FR 2680790 A1 19930305 FR 9110728 A 19910829 La présente invention concerne de nouveaux dérivés descladinosylés de l'érythromycine, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I) : dans laquelle, ou bien X et X' forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement C=O ou C=NOR, dans lequel R représente - un atome d'hydrogène, - un radical hétérocyclique renfermant au moins un atome d'azote et éventuellement un autre hétéroatome, mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique comportant jusqu'à 12 chaînons, éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - un radical alkyle, alkényle ou alkynyle linéaire, ramifié ou cyclique, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements . hydroxyle, . halogène, . cyano, . nitro, . amidinyle, . guanidinyle, . hétérocyclique, tel que défini précédemment, . alkyloxy, alkényloxy ou alkynyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, . alkylthio, alkénylthio ou alkynylthio ayant au plus 6 atomes de carbone, l'atome de soufre étant éventuellement oxydé en sulfoxyde ou en sulfone, . aryloxy, aralkyloxy, . arylthio, aralkylthio, l'atome de soufre étant éven tuellement oxydé en sulfoxyde ou en sulfone, (chacun de ces radicaux alkyloxy, alkényloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkénylthio ou alkynylthio, aryloxy, aralkyloxy, arylthio ou aralkylthio étant éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupements suivants : hydroxy, alkyloxy, alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alkénylthio, alkynylthio ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, amino, monoalkylamino ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, dialkylamino ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un radical amidinyle, guanidinyle, un radical hétérocyclique tel que défini précédemment, les radicaux aryloxy, arylthio, araîkyloxy et aralkylthio étant de plus éventuellement substitués par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, carbamoyle, aminométhyle, diméthylaminométhyle, aminoéthyle, diméthylaminoéthyle, carboxyle, méthyloxycarbonyle, éthyloxycarbonyle) dans lequel ou bien R'1 et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle, chacun de ces radicaux R'1 et R'2 étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy, alkyloxy, alkényloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkénylthio ou alkynylthio renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, amino, monoalkylamino renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, dialkylamino renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, cyano, carboxyle libre, estérifié ou salifié, acyle ou carbamoyle, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, par un radical Si(alc)3 ou Si(Oalc)3 dans lequel alc représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, par un radical hétérocyclique tel que défini précédemment, ou bien R'1 et R'2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycle mono ou bicyclique, renfermant éventuellement un autre hétéroatome, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique, comportant jusqu'à 12 chaînons . un groupement ammonium quaternaire, . 1,2-époxyéthyle ou 2,2-diméthyl 1,2-époxyéthyle ou un radical résultant de l'ouverture de ce groupement par un réactif nucléophile, dans lequel B1 représente soit un radical aîkyle ou alkyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, . aryle, aralkyle, aryloxy ou aralkyloxy, . formyle libre ou protégé, carboxyle libre, estérifié ou salifié, thiocyanate, acyle ou carbamoyle, . (CH2)nR', R' représentant le reste d'un acide aminé, et n représentant un nombre entier compris entre o et 6, ou bien X représente un radical - Ra et Rb identiques ou différents l'un de l'autre, représentant un atome d'hydrogène ou un radical.hydrocarboné renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements fonctionnels, ou par un radical hétérocyclique renfermant au moins un atome d'azote et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique comportant jusqu'à 12 chaînons, éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - Ra et Rb pouvant éventuellement former avec l'atome d'azote auquel ils sont lies un radical hétérocycle, renfermant au moins un atome d'azote et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote, mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique comportant jusqu'à 12 chaînons, - Ra et Rb pouvant former avec le radical A un cycle 9-N, a et X' représente un atome d'hydrogène, Y et Y' identiques ou différents de X et X' ont la signification de X et X' B représente un atome d'hydrogène ou un radical OR4, R4 représentant un atome d'hydrogène ou forme avec A un radical carbonate ou carbamate, A forme avec le carbone qui le porte et le carbone en 10, une double liaison, ou A represente un radical OR'4, R'4 représentant un atome d'hydrogène ou forme avec B un radical carbonate, ou A représente un radical R'5 représentant un groupement C=0 formant avec B un groupement carbamate, R'6 representant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou aîkyloxy ayant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un groupement R7 et R8 identiques ou différents representant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, renfermant jusquà 18 atomes de carbone, ou formant avec l'atome d'azote un hétérocycle tel que défini précédemment, q représentant un nombre entier compris entre 1 et 6, ou A représente un radical Rg et R10 representant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou formant avec l'atome d'azote un hétérocycle tel que défini précédemment, n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6, R2 représente un radical alkyîe renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un radical CONH2 ou CONHCOR11 ou CONHS02R1l dans lesquels R11 représente un radical hydrocarboné renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, R3 en position alpha ou béta représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un radical dans lequel R12 et R13 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyîe renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou formant avec l'atome d'azote un hétérocycle tel que défini précédemment n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6 ou un radical R14 et R15 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un hétéroatome ou un radical alkyle ou aîkyloxy renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, Z represente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone les oximes que peuvent representer X et X' ou Y et Y' peuvent être de configuration syn ou anti ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I). Comme exemple de sels d'addition des présents dérivés avec les acides minéraux ou organiques, on peut citer les sels formés avec les acides acétique, propionique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p-toluènesul fonique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique et spécialement les acides stéarique, éthylsuccinique ou laurylsulfurique. Dans la définition des produits de l'invention - le radical hétérocyclique est de préférence le radical pyrrolyle, pyrrolidinyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidyle, pipéridinyle, pipérazinyle, quinuclidinyle, oxazolyle, isoxazolyle, morpholinyle, indolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, triazolyle, thiazolyle, azétidinyle, aziridinyle.On peut naturellement citer de préférence les radicaux hétérocycliques mentionnés ci-après dans la partie expérimentale, - le radical alkyle, alkényle ou aîkynyle est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, décyle ou dodécyle, vinyle, allyle, éthynyle, propynyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle, - l'halogène est de préférence le fluor ou le chlore, ou le brome, - le radical aryle est de préférence le radical phenyle, - le radical aralkyle est de préférence un radical (C6H5)(CH2)a, a étant un nombre entier compris entre 1 et 6, par exemple le nombre 1, 2, 3 ou 4 ou un radical naphtyle. Parmi les radicaux formyle protégés, on peut citer plus spécialement les radicaux du type acétal. On préfère les radicaux suivants : 1,3-dioxolan-2-yle, diméthoxyméthyle, diéthoxyméthyle. Comme radicaux carboxyle estérifiés, on peut citer les radicaux alcoxycarbonyle ayant au plus 7 atomes de carbone tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propyloxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle. On peut également citer les radicaux alkyloxyalkyloxycarbonyle tels que méthoxymêthoxycarbonyle, isopropyloxyméthoxycarbonyle, les radicaux alkylthiométhoxycarbonyle tels que méthylthiomethoxycarbonyle, isopropylthiométhoxycarbonyle, les radicaux acyloxyalkyloxycarbonyle tel que pivaloyloxyméthoxycarbonyle, acétoxyéthoxycarbonyle. Parmi les sels formés avec le groupement carboxyle, on peut citer les sels de sodium, potassium, lithium, calcium, magnésium, ammonium ou les sels formés avec les bases organiques aminées telles que la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, le tris(hydroxyméthyl) aminométhane. Parmi les radicaux acyle, on peut citer notamment les radicaux acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, n-valéryle, isovaléryle, tert-valeryle et pivalyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les composes de formule (I) dans lesquels X et X' forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement C=NOR, R conservant la même signification que précédemment. Parmi ces composés, l'invention a notamment pour objet, les composes de formule (I) dans lesquels R représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone substitué par un radical R'1 et R'2 conservant la même signification que précédemment, par exemple ceux dans lesquels le radical R est un radical R'1 et R'2 représentant un radical alkyle, renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone et tout spécialement un radical (CH2) 2-N(CH3) 2 Parmi les composés préférés de l'invention, on peut également citer les composés dans lesquels R représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, substitué par un radical alkyîoxy renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical méthoxy, par exemple ceux dans lesquels R représente un radical Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer - les composés de formule (I) dans lesquels Y et Y' forment ensemble un groupement C=O, - les composés de formule (I) dans lesquels Y et Y' forment ensemble un groupement C=NOR, R conservant sa signification précédente et notamment un radical benzyle, - les composés de formule (I) dans lesquels R2 représente un radical aîkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple un radical méthyle, - les composés de formule (I) dans lesquels R3, représente un atome d'hydrogène, (alpha ou béta), - les composés de formule (I) dans lesquels A représente un radical OH, - les composés de formule (I) dans lesquels B représente un radical OH, - les composes de formule (I) dans lesquels A et B forment ensemble un groupement 11,12 carbonate cyclique, - les composés de formule (I) dans lesquels A et B forment ensemble un radical R'6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical aîkyîe, aralkyle ou aîkyloxy ayant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un groupement R7 et R8 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyîe ou aralkyle, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou formant avec l'atome d'azote un hétérocycle tel que défini précédemment, et q représente un nombre entier compris entre 1 et 6. Parmi ces composés, on peut citer plus particulièrement les composés dans lesquels R'6 représente un radical aralkyle comportant jusqu'à 12 atomes de carbone par exemple un radical (CH2 > 4C6H5. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer - les composés de formule (I) dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, - et les composés de formule (I) dans lesquels il n'y a pas d'insaturation en 10,11. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés décrits dans la partie expérimentale et notamment les produits des exemples 1, 2, 7 et 10. Les produits de formule générale (I) possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries grays telles que les staphylocoques, les streptocoques, les pneumocoques. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que les septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, furoncles, anthrax, phlegmons, érysipèles et acné, staphylococcies telles que les angines aigües primitives ou post-grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaires, les streptococcies telles que les angines aigües, les otites, les sinusites, la scarlatine, les pneumococcies telles que les pneumonies, les bronchites ; la brucellose, la diphtérie, la gonococcie.Les produits de la présente invention sont également actifs contre les infections dues à des germes comme Haemophilus influenzae, Rickettsies, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella, Ureaplasma, Toxoplasma. La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments et, notamment de médicaments antibiotiques, les produits préférés de formule (I) définis précédemment et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments défini ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses, mais la voie d'administration préférée est la voie buccale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent également se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 50 mg et 300 mg par jour par voie orale, chez l'homme, avec le produit décrit à l'exemple 1. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle X, X', B et A conservent leur signification précédente, à l'action d'un acide en milieu aqueux pour obtenir le composé de formule (III) que l'on soumet à l'action d'un agent de blocage de la fonction hydroxyle en 2', pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle OM représente un groupement hydroxyle bloqué, et les autres substituants conservent leur signification précé dente, que l'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation de la fonction hydroxyle en 3, pour obtenir le composé de formule (V) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un réactif susceptible d'introduire le radical R'3, R'3 ayant la même valeur que R3 à l'exception de l'hydrogène, puis ou bien à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (IA) c'est-à-dire un composé de formule (I) dans laquelle Y et Y' forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, puis soumet si désiré, ce composé de formule (IA) à l'action d'un agent de fonctionnalisation de la cétone ou béta-céto ester pour obtenir le composé de formule (I) recherché, puis si désiré soumet le composé obtenu à l'action d'un agent d'estérification de l'hydroxyle en 2', ou bien d'abord à l'action d'un agent de fonctionnalisation de la fonction cétone béta-céto ester, et ensuite à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (I) recherché puis si désiré soumet le composé de formule (I) ainsi obtenu à l'action d'un acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention - l'hydrolyse du cladinose est réalisée au moyen de l'acide chlorhydrique aqueux ou dans le méthanol, - le blocage de l'hydroxyle en 2' est réalisé en utilisant un acide ou un dérivé fonctionnel d'acide par exemple un anhydride d'acide, un halogénure d'acide, ou des dérivés du silicium, - l'oxydation de l'hydroxyle en 3 est effectuée en utilisant soit l'anhydride chromique dans l'acide sulfurique dilué selon la réaction d'oxydation de Jones, soit des diimides en pré- sence de diméthylsulfoxyde (DMSO), - la fonctionnalisation de la cétone est réalisée au moyen d'un composé de formule RONH2 lorsque l'on veut obtenir des dérivés d'oximes, - l'estérification en 2' est réalisée selon les procédés classiques, - la salification est réalisée au moyen d'acides selon les procédés classiques. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ sont préparés à partir des produits connus décrits dans les brevets européens 0216169, 41355 et 0180415 en utilisant les procédés décrits ci-après dans la partie expérimentale. L'oxime de 6-O-méthyl érythromycine est décrite par exemple dans EP 0180415. L'invention a également pour objet une variante du procédé précédent où les différentes étapes sont effectuées dans un ordre différent. L'invention a en outre une variante du procédé décrit précédemment pour préparer les produits de formule (I) dans lesquels X et X' forment ensemble un groupement C=NOR, caractérisé en ce que le produit de formule (IVA) utilisé dans lequel X et X' représentent le groupement C=N-OR est préparé à partir de la cétone de formule (II) correspondante par action de NH2OR en milieu acide, pour obtenir selon le pH de la réaction le produit de formule (IVA) correspondant saturé ou insaturé en 10(11) A représentant un radical OH s'il n'y a pas d'insaturation en 10(11) ou représentant un atome d'hydrogène s'il y a une insaturation en 10(11), R, R2, B et Z conservant la même signification que precé- demment. L'invention a enfin pour objet une variante du procédé pour préparer les composés de formule (I) dans lesquels X et X' forment un groupement C=NOR, R étant défini comme précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IA) dans lequel X et X' forment ensemble un groupement céto à l'action du composé de formule NH2OR pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, dans lequel X et X' forment un groupement C=NOR. Les produits intermédiaires obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont nouveaux et sont en euxmêmes un objet de la présente invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : 9-EO-E2-(dinéthylamino) éthylj oximes de 3 dél(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxydé 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine STADE A : 9-[O-[2-(diméthylamino) éthyle oxime] de 3-O-dé(2,6- didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) 6-Ométhyl érythromycine On met en suspension dans 3 cm3 d'eau, 100 mg de produit obtenu à la préparation 1 et 0,3 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique à 22"Bé. On maintient la solution sous agitation pendant 3 heures à température ambiante. On amène à pH basique en ajoutant quelques gouttes d'ammoniaque à 20 %, on ajoute 2 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle et du chloroforme. On sèche et évapore les solvants. On chromatographie sur silice en éluant d'abord à l'acétate d'éthyle pur, puis avec le mélange acétate d'éthyletriéthylamine (98/2). On obtient ainsi 50 mg de produit recherché. ANALYSES IR : (Nujol sur Nicolet) CO : 1733 cm'l SM (FAB) (M + H)+ = 676+ STADE B : 9-[O-r2-(diméthylamino) éthyl] oxime] de 3-dé[(2,6didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine On met en suspension dans 2 cm3 d'acétone, 150 mg du produit préparé au stade précédent, 38 mg de carbonate de potassium et 33 microlitres d'anhydride acétique. On agite la suspension ainsi obtenue pendant 20 heures. On ajoute 1 cm3 de glace, agite pendant 5 minutes et saturé avec du chlorure de sodium. On ajoute 1 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. On obtient 110 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice, en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (96/4). On isole 110 mg de produit recherché. ANALYSES SM (FAB) (M + H)+ = 718+ STADE C : 9-[O-(2-(diméthylamino) éthyl] oxime] de 3-dé[(2,6didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine Stade C1 : Oxydation On met en solution sous atmosphère d'argon, dans 2 cm3 de chlorure de méthylène 110 mg du produit préparé au stade précédent, 0,21 cm3 de diméthylsulfoxyde, 165 mg de chlorhydrate de l-[3-(diméthylamino) propyl] 3-éthyl carbodiimide (EDAC). On maintient la solution sous agitation pendant 20 minutes et ajoute 165 mg de trifluoroacétate de pyridinium. On ajoute, au bout de 2 heures, 70 microlitres de diméthylsulfoxyde et 55 mg d'EDAC. On agite 20 minutes et ajoute 55 mg de trifluoroacétate de pyridinium. On ajoute 2 cm3 d'eau à la solution obtenue, on agite 10 minutes, reprend avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. On obtient 240 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle, triéthylamine (95/5). On obtient 85 mg de produit recherché. Stade C2 : Libération de l'hydroxYle en 2' On met en solution dans 3 cm3 de méthanol 85 mg du produit obtenu précédemment. On agite pendant 24 heures. On évapore le solvant sous pression réduite. On obtient un produit que l'on purifie par chromatographie en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (95/5). On obtient 75 mg de produit recherché. ANALYSES IR : (CHC13 sur Nicolet) OH : 3606, 3510, 3415 cm 1 C=O : 1744, 1714 cm'l UV : max 287 nm E=10900 SM : (FD) M+ = 673+ RMN : (CDC13, 400 MHz, s ppm) 3,86 (H2), 3,12 (H4), 4,31 (H5), 1,39 (CH3 en 6), 2,74 (OCH3 en 6), 3,56 (H8), 2,5-2,65 (H10, CH2-N), 3,89 (H11), 1,22 (12-CH3), 5,17 (H13), 0,86 (H15), 4,09 (O-CH2-CH2), 2,27 (CH3-N), 0,97-1,16-1,26-1,3-1,32 (CH3), 4,31 (H'1), 3,19 (H'2), 2,5 (H'3), 3,64 (H'5). (a1pha] = +4 (c = 0,5 % CHC13). PREPARATION 1 : 9-EO-E2- On met en solution sous atmosphère d'azote dans 1,5 cm3 de diméthylsulfoxyde, 160 mg de chlorhydrate de chloro 2-N,Ndiméthylamine. On ajoute 60 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On agite pendant 30 minutes sous atmosphère d'azote et ajoute 380 mg de 9-oxime de 6-O-méthyl érythromycine, 0,5 cm3 de tétrahydrofuranne et 30 mg d'hydrure de sodium. On maintient la solution ainsi obtenue pendant 4 heures sous atmosphère d'azote. On ajoute quelques gouttes d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On ajoute 20 cm3 d'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse saturée en carbonate acide de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium. On évapore les solvants. On obtient un résidu que l'on chromatographie sur silice en éluant avec un mélange de chloroforme, méthanol, ammoniaque 97/7/0,5. On obtient 200 mg de produit recherché. [alpha]D = -99 (c = 1 %, chloroforme). Spectre IR : (CHC13) OH : 3600 cm-1 C=O : 1728 cm-1 C=N : 1626 cm-1 Spectre de masse : (FAB) (M + H)+ = 834+ EXEMPLE 2 : 9-EO-E(2-niéthoxy éthoxy) méthyl] oximes de 3dé[(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy) 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine STADE A : 9-(O-F(2-méthoxy éthoxy) méthylj oxime] de 3-O dé(2 , 6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) 6-O-méthyl érythromycine En opérant comme à l'exemple 1, stade A à partir de 1,7 g du produit obtenu à la préparation 2, on a obtenu 1,25 g du produit recherché. Falpha] = -28 + 1,5 (c = 0,95 % CHCl3). Spectre IR : (CHCl3 sur Nicolet) OH : 3420 cm-l C=O : 1725 cm'l C=N : 1636 cm-1 Spectre de masse : (FAB) (M + H)+ + = 693+ STADE B : 9-[O-[(2-méthoxy éthoxy) méthyl] oxime] de 2'-Oacétyl 3-dé(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) 6-O-méthyl érythromycine En opérant comme à l'exemple 1 stade B, à partir de 346 mg du produit obtenu au stade A, on a obtenu 351 mg du produit recherché. ANALYSES IR : (CHC13 sur Nicolet) OH : 3620, 3600 cm 1 C=O : 1730 cm'l SM : (FAB) (M + H) + = 735+ [alpha]D = -52,5 + 1 (c = 1 % CHC13) STADE C : 9-[O-[(2-méthoxy éthoxy) méthyl] oxime] de 2'-Oacétyl 3-dé(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine On met en solution dans 100 cm3 d'acétone, 4 g de produit préparé au stade B et 2,71 cm3 de réactif de Jones. On agite le mélange réactionnel 1 heure à 0 C. On ajoute 10 cm3 de l-propanol et poursuit l'agitation à 0 C durant 20 minutes. On évapore l'acétone sous pression réduite. On reprend le résidu avec 50 cm3 de chlorure de méthylène et 20 cm3 d'eau. On amène à pH 8 avec du carbonate de potassium. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre puis évapore à sec sous pression réduite. On obtient 4,5 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyletriéthylamine 98-2), on obtient 2,45 g du produit recherché. Spectre IR : (CHCl3 sur Nicolet) C=N : 1630 cm-1 C=O : 1742, 1716 cm-1 OH : 3510, 3410 cm 1 STADE D : 9-(O-E(2-méthoxy éthoxy) méthyl] oxime] de 3 dé( (2, 6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine En opérant comme au stade C2 de l'exemple 1 , à partir de 300 mg du produit obtenu au stade C ci-dessus, on obtient 0,27 g du produit recherché. ANALYSES IR : (CHCl3 sur Nicolet) OH : 3430, 3505 cm'l C=O : 1744, 1714 cm RMN : (CDC13, 400 MHz) 0,86 ppm (CH3 éthyle), 1,00-1,17 ppm 1,26-1,30-1,32 ppm (CH3 non attribués), 1,23 ppm (CH3 en 12), 1,38 ppm (CH3 en 6), 2,37 ppm (N(CH3)2), 2,61 ppm (H10 et H3,), 2,73 ppm (OCH en 6), 3,13 ppm (H4), 3,26 ppm (H2,), 3,38 ppm (OCH3 de MEM), 3,53 ppm, 3,76 ppm (OCH2CH2O de MEM), 3,59 ppm (H5,), 3,70 ppm (H8), 3,86 ppm (H2), 3,91 ppm (H11), 4,33 ppm (H1, et H5), 5,14 ppm (OCH2O), 5,18 ppm (H13). SM : pic moléculaire (M+) : 690+ PREPARATION 2 : 9-[O-[(2-méthoxy éthoxy) niéthyl) oxime de 6 O-méthyl érythromycine A une solution de 15,2 g de 9-oxime de 6-O-méthyl érythromycine dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, à +5"C, 1,35 g de méthylate de sodium, on agite 15 minutes à +5"C puis ajoute en 1 heure : 2,85 cm3 de chlorure de (2méthoxy éthoxy) méthyle en solution dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne ; on agite 30 minutes à +5"C puis laisse revenir à température ambiante. On évapore le tétrahydrofuranne sous pression réduite, reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec.On chromatographie le résidu (16,1 g) sur silice (éluant : chlorure de méthylèneméthanol-ammoniaque 95-5-0,1) on obtient une première fraction de 8,1 g puis une seconde fraction de 3,56 g du produit recherché. Spectre IR (CHCî3) OH : 3600 cm 1 C=O : 1728 cm 1 C=N : 1630 cm'l Spectre de masse (FAB) (M + H)+ : 851+ EXEMPLE 3 : 3-dé[(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-Lribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine STADE A : 3-O-dé(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-Lribo-hexopyranosyl) 6-O-méthyl érythromycine On met en suspension dans 3 cm3 d'eau, 380 mg de 6-Ométhyl érythromycine. On ajoute 0,3 ml d'acide chlorhydrique 22"Bé. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures. On amère à pH basique ( > 8) en ajoutant quelques gouttes d'ammoniaque à 20"C, puis dilue avec 5 cm3 d'acétate d'éthyle. On sature la phase aqueuse avec du chlorure de sodium, décante et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant. On obtient 350 mg de produit brut que l'on chromatographie sur silice, en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (96-4). On obtient 200 mg de produit recherché. Spectre IR (CHC13 sur Nicolet) OH : 3450 cm 1 C=O : 1725, 1689 cm'l Spectre de masse (FAB) (M + H)+ : 590+ STADE B : 2'-O-acétyl 3-O-dé(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) 6-O-méthyl érythromycine On met en solution sous agitation et sous atmosphère d'azote, dans 4 cm3 d'acétone 310 mg du produit préparé au stade précédent, 80 microlitres d'anhydride acétique et 90 mg de carbonate de potassium. Au bout de 12 heures à la température ambiante, on ajoute 20 microlitres d'anhydride acétique et 10 mg de carbonate de potassium. On agite à nouveau 12 heures à température ambiante. On ajoute de la glace, agite et extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (96-4). On obtient le produit recherché. ANALYSE Spectre de masse (FAB) (M + H)+ : 631+ STADE C : 3-dé((2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-Lribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine Stade C1 : Oxvdation On met en solution dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, 420 mg de produit préparé au stade précédent, 0,84 cm3 de diméthylsulfoxyde, 0,84 g de chlorhydrate de l-[3-(diméthylamino) propyl] 3-éthyl carbodiimide. On agite la solution obtenue pendant 4 heures à la température ambiante. On ajoute 4 cm3 d'eau à la solution. On agite 10 minutes et reprend avec 20 cm3 de chlorure de méthylène. On lave à l'eau. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant avec le mélange éther isopropylique-triéthylamine (9-1). On obtient 130 mg de produit recherché. Stace C2 : Hydrolyse En opérant comme au stade C2 de l'exemple 1, à partir de 130 mg du produit préparé ci-dessus, après chromatographie sur silice (éluant : éther isopropylique-triéthylamine (9-1)), on obtient 100 mg de produit recherché. ANALYSES IR : (CHC13 sur Nicolet) OH : 3475 cm-1 C=O : 1745, 1714, 1689 cm-1 SM : (M + H)+ = 588+ RMN : (CDC13, 300 MHz, 6 ppm) 3,86 (H2), 2,6 (H4), 1,35 (6-CH3), 2,7 (6-OCH3), 3,1 (H8), 2,97 (H10), 3,91 (H11), 1,22 (H12) 5,12 (H13), 0,86 (H15) 432 (H1), 3,18 (H'2), 246 (H'3), 2,26 (N-CH3), 3,57 (H'5). alpha = +21 (c = 0,5 , CHC13) EXENPLE 4 : 9-[O-[(2-méthoxy éthoxy) méthyl] oximes de 3 dé[(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-[(phénylméthoxy) imino] érythromycine On met en solution dans 10 cm3 d'éthanol, 500 mg de produit préparé à l'exemple 2. On ajoute 172 microlitres de triéthylamine et 543 mg de chlorhydrate de 0-benzylhydroxylamine. On porte au reflux. On maintient le reflux pendant 4 jours. On ajoute 172 microlitres de triéthylamine et 543 mg de chlorhydrate de 0-benzyl hydroxylamine. On maintient le reflux pendant encore 3 jours. On filtre le milieu réactionnel. On évapore les solvants. On reprend le résidu au chlorure de méthylène et à l'eau.On neutralise avec de l'ammoniaque. On décante, extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, les lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre à sec. On obtient 800 mg d'une huile que l'on chromatographie sur silice, en éluant d'abord à l'acétate d'éthyle seul, puis avec un mélange AcOEt/TEA (99-1). On récupère 500 mg d'un solide que l'on purifie par HPLC préparative. Eluant : acétonitrile-acétate d'ammonium 0,2M (4-1) On récupère : 130 mg du produit recherché. RMN : (CDC13) 300 MHz 0,86 (t) ppm (CH3 éthyle), 0,90 à 1,45 (les autres méthyles), 2,27 (s) (N(Me)2), 2,90 (dq) (H1o) 2,30 (m) (H31), -3,28 (m) (H4 ou H5, blindé), 4,52 (q) (H2), 2,70 (s) (6-OMe), 3,54 (m) et 3,76 (m) (OCH2CH2O de MEM), 5,13 (OCH2O de MEM et OCH20), 4,00 (s large) (H11), 4,59 (d) (H1,), 3,18 (dd) (H2,), 4,01 (d) (H5), 5,29 (dd) (H13), -7,31 (Phényle). Spectre de masse : Pic moléculaire (M+H)+ = 796+ Spectre IR : (CHC13 sur Nicolet) OH : 3600 cm 1 + associé complexe C=O : 1730 " C=N : 1636 1606 " Aromatique : 1494 " EXEMPLE 5 : 9-LO-((2-niéthoxy éthoxy) méthyl] oxime de 3 dét(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 3-(hydroxyimino) 6-O-méthyl érythromycine On met en solution dans 12,5 cm3 d'éthanol, 110 mg du produit préparé à l'exemple 4. On ajoute 52 mg de palladium à 10 % sur charbon actif. On maintient sous pression d'hydrogène pendant 2 jours. On filtre. On évapore.On obtient un produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange éther isopropylique-méthanol-triéthylamine (90-55). On récupère 39 mg de produit recherché (1 isomère). RMN : (CDC13) 300 MHz 0,87 (t) ppm (CH3 éthyle), 0,99 (d) 1,18 (d) 1,26 (d) 1,40 (d) (les autres méthyles), 1,23 (s) (12-Me), 1,36 (s) (6-Me), 2,23 (s) (N(Me)2), 2,90 (dq) (ho), 2,30 (m) (H3, + 1 autre H), 4,49 (q) (H2), 2,86 (s) (6-OMe), 3,38 (s) (OMe de MEM), 3,54 (m) et 3,76 (m) (OCH2CH2O de MEM), 5,15 (OCH2O de MEM), 4,56 (d) (H1,), 3,27 (dd) (H2,), 4,05 (s large) 4,20 (d) (H5 et H1l), 5,31 (dd) (H13), 3,31 ; 4,39 (s) ; 1,80 (H mobiles), SM :Pic moléculaire M+ = 705+ IR : (CHC13 sur Nicolet) OH : -3590 cm 1 + associé C=O : 1725 EXEMPLE 6 : 9-(O- STADE A : 9-(O-[(2-méthoxy éthoxy) méthyl] oxime] de 2'-Oacétyl 3-dé[(2,6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy] 2-méthyl 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine On met en solution dans 1 cm3 de chlorure de méthylène, 0,1 g de produit préparé à l'exemple 2, stade B et 17 microlitres d'iodure de méthyle.On ajoute ensuite 0,046 g d'hydrogènosulfate de tétrabutylammonium, 0,20 cm3 d'eau et 0,27 cm3 d'une solution normale de soude. On agite pendant 5 heures. On extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau. On réunit les phases organiques, les sèches. On filre. On évapore à sec sous pression réduite. On reprend à l'acétate d'éthyle et filtre. On évapore à sec le filtrat. On obtient 130 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (98-2). On obtient 49 mg de produit recherché rf = 0,2. ANALYSES RMN : (CDCl3, 300 MHz) On note la disparition du proton en 2 et une modification du proton H4. 0,85 ppm (CH3(-CH2)), 0,99 - 1,28 - 1,88 ppm (CH3(-CH)), 1,25 - 1,36 - 1,50 ppm (CH3(-C)), 2,03 ppm (OAc), 3,30 ppm (dq, J = 3 et 7 hz) (H4), 3,4 à 3,8 ppm (OCH2CH2O). STADE B : 9-(O-((2-méthoxy éthoxy) méthyl] oxime] de 3 dé ((2 , 6-didéoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 2-méthyl 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine On met en solution dans 5 cm3 de méthanol, 0,095 g de produit préparé comme au stade A. On agite 24 heures à température ambiante. On obtient 0,95 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (98-2). On obtient 46 mg de produit recherché. ANALYSES RMN : (CDCl3, 300 MHz) On note la disparition des protons du groupe "OAc". 0,85 ppm (CH3(-CH2)), 0,99 - 1,18 - 1,23 - 1,35 ppm (CH3( CH)), 1,26 - 1,32 - 1,37 - 1,52 ppm (CH3(-C)), 2,82 ppm (6 OMe), 3,54 à 3,76 ppm (OCH2CH2O), 3,35 - 4,33 ppm (H mobiles). SM : (M+H)+ : 705+ EXEMPLE 7 : 11,12-carbonate cyclique de 3-de((2,6-dideoxy 3-Cméthyl 3-O-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine STADE A : 2'-acétate 11,12-carbonate cyclique de 3-O-de(2,6dideoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) 6-Ométhyl érythromycine A une suspension de 876 mg de 2'-acétate 4"-(phénylméthyl carbonate) 11,12-carbonate cyclique de 6-O-methyl érythromycine (obtenu selon W. R. Baker, J. D. Clark, R. L. Stephens et K. H. Kim, J. Org. Chem., 1988, 53, 2340-2345) dans 25 cm3 de méthanol, on ajoute 952 microlitres d'acide chlorhydrique 22"Be. On agite 16 heures à température ambiante, on évapore le méthanol, neutralise le milieu avec de la soude 2N. On extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice, éluant acétate d'éthyle-triéthylamine (95-5), on recueille 463 mg de produit recherché. Spectre de RMN : (CDC13) 300 MHZ 0,87 (t) ppm (CH3 de l'éthyle), 1,28 (s) (6-Me), 0,94 (d) 1,11 (d) - 1,19 (d) - 1,24 (d) - 1,25 (d) (autres Me), 1,49 (s) (12-Me), 2,06 (s) (OAc), 2,26 (s) (N(Me)2), 2,5 à 2,75 (H2, H3Et H8), 2,95 (q) (H10), 2,92 (s) (6-OMe), 3,49 (m) (H5, et H3), 3,70 (d,J=2,5) (H5), 4,73 (s) (H11), 4,58 (d,J=7,5) (H1,), 4,75 (dd) (H2,), 5,13 (dd) (H13). STADE B : 2'-acétate de 11,12-carbonate cyclique de 3-deF(2,6- dideoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine A une solution de 368 mg du produit obtenu au stade A cidessus, on ajoute 962 microlitres de diméthyl sulfoxyde et 752 mg de chlorhydrate de 1-éthyl 3-(3-diméthylamino propyl) carbodiimide (EDAC), on agite 20 minutes à température ambiante et ajoute 742 mg de trifluoroacétate de pyridinium et l'on poursuit l'agitation 16 heures. On ajoute 10 cm3 d'eau, agite et extrait avec du chlorure de méthylène, lave avec une solution de bicarbonate de sodium, sèche, filtre et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice, éluant acétate d'éthyle-triéthylamine (98-2). On obtient 278 mg de produit recherché, utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE C : 11,12-carbonate cyclique de 3-de((2,6-dideoxy 3-Cméthyl 3-O-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl] oxy) 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine On agite 16 heures à température ambiante 278 mg du produit obtenu au stade B, en solution dans 20 cm3 de méthanol. On évapore le solvant et chromatographie le résidu (245 mg auxquels sont ajoutés 75 mg d'une précédente préparation) sur silice, on obtient ainsi 254 mg de produit recherché que l'on cristallise dans l'éther pour recueillir 176 mg de produit attendu. [alpha]D + 63 (c = 0,45 %, CHC13) Spectre de RMN : (CDC13) 400 MHz ppm 2,65 (s) (6-OCH3), 2,68 (m) (H8), 2,97 (q) (H10)I 3,04 (q) (H4), 3,18 (dd) (H2,), 3,81 (q) (H2), 4,31 (d) (H1,), 4,18 (d) (ho), 4,61 (H11). EXEMPLE 8 : (9S) 3-de[(2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3-O-méthylalpha-L-ribo-hexopyranosyl] oxy) 9-deoxo 6-O-méthyl 3-oxo 9 (l-pipéridinyl) érythromycine STADE A : 9-deoxo 9-imino 