FR 2695642 A1 19940318 FR 9210837 A 19920911 DERIVE D 'UREID O-A CETAMIDE OPIIOUEMENT AC l lF . SA PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT Dans la demande de brevet WO 91/13907 est décrit l'acide {{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl] -3 uréido J -3 phényl)-2 propionique-(RS) comme antagoniste de la cholécystokinine et de la gastrine. Du fait de la présence d'un atome de carbone asymétrique dans le reste acide propionique, ce composé peut se présenter sous sa forme racémique ou sous ses formes lévogyre et dextrogyre. I1 a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'isomère dextrogyre de ce composé présente des propriétés qui ne sont pas évidentes au vu de celles du produit racémique. La présente invention a donc pour objet l'isomère dextrogyre de l'acide (([N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl}-2 propionique, ses sels, sa préparation et les médicaments les contenant. Il a été trouvé de manière surprenante que l'isomère dextrogyre présente une meilleure activité que celle du racémique et a également une durée d'action beaucoup plus longue. L'affinité de l'isomère dextrogyre de l'acide {{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl- carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido J - 3 phényl J -2 propionique pour les récepteurs CCK a été déterminée selon une technique inspirée de celle de A. SAITO et Coll., J. Neuro. Chem., 37, 483-490 (1981) au niveau du cortex cérébral. Dans ce test, la CI50 de l'isomère dextrogyre est de 5 nM et celle du racémique de 6 nM. La durée d'action de l'isomère et du racémique a été déterminée selon la technique suivante: des souris mâles CD1 (Charles River France) pesant 20 à 25 g sont traitées par voie intrapéritonéale ou par voie orale avec des doses variables de composé à tester dans 0,25 % de TWEEN 80 ou seulement avec du TWEEN 80. Après chaque temps examiné (60 ou 120 minutes), la souris est tuée par dislocation cervicale et les cerveaux récupérés rapidement. Les cerveaux (exepté le cervelet et le pons) sont pesés et broyés (1/4-poids-volume) dans un tampon Pipes-HCl (10 mM pH 6,5) commercialisé par SIGMA, contenant 200 mM de Nazi, 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA (éthylèneglycol-acide bis( > aminoéthyléther) N,N,N',N'tétraacétique) commercialisé par SIGMA et 0,025 % de bacitracine, dans un cylindre en verre à l'aide d'un piston en téflon. Il est recommandé d'utiliser un homogénéisat de cerveau aussi concentré que possible pour éviter des dilutions trop importantes du produit administré. La concentration en protéines de cet homogénéisat est d'environ 25 mg/ml.Des aIiquots (100il) de l'homogénéisat sont incubés avec 0,1 ml de [3H] CCK8 commercialisé par AMERSHAM (préparés dans du tampon Pipes-HCl plus 0,6 % de sérum albumine bovine) à une concentration finale de 0,4 nM et 0,1 ml soit de CCK8 (concentration finale 10-5 M) soit du tampon, pendant 30 minutes à 25"C. Après incubation, les échantillons sont dilués avec 4 ml de tampon glacé et filtrés immédiatement sous vide sur filtres Whatman GF/B qui sont ensuite rincés avec 2 fois 4 ml du tampon. La radioactivité récupérée sur les filtres est comptée par spectrométrie de scintillation liquide dans 10 ml de Ready-solv HP (BECKMAN). La liaison spécifique est définie comme celle étant déplaçable par 10-5 M de CCK8 et est mesurée 3 fois pour chaque homogénéisat L'inhibition de la liaison spécifique est calculée pour chaque dose du composé testé et est la moyenne des valeurs pour des groupes de 3 souris.A chaque temps examiné, la dose (DI50) du composé correspondant à une inhibition de 50 % de la liaison spécifique est estimée par régression linéaire (l'effet inhibiteur est présumé être proportionnel au logarithme de la dose). Par voie péritonéale, la DI50 à 60 et 120 minutes est dans les deux cas supérieure à 40 mg & pour l'isomère dextrogyre et de respectivement 3 et 8 mg/ pour le racémique. Par voie orale, la DI50 à 60 minutes est supérieure à 40 mg/kg pour l'isomère dextrogyre et de 9 mg/kg pour le racémique. La DI50 de l'isomère dextrogyre est donc au moins 5 fois supérieure à celle du racémique par voie péritonéale et au moins 4,4 fois supérieure à celle du racémique par voie orale, ce qui est tout à fait inattendu. L'isomère dextrogyre présente une faible toxicité. Sa DL50 est supérieure à 40 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. L'isomère dextrogyre est donc utile dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. C'est ainsi que ce composé et ses sels peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, des attaques de panique, de la maladie de Parkinson, de la diskynésie tardive, du syndrôme du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs de l'oesophage inférieur, du colon et de l'intestin, comme régulateur de l'appétit, comme analgésique, dans le sevrage aux traitements chroniques et abus d'alcool ou de médicaments et pour contrôler la constriction de la pupille de l'oeil. Ce composé et ses sels ont également un effet de potentialisation sur l'activité analgésique des médicaments narcotiques et non narcotiques. Par ailleurs, ce composé et ses sels sont efficaces dans les troubles de la mémoire. En outre, il est connu que les produits qui reconnaissent les récepteurs centraux de la CCK ont une spécificité similaire pour les récepteurs de la gastrine dans le tractus gastrinal (BOCK et Coll. J. Med. Chem., 32, 16-23 (1989) REYFELD et Coll., Am. J. Physiol., 240, G 255-266 (1981); BEINFELD et Coll., Neuropeptides, 3, 411427 (1983). Le composé selon l'invention peut également être transformé en sel métallique ou en sel d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'un acide organique sur l'isomère selon l'invention, dans un solvant. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium par exemple) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthylamine, benzylamine, N-benzyl-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthylglucamine. Selon l'invention, l'isomère dextrogyre peut être préparé par hydrogénolyse du (+)-{ {[N(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-3 phényl)-2 propionate de benzyle. Cette hydrogénolyse s'effectue au moyen d'hydrogène sous pression, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool, à une température comprise entre 10 et 30"C et de préférence à une température voisine de 25"C. De préférence on utilise une pression de 100 kPa d'hydrogène. EXEMPLE 1 A une solution de 3,0 g (+)-{f[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl] - 3 uréido)-3 phényl)-2 propionate de benzyle dans 50 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,3 g de palladium sur noir à 5%. La suspension est agitée pendant une heure à une température voisine de 25"C sous atmosphère d'hydrogène (100 kPa). Le catalyseur est ensuite séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C.On obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile, 1,8 g d'acide (+)-{{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido J -3 phényl)-2 20 propionique fondant à 163 C, [a]D20 = + 23,7 +0,5 (c = 1,038%; Méthanol). Le (+) - { { [N- (méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréide)3 phényl)-2 propionate de benzyle peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 2,45 g d' [amino-2 N-(méthoxy-3 phényl) acétamido]-2 N-méthyl N-phényl-acétamide dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 2,1 g d'(isocyanato-3 phényl)-2 propionate de benzyle (forme B) en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité à une température voisine de 25 C pendant 12 heures puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. Le produit brut est purifié par chromatographie sur silice [éluant : acétate d'éthyle/ chlorure de méthylène (40/60 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 3,4 g de (+)-{{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido)-3 phényl)-2 propionate de benzyle sous forme d'une meringue utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. [a]D20 = + 13,20 f 0,5 (c = 0,969% ; Ethanol). L'(isocyanato-3 phényl)-2 propionate de benzyle (forme B) peut être préparé de la manière suivante : à une suspension de 0,24 g de noir et 1,48 cm3 de chloroformiate de trichlorométhyle dans 50 cm3 de toluène, on ajoute, à une température voisine de -20 C et sous atmosphère d'azote, 2,85 g de (+)-(amino-3 phényl)-2 propionate de benzyle (forme B) en solution dans 30 cm3 de toluène. Le mélange réactionnel est agité et maintenu à -200C pendant 2 heures, puis après retour à une température voisine de 20"C, chauffé à reflux pendant 2 heures 30 minutes. Le mélange est alors dégazé par barbottage d'azote pendant 30 minutes.L'insoluble est séparé par filtration, et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 50"C. On obtient ainsi 3,1 g d'(isocyanato-3 phényl)-2 propionate de benzyle (forme B) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le (+)-(amino-3 phényl)-2 propionate de benzyle (forme B) peut être préparé de la manière suivante : à un mélange de 8,0 g de (+)-(nitro-3 phényl)-2 propionate de benzyle (forme B) dans 35 cm3 de méthanol et 300 cm3 d'eau, on ajoute 75 g de chlorure d'ammonium et 37,0 g de zinc en poudre. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 heure puis refroidi vers 20"C. Les sels insolubles sont séparés par filtration et le filtrat est extrait par 3 fois 200 cm3d'oxyde de diéthyle.Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 100 cm3 d'eau et par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 50"C. On obtient ainsi, 5,9 g de (+)-(amino-3 phényl)-2 propionate de benzyle (forme B) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. Le (+)-(nitro-3 phényl)-2 propionate de benzyle (forme B) peut être préparé de la manière suivante: à un mélange contenant 9,75 g d'acide (+)-(nitro-3 phényl)-2 propionique (Forme B) et 0,5 cm3 de diméthylformamide dans 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute lentement 4,72 cm3 de dichlorure d'oxalyle. Le milieu réactionnel est agité 3 heures à une température voisine de 25"C, puis on ajoute 5,4 g d'alcool benzylique. L'agitation est poursuivie 12 heures à cette même température puis le mélange réactionnel est lavé successivement par 2 fois 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, par 100 cm3 d'eau et par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 100 cm3 d'eau et par 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 l:Pa) à 40"C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice [éluant : acétate d'éthyle-cyclohexane (30/70 en volumes)]. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 11,5 g de (+)-(nitro-3 phényl)-2 propioniate de benzyle (forme B) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures. L'acide (+)-(nitro-3 phényl)-2 propionique (forme B) peut être préparé de la manière suivante 21,5 g de (nitro-3 phényl)-2 N-[hydroxy-2 phényl-1 éthyl-(R)]-propionamide (forme B) en solution dans un mélange de 450 cm3 de dioxanne et de 450 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 4N sont chauffés à une température voisine de 80"C pendant 5 heures, puis agités 12 heures à une température voisine de 25"C. Le mélange réactionnel est concentré à environ 450 cm3 sous pression réduite (2,7 kPa) à 45"C, dilué par addition de 500 cm3 d'eau et extrait par 2 fois 500 cm3 d'oxyde de diéthyle.Les phases organiques réunies sont lavées successivement par 3 fois 250 cm3 d'eau et par 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 400C. On obtient après recristallisation dans un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'éther de pétrole (10/90 en volumes) 12,2 g d'acide (+)-(nitro-3 phényl)-2 propionique (forme B) fondant à 650C. Le (nitro-3 phényl)-2 N-[hydroxy-2 phényl-1 éthyl-(R)]-propionamide (forme B) peut être préparé de la manière suivante : à un mélange contenant 39,0 g d'acide (nitro-3 phényl)-2 propionique-(RS) et 0,5 cm3 de diméthylformamide dans 400 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute lentement 17,2 cm3 de dichlorure d'oxalyle. Le milieu réactionnel est agité 3 heures à une température voisine de 25"C puis concentré à sec sous pression réduite à 400C. Le résidu obtenu est dissous dans 150 cm3 de dichloro-1,2 éthane. La solution de chlorure d'acide ainsi obtenue est ajoutée à une solution de 27,4g de phényl-2 glycinol-(2R) en maintenant la température du milieu réactionnel en dessous de 100C.Le mélange est agité 12 heures à une température voisine de 25"C puis lavé successivement par 1000 cm3 d'eau, 500 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, 2 fois 500 cm3 d'eau et 500 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Les deux diastéréoisomères obtenus sont séparés par chromatographie sur silice [éluant: chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (70/30 en volumes)]. Les fractions contenant chacun des deux diastéréoisomères sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite à 400C.On obtient ainsi 21,0 g de (nitro-3 phényl)-2 N-[hydroxy-2 phényl-1 éthyl-(R)]-propionamide (forme A) (premier produit d'élution fondant à 135 C et 19,0 g de (nitro-3 phényl)-2 N-[hydroxy-2 phényl-1 éthyl-(R)]-propionamide (forme B) (deuxième produit d'élution) fondant à 1500C. L'acide (nitro-3 phényl)-2 propionique-(RS) peut être préparé de la manière suivante : une suspension de 19,4 g de (nitro-3 phényl)-2 propionitrile-(RS) dans 220 cm3 d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 20 N est agité à reflux pendant 5 heures. Après retour à une température voisine de 25"C, le mélange réactionnel est coulé dans 500 cm3 d'eau glacée. La suspension obtenue est extraite par 700 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée successivement par 5 fois 200 cm3 d'eau et 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite(2,7 kPa) à 40"C. On obtient ainsi 19,6 g d'acide (nitro-3 phényl)-2 propionique-(RS) fondant à 93"C. Le (nitro-3 phényl)-2 propionitrile-(RS) peut être préparé selon la méthode décrite par E. Felder et coll., J. Med. Chem., 13, 559 (1970). L'[amino-2 N-(méthoxy-3 phényl) acétamido]-2 N-méthyl N-phényl-acétamide peut être préparé selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO 91/13907. Les médicaments selon l'invention sont constitués de l'isomère dextrogyre de l'acide {{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido)-3 phényl)-2 propionique sous forme libre ou sous forme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des désordres liés à la CCK et à la gastrine au niveau du système nerveux et de l'appareil gastrointestinal. Ces composés peuvent donc être utilisés dans le traitement et la prévention des psychoses, des troubles anxieux, des attaques de panique, de la maladie de Parkinson, de la diskynésie tardive, du syndrome du colon irritable, de la pancréatite aiguë, des ulcères, des désordres de la motilité intestinale, de certaines tumeurs sensibles à la CCK, des troubles de la mémoire, comme analgésiques, comme potentialisateur de l'activité analgésique des médicaments analgésiques narcotiques, non narcotiques, comme régulateur de l'appétit, dans le sevrage aux traitements chroniques et abus d'alcool ou de médicaments et pour contrôler la constriction de la pupille de l'oeil. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,05 g et 1 g par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 mg à 500 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Acide (+)-{{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]-3 uréido}-2 phényl}-2 propionique . . 50 mg - Cellulose . . 18 mg - Lactose ... ...................................... 55 mg - Silice colloidale .. .. ..... ..... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique ................ ..................... 10 mg -Talc ......... . .... 10 mg îOmg - Stéarate de magnésium .. .................. 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Acide (+) - f f [N- (méthoxy-3 phényl) N- (N-méthyl N-phényl carbamoylméthyl) carbamoylméthyl] -3 uréido}-2 phényl}-2 propionique 50 mg - Lactose................................. 104 mg - Cellulose............................... 40 mg - Polyvidone 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique 22 mg - Talc.................................... 10 mg - Stéarate de magnésium............................... 2 mg - Silice colloidale 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Acide (+)-ff[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl carbamoylméthyl) carbamoylméthyl] -3 uréido}-2 phényl}-2 propionique 10 mg - Acide benzoïque............................... 80 mg - Alcool benzylique ............................ 0,06 cm3 - Benzoate de sodium.................................. 80 mg - Ethanol à 95 %....................................... 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium.................................. 24 mg - Propylène glycol.................................. 1,6 cm3 - Eau q.s.p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Isomère dextrogyre de l'acide {{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl- carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]3 uréido)-3 phényl)-2 propionique et ses sels. 2 - Procédé de préparation du composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on hydrogénolyse le (+)-{{[N-(méthoxy-3 phényl) N-(N-méthyl N-phényl-carbamoylméthyl) carbamoylméthyl]3 uréido)-3 phényl)-2 propionate de benzyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 3 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins le composé de la revendication 1 ou un sel de ce composé. 4 - Médicaments selon la revendication 3 inhibiteurs de la CCK et de la gastrine.