FR 2686340 A1 19930723 FR 9200650 A 19920122 Procédé de synthèse de pyridines carboxyliques ou carboxamides orthohalogénées et nouvelles pyridines car boxyligues ou carboxamides orthofluorées. La présente invention est relative à un nouveau procédé de synthèse d'acides pyridines carboxyliques orthohalogénés, dénommés ci-après plus brièvement par "pyridines carboxyliques orthohalogénées", à un nouveau procédé de synthèse de pyridines carboxamides orthohalogénées ainsi qu'à de nouvelles pyridines carboxyliques orthofluorées et aux nouveaux carboxamides correspondants. On entend, de façon tout à fait usuelle, par pyridine "carboxylique" ou "carboxamide" un cycle pyridinique comportant un groupement carboxyle (-COOHJ ou carboxamide (-CONH2 ) directement relié à un des atomes de carbone du cycle. De façon également usuelle, la terminologie "orthohalogénées" signifie que le cycle pyridinique comporte un atome d'halogène directement relié à un atome de carbone du cycle pyridinique situé en position ortho, c'est-à-dire adjacent, par rapport à l'atome de carbone du cycle porteur du groupement carboxyle ou carboxamide. Lorsque l'atome de carbone du cycle pyridinique porteur du groupement carboxyle ou carboxamide est directement relié à l'atome d'azote du cycle, il n'existe qu'un seul carbone du cycle situé en position ortho. I1 y en a deux dans les autres cas. Les pyridines carboxyliques ou carboxamides orthohalogénées sont d'importants intermédiaires de synthèse d'agents blanchissant pour détergents, de médicaments ou de dérivés phytosanitaires, par exemple pour la synthèse de pyridinyl pyrroldicarboxylates qui sont des herbicides, pour celle d'acides mercaptopyridiniques connus pour leur activité hypoglycémique, ou pour celles des oxydes d'azote correspondants dans le domaine des détergents. Par ailleurs, les acides nicotiniques 2-halogénés sont des intermédiaires de synthèse de l'acide niflunique, matière active comme médicament. I1 n' existe pas, dans l'état de la technique, de méthode générale de synthèse de pyridines carboxyliques ou carboxamides orthohalogénées. I1 n'existe que des méthodes particulières, spécifiques d'une ou de quelques pyridines carboxyliques ou carboxamides orthohalogénées. Par ailleurs, les dérivés orthofluorés sont peu décrits, certains étant même nouveaux. US 4 081 451 décrit la synthèse de l'acide 2chloronicotinique par hydrolyse de 3-cyano-2-pyridone suivie de la réaction de l'acide 2-hydroxynicotinique obtenu avec l'oxychlorure de phosphore, puis hydrolyse du chlorure d'acide formé. J.T. MINOR, G.F. HAWKINS, C.A VANDERWERF et A. ROE, J.A.C.S., 71, 1125 (1949) décrivent la synthèse de l'acide 2-fluoronicotinique (2-fluoropyridine-3-carboxylique) par oxydation de la 2-fluoro 3-méthyl pyridine par le permanganate de potassium. Le rendement est de 30%. R.D. BEATY et W.K.R. MUSGRAVE, J. Chem. Soc., 3512 (1951) décrivent la synthèse de l'acide 2-fluoro-nicotinique par réaction de l'acide 2-amino nicotinique avec HBF4 en présence de NaNO2. Le rendement est de 33%. Toutes ces méthodes ne sont pas satisfaisantes car non généralisables. De plus les rendements sont souvent faibles et les matières premières utilisées difficilement accessibles, comme c'est le cas notamment pour les dérivés orthofluorés. L'homme du métier est donc à la recherche d'un procédé simple et généralisable à la synthèse de toutes les pyridines carboxyliques ou carboxamides orthohalogénées, ayant un rendement voisin ou mieux, supérieur à celui obtenu selon les procédés connus. La présente invention a notamment pour objet un tel procédé. La Demanderesse a découvert, que de façon inattendue, on pouvait obtenir n importe quelle pyridine carboxylique orthohalogénée, y compris celles qui n' ont jamais été jusqu'alors