FR 2678265 A1 19921231 FR 9107934 A 19910627 La présente invention a pour objet des dérivés de 4-(2-phényléthyl)pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'halogène, un groupe (C1)alkyle, un groupe (C1)alcoxy ou un groupe trifluorométhyle. L'invention a également pour objet les médicaments et compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de substance active, un composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C14)alkyle, un groupe (C1)alcoxy ou un groupe trifluorométhyle. Les composés de formule générale (I) peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Ils peuvent être préparés par des procédés illustrés par les schémas 1 et 2 donnés ci-après. Le schéma 1 illustre un procédé analogue à celui décrit dans C. R. Acad. Sci., 255, 956 (1962) ; on fait réagir d'abord un ester de formule générale (II), dans laquelle Alk représente un groupe (C1)alkyle avec un benzèneacétonitrile de formule générale (III) portant éventuellement un substituant R tel que défini ci-dessus, en présence d'amidure de sodium.On obtient un énol de formule générale (IV) que l'on traite en milieu acide, pour obtenir une cétone de formule générale (V), qu'on réduit par exemple au moyen d'hydrate d'hydrazine Schéma 1 en présence de potasse et de triéthylèneglycol, pour obtenir un composé de formule générale (VI), et finalement on soumet ce dernier à une débenzylation par hydrogénation catalytique ou par déprotection chimique par réaction avec le chloroformiate de trichloroéthyle puis traitement du produit résultant avec du zinc dans l'acide acétique. Schéma 2 Le schéma 2 illustre un procédé analogue à celui décrit dans J. Org. Chem., 22, 1376 (1957) ; on fait réagir d'abord la 4-méthylpyridine de formule (VII) avec un benzaldéhyde de formule générale (VIII) portant éventuellement un substituant R tel que défini ci-dessus, dans l'anhydride acétique. On obtient un composé de formule générale (IX), et on soumet ce dernier à une hydrogénation catalytique. Les composés de départ de formules générales (II), (III), (VII) et (VIII) sont disponibles dans le commerce. Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des composés obtenus. Les numéros indiqués dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N03) 4-Cz-(4-Fluorophényl)éthyl]pipéridine, chlorhydrate. 1.1. 2-(4-Fluorophényl)-3-hydroxy-3-[1-(phénylméthyl)pipéridin-4-yl]prop-2-ènenitrile. Dans un ballon de 500 ml, on introduit 13,5 g (0,1 mole) de 4-fluorobenzèneacétonitrile, 50 ml de toluène et 4,4 g d'amidure de sodium. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes puis, au moyen d'une ampoule à brome, on ajoute 27,2 g (0,11 mole) de 1-(phénylméthyl)pipéridine4-carboxylate d'éthyle. L'addition terminée, on chauffe le mélange à 800C pendant 3 heures. Puis on le refroidit dans un bain de glace, on ajoute 300 ml d'eau, on l'agite 30 minutes, et on ajoute 15 ml d'acide acétique. On obtient un précipité jaune qu'on sépare par filtration, lave à l'eau et sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 17,6 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.2. 2-(4-Fiuorophényi)-1 -(1 (phénylméthyl)pipéridin-4-yli- éthanone. On place un ballon de 500 ml dans un bain d'eau et de glace, et on introduit 25 ml d'eau, 50 ml d'acide sulfurique concentré, 50 ml d'acide acétique, et on ajoute 24,4 g (0,072 mole) de 3-hydroxy-2-(4-fluorophényl)-3-[1-(phénylméthyl)pipéridin- 4-yljprop-2-enenitriie. On chauffe au reflux pendant 12 heures. On refroidit le ballon dans un bain d'eau et de glace. On introduit, dans un erlenmeyer de 1 litre, 200 ml de glace, on ajoute lentement le mélange préparé précédemment, on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'ammoniaque pour ajuster le pH à 9.On décante, on recueille la phase organique et on extrait la phase aqueuse trois fois avec 150 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave trois fois avec 150 ml d'eau, jusqu'à obtenir un pH de 7 à 8 On sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et évapore l'acétate d'éthyle sous pression réduite. On obtient 20,7 g de composé huileux qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.3. 