FR 2664895 A1 19920124 FR 9009278 A 19900720 NOUVEAUX DERIVES DE LA 6-METHYL 19-NOR PROGESTERONE, SUBSTITUES EN 3 ET LEUR PROCEDE D'OBTENTION La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique. Elle a plus parti,culièrement pour objet de nouveaux dérivés de la 6-méthyl 19-nor progestérone substitués en position 3. Elle a spécifiquement pour objet les 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène 20-ones de formule générale I dans laquelle R1 est de l'hydrogène et R2 est un radical OR3 dans lequel R3 est de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone ou bien RI et R2 forment ensemble un groupe oximino de formule =N-O-R4 dans laquelle R4 est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un groupe carboxyalcoyle ou un groupe alcoylène dioxy éventuellement substitué ou bien R1 et R2 sont chacun un radical alcoxy inférieur et Ac est le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 2 à 6 atomes de Carbone. Parmi les composés de formule générale I, on distinguera donc trois sous-groupe représentant les dérivés fonctionnels des composés 3-cétoniques correspondants, à savoir - les composés de formule dans laquelle R1 est de lthydrogène et R2 un radical OR3 dans lequel R3 a les définitions fournies précédemment et Ac est défini comme précédemment - les composés de formule 1B dans laquelle R4 a les significations fournies précédemment et Ac est le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 2 à 6 atomes de Carbone. - les composés de formule dans laquelle R5 est une chaine alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone qui peut être substituée par un ou deux groupements choisis dans le groupe constitué par un alcoxy carbonyle, un aminocarbonyle, un cyano, un carboxy ou un alcoyle inférieur, aliphatique ou cyclique et Ac possède les significations antérieures. Etant donné la structure chirale des atomes de carbone portant un ou des groupements fonctionnels, il est possible de former un mélange de diastéréo-isomères dont la séparation par des méthodes physiques est possible. Pour autant que l'invention est concernée, R3 est un reste d'un acide organique aliphatique, (cycloalcoyl)alcoyle, aromatique ou arylaliphatique. La chaine hydrocarbonée peut être linéaire ou ramifiée. Elle a de 1 à 12 atomes de carbone. Elle peut comporter une insaturation. Le radical Ac est un reste d'acide organique aliphatique en chaine droite ou ramifiée, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, comme un radical acétyle, butyryle, isobutyryle, hexanoyle, caproyle, pivaloyle ou valeroyle. Lorsque AC est un reste d'acide organique arylaliphatiqueJla chaine aliphatique a de 1 à 10 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. Lorsque R4 est un radical alcoyle, il possède de 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée comme un méthyle, un éthyle, un isopropyle ou un terbutyle. Lorsque R4 est un carboxyalcoyle, la chaine alcoyle possède de 1 à 4 atomes de carbone comme un méthyle, un éthyle, un isopropyle ou un butyle. La configuration des substituants R1 et R2 est quelconque. Elle peut être oH ss-R2 ou ssH &alpha;R2, Elle dépend principalement de la nature de l'agent réducteur qui fournit un composé hydroxylé. Dans le cas où R1 et R2 forment ensemble le groupe =NOR4, , on peut obtenir soit un mélange d'oximes syn et anti, soit préférentiellement une oxime syn ou une oxime anti. Lorsque R4 est un groupe carboxyalcoyle, le groupe carboxylique peut être salifié par une base minérale ou organique pour fournir des sels solubles dans l'eau ou, au contraire, des sels peu solubles dans l'eau. On pourra citer comme sels solubles dans l'eau les sels de métaux alcalins, les sels d'ammonium, les sels de triethanolamine, les sels de N-méthylglucamine, les sels de glucosamine, les sels de sarcosine et les sels de trométhamine. Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer plus particulièrement les composés suivants qui sont les représentants typiques de l'invention - le 3-(methoxyimino) 6-methyl 17oracétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 3-(carboxymethoxyimino) 6-méthyl 17o-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 34-hydroxy 6-méthyl 17&alpha;-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 3R,17o-diacétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 34-pivaloyloxy 170-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 3#-phénylpropionyloxy 17&alpha;;-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 34-[(cyclopentyl) propionyloxy] 170-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène. - le 3,3-éthylènqdioxy 17&alpha;-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 3,3-[(1,2R,R-diéthoxycarbonyl)éthylène dioxy)] 17&alpha;-acéthoxy 6-méthyl 20-oxo prégna 4,6-diène. L'invention concerne aussi un procédé d'obtention des composés de formule générale I pour laquelle R1 = H et R2 = OR3 dans laquelle Ac est défini comme précédemment qui consiste à soumettre un dérivé 3,20-dicéto pregna 4,6-diène de formule générale II dans laquelle Ac est défini comme précédemment à l'action d'un agent réducteur sélectif pour former l'alcool secondaire en 3 correspondant, de formule générale I dans laquelle R3=H que l'on traite par un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique aliphatique, (cycloalcoyl)alcoyle, aromatique ou arylaliphatique pour former un dérivé de formule générale I pour laquelle R3 est un reste acyle. L'invention se rapporte également à un procédé de préparation des composés de formule générale I dans laquelle R1 et R2 forment ensemble un groupe =N-ORq I 0 I CH3 R4N Éc cH3 dans laquelle Ac et R4 sont définis comme cidessus qui consiste en ce que l'on soumet un 3,20-dioxo 6-méthyl pregna 4,6-diène de formule générale II à l'action d'une hydroxylamine de formule générale III R4 - O - NH2 (III) dans laquelle R4 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou carboxyalcoyle inférieur en présence d'un agent alcalin dans un solvant inerte, pour former l'oxime en 3 correspondante. L'invention concerne encore un procédé de préparation des composés de formule générale I dans laquelle R1 et R2 forment ensemble une chaine alcoylène dioxy éventuellement substituée ou représentent chacun un radical alcoxy inférieur, qui consiste en ce que l'on soumet un 3,20-dioxo 6-méthyl 17oeacyloxy prégna 4,6-diène de formule générale II à l'action d'un glycol, vicinal ou non, ou d'un alcanol inférieur en présence d'un acide organique et/ou d'un agent déshydratant comme un orthoformiate d'alcoyle puis neutralise en fin de réaction le mélange réactionnel par une amine tertiaire. Selon un mode opératoire actuellement préféré, l'invention peut encore être définie par les caractéristiques suivantes 1. l'agent réducteur qui réduit sélectivement en 3 le composé de formule II est un hydrure mixte de métal borohydrure de métal alcalin, un aluminohydrure de métal alcalin, ou un métal alcalin dans un alcanol de bas poids moléculaire. 2. le dérivé fonctionnel d'acide carboxylique est un anhydride d'acide, un chlorure d'acide ou un anhydride mixte d'acide organique carboxylique aliphatique, aromatique ou aryl aliphatique ayant de 1 à 10 atomes de carbone dans la chaine alcoylée et on opère en présence d'une base organique comme la pyridine, une picoline, la 4-diméthylamino pyridine, la triethylamine, la N-méthylmorpholine ou la N-méthylpyrolidone. - la réaction de cétalisation est effectuée à une température variant de 200 à 1000 pendant une durée allant de 5 mn à 24 heures, en présence d'un catalyseur acide. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I en mélange ou en association avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Ils peuvent être additionnés d'autres principes actifs d'action similaire ou synergique. Les composés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes notamment comme agents progestéroniques. Ils trouvent, de ce fait, un emploi en thérapeutique soit pour le maintien de la gestation soit pour le traitement ou la prévention des troubles organiques liés à la survenue de la ménopause. Ils peuvent également entrer dans la composition de médicaments contraceptifs soit seuls, soit associés à un estrogène comme le mestranol ou le quingestanol. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont celles qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée. Les composés de formule générale I peuvent également servir comme mode d'isolement ou de purification pour les composés 3-cétoniques correspondants. Les composés de formule générale II qui servent de matières premières sont préparés selon le procédé écrit dans le brevet britannique 1.515.284. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I 17&alpha;-ACETOXY 6-METHYL, 3-METHOXYIMINO 20-OXO 19-NOR 4,6-PREGNADIENE On porte à reflux pendant 16 heures un mélange de 17&alpha;-acétoxy- 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène 3,7 g de chlorhydrate de méthoxyamine dans 30 ml de méthanol en présence de 2 ml de pyridine. Le milieu réactionnel est glacé et les cristaux sont filtrés. Une recristallisation dans un mélange de méthanol et de dichlorométhane livre le 17o-acétoxy 6-méthyl 3-méthoxyimino 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène avec un rendement de 85%, PF = 1830C, Spectre IR : 1740, 1712, 1245 et 1053 cm-1, Spectre W :: X262 nm, =41500, CH3-18 (S, 3H) 0,69 ppm CH3 en 6 ........... (dd, 3H) 1,85 ppm CH3-21 ........... (S, 3H) 2,06 ppm CH3 de l'acétate (S, 3H) 2,09 ppm H 16ss ........... (m,1H) 3,00 ppm CH3 du méthoxy .. (S, 3H) 3,91 ppm H4 et H7 ........ (S,2H) 5,74 et 6,10 ppm EXEMPLE II 17&alpha;-ACETOXY 6-METHYL 3-CARBOXYMETHOXYIMINO 20-OXO 19-NOR 4,6-PREGNADIENE On porte à reflux pendant 36 heures un mélange de 3,7 g de 17&alpha;-acétoxy 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène, de 2,2 g de chlorhydrate de carboxyméthoxyamine, dans 50 ml de méthanol en présence de 1,1 g d'acétate de potassium. Le milieu réactionnel est refroidi, puis versé dans de l'eau contenant de l'acide chlorhydrique et le précipité est filtré puis repris dans du méthanol pour cristallisation par chaud et froid. On obtient des cristaux blancs de 17o-acétoxy 6-méthyl 3-carboxyméthoxyimino 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène. Spectre W : #max 280 nm s=29.300 Spectre RMN CH3-18 ........... (S, 3H) 0,68 ppm CH3 en 6 ........... (m, 3H) 1,83 ppm CH3 de l'acétate . (S, 3H) 2,06 ppm CH3-21 (S, 3H) 2,09 ppm H2 alpha (m, 1H) 3,18 ppm CH2 - COOH ...... (S, 2H) 4,58 ppm H4 et H7 ........ 