synthétisées, par réaction d'une halogénopyridine avec un dérivé organolithien, suivie d'une réaction avec le COz puis d'une hydrolyse et d'une acidification du milieu réactionnel. De façon encore plus inattendue, la Demanderesse a découvert, que dans le cas d'une 3-halogénopyridine non substituée en position 2 et 4, on pouvait, par sélection judicieuse de conditions opératoires, obtenir sélectivement soit le dérivé 2-carboxylique, soit le dérivé 4carboxylique. On peut ensuite obtenir les dérivés carboxamides correspondants par les moyens connus de l'homme du métier permettant de transformer une fonction -COOH en une fonction -CONH2. Le procédé selon l'invention est simple de mise en oeuvre, ce qui notamment limite la formation d'effluents pyridiniques gênants, réalisé à partir d'halogénopyridines qui sont des matières premières commerciales et facilement accessibles, généralisable à toutes les pyridines carboxyliques ou carboxamides orthohalogénées, notamment orthofluorées, y compris celles qui n'avaient jamais été jusqu'alors synthétisées. De plus, pour les pyridines carboxyliques ou carboxamides orthohalogénées qui sont déjà connues, les rendements obtenus par le procédé selon l'invention sont supérieurs à ceux obtenus selon les procédés connus. La présente invention est donc relative à un procédé de synthèse de pyridines carboxyliques orthohalogénées. Il est caractérisé en ce qu'on fait réagir, en milieu solvant organique, une halogénopyridine avec un dérivé organolithien, en ce qu'on ajoute ensuite du CO2 dans le milieu réactionnel, puis en ce qu'on hydrolyse et acidifie ce milieu. La présente invention est également relative à un procédé du synthèse de pyridines carboxamides orthohalogénées. Il est caractérisé en ce qu'on synthétise tout d'abord les pyridines carboxyliques orthohalogénées par le procédé précité selon l'invention, puis en ce qu'on transforme celles-ci, de préférence après les avoir isolées du milieu réactionnel, en carboxamides correspondants par des moyens connus. Comme exemple de moyens connus, on peut citer la réaction préalable des pyridines carboxyliques orthohalogénées avec un agent halogénant usuel, tel PCls, PCl3 ou SOCl2, pour transformer la fonction carboxyle en fonction halogénure d'acide carboxylique, suivie d'une réaction avec l'ammoniac pour transformer la fonction halogénure d'acide carboxylique en fonction carboxamide. Selon la présente invention, l'halogène de l'halogénopyridine est de préférence choisi dans le groupe constitué par le chlore, le brome et le fluor, de préférence le fluor. L'halogène situé en position ortho de la pyridine carboxylique orthohalogénée correspondante obtenue est le même que celui de l'halogènopyridine de départ. On constate en effet que globalement, le procédé selon l'invention se traduit par la fixation d'un groupement carboxyle en position ortho de l'halogène de l'halogénopyridine. Par ailleurs, le cycle pyridinique de l'halogénopyridine, et par conséquence celui de la pyridine carboxylique orthohalogénée obtenue, peut comporter, en plus de cet atome d'halogène, un ou d'autres substituants, par exemple et de façon non limitative un groupement alkyle ou alkoxy, à la condition qu'un atome de carbone du cycle pyridinique directement relié à l'atome de carbone du cycle porteur de l'halogène, ne soit pas substitué. Selon l'invention, le dérivé organolithien est de préférence choisi dans le groupe constitué par les alkyllithiens, les aryllithiens et les amidures de lithium aliphatiques N,N-disubstitués. En ce qui concerne les alkyllithiens, on préfère ceux comportant une chaîne alkyle C1 à C8 éventuellement substituée, linéaire ou ramifiée, par exemple le n butyll ithium. En ce qui concerne les aryllithiens, le cycle