FR 2680106 A1 19930212 FR 9110159 A 19910809 PROCEDE DE REALISATION DE FORMES PHARMACEUTIQUES STABLES D'UN DERIVE D'ERwL.NE ET LES CCMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES AINSI OBTENUES La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie oculaire. Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques liquides dont le principe actif, très peu soluble dans l'eau, est dispersé au sein d'un véhicule aqueux. Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques destinées à la voie ophtalmique dans lesquelles le principe actif est un sel de bromocryptine et, en particulier, le méthane sulfonate de bromocryptine sous une forme qui assure la stabilité du principe actif et la bonne conservation des formes pharmaceutiques. L'emploi par voie ophtalmique de la bromocryptine et de ses sels s'est heurté jusqu'ici à une difficulté majeure restée jusqu'ici sans solution, la facile décomposition de la bromocryptine par photolyse ou oxydation, conduisant à des isomères en position 9 ou 10 ainsi que des épimères en position 8, dépourvus d'activité. En effet, il s'avère important de pouvoir administrer, par voie locale, la bromocryptine ou un de ses sels et, notamment l'&alpha;-bromocryptine qui est un agoniste des récepteurs dopaminergiques DA 2 et sA 1, ainsi qu'un agent bloqueur des récepteurs adrénergiques alpha. Par administration oculaire de la bromocryptine, on réduit la pression intra-oculaire (IOP) sans modifier sensiblement, aux doses administrées, la pression sanguine, le diamètre de la pupille ou le rythme cardiaque. De même, le taux de prolactine n'est que très peu modifié. Cet effet ne peut être relié à un effet systémique de la bromocryptine car dans des essais parallèles, menés sur un seul oeil, ce composé n'a pas modifié sensiblement la pression intra-oculaire de l'oeil contra-latéral. Selon Q.MEKKI et Coll - The Lancet (4 Février 1984) p.287, cette action serait liée directement à un effet stimulant sur les récepteurs dopaminergiques intra-oculaires. précédemment, différentes solutions ont été proposées pour résoudre le problème technique posé par l'administration locale d'un sel d'ergoline et, notamment, d'un sel de bromocryptine. C'est ainsi que D.E POTTER et Coll - Fed. Proceed 41 (1982) 1057 (Abst. 1599) ont utilisé une solution de bromocryptine dans une solution de glucose à 5% en insistant sur le fait qu'unie instillation rapide était primordiale pour que le médicament garde son action. Ces mêmes auteurs ont utilisé ensuite (Curent Eye Research 3 (2) (1984) 307, soit une solution de mésylate dans l'eau, soit une suspension de base dans le Tween 80, mais la conclusion de cet article est qu'une nouvelle formulation mieux tolérée doit être trouvée. Dans un article ultérieur (The Lancet - 4 Février 1984) Q.A MEKKI et Coll, ont attiré l'attention plus particulièrement sur le fait qu'une solution dans le mélange thiomersal/polyvinyl pyrrolidone/acide méthane sulfonique à 10%/chlorure de sodium manifestait un manque de tolérance, entrainant notamment la présence d'infection conjonctivale chez tous les sujets, peut-être dûe à la nature du véhicule. A la même époque, le brevet français 2.571.962 (SANDOZ SA) a décrit et revendiqué un autre procédé d'administration locale de la bromocryptine qui consiste à mettre en suspension le mésylate de bromocryptine dans l'eau distillée additionnée d'acide méthane sulfonique, à ajouter une quantité importante de polyvinyl pyrrolidone et enfin, une solution de chlorure de benzalkonium pour assurer la stabilité de la solution et à lyophiliser le mélange. La solution technique retenue résidait donc d'une part dans l'adjonction de chlorure de benzalkonium comme agent stabilisant et d'autre part, dans l'opération de lyophilisation qui assure la conservation et la dispersion du mélange en vue d'une meilleure remise en solution. Dans ce mode de réalisation, 2 ml de solution contiennent 1 mg de bromocryptine mais surtout 100 mg de polyvinyl pyrrolidone et 1,05 mg de chlorure de benzalkonium. En outre, le pH de la solution reconstituée est indiqué comme étant de 3,6 ce qui est nettement acide pour une préparation oculaire et à la