FR 2682959 A1 19930430 FR 9113320 A 19911029 MATERIAUX BIOCOMPATIBLES MOUILLABLES A BASE D'ELASTOMERE DE SILICONES ET PROCEDE POUR LEUR REALISATION La présente invention concerne un élastomère de silicones greffé en surface pour constituer un matériau biocompatible de bonne mouillabilité, tel qu'il soit utile notamment pour la fabrication de lentilles de contact. Toutefois, les élastomères de silicones greffées suivant la présente invention peuvent être utilisés pour toute autre application requérant les memes qualités, comme les implants de substitution d'éléments du corps humain, et là plus particulièrement, les implants intra-oculaires. Parmi les compositions organiques qui sont proposées actuellement pour constituer des matériaux transparents convenant à la fabrication de lentilles de contact, les élastomères de silicones recueillent un succès grandissant. Il s'agit de polymères de type organopolysiloxane qui, en plus de propriétés mécaniques et optiques satisfaisantes, ont l'avantage d'une grande perméabilité à l'oxygène, laquelle suffit à préserver le métabolisme gazeux de la cornee sans qu'il soit nécessaire, comme dans le cas des hydrogels à base de méthacrylate d'hydroxy-éthyle ou composés similaires, que les matériaux renferment des quantités importantes d'eau. Des difficultés sont apparues toutefois dans la mise en oeuvre de compositions de polyorganosiloxanes classiques, connues pour être susceptibles d'être moulées et durcies sous forme de lentilles de contact ou d'implants intra-oculaires, quand on a constaté qu'elles ne présentent pas directement les propriétés de mouillabilité nécessaires dans le milieu lacrymal. Il s'est en effet révélé que les compositions de silicones durcissent en des élastomères à surface hydrophobe, qu'il convient de rendre hydrophile sans altérer pour autant leurs caractéristiques optiques et leurs propriétés mécaniques. C'est alors qu'on a proposé divers traitements visant à modifier les propriétés de surface des articles résultant de la mise en forme et du durcissement de telles compositions, afin d'obtenir ainsi un matériau présentant la mouillabilité souhaitée. Diverses techniques de modification des propriétés de surface ont été proposées successivement, comme il est rappelé dans le brevet européen nO 0 317 377 et la demande de brevet français publiée sous le numéro 2 622 201. Cependant, ces techniques ne permettaient pas d'éviter un encrassement du matériau par les protéines du milieu lacrymal, entraînant une opacification et la disparition de la mouillabilité. On a donc alors proposé, conformément à ces brevets, d'utiliser des compositions de silicones spéciales, contenant des oligomères de silicone époxydés, grâce auxquelles il devenait possible de greffer en surface du matériau résultant de leur réticulation, un composé organique de la famille des sucres. La présente invention vise à perfectionner encore ces techniques, en se rapprochant des conditions naturelles d'entretien du film lacrymal sur la cornée, dans un souci de meilleure stabilisation du film lacrymal, évitant l'encrassement et augmentant la longévité des lentilles de contact. Elle résulte de la découverte que contre toute attente, des molécules saccharidiques greffées ne suffisent pas à satisfaire la demande de biocompatibilité en milieu oculaire, quelque puisse être la mouillabilité élevée que laisse prévoir un grand nombre de groupes hydroxyle aini apportés en surface du matériau. L'invention propose pour cela d'utiliser comme substrat autoporteur des silicones époxydées dans la masse, mais en greffant dessus, non plus des polysaccharides, mais des molécules amino-acide de poids moléculaire élevé du type des protéides, comme les polypeptides ou les protéines, plus proches des constituants du tissu humain. Il convient de rappeler que si l'on fait référence à des applications autres que la fabrication de lentilles de contact, où l'on demande neanmoins aux matériaux de présenter également des propriétés de biocompatibilité et mouillabilité au contact d'un tissu humain, on peut observer que le collagène a déjà été utilisé, mais dans un contexte différent ou le substrat était de type métallique ou