aromatique, qui peut être hétérocyclique, peut comprendre un ou plusieurs noyaux et/ou être substitué, par exemple par une chaîne alkyle C1 à C4. Le phényllithium convient parfaitement. De façon préférée, lorsqu'on fait réagir l'halogénopyridine avec un alkyllithien ou un aryllithien, cette réaction est mise en oeuvre en présence d'un agent complexant du lithium, de préférence en quantité équimolaire par rapport au dérivé lithien, par exemple un éther-couronne ou une diamine tertiaire comme le diazabicyclooctane (DABCO) ou la N-méthylmorpholine, ce qui permet d'obtenir, de façon inattendue, de meilleurs rendements. Cette complexation est en général conduite à une température inférieure à O'C, par exemple entre -20 C et -70'C. En ce qui concerne les amidures de lithium aliphatiques N,N-disubstitués, ceux-ci sont de préférence obtenus in situ dans le milieu réactionnel par exemple par réaction d'un alkyllithien avec une amine secondaire aliphatique. Comme exemples d'alkyllithien on peut citer ceux comportant une chaîne alkyle C1 à C8, notamment le n-butyllithium, et comme exemples d'amine secondaire aliphatique, la diisopropylamine et la tétraméthylpipéridine. Le rapport molaire entre l'alkyllithien et l'amine secondaire aliphatique est en général voisin de 1. On peut toutefois utiliser un excès, par exemple de 5 à 50%, de l'un ou l'autre des composés. Cette réaction est de préférence mise en oeuvre à une température inférieure à O"C, par exemple entre -50 C et 0 C. Selon l'invention, la réaction entre l'halogénopyridine et le dérivé organolithien est mise en oeuvre en milieu solvant organique. De façon préférée, le solvant organique est un solvant oxygéné ou un mélange de solvants oxygénés, de préférence un éther tel que le tétrahydrofuranne (THF), le diméthoxyéthane ou l'éther diéthylique. On peut également utiliser ce ou ces solvants oxygénés en mélange avec un hydrocarbure aliphatique. Les mélanges THF/hexane conviennent très bien. De façon générale, la concentration de l'halogénopyridine et/ou du dérivé organolithien dans le solvant organique est comprise entre 0,1 mol/l et 1,3 mol/l et le rapport molaire entre l'halogénopyridine et le dérivé organolithien est compris entre 0,9 et 1,1. Cette réaction entre l'halogénopyridine et le dérivé organolithien est en général mise en oeuvre à une température comprise entre O'C et -100C, de préférence entre -70 C et -30'C. Lorsque l'halogénopyridine est une 3-halogénopyridine non substituée en position 2 et 4, on obtient en général un mélange du dérivé 2-carboxylique et du dérivé 4-carboxylique. De façon inattendue, on constate, notamment lorsque la 3-halogénopyridine est une 3fluoropyridine, qu'on peut obtenir, par sélection judicieuse des conditions opératoires, sélectivement soit le dérivé 2-carboxylique, soit le dérivé 4-carboxylique et donc éventuellement sélectivement soit le dérivé 2carboxamide, soit le dérivé 4-carboxamide. Lorsque le dérivé organolithien est un alkyllithien ou un aryllithien et que la température de réaction de ce dérivé avec la 3-halogéno pyridine est comprise entre -50 C et -100 C, on obtient sélectivement une 3-halogéno pyridine 2-carboxylique puis éventuellement le carboxamide correspondant. Comme décrit précédemment de façon plus générale, on obtient dans ce cas de meilleurs rendements lorsque la réaction est mise en oeuvre en présence d'un agent complexant du lithium tel que ceux précités. Lorsque le dérivé organolithien est un amidure de lithium aliphatique N,N-disubstitué et que la température de réaction de ce dérivé avec la 3-halogénopyridine est comprise entre -50 C et -100eC, on obtient sélectivement une 3-halogénopyridine 4-carboxylique puis éventuellement le carboxamide correspondant. Après réaction entre l'halogénopyridine