FR 2689128 A1 19931001 FR 9203648 A 19920326 La présente invention a pour objet un procédé de préparation de l'acide a-méthyl 5-benzoyl 2-thiophène acétique optiquement actif et des nouveaux intermédiaires. L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation de l'acide a-méthyl 5-benzoyl 2-thiophène acétique dans une configuration optiquement active, au départ de l'acide racémique ou de configuration opposée ou majoritairement opposée, caractérisé en ce que l'on traite ledit acide de départ par l'éphédrine optiquement active, au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants dans lequel le sel d'éphédrine de l'acide optiquement actif recherché est susceptible de cristalliser sélectivement, puis traite le sel obtenu par un acide capable de déplacer l'acide de ce sel. L'acide a-méthyl 5-benzoyl 2-thiophène acétique ou acide tiaprofénique est un composé connu (voir par exemple le brevet français 2 068 425), de même que ses formes optiquement actives (voir par exemple Chirality. Okamoto et al., 1989, (1(3), 239-42). Des voies d'accès aux formes optiquement actives ont donc été décrites ou envisagées. I1 s'agit soit de méthodes de dédoublement de composés racémiques par chromatographie à hautes performances, comme dans l'article de "Chirality" ci-dessus, soit de méthodes d'hydrolyses stéréosélectives d'esters par des microorganismes, comme dans la demande européenne n" 233 656, soit de méthodes d'oxydations stéréosélectives par des microorganismes, comme dans la demande européenne n" 274 146, soit encore d'une méthode de chromatographie sous pression de dérivés fonctionnels de l'acide suivie d'une hydrolyse des deux isomères obtenus, comme dans la publication R.D. 267 013A (Derwent 86-217123). I1 est clair que par ces méthodes basées sur la séparation d'isomères, il est exclu d'obtenir l'une ou l'autre forme dédoublée de l'acide tiaprofénique en quantité supérieure à celle existant dans le racémique utilisé au départ. Le procédé de l'invention présente donc un avantage évident par rapport à ces méthodes, étant donné qu'avec un excellent rendement, il conduit, par un processus d'épimérisation, à un épimère unique, ou tout au moins ayant une pureté optique très élevée, pouvant atteindre 94%, formé par conséquent en partie ou en totalité, aux dépens de l'épimère non désiré. Un procédé d'enrichissement en l'un des énantiomères d'acides 2-arylpropioniques a été décrit dans le brevet belge n" 864 671. Ce procédé consiste à chauffer à au moins 80"C et de préférence 90 à 1500C, un mélange d'un sel de l'acide et d'une base organique azotée chirale optiquement active avec un diluant organique. Les acides 2-arylpropioniques envisagés dans ce brevet sont essentiellement des acides 2-biphényl ou 2-phénoxyphényl propioniques et la base azotée chirale est de préférence une alkylamine a-monosubstituée. A aucun moment l'acide tiaprofénique n'est cité ou explicitement envisagé et il en est de même pour l'éphédrine. En outre, il est montré dans la partie expérimentale ci-après d'une part que le type de base mis en oeuvre dans le procédé de brevet belge n" 864 671 ne permet de toute façon pas d'obtenir le résultat escompté avec l'acide tiaprofénique car il ne décrit pas de conditions suffisamment sélectives pour une séparation des sels intermédiaires et d'autre part, surtout, que si l'on élève la température pour se situer dans la zone préférée mentionnée dans ce brevet, on observe une dégradation totale de l'acide tiaprofénique mis en oeuvre. L'avantage du procédé de la présente invention par rapport au procédé décrit dans le brevet belge n" 864 671 est donc là aussi évident. Il est bien entendu à la portée de l'homme du métier qui peut préparer aisément les sels d'éphédrine d'acide tiaprofénique racémique ou optiquement actif, de déterminer le solvant satisfaisant pour obtenir la sélectivité recherchée. Toutefois, les solvants préférés selon l'invention sont les alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou le n-butanol, les haloalcanes tel que le chlorure de méthylène, les esters tels que l'acétate d'éthyle. On peut encore citer le toluène et l'acétonitrile. La réaction est conduite à une température inférieure à 45"C et de préférence à température ambiante. Le taux de transformation en sel de l'acide recherché est bien entendu fonction du temps de la réaction. Celui-ci est de préférence d'un