céramique, comme les matériaux que l'on utilise en implants osseux. Dans ce cas le collagène, éventuellement dénaturé ou fixé par du glutaraldéhyde, était utilisé en revetement sur le substrat, éventuellement prétraité par une couche mono-moléculaire de polysiloxane comme il est décrit dans le brevet américain 4 652 459. En aucun cas on ne saurait trouver là une similitude avec les élastomères de silicones époxydés dans la masse auxquels s'adresse spécifiquement la présente invention. Le greffage d'un composé approprié en surface d'un substrat autoporteur pose dans le contexte de l'invention des problèmes spécifiques que n'a pas su résoudre l'art antérieur. En particulier, dans la mesure où l'on a recours à un polymère de silicones époxydées, il est souhaitable que ce substrat conserve les propriétés de flexibilité et de transparence des silicones sans que l'on soit genre dans l'article fini par la présence des fonctions époxyde, alors même que de telles fonctions époxyde sont plus couramment utilisées pour obtenir des propriétés d'adhérence. D'autre part, on traite ainsi des articles de faibles dimensions (de l'ordre de 1 à 2 cm de diamètre et 1 à 3 mm d'épaisseur) dont on doit à la fois préserver la forme, l'uniformité superficielle et une biocompatibilité avec le milieu oculaire telle qu'elle leur confère la capacité d'assurer un renouvellement permanent du film lacrymal. De ce point de vue, il est apparu, conformément à la présente invention, que l'on peut obtenir des résultats supérieurs à ceux que l'on recherchait antérieurement dans une hydrophilie aussi élevée que possible, en tirant profit de la structure spécifique des protéines et des acides aminés similaires. La présente invention a donc pour objet des materiaux organiques mouillables biocompatibles en milieu oculaire, caractérisés en ce qu'ils comportent en combinaison un substrat autoporteur d'élastomère de silicones époxydé, résultant de la réticulation d'une composition d'organopolysiloxanes réticulables comportant des fonctions époxy dans sa masse, et des molécules de mouillabilité protidiques liées chimiquement en surface dudit substrat par greffage sur lesdites fonctions époxy de l'élastomère. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un article en matériau organique mouillable, biocompatible en milieu oculaire, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact un substrat autoporteur de silicone époxydée avec une solution d'un composé protidique pour fixer en surface dudit substrat des molécules de mouillabilité protidiques par greffage sur des fonctions époxy dudit substrat, de manière à conférer audit article la capacité d'assurer un renouvellement permanent du film lacrymal sans recouvrir pour autant sa surface de manière étanche. Par la notion de molécules protidiques, on entend ici désigner toutes molécules naturelles ou artificielles résultant de la condensation d'acides aminés, ce qui englobe les polypeptides, composés présentant un enchaînement d'au moins deux fonctions peptide, et les protéides que sont notamment les protéines naturelles, les albumines, les protéines de transformation, coagulées ou plus ou moins hydrolysées, les scléroprotéines. Sans vouloir donner d'interprétation limitative aux phénomènes réactionnels qui peuvent se produire lorsque la silicone époxydée est mise en présence de la molécule protidique, il semble que celle-ci se fixe chimiquement au substrat soit par des fonctions acide ou amine restant libres en bout de channe d'acides aminés faiblement condenses ou polypeptides simples, soit sur les uns ou les autres des groupements réactionnels que peuvent comporter des composés de formule plus complexe, tels les groupes amine -NH2 (primaire ou secondaire), acide -COOH, alcool (hydroxyle -OH), aldéhyde -CHO, cétone -CO, et tous les précurseurs de tels groupes réactionnels. Conformément à l'invention on peut utiliser comme composés protidiques des polypeptides dont la formule résulte de la condensation d'au moins deux acides aminés, notamment de 3 ou 4 acides aminés, et dont le poids moléculaire est de l'ordre de 100 à 400 daltons. De tels composés sont alors avantageusement mis en oeuvre dans des conditions