FR 2692577 A1 19931224 FR 9206404 A 19920526 NOUVELLES QUINOLONES PLUOREES LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT La présente invention a pour objet de nouvelles quinolones et plus particulièrement des quinolones substituées par un cycle pipéridinique. Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux acides pipéridinyl quinolone 3-carboxyliques doués de propriétés antibactériennes intéressantes. Elle a spécifiquement pour objet de nouveaux acides 6-fluoro 7-pipéridine quinolone 3-carboxyliques de formule générale I dans laquelle Z représente un radical amino R1 représente de l'hydrogène, un radical (alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acde aryl sulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme dans laquelle Ar représente un radical aromatique, mono ou bicyclique, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluorométhyle T représente de l'oxygène ou du soufre m est égal à O ou 1 X représente de l'hydrogène ou du fluor Y représente de l'hydrogène ou du fluor et R3 est choisi dans le groupe constitué par un radical isopropyle, un radical terbutyle, un radical cyclopropyle, un radical (cyclopropyl)alcoyle, un radical phényle ou un radical phényl substitué par un, deux ou trois substituants définis comme précédemment R2 représente un atome d'oxygène lié par une liaison semi-polaire et n est égal à O ou à 1. Parmi les composés de l'invention, on distingue cinq sous-groupes - les dérivés aminé de formule 'A dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical acyle défini comme ci-dessus X, Y, m, R2 et n sont définis comme précédemment et R3A est un radical cyclopropyle - les dérivés aminés de formule IB dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, éventuellement subsituté par un hydroxyle ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique, carbonique ou arylsulfonique R3B est un radical terbutyle et les substituants X, Y, R2, m et n sont définis comme précédemment - les dérivés aminés de formule IC dans laquelle R3C représente un radical isopropyle et les substituants R1, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment - les dérivés aminés de formule ID dans laquelle R3D représente un radical phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants et les autres substituants R1, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment - et les dérivés aminés de formule IE dans laquelle R3E représente un radical (cyclopropyl) alcoyle dans lequel le reste alcoyle a de 1 à 3 atomes de carbone et les substituants R1, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment. Parmi les composés de formule générale I, les composés pour lesquels ZR1 est une fonction ureido sont ceux qui sont actuellement préférés. On mettra aussi un accent particulier sur les composés uréidiques de formule IF dans laquelle T représente de l'oxygène ou du soufre W est un groupe > C-H ou > N X, Y et R3 sont définis comme précédemment B est de l'hydrogène ou une structure aromatique à 5 ou 6 chainons V est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou un halogène et p est égal à 1, 2 ou 3. Parmi les composés de formule générale I, les composés pour lesquels ZR1 est une fonction ureido sont ceux qui sont actuellement préférés. Les composés selon l'invention peuvent être salifiés par addition d'une base minérale ou organique. Les principaux sels utilisables sont ceux de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux, d'ammonium, de fer, d'aluminium, les sels d'alcoylamines, les sels d'hydroxyalcoylamines, les sels de phénylalcoylamines, les sels de pyridylalcoylamines, les sels de cyclanylamines, les sels de dicyclanylalcoylamines.. Parmi les sels, les sels de sodium, de lithium, d'ammonium, de N.méthylglucamine et de trométhanol sont ceux présentement préférés. Ces composés peuvent également être salifiés par un acide minéral ou organique fort, lorsque R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical (hydroxyalcoyle) inférieur. Parmi ceux-ci, les chlorhydrates1 les méthane sulfonates, les lactates ou les acétates sont les exemples préférés. Parmi les composés de formule générale I, on citera tout particulièrement - l'acide 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 7-(4-aminomethyl pipéridinyl-1) quinolone 3-carboxylique et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique. - l'acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7-(4-aminométhyl piperidinyl-1) quinolone 3-carboxylique et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique. Les composés selon l'invention possèdent des propriétés antibactériennes très marquées, notamment contre les bactéries Gram positif. Ils possèdent en outre la propriété d'être modérément