FR 2686512 A1 19930730 FR 9200889 A 19920128 Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif des associations de vanadium et/ou de niobium avec des dérivés du pyrocatéchol. La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif des associations de vanadium et/ou de niobium avec des dérivés du catéchol. Elle concerne également l'utilisation desdites associations comme principe actif pour la fabrication d'un médicament, utile notamment dans le traitement ou la prévention du diabète et des complications associées. La synthèse de dérivés ou de complexes du vanadium et du niobium est bien connue : par exemple elle peut se faire suivant les méthodes répertoriées par Léopold Gmelins, et décrites dans la collection Handbuch der anorganischen Chemie, Vanadium (System Nummer 48), Verbindungen, Verlag Chemie-GMBH, Weinheim/Bergstrasse, en particulier Teil B Leiferung 2, 1967, aux pages 688-819 pour ce qui est des complexes organiques (pages 719-789 pour les complexes de V4, pages 790-819 pour les complexes de V5) et dans Handbuch der anorganischen Chemie, 8 Auflage, Niobium (System Nummer 49), Teil B4, Verbindungen, VerlagChemie-GMBH, Weinheim/Bergstrasse, 1973, en particulier aux pages 334-472 pour ce qui est des complexes organiques du niobium. Une mise au point bibliographique avec 198 références sur "The Bioinorganic Chemistry of Vanadium" a été effectuée récemment par Dieter Rehder, (ange. Chem. Int. Ed. Engl. 1991, 30, 148-167). Il est connu, et cela ressort tout particulièrement bien de la publication ci-dessus, que Les dérivés du vanadium en solution aqueuse existent sous la forme de plusieurs espèces en équilibre. Ainsi, le vanadate, où le vanadium est au degré d'oxydation 5, en fonction du pH et de la concentration, peut se trouver sous plusieurs formes monomériques (polycoordonnée avec du solvant ou des ligands), ou polymériques, avec une ou plusieurs charges. Ainsi, avec des dérivés hydroxylés de la forme HO-R, le vanadate forme spontanément des mono-, des di- et des tri-esters ((R0)xVO(OH)3 x) qui cohabitent en équilibre. La géométrie de coor x 3-x dination est également très diverse, le degré de coordination allant généralement de 4 à 7 (parfois 8) et un même ligand pouvant coordiner le métal en position axiale ou équatoriale et donnant lieu à des pyramides tétragonales, des bipyramides trigonales, pentagonales ou octahédrales, etc. Il en est de même pour le vanadyLe, dans lequel le vanadium se trouve au dégré d'oxydation 4, comme L'ont montré en particuvier J. Costa Pessoa et al., Polyhedron, 1988, 7, 1245-1262 et Polyhedron, 1989, 8, 1173-1199, en fonction du pH et de la concentration si on note LH un amino-acide comme la sérine (alanine, thréonine, etc.) et M le métal (VO dans ce cas), il peut coexister une ou plusieurs des espèces suivantes : MLH, ML, MLH 2, MLH ML H2, ML2H, ML2, ML2H~1 ML2H2, M2L2H, M2L2H3, etc., ainsi que quelques produits d'hydrolyse ou d'hydratation. Plusieurs auteurs ont suggéré que les actions biologiques du vanadate sont peut-être dues à L'estérification de la tyrosine par le V(5). Par exempLe, A.S. Tracey et M.J. Gresser, dans leur article de Proc. Natl. Acad. Sci. 1986, 83, 609-613, ont prouvé que le phénol et un dérivé de la tyrosine (N-acétyl tyrosine éthylester) forment spontanément des esters de vanadium, de 1 000 à 100 000 fois pLus rapidement qu'avec les phosphates. Cependant, Leurs études par RMN du 5 V ont montré qu'il était nécessaire d'employer entre 100 et 1 500 excès de dérivé phénolique, pour avoir une estérification quasi totale du vanadium. Il est également connu que les dérivés du pyrocatéchol forment des esters avec le vanadate de même qu'avec le vanadyLe, encore plus facilement que Les phénols. En règle générale, une stoechiométrie de 1 à 2 substrats pour 1 métal est suffisante. Il est connu que les dérivés du catéchol complexent bien le vanadium et le moLybdène, par exemple le 2,3-dihydroxynaphtalène (Collext. CZech. Chem. Commun. 1970, 35, 1599), ou le tiron (Helv. Chim. Acta, 1951, 34, 528). Le brevet EP 248 506 utilise le tiron (acide 4,5 dihydroxy-1,3-benzènedisulfonique) comme ligand de transfert d'ions métalliques sur des protéines ou des polypeptides ayant un groupe chélatant de plus grande affinité que le tiron pour le métal. Le produit obtenu sert d'agent de diagnostic. La demande de brevet WO 88/03805 décrit des composés organiques et des complexes de ces composés avec différents sels métalliques. Parmi les composés décrits dans cette demande, on trouve de nombreux produits dérivés du pyrocatéchol, mais aucun complexe avec le vanadium ou le niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 n'est décrit dans ce document. Par aiLLeurs, les complexes décrits dans ce document sont utilisés comme agents antitumoraux ou antiviraux. De nombreux travaux ont été effectués concernant L'actif vité du vanadium dans le traitement de l'hyperglycémie. Il s'agit pour l'essentiel de documents de littérature scientifique où il n'est question que de dérivés minéraux du vanadium. Dans la littérature depuis 1985, de nombreuses études décrivent les effets hypoglycémiants de dérivés minéraux d'ions vanadate (+5) ou vanadyle (+4). Une excellente mise au point bibliographique se trouve dans la Thèse de Doctorat en Pharmacie de Jean-Jacques MONGOLD, septembre 1991, Université de Montpellier I, France. Le brevet européen EP-O 264 278 décrit des compositions à activité insulino-mimétique contenant des vanadates et des peroxovanadates minéraux. Par aiLLeurs, le demanderesse a décrit dans ses demandes internationales WO 91/07406 et WO 91/13892 ainsi que dans sa demande