FR 2673104 A1 19920828 FR 9202105 A 19920224 La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques, en particulier des compositions en suspension aqueuse contenant du tiprédane. Le brevet USA nO 4 361 559 mentionne un grand nombre de 3-cétoandrostènes qui sont décrits comme ayant une utile activité anti-inflammatoire, notamment une activité utile dans le traitement topique de l'allergie et de l'asthme. Ce brevet décrit spécifiquement aussi la (llss,17a)-17-(ethylthio)-9a-fluoro-llss-hydroxy-17- (méthylthio)-androsta-l,4-diene-3-one connue sous le nom générique INN de tiprédane. La Demanderesse a découvert à présent que le tiprédane a une utile activité anti-inflammatoire lorsqu'il est administré dans le nez. Le véhicule spécialement préféré pour administrer un médicament dans le nez est l'eau, parce qu'elle est de nature à procurer la biodisponibilité maximum. Toutefois, le tiprédane a une solubilité dans l'eau inférieure à 0,002 mg par ml à la température ambiante. Bien qu'il soit possible d'augmenter la solubilité dans l'eau en utilisant des cosolvants ou agents solubilisants, ces cosolvants et agents provoquent souvent des picotements dans le nez et/ou entrent en interaction avec le constituant actif. Les tentatives d'augmenter la solubilité du tiprédane en milieu aqueux en utilisant des dérivés de la B-cyclodextrine sont restées sans succès aussi. Le tiprédane a une solubilité relativement médiocre en milieu huileux, ce qui empêche la préparation de compositions en émulsion satisfaisantes. En général, les compositions en poudre de médicaments non solubles dans l'eau pour l'administration dans le nez ne sont pas préférées du fait que le médicament est présenté dans le nez sous une forme qui n'est pas de nature à être aisément biodisponible. Les compositions en poudre entraînées par un propulseur ne conviennent pas pour le tiprédane du fait que les compositions propulsées par les CFC ne sont pas satisfaisantes du point de vue environnemental et que les propulseurs HFC sont difficiles à présenter en composition. La Demanderesse a découvert à présent avec surprise qu'il est possible de présenter le tiprédane à l'état de suspension aqueuse et de combattre les affections inflammatoires du nez. L'invention a pour objet une composition en suspens ion aqueuse contenant du tiprédane comme constituant actif. La composition conforme à l'invention offre l'avantage d'être plus efficace, d'avoir un effet plus durable, d'exercer des effets secondaires moins nombreux ou moins graves ou d'offrir d'autres propriétés avantageuses, par comparaison avec des compositions comparables d'autres composés ou avec d'autres compositions connues du constituant actif. De surcroît, la stabilité du constituant actif peut être augmentée dans la composition de l'invention, ce qui est surprenant en raison de la tendance connue du constituant actif à s'oxyder. Le constituant actif est de préférence présent dans la composition en une concentration de 0,005% à 1,5% p/p, plus avantageusement de 0,01 à 0,1t et spécialement de 0,2 à 0,4t p/p. La composition contiendra en règle générale un tensioactif. Bien que les tensioactifs ioniques tels que le laurylsulfate de sodium puissent être utilisés, la Demanderesse préfère que le tensioactif soit non ionique. Des tensioactifs non ioniques qui peuvent être cités sont notamment les esters de glycols et du glycérol, les acétoglycérides, les esters de macrogol, les éthers de macrogol et les esters de sorbitan. La Demanderesse a découvert que les copolymères séquencés polyoxyéthylènepolyoxypropylène, appelés poloxamères, de la formule générale HO ( C2H40 ) a ( C3H60 ) b ( C2H4 ) aH où a est de 2 à 130 et b est de 15 à 67 donnent des compositions particulièrement stables. La Demanderesse préfère les poloxamères qui ont un poids moléculaire moyen entre 4000 et 20 000, plus particulièrement entre 6000 et 15 000. Un poloxamère particulièrement préféré qui peut être cité est celui appelé poloxamère 188 (poloxalkol) dans lequel a dans la formule générale a une valeur moyenne de 75 et b une valeur moyenne de 30. I1 a un poids moléculaire d'environ 8350. La concentration du tensioactif dans la composition dépend entre autres du tensioactif utilisé en particulier, mais sera généralement