propres à faire intervenir plutôt les groupes réactionnels de type amine dans la réaction de greffage sur les fonctions époxy du substrat, ou du moins à laisser subsister au moins un groupement d'acide carboxylique libre en bout de chaîne de la molécule greffée. Pour ce faire, un milieu basique, à pH compris notamment entre 8 et 14, et de préférence entre 9 et 13, est en général approprié Eventuellement, l'opération de greffage proprement dite peut avantageusement être complétée par un traitement acide qui quaternise l'amine fixée au substrat et libère ainsi l'acide. au cas ou une cyclisation de la molécule se serait produite par le proton de l'acide. Suivant un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, on préfère neanmoins utiliser des polypeptides de poids moléculaire supérieur, à enchainement d'au moins 5 peptides, car pour des poids moléculaire compris par exemple entre 400 et 10 000, et pouvant aller généralement jusqu'à 40 000, il semble que l'exigence de la présence des fonctions acide carboxylique soit alors moindre. Selon une autre caractéristique de l'invention, les composés utilisés pour etre fixés au substrat de silicones époxydées sont choisis parmi les protéines qui sont présentes à l'étant naturel dans les tissus humains. Celles-ci peuvent être plus au moins dénaturées ou dégradées, mais elles conservent avantageusement un poids moléculaire d'au moins 10 000. De plus il semble que les meilleurs résultats dans le cadre de l'invention soient obtenus avec des protéines fibreuses comme le collagène, plutôt qu'avec des protéines comme la gélatine, ou globulaires comme le lysosome, les gamma globulines, les albumines telle l'ovalbumine. Le collagène présente entre autre l'intérêt d'assurer la biocompatibilité par le fait qu'il est couramment présent dans le tissu humain. On sait qu'il présente une structure comportant des chaînes protéiques de poids moléculaires élevés enroulées en triple hélice, d'où résulte sans doute sa nature fibreuse. Dans la mise en oeuvre pratique de l'invention, le substrat de silicones époxydées préalablement mis en oeuvre et durci, par exemple par moulage d'un article transparent tel qu'une lentille de contact, est mis en présence d'une solution aqueuse de la protéine choisie. Cette opération s'effectue préférentiellement par immersion de l'article dans la solution. La concentration de la solution en protéines peut être choisie à toute valeur conduisant à une fluidité suffisante pour permettre le contact nécessaire à la réaction chimique. De ce point de vue, une concentration de l'ordre de 0,1 à 10 % est en général souhaitable, avec une préférence pour les concentrations comprises entre 0,5 et 3 % pour des protéines comme la gélatine ou le collagène. La réaction se produit à la température ordinaire ou sous un léger chauffage, soit notamment à une température comprise entre 20 et 40 OC pour atteindre l'objectif recherché et la capacite de la lentille à favoriser un renouvellement du film lacrymal, évitan-t son déchirement. Il est apparu préférable d'effectuer la réaction dans des conditions douces, en milieu légèrement basique. D'une manière générale le pH de la solution de protéines pendant le traitement est de préférence compris entre 7 et 14, avec une préférence pour un pH de l'ordre de 8 à 10. On peut constater que dans ces conditions le greffage approprié est assuré en un temps de réaction compris entre 15 et 48 heures. La mise en présence de substrat avec la solution est donc de préférence poursuivie pendant un temps compris entre 24 et 48 heures sous agitation. En combinaison avec les molécules de mouillabilité préconisée suivant la présente invention, on utilise avantageusement des compositions de silicones spécialement choisies pour convenir à la réalisation de matériaux élastomères de lentilles de contact, sur lesquelles la mouillabilité est assurée par greffage en surface desdits composés protidiques sur des fonctions époxy subsistant dans la masse de l'élastomère de silicone résultant de la réticulation des constituants essentiels de la composition. Les compositions de silicone sont donc choisies de préférence parmi celles qui ont déjà été décrites et