèse, des acides insaturés liés à des substrats tels que lécithine ou cholestérol. L'administration diététique des huiles se fait généralement sous forme liquide et conditionnée en flacons ou sous forme liquide ou pâteuse en capsules molles. Les formes liquides en flacons obligent la prise de l'huile à la cuillère. Le goût désagréable, très difficile à masquer, est un élément de répulsion majeur entraînant l'arrêt du traitement. Les capsules molles, forme plus pratique, sont, pour l'administration diététique micronutritionnelle, très volumineuses en raison des doses à administrer (600 à 700 mg). Difficiles à avaler, les capsules molles, une fois parvenues dans l'esto- mac, se délitent sous l'effet de l'acidité du milieu gastrique et par le brassage de l'estomac. Elles libèrent les principes actifs en grande quantité dans l'estomac. Prises à la cuillère ou sous forme de capsules molles, la présence massive des huiles dans l'estomac provoque des régurgitations désagréables, notamment lorsqu'elles ont saveur de poisson. L'arrêt du traitement s'ensuit très rapidement. L'objet de la présente invention est d'apporter des solutions efficaces à ces problèmes. Il s'agit de microencapsuler les huiles par la technique de coacervation dans la gélatine par exemple, puis par réticulation ultérieure, d'éviter la libération des huiles dans l'estomac et un délitement dans l'intestin grêle lorsque le pH augmente. En effet, selon le degré de réticulation au formaldéhyde ou au glutaraldéhyde, on obtient des microcapsules de dureté variable, se délitant à pH de plus en plus élevé. On peut donc, par ce procédé particulièrement avantageux, choisir le lieu de délitement des microcapsules et faire libérer les acides gras au lieu voulu. En effet, on peut microencapsuler d'une part une huile végétale que l'on réticulera légèrement. L'huile sera libérée dans les premières fractions de l'intestin grêle. Si on réticule un peu plus fortement les microcapsules d'huiles de poisson, leur libération se fera dans une portion plus éloignée du tube digestif et/ou à pH plus élevé. Les Acides Gras sont absorbés tout le long de l'intestin grêle. Le procédé est donc avantageux à plusieurs égards - tolérance accrue, - compétition entre AGPI n-3 et n-6 évitée, - protection des huiles, ETE et vitamines de l'agression acide gastrique, - biodisponibilité des AGPI préservée : le procédé de microencapsulation par coacervation n'exigeant pas d'augmentation de température et de pression, les AGPI des huiles ne risquent pas de passer de la forme optique "cis", physiologique, à la forme "trans", non physiologique, - possibilité d'ajouter des vitamines liposolubles dans l'une ou l'autre des huiles microencapsulées, dans les deux, ou dans aucune, et les microencapsuler séparément, - réalisation d'une absorption séquentielle des AGPI et des vitamines liposolubles.les vitamines liposolubles, pour être absorbées dans l'intestin proximal, doivent, comme elles sont relativement volumineuses et non polaires, trouver dans le contenu intestinal des micelles, d'où le rôle des sels biliaires. Ceci est surtout vrai pour le rétinol (vitamine A) et le bétacarotène (provitamine A) qui devront donc être microencapsulés, puis subir une réticulation légère. La vitamine E est absorbée par diffusion passive et incorporée dans les chylomicrons. Cette absorption exige cependant la présence de sels biliaires. L'alphatocophérol (qui est le tocophérol le mieux absorbé) doit être administré dans des microcapsules à réticulation assez légère. Les ETE Les ETE ou oligoéléments sont administrés sous forme de sels solubles dans l'eau, ou de chélates de protéines ou d'acides aminés. Les sels sont souvent hygroscopiques et se dénaturent partiellement si on les dessèche. Ces sels peuvent être microencapsulés par enrobage avec des polymères protecteurs (comme par exemple la polyvinyl-pyrrolidone ou les résines acryliques). Les enrobages peuvent être modulés selon la nature du ou des polymères déposés. L'enrobage doit être labile pour le Fer, le Chrome, le Fluor, l'iode, le Molybène, il peut être résistant en milieu neutre ou légèrement basique pour le Zinc, le Cuivre, le Manganèse, le Sélénium, le Magnésium. Il faut noter que Zinc et Cuivre ont une compétition qui peut être résolue en enrobant moins solidement le Zinc et un plus plus fort le Cuivre. Les Vitamines Les vitamines liposolubles ont été étudiées plus haut, avec les AGPI. Les vitamines hydrosolubles peuvent être enrobées, comme les ETE, de façon différentielle, afin d'assurer leur protection. La vitamine B12 ne doit pas être enrobée car elle doit séjour ner dans l'estomac pour se lier au facteur intrinsèque.Un enrobage labile en milieu acide faible