FR 2703687 A1 19941014 FR 9304232 A 19930409 PROCEDE CATALYTIQUE UTILE POUR CLIVER SELECTIVEMENT UNE FONCTION PROTEGEE ET MOLECULES DEPROTEGABLES SELON CE PROCEDE. La présente invention a pour objet un réactif et un procédé utile pour cliver une fonction protégée, à l'occasion d'une synthèse organique.par un groupe alcoxy-carbonyle, d'avec celui-là. Elle vise plus particulièrement le clivage de tel groupe dont le groupe alcoxyle présente une insaturation en B tels que les groupes propargyle, benzyle ou alcoyle. II est courant de protéger une molécule en bloquant les fonctions qui dans les conditions opératoires envisagées seraient réactives ou réputées telles par des groupes qualifiés de protecteur. Ces techniques sont particulièrement utiles lors des synthèses peptidiques et les fonctions les plus couramment protégées sont les fonctions acides, alcool, amines ou thiol. Parmi les groupes les plus couramment utilisés, on peut citer le groupe BOC ou terbutyloxycarbonyle, les groupes Z ou benzyloxyle, voire même le groupe FMOC. il convient de signaler que les groupes de structure allylique auraient été considérés comme potentiellement très intéressants si l'on disposait de moyen de clivage adapté. La déprotection usuellement utilisée est une lyse en milieu acide, en général en milieu halohydrique anhydre (c'est-à-dire avec une teneur en eau en général inférieure à 1%, avantageusement à 10 3, 0-3, de préférence à 10 4). Cette technique présente toutefois de nombreux inconvénients. La réaction de clivage est parfois lente ou nécessite de gros excès de réactif. Les groupements alcoxyles ont tendance à se transformer en carbocation avec évolution vers les doubles liaisons lorsque cela est possible, ou vers des réactions d'alcoylation sur le noyau, ce qui est particulièrement gênant dans le cas des synthèses de peptides dont la séquence présente des résidus nucléophiles tels que des noyaux aromatiques (tryptophane, tyrosine, phénylalanine,....) ou soufrés (méthionine). Ils peuvent même alcoyler les fonctions en cours de libération. Cette technique ou n'est pas sélective, ou donne de mauvais résultats dans le cas des groupes alcoxycarbonyles présentant une insaturation en B. C'est la raison pour laquelle on a proposé de réaliser le clivage des fonctions alcoxycarbonyles présentant les caractéristiques ci-dessus au moyen des métaux de la colonne VIII en général complexés par divers coordinants. Toutefois bien que facilitant légèrement le clivage cette technique présente les mêmes inconvénients "mutatis mutandis" que ceux décrit précédemment en particulier alcoylation des fonctions nucléophiles présentes dans la molécule synthétisée. C'est pourquoi, un des buts de la présente invention est de fournir un procédé et un réactif qui accélèrent sensiblement la cinétique de clivage. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé et un réactif qui évitent les réactions d'alcoylation des noyaux aromatiques. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé et un réactif qui évitent les réactions d'alcoylation des fonctions qualifiées de nucléophile. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé utile pour le clivage sélectif d'une molécule dont au moins une fonction est protégée par un groupe protecteur allyloxycarbonyle et dont au moins une fonction est protégée par un groupe protecteur distinct du précédent (soit parce que le groupe allyle est distinct du précédent soit qu'il soit d'une autre nature). il s'agit donc d'un procédé de clivage sélectif tant vis à vis des divers groupes allyles que vis à vis des autre groupe protecteur. Ces buts et d'autres, qui apparaîtront par la suite, sont atteints par l'utilisation d'un réactif utile pour cliver les fonctions alcoyloxycarbonyles insaturées. Ce clivage qui a lieu entre le groupe allyle et la fonction carbonyle (-CO-) peut entraîner d'autre rupture de liaison parachevant ainsi la libération de certaines fonctions. Le réactif selon la présente invention comporte: a) une phase aqueuse; b) un catalyseur comportant au moins un élément de la colonne Vlil de la classification périodique des éléments, ledit élément de la colonne VIII de la classification périodique étant maintenu dans la phase aqueuse par complexation avec au moins un agent de coordination hydrosoluble; c) un composé nucléophile hydrosoluble. Lorsque le substrat et/ou le produit d'arrivée sont peu solubles en phase aqueuse, il est possible de mener la réaction, ou bien en ajoutant un tiers solvant B, ou bien en un système multiphasé, soit sans adjonction, soit en ajoutant un solvant A, soit en ajoutant simultanément un tiers solvant B et solvant A. Les solvants A sont des solvants organiques choisis de manière qu'ils dissolvent au moins 1 %, avantageusement au moins 2 %, de préférence 5% en masse du substrat et sont suffisamment hydrophobes pour n'être pas miscibles à l'eau en toute proportion. II est préférable que l'eau ne puisse dissoudre qu'au plus 10 % de solvant A, avantageusement au plus 1 %, en masse et ce même en présence du substrat en tant que tiers solvant. II est préférable que le solvant A ne puisse dissoudre qu'au plus 10% d'eau, avantageusement au plus 1 %, en masse et ce même en présence du substrat en tant que tiers