FR 2691360 A1 19931126 FR 9206259 A 19920520 COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DESTINEES EN PARTICULIER AU TRAITEMENT DES POCHES PARODONTALES ET PROCEDE DE FABRICATION. L'invention concerne un procédé de fabrication de compositions pharmaceutiques se présentant sous la forme d'un film souple, plastique, aisément manipulable par le praticien, en vue du traitement local de lésions creuses de tissus vivants, en particulier des poches parodontales. Elle s'étend aux nouvelles compositions pharmaceutiques fabriquées par mise en oeuvre de ce procédé. On connaît des compositions pharmaceutiques qui associent un support ou vecteur et un principe actif dans le but de libérer sur une durée déterminée le principe actif dans un site vivant. Dans le cas d'une lésion parodontale, la composition est insérée dans la poche formée de façon à combler celle-ci et à libérer le principe actif, lequel est choisi pour posséder des propriétés antimicrobiennes et/ou anti-inflammatoires. Dans les brevets EU 0.233.429 et FR 87.11649, on a proposé comme support, un collagène d'origine animale qui présente l'avantage de se résorber lentement dans le site d'implantation et d'éviter une nouvelle intervention pour son retrait. Dans ces documents, est notamment citée comme principe actif la famille des imidazolés, en particulier le métronidazole en raison de son spectre bien adapté à la flore microbienne pathogène habituellement rencontrée dans les poches parodontales. La fabrication de la composition s'effectue par dissolution du principe actif dans de l'eau et dispersion du collagène dans la solution aqueuse. Le premier brevet décrit un processus d'obtention d'un film à partir . de cette dispersion, par coulage de la dispersion sur une surface solide. Toutefois, en raison des propriétés hygroscopiques du collagène, la composition obtenue possède une forte tendance à se ramollir en présence des liquides biologiques, de sorte qu'elle s'avère difficile à manipuler et à mettre en place pour combler les poches parodontales souvent hémorragiques ou, d'une façon générale, toute lésion creuse de tissus vivants. De plus, le collagène, d'origine animale, difficile à stériliser présente le risque d'apporter dans les lésions traitées des germes pathogènes très résistants et difficiles à détruire. On connaît, par ailleurs, des polymères de la famille des polylactides et/ou polygalactides qui sont actuellement utilisés pour fabriquer des éléments implantables dans les tissus vivants (fils de suture chirurgicale, produits d'ostéosynthèse...) en raison de leur bonne biocompatibilité et de leur caractère résorbable en présence de ces tissus (par dégradation lente en acide lactique et/ou acide glycolique). Toutefois, ces polymères n'ont jamais été utilisés comme support d'une composition pharmaceutique du type sus-évoqué, essentiellement en raison de difficultés, en premier lieu, pour y incorporer de façonhomogène un principe actif, d'autre part, pour les mettre sous la forme de film souple, plastique, manipulable pour le traitement des poches parodontales ou autres lésions creuses. La présente invention se propose de fournir de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées au traitement local des lésions creuses de tissus vivants, en particulier des poches parodontales. Elle a pour objectif de réunir les avantages suivants, rendant lesdites compositions particulièrement bien adaptées à l'application précitée - caractère entièrement résorbable, - parfaite biocompatibilité, - maîtrise de la cinétique de libération du principe actif lui permettant d'agir in situ sur des durées prolongées, - propriétés physiques, notamment de plasticité, bien adaptées à une manipulation chirurgicale, même en présence de liquides biologiques, tels que le sang, - aucun risque de contamination par des agents infectieux transmissibles de l'animal à l'homme. Le procédé conforme à la présente invention pour fabriquer de telles compositions pharmaceutiques consiste - à dissoudre, d'une part, au moins un polymère de la famille des polylactides ou des polygalactides ou un mélange des deux, de poids moléculaire au moins égal à 1000, d'autre part, au moins un principe actif, dans un solvant commun audit