revendiquées par la demanderesse en vue de réaliser la mouillabilité par greffage de composés saccharidiques, en faisant référence au brevet européen nO 0 317 377, au brevet américain correspondant nO 4 940 751 et à la demande de brevet nO 89 05363 publiée sous le n" 2 646 672. De telles compositions sont caractérisées par le fait qu'elles comportent au moins deux constituants de type organo-polysiloxane réticulables, dont l'un au moins comporte des groupes vinyle fixés directement sur un atome de silicium et dont un second au moins comporte des groupes silyle dans des proportions sensiblement stoechiométriques par rapport à la réaction des groupes Si-vinyle avec les groupes Si-H, soit plus particulièrement, des proportions de l'ordre de 0,5 à 4 moles de groupe Si-H pour une mole de groupes vinyle dans le total de la composition, l'un au moins des constituants siloxaniques réticulables comportant en outre des substituants à fonction époxy, dans les proportions qui ont déjà été indiquées. Une telle composition contient également, comme il est en soit classique, un catalyseur favorisant la réticulation des organo-polysiloxanes dans des proportions suffisantes pour assurer l'effet catalytique sur la réaction de polyaddition SiH + Si-vinyle. Des catalyseurs classiques comprennent les catalyseurs métalliques dont le métal est choisi parmi le platine, le palladium, le nickel, le rhodium, le ruthénium, mais aussi des catalyseurs basiques de métaux alcalins ou alcalino-terreux (sous forme d'hydroxyde par exemple), ces derniers ayant généralement l'avantage de ne pas dégrader les fonctions époxyde de l'oligomère époxydé présent dans la composition réticulable. Il ressort par ailleurs des brevets prédécents que l'un des constituants siloxaniques de la composition comporte de préférence au moins trois groupes silyle par molécule, sur des atomes de silicium reliés chacun à un seul atome d'hydrogène, et qu'un autre desdits constituants est au moins porteur de deux groupes vinyle par molécule, avec une préférence pour les organo-polysiloxane à chaîne bloquée aux deux extrémités par un motif vinyle. En pratique, les silicones époxydées préférées pour la mise en oeuvre de l'invention, constituées et préparées comme il est décrit dans le brevet français nO 2 622 201, résultent de la polymérisation d'une composition de résine de silicones époxydée contenant des fonctions époxyde dans une proportion comprise entre 0,05 et 15 méq pour 100 g des constituants de la résine. Des compositions préférées, obtenues à partir d'un mélange d'un constituant organo-polysiloxane à chaînes bloquées par des motifs vinyl di-organo siloxy et au moins un constituant hydrogéno-polysiloxane à fonctions époxy comporte, dans la composition non durcie, de l'ordre de 1 à 10 méq de fonctions époxy-pour 100 g des constituants siloxaniques. On notera toutefois que l'on parle ici des fonctions époxy présentes dans la composition siloxanique non durcie, alors qu'il n'en subsiste qu'environ 10 % n'ayant pas réagi après polymerisation et reticulation de la résine. Dans la mise en oeuvre pratique de l'invention, le substrat autoporteur de silicone époxydée préalablement mis en forme et durci, par exemple par moulage et polymérisation réticulante, en un article transparent tel qu'une lentille oculaire, lentille de contact ou implant intraoculaire, est mis en présence d'une solution aqueuse du composé organique greffable choisi dans des conditions propres à favoriser la réaction de greffage désirée. Cette opération s'effectue préférentiellement par immersion de l'article dans la solution. La concentration de la solution en composé greffable peut être choisie à toute valeur conduisant à une fluidité suffisante pour permettre le contact nécessaire à la réaction chimique. De ce point de vue, une concentration comprise entre 0,1 et 50 % en poids peut en général etre utilisée dans le cas de composés de formule relativement simple, présentant par exemple un poids moléculaire inférieur à 400, alors que pour des composés de poids moléculaire élevé, on pourra préférer des concentrations restant dans les limites de 1 à 10 % en poids. Au total, il est le plus souvent souhaitable de