FR 2701261 A1 19940812 FR 9301251 A 19930205 La présente invention a pour objet de nouveaux composés glucuronidés de la diosmétine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les composés de formule I dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène et simultanément R2 représente le radical de formule ou - Ri et R2 représentent chacun simultanément le radical de formule L'état antérieur de la technique est illustré par les flavonoïdes de type diosmine et diosmétine. I1 est déjà connu que les flavonoïdes et certains de leurs dérivés produits d'hemisynthèse possèdent des activités physiologiques et thérapeutiques importantes : en particulier, ils réduisent la fragilité et/ou la perméabilité capillaire et ont une action anti-inflammatoire. (Burger's Medicinal Chemistry, Itth Ed., Part III, p. 1258-1259 Manfred Wolff edt., J. Wiley, N.Y, et brevet US n" 3.810.896). Les composés de la présente invention, oUtre le fait qu'ils ont une structure chimique nouvelle possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes notamment comme inhibiteur de péroxydation lipidique. De plus, les composés de l'invention sont très solubles dans l'eau, ce qui les différencie par exemple de la diosmine et de la diosmétine qui sont, chacune, insolubles à des concentrations inférieures à 10-5 M. Cette propriété peut être, entre autres, avantageusement utilisée pour des formes pharmaceutiques appropriées. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que A/ Dans le cas où R1 représente hydrogène et simultanément R2 représente : l'on transforme le composé de formule II en son composé benzylé de formule III que l?on fait réagir avec le composé de formule IV pour obtenir le composé de formule V qui est alors hydrogéné en composé de formule VI lequel est traité ensuite par NaOH et H20 puis CH3COOH pour donner le composé de formule IA :: et B/ dans le cas où R1 et R2 représentent chacun simultanément le radical l'on fait réagir le composé de formule II avec le composé de formule IV pour obtenir le composé de formule VII que l'on traite ensuite par NaOH et tl2u puis CH3COOH pour donner le composé de formule IB : (Les composés Ia et IB forment l'ensemble des composés de formule I). Les composés de formule I peuvent être transSormés en sels de métaux alcalins et alcalino terreux -tel que par exemple les sels de sodium, lithium ou calcium- sels qui font, à ce titre, partie de la présente invention. Les composés I et leurs sels peuvent être purifiés par des méthodes physiques ou chimiques classiques. Les composés de formule I et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment comme inhibiteurs de peroxydation des lipides, ce qui permet de les utiliser en thérapeutique dans le traitement des affections vasculaires telles que l'insuffisance veineuse chronique, l'oedème des membres inférieurs, la maladie hémorroïdaire et le vieillissement artériel. La présente invention a également pout' objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule I ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 100 à 1000 mg de principe actif. Elles peuvent revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par voie orale, rectale, intraveineuse ou parentérale. La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de la maladie et les traitements associés. Elle s'échelonne de 100 à 1000 mg de 1 à 4 fois par jour. Les exemples suivants illustrent la présente invention. Exemple 1 : 3'7-diglucurono diosmétine 1) Le couplage est réalisé suivant la technique décrite par G.T. Badman et coll., J. Organomet. Chem. 338, (1-2), 117-121 (1990). 300 mg (0,001 mole) de diosmétine sont agités pendant 24 heures avec 330 mg (0,003 mole) de diéthylazodicarboxylate et 1 g (0,003 mole) de tri-oacétyl glucuronate de méthyle dans 25 ml de tétrahydrofurane, à température ambiante, sous atmosphère d'azote. Après quoi, le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est filtré sur 20 g de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et acétate d'éthyle (1/1). 2) L'hydrolyse est réalisée selon la technique décrite par Cheuk K. Lau et coll., J. Med Chem. 35, nO 7, 1299-1318, (1992). L'huile brute obtenue ci-dessus est additionnée à un mélange de 16 ml de soude N et de 25 ml de méthanol. Le tout est agité à température ambiante pendant environ 2 heures. Le mélange est ensuite acidifié jusqu'à pH RMN (CDCl3) : 4,95 ppm (d.1H) ; 5,10 ppm (d.1H) ; 6,39 ppm (S.1H) ; 7,00 ppm (S. 1H) ; 7,14 ppm (S.1H) ; 7,18 ppm (d.1H) ; 7,81 ppm (d.1H) ; 8,04 ppm (S.1H). Exemple 2 : 3'-monoglucurono diosmétine 1) Protection Préparation de la 0-7 benzyldiosmétine : 3g (J,01 mole) de diosmétine sont additionnés à 1,4 g (0,01 mole) d'hydrogènocarbonate de potassium dans 20 ml de diméthylformamide à 80 OC. Après quelques minutes, on ajoute goutte à goutte au mélange 1,88 g (0,011 mole) de bromure de benzyle dans 5 ml de diméthylformamide. On agite le tout pendant 2 heures à 80 "C. Après distillation du solvant sous pression réduite, le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec un mélange dichlorométhane/méthanol enrichi en méthanol (de 2 à 20 %). On récupère ainsi 2,9 g de 0-7 benzyldiosmétine, PF : 217-218 "C (éthanol) (Rendement 74 %). 2) Couplage : Il est réalisé comme décrit dans l'exemple 1 mais en divisant par 2 les quantités de réactifs précédemment utilisées. Ainsi 390 mg de 0-7 benzyldiosmétine conduisent à 480 mg d'une huile brute qui est soumise à la débenzylation. 3) Dénrotection L'huile brute obtenue après évaporation du solvant est dissoute dans 50 ml d'acétate d'éthyle et soumise à une débenzylation catalytique par 100 mg de Palladium sur charbon à 5 g sous une pression d'hydrogène de 5500 hPa. L'huile résultant de cette hydrogénation est ensuite soumise à l'hydrolyse. 4) Hvdrolvse Elle est réalisée comme dans l'exemple 1 mais en divisant par 2 les quantités de réactifs ayant servi à la synthèse du composé diglucuronidé. On obtient ainsi 133 mg du composé monoglucuronidé de diosmétine attendu. RMN (CDCl3) : 5,25 ppm (d.1H) ; 6,22 ppm (S.1H) ; 6,53 ppm (S.1H) ; 6,90 ppm (S.1H) ; 7,18 ppm (d.1H) ; 7,69 ppm (d.iH) ; 7,74 ppm (d.d.lH) ExemPle 3 : Etude pharmacologique In vitro, à des concentrations de 10-4 à 10-6 M, les composés de la présente invention inhibent la peroxydation des lipides induite par le complexe Fer/acide nitriloacétique sur des hépatocytes de rats isolés, selon la technique décrite par Boutin J.A, Kass B. et Moldeus P., cf Toxicology, 54, 129-137 (1989). Les IC50 (concentration de produit inhibant 50 % de la peroxydation des lipides) pour les dérivés monoglucuronidé et diglucuronidé de la diosmétine sont respectivement de (4,7l0,6).10-5 M et (17,2+0,4).10-5 M. REVENDICATIOMS 1- Les composés glucuronidés de la diosmétine de formule I dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène et simultanément R2 représente la radical de formule ou - R1 et R2 représentent chacun simultanément le radical de formule 2- Les sels physiologiquement tolérables des composés de la revendication 1 avec des métaux appropriés. 3- La 3'-monoglucurono diosmétine. 4- La 3',7-diglucurono diosmétine. 5- Le procédé de préparation des composés de la revendication caractérisé en ce que A/ Dans le cas où R1 représente hydrogène et simultanément R2 représente l'on transforme le composé de formule II en son composé benzylé de formule III que l'on fait réagir avec le composé de formule IV pour obtenir le composé de formule V qui est alors hydrogéné en composé de formule VI lequel est traité ensuite par NaOH et H20 puis CH3COOH pour donner le composé de formule IA : : et B/ dans le cas où R1 et R2 représentent chacun simultanément le radical l'on fait réagir le composé de formule II avec le composé de formule IV pour obtenir le composé de formule VII que l'on traite ensuite par NaOH et H20 puis CH3COOH pour donner le composé de formule Zig : (Les composés Ia et IB forment l'ensemble des composés de formule 1). 6- Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 4 avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques appropriés. 7- Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 6 présentées sous une forme convenant pour le traitement des affections vasculaires.