FR 2687404 A1 19930820 FR 9201883 A 19920219 PEPTIDES IMMUNOLOGIQUEMENT APPARENTES AUX PROTEINES D'UN AGENT VIRAL ET LEURS APPLICATIONS BIOLOGIQUES L'invention a pour objet des peptides immunologiquement apparentés aux protéines d'un agent viral, c'est-à-dire constituant, au regard de leurs propriétés immunologiques, des analogues des protéines impliquées dans une pathologie virale ou des anticorps formés contre ces protéines. Elle vise également les applications biologiques de ces peptides, plus particulièrement à des fins de diagnostic, de prévention et thérapeutiques. On sait que l'approche immunologique est largement utilisée pour traiter ou établir un diagnostic des pathologies humaines ou animales dans lesquelles sont impliquées des agents infectieux ou encore des constituants cellulaires et extra-cellulaires de l'organisme responsable de 1' auto-immunité. Par l'expression "agent infectieux" , telle qu'utilisée dans la description et les revendications, on entend les agents pathogènes viraux, ce terme recouvrant les agents rétroviraux, ou encore les cellules infectées par ceux-ci. Cette approche immunologique repose sur l'utilisation d'anticorps capables de reconnaître spécifiquement l'antigène infectieux, ou sur l'induction de réponses immunitaires de l'organisme. De manière générale, la production d'anticorps se fait par immunisation des animaux contre l'agent infectieux préalablement inactivé ou contre des protéines purifiées de cet agent. Toutefois ce processus est souvent coûteux et exige la mise en oeuvre d'installations importantes pour la production et l'isolement de l'agent infectieux ainsi que pour la purification des protéines. En outre, dans le cas d'agents particulièrement virulents, ces opérations requièrent une logistique de laboratoire répondant à des normes sévères de sécurité, ce qui rend les opérations encores plus coûteuses. Pour être utilisables en thérapeutique, les anticorps doivent exercer un effet neutralisant in vive vis-à-vis de l'agent infectieux. Or, dans de nombreuses situations pathologiques, les anticorps circulants ou induits n'exercent pas un tel effet sur les protéines antigéniques. Ce problème se pose actuellement de manière particulièrement aigüe dans le cas de la ou des pathologie(s) induite(s) par le virus HIV chez l'homme, communément appelée(s) par le sigle SIDA (syndrome de l'immunodéficience acquise). Les différents stades cliniques de l'infection par HIV s'accompagnent en effet d'importantes altérations du système immunitaire résultant de la très grande affinité du virus pour le récepteur CD4 des lymphocytes T4 entraînant la mort des cellules infectées. Par ailleurs d'autres types de cellules sanguines sont infectées par HIV. On rappelle que de manière courante HIV désigne les rétrovirus du type HIV-1 et HIV-2 isolés à ce jour chez l'homme et les rétrovirus de type SIV isolés chez le singe, qui sont différents de HIV-1 et HIV-2 ainsi que leurs nombreux variants. Les travaux concernant l'élaboration des vaccins contre HIV sont principalement orientés vers l'utilisation des antigènes viraux, ou de leurs fragments dérivant des protéines de HIV. L'intérêt a été porté surtout sur la glycoprotéine de l'enveloppe du virus codée par le gène ENV, la gpl60 (gpl20/41), ou un fragment de celle-ci. Plus récemment, la vaccination expérimentale a été abordée à l'aide de constituants internes du virus tels que les protéines codées par le gène GAG (et POL). Divers modèles animaux sont utilisés dans ces essais, y compris les primates. Un certain effet protecteur contre l'infection par HIV a été observé dans le cas de singes inoculés avec ce virus. Ces résultats doivent être cependant considérés avec prudence étant donné que ces animaux ne peuvent pas développer le SIDA. Des essais de vaccinations expérimentales chez l'homme sont également en cours, principalement avec les protéines, ou les peptides dérivant du gène ENV. Cependant, l'efficacité de tels vaccins est loin d'être établie et la mise au point d'un vaccin contre le SIDA soulève de nombreux problèmes. Ainsi par exemple, le problème majeur réside dans le fait que chez les sujets séropositifs, ainsi que chez les malades, la plupart des anticorps circulants ne sont pas capables de neutraliser le virus et/ou d'éliminer les cellules véhiculant celui-ci dans le corps de patients. Bien que certains anticorps circulants soient neutralisants in vitro, leur effet protecteur dans l'organisme s' est montré inefficace. Une autre approche immunologique consiste à générer l'image interne de l'antigène à savoir l'anticorps anti-idiotype, puis à utiliser cette nouvelle structure comme agent d'immunisation, plutôt que l'antigène lui-même (voir (1) et (2) dans les références bibliographiques données à la fin de la description). Une telle immunisation via l'image interne de l'antigène nécessite plusieurs étapes. On doit effectuer tout d'abord une immunisation avec l'antigène, ce qui permet l'induction d'anticorps AC1, ou anticorps idiotypes, dirigés contre cet antigène. Ensuite, on doit procéder à l'immunisation avec l'anticorps idiotype AC1 aux fins d'induction d'anticorps anti-idiotypes AC2, porteurs de l'image interne de l'antigène initial. Cette image interne de l'antigène correspond à la région de contact entre celui-ci et l'anticorps AC1. Enfin, l'immunisation avec l'anti-idiotype AC2 permet d'induire les anticorps AC3 anti-anti-idiotypes. Ces anticorps AC3 sont capables de réagir avec l'antigène initial (1, 2). Par ailleurs, l'anti-idiotype AC2 peut activer les lymphocytes qui deviendraient ainsi capables de reconnaître l'antigène initial, comme dans le cas d'activation directe de ces cellules par l'antigène. L'induction de l'anti-idiotype AC2 peut être obtenue aussi contre les récepteurs des cellules T sensibilisées, responsables de l'immunité cellulaire. Il est possible en effet de générer les lymphocytes T dont les récepteurs sont capables de reconnaître les déterminants étrangers exprimés à la surface d'un virus ou des cellules infectées, en même temps que les déterminants cellulaires du type CMH (complexe majeur d'hystocompatibilité). Il s'agit donc de lymphocytes sensibilisés. Lors de cette première étape, les récepteurs R1 de ces lymphocytes expriment les structures correspondant à l'idiotype, effectuant en fait une fonction similaire à celle de l'anticorps AC1. L'immunisation par les lymphocytes (ou leur récepteur R1 membranaire) ainsi sensibilisés permet ensuite l'induction d'anticorps anti-idiotype AC2, ainsi que celle des lymphocytes aux récepteurs R2, équivalents de l'anticorps AC2, dirigés contre, ou reconnaissant, le domaine du récepteur lymphocytaire R1 impliqué dans le contact avec l'antigène. Enfin, les récepteurs R2 des lymphocytes ou les anticorps anti-idiotypes AC2, sont capables d'induire une nouvelle réponse des cellules lymphocytaires, dont les récepteurs R3 reconnaissent l'antigène initial (1). Ce traitement de l'image interne de l'antigène est particulièrement intéressant pour influencer le mécanisme de sensibilisation des lymphocytes. L'avantage majeur qui s'en dégage réside dans le fait que la reconnaissance de l'antigène par les lymphocytes sensibilisés avec l'image interne ne dépend pas de la nature génétique de l'hôte immunisé, car le contrôle restrictif de l'identité de CMH de cellules cibles infectées, ou du virus ne représente plus d'obstacles à leur destruction (2). En conclusion, les anticorps dirigés contre l'anti-idiotype, ayant la capacité de réaction croisée avec l'antigène initial, sont capables d'induire l'immunité dans laquelle sont impliqués aussi bien les lymphocytes B que les lymphocytes T. Toutefois, l'utilisation d'anticorps ou de récepteurs lymphocytaires anti-idiotypes en tant que vecteurs de l'image interne de l'antigène dans la prévention ou le traitement de maladies immunodéficientes n'est pas sans danger. En effet, une prudence particulière doit être observée au sujet des traitements qui impliquent l'injection d'anti-idiotypes dans l'organisme (2). Ainsi par exemple chez le cobaye, la présence de certaines fractions d'anticorps anti-idiotypes (AC2), telle que la sous-classe IgG2, capable de fixer le complément, exerce plutôt un effet suppresseur sur l'induction d'anticorps anti-anti-idiotypes (AC3) par les IgG1 ne fixant pas le complément, les deux sous-classes d'IgG étant présentes dans le même sérum. A côté de l'inconvénient lié à l'effet immunosuppresseur des anticorps AC2, des doses extrêmement faibles d'anticorps, qui sont de l'ordre de 10 ng chez la souris, doivent être administrées, et ceci par voie souscutanée, et non par voie intraveineuse, pour éviter les perturbations immunologiques. L'approche immunologique classique des problèmes de vaccination et de thérapeutique ne s'avérant pas satisfaisante, les inventeurs ont recherché une voie différente pour obtenir des molécules immunogènes, basée sur un traitement physico-mathématique de la séquence d'acides aminés d'un antigène. Des travaux basés sur la méthode d'analyse informationnelle des protéines, en abrégé AIP (connue aussi sous le nom "Resonant Recognition Model" RRM), à l'aide de la méthode de transformation de Fourier (en abrégé MTF) ont en effet montré qu'un groupe de protéines interagissant avec le même récepteur, exprime une fréquence ou une période commune à ce groupe ainsi qu'au récepteur. Cette méthode AIP telle que décrite notamment dans (3) est basée sur une représentation de la structure primaire d'une protéine sous forme d'une série numérique, en assignant à chaque acide aminé un paramètre défini décrivant une propriété physico-chimique impliquée dans l'activité biologique de la protéine. Les meilleures corrélations ont été obtenues avec les paramètres liés à l'énergie des électrons délocalisés de chaque acide aminé. Cette énergie peut être calculée suivant divers paramètres physico-chimiques caractéristiques des acides aminés tel que le pseudopotentiel d'interaction electron-ion (PIEI) des électrons délocalisés (4,5). En appliquant à ces valeurs la transformation de Fourier, il est possible d'obtenir des spectres portant la même information que la séquence numérique d'origine (6). Cette approche théorique s'est révélée de grand intérêt pour analyser la corrélation existant entre la distribution de l'énergie des électrons délocalisés le long de la structure primaire d'une macromolécule et ses fonctions de bioreconnaissance et biologiques. Ainsi, en utilisant une telle méthode, il a été démontré en comparant plusieurs centaines de protéines, que les différentes fréquences de leurs spectres de Fourier pouvaient être reliées à leurs différentes fonctions biologiques, et que des séquences impliquées dans la même fonction biologique présentent les mêmes caractéristiques périodiques. En multipliant les spectres de Fourier de protéines ayant une même fonction biologique, on observe un ou plusieurs éléments périodiques communs ou une ou plusieurs fréquences communes, caractéristiques de cette activité biologique, se traduisant par un ou plusieurs pics. Une telle fréquence a été détectée par exemple chez des hormones peptidiques et leurs récepteurs. L'utilisation de ce concept théorique par les inventeurs pour rechercher de nouvelles molécules étrangères à l'organisme de l'homme ou de l'animal, mais susceptibles d'induire des anticorps qui reconnaissent des antigènes viraux a montré que les éléments périodiques caractéristiques ou majeurs, communs à plusieurs protéines, peuvent être utilisés comme base pour l'élaboration de peptides immunologiquement actifs vis-à-vis de ladite réaction de reconnaissance. L'invention a donc pour but de fournir de tels peptides, constituant notamment des analogues des protéines d'agents viraux, ou des analogues des anticorps formés contre ces protéines, ctest-à-dire capables de mimer ces protéines et anticorps en termes d'immunogénicité. Elle vise en particulier à fournir des peptides constituant des analogues d'images internes des protéines antigéniques de ces agents, correspondant au site de liaison avec l'anticorps, ou avec une région voisine. L'invention a également pour but de fournir un procédé d'obtention de ces peptides permettant d'élaborer une séquence peptidique selon l'immunogénicité souhaitée par rapport à un antigène cible et de l'obtenir aisément par voie de synthèse. L'invention vise également les applications biologiques de ces peptides, et plus particulièrement leur utilisation en diagnostic, prévention et thérapeutique. L'invention ouvre notamment des possibilités de traitements de l'auto-immunité en fournissant des peptides capables d'induire des anticorps, ou des lymphocytes susceptibles de reconnaître, en les neutralisant, des anticorps auto-immuns et, en les détruisant, des lymphocytes auto-immuns. Les peptides selon l'invention, qui sont, notamment, immunologiquement apparentés aux protéines d'un agent viral, sont caractérisés en ce qu'ils comprennent, ou qu'ils sont constitués par une séquence d'acides aminés telle qu'ordonnée à l'aide de la méthode numérique AIP par référence à la séquence d'acides aminés d'un antigène cible contre lequel on souhaite former des anticorps, ou diriger les lymphocytes, différente de la séquence de la ou des protéines de l'agent viral, ou des anticorps formés contre ces protéines, ou encore des lymphocytes informés contre ces protéines, et présentant, dans le spectre de Fourier, une ou plusieurs fréquences sensiblement de même valeur que la ou les fréquences caractéristiques de l'antigène cible. On observera que les peptides tels qu'ordonnés par la méthode AIP sont des peptides artificiels dont les séquences sont établies sur la base de celle d'un antigène cible et de manière à présenter en commun avec cet antigène, une (ou plusieurs) fréquence(s) caractéristique(s) d'une activité biologique donnée. L'expression "antigène cible" désigne aussi bien la protéine exprimée par l'agent viral, ou un fragment de cette protéine, qu'un anticorps formé contre cette protéine ou un fragment de cette dernière, ou encore l'antigène à protéger dans le cas d'une pathologie auto-immune. L'expression "fréquence caractéristique" signifie qu'il s'agit de la (ou des fréquences) majeure(s) ou dominante(s) dans les spectres de Fourier considérés, qui apparaît (apparaissent) liée(s) à l'immunoréactivité avec l'antigène cible ou de l'antigène à protéger (en phase opposée) et comporte(nt) l'information pertinente par rapport aux propriétés d'antigénicité. La référence à des fréquences communes, telle qu'utilisée dans la description et les revendications, signifie que les fréquences des séquences considérées ont une même valeur ou des valeurs voisines. L'invention vise en particulier des pairs de peptides dont la (ou les) fréquence(s) dans leur spectre de Fourier est (sont) en phase inverse par rapport à celle(s) caractéristique(s) de l'antigène cible. L'invention vise également des pairs de peptides, dont la (ou les) fréquence(s) dans leur spectre de Fourier est (sont) en phase avec celle(s) caractéristique(s) de l'antigène cible. On observera que les peptides d'une même famille de pairs de peptides présentent, entre eux, même(s) fréquence(s) et même phase. En revanche, leurs séquences protéiques sont différentes et ce aussi bien entre elles, que par rapport à celles des antigènes cibles. L'antigène cible peut être constitué par une protéine virale ou un fragment d'une telle protéine renfermant au moins le site antigénique. Un groupe A de pairs de peptides tel qu'ordonnés par rapport à cette protéine virale est caractérisé en ce que lesdits peptides présentent dans leur spectre de Fourier, en commun avec la protéine virale, la (ou les) fréquence(s) caractéristique(s) de cette protéine, mais en phase inverse, et qu'ils sont capables d'induire des anticorps à réactivité croisée avec les membres du même groupe. Ces anticorps s'avèrent donc capables de reconnaître, en opérant, comme décrit notamment dans les exemples, selon les techniques Elisa ou Western Blot, des structures peptidiques différentes de celles contre lesquelles ils ont été formés, mais qui présentent avec ces dernières des caractéristiques spectrales en commun. Réciproquement une structure peptidique donnée d'une famille de pairs de peptides est capable de donner un complexe de type antigène-anticorps avec les anticorps formés contre d'autres peptides de la famille. On remarquera que les anticorps induits par ces peptides du groupe A sont des analogues de l'image interne de la protéine virale, plus précisément du domaine de cette protéine impliqué dans une réaction du type antigèneanticorps. Dans une autre variante de l'invention, l'antigène cible, par rapport auquel est ordonnée une séquence peptidique, est constitué par des peptides du groupe A. Un groupe B de pairs de peptides tels qu'ordonnés par rapport à des peptides du groupe A est caractérisé en ce que lesdits peptides présentent dans leur spectre de Fourier une ou des fréquences communes avec celle(s) caractéristique(s) des peptides A, en phase inverse par rapport à celle(s) des peptides A, mais en phase avec celle(s) de l'antigène cible par rapport auquel les peptides du groupe A ont été ordonnés. On observera que ces peptides du groupe B sont des analogues par l'image interne de l'antigène cible utilisé comme référence pour ordonner les peptides A. On rappelle que le terme analogue tel qu'utilisé dans la description et les revendications signifie que les produits concernés sont immunologiquement apparentés. Selon un aspect présentant un intérêt fondamental au regard des applications biologiques envisagées, ces pairs de peptides du groupe B sont capables d'induire des anticorps susceptibles de former un complexe immun, tel que mis en évidence par les techniques de Western Blot, avec la ou les protéines de même(s) fréquence(s) exprimées par l'agent infectieux. Ces anticorps peuvent correspondre aux anticorps induits par les pairs de peptides de type A. Des pairs de peptides du groupe B sont également capables d'induire des anticorps, ou des lymphocytes, reconnaissant les auto-anticorps, ou les lymphocytes autoimmuns, dirigés contre le CD4. Dans un mode de réalisation de l'invention, les peptides décrits ci-dessus constituent plus spécialement des analogues de protéines exprimées par des virus à ARN négatif, des virus à ARN positif, des virus à ARN bicaténaires ou encore des virus à ADN comme l'herpès ou le cytomégalovirus, et leurs variants. L'invention vise spécialement les peptides évoqués plus haut, analogues des protéines des rétrovirus ou des anticorps formés contre ces protéines. Comme rétrovirus, on citera les lentivirus à pouvoir cytopathogène, et tout spécialement HIV, en particulier HIV-1 et HIV-2 (responsables de pathologies chez l'homme), SIV (chez le singe), VISNA (chez le mouton) CAEV (chez la chèvre), EIAV (chez le cheval), FIV (chez le chat), BIV (chez les bovins), et leurs variants. D'autres rétrovirus comprennent les oncornavirus tels que HTLV-1 et HTLV-2, isolés chez l'homme, et les rétrovirus animaux associés à des leucémies et à des cancers. De manière particulièrement préférée, l'invention vise les peptides comportant ou constitués par une séquence d'acides aminés telle qu'ordonnée selon la méthode AIP par rapport à la séquence d'une protéine choisie parmi les protéines exprimées par HIV-1. I1 s'agit en particulier des protéines codées par les gènes GAG, POL et ENV communs aux rétrovirus, et plus spécialement de la gap160 (précurseur d'enveloppe, ENV) gpllO/120 (ENV) ; p66/68 (transcriptase inverse POL), p55 (précurseur prot. interne, GAG) ; p51/52 (POL-protéase) ; gp41 (ENV) ; p40 (GAG précurseur prot. interne), p31/34 (POL endonucléase), p24/25 (GAG, prot. interne) ; p17/18 (GAG, prot. interne). Selon la désignation habituelle gp signifie glycoprotéine, p est utilisé pour le terme protéine, et les chiffres mentionnés correspondent au poids moléculaire établi par migration des protéines dans un gel et confirmés et précisés par l'analyse des séquences des gènes correspondants. Conformément à l'invention, la séquence d'acides aminés des peptides de l'invention, telle qu'ordonnée par AIP par rapport à l'une des séquences des protéines de HIV ci-dessus, présente en commun avec ces protéines au moins une fréquence caractéristique. Des peptides de grand intérêt comportent une séquence d'acides aminés présentant un spectre de Fourier avec au moins une fréquence égale à 0,1855, ou voisine de cette valeur, correspondant à celle que présentent en commun les protéines cibles gp 160/120 et p55 exprimées respectivement par les gènes ENV, et GAG de HIV-1 (ainsi que la protéine POL, p66/68, telle que celle de la souche LAVbru), ou les protéines qui en dérivent ainsi que leurs fragments. D'autres peptides présentent en outre une fréquence égale ou sensiblement égale à 0,2188, telle qu'exprimée par le fragment de la gp120 impliqué dans la liaison au récepteur CD4, désigné ci-après par l'expression fragment gpl20cD4. Plus spécialement, l'invention vise les peptides comportant une séquence d'acides aminés telle qu'ordonnée selon la méthode AIP par rapport à la séquence de ce fragment, comme illustré dans les exemples. Des peptides avantageux sont des peptides du groupe A ci-dessus et présentent des spectres de Fourier avec une fréquence caractéristique du fragment gp120CD4, le cas échéant deux fréquences, mais en phase inverse par rapport à celle(s) de ce fragment. D'autres peptides avantageux sont du groupe B et présentent des spectres de Fourier dont la (ou les) fréquence(s) caractéristique(s) est (sont) en phase inverse de celle(s) des peptides du groupe A. De tels peptides présentent la même phase que la ou les fréquences caractéristiques du fragment gp120CD4. En outre, ils s'avèrent capables d'induire des anticorps à réactivité croisée avec les membres du même groupe. En particulier, ils sont capables d'induire des anticorps reconnaissant certaines parties de la région du fragment gp120CD4 dans les conditions du test Elisa et/ou tel que décrit dans les exemples ci-après. D'autres modes de réalisation de l'invention seront aisément mis en oeuvre par l'homme de l'art en fonction de l'agent viral avec lequel on souhaite une reconnaissance immunologique. Dans encore un autre mode de réalisation, l'invention fournit des peptides capables d'induire des anticorps dirigés contre les anticorps auto-immuns et les lymphocytes auto-immuns, ou encore fournit les séquences peptidiques analogues de ces anticorps. Des peptides de ce type sont caractérisés en ce qu'ils comportent ou qu'ils sont constitués par une séquence d'acides aminés telle qu'ordonnée selon la méthode AIP par rapport aux séquences virales analogues de celles de HLA-DR ou encore à celles de l'interleukine 2, avec la phase inversée par rapport à celles de ces séquences et qu'ils sont capables d'induire des anticorps reconnaissant les anticorps dirigés respectivement contre ces séquences de HLA-DR et de l'interleukine 2. On remarquera avec intérêt que les peptides de l'invention peuvent présenter une immunogénicité orientée vers les protéines d'un agent infectieux susceptible de développer une pathogénicité dans le cadre d'une infection provoquée par un premier agent. I1 en est ainsi fréquemment lors d'infections par HIV où les malades deviennent sensibles à des infections dites opportunistes. Par exemple, des virus HHV6 qui appartiennent à la famille des Herpes ont pu être isolés de lymphocytes de sujets infectés par HIV. L'invention vise donc tout spécialement les peptides, tels que définis ci-dessus, capables d'induire des anticorps susceptibles de former un complexe immunologique avec les protéines de tels agents infectieux, ou capables de réagir eux-mêmes avec ces protéines. Elle vise également les peptides artificiels ci-dessus capables d'induire des lymphocytes susceptibles de réagir avec les protéines des agents infectieux. Selon un autre aspect, d'autres peptides de l'invention sont tels qu'exprimés par les séquences de nucléotides déduites de séquences d'acides aminés spécifiques, telles qu'ordonnées par la méthode AIP. Ces séquences de nucléotides sont des produits nouveaux qui font également partie de l'invention. L'invention vise donc des fragments polynucléotidiques caractérisés en ce qu'ils comportent ou sont constitués par une séquence codant pour un peptide tel que défini ci-dessus. I1 est à noter que ces séquences peuvent différer en raison en particulier de la dégénérescence du code génétique et du codage d'un même acide aminé par des codons différents. D'autres fragments polynucléotidiques de l'invention correspondent ou sont constitués par des séquences complémentaires des séquences ci-dessus, ou des séquences de nucléotides susceptibles de s'hybrider avec l'une des séquences nucléotidiques complémentaires de celles des séquences déduites des séquences peptidiques. Des séquences de nucléotides particulièrement visées par l'invention correspondent à celles codant pour des séquences des peptides du groupe A. D'autres séquences spécialement visées par l'invention correspondent à celles codant pour des séquences du groupe B. On citera en particulier celles codant pour des séquences ayant une parenté immunologique avec les protéines de HIV. D'autres séquences préférées correspondent aux séquences complémentaires des séquences capables de coder pour les peptides de 1 invention, ces séquences complémentaires codant pour les peptides complémentaires de ceux définis plus haut. Ces peptides sont des nouveaux produits et sont également visés par l'invention. Dans un mode de réalisation avantageux, les fragments nucléotidiques ci-dessus comprennent en outre une ou plusieurs séquences susceptibles de coder pour une ou plusieurs protéines ayant une activité biologique présentant un intérêt particulier pour une application donnée. Entrent également dans le cadre de l'invention les vecteurs d'expression, notamment plasmide ou phage, et leurs hôtes cellulaires transformés ou transfectés, utilisés couramment dans les techniques de génie génétique, et qui comportent la séquence nucléotidique codante telle que définie ci-dessus. Comme indiqué plus haut, les peptides de l'invention sont capables d'induire des anticorps à réactivité croisée entre les membres d'un même groupe. Ces anticorps sont des produits nouveaux et sont également visés par l'invention. L'invention vise également un procédé d'obtention des peptides définis ci-dessus. Ce procédé est caractérisé en ce qu'on réalise par voie de synthèse un enchaînement d'acides aminés tel qu'ordonné selon la méthode AIP, en fonction de la séquence d'acides aminés d'un antigène cible et d'un paramètre, plus particulièrement un ou les élément(s) périodique(s) caractéristique(s) de l'antigène cible. Comme paramètre caractéristique, on détermine avec avantage la (ou les) fréquence(s) dominante(s) dans le spectre de Fourier. Pour effectuer cette détermination, on procède à l'analyse numérique des séquences d'acides aminés de l'antigène cible en remplaçant chaque acide aminé de la sequence par une