FR 2678937 A1 19930115 FR 9108497 A 19910708 PROCEDE DE PREPABATION DE DERIVES DE CARBOIm)RATES PARTIELLEMENT AXS La présente invention concerne un procédé de préparation de carbohydrates partiellement acylés. procédé direct et qui permet d'obtenir un contrôle satisfaisant du degré d'acylation moyen du substrat. La réaction d'acylation des fonctions hydroxyle des carbohydrates est une des réactions les plus employées de la chimie des sucres. Cependant, outre l'utilisation de solvants polaires de type aprotique tels que le diméthylformamide (D.N.F) ou la pyridine, avec les inconvénients dus à leurs coûts élevés ou à leurs toxicités, les acylations classiques ont généralement pour objectif l'estérification complète des hydroxyles résiduels de la molécule. I1 a été montré que dans certains cas il est souhaitable de pouvoir préparer aisément des dérivés partiellement acétylés de carbohydrates. Par exemple, d'après les travaux ayant conduit au dépôt de la demande de brevet européen nO 90125749.3 déposée le 28 décembre 1990 au nom de AUSIMONT, il ressort que le dérivé acétylé du saccharose, ayant un degré d'acétylation de 4,5 à 7,0, de préférence de 5.5 à 6,5, est un agent activateur de blanchiment partiellement acétylé intéressant. Des méthodes de préparation de dérivés partiellement acylés de carbohydrates, en particulier des dérivés de saccharose, partiellement acétylés, ont été décrites dans l'art antérieur. Des méthodes de préparation d'acétates de saccharose par déprotection partielle du dérivé persubstitué ont été proposées. Les documents de référence sont nombreux ; à titre d'exemple on peut citer les travaux de K. CAPEK et al (Collect. Czechosl. Chem. Commun. 1986(51)1476 et Collect. Czechosl. Chem. Commun. 1985(50) 2191 qui utilisent de l'oxyde d'alumine imprégné de carbonate de potassium pour désacétyler l'octaacétate de saccharose ou ceux de BALLARD et al (Carbohydr. Res. 1972(24)152 et Carbohydr. Res. 1974 (34)184) qui désacétylent le même dérivé en solution chioroformique par passage sur colonne d'alumine. Plus récemment une désacétylation régiosélective du peracétate de saccharose a été réalisée grâce à l'emploi d'une enzyme lipolytique (J. Carbohydr. Chem. 1989(8)693). Des solutions ont été proposées pour effectuer une acylation partielle au lieu de passer par des procédés en deux étapes comme ceux décrits précédemment. Bien moins de travaux répertoriés dans la littérature scientifique décrivent l'acétylation partielle directe du saccharose. On peut citer parmi ceux-là, la publication de O.K.KONONENKO. J. Appl. Chem. 1961,7 décrivant la synthèse d'un monoacétate de saccharose ou bien celle de K.S.NUFTI et al (US-A-4380476) aboutissant aussi à un mélange de dérivés acétylés. Bien qu'étant plus intéressants que la méthode de désacétylation, les procédés directs d'acétylation partielle du saccharose décrits jusqu'à maintenant ont le désavantage d'utiliser comme milieux réactionnels des solvants aprotiques polaires, avec les inconvénients déjà précisés. En outre cette méthode conduit à des mélanges contenant en général le dérivé peracétylé lorsqu'un degré d'acétylation moyen assez élevé ( > 4) est souhaité. I1 est parfois nécessaire d'obtenir par acylation d'un carbohydrate un mélange d'isomères ayant un degré d'acylation moyen défini et une dispersion limitée autour de cette valeur moyenne. Un objet de l'invention est de fournir un procédé permettant l'acylation partielle de carbohydrates, en particulier l'acétylation du saccharose, sans faire appel à des solvants aprotiques polaires. Un autre objet de l'invention est donc de fournir un procédé d'acylation partielle de carbohydrate permettant un contrôle du degré d'acylation moyen du produit obtenu. La demanderesse a mis en évidence qu'en utilisant un agent d'acylation classique, comme par exemple un précurseur d'acétate tel l'anhydride acétique, il était possible de répondre aux objets précédents, grâce à un choix approprié du milieu réactionnel, composé d'un mélange de solvants organiques et d'eau. Bien que la plupart des méthodes d'acylation des carbohydrates préconisent l'utilisation de solvants organiques anhydres, la demanderesse a constaté que, par le procédé de la présente invention, il était possible, avec un ajustement approprié du pH, d'atteindre d'excellents rendements dans la réaction. Le choix de la phase organique, composée d'un solvant pur ou d'un mélange de solvants de polarité variable, permet en outre d'ajuster la valeur moyenne du degré d'estérification tout en évitant l'obtention d'une dispersion trop large dudit degré de substitution. L'utilisation d'un milieu de réaction biphasique présente l'avantage supplémentaire de permettre la récupération des produits intéressants par simple décantation des deux phases liquides. La