FR 2689888 A1 19931015 FR 9204390 A 19920410 NOUVEAUX DERIVES DE PERHYDROISOINDOLE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUELTI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés du perhydroisoindole de formule générale ainsi que leurs sels lorsqu'ils existent, qui antagonisent les effets de la substance P et sont de ce fait particulièrement intéressants dans les domaines thérapeutiques ou cette substance est connue pour intervenir. Dans la demande de brevet européen EP 429 366 ont été décrits des antagonistes de la substance P de structure dans laquelle les symboles R sont hydrogène ou forment ensemble une liaison, les symboles R' sont des radicaux phényle éventuellement substitués et les symboles R1 et RL représentent diverses substitutions. Cependant ces dérivés de perhydroisoindolone se sont montrés principalement actifs dans des tests de binding utilisant des homogénats de cerveau de rat et manifestent moins d'activité dans des tests de binding utilisant des cellules humaines lymphoblastiques en culture. Dans le brevet américain 4 042 707 avaient été décrits des produits dérivés de l'isoindole de formule générale: ayant une activité opiacée. Ces produits n'ont pas d'activité vis à vis de la substance P. Jusqu'à présent, malgré les recherches mises en oeuvre et malgré l'intérêt suscité [M.R. Hanley, TINS, (5) 139 (1982)], il n'avait pratiquement pas été découvert de produit agissant spécifiquement sur la substance P et ayant une structure non peptidique, c'est pourquoi les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) présentent un intérêt considérable. Dans la formule générale (I) - les symboles R sont identiques et représentent des radicaux phényle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical méthyle en position 2 ou 3, - le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, alcoyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoyloxy ou alcoylthio pouvant être éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoylamino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à--6 chainons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle)], ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, - le symbole R3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et - le symbole R4 représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, et le symbole Rg représente un atome d'hydrogène ou bien - les symboles R4 et R5 représentent des radicaux~hydroxy, ou bien - le symbole R4 forme avec R5 une liaison. Il est entendu que les radicaux alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Lorsque R porte un substituant halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore ou le fluor. Lorsque R1 contient un atome d'halogène, ce dernier peut être choisi parmi le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. Lorsque R1 représente un radical hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé, à titre d'exemple il peut être choisi parmi thiényle, furyle, pyridyle, dithiinyle, indolyle, isoindolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, triazolyle, thiadiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, ou naphtyridinyle. Lorsque R1 représente phényle substitué par une chaîne portant un hétérocycle, ce dernier peut être choisi parmi pyrrolidinyle, morpholino, pipéridinyle, tétrahydropyridinyle, pipérazinyle, thiomorpholino. Par ailleurs, les produits de formule générale (I) présentent différentes formes stéréoisomères, il est entendu que les formes stéréoisomères ainsi que leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention. Plus spécifiquement, les dérivés de perhydroisoindole pour lesquels R4 est hydroxy ou fluor et R5 est hydrogène, de forme (3aS,4S,7aS) à l'état pur, ou sous forme de mélange racé mique (3aRS,4RS,7aRS), les dérivés de perhydroisoindole pour lesquels R4 et R5 sont hydroxy, de forme (3aS,4S,5S,7aS) à l'état pur, ou sous forme de mélange racémique (3aRS,4RS,5RS,7aRS), les dérivés de perhydroisoindole pour lesquels R4 forme avec R5 une liaison, de forme (3aS,7aR) à l'état pur, ou sous forme de mélange racémique (3aRS,7aSR) entrent dans le cadre de la présente invention.De plus, lorsque le symbole R2 est autre que l'atome d'hydrogène, la chaîne substituée sur l'isoindole présente un centre chiral, il est entendu que.les formes stéréolsomères et leurs mélanges font partie de la présente invention. Selon l'invention les dérivés du perhydroisoindole de formule générale (I) peuvent être obtenus par action de l'acide de formule générale ou d'un dérivé réactif de cet acide, dans lequel R1 et R2 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale : dans laquelle les symboles R, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, puis éventuellement transformation du produit obtenu pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène en un produit pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou en un produit pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison. Il est entendu que, les radicaux amino, alcoylamino ou carboxy contenus dans R1 et/ou R2 sont de préférence préalablement protégés. La protection s'effectue par tout groupement compatible, dont la mise en place et l'élimination n'affectent pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience Publication (1981), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). A titre d'exemple, - les groupements amino ou alcoylamino peuvent être protégés par des radicaux méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, allyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, chloracétyle, trityle, benzhydryle, benzyle, allyle, formyle, acétyle, benzyloxycarbonyle ou ses dérivés substitués; - les groupements acides peuvent être protégés par des radicaux méthyle, éthyle, t.butyle, benzyle, benzyle substitué ou benzhydryle. De plus, lorsque R2 représente un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce radical. La protection s'effectue par exemple par un radical acétyle, trialcoylsilyle, benzyle, sous forme d'un carbonate par un radical -COORa dans lequel Ra est un radical alcoyle ou benzyle ou sous forme de cétone. Lorsque l'on effectue la condensation d'un dérivé réactif de l'acide de formule générale (Il), ou opère avantageusement au moyen du chlorure d'acide, de l'anhydride, d'un anhydride mixte ou d'un ester réactif dans lequel le reste de l'ester est un radical succinimido, benzotriazolyl-1 éventuellement substitué, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido. La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre -40 et +40 C, dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme par exemple) , un hydrocarbure (toluène par exemple?, un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un ester (acétate d'éthyle par exemple), un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide par exemple), ou une cétone (acétone par exemple) ou dans un mélange de ces solvants, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme par exemple la pyridine, la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorploiine ou une trlalcoylamine (notamment triéthylamine) ou tel gu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple).Il est également possible d'opérer en présence d'un agent de condensation tel qu un carbodiimide, [par exemple dicyclohexylcarbodiimide ou (dinéthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide], le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine ou bien en milieu hydroorganique, en présence d'un agent alcalin de condensation comme le bicarbonate de sodium, Dans l'alternative ou l'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel Rq est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène et où l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène, on opère par fluoration du dérivé précédemment obtenu. La réaction s'effectue avantageusement au moyen d'un agent de fluoration comme un fluorure de soufre [trifluorure de-morpholino soufre, tétrafluorure de soufre (J. Org. Chem., 40. 3808 (1975)), trifluorure de diéthylamino soufre (Tetrahedron, 49, 2875 (1988)), trifluorure de phényl soufre (J. Am Chem. Soc., li, 3058 (1962)), comme le tétrafluorure de sélenium (J. Am. Chem. Soc., 96,925 (1974) ou comme le tétrafluorophénylphosphorane (Tet. Let., 907 (1973), en opèrant dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane, dichloréthane par exemple) à une température comprise entre -30 et 300C. Dans l'alternative où l'on a obtenu un dérivé de perhydroisoindole de formule générale (I) pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène et où l'on veut obtenir un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, on opère par toute méthode connue de deshydratation des alcools qui n'altère pas le reste de la molécule.Notamment on effectue la deshydratation en milieu acide par exemple par action d'un acide sulfonique (acide p.toluènesulfonique...), de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, du pentaoxyde de phosphore ou de l'oxyde d'aluminium ou par action d'un mélange acide chlorhydrique-acide acétique ou acide bromhydrique-acide acétique, à une température comprise entre 250C et la température de reflux du mélange réactionnel. Selon l'invention les dérivés de l'isoindole de formule générale (I) pour lesquels R5 est autre que le radical hydroxy, peuvent également être obtenus par action d'un composé organométallique de formule générale R3-M (IV) dans laquelle R3 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, le cérium ou un radical MgX pour lequel X est un atome d'halogène, sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme précédemment, puis transforme éventuellement l'alcool obtenu de formule générale (I) en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison. La réaction s'effectue en milieu anhydre, dans les conditions habituelles de réaction des composés organométalliques sur une cétone, qui n'affectent pas le reste de la molécule Notamment on opère dans un éther (par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique) éventuellement en présence de chlorure de cérium anhydre à une température comprise entre -78 et 300C. Les opérations subséquentes de transformation en un dérivé de formule générale (I) pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est hydrogène ou pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, s'effectuent dans les conditions décrites précédemment. Les acides de formule générale (II) peuvent être préparés selon les méthodes décrites ci-après dans les exemples, selon les méthodes décrites dans la demande de brevet EP 429 366 ou par analogie avec ces méthodes. Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III) pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison peuvent être obtenus par deshydratation du dérivé correspondant de perhydroisoindole pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène. La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la préparation des dérivés de formule générale (I) dans laquelle R4 et R5 forment ensemble une liaison à partir du dérivé correspondant de perhydroisoindole pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène. Le dérivé de l'isoindole de formule générale (III) pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène peut être préparé par fluoration d'un dérivé de l'isoindole de formule générale dans laquelle R et R3 sont définis comme précédemment, R6 est un radical protecteur, R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène, puis élimination du radical protecteur R6 Le radical protecteur R6 peut être tout groupement protecteur d'amino qui soit compatible avec la réaction et dont la mise en place et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule.A titre d'exemple peuvent être cités les groupements alcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, benzyle éventuellement substitués, formyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, vinyloxycarbonyle, phénoxycarbonyle, chloro-1 éthoxycarbonyle ou chlorocarbonyle. Lorsque l'on veut obtenir un dérivé fluoré du perhydroisoindole de formule générale (III) la fluoration s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la fluoration d'un dérivé de formule générale (I) dans laquelle R4 est hydroxy, à une température comprise entre -30 et +300C. L'élimination subséquente du radical protecteur R6 s'effectue selon les méthodes habituelles. Notamment selon les méthodes décrites par T.W. Greene, par A. Wiley ou par Mc Omie dans les références citées précédemment. Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (III) ou (VI) pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, peut être obtenu par action d'un composé organométallique de formule générale (IV) sur le dérivé correspondant de perhydroisoindolone de formule générale dans laquelle R et R6 sont définis comme précédemment, et R5 est un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy éventuellement protégé, puis libération du radical protecteur de R5 et éventuellement élimination du radical protecteur R6. La réaction s'effectue dans des conditions analogues à celles décrites pour l'obtention du perhydroisoindole de formule générale (I) à partir de la perhydroisoindolone correspondante. Il est entendu que selon la nature du radical protecteur du radical R5, ce dernier peut être éliminé simultanément à la réaction. Le dérivé de perhydroisoindole de formule générale (VI) peut hêtre préparé par protection de l'amino du dérivé correspondant de formule générale (III). La protection s' effectue selon les méthodes habituelles. Notamment selon les références citées précédemment. Le dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (VII) pour laquelle R5 est un atome d'hydrogène peut être préparé par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 429 366. Le dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (VII) pour lequel R5 est un radical hydroxy préalablement protégé peut être aussi préparé par analogie avec cette méthode, ou comme décrit ci-après dans les exemples. La préparation du dérivé de la perhydroisoindolone de formule générale (V) s'effectue par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet européen EP 429 366. Il est entendu que les dérivés de perhydroisoindole de formule générale (I), (III), (t t (vT) et (VII) présentent plusieurs formes stéréoisomères. Lorsque 1Ton veut obtenir un produit de formule générale (I) de forme (3aS,7aS), la séparation des formes isomères est mise en oeuvre de préférence au niveau du dérivé de formule générale (VII) ou au niveau d'un autre intermédiaire portant un radical oxo en position -4. Elle peut aussi être mise en oeuvre au niveau du dérivé de formule générale (III). ta séparation s'effectue selon toute méthode connue et compatible avec la molécule. A titre d'exerjple, la séparation peut être effectuée par préparation d'un sel optiquement actif, par action de l'acide L(+) ou D(-) mandélique, ou de l'acide dibenzoyltartrique, puis séparation des isomères par cristallisation. L'isomère recherché est libéré de son sel e milieu basique. Les nouveaux dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisatlor. ou la chromatographie. Le cas échéant, les nouveaux dérivés de formule générale (I) pour lesquels. les symboles R1 et/ou R2 contiennent des substituants amino ou alcoylamino, peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceu tiqueront acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosthates) ou avec les acides organiques (succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, ou avec des dérivés de substitution de ces composés). Les nouveaux dérivés de l'isoindole de formule générale (I) peuvent aussi, le cas échéant, lorsque R2 représente un radical carboxy, être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec une base azotée, selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation.Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium > , le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, NN' -dibenzyléthylène- diamine, diphénylènediamine, benzhyldrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine). Les nouveaux dérivés de l'isoindole selon la présente invention qui antagonisent les effets de la substance P peuvent trouver une application dans les domaines de l'analgésie, de l'inflammation de l'asthme, des allergies, sur le système nerveux central, sur le système cardiovasculaire, comme antispasmodique, ou sur le système immunitaire, ainsi que dans le domaine de la stimulation des secrétions lachrymales. En effet, les produits selon l'invention manifestent une affinité pour les récepteurs à substance P à des doses comprises entre 10 et 1000 nM selon les techniques adaptées de D.G. Payan et coll., J. of immunology, 133(6), 3260-5 (1984) : Stereospecific receptors for substance P on cultured human IM-9 lymphoblasts et de Mc Pherson et coll., J. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985) : Analysis of radioligand binding experiments. Il a de plus été démontré qu'il s'agit d'un effet antagoniste de la substance P, au moyen de différents produits. Dans la technique dé crite par S. Rosell et coll., Substance P, Ed. by US Von Euler and B. Pernow, Raven Press, New-York (1977), pages 83 à 88, les produits étudiés manifestent un antagonisme des contractions de l'iléon de cobaye induites par la substance P ou des contractions de l'iléon de cobaye induites par le septide. à des concentrations de 6 à 1000 nM. La substance P est connue pour être impliquée dans un certain nombre de domaines pathologiques - Agonists and antagonists of substance P, A.S. Dutta Drugs of the futur, 12 (8), 782 (1987); - Substance P and pain : an updating, J.L. Henry, TINS, 3(4), 97 (1980); - Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther., 12ème série, 249 (1985) - Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz et coll., Science, 291, 1218 (1988). - Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, AX, 1 à 11 (1987); - Substance P in Humain Essential Hypertension, J. Cardiocascular Pharmacology, 10 (suppl 12), 5172 (1987). L'étude de certains dérivés de 1lisoindole de formule générale (I) dans la technique de A. Saur ra et coll., Arch. Pharmacol., 324, 212-218 (1983) adaptée au cobaye a permis de mettre en évidence un effet inhibiteur de l'augmentation de la perméabilité capillaire entraîné par le septide (agoniste de la substance P), ce qui témoigne d'une activité anti-inflammatoire Produit étudié DE50 0,04 mg/kg i.v. Exemple 1 3,5 mg/kg p.o. L'injection de substance P chez l'animal provoque une hypotension. Les produits étudiés dans la technique de C.A. Maggi et coll., J. Auton. Pharmac., I, 19 -32 (1987) manifestent un effet antagoniste vis- -vls de cette hypotension, chez le cobaye. On détermine la DE50 dose qui diminue de 50% l'hypotension induite par une injection i.v. de 250 ng/kg de substance P. Produit de formule DE50 générale (I) mg/kg i.v. Exemple 1 0,15 L'injection de substance P provoque chez l'animal un bronchospasme. La bronchoconstriction induite in vivo chez- le cobaye par llinjec- tion de substance P ou d'un agoniste sélectif de la substance P [Progl substance P, est étudiée selon la technique de H. Konzett et R. Rosseler, Archiv. Exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940). Cette bronchoconstriction est inhibée par l'injection d'un produit selon l'invention, ce qui témoigne d'une activité anti-asthmatique. On détermine la DE50, dose qui diminue de 50% le bronchospasme induit par 3 g/kg i.v. de [Pro9] substance P. Dans cette technique la DE50 du produit de l'exemple 1 est de 0,7 mg/kg i.v.. Par ailleurs, les dérivés de l'isoindole selon la présente invention ne présentent pas de toxicité, ils se sont montrés atoxiques chez la souris par voie intra-veineuse à la dose de de 10 mg/kg. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. Dans les exemples qui suivent, il est entendu que, sauf mention spé cigale, les spectres de RMN du proton ont été faits à 250 MHz dans le diméthilsulf oxyde; les déplacements chimiques sont exprimés en ppm. Exemple 1 A une suspension de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 3 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 60 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,025 g d'hydroxy-l.benzotriazole, 0,38 3 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S), 0,32 cm de diisopropyléthylamine, puis on refroidit cette solution à +50C et on ajouta rapidement une suspension de 0,43 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide dans 10 cm de dichlorométhane sec.Le mélange réactionnel est agité 2 heures à +5 C, 2 heures à température ambiante, lavé par 20 cm d'eau, puis 3 lavé par 20 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux fois), séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en 3. recueillant des fractions de 25 cm Les fractions 9 à 15 sont ré- unies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans un mélange d'acétonitrile et d'oxyde de diisopropyle. On obtient 0,17 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl) -2 propionyl- (S) 1-2 perhydroisoindolol-4 (3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 2440C. Le chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) peut être préparé de la manière suivante A une solution de 7,63 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert 3 butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 66 cm de 3 dioxanne on ajoute à température ambiante une solution de 100 cm de dioxanne chlorhydrique 5,2 N. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est lavé par de l'acétonitrile, essoré puis séché. On obtient 4,88 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 271 0C (bloc Maquenne). Le diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroi soindolol-4-(3aS,4S,7aS) peut être préparé de la manière suivante A une suspension de 20 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) et de 31,6 g de chlorure de cérium 3 anhydre dans 250 cm de tétrahydrofuranne sec, on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une suspension de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium (préparée à partir de 75,3 g de 3 bromo-2 anisole et de 9,8 g de magnésium) dans 100 cm- de tétrahydrofuranne sec.Le mélange réactionnel est agité à température 3' ambiante pendant 24 heures, traité par 400 cm d'une solution aqueuse 3 saturée en chlorure d'ammonium, dilué par 200 cm d'acétate d'éthyle, lavé par 300 cm3 d'eau (deux fois), puis par 300 cm3 d' une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 irn, diamètre 5,8 cm, hauteur 26,5 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des 3 fractions de 100 cm . Les fractions 9 à 29 sont réunies et concen- trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) On obtient 17,82 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,36 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,54 (dmt, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,3 (dmt, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,34 (td, J=14 et 2,5, 1H, H axial du -CH2- en 5); 3,07(td, J=14 et 2,5, H axial du -CH2-en 6); 3,49(s, 3H, -OCH3); 2,6 à 3,6(mt, autre -CH - et -CH?; 6,85 à 7,7 (mt, 14H, aromatiques). La diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aS, 7aS) peut être obtenue de la manière suivante A une suspension de 80 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 3 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) dans 400 cm de dichlorométhane sec 3 on ajoute à température ambiante sous agitation 34,3 cm de triéthylamine, 58,6 g de di-tert-butyl dicarbonate, puis 2,98 g de diméthylamino-4 pyridine. Le mélange réactionnel est agité à tempéra 3 ture ambiante pendant 24 heures, lavé par 100 cm d'une solution 3 aqueuse d'acide citrique, puis par 100 cm d'une solution aqueuse 3 d'hydrogénocarbonate de sodium, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 106,5 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aS,7aS) sous la forme d'une meringue orange. Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,4(s, 9H, -C(CH3)3); 2,11(td, J=15 et 7,5, 1H, H axial du -CH2-en 5); 2,3(dt, J=15 et 3,5, 1H, H équatorial du-CH2- en 5); 2,75 à 2,9 (mt, 4H, -CH2- en 6 et -CH2- en 1); 3,26 (dd, J=7,5 et 7, 1H, -CH en 3a); 3,35 (dd, J=11 et 7, 1H, 1H du en ea 3); 3,97 (mt, 1H, -CH en 7a); 4,1(d, J=11, 1H, l'autre H du -CH2- en 3); 7,1 à 7,7 (mt, 10H, aromatiques). Le chlorhyrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) peut être obtenu de la manière suivante A une suspension de 20 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 3 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aRS) dans 250 cm d'acétate d'éthyle, on 3 ajoute lentement, sous agitation, 50 cm de soude aqueuse 4N; l'agitation est poursuivie jusqu'à disparition du produit de départ. La solution organique est lavée par 100 cm d'eau distillée, par 100 3 cm d'une solution saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. A la solution ainsi obtenue, on ajoute sous 3 agitation une solution de 9,3 g d'acide D-(-) mandélique dans 50 cm d'acétate d'éthyle Les cristaux formés sont filtrés essorés, lavés 3 par 50 cm d'acétate d'éthyle (deux fois) et séchés. Les cristaux 3 3 sont repris par une solution de 220 cm d'acétonitrile et de 60 cm d'eau distillée, le mélange est porté au reflux sous agitation pendant 15 minutes; les cristaux formés sont filtrés, et à nouveau 3 cristallisés dans un mélange de 100 cm d'acétonitrile et de 35 cm d'eau distillée.On obtient 6,4 g de D-mandélate de diphényl-7,7 pernydrsisoindolo-ne-4-(3aS,IaS). A 6,4 g de D-mandélate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 3 (3aS,7aS) en solution dans 100 cm d'acétate d'éthyle on ajoute 50 3 cm de soude aqueuse IN; le mélange réactionnel est agité à tempéra- ture ambiante jusqu'à disparition du produit de départ; la solution 3 3 organique est lavée par 50 cm d'eau distillée, par 50 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et filtrée; elle est acidifiée sous agitation par addition de 2 cm d'une solution 9N d'acide chlorhydrique dans l'éthanol; les cristaux obtenus sont essorés, lavés par de l'acétate d'éthyle, puis par de l'oxyde d'isopropyle et séchés. On obtient 4,24 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 2700C avec décomposition. L'acide (méthoxy-2 phényl > -2 propionique-(S) peut être préparé, par analogie avec les méthodes décrites par D.A Evans et coll., Tetrahedron, li, 5525, (1988), selon le mode opératoire suivant: A une solution refroidie à +50C de 4,1 g de méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phényl) -2- (S) -propionyl -3 oxazolidinone-2- (4S,5S) dans 3 3 60 cm de tétrahydrofuranne et 30 cm d'eau, on ajoute 1,52 g d'hy- droxyde de lithium.Le mélange réactionnel est agité 3 heures à cette tempétature, puis, après retour à température ambiante, on rajoute de l'acétate d'éthyle, on décante, la phase aqueuse est acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, extraite par de l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) Le solide obtenu est recristaîlisé dans l'hexane, essoré et séché. On obtient 0,4 g d'acide {ethoxy-2 phényl)-2 propionique-(S) sous la forme de cristaux blancs fondant à 1020C. [a) = +84,60 (c=1; CHCl3). La méthyl-4 phényl-5 [(méthoxy-2 phényl) -2- (S) -propionyl) -3 oxazolidinone-2-(4S,5S)peut être obtenue de la manière suivante A une solution refroidie à -500C de 10 g de méthyl-4 phényl-5 3 [(méthoxy-2 phényl)-acétyl)-3 oxazoîîdinone-2-(4S,5S) dans 150 cm de tétrahydrofuranne on ajoute 19,1 g d'hexaméthyl-1,1,1,3,3,3 disilazanate de sodiin, on agite 45 minutes à cette température, puis on 3 ajoute 7,72 crn d'iodure de méthyle. Le mélange réactionnel est en- suite agité 15 heures à température ambiante, puis dilué par de 3 3 l'acétate d'éthyle, lavé par 50 cm d'eau, puis par 50 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu obtenu est cristallisé dans i'oxyde d'isopropyle, essoré et sé ché. On obtient 4,2 g de méthyl-4 pùényl-5 [(méthoxy-2 phényl) -2- (S)- propionyll-3 oxazolidlnone-2- (4S,5S) sous la forme d'un solide blanc. La méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacétyl)-3 oxazolidinone-2 (4S,5S) peut être obtenue de la manière suivante : A une suspension de 1,89 d'hydrure de sodium (dispersion à 80% dans la vaseline) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec on ajoute à température ambiante 9,38 g d'acide méthoxy-2 phénylacétique. On 3 refroidit cette suspension à -300C, on ajoute 7,77 cm de chlorure de pivaloyle, puis on ajoute enfin une solution refroidie à -780C obte 3 nue en additionnant une solution de 35,27 cm de butyllithium 1,6 M dans l'hexane à une solution refroidie à -780C de 10 g de méthyl-4 3 phényl-5 oxazolidinone-2-(4S,5S) dans 200 cm de tétrahydrofuranne sec.Le mélange réactionnel est agité 45 minutes à -300C, puis après retour à température ambiante, on ajoute 200 cm d'une solution 3 aqueuse saturée de chlorure d'armnoni'ur., puis 500 cin d'acétate d'éthyle; après décantation la phase organique est lavée deux fois par 100 cm d'eau, puis deux fois par 100 cm d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4,8 cm, hauteur 36 cm), en éluant sous une pression de 0,6 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (85/15 puis 80/20 en volume) et en recuillent des fractions de 50 cm . Les fractions 14 à 31 sont réunis et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 13,6 g de méthyl-4 phényl-5 (méthoxy-2 phénylacétyl)-3 oxazolidinone-2-(4S,5S) sous la forme d'une huile jaune. Exemple 2 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 22 ci-après à partir de 0,68 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl)-4 3 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,28 cm de chlorure de phénylacétyle on obtient 0,4 g de diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl)-4 phénylacétyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant a 2080C. Le chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) peut être préparé de la manière suivante: En opérant selon l'exemple 1 à partir de 1,2 g de diphényl-7,7 (nethyl-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4 (3aS,4S,7aS) on obtient 0,68 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3325, 3100-3000, 3000-2850, 3000-2300, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445, 750, 700. Le diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) peut être préparé de la manière suivante En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 3 g de diphényl-7,7tert-butoxycarbonyl-2perhydroisoindolone-4-(3aS, 7aS) et dune suspension de bromure de méthyl-2 phénylmagnésium (préparée à partir de 4,6 cm de bromo-2 toluéne et de 0,93 g de magnésium dans 3 15 cm de tétrahydrofuranne anhydre) on obtient 1,5 g de diphényl-7,7 (méthyl-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4 (3aS,4S,7aS) sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans l'essai suivant. Exemple 3 A une suspension de 1,1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS, 4RS, 7aRS) dans 25 cm de 3 dichlorométhane sec on ajoute à température ambiante 0,35 cm de triéthylamine, puis 0,33 cm de chlorure de phénylacétyle.Le mélange réactionnel est agité 24 heures à cette température, dilué par 200 3 3 cm de dichlorométhane, lavé par 100 cm d'une solution saturée en 3 hydrogénocarbonate de sodium, par 100 cm d'eau (deux fois), puis par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le Le residu est chronatographie sur colonne de gel de silice Merck tgranulométrie 0,04-0,06 mn, diamètre 2 cm, hauteur 22 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (55/45 en volumes) et en recueillant des fractions de 20 cm .Les fractions 11 à 18 sont et réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est cristallisé 3 dans 70 cm d'acétonitrile, les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 0,5 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 phénylacétyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS, 4RS, 7aRS) sous la forme d'un solide blanc. Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,5 (dmt, J=14, 1H, 1H équatorial du -CH2- en 5); 2,26 (dmt, J-14, 1X, H équatorial du -CH2- en 6); 2,31 (td, J=14 et 3, 1H, H axial du -CH2- en 5); 2,85 (mt, 1H,-CH CH2- et CH Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030,750, 720, 700. Le chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 2,7 g de diphényl-7,7 (methoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydro isoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) on obtient 1,77 g de chlorhydrate de diphényl-7 7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,7aRS) sous la forme d'un solide blanc. Spectre RMN du proton (DMSO d ): 1,55 (d large, J=14, 1H, H équato 6 rial du -CH2- en 5); 2,34 (td, J=14 et 2,5, 1H, H axial du -CH2- en 5); 2,37 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,52 (mt, 1H du -CH2- en 1); 2,93 (td, J=14 et 2,5; 1H, H axial du -CH2- en 6); 3 à 3,3 (mt, 3H, -CH2-en 3 et l'autre H du -CH2- en 1); 3,42 (s, 3H, OCH3-); 3,4 a 3,7 (mt, 2H, -CH OH); 6,8 à 7,7 (mt, 14H, aromatiques). Le diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) peut être obtenu de la manière suivante En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 1 à partir de 2,75 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aRS,7aRS), de 1,73 g de chlorure de cérium anhydre et d'une suspension de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium (obtenue à partir de 6,57 g de bromo-2 anisole et de 0,84 g de magnésium) on obtient 2,72 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) sous forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des rotamères: 1,3 et 1,35 (mt, 1H, 1H du -CH2- en 5); 2,15 à 2,4 (mt, 2H, l'autre H du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,5 à 3,6 (mt, -CH2- et -CH La diphényl-7 7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aRS, 7aRS) peut etre préparée de la manière suivante A une suspension de 10 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 perhydroi 3 soindolone-4-(3aRS,7aRS) dans 50 cm de dichlorométhane sec on ajoute 3 à température ambiante sous agitation 4,3 cm de triéthylamine, 7,4 g de di-tert-butyl dicarbonate, puis 0,37 g de diméthylamino-4 pyridine. le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 24 heures lavé par 150 cm d'une solution aqueuse d'acide citrique, 3 puis par 12D cm d'une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de so- dium, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pres sior. réduite (2,7 kPa).On obtient 11 g de diphényl-7,7 tertbutoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aRS) sous la forme d'une meringue crème. Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3); 2,08 (td, J=14 et 6, 7R, H axial du -CH2- en 5); 2,28 (dmt, 1H, H équatorial du -CH2- en en 5j, 2,7 à 2,85 (mt, 4H, -CH2- 1 et -CH2- en 6); 3,27 (mt, 2H, -CH Bxle4 A une suspension de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) dans 80 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,025 g d'hydroxy-1 benzotriazole, 0,27 3 3 cm d'acide phényl-2 propanoïque-(S), 0,32 cm de diisopropyléthyla- mine, puis on refroidit cette solution à +50C et on ajoute rapidement une suspension de 0,43 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl) 3 1 éthyl-3 carbodiimide dans 10 cm de dichlorométhane sec. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à +50C, 18 heures à température am 3 3 biante, lavé par 20 cm d'eau, puis lavé par 20 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux fois), séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mmr diaintre 2,8 cm, hauteur 20 cm), en éluant sous une pression de ,5 bar d'azote par um mélange de cyclohexane et d'acétate éthyle (65/35 en volumes) et en recueillant des fractions de 25 cm Les fractions 6 à 12 sont réunies puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le rédidu est rituré dans de l'oxyde de diisopopyle. On obtient 0,53 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [phényl-2 propionyl-(S))-2 perhydroisoindole4(3aS, 4S, 7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant avec décomposition à 1280C. Exemple 5 A une suspension de 0,75 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 3 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 60 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,024 g dthydroxy-1 benzotriazole, 0,33 g d'acide acétyloxy-2 phényl-2 acétique-(S), puis on refroidit cette solution 2 + 4 C et on ajoute rapidement une suspension de 0,4 g de chlorhydrate de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide dans 20 cm de dichlorométhane sec, puis une solution de 0,63 cm de diisopropyléthylamine dans 20 cm de dichlorométhane sec.Le mélange réactionnel est agité 2 heures à +50C, 24 heures à température ambiante, dilué par 120 cm3 de dichlorométhane, lavé par 100 cm d'eau, 3 puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de so- dium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,0E mm, diamètre 2,5 cm, hauteur 39 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en 3. recueillant des fractions de 60 cm Les fractions 6 à 10 sont ré- unies puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 0,96 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [acétyloxy-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères): 1,25 (dmt, J=14, H équatorial du CH2- en 5); 1,4 (dmt, J=14, H équatorial du -CH2- en 5); 2,01 (s, 3H, -OCOCH3); 2,27 (mt, 2H, H du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,65 à 3,6 (mt,-CH2- et -CH Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1); 3400, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1050, 755, 700. A une solution de 0,8 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [acétyloxy-2 phényl-2 acetyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) 3 3 dans 30 c. d1éthanol on ajoute 1,4 cm d'une solution aqueuse de 3 soude 1N, puis 10 cm d'eau. Le mélange réactionnel est porté au re- flux pendant 1 heure, concentré à sec sous pression réduite (2,7 3 3 kPa), repris par 50 cm d'eau, puis 1,5 cm de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, et extrait par 40 cm d'acétate d'éthyle (3 3' fois). Les phases organiques sont réunies, lavées par 50 cm d'eau, séchées sur sulfate de wagne'sium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,5 cm, hauteur 27 cm), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en 3 recueillant des fractions de 30 cm . Les fractions 2 à 5 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans de l'oxyde d'isopropyle. On obtient 0,6 g de diphényl7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [hydroxy-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 256 C. Exemple 6 En opérant selon l'exemple 4 à partir de 2,25 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 1,25 g d'acide tert-butoxycarbonylamino-2 phényl-2 acétique-(S) on obtient 0,35 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [tertbutoxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4 (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d): A température ambiante, on observe le mélange des rotameres: 1,3 et 1,4 (2s, -C(CE3)3); > 1,3 à 1,7 (mt, 1H du -CH2- en 5); 2,15 à 2,45 tat, 2H, l'autre H du -CH2- en 5 et un H du -CH2-en 6); 2,7 à 3,7 (mt, -CH2- et -CH OCH3); 4,84 et 5,11 (2s, 1H du NCO-CH-N des deux isomères); 6,6 à 7,7 (nt, 19H aromatique). Spectre infra-rouge [XBr), bandes caractéristiques (cm ) : 3580, 3550-3450, 3420, 310o-30D0, 3000-2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455. 1395, 1370, 1240, 1170, 1030. En opérant selon l'exemple 1 à partir de 0,62 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [tert-butoxycarbonylamino-2 phényl-2 acétyl (S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) on obtient 0,54 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [amino-2 phényl-2 acétyl-(8)-2 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) sous la forme d'une meringue blanche. spectre RMN du proton (DMSO d6): On observe le mélange de diastérssecisomères: 1,34 et 1,53 (2dmt, J=14, 1H en totalité, H équatorial du -CH2- en 5 pour les deux isomères); 2,31 (mt, 2H, l'autre H du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 61; 2,8 à 3,7 (mt, -CH2- et -CH Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) : 3425, 3100-3000, 3000-2850, 2830, 3150-2500, 1660, 1600, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 700. Exemple7 A une solution de 0,28 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-acétique dans 20 3 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,28 g de carbonyldiimidazole. On agite à température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute successivement une suspension de 0,7 g de chlorhydrate de triphényl .3 4,7,7 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 20 cm de dichloromé 3 thane sec, puis 0,48 cm de triéthylamine. Le mélange réactionnel est 3 agité 24 heures à température ambiante, dilué par 100 cm de 3 3 dichlorométhane, lavé par 100 cm d'eau (deux fois), puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 16 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (55/45 en volumes) et en recueillant des 3. fractions de 20 cm Les fractions 7 à 8 sont réunies puis concen- trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristal 3 lisé dans 16 cm d'acétonitrile. Les cristaux sont essorés et séchés. On obtient 0,3 g de triphényl-4,7,7 (méthoxy-2 phényl)-acétyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 2360C. Le chlorhydrate de triphényl-4,7,7 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) peut ête préparé de la man ère suivante A une solution de 6,8 g de triphényl-4,7,7 tert-butoxycarbonyl-2 3 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 60 cm de dioxanne on ajoute à 3 température ambiante une solution de 115 cm de dioxanne chlorhy- drique 6,3 N. Le mélange réactionnel est agité 2 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est lavé par de l'acétonitrile, essoré puis séché. On obtient 4 g de chlorhydrate de triphényl-4,7,7 perhydroisoindolol-4 (3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,51 (td, J=14, 1H, H axial du -CH2en 5); 1,72 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,34 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,42 (td, J=10, 1H du -CH,- en 1); 2,87 (td, J=14, 1H, H axial du -CH2- en 6); 2,94 (mt, 1H, -CH CH2- en 3); 3,57 (mt, 1H, -CH Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3500-3250, 3100-3000, 3000-2825, 2800-2250, 1600, 1580, 1495, 1445, 1075, 750, 70Q Le triphényl-4,7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindo-lol-4 (3aS,4S,7aS) peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 11,66 g de diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 3 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) dans 70 cm de tétrahydrofuranne sec, on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une suspension de 10,78 g de bromure de phénylmagnésium dans 65 cm d'oxyde de diéthyle.Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, porté au reflux pendant 5 heures, puis 3 traité par 250 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammo 3 3 nium, dilué par 200 cm d'acétate d'éthyle, lavé par 200 cm d'eau 3 (deux fois, puis par 200 cm d' une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et concen trié à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5,3 cm, hauteur 31,5 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 3 (90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm . Les fractions 23 à 48 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 5,75 g de triphényl-4,7,7 tertbutoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous forme d'une meringue jaune pale. Spectre RMN du proton (DMSO d6): 1,37 (s, 9H, -C(CH3)3); 1,65 (mt, 2H, -CH2- en 5); 2,28 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,65 (t, J=9, 1H du -CH2- en 1); 2,85 (mt, 1H, -CH CH2- en 3); 3,5 (mt, 1H, -CH Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm-1): 3425, 3100-3000, 3000-2850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475, 1410, 1365, 1170, 750, 700. Exemple 8 En opérant selon l'exemple 4 à partir de 1,13 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,42 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-acétique on obtient 0,61 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl-4 (méthoxy-2 phényl)-acétyl]-2 peryhdroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 204 C. Exemple 9 En opérant selon l'exemple 4 à partir de 0,75 g-de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) et de 0,28 g d'acide (méthoxy-3 phényl)-acétique on obtient 0,54 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 (méthoxy-3 phényl)-acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 1850C. Exemple 10 En opérant selon l'exemple 4 à partir de 0,75 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényle -4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) et de 0,28 g d'acide (méthoxy-4 phényl)-acétique on obtient 0,61 g de diphémyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-4 phényl)-acétyl]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 211 C. Exemple 11 En opérant selon l'exemple 4 à partir de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) et de 0,38 g d'acide naphtyl-1 acétique on obtient 1,16 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2, phényl)-4 (naphtyl-1 acétyl)-2 perhydroisoindolol4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'un solide blanc fondant à 2250C. Exemple 12 En opérant selon l'exemple 4 a partir de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) et de 0,34 g d'acide thiényl-3 acétique on obtient 0,53 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 [(thiényl-3) -acétyl) -2 perhydroisoindo lol-4-c3aS,AS,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant avec décomposition à 1060C. Exemple 13 3 A une solution de 0,44 g d'acide indolyl-3 acétique dans 20 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,41 g de cabonyldiimidazole. On agite à température ambiante pendant 1 heure, puis on ajoute successivement une suspension de 1,1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 3 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aRS,4RS,7aRS) dans 25 cm de 3 dichlorométhane sec, puis 0,7 cm de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, dilué paf 100 cm de dichlorométhane, lavé par 100 cm d'eau (deux fois), puis par 3 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2 cm, hauteur 22 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (35/65 en volumes) et en recueillant des 3 fractions de 20 cm Les fractions 7 à 8 sont réunies puis concen- trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans de l'oxyde de diisopropyle. On obtient 0,17 g de diphényl-7,7 (indolyl-3 acétyl)-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,7aRS) sous la forme d'un solide blanc. Spectre RMN du proton(DMSO d6): 1,48 (d large, J=14,5,1H, H équatorial du -CH2- en 5); 2,27 (d large, J=14,5, 1H, H équatorial du -CH2 en 6); 2,32 (td, J=14,5 et 2, 1H, H axial du -CH2- en 5); 3,02 (td, J-14,5 et 2, 1H, H axial du CH2 en 6); 2,88 et 3,2 à 3,7 (2mt, respectivement 1H et 5E, CH2 et -CH); 3,44 (s, 3H, -OCH3); 3,52 (s, 2H, -N-COCH2-); a à 7,6 (mt, 9H, aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3425, 3125-3000, 3000-2850, 1625, 1585, 1490, 1460, 1235, 1030, 745, 700 Exemple 14 A une suspension de 0,96 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) dans 25 cm de dichlorométhane sec, on ajoute successivement à température ambiante sous agitation une solution de 0,43 g de chlorure d'(indolyl-3)-2 oxo-2 acétyle dans 20 cm3de dichlorométhane sec, puis une solution de 3 3 0,6 cm de triéthylamine dans 5 cm de dichlorométhane sec.Le mé- lange réactionnel est agité 24 heures à cette température, puis dilué per 200 cm de dichlorométhane, lavé par 100 cm de solution aqueuse 3 de soude XN, par 50 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,5 cm, hauteur 31 cm), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol (70/30 en volumes) et 3 en recueillant des tractions de 15 cm . Les fractions 2 à 9 sont ré- unies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 1,15 g de diphényl-7,7 toxo-2 (indolyl-3)-2 acétyl]-2 (méthoxy2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) sous la forme d'une meringue orange. Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3400, 3250, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1650-1600, 1580, 1520, 1490, 1455, 1235, 1030, 755, 700. A une solution de 1,1 g de diphényl-7,7 [oxo-2 (indolyl-3)-2 acétyl (RS)]-2 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolol-4- (3aS,4S,7aS) dans 3 35 cm d'éthanol on ajoute, à température ambiante sous agitation, 0,38 g de borohydrure de sodium. Le mélange réactionnel est agité 4 3 heures à cette température, puis traité par 2 cm dtacide acétique et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). le résidu est dis 3 sous dans 700 cm d'acetate d'éthyle, la phase organique est lavée par 50 cm d'une solution aqueuse de soude 0,1N, par 50 cm d'eau, puis par 50 cm d'une solutions aqueuse @@@@@@ et obtenus de sodium puis par 50 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 2,8 cm, hauteur 27 cm), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de dichloro-1,2 éthane et de méthanol (96/4 en volumes) et en recuiellant des fractions de 10cm . Les fractions 17 à 31 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans de l'oxyde de diisopropyle. On obtient 0,45 g de diphényl7,7 [hydroxy-2 (indolyl-3)-2 acétyl-(RS)]2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe un mélange d'isomères et de rotamères: 1,4 (mt, 1H, H équatorial du CH2- en 51; 2,3 (mt, 2e H axial du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,5 à 3,8 (mt, -CH2- et (-CH N-CO-CH-O des différents isomères et rotamères); 6,5 à 7,8 (mt aromatiques). Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3420, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 745, 700. Exemple 15 En opérant selon le mode opératoire de l'exemple 4 à partir de 0,8 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindo lol-4-(3aS,4S,7aS) et de 0,39 g d'acide (fluoro-5 indolyl-3)-acétique on obtient 0,36 g de diphényl-7,7 [(fluoro-5 indolyl-3)-acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindo-lol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant avec décomposition à 1700C. Exemple 16 En opérant selon l'exemple 4 à partir de 0,8 g de chlorohydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) et de 0,41 g d'acide (méthoxy-5 indolyl-3)-acétique on obtient 0,66 g de diphényl-7,7 [(méthoxy-5 indolyl-3)- acétyl]-2 (méthoxy-2 phényl)4 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue beige Spectre RHN du proton (DMSO d6: 1,5 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 5), 2,29 (d large, J=14, 1H, H équatorial du -CH2- en 6); 2,35 (td, J=14 et 2,5; AH axial du -CH2- en 5); 3,04 (td, J=14 et 2,5;H axial du -CH2- en 6); 2,8 à 3,9 (mt, -CH2- et -CH Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3300-2200, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1625, 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215, 1025, 755, 700. Exemple 17 En opérant selon l'exemple 4 à partir de 0,75 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) et de 0,32 g d'acide (méthyl-1 indolyl-3)-acétique on obtient 0,56 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2- phényl)-4 (méthyl-1 indolyl-3)-acétyl)-2 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) sous la forme d'une meringue beige. Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des deux rotamères): 1,42 (mt, 1H, 1H du -CH2- en 5); 2,31 (mt, 2H, l'autre H du -CH2- en 5 et 1H du -CH2- en 6); 2,94 (mt, l'autre H du -CH2- en 6); 2,7 à 3,6 (mt, -CH2- et -CH Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ): 3400, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450, 1235, 1050, 750, 700. Exemple 18 A une solution de 4,5 g de chlorhydrate de diphényi-7,7 (méthoxy-2 3 phényl) -4 pe,rhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS dans dans 100 cm 3 de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 4,2 cm de triéthyla- mine puis 2,4 g du chlorure de l'acide (méthoxy-2 phényl)acétique dans 5C cm de dichlorométhane. On agite à température ambiante pen 3 dant 90 minutes; le mélange réactionnel est lavé par 2 fois 10 cm d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pres 3 sion réduite (2,7 kPa). Le solide cristallisé est repris par 100 cm 3 d'oxyde de diisopropyle puis filtré, lavé par 50 cm d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis 50 cm d'oxyde de diisopropyle. On obtient 4,35 g de diphinyl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 (méthoxy-2 phényl) acétyl-2 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) sous forma d'un solide beige clair fondant à 278 CC. Le chlorure de l'acide (méthoxy-2 phényl)acétique est obtenu à partir 3 d'un mélange de 2,2 g d'acide (méthoxy-2 phényl)acétique et de 20 cm de chlorure de thionyle, porte à reflux 30 minutes. Après concentra tion à sec sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 2,4 g d'une huile jaune utilisée à l'état brut dans les synthèses ultérieures. Le chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydro isoindolediol-4,5 (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 5,15 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tertbutoxycarbonyl-2 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) dans 3 25 cm de dioxanne, on ajoute à température ambiante une solution de 3 25 cm de dioxanne chlorhydrique 6N. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression ré 3 duite (2,7 kPa). Le résidu est lavé par 20 cm l'acétonitrile, essoré et séché.On obtient 4,5 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS,4RS,5RS,7aRS) sous forme de cristaux blancs fondant à une température supérieure à 3000C. Le diphényl-7,7 (methoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 per hydroisoindolediol-4,5-{3aRS,4RS,5RS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 26,4 g d'acétoxy-5 diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aR5, SRS, 7aRs) et 3 de 43,3 g de chlorure de cérium anhydre dans 265 cm de tétrahydrofu- ranne sec, on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une suspension de 30,9 g de bromure de méthoxy-2 3 phénylmagnésium dans 170 cm de tétrahydrofuranne sec.Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures, trai 3 tée par 400 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammo 3 nium, repris par 1000 cm d'acétate d'éthyle puis filtré sur célite. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 7 cm, hauteur 55 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70110 en volumes) et en recueillant des fractions 3 de 250 cm . Les fractions 10 à 19 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 18 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolediol-4,5- (3aRS,4RS,SRS,7aRS) sous forme de cristaux blancs fondant à 2290C. L ' acétoxy-5 diphényl-7,7 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4 (3aRS,SRS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante : A une suspension de 19 g de chlorhydrate d'acétoxy-5 diphényl-7,7 3 perhydroisoindolone-4-(3aRS,5RS,7aRS) dans 200 cm de dichlorométhane sec, on ajoute à une température voisine de 50C, sous agitation, 46,9 3 cm de triéthylamine, 11,8 g de di-tert-butyl dicarbonate, puis 0,3 g de diméthylamino-4 pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 heures puis lavé par une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 3 120 cm d'oxyde de diisopropyle.On obtient 21 g d'acétoxy-5 diphé- nyl-7,7 perhydrsisoxndolone-4-(3aRS,5RS,7aRS) sous forme de cristaux blancs fondant a 213 C. Le chlorhydrate d'acétoxy-5 diphényl-7,7 perhydroisoindo-lone-4 (3aRS,SRS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante A une solution de 51,2 g d'acétoxy-5 diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 3 perhydroisoindolinone-4-(3aRS,5RS,7aRS} dans 118 cm de dioxanne, on 3 ajoute à température ambiante, une solution de 394 cm de dioxanne chlorhydrique 5,2 N. Le mélange réactionnel est agité 1 heure à cette température, puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le 3 résidu est recristallisé dans 200 cm d'éthanol bouillant. On obtient 13,4 g de chlorhydrate d'acétoxy-5 diphényl-7,7 perhydroisoindolone 4-(3aRS,5RS,7aRS) sous forme de cristaux blancs fondant à une température supérieure à 300 C. L'acétoxy-5 diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolino-ne-4 (3aRS,SRS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 58 g d'acétoxy-5 benzyl-2 diphényl-7,7 3 perhydroisoindo:Lrnone-4-(3a3RS,5RS,7aRS) dans 580 cm de dichloromé 3 thane sec, on ajoute à température ambiante sous agitation 13,6 cm de chloroformiate de vinyle. Le mélange réactionnel est porté à reflux du-solvant pendant une heure, refroidi à température ambiante et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est 3 cristallisé dans 400 cm d'un mélange d'oxyde de diisopropyle et d'éther de pétrole (50/50 en volumes). On obtient 51,4 g d'acétoxy-5 diphényl-7,7 vinyloxycarbonyl-2 perhydroisoindolone-4- (3aRS,5RS,7aRS) sous forme de cristaux jaunes fondant à 205-2100C. L'acétoxy-5 benzyl-2 diphényl-7, 7 perhydroisoindolone-4 (3aRS,SRS,7aRS) peut être préparé de la manière suivante : A une solution de 86 g d'acétoxy-6 diphényl-4,4 cyclohexènone-2 et de 3 96 cm de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine dans 1000 3 cm de dichlorométhane, on ajoute 15 gouttes d'acide trifluoroacé- tique. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante 15 heures puis on ajoute 2 g de carbonate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamétre 7 cm, hauteur 70 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (20/80 en vo 3 lumes) et en recueillant des fractions de 200 cm .Les fractions 6 à 10 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 7= g d'acétoxy-5 benzyl-2 diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4-(3aRS, 5RS, 7aRS) sous forme de miel (point de fusion inférieur à 400C). La N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine peut être préparée selon la méthode de Y. TERAO et coll., Chem. Pharm. Bull., , 2762 (1985). L'acétoxy-6 diphényl-4,4 cyclohexènone-2 peut être préparée selon la méthode décrite par i.OPPOLZER et coll., Helv. Chim. Acta, hy, 2012 (1976) Exemple 19 En opérant selon l'exemple 18 à partir de 0,5 g chlorhydrate de diphényl-7,7 phényl-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aS, 4S, 5S, 7aS) et de 0,39 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-acétique, on obtient 0,4 g de diphényl-7,7 phényl-4 (méthoxy-2 phényl) acétyl-2 perhydroisoindolediol-4,5-(3aS, 4S, 5S, 7aS) sous forme d'un solide blanc fondant avec décomposition à 1500C. Exemple 20 En opérant selon l'exemple 1 à partir de 0,5 g chlorhydrate de diphényl-7,7 phényl-4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aS,4S,5S,7aS) et de 0,25 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S), on obtient 0,52 g de diphényl-7,7 phényl-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S))-2 perhydroisoindoledio1-4 , 5-(3aS,4S,5S,7aS) sous forme d'un solide blanc fondant avec décomposition à 158 C. Exemple 21 A une solution de 0,9 g de chlorhydrate de dîphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 perhydroisoindolediol-4,5-(3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS), de 0,4 g d'acide indolyl-3 acétique et de 20 mg d'hydrate d' hydroxy-1 3 benzotriazole dans 90 cm de dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 0,46 g de (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide et 3 Or 34 cm de diisopropylamine. On agite à température ambiante pendant 15 heures, acidifie par HCl 0,1 N puis reprend par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kpa) La meringue obtenue est recristallisée dans 3 10 cm d'acétonitrile bouillant.On obtient 0,85 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 (indolyl-3) acétyl-2 perhydroisoindolediol-4, 5- (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS) sous forme d'un solide blanc fondant à 266 C. Exemple 22 A une suspension de 0,14 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 fluoro-4 3 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) dans 7 cm de dichlorométhane sec on ajoute à température ambiante 0,1 cm de triéthylamine, puis 0,04 cm de chlorure de phénylacétyle. Le mélange réactionnel est agité 5 heures à cette température, dilué par 100 cm 3 de dichlorométhane, lavé par 40 cm d'une solution saturée en 3 hydrogénocarbonate de sodium, puis par 40 cm d'eau, séché sur sul- fate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu obtenu est trituré dans de l'oxyde de diisopropyle. On obtient 0,1 g de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-4 phénylacétyl-2 perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO D6): A température ambiante, on observe un mélange de rotamères: 1,62 (mt, 1H, 1H du -CH2- en 5); 2 à 3,8 (mt, CH2- et -CH Spectre infra-rouge ter), bandes caractéristiques (cm ): 3700-3000, 3000-2850, 2840, t640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1240, 1030, 755, 720, 700 Le chlorhydrate de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) peut être obtenu de la manière suivante :: A une solution de 2,07 g de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl) 3 4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) dans 20 cm de 3 dioxanne, on ajoute à température ambiante une solution de 20 cm de dioxanne chlorhydrique 6,3 N. Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 3 heures, puis concentré à sec sous pres 3 sion réduite (2,7 kPa). Le résidu est cristallisé dans 40 cm d'étha- nol absolu, les cristaux sont essorés puis séchés. On obtient 1 g de chlorhydrate de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-4 perhydroisoindole-(3a5,4S,7a5) sous la forme de cristaux blancs fondant à 270 C. Le diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 phényl)-4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindole-(3aS,4S,7aS) peut être obtenu de la manière suivante : A une solution refroidie à OOC de 6,48 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) 3 dans 70 cm de dichlorométhane sec, on ajoute goutte à goutte une 3 3 solution de 4,3 cm trifluorure de diéthylaminosoufre dans 20 cm de dichlorométhane sec. Le mélange réactionnel est agité 3 heures à 3 cette température, lavé par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en 3 hydrogénocarbonate de sodium, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium1 séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 4,8 cm, hauteur 26 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 3 cm . Les fractions 34 à 63 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 2,2 g de diphényl-7,7 fluoro-4 (méthoxy-2 Phényl) -4 tert-butoxycarbonyl-2 perhydroisoindo-le (3aS,4S,7aS) sous la forme à'une meringue blanche. Exemple 23 A une solution de 1,5 g de chlorhydrate de diphényl-4,4 (méthoxy-2 3 phényl)-7 hexahydro-2,3, 3a,4,5,7a isoindole-(3aS,7aR) dans 20 cm de 3 dichlorométhane, refroidie à OOC, on ajoute 1,5 cm de triéthylamine puis 7,6 g du chlorure de l'acide (méthoxy-2 phényl)acétique. On agite à température ambiante pendant 15 heures; le mélange réactionnel est lavé par 2 fois 40 cm3 d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 3,6 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (75/25 en volumes) et en recueillant des fractions de 3 25 cm .Les fractions 14 à 28 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). La meringue jaune obtenue est 3 recristallisée dans 10 cm de cyclohexane pour fournir 0,38 g de diphényl-4,4 (méthoxy-2 phényl)acétyl-2 (méthoxy-2 phényl)-7 hexahydro-2,3,3a,4,5,7a isoindole-(3aS,7aR) sous forme d'un solide beige fondant à 1420C. Le chlorhydrate de diphényl-4,4 (méthoxy-2 phényl)-7 hexahydro2,3,3a,4,5,7a isoindole-(3aS,7aR) peut être obtenu de la manière suivante : Une solution de 8,56 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 tertbutoxycarbonyl-2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) dans 53 cm3d' acide 3 acétique et 30 cm d'acide chlorhydrique 12 N est chauffée à 950C pendant 45 minutes puis refroidie à température ambiante et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est recristal 3 lisé dans 20 cm d'acétonitrile.On obtient 5,2 g de chlorhydrate de diphényl-4,4 (méthoxy-2 phényl) -7 hexahydro-2,3,3a,4,5,7a isoindole (3aS,7aR) sous forme de cristaux blancs fondant à une température supérieure a 300 C et utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. Exemple 24 Une solution de 1,03 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 phénylacétyl-2 Perhydroisoindolol-4-(3aS, 7aS) et de 0,95 g d'acide 3 méthyl-4 phénylsulfonique dans 50 cm de toluène est portée au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est dilué par 200 cm de dichlorométhane, lavé par 100 cm d'une solution 3 3 aqueuse de soude 4N (deux fois), par 100 cm d'eau, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésiuns, et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 znm, diamètre 3,5 cm, hauteur 25 cm), en éluant sous une pression de 0,4 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50/50 en volumes) et en recueillant des fractions de 60 cm . Les fractions 5 à 8 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est trituré dans de l'éther de pétrole. On obtient 0,38 g de diphényl-4,4 (méthoxy-2 phényl)-7 phénylacétyl-2 hexahydro-2,3,3a,4,5,7a-(1H) isoindole-(3aS,7aR) sous la forme d'une meringue blanche. Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante, on observe le mélange des rotameres: 2,5 à 3,9 tat, -CH2- et -CH Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1): 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700. Exemple 25 A une suspension de 6,4 g de diphényl-7,7 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindalone-4-(3aS, 7aS) et de 8,7 g de chlo 3 rure de cérium anhydre dans 250 cw de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte à température ambiante sous agitation une suspension de bromure de méthoxy-2 phénylmagnésium (préparée à partir 3 3 de 14 cm de bromo-2 anisole et de 2,8 g de magnésium) dans 50 cm de tétrahydrofuranne anhydre. La suspension est agitée à température ambiante pendant 20 heures, puis portée au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le melange réactionnel est traité par une 3 solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium, dilué par 500 cm 3 3 d'acétate d'éthy5sa, lavé par 100 cm d'eau, puis par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux fois), séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 5 cm, hauteur 40 cm), en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des 3 fractions de 70D cm . Les fractions 16 à 26 sont réunies puis concen- trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).Le résidu est cristallisé dans un mélange d'acétonitrile et d'oxyde de diisopropyle. On obtient 1,83 g de diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl- (S) ] -2 perhydroisoindolol-4-(3aS,4S,7aS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 244 C. La diphényl-7,7 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindo-lone-4-(3aS,7aS) peut être préparée de la manière suivante A une solution de 9,85 g de diphényl-7,7 perhydroisoindolone-4 3 (3aS,7aS) dans 120 cm de dichlorométhane sec on ajoute 0,46 g d'hy- droxy-1 benzotriazole et 7,07 g d'acide (méthoxy-2 phényl)-2 propionique-(S), puis on refroidit cette solution à +5 C et on ajoute rapidement une suspension de 7,91 g de chlorhydrate de 3 (diméthylamino-3 propyl)-1 éthyl-3 carbodiimide dans 130 cm de dichlorométhane sec.Le mélange réactionnel est agité 2 heures à +5 C, 2 heures à température ambiante, lavé par 50 cm d'eau, puis 3 lavé par 50 