FR 2679233 A1 19930122 FR 9109138 A 19910719 La présente invention a pour objet des dérivés d'imidazo [2,1-b]benzothiazole-3-acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy, étant exclu le composé dans la formule duquel X représente un atome de brome en position 4, composé décrit dans Chem. Pharm. Bulb., 36 (12), 4760-4768 (1988). Les composés de l'invention peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention, on peut préparer ces composés selon un procédé illustré par le schéma 1 ci-après. On fait réagir un dérivé d'imidazo[2,1-b]benzothiazole de formule générale (II) (dans laquelle X est tel que défini cidessus) avec l'acide glyoxylique dans un solvant protique tel que l'acide acétique, à une température de 20 à 1200C, pour former un dérivé d'acide a-hydroxyacétique de formule générale (III).On fait réagir ce dernier avec l'anhydride acétique en présence d'une base organique telle que la pyridine, à une température de 20 à 600C, pour former le dérivé d'acide a-acétyloxyacétique correspondant, qu'on traite lui-même au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 500C, puis on traite in situ l'imidazolide intermédiaire ainsi obtenu avec de l'ammoniac pour former le dérivé d' -acétyl- oxyacétamide correspondant, on désacétyle ce dernier au moyen Schéma 1 d'une base forte minérale telle qu'un hydroxyde ou carbonate alcalin, par exemple la soude ou le carbonate de potassium, à une température de 20 à 800C. On obtient un dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (IV) qu'on traite ensuite avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, tel que le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore ou tout autre agent équivalent, dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 800C, pour former un dérivé de a-halogénoacétamide de formule générale (V) (dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène, par exemple le chlore). Finalement on fait réagir le composé de formule générale (V) soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, par exemple le borohydrure de sodium ou de potassium, dans un solvant protique tel qu'un alcool aliphatique, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, par exemple le dioxane ou le tétrahydrofurane, à une température de -40 à 400C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, par exemple l'hyposulfite ou le dithionite de sodium, ou encore avec l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium (Rongalites), dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré, par exemple le dichlorométhane, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, par exemple le N,N-diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone, à une température de 20 à 400C. Un autre procédé de préparation est illustré par le schéma 2 ci-après. Une première variante de ce procédé consiste à faire réagir un dérivé d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétonitrile de formule générale (VI) (dans laquelle X est tel que défini cidessus) avec un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique, à une température de 50 à 1500C, pour former un dérivé d'acide acétique de formule générale (VII), puis on traite ce dernier au moyen de N, N '-carbonyldiimidazole dans Schéma 2 un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, par exemple le dichlorométhane ou le tétrahydrofurane, à une température de 20 à 500C, puis on traite in situ 1' imidazo- lide intermédiaire avec de l'ammoniac gazeux sec à une température de 0 à 200C. Une seconde variante de ce procédé consiste à faire réagir le dérivé d' imidazo (2,1 -bibenzothiazole-3-acétonitrile de formule générale (VI) avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec, dans un solvant tel que l'acide formique, à une température de 0 à 500C. Les dérivés d'imidazo(2,1-bJbenzothiazole de formule générale (II) peuvent être préparés selon toutes méthodes décrites dans la littérature, par exemple dans Yakugaku Zasshi, 60, 132 (1940) ; Bull. Soc. Chim. Fr., 1277 (1966) ; J. Indian Chem. Soc., 51, 1031 (1974) ; J. Med. Chem., 29, 386 (1986). Les dérivés d'imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétonitrile de formule générale (VI) et d'acide imidazo(2,1-b]benzothiazole- 3-acétique de formule générale (VII) peuvent être préparés selon une méthode analogue à celle décrite dans Chem. Pharm. Bull., 36 (12), 4760-4768 (1988), déjà mentionné. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la première colonne du tableau qui suit. Exemple 1 (Composé N06) 2- ( 3-méthylphényl) imidazo (2,1 -b]benzothiazole-3-acétamide. 1.1. Acide a-hydroxy-2-(3-méthylphényl)imidazo[2,1-b]benzo- thiazole-3-acétique. On agite pendant 2 jours à température ambiante un mélange de 19 g (0,072 mole) de 2-(3-méthylphényl)imidazo(2,1-bjbenzo- thiazole et 13,2 g (0,143 mole) d'acide glyoxylique dans 450 ml d'acide acétique. On évapore le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'eau et de dichlorométhane. On filtre la suspension obtenue, on lave le solide à l'eau, à l'éthanol puis à l'éther diéthylique. Après séchage sous vide on obtient 23,7 g de composé. Rendement : 97%. Point de fusion : 173-1760C. 1.2. -hydroxy-2-(3-méthylphényl)imidazo[2,1-b]benzothia- zole-3-acétamide. On dissout 23 g (0,068 mole) d'acide a-hydroxy-2-(3-méthyl phényl) imidazo( 2,1 -bjbenzothiazole-3-acétique dans 440 ml d'un mélange 50/50 (v/v) de pyridine et d'acide acétique, on agite le mélange à température ambiante pendant 16 heures, puis on évapore les solvants sous pression réduite. On agite un mélange de 9,33 g (0,024 mole) de l'acide a-acé tyloxyacétique huileux ainsi obtenu et 5,37 g (0,033 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 175 ml de tétrahydrofurane sec pendant -1,5 heure à température ambiante. On refroidit le mélange avec un bain d'eau et de glace, et on le traite avec un excès d'ammoniac gazeux sec. On maintient l'agitation à température ambiante pendant 16 heures, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on filtre la suspension obtenue, on lave le solide à l'eau, à l'éthanol puis à l'éther diéthylique.On obtient 6,1 g d'a-acétyloxy-2-(3-méthylphényl)imi dazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide qu'on traite avec 12 g de carbonate de potassium dans 300 ml d'un mélange 50/50 (v/v) d'eau et de méthanol, en agitant le mélange pendant 100 heures à température ambiante. On sépare le solide par filtration, et on le lave plusieurs fois à l'eau, à l'éthanol puis à l'éther diéthylique. On obtient 5,4 g de composé. Rendement : 65%. Point de fusion : 253-255 C. 1.3. a-chloro-2- (3-méthylphényl) imidazo (2,1 -b] benzothiazole- 3-acétamide, chlorhydrate. On traite 5,2 g (0,015 mole) de a-hydroxy-2-(3-méthylphényl) imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide avec 28 ml de chlorure de thionyle dans 110 ml de dichlorométhane pendant 16 heures à température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans l'éther diéthylique. On obtient 5,7 g de chlorhydrate qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.4. 2-(3-méthylphényl) imidazo(2, 1 -bjbenzothiazole-3-acé- tamide. On traite 5,7 g (0,014 mole) du chlorhydrate de a-chloro 2-(3-méthylphényl)imidazo[2,1-b]benzothiazole-3-acétamide avec 6,7 g (0,044 mole) de Rongalites dans 100 ml de dichlorométhane et 80 ml de N,N-diméthylformamide à température ambiante pendant 24 heures. On filtre la suspension obtenue, on évapore le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau, on filtre le solide obtenu, on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec de l'eau, avec de l'éthanol, puis avec de l'éther diéthylique. On obtient 2,1 g de composé qu'on recristallise dans l'éthanol puis dans le méthanol. On isole finalement 1,03 g de composé pur. Rendement : 22%. Point de fusion : 243-246 C. ExemPle 2 (Composé N04) 2- ( 4-chlorophényl) imidazo( 2,1 -b]benzothiazole-3-acétamide. Première variante 2.1. Acide 2-(4-chlorophényl) imidazo[2, 1 -bjbenzothiazole- 3-acétique. On traite 2,46 g (0,0076 mole) de 2-(4-chlorophényl)imidazo L2,1-b]benzothiazole-3-acétonitrile avec 30 ml d'un mélange 50/50 (v/v) d'acide acétique et d'acide chlorhydrique à 37% dans l'eau, on chauffe le mélange au reflux pendant 2,5 heures, puis on l'évapore à sec. On reprend le résidu avec de l'eau, on ajuste le pH de la suspension à 6 au moyen de soude aqueuse, on sépare le solide par filtration et on le lave avec de l'eau, avec de l'éthanol, puis avec de l'éther diéthylique. On obtient 2,4 g de compose. Rendement : 92%. Point de fusion : 242-2450C (décomp.). 2.2. 