4-C2-(4-Fluorophényl)éthyll-l (phénylméthyl)pipéridine, Dans un ballon de 1 litre, on introduit 62 g (0,199 mole) de 2-(4-fluorophényl)-1-[1-(phénylméthyl)pipéridin-4-yl]éthanone en solution dans 400 ml d'éthanol. On ajoute 11,6 ml (0,23 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe au reflux pendant 2,5 heures. On refroidit dans un bain de glace, puis on concentre la solution à moitié. Le produit cristallise. On ajoute alors 400 ml d'eau, on agite, et on filtre le précipité blanc. On essore ce précipité, on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 73,3 g d'hydrazone intermédiaire. On en reprend 64,8 g (environ 0,199 mole) dans 300 ml de triéthylèneglycol, et on ajoute 30 g d'hydroxyde de potassium. On porte rapidement à 2000C, pendant 1 heure. On refroidit rapidement dans la glace.On ajoute ensuite 600 ml d'eau et on extrait trois fois à 11 acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient une huile marron foncée qu'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice. On obtient 36,68 g d'huile claire, qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.4. 4- r 2-(4-Fluorophényl)éthyl]pipéridine, chlorhydrate. On introduit, dans un appareil de Parr, 9,8 g (environ 0,033 mole) de 4-[2-( 4-fluorophényl) éthyl]-l-( phénylméthyl) pipéri- dine en solution dans 100 ml d'éthanol et 10 ml de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique. On ajoute 1 g de palladium sur charbon à 10%. On effectue une hydrogénation à 0,35 MPa et à 500C pendant 6 heures. On élimine le catalyseur par filtration, on le lave à l'eau et à l'éthanol, et on ajoute 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On évapore le mélange, on le sèche azéotropiquement avec un mélange éthanol/toluène. On évapore à nouveau et on reprend le résidu par 100 ml de tétrahydrofurane. On agite 15 minutes et on observe un début de précipitation. On ajoute 20 ml d'éther diisopropylique et on agite encore 15 minutes. On filtre rapidement le solide puis on le sèche au dessicateur en présence de pentoxyde de phosphore.On obtient 5 g de composé. Point de fusion : 131-1320C. Exemple 2 (Composé N04) 4-12-(4-Chorophényl)éthyllpipéridine, acétate. 2.1. 2-(4-Chlorophényl)-3-hydroxy-3-[1-(phénylméthyl)pipé- ridin-4-yl]prop-2-ènenitrile. Dans un ballon de 500 ml, on introduit 30,3 g (0,2 mole) de 4-chlorobenzèneacétonitrile, 100 ml de toluène et 8,8 g d'amidure de sodium. On agite le mélange à température ambiante pendant 30 minutes puis, au moyen d'une ampoule à brome, on ajoute 49,4 g (environ 0,2 mole) de 1-(phénylméthyl)pipéridine-4-carboxylate d'éthyle dilué dans 40 ml de toluène. L'addition terminée, on chauffe le mélange à 800C pendant 3 heures. Puis on le refroidit dans un bain de glace, on ajoute 800 ml d'eau, on l'agite 30 minutes, et on ajoute 15 ml d'acide acétique. On obtient un précipité qu'on sépare par filtration, lave à l'eau et sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 65,67 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.2. 2-(4-Chlorophényl)-1-El- (phénylméthyl)pipéridin-4-yli- éthanone. On place un ballon de 500 ml dans un bain d'eau et de glace, et on introduit 50 ml d'eau, 100 ml d'acide sulfurique concentré puis 100 ml d'acide acétique et, tout en agitant, on ajoute 30,21 g (0,086 mole) de 3-hydroxy-2-(4-chlorophényl) 3- (1 - (phénylméthyl ) pipéridin-4-yl Jprop-2-ènenitrile. On chauffe au reflux pendant 12 heures. On introduit, dans un erlenmeyer de 1 litre, 200 ml de glace, on ajoute lentement le mélange préparé précédemment, on ajoute 400 ml d'ammoniaque pour ajuster le pH entre 8 et 9. On agite le mélange dans un bain de glace, on sépare le précipité formé par filtration, on le lave à l'eau et on le sèche en présence de pen toxyde de phosphore. On obtient 28,75 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 2.3. 