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (deux fois), séchée sur sulfate de magnésium, et concentré à sec sous pression réaczite t2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,04-0,06 mm, diamètre 6 cm, hauteur 30 cml, en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en 3 recueillant des fractions de 50 cm . Les fractions 36 à 60 sont ré- unies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa).On obtient 12,3 g de diphényl-7,7 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S))-2 perhydroisoindolone-4-(3aS,7aS) sous forme de solide blanc. Spectre RMN du proton (DMSO d6): A température ambiante on observe le mélange des deux rotamères 1,13 et 1,23 (2d, J-7,5, 3H en totalité, -CH3); 1,9 à 2,3 (mr, 2, -CK2- en 5); 2,6 à 4,2 (mt, -CH2- et -CH); 3,36 et 3,86 (2s, 3H en totalité. -OCH3); 6,7 à 7,7 (mt, 14H, aromatiques). Exemple 26 A une suspension de 4,09 g de diphényl-7,7 phénylacétyl-2 perhydroisoindolone-4-(3aRS, 7aRS) dans 50 cm de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de bromure de phénylmagnésium (préparée à par 3 tir de 3,14 g de bromobenzène et 0,48 de magnésium dans 30 cm d'éther). Le mélange réactionnel est agité 1 heure à 250C puis 3 chauffé au reflux pendant 2,5 heures, refroidi et traité par 150 cm de solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est lavée à l'eau (2 x 100 cm3). Les phases aqueuses sont extraites par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées 3 par 100 cm de solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 3 kPa). Le résidu est cristallisé dans 30 cm d'acétonitrile pour donner 2,9 g de phénylacétyl-2 triphényl-4,7,7 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,7aRS) sous la forme de cristaux blancs fondant à 2700C. Exemple 27 A une suspension de bromure de phénylmagnésium (préparé à partir de 4,7 cm de bromobenzéne et 1,1 g de magnésium) dans 40 cm d'éther éthyrìgue, on ajoute goutte à goutte à 50C pendant 20 minutes une solution de 7,0 g d'(indolyl-3 acétyl)-2 diphényl-7,7 3 perhydroisoindolone-4-(3aRS,7aRS) dans 50 cm de tétrahydrofuranne. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 4 3 heures, traité par 100 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure 3 d'ammonium, extrait avec trois fois 150 cm d'acétate d'éthyle. La 3 solution organique est lavée avec 200 cm d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur colonne de gel de silice Merck (granulométrie 0,06-0,20 mm, diamètre 4 cm, hauteur 30 cm) en éluant sous une pression de 0,5 bar d'azote par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volume) et en recueillant des fractions de 100 3 cm .Après concentration sous pression réduite (2,7 kPa) on obtient 6,6 g d' (indolyl-3 acétyl)-2 triphényl-4,7,7 perhydroisoindolol-4 (3aRS,4RS,7aRS) sous forme de solide blanc fondant à 187 C. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques constituées par un produit de formule générale (I) ou un sel lorsqu'ils existent, éventuellement en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologigneant : actif. Les compositions selon l'invention peuvent être utilises par voie parentérale, orale, rectale ou topique. Les compositions stériles pour administration parentérale qui peuvent être notamment utilisées sous forme de perfusions sont de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires ou des capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositiolls, le produit actif selon l'invention (éventuellement associé à un autre produit pharmaceutiquement compatible) est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant te que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, ou des lotions. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention peuvent être particulièrement utiles dans le traitement des douleurs d'origine traumatique, post-chirurgicale, menstruelle, céphaliques, dans les traitements de l'anxiété, des psychoses, de la maladie de Parkinson, de la schizophrénie, de la maladie d'Alzeimer, dans les traitements myorelaxants, dans les traitements des manifestations spasmodiques, douloureuses et inflammatoires des voies digestives (colites ulcéreuses, syndrome du colon irritable, maladie de Crohn), des voies urinaires (cystites) et des voies respiratoires (asthme, rhinites) ou en gynécologie et dans les traitements des migraines.Les nouveaux dérivés de l'isoindole sont également utiles dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde et dans les troubles dus au dérèglement du système immunitaire, dans les traitements des inflammations en dermatologie tels que le psoriasis, l'herpès, les urticaires, les eczémas, les photodermatoses et dans les troubles inflammatoires oculaires ou dentaires. Les produits selon l'invention peuvent également trouver une application dans les traitements des troubles cardiovasculaires tels de l'hypotension, ou dans le traitement des troubles liés à une mauvaise régulation de la croissance (nanisme, hypothrophies secondaires à des maladies chroniques de l'enfant, ostéoporose, développement de greffes). Bes doses dépendent de 1'effet recherché et de la durée du traitement. Pour un adulte, elles sont généralement comprises entre 0,25 et 1500 mg par jour en prises échelonnées. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'age, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. Exemple On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés de produit actif ayant la composition suivante - diphényl-7,7 (méthoxy-2 phényl)-4 [(méthoxy-2 phényl)-2 propionyl-(S)]-2 perhydroisoindolol-4-(3aS, 4S, 7aS) ... 25 mg - amidon ............................................... 83 mg - silica ............................................... 30 mg - stéarate de magnésium .............................. 3 mg REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé de perhydroisoindole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: dans laquelle - les symboles R sont identiques et représentent des radicaux phényle éventuellement substitués par un atome d'halogène ou par un radical méthyle en position 2 ou 3, - le symbole R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux hydroxy, al- coyle pouvant être éventuellement substitués (par des atomes d'halogène ou des radicaux amino, alcoylamino ou dialcoylamino) alcoyloxy ou alcoylthio pouvant etre éventuellement substitués [par des radicaux hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino éventuellement substitués (par des radicaux phényle, hydroxy ou amino), ou dialcoylamino dont les parties alcoyle forment avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle à 5 à 6 chaînons pouvant contenir un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote, éventuellement substitué par un radical alcoyle, hydroxy, hydroxyalcoyle)3, ou substitué par des radicaux amino, alcoylamino, dialcoylamino dont les parties alcoyle peuvent former avec l'atome d'azote auquel elles sont rattachées, un hétérocycle tel que défini ci-dessus, ou représente un radical cyclohexadiènyle, naphtyle ou hétérocyclyle mono ou polycyclique, saturé ou insaturé contenant 5 à 9 atomes de carbone et un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, et éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy, - le symbole R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical hydroxy, alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, acyloxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylaminoalcoyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, amino ou acylamino, - le sole R3 représente un radical phényle éventuellement substitué en position -2 par un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, et - le symbole R4 représente un atome de fluor ou un radical hydroxy, et le symbole R5 représente un atome d'hydrogène ou bien - les symboles R4 et Rg représentent des radicaux hydroxy, ou bien - le symbole R4 forme avec R5 une liaison, les radicaux alcoyle et acyle cités ci-dessus étant (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, sous ses formes stéreoisomères ou leurs mélanges ainsi que ses sels lorsqu'ils existent. 2 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide ou un dérivé réactif de l'acide de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, sur un dérivé de l'isoindole de formule générale : dans laquelle les symboles R, R3, R4 et R5 sont définis comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement le produit obtenu pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène en un produit pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène ou pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel lorsqu'ils existent. 3 - Procédé de préparation d'un dérivé de perhydroisoindole selon la revendication 1 pour lequel R4 est un radical hydroxy et R5 est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que l'on fait agir un composé organométallique de formule générale : R3-M dans laquelle R3 est défini comme précédemment, et M représente le lithium, le cérium ou un radical MgX pour lequel X est un atome d'halogène, sur un dérivé de perhydroisoindolone de formule générale : : dans laquelle R, R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, puis transforme éventuellement l'alcool obtenu de formule générale (I) en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 est un atome de fluor et R5 est un atome d'hydrogène- ou en un dérivé de perhydroisoindole pour lequel R4 et R5 forment ensemble une liaison, et sépare éventuellement les isomères, et/ou transforme le produit obtenu en un sel, lorsqu'ils existent. 4 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme d'association avec un ou plusieurs adjuvants ou diluants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.