FR 2677017 A1 19921204 FR 9106323 A 19910527 Procédé de préparation de chlorures de carbamoyle aliphatiques ou araliphatiques N ,N-disubstitués L'invention concerne un nouveau procédé de préparation des chlorures de carbamoyle aliphatiques ou araliphatiques N,N-disubstitués. I1 est connu de préparer les chlorures de carbamoyle N,N-disubstitués par réaction du phosgène sur les amines secondaires selon le procédé décrit par A.L. Lumière et Perrin (Bull. Soc. Chim. (1904 > , 31, p. 689). L'amine est introduite lentement dans une solution concentrée de phosgène dans un solvant organique. Cette méthode présente cependant l'inconvénient de donner également naissance à des urées symétriques. Pour limiter la formation d'urées symétriques on a fait réagir le phosgène sur les chlorhydrates d'amines en suspension dans un solvant inerte (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E4, p. 47). Ce procédé présente le désavantage de libérer des quantités très importantes d'acide chlorhydrique, 2 moles par mole de chlorure de carbamoyle obtenu, ce qui entraîne des pertes élevées en phosgène et des problèmes de pollution. Les suspensions des chlorhydrates sont souvent difficiles à agiter.De plus les chlorhydrates doivent être parfaitement anhydres. I1 faut au préalable les préparer en général par réaction de l'amine secondaire avec de l'acide chlorhydrique gazeux et anhydre. Mais par ailleurs un certain nombre d'amines secondaires sont obtenues et commercialisées sous forme de sels avec l'acide sulfurique. Pour obtenir les chlorhydrates il est alors nécessaire tout d'abord de transformer les sulfates d'amines secondaires en amines libres. Cette réaction est généralement réalisée en les traitant avec de l'hydroxyde de sodium dans un milieu solvant eau/solvant organique. Les amines sont récupérées dans la phase organique qui doit être séchée avant d'être mise à réagir avec l'acide chlorhydrique. Le sulfate de sodium est obtenu dans la phase aqueuse qui est polluante et qui doit être traitée.Ainsi pour préparer les chlorures de carbamoyle à partir des sulfates d'amines secondaires selon les procédés antérieurs, il est nécessaire d'effectuer de nombreuses opérations et manipulations qui rendent le procédé très peu économique. I1 existait donc un besoin d'un procédé de préparation de chlorures de carbamoyle qui ne présentent pas les inconvénients des procédés antérieurs. Selon le procédé de l'invention on prépare les chlorures de carbamoyle aliphatiques ou araliphatiques N,N-disubstitués par réaction d'un sulfate d'amine secondaire aliphatique ou araliphatique avec du phosgène, dans un solvant ou un mélange de solvants inertes vis à vis du phosgène. Les sulfates d'amines secondaires utilisés comme matière de départ sont les sulfates de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment - un radical alkyle en C1 à 024, saturé ou insaturé, l'insaturation n'étant pas située sur le carbone attaché à l'atome d'azote, ce radical pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les cycles aromatiques ou hétéroaromatîques à 5 ou 6 chai- nons, les radicaux alkoxy en Cl à C4 OU aryloxy, - ou un radical cycloaliphatique en C3 à C7, ou bien R1 représente un des radicaux précédents et R2 représente un radical alkoxy en C1 à C4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle avec de 5 à 7 chaînons qui peut contenir un autre hétéroatome, et n est un nombre entier égal à 1 ou 2;; ou bien R1 représente le radical de formule (II) - R3 - NH dans laquelle R3 représente un radical R4 alkylène en C2 à C20 qui peut porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkoxy en Cl à C4 et R4 représente un radical alkyle en C1 à C4, et R2 représente un radical alkyle en C1 à C4, ou bien R1 représente le radical de formule (II) et R2! R3 et R4 forment avec les deux atomes d'azote auxquels ils sont liés un cycle à 6 chaînons, et n est un nombre égal à 0,5 ou 1, Lorsque Rl ou R2 représentent le radical alkyle en C1 à Cl 4 , ce radical peut être ramifié ou non et peut contenir une ou plusieurs liaisons éthyléniques ou acétyléniques non situées sur le carbone lié à l'atome d'azote, ces liaisons ne gênant pas le déroulement de la réaction. I1 contient en particulier de 1 à 8 atomes de carbone ou de 15 à 24 atomes de carbone. Comme radicaux de ce type on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, octyle, stéaryle, eicosyle, allyle, 