et le dérivé organolithien, on ajoute du CO2, par exemple sous forme de carboglace, de préférence en excès, dans le milieu réactionnel, que l'on laisse réagir, à une température en général comprise entre -50 C et 0 C, par exemple environ -30 C, avec le produit de la réaction entre l'halogénopyridine et le dérivé organolithien. On hydrolyse et acidifie ensuite le milieu réactionnel, de préférence après 1 avoir réchauffé, par exemple jusqu'à 0 C ou plus, ce qui permet d'obtenir la pyridine carboxylique orthohalogénée recherchée, qui, en général, précipite lors de l'acidification, et que l'on peut ainsi facilement récupérer par filtration et identifier selon les méthodes usuelles, notamment par mesure du point de fusion et par spectrométries de masse (SM), résonance magnétique nucléaire du proton ou du carbone (RMN lH, RMN 13C) et infrarouge (IR). La présente invention est également relative à de nouvelles pyridines carboxyliques ou carboxamides orthofluorées, à savoir d'une part les (x+1)-fluoropyridines x-carboxylique ou carboxamide avec x = 2 ou 3, notamment la 3-fluoropyridine 2-carboxylique, la 3-fluoropyridine 2-carboxamide, la 4-fluoropyridine 3-carboxylique et la 4-fluoropyridine 3-carboxamide dont le cycle pyridinique ne comporte aucun autre substituant, et d'autre part les 3-fluoropyridines 4-carboxylique ou carboxamide, notamment la 3-fluoropyridine 4-carboxylique et la 3-fluoropyridine 4-carboxamide, dont le cycle pyridinique ne comporte aucun autre substituant. Ces nouvelles pyridines carboxyliques ou carboxamides orthofluorées peuvent être obtenues, comme cela a déjà été mentionné, par le procédé précité selon l'invention à partir des fluoropyridines correspondantes. Elles sont par ailleurs notamment utiles comme intermédiaires de synthèse d'urées qui sont d'intéressants dérivés phytosanitaires. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention et les avantages qu'elle procure. ExemPle 1 Synthèse de la 2-fluoropyridine 3-carbo xylique (acide 2-fluoronicotinique) Dans un réacteur contenant 200 ml de THF, on ajoute, à -30 C, 25 ml d'une solution de n-butyllithium dans l'hexane dont la concentration en n-butyllithium est 2,5 M (soit 0,063 mole de n-butyllithium), et 9 ml de diisopropylamine (0,060 mole). On laisse remonter la température jusqu a e C et l'on maintient cette température pendant 20 min. On refroidit ensuite le milieu réactionnel à -?O'C, puis on introduit goutte à goutte 5ml de 2-fluoropyridine (0,058 mole) en solution dans 20 ml de THF. On laisse réagir 4 h à -70iC. Après réaction, on ajoute de la carboglace en excès et on laisse réagir 1 h à -30iC. On laisse ensuite remonter la température à 0 C puis on hydrolyse avec 150 ml d'eau. On réalise alors une extraction à l'éther et on récupère la phase aqueuse qui est ensuite acidifiée avec une solution d'acide chlorhydrique jusqu'à pH=3. I1 se forme un précipité blanc que l'on filtre et sèche. Ce produit, qui se décompose à 164-166"C, est, d'après les spectres RMN 1H et RMN l3C, la 2-fluoropyridine 3-carboxylique. Ces spectres indiquent par ailleurs que ce produit est pur. Le rendement en produit pur isolé est de 80% par rapport à la 2fluoropyridine de départ. Exemple 2 Synthèse de la 2-fluoropyridine 3-carboxamide (2-fluoronicotinamide) On porte à reflux, pendant 27 heures, 6 g de la 2fluoropyridine 3-carboxylique préparée selon l'exemple 1, dans 50 ml de chlorure de thionyle. On élimine l'excès de SOC12 à l'évaporateur rotatif. On ajoute ensuite 50 ml de THF. On refroidit à 0 C puis on fait barboter NH3 pendant 30 min. Un précipité se forme. On évapore à sec puis on reprend le précipité à l'acétone que l'on élimine ensuite par évaporation. On purifie le produit brut obtenu par recristallisation dans l'eau. On récupère ainsi 4,3 g de produit purifié dont le point de fusion est 120 C et qui est, d'après les spectres RMN 1H et RMN 13C, la 2-fluoropyridine 3carboxamide. Ces spectres indiquent par ailleurs que ce produit est pur. Le rendement en produit pur isolé est de 72% par rapport à l'acide de départ. ExemPle 3 Synthèse de la 3-fluoropyridine 4-carboxy lique On opère comme pour l'exemple 1 mais en utilisant la 3-fluoropyridine au lieu de la 2-fluoropyridine. Le produit obtenu, dont le point de fusion est supérieur à 250"C, est, d'après les spectres RMN 1H et RMN l3C, la 3-fluoropyridine 4-carboxylique. Ces spectres indiquent par ailleurs que ce produit est pur et qu'il ne s'est donc pas formé, dans les limites de détection de la méthode, de 3-fluoropyridine 2-carboxylique. Le rendement en produit pur isolé est de 93% par rapport à la 3-fluoropyridine de départ. Exemple 4 Synthèse de la 3-fluoropyridine 4-carboxamide On porte à reflux une suspension de 4 g de la 3 fluoropyridine 4-carboxylique préparée selon 1 l'exemple 3, dans 40 ml de chlorure de thionyle, pendant 2,5 h. Après évaporation de l'excès de SOC12, on ajoute 60 ml de THF. On refroidit à 0 C puis on fait barboter NH3 pendant 30 min. On évapore à sec puis on reprend le solide obtenu avec l'acétone. Après évaporation de l'acétone, on recristallise le produit brut obtenu dans l'eau. On récupère ainsi 2,78 g de produit purifié dont le point de fusion est 133'C et qui est, d'après les spectres RMN 1H et RMN 13C, la 3-fluoropyridine 4carboxamide. Ces spectres indiquent par ailleurs que ce produit est pur. Le rendement en produit pur isolé est de 70% par rapport à l'acide de départ. ExemPle 5 Synthèse de la 3-fluoropyridine 2-carboxy lique Dans un tricol de 500 ml muni d'un agitateur de d'un thermomètre, on introduit 5,6 g (0,05 mole) de diazabicyclooctane. Après purge à l'argon, on introduit 200 ml d'éther puis on refroidit à -70C. On ajoute ensuite 20 ml d'une solution de n-butyllithium dans l'hexane dont la concentration en n-butyllithium est 2,5 M (soit 0,05 mole de n-butyllithium). On laisse remonter la température jusqu'à -204C et l'on maintient cette température pendant lh. On refroidit ensuite à -70"C, puis on additionne goutte à goutte un solution de 3-fluoropyridine obtenue par mélange de 4,8 g (0,05 mole) de 3-fluoropyridine et de 15 ml d'éther.Après réaction, on ajoute de la carboglace en excès et 80 ml de THF saturé en CO2 . On laisse remonter la température à -30 C et l'on maintient cette température pendant 1 h. On hydrolyse ensuite, à 0 C, avec 150 ml d'eau, on extrait à l'éther puis on acidifie la phase aqueuse, à 0 C, avec une solution d'acide chlorhydrique. I1 se forme un précipité que l'on filtre et sèche. Ce produit, dont le point de fusion est 162-C, est, d'après les spectres RMN 1H et RMN 13C, la 3-fluoropyridine 2carboxylique. Ces spectres indiquent par ailleurs que ce produit est pur et qu'il ne s'est donc pas formé, dans les limites de détection de la méthode, de 3-fluoropyridine 4-carboxylique. Le rendement en produit pur isolé est de 27% par rapport à la 3-fluoropyridine de départ. Exemple 6 Synthèse de la 3-fluoropyridine 2-carboxamide On porte à reflux, pendant 64 h, 2 g de la 3fluoropyridine 2-carboxylique préparée selon l'exemple 5, dans 25 ml de SOC12. Après évaporation de l'excès de SOCl2, on ajoute 40 ml de THF. On refroidit à 0 C puis on fait barboter NH3 pendant 30 min. On évapore à sec puis on reprend le précipité avec l'acétone que l'on élimine ensuite par évaporation. On purifie le produit brut obtenu par recristallisation dans l'éthanol. Le produit purifié, dont le point de fusion est 142 C, est, d'après les spectres RMN lH et RMN 13C, la 3-fluoropyridine 2-carboxamide. Ces spectres indiquent par ailleurs que ce produit est pur. Le rendement en produit pur isolé est de 85% par rapport à l'acide de départ. Revendications 1. Procédé de synthèse de pyridines carboxyliques orthohalogénées caractérisé en ce qu'on fait réagir, en milieu solvant organique, une halogénopyridine avec un dérivé organolithien, en ce qu'on ajoute ensuite du CO2 dans le milieu réactionnel puis en ce qu'on hydrolyse et acidifie ce milieu. 