FR 2692576 A1 19931224 FR 9207657 A 19920623 PYRIDAZINES, LEUR SYNTHESE ET LEUR APPLICATION A LA SYNTHESE DE LA MINAPRINE ET DE DERIVES DE LA MINAPRINE Lr invention a pour objet de nouvelles pyridazines, un nouveau procédé d'obtention de ces dérivés et leur application, notamment à la synthèse de la minaprine et de dérivés de la minaprine. La minaprine est un dérivé de pyridazine de formule (A) Elle constitue un antidépresseur de grande valeur largement utilisé. Diverses voies d'accès ont été proposées. Ainsi, Wermuth et al., dans Agressologie 13, 285, 1972, ont décrit un procédé de synthèse répondant au schéma (x) suivant HO O O u KOH OH 1 o MeOH 9 NHrSH2. H20/ \NH2-NH2. H2O (1,5 eq.) Y 1 (1 eq.) H H NsvO 9 ) OH H 4 I POC1, H Cl /M - (CH2- ,NN 1 1)H2N-(CH2-N O N1 M,, ,HCl O Â 2)RCI lÉ Minapnne Ces auteurs ont cherché à réduire par ce procédé le nombre d'étapes pour obtenir les dérivés de pyridazinones intermédiaires. Dans un autre mode de synthèse dont le schéma (y) est indiqué ci-dessous, ces mêmes auteurs ont proposé d'utiliser des réactifs plus facilement accessibles. H Oo nzenQ HO O NHrNH, H2O NN O 3 Q* 0NR 1R R et krafts W En exploitant les résultats obtenus sur la métallation de la pyridazine, les inventeurs ont réussi à mettre au point une nouvelle voie permettant d'accéder aisément et rapidement à la minaprine, en partant d'un produit commercial obtenu facilement à partir de l'anhydride maléique, cette nouvelle voie conduisant en outre à de nouveaux composés. L'invention a donc pour but de fournir de nouveaux dérivés de pyridazine. Elle a également pour but de fournir une nouvelle méthode pour accéder à des dérivés de pyridazine. Elle vise plus particulièrement l'application de cette méthode à la préparation de dérivés de pyridazinone, et à leur mise en oeuvre pour la synthèse de dérivés de la minaprine. Les dérivés de pyridazine de l'invention répondent à la formule (I) dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe E choisi avantageusement parmi les halogènes, notamment Br ou I, les groupes alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, en particulier de 1 à 4 atomes de carbone, -SO3H, -S02H, -SH, -SRa, -CH20H, -CH(Ra)OH, -C(Ra,Rb)OH, ou leurs éthers, -COOH, -COORa, -CORa, -CHO, -C=O, -CONH2, -N3, -NH2, -NH(Ra), -N(Ra,Rb), -B(ORa)2, -B(OH)2, -SnRa, -SiRa ou As (Ra)2, les substituants Ra et Rb, identiques ou différents l'un de l'autre, représentant un groupe alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 représente un groupe aromatique ou hétéroaromatique, le cas échéant substitué. Des groupes aromatiques ou hétéroaromatiques convenant pour R2 comprennent des groupes aromatiques de 6 ou 10 atomes de carbone comme le groupe phényle ou naphtyle, les hétérocycles azotés à 5 ou 6 éléments comme les imidazoles, la pyridine, la pyrimidine, la pyridazine, les hétérocycles oxygénés comme les oxazoles, les hétérocyles oxygénés et azotés comme les oxadiazoles, ou encore les hétérocycles soufrés comme le thiazole. Ces groupes comportent le cas échéant un ou plusieurs substituants. Ces derniers sont choisis avantageusement parmi les halogènes F, C1, Br, I, les groupes -OH ou -ORa, les groupes alkyle, alkényle, et alcyne, ces différents groupes ayant de préférence 1 à 8 atomes de carbone, plus spécialement de 1 à 4 atomes de carbone, les groupes -COOH, -COORa, -CORa, -CH20H, -CH(Ra)-OH, -C(Ra, Rb)OH, ou leurs éthers, -CH0, -CONH2, -NH2, NH(Ra), ou N(Ra,Rb), = S, -SH, -SRa, N02, les substituants Ra et Rb, identiques ou différents l'un de l'autre, étant un groupe alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, des groupes fonctionnels tels que amine, cétone, sulfhydryle ou amide. Les substituants de Ra et Rb comprennent également les cycles aromatiques et hétérocycles énumérés plus haut. Ces substituants occupent une position quelconque sur le cycle. Conformément à l'invention, les dérivés de formule (I) sont obtenus à partir de 3-méthoxy-6-chloro pyridazine de formule (II) La pyridazine de formule II présente l'avantage d'être aisément accessible à partir d'un produit commercial, à savoir la 3, 6-dichloro pyridazine, elle-même facile d'accès à partir de l'anhydride maléique. Le procédé de synthèse des dérivés de formule (I) comprend - la réaction de la 3-méthoxy-6-chloro pyridazine de formule (II), avec un acide aryl ou hétaryl boronique, éventuellement substitué, de formule (III) (R2-B(OH)2), dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus, ce qui conduit à un produit de couplage répondant à la formule (IV) suivante Lorsqu'on souhaite disposer des produits de formule (I) dans lesquels R1 représente le groupe E, on soumet le produit de couplage (IV) à l'action d'un agent de métallation, puis d'un réactif électrophile comportant un groupe E, ou un groupe susceptible de conduire à E après réaction, par exemple, d'hydrolyse ou de réduction. De manière avantageuse, la réaction de couplage est réalisée en présence d'un catalyseur de couplage tel que Pd (PPh3)4, Ph représentant un groupe phényle. On ajoute successivement la 3-méthoxy-6-chloro pyridazine, l'acide boronique de formule (III) et le catalyseur, à une solution de solvants organiques, qu'on chauffe à une température voisine du reflux. Lorsque la réaction est terminée, on récupère la phase organique après lavage et on évapore les solvants. Comme mélange de solvants organiques particulièrement approprié, on citera le toluène et l'éthanol. Pour neutraliser le milieu réactionnel, on ajoute à ce mélange une base telle que Na2CO3 ou la triéthylamine. L'étape de métallation est réalisée avantageusement par addition, avec précaution, d'un dérivé de Li, K, Mg, Na. On peut utiliser par exemple le 2,2,6,6-tétraméthylpipéridylamidure de lithium. Cette réaction peut être suivie d'une réaction de transmétallation. Il est ainsi possible de remplacer le métal introduit par un dérivé organométallique. Par réaction avec MgX2, X désignant Br ou I, on introduit le groupe MgX. De même, la réaction avec ZnCl2 conduit à l'introduction de ZnCl, celle avec CeCl3, à l'introduction de CeCl2 et celle avec ClTitOCH2(CH3)2]3 à Ti(OCH2 (CH3)2)3. Ces dérivés métalliques sont des produits nouveaux qui entrent dans le cadre de l'invention. Pour introduire le groupe E défini ci-dessus, on fait réagir le produit de métallation ou de transmétallation, avec un réactif électrophile approprié, puis on soumet le produit, résultant, le cas échéant, à une réaction par exemple d'hydrolyse ou de réduction. A titre indicatif, on rapporte dans le tableau ciaprès les réactifs électrophiles utilisés pour l'introduction d'un groupement E donné Réactif électrophile Groupe E I2, Br2 -I, -Br S02 -502H, -S03H S -SH, formol -CH20H aldéhyde, RaCHO -CH20Ra -CH(Ra)O(Rb) cétone, RaCORb -CH(Ra)O(Rb) chlorure d'acide - C = O esters - C = O, -CH20H diméthyl formamide -CHO C02 -COOH isocyanate -CONH2 halogénure d'alkyle -alkyle sulfate de diméthyle -CH3 borate d'alkyle B(OR)3 - B(OR)2 -B(OH)2 chlorure de trialkylstanyl, ClSn(Ra)3 -Sn(Ra)3 ClSl(Ra,Rb)2 -Si(Ra, Rb)2 IAs(CH3)2 -As(CH3)2 tosyl-azide -N3 -NH2 Les dérivés de pyridazine de formule (I) sont particulièrement utiles comme intermédiaires pour la préparation de pyridazinones de formule (V). dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus. A cet effet, on traite avantageusement un dérivé de formule (I) par un acide halogéné, tel que l'acide iodhydrique. Comme indiqué plus haut, les pyridazinones de ce type sont utilisables pour préparer de la minaprine et des dérivés de cette dernière. L'invention vise donc un procédé de synthèse de la minaprine et de dérivés répondant à la formule (VI) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis cidessus, caractérisé en ce qu'il comprend la mise en oeuvre de pyridazinones de formule (V) donnée plus haut, obtenues à partir de pyridazines de formule (I). Cette méthode permet d'accéder à des dérivés de la minaprine difficiles à synthétiser selon les procédés proposés jusqu'à présent. L'invention vise plus particulièrement la synthèse de dérivés de minaprine de formule (VI) selon un procédé comprenant: - la réaction de la 3 méthoxy-6-chloro pyridazine de formule (II) avec un acide aryl ou hétaryl boronique de formule (III) R2-B(OH)2, dans laquelle R2 est tel que défini en rapport avec la formule (I), ce qui conduit à l'obtention d'un produit de couplage de formule (IV) suivie, lorqu'on souhaite disposer de produits dans lesquels R1 représente le groupe E ci-dessus, de - la réaction du produit de couplage de formule (IV) avec un agent de métallation, puis un réactif électrophile susceptible de permettre l'introduction du groupe E, - la réaction du dérivé de formule (I) obtenu avec un acide halogéné pour obtenir une pyridazinone de formule (V), - la réaction de la pyridazinone (V) avec un agent de chloruration pour obtenir un dérivé de formule (VII), suivie de la réaction avec la aminoéthylmorpholine). On notera que ce procédé permet d'accéder à des dérivés de la minaprine à deux niveaux, à savoir lors du couplage en utilisant un acide aryl ou hétaryl boronique substitué permettant d'introduire la substitution R2 souhaitée sur le cycle aromatique, et lors de la réaction de métallation, en faisant varier le substituant en position 4 du cycle pyridazinique par le choix de l'agent électrophile E. La voie de synthèse selon l'invention des dérivés de minaprine permet d'obtenir ces derniers avec un rendement global de 35 % environ en partant de dichloro-pyridazine. Pour illustrer l'invention, on rapporte ci-après, des exemples de synthèse de dérivés de pyridazine. Exemples : a) Synthèse de la 3-méthoxy 6-phénylpyridazine de formule 1 : Dans un ballon de 100 ml muni d'une agitation magnétique et préalablement dégazé à l'argon, on introduit 20 ml de toluène fraîchement distillé, 1 ml d'une solution de Na2C03 (2M) et 0,55 ml d'éthanol. La solution est dégazée pendant 30 minutes à température ambiante, puis on ajoute successivement 0,145 g (1 m-mole) de 3-méthoxy, 6-chloro pyridazine, 0,187 g (1,53 m-mole) d'acide phénylboronique, et 0,042 g (3,6.10-5 moles) de catalyseur Pd (PPh3)4. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux, à environ llO"C au bain d'huile. La réaction est suivie par chromatographie sur couche mince. Une fois la réaction terminée (environ 12 heures), on évapore le toluène et on ajoute 10 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite à trois reprises avec 30 ml d'acétate d'éthyle et les phases organiques rassemblées sont ensuite séchées sur MgS04, puis évaporées. Après purification du produit brut par chromatographie liquide sur colonne de silice (éluant : CH2Cl2/CH3COOEt 95/5), on obtient 0,14 g (75 t) d'un solide blanc P.F. = 116"C. (Et = -CH2CH3). Le produit brut obtenu peut être aussi purifié par sublimation sous pression réduite. Analyse : (C11H1ON20)C,H,N. RMN1H(CDCl3)6:4,20 (s, 3H, OCH3);7,07 d, 1H, H4);7,50 (m, 3H, H phényle);7,83 (d,lH,Hg);8,03 (m, 2H, H phényle) J4-5 = 9Hz b) Synthèse de la 3-méthoxy-4-méthyl-6-phénylpyridazine de formule2 Dans un tricol contenant environ 50 ml de THF anhydre, on ajoute à -30 C, sous atmosphère d'argon, 2,25 ml (3,60 m-moles) de n-butyllithium (1,6 M dans l'hexane).On introduit ensuite goutte à goutte 0,60 ml (3,56 m-moles) de 2,2,6,6-tétraméthylpipéridine et on laisse remonter la température à 0 C. Le mélange réactionnel est maintenu pendant 30 mn à 0 C, puis refroidi à -70 C. On ajoute alors lentement goutte à goutte une solution contenant 0,558 g (3 m-moles) de 3-méthoxy, 6 phénylpyridazine dans 5 ml de THF sec. La température est maintenue à -70 C pendant 1 h 30 (ce temps tî correspond à l'accumulation du dérivé lithié). On introduit ensuite à -70 C, 0,22 ml (3,53 m-moles) d'iodure de méthyle, et on laisse la réaction s'effectuer pendant environ 2 heures. Le mélange réactionnel est alors hydrolysé à cette même température par addition d'une solution contenant 2 ml d'HCl concentré et 2 ml d'éthanol dans 8 ml de THF. Après purification du produit brut par chromatographie liquide sur colonne de silice (éluant :CH2Cl2/CH3COOEt 90/10), on obtient 0,486 g (81 %) d'un solide blanc. P.F = 610 C. Analyse : (Cl2Hî2N2O)C,N,H, RMN1H(CDCl3)â:2,20(s,3H,CH3);4, 17(s,3H,OCH3); 7,45 (m,4H,H5+H phényle);7,97(m,2H,H/phényle). c) Synthèse de la 4-méthyl-6-phényl-3(2H!-pyridazinone de formule 3 Un mélange de 0,386 g (1,93 m-moles) de 3-méthoxy-4méthyl-6-phénylpyridazine et 15 ml d'acide iodhydrique à 57 % est chauffé à 80"C, au bain d'huile, pendant 5 h. La solution chaude est ensuite versée sur 20 g de glace, neutralisée au carbonate de potassium et extraite à trois reprises avec 30 ml de chloroforme. Les phases organiques réunies sont ensuite séchées sur MgS04, puis évaporées. Après purification du produit brut par chromatographie liquide sur colonne de silice (éluant CH3COOEt), on récupère 0,345 g (96 %) d'un solide blanc P.F. = 190"C. Analyse : C11H1ON20C,H,N RMNlH(CDC13)6:2,35(s,3H,CH3);7,48(m,3H,H phényle);7,67(s,lH,H5);7,83(m,2H,H phényle);l2,9(m,lH,NH) Le dérivé de pyridazinone obtenu est utilisé pour synthétiser de la minaprine. On opère avantageusement selon le schéma de synthèse a) décrit par Wermuth et al dans la référence citée plus haut, en faisant réagir tout d'abord la pyridazinone avec POCl3 puis avec la aminoéthylmorpholine). REVENDICATIONS 1/ Dérivés de pyridazine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) - dans laquelle - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe E choisi avantageusement parmi les halogènes, notamment Br ou I, les groupes alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, en particulier de 1 à 4 atomes de carbone, -S03H, -S02H, -SH, -SRa, -CH20H, -CH(Ra)OH, -C(Ra,Rb)OH, ou leurs éthers, -COOH, -COORa, -CORa, -CHO, -C=O, -CONH2, -N3, -NH2, -NH(Ra), -N(Ra,Rb), -B(ORa)2, -B(OH)2, -SnRa, -SiRa ou As (Ra)2, les substituants Ra et Rb, identiques ou différents l'un de l'autre, représentant un groupe alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 représente un groupe aromatique ou hétêroaromatique, le cas échéant substitué. 2/ Dérivés de pyridazine selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 est choisi parmi les groupes aromatiques ayant 6 ou 10 atomes de carbone comme le groupe phényle ou le naphtyle, les hétérocycles azotés à 5 ou 6 éléments comme les imidazoles, la pyridine, la pyrimidine, la pyridazine, les hétérocycles oxygénés comme les oxazoles, les hétérocyles oxygénés et azotés comme les oxadiazoles ou encore les hétérocycles soufrés comme le thiazole. 3/ Dérivés de pyridazine selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R2 comporte un ou plusieurs substituants, ces substituants étant choisis parmi les .halogènes F, Cl, Br, I, les groupes -OH ou -ORl, les groupes alkyle, alkényle et alcyne, ces différents groupes ayant de préférence 1 à 8 atomes de carbone, plus spécialement de 1 à 4 atomes de carbone, les groupes -COOH, -COORa, -CORa, -CH20H, -CH(Ra)-OH, -C(Ra, Rb)OH, ou leurs éthers, -CHO, -CONH2, -NH2, NH(Ra), ou N (Ra, Rb), = S, -SH, -SRa, N02, Ra et Rb, identiques ou différents l'un de l'autre, étant un groupe alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, des groupes fonctionnels tels que amine, cétone, sulfhydryle ou amide. 4/ Procédé de synthèse de dérivés de pyridazine de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend - la réaction de la 3 méthoxy-6-chloro pyridazine de formule (II) avec un acide aryl ou hétaryl boronique, de formule (III) R2-B(OH)2, dans laquelle R2 est tel que défini en rapport avec la formule (I), ce qui conduit à des produits de couplage de formule (IV) cette réaction étant suivie, le cas échéant, de - la réaction du produit de couplage (IV) avec un agent de métallation, puis un réactif électrophile comportant un groupe E, tel que défini dans la revendication 1, ou un groupe susceptible de conduire à E après réaction, par exemple, d'hydrolyse ou de réduction. 5/ Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la réaction de métallation est suivie d'une réaction de transmétallation afin de remplacer le métal introduit par un groupe organométallique. 6/ Application des dérivés de formule (I) pour la préparation de pyridazinones de formule (V) par réaction de ces dérivés (I) avec un acide halogénohydrique. 7/ Procédé de synthèse de dérivés de la minaprine de formule (VI) dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend - la réaction de la 3 méthoxy-6-chloro pyridazine de formule (II) avec un acide aryl ou hétaryl boronique de formule (III) R2-B(OH)2, ce qui conduit à l'obtention d'un produit de couplage de formule (1V) - suivie, lorsqu'on souhaite obtenir des dérivés de formule I dans laquelle R1 représente un groupe E, - de la réaction du produit de couplage de formule (IV) avec un agent de métallation, puis un réactif électrophile susceptible de permettre l'introduction du groupe E soit directement, soit après une réaction, par exemple, d'hydrolyse ou de réduction, puis - la réaction de ce dérivé de formule (I) avec un acide halogéné pour obtenir une pyridazinone de formule (V), - de la réaction de la pyridazinone (V) avec un agent de chloruration pour obtenir un dérivé de formule (VII), et de la réaction avec la 4-(2-aminoéthylmorpholine).