FR 2676224 A1 19921113 FR 9105693 A 19910510 NOUVEAUX SELS D'AMMONIUM QUATERNAIRE, LEURS PROCEDES D'OBTENTION ET LES COMNPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFE La présente invention concerne le domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique. Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux composés du type ammonium quaternaire portant au moins un radical halogénoalcoyle à l'azote. Elle a spécifiquement pour objet de nouveaux sels d'ammonium quaternaire répondant à la formule générale I dans laquelle Hal est un atome d'halogène autre que le fluor R et Rr identiques ou différents, sont des radicaux alcoyle inférieur en chaine droite ou ramifiée n est un nombre entier variant de 2 à 16 Z est un radical alcenyle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, un carboxyle, ou le groupe OR2 où R2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué, un reste acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou carbonique ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical tocol, un radical sterolique, ou une chaine carboxamide de la forme dans laquelle nl est un nombre entier variant de O à 4 R3 et R4, identiques ou différents, sont soit l'un de l'hydrogène et dans ce cas l'autre substituant représente la chaine alcoylène d'un hétérocycle, éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéro atomes choisis dans le groupe constitué par un atome d'oxygène, de soufre ou le groupe -NHsoit des radicaux alcoyle inférieur, identiques ou différents soit forment ensemble la chaine alcoylène d'un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome ainsi qu'un ou plusieurs groupements fonctionnels choisis dans le groupe constitué par un halogène, un groupe oxo, un groupe hydroxy, un groupe amino ou un radical glucosidique et A est un hydroxyle ou l'anion d'un acide minéral ou organique avec la restriction que le reste acyle ne peut inclure un reste d'acide 1-hydroxy 1,1-diphenyl acétique, que lorsque Hal est de l'iode, R2 n'est pas un reste acétyle et lorsque Hal est du brome et R2 un reste acétyle, n est différent de 2. Parmi ceux-ci, on accorde actuellement la préférence aux composés suivants - les composés de formule dans laquelle R, R1 et Hal sont définis comme précédemment n est un nombre entier variant de 2 à 4 A est un hydroxyle ou un anion d'acide minéral ou organique R5 est un hydrogène, un reste acyle dérivé d'un acide minéral ou organique ayant de 1 à 18 atomes de carbone ou un alcoyle inférieur éventuellement substitué par un hydroxy, un alcoxy inférieur, un groupe amino ou un radical alcoyl- ou dialcoylamino - les composés de formule 1B dans laquelle les substituants R, R1, Hal, n et A sont définis comme précédemment Ru est un hydrogène, un halogène ou un radical alcoyle inférieur et R7 est de l'hydrogène ou une molécule d'un sucre - les composés de formule dans laquelle les substituants R, R1, Hal, n, R7 et A ont les significations fournies antérieurement - les composés de formule ID dans laquelle R1, R, Hal, n et A sont définis comme précédemment R8 est de l'hydrogène ou une molécule d'un sucre, dont les hydroxyles sont libres, bloqués ou phosphorylés, c c'est-à-dire dérivés de la guanine (2,9) ou de l'adénine (6,9). - les composés de formule IE dans laquelle R, R1, Hal, n, A et R8 sont définis comme précédemment qui sont des dérivés de la cordycépine - les composés de formule IF dans laquelle B, C et D sont des hydrogène, un hydroxyle ou un radical méthyle et E est une chaine farnésyle ou phytyle et R, R1, n, Hal et A gardent les significations antérieures c'est-à-dire des éthers de tocophérol &alpha;;, 6, r ou e - les composés de formule 1G c'est-a-dire des éthers de sitostérol dans laquelle R, R1, Hal, n et A sont définis comme précedemment - les composés de formule générale IH dans laquelle R, Ri' Hal et A sont définis comme précédemment n est un nombre entier compris entre 6 et 16 n' est égal à O ou 