FR 2686249 A1 19930723 FR 9200619 A 19920116 PREPARATION A USAGE CUTANE A BASE DE LIPOSOMES. L'invention concerne une nouvelle préparation à usage cutané formée par un mélange d'excipients, de principes actifs, et de liposomes (ou de nanoparticules), notamment destinée à atténuer ou retarder l'apparition de taches mélaniques sur Ia peau. On sait que les liposomes ou nanoparticules encapsulant du bétacarotène sont connus pour leur action sur les hyperpigmentations cutanées d'origine mélanique, notamment les taches mélaniques photo -induites, les chloasmas, les mélasmas, les pigmentations iatrogènes ou cosmétiques majorées par le soleil, les pigmentations des froftements. Toutefois, cette action est assez longue, souvent partielle, voire aléatoire. L'invention pallie ces inconvénients. Elle vise une préparation perfectionnée du type en question, qui soit facile à fabriquer, stable, économique, et qui donne d'excellents résultats sur le plan de la dépigmentation. Cette préparation à usage cutané formée par un mélange d'excipients et de liposomes, se caractérise en ce qu'elle contient en mélange: - des liposomes encapsulant du béta-carotène, - des filtres solaires UV-A et UV-B. En d'autres termes, l'invention consiste, dans une préparation formée d'excipients et de liposomes (ou de nanoparticules) encapsulant du béta-carotène, à ajouter également des filtres solaires pour activer et accélérer les propriétés de dépigmentation connues des liposomes ou nanoparticules encapsulant du béta-carotène. Dans la description et dans les revendications: - par liposomes, on désigne des composés bien connus, largement décrits dans la littérature (voir par exemple documents FR-A-2 221 122 et 2 315 991) se présentant généralement sous forme de capsule constituée d'une couche externe lipophile formant membrane, et d'une couche interne hydrophile; dans une variante, ces liposomes peuvent être des nanoparticules, c'est-à-dire des liposomes de l'ordre du nanomètre; selon une caractéristique de l'invention, connue par ailleurs, ces liposomes encapsulent du béta-carotène; - par "filtres solaires", on désigne des substances connues pour leurs propriétés spectrophotométriques, qui les font absorber dans l'ultra-violet et permeftent ainsi d'arrêter totalement ou sélectivement ce type de rayonnements, tels que par exemple des dérivés de l'acide cinnamique ou de la benzophénone. Avantageusement, en pratique: - le liposome est une sphère creuse à membrane de collagène et de glycosaminoglycanne, telle que par exemple la Nanocollasphère (marque déposée de la société COLETICA); ce type de vecteur présente I'avantage, en combinaison avec les excipients et les filtres caractéristiques de I'invention, de donner des préparations cutanées moins irritantes et biodégradables; - la proportion de filtres UV-B est supérieure à celle des filtres UV-A; - les filtres représentent de 4 à 10 % du poids de la préparation, de préférence 7 %; - les liposomes ou nanoparticules chargés en béta-carotène représentent de 3 à 6 % du poids de la préparation, de préférence au voisinage de 4 % ; en effet, on a observé que si la proportion de liposomes ou de nanoparticules est inférieure pour l'ensemble à 3 %, on n'obtient pratiquement aucun effet, et qu'en revanche, si cette proportion excède 6%, le béta-carotène risque de se comporter en pigment tissulaire; comme déjà dit, on obtient les meilleurs résultats avec une proportion voisine de 4 % ; de même, il est préférable que la proportion d'agents UV-B soit supérieure à celle d'Uv-A, le total étant voisin de 7 % ; de même, le total de l'ensemble doit être supérieur à 4 % et inférieur à 10 %; en effet, on a observé que si cette proportion de filtres solaires est inférieure à 4 %, on n'obtient plus d'effet de prévention, et que si cette proportion excède 10%, on dépasse fréquemment les taux règlementairement admis, avec des risques non négligeables d'irritation cutanée. La préparation contient des excipients d'usage courant pour une telle application cutanée. On utilise de préférence des huiles renfermant des acides gras insaturés bien connus pour prévenir le vieillissement de la peau, telles que des huiles de bourrache ou des huiles de germes de blé. Ces excipients ne doivent pas affecter la stabilité des lîposomes ou des nanoparticules ni réagir avec les filtres solaires. Il est donc préférable que la proportion de corps gras soit aussi réduite que possible, et notamment inférieure à la moitié, voire au tiers. De manière usuelle, le mélange d'excipients peut contenir aussi des agents anti-oxydants et/ou des agents conservateurs connus pour une telle application. Dans une forme de réalisation pratique, la préparation selon l'invention comporte - 4% de liposomes (ou de nanoparticules) encapsulant du béta carotène, - 4 % d'octyl-méthoxycinnamate (filtre UV-B), - 3 % de butyl méthoxydibenzoylméthane (filtre UV-A), - 1 % d'agent conservateur, - 0,1 % d'un agent chélateur d'ions, - 0,3 % d'un agent gélifiant à base de cellulose modifiée, - 0,6 % d'un agent destiné à l'ajustement du pH, le reste à 100 % étant constitué par de l'eau déminéralisée et un mélange d'excipients d'usage courant pour une application cutanée. Il va de soi que dans Ia préparation selon l'invention, il est indispensable que les liposomes encapsulant du béta-carotène, les filtres solaires et les excipients, ne réagissent pas entre eux. Une fois le mélange de ces composants réalisé, on observe parfois l'apparition d'une coloration orange. On pense que celle-ci provient d'une réaction des filtres UV-A avec les traces de métaux résultant des impuretés des autres produits. On pallie cet inconvénient en ajoutant un agent chélateur d'ions. Généralement, la préparation finie est de couleur très claire, voire jaune pâle, selon la qualité des huiles auxquelles on fait appel. Cette préparation est onctueuse, lisse, facile à étaler, se conserve aisément à température ambiante, notamment dans un tube exempt d'air. Cette préparation cutanée s'applique aisément à la main, notamment sur le dessus de la main, et pénètre rapidement sous l'effet d'un léger massage. On obtient de bons résultats en appliquant cette préparation deux fois par jour pendant un à cinq mois, voire de façon continue. Une fois la préparation mise sur la peau, les filtres solaires arrêtent les radiations UV. I1 s'ensuit que les mélanocytes ne sont plus excités et ne fabriquent plus de mélanine, dont les anomalies de production, comme on le sait, peuvent être à l'origine d'hyperpigmentations cutanées. Simultanément, le liposome encapsulant le béta-carotène pénètre dans le stratum corneum et vient en contact de la membrane des mélanocytes. Ces deux membranes fusionnent alors, ce qui fait que le bétacarotène passe dans le cytoplasme du mélanocyte où il sature les protéines transportrices spécifiques des caroténoïdes, et/ou les sites récepteurs nucléaires. I1 s'ensuit un arrêt de la mélanogénèse, d'où l'arrêt de la production de pigment et par conséquence, l'arrêt de l'apparition de nouvelles taches et de l'intensification des taches existantes. Grâce à l'élimination naturelle de la mélanine, les taches s'atténuent, puis disparaissent pratiquement totalement dans un délai de trois semaines à cinq mois. Ainsi, dans la préparation, les liposomes ou nanoparticules encapsulant le béta-carotène et les filtres solaires présentent une synergie, qui accélère et accentue la dépigmentation. La manière dont l'invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent, ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent. Exemple I A température ambiante, et sous légère agitation, on mélange à 220 grammes (22 %) d'eau déminéralisée, respectivement: - 3 grammes (0,30 %) d'un agent gélifiant à base de cellulose modifiée commercialisée par GOODRICH sous la marque CARBOPOL 934; - 40 grammes (4 %) de nanoparticules ou liposomes encapsulant du béta-carotène, se présentant sous forme d'une suspension aqueuse ayant des concentrations en béta-carotène de 0,5 %, commercialisées par GATTEFOSSE sous la marque "LIPOSOMlALES"; - 10 grammes (1 %) d'un agent conservateur liquide à base de propylèneglycol, de diazolidinyl urée, de méthylparabène et de propylparabène, commercialisé par SUTTON sous la marque "GERMABEN II"; - I gramme (0,1 %) d'un agent chélateur d'ions, connu sous le nom d'EDTA dissodique. On agite lentement à température ambiante, jusqu'à obtenir un mélange bien homogène. Séparément, sous agitation rapide (1000 tours/minute), et à 800C, on mélange dans l'ordre: - 40 grammes (4 %) d'un filtre solaire UV-B à base d'octylméthoxycinnamate, commercialisé par GIVAUDAN sous la marque "PARSOL MCX', - 30 grammes (3 %) d'un filtre solaire UV-A à base de butylméthoxydibenzoylméthane, commercialisé par GIVAUDAN sous la marque "PARSOL 1789", - 10 grammes (1 %) d'un excipient à base d'alcool cétylique, - 90 grammes (9 %) d'un autre excipient à base de myristate de 2 octyldodécyle, - 80 grammes (8 %) d'un excipient à base d'un dérivé non ionique de cire d'abeille blanche, commercialisé par GATTEFOSSE sous la marque "APIPIL", - 10 grammes (I %) d'un excipient à base d'huile de bourrache, - 30 grammes (3 %) d'un excipient à base d'huile de germe de blé, - 80 grammes (8 %) d'un excipient à base d'isostéarate d'isostéaryle. On agite rapidement jusqu'à obtenir une parfaite homogénéisation. On ajoute alors dans ce dernier mélange de l'eau déminéralisée, chauffée à 82"C à raison de 346,5 grammes (34,65 %). Pour amorcer l'émulsion, on agite rapidement, en versant cette eau dans le mélange. Lorsque l'émulsion est formée, et que la température est redescendue à 30-35"C, on ajoute alors la première phase contenant le liposome de béta-carotène, puis on ajoute 6 grammes (0,6 %) d'une solution à 50 % de triéthanolamine pour ajuster le pH, 3 grammes (0,3 %) d'un parfum et enfin 0,5 gramme (0,05 %) d'un agent anti-oxydant commercialisé par GATTEFOSSE sous la référence "WL 774". On mélange l'ensemble lentement à 30-35"C. La préparation obtenue est une émulsion de type huile dans eau, de couleur blanche-jaune clair (suivant la qualité des huiles utilisées), lisse, onctueuse, semi-liquide, dont le pH est compris entre 6,8 et 7,5. Son odeur est sui-generi, liée au parfum utilisé. Cette préparation peut être appliquée sur la peau à raison de deux applications par jour pendant une période illimitée. On obtient, quelquefois dès la troisième semaine, plus généralement dans les cinq mois suivant le début de l'application, une diminution de l'intensité des taches pigmentaires, voire leur disparition totale. De plus, l'application de cette crème prévient l'apparition de nouvelles taches. Exemple 2 On répète l'exemple 1 en supprimant les filtres solaires. En appliquant la préparation cutanée dans les mêmes conditions, on constate que les rayonnements solaires excitent alors les mélanocytes, ce qui entraîne une montée des pigments de la peau. La disparition des taches est seulement partielle, moins évidente et plus longue. Exemple 3 On répète l'exemple I en supprimant le liposome encapsulant le béta-carotène. On n'observe aucun effet. Ces exemples montrent bien l'effet de synergie, résultat de la combinaison des liposomes ou nanoparticules de béta-carotène et des filtres solaires. De la sorte, ces préparations cutanées peuvent être utilisées avec succès sur des patients présentant des hyperpigmentations cutanées d'origine mélanique : taches mélaniques photo-induites, chloasmas, melasmas, pigmentations iatrogènes ou cosmétiques majorées par le soleil, pigmentations des frottements, etc. REVENDICATIONS 1/ Préparation à usage cutané, formée par un mélange d'excipients et de liposomes, caractérisée en ce qu'elle contient en mélange: des liposomes encapsulant du béta-carotène et, des filtres solaires UV-A et UV-B. 2/ Préparation selon la revendication 1, caractérisée en ce que les liposomes sont des nanoparticules en forme de sphères creuses dont la membrane est en collagène et en glycosaminoglycanne. 3/ Préparation selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que les liposomes représentent de 3 à 6 %, de préférence 4 % du poids de la préparation. 4/ Préparation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la proportion de filtres UV-B est supérieure à celle des filtres UV-A. 5/ Préparation selon I'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que les filtres représentent de 4 à 10 %, et de préférence 7 % du poids de la préparation. 6/ Préparation à usage cutané formée par un mélange d'excipients et de liposomes ou nanoparticules, caractérisée en ce qu'elle contient en mélange pour cent parties: - 4 % de liposomes encapsulant du béta-carotène, - 4 % d'octyl méthoxycinnamate (filtre UV-B), - 3 % de butyl méthoxydibenzoylméthane (filtre UV-A), - 1 % d'agent conservateur, - 0,1 % d'un agent chelateur d'ions, - 0,3 % d'un agent gélifiant à base de cellulose modifiée, - 0,6 % d'un agent pour ajuster le pH, le reste à 100 % étant constitué par de l'eau déminéralisée et un mélange d'excipients d'usage courant pour une application cutanée.