FR 2672212 A1 19920807 FR 9101223 A 19910204 La présente invention concerne des cristaux de paracétamol utilisables pour une compression directe. Elle concerne également un procédé de préparation de ces cristaux de paracétamol ainsi que les comprimés de paracétamol obtenus par compression directe de ces cristaux. Le paracétamol ou acétaminophénol est un antalgique de très large utilisation thérapeutique qui entre dans la composition de très nombreuses spécialités pharmaceutiques, sous diverses présentations en particulier sous forme de comprimés utilisables par voie orale. La voie orale représente en effet la voie d'administration d'un médicament la plus commode et la mieux acceptée par les patients. Parmi les formes destinées à la voie orale, les comprimés constituent de loin la forme la plus couramment utilisée, car la plus pratique et la mieux perçue du public. Peu de matières premières présentent des propriétés physiques qui les rendent aptes à une compression directe qui facilite la préparation des comprimés. Ainsi, le paracétamol tel qu'il est décrit dans la Pharmacopée se présente sous forme d'une poudre cristalline blanche, qui possède une très mauvaise aptitude à la compression et un mauvais écoulement des cristaux. En effet, pour la réalisation de comprimés, il faut que la poudre ou les grains à comprimer aient des propriétés physiques et mécaniques très particulières. Le produit doit, d'une part, avoir une fluidité qui assure un remplissage volumétrique rapide et précis de la chambre de compression ; d'autre part, il doit être constitué de particules capables de s'agglutiner pour rester liées les unes aux autres après la compression et donner un comprimé solide, non friable, sans cependant adhérer aux poinçons ou à la matrice. Or les cristaux de paracétamol décrits jusqu'ici présentent un mauvais écoulement dans les trémies d'alimentation de la matrice, entrainant des irrégularités de poids des comprimés. En outre, ces cristaux ont une mauvaise aptitude à la compression, donnant des compacts à faible force de cohésion interne et manifestant des phénomènes de décalottage et de clivage ("capping"). Enfin, quelque soit le produit utilisé, ses caractéristiques de dissolution dans l'eau doivent rester bonnes afin que la biodisponibilité du principe actif ne soit pas altérée. Plusieurs essais de fabrication de paracétamol dont les particules s'écoulent mieux, et pouvant se comprimer directement, ont été réalisés mais aucun de ces produits n'est un paracétamol pur, ce sont des "grains" pour compression directe , obtenus par un procédé de granulation du paracétamol associé à un amidon, de la gélatine, ou à de la polyvinylpyrrolidone. L'impact de ces manipulations de granulation pour la fabrication d'un paracétamol pour compression directe se fera sentir - sur le prix de revient de la matière première "paracétamol pour compression directe", - sur l'élaboration du dossier d'AMM. Ce paracétamol pour compression directe n'étant plus un produit pur, devra faire l'objet de l'établissement d'une monographie puisque n'étant plus le produit conforme à la monographie de la pharmacopée. C'est pourquoi la présente invention a pour objet des cristaux de paracétamol pur utilisables pour une compression directe, caractérisés en ce qu'ils possèdent une texture frittée. Ce type de cristaux présentent des propriétés de bon écoulement pour l'alimentation régulière de la matrice, . de bonne aptitude à la compression. En outre, ces cristaux présentent une bonne vitesse de dissolution. La texture frittée de ces cristaux est particulièrement mise en évidence en microscopie électronique à balayage. Elle correspond à une modification de la texture de ces cristaux par rapport aux cristaux de paracétamol classiques, c'est-à-dire à une modification de l'assemblage des domaines de matière qui constituent le grain élémentaire (Figlarz, M. et al, Powder Technol. 1 (1967) 121-128). Les cristaux de paracétamol selon l'invention possèdent une texture désordonnée, de type "mosaïque" ; cette association de sous-unités de cristallites leur confère un caractère poreux et une certaine plasticité, favorable à la compressibilité. Les cristaux de paracétamol selon l'invention peuvent être en outre caractérisés en ce qu'en microscopie optique ils présentent un aspect de plaque épaisse, d'élongation comprise entre 1 et 3,5. Ces cristaux de paracétamol selon l'invention sont opaques à la lumière et apparaissent noirs quand ils sont secs, car, dans cet état, ils diffractent totalement la lumière ; quand ils sont encore imprégnés d'un solvant, comme le dioxanne, ils sont transparents. En outre, en microscopie optique, on peut constater qu'un fort pourcentage des plus gros cristaux présente des coins coupés. Enfin, les cristaux de paracétamol selon l'invention pourront être caractérisés en ce qu'ils ont de préférence un diamètre moyen compris entre 100 et 300 pm, de préférence entre 150 et 200 ,um. Toufefois, la granulométrie est un facteur qui peut varier en fonction des conditions de cristallisation et en particulier de la vitesse d'agitation, sans que cela ne joue vraiment sur l'aptitude à la compression. Le diamètre de Ferret, mesuré par microscopie, sera en moyenne de 150 à 200 pm pour une vitesse d'agitation de 150 à 250 tours/min. Les cristaux de paracétamol selon l'invention s'écoulent très bien, propriété qui est mise en évidence par le test de l'entonnoir. Les cristaux de paracétamol selon l'invention montrent une très bonne aptitude à la compression, qu'on analyse par les données suivantes - aspect du comprimé de produit pur sans aucun adjuvant - force au niveau des poinçons supérieur yl et inférieur y2 - dureté du comprimé obtenu - indice de cohésion - poids - épaisseur. Les résultats sont notamment détaillés dans les exemples. Ces résultats sont bons et permettent de préjuger de l'aptitude de ce paracétamol à la compression directe : ils sont du même ordre que ceux de l'aspirine, principe actif qui se comprime directement, et sont même supérieurs pour des cristaux de paracétamol obtenus par un procédé avec ensemencement. Un autre objet de la présente invention est de fournir un procédé de préparation de cristaux de paracétamol aptes à la compression directe, tels qu'ils ont pu être définis plus haut, caractérisé en ce que a) on dissout du paracétamol conforme à la pharmacopée dans du dioxanne ou un solvant équivalent à une température comprise entre 40 et 600C de préférence d'environ 50"C et à une concentration proche de la saturation b) on refroidit la solution de préférence à la température ambiante, afin d'obtenir la recristallisation du paracétamol c) on sèche les cristaux obtenus à l'issue de l'étape précédente pour récupérer des cristaux de paracétamol aptes à la compression directe et possédant un bon écoulement. I1 s'agit d'un procédé de cristallisation simple dont les paramètres peuvent varier de façon relativement large sans modifier l'aptitude à la compression. On peut notamment remplacer le dioxanne par un solvant équivalent c'est-à-dire un solvant donnant le même type de cristallisation en particulier le mélange dioxanne/eau qui conduit à des cristaux ayant le même aspect, avec cependant un frittage plus fin. Le degré de sursaturation fB est de 1,65 dans le dioxanne. La descente en température se fait après dissolution complète, selon une cinétique progressive, par exemple - de 500C à 30"C en 1 heure, - de 30 C à 20 C en 50 min., - palier isotherme à 20 C pendant 10 min. On observe la recristallisation en dessous de 35"C. Les cristaux obtenus sont vidangés, essorés, puis séchés à l'étuve, étuve ventilée, étuve à vide, en lit d'air, ou tout autre moyen permettant d'abaisser considérablement la teneur résiduelle en solvant, pour la rendre inférieure à 100 ppm et même à 50 ppm. La recristallisation sera effectuée de préférence avec un ensemencement à une température comprise entre 45 et 30"C. Selon un mode préféré de mise en oeuvre du procédé selon l'invention, la dissolution et la recristallisation sont effectuées sous agitation. La vitesse d'agitation détermine notamment l'élongation des cristaux. Cette élongation pourra également être standardisée par un ensemencement qui permet de maitriser la température de cristallisation. Les cristaux ainsi obtenus, possèdent une texture désordonnée, favorable à une bonne désolvatation. On peut supposer qu'au cours de la cristallisation, l'assemblage des molécules de paracétamol liées au dioxanne se fait de façon plus ou moins perturbée. En effet, le dioxanne peu volatile et d'encombrement moléculaire assez important, perturberait le bon ordonnancement des molécules, ce qui serait à l'origine de la texture frittée des cristaux favorable à la compression. Cette texture ne permet pas d'angles vifs aux cristaux, ce qui favorise leur écoulement. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet des comprimés de paracétamol obtenus par compression directe de cristaux de paracétamol tels qu'ils ont été définis, ces cristaux pouvant être obtenus par le procédé décrit dans la présente invention. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention, sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1: Préparation de cristaux de paracétamol Elle est effectuée dans un cristalliseur de 1 litre à double jaquette en verre, muni de 3 contre pales ; l'hélice à 3 pales Mixel TT est en acier inoxydable. Un système de thermostatisation avec cryostat permet le maintien et la descente en température. Un programmateur PRC3 permet de programmer les cinétiques de chauffage et de refroidissement avec tous les paliers désirés. 650 ml de dioxanne sont portés à 50"C dans le cristalliseur 28,5 g de paracétamol vrac du commerce (provenance coopération pharmaceutique française, origine Rhône-Poulenc) sont ajoutés sous agitation à 200 tours par minute. On complète à 750 ml par ajout de 100 ml de dioxanne. Après 10 minutes d'agitation, il y a dissolution complète et on effectue la descente en température selon la cinétique suivante - de 50 à 30 C en 1 heure - de 30 à 20 C en 50 minutes - palier isotherme à 20 C pendant 10 minutes. Les cristaux vidangés, sont essorés sous vide puis séchés à l'étuve à 35 C pendant 24 heures. Ces cristaux présentent les caractéristiques décrites précédemment. [1 s'agit de cristaux en plaques épaisses rectangulaires et dont l'élongation varie de 1 à 3,5 ; les coins des cristaux les plus gros sont souvent coupés. Ces cristaux "frittés" ne se laissent pas traverser par la lumière contrairement aux cristaux du commerce et apparaissent noirs en microscopie optique. Leur dimension varie de 150 à 200 ,um en moyenne. La teneur en dioxanne résiduel est inférieure à 50 ppm. EXEMPLE 2 : Tests d'écoulement 10 g de poudre sont versés dans un entonnoir Prolabo 00452557 (diamètre 75 mm) bouché par le pouce . On libère la poudre et on note le temps de coulée de la totalité de la poudre en écoulement libre, le produit est bon si le temps d'écoulement est inférieur à 10 secondes. Resultats PARACETAMOL DE REFERENCE ECOULEMENT R.P. diamètre moyen = 9 m nul R.P. diamètre moyen =390 m 12 secondes +fines après pichenettes PARACETAMOL ESLON L'INVENTION* " 6,2 secondes " 6,9 secondes " 7,5 secondes " 5,9 secondes " 4,2 secondes " 4,1 secondes " 5,0 secondes + (légères modifications de cinétiques de refroidissement) EXEMPLE 3 On réalise une cristallisation comme décrit à l'exemple 1, mais en utilisant des cristaux pour ensemencer le milieu. L'ensemencement est effectué à différentes températures -45 C - 400C -35 C On observe une meilleure régularité dans les cristaux obtenus par ensemencement en particulier pour les cristaux obtenus par ensemencement à 40 et 35 C qui conduisent après compression à des comprimés ayant des densités et des indices de cohésion très supérieurs aux comprimés obtenus à partir de cristaux sans ensemencement. ENSEMENCEMENT SANS ENSEMENCEMENT Température 45 C 40 C 35 C Dureté (kg) 5,3 6,7 7,35 5,70 Indice de cohésion 352 420 458 363 EXEMPLE 4 Formulation de comprimés de paracétamol obtenu selon l'invention, après ensemencement Le paracétamol utilisé est un paracétamol obtenu après ensemencement selon l'exemple 3 à la température de 40"C. Formule - paracétamol selon l'invention 300 mg - amidon de mais 30 mg pour un comprimé Le mélange est simplement réalisé par retournement du mélangeur Turbula . L'amidon est ajouté en deux fois au paracétamol. Dans le tableau suivant - y1 désigne la force enregistrée au niveau du poinçon supérieur, - Y2 désigne la force enregistrée au niveau du poinçon inférieur. Moyenne 5 comp. 5 comp. 6 comp. X 1/100 (mm) = 494,9 488,3 479,3 Y1 (KN) = 18,95 17,15 14,38 y2 (KN) = 14,98 13,16 10,38 y2/y1 = 0,79 0,77 0,72 Dureté (kg) = 5,72 8,39 7,29 Indice de cohésion = 295 480 498 Il y a absence de grippage. Les comprimés obtenus présentent un bel aspect et un temps de désagrégation pratiquement immédiat (5 secondes). Dans ces comprimés le dioxanne résiduel est tombé à 21 ppm. Les vitesses de dissolution sont montrées ci-dessous Comprimés du Comprimés avec paracétamol selon commerce l'invention 7 min. 82,8 % ler enfoncement 2e enfoncement 3e enfoncement 15 min. 90,2 % 96,7 % 97,4 % 100,5 % 30 min. 96,6 % Totale après 5 minutes REVENDICATIONS 1. Cristaux de paracétamol utilisables pour une compression directe, caractérisés en ce qu'ils possèdent une texture frittée. 2. Cristaux de paracétamol selon la revendication 1, caractérisés en ce qu ils sont opaques à la lumière et apparaissent noirs en microscopie optique quand ils sont secs. 3. Cristaux de paracétamol selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'en microscopie optique ils présentent un aspect de plaque épaisse, d'élongation comprise entre 1 et 3,5. 4. Cristaux de paracétamol selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'un pourcentage des cristaux les plus gros présentent des coins coupés. 5. Cristaux de paracétamol selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'ils ont un diamètre compris entre 150 et 200 um. 6. Procédé de préparation de cristaux de paracétamol selon l'une des revendications I à 5, caractérisé en ce que a) on dissout du paracétamol conforme à la Pharmacopée, dans un solvant, en particulier du dioxanne, ou un solvant équivalent, à une température comprise entre 40 et 60"C, de préférence d'environ 50"C et à une concentration proche de la saturation b) on refroidit la solution de préférence jusqu'a température ambiante, afin d'obtenir la recristallisation du paracétamol c) on sèche les cristaux obtenus à l'issue de l'étape précédente pour récupérer des cristaux de paracétamol aptes à la compression directe et possédant un bon écoulement. 7. Procédé de préparation de cristaux de paracétamol selon la revendication 6, caractérisé en ce que la dissolution est effectuée sous agitation. 8. Procédé de préparation de cristaux de paracétamol selon l'une des revendications 6 et 7, caractérisé en ce que l'étape b) est réalisée après ensemencement de la solution par des germes cristallins. 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'ensemencement est effectué à une température comprise entre 45 C et 30"C. 10. Comprimé de paracétamol obtenu par compression directe de cristaux de paracétamol selon l'une des revendications 1 à 5, ou obtenus par le procédé de l'une des revendications 6 à 9.