FR 2669031 A1 19920515 FR 9013918 A 19901109 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés du tétrahydropyranne de formule générale dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle ou isopropyle, et R2 représente un groupement protecteur de la fonction alcool, de préférence le radical triphénylméthyle. Les produits de formule générale (I) sont des intermédiaires pour préparer stéréospécifiquement des dérivés de l'acide mévalonique selon des procédés décrits, par exemple, par Rosen et al, J. Org. Chem., 49, 3994-4003 (1984) ou dans les demandes de brevets européens EP-A-0303446 et EP-A-0326386 ou dans le brevet américain US 4 863 957. Les dérivés analogues de l'acide mévalonique sont des produits pharmacologiquement actifs remarquables. Ce sont en particulier des inhibiteurs de lthydroxy-3 méthyl-3 glutaryl-coenzyme A réductase et sont, par conséquent, des inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol. De ce fait, ils sont particulièrement utiles dans la prévention ou le traitement des états hypercholestérolémiques ou hyperlipoprotéinémiques, de l'athérosclérose et des états associés. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) sont obtenus par réduction d'un époxyde de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et R3 représente un groupement partant tel que, par exemple, un radical de formule générale R4S03- dans lequel R4 représente un radical alcoyle ou aryle. Plus particulièrement R3 représente un radical p.toluènesulfonyloxy et plus spécialement encore un radical méthanesulfonyloxy. La réduction est effectuée au moyen d'un mélange de borohydrure de lithium (LiBH4) et d'un dérivé du titane en opérant dans un solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthoxyéthane à une température comprise entre -20 et +30"C. Les dérivés du titane qui conviennent particulièrement bien sont les dérivés de formule TiR4 dans laquelle les symboles R, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène (chlore) ou un radical OR' ou OCOR' (dans lequel R' représente un radical alcoyle) ou un radical OSiR4R5R6 dans lequel les symboles R4 R5 et R6, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle (méthyle, éthyle) ou aryle (phényle). Peuvent aussi être utilisés des chélates du titane tels que les chélates du titane avec l'acétylacétone, la benzoylacétone, les acétylacétates d'alcoyle ou l'aldéhyde salicylique.Les dérivés du titane qui sont utilisés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont, par exemple, les titanates d'alcoyle de formule Ti(OR')4 tel que le titanate de butyle ou d'isopropyle, les sels d'acides carboxyliques de formule Ti(OCOR')4 ou les dérivés mixtes de formule Ti(OR')4(OCOR')n ou Ti(OR')n (OSiR4R5R6)4-n ou Ti(OR')2 (agent délatant) ou TiCl2(OCOR') et les polytitanates. Ces dérivés du titane sont décrits en particulier dans "The Organic Chemistry of Titanium par Feld et Cowe, London Butterworths (1965). Les dérivés du titane peuvent éventuellement être préparés in situ en introduisant dans le mélange réactionnel les réactifs nécessaires à leur formation. Parmi les dérivés du titane qui conviennent particulièrement bien peuvent être cités le titanate d'isopropyle et le titanate de butyle. Pour la mise en oeuvre du procédé, il est particulièrement avantageux d'utiliser au moins deux équivalents de borohydrure de lithium et au moins deux équivalents de dérivé du titane par rapport au produit de formule générale (II). Il est particulièrement avantageux d'utiliser 4 équivalents de borohydrure de lithium et 4 équivalents de dérivés du titane. Pour la mise en oeuvre du procédé, il est particulièrement avantageux d'ajouter le dérivé du titane à une solution du produit de formule générale (II) et du borohydrure de lithium. Généralement, la durée de réaction est de 24 heures. De préférence, le procédé est mis en oeuvre en opérant en atmosphère inerte (azote, argon). Le produit de formule générale (I) peut être séparé du mélange réactionnel selon les techniques habituelles. Généralement, le mélange réactionnel est traité par l'eau ou par une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin (soude) puis est extrait par un solvant organique convenable tel que le chlorure de méthylène ou le dichloroéthane. Le produit de formule (I), qui est séparé de la phase organique, peut éventuellement être purifié, par exemple, par chromatographie. Les produits de formule générale (I) peuvent être utilisés pour préparer les dérivés analogues de l'acide mévalonique par application de méthodes connues. Ainsi, le produit de formule générale (I) obtenu par le procédé selon l'invention peut être transformé en produit de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, dont le groupement protecteur R2 est remplacé par un atome d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale dans laquelle R1 et R" sont définis comme précédemment, qui est oxydé en aldéhyde de formule générale dans laquelle R1 et R" sont définis comme précédemment, qui est condensé avec un produit de formule générale A-CH2PPh , , Br dans laquelle A représente un radical hydrocarboné aromatique, hétérocyclique ou alicyclique qui est rencontré dans les inhibiteurs de HMG-CoA réductase analogues de l'acide mévalonique, pour obtenir un produit de formule générale dans laquelle A, R1 et R" sont définis comme précédemment dont les groupements R1 et Si(R")3 sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale qui est oxydé en produit de formule dans laquelle A est défini comme précédemment, qui est un dérivé analogue de l'acide mévalonique. Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus selon le procédé décrit par Tatsuta et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 61, 2525-2530 (1988). L'exemple suivant illustre la présente invention. EXEMPLE A une solution de 2,5 g d'époxy-3a,4a-méthanesulfonyloxy- 5 -méthoxy-6a-triphénylméthoxyméthyl-2 '3-tétrahydropyranne ( 5 mmoles) dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à -10 C, sous atmosphère d'argon, 0,45 g de borohydrure de lithium (20 mmoles). On agite pendant 20 minutes puis on ajoute, à -10 C, 6 cm3 de tétraisopropoxyde de titane (20 mmoles). On agite pendant 4 heures à -10 C puis pendant 24 heures à une température voisine de 20 C. Après refroidissement à une température voisine de -10 C, on ajoute 50 cm3 de chlorure de méthylène puis 3 cm3 d'eau. Après filtration et décantation, la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec du filtrat, on obtient 2 g dthydroxy-4a-méthoxy-6a-triphénylméthoxyméthyl-2ss- tétrahydropyranne sous forme de cristaux fondant à 98-99 C. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un dérivé du tétrahydropyranne de formule générale dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un groupement protecteur de la fonction alcool caractérisé en ce que l'on réduit un époxyde de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et R3 représente un groupement partant, au moyen d'un mélange de borohydrure de lithium et d'un dérivé du titane, et isole le produit obtenu. 2 - Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un dérivé du tétrahydropyranne de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on réduit un époxyde de formule générale (II) dans laquelle R3 représente un radical R4-S03- dans lequel R4 représente un radical alcoyle ou aryle. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que le groupement protecteur de la fonction alcool est le radical triphénylméthyle. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que le dérivé du titane est choisi parmi les dérivés de formule TiR4 dans laquelle les symboles R, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ou un radical OR' ou OCOR' dans lesquels R' représente un radical alcoyle ou un radical OSiR4R5R6 dans lequel les symboles R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou aryle et les chélates du titane avec l'acétylacétone, la benzoylacétone, les acylacétates d'alcoyle ou l'aldéhyde salicylique. 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le dérivé du titane est choisi parmi le titanate d'isopropyle et le titanate de butyle. 6 - Procédé selon lune des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'on utilise au moins 2 moles de borohydrure de lithium et au moins 2 moles de dérivé du titane par mole d'époxyde de formule générale (II). 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que lron opère dans un solvant organique choisi parmi les éthers. 8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le tétrahydrofuranne, le dioxanne et le diméthoxyéthane. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre -10 et +30 C. 10 - Procédé de préparation d'un produit de formule générale dans laquelle A représente un radical aromatique, hétérocyclique ou alicyclique caractérisé en ce que a) on transforme un produit obtenu selon le procédé de l'une des revendications 1 à 9 en un produit de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et les symboles R", identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, au moyen d'un produit de formule générale ClSi(R") 3, b) on remplace le groupement protecteur R2 par un atome d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale dans laquelle R1 et R" sont définis comme précédemment, c) on oxyde le produit ainsi obtenu en aldéhyde de formule générale dans laquelle R1 et R" sont définis comme précédemment, d) on condense avec un produit de formule générale A-CH2PPh3G), BrQ pour obtenir un produit de formule générale dans laquelle A, R1 et R" sont définis comme précédemment, dont on remplace les groupements R1 et -Si(R")3 par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale dans laquelle A est défini comme précédemment, qui est oxydé pour donner le produit de formule générale dans laquelle A est défini comme précédemment.