FR 2684994 A1 19930618 FR 9115416 A 19911212 La présente invention concerne de nouvelles cêphalospo- rines comportant sur la chaîne latérale en position 7, un radical benzyloxyimino substitué, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus. L'invention a pour objet les produits de formule générale (I) isomère syn, sous forme (R) ou (S) ou d'un mélange (R,S), sous forme de sel interne ou de leurs sels avec les acides minéraux organiques, formule dans laquelle R1, R2, R3 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un des radicaux choisis parmi le radical hydroxy, alkyloxy renfermant de un à quatre atomes de carbone, mercapto, alkylthio renfermant de un à quatre atomes de carbone, nitro, cyano, amino, alkylamino renfermant de un à quatre atomes de carbone, dialkylamino renfermant de deux à huit atomes de carbone, carbamoyle, (alkylamino) carbonyle renfermant de deux à cinq atomes de carbone, (dialkylamino) carbonyle renfermant de trois à neuf atomes de carbone, carboxy, alcoxycarbonyle renfermant de deux à cinq atomes de carbone, acyloxy renfermant de un à huit atomes de carbone, RI représente un radical hydroxy ou un radical alcyloxy renfermant de un à huit atomes de carbone, étant entendu que lorsque R3 représente un radical hydroxy, ou un radical alcyloxy renfermant de un à huit atomes de carbone, R1, R2 et R5 ne représentent pas ensemble un atome d'hydrogène, A' et A' identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ou bien un seul ou chacun des groupes CO2A ou CO2A' représentent CC2 le trait ondulé signifie que le groupement CH2R6 peut se trouver dans la position E ou Z et R6 représente sous forme d'ammonium quaternaire, un des radicaux suivants dans lesquels X représente CH2, NH, O ou S Q, J, Y, T, U, V, W et Z identiques ou différents représentent indépendamment les uns des autres CH ou N, étant entendu que chacun de ces radicaux cycliques contient de un à cinq hétéroatomes cycliques, qu'au moins un de ces hétéroatomes est l'atome d'azote et que ces radicaux cycliques peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux R ou R' R et R', identiques ou différents représentent un atome d'halogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical cyano, un radical coz-Q1, CO-NQ1(Q2), NQ1(Q2) S02-NQ1(Q2), CS-NH2, NH-CO-Q1, CH=N-OH, CH=N-O-Q1, CH2-CN, CH2-S-Q1 dans lesquels Q1 et Q2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, P1, P2 et P3 identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un des substituants indiqués ci-dessus pour R et R', le symbole - - - indique que P1 et P2 peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons. Par radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend les radicaux, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle. Par radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend les radicaux, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy ou tert-butoxy. Par radical alkylthio renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend les radicaux, méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, secbutylthio ou tert-butylthio. Par radical alkylamino renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, on entend les radicaux, méthylamino, éthylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, secbutylamino ou tert-butylamino. Par radical dialkylamino renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux, diméthylamino, diéthylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, diisobutylamino, éthyl méthylamino, propyl méthylamino, butyl méthylamino, propyl éthylamino. Par radical (alkylamino) carbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux, (méthylamino) carbonyle, (éthylamino) carbonyle, (propylamino) carbonyle, (isopropylamino) carbonyle, (butylamino) carbonyle. Par radical alkoxycarbonyle renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle. Par radical (dialkylamino) carbonyle renfermant de 3 à 9 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux, (diméthylamino) carbonyle, (diéthylamino) carbonyle, (dipropyl amine carbonyle. Par radical acyloxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, on entend notamment les radicaux acétoxy, propyonyloxy ou benzoyloxy. Par atome d'halogène, on entend atome de fluor, chlore, brome ou iode. Lorsque P1 et P2 forment un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, il peut s'agir d'une pyrrolidine, d'une morpholine ou d'une pipéridine. Lorsque R4 représente un radical alcyloxy, il s'agit notamment des radicaux acétoxy, propionyloxy ou benzoyloxy. Parmi les valeurs de A' on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le trisE(hydroxy- méthyl) amino] méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. Les produits de formule (I) peuvent également se présenter sous forme de sel interne pur, sous forme salifiée ou sous forme associée aux acides de la solution. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les produits de formule (I), on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléïque, tartrique, methanesulfonique, benzènesulfonique, para-toluènesulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique. Dans un mode preféré de l'invention, A' represente un atome d'hydrogène et CO2A représente CO2 . L'expression sous forme d'ammonium quaternaire indique que le radical R6 est lié par le ou l'un des atomes d'azote qu'il comporte. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R6 représente un des radicaux suivant ou encore l'un des radicaux suivants L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus dans laquelle R6 représente le radical quinoléinium, isoquinoléinium, 4 (méthylthio) pyridinium ou le radical thièno[2,3-b]pyridinium, ceux dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un radical hydroxy et ceux dans laquelle R2 et R5 représentent chacun un atome de chlore. L'invention a tout particulièrement pour objet les produits dont les noms suivent - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z)]) 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) (carboxy (2-chloro 3,4-dihydroxyphényle méthoxy) imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4 ,2, 0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7bêta(Z)]) 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-cyano 4,5-dihydroxy phényle méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-fluoro 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un melange (R+S), - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta[Z(S*)]]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-cyano 4,5-dihydroxy phényl) methoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] thièno[2,3-b]pyridinium, - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z))] 1-[3-[-7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propényl]isoquinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 (((2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-(méthylthio) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'aldéhyde aromatique de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis à la revendication 1, est Si nécessaire protégé en ses fonctions réactives et transformé ainsi en aldéhyde aromatique de formule (II)p dans laquelle R1p, R2p, R3p, R4p et R5p représentent respectivement les valeurs de R1, R2, R3, R4 et R5 telles que définies précedemment ou une fonction réactive protegée, ledit aldéhyde de formule (II)p est homologue en alpha-hydroxy acide de formule (III) acide que l'on estérifie en alpha-hydroxy ester de formule (1V) dans laquelle R7 représente le reste d'un ester aisément clivable, ledit alpha-hydroxy ester est traité par de la Nhydroxy phtalimide pour conduire au derive de formule (V) dérivé de formule (V) que l'on réduit en hydroxylamine Osubstitue de formule (VI) produit de formule (VI) que l'on condense avec un dérivé de l'acide (2-amino thiazol-4-yl) glyoxylique de formule (VII) : dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, pour former le dérivé de l'acide alpha-hydroximino acétique de formule (VIII) :: produit de formule (VIII) que l'on amidifie avec un ester du chlorhydrate de l'acide 7-amino 3-(3-chloro 1-propènyl) 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carboxylique de formule (IX > ou de ses sels, dans laquelle R9 représente le reste d'un ester aisement clivable, pour conduire au dérive de l'acide 7 (N-substitué amido) 3-(3-chloro l-propènyl) 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carboxylique de formule (X) produit de formule (X) que l'on transforme en analogue 3-(3iodo propènylé) de formule (XI) produit de formule (XI) que l'on traite avec une base de formule R6 pour obtenir le produit de formule (XII) produit de formule (XII) à partir duquel si désiré, l'on isole les isomères (E) ou (Z) ou transforme les isomères (Z) en isomère (E) et produit de formule (XII) que l'on soumet à une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) coupure par hydrolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protection du radical amino ou des radicaux hydroxyles, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du radical amino, d) séparation des produits sous forme de mélange R,S en R ou S. L'invention a aussi pour objet une variante du procédé décrit ci-dessus, caractérisé en ce que l'hydroxylamine Osubstitué de formule (VI) est condensé au produit de formule (XIII) pour conduire au produit de formule (XII) telle que définie précédemment. Les fonctions hydroxy protégées que peuvent représenter Rlp, R2p, R3pi R4p et R5p, sont choisies parmi les groupes acyloxy tel que par exemple formyloxy, acétoxy, propionyloxy, chloroacétoxy, bromoacétoxy, dichloroacétoxy, trichloroace- toxy, trifluoroacétoxy, méthoxyacétoxy, phénoxyacétoxy, benzoyloxy, benzoylformoxy, p-nitro benzoyloxy. On peut citer egalement les groupements éthoxycarbonyloxy, méthoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, 2,2,2-trichloro éthoxycarbonyloxy, benzyloxycarbonyloxy, tert-butoxycarbonyloxy, l-cyclopropyl éthoxycarbonyloxy, phtaloyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valéryloxy, isovaléryloxy, oxalyloxy, succinyloxy et pivaloyloxy, phenylacetoxy, phénylpropionyloxy, mésyloxy, chlorobenzoyloxy, para-nitrobenzoyloxy, para-tert-butyl benzoyloxy, caprylyloxy, acryloyloxy, méthylcarbamoyloxy, phénylcarbamoyloxy, naphtylcarbamoyloxy. On peut également citer les radicaux phénoxy, 4-chloro phénoxy, tolyloxy ou tert-butyl phénoxy, tétrahydropyran nyloxy, tétrahydrothiopyrannyîoxy, méthoxytétrahydropyrannyloxy, trityloxy, benzyloxy, 4-méthoxy benzyloxy, benzhydryloxy, trichloroéthoxy, 1-méthyl l-méthoxyéthoxy, ou les radicaux alkoxy alkoxy-méthyle tel que méthoxy éthoxy méthyle. Deux radicaux hydroxy adjacents peuvent être protégés en formant un radical méthylènedioxy, isopropylènedioxy, 1,1cyclohexyl bis(oxy), diphénylméthylènedioxy, carbonate ou hydroxy borannylbis(oxy) Les fonctions hydroxy protégées que peuvent représenter Rp, R2p, R3p, R4p et R5p, sont choisies de préférence parmi les groupes méthoxyéthoxyméthoxy, propionyloxyméthoxy, acetoxyméthoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentoxy, hexyloxy, butyryloxyméthoxy, valéryloxyméthoxy, pivaloyloxyméthoxy, 2-acétoxy éthoxy, 2-propionyloxy éthoxy, 2-butyryloxy êthoxy, 2-iodoéthoxy, 2,2,2-trichloro éthoxy, vinyloxy, allyloxy, éthynyloxy, propynyloxy, benzyloxy, 4-méthoxy benzyloxy, 4-nitro benzyloxy, phényléthoxy, trityloxy, diphénylméthyloxy ou 3, 4-diméthoxyphénoxy. On préfère particulièrement le groupement 2-méthoxy éthoxyméthoxy (MEM-O). Les restes de groupements ester facilement clivables que représentent R7 et R9, sont choisis parmi les groupements butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxyméthyle, alpha-méthoxy éthyle, alpha-éthoxy éthyle, méthylthiométhyle, éthylthiomêthyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, tert-butylcarbonyloxyméthyle, hexadécanoyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyl, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétoxy éthyle, 2acétoxy éthyle, l-propionyloxy éthyle, 2-propionyloxy éthyle, 1-butyryloxy éthyle, 2-butyryloxy