FR 2685324 A1 19930625 FR 9116344 A 19911224 La présente invention concerne des nouveaux esters d'aminoacldes de l'hydroquinone. des compositlons pharmaceutiques ou cosmétiques les contenant. Elle est plus précisément relative ô des composions pharmaceutiques ou cosmétiques à activité régulatrice de la pIgmentation cutanée, pour une application pharmaceutique, cosmétique ou esthétique. Le mécanisme de formation du pigment responsable de la coloration de la peau, hyperpigmentotlons régionales ou localIsées, est un mécanisme complexe d'oxydation qui répond très schématiquement à la représentation suivante: Tyrosine - > Dopa - > Dopachrome - > Melonine Les taches brunes Irrégulières conséquentes peuvent être induites par l'emploi de produits solaires mal tolérés, le contact avec des substances photosensibilisantes. l'utilisation de contraceptifs oraux la sénescence, la grossesse. La présente Invention a pour but de permettre d'éviter la formation de telles taches ou d'en faciliter la disparition, en proposant une composition pharmaceutique ou cosmétique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de substance active, un ou plusieurs composés chimiques ayant une activité inhibitrice de la peroxydase et de la tyrosinase. De nombreuses substances ont été proposées auparavant en particulier l'acide kolique. l'acide ascorbique et dérivés, la cystélne et dérivés, l'hydroquinone. Cependant, les compositions les contenant présentent certoins inconvénients majeurs, tant au niveau de la stabilité avec des brunissements Incontrôlés ou des oxydations intempestives , qu'au niveau de la toxicité avec l'induction d'allergies de contact et d'irritations qui contre-indiquent une utilisation locale répétée. La présente Invention s'est donné pour but de pourvoir à des dérivés de l'hydroqulnone qui n'induisent pas les Inconvénients ci-dessus mentionnés. La présente invention a pour obiet des esters d'aminoacides naturels de l'hydroquinone et les formulations ou compositions les contenant. Ces produits répondent à la formule générale suivante (1): dans laquelle. X représente le reste d'un alpha aminoacide naturel ou un dérivé simple de ce dernier tel un monoester méthylique , éthylique, ou un amide primaire dans le cas des acides aminés dicarboxyliques, substitué ou non ô l'azote par un radical alkylecarbonyle comportant 1 à 20 enchaînements hydrocarbonés Y, identique ou différent de X représente le reste d'un alpha aminoocide naturel ou un dérivé simple de ce dernier, tel un monoester méthylique, éthylique ou un amide primaire dans le cas des acides aminés dicarboxyliques, substitué ou non à I'azote par un radical alkylecarbonyle comportant i à 20 enchaînements hydrocarbonés. ou représente un radical alicylecarbonyle avec 1 à 20 enchaînements hydrocarbonés En termes plus précis, X et Y pewent représenter ainsi le reste d'un alpha aminoocide naturel choisi notamment porml l'alanine. l'originine. l'asparagine, la glutamine, I'acide pyroglutamique, la cystéine, I'acide aspartique. l'acide glutamique, la glycine, l'histidine, l'isoleucine. rhydroxy4 proline, la leucine, la lysine. la méthionine, I'ornithine, la phénylalanine, la proline, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine et la valine. Par aminoacides naturels, on entend, au sens de la présente invention, les alpha aminoacides constitutifs des protéines . Le site chiral en position alpha détermine des isomères (I) et (d). La formule générale (I) inclut l'isomère (I) et la forme racémique de l'aminoacide. Au sens de la présente invention, le terme allyle englobe notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyie, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tetradécyle, pentadécyle, hexadécyle, hepladécyle, octodécyle, nonadécyle et élcosyle. La Demandeuse a trouvé que, de façon surprenonte, les produits répondont à la formule générale (I) étaient inhibiteurs de la