procéder à une concentration comprise entre entre 1 et 20 % en poids, avec une préférence pour les concentrations comprises entre 5 et 15 % en poids. A l'issue du traitement on a pu constater que bien que le substrat de départ soit époxydé dans la masse, sur une épaisseur au moins de l'ordre de 0,3 mm par exemple, la protéine greffée reste en surface, sans pénétrer plus que sur une épaisseur de quelques dizaines de microns, soit 10 à 50 microns. Il semble à tout le moins que grâce au choix de l'agent de greffage, en combinaison avec la matière du substrat, le composé greffé ne se diffuse pas à l'intérieur du substrat, ce qui pourrait s'expliquer par le fait que celui-ci conserve des zones à propriétés hydrophobes devant le milieu de greffage. Plus particulièrement dans le cas préféré de molécules fibres comme le collagène, on forme une sorte de feutre de brins enchevetrés On décrira maintenant l'invention plus en détails dans le cadre d'exemples particuliers de mise en oeuvre qui ne sont nullement limitatifs. EXEMPLE 1 : Une lentille de contact en silicone époxydée (4,3 met/100 g) est immergée pendant 24 h à température ambiante dans une solution à 1 % en poids de collagène IV humain à pH 8,5. La silicone époxydée est préparée comme décrit dans l'exemple 1 du brevet français nO 2 622 201 et mise en forme comme décrit également dans ce brevet. L'agitation de la solution de collagène au contact de la lentille est entretenue par va et vient vertical tout en évitan-t que la lentille puisse toucher les parois du récipient contenant l'ensemble. On peut assurer ainsi un greffage uniforme sans zone d'ombre ou de contact qui resterait peu ou pas sensible à la réaction de la protéine sur les fonctions époxy du substrat de silicones. La quantité de collagène réellement greffée n'est guère mesurable, mais les observations faites sur la surface greffée laissent à penser que seule une forme sensiblement mono-moléculaire dans une macro-molécule protéique se trouve fixée sur la lentille, ce qui expliquerait que les propriétés intrinsèques de cette dernière ne sont en rien perturbées. Après rinçage à l'eau et conditionnement dans du sérum physiologique (NaCl 0,9 %) la lentille peut être adaptée sur l'oeil d'un patient. Le film de larme est stable et l'encrassement nul après plusieurs jours de port quotidien. EXEMPLE COMPARATIF ibis : Une lentille de contact en silicone non époxydée (type 70 586 de RHONE-POULENC) est immerqée pendant 48 h à température ambiante dans une solution à 1 r0 en poids de collagène IV humain dans l'eau distillée, dont le pH est ajusté à 9 par de la soude. Après rinçage à l'eau et conditionnement dans du sérum physiologique la lentille est adaptée. Le film lacrymal se déchire immédiatement. La comparaison de ces deux essais montre l'existence d'une fixation chimique lorsque la silicone porte des groupes époxydes. En effet, une simple adsorption de collagène ne serait pas suffisante pour stabiliser le film lacrymal. EXEMPLE 2 : Une lentille de contact en silicone époxydée (4,3 méq/100 g) est immergée pendant 48 h à température ambiante dans une solution à 1 % en poids de collagène placentaire humain, à pH 9. Après adaptation sur l'oeil d'un patient on peut observer que le film lacrymal est stable. Aucun encrassement n'est observé après plusieurs jours de port quotidien. EXEMPLE COMPARATIF 3: Une lentille de contact en silicone non époxydée (type 70 586 de RHONE-POULENC) est immergée pendant 48 h à température ambiante dans une solution à 1 % en poids de gélatine. Après rinçage à l'eau et conditionnement dans du sérum physiologique, la lentille est adaptée. Le film lacrymal se déchire immédiatement. EXEMPLE 3 Une lentille de contact en silicone époxydée (4,3 méq/100 g) est immergée pendant 24 h à température ambiante dans une solution à 1 % en poids de gélatine de type à haute rigidité, connue sous la dénomination commerciale FLUKA 48 724, à pH 9, le DH étant ajusté par dissolution de soude. Après -lavage à l'eau à température ambiante, la lentille est conditionnée dans du sérum physiologique. Le film lacrymal est stable et l'encrassement inexistant après plusieurs jours de port quotidien. EXEMPLE 4 Une