FR 2676230 A1 19921113 FR 9105636 A 19910507 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pyrrolo[l,4]-benzodiazépines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. Elle concerne également les nouveaux composés utiles notamment comme intermédiaires dans les procédés de préparation selon l'invention. La famille des pyrrolo-[1,4]-benzodiazépines est généralement connue comme étant dotée de propriétés antibiotiques et antitumorales. Ces composés sont par exemple décrits dans le brevet US 3 524 849. Néanmoins, ceux-ci présentent parfois également une toxicité élevée, comme l'anthramycine par exemple. Ainsi un des objets de la présente invention est de proposer d'autres dérivés de la famille des pyrrolo-[l,4]-benzodiazépines. Un autre objet de l'invention est de proposer des dérivés de la famille des pyrrolo-[ I ,4J-benzodiazépines présentant une toxicité plus faible. Un autre objet de l'invention est de proposer un procédé original permettant d'accéder aux dérivés de pyrrolo-[ I ,4benzodiazépines, certains de ces composés ayant déjà été décrits. La présente invention concerne donc en premier lieu des dérivés de pyrrolo-[1,4]-benzodiazépines de formules dans laquelle n = I ou 2, de préférence 1. R1, R2, R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle ou deux substituants adjacents ensemble forment une chaîne méthylènedioxyle, R1 pouvant en outre correspondre au radical O-l'-sibirosamine, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcanoyle, X représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle, mercapto, alkylthio, cyano, amino, phosphonate, sulfo(SO 3H), sulfonate de métal alcalin ou alcalino terreux ou bien R4 et X forment ensemble une double liaison n (composé de formule Ia), Y, Z identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle ou N-alkyl ou N,N-dialkylamino carbonyle, cyano, phosphonate, à la condition que - lorsque Y représente un groupe diméthylaminocarbonyle et Z représente un atome d'hydrogène, R3 et X ne représentent pas chacun un radical méthoxyle (porothramycine B) ou, lorsque R 3 représente un radical méthoxyle, X ne représente pas un radical hydroxyle (porothramycine A) et que - lorsque Y représente un groupe aminocarbonyle ou méthylamino carbonyle, Z représente un atome d'hydrogène et R2 un radical méthyle, R3 et X ne représentent pas chacun un radical hydroxyle (anthramycine, mazethramycine) - lorsque Y représente un groupe méthyle et Z un atome d'hydrogène, R1, R2, R3, R4 et X ne représentent pas respectivement et simultanément un radical 0-l'sibirosamine, méthyle et hydroxyles (sibiromycine). I1 a été trouvé que, en vue de répondre aux buts proposés par l'invention, R3 correspondait de préférence à l'atome d'hydrogène. De préférence encore, R1, R2, R3 correspondent à l'atome d'hydrogène. Selon une variante avantageuse prise ou non en combinaison avec la précédente, Z est un atome d'hydrogène. Selon un autre variante avantageuse prise ou non en combinaison avec les précédentes, R4 est l'atome d'hydrogène. Selon une autre variante avantageuse prise ou non en combinaison avec les précédentes, Y est un radical aminocarbonyle éventuellement N, ou N,N-alkylsubstitué. Dans la présente description, les radicaux alkyle, alcoxy, alcoylthio, alkyloxy ont, au plus, 6 atomes de carbone de préférence. L'invention concerne également les médicaments consistant en un des composés selon l'invention, tels qu'ils viennent d'être décrits ci-avant et les compositions pharmaceutiques contenant au moins un de ces médicaments et un support acceptable. Ces médicaments et compositions sont utiles pour le traitement médical ou vétérinaire comme antibiotiques et antitumoraux. Les compositions pharmaceutiques sont notamment formulées pour être ingérées oralement ou pour être injectées. Néanmoins, d'autres présentations peuvent également être envisagées dans le cadre de la présente invention. La posologie dépendra pour partie de la maladie à traiter ainsi que de sa gravité et également du type de l'individu (poids, âge). La présente invention a également pour objet un procédé permettant de préparer des dérivés de pyrrolo-[l-4]-benzodiazépines de formule I: dans laquelle n = 1 ou 2, de préférence 1, R1, R2, R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle ou deux substituants adjacents ensemble forment une chaîne méthylènedioxyle, R 1 pouvant en outre correspondre au radical O-l'-sibirosamine, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcanoyle, X représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle, mercapto, alkylthio, cyano, amino, phosphonate, sulfo(SO3H), sulfonate de métal alcalin ou alcalino terreux ou bien R4 et X forment ensemble une double liaison 8 (composé de formule Ia), Y, Z identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle ou N-alkyl ou N,N-dialkylamino carbonyle, cyano, phosphonate, le procédé est caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de N-orthonitrobenzoyl-5-carboxyaldéhyde dihydro[4,5]pyrroles substitués de formule dans laquelle n, R1, R2, R3, Z, Y ont la même signification que dans la formule I au moyen d'un réducteur approprié. Parmi les réducteurs qui peuvent être utilisés, on peut citer l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine, le nickel, le palladium, de préférence le nickel. On obtient le composé de formule Ia dans laquelle R4 et X forment une liaison et les substituants R1, R2, R3, Z et X ont la même signification que dans la formule (I) précédemment définie. Afin d'obtenir les composés de formule (I) dans laquelle R4 et X ont les autres définitions possibles, on met en contact le composé de formule Ia avec un réactif nucléophile de formule R4-X (III) de préférence l'hydrogénosulfite de sodium qui rend le composé soluble dans l'eau ou le méthanol. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule II. Le composé de formule II qui est un dérivé de N-orthonitrobenzoyl-5carboxaldéhyde dihydro[4,5] pyrrole substitué peut être obtenu par oxydation des composés de formule IV dans laquelle n, R1, R2, R3, Z et Y ont la même signification que dans la formule I et R5 est un atome d'halogène ou un radical hydroxyle ou éventuellement un groupe hydroxyle protégé tel qutun radical alcanoyloxyle dont il faut éliminer le groupe protecteur avant la réaction par exemple par hydrolyse acide ou alcaline. Une telle oxydation est par exemple effectuée de manière avantageuse par le diméthylsulfoxyde en présence d'un agent activant connu tel que S03-pyridine, chlorure d'oxalyle, tetrafluoroborate d'argent ou par le périodinane. Les composés de formule IV peuvent être obtenus par réaction de Wittig d'un composé de formule R6R7R8P=CYZ (V), R6, R7, R8 représentant un radical alkyle ou bien R6 représente un atome d'oxygène et R7, R8 représentent un radical alcoxyle et Y et Z ont la même signification que dans la formule I sur un composé qui est un dérivé de N-orthonitrobenzoyl 5-CH2-R5 3-carboxaldéhyde dihydro[4,5] pyrrole de formule de préférence, dans les conditions suivantes - solvant polaire aprotique. Les composés de formule générale VI sont obtenus en traitant avec le réactif formé par une quantité équimoléculaire de diméthylformamide et d'oxychlorure de phosphore, dans un solvant anhydre comme par exemple le dichlorométhane, un composé qui est un dérivé de N-orthonitrobenzoyl-(-5-CH2 - R5) dihydro[4,5] pyrrole de formule générale VII dans laquelle n, R1, R2, R3, R5 sont tels que définis dans la formule générale IV précédemment décrite. Les composés de formule générale VII dans laquelle R5 est un groupe hydroxyle, hydroxyle protégé ou halogène, n,R1 à R3 tels que définis à propos de la formule générale I sont obtenus par chauffage de préférence en présence d'un catalyseur tel que le paratoluène sulfonate de pyridinium ou le campho sulfonate de quinoléinium, d'un composé qui est un dérivé de N-orthonitrobenzoyl-(-5-CH2 -R 5)-(2-OR9 ) tetrahydropyrrole de formule générale VIII dans laquelle R5 est un groupe hydroxyle ou hydroxyle protégé, comme par exemple un radical alcanoyloxyle, ou atome d'halogène, R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcanoyle, n, R1, R2, R3 tels que définis à propos de la formule générale I dans un solvant anhydre tel que par exemple, le toluène, à une température inférieure ou égalé à 110 C. Les composés de formule VIII sont obtenus à partir de composés de formule générale IX comme décrit par N. Langlois, R.Z. Andriamialisoa, demande de brevet français n" 85 12882 et Tetrahedron Letters, 1986, 27, 1149, par réaction d'un agent réducteur avantageusement choisi parmi les borohydrures ou aluminohydrures en particulier l'hydrure de diisobutylaluminium utilisé à basse température, par exemple -70 C, selon le schéma réactionnel suivant La réduction partielle régiosélective des composés de formule générale IX dans laquelle R5 est un groupe hydroxyle est protégé ou un halogène, n, R1, R2, R3 tels que définis à propos de la formule générale I conduit aux composés de formule générale VIII dans laquelle R5 est un groupe hydroxyle est protégé ou halogène, Rg est un atome d'hydrogène, n, R1, R2, R3 tels que définis à propos de la formule générale I. Ces composés peuvent être traités par un alcool en milieu acide ou/et par un anhydride ou un chlorure d'acide, pour donner les composés de formule générale VIII dans laquelle R5 est un groupe hydroxyle ou hydroxyle protégé, formant par exemple avantageusement un radical alcanoyloxyle, R9 est un radical alkyle ou alcanoyle, RI, R2, R3 tels que définis à propos de la formule générale I. L'hydroxyle peut être ensuite déprotégé si nécessaire. I1 doit être bien compris que le procédé tel que décrit et revendiqué dans les termes indiqués ci-dessus peut être étendu à d'autres variantes consistant, par exemple, à transformer les substituants R4, X, Y, R1 à l'une ou l'autre des étapes décrites ci-dessus. Egalement, l'ordre des étapes conduisants de IV à II peut être inversée en réduisant dans un premier temps le groupe NO2 de IV (composé IVa) puis en oxydant le groupe R5, ce qui conduit directement au composé Ia. L'invention a également pour objet les composés de formule II, IV, IVa, VI, VII et VIII tels que décrits précédemment. Les composés sont notamment utiles comme intermédiaires dans le procédé de préparation des composés de formule I. L'invention sera décrite plus en détail à l'aide d'exemples non limitatifs illustrant la synthèse de différents dérivés pyrrolo[l,4]benzodia zépines de formule générale I réunis dans le tableau ci-dessous TABLEAU N" R4 X 1 liaison b 2 H OCH3 3 H CN 4 H SC2H5 Dans la description qui suit, R1=R2=R3=Z=H ; Y=CON(CH3)2 Exemple I : Préparation du composé n"l I-l - Préparation du N-orthonitrobenzoyl 5-acétyloxyméthyl 3-carboxaldéhyde dihydro[4,5] pyrrole de formule VI avec R5 est acétyloxy. La préparation est effectuée selon le schéma suivant A une solution du composé 1 (1,6 g, 4,97 mmoles), on ajoute dans le toluène anhydre (12 ml) le camphosulfonate de quinoléinium (0,283 g, 0,78 mmole) pendant deux heures sous agitation sous azote à 110 C. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu après chromatographie sur colonne de silice fournit 90 %. IR cm 1 3100, 2925, 2850, 1730, 1640, 1615, 1520. La formylation est effectuée par uneréaction de Vilsmeier-Haack pendant 2 h 30 à température ambiante avec un rendement quantitatif IR : 2900, 2825, 1735, 1650, 1600. I-2 - Préparation du composé de formule IV où R5 est acétyloxy ou hydroxyle A une solution de [2-diméthylamino)-2-oxoéthyl] phosphonate de diéthyle (1,56 g, 7,0 mmoles) dans le THF anhydre (30 ml) maintenue sous atmosphère inerte à 0 C, on ajoute sous agitation le nBuli (7,16 mmoles, solution 1,5 M dans l'hexane). Après 30 minutes, l'aldéhyde obtenu en I-l R5=OCOCH3, (1,75 g, (5,5 mmoles) est ajouté en solution dans le THF anhydre (30 ml). Après réaction complète (20 minutes) et addition d'une solution aqueuse de chlorure dtammonium, le milieu réactionnel est extrait par de l'acétate méthyle. Après traitement habituel, les constituants du produit brut (2,lu) peuvent être séparés par chromatographie sur colonne de silice (éluant dichlorométhane-méthanol (95-5). On obtient ainsi 1,83 g (86%) de composé IV protégé (R5=acétyl oxy) IR (CH2Cl2, -1) : 2950, 1730, 1640, 1590 et 0,247 g (135o) du composé IV hydroxylé (R5=OH): IR (CHC13, cl1) : 3400, 2950, 2700, 1630. Le composé IV hydroxylé peut être obtenu par déprotection du composé IV protégé par hydrolyse. A une solution d'acétate IV (1,6 g, 4,13 mmoles) dans le dioxane (60 ml), maintenue sous atmosphère inerte, on ajoute une solution aqueuse de baryte Ba(OH)21N (27 ml). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante (+20"C) jusqu'à réaction complète (4 heures). Le mélange est amené à pH 7 par addition de dioxyde de carbone gazeux. Après filtration, le milieu est extrait par du dichlorométhane. Les traitement habituels fournissent le composé IV (1,4g, 98 %). I-3 - Préparation du composé de formule II A une solution de chlorure d'oxalyle (0,144 ml, 1,65 mmoles) dans le dichlorométhane anhydre (2 ml), maintenue sous agitation et sous argon à -300C, on ajoute goutte à goutte une solution de diméthyl sulfoxyde (0,234 ml, 3,3 mmoles) dans le même solvant (2 ml). Après 15 minutes d'agitation à -30 C, le composé IV hyroxylé (0,316 g, 0,916 mmoles) en solution dans le dichlorométhane anhydre (4 ml) est ajouté et l'agitation est maintenue à -30 C pendant 1 h 30, avant l'addition de diisopropyléthylamine (0,862 ml, 4,95 mmoles). Le milieu réactionnel est agité 10 minutes à-30 C puis 30 minutes à 00C avant l'hydrolyse par un tampon à pH 5,6 (citrate-phosphate, 90 ml).L'aldéhyde est extrait 3 fois par de l'acétate d'éthyle (100 ml, 90 ml, 90 ml). Après 3 lavages par de l'eau distillée (10 ml, 9 ml, 9 ml) et traitements habituels, les phases organiques fournissent le composé II 267 mg (85 %) IR (cm-l) : 3300 (forme hydratée), 2920, 1720 (faible), 1630, 1595. I-4 - Préparation du composé de formule I où R4 et X forment ensemble une liaison A (formule Ia) composé n0l Une solution du composé II (0,34 g, 1 mmole) dans un mélange acétate d'éthyle-méthanol 85-15 (12 ml) est ajoutée à un excès de nickel de Raney maintenu sous agitation à température ordinaire. Après réaction complète, le mélange est filtré sur une petite colonne de silice (70-230 mesh) et la silice est rincée par un mélange acétate d'éthyle-méthanol 85-15. Le solvant est évaporé sous pression réduite pour donner le composé I: MS (m/z) : 295 (M+), 120 (100 %). Exemple Il : Préparation du composé n 2 Le composé n 1 est transformé sans purification en composé n 2. 2. Au composé n 1, en solution dans un mélange dichlorométhaneméthanol 9-1 (2 ml), on ajoute une solution d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane (15 p1 %, 3,6 ml). Le mélange est agité à température ambiante pendant 15 heures avant-évaporation des solvants sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans le méthanol anhydre (147 mg, 45 %). Une chromatographie des eaux-mères sur silice fournit encore 20 % de produit P.F.(déc) : 228"C, IR (cm 1) = 3300, 2924, 2850, 1620. Exemple III : Préparation du composé n 3 A une solution de composé n 2 (65,4 mg, 0,2 mmole) dans le dichlorométhane anhydre (1,3 ml) refroidie à 0 C, on ajoute sous argon et sous agitation le cyanotriméthylsilane (29,7 mg, 0,3 mmole) et une quantité catalytique de tétrachlorure d'étain. Après réaction complète contrôlée par CCM et élimination des produits volatils par évaporation sous pression réduite, le produit, en solution dans l'acétate d'éthyle est lavé par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 1 96. La phase aqueuse est extraite encore deux fois par de l'acétate d'éthyle.Les phases organiques fournissent après traitements habituels le composé n" 3 (55 mg) qui peut être purifié par chromatographie sur couche épaisse de silice (éluant acétate d'éthyle) IR = 3390, 3320, 3000, 2305, 1645. Exemple IV : préparation du composé nO 4 a) A une solution des eaux-mères de cristallisation du composé n" 2 (32,7 mg, 0,1 mmole) dans le dichlorométhane anhydre (0,15 ml), on ajoute sous argon à température ordinaire une solution à 10 % d'éthanethiol dans le dichlorométhane anhydre (0,33 ml) et une quantité catalytique de dichlorure de zinc. Après une heure d'agitation, le produit est séparé par chromatographie sur couche épaisse de silice (éluant: acétate d'éthyle), 12 mg (35 %): IR = 3300, 2925, 1628. b) A une solution du composé n" I préparé selon Itexemple 1 (29,5 mg, 0,1 mmole), en solution dans le dichlorométhane anhydre (0,3 ml), on ajoute sous argon à température ambiante une solution à 10 % d'éthanethiol dans le dichlorométhane anhydre (0,2 ml). Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est traité comme précédemment pour fournir 9 mg (25 %) du composé n" 4. Essais biologiques Ces essais sont effectués sur le composé n" 2. Activité antibiotique Sur Staphylococcus, la concentration minimale d'inhibition (CMI) établie expérimentalement sur une gamme de concentration de 0 à I mg/ml donne une CMI de l'ordre de 60 pg/ml. Activité cytotoxique Sur la lignée KB [(cellules cancéreuses humaines rhinopharynx)j Cpg/ml 1 0.5 0.1 0.05 0.01 C mol/l 3.06.10-6 1.53.10-6 3.06.10-7 1.53.10-7 3.06.10-8 G inhibition 100 100 100 100 38 - Sur la lignée VERO (cellules de rein de singe) DL50 sur KB : 0,87 10 7 M DL50 sur VERO : 0,75 10 -7 M - Sur deux lignées KB, la première sauvage KB 3-1 et la seconde, dérivée de la première KB-V1 présentant un phénotype de résistance à la vinblastine (la souche résistante est entretenue en présence de 1 g/ml de vinblastine) DL50 sur KBR = DL50 sur KBS environ 0,8.10-7 M - Sur deux lignées K562 érythroleucémiques humaines respectivement résistante et sensible à la doxorubicine (adriblastine), la lignée résistante est entretenue en présence de 10 7 M d'adriblastine DL50 sur K562R = DL50 sur K5625 environ 0,85.10 7 M. REVENDICATIONS 1. Dérivés de pyrrolo[l,4]-benzodiazépines de formule dans laquelle n = 1 ou 2, de préférence 1, R1, R2, R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle ou deux substituants adjacents ensemble forment une chaîne méthylènedioxyle, R1 pouvant en outre correspondre au radical O-l'-sibirosamine, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcanoyle, X représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle, mercapto, alkylthio, cyano, amino, phosphonate, sulfo(SO3H), sulfonate de métal alcalin ou alcalino terreux ou bien R4 et X forment ensemble une double liaison (composé de formule Ia), Y, Z identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle ou N-alkyl ou N,N-dialkylamino carbonyle, cyano, phosphonate, à la condition que - lorsque Y représente un groupe diméthylaminocarbonyle et Z représente un atome d'hydrogène, R3 et X ne représente pas chacun un radical méthoxyle (porothramycine B) ou, lorsque R3 représente un radical méthoxyle, X ne représente pas un radical hydroxyle (porothramycine A) et que - lorsque Y représente un groupe aminocarbonyle ou méthylamino carbonyle, Z représente un atome d'hydrogène et R2 un radical méthyle, R3 et X ne représentent pas chacun un radical hydroxyde (anthramycine, mazethramycine) - lorsque Y représente un groupe méthyle et Z un atome d'hydrogène, R1, R2, R3, R4 et X ne représentent pas respectivement simultanément un radical 0-1 'sibirosamine, méthyle et hydroxyles (sibiromycine). 