FR 2689893 A1 19931015 FR 9204355 A 19920409 DERIVES DE DIPHENYL-1.1 HYDROXY-3 (SILA)CYCLOPENTANE. LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT La présente invention concerne des dérivés de diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (sila)cyclopentane de formule: leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), - R représente un atome de carbone ou de silicium, - soit --- représente une simple liaison et R1 représente un atome d'azote ou un reste -CH-, soit --- représente un double liaison et R1 représente un atome de carbone, - R2 représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou acyle, - R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle, Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ci-après, sauf mention contraire, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Dans la formule (I), les atomes d'halogène sont des atome de chlore, de fluor, d'iode et de brome et, de préférence, des atomes de fluor. Les composés de formule (I) présentent des formes isomères. Les racémiques et les énantiomères de ces composés font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) pour lesquels R4 et R5 sont différents présentent des formes diastéréoisomères. Ces d iastéréoisom ères font également partie de I'invention. Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus par action du magnésien d'une amine de formule: dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur un époxyde de formule: dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue, de préférence, en présence du magnésien de bromure de phényle, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 15 et 50"C. Les amines de formule (II) sont commercialisées ou peuvent être préparées par application ou adaptation des méthodes décrites par D. K. YUNG, J. Med. Chem., 21, 1301 (1978); L. THUNUS et coll., Ann. Pharm., 38, 353 (1980); L. GOOTJES et col., Arzneim. Forsch., 17, (1967). Les dérivés de formule (III) pour lesquels R représente un atome de silicium peuvent être obtenus par oxydation d'un dérivé de formule: dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue au moyen d'un agent oxydant tel que l'acide métachloroperbenzoïque, au sein d'un solvant inerte tel qu'un éther (éther éthylique par exemple), à une température comprise entre 0 et 40"C. Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R représente un atome de silicium et R4 et R5 sont identiques peuvent être obtenus par action de dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 avec 2 équivalents d'un magnésien de formule: R6-MgHal (V) dans laquelle R6 représente un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle et Hal représente un atome d'halogène. Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 0 et 30"C. Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R représente un atome de silicium et R4 et R5 sont différents peuvent être obtenus par action de dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 avec 1 équivalent d'un magnésien de formule: R4-MgHal (Vl) dans laquelle R4 a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène puis avec un équivalent d'un magnésien de formule: R5-MgHal (vil) dans laquelle R5 a les mêmes significations que dans la formule (I) étant entendu que R4 et R5 sont différents et Hal représente un atome d'halogène. Ces réactions s'effectuent dans les conditions mentionnées précédemment pour la réaction entre le dichioro-l,l silacyclopentène-3 et le magnésien de formule (V). Le dîchlorn-1 ,1 silacyclopentène-3 peut être préparé par la méthode décrite par R. DAMRAUER et coll., J. Organomet. Chem., 391, 7 (1990). Les dérivés de formule (IV) pour lesquels R représente un atome de silicium et R4 et R5 sont identiques peuvent également être préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par G. MANUEL et coll., Syn. React lnorg. Metal-Org. Chem., 42(2), 133 (1974). Les dérivés de formule (III) pour lesquels R représente un atome de carbone peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrit par S. MlGNANI etcoll., Synth. Comm., 20 (13), 1959(1990). Les composés de formule (I) pour lesquels R3 représente un radical alkyle ou acyle peuvent être préparés par action d'un composé de formule (I) pour lequel R3 représente un atome d'hydrogène avec un halogènure de formule: Hal-R3 (VIII) dans laquelle R3 a les mêmes significations que ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel que la pyridine, en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire, à une température voisine de 25"C. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (extraction, évaporation, distillation, chromatographie...) ou chimiques (formation de sels...). Les énantiomères et les diastéréoisomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par synthèse à partir des précurseurs chiraux ou par dédoublement des racémiques par exemple par chromatographie sur colonne chirale selon W. H. PIRCKLE et coll., asymetric synthesis, vol 1, Academic Press (1983). Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique, par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés intéressantes. Ces composés possèdent des propriétés antagonistes de la sérotonine (récepteurs 5HT2) et sont donc utiles pour le traitement des affections où la sérotonine est impliquée, notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles gastrointestinaux. Ces composés sont, en particulier, utiles pôur le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil et de la mémoire, de l'ischémie, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'aggrégation plaquettaire. L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs centraux à sérotonine (type S2) a été déterminée selon une technique inspirée de celle de J. E. LEYSEN et coll., Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982) qui consiste à mesurer l'affinité des produits pour les sites de liaison de la kétansérine tritiée. Dans ce test, la Clso des composés de formule (I) est généralement inférieure à 100 nM. Les composés de formule (I) présentent un toxicité faible. Ils sont généralement atoxiques à 300 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique. Les composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels R représente un atome de silicium, R1 représente un atome d'azote, et R3 représente un atome d'hydrogène. Sont particulièrement intéressants les composés suivants: - [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 [(fluoro-4 phényl)-4 piperazinyl-1]-4 silacyclopentane, - F(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 silacyclopentane, - [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-4 silacyclopentane. Pour 5XmpEo thérapeutique, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables. Comme sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, oxalates, benzoates, fu marates, maléates, méthanesulfonates, iséth ionate, théophil lineacétates, phénolphtalinates, salicylates, méthylène bis-ss oxyrraphtoates ou des dérivés substitués de ces composés. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif montrent comment l'invention peut être mise en pratique. Exemple 1 A une solution de 4,77 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute en maintenant la température à 35"C, 10 cm3 du magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite, à 20"C, 6,3 g de diphényl-1 ,1 oxa-6 silabicyclo[3.1 .0hexane en solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 48 heures à une température voisine de 25"C. Le mélange réactionnel est traité par 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 de dichlorométhane.Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans 50 cm3 d'isopropanol bouillant1 on obtient 3 g de ((3R,4R) (3S,4S)1-diphényl-l ,1 hydroxy-3 (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 )-4 silacyclopentane fondant à 142"C. Le diphényl-1 ,1 oxa-6 silabicyclo[3.1 .0hexane peut être préparé par oxydation du diphényl-1 ,1 silacyclopentène-3, selon la méthode décrite par G. MANUEL, P. MAZEROLLES et J.C. FLORENCE, C. R. Acad. Sc. Paris, 269, 1553 (1969). Le diphényl-1 ,1 silacyclopentène-3 peut être préparé selon la méthode décrite par G. MANUEL, P. MAZEROLLES et G. CAUPY, Syn. React. Inorg. Metal-Org. Chem, 4(2), 133 (1974). Exemple 2: On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 9,7g de phényl-1 pipérazine, de 25 cm3 de tétrahydrofuramle et de 20 cm3 du magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique). Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite 12,6 g de diphényl-1 Il oxa-6 silabicyclo[3.1.0]hexane en solution dans 10 cm de tétrahydrofuranne et agite pendant 18 heures à une température voisine de 25"C. Le mélange réactionnel est traité par 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa).Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans 150 cm3 d'isopropanol bouillant, on obtient 10,3 g de [(3R,4R) (3S,4S)diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1 )-4 silacyclopentane fondant à 123"C. Exemple 3 A une solution de 8,3 g de [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 silacyclopentane dans 80 cm3 de pyridine et de 3,66 g de diméthylamino-4 pyridine, on ajoute, à 25"C, 2,15 cm3 de chlorure d'acétyZe. Après agitation pendant 48 heures à une température voisine de 25"C, le milieu réactionnel est repris par 160 cm3 d'eau et extrait par cinq fois 40 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar) avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant.Après recristallisation dans 50 cm3 d'isopropanol bouillant, on obtient 5,7 g de [(3R,4R) (3S,4S)]-acétoxy-3 diphényl-l ,1 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 silacyclopentane fondant à 92"C. Exemple 4 On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 10,8 g de (fluoro-4 phényl)-1 pipérazine, de 50 cm3 de tétrahydrofuranne et de 20 cm3 de magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite 12,6 g de diphényl-1,1 oxa-6 silabicyclo[3.1 .0)hexane en solution dans 10cm de tétrahydrofuranne et agite pendant 18 heures à une température voisine de 25"C. Le mélange réactionnel est traité par 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice, sous courant d'azote, à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec un mélange dichlorométhane-méthanol (99-1 en volumes) comme éluant. Après recristallisation dans 125 cm3 d'isopropanol bouillant, on obtient 11,1 g de [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1,1 hydroxy-3 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-l]-4 silacyclopentane fondant à 123"C. Exemple 5 On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 1,59 g de phényl-1 pipérazine, de 4 cm3 de tétrahydrofuranne et de 3,5 cm3 de magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35 C. On ajoute ensuite 2,34 g de di(fluoro-4 phényD-l,l oxa-6 silabicyclo[3. 1 .0]hexane en solution dans 4cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 18 heures à une température voisine de 25 C. Le mélange réactionnel est traité par 20 cm d'eau et extrait par deux fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa).On obtient 4,42 g d'une huile, qui dissoute dans 25 cm3 d'éther chlorhydrique (2N) conduit à 2,23 g de [(3R ,4) (3S148)1-di(fluoro-4 phényl)- 1,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1 )-4 silacyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 263"C. Le di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 oxa-6 silabicyclo[3.1 .0hexane peut être préparé de la manière suivante : une solution de 27,2 g de di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 silacyclopentène-3 dans 85 cm3 d'éther éthylique est refroidie à 0 C. On ajoute 34,5 g d'acide méta-chioroperbenzoique (40-60%) dilué dans 85 cm3 d'éther éthylique et agite pendant 18 heures à une température voisine de 25 C. Le mélange réactionnel est ensuite amené à sec à 40 C sous pression 3 réduite (20 mm de mercure; 2,7KPa). Le solide obtenu est repris par 80 cm d'un mélange éthanol-eau (50-50 en volumes), puis lavé par trois fois 60 cm3 d'eau. Le solide est ensuite séché à 35 C sous pression réduite (1 mm de mercure).On obtient ainsi 25 g de di(fluoro-4 phényl)-1,1 oxa-6 silabicyclo3.1 0]hexane fondant à 60 C. Le di(fluoro-4 phényl)-1,1 silacyclopentène-3 peut être obtenu de la manière suivante : à une solution de 157 g de dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 dans 1400 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0 C 1025 cm3 de magnésien du bromure de fluoro-4 phényle (2M dans l'éther éthylique) puis agite pendant 90 heures à une température voisine de 25 C. Le mélange réactionnel est traité à 0 C par 1400 cm3 d'eau et extrait par deux fois un litre d'éther éthylique puis par trois fois un litre de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa).Après purification par flash-chromatographie sur colonne de silice sous courant d'azote à moyenne pression (0,5-1,5 bar), avec du cyclohexane comme éluant, on obtient 240 g de di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 silacyclopentène-3 utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures. Le dichloro-1 ,1 silacyclopentène-3 peut être préparé selon la méthode décrite par R. DAMRAUER, R. SIMON, A. LAPORTERIE, G. MANUEL, Y.T. PARK et W.P. WEBER, J. Organomet. Chem., 391 (1) 7 (1990). Exemple 6 On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 1,76 g de (fluoro-4 phényl)-1 pipérazine, de 4 cm3 de tétrahydrofuranne et de 3,5 cm3 de magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite 2,34 g de di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 oxa-6 silabicycloi3.1 t)]hexane en solution dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 18 heures à une température voisine de 25 C. Le mélange réactionnel est traité par 20 cm d'eau et extrait par deux fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 KPa). On obtient 4,3 g d'une huile, qui dissoute dans 25 cm3 d'éther chlorhydrique (2N) conduit à 2,74 g de [(3R,4R) (3S,4S)]-di(fluoro-4 phényl)-1 ,1 hydroxy-3 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-4 silacyclopentane sous forme de chlorhydrate fondant à 257"C. Exemple 7 On opère comme dans l'exemple 1, à partir de 0,54 g de (fluoro-4 phényl)-1 pipérazine, de 10 cm3 de tétrahydrofuranne et de 1 cm3 de magnésien de bromure de phényle (3M dans l'éther éthylique), sous courant d'azote. Le milieu réactionnel est chauffé pendant une heure à 35"C. On ajoute ensuite 0,4 g de diphényl-4,4 oxa-1 bicyclo[3.1 .O]hexane en solution dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne et agite pendant 24 heures à une température voisine de 25"C. Le mélange réactionnel est traité par 70 cm d'eau et extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium et amenées à sec à 40"C sous pression réduite 3 (20 mm de mercure; 2,7 KPa).Le solide obtenu est lavé par 10 cm d'isoprnpanol. Après recristallisation dans 50 cm d'acétonitrile bouillant, on obtient 0,5 g de ((1 R,2R) (1 S,,2S]-diphényl-4,4 hydroxy-1 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 cyclopentane fondant à 181"C. Le diphényl-4,4 oxa-1 bicyclo[3.1 .0]hexane peut être préparé selon la méthode décrite par S. MIGNANI, D. DAMOUR et C. GUEREMY, Synth. Comm., 20(13), 1959 (1990). Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (i) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants.La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles comme antagonistes de la sérotonine et notamment pour le traitement des affections où la sérotonine est impliquée au niveau du système nerveux central, du système cardiovasculaire et des troubles intestinaux. Ils sont en particulier utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil et de la mémoire, de l'ischémie, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 à 150 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: -[(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1-4 silacyclopentane.......................... 50 mg - Cellulose............................................... 18 mg - Lactose................................................. 55 mg - Silice colloïdale 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique 10 mg -Talc................................................. 10 mg - Stéarate de magnésium............................... 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:: - [(3R,4R) (3S,4S)]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1)-4 silacyclopentane 50 mg -Lactose ..................................................... 104 mg - Cellulose................................................... 40 mg - Polyvidone................................................... 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique................................. 22 mg - Talc......................................................... 10 mg - Stéarate de magnésium........................................ 2 mg - Silice colloïdale 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: : - [(3R,4R) (3S,4S)I-diphényl-l ,1 hydroxy-3 (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 )-4 silacyclopentane............. 10 mg - Acide benzoïque............................................. 80 mg - Alcool benzylique........................................... 0,06 cm3 - lBenzoate de sodium......................................... 80 mg - Ethanol à 95 %.............................................. 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium......................................... 24 mg - Propylène glycol............................................ 1,6 cm3 - Eau q.s.p. 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: dans laquelle - R représente un atome de carbone ou de silicium, - soit représente une simple liaison et R1 représente un atome d'azote ou un reste -CH-, soit --- représente un double liaison et R1 représente un atome de carbone, - R2 représente un radical phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle,, alcoxy et alkylthio, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou acyle, - R4 et R5, identiques ou différents, représentent chacun un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leurs racémiques, leurs énantiomères et leurs diastéréoisomères lorsqu'ils existent, ainsi que leurs sels. 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels les atomes d'halogène sont des atomes de fluor. 3 - Composés de formule (I) selon les revendications 1 ou 2 pour lesquels R représente un atome de silicium, R1 représente un atome d'azote, et R3 représente un atome d'hydrogène. 4 - Composés de formule (I): [3RS,4RS]-diphényl-1 > 1 hydroxy-3 [(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 )-4 silacyclopentane, [3RS,4RS]-diphényl-1 ,1 hydroxy-3 (phényl-4 pipérazinyl-1 )-4 silacyclopentane, [3RS,4RS]-diphényl-1,1 hydroxy-3 (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-4 silacyclopentane. 5 - Procédé de prédation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule: dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, sur un époxyde de formule: dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un radical alkyle ou acyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) pour lequel R3 représente un atome d'hydrogène avec un halogènure de formule: Hal-R3 (VIII) dans laquelle R3 a les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le transforme éventuellement en sel avec un acide minéral ou organique. 7 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils comprennent comme matière active au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 8 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils comprennent comme matière active au moins un composé de formule (I) selon la revendication 2 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 9 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils comprennent comme matière active au moins un composé de formule (I) selon la revendication 3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 10 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils comprennent comme matière active au moins un composé de formule (I) selon la revendication 4 ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé. 1 1 - Médicaments selon les revendications 7 à 10 utiles comme antagonistes de la sérotonine.