1 - les composés de formule générale II dans laquelle n" est égal à 1, 2 ou 3 et R, R1, Hal et A sont définis comme précédemment. Dans ces deux derniers groupes, on citera plus particulièrement - le chlorure. de NNLdiméthyl N-chlorométhyl carboxyméthyl Ammonium - le chlorure de NN-diméthyl NLchlorométhyl N-Undecen-8-yl Ammonium et - le chlorure de NN-diméthyl N-chlorométhyl N-cetyl ammonium L'invention concerne également les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I' dans laquelle Hal, R et RI sont définis comme précédemment Z' est de l'hydrogène, le groupe OR2 défini comme précédemment, un radical alcényle ou un groupe carboxyle n2 est un nombre entier variant de 1 à 16 et A est un hydroxyle ou l'anion d'un acide minéral ou organique thé rapeutiquement-compatible en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. Parmi les composés de formule I', on citera plus particulièrement le chlorure ou l'hydroxyde de (chlorornéthyl ) triméthyl ammonium composés intermédiaire de synthèse déjà connus, mais pour lesquels, aucune utilisation thérapeutique n'avait jusqu'ici été décrite ainsi que les sels de N-(chlorométhyl) NN+diméthyl (S-hydroxyéthyl) ammonium, les sels de N-(chlorométhyl) NN-diméthyl N(2,8-dioxo[lH] pyrimidinyl) (carbonyloxy alcoyl) ammonium, les sels de N-chlorométhyl NN-diméthyl [(2,4-dioxopyrimidinyl) samino carbonyl oxy alcoyl)] ammonium et les sels de N-chlorométhyl NN > diméthyl [(2,4-dioxo 5-fluoro[lH]pyrimidyl) carbonyloxyalcoyl] ammonium. Parmi les sels desdits ammonium quaternaires de formule générale I', on pourra citer plus particulièrement les halogénures comme les chlorures ou les bromures, les sulfates, les phosphates, les nitrates, les méthane sulfonates, les benzène sulfonates, les naphtalène sulfonates, les méthylsulfates, les acétates, les benzoates ou les trimethoxybenzoates. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention se présentent sous une des formes appropriées pour l'usage par voie parentérale, digestive, rectale ou percutanée. Elles contiennent outre le principe actif, un véhicule tel qu'un milieu aqueux, un sérum glucosé ou une solution saline, ou un excipient solide comme par exemple le lactose, le phosphate tricalcique, le sulfate de calcium, la carboxyméthyl cellulose, la cellulose microcristalline ou la silice colloïdale. On peut également y ajouter des agents liants comme la polyvinyl pyrrolidone ou la méthylcellulose, des agents facilitant le mouillage de la poudre comme la caseine formolée, des agents dispersants, des agents tensio-actifs, des agents édulcorants, des agents d'aromatisation et/ou des agents de conservation ou de stabilisation. La dose unitaire moyenne s'échelonne de 0,1 à 50 mg selon la voie d'administration. Les quantités administrées par voie parentérale s'échelonnent de 0,1 à 10 mg par prise unitaire. Les quantités administrées par voie digestive ou par voie rectale s'échelonnent de 5 à 25 mg. Les quantités de principe actif administrées par voie percutanée s'échelonnent de 10 à 50 mg par prise unitaire. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention trouvent un emploi en thérapeutique humaine ou animale, notamment comme agents anti-tumoraux. Elles conviennent en particulier pour le traitment des tumeurs cutanées seules ou en association avec la chimiothérapie classique. Elles manifestent également des propriétés immunosuppressives qui les rendent utiles dans le traitement des maladies rhumatismales et de la polyarthrite rhumatoïde. L'invention s'étend encore à un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on soumet un dialcoylamino alcanol de formule générale II dans laquelle R, R1 et n sont définis comme précédemment à l'action d'un halogénure de méthylène dans un solvant inerte pour former un sel de NN-dialcoyl N > (halométhyl) (hydroxyalcoyl) ammonium de formule III dans laquelle R, RI' n et Hal sont définis comme précédemment et A est un halogénure puis