FR 2691460 A1 19931126 FR 9206177 A 19920521 NOUVEAUX DERIVES DU TAXANE. LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS OUT LES CONTIENNENT La présente invention concerne de nouveaux dérivés du taxane de formule générale: leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I), Ar représente un radical aryle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou un radical de formule générale: dans laquelle: R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, saturé ou non saturé, à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical allyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène et de soufre, nestégalà2ou3, et R représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 3 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone cu par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. De préférence Ar représente un radical phényle ou a- ou ssnaphtyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome, iode) et les radicaux alcoyles, alcényles, alcynyles, aryles, arylalcoyles, alcoxy, alcoylthio, aryloxy, arylthio, hydroxy, hydroxyalcoyle, mercapto, formyle, acyle, acylamino, aroylamino, alcoxycarbonylamino, amino, aikylamino, dialkylamino, carboxy, alcoxycarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle, cyano, nitro et trifluorométhyle, étant entendu que les radicaux alcoyles et les portions alcoyles des autres radicaux contiennent 1 à 4 atomes de carbone que les radicaux alcényles et alcynyles contiennent 3 à 8 atomes de carbone et que les radicaux aryles sont des radicaux phényles ou a- ou frnaphtyles. Selon la présente invention, les nouveaux dérivés du taxane de formule générale (I) peuvent être obtenus par chauffage d'un dérivé de formule générale: dans laquelle R, R1 et Ar sont définis comme précédemment, en solution dans un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol) à une température comprise entre 20"C et 97"C en présence d'une quantité catalytique d'acide de Lewis tel que le bromure de zinc anhydre. La durée du chauffage peut varier de 6 heures à 8 jours. Les dérivés du taxane de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle peuvent être obtenus par action d'un dérivé réactif de formule générale: R-O-CO-X (IV) dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène (fluor, chlore) ou un reste -O-R ou -O-CO-OR, sur un dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-l0 baccatine III de formule générale: dans laquelle Ar est défini comme précédemment, G1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou trial:::ylsilyle, diaikylarylsilyle, aikyldiarylsilyle ou triarylsilyle dans lequel chaque partie acétyle contient 1 à 4 atomes de carbone et chaque partie aryle représente de préférence un radical phényle et G2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy tel qu'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, pour donner un produit de formule générale: dans laquelle Ar, R, G1 et G2 sont définis comme précédemment, suivie du remplacement des groupements G1 et G2 par des atomes d'hydrogène pour donner le produit de formule générale (III). Le dérivé de la baccatine III ou de la désacétyl-l0 baccatine m de formule générale (V) peut être obtenu par action d'un acide minéral ou organique, dans des conditions qui sont sans effet sur les groupements protecteurs G1 et G2, sur un produit de formule générale: dans laquelle Ar, G1 et G2 sont définis comme précédemment, Boc représente le radical tert-butoxycarbonyle et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou deux radicaux aryles (phényle) ou aryle (phényle) ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un cycle ayant de 4 à 7 chaînons. Le produit de formule (VII) peut être obtenu par action d'un dérivé de l'oxa- zolidine de formule générale: dans laquelle Ar, R2, R3 et Boc sont définis comme précédemment, éventuellement sous forme d'anhydride sur un dérivé du taxane de formule générale: dans laquelle G1 et G2 sont définis comme précédemment, en opérant en présence d'un agent de condensation et d'un agent d'activation dans un solvant organique à une température comprise entre 0 et 90"C. Le dérivé de l'oxazolidine de formule générale (VIII) peut être obtenu par saponification en milieu basique de l'ester correspondant qui est lui-même obtenu par action d'un méthoxyalcène éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles, d'un gem-diméthoxyalcane éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux aryles ou d'un gem-diméthoxycycloalcane contenant 4 à 7 atomes de carbone sur un dérivé de la phénylisosérine de formule générale: dans laquelle Ar et Boc sont définis comme précédemment et R4 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical phényle. Le produit de formule générale (X) peut être obtenu par acylation d'un dérivé de la frphénylisosérine de formule générale: dans laquelle Ar et R4 sont définis comme précédemment. Le dérivé de la Fphénylisosérine de formule générale (M) peut être obtenu selon les méthodes connues et en particulier à partir de l'acide Fphénylglycidique dans les conditions décrites par J-N. Denis et coll., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986). Les dérivés de formule générale (III) dans laquelle R1 représente un radical de formule générale (II) dans laquelle R1, R2 et n sont définis comme précédemment peuvent être obtenus par action d'une amine de formule générale: dans laquelle R1, R2 et n