valeur numérique appropriée, on effectue la transformation de Fourier de cette suite de valeurs, et on multiplie entre eux les spectres de Fourier, obtenus pour l'antigène cible et des protéines de même groupe ou famille ou de même activité biologique que celle de l'antigène, ce qui permet de dégager une ou plusieurs fréquences communes, caractéristiques d'un groupe de protéines ou d'une activité biologique donnée. Comme valeur numérique, on utilise avantageusement une valeur représentant l'assortiment de l'énergie des électrons délocalisés de chaque résidu d'acides aminés, plus spécialement une valeur correspondant au potentiel d'interactions entre les électrons et les ions. Selon un mode de réalisation de l'invention, la séquence du peptide recherché est ordonnée en se basant sur la séquence d'une protéine ou d'un fragment de protéine d'un agent viral et en tenant compte de la ou des fréquences caractéristiques de cette protéine ou de son fragment, qui détermine(ent) la reconnaissance immunoréactive. Dans un autre mode de réalisation, on utilise, comme référence, la séquence d'un peptide ordonné comme indiqué ci-dessus. Pour préparer des peptides du groupe A, c'est-àdire des analogues d'anticorps dirigés contre l'antigène cible, la phase de la ou des fréquences caractéristiques retenues est inversée par rapport à celle de la ou des fréquences de l'antigène cible. Une nouvelle inversion de phase est effectuée pour préparer les peptides du groupe B analogues de l'image de l'antigène cible, dont les séquences sont ordonnées par rapport à celles des peptides du groupe A. Grâce à l'invention, il est possible de disposer de peptides analogues d'anticorps idiotypes dirigés contre l'antigène cible, ou encore, de peptides analogues d'anticorps anti-anti-idiotypes, vis-à-vis de l'antigène cible. En variante, l'invention fournit des peptides analogues des images des antigènes cibles, c'est-à-dire des analogues d'anticorps anti-idiotypes. On notera avec intérêt que cette voie d'obtention des analogues d'anticorps permet d'éviter l'élaboration consécutive d'anticorps idiotypes AC1 et anti-idiotypes AC2, tels qu'évoqués plus haut, et, lors de leurs administrations, les inconvénients relatifs aux immunosuppressions ou à d'autres perturbations immunologiques liées aux injections des anticorps. La synthèse des séquences peptidiques est réalisée avantageusement selon les techniques classiques. Comme évoqué plus haut, ces pairs de peptides sont capables d'induire des anticorps à réactivité croisée visà-vis des membres d'un même groupe. Le procédé d'obtention de ces anticorps fait également partie de l'invention. De manière classique, on peut avoir recours à 1 'immunisation des animaux à l'aide des peptides artificiels définis ci-dessus, puis on récupère les antisérums formés renfermant les anticorps polyclonaux. Les anticorps monoclonaux peuvent être obtenus si on le souhaite en utilisant avec avantage la technique de Kôhler et Milstein décrite dans Nature 1975, vol. 256 p 295. Les fragments d'acides nucléiques de l'invention sont obtenus, avantageusement, de manière classique par voie de synthèse, par exemple en utilisant des synthétiseurs du commerce mettant en jeu la méthode au phosphoramide. Elles peuvent être obtenues également par la méthode d'amplification PCR en utilisant des amorces de séquences et de longueurs appropriées. Cette technique d'amplification génique est notamment décrite dans les brevets US 4683195 et 4683202. Les amorces élaborées à partir des fragments nucléotidiques de l'invention sont utilisables pour la synthèse des peptides artificiels définis dans ce qui précède. A titre illustratif, un tel procédé de synthèse des peptides de l'invention comprend l'amplification de séquences de nucléotides capables de coder pour un peptide donné par mise en contact de ces séquences avec au moins un couple d'amorces appropriées, suivie de la traduction des séquences ainsi amplifiées en opérant de manière habituelle. Cette dernière étape est avantageusement réalisée par transformation des cellules hôtes utilisées à l'aide de vecteurs contenant les séquences amplifiées, et récupération des peptides produits dans les cellules hôtes. L'analyse des peptides et anticorps de l'invention selon les méthodes immunologiques classiques, telles qu'Elisa ou Western blot, a montré leur spécificité élevée dans la bioreconnaissance de molécules de même fréquence et même phase. L'invention permet ainsi de disposer d'une part de familles de peptides et d'anticorps capables de reconnaître spécifiquement les anticorps formés contre les protéines d'agents viraux et d'autre part de familles de peptides et d'anticorps capables de reconnaître spécifiquement les protéines des agents viraux. La première famille comprend des anticorps induits contre des peptides du groupe A, et des peptides du groupe B, analogues par rapport à l'image interne des protéines d'un agent viral. Les peptides du groupe A contre lesquels sont formés les anticorps sont tels qu'ordonnés selon la méthode AIP, comme défini ci-dessus, par rapport à la séquence d'une protéine de l'agent viral impliquée dans la pathologie à étudier. Les fréquences communes qu'ils présentent avec la protéine considérée de l'agent infectieux sont en phase opposée. Les peptides du groupe B présentent des séquences d'acides aminés telles qu'ordonnées par rapport à celles des peptides du groupe A ci-dessus. Leurs fréquences communes sont en phase avec celle de la protéine de l'agent viral. Cette famille est avantageusement utilisable comme réactif pour le diagnostic d'une pathologie en permettant la mise en évidence de la présence d'anticorps contre les protéines infectieuses. Cette méthode de diagnostic in-vitro de la présence de tels anticorps est caractérisée par - la mise en contact d'un échantillon biologique tel qu'un fluide biologique comme le sérum ou les lymphocytes du sang circulant, ou encore un extrait tissulaire biologique prélevé chez le patient à l'étude, ou l'animal, avec des anticorps induits contre des peptides du groupe A, ou avec des peptides du groupe B comme indiqué ci-dessus, et - la mise en évidence d'une réaction du type antigène-anticorps entre les anticorps de l'échantillon et les peptides ou anticorps utilisés comme réactifs. Les anticorps ou peptides artificiels sont libres ou fixés sur un support non immunogène lors de l'étape de mise en contact. Pour révéler le complexe éventuellement formé, on a recours à une méthode utilisée de manière classique en immunologie telle que l'immunofluorescence, Elisa ou Western Blot. La détection d'une interaction sélective entre les anticorps de l'échantillon et les peptides artificiels ou anticorps induits utilisés est significative de l'existence de la pathologie. Cette méthode de détection permet de révéler avec une grande sensibilité, et rapidement, la présence, dans un échantillon biologique, des anticorps formés contre les protéines exprimées par un agent viral. Elle permet également la mise en évidence de la présence d'anticorps auto-immuns, formés contre des séquences antigéniques du soi, et de lymphocytes autoimmuns. La deuxième famille évoquée plus haut, comprend des peptides du groupe A et des anticorps induits contre des peptides du groupe B, les séquences de ces peptides et leurs fréquences étant telles que définies ci-dessus. Cette famille est avantageusement utilisable pour détecter la présence de protéines d'un agent viral. La méthode de l'invention de diagnostic invitro d'une pathologie virale chez l'homme ou l'animal est caractérisée par - la mise en contact d'un échantillon biologique tel qu'un fluide biologique comme le sérum ou les lymphocytes du sang circulant, ou encore un extrait tissulaire biologique prélevé chez le patient à l'étude, ou l'animal, avec des anticorps induits contre des peptides du groupe B, ou avec des peptides du groupe A, tels que définis plus haut, et - la mise en évidence d'une réaction de type antigène-anticorps entre les protéines de l'agent viral présents dans l'échantillon et les anticorps ou peptides du groupe A utilisés. Avantageusement, on met en contact lesdits anticorps ou lesdits peptides artificiels avec les antigènes de l'agent infectieux fixés à un support et on provoque une inhibition de la réaction par compétition en ajoutant l'échantillon biologique à tester, lorsqu'il renferme les protéines de l'agent viral. Pour révéler le complexe éventuellement formé, on a recours à l'une des méthodes courantes pour la détection d'anticorps. La détection d'une interaction sélective entre les protéines de l'échantillon et les anticorps induits ou les peptides artificiels utilisés est significative de l'existence de la pathologie. Les protéines exprimées par un agent viral, peuvent être ainsi aisément détectées et notamment localisées et quantifiées par exemple au niveau de biopsies de tissu pathologique, ou de cellules du sang périphérique. L'invention vise également des kits pour le diagnostic in vitre de pathologies virales chez l'homme ou l'animal. A titre d'exemple, un kit de diagnostic selon l'invention comporte - des anticorps induits contre des peptides artificiels du groupe A ou des peptides artificiels du groupe B ou bien des peptides artificiels du groupe A et des anticorps induits contre des peptides artificiels du groupe B, tels que définis ci-dessus, avantageusement immobilisés sur un support, le cas échéant en mélange afin de détecter plusieurs infections, - des réactifs appropriés à la réalisation de la réaction immunologique entre lesdits anticorps induits ou peptides artificiels et respectivement les anticorps formés contre ces protéines et les protéines antigéniques, et à sa mise en évidence, et le cas échéant, - un milieu biologique de référence à titre de contrôle. Les anticorps et peptides utilisés sont immobilisés de manière classique sur des billes, par exemple des billes de latex, des plaques de microtitration ou encore des bandelettes. L r invention concerne en outre l'application des peptides définis ci-dessus pour l'élaboration de compositions immunogènes. Des compositions immunogènes préférées comprennent des peptides du groupe A dont la ou les fréquences caractéristiques dans le spectre de Fourier sont en phase opposée avec celle(s) de la séquence antigénique responsable de la pathologie auto-immune. La séquence d'acides aminés de ces peptides du groupe A est telle qu'ordonnée selon la méthode AIP par référence à celle de l'antigène à traiter. I1 s'agit de peptides capables d'induire des anticorps susceptibles de neutraliser les anticorps autoimmuns et de détruire les lymphocytes auto-immuns. D'autres compositions immunogènes préférées sont caractérisées en ce qu'elles comprennent au moins un peptide du groupe B, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour la constitution de vaccins. Conformément à des techniques classiques, le peptide immunogène peut-être exprimé également par des séquences de nucléotides correspondantes incorporées dans un agent infectieux dont l'inocuité a été au préalable établie, tel qu'un virus recombinant comme ceux élaborés à partir de virus de la famille des poxvirus. Un virus de ce type largement utilisé est constitué par la vaccine, mise en oeuvre sous forme vivante, atténuée ou tuée. La composition immunogène est administrée en une quantité et selon un protocole permettant de conférer à l'hôte une immunité à l'égard des antigènes de l'agent infectieux. Une telle composition est utilisable pour l'élaboration de vaccins capables d'induire des lymphocytes sensibilisés et des anticorps dirigés contre l'agent infectieux. Des compositions particulièrement visées comprennent un peptide du groupe B tel qu'ordonné selon la méthode AIP par rapport à un peptide du groupe A lui-même ordonné par rapport aux protéines d'un virus, plus particulièrement par rapport à celles d'un rétrovirus, notamment de HIV. Selon un aspect de grand intérêt, un seul peptide s'avère capable d'induire des anticorps qui reconnaissent toutes les protéines de l'agent viral qui expriment un élément périodique significatif ou majeur en commun. Une telle composition immunogène vis-à-vis de HIV est dosée en peptide antigénique de manière à permettre l'administration d'une dose de 10 à 100 pg/kg. Les lymphocytes sensibilisés par les peptides artificiels du groupe B, analogues de l'image de la protéine cible, correspondent à la catégorie de lymphocytes immuns porteurs de récepteurs capables de détruire l'agent infectieux ou la cellule infectée par celui-ci, grâce à la capacité de ses récepteurs à reconnaître l'antigène. Dans ce cas, l'activité des lymphocytes sensibilisés avec l'anti-idiotype n'est pas assujettie au contrôle restrictif de l'identité génétique de CMH, et par conséquent ne représente pas d'obstacles à la destruction de cellules cibles infectées, ou de l'agent infectieux (2). Par ailleurs, les anticorps induits par le peptide analogue de l'image interne peuvent aussi bien intervenir dans la fonction du complément que dans l'activité des lymphocytes cytotoxiques (lymphocytes K) détruisant les cellules portant à leurs surfaces les anticorps captés par les antigènes. Contrairement à la réponse immunitaire à médiation cellulaire, les lymphocytes K n'ont aucune spécificité vis-à-vis de l'antigène, mais ils possèdent un récepteur pour le fragment Fc des IgG et leur activité lytique ne requiert pas le complément. Les peptides de l'invention et les anticorps contre ces peptides sont également utilisables en thérapeutique, en particulier comme vecteurs de drogues. Les vecteurs doivent être conçus par rapport aux domaines moléculaires des protéines cibles (des antigènes viraux) qui n'interagissent pas avec les éléments cellulaires dans le processus de la reconnaissance virus/cellule. Cette disposition est indispensable pour éviter l'induction par le vecteur d'anticorps qui pourraient reconnaître les structures cellulaires avec lesquelles interagit la protéine cible. L'invention vise l'utilisation des pairs de peptides de type A comme vecteurs de drogue et des pairs de peptides de type B pour intercepter les anticorps anti-CD4. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaitront dans les exemples et les figures qui suivent, les figures la à if représentant les spectres de Fourier de protéines de HIV, les figures 2a à 2d ceux de peptides artificiels de l'invention, la figure 3, la carte de restriction du plasmide pGEX-2, et la figure 4, une photo d'un immunoblot illustrant la réaction de protéines de HIV avec un anticorps dirigé contre un peptide artificiel de l'invention. Exemple 1 ANALYSE DES PROTEINES D'UN AGENT VIRAL PAR LA METHODE AIP Etablissement d'une série numérique. Selon la méthode AIP, on calcule le potentiel apparent, ou pseudopotentiel, de chacun des acides aminés d'une séquence protéique donnée d'après la formule générale suivante (4) W = 0.25Z*sin(1,04wZ*)/2;, (1) où Z* représente la moyenne du nombre de quasivalences déterminée par où Zi représente le nombre d'électrons de valences du ième atome de la molécule et N le nombre total d'atomes dans la molécule. Les valeurs de PIEI (5) ainsi calculées pour les 20 acides aminés naturels sont représentées sur le TABLEAU I. La valeur attribuée à un acide aminé reste inchangée quelle que soit sa position dans la séquence d'une protéine. TABLEAU I Acide aminé PIEI (Ry*) Leu (L) 0,0000 Ile (I) 0,0000 Asn (N) 0,0036 Gly (G) 0,0050 Val (V) 0,0057 Glu (E) 0,0058 Pro (P) 0,0198 His (H) 0,0242 Lys (K) 0,0371 Ala (A) 0,0373 Tyr (Y) 0,0516 Trp (W) 0,0548 Gln (Q) 0,0761 Met (M) 0,0823 Ser (S) 0,0829 Cys (C) 0,0829 Thr (T) 0,0941 Phe (F) 0,0946 Arg (R) 0,0959 Asp (D) 0,1263 *Ry* = unité Rydberg Transformation de Fourier La transformation de Fourier est effectuée comme suit N X(n) = #m-6 x(m)e-f(2#/N)mm n-1,2...N/2 ...(3) où x(m) est le mème membre de la série numérique analysée, N est le nombre total de points de la série et X (n) est le nème coefficient de la tranformation de Fourier (6). La série numérique utilisée pour la transformation de Fourier représente donc des signaux "déterminants" discrets de longueur finie. Les valeurs absolues des coefficients de la transformation de Fourier définissent l'amplitude du spectre, alors que leurs phases définissent le spectre de phase comme suit X(n) = X(n)/e-f#00 n=1,2...N/2 (4) Ainsi, l'information complète de la séquence originale est contenue dans les deux fonctions spectrales. Toutefois, dans le cas de la séquence d'une protéine l'information peut être contenue seulement dans l'une de ces deux fonctions spectrales. Dans ce cas il est plus pratique d'analyser la densité énergétique du spectre nommé spectre informationnel et qui est définie comme suit: S(n) = X(n)X#(n)-#X(n)/2 n=1,2,...N/2 (5) Les séquences analysées en tant que signaux discrets sont assumées aux points équidistants d'une distance d=1, ce qui amène à considérer que la fréquence maximum est F=1/2d=0.5. L'étendue de la fréquence est indépendante du nombre de points dans la séquence ; celuici n'a d'influence que sur la résolution du spectre. A un point N de la séquence la résolution r est égale à 1/N (6) et le nème point d'une fonction spectrale correspond à une fréquence fn=n/N.Le nombre minimum de points requis pour une analyse est déterminé suivant la résolution souhaitée du spectre (c'est-à-dire suivant le nombre de pics à mettre en évidence). Multiplication des spectres La mise en évidence de périodes caractéristiques communes pour deux ou plusieurs protéines ayant une fonction similaire s'effectue par la multiplication mutuelle de leurs spectres de Fourier afin de dégager une fonction spectrale dite croisée. Cette fonction spectrale croisée qui fait apparaître une fréquence commune aux deux signaux est définie comme suit S(n) = X(n)Y*(n) n=1,2...N/2 où X(n) représente les coefficients de la transformation de Fourier de la série x(m) alors que Y(n)* représente les coefficients complexes conjugués de la transformation de Fourier de la série y(m). La délimitation de pics, dans le spectre croisé, pour