éthyle, l-(tert-butylcarbonyloxy) éthyle, l-acétoxy propyle, l-hexadécanoyloxy éthyle, 1-propionyloxy propyle, l-méthoxycarbonyloxy éthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, l-acétoxy butyle, l-acétoxy hexyle, 1acétoxy heptyle, phtalidyle, 5,6-diméthoxy phtalidyle, tertbutylcarbonylméthyle, vinyle, allyle, 2-chloro allyle, éthynyle, propynyle, méthoxycarbonylméthyle, benzyle, 4-méthoxy benzyle, 4-nitro benzyle, phenethyle, trityle, diphenyl méthyle, phényle, 4-chloro phényle, tolyle, tert-butyl phényle, 3,4-diméthoxy phényle, méthoxyéthoxyméthyle, diméthylaminoéthyle, cyanométhyle, tert-butoxycarbonylméthyle, 2,2-éthylènedioxy éthyle, cyanoéthyle, 2,2-diméthoxy éthyle ; 2-chloro éthoxyméthyle, (2-hydroxy éthoxy) éthyle, 2,3-époxy propyle, 3-diméthylamino 2-hydroxy propyle, 2-hydroxy éthyle, 2-méthylaminoéthoxyméthyle, (2-amino éthoxy) méthyle, 3-méthoxy 2,4thiadiazol-5-yle, tétrahydropyrann-2-yle, l-méthoxy 1-methyl éthyle, 2-hydroxy 1-méthyl éthyle, isopropyle, carbamoylméthyle, chlorométhyle, 2-chloro éthyle, 2,2,2-trichloro éthyle, 2-iodo éthyle, acétyle, méthyle, 2-méthylthio éthyle, thiocyanatométhyle, 2-chloro 1-acétoxy éthyle, 2-bromo 1-acétoxy éthyle, 2-fluoro l-acétoxy éthyle, 2-méthoxy l-acétoxy éthyle, 2-méthyl l-acétoxy propyle, 1-méthyl l-acétoxy éthyle, l-(méthoxyacétoxy) éthyle, l-acétyl carbonyloxyéthyle, l-hydroxy acétoxyéthyle, l-(2-thiényl) carbonyloxyéthyle, 1 (2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1- (5-nitro 2-furyl) carbonyloxyéthyle, l-(2-pyrrolyl) carbonyloxyéthyle, l-(propionyloxycarbonyloxy) éthyle, l-(propoxycarbonyloxy) éthyle, l-(isopropoxycarbonyloxy) éthyle, 1- (méthoxyéthoxycarbonyl oxy) éthyle, 1-(allyloxycarbonyloxy) éthyle, isopropoxycarbonyl méthyle, 1-[(2,3-époxy propyl) oxycarbonyloxy] éthyle, 1-[(2-furyl) méthoxycarbonyloxy] éthyle, 1-E (2-fluoro éthoxy) carbonyloxy] éthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) propyle, 1- (méthoxycarbony- loxy) l-methyl éthyle, (méthoxycarbonyloxy) chlorométhyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) 2-chloro éthyle, l-(méthoxy carbonyloxy) 2-methoxy éthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy) allyle ou un reste 5-méthyl 2-oxo 1,3-dioxol-4-yle ;; On préfère le radical diphênylméthyle pour R7 et 4-méthoxy benzoyle ou diphénylméthyle pour Rg. Le groupement protecteur du radical amino que peut représenter R8 peut être par exemple un groupe carbamoyle méthyl carbamoyle, phénylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants, un radical alkyle de 1 à 6 atomes de carbone substitué ou non substitué tel que, prefe- rentiellement, trichloroéthyle, tert-butyle ou tert-amyle, un radical aralkyle tel que benzyle, 4-methoxy benzyle, phéné thyle, trityle, 3,4-diméthoxy benzyle ou benzhydryle, un radical acyle aliphatique, aromatique ou hétérocyclique substitué ou non, tel que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, bromoacetyle, trifluoroacetyle benzoyle, toluolyle, naphtoyle, chlorobenzoyle, para-nitro benzoyle, para-tert-butyl benzoyle, phenoxyacétyle, caprylyle, décanoyle, acryloyle, phtaloyle, mésyle, phénylacétyle, phénylpropionyle, oxalyle, succinyle, pivaloyle, un radical alcoxycarbonyle ou cycloalcoxycarbonyle inférieur tel que par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, pentoxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, trichloroethoxy carbonyle, un groupe aralcoxycarbonyle, tel que benzyloxycarbonyle. On préfère le groupement trityle. La liste ci-dessus n'est pas limitative, il est évident que d'autres groupements protecteurs des amines, groupements connus en particulier dans la chimie des peptides, peuvent également être utilisés. Le dérivé fonctionnel de l'acide de formule (VIII) peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, l'amide, l'azide ou un ester activé. Comme exemple d'anhydride mixte on peut citer par exemple celui forme avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxylique-sulfonique formé par exemple avec le chlorure de paratoluène sulfonyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui formé avec l'hydroxybenzothiazole. Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure. L'anhydride peut être forme in situ par action de carbodiimide N,N'-disubstitue, par exemple le N,N-dicyclohexylcarbodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chloroforme ou le diméthylformamide. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. On peut également faire agir directement un produit de formule (VIII) avec un produit de formule (IX) en présence d'un carbodiimide telle que le diisopropylcarbodiimide ou le 1-(3-diméthylamino propyl) 3-ethyl carbodiimide (EDC). Un exemple d'une telle préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. L'action des réactifs capable d'introduire le radical R6 sur le produit de formule (IV) est effectuée dans les conditions suivantes Lorsque Hal représente par exemple un atome de chlore, on peut effectuer in situ ou séparément une substitution de l'atome de chlore par un atome d'iode en présence d'iodure de sodium puis ajoute ensuite le réactif désiré, en présence ou non d'un solvant organique tel que le dichlorométhane, l'acétonitrile ou le tétrahydrofuranne. On peut également faire agir directement sur le produit de formule (X), le réactif de formule R6 désiré en presence de tétrafluoroborate d'argent. L'isomérie des produits de formule (XII) peut être différente de celle des produits de formule (X) ou (XI) utilisés au départ. Dans le cas où l'on isole l'isomère Z, on peut transformer cet isomère en isomère E selon les méthodes usuelles, notamment par action de l'iode. Selon les valeurs de R7, R8, Rg, R1p, R2pi R3p, R4p et R5pi l'action sur le produit de formule (XII) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourêe a pour but d'éliminer le radical R8 lorsque celui-ci représente un radical protecteur du radical amino, de transformer les radicaux Rip, R2p, R3p, R4p et R5p respectivement en radicaux R1, R2, R3, R4 et R5 lorsque ceux-ci représentent un groupement protecteur des radicaux hydroxyle et/ou d'éliminer les radicaux R7 et Rg lorsque ceux-ci représentent, parmi les groupements esters facilement clivables l'un de ceux que l'on désire éliminer. Cependant, il est bien entendu possible d'éliminer R8 et de transformer les radicaux Rip, R2p, R3p, R4p et R5p respectivement en radicaux R1, R2, R3, R4 et R5 lorsque ceux-ci représentent un groupement protecteur des radicaux hydroxyle sans toucher aux substituants R7 et Rg lorsque ceux-ci doivent être conservés. La nature des réactifs à mettre en jeu dans un tel cas est bien connu de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. On trouvera par exemple une description des différentes méthodes d'élimination des différents groupements protecteurs dans la demande de brevet français B.F. 2.499.995. Etant donné la nature des groupements protecteurs préférés que l'on utilise : trityle pour R8, 2-méthoxy éthoxy méthyle pour protéger les fonctions hydroxy que peuvent représenter un ou plusieurs des substituants R1, R2, R3, R4 et R5, diphénylméthyle pour R7 et 4-méthoxy benzyle ou diphénylméthyle pour Rg, on utilise de préférence l'acide trifluoroacétique sans solvant ou dans un solvant tel que l'anisole ou un mélange de solvants tels que anisole/chlorure de méthylène. On obtient alors un sel avec l'acide trifluoroacétique. On peut revenir à la base libre par action d'une base telle que le carbonate de triéthylamine. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles ; elle peut par exemple, être obtenue par action, sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple, le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate trisodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques tels que par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone.Les chaînes aliphatiques de ces acides peuvent être interrompues par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substituées par des radicaux aryle tels que phényle, thiényle ou furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyles ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus, on peut utiliser comme acides organiques, des acides aromatiques suffisamment solubles comme, par exemple, des acides benzoïques substitués, de préférence par des radicaux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n-caproïque, isocaproïque, chloropropioniques, crotonique, phényl acétique, (2-thiényl) acétique, (3-thiényl) acétique, (4-éthyl phényl) acétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoïque, heptanoïque, décanoïque, oléïque, stéarique, palmitique, 3-hydroxy propionique, 3-méthoxy propionique, 3-méthyl thiobutyrique, 4-chloro butyrique, 4-phényl butyrique, 3-phénoxy butyrique, 4-éthyl benzoïque, 1-propyl benzoïque. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium, l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl éthanolamine, le trist(hydroxyméthyl) amino] méthane, la méthylamine, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexyl amine, la morpholine et la benzylamine. Elle peut également être obtenue par action de 1'argi- nine, de la lysine, de la procaïne, de l'histidine, de la N-méthyl glucamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium. La salification des produits par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles. L'estérification éventuelle des produits est effectuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule (I) ou un dérivé fonctionnel avec un dérivé de formule Z-Re dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et Re désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus. Dans certains cas, il peut être avantageux d'effectuer une estérification sur un produit dont l'amine et/ou les groupements réactionnels présents sur l'oxyimino sont bloqués avant d'enlever le groupement protecteur de l'amine et du groupement réactionnel présents sur l'oxyimino. Les produits de formule (I) comportent plusieurs carbones asymétriques. Dans le noyau cephème, qui comporte deux carbones asymétriques, les deux carbones sont dans la configuration R. Par ailleurs le radical présent sur la fonction oxyimino comporte également un carbone asymétrique qui peut être sous forme R ou S ou sous forme d'un mélange R + S. La séparation des deux diastéréoisomères peut être effectuée par les moyens connus de l'homme du métier, par exemple par chromatographie. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella, les proteus et les pseudomonas, est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments les produits de formule (I) telle que décrite cidessus dans laquelle R6 est choisi parmi les radicaux quino léinium, isoquinoléinium, 4-(méthylthio) pyridinium et thièno E2 ,3-b]pyridinium. L'invention a spécialement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits dont les noms suivent - le sel interne de (6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] l-(3-E7- E E (2-amino 4-thiazolyl) E (carboxy (2-chloro 3,4-dihydroxyphényle méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo E4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de (6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z > ]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-cyano 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z > ]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-fluoro 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta[Z(S*)]]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-cyano 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl) amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] thièno[2,3b] pyridinium, - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-(7- [[(2-amino 4-thiazolyl] [[carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] isoquinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4-(méthylthio) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), ces produits pouvant être transformés en sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, notamment intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Les produits de formule (I) et notamment ceux dans laquelle A représente un ester clivable peuvent être administrés par voie orale. Les compositions selon l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent notamment se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple, de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour par voie intramusculaire. Les produits de formule (I) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I), les produits de formules (III), (IV), (V), (VI) (VIII), (X), (XI), (XII) et (XIII > telles que définies précédemment. Les produits de formule (II) sont connus de manière générale ; la plupart sont commercialisés ; d'autres peuvent être préparés à partir de produits commercialisés, selon les méthodes décrites dans les préparations ci-dessous. On peut aussi utiliser les méthodes décrites dans la littérature, notamment la réduction dite de Rosemund, la réduction des acides benzoïques, ou la formylation des cycles aromatiques comme par exemple la réaction de Vilsmeier-Haack, la réaction de Gatterman-Koch, la réaction de Reimer-Tiemann ou la réaction avec le fluorure de formyle (J. Am. Chem. Soc. 82, 2380 (1960). Les produits de formules (VII) et (IX) sont également connus dans la littérature, notamment dans les demandes de brevets belge BE864828 et européenne EP0333154. Les exemples suivants illustrent l'invention sous toutefois la limiter. PREPARATION 1 : 2-chloro 3,4-bist(2-méthoxy éthoxy) méthoxyj benzaldéhyde Stade A : 2-chloro 3,4-dihydroxy benzaldéhyde On dissout 27,62 g de 3,4-dihydroxy benzaldéhyde (commercial) dans 450 cm3 d'acide acétique et l'on fait barboter du chlore à température ordinaire jusqu'à consommation de 4,48 dm3 de gaz. L'agitation est maintenus pendant un nuit, puis la solution est concentrée, refroidie à 0 C, et le précipité filtré, lavé et séché. On recueille ainsi 7,5 g du produit attendu que l'on recristallise dans l'acétae d'éthyle. Point de fusion (PF) = 196"C. Stade B : 2-chloro 3,4-bisl(2-méthoxy éthoxy) méthoxyj benzaldéhyde On ajoute à une suspension contenant 11,42 g de produit préparé au stade précédent dans 120 cm3 de chlorure de méthylène, 46 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit à -10 C puis ajoute 30,14 cm3 de chloro (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant une heure, dilue par 100 cm3 d'eau, sépare puis lave la phase organique, sèche et concentre. On recupère ainsi 22,6 g du produit attendu.Rf = 0,6 (éluant acétate d'éthyle) Analyse RMN du proton (CDC13 250 MHZ en ppm) 3,36 (s), et 3,38 (s) : -OCH3 3,58 (m) (4 H), 3,84 (m) (2 H) et 4,06 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,29 (s) (2 H) et 5,38 (s) (2 H) : -O-CH2-O 7,21 (d) et 7,71 (d) : protons aromatiques (Ar-H) 10,36 (s) : -CH=O PREPARATION 2 : 3-formyl 5,6-bist(2-méthoxy éthoxy) méthoxyj benzonitrile Stade A : 3-formyl 6-hydroxy 5-méthoxy benzonitrile On porte au reflux sous agitation pendant deux heures un mélange constitué de 23,1 g de 3-bromo 4-hydroxy 5-méthoxy benzaldéhyde, 9,3 g de cyanure cuivreux et 140 cm3 de diméthyl acétal (DMA). Après refroidissement on verse sur la glace, extrait par le mélange acétate d'éthyle-méthanol (90-10), lave la phase organique, sèche et élimine les solvants. On recueille 18 g de produit brut utilisé tel quel au stade suivant. PF = 1800C Stade B : 3-formyl 5,6-dihydroxy benzonitrile On mélange sous azote 18 g du produit préparé au stade précédent et 400 cm3 de dichlorométhane, refroidit à 0 C, ajoute 150 cm3 d'une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane, laisse une nuit à température ambiante, concentre, refroidit de nouveau à 00C et ajoute 250 cm3 d'une solution normale d'acide chlorhydrique. On essore le produit qui cristallise, lave à l'eau, sèche puis recristallise dans le mélage isopropanol-eau (1-2).On recueille ainsi 12 g du produit attendu. Analyse Infra-rouge (Nujol) Absorption forte et complexe dans la région -NH/OH 2245 cm-1 : C-N 1700 cm : C=0 1602, 1597, 1520 cm-1 : noyau aromatique Analyse RMN du proton (DMSO 250 MHz en ppm) 7,45 (d) (J = 2) : Ar-H 7,73 (d) (J = 2) : Ar- 9,74 : CH=O 11,15 : absorption mobile Stade C : 3-formyl 5,6-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxyj benzonitrile On ajoute à une suspension contenant 12,6 g de produit préparé au stade précédent dans 500 cm3 de dichlorométhane, 53,6 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit à -10 C puis ajoute 35,3 cm3 de chloro (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant une heure, dilue par 100 cm3 d'eau, sépare puis lave la phase organique, sèche et concentre. On recupère ainsi 21,4 g du produit attendu. Analyse Infra-rouge (CHC13) Absence d'OH 2235 cm-1 : C-N 1702 et 2730 cmll : CH=O 1592, 1582 et 1485 cm-1 : noyau aromatique Analyse RMN du proton (CDC13 250 MHZ en ppm) 3,37 (s) : -OCH3 3,58 (m) (4 H), 3,85 (m) (2 H) et 4,06 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,39 (s) (2 H) et 5,49 (s) (2 H) : -O-CH2-O 7,76 (d) (1 H) et 7,92 (d) (1 H) :Ar-H 9,90 (s) : -CH=O PREPARATION 3 : 3-fluoro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxyj benzaldéhyde Stade A : 3-fluoro 4-hydroxy 5-méthoxy benzaldéhyde On agite pendant deux heures deux heures et demi, à 00C et sous azote, un mélange constitué de 30,4 g 4-hydroxy 5-méthoxy benzaldéhyde (vanilline), 100 cm3 d'acétonitrile et 250 cm3 de Fréon.Après traitement au thiosulfate, acidification par une solution d'acide chlorhydrique dinormale et extraction à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique, sèche, concentre et chromatographie sur silice en éluant par le dichlorométhane ; on recueille 2,1 g du produit recherché. Rf= 0,3 Microanalyse FM= C7H7FO3 C H F % calculés 56,47 4,14 11,16 % trouvés 56,4 4,1 11,0 Stade B : 3-fluoro 4,5-dihydroxy benzaldéhyde On mélange sous azote 3,72 g du produit préparé au stade précédent et 60 cm3 de dichloromethane, refroidit à 0 C, ajoute 32 cm3 d'une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane, laisse une nuit à température ambiante, concentre, refroidit de nouveau à 0 C et acidifie. On essore le produit qui cristallise, lave à l'eau, sèche. On recueille ainsi 2,83 g du produit brut attendu que l'on utilise tel quel au stade suivant. Rf= 0,2 [eluant : acétone dichlorométhane (1-9)] Stade C : 3-fluoro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxyj benzaldéhyde On ajoute à une suspension contenant 2,8 g du produit préparé au stade précédent dans 5,6 cm3 de dichlorométhane, 17 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit à -10 C puis ajoute 6,5 cm3 de chloro (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant une heure, dilue par 100 cm3 d'eau, sépare puis lave la phase organique, sèche et concentre. On recupère ainsi 5,5 g du produit attendu.Rf = 0,55 Eéîuant : dichlorométhane-acétone (9-1 > ] Analyse Infra-rouge (CHCl3) Absence d'OH 1696 et 2730 cmll : CH=O conjugué Analyse RMN du proton CDCl3 200 MHz en ppm) 3,36 (s) et 3,37 (s) : -OCH3 3,60 (m) (4 H), 3,85 (m) (2 H) et 3,96 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,33 (s) et 5,36 (s) : O-CH2-O 7,32 (dd) 7,51 (m) :Ar-H 9,90 (m) : -CH=O PREPARATION 4 : 3-chloro 4,5-bist(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) benzaldéhyde Stade A : 3-chloro 4,5-dihydroxy benzaldéhyde On mélange sous azote 37,2 g de 5-chloro vanilline commerciale et 800 cm3 de dichlorométhane, refroidit à 0 C, ajoute 300 cm3 d'une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane, laisse une nuit à température ambiante, concentre, refroidit de nouveau à 0 C et acidifie. On essore le produit qui cristallise, lave à l'eau, sèche et recristallise dans le mélange isopropanol-eau (1-2 en v.). On recueille ainsi 26,6 g du produit attendu.Point de fusion (PF) > 2600C Analyse Infra-rouge (Nujol) 3425 cm'l : -OH + absorption générale 1672-1660 cm : C=O 1595, 1588, 1534, 1500 cm-1 : cycle aromatique Analyse RMN du proton (DMSO 250 MHz en ppm) 7,24 (d J=2Hz) et 7,44 (d J=2Hz) :Ar-H 9,90 (m) : -CH=O 10,40 : absorption mobile Stade B : 3-chîoro 4,5-bisE(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) benzaldéhyde On ajoute à une suspension contenant 15 g du produit préparé au stade précédent dans 150 cm3 de dichlorométhane, 60,5 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit à -10 C puis ajoute en 45 minutes, 39,7 cm3 de chloro (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant une demi-heure, dilue par 100 cm3 d'eau, sépare puis lave la phase organique, sèche, concentre et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol (99-1). On recupère ainsi 15,9 g du produit attendu. Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1698 et 2735 cm'l : CH=O conjugué 1591, 1579, 1498 cmll : cycle aromatique Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,38 (s) : -OCH3 3,57 (m) (4 H), 3,87 (m) (2 H) et 4,03 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,36 (s) et 5,38 (s) : O-CH2-O 7,59 (d) 7,62 (d) :Ar-H 9,85 : -CH=O PREPARATION 5 : 3-nitro 4,5-bis((2-méthoxy éthoxy) méthoxyj benzaldéhyde Stade A : 3-nitro 4,5-dihydroxy benzaldéhyde On mélange sous azote 35 g de 5-chloro vanilline (commerciale) et 1200 cm3 de dichlorométhane, refroidit à 0 C, ajoute 533 cm3 d'une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane, laisse deux jours à température ambiante, concentre, repred le résidu à froid (bain de glace + méthanol) par 300 cm3 d'acide chlorhydrique dinormale, agite deux à trois heures à cette température puis laisse une nuit à température ambiante. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique, sèche et concentre.On recueille ainsi 18 g du produit attendu. (PF) > 260 C Analyse Infra-rouge (Nujol) absorption générale NH/OH 1682 cm-1 : C=O 1620, 1590, 1580, 1548 et 1525 cm-1 : cycle aromatique + -NO2 Stade B : 3-nitro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) benzaldéhyde On ajoute à une suspension contenant 18 g du produit préparé au stade précédent dans 50 cm3 de dichloromethane, 13,6 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit puis ajoute en 45 minutes, 39,6 cm3 de chloro (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant deux heures à 0 C, dilue par 100 cm3 d'eau, sépare puis lave la phase organique, sèche, concentre et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhaneacétone (9-1). On recupère ainsi 22,1 g du produit attendu. Rf = 0,3 Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1704 et cm-1 : CH=O 1608, 1578, 1546, 1496 cml : cycle aromatique + NO2 Analyse RMN du proton (CDCl3 300 MHZ en ppm) 3,36 et 3,38 : -OCH3 3,55 (m), 3,87 (m) : O-CH2-CH2-O 5,41 : O-CH2-O 7,92 : Ar-H 9,93 : -CH=O PREPARATION 6 : 3-iodo 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxyj benzaldéhyde Stade A : 3-iodo 4,5-dihydroxy benzaldéhyde On mélange sous azote 37,2 g de 5-iodo vanilline (commerciale) et 360 cm3 de dichlorométhane, refroidit à 0 C, ajoute 135 cm3 d'une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane, laisse une nuit à température ambiante, concentre, refroidit de nouveau à 0 C et acidifie.On essore le produit qui cristallise, lave à l'eau, sèche et recristallise dans le mélange isopropanol-eau (1-2 en v.). On recueille ainsi 23,4 g du produit attendu. Analyse Infra-rouge (Nujol) absorption générale NH/OH 1662 (m) 1640 (F) cm 1 : C=O 1588, 1578, 1516 cm-1 : cycle aromatique Analyse RMN du proton (DMSO 250 MHz en ppm) 7,25 (sl) et 7,44 (sl) : Ar-H 9,68 (m) : -CH=O 10,46, 10,43 cm-1 : absorption mobile Stade B : 3-iodo 4,5-bis((2-méthoxy éthoxy) méthoxy] benzaldéhyde On ajoute à une suspension contenant 25,4 g du produit préparé au stade précédent dans 640 cm3 de dichlorométhane, 67 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit à -10 C puis ajoute en 45 minutes, 44 cm3 de chloro (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant une demi-heure, dilue par 100 cm3 d'eau, sépare puis lave la phase organique, sèche, concentre et chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle-hexane (1/1). On recupère ainsi 25,5 g du produit attendu. Analyse Infra-rouge (CHC13) Absence d'OH 1698 et 2730 cml : CH=O 1588, 1562, cmi : cycle aromatique Analyse RMN du proton (CDC13 250 MHz en ppm) 3,38 (sl) (6 H) : -OCH3 3,58 (m) (4 H), 3,84 (m) (2 H) et 4,05 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,33 (sl) et 5,39 (sl) : O-CH2-O 7,68 (sl) et 7,96 (sl) : Ar-H 9,82 : -CH=O PREPARATION 7 : 3,4-tris[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] benzaldéhyde On ajoute à une suspension contenant 8 g de 3,4,5-trihydroxy benzaldéhyde (commercial) dans 160 cm3 de dichlorométhane, 52 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit à 0-5 C puis ajoute en une heure et demi, 35 cm3 de chloro (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite, dilue par 100 cm3 d'eau, sépare puis lave la phase organique, sèche, et concentre. On recupère ainsi 21,75 g de produit brut que l'on utilise tel quel par la suite. Analyse Infra-rouge (CHC13) Absence d'OH 1696 cm-1 : CH=O 1590, 1498 cm-1 : cycle aromatique Analyse RMN du proton (CDC13 250 MHz en ppm) 3,36 et 3,38 (9 H) : -OCH3 3,57 (m) (6 H), 3,85 (m) (4 H) et 3,99 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,31 (s) (2 H) et 5,34 (s) (4 H) : O-CH2-O 7,43 (s) : Ar-H 9,82 : -CH=O PREPARATION 8 : 2,5-dichloro 3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) mé thoxyj benzaldéhyde Stade A : 2,5-dichloro 3,4-dihydroxy benzaldéhyde On dissout 27,6 g de 3,4-dihydroxy benzaldéhyde (commercial) dans 300 cm3 d'acide acétique et l'on fait barboter du chlore à température ordinaire jusqu'à consommation de 31,24 g du gaz.L'agitation est maintenus pendant 42 heures, puis la solution est concentrée, refroidie à oec, et le précipité filtré, lavé et séché. On recueille ainsi 13,7 g du produit attendu. Point de fusion (PF) 176-178 C ; Rf =0,1 Eéluant acétate d'éthyle-cyclohexane (5-5)] Analyse RMN du proton (DMSO 250 MHZ en ppm) 7,24 (d J=2Hz) et 7,44 (d J=2Hz) :Ar-H 9,90 (m) : -CH=O 10,40 : absorption mobile Stade B : 2,5-dichloro 3,4-bisl(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] benzaldéhyde On ajoute à une solution contenant 6,83 g du produit préparé au stade précédent dans 265 cm3 d'acétonitrile, 60,5 cm3 dediisopropyl éthylamine, puis, 11,27 cm3 de chloro (2-méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant deux heures à 35 C, évapore à sec reprend au dichlorométhane, lave, sèche et évapore le solvant et chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (6-4). On recupère ainsi 10,9 g du produit attendu.PF Analyse Infra-rouge (PE580) 1690 cmll : CH=O 1572, 1551 cml : cycle aromatique Analyse RMN du proton (CDC13 250 MHz en ppm) 3,37 et 3,38 : -OCH3 3,58 et 4,01 (m) (2 H) : O-CH2-C~2-O 5,29 et 5,36 (s) : O-CH2-O 7,78 (s) : Ar-H 10,36 (s) : -CH=O PREPARATION 9 : 3-méthoxy 4,5-bis((2-méthoxy éthoxy) méthoxy] benzaldéhyde On ajoute à une suspension contenant 8 g de 3,4-dihydroxy 5-méthoxy benzaldéhyde (commercial) dans 80 cm3 de dichloro méthane, 34 cm3 de diisopropyl éthylamine, refroidit à -5 C, -10 C puis ajoute en une demi-heure, 23 cm3 de chloro (2méthoxy éthoxy) méthane, agite pendant une nuit, lave la phase organique, sèche, filtre, concentre et chromatographiez sur silice en éluant par le mélange hexane-acétate d'éthyle (5050).On recupère le produit attendu. Rf =0,4 [éluant : hexaneacétate d'éthyle (30-70)]. Analyse Infra-rouge (CHCl3 sur PE 580) Absence d'OH 1696 cml : CH=O 1588, 1498 cm-1 : cycle aromatique Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,36 (S) (3 (3 H) et 3,38 (s) (3 H) : O-CH2-CH2-OCH3 3,57 (m) (4 H), 3,87 (m) (2 H) et 4,00 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 3,90 (s) (3 H) : Ar-OCH3 5,31 (s) (2 H) et 5,35 (s) (2 H) : O-CH2-O 7,19 (d J=2Hz) (1 H) et 7,38 (d J=2Hz) (1 H) : Ar-H en méta 9,80 (s) (1 H) : -CH=O PREPARATION 10 : Iodure de 1-[3-[7béta-[[oxo [2-[(triphénylméthyle amino) thiazol-4-yî) acétyl) amino] 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyle 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0](oct-2- en-3-yl] 2-propènyl] thiéno-[2,3-b]pyridinium Stade A : 7béta-[[oxo [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4yl] acétyl] amino] 3-[(Z+E)-3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzoyle. On agite sous azote, 5 g de chlorhydrate de 7béta-amino 3 [(Z)-3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle (décrit dans la demande de brevet européen N 0333 154), 0,72 g d'acide oxo [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétique (décrite dans la demande de brevet belge N. 864828) dans 200 cm3 de dichlorométhane, refroidit à 0 C puis on ajoute 2,315 g de 1-(3-diméthylamino propyl > 3-éthyl carbodiimide (EDC), agite pendant 40 minutes, lave et sèche, évapore les solvants et chromatographie en éluant par le mélange dichlorométhane-éther isopropylique (9-1). On recueille 5,51 g de produit attendu. Rf = 0,3. Stade B : 7béta-ttoxo [2-[(triphénylméthyl) amino) thiazol-4- yl] acétyl) amino) 3-E(Z+E)-3-iodo 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle. On dissout 5,5 g du produit préparé au stade précédent dans 110 cm3 d'acétone, ajoute 3,094 g de iodure de sodium, agite pendant une heure et demi à 20 C, evapore le solvant, reprend le résidu dans 350 cm3 de dichlorométhane, lave, sèche, filtre et amène à sec. La mousse obtenue est filtrée et chromatogra phiée en eluant par le mélange dichloromethane-ether isopropylique (90-10) ; on recueille 3,93 g du dérivé iode attendu. Rf = 0,3 Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1786, 1721,1701 et 1663 cm-1 : C=O et béta-lactame 1613, 1586, 1535, 1516 cm-1 : aromatique + système conjugué Analyse RMN du proton (CDCl3 300 MHz en ppm) 3,57 : -S-CH2-C(C=CH-)=C3,82 (s) : Ar-OCH3 3,98 (d, J=8) : -CH=CH-CH2-I 5,03 (d J=5) ppm : CO-NH-CH(C#O)-CH-(N-)-S- 5,25 (AB, J=12) : CO-O-CH2-Ar 5,75 : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,14 (dt, J=16 et 8) ppm : -CH#CH-CH2-I isomerie E 6,8 à 7,4 (m) : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH-trityl)- et Ar-H du trityle 8,19 (d) : CO-CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S Stade C :Iodure de 1- -[7béta-[[oxo [2-[triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl] 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0ïtoct-2-en-3-yll 2propènyl] thièno-[2,3-b]pyridinium On agite pendant une heure et demi à 20 C, 3,93 g du dérive iodé obtenu au stade précédent mélangé à 6 g de thiéno[2,3b]pyridine, précipite dans 400 cm3 d'éther filtre et sèche sous vide ; on obtient ainsi 4,12 g du produit recherché. Rf = 0,1 [éluant : dichlorométhane-méthanol (92-8)] Microanalyse FM = C4gH40IN506S3 C H I N S % calculés : 57,81 3,96 12,46 6,87 9,44 % trouvés : 57,3 3,9 11,7 6,7 9,6 Analyse RMN du proton (CDCl3, 300 MHz en ppm) 5,02 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S5,27 (s) : -CO-O-CH2-Ar 5,6 (dd) : -CH#CH-CH2-N+, 5,74 (dt) : CO-NH-CH(C#O)-CH(N-)-S- 6,56 (d) : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 7,3 : Ar-H du trityle 8,3 : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)7,89 (d) : H en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 7,71 (d) : H en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,8 (d) : H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,10 (m) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium EXEMPLE 1 :Sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3 [7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2-chloro 3,4-dihydroxyphényle méthoxy) inino) acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium Stade A : Acide E2-chîoro 3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) néthoxy) phényl] hydroxy acétique. 2,42 g de chlorure de lithium et 7,02 g de potasse sont dissouts dans 30 cm3 d'eau à 0 C ; on ajoute à ce mélange une solution contenant 10 g de 2-chloro 3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy benzaldéhyde (synthétisé à la préparation 1), 2,8 cm3 de bromoforme et 38 cm3 de dioxanne, laisse sous agitation pendant 24 Heures à 0 C, puis rajoute 2,8 cm3 de bromoforme et laisse pendant une nuit. Après dilution dans 100 cm3 d'eau, lavage à l'éther, on décante, refroidit à 0 C, acidifie jusqu'à pH = 2,5-3 et extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau séchée et le solvant chassé pour recueillir 11,4 g du produit recherché sous forme d'une huile. Rf = 0,1 Eéluant : chlorure de méthylène-méthanol-acide acétique (8910-1)] Analyse Infra-rouge (CHCl3) Absorption générale dans la région -OH (acide + OH associé) 1726 cml complexe : C=O de la fonction acide 1598-1489 cm-1 : noyau aromatique Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,37 (s 1) (6 H) : -OCH3 3,57 (m) (4 H), 3,81 (m) (2 H) et 4,01 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,25 (m) (4 H) et 5,52 (s 1) (1 H) : -O-CH2-O et Ar-CH-CO 7,11 (s 1) (2 H) : Ar-H Stade B : E2-chloro 3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl] hydroxy acétate de diphénylméthyle. On dissout à température ambiante et sous azote, 11,4 g de l'acide préparé au stade A dans 120 cm3 de dichlorométhane, puis ajoute à 15 C, 120 cm3 d'une solution 0,3 molaire de diphénydiazométhane dans le dichlorométhane et laisse sous agitation pendant une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 30 cm3 d'eau, décante et acidifie par 30 cm3 d'acide acétique, relave avec une solution saturée de bicarbonate de soude, sèche et évapore les solvants. Après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle-hexane (60-40), on recueille 8,1 g du produit recherché. Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3528 cm"l : -OH non phénolique 1734 cm-1 : C=O de la fonction ester 1597, 1496, 1487 cm~l : noyau aromatique Analyse RMN du proton (CDCl3 300 MHZ en ppm) 3,36 (s) : -OCH3 3,55 (s) (4 H), 3,82 (s) (2 H) et 4,03 (s) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,27 (s) et 5,29 (s) : -O-CH2-O 5,67 (d après échange) : Ar-CH(C=O)-OH 6,88 (s) : CO-O-CHAr2 7,0 (masqué) et 7,08 (d) : Ar-H couplés (ortho du cycle tétrasubstitué) 7,00 (2 H), 7,18 (3 H) et 7,30 (s) (5 H) : Ar-H Stade C : L2-chîoro 3,4-bis((2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phé nyl) phtalimidoxy acétate de diphénylméthyle. On ajoute 2,47 g de N-hydroxy phtalimide et 7,55 g de triphényl phosphine à une solution de 8,1 g de l'ester préparé au stade B dans 90 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à 10 C puis verse 3,88 cm3 d'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD) et laisse sous agitation pendant une nuit. Après concentration des solvants et chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle-hexane (60-40), on recueille 6,27 g du produit recherché sous forme d'une huile (Rf = 0,25). Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1739, 1755 (ep) et 1795 cm-1 : C=O 1597, 1489 cmll : noyau aromatique Analyse RMN du proton (CDCl3 300 MHz en ppm) 3,33 et 3,37 : -OCH3 3,54 (m) (4 H), 3,82 (m) (2 H) et 3,92 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,22 (sys. AB ) et 5,30 (sys. AB) : -O-CH2-O 6,50 : Ar-CH(C#O)-O- 6,93 (s) ppm : CO-O-CH-Ar2 7,09 (d), 7,41 (d) : Ar- couplés (ortho du cycle tétrasubstitué) 7,44 (d) (4 H) : Ar-H du phtalimido 7,05 à 7,33 ppm : Ar-H aromatiques Stade D : Aminoxy [2-chloro 3,4-bisft2-méthoxy éthoxy) mé- thoxy] phényl) acétate de diphénylméthyle. On dissout sous azote 6,27 g du produit préparé au stade précédent dans 65 cm3 d'éthanol, refroidit à 5 C puis ajoute 0,47 cm3 d'hydrate d'hydrazine, maintient à 5 C pendant une demi-heure puis revient à Ta pendant 2 heures. Après filtration, évaporation du solvant et chromatographie sur silice en éluant par l'acétate d'éthyle, on recueille 3,64 g du produit recherché sous forme d'une huile. Rf = 0,3 Microanalyse FM = C29H34ClNOg C H N % calculés : 60,46 5,95 2,43 % trouvés : 60,1 6,1 2,6 Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3235 cml : -NH2 1738 cmi : C=O de la fonction ester 1598, 1572, 1490 cm-1 : noyau aromatique + NH2 Stade E : Acide [[[1-[2-chloro 3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino) thiazol-4-yl) acétique. On agite pendant 3 heures sous azote et à température ambiante 0,69 g du produit préparé au stade précédent et 0,496 g d'acide oxo E2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétique (décrit dans la demande de brevet belge N 864828) en présence de 7 cm3 de méthanol, puis élimine le solvant et chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5) pour recueillir 0,726 g du produit attendu.RF = 0,3 (éluant : CHCl2-MeOH (90-10)] Microanalyse FM = C53H50C1N3O11S C H N S Cl % calculés : 65,45 5,18 4,32 3,29 3,64 % trouvés : 63,7 5,1 4,2 3,2 3,1 Stade F : 7béta-[[[[[1-[2-chloro 3,4-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl) 2-oxo 2-tdiphénylméthoxy) éthyle oxy) imino] [2-[(triphénylméthyl) amino) thiazoî-4-yl) acétyl) amino] 3 [(Z)-3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle. On agite 0,322 g de chlorhydrate de 7béta-amino 3-[(Z)-3- chloro l-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclot4,2,0]oct-2-èn-2- carboxylate de 4-méthoxy benzyle (décrit dans la demande de brevet européen N 0333 154), 0,72 g du produit préparé au stade précédent dans 10 cm3, refroidit à 5 C puis on ajoute 0,1803 g de 1-(3-diméthylamino propyl) 3-éthyl carbodiimide (EDC), agite pendant une demi-heure puis traite avec 10 cm3 d'hydrogénophosphate de potassium dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, décante, lave et sèche et évapore les solvants. On recueille 0,670 g de produit attendu.Rf =0,43 [éluant : chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (80-20)] Stade G : 7béta-[[[[[1-[2-chloro 3,4-bisEt2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino) thiazoî-4-yl) acétyl] amino) 3 [(Z)-3-iodo 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle. On agite pendant une heure à température ambiante 0,67 g du produit obtenu au stade précédent dans 10 cm3 d'acétone, 0,223 g d'iodure de sodium en présence d'un cristal d'iode. Après élimination du solvant, on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave la phase organique, sèche, élimine le solvant et recristallise à l'éther isopropylique pour recueillir 0,579 g de produit iodé. Rf = 0,27 [éluant chlorure de méthylène-méthanol (90-10)] Stade H : Iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[2-chloro 3,4-bisEt2- méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl) 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino) 2-[(4-méthoxy benzyloxy) carbonyl) 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0LCoct-2-en-3-yll 2-propènyl) quinoléinium On dissout 0,572 g du produit obtenu au stade précédent dans 6 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 0,234 g de quino léine, évapore le solvant, reprend dans l'éther, cristallise, essore et chromatographie si silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-méthanol (9-1). On recueille ainsi 0,235 g de produit attendu. Rf = 0,27 [éluant : chlorure de méthylène-méthanol (90-10)] Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHZ ; ppm) 3,31 à 3,34 : -OCH3 3,73 (s) : Ar-O-CH2 3,42 à 4,01 : CH2-S et O-CH2-CH2-O 4,92 (m) : 5,84 (m) : -NH-CH-C5,20 à 5,30 : -O-CH2-O et COO-CH2-Ar 5,93 à 6,15 : C-CH2 -N+ 6,40 à 6,55 : =CH-CH2- isomérie E et O-CH-Ar 6,76 dédoublé : H en position 5 du cycle thiazole 6,86 à 7,42 : -CH-Ar, COO-CHAr2, =C-CH=CH- isomérie E 8,05 à 8,25 (3 H), 8,37 (m) (1 H), 8,92 (d dédublé)) (1 H), et 10,4 (d) : Hydrogènes du cycle quinoléine 7,83 et 8,27 : -CO-NH Stade I : Sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3 [7-[[(2-amino 4-thiazolyl) E (carboxy (2-chloro 3,4-dihydroxyphényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloE4,2,0oct-2-en-3-ylI 2-propènyl] quinoléinium isomère (R) et isomère (S) On agite à température ambiante pendant une heure et demi un mélange contenant 0,235 g du produit préparé au stade précédent et 5 cm3 d'acide trifluoroacétique contenant 10 % d'anisole Après ajout d'éther, passage aux ultrasons, filtration, lavage et sèchage pendant une nuit sous vide à température ambiante, on isole 0,118 g du sel interne recherché. HPLC (colonne Micro Bondapac C18 de 25 cm) solvant : Eau/acétonitrile (85/15) pH = 2,7 Temps de rétention : isomère S : 13,5 minutes isomère R : 18,2 minutes Microanalyse FM = C32H25ClN6OgS2 + 1,5 C2HF3O2 + 0,5 HI pour PM = 1014 C H N Cl S F I % calculés : 43,81 2,88 8,28 3,49 6,32 8,42 6,25 % trouvés : 44,1 2,7 8,5 4,1 6,7 8,5 6,0 Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) -S-CH2-C(C=CH-)=C- masqué par l'eau du DMSO 5,15 (d dédoublé) ppm : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S5,72 à 5,89 (4 H) :CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S-, Ar-CH(CO-O-)-O- et -CH=CH-CH2-N+, 6,38 (m) ppm : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 6,7 à 6,82 : -S-CH=C(C=N)-N=C(NH2)- et Ar-H du catéchol 6,98 ppm (d J=15,5) : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 7,30 : NH2 8,06 (t) (1 H), 8,25 (m) (2 H), 8,54 (m) (2 H) et 9,34 (d) (1 H), : Ar-H de la quinoléine 9,29 (s 1) et 9,94 (s 1) : H mobiles 9,47 (d) et 9,58 (d) :Ar-H et -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- EXEMPLE 2 : le sel interne de [6R-3[(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1 {3-7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy (3-cyano 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0oct-2-en-3-yl 2-propènyl) quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), Stade A : Acide E3-cyano 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényll hydroxy acétique. En opérant comme au stade A de l'exemple 1, à partir de 6,2 g du produit obtenu au stade C de la préparation 2, 4,4 g de potasse, 3,15 g de bromure de lithium, 1,7 cm3 de bromoforme et 15 cm3, on obtient après agitation pendant 48 heurs à -5 C, 7,2 g d'acide brut qui après chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol-acide acétique (90-7-3) conduit à 3,42 g du produit recherché. Rf = 0,3 [éluant : chlorure de méthylène-méthanol-acide acétique (9107-3)] Analyse Infra-rouge (CHCl3) Absorption générale dans la région -OH (acide + OH associé) 1721 cm-1 max + 1750 cm-1 ép. : C=O de la fonction acide 2235 cm~l 1602-1586-1489 cm-1 : noyau aromatique Stade B : [3-cyano 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl) hydroxy acétate de diphénylméthyle. On dissout à température ambiante et sous azote, 8,5 g de l'acide préparé au stade A dans 100 cm3 de dichlorométhane, puis ajoute à 15 C, 75 cm3 d'une solution 0,3 molaire de diphénydiazométhane dans l'éther et laisse sous agitation pendant une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 30 cm3 d'eau, décante et acidifie par 30 cm3 d'acide acétique, relave avec une solution saturée de bicarbonate de soude, sèche et évapore les solvants. Après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle-hexane (5050), on recueille 4,2 g du produit recherché. Rf = 0,3. Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3525 cml : -OH non phénolique 2235 cm-1 : C-N 1732 et 1750 cm : C=O de la fonction ester 1600, 1585, 1495, 1490 cmll : noyau aromatique Analyse RMN du proton (CDCl3 300 MHZ en ppm) 3,32 à 3,47 : -OCH3 3,58 et 3,72 : O-CH2-CH2-O 5,15 à 5,40 : -O-CH2-O et Ar-CH(C=O)-OH 6,89 (s) : CO-O-CHAr2 7,24 à 7,50 : Ar-H Stade C : E3-cyano 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl) phtalimidoxy acétate de diphénylméthyle. On ajoute 0,134 g de N-hydroxy phtalimide et 0,409 g de triphényl phosphine à une solution de 0,430 g de l'ester préparé au stade B dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à -10 C puis verse 0,21 cm3 d'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD) et laisse sous agitation pendant une nuit. Après concentration des solvants et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-acétone (95-5), on recueille 0,2 g du produit recherché sous forme d'une huile. Rf = 0,25 [éluant : diclorométhane-acétone (97-3)]. Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1792 (m), 1775 (épaul) 1760 (épaul) et 1738 (max) cmll : C=O 2230 cm-1 : C-N 1604, 1586, 1490 cm~l : noyau aromatique Stade D : Aminoxy [3-cyano 4,5-bist(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl) acétate de diphénylméthyle. On dissout sous azote 2,7 g du produit préparé au stade précédent dans 80 cm3 d'éthanol, refroidit à -2 C puis ajoute 0,20 cm3 d'hydrate d'hydrazine, maintient à -2 C pendant une demi-heure puis revient à Ta pendant 1 heures. Après filtration, évaporation du solvant et chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'ethyle-hexane (7-3), on recueille 1,8 g du produit recherché sous forme d'une huile. Rf = 0,25 Microanalyse FM = C30H34N2Og C H N % calculés : 63,53 6,04 4,94 % trouvés : 63,3 6,4 4,6 Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3335 cm-1 : O-NH2 2230 cm-1 : C-N 1748 cm-1 : C=O de la fonction ester 1600, 1588, 1488 cm-1 : noyau aromatique + NH2 Stade E: Acide [[[1-[3-cyano 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2- (diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino) thiazol-4-yl] acétique. On agite pendant 2 heures sous azote et à température ambiante 0,650 g du produit préparé au stade précédent et 0,428 g d'acide oxo 2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétique (décrit dans la demande de brevet belge N 864828) en présence de 6 cm3 de méthanol, puis élimine le solvant, reprend le résidu dans l'éther et filtre ; le filtrat est chromatographié sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5) pour recueillir au total 0,841 g du produit attendu.PF = 158 C Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3402 cm-1 : =C-NH Absorption générale OH/NH 2235 cm-1 : C-N 1755 (épaul), 1740 (Max) et 1717 (épaul) cm i : C-O 1587, 1531, 1509 et 1490 cmi : aromatique, hétérocycle, système conjugué Analyse RMN du proton (en ppm) 3,36 (s) et 3,43 (s) : -OCH3 3,55 à 3,90 (m) (6 H) et 4,05 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,03 (d), 5,12 (d) et 5,33 (d) : -O-CH2-O 5,85 (s) : Ar-CH(C=O)-O- 6,68 (s) : CO-O-CHAr2, 6,87 (s) : -S-CH=C(C=N)-N 7,10 à 7,36 (massif) (27 H), 7,67 (d) (1 H) :Ar-H Stade F: 7béta-[[[[[1-[3-cyano 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxyl] phényl) 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyle oxy) imino] 2-[(triphénylméthyl) amino) thiazol-4-yl) acétyl) amino] 3 [(Z)-3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle. On agite 0,160 g de chlorhydrate de 7béta-amino 3-[(Z)-3- chloro l-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-èn-2- carboxylate de 4-méthoxy benzoyle (décrit dans la demande de brevet européen N 0333 154), 0,36 g du produit préparé au stade précédent dans 5 cm3 de dichlorométhane, refroidit à 5 C puis on ajoute 0,0893 g d'EDC, agite pendant une un quart d'heure puis traite avec 15 cm3 d'hydrogénophosphate de potassium dans 8 cm3 de dichlorométhane, décante, lave et sèche et évapore les solvants. Après chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (8-2), on recueille 0,349 g de produit attendu. Rf =0,4 [éluant dichlorométhane-acétate d'éthyle (8-2)] Stade G: 7béta-[[[[[1-[3-cyano 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxyl phényl) 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy) imino) [2-[(triphénylméthyl) amino) thiazol-4-yl) acétyl) amino) 3 [(Z)-3-iodo 1-propényl] 8-oxo 5-thio 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle. On agite pendant une heure à température ambiante 0,573 g du produit obtenu au stade précédent dans 7 cm3 d'acétone, 0,192 g d'iodure de sodium en présence d'un cristal d'iode. Après élimination du solvant, on reprend le résidu dans le dichlorométhane, lave la phase organique, sèche, élimine le solvant et recristallise à l'éther isopropylique pour recueillir 0,463 g de produit iodé. Rf = 0,30 [éluant dichlorométhane-méthanol (9-2)] Stade H : Iodure de 1-[3-7béta-[[[[[1-[3-cyano 4,5-bisE(2- méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino) 2-[(4-méthoxy benzyloxy > carbonyle 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,01oct-2-en-3-yll 2-propènyl) quinoléinium On dissout 0,463 g du produit obtenu au stade précédent dans 4 cm3 de dichlorométhane et ajoute 0,191 g de quinoléine, évapore le solvant, reprend dans l'éther, cristallise, essore et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol (97-3). On recueille ainsi 0,241 g de produit attendu. Rf = 0,27 Analyse RMN du proton (CDCl3 400 MHZ ; ppm) 3,25 (s), 3,27 (s) et 3,34 : -OCH3 3,26 à 4,04 : CH2-S et O-CH2-CH2-O 3,98 (s) : Ar-O-CH3 4,90 à 5,08 et 5,15 à 5,40 : -CH(N-)-S-, =C-CH2-N+, -O-CH2-O et COO-CH2-Ar 5,75 à 6,05 : N-CH(C=O)-CH(N-)-S et -O-CH(C=O)-Ar 6,38 (m) et 6,56 (m) : =CH-CH- isomérie E 6,73 (m) : -S-CH-C(C=N)-N 6,80 à 7,50 : Trityles, COO-CHAr2, 7,9 à 8,56 (5 H), 8,56 (d) et 8,87 (d) dédoublé (1 H), 10,27 (d) et 10,83 (d) : Hydrogènes du cycle quinoléine et -NH Stade I :Sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] i-(3- [7-[[2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-cyano 4,5-dihydroxy phényle méthoxy] imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-ylI 2-propènyl) quinoléinium isomère (R) et isomère (S) On agite à température ambiante pendant une heure et demi un mélange contenant 0,241 g du produit préparé au stade précédent et 5 cm3 d'acide trifluoroacétique contenant 10 % d'anisole. Après ajout d'éther, grattage, filtration,lavage et sèchage pendant une nuit sous vide à température ambiante, on isole 0,128 g du sel interne recherché. HPLC (colonne MicroBondapac C18 de 25 cm) solvant : Eau/acétonitrile (85/15) pH = 2,7 Temps de rétention : isomère S : 9,28 minutes isomère R : 7,7 minutes Microanalyse FM = C33H25N7OgS2 + 1,4 C2HF3O2 + 0,4 HI C H N S F I % calculés : 45,8 2,87 10,43 6,83 8,5 5,4 % trouvés : 44,1 2,7 8,5 7,0 8,4 4,1 Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 3,53 (d) et 3,74 (d) : -S-CH2-C(C=H-)=C- 5,14 (d dédoublé) ppm : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,40 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O- 5,76 (m) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-Sà 5,89 (m) : -CH=CH-CH2-N+, 6,34 (m) ppm : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 6,76 (s) et 6,79 (s) : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)- 6,98 ppm (d J=16) : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 7,11 à 7,15 (m) (2 H) : Ar- 7,30 (m) et 10,38 (m) :H mobiles 8,06 (t) (1 H), 8,26 (m) (2 H), 8,53 (m) (2 H), 9,33 (d) et 9,58 (d) : Ar-H 9,60 (d) et 9,65 (d) : -CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- EXEMPLE 3 : le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1 [3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-fluoro 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-yll 2-propènyl) quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S). Stade A : Acide [3-fluoro 4,5-biAt(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl) hydroxy acétique. 0,662 g de bromure de lithium et 3,6 g de potasse sont dissous dans 13 cm3 d'eau à 0 C ; on ajoute à ce mélange une solution contenant 5,5 g de 3-fluoro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy benzaldéhyde (synthétisé à la préparation 3), 2,85 cm3 de bromoforme et 13 cm3 de dioxanne, laisse sous agitation pendant 24 Heures à 0 C, puis rajoute 2,85 cm3 de bromoforme et laisse pendant une nuit. Après dilution dans l'eau, lavage à l'éther, on décante, refroidit à 0 C, acidifie jusqu'à pH = 2,5-3 et extrait à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau séchée et le solvant chassé pour recueillir 5,3 g du produit recherché sous forme d'une huile. Analyse Infra-rouge (CHC13) 3600 cm-1 : région -OH (acide + OH associé) 1715 cml complexe : C=O de la fonction acide 1616, 1595 et 1510 cml : noyau aromatique Stade B : E3-fluoro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl] hydroxy acétate de diphénylméthyle. On dissout à température ambiante et sous azote, 5,3 g de l'acide préparé au stade A dans 66 cm3 de dichlorométhane, puis ajoute à 15 C, 46 cm3 d'une solution de diphénydiazométhane à 6,5 g/dm3 dans l'éther et laisse sous agitation pendant une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite de l'eau, décante et acidifie par l'acide acétique, relave avec une solution saturée de bicarbonate de soude, sèche et évapore les solvants. Après chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle-hexane (50-50), on recueille 4,0 g du produit recherché.Rf = 0,17 Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3520 cm-1 : -OH non phénolique 17352 cm-1 : C=O de la fonction ester 1615, 1595 et 1509 cm-1 : noyau aromatique Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,33 (s) et 3,37 (s) : -OCH3 3,46 (m), 3,57 (m), 3,78 (m) et 3,98 (m) : O-CH2-CH2-O 5,19 à 5,30 : -O-Cfi2-O et Ar-CH(C=O-O)-O- 6,87 (s) : CO-O-CHAr2 6,87 (m) (1 H), 6,97 (m) (2 H), 7,07 (m) (1 H), 7,21 (m) (3 H) et 7,32 (m) (5 H) : Ar-H Stade C : E3-fluoro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phé nyl) phtalimidoxy acétate de diphénylméthyle. On ajoute 0,77 g de N-hydroxy phtalimide et 2,42 g de triphényl phosphine à une solution de 2,6 g de l'ester préparé au stade B dans 28 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à -10 C puis verse 1,4 cm3 d'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD) et laisse sous agitation à 0 C pendant une heure et demi. Après concentration des solvants et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-acétone (95-5), on recueille 2,56 g du produit recherché sous forme d'une huile. Rf = 0,6 [éluant dichlorométhane-acétone (85-15) Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1794, 1752 et 1738 (max) cm-1 : C=O Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,34 (s) et 3,33 (s) : -OCH3 3,48 (m) (2 H), 3,56 (m) (2 H), 3,77 (m) (2 H) et 3,96 (m) (2 H) : O-CH2-CH2-O 5,22 (m) (4 H) : -O-CH2-O 5,92 (s) : Ar-CH(C=O-O)-O6,92 (s) : CO-O-CHAr2 7,00 à 7,35 (m) : Ar-H 7,75 (m) (4 H) : Ar-H du phtalimide Stade D : Aminoxy (3-fluoro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl) acétate de diphénylméthyle. On dissout sous azote 2,4 g du produit préparé au stade précédent dans 25 cm3 d'éthanol, refroidit à -5 C puis ajoute 0,38 cm3 d'hydrate d'hydrazine, maintient à -5 C pendant deux heures. Après filtration, évaporation du solvant et chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthylehexane (7-3), on recueille 1,67 g du produit recherché sous forme d'une huile.Rf = 0,3 Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3340 cmll : O-NH2 1747 cmll : C=O de la fonction ester 1616, 1596, 1581, 1508 et 1497 cm-1 : noyau aromatique + NH2 Analyse RMN du proton (CDCl3 300 MHZ en ppm) 3,34 et 3,36 : -OCH3 3,48, 3,56, 3,77 et 3,97 : O-CH2-CH2-O 5,17 (s) : Ar-CH(C=O-O)-O- 5,20 et 5,21 : -O-CH2-O 5,79 (s) : O-NH2 6,82 (dd) : Ar-H en ortho de F 6,91 (s) : CO-O-CHAr2 7,02 : Ar-H en para de F 7,05 à 7,40 : Ar-H Stade E: Acide [[[1-(3-fluoro 4,5-bis-[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl) oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétique. On agite pendant 4 heures et demi sous azote et à température ambiante 0,640 g du produit préparé au stade précédent et 0,474 g d'acide oxo [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétique (décrit dans la demande de brevet belge N 864828) en présence de 20 cm3 de méthanol, puis élimine le solvant, et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol (95-5) pour recueillir au total 0,612 g du produit attendu. Rf = 0,35 [éluant : dichlorométhane-méthanol (9-1)]. Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3400cm-1 : =C-NH 1755 (épaul), 1736 (Max) cm-1 : C=O 1695, 1527, 1509 et 1496 cm-1 : aromatique, hétérocycle, 1635 cm-1 : C=O Analyse RMN du proton (CDCl3 en ppm) 3,09 (s) et 3,22 (s) : -OCH3 3,30 (m), 3,55 (m), 3,60 (m), 3,92 (m), : O-CH2-CH2-O 5,15 (s), 5,10 (d) et 5,20 (d) : -O-CH2-O 5,81 (s) : Ar-CH(C=O)-O6,56 (s) : CO-O-CHAr2, 6,74 (s) : -S-CH=C(C=N)-N 7,10 à 7,33 (m) : Ar-H Stade F: 7béta-[[[[[1-[3-fluoro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 3 [(Z)-3-chloro 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct2-èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle. On agite 0,289 g de chlorhydrate de 7béta-amino 3-[(Z)-3- chloro l-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-èn-2- carboxylate de 4-méthoxy benzyle (décrit dans la demande de brevet européen N 0333 154), 0,641 g du produit préparé au stade précédent dans 6 cm3 de dichlorométhane, refroidit à 5 C puis on ajoute 0,160 g d'EDC, agite pendant une demi heure puis traite à l'hydrogénophosphate de potassium dans du dichlorométhane, décante, lave et sèche et évapore les solvants. Après chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (8-2), on recueille 0,678 g de produit attendu.Rf = 0,4 [éluant : dichlorométhane-acétate d'éthyle (8-2)] Stade G: 7béta-[[[[[1-[3-fluoro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl] oxy] imino] [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 3 [(Z)-3-iodo 1-propényl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2èn-2-carboxylate de 4-méthoxy benzyle. On agite pendant une heure à température ambiante 0,678 g du produit obtenu au stade précédent dans 7 cm3 d'acétone, 0,228 g d'iodure de sodium en présence d'un cristal d'iode. Après élimination du solvant, on reprend le résidu dans le dichlorométhane, lave la phase organique, sèche, élimine le solvant et essore le résidu obtenu pour recueillir 0,501 g de produit iode. Rf = 0,2 [éluant : dichlorométhane-méthanol (973)]. Stade H: Iodure de 1-[3-[7béta-[[[[[1-[3-fluoro 4,5-bis[(2méthoxy éthoxy) méthoxy] phényl] 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyle oxy) imino) [2-[(triphénylméthyl) amino) thiazol-4-yl) acétyl) amino) 2-[(4-méthoxy benzyloxy > carbonyle 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0][oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinolénium On dissout 0,500 g du produit obtenu au stade précédent dans 2 cm3 de dichlorométhane et ajoute 0,226 cm3 de quinoléine, concentre le solvant, agite pendant une heure à température ambiante, rajoute 2 cm3 de dichlorométhane, puis précipite par de l'éther et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol (97-3). On recueille ainsi 0,220 g de produit attendu. Rf = 0,20 Stade I : Sel interne de [6R-3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] i-E3- [7-[[(2-amino 4-thiazolyl) EEcarboxy (3-fluoro 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl quinoléinium isomère (R) et isomère (S) On agite à température ambiante pendant une heure et demi un mélange contenant 0,220 g du produit préparé au stade précédent et 5 cm3 d'acide trifluoroacétique contenant 10 % d'anisole. Après ajout de 15 cm3 d'éther, le précipité formé est lavé et sèché, et conduit à 0,0994 g du sel interne recherché. Microanalyse FM = C32H25FN6OgS2 + 1,2 C2HF3O2 + 0,5 HI C H N S F I % calculés : 44,8 2,89 9,12 6,95 9,48 6,88 % trouvés : 44,7 2,8 8,8 6,6 9,1 6,6 Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHZ en ppm) 3,5 et 3,8 : [masqué par l'eau du solvant) 5,14 (d dedoublé) ppm : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,34 (s dédoublé) : Ar-CH(CO-O)-O- 5,77 (dd dédoublé d dédoublé) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S5,80 à 6,0 : -CH=CH-CH2-N+, 6,37 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 6,7 à 6,8 : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)- et Ar-H en ortho et para du F 6,98 ppm (d dédoublé) : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 8,07 (t), 8,29 (t) : H en positions 6 et 7 du quinoleinium 8,24 (dd) : H en position 3 du quinoléinium 8,53 : H en positions 5 et 8 du quinoleinium 9,34 (d) :H en position 4 du quinoléinium 9,58 (d) : H en position 2 du quinoléinium 7,31-9,19 et 9,5 à 9,7 : H mobiles EXEMPLE 4 : le sel interne de [(#)(cis)(Z)] 7-[3-[7-[[2-amino 4-thiazolyl) EEcarboxy (3-chloro 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] thièno[2,3-b]pyriminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S) Stade A : Acide E3-chloro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl) hydroxy acétique. 3,34 g de chlorure de lithium et 9,64 g de potasse sont dissouts dans 36 cm3 d'eau à 0 C ; on ajoute à ce mélange une solution contenant 13,77 g de 3-chloro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy benzaldéhyde (synthetisé à la préparation 3), 3,74 cm3 de bromoforme et 34 cm3 de dioxanne, laisse sous agitation pendant 24 Heures à 0 C, puis rajoute 3,74 cm3 de bromoforme et laisse pendant une nuit. Après dilution dans 100 cm3 d'eau, lavage à l'éther, on décante, refroidit à 0 C, acidifie jusqu'à pH = 2,5-3 et extrait à l'éther. La phase organique est lavee à l'eau séchée et le solvant chassé pour recueillir 13,95 g du produit recherche sous forme d'une huile jaune. Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1700 (max) et 1730 ( épaul) cm-1 : C-O 1599, 1578, 1489 cm-1 : noyau aromatique Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHZ en ppm) 3,38 (m) (6 H) : -OCH3 5,09 à 5,35 (m) : -O-CH2-O et Ar-CH(C=O)-O 7,05 à 7,78 ppm (m) (2 H) : Ar-H Stade B : [3-chloro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phé nyl) hydroxy acétate de diphénylméthyle. On dissout à température ambiante et sous azote, 13,95 g de l'acide préparé au stade A dans 150 cm3 d'éther, puis ajoute à 150C 150 cm3 d'une solution 0,3 molaire de diphénydiazométhane dans le dichlorométhane et laisse sous agitation pendant une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 30 cm3 d'eau, décante et acidifie par 30 cm3 d'acide acétique, relave avec une solution saturée de bicarbonate de soude, sèche et évapore les solvants. Après chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol (99-1), on recueille 10 g du produit recherché. Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3535 cm-1 : -OH non phénolique 1738 cmll : C=O de la fonction ester 1600, 1580, 1489 cmi : noyau aromatique Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,59 (m) et 3,47 (m) (4 H), 3,75 (m) (2 H) et 4,04 (m) (2 H > O-CH2-CH2-O 3,38, 3,33 et 3,25 (m) (6 H) : -OCH3 5,02 à 5,30 (m) : O-CH2-O et Ar-CH(C=O)-O 6,8 à 7,35 (m) : Ar-H Stade C : E3-chloro 4,5-bis[(2-méthoxy éthoxy) méthoxy) phé nyl) phtalimidoxy acétate de diphénylméthyle. On ajoute 1 g de N-hydroxy phtalimide et 1,54 g de triphényl phosphine à une solution de 1 g de l'ester préparé au stade B dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à 10 C puis verse 1,58 g d'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD) et laisse sous agitation pendant une nuit. Après concentration des solvants et chromatographie sur silice en éluant par le mélange dichlorométhane-méthanol (99-1), on recueille 3,09 g du produit recherché sous forme d'une huile incolore (RF =0,3). Analyse Infra-rouge (CHCl3) 1738, 1755 (ep) et 1795 cm1 : C=O 1600, 1578, 1488 cm-1 : noyau aromatique Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHZ en ppm) 3,34 (s), et 3,36 (s) : -OCH3 3,49 (m) (2 H), 3,57 (m) (2 H), 3,77 (m) (2 H) et 4,02 (m) (2 H) ppm : O-CH2-CH2-O 5,22 (s) et 5,27 (s) ppm : -O-CH2-O 5,91 (s) et 5,92 (s) ppm : Ar-CH(C=O)-O 6,92 (s) ppm : CO-O-CH-Ar2 7,75 ppm (m) (4 H) : Ar-H du phtalimido 7,11(m) et 7,21 à 7,33 ppm : les autres H aromatiques Stade D : Aminoxy [3-chloro 4,5-bistf2-méthoxy éthoxy) mé- thoxy) phényl) acétate de diphénylméthyle. On dissout sous azote 3 g du produit préparé au stade précédent dans 40 cm3 d'éthanol, refroidit à 5 C puis ajoute 0,224 cm3 d'hydrate d'hydrazine, maintient à 5 C pendant une demi-heure puis revient à Ta pendant 2 heures. Après filtration, évaporation du solvant on recueille le produit recherché sous forme d'une huile.Rf = 0,3 [éluant : acétone-cyclohexane (3-7)] Analyse Infra-rouge (CHCl3) 3330 cm3 : -NH2 1745 cm-1 : C=O 1600, 1578, 1488 cm-1 : noyau aromatique + NH2 Analyse RMN du proton (CDCl3 250 MHz en ppm) 3,34 (s) et 3,38 (s) : -OCH3 3,48 (m), 3,58 (m), 3,76 (m) et 4,02 (m) : O-CH2-CH2-O 5,17 : Ar-CH(C=O)-O 5,19 (s) et 5,25 (s) : -O-CH2-O 5,80 : NH2 mobile 6,91 (s) : CO-O-CH-Ar2 7,10 (m) (4 H) et 7,21 à 7,33 (8 H) : Ar-H Stade E :Iodure de 7-[3-[7béta-[[[[[1-[3-chloro 4,5-bis-[(2méthoxy éthoxy) méthoxy) phényl) 2-oxo 2-(diphénylméthoxy) éthyl) oxy) imino) [2-[(2-triphénylméthyl) amino) thiazol-4-yl] acétyl) amino) 2-[(4-méthoxy benzyloxy > carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0][oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] thièno-[2,3b]pyridinium On mélange pendant 5 minutes sous azote 0,441 g du produit préparé au stade précédent, 24 cm3 de methanol et 145 mg d'acide para-toluènesulfonique et on ajoute une solution de 0,65 mg d'iodure de 1-[3-[7béta-[[oxo [2-[(triphénylméthyl) amino] thiazol-4-yl] acétyl] amino] 2-[(4-méthoxy benzyloxy > carbonyl] 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0][oct-2-en-3-yl] 2propènyl] thièno-[2,3-b]pyridinium (synthétisé à la préparation 10) puis laisse sous agitation une nuit. Après évaporation du solvant, on reprend le résidu dans l'éther, filtre le précipité, lave et sèche et récupère ainsi 0,730 g du produit recherché. Point de fusion (PF) =135 C (gomme) ; Rf = 0,3 [éluant dichlorométhane-méthanol (9-1)] Stade F : le sel interne de [(#) (cis) (Z)] 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy On verse une solution à 0 C de 31 cm3 d'acide trifluoroacétique dans 8,5 cm3 de dichlorométhane, dans un mélange à 0 C contenant 0,69 mg du produit préparé au stade précédent, 17 cm3 de dichlorométhylène et 3 cm3 d'anisole, agite à cette température pendant une heure, élimine les solvants, cristallise, filtre, lave, sèche, chromatographie en éluant par le mélange acétonitrile-eau (1-1) et isole ainsi 0,22 g du produit recherché. Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 3,19 : C=C-CH2-S5,01 (d) et 5,07(d) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,12 (s) et 5,17 (s) : Ar-CH(CO-O)-O- 5,52 (1) : -CH=CH-CH2-N+, 5,60 : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- (cis/H en 6) 5,87 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 6,78 à 6,86 : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)- et Ar-H en ortho et para du Cl 7,21 et 7,41 : -N~2 7,87 (d) : H en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,10 (1) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,26 (d) : H en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,03 (1) : H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,23 (1) : H en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,74 (d) :CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S En opérant de manière analogue à celle de l'exemple 4 et en utilisant les produits synthétisés aux préparations 1 à 10, on a obtenu les composés suivants EXEMPLE 5 : le sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy 5nitro phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicycloC4,2,0loct-2-en-3-ylI 2-propènyl) thièno [2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHZ en ppm) 3,49 à 3,9 (m) : C=C-CH2-S3,14 (d) et 5,18 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,47 (s),5,50 (s), 5,60 (s), 5,63 (S) : Ar-CH(CO-O-)-O- 5,67 (d) : -CH=CH-CH2-N+, 5,77 (m) :CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,29 (m) : -CH=CH-CH2-N+ 6,80 (s), 6,83 (s), 7,64 (s) et 7,66 (s) : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)7,42 (d) et 7,47 (d) : Ar-H en ortho du nitro 7,1 à 7,2 (m) : -CH=CH-CH2-N+ et Ar-H en para du nitro 7,89 (d) : H en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,15 (dd) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,29 (d) : H en position 2 du thiènoE2,3-b]pyridinium 9,09 (d) : H en position 4 du thièno(2,3-b]pyridinium 9,23 (d) : H en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,54 (d déd.), 9,65 (d) et 9,69 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S 10,42 (m) : H mobiles EXEMPLE 6 : le sel interne de [(#) (cis) (Z) 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) EEcarboxy (3,4-dihydroxy 5-iodo phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2- ,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] thièno[2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), Microanalyse FM = C30H23IN609S3 + 1 C2HF3O2 + 1 APTS C H N S I % calculés : 41,78 2,85 7,5 11,43 11,3 % trouves : 46,6 2,8 7,8 12,0 10,9 Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 3,70 : C=C-CH2-S5,11 (s) et 5,17(s) (1 H) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,29 (s) et 5,32 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O- 5,67 (d) : -CH=CH-CH2-N+, 5,75 (m) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,29 : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 6,77 (dedoubl.) (1 H) : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)6,90 (2 H) :Ar-H en ortho et para du I 7,89 (d) : H en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,15 (dd) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,29 (d) : H en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,08 (d) : H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,13 (d) : H en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,37 (sl) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S EXEMPLE 7 : le sel interne de [(#) (cis) (Z)] 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) ((carboxy 13,4,5-trihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) aminol 2-carboxy 8-oxo 5-thia i-azabicycîoE4,2- ,0]oct-2-en-3-yl] 3(E)-propènyl] thièno[2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 5,15 (d) et 5,17(d) (1 H) :CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- [2/5 -CH=CH-CH2-N+ et Ar-H du triphénol 6,75, 6,77, 6,87 et 6,90 (1 H) : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)- 7,74 (d) : H en position 5 du thièno(2,3-b]pyridinium 7,89 (d) et 8,28 (d) : H en positions 4 et 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,10 à 8,27, 9,09 et 9,23 : H en positions 2 et 6 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,6 à 9,85 :CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S EXEMPLE 8 : le sel interne de [(#) (cis) (Z)] 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2-chloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] thièno[2,3-b]pyriminium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+8), Microanalyse FM = C30H23IN609S3 + 2 APTS C H N S Cl % trouvés : 46,8 2,55 8,53 9,76 3,59 Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHZ en ppm) 3,5 à 3,9 (m) : C=C-CH2-S5,17(m) (1 H) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,67 (dl) : -CH=CH-CH2-N+, 5,70 à 5,90 (2 H) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- + autre H 6,33 (m) : -CH=CH-CH2-N+ isomérie E 6,79 (m) et 6,96 (m) (4 H) : 4 H 7,89 (d) et 8,29 (d) : H en positions 2 et 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,14 (m) :H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,08 (d) : H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,26 (d) : H en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium EXEMPLE 9 : le sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy] imino) acétyl) amino] 2-carboxy 8oxo 5-thia l-azabicyclo4,2,0loct-2-en-3-yll 2-propènyl) thièno(2,3-b)pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 5,20 : Ar-H en ortho du Cl 5,79 : Ar-CH(CO-O-)-O5,78 (m) : -CH=CH-CH2-N+, 6,31 : -CH=CH-CH2-N+ 7,88 : H en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,15 (m) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,98 (m) :H en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,08 (d) : H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,13 (d) : H en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium EXEMPLE 10 : le sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-cyano-4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) thièno [2,3-b]pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), HPLC (colonne MicroBondapac 10u de 25 cm) solvant : Eau/acétonitrile (85/15) Temps de rétention : isomère S : 14 minutes isomère R : 18 minutes Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHz en ppm) 3,19 : C=C-CH2-S5,15 (d) et 5,20 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,40 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O- 5,67 (d) : -CH=CH-CH2-N+, 5,81 (m) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S6,67 (s) : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)- 7,10 à 7,20 (m) (3 H) :Ar-H et CH= 7,34 (m), 10,27 à 10,42 (m) : H mobiles 7,89 (d) : H en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,15 (dd) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,28 (d) : H en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,09 (d) : H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,23 (d) : N en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,52 (d) et 9,62 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S EXEMPLE 11 : le sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3,4-dihydroxy 5méthoxy phényl) méthoxy) imino) acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) thièno (2,3-b)pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), les isomères (R) et (S) sont séparés par HPLC (colonne Microbondapac C18) solvant :Eau/acétonitrile (85/15) Isomère (S) Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHZ en ppm) 3,71 (s) : Ar-OCH3 5,16 (d J=5) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,32 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O- 5,68 (d) : -CH=CH-CH2 -N+, 5,79 (dd J=5 et 7,5) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,28 (m) : -CH=CH-CH2-N+, 6,55 (s) (2 H) : Ar- en ortho et para du -OMe 6,78 (s) : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2) 7,11 (d) : -CH=CH-CH2-N+, 7,29 (m), 8,38 (m), 8,99 (m) : H mobiles 7,88 (d) : H en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,15 (dd) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,29 (d) : H en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,08 (d) : H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,22 (d) : H en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,55 (d) :CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S Isomère (R) Analyse RMN du proton (DMSO 300 MHZ en ppm) 3,50 (s) (masqué en partie) : C=C-CH2-S3,72 (s) : Ar-OCH3 5,19 (d J=5) : CO-NH-CH(C=O)-CH-(N-)-S- 5,32 (s) : Ar-CH(CO-O-)-O- 5,68 (d J=6) : -CH=CH-CH2-N+, 5,76 (dd J=5 et 7,5) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S- 6,29 (m) : -CH=CH-CH2-N+, 6,55 (s) et 6,57 (s) (2 H) : Ar-H en ortho et para du -OMe 6,74 (s) : -S-CH=C(C=N-)-N=C(NH2)7,15 (d) : -CH=CH-CH2-N+, 7,30 (m) (2 H), 8,39 (s) (1 H), 8,96 (s) (1 H) : H mobiles 7,89 (d) : H en position 3 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,15 (dd) : H en position 5 du thièno[2,3-b]pyridinium 8,29 (d) : H en position 2 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,08 (d) : H en position 4 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,23 (d) : H en position 6 du thièno[2,3-b]pyridinium 9,62 (d) : CO-NH-CH(C=O)-CH(N-)-S EXEMPLE 12 : le sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl] amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct--2-en-3-yl] 2-propènyl) quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), EXEMPLE 13 : le sel interne de [[(6R)-[3(R), 6alpha, 7béta(Z)]] 2-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) trcarboxy (2,5-dichloro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] isoquinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), Rf = 0,6 (éluant : acétone-eau (8-2)) EXEMPLE 14 : le sel interne de [[6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-7-[[2-amino 4-thiazolyl) E Ecarboxy (2,5-dichloro 3,4dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8oxo 5-thia 1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl) 4 (méthylthio) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), Rf = 0,6 (éluant : acétone-eau (8-2)). EXEMPLE 15 : le sel interne de [(#) (cis) (Z)] 7-[3-[7-[[(2- amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-bromo 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy) imino) acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct--2-en-3-yl] 2(E)-propènyl] thièno[2,3-b]pyridinium (R) ou (s) ou d'un mélange (R+S) EXEMPLE 16 : On a réalisé des préparations pour injections de formule - Produit de l'exemple 2 .................. 500 mg - Excipient aqueux stérile q.s.p. ............ 5 cm3 ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu solide. On prépare une série de boites dans lesquelles on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile, contenant des quantités croissantes du produit à étudier puis chaque boite est ensemencée avec plusieurs souches bactériennes. Après incubation de 24 heures en étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par l'absence de tout développement bactérien ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (CMI) exprimées en microgrammes/cm3. Les résultats sont exprimés en CMI90 gui est la concentration minimum d'antibiotique permettant d'inhiber la croissance de 90 % des souches étudiées. On a obtenu les résultats suivants Produit de Enterobacteries Staphylocoques Proteus Pseudomonas l'exemple Cloacae 1321E aureus A 235 Aeruginosa SG 5 11 1771 m 9 0,04 0,08 0,04 0,3 3 0,08 0,15 0,04 0,6 1 0,08 0,15 0,04 0,6 2 0,15 0,30 0,02 0,3 REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I) : isomère syn, sous forme (R) ou (S) ou d'un mélange (R,S), sous forme de sel interne ou de leurs sels avec les acides minéraux organiques, formule dans laquelle R1, R2, R3 et R5 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un des radicaux choisis parmi le radical hydroxy, alkyloxy renfermant de un à quatre atomes de carbone, mercapto, alkylthio renfermant de un à quatre atomes de carbone, nitro, cyano, amino, alkylamino renfermant de un à quatre atomes de carbone, dialkylamino renfermant de deux à huit atomes de carbone, carbamoyle, (alkyl amine carbonyle renfermant de deux à cinq atomes de carbone, (dialkylamino) carbonyle renfermant de trois à neuf atomes de carbone, carboxy, alcoxycarbonyle renfermant de deux à cinq atomes de carbone, acyloxy renfermant de un à huit atomes de carbone, R4 represente un radical hydroxy ou un radical alcyîoxy renfermant de un à huit atomes de carbone, étant entendu que lorsque R3 représente un radical hydroxy, ou un radical alcyloxy renfermant de un à huit atomes de carbone, R1, R2 et R5 ne représentent pas ensemble un atome d'hydrogène, A' et A' identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée, ou bien l'un ou chacun des groupes CO2A ou CO2A' représentent CO2 le trait ondulé signifie que le groupement CH2R6 peut se trouver dans la position E ou Z et R6 représente sous forme d'ammonium quaternaire, un des radicaux suivants dans lesquels X représente CH2, NH, O ou S ; Q, J, Y, T, U, V, W et Z identiques ou différents représentent indépendamment les uns des autres CH ou N, étant entendu que chacun de ces radicaux cycliques contient de un à cinq hétéroatomes cycliques, qu'au moins un de ces hétéroatomes est l'atome d'azote et que ces radicaux cycliques peuvent être substitués par un ou plusieurs radicaux R ou R' R et R', identiques ou différents représentent un atome d'halogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical cyano, CO2-Q1, CO-NQ1(Q2), NQ1(Q2) S02-NQ1(Q2), CS-NH2, NH-CO-Q1, CH=N-OH, CH=N-O-Q1, CH2-CN, CH2-S-Q1 dans lesquels Q1 et Q2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, P1, P2 et P3 identiques ou différents représentent un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un des substituants indiqués ci-dessus pour R et R', le symbole --- indiquant que P1 et P2 peuvent éventuellement former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons. 2) Les produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R6 représente un des radicaux suivants ou encore l'un des radicaux suivants 3) Les produits de formule (I) telle que définie à l'une des revendications 1 et 2 dans laquelle R6 représente le radical quinoléinium, isoquinoléinium, 4-(méthylthio) pyridinium ou le radical thièno[2,3-b]pyridinium. 4) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2, ou 3 dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un radical hydroxy. 5) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 4 dans laquelle R2 et R5 représentent chacun un atome de chlore. 6) Les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4 ou 5 dont les noms suivent - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2-chloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de E6R-(3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-cyano 4,5-dihydroxyphényl) méthoxy] imino] acétyle amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2-chloro 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4,2,0] oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] quinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta[Z(S*)]]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (3-dichloro 4,5-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] thièno[2 ,3- b] pyridinium, - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7 [[(2-amino 4-thiazolyl) [[carboxy (2,5-chloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] isoquinoléinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), - le sel interne de [6R-[3(E), 6alpha, 7béta(Z)]] 1-[3-[7- [[(2-amino 4-thiazolyl) E [carboxy (2,5-dichloro 3,4-dihydroxy phényl) méthoxy] imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-3-yl] 2-propènyl] 4- 4-(méthylthio) pyridinium (R) ou (S) ou d'un mélange (R+S), 7) Procédé de préparation des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'aldéhyde aromatique de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis à la revendication 1, est si nécessaire protégé en ses fonctions réactives et transformé ainsi en aldéhyde aromatique de formule (II)p dans laquelle Rlp, R2pi R3pî R4p et R5p représentent respectivement les valeurs de Ri, R2, R3, R4 et R5 telles que définies à la revendication 1 ou une fonction réactive protégée, ledit aldéhyde de formule (II)p est homologué en alpha-hydroxy acide de formule (III) acide que l'on estérifie en alpha-hydroxy ester de formule (IV) dans laquelle R7 représente le reste d'un ester aisément clivable, ledit alpha-hydroxy ester est traité par de la Nhydroxy phtalamide pour conduire au dérivé de formule (V) dérivé de formule (V) que l'on réduit en hydroxylamine Osubstitué de formule (VI) produit de formule (VI) que l'on condense avec un dérivé de l'acide dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de la fonction amine, pour former le dérivé de l'acide alpha-hydroximino acétique de formule (VIII) produit de formule (VIII) ou un dérivé fonctionnel de cet acide que l'on amidifie avec un ester du chlorhydrate de l'acide 7-amino 3-(3-chloro 1-propènyl) 8-oxo 5-thia l-azabicyclo[4,2,0]oct-2-èn-2-carboxylique de formule (IX) :: ou de ses sels, dans laquelle Rg représente le reste d'un ester aisément clivable, pour conduire au dérivé de l'acide 7 (N-substitué amido) 3-(3-chloro l-propènyl) 8-oxo 5-thia 1azabicyclo[4,2,0]-2-èn-2-carboxylique de formule (X) produit de formule (X) que l'on transforme en analogue 3-(3iodo propènylé) de formule (XI) :: produit de formule (XI) que l'on traite avec une base de formule R6 pour obtenir le produit de formule (XII) produit de formule (XII) à partir duquel si désiré, l'on isole les isomères (E) ou (Z) ou transforme les isomères (Z) en isomère (E) et produit de formule (XII que l'on soumet à une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) coupure par hydrolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie des groupements esters ou des groupements de protection du radical amino ou des radicaux hydroxyles, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du radical amino, d) séparation des produits sous forme de mélange R,S en R ou S. 8) Variante du procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'hydroxylamine O-substitué de formule (VI) est condensé au produit de formule (XIII) : pour conduire au produit de formule (XII) telle que définie à la revendication 7. 8) A titre de médicaments, les produits répondant à la formule (I) telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. 9) A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une quelconque des revendications 2 à 6 ainsi que leurs sels d'acides, pharmaceutiquement acceptables. 10) Compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, au moins un médicament selon l'une des revendications 8 ou 9. 11) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formules (III), (IV), (V), (VI), (VIII), (X), (XI) et (XII) telles que définies à la revendication 7.