FR 2683820 A1 19930521 FR 9204564 A 19920414 L'invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de dérivés 20-oxo 17alpha, 21-dihydroxylés du pregnane et des nouveaux intermédiaires. L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par une fonction oxygénée ou azotée ou par un atome d'halogène, ou R1 représente un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone éventuellement protégées, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un ou plusieurs radicaux alkênyle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un composé deformule (II) dans laquelle R1, R2, A, B, C et D sont définis comme precédemment, par un agent d'oxydation, en présence d'eau, et au sein d'un solvant au moins partiellement miscible à l'eau, pour obtenir le composé de formule (III) dans laquelle R1, R2, A, B, C et D sont définis comme précédemment, que l'on soumet à une solvolyse en milieu acide ou basique puis, le cas échéant, à une réaction de déprotection des fonctions hydroxyle et cétone protégées éventuellement présentes. Lorsque R1 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R1 représente un radical alkyle subsitué par une fonction oxygénée, il s'agit de préférence de radical hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle, du radical formyle ou du radical acétyle. Lorsque R1 représente un radical alkyle substitué par une fonction azotée, il s'agit de préférence du radical cyano ou du radical aminométhyle ou aminoéthyle. Lorsque R1 représente un radical alkyle substitué par un halogène, il s'agit de préférence d'un radical -CH2Hal, dans lequel Hal représente un atome de chlore, de fluor ou de brome. Lorsque R1 représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle ou allyle. Lorsque R1 représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle. R2 représente de préférence un radical méthyle ou éthyle. Lorsque les noyaux A, B, C et D portent une ou plusieurs doubles liaisons, il s'agit de préférence de doubles liaisons en 1(2), 3(4), 4(5) ou 9(11) ou d'un système de doubles liaisons conjuguées en 3(4) et 5(6) ou en 4(5) et 6(7) ou en 1(2) et 4(5) ou d'un système aromatique de trois doubles liaisons 1,3,5 ou d'un système de trois doubles liaisons 1(2), 4(5), 6(7). Lorsque les cycles, A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyles, il s'agit de préférence d'une fonction hydroxyle en 3, en 9 ou en 11. Lorsque la ou les fonctions hydroxyles sont protégées, il s'agit de préférence d'une protection sous la forme d'esters d'acides organiques, par exemple de l'acide acétique ou formique, ou d'éthers d'alkyle inférieur, par exemple de méthyle ou d'éthyle, d'éthers silylés, par exemple de trialkylsilyle tel que triméthyl ou diméthyl-tert-butylsilyle, de triarylsilyle tel que triphénylsilyle ou de diarylalkylsilyle tel que diphényl tertbutylsilyle, ou encore d'éther de tétrahydropyranyle. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions cétones, il s'agit de préférence d'une fonction cétone en 3 ou en 11. Lorsque la fonction cétone en 3 est protégée, il s'agit de préférence d'une protection sous la forme d'un cétal ou d'un thioacétal cyclique ou non, ou d'un éther d'énol ou encore d'une oxime. Lorsque la fonction cétone en 11 est protégée, il s'agit de préférence d'une protection sous la forme d'un éther d'énol. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, en position 6 ou 9alpha. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle en 2, 6, 7, en 16alpha ou en 16béa. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyloxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy en 3 ou llbéta. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkényles, il s'agit de préférence du radical vinyle ou allyle en position llbéta par exemple. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkynyles, il s'agit de préférence du radical éthynyle en position llbéta par exemple. L'invention a notamment pour objet un procédé tel que défini précédemment caractérisé én ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) répondant à la formule (Il') dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R'2 représente un radical méthyle ou éthyle, les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons en position 1(2), 3(4), 4(5) ou 9(11) ou 3(4) et 5(6) ou 4(5) et 6(7) ou 1(2) et 4(5) ou 1,3,5 ou 1(2), 4(5) et 6(7) et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle en 3, 9 et/ou 11, par une ou deux fonctions cétone en 3 et/ou 11, par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou de brome en 6 et/ou 9alpha, par un ou plusieurs radicaux méthyle ou éthyle en 2, 6, 7 et/ou 16alpha ou 16béa, par un ou deux radicaux méthoxy ou éthoxy en 3 et/ou llbéta, par un radical vinyle ou allyle en llbéta ou par un radical éthynyle en llbéta. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on utilise au départ un composé de formule (II) répondant à la formule (Il") dans laquelle soit le trait pointillé en 9(11) représente une seconde liaison et R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène, soit le trait pointillé ne représente pas une seconde liaison et R3 représente un atome d'hydrogène, un radical béta-hydroxy ou un radical oxo et R4 représente un atome d'hydrogène, soit R3 représente un atome d'hydrogène et R4 représente un radical alpha-hydroxy. L'invention a donc plus particulièrement pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on utilise au départ - le composé de formule - le composé de formule - le composé de formule - le composé de formule ou le composé de formule L'agent d'oxydation utilisé dans le procédé selon l'invention peut être choisi dans le groupe constitué par les peracides, par exemple l'acide perbenzoïque, métachloroperbenzoïque, peracétique, persuccinique, perphtalique, performique ou pertungstique, l'eau oxygénée utilisée seule ou en présence d'hexachloro ou hexafluoroacétone ou les hydroperoxydes, par exemple l'hydroperoxyde de tert-butyle, utilisé en présence d'acétylacétonate de vanadium en quantité catalytique.Les peracides, et tout spécialement l'acide perphtalique, sont particulièrement préférés. Il va de soi que l'on peut, sans sortir du cadre de l'invention, utiliser un peracide préparé extemporanément par action de l'eau oxygénée sur l'acide ou l'anhydride correspondant. Le solvant utilisé peut être un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, le dioxanne, un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, une cétone, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, un amide, par exemple le diméthylformamide ; il peut encore être par exemple, l'acétonitrile ou l'acide acétique. Les alcanols sont particulièrement préférés. On peut le cas échéant, opérer en présence d'un agent de transfert de phase, lequel peut être, par exemple, le chlorure de triéthylbenzylammonium ou le bromure de tétrabutylammonium. La solvolyse du composé de formule (III) est de préférence une alcoolyse effectuée en présence d'une base telle qu'un hydroxyde alcalin, par exemple la soude ou la potasse, ou un carbonate alcalin, par exemple le carbonate de sodium ou de potassium, ou en présence d'un acide fort aqueux, lequel peut être un acide minéral ou organique tel que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, acétique. La base peut être utilisée en quantité catalytique. L'alcool utilisé est, de préférence, le méthanol ou l'éthanol. La solvolyse peut encore être une hydrolyse, effectuée en mettant en oeuvre les bases ci-dessus. Ainsi qu'il est indiqué plus haut, on peut utiliser au départ du procédé de l'invention, un composé de formule (II) dans laquelle les fonctions hydroxyle et cétone éventuellement présentes sont protégées. Il va de soi que selon la nature du ou des groupements protecteurs, à savoir qu'ils sont ou ne sont pas sensibles en milieu acide ou basique, les composés de formule (III) puis (I) obtenus pourront comporter des fonctions déprotégees et que si l'on souhaite l'éviter, on choisira une protection appropriée. Ce choix est bien entendu à la portée de l'homme du métier. L'invention a également pour objet un procédé tel que défini précédemment, caractérisé en ce que l'on opère sans isolement intermédiaire du composé de formule (III). Les conditions préférées de mise en oeuvre sont les mêmes que celles qui ont eté précisées plus haut. On peut seulement indiquer qu'il peut être préférable de neutraliser le pouvoir oxydant du milieu avant la solvolyse du formiate de formule (III). Les composés de formule (II) sont en général connus et décrits en particulier dans le brevet européen 023 856. Certains de ces composés comportant des fonctions hydroxy ou cétone peuvent n'avoir été décrits que sous une forme protégée ou que sous la forme déprotégée. Il est bien entendu à la portée de l'homme du métier de préparer une forme ou une autre à partir du composé connu. L'oxydation des ène-amides de formule (II) par des peracides a déjà fait l'objet d'essais dans le passé, dans le but de préparer des composés de type (I). On se reportera en particulier à la publication Nédelec et colt, J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1981) p. 775. Il y est indiqué que les essais sur un composé comportant un cycle A aromatique ont été infructueux, car ils ont conduit à une coupure de la chaîne en 17, conduisant au derivé 17-oxo correspondant. Un autre essai de ce type appliqué à une pregna 4, 17(20)-dièn-3-one a été décrit ci-après dans la partie experimentale. Selon la publication ci-dessus, l'introduction d'une fonction oxygénée sur la chaîne en 17 avait été seulement possible en utilisant un réactif particulier, le tétracétate de plomb, selon une méthode décrite par Barton et coll. J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, (1975), 1242. Cette méthode conduisait intermédiairement à un diacêtate en 17alpha,21. C'est cette méthode particulière qui a été également utilise pour oxyder un dérivé 9alpha-OH dans la demande de brevet européen 0 336 521 et il y est indiqué que le reactif est utilisé préférentiellement en milieu anhydre. I1 s'avère en fait que l'enchaînement particulier énamide en position 17 est extrêmement fragile vis à vis des oxydants et en particulier des peracides et il a été admis à la suite de la publication de Nédelec et colt, que ces ènamides qui constituent des intermédiaires de choix dans la reconstitution de la chaîne en 17 des cortisoniques nécessitaient l'utilisation d'un réactif particulier, lequel est avant tout un réactif d'hydroxylation et non d'oxydation. Le procédé de la présente demande a permis de vaincre ce préjugé en démontrant qu'il est possible dans des conditions non évidentes dans ce type de réaction, à savoir en présence d'eau, d'oxyder avec de bons rendements les énamides de formule (II), en particulier par des peracides, donc dans des conditions industrielles, pour obtenir les dérivés 17alpha,21dihydroxy correspondants. Le procédé conduit intermédiairement à un monoformiate en 21 compose (III)] qu'il est très facile d'hydrolyser, en particulier par une alcoolyse en milieu basique ou acide. L'invention a enfin pour objet, à titre de composés industriels nouveaux et notamment à titre d'intermédiaires nécessaires à la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, les composés de formule (III') dans laquelle R'1, R'2 et les noyaux A, B, C et D sont définis comme précédemment, à l'exception des composés dans lesquels R'2 représente un radical méthyle et soit R'1 représente un radical méthyle, deux doubles liaisons sont présentes en position 1 et 4, un radical oxo en 3, un radical hydroxy ou oxo en 11 ou un radical hydroxy en 11 et un radical méthyle en 16becta, soit R'1 represente un radical méthyle, une double liaison est présente en position 4, une fonction céto en 3 et un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical oxo en 11, soit R'1 représente un radical méthyle, une fonction hydroxy est présente en 3 et une fonction oxo en 11, soit R'1 represente un atome d'hydrogène une double liaison est présente en 4 et une fonction ceto en 3 et notamment le compose de formule et le composé de formule Les composés de formule (I) obtenus selon l'invention sont soit des composes connus pour leurs propriétés thérapeutiques, soit des intermédiaires connus pouvant être utilisés dans la préparation de composés thérapeutiquement actifs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Hydrocortisone. Stade A : 21-formiate d'hydrocortisone. On mélange sous gaz inerte 0,81 g de 20-formamido 11,21dihydroxy pregna-4,17(20)-dièn-3-one, 6,4 cm3 d'eau et 6,4 cm3 de méthanol. On ajoute sous agitation à 22-23"C, 0,8 cm3 d'acide perphtalique à 50% (obtenus à partir de 2 g d'anhydre phtalique que l'on solubilise à 40"C en 15 minutes dans un mélange de 1 cm3 d'eau oxygénée à 50% et 2 cm3 de méthanol), puis après 1 heure 30 minutes sous agitation, à nouveau 0,8 cm3 d'acide phtalique et, après 4 heures, à nouveau 0,5 cm3 d'acide phtalique. Après 3 heures sous agitation, on refroidit à 5"C et essore les cristaux puis les lave à l'eau et par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et les sèche. On obtient 0,586 g de produit attendu. Spectre IR (nujol) Absorptions à 3420 et 3315 cm 1 (OH), 1735, 1715 et 1625 cm 1 (C=O formiate, 20-ceto et delta 4-3-céto). Spectre RMN (DMSO) 18-CH3 : 0,77 (s) ; 19-CH3 : 1,37 (s) ; H11 : 4,27 (m) 1H (mobile) : 4,36 (d) et 5,44 (s) ; CO-CH2-O : 4,83 (d) et 5,18 (d) ; H4 : 5,56 (s) ; -CHO : 8,33 (s). Stade B : Hydrocortisone. On mélange sous gaz inerte 0,575 g de produit obtenu au stade A et 10 cm3 de méthanol puis ajoute 0,05 g de carbonate de potassium. On maintient sous agitation pendant 30 minutes puis ajoute 0,7 cm3 d'acide sulfurique 1N. On concentre sous pression réduite et chromatographie le residu sur silice en éluant par un mélange chloroforme-méthanol (95-5). On obtient ainsi 0,502 g d'hydrocortisone. F = 210 C. Ealpha] = +151,6 (c = 1% EtOH). Exemple 2 t Essai en milieu anhydre. On mélange sous gaz inerte 0,05 g de 20-formamido 11,21dihydroxy pregna 4,17(20)-dièn-3-one et 0,5 cm3 de méthanol. On ajoute à température ambiante 0,05 g d'acide perphtalique et maintient sous agitation pendant 20 heures. L'analyse chromatographique du milieu réactionnel dans le système solvant chlorure de méthylène-méthanol (95-5) révèle l'absence de produit de départ, et l'absence totale de 21-formiate d'hydrocortisone et la présence en quantité importante de Ilbéta- hydroxy pregn-4-èn 3,17-dione, identifiee par comparaison avec un echantillon de référence Rf = 0,39. Spectre RMN (CDC13, 300 MHz) 1,17 (s) : 18-CH3 ; 1,47 (s) : 19-CH3 ; 4,47 (q) : H11 équatorial ; 5,70 (d) : H4. Préparation : 20-formamido 11,21-dihydroxy pregna-4,20-dièn-3-one. On dissous 9 g de 3-éthoxy ll,21-dihydroxy 20-formamido On dissous 9 g de 3-éthoxy ll,21-dihydroxy 20-formamido pregna-3,5,17(20)-triène (décrit dans le brevet européen 023 856) dans 90 cm3 d'acide acétique à 5% d'eau et agite pendant 30 minutes à température ambiante, sous gaz inerte. On refroidit à 0 C environ et ajoute lentement 140 cm3 d'ammoniaque à 22 Bé et extrait au chloroforme. On lave la phase organique à l'eau, la sèche et l'amène à sec. On obtient 8,1 g de produit attendu que l'on peut purifier par chromatographie sur silice en éluant au mélange chloroforme-méthanol (95-5). F # 2380C. (alphai = +91 + 2,5 (c = 0,5% éthanol). Spectre IR (nujol) absorptions à 3435-3242 cm 1 (NH/OH) ; 1665-1655 cm-1 (C=O) ; 1610-1523 cm-1 (C=C conjuguée-NH déformation). REVENDICATIONS 1.- A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule (III') dans laquelle R'1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R'2 représente un radical méthyle ou éthyle, les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons en position 1(2), 3(4), 4(5) ou 9(11) ou 3(4) et 5(6) ou 4(5) et 6(7) ou 1(2) et 4(5) ou 1,3,5 ou 1(2), 4(5) et 6(7) et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle en 3, 9 et/ou 11, par une ou deux fonctions cétone en 3 et/ou 11, par un ou deux atomes de fluor, de chlore ou de brome en 6 et/ou 9alpha, par un ou plusieurs radicaux méthyle ou éthyle en 2, 6, 7 et/ou 16alpha ou 16béa, par un ou deux radicaux méthoxy ou éthoxy en 3 et/ou llbéta, par un radical vinyle ou allyle en llbéta ou par un radical éthynyle en llbéta, à l'exception des composés dans lesquels R'2 représente un radical méthyle et soit R'1 représente un radical méthyle, deux doubles liaisons sont présentes en position 1 et 4, un radical oxo en 3, un radical hydroxy ou oxo en 11 ou un radical hydroxy en 11 et un radical méthyle en 16béta, soit R'1 représente un radical méthyle, une double liaison est présente en position 4, une fonction céto en 3 et un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical oxo en 11, soit R'1 représente un radical méthyle, une fonction hydroxy est présente en 3 et une fonction oxo en 11, soit R'1 représente un atome d'hydrogène une double liaison est présente en 4 et une fonction céto en 3. 2.- A titre de composé industriel nouveau, selon la revendication 1, le composé de formule 3.- A titre de composé industriel nouveau, selon la revendication 1, le composé de formule :