polymère et audit principe actif, en vue d'obtenir une solution, dite solution active, - a pulvériser ladite solution active sur la surface d'un liquide ou d'un gel sensiblement inerte vis-à-vis du polymère et du principe actif et ayant un faible pouvoir de dissolution vis-à-vis de ceux-ci, - a retirer le film ainsi produit de la surface du liquide ou gel et à éliminer dudit film le solvant et le liquide ou gel résiduels. L'on utilise avantageusement comme principe actif un composé antimicrobien, actif en particulier sur les germes anaérobies, ou un composé anti-inflammatoire, ou un mélange de tels composés, notamment composé ou mélange de composés de la famille des imidazolés, par exemple le métronidazole. La solution est de préférence préparée en dissolvant, en poids sec, entre 3 et 30 % de composés imidazolés par rapport audit polymère, lequel peut en particulier être constitué par un polylactide ou un copolymère polylactide/polyglycolique, de poids moléculaire compris entre 40 000 et 150 000. Le procédé peut être mis en oeuvre dans ce cas en utilisant l'acétone comme solvant commun et un liquide aqueux comme liquide inerte. La concentration de polymère dans l'acétone est avantageusement comprise entre 5 et 85 %. Les essais effectués ont montré qu'un tel procédé permet d'obtenir des films minces, faciles à découper, présentant des propriétés de plasticité qui les rendent aisément manipulables par le praticien pour combler des lésions creuses de tissus vivants, et dans lesquels le principe actif est incorporé de façon homogène. En présence de liquides biologiques, le film subit un léger ramollissement, mais sa tenue et sa plasticité restent compatibles avec une manipulation chirurgicale dans d'excellentes conditions. En outre, le polymère support, du fait qu'il est obtenu par synthèse, ne peut apporter aucun germe pathogène et sa stérilité peut être obtenue par un procédé traditionnel. Sa parfaite biocompatibilité et son caractère entièrement résorbable rendent la composition de l'invention particulièrement bien adaptée au traitement des poches parodontales. La libération du principe actif dans les tissus est le résultat de deux mécanismes intervenant parallèlement dissolution du principe actif par diffusion à travers le polymère, dissolution du principe actif par érosion du polymère suite à son hydrolyse dans les tissus biologiques. La cinétique d'hydrolyse du polymère est fonction de son poids moléculaire. La résorption in vivo est d'autant plus lente que le poids moléculaire du polymère est plus élevé. Il est ainsi possible par un choix approprié de ce poids moléculaire, de contrôler, à la fois, la durée de résorption de la composition et la vitesse de libération du principe actif qui en dépend. Par ailleurs, selon une autre caractéristique de l'invention, préalablement à la pulvérisation de la solution active sur la surface liquide, il est possible de pulvériser sur cette surface une solution, dite primaire, analogue à la solution active mais exempte de principe actif, en vue de confectionner une sous-couche polymérique, la solution active étant ensuite pulvérisée sur cette sous-couche. On limite ainsi la perte de principe actif par précipitation ou par dissolution dans le milieu liquide sous-jacent. De plus, on a pu constater que, s'il existe une telle sous-couche, la composition obtenue sous forme de film possède une meilleure tenue, notamment en présence des liquides biologiques, ce qui facilite encore sa manipulation lors de sa mise en place. Selon un premier mode de mise en oeuvre, la solution active peut être préparée uniquement à partir d'un polymère polylactide ou polygalactide ou d'un mélange des deux, la proportion de composés imidazolés étant alors avantageusement comprise, en poids sec, entre 10 % et 30 % par rapport audit polymère. Selon un autre mode de mise en oeuvre, on ajoute à la solution une proportion minoritaire d'un polymère de la meme famille des polylactides et/ou polygalactides, de poids moléculaire inférieur à celui du polymère polylactide et/ou polygalactide ; ce polymère minoritaire peut en particulier être ajouté en proportions comprises, en poids sec, entre i et 30 % par rapport au polymère majoritaire. On obtient, grâce à ce polymère additionnel, une libération plus rapide du composé imidazolé et celui-ci peut être incorporé en proportion relativement plus faible par rapport au polymère majoritaire, en particulier entre 3 et 15 % exprimés en poids sec. La pulvérisation de la solution active et, le cas échéant, de la solution primaire sur la surface liquide peut être effectuée par passages successifs d'une buse de pulvérisation jusqu'à obtention d'un film d'épaisseur totale comprise entre 10 et 800 micromètres. Le film humide produit peut être récupéré en l'étalant sur un tamis notamment en acier inoxydable, ce film étant ensuite séché en étuve ventilée et découpé pour obtenir le produit dans la présentation utilisable par le praticien. L'invention s'étend, en tant que produit nouveau, à une nouvelle composition pharmaceutique pour le traitement local de lésions creuses de tissus vivants, caractérisé en ce que elle se présente sous la forme d'un film souple, plastique, manipulable, elle comprend, d'une part, au moins un polymère support de la famille des polylactides et/ou polygalactides, de poids moléculaire au moins égal à 1000, en particulier compris entre 40 000 et 150 000, d'autre part, au moins un principe actif antimicrobien de la famille des imidazolés, en particulier le métronidazole. Ladite composition peut en particulier comprendre une sous-couche composée uniquement du polymère support et une couche active composée du polymère support dans lequel est incorporé le composé imidazolé. Les exemples qui suivent illustrent le procédé de fabrication de l'invention, les compositions pharmaceutiques préparées et les résultats de pharmacocinétique in vitro obtenus. Sur les dessins annexes - la figure 1 schématise l'installation utilisée à l'exemple 1 pour fabriquer les films, - la figure 2 est un diagramme illustrant la cinétique de libération in vitro du métronidazole à partir des deux lots de films fabriqués. EXEMPLE 1 Deux lots de films sont préparés par le procédé de l'invention au moyen de l'installation schématisée à la figure 1. Cette installation comprend un récipient 1 contenant la solution de départ (solution primaire ou solution active). Cette solution est aspirée dans un conduit 2 équipé d'une pompe 3 vers un dispositif de pulvérisation 4 comprenant plusieurs buses de débit ajustable placées en rangées. Ces buses sont disposées au-dessus d'un bac 5 contenant un film d'eau d'épaisseur comprise entre 1 et 10 cm (de l'ordre de 5 cm dans l'exemple). Les buses sont positionnées de façon que la solution soit pulvérisée sur la largeur du bac. A sa sortie du bac, le film formé est guidé par un cylindre 6 en partie immergé dans le liquide ; il est ensuite guidé par un autre cylindre 7 et entraîné par des rouleaux 8 et 9 dont la vitesse de rotation est réglable. En l'exemple, le rouleau 8 est un rouleau réalisé en un matériau microporeux, qui est relié à un système de pompe à vide afin d'assurer un préséchage du film. Le film est ensuite séché en étuve ventilée dans un tunnel de séchage 10 parcouru par un courant d'air chaud. Le film séché est collecté sur un rouleau 11 afin d'être ultérieurement découpé aux dimensions souhaitées. Les deux lots de films préparés à cet exemple sont des films bicouches comprenant une sous-couche de polymère ne contenant pas de principe actif (obtenue à partir d'une solution dite primaire) et une couche active contenant le principe actif (obtenue à partir d'une solution dite active). Le polymère utilisé est un polymère poly DL lactide de poids moléculaire égal à environ 100 000. Le tableau ci-après fournit les compositions des solutions pour chacun des deux lots. LOT 1 LOT 2 Sous-couche Poly DL lactide 1.25 g 1.25 g Acétone 7.50 ml 7.50 ml Couche active Métronidazole 0.75 g 0.56 g Poly DL lactide 3.75 g 3.75 g Acétone 72.50 ml 72.50 ml Après pulvérisation des deux couches, chaque film est séché en étuve ventilée à + 40 OC durant 4 heures. Le film sec, présentant une épaisseur de 500 micromètres, est ensuite découpé en bandelettes de 5 cm de long sur 1 cm de large. Le tableau ci-après résume pour les deux lots les caractéristiques de chacune des bandelettes obtenues. LOI 1 LOT 2 Poids théorique Poids moyen Poids théorique Poids moyen 50 mg = 52,5 mg 50 mg = 43,7 mg Métronidazole 6,53 mg 5,57 mg 5,00 mg 3,78 mg Poly DL lactide 43,47 mg 46,93 mg 45,00 mg 39,92 mg EXEMPLE 2 Six bandelettes de même dimension provenant de chacun des deux lots fabriqués à l'exemple 1 sont plongées dans de l'eau bidistillée stérile, contenue dans six cuves. La figure 2 et les deux tableaux qui suivent illustrent la cinétique de dissolution du métronidazole. Lot n 1 Jour 4 7 10 14 21 Quantité dissoute CUVE 1: Quantité mg 0.81 mg 1.1817 mg 1.531 mg 1.584 mg 1.76 mg % de quantité dissoute 13.44 % 19.6 % 25.41 % 2629 % 2921 % CUVE 2: Quantité mg 0529 mg 0.793 mg 1.074 mg 1245 mg 1.53 mg % de quantité dissoute 9.26% 13.86% 18.81% 21.80% 26.79% CUVE 3: Quantité mg 1.12mg 1.489mg 1.79mg 1.616mg 1.05mg % de quantité dissoute 21.33% 28.36% 34.09% 30.78% 20% CUVE4: Quantité mg 0.997 mg 1358 mg 1.722 mg 1.87 mg 2.13 mg % de Quantité dissoute 1725 % 23.49 % 29.79 % 3235 % 3685 % CUVE 5: Quantité mg 0806 mg 1.086 mg 1.01 mg 1.597 mg 2.05 mg % de quantité dissoute 14.60 % 19.67 % 18.29 % 28.93 % 37.13 % CUVE 6: Quantité mg 0.776mg 0.918mg 1.318mg 0.918mg 0.884mg % de quantité dissoute 15.07 % 17.86% 25.64% 17.86% 17.19% Moyenne : Quantité mg 0.8395 mg 1.137 mg 1.4075 mg 1.471 mg 1.567 mg % de quantité dissoute 15.06% 20.4% 25.26% 26.40% 28.13% Moyenne : Quantité mg 16 mg 21.6mg 26.8 mg 28.0 mg 29.8 mg bandelettes Lot n 2 Jour 4 7 10 14 21 Quantité dissoute CUVE 1: Quantité mg 0.370 mg 0.648 mg 0.729 mg 0.751 mg 0.829 mg % de quantité dissoute 9.26 % 13.77 % 18.31 % 18.86 % 20.82 % CUVE 2: Quantité mg 0.492 mg 0.647 mg 0.8125 mg 0.821 mg 0.921 mg % de quantité dissoute 12.04 % 17.02 % 21.38 % 21.5 % 24.93 % CUVE 3: Quantité mg 1.023 mg 1.378 mg 1.588 mg 1.486 mg 1.21 mg % de quantité dissoute 27.64 % 3721 % 42.92 % 40.16 % 35.4 % CUVE 4: Quantité mg 0.916 mg 1.328 mg 1.634 mg 1.417 mg 1.557 mg % de quantité dissoute 21.86 % 21.69 % 38.99 % 33.81 % 37.16 % CUVE 5: Quantité mg 0344 mg 0.552 mg 0.7388 mg 0.839 mg 1.177 mg % de quantité dissoute 10.39 % 16.67 % 22.32 % 23.34 % 36.55 % CUVE 6: Quantité mg 0.406 mg 0.686 mg 0.978 mg 1.109 mg 1.040 mg % de quantité dissoute 10.91 % 18.49 % 26.36 % 29.89 % 28.03 % Moyenne: Quantité mg 0591 mg 0.8565 mg 1.08 mg 1.0706 mg 1.139 mg % de quantité dissoute 155 % 22 48 % 2838 % 2794 % 30.19 % Moyenne: mg/g de 13.43 19.46 24.54 24.32 26.88 bandelettes On constate une libération d'environ 25 % du métronidazole en une vingtaine de jours. Le métronidazole restant dans chaque bandelette (non dissout) ne sera libéré in vivo qu'après digestion du polymère par les enzymes présentes dans les tissus vivants. REVENDICATIONS 1/ - Procédé de fabrication d'une composition pharmaceutique se présentant sous la forme d'un film souple, plastique, manipulable, en vue du traitement local de lésions creuses de tissus vivants, caractérisé en ce qu'il consiste - à dissoudre, d'une part, au moins un polymère de la famille des polylactides ou des polygalactides ou un mélange des deux de poids moléculaire au moins égal à 1000, d'autre part, au moins un principe actif, dans un solvant commun audit polymère et audit principe actif, en vue d'obtenir une solution, dite solution active, - a pulvériser ladite solution active sur la surface d'un liquide ou d'un gel sensiblement inerte vis-à-vis du polymère et du principe actif et ayant un faible pouvoir de dissolution vis-à-vis de ceux-ci, - a retirer le film ainsi produit de la surface du liquide ou gel et à éliminer dudit film le solvant et le liquide ou gel résiduels. 2/ - Procédé de fabrication selon la revendication 1, dans lequel on utilise comme principe actif un composé antimicrobien et/ou anti-inflammatoire ou un mélange de composés antimicrobiens et/ou antiinflammatoires. 3/ - Procédé selon la revendication 2, dans lequel on utilise comme principe actif un composé ou un mélange de composés de la famille des imidazolés, en particulier le métronidazole. 4/ - Procédé de fabrication selon l'une des revendications 1, 2 ou 3, dans lequel l'on utilise, comme polymère, un polylactide ou un . copolymère polylactide/polyglycolique, de poids moléculaire compris entre 40 000 et 150 000 5/ - Procédé de fabrication selon l'une des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que l'on utilise l'acétone comme solvant commun. 