soumet celui-ci soit à l'action d'un agent d'estérification pour former un ester de formule Iv dans laquelle Ac est le reste acyle d'un acide minéral ou organique et R, R1' n, Hal et A sont définis comme précédemment soit à l'action d'un agent d'alcoylation pour former un ether de formule V dans laquelle R' est un radical alcoyle inférieur, éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical aminé soit à l'action du phosgène pour former un chlorocarbonate intermédiaire que l'on fait réagir avec une pyrimidine dione pour obtenir l'uréthane de formule 1B dans laquelle A, R, R1, Hal, n, R6 et R7 ont les significations antérieures ou avec une amino pyrimidine dione pour obtenir l'uréthane de formule dans laquelle R, R1, Hal, n, R7 et A sont définis comme précédemment. Les sels d'ammonium quaternaire de formule générale I sont aisément convertis en hydroxyde par action d'un agent basique comme un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'argent ou bien par passage sur une résine échangeuse d'ions sous forme alcaline. Les hydroxydes ainsi obtenus peuvent à nouveau être convertis en un autre sel, si désiré. L'invention concerne également un procédé d'obtention du chlorure de NN-diméthyl NLchlorométhyl N-(carboxyméthyl) ammonium qui consiste en ce que l'on fait réagir l'acide monochloracétique et la diméthylamine en présence d'un accepteur de protons pour former la NN & iméthylglycine que l'on soumet à l'action du dichlorométhane en solvant polaire, pour former le sel d'ammonium quaternaire recherché. L'invention a aussi pour objet un procédé d'obtention du chlorure de N-N-diméthyl N-chlorométhyl N-undecen-8-yl ammonium dans lequel on fait réagir un halogénure d'undecen-8-yle avec la diméthylamine puis condense l'amine tertiaire ainsi formée avec le dichlorométhane pour former le sel d'ammonium quaternaire désiré. L'addition a aussi pour objet un procédé d'obtention du chlorure de NN-diméthyl N-chlorométhyl N > cétyl ammonium qui consiste en ce que l'on fait réagir la NN-diméthyl hexadécylamine avec le dichlorométhane en solvant polaire pour obtenir le sel d'ammonium quaternaire désiré. L'invention concerne encore un procédé amélioré de synthèse du chlorure de NN-diméthyl N-chlorométhyl (2-hydroxy éthyl) ammonium, qui consiste en ce que l'on soumet la NN-diméthyl éthanolamine à 1' action du dihydropyranne en présence d'un acide organique pour obtenir le dérivé tétrahydropyranylé correspondant qui, par réaction avec le dichlorométhane, fournit le chlorure dse NN-diméthyl N-chlorométhyl N-(2-tétrahydropyranyl 2-oxy éthanol) ammonium dont on hydrolyse l'ether tétrahydropyranique par action d'un acide minéral et obtient le sel d'ammonium quaternaire désiré. L'invention concerne aussi une variante du procédé d'obtention des composés de formule qui consiste à faire réagir une aminopyrimidine de formule (VIII) dans laquelle R7 est défini comme précédemment avec le phosgène dans un solvant inerte pour former un isocyanate de formule (Ix) dans laquelle R7 est défini comme précédemment que l'on ne purifie pas et condense directement avec un composé de formule III pour obtenir le composé de formule IC désiré dans laquelle les radicaux R, R1, Hal, n1 et R7 gardent les significations antérieures A est un anion dérivé d'un acide minéral ou organique que l'on peut si désiré, convertir en l'hydroxyde d'ammonium correspondant par action d'un agent basique. L'invention a encore pour objet une variante du procédé dans laquelle on soumet une pyrimidine dione de formule VI dans laquelle R6 et R7 sont définis comme précedemment à l'action du phosgène dans un solvant inerte puis chauffe au-dessus de 100 0c pour former un isocyanate de formule générale VII dans laquelle R6 et R7 ont les significations fournies antérieurement que l'on ne purifie pas et condense tel quel avec un sel de NNLdialcoyl N-(halométhyl) (hydroxyalcoyl) ammonium de formule III dans laquelle R, R1, Hal, n et