et faiblement alcalin est nécessaire pour les vitamines B1, B2 et B3. Un enrobage résistant en milieu acide et très faiblement alcalin est nécessaire pour les vitamines B5, B9, B6, B8 et C. Les Acides Aminés La pénétration digestive ne pose normalement pas de problèmes, un enrobage labile en milieu acide faible et faiblement alcalin semble donc être le plus adapté. La présente invention consiste de toute façon à microencapsuler les huiles naturelles et à réticuler la paroi de la capsule. Les autres micronutriments peuvent être associés avec les microcapsules d'AGPI + vitamines liposolubles sous forme de poudres et réparties en gélules. C'est une première solution. Une seconde solution élégante, préférable dans le cas de faible stabilité des sels (ou chélates) de minéraux, de vitamines (par exemple : vitamine C, folates), la poudre peut être granulée et/ou enrobée à même granulométrie que les microcapsules d'AGPI afin d'assurer une bonne homogénéité du mélange. Cette solution assure la protection des principes actifs et leur libération séquentielle ultérieure au niveau de la muqueuse digestive au lieu même de l'absorption. L'effet coopératif des micronutriments entre eux au plan métabolique est renforcé puisqu'il est possible de prévoir le délitement des microcapsules et des enrobages, ce qui évite les interactions avec les substances non nutritionnelles contenues dans les aliments ou les polluants (décapants de sécrétion tels que les savons, les pesticides). Les substances non nutritionnelles sont, par exemple, les antitrypsiques d'origine végétale contenus dans les légumineuses qui diminuent la valeur nutritionnelle des protéines. Ce sont aussi les complexants de métaux pouvant être présents dans l'alimentation. Enfin, les minéraux interviennent dans le maintien des structures cellulaires en synergie avec les AGPI, ou la régulation métabolique, conjointement avec les vitamines et les acides aminés : formation du tissu osseux, stabilisation des membranes cellulaires, activités enzymatiques. Applications pharmaceutiques On sait que beaucoup de molécules thérapeutiques sont porteuses de fonctions chimiques qui les rendent hydrophiles (fonctions carboxyl, hydroxyl, amine et thiol). La mise en contact avec des métaux comme le Magnésium ou le Zinc crée des com- plexations qui provoquent l'enroulement des coordinats autour du site métallique et, masquant ainsi les fonctions hydrophiles, augmentent la lipophilie et la biodisponibilité par augmentation du transfert actif dans l'intestin. Les chélates ainsi formés sont microencapsulés, ce qui évite l'agression de l'acidité gastrique sur la molécule médicamenteuse et préserve le chélate, ceci s'applique notamment aux antibiotiques, aux antidépresseurs, aux tranquillisants, aux antiinflammatoires, etc... Le procédé selon l'invention présente un autre intérêt, celui de pouvoir être mis en oeuvre en atmosphère dépourvue d'oxygène. Ceci est particulièrement important lorsquton veut fabriquer des produits à base de ferments intestinaux sensibles à l'oxygène et détruits rapidement en sa présence (type bifidus). Les ferments encapsulés en l'absence d'O2 gardent leur potentiel de revivification et contribuent à l'équilibre de la flore intestinale. Ce meilleur équilibre entraîne un meilleur fonctionnement de l'intestin comme cela est prouvé. Lorsque les ferments sont mélangés à des micronutriments et encapsulés avec ceux-ci, ils améliorent leur absorption entérocytaire. Le procédé selon l'invention permet l'administration simultanée de produits hydrosolubles et liposolubles. Les principes actifs liquides peuvent être concentrés puisqu'aucun support n'est nécessaire, ce qui permet de mettre en oeuvre des synergies nouvelles des différents produits. Le produit permet également de diminuer les doses tout en maintenant l'activité thérapeutique dans le temps (selon le degré de réticulation des capsules) ce qui peut permettre d'allonger la durée de vie du produit. Exemple 1 On encapsule par la technique dite de coacervation un mélange d'AGPI (huile de saumon et huile d'onagre par exemple) de façon à obtenir des microcapsules sèches dont le degré de réticulation de la paroi est conforme à l'effet recherché. Ces microcapsules sont ensuite mélangées à des éléments traces essentiels, à des vitamines et à des acides aminés en poudre dans des proportions en rapport avec l'effet thérapeutique voulu. Le mélange est alors réparti dans des gélules avec une machine à remplir les gélules. Exemple 2 On procède comme dans l'exemple 1 mais les éléments traces essentiels, les vitamines et les acides aminés ont préalablement été granulés et/ou enrobés avec des produits du type polyvinylpyrrolidones, par exemple