FR 2670208 A1 19920612 FR 9015353 A 19901207 La présente invention, réalisé au Centre de Recherche PIERRE FABRE MEDICAMENT, a pour objet de nouveaux composés chimiques, leur procédé de préparation et leur application en tant que médicaments. Les nouveaux composés chimiques, revendiqués par la demanderesse répondent à la formule générale I dans laquelle - R1 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur en C1 3, un alcoyloxy en C 1 3 un halogène ou un radical trifluorométhyle. - R2 représente l'hydrogène,ou un groupement alcoyle inférieur en C1-3, - R3 représente l'hydrogène, benzoyle, un groupement alcoyle, acyle inférieur, ou alcoyloxycarbonyle en C1-C4 linéaire ou ramifié. - n représente un entier compris entre 1 et 3 inclus. - X représente un groupement aromatique ou hétéroaromatique tel que phényle, pyridyle, quinolyle, éventuellement substités par un ou plusieurs radicaux tel que alcoyle en C1-C4, alcoyloxy en C1-C4, halogène, nitro, amino, hydroxy, trifluorométhyle, méthylènedioxy. La présente invention concerne également la préparation des composés de formule générale I à partir d'intermédiaires pyridaziniques II. c-A = halogène et dans lesquels R1 et R2 ont la même signification que précédemment et A représente a) une fonction alcoyloxycarbonylamino et plus particulièrement tertiobutyloxycarbonylamino (Boc amino), b) une fonction acyl (C1-C4), c) un halogène et plus particulièrement le chlore. Les composés intermédiaires II peuvent être obtenus à partir des acides pyridazines carboxyliques correspondants (Il. A = COOH) eux-memes accessibles selon les méthodes décrites par S. PLESCIA et Coll., J. Heterocyclic Chem. 18, 333 (1981) Brevet FR n 7806494 du 07.03.78 A. STAEHELIN et Coll., Helv. Chim. Acta 39, 1741 (1956) Les acides pyridazines carboxyliques, via les esters et amides primaires, conduisent en milieu NaOCl-NaOH aux isocyanates qui fournissent en milieu basique aqueux les amines primaires (II, A = NH2) ou en milieu alcoolique les composés IIa. Les amines primaires (II, A = NH2) fournissent par acylation les dérivés IIb et, par une réaction de type Sandmeyer en utilisant le nitrite de t.butyle et le chlorure cuivrique. les composés IIc (A = CI). A partir des composés de structure IIa et IIb tels que définis ci-dessus, l'alcoylation est effectuée avec un dérivé halogéné III, n ayant la même signification que précédemment ainsi que X à l'exception des groupements substitués par amine et hydroxy et Y étant un groupement nucléofuge tel que chlore, brome, iode, tosyle ou mésyle. Y (CH2) -X III Cette alcoylation est réalisée soit après sodation du composé IIa ou IIb par un agent tel que l'hydrure de sodium dans un solvant aprotique polaire tel que le dimethyl formamide ou le diméthyl acétamide, soit dans un milieu constitué d'une phase aqueuse basique tel que la soude ou la potasse et d'une phase organique tel que le tétrahydrofurane en présence d'un catalyseur de transfert de phase de type ammonium quaternaire tel que, à titre d'exemple, le chlorure de benzyl triéthylammonium. Après alcoylation, le groupement Boc peut être éliminé par traitement avec un traitement tel que l'acide chlorhydrique ou à l'acide trifluoroacétique. Les groupements benzoyl ou acyl peuvent être élimines par traitement en milieu basique tel que soude ou potasse alcoolique. L'obtention des composés de l'invention à partir des intermédiaires IIc résultent de l'action d'une amine IV, par chauffage dans un solvant tel que le diméthylformamide ou un excès d'amine IV H2N-(CH2)n-X IV n ayant la même signification que précédemment ainsi que X, à l'exception des groupements substitués par amino et hydroxy. Les composés I dans lesquels X est substitué par un amino peuvent être obtenus par hydrogénation des composés nitrés correspondants. Les composés I dans lesquels X est substitué par un hydroxy peuvent être obtenus par diazotation des composés aminés correspondants. Les exemples ci-après illustrent la présente invention. Les analyses centésimales ainsi que les spectres IR et RMN confirment la structure des composés obtenus. La présente invention-concerne également les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce que, 9 titre de principe actif, elles contiennent au moins un composé selon l'invention. Ces composés de formule~générale Peuvent être, en outre, associés à un autre principe actif dans les ditescompositions. Exemple 1 Phényl-1 dihydro 1-4 (N benzoyl N berizyl) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine 1 La phényle dihydro 1-4 benzamido-3 oxo-4 .