FR 2681861 A1 19930402 FR 9112064 A 19911001 La présente invention concerne un procédé de préparation de la forme polymorphique à point de fusion élevé de la terfénadine, consistant à effectuer une cristallisation à partir d'un mélange d'eau et de diméthylformamide H-CO-N(CH3)2. La terfénadine ou -C4-(l,l-dimthyléthyl)phényl]-4- (hydroxydiphénylméthyl)-1-pipéridine butanol, est un antihistaminique non-sédatif du groupe des antagonistes de l'histamine 1. Un procédé classique de synthèse de la terfénadine est le suivant On traite à reflux, sous agitation, à la température ambiante un mélange de a ,-diphényl-4-pipéridine méthanol (I), de 1-4-(1,1diméthyl éthyl) phényl-4-chloro-1-butanone (II), de bicarbonate de potassium et d'iodure de potassium dans le toluène. Le mélange réactionnel tiède est filtré et le filtrat refroidi est traité avec un excès d'acide chlorhydrique éthéré. Le précipité résultant est cristallisé 2 fois à partir d'un mélange méthanol/isopropanol, pour obtenir le 1-4 (1 ,l-diméthyl éthyl) phényl-4-4- (hydroxydiphényl méthyl)-1- pipéridinyl-l-butanone hydrochlorure (III). On traite une solution de (III) dans le méthanol, avec une solution d'hydroxyde de potassium dans le méthanol jusqu'à la rendre basique. On refroidit le mélange résultant, l'agite et le traite par parties avec du borohydrure de potassium. Le bain de refroidissement est retiré et le produit de la réaction est agité et ensuite concentré sur un bain de vapeur, sous pression réduite, pour obtenir un résidu solide. Après lavage à l'eau et deux recristallisations à partir de l'acétone, on obtient la terfénadine (IV). I1 apparat que la terfénadine peut exister sous plusieurs formes polymorphes. Jusqu'à présent, on a identifié trois formes polymorphiques distinctes et l'on a identifié deux produits de solvatation. Ces formes ont été obtenues à partir de recristallisation de la terfénadine dans différents solvants. Forme polymorphique I : obtenue par recristallisation à partir d'un mélange méthanol-eau (tf comprise entre 1490 C et 1520 C). Forme polymorphique II : obtenue par recristallisation à partir du méthanol (tf comprise entre 1460 C et 1480 C). Forma polymorphique TTT (métastable) : obtenue par recristallisation à partir de propylène-glycol (tf comprise entre 1420 C et 1440 C). Ces formes cristallisées différent dans leurs propriétés physico-chimiques au niveau: - du point de fusion, - de la chaleur de fusion, - de leur solubilité, - de leurs propriétés spectrales (notamment : diffraction de poudre aux RX). En ce qui concerne les produits du commerce, les formes polymorphes I et II coexistent dans différentes proportions. Les formes polymorphes II et III pourraient être converties en la forme I par ébullition dans l'eau. La présence d'inhibiteurs de cristallisation est susceptible de retarder une telle transformation. De plus, la forme vitreuse de la terfénadine pourrait être obtenue facilement par refroidissement rapide du médicament fondu. Les cristaux obtenus à partir de la matière du commerce sont automorphes, ayant des cristaux de forme circulaire et feuilletés, tandis que la forme polymorphe III se présente sous forme d'une poudre du genre flocon mince. Deux formes polymorphiques distinctes de la terfénadine solide sont décrites dans la littérature chimique, avec des points de fusion respectifs de 1460 C et d'environ 149-151 C, la dernière étant la forme que l'on désire sur le plan commercial. On a déjà élaboré des procédés d'obtention de l'une ou l'autre de ces deux formes à volonté. Il a notamment été décrit dans la demande de brevet européen E.P.A.-0339118 un procédé de préparation de la variété polymorphe de la terfénadine à haut point de fusion, selon lequel on dissout la terfénadine dans un alcanol en C1 à C-6 miscible dans l'eau, on chauffe la solution obtenue aux alentours de sa température de reflux, on ajoute lentement une quantité suffisante d'eau, sous agitation, pour réaliser la cristallisation de la terfénadine, puis on refroidit et recueille le produit cristallisé. I1 a été aussi décrit dans la demande de brevet européen E.P.A.-0396100 un procédé de préparation de la variété polymorphe de terfénadine à haut point de fusion, selon lequel on dissout la terfénadine dans l'acétone, on chauffe la solution jusqu'à son point de distillation pour éliminer une partie de l'acétone et l'on dilue graduellement le mélange restant avec de l'eau, sous agitation. Après réalisation de la cristallisation de la terfénadine, on refroidit la solution pendant plusieurs heures et recueille par filtration le produit cristallisé. Cependant, la mesure des points de fusion n'est pas un procédé suffisamment précis pour vérifier la pureté d'une forme polymorphe et une étude soigneuse du polymorphisme par calorimétrie de balayage différentiel ou par diffraction de poudres aux rayons-X conduit à la conclusion que la terfénadine présente trois formes polymorphes avec des points de fusion respectivement de : 149-1520 C, 1461480 C et 142-1440 C, la première étant la plus stable, par conséquent la plus souhaitable. (cf A.A. Badwan Analytical profiles of drug substances 19, p. 627 (1990)). Les demandeurs ont découvert que l'art antérieur ne pouvait conduire à des produits de qualités optimales qu'avec difficulté et ont développé un nouveau procédé de purification pour la forme à point de fusion élevé de la terfénadine, qui est l'objet de la présente invention. Un autre objet de la présente invention est la forme polymorphe à point de fusion élevé de terfénadine pure, obtenue selon ledit procédé. La terfénadine est facilement soluble dans le diméthylformamide, mais à peu près insoluble dans l'eau. On a découvert que la cristallisation à partir de mélanges de ces deux solvants a fourni régulièrement un produits dont le spectre de diffraction aux rayons X s'est révélé être exempt de la contamination par les formes polymorphiques autres que celle à point de fusion élevé. La purification est effectuée en mélangeant ensemble l'eau et une solution préparée à part de terfénadine dans le diméthylformamide : la terfénadine pure précipite et on la recueille ensuite par filtration, par centrifugation ou par tout autre procédé classique. L'ordre du mélange n'est pas un élément critique, mais il est préférable d'ajouter lentement la solution organique à l'eau en agitant. Les quantités de diméthylformamide et d'eau utilisées n'ont pas un caractère critique et devraient être prises aussi faibles que possible pour des raisons de productivité : de façon caractéristique on peut utiliser de 1 à 5 parties de diméthylformamide et de 1 à 10 parties d'eau pour une partie de terfénadine brute. Lors de la mise au point du procédé de préparation, on a pu définir les domaines de variation des différents paramètres On a constaté qu'une plage préférée pour le rapport poids/volume de terfénadine/diméthylformamide dans l'étape de dissolution se situait entre 100 et 1000 g/l. De même, le rapport poids/volume de terfénadine/eau dans l'étape de dilution devrait être compris entre 50 et 2000 g/l. En outre le rapport volume/volume de diméthylformamide/eau devrait être compris entre 0,1 et 2. Au cours de l'étape de dissolution de la terfénadine dans le diméthylformamide, il faudrait maintenir du bain entre 0 C et 1000 C. Au cours de l'étape de dilution dans l'eau de la solution de terfénadine précédemment préparée, il faudrait maintenir la température entre +100 C et +900 C, plus particulièrement entre 200 C et 300 C. RXRMPtE On dissout dans 500 ml de diméthylformamide 500 g de terfénadine brute, en maintenant la température aux environs de 350 C, on verse ensuite la solution résultante en deux heures, dans 2500 ml d'eau sous agitation et entre 200 C et 250 C. Après 2 heures d'agitation à 200 C, on filtre les cristaux, on les lave avec 500 ml d'eau et on les remet en suspension dans 3500 ml d'eau, on les filtre à nouveau et les rince avec 1000 ml d'eau. Après séchage à 70-900 C pendant 24 heures, on obtient 496g de terfénadine pure Tf = 150,40 C (rendement 99,2 %). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de terfénadine pure sous la forme polymorphe à point de fusion élevé, caractérisé en ce qu'il consiste à en effectuer la cristallisation à partir d'un mélange d'eau et d'une solution de terfénadine dans le diméthylformamide, conformément aux étapes suivantes a) dissolution du mélange polymorphe de la terfénadine brute dans le diméthylformamide; b) dilution de la solution obtenue par de l'eau, sous agitation; c) purification par précipitation des cristaux de la forme polymorphe à point de fusion élevé; d) extraction des cristaux et dessication. 2. Procédé de préparation de terfénadine pure sous la forme polymorphe à point de fusion élevé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le rapport poids/volume de terfénadine/diméthylformamide dans l'étape a) est compris entre 100 et 1000 g/l. 3. Procédé de préparation de terfénadine pure sous la forme polymorphe à point de fusion élevé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le rapport poids/volume de terfénadine/eau dans l'étape b) est compris entre 50 et 2000 g/l. 4. Procédé de préparation de terfénadine pure sous la forme polymorphe à point de fusion élevé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le rapport volume/volume de diméthylformamide/eau est compris entre 0,1 et 2. 5. Procédé de préparation de terfénadine pure sous la forme polymorphe à point de fusion élevé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'étape de dissolution de la terfénadine dans le diméthylformamide s'effectue entre 0 C et 1000 C. 6. Procédé de préparation de terfénadine pure sous la forme polymorphe à point de fusion élevé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'étape de dilution par l'eau de la solution de terfénadine dans le diméthylformamide s'effectue entre 100 C et 900 C. 7. Procédé de préparation de terfénadine pure sous la forme polymorphe à point de fusion élevé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'étape de dilution par l'eau du mélange terfénadine-diméthylformamide s'effectue de préference entre 200 C et 300 C. 8. Forme polymorphe à point de fusion élevé de terfénadine pure obtenue selon le procédé de la revendication 1.