phase aqueuse contenant du carbohydrate non réagi ou des isomères faiblement substitués peut être recyclée dans une nouvelle opération. I1 est par exemple possible d'obtenir un mélange d'acétates de saccharose avec un degré de substitution moyen situé entre 4 et 7,5 en faisant réagir sur le carbohydrate un agent d'acylation classique tel que l'anhydride acétique, un halogénure d'acétyle ou l'acétate de vinyle, dans des proportions comprises entre 1 et 16 équivalents par rapport au carbohydrate, dans un système pouvant être biphasique eau-solvant organique. La phase organique peut être constituée de tout solvant ou mélange de solvants non miscibles avec la phase aqueuse, comme par exemple les solvants halogénés (chloroforme, dichlorométhane, dichloroéthanes, etc...), les hydrocarbures saturés ou non, cycliques ou acyliques (hexanes, heptanes, isooctane, éthers de pétrole, cyclohexane, toluène, benzène, etc...), les alcools peu miscibles à l'eau et inertes dans les conditions de la réaction, les cétones ou esters peu miscibles avec la phase aqueuse (méthyl éthyl cétone, méthyl isobytyl cétone, acétate d'éthyle, etc...), les éthers (éther éthylique, etc...) et de façon générale tout autre solvant qui pourrait s'avérer utile. Les proportions volumiques entre ces deux phases varient entre un rapport de 0,1 et un rapport de 10 et seront ajustées par l'homme de l'invention selon l'objectif recherché. La température peut varier de -10 C à une valeur déterminée par le point d'ébullition de l'azéotrope ou de l'un des liquides utilisés. Le temps de réaction est compris entre quelques minutes et plusieurs heures de réaction. Le pH, qui est un paramètre important, est maintenu constant grâce à l'ajout continu d'une base (soude, potasse ou autre) et a une valeur comprise entre 5 et 11. Ainsi, par exemple, il a été obtenu un mélange d'acétates de saccharose avec un degré de substitution moyen situé entre 5,5 et 6,2 en faisant réagir de l'anhydride acétique (40 % d'excès par rapport au saccharose) sur le saccharose dans un système composé d'eau et de dichlorométhane (1:1 en volume). Le pH a été fixé à une valeur de 8 t 0,2 par ajout en continu d'une solution concentrée de soude (12N). Les rendements en acétates de saccharose sont de l'ordre de 90 à 95 X par rapport au saccharose de départ. Comme indiqué précédemment, le degré de substitution final peut être modulé par le choix de la composition de la phase organique. En effet, la même réaction réalisée avec du toluène à la place du dichlorométhane a permis l'obtention d'un mélange d'isomères dont le degré de substitution moyen est compris entre 6,5 et 7,5. De la même façon une substitution plus faible peut être obtenue avec une phase organique plus polaire. Les produits recherchés sont ensuite isolés par simple décantation et séparation des deux phases, séchage éventuel de la phase organique et élimination du solvant. L'élimination du solvant peut être réalisée par évaporation, de préférence sous vide, mais aussi par d'autres méthodes permettant de récupérer le produit sous forme solide, et en particulier par atomisation du mélange si la nature du solvant organique le permet. La phase aqueuse contenant éventuellement du carbohydrate n'ayant pas réagi ou des produits à faible degré de substitution peut être recyclée, avant ou après récupération de sels formés, dans une nouvelle opération de synthèse. Le carbohydrate de départ est choisi parmi les mono-, di-, tri- et oligosaccharides et les itols dérivés à l'exclusion des polysaccharides tels l'amidon, l'inuline et la cellulose. Les dérivés acylés de l'invention peuvent être des acétates ou des dérivés des esters propionique ou butyriques, modifiés ou non, saturés ou non. Les Exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. Les produits ont été obtenus sous forme de mélanges de régiooisomères ayant un degré de substitution variable qui est déterminé essentiellement grâce à la Résonnance Magnétique Nucléaire du proton, à l'analyse centésimale ou au dosage de l'acide acétique libéré après saponification et acidification du mélange. Exemple 1 100 g de saccharose (0.29 mole) sont dissous dans 430 ml d'eau dans un réacteur de 2 litres. 