2-(4-chlorophényl) imidazo[2, 1-bjbenzothiazole-3-acé- tamide. On traite 1 g (0,003 mole) d'acide 2-(4-chlorophényl)imida zo[2,1-blbenzothiazole-3-acétique avec 0,54 g (0,0033 mole) de N,Nt-carbonyldiimidazole dans 15 ml de tétrahydrofurane sec pendant 1 heure à température ambiante. On refroidit le mélange par un bain de glace, et on le traite avec un excès d'ammoniac gazeux sec. On agite le mélange pendant 15 heures à température ambiante, on le concentre sous vide, on collecte le solide par filtration, on le lave à l'eau jusqu'à pH neutre, puis à l'éthanol et à l'éther diéthylique, on le sèche et on le purifie par recristallisation dans l'éthanol. On obtient 0,63 g de composé. Rendement : 63%. Point de fusion : 288-2900C (décomp.). Seconde variante On mélange 1,6 g (0,005 mole) de 2-(4-chlorophényl)imidazo (2,1-b]benzothiazole-3-acétonitrile et 15 ml d'acide formique, et on traite le mélange avec un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec pendant 1 heure. On maintient l'agitation pendant 4 heures à température ambiante, puis on chauffe la solution pour la dégazer. On l'évapore à sec, on reprend le résidu avec de l'eau et on ajoute de l'ammoniaque pour ajuster le pH à 10. On sépare le solide obtenu par filtration, on le lave avec de l'eau jusqu'à pH neutre, puis avec de l'éthanol, puis avec de l'éther diéthylique. Après cristallisation dans l'éthanol on obtient 1,12 g de composé. Rendement : 66%. Point de fusion : 288-2900C (décomp.). Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. Dans la colonne de droite "(d)" désigne un point de fusion avec décomposition. NO X Sel ou base F (OC) 268-270 (d) 1 4-F base 3 3-Cl base 242-245 4 4-Cl base 288-290 (d) 5 2-CH3 base 203-206 6 3-CH3 base 243-246 7 4-CH3 base 253-254 8 4-OCH3 base 285-289 (d) Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Etude des liaisons membranaires vis-à-vis des récePteurs 1 (benzodiazépiniaues de tsPe 1) et &commat;2 (benzodiazépiniaues de tvPe 2). L'affinité des composés pour les récepteurs 1 du cervelet et 02 de la moelle épinière a été déterminée selon une variante de la méthode décrite par S. Z. Langer et S. Arbilla dans Fund. Clin. Pharmacol., 2, 159-170 (1988), avec utilisation de 3H-flumazenil au lieu de 3H-diazepam comme radioligand. On homogénéise le tissu du cervelet ou de la moelle épinière pendant 60 s dans 120 ou 30 volumes, respectivement, de tampon glacé (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 120 mM NaCl, 5 mM KCl) puis, après dilution à 1/3, on fait incuber la suspension avec du 3H-flumazenil (activité spécifique 78 Ci/mmole, New England Nuclear) à une concentration de 1 nM et avec les composés de l'invention à différentes concentrations, dans un volume final de 525 i & Après 30 minutes d'incubation à OOC on filtre les échantillons sous vide sur des filtres Whatman GF/Be et on les lave immédiatement avec du tampon glacé. La liaison spécifique du 3H-flumazenil est déterminée en présence de diazépam 1 pM non marqué.On analyse les données selon les méthodes usuelles et on calcule la concentration CIw, concentration qui inhibe de 50% la liaison du i-flumazenil. Les CI des composés de l'invention se situent, dans ces essais, entre 1 et 1000 nM. Etude de l'activité anticonvulsivante. Activité vis-à-vis des convulsions maximales induites chez la souris Par électrochoc ou Par iniection de pentétrazol. Le protocole de cet essai est décrit par E. A. Swinyard et J. H. Woodhead dans Antiepileptic Drugs, Raven Press, New York, 111-126 (1982). 30 minutes après administration intrapéritonéale du composé à tester, on note le nombre de souris présentant des convulsions (extensions des pattes arrière), soit immédiatement après application d'un courant électrique (0,4 s, 60 mA, 50 Hz) à l'aide d'électrodes transcornéennes, soit pendant les 30 minutes qui suivent l'injection sous-cutanée de pentétrazol (125 mg/kg). Les résultats sont exprimés par la DAw, dose qui protège 50% des animaux, calculée selon la méthode de J. T. Lichtfield et F. Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther., 96, 99-113 (1949)) à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DAw des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 100 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Activité vis-à-vis des convulsions induites chez la souris Par l'isoniazide. L'activité intrinsèque des composés est déterminée par le temps de latence d'apparition des convulsions induites par l'administration sous-cutanée d'isoniazide (800 mg/kg) simultanément avec le composé à tester, injecté par voie intrapéritonéale, selon le protocole décrit par G. Perrault, E. Morel, D. Sanger et B. Zivkovic dans Eur. J. Pharmacol., 156, 189-196 (1988). Les résultats sont exprimés par la DAw, dose qui produit 50% de l'effet maximal, par rapport aux animaux témoins, déterminée à partir de 3 ou 4 doses administrées chacune à un groupe de 8 à 10 souris. Les DAw des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 30 mg/kg par la voie