FR 2690342 A1 19931029 FR 9205217 A 19920428 La présente invention concerne un produit pharmaceutique et son utilisation en médecine. Le brevet N 4550112 des Etats-Unis décrit le 3,7-di(cyclopropylméthyl)-9,9-tétraméthylène-3,7- diazabicyclo-(3.3.1)-nonane et son utilisation en tant qu'agent antiarythmique : on sait que ce produit agit par blocage non spécifique du courant passager de sortie du potassium cardiaque (It ). La Demande de Brevet Européen, NO de publication 235752, décrit la 1-(2-(6-méthyl-2-pyridyl)éthyl)-4-(4méthylsulfonylaminobenzoyl)-pipéridine et son utilisation en tant qu'agent antiarythmique : on sait que ce produit agit par blocage spécifique du canal potassique cardiaque différé rectificateur (IK). Nous avons maintenant découvert que, de façon surprenante, le 3,7-di(cyclopropylméthyl)-9,9 tétraméthylène-3,7-diazabicyclo-(3.3.1)-nonane et la 1 (2-(6-méthyl-2-pyridyl)éthyl)-4-(4-méthylsulfonylaminobenzoyl)-pipéridine, quand ils sont associés, agissent en synergie dans la prévention des arythmies et en particulier des arythmies ventriculaires. La présente invention concerne donc un produit pharmaceutique contenant un composé qui agit en bloquant le courant passager de sortie du potassium cardiaque (Composé A) et un composé qui agit en bloquant de façon spécifique le canal potassique cardiaque différé rectificateur (Composé B). Le produit pharmaceutique est adapté aussi bien à l'administration simultanée que séquentielle du Composé A et du Composé B, la préférence allant à l'administration simultanée. La présente invention concerne également llapplication de composés cidessus en tant que médicaments pour le traitement des arythmies chez les mamdières, tels que les humains, caracterisee en ce que l'on administre au itiallInIfère une quantité efficace et non toxique de Composé A et de Composé B. La présente invention concerne en outre l'utilisation du Composé A et du Composé B pour la fabrication d'un produit pharmaceutique utile pour le traitement des arythmies. Un composé de formule générale I, décrite dans le brevet N 4550112 des Etats-Unis, constitue un composé A selon la présente invention. Un composé de formule générale I, décrite dans le brevet européen, N de publication 235752, constitue un composé B selon la présente invention. De préférence, le composé A est le 3,7 di(cyclopropylméthyl)-g,s-tétraméthylène-3,7- diazabicyclo-(3.3.1)-nonane ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé et / ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé. De préférence, le composé B est la 1-(2-(6 méthyl-2-pyridyl) éthyl) -4- ( 4-méthylsulfonylaminobenzoyl) - pipéridine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé et / ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé. Un traitement particulier est constitué par le traitement des arythmies cardiaques et en particulier des arythmies ventriculaires. Les traitements adaptés incluent également les traitements symptomatiques et prophylactiques. Pour lever toute ambiguïté, un composé "qui agit en bloquant le courant passager de sortie du potassium cardiaque" est un composé qui possède l'activité définie par Dukes et Morad dans Am. J. Physiol 257 : H1746-H1749, (1989). Les méthodes expérimentales standards de mise en évidence d'une telle activité peuvent être utilisées, par exemple celles décrites dans la référence Dukes et Morad citée précédemment. Pour lever toute ambiguïté, un composé "qui agit en bloquant spécifiquement le canal potassique cardiaque différé rectificateur" est un composé qui possède l'activité définie par Follmer et Colatsky dans Circulation 82 : 288-293, (1990). Les méthodes expérimentales standards de mise en évidence d'une telle activité peuvent être utilisées, par exemple celles décrites dans la référence Follmer et Colatsky citée précédemment. Le composé A et le composé B peuvent être administrés sous la forme d'une composition pharmaceutique unique renfermant des quantités efficaces des deux principes actifs. I1 est possible également d'administrer les deux principes actifs sous la forme de deux compositions pharmaceutiques séparées, à utiliser de façon simultanée ou séquentielle. Les sels pharmaceutiquement acceptables du 3,7 di(cyclopropylméthyl)-9,9-tétraméthylène-3,7- diazabicyclo-(3.3.1)-nonane comprennent les sels décrits dans