FR 2679232 A1 19930122 FR 9109137 A 19910719 La présente invention a pour objet des dérivés d'a-hydroxy imidazo (2,1 -bjbenzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy, et R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention, on peut préparer ces composés selon un procédé illustré par le schéma ci-après. On fait réagir un dérivé d'imidazo[2,1-b]benzothiazole de formule générale (II) (dans laquelle X est tel que défini cidessus) avec l'acide glyoxylique dans un solvant protique tel que l'acide acétique, à une température de 20 à 1200C, pour former un dérivé d'acide a-hydroxyacétique de formule générale (III).On fait ensuite réagir ce dernier avec l'anhydride acétique en présence d'une base organique telle que la pyridine, à une température de 20 à 600C, pour former le dérivé d'acide a-acétyloxyacétique correspondant, que l'on traite lui-même au moyen de N, N '-carbonyldiimidazole dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 500C, puis on traite in situ l'imidazolide intermédiaire ainsi obtenu avec une amine de formule générale HNR1R2 (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus) à une température de 0 à 200C, et enfin, éventuellement, c'est-à-dire dans le cas où il se forme un dérivé d'a-acétyloxyacétamide intermédiaire, on désacétyle ce dernier au moyen d'une base forte minérale telle qu'un hydroxyde ou carbonate alcalin, par exemple la soude ou le carbonate de potassium, à une température de 20 à 800C. Schéma Lorsque chacun des symboles R1 et R2 représente un groupe méthyle, une variante du procédé consiste à préparer le composé de formule générale (I) en traitant le composé de formule générale (II) avec le glyoxamide de formule générale HC(O)C(O)NR1R2 (dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle et que l'on prépare in situ au moyen de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacétamide comme décrit dans la demande de brevet EP-251859), dans un solvant protique tel que l'acide acétique, à une température de 20 à 800C. Les dérivés d'imidazo(2,1-bjbenzothiazole de formule générale (II) peuvent être préparés selon toutes méthodes décrites dans la littérature, par exemple dans Yakugaku Zasshi, 60, 132 (1940) ; Bull. Soc. Chim. Fr., 1277 (1966) ; J. Indian Chem. Soc., 51, 1031 (1974) ; J. Med. Chem., 29, 386 (1986). Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la première colonne du tableau qui suit. ExemPle 1 (Composé N02) a-hydroxy-N-méthyl-2-phénylimidazo 2,1-b] benzothiazole-3-ace- tamide. 1.1. Acide a-hydroxy-2-phénylimidazo E 2,1 -bjbenzothiazole- 3-acétique. On chauffe pendant 6 heures, dans un bain à 1200C, un mélange de 36 g (0,14 mole) de 2-phénylimidazoC2,1-blbenzothiazole et 26,5 g (0,28 mole) d'acide glyoxylique dans 1 1 d'acide acé- tique. On évapore le solvant sous pression réduite et on cristallise le résidu dans un mélange d'eau et de dichlorométhane. On collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 37,6 g de composé. Rendement : 81%. Point de fusion : 140-1430C. 1.2. a-hydroxy-N-méthyl-2-phénylimidazo r 2,1 -bjbenzothiazole- 3-acétamide. On dissout 37,6 g d'acide a-hydroxy-2-phénylimidazol2,1-b]- benzothiazole-3-acétique dans 750 ml d'un mélange 50/50 (v/v) de pyridine et d'anhydride acétique, on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante et on évapore le solvant sous pression réduite. On fait cristalliser le résidu dans l'éthanol, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche. On fait réagir 12,2 g (0,033 mole) de l'acide a-acétyloxyacétique ainsi obtenu avec 8,1 g (0,05 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 160 ml de tétrahydrofurane sec en agitant le mélange pendant 1,5 heure à température ambiante, puis on le traite par un excès de méthylamine gazeuse sèche. On maintient l'agitation pendant 16 heures à température ambiante, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec du dichlorométhane et de l'eau, on sépare la phase organique, on la sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 9,9 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 9,3 g de composé. Rendement : 73%. Point de fusion : 230-2320C. Exemple 2 (Composé N030) a-hydroxy-2- ( 4-méthoxyphényl) -N, N-diméthylimidazo E 2,1-b] - benzothiazole-3-acétamide. 