FR 2683528 A1 19930514 FR 9114059 A 19911112 Prodrogues et analogues gem-bisphosphoniques d'anùinflammatoires nonstéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique. Le pyrophosphate inorganique est un composé présent dans de nombreux milieux biologiques tel que le plasma, l'urine ou la salive. Les études menées sur ce composé ont montré qu'il était un régulateur physiologique de la calcification et qu'il inhibait aussi bien la formation, l'agrégation que la dissolution du phosphate de calcium. Les liaisons P-O présentes dans ce composé et très sensibles à l'hydrolyse enzymatique limitent cependant son emploi thérapeutique par voie orale. Des analogues du pyrophosphate inorganique tel que les 1,1-bisphosphonates présentent quant à eux une résistance beaucoup plus grande à l'hydrolyse enzymatique grâce à leurs liaisons P-C-P tout en présentant les mêmes propriétés physico-chimiques que le pyrophosphate inorganique. L'action régulatrice de la calcification des 1,1-bisphosphonates va en fait au-delà de leurs simples propriétés physico-chimiques et fait intervenir également une action au niveau des mécanismes cellulaires. Des études récentes ont notamment montré que ces composés bisphosphonates pouvaient altérer la morphologie des ostéoclastes.Un certair nombre de composés bisphosphonates ont donc trouvé des applications cliniques dans les maladies caractérisées par une destruction osseuse accélérée telle que l'ostéoporose, les carcinomes osseux, l'arthrite rhumatoïde et les phénomènes inflammatoires. Ainsi, l'action protectrice de l'acide 1-hydroxyéthylidène-1,1- bisphosphonique (HEBP) et de l'acide dichlorométhylènebisphosphonique (C12MBP) a été démontrée dans le test de l'arthrite à l'adjuvant de Freund, test d'inflammation chronique reproduisant chez le rat les aspects de l'arthrite rhumatoïde humaine. On sait par ailleurs que certains bisphosphonates présentent une action inhibitrice vis-à-vis de médiateurs de l'inflammation tel que les macrophages et les prostaglandines. I1 a été proposé dans l'état de la technique de cibler les cellules osseuses siège d'une inflammation grâce à des antiinflammatoires mélangés à des bisphosphonates. Ainsi, le brevet allemand- DE 2 813 165 propose une préparation pharmaceutique comprenant en mélange un bisphosphonate et de l'acide acétylsalicylique. Le brevet américain US 4 330 530 a quant à lui proposé de mélanger un bisphosphonate avec un sel d'or : l'aurothiomalate de sodium. Cependant, les préparations pharmaceutiques décrites dans ces brevets ne font pas intervenir de composés résultant d'une liaison chimique èntre les bisphosphonates et les molécules antiinflammatoires mais simplement des mélanges non synergiques. L'objectif de la présente invention est d'associer la grande affinité osseuse des composés gem-bisphosphoniques à l'intérêt thérapeutique des antiinflammatoires non-stéroidiens du type arylacétique ou arylpropionique. Parmi les molécules antiinflammatoires non-stéroldiennes de type arylacétique et arylpropionique on peut citer, à titre d'exemple, l'ibuprofène 5, le naproxène 6 le kétoprofène i, l'acide tiaprofénique 8 parmi les antiinflammatoires de type arylpropionique et l'indométacine 9 parmi les antiinflammatoires de type arylacétique. Plus précisément, le but de l'invention est de réaliser des prodrogues et des analogues pouvant être véhiculées jusqu'aux cellules osseuses constituant la cible des molécules antiinflammatoires puis pouvant être hydrolysées au niveau de ces cellules cibles et ainsi permettre une action spécifique de la drogue ou de l'analogue à ce niveau. Le but recherché par cette vectorisation est d'améliorer l'index thérapeutique des antiinflammatoires non-stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique, c'est-à-dire de diminuer la quantité de principe actif administré au patient tout en obtenant un effet thérapeutique identique ou amélioré. Un autre objectif de la présente invention est de proposer une voie de synthèse originale de ces prodrogues et de ces analogues. Selon l'invention, les pro drogues gem-bisphosphoniques d'antiinflammatoires non-stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique répondent à la formule générale (I) dans laquelle