le brevet US N 4550112, en particulier le chlorhydrate, et de préférence le dichlorhydrate. Les sels pharmaceutiquement acceptables de la 1 (2-(6-méthyl-2-pyridyl)éthyl)-4-(4-méthylsulfonylaminobenzoyl)-pipéridine comprennent les sels décrits dans le brevet EP235752, en particulier le chlorhydrate, et de préférence le dichlorhydrate. Les solvates pharmaceutiquement acceptables comprennent ceux décrits dans les brevets US N 4550112 et EP235752, par exemple les hydrates. La méthode de synthèse du Composé A et du Composé B varie nécessairement avec la nature particulière des composés A et B mais les méthodes de synthèse standards sont en général utilisées. Par exemple si le Composé A est le 3,7-di(cyclopropylméthyl)-9,9-tétraméthylène-3,7- diazabicyclo-(3.3.1)-nonane ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et/ou un de ses solvates pharmaceutiquement acceptables, la méthode de synthèse utilisée est en général celle qui est décrite dans le brevet US N 4550112. De même, si le Composé B est la 1 (2-(6-méthyl-2-pyridyl)éthyl)-4-(4-méthylsulfonylaminobenzoyl)-pipéridine ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et/ou un de ses solvates pharmaceutiquement acceptables, la méthode de synthèse utilisée est en général celle qui est décrite dans le brevet EP235752, ou bien dans J. Med. Chem. (1990), 33, (3), 903-905. La quantité efficace pour traiter les troubles décrits dans la présente invention dépend de facteurs tels que l'efficacité du Composé A ou du Composé B, la nature particulière du sel pharmaceutiquement acceptable ou du solvate pharmaceutiquement acceptable choisi, la nature et la gravité des troubles traités et le poids du mammifère. Ces facteurs seront appréciés par les méthodes classiques. En général, les composés actifs sont administrés sous forme galénique unitaire : par exemple les quantités efficaces de 3,7-di(cyclopropylméthyl)-9,9 tétraméthylène-3 , 7-diazabicyclo-(3 .3.1) -nonane ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et/ou d'un de ses solvates pharmaceutiquement acceptables ou de la 1 (2-(6-méthyl-2-pyridyl)éthyl)-4-(4-méthylsulfonyl aminobenzoyl)-pipéridine ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, et/ou d'un de ses solvates pharmaceutiquement acceptables, sont administrées en formes galéniques unitaires contenant 0,1 à 500 mg, par exemple 2 à 50 mg, de chacun des produits. Les doses unitaires seront normalement administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple 2, 3, 4 ,5 ou 6 fois par jour, le plus souvent de 2 à 4 fois par jour, de façon à ce que la dose quotidienne totale de chacun des composés soit normalement comprise, pour un adulte de 70 kg, dans l'intervalle allant de 0,1 à 2500 mg, le plus souvent de 50 à 2000 mg et par exemple de 10 à 75 mg ; ces doses correspondent à une posologie d'environ 0,002 à 35 mg/kg/jour, le plus souvent de 1 à 30 mg/kg/jour et par exemple de 0,15 à 1 mg/kg/jour. Aux posologies indiquées ci-dessus, les composés faisant l'objet de la présente invention ne produisent pas d'effets toxiques. Dans les traitements selon la présente invention, les Composés A et B peuvent être administrés par toute voie d'administration adaptée, par exemple, par voie orale, parentérale ou topique. Pour cette administration, le médicament sera utilisé normalement sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec un vecteur pharmaceutique, un diluant et/ou un excipient pour médicament humain ou vétérinaire, mais la forme exacte de la composition dépendra naturellement du mode d'administration. Les compositions sont préparées par mélange et sont adaptées comme il convient à l'administration orale, parentérale ou topique et pour cela peuvent se présenter sous la forme de comprimés, capsules, préparations liquides pour la voie orale, poudres, granules, dragées, pastilles, poudres reconstituables, solutions ou suspensions injectables ou pour perfusion, suppositoires et dispositifs transdermiques. Les compositions administrables par voie orale sont préférées, et en particulier les compositions façonnées pour la voie orale, puisqu'elles sont plus pratiques à utiliser en général. Les comprimés et capsules pour administration orale sont en règle générale présentés en dose unitaire et contiennent les excipients classiques tels que les liants, les charges, les