FR 2679236 A1 19930122 FR 9109097 A 19910718 NOUVEAUX STEROIDES SUBSTITUES EN POSIITION 6 LEURS PROCEDES D'OBTENTION ET DES COMPOSITIONS PHARMEUTIQUES EN en RENFERMANT La présente invention se rapporte au domaine de la chimie et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique. Elle a plus précisément pour objet de nouveaux dérivés stéroidiens, substitués en position 6 ainsi que leurs procédés d'obtention. Elle a spécifiquement pour objet des 19-nor pregnanes substitués en position 6 choisis dans le groupe constitué par - les 3-céto M- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle A dans laquelle R représente un radical hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, un halogène ou un alcoyle inférieur R' représente un hydrogène, un halogène ou bien R et R' forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée et - les 3-céto 19-nor A4,6-pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle B dans laquelle RI représente un hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un alcoxy, un acyloxy ou un alcoyle inférieur R'1 représente de l'hydrogène ou un halogène ou bien R1 et R'1 forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée avec la restriction que R1 et R'1 ne sont pas en même temps de l'hydrogène ou un atome d'halogène. Dans les deux formules partielles A et B, les autres cycles du noyau stéroidien ne sont pas figurés. Ils sont ceux d'un pregnane et peuvent porter une chaine latérale en 17B-du type oxoalcoyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou hydroxyalcoyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone ou acyloxyalcoyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone. La position peut comporter un hydrogène, un hydroxyle libre, estérifié ou alcoylé ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un halogène ou un radical alcoyle inférieur saturé ou non saturé. La position 16 peut également porter un méthyle, un éthyle, un méthylène ou être engagée dans une double liaison carbone-carbone avec le carbone 17 ou le carbone 15. La position 11 peut porter un hydroxyle, l'oxygène d'une fonction cétone ou un radical méthylène. Parmi les composés de formule partielle A, on citera tout particulièrement les composés pour lesquels représentent un groupe formule, un groupe hydroxyméthyle, un groupe acyloxy méthyle, un groupe dihalogénométhyle ou un groupe alcoxyméthyle. Parmi les composés de formule partielle B, on citera ceux pour lesquels le groupe représente un hydroxy méthyle, un méthoxy méthyle, un halogénométhyle, un formyle, un alcoyle inférieur ou un dialcoxyméthyle. On citera tout particulièrement parmi ces composés, les 19-nor pregna 4-ène 6-hydroxy méthylés qui sont les composés actuellement préférés répondant à la formule partielle C dans laquelle le trait pointillé symbolise une double liaison éventuelle en 6-7. En l'absence de double liaison, le groupe hydroxyméthyle peut être orienté or ou ss. Ces pregnanes peuvent comporter un hydroxyle ou un alcoyle en l7oe et une chaine oxoalcoyle ou hydroxyalcoyle, linéaire ou ramifiée, en position 1713. L'invention comprend aussi les dérivés 6-méthyléniques de formule partielle D qui ont été jusqu'ici décrits comme intermédiaires de synthèse pour des 19-nor pregnanes 6-méthylés (cf. brevet britannique 1.515.441) L'invention se rapporte spécifiquement en tant que nouveaux composés aux dérivés suivants le 3,20-dioxo 6-formyl 17ovacetoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-difluorométhylé 17&alpha;;-acetoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-acetoxyméthyl 17ovacetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-méthoxyméthyl 17oracetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-hydroxymethyl 17orhydroxy 19-no r pregna 4,6-diene et son acétate en 17 - le 3,20-dioxo 6-difluoromethyl 17oeacetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 17oraceloxy 6-chlorométhyl 19-nor pregna 4,6-diene - le 3,20-dioxo 6-tosyloxymethyl 17o-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20 dioxo 6-formyl 17ovactoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3, 20dioxo 6-hydroxyméthyl 17oeméthyl 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-éthyl 17&alpha;-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate - le 3,20-dioxo 6-propyl 17o-hydroxy 19-nor pregna 4,6-diène et son acétate Les composés selon l'invention manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment des propriétés progestromimétiques puissantes. Ils trouvent de ce fait, un emploi comme médicament progestatif dans le traitement ou la prévention des syndromes liés à la ménopause tels que bouffées de chaleur, perturbations cutanées, troubles circulatoires. A cette fin, ils sont utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parentérale, digestive, rectale, permuqueuse ou percutanée. Ils seront donc présentés sous forme de solutés ou de suspensions injectables conditionnés en ampoules, seringues auto-injectables ou flacons multidoses ; sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales ; de solutions ou de suspensions pour l'usage percutané dans un solvant polaire ; de crèmes, de gels ou de pommades ; et enfin, de suppositoires. Pour l'usage thérapeutique, les composés selon l'invention sont administrés à une dose variant de 20 à 50 mg et de préférence de 5 à 25 mg par dose unitaire. La posologie journalière s'échelonne de 5 à 200 mg par jour en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration. L'invention concerne également un procédé pour produire les composés de formule A dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment qui consiste en ce que l'on soumet un ether d'énol de formule générale II dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de formylation du type Vislmeier-Hack pour former le dérivé 6-formylé correspondant (III) dans laquelle R2 a la signification antérieure que l'on peut réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin pour former le dérivé hydroxyméthylé correspondant (IV) dans laquelle R2 est défini comme précedemment puis soumet celui-ci à une alcoylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un dérivé alcoxyméthylé de formule V dans laquelle R3 est un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué ou à une acylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir le dérivé acyloxyméthylé de formule générale VI dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique, aromatique, hétérocyclique ou cycloalcoyl carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou a une déshydratation en milieu acide pour former un dérivé inéthylidinique de formule VIII Pour former les composés pour lesquels R' représente de l'hydrogène et R représente un radical alcoyle inférieur on fait réagir le dérivé formylé III avec un sel d'alcoylmétal comme un halogénure d'alcoyl magnésium, un halogénure d'alcoyl zinc ou un halogénure d'alcoyl cadmium pour former le carbinol correspondant que l'on traite en milieu aqueux acide pour obtenir le dérivé alcoylidénique correspondant puis isomérise à laide d'un métal noble comme le palladium, en dérivé 6-alcoylé. L'invention concerne également un procédé d'obtention des composés de formule partielle B qui consiste en ce que l'on soumet un éther énolique de formule partielle Iv dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de déshydrogénation quinonique dans un solvant inerte miscible à l'eau pour former après destruction de l'excès de réactif, un dérivé hydroxy méthylé de formule partielle C que l'on peut alcoyler par action d'un agent d'alcoylation, en dérivé alcoyloxy méthyle ou estérifier par action d'un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique pour former un dérivé acyloxylé ou convertir en dérivé halogéné par conversion en premier lieu en ester réactif du dérivé hydroxy méthylé puis transformation de cet ester en