FR 2679777 A1 19930205 FR 9109864 A 19910802 La présente invention est relative à des microcapsules contenant des substances amphiphiles hydrosolubles telles que des antiseptiques, à leur procédé de préparation ainsi qu'à leurs applications. Les microcapsules sont des particules de forme sphérique, dont la taille s'échelonne entre 1 et 1250 pin, constituées d'un matériau support contenant la substance encapsulée. Suivant la structure du matériau de support, on distingue deux types de microcapsules - les microcapsules de type réservoir dans lesquelles le matériau support est une enveloppe solide, d'épaisseur variable contenant la substance à encapsuler, - les microcapsules de type matriciel appelées également microsphères dans lesquelles le matériau support est un réseau continu, dans lequel est dispersée la substance à encapsuler. Au sens de la présente invention, le terme microcapsule ne comprend que les microcapsules de type réservoir. De nombreuses substances peuvent être encapsulées : il peut s'agir de produits chimiques tels que des médicaments ou des pesticides, ou bien de macromolécules telles que des enzymes, et également des cellules vivantes. Les microcapsules sont utilisées dans de nombreux domaines tels que la pharmacie, la bio-industrie, les cosmétiques, l'agroalimentaire, l'industrie papetière, etc... Plusieurs procédés de préparation de microcapsules ont été décrits ; on peut notamment citer - la méthode par séparation de phase, notamment décrite dans le brevet US 4 675 189 et la demande EP 52 510 qui décrit des microcapsules préparées par une technique de séparation de phase en utilisant un agent de coacervation, tel que les huiles minérales ou les huiles végétales. Cependant, les microcapsules préparées par cette méthode ainsi que par d'autres procédés analogues ont l'inconvénient de former des agglutinats (inter-adhésion de particules), lors de la préparation desdites microcapsules. - la méthode par évaporation de solvant, notamment décrite dans le brevet US 4 479 911, la demande EP 301 969 et la demande EP 145 240 ; cette méthode comprend la formation séparée d'une phase organique par dissolution d'un polymère convenable dans un solvant non miscible à l'eau et volatil et d'une phase aqueuse contenant le principe actif intéressant, l'addition de la phase aqueuse dans la phase organique, le mélange des deux phases sous agitation et/ou en présence d'un agent émulsifiant puis l'évaporation du solvant, généralement sous agitation et à température ambiante, pour obtenir les microcapsules désirées. La Demande EP 145 240 décrit plus particulièrement des microcapsules produites en préparant une émulsion E/H (émulsion primaire) comprenant une couche interne aqueuse contenant une substance hydrophile et une substance dite de rétention du médicament (mucilage naturel ou synthétique ou des composés de poids moléculaires élevés et plus particulièrement de la gélatine) et une couche huileuse contenant un polymère, de préférence un acide polylactique ou un copolymère d'acide lactique et d'acide glycolique ou leurs mélanges, dans un solvant non miscible à l'eau tel que le dichlorométhane, puis en épaississant ou en solidifiant ladite couche interne aqueuse de manière à obtenir une viscosité supérieure à 5 000 centipoises, puis en préparant une émulsion secondaire E/H/E, en présence d'un agent tensio-actif convenable, et finalement en soumettant l'émulsion ainsi obte nue à une évaporation du solvant. Le procédé décrit dans cette Demande permet l'obtention de microcapsules d'un diamètre compris entre 0,5 et 400 Clam. Ces microcapsules de l'Art antérieur ont toutefois l'inconvénient majeur de ne pas être adaptées à l'encapsulation de substances amphiphiles et d'être plus particulièrement destinées à fournir des préparations à libération contrôlée du principe actif situé dans la couche aqueuse interne. Or, le problème que s'est posé la Demanderesse ne concerne pas la production de microcapsules à usage interne et à libération contrôlée mais est essentiellement relatif à des microcapsules plus particulièrement adaptées à l'usage externe, et qui permettent la libération d'un antiseptique situé dans le noyau central aqueux, uniquement lors de l'écrasement desdites microcapsules. Un autre procédé utilisé pour encapsuler des substances liquides est la microencapsulation par polycondensation interfaciale. Dans la Demande EP 407 257, la Demanderesse a mis au point un procédé qui permet d'obtenir des microcapsules contenant des substances amphiphiles hydrosolubles, y compris des ammoniums quaternaires. Cependant, ces microcapsules présentent une certaine rigidité et ne sont donc pas adaptées à certaines applications pour lesquelles il est préférable que le principe actif soit libéré uniquement lors de l'écrasement des microparticules, et ce, par l'exercice d'une certaine pression sur l'objet contenant lesdites particules, par exemple lorsqu'un gant à usage médical est malencontreusement percé par une aiguille. Poursuivant ses travaux la Demanderesse a cherché à mettre au point des microcapsules plus souples, de maniabilité plus grande et utilisables dans de nombreuses applications, dans lesquelles elles permettent la libération du principe actif, et notamment d'un ammonium quaternaire, uniquement par écrasement. La présente invention a pour objet des microcapsules comprenant au moins un principe actif, caractérisées en ce qu'elles contiennent un noyau interne aqueux comprenant au moins un principe actif amphiphile, hydrosoluble et gélifiable, présentant une viscosité supérieure à 5 centipoises, enrobé dans une paroi comprenant un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA). Selon un mode de réalisation avantageux de ces microcapsules, la substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est un ammonium quaternaire. Selon une modalité particulièrement avantageuse de ce mode de réalisation, la substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est le diméthyldidécylammonium, à une concentration comprise entre 5 et 50 % (p/p), de préférence entre 20 et 35 %. Au sens de la présente invention, on entend par diméthyldidécylammonium aussi bien le produit de base que ses sels (halogénures, dihalogénures, sels organiques, par exemple). Les ammoniums quaternaires présentent en effet un intérêt particulier en applications locales, comme bactéricides, fongicides et virucides. Par exemple, l'action du diméthyldidécylammonium sur le virus HIV a été démontrée. De manière inattendue, les microcapsules conformes à l'invention contiennent des substances amphiphiles et hydrosolubles, notamment des ammoniums quaternaires, alors que de telles substances favorisent habituellement les émulsions huile/eau et déstabilisent les émulsions de type eau/huile et sont suffisamment souples pour que le/les principe(s) actif(s) ne soi(en)t libéré(s) que sous l'effet d'un écrasement par pression. Selon un autre mode de réalisation avantageux de ces microcapsules, le principe actif amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est associé avec au moins une autre substance, compatible avec ledit principe actif. Selon une disposition avantageuse de ce mode de réalisation, ladite substance est un antiseptique choisi dans le groupe des bisguanidines. Conformément à l'invention, lorsque le premier principe actif est du diméthyldidécylammonium, la deuxième substance est notamment un sel de chlorhexidine et plus particulièrement du digluconate de chlorhexidine. Selon un autre mode de réalisation avantageux de ces microcapsules, le pourcentage d'acétate de vinyle dans ledit copolymère éthylène/acétate de vinyle est compris entre 30 et 46 %. Selon une modalité particulièrement avantageuse de ce mode de réalisation, le pourcentage d'acétate de vinyle est de 40 %. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de microcapsules par une méthode d'évaporation de solvant, qui comprend une étape de préparation d'une émulsion eau dans l'huile (E/H), d'une phase aqueuse contenant au moins une substance à encapsuler dans une phase huileuse contenant un polymère approprié en solution dans un solvant convenable et une deuxième étape de formation des microcapsules par évaporation de solvant, lequel procédé est caractérisé en ce que A- la réalisation de l'émulsion E/H comprend (a) une étape au cours de laquelle la phase aqueuse contenant une substance à encapsuler amphiphile, hydrosoluble et gélifiable, à une concentration telle que ladite phase aqueuse présente une viscosité supérieure à 5 centipoises, laquelle substance est éventuellement associée à au moins une autre substance compatible avec ladite substance gélifiable, ladite phase aqueuse étant émulsionnée dans une phase huileuse contenant un copolymère éthylène/acétate de vinyle dissous dans un solvant non miscible à l'eau et volatil [émulsion primaire eau dans huile (E/H)] (b) une étape au cours de laquelle l'émulsion primaire obtenue en (a) est émulsionnée dans une phase aqueuse pure dite première phase externe, c'est-à-dire dépourvue d'agent émulsifiant (émulsion secondaire) ; et B- la formation des microcapsules comprend (c) après évaporation du solvant contenu dans l'émulsion secondaire obtenue en (b), par tout moyen approprié, l'introduction d'une deuxième phase externe contenant une quantité appropriée d'un agent lubrifiant et le chauffage dudit mélange à une température comprise entre 40 et 70'C, jusqu'à l'obtention de microcapsules individualisées, d'un diamètre compris entre 1 et 1 000 pin. L'évaporation du solvant peut notamment être mise en oeuvre par agitation convenable du milieu. Selon un mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, la substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est du diméthyldidécylammonium. Selon une modalité préférée de ce mode de mise en oeuvre, ledit diméthyldidécylammonium est présent à une concentration comprise entre 5 et 50 % (p/p), de préférence entre 20 et 35 %. Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux dudit procédé, l'autre/les autres substance(s) compatible(s) avec ladite substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est/sont un antiseptique choisi dans le groupe des bisguanidines. Conformément à l'invention, lorsque le premier principe actif est du diméthyldidécylammonium, la deuxième substance est notamment un sel de chlorhexidine tel que le dichlorhydrate, le diacétate ou le digluconate de chlorhexidine. Le copolymère éthylène/acétate de vinyle est avantageusement dissous dans un solvant halogéné et volatil, choisi par exemple, et ce de manière non limitative, parmi le dichlorométhane et un mélange convenable dichlorométhane/acétone. Selon un autre mode de mise en oeuvre dudit procédé, le copolymère comprend 30 à 46 % d'acétate de vinyle, de préférence 40 %. Selon un autre mode de mise en oeuvre avantageux, ledit agent lubrifiant est avantageusement du talc (deuxième phase aqueuse), à une concentration de l'ordre de 1,3 à 5 % en poids dans de l'eau. De manière surprenante, le procédé conforme à l'invention permet d'obtenir, sans ajouter d'agent émulsifiant et notamment d'agent tensioactif, des microcapsules souples, contenant au moins une substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable, de dimensions homogènes, suffisamment élastiques pour n'être écrasées et ne libérer le principe actif qu'elles contiennent qu'après l'exercice d'une pression importante, et non lors d'une simple manipulation. De telles microcapsules sont particulièrement bien adaptées à un usage externe, et peuvent être incorporées, de façon non limitative, à des papiers, des textiles (tissés et non tissés), y compris des objets de pansement (pansements, compresses) et des champs opératoires, des éponges et des matériaux à base de polymères, en particulier d'élastomères (gants à usage médical ou chirurgical, préservatifs etc..), à des brosses à ongles (brosses chirurgicales, par exemple), à des poudres désinfectantes, etc... Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. I1 doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 : Préparation de microcapsules conformes à l'invention contenant un seul principe actif. A - MATERIAUX 1. L'antisetiaue L'antiseptique encapsulé est le chlorure de diméthyldidécylammonium ("BARDAC 22"# LONZA FRANCE) c'est un sel d'ammonium quaternaire, qui présente donc toutes les propriétés de cette classe chimique c'est un tensioactif cationique hydrosoluble, dont le pouvoir mouillant est important ; il est incompatible notamment avec les tensioactifs anioniques tels que les savons, les cations divalents, les nucléinates d'argent et les protéinates d'argent. Il s'adsorbe sur les élastomères. c'est un antiseptique et un désinfectant * très actif sur les bactéries à Gram+, * actif sur les bactéries à Gram-, les champignons, et les virus (rétrovirus, en particulier 1'HIV), * inactif sur les mycobactéries et les spores. I1 peut s'appliquer sur la peau (abord chirurgical, mains, plaies, brûlures) et sur la muqueuse conjonctivale. La solution aqueuse commerciale est à 60 %. Dans le présent exemple, cette solution est diluée au demi. On mesure la viscosité de la solution de "Bardac 22"# à l'aide d'un viscosimètre à capillaire à 20'C (tube Ubbelohde). On obtient pour des solutions à 20 %, 30 % et 40 % des viscosités ayant pour valeurs respectives 28, 36 et 47 centipoises à 20'C. 2. Le nolvmère : La paroi des microcapsules est constituée d'EVA (éthylène/vinylacétate copolymère) contenant 40 résidus vinylacétate pour 100 résidus totaux (NELVAxN 40 W.DU PONT DE NEMOURS PARIS FRANCE). 3. Les solvants a) L'eau L'eau utilisée au cours des essais est purifiée, désionisée. Cette qualité est indispensable à la dissolution de l'antiseptique puisqu'il est incompatible avec les cations divalents. b) CH2C12 : Le dichlorométhane ou chlorure de méthylène est un solvant chloré volatil, dont le point d'ébullition est de 40 C. C'est le solvant utilisé pour dissoudre l'EVA. 4. Les lubrifiants (deuxième phase externe): a) Le talc. b) Le stéarate de zinc On utilise une suspension aqueuse de stéarate de zinc à 40 % (IIALKONII). c) Benzoate de sodium. - PROTOCOLE 1. Formation de l'émulsion primaire. a) Préparation du polymère On dissout 0,4 g d'EVA dans 6 ml de dichlorométhane. On laisse le temps nécessaire pour que le polymère puisse se dissoudre dans le solvant chloré. b) Parallèlement, on prépare la phase aqueuse de "Bardac"#. On procède dans l'ordre suivant : le "Bardac"# à 60 % est dilué au demi dans l'eau. c) Puis on reprend la solution de polymère dans le dichlorométhane, dans laquelle on ajoute 4 ml de la solution de "Bardac"# à 30 % (p/p) préparée précédemment. On obtient l'émulsion primaire instable eau/huile "Bardac" + eau dans CH2C12+EVA dissous. 2. Formation des microcansules. On secoue énergiquement l'émulsion primaire instable eau-"Bardac" /CH2Cl2-EVA et on l'introduit dans 250 g d'eau pure sous agitation (première phase externe). L'émulsion secondaire se forme instantanément. On attend 2 minutes puis on ajoute une préparation extemporanée de talc et d'eau chauffée (50-70'C) (deuxième phase externe), par exemple 150 ml d'eau et 5 g de talc. Toutes les dilutions sont faites en poids (p/p). Lorsque les microcapsules sont formées, on filtre, par exemple, sur entonnoir de Buchner avec une fiole à vide. On recueille ainsi les microcapsules sur papier filtre. EXEMPLE 2 : Autre préparation de microcapsules conformes à l'invention contenant un seul principe actif. On procède comme dans l'exemple 1. Toutefois le "Bardac" est dilué au demi dans de l'eau contenant de l'érythrosine. Ceci permet d'obtenir une solution aqueuse colorée en rose-rouge et d'observer les microcapsules au microscope optique - la morphologie des microcapsules, notamment la présence d'un ou de plusieurs réservoirs, les contours et l'épaisseur de la paroi, l'adsorption de talc par contraste de couleur, et les ponts de polymère entre microcapsules (figure 1) - le taux d'encapsulation, proportionnel au volume et à l'intensité de couleur de l'exsudat, lorsque l'on écrase les microcapsules entre deux lames au microscope - la taille et sa distribution, grâce à l'étalonnage de l'oculaire par un micromètre. On a pu tracer, à partir de la mesure de 30 microcapsules, des histogrammes montrant que la distribution granulométrique suit une courbe Gaussienne, symétrique par rapport à la moyenne. Enfin, l'introduction du colorant a permis de photographier les meilleurs échantillons en comparant les microcapsules intactes et éclatées. La figure 1 montre l'aspect des microcapsules obtenues, observées au microscope et qui sont bien différenciées les unes des autres. EXEMPLE 3 : Préparation de microcapsules conformes à l'invention contenant deux principes actifs. - PROTOCOLE 1. Formation de l'émulsion Drimaire. a) Préparation du polymère on procède comme à l'exemple 1. b) Parallèlement, on prépare la phase aqueuse, qui comprend un mélange de "Bardac"# et de digluconate de chlorhexidine ("Hibitane ", par exemple). Le ,Bardac11 60 % et l'"Hibitane"# # 20 % sont dilués au demi dans l'eau puis mélangés ; le mélange peut se faire éventuellement avant la dilution. c) on procède comme à l'exemple 1. 2. Formation des microcassules. On procède comme à l'exemple 1 ; le mélange talc dans l'eau (deuxième phase externe) est à 3,5 % et est chauffé à 50'C. EXEMPLE 4 : Etude du rôle des différents paramètres. 1. Rôle des aaents tensioactifs On étudie le rôle de différents agents tensioactifs sur la formation des microcapsules. Les agents tensioactifs testés sont a) PVA (polyvinylalcool) I1 constitue théoriquement le polymère de l'alcool vinylique. Mais celui-ci ne peut être isolé car il se tautomérise immédiatement en éthanal. Sa préparation fait appel à une désacétylation du polyacétate de vinyle. Le "RHODOVIOL"# 4/125 (PROLABO PARIS FRANCE) utilise une alcoolyse par le méthanol polyacétate de vinyle PVA méthanol acétate de méthyle Les indices 4/125 ont la signification suivante - 4 : viscosité en centipoises (cPo) d'une solution à 2 % à 20'C, - 125 : 12,5 % d'acétate de vinyle dans le mélange. Insoluble dans la plupart des solvants organiques, le PVA 4/125 est soluble dans l'eau. Ses solutions sont de type colloidal, et leur viscosité croît avec la concentration, jusqu'à formation d'un gel. Elles jouent un rôle stabilisant des dispersions de polymère ou de métaux colloldaux. Leur évaporation permet de lier des particules de principes actifs par des ponts solides de PVA lors de la fabrication des comprimés (granulation humide). Comme pour les autres polymères hydrophiles tels que la gélatine, l'action tensioactive se traduit par la formation d'émulsions H/E. Mais la définition d'un HLB (Balance Hydrophile Lipophile) serait illusoire de par leur structure moléculaire. b) Ethers polyoxyéthylénés d'alcools gras ("SIMULSOLS"#). Ce sont des tensioactifs à part entière, dont la molécule comporte manifestement un pôle hydrophile et un autre hydrophobe. On peut donc leur attribuer un HLB. Les produits testés présentent un HLB > 10 "SIMITLSOL" Alcool gras n | HLB 98 OLEIQUE 20 15,3 58 CETYLIQUE 20 15,7 P23 LAURIQUE 23 16,9 Une série de tests a été effectuée * le Tableau I résume les résultats obtenus dans les conditions suivantes noyau interne : "Bardac"# paroi : CH2C12+EVA 40 % 1ère phase externe : eau + agent tensioactif (PVA ou (émulsion secondaire) "SIMULSOL"#) Dans le Tableau ci-après les "SIMULSOLS"# sont symbolisés comme suit : "SIMULSOL"# 98 : S98 "SIMULSOL"# 58 : S58 ; "SIMULSOL"# P23 : P23. TABLEAU I Phase Phase 1ère phase aqueuse organique aqueuse Observations* (1) interne externe (2) Bardac# CH2Cl2 Nature Eau Nature Taille Agglomé 22 de EVA et des par- ration % ATA ticules 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml PVA 50 m oui 40 W 2 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml PVA 70 m oui 40 W 1 % 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml PVA 70 m oui 40 W 1 % 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml PVA 120 m oui 40 W 0,25 % 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml PVA 160 m non 40 W 0,1 % 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml S98 130 m oui 40 W 10 % 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml S98 110 m oui 40 W 5 % 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml S98 120 m oui 40 W 2,5 % 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml S98 120 m oui 40 W 1 % 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml S58 170 m oui 40 W 10 % 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml S58 150 m oui 40 W 5 % 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml S58 170 m oui 40 W 2,5 % 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml S58 170 m oui 40 W 1 % 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml P23 60 m oui 40 W 10 % 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml P23 140 m oui 40 W 5 % TABLEAU I (suite) Phase Phase 1ère phase aqueuse organique aqueuse Observations (1) interne externe (2) Bardac# CH2Cl2 Nature Eau Nature Taille Agglomé 22 ' de EVA et des par- ration % ATA ticules 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml P23 140 pin oui 40 W 2,5 % 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml P23 160 pin oui 40 W 1 % * (1) Temps d'agitation : 30 min (2) Vitesse de rotation (rpm ) : 250 I1 apparaît que contrairement aux idées reçues, l'adjonction d'agent tensioactif dans l'émulsion secondaire entraîne une agglomération des particules. 2. Rôle des aaents lubrifiants Pour éviter l'adhésion des microcapsules entre elles, différents agents lubrifiants, comme précisé à l'exemple 1, ont été testés : talc (2 g/148 g d'eau et 5 g/145 g d'eau), "Alkon"# (40 % dans l'eau) ou "Fluozinc"#, benzoate de Na (2 g dans 148 g d'eau) ou "Marelease W7689 Ces agents sont introduits après la formation de l'émulsion secondaire (deuxième phase externe). Les résultats sont résumés dans le Tableau II ci-après qui montre que le talc est, en l'occurrence, le meilleur lubrifiant ; en effet, l'"Alkon" n'inhibe pas la formation d'agrégats et le benzoate de sodium provoque une agrégation des microcapsules. De plus, le résultat optimal est obtenu pour une concentration en talc de l'ordre de 3,5 %. TABLEAU II Phase Phase 1ère 2ème phase aqueuse organique phase aqueuse Observations* (1) (2) (3) interne aqueuse externe (4) (5) externe Bardac CH2Cl2 Nature Eau Eau Nature Tail- Agglo 22# de EVA et le des méra % ATA parti- tion cules 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml 170 m non 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml 150ml Talc 160 m oui 40 W 2 g 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml 150ml Alkon# 150 m oui (2) (3) 40 W 8 g 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml 150ml Talc 120 m oui (2) (3) 40 W 1 g 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml 150ml Benzo- indé- oui 40 W ate de termi sodium née 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml 150ml Talc 110 m non (2) (3) 40 W 5 g 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml 150ml Talc 120 m oui 40 W 5 g 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml 150ml Talc 130 m non * (1) Temps d'agitation : 30 min (2) Temps d'agitation : 15 min (3) Vitesse de rotation : 250 (4) Vitesse de rotation : 200 (5) Vitesse de rotation : 150 Les Tableaux III, IV et V montrent le rôle de l'ordre d'introduction des constituants (1ère et 2ème phase) et le rôle de la température. TABLEAU III Phase Phase 1ère 2ème phase T aqueu- organique phase aqueuse Observations* se in- aqueuse externe terne externe Bardac# CH2Cl2 Nature Eau Eau Natu- Tail- Agglo 22 de EVA re et le méra % ATA des tion par ticu les 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml 150ml Talc 4 C 180 m oui 40 W 5 4 ml 6 ml 0, 4 g 250 ml 150ml Talc 4 C indé- oui 40 W 5 g ter minée (3) 4 ml 6 ml 0,7 g 250 ml 150ml Talc TA 200 m oui 40 W 5 g 4 ml 6 ml 1 g 250 ml 150ml Talc indé- oui 40 W 5 g ter miné TABLEAU IV Phase Phase 1ère 2ème phase T aqueu- organique phase aqueuse ( C) Observations* (1) (2) (3) se in- aqueuse externe terne externe Bardac# CH2Cl2 Nature Eau Natu- Eau Tail- Agglo 22 de EVA re et le méra % ATA des tion par ticu les 4 ml 6 ml 0,5 g 250 ml Talc 150ml TA 160 m oui 40 W 5 g dre) 4 ml 6 ml 0,5 g 250 ml Talc 150ml 50 150 m non 40 W 5 g 70 4 ml 6 ml 0,5 g 250 ml Talc 150ml 50 800 m non 40 W 5 g - et 70 120 m 4 ml 6 ml 0,5 g 250 ml Talc 150ml 50 130 m non (3) 40 W 5 g - et 70 55 m 4 ml 6 ml 0,5 g 250 ml Talc 150ml 50 110 m oui 40 W 5 g 70 4 ml 6 ml 0,5 g 250 ml Talc 150ml 50 150 m non 40 W 5 g 70 4 ml 6 ml 0,5 g 250 ml Talc 150ml 50 110 m oui 40 W 5 g 70 4 ml 6 ml 0,45 g 250 ml Talc 150ml 50 200 m oui 40 W 5 g 70 * (1) Temps d'agitation : 15 min (2) Vitesse de rotation : 250 (3) Vitesse de rotation : 350 TABLEAU V Phase Phase ère 2ème phase T * aqueu - organique phase aqueuse ( C) Observations se in- queuse externe terne externe Barda CH2Cl2 Nature Eau Eau Natu- T Tail- Agglo 22 de EVA re et le méra ATA des tion par ticu les 4 ml 6 ml 0,45 g 250 ml 150ml Talc 50 140 m non 40 W 5 g 70 70 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml 150ml Talc 50 150 m non 40 W 5 g 70 70 4 ml 6 ml 0,4 g 250 ml 150ml Talc 50 150 m non 40 W 5 g - 70 * (1) Temps d'agitation : 15 min (2) Vitesse de rotation : 250 EXEMPLE 5 : Etude de la libération des principes actifs en l'absence et en présence de l'application d'une pression. 1. Protocole. a) Principe La méthode de dosage consiste à mesurer la tension superficielle de la solution aqueuse contenant le "Bardac"# et à déterminer la concentration du tensioactif par référence à une courbe d'étalonnage préalablement établie. b) Appareillage La mesure est réalisée avec un équipement de mesure d'angle de contact dynamique, CAHN DCA 312#, avec système de saisie et logiciel de traitement de données adapté à la détermination de la tension superficielle. Une lame de verre parallélépipédique (sans souillures par passage à la flamme), suspendue verticalement au plateau de la balance est trempée dans la solution à analyser ; le suivi de la force d'extraction de la lame à vitesse programmée permet de calculer la tension superficielle. c) Protocole proprement dit 1. Mesure de 11BardacH en solution Il a été préparé des solutions aqueuses de "Bardac 22"# à des concentrations s'étalant de 5 à 1 000 mg/l. La figure 2 illustre les résultats obtenus et comporte en abscisse la concentration (c) en "Bardac 2211 en mg/l et en ordonnée la tension de surface en dynes/cm (Ts). 2. Mesure de "Bardac"# lorsque des microcapsules conformes à l'invention sont mises dans l'eau On ne trouve pas de "Bardac"# dans l'eau. 3. Essais de piqûres Détermination de la concentration en "Bardac 22" par piqûre d'un film latex comprenant des microcapsules conformes à l'invention (exemple 1). - Mode opératoire Sur un pilulier contenant de l'eau déminéralisée, on dépose le film de latex que l'on perce avec une série d'aiguilles de façon à entraîner la solution contenue dans les microcapsules vers l'eau déminéralisée. - Résultats Nombres de tension de Concentration Quantité de piqûres surface "Bardac 22"# dynes/cm pour 1 percée 20 39 6 mg/l dans 4.5 10-6 g 15 ml 10 52 2,5 mg/l dans 3.0 10-6 g 12 ml Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir -à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1 ) Microcapsules comprenant au moins un principe actif, caractérisées en ce qu'elles contiennent un noyau interne aqueux comprenant au moins un principe actif amphiphile, hydrosoluble et gélifiable, présentant une viscosité supérieure à 5 centipoises, enrobé dans une paroi comprenant un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA). 2 ) Microcapsules selon la revendication 1, caractérisées en ce que la substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est un ammonium quaternaire. 3 ) Microcapsules selon la revendication 2, caractérisées en ce que la substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est le diméthyldidécylammonium. 4 ) Microcapsules selon la revendication 3, caractérisées en ce que le diméthyldidécylammonium est présent à une concentration comprise entre 5 et 50 % (p/p). 5 ) Microcapsules selon la revendication 4, caractérisées en ce que le diméthyldidécylammonium est présent à une concentration comprise entre 20 et 35 % 6 ) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées en ce que le principe actif amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est associé avec au moins une autre substance, compatible avec ledit principe actif. 7 ) Microcapsules selon la revendication 6, caractérisées en ce que ladite substance est un antiseptique choisi dans le groupe des bisguanidines. 8 ) Microcapsules selon la revendication 7, caractérisées en ce que ladite substance est un sel de chlorhexidine choisi dans le groupe qui comprend le dichlorhydrate, le diacétate et le digluconate de chlorhexidine. 9 ) Microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que le pourcen tage d'acétate de vinyle dans ledit copolymère éthylène/acétate de vinyle est compris entre 30 et 46 %. 10-) Microcapsules selon la revendication 9, caractérisées en ce que le pourcentage d'acétate de vinyle est de 40 %. 11') Procédé de préparation de microcapsules par une méthode d'évaporation de solvant, qui comprend une étape de préparation d'une émulsion eau dans huile (E/H), d'une phase aqueuse contenant au moins une substance à encapsuler dans une phase huileuse contenant un polymère approprié en solution dans un solvant convenable et une deuxième étape de formation des microcapsules par évaporation de solvant, lequel procédé est caractérisé en ce que A- la réalisation de l'émulsion E/H comprend (a) une étape au cours de laquelle la phase aqueuse contenant une substance à encapsuler amphiphile, hydrosoluble et gélifiable, à une concentration telle que ladite phase aqueuse présente une viscosité supérieure à 5 centipoises, laquelle substance est éventuellement associée à au moins une autre substance compatible avec ladite substance gélifiable, ladite phase aqueuse étant émulsionnée dans une phase huileuse contenant un copolymère éthylène/acétate de vinyle dissous dans un solvant non miscible à l'eau et volatil (émulsion primaire eau dans huile (E/H)) (b) une étape au cours de laquelle l'émulsion primaire obtenue en (a) est émulsionnée dans une phase aqueuse pure dite première phase externe, c'est-à-dire dépourvue d'agent émulsifiant (émulsion secondaire) ; et B- la formation des microcapsules comprend (c) après évaporation du solvant dans l'émulsion secondaire obtenue en (b), par tout moyen approprié, l'introduction d'une deuxième phase externe contenant une quantité appropriée d'un agent lubrifiant et le chauffage dudit mélange à une température comprise entre 40 et 70'C, jusqu'à l'obtention de microcapsules individualisées, d'un diamètre compris entre 1 et 1 000 pin. 12-) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est du diméthyldidécylammonium. 13-) Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le diméthyldidécylammonium est présent à une concentration comprise entre 5 et 50 % (p/p). 14-) Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le diméthyldidécylammonium est présent à une concentration comprise entre 20 et 35 %. 15-) Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 14, caractérisé en ce que l'autre/les autres substance(s) compatible(s) avec ladite substance amphiphile, hydrosoluble et gélifiable est/sont un antiseptique choisi dans le groupe des bisguanidines. 16-) Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que ladite substance est un sel de chlorhexidine choisi dans le groupe qui comprend le dichlorhydrate, le diacétate et le digluconate de chlorhexidine. 17-) Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 16, caractérisé en ce que le copolymère comprend 35 à 50 % d'acétate de vinyle. 18-) Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que le pourcentage d'acétate de vinyle est de 40 t. 19') Procédé selon l'une quelconque des revendications 11 à 18, caractérisé en ce que l'agent lubrifiant est avantageusement du talc, à une concentration de l'ordre de 1,3 à 5 % en poids dans de l'eau. 20') Papiers ou textiles, caractérisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 21-) Objets de pansements, caractérisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 22 ) Produits à base de polymères, en particulier d'élastomères, caractérisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1à10. 23@) ) Gants à usage médical ou chirurgical, caractérisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 24 ) Préservatifs, caractérisés en ce qu'ils contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 25 ) Poudres désinfectantes, caractérisées en ce qu'elles contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 26 ) Eponges, caractérisées en ce qu'elles contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 10. 27 ) Brosses à ongles, caractérisées en ce qu'elles contiennent des microcapsules selon l'une quelconque des revendications 1 à 10.