diluants, les agents de compression, les lubrifiants, les délitants, les colorants, les arômes et agents mouillants. Les comprimés peuvent être enrobés selon les méthodes bien connues de l'état de l'art. Peuvent être utilisées comme charges notamment la cellulose, le mannitol, le lactose et autres agents analogues, comme délitants notamment l'amidon, la polyvinylpyrrolidone et les dérivés de l'amidon tels que le glycolate sodique d'amidon. Les lubrifiants adaptés comprennent par exemple le stéarate de magnésium. Les agents mouillants pharmaceutiquement acceptables comprennent le laurylsulfate de sodium. Ces compositions solides pour la voie orale peuvent être préparées par les méthodes classiques de mélange, remplissage, compression ou autres. Dans le cas ou les charges sont en quantité importante, il est possible de procéder à des opérations de mélange successif pour distribuer le principe actif dans les compositions. De telles opération sont bien sûr classiques dans l'état de l'art. Les préparations liquides pour la voie orale peuvent être sous la forme, par exemple, de suspensions aqueuses ou huileuses, de solutions, d'émulsions, de sirops ou d'élixirs ou peuvent se présenter sous la forme d'un produit sec à reconstituer avant emploi à l'aide d'eau ou de tout véhicule adapté.De telles préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques tels que des agents de suspension, par exemple du sorbitol, du sirop, de la méthylcellulose, de la gélatine, de lthydroxyéthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées, des agents émulsifiants, par exemple la lécithine, le monooléate de sorbitane, ou l'acacia ; des véhicules non aqueux (qui peuvent inclure des huiles comestibles), par exemple, l'huile d'amande, l'huile de noix de coco fractionnée, des esters gras tels que des esters de glycérine, propylèneglycol ou éthanol ; des conservateurs, par exemple le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique et au besoin des agents aromatisants ou colorants classiques. Pour l'administration parentérale, les formes fluides unitaires sont préparées à partir d'un composé selon la présente invention et d'un véhicule stérile. Le composé, selon le véhicule et la concentration, sera soit en suspension, soit en solution. Les solutions parentérales sont préparées normalement par dissolution du composé dans un véhicule, puis filtration stérilisante avant remplissage de flacons ou d'ampoules adaptés et scellage. De façon avantageuse, il est possible de dissoudre également des adjuvants, tels que des anesthésiques locaux, des conservateurs et des substances tampons, dans le véhicule. Pour accroître la stabilité, la composition peut être congelée après remplissage des flacons et l'eau peut être éliminée sous vide. Les suspensions pour la voie parentérale sont préparées pratiquement de la même façon, à l'exception du fait que le composé est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'être dissous et que la mise en suspension dans le véhicule stérile est précédée d'une stérilisation par exposition à l'oxyde d'éthylène. De façon avantageuse, un tensio-actif ou un agent mouillant est inclus dans la composition pour faciliter l'uniformité de la distribution du principe actif. Si la composition doit être administrée par voie topique, elle peut être sous forme de pommade ou de dispositif transdermique permettant l'absorption systémique ; elle peut être préparée de façon classique, par exemple, comme décrit dans des ouvrages de référence tels que Dermatological Formulations" B. W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences - Dekker) ou Harrys Cosmeticology (Leonard Hill Brooks). En outre, de telles compositions peuvent contenir d'autres principes actifs tels que des agents antihypertenseurs ou des diurétiques. Comme cela a été indiqué plus haut, la présente invention prévoit que les Composés A et B puissent être administrés simultanément ou l'un à la suite de l'autre. On constatera que les formulations citées dans ce qui précède peuvent être adaptées de façon classique aux modalités d'administration requises. Comme de règle dans la pratique, les compositions seront habituellement accompagnées de notices écrites ou imprimées expliquant leur mode d'emploi pour le traitement médical concerné. Les méthodes pharmacologiques qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter en aucune façon. Résultats pharmacologiques 1. Composés testés Dichlorhydrate du 3,7-di(cyclopropylméthyl)-9,9 tétraméthylène-3 , 7-diazabicyclo-(3 .3.1) -nonane (composé test nol) préparé conformément au procédé décrit dans le brevet US N 4550112. Dichlorhydrate de la l-(2-(6-méthyl-2-pyridyl) éthyl)-4-(4-méthylsulfonylaminobenzoyl)-pipéridine (composé test n 2) préparé conformément au procédé décrit dans le dépôt de brevet européen, n de publication 235752. Les composés test n 1 et 2 ont été dissous dans liteau. Les dilutions ultérieures ont été réalisées dans le sérum physiologique. Les groupes témoins recevaient un volume équivalent de sérum physiologique. 2. Méthodes Animaux et méthodes expérimentales. Les rats étaient anesthésiés au pentobarbital sodique (60 mg/kg par voie IP) et étaient ventilés, après trachéotomie, par de l'air ambiant. L'artère coronaire était ligaturée selon des méthodes décrites précédemment (Clark et coll., 1980). Le thorax était ouvert par thoracotomie gauche et le coeur était extériorisé. Une ligature était placée autour de l'artère coronaire gauche près de son origine et le coeur était replacé à l'intérieur de la cavité thoracique. L'artère coronaire était oblitérée, au moment voulu, en faisant un noeud coulant autour de l'artère avec un petit bouton de plastique dans lequel la ligature était enfilée ; la circulation était rétablie (reperfusion) en relachant la tension (Kane et coll., 1984). Protocole expérimental. Après mise en place de la ligature autour de l'artère coronaire, les rats étaient laissés au repos, pour stabilisation, pendant 10 minutes avant de recevoir le traitement intraveineux. 15 minutes après distribution du médicament, les paramètres hémodynamiques étaient enregistrés et l'artère coronaire était oblitérée. L'ischémie régionale était maintenue pendant 5 minutes puis suivie par une période de 10 minutes de reperfusion. Dans l'étude présente, la durée de l'ischémie avait été fixée à 5 minutes pour éviter l'apparition d'arythmies induites par l'ischémie et parce que l'on avait observé qu'après 5 minutes d'ischémie la vulnérabilité aux arythmies de reperfusion était maximale (Manning et Hearse, 1984). Paramètres mesurés et évaluation des troubles du rythme. Les arythmies ventriculaires se produisant pendant la période de reperfusion ont été définies et analysées conformément aux conventions de Lambeth (Walker et coll., 1988). Les extrasystoles ventriculaires ont été définies comme des complexes QRS prématurés identifiables et les salves ont été définies comme 2 ou 3 extrasystoles ventriculaires consécutives. Le diagnostic de fibrillation ventriculaire était posé quand la morphologie des extrasystoles répétitives était totalement irrégulière et qu'il n'était plus possible de mesurer une fréquence. La mortalité était enregistrée dans chaque groupe, les animaux dont la pression artérielle systolique restait inférieure à 40 mm de Hg pendant une période de 3 minutes étant considérés comme morts. 3. Résultats Une ischémie de 5 minutes induit un fort pourcentage d'arythmies de reperfusion sans induire d'arythmies d'ischémie (Manning et Hearse, 1984). Le composé test n 1 et le composé test n 2 n'ont pas réduit l'incidence de tachycardie ventriculaire (figure 1). Le composé test n 2 n'a réduit ni l'incidence de fibrillation ventriculaire ni la mortalité survenant après reperfusion. La durée de fibrillation ventriculaire et le temps de latence avant fibrillation de reperfusion n'ont pas été modifiés significativement par le composé test n 2 (tableau). Le composé test n 1 a réduit de façon dosedépendante l'incidence des arythmies de reperfusion mettant la vie en danger (figure 1). En outre, chez les animaux présentant des arythmies de reperfusion, le composé test n 1 a réduit la durée de fibrillation ventriculaire sans prolonger le temps de latence avant fibrillation ventriculaire (tableau). Parallèlement, le composé test n 1 a augmenté la durée de tachycardie ventriculaire. Pour définir le rôle relatif du courant passager de sortie et du courant différé rectificateur dans l'effet bénéfique du composé test n 1, une seconde série d'expérimentations a été réalisée dans laquelle l'effet antifibrillant d'une association de composés tests n 1 et 2 a été étudiée. Au cours de ces expérimentations, le composé test n 1 (1 mg/kg) était associé au composé test n 2 (1,0 mg/kg) et l'effet de cette association était comparé aux résultats obtenus dans un groupe témoin. Les arythmies de reperfusion ont été réduites de façon marquée par la combinaison des composés test n 1 et 2. L'incidence de la fibrillation ventriculaire a été réduite de 82 % dans le groupe témoin à 8 % dans le groupe traité (p Cependant le traitement par l'association n'a réduit ni l'incidence de la tachycardie ventriculaire (figure 2) ni le temps de latence avant tachycardie ventriculaire (12,6 + 2,6 secondes et 8,6 + 2,1 secondes dans les groupes témoins et traités respectivement). De même, la combinaison n'a pas eu d'effet sur le nombre d'extrasystoles ou de salves (pas de figure). 4. Conclusion Les résultats de la présente étude suggèrent que, bien que de lui-même le produit n 2 ait peu d'effet sur les arythmies de reperfusion chez le rat, il potentialise l'action antiarythmique du produit test n 1 (agissant principalement sur Ite) quand il est utilisé en association avec le composé 1. 5. Références Bacaner MB, Clay JR, Shrier A, Brochu R. Potassium channel blockade : a mechanism for suppressing ventricular fibrillation. Proc Natl Acad Sci USA 1986 83 ; 2223-2227. Carmeliet E, Biermans O, Callevert C, Vercellte J. Potassium currents in cardiac cells. Experientia 1987 43 ; 1175-1184. Clark C, Foreman M, Kane KA, McDonald FM, Parratt JR. Coronary artery ligation in anesthetized rats as a method for the production of experimental dysrhythmias and for the determination of infarct size. J Pharmacol Methods 1980 ; 3 ; 357-368. Kane KA, Parratt JR, Williams FM. An investigation into the characteristics of reperfusion-induced arrhythmias in the anaesthetized rat and their susceptibility to antiarrhythmic agents. Br J Pharmacol 1984 ; 82 ; 349-357 Manning AS, Hearse KJ. Reperfusion-induced arrhythmias mechanisms and prevention. J. Mol Cell Cardiol 1984 16 ; 497-518. Walker MJA, Curtis MJ, Hearse DJ et coll. The Lambeth conventions : guidelines for the study of arrhythmias in ischaemia, infarction and reperfusion. Cardiovasc Res 1988 ; 22 ; 447-455. Tableau: Effets du composé test n 1 et du composé test n 2 sur les arythmies induites par la reperfusion chez le rat anesthéslé atteint d'ischémie régionals passagère. Tachycardie ventriculaire Fibrillation ventriculaire dose N Extrasystoles Salves n temps de latence durés n temps de latence durée (nombre) (nombre) (secondes) (sec) (secondes) (sec) Témoins 12 6,7 # 2,1 0,7 # 0,2 11 3,2 # 1,1 10,3 # 3,7 6 18,7 # 3,7 495,9 # 88,2 composé 1 0,1 mg/kg 12 8,8 # 3,3 0,8 # 0,5 10 13,5 # 3,6 25,0 # 7,8 * 8 30,8 # 11,7 564,7 # 12,6 1,0 mg/kg 12 15,3 # 3,9 4,3 # 1,7 10 4,3 # 1,5 79,8 # 26,2 *** 8 53,1 # 20,3 217,9 # 136,8 *** 3,0 mg/kg 12 12,6 # 2,1 ** 2,6 # 1,9 10 5,5 # 1,4 28,5 # 5,9 ** 1 10,0 3,0 *** composé 2 0,1 mg/kg 12 6,8 # 2,2 1,0 # 0,5 10 7,6 # 1,8 25,4 # 0,1 5 19,1 # 6,6 342,0 # 135,2 1,0 mg/kg 12 19,5 # 10,3 4,1 # 1,4 12 12,2 # 3,9 60,1 # 23,4 3 36,9 # 13,5 368,5 # 86,3 3,0 mg/kg 12 23,3 # 5,3 * 5,3 # 2,0 11 15,4 # 4,3 31,9 # 10,7 6 21,2 # 10,6 294,2 # 124,5 * p N = 12, ont présenté une tachycardie ventriculaire ou une fibrillation ventriculaire. REVENDICATIONS 1. Produit pharmaceutique contenant un composé qui agit en bloquant le courant passager de sortie de potassium cardiaque ("composé A") et un composé qui agit en bloquant de façon spécifique le canal potassique cardiaque différé rectificateur ("composé B"). 2. Produit selon la revendication 1, adapté à l'administration simultanée ou séquentielle du composé A et du composé B. 3. Produit selon la revendication 1, adapté à l'administration simultanée du composé A et du composé B. 4. Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que le composé A représente le 3,7-di(cyclopropylméthyl)-9-tétraméthylène-3,7-diazabicyclo-(3.3.1)-nonane ou un sel pharmaceutaquement acceptable de ce dérivé et/ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé. 5. Produit selon la revendicr , caractérisé en ce que le composés représeate la 1-(2-(6-méthyl-2- pyridyl)éthyl)-4-(4-méthylsulfonylaminobenzoyl)-pipéridine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé et/ou un solvate pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé.