FR 2687673 A1 19930827 FR 9200381 A 19920113 Sels aminés d'acides arylcarboxyliques, stérilisables, solubles dans l'eau, utilisés en ophtalmologie et/ou dans la sphère otorhinolaryngologique. La présente invention a pour objet l'emploi des composés arylcarboxyliques aux propriétés antiinflammatoires sous forme de sels isolés, aux propriétés physico-chimiques définies, solubles dans l'eau, dérivant d'une salification de la fonction carboxylique par le groupement aminé d'un amino-acide, stérilisables, sous forme de préparations galéniques contenant de l'eau, associés à des sels, des ions solubles dans l'eau, donnant une solution aqueuse isotonique, de pH proche de la neutralité et utilisables en ophtalmologie, en pénétrant dans les tissus de l'oeil, et/ou en otorhinolaryngologie. L'indométacine est actuellement utilisé en ophtalmologie sous forme de collyre. I1 s'agit d'une suspension à un pour cent d'indometacine (Laboratoires MERCK-SHARP et DOHME CHIBRET) présentant plusieurs inconvéniants : irritation des tissus superficiels de l'oeil, difficile maitrise de la taille des cristaux, les plus petits ayant tendance à disparaitre en augmentant la taille des plus gros, présence de polymorphisme, entrainant une assez mauvaise biodisponibilité qui peut varier en fonction du temps de conservation du médicament. D'autre part, il existe des composés arylacétiques, en particulier de l'indométacine sous forme de collyre (Laboratoires CHAUVIN) dont la dissolution de l'indométacine lyophilisé est obtenue par action d'un milieu tampon à base de borate-acide borique La forme soluble de l'indométacine n'a pas été isolée, identifiée. n est préférable pour un médicament d'avoir un principe actif défini, isolé, caractérisable par des méthodes physico-chimiques permettant une étude de stabilité de la matière première selon les réglementations de nombreux pays dans le cadre du contrôle de qualité. D'autre pan la préparation industrielle de 1'INDOCOLLYRE( des Laboratoires CHAUVIN est très complexe et nécessite l'emploi de nombreux excipients. Le contrôle de qualité des sels faisant l'objet de cette invention peut être réalisé selon les directives de la FDA (Food and Drug Administration) et des Communautés européennes comme par exemple les Directives de la Commission CEE NO 75/318/CEE et modifications, N091/507/CEE (annexes). La formule des deux collyres INDOCID et INDOCOLLYRE est la suivante: INDOCID) Collyre, suspension à 1 % de cristaux d'indométacine (flacon de 3 ml). Cette spécialité a été mise sur le marché par les Laboratoires MERCK SHARP et DORME CHIBRET. Formule pour 100 ml indométacine micronisée 1,00 g lécithine (0,02 g) sulfite monosodique 0,02 g chlorure de sodium (0,60 g) polysorbate 80 (0,0375 g) hydroxyéthy2cellulose QP 100 MH (0,15 g) chlorure de benzalkonium 0,02 g alcool benzylique 0,25 g alcool phényléthylique 0,25 g solution de sorbitol à 70 pour cent (1,00 g) édétate de sodium 0,05 g eau distillée q.s.p. 100,0 ml Les valeurs indiquées entre parenthèses sont indicatives et ne figurent pas dans l'ouvrage VIDAS 1991 édité par Editions du Vidal, 11 rue Quentin-Bauchart 75384 Paris Cedex 08. Le pH du collyre est compris entre 4,0 et 6,0 INDOCOLLYRE , solution à 0,1 % d'indométacine sous forme de flacon de lyophilisat et de flacon de solvant de 5 ml qui a été mis sur le marché par les Laboratoires CHAUVIN. Lyophilisat (par flacon): indométacine 5,0 mg dextran (20,0 mg) acide borique (28,1 mg) borax (5,1 mg) Solvant (pour 100 mi) acide borique (1,995 g) borax (0,149 g) parahydroxybenzoate de méthyle 0,050 g P.E.G. 400 (24,850 g) édétate disodique (0,050 g) eau purifiée q.s.p. 100,00 ml Formule du collyre reconstitué (pour 100 ml) indométacine 0,1000 g borax (0,2510 g) acide borique (2,5569 g) dextran (0,4000 g) polyéthylène glycol 400 (24,8500 g) parahydroxybenzoate de méthyle 0,0500 g édétate disodique (0,0500 g) eau purifiée q.s.p. 100 ml Les valeurs indiquées entre parenthèses sont indicatives et ne figurent pas dans l'ouvrage VIDAL 1991 Le pH du collyre reconstitué est compris entre 6,5 et 7,1. Les sels d'indométacine et d'acides aminés basiques (par exemple la lysine, l'histidine) sont des composés nouveaux dans le domaine ophtalmologique et otorhinolaryngologique alors que le lysinate d'aspirine est utilisé depuis longtemps