est soit un radical arylacétyle, soit un radical arylpropionyle. Z est - (CH2)n - ou -CH-CH2- avec n égal à 1, 2 ou 3 et où COOR1 R7 est un radical méthyle ou éthyle ou un métal alcalin R2 est soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C7 à C6 soit H; R3 est soit un radical alkyIe inférieur linéaire ou ramifié en C7 à C6 soit H. Ces composés présentent une liaison peptidique entre la tête de vectorisation gem-bisphosphonique et la molécule antiinflammatoire vectorisée. Selon un autre aspect de l'invention, c'est une liaison ester qui lie la tête gem-bisphosphonique à la molécule antiinflammatoire. Les prodrogues selon l'invention répondent alors à la formule générale (II) dans laquelle R2, R3 ont la même signification que ci-dessus; X est un radical alcoylène possédant 2 à 4 atomes de carbone. L'invention concerne également ces pro drogues sous leurs formes salifiées pharmaceutiquement acceptables. On entend par formes salifiées pharmaceutiquement acceptables les formes présentant un pH proche du pH physiologique susceptible d'entraîner leur assimilation par l'organisme. Selon une variante préférentielle, l'antiinflammatoire vectorisé de type arylacétique ou arylpropionique est choisi parmi l'ibuprofène, le naproxène, le kétoprofène, l'acide tiaprofénique ou l'indométacine. Le radical R présent dans les formules (I) et (II) est alors un radical choisi dans le groupe constitué par: L'invention concerne également un procédé d'obtention de pro drogues répondant à la formule générale (I) consistant à procéder au couplage peptidique d'un chlorure d'acide de formule générale (III): avec un synthon gem-bisphosphonate de formule générale (IV) R, Z, R2, R3 ayant les mêmes significations que dans la formule générale (I). L'invention concerne également un procédé d'obtention de pro drogues d'antiinflammatoires non-stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique présentant une liaison ester et répondant à la formule générale (II). Ce procédé consiste à estérifier la fonction acide d'un composé antiinflammatoire avec un alcool bisphosphonate de formule générale (V): X, R2, R3 ayant les mêmes significations que dans la formule (II). Selon une variante préférentielle l'alcool bis-phosphonate de formule générale (V) est obtenu à partir d'un alcool protégé de formule générale (VI) X ayant la même signification que précédemment. L'invention concerne également des analogues gem-bisphosphoniques d'antiinflammatoires non-stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique répondant à la formule générale (VII) dans laquelle R4 est soit un radical arylacétyle soit un radical arylpropionyle; R5 est soit un radical méthyle, soit H; R2 est soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C7 en C6 soit H; R8 est soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 en C6, soit H. ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. On entend par analogues des composés présentant une analogie de structure avec des drogues correspondantes. Ces analogues montrent une activité thérapeutique comparable aux drogues elles-mêmes tout en présentant, lorsqu'ils sont vectorisés par une tête gem-bisphosphonique, une résistance améliorée à l'hydrolyse permettant leur libération au niveau des cellules cibles osseuses. Préférentiellement, ledit radical R4 est un radical arylacétyle ou arylpropionyle dérivé de l'ibuprofène, du naproxène, du kétoprofène, de l'acide tiaprofénique ou de l'indométacine. Le radical R4 présent dans la formule VII est alors un radical choisi dans le groupe constitué par: R6 étant soit H soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C7 à C6 soit un métal alcalin. L'invention concerne également un procédé d'obtention de tels analogues consistant à 1") synthétiser un aryléthénylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle en condensant un arylaldéhyde avec un méthylène bisphosphonate de tétraalkyle; 2 ) réduire l'aryléthénylidène-1,1- bisphosphonate de tétraalkyle en 2-aryléthylidène1,1-bisphosphonate de tétraalkyle ou en 2-arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle. Selon une variante de l'invention, ledit arylaldéhyde est choisi dans le groupe constitué par le 6 méthoxy-2-naphtaldéhyde