A sont définis comme précédemment pour former un uréthane de formule générale 1B dans laquelle les substituants R, R1, Hal, n, R6 et R7 gardent les significations antérieures et A est un anion dérivé d'un acide minéral ou organique que l'on peut convertir en hydroxyde par action d'un agent basique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter EXEMPLE I CHLORURE DE NN-DIMETHYL N-CHLOROMETHYL N-CARBOXY METHYL AMMONIUM On met en solution dans 100 ml d'éthanol absolu, 30 g d'acide monochloracétique, 27 g de bicarbonate de sodium. A 0 C on ajoute 203 ml de diméthylamine (solution à 40%). Le mélange est agité pendant 12 heures à 200C. Concentré à sec sous vide. Le pH est ajusté à 14 par la soude puis filtré et évaporé. Le produit obtenu est mis en solution dans 70 ml d'alcool isopropylique, 70 ml d'acétonitrile, 56 ml d'eau et 300 ml de chlorure de méthylène. On traite au reflux pendant 16 heures. Concentré à sec sous vide, le résidu est mis ensuite en solution dans n-butanol. On filtre et on cristallise dans un mélange éthanol/éther isopropylique. On récupère 36,3 g du chlorure d'ammonium quaternaire. ANALYSE ELEMENTAIRE C = 32 ; H = 5,85 ; Cl = 37,76 ; N = 7,44 ; O = 17,02 % Spectre IR (KBr) # cm 1 : 800, 975, 1481, 1633, 3045, 3428. RMN (1H) : (CD3 OD) référence interne TMS ; # en ppm). 3,3 (S, 6H - N(CH3)2 5,65 (S, 2H, N- CH2Cl) Spectre de masse : M : 188 EXEMPLE II CHLORURE DE NN-DIMETHYL N-CHLOROMETHYL N-UNDECEN-8-YL AMMONIUM ETAPE I: Diméthyl (undécen-8yl) amine On agite pendant 48 heures à 200C un mélange de 96,49 g de bromure d'undécylényle, 314,0 ml de diméthylamine. En fin de réaction, on amène le pH à 2 par une solution d'acide chlorhydrique (10%). On extrait l'amine par le chlorure de méthylène. La phase organique est évaporée sous vide. On ajuste le pH à 14 par une solution de soude (30%). Le résidu est repris par du n-butanol, filtré sur célite, amené à sec. ETAPE II: chlorure de NN-diméthyl N-chlorométhyl N-(undécen 8)yl amine L'amine obtenue à l'étape I est traitée au reflux pendant 48 heures dans 5 volumes de chlorure de méthylène. On contrôle la réaction par CCM dans le système acétate d'éthyle/méthanol/acide acétique, (50/25/25) et révélation par le réactif de DRAGENDORFF. Après concentration sous vide, le résidu est dissout dans le n-butanol, filtré sur célite puis concentré sous vide. Après séchage, on obtient 40 g de produit qui se présente sous forme d'huile de couleur marron foncé. ANALYSE ELEMENTAIRE C = 68,16 ; H = 11,8 ; C1 = 14,40 ; N = 5,68 % Spectre IR (NaCl) u cm : : 799, 992, 1464, 1653, 2855, 2925 RMN 1H (CD30D) ; référence interne : TNS ; # en ppm) 1,1 - 1,4 (SNR, 12H, (CH2)6-) 4,9 (signal large, 2H, éthylénique) 5,4 (S, 2H, N - CH2 Cl) EXEMPLE III CHLORURE DE NN-CHLOROMETHYL N-CHLOROMETHYL N-CETYL AMMONIUM On chauffe au reflux 48 heures un mélange de 31,5 g de NN-diméthyl N-héxadécyl amine, 40,0 ml d'alcool isopropylique, 30,0 ml d'acétonitrile, 25,0 ml d'eau distillée, 100,0 ml de chlorure de méthylène. Après réaction, on concentre à sec sous vide et recristallise dans l'alcool isopropylique, on essore, on lave par l'acétone puis par l'héxane. On sèche sous vide à température ambiante jusqu'à poids constant. On obtient 19,2 g de cristaux blancs. Rendement 61 %. Point de fusion : 99,90 C. Analyse centésimale : C H C1 N en % calculé : 64,4 11,6 20,05 3,95 trouvé : 64,32 11,74 19,03 3,95 Spectr IR (KBr) # cm-1 : 797, 969, 1472, 3014 RMN 1H (CD30D) ; référence interne lLIJ ; # en ppm 0,9 (t, 3H, H = 7Hz, CH3-) 1,2 - 1,5 (SNR, 26H, (CH2)13 1,8 (m.n.R, 2H, CH2 - CH2N 3,2 (S, 6H, N (CH3)2) 3,45 (dt, 2H, H = 5 Hz, -(CH2)-N 5,30 (S, 2H, -CH2Cl) EXEMPLE IV CHLORURE DE (N-CHLOROMETHYL)-N.N-DIMETHYLAMMONIO-2 ETANOL STADE A:Préparation du N,N-Diméthylamino-2-(Tétrahydro-2-Pyranyloxy) Ethanol On introduit à 200C, 10,0 mgr d'acide paratoluénesulfonique, 8,7 ml dihydropyranne, ensuite 7,12 g de N,N-Diméthyléthanol amine. La température est portée à 600C, après deux heures d'agitation on ramène le mélange à 200C. Ensuite, on ajoute 0,5g de bicarbonate de soude. L'agitation est maintenue pendant 1 heure. On obtient le dérivé tétrahydropyranyloxylé que l'on remet immédiatement en réaction. STADE B : Chlorure de (N-chlorométhyl) N.N,diméthy1-2 (Tetrahydro-2 Pyranyloxy)-Ethyl ammonium Dans un Erlenmeyer de 100 ml avec agitation magnétique, on chauffe au reflux pendant 5 jours 0,08 mol de produit brut précédent, 10,0 ml d'Isopropanol, 10,0 ml d'Acétonitrile, 10,0 ml de chlorure de Méthylène, 8,0 ml d'eau distillée. On concentre sous vide. Le résidu est ensuite transformé en composé hydroxylé par hydrolyse de la fonction éther. STADE C : Chlorure de (N-Chlorométhyl)N,N-Diméthylammonio-2 Ethanol Le produit brut précédent est mis en solution dans 0,5 vol. d'une solution d'acide chlorhydrique à 0,6% et 0,5 volume d'éthanol. Le mélange est porté 45 minutes à 500C. On neutralise par du carbonate de sodium. Filtré sur célite. Après concentration sous vide, le produit est cristallisé dans l'alcool isopropylique. La pureté du produit obtenu est plus grande que celle du produit décrit à l'exemple III. EXEMPLE V SYNTHESE DU CHLORURE DE (CHLORO-METHYL)-TRIMETHYLAMMONIUM Dans un Erlenmeyer de 1000 ml, avec agitation magnétique, on introduit - 50 ml de chlorure de méthylène - 60 ml d'isopropanol - 60 ml d'acétonitrile - 180 ml de triethylamine en solution aqueuse à 30% On ferme l'Erlenmeyer par un bouchon rodé et laisse sous agitation à température ambiante pendant cinq jours. Après avoir concentré à sec, sous vide, le résidu est repris par 3 fois par 250 ml d'éthanol absolu en concentrant sous vide chaque fois. Le résidu est recristallisé par un mélange 3/1 acétate dtéthyle/éthanol absolu. On obtient 68 g d'un produit pulvérulent, gris clair, très hygroscopique. Rendement 40,3 % ANALYSE PONDERALE EN C H N O Cl 33,09 7,72 9,58 2,68 46,62 Infra rouge (film) : v cm L : 797, 968, 1400, 1476, 3018 RMN 13C (D20 ; Référence interne TMS : ff en ppm) 52,7 (CH3 + N) 71,7 (CH2-Cl) Spectre de masse : M+ (144) EXEMPLE VI HYDROXYDE DE TRIMETHYL (CHLOROMETHYL) AMMONIUM On dissout 0,5 g de chlorure de (chlorométhyl)-triméthylammonium (PN = 144, soit 0,0035 mole) dans 20 ml d'éthanol à 95 à 200. On ajoute à cette solution 1 g de carbonate d'argent (PM = 275,77), soit o,0036 mole en suspension dans 10 ml d'eau déminéralisée. Le chlorure d'argent est éliminé par filtration ; le filtrat concentré sous vide, est gardé en l'état jusqu'à utilisation. La réaction est quantitative. Spectre IR (NaCl) v cm-1 : 798, 972, 1453, 1469 RMN 1H (DMSO. d6, référence interne TMS, # en ppm) 3,18 (5, 9H) +N (CH3)3 5,5 (5, 2H, CH2 Cl) EXEMPLE VII PREPARATION DU CHLORURE DE (N-CHLOROMETHYL)-N,N DIMETHYL AMMONIO-2,ETHANOL Dans un Erlenmeyer de 21 avec agitation magnétique, on chauffe au reflux pendant 5 jours - 150 ml diméthylamino éthanol - 180 ml isopropanol - 180 ml acétonitrile - 180 ml chlorure de méthylène - 150 ml eau distillée On concentre sous vide. Le résidu est trituré par trois fois à l'aide d'hexane et d'éther isopropylique. Le produit est cristallisé dans l'alcool isopropylique. On obtient 100 g d'un produit pulvérulent, très hygroscopique. Rendement 37 %. ANALYSE PONDERALE EN C N N O Cl 34,5 7,5 8 9,2 40,8 Spectre I.R (film) : v cm 1 : 857, 919, 958, 1086, 1479, 3015, 3265 RMN [1H] (CD30D, référence interne TMS, o en ppm) 3,3 (5, 6H, N (CH3)2) 3,65 (triplet, 2H, CH2N+ 4,05 (triplet, 2H, J-5Hz CH20) 5,40 (S, 2H, N CH2 Cl) Spectre de masse : M = 174. EXEMPLE VIII PREPARATION DU CHLORURE DE 3-[(2-CHLOROMETHYL)DIMETHYLAMMONIO) ETHOXY CARBONYL]-2,4-(1H) DIOXOPYRIMIDINE Dans un Erlenmeyer de 2 litres, on introduit - 105 ml de phosgène (solution à 20% dans le toluène) que l'on refroidit à la température de 4/50C. Ensuite, on ajoute en 30 minutes, sous agitation magnétique, le mélange constitué par - 32 g de chlorure de N-chlorométhyl N,N-diméthylammonio-2-éthanol - 30 ml de triéthylamine - 200 ml de toluène On laisse une heure sous agitation à basse température (4/50C), on monte ensuite la température à 200C et on ajoute - 22,5 g d'uracile - 30 ml de triéthylamine - 200 ml de toluène L'agitation à 200C est maintenue pendant 15 heures ; on vérifie la fin de la réaction par chromatographie..sur plaque de gel de silice dans le système CHCl3/MeOH7NH4OH (85: 15:1,5) Révélation par le réactif de DRAGGENDORFF. Le produit de la réaction est refroidi à -150C (pH aux environs de 14). On filtre sur Büchner. Les cristaux sont lavés par l'essence B. Enfin, le produit est purifié par percolation sur une colonne d'alumine neutre (MERCK, 1077) avec comme éluant initial du chlorure de méthylène. On élue le produit par l'acétone. Après purification et séchage sous vide, on obtient 15 g de produit soit un rendement de 28%. E = Ix PREPARATION DU CHLORURE DE 5-[2-(CHLOROMETHYL)DIMETHYLAMINO ETHOXYCARBAMYL]-2,4-DIOXO (1H, 3H) PYRIMIDINE Dans un Erlenmeyer, on introduit - 30 g (0,24 mol) de 5-aminouracile - 300 ml de toluène On amène à OOC, puis on ajoute - 342 ml de phosgène à 20% dans le toluène. Le mélange est traité au reflux pendant une heure. On amène ensuite la température à 800C ; on branche le vide, puis on monte la température à 1100C pendant 15 minutes. La température est abaissée ensuit? à -15 0C. Les cristaux formés sont filtrés sur Büchner, lavés au toluène, ensuite à l'essence s. On obtient 28 g dtIsocyanate intermédiaire que l'on ne purifie pas. L'isocyanate brut (18 g) préparé précédement est mis en solution dns - 100 ml de xylène on ajoute - 18,10 g de chlorure de N-chlorométhyl N,N-diméthylamino 2-éthanol. Le mélange est agité pendant une ' heure à 200C. La fin de la réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince de gel de silice. Le chromatogramme étant développé dans le système CHCl3/MeOH/NH4OH (85/15/1,5) ; révélation par le réactif de DRGEND0RFF. Le produit est purifié par passage sur une colonne de gel de silice. Les élutions sont réalisées par l'essence B enrichie progressivement en acétate d'éthyle. On obtient ainsi 17 g de produit, soit un rendement de 50 %. La structure du produit et son poids moléculaire ont été confirmés par analyse élémentaire, RMN [ H] et spectre de masse. Ces composés peuvent être utilisés comme agents antinéoplastiques et également comme immuno dépresseurs. REVENDICATIS L'invention a pour objet 1 - En tant que composés nouveaux, les sels d'ammonium quaternaire de formule générale I dans laquelle Hal est un atome d'halogène autre que le fluor R et R1, identiques ou différents, sont des radicaux alcoyle inférieur en chaine droite ou ramifiée n est un nombre entier variant de 2 à 16 dans laquelle Z est un alcényle inférieur ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, un carboxyle ou le groupe OR2 où R2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué, un reste acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou carbonique ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical tocol, un radical stérolique ou une chaine carboxamide de la forme dans laquelle n1 est un nombre entier variant de 0 à 4 R3 et R4, identiques ou différents, sont soit l'un de l'hydrogèhe et dans ce cas, l'autre substituant représente la chaine alcoylène d'un hétérocycle, éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par un atome d'oxygène, de soufre ou le groupe -NHsoit des radicaux alcoyle inférieur, identiques ou différents soit forment ensemble la chaine alcoylène d'un hétérocycle azoté pouvant comporter d'autres hétéroatomes ainsi qu'un ou plusieurs groupements fonctionnels choisis dans le groupe constitué par un halogène, un groupe amino et un radical glucosidique et A est un hydroxyle ou l'anion d'un acide minéral ou organique avec la restriction que le reste acyle ne peut inclure un reste de l'acide 1-hydroxy 1,1-diphényl acétique que lorsque Hal est de l'iode, R2 n'est pas un reste acétyle et lorsque Hal est du brome et R2 un reste acétyle, n est différent de 2. 20- Un composé selon la revendication 10 de formule IA dans laquelle R, R1 et Hal sont définis comme précédemment n est un nombre entier variant de 2 à 4 A est un hydroxyle ou un anion d'acide organique R5 est un hydrogène, le reste acyle dérivé d'un acide organique ayant de 1 à 18 atomes de carbone ou un alcoyle inférieur éventuellement substitué par un hydroxy, un alcoxy inférieur, un groupe amino ou un radical alcoyl ou dialcoylamino 3 - Un composé selon la revendication 10 de formule IB dans laquelle les substituants R, R1, Hal, n et A sont définis comme précédemment R6 est un hydrogène ou un halogène et R7 est de l'hydrogène ou une molécule de sucre. 40- Un composé selon la revendication 10 de formule dans laquelle les substituants R, R1, Hal, n, R7 et A ont les significations fournies antérieurement 5 - Un composé selon la revendication 10 de formule ID dans laquelle R1, R, Hal, n et A sont définis comme précédemment R8 est de l'hydrogène ou une molécule d'un sucre, dont les hydroxyles sont libres, bloqués ou phosphorylés. 6 - Un composé selon la revendication 10 de formule IE dans laquelle R, R1, Hal, n, A et R8 sont définis comme précédemment 70- Un composé selon la revendication 10 de formule IF dans laquelle B, C et D sont des hydrogènes, un hydroxyle ou un radical méthyle E est une chaine farnésyle ou phytyle et les substituants R, R1, Hal, n et A ont les significations fournies précédemment 80- Un composé selon la revendication 10 de formule IG dans laquelle les substituants R, R1, Hal, n et A sont définis comme précédemment 9 - Un procédé d'obtention des composés de formule générale I selon la revendication lo dans laquelle Z est un radical alcenyle ayant jusqu'a 3 atomes de carbone, un carboxyle ou le groupe OR2 où R2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué, un reste acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou carbonique ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical tocol, un radical stérolique ou une chaine carboxamide de la forme Hal est un atome d'halogène autre que le fluor R et R1, identiques ou différents, sont des radicaux alcoyle inférieur en chaine droite ou ramifiée n est un nombre entier variant de 2 à 16 dans laquelle nl est un nombre entier variant de 0 à 4 R3 et R4, identiques ou différents, sont soit l'un de l'hydrogène et dans ce cas, l'autre substituant représente la chaine alcoylène d'un hétérocycle, éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par un atome d'oxygène, de soufre ou le groupe -NHsoit des radicaux alcoyle inférieur, identiques ou différents soit forment ensemble la chaine alcoylène d'un hétérocycle azoté mono- ou bicyclique pouvant comporter d'autres hétéroatomes ainsi qu'un ou plusieurs groupements fonctionnels choisis dans le groupe constitué par un halogène, un groupe amino et un radical glucosidique et A est un hydroxyle ou l'anion d'un acide minéral ou organique avec la restriction que le reste acyle ne peut inclure un reste de l'acide l-hydroxy 1,1-diphényl acétique que lorsque Hal est de l'iode R2 n'est pas un reste acétyle et lorsque Hal est du brome et R2 un reste acétyle, n est différent de 2 qui consiste en ce que l'on soumet un dialcoylamino alcanol de formule générale II dans laquelle R, R1 et n sont définis comme précédemment à l'action d'un halogénure de méthylène dans un solvant inerte pour former un sel de NN > dialcoyl N-(halométhyl) (hydroxyalcoyl) ammonium de formule III dans laquelle R, R1, n et Hal sont définis comme précédemment et A est un halogénure puis soumet celui-ci soit à l'action d'un agent d'estérification pour former un ester de formule Iv dans laquelle Ac est le reste acyle d'un acide minéral ou organique saturé et R, h , n, Hal et A sont définis comme précédemment soit à l'action d'un agent d'alcoylation pour former un ether de formule V dans