par voie orale ou parentérale. La lysine est présente dans l'humeur aqueuse à l'état physiologique. C'est la raison pour laquelle le lysinate d'indométacine a été préparé et isolé en tant que principe actif dans la formule d'un collyre aux propriétés antiinflammatoires. Cependant toute combinaison de salification est possible entre le groupement acide d'un composé arylcarboxylique et la fonction amine d'un amino-acide. Des omposés arylacétiques, arylpropioniques ou arylbutanoïques, des composés dérivant de l'acide benzoïque ou de l'acide nicotinique doués de propriétés antiinflammatoires sous forme de sels isolés, aux propriétés physico-chimiques définies, solubles dans l'eau, sont obtenus par une salification de la fonction carboxylique par le groupement aminé d'un amino-acide. L'acide aminé peut par exemple être l'a -alanine, l'arginine, l'asparagine, l'acide aspartique, la cystéine, la cystine, l'acide glutamique, la glutamine, le glycocolle, lthistidine, la 5-hydroxylysine, l'hydroxyproline, la leucine, l'isoleucine, la lysine, la méthionine, la norleucine, la phénylalanine, la proline, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, la B-alanine, l'acide a-amino adipique, l'acide a-amino n-butyrique, I' acideyamino n-butyrique, l'acide B-amino-isobutyrique, l'acide 8 - a min o -lévulinique, l'acide carbamyl-aspartique, la citrulline, la créatine, la créatinine, la cystathionine, l'acide cystéique, l'homo sérine, l'ornithine, la taurine. Des composés acides arylacétiques, arylpropioniques ou arylbutanoïques, des composés dérivant de l'acide benzoique ou de l'acide nicotinique peuvent par exemple être l'acide o-carbamoylphénoxyacétique, l'acide clofénamique, l'acide fenclozique, l'acide flufénamique, l'acide méfénamique, l'acide métiazinique, l'acide niflumique, l'acide nixylique, l'acide prodolique, l'acide protizinique, l'acide tolfénamique, l'indométacine, le naproxène, le kétoprofène, l'ibuprofène, le flurbiprofène, l'acide méclofénamique, l'etodolac, le sulindac, l'oxamétacine, le fenbufène, le fentiazac, l'acide tiaprofénique, le diclofénac. L'énantiomère actif d'un composé arylpropionique peut par exemple être celui de l'acide protizinique, le naproxène, le kétoprofène, l'ibuprofène, le flurbiprofène, l'acide tiaprofénique. Le nouveau composé sous forme de sel peut par exemple être une combinaison entre l'indométacine, composé arylacétique et la lysine composé amino-acide ou encore une combinaison entre le S-(+)-ibuprofène, énantiomère actif thérapeutique arylpropionique et la lysine composé amino-acide. Le procédé pour l'obtention des composés sous forme de sels consiste à obtenir directement la formation du sel par combinaison entre la fonction carboxylique du composé antiinflammatoire de départ et la fonction amine d'un amino-acide en milieu hydro-éthanolique en dehors de tout autre solvant organique conduisant à un produit final dépourvu de tout autre solvant résiduel que l'éthanol ; des traces d'éthanol peuvent être éventuellement présentes. Mode opératoire 204 g de L-(+)-lysine sont dissous dans un mélange de 30 1 d'éthanol 95" et de 5 1 d'eau. 500 g d'indométacine sont rajoutés par petites portions sous agitation. Il y a formation d'un précipité qui est filtré. Le précipité est lavé avec de l'méthanol puis séché à l'étuve à 1000C. On obtient une poudre blanche. Masse théorique obtenue : 704 g ; rendement moyen : 86 %. Cette méthode de préparation peut être transposée ; les proportions peuvent être un multiple par exemple de 10, de 100, de 1000. Formation du sel entre l'indométacine et la L(+)lysine Le procédé pour l'obtention des composés sous forme de sels peut également consister à obtenir directement la formation du sel par combinaison entre la fonction carboxylique du composé antiinflammatoire de départ et la fonction amine d'un amino-acide dans un milieu hydro-acétonique, purifié par un ou plusieurs traitements à l'éthanol pur sous reflux suivie d'un refroidissement. Sel d'arginine et d'indométacine mode opératoire Dissoudre 243 g de L-arginine dans 2 1 d'eau et chauffer jusqu'à dissolution. Dissoudre séparément 500 g d'indométacine dans 75 ml d'acétone et tiédir la solution. Mélanger les 2 solutions : il se forme un trouble. Laisser reposer une nuit : des cristaux se forment sur les parois du réacteur. Filtrer sur verre frité et bien rincer avec de l'acétone. On observe 2 sortes de produits : cristaux blancs et plaqueSjaunes. Reprendre le résidu dans de l'éthanol et passer l'ensemble aux ultra-sons. Les plaques jaunes se dissolvent. Filtrer et sécher le résidu. Purifier à nouveau par un nouveau traitement à l'éthanol. Les composés sous forme de sels obtenus sont des poudres aux propriétés physico-chimiques définies, stables dans le temps dans des conditions classiques de conservation. Caractères physico-chimiques du lysinate d'indométacine obtenu Poudre cristalline blanche à jaune, inodore ou sensiblement inodore, soluble dans l'eau et le méthanol, pratiquement insoluble dans l'acétone, le chloroforme et le dichlorométhane, totalement insoluble dans l'acétonitrile, l'éther et l'éthanol. Les données des études spectrales (IR, UV, RMN) sont conformes à la structure définie. Les composés sous forme de sels obtenus sont stérilisables, soit à l'état pur > soit en solution aqueuse par un procédé tel par exemple l'autoclavage ou la filtration sur membrane. Le lysinate d'indométacine est destiné à la préparation d'un collyrey doit subir une étape de stérilisation. Plusieurs méthodes peuvent être utilisées 1. Stérilisation par la chaleur sèche ou humide : cette méthode est facile à mettre en oeuvre, elle nécessite comme matériel un four du type Poupinel, ou un autoclave à vapeur. 2. Stérilisation par irradiation : cette méthode est plus lourde à mettre en oeuvre. En effet, elle nécessite des installations spécifiques. La dose d'irradiation doit être déterminée afin d'obtenir un produit stérile,. produit non dégradé. La mise en oeuvre de ce procédé de stérilisation est plus complexe qu'une stérilisation à l'autoclave. 3. Stérilisation par un gaz tel l'oxyde d'éthylène ou le formaldéhyde cette méthode est assez lourde à mettre en oeuvre. De plus, il y a risque d'apparition d'effets toxiques au cours de l'utilisation du produit si la concentration en gaz résiduel dans le produit est trop élevée. 4. Filtration sur membrane : cette méthode est utilisée pour les solutions. Des précautions doivent être prises afin de s'assurer du maintien des propriétés du filtre durant son utilisation (étanchéité et stérilité du filtre). Le lysinate d'indométacine sous forme de poudre a été stérilisé suivant la première méthode, la chaleur sèche, à une température supérieure à 1700C sans être dégradé. Dans un premier temps, la stabilité du lysinate d'indométacine en fonction de la température a été prouvée et les conditions de température et de durée utilisées pour la stérilisation ont été définis. Dans un deuxième temps, une étude microbiologique a permis de vérifier l'efficacité de la méthode. La stérilisation de la solution aqueuse du lysinate d'indométacine a été réalisée par filtration sur membrane ; elle donne un produit stérile. Les composés sous forme de sels obtenus entrent dans des compositions médicamenteuses du type collyre associés à différents ions, tels par exemple, le NaH2PO4, le Na 2HPO4 et le ClNa afin d'obtenir une solution isotonique et présentant un pH voisin de la neutralité. Dans la préparation des collyres le pH joue un rôle important car il existe plusieurs valeurs optimales de pH qui sont généralement différentes - pH optimal pour la conservation chimique du principe actif - pH optimal d'activité thérapeutique, pH optimal de tolérance Le pH du collyre est ajusté à celui des larmes au moyen de solutions tampons. Dans le cas présent, un tampon phosphate de pH = 6,85 peut par exemple être utilisé. Sa formule est la suivante NaH2PO4, 2H20 10,2 g Na2HPO4 anhydre 11,1 g eau distillée q.s.p. 1000,0 g Un exemple de formule de collyre peut être lysinate d'indométacine 0,200 g solution tampon (pH = 6,85) 50 ml sel isotoniant (NaCl) 0,432 g eau distillée q.s.p. 100 ml Des mélanges de solution aqueuse et de suspension peuvent être envisagés. Ces composés sous forme de sels obtenus peuvent également entrer dans des compositions médicamenteuses du type gel associant un mélange gélifiant pouvant par exemple être du carbopol, du mercurothiolate de sodium, du mannitol, de l'hydroxyde de sodium et de l'eau, afin d'obtenir un gel au pH voisin de la neutralité. La formule quantitative peut par exemple être la suivante lysinate d'indométacine 0,180 g carbopol 0,320 g mannitol 4,900 g hydroxyde de sodium M 3,000 g environ mercurothiolate de sodium 0,004 g eau distillée q.s.p. 100 ml Ces composés sous forme de sels obtenus peuvent également entrer dans des compositions médicamenteuses du type émulsion associant une phase aqueuse contenant le sel à une phase lipidique transformées en une émulsion. Ces composés sous forme de médicaments sont utilisés en thérapeutique dans par exemple le cas des manifestations inflammatoires liées aux interventions chirurgicales de la cataracte et du segment antérieur de l'oeil, pour la prévention de l'oedème maculaire cysto-ide de l'aphaque survenant après extraction chirurgicale du cristallin. Ces composés sous forme de médicaments peuvent également être utilisés en thérapeutique dans le traitement des différentes manifestations inflammatoires du système otorhinolaryngologique, la forme soluble du sel permettant une meilleure interaction avec les muqueuses. Le passage oculaire est généralement très faible ; 5 % au maximum de la dose instillée sont retrouvés dans l'humeur aqueuse de l'oeil. Les biodisponibilités oculaires des deux formes pharmaceutiques sont équivalentes : le passage obtenu avec la solution à 0,142 % d'indométacine (du lysinate d'indométacine) est similaire à celui obtenu avec la suspension à 1 % (IND O CID ) Cette dernière constatation permet d'affirmer que le passage des collyres à travers les différentes barrières oculaires s'effectue bien par la fraction soluble et non par endocytose de microparticules. Il faut noter également qu'au temps de prélèvement de 2 h les concentrations d'indométacine mesurées dans l'oeil traité par la solution de lysinate d'indométacine à 0,142 % d'indométacine sont supérieures à celles mesurées dans l'oeil traité par la suspension à 1 % d'indométacine ; cela peut être dû à une élimination plus rapide de la forme suspension par le fluide lacrymal en raison de l'irritation oculaire provoquée par la taille des particules. La cinétique d'absorption de l'indométacine est grossièrement la suivante : 10 min après l'instillation, la concentration de l'indométacine dans l'humeur aqueuse est pratiquement nulle. Elle augmente ensuite régulièrement pour atteindre sa valeur maximale environ 30 min après l'instillation (3 à 5 % de la dose instillée) et diminue finalement. REVENDICATIONS 1. Composés arylacétiques, arylpropioniques ou arylbutanoiques, composés dérivant de l'acide benzoique ou de l'acide nicotinique doues de propriétés antiinflammatoires sous forme de sels isolés, aux propriétés physico-chimiques définies, dépourvus de tout solvant résiduel, des traces d'éthanol pouvant éventuellement être présentes, solubles dans l'eau, dérivant d'une salification de la fonction carboxylique par le groupement aminé d'un amino-acide, stérilisables et associés à d'autres ions, de sels solubles dans l'eau, afin d'obtenir, soit une solution aqueuse isotonique et de pH neutre ou voisin de la neutralité, soit sous forme d'un mélange de solution et de suspension, soit sous forme de gel, soit sous forme d'émulsion, utilisés en ophtalmologie, pénétrant dans les tissus et les humeurs de l'oeil, et/ou en otorhinolaryngologie. 2. Composés sous forme de sels selon la revendication 1 dus à la combinaison entre un acide arylacétique, un acide arylpropionique ou un acide arlybutanoïque, un composé dérivant de l'acide benzoïque ou de l'acide nicotinique et un acide aminé tels, par exemple l'a-alanine, l'arginine, l'asparagine, l'acide aspartique, la cystéine, la cystine, l'acide glutamique, la glutamine, le glycocolle, l'histidine, la 6-hydroxylysine, l'hydroxyproline, la leucine, l'isoleucine, la lysine, la méthionine, la norleucine, la phénylalanine, la proline, la sérine, la thréonine, le tryptophane, la tyrosine, la valine, la B-alanine, l'acide a-amino adipique, l'acide a-amino n-butyrique, l'acide & amino n-butyrique, l'acide 8-amino-isobutyrique, l'acide 6-amino-lévulinique, l'acide carbamyl-aspartique, la citrulline, la créatine, la créatinine, la cystathionine, l'acide cystéique, l'homosérine, l'ornithine, la taurine. 