FR 2671081 A1 19920703 FR 9100013 A 19910102 La présente invention concerne des composés de formule leurs sels, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I), - R1 représente . un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et alcoxy, (c) un radical phénylalkyle, (d) un radical pyridyle ou (e) un radical pyrimidinyle, . un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par un radical phényle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et alcoxy, un radical pipéridino substitué en position -4 par un radical phényle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et alcoxy, - R2 représente un radical polyfluoroalkyle, - n est égal à 2 ou 3, Dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Les radicaux polyfluoroalkyle sont de préférence les radicaux trifluorométhyle, trifluoro-2,2,2 éthyle, pentafluoroéthyle. Les atomes d'halogène sont de préférence les atomes de fluor, de chlore et de brome. L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les composés de formule (I) peuvent être préparés par hydrolyse d'un dérivé de formule dans laquelle R1, R2 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'une base telle qu'un carbonate de métal alcalin (sodium, potassium de préférence) ou l'ammoniaque concentrée, au sein d'un mélange eau-alcool, à une température voisine de 2O0C. Les dérivés de formule (II) peuvent être obtenus par action d'un dérivé de formule dans laquelle R2 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R3 représente un groupe réactif tel qu'un radical méthanesulfonyle ou p-toluènesulfonyle, sur une amine de formule HR1 (IV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant aromatique (benzène, toluène, xylène par exemple) ou le diméthylformamide, à une température comprise entre 2O0C et la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (III) peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule dans laquelle R2 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I), sur le chlorure d'acide méthanesulfonique ou p-toluène sulfonique, soit au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant aromatique (benzène, toluène, xylène par exemple) ou un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine, à une température voisine de 2O0C, soit au sein de la pyridine, à une température voisine de OOC. Les dérivés de formule (V) peuvent être obtenus par action de trifluoroacétate d'éthyle sur un dérivé de formule dans laquelle R2 et n a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un alcool (méthanol, éthanol par exemple), en présence d'une base tertiaire telle que la triéthylamine, à une température voisine de 200C. Les dérivés de formule (VI) peuvent être préparés par action d'un dérivé halogéné de formule Hal - (CH2)n - OH (VII) dans laquelle n a les mêmes significations que dans la formule (I) et Hal représente un atome d'halogène (brome ou chlore de préférence) sur un amino-2 polyfluoroalkyl-6 benzothiazole. Cette réaction s'effectue au sein d'un alcool (éthanol, méthanol de préférence), à la température d'ébullition du solvant. Les amino-2 polyfluoroalkyl-6 benzothiazoles peuvent être préparés par application ou adaptation de la méthode décrite par L.M. YAGUPOL'SKII et coll., Zh. Obshch. Khim., 33(7), 2301, (1963). Les composés de formule (I) peuvent également être préparés par action de brome et d'un thiocyanate de métal alcalin sur un dérivé de formule dans laquelle R1, R2 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue de préférence au sein de l'acide acétique, à une température voisine de 200C. Comme thiocyanate de métal alcalin, on utilise de préférence le thiocyanate de potassium. Les dérivés de formule (VIII) peuvent être obtenus par action d'une amine de formule (IV) sur un dérivé de formule dans laquelle R2 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) et R4 et R5 représentent un radical p-toluènesulfonyle. Cette réaction s'effectue de préférence en présence d'hydrogénocarbonate de sodium, au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 500C et 1000C. Les dérivés de formule (IX) peuvent être obtenus par action de chlorure de p-toluènesulfonyle sur un dérivé de formule dans laquelle R2 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant inerte tel qu'un solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène par exemple), à une température comprise entre OOC et 300C. Les dérivés de formule (x) peuvent être obtenus par action d'une polyfluoroalkyl-4 aniline sur un dérivé de formule (VII). Cette réaction s'effectue généralement à une température comprise entre 1000C et 1700C. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie...) ou chimiques (formation de sels...). Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont actifs vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate et sont donc utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale ainsi que des affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. L'activité des composés de formule (I) vis-à-vis des convulsions induites par le glutamate a été déterminée selon une technique inspirée de celle de I.P. LAPIN, J. Neural. Transmission, vol. 54, 229-238, (1982) ; l'injection du glutamate par voie intracérébroventriculaire étant effectuée selon une technique inspirée de celle de R. CHERMAT et P. SIMON, J. Pharmacol. (Paris), vol. 6, 489-492 (1975). Leur DE50 est généralement égale ou inférieure à 10 mg/kg. Les composés de formule (I) présentent une toxicité faible. Leur DL50 est supérieure à 15 mg/kg par voie I.P. chez la souris. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des composés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, oxalate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllinacétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-ss- oxynaphtoate, chlorhydrate, sulfate, nitrate et phosphate. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 1,0 g de [(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline en solution dans un mélange de 5 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 7% et de 50 cm3 de méthanol sont agités à une température voisine de 200C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu repris par de l'éther diéthylique. L'insoluble est filtré et le filtrat concentré à sec sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant puis formation du dichlorhydrate à l'aide d'éther chlorhydrique, on obtient 0,5 g de dichlorhydrate d'imino-2 [(phényl-4 pipérazinyl-1 ) -2 éthyl]-3 trifluorométhyl-6 benzothiazoline fondant à 2600C. La E (phényl-4 pipérazinyl-1 ) -2 éthyl]-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline peut être préparée selon le procédé suivant: à 3,5 g de p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle en solution dans 50 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 0,6 g d'hydrogénocarbonate de sodium puis 1,2 g de N-phényl pipérazine solubilisés dans 10 cm3 de diméthylformamide. Après agitation à 500C pendant 20 heures, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (7 mm de mercure ; 0,95 kPa). Le résidu pâteux est repris par 50 cm3 de dichlorométhane, l'insoluble filtré et le filtrat concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa).Après purification par chromatographie sur colonne de silice avec un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (30-70 en volumes) comme éluant, on obtient 1,0g de [(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline sous forme d'une huile incolore. Le p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle peut être préparé selon le procédé suivant: à 5,3 g de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol en suspension dans 40 cm3 de pyridine sèche, sous azote et à une température voisine de OOC, on ajoute en environ 30 minutes, 5,7 g de chlorure de p-toluènesulfonyle en solution dans 10 cm3 du même solvant. La réaction est poursuivie 2 heures à une température voisine de 200C. Le milieu réactionnel est ajouté à de l'eau glacée et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 5N jusqu'à un pH voisin de 2. Le précipité blanc formé est filtré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité puis séché à 700C sous vide partiel (1mm de mercure ; 0,14 kPa ). On obtient ainsi 7,2 g de p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle fondant à 1630C, se reprenant pour fondre à nouveau à 2150C. Le (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoli nyl-3),-2 éthanol peut être préparé de la manière suivante: à 10,5 g de bromhydrate d' (imino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol en solution dans 50 cm3 d'éthanol absolu, on ajoute 9,5 cm3 de triéthylamine puis 5,2 g de trifluoroacétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à une température voisine de 200C. Après concentration à sec sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa), le solide obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol-eau (70-30 en volumes). On obtient 6,55 g de (trifluoroacéty limino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol fondant à 1980C. Le bromhydrate d'(imino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol peut être obtenu de la façon suivante: 17,9 g d'amino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazole et 41,0 g de bromo-2 éthanol dans 50 cm3 d'éthanol absolu sont chauffés pendant 40 heures à ébullition. Le mélange est ensuite refroidi à une température voisine de 200C et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu obtenu est repris dans l'éther diéthylique et l'insoluble filtré sur verre fritté, lavé abondamment avec le même solvant et séché pour conduire à 10,5 g de bromhydrate d' (imino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthanol. Llamino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazole peut être préparé selon le procédé décrit dans le brevet US 2 822 359. EXEMPLE 2 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 3,5 g de ([(f luoro-4 phényl) -4 pipérazinyl-1 ] -2 éthy13-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline, de 15 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 7% et de 150 cm3 de méthanol, on obtient 2,2 g de trichlorhydrate d'imino-2 ([(f luoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ] -2 éthyl}-3 trifluorométhyl-6 benzothiazoline fondant à 2500C. La ([(f luoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl}-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline peut être préparée de la façon suivante: on opère comme à l'exemple 1, à partir de 8,7 g de p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle, de 3,2 g de N-(fluoro-4 phényl)-pipérazine, de 1,43 g d'hydrogénocarbonate de sodium et de 125 cm3 de diméthylformamide. On obtient 3,5 g de produit attendu sous forme d'un solide jaune pâteux utilisé dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 3 En opérant comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,1 g de ([(méthoxy-4 phényl) -4 pipérazinyl-1]-2 éthyl) -3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline, de 0,5 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de potassium à 7% et de 5 cm3 de méthanol, on obtient 0,095 g de dichlorhydrate d'imino-2 ([(méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1 ] -2 éthyl) -3 trifluorométhyl-6 benzothiazoline fondant à environ 2700C. La ([(méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl)-3 trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazoline peut être préparée de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 1, à partir de 3,5 g de p-toluènesulfonate de (trifluoroacétylimino-2 trifluorométhyl-6 benzothiazolinyl-3)-2 éthyle, de 1,9 g de dichlorhydrate de N-(méthoxy-4 phényl)-pipérazine, de 1,2 g d'hydrogénocarbonate de sodium et de 60 cm3 de diméthylformamide. On obtient 0,1 g de produit attendu sous forme de solide blanchâtre amorphe fondant à 1200C. La présente invention concerne également les médicaments constitués par au moins un composé de formule (I) ou un sel d'un tel composé à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces composition peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectables qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement et la prévention des phénomènes convulsifs, des troubles schizophréniques et notamment des formes déficitaires de la schizophrénie, des troubles du sommeil, des phénomènes liés à l'ischémie cérébrale et des affections neurologiques où le glutamate peut être impliqué telles que la maladie d'Alzheimer, la maladie d'Huntington, la sclérose amyotrophique latérale et l'atrophie olivopontocérébelleuse. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée ; elles sont généralement comprises entre 30 et 300mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante - imino-2 [(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 éthyl]-3 trifluorométhyl-6 benzothiazoline ..,.....,.. 50 mg - Cellulose .................................... 18 mg - Lactose ...................................... 55 mg - Silice colloïdale ........................... 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique .................. 10 mg - Talc ........................................ 10 mg - Stéarate de magnésium ........................ 1 mg EXEMPLE B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition habituelle - imino-2 ([(fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl}-3 trifluorométhyl-6 benzothiazoline .. 50 mg - Lactose ...................................... 104 mg - Cellulose .................................... 40 mg - Polyvidone ................................... 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique .................. 22 mg - Talc ........................................ 10 mg - Stéarate de magnésium ........................ 2 mg - Silice colloïdale ............................ 2 mg - Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (71-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - imino-2 (((méthoxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1]-2 éthyl)-3 trifluorométhyl-6 benzothiazoline ......... 10 mg - Acide benzoïque ............................. 80 mg - Alcool benzylique ........................... 0,06 cm3 - Benzoate de sodium .......................... 80 mg - Ethanol à 95 t 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium ......................... 24 mg - Propylène glycol ........................... 1,6 cm3 - Eau ...................................q.s.p 4 cm3 REVENDICATIONS 1 - Composés de formule dans laquelle - R1 représente . un radical pipérazinyl-1 substitué en position -4 par (a) un radical phényle, (b) un radical phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et alcoxy, (c) un radical phénylalkyle, (d) un radical pyridyle ou (e) un radical pyrimidinyle, . un radical tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 substitué en position -4 par un radical phényle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et alcoxy, . un radical pipéridino substitué en position -4 par un radical phényle ou phényle substitué par au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, les radicaux alkyle et alcoxy, - R2 représente un radical polyfluoroalkyle, - n est égal à 2 ou 3, étant entendu que les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que leurs sels avec un acide minéral ou organique 2 - Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical trifluorométhyle, trifluoro-2,2,2 éthyle ou pentafluoroéthyle, 3 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on hydrolyse un dérivé de formule dans laquelle R1 , R2 et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir du brome et un thiocyanate de métal alcalin sur un dérivé de formule dans laquelle R1, R2 et n ont les mêmes significations que dans la formule (I), isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 5 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé. 6 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent en tant que principe actif au moins un composé selon la revendication 2 ou un sel d'un tel composé. 7 - Médicaments selon la revendication 5 et 6 pour le traitement des affections où le glutamate est impliqué.