lentille de contact en silicone époxydée (4,3 méq/100 g) est immergée pendant 24 h à température ambiante dans une solution à 0,4 % de mucine à pH 10. Après -lavage à l'eau, la lentille est conditionnée dans du sérum physiologique. Le film lacrymal après adaptation reste stable. Naturellement, l'invention n'est en rien limitée par les particularités qui ont été spécifiées dans les exemples qui précèdent ou par les détails des modes de mise en oeuvre particuliers choisis pour illustrer l'invention. Toutes sortes de variantes peuvent être apportées aux conditions opératoires de même qu'à la nature et aux proportions des constituants et réactifs sans sortir pour autant du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Matériaux organiques mouillables biocompatibles en milieu oculaire, caractérisés en ce qu'ils comportent en combinaison un substrat autoporteur d'élastomère de silicones époxydé, résultant de la réticulation d'une composition d'organopolysiloxanes réticulables comportant des fonctions époxy dans sa masse, et des molécules de mouillabilité protidiques liées chimiquement en surface dudit substrat par greffage sur lesdites fonctions époxy de l'élastomère. 2. Matériaux organiques biocompatibles suivant la revendication 1, caractérisés en ce que lesdites molécules présentent un enchainement d'au moins deux peptides présentant des fonctions acide en bout de channe. 3. Matériaux organiques biocompatibles selon la revendication 1, caractérisés en ce que lesdites molécules sont des polypeptides à enchainement linéaire d'au moins 5 amino-acide et présentent un poids moléculaire d'au moins 10000. 4. Matériaux organiques biocompatibles selon la revendication 1, caractérisés en ce que lesdites molécules sont des protéides. 5. Matériaux organiques biocompatibles selon la revendication 2 ou 3, caractérisés en ce que le poids moléculaire des polypeptides est compris entre 400 et 40000 daltons. 6. Matériaux organiques biocompatibles selon la revendication 1, caractérisés en ce que lesdites molécules protidiques présentent un poids moléculaire d'au moins 400 daltons, notamment compris entre 400 et 10 000. 7. Matériaux organiques biocompatibles selon la revendication 1, caractérisés en ce que lesdites molécules greffées sont des molécules de protéines présentes à l'état naturel dans les tissus humains, éventuellement dégradées. 8. Procédé de préparation d'un article en matériau suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à mettre en contact un substrat de silicone époxydée mis en forme avec une solution d'un composé protéique de manière à greffer en surface dudit substrat des molécules protéiques par greffage sur des fonctions époxy dudit substrat en proportion propre à conférer la propriété de mouillabilité audit article, sans recouvrir pour autant sa surface de manière étanche. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on utilise comme composés à greffer des protéines présentant un poids moléculaire d'au moins 10000. 10. Procédé selon la revendication 7, caractérisés en ce que l'on utilise du collagène comme protéine greffée en surface du substrat. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 10, caractérisé en ce que ladite solution de protéine est utilisée à une concentration de l'ordre de 0,1 à 10 % en poids. 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisé en ce que ledit substrat est maintenu en contact de ladite solution pendant un temps de 15 à 48 heures, le pH étant compris entre 7 et 14 et de préférence de l'ordre de 8 à 10. 13. Procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisé en ce que ledit élastomère résulte de la réticulation d'organopolysiloxane contenant de 1 à 10 meq de fonctions époxy pour 100 g des constituants siloxaniques. 14. Utilisation du procédé selon l'une quelconque des revendications 8 à 13, et du matériau obtenu répondant aux caractéristiques de l'une quelconque des revendications 1 à 7, en tant que lentilles de contact, la composition d'organopolysiloxane étant moulée à la forme appropriée pour une lentille de contact et réticulée par durcissement préalablement à la mise en contact de l'article obtenu avec la solution de composés protéiques.