éthyl-6 pyridazine (5 g. 16.10-3 mole) en solution dans le diméthylacétamide (60 ml) est traitée pendant une heure à température ambiante en présence de soude lON (64.10-3 3 mole), de bromure de benzyle (2,38 il, 20.10-3 mole) et de chlorure de benzyl triéthylammonium. Après dilution à l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle.Après lavage de la phase organique, séchage sur Na2SO4 et évaporation sous vide, on obtient le composé 1 (5,27 g - Rdt 81 %) Exemple 2 phényl-1 dihydro 1-4 benzylamino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine 2 Le composé i obtenu ci-dessus est dissous dans l'éthanol à 95 (60 ml). Après addition de soude 2N (45 ml, 9.10-2 mole) et chauffage 3 heures à reflux et évaporation sous vide, le résidu est repris à l'acétate d'éthyle, lavé à l'eau et concentré sous vide. Le composé 2 recristallise dans l'acétate d'ethyle (2,45 g - Rdt 64 %) F 115'C. Exemple 3 Métatrifluorométhyl phényl-1 dihydro 1-4 (N tertiobutoxy carbonyl H benzyl) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine 3 Une solution de métatrifluorométhylphényl-i dihydro 1-4 tertiobutoxycarbonyl amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine (6,14 g, 16.10 3 mole) dans le tétrahydrofurane (60 ml) est traitée pendant 2 heures à température ambiante en présence de chlorure de benzyl triéthylammonium (16.10-4 mole), de soude 6N (12 ml. 72.10-3 3 mole) et de bromure de benzyle (2.14 ml, 18.10-3 mole). Après dilution 9 l'eau, extraction à l'acétate d'éthyle, séchage sur Na2SO4 et évaporation sous vide, on obtient le composé 3 (6,88 g - Rdt 90 S) F = 108 C. Exemple 4 Métatrifluorométhyl phényl-1 dihydro 1-4 benzyl amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine 4 Le composé 3 obtenu ci-dessus est repris par le méthanol (30 ml). Après addition d'acide chlorhydrique 6N (25 ml) et 15 mn d'agitation, le mélange est jeté sur de la glace, neutralisé à la soude 2N et extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage å l'eau, séchage sur Na2S04 et concentration sous vide, on obtient une huile. Le composé 4 recristallise dans l'hexane (4,73 g - Rdt 92 %) F = Exemple 5 Métatrifluorométhyl phényl-1 dihydro 1-4 (N oethyl N berizyl) a.ino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine 2 Le composé 4 (3.23 g, 9.10-3 mole) en solution dans le THF est agité pendant 2 heures å température ambiante en présence d'iodure de méthyle (1,66 il, 27.10-3 mole), de chlorure de benzyl triéthylammonium (200 mg, 9.10 mole) et de soude broyée (3 g, 75.10 mole). Après dilution à l'eau, le mélange est extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage å l'eau, séchage sur Na2SO4 et concentratioon sous vide, on obtient le composé 5 (1,8 g - Rdt 54 %). Huile. Exemple 6 Métatrifluorométhyl phényl-1 dihydro 1-4 phénéthyl amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine 6 A une solution de métatrifluorométhylphényl-1 dihydro 1-4 tertiobutoxycarbonyl amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine (3,72 g, 10-2 mole) dans le diméthylacétamide (15 ml), on ajoute l'hydrure de sodium à 80 % (0,29 g) et agite pendant 1,5 heure. On ajoute ensuite le chlorure de phénéthyle (3,93 mi, 3.102 mole), et chauffe 5 heures à reflux. Après évaporation du solvant, on reprend à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et sèche sur Na2S04. On obtient, après concentration sous vide le dérivé Boc (1,52 g, Rdt 32 %) qui est repris dans l'acide trifluoroacétique (15 ml) pendant 1 heure a température ambiante. Après neutralisation au bicarbonate de sodium, on extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau et sèche sur Na2S04. On obtient après concentration sous vide et reprise à l'hexane, le composé 6 (0,6 g - Rdt 50 X) F = 89 C. Exemple 7 Métatrifluorométhyl phényl-1 dihydro 1-4 p.méthoxy benzylamino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine 1 Une solution de-métatrifluorométhylphényl-1 dihydro 1-4 chloro-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine (1,47 g, 5.10 mole) est chauffée pendant-12 heures à 100 C en présence de paraméthoxybenzylamine (9 ml, 7.10-2 mole). Après dilution à l'eau, extraction à l'acétate d'éthyle, lavage à lteau et séchage sur Na2SO4, on obtient le composé I qui recristallise dans l'éther éthylique. (1,44 g - Rdt 74 %) F 155 C. Exemple 8 Métatrifluorométhyl phényl-1 dihydro 1-4 m.amino benzylamino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine t Une solution de sétatrifluorométhylphényl-l dihydro 1-4 a.nitrobenzylamino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine (obtenue de façon analogue à l'exemple 3) (4,24 g, 10-2 mole) dans l'éthanol (50 ml) est hydrogénée sous une pression d'hydrogène de 5 bars en présence d'oxyde de platine (200 mg). Après filtration, concentration sous vide et cristallisation dans l'éther éthylique, on obtient le composé 17 (3,7 g - Rdt 95 %) F = 144 C. Exemple 9 Métatrifluorométhyl phényl-l dihydro 1-4 .. hydroxy ben:ylamino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine 18 A une solution du composé 17 obtenu ci-dessus (3,7 g, 10-2 mole) dans l'acide acétique à 50 % (100 ml), est ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (1,85 ml, 22.10-3 mole). Après refroidissement a O C, on diazote par addition d'une solution de nitrite de sodium (0,7 g dans 5 il d'eau). Après 20 mn & O O C, on laisse revenir à température ambiante et chauffe 1 heure à 50 C. Après concentration sous vide, dilution à l'eau, extraction à l'acétate d'éthyle, lavage et séchage sur Na2SO4, on obtient une solution qui est filtrée sur gel de silice. On obtient ainsi après mise à sec sous vide le composé 18 (1,45 g - Rdt 40 %) F = 170 C. Le tableau ci-après résume les principaux composés synthétisés qui illustrent l'invention sans en limiter la portée. I I I I I I I N' R1 I R2 I R3 I n X X I PF'C I I I I I I I 1 I H I CH3 1 1 I 1 | CH3 ( I I I I I I I I I 3 2 H I cH3 I H 1 j 9 j 115'C I I I I I I I I 131 mCF3 I CH3 I COOtBu g 1 j C 108'C j I I I I I I I I 4 4 j mCF3 j CH3 | CH3 | H I 1 1 I | 164'C C j I I I I I I I 1 5 j mCF3 I CH3 g CH3 1 3 I j huile j I I I I I I I j 6 j mCF3 I | CH3 | CH3 | H | 2 | 2 I 89 C 89'C j I I I I I I I j 7 j rnCF3 I | cH3 | CH3 | H | 1 1 j p.OCH3 | 155 C | I I I I I I I I I S j mCF3 j H | j | H | H | 1 | I 1156-157'cI I I I I I I j I 1 9 9 | aCF3 I CH3 | H | H 1 3 I I C 90'C j I I I I I I I I j 10 j 'CF3 I | cH3 | CH3 | H | 1 | bCF3 j 113'C j I I I I I I j I j il j 'CF3 j | CH3 | CH3 | H | 1 | 1 j 3-4 diOCH3 j 1î8'c j j j I I I I j j 12 j 'CF3 j | CH3 | CH3 | H | 1 | 1 j 8 3-4 O-CH20- 1 157'C j j Q I I I I j l 13 j 'CF3 I CH3 | CH3 | H Ire 1 | N | 140'c ( I I I I I I I I ss 1 'CF3 I CH3 I H Ire 148 C 148'C j j j j j I I r7 I I 1 15 | -uCF3 j CH3 -l H | 1 | 4 1 173 C 173'C j j I I I I I I 1 16 | mCF3 I CH3 I H | 1 | 1 m N02 | N02 C 206'C j I I I I I I I I 1 17 1 mCF3 ≈ CH3 | I | H | j m j | i NH2 I i44'c j I I I I I 'I j I 1 18 1 DCF3 I CH3 | I | H I j 1 OH a iOH C 170'C j j I I I I I I I j 19 j 'CF3 I | CH3 | CH3 | H | 1 1 j 8P p NO2 j 155'C I I I I I I I I 1 20 1 CF3 I | cH3 | CH3 | H | 1 | p p NH2 | P NH2 C 142'C j I I I I I I I I 1 21 1 DCF3 I | uCF3 | CH3 | H | H | j 1 OH | p OH C 227C 1 I I I I I I I I 1 22 1 Cp3 22 | cH3 | CH3 | H | 1 1 j j | 156 C EXPERIMENTATIONS Divers essais toxicologiques et pharmacologiques ont été effectués sur les composés objet de la présente invention. A - Toxicologie Les composés de la présente invention ont été soumis å des