solvant. Les solvants A peuvent être des mélanges, y compris des fractions pétrolières. Naturellement, dans les conditions opératoires les solvants A doivent être inertes vis-à-vis des substrats et des réactifs utilisés. Les familles préférées de solvants sont choisies dans le groupe constitué par les hydrocarbures, les dérivés aromatiques, les éthers, les esters et les solvants halogénés.Si l'on désire récupérer ces solvants il est souhaitable qu'ils soient moins nucléophiles que ledit composé nucléophile, de manière à ne pas interférer avec la réaction à moins, bien sur que ledit composé nucléophile soit en excès suffisant pour jouer un rôle de (tiers)solvant. A titre de paradigmes de ces familles, on peut citer comme dérivés aliphatiques halogénés le dichlorométhane, le dichloro-l ,2-éthane, le trichloro1,1,1- éthane, comme dérivés aromatiques le toluène et comme dérivés aromatiques halogénés le chlorobenzène, comme esters l'acétate d'éthyle et l'acétate d'isopropyle, comme éthers, I'oxyde de tertiobutyle et de méthyle ainsi que l'anisole et les alcools lourds, c'est-à-dire répondant aux contraintes d'immiscibilité comme spécifié ci-dessus. Pour des raisons d'économie industrielle, il est préférable que le solvant A soit distillable sous pression atmosphérique ou sous vide primaire ou secondaire. Parmi les solvants A il convient de citer particulièrement ceux qui sont phénoliques et qui sont détaillés dans les demandes Françaises de la demanderesse déposées sous les N 89/15957 et 91/12524 Selon un mode de réalisation de la présente invention, lorsque les substrats ne sont pas hydrosolubles, il est alors loisible à l'homme de métier de rajouter un tiers solvant B dont le rôle sera de solubiliser le substrat dans la phase aqueuse. Ce tiers solvant B pourra se partager entre phases aqueuse et organique lorsque cette dernière existe, soit initialement, soit du fait de l'éventuel emploi simultané du solvant A. II est préférable que l'eau puisse dissoudre au moins 1/10 de tiers solvant B, avantageusement au moins 1/3, en masse et ce même en présence du catalyseur avec ses agents de coordination. Avantageusement, on ajoute le tiers solvant en quantité suffisante pour que la quantité de substrat soluble dans la phase aqueuse soit au moins du même ordre de grandeur que la quantité de catalyseur présent dans la phase aqueuse en début de réaction. Parmi les solvants utilisables comme tiers solvant, on peut citer les solvants hydrosolubles de types alcool, nitrile, éther (surtout cyclique), acide, sulfone, sulfoxyde, amide simple ou polyfonctionnel (comme l'urée), ester, cétone, voire amine notamment dans le cas où ledit composé nucléophile sert aussi de tiers solvant. Selon l'invention la notion de phase aqueuse doit-être prise au sens large, en effef il n'est pas nécessaire que, outre le tiers solvant, le système catalytique et les constituants spécifiés dans le corps de la présente description, il y ait une proportion importante d'eau, on peut obtenir de bon résultats même avec des quantités d'eau aussi faible que 5% en volume, voire inférieure à 1 %. Certains résultats excellents sont obtenus sans addition spécifique d'eau, I'eau présente dans les solvants non séchés s'étant révélée suffisante. Plus précisément, plutôt que de parler de phase aqueuse lato sensu, il serait plus conforme de se référer à une phase hydrophile ayant des propriétés de dissolution et de solvatation hydroîdes (c'est à dire qui ressemble à l'eau). Ainsi on ne s'écartera pas de la présente invention en utilisant des phases hydrophiles (c'est-à-dire comportant comme constituant principal un solvant, ou un mélange de solvant, miscible en toute proportion et elle-même miscible en de larges proportions) ayant la propriété de dissoudre un système catalytique de type spécifié ci dessus hydrosoluble (c'est à dire soluble dans l'eau sensu stricto dans tout ou partie du domaine de concentration prévu dans la présente invention). Comme on l'a vu à propos du phénol , on peut également choisir le solvant A de manière qu'il joue également le rôle de tiers solvant B (ou réciproquement). Dans ce cas, on utilise des solvants présentant une fonction polaire du type de celle des tiers solvants et ayant une chaîne lipophile choisie de manière que l'eau dissolve ledit tiers solvant à raison d'environ 1/100 à 1/10 en masse. Les métaux donnant les meilleurs résultats catalytiques sont les métaux de la mine du platine, de preférence ceux qui sont isoélectroniques du palladium et à l'état de valence qui soit isoélectronique du palladium zéro ; toutefois, il peut être économiquement intéressant d'utiliser des métaux moins lourds en raison de leur coût bien moindre ; au sein de la famille des métaux de la mine du platine, chacun d'entre eux présente des spécificités qui les rendent plus ou moins intéressants selon les cas ; le palladium, notamment à l'état d'oxydation zéro donne le plus souvent les meilleurs résultats. Avantageusement lesdits agents de coordination sont des dérivés trivalents hydrocarbonés des éléments de la colonne VB, avantageusement de période d'un rang supérieur à la deuxième et en général inférieure à la sixième, de la classification périodique des éléments (supplément au Bulletin de la