2.1. Acide a-hydroxy-2- ( 4-méthoxyphényl) imidazo (2,1-b] benzo- thiazole-3-acétique. On chauffe pendant 5,5 heures, dans un bain à 800C, un mélange de 50 g (0,178 mole) de 2-(4-méthoxyphényl)imidazo (2,1-b]benzothiazole, 32,8 g (0,356 mole) d'acide glyoxylique et 1200 ml d'acide acétique. On évapore le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'eau et de dichlorométhane. On sépare l'insoluble par filtration, on le lave à l'eau, puis à l'éthanol, puis à l'éther diéthylique. On obtient 34,65 g de composé. Rendement : 55%. Point de fusion : 160-1630C. 2.2. a-hydroxy-2- ( 4-méthoxyphényl) -N, N-diméthylimidazo- 12,1-b]benzothiazole-3-acétamide. Dans 480 ml d'un mélange 50/50 (v/v) de pyridine et d'anhydride acétique on dissout 34,65 g d'acide a-hydroxy-2-(4-mé thoxyphényl)imidazol2,1-b] benzothiazole-3-acétique et on agite le mélange pendant une nuit à température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite, on fait cristalli ser le résidu dans l'éthanol, on lave les cristaux à l'éther diéthylique et on les sèche. On agite un mélange de 7,5 g (0,019 mole) de l'acide a-acétyloxyacétique ainsi obtenu, 4,32 g (0,027 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole et 90 ml de tétrahydrofurane sec pendant 1,5 heure à température ambiante. On refroidit le mélange dans un bain de glace et on le traite avec un excès de diméthylamine gazeuse sèche. On maintient l'agitation pendant 16 heures à température ambiante, et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'eau, on sépare l'insoluble par filtration; on le lave à l'eau, à l'éthanol, puis à l'éther diéthylique. Après recristallisation dans l'éthanol on obtient 3,08 g de composé. Rendement : 43%. Point de fusion : 225-2270C. Exemple 3 (Composé N023) a-hydroxy-N-méthyl-2- ( 3-méthylphényl) imidazo r 2,1-b] benzo- thiazole-3-acétamide. 3.1. Acide a-hydroxy-2- (3-méthylphényl) imidazo E 2,1 -bjbenzo- thiazole-3-acétique. On agite pendant 2 jours à température ambiante un mélange de 19 g (0,072 mole) de 2-(3-méthylphényl)imidazo(2,1-b]benzo- thiazole et 13,2 g (0,143 mole) d'acide glyoxylique dans 450 ml d'acide acétique. On évapore le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'eau et de dichlorométhane. On filtre la suspension obtenue, on lave le solide à l'eau, à l'éthanol puis à l'éther diéthylique. Après séchage sous vide on obtient 23,7 g de composé. Rendement : 97%. Point de fusion : 173-1760C. 3.2. a-hydroxy-N-méthyl-2- ( 3-méthylphényl) imidazo E 2,1-b] ben- zothiazole-3-acétamide. On dissout 23 g (0,068 mole) d'acide a-hydroxy-2-(3-méthyl phényl) imidazo( 2,1 -b]benzothiazole-3-acétique dans 440 ml d'un mélange 50/50 (v/v) de pyridine et d'acide acétique, on agite le mélange à température ambiante pendant 16 heures, puis on évapore les solvants sous pression réduite. On agite un mélange de 9,33 g (0,024 mole) de l'acide a-acétyloxyacétique huileux ainsi obtenu et 5,37 g (0,033 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 175 ml de tétrahydrofurane sec pendant 1,5 heure à température ambiante. On refroidit le mélange avec un bain d'eau et de glace, et on le traite avec un excès de méthylamine gazeuse sèche. On maintient l'agitation à température ambiante pendant 16 heures, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on sépare la phase organique, on la sèche et l'on évapore sous pression réduite. On obtient 7,3 g de produit qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 99/1 de dichlorométhane/méthanol. On obtient 5,3 g de composé. Rendement : 61,5%. Point de fusion : 179-1820C. Exemple 4 (Composé N09) 2- ( 2-chlorophényl) -a-hydroxy-N, N-diméthylimidazo E 2,1 -b]benzo- thiazole-3-acétamide. 4.1. Acide 2-(2-chlorophényl)-a-hydroxyimidazo[2,1-b]benzo- thiazole-3-acétique. On chauffe pendant 3,5 heures, dans un bain à 800C, un mélange de 27,7 g (0,097 mole) de 2-(2-chlorophényl)imidazo (2,1-bjbenzothiazole et 14,4 g (0,194 mole) d'acide glyoxylique dans 500 ml d'acide acétique. On évapore la solution sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau, on le dissout dans de l'éthanol et on concentre la solution sous pression réduite. On lave le résidu avec de l'éther diéthylique et on le sèche sous vide. On obtient 32,6 g de composé. Rendement : 93*. Point de fusion : 180-1840C. 4.2. 2-(2-chlorophényl)- -hydroxy-N,N-diméthylimidazo- (2,1 -b]benzothiazole-3-acétamide. On agite un mélange de 32,6 g (0,091 mole) d'acide 2-(2-chlo rophényl)- -hydroxyimidazof2,1-b]benzothiazole-3-acétique, 400 ml de pyridine et 400 ml d'acide acétique pendant 16 heures à température ambiante. On le concentre sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'éther diéthylique, on collecte le solide par filtration et on le sèche sous vide. On fait réagir 11 g (0,027 mole) de l'acide a-acétyloxyacétique ainsi obtenu avec 4,9 g (0,030 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 140 ml de tétrahydrofurane sec, on agite le mélange pendant 1 heure à température ambiante puis on le refroidit avec un bain de glace et on le traite avec un excès de diméthylamine gazeuse sèche. On maintient l'agitation pendant 16 heures à température ambiante, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec du dichlorométhane et de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau jusqu'à pH neutre, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, on lave le résidu avec de l'éther diéthylique et on le sèche. On obtient 6,7 g de composé. Rendement : 63%. Point de fusion : 203-2040C. Exemple 5 (Composé N06) 2-(4-fluorophényl)-a-hydroxy-N,N-diméthylimidazo[2,1-b]benzo- thiazole-3-acétamide. Dans un ballon de 1000 ml on mélange 39,2 g (0,22 mole) de 2,2-diéthoxy-N,N-diméthylacétamide et 55 ml d'acide chlorhydrique à 37% dilués dans 370 ml d'acide acétique, et on chauffe le mélange en l'agitant dans un bain à 600C pendant 1,5 heure. On ajoute ensuite 18,3 g (0,22 mole) d'acétate de sodium puis, par petites portions, 20 g (0,074 mole) de 2-(4-fluorophényl)imidazo[2,1-b]benzothiazole, et on maintient le chauffage et l'agitation pendant 2 heures. On évapore le mélange sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on élimine un insoluble par filtration, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau bicarbonatée et on la sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite, et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 de dichlorométhane/mé thanol, puis par cristallisation dans l'éther diéthylique. On obtient 7,7 g de composé. Rendement : 28%. Point de fusion : 212-2150C. Exemple 6 (Composé N022) 2-(3-méthylphényl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide. 6.1. Acide a-hydroxy-2-(3-méthylphényl)imidazo[2,1-b]benzo- thiazole-3-acétique. On agite pendant 2 jours à température ambiante un mélange de 19 g (0,072 mole) de 2-(3-méthylphényl)imidazoE2,1-b]benzo- thiazole et 13,2 g (0,143 mole) d'acide glyoxylique dans 450 ml d'acide acétique. On évapore le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'eau et de dichlorométhane. On filtre la suspension obtenue, on lave le solide à l'eau, à l'éthanol puis à l'éther diéthylique. Après séchage sous vide on obtient 23,7 g de composé. Rendement : 97%. Point de fusion : 173-1760C. 6.2. a-hydroxy-2-(3-méthylphényl) imidazo(2, 1 -b]benzothia- zole-3-acétamide. On dissout 23 g (0,068 mole) d'acide a-hydroxy-2-(3-méthyl phényl) imidazo (2,1 -b]benzothiazole-3-acétique dans 440 ml d'un mélange 50/50 (v/v) de pyridine et d'acide acétique, on agite le mélange à température ambiante pendant 16 heures, puis on évapore les solvants sous pression réduite. On agite un mélange de 9,33 g (0,024 mole) de l'acide a-acétyloxyacétique huileux ainsi obtenu et 5,37 g (0,033 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 175 ml de tétrahydrofurane sec pendant 1,5 heure à température ambiante. On refroidit le mélange avec un bain d'eau et de glace, et on le traite avec un excès d'ammoniac gazeux sec. On maintient l'agitation à température ambiante pendant 16 heures, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on filtre la suspension obtenue, on lave le solide à l'eau, à l'éthanol puis à l'éther diéthylique. On obtient 6,1 g d'a-acétyloxy-2-(3-methylphényl)imi- dazo(2,1-bjbenzothiazole-3-acétamide qu'on traite avec 12 g de carbonate de potassium dans 300 ml d'un mélange 50/50 (v/v) d'eau et de méthanol, en agitant le mélange pendant 100 heures à température ambiante. On sépare le solide par filtration, et on le lave plusieurs fois à l'eau, à l'éthanol puis à l'éther diéthylique. On obtient 5,4 g de composé. Rendement : 65%. Point de fusion : 253-2550C. Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne de droite "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition. Tableau N X ou R2 Sel ou base F (OC) 1 H H H base 239-241 2 H H CH3 base 230-232 3 H CH3 CH3 base 191-193 4 4-F H H base 267-269 5 4-F H CH3 base 234-235 (d) 6 4-F CH3 CH3 base 212-215 7 2-Cl H H base 244-246 8 2-Cl H CH3 base 232-233 9 2-Cl CH3 CH3 base 203-204 10 3-Cl H H base 265-266 11 3-Cl H CH3 base 228-229 12 3-Cl CH3 CH3 base 169-170 13 4-Cl H H base 263-266 14 4-Cl H CH3 base 246-249 (d) 15 4-Cl CH3 CH3 base 227-229 16 4-Br H H base 254-257 17 4-Br H CH3 base 261-264 18 4-Br CH3 CH3 base 222-225 19 2-CH3 H H base 225-228 20 2-CH3 H CH3 base 221-224 21 2-CH3 CH3 CH3 base 199-202 Tableau (suite et fin) N X R1 R2 Sel ou base F (OC) 22 3-CH3 H H base 253-255 23 3-CH3 H CH3 base 179-182 24 3-CH3 CH3 CH3 base 177-181 25 4-CH3 H H base 249-250 (d) 26 4-CH3 H CH3 base 188-190 27 4-CH3 CH3 CH3 base 205-206 28 4-OCH3 H H base 234-237 29 4-OCH3 H CH3 base 229-231 30 4-OCH3 CH3 CH3 base 225-227 Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récepteurs 1 (benzodiazéPiniaues de tvPe 1) et &commat;2 (benzodiazéPiniques de tvDe 2). L'affinité des composés pour les récepteurs 1 du cervelet et &commat;2 de la moelle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), avec utilisation de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu du cervelet ou de la moelle épinière pendant 60 s dans 120 ou 30 volumes, respectivement, de tampon glacé (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du 3H-flumazenil (activité spécifique 78 Ci/mmole, New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 ul. Après 30 minutes d'incubation à 0 C on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/Be et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du 3H-flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 pM non marqué.On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CIw, concentration qui inhibe de 50% la liaison du 3H-flumazenil. Les CI des composés de l'invention se situent, dans ces essais, entre 1 et 1000 nM. Etude de l'activité anticonvulsivante. Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris Par électrochoc ou Par inection de sentétrazol. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). 30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions (extensions des pattes arrière), soit immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes, soit pendant les 30 minutes qui suivent l'injection sous-cutanée de pentétrazol (125 mg/kg). Les résultats sont exprimés par la DAw, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DAS des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vitro, ils déplacent le 3H-flumazénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moelle épinière ; par conséquent ils présentent une affinité pour les sites e 1 et &commat;2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire GABAA-sites o-canal chlorure. In vivo ils se comportent comme des agonistes complets ou partiels, ou comme des antagonistes et/ou agonistes inverses, vis-à-vis de ces récepteurs. Ils possèdent des propriétés anticonvulsivantes et anxiolytiques et, par conséquent, peuvent être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures musculaires, les troubles cognitifs, les troubles du sevrage visà-vis de l'alcoolisme, etc. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy, et R1 et R2, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'imidazo [2,1-b]benzothiazole de formule générale (II) (dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1) avec l'acide glyoxylique dans un solvant protique, à une température de 20 à 1200C, pour former un dérivé d'acide a-hydroxyacétique de formule générale (III) puis on fait réagir ce dernier avec l'anhydride acétique en présence d'une base organique telle que la pyridine, à une température de 20 à 600c, pour former le dérivé d'acide a-acétyloxyacétique correspondant, que l'on traite lui-même -au moyen de N, N '-carbonyldiimidazole dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, à une température de 20 à 500C, puis on traite in situ l'imidazolide intermédiaire ainsi obtenu avec une amine de formule générale HNR1R2 (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus) à une température de 0 à 200C, et enfin, éventuellement, c'est-à-dire dans le cas où il se forme un dérivé d'a-acétyloxyacétamide intermédiaire, on désacétyle ce dernier au moyen d'une base forte minérale telle qu'un hydroxyde ou carbonate alcalin, à une température de 20 à 800C. 3. Composés répondant à la formule générale (III) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy, à titre d'intermédiaires nécessaires dans le procédé selon la revendication 2. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutique.