FR 2685332 A1 19930625 FR 9115856 A 19911220 La présente invention concerne de nouveaux 19-Nor stéroïdes ayant en position libéra une chaîne thiocarbonée, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant. L'invention a pour objet les composés de formule (I) dans laquelle R17 et R'17 sont tels que - soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, - soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, chacun de ces substituants étant éventuellement substitué, m a la valeur 0, 1 ou 2, X, Y et Z sont tels que - X représente un radical méthylène, un groupement arylène ou arylènoxy ayant au plus 10 atomes de carbone lié au stéroïde par un atome de carbone, - Y représente une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de l à 18 atomes de carbone, - Z représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant de l à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué ou un radical aryle ou arylalkyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, les radicaux alkyle que peuvent représenter R'17 et Z, les radicaux alcényle ou alcynyle que peut représenter R'17 et les radicaux aryle ou arylalkyle que peut représenter Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux - halogènes, - amino, alkylamino ou dialkylamino dans lesquels le ou les radicaux alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone, hydroxyle, carboxy libres, estérifiés ou salifiés, - alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, - oxo, - cyano, nitro, formyle, acyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, alkoxy ou alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, carbamoyle, - alcényle ou alcynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, aryle tel que défini ci-dessus, et les sels d'addition de ceux-ci. Par radical acyloxy il peut s'agir notamment du dérivé d'un acide aliphatique ou cycloaliphatique saturé ou insaturé et notamment d'un acide alcanoïque tel que par exemple l'acide acétique, propionique, butyrique ou isobutyrique, valérique ou undécylique, d'un acide hydroxyalcanoïque tel que par exemple l'acide hydroxyacétique ; d'un acide cycloalcoylcarboxylique ou cycloalcoylalcanoïque tel que par exemple l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexylcarboxylique, cyclopentyle ou cyclohexyle acétique ou propionique, d'un acide benzoïque, d'un acide salicylique ou d'un acide phénylalcanoique tel que l'acide phényle acétique ou phényle propionique, d'un amino acide tel que l'acide diéthylamino acétique ou aspartique, de l'acide formique ou d'un diacide éventuellement salifié, tel que par exemple l'acide butanediolque ou le sel monosodique de celui-ci. Il s'agit de préférence du dérivé de l'acide acétique, propionique ou butyrique. Par radical acyle, on entend les radicaux correspondants aux radicaux acyloxy précédents. Par radical alkoxy, il peut s'agir notamment des radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy et par radical alkylthio, il peut s'agir notamment des radicaux méthylthio, éthylthio. Par radical alkyle, il peut s'agir du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, n-pentyle, n-hexyle, 2-méthyl pentyle, 2,3-diméthyl butyle, n-heptyle, 2-méthyl hexyle, 2,2-diméthyl pentyle, 3,3-diméthyl pentyle, 3-éthylpentyle, n-octyle, 2, 2-diméthylhexyle, 3,3-diméthyl- hexyle, 3-méthyl 3-éthyl pentyle. Il s'agit de préférence du radical méthyle. Par radical alcényle, il peut s'agir d'un radical vinyle, propényle, isopropényle, allyle, 2-méthyl allyle, butenyle ou isobutényle. Il s'agit de préférence du radical vinyle ou propényle. Par radical alcynyle, il peut s'agir du radical éthynyle, propynyle, propargyle, butynyle ou isobutynyle. Il s'agit de préférence du radical éthynyle ou propynyle. Lorsque X représente un groupement arylène, il s'agit de préférence du radical phénylène. Lorsque X représente un groupement arylènoxy, il s'agit de préférence du radical phénylènoxy. Lorsque Y représente une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, il peut s'agir du radical méthylène, éthylène, propylène, isopropylène, butylène, isobutylène, ou tert-butylène, n-pentylène, n-hexylène, 2-méthyl pentylène, 2,3-diméthyl butylène, n-heptylène, 2-méthyl hexy lène, 2,2-diméthyl pentylène, 3,3-diméthyl pentylène, 3-éthylpentylène, n-octylène, 2,2-diméthyl hexylène, 3,3-diméthyl hexylène, 3-méthyl 3-éthyl pentylène, nonylène, 2,4-diméthyl heptylène, n-décylène, n-undécylène, n-dodécylène, n-tridécylène, n-tétradécylène, n-pentadécylène, n-hexadécylène, n-heptadécylène ou n-octadecylène, de préférence n-pentylène, n-hexylène, n-heptylène, n-octylène ou n-nonylène. Il peut s'agir également des radicaux vinylène, isopropénylène, allylène, 2-méthyl allylène, isobutenylène, buténylène, penténylène, hexénylène, hepténylène ou octénylène, de préférence hexénylène. Il peut s'agir également des radicaux éthynylène, propy nylène, propargénylène, butynylène, isobutynylène, pentynylène, hexynylène, heptynylène ou octynylène, de préfé- rence propynylène, hexynylène ou octynylène. Lorsque Z représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, il peut s'agir des radicaux indiqués ci-dessus, de préférence propyle, butyle, n-pentyle. Lorsque Z représente un groupement arylalkyle, le radical alkyl peut être l'un des radicaux définis ci-dessus, notamment un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, n-pentyle ou n-hexyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle.Par groupement aryle qui peut être compris dans un groupement arylalkyle, on entend - un radical monocyclique carbocyclique, par exemple le radical phényle, - un radical monocyclique hétérocyclique, par exemple les radicaux thiényle, furyle, pyrannyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, thiazolyle, oxazolyle, furazannyle, pyrrolinyle, imidazolinyle, pyrazolinyle, thiazolinyle, triazolyle, tétrazolyle, ainsi que les isomères de position du ou des hétéroatomes que ces radicaux peuvent renfermer, - un radical constitué de cycles condensés carbocycliques, par exemple le radical naphtyle ou le radical phenanthrényle, - un radical constitué de cycles condensés hétérocycliques, par exemple le benzofurannyle, le benzothiényle, le benzimidazolyle, le benzothiazolyle, le naphto[2,3-b]thiényle, le thianthrényle, l'isobenzofurannyle, le chroményle, le xanthenyle, le phénoxathiinyle, l'indolizinyle, l'isoindolyle, le 3H-indolyle, l'indolyle, l'indazolyle, le purinyle, le quinolizinyle, l'isoquinolyle, le quinolyle, le phtalazinyle, le naphtyridinyle, le quinoxalinyle, le quinazolinyle, le cinnolinyle, le ptéridinyle, le carbazolyle, le béta-carbolinyle, l'acridinyle, le phénazinyle, le phenothiazinyle, le phénoxazinyle, l'indolinyle, l'isoindolinyle, l'imidazopyridyle, l'imidazopyrimidinyle ou encore les systèmes polycycliques condensés constitués de monocycliques hétérocycliques tels que définis, par exemple, ci-dessus comme par exemple le furoE2, 3-b]pyrrole ou le thiénoE2 , 3-b) furanne. Lorsque Z représente un groupement aryle ou arylalkyle, on peut citer comme exemple de tel radical aryle, en particulier, les radicaux phényle, furyle tel que 2-furyle, imidazolyle tel que 2-imidazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3pyridyle ou 4-pyridyle, pyrimidinyle tel que pyrimid-2-yle, thiazolyle tel que thiazol-2-yle, thiazolinyle tel que thiazolin-2-yle, triazolyle tel que triazol-2-yle, tétrazolyle tel que tétrazol-2-yle, benzimidazolyle tel que benzimidazol-2yle, benzothiazolyle tel que benzothiazol-2-yle, purinyle tel que purin-7-yle ou quinolyle tel que 4-quinolyle et comme exemple de radicaux arylalkyle, on peut encore citer en particulier les radicaux méthyle ou éthyle substitués par l'un des radicaux aryles ci-dessus. L'expression éventuellement substitué appliquée aux radicaux alkyle que peuvent représenter R'17 et Z, alcényle ou alcynyle que peut représenter R'17 et aryle ou arylalkyle que peut représenter Z indique que ceux-ci peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux indiqués précédemment et notamment, - halogène : fluor, chlore, brome, iode, - amino, alkylamino tel que méthylamino ou éthylamino, dialkylamino tel que diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino, - hydroxyle éventuellement acylé, par exemple acétoxy ou un radical de formule -O-C0-(CH2)n-COOH dans lequel n = 1 à 5, - carboxy libre, estérifié tel que alkoxy carbonyle par exemple mêthoxy carbonyle ou éthoxycarbonyle, ou salifié par exemple par un atome de sodium ou de potassium, - alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple le fluor tel que le