intrapéritonéale et, selon les composés, l'effet maximal peut aller jusqu'à 350%. Etude de l'activité anxiolvtiaue. L'activité anxiolytique est évaluée chez le rat dans le test de conflit de prise de boisson, selon la méthode décrite par J. R. Vogel, B. Beer et D. E. Clody dans Psychopharmacologia (Berl.), 21, 1-7 (1971). Après une diète hydrique de 48 heures, le rat est placé dans une enceinte isolée du bruit et équipée d'une pipette d'eau reliée à un anxiomètre délivrant un léger choc électrique tous les 20 coups de langue. Le nombre de chocs reçus est automatiquement compté pendant 3 minutes, et permet d'évaluer l'activité anxiolytique des composés testés. Les résultats sont exprimés par la dose efficace minimale (DEM), dose qui produit une augmentation significative du nombre de chocs reçus, par rapport au nombre observé chez les animaux témoins. Les DEM des composés de l'invention se situent, dans cet essai, entre 1 et 30 mg/kg par la voie intrapéritonéale. Les résultats des essais effectués sur les composés de l'invention montrent que, in vitro, ils déplacent le i-flumazénil de ses sites de liaison spécifiques au niveau du cervelet et de la moelle épinière ; par conséquent ils présentent une affinité pour les sites o, et cL > 2 (benzodiazépiniques de type 1 et de type 2) situés au sein du complexe macromoléculaire GABA-sites o-canal chlorure. In vivo ils se comportent comme des agonistes complets ou partiels, ou comme des antagonistes et/ou agonistes inverses, vis-à-vis de ces récepteurs. Ils possèdent des propriétés anticonvulsivantes et anxiolytiques et, par conséquent, peuvent être utilisés pour le traitement d'affections liées aux désordres de la transmission GABAergique, tels que l'anxiété, les troubles du sommeil, l'épilepsie, la spasticité, les contractures musculaires, les troubles cognitifs, les troubles du sevrage visà-vis de l'alcoolisme, etc. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 1 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composés répondant à la formule générale -(I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy, étant exclu le composé dans la formule duquel X représente un atome de brome en position 4, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'imidazo L2,1-bjbenzothiazole de formule générale (II) (dans laquelle X est tel que défini dans la revendication 1) avec l'acide glyoxylique dans un solvant protique tel que l'acide acétique, à une température de 20 à 1200C, pour former un dérivé d'acide a-hydroxyacétique de formule générale (III) puis on fait réagir ce dernier avec l'anhydride acétique en présence d'une base organique telle que la pyridine, à une température de 20 à 600C, pour former le dérivé d'acide a-acétyloxyacétique correspondant, qu'on traite lui-même au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, à une température de 20 à 500C, puis on traite in situ l'imidazolide intermédiaire ainsi obtenu avec de l'ammoniac pour former le dérivé d'a-acétyloxyacétamide correspondant, on dés acétyle ce dernier au moyen d'une base forte minérale telle qu'un hydroxyde ou carbonate alcalin, à une température de 20 à 800C, pour former un dérivé d'a-hydroxyacétamide de formule générale (Iv) qu'on traite ensuite avec un polyhalogénure d'acide sulfurique ou phosphorique, tel que le chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phosphore ou tout autre agent équivalent, dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré ou éthéré, à une température de 20 à 800C, pour former un dérivé de a-halogénoacétamide de formule générale (V) (dans laquelle X est tel que défini ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène), et finalement on fait réagir le composé de formule générale (V) soit avec un agent réducteur tel qu'un hydrure alcalin simple ou complexe, dans un solvant protique tel qu'un alcool aliphatique, ou dans un solvant inerte miscible à l'eau, à une température de -40 à 400C, soit avec un agent réducteur tel qu'un hyposulfite ou un dithionite alcalin, ou encore avec l'hydroxyméthylsulfoxylate de sodium, dans un solvant inerte tel qu'un solvant chlore, éventuellement en présence d'un cosolvant inerte miscible à l'eau, à une température de 20 à 400C. 3. Composés répondant à la formule générale (V) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome, ou un groupe méthyle ou méthoxy, et Hal représente un atome d'halogène, à titre d'intermédiaires nécessaires dans le procédé selon la revendication 2. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutique.