FR 2682116 A1 19930409 FR 9112218 A 19911004 MEMBRANES MACROMOLECULAIRES DENSES FoNCTICE2lMLISEES CXIDn3YNNT DES PRINCIPES ACTIFS, SYSTEMES DE DELIVRANCE PERCUTANEE CONTROLEE CONTENANT CES PRINCIPES ACTIFS ET PROCEDE D4ADMINISTRATION DE PRINCIPES ACTIFS UTILISENT CES PEDEEl\NES L'administration continue à flux contrôlé de principes actifs dotés d'activité physiologique ou thérapeutique par des procédés non invasifs constitue une des voies de développement de la pharmacie galénique particulièrement intéressante, car elle permet l'adaptation de la dose reçue par le patient aux besoins thérapeutiques de celui-ci. Parmi les techniques d'administration de ce type, celles exploitant les propriétés de perméabilité de la peau pour assurer l'apport des composés désirés, ont été exploitées depuis très longtemps et même pour certaines depuis la plus haute antiquité, par différents moyens - onctions d'huiles ou solutions variées, - application de gels, emplâtres, compresses ou pansements imbibés de principes actifs. Ces techniques traditionnelles présentaient de nombreux inconvénients, liés le plus souvent à la nécessité d'une intervention extérieure pour leur mise en oeuvre, au caractère encombrant des pansements, compresses ou emplâtres nécessaires, en raison du peu d'affinité du principe actif pour les matériaux constitutifs de ceux-ci et surtout, à l'extrême difficulté de limiter les flux d'administration à des valeurs inférieures à la perméabilité naturelle de la peau. Plus récemment, de nombreux systèmes de délivrance contrôlée utilisant les propriétés de divers types de films plastiques ou membranes poreuses ont été développés et mis sur le marché en tant que médicaments nouveaux. Une part importante de ceux-ci utilisent des films thermoplastiques constitués par exemple, d'esters vinyliques ou cellulosiques plastifiés à l'aide de quantités plus ou moins importantes de principes actifs, ou des membranes poreuses plus ou moins similaires à celles utilisées en microfiltration et ultrafiltration, assurant la diffusion du principe actif vers la peau à partir de leur face intérieure appliquée contre celle-ci, en provenance d'une réserve constituée, par exemple, d'un gel contenant une quantité importante de principe actif appliqué au contact de la face externe de la membrane. Des gels contenant en suspension des microbilles de polymères réticulés échangeurs d'ions assurant un apport lent de principes actifs ionisés par échange d'ions et diffusion ont été également utilisés. Jusqu'à présent, les membranes échangeuses d'ions communément disponibles sur le marché n'ont pas été utilisées à cette fin, du fait de la rigidité des polymères comportant des structures aromatiques, par exemple styréniques, qui les constituent. Outre leur manque de souplesse, de tels matériaux sont, en effet, impropres à la pénétration en quantités importantes de molécules organiques ionisées, de masse moléculaire relativement élevée, le plus souvent supérieure à 100 daltons, qui constituent la majorité des principes actifs. Par ailleurs, nombre de ces matériaux polk7mériques aromatiques sont susceptibles de présenter une toxicité cutanée non négligeable, génératrice d'irritation, lorsqu'ils sont appliqués pendant une longue durée au contact de la peau. La présente invention concerne des systèmes d'administration transdermique étalée sur des durées importantes, à flux limité de principes actifs, exploitant les propriétés d'échange de membranes polymériques denses, fonctionnalisées à l'aide de groupes présentant une affinité marquée pour les principes actifs concernés, groupes présents dans la membrane à concentration variée et en particulier atteignant des molalités supérieures à 1 et parfois 10. Le réseau macromoléculaire de ces membranes, tout en étant par ailleurs réticulé pour en assurer l'insolubilité, reste néanmoins susceptible de permettre la pénétration et la diffusion dans la masse du matériau membranaire, de principes actifs dotés de masses moléculaires dépassant 100 daltons et pouvant atteindre, pour des flux d'administration réduits, plusieurs milliers de daltons. Les matériaux utilisables à cette fin, qui doivent être, par ailleurs, souples afin de rester au contact de la peau sous l'effet d'une simple pression, obtenue par exemple, à l'aide d'un film adhésif, et biocompatibles, sont