du Kollidon de BASF ou du Plasdone de GAF, ou des résines acryliques, par exemple Eudragit de Râhm Pharma. Exemple 3 On procède comme dans l'exemple 1 mais les AGPI sont encapsulés par les techniques dites de polymérisation interfaciale ou de polycondensation interfaciale. Exemple 4 On procède comme dans l'exemple 1 mais les AGPI sont encapsulés par les techniques dites d'extrusion et de coextrusion. Exemple 5 On procède comme dans l'exemple 1 mais les huiles sont encapsulées par atomisation sur support (dextrine par exemple), adsorption sur support (par exemple de la silice, du kaolin, des dextrines, etc ...), atomisation à froid, "spray cooling", ces traitements étant suivis d'une granulation et/ou d'un enrobage tels que ceux cités dans l'exemple 2. Exemple 6 On procède comme dans l'exemple 1 mais les éléments traces et / ou vitamines sous forme de solutions aqueuses sont encapsulés par une des techniques suivantes : polymérisation inter faciale, polycondensation interfaciale, évaporation de solvant, extrusion simple, coextrusion, atomisation, adsorption sur support, "spray cooling". REVENDICATIONS 1) Réalisation d'une forme galénique nouvelle associant des principes actifs liquides microencapsulés et/ou des éléments traces essentiels et/ou des vitamines et/ou des acides aminés en poudre, mélangés et conditionnés dans des gélules. 2) Réalisation d'une forme galénique nouvelle associant des principes actifs liquides microencapsulés et/ou des éléments traces essentiels et/ou des vitamines et/ou des acides aminés en poudre, mélangés et conditionnés dans des gélules et dans laquelle les principes actifs encapsulés sont des monoglycérides, diglycérides, triglycérides, des acides gras saturés ou insaturés, des esters, d'origine animale, végétale ou de synthèse, des acides insaturés liés à des substrats tels que lécithine et cholestérol. 3) Réalisation d'une forme galénique nouvelle associant des principes actifs liquides microencapsulés et/ou des éléments traces essentiels et/ou des vitamines et/ou des acides aminés en poudre, mélangés et conditionnés dans des gélules et dans laquelle les principes actifs sont microencapsulés par l'une des techniques suivantes : coacervation, polymérisation interfaciale, polycondensation interfaciale, extrusion, coextrusion, évaporation de solvant, adsorption sur support, atomisation à chaud ou à froid. 4) Réalisation d'une forme galénique nouvelle associant des principes actifs liquides microencapsulés et/ou des éléments traces essentiels et/ou des vitamines et/ou des acides aminés en poudre, mélangés et conditionnés dans des gélules et dans laquelle les principes actifs encapsulés sont des produits liquides hydrophiles, lipophiles, ou des solides en dispersion dans des liquides. 5) Réalisation d'une forme galénique nouvelle associant des principes actifs liquides microencapsulés et/ou des éléments traces essentiels et/ou des vitamines et/ou des acides aminés en poudre, mélangés et conditionnés dans des gélules et dans laquelle les microcapsules sont granulées et/ou enrobées. 6) Réalisation d'une forme galénique nouvelle associant des principes actifs liquides microencapsulés et/ou des éléments traces essentiels et/ou des vitamines et/ou des acides aminés en poudre, mélangés et conditionnés dans des gélules et dans laquelle les poudres associées aux microcapsules sont granulées et/ou enrobées. 7) Réalisation d'une forme galénique nouvelle associant des principes actifs liquides microencapsulés et/ou des éléments traces essentiels et/ou des vitamines et/ou des acides aminés en poudre, mélangés et conditionnés dans des gélules et dans laquelle les microcapsules et les poudres sont granulées et/ ou enrobées ensemble. 8) Réalisation d'une forme galénique nouvelle associant des principes actifs liquides microencapsulés et/ou des éléments traces essentiels et/ou des vitamines et/ou des acides aminés en poudre, mélangés et conditionnés dans des gélules et dans laquelle sont mélangées des microcapsules réticulées à des degrés divers, de façon à échelonner dans le temps leur vitesse de dissolution. 9) Réalisation d'une forme galénique nouvelle associant des principes actifs liquides microencapsulés et/ou des éléments traces essentiels et/ou des vitamines et/ou des acides aminés en poudre, mélangés et conditionnés dans des gélules et dans laquelle les principes actifs hydrophiles sont chélatés puis éventuellement encapsulés et/ou enrobés. 10) Réalisation d'une forme galénique nouvelle associant des principes actifs liquides microencapsulés et/ou des éléments traces essentiels et/ou des vitamines et/ou des acides aminés en poudre et/ou des microorganismes, mélangés et conditionnés dans des gélules.