contrôles de toxicité. Celle-ci a été déterminée par la dose létale 50 % (DL50). Elle a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale et calculée selon la méthode de Thomson et Weil (Biometrics, 1958, 8, 249). Les DL50 des composés testés sont supérieures 9 500 mg/kg par voie orale. B - Propriétés pharmacologiques Les expérimentations pharmacologiques ont permis de mettre en évidence des propriétés sur le système nerveux central d'une part, et en tant qu'inhibiteurs de lipoxygénase d'autre part. 1 - Activité anxiolYtique L'activité des composés de la présente invention a été mise en évidence sur le test de Vogel (Thiebot M.H. et al. Eur. J. Pharm. 1983, 88, 111-116). Ci-après sont reportés, å titre d'exemple, les résultats obtenus sur certains produits de l'invention. Produit 30 mg/kg p.o. % d'augmentation/témoin 5 + 95 % 12 + 64 % 2 - Activité inhibitrice de lipoxygénase Cette activité a été mise en évidence sur le test d'inhibition de la production de leucotriène B4 sur des suspensions de polymorphonucléaires péritonéaux de rat stimulés par l'ionophore A 23187. Ci-après sont reportés, 9 titre d'exemple, les résultats obtenus sur certains produits de l'invention. Produit CI50 ( Mol) 4 0,5 0,5 2 0,5 10 0,1 il 0,5 12 0,1 3 - Apylications thérapeutiques Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de la présente invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine dans le traitement de diverses maladies et plus particulièrement l'anxiété, l'asthme, l'inflammation rhumatismale, les maladies inflammatoires digestives et du côlon, le psoriasis. Les préparations pharmaceutiques contenant ces principes actifs peuvent être mises en forme pour l'administration par voie orale, injectable, rectale ou parentérale, par exemple capsules, comprimés, gélules; solutés contenant les excipients appropriés. I1 est également possible d'y associer d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. REVENDICATIONS l - Composés d'aryl-pyridazines correspondant à la formule générale I dans laquelle - R1 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur en Cl 3, un alcoyloxy en C1-3, un halogène ou un radical trifluoriméthyle. - R2 représente l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur en C1-3, - R3 représente l'hydrogène, benzoyle, un groupement alcoyle, acyle inférieur, ou alcoyloxycarbonyle en C1-4 linéaire ou ramifié. - n représente un entier compris entre 1 et 3 inclus. - X représente un groupement aromatique ou hétéroaromatique tel que phényle, pyridyle, quinolyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux tels que alcoyle, alcoyloxy, halogène, nitro, amino, hydroxy, trifluorométhyle, méthylènedioxy. - - Composés de formule générale I selon la revendication 1 caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi - Phényl-1 dihydro 1-4 (N benzoyl N benzyl) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Phényl-1 dihydro 1-4 benzylamino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Métatrifluorométhylphényl-1 dihydro 1-4 (N tertiobutyloxycarbonyl N benzyl) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Metatrifluorométhylphényl-1 dihydro 1-4 (N méthyl N benzyl) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Métatrifluorométhylphényl-1 dihydro 1-4 phénéthylamino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Métatrifluorométhylphényl-1 dihydro 1-4 p.néthoxy benzylamino-3 oxo-4 mé thyl-6 pyridazine - Métatrifluorométhylphényl-1 dihydro 1-4 benzylamino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Métatrifl"orométhylphényl-1 dihydro 1-4 (phényl-3 propyl-1) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Méttrifluorométhylphényl-l dihydro 1-4 (métatrifluorométhyl benzyl) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Métatrifluorométhylphényl-1 dihydro 1-4 (diméthoxy-3', 4' benzyl) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Métatrifluorométhylphényl-1 dihydro 1-4 (méthylène dioxy-3' 4' benzyl) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - MetatrifluorométhylphFnyl-1 dihydro 1-4 (picolyl-4') amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Métatrifluorométhylphényl-1 dihydro 1-4 (picolyl-3') amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Métatrifluorométhylphényl-1 dihydro 1-4 (picolyl-2') amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - M6tatrifluorométhylphényl-l dihydro 1-4 (m.nitro benzyl) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - M*tatrifluorométhylphFnyl-l dihydro 1-4 (m.a ino benzyl) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Métatrifluorométhylphényl-l dihydro 1-4 (m.hydroxy benzyl) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Mètatrifluorcméthylphényl-l dihydro 1-4 (p.nitro benzyl) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Hétatrifluorométhylphényl-1 dihydro 1-4 (p.anino benzyl) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine - Métatrifluorométhylphényl-1 dihydro 1-4 (p.hydroxy benzyl) amino-3 cxo-4 méthyl-6 pyridazine - Métatrifluorométhylphényl-1 dihydro 1-4 (a quinolinyl méthyl) amino-3 oxo-4 méthyl-6 pyridazine 3 - Procédé de préparation de composés selon l'une des revendications l ou 2 caractérisé en ce qu'il met en oeuvre un dérivé pyridazinique de formule II. c-A = halogène dans lesquels R1 et R2 ont la même signification que précédemment et A représente: a) une fonction alcoyloxycarbonylamino et plus particulièrement tertiobutyloxycarbonylamino (Boc amino). b) une fonction acyle (C1-C4). c) un halogène et plus particulièrement le chlore. 4 - Procédé de préparation selon la revendication 3 caractérisé en ce que les dérivés IIa ou IIb sont traités par un dérivé halogèné III. Y - (CH2)X III n'ayant la même signification que précédemment ainsi que X à l'exception des groupements substitués par amino et hydroxy et Y étant le chlore, le brome ou l'iode. 5 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 3 et 4 caractérisé en ce que le réactif lia ou IIb est préalablement sodé par un agent tel que l'hydrure de sodium. 6 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 3 et 4 caractérisé en ce que la réaction peut s'effectuer dans un milieu biphasique tel que soude-THF. 7 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 3, 4 et 6 caractérisé en ce que l'on utilise un catalyseur tel que le chlorure de benzyl triéthyl ammonium. 8 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que les composés IIa peuvent être traités par un acide tel que l'acide chlorhydrique ou trifluoroacétique pour éliminer la fontion alcoyloxycarbonyle. 9 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 3 et 4 caractérisé en ce que les composés IIb peuvent être traités par une base telle que la soude ou la potasse alcoolique pour éliminer la fonction acyle ou benzoyle. 10. Procédé de préparation selon la revendication 3 caractérisé en ce que les dérivés IIc sont chauffés avec une amine IV, ou un excès d'amine, dans un solvant tel quel le diméthylformamide H2N (-CH2)n - X IV n ayant la même signification que précédemment ainsi que X, à l'exception des groupements substitués par hydroxy et amino. 11 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 3, 4 et 10 caractérisé en ce que les composés dans lesquels X porte une fonction nitro peuvent être réduits en fonction amino en présence d'un catalyseur tel que l'oxyde de platine. 12 - Procédé de préparation selon l'une des revendications 3, 4, 10 et 11 caractérisé en ce que les composés dans lesquels X porte une fonction amino peuvent être transformés en hydroxy par diazotations en présence de nitrite de sodium. 13 - A titre de médicaments nouveaux, utiles en particulier dans le traitement de l'anxiété, de l'asthme, de l'inflammation rhumatismale, des maladies inflammatoires digestives ou du côlon, du psoriasis, les composés définis selon l'une des revendications I ou 2. 14 - Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif au moins un composé défini selon l'une des revendications 1 et 2 associée à un support pharmaceutique inerte.