FR 2679773 A1 19930205 FR 9109651 A 19910730 La présente anvention concerne les compositions ophtalmiques et plus particulièrement les conservateurs contenus dans les compositions ophtalmiques. Les compositions ophtalmiques sont généralement constituées d'au moins un principe actif, d'un excipient contenant au moins un agent osmotique minéral ou organique qui confère à la composition une pression osmotique voisine de celle du liquide lacrymal. La pression osmotique du liquide lacrymal correspond à celle d'une solution à 0,93% de Nazi. De fait, le chlorure de sodium est un agent osmotique minéral couramment employé dans les compositions ophtalmiques. Parmi les agents osmotiques organiques, le mannitol et le sorbitol sont généralement utilisés. Par ailleurs, les compositions ophtalmiques doivent aussi être stériles lors de leur utilisation. Or, si le chlorure de sodium reste neutre vis-à-vis de la croissance bactérienne, les hexoses hydrogénés généralement employés comme excipients ont tendance à favoriser la croissance de microorganismes. I1 faut donc préparer soit des doses unitaires stériles, jetées après chaque utilisation, ce qui augmente les coûts de production, soit incorporer aux compositions ophtalmiques des conservateurs qui inhibent la croissance des microorganismes. Les conservateurs généralement employés présentent de nombreux inconvénients, surtout ils peuvent présenter une certaine toxicité pour l'épithélium cornéen ou bien ils peuvent induire des réactions allergiques lorsqu'ils sont utilisés à concentrations trop élevées, alors qu'employés à concentrations trop faibles, ces conservateurs peuvent ne pas être suffisamment actifs contre certains microorganismes. Or il a été trouvé de manière inattendue qu'un pentose hydrogéné particulier, le xylitol ou des dérivés du type xylitol, c'est-à-dire des agents osmotiques acceptables, notamment des polyols à activité antimicrobienne, pouvaient remplacer avantageusement dans les compositions ophtalmiques, partiellement ou totalement, les agents osmotiques usuels, tout en permettant de dimwuer voire exclure, l'utilisation de conservateurs pouvant être toxiques ou irritants et élargir le spectre des microorganismes éliminés. La présente invention concerne donc des compositions ophtalmiques contenant au moins un principe actif et un excipient constitué par au moins un agent osmotique acceptable antimicrobien, préférentiellement du xylitol. Par agent osmotique acceptable, on entend un composé qui confère à une composition ophtalmique une pression osmotique correspondant à celle d'une solution de NaCl acceptable par l'oeil, qui n'irrite ni n'altère les parties de l'oeil avec lesquelles il sera en contact. Les limites imposées par 1'USE pour les solutions ophtalmiques sont de 0,6 à 2% en poids de NaCI. Le xylitol ou les dérivés du type xylitol peuvent être employés seuls ou en mélange avec au moins un autre agent osmotique choisi parmi le chlorure de sodium, le mannitol, le sorbitol et leurs mélanges. Par agent antimicrobien, on entend un composé qui inhibe la croissance des microorganismes ou les détruits, les microorganismes pouvant être de façon indifférente des bactéries ou des champignons. Ils peuvent aussi être employés en mélange avec au moins un conservateur usuel. Par conservateur usuel, on entend tout conservateur choisi parmi le groupe comprenant le chlorure de benzalkonium, le thimérosal, le bromure de benzododécinium, les parabens et leurs dérivés sodés, le chlorobutanol, les alcools aromatiques, la chlorhexine, les dérivés mercuriels ou tout autre conservateur employé usuellement par l'homme de l'art dans les compositions ophtalmiques, et leurs mélanges. Les compositions ophtalmiques selon la présente invention se présentent sous la forme d'une solution, d'un gel, d'une suspension, d'une émulsion ou de leurs mélanges, le xylitol étant employé en remplacement des agents osmotiques usuels dans des compositions connues de l'art antérieur. Les compositions ophtalmiques selon la présente invention se présentent de façon préférentielle sous la forme d'une solution aqueuse. L'agent osmotique acceptable antimicrobien est incorporé aux compositions de la présente invention de façon à ce que ces compositions aient un abaissement cryoscopique compris entre -0,34 C et -1,160C. Les compositions ophtalmiques selon l'invention qui présentent un tel abaissement cryoscopique comprennent préférentiellement de 0,1% à 9%, plus préférentiellement de 2,0% à 9% en poids de xylitol. I1 est possible d'utiliser dans les compositions selon l'invention une grande diversité de principes actifs. Ces derniers peuvent être choisis notamment parmi les composés pharmaceutiques suivants - les substances anti-bactériennes telles que des antibiotiques béta lactame, comme la céfoxitine, la n-formamidoyl-thiénamycine et d'autres dérivés de la thiénamycine, les tétracyclines, le chloramphénicol, la néomycine, la carbénicilline, la colistine, la pénicilline G, la polymyxine B, la vancomycine, la céfazoline, la céfaloridine, la rifamycine, la gramicidine, la bacitracine, les sulfonamides les antibiotiques aminoglycosidiques comme la gentamycine, la kana mycine, l'amikacine, la sisomicine et la tobramycine l'acide nalidixique et ses analogues tels que la norfloxacine et l'association anti-microbienne fluoroalanine/pentizidone, les nitrofura zones et leurs analogues - des antihistaminiques et les décongestionnants tels que la pyrilamine, la chlorpheniramine, la tétrahydrazoline, l'antazoline et leurs analogues - des anti-inflammatoires comme la cortisone, l'hydrocortisone, l'acétate d'hydrocortisone, la bétaméthazone, la dexaméthasone, le phosphate sodique de la dexaméthasone, la prednisone, la méthylprednisolone, la médrysone, la fluorométholone, la prednisolone, la triamcinolone, l'indométacine, le sulindac, ses sels et sulfures correspondants, et leurs analogues ;; - des miotiques et des anticholinergiques comme l'échothiophate, la pilocarpine, le salicylate de physostigmine, le diisopropylfluorophosphate, l'épinéphrine, la dipivalylépinéphrine, la néostigmine, l'iodure d'éco thiopate, le bromure de démécarium, le chlorure de carbamoylcholine, la méthacoline, le bethanechol, et leurs analogues - des mydriatiques tels que l'atropine, l'homatropine, la scopolamine, l'hydroxyamphétamine, l'éphédrine, la cocaïne, le tropicamide, la phényléphrine, le cyclopentolate, l'oxyphénonium, l'eucatropine, et leurs analogues. - D'autres médicarwents utilisés dans le traitement des affections et lésions des yeux tels que: des médicaments antiglaucomes par exemple le timolol et le R-timolol et une association de timolol ou de R-timolol avec la pilocarpine, et aussi bien d'autres agonistes adrénergiques et/ou antagonistes ; l'épinéphrine et un complexe d'épinéphrine ou des prodrogues et des dérivés dipivéfriniques et des agents hyperosmotiques tels que le glycérol, le mannitol, et l'urée ; des inhibiteurs d'anhydrase carbonique comme l'acétazolamide, le dichlorphenamide, le 2-(p-hydroxyphenyl)thio-5-thio phenesulfonamide, le 6-hydroxy-2benzothiazole-sulfonamide, le 6-piva loyloxy-2-benzothiazolesulfonamide, le MK 927 et le MK 417 des composés antiparasitaires et/ou des composés antiprotozoaires tels que l'ivermectine ; la pyriméthamine, la trisulfapyrimidine, la clindamy cine et des compositions corticostéroidiennes des composés à activité anti-virale comme l'acyclovir, le 5-iodo-2'deoxy uridine (IDU), l'adenosine arabinoside (Ara-A), la trifluorothymidine, et l'interféron et des agents inducteurs d'interférons tels que le poly I : C. des agents anti-fongiques tels que l'amphotéricine B, la nystatine, la flucytosine, la natamycine et le miconazole des agents anesthésiques comme l'étidocalne cocaïne, le benoxinate, le chlorhydrate de dibucaine, le chlorhydrate de dyclonine, la naepaine, le chlorhydrate de phenacaine, la piperocaine, le chlorhydrate de propa racaine, le chlorydrate de la tetracaine, l'hexylcaine, la bupivacaine, la lidocaine, la mepivacaine et la prilocaine Des agents de diagnostic ophtalmiques comme a) ceux qui sont utilisés pour examiner la rétine tels que la fluorescéine sodique b) ceux qui sont utilisés pour examiner la conjonctive, la cornée et l'appareil lacrymal, tels que la fluorescéine et le rose Bengal ; et c) ceux qui sont utilisés pour examiner les réponses anormales de la pupille tels que la méthacholine, la cocaine, l'adrénaline, l'atropine, l'hydroxyamphétamine et la pilocarpine - Des agents ophtalmiques utilisés comme appoints en chirurgie, tels que l'alpha-chymotrypsine, et l'hyaluronidase - Les agents chélateurs tels que l'acide éthylènediamine-tétracétique (EDTA) et la déféroxamine - Des immunosuppresseurs et des anti-métabolites comme le méthotrexate, la cyclophosphamide, la 6-mercaptopurine et l'azathioprine ; et des associations antibiotiques/anti-inflammatoires telles que l'association sulfate de néomycine-phosphate sodique de dexaméthazone, et des associations traitant de façon concomitante le glaucome, par exemple une association maléate de timolol-aceclidine. Enfin, des agents viscosants ou gélifiants peuvent être incorporés aux préparations de la présente invention, notamment les polymères carboxyliques comme la gomme de gellane, en particulier les produits vendus par "the Kelco Company" sous la marque déposée Gelrite, les polymères R désignés par la marque CarbopolR, les dérivés de la cellulose comme par exemple les carboxyméthylcelluloses ou les hydroxyéthylcelluloses (HEC), les alcools polyvinyliques (PVA), les