certaine(s) fréquence(s) définit la fréquence commune aux deux composés. Par ailleurs, une fonction spectrale croisée multiple est obtenue à partir d'un groupe de séquences comme suit M(n) = X1(n). X2(n)..XM(m) n=1,2...N/2 (7) Exemple 2 : Application de la méthode de l'exemple 1 à l'analyse des protéines de HIV On rapporte ci-après les résultats obtenus avec les séquences en acides aminés des glycoprotéines d'enveloppe gpl60/120 et, celles codées par le gène GAG p55. L'analyse des spectres croisés de glycoprotéines gap160 obtenues à partir de différents isolats de HIV-1 a permis de dégager une fréquence caractéristique prédominante dans leurs spectres de Fourier. Ainsi, comme le montre l'examen de la figure la, en croisant les spectres de la gap160 provenant de 21 isolats de HIV, on détecte une fréquence commune à f1 = 0,1855. La même fréquence constitue la caractéristique spectrale majeure pour les protéines p55 du gène GAG de 11 isolats de HIV (figure lb). On distingue également cette fréquence fl comme signal moyen dans le spectre des protéines gap160 et p55 d'isolats tels que LAVbru comme le montre les figures lc et la. Cette fréquence caractéristique fl apparaît également dans le fragment de la gp 120 correspondant aux acides aminés 418 à 461 (numérotation selon Neosystem Laboratoire-1990, HIV-peptides, SIV-peptides) responsable de la fixation au CD4 (7) de différents isolats de HIV et de l'isolat LAVbru. On note en outre une fréquence f2 = 0,2188 ainsi qu'il apparaît respectivement sur les figures le (8 isolats de HIV) et 1f (isolat LAVbru). L'analyse des spectres croisés de la séquence complète de la gap120, de même que celle de la gap160, montre la fréquence caractéristique f1 mais la fréquence f2 n'apparaît pas présenter de forte amplitude caractéristique. Exemple 3 Elaboration de pairs de peptides artificiels de type A et de type B: On rapporte ci-après des exemples d'élaboration de séquences peptidiques de 20 acides aminés, en se basant sur un fragment de 44 acides aminés de la gp160/120, provenant d'un isolat de HIV-1, à savoir le clone n143 LAVbru, qui présente les fréquences caractéristiques fl et f2 dans les spectres AIP (voir figure 1f). Ce fragment répond à la séquence S d'acides aminés suivante (7) S = TITLPCRIKQFINMWQEVGKAMYAPPISGQIRCSSNITGLLLTR Elaboration de peptides du groupe A. - peptide A1 : En se basant sur la séquence S du fragment cidessus, mais en inversant les phases des fréquences f1 et f2, on a ordonné la séquence du peptide Al en suivant la méthode AIP de l'exemple 1. La séquence élaborée répond à l'enchaînement suivant Séquence Al = KQQYYWYAWCQPPQDQLIMD Le spectre de Fourier de ce peptide Al est représenté sur la figure 2a. - peptide A2 : De la même manière, la séquence du peptide A2 a été ordonnée en inversant la phase de la fréquence fl, mais sans tenir compte dans ce cas de la fréquence f2, ce peptide n'étant établi, en ce qui concerne les fréquences, que par rapport à fl. Le spectre de Fourier du peptide A2 est représenté sur la figure 2b. Son enchaînement d'acides aminés est le suivant Séquence A2 = LKRDQEPMDFHIWDDYLKRD On notera que Al et A2 ne présentent aucune homologie au niveau de leur séquence, bien qu'ils présentent la fréquence fl en commun. Elaboration de peptides du groupe B - peptide B1 Ce peptide a été élaboré de manière à présenter les mêmes fréquences fl et f2 que le peptide Al mais avec des phases opposées à ces fréquences, et donc de même phases que les fréquences fl et f2 du fragment de la séquence S. Le spectre AIP du peptide B1 est représenté sur la figure 2c. Sa séquence répond à l'enchaînement suivant Séquence B1 = DDALYDDKNWDRAPQRCYYQ On remarquera qu'elle ne présente aucune homologie avec les peptides A1 ou A2. - peptide B2 : Ce peptide a été élaboré par analogie avec les peptides Al et A2, et présente une fréquence unique fl, en phase opposée à celle de Al et de A2. Le spectre AIP du peptide B2 est représenté sur la figure 2d. Ce peptide, qui répond à l'enchaînement Séquence B2 = DFHIWDDYLKRDQEPMDFHI présente la même phase que le peptide B1 à la fréquence caractéristique fl. Exemple 4 : Synthèse des peptides artificiels de l'exemple 3. Les résines de peptides protégés ont été synthétisées par la méthode de synthèse de peptide multiple développée par HOUGHTEN (8) en utilisant une résine de pméthyl-benzhydrylamine (100 à 200 mesh, 0,4 à 0,8 meq/g), et les acides aminés N-a-t-butoxy carbonyl (t-boc) tels que ceux commercialisés par Bachem inc (Torrence, CA). Les peptides ont été séparés de la résine selon le procédé habituel au fluorure d'hydrogène et à l'anisole (9). Après la synthèse, la pureté des peptides a été évaluée par HPLC en phase inverse sur colonne de PepRPC HR5 (Pharmacia). Les chromatogrammes ont été développés avec un gradient de 0,1 % de CF3 COOH/H20 et 0,1 % de CF3 COOH/CH3 CN (v/v). Les peptides représentent environ 85 % du matériau absorbant à DO214. Exemple : fragments nucléotidiques capables de coder pour des peptides artificiels apparentés aux protéines de HIV et expression de ces peptides. Séquences portant l'information codante pour les peptides A1 et B1 En opérant selon les techniques classiques, on synthétise les séquences de nucléotides déduites des séquences peptidiques. Les extrémités cohésives qui encadrent la séquence codante sont choisies de manière à comporter les sites de restriction pour BamH I (extrémité 5' d'un brin et 3' du brin complémentaire) ci ECQR1 (extrémités 3' et 5' respectivement de chaque brin) à savoir : BamH I EcoR I 5' G G A T C C A T G... ... T A G A A T T C 3 3' C C T A G G T A C ... ... A T C T T A AG 5 Les fragments de nucléotides obtenus sont indiqués ci-dessous avec mention de leur brin complémentaire et do la séquénce poptidique codée. Peptide A1 K Q Y Y N Y A K C Q P P Q P Q L I K Q Iya qia tyr tyr trp tyr ala trp cys gin pro pro glu asp glo leu ile art asp 5'(+) GA TCC ATG AAA CAG CAG TAC TAC TGG TAC BCT TGB TBC CAB CCG CCG CAG BAC CAB CTB ATT ATB GAC TAG 3 3'(-) G TAC TTT GTC GTC ATB ATB ACC ATB CGA ACC ACB BTC BBC BGC GTC CTB BTC BAC TAA TAC CTB CTB ATC TTA A 5 Peptide B1 B D A L Y D D X X X D Q A P Q R C Y Y O asp asp ala lew tyr asp asp iys ash trp asp arg ala pro ala arg cys tyr tyr gln 3'(+) GA TCC ATB BAC GAC BCT CTB TAC BAC GAC AAA AAC TAG BAC CGT CGT CDB CAB CGT TBC TAC TAC CAB TAB 3 3'(-) G TAC CTG CTG CBA GAC ATB CTB CTB TTT TTG ACC CTG GCA GBC GYC GCA ACB ATB ATB BTC ATC TTA A S 5 On remarquera que la chaîne "+" represente l'ARN messager lorsqu'on remplace la baso T par la baso U.In vivo, l'ARN messager est le résultai de la transcription de la chaîne "-" (l'ARN complémentaire de la chaîne "-"). On représants ci-aprés les séquences nucléctidiques complémentaires, utilisées on tant que séquences codantos, et leurs séquences peptidiques corréspondantés. Peptide cA1 V X N Q L V L R R L A Y S V P V V L L F val bis asp gln leu val leu arg arg leu ala pro ser val pro val val leu leu phe 5'(+) GA TCG ATB GTC CAT BAT CAG CTG GTC CTG CGB CGB CTG GCA CCA ABC GTA CCA GTA GTA CTG CTB TTT TAB 3 [GTT CAC AAC GTT GBT CBT GCT GCB TCT CCB GTT GYY TTC) 3'(-) G TAC CAB GTA TTA GTC GAC CAG GAC GCC GCC GAC CBT GGT TCA CAT BST CAT CAT GAC GAC AAA ATC TTA A 5 Peptide oD1 I V V A T L W S T V P V F V V V Q G V V leu val val ala thr leu arg ser thr val pro val phe val val val gla ser val val 5'(+) GA TGC ATG CTG GTA GTA GCA ACB CTG CBB ABC ACB GTC CGA GTT TTT GTC GTC GTA CAG AGC GTC GTC TAG 3' [GTT GYY GCT ACT CGT TCT ACT GTT CCG TTC GTT GTY GTT TCT GTT GTT] 3'(-) G TAC GAC CAT CAT CGT TGC GAC GCC TCG TGC CAG BGT CAA AAA CAG CAB CAT GTC TGB CAB CAG ATG TYA A 3' Ces fragments de nucléotides sont insérés dans le plasmide pGEX-2T dont la carte de restriction est représentée sur la figure 3, en utilisant le système de fusion de gène GST de Pharmacia (Uppsala, Suède). Ce système comporte un promoteur tac, un gène interne lac i7 et des sites de clivage par la thrombine. Le peptide exprimé est fusionné à l'extrémité carboxyle de la glutathione S-transférase de Schistosoma japonicum et purifié à partir de lysats bactériens par chromatographie d'affinité en utilisant une colonne de glutathione Sépharose 4B R Exemple : Etude des propriétés immunologiques des pairs de peptides artificiels. - Induction d'anticorps à l'aide des peptides de L'exemple 3. On immunise des lapins âgés de deux mois (Nouvelle- Zélande) à l'aide de peptides obtenus comme décrit ci-dessus. On injecte aux lapins au jour zéro 100 pg de peptide dans l'adjuvant complet de Freund. Ensuite, on administre tous les 10 jours à chaque lapin encore 100 ug de peptide dans l'adjuvant incomplet de Freund, avec un total de 6 inoculations au moins. Les sérums sont testés 3 jours après la dernière inoculation selon l'essai ELISA pour déterminer la présence d'anticorps contre le peptide inoculé. Les titres des sérums sont exprimés en logarithmes de la dilution la plus élevée pour laquelle le sérum montre une réactivité significative pour un antigène. - ETUDE DES REACTIVITES CROISEES DES ANTICORPS DANS LE TEST ELISA On recouvre des plaques de microtitrage standards à 96 puits avec les différents peptides synthétiques à étudier. On utilise 100 pl par puits d'une solution de peptide à 1 pg/ml dans une solution de PBS (solution saline tamponnée à l'aide de phosphate), de pH 7,4. Les sites de liaison non occupés sont bloqués durant 14 h environ à 4 C avec une solution à 1 p (p/v) d'albumine de sérum bovin (BSA) dans un tampon phosphate de pH 7,4. Les plaques sont ensuite lavées intensément. Les sérums de lapins immunisés et de lapins non immunisés sont ajoutés dans les puits après dilution dans une solution de PBS 0,01M, pH 7,4, NaCl 0,15 M, BSA 1 % et Tween 20 0,1 %, puis les plaques sont incubées pendant 1 h à 370C. Après plusieurs lavages, on ajoute un anti-sérum d'IgG de chèvre anti-lapin conjugué à de la peroxydase de raifort (dilué à 1/1000), puis les plaques sont incubées encore 1 h à 37"C. L'activité enzymatique est déterminée en utilisant de lto-phénylène-diamine comme substrat. L'absorbance est mesurée à 492 nm. On rapporte dans le tableau 2 suivant les résultats obtenus TABLEAU 2 Anti-Al Anti-A2 Anti-B1 Anti-B2 Au 5,118 3,311 2,41 0,9 A2 3,612 5,118 2,11 2,7 B1 O 0 3,612 2,41 B2 0,9 3,612 3,91 5,412 Les valeurs représentent les logarithmes des dilutions les plus élevées pour lesquelles le sérum montre une réactivité significative. L'examen de ces résultats montre que les animaux immunisés avec le peptide Al génèrent des anticorps polyclonaux qui donnent lieu à une réaction croisée avec le peptide A2 et qu'à l'inverse les animaux immunisés avec le peptide A2 produisent des anticorps qui réagissent de manière croisée avec le peptide Al. Ces résultats démontrent la réactivité croisée des sérums anti-Ai et anti-A2 dirigés respectivement contre les peptides Al et A2, qui ne sont pas homologues du point de vue de leur structure, mais possèdent la fréquence fi en commun et sont de même phase. La reconnaissance croisée des sérums anti-Al et anti-A2 avec respectivement les peptides A2 et Al apparaît donc bien associée au composant fréquence fl. Les peptides Al et A2, ne sont que faiblement reconnus par les anticorps polyclonaux anti-B1 de lapin dans le test ELISA. Le peptide B2 qui présente la même phase que le peptide B1 à la fréquence caractéristique fi = 0,1855, réagit de manière croisée avec le sérum anti-Bi, et, de leur côté, les anticorps polyclonaux du sérum dirigé contre le peptide B2 reconnaissent le peptide B1 et forment un complexe du type antigène-anticorps. Ainsi, la spécificité de la réactivité croisée des sérums anti-B1 et anti-B2 est en accord avec le concept d'une fréquence commune fl pour les deux peptides B1 et B2, comme démontré plus haut avec la réactivité croisée des sérums anti-Al et anti-A2, avec respectivement les peptides A2 et Al. Le sérum anti-Al ne donne pas lieu à une réaction croisée marquée avec les peptides B1 ou B2 qui ont des phases opposées, ce paramètre intervenant donc également dans la reconnaissance biomoléculaire. De même, le sérum anti-B2 ne donne pas de réaction croisée avec le peptide A1. Le sérum anti-B2 donne une faible réaction croisée avec le peptide A2, tandis que les anticorps polyclonaux du sérum anti-A2 reconnaissent de manière significative le peptide B2 dans le test ELISA. Cette réactivité croisée doit pouvoir être attribuée à l'homologie des séquences de A2 et B2 qui présentent deux fragments en commun, à savoir DFHIWDDYLKRD et QEPMDFHI , bien que la position de ces séquences soit inversée. De même, aucune réactivité croisée n'est observée entre le peptide B1 et les sérums anti-Al et anti-A2, le peptide B1 présentant la phase inversée à la (ou aux) fréquence(s) commune(s) avec les peptides Al et A2. Exemple 7 ETUDE DE LA REACTIVITE DES SERUMS AVEC DES PROTEINES DE HIV On rapporte ci-après les résultats obtenus avec un sérum anti-B1 de lapin en utilisant un kit d'immunoblot du commerce tel que celui commercialisé par Diagnostic Pasteur contenant les protéines de HIV-1 de LAVbru. Le sérum est dilué et incubé avec les bandes d'immunoblot avec des IgG de chèvre anti-lapin marquées à l'aide de phosphatase alcaline. Les bandes sont développées en utilisant un système avec substrat de phosphatase (Diagnostic Pasteur). Les résultats obtenus sont rapportés sur la figure 4. L'examen de cette figure montre que les anticorps induits par le peptide B1 et présents dans le sérum anti-B1 sont capables de réagir avec plusieurs protéines de HIV-1. En effet, les anticorps de ce sérum ont été captés par la protéine POL p68 (codée par le gène de la transcriptase inverse du virus), par la protéine GAG p55 (le précurseur des protéines GAG), ainsi que par les protéines dérivant de ce précurseur : p18, p24/25 et p40. De même le composant présentant une bande nette de 43 kDa localisé dans la région correspondant à la bande diffuse de la gp41 donne lieu à une réaction croisée. La protéine pl5 est la seule protéine parmi les protéines GAG qui ne semble pas reconnue par le sérum anti B1. Enfin, la liaison des anticorps anti-B1 à la gp120 apparaît sous forme d'une bande de faible intensité. La reconnaissance de plusieurs protéines de HIV (dont celles dérivées des gènes POL et GAG) par les anticorps anti-B1 est confirmée en utilisant la trousse HIV-1 IgG Western blot commercialisée par Ortho Diagnostic Systems. Les expériences avec la gp120 recombinante Baculovirus montrent que le sérum anti-B1 réagit significativement avec cette protéine de l'enveloppe (ELISA). Par ailleurs, plusieurs protéines de HIV-I ont été immunoprécipitées par les anticorps du sérum anti-B1 dont la gp160 et la gp 120. Références bibliographiques 1/ Hay, F.C. Thanavala, Y. and Roitt, I. M. (1984) Idiotype Vaccines. In "Immune Intervention" (Ed. I.M. Roitt), pp 117-138. Academic Presss, Inc., Orlando, Florida. 2/ Finberg, R.W. and Serti, H.C.J. (1987) Use of Anti idiotypic Antibodies as Immunizing Antigens. In "Vaccines 1987". Modern approaches to new vaccines Prevention of AIDS and other viral, bacterial, and parasitic diseases" (Eds. R.M. Chanock, R.A. Lerner, F. Brown and H. Ginsberg), pp 7-11. 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REVENDICATIONS 1/ Peptides immunologiquement apparentés aux protéines exprimées par un agent viral, caractérisés en ce qu'ils comprennent ou qu'ils sont constitués par une séquence d'acides aminés telle qu'ordonnée à l'aide de la méthode d'analyse informationnelle des protéines (en abrégé AIP) à l'aide de la méthode de transformation de Fourier (en abrégé MTF) par référence à la séquence d'acides aminés d'un antigène cible contre lequel on souhaite former des anticorps, ou diriger les lymphocytes, différente de la séquence de la ou des protéines exprimées par 1 ' agent viral, ou des anticorps formés contre ces protéines, ou encore des lymphocytes informés contre ces protéines, et présentant dans le spectre de Fourier, une ou plusieurs fréquences sensiblement de même valeur que la ou les fréquences caractéristiques de l'antigène cible. 2/ Peptides selon la revendication 1, caractérisés en qu'il s'agit de pairs de peptides dont la (ou les) fréquence(s) (sont) en phase inverse de celle(s) caractéristique(s) de l'antigène cible. 3/ Peptides selon la revendication 1, caractérisés en ce qu il s'agit de pairs de peptides dont la (ou les) fréquence(s) est (sont) en phase avec celle(s) caractéristiques de l'antigène cible. 4/ Peptides selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisés en ce que . l'antigène cible est une protéine virale ou un fragment de cette protéine, il s'agit des peptides pairs du groupe A, ayant une ou plusieurs fréquences caractéristiques communes avec l'antigène cible, mais en phase inverse, ils sont capables d'induire des anticorps à réactivité croisée avec les membres du même groupe, ces anticorps constituant des analogues de l'image interne de l'antigène cible. 5/ Peptides selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que - l'antigène cible par rapport auquel a été ordonné leur séquence est du type des peptides A de la revendication 4, - il s'agit des peptides pairs du groupe B dont la (ou les) fréquence(s) caractéristique(s) est (sont) en phase inverse de celle(s) qu'ils présentent en commun avec les peptides A selon la revendication 4, mais en phase avec celle (s) de l'antigène viral cible, ils sont capables d'induire des anticorps susceptibles de reconnaître la ou les protéines de même(s) fréquence(s) caractéristique(s) exprimée(s) par l'agent viral, ces anticorps ayant en outre des réactivités croisées vis-à-vis des membres du même groupe, - ils sont vecteurs de l'image interne analogue du peptide cible du groupe A selon la revendication 4. 6/ Peptides selon la revendication 5, caractérisés en ce qu'ils sont capables d'induire des anticorps, ou des lymphocytes, reconnaissant les (auto-) anticorps, ou les lymphocytes auto-immuns, dirigés contre le CD4. 7/ Peptides selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisés en ce qu'il s'agit d'analogues de protéines virales, notamment de protéines rétrovirales, ou d'anticorps induits contre ces protéines. 