2x (S, 1H) 5,75 et 6,04 ppm EXEMPLE III 17&alpha;-ACETOXY 3#-HYDROXY 6-METHYL 20-OXO 19-NOR 4,6-PREGNADIENE Une suspension de 10 g de 17&alpha;-acétoxy 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène dans 60 ml d'Isopropanol est agitée pendant 18 heures en présence de 0,950 de borohydrure de Sodium. Le milieu est dilué par de l'eau et extrait 2 fois par du Toluène.Les phases organiques sont réunies, séchées et filtrées à travers une colonne de 150 g de Silicagel pour chromatographie, avec élution par le Toluène. Les éluats sont amenés à sec. On obtient ainsi une poudre blanche de 17&alpha;-acétoxy 34-hydroxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène pur. Ce produit est utilisé sans autre purification pour les estérifications. Spectre W : Xmax 244 nm Spectre IR : 1259 et 3406 Spectre RMN t CH3 -18 ............ (S, 3H) 0,68 ppm CH3 en 6 ........... (dd, 3H) 1,81 ppm CH3 de l'acétate . (S, 3H) 2,05 ppm CH3-21 .......... (S, 3H) 2,08 ppm H 16ss ........... (m,1H) 2,98 ppm H en C-3 ............ (m, 1H) 4,37 ppm H en C4 et C7 ............ (S, 2H) 5,59 ppm EXEMPLE IV 3#,17-DIACETOXY 6-METHYL 20-OXO 19-NOR 4,6-PREGNADIENE A une solution de 17&alpha;-acétoxy 34-hydroxy 6-methyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène dans la pyridine on ajoute 1,8 ml d'anhydride acétique et on garde à température ambiante, sous azote et agitation pendant 16 heures.Le milieu réactionnel est additionné de 2 ml d'eau et après 30 mn il est dilué par de l'eau et extrait par du Toluène. Après les lavages habituels, les phases organiques sont réunies et amenées à sec sous vide. Le résidu huileux est repris dans du méthanol pour cristallisation. Les cristaux blancs de 3#,17-diacétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène sont isolés. Spectre W : Xmax 244 nm Spectre RMN : CH3-18 ......... (S, 3H) 0,68 ppm CH3 en 6 ......... (dd, 3H) 1,82 ppm CH3 des acétates . (S, 6H) 2,05 et 2,09 ppm CH3-21 ......... (S, 3H) 2,08 ppm H 16ss .......... (m,1H) 2,97 ppm H en C-3 ......... (m, 1H) 3,97 ppm H en C4 et C7 .... (S, 2H) 5,57 et 5,66 ppm EXEMPLE V 17&alpha;-ACETOXY 6-METHYL 20-OXO 3#-PIVALOYLOXY 19-NOR PREGNA 4,6-DIENE De la même manière qu'à l'exemple IV en remplaçant l'anhydride acétique par 2,5 mi de chlorure de pivaloyle, on obtient par cristallisation finale dans du méthanol, des cristaux de 17&alpha;-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 3#-pivaloyloxy 19-nor 4,6-prégnadiène. Spectre W : #max 244 nm Spectre IR : 1148 et 1245 cm- Spectre RMN : CH3-18 ........... (S, 3H) 0,68 ppm (CH3)3-C ............ (S, 9H) 1,21 ppm CH3 en 6 ............ (dd, 3H) 1,79 ppm CH3 de l'acétate ... (S,3H) 2,05 ppm CH3-21 ........ (S, 3H) 2,08 ppm H 16ss ......... (m, 1H) 2,98 ppm H en C4 et C7 ......... (S, 2H) 5,47 et 5,6 ppm EXEMPLE VI 17&alpha;-ACETOXY 3#-PHENYLPROPIONYLOXY 6-METHYL 20-OXO 19-NOR PREGNA 4,6-DIENE De la même manière qu'à l'exemple IV en remplaçant l'anhydride acétique par 3 ml de chlorure de phénylpropionyle, on obtient une huile marron après extraction par le Toluène.Cette huile est chromatographiée sur une colonne de silice pour chromatographie avec élution par le Toluène. Les fractions sont amenées à sec sous vide et livrent une huile légèrement jaunâtre, incristallisable de 17acétoxy 6-méthyl 20-oxo 3Z;-phénylpropionyloxy 19-nor prégna 4,6-diène pur. Spectre W : #max 244 nm Spectre RMN : CH3-18 .......... (S, 3H) 0,68 ppm CH3 en 6 ........... (dd, 3H) 1,78 ppm CH3 de l'acétate ... (S,3H) 2,05 ppm CH3- en 21 . (S, 3H) 2,08 ppm ........ (t, 2H) 2,65 ppm H 16ss ............ (m,1H) 2,97 ppm -CH2-phényl ...... (t,2H) 2,98 ppm H en C4 et C7 ........ (S, 2H) 5,43 et 5,59 ppm (m, 5H) 7,25 ppm Es LE VII 17&alpha;;-ACETOXY 3#-CYCLOPENTYLPROPIONYLOXY 6-METHYL 20-OXO 19-NOr PREGNA 4,6-DIENE De la même manière qu'à l'exemple IV en remplaçant l'anhydride acétique par 2 ml de chlorure de cyclopentylpropionyle, on obtient après cristallisation dans le méthanol, des cristaux de 17o-acétoxy 34-cyclopentylpropionyloxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6diène. Spectre W : Xmax 244 nm Spectre IR : 1160 et 1245 cm-1 Spectre RMN : CH3-18 ........... (S,3H) 0,69 ppm CH3 en C-6 ............ (dd, 3H) 1,80 ppm CH3 de l'acétate .......... (S, 3H) 2,05 ppm CH3-21 ........... (S, 3H) 2,09 ppm .............. (t, 2H) 2,33 ppm H 16ss .......... (m,1H) 2,98 ppm tH en C4 et C7 ............... (S, 2H) 5,49et 5,60 ppm EKEMPLE VIII 3,3-[1,2-(R)(R) DIETHOXYCARBONYL ÉTHYLèNE DIOXY] 17&alpha;-ACETOXY 6-METHYL 20-OXO 19-NOR PREGNA 4,6-DIèNE On mélange 18,18 g (49,14 mM) de 3,20-dioxo 17a-acétoxy 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène et 100 ml de tartrate de diéthyle (584 mM ; 11,9 équivalents) dans 8 ml de benzène anhydre et on agite jusqu'à dissolution complète à une température de 700C (couleur jaune clair). On ajoute 160 mg d'acide paratoluène sulfonique monohydraté (0,84 mM 1,71/100 équivalent) à ce mélange ; la solution jaunit. On additionne alors à l'aide d'une ampoule à brome isobare, 12 ml d'orthoformiate d'éthyle dans 4 ml de benzène (72,15 mM ; 1,47 équivalent). La couleur de la solution vire du jaune au vert (couleur réfringeante) puis au rouge foncé. L'évolution de la réaction est contrôlée par CCT toutes les heure (éluant : CH2Cl2 / AcOEt 95/5 et 0,5 % de Et3N) ; la disparition du dérivé 3-cétonique (Rf 0,3) est effective au bout de 4 h de réaction ; on observa la formation de deux tâches (Rf 0,8 et 0,5). Le mélange est repris par 200 ml d'éther diéthylique puis lavé 5 fois (70 ml) par une solution de NaHC03 à 2/1000. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium anhydre puis évaporée sous vide. Le produit huileux repris par 100 ml d'éthanol anhydre (contenant 1 ml de triéthylamine), le cétal précipite au bout de 10 minutes. Le solide est filtré sur verre frité et séché sous vide. On obtient un solide. La RMN à haut champ (360 MHz) est en accord avec la structure attendue. Caractéristiques : C31 H43 O9 M = 558 g/mol PF instantané : 149 (non corrigé) F lente : 149,10 Spectre U.V en solvant acétonitrile : X max 244 nm -26.150 SPECTROGRAPHIE INFRA-ROUGE Conditions : pastille KBr -1 Fréquences caractéristiques en cm 1771, 1752, 1733 et 1709 cm 1 vibrations C=O 1650-1610 cm-1 vibration C=C 1263, 1211 cm 1 fonction ester # 1116 cm-1 fonction ether 0 vibration C SPECTROGRAPHIE DE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE Solvant : CDCl3 Référence interne : TMS Spectre mesuré sur un appareil à 400 mégacycles/sec. Proton ou groupe Multiplicite Déplacements concerné et position et nombre de proton chimiques et Ctes de (Integ.) couplage en Hertz CH3-18 (S, 3H) 0,68 ppm CH3 des esters éthyliques (T, 6H) 1,33 ppm 3J = 7,2 Hz CH3 en 6 (S, 3H) 1,81 ppm CH de l'acétate (S, 3H) 2,04 ppm CH3-21 (S,3H) 2,10 ppm -CH2-esters éthylique (q,4H) 4,28 ppm 3J=7,2 Hz -CH- éthylidènedioxy (D, 1H) 4,78 ppm 3 = 5 Hz (D,1H) 4,82 ppm 3J=5Hz (S,1H) 5,51 ppm H# et H6 (S, 1H) 5,67 ppm EXEMPLE IX 3,3-ETHYLENEDIOXY 6-METHYL 17&alpha;-ACETOXY 20-OXO 19-NOR PREGNA 4,6-DIENE 2 g (5,4 mmol) de 3,20 dioxo 6-méthyl 17&alpha;-acétoxy 19-nor pregna 4,6-diène sont mis en solution dans 3,6 ml (64 mmol) d'éthylène glycol et 1,3 (7,6 mmol) d'orthoformiate d'éthyle. Le mélange réactionnel est porté à 650C pendant 5 mn (solution blanchâtre) et 17 mg (89 pmol) acide p.toluène sulfonique sont additionnés en une portion (solution violette). L'agitation est maintenue 10 mn à cette température puis une goutte de triethylamine est additionnée pour alcaliniser le milieu réactionnel afin d'empocher toute hydrolyse du cétal obtenu. Le milieu réactionnel est hydrolysé par 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. Le produit huileux résiduel est repris par 5 ml de méthanol anhydre et le produit précipite. On filtre le milieu réactionnel et on sèche le filtrat sous vide à la pompe à palette. On récupère 1,96 g de 3,3-cétal. F. lente : 205,60 Spectre U.V solvant : méthanol > max : 242 nm E=23.850 Micro analyse : C= 66,66% H= 7,77% (théorique) C= 66,99% H= 7,87% (trouvé) HPLC : cyclohexane/ether 30/70 temps de rétention : 7 mn cyclohexane/ether 70/30 temps de rétention : 28 mn SPECTROGRAPHIE INFRA-ROUGE Conditions : pastille de KBr Fréquences caractéristiques en cm-1: 1735 cm-1 C-O stretching de l'acétate 1710 cm-1 C=O stretching de la cétone libre en 20 1654, 1617 cm-1 1 C=C stretching de delta-4/delta-6 1244 cm-1 C-O stretching de l'acétate 1111 cm-1 C-O stretching de l'acétal SPECTROGRAPHIE DE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE: Solvant : C6D6 Référence interne : TMS Spectre mesuré sur un appareil à 360 mégacycles/sec. Proton ou groupe Multiplicitè Déplacements concerné et position et nombre de proton chimiques et Ctes de (Integ.) couplage en Hertz CH3-18 (s,3H) 0,52 ppm CH3 acétate en 17 (s, 3H) 1,62 ppm CH3 en 6 (s, 3H) 1,81 ppm CH3 -21 (s, 3H) 1,88 ppm H ethylidènedioxy (massif, 4H) 3,54 - 3,76 ppm H-4 et H-7 (s, 1H) (5,52 ppm (5,77 ppm Présence de dérivé 3-cétonique CH3 -18 s 0,51 ppm H-4 et H-7 s 5,64 ppm 6,11 ppm EXEMPLE X 3,3-(2,2-DIMETHYL PROPYLENE DIOXY) 17&alpha;-ACETOXY 6-METHYL 20-OXO 19-NOR PREGNA 4,6-DIENE On mélange, sous azote à température ambiante, 2 g de 17 &alpha;-acétoxy 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène, 3,3 ml d'orthoformiate de méthyl et 90 ml d'éther éthylique. On agite 10 mn, puis on introduit dans la suspension 6,67 g de 2,2-diméthyl propane 1,3-diol. A la solution obtenue, on ajoute 23,5 mg d'acide paratoluène sulfonique. On agite jusqu'à disparition du produit de départ.La solution jaune clair est neutralisée par 1,8 ml de triéthylamine. On évapore sous azote à 300C. Un précipité jaune apparaît ; il est filtré. On obtient 1,041 g de produit jaune ocre. Ce produit brut de réaction est dissout à reflux dans 20 volumes d'acétonitrile. On refroidit à - 180 C, le produit cristallise. On filtre et sèche la substance : 0,5 g de cristaux blancs, W max = 241 nm, dans l'acétonitrile. Point de fusion instantané : 218 C. EXEMPLE XI 3,3-(2,2-DIETHYL PROPYLENE DIOXY) 17&alpha;-ACETOXY 20-OXO 6-METHYL 19-NOR PREGNA 4,6-DIENE On mélange, sous azote à températutre ambiante, 2 g de 17a-acétoxy 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène, 2,6 ml d'orthoformiate de méthyl et 90 mi d'ether éthylique.On ajoute 8,46 g de 2,2-diéthyl propane 1,3-diol. Après quelques minutes, on ajoute à la solution 23,5 mg d'acide paratoluène sulfonique. On agite à température ambiante jusqu'à disparition du produit de départ. On neutralise par 1,8 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est extrait par 3 fois 200 ml d'éther éthylique et les phases organiques sont lavées 3 fois par de l'eau. Les phases organiques sont évaporées à sec. On obtient 11,72 g d'une huile jaune. Le cétal est séparé du 2,2-diéthyl propane 1,3-diol par chromatographie sur silice. I1 est caractérisé par un Rf de 7,2, en CCM sur alumine avec élution par le mélange Toluène/Acétate d'éthyle 7/3. REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 . les 6-méthyl 18-nor pregna 4,6-diène 20-one de formule générale I dans laquelle Ri est de I'hydrogène et R2 est un radical OR3 dans lequel R3 est de l'hydrogène ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe oximino de formule =N-O-R4 dans laquelle R4 est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un groupe carboxyalcoyle ou chacun des radicaux R1 et R2 un radical alcoxy, ou ensemble un alcoyleicolioxy et Ac est le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 2 à 6 atomes de Carbone. 20. Un composé selon la revendication 1 ayant la formule IA dans laquelle R1 est de l'hydrogène et R2 est un radical OR3 dans lequel R3 est défini comme précédemment et Ac a les définitions antérieures 30. Un composé selon la revendication 1 ayant la formule 1B dans laquelle R4 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou carboxyalcoyle inférieur et Ac est défini comme précédemment 4 Un composé selon la revendication 1 ayant la formule 1C dans laquelle R5 est une chaine alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement substituée par un ou deux groupes fonctionnels choisis dans le groupe constitué par un alcoxy carbonyl, un aminocarbonyl, un cyano, un carboxy ou un alcoyle inférieur et AC est défini comme précédemment 5 . Un composé selon l'une des revendication 1 à 4 choisi dans le groupe constitué par - le 3-(methoxyimino) 6-methyl 17&alpha;-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 3-(carboxyimino) 6-méthyl 17o-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 34-hydroxy 6-méthyl 17&alpha;;-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 3A,17-diacétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 34-pivaloyloxy 17a-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 3#-phénylpropionyloxy 17a-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène -le 3#-[(cyclopentyl)propionyloxy] 17&alpha;-acétoxy 6-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 4,6-diène. 60. Un procédé de préparation des composés de formule générale I pour laquelle R1 = H et R2 = OR3 selon l'une des revendications 1 à 5 dans laquelle Ac et R3 sont définis comme précédemment qui consiste à soumettre un dérivé 3,20-dicéto pregna 4,6-diène de formule générale II à l'action d'un agent réducteur sélectif, pour former l'alcool secondaire en 3 correspondant de formule générale I dans laquelle R3=H que l'on traite, si désiré, par un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique aliphatique, (cycloalcoyl)alcoylique, aromatique ou arylaliphatique pour former un dérivé de formule générale I dans laquelle R3 est un reste acyle 70 Un procédé d'obtention des composés de formule générale I pour laquelle R1 et R2 forment ensemble un groupe = N - OR4, selon l'une des revendications 1 à 5 dans laquelle Ac et R4 sont définis comme cidessus qui consiste en ce que l'on soumet un 3,20-dioxo pregna 4,6-diène de formule générale II à l'action d'une hydroxylamine de formule générale III R4 - O - NH2 (III) dans laquelle R4 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou carboxyalcoyl inférieur en présence d'un agent alcalin dans un solvant inerte, pour former l'oxime en 3 correspondante. 80 Un procédé d'obtention des composés de formule générale I selon la revendication 10 pour laquelle R1 et R2 sont chacun un radical alcoxy inférieur ou forment ensemble une chaine alcoylène dioxy éventuellement substituée, qui consiste en ce que l'on soumet un 3,20 dioxo 6-methyl 17&alpha;- acyloxy pregna 4,6-diène de formule générale II dans laquelle Ac est défini comme précédemment à l'action d'un glycol, vicinal ou non, ou d'un alcanol inférieur en présense d'un acide organique et/ou d'un agent deshydratant puis neutralise en fin de réaction le mélange réactionnol par une amine tertiaire et isole le composé de formule I désiré. 90. Les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 5, en association ou en mélange avec un véhicule ou un excipient inerte non-toxique, pharmaceutiquement-acceptable.