FR 2693193 A1 19940107 FR 9208194 A 19920703 NOUVEAUX DERIVES DE LA DESACm'L-1 p BACCATINE III. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés du taxane de formule générale: leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, et R représente un radical phényle ou un radical R1-O- dans lequel R1 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétéroeyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. De préférence Ar représente un radical phényle ou a- ou frnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alkylamino, dialkylamino, carboxy1 alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone, que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou Fnaphtyles. Plus particulièrement, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles1 alcoxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, alcoxycarbonylamino et trifluoromêthyle. Plus particulièrement encore, Ar représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, ou par un radical alcoyle (méthyle), alcoxy (méthoxy), dialcoylamino (diméthylamino), acylamino (acétylamino) ou alcoxycarbonylamino (tert-butoxycarbonylamino). D'un intérêt encore plus particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ar représente un radical phényle et R représente un radical phényle ou tert.butoxy. Selon la présente invention, les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de l'oxazolidine de formule générale: dans laquelle Ar est défini comme précédemment et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (phényle) ou aryle (phényle) ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons et Boc représente le radical tert.butoxycarbonyle sur un dérivé de la désacétyI-l0 baccatine m de formule générale:: dans laquelle G1 G2 et G3 représentent des groupements protecteurs de la fonction hydroxy tels que les radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou wialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle, pour donner un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R2J R3, G1 G21 G3 et Boc sont définis comme précédemment1 qui, par action d'un acide dans des conditions qui sont sans effet sur les groupements protecteurs G1, G2 et G31 est transformé en produit de formule générale:: dans laquelle Ar,G1, G2 et G3 sont définis comme précédemment, qui, par action du chlorure de benzoyle ou d'un dérivé réactif de formule générale: Rl-O-CO-X (VI) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R1 ou -O-CO-OR1, est transformé en produit de formule générale: dans laquelle Ar, R, G1, G2 et G3 sont définis comme précédemment, suivi du remplacement des groupements protecteurs G1, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale (I). Généralement l'estérification du produit de formule générale (III) au moyen du dérivé de l'oxazolldine de formule générale (11) est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le dipyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une dialllylaminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylène, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile), un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90oC. La transformation du produit de formule générale (W) en produit de formule générale (V) s'effectue au moyen d'un acide minéral ou organique en opérant éventuellement dans un alcool aliphatique à une température comprise entre 0 et 50"C. Généralement, l'action du chlorure de benzoyle ou du dérivé réactif de formule générale (VI) sur le dérivé de la désacétyl-10 baccatine m de formule générale (V) est effectuée dans un solvant organique tel qu'un ester comme l'acétate d'éthyle ou un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le dichlorométhane en présence d'une base minérale ou organique telle que le bicarbonate de sodium. Généralement la réaction est effectuée à unre température comprise entre 0 et 50"C, de préférence voisine de 20"C. Généralement le remplacement des groupements protecteurs G1, G2 et G3 du produit de formule générale (VII) par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60"C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque G1 G2 et /ou G3 représentent un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, ou par traitement en milieu acide tel que par exemple l'acide chlorhydrique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) ou l'acide fluorhydrique aqueux à une température comprise entre 0 et 40"C lorsque G1 ,G2 et/ou G3 représentent un radical silylé. Le dérivé de l'oxazolidine de formule générale (11) peut être obtenu par saponification en milieu basique d'un ester de formule générale: dans laquelle Ar, R2 et R3 sont définis comme précédemment et R4 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle. Généralement, la saponification est effectuée au moyen d'une base minérale telle que la lithine en opérant dans un alcool contenant 1 à 4 atomes de carbone tel que l'éthanol. L'ester de formule générale (VIII) peut être obtenu par action d'un méthoxyalcène éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (méthoxy-2 propène), d'un gem-diméthoxyalcane éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (diméthoxy-2,2 propane) ou un gem-diméthoxycycloalcane contenant 4 à 7 atomes de carbone (diméthoxy-1,1 cyclohexane) sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale: dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment sous forme racémique ou, de préférence, sous forme 2R,3S. Généralement, la réaction du méthoxyalcène ou du gem-diméthoxyalcane ou du gem-diméthoxycycloalcane avec le produit de formule générale (IX) est effectuée en opérant dans un solvant organique inerte en présence d'un acide fort tel que l'acide p.toluènesulfonique éventuellement sous forme de sel de pyridinium à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les solvants qui conviennent particulièrement bien sont choisis parmi les hydrocarbures aromatiques (benzène, toluène, xylène). Le produit de formule générale (IX) peut être obtenu par acylation d'un dérivé de la frphénylisosérine de formule générale: dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment. La réaction est généralement mise en oeuvre en faisant réagir le dicarbonate de di-tert.butyle en opérant dans un solvant organique inerte tel qu'un ester comme l'acétate de méthyle ou d'éthyle à une température comprise entre 0 et 40"C, de préférence voisine de 200C. Le dérivé de la ssphénylisosérine de formule générale (X) peut être obtenu par réduction d'un hydroxy-azoture de formule générale: dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment. Généralement la réduction est effectuée au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon en opérant dans un solvant organique inerte tel que l'acétate d'éthyle. On opère de préférence à une température comprise entre 0 et 500C. Il est avantageux d'effectuer l'hydrogénation sous une pression comprise entre 1 et 5 bars. Le produit de formule générale (Xl) peut être obtenu par action d'un azoture de métal alcalin tel que l'azoture de sodium sur un ester de l'acide frphénylglycidique de formule générale: dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment. Généralement, on opère dans un mélange hydroorganique tel qu'un mélange eau-tétrahydrofuranne à la température de reflux du mélange réactionnel. L'ester de formule générale (XII) peut être obtenu par déhydrohalogénation d'un produit de formule générale: dans laquelle Ar est défini comme précédemment, Hal représente un atome d'halo- gène, de préférence un atome de brome et R5 et R6, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou phényle. Généralement, on opère en présence d'un excès d'un alcoolate de métal alcalin, éventuellement préparé in situ, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne à une température comprise entre 40 C et +25 C. Le produit de formule générale (XIII) peut être obtenu par action d'un aldéhyde de formule générale: Ar-CHO (XIV) dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un halogénure d'acide de formule générale: dans laquelle Hal, R5 et R6 sont définis comme précédemment, préalablement anionisé. Généralement, on opère dans un solvant organique inerte choisi parmi les éthers (éther éthylique) et les hydrocarbures aliphatiques halogénés (chlorure de méthylène) à une température comprise entre -800C et 250C, en présence d'une amine tertiaire (triéthylamine) et d'un agent d'anionisation (triflate de di-n-butylbore). Le produit de formule générale (XV) peut être obtenu par action d'un halogénure d'un acide halogénoacétique, de préférence, le bromure de l'acide bromoacétique sur le sel de lithium de l'oxazolldinone correspondante. Selon l'invention, les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I) peuvent aussi être obtenus par action d'un acide de formule générale: dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et G4 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical méthoxyméthyle, (éthoxy-1) éthyle, benzyloxyméthyle, (sstriméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropyrannyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, éventuellement sous forme d'anhydride, sur un dérivé du taxane de formule générale (m), suivie du remplacement des groupements protecteurs G1, G2 G3 et G4 par des atomes d'hydrogène. Généralement l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide ou un carbonate réactif comme le pyridyl-2 carbonate et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine comme la diméthylamino-4 pyridine ou la pyrrolidino-4 pyridine en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aromatique (benzène, toluène, xylènes, éthylbenzène, isopropylbenzène, chlorobenzène), un éther (tétrahydrofuranne), un nitrile (acétonitrile), un ester (acétate d'éthyle) à une température comprise entre 0 et 90 OC. Le remplacement des groupements protecteurs G1, G2, G3 et G4 par des atomes d'hydrogène est effectué généralement par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 600C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou par traitement en milieu acide lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical silylé. L'acide de formule générale (XVI) peut être obtenu par saponification d'un ester de formule générale: dans laquelle R, Ar et G4 sont définis comme précédemment et R7 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle, au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithine, soude), un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate de potassium) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanoleau en opérant à une température comprise entre 10 et 400C, de préférence voisine de 25"C. Le produit de formule générale (XVII) peut être obtenu dans les conditions habituelles de préparation des éthers, et plus particulièrement selon les procédés décrits par J-N. Denis et coll., J. Org. Chem., X, 46-50 (1986), à partir du produit de formule générale: dans laquelle R, Ar et R7 sont définis comme précédemment. Le produit de formule générale (XVIII) peut être obtenu par action d'un pro- duit de formule générale (VI) sur un produit de formule générale: dans laquelle Ar et R7 sont définis comme précédemment. Généralement, on opère dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium. Le produit de formule générale (XIX) peut être obtenu par réduction d'un azide de formule générale: dans laquelle Ar et R7 sont définis comme précédemment, qui est obtenu selon les méthodes connues d'ouverture d'un époxyde de formule générale: dans laquelle Ar et R7 sont définis comme précédemment, au moyen d'azoture de sodium dans l'éthanol à chaud. L'époxyde de formule générale (XM) peut être obtenu dans les conditions décrites par F.W. Bachelor et R.K. Bansal, J. Org. Chem., 34, 3600-04 (1969). Le produit de formule générale (III) dans laquelle les groupements protecteurs G1, G2 et G3 représentent chacun un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle peut être obtenu par action du chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle sur l'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 oxo-9 pentahydroxy 1,7ss, 10ss, 13&alpha;, 19 taxène-il en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température comprise entre 0 et 50"C. Le produit de formule générale (III) dans laquelle les groupements protecteurs représentent chacun un radical trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alIlyldiarylsilyle ou triarylsilyle peut être obtenu par action de l'halogénosilane correspondant sur l'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 oxo-9 pentahydroxy 1,7ss, 10ss, 13&alpha;, 19 taxène-ll en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine ou dans un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, la base de Hunig ou la pyridine à une température voisine de 200C. L'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 oxo-9 pentahydroxy-1,7ss,10ss,13a, 19 taxène-il peut être obtenu par purification chromatographique sur un support approprié de la désacétyl-l0 baccatine m qui peut être obtenue par extraction des feuilles de Taxus baccata L dans les conditions décrites dans le brevet européen EP-B-0 253 738. Les produits de formule générale (I), et en particulier ceux pour lesquels Ar représente un radical phényle et R représente un radical phényle ou tert-butoxy, présentent des propriétés biologiques remarquables. In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée sur la tubuline extraite du cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski t coll., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 70, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 293, Série 11, 501-503 (1981). Dans cette étude les produits se sont montrés au moins aussi actifs que le taxol. In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par le mélanome B16 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie intrapéritonéale, ainsi que sur d'autres tumeurs liquides ou solides. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE I A une solution de 1,77 g d'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl4 oxazolidinecarboxylique-5-(4S,5R) dans 40 cm3 de toluène, on ajoute 1,21 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, 4 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 tris-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-713,1 OP,19 taxène- 1 1 et 0,22 g de diméthylamino-4 pyridine. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé sous agitation pendant 2 heures à une température voisine de 800C, puis refroidi à une température voisine de 20 C. On ajoute 50 cm3 de dichlorométhane et 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium.La phase aqueuse est séparée par décantation puis est extraite par 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 50 C, on obtient 5,8 g d'une meringue crème qui est purifiée par chromatographie sur 120 g de silice (0,0630,2 mm) contenus dans une colonne de 3,5 cm de diamètre en éluant avec du dichlorométhane et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 6 à 20 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40 C.On obtient ainsi 4 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate-5- (4S,5R) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss, 20 hydroxy-1 oxo-9 tris-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss, 10ss, 19 taxène-11 yie13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire:: [a]20D = -40 C (c =0,52; méthanol) Une solution de 3,5 g de tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxylate -5-(4S,5R) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 tris- (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7(3, 1 0 19 taxène-11 yle3a dans 35 cm3 d'acide formique est agitée pendant 4 heures à une