Société Chimique de France Janvier 1966 N 1). Outre ceux qui sont détaillés par la suite on peut donner comme exemples de tels composés les dérivés des acides oxygénés trivalents (phosphoreux, arsénieux, antimonieux et pour mémoire nitreux) dérivés obtenus notamment par estérification ou par substitution d'au plus deux des trois oxhydryles (la trisubstitution conduit en fait aux pnictines qui fait l'objet d'une description plus détaillée). Parmi les dits dérivés hydrocarbonés des éléments de la colonne V les préférés sont ceux qui dérivent des pnictures d'hydrogène par substitution totale ou partielle de l'hydrogène par des restes hydrocarbonés qui peuvent être reliés à l'atome de la colonne V B par une double (comme dans les imines) ou une triple liaison (comme dans les nitriles). Toutefois les dérivés hydrocarbonés des éléments de la colonne V dérivent avantageusement des pnictures d'hydrogène par substitution totale ou partielle de l'hydrogène par des restes hydrocarbonés monovalents avantageusement par des alcoyles [dans la présente description ALco-yle est pris dans son sens étymologique de reste hydrocarboné d'un ALCO-ol après ignorance de la fonction alcool (ou ol)]; ces composés alcoylés seront, par analogie avec le terme de pnicture, désignés dans la présente description, sous le terme de pnictines.. Ainsi dans le cas de l'azote la substitution du nitrure d'hydrogène (ammoniac) donne les amines, dans le cas du phosphore la substitution du phosphure d'hydrogène donne les phosphines, dans le cas de l'arsenic la substitution de l'arséniure d'hydrogène donne les arsines et dans le cas de l'antimoine la substitution de l'antimoniure (ou stibiure) d'hydrogène donne les stibines. Ils sont avantageusement choisis parmi les dérivés hydrocarbonés du phosphore tels que les phosphines. Avantageusement ledit catalyseur comporte comme agent de coordination hydrosoluble une pnictine, une trialcoylphosphine, de préférence (pour des raisons économiques) une triarylphosphine, en général une triphénylphosphine. Ladite phosphine et ledit métal de la colonne VIII sont avantageusement sous forme de tétrakis phosphine métal. Pour rendre solubles les agents de coordination et notamment les pnictines, il convient de greffer des groupes hydrosolubilisants polaires. On peut greffer des groupements neutres tels que les polyols, mais compte tenu de la forte lipophilicité des pnictines, il est préférable que les groupes greffés soient ioniques, cationiques comme les ammoniums quaternaires ou anioniques, comme tout groupe constituant la base associée des acides de préférence forts. Dans ce dernier cas, on peut citer les groupes carboxyliques sulfoniques, phosphoniques, et plus généralement ceux donnant une hydrophilie équivalente. On peut notamment citer les groupes utilisés pour modifier les phosphines pour obtenir celles visées dans le brevet français déposé sous le n 76/22824 et publié sous le n 2.366.237 ou dans le brevet français publié sous le n 2.549.840. A titre de paradigme des phosphines hydrosolubles, on peut citer les triphénylphosphinetrisulfonates P(C6H4-SO3 )3 solubles, par exemple alcalins et celles de formule P(C6H4-CO2K)3, de préférence sous forme anionique. Ainsi selon une mise en oeuvre particulièrement intéressante de la présente invention, on peut utiliser un système biphasique dans lequel une des 2 phases liquides est une phase aqueuse, dans laquelle le métal de la colonne VIII est solubilisé en phase aqueuse par une pnictine, ou équivalent, hydrosoluble. Lorsqu'il y a des risques d'empoisonnement du catalyseur, c'est à dire lorsque on utilise des nucléophiles dits "mou", en général dont la fonction nucléophile est à base de métalloïdes de rang élevé au moins égal à celui du phosphore ou du soufre, il est préférable d'utiliser: soit des phosphines dont la basicité est élevée (la basicité qui est faible avec les triarylphosphines, croît avec le nombre de remplacements d'aryle par des chaînes dont les éventuelles insaturations [leur présence n'est pas souhaitable] sont non conjuguées avec les doublets de l'élément de la colonnes V), comme par exemples les bi- ou tri cyclohexylphosphines; soit des pnictines polyfonctionnelles, en général bifonctionelle, permettant une chélation du métal par les fonctions pnictines; en général les fonctions pnictines sont, en prenant le chemin le plus direct, séparées par 2, 3 ou 4 atomes, le plus souvent de carbone ; les formules du type o), O'diphenylphosphinoéthane; ou X, (O'diphenyl-phosphinobutane. Cette technique facilite grandement la récupération et le recyclage du catalyseur, lequel recyclage est un des paramètres clés de la rentabilité de ce type de procédé en raison du prix toujours accru des métaux de la mine du platine. Dans le cadre de la présente invention, on peut utiliser un catalyseur métallique sous forme élémentaire (degré d'oxydation zéro) ou sous forme oxydée. Ces catalyseurs peuvent se présenter sous forme de sels, d'oxydes ou de complexes. Parmi les sels, oxydes et complexes des métaux précédemment cités, à l'état d'oxydation Il, on peut mentionner les chlorures de palladium, I'acétate de palladium, le chlorure de palladium complexé par le benzonitrile. II convient de souligner que les anions sont