et le 4-isobutylbenzaldéhyde. Dans ce cas, le procédé comprend préférentiellement une étape complémentaire consistant à transformer ledit 2-aryléthylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle ou le 2-arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle en disel. Préférentiellement, ladite étape de transformation dudit 2-aryléthylidène1,1-bisphosphonate de tétraalkyle ou du 2-arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle en disel est menée par: 1 ) transformation du 2-aryléthylidène-1,1- bisphosphonate de tétraalkyle ou du 2arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle en ester silylé par le bromotriméthylsilane puis méthanolyse de cet ester en acide phosphonique; 20) action de deux équivalents de méthylate de sodium dans le méthanol. Selon une autre variante de l'invention, ledit arylaldéhyde est le 2-[2-(5 formyl)thiényl] propionate d'éthyle. Dans ce cas le procédé comprend préférentiellement une étape complémentaire consistant à transformer ledit 2-aryléthylidène-1, 1-bisphosphonate de tétralkyle ou ledit 2-arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle en pentasel. Avantageusement, ladite étape de transformation dudit 2-aryléthylidène-1, 1- bisphosphonate de tétraalkyle ou le 2-arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle en pentasel est menée par: 1 ) transformation du 2-aryléthylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle ou du .2 arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraalkyle en ester silylé par le bromotriméthylsilane puis méthanolyse de cet ester en acide phosphonique; 2") action de deux à cinq équivalents d'hydroxyde de sodium en solution dans un mélange eau/méthanol il10. L'invention concerne également une composition pharmaceutique pour le traitement curatif-et/ou préventif des maladies osseuses caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que principe actif une ou plusieurs pro drogues d'antiinflammatoires non stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique répondant aux formules générales (I) ou (II) et/ou un ou plusieurs analogues répondant à la formule générale (VII). L'invention sera plus facilement comprise grâce aux exemples non limitatifs de réalisation qui vont suivre illustrant la synthèse de différentes prodrogues et de différents analogues gem-bisphosphoniques d'antiinflammatoires non stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique. Exemple 1 Cet exemple concerne la synthèse d'une pro drogue d'ibuprofène 5 vectorisée par une tête gem-bisphosphonique. Cette prodrogue 12a est le 2-[2-(4 isobutylphenyl)propionamido] 4,4-bis(diéthylphosphono)butyrate d'éthyle et est obtenue par couplage peptidique du chlorure de 2-(4-isobutylphényl)propionyle 39 avec le 2-amino-4,4-bis(diéthylphosphono)butyrate d'éthyle 10. 10 Préparation du 2ramino44bis(diéthvlphosphono)butyrate d'éthyle 10 Dans un ballon de 250 ml muni d'une agitation magnétique, on introduit 4 10.2 mole de chlorhydrate de glycinate d'éthyle, 4 10.2 mole de benzaldéhyde fraîchement distillé, 5 10.2 mole de triéthylamine et 5 g de sulfate de magnésium. Le mélange est recouvert de 50 ml de chlorure de méthylène et agité à température ambiante pendant deux heures. Le chlorhydrate de triéthylamine et le sulfate de magnésium sont filtrés. Le chlorure de méthylène est évaporé. Le résidu huileux est traité par 50 ml d'eau et extrait par 3 fois 50 ml d'éther. La phase éthérée est séchée sur carbonate de sodium et le solvant est évaporé. Le N-benzylidène glycinate d'éthyle est suffisamment pur pour être utilisé tel quel dans l'étape de condensation suivante. Dans un tricol de 250 ml, muni d'un thermomètre à mercure, d'une ampoule de coulée et d'une agitation magnétique, on dissout 4 103 mole d'éthylate de sodium dans 50 ml d'éthanol distillé. A cette solution d'éthylate on ajoute goutte à goutte à température ambiante 4 10.2 mole de N-benzylidène glycinate d'éthyle dilué dans son volume d'éthanol. On additionne ensuite 4 10.2 mole d'éthénylidènebisphosphonate de tétraéthyle. La solution est agitée 15 minutes à température ambiante. L'éthanol est évaporé. Le résidu huileux est traité par 50 ml d'eau puis extrait par 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé. Le 2-(N-benzylidèneamino)-4,4-bis(diéthylphosphono)buty- rate d'éthyle est suffisament pur pour être utilisé tel quel dans l'étape suivante d'hydrolyse. Dans un ballon de 250 ml, muni d'une agitation magnétique, le 2-(Nbenzylidèneamino)-4,4-bis(diéthylphosphono) butyrate d'éthyle obtenu précédemment est mélangé avec un équivalent d'acide p-toluène sulfonique en solution dans 50 ml d'éther. La phase aqueuse est rendue alcaline par addition de chlorure de méthylène. Après séchage sur carbonate de sodium et évaporation du solvant on isole le 2-amino-4,4-bis(diéthylphosphono)butyrate d'éthyle 10 sous la forme d'une huile incolore. 2" Svnthèse du chlorure de 2r(4-isobutvlphényl) propionyle 39 La réaction de formation du chlorure d'acide 39 de l'ibuprofène 5 est menée de façon connue dans le toluène en présence d'un excès de chlorure de thionyle. 3 Couplage peptidique Le chlorure d'acide formé 39 est ajouté à une température proche de 0 , à un mélange équimoléculaire de 2-amino-4,4-bis(diétylphosphono)butyrate d'éthyle 10 et de triéthylamine dans le tétrahydrofurane. La synthèse du composé acylaminoalkylidène-1,1-bisphosphonate de tétraéthyle 12a peut être résumé par les réactions suivantes H3 113 OH Cl 113 SOC12 tC C1 CH3 Toluène CH3 O 5 39 NH2 0P'(OEt)2 c {CH3 Oii Nil2\1 Et3N t 0t P(OEt) EtOOC P(OEt)Z EtOO 3 P(OEt) O 2 10 12a O 4" Hydrolyse sélective des fonctions esters phosphoniques et carboxylique du composé 12a et obtention du disel Les fonctions esters éthyliques sont transformées en fonctions esters silylés par action du bromure de triméthylsilane.Cette réaction sélective des esters phosphoniques permet d'aboutir à la forme acide du composé 12a après méthanolyse. Par action de cinq équivalents de soude 5N à reflux dans le méthanol pendant cinq heures, on obtient le disel de sodium du composé 12a. Exemple 2 Cet exemple concerne la synthèse des 2-(6-méthoxy-2-naphtalényl) propionate de propylidène-3,3-bisphosphonate de tétraéthyle 20 et de triéthyle 20' par addition de chlorure de 2-(6-méthoxy naphtalényl)propionyle 61 (dérivé de l'ibuprofène) avec les 3-hydroxypropylidène-1, 1-bisphosphonate de tétraéthyle 19 et de triéthyle fil9'. 1 Svnthèse du chlorure de 2-(6-méthoxvnaphtalényl)propionyle 61 Ce composé est synthétisé de la même façon que dans l'exemple 1. 2" Synthèse des 3-hydroxypropylidène-1.i-bisphosphonate de tétraéthyle 19 et de triéthvle 19' La première phase consiste à obtenir le 3-bromo-(tétrahydropyranyloxy) propane 57. Dans un tricol de 1 litre équipé d'un réfrigérant ascendant, d'une agitation magnétique et d'un thermomètre à alcool, on introduit 14 10-2 mole de 3bromopropanol et 200 ml de chlorure de méthylène. La solution est refroidie à 0 C. On ajoute alors goutte à goutte 28 1(T2 mole (2eq) de dihydropyrane puis 1410-S mole d'acide para-toluène sulfonique. La solution noircit progressivement. Le mélange est agité à température ambiante pendant deux heures. La solution est diluée par 400 ml d'éther, lavée par 100 ml d'une solution aqueuse de soude à 10 %. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et les solvants évaporés. La réaction qui se produit est la suivante: La deuxième phase de cette synthèse consiste à obtenir le 3-(tétrahydropyranyloxy) propylphosphonate de diéthyle 58. Dans un tricol de 100 ml, équipé d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre à mercure, d'une ampoule de coulée et d'une arrivée d'azote, on introduit 68 10-3 mole de sodium finement divisé et 30 ml de tétrahydrofurane. On ajoute goutte à goutte 68 103 mole de phosphite de diéthyle. La solution est agitée jusqu'à consommation totale du sodium. On additionne 45 103 mole de 3-bromo-1-(tétrahydropyranyloxy)propane 57. Le mélange réactionnel est porté à reflux de tétrahydrofurane 20 heures. Après refroidissement, celui-ci est traité par 70 ml de soude 1N. On extrait par 3 fois 50 ml d'éther. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium. I1 se produit la réaction suivante: La troisième phase de la synthèse consiste à obtenir le 3-(tétrahydropyranyloxy) propylidène -1,1-bisphosphonate de tétraéthyle 59. Dans un tricol de 100 ml équipé d'une agitation magnétique, d'une ampoule de coulée isobare, d'un thermomètre à alcool et d'une arrivée d'azote, on introduit 15.4 10-3 mole (2,2 eq) de diisopropylamine diluée dans 10 ml de tétrahydrofurane. La solution est refroidie à -20 C. On ajoute 14.7 i- mole (2,1 eq) de n-butyllithium 2.5 M dans l'hexane. Après quelques minutes d'agitation, la solution est refroidie à -78 C. On ajoute 710-3 mole de 3-(tétrahydropyranyloxy) propylphosphonate de diéthyle 58 dilué dans 10 ml de tétrahydrofurane.La solution est agitée 5 minutes entre -70 C et -65 C. On refroidit de nouveau à -78 C et on additionne 7,4 10-3 mole (1,05 eq) de chlorophosphate de diéthyle dilué dans 10 ml de tétrahydrofurane. On agite 15 minutes à -70 C puis la solution est progressivement réchauffée à -20 C pour parfaire la réaction. Le carbanion est hydrolysé par addition de 15 ml d'une solution 1.5 M de NH4Cî. On extrait une fois par 30 ml d'éther puis deux fois par30 ml de chlorure de méthylène. L'ensemble des phases organiques est séché sur MgSO4. On filtre et on évapore les solvants.L'huile résiduelle qui présente un léger précipité de chlorhydrate de diisopropylamine est reprise dans l'éther, refiltrée et l'éther chassé au rotavapor. Enfin la dernière phase de la synthèse consiste à obtenir les 3-hydroxypropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraéthyle 19 et de triéthyle 19'. Dans un ballon de 100 ml, équipé d'une agitation magnétique, on introduit 3.6 10-3 mole de 3-(tétrahydropyranyloxy)propylidène-1,1-p.toluène sulfonique. La solution est agitée deux heures à température ambiante. Le méthanol est chassé au rotavapor. L'huile résiduelle est traitée par 30 ml d'eau. On extrait par 2 fois 30 ml d'éther. Cette extraction permet de séparer l'alcool 12, qui reste dans l'eau, du-2- méthoxytétrahydropyrane. La phase aqueuse est reprise puis extraite par 3 fois 30 ml de chloroforme. La phase chloroformique est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, l'huile résiduelle est chromatographiée sur gel de silice par de l'acétone. On obtient un mélange de deux alcools le 3hydroxypropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraéthyle (90 %) 19 et le 3-hydroxypropylidène-1,1-bisphosphonate de triéthyle 19' (10 %). 3 Svnthèse des 2-(6-méthoxy-2-naphtalényl) propionate de propvlidène-3~3- bisphosphonate de tétraethvle 20 et de triéthvle 20' Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique, d'une ampoule de coulée et d'un thermomètre à alcool, on introduit 6 i03 mole de 3-hydroxypropylidène-1,1-bisphosphonate (19 (90 So) et 19' (10 su)), 6 i09 mole de triéthylamine de 25 ml de tétrahydrofurane. La solution est refroidie à 0 C. On ajoute progressivement 6 103 mole de chlorure de 2-(6-méthoxynaphtalényl) propionyle 61 dilué dans son volume de tétrahydrofurane. La solution est agitée une heure à température ambiante. Le chorhydrate de triéthylamine est éliminé par filtration. Le tétrahydrofurane est évaporé au rotavapor. Il se produit la réaction suivante R=Et : 20(90%) ; R=Hl 20'(10X) 4" Hydrolyse sélective des fonctions esters phosphoniques des composés 20 et 20' et obtention des formes disels. Cette étape est menée de la même manière que dans l'exemple précédent par action du bromotriméthysilane et permet de conduire à la forme acide des bisphosphonates 20 et 20'. Les formes salifiées sont ensuite obtenues par action du nombre équivalent de méthylate dans le méthanol. Exemple 3 Cet exemple concerne l'obtention d'analogues gem-bisphosphoniques dérivés du naproxène. 1" Synthèse du 6-méthoxy-2 naphtaldéhyde Le 6-méthoxy-2-naphtaldéhyde 70 s'obtient avec un bon rendement en préparant dans un premier temps l'organolithien du 2-bromo-6-méthoxynaphtalène par échange halogène-métal avec le n-butyllithium à -78 C dans l'éther. Le dérivé organométallique formé, se condense sur le diméthylformamide et conduit après hydrolyse au 6-méthoxy-2-naphtaldéhyde 70. La réaction qui a lieu est la suivante: 2" Svnthèse de l'aryléthénylidènebisphosphonate de tétraalkyle 64 Dans un tricol de 500 ml, muni d'une agitation magnétique, d'une ampoule de coulée isobare et d'un thermomètre à alcool, on verse 200 ml de tétrahydrofurane distillé.On refroidit la solution à 00C et on fait passer un courant d'azote dans le montage. On ajoute goutte à goutte sous bonne agitation 10.1 mole (2 eq) de tétrachlorure de titane dilué dans 25 ml de tétrachlorure de carbone distillé. Toujours à 0 C, on ajoute 5 10.2 mole d'aldéhyde aromatique 70, dilué dans 10 ml de tétrahydrofurane puis 5 10.2 mole de méthylène bisphosphonate de étraéthyle également dilué dans 10 ml de tétrahydrofurane. On additionne à oOC, en l'espace d'une demi-heure 2 10~1 mole (4 eq) de N-méthylmorpholine diluée dans 35 mI de tétrahydrofurane. On retire le bain de glace et la solution est agitée à température ambiante sous une atmosphère statique d'azote pendant une vingtaine d'heures. On hydrolyse par 50 ml d'eau. La phase organique est extraite par 3 fois 50 ml d'éther puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés. La réaction qui a lieu est la suivante: 3 Synthèse du 2-aryléthylidène 11-bisphosphonate de tétraéthvle 23a Dans un ballon de 250 ml surmonté d'un refrigérant ascendant et équipé d'une agitation magnétique, on pèse 13 10-3 mole de borohydrure de sodium que l'on recouvre de 50 ml d'éthanol distillé. On ajoute alors 13 10-3 mole d'aryléthénylidène bisphosphonate de tétraéthyle 64. dilué dans 100 ml d'éthanol. La solution est agitée à température ambiante deux heures. L'excès de borohydrure de sodium est détruit par addition d'acide chlorhydrique dilué (îN). L'éthanol est chassé au rotavapor. On traite par 50 ml d'eau.La phase organique est extraite par 3 fois 50 ml d'éther puis séchée sur sulfate de magnésium. La réaction qui a lieu est la suivante: 4" Synthèse de 2-arvlpropvlidène-L1-bisphosphonate de tétraéthyle 21a Dans un tricol de 100 ml, muni d'une agitation magnétique, d'un thermomètre à mercure, d'une ampoule de coulée isobare et d'un réfrigérant ascendant, on introduit 10.2 mole d'aryléthènylidène bisphosphonate de tétraéthyle 64 et 40 ml de tétrahydrofurane distillé. On ajoute sous bonne agitation et sans dépasser 25"C 1.2 10.2 mole d'iodure de méthylmagnésium 3M en solution dans l'éther. La solution limpide se trouble et le carbanion formé précipite. La solution est agitée à température ambiante une demi-heure puis versée sur 50 ml d'acide chlorhydrique 1N.La phase organique est extraite par 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle puis séchée sur sulfate de magnésium. La réaction qui a lieu est la suivante 5 Hydrolvse des fonctions esters et préparation des sels de sodium des 2arvléthvlidène et 2-arylprnpylidène-11-bisphosphonates de tétraéthyle 21c 23c On effectue dans un premier temps l'hydrolyse des fonctions esters phosphoniques Dans un ballon de 100 ml équipé d'une agitation magnétique et surmonté d'une garde à chlorure de calcium on introduit 5 10-3 mole de gem bisphosphonate de tétraéthyle ( > , > , respectivement) et 20 ml de chlorure de méthylène. On ajoute en une seule fois 3 10.2 mole de bromotriméthylsilane (6 eq) ; la solution est agitée à température ambiante pendant 48 heures.Le solvant et l'excès de bromotriméthylsilane sont chassés sous pression réduite. On ajoute par 2 fois 20 ml de chlorure de méthylène et on chasse de nouveau. On procède ensuite au passage des acides gem-bisphosphoniques à leurs sels. Dans un ballon de 100 ml on introduit 5 10-3 mole d'acide gem-bisphosphonique et 20 ml de méthanol. On ajoute progressivement deux équivalent de méthylate de sodium également en solution dans 20 ml de méthanol. Le disel de sodium (21c 23 c), précipité est filtré sur buchner, lavé par de l'éther sec puis séché à 60"C sous le vide de la pompe à palette. Exemple 4 Cet exemple concerne l'obtention d'analogues gem-bisphosphoniques dérivés de l'ibuprofène. 10 Synthèse de l'isobutylbenzaldéhyde LI La première étape de cette synthèse consiste à former l'acide 4-isobutylbenzoique. Dans un tricol de 500 ml, équipé d'une agitation magnétique, d'un refrigérant ascendant et d'un thermomètre à mercure, on introduit 12 10.2 mole de 4-isobutylacétophénone et 6 1ff3 mole (5 % en mole) d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. On verse sur ce mélange 225 ml d'hypochlorite de sodium à 48" chlorométrique (48 1052 mole). La solution est agitée vigoureusement et chauffée progressivement à 70"C. Au bout d'une heure de chauffage, la solution blanchit et la réaction devient exothermique. Cette exothermicité passée, le chauffage momentanément interrompu est poursuivi pendant 4 heures pour parfaire la réaction.Après refroidissement, la solution est lavée par 3 fois 100 ml d'éther afin d'éliminer la 4-isobutylacétophénone n'ayant pas réagi. La phase aqueuse est reprise et acidifiée. On extrait de nouveau par 3 fois 100 ml d'éther. Cette seconde phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, l'acide 4-isobutylbenzoique est recristallisé dans un mélange éthanol /eau. La deuxième étape de cette synthèse consiste à réduire le chlorure de benzoyle obtenu en alcool. Dans un ballon de 250 ml, on introduit 4 102 mole d'acide 4-isobutylbenzolque, 50 ml de toluène et 12 102 mole de chlorure de thionyle. Le mélange réactionnel est porté à reflux de toluène pendant deux heures. Le toluène et l'excès de chlorure de thionyle sont évaporés sous pression réduite. Le chlorure de 4-isobutylbenzoyle est repris dans le tétrahydrofurane et ajouté goutte à goutte à 41fi2 mole de borohydrure de sodium en suspension dans 50 ml de tétrahydrofurane. La solution est agitée à température ambiante deux heures. Le borohydrure de sodium est neutralisé par une solution de carbonate de potassium. On extrait par 3 fois 50 ml d'éther. La phase éthérée est séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration, et évaporation de l'éther, l'alcool 4 isobutylbenzylique est chromatographié sur gel de silice par un mélange acétate d'éthyle/hexane 1/10. La troisième et dernière étape consiste à oxyder l'alcool obtenu. Dans un ballon de 250 ml, on introduit 61.5 1073 mole (1.5 eq) de chlorochromate de pyridinium, 80 ml de chlorure de méthylène puis 41 10-3 mole d'alcool 4-isobutylbenzylique. La solution est agitée à température ambiante pendant 1 h 30. On ajoute 80 ml d'éther. Le liquide surnageant est soigneusement décanté de la gomme noire qui s'est formé au cours de la réaction. Cette dernière est lavée par 3 fois 20 ml d'éther. L'ensemble des phases organiques est filtré sur célite. L'éther est évaporé sous pression réduite. 2" Svnthèse de l'aryléthénvlidènebisphosphonate de tétraalkvle 65 Le composé 65 est obtenu en suivant un protocole identique au protocole décrit à l'exemple 3-2 /. 3 Svnthèse du 2-arvléthvlidène-1.1-bisphosphonate de tétraéthvle 24a Le composé 24a est obtenu en suivant un protocole identique à celui décrit à l'exemple 3-3 l. 4 Svnthèse du 2-arylpropylidène-1,1-bisphosphonate de tétraéthvle 22a Le composé 22a est obtenu en suivant un protocole identique à celui décrit à l'exemple 3-4 /. 5 Préparation des sels de sodium des 2-arvéthvlidène et 2-arylpropylidène- 1,1-bisphosphonates de tétraéthyle 24c et 22c. Cette étape est menée de façon identique à celle décrite dans l'exemple 3-5% Exemple 5 Cet exemple concerne la synthèse d'un analogue gem-bisphosphonique de l'acide tiaprofénique. 1 Synthèse de 2-[2-(S-formyl)thiényl] propionate d'éthvle 72 Le composé 72 s'obtient par réaction de VILSMEIER-HACK sur le 2-(2thiényl)propionate d'éthyle 73. Dans un tricol de 100 ml muni d'une agitation magnétique, d'un réfrigérant ascendant et d'un thermomètre à mercure, on introduit 6 10.2 mole de diméthylformamide distillé. On ajoute 6 102 mole d'oxychlorure de phosphore. Le mélange dont la température atteint 50 C prend une teinte rouge. On laisse reposer sans agitation une demi-heure. On ajoute en une seule fois 3 10.2 mole de 2-(2-thiényl) propionate d'éthyle. Le mélange réactionnel est agité deux heures à 100 C. Après retour à la température ambiante, la masse visqueuse obtenue est diluée dans 50 ml de chlorure de méthylène puis'versée sur des glaçons. La phase aqueuse est rendue alcaline par addition progressive de carbonate de potassium. On extrait par 3 fois 50 ml de chlorure de méthylène.L'ensemble des phases organiques est séché sur sulfate de magnésium. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient le 2-[2-(5-formyl)thiényl] propionate d'éthyle 72. 2" Svnthèse de l'aryléthènylidène bisphosphonate de tétraalkyle 69 Le composé 69 est synthétisé selon un protocole identique à celui décrit à l'exemple 320/. 3 Svnthèse du 2-aryléthvlidène-1.1-bisphosphonate de tétraalkvle 25a Le composé 25 est synthétisé selon un protocole identique à celui décrit à l'exemple 3-3% 4" Préparation du sel de sodium 25c L'hydrolyse des fonctions esters phosphoniques du composé 25a est menée selon un protocole analogue au protocole selon l'exemple 3-5 /. La formation du pentasel de sodium du composé 25b s'effectue parallèlement à la saponification de la fonction ester carboxylique. Dans un ballon de 100 ml, on introduit 5 10-3 mole du composé 25b, 5 ml de soude 5N (5 eq) et 50 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 5 heures. Le pentasel de sodium 25c est filtré sur buchner, lavé avec de l'éther sec puis séché à 60"C sous le vide de la pompe à palette. Exemple 6 Cet exemple concerne la synthèse d'une prodrogue de l'ibuprofène 5 vectorisé par une tête gem-bisphosphonique. Cette prodrogue est le 2-[2-(4-isobutylphényl)propionamido] éthylidène-1,1- bisphosphonate de tétraéthyle 16a. 1 préparation de l'amide primaire de l'ibuprofène Dans un tricol de 100 ml on verse goutte à goutte 2 1ff2 mole de chlorure de 2-(4-isobutylphényl)propionyle dilué dans son volume de tétrahydrofurane sur 10 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium refroidie à 0 C. Après une heure d'agitation à température ambiante, le 2-(4-isobutylphényl)propionamide est extrait par 3 fois 40 ml d'acétate d'éthyle. L'ensemble des phases organiques est lavé par 40 ml d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium puis évaporation du solvant l'amide est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. 2 addition du 2-(isobutylphényl)propionamide sur l'éthènylidèneB bisphosphonate de tétraéthvle 31 Dans un tricol de 100ml on introduit 16 10-3 de diisopropylamine en solution dans 20 ml de tétrahydrofurane. On ajoute goutte à goutte à -70 C 16 10-3 de n-butyllithium en solution dans l'hexane. Après quelques minutes d'agitation, on aditionne progressivement 16 1ff3 mole de 2-arylpropionamide. L'agitation est maintenue cinq minutes entre -70 C et -600C. On refroidit à nouveau la solution à -70 C, puis 16 10-3 mole d'éthènylidène-1,1-bisphosphonate de tétraéthyle 31 en solution dans leur volume de tétrahydrofurane sont ajoutées lentement. Le mélange est agité quinze minutes à -70 C, puis progressivement réchauffé jusqu'à -20 C pour parfaire la réaction. On additionne à cette température 20 ml d'une solution dilué (5N) de chlorure d'ammonium. La solution ramenée à température ambiante est extraite par 3 fois 40 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. Les solvants sont chassés au roavapor. Le résidu huileux obtenu est chromatographié sur gel de silice par un mélange acétate d'éthyle/éthanol 10/1. REVENDICATIONS 1. Pro drogues gem-bisphosphoniques d'antiinflammatoires non-stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique répondant à la formule générale (Il): dans laquelle est soit un radical arylacétyle, soit un radical arylpropionyle. X est un radical alcoylène possédant 2 à 4 atomes de carbone; R2 est soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C6 soit H; R3 est soit un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C6 soit H; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Prodrogues selon la revendication 1 caractérisées en ce que ledit radical R est un radical dérivé de l'ibuprofène, du naproxène, du kétoprofène, de l'acide tiaprofénique ou de l'indométhacine choisi dans le groupe constitué par: 3. Procédé d'obtention de prodogues selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce qu'il consiste à estérifier la fonction acide d'un composé antiinflammatoire avec un alcool bisphosphonate de formule générale (V): X, R2, R3 ayant les mêmes significations que dans les revendications 1 ou 2. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'alcool bisphosphonate de formule générale (V) est obtenu à partir d'un alcool protégé de formule générale (VI): X ayant la même signification que dans la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique pour le traitement curatif et/ou préventif des maladies osseuses caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que principe actif une ou plusieurs prodrogues d'antiinflammatoires non stéroidiens de type arylacétique ou arylpropionique répondant à la formule générale (II).