8/ Peptides selon la revendication 7, caractérisés en ce que la protéine virale est une protéine exprimée par un rétrovirus, en particulier par un lentivirus et tout spécialement HIV. 9/ Peptides selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce qu'ils comportent ou qu'ils sont constitués par une séquence d'acides aminés telle qu'ordonnée selon la méthode AIP à l'aide de la méthode de transformation de Fourier par rapport aux séquences virales homologues des séquences HLA-DR, avec la phase inversée par rapport à celle de ces séquences, qu'ils sont capables d'induire des anticorps reconnaissant les anticorps dirigés contre les séquences de HLA-DR. 10/ Peptides selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisés en ce qu'ils comportent ou qu'ils sont constitués par une séquence d'acides aminés telle qu'ordonnée selon la méthode AIP par rapport aux séquences virales analogues de l'interleukine 2, avec la phase inversée par rapport à celles de ces séquences, qu'ils sont capables d'induire des anticorps reconnaissant les anticorps dirigés contre les séquences virales de 1' interleukine 2. 11/ Peptides selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisés en ce qu'ils comportent une séquence d'acides aminés présentant un spectre de Fourier avec au moins une fréquence égale, ou sensiblement égale à 0,1855, correspondant à celle que présentent en commun les protéines cibles gp 160/120, p66/68 et la protéine p55 exprimées respectivement par les gènes ENV, POL et GAG de HIV-1, les protéines qui en dérivent ainsi que leurs fragments, en particulier celles de l'isolat nl43 LAVbru. 12/ Peptides selon la revendication 11, caractérisés en ce qu'ils expriment en outre une fréquence égale à 0,2188, ou sensiblement voisine de cette valeur, telle que présentée par le fragment de la gp120 qui reconnaît le récepteur CD4. 13/ Peptides selon la revendication 10 ou 11, caractérisés en ce qu'ils comportent une séquence d'acides aminés telle qu'ordonnée selon la méthode AIP par rapport à la séquence S de la gp 120 qui reconnaît le CD4, cette séquence S répondant à l'enchaînement suivant TITLPCRIKQFINMWQEVGKAAYAPPISGQIRCSSNITGLLLTR 14/ Peptides selon la revendication 13, caractérisés en ce qu'il s'agit de peptides du groupe A avec des spectres de Fourier ayant la ou les fréquences communes avec le fragment de la gap120 qui reconnaît le CD4, en phase inverse. 15/ Peptides selon la revendication 13, caractérisés en ce que - il s'agit de peptides du groupe B, - ils présentent des spectres de Fourier dont la (ou les) fréquence(s) est (sont) en phase inverse de celle des peptides selon la revendication 14, - ces fréquences sont en phase avec celles caractéristiques du fragment de la gp120 qui reconnaît le CD4, - ils sont capables d'induire des anticorps à réactivité croisée avec les membres du même groupe, - ils sont capables d'induire des anticorps reconnaissant les régions ou les fragments de la gap120 en établissant une réaction de type antigène-anticorps. 16/ Peptides selon la revendication 14, caractérisés en ce qu'ils présentent la séquence A1 KQQYYWYAWCQPPQDQLIMD, ou la séquence A2 LKRDQEPMDFHIWDDYLKRD 17/ Peptides selon la revendication 15, caractérisés en qu'ils présentent la séquence B1 DDALYDDKNWDRAPQRCYYQ, ou la séquence B2 DFHIWDDYLKRDQEPMDFHI 18/ Peptides selon la revendication 15, caractérisés en ce qu'ils présentent une séquence ordonnée par rapport à une protéine virale présentant des séquences homologues aux HLA-DR ou à l'interleukine 2. 19/ Fragments de séquences de nucléotides, caractérisés en ce qu'ils comportent ou sont constitués par une séquence codant pour les peptides selon l'une des revendications 1 à 18, et, (le cas échéant), une ou plusieurs séquences codant pour des protéines ayant une activité que l'on souhaite conférer au peptide à exprimer, ou les séquences complémentaires desdites séquences ou, des séquences de nucléotides susceptibles de s'hybrider avec l'une des séquences nucléotidiques complémentaires de celles des séquences déduites de celles des peptides, en particulier les fragments de séquence AAA CAG CAG TAC TAC TGG TAC GCT TGG TGC CAG CCG CCG CAG GAC CAG CTG ATT ATG GAC GAC GAC GCT CTG TAC GAC GAC AAA AAC TGG GAC CGT GCT CCG CAG CGT TGC TAC TAC CAG ou de séquence complémentaire GTC CAT AAT CAG CTG GTC CTG CGG CGG CTG GCA CCA AGC GTA CCA GTA GTA CTG CTG TTT CTG GTA GTA GCA ACG CTG CGG AGC ACG GTC CCA GTT TTT GTC GTC GTA CAG AGC GTC GTC capables de coder respectivement pour les peptides Al et B1 des revendications 16 et 17, et les fragments de séquences complémentaires de ces derniers, capables de coder pour les peptides c-Al et c-B1 20/ Peptides tels qu'exprimés par les séquences de nucléotides déduites des séquences d'acides aminés telles qu'ordonnées selon l'une des revendications 1 à 18, ou par les séquences complémentaires de ces séquences de nucléotides comme défini dans la revendication 19. 21/ Vecteurs d'expression, notamment plasmides ou phages, caractérisés en ce qu'ils renferment un fragment de séquence de nucléotides selon la revendication 19, et hôtes cellulaires transformés par ces vecteurs. 22/ Anticorps dirigés contre les peptides selon l'une quelconque des revendications 1 à 18 et 20. 23/ Procédé d'obtention de peptides selon la revendication 1 immunologiquement apparentés aux protéines exprimées par un agent viral, caractérisé en ce qu'on réalise par voie de synthèse un enchaînement d'acides aminés tel qu'ordonné selon la méthode AIP à l'aide de la méthode de transformation de Fourier, en fonction de la séquence d'acides aminés d'un antigène cible et d'un ou des élément(s) périodique(s) caractéristique(s) de l'antigène cible, correspondant à la ou aux fréquences dominantes caractéristiques de l'antigène cible, la séquence du peptide étant ordonnée en fonction de celle d'une protéine de l'agent viral, - ou en variante en fonction de celle d'un peptide selon l'une des revendications 1 à 18 ou 20, et que, - pour préparer des peptides du groupe A, la phase de la (ou des) fréquence(s) caractéristique(s) que doit (doivent) présenter le peptide est en phase inverse par rapport à celle de la ou des fréquences de l'antigène cible et - pour préparer des peptides du groupe B, on effectue une nouvelle inversion de phase, de telle sorte que la (ou les) fréquence(s) sont en phase avec celle(s) de la protéine ou des protéines de l'agent viral. 24/ Méthode de diagnostic in vitro d'une pathologie virale chez l'homme ou l'animal, caractérisée en ce qu'elle comprend - la mise en contact d'un échantillon biologique tel qu'un fluide biologique comme le sérum ou les lymphocytes du sang circulant, ou encore un extrait tissulaire biologique prélevé chez le patient à l'étude, ou l'animal, avec, pour déterminer la présence d'anticorps contre les protéines impliquées dans la pathologie virale à étudier, soit des anticorps induits contre des peptides du groupe A selon la revendication 4, soit des peptides du groupe B selon la revendication 5, et pour déterminer la présence des protéines de l'agent viral, soit des peptides du groupe A, soit des anticorps induits contre des peptides du groupe B. 25/ Kits pour le diagnostic in vitre d'infections par des agents viraux, caractérisés en ce qu'ils comportent - des anticorps induits contre des peptides artificiels du groupe A ou des peptides artificiels du groupe B, selon la revendication 5, ou bien des peptides artificiels du groupe A selon selon la revendication 4 et des anticorps induits contre des peptides artificiels du groupe B, avantageusement immobilisés sur un support, le cas échéant en mélange, afin de détecter plusieurs infections, - des réactifs appropriés à la réalisation et à la mise en évidence de la réaction immunologique entre lesdits anticorps induits ou peptides artificiels et respectivement les anticorps formés contre ces protéines et les protéines antigêniques, et le cas échéant, - un milieu biologique de référence à titre de contrôle. 26/ Composition immunogène, caractérisée en ce qu'elle comprend - soit au moins un peptide du groupe B selon la revendication 5, plus particulièrement un peptide du groupe B tel qu'ordonné selon la méthode AIP par rapport aux protéines d'un virus, et plus spécialement d'un rétrovirus tel que HIV, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour la constitution de vaccins, - soit au moins un peptide du groupe A selon la revendication 4, 27/ Utilisation des peptides du groupe B selon la revendication 5 pour l'activation des lymphocytes ou des anticorps induits par ces peptides. 28/ Utilisation des anticorps selon la revendication 22 ou des peptides selon l'une des revendications 1 à 18 et 20 comme réactifs pour le diagnostic d'une pathologie virale chez l'homme ou 1' animal. 29/ Utilisation des pairs de peptides de type A selon la revendication 4 comme vecteurs de drogue et des pairs de peptides de type B, selon la revendication 5, pour intercepter les anticorps anti-CD4.