peroxydase et de la tyrosinase, et présentaient une activité dépigmentante au moins comporable et dans la plupart des cas supérieure à celle de l'hydroquinone et autres dérivés, qu'ils possédaient une excellente marge de sécurité à la différence des produits de l'Art antérieur, qu'ils pouvaient être mélangés avec tout ingrédient utilisé communément dans les compositions cosmétiques ou préparations pharmaceutiques pour le traitement de la peau Selon une disposition avantageuse de la présente invention, X ou X et Y déterminent plus particulièrement un cycle pyrrolidinone-2. substitué ou non, représentant ainsi des dérivés de l'acide pyroglutamiquef répondant aux formules générales (II) et (III). dans lesquelles R1 et R2, Identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkylecarbonyle comportant 1 à 20 enchaînements hydrocarbonés, Y a la même signification que précédemment définie pour la formule générale (I). L'intérêt du résidu pyroglutamique dans le domaine dermatologique et cosmétique n'est plus ô démontrer. Il est par exemple blen connu que le sel de sodium de l'acide (I) pyroglutamique prévient la sécheresse de la peau en lut conférant douceur, élasticité et souplesse. La présente invention a également pour obiet un agent dépigmentant, caractérisé en ce qu'il est constitué par un ester d'aminoacide naturel de l'hydroqulnone de formule générale (1), les groupements X et Y ayant les spécifications précédemment définies, et une méthode de traitement pour modifier la pigmentation de la peau, comprenant l'administration topique d'une quantité appropriée d'agent dépigmentant conforme à I' Invention. Les produits de la présente invention trowent leurs applicotions optimales comme agents dépigmentants et agents d'embellissement de la peau, particulièrement efficoces dans le traitement des hyperpigmenfations mélaniques Indésirables et notamment le masque de grossesse (chloasma), les taches de vieillesse ou lentigo sénile, les hyperpigmentations post-traumatiques ou postlésionnelles, les réactions de phototoxicité Induites en particulier par les parfums. Les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques les contenant ne présentent pas les défauts inhérents aux préparations classiques de ce type, n'occasionnant pas d'irritation sensible de la peau et ne la sensibilisant pas, et ne sont pas soumises à des restrictions partIculières concernont la noture ou les proportions des ingrédients généralement utilisés. Les compositions de traitement de la peau selon la présente invention peuvent se présenter sous une forme classique quelconque appropriée pour une application sur la peau, telles que par exemple, crèmes, crèmes liquides, onguents, laits, lotions, gelées, pOtes, poudres, aérosols, teintures, poudres. Les préparations correspondantes ont comme ingrédient actif un seul ou plusieurs des composés répondant à la formule générale O, tel quel ou à rétat de sels pharmaceutiquement acceptables. Ces Ingrédients actifs sont utilisés habituellement ô raison de 0,01 96 ô 20 % en poids, de préférence de 0,1 9o à 10 4b en poids. Les matières de base engagées pewent être Indifféremment choisies parmi les ingrédients classiques utilisés généralement dans les compositions usuelles de traitement de la peau. compositions cosmétiques ou pharmaceutiques. On peut citer par exemple les différents types d'alcools, les graisses animales ou végétales, les huiles minérales ou végétales, les anti-oxydants, les tensio-actifs. les cires, les humectants. repu, les agents filmogènes, les agents de préservation, les pigments et agents colorants, les plastifiants, les substances filtrantes des radiations UV, les parfums. Les composés répondant à b formule générale (I) peuvent être préparés selon des techniques connues, dont par exemple, l'activation de la fonction acide corboxpique définie par X et(ou) Y. Les réactifs activateurs de la fonction acide carboxylique