laquelle R' est un radical alcoyle inférieur, éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical aminé soit à l'action du phosgène pour former un chlorocarbonate intermédiaire que l'on fait réagir avec une pyrimidine dione pour obtenir lturéthane de formule IB dans laquelle A, R, R1, Hal, n, R6 et R7 ont les significations antérieures ou avec une amino pyrimidine dione de formule VIII pour obtenir luréthane de formule dans laquelle R, R1, Hal, n, R7 et A sont définis comme précédemment 10 - Un procédé selon la revendication 90 dans lequel on effectue l'étape supplémentaire de conversion du sel en hydroxyde d'ammonium quaternaire par action d'un agent basique comme un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, alcalino-terreux ou d'argent ou bien par passage sur une résine échangeuse d'ions sous forme basique. 11 - Une variante du procédé selon l'une des revendications 9 et 100 dans laquelle on soumet une pyrimidine dione de formule VI dans laquelle R6 et R7 sont définis comme précédemment à l'action du phosgène dans un solvant inerte puis chauffe au-dessus de 1000C pour former un isocyanate de formule générale VII dans laquelle R6 et R7 ont les significations fournies antérieurement que l'on ne purifie pas et condense tel quel avec un sel de NN-dialcoyl N-(halométhyl) (hydroxyalcoyl) ammonium de formule III dans laquelle R, R1, Hal, n et A sont définis comme précédemment pour former un uréthane de formule générale 1B dans laquelle les substituants R, R1, Hal, n, R6 et R7 gardent les significations antérieures et A est un anion dérivé d'un acide minéral ou organique que l'on peut convertir en hydroxyde par action d'un agent basique. 12 - Une variante du procédé selon l'une des revendications 9 et TOC dans laquelle on prépare les composés de formule IC selon un procédé qui consiste à faire réagir une aminopyrimidine de formule (VIII) dans laquelle R7 est défini comme précédemment avec le phosgène dans un solvant inerte pour former un isocyanate de formule (IX) dans laquelle R7 est défini comme précédemment que l'on ne purifie pas et condense directement avec un composé de formule III pour obtenir le composé de formule IC désiré dans laquelle les radicaux R, R1, Hal, n1 et R7 gardent les significations antérieures A est un anion dérivé d'un acide minéral ou organique que l'on peut si désiré, convertir en l'hydroxyde d'ammonium correspondant par action d'un agent basique. 13 - Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I' dans laquelle Hal, R et R1 sont définis comme précédemment Z' est de I'hydrogène, un radical alcényle ayant jusqu'à 3 atomes de carbone, un carboxyle, ou le groupe OR'2 dans lequel R'2 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur éventuellement substitué, un reste acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ou carbonique ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical tocol, un radical stérolique ou une chaine carboxamide de la forme dans laquelle n1 est un nombre entier variant de 0 à 4 R3 et R4, identiques ou différents, sont soit l'un de l'hydrogène et dans ce cas, l'autre substituant représente la chaine alcoylène d'un hétérocycle, éventuellement interrompue par un ou plusieurs hétéroatomes choisis dans le groupe constitué par un atome d'oxygène, de soufre ou le groupe -NHsoit des radicaux alcoyle inférieur, identiques ou différents soit forment ensemble la chaine alcoylène d'un hétérocycle azoté mono- ou bicyclique pouvant comporter d'autres hétéroatomes ainsi qu'un ou plusieurs groupements fonctionnels choisis dans le groupe constitué par un halogène, un groupe amino et un radical glucosidique n2 est un nombre entier variant de 1 à 4 et A est un hydroxyle ou l'anion d'un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. 14 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 130 dans laquelle la teneur en principe actif de formule générale I' s'échelonne de 0,1 à 50 mg par prise unitaire.