400 ml de dichlorométhane sont ensuite ajoutés dans le réacteur. La température est maintenue à 200C et l'agitation est assurée par un agitateur mécanique. L'anhydride acétique (245 g, 2,4 moles) est additionné en 15 mn et le pH maintenu constant à une valeur de 8 t 0,2 à l'aide d'un système de pHstat qui ajoute de la soude concentrée (12 N). Quand l'addition est terminée, on laisse stabiliser le pH pendant 30 mn avant d'arrêter l'agitation. Une fois les deux phases décantées, on sépare la phase organique qui, après séchage sur sulfate de sodium, est évaporée sous vide. Le solide amorphe obtenu (162 g) est maintenu sous vide pour éliminer les traces de solvants. Le degré d'acétylation déterminé par dosage de la soude résiduelle après saponification de l'échantillon est de 5,8. L'analyse du spectre r.m.n. proton permet d'estimer le degré d'acétylation à une valeur moyenne de 5,7 r.m.n. 1H: 6(ppm)/T.N.S., CDCî3 : 5,8 - 3,2, 14 protons (squelette du saccharose); 2,3-1,7, 17 protons (COCH3). Le rendement en polyacétate de saccharose obtenu est de 93 % par rapport au saccharose initialement engagé. Exemole 2 Les conditions opératoires sont semblables à celles décrites dans l'Exemple 1, mais l'élimination du solvant est réalisée par atomisation de la phase organique dans un appareil de type BUCHI 190. Les conditions utilisées, qui n'ont pas été optimisées, sont les suivantes . Concentration en produit : 100 g/l Température d'entrée d'air : 740C . Température de sortie d'air : 600C .Débit liquide : 225 ml/h . Débit d'air pour la formation du spray : 500 l/h Débit d'aspiration d'air : 30 m3/h . Diamètre du gicleur : 0,5 mm Température du gicleur : 60 C Exemple 3 Dans un réacteur agité de 20 1 sont dissous 1,5 kg de saccharose dans 6 1 d'eau auxquels on ajoute après dissolution complète du saccharose 6 litres de dichlorométhane. L'anhydride acétique (3,4 litres) est ajouté en 30 minutes et le pH maintenu constant autour d'une valeur de 8 t 0,5 à l'aide d'une addition automatique de soude à 50 % . La température est fixée entre 15 et 350 C. Après stabilisation du pH les deux phases sont décantées et la phase organique évaporée sous vide.Le produit séché et broyé (2,5 kg, Rdt. 95 X) présente les mêmes caractéristiques que celui obtenu dans l'Exemple 1. Exemple 4 Cet Exemple illustre la possibilité d'obtention d'un degré de substitution moyen différent en fonction de la nature de la phase organique utilisée. Les conditions d'opération sont équivalentes à celles décrites dans le cas de l'Exemple 1, mais le dichlorométhane est ici remplacé par un volume équivalent de toluène. Après évaporation de la phase organique,on obtient un produit de réaction dont le degré d'acétylation moyen est de 7,1 d'après les résultats du dosage de soude résiduelle après saponification et de ceux fournis par la r.m.n. du proton. Le rendement est de 46 % par rapport au saccharose de départ. Exemple 5 : Acétvlation partielle du sorbitol 2,25 g de sorbitol sont dissous dans 20 ml d'eau. On ajoute ensuite 25 ml de dichlorométhane. L'addition de 7 ml d'anhydride acétique se fait goutte à goutte tout en maintenant le pH constant à une valeur de 8 t 0,5 grâce à l'addition automatique de soude 7,4 N. Après décantation des deux phases, la solution organique est évaporée sous vide pour conduire à un sirop (4,1 g, Rdt = 85 X) de sorbitol partiellement acétylé dont le degré de substitution moyen déterminé par r.m.m. et par dosage des groupements acétiques est de l'ordre de 5. Exemple 6 : Acétvlation partielle de glucose Le même mode opératoire décrit dans l'Exemple 5 est appliqué dans le cas de glucose (2,7 g) et conduit à un dérivé (2,25 g) dont le degré d'acétylation moyen est de l'ordre de 4, avec un rendement de 45 X. Exemple 7 : Acétvlation partielle du a MéthvlElucoside Dans le cas de l'a-méthylglucoside (3,6 g) et selon la procédure décrite dans l'Exemple 5, le degré d'acétylation moyen obtenu est de l'ordre de 2,6. Le solide blanc préparé avec un rendement de 55 % représente une masse de 3,1 g. Exemple 8 : Acétvlation partielle du lactose 3,1 g de lactose sont dissous dans 20 ml d'eau et traités selon la procédure de l'Exemple 5, L'indice de substitution moyen obtenu est mesuré par r.m.m. et dosage des résidus acétiques est dans le cas de 5,8. Le rendement obtenu est de 77 X (4,2 g de lactose partiellement acétylé). REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de carbohydrates partiellement acylés par réaction du carbohydrate de départ avec un agent d'acylation caractérisé par le fait que l'on opère dans un milieu réactionnel constitué d'une phase organique et d'une phase aqueuse. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé par le fait que ladite phase organique est sélectionnée de façon à contrôler le degré de substitution moyen dudit dérivé de carbohydrate partiellement acylé. 3. Procédé selon l'une des revendications 1 et 2 caractérisé par le fait que le pH dudit milieu réactionnel est compris entre 5 et 11. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que le rapport volumique de ladite phase organique à ladite phase aqueuse est compris entre 0,1 et 10. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé par le fait que ledit carbohydrate de départ est le saccharose. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé par le fait que ledit agent d'acylation est un précurseur d'acétate.