FR 2668705 A1 19920507 FR 9013841 A 19901106 NOUVELLES PREPARATIONS DERMIQUES AACTION PHLEBOTONIQUE ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention s'adresse au domaine de la Pharmacotechnie et plus précisément à la réalisation de préparations dermiques ayant notamment une action phlebotonique. Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles préparations dermiques, sous forme de gels destinées à prévenir ou à améliorer les manifestations de l'insuffisance véineuse chronique, par application sur les membres inférieurs qui sont le siège éléctif de la stase veineuse. De nombreux phIebotropes sont actuellement sur le marché et jouent un rôle important dans le traitement de la maladie veineuse à tous ses stades. Pour la plupart, les principes actifs utilisés sont des médicaments du type flavonoside, administrés par voie digestive. On a déjà utilisé des préparations destinées à l'application locale, essentiellement des anti-inflammatoires sous forme de crèmes, de pommades ou de sprays dans un solvant pénétrant. Ces modes d'administration n'ont pas reçu jusqu'ici, l'approbation du corps médical car leur action est nettement moins marquée ou difficilement objectivable. Un des problèmes d'administration des médicaments, réside en effet dans la difficulté de déterminer si le véhicule utilisé permet une pénétration directe et rapide des principes actifs, à travers la barrière cutanée et dermique et si les principes actifs peuvent ensuite passer dans la circulation générale. Ces déterminations sont en effet difficiles à effectuer, en raison de la faible quantité de principes actifs appliqués sur la peau et par voie de conséquence, en raison de la quantité très faible de principes actifs que l'on peut retrouver dans l'organisme en utilisant une molécule marquée. I1 était donc important dans le cas d'un agent phlebotonique, dont l'efficacité par voie orale est reconnue par de nombreux travaux pharmacologiques et cliniques, la Diosmine ou Diosmoside, de s'efforcer de réaliser une forme pharmaceutique permettant de réaliser l'application locale, en particulier sur les membres inférieurs et présentant une efficacité du même ordre que la voie orale, même à de faibles doses. Le problème n'était pas facile à résoudre, car l'étude comparative de crèmes déjà existantes sur le marché à montré que celles-çi ne manisfestaient qu'une très faible activité sur les tests pharmacologiques de résistance capillaire. Il est vraisemblable que les crèmes qui renferment de Ia diosmine à l'état de dispersion plus ou moins fine ne permettent le passage du principe actif que dans une proportion faible ou très faible, de sorte que la quantité qui passe dans le derme, se situe bien en dessous de la dose efficace. Ce problème d'administration et d'efficacité au contraire, a trouvé une solution satisfaisante, selon l'invention grâce à la réalisation d'une forme pharmaceutique nouvelle contenant de la Diosmine comme principe actif. Cette nouvelle forme pharmaceutique selon l'invention, est caractérisée en ce que l'on réduit la Diosmine en particules de taille inférieure ou égale à 100 nm, on la dissout dans une solution de base forte, puis on l'incorpore dans une solution d'un polymère acide gélifiable, de manière à obtenir un gel restant fluide, dont le PH est voisin de la neutralité. Le procédé de préparation comporte donc trois étapes importantes: - le broyage de la Diosmine constituée d'agglomérats formés d'associations interparticulaires, pour former des micro-cristaux de granulomètrie inférieure ou égaIe à 100 nm et en fait, de l'ordre de 5 à 20 nm. - la mise en solution de la Diosmine dans une solution fortement basique. La concentration de la solution ainsi réalisée et la vitesse de dissolution de la Diosmine dépendent de la taille des particules. - l'ajustement du PH du milieu après incorporation à la solution de polymère acide, de façon à réaliser un gel en milieu voisin de la neutralité qui reste fluide donc étalable tout etant visqueux. En effet, les solutions de polymères acides, comme les polymères acryliques ou méthacryliques ou de copolymères acryliques/méthacryliques ont la propriété d'être très faiblement visqueuses aux PH spontanés, mais de devenir extrêmement visqueuses, au fur et à mesure de l'augmentation du PH, pour atteindre un maximum de viscosité aux alentours de PH 11, puis de redevenir fluide aux PH très alcalins. L'addition d'une solution fortement basique de Diosmine à une solution de polymère acide gélifiable, dont le PH spontané est de l'ordre de 3,5 a pour effet de ramener le PH du milieu entre 5 et 6 et de ce fait, d'entraîner la formation d'un gel. La concentration en polymère acide est déterminée de façon à ce que la viscosité ne soit pas trop élevée et de préférence entre 0,5 et 5 %. On utilise donc pour dissoudre la Diosmine, une base suffisamment forte pour amener la formation d'un phenate soluble dans l'eau mais en évitant un excés important de base pour empêcher que la solution soit trop fortement basique et susceptible par suite d'une forte élévation du PH de conduire à un milieu non gélifiable ou bien encore de conduire à un produit de dégradation de la Diosmine, dont les propriétés peuvent être différentes ou de requérir en vue d'une neutralisation, une quantité importante de polymère acide. A cette fin, la base forte utilisée pour dissoudre la Diosmine est une base minérale, comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium; ou bien une base organique comme la pipérazine, la triethylamine ou la N-Méthylglucamine. La base du gel utilisé, est un polymère d'acide acrylique commercialisé par la firme Goodrich, sous la dénomination Carbopol 934, Carbopol 940 ou Carbopol 941, ou un copolymère acide acrylique/acide méthacrylique ou encore un copolymère acide acrylique/acrylamide. La concentration de Diosmine obtenue par dissolution dans une base forte, varie de 0,2 g à 1 g %. Cette concentration peut-être ajustée en fonction de la concentration de la base et de son degré de basicité. Il est certain qu'en utilisant des lessives très concentrés, il serait possible de dissoudre des quantités très importantes de Diosmine, mais il serait nécessaire de diluer ces solutions pour diminuer leur basicité en vue de la mise en forme galénique. La solution de polymère acrylique qui sert de base au gel, possède une concentration qui varie de 0,5 à 2g % et de préférence, de 0, 8 à 1,6 g %, de manière à réaliser un gel encore fluide et d'une acidité limitée compatible avec la peau. La solution basique de Diosmine, en contact avec la solution de polymère acrylique réagit pour redonner la Diosmine de départ, sous forme extrêmement divisée qui facilite sa pénétration. Ce phénomène est confirmé par le fait que le gel qui se produit est diaphane, mais non pas complètement transparent. Il est plus ou moins fluide et le degré de fluidité peut-être augmenté par addition de quantités plus ou moins importante d'eau ou d'un diluant, du type polyéthylène glycol, alcool benzylique ou isopropanol. Le gel ainsi obtenu, peut être aromatisé par des parfums ou des produits odoriférants, coloré, pigmenté ou additionné d'agents conservateurs, d'agents anti-oxydants, de stabilisants ou de produits protecteurs vis à vis des UV. La posologie journalière dépend de la sévérité de l'indication thérapeutique et de l'ancienneté de la maladie veineuse. En pratique, un gel à 0,5 %, de Diosmine sera appliqué sur les jambes à raison de 2 à4 applications parjour. Cette posologie, peut-être augmentée sans aucun inconvénient. Les exemples suivants, illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 Réalisation d'un gel àO,5 % de Diosmine On procède à une micronisation sur 10 g de Diosmine commerciale, de granulométrie inférieure à 100 nm, pour amener la taille des particules à 10 - 15 nm. La poudre très fine est dispersée dans 40 ml d'une solution l N d'hydroxyde de sodium. La suspension est maintenue sous agitation pendant une heure, puis filtrée pour éliminer le faible résidu resté insoluble. La solution de Diosmine ainsi formée est ajoutée sous agitation à 2.000 ml d'une solution de polymère d'acide acrylique (CARBOPOL 941) à 1 % jusqu'à incorporation totale de la solution alcaline et formation d'un gel souple. On laisse reposer le gel formé à température ordinaire, puis on le filtre pour séparer toute phase liquide résiduelle et on obtient un gel diaphane ne suitant pas et ne présentant pas en microscopie de cristaux quadratiques de DIOSMINE ou d'amas circulaires de DIOSMINE. Ce gel peut être aromatisé par incorporation d'un parfum connu, la coumarine ou l'eau de rose. EXEMPLE 2 Réalisation d'un gel à 4 % de Diosmine On procède comme à l'exemple I mais avant d'ajouter la solution de polymère acrylique, on ajoute à 40 ml de la solution de Diosmine contenant 10 g de principe actif, 80 g de Diosmine pulvérulente et on maintient sous agitation jusqu'à obtention d'une suspension homogène et fluide. La suspension fraichement préparée est ajoutée à 2.000 ml de solution de polymère acrylique à 1 % sous forte agitation. Après une heure de contact, le gel formé est séparé, essoré, pour éliminer toute possibilité de conserver une phase liquide résiduelle et on répartit ensuite en tubes contenant chacun 50 g de gel jaune opalescent. EXEMPLE 3 Etude Pharmacologique des gels selon l'invention L'étude a été effectuée chez le rat ou le cobaye en mesurant la résistance capillaire, par valution de l'intensité des pétéchies au niveau de la région lombaire obtenues en appliquant sur la peau préalablement épilée, une ventouse à différentes dépressions (de 100 à 500 mm de Mercure). Les applications se font trois fois par jour pendant cinq jours, comparativement au placébo constitué par le gel lui-même d'une part, et le gel de Diosmine de l'autre. Le test des pétéchies a été réalisé une heure, cinq jours et même dix jours après la dernière application. RESULTATS Cels Animaux Date de lecture apis Rats Cobayes traitement 0,5 % dissous Rat (n = 8) 1 heure - 60 % - 45 % Cobaye (n = 6) 5 jours - 35% - 12 % 10 jours - 13% 4 % (0,5 % dissous Rat (n = 6) 1 heure - 50 % - 48 % + 3,5 % dispersEs) Cobaye (n = 5 5 jours - 30% -15 % 10 jours - 15% 0,5 % dispersé Rat (n = 8) 1 heure + 6% - 5 jours - 20% Diminution en pourcentage des scores cumulés côté traité/côté placebo. Ces résultats montrent que le gel à 0,5 % de Diosmine préalablement dissoute est celui qui manifeste l'action la plus importante sur la résistance capillaire. Le gel à 4 % de Diosmine dont 3,5 % de Diosmine dispersés ne donne pas de meilleurs résultats. Le gel dans lequel, on disperse 0,5 % de Diosmine ne fournit pas de résultat significatif. REVENDICATIONS L'invention a pour objet: 1 ) Un procédé de réalisation d'un gel à base de Diosmine caractérisé en ce que l'on réduit la Diosmine en particules de taille inférieure ou égale à 100 nm, qu'on les dissout dans une solution de base forte et que l'on ajoute cette solution à une solution d'un polymère acide gélifiable de manière à obtenir un gel restant fluide dont le pH est voisin de la neutralité. 2 ) Un procédé selon la renvendication 10) dans lequel on procède à un broyage de la Diosmine pour former des micro-cristaux de granulométrie de l'ordre de 5 à 20 nm. 3 ) Un procédé selon la revendication 1 ) et la revendication 20) dans lequel on utilise pour dissoudre la Diosmine, une base forte susceptible d'amener la Diosmine sous forme de phénate. 4 ) Un procédé selon l'une des revendications 1 ) à 30) dans lequel la base forte qui dissout la Diosmine est une base minérale comme, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium. 5 ) Un procédé selon l'une des revendications 1 ) à 3 ) dans lequel la base forte qui dissout la Diosmine est une base organique comme la pipérazine, la triéthylamine et la N-méthylglucamine. 6 ) Un procédé selon la revendication 1 ) dans lequel le polymère acide gélifiable est un polymère d'acide acrylique ou un copolymère acide acrylique/acide méthacrylique ou un copolymère acide acrylique/acrylamide. 70) Un procédé selon la revendication 1 ) et la revendication 6 ) dans lequel la solution de polymère acrylique est une solution aqueuse dont la concentration varie de 0,5 à 2g%. 8 ) Les gels de Diosmine, chaque fois qu'ils sont obtenus selon le procédé des revendications 1 ) à 7 ). 9 ) Un gel de Diosmine selon la revendication 8 ) renfermant de 0,2 à 1 g % de Diosmine. 10 ) Un gel de Diosmine selon l'une des revendications 8 ) et 90) renfermant en outre un produit odoriférant et/ou un colorant et/ou un produit stabilisant et/ou un produit protecteur vis-à-vis des rayons UV.