trifluorométhyle, - oxo, cyano, nitro, formyle, - acyle tel que acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, - acyloxy tel que acétoxy, - alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, - alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, - carbamoyle, - alcényle tel que vinyle, propényle, - alcynyle tel que éthynyle, propynyle, - aryle tel que phényle, furyle, thiényle. Comme exemple de tels radicaux substitués, on peut citer par exemple un radical alkyle susbtitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple le fluor, tel que le trifluorobutyle, le pentafluoropropyle, le pentafluorobutyle, le pentafluoropentyle ou l'heptafluorobutyle, un radical aryle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène par exemple le chlore tel que le 2,3,5,6-tétrachloro 4-pyridyle, par un groupement amino tel que le 4,6-diamino 2-pyrimidinyle, par un hydroxyle tel que le 2,6-dihydroxy 4-pyrimidinyle, par un carboxyle estérifié par exemple un méthoxycarbonyle tel que le 2-méthoxycarbonyl phényle, par un alkyle par exemple un méthyle tel que le N-méthyl imidazolyle, le N-méthyl triazolyle ou le N-méthyl tétrazolyle, éventuellement substitue par un halogène par exemple le fluor tel que le 7-(trifluorométhyl) 4-quinolyle, par un groupe oxo et un radical alkyle par exemple un radical méthyle tel que le 1,3-diméthyl 2,4-dioxopurin-7-yle. Parmi les composés de formule (I) préférés de l'invention, on peut citer particulièrement les composés renfermant un groupement sulfoxyde pour lesquels m = 1 et ceux renfermant un groupement sulfone pour lesquels m = 2. Parmi les valeurs préférées de Z, on peut citer le groupement : -(CH2)p-CF2-CF3 dans lequelle p représente les valeurs 1, 2 ou 3. L'invention s'étend naturellement aux sels des composés de formule (I), comme par exemple les sels formés, lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction amino, avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arènesulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques, ou lorsque les composés de formule (I) comportent une fonction acide, avec les sels des métaux alcalins ou alcalino terreux ou d'ammonium éventuellement substitue. Parmi les composés de l'invention, on peut citer notamment les composes de formule (I), pour lesquels R17 est un radical hydroxyle et R'17 est un atome d'hydrogène. Parmi les composés de l'invention, on peut citer particuliérement les composés de formule (I), pour lesquels X représente un radical méthylène et Y est une chaîne linéaire saturée renfermant de 7 à 9 atomes de carbone, ceux pour lesquels X représente un radical phénylène et Y représente une chaîne linéaire saturée ou insaturée renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque la chaîne est insaturée, elle comporte un groupement vinylène ou éthynylène lié directement au radical phénylène et ceux pour lesquels X représente un radical phénylènoxy et Y représente une chaîne linéaire saturée renfermant de 5 à 6 atomes de carbone. Lorsque X représente un radical phénylènoxy, Y renferme de préférence 5 ou 6 atomes de carbone. Parmi les composés de l'invention, on peut citer spécialement les composés de formule (I) pour lesquels Z représente un radical pentafluoroalkyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical -C00-alkyle dans lequel le radical alkyle renferme de 1 à 4 atomes de carbone, ou - un radical comprenant un hétérocycle à 5 chaînons choisi parmi - un radical comprenant un hétérocycle à 6 chaînons choisi parmi - un radical comprenant un hétérocycle à deux cycles condensés choisi parmi Parmi les valeurs préférees de Z, on peut citer plus particulièrement la valeur pentafluoroalkyle et notamment les valeurs pentafluoropropyle, pentafluorobutyle ou pentafluoropentyle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut donc citer les composés dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et plus particulièrement le llbéta-(8-((2-pyridinylméthyl) thio] octyl] estra 1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le Ilbéta-C4-C3-C(1-méthyl 1H-imidazol-2-yl) thio] 1-propynyl] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbéta-[4-[5-[(2-furanylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le Ilbéta-C4-CS-C(2-pyridinylmethyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17beta-diol, le llbeta-t4-t5-t(3-pyridinylmethyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,S(10)-triène-3,17béta-diol, le llbéta-[4-[6-[ (4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle - R17a et R' 17a ont les significations indiquées précédemment pour R17 et R'17 et dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, - X et Y ont la même signification que précédemment, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle, - hal représente un atome d'halogène ou un groupement pseudohalogène tel qu'un tosylate, à l'action d'un mercaptan de formule (III) Za-SH (III) ou un sel de celui-ci, dans laquelle Za a la signification indiquée précédemment pour Z dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, puis, le cas échéant, à l'action d'un agent d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions hydroxyles en 3 et 17 et les fonctions réactives protégées que peut comporter Z, pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant au produit de formule (I) dans laquelle m = 0, produit de formule (IA) que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une quelconque des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - réduction de la fonction cétone que peuvent représenter ensemble R17 et R'17, - addition sur la fonction cétone que peut représenter R17 et R'17 d'un complexe métallique de formule (IV) M-R' 17a (IV) dans laquelle M représente un atome métallique et R'17a a la même signification que précédemment, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène, - acylation sélective en position 17 lorsque R17 est un hydroxyle, - réduction partielle ou totale du groupement éthynylène, lorsque Y représente une chaîne insaturée, - oxydation du soufre en sulfoxyde ou en sulfone, - salification éventuelle par un acide ou une base. Les composés de formule (IA) correspondant aux composés de formule (I) dans laquelle m = 0, sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (II), dans laquelle hal est par exemple un atome de chlore, un atome de brome ou un tosylate, OR3 est un hydroxyle éventuellement protégé par exemple par un radical acétyle, tertiobutyle ou tétrahydropyrannyle et R17a, R'17a ont les fonctions réactives éventuellement protégées par des méthodes usuelles, avec un composé de formule (III), de préférence sous forme de sel obtenu par addition par exemple de carbonate de sodium, de soude ou de methylate ou d'éthylate de sodium, la réaction étant effectuée dans un solvant neutre par exemple le méthanol, la diméthylformamide, l'hexaméthylphosphorotriamide (HMPT) ou l'acétonitrile (CH3CN), seul ou en mélange, en opérant, par exemple à environ 50"C ou au reflux, si nécessaire en présence d'un réactif tel que l'iodure de sodium, puis le cas échéant en soumettant le composé obtenu à l'action d'un agent de déprotection des fonctions réactives. Les groupements protecteurs que l'on peut utiliser pour protéger les fonctions réactives, telles que par exemple les fonctions amino ou hydroxyle, sont choisis parmi les groupements usuels de la chimie organique et plus particulièrement de la chimie des peptides. On trouvera une liste non exhaustive de ces groupements ainsi que les méthodes d'élimination correspondantes dans le brevet français FR 2 499 995 dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence. On peut citer par exemple les radicaux tétrahydropyrannyle ou trityle. Dans un mode de réalisation préférée de l'invention - les composés de formule (II) comprennent une chaîne en llbéta terminee par un halogène ou un pseudohalogène choisie dans le tableau suivant - X - Y - hal - CH2 -(CH2)7 - O-SO2-#-CH3 - CH2 -(CH2)9 - 0-S02--CH3 - -C=-C-(CH2) - Cl - ≈-C-C-(CH2)4 - Cl - # -C-C-(CH2)6 - Cl - ço -(CH2)5 - Cl - ço -(CH2)6 - I dans lequel représente un radical phénylène, comme illustré dans les exemples ci-aprés, - les composés de formule (III) sont choisis parmi les mercaptans l'ester méthylique de l'acide 2-mercapto benzoïque, le furfurylmercaptan, le 2-thiazoline-2-thiol, le 2-mercapto thiazole, le 2-mercapto 1-méthyl imidazole, le 1-méthyl 5-mercapto1,3,4-triazole, le 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tetrazole, le 2-pyridineméthanethiol, le 4,6-diamino pyrimidine-3-thiol, le 2,3,5,6-tétrachloro pyridine-4-thiol, le 2-mercapto benzothiazole, le 7-trifluorométhyl 4-quinolinethiol et le 4,4,5,5,5pentafluoropentanethiol. Lorsque le composé de formule (IA) comporte des fonctions réactives protégées, on obtient le composé déprotégé correspondant par action d'agents usuels, par exemple un agent de saponification tel que la potasse en milieu alcoolique ou un agent d'hydrolyse tel que l'acide chlorhydrique. Les méthodes de déprotection utilisables sont décrites également dans le brevet français FR 2 499 995. Lorsque le composé de formule (IA) comporte une fonction cétone en 17, on obtient - le composé 17béta hydroxylé correspondant, par exemple par action d'un agent de réduction tel que le borohydrure de sodium dans un solvant neutre tel que le méthanol, - le composé correspondant comportant un radical R'17 représentant un radical alkyle, alcényle ou alcynyle, éventuellement substitué est obtenu, par addition d'un composé (IV), tel que par exemple un complexe du lithium, selon le procédé décrit dans le brevet européen EP 57115. Lorsque le composé de formule (IA) comporte une fonction hydroxyle en 17, on obtient le composé 17 béta acyloxylé correspondant, par action d'un agent d'acylation sélective par exemple l'anhydride acétique dans la pyridine. Lorsque le composé de formule (IA) comporte un groupement éthynylène, on obtient le composé correspondant ayant une liaison vinylique ou le composé saturé correspondant par action d'un agent de réduction partielle ou totale, soit à l'aide d'hydrogène en présence de palladium, sur charbon actif ou sur sulfate de baryum et éventuellement en présente d'une base telle que la pyridine ou la quinoleine, dans le cas d'une réduction partielle, soit à l'aide d'hydroxyde de palladium seul dans la cas d'une réduction totale. On peut soumettre les composés de formule (IA) à un agent de sulfoxydation, par exemple le métapériodate de sodium pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle m = 1, ou à un agent de sulfonation, par exemple l'acide perphtalique ou l'acide métachloroperbenzoïque pour obtenir les composés de formule (I) dans laquelle m = 2. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (V) dans laquelle - Rî7a et R'î7a ont les significations indiquées précédemment pour R17 et R'17 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, - X et Y ont la même signification que précédemment, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle, - W représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle -COR dans lequel R comporte de 1 à 5 atomes de carbone, à l'action d'un composé de formule (VI) Za-hal' (VI) ou un sel de celui-ci, dans laquelle Za a la signification indiquée précédemment pour Z dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et hal' représente un groupement réactif tel qu'un halogène ou un pseudohalogène tel qu'un groupement mésylate ou tosylate, en présence d'une base, puis le cas échéant à l'action d'un agent de dêprotection des fonctions hydroxyles protégées en position 3 et 17 ou d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, pour obtenir le composé de formule (IA) telle que définie ci-dessus et que, si désiré et si nécessaire, on soumet à l'une quelconque des réactions indiquées pour le compose de formule (IA) ci-dessus. Selon cette variante de procédé de l'invention, les composés de formule (IA) correspondants aux composés de formule (I) dans laquelle m = 0 sont obtenus en faisant réagir un composé de formule (V) dans laquelle lorsque W est un groupement acyle il peut s'agir par exemple d'un radical acétyle, propionyle, butyle ;OR3 est un hydroxyle éventuellement protégé, par exemple, par un radical acétyle, tertiobutyle ou tétrahydropyrannyle ; les fonctions réactives que comportent R17a et R' 17a sont éventuellement protégées par des méthodes usuelles, avec un composé de formule (VI) ou un sel de celuici, par exemple un chlorhydrate, la réaction s'effectuant dans un solvant tel que le méthanol ou le diméthylformamide que l'on chauffe éventuellement par exemple à environ 50"C ou au reflux et en présence d'une base telle que le méthylate de sodium ou la soude concentrée. Dans un mode de réalisation préférée de l'invention - les composés de formule (V) comprennent une chaîne en llbéta terminée groupement thiol ou thioacétyle choisie dans le tableau suivant X x -Y - S-W - CH2 -(CH2)8 - S-CO-CH3 - -(CH2)6 - S-CO-CH3 - -C=-C-(CH2)4 - S-CO-CH3 - ço -(CH2)5 - S-CO-CH3 - ço -(CH2)5 - SH - 90 -(CH2)6 - S-CO-CH3 - 90 -(CH2)5 - S-CO-CH3 dans lequel a la signification indiquée précédemment, - les composés de formule (VI) sont choisis parmi soit le 3-chlorométhylpyridine, le 4-chloromethylpyridine, le 6-(chloromethyl) uracile, le 2-chlorométhylbenzimidazole, le 7-(2-chloroéthyl) théophylline et les sels d'addition de ceuxci tel que le chlorhydrate, soit le mésylate, le tosylate ou un halogénure de pentafluoropentyle, de préférence le 4,4,5,5,5-pentafluoroiodopentane, comme illustre dans les exemples ci-apres. Le 4,4,5,5,5-pentafluoro iodopentane dont la préparation est décrite plus loin dans la partie expérimentale est obtenu par ioduration de l'alcool correspondant 4,4,5,5,5-fluoropen tanol, produit intermédiaire que l'on peut préparer par exemple, en soumettant à une réaction d'hydrogénation, en présence d'un catalyseur tel que par exemple le nickel de Raney dans le méthanol ou l'oxyde de platine dans l'éthanol, le produit partiellement insaturé correspondant 4,4,5,5, 5-pentafluoro-2- pentèn-l-ol qui est décrit par T. Kitazume et al., J. Am. Chem. Soc 1985, 107, 5186-5191. L'alcool intermédiaire saturé ci-dessus peut être également préparé selon un procédé décrit par N, O. Brace, Journal of Fluorine Chemistry 20 (1982), 313-327, en partant de iodopentafluoroéthane que l'on condense sous pression à de l'alcool allylique, en présence d'un catalyseur tel que par exemple l'azaisobutyronitrile (AIBN), le nickel de Raney dans l'éthanol, le tétra kis (triphénylphosphino) palladium dans l'hexane ou l'étain et l'acétate d'argent dans le méthanol pour obtenir le 2-iodo-4,4,5,5,5-pentafluoropentanol que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation par exemple par l'hydro- gène en présence de palladium à 10 % de magnésie dans le méthanol ou de nickel de Raney dans l'éthanol ou par réaction avec l'hydrure de tributyl étain en présence d'azoisobutyronitrile. Les composés de formule (IA) obtenus selon la variante du procédé sont ensuite, si nécessaire, soumis à l'une des réactions indiquées ci-dessus pour obtenir les composés de formule (I). Les composés de formule (I) présentent d'interessantes propriétés pharmacologiques. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence qu'ils possèdent en particulier une remarquable activité anti-oestrogène et des propriétés antiprolifératives, comme le montrent les résultats des tests donnés plus loin. Ces propriétés rendent les composés de formule (I) utilisables dans le traitement de carcinomes hormonaux-dépendants, comme par exemple les carcinomes mammaires et leurs métastases et dans le traitement des tumeurs benignes du sein. L'invention a donc pour objet les produits de formule (I) à titre de médicament. Parmi les médicaments de l'invention on peut citer parti culièrement les composés décrits dans la partie expérimentale et en particulier les produits des exemples. Parmi ces produits, l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicament, les composés de formule (I) suivants le llbéta-[8-[(2-pyridinylméthyl) thio] octyl] estra1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le lîbéta- [4- [3-E (1-méthyl 1H-imidazol-2-yl) thio] l-propynyl] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le lîbéta- [4-ES-E (2-furanylméthyl) thio] pentyloxy) phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le Ilbéta-[4-CS-C(2-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbéta-[4-[5-[(3-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényle estra-1, 3,5(10) -triène-3 , l7béta-diol, le llbéta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration ; elle peut varier par exemple de 1 à 100 mg par jour chez l'adulte par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments tel que défini ci-dessus. Les composés de formule (I) sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale, par exemple par voie percutanée. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, de microsphères, d'implants, de patchs, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions parmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Certains des intermédiaires de formule (II) ou (V) sont des produits nouveaux et l'invention a donc également pour objet les composés de formules (II) et (V) telles que définies précédemment. Les composés intermédiaires nouveaux de formule (II) tels que définis précédemment sont préparés selon un mode opératoire dont un exemple est donné plus loin. D'une manière générale, les composes de formule (II) peuvent être préparés selon le procédé suivant - soit l'on soumet un composé de formule (VII) dans laquelle R17a et R' 17a ont la signification donnee précédemment, K représente une chaîne aliphatique renfermant de 2 à 19 atomes de carbone liée au noyau stéroïde par un radical méthylène ou un groupement arylène, a) à l'action d'un agent d'activation de la fonction alcool, par exemple le chlorure de tosyle dans la pyridine, ou à un agent de formation d'un halogénure par exemple le tétrachlorure de carbone en présence de triphénylphosphine dans un solvant neutre, lorsque K est une chaîne aliphatique, b) à l'action d'un composé halogéné de formule (VIII) Br-Y-hal (VIII) dans laquelle Y a la signification indiquée ci-dessus et hal représente un halogène, en présence d'une base, lorsque K est un groupement arylène, puis, dans les deux cas, à un agent d'aromatisation tel que l'hydroxyde de palladium sur magnésie dans du méthanol ou le mélange bromure d'acétyle - anhydride acétique, pour obtenir respectivement les composés de formule (II) dans laquelle X représente un radical méthylène et les composés de formule (II) dans laquelle X représente est un groupement arylènoxy, - soit l'on soumet un composé de formule (IX) dans laquelle R3, R17a et R'î7a ont la signification donnée précédemment, X' représente un groupement arylène et Y' représente Y tel que défini ci-dessus comportant 2 atomes de carbone de moins au niveau de la liaison avec le groupement arylène que représente X', à l'action d'un agent d'activation de la fonction alcool, par exemple le tétrachlorure de carbone en présence de triphénylphosphine dans un solvant neutre ou le chlorure de tosyle dans la pyridine, pour obtenir les composés de formule (II) dans laquelle X est un groupement arylène et Y est lié directement à X par un groupement éthynylène, produits que l'on peut soumettre, si désiré, à une réaction partielle ou totale de la triple liaison. Certains des produits de formule (VII) nécessaires à la mise en oeuvre du procédé sont des produits connus. Leur préparation est décrite à la préparation des produits de l'exemple 43 et de l'exemple 50, dans la demande de brevet européen EP 384842, dont le contenu est incorporé dans la présente demande à titre de référence. Les produits de formule (VII) nouveaux peuvent être préparés par analogie, par exemple, en suivant la méthode décrite dans la demande de brevet ci-dessus. Les produits de formule (IX) nécessaires à la mise en oeuvre du procédé sont des produits que l'on prépare, selon des méthodes connues, à partir de produits de formule (X) dans laquelle R3, Rî7a, R'î7a et X' ont la signification donnée précédemment. A partir des produits de formule (X) on obtient les produits de formule (IX) en faisant agir par exemple soit le paraformaldéhyde en présence de chlorure de butyle et de lithium dans un solvant neutre, lorsque Y' représente un radical méthylène, soit un halogénure de formule Rp-O-Y'-Hall dans laquelle Hall est un halogène et Rp un groupement protecteur de la fonction alcool en présence d'une base forte, lorsque Y' représente une chaîne aliphatique ayant au moins 2 atomes de carbone. Des exemples d'une telle préparation sont donnés ci-après dans la partie expérimentale. On peut également obtenir directement certains produits de formule (II) dans laquelle hal représente un halogène en faisant réagir un halogénure de formule Hal2-Y'-Hall dans laquelle Hall et Hal2 représentent respectivement un halogène, en présence d'une base forte. Des produits de formule (X) sont décrits par exemple dans la demande de brevet européen EP 384842 et d'autres produits de formule (X) peuvent être préparés par analogie, par exemple en suivant la méthode décrite à la préparation de l'exemple 31 de la demande ci-dessus. Les composés intermédiaires nouveaux de formule (V) tels que définis précédemment sont préparés selon un mode opera- toire dont un exemple est donné plus loin. D'une manière générale, les composés de formule (V) peuvent être preparés selon le procédé suivant On soumet un composé de formule (II') correspondant au composé de formule (II) définie ci-dessus dans laquelle hal représente un atome de chlore ou de brome, - soit à l'action d'un agent d'ioduration, par exemple l'ioduré de sodium dans un solvant neutre tel que l'acétone ou la méthyléthylcétone que l'on chauffe éventuellement au reflux, puis à l'action d'un sel d'acide thiocarboxylique de formule (XI) R-CO-SH (XI) dans laquelle R a la signification donnée précédemment, pour obtenir le composé de formule (V) dans lequel W est un radical acyle, - soit à l'action du composé de formule (XI) indiquée cidessus pour obtenir le composé disulfure de formule (XII) dans laquelle R3, X, Y, R17a et R'17a ont la signification donnée précédemment, que l'on soumet à un agent de réduction du disulfure, par exemple la tri-n-butylphosphine dans un solvant neutre tel qu'un solvant organique aqueux pour obtenir le composé de formule (V) dans laquelle W est un atome d'hydrogène. En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits de formule (I) dans laquelle R17 représente un hydroxyle, R'17 représente un atome d'hydrogène, m a les valeurs 0, 1 ou 2 et X, Y, Z ont les valeurs données dans le tableau ci-dessous constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention -X -Y -Z N FF - bO -(CH2)5 - -C=C-(CH2)4 -(CH2)3-CF2-CF3 - -(CH2)6 -(CH2)3-CF2-CF3 -CH2 -(CH2)8 -(CH2)3-CF2-CF3 - 0 O -(CH2)4 -CH2-CF2-CF2-CF3 - O -(CH2)5 -CH2-CF2-CF2-CF3 - çO -(CH2)7 -CH2-CF2-CF2-CF3 - HO -(CH2)6 -(CH2)3-CF3 dans lequel 9 a la signification indiquée précédemment. EXEMPLE 1 : Ilbéta-C8-C(2-pyridinylmétyl) thiol octyll estra1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol Stade A : 17béta-acétyloxy llbéta-[8-(acétyloxy) octyl] estra 4,9-dièn-3-one A une solution de 1,4 g de 17béta-(acétyloxy) llbéta-(8hydroxy octyl)-estra-4,9-dièn-3-one (obtenu par un procédé analogue, au stade D de la préparation de l'exemple 50 de la demande de brevet européen EP 384 842) dans 10 cm3 de pyridine on ajoute 3,6 cm3 d'anhydride acétique et 95 mg de 4-(diméthylamino) pyridine.On agite la solution pendant une heure à température ambiante, ajoute 5 cm3 d'eau et 5 cm3 de méthanol, agite dix minutes à 0"/+5"C, coule dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite après avoir entraîné la pyridine avec du toluène. On obtient 1,61 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice éluant acétate d'éthyle-cyclohexane 3-7. On recueille ainsi 1,28 g du produit recherché. Spectre I.R. : dans CHCl3 C=0 1735 cmi diènone 1660-1605 cm 1 Stade B : Diacétate de llbéta-[8-(acétyloxy) octyl] estra1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol On dissout 1,273 g du produit obtenu au stade précédent dans 13 cm3 de chlorure de méthylène avec 1,3 cm3 d'anhydride acétique et 0,65 cm3 de bromure d'acétyle, on agite 10 minutes à 00C puis 1 heure 30 à température ambiante, refroidit et ajoute 2 gouttes d'eau et 3 cm3 de méthanol. On coule dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 1,387 g du produit recherché. Spectre I.R. C=O 1740 - 1730 cm~l Aromatique 1610 - 1590 - 1500 cm 1 Stade C : llbéta-(8-hydroxy octyl) estra-1,3,5(10)-triène- 3,17béta-diol A une solution de 1,377 g du produit obtenu au stade précédent dans 42 cm3 de méthanol, on ajoute lentement 20 cm3 de soude 2 N et agite pendant 2 heures 30 à température ambiante, ajoute 21,5 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N puis coule dans une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 1,119 g du produit recherché utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade D : llbéta-(8-bromo octyl) estra-1,3,5(10)-triène3,17béta-diol A une solution de 1,107 g du produit obtenu au stade précédent dans 32,5 cm3 d'acétonitrile avec 8,1 cm3 de tétrahydrofuranne et 2,561 g de tétrabromure de carbone à 40"C, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,88 g de triphényl phosphine dans 8,1 cm3 de chlorure de méthylène. On agite une heure à température ambiante et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 6,05 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-cyclohexane 3/7). On obtient 283 mg du produit attendu. Spectre I.R. OH 3605 cm 1 Aromatique 1615-1600-1590-1500 cm 1 Stade E : llbéta-[8-[(2-pyridinylméthyl) thio] octyl] estra1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol On agite 5 minutes un mélange de 125 mg de 2-pyridine méthane thiol et 0,98 cm3 d'une solution à 51,3 mg/cm3 de méthylate de sodium dans le méthanol puis ajoute à température ambiante une solution de 155 mg du produit obtenu au stade précédent dans 4 cm3 de méthanol, ajoute 60 mg d'iodure de sodium et agite le tout pendant une heure au reflux. On refroidit, coule dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau saturée de chlorure de sodium et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 224 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 97,5/2,5 puis à nouveau avec acétate d'éthyle-cyclohexane 40/60). Spectre I.R. OH 3604 cm 1 1616 Aromatiques 1598 1584 hétérocycles 1571 1498 EXEMPLE 2 : Ilbéta-C4-C3-C(1-méthyl 1H-imidazol-2-yl) thiol 1 propynyl) phényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol Stade A : 3,17béta-bis-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) llbéta- (4-éthynyl phényl) estra-1,3,5(10)-triène On agite dans une cuve à ultrasons un mélange de 0,1 cm3 de chlorobutane, 14 mg de lithium poudre, 540 mg de 3-[4-t3,17béta-bis-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) estra 1,3,5(10)-trièn-llbéta-yl] phényl] prop-2-yn-l-ol (obtenu au stade D de la préparation B de l'exemple 31 de la demande de brevet EP 384842) et 2 cm3 de tétrahydrofuranne on agite pendant trente minutes à 30/35"C et ajoute 29 mg de paraformaldéhyde agite encore quelques minutes à 30/35"C, dilue à l'eau, acidifie avec du phosphate monosodique, extrait avec du chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec sous pression réduite.On obtient 613 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 1/1) on recueille ainsi 400 mg de produit recherché (F = 214"C). Spectre I.R. C-CH absence OH 3609 cm 1 aromatique 1607 - 1572 - 1555 - 1492 cm1 Stade B : 3,17béta-bis-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) llbéta [4-(3-chloro-1-propynyl) phényl] estra-1,3,5(10)-triène On agite 1 heure à température ambiante et 2 heures au reflux une solution renfermant : 570 mg du produit obtenu au stade précédent, 14 cm3 de tétrachlorure de carbone, 2 cm3 de tétrahydrofuranne et 4 cm3 d'acétonitrile et enfin, par portions, 530 mg de triphényl phosphine. On ajoute 5 g de silice et évapore à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu obtenu sur silice (éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2). On recueille 370 mg de produit recherché. Spectre I.R. : CHCl3 sur Nicolet OH 3598 cm 1 CC 2268 (f) - 2220 cm'l aromatique 1606 - 1560 - 1531 - 1506 cml 1 Stade C : 3,17béta-bis-(tétrahydro 2H-2-pyrannyloxy) llbéta [4-[3-[ (1-méthyl lH-imidazol-2-yl) thio] 1-propynyl] phényl] estra-1, 3,5(10) -triène A une solution refroidie à 0 C renfermant 90 mg de 2mercapto-l-méthyl imidazole et 2 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 38 mg d'hydrure de sodium en dispersion à 50 % dans l'huile. On agite 1 heure à 0 C. On ajoute une solution de 2 g du produit obtenu au stade précédent dans 2 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse la température revenir à l'ambiante et agite encore 3 heures. On verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, sèche et évapore à sec sous pression réduite. Le produit obtenu est chromatographié sur silice (éluant acètate d'éthyle-cyclohexane 2/8). On obtient 180 mg du produit recherché. Spectre I.R. : CHCî3 sur Nicolet OH 3600 cm 1 C-C 2218 aromatique + hétérocycle 1608 - 1582 - 1506 cml complexe Stade D : llbéta(4(3-(méthyl lH-imidazol-2-yl) thio) 1propynyl) phényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol On agite 2 heures à température ambiante un mélange contenant 143 mg du produit obtenu au stade précédent, 2 cm3 d'ethanol et 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N. On concentre à volume réduit, extrait à l'acétate d'éthyle et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur silice(éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 1/1). On recueille 96 mg du produit recherché. Spectre I.R. : CHCl3 sur Nicolet OH 3608 cl 1+ associé C-C 2210 cm~l aromatique hétérocycle 1583 - 1554 - 1505 cm 1 EXEMPLE 3 : llbéta-t4-t5-t(2-furanylméthyl) thio) pentyloxy) phényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol Stade A : llbéta-[4-[(5-chloro-pentyl) oxy] phényl] estra-4,9 diène-3 , 17-dione On chauffe pendant 6 heures sous agitation une solution renfermant : 28,2 g de llbéta-(4-hydroxyphényl) estra-4,9diène-3,17-dione (obtenu à la préparation de l'exemple 43 de la demande de brevet EP 384842), 450 cm3 d'acétone, 45 cm3 de soude 2 N et 18,5 cm3 de l-bromo-5-chloropentane.On évapore l'acétone et reprend le résidu avec 200 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre jusqu'à un volume de 100 cm3, ajoute 10 cm3 d'éther isopropylique et concentre jusqu'à début de cristallisation, essore, sèche et recueille 26,3 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant essence G-acétate d'éthyle 1/1). On obtient 4,2 g du produit attendu (F= 220"C). Spectre I.R. : CHCl3 17 céto 1735 cm1 3 céto 1658 cm'l C=C et aromatique 1609 - 1580 - 1509 cm~l Stade B : 3-acétyloxy llbéta-[4-[(5-chloro-pentyl) oxy) phényl] estra-1,3,5(10)-trièn-17-one A une solution de 30 g du produit, obtenu au stade précédent, dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 30 cm3 d'anhydride acétique et 15 cm3 de bromure d'acétyle. On laisse revenir à température ambiante, agite une heure, ajoute en refroidissant, 30 cm3 de méthanol et 500 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. On agite 45 minutes à tempé rature ambiante, décante, lave à l'eau, sèche puis évapore à sec. On obtient 37 g de produit utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade C : 3-hydroxy llbéta-[4-[(5-chloro-pentyl) oxy) phényl] estra-1,3,5(10)-trièn-17-one On agite pendant 40 minutes à température ambiante une solution renfermant 37 g du produit obtenu au stade précédent, 200 cm3 de tétrahydrofuranne et 64 cm3 de soude 2 N. On ajoute 64 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N et évapore les solvants sous pression réduite. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et amène à sec sous pression réduite. On obtient 32 g de produit recherché que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. Stade D : llbéta-[4-[(5-chloro-pentyl) oxy] phényl] estra1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol A une solution renfermant 32 g du produit obtenu au stade précédent dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute 150 cm3 de méthanol et, à 0+5"C en 10 minutes, 2,56 g d'hydrure de bore et de sodium (à 95 %). On agite 1 heure à 0+5"C et ajoute 10 cm3 d'acétone, distille les solvants, reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec On obtient 34 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant toluène-acétate d'éthyle 8/2). On recueille 15,15 g du produit attendu (F=165"C recristallisé de l'acétate d'éthyle). Spectre I.R. : (Nujol) absorption région NH/OH aromatique 1618 - 1608 - 1582 - 1512 - 1492 cm1 Stade E : llbéta-[4-[5-[(2-furanylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol On agite au reflux pendant 4 heures un mélange renfermant 0,15 cm3 de furfuryl mercaptan (à 90-95 t), 81 mg de méthylate de sodium, 90 mg d'iodure de sodium, 4 cm3 de méthanol et 234 mg du produit obtenu au stade précédent. On distille le méthanol sous pression réduite, reprend avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous pression réduite. On obtient 340 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant essence G-acétate d'éthyle 6-4). On recueille 260 mg de produit que l'on chromatographie sur Lichrosorb RP18 (éluant méthanol-eau 9-1).On obtient ainsi 140 mg du produit recherché. Spectre I.R. : (CHC13) OH 3602 cm-1 aromatique + système conjugué 1610 - 1581 - 1512 - 1504 cm1 EXEMPLE 4 : Ilbéta-C4-CS-1(2-pyridinylméthyl) thio) pentyloxy) phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol On chauffe 3 heures, au reflux, une solution renfermant 0,17 cm de 2-pyridine méthanethiol, 81 mg de méthylate de sodium, 234 mg du produit obtenu au stade D de l'exemple 3 et 4 cm3 de méthanol. On distille le méthanol, reprend avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et amène à sec sous pression réduite. On recueille 360 mg de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 8/2) et obtient ainsi 280 mg du produit attendu. Spectre I.R. : (CHC13) OH 3605 cm aromatique 1610 - 1581 - 1511 cm pyridine 1594 - 1571 cml EXEMPLE 5 : Ilbéta-C4-CS-C(2-pyridinylmétyl) sulfinyl] pen tyloxy) phényl) estra-1,3,5(lo)-triène-3,17béta-diol A une solution de 172 mg du produit obtenu à l'exemple 4 dans 12 cm3 de méthanol, on ajoute 3,7 cm3 d'une solution 0,1 M de métapériodate de sodium dans l'eau. On agite 1 heure 30 minutes et ajoute 3,4 cm3 de méthanol et 0,6 cm3 de la solution de métapériodate, après 3 heures 30 d'agitation le milieu réactionnel est coulé dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau salée et évaporé à sec sous pression réduite. On obtient 176 mg de résidu que l'on chromatographie sur silice par deux fois (éluant chlorure de méthylène-méthanol (92,5-7,5)). On recueille 107 mg de produit recherché. Spectre I.R. : (CHC13 sur Nicolet) OH 3606 cm hétérocycle et aromatique 1610 - 1596 - 1583 - 1572 - 1512 cm sulfoxyde 1031 cm1 EXEMPLE 6 : Ilbéta-C4-15-C(3-pyridinylméthyl) thio) pentyloxyl phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol Stade A : (lîbéta, ll'béta) ll,ll'-[dithiobis-[5,1-pentoxy- t4,1-phénylène)]] di-estra-1, 3,5(10) -triène-3, l7béta-diol On agite au reflux pendant 17 heures 1,9 g de llbéta-[4 [(5-chloro-pentyl) oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène3,17béta-diol obtenu au stade D de l'exemple 3 et 910 mg de thioacétate de potassium dans 20 cm3 d'éthanol. On ajoute 910 mg de thioacétate de potassium et agite 10 heures au reflux.On distille l'éthanol, reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 2,1 g de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 6/4) on recueille ainsi 1,72 g du produit recherché. Spectre I.R. : (nujol) absorption région NH/OH aromatique 1609 - 1580 - 1510 cm1 Stade B : llbéta-[4-[5-[(3-pyridinylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol a) réduction du disulfure Dans une solution de 5 cm3 de méthanol à 10 % d'eau et 2 cm3 de tétrahydrofuranne, préalablement dégazée, on introduit 465 mg du produit obtenu au stade précédent et 0,25 cm3 de tributylphosphine. On agite 2 heures à température ambiante, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 640 mg de mercaptan. b) alkylation On dissout le mercaptan obtenu dans 5 cm3 de méthanol et ajoute 160 mg de méthylate de sodium et 342 mg de chlorhydrate de (3-chlorométhyl) pyridine à 96 t. On agite cette suspension pendant 55 minutes au reflux, ramène à température ambiante, acidifie avec 2 cm3 d'acide chlorhydrique 2 N, alcalinise avec du bicarbonate de sodium, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 650 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 8/2). On obtient 370 mg du produit recherché. Spectre I.R. t CHCl3 OH 3607 cm-1 aromatique 1610 - 1580 - 1512 cml EXEMPLE 7 : Ilbéta-Ca-CS-C(3-pyridinylméthyl) sulfinyl] penty loxyj phényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol On opère comme à l'exemple 5 à partir de 177 mg du produit obtenu à l'exemple 6. On obtient 185 mg de produit brut auxquels on joint 24 mg d'une précédente venue et chromatographie le tout sur silice par deux fois (éluant chlorure de méthylène-méthanol 9/1). On recueille 138 mg du produit recherché. Spectre I.R. = (CHC13 sur Nicolet) OH 3606 cm-1 + absorption générale aromatique + hétéroaromatique 1610 - 1580 - 1512 cml sulfoxyde -1030 - 1040 cm~l Exemple 8 : 11béta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl > thio] hexyloxy) phényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol Stade A : llbéta-[4-[(6-chloro hexyl) oxy] phényl] estra-4,9diène-3,17-dione. On agite 5 heures au reflux 362 mg de llbéta-(4-hydroxy- phényl) estra-4,9-diène-3,17-dione (obtenu à la préparation de l'exemple 43 de la demande de brevet EP 384842), 5 cm3 d'acétone, 1,5 cm3 de 6-bromo-chloro hexane et 138 mg de carbonate de potassium. On ajoute alors 1 cm3 de 6-bromo-chloro hexane et agite pendant 16 heures en laissant revenir à température ambiante. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique 2 N, extrait avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 3,48 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 6/4). On recristallise le résidu obtenu dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique et obtient ainsi 290 mg du produit recherché (F = 221"C). Stade B : 3-hydroxy llbêta-[4-[(6-chloro hexyl) oxy] phényl] estra-1, 3,5(10) -trièn-17-one On opère comme aux stades B et C de l'exemple 3 à partir de 481 mg de produit obtenu au stade A ci-dessus en utilisant 0,5 cm3 d'anhydride acétique et 0,25 cm3 de bromure d'acétyle. On obtient 483 mg du produit recherché. Stade C : llbéta-[4-[(6-chloro hexyl) oxy] phényl] estra 1,3,5(10)-triène-3t17béta-diol On opère comme au stade D de l'exemple 3 à partir de 465 mg du produit obtenu ci-dessus, en utilisant 60 mg d'hydrure de bore et de sodium. On obtient, après chromatographie sur silice (éluant essence G-acétate d'éthyle 6/4) et recristallisation dans le chlorure de méthylène, 300 mg du produit recherché (F = 176"C). Stade D : llbéta-[4-[(6-iodo hexyl) oxy] phényl] estra1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol A une solution de 310 mg de produit obtenu au stade C dans 6 cm3 de méthyléthylcétone on ajoute 150 mg d'iodure de sodium et agite 24 heures au reflux. On ajoute 100 mg d'iodure de sodium, agite 2 heures au reflux et 16 heures en laissant revenir à température ambiante. On reprend à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On recueille 470 mg de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade E : llbéta-[4-[[6-(thioacétyl) hexyl] oxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol A une solution de 470 mg de produit obtenu au stade D dans 6 cm3 d'éthanol, on ajoute 150 mg de thioacétate de potassium et agite 1 heure 50 minutes à 50 C. On distille l'éthanol, reprend avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 400 mg de résidu que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 6/4 puis 8/2). On recueille 265 mg de produit recherché (F &num; 90"C). Spectre I.R. : CHCl3 sur Nicolet OH 3602 cm 1 C=O 1686 cmll aromatique 1610 - 1581 - 1512 cml 1 Stade F : llbéta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl) thio] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol A une solution de 200 mg du produit obtenu ci-dessus et 127 mg de 4,4,5,5,5-pentafluoroiodopentane (dont la préparation est donnée ci-après) dans 5 cm3 de méthanol, on ajoute 0,1 cm3 de lessive de soude. On agite pendant 1 heure à 50 C puis évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec du chlorure de méthylène et de l'acide chlorhydrique 2 N. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec sous pression réduite.Le résidu obtenu est chromatographié sur silice (éluant essence G-acétate d'éthyle 65/35). On obtient 149 mg du produit recherché. Spectre I.R. = CHCî3 OH 3600 cm-1 aromatique 1620 - 1580 - 1512 cmll EXEMPLE 9 : 11béta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl > sulfinyl) hexyloxy) phényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta- diol A une solution de 110 mg du produit obtenu à l'exemple 8 dans 5,5 cm3 de méthanol, on ajoute 0,61 cm3 d'une solution 0,5 M de métaperiodate de sodium dans l'eau. On agite 1 heure à température ambiante et évapore le méthanol sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acide chlorhydrique 2 N, extrait avec du chlorure de méthylène. Après sèchage et évaporation à sec du solvant, le résidu est chromatographié sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 95/5). On obtient 96 mg du produit recherché. Spectre I.R. : CHCl3 OH 3605 cm 1 + associés aromatique 1610 - 1580 - 1512 cmll sulfoxyde 1031 cm'l EXEMPLE 9 A t llbéta-t4-t6-t(4,4,5,5,5-pentafluoro pentyl > sulfonyl) hexyloxy] phényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta- diol A une solution de 150 mg du produit obtenu à l'exemple 8 dans 2 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 150 mg d'acide perphtalique à 70 t. On agite 1 heure 15 minutes puis on ajoute une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec sous pression réduite.Le résidu obtenu est chromatographié sur silice (éluant acétate d'éthyle-essence G 6/4). On obtient 130 mg de produit recherché. Spectre I.R. t CHCl3 OH 3603 cm 1 + associés aromatique 1622 - 1610 - 1570 - 1511 - 1505 cml sulfone 1305 - 1132 cmll PREPARATION DE L'EXEMPLE 9 t 4,4,5,5,5-pentafluoro iodopentane Stade A : 4,4,5,5,5-pentafluoro pentanol On dissout 10 g de 4,4,5,5,5-pentafluoro-2-pentèn-1-ol (obtenu selon J. Am. Chem. Soc., 107, (1985), 5186-5191 T. Kitazume et N. Ishikawa) dans 100 cm3 de méthanol, et hydrogène en présence de 0,5 g de nickel de Raney. On filtre le catalyseur, lave avec de méthanol et après distillation à pression ordinaire, on recueille l'alcool attendu Eb : 133"C. 23 : 1,3305 Stade B : 4,4,5,5,5-pentafluoro iodopentane A une solution de 2,65 g de triphénylphosphine et 0,69 g d'imidazole dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 2,54 g d'iode et, en maintenant la température inférieure à 25"C, une solution de 1,78 g du produit obtenu au stade A dans 3 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 3 heures, filtre, distille le chlorure de méthylène et reprend le résidu avec du pentane, plusieurs fois. Après distillation du pentane, on obtient 3,45 g de résidu contenant le produit attendu que l'on peut distiller (Eb. 42-45"C sous 40 mb). 23 nD : 1,4054 EXEMPLES 10 A 13 : En suivant la méthode de préparation de l'exemple 1, on prépare le composé de l'exemple 10 et en suivant la méthode de préparation de l'exemple 1 mais en partant des composés de formule (II) correspondants, on prépare les composés des exemples 11 à 13, composés de formule (I) dans laquelle R17 représente un hydroxyle, R'17 représente un atome d'hydrogène, m a la valeur 0, X, Y et Z ont les valeurs données dans la table I ci-dessous, en utilisant pour chaque exemple le mercaptan de formule (III) dans laquelle Za a la valeur donnée pour Z dans la table I. Les spectres IR des produits des exemples 10 à 13 sont donnés dans la table I. Les produits correspondants aux exemples 10 à 13 de formule (I) dans laquelle m a la valeur 1 sont préparés en suivant la méthode de l'exemple 5. Table I Exemples X Y Z IRcml1 10 CH2 (CH2)7 H 3602 (OH), 1609,1585,1501 11 CH2 (CH2)9 t) 3603 (OH), N 1609,1561,1498 12 CH2 (CH2)9 Nsil 3602 (OH), 1615,1609,1583,1498 CH3 N 13 CH2 (CH2)9 t t7 3603 (OH), N - N 1609,1580,1500 EXEMPLES 14 A 24 t En suivant la méthode de préparation de l'exemple 2, on prépare les composés des exemples 14 à 21 et en suivant la méthode de préparation de l'exemple 2 mais en partant des composés de formule (II) correspondants, on prépare les composés des exemples 22 à 24, composés de formule (I) dans laquelle R17 représente un hydroxyle, R17 représente un atome d'hydrogène, m a la valeur 0, X, Y et Z ont les valeurs données dans la table II ci-dessous, en utilisant pour chaque exemple le mercaptan de formule (III) dans laquelle Za a la valeur donnée pour Z dans la table II. Les spectres IR des produits des exemples 14 à 24 sont donnés dans la table II. Les produits correspondants aux exemples 14 à 24 de formule (I) dans laquelle m a la valeur 1 sont préparés en suivant la méthode de l'exemple 5. Table II Exemples X Y CH3 z IR cm 1 14 C=-C-(CH2) N n OH,NH,2218 (C-C), 1612,1575,1508,1499 N NH2 ,N 4 15 ≈ C-C- (CH2) OH,NH N > 1614,1580,1543,1500 Cl C1 NH2 16 C=-C-(CH2) 4 C1 3601 (OH), 1605,1583,1555,1504 F N CC-(CHZ F 17 C=-C-(CH2) 3601 (OH), 17 ≈ c-C-(cH2) t eF 2212 (ces), 9 2212 (C-C), 1609,1571,1505 18 C=-C-(CH2) i 3600,3330 (OH), > 0-CH3 1705 (C=0),1617,1603 1585,1575,1560,1505 19 C=-C-(CH2) Nu % 3601 (OH), 2212 (C=-C),1610 11584,1555,1505 20 ç C=C-(CH2) 4 3602 (OH),1607, N 1593,1571,1554,1505 21 ≈ CC- (CH2) OH,NH,1601,1504 F F 22 C=-C-(CH2)4 Q F 3604 (OH), 1613,1571,1505 F F. 23 C=-C-(CH2)6 vF 3605 (OH), 1615, t 1610,1571,1505 24 C=-C-(CH2)6 3600 (OH) ,1609,1596, 1571,1505 EXEMPLES 25 A 29 = En suivant la méthode de préparation de l'exemple 6, on prépare les composés des exemples 25 à 27, en suivant la méthode de préparation de l'exemple 8 on prépare le composé de l'exemple 28, composés de formule (I) dans laquelle R17 représente un hydroxyle, R'17 représente un atome d'hydrogène, m a la valeur 0, X, Y et Z ont les valeurs données dans la table III ci-dessous, en utilisant pour chaque exemple le composé de formule (VI) dans laquelle Za a la valeur donnée pour Z dans la table III. On prépare les composés correspondants aux exemples 25 à 28 de formule (I) dans laquelle m a la valeur 1 en suivant la méthode de l'exemple 5. L'exemple 29 est préparé selon cette méthode à partir du compose de l'exemple 25. Les spectres IR des produits des exemples 25 à 29 sont donnés dans la table III. Table III Exemples X Y Z IR cm 1 OH 25 Ço (CH2)5 ss N OH,NH NOH 1708,1660 (C=O), 1608,1578,1510 26 O (CH2)5 > X I OH,NH 1610,1580,1530, 1510 27 bO (CH2)5 i 3608 (OH), N / \ t \ 1705,1658 (C=O), CH3 1609,1578,1551, 1512,1503 O\N 28 O (CH2)5 jN 3606 (OH), 1609,1581,1565,1512 1609,1585,1501 OH 1609,1585,1501 29 çO (CH2)5 jN OH,NH NOH OH Br J 1708,1660(C=0),1608, 1578,1510,1015 (SO) EXEMPLE 30: 11béta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) thio] pentyloxy) phényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta- diol En suivant la méthode de préparation de l'exemple 8, mais en faisant réagir au stade A le 5-bromochloropentane sur le llbéta-(4-hydroxy phényl) estra-4,9-diène-3,17-dione, on obtient le produit recherché. Spectre IR : CHCL3 sur Nicolet. C=O absence OH : 3600 cm-1 Aromatique : 1625, 1613, 1570, 1511, 1500 cm 1. EXEMPLE 31 : 11béta-[4-[6-[(4,4,5,5,5-pentafluoropentyl) sulfinyl] pentyloxy) phényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17bétadiol En suivant la méthode de préparation de l'exemple 9 et en partant du produit de l'exemple 30, on prépare le composé recherché. Spectre IR : CHCL3 sur Nicolet. OH : 3606 cm 1 + Associé Aromatique : 1622, 1610, 1570, 1511, 1505 cm-1 Sulfoxyde : 1030 cml COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES = On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante - Produit de l'exemple 5 ........................... 50 mg - Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium) q.s. pour un comprimé terminé à .................. 120 mg Etude pharmacoloqique des produits de l'invention 1 - Etude de l'activité des produits de l'invention sur le récepteur estrogène de l'utérus de souris Des souris femelles impubères âgées de 18 à 21 jours sont sacrifiées, les utérus sont prélevés puis homogénéisés à 00C à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10 mM, saccharose 0,25 M, HC1 pH 7,4 (1 g de tissu pour 25 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (209 000 g x 30 mn) à 0 C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à 25 C pendant 5 heures avec une concentration constante (T) d'estradiol tritié en présence de concentration croissantes soit d'estradiol froid (0 - 1000.10- 9 M), soit du produit froid à tester (1 à 25 000 x 10 9 M).La concentration d'estradiol tritié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison (ARL). On trace les 2 courbes suivantes : pourcentage de l'hormone tritiée liée B/BO en fonction du logarithme de la concentration de l'hormone de référence froide ou en fonction du logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation suivante I50 = 100 (B/BO + Bmin/BO)/2 soit I50 = 100 (l+Bmin/BO)/2 = 50 (1+Bmin/BO). BO = % de liaison de l'hormone tritiée liée en l'absence de tout produit froid. B = % de l'hormone tritiée liée en présence d'une concentration X de produit froid. B min = % de l'hormone tritiée liée en présence d'un grand excès de l'hormone froide de référence (500 nM). Les intersections de la droit I50 et des courbes, permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison spécifique de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation ARL = 100 (CH)/(CX). Produits Récepteur Oestrogène des exemples incubation 5H à 250C 5 21,2 7 26,3 2 - Activité anti-proliférative des produits de l'invention sur la croissance de cellules tumorales mammaires MCF-7. Descrirtion du test a) Culture cellulaire Les lignées MCF-7 sont maintenues en culture en milieu SVF (d'après 1) à 37"C en atmosphère humide contenant 5 % CO2. Les cellules à subconfluence sont recoltées par trypsination (trypsine 0,05 %, EDTA 0,02 %) puis rincées par centrifugation douce. Un echantillon des cellules en suspension est compté sur cellule de Malassez. b) Etude de la croissance Les cellules resuspendues dans du milieu DSE (d'après 1) sont ensemencees à raison de 50 000 cellules par puits dans des plaques multipuits (24 puits de 2,5 cm2). Vingt quatre heures après l'ensemencement (JO), le produit à tester est ajouté au milieu en solution éthanolique (concentration finale en éthanol : 0,1 %), à la concentration de 10 11 à l06M, les puits contrôles recevant la même concentration en éthanol. Les milieux sont renouvelés toutes les 48 heures. En fin d'expérience (J7 à J9), le milieu est aspiré et les cellules sont immédiatement fixées par 150 microlites de méthanol afin de doser l'ADN. L'activité anti-proliférative des produits est évaluée par leur capacité à inhiber l'augmentation d'ADN. c) Dosage de 1'ADN L'ADN est dosé par une méthode fluorimétrique utilisant le DABA (Acide 3,5 diaminobenzoïque) (d'après 2) : 150 microlitres de DABA sont ajoutés dans chaque puits ; les plaques sont alors incubées 45 mn à 56"C, puis 2 ml d'HCL 1N sont ajoutés. La fluorescence est mesurée à l'aide d'un fluorimètre (longueur d'onde excitatrice : 408 nm, longueur d'onde d'émission : 510 nm). La quantité d'ADN par puits est évaluée par rapport à une gamme étalon obtenue en traitant dans les mêmes conditions un standard d'ADN de thymus de veau. Résultats La concentration en nM qui inhibe de 50 % la croissance des cellules MCF7 (CI50) a été déterminée de la manière indiquée ci-dessus Résultats produit de l'exemple 1 : CI 50 = 0,024 nM produit de l'exemple 5 : CI 50 = 0,012 nM produit de l'exemple 7 : CI 50 = 0,026 nM (1) Un milieu de base est préparé comme suit Milieu MEM (Minimal Essential Medium) auquel sont ajoutés - acides aminés non essentiels (GIBCO) 1 %, - péni-strepto (pénicilline 100 U/ml, streptomycine 0,1 mg/ml), - fungizone 0,1 %, - glutamine 2 mM, - bicarbonate de sodium 2,25 mg/ml. Le milieu SVF est composé de 95 ns de milieu de base et 5 9s de sérum de veau foetal. Le milieu DSE est composé de 95 % de milieu de base, 5 % de sérum de veau foetal déstéroïdé sur charbon-dextran et 10110 M d'oestradiol. (2) Puzas et Goodman, Analytical Biochemistry, Vol 86, p. 50, 1978. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I) dans laquelle R17 et R'17 sont tels que - soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone, - soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone et R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, chacun de ces substituants étant éventuellement substitué, m a la valeur 0, 1 ou 2, X, Y et Z sont tels que - X représente un radical méthylène, un groupement arylène ou arylènoxy ayant au plus 10 atomes de carbone lié au stéroïde par un atome de carbone, - Y représente une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, - Z représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et éventuellement substitué ou un radical aryle ou arylalkyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 6 atomes de carbone et le radical aryle représente un radical monocyclique comprenant 5 ou 6 chaînons ou un radical constitué de cycles condensés comprenant 8 à 10 chaînons, ces radicaux renfermant éventuellement 1 ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre, les radicaux alkyle que peuvent représenter R'17 et Z, les radicaux alcényle ou alcynyle que peut représenter R'17 et les radicaux aryle ou arylalkyle que peut représenter Z étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux - halogènes, - amino, alkylamino ou dialkylamino dans lesquels le ou les radicaux alkyle ont de 1 à 4 atomes de carbone, hydroxyle, carboxy libres, estérifiés ou salifiés, - alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, - oxo, - cyano, nitro, formyle, acyle ou acyloxy ayant au plus 12 atomes de carbone, alkoxy ou alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, carbamoyle, - alcényle ou alcynyle ayant au plus 4 atomes de carbone, aryle tel que défini ci-dessus, et les sels d'addition de ceux-ci. 2) Les composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, pour lesquels R17 est un radical hydroxyle et R'17 est un atome d'hydrogène. 3) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 2 pour lesquels X représente un radical méthylène et Y est une chaîne linéaire saturée renfermant de 7 à 9 atomes de carbone. 4) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 2 pour lesquels X représente un radical phénylène et Y représente une chaîne linéaire saturée ou insaturée renfermant de 3 à 8 atomes de carbone, étant entendu que, lorsque la chaîne est insaturée, elle comporte un groupement vinylène ou éthynylène lié directement au radical phény lène. 5) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une des revendications 1 à 2 pour lesquels X represente un radical phénylènoxy et Y représente une chaîne linéaire saturée renfermant de 4 à 7 atomes de carbone. 6) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour lesquels Z représente un radical pentafluoroalkyle renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical b-COO-alkyle dans lequel le radical alkyle renferme de 1 à 4 atomes de carbone, ou - un radical comprenant un hétérocycle à 5 chaînons choisi parmi - un radical comprenant un hétérocycle à 6 chaînons choisi parmi - un radical comprenant un hétérocycle à deux cycles condensés choisi parmi 7) Les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dont les noms suivent le llbéta-[8-[(2-pyridinylméthyl) thio] octyl] estra1,3,5(10)-triène-3,17beta-diol, le 11béta-[4-[3-[(1-méthyl lH-imidazol-2-yl) thio] 1-propynyl] phényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbéta-[4-[5-[(2-furanylméthyl) thio] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le lîbéta- [4-ES-E (2-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy) phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le lîbéta- [4-E5-[ (3-pyridinylméthyl) sulfinyl] pentyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol, le llbéta-[4-[6-[ (4, 4,5,5,5-pentafluoro pentyl) sulfinyl] hexyloxy] phényl] estra-1,3,5(10)-triène-3,17béta-diol. 8) Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) dans laquelle - Ri7a et R'17a ont les significations indiquées à la revendication 1 pour R17 et R'17 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, - X et Y ont la même signification qu'à la revendication 1, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle, - hal représente un groupement réactif tel qu'un halogène ou un pseudohalogène tel qu'un tosylate, à l'action d'un mercaptan de formule (III) Za-SH (III) ou un sel de celui-ci, dans laquelle Za a la signification indiquée à la revendication 1 pour Z dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, puis, le cas échéant, à l'action d'un agent de déprotection des fonctions hydroxyles en position 3 et 17 et d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant au produit de formule (I) dans laquelle m = 0, produit de formule (IA) que l'on soumet, si désiré et si nécessaire, à l'une quelconque des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - réduction de la fonction cétone que peuvent représenter ensemble R17 et R'17, - addition sur la fonction cétone que peut représenter R17 et R'17 d'un complexe métallique de formule (IV) M-R'17a (IV) dans laquelle M représente un atome métallique et R'17a a la même signification que précédemment, étant entendu qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène, - acylation sélective en position 17 lorsque R17 est un hydroxyle, - réduction partielle ou totale du groupement éthynylène lorsque Y représente une chaîne insaturée, - oxydation du soufre en sulfoxyde ou en sulfone, - salification éventuelle par un acide ou une base. 9) Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un-composé de formule (V) dans laquelle - R17a et R'17a ont les significations indiquées à la revendication 1 pour R17 et R'17 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, - X et Y ont la même signification qu'à la revendication 1, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur de la fonction hydroxyle, - W représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle -COR dans lequel R a de 1 à 5 atomes de carbone, à l'action d'un composé de formule (VI) Za-hal' (VI) ou un sel de celui-ci, dans laquelle Za a la signification indiquée à la revendication 1 pour Z dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées et hal' représente un groupement réactif tel qu'un halogène ou un pseudohalogène tel qu'un groupement mésylate ou tosylate, en présence d'une base, puis le cas échéant à l'action d'un agent de déprotection des fonctions hydroxyles en position 3 et 17 ou d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, pour obtenir le composé de formule (IA) ayant la même signification qu'à la revendication 8 et que, si désiré et si nécessaire, on soumet à l'une quelconque des réactions indiquées pour le composé de formule (IA) à la revendication 8. 10) A titre de médicament, les composés de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6. 11) A titre de médicament, les composés de formule (I) définis à la revendication 7. 12) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins l'un des médicaments définis à la revendication 10 ou 11. 13) A titre de produits intermédiaires nouveaux, les composés de formules (II) et (V) telles que définies à la revendication 8 et 9.