dérivé halogéné par action d'un halogénure de métal alcalin dans un solvant polaire. Dans le procédé selon l'invention, l'agent déshydrogénant quinonique est de préférence la dibromodicyanobenzoquinone, le choranil, la dichloronaphtoquinone ou la dichlorodicyano benzoquinone. L'ester reactif est de préférence un méthane sulfonate, un p.toluène sulfonate ou un trifluoromethylsulfonate. L'halogénure de métal alcalin est de préférence le fluorure de sodium ou de potassium, ou le chlorure de sodium en présence d'un acétate de métal alcalin. Le solvant polaire est la pyridine, le diméthylformamide ou le diéthyl acétamide. Les dérivés dihalogénométhylés sont obtenus par un procédé qui consiste à faire réagir le dérivé formylé de formule partielle III avec un halogénure de dihalogénosulfonium comme le DAST (diéthylaminosulfur trifluoride). Les exemple suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I ACETOXY-17&alpha; DIOXO-3,20 PROPYLE-6 NOR-19 PREGNADIENE-4,6 Dans un ballon on introduit sous azote 24 g (57,9 mM) d'acétoxy-17oe éthoxy-3 formyl-6 oxo-20 nor-19 pregnadiène-3,5 et 240 ml de tétrahydrofurane (THF). Sous agitation, on ajoute à température ambiante et lentement 48 ml d'une solution de chlorure d'éthylmagnésium dans le Tek titré à 25% (soit 134,4 mM). On agite encore une heure. On ajoute 48 ml d'HCl aqueux 5N en refroidissant. On coule ensuite dans un litre d'eau. Le produit précipité.On le reprend par du chlorure de méthylène et évapore à sec. On obtient 28 g de résidu que l'on chromatographie sur silice en éluant par un mélange toluène 9,5/acétate d'éthyle 0,5. On recristallise dans le méthanol et obtient 2,3 g d'acétoxy-17&alpha; propylidène-6 dioxo-3,20 nor-19 pregnène-4. Le produit cidessus est introduit dans une suspension agitée de 1,5 g de charbon palladié à 5% de palladium dans 220 ml de méthanol préalablement porté au reflux. Après maintien du reflux pendant 2 heures, on refroidit et filtre. Le produit d'évaporation à sec est chromatographié sur silice et élué par le mélange toluène 95/acétate d'éthyle 5. On obtient 1,6 g de produit brut que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. On sépare 0,9 g de cristaux blancs. PF. = 161-162 W : (acétonitrile) X max : 285 nm e = 24.218 IR (KBr) carbonyle 1705, 1648 cm 1 acétate 1727 cm-1 C=C 1614, 1574 cal [1H] RMN (CDCl3, 250 NHz) # 0,70 (s, 3, CH3-18), 0,908 (t, 3, CH3-6-propyle) 2,07 (s, 3, CH3-acétate) 2,11 (s, 3, CH3-2) 6,01 (s, 2, H4 avec H7) EXEMPLE II ACETOXY-17&alpha; DIOXO-3,20 ETHYL-6 PREGNADIENE-4,6 On introduit dans un ballon, sous azote, 5 g (12,07 mM) d'acétoxy-17oe éthoxy-3 formyl-6 oxo-20 nor-19 pregnadiène-3,5 et 50 ml de tetrahydrofuran (THF).A la suspension on ajoute, sous agitation, à température ambiante, 5 ml d'une solution de chlorure de méthylmagnésium dans le THF titrée à 3mM/ml de magnésien. Après une heure on ajoute 15 ml de HCl aqueux 5N en refroidissant, puis on coule le mélange dans 500 ml d'eau. Le produit précipite. On filtre et on lave à l'eau : 4,5 g, Rdt : 97%. Le produit est chromatographié sur silice et élué par un mélange toluène/acétate d'éthyle (90/10).On recristallise dans 14 volumes de méthanol et sépare 1,5 g d'acétoxy-17cc éthylidène-6 dioxo-3,20 nor-19 pregnène-4, Le produit ci-dessus est ajouté à une suspension agitée de 1,2 g de charbon palladié à 5% de Pd dans 200 ml de méthanol préalablement porté au reflux. On maintient le reflux pendant 45 mn, on refroidit à température ambiante, on filtre et évapore à sec. Le résidu est chromatographié sur silice et élué par un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (90/10).On obtient 1 g de produit que l'on recristallise dans le méthanol : 0,5 g, cristaux blanc-crème PF = 154-156 (Kofler) U.V : (acétonitrile) X max : 284 nm # = 22.337 I.R (KBr) : carbonyles à 1705-1715, 1670 cm 1 acétate 1739 cm~ -1 C=C 1614, 1580 cm RNN: RMN : (CDCl3 250 MHZ) # 0,71 (S, 3, CH3-18) 1,08 (t, 3 CH3-6-éthyle) 