FR 2666507 A1 19920313 FR 9011149 A 19900907 La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques pour l'administration topique de Moxisylyte et de son principal métabolite le désacétyl Moxisylyte. Le moxisylyte est un produit connu et déjà commercialisé. C'est un alphabloquant dont l'utilisation chez l'homme est proposée dans le traitement des troubles psychocomportementaux de la sénescence, les troubles circulatoires cérébraux ou périphériques, la maladie de Raynaud et les troubles urinaires liés à l'adénome prostatique. Le Moxisylyte est un principe actif qui est intensément métabolisé. La demi-vie du métabolite principal le désacétyl Moxisylyte est de 1 heure après administration par voie intraveineuse (VOLLMER-K-O. et coll. Europ. J. Drug. Metab. Pharmacokinet., 1985, 10, 1, 71-76). Après administration par voie orale, le Moxisylyte donne lieu à un fort effet de premier passage hépatique (VOLLMER-K-O et coll., même référence). Cette demi-vie courte et cet effet de premier passage hépatique nécessitent l'administration de 3 à 4 prises par jour pour obtenir l'effet thérapeutique attendu. Nous avons maintenant découvert que le Moxisylyte ou le déacétyl Moxisylyte pouvait être administré par voie externe sous une forme topique et préférentiellement transdermique telle que lotion, crème, gel, emplâtre ou pansement, en association avec un ou plusieurs diluants ou en adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, convenant à une telle administration. L'application topique, par voie externe, permet de prolonger la durée d'action pharmacologique du Moxisylyte ou du désacétyl Moxisylyte en limitant l'effet de premier passage hépatique. L'application topique du Moxisylyte permet de traiter une à deux fois par jour ce qui améliore le confort des malades. Le passage transcutané du Moxisylyte ou du désacétyl Moxisylyte n'est pas connu dans la littérature scientifique. I1 a été démontré in vitro que ces deux substances traversent facilement la peau. Ce résultat est surprenant car la structure chimique du Moxisylyte et du désacétyl Moxisylyte ne laissait pas présager un passage transcutané si important. L'étude suivante réalisée in vitro permet de mieux apprécier le passage transcutané du Moxisylyte et du désacétyl Moxisylyte en comparaison avec celui de substances de références connues pour passer aisément à travers la peau. 1- Moxisylyte La perméabilité in vitro du Moxisylyte a été déterminée en utilisant une cellule de diffusion dite de Franz comme décrit par FRANZ-T-J. (J. Investig. Dermatol., 1975, 64, 190-195). La perméabilité in vitro du Moxisylyte a été déterminée à travers la peau du rat hairless. Une dilution de Moxisylyte 14C a été réalisée avec du Moxisylyte non marqué. La dilution obtenue est déposée pure sur la peau. On mesure la quantité de principe actif ayant traversé la peau et qui est retrouvée dans le second compartiment. Les résultats sont exprimés en pourcentage cumulé de la quantité de Moxisylyte ayant traversée la peau au temps 0,5 ; 4 ; 8 et 24 heures. On obtient les résultats suivants Temps en heure 0,5 4 8 24 Pourcentage cumulé de la dose déposée 0,44 15,60 34,40 75,30 2- Désacétyl Moxisylyte Le passage transcutané du désacétyl Moxisylyte a été déterminé comme pour le passage du Moxisylyte. On a utilisé une solution à 10 % de désacétyl Moxisylyte dans le Labrafac. Les résultats obtenus sont les suivants Temps en heure 