sont définis comme précédemment, sur un dérivé du taxane de formule générale: dans laquelle Ar et R sont définis comme précédemment, suivie du remplacement du groupement protecteur en -7 (Cl3CCH2OCO-) par un atome d'hydrogène en opérant à une température inférieure à 50"C. L'exemple suivant illustre l'invention. EXEMPLE A une solution de 2,5 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy4 benzoyloxy-2a époxy-513,20 tnhydroxy-1,713,1013 oxo-9 taxène-ll yle-13a dans 500 cm3 de méthanol on ajoute 0,25 g de bromure de zinc anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé sous agitation pendant 50 heures à une température voisine de 50"C puis refroidi à une température voisine de 20eC et maintenu sous agitation à cette température pendant 15 heures.Le milieu réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 50"C. On obtient 2,5 g d'une meringue blanche que l'on purifie par chromatographie sur 60 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant: dichlorométhane-méthanol (98-2 en volumes)] en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 19 à 35 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 400C. On obtient ainsi 1,2 g d'une meringue blanche que l'on purifie à nouveau par une seconde chromatographie sur 60 g de silice (0,063-0,2 mm) contenus dans une colonne de 2,5 cm de diamètre [éluant: dichlorométhaneméthanol (99-1 en volumes)] en recueillant des fractions de 10 cm3.Les fractions 26 à 40 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à une température voisine de 40"C. On obtient ainsi 0,91 g de tert-butoxycarbonylamino-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate-(2R,3S) d'acétoxy-4 benzoyloxy-2a époxy-5ss,20 trihydroxy-1,7a,10f3 oxo-9 taxène-li yle-13a sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]20D = -35" (c = ou1 ; méthanol) - spectre de RMN (250 MHz; CDCl3) 6 (ppm) : 1,11 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,25 (s, 3H: -CH3 16 ou 17); 1,32 (s, 9H: -C(CH3)3) ; 1,73 (s, 3H: -CH3 19); 1,78 (s, 3H: -CH3 18); 2,15 à 2,45 (m, 4H: -CH2- 6 et -CH2- 14); 2,5 (s, 3H : -COCH3) ; 3,3 (m, 1H : -OH 2'); 3,68 (ddd, 1H, J=12,6et4Hz:-H7);3,94(d,1H,J=7Hz:-H3) ;4,13 (m,lH:-OH10) ;4,4 (ab, 2H, Jab = 9 Hz: -CH2- 20); 4,64 (m, 1H: -H 2'); 4,72 (d, 1H, J = 12 Hz: -OH7);4,92(dd,1H,J=9et5Hz:-H5);5,29(dd,1H,J=lOet2,5Hz:-H3'); 5,42 (d, 1H, J = 10 Hz: -NHCO-) ; 5,46 (s, 1H: - 10); 5,75 (d, 1H, J = 7 Hz: -H 2); 6,28 (t, 1H, J = 8,5 Hz : -H 13); 7,2 à 7,5 (m, 5H : -C6~s 3' > ; 7,52 [t, 2H, J = 7,5 Hz : -OCOC6Hs (- 3 et - 5)]; 7,63 [t, 1H, J = 7,5 Hz : -OCOC6Hs (-H 4)]; 8,14 [d, 2H, J = 7,5 Hz : -OCOC6Hs (-H 2 et -H 6). Les nouveaux produits de formule générale (I) présentent des activités biologiques particulièrement intéressantes. Les nouveaux produits de formule générale (I) manifestent une activité inhibitrice significative de la prolifération cellulaire anormale et possèdent des pro- priétés thérapeutiques permettant le traitement de malades ayant des conditions pathologiques associées à une prolifération cellulaire anormale. Les conditions pathologiques incluent la prolifération cellulaire anormale de cellules malignes ou non malignes de divers tissus egou organes comprenant, de manière non limitative, les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, l'appareil digestif, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales.Ces conditions pathologiques peuvent inclure également le psoriasis, les tumeurs solides, les cancers de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du colon, de l'estomac, du rein ou des testicules, le sarcome de Kaposi, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques. Les nouveaux produits selon l'invention sont particulièrement utiles pour le traitement du cancer de l'ovaire. Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques. Les produits selon l'invention peuvent être administrés à un malade selon différentes formes adaptées à la voie d'administration choisie qui, de préférence, est la voie parentérale. L'administration par voie parentérale comprend les administrations intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire ou sous-cutanée. Plus particulièrement préférée est l'administration intrapéritonéale ou intraveineuse. La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui contiennent au moins un produit de formule générale (Ia) en une quantité suffisante adaptée à l'emploi en thérapeutique humaine ou vétérinaire. Les compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant un ou plusieurs adjuvants, supports ou excipients pharmaceutiquement acceptables. Les sup ports convenables incluent les diluants, les milieux aqueux stériles et divers solvants non toxiques. De préférence les compositions se présentent sous forme de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables qui peuvent contenir des agents émusifiants, des colorants, des préservatifs ou des stabilisants. Le choix des adjuvants ou excipients peut être déterminé par la solubilité et les propriétés chimiques du produit, le mode particulier d'administration et les bonnes pratiques pharmaceutiques. Pour l'administration parentérale, on utilise des solutions ou des suspensions stériles aqueuses ou non aqueuses. Pour la préparation de solutions ou de suspensions non aqueuses peuvent être utilisés des huiles végétales naturelles telle que l'huile d'olive, l'huile de sésame ou l'huile de paraffine ou les esters organiques injectables tel que l'oléate d'éthyle. Les solutions stériles aqueuses peuvent être constituées d'une solution d'un sel pharmaceutiquement acceptable en solution dans de l'eau. Les solutions aqueuses conviennent pour l'administration intraveineuse dans la mesure où le pH est convenablement ajusté et où l'isotonicité est réalisée, par exemple, par une quantité suffisante de chlorure de sodium ou de glucose. La stérélisation peut être réalisée par chauffage ou par tout autre moyen qui n'altère pas la composition. 11 est bien entendu que tous les produits entrant dans les compositions selon l'invention doivent être purs et non toxiques pour les quantités utilisées. Les compositions peuvent contenir au moins 0,01 % de produit thérapeutiquement actif. La quantité de produit actif dans une composition est telle qu'une posologie convenable puisse être prescrite. De préférence, les compositions sont préparées de telle façon qu'une dose unitaire contienne de 0,01 à 1000 mg environ de produit actif pour l'administration par voie parentérale. Le traitement thérapeutique peut être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, P ou b) et le TNF.D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomusine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate, les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine, des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées tel que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoiques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroides comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, l'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogène comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone. Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Certains malades peuvent répondre rapidement à des doses relativement fortes ou faibles puis avoir besoin de doses d'entretien faibles ou nulles. Généralement, de faibles doses seront utilisées au début du traitement et, si nécessaire, des doses de plus en plus fortes seront administrées jusqu'à l'obtention d'un effet optimum. Pour d'autres malades il peut être nécessaire d'administrer des doses d'entretien 1 à 8 fois par jour, de préférence 1 à 4 fois, selon les besoins physiologiques du malade considéré. ll est aussi possible que pour certains malades il soit nécessaire de n'utiliser qu'une à deux administrations journalières. Chez l'homme, les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 200 mg/kg. Par voie intrapéritonéale, les doses seront en général comprises entre 0,1 et 100 mg/kg et, de préférence entre 0,5 et 50 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 10 mg/kg. Par voie intraveineuse, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg et, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg et, encore plus spécifiquement entre 1 et 2 mg/kg. Il est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement. L'exemple suivant illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique. La composition est administrée par introduction dans une perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure. REVENDTCATIONS 1 - Nouveaux dérivés du taxane de formule générale: dans laquelle Ar représente un radical aryle, R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle ou un radical de formule générale: dans laquelle: R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical allcyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou bien R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle, saturé ou non saturé, à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'azote (éventuellement substitué par un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou benzyle), d'oxygène et de soufre, nestégalà2ou3, et R représente - un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone, alcényle contenant 3 à 8 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone ou bicycloalcoyle contenant 7 à 10 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxy, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, dialcoylamino dont chaque partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, pipéridino, morpholino, pipérazinyl-1 (éventuellement substitué en -4 par un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, cycloalcényle contenant 4 à 6 atomes de carbone, phényle, cyano, carboxy ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, - ou un radical hétérocyclyle azoté saturé ou non saturé contenant 5 ou 6 chaînons et éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, étant entendu que les radicaux cycloalcoyles, cycloalcényles ou bicycloalcoyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. 2 - Procédé de préparation d'un dérivé du taxane selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on chauffe un dérivé de formule générale: dans laquelle Ar, R et R1 sont définis comme dans la revendication 1 à une température comprise entre 20"C et 970C en présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on opère dans un alcool aliphatique contenant 1 à 4 atomes de carbone. 4 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'acide de Lewis est le bromure de zinc. 5 - Compositions pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'au moins un dérivé selon la revendication 1 à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs produits pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou physiologiquement actifs.