FR 2677654 A1 19921218 FR 9107399 A 19910617 Composés à effet immunogène anti-cytokine, à effet immunogène anti-cytostatique ou à effet vaccinal anti-infection à HIV. La présente invention a pour objet des composés dérivés d'une cytokine par perte de l'activité biologique caractéristique de la cytokine, qui sont capables d'induire une réponse immunitaire in vivo à l'encontre de la cytokine native ainsi que des compositions pharmaceutiques les contenant. Les cytokines sont des protéines modulatrices de l'activité ou de la prolifération cellulaire, dont la production est généralement locale et transitoire et qui agissent de manière paracrine ou autocrine. Le terme général de "cytokine" rassemble des groupes à dénomination variée Iymphokines, monokines, interleukines, interférons, facteurs de colonisation et facteurs de croissance. Les principales cytokines sont l'interféron-&alpha; (IFN-&alpha;), l'interféron-ss (IFN-ss), l'interféron-# (IFN-y), l'interleukine-i (IL-I) sous-types cu et ss, l'interleukine-2 (IL-2), l'interleukine-3 (IL-3), l'interleukine-4 (IL-4), l'interleukine-5 (IL-5), l'interleukine-6 (IL-6), le tumor necrosis factor (TNF) sous-types CL et ss, le transforming growth factor-ss, sous-types ssl, ss2, ss3, ss1.2, et les colony-stimulating factors (CSF) tels que le granulocyte macrophage-stimulating factor (GM-CSF), le granulocyte-stimulating factor (G-CSF) et le macrophage-stimulating factor (M-CSF) et le facteur de croissance épithélial (EGF). Certains états pathologiques tels qu'une tumeur maligne, une allergie ou une affection auto-immune, peuvent être entre autres le fait d'une production anormalement élevée d'une de ces cytokines. Afin de traiter ce type de maladie, l'usage thérapeutique d'anticorps monoclonaux (MAbs) neutralisants anti-cytokines a été proposé à ce jour; certains d'entre eux sont déjà en essais cliniques. Un tel MAb est destiné à réguler à la baisse l'activité d'une cytokine hyperproduite. Plus précisément1 un MAb anti-IL-6, anti-TGF-ss ou anti-EGF, un MAb anti-IL-4 et un MAb anti-IL-1, anti-IL-2 ou anti-IFN-Y peuvent être par exemple utilisés pour traiter respectivement une tumeur maligne, une allergie et une affection auto-immune. A cette thérapie passive, on propose maintenant de substituer une thérapie active qui consiste en l'administration d'une cytokine immunogène, inactivée ou inactive. I1 s'agit en fait d'induire une réponse immunitaire à l'encontre de la cytokine native qui est hyperproduite. Cette thérapie active, tout comme l'administration de MAbs, mettrait en oeuvre un effet "tampon" mais certainement de manière plus fine et plus adaptée. En outre, cette nouvelle thérapie évite la nécessité d'humaniser des MAbs d'origine animale (murine) qui est une étape longue et délicate dans le développement des MAbs à fins thérapeutiques. D'autre part 1'IFN-al -ss ainsi que le TGF-ss sont en particulier connus comme inhibiteurs de croissance des cellules de l'immunité. Le système immunitaire se présente sous deux aspects fonctionnels : l'immunité non-spécifique ou naturelle et l'immunité spécifique, dite encore à mémoire. L'immunité naturelle constitue une première ligne de défense, capable d'arrêter la plupart des agents pathogènes avant que ne s'établisse une véritable infection. En cas d'échec, les mécanismes de l'immunité spécifique entrent en action. Ils déclenchent une réaction dirigée spécifiquement contre le germe responsable, entraînant sa destruction. Les phénomènes de l'immunité spécifique et non-spécifique sont le fait de cellules et de molécules réparties dans tout l'organisme. L'immunité non-spécifique qui met notamment en jeu des cellules phagocytaires et des cellules NK (natural killer) ainsi que des facteurs solubles tels que le lysosyme, le complément et une famille d'agents antiviraux à large spectre d'action i.e., les interférons. A l'origine, les interférons se signalèrent d'abord par le phénomène d'interférence qui fait qu'un animal infecté par un virus est résistant à une surinfection par un virus non apparenté. Lorsqu'une cellule est infectée par un virus, elle synthétise de l'interféron et le sécrète dans le liquide extracellulaire où il se lie aux récepteurs spécifiques des cellules non-infectées avoisinantes. I1 peut alors exercer son activité anti-virale. Quel qu'en soit le mécanisme précis, le résultat net de l'action de l'interféron est l'établissement d'un cordon de cellules résistantes autour du site de l'infection, restreignant ainsi sa dissémination. Par la suite, on a mis en évidence que les interférons peuvent être produits dans des conditions physiologiques ou physiopathologiques qui ne sont pas forcément associées à des infections virales. I1 existe, en effet, un certain nombre d'inducteurs de la synthèse des interférons qui sont des substances non-virales. Comme cela a été indiqué précédemment, les interférons possèdent outre leur fonction biologique dans le simple contrôle d'une infection, une activité anti-proliférative in vivo qui leur confère des propriétés anti-tumorale et immunomodulatrice des réactions immunitaires spécifiques. On s accorde toutefois à penser que cet effet modulateur est extrêmement complexe. L'immunité spécifique acquise est quant à elle le fait des macrophages, des lymphocytes B (immunité à médiation humorale) et des lymphocytes T (immunité à médiation cellulaire). D'une manière générale et schématique, il existe deux grands types de réponse immunitaire spécifique : la réponse de type humoral qui est caractérisée par la production d'anticorps par les lymphocytes B et la réponse immunitaire à médiation cellulaire qui met en jeu des cellules effectrices, i.e. essentiellement les lymphocytes T8 (lymphocytes cytotoxiques). Ces réponses sont initialement activées par les cellules présentatrices d'antigènes et modulées par les cellules régulatrices, i.e. les lymphocytes T4 (lymphocytes T helper) et les lymphocytes T suppresseurs. Dans ses très grandes lignes, la réponse immunitaire spécifique fonctionne ainsi: - Les cellules présentatrices d'antigène (monocytes, macrophages et lymphocytes B) capturent l'antigène, le digèrent et en réexposent des fragments à leur surface, en association avec des molécules du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) de classe I ou II. - Quand les lymphocytes T4 "voient" les fragments d'antigènes associés au complexe majeur d'histocompatibilité de classe 11, ils prolifèrent, passent sous forme activée (synthétisent de l'IL-2), et ce faisant stimulent la prolifération des lymphocytes B producteurs d'anticorps et celle des lymphocytes T8 (lymphocytes T cytotoxiques ou CTL). - Les lymphocytes B produisent les anticorps qui vont interagir avec les antigènes circulants de manière à les neutraliser. - Enfin, les lymphocytes T8 détruisent les cellules infectées quand ils reconnaissent les fragments d'antigènes associés au complexe majeur d'histocompatibilité de classe I. La réponse immunitaire standard à un agent microbien quelconque peut être schématiquement résumée comme suit : l'intervention de 1 immunité non-spécifique est quasi-immédiate puis, si besoin est, elle est suivie dans les 48 hrs environ de l'apparition de la réponse immunitaire spécifique. Toutefois, il y a de notables exceptions, en particulier lorsque l'agent microbien est un virus. Dans ce cas-là, on observe assez couramment l'absence ou la difficile induction d'une réponse immunitaire spécifique, même si le virus en question est réputé pour être très immunogène. Une infection virale peut donc avoir un effet immunosuppresseur qui serait médié par une hyperproduction d'interféron.Ce dernier empêcherait ou freinerait la mise en place de la réponse immunitaire spécifique en inhibant la prolifération des lymphocytes T4 Ce qui précède devrait expliquer l'échec de certaines tentatives de vaccination. En effet, des éléments fortement immunogènes, candidat potentiel à titre vaccinal (virus ou bactérie inactivé ou atténué ; protéines d'origine virale, bactérienne ou parasitaire) se révèlent parfois décevants lors des essais in vivo. Les infections à HIV constituent un cas typique de ce qui vient d'être évoqué. De manière toute particulière, on a constaté la présence d'un IFN-= en quantité significative dans le sang de patients présentant une infection à HIV (human immunodeficiency virus) tandis que le sang des individus sains est exempt d'IFN- en quantité détectable. De plus, en culture in vitro de PBL (peripheral blood lymphocytes : lymphocytes + macrophages) issus de patients au stade ARC ou AIDS, la production d'IL-2 est sensiblement améliorée lorsque les PBL ont été traités en présence d'un sérum anti-IFN- . Une infection à HIV est détectée dans son tout premier stade par une séro-positivité du patient qui persiste par la suite. De manière typique, cette infection évolue au cours des années, du stade asymptomatique au stade fulminant du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA ou AIDS) en passant par une lymphadénopathie généralisée et persistante (PGL) et un stade pré-SIDA ou AIDS-related complex (ARC). En parallèle à cette infection, se développent assez our couramment des manifestations cliniques associées (ou infections opportunistes) telles des pneumonies à Pneumocystis carinii, des infections à cytomégalovirus, et des tumeurs telles que le sarcome de Kaposi. En résumé, une infection à HIV anéantit les défenses d'un individu en mettant en complète déroute son système immunitaire. Le virus HIV a pour cible les cellules du système immunitaire exprimant le marqueur membranaire CD4, essentiellement les cellules T4 et dans une moindre mesure, les macrophages. Lors d'une infection, le nombre de lymphocytes T4 circulants décrolt progressivement aux stades PGL et ARC et chute brutalement au stade AIDS. Ainsi la perte sélective des lymphocytes T4 résultant de l'activité cytopathique du HIV est directement à l'origine du phénomène d'îmmunodéficience. Cependant ce mécanisme ne peut tout expliquer. On considère que d'autres éléments interviennent comme par exemple, la formation de syncitia, ou l'apparition de facteurs de suppression. Outre la notion générale de thérapie active énoncée précédemment qui met en oeuvre une cytokine immunogène inactivée ou inactive, on a maintenant également trouve qu'un IFN- , un IFN-ss ou un TGF-ss, chacun sous une forme immunogène et inactivée ou inactive, possédait une propriété anti-cytostatique à l'encontre des cellules de l'immunité et qu'il était possible de stimuler la réponse immunitaire d'un individu en lui administrant de tels composés. En conséquence, l'invention propose une cytokine immunogène, inactivée ou inactive. Par "cytokine immunogène" on entend une cytokine capable d'induire une réponse immunitaire dans l'espèce de mammifère dont elle est issue, sachant que la cytokine native correspondante (cytokine substantiellement telle que trouvée dans une espèce) en est incapable ou très faiblement capable. Par exemple, une cytokine d'origine humaine administrée sous forme immunogène (forme différente de la forme native) à un humain, induit une réponse anti-cytokine qui se concrétise habituellement au moins par la production d'anticorps qui reconnaissent à la fois la cytokine administrée et la cytokine native. Parmi ces derniers, les anticorps neutralisants sont en particulier capables d'inhiber l'activité biologique de la cytokine native. Plus particulièrement, on considère qu'une cytokine immunogène est capable d'induire une réponse immunitaire chez une majorité d'individus de la même espèce. Par "cytokine inactivée ou inactive" on entend une cytokine qui a perdu ou qui n'a pas d'activité biologique ctest-à-dire qui n'est pas capable d'agir en tant que modulateur de l'activité et de la prolifération cellulaire. Par "cytokine inactivée" on entend une cytokine qui a perdu son activité biologique et qui a été obtenue à partir d'une cytokine native (les cytokines natives dont on dispose sont le plus souvent synthétisées par les techniques de l'ADN recombinant), notamment par traitement chimique, physique ou immunologique. Par "cytokine inactive" on entend un analogue d'une cytokine telle que trouvée dans une espèce, qui n'a pas d'activité biologique et dont la séquence en acides aminés diffère de la séquence naturelle par au moins un résidu acide aminé ; le degré d'homologie n'étant toutefois pas inférieur à 80 %. De manière avantageuse, une cytokine selon l'invention est d'origine humaine. Par "cytokine inactivée d'origine humaine" on entend une cytokine inactivée obtenue à partir d'une cytokine humaine. Par "cytokine inactive d'origine humaine" on entend un analogue inactif d'une cytokine humaine. De manière préférée, une cytokine selon l'invention est une cytokine immunogène et inactivée. Une cytokine selon l'invention est de préférence sélectionnée parmi un IFN-oe, un IFN-S, un IFN-e, une IL-1, une IL-2, une IL-4, une IL-6, un TNF et un TGF-ss. On préfère plus particulièrement un TGF-P, un IFN-R et un IFN- selon l'invention ; ce dernier étant tout particulièrement préféré. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation d'une cytokine immunogène et inactivée, qui comprend l'acte d'inactiver et de rendre immunogène une cytokine en la soumettant à un traitement immunologique, physique ou chimique. On notera qu'un seul et même traitement, en modifiant la structure conformationnelle de la cytokine, lui fait perdre son activité biologique et la rend immunogène. Un traitement physique approprié peut être un traitement par la chaleur ou des irradiations tandis qu'un traitement chimique adapté peut être un traitement par un aldéhyde tel que le formaldéhyde ou un polyaldéhyde. Un traitement au formaldéhyde est particulièrement préféré. De manière typique, on traite 100 pg à 10 mg de cytokine/ml en présence de formaldéhyde ayant une concentration de lOmM à lOOmM, à une température de 10 à 60"C, pendant 2 à 9 jours. Ces données sont uniquement fournies à titre indicatif. Bien entendu chacun des paramètres varie en fonction des autres ; par exemple lorsque la concentration en formaldéhyde augmente, la durée de la réaction peut être réduite sans préjudice. L'invention propose de même a) Une composition pharmaceutique comprenant à titre d'agent thérapeutique, une cytokine selon l'invention; b) Une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une tumeur maligne, d'une affection auto-immune ou d'une allergie, qui comprend à titre d'agent thérapeutique une cytokine selon l'invention sélectionnée parmi une IL-6, un TGF-ss, une IL-1, une IL-2, un IFN-e et une IL-4. c) Une composition pharmaceutique destinée à la stimulation des défenses immunitaires d'un individu, qui comprend à titre d'agent thérapeutique une cytokine selon l'invention sélectionnée parmi un TGF-ss, un IFN-S et un IFN-a selon l'invention d) Une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une infection à HIV, qui comprend à titre d'agent thérapeutique un IFN-t selon l'invention. Une composition pharmaceutique telle que répertoriée sous d) est d'un intérêt tout particulier lorsqu'il s'agit de traiter une infection à HIV au stade ARC ou AIDS ou des manifestations cliniques associées. En effet, un IFN-a selon l'invention a une activité anti-cytostatique à l'encontre des lymphocytes T4 des patients et ainsi favorise le maintien, sinon la croissance du nombre des lymphocytes T4, avec pour conséquence directe le maintien ou la reprise de l'activité des lymphocytes T cytotoxiques. Ceci peut être mis en évidence dans un test CMI tel que décrit dans l'Exemple 4 ci-après. Une composition pharmaceutique répertoriée sous c) ou d) peut en outre contenir un agent vaccinal conventionnel. Par "agent vaccinal conventionnel" on signifie (i) Un agent pathogène traité ou modifié pour le rendre non-infectieux ou très faiblement infectieux ; ceci peut être par exemple une bactérie ou un virus entier qui a perdu son infectivité grâce à un traitement chimique (agent vaccinal inactivé) ou dont la virulence a été atténuée par mutagenèse ou par passage dans un milieu qui provoque des mutations (agent vaccinal tué) ; (ii) Un déterminant antigénique caractéristique d'un agent pathogène, sous forme isolée dudit agent pathogène (agent vaccinal sous-unité); ceci peut être par exemple, une toxine bactérienne ou un fragment de celle-ci, un antigène spécifique d'un agent infectieux tel qu'un polyoside capsulaire ou un fragment de celui-ci, une protéine virale e.g., d'enveloppe ou de capside ou un fragment de celle-ci et un antigène parasitaire ou un fragment de celui-ci, cette liste étant toutefois non-limitative ; ou (iii) Un déterminant antigénique caractéristique d'une tumeur. Concernant le point (iii), on notera que le principe des vaccins appliqué à la prévention ou au traitement des tumeurs malignes est déjà connu En effet, la plupart des cellules tumorales expriment à leur surface des antigènes de nature protéique qui diffèrent soit qualitativement, soit quantitativement des antigènes présents à la surface des cellules normales correspondantes. Ces antigènes sont dits spécifiques lorsqu'ils sont uniquement exprimés par des cellules tumorales. Lorsqu'ils sont présents à la fois sur des cellules normales et tumorales1 ces antigènes sont dits associés à la tumeur dans ce cas, ils sont présents soit en plus grande quantité, soit sous une forme différente dans les cellules tumorales. D'une manière générale, on entend par "déterminant antigénique", n'importe quelle molécule comportant au moins un épi tope caractéristique d'un agent pathogène ou d'un antigène de tumeur. Comme déjà signalé ci-dessus, ce déterminant antigénique peut donc etre un antigène natif complet, un fragment de celui-ci, un précurseur ou un analogue. De manière alternative, l'invention propose également un kit contenant a) Une composition pharmaceutique destinée à la stimulation des défenses immunitaires d'un individu, qui comprend à titre d'agent thérapeutique une cytokine selon l'invention sélectionnée parmi un TGF-R, un IFN-S et un IFN- selon l'invention b) Une composition pharmaceutique vaccinale conventionnelle, et c) Des instructions pour l'administration concomitante ou consécutive des compositions a) et b). Par "composition vaccinale conventionnelle" on entend une composition qui comprend un agent vaccinal conventionnel. Une composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre comprendre un adjuvant. D'une manière générale, la présence d'adjuvant permet de diminuer la dose de l'avent thérapeutique par rapport à une composition qui n'en contiendrait pas. Enfin, une composition pharmaceutique selon l'invention peut être fabriquée de manière conventionnelle. En particulier on associe une cytokine selon l'invention en quantité suffisante pour être efficace d'un point de vue thérapeutique, avec un diluant ou un support acceptable d'un point de vue pharmaceutique. Une composition selon l'invention peut etre administrée par n'importe quelle voie conventionnelle en usage dans le domaine des vaccins, en particulier par voie sous-cutanée, par voie intra-musculaire ou par voie intra-veineuse, par exemple sous forme de suspension injectable. L'administration peut avoir lieu en dose unique ou répétée une ou plusieurs fois après un certain délai d'intervalle. Le dosage approprié varie en fonction de divers paramètres, par exemple, de l'individu traité ou du mode d'administration.A titre d'exemple, on indique toutefois que, chez des patients présentant une infection à HIV, on obtient des résultats satisfaisants avec une dose d'IFN-a de 1 à 50 g/kg de mammifère, de manière avantageuse de 3 à 20 ,ig/kg de mammifère, de préférence de 3 à 8 g/kg de mammifère. Les doses les plus faibles sont avantageusement administrées en présence d'adjuvants et/ou à intervalles répétés tandis que les doses les plus fortes peuvent être administrées une seule fois et/ou en absence d'adjuvant. De meme, l'invention a pour objet e) L'usage d'une cytokine selon l'invention à des fins thérapeutiques ; en particulier, l'usage d'une IL-6, d'un TGF-ss, d'une IL-i1 d'une IL-2, d'un IFN-e ou d'une IL-4 selon l'invention pour le traitement d'une tumeur, d'une affection auto-immune ou d'une allergie ; de manière toute particulière, l'usage d'un TGF-ss, d'un IFN-ss ou d'un IFN- selon l'invention pour stimuler les défenses immunitaires d'un individu e.g., pour renforcer le pouvoir vaccinal d'un agent vaccinal conventionnel ; de manière préférée, l'usage d'un IFN- selon l'invention pour traiter une infection à HIV. f) Une méthode de traitement thérapeutique qui comprend l'acte d'administrer une cytokine selon l'invention en quantité suffisante pour être efficace d'un point de vue thérapeutique, à un sujet ayant besoin d'un tel traitement. g) L'utilisation d'une cytokine selon l'invention pour préparer une composition pharmaceutique destinée au traitement d'une tumeur maligne et/ou d'une maladie auto-immune et/ou d'une allergie et/ou à la stimulation des défenses immunitaires et/ou au traitement d'une infection à HIV, notamment par le procédé de fabrication défini plus haut. De manière alternative, l'invention a aussi pour objet des composés autres qu'un IFN-a, un IFN-ss ou un TGF-S, qui possedent une propriété anti-cytostatique à l'encontre des cellules de l'immunité. On a maintenant trouvé que dans le cas d'une infection à rétrovirus, l'effet immunosuppresseur pourrait être non seulement attribué à une hyperproduction d'interféron par les cellules infectées mais aussi à des composants protéiques du rétrovirus lui-même, qui auraient une activité cytostatique à l'encontre des cellules participant entre autresà la réponse immunitaire spécifique. Plus particulièrement, certains sites responsables de cette activité inhibitrice ont été localisés sur les sous-unités des protéines env et gag des rétrovirus. En conséquence, l'invention propose un peptide ayant une activité potentiellement cytostatique à l'encontre des cellules du système immunitaire et comprenant une séquence d'acides aminés substantiellement identique à la séquence d'une région d'une des sous-unités de la protéine gag ou de la protéine env d'un rétrovirus ; ladite séquence d'une région d'une des sous-unités de la protéine gag ou de la protéine env d'un rétrovirus ayant au moins 60 *, de manière avantageuse au moins 70 %, de manière préférée au moins 80 %, de manière tout à fait préférée au moins 90 % d'homologie avec la séquence d'une région d'une protéine humaine ayant une activité cytostatique. Par "une séquence substantiellement identique à une autre séquence", on signifie une séquence qui présente un degré d'homologie d'au moins 80 %, avantageusement d'au moins 90 %, de préférence d'au moins 95 % avec l'autre séquence. Un peptide préféré selon l'invention comprend (i) une séquence d'acides aminés identique à la séquence d'une région d'une des sous-unités de la protéine gag ou de la protéine env d'un rétrovirus ; ou (ii) une séquence d'acides aminés substantiellement identique à la séquence d' une région d'une des sous-unités de la protéine gag ou de la protéine env d'un virus HIV. Un peptide selon l'invention contient de manière avantageuse au moins 11 acides aminés et au plus 50 acides aminés, de préférence au plus 30 acides aminés. A titre d'exemple, on cite un peptide selon l'invention, qui comprend une séquence d'acides aminés substantiellement telle que montrée dans l'identificateur de séquence (IS) n" la, 2a, 3a, 4 ou 5. D'autre part, on a aussi trouvé le moyen de bloquer l'activité cytostatique d'un peptide selon l'invention tout en conservant sa capacité immunogène ou en la révélant (les petites molécules sont assez fréquemment non-immunogènes et doivent être couplées à un adjuvant qui les valorise à titre d'immunogène). C'est pourquoi l'invention alternative propose également une composition pharmaceutique destinée à la prévention ou au traitement d'une infection à rétrovirus, qui comprend à titre d'agent thérapeutique, au moins un peptide selon l'invention en association avec au moins un élément capable d'inhiber l'activité potentiellement cytostatique dudit au moins un peptide. Une composition pharmaceutique selon l'invention est avantageusement destinée à la prévention ou au traitement d'une infection à HIV, plus particulièrement destinée au traitement d'une infection à HIV au stade ARC ou AIDS. Un élément capable d'inhiber l'activité potentiellement cytostatique d'un peptide selon l'invention peut être des protéosomes ou un composé lipidique acceptable d'un point de vue pharmaceutique qui a de préférence, les propriétés d'un adjuvant. Par exemple, on peut préparer une composition selon l'invention en diluant un peptide selon l'invention dans une suspension eau/huile. D'autre part, des protéosomes appropriés sont tels que décrits et obtenus dans Lowell et al, J. Exp. Med., (1988) 167 : 658. Lorsqu'un peptide selon l'invention est associé à des protéosomes, il est de préférence préparé sous forme de conjugue i.e., il est lié par liaison covalente à un groupement hydrophobe tel qu'un radical acide gras e.g. un radical lauryl ou lauryl-Cys, ou bien il comprend outre la séquence caractérisante, une séquence-pied composée d'acides aminés hydrophobes e.g. le pied Phe-Leu-Leu-Ala-Val-Phe-Cys ; la séquence-pied étant de préférence liée par liaison peptidique à l'extrémité NH2-terminale de la séquence caractérisante. Une composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre contenir un agent conventionnel destiné à vacciner contre une infection à rétrovirus, notamment à HIV. Pour usage à l'encontre d'une infection à HIV, un agent vaccinal conventionnel avantageux est par exemple la protéine env sous la forme d'une gap160 non-clivable, la sous-unité gap120 de la protéine env, un fragment de la gap120 comportant la boucle V3 ou des virions HIV déplétés de leur ARN génomique. Enfin, une composition pharmaceutique selon l'invention peut être fabriquée de manière conventionnelle. En particulier on associe un peptide selon l'invention en quantité suffisante pour être efficace d'un point de vue thérapeutique, avec un diluant ou un support acceptable d'un point de vue pharmaceutique. Une composition selon l'invention peut être administrée par n importe quelle voie conventionnelle en usage dans le domaine des vaccins, en particulier par voie sous-cutanée, par voie intra-musculaire ou par voie intra-veineuse, par exemple sous forme de suspension injectable. L'administration peut avoir lieu en dose unique ou répétée une ou plusieurs fois après un certain délai d'intervalle. Le dosage approprié varie en fonction de divers paramètres, par exemple, de l'individu traité ou du mode d'administration.A titre d'exemple, on indique Toutefois que, chez des patients présentant une infection à HIV, on obtient des résultats satisfaisants avec une dose de chacun des peptides des IS n" la, 2a, 3a, 4 et 5 de i à 20 pg/kg de mammifère, de manière avantageuse de 4 à 16 Pgikg de mammifère, de préférence de 8 à 12 Pg/kg de mammifère. Les doses les plus faibles sont avantageusement administrées en présence d'adjuvants et/ou à intervalles répétés tandis que les doses les plus fortes peuvent etre administrées une seule fois et/ou en absence d'adjuvant. De même l'invention alternative propose (i) Un kit contenant a) Une composition pharmaceutique selon l'invention alternative, b) Une composition pharmaceutique vaccinale conventionnelle, et c) Des instructions pour l'administration concomitante ou consécutive des compositions a) et b). (ii) L'usage d'un peptide selon l'invention pour prévenir ou traiter une infection à rétrovirus, notamment à HIV. (iii) Une méthode pour prévenir ou traiter une infection à rétrovirus, notamment à HIV, qui comprend l'acte d'administrer une peptide selon l'invention en quantité suffisante pour être efficace d'un point de vue thérapeutique et en association avec un élément capable d'inhiber l'activité potentiellement cytostatique dudit peptide, à un sujet ayant besoin d'un tel traitement. (iv) L'utilisation d'un peptide selon l'invention pour préparer une composition pharmaceutique destinée à la prévention ou au traitement d'une infection à rétrovirus, notamment à HIV, notamment au stade ARC ou AIDS notamment par le procédé de fabrication défini plus haut. Selon une autre alternative, l'invention concerne également un pseudovirion dérivé d'un virus en ce qu'il ne contient substantiellement plus d'ARN génomique dudit virus. Un pseudovirion selon l'invention dérive avantageusement d'un rétrovirus, de préférence d'un virus HIV. De meme l'invention propose un procédé de préparation d'un pseudovirion, qui comprend a) l'acte de soumettre un virus à une hydrolyse alcaline1 et b) l'acte de récolter un pseudovirion obtenu en a). Sous un aspect plus particulier, un procédé selon l'invention, peut être notamment mis en oeuvre selon deux alternatives comme suit. La première alternative comprend a) l'acte de soumettre un virus à une hydrolyse alcaline, b) l'acte de traiter un pseudovirion obtenu en a) par un aldéhyde, et c) l'acte de récolter le pseudovirion obtenu en b). La deuxième alternative comprend a) l'acte de traiter un virus par un aldéhyde, b) l'acte de soumettre le virus obtenu en a) à une hydrolyse alcaline, et c) l'acte de récolter un pseudovirion obtenu en b). Aux fins d'un procédé alternatif, un aldéhyde avantageux est un polyaldéhyde, le formaldéhyde ou le glutaraldéhyde ; ces deux derniers étant préférés. L'hydrolyse alcaline destinée à dépolymériser l'ARN peut être notamment mise en oeuvre en présence de n'importe quel composé qui hydrolyse l'ARN ; par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de l'hydroxyde de potassium1 ce dernier étant préféré. On a par ailleurs montré qu'un pseudovirion selon l'invention est non-infectieux, inactive ctest-à-dire dépourvu d'activité cytostatique (immunosuppressive) à l'encontre des cellules de l'immunité, qu'il a conservé un pouvoir antigénique substantiel et qu'il est capable d'induire une réponse humorale et à médiation cellulaire. En vertu de ces caractéristiques, un pseudovirion selon l'invention peut être utilisé à des fins thérapeutiques soit comme agent vaccinal conventionnel, soit en immunothérapie active pour stimuler la croissance des cellules de l'immunité de patients présentant une infection à rétrovirus e.g. à HIV, notamment au stade ARC ou AIDS. Par conséquent, l'invention a aussi trait à a) Une composition pharmaceutique destinée à la prévention ou au traitement d'une infection à rétrovirus, notamment à HIV, qui comprend à titre d'agent thérapeutique, un pseudovirion selon l'invention b) L'usage d'un pseudovirion selon l'invention pour prévenir ou traiter une infection à rétrovirus, notamment à HIV c) Une méthode pour prévenir ou traiter une infection à rétrovirus, notamment à HIV, qui comprend l'acte d'administrer un pseudovirion selon 1 invention en quantité suffisante pour être efficace d'un point de vue thérapeutique, à un sujet ayant besoin d'un tel traitement. d) L'utilisation d'un pseudovirion selon l'invention pour préparer une composition pharmaceutique destinée à la prévention ou au traitement d'une infection