FR 2684003 A1 19930528 FR 9114685 A 19911122 FORMULATION MALLEABLE IMPLANTABLE BIODEGRADABLE AVEC PHOSPHATE DE CALCIUM L'hydroxylapatite pure et stoichiométrique (HAP) répond à la formule Ca5(P04)30H. L'HAP est utilisée comme matériau de comblement osseux, et comme revêtement sur prothèses métalliques pour accélérer la repousse osseuse. Sa composition chimique proche de celle de la phase minérale du tissu calcifié lui confère des propriétés privilégiées très prisées dans l'art dentaire et en chirurgie orthopédique. L'HAP peut être utilisée pure ou mélangée avec d'autres phases minérales résorbables, comme par exemple le phosphate tricalcique, le carbonate de calcium ou d'autres oxydes ou phosphates de calcium. La technique chirurgicale varie selon les indications et 1'HAP, pure ou non, est utilisée sous forme de poudre, de granulés poreux, de granulés denses, de blocs taillables, de morceaux préformés frittés ou de morceaux à porosité variable. L'HAP donne ses meilleurs résultats en présence de cellules osseuses qui colonisent la surface du matériau, y déposent une matrice extracellulaire qui calcifie par la suite. Ainsi, une des utilisations les plus répandues de 1'HAP est comme matériau complémentaire pour augmenter le volume des greffes osseuses, par simple mélange d'HAP et de fragments d'os broyés. L'inconvénient provient de la difficulté de manipuler un tel mélange sans propriétés d'adhésion intrinsèque et de la dispersion observée des granulés implantés dûe en partie a la pression sanguine. Les produits résorbables ou poreux répondent en partie au besoin d'avoir une forme structurée homogène mais obligent a réaliser une forme préalable par découpe d'un morceau plus gros. Tout ceci a conduit les utilisateurs a chercher des compositions implantables avec HAP et qui seraient malléables. Parmi les produits existants citons le composite HAP-colagène qui devient mou lorsqu'il est imbibé d'eau, les "ciments hydrauliques apatitiques" qui sont des mélanges complexes de phosphates de calcium qui en s'hydratant font passer la composition du stade de liquide à l'état pâteux ou solide, et le mélange plâtre de Paris-HAP qui permet d'introduire des fragments d'HAP dense dans une matrice résorbable en sulfate de calcium.Enfin des travaux récents portent sur des thermoplastiques chargés HAP dans lesquels le polymère est biodégradable et constitué d'acide polylactique, polyglycolique, polyhydroxybutyrique ou de copolymères. Un des inconvénients majeurs de tous les composés précités est leur prix de revient élevé dont l'origine s'explique par le coût des matières premières (en particulier les polymères biodégradables) ou la complexité des mélanges (cas des "ciments hydrauliques"). Un autre facteur limitant l'utilisation de 1'HAP malléable sous forme de composite avec du collagène est l'instabilité du produit a la température et a l'humidité lors du stockage. Nous décrivons maintenant des formulations avec HAP destinées a la fabrication d'objets implantables biodégradables et qui peuvent passer par une phase malléable lors de leur mise en oeuvre. I1 est connu que les caries dentaires sont provoquées par une attaque lente de l'HAP de l'émail par l'acide lactique présent dans le tartre dentaire ou adsorbé sur les dents. L'acide lactique est un produit normal du métabolisme est c'est pourquoi on l'utilise pour former des polymères biodégradables, les homo ou copolymères de l'acide lactique, qui constituent des matériaux privilégiés en ce que leur hydrolyse en milieu aqueux physiologique conduit à la production de monomères, acide lactique ou homologues qui sont ensuite éliminés de l'organisme par les mécanismes physiologiques naturels. Nous avons trouvé comment utiliser ces produits chimiques naturels en combinaison avec de l'HAP dans le but de fabriquer un matériau biocompatible. Selon notre invention, l'acide lactique est dissout dans un minimum d'eau afin d'obtenir une solution concentrée d'acide lactique qui a la consistance d'un sirop, c'est à dire qu'on peut obtenir une seule phase homogène avec une viscosité de l'ordre de 1000 mPa.s. La solution ainsi obtenue est mélangée avec une phase solide contenant de 1'HAP afin de produire une pâte. La phase solide contient de 1'HAP en poudre fine (granulométrie inférieure à 50 microns) et peut aussi contenir de l'HAP en poudre (granulométrie supérieure à 50 microns) ou de l'HAP en granulés (petits morceaux de quelques millimètres de diamètre). Une réaction lente se produit entre l'acide lactique et la surface de l'HAP.Cette réaction de dissolution partielle de l'HAP peut être schématisée selon l'équation 2 CH3CH(OH)COOH +2 Ca5(P04)3(0H) ~ Ca(CH3CH(OH)C00)2 +3Ca3(PO4)2 +2H20 Ainsi, les protons acides de l'acide lactique se combinent avec les groupes hydroxyles de 1'HAP pour former de l'eau, et un cation calcium forme un sel avec deux fonctions lactates. L'HAP est dégradée en phosphate de calcium