polyvinylpyrrolidones (PVP) et leurs mélanges. I1 faut être conscient que, en pratique, certains agents gélifiants ou viscosants ont tendance à être incompatibles avec certains agents osmotiques minéraux. Gelrite Par exemple, la GelriteR réagit rapidement avec le chlorure de so R dium pour former un gel alors que le Carbopol donne un précipité indésirable en présence de NaCI. Les combinaisons d'agents gélifiants ou viscosants et d'agents osmotiques minéraux sont en conséquence généralement pour le mieux à éviter. D'ailleurs, l'homme de l'art sera déjà conscient des combinaisons à éviter, ou être capable d'établir de telles combinaisons incompatibles sur la base de simples essais et erreurs. La présente invention se rapporte également à un procédé de préparation de ladite composition, caractérisé en ce que l'agent osmotique acceptable antimicrobien et les autres composants sont mélangés sous agitation dans une solution aqueuse puis stérilisés. Le tableau I suivant décrit la composition de deux solutions ophtalmiques diluées, l'une étant isotonisée au xylitol conformément à la présente invention (exemple 1), l'autre isotonisée de façon classique par le mannitol (exemple 2). Les proportions sont données en pourcentage en pqids par rapport au poids total de la composition. Les deux solutions sont préparées de façon identique en dissolvant dans de l'eau sous agitation les différents ingrédients, l'agent viscosant ou gélifiant étant introduit en dernier. Après dissolution de tous les composants, les solutions ophtalmiques sont stérilisées par autoclavage. Les deux compositions ont une concentration de conservateur identique (bromure de benzododecinium, 0,01%) et ne se différencient que par l'agent isotonisant employé. TABLEAU I EXEMPLE I EXEMPLE 2 Timolol Maleate 0,684 0,684 Xylitol 3,20 0 Mannitol 0 4,05 Tromethamine 0,182 0,182 Bromure de Benzododecinium anhydre 0,01 0,01 GelriteR anhydre 0,60 0,60 Eau pour injectable qs complément à 100 Abaissement cryoscopique -0,51 0C l-0,54 C Un test simplifié d'efficacité des conservateurs selon la British Pharmacopéa (1988, Additifs XVIC) a été effectué pour les deux compositions, vis-à-vis d'Aspergillus Niger. Les résultais de ces tests comparés dans le tableau II ci-dessous, montrent clairement la grande efficacité du xylitol contre ce type de microorganismes. TABLEAU II Numération d'Aspergillus Niger selon la BP 1988 EXEMPLE 1 EXEMPLE 2 Inoculum 9,00x106 1,80x107 Temps zéro 8,00x104 1,60x105 7 jours 40 6,50x103 14 jours 1 6,00x103 REVENDICATIONS 1. Composition ophtalmique comprenant au moins un principe actif et un excipient caractérisée en ce qu'elle contient au moins un agent osmotique acceptable antimicrobien. 2. Composition ophtalmique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent osmotique acceptable antimicrobien est le xylitol. 3. Composition ophtalmique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent osmotique acceptable antimicrobien est employé en mélange avec au moins un autre agent osmotique choisi parmi le chlorure de sodium, le mannitol, le sorbitol et leurs mélanges. 4. Composition ophtalmique selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que l'agent osmotique acceptable antimicrobien est employé en mélange avec au moins un conservateur usuel. 5. Composition ophtalmique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution, d'un gel, d'une suspension, d'une émulsion ou de leurs mélanges. 6. Composition ophtalmique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution aqueuse. 7. Composition ophtalmique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle a un abaissement cryoscopique compris entre -0,34 C et -1,16 C. 8. Composition ophtalmique selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1% à 9% en poids de xylitol, préférentiellement de 2,0 à 9% en poids. 9. Composition ophtalmique selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend des agents viscosants ou gélifiants. 10. Composition ophtalmique selon la revendication 9, caractérisée en ce que les agents viscosants ou gélifiants sont choisis parmi les polymères carboxyliques, préférentiellement choisis parmi le groupe comprenant la GelriteR' le CarbopolR, les dérivés de la cellulose en particulier les carboxyméthylcelluloses ou les hydroxyéthylcelluloses, et leurs mélanges. 11. Composition ophtalmique selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le principe actif est choisi parmi les antiglaucomes, les antibiotiques et les antiviraux. 12. Procédé due préparation d'une composition ophtalmique selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que l'agent osmotique acceptable antimicrobien et les autres composants sont mélangés sous agitation dans une solution aqueuse puis en ce qu'elle est stérilisée.