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 est l'atome d'hydrogène. 3. Dérivés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1, R2 correspondent à l'atome d'hydrogène. 4. Dérivés selon la revendication 2 ou 3, caractérisés en ce que Z est un atome d'hydrogène. 5. Dérivés selon l'une des revendications 2 à 4, caractérisés en ce que R4 est l'atome d'hydrogène. 6. Dérivés selon l'une des revendications 2 à 5, caractérisés en ce que Y est un radical aminocarbonyle éventuellement N ou -N,-N-alkyl substitué. 7. Procédé de préparation de composés de formule I dans laquelle n = 1 ou 2, de préférence 1, R1, R2, R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle ou deux substituants adjacents ensemble forment une chaîne méthylènedioxyle, R1 pouvant en outre correspondre au radical 0-l'-sibirosamine, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcanoyle, X représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alcoxyle, alcanoyloxyle, mercapto, alkylthio, cyano, amino, phosphonate, sulfo(SO3H), sulfonate de métal alcalin ou alcalino-terreux ou bien R4 et X forment ensemble une double liaison ss (composé de formule Ia), Y, Z identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle ou N-alkyl ou N,N-dialkylamino carbonyle, cyano, phosphonate, caractérisé en ce que l'on réduit un N-orthonitrobenzoyl-5-carboxaldéhyde dihydropyrroles substitués de formule générale II dans laquelle R1, R2, R3, Y et Z ont les significations données à propos de la formule générale I et en ce que, le cas échéant, le dérivé de formule générale Ia ainsi obtenu est mis à réagir avec un réactif nucléophile de formule R4X(III) pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alcanoyle, X représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, alcanoyloxyle, mercapto, alkylthio, cyano, amino, phosphonate, sulfo (-SO3H) ou sulfonate de métal alcalin ou alcalino-terreux. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la réduction du composé de formule II est effectuée au moyen d'un catalyseur notamment au nickel, au palladium ou au platine en présence d'hydrogène. 9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le réactif nucléophile est l'hydrogéno sulfite de sodium ou le méthanol. 10. Procédé de préparation des composés de formule II, caractérisé en ce qu'ils sont obtenus par oxydation de composés de formule générale IV dans laquelle n, R1, R2, R3, Z et Y ont la même signification que dans la formule I et R5 est un radical hydroxyle ou un atome d'halogène ou un groupe hydroxyle protégé avec dans ce dernier cas une déprotection préalable. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée par le diméthylsulfoxyde en présence d'un agent activant ou par le périodinane. 12. Procédé de préparation de formule de formule IV, caractérisé en ce qu'ils sont obtenus par mise en contact d'un réactif de formule générale (V) R6R7R8 P = CYZ dans laquelle R6, R7, R8 représentent un radical alkyle ou bien R6 représente un atome d'hydrogène, R7 et R8 représentant un radical alcoxy et où Y et Z ont la même signification que dans la formule I d'un composé de formule générale VI dans laquelle R5 représente un groupe hydroxyle ou hydroxyle protégé ou un atome d'halogène, R1, R2, R3 ont les significations données à la revendication I. 13. Dérivés de formule II, IV, VI, utiles notamment comme intermédiaires pour la préparation des composés de formule I selon les procédés des revendications 7 à 12. 14. Médicament consistant en un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 6. 15. Composition pharmaceutique contenant au moins un médicament selon la revendication 14 et un support acceptable.