4-[2-(4-Chlorophényl)éthyl]-1-(phénylméthyl)pipéridine. Dans un ballon de 500 ml on introduit 26,26 g (0,08 mole) de 2-(4-chlorophényl)-1-C1 (phénylméthyl) 'péridin-4-ylléthanone en solution dans 160 ml d'éthanol. On ajoute 4,7 ml (0,093 mole) d'hydrate d'hydrazine et on chauffe au reflux pendant 1,5 heure. On refroidit dans un bain de glace, puis on concentre la solution à moitié. Le produit cristallise. On ajoute alors 160 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle, on agite, on sépare la phase organique, on extrait encore une fois la phase aqueuse, on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on obtient 28,3 g d'hydrazone intermédiaire sous forme d'huile qui cristallise.On la reprend avec 130 ml de triéthylèneglycol, et on ajoute 14 g d'hydroxyde de potassium. On porte rapidement à 2000C, pendant 1 heure. On refroidit rapidement dans la glace On ajoute 260 ml d'eau et on extrait cinq fois à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. On la sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 27,07 g d'une huile marron qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 2.4. 4-C2-(4-Chlorophényl)éthyllpipéridine, acétate. Dans un ballon de 500 ml on introduit 10,7 g (0,034 mole) de 4-[2-(4-chlorophényl)éthyl]-1-(phénylméthyl)pipéridine, 14,4 g (0,068 mole) de chloroformiate de trichloroéthyle, 0,5 g de carbonate de potassium et 100 ml de toluène. On chauffe le mélange au reflux pendant 5 heures, on le laisse refroidir, on ajoute 200 ml d'eau, on agite, on sépare la phase aqueuse, on l'extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 21,7 g d'une huile qu'on introduit dans un ballon de 500 ml, on ajoute 150 ml d'acide acétique et 9,13 g (0,139 mole) de zinc en poudre, et on agite le mélange pendant une nuit.On sépare le zinc par filtration, on évapore le filtrat sous pression réduite, on triture le résidu avec de l'éther diéthylique, on sépare le solide par filtration, on le lave à l'éther diéthylique et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On isole finalement 7,6 g de composé. Point de fusion : 1550C. ExemPle 3 (Composé N07) 4-12-(4-MéthoxyphényI)éthyllpipéridine, chlorhydrate. 4.1. 4-[2-(4-Méthoxyphényl)éthényl]pipéridine. On introduit dans un ballon 56,14 g, soit 58,6 ml (0,6 mole) de 4-méthylpyridine, 122,5 g, soit 109,5 ml (0,9 mole) de 4-méthoxybenzaldéhyde et 50 ml d'anhydride acétique, et on chauffe le mélange à 1800C pendant 3,5 heures. On le laisse reposer à température ambiante pendant une nuit, on évapore le solvant sous pression réduite. On lave le résidu plusieurs fois avec de l'éther diéthylique et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 35 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 122-1230C. 4 2. 4-12-(4-MthoxyphényI)éthyl]pipéridine, chlorhydrate. On introduit dans un flacon de Parr 35 g (0,166 mole) de 4-[2-(4-méthoxyphényl)éthényl]pipéridine, un mélange de 175 ml d'éthanol et 175 ml d'acide chlorhydrique 1N et 3 g de charbon palladié à 10%, et on effectue une hydrogénation sous environ 0,35 MPa à 500C pendant 14 heures. On sépare le catalyseur par filtration, en le lavant à l'éthanol, et on évapore le solvant sous pression réduite. On élimine les traces d'eau du résidu par entraînement azéotropique avec du toluène, on lave le résidu avec de l'éther diéthylique et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 36,08 g de composé. On en recristallise 3 g dans le propanol-2 et on sèche le produit à 800C en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 2,53 g de composé. Point de fusion : 178-1790C. Exemple 4 (Composé N 8) 4- [2- ( 4-Trifluorométhylphényl) éthyl Jpipéridine, chlorhydrate. 5.1. 4-[2-(4-Trifluorométhylphényl)éthényl]pipéridine. On introduit dans un ballon 46,56 g, soit 48,6 ml (0,5 mole) de 4-méthylpyridine, 104,47 g, soit 81,9 ml (0,6 mole) de 4-trifluorométhylbenzaldéhyde et 50 ml d'anhydride acétique, et on chauffe le mélange à 1800C pendant 7,25 heures. On on évapore le solvant sous pression réduite. On triture le résidu dans 100 ml d'éther isopropylique, on l'essore et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 73,65 g de composé qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. Point de fusion : 720C. 5.2. 4-[2-(4-Trifluorométhylphényl)éthyl]pipéridine, chlorhydrate. On introduit dans un flacon de Parr 73,15 g (0,293 mole) de 4-E 2- (4-trifluorométhylphényl) éthényl J pipéridine, un mélange de 350 ml d'éthanol et 350 ml d'acide chlorhydrique 1N et 5 g de charbon palladié à 10%, et on effectue une hydrogénation sous environ 0,35 MPa à 500C pendant 8 heures. On sépare le catalyseur par filtration, on le lave à l'éthanol, et on évapore le solvant sous pression réduite, on lave le résidu avec de l'éther diéthylique et on le sèche en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 37,2 g de composé. On en recristallise 3 g dans 30 ml de toluène, on le reprend avec 30 ml d'éther diéthylique, on l'essore et on le sèche à 800C en présence de pentoxyde de phosphore. On obtient 2,72 g de composé. Point de fusion : 166-1670C. Le tableau ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N R Sel F ( C) i 2-F HCl 151-152 2 3-F HCl 171-172 3 4-F HCl 131-132 * 4 4-Cl AcOH 155* 5 4-CH3 HCl 140 - 142* 6 3-CH3 HCl 107-108* 7 4-OCH3 HCl 178179 8 4-CF3 HCl 166-167 Note : dans la colonne "Sel", HCl désigne un chlorhydrate et AcOH désigne un acétate ; dans la colonne "F ( C)", * désigne un produit brut, c'est-à-dire non purifié et dont la microanalyse élémentaire n'a pas encore confirmé la structure. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives de médicaments. Ainsi les composés de l'invention ont fait l'objet d'un essai d'inhibition de la liaison du 13Hlifenprodil aux récepteurs sigma du cortex cérébral de rat (Schoemaker et coll., Eur. J. Pharmacol., 183, 1670, (1990)). Le rat mâle Sprague-Dawley de 150 à 230 g est sacrifié et le cortex cérébral est homogénéisé dans 20 volumes de tampon Tris-HCl à 50mM (pH=7,4 à 250C) glacé, au moyen d'un appareil Ultra-Turraxw (Ikawerk) ou Polytronw (Kinematica). L'homogénat est lavé deux fois par centrifugation pendant 10 minutes à 45000xg, le culot étant remis en suspension dans du tampon frais. Le culot final est repris dans 20 volumes du même tampon. Un aliquote de 100 pl de cette suspension est incubé dans un volume final de 1000 pl avec 0,5 nM de [3H]ifenprodil (activité spécifique : 30 à 35 Ci/mmole) pendant 30 minutes à 370C, en l'absence ou en présence de substance compétitrice. Après incubation les membranes sont récupérées par filtration sur des filtres Whatman GF/Bw prétraités avec de la polyéthylèneimine à 0,05%, puis lavés avec deux fois 5 ml de tampon glacé. On détermine la liaison non spécifique avec de l'ifenprodil 1OWM, on analyse les données selon les méthodes usuelles, et on calcule la concentration CIw, concentration qui inhibe de 50% la liaison du [3H]ifenprodil. Les CI50 des composés de l'invention se situent entre 0,1 et 1,5 yM. Les résultats des essais pharmacologiques montrent que les composés de l'invention sont susceptibles d'avoir une activité antipsychotique chez l'homme, et qu'ils sont donc utilisables pour le traitement des psychoses, en particulier de la schizophrénie. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 10 à 1000 mg de substance active. Revendications 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'halogène, un groupe (C14)alkyle, un groupe (C14)alcoxy ou un groupe trifluorométhyle, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. 2. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caratérisé en ce qu'on fait réagir d'abord un ester de formule générale (II) dans laquelle Alk représente un groupe (C4)alkyle avec un benzèneacétonitrile de formule générale (III) portant éventuellement un substituant R tel que défini dans la revendication 1, en présence d'amidure de sodium, pour obtenir un énol de formule générale (IV) que l'on traite en milieu acide, pour obtenir une cétone de formule générale (V) qu'on réduit par exemple au moyen d'hydrazine en présence de potasse et de triéthylèneglycol, pour obtenir un composé de formule générale (VI) et finalement on soumet ce dernier à une débenzylation par hydrogénation catalytique ou par déprotection chimique par réaction avec le chloroformiate de trichloroéthyle puis traitement du produit résultant avec du zinc dans l'acide acétique. 3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caratérisé en ce qu'on fait réagir d'abord la 4-méthylpyridine avec un benzaldéhyde de formule générale (VIII) portant éventuellement un substituant R tel que défini cidessus, dans l'anhydride acétique, pour obtenir un composé de formule générale (IX) et on soumet ce dernier à une hydrogénation catalytique. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C1)alkyle, un groupe (C)alcoxy ou un groupe trifluorométhyle, ledit composé étant à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe (C14)alkyle, un groupe (C14)alcoxy ou un groupe trifluorométhyle, ledit composé étant à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un excipient pharmaceutique.