1 4 7 24 Pourcentage cumulé de la dose déposée 0,00 0,775 2,5 24,5 3- Substances de référence Le passage transcutané du métoprolol a été déterminé en utilisant une solution à 15 % de métoprolol dans le propylène glycol. Les résultats sont les suivants Temps en heure 1 4 8 24 Pourcentage cumulé de la dose déposée 0,00 0,453 6,65 56,9 Le passage transcutané de la nicotine a été déterminé en utilisant une solution à 10 % de métoprolol dans le mygliol 812.Les résultats sont les suivants Temps en heure 1 4 8 24 Pourcentage cumulé de la dose déposée 0,00 14,1 32,6 66,9 Le passage transcutané du moxisylyte est plus important que pour les autres principes actifs tels le métoprolol et la nicotine qui ont été présentés en formes topiques : métropolol (NISSAN chemical industry, japanese patent number JO1308225, Pharmaceutical compositions, for external use, comprises propranolol or metoprolol, specified higher alcohols, and can be used in treatment of angina) nicotine (MULLIGAN-S-C and all in Clin. Pharmacol. Ther., 1990, 47, 3, 331 Clinical and pharmacokinetics properties of a transdermal nicotine patch). Etant donné le passage trans cutané du Moxisylyte et du désacétyl Moxisylyte, la préparation de formes topiques de ces deux principes actifs telles que formes transdermiques, lotions, gel, emplâtre ou crème permet l'administration du Moxisylyte ou du désacétyl Moxisylyte. La concentration du principe actif dans les différentes formes topiques est comprise entre 40 et 0,1 % par rapport aux excipients, et plus particulièrement entre 20 et 1 %. Les excipients utilisés sont des solvants du moxisylyte ou du déacétyl moxisylyte tels que les esters (isopropyl myristate, dioctyl adipate, diisopropyl adipate, ...), les alcools (alcool benzylique, ...), le miglyol 812 (R), le labrafac (R), le poly-éthylène glycol PEG400, le propylène glycol, le diméthylformamide, ou le diméthyl isosorbide. Ce sont également des agents de pénétration tels que la N-méthyl pyrrolidinone-2, la pyrrolidinone-2, le N,Ndiméthyl tolbutamide ou l'azone, ou des agents auxiliaires tels que le polyvinylpyrrolidone (PVP), la carboxyméthylcellulose, notamment. Les excipients sont utilisés soit seuls soit en association. La présente invention est décrite dans les exemples suivants sans toutefois que ceux-ci ne limitent sa portée. A -Préparation de forme pommade, qel et lotion Exemple 1 Pommade : on fait fondre 50 g de monostéarate de glycérol et 850 g de vaseline à 700C. On refroidit à 400C sous agitation et on incorpore 100 g de Moxisylyte base. On obtient ainsi une pommade contenant 10 % de Moxisylyte. Exemple 2 Gel : on mélange 200 g de Moxisylyte base et 500 g de Miglyol 812, on ajoute ensuite 300 g de Miglyol gel et on homogénéise pendant 5 minutes à l'aide d'un ultraturax, on obtient ainsi un gel contenant 20 % de Moxisylyte. Exemple 3 Lotion : on mélange 400 g de Moxisylyte base et 600 g de Miglyol 812. On obtient une lotion contenant 40 % de Moxisylyte. B -Préparation d'un emplâtre ou pansement Les emplâtres ou pansements se répartissent en 3 catégories 1. Les formes multicouches constituées par une couche protectrice, une couche contenant le principe actif et une couche adhésive. 2. Les formes monolithiques consituées par une couche protectrice, une matrice adhésive contenant le principe actif et contrôlant sa libération. 3. Les formes à réservoir constituées par une couche protectrice, un réservoir contenant le principe actif, une membrane contrôlant la libération du principe actif et une couche adhésive. Ces formes sont notamment décrites dans : Transdermal drug delivrery, édité par HADGRAFT-J et GUY-R-H, publié chez Dekker 1989, New-York. Exemple 4 On mélange 100 g de Moxisylyte base avec 832,5 g d'un élastomère (résine silicone) et 62,5 g d'agent de réticulation. Ce mélange est réparti sur un support (gaze de polyamide) à l'aide d'une machine à enduction automatique connue de l'homme de l'art. Après chauffage à 1200C pour obtenir la polymérisation, on obtient un pansement autoadhésif dont l'épaisseur peut être réglée facilement et est comprise entre 0,5 et 0,05 mm. On obtient ainsi des pansements contenant 4 à 0,4 mg de Moxisylyte par cm2 qui sont découpés de façon à obtenir des unités d'administration contenant la quantité désirée de principe actif. Exemple 5 On mélange 50 g de Moxisylyte base avec 900 g d'un élastomère (résine silicone) et 50 g d'agent de réticulation. Ce mélange est réparti sur un support (gaze de polyamide) à l'aide d'une machine d'enduction automatique connue de l'homme de l'art. Après chauffage à 1200C pour obtenir la polymérisation, on obtient un pansement autoadhésif dont l'épaisseur peut être réglée facilement et est comprise entre 0,5 et 0,125 mm. On obtient ainsi des pansements contenant 2 à 0,5 mg de Moxisylyte par cm2 qui sont découpés de façon à obtenir des unités d'administration contenant la quantité désirée de principe actif. Exemple 6 Forme à réservoir : en utilisant une des préparations des Exemples 1, 2 ou 3, on prépare des formes à système réservoir de façon à obtenir des unités d'administration contenant la quantité désirée de principe actif. Exemple 7 On mélange 50 g de Moxisylyte base avec 950 g d'un polymère adhésif (silicon 2920). Ce mélange est réparti sur un support à l'aide d'une machine d'enduction automatique connue de l'homme de l'art. On obtient après évaporation du solvant et après découpe, un pansement autoadhésif contenant la quantité désirée de principe actif. Exemple 8 On mélange 50 g de désacétyl Moxisylyte base avec 860 g d'un élastomère (silicon 4210) et 90 g d'agent de réticulation. Ce mélange est réparti sur un support à l'aide d'une machine à enduction automatique connue par l'homme de l'art. Après chauffage à 1400C pour obtenir la solidification, on obtient un pansement non adhésif qui est recouvert d'une couche adhésive. On obtient, après découpe, des unités d'administration contenant la quantité désirée de principe actif. Exemple 9 Etude in vivo démontrant l'activité pharmacodynamique du Moxisylyte administré par voie transdermique. Le passage transcutané du Moxisylyte a été étudie in vivo, par son antagonisme, vis-à-vis de l'effet hypertenseur de la phényléphrine (activité alpha bloquante). Une étude comparative a été également réalisée avec des injections de Moxisylyte par voie intradermique ID ou par voie sous cutanée SC dans le même modèle. Des pansements préparés selon l'Exemple 4 comprenant un pansement placebo et 4 pansements d'épaisseurs différentes contenant le Moxisylyte ont été utilisés. Les caractéristiques des pansements sont données ci-dessous - pansement placebo (8 cm2 épaisseur 0,5 mm, 0 mg/cm2) - pansement 1 (8 cm2 épaisseur 0,5 mm, 4 mg/cm2) - pansement 2 (8 cm2 épaisseur 0,25 mm, 2 mg/cm2) - pansement 3 (8 cm2 épaisseur 0,1 mm, 0,8 mg/cm2) - pansement 4 (8 cm2 épaisseur 0,05 mm, 0,4 mg/cm2) Méthodes et préparation des animaux La pression artérielle et la fréquence cardiaque sont mesurées en continu chez l'animal vigile. Au minimum 24 heures avant expérimentation, les animaux, rat hairless pour le passage transdermique et rat spraque dawley pour l'administration intradermique et souscutanée, sont anesthésiés au pentobarbital (Nembutal 60 mg/kg IP) et cathétérisés au niveau de l'artère et de la veine fémorale droite. Les deux cathéters extériorisés derrière la tête permettent respectivement : la mesure de la pression artérielle et l'administration intraveineuse des substances. L'enregistrement de la pression artérielle est réalisé en continu avec l'aide d'un capteur de pression externe STATHAM de type P23id connecté à un polygraphe GOULD ES1000. 1 - Activité alpha-bloquante du MOXISYLYTE par voie transdermisue (TD). Afin de déterminer l'efficacité par voie transdermique (TD) du Moxisylyte vis-à-vis de l'hypertension qu'entraîne 2,5 y g/kg IV de phényléphrine, les effets des pansements de l'Exemple 4 ont été étudiés chez le rat vigile (5 lots de 5 rats femelles) préparés comme décrit dans le paragraphe préparation des animaux. 1.1 - Protocole expérimental Les différentes formulations de l'Exemple 4 sont fixées sur le dos des animaux par un pansement et restent en contact avec la peau pendant 24 heures. Les pansements de surface constante (8 cm2 de concentration volumique identique, mais d'épaisseur variable de 0,5 à 0,05 mm, permettent d'appliquer sur la peau des animaux des doses croissantes de 3,2 à 32 mg de Moxisylyte. Compte tenu du poids des animaux, ces pansements représentent des doses de 12,7 mg/kg, 25,7 mg/kg, 63,6 mg/kg et 114,8 mg/kg. Un pansement placébo ne contenant pas de Moxisylyte est appliqué à un lot témoin. Sur chaque animal, après l'obtention de 2 pics d'hypertension identiques dus à l'injection de I.V. de 2,5 zg/kg de phényléphrine, on applique le pansement comme décrit précédemment, on mesure la réponse de l'agoniste toutes les 30 minutes après la pose, pendant les 6 heures qui suivent, puis au temps 24 heures. Expression des résultats L'inhibition moyenne de l'effet hypertenseur de la phényléphrine est déterminée dans chaque lot. La significativité des résultats est calculée a) par analyse de variance entre lots traités et lot témoins b) temps par temps à l'aide d'un test de Duncan. 1.2. Résultats Les valeurs moyennes de l'augmentation de la pression artérielle due à l'injection IV de 2,5 zg/kg de phényléphrine sont significativement diminuées dans les lots traités par les pansements 1, 2, 3 qui correspondent à l'application de doses de Moxisylyte de 114,8 mg/kg, 63,6 mg/kg et 25,7 mg/kg respectivement. L'effet de ces pansements est significatif après une heure d'application. Dans le lot traité par le pansement 4 qui correspond à la dose de 12,7 mg/kg, un effet significatif n'apparaît qu'après 2,5 heures d'application (cf. Tableau 1). L'effet antagoniste maximum observé vis-à-vis de l'effet hypertenseur de la phényléphrine est atteint après 4 heures d'application des pansements 1, 2, 3 et 4 sur la peau des animaux et sont de -46,7 %, -36,3 %, -35 % et -32,5 % aux doses respectives de 114,8, 63,6, 25,7 et 12,7 mg/kg. Après un temps de contact de 6 heures, cet effet est respectivement de -47,7 %, -30,9 %, -25,1 % et -29,1 % (cf. Tableau 2). Après 24 heures d'application, seul le pansement 1 (114,8 mg/kg) possède encore une activité antagoniste (-34,6 %) vis-à-vis de la phényléphrine. Les résultats obtenus sont regroupés dans le Tableau 1 et la Figure 1. 