FR 2687070 A1 19930813 FR 9201331 A 19920206 La présente invention concerne les solutions concentrées pour hémodialyse destinées à réaliser après dilution un bain de dialyse, ou dialysat, qui sera échangé avec le sang d'un malade insuffisant rénal à travers un filtre selon la technique d'hémodialyse. Pour réaliser cette technique de traitement qui dure quatre heures en moyenne, il est nécessaire de réaliser une anticoagulation du sang du patient afin d'éviter la coagulation de la circulation extra-corporelle. Habituellement cette anticoagulation est réalisée à laide d'héparine classique qui est administrée soit en doses discontinues; sous forme d'une dose dite "de charge" lors de l'amorcage de la circulation extra-corporelle et d'une dose dite "d'entretien" prenant place au milieu de la dialyse. Les doses d'héparine sont habituellement réalisées de façon empiriques en fonction de la constatation visuelle d'absence ou de présence de caillots sanguins dans le circuit de circulation extra-corporelle. mode d'administration entraine parfois une anti-coagulation pour le patient lui même bien supérieure aux normes habituellemnt cherchées étant parfois trois ou quatre fois plus anti@coagulé qu'un témoin alors que deux fois suffisent. Une autre facont d'administrer l'héparine consiste. en une administration dite "continue", avec ou sans dose de charge", à.l'aide d'un pousse-seringue. Ce mode d'administration plus sûr mais plus couteux nécessite un équipement complémentaire, intégré ou non à l'appareil de dialyse et des seringues spéciales, avec tubulures adaptées. Plus récemment sont apparues les héparines dites de "bas poids moléculaire", ayant l'avantage d'assurer un effet anticoagulant, par action antt-thrombotique importante, sans action significative.--sur le saignement. Les héparines debas poids moléculaire ne modifient pas l'agrégation plaquettaire ni la fixation du fibrinogène sur les plaquettes. Le problme.lié;.à l'utilisation de ces produits lors des techniques d'hémodialyse chronique réside dans leur coût Duisqu!ils sont, à effet clinique équivalent, environ 10 fois plus cher que.-l'-héparine classique. Le principe de notre invention consiste à réaliser des solutions concentrées pour hémodialyse comportant un agent anticoagulant ou un précurseur d'un agent anti-coagulant dans leur formule, alors que cela n'existe pas actuellement dans les solutions concentrées disponibles auprès de l'industrie pharmaceutique. L'adjonction d'un agent anti-coagulant dans les solutions concentrées aura un double avantage: 10) La distribution de l'agent anti-coagulant au patient sera assurée de façon continue tout au long de la séance -d1hémodialyse sana adjonction de matériel complémentaire et sans consommation d'énergie puisqu1elle aura lieu à travers l'hémodialyseur@(filtre pour hémodialyse) grâce au gradient de concentration qui existera alors entre le dialysat comportant agent anti-coagulant et le sang du patient qui n'en contient pas. 2 ) La filtration de..-l'héparine classique à travers la membrane de dialyse,: "dans le cas ou celle-ci serait. utilisée comme agent anti-coagulant, selectionne les fragments de bas poids moiéculaire et seuls ceux-ci pénètrent dans l'organisme, .assurant ainsi une anti-coagulation à l'aide dthéparine de bas poids moléculaire de façon très économique. Lwhéparine classique, ou non fractionnée, est en effet un mélange hétérogène ce channes polysaccharidiques de diverses longueurs dont le poids moléculaire -stéchelonne de 3.000 à 40.000 D. Les héparines de bas: poids moléculaire sont obtenus par fractionnement à partir de l'héparine standard , elles sont constituées de chaînes polyssaccharidiques plus petites et plus homogènes dont le poids moléculaire varie de 2.500 à 8.000 D, tes poids moléculiares de ces fragments plus légers leur permet donc de traverser les membranes actuellement utilisées en hémodialyse et d'avoir ainsi un fractionnement spontané de l'héparine standard: si-celle-ci se trouve dans le dialysat. D'autres agents d'anti-coagulation peuvent être utilisés dans le bain de dialyse dès l'instant que leur poids moléculaire leur.permet!de traverser les membranes utilisées lors des séances d'hémodialyse. Des précurseurs d'agents anti-coagulants peuvent être adjoints dans les solutions concentrées dès lors que leur réaction avec d'autres composés présents dans le dialysat conduira à la formation d'un agent anti-coagulant. Citons par exemple l'acide citrique qui pourrait être utilisé pour son pouvoir acidifiant dans les, solutions dites "acides" concentrés pour hémodialyse, à la place de l'acide acétique.- La réaction de l'acide citrique et du bicarbonate de sodium :présents dans les concentrés dits "bicarbonate" entrainera la formation de citrate de sodium, agent anti-coagulant de faible poids moléculaire, qui traversera la membrane d'hémodialyse pour diffuser dans 1 organisme du patient. Ainsi plusieurs. types de solutions concentrées pour hémodialyse contenant des agents anti-coagulants pourront être réalisées: 10) Des solutions concentrées destinées à réaliser une hémodialyse à l'aide de l'acétate de sodium comme tampon alcalin dont la composition comportera alors: . Du chlorure de.sodium (NaCl) . Du chlorure de potassium (KC1) ..Du chlorure de calcium (Ca C12) . Du chlorure de magnésium (MgCl2) . De l'acétate de sodium , De l'héparinate, de sodium ou un autre agent anticoagulant et éventuellement du glucose chacun de ces corps pouvant être présents dans des proportions variées en fonction des indications des prescripteurs. 20) Des solutions concentrées destinées à réaliser une hémodialyse à l'aide du bicarbonate de sodium comme tampon alcalin; utilisant alors deux solutions concentrées distinctes, l'agent anticoagulant pouvant être adjoint à l'une ou l'autre des solutions, ainsi.la solution concentrée dite acide aurait la formule suivante comportant. Du chlorure.de sodium .(NaCl) . Du chlorure de potassium (KCl) . Du chlorurre de calcium (CaCl2) . Du chlorure de magnésium (MgCl2) . De ltacide acétique . De l'héparinate de sodium ou un autre agent anticoagulant et éventuellement du glucose chacun de ces composés pouvant être présents dans des proportions variables selon le prescripteur. Le même type de concentré "acide" peut aussi être réalisé en remplaçant l'acide acétique par de l'acide chlorhydrique. Si agent anti-coagulant est ajouté dans la solution concentrée dite bicarbonate la formule de cette solution comportera alors: Du chlorure de sodium Du bicarbonate de sodium (NaHCO3) De De l'héparinate de sodium ou un autre agent anticoagulant là encore ces composés pouvant être associés en quantité variable selon les indications des prescripteurs. Enfin, il pourra être adjoint non pas un agent anti -coagulant lui même mais un précursuer d'agent anti-coagulant qui par action avec un autre composé présent dans le dialysat formera l'agent anti-coagulant lui-même ainsi par exemple si l'acide citrique est utilisé à la place de l'acide acétique dans la Solution concentrée dite "acide" il se formera par réaction avec le bicarbonate de sodium présent dans le dialysat du citrate de sodium, agent anti-coagulant habituellement utilisé en transfusion sanguine, qui de par son faible poids moléculaire traversera la membrane du filtre utilisé lors des séances d'hémodialyse. La composition de ces solutions concentrées comportera alors: . Du chlorure de sodium (NaCl) Du chlorure de potassium (KC1) . Du chlorure de calcium (CaC12) . Du chlorure de magnésium (MgC12) De l'acide citrique et éventuellement du glucose selon les indications des prescripteurs. Enfin 1adjonction d'un agent anti-coagulant' pourra se faire directement dans le liquide d'hémodialyse dans le cadre de la dialyse péritonéale, par adjonction dans les poches utilisées pour réaliser la dialyse péritonéale. REVENDICATIONS 1- Composition pharmaceutique concernant les solutions concentrées destinées à être diluées pour réaliser un bain de dialyse et caractérisée en ce qu'elle contient un agent anti -coagulant dans sa formule pouvant être de lhéparinate de sodium ou un autre agent anti-coagulant. 2- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent anti-coagulant sera distribué au patient de façon passive, sans adjonction de seringue d'aiguille ni de tubulure, en utilisant le principe du gradient de concentration entre le dialysat qui contient l'agent anticoagulant et le sang du malade qui n'en contient pas. 3- Composition pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce que, seuls les fragments d'héparine de bas poids moléculaire pénètrent dans le patient par filtration à travers la membrane de l'hémodialyseur, lorsque l'agent anticoagulant présent dans le dialysat est de l'héparine classique. L'anti-coagulation réalisée chez le patient est alors effectué à l'aide d'héparine de bas poids moléculaire. 4- Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que lon ajoute directement dans les solutions concentrées pour hémodialyse de l'héparine de bas poids moléculaire afin qu'elle diffuse vers le patient. 5- Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que l'adjonction de l'agent anti-coagulant puisse se faire aussi bien dans les solutions concentrées destinées à réaliser une dialyse à l'acétate de sodium que les solutions concentrées destinées à réaliser une dialyse au bicarbonate de sodium, l'adjonction de l'agent anti-coagulant pouvant dans ce dernier cas avoir lieu indifféremment dans l'un ou l'autre des deux concentrés utilisés. 6- Composition pharmaceutique selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'un précurseur d'un agent anti-coagulant puisse être adjoint dans la solution concentrée, ce précurseur conduisant à la formation dlun agent anti-coagulant par action avec un autre composé contenu dans la solution 7-. Composition pharmaceutique selon la revendication 6 caractérisée en ce que l'un des précurseurs pouvant être utulisé soit l'acide citrique. 8- Composition pharmaceutique selon la revendication 7 caractérisée en ce que l'adjonction d'un agent anti-coagulant ou d'un précurseur d'agent- anti-coagulant puisse avoir lieu dans des poches de liquide de dialyse destinées à la dialyse péritonéale.