de faible importance, seuls les cations comptent. Parmi les complexes des métaux à l'état d'oxydation zéro, on peut citer le palladium dibenzylidèneacétone. II convient de souligner que le niveau d'oxydation du métal n'est pas nécessairement conservé dans le réacteur en effet les pnictines sont en général assez réductrice pour réduire le palladium à l'état élémentaire même introduit sous forme palladeuse. Pour une meilleure mise en oeuvre de l'invention, on préfère utiliser une quantité de catalyseur telle que le rapport molaire entre le catalyseur métallique et les composés des éléments de la colonne V, lorsque ces derniers composés sont sous forme d'agents de coordination, trop souvent désignés sous l'expression anglo-saxonne de Ligand, soit compris entre 2 et 100, plus généralement de 4 à 30. Ces rapports molaires doivent tenir compte du nombre de fonctions coordinantes par molécule ; ainsi lorsqu'on utilise comme agent de coordination des molécules ayant deux fonctions pnictine, il convient de diviser par deux les valeurs des domaines ci-dessus. La quantité de phase aqueuse utilisée est telle que la concentration du métal de la colonne VIII soit de préférence supérieure à 10-5, avantageusement de 10 2 à103 M dans le solvant. Ledit composé nucléophile doit présenter deux caractéristiques; il doit d'une part être nucléophiles, c'est-à-dire riches en électrons.et d'autre part être hydrosoluble Dans la présente demande on préférera les ceux qui sur diverse échelles de nucléophilies en ont une supérieure à celle de l'ammoniac ( voir le March 3ème édition pp 307 309) En fait le choix du nucléophile dépend des fonctions à déprotéger en général on préfère utiliser comme nucléophiles, des molécules porteuses de fonction(s) au moins aussi nucléophile que les fonctions vis-à-vis desquelles il convient d'être sélectif. Lorsque les réactifs s'y prêtent, selon une mise en oeuvre particulièrement intéressante de la présente invention, on protone les fonctions dont l'alcoylation est à éviter et on choisit un nucléophile non protonable dans les conditions opératoires. Dans cette hypothèse la contrainte ci-dessus sur le caractère nucléophile devient que la nucléophilicité doit être supérieure à celle de l'ion NH4+ cette protonation se fait en phase aqueuse au moyen d'acide dont le pKa est inférieur d'au moins 1 point de préférence d'au moins 2 points au pKa de l'acide associé à la fonction nucléophile que l'on désire protéger. Un excès d'au moins 10 % par rapport à la quantité nécessaire à la neutralisation est préférable Ces nucléophiles peuvent être des anions ou de molécules neutres.Pour illustrer la richesse de cette catégorie de substrat, on peut citer de façon non limitative: - les sulfures et disulfures organiques aliphatiques (primaires, secondaires ou tertiaires), aromatiques ou hétérocycliques, - les thiols, - les pnictines (phosphines, amines...) de préférence secondaires Pour être hydrophile,ou plutôt hydrosoluble, c'est à dire qu'il soit soluble dans l'eau, ledit composé nucléophile doit être tel que dans les conditions normales l'eau soit capable d'en dissoudre au moins 0, 2 avantageusement 0,5 de préférence 1 équivalent gramme de fonction nucléophile. II est à noter que l'on peut rendre hydrosolubles des réactifs nucléophiles qui ne le seraient pas ou peu eu prévoyant une fonction fortement hydrophile sur la molécule. les fonctions acides forte ou moyenne (pKa au plus égal à 6, avantageusement à 5, de préférence à 4), qu'elles soient sulfurées,(sulfonique, monoester sulfurique,....), phosphorées (ester phosphorique, acide phosphonique, acide phosphinique ), carbonées, ou autres, donnent des résultats suffisamment bons pour que l'on se demande s'il n'y a pas de synergie. Les meilleurs résultats sont à ce jour obtenus avec une fonction carbonée à savoir la fonction carboxylique. Ainsi, avantageusement, les résultats obtenus à partir de nucléophiles où la fonction nucléophile est portée par un carbone postvicinal ou de préférence vicinal de celui portant la fonction acide. I'un des meilleurs nucléophiles est donc I'acide thiosalicylique (H-S II est, bien sur, préférable que l'eau et le nucléophile soit miscible en toute proportion. un même composé peut porter plusieurs fonctions nucléophiles II est préférable qu'il y ait, rapporté à au nombre de carbone au moins une fonction nucléophile pour 10 atomes de carbone avantageusement une pour 8 de préférence une pour 4. II est également préférable d'utiliser de petites molécules dont le nombre de carbone ne soit pas significativement supérieur à la dizaine. Enfin il peut être pratique de choisir un composé nucléophile qui voit sa solubilité décroître considérablement avec la température pour passer en phase gazeuse permettant ainsi un déplacement aisé par distillation. En général ledit composé nucléophile est présent (initialement mais plus préférablement en fin de réaction) à une concentration d'au moins 1/2, avantageusement 2, de preférence 5 équivalent gramme par litre. Lorsque le composé nucléophile présente ramenés à une fonction nucléophile une masse moléculaire faible des concentration aussi élevées que 10 équivalents par gramme sont souvent dépassée. Lorsque la sélectivité apportée par l'utilisation de la phase aqueuse n'est pas jugée suffisante et que l'on désire l'augmenter, on peut pour ce faire jouer sur l'excès dudit composé nucléophile par rapport au substrat, par exemple en augmentant l'excès stoechiométrique (en général largement supérieur à 10%) par rapport à la réaction désirée pour le porter à une valeur au moins égale à 1/4, avantageusement à 1/2 de préférence à un fois de la quantité stoechiométrique (c'est à dire travailler avec des quantités respectivement au moins égales à 5/4; 3/2 et 2 Q.S.). Ainsi, avantageusement selon la présente invention, la quantité du dit nucléophile est au moins égale à 3/2 fois la quantité stoechiométriquement nécessaire. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui accélère sensiblement la cinétique de clivage. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui évite les réactions d'alcoylation des noyaux aromatiques. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé qui évite les réactions d'alcoylation des fonctions qualifiées de nucléophile. Ces buts et d'autres, qui apparaîtront par la suite, sont atteints au moyen d'un procédé de traitement de molécule comportant au moins une fonction alcoyloxycarbonyle insaturée où ladite molécule est soumise aux réactifs spécifié ci dessus Avantageusement lesdites molécules comportant au moins une fonction alcoyloxycarbonyle répondent à la formule suivante(l):: Z-O-C(R1)(R2)-C(R3)==C(R4)(R5) (III) où R1 représente un hydrogène ou un radical alcoyle, de préférence à 1 ou 2 atomes de carbone; R2 représente un hydrogène ou un radical alcoyle, de préférence à 1 ou 2 atomes de carbone; R3 représente un hydrogène ou un radical alcoyle, de préférence à 1 ou 2 atomes de carbone, ou, avec R4 forme une double liaison supplémentaire; R4 représente un hydrogène ou un radical alcoyle, de préférence à 1 ou 2 atomes de carbone ou, avec R3 forme une double liaison supplémentaire; R5 représente un hydrogène ou un radical alcoyle, de préférence à 1 ou 2 atomes de carbone ou aryle; Z un radical acyle y compris carbamyle alcoxycarbonyle thioalcoxycarbonyle et équivalent Z contient la molécule protégée et qu'il faut libérer de son groupe protecteur. R5 peut être un groupe dit "Ar" tel que décrit dans la demande de brevet britannique déposée le 31.12.1990 sous le N 90 28208.8 et intitulée "groupe Protecteur" R5 et R4 peuvent être des fractions du groupe dit "Ar" dans la demande cidessus de manière que R5 et R4 ainsi que le carbone qui les porte forme un radical ar tel que défini dans la demande britannique ci dessus. R5 peut être tout groupe lipophile tel que décrit dans les demandes de brevets francais au nom de la demanderesse déposées le 02.10.1989 sous le numéro N 89/13054 et intitulée "Procédé de solubilisation de peptides et procédé de synthèse de peptides." et celle déposée le 04.12.1989 sous le N 89/15957et intitulée "Milieu réactionnel et solubilisant de peptides et procédé de synthèse utilisant ce milieu." D'une manière générale l'association du groupe désigné par Ar dans la demande britannique ci-dessus avec un groupement allyloxy carbonyle en temps que ULR est très favorable. Le plus souvent Z est de formule Z'-CO- avec Z' étant le radical issu de la molécule à protéger la liaison remplaçant un hydrogène de la fonction dont on désire la protection. Z comporte, en général un nombre de carbone supérieur à 3, le plus souvent à 5, et fréquemment à 10. Les molécules protégées sont, ou présente comme chaînons, souvent des acides aminés et des peptides, des sucres et notamment des nucléotides. Z' est en général polyfonctionnel (en général au moins bi-, plus généralement au moins trifonctionnel) II est préférable que Z' soit de structure Z"-X- avec X étant un atome autre que de carbone, avantageusement des colonnes V ou VI. Le terme alcoyle est pris dans son sens étymologique déjà spécifié avec la précision supplémentaire qu'il peut également signifier un groupement aryle. II est préférable qu'au moins 2, avantageusement 3, de préférence 4 des radicaux R1 à R5 soient au plus de deux carbones ; toutefois, au moins un des radicaux R1 à R5 peut être tel que l'alcool allylique soit un alcool lourd, par exemple de série aromatique, de type terpénique ou de série stéroïdique. Ainsi, au moins 1 radical et au plus 3 radicaux R1 à R5 peuvent être des radicaux aryles polycycliques, condensés ou non, homo ou hétérocycliques. selon un aspect des plus surprenants, la présente invention permet de rendre sélective la libération des fonctions protégées par des allyloxy carbonyles dont les substituants R1 à R5 sont différents: moins le groupement allylique est substitué, plus la libération est aisée. Plus précisément la réactivité des différents groupes allyles dépend fortement du degré de substitution du groupe allyle. Si l'on désigne par p le nombre de substituants R1 à R5., plus p est élevé, plus la sensibilité au réactifs à base de palladium zéro, ou d'autre métaux de la colonne Vlil qui sont isoélectronique, décroît. Un milieu monophasique distingue légèrement moins nettement les non substitués des monosubstitués mais distingue aisément les disubstitués des mono. Enfin tout se passe comme si il y avait des seuils d'efficacité de la concentration limite basse du catalyseur différent selon le degré de substitution du groupement allyle, il est ainsi possible de réaliser des libération extrêmement sélective. Cette réactivité différentielle entre les différents allyles peut conduire à des sélectivités totales en jouant sur les paramètres déjà évoqués: ainsi un milieu biphasique favorise très fortement les allyles peu ou non substitués. Cette remarquable propriété permet la synthèse de molécules complexes telles les peptides et les (poly)nucléotides en protégeant par allyloxycarbonyle; des fonctions, semblables ou différentes, dont la libération doit être étagée. Ainsi le présente invention permet d'utiliser des molécules de structure: C (-CO-O-Allyli), 4 étant le reste de la molécule polyfonctionelle avec i prenant toute les valeurs entières de 1 à n (n étant un nombre entier au moins égal à 21de préférence à 3) allyle étant de formule -C(R1 )(R2)-C(R3)==C(R4)(R5) Les allyle étant avantageusement tels qu'il y ait dans la molécule au moins deux, de préférence 3, formules différentes de allyle. II est préférable que ces formules présentent respectivement 0, 1 et /ou 2 substituants R1 à R5. La température réactionnelle est en général comprise entre le point de fusion finissante et le point d'ébullition commençante du milieu réactionnel. avantageusement entre 0 C et 100 C de préférence entre l'ambiante (environ 20"C) et 50"C. II apparaît que la sélectivité croît lorsque la réaction est menée dans deux phases mais la cinétique, bien que restant en général élevée, décroît. Le procédé selon l'invention respecte la géométrie des molécules et est de ce fait particulièrement bien adapté à la chimie des molécules chirales. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Définitions TT = Taux de Transformation: TT = nombre de moles de produit transformé nombre de moles de produit initial RR = le rendement sur le produit initial RR = nombre de moles de produit final nombre de moles de produit initial RT = le rendement sur le produit transformé RT = nombre de moles de produit final nombre de moles de produit transformé EXEMPLES PROTECTIONS D'AMINES PRIMAIRES OU SECONDAIRES Dans un ballon, sous argon, I'amine (1 éq) est dissoute dans du THF anhydre 10 ml pour 1 g). Le mélange est porté à 0 C, puis le chloroformiate d'allyle (0,5 éq) est additionné goutte à goutte pendant 5 minutes. Après 45 minutes le milieu est porté à température ambiante, la réaction est suivie en CCM (chromatographie sur couche mince). Après 12 heures, le précipité est filtré à l'éther sur célite. La phase organique est lavée 3 fois par 20 ml H2O (NaHCO3/HCI 5 % /H2O). La solution éthérée est séchée sur MgSO4 puis condensée sous pression réduite. Les produits protégés sont chromatographiés sur gel de silice ou distillés. PROTECTIONS D'ACIDES Dans un ballon, sous argon, est introduit l'acide (1 éq) dans l'acétonitrile, le THF ou le CH2C12 anydre (10 ml pour zig). Le mélange est porté à oec. Le DBU (1,2 éq) puis le dérivé bromé (1,2 éq) ou le chloroformiate d'allyle (1,2 éq) sont alors additionnés. Après 30 minutes le milieu réactionnel est porté à température ambiante. La réaction est généralement rapide, de l'ordre de quelques heures; elle est suivie en CCM. Le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris avec de l'eau et extrait par 3 x 35 ml d'acétate d'éthyle. Les fractions organiques réunies sont séchées sur MgSO4 puis évaporées sous pression réduite pour donner des huiles jaunes. Les produits sont purifiés par chromatographie sur gel de silice ou distillés. PROTECTIONS D'ALCOOLS Dans un ballon, sous argon, sont introduits l'alcool 1 éq et le THF anydre (10 ml pour 1 g). Le mélange est porté à 0eC et 3 équivalents de pyridine sont additionnés suivie de 1,5 à 3 éq de chloroformiate d'allyle (goutte à goutte). Après 30 minutes, le milieu réactionnel est porté à température ambiante, la réaction est suivie en CCM. Après 12 heures, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris à l'eau et extrait par 3 x 30 ml d'éther ou d'acétate d'éthyle. Les fractions organiques sont réunies et séchées sur MgSO4 puis évaporées sous pression réduite pour donner des huiles jaunes. Les produits sont purifiés par chromatographie sur gel de silice ou distillés. DEPROTECTION EN MILIEU AQUEUX (MONO OU BIPHASIQUE) Mode opératoire général: Dans un tube, sous argon, sont introduits le produit à déprotéger et le solvant (3 ml pour 100 à 500 mg de réactif). Le nucléophile (la diéthylamine 1,2 à 15 éq) est ajouté ainsi que l'eau (0,3 à 0,5 ml). On ajoute ensuite le système catalytique (2,5 à 5%): Pd (OAc)2 + TPPTS (1:2). Le milieu réactionnel est ensuite agité vigoureusement en faisant attention à l'homogénéité du milieu. Après réaction (généralement très rapide de 5 à 15 minutes), le milieu réactionnel est filtré sur gel de silice avec un mélange (AcOEt/cyclohexane, 1:1). Le filtrat est évaporé sous pression réduite et le produit déprotégé peut être purifié par chromatographie sur gel de silice ou distillé. Dans le but d'un recyclage ou d'une réaction excédant la demi heure, il faut dégazer le solvant, l'eau et la diéthylamine. Les solvants peuvent être : CH3CN (pour un milieu homogène) : RCN, AcOEt (pour un milieu biphasique). DEPROTECTION EN MILIEU FAIBLEMENT AQUEUX Mode opératoire général: Le catalyseur est préformé en agitant 15 minutes, sous argon, le Pd(dba)2 et le coordinant diphénylphosphinobutane (D.P.P.B.) (1:1) dans 1 ml de THF anydre (2,5 à 5 % de catalyseur pour la réaction). On obtient alors une solution brun-roux. Dans un tube, sous argon, sont introduits le substrat à déprotéger (100 à 500 mg) et 3 ml de THF anhydre. Puis sont additionnés le nucléophile (composé soufré) ou la diéthylamine (dégazée), et enfin le système catalytique préformé. Lorsque le nucléophile est la diéthylamine, le milieu réactionnel est filtré sur gel de silice (éluant : AcOEt/cyclohexane (1:1). Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite. Lorsque le nucléophile est l'acide mercapto-2-benzoïque, ce dernier peut être séparé du produit déprotégé par traitement avec une solution basique (NaOH 10 %) au cours d'une extraction à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée. Les produits déprotégés peuvent être purifiés par chromatographie sur gel de silice ou distillés. RECYCLAGE EN MILIEU AQUEUX BIPHASIQUE Dégazage impératif des solvants et du nucléophile. Mode opératoire: Losque la réaction de déprotection est terminée, il nous est alors possible de recycler le catalyseur en le canulant (au moins 10 fois). Le recyclage peut être décrit de la manière suivante entre deux tubes à réactions : le premier contient le milieu biphasique: C3H7CN (où nous trouvons le produit déprotégé, la diéthylamine en excès et le nucléophile alcoylé) et l'eau (dans laquelle est présent le système catalytique), le deuxième quant à lui ne contient que la phase organique composée de C3H7CN, du nouveau produit à déprotéger et de la diéthylamine. Le canulage peut se faire du premier tube au second en poussant la phase aqueuse du premier réacteur dans le deuxième. Le recyclage doit se faire sous argon avec des réactifs et des solvants totalement dégazés. La phase aqueuse se canule d'autant plus facilement qu'elle se trouve sous la phase organique. MODE OPERATOIRE DES EXEMPLES 1 A 30 Substrat protégé ------------------------ > Substrat libéré Dans un réacteur, on introduit environ 250 mg [(n = 0,0012 mole de substrat protégé par la fonction "Alloc" (= allyloxy carbonyle)] que l'on dissout dans 3 ml de milieu réactionnel (comme par exemple CH3CN). Après purge et dégazage à l'argon, le nucléophile (diéthylamine) est ajouté (2,2 éq. ; n =0,0026 mole; v = 0,272 ml) sous agitation et Argon. On ajoute alors au milieu réactionnel: - 6,2 10-3 g ((n = 2,76 10-5 mole) de Pd (OAc)2; - 8,12 10-2 g d'une solution aqueuse de TriPhénylPhosphinetriSulfonate (TPPTS) de sodium (solution aqueuse 32,5 %; 0,505 milliéquivalent de Phosphine/g) - 0,2 ml d'eau. Les réactions sont suivies en Chromatographie en phase gazeuse en utilisant comme colonne celle connue sous les dénominations HPI méthyl silicone-Grum dont les dimensions sont 5 m x 0,53 mm x 2,65 ou celle connue sous le nom de 8E 30 capillaire, traitement habituel, chromatographie ou cristallisation. Le brut réactionnel est usuellement traité par évaporation des solvants après reprise au toluène, suivie d'une cristallisation, d'une chromatographie ou distillation du brut sous pression réduite. La structure des produits est vérifée par analyse et comparaison d'authentique(s) en RMN, IR Chromatographie gazeuse et observation du pouvoir rotatoire lorsque l'on traite des molécules chirales. Rendement exprimé en % de produit récupéré. DEPROTECTION D'ALCOOLS Réactifs = Pd(OAC)2, TPPTS à Température ambiante dans CH3CN/H2O Exemp. Substrats Produits Temps Rendement Rapport obtenus en mn nucléophile substrat 1 Allyloxy- Alcool 10' 90 % 2,2 carbonate benzylique de benzyle 2 Allyloxy- Cyclohexyl 10' 79 % 2,2 carbonate de carbinol cyclohexyle méthyle 3 Allyloxy- Citronéllol 5' 94 % 2,2 et 2,5 carbonate de citronéllyle 4 (tBu)(#)2Si- (tBu)(#)2Si- 10' 98 % 2,5 éq. OCH2- OCH2 *CH(OAlloc)CH *CHOHCH2CO 2-COOMe O-Me DEPROTECTION D'ALCOOL Réactifs = Pd(OAC)2, TPPTS à température ambiante biphasique Exemples Substrats Produits Temps Rendem Rapport Ne obtenus en mn ent nucléophile substrat solvants~~~ 5 Allyloxy- citronéllol > 12 h 51 % 2,5 éq. carbonate Et2O/H2O decitronéll le 6 " " 3h00 76 % CH2Cl2/H2O 5 éq. DEPROTECTION D'ACIDES Réactifs : Pd(OAC)2, TPPTS à température ambiante CH3CN/H20 (monophasique) Exemples Substrats Produits Temps Rende- Rapport N obtenus en mn ment nucléophile substrat 7 2,4 dichlorobenzoate Acide 2,4 10' 98 % 2,2 éq d'allyle dichloro benzoïque 8 2,4 dichlorobenzoate " 10' 95 % 2,2 éq de cyclohexenyl acide 9 phényl acétate d'allyle phénylacétique 15' 99 % 2,2 et 2,5 DEPROTECTION D'AMINES PRIMAIRES Réactifs:Pd(OAC)2, TPPTS à température ambiante CH3CN/H2O Exemples Substrats Produits Rende- Rapport Ne obtenus Temps ment nucléophile en mn substrat 10 N-allyloxycarbonyl Phénylalanine 10' 68 NuH 2,2 éq phénylalanine 11 N-allyloxycarbonyl Benzylamine 9' 72 2,2 éq benzylamine mine 12 N-allyloxycarbonyl a # 5' 85 2,2 éq. &alpha; méthylbenzylique méthylbenzylami ne 13 N-allyloxycarbonyl Iodoaniline 10' 77 2,2 éq. iodo 3 aniline DEPROTECTION D'AMINES SECONDAIRES Réactifs: Pd (OAC)2, TPPTS à température ambiante Exemples Substrats Produits Temps Rendement Rapport nucléo N obtenus en mn phile/substrat 14 