limite de la tolérance pour un oeil normal. Le problème technique n'avait donc pas été résolu d'une manière satisfaisante et il est apparu important par la suite, de trouver une autre solution, sensiblement différente de celles précédemment décrites et substantiellement améliorée par rapport à celles-ci. C'est sur cette solution que repose l'invention, objet de la présente demande de brevet. Le procédé de réalisation selon l'invention consiste en ce que l'on dissout la bromocryptine ou un de ses sels d'addition dans la quantité minimale de méthanol que l'on dilue cette solution par un mélange d'eau et de polyvinyl pyrrolidone additionné d'une charge inerte, soluble dans ce milieu, que l'on lyophilise ce mélange et que l'on redissout au moment de l'emploi le culot de lyophilisation dans une solution formée de polyéthylène glycol, de sérum physiologique, d'un agent de conservation et d'un acide éthylénique. Cet effet est sans nul doute surprenant. En effet, les travaux antérieurs comme ceux de Nack (J. Pharm. Sci. 52, (1963) 694), de SWSRBRICR (J. Pharm. Sci. 54 (1965) 1229) et de N.E WEBB (Bull. Parenteral Drug Assoc. 30, (1976) 180) avaient souligné l'importance du problème pharmaceutique posé par 1 'emploi des substances hydrophobes et par la difficulté de les rendre apparemment solubles dans l'eau. Le procédé de solubilisation que ces auteurs avaient employé, utilisait en général la formation de micelles ou le recours à des solvants mixtes dans lequel le principe actif est susceptible de se dissoudre. Certains dérivés ionisables sont très facilement hydrolysables (sels de base ou d'acides faibles) ou présentent un pH incompatible avec l'administration parentérale (solutions très acides ou très alcalines). C'est pourquoi SWxRBRICK avait décrit une méthode générale de mise en solution dans un système aqueux qui consiste à disperser le principe actif sous forme de micelles à l'aide d'agents tensio-actifs ioniques ou non-ioniques. Ce système comportait néanmoins deux inconvénients majeurs. D'une part, le principe actif est susceptible d'une altération ou d'une hydrolyse plus rapide que dans les systèmes où il est insoluble. D'autre part, le principe actif perd une partie de son activité biologique soit par modification de son taux de résorption, soit parce que les micelles portent une charge électrique qui modifie leur capacité de liaison au site récepteur. C'est ainsi, par exemple, que les antibactériens phénoliques perdent leur activité par suite d'une interaction avec les agents tensio-actifs anioniques. C'est pourquoi, si le système de formation de micelles permet de rendre solubles dans l'eau des composés hydrophobes, il ne résout pas le problème pharmaceutique général d'administration d'un principe actif dont l'activité, la stabilité ou la pénétration dans l'organisme soit maintenue ou même améliorée par rapport à la forme insoluble. La concentration en bromocryptine ou un de ses sels dans la solution diluée peut varier dans des proportions importantes allant de 1 mg à 1 g% de solution. D'une manière préférée, la teneur en principe actif est comprise entre 0,15 et 0,5t de solution finale. Dans le procédé selon l'invention, on utilise de préférence un sel d'addition de la bromocryptine comme par exemple le chlorhydrate ou surtout le méthane sulfonate qui est un peu plus soluble dans 1 'eau. La polyvinyl pyrrolidone utilisée est une polyvinyl pyrrolidone liquide peu visqueuse comme les polymères de poids moléculaire allant de 10.000 à 25.000. La charge inerte soluble dans le milieu peut être un polyol comme le mannitol ou le sorbitol mais le produit formant le plus commodément un culot stable après lyophilisation est l'urée. La mise en solution de la bromocryptine ou d'un de ses sels doit utiliser la quantité minimale de méthanol car la lyophilisation d'une solution aqueuse de méthanol est difficile et risque de ne pas être complète. Sous forme de lyophilisat, la bromocryptine se conserve parfaitement et ne subit pratiquement pas de dégradation chimique. Pour redissoudre la bromocryptine, on utilise un solvant aqueux renfermant du polyéthylène glycol et de préférence du polyéthylène glycol 200, du polyéthylène glycol 300 ou du polyéthylène glycol 400. On ajoute également un acide éthylénique qui contribue à la stabilité de la bromocryptine une fois remise en solution. Un acide éthylénique approprié est un acide ovéthylénique et en particulier l'acide maléique. D'autres acides éthyléniques fournissent des résultats encourageants mais l'acide maléique permet après reconstitution de la solution de la garder pratiquement sans dégradation pendant 15 jours à température ambiante. L'agent de conservation ajouté au solvant de redissolution est de préférence un sel d'ammonium quaternaire soluble dans l'eau comme par exemple le bromure de dodecinium, le chlorure de cétylpyridinium ou le chlorure de benzalkonium. La concentration en agent de conservation est faible et se situe entre 5 et 15 mg de produit pour 100 ml. L'acide a-éthylénique est présent également en petites quantités en fonction de sa solubilité dans l'eau. Une concentration efficace se situe entre 10 et 50 mg % en volume. La concentration reconstituée est parfaitement stable dans les conditions normales de stockage et peut être diluée ultérieurement par un véhicule aqueux salin ou non, sans risque de recristallisation, de précipitation ou d'altération chimique. La solution ou le solvant de redissolution peut également être additionnée d'un agent épaississant. L'agent épaississant que l'on peut introduire dans la phase aqueuse est un dérivé chimique de cellulose comme la méthylcellulose, 1 'éthylcellulose, 1 'hydroxypropyl cellulose, 1'hydroxypropylméthyl cellulose, la carboxyméthyl cellulose ou la carboxyméthyl cellulose réticulée (croscarmellose). Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utiles en tant qu'agent dopaminergique, notamment pour le traitement du glaucome à angle ouvert. La posologie est de 1 à 4 gouttes de solution dans l'oeil à traiter à raison d'une à trois administrations par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I COLLYRE A LA BROMOCRYPTINE On dissout 13,3 g de méthane sulfonate de bromocryptine dans 0,5 1 de méthanol par agitation à 0 à l'abri de la lumière. On ajoute alors une solution de 65 g de polyvinyl pyrrolidone, 65 g d'urée dans 9,5 1 d'eau distillée. Après agitation, la solution est parfaitement homogène. Le pH de la solution est franchement acide. Un dosage de bromocryptinine (produit de dégradation de la bromocryptine) indique une teneur inférieure à 0,5%. La solution est répartie en flacons de 1 ml et est lyophilisée. On prépare ensuite un soluté de redissolution formé de - polyéthylène glycol 400 ......... 1,5 g - serum physiologique ......... 8,5 g - chlorure de benzalkonium ......... 1 mg - Acide maléique $................ 2 mg Ce soluté est réparti en ampoules de 10 ml et stérilisé à la chaleur. Chaque ampoule est destinée à la remise en solution d'un culot de lyophilisation. EXEMPLE II SOLUTION DE RECONSTITUTION - polyéthylène glycol 400 ...... 1 g - serum physiologique ......... 9 g - chlorure de benzalkonium ..... 1 mg - acide ascorbique ...... 10 mg pour remettre en solution un lyophilisat EXEMPLE III SOLUTION DE RECONSTITUTION - polyéthylène glycol 400 1,5 g - serin physiologique ...... 8,5 g - chlorure de benzalkonium ... 1 mg - acide ascorbique ........ 10 mg pour remettre en solution un lyophilisat EXEMPLE IV SOLUTION DE RECONSTITUTION - polyéthylène glycol 400 ...... 1,5 g - serum physiologique ...... 8,5 g - chlorure de benzalkonium .... 1 mg - acide maléique ...... 1,38 mg pour mettre en solution un lyophilisat EXEMPLE V SOLUTION DE RECONSTITUTION - polyéthylène glycol 400 ...... 1 g - serum physiologique ...... 9 g - chlorure de benzalkonium * 1 mg - acide Maléfique ...... 1,1 mg pour mettre en solution un lyophilisat EXEl!5PLE VI - polyéthylène glycol 400 .................... 1,5 g - serum physiologique .................... 8,5 g - chlorure de benzalkonium .................... 1 mg - acide maléique ......................... 1,6 mg pour mettre en solution un lyophilisat EXBTPLE VII SOLUTION DE RECONSTITUTION - polyéthylène glycol 400 .................... 1,5 g - serum physiologique .................... 8,5 g - chlorure de benzalkonium .................... 1 mg - polymère d'acide acrylique ................... 1,5 mg commercialisé sous la marque Carbopol 940 pour mettre en solution un lyophilisat EXEMPLE VIII SOLUTION DE RECONSTITUTION - polyéthylène glycol 400 .................... 1,5 g - serum physiologique .................... 8,5 g - chlorure de benzalkonium .................... 1 mg - acide maléique ......................... 1,3 mg pour mettre en solution un lyophilisat EXEIN?LE IX SOLUTION DE RECONSTITUTION - polyéthylène glycol 400 .................... 1,5 g - serum physiologique .................... 8,5 g - chlorure de benzalkonium .................... 1 mg - acide maléique ......................... 1,4 mg pour mettre en solution un lyophilisat EXEMPLE X SOLUTION DE RECONSTITUTION - polyéthylène glycol 400 .................... 1,5 g - serum physiologique .................... 8,5 g - chlorure de benzalkonium .................... 1 mg - acide maléique ........................ 1,5 mg pour mettre en solution un lyophilisat ESEELE : SOLUTION DE RECONSTITUTION - polyéthylène glycol 400 ................ 1,5 g - serum physiologique .................... 8,5 g - chlorure de benzalkonium ....................I mg - acide maléique .................... 1,6 mg pour mettre en solution un lyophilisat EXEMPLE XII SOLUTION DE RECONSTITUTION - polyéthylène glycol 400 .................... 1,5 g - serum physiologique .................... 8,5 g - chlorure de benzalkonium .................. 1 mg - acide fumarique .................... 1 mg pour mettre en solution un lyophilisat Vérification de la stabilité des solutions reconstituées (Teneur en bromocryptinine Voir Tableau ci-après Essais pH JO J2 J3 J4 J5 J10 J11 J13 J14 J15 J17 Soluté 1 3,6 0,32 2,57 4,36 6,30 Soluté 2 3,75 0,30 2,89 5,33 10,44 Soluté 3 3,2 0,31 0,53 2,03 3,79 Soluté 4 3,1 0,28 0,52 1,96 3,32 Soluté 5 4,0 1,95 , 5,82 8,00 Soluté 6 4,0 2,16 7,99 9,48 Soluté 7 3,8 4,49 5,06 6,43 On constate donc que la solution de bromocryptine reconstituée se conserve d'une manière très satisfaisante et que pour certains essais, la dégradation est pratiquement négligeable. L'altération du produit se manifeste par la formation de bromocryptinine peu soluble qui peut conduire à la formation d'un dépôt lorsque ce produit est en quantité plus importante. Le degré de conservation est fonction de la valeur du pH de la solution reconstituée et de la concentration en acide éthylénique. REVENDICATIONS L'invention a pour objet 10- Procédé d'obtention de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à la voie ophtalmique à base de bromocryptine ou d'un de ses sels, qui consiste en ce que l'on dissout la bromocryptine ou un de ses sels d'addition dans la quantité minimale de méthanol, que l'ors dilue cette solution par un mélange d'eau et de polyvinyl pyrrolidone additionné d'une charge inerte soluble dans ce milieu, que l'on lyophilise le mélange résultant, que l'on redissout au moment de l'emploi le culot de lyophilisation dans une solution formée de polyéthylène glycol, de sérum physiologique, d'un agent de conservation et d'un acide éthylénique pour obtenir une solution limpide et se conservant limpide. 20- Un procédé selon la revendication 10 dans lequel l'agent de conservation est un sel d'ammonium quaternaire. 3 - Un procédé selon la revendication 10 dans lequel l'acide éthylénique est un acide o-éthylénique. 40- Un procédé selon la revendication 10 dans lequel l'acide éthylénique est l'acide maléique ou l'acide fumarique. 50- Un procédé selon la revendication 10 dans lequel la concentration en bromocryptine ou un de ses sels dans la solution finale varie de 1 mg à 1 g%. 60- Un procédé selon la revendication 10 dans lequel la teneur en principe actif est comprise entre 0,15 et 0,5% dans la solution finale. 70- Un procédé selon la revendication 10 dans lequel la charge inerte est constituée par le mannitol, le sorbitol et/ou l'urée. 80- Un procédé selon la revendication 10 dans lequel le pH de la solution finale est compris entre 3,5 et 4,5. 9 - Une composition pharmaceutique destinée à la voie ophtalmique à base de bromocryptine ou d'un de ses sels obtenue par le procédé de la revendication 10.