2. Procédé de synthèse de pyridines carboxamides ortho halogénées caractérisé en ce qu'on os met en oeuvre le procédé selon la revendication 1 puis en ce qu'on transforme les pyridines carboxyliques orthohalogénées en carboxamides correspondants. 3. Procédé de synthèse selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on fait réagir les pyridines carboxyliques orthohalogénées avec un agent halogénant, puis avec l'ammoniac. 4. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisé en ce que l'halogène est choisi dans le groupe constitué par le fluor, le.chlore et le brome, de préférence le fluor. 5. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le dérivé organolithien est choisi dans le groupe constitué par les alkyllithiens, les aryllithiens et les amidures de lithium aliphatiques N,N-disubstitués. 6. Procédé de synthèse selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'on fait réagir l'halogénopyridine avec un alkyllithien ou un aryllithien en présence d'un agent complexant du lithium. 7. Procédé de synthèse selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'agent complexant est un éther couronne ou une diamine tertiaire. 8. Procédé de synthèse selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'amidure de lithium aliphatique N,Ndisubstitué est obtenu in situ dans le milieu réactionnel par réaction d'un alkyllithien avec une amine secondaire aliphatique. 9. Procédé de synthèse selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le solvant organique est un solvant oxygéné, de préférence un éther, seul ou en mélange avec un hydrocarbure aliphatique. 10. Procédé de synthèse de 3-halogénopyridines 2carboxylique selon la revendication 1 ou 4 caractérisé en ce qu'on fait réagir, en milieu solvant organique et à une température comprise entre -50'C et -100eC, une 3halogénopyridine avec un alkyllithien ou un aryllithien, de préférence en présence d'un agent complexant du lithium, en ce qu'on ajoute ensuite du CO2 dans le milieu réactionnel, puis en ce qu'on hydrolyse et acidifie ce milieu. 11. Procédé de synthèse de 3-halogénopyridines 2carboxamide selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on met en oeuvre le procédé selon la revendication 10 pour obtenir les pyridines carboxyliques orthohalogénées intermédiaires. 12. Procédé de synthèse de 3-halogénopyridines 4carboxylique selon la revendication 1 ou 4 caractérisé en ce qu'on fait réagir, en milieu solvant organique et à une température comprise entre -50 C et -100 C, une 3halogénopyridine, avec un amidure de lithium aliphatique N,N-disbustitué, en ce qu'on ajoute ensuite du C02 dans le milieu réactionnel, puis en ce qu'on hydrolyse et acidifie ce milieu. 13. Procédé de synthèse de 3-halogéno pyridines 4carboxamide selon la revendication 2 caractérisé en ce qu'on met en oeuvre le procédé selon la revendication 12 pour obtenir les pyridines carboxyliques orthohalogénées intermédiaires. 14. (x+l)-fluoropyridines x-carboxylique et (x+1)fluoropyridines x-carboxamide, x étant égal à 2 ou 3, ainsi que les 3-fluoropyridines 4-carboxylique et les 3fluoropyridines 4-carboxamide, de préférence la 3fluoropyridine 2-carboxylique, la 3-fluoropyridine 2carboxamide, la 4-fluoropyridine 3-carboxylique, la 4fluoropyridine 3-carboxamide, la 3-fluoropyridine 4carboxylique et la 3-fluoropyridine 4-carboxamide.