de rapport Ca/P inférieur au rapport de départ de 1,667. Bien entendu, le mélange n'a pas besoin d'être fait de façon stoichiométrique pour que la réaction se produise. La réaction globale peut produire des monolactates de calcium mélangés à des bilactates et du phosphate tricalcique mélangé à d'autres phosphates inférieurs, le mono et le bicalcique. Tous les phosphates de calcium avec un rapport atomique Ca/P inférieur à 1,667 cristallisent avec des molécules d'eau pour donner des solides hydratés, de manière analogue au plâtre de Paris. D'ou leur utilisation dans les "ciments hydrauliques".Dans notre cas, 1'HAP sert de source anhydre de phosphate de calcium qui se transforme au cours de la réaction en phosphates de calcium qui vont s'hydrater et absorber de l'eau. il s'en suit une solidification progressive de la pâte qui passe par un stade malléable pour donner un produit final solide. Dans certains cas de réaction incomplète on peut obtenir un produit final qui reste pâteux. La vitesse de la transformation dépend de la basicité de la phase solide, de sa granulométrie, de sa température ainsi que de sa proportion relative à la phase liquide contenant l'acide lactique. La préparation selon notre invention peut contenir uniquement de l'acide lactique ou ses homologues et de l'HAP ou, à la place de l'HAP un mélange contenant de l'HAP et un autre phosphate, oxyde ou carbonate de calcium pour accélérer la réaction. Les mélanges de granulométrie sont intéressants lorsqu'on veut obtenir de l'HAP frittée incluse dans une matrice biorésorbable. En effet, l'acide lactique réagit plus vite avec la poudre fine de grande surface spécifique qu'avec des granulés denses et non-poreux. L'oxyde de calcium accélère la prise du matériau tout en conduisant aux mêmes produits de réaction. Nous avons vu que l'HAP peut être remplacée par de l'oxyde de calcium ou d'autres phosphates de calcium. L'acide lactique peut aussi être remplacé par de l'acide glycolique, de l'acide hydroxybutyrique, de l'acide diglycolique, lévulinique ou succinique ou plus généralement par tout acide organique faible de formule RCOOH où R représente une chaine aliphatique de préférence substituée avec un groupement hydroxyle en position alpha. Dans le but de contrôler la consistance du matériau implantable il est possible d'inclure dans la formulation des additifs qui n'ont pas de fonction réactive mais modifient la viscosité et facilitent la mise en oeuvre, par exemple le glycérol pharmaceutique, le polyéthylèneglycolpolyol ou toute autre molécule hydrophile ajoutée dans le but d'empêcher la deshydratation de la pâte. l'HAP peut être utilisée sous forme de suspension dans du glycérol pharmaceutique afin d'obtenir une pâte de viscosité compatible avec le sirop d'acide lactique. De plus un ajout de gélatine permet d'obtenir un composite final plus ou moins élastique. La gélatine peut être introduite dans la dispersion d'HAP dans quel cas elle se dissolvera quand elle sera mélangée avec l'acide lactique.La gélatine peut aussi être présente dans la phase organique, dans quel cas le mélange se ramollira a température plus élevée. Les composants, les pâtes ou produits finaux peuvent avantageusement se stériliser par traitement aux radiations ionisantes. Les produits décrits dans nos formulations peuvent être mélangés pour fournir des systèmes dits monocomposants mis en oeuvre à une température égale ou supérieure à 37"C.L'exemple suivant, illustrateur mais non limitatif, permet de saisir le déroulement des étapes d'utilisation de la préparation selon l'invention: A 50 ml de solution contenant 40 g d'acide lactique et 10 g d'eau distillée on ajoute 50 ml de poudre solide contenant 50% d'HAP de granulométrie inférieure à 50 microns et 50% d'HAP de granulométrie supérieure à 50 microns.On mélange pour obtenir une pâte fluide et homogène. On réchauffe la pâte vers 40"C pour accélérer la réaction et après 15 minutes on obtient une pâte malléable qui peut être utilisée directement pour le comblement osseux ou pour la fabrication d'objets implantables par moulage, coulage, injection, centrifugation, surmoulage ou toute autre technique de production. En attendant plus longtemps ou par simple refroidissement, la préparation devient solide. La plasticité de la phase malléable peut être améliorée par adjonction de 1% de glycérol ou 1% de gélatine. Le matériau obtenu selon cette formulation contient des lactates résorbables, des seIs de calcium résorbables et de l'HAP. Selon un autre mode d'utilisation de l'invention, une éponge osseuse est produite qui servira par la suite à combler des défauts osseux. Cette éponge osseuse peut être spongieuse ou plus rigide selon la formulation du mélange de départ mais présente des caractéristiques intéressantes par rapport à ce qui existe déjà dans l'art. En effet, les phosphates de calcium poreux sont fabriqués soit à partir d'une transformation hydrothermale de carbonate de calcium naturel sous forme de corail en phosphate de calcium, ce qui limite la gamme de production, soit à partir de phosphates de calcium synthétiques contenant de l'hydroxylapatite ou du phosphate tricalcique ou les deux, ces phosphates étant mis en forme de plusieurs façons: par granulation on agglomère de la poudre fine avec un liant dissout dans de l'eau puis on confectionne des blocs de granulats; par mélange avec un solide tel le camphre ou le naphtalène on obtient un bloc poreux par un chauffage qui provoque la sublimation de la phase organique; par coulage d'une barbotine dans un moule contenant une mousse organique on obtient des blocs parcourus d'un réseau de porosités laissées par la calcination à haute température qui conduit à la combustion de la phase organique. L'inconvénient de ces méthodes réside dans l'ajout d'impuretés possible dans la phase minérale lors de l'élimination de la partie organique. Dans un mode de réalisation d'objets implantables malléables selon notre invention, les phases organiques et minérales sont conservées intactes et l'augmentation du volume du matériau est obtenu par création de porosités par évaporation partielle de l'eau de composition. L'obtention d'une mousse est réalisée en baissant la pression au moyen d'une pompe à vide, trompe à eau ou autre moyen d'aspiration, sur un échantillon de mélange au moment où celui ci est pâteux. Une partie de l'eau se transforme en vapeur d'eau qui forme des trous qui restent dans la matrice solidifiée. Un des moyens pour mieux contrôler la densité de la mousse consiste à utiliser un mélange chauffé à une température adéquate, de l'introduire dans une cloche qui est progressivement mise sous vide et lorsque le volume désiré est atteint, de refroidir le mélange rapidement afin de figer les bulles dans le matériau pâteux. Une méthode pratique de refroidissement est fournie par l'enthalpie d'évaporation de l'eau de constitution qui permet, par augmentation rapide du vide, de provoquer une baisse de température suffisante pour bloquer l'expansion de la mousse. On obtient par ce procédé une éponge osseuse qui contient une phase organique intacte, des phosphates de calcium et de l'eau. L'exemple suivant, illustrateur mais non limitatif, illustre la préparation d'une mousse malléable implantable biodégradable Dans un bêcher de un litre on mélange 150 g d'apatite en poudre, 50 g de gélatine, 40 g d'eau et 10 g de glycérol. L'ajout d'une petite quantité d'acide lactique permet d'abaisser la force en gelée du mélange. On chauffe au bain marie jusqu'à l'obtention d'une pâte onctueuse dont on stabilise la température à 450C. On introduit le bêcher dans une enceinte qui est progressivement évacuée avec une pompe à vide. Lorsque le niveau se stabilise au dessus de 900 ml on fait chuter brusquement la pression pour refroidir la mousse et on maintient le vide quelques minutes en attendant que l'ensemble soit complètement figé. On casse le vide par introduction lente d'air et on extrait la mousse par découpe dans le bêcher. REVENDICATIONS 1. Préparation pour l'élaboration d'une pâte malléable implantable caractérisée par la présence de deux composants réactifs. Le premier composant contient de l'eau et de l'acide lactique, glycolique ou hydroxybutyrique ou tout autre acide faible carboxylique RCOOH dans lequel R est une chalande aliphatique contenant de préférence un groupe hydroxyle en position alpha.Le deuxième composant contient de l'hydroxylapatite pure ou substituée ou encore d'autres phase minérales telles que l'oxyde de calcium, le carbonate de calcium ou des phosphates de calcium.Le mélange des deux composants donne une pâte qui peut être introduite dans des cavités à combler et se transforme en solide contenant une fraction biodégradable et une fraction de phosphate de calcium qui peut être non-résorbable (hydroxylapatite) ou résorbable (phosphate tricalcique). 2. Formulation bicomposante préparée selon la revendication 1 caractérisée par la présence de gélatine dans une des composantes afin de modifier l'élasticité de la pâte. 3. Formulation bicomposante préparée selon les revendications 1 ou 2 caractérisée par la présence de glycérol pharmaceutique, polyéthylène glycol polyol ou tout autre molécule hydrophile ajoutée dans le but d'empêcher la déshydratation de la pâte. 4. Formulation monocomposante comprenant les produits mélangés décrits dans les revendications 1, 2 et 3 et caractérisée par une température de mise en oeuvre égale ou supérieure à 370C. 5. Objets implantables fabriqués par moulage, coulage, injection, centrifugation, surmoulage ou tout autre technique de production avec comme matériau constituant les produits des formulations décrites dans les revendications 1 à 4. 6. Mousse obtenue selon une des revendications précédentes et réalisée par gonflement sous basse pression et évaporation d'une partie de l'eau.