sont choisis parmi le 1,1'-carbonyldiimidazole. le 1,1'- carbonyldl(1,2,4-triazole), le N-hydroxyphtalimide, ie N-hydroxysuccinimide, le p-nitro phénol, le pentochlorophénol, le chlorure de thionyle. La condensation sur le motif hydroquinone peut se faire en un étape, lorsque X et Y sont identiques, en particulier avec le pentachlorophénol comme agent d'activation, dans un soivant Inerte et un déficit en hydroquinone. La réaction peut se faire en deux temps, avec par exemple condensotion entre un résidu aminoacide N-substitué, ou N-protégé par un radical benzyloxycarbonyle, activé et le monoéther benzylique de l'hydroquinone, hydrogénolyse, et réoction avec un autre résidu aminoacide N-substitué activé. ou un acide carboxylique comptant de 2 à 21 atomes de carbone, préalablement soumis à une activation. Dans ce cas le réactif activateur est de préférence le 1,1'carbonyldiimidazle ou le chlorure de thionyle. Les exemples qui suivent sont des illustrations des composés de formule générale (I), des diverses voies d'accès détaillées précédemment des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques les contenant et des tests d'évaluation de ces compositions. II doit être bien entendu que ces exemples de mise en oeuvre et de compte-rendu d'expérimentation sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Tous les produits obtenus ont été soumis à l'analyse par chromatographie sur couche mince ( CcM ) et ne présentent qu'un seul spot. Les CCM ont été réalisées sur plaques Kieselgel F 254 et développées dans les systèmes suivants: (a): toluène 10; formiate d'éthyle 10; acide formique 1. (b): n-butanol 8; acide acétique 1; eau 1. Les résultats des analyses centésimales pratiquées sur tous les produits sont conformes aux formules théoriques. EXEMPLE 1: (L) PROLINE, 6-OXO, 4-(((L) PROLYL, 5-OXO)OXY)PHENYL ESTER: On dissout 7,5 g (0,02 mole) de (I) pyroglutamate de pentachlorophénol (préparé selon J. Med. Chem. (1970), 13, p. 843) et 4 g (0,02 mole) de 4-beyyyloxyphénol dans 80 ml de diméthylformamide en présence de 0,7 g (0,01 mole) d'imidazole, ogite à température ambiante pendant 12 heures, évapore, reprend à I'éther isopropylique pour éliminer les sous-produits dont le pentachlorophénol, soumet le résidu à une hydrogénolyse, et engage le produit brut (a) obtenu avec 3,95 g (0,014 mole) du chlorure de l'acide N- benzyloxycarbonyle (I) pyroglutamique (préparé selon Ann. (1961), 640, p. 145) dans 40 ml de pyridine.On agite pendant 6 heures à 400, évapore, reprend au chloroforme pour des lavages soignés ô l'eau, ô l'acide chlorhydrique dilué, à l'eau, puis au bicarbonate de soude dilué, et enfin à l'eau. Après séchage et évaporation, on obtient un produit brut (b) ne présentant qu'un seul spot en CcM (Rfa = 0,21) qu'on soumet directement d une hydrogénolysef dans 50 ml d'acide acétique, en présence de 0,8 g de Pd!C. Après évaporation partielle de l'acide acétique, une dilution à l'éther permet de cristalliser le produit du titre, de pF = 191 3 , ne présentant qu'un seul spot en CCM, Rflo = 0,49. EXEMPLE N: (L) PROLINE, 5-OXO, 4-(DECANOYLOXY)PHENYL ESTER: On coule 5,7 g (0,03 mole) du chlorure de l'acide decanoique, à température ambiante, sur une solution de 6 g (0,027 mole) du produit (a) préparé selon l'exemple (I) dans 60 ml de pyridine, agite pendont 3 heures, évapore, reprend à l'éther, filtre. Le produit blanchâtre résultant est lavé lorgement à l'eau pour donner le produit du titre à l'état pur, de pF = 103/4 , ne présentant qu'un seul spot en CCM, Rfa = 0,54. EXEMPLE III: (L) VALINE, N-DECANOYL, 4-(PALMITOYLOXY)PHENYL ESTER: On dissout 16,3 g (0,06 mole) de N-decanoyl (i) valine, (préparé par acylation directe de la (I) valine par le chlorure de l'acide decanolque en millieu biphasique eau/éther éthylique) dans 100 ml de diméthylformamide, coute 9,75 g (0,06 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole en solution dans 50 ml de diméthylformamide, agite pendant 1 heure, coule 12 g de 4-benzyloxyphénol en solution dans 70 ml de dîméthylformamide agite ô température ambiante pendant 18 heures, évapore, reprend au chloroforme pour lavages à l'eau et au bicarbonate de soude dilué. Après séchage et évaporation, le résidu brut est soumis à une hydrogénolyse pour conduire au produit (c) ne présentant qu'un seul spot en CCM. Rfa = 0,65.On coule 16,5 g (0,06 mole) du chlorure de l'acide hexadecanoique sur le produit (c) en solution dans 100ml de pyridine, agite pendant 4 heures, evapore, reprend à l'éther, filtre, Le produit crème obtenu est lavé largement à l'eau pour conduire au produit du titre, de pF = 82/3 , ne présentant qu'un seul spot en CCM, Rfa = 0,88. EXEMPLE IV: (1) PROLINE, 5-OXO, 4-((DECANOYLAMINO ACETYL) OXY) PHENYL ESTER: On coule 4,85 g (0,03 mole) de 1,1'-carbonyldiimidazole en solution dans 35 ml de diméthylformamide, sur une solution de 6,9 g (0,03 mole) de N-decanoyl glycine, préparé comme explicité dans l'exemple III, dans 75 ml de diméthylformamide, agite pendant 1 heure, coule 5,6 g (0,025 mole) du produit (a), préparé selon l'exemple I, en solution dons 35 ml de diméthylformamide. agite pendant 18 heures à tempéroture ambiante, évapore, reprend au chloroforme pour des lavages abondants à l'eau et au bicarbonate dilué. Après séchage et évaporation, le produit brut est concrétisé dans l'éther isopropylique pour donner le produit du titre d t'état cristallisé, de pF = 172/4 ne présentant qu'un seul spot en CCM, Rfb = 0,68 . EXEMPLE V: COMPOSITION DEPIGMENTANTE n á1: Ingrédients . Cire d'abeille ...... 10 Cérésine... ... ... . . ... 8 Vaseline blanche 3 Lanoline hydratée .. .. 2 Myristate d'Isopropyle .................. 2 Squoione............ 2 Paraffine liquide....40 Ether cétylique de polyoxyéthylène.... .. 2 Produit selon l'exemple 1 . ... 6 Monostéarate de glycérol...........2 Propylèneglycol....................2 Eau, parfum, conservateur.....qsp..100 EXEMPLE Vì: COMPOSITiON DEPIGMENTANTE n2: ingrédients........ Polyoxyethylene monostéarate...2 Monostéarate de glycérol ... 5 Acide stéarique.......6 Docosanol.............1 Paraffine liquide.....6 Trioctanoate de glycerol... 10 Produit selon l'exemple li...7 1,3 Butylèneglycol.... . ... .. 4 Glycine...........................2 Eau, parfum, conservateur...qsp...100 EXEMPLE VII: TESTS D'EVAWATION DES COMPOSITIONS SELON LES EXEMPLES V ET VI: a) Activité dépigmentante: On sélectionne 25 femmes, d'age compris entre 20 et 40 ans et présentant un chloasma persistont, et 25 personnes d'age compris entre 45 et 75 ans, présentant des toches d'hyperplgmentation mélanique aux mains.Dans tous les cas, on délimite très nettement trois zones, rune ô traiter avec une composition placebo, I'une à traiter avec une composition selon l'invention, la troisième à traiter avec une composition engageant l'hydroquinone. Chocun des sujets applique matin et soir, les trois compositions sur les trois zones, ô raison de 0,2 g chaque fais, chaque zone recevant toujours le même produit pendant toute la durée du traitement, soit 10 semaines. Les améliorations sont Observées visuellement chaque semaine, l'expérimentateur appréciant également la tolérance au traitement en notant toutes manifestations cutanées ou autres pouvant en être la conséquence. On a pu noter ainsi l'intérêt particulier des compositions selon l'invention, parfaitement tolérées et datées d'une activité dépigmentante très significative. Le tableau I ci-dessous regroupe les résultats obtenus au terme de l'expérimentation. Les compositions n03 et n04 sont préparées selon l'exemple V, sans ingrédient actif pour la première, et 2% d'hydroquinone à la place du produit selon l'exemple I pour la seconde. Tableau I CHLOASMA TACHES DE SENESCENCE NOTATION CP CP CP CP CP CP (*) n 1 n 3 n 4 n 2 n 3 n 4 xxx 7 0 4 6 0 6 xx 13 0 10 12 0 11 x 9 2 10 6 3 8 (*) xxx : Amélioration remarquable xx : Amélioration sensible x : Légère amélioration o Pas d'amélioration b) Stabilité: On contrôle le changement de coloration des compositions en stockant les échantillons ô 370 pendant 12 semaines. Les modifications sont visuellement évaluées et rapportées dans le tableau II oaprès, confirmant la stabilité remarquable des compositions selon l'invention. Tableau II COMPOSITION Durée de stockage (semaines) 1 3 6 9 12 O O O O O 2 o o o o o 4 O x xx xx xxx (t) o : Pas de changement x : Brunissement léger Brunissement sensible Brunissement considérable REVENDICATIONS 1): Dérivé de l'hydroquinone, caractérisé en ce qu'il correspond à un ester de l'hydroquinone et en ce qu'll répond à la formule suivante (I): dans loquelle: X correspond au reste d'un alpha aminoacide naturel, ou un dérivé simple de ce dernier, tel un monoester méthylique ,éthyllque, ou un amide primaire dans le cas des acides aminés dicarboxyliques. substitué ou non à l'azote par un radical alkylecarbonyle comportant 1 à 20 enchaînements hydrocarbonés. Y identique ou différent de X, représente le reste d'un alpha aminoacide naturel, ou un dérivé simple de ce dernier. tel un monoester méthylique éthylique ou un amide primaire dans le cas des acides aminés dicarboxyliques. substitué ou non à l'azote par un radical alkylecarbonyle comportant 1 à 20 enchatnements hydrocarbonés , ou représente un rodical alkylecarbonyle avec 1 à 20 enchaînements hydrocarbonés. 2): Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'alpha aminoacide naturel est choisi parmi l'alanine, l'arginine. l'asparagine la glutamine, l'acide pyraglutamique, la cystéine, l'acide aspartique, l'acide glutamîque, la glycine, l'histidine, I'isoleucine, I'hydroxy-4 proline, la leucine, la lysine, la méthionine, l'ornithinine, la phénylalanine. la proline, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine. 3): Dérivé selon les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que X et Y représentent le reste de l'acide (I) pyroglutamique. substitué ou non à l'azote par un radical alicylecarbonyle comportant 1 à 20 enchaînements hydrocarbonés; 4): Agent dépigmentant caractérisé en ce qu'il est constitué par un ester de l'hydroquinone répandant à la formule (I). selon la revendication 1, dans laquelle:: X représente le reste d'un alpha aminoacide naturel, ou d'un dérivé simple de ce dernier, tel un monoester méthylique, éthylique. ou un amide primaire dans le cas des acides aminés dicarboxyllques. substitué ou non d l'azote par un radical alkylecarbonyle comportant de 1 à 20 enchaînements hydrocarbonés, Y représente le reste d'un alpha aminoacide naturel ou d'un dérivé simple de ce dernier, tel un monoester méthylique, éthylique ou un amide primaire dans le cos des acides aminés dicarboxyliques, substitué ou non à l'azote par un radical alkpiecorbonyle comportant 1 à 20 enchaînements hydrocarbonés. ou représente un radical alkylecarbonyle avec 1 à 20 enchainements hydrocorbonés . 5) : Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent dépigmentant selon la revendication 4, éventuellement associé d au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 6) Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un agent dépigmentant selon la revendication 4, éventuellement associé à au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7): Composition selon la revendication 5 ou la revendication 6, caractérisée en ce que la teneur en composé répondant à la formule générale (I) se situe dons l'intervalle de 0,01 ô 20% en poids. 8): Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que la teneur en composé répondant å la formule générale (I) se situe dans l'intervalle de 0,1 à 10 Qb en poids. 9) Méthode de traitement esthétique pou modifier k pigmentation de la peau, comprenant l'administration topique d'une quantité appropriée d'agent dépigmentant selon la revendication 4.