préférentiellement constituées de polymères comportant des groupes ionisables ou ionisés, échangeurs d'ions, déterminant une capacité d'échange de la membrane pour des principes actifs eux-mêmes ionisés de charges opposées à celles des sites ioniques portés par le réseau macromoléculaire. De telles membranes ne présentent toutefois les caractères requis, notamment pour ce qui concerne la pénétration de principes actifs ionisés de masses moléculaires importantes, que lorsque le réseau macromoléculaire est constitué, en totalité ou majoritairement, de motifs aliphatiques. Conviennent particulièrement à cette fin des membranes obtenues par greffage radiochimique extemporané ou différé, de monomères vinyliques ou acryliques, tels que les acides acrylique, méthacrylique, maléique ou fumarique ou des esters vinyliques ou acryliques présentant par ailleurs une fonctionnalité échangeuse d'ions, tels que les diméthyl amino éthyl acrylate ou méthacrylate, des acrylates ou méthacrylates d'alcools ou d'amines sulfonés, ou les NN-diméthyl éthylène acryl ou méthacryl amides. De telles membranes peuvent être obtenues avec des capacités d'échange atteignant plusieurs milliéquivalents par gramme, typiquement entre 0,5 et 5 meq/g, et même 10 meq/g lorsque le monomère greffé est simplement l'acide acrylique ou méthacrylique. De telles membranes sont susceptibles d'absorber, après passage sous forme ionisée par neutralisation convenable, des principes actifs ionisés de masse atteignant 2000 daltons ou même, avec 3ne réduction notable et néanmoins acceptable de leur capacité d'échange, 5000 daltons. Lorsqu'une telle membrane est chargée de principes actifs, par exemple par simple échange d'ions en immersion dans une solution d'un principe actif sous forme saline, elle restitue, lorsqu'elle est appliquée au contact de la peau, par exemple sous un pansement adhésif peu perméable à l'humidité, le principe actif en question par échange d'ions avec les composants salins de l'organisme, principalement chlorures et bicarbonates alcalins et alcalino-terreux. Ces membranes peuvent être utilisées également sous forme saline alcaline pour une membrane échangeuse de cations ou chlorurée pour une membrane échangeuse d'anions, en tant que moyens régulateurs de la cinétique d'apport d'un principe actif stocké, par exemple sous forme gélifiable par absorption d'humidité, au contact d'une face de la membrane, l'autre face de celle-ci étant au contact de la peau par un pansement adhésif qui recouvre l'ensemble. L'administration du médicament a alors lieu par échange de cations ou d'anions à travers la membrane avec les espèces ionisées simples présentes dans le tissu cutané. Des membranes convenant à l'application visée peuvent être également obtenues par greffage dans les mêmes conditions d'acide acrylique ou méthacrylique dans des films de polyoléfines, suivi de transformation des groupes carboxyle ainsi fixés par voie chimique mettant en jeu la formation d'esters ou d'amides par condensation d'alcools ou d'amines présentant par ailleurs une fonction ionisable, ou simplement hydrophile qui reste en place dans cette réaction.Parmi les composés dotés au moins d'une fonction alcool ou amine utilisables pour une telle condensation figurent les polyalcools, les aminoalcools, les polyamines, les cyclodextrines ou autres polyholosides, les aminoacides naturels ou non, dotes par aileurs, de fonctionnalités diverses telles que thiol, imidazole, phénol, indole, etc... susceptibles de présenter une affinité selon des mécanismes d'interaction variés, avec des principes actifs. Des membranes convenant à l'application visée peuvent être également obtenues par polymérisation directe des mêmes monomères, ou copolymérisation de ceux-ci avec des monomères éthyléniques ou di-éthyléniques ne présentant pas, après polymérisation, d'affinité pour les principes actifs, tels que butadiène, acrylonitrile, etc..., en présence d'un agent réticulant à des concentrations comprises entre 1 et 10% en masse. Elles peuvent être également constituées de films poreux de polymères inertes, par exemple polyéthylène ou polypropylène, imprégnés de gels de polyacrylates ou polyméthacrylates réticulés variés ou de gels constitués de polymères osidiques modifiés par fixation de groupes carboxyliques ou aminés. L'invention a donc pour objet des membranes fonctionnalisées du type macromoléculaire dense présentant les caractéristiques d'une résine échangeuse d'ions caractérisées en ce que l'on greffe sur un monomère polyoléfinique, un monomère vinylique ou acrylique présentant, en outre, une fonctionnalité d'échange d'ions, l'ensemble étant doté de/ou soumis à une réticulation pour en assurer l'insolubilité dans les milieux aqueux, puis imbibe le matériau ainsi réalisé d'un principe actif et notamment un principe actif pharmaceutique par trempage, immersion ou pulvérisation de la solution dudit principe actif, sèche celui-ci en atmosphère contrôlée puis découpe ledit matériau en rubans, pastilles ou timbres, d'une surface appropriée. Ces découpes sont ensuite placées dans des pochettes ou dans des sachets étanches pour en assurer la présentation, la délivrance et la conservation. L'invention concerne également les membranes chargées ainsi réalisées. Parmi les principes actifs qu'il est possible d'incorporer aux matériaux échangeurs de cations, selon l'invention, on pourra citer les médic & ents à caractère basique comme par exemple des principes actifs antalgiques du type de la glafénine, de la floctafénine, de la nicafénine ou de l'anthrafénine, ou du type du paracétamol, d'agents cardiovasculaires comme les beta-bloqueurs (propanolol, pindolol, acébutolol, tertatolol, aténolol, labétolol ..) d'agents antiépileptiques comme les dérivés de l'imipramine, la miansérine, l'amineptine ou la tianeptine, de composés neuroleptiques comme les phénothiazines, les butyrophénones ou les 5-aminobenz & ides (métoclopramide), de composés anxiolytiques comme les benzodiazépines, de composés hypnotiques comme certaines benzodiazépines (temazepam, nitrazepam ou quazepam), de l'azopiclone, de la zopiclone ou du zolpidem, d'anti-arythmiques dérivés de la quinidine, de vasodilatateurs comme la papavérine, ltéthavérine ou la propivérine, de modificateurs de la motricité intestinale comme la trimebutine, d'agents morphiniques comme les dérivés synthétiques du morphinane, d'agents antitussifs comme la codéine, la noscapine ou la thébaïne, d'agents antidiarrhéiques comme le lopéramide ou la lidamidine, d'agents anti-viraux comme la iododesoxyuridine. On pourra également incorporer des principes actifs à caractère acide dans des membranes échangeuses d'anion comme par exemple, les acides phénylacétiques ou phénylpropioniques antalgiques et/ou antiinflammatoires (diclofénac, ibuprofène, acide niflumique ..), des oxicams comme le piroxicam ou le tenoxicam, des pyrazolinediones comme la phénylbutazone, des agents diurétiques comme les thiazides ou l'acide éthacrynique. On pourra, en outre, incorporer des peptides ayant soit une fonction carboxylique libre, soit une fonction aminée libre qui permettront d'utiliser une résine présentant une fonctionnalité inverse. C'est ainsi que l'on pourra placer des peptides basiques dans une résine possédant une fonctionnalité acide ou bien, au contraire, fixer un peptide carboxylique sur une résine possédant une fonctionnalité basique. Les matériaux selon l'invention peuvent également retenir d'autres principes actifs comme ceux utilisés en cosmétique, en parfumerie, en diététique ou pour l'hygiène Ce sera le cas, plus particulièrement, pour des membranes contenant de la nicotine. L'invention concerne encore un procédé d'imprégnation des matériaux selon l'invention qui consiste à immerger la membrane dans une solution acide ou alcaline dans un premier temps, puis dans un milieu aqueux contenant le principe actif en solution ou en suspension, à rincer la membrane avec de l'eau puis à l'essorer légèrement. Les membranes échangeuses d'ions ainsi garnies peuvent relarguer leur principe actif par des voies physiologiques ou aux fins de dosage par des moyens plus caustiques en les immergeant dans une solution acide ou basique concentrée selon le cas, ou saline dans tous les cas. L'invention concerne aussi un procédé d'utilisation des membranes échangeuses d'ions ainsi garnies qui consiste à appliquer sur le sujet à traiter une surface déterminée du matériau. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. ETUDE DE La FIXATION ET DE La LIBERATION DE NICOTINE PAR LES MEMBRANES ECHANGEUSES D'IONS MEMBRANE R.A.I PERMION 40/30 ET MEMBRANE DE POLYEalYiENE GREFFEZ RADIOCHIMIQUEMENT A 100 % D'ACIDE ACRYLIQUE ClmsxZEEs A LA NICOTINE 1. matériels utilisés Les membranes polycarboxyliques utilisées sont constituées de films de polyéthylène greffés à l'acide polyacrylique. - membrane PERMION 40/30 fournie par la firme RAI (dénommée ci-après P 40/30) capacité d'échange moyenne : 3 mEq/g épaisseur : 34 pm Poids moyen d'un échantillon de 5cm x 5cm = 64 mg - membrane greffée à 100% d'acide acrylique par greffage différé sur polyéthylène après irradiation à 50 grays sous air (dénommée ci-après M7,7 capacité d'échange moyenne : 7,7 mEq/g épaisseur : 23 pia Poids moyen d'un échantillon de 5cm x 5cm = 43 mg - la Nicotine est un produit commercial vendu par la firme ALDRI CH-CHEMI E 2.Préparation des membranes et fixation de nicotine sur ces membranes Des membranes de 25cm2 sont cyclées par immersion dans des bains successifs de soude 1N et d'acide chlorhydrique lN, entrecoupés de rinçages à l'eau distillée, sous agitation magnétique. Après le dernier trempage en milieu HC1 N, les membranes sont plongées en milieu HC1 -N pendant une heure, puis dans une solution de nicotine 10 1M pendant un minimum de 2 heures sous agitation magnétique. La nicotine se trouve alors fixée par neutralisation des fonctions carboxyliques sur la membrane échangeuse d'ions. Les membranes sont enfin essuyées. La nicotine est ensuite libérée de son support par immersion soit dans une solution d'acide chlorhydrique concentré pour déterminer le taux de fixation de la nicotine sur le film utilisé, soit dans des solutions de NaCI 0,15M, afin de suivre la cinétique de relargage de la nicotine dans des conditions physiologiques. Les quantités de nicotine ainsi libérées sont évaluées par spectrophotométrie à 259,3 nm. Une étude préalable du spectre de la nicotine en fonction du pH, a permis de constater que les meilleures conditions de mesure sont obtenues en milieu chlorhydrique, normal ou plus dilué (on a vérifié que la concentration en HCl n'avait aucune influence sur le spectre obtenu). La droite d'étalonnage de l'absorption de la nicotine en fonction de sa concentration en milieu HCl 1N à 259,3 nm indique un coefficient d'absorption molaire de la nicotine dans ce milieu de ( X max = 259,3 nm) = 5025 M 1 cm 1 3.Fixation de nicotine sur membrane PERMION 40/30 3.1 Evaluation du taux de fixation de nicotine sur la membrane Les échantillons de membrane de 25 cm2 greffés à la nicotine sont immergés dans 25 ml d'HCl N pendant 2 jours sous agitation. La quantité de nicotine relarguée dans HCl par échange d'ions est alors mesurée par spectrophotométrie et comparée à la capacité d'échange de la membrane (celle-ci étant déterminée avec exactitude pour chaque échantillon). Au bout de 2 jours d'immersion, on constate que 81% des sites disponibles sont occupés par la nicotine. Si on immerge les membranes dans une nouvelle solution de HCl N, on ne récupère plus que 0,2 % de la capacité d'échange. Il apparait donc bien que la presque totalité de la nicotine ait été relarguée lors du premier bain et que la nicotine soit fixée sur 81% des sites disponibles. 3.2. Libération de la nicotine en milieu NaCl 0,15M Chaque échantillon de membrane greffé à la nicotine est immergé dans 25 ml de NaCl 0,15m, simulant le milieu physiologique, sous agitation. des prélèvements sont effectués à intervalles réguliers et dosés spectrophotométriquement à 259,3nm après dilution dans HCl 1N. Au bout de 30 mn, la quantité de nicotine libérée dans la solution par échange d'ions correspond à 64% de la capacité d'échange de la membrane, puis à 79,5% au bout d'une heure et se stabilise ensuite vers 80,5%. Si l'on renouvelle la solution de NaCl, on récupère après une journée sous agitation une nouvelle quantité de nicotine équivalente à 2,5% de la capacité d'échange. le décrochage se produit donc dans sa presque totalité après 1 heure de contact avec la solution physiologique. La finalité de l'étude étant la mise au point de dispositif transdermique à délivrance continue de nicotine, on a, par ailleurs, choisi d'utiliser une cellule de mesure dans laquelle, une seule face de la membrane était en contact avec la solution physiologique de façon à imiter le contact du dispositif transdermique avec la peau, telle que représentée figure 1. La surface de membrane greffée au contact des 25 ml de solution de NaCl 0,15 M n'est plus que de 4,15 cm2. Une agitation permanente est maintenue dans cette solution. Des prélèvements de 0,5 ml de solution à intervalles réguliers, dosés par spectrophotométrie après dilution dans HCl 1N, ont montré que la membrane relargue rapidement (environ 30 mn) la majorité de la nicotine qui lui était fixée. Si l'on renouvelle la solution de NaCl au contact de la membrane, la quantité de nicotine récupérée ne correspond plus qu'à 10% de la quantité relarguée précédemment et celle-ci reste stable au cours du temps. 4. Fixation de nicotine sur membrane de polyéthylène greffée à 100% d'acide acrylique La membrane utilisée, de capacité d'échange 7,7 meq/g, préparée spécialement selon un protocole bien connu, par exemple celui décrit dans la Thèse L. IDIER, Univ.Paris - UAL de MARNE, 1985) a été greffée selon le même protocole que la membrane PERMION et introduite dans une cellule de mesure du relargage, au contact de 25 ml de NaCl 0,15M. Le dosage des prélèvements effectués au cours du temps a donné les résultats représentés sur la figure 2 comparés à ceux obtenus avec la membrane PERMION. Ils révèlent un relargage assez rapide de la nicotine, toutefois, la quantité de nicotine fixée sur cette membrane est plus importante que celle fixée sur la membrane PERMION (environ 35% de plus), ce qui est justifié par la différence de capacité d'échange de ces deux membranes. CONCLUSION La faible capacité d'échange de la membrane PERMION 40/30 et le fait qu'elle relargue très rapidement la quasi-totalité de sa charge en nicotine, font de la membrane PERMION une membrane moins bien adaptée à l'utilisation de dispositif transdermique à la nicotine dans les conditions actuelles d'expérimentation. La membrane préparée spécialement, de capacité d'échange plus élevée, convient mieux, et on a intérêt à utiliser ce même type de membrane, mais d'une part, d'épaisseur plus importante de manière à fixer encore plus de nicotine, et d'autre part, en lui adjoignant un film permettant de limiter la diffusion de celle-ci. REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 - Un procédé d'obtention de membranes fonctionnalisées du type macromoléculaire d'une résine échangeuse d'ions caractérisées en ce que l'on greffe sur un mononomère polyoléfinique, un monomère vinylique ou acrylique présentant, en outre, une fonctionnalité d'échange d'ions, que l'on soumet à une réticulation pour en assurer l'insolubilité, imbibe l'ensemble d'un principe actif pharmaceutique, diététique, cosmétique ou hygiénique ionisé d'une polarité inverse à celle de la membrane, sèche celle-ci en atmosphère contrôlée puis découpe le matériau ainsi chargé en morceaux d'une surface appropriée. 2 - Les membranes fonctionnalisées chargées d'un principe actif pharmaceutique ionisé obtenues selon le procédé de la revendication 10. 3 - Les membranes fonctionnalisées chargées d'un principe actif utile comme agent cosmétique, parfum ou produit hygiénique obtenues selon le procédé de la revendication 10. 40- Les membranes fonctionnalisées chargées selon la revendication 20 dans lesquelles le principe actif fixé est une substance dont le poids moléculaire est au plus de 5000 daltons. 5 - Les membranes fonctionnalisées selon la revendication 20 dans lesquelles, le principe actif fixé est un agent basique et la fonctionnalité de la membrane est acide. 6 - Les membranes fonctionnalisées selon la revendication 20 dans lesquelles, le principe actif fixé est un composé acide et la fonctionnalité de la membrane est basique. 70- Les membranes fonctionnalisées selon la revendication 20 dans lesquelles, le principe actif fixé est la nicotine. 8 - Utilisation à des fins cosmétiques, en parfumerie, en diététique ou à des fins hygiéniques des membranes échangeuses d'ions chargés d'un principe actif ionisé qui consiste à appliquer sur l'épiderme du sujet à traiter, une surface déterminée du matériau selon la revendication 30. 90- Utilisation des membranes échangeuses d'ions chargées d'un principe actif ionisé selon la revendication 20 en vue de la réalisation d'un médicament antalgique et/ou cardio-vasculaire et/ou anti-épileptique, et/ou neuroleptique, et/ou anxiolytique, et/ou hypnotique, et/ou anti-arythmique, et/ou vasodilatateur, et/ou modificateur de la motricité intestinale, et/ou anti-tussif, et/ou anti-diarrhéique, et/ou anti-viral, et/ou anti-inflammatoire et/ou diurétique.