2- Activité Alpha-bloquante du MOXISYLYTE par voie ID et SC L'activité alpha-bloquante et la durée de l'effet du Moxisylyte par voie intra-dermique (ID), ou sous cutanée (SC), sur l'hypertension qu'entraîne une dose de 2,5 Fg/kg de Phényléphrine, ont été étudiées pour une dose de 3 mg/kg chez le rat vigile. 2.1 - Protocole expérimental On a utilisé 3 lots de 5 rats mâles Sprague-Dawley, préparés comme précédemment - 1 lot Témoin traité NaCl 0,9 % en SC - 1 lot traité Moxisylyte 3 mg/kg en ID - 1 lot traité Moxisylyte 3 mg/kg en SC Sur chaque animal, après obtention de 2 pics d'hypertension identiques dus à l'injection IV de 2,5 zg/kg de phényléphrine, l'effet d'une dose de Moxisylyte (3 mg/kg) ou de NaCl 0,9 % est étudié sur la réponse de l'agoniste toutes les 10 minutes. - les injections IV de phényléphrine sont réalisées sous un volume de 1 ml/kg - les injections sous-cutanées de Moxisylyte sont réalisées sous un volume de 0,5 ml/kg - les injections intra-dermiques de Moxisylyte sont réalisées par création de papules sur la peau du dos des animaux par un volume de 0,5 ml/kg. Solutions Phényléphrine : 5 zig dans 1 ml de NaC1 0,9 % Moxisylyte : 6 mg dans 1 ml de NaCl 0,9 % 2.2 - Résultats Dans le lot témoin, les injections successives de 2,5 zg/kg en IV de phényléphrine, montrent que l'effet hypertenseur de l'agoniste alpha adrénergique est constant et reproductible pendant au moins 2 heures. L'administration intra-dermique ou sous-cutanée du Moxisylyte à la dose de 3 mg/kg, entraîne une diminution significative de l'effet hypertenseur de la phényléphrine. Cette activité du Moxisylyte est maximale au temps 15 minutes, de respectivement 52 % et 59 % en ID ou SC, et décroît régulièrement pour disparaître 1,5 à 2 heures après administration. En conclusion, l'activité antagoniste du Moxisylyte, à la dose de 3 mg/kg vis-à-vis de l'effet hypertenseur de la phényléphrine, est identique par voie intradermique ou souscutanée chez le rat vigile. Cette activité disparaît en 2 heures. Les résultats sont donnés dans le Tableau 3 et la Figure 2. 3 - Conclusions Indépendamment des doses utilisées, l'efficacité du Moxisylyte par voie transdermique, comparée à celle des voies intradermique ou sous-cutanée, est qualitativement identique, mais nettement améliorée lorsqu'on compare les durées d'action. Compte tenu de la démonstration du passage du Moxisylyte à partir d'une forme topique, les formes topiques de Moxisylyte et de décacétyl Moxisylyte peuvent être utilisées en thérapeutique humaine pour toutes les indications thérapeutiques du Moxisylyte ou du désacétyl Moxisylyte. TABLEAU 1 Valeurs moyennes (mm Hg) de l'effet hypertenseur obtenu par injection I.V. de 2,5 g/kg de phényléphrine avant (TO) et après application de pansements Placebo ou pansements Moxisylyte sur des rats femelles Hairless (n=5). Lots témoins Traités Moxisylyte Pansement PLACEBO 4 3 2 1 mg/an 0 3.2 6.4 16 32 mg/kg 0 12.7 25.7 63.6 114.8 Temps m # se m # se m # se m # se m # se to 44.0 # 1.6 47.5 # 1.7 41.0 # 1.3 45.1 # 1.1 47.5 # 2.6 30mn 42.4 # 2.3 48.3 # 2.2 39.8 # 2.8 45.1 # 1.2 39.2 # 2.8 1h 45.1 # 2.6 41.3 # 2.7 33.3 # 2.9* 35.7 # 2.8* 32.5 # 3.1* 1.5h 47.3 # 1.5 39.8 # 3.0 26.7 # 1.5* 37.1 # 2.1* 29.1 # 3.2* 2h 44.0 # 2.1 37.9 # 2.6 25.1 # 2.8* 34.9 # 3.4* 32.0 # 3.8* 2.5h 44.3 # 1.9 32.8 # 3.9* 26.5 # 2.4* 28.3 # 1.8* 25.9 # 2.1* 3h 42.9 # 1.1 36.8 # 3.3* 26.9 # 2.4* 26.1 # 1.6* 26.7 # 2.6* 4h 41.6 # 1.0 32.0 # 4.3* 26.7 # 1.4* 28.5 # 1.5* 25.6 # 3.5* 5h 43.2 # 1.8 34.7 # 4.3* 27.5 # 2.7* 32.3 # 1.8* 27.5 # 4.0* 6h 44.3 # 1.1 33.3 # 3.9* 30.7 # 1.6* 29.2 # 2.0* 25.1 # 2.9* 24h 45.1 # 2.2 45.8 # 2.0 42.4 # 2.8 40.7 # 1.4 31.5 # 6.6* *=test de Duncan significatif à Variation moyenes (%) par raport à l'effet initial, de l'hypertension obtenu par injection l.V. de 2,5 de phényléphrine aprés application de pansements Placebo ou pansements Moxisylyte sir des rats gemelles Hairless (n=5). Lots témoins Traités Moxisylyte Pensemment Placebo 4 3 2 1 mg/an 0 3.2 6.4 16 32 mg/kg 0 12.7 25.7 63.6 114.8 Temps m # se m # se m # se m # se m # se 30mn -3.6 # 3.4 1.8 # 3.8 -3.6 # 6.5 0.1 # 2.6 -16.7 # 6.3 1h 2.8 # 5.9 -12.4 # 6.6 -18.7 # 7.0 -20.5 # 6.5 -31.1 # 6.9 1.5h 8.0 # 4.4 -16.4 # 4.9 -34.9 # 4.0 -17.6 # 5.0 -38.8 # 7.1 2h -0.2 # 2.2 -20.6 # 3.1 -39.2 # 6.3 -21.8 # 8.8 -33.3 # 8.6 2.5h 0.7 # 3.1 -30.5 # 8.5 -35.3 # 6.0 -37.1 # 4.1 -45.5 # 5.0 3h -2.1 # 2.8 -22.8 # 5.6 -34.6 # 4.7 -41.9 # 3.6 -44.2 # 5.7 4h -4.9 # 4.6 -32.5 # 8.9 -35.0 # 3.3 -36.3 # 4.5 -46.7 # 7.8 5h -0.8 # 7.0 -26.8 # 9.1 -33.6 # 4.9 -28.0 # 5.2 -42.9 # 8.9 6h 1.3 # 5.1 -29.1 # 9.0 -25.1 # 7.1 -30.9 # 3.2 -47.7 # 6.4 24h 3.1 # 5.0 -3.5 # 6.5 3.7 # 7.2 -9.62 # 2.9 -34.6 # 15.3 TABLEAU 3 Variation moyenes en mm Hg de la pression artérielle lors d'injection de 2,5 g/Kg de phényléphrine avant (TO) et aprés de 3 mg/Kg de moxisylyte par la voie sous-cutanée ou intra-drermique chez le rat vigile. TEMOINS TRAITE I.D. TRAITE S.C. NACL 0.9% MOXY 3MG /KG MOXY 3MG /KG TEMPS N MOY # ECT MOY # ECT MOY # ECT TO 5 57.6 # 7.0 50.4 #2.6 57.1 # 1.1 15 MN 5 57.9 # 5.2 24.3 # 3.6* 56.4 # 1.2* 30 MN 5 57.7 # 7.1 27.7 # 3.7* 30:4 # 6.7* 1H 5 57.2 # 2.2 35.7 # 4.3* 42.1 # 2.9* 1.5H 5 58.2 # 4.4 44.0 # 5.4* 50.1 # 4.4* 2H 5 57.9 # 9.8 46.4 # 2.0 54.7 # 3.6 *=test de DUNCAN significatif à P REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour administration topique contenant une quantité efficace de Moxisylyte, ou de l'un de ses dérivés ou métabolites, en particulier le désacétyl moxisylyte, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables, convenant à une telle application. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est présentée sous une forme trans dermique. 3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de gel, de pommade, de crème ou de lotion. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'un pansement ou d'un emplâtre. 5. Composition pharmaceutique selon la revendications 4, caractérisée en ce que le pansement ou l'emplâtre est monolithique, multicouche et/ou comprend un réservoir. 6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le moxisylyte, l'un de ses métabolites ou l'un de ses dérivés, est présent entre 40 et 0,1 % en poids et préférentiellement entre 20 et 1 % en poids de la composition. 7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle est destinée au traitement thérapeutique chez l'homme. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle est destinée en particulier au traitement des troubles psycho-comportementaux de la sénéscence, des troubles circulatoires cérébraux ou périphériques, de la maladie de Raynaud ou des troubles urinaires liés à l'adénome prostatique.