FR 2684673 A1 19930611 FR 9114983 A 19911204 PROCEDE DE PREPARATION D'UN DERIVE DE L'AMINO-2 NAPHTYRIDINE RACEMIOUE La présente invention concerne un procédé de préparation d'un dérivé de lZamin > 2 naphtyndine racémique de formule: par ouverture racémisante en milieu basique de l'isomère lévogyre du produit de formule: Dans le brevet américain US 4960779 ont été décrits le produit de formule (11) ainsi que des produits analogues qui présentent des propriétés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, antiépileptiques et myorelaxantes remarquables. I1 a été montré que, en particulier pour le produit de formule (II), l'entité active ou eutomère est l'isomère dextrogyre. Selon le brevet américain US 4 960 779, la séparation des isomères optiques du produit de formule (II) peut être effectuée par chromatographie sur phase chirale. Cependant, l'application industrielle de ce procédé n'est pas toujours commode. L'isomère dextrogyre du produit de formule (II) peut aussi être obtenu par cyclisation de l'isomère dextrogyre du produit de formule (I) au moyen de chlorure de thionyle en opérant éventuellement en présence d'un agent de condensation tel que l'imidazole ou la pyridine dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. L'isomère dextrogyre du produit de formule (I) peut être obtenu par dédoublement du racémique correspondant au moyen d'une base chirale. A cet effet, il est particulièrement avantageux d'effectuer la succession des opérations suivantes: 1) formation d'un sel avec une base chirale ou un acide chiral, 2) précipitation d'un des isomères optiques, puis 3) libération de l'isomère dextrogyre du produit de formule (I), soit à partir du sel précipité, soit à partir des eaux-mères de filtration du sel précipité après formation éventuelle d'un autre sel avec une base chirale ou un acide chiral approprié. Ainsi, il est possible de former un sel du produit de formule (I) racémique avec la (+)-éphédrine en opérant dans un solvant organique approprié tel que l'éthanol à 95 %. Le sel du produit de formule (I) dextrogyre est déplacé de son sel au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique. Il est également possible de préparer un sel du produit de formule (I) avec la cinchonine dans un solvant approprié tel que l'éthanol à 95 to. Le sel du produit de formule (I) lévogyre avec la cinchonine précipite. Après déplacement de son sel avec la cinchonine, l'isomère dextrogyre du produit de formule (I), qui se trouve majoritairement dans les eaux-mères de filtration du sel lévogyre, est transformé en sel insoluble avec la cinchonidine. L'isomère dextrogyre du produit de formule (I) est déplacé de son sel au moyen d'un acide fort tel que l'acide chlorhydrique. Le produit de formule (I) racémique peut être obtenu par ouverture du cycle pyrrolidinone d'un produit de formule (II) racémique en milieu basique. Généralement l'ouverture du cycle pyrrolidinone est effectuée au moyen d'une base minérale à une température comprise entre 0 et 50"C et, de préférence, comprise entre 0 et 300C. Il a maintenant été trouvé, et ctest ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'isomère lévogyre du produit de formule (II), qui est quasiment inactif, peut être transformé en produit de formule (I) racémique qui, à son tour, peut être transformé en isomère dextrogyre du produit de formule aI) selon les procédés décrits précédemment. Selon l'invention, l'isomère lévogyre du produit de formule (II) est transformé en produit de formule (I) racémique par action d'une base minérale telle que la soude dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température comprise entre 0 et 500C et de préférence voisine de 20"C. L'isomère lévogyre du produit de formule (11) peut être obtenu par cyclisation de l'isomère lévogyre du produit de formule (I) au moyen de chlorure de thionyle en présence d'un agent de condensation tel que l'imidazole ou la pyridine en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. L'isomère lévogyre du produit de formule (I) peut être obtenu, par exemple, à partir des eaux-mères de cristallisation du sel de l'isomère dextrogyre du produit de formule (I) avec la (+)-éphédrine. L'isomère lévogyre du produit de formule (I) est obtenu par déplacement de son sel selon les méthodes habituelles après concentration des eaux-mères éthanoliques de cristallisation. La base chirale utilisée [(+)-éphédrine] peut aussi être récupérée. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 Dans un réacteur de 2 litres, on introduit, à une temperature voisine de 20"C, 75 g de l'isomère lévogyre de la [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl)-2]-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 dont le titre énantiomérique est de 92,3 o, 1500 cm3 de pyridine et 225 cm3 de soude aqueuse 2N. On agite pendant 23 heures puis distille la pyridine sous pression réduite (15 mm de mercure ; 2 loea) en maintenant la température du mélange réactionnel inférieure à 20 C. On ajoute alors 1875 cm3 d'eau distillée et sépare par filtration l'insoluble obtenu. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH = 3,8 par addition de 150 cm3 d'acide chlorhydrique 4N. La suspension obtenue est filtrée.Le précipité est lavé avec 5 fois 525 cm3 d'eau distillée puis séché sous pression réduite (15 mm de mercure; 2 kPa) pendant 16 heures à 60"C. On obtient ainsi 73,8 g d'acide C[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-2 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque sous forme d'un produit beige dont le pouvoir rotatoire est nul. L'isomère lévogyre de la [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl)-2J-2 (méthyl-5 oxo2 hexyl)3 isoindolinone-1 peut être obtenu de la manière suivante: 1760 cm3 (1540 g) de filtrat éthanolique de salification de 362,6 g d'acide {[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-2 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque avec 141 g de (+)-éphédrine sont concentrés sous pression atmosphérique jusqu'à un volume de 460 cm3. Au concentrat visqueux, on ajoute 500 cm3 de chlorure de méthylène. La solution organique est lavée avec 2 fois 800 cm3 d'eau distillée puis diluée par addition de 3500 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 1040 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N puis avec 1000 cm3 d'eau déminéralisée. La phase organique est concentrée sous pression atmosphérique jusqu'à un volume d'environ 2200 cm3. Le produit obtenu est transformé en isomère lévogyre de la [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 au moyen de chlorure de thionyle (96,9 g) en présence d'imidazole (222,8 g). On obtient ainsi 159,4 g d'isomère lévogyre de la [(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-J-2 (méthyl-5 oxo2 hexyl)-3 isoindolinone sous forme d'un produit blanc dont le titre énantiomérique est de 92,3 zou EXEMPLE 2 A partir du filtrat éthanolique (1760 cm3) de salification de l'acide {[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-2 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoïque avec la (+)-éphédrine traité dans les conditions décrites dans l'exemple 1, on récupère 2224 g de phase aqueuse acide d'extraction du concentrat éthanolique dilué au chlorure de méthylène.La phase aqueuse est alcalinisée par addition de 50 cm3 de soude 10N puis est extraite par 2 fois 1000 cm3 de chlorure de méthylène. La phase chlorométhylénique (2614 g) est distillée sous pression atmosphérique en présence de 1000 cm3 d'éthanol. On récupère ainsi 526 g de solution éthanolique contenant 13,5 to (p/p) de (+)-éphéddne. Le pouvoir rotatoire est de +43,4 (c =5%; acide chlorhydrique 1N). EXEMPLE 3 On dissout 120 g de sel de l'acide {[(chloro7 naphtyridine-1,8 yl-2) amino]-2 méthyl-6 oxo-3 heptyl}-2 benzoique avec la (+)-éphédrine dans 2350 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec 400 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N puis 400 cm3 d'eau. Les phases aqueuses réunies sont traitées dans les conditions de l'exemple 2 pour donner une solution éthanolique de (+)éphédrine qui est utilisée telle quelle dans une nouvelle opération de salification. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un dérivé de l'amino-2 naphtyridine racémique de formule: par ouverture racémisante en milieu basique de l'isomère lévogyre du produit de formule: 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on opère en présence d'une base minérale dans un solvant organique basique. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la base minérale est la soude. 4 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le solvant organique basique est la pyridine. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre 0 et 500C. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'on opère à une température voisine de 20"C.