FR 2690160 A1 19931022 FR 9204614 A 19920415 APPLICATION DE DERIVES D'ACIDE 2H-1,2,4-BENZOTHIADIAZINE-1,1- DIOXYDE-3- CARBOXYLIQUE A LA PREPARATION DE MEDICAMENTS, LES PRODUITS NOUVEAUX, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT La présente invention concerne l'application de dérivés d'acide 2H1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique de formule: un sel d'un tel composé ou un précurseur d'un tel composé à la préparation de médicaments antagonistes du récepteur NMDA et/ou du récepteur AMPA, les nouveaux composés de formule (I), leur préparation et les médicaments les contenant. Certains dérivés de formule (I) ont déjà été décrits comme diurétiques (Russian Pharmacol. and Toxicol., 40, 19-23 (1977); Chem. Abst., 99, 384399 (1983)). Dans la formule (I), - R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk, -CO-N(alk)-ORs ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo, - R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, - R5 représente un radical alkyle ou phénylalkyle et - alk représente un radical alkylène ou alkyle. II est entendu que les composés de formule (I) peuvent également se trouver sous leur forme tautomère: Comme groupes convertibles en radical carboxy in vivo, on peut citer les radicaux-CO-R8 dans lequel R6 représente un radical amino, alkylamino, dialkylam ino, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R7, -O-aI k-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R7, -O-alk-S-R7 -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O-alk-NH2, -O-alk-NR8R9, -NH-alk-O-CO-alk, -N H-alk-O-COOalk, -N H-alk-O-CO-R7, -N H-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-O-R7, -NH-alk-S-R7, -NH-alk-COOH, -N H-alk-COOalk, -WH-alk-NR8R9. Dans ces définitiOns, alk représente un radical alkylène ou alkyle, R7 est un radical phényle, R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phénylalkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino. Les atomes d'halogène sont les atomes de chlore, brome, fluor et iode. Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées ciaprès,sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions alkyle, alcoxy et alkylène contiennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Certains composés de formule (I), les sels de ces composés ou les prodrugs de ces composés sont nouveaux et en tant que tels font partie de l'invention. Ce sont les composés de formule (I) pour lesquels: - R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk, -CO-N(alk)-ORs ou -CO-R6 dans lequel R6 représente un radical, amino, alkylamino, dialkylamino, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R7, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R7, -O-alk-S-R7, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O-alk-NH2, -O-alk-N RgRg, -N H-alk-O-CO-alk, -N H-alk-O-COOalk, -NH-alk-O-CO-R7, -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R7, -NH-alk-S-R7, -N H-alk-COOH, -N H-alk-COOalk, -N H-alk-N RgRg, - R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, - R5 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, - R7 représente un radical phényle, - R8 et Rg, identiques ou- différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical aIkyle5 phényle ou phénylalkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino, - alk représente un radical alkylène ou alkyle, à l'exception des composés pour lesquels soit R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou -CO-R6 dans lequel R6 représente un radical amino ou alkylamino; soit R4 représente un atome de chlore ou de brome, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou -CO-R6 dans lequel R6 représente un radical amino ou alkylamino; soit R3 représente un atome de chlore ou de brome, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou -CO-R6 dans lequel R6 représente un radical amino ou alkylamino. Les nouveaux médicaments contenant au moins un composé nouveau de formule (I), un sel d'un tel composé ou un précurseur d'un tel composé font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) nouveaux pour lesquels R1 représente un radical carboxy peuvent être préparés par hydrolyse des composés de formule (I) correspondants pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle. Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un base telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude, potasse, hydroxyde de lithium par exemple), au sein d'un solvant nene tel qu'un aNcool ou un mélange eaualcool, à autre température comprise entre 20 et 100 C ou au moyen de triméthylsilanolate de potassium, au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le dichlorométhane, à une température voisine de 20 C. Les composés de formule (I) nouveaux pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle peuvent être préparés par cyclisation d'un dérivé de formule: dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R10 représente un radical alkyle. Cette cyclisation s'effectue de préférence au moyen d'une base telle qu'un alcoolate de métal alcalin, au sein de l'alcool correspondant, à une température Comprise entre 15 et 70 C. Les dérivés de formule (II) peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule: Cl-CO-COOR1 o (111) dans laquelle R10 a la même signification que dans la formule (II) sur un dérivé de formule: dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne. en présence d'une base telle qu'une amine tertiaire (triéthylamine par exemple), à une température voisine de 20 C. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle peuvent également être préparés par action d'un dérivé de formule (IV) sur un oxalate de dialkyle. Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool, à une température voisine de 20 C. Les dérivés de formule (IV) peuvent être préparés par action d'ammoniac sur un dérivé de formule: dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) Cette réaction s'effectue généralement à une température voisine de 20 C. Les composés de formule (V) peuvent être préparés par action de ClSO3H sur une aniline de formule: dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue à une température voisine de 1 00 C. Les composés de formule (I) pour lesquels RI représente un radical tétrazolyle peuvent être préparés par réaction d'azoture de sodium sur un dérivé de formule: dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Geste réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 20 et 300C. Les dérivés de formule (VII) peuvent être obtenus par action de pentachlorure de phosphore sur un amide de formule: dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle. Cette réaction s'effectue généralement à une température comprise entre 110 et 1 60 C. Les amides de formule (vil) peuvent être préparés à partir des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle par toute méthode connue permettant de passer d'un acide ou d'un ester à un amide primaire ou secondaire et notamment par adaptation des méthodes décrites par Q. E. KENT et coll., Organic Syntheses, III, 490; W. S. BISHOP, Organic Synthesis, III, 613. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk, -CO-N(alk)-ORs peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (l) pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule: HN(R12)-R13 (IX) dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R13 représente un radical hydroxy, -O-alk ou -ORs dans lequel R5 représente un radical alkyle ou phénylalkyle. Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agent de condensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazolecarbonyle, dans un solvant inerte tel qu'un éther (tétrahydrnfuranne, dioxanne par exemple), un amide (diméthylformamide par exemple) ou un solvant chloré (chlorure de méthyle ne, chloroforme par exemple), à une température comprise entre 00C et la température de reflux du milieu réactionnel. Lorsque l'on met en oeuvre un ester, on opère soit en milieu organique éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel que le butylithlum. le lithium de la diisopropylamine ou une base organique azotée (trialkylamine, pyridine, diaza-1,8 bicyclo[5.4.0] undécène-7 ou diaza-1,5 bicyclo[4.3.0] nonène par exemple), dans un solvant tel que cité ci-dessus ou un mélange de ces solvants, à une température comprise entre 00C et la température de reflux du milieu réactionnel, soit en milieu hydroorganique biphasique en présence d'une base alcaline ou alcalinoterreuse (soude, potasse par exemple) ou d'un carbonate ou bicarbonate d'un métal alcalin ou alcalinoterreux, à une température comprise entre 0 et 40 C. Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical 6 dans lequel R6 représente un radical amino, alkylamino, dialkylam ino, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-0-COOalk, -O-alk-O-CO-R7, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R1 2, -O-alk-S-R7, -O-alk-COOH, -O-alk-COOalk, -O-alk-NH2, -O-alk-NRgRg, -NH-alk-O-CO-alk, -N H-alk-0-COOalk, -N H-alk-O-CO-R7, -N H-alk-OH, -N H-alk-O-alk, -N H-alk-S-alk, -NH-alk-O-R7, -NH-alk-S-R7, -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR8RS, peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (I) pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule: R6-H (X) dans laquelle R6 a les mêmes significations que ci-dessus. Cette réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour la réaction des acides ou des esters avec les dérivés de formule (IX). Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions. Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'un tétraalkylammonium, d'une amine ou d'un sel d'un acide organique sur un composé de formule (I), dans un solvant. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (calcium, magnésium), le sel d'ammonium, les sels de tétraalkylammonium (tétrabutylammonium par exemple), les sels de bases azotées (éthanolamine, triméthylamine, méthgylarnine, benzylamine, N-benzyl-(3-phénéthylamine, choline, arginine, leucine, lysine, N-méthyl glucamine). Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes non compétitifs du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, plus particulièrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine du récepteur NMDA. Par ailleurs, certains composés de formule (I) sont des antagonistes du récepteur acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropion que (AMPA), connu aussi sous le nom de récepteur du quisqualate. Ces composés sont donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischèmies (telles l'ischémie focale ou globale) consécutives à des accidents vasculaires cérébraux, un arrêt cardiaque, une hypotension artérielle, une intervention chirurgicale cardiaque ou pulmonaire ou une hypoglycémie sévére. Ils sont également utiles dans le traitement des effets dus à une anoxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou à des lésions cérébro-spinales. Ces composés peuvent également être utilisés pour traiter ou prévenir l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convulsives, pour le traitement de l'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J.Pharmacol., 193, 283 (1991), de la dépression (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990), de la schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), en tant qu'analgésiques (DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991), antianorexiques (SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (1992) et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et coll., Neuron, 7, 111 (1991), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et coll., Br. J. Pharmacol., 101, 776 (1990). L'affinité des composés de formule (I) pour le site glycine lié au récepteur NMDA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]-DCKA sur des membranes de cortex cérébral de rat selon une méthode dérivée de celle décrite par BARON et coll., Eur. J. Pharm., 206, 149 (1991). Le [3H]-DCKA (20nM) est mis à incuber en présence de 0,1 mg de protéines à 4"C pendant 10 minutes dans du tampon HEPES 50 mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de glycine 1 mM. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres Whatman GF/B. L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 FM. L'affinité des composés de formule (I) vis-à-vis du récepteur AMPA a été déterminée en étudiant l'antagonisme de la fixation spécifique du [3H]- AMPA sur des membranes de cortex cérébral de rat (HONORE et coll., Neuroscience letters, 54, 27 (1985)). Le [3H]-AMPA est mis à incuber en présence de 0,2 mg de protéines à 4"C pendant 30 minutes dans du tampon KH2PO4 1 OmM, KSCN 100mM, pH7,5. La fixation non spécifique est déterminée en présence de L-glutamate 1 mu. La radioactivité liée est séparée par filtration sur filtres PHARMACIA (Printed Filtermate A). L'activité inhibitrice de ces produits est généralement inférieure à 100 CLAM. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 50 mg/kg par voie IP. Sont particulièrement intéressants comme antagonistes du récepteur NMDA les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle et R2, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène ou bien R2 et R4 sont des atomes d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène ou bien R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène et R4 représente un atome d'halogène ou bien R3 représente un atome d'hydrogène et R2 et R4 représentent des atomes d'halogène Sont particulièrement intéressants comme antagonistes du récepteur AMPA les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical carboxy, R2 et R4 représentent un atome d'halogène et R3 représente un atome d'hydrogène ou bien R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R3 représente un atome d'halogène. D'un intérêt particulier sont les composés suivants: - 2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-l ,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle, - acide 1 ,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxyde-3-carboxylique, - 6,8-dichloro-2H-l ,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxyde-3-carboxylate de méthyle, - acide 6,8-dichloro-2H-1 52,4-benzothiadiazine-1 51 -dioxyde-3-carboxylique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Exemple 1 A 100 cm3 d'une solution 1 N de méthylate de sodium dans le méthanol agitée sous azote à une température voisine de 20"C, on coule lentement une solution de 17,2 g de 2-aminobenzènesulfonamide et de 14,6 g d'oxalate de diéthyle dans 40 cm3 de méthanol. Après 24 heures d'agitation à cette température, le milieu réactionnel est versé dans 2 litres d'eau distillée et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est filtré et lavé à l'eau jusqu'à pH neutre, puis solubilisé dans 50 cm3 de diméthylformamide chauffés à 100 C. La solution obtenue est refroidie et diluée avec 150 cm3 de méthanol.Les cristaux formés sont filtrés et lavés avec du méthanol. 5,3 g de produit ainsi obtenu sont solubilisés dans 70 cm3 de diméthylformamide puis ajoutés à 40 sm3 d'une solution de 1,4 g de potasse dans l'éthanol absolu. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20"C pendant 15 heures puis concentré à sec sous pression réduite. Après addition d'éther éthylique et filtration de l'insoluble, on obtient 6,4 g de sel de potassium de 2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1, 1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre fondant à 235"C. Exemple 2 5,4 g de sel de potassium de 2H-1 ,2,4-benzothiadiazine 1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont solubilisés dans un mélange de 200 cm3 d'éthanol et de 50 cm3 d'eau distillée chauffé à 50"C. On ajoute alors 1,1 g de potasse et on laisse la réaction se poursuivre pendant 1 heure. Le précipité formé est filtré, lavé avec de l'éthanol puis séché pour conduire à 4,7 g de disel de potassium de l'acide 1 ,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre dont le point de fusion est supérieur à 270"C. Exemple 3 A une solution méthanolique de