maximum de 8 jours pour l'obtention d'un résultat satisfaisant. I1 est avantageux d'opérer en milieu relativement concentré, par exemple de 5 à 10 volumes de solvant par rapport à l'acide tiaprofénique de départ, afin d'obtenir dès le premier jet un rendement élevé en sel de l'épimère recherché. Il peut aussi être avantageux d'ajouter au milieu réactionnel en cours du processus d'épimérisation, un cosolvant dans lequel le sel de l'épimère recherché est peu soluble, ou encore de concentrer le milieu réactionnel. L'acide utilisé pour déplacer l'acide tiaprofénique optiquement actif de son sel peut être n'importe quel acide dont le pKa est inférieur à celui de l'acide tiaprofénique, soit 3,5. A titre d'exemple, on peut citer les acides minéraux tels que par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou des acides organiques tels que par exemple l'acide trichloroacétique ou l'acide trifluoroacétique. I1 est possible de déplacer l'acide tiaprofénique recherché de son sel d'éphédrine directement dans le milieu réactionnel et l'invention s'étend donc à un procédé tel que défini précédemment, selon lequel on opère sans isoler intermédiairement le sel cristallisé formé. On peut bien entendu préférer isoler ce sel, ce qui permet alors par recristallisation, d'améliorer encore sa pureté optique. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, les sels de (+) et (-) éphédrine de 1 'acide tiaprofénique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : Acide ( a-méthyl 5-benzoyl 2-thiophène acétique. Stade A : Sel de (-) éphédrine. On mélange sous gaz inerte 966 g de (-) éphédrine et 7,5 litres de méthanol puis ajoute à la solution obtenue, à 20 25"C, 1 500 g d'acide tiaprofénique racémique. On maintient sous agitation pendant 8 jours puis essore les cristaux et les rince au méthanol puis les sèche. On obtient 1 749 g de produit attendu. On concentre les liqueurs mères à sec sous pression réduite et obtient un résidu de 701,5 g que l'on empâte à 20"C dans 2 litres de méthanol. On maintient sous agitation pendant 8 jours puis essore et récupère les cristaux comme ci-dessus. On obtient 443,1 g de produit attendu identique à celui obtenu plus haut, soit un rendement total de 89,5%. Ce produit peut être recristallisé dans le méthanol. Analyse : C24H27NSO4 : 425,51 Calculé : C% 67,74 H% 6,39 Nt 3,29 S% 7,53 Trouvé : 67,4 6,4 3,1 7,6 Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm) 0,87 (d) et 1,45 (d) : 2 CH3-CH ; 2,53 (s) : N-CH3 ; 3,18 (m) : ; 3,78 (q) : autre CH-CH3 ; 5,06 (d) 7,05 (d) et 7,51 (d) : 2H thiophène ; 7,20 à 7,41 (m) et 7,55 à 7,83 (m) : 10H aromatiques. talpha]D = 58,su (c = 0,5% EtOH). Stade B : Acide (+) a-méthyl 5-benzoyl 2-thiophène acétique. On ajoute 1 060 g de sel obtenu au stade A à un mélange de 4 240 cm3 d'eau, 4 240 cm3 de chlorure de méthylène et 540 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On agite à 20"C pendant 10 minutes puis décante et extrait au chlorure de méthylène. On lave les phases organiques réunies à l'eau, sèche et évapore le solvant jusqu'à obtention d'un volume de 1 litre environ. On ajoute 2 500 cm3 d'hexane puis maintient sous agitation pendant 1 heure, essore les cristaux, les lave à l'hexane et les sèche. On obtient 645,6 g de produit attendu, soit un rendement de 99,6%. Falpha) = 25,lu (c = 1% AcOEt). La pureté optique du produit a été déterminée sur colonne chirale protéine 2. Elle est de 95,2%. EXEMPLE 2 : Acide (+) a-méthyl 5-benzoyl 2-thiophène acétique. Des essais ont été effectués à l'aide de la (-) éphédrine dans différents solvants, en utilisant le mode opératoire ciaprès. On mélange 1 g d'acide tiaprofénique racémique et 10 cm3 de solvant. On ajoute 0,644 g de (-) éphédrine et laisse sous agitation à 20-25"C pendant 8 jours. On concentre ensuite le mélange réactionnel à sec sous pression réduite, puis ajoute 4 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et 4 cm3 de chlorure de méthylène et agite pendant 5 minutes. On décante et extrait au chlorure de méthylène, puis sèche la phase organique et concentre à sec. On obtient l'acide attendu avec un rendement et une pureté optique* indiqués dans le tableau ci-après. I I I 1 II Essai Solvant Pureté optique Rendement Ethanol 83,1% 80 2 n-Butanol 85,2% 86,1% 3 Isopropanol 73,1% 81,5% 4 Chlorure de 83,8% 77,6% méthylène 5 Acétate d'éthyle 78,7% 87,2% 6 Toluène 69,1% 92 % * Dosage par HPLC sur colonne chirale protéine 2. EXEMPLE 3 : Acide (-) a-méthyl 5-benzoyl 2-thiophène acétique. Stade A : Sel de (+) éphédrine. On mélange 6,43 g de (+) éphédrine, 50 cm3 de méthanol et 10 g d'acide tiaprofénique racémique. On tiédit légèrement puis laisse revenir à température ambiante et maintient sous agitation pendant 8 jours. On essore les cristaux et les rince au méthanol puis les sèche. On obtient 11,45 g de produit attendu. Ealpha) = +53,9 (c = 0,5% Ethanol). Analvse : C24H27NS 4 : 425,51 Calculé : C% 67,74 H% 6,39 N% 3,29 S% 7,53 Trouvé : 67,6 6,3 3,2 7,5 Stade B : Acide (-) a-méthyl 5-benzoyl 2-thiophène acétique. On mélange à température ambiante 20 cm3 d'eau, 20 cm3 de chlorure de méthylène et 2,5 cm3 d'acide chlorhydrique à 22"Bé puis ajoute sous agitation 5 g de sel obtenu au stade A. Après 10 minutes, on décante, extrait la phase organique, la lave à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On dissout le résidu dans un volume de chlorure de méthylène puis coule la solution dans 100 cm3 d'hexane. On essore les cristaux formés, les rince à l'hexane et les sèche. On obtient 2,84 g de produit attendu, soit un rendement de 93,1%. [alpha] = -23,5 (c = 1% AcOEt). Titre (HPLC) : 92,85%. Spectre RMN (CDCl3 250 MHz ppm). 1,67 (d) : H de CH3 ; 4,09 (q) : H de -CH- ; 7,06 (d), 7,52 (d) : H3 et H4 du thiophène ; 7,50 (m), 7,57 (m) et 7,84 (m) H en méta, para et ortho par rapport à EXEMPLE 4 : Essais avec la (-) e-phényléthylamine (base utilisée dans le brevet belge n" 864 671). 1) On opère dans les conditions du stade A de l'exemple 1, utilisant au départ 1 g d'acide tiaprofénique, 5 cm3 de méthanol et 490 1 de (-) e-phényléthylamine. On isole les cristaux après 72 heures et les concrétise dans l'isopropanol puis les traite dans les conditions du stade B. On obtient 0,675 g d'acide a-méthyl 5-benzoyl 2-thiophène acétique renfermant 58% d'épimère (+). 2) On mélange sous gaz inerte 5 g d'acide tiaprofénique racémique et 100 cm3 d'octane et porte la suspension obtenue à 700C. On y ajoute 2,44 cm3 de (-) e-phényléthylamine. On observe alors une dissolution puis l'apparition de cristaux. On porte le mélange au reflux pendant 14 heures. On obtient une solution marron et observe la dégradation totale de l'acide mis en oeuvre. L'essai ci-dessus est reproduit en chauffant à 78"C maximum. Il s'avère qu'alors on évite la dégradation de l'acide mais que l'on n'obtient pas d'épimérisation notable. On obtient en effet l'acide cristallisé avec un rendement de 94,8% mais renfermant seulement 56,6% d'épimère (+). Il s'avère donc que l'e-phényléthylamine ne donne pas de conditions suffisamment sélectives pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention et que si l'on opère dans les conditions de solvant (hydrocarbure aliphatique) et température (90 à 1500C) préconisées par le brevet belge n" 864 671, soit l'acide se dégrade, soit on retrouve l'absence de sélectivité mentionnée plus haut. REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation de l'acide a-méthyl 5-benzoyl 2thiophène acétique dans une configuration optiquement active, au départ de l'acide racémique ou de configuration opposée ou majoritairement opposée, caractérisé en ce que l'on traite ledit acide de départ par l'éphédrine optiquement active, au sein d'un solvant ou d'un mélange de solvants dans lequel le sel d'éphédrine de l'acide optiquement actif recherché est susceptible de cristalliser sélectivement, puis traite le sel obtenu par un acide capable de déplacer l'acide de ce sel. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on opère au sein d'un solvant choisi dans le groupe constitué par les alcanols inférieurs, les haloalcanes, les esters et leurs mélanges. 3.- Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'on opère au sein d'un solvant choisi dans le groupe constitué par le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le nbutanol, le chlorure de méthylène et l'acétate d'éthyle. 4.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on opère à une température inférieure à 450C. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'on opère à température ambiante. 6.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on interrompt le processus d'épimérisation après au maximum 8 jours. 7.- A titre de produits industriels nouveaux, les sels de (+) et (-) éphédrine de l'acide tiaprofénique.