française non encore publiée et déposée le 21 mai 1991 sous le numéro 91 06 174 des complexes organo-métalliques de métaux transition à structure porphyrinique utiles notamment dans le traitement de l'hyperglycémie. Le brevet européen EP-O 305 264 décrit des composés organominéraux de vanadyle obtenus à partir d'esters en C6-C10 de la cystéine. Pour les composés décrits dans ce document, la dose hypoglycémiante est de 4,3 mg de vanadium/kg et la durée d'action est de 6 h environ. Le brevet japonais JP 2 292 217 décrit une activité antidiabétique pour 7 complexes vanadyle-dioxo (tartrate, gluconate, malonate, oxalate, lactate, salycilate et acétyl-acétonate), ainsi que pour 2 complexes vanadyle-monoamino-monothio : le complexe de L'ester méthylique de la cystéine avec le vanadyle et ce lui de la 2-amino-éthane-thiol. Pour le complexe de L'ester méthylique de la cystéine avec le vanadyLe, il est décrit un abaissement de la glycémie de 377 mg/dl pour les témoins à 318 mg/dl, pour une dose de 3 mg de vanadium/kg et à 258 mg/dl pour une dose de 10 mg de vanadium/kg. La demanderesse a maintenant découvert que les complexes résultant de la réaction de dérivé du niobium ou du vanadium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec des produits dérivés du pyrocatéchol, également connu sous le nom de catéchol, ont une biodisponibilité accrue par rapport à celle du composé métallique non complexé. En particulier, la demanderesse a établi que les complexes ont une efficacité largement accrue dans le traitement du diabète par rapport à celle des dérivés minéraux du vanadium connus jusqu'à présent. Par "complexe" on entend le produit de réaction du dérivé métallique avec le ligand constitué par le catéchol ou un de ses dérivés. Il s'agit en fait d'un mélange de complexes correspondant à la fixation par des liaisons à 1 et/ou 2 électrons d'un nombre variable d'hétéroatomes suivant le ligand envisagé et dont la disposition spatiale autour du métal et le degré de coordination du métal peuvent varier. Les complexes résultant de la réaction d'un dérivé du vanadium ou du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec le pyrocatéchol ou un de ses dérivés se sont avérés utiles en tant que principe actif de médicaments destinés au traitement du diabète et des maladies associées. Les complexes ci-dessus ayant La particularité de se former très facilement par contact soit en solution soit en suspension du dérivé métallique et du dérivé organique, L'invention couvre non seulement Les compositions pharmaceutiques incluant lesdits complexes déjà formés mais aussi des compositions pharmaceutiques incluant le mélange des deux types de constituants dont la complexation sera réalisée in vivo lors de L'administration de la composition pharmaceutique. On désignera par "association" aussi bien le mélange des deux types de constituants que le produit de la réaction de complexation. Selon une caractéristique essentielle, L'invention concerne une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif L'association d'une mole d'un dérivé de vanadium et/ou de niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 1 à 10 mol d'un dérivé du pyrocatéchol répondant à la formule : dans laquelle R, R' et R" sont identiques ou différents et représentent :: - de l'hydrogène, - une channe hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 16 à 20, et de O à 6 insaturations, ladite channe pouvant, dans le cas de R", être rattachée par l'intermédiaire d'un -CO, - une channe hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée et incluant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique, ladite channe pouvant, dans le cas de R", être rattachée à L'atome d'oxygène par un -CO, - une chaîne contenant jusqu'à 50 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée ou renfermant au moins un cycle à 3 à 8 chainons saturé, insaturé ou aromatique, ladite chaîne contenant de O à 10 insaturations et de O à 10 hétéroéléments, en particulier de Oxygène, du soufre ou de L'azote et ladite chaîne comportant 0 à 10 ramifications en C -C contenant des fonctions conférant un caractère hydrosoluble, par exemple des fonctions acide, sulfate, phosphate, alcool, amine, amide, éther, R et R' pouvant également représenter - un groupement OH, - un groupement S03H, - un groupement P03H, ledit principe actif étant incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. Comme on l'a vu précédemment par "association", on entend des complexes ou des mélanges de complexes obtenus par réaction des deux constituants, mais aussi le mélange des deux constituants dans la mesure où le complexe est susceptible de se former, par réaction des deux constituants contenus dans ladite association, dans l'organisme après administration de la composition pharmaceutique. Selon une variante avantageuse de L'invention, l'associa- tion contient 1 mol de dérivé du vanadium et/ou du niobium pour 1 à 4 mol de catéchol ou de dérivés du catéchol tels que définis précédemment. Selon une variante de l'invention, le dérivé du pyrocatéchol est le pyrocatéchol Lui-même (R" = R = R' = H). Selon une variante, le dérivé de pyrocatéchol est un dérivé mono- ou disubstitué sur le cycle d'un ortho dihydroxybenzène (R" = H). Selon une autre variante, l'un des groupes R ou R' est une chaîne alkyle Linéaire ou ramifiée contenant 1 à 30 atomes de carbone, L'autre groupe étant de l'hydrogène. Selon une autre variante, l'un des groupements R ou R' est une chaîne mono ou polyinsaturée linéaire ou ramifiée contenant 1 à 6 insaturations et jusqu'à 30 atomes de carbone, L'autre groupement étant de l'hydrogène. A titre d'exemple de telles chaînes, on citera des groupements linolényle et linoléyle. Selon une variante de L'invention, l'un au moins des deux groupes R et R' est de l'hydrogène et L'autre est un enchaînement linéaire ou ramifié renfermant un cycle aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué. A titre d'exemple, on citera L'acide nordihydroguaîarétique. Selon d'autres variantes, les groupements R et R' peuvent être des chaînes linéaires ou ramifiées incluant éventuellement un ou des cycles et pouvant renfermer des fonctions conférant en particulier un certain caractère hydrosoluble au produit. Ces fonctions peuvent, en particulier, être des fonctions acide, amine, éther, ester, amide. A titre d'exemple de dérivés du pyrocatéchol dans lesquels R ou R' renferme une fonction acide, on citera L'acide caféique. A titre d'exemple de dérivés du pyrocatéchol où R ou R' renferme une fonction amine, on citera la dopamine. A titre d'exemple de dérivés du pyrocatéchol dans lesquels R ou R' renferme une fonction amide, on citera l'oléyl- amide de L'acide caféique, le y-linoléate de la dopamine. Selon une autre variante de L'invention, l'un au moins des groupements R et R' contient à la fois une fonction acide et une fonction amide A titre d'exemple de tels produits, on citera le glutarate de la 3,4-dihydroxybenzylamine. Selon une autre variante, le groupement R ou R' comporte à la fois une fonction acide et une fonction amine. On citera, par exempLe, la L-DOPA (3,4-hydroxydiphénylalanine). Selon une autre variante de L'invention, les deux groupements R et R' sont différents de l'hydrogène et peuvent être, en particulier, identiques et représenter en particulier S03H ou P03H. Parmi les produits ci-dessus, on choisira avantageusement le dérivé du catéchol où R = R' = S03H, dénommé tiron. Selon d'autres variantes, l'un des groupements R ou R' est un groupement OH. A titre d'exempLes de tels dérivés du pyrocatéchol, on citera les gallates, en particulier les gallates d'alkyle en C1 à C30, par exemple l'octylgallate ou le linoléylgallate. Selon d'autres variantes, le groupement R" est différent de H et peut être, en particulier, une chaîne alkyle linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone soit directement rattachée à L'atome de carbone et le dérivé du pyrocatéchol sera un dérivé d'un ortho alcoxyphénol soit par l'intermédiaire d'un groupement -CO et le dérivé de pyrocatéchol est alors un dérivé ortho éther de phénol. Selon d'autres variantes, R" peut également être une chaîne mono- ou polyinsaturée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 6 insaturations et jusqu'à 30 atomes de carbone, éventuellement reliée à L'atome d'oxygène par un -CO. Selon d'autres variantes, R" est un enchaînement linéaire ou ramifié renfermant un cycle aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué. Cet enchaînement pouvant être relié à L'atome d'oxygène par un -CO. Selon d'autres variantes, le groupement R" peut être une chaine linéaire ou ramifiée incluant éventuellement un ou des cycles et pouvant renfermer des fonctions conférant en particulier un certain caractère hydrosoluble au produit. Ces fonctions peuvent, en particulier, être des fonctions acide, amine, éther, ester, amide. Lorsque le dérivé du pyrocatéchol portant les fonctions ramifications ou hétéroatomes désirés n'est pas disponible dans le commerce, l'homme du métier peut le préparer en suivant les méthodes classiques de synthèse, protection et déprotection des groupements fonctionnels. De telles méthodes sont en particulier décrites dans Peptide Chemistry, 1988, M. BODANSZKY, Berlin Spinger ainsi que dans Protective Goups in Organic Synthesis, T.W. Greene, Wiley Interscience 1980 et dans Protective Goups in Organic Chemistry, J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973). Ainsi a) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne hydrocarbonée ramifiée, on peut par exemple - sur une fonction acide du substrat, effectuer le couplage d'un alcool ramifié (comme le phytol, le géraniol, le farnésol, etc.), ou d'une amine primaire ou secondaire au moyen d'un agent de couplage comme la DCC, ou, dans le cas des alcools gras, par estérification en milieu déshydratant (enlèvement azéotropique de l'eau), - sur une fonction amine ou alcool du substrat, effectuer le couplage d'un acide ramifié au moyen d'un agent de couplage comme la DCC, ou par réaction avec un anhydride d'acide, - sur une fonction amine (ou une fonction alcool transformée en alcoolate) du substrat, effectuer le couplage au moyen d'un dérivé halogéné ramifié (comme le bromure de farnésyl ou de géranyl, etc.), b) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions éther ou thioéther, on peut, par exemple, estérifier une fonction acide du substrat, par exemple par l'hexaéthylèneglycol, ou alkyler une fonction amine du substrat par une chaîne halogénée polythioéther, c) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaine ayant des fonctions alcools, on peut, par exemple, hydrater en alcool ou oxyder en diol la ou les insaturations d'une chaine hydrocarbonée insaturée du substrat, par exemple la double liaison d'un dérivé oléylamine par H30 ou par K Mn 04. - On peut également coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions OH protégées, par exemple par des groupements .méthoxyéthoxyéthyle. , puis libérer les fonctions alcool par des ions Zon . d) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions sulfates ou phosphates, on peut, par exemple, transformer un dérivé alcool obtenu suivant c) au moyen d'un Cl PO(OR)2 ou d'un Cl-S02(0R), R étant, par exemple, un Me, Et, Benzyl, e) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaine ayant des fonctions sulfonates ou phosphonates, on peut, par exemple, transformer une fonction alcool ou amine du substrat au moyen de CL-CH2-CH2P0(0Na)2 ou de Cl-CH2-CH2S02(ONa), f) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions acides, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaîne contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions C00H protégées sous forme d'ester tertio-butylique, puis libérer les fonctions C00H en milieu acide, g) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions amines, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaine contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions amine primaire ou amine secondaire protégées, par exemple, par des groupements t-butyloxycarbonyl (BOC), puis libérer les fonctions amine en milieu acide Dans le cas d'amines tertiaires celles-ci n'ont pas besoin d'être protégées, par exemple, on peut coupler de l'EDTA (par l'une quelconque de ses fonctions acide) sur une fonction amine du substrat, ou encore faire un ester de la tétrakis-(2-hydroxypropyl)-éthylènediamine sur une fonction acide du substrat, h) lorsque l'on désire obtenir un dérivé avec une chaîne ayant des fonctions thiols, on peut, par exemple, coupler suivant a) une chaine contenant, outre une fonction alcool, amine ou acide libre, une ou plusieurs fonctions thiols protégées par des groupements Me3SiCH2CH2-, puis libérer ces fonctions SH par des ions F Dans les associations et complexes selon l'invention, le vanadium ou le niobium est au degré d'oxydation 4 ou 5. Le dérivé du niobium ou du vanadium sera au degré d'oxydation 4 ou 5 et avantageusement sous la forme d'un oxyde, d'un halogénure, d'un oxyhalogénure, d'un sulfate, d'un métallate de métal alcalin ou d'ammonium, d'un acétate, d'un acétylacétonate, ledit dérivé pouvant être sous forme d'un hydrate ou d'un complexe avec un solvant. Le métal se trouve au degré d'oxydation 4 ou 5. Lorsque le métal est du vanadium, il est au degré d'oxydation 4 ou 5, préférentiellement au degré d'oxydation 4. Lorsque le métal est le niobium, il est au degré d'oxydation 4 ou 5, préférentiellement au degré d'oxydation 5. A titre d'exemple de dérivés métalliques utilisables selon L'invention, on citera, en désignant par (acac) un groupement acétylacétonate et par OAc un groupement acétate les dérivés suivants VOS04, VCl4, VOCI2, VO(OAc)2, VO(acac)2, VOICI3, V205, Na3V04, K3VO4, NaV03, H4NV03, NbCl4, NbCl5, Nb205, ainsi que leurs hydrates (par exemple VOS04,5H20) ou leurs complexes avec un solvant, par exemple avec l'eau, le THF (par exemple NbCl4,THF), L'éther, l'éthylèneglycol, etc. Un avantage important des complexes utiles selon l'invention est qu'ils se forment aisément par simple mise en contact du pyrocatéchol ou de ses dérivés avec le dérivé métallique. Cette réaction peut être réalisée soit en solution dans l'eau, soit dans un solvant. A titre de solvant, on citera les mélanges hydroalcooliques, par exemple les mélanges contenant 100 à 70 % d'eau pour O à 30 % d'alcool. L'alcool entrant dans la constitution du milieu hydroalcoolique est avantageusement choisi parmi les alcools en C1-C4 Linéaires ou ramifiés, avantageusement L'alcool éthylique. On peut également réaliser la réaction en suspension dans un agent organique. A titre d'exemple, on citera le THF, le DMF, le dichlorométhane. Les complexes organo-métalliques décrits précédemment sont utilisés plus particulièrement pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention de maladies telles que le diabète, l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, lthyperlipidémie ainsi que des complications associées à ces pathologies. A titre d'exemples de pathologies associées, on citera l'hypertension artérielle, l'arthériosclérose, l'insuffisance cardiaque, l'ischémie périphérique ou des pathologies oculaires évoluant vers la cécité. La présente invention concerne donc des compositions pharmaceutiques incluant les complexes décrits précédemment ou le mélange des deux constituants non encore complexé mais susceptible de se complexer dans l'organisme après administration de la composition pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques renfermant les complexes ou associations de L'invention pourront se trouver sous différentes formes. Les complexes ou mélanges de L'invention seront incorporés dans un excipient, véhicule, ou support pharmaceutiquement acceptable. Comme excipients, véhicules ou supports pharmaceutiquement acceptables, on peut utiliser tout excipient, véhicule ou sup port bien connu de L'homme de l'art. On peut citer par exemple, et de façon non limitative le lactose, l'amidon de mais, le glucose, la gomme arabique, L'acide stéarique ou Le stéarate de magnésium, la dextrine, le mannitol, le talc ou une huile d'origine naturelle riche en acides gras insaturés essentiels, etc. En particulier, si cela s' avère éventuellement nécessaire, on peut utiliser d'autres additifs biens connus de L'homme de l'art tels que des stabilisants, des desséchants, des liants, des tampons de pH, etc. Un avantage des complexes décrits précédemment est qu'ils pourront être utilisés directement sans purification préalable autre que l'élimination du solvant, en particulier lorsqu'il s'agit d'un solvant organique. Les compositions de L'invention peuvent être administrées de différentes manières, en particulier par voie orale, permuqueuse (linguale, nasale, oculaire). Elles peuvent être également sous forme injectable et destinées à une injection sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Elles peuvent également être utilisées en application Locale, par exemple sous forme de patchs. Les associations organo-métalliques représentent avantageusement de 5 à 80 % en poids par rapport au poids total de la préparation pharmaceutique, et se trouvent incorporées dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutique acceptable et compatible avec le mode d'administration envisagée. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention lors- qu'elles sont destinées à une administration orale contiennent avantageusement de 10 à 5 000 nanomoles de dérivé métallique par dose. Les compositions sous forme de formulations injectables contiennent avantageusement de 20 à 10 000 nanomoles de dérivé métallique par dose injectable de 1 à 10 ml. Les compositions destinées à une application locale, en particulier sous forme de patch, contiennent avantageusement de 0,1 à 100 micromoles de dérivé métallique par dose applicable. Selon un autre aspect, L'invention concerne l'utilisation des complexes décrits précédemment comme matière active d'un médi cament utile pour Le traitement du diabète et de maladies associées. Les exemples suivants sont donnés à titre purement illustratif et nullement limitatif de l'invention. Ils mettent en évidence la facilité de préparation des complexes, leur utilisation pour préparer des compositions pharmaceutiques et l'efficacité de la matière active. Exemple 1 Complexation du vanadyle par le catéchol : On solubilise dans de L'acétone 10 mmol de pyrocatéchol (1,1 9), on y ajoute 5,1 mmol de K2C03 solubilisé dans un minimum d'eau, la coloration devient légèrement noire,translucide, puis on additionne 5 mmol de sulfate de vanadyle dissous dans de L'eau et la coloration de la solution devient bleu très foncé o opaque. On évapore alors les solvants sous vide à 50 C. Exemple 2 Complexation de 1 équivalent de vanadyle par 3 équivalents de pyrocatéchol On suit la procédure décrite dans L'article de S.R. COOPER et al., (J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, p. 5092-5102). Exemple 3 Complexation du vanadate par Le catéchol On solubilise dans de l'acétone 10 mmol de pyrocatéchol (1,1 g), puis on additionne 5 mmol d'ortho vanadate de sodium (0,919 g Na3VO4) dissous dans de l'eau, la coloration de la solution devient noir opaque. On évapore alors les solvants sous vide à SO0C. Exemple 4 Complexation du vanadate par L'acide caféique On solubilise dans une solution eau-acétone 10 mmol d'acide trans 3,4-dihydroxycinnamique (1,8 g), puis on additionne 5 mmol d'ortho vanadate de sodium (0,919 g Na3VO4) dissous dans de l'eau, la coloration de La solution devient noir opaque. On éva o pore alors les solvants sous vide à 50 C. Exemple 5 Complexation du vanadyle par L'acide caféique On solubilise dans une solution dégazée d'eau-acétone 10 mmol d'acide trans 3,4-dihydroxycinnamique (1,8 g), puis on additionne 5,25 mmol de K2C03. Puis sous courant d'azote, on ajoute 5 mmol de sulfate de vanadyle (1,265 g VOS04,5H20) dissous dans de l'eau, la coloration de la solution devient noire et on observe un o dégagement de C02. On évapore alors les solvants sous vide à 45 C. Exemple 6 Complexation du niobium par L'acide caféique On solubilise dans du THF anhydre 5 mmol d'acide trans 3,4-dihydroxycinnamique (0,9 g) avec 0,5 ml de NEt3. Puis sous courant d'azote, on ajoute 2,5 mmol de pentachlorure de niobium (0,675 g NbCl5) et on chauffe au reflux durant 8 h. Puis on évapore le solvant sous vide. Exemple 7 Complexation du niobium par la dopamine On solubilise dans du THF anhydre 5 mmol de chlorure d'acide de la 3-hydroxytyramine (0,948 g) avec 0,3 ml de pyridine. Puis sous courant d'azote, on ajoute 2,5 mmol du complexe de THF avec le tétrachlorure de niobium (0,947 g NbCl4:THF) et on chauffe au reflux durant 12 h. Puis on évapore le solvant sous vide. Exemple 8 Complexation du niobium par le 3-pentadécylcatéchol Sous courant d'azote, on place dans du THF 2 mmol de 3pentadécylcatéchol (0,64 g) et 1 mmol de pentaéthoxyde de niobium (0,32 g (EtO)5Nb) et on chauffe au reflux durant 72 h. Puis on évapore les solvants sous vide. Exemple 9 Complexation du vanadium par le 3-pentadécylcatéchol On dissout dans un mélange eau-acétone 2 mmol de 3-pentadécylcatéchol (0,64 g) et 2 mmol de NaHC03, puis on ajoute 1 mmol de sulfate de vanadyle (0,253 g VOS04,5H20) préalablement dissous o dans L'eau, et ensuite on évapore les solvants sous vide à 600CI Exemple 10 Complexation du vanadium par l'acide nordihydroguaîarétique o On dissout dans un mélange THF-alcool 100 1 mmol d'acide nordihydroguaîarétique (0,3 g), puis on ajoute 0,5 mmol d'oxyde de vanadium (0,091 g V205) et 1 mmol de potasse et ensuite on chauffe o à 60 C durant 4 h, puis on évapore les solvants sous vide. Exemple Il Complexation du vanadium par l'octylgallate : On dissout dans un mélange eau-alcool 10 mmol d'octylgallate (2,82 g), puis on ajoute 5 mmol de sulfate de vanadyle (1,265 g VOSO4,5H20) préalablement dissous dans L'eau, puis on éva o pore les solvants sous vide à 45 C. Exemple 12 Complexation du vanadium par l'oléylamide de L'acide caféique On dissout dans un mélange de DMF-CH2Cl2 1 g (5,55 mmol) d'acide trans 3,4-dihydroxycinnamique avec 2 équivalents (11,2 mmol, 3 g) d'oléylamine et 5,6 mmol de DCC (1,155 g dicyclohexylcarbodiimide) et on agite à température ambiante durant 72 h. On filtre la solution, puis on évapore les solvants sous vide. On purifie l'amide obtenu par chromatographie sur colonne de silice. On dissout dans un mélange eau-alcool 3 mmol du produit obtenu, puis on ajoute 1,5 mmol de sulfate