méthylate de sodium, préparée par addition de 0,75 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute sous azote 1 1 g de 4,6-dichloro-2-éthyloxalylamino-benzènesulfonamide en solution dans le méthanol à 40 C. La réaction est poursuivie 2 heures à cette température, puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le solide ainsi obtenu est repris dans 1 litre d'eau distillée puis acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1N pour conduire à un précipité blanc. Après filtration, lavage et séchage, on obtient 8,6 g de 6,8-dichloro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine 1,1 -dioxyde-3-carboxylate de méthyle fondant vers 270"C. Le 4,6-dichloro-2-éthyloxalylamino-benzènesu Ifonamide peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 12 g de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonamide et de 7,1 cm3 de triéthylamine dans 40 cm3 de tétrahydrofurane anhydre refroidis à 5 C, on ajoute goutte à goutte, en environ 30 minutes, une solution de 5,8 cm3 de chlorure d'éthyloxalyle dans 5 cm3 de tétrahydrofurane. Après une nuit d'agitation à une température voisine de 20 (: le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduit. Le résidu solide est lavé à l'eau puis solubilisé à chaud dans 120 cm3 dèthanol aqueux à 10% d'eau.Après refroidissement, filtration et séchage des cristaux formés, on obtient 11 g de 4,6-dichloro-2-éthyloxalylamino-benzènesulfonamide fondant à 200"C. Le 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonamide peut être préparé selon la méthode décrite par J.H. SHORT et U. BIERMACHER, J. Am. Chem. Soc., 82, 1135-1137(1960 > Exemple 4 3,1 g de 8,8-dichloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate de méthyle en solution dans 400 cm3 d'éthanol absolu sont traités à 50"C par 120 cm3 d'une solution aqueuse de potasse à 1%. Après 1 heure de réaction à cette température, le précipité formé est filtré, lavé à l'éthanol puis à l'eau et séché pour conduire à 3,2 g d'hydrate du disel de potassium de l'acide 6,8-dichloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre fondant à une température supérieure à 300"C. Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, I'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement et/ou la prévention des conditions qui requièrent l'administration d'un antagoniste du récepteur NMDA ou d'un antagoniste du récepteur AMPA.Ces composés sont notamment utiles pour traiter ou prévenir toutes les ischémies et en particulier l'ischémie cérébrale, les effets dus à une anoxie, l'évolution de maladies neurodégénératives, de la chorée d'HUNTINGTON, de la maladie d'ALZHEIMER, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-pontocérébelleuse et de la maladie de PARKINSQGil, vis-à-vis des manifestations épileptogènes et/ou convuisixres, pour le traitement de l'anxiété, de la dépression, de la schizophrénie5 en tant qu'analgésiques, antianorexiques et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la rougeole et le tétanos. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropirée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Acide 6,8-dichioro-2H-l ,2,4-benzoth iadiazine-l,l -dioxyde-3-carboxylique 50 mg - Cellulose...................................... 18 mg - Lactose........................................ 55 mg - Silice colloïdale 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique 10 mg - Talc........................................... 10 mg - Stéarate de magnésium.......................... 1 mg EXEMPLE B On prépare selon la technique habituelle de comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:: - 6,8-dichloro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1# - dioxyde-3-carboxylate de méthyle............... 50 mg - Lactose........................................ 104 mg - Cellulose...................................... 40 mg - Polyvidone 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique 22 mg - Talc........................................... 10 mg - Stéarate de magnésium.......................... 2 mg - Silice colloïdale 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: : - Acide 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylique 10 mg - Acide benzoique............................... 80 mg - Alcool benzylique 0,06 cm3 - Benzoate de sodium............................. 80 mg - Ethanol à 95 %................................. 0,4 cm - Hydroxyde de sodium........................... 24 mg - Propylène glycol 1,6 cm3 - Eau......................................q.s.p. 4 cm REVENDICATIONS 1- Application de dérivés d'acide 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3 carboxylique i de formule: dans laquelle - R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk, -CO-N(alk)-OR;; ou un groupe convertible en radis carboxy in vivo, - R2, R3 et R4 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, - R5 représente un radical alkyle ou phénylalkyle, - alk représente un radical alkylène ou alkyle, étant entendu que les radicaux aIkyle, alcoxy et alkylène et les portion alkyle, alcoxy et alkylène comprennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leur tautomère, leurs sels, à la préparation de médicaments antagonistes du récepteur NMDA et/ou du récepteur AMPA. 2 - Application selon la revendication 1 avec des composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupe convertible en radical carboxy in vivo chois parmi les radicaux -CO-R6 dans lequel R6 représente un radical amino, alkylamino, dialkylamino, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R7, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R7, -O-alk-S-R7 -O-alk-COOH, -0-alk-COOalk, -O-alk-N H2, -O-alk-NRgRg, -N H-alk-O-CO-alk, -N H-alk-O-COOalk, -N H-alk-O-CO-R7, -N H-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R7, -NH-alk-S-R7, -N H-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR8R9, alk représente un radical alkylène ou alkyle, R7 est un radical phényle, R8 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phénylalkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portion alkyle, alcoxy et alkylène comprennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leur tautomère, leurs sels, à la préparation de médicaments antagonistes du récepteur NMDA et/ou du récepteur AMPA. 3 - Composés de formule: dans laquelle - R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk, -CO-N(alk)-ORs ou -CO-R6 dans lequel R6 représente un radical, amino, alkylamino, dialkylamino, -O-alk-O-CO-alk, -O-alk-0-COOalk, -O-aik-O-CO-R7, -O-aI k-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R7, -O-alk-S-R7, -O-aIk-COOH5 -0-alk-COOalk, -O-alk-NH2, -O-alkNR8R9, -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-O-CO-R7, -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk, -NH-alk-O-R7, -NH-alk-S-R7, -N H-alk-COOH,-N H-alk-COOalk, -N H-alk-N R8R9, - R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle, - R5 représente un radical alkyle ou phénylalkyle. - R7 représente un radical phényle, - R8 et Rg, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phénylalkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino, - alk représente un radical alkylène ou alkyle, à l'exception des composés pour lesquels soit R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou -CO-Rs dans lequel R6 représente un radical amino ou alkylamino; soit R4 représente un atome de chlore ou de brome, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou -CO-Re dans lequel R6 représente un radical amino ou alkylamino; soit R3 représente un atome de chlore ou de brome, R2 et R4 représentent un atome d'hydrogène et R1 représente un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou -CO-R6 dans lequel R6 représente un radical amino ou alkylamino étant entendu que les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portion alkyle, alcoxy et afkylene comprennent 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, leur tautomère, leurs sels. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 3 pour lesquels R1 représente un radical carboxy caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé de formule (I) correspondant pour lequel R1 représente un radical alcoxycarbonyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 5 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 3 pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle caractérisé en ce que l'on cyclise un dérivé de formule: dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (l) et R10 représente un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 3 pour lesquels R1 représente un radical alcoxycarbonyle caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: sur un oxalate de diaikyle, isole le produit et le trasforme éventuellement en sel. 7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 3 pour lesquels R1 représente un radical tétrazolyle caractérisé en ce que l'on fait réagir l'azoture de sodium sur un dérivé de formule: dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R11 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 8 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 3 pour lesquels Ri représente un radical -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-alk, -CO-N(alk)-ORs caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule: HN(R1 2)-R13 (IX) dans laquelle R12 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R13 représente un radical hydroxy, -O-alk ou -ORs dans lequel R5 représente un radical alkyle ou phénylalkyle isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 3 pour lesquels R1 représente un radical -CO-R6 dans lequel R6 représente un radical amino, alkylamino, dialkylamino, -O-alk-O-CO-alk, -0-alk-O-COOalk, -O-alk-O-CO-R7, -O-alk-OH, -O-alk-O-alk, -O-alk-S-alk, -O-alk-O-R1 2 -O-alk-S-R7, -O-alk-COOH, -0-alk-COOalk, -O-alk-NH2, -O-alk-NR8R9, -NH-alk-O-CO-alk, -NH-alk-O-COOalk, -NH-alk-O-CO-R7, -N H-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -N H-alk-S-alk, -NH-alk-O-R7, -NH-alk-S-R7, -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk, -NH-alk-NR8R9, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (I) pour lequel R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule: R6-H (X) dans laquelle R6 a les mêmes significations que ci-dessus, isole le produit et le transforme éventuellement en sel. 10 - Médicaments comprenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon fa revendication 3 ou éventuellement pour les composés comportant un radical carboxy, leurs sels métalliques et leurs sels d'addition avec des bases azotées. 11 - Médicaments selon la revendication 10 utiles comme antagonistes du récepteur NMDA et/ou du récepteur AMPA.