6-O-méthyl érythromycine A une solution de 8,4 g de 9-oxime de 6-O-méthyl érythromycine (obtenue selon EP 0180415) avec 220 cm3 de méthanol et 44 g d'acétate d'ammonium, on ajoute : 45,1 cm3 de chlorure de titane à 15 %. On agite 3 heures à température ambiante, verse sur 500 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute une solution à 10 % de carbonate de potassium, filtre, décante, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 7,08 g du produit attendu, que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. STADE B : 9-amino 9-deoxo 6-O-méthyl érythromycine 7,0 g du produit obtenu au stade précédent sont mis en solution dans 140 cm3 d'acide acétique et réduits catalytiquement en présence de 700 mg d'oxyde de platine à 80 %, sous atmosphère d'hydrogène à une pression de 1400 mbar. L'absorption terminée, on filtre, lave avec du chlorure de méthylène et évapore à sec. On reprend avec du chlorure de méthylène, lave avec une solution de bicarbonate de sodium, sèche et évapore à sec, on obtient 6,71 g du produit attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. STADE C : 9-amino 3-O-de(2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3-O-méthylalpha-L-ribo-hexopyranosyl) 9-déoxo 6-O -méthyl érythromycine On agite pendant 5 heures à température ambiante, 2 g du produit obtenu ci-dessus, avec 40 cm3 d'eau et 1 cm3 d'acide chlorhydrique 22ové. On ajoute, ensuite, du chlorure de sodium puis amène à pH 8-9, avec de l'ammoniaque. On extrait avec du chlorure de méthylène et amène à sec sous pression réduite. Le résidu (2,2 g) est chromatographié sur silice, éluant acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine (92-5-3). On obtient 1,22 g du produit recherché, utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE D : (9S) 3-O-de(2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl-alpha L-ribo-hexopyranosyl) 9-deoxo 6-O-méthyl 9- (1-pipéridinyl) érythromyc ine A une solution de 0,59 g du produit obtenu au stade C, dans 2,8 cm3 de méthanol, on ajoute 0,28 cm3 d'acide acétique et 0,6 cm3 de glutaraldéhyde à 50 % dans l'eau puis 0,125 g de cyanoborohydrure de sodium. On agite 1 heure 30 à température ambiante. On verse le milieu réactionnel sur 90 cm3 d'une solution aqueuse de phosphate monosodique à 5 %, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 0,7 g de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-triéthylamine (98-2)). On obtient 328 mg de produit recherché. Spectre IR : (CHC13 sur Nicolet) OH complexe 3490 - 3390 cm'l C=O 1723 cm'l Spectre de RMN : (CDC13) 300 MHz 0,85 (t) ppm (CH3 éthyle), 1,01 (s) (12-CH3), 1,28 (s) (6 CH3), 2,72 (dq) (H2), 3,84 (dl) (H3), ~ 1,54 (m) (H4), ~ 3,39 (masqué) (H5), 3,10 (s) (6-OMe), 5,02 (dd) (H13), 1,47 (m) et 1,89 (m) (CH2 éthyle), 3,93 (s) (H11), 2,85 à 3,1 (m) (Hg et H1o), 2,65 (mélange) et 2,86 (mélange) (NCH2,) 4,62 (d) (H1,), 3,24 (dd) (H2,), 2,50 (m) (H3,), 1,27 (m) et 1,66 (m) (CH2 en 4'), 3,53 (m) (H5,). STADE E : (9S) 2'-acétate de 3-O-de(2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3 O-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) 9-deoxo 6-O-méthyl 9 (l-pipéridinyl) érythromycine A une solution de 160 mg du produit obtenu au stade D, dans 9 cm3 d'acétone, on ajoute 242,8 mg de carbonate de potassium et 172,7 microlitres d'anhydride acétique. On agite 72 heures à température ambiante. On coule le milieu réactionnel sur de la glace, extrait avec de l'éther, lave avec une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche et évapore à sec, on obtient 164 mg du produit recherché. Spectre IR : (CHC13 sur Nicolet) OAc 1743 cm 1 lactone 1723 cm'l OH ~ 3520 cm-l Spectre de RMN : (CDC13) 250 MHz 0,84 (t) ppm (CH3 éthyle), 1,05 à 1,30 (CH3 des CH3CH), 2,11 (s) (OAc), 3,12 (s large) (6-OMe), ~ 5,01 (H13), 3,94 (s large) (H11), 2,6 à 3,1 (CH2N et H2, Hg, H10), 4,85 (d) (H1,), 4,65 (dd) (H2,), 1 3,46 (H5,). STADE F : (9S) 2'acétate de 3-det(2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3 O-méthyl-alpha-L-ribopyranosyl) oxy] 9-deoxo 6-O-méthyl 3-oxo 9- (1-pipéridinyl) érythromycine On opère comme au stade B de l'exemple 7, à partir de 207 mg de produit obtenu comme au stade E, en utilisant 489 microlitres de diméthyl sulfoxyde, 374 mg de (1-éthyl 3-(3-diméthyl aminopropyl) carbodiimide] (E.D.A.C.) et 374 mg de trifluoroacétate de pyridinium. Après chromatographie sur silice (éluant éther isopropylique-méthanol-triéthylamine (955-5)) on obtient 120 mg du produit attendu, utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE G : (9S) 3-de((2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl-alpha L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 9-deoxo 6-O-méthyl 3-oxo 9-(1-pipéridinyl) érythromycine On opère comme au stade C de l'exemple 7, à partir de 120 mg du produit obtenu au stade E, ci-dessus. Après chromatographie sur silice (éluant éther isopropylique-méthanoltriéthylamine (95-5-5)) puis Microbondapack C18 éluant acétonitrile-eau (80-20) (avec 0,075 t d'acide trifluoroacétique), on obtient 70 mg du produit recherché. Ealpha]D + 39 (c = 1 % CHC13) Spectre de RMN : (CDCl3 > 300 MHz 0,88 (t) ppm (CH3 éthyle), 1,08 (s) (12-Me), 1,23 (s) (6-Me), 1,01 à 1,28 ; 1,44 (d) (CH3 des CH3CH), 2,34 (s) (N(Me)2), 2,5 à 2,8 (CH2N, H3, et autres), 3,13 (s) (OMe), 3,51 (m) (H5, et H2,), 3,22 (s) (H1l,), 3,98 (q > (H2), 4,35 (d > (H1') 4,78 (d) (H5'), 5,05 (dd) (H13,). EXEMPLE 9 : (9S) 9-amino 3-deE(2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3-Ométhyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 9-deoxo 6-O-méthyl 3oxo erythroniycine STADE A : 2'-(phénylméthyl carbonate > de 3-O-de(2,6-dideoxy 3 C-méthyl 3-O-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) 9 -deoxo 6-Ométhyl 9-[[(phénylméthoxy) carbonyl] amino] érythromycine A un mélange de 1,5 g de produit obtenu au stade C de l'exemple 8 avec 11 cm3 de dioxanne et 0,88 g de carbonate de potassium, on ajoute 0,8 cm3 de chloroformiate de benzyle. On agite 5 heures à températue ambiante et ajoute 0,44 g de carbonate de potassium et 0,4 g de chloroformiate de benzyle. On poursuit l'agitation encore 2 heures, reprend avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous vide. On chromatographie le résidu (2,5 g) sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol-triéthylamine (96-3-1)). On obtient 1,71 g du produit recherché, utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE B : (9S) 2'-(phénylméthyl carbonate > de 3-de((2,6-dide- oxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 9deoxo 6-O-méthyl 3-oxo 9-[[(phénylméthoxy) carbonyl] amino] erythromycine On opère comme au stade B de l'exemple 7, à partir de 2 g de produit obtenu comme au stade A ci-dessus, en utilisant 1,5 cm3 de diméthylsulfoxyde, 1,8 g de E.D.A.C. et 1,8 g de trifluoroacétate de pyridinium. Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (97-3), on obtient 757 mg de produit recherché, utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE C : (9S) 3-de((2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl-alpha L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 9-deoxo 6-O-méthyl 3-oxo 9 ([(phénylméthoxy) carbonyl] amino] érythromycine On opère comme au stade C de l'exemple 7, à partir de 0,75 g du produit obtenu ci-dessus. Après chromatographie sur silice, on recueille 372 mg du produit recherché, utilisé tel quel pour le stade suivant. STADE D : (9S) 9-amino 3-de((2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3-Ométhyl-alpha-L-ribo-hexopyranosyl] oxy) 9-deoxo 6-O-méthyl 3oxo érythromycine On agite 24 heures sous pression d'hydrogène (1,5 bar) 150 mg du produit obtenu au stade E, 6 cm3 d'acide acétique et 150 mg de palladium à 9,5 % sur charbon actif. On filtre, lave avec de l'méthanol et évapore à sec. On reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, lave avec de la soude 2N puis à l'eau, sèche et évapore à sec. Après chromatographie sur silice (éluant chloroforme-méthanol-ammoniaque (9-1-0,1)) on obtient 50 mg du produit recherché. Spectre de RMN : (CDCl3 > ppm 1,88 (H8), 1,94 (H10), 2,48 (H3,), 2,55 (Hg), 3,08 (H4), 3,28 (H2, > , 3t65 (H1l) 3,8 (H2), 4,3 (H1'), 5,13 (H13). EXEMPLE 10 : 11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-O- méthyl-alpha-L-ribohexopyrannosyl) oxy]-6-O-méthyl-3-oxo- 12,11-toxycarbonyl[(4-phénylbutyl)iminol] érythromycine Stade A : 2'-acetate de 11,12-dideoxy-3-O-de(2,6-dideoxy 3-Cméthyl 3-O-méthyl-alpha-L-ribohexopyrannosyl)-6-O-méthyl- 12,11- [oxycarbonyl[(4-phénylbutyl) imino]] érythromycine On introduit 649 mg de 2'acétate-4"-(phénylméthyl carbonate > de 11,12-dideoxy-6-O-méthyl-12,11- [oxycarbonyl E (4- phénylbutyl)imino]] êrythromycine dont la préparation est décrite ci-après dans une solution renfermant 13 cm3 de méthanol et 0,23 cm3 d'acide chlorhydrique concentré.On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 48 heures à la température ambiante. On évapore le méthanol sous pression réduite et ajoute 10 cm3 d'acétate d'éthyle. On glace, neutralise et décante. On extrait la phase aqueuse de l'acétate d'éthyle, lave et sèche. On obtient 626 mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice : éluant acétate d'éthyle, méthanol (95-5 > . On obtient ainsi 339 mg du produit recherché. Spectre IR dans CHCl3 OH 3618cm 1 3594cm~ C=O 1740cm~ 1711cm~l C6H5C 1492cm-1 Spectre de masse pic moléculaire 789,6 = MH+ Spectre RMN CDCl3 300MHz 2,45-2,8 (m) CH2Ph+H2+H8+H3,ax 3,42 (dd) H3 3,65 (m) CH2N-C=O 4,76 (dd) H2,ax 7,11-7,28 aromatiques Stade B : 2'-acétate de 11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy 3-Cméthyl 3-O-méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy]-6-O-méthyl- 12,11-[oxyzarbonyl[(4-phénylbutyl) imino]] érythromycine On verse à 21 C, une solution renfermant 300 mg de produit préparé au stade précédent et 2,15 cm3 de chlorure de méthylène dans une suspension renfermant 0,4 cm3 de DMSO, 1,6 cm3 de chlorure de méthylène et 438 mg d'EDAC. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes. On refroidit à 15 C et introduit une solution de 438 mg de trifluoroacétate de pyridinium dans 1,5 cm3 de chlorure de méthylène. On lave par une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 348 mg d'un produit que l'on utilise tel quel dans le stade suivant. rf = 0,13. RMN CDC13 2,07 (s) 3,00 H4 3,89 (q) H2 3,66 Cm > 7,10 à 7,30 H aromatique 4,74 (dd) H2, STADE C : 11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-O- méthyl-alpha-L-ribohexopyrannosyl) oxy] > -6-O-méthyl-3-oxo- 12,11-[oxycarbonyl[(4-phénylbutyl)imino]]-érythromycine On met en suspension 278 mg de produit préparé au stade précédent dans 3 cm3 de méthanol. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 60 heures à la température ambiante. On chromatographie sur silice en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-méthanol (95-5). On évapore le méthanol sous pression réduite.On obtient 280 mg d'un produit que l'on chromatographie avec un mélange chlorure de méthylène méthanol (9-1). On obtient 133mg de produit recherché. Spectre IR OH : 3440cm 1 C=O : 1747cm~ 1711cm-1 RMN 2,49 (dd) H3, 3,20 dd H2, 3,10 H4 3,86 H2 PréParation du produit de départ de l'exemple 10. On introduit sous atmoshère d'argon, 830 mg de 4-phénylbutylamine dans une suspension renfermant 1,17 g de 2'-acétate-12-(lH-imidazole-1-carboxylate)-4"-(phénylméthyl carbonate > de 10,11-didehydro-11-deoxy-6-O-méthyl- érythromycine préparé comme indiqué dans J. Org. CHem. (1988) 53,2340-2345, 2,7 cm3 de cyanure de méthylène et 0,27 cm3 d'eau. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 2 heures à 50". On ajoute 150 cm3 de chlorure de méthylène, et refroidit au bain de glace. On ajoute 30 cm3 d'une solution de phosphate acide de sodium 0,5 M. On décante, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche et évapore à sec. On chromatographie sur silice le produit obtenu : éluant acétate d'êthyle-méthanol (95-5).On obtient 952 mg du produit recherché. Spectre IR C=O 1739 cm'l 1711 cm'l C6H5C 1495 cm- Spectre Ultra-violet inf : 216 nm E1 = 103 inf : 259 nm E1 = 4,5 inf : 266 nm E1 = 3 Spectre de masse pic moléculaire = 1081,7 = MH+ Spectre RMN Dans CDCl3 sur 400 MHz. 2,5 à 2,8 N CH2C6HsH8H3' 3,66 3,60 H1, 710 à 7,25 C6H5 (CH2)4 7,35 C6H5 CH2O EXEMPLE 11 : 11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-C-méthyl-3-O- méthyl-alpha-L-ribohexopyrannosyl) oxy]-6-O-méthyl-3-oxo- 12,11-[oxycarbonyl[[2-[méthyl(phénylméthyl)amino]éthyl] imino]] érythromycine Stade A :: 11,12-dideoxy-3-O-de(2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3 O-méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl)-6-O-méthyl-12,11-toxyCar- bonyl[[2-[méthyl(phénylméthyl)amino]éthyl]imino]] érythromycine On maintient sous agitation pendant une heure à la température ambiante 460 mg du produit préparé ci-après (préparation du produit de départ de l'exemple 11), 9,2 cm3 de méthanol et 0,23 cm3 d'une solution d'acide chlorhydique concentré, puis 48 heures à la température ambiante. On reprend le résidu à l'eau puis au chlorure de méthylène. On amène à PH basique. On décante, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On lave, sèche et évapore à sec. On obtient 432 mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice : éluant acétate d'éthyle-méthanole (9-1). On obtient ainsi 312 mg du produit recherché. Spectre IR : OH : 3618 cm-l 3594 C=O : 1742 cm'l 1709 cm'l RMN dans CDCl3 sur 300 MHZ 1,42 (s) 6Me 1,24 (s) 12Me 2,20 (s) 3,48(d)-3,77(d) 3,80(m)-3,95(m) 3,40 4,74 H2, Stade B : 2'-acétate de 11,12-dideoxy-3-de[(2,6-dideoxy-3-Cméthyl 3-O-méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy]-6-O-méthyl- 12,11-[oxycarbonyl[2-[méthyl(phényl méthyl) amino] éthyl] imino]] erythromycine On ajoute à 20"C 200 mg du produit préparé au stade précédent en solution dans 1,4 cm3 de chlorure de méthylène dans une suspension renfermant 286 mg d'EDAC, 0,26 mg de DMSO et 1,2 cm3 de chlorure de méthylène.On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 30 minutes à la température ambiante. On refroidit à 14"C et introduit à cette température une solution renfermant 286 mg de trifluoroacétate de pyridinium et 1,3 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 minutes à 15"C et laisse revenir à la température ambiante. On traite avec du bicarbonate de sodium, dilue au chlorure de méthylène, lave, sèche et évapore à sec. On obtient 350 mg du produit recherché brut que l'on purifie par chromatographie sur silice éluant : acétate d'éthyle-méthanol (95-5).On obtient 145 mg de produit recherché Spectre W dans EtOH max 258 nm e.= 400 dans EtOH-NaOH 0,1N max 292 nm e.= 20100 Présence B ceto ester RMN 2,17(s) 2,25(s) 3,48(d)-3,70(d)N-CH2- 3,80 H2 3,87 4,74(dd) H2, 7,17 à 7,30 aromatiques Stade C : 11,12-dideoxy-3-det(2,6-dideoxy-3-C-méthyl 3 O-méthyl-alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl-3-oxo 12,11- [oxycarbonyl t[2-[méthyl(phénylmethyl) amino] éthyl] imino] érythromycine On maintient sous agitation pendant une nuit à la température ambiante 106 mg du produit préparé au stade précédent et 6 cm3 de méthanol. On maintient le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante.On évapore le méthanol. On obtient 106 mg d'un produit que l'on chromatographie sur silice éluant : acétate d'éthyle-triéthylamine (95-5) on obtient 55 mg du produit recherché. Analyse pour C41H65 N3010 = 759-99 RMN 1,34 (s) 12 Me 1,48 (s) 6 Me 2,18 (s) 2,27 (s) 3,00 à 3,24 H2, et H4 3,57 (s) H11 4,23 (d) et 4,28 (d) H1. et H5 2,48 H3, H8 et CH29 Préparation du produit de déPart de l'exemple 11 11,12-dideoxy-6-O-méthyl-12,11-[oxycarbonyl[[2-[méthyl(phényl- méthyle amino] éthyl] imino]] érythromycine Stade A : : 11,12-dideoxy-6-O-méthyl-12,11-[oxycarbonyl[[2- t(phénylméthyl) amino] éthyl] imino]] érythromycine On introduit 1,1 g de 2'-acétate-12-(lH-imidazole-l- carboxylate > -4"- (phénylméthyl carbonate > de 10,11-didehydro- ll-deoxy-6-O-méthyl-érythromycine, dans un mélange de 2,7 cm3 de cyanure de méthyle et 0,27 cm3 d'eau. On introduit 1,8 cm3 de N-benzyléthylènediamine. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à 50 C pendant 5 heures. On dilue au chlo rure de méthylène et refroidit au bain de glace. On ajoute 30 cm3 d'une solution 0,5 M de phosphate monosodique. On décante, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche et évapore à sec.On obtient 1,6 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice éluant acétate d'éthyleméthanol (98-2). On obtient 800 mg de produit recherché. Analvses physiques Spectre infra-rouge C=O 1739 cm 1 1710 cm 1 C6H5 1494 cm 1 Spectre de masse Pic moléculaire = 1082 = MH+ Spectre RMN Dans CDCl3 sur 300 MHZ 3,07 (q) H10 3,34 (s) 3"0Me 3,61 (s) H11 3,83 (m) CH2N-C=O et N-CH2Ph 7,15 à 7,35 aromatiques N-CH2Ph Stade B : 11,12-dideoxy-6-O-méthyl-12,11-[oxycarbonyl[[2- [méthyl(phénylméthyl) amino] éthyl] imino]] érythromycine On ajoute 50 cm3 d'une solution d'aldehyde formique à 37 % et de l'acide formique dans une solution renfermant 13 cm3 de chlorure de méthylène et 0,60 g du produit préparé au stade précédent.On agite le mélange réactionnel sous agitation pendant 4 heures à la température ambiante puis à 70"C pendant 7 heures. On dilue au chlorure de méthylène, ajoute de l'eau et neutralise avec du bicarbonate de sodium. On décante, lave, sèche et évapore à sec. On chromatographie sur silice : éluant acétate d'éthyle-méthanol (95-5). On obtient 480 mg de produit recherché. Analvses Spectre IR C=O 1737 cm'l 1708 cm'l C6H5 1494 cm-1 SM MH+ = 1096,9+ Spectre RMN : 1,12 (s) 12 Me 1,40 (s) 6 Me 2,19 CH3-N Comme exemples des produits de formule (I), on peut citer les produits suivants, correspondants au produit de l'exemple 1 ou au produit de l'exemple 10, dans lesquels X et X' ont la signification suivante =NO R=H,CH3 R=H, CH3 > RH, CH3 NO CO R C = NO 2 =H, CH3 R R" reste acide amine R R =NOMNN OH R Nv = NÓ mO R/NS NO R=H.CH NO~ | N ~ R | RH, CH3 EXEMPLES de compositions pharmacologiques On a préparé des composés renfermant Produit de l'exemple 1 ........................ 150 mg Excipient q.s.p. ............................... 1 g Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium. Produit de l'exemple 7 ........................ 150 mg Excipient q.s.p. ............................... 1 g Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium. Produit de l'exemple 10 ....................... 150 mg Excipient q.s.p. ............................... 1 g Détail de l'excipient : amidon, talc, stéarate de magnésium. ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES PRODUITS DE L'INVENTION. A) Activité in vitro. Méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une serie de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à l'étuve à 37"C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination de ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en microgrammes/cm3. Les résultats suivants ont été obtenus 1) Produit de l'exemple 1 - Lecture après : 24 h. Staphylococcus aureus 011UC4 0,08 Staphylococcus aureus 011HT17 0,08 Staphylococcus aureus 011G0251 1,2 Streptococcus pyogènes S 0,01 groupe A 02AlUCî Streptococcus agalactiae S 0,01 groupe B 02BlHTl Streptococcus sp 0,02 groupe C 02COCB3 Streptococcus faecalis 0,04 groupe D 02D2UC1 Streptococcus faecium 0,04 groupe D 02D3HT1 Streptococcus sanguis # 0,01 02sgGR18 Streptococcus mitis 0,02 02mitCB1 Streptococcus mitis 0,3 02mitGR16 Streptococcus pneumoniae 0,15 032UC1 Streptococcus pneumoniae 2,5 030SJ1 Streptococcus pneumoniae 0,15 030SJ5 2) Produit de ltexemDle 2 - Lecture après : 24 h. Staphylococcus aureus 0llUC4 0,3 Staphylococcus aureus OllHT17 0,3 Staphylococcus aureus 011G0251 1,25 Streptococcus pyogenes 0,15 groupe A 02AlUCl Streptococcus agalactiae 0,08 groupe B 02BlHTl Streptococcus sp 0,3 groupe C 02COCB3 Streptococcus faecalis 0,6 groupe D 02D2UC1 Streptococcus faecium 0,6 groupe D 02D3HT1 Streptococcus sp 0,3 groupe G 02GOGR5 Streptococcus sanguis 0,3 02sgGR18 Streptococcus mitis 0,15 02MitCB1 Streptococcus sp 5,0 groupe C 02COCB1 3) Produit de l'exemple 7 - Lecture après : 24 h. Staphylococcus aureus 011UC4 0,15 Staphylococcus aureus 011HT17 0,08 Staphylococcus aureus 0llG0251 0,3 Streptococcus pyogenes S 0,02 groupe A 02AlUC1 Streptococcus agalactiae S 0,02 groupe B 02BlHTl Streptococcus sp 0,04 groupe C 02COCB3 Streptococcus faecalis 0,04 groupe D 02D2UC1 Streptococcus faecium 0,04 groupe D 02D3HT1 Streptococcus sanguis 2,5 02sgGR18 Streptococcus mitis 02mitCB1 Streptococcus pneumoniae # 0,02 032UC1 Streptococcus pneumoniae 0,3 030SJ5 4) Produit de l'exemple 10 - Lecture après : 24 h. Souches bactériennes à GRAM+ Staphylococcus aureus 011UC4 0,04 Staphylococcus aureus 011HT17 0,04 Staphylococcus aureus 0llG0251 0,04 Staphylococcus epidermidis 012GOllC 0,04 Streptococcus pyogenes groupe A 02AlUCî Streptococcus agalactiae groupe B 02BlHTl Streptococcus sp S 0,02 groupe C 02COCB3 Streptococcus faecalis S 0,02 groupe D 02D2UC1 Streptococcus faecium # 0,02 groupe D 02D3HT1 Streptococcus sp # 0,02 groupe G 02GOGR5 Streptococcus sanguis 0,3 02sgGR18 Streptococcus mitis # 0,02 02mitCB1 Streptococcus agalactiae 0,3 groupe B 02BlSJ1 Streptococcus sp 0,15 groupe C 02COCB1 Streptococcus sanguis 0,08 02sgGR10 Streptococcus mitis 0,15 02mitGR16 Streptococcus pneumoniae # 0,02 032UC1 Streptococcus pneumoniae 0,3 030SJ1 Streptococcus pneumoniae 0,04 030SJ5 Souches bactériennes à GRAM Haemophilus influenzae 2,5 351HT3 Haemophilus influenzae 2,5 351CB12 Haemophilus influenzae 5 35lCAl Haemophilus influenzae 5 351GR6 B) Activité in vivo. Infection expérimentale à Stahvlococcus aureus On a étudié l'action du produit de l'exemple 2 sur une infection expérimentale à Staphylococcus aureus de la souris. On a infecté des lots de dix souris mâles d'un poids de 18 à 20 g par injection intrapéritonéale de 0,5 cm3 d'une culture de 22 heures en bouillon à pH 7 de la souche de Staphylococcus aureus n 54 146, diluée au 1/6 par de l'eau physiologique. On a administré per os au moment de l'infection et 4 heures après l'infection une quantité déterminée de produit. Les résultats obtenus sont les suivants MORTALITE ANIMAUX I I I I I I POSOLOGIE J1 J2 J3 I SURVIVANTS I J en mg 1 24 h 1 48 h 1 72 h I APRES 3 JOURS J I I I I J Témoin 9 I I 1 1/10 I 0,1 1 7 1 3 1 I 0/10 I 0,3 ss 1 J 1 J 2 J 6/10 I I 1 I 0 1 I l 10/10 I 3 3 J 0 1 1 1 10/10 I DP50 Administration totale : 12,49 mg/kg (Méthode de Reed et Muench). Conclusion : les produits de l'invention présentent une bonne activité antibiotique in vivo. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) dans laquelle, ou bien X et X' forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement C=O ou C=NOR, dans lequel R représente - un atome d'hydrogène, - un radical hétérocyclique renfermant au moins un atome d'azote et éventuellement un autre hétéroatome, mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique comportant jusqu'à 12 chaînons, éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - un radical alkyle, alkényle ou alkynyîe linéaire, ramifié ou cyclique, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements . hydroxyle, . halogène, . cyano, . nitro, amidinyle, . guanidinyle, . hétérocyclique, tel que défini précédemment, . alkyloxy, alkényloxy ou alkynyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, alkylthio, alkénylthio ou alkynylthio ayant au plus 6 atomes de carbone, l'atome de soufre étant éventuellement oxydé en sulfoxyde ou en sulfone, . aryloxy, aralkyloxy, . arylthio, aralkylthio, l'atome de soufre étant éven tuellement oxydé en sulfoxyde ou en sulfone, (chacun de ces radicaux alkyloxy, alkényloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkénylthio ou alkynylthio, aryloxy, aralkyloxy, arylthio ou aralkylthio étant éventuellement substitué par un ou plusieurs des groupements suivants : hydroxy, alkyloxy, alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone, alkénylthio, alkynylthio ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, amino, monoalkylamino ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, dialkylamino ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, un radical amidinyle, guanidinyle, un radical hétérocyclique tel que défini précédemment, les radicaux aryloxy, arylthio, aralkyloxy et aralkylthio étant de plus éventuellement substitués par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, carbamoyle, aminométhyle, diméthylaminométhyle, aminoéthyle, diméthylaminoéthyle, carboxyle, mêthyloxycarbonyle, éthyloxycarbonyle > dans lequel ou bien R'1 et R'2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical aryle ou aralkyle, chacun de ces radicaux R'1 et R'2 étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy, alkyloxy, alkényloxy, alkynyloxy, alkylthio, alkénylthio ou alkynylthio renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, amino, monoalkylamino renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, dialkylamino renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, cyano, carboxyle libre, estérifié ou salifié, acyle ou carbamoyle, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, par un radical Si(alc)3 ou Si(Oalc)3 dans lequel alc représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, par un radical hétérocyclique tel que défini précédemment, ou bien R11 et R'2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycle mono ou bicyclique, renfermant éventuellement un autre hétéroatome, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique, comportant jusqu'à 12 chaînons un groupement ammonium quaternaire, . 1,2-époxyéthyle ou 2,2-diméthyl 1,2-époxyéthyle ou un radical résultant de l'ouverture de ce groupement par un réactif nucléophile, dans lequel B1 représente soit un radical alkyle ou aîkyloxy ayant au plus 6 atomes de carbone, . aryle, aralkyle, aryîoxy ou aralkyloxy, . formyle libre ou protégé, carboxyle libre, estérifié ou salifié, thiocyanate, acyle ou carbamoyle, s . (CH2)nR', R' représentant le reste d'un acide aminé, et n représentant un nombre entier compris entre 0 et 6, ou bien X représente un radical - Ra et Rb identiques ou différents l'un de l'autre, représentant un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements fonctionnels, ou par un radical hétérocyclique renfermant au moins un atome d'azote et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique comportant jusqu'à 12 chaînons, éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, - Ra et Rb pouvant éventuellement former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocycle, renfermant au moins un atome d'azote et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, mono ou bicyclique, saturé ou insaturé, aromatique ou non aromatique comportant jusqu'à 12 chaînons, - Ra et Rb pouvant former avec le radical A un cycle 9-N, a et X' représente un atome d'hydrogène, Y et Y' identiques ou différents de X et X' ont la signification de X et X' B représente un atome d'hydrogène ou un radical OR4, R4 représentant un atome d'hydrogène ou forme avec A un radical carbonate ou carbamate, A forme avec le carbone qui le porte et le carbone en 10, une double liaison, ou A représente un radical OR'4, R'4 représentant un atome d'hydrogène ou forme avec B un radical carbonate, ou A représente un radical R'5 et R'6 représentant un groupement C=O formant avec B un groupement carbamate, R'6 representant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle ou alkyloxy ayant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un groupement R7 et R8 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou formant avec l'atome d'azote un hétérocycle tel que défini précédemment, et q représente un nombre entier compris entre 1 et 6, ou A représente un radical Rg et R10 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou formant avec l'atome d'azote un hétérocycle tel que défini précédemment et n représente un nombre entier compris entre 1 et 6, R2 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, ou un radical CONH2 ou CONHCOR11 ou CONHSO2R11 dans lesquels R11 représente un radical hydrocarboné renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone comportant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, R3 en position alpha ou béta représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, renfermant jusqu'à 8 atomes e carbone ou un radical dans lequel R12 et R13 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou formant avec l'atome d'azote un hétérocycle tel que défini précédemment, n représentant un nombre entier compris entre 1 et 6, ou un radical R14 et R15 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone ou un hétéroatome ou un radical alkyle ou alkyloxy renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, Z représente un atome d'hydrogène ou le reste d'un acide carboxylique renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone les oximes que peuvent représenter X et X' ou Y et Y' peuvent être de configuration syn ou anti, ainsi que les sels d'addition avec les acides des composés de formule (I). 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels X et X' forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un groupement C=NOR, R conservant la même signification que dans la revendication 1. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2 dans lesquels R représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone substitué par un radical R'1 et R'2 conservant la même signification que dans la revendication 1. 4) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 3 dans lesquels le radical R est un radical R'1 et R'2 représentant un radical alkyîe renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone. 5) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 4 dans lesquels R représente un radical (CH2)2-N(CH3)2. 6) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2 dans lesquels R représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone, substitué par un radical alkyloxy renfermant jusqu'à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical méthoxy. 7) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 6 dans lesquels R représente un radical 8) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans lesquels Y et Y' forment ensemble un groupement C=0. 9) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lesquels Y et Y' forment ensemble un groupement C=NOR, R conservant sa signification précédente et notamment un radical benzyle. 10) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans lesquels R2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. 11) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 8, dans lesquels R2 représente un radical méthyle. 12) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans lesquels R3 représente un atome d'hydrogène (alpha ou béta). 13) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans lesquels A représente un radical OH. 14) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans lesquels B représente un radical OH. 15) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lesquels A et B forment ensemble un groupement 11,12 carbonate cyclique. 16) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 15 dans lesquels A et B forment ensemble un radical divalent R'6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical aîkyle, aralkyle ou alkyloxy ayant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un groupement R7 et R8 identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aralkyle, renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou formant avec l'atome d'azote un hétérocycle tel que défini précédemment, et q représente un nombre entier compris entre 1 et 6, 17) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 16 dans lesquels R'6 représente un radical arakyle comportant jusqu'à 12 atomes de carbone. 18) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 17 dans lesquels R'6 représente un radical (CH2)4C6H5. 19) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 18 dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène. 20) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 19, dans lesquels il n'y a pas d'insaturation en 10,11. 21) Le composé de formule (I) tel que défini à la revendica- tion 1 dont le nom suit - la 9-tO-[2-(diméthylamino) éthyl] oxime] de 3-dé[(2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine. 22) Le composé de formule (I) tels que défini à la revendication 1 dont le nom suit - la 11, 12-dideoxy-3-de E (2, 6-dideoxy 3 -C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3 -oxol2, 11- [oxy- carbonyl[(4-phénylbutyl) imino]] érythromycine. 23) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dont les noms suivent - la 9-[O-[(2-méthoxy éthoxy) méthyl] oxime] de 3-de[(2,6dideoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribo-hexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine, - la 3-dé[(2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy] 6-O-méthyl 3-oxo érythromycine, - le 11,12-carbonate cyclique de 3-de[(2,6-dideoxy 3-C-méthyl 3-O-méthyl alpha-L-ribohexopyranosyl) oxy] o-O-méthyl 3-oxoérythromycine. 24) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 20 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 25) A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 21, 22 ou 23 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 26) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 24 ou 25. 27) Procédé de préparation des composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle X, X', R2, B et A conservent leur signification précédente, à l'action d'un acide en milieu aqueux pour obtenir le composé de formule (III) :: que l'on soumet à l'action d'un agent de blocage de la fonction hydroxyle en 2', pour obtenir un composé de formule (IV) dans laquelle OM représente un groupement hydroxyle bloqué, et les autres substituants conservent leur signification précédente, que l'on soumet à l'action d'un agent d'oxydation de la fonction hydroxyle en 3, pour obtenir le composé de formule (V) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un réactif susceptible d'introduire le radical R'3, R'3 ayant la même valeur que R3 à l'exception de l'hydrogène, puis ou bien à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (IA) c'est-à-dire un composé de formule (I) dans laquelle Y et Y' forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés une fonction cétone, puis soumet si désiré, ce composé de formule (IA) à l'action d'un agent de fonctionnalisation de la cétone ou béta-céto ester pour obtenir le composé de formule (I) recherché, puis si désiré soumet le composé obtenu à l'action d'un agent d'estérification de l'hydroxyle en 2', ou bien d'abord à l'action d'un agent de fonctionnalisation de la fonction cétone béta-céto ester, et ensuite à l'action d'un agent de libération de la fonction hydroxyle en 2' pour obtenir le composé de formule (I) recherché puis si désiré soumet le composé de formule (I) ainsi obtenu à l'action d'un acide pour en former le sel. 28) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (Il), (III), (IV) et (V) définis à la revendication 27. 29) Variante du procédé de la revendication 27 pour préparer les produits de formule (I) dans lesquels X et X' forment ensemble un groupement C=NOR, caractérisé en ce que le produit de formule (IVA) utilisé dans lequel X et X' représentent le groupement C=N-OR est préparé à partir de la cétone de formule (II) correspondante par action de NH2OR en milieu acide, pour obtenir selon le pH de la réaction le produit de formule (IVA) correspondant saturé ou insaturé en 10(11) A représentant un radical OH s'il n'y a pas d'insaturation en 10(11) ou représentant un atome d'hydrogène s'il y a une insaturation en 10(11), R, R2 et Z conservant la même signification que précédemment. 30) Variante du procédé selon la revendication 27, pour préparer les composés de formule (I) dans lesquels X et X' forment un groupement C=NOR, R étant défini comme précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IA) dans lequel X et X' forment ensemble un groupement céto à l'action du composé de formule NH2OR pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, dans lequel X et X' forment un groupement C=NOR. é Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce que le produit de formule (II) utilisé au départ ne porte pas d'insaturation en 10(11).