de vanadyle (0,38 g VOSO4,5H20) préalablement dissous dans l'eau, puis on évapore les solvants sous vide à 450C. Exemple 13 Complexation du vanadium par le y-linolénate de la dopamine On dissout à OOC et sous azote dans un mélange anhydre d'hexane-CH2Cl2 0,5 g (1,8 mmol) d'acide y-linolénique, puis on additionne 5 équivalents (9 mmol) de chlorure d'oxalyle et on agite à température ambiante durant 3 h. On évapore les solvants à froid sous vide de la pompe à palettes, puis on redissout sous azote dans du THF à OOC le chlorure d'acide y-linolénique et on y ajoute une solution dans du TMF contenant 4 mmol de Et3N et 1,8 mmol de 3 o hydroxytyramine. On chauffe lentement la solution à 20 C, puis on évapore les solvants sous vide. On purifie l'amide obtenu par chromatographie sur colonne de silice. On dissout dans un mélange eau-alcool 1 mmol du produit obtenu, puis on ajoute 0,5 mmol de sulfate de vanadyle (0,1265 g VOSO4,SH2O) préalablement dissous dans l'eau, puis on évapore les o solvants sous vide à 20 C. Exemple 14 Complexation du vanadate par la L-DOPA On solubilise dans l'eau 10 mmol du sel de sodium de la 3,4-dihydroxyphénylalanine (2,19 g), puis on additionne 5 mmol de méta vanadate de sodium (0,61 g NaV03) dissous dans de l'eau. La coloration de la solution devient noire. On évapore alors les sol o vants sous vide à 40 C. Exemple 15 Complexation du vanadyle par le tiron : On solubilise dans l'eau 10 mmol (3,32 g) d'acide 4,5 dihydroxy-1,3-benzènedisulfonique, puis on additionne 10 mmol de sulfate de vanadyle (2,53 g VOSO4,5H20) dissous dans de l'eau. On évapore alors le solvant sous vide à 600C. Exemple 16 Complexation du vanadyle par le glutarate de la 3,4-dihydroxybenzylamine On dissout dans 0,5 ml de triéthylamine et 50 ml de DMF anhydres 1 g (4,54 mmol) de bromhydrate de 3,4-dihydroxybenzylamine, puis on additionne 4,6 mmol d'anhydride glutarique et on chauffe à 7O0C durant 2,5 h. Une plaque CCM montre que toute o L'amine de départ a disparu. On ajoute alors à 25 C 0,5 équivalent de sulfate de vanadyle (0,575 g VOS04,5H20) dissous dans du DMF. On o évapore alors le solvant sous vide à 65 C. Exemple 17 Complexes de V5 et d'un dérivé de L'orthométhoxyphénol On dissout dans de l'eau 1 mmol d'acide vanillomandélique, puis on ajoute 0,5 mmol d'orthovanadate de sodium préalablement dissout dans l'eau. La solution devient très foncée. On éva o pore ensuite l'eau sous vide à 50 C. Exemple 18 Complexes de V4 et d'un dérivé de vanilline 2,5 mmol de la base de Shiff obtenue par réaction de pyridoxalamine sur la vanilline sont complexées à 1,25 mmol de sulfate de vanadyle dans une solution 90-10 d'eau-éthanol. Exemple 19 Complexes de niobium et de guaiacol On dissout dans du THF 8 mmol de guaiacol avec 8 mmol de tri éthy Lamine et on y ajoute 2 mmol de NbCl4:THF, puis on porte au reflux durant 1 h. Les produits obtenus sont mis à sec par évaporation du solvant sous vide de la trompe à eau. Exemple 20 Complexes de V4 et d'un monoester de pyrocatéchol Le monosuccinate de catéchol obtenu par réaction de 20 mmol de pyrocatéchol sur 20 mmol d'anhydride succinique est com plexé avec 0,5 équivalent de sulfate de vanadyle en solution aqueuse. Exemple 21 Complexes de V4 et d'acide syringique On dissout dans une solution aqueuse contenant 10 mmol de soude 10 mmol d'acide syringique, puis on ajoute 5 mmol de sulfate de vanadyle en solution aqueuse. L'eau est ensuite évaporée à 500C sous vide de la trompe à eau. Exemple 22 Complexes de V4 et de 3-benzyloxy 4-hydroxyacétophénone On dissout dans un mélange eau-alcool-acétone 2 mmol de 3-benzyloxy 4-hydroxyacétophénone, puis on y ajoute 1 mmol de sulfate de vanadyle préalablement dissous dans l'eau. On évapore o ensuite les solvants sous vide à 45 C. Exemple 23 Formulation dans n'importe quel diluant ou excipient pharmaceutiquement acceptable a) Exemple de composition pour administration par voie orale Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 22 est mélangé dans un broyeur, à raison de 10 à 5 000 nanomoles de métal (de préférence de 20 à 250 nanomoles), à un polymère de sucre, par exemple du dextran ou de la cellulose, avec du stéréate de zinc, en quantités suffisantes pour réaliser un comprimé de 100 milligrammes, qui est ensuite enrobé de gomme arabique et de sorbitan monostérate. Avantageusement, on peut préparer des gelules gastrorésistantes à bases de gélatine, de dioxyde de titane et d'ester de cellulose. b) Exemple de composition pour administration par injection Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 22 et qui est soluble dans l'eau, est dissous à raison de 20 à 10 000 nanomoles de métal (de préférence de 50 à 500 nanomoles), dans 1 à 10 millilitres d'eau désionisée stérile (de préfé rence de 2 à 4 millilitres), puis il est ajusté en pH et en sels minéraux de manière à être Le plus proche possible du sérum physiologique (pH 7,4 et 9 g/l), par des acides, des bases ou des sels minéraux constitués d'éléments qu'on trouve dans le sang, de préfé + - + - rence H , HO , Na , Cl - c) Exemple de composition pour application locale Un complexe de métal préparé suivant l'un quelconque des exemples 1 à 22 précédents est émulsifié, micronisé ou suspendu à raison de 0,1 à 100 micromoles de métal (de préférence de 1 à 20 micromoles), dans une émulsion d'eau, de glycérol, de mono-, diet triglycérides d'acides gras, et d'alcools gras. Exemple 24 Détermination d'un effet hypoglycémiant : L'injection de 60 mg/kg de streptozotocine par voie intraveineuse chez le rat provoque, dans les 24 h suivant l'injec- tion, l'induction d'un diabète sucré stable, irréversible et sensible à I 'insuline. L'hyperglycémie consécutive peut être réduite par L'administration de substances à propriétés hypoglycémiantes. a) Protocole Les tests ont été réalisés sur des rats mâles de souche Wistar (6 par lot), provenant du centre d'élevage de la Faculté de Pharmacie de Montpellier. Les animaux sont maintenus en observation pendant 4 j avant le début des essais. En début d'essai les animaux pèsent en moyenne 180 g. Pendant la période d'observation les animaux, répartis par cage de 3, reçoivent nourriture et eau de boisson ad o libitum et sont soumis à une température comprise entre 21 et 23 C et à un cycle jour/obscurité de 12 h. Dans tous les essais, le diabète a été induit par injection de streptozotocine SIGMA en tampon citrate à pH 4,5. Les animaux d'un poids moyen de 180 g sont anesthésiés à L'éther. Une injection intraveineuse de streptozotocine est pratiquée au niveau de la veine du pénis ; une glycémie de contrôle est effectuée 72 h après L'administration de la streptozotocine seuls les animaux présentant une glycémie supérieure ou égale à 3 g/l (en moyenne 3,8 g/l) sont sélectionnés et soumis au traitement par la substance testée. Les complexes testés ont été administrés dans les conditions suivantes d'injection - pour les dérivés du vanadium, des doses correspondant à 2 mg de métal ont été administrées deux fois par jour les deux premiers jours et des doses correspondant à 2 mg de métal ont été administrées, une fois par jour les 13 jours suivants, - pour les dérivés du niobium, on a administré des doses correspondant à 120 micromoles de métal les deux premiers jours et 60 micromoles les 13 jours suivants. Le contrôle de la glycémie est effectué le matin à 9 h, moment de la journée où la glycémie des rats diabtiques témoins ou traités, soumise à de grandes variations durant la journée, est la plus élevée. Des rats diabétiques ne reçoivent que L'excipient (sérum physiologique) et servent de témoins diabétiques ; enfin des rats témoins blancs" de même poids, n'ayant pas reçu d'injection de streptozotocine sont conservés afin de comparaison des consommations d'eau et de nourriture. b) Résultats Le contrôle quotidien de la glycémie ne nous a pas permis de mettre en évidence L'effet hypoglycémiant durant les deux premiers jours du traitement. Une chute importante et significative de la glycémie par rapport à celle des rats témoins apparaît dès les jours suivants et se maintient dans la plupart des cas même après arrêt du traitement. Celle-ci est accompagnée d'une réduction également significative de la polyphagie et de la polydipsie, qui elles se manifestent dès les premiers jours. Les consommations de nourriture et d'eau recouvrent des valeurs tendant à se rapprocher de celles des rats témoins non diabétiques. On donne sur les figures en annexe les consommations d'eau, de nourriture et l'évolution de la glycémie des rats traités par les complexes des exemples 1, 5, 6, 10 et 12. Les résultats sont représentés, pour chaque exemple, sous forme de diagramme-barre ; la barre noire correspondant aux résultats obtenus avec les témoins diabétiques et la barre hâchurée correspondant aux résultats obtenus avec les rats traités par les complexes selon L'invention. Les figures la, lb et îc représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de L'exemple 1 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités. Les figures 2a, 2b et 2c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de L'exemple 5 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités. Les figures 3a, 3b et 3c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 6 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités. Les figures 4a, 4b et 4c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 10 en comparaison avec les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités. Les figures 5a, 5b et 5c représentent respectivement les variations de consommation d'eau, de nourriture et les variations du taux de glycémie au cours du temps pour un lot de rats diabétiques traités par le produit de l'exemple 12 en comparaison avec Les résultats obtenus pour un lot de rats diabétiques non traités. On a constaté une très nette diminution de la consommation d'eau et de nourriture accompagnée d'une chute importante de la glycémie. On notera que les valeurs données sur ces figures sont des moyennes obtenues pour l'ensemble d'un lot. Comme, dans certains cas, un ou deux animaux du lot ne sont pas corrigés, ces moyennes sont légèrement supérieures aux paramètres correspondant des sujets sains. Par ailleurs, l'évolution pondérale ainsi que celle du ratio consommation de nourriture/prise de poids mettent clairement en évidence un effet hypoglycémiant qu'aucun traitement actuel du diabète ne procure puisqu'en particulier il se prolonge dans la majorité des cas après arrêt du traitement. Par ailleurs, il est à noter que l'observation des paramètres subjectifs, tels que l'aspect des animaux et leur comportement, montre également l'effet positif du traitement. La mesure du taux de cholestérol et de triglycérides met également en évidence un retour à des taux normaux. Tout comme L'homme, les rats diabétiques développent des désordres métaboliques (hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie...) ainsi que des pathologies telles qu'hypertension artérielle, arthérosclérose, insuffisance cardiaque, ischémie périphérique, ou encore des pathologies oculaires évoluant vers La cécité. On a montré que sur des rats traités, devenus normoglycémiques, n'apparaissaient pas les désordres et complications ci-dessus décrites. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif l'association d'une mole d'un dérivé de vanadium et/ou de niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 1 à 10 mol d'un dérivé du pyrocatéchol répondant à la formule dans laquelle R, R' et R" sont identiques ou différents et représentent :: - de l'hydrogène, - une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 16 à 20 et de O à 6 insaturations, ladite chaîne pouvant dans le cas de R" être rattachée par L'intermédiaire d'un -CO, - une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée et incluant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique, ladite chaîne pouvant dans le cas de R" être rattachée à l'atome d'oxygène par un -CO, - une chaîne contenant jusqu'à 50 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée ou renfermant au moins un cycle à 3 à 8 chaînons saturé, insaturé ou aromatique, ladite chaîne contenant O à 10 insaturations et de O à 10 hétéroéléments, en particulier de l'oxygène, du soufre ou de L'azote et ladite chaîne comportant de O à 10 ramifications en C1-C6 contenant des fonctions conférant un caractère hydrosoluble, par exemple des fonctions acide, sulfate, phosphate, alcool, amine, amide, éther, R et R' pouvant également représenter - un groupement OH, - un groupement S03H, - un groupement P03H, ledit principe actif étant incorporé dans un excipient, véhicule ou support pharmaceutiquement acceptable. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite association contient 1 mol de dérivé métallique pour 1 à 4 mol de dérivé du catéchol. 3. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le dérivé du vanadium ou du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 est sous La forme d'un oxyde, d'un halogénure, d'un oxyhalogénure, d'un sulfate, d'un métallate de métal alcalin ou d'ammonium, d'un acétate, d'un acétylacétonate, ledit dérivé pouvant être sous forme d'un hydrate ou d'un complexe avec un solvant. 4. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que Le dérivé métallique est un dérivé du vanadium à l'état d'oxydation 4. 5. Composition pharmaceutique selon les revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le dérivé métallique est un dérivé du niobium au degré d'oxydation 5. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'un des groupements R ou R' est de l'hydrogène et L'autre est une chaîne alkyle ou mono- ou polyinsaturée, linéaire ou ramifiée contenant I à 30 atomes de carbone. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'un des groupements R ou R' est de l'hydrogène et L'autre est une chaîne linéaire ou ramifiée renfermant un cycle aromatique ou hétéroaromatique, éventuellement substitué. 8. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que l'un au moins des groupements R ou R' est une chaîne linéaire ou ramifiée incluant éventuellement un cycle et pouvant comporter des fonctions conférant un certain caractère hydrosoluble. 9. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le dérivé du pyrocatéchol est le tiron. 10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le dérivé du pyrocatéchol est un galate en C1 à C30, de préférence en C16-C20 polyinsaturé. 11. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le groupement R" est : - de l'hydrogène, - une chaîne hydrocarbonée aliphatique linéaire ou ramifiée contenant de 1 à 30 atomes de carbone, de préférence de 16 à 20 et de O à 6 insaturations, ladite chaîne pouvant être rattachée par l'intermédiaire d'un -CO, - une chaîne hydrocarbonée contenant jusqu'à 30 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée et incluant au moins un cycle aromatique ou hétéroaromatique, ladite chaîne pouvant être rattachée à L'atome d'oxygène par un -CO, - une chaîne contenant jusqu'à 50 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée ou renfermant au moins un cycle à 3 à 8 chaînons saturé, insaturé ou aromatique, ladite chaîne contenant O à 10 insaturations et de O à 10 hétéroéléments, en particulier de l'oxygène, du soufre ou de L'azote et ladite chaîne comportant de O à 10 ramifications en C 1-C6 contenant des fonctions conférant un caractère hydrosoluble, par exemple des fonctions acide, sulfate, phosphate, alcool, amine, amide, éther. 12. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que ladite association est sous forme d'un mélange de complexes résultant de la réaction dudit dérivé métallique avec le pyrocatéchol ou un de ses dérivés. 13. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est réalisée pour une formulation orale et contient 10 à 5 000 nanomoles de dérivé métallique par dose. 14. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est réalisée pour une formulation injectable et contient 20 à 10000 nanomoles de dérivé métallique par dose injectable de 1 à 10 ml. 15. Composition pharmaceutique selon L'une des revendications 1 à 11, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour appli cation locale en particulier en patch et contient ,1 à 100 micromoles de dérivé métallique par dose applicable. 16. Utilisation de mélanges résultant de la complexation d'une mole de dérivé du vanadium et/ou du niobium au degré d'oxydation 4 ou 5 ou d'un mélange de dérivés du vanadium et de niobium où le niobium et/ou le vanadium sont au degré d'oxydation 4 ou 5 avec 1 à 10 mol de pyrocatéchol ou d'un de ses dérivés répondant à la formule (I) définie à la revendication 1 comme principe actif pour la préparation d'un médicament utile pour le traitement ou la prévention du diabète, de l'hypercholestérolémie, de l'hypertriglycéridémie, de l'hyperlipidémie ainsi que des complications associées à ces pathologies.