à rétrovirus, notamment à HIV, notamment au stade ARC ou AIDS notamment par le procédé de fabrication défini ci-après. Aux fins d'une composition destinée au traitement d'une infection à rétrovirus, on utilise de préférence un pseudovirion préparé selon le premier procédé alternatif tandis qu'un pseudovirion préparé selon le deuxième procédé alternatif est tout particulièrement indiqué pour mettre en oeuvre une composition selon l'invention destinée à la prévention d'une infection à rétrovirus. Une composition selon l'invention destinée au traitement d'une infection à HIV est d'un intérêt tout particulier pour les patients au stade ARC ou AIDS ou présentant des manifestations cliniques associées. Une composition selon l'invention destinée à la prévention d'une infection à rétrovirus est une composition vaccinale dans laquelle un pseudovirion selon l'invention est présent à titre d'immunogène. Une composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre comprendre un adjuvant. D'une manière générale, la présence d'adjuvant permet de diminuer la dose de l'agent thérapeutique par rapport à une composition qui n en contiendrait pas. Enfin, une composition pharmaceutique selon l'invention peut être fabriquée de manière conventionnelle. En particulier on associe un peptide selon l'invention en quantité suffisante pour être efficace d'un point de vue thérapeutique, avec un diluant ou un support acceptable d'un point de vue pharmaceutique. Une composition selon l'invention peut être administrée par n'importe quelle voie conventionnelle en usage dans le domaine des vaccins1 en particulier par voie sous-cutanée, par voie intra-musculaire ou par voie intra-veineuse, par exemple sous forme de suspension injectable. L'administration peut avoir lieu en dose unique ou répétée une ou plusieurs fois après un certain délai d'intervalle. Le dosage approprié varie en fonction de divers paramètres, par exemple, de l'individu traité ou du mode d'administration.A titre d'exemple, on indique toutefois que, chez des patients présentant une infection à HIV, on obtient des résultats satisfaisants avec une dose de pseudovirions HIV de 15 à 40 pg/kg de mammifère, de manière avantageuse de 20 à 30 ,'g/kg de mammifère. Les doses les plus faibles sont avantageusement administrées en présence d'adjuvants et/ou à intervalles répétés tandis que les doses les plus fortes peuvent etre administrées une seule fois et/ou en absence d'adjuvant. L'invention est illustrée ci-après Exemple 1. Inactivation d'un IFN-n en présence de formaldéhyde. A 8 ml d'une solution d'IFN- àî mgde protéine/ml (Hoffmann-Laroche), on ajoute du phosphate de sodium 70 mM final et du formaldéhyde 33 mM final. L'incubation est poursuivie 3 jours à 37"C sans agitation. On ajoute de la lysine 1 mg/ml final. La préparation est ensuite dialysée contre du tampon PBS pH 7,2 dilué 10 fois (phosphate buffer saline 20 mM de phosphate de sodium et 150 mM de chlorure de sodium) pendant 3-4 hrs à 4"C. Puis le dialysat est réparti en 20 doses de volume identique et chacune des doses est complètement lyophilisée. Exemple 2. Formulation de peptides en protéosomes. Les peptides ayant une séquence telle que montrée dans les IS n" lb à 3b et 4 ont été synthétisés par Neosystem (Strasbourg, France) et préparés séparément sous forme de lyophilisats. Chacun des lyophilisats est repris dans du tampon TE (50 mM Tris pH 7,4; 0,5 mM EDTA) à 1% de détergent Empigen BB (Albright & Wilson, Whithaven, Cumbria) pour obtenir une solution à 2 mg/ml de peptide. On mélange ensemble des quantités égales de chacune des solutions peptidiques auxquelles on ajoute par la suite une solution de protéosomes préparée selon la méthode de Lowell et al, J. Exp. Med. (1988) 167 : 658, dans un rapport peptides : protéosomes de 8 : 1 (poids/poids). Cette préparation est dialysée contre du PBS à 4"C pendant 10 jours dans des conditions stériles. Après dialyse, la préparation contient environ 200 pg/ml de protéosomes et environ 800 pg/ml de peptides fixés dans les protéosomes. Exemple 3. Préparation d'une composition pharmaceutique à base d'IFN- inactivé et de peptides. 3A - Composition n" 1 400 cil d'une solution de phosphate de calcium 35 mM et de chlorure de sodium 35 mM, pH 7,2 sont centrifugés. Le surnageant est éliminé. Le dépôt de phosphate de calcium est repris dans 400 pl de la préparation telle qu'obtenue à l'Exemple 2. Enfin ces 400 pl sont utilisés pour dissoudre une dose telle qu'obtenue à l'Exemple 1 (contenant 400 Hg + 200 pg d'IFN- inactivé). 3B - Composition n" 2 Une dose telle qu'obtenue à l'Exemple 1 et 500 pg du lyophilisat de chacun des peptides ayant une séquence telle que montrée dans les IS n" lb à 3b et 4 sont mélangés ensemble et repris dans 1 ml d'une suspension eau/huile minérale ref. ISA 724 (Seppic, France). Exemple 4. Traitement de patients présentant une infection à HIV au stade ARC avec de 1'IFN-a inactivé et/ou des peptides. 4 patients K11, K41, K80 et K711 présentant une infection à HIV au stade ARC sont médicalement suivis depuis Novembre-Décembre 1986 (K11, K41 et K80) ou depuis Janvier l989 (K711). Ils sont en particulier soumis à une immunothérapie qui consiste en des injections répétées à des intervalles variant de 1 à 8 mois, de PBL (peripheral blood lymphocytes = lymphocytes + macrophages) autologues infectés en culture in vitro par du virus HIVi. La dernière injection de cellules autologues a lieu en Mai 1990. A partir d'Octobre 1990, les patients sont soumis à une nouvelle immunothérapie dont le protocole est indiqué dans le tableau ci-dessous. K11 K41 K80 K711 Octobre 90 P P P + I P + I Février 91 P P + I P + I P + I Avril 91 P + I P + I P + I P + I "P" représente une dose de 500 cig de chacun des peptides ayant une séquence telle que montrée dans les IS n" ib à 3b et 4. "I" représente une dose de 400 Hg + 200 pg d' IFN-cc. "P" et "P+I" sont injectés sous forme d'une composition telle qu'obtenue à l'Exemple 3A ou 3B. L'amélioration de l'immunité de chacun des patients est suivie en mesurant la quantité de lymphocytes T4 (T-helper) par mm3 de sang (pour mémoire, on indique que chez un individu sain, la concentration normale en lymphocytes T 4 est de l'ordre de 500 à 1000 lymphocytes T4 par mm3 de sang) ainsi que par l'évaluation de la réponse immunitaire à médiation cellulaire in vivo et in vitro. L'évaluation in vivo s'effectue grâce à un test intradermique à la candidine ou à la tuberculine (Pasteur-Mérieux). L'évaluation in vitro s'effectue par test CMI; ce dernier étant mis en oeuvre comme suit Le sang prélevé est dilué au 1/3 en milieu RPMI 1640. Les cellules mononuclées sont isolées par centrifugation en gradient de Ficoll-Hypaque 25 min à 1800 tours/min. L'interface du gradient est récupérée et lavée 2 fois en milieu RPMI 1640 (centrifugation à 1500 tours/min. pendant 10 min). L'élimination totale des globules rouges est contrôlée par numération cellulaire en acide acétique 1* et on s'assure de la viabilité des cellules mononuclées par une numération en bleu trypane. Les cellules mononuclées sont reprises en milieu RPMI 1640 complémenté à 108 de sérum humain. Des aliquotes de cette préparation sont distribués dans les puits à fond rond d'une plaque de micro-culture à raison de 2.105 cellules/puits. On ajoute une quantité optimale d'antigène à tester i.e. candidine ou tuberculine (quantité optimale à déterminer suivant les lots). Le tout est sous un volume de 200 pl/puits. La culture cellulaire est poursuivie à 370C en atmosphère humide chargée à 5% de C02 pendant 6 jours. 18 hrs avant la fin de l'incubation, on ajoute 0,5 liCi de thymidine tritiée ayant une activité spécifique de 2 nCi/mole. Les cellules sont ensuite récoltées sur filtre, lavées et séchées. La radioactivité S est enfin mesurée. L'intensité de la réponse immunitaire est proportionnelle à l'index de prolifération Ip. radioactivité mesurée pour l'antigène donné Ip = -------------------------------------------- radioactivité mesurée pour témoin négatif. Dans le tableau ci-dessous, on présente l'ensemble des résultats. K11 K41 K280 K711 1. Lymphocyte T4/mm3 240 273 187 476 Mai 90 29% 13% 11% 31% 2. % Lymphocytes T4 (par rapport à l'ensem- Avril 91 247 440 348 1000 ble des cellules 22% 14% 13% 40% mononuclées) Test de réaction intra- Mai 90 - - dermique 1. candidine ++ + ++ 2. tuberculine Avril91 + + + +++ Test CMI Mai 90 ND ND ND ND 1. candidine 2. tuberculine ++ + + ++++ Avril 91 +++ + + ++++ Ces résultats révèlent une augmentation sensible de la population des lymphocytes T4 entre Mai 90 et Avril 91 ainsi qu'une amélioration notable de la capacité du système immunitaire des patients à réagir à l'encontre d'un antigène. Exemple 5. Production d'une suspension de pseudovirions HIV1 à partir de virions HIV 1 5A - Préparation n" 1 Le surnageant d'une culture de la lignée de lymphocytes T4 H9/IIIB ou MN infectée par le virus HIV1, souche HTLV IIIB, est prélevé puis centrifugé à 40 000 xg à 4"C pendant 2 hrs. Le culot est resuspendu dans 1 à 2 ml de tampon PBS pH 7,2. La suspension est centrifugée dans les mêmes-conditions que précédemment. Le culot est à nouveau repris dans 100 ml de PBS. La concentration en protéines totales de la suspension ainsi obtenue est de l'ordre de 2 mg/ml telle que déterminée par la méthode de Lowry. La concentration en virions de la suspension est estimée devoir correspondre à environ 50% de la concentration en protéines totales.Cette estimation repose sur une analyse par Western blot. A 10 ml de la suspension obtenue, on ajoute de l'hydroxyde de potassium 0,3N final. On incube le mélange une nuit à 37"C sans agitation. Puis on neutralise la préparation avec de l'acide chlorhydrique. A cette préparation, on ajoute ensuite du phosphate de sodium 70mM final pH 7,2 et du formaldéhyde 33 mM final. A ce stade, la préparation contient environ 1 mg/ml de protéines totales. Cette préparation est incubée 3 jours à 37"C sans agitation. Puis on ajoute du glutaraldéhyde 0,5 mM final et on laisse incuber 30 min. à température ambiante. Enfin, on ajoute de la lysine 1 mg/ml final. Le mélange est dialysé contre du PBS dilué dix fois, 3-4 hrs à 4 C. Le dialysat est ensuite complètement lyophilisé. 5B - Préparation n" 2 10 ml d'une préparation de virus HIV1 en tampon PBS dont la concentration en protéine est de l'ordre de 1 mg/ml est traitée par le formaldéhyde selon la méthode rapportée à l'Exemple SA. Après addition de lysine, on procède au traitement par l'hydroxyde de potassium comme décrit à l'Exemple 5A. Après neutralisation, la préparation est dialysée contre du PBS dilué 10 fois, 3-4 hrs à 4"C. Le dialysat est finalement complètement lyophilisé. Exemple 6. Composition pharmaceutique à base de pseudovirions HIV1 6A - Composition n" 1 Le lyophilisat obtenu à l'Exemple 5A ou 5B est repris dans 400 pI d'eau distillée stérile apyrogène, puis mélangé à 600 pl du mélange eau/huile ISA 724. 6B - Composition n" 2 Le lyophilisat obtenu à l'Exemple 5A ou 5B, une dose d'IFN- telle qu'obtenue à l'Exemple 1, ainsi que 500 pg du lyophilisat de chacun des peptides ayant une séquence telle que montrée dans les IS n" ib à 3b et 4 sont repris dans 400 p1 d'eau distillée stérile apyrogène, puis mélangé à 600 Hl du mélange eau/huile ISA 724 Exemple 7. Traitement de patients présentant une infection à HIV au stade ARC avec en particulier des pseudovirions HIVi. 2 patients K280 et G210 présentant une infection à HIV au stade ARC sont médicalement suivis depuis Juillet 1986 et Janvier 1990 respectivement. Ils sont en particulier soumis à une immunothérapie qui consiste en des injections répétées à des intervalles variant de 1 à 8 mois, de PBL autologues infectés en culture in vitro par du virus HIVi. La dernière injection de cellules autologues a lieu en Mai 1990. A partir d'Octobre 1990, les patients sont soumis à une nouvelle immunothérapie dont le protocole est indiqué dans le tableau ci-dessous. K280 G210 Octobre 90 S S Février 91 S + P + I S + P + I Avril 91 S + P + I S + P + I "P" représente une dose de 500 pg de chacun des peptides ayant une séquence telle que montrée dans les IS n" lb à 3b et 4. "I" représente une dose de 400 Hg + 200 pg d' IFN-CL. "S" représente une dose de la composition de pseudovirions telle qu'obtenue à l'Exemple 6A correspondant à environ 2 mgde protéine. "P+I+S" sont injectés sous forme d'une composition telle qu-'obtenue à l'Exemple 6B. L'amélioration de l'immunité de chacun des patients est suivie en mesurant la quantité de lymphocytes T4 (T-helper) par mm3 de sang (pour mémoire, on indique que chez un individu sain, la concentration normale en lymphocytes T4 est de l'ordre de 500 à 1000 lymphocytes T4 par mm3 de sang) ainsi que par l'évaluation de la réponse immunitaire à médiation cellulaire in vivo et in vitro. L'évaluation in vivo s'effectue grâce à un test intradermique à la candidine ou à la tuberculine (Pasteur-Merieux). L'évaluation in vitro s'effectue par test CMI; ce dernier étant mis en oeuvre comme décrit à l'Exemple 4. Dans le tableau ci-dessous, on présente l'ensemble des résultats. K280 G210 1. Lymphocyte T4/mm3 396 780 Mai 90 22% 29% 2. % Lymphocytes T4 (par rapport à l'ensem- Avril 91 488 1297 ble des cellules 21% 37% mononuclées) Test de réaction intra- Mai 90 + dermique 1. candidine ++ 2. tuberculine Avril 91 + ++ Test CMI Mai 90 ND ND 1. candidine 2. tuberculine + + Avril91 + + Ces résultats révèlent une augmentation sensible de la population des lyrnphocytes T4 entre Mai 90 et Avril 91 ainsi qu'une amélioration notable de la capacité du système immunitaire des patients à réagir à l'encontre d'un antigène. Identificateurs de séquence n" la et ib la - Peptide ayant une séquence identique à celle de la région de la sous-unité P7 de la protéine gag du virus HIV1 souche HXB2, allant de l'acide aminé en position 377 à l'acide aminé en position 432*. Ile-Ala-Arg-Asn-Cys-Arg-Ala-Pro-Arg-Lys-Lys-Gly. ib - Phe-Leu-Leu-Ala-Val-Phe-Cys-Ile-Ala Arg-Asn-Cys-Arg-Ala-Pro-Arg-Lys-Lys-Gly. Identificateurs de séquence n0 2a et 2b 2a - Peptide ayant une séquence identique à celle de la région de la sous-unité gp41 de la protéine env du virus HIV1 souche HXB2, allant de l'acide aminé en position 735 à l'acide aminé en position 753*. Asp-Arg-Pro-Glu-Gly-I le-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly- Glu-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Ser. 2b - Phe-Leu-Leu-Ala-Val-Phe-Cys-Asp-Arg-Pro-Glu Gly-Ile-Glu-Glu-Glu-Gly-Gly-Glu-Arg-Asp-Arg-Asp-Arg-Ser. Identificateurs de séquence n" 3a et 3b 3a - Peptide ayant une séquence identique à celle de la région de la sous-unité gp41 de la protéine env du virus HIV1 souche HXB2, allant de l'acide aminé en position 834 à l'acide aminé en position 857* Glu-Gly-Thr-Asp-Arg-Val-Ile-Glu-Val-Val-Gln-Arg-Ala Phe-Arg-Ala-Ile-Leu-His-Ile-Pro-Arg-Arg-Ile-Arg-Gln. 3b - Phe-Leu-Leu-Ala-Val-Phe-Cys-Glu-Gly-Thr-Asp Arg-Val-Ile-Glu-Val-Val-Gln-Arg-Ala-Phe-Arg-Ala-Ile-Leu-His Il e-Pro-Arg-Arg-I 1 e-Arg-Gln. Identificateur de séquence n" 4 Peptide ayant une séquence identique à celle de la région de la sous-unité gp41 de la protéine env du virus HIV1 souche HXB2, allant de l'acide aminé en position 560 à l'acide aminé en position 600*. Cys-Gln-His-Leu-Leu-Gln-Leu-Thr-Val-Trp-Gly-Ile Lys-Glu-Leu-Glu-Ala-Arg-Ile-Leu-Ala-Val-Glu-Arg-Tyr-Leu- Lys-Asp-Gln. Identificateur de séquence n" 5 Peptide ayant une séquence identique à celle de la région de la sous-unité piSE de la protéine gag du virus HIVi. Leu-Gln-Asn-Arg-Arg-Gly-Leu-Asp-Leu-Leu. * : Numérotation de Myers et al, Retroviruses and AIDS (1990) Theoretical Biology and Biophysics, Los Alamos Labs., Los Alamos NM 87745 USA, Ed. Myers et al. REVENDICATIONS 1. Une cytokine sous forme immunogène, inactive ou inactivée. 2. Une cytokine selon la revendication i, sous forme inactivée et immunogène. 3. Une cytokine selon la revendication 1 ou 2, d'origine humaine. 4. Une cytokine selon la revendication 1, 2 ou 3, qui est sélectionnée parmi un interféron-y, une interleukine-l, une interleukine-2, une interleukine-4, une interleukine-6 et un transforming growth factor-ss. 5. Une cytokine selon la revendication 1, 2 ou 3, qui est sélectionnée parmi un interféron-= , un interféron-S et un transforming growth factor-B. 6. Une cytokine selon la revendication 5, qui est l'interféron- . 7. Un procédé de préparation d'une cytokine sous forme immunogène et inactivée, qui comprend l'acte d'inactiver une cytokine en soumettant ladite cytokine à un traitement chimique, physique ou immunologique. 8. Un procédé selon la revendication 7, qui comprend l'acte d'inactiver une cytokine en soumettant ladite cytokine à un traitement par un aldéhyde. 9. Une cytokine sous forme inactivée et immunogène, obtenue par le procédé selon la revendication 7 ou 8. 10. Une cytokine selon la revendication 9, d'origine humaine. 11. Une cytokine selon la revendication 9 ou 10, qui est sélectionnée parmi un interféron-y, une interleukine-l, une interleukine-2, une interleukine-4, une interleukine-6 et un transforming growth factor-ss. 12. Une cytokine selon la revendication 9 ou 10, qui est sélectionnée parmi un interféron- , un interféron-S et un tumor growth factor-ss. 13. Une cytokine selon la revendication 12, qui est un interféron-. 14. Une composition pharmaceutique qui comprend à titre d'agent thérapeutique, une cytokine selon l'une des revendications 1 à 6 et 9 à 13. 15. Une composition pharmaceutique selon la revendication 14, destinée au traitement d'une tumeur cancéreuse, d'une affection auto-immune ou d'une allergie, qui comprend à titre d'agent thérapeutique, une cytokine selon la revendication 4 ou 11. 16. Une composition pharmaceutique selon la revendication 14, destinée à la stimulation des défenses immunitaires d'un individu, qui comprend à titre d'agent thérapeutique, une cytokine selon l'une des revendications 5, 6, 12 et 13. 17 . Une composition pharmaceutique selon la revendication 14, destinée au traitement d'une infection à HIV, qui comprend à titre d'agent thérapeutique, une cytokine selon la revendication 6 ou 13. 18. Une composition pharmaceutique selon la revendication 14, destinée au traitement d'une infection à HIV au stade ARC ou AIDS ou des manifestations cliniques associées à l'infection à HIV, qui comprend à titre d'agent thérapeutique, une cytokine selon la revendication 6 ou 13. 19. Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 16 à 18, qui comprend en outre un agent vaccinal conventionnel. 20. Un kit contenant a) une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 16 à 18, b) une composition vaccinale conventionnelle, et c) des instructions pour l'administration concomitante ou consécutive des compositions a) et b).