2,07 (S, 3 CH3-acétate) 2,10 (S, 3 CH3-21) 6,01 (S, 2H, H4 avec H7) EXEMPLE III ACETOXY-17&alpha; FORMYL-6 DIOXO-3,20 NOR-19 PREGNADIENE-4,6 On introduit sous azote et sous agitation, 2,8 g de dichloro-2,3 dicyano-5,6 pbenzoquinone dans une solution de 5 g d'acétoxy-17&alpha; éthoxy-3 formyl-6 oxo-20 nor-19 pregnadiène-3,5 dans 135 ml d'acétone et 7,1 ml d'eau. La température s'élève de 190 à 210 et le milieu réactionnel se colore. Après 45 minutes, on reprend par de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on lave par de la soude N puis à l'eau à neutralité. On amène à sec. Le résidu est chromatographié sur silice et élué à l'acétate d'éthyle. On recristallise dans l'éther éthylique par chaud et froid (-18 ). Les cristaux sont lavés à l'éther. On obtient 500 mg de produit blanc-crème fondant vers 190-2000C. U.V : (acétonitrile) X max : 272 nm e = 20.000 I.R (KBr) carbonyles à 1711, 1688, 1653 cm-1 acétates 1733 cm H] RMN (CDC13, 250 MHZ) S 0,70 (S, 3, CH3-18) 2,00 (S, 3 CH3-acétate) 2,06 (S, 3, CH3-21) 7,01 (d, 1) (H4, H7) 7,12 (d, 1) (H4, H7) 9,59 (S, 1, aldéhyde) EXEMPLE IV PREPARATION DE L'ACETOXY-17&alpha;HYDROXYMETHYL-6 DIOXO-3,20 NOR-19 PREGNADIENE-4,6 (A) ET DE L'HYDROXY-17&alpha; HYDROXYMETHYL-6 DIOXO-3,20 NoR-19 PREGNADIENE-4,6 (B) Dans un tricol de 2 litres muni d'une agitation magnétique, on introduit sous azote, acétoxy-17 éthoxy-3 hydroxyméthyl-6 oxo-20 nor-19 pregnadiène-3,5 20 g, acétone 200 ml (20 Vol), eau 40 ml (2 Vol), dichloro-2,3 dicyano-5,6 pbenzoquinone 18,2 g (0,93 p). La réaction est suivie par chromatographie en couche mince. La réaction est totale au bout de 45 mn. On précipite dans 1 1 d'eau. On observe un précipité qui est filtré. Les eaux mères sont extraites deux fois par 500 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées par de l'eau jusqu'à pH neutre. On obtient 7,8 g d'une huile marron Rt = 41,9 % La purification est effectuée sur une colonne de silice, on sépare dans l'ordre un premier produit (A) 5.5 g et un second produit (B) 1.2 g. Le produit A est recristallisé dans le méthanol et fournit 3 g d'acétoxy-17&alpha; hydroxyméthyl-6 dioxo-3,20 nor-19 pregnadièn4,6. Pfk : 202.40C RMN : H4 S 6.37 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 " hydroxyméthyl-6 S 4.34 ppm 2 H C21 S 2.10 ppm 3 Acétate S 2.07 ppm 3 H-O S 1.63 ppm 1 " H C18 S 0.73 ppm 3 Le produit B est lui aussi cristallisé dans le méthanol et fourni 0,3 g d'hydroxy-17&alpha; hydroxyméthyl-6 dioxo-3,20 pregnadiène-4,6. Point de fusion (Netler) : 2510C RNN : H4 S 6.38 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 hydroxyméthyl-6 S 4.33 ppm 2 H C21 S 2.3 ppm 3" H-O 6 S 1.63 ppm 1 H C18 S 0.81 ppm 3 EXEMPLE V PREPARATION DE L'ACETOXY-17&alpha; ACETOXYMETHYL-6 DIOKO-3,20 NQR-19 PREGNADIENE-4,6 Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant on introduit successivement 1 g de produit A de l'exemple IV, 20 ml de pyridine (20 Vol), 2 ml d'anhydride acétique (2 Vol). La solution est chauffée à 600C pendant 35 mn. On précipite dans un bain eau/glace. Le produit est filtré puis purifié sur colonne de silice. On obtient 0.7 g d'un produit blanc. RMN : H4 S 6.32 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 " acétoxyméthyl-6 S 4.72 ppm 2 " (proton du CH2) H C21 S 2.11 ppm 3 Ne des acétoxy S 2.07 ppm 6 " (acétoxy-17&alpha; et 6) H C18 S 0.72 ppm 3 EXEMPLE VI PREPARATION DE L'ACETOXY-17&alpha; (HYDROXYMETHYL, DIOKD-3,20 NOR-19 PREGNADIENE-4,6 Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant, on introduit successivement 1 g de produit (A) précédent, pyridine 20 ml (20 Vol) et anhydride succinique 0,6 g. La solution est chauffée à 600C durant 4 h. On décompose l'excès d'anhydride par de l'eau. On extrait le produit par du toluène et on lave par de l'eau. Le produit est purifié sur colonne de silice. On obtient 0.25 g d'un produit blanc. RMN : H4 S 6.38 ppm 1 proton H7 S 6.01 ppm 1 2 protons du méthylène en 6 S 4.75 ppm 2 4 protons hémissuccinate en 6 S 2.66 ppm 4 H C21 S 2.11 ppm 3 Me acétoxy-17&alpha; S 2.02 ppm 3 H C18 S 0.72 ppm 3 EXEMPLE VII PREPARATION DE L'ACETOXY-17ss ETHYNYL-17&alpha; METlYIIDENE-S OXO-3 ESTRENE-4 Dans un tricol de 50 ml on introduit sous agitation et azote, 2,8 g d'acétoxy-17ss éthoxy-3 éthynyl-17a formyl-6 estradiène-3,5, éthanol (abs) 8,5 ml (3,03 V), diméthylformamide 7 ml (2,5 V), borohydrure de sodium 0,13 g (0,046 p). La réaction est terminée après 22 h d'agitation. Le milieu réactionnel est hydrolysé en introduisant en 10 mn une solution composée d'acide sulfurique 2N 2,8 ml (1 Vol), DMF 6 ml (2,1 Vol), éthanol (abs) 6 ml (2,1 Vol). On obtient 2,1 g (Rt = 84 %) d'un produit blanc-crème. PFk : 1570C Ce composé a déjà été décrit dans la demande de brevet française n 89.06790 déposée le 24 Mai 1989 au nom de la demanderesse. REVEND I CAT IONS L'invention a pour objet 1 - Les 19-nor pregnanes substitues en position 6 choisis dans le groupe constitué par - les 3-céto A4- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle A dans laquelle R represente un radical hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, un halogène ou un alcoyle inférieur R' représente un hydrogène, un halogène ou bien R et R' forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée et - les 3-ceto 19-nor a4,6 pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle B dans laquelle RI représente un hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un alcoxy, un acyloxy, un acyloxyméthyle ou un alcoyle inférieur R1 représente de l'hydrogène ou un halogène ou bien RI et R'1 forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée avec la restriction que R1 et R'1 ne sont pas en même temps de I'hydrogène ou un atome d'halogène 2 - Un composé selon la revendication 10 de formule partielle A pour laquelle le groupe représente un groupement formyle, un groupe hydroxyméthyle, un groupe acyloxy méthyle, un groupe dihalogénométhyle ou un groupe alcoxyméthyle. 30- Un composé selon la revendication 10 de formule partielle B pour laquelle le groupe représente un hydroxyméthyle, un méthoxyméthyle, un halogénométhyle, un formyle, un alcoyle inférieur ou un dialcoxy méthyle. 4 - Un composé selon la revendication 10 répondant à la formule partielle C dans laquelle le trait pointillé symbolise une double liaison éventuelle en 6-7 50- Un composé selon l'une des revendications 1 à 4 choisi dans le groupe constitué par - le 3,20-dioxo 6-formyl 17&alpha;-acetoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3, 20-dioxo 6-difluorométhylé 17ovacetoxy 19-nor pregna 4-ène - le 3,20-dioxo 6-acetoxyméthyl 17ovacetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20-dioxo 6-méthoxyméthyl 17&alpha;-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3, 20-dioxo 6-hydroxymethyl 17&alpha;;-hydroxy 19-nor pregna 4, 6-diene et son acétate en 17 - le 3, 20-dioxo 17&alpha;-acetoxy 6-chlorométhyl 19-nor pregna 4, 6-diene - le 3,20-dioxo 6-tosyloxymethyl 17&alpha;-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,20 dioxo 6-formyl 17&alpha;-acetoxy 19-nor pregna 4,6-diène - le 3, 20-dioxo 6-hydroxyméthyl 17a-methyl 19-nor pregna 4,6-diène - le 3, 20-dioxo 6-éthyl 17a-hydroxy 19-nor pregna 4, 6-diène et son acétate - le 3, 20-dioxo 6-propyl 17&alpha;;-hydroxy 19-nor pregna 4, 6-diène et son acétate 6 - Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un dérivé pregnanique choisi dans le groupe constitué par - les 3-céto M- 19-nor pregnènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle A dans laquelle R représente un radical hydroxy, un acyloxy, un alcoxy, un halogène ou un alcoyle inférieur R' représente un hydrogène, un halogène ou bien R et R' forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée et - les 3-céto 19-nor h4,6 pregnadiènes substitués en position 6 répondant à la formule partielle B dans laquelle R1 représente un hydrogène, un halogène, un hydroxyle, un alcoxy, un acyloxy, un acyloxyméthyle ou un alcoyle inférieur R'1 représente de l'hydrogène ou un halogène ou bien RI et R'1 forment ensemble l'oxygène d'une fonction carbonylée avec la restriction que RI et R'1 ne sont pas en même temps de 1 'hydrogène en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement-acceptabl e. 70- Une composition pharmaceutique renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule partielle D appartenant à la f?l'lle du pregnane en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement-compatible. 80- Une composition pharmaceutique selon la revendication 6 ou la revendication 70 dans laquelle la teneur en principe actif varie de 1 à 50 mg par prise unitaire. 90- Une composition pharmaceutique selon la revendication 80 dans laquelle la teneur en principe actif varie de 5 a 25 mg par prise unitaire. Ua Un procédé pour la préparation des composés de formule A dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment qui consiste en ce que l'on soumet un alcoylcétal de formule générale Il dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de formylation du type Vislmeier-Hack pour former le dérivé Gformylé correspondant (III) dans laquelle R2 a la signification antérieure que l'on peut réduire par action d'un hydrure mixte de métal alcalin pour former le dérivé hydroxyméthylé correspondant (IV) dans laquelle h est défini comme précédemment puis soumet celui-ci à une .alcoylation suivie d'une hydrolyse acide pour obtenir un dérivé alcoxyméthylé de formule V dans laquelle R3 est un radical alcoylé inférieur éventuellement substitué ou à une acylation suivie d'une hydrolyse acide, pour obtenir le dérivé acyloxy méthylé de formule générale VI dans laquelle Ac représente le reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique, aromatique, hétérocyclique ou cycloalcoyl carboxylique, ayant de 1 à 10 atomes de carbone ou à une déshydratation en milieu acide pour former un dérivé méthylidénique de formule VIII 11 - Un procédé d'obtention des composés de formule générale B dans laquelle le substituant R est un radical alcoyle inférieur qui consiste en ce que l'on fait réagir l'éther énolique de formule générale III à l'action d'un sel d'alcoylmétal de formule R - M - x dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur, n est un atome de Magnésium, de zinc ou de cadmium et X est un atome drhalogène autre que le fluor pour former un carbinol de formule partielle dans laquelle R2 et R sont définis comme précédemment soumet celui-ci à une déshydratation et hydrolyse, en milieu acide pour obtenir un composé alcoylidénique de formule partielle dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur que l'on isomérise en 3-céto 6-alcoyl A4,6 pregnadiene par action d'un métal de la famille du platine, de formule partielle dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur 120- Un procédé d'obtention des composés de formule partielle (B) selon la revendication 10 qui consiste en ce que l'on soumet un éther énolique de formule partielle IV dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent de déshydrogénation quinonique dans un solvant inerte miscible à liteau, pour former après destruction de l'excès de réactif, un dérivé hydroxyméthylé de formule partielle C que l'on peut alcoyler par action d'un agent d'alcoylation, en dérivé alcoyloxyméthylé ou estérifier par action d'un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique, pour former un dérivé acyloxylé ou convertir en dérivé halogéné par conversion en premier lieu en ester réactif du dérivé hydroxyméthylé puis transformation de cet ester en dérivé halogéné par action d'un halogénure de métal alcalin dans un solvant polaire 13 - Les dérivés dihalogénométhylés selon la revendication 20 obtenus par un procédé qui consiste à faire réagir le dérivé formylé de formule partielle III avec un halogénure de dihalogénosulfonium comme le DAST.