température voisine de 20 C puis est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur 70 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) en recueillant des fractions de 40 cm3. Les fractions 14 à 26 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 2,4 g d'amino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy- 1 oxo-9 tris-(trichloro-2,2,2 éthoy)carbonyloxy-7ss, 10ss, 19 taxène-Il yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: -pouvoir rotatoire: [&alpha;]20D=-46 (c=0,53; méthanol) A une solution de 2,4 g d'amino--3 hydroxy-2 phényl-3 propionate (2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 tris-(trichloro- 2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss, 10ss, 19 taxène-Il yle-13a dans 15 cm3 de dichlorométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute 0,178 g d'hydrogénoearbonate de sodium puis, goutte à goute, à une température voisine de 20 C, une solution de 0,475 g de dicarbonate de di.,tert-butyle dans 10 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 24 heures à une température voisine de 200C puis on ajoute un mélange de 25 cm3 d'eau distillée et de 20 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est séparée par décantation puis est extraite par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C, on obtient 2,3 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie sur 46 g de silice (0,040,063 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec du dichlorométhane et en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 12 à 24 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C.On obtient ainsi 2,1 g de tertbutoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 tris-(trichloro-2,2,2 éthoxy) carboxyloxy-7ss,10ss,19 taxène-11 yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = -340 (c =0,50; méthanol) Une solution de 2 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 hydroxy-1 oxo-9 tris (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7ss,10ss,19 taxène-11 yle-13&alpha; dans un mélange de 40 cm3 de méthanol et de 40 cm3 d'acide acétique est chauffée sous agitation et sous atmosphère d'argon jusqu'à une température voisine de 600C puis on ajoute 4 g de zinc en poudre.Le mélange réactionnel est agité pendant 15 minutes à 60 C puis est refroidi à une température voisine de 20 C. Après filtration sur verre fritté garni de célite, le verre fritté est lavé 3 fois par 10 cm3 de dichlorométhane. Les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400 C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur 30 g de silice (0,04-0,063 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-mêthanol (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 27 à 48 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C.On obtient ainsi 0,52 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 tétrahydroxy-1,7ss,10ss,19 oxo-9 taxène-11 yle-13&alpha; sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = -39 (c =0,52; méthanol) - spectre de R.M.N. : (400 MHz;DMSO d6 ; déplacements chimiques en ppm; contantes de couplage J en Hz) : 0,98 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,17 (s, 3H, -CH3 16 ou 17); 1,33 (s, 9H : -C(C013)3) ; 1,51 (dd, 1H, J = 13 et 12: -(CH)-H 6); 1,59 et 1,83 (2dd, 1H chacun, J = 15 et 9, -C012- 14); 1,7 (s, 3H: -CH3 18); 2,22 (mt, 1H -(CH)-H 6); 2,23 (s, 3H : -COCH3) : 3,61 (d, 1H, J = 7: -H 3); 3,98 (mt, 1H:-H7); 4,01(d,1H,J=8:(CH)-H20); 4,03(s,1H:OH 1); 4,11(d,1H,J= 8 : -(CH)-H 20); 4,32 (mt, 1H : -H2') ; 4,38 et 4,48 (2dd, 1H chacun, J = 12 et 5: -C0120H 19); 4,73 (t, 1H, J = 5: CH2OH 19); 4,87 (mt, 1H :-B 3'); 4,88 (d, 1H, J=1,5-OH10); 4,92(d,1H,J=10:-H5); 5,0(d,1H,J=1,5: -H10); 5,05(d, 1H,J=7:-OH7); 5,83(t,1H,J=9: -H13); 5,85(d,1H,J=8:-OH2'); 6,5(d, 1H,J=7:-H2); 7,13[t,1H,J=7,5:C6H5(-H4)]; 7,27[d,2H,J=7,5: -C6H5(-H 2 et 016)]; 7,34 [t, 2H, J =7,5: -C6Hs (-013 et H5)]; 7,42 (d, 1H, J = 9 : -NHCO-) ; 7,6 [t, 2H, J =7,5: -OCOC6H5(-H 3 et H5)]; 7,68 [t, 1H, J =7,5: -OCOC6H5(-H4)]; 7,98[d,2H,J=7,5: -OCOC6H5(-H2 et H6)]. L'acide tert-butoxycarbonyl-3 diméthyl-2,2 phényl-4 oxazolidinecarboxy. lique-5-(4S,5R) peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet français FR 2669 631. Ltacétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5(3,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 tris (trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy-7(3,10(3,19 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 145 mg d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 oxo-9 pentahydroxy-1,7ss,10ss,13a,19 taxène-11 dans 4,2 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20 C. 5,3 cm3 de toluène anhydre, puis à une température voisine de -7 C et en 15 minutes, une solution de 0,17 cm3 de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle dans 2 cm3 de toluène anhydre. La solution obtenue est agitée pendant 3 heures en laissant la température remonter au voisinage de 20 C.On ajoute 10 g de glace, 4,25 cm3 d'une solution aqueuse 10N d'acide chlorhydrique et 20 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est séparée par décantation puis est extraite par 3 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C, on obtient 265 mg d'une poudre blanche qui est purifiée par chromatographie sur 20 g de silice (0,040,063 mm) contenus dans une colonne de 2 cm de diamètre en éluant avec un mélange dichlorométhane-méthanol (97-3 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions 20 à 24 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 40 C.On obtient ainsi 97 mg d'une poudre blanche qui est purifiée sur gel de silice déposé sur plaque (gel de 0,25 mm d'épaisseur; plaque de 20 x 20 cm) par fractions de 24 mg. Après localisation aux rayons U.V. de la zone correspondant au produit attendu, cette zone est grattée et la silice est recueillie puis lavée sur verre fritté par 10 fois 10 cm3 de dichlorométhane et par 4 fois 5 cm3 de méthanol. Les filtrats sont réunis puis concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 48 mg d'acétoxy4 benzoyloxy2a époxy-5ss,20 dihydroxy-1,13a oxo-9 tris-(trichloro-2,2,2 éthoxy)carbonyloxy 7ss,10ss,19 taxène-11 sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: -pouvoir rotatoire: [a]20D = -340 (c =0,47; méthanol) L'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 oxo-9 pentahydroxy-1,7ss,10ss, 13a,19 taxène-11 peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 6,6 g d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 oxo-9 tétrahydroxy-1,7ss,10ss,13&alpha; taxène-11, brut cristallisé, dans 200 cm3 de méthanol, on ajoute 75 cm3 de silice Bondesil C18 (40-63 m), et concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 400C. La poudre obtenue est chargée dans une colonne en acier (HT Chemicals) d'un diamètre intérieur de 5 cm sur une hauteur de 7 cm. On élimine l'air en faisant passer un mélange méthanol-eau (47-53 en volumes) et connecte à une colonne HT Chemicals d'un diamètre intérieur de 7,5 cm et d'une hauteur de 50 cm remplie de silice greffée C18 Amicon d'une porosité de 100 et d'une granulométrie de 20 m, équilibrée dans du méthanol à 47 to (en volumes). On élue à un débit de 240 cm3/minute avec le même solvant en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 7 et 8 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (0,27 kPa) à 400C. On obtient ainsi 80 mg d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 oxo-9 pentahydroxy-1,7ss,10ss,13&alpha;,19 taxène-11 sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - spectre de R.M.N.: (400 MHz ;DMSO d6 ; déplacements chimiques en ppm; constantes de couplage J en Hz) : 0,97 (s, 3H : -CH3 16 ou 17); 1,17 (s, 3H : -CH3 16 ou 17); 1,55 (bdd, 1H: -(CH)-H 6); 1,90 (s, 3H: -CH3 18); 2,10 (m, 2H: -CH2- 14); 2,25 (s+m, 4H: -(CH) -H 6 et -COCH3) ; 3,80 (d, 1H, J = 7: -H 3); 3,98 (s, 1H :-OH 1); 4,08 (m, 2H : -(CH)-S 20 et -H 7); 4,35 (d, 1H, J = 9 : -(CH) H20); 4,42 et 4,5 (ABX, 2H : -CH2OH 19); 4,65 (m, 2H : -CH2OH 19 et H 13); 4,75 (bs, 1H: -OH 10); 4,95 (bd, 1H: -H5); 5,05 (d, 1H: -(OH 7); 5,07 (bs, 1H:-B10);5,20(d,1H:-OH13);6,50(d,1H,J=7:-H2);7,57[t,2H,J=8 et 8 : -C6Hs(-H 3 et H 5)]; 7,68 [t, 1H, J = 8 et 8 : -C6H5(-H4)]; 8,08 [d, 2H, J = 8: -C6Hs(-E 2 et -H 6)]. L'acétoxy-4 benzoyloxy-2&alpha; époxy-5ss,20 oxo-9 tétrahydroxy-1,7ss,10ss, 13&alpha; taxène-11 peut être obtenu par extraction des feuilles de Taxus baccata L selon le procédé décrit dans le brevet européen ENP-B-0 253738. Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des propriétés thérapeutiques pennettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus et/ou organes comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales.Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le chorioearcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaites aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse. La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (Ia) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les sup ports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques. Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition. I1 est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques , des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, (3ou b) et le TNF.D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents aikylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la 1-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoiques comme le mitotane et l'amine glutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénococticostéroides comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. Il est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières. Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mgRg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mgAcg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et , encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mglkg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. n est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique. La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés du taxane de formule générale: dans laquelle Ar représente un radical aryle, et R représente un radical phényle ou un radical R1-O- dans lequel R1 représente: - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbonate, pipéndino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbonate, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 4 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloelcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. 2 - Nouveaux dérivés du taxane selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar représente un radical phényle ou a- ou frnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, alkylamino, diaikylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles. 3 - Nouveaux dérivés du taxane selon la revendication 1 caractérisé en ce que Ar représente un radical phényle et R représente un radical phényle ou un radical tert-butoxy. 4 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du taxane selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'oxazolidine de formule générale: dans laquelle Ar est défini comme précédemment et R2 et R3 identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles (phényle) ou aryle (phényle) ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons et Boc représente le radical tert.butoxycarbonyle sur un dérivé de la désacétyl-10 baccatine m de formule générale:: dans laquelle G1, G2 et G3 représentent des groupements protecteurs de la fonction hydroxy tels que les radicaux trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trialkylsilyle, dialkylarylsilyle, alkyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle1 pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R2, R3, G1 > G2, G3 et Boc sont définis comme précédemment, que l'on traite par un acide dans des conditions qui sont sans effet sur les groupements protecteurs G1, G2 et G3, pour obtenir un produit de formule générale:: dans laquelle Ar,G1, G2 et G3 sont définis comme précédemment, sur lequel on fait agir du chlorure de benzoyle ou un dérivé réactif de formule générale: R1-O-CO-X (VI) dans laquelle R1 est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R1 ou -O-CO-OR1, pour obtenir un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R, G1, G2 et G3 sont définis comme précédemment, suivi du remplacement des groupements protecteurs G1, G2 et G3 par des atomes d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale (I). 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'action du dérivé de l'oxazolidine de formule générale (II) sur le dérivé de la désacétyl-10 baccatine m de formule générale (ici) est effectuée dans un solvant organique en présence d'un agent de condensation choisi parmi les carbodiimides ou les carbonates réactifs et d'un agent d'activation choisi parmi les aminopyridînes à une température comprise entre 0 et 90"C. 6 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que la transformation du produit de formule générale (IV) en produit de formule générale (V) est effectuée en présence d'un acide minéral ou organique éventuellement dans un alcool aliphatique à une température comprise entre 0 et 50"C. 7 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que l'action du chlorure de benzoyle ou du dérivé réactif de formule générale (VI) est effectuée dans un solvant organique en présence d'une base minérale ou organique à une température comprise entre 0 et 500C. 8 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs G1 G2 et/ou G3 du produit de formule générale (VII) par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 600C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque G1 G2 eflou G3 représentent un radical trichoro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou par traitement en milieu acide lorsque G1 G2 etlou G3 représentent un radical silylé. 9 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du taxane selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on fait agir un acide de formule générale: dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment et G4 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical méthoxyméthyle, (éthoxy- 1) éthyle, benzyloxyméthyle, (*triméthylsilyléthoxy) méthyle, tétrahydropyrannyle, trichloro-2,2,2 éthoxyméthyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, éventuellement sous forme d'anhydride, sur un dérivé du taxane de formule générale (m), suivie du remplacement des groupements protecteurs G1, G2, G3 et G4 par des atomes d'hydrogène. 10 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que l'estérification est effectuée en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide ou un carbonate réactif et d'un agent d'activation tel qu'une aminopyridine en opérant dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 900C. 11 - Procédé selon la revendication 9 caractérisé en ce que le remplacement des groupements protecteurs G1, G2 G3 et/ou G4 par des atomes d'hydrogène est effectué par traitement par le zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre 30 et 60"C ou au moyen d'un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide acétique en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone en présence de zinc lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical trichlor-2,2,2 éthoxycarbonyle ou par traitement en milieu acide lorsque l'un des groupements protecteurs représente un radical silylé. 12- L'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 oxo-9 pentahydroxy 1,7(3,1013a,19 taxène-11. 13 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'au moins un dérivé selon l'une des revendications 1 à 3 à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.