résorbés par voie générale de sorte que leur élimination est essentiellement fécale. Ils peuvent donc être utilisés efficacement comme médicaments des infections bactériennes du tube digestif, pour le traitement des dysenteries bactériennes, de la diarrhée des voyageurs, ou des infections intestinales. Ils peuvent également servir par voie topique pour le traitement des infections oculaires ou des infections du conduit auditif. A cette fin, les composés selon l'invention seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif de formule générale I ou un de ses sels, est additionné ou mélangé avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. Les formes pharmaceutiques les plus appropriées sont celles destinées à l'administration par voie digestive comme les solutés ou suspensions buvables, les granulés, les gélules, les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les sachets de poudre aromatisée ou non, édulcorés ou non, les pilules ou les cachets. On peut également utiliser des solutions, des crèmes, des pommades, des sels pour l'application topique en tant qu'agent antibectérien externe. La posologie moyenne dépend principalement de la sévérité de l'infection et de la sensibilité du germe microbien à l'agent antibactérien. La posologie unitaire s'échelonne de 100 à 600 mg par prise. La posologie journalière s'échelonne de 200 à 1200 mg répartie en 2 à 4 prises. L'invention concerne également un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir un acide 6-fluoro 7-halogéno 1-R3 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule II dans laquelle Hal représente un atome d'halogène facilement échangeable et les substituants X, Y et R3 ont les significations fournies précédemment avec la 4-amino pipéridine de formule générale III dans laquelle m est égal à O ou 1 pour former un acide 6-fluoro 1-R3 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule IV dans laquelle X, Y, R3 et m ont les significations fournies précédemment que l'on peut si désiré - salifier par addition d'une base minérale ou organique - convertir en sel d'addition par adjonction d'un acide minéral ou organique - N-oxyder par action d'un hydroperoxyde minéral ou organique - alcoyler par action d'un halogénure d'alcoyle en milieu basique - ou acyler par réaction avec un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halogénoformiate d'alcoyle. L'invention concerne aussi un procédé pour convertir le composé aminé de formule IV en urée ou thiourée qui consiste à soumettre le composé de formule IV à l'action d'un isocyanate ou isothiocyanate de formule Ar - N C = T dans laquelle Ar et T ont les définitions fournies précédemment en solution dans un solvant inerte, pour obtenir le dérivé uréidique de formule V dans laquelle X, Y, R3, T, Ar et m sont définis comme précédemment. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter EXEMPLE I Acide 6,8-difluoro 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) 1-(eyclopropyl-1) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl 3-carboxylique (Composé 1) On chauffe 5 heures au reflux une solution de 3 g (0,02M) d'acide 6,8-difluoro 7-chloro 1-cyclopropyl 4-oxo 1,4-dihydroguinoleine 3-carboxylique et de 3,6 g (0,03M) de 4-aminométhyl pipéridine dans 30 ml de pyridine. Au bout de cette période de chauffage, on reprend les cristaux formés par 50 cm3 d'éthanol et l'on essore le précipité. Le précipité estmis en suspension dans 50 cm3 d'eau pendant 30 mn puis essoré, lavé à l'eau, à 1'méthanol et séché. On recueille ainsi 2 g de cristaux fondant (au bloc Koffler) au-dessus de 2600C (le rendement est de 50% de la théorie). Le spectre IR et la micro-analyse sont en accord avec un produit anhydre. Le chlorhydrate formé par reprise par de l'acide chlorhydrique IN (30 cm3) fond également au-dessus de 2600C (rendement 76%). Le chlorhydrate se présente sous forme de cristaux jaune pâle, modérément solubles dans liteau. De la même façon, on a préparé - l'acide 6-fluoro 1-cyclopropyl 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) quinolone 3-carboxylique (Composé 5) (F=2360C) avec un rendement de 75 Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 55% fond au-dessus de 2600C - l'acide 6,8-difluoro l-(2, 4-difluorophényl) 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) quinolone 3-carboxylique (F > 2600C) avec un rendement de 48D Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 55 fond à 2500C - l'acide 6,8-difluoro 1-(cyclopropylméthyl) 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-1) quinolone 3-carboxylique (F=2650C) avec un rendement de 72% Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 85% fond au-dessus de 2600C - l'acide 6-fluoro 1-terbutyl 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) quinolone 3-carboxylique (F > 2600C) avec un rendement de 24% Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 66% fond au-dessus de 2600C - l'acide 6,8-fluoro 1-isopropyl 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) quinolone 3-carboxylique (Composé 7) (F=2500C) avec un rendement de 68% Le chlorhydrate obtenu avec un rendement de 85D fond au-dessus de 2600C Les autres acides (amino-méthyl-4 pipéridinyl)-7 quinolone carboxyliques sont préparés par action de l'amino-méthyl-4 pipéridine sur les acides fluoro-7 quinolone carboxyliques correspondants. Ils sont isolés et testés sous forme de chlorhydrates ou de méthane sulfonate. EXEMPLE II Etude bactériologique des composés selon l'invention Matériel et Méthodes Les produits ont été testés vis-à-vis de 7 souches de référence * 4 espèces à gram positif - Bacillus subtilis ATCC 9372 - Staphylococcus aureus ATCC 25923 - Streptococcus faecalis ATCC 8043 - Staphylococcus aureus CB 951 * 3 espèces à gram négatif - Escherichia coli ATCC 25922 - Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853 - Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903 (* = microplaques et inoculateur Dynatech) La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution (*) en milieu liquide (bouillon de Mueller Hinton) sous un volume de 100 111 et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06 mg/L, préparé à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512 mg/L. La préparation de ces solutions-mères effectuée a varié selon les molécules en fonction des critères de solubilité. L'inoculation se fait en ajoutant dans chaque cupule 10 ul d'une dilution en eau physiologique d'un bouillon de 18 H en bouillon coeur/cervelle telle que chaque cupule contient environ 106 bactéries/ml. La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d'antibiotique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18 h d'incubation à 370. EXEHPLE III Comprimés de chlorhydrate de l'acide 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) 6,8-difluoro l-éthyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique à 250 mg Chlorhydrate de l'acide 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 4-oxo 1, 4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique ............... 250 g Amidon de maïs .......................... 40 g Amidon de blé ............... 40 g Carboxyméthyl amidon ................... 20 g Polyvidone excipient ............... 10 g Cellulose microcristalline ................... 30 g Stéarate de Magnésium .............. 10 g pour 1.000 comprimés finis au poids moyen de 0,400 g. EXEMPLE IV Gouttes ophtalmiques à base de lactate de l'acide 7-(4-aminométhyl piperidinyl-1) 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 4-oxo 1,4-dihydro quinoleinyl-3 carboxylique Lactacte de l'acide 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) 6,8-difluoro 1-cyclopropyl 4-oxo 1,4-dihydro quinoleinyl-3 carboxylique ............... 3 g Tétracémate disodique ................... 0,1 g Phosphate disodique ..................... 0,05 g Phosphate monosodique ................... 0,04 g Hypophosphite de sodium .................. 0,02 g Méthyl paraben ................... 0,015 g Eau distillée q.s.p .................. 100 ml Une goutte contient 0,005 g de principe actif. TABLEAU CONCENTRATIONS MINIMALS INHIBITRICES (CMI) ET BACTERICIDES (CMB) (en g/ml) Acinetobacter S. aureus Espèce S. aureus S. faecalis E. coli P. aeruginosa Baumanii CB-961 Bactérienne ATCC 25923 ATCC 25922 ATCC 25922 ATCC 22853 ATCC 17904 (1) Produit CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB Composé 1 0,06 0,06 1 1 2 4 > 16 > 16 0,03 0,03 0,25 0,25 Composé 2 0,015 0,015 0,25 0,5 2 2 > 16 > 16 0,003 0,007 0,03 0,06 Composé 3 > 51,2 > 51,2 > 51,2 > 51,2 > 51,2 > 51,2 > 51,2 > 51,2 > 51,2 > 51,2 Composé 4 0,06 0,12 0,12 0,12 0,06 0,06 1 1 0,12 0,12 2 2 Composé 5 0,25 0,5 0,25 0,5 Composé 6 1,6 3,2 1,6 12,8 0,4 0,4 12,8 > 51,2 Composé 7 3,2 6,4 3,2 25,6 1,6 1,6 25,6 > 51,2 Cyprofloxacine 0,25 0,25 0,25 0,25 0,007 0,007 0,12 0,21 0,06 0,06 4 4 Pefloxacine 0,12 0,25 1 1 0,06 0,06 2 2 0,06 0,06 4 4 (1) Staphylocoque méthicillino -- résistant pefloxacino -- résistant REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 - De nouveaux acides 6-fluoro 7-pipéridine quinolone 3-carboxyliques de formule générale I dans laquelle Z représente un radical amino R1 représente de l'hydrogène, un radical (alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acide aryl sulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme dans laquelle Ar représente un radical aromatique mono ou bicyclique éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluoro méthyle T représente de l'oxygène ou du soufre m est égal à O ou 1 n est égal à O ou A X représente de l'hydrogène ou du fluor Y représente de l'hydrogène ou du fluor et R3 est choisi dans le groupe constitué par un radical isopropyle, un radical terbutyle, un radical cyclopropyle, un radical (cyclopropyl) alcoyle, un radical phényle ou un radical phényl substitué R2 représente un atome d'oxygène lié par liaison semi-polaire 2 - Un composé selon la revendication 10 répondant à la formule IA dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical acyle défini comme ci-dessus X, Y, m, R2 et n sont définis comme précédemment et R3A est un radical cyclopropyle 30 Un composé selon la revendication 10 répondant à la formule IB dans laquelle R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, linéaire ou ramifié, éventuellement subsituté par un hydroxyle ou un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique, carbonique ou arylsulfonique R3B est un radical terbutyle et les substituants X, Y, R2, m et n sont définis comme précédemment 40- Un composé selon la revendication 10 répondant à la formule générale IC dans laquelle R3C représente un radical isopropyle et les substituants Rl, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment 5 - Un composé selon la revendication 10 répondant à la formule générale ID dans laquelle R3D représente un radical phényle éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants et les autres substituants R1, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment. 6 - Un composé selon la revendication 10 répondant à la formule générale IE dans laquelle R3E représente un radical (cyclopropyl) alcoyle dans lequel le reste alcoyle a de 1 à 3 atomes de carbone et les substituants Rl, R2, X, Y, m et n ont les significations fournies précédemment. 70- Un composé selon la revendication 10 répondant à la formule générale IF dans laquelle T représente de l'oxygène ou du soufre W est un groupe > C-H ou > N X, Y et R3 sont définis comme précédemment B est de l'hydrogène ou une structure aromatique à 5 ou 6 chainons V est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou un halogène et p est égal à 1, 2 ou 3. 8 - Compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I dans laquelle Z représente un radical amino R1 représente de l'hydrogène, un radical (alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acde aryl sulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme dans laquelle Ar représente un radical aromatique mono ou bicyclique éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluorométhyle T représente de l'oxygène ou du soufre m est égal à O ou 1 X représente de l'hydrogène ou du fluor Y représente de l'hydrogène ou du fluor et R3 est choisi dans le groupe constitué par un radical isopropyle, un radical terbutyle, un radical cyclopropyle, un radical (cyclopropyl)alcoyle, un radical phényle ou un radical phényl substitué par un, deux ou trois substituants définis comme précédemment R2 représente un atome d'oxygène lié par une liaison semi-polaire et n est égal à O ou à 1. en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable. 90- Une composition pharmaceutique selon la revendication 80 dans laquelle la dose unitaire de composé de formule I s'échelonne de 100 à 600 mg. 10 - Un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir un acide 6-fluoro 7-halogéno 1-R3 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule II dans laquelle Hal représente un atome d'halogène facilement échangeable et les substituants X, Y et R3 ont les significations fournies précédemment avec la 4-amino pipéridine de formule générale III dans laquelle m est égal à O ou 1 pour former un acide 6-fluoro i-R3 7-(4-aminométhyl pipéridinyl-l) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule IV dans laquelle X, Y, R3 et m ont les significations fournies précédemment que l'on peut si désiré - salifier par addition d'une base minérale ou organique - convertir en sel d'addition par adjonction d'un acide minéral ou organique - N-oxyder par action d'un hydroperoxyde minéral ou organique - alcoyler par action d'un halogénure d'alcoyle en milieu basique - ou acyler par réaction avec un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halogénoformiate d'alcoyle 11 - Un procédé pour convertir des composés aminés de formule IV selon la revendication 100 en urée ou thiourée qui consiste en ce que l'on soumet un composé de formule générale IV à l'action d'un isocyanate ou isothiocyanate de formule Ar - N = C = T dans laquelle Ar et T ont les définitions fournies précédemment en solution dans un solvant inerte, pour obtenir le dérivé uréidique de formule V dans laquelle X, Y, R3, T, Ar et m sont définis comme précédemment