3. Composés sous forme de sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, dus à la combinaison entre un acide aminé et une fonction acide d'un acide arylacétique, d'un acide arylpropionique ou d'un acide arylbutanoïque, d'un composé dérivant de l'acide benzoïque ou de l'acide nicotinique, tel par exemple l'acide o-carbamoylphénoxyacétique, l'acide clofénamique, l'acide fenclozique, l'acide flufénamique, l'acide méfénamique, l'acide métiazinique, l'acide niflumique, l'acide nixylique, l'acide prodolique, l'acide protizinique, l'acide tolfénamique, l'indométacine, le naproxène, le kétoprofène, l'ibuprofène, le flurbiprofène, l'acide méclofénamique, l'etodolac, le sulindac, l'oxamétacine, le fenbufène, le fentiazac, l'acide tiaprofénique, le diclofénac. 4. Composés sous forme de sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dus à la combinaison entre un acide aminé et une fonction acide de l'énantiomère actif d'un acide arylpropionique tels, par exemple l'acide protizinique, le naproxène, le kétoprofène, l'ibuprofène, le flurbiprofène, l'acide tiaprofénique 5. Composés sous forme de sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dus à la combinaison entre par exemple l'indométacine, composé arylacétique et la lysine composé amino-acide 6. Composés sous forme de sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dus à la combinaison entre par exemple le S-(+)-ibuprofène, composé arylpropionique et la lysine composé amino-acide. 7. Procédé pour l'obtention des composés sous forme de sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il consiste à obtenir directement la formation du sel par combinaison entre la fonction carboxylique et la fonction amine en milieu hydro-éthanolique en dehors de tout autre solvant organique conduisant à un produit final dépourvu de tout autre solvant résiduel que l'éthanol. 8. Procédé pour l'obtention des composés sous forme de sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisé en ce qu'il consiste à obtenir directement la formation du sel par combinaison entre la fonction carboxylique et la fonction amine dans un milieu hydro-acétonique, purifié par un ou plusieurs traitements à l'éthanol pur sous reflux suivie d'un refroidissement. 9. Composés sous forme de sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisés en ce qu'ils sont sous forme de poudre aux propriétés physico-chimiques définies, stables dans le temps dans des conditions classiques de conservation. 10. Composés sous forme de sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisés en ce qu'ils sont stérilisables, soit à l'état pur, soit en solution aqueuse par un procédé tel soit par exemple l'autoclavage soit la filtration sur membrane. 11. Composés sous forme de sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés en ce qu'ils entrent dans des compositions médicamenteuses du type collyre associés à différents ions, pouvant être des tampons tels par exemple, le NaH2PO4, le Na 2HPO4 et le C1Na afin d'obtenir une solution isotonique et présentant un pH voisin de la neutralité. 12. Composés sous forme de sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés en ce qu'ils entrent dans des compositions médicamenteuses du type gel associant un mélange gélifiant pouvant par exemple être du carbopol, du mercurothiolate de sodium, du mannitol, de l'hydroyde de sodium et de l'eau, afin d'obtenir un gel au pH voisin de la neutralité. 13. Composés sous forme de sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisés en ce qu'ils entrent dans des compositions médicamenteuses du type émulsion associant une phase aqueuse contenant le sel à une phase lipidique transformées en une émulsion. 14. Composés sous forme de sel, en phase aqueuse, selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 caractérisés en ce qu'ils sont utilisés en thérapeutique dans par exemple le cas des manifestations inflammatoires pouvant être liées aux interventions chirurgicales de la cataracte et du segment antérieur de l'oeil , pour la prévention de l'oedème maculaire cystoiide de l'aphaque survenant après extraction chirurgicale du cristallin. 15. Composés sous forme de sel, en phase aqueuse, selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 caractérisés en ce qu'ils sont utilisés en thérapeutique dans le traitement des différentes manifestations inflammatoires du système otorhinolaryngologique, la forme soluble du sel permettant une meilleure interaction avec les muqueuses.