NN'allyloxycarbonyl N-méthyl 60 93 2,2 éq. méthylbenzylamine benzylamine AcOEt/H2O 15 NN'allyloxycarbonyl N-méthyl 15 82 2,2 et 4 méthylbenzylamine benzylamine C3H7CN/H2O 16 N-allyloxycarbonyl Morpholine 5 98 2,2 et 4 morpholine CH3CN/H2O 17 N-allyloxycarbonyl Proline 15 90 5 éq. Et2O/H2O proline 18 NN' allyloxycarbo- N-phényl p 45 99 2,5 éq. nyl phénylparamé- méthoxy thoxy glycinate de glycinate de terbutyle terbutyle DEPROTECTION D'AMINES SECONDAIRES (suite) Réactifs: Pd (OAC)2, TPPTS à température ambiante Exemples Substrats Produits Temps Rendement Rapport nucléo N obtenus en mn phile/substrat 19 NN'allyloxycarbonyl N-méthyl 5' 23 % 2,5 éq. méthylbenzylamine benzylamine déprotectio CH3CN/H2O n 77 %alkylation 20 NN'allyloxycarbonyl N-méthyl, 5 75 % 6 éq. méthylbenzylamine benzylam ne déprotectio CH3CN/H2O n 25% alkylation 21 NN'allyloxycarbonyl N-méthyl, 5' 97 % 40 éq. méthylbenzylamine benzylamine déprotectio CH3CN/H2O n 3% alkylation 22 N-allyloxycarbonyl pipéridine 5' 60 % NuH 2,2 éq. pipéridine déprotectio CH3CN/H2O n 40% alkylation 23 N-allyloxycarbonyl pipéridine 2'30 80 % 6 éq. pipéridine déprotectio CH3CN/H2O n 20 % alk lation 24 NN' N-phényl p 45' 100 % 2,5 éq. allyloxycarbonyl méthoxy déprotectio (Et20/H20) phénylparaméthoxy glycinate de n glycinate de terbutyle terbutyle DEPROTECTION D'AMINES SECONDAIRES (fin) Réactifs: Pd(OAC)2,TPPTS à température ambiante Et2O/H2O Exemples Substrats Produits Temps Rendement Rapport N obtenus en mn nucléophile/ substrat solvant 25 NN'allyloxycarbonyl N-méthyl 5' 84 % 5 méthylbenzylamine benzylam ine déprotection éq. Et2O/H2O 16 % alkylation 26 NN'altyloxycarbonyl N-méthyl 20' 87 % 8 méthylbenzylamine benzylamine . déprotection éq. Et2O/H2O 13% alcoylation 27 N-allyloxycarbonyl pipéridine 10' 86 % M " 6 éq. pipéridine 14% alkylation Et2O/H2O 28 # N-allyloxycarbonyl pipéridine 5' 67 % 2,5 pipéndine déprotection 33 % eq. Et2O/H2O alkylation 29 N-allyloxycarbonyl pipéridine 10' 93 % 15 pipéridine déprotection éq. Et2O1H2O 7 % alkylation 30 NN'allyloxycarbonyl N-méthyl, 12' 84 %" " 5 eq. méthylbenzylamine benzylam ine 16 % alkylation Et2O/H2O ETUDE DE LA SELECTIVITE a) Milieu homogène (monophasique) CH3CN/H20 Exempl substrat catalyseur durée produit(s) RDT e N concentration obtenu (s) en % molaire de 31 phénacétate d'allyle 5 % 5 mn acide 100 % phénacétique 32 phénacétate d'allyle 2 % 5 mn acide 100 % phénacétique 33 phénacétate d'allyle 0,5 % 10 acide 100 % mn phénacétique 34 phénacétate de 5 % 20 acide 100 % phénv1-3,allyle mn phénacétique 35 phénacétate de 2,5 % 20 acide 100 % phénel-3,allyle mn phénacétique 36 phénacétate de 1 % 45 acide 100 % hényl-3, allyle mn phénacétique 37 phénacétate de 0,5 % 45 acide 100 % hényl-3, allyle mn phénacetique 38 phénacétate de 5 % 40 acide 100 % diméthyl-3,3 allyle mn phénacétique 39 phénacetate de 75 acide 100 % diméthyl-3,3 allyle mn phénacetique 41 phénacetate de 480 acide 3,7 % diméthyl-3,3 allyle mn phénacetique (96,3 % reste inchangé) b) milieu biphasique CH3CN/ H20 Exampl substrat catalyseur durée produit(s) RDT e N concentration obtenu(s) en % molaire 42 phénacétate d'allyle 5 % 10 acide 100 % mn phénacétique 43 phénacétate d'allyle 2,5 % 10 acide 100 % mn phénacétique 44 phénacétate d'allyle 1 % 120 acide 85 % mn phénacétique 45 phénacétate d'allyle 0,5 % 120 acide 27 % mn phénacétique (73 % reste inchangé) 42 phénacétate de 5 % aucune déprotection observée il diméthyl-3,3 allyle faudrait peut-être un nucléophile plus puissant 47 phénacétate de 5% aucune déprotection observée il diméthyl-3,3 allyle faudrait peut-être un nucléophile plus puissant REVENDICATIONS 1. Procédé utile pour utile pour le clivage sélectif d'une molécule dont au moins une fonction est protégée par un groupe protecteur allyloxycarbonyle et dont au moins une fonction est protégée par un groupe protecteur distinct du précédent caractérisé par le fait qu'il consiste à le mettre en contact avec un réactif qui comporte: a) une phase aqueuse; b) un catalyseur comportant au moins un élément de la colonne VIII de la classification périodique des éléments, ledit élément de la colonne VIII de la classification périodique étant maintenu dans la phase aqueuse par complexation avec au moins un agent de coordination hydrosoluble; c) un composé nucléophile hydrosoluble. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que lesdits agents de coordination sont des dérivés trivalents hydrocarbonés des éléments de la colonne VB, avantageusement de période d'un rang supérieur à la deuxième 3. Procédé selon les revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que ledit agent de coordination hydrosoluble est une pnictine, avantageusement une trialcoylphosphine, de préférence une triarylphosphine 4. Procédé selon les revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que la quantité du dit nucléophile est au moins égale à 3/2 fois la quantité stoechiométriquement nécessaire. 5. Molécule de structure: ç (-CO-O-AllvliAn 4 étant le reste de la molécule polyfonctionelle avec i prenant toute les valeurs entières de 1 à n -ailylj étant de formule -C(R1)(R2)-C(R3)=C(R4)(R5) Les alivl étant avantageusement tels qu'il v ait dans la molécule au moins deux. de préférence 3. formules différentes de allyli,