6/ - Procédé de fabrication selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare la solution active de façon que la concentration de polymère dans l'acétone soit comprise entre 5 et 85 %. 7/ - Procédé de fabrication selon lune des revendications 2, 3, 4, 5 ou 6, caractérisé en ce que l'on pulvérise la solution sur la surface d'un liquide en particulier aqueux. 8/ - Procédé de fabrication selon l'une des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que, préalablement à la pulvérisation de la solution active sur la surface liquide, on pulvérise sur cette surface une solution primaire analogue à la solution active mais exempte de principe actif, en vue de confectionner une sous-couche polymérique, la solution active étant ensuite pulvérisée sur cette sous-couche. 9/ - Procédé de fabrication selon l'une des revendications 2 à 8, caractérisé en ce que la solution active est préparée en dissolvant, en poids sec, entre 3 et 30 % de composés imidazolés par rapport au polymère polylactide et/ou polygalactide. 10/ - Procédé de fabrication selon la revendication 9, caractérisé en ce que la solution active est préparée en dissolvant, en poids sec, entre 3 et 15 % de composés imidazolés par rapport au polymère polylactide et/ou polygalactide et en ajoutant une proportion minoritaire d'un polymère de la même famille de poids moléculaire inférieur à celui du polymère polylactide et/ou polygalactide majoritaire. 11/ - Procédé de fabrication selon la revendication 10, caractérisé en - ce que l'on ajoute, en poids sec, entre 1 % et 30 % de polymère minoritaire par rapport au polymère polylactide et/ou polygalactide majoritaire. 12/ - Procédé de fabrication selon la revendication 9, caractérisé en ce que la solution active est préparée en utilisant comme polymère uniquement un polymère polylactide et/ou polygalactide et en dissolvant, en poids sec, entre 10 % et 30 % de composés imidazolés par rapport audit copolymère. 13/ - Procédé de fabrication selon l'une des revendications 1 à 12, caractérisé en ce que l'on pulvérise la solution active et le cas échéant la solution primaire sur la surface liquide au moyen de buses de pulvérisation jusqu'à obtention d'un film d'épaisseur totale comprise entre 10 et 800 micromètres. 14/ - Procédé de fabrication selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que le film humide produit à la surface liquide est récupéré en le guidant et l'entraînant au moyen de cylindres (6-9), puis séché en étuve ventilée (10). 15/ - Procédé de fabrication selon la revendication 14, caractérisé en ce que le film humide est préséché par action du vide se combinant à l'action de la chaleur. 16/ - Composition pharmaceutique en vue du traitement local de lésions creuses de tissus vivants, en particulier de poches parodontales, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un film souple, plastique, manipulable, et comprend au moins un polymère support de la famille des polylactides et/ou polygalactides, de poids moléculaire au moins égal à 1000, et au moins un principe actif antimicrobien et/ou antiinflammatoire de la famille des imidazolés. 17/ - Composition pharmaceutique selon la revendication 16, comprenant comme principe actif le métronidazole. 18/ - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 16 ou 17, comprenant comme polymère support - un polylactide ou un copolymère polylactide/polyglycolique de poids moléculaire compris entre 40 000 et 150 000. 19/ - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 16, 17 ou 18, contenant, en poids sec, entre 3 et 30 % de composés imidazolés par rapport au polymere support. 20/ - Composition pharmaceutique selon ltune des revendications 16, 17, 18 ou 19, comprenant une sous-couche composée uniquement du polymère support et une couche active composée du polymère support dans lequel est incorporé le composé imidazolé. 21/ - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 16, 17, 18, 19 ou 20, contenant au moins un autre polymère en proportion minoritaire, de la famille des polylactides, polygalactides ou copolymères polylactide/polyglycolique de poids moléculaire inférieur à celui du polymère support.