2-butényle, oléyle ou eicosényle. Comme substituant(s) pour ce radical alkyle on peut choisir, par exemple des atomes d'halogène, en particulier des atomes de chlore ou de brome, des cycles aromatiques tel que phényle ou hétéroaromatiques tels que pyrrolyle, furyle ou pyridyle, des radicaux alkoxy, en particulier méthoxy ou éthoxy, ou des radicaux aryloxy, en particulier phénoxy. Comme radical cycloaliphatique on peut citer en particulier le radical cyclohexyle. Lorsque R2 représente un radical alkoxy en C1 à C4 c'est en particulier le radical méthoxy ou éthoxy. R1 et R2 peuvent également former avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle avec de 5 à 7 chaînons. Ce radical peut être par exemple le radical pipéridyle, pyrrolidinyle, le radical de l'hexaméthylène-imine. L'autre hétéroatome qui peut être contenu dans l'hétérocycle est de préférence l'atome d'oxygène comme dans le radical morpholinyle. Le procédé selon l'invention convient également bien pour obtenir des dichlorures de carbamoyle à partir des sulfates de diamines secondaires de formule Les radicaux R2 et R4 identiques ou différents représentent un radical alkyle en C1 à C4, en particulier un radical méthyle ou éthyle. Le radical Ra représente de préférence un radical alkyle divalent en C4 à Cl2, ramifié ou non, en particulier le radical -(CHz )6- ou -(CH2 )io-. I1 peut porter un ou plusieurs substituants tels qu'en particulier des atomes de chlore et des radicaux méthoxy ou éthoxy. Les radicaux R2, R3 et R4 peuvent également former un cycle avec les deux atomes d'azote auxquels ils sont liés, en particulier le cycle pipérazinyle. Les sulfates d'amines secondaires utilisés comme matières de départ se trouvent pour un bon nombre d'entre-eux dans le commerce. I1 peuvent être préparés selon des méthodes connues par exemple par alkylation des amines primaires au moyen de sulfates d'alkyle ou par action de l'acide sulfurique sur les amines secondaires. Les sulfates de diamines secondaires peuvent aussi être préparés par alkylation des diamines primaires avec un sulfate de diakyle. Comme exemple de sulfates d'amines secondaires particulièrement intéressants on peut citer les sulfates de N, N-diméthylamine, N,N-diéthylamine, N,N-dibutylamine, bis(2-chloro-éthyl)amine, N-méthyl, N-allylamine, N,Ndi-allylamine, N, N-dicyclohexylamine, N-méthoxy, Nméthylamine, N,N-dioctylamine, d'amines de formule dans laquelle x est égal à 6 ou à 10. Le phosgène est généralement mis à réagir avec le sulfate d'amine secondaire à raison d'au moins 1 équivalent de phosgène par équivalent de fonction amine à transformer. On préfère cependant utiliser un excès de phosgène et par conséquent le plus souvent une quantité de phosgène comprise entre 1,05 et 1,5 équivalent par équivalent de fonction amine à transformer. A la place du phosgène, on peut introduire un composé générateur de phosgène tel que le chloroformiate de trichlorométhyle appelé également phosgène ou le carbonate de di(trichlorométhyle) appelé triphosgène. La réaction a lieu dans un milieu solvant inerte vis à vis du phosgène. Comme solvant on peut utiliser l'acide sulfurique et c'est un des avantages du procédé car un certain nombre de sulfates d'amines secondaires sont vendus dans le commerce en solution dans l'acide sulfurique. Aucune opération de séparation pour récupérer le produit de départ n'est alors nécessaire. Comme autres solvants qui peuvent être utilisés pour réaliser le procédé selon l'invention on peut citer les hydrocarbures aliphatiques tels que l'heptane, les hydrocarbures chlorés tels que le dichlorométhane et le dichloro-1,2 éthane, le toluène, les hydrocarbures aromatiques chlorés tels que le chlorobenzène et les dichlorobenzènes. On peut utiliser un mélange de solvants et en particulier un mélange d'acide sulfurique et d'au moins un des autres solvants inertes vis à vis du phosgène précédement cités. Le choix de la température dépend du milieu solvant choisi. Elle est généralement comprise entre 30 et 150'C, De préférence elle est comprise entre 70 et 150"C. Lorsque R2 représente un radical alkoxy, elle est en particulier comprise entre 30 et 110 C. De préférence le milieu réactionnel est anhydre afin d'éviter une perte de phosgène et le phosgène est introduit dans le milieu réactionnel sous forme gazeuse. Les chlorures de carbamoyle sont obtenus après quelques heures de réaction. L'acide chlorhydrique qui se dégage est éliminé au fur et à mesure de sa formation. L'acide sulfurique qui se forme est très dense et peut être séparé par simple décantation. Les solutions de chlorures de carbamoyle dans les solvants peuvent être utilisées directement dans les étapes ultérieures. Les chlorures de carbamoyle peuvent aussi être facilement récupérés par distillation ou par filtration. Le procédé selon l'invention permet d'utiliser des matières premières qui se trouvent dans le commerce sans avoir à les transformer au préalable. La quantité d'acide chlorhydrique libérée au cours de la réaction est moitié de celle qui se dégage dans le procédé réalisé à partir des chlorhydrates d'amines. On évite ainsi la formation parasite d'urées symétriques. L'acide sulfurique obtenu est facilement séparé et peut être recyclé. Les chlorures de carbamoyle aliphatiques ou araliphatiques N,N-disubstitués sont très utiles comme intermédiaires de synthèse pour obtenir de nombreux produits industriels par exemple des urées employées dans des compositions herbicides. Ainsi à partir du chlorure de N-méthyl, N-méthoxy carbamoyle on prépare plusieurs herbicides de la famille du linuron. Ils peuvent également être utilisés pour préparer des carbamates et des urées employés comme matières actives pharmaceutiques. Par exemple les chlorures de N,Ndiméthyl-carbamoyle, de N, N-diéthyl-carbamoyle, de N,Nbis (2-chloroéthyl)-carbamoyle permettent de préparer respectivement la néostigmine, la diétylcarbamazine, l'estramustin phosphat (brevets US n 1 905 990, 2 572 579, 2 467 893, GB 1 016 959).A partir des chlorures de formule on peut obtenir le bromure de distigmin quand x = 6 et le bromure de démécarium quand x = 10 (brevet US 2 789 891). Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Préparation du chlorure de N-méthyl, N méthoxycarbamoyle Un mélange de 143 g de sulfate de méthoxyméthylamine dans 627,8 g de toluène est séché par distillation azéotropique. On introduit ensuite dans le milieu biphasique, 163,7 g de phosgène (excès = 30%) à 30SC sous agitation. Le milieu réactionnel est chauffé lentement jusqu'à 95"C en 5 heures. On observe un dégagement gazeux régulier d'acide chlorhydrique. Après dégazage du phosgène en excès, puis de l'acide chlorhydrique résiduel sous vide (70 mbar) à reflux total du toluène (45"C), on recueille après décantation une phase toluènique de taux de chlore hydrolysable = 3,64%. La phase acide résiduelle pèse 86,1 g. Le taux de transformation par analyse potentiomètrique est de 53%. Les 275,7 g de la phase toluènique recueillis sont concentrés sous 57 mbar, à 40 C. On élimine ainsi 197 g de toluène. Le résidu est rectifié sous vide (3638 mbar). On recueille entre 60"C et 67'C, 27,7 g du chlorure de carbamoyle pur (rendement de rectification 78,7%). Taux de chlore (par potentiométrie) = 28,1% RMN 1H (CDCl3) : 3,8 ppm (s, 3, CH30) et 3,3 ppm (s, 3, NCHa ExemPle 2 : Préparation du chlorure de N-méthyl, N méthoxycarbamoyle Le milieu biphasique, contenant 109 g d'une solution de sulfate de N-méthoxy, N-méthylamine dans l'acide sulfurique et 200 g de chlorure de méthylène est chauffé à 40"C sous agitation. On introduit entre 35' et 40 C, 90 g de phosgène gazeux en 2 heures. Le milieu réactionnel est maintenu entre 35 et 42'C pendant 4 heures. Après élimination du phosgène en excès et de l'acide chlorhydrique, on recueille un milieu biphasique. L'analyse potentiométrique de la phase sulfurique démontre la transformation de 60% du sulfate de N-méthoxy, Nméthylamine. L'analyse par infra-rouge de la phase organique démontre la présence de chlorure de carbamoyle (bande oC = O à 2 = 1740 cm~l très intense). Exemple 3 : Préparation du chlorure de N-méthyl, N méthoxycarbamoyle On opère comme à l'exemple 2 mais en remplaçant le chlorure de méthylène par le n-heptane. On obtient un taux de transformation du sulfate de N-méthoxy, N méthylamine identique à celui de l'exemple 2. ExemPle 4 : Préparation du chlorure de N-méthyl, N méthoxycarbamoyle 300 g de solution sulfurique de sulfate de Nméthyl, N-méthoxyamine à 66% sont chauffés à 107'C, On introduit alors 243,8 g de phosgène gazeux en maintenant la température entre 103 et 108"C. On observe un dégagement gazeux d'acide chlorhydrique. Après élimination du phosgène en excès et de 1 l'acide chlorhydrique, on recueille 312 g d'un milieu réactionnel homogène et monophasique. Le rendement en chlorure de carbamoyle, déterminé par analyse potentiométrique est de 68%. ExemPle 5 : Préparation du chlorure de N,N-dioctyl carbamoyle 20 g de sulfate de N,N-dioctylamine sont mis en suspension dans 250 g de dichloroéthane. Après dissolution du sulfate et chauffage à 81"C, on introduit 18 g de phosgène gazeux en 30 minutes. Le milieu est maintenu à reflux pendant 2 heures. Après élimination du phosgène en excès et de l'acide chlorhydrique libéré, le milieu est refroidi à 20"C. Après filtration, on recueille 18 g d'un produit solide identifié par RMN, IR et potentiométrie, comme étant le chlorure de dioctylcarbamoyle. Revendications 1. Procédé de préparation de chlorures de carbamoyle aliphatiques ou araliphatiques N,N-disubstitués caractérisé en ce que l'on fait réagir un sulfate d'amine secondaire aliphatique ou araliphatique avec du phosgène, dans un solvant ou un mélange de solvants inertes vis à vis du phosgène. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant inerte est choisi dans le groupe constitué par l'acide sulfurique, les hydrocarbures aliphatiques, les hydrocarbures aliphatiques chlorés, le toluène, les hydrocarbures aromatiques chlorés et leurs mélanges. 3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que la température de réaction est comprise entre 30 et 150"C, 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le sulfate d'amine secondaire a la formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment - un radical alkyle en C1 à Cz C24, saturé ou insaturé, l'insaturation n'étant pas située sur le carbone attaché à l'atome d'azote, ce radical pouvant porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les cycles aromatiques ou hétéroaromatiques à 5 ou 6 chaî nons, les radicaux alkoxy en Cl à C4 OU aryloxy, - ou un radical cycloaliphatique en C3 à C7, ou bien R1 représente un des radicaux précédents et R2 représente un radical alkoxy en C1 à C4, ou bien R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle avec de 5 à 7 chaînons qui peut contenir un autre hétéroatome, et n est un nombre entier égal à 1 ou 2;; ou bien R1 représente le radical de formule (II) - R3 - NH dans laquelle R3 représente un radical R4 alkylène en C2 à C2 0 qui peut porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkoxy en C1 à C4 et R4 représente un radical alkyle en Ci à C4, et R2 représente un radical alkyle en C1 à C4, ou bien R1 représente le radical de formule (Il) et R2, R3 et R4 forment avec les deux atomes d'azote auxquels ils sont liés un cycle à 6 chaînons, et n est un nombre égal à 0,5 ou 1. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 et R2 représentent indépendamment - un radical alkyle en C1 à C8 OU en Ci5 à C24 qui peut porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de chlore ou de brome, les radicaux phényle, pyrrolyle, furyle, pyridyle, alkoxy en C1 à C2 ou phénoxy, - ou un radical cyclohexyle. 6. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés le radical pipéridyle, pyrrolidinyle, le radical de l'hexaméthylène-imine ou le radical morpho vinyle. 7. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R1 représente le radical de formule dans laquelle R3 représente un radical alkylène en C4 à Cri2, ramifié ou non, qui peut porter un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes de chlore et les radicaux méthoxy ou éthoxy et R4 représente le radical alkyle en C1 ou C2. 8. Procédé selon la revendication 7 > caractérisé en ce que R3 est le radical -(CH2 )6- ou -(CH2 )lo-, et R2 et R4 représentent le radical méthyle. 9. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R2 représente un radical méthoxy ou éthoxy. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R1 représente le radical méthyle et R2 représente le radical méthoxy. 11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le phosgène est utilisé en quantité comprise entre 1,05 et 1,5 équivalent par équivalent de fonction amine à transformer. 12. Procédé selon la revendication 1 ou 11, caractérisé en ce que la température est comprise entre 30 et llOtC lorsque R2 représente un radical alkoxy en C1 à C4. 13. Procédé selon la revendication 1 ou 11, caractérisé en ce que la température est comprise entre 70 et 150BC lorsque R2 ne représente pas un radical alkoxy en Ci à C4. 14. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans l'acide sulfurique.