de 0,05% à 10% p/p, de préférence de 0,05% à 5% p/p et spécialement de 0,05% à 0,5% p/p. La Demanderesse a découvert que l'utilisation de ces faibles concentrations de tensioactif, par exemple d'environ 0,1% p/p, donne des compositions particulièrement stables qui manifestent une résistance améliorée à l'oxydation. Si la chose est souhaitée, la composition peut contenir une proportion efficace d'un agent de conservation ou de stérilisation pharmaceutiquement acceptable. Des agents de conservation appropriés sont notamment les composés d'ammonium quaternaire pharmaceutiquement acceptables. Les agents de conservation préférés parmi les composés d'ammonium quaternaire sont les chlorures d'alcoylbenzyldiméthylammonium et leurs mélanges, par exemple celui portant le nom générique de "chlorure de benzalkonium". L'agent de conservation peut être utilisé en une concentration d'environ 0,005 à 0,10%, de préférence de 0,005% à 0,05%, par exemple d'environ 0,01% p/p. La composition contiendra généralement aussi un agent thixotrope pseudoplastique modificateur de la viscosité. Des agents thixotropes modificateurs de la viscosité appropriés qui peuvent être utilisés sont notamment les polymères carboxy-vinyliques, les alginates, la cellulose et ses dérivés, par exemple l'hydroxypropyl- méthylcellulose, et la cellulose dispersable, qui est un mélange de cellulose microcristalline et de carboxyméthylcellulose commercialisé sous le nom d'Avicel RC-591. Lorsqu'il est présent, l'agent thixotrope modificateur de la viscosité aura une concentration à laquelle la viscosité résultante de la composition convient pour l'application envisagée. La viscosité de la composition peut être modifiée entre des limites relativement larges (typiquement entre 0,5 et 5,0% p/p), mais en général, elle doit être relativement basse aux grandes vitesses de cisaillement (pour permettre la distribution, par exemple en spray au sortir d'une pompe nasale classique) et relativement élevée aux petites vitesses de cisaillement. La Demanderesse préfère que la composition conforme à l'invention soit isotonique avec la muqueuse du nez. La composition peut donc contenir un agent d'ajustement de la tonicité, par exemple du glycérol, en une concentration d'environ 0,1% à 2,0%, plus avantageusement de 0,5% à 1,0% p/p. La composition peut contenir, en outre, des excipients classiques, par exemple des électrolytes. Un électrolyte particulièrement préféré est le chlorure de sodium. Le chlorure de sodium est utile comme agent floculant et peut aussi modifier la tonicité de la composition. En général, la proportion et la concentration d'ensemble des excipients peuvent être modifiées entre des limites relativement larges, à la condition que la solution résultante soit stable et non irritante lorsqu'elle est appliquée sur les tissus du nez. Suivant un aspect particulièrement préféré, l'invention a pour objet une composition aqueuse comprenant a) 0,1 à 1,25% p/p de tiprédane comme constituant actif, b) 0,05 à 10% p/p d'un tensioactif non ionique, c) 0,5 à 5% p/p d'un agent thixotrope modificateur de la viscosité, et d) 0,1 à 2,0% p/p d'un agent d'ajustement de la tonicité. La composition de l'invention peut être préparée, par exemple, en dispersant le constituant actif à l'aide du tensioactif comme agent mouillant et en dispersant ou dissolvant l'agent thixotrope modificateur de la viscosité (slil est ajouté) et les autres excipients (slils sont ajoutés) dans de l'eau fraîchement distillée, en ajoutant à cette solution une solution aqueuse de l'agent de conservation (s'il est utilisé), en portant la solution au volume souhaité avec de l'eau distillée et en agitant. La composition est de préférence préparée dans des conditions aseptiques. Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de traitement des affections du nez, où les conditions allergiques ou réactions d'immunité ont une contribution, lequel procédé comprend l'administration d'une composition conforme à l'invention à un patient souffrant d'une telle affection ou susceptible d'en souffrir. La dose administrée varie évidemment avec l'affection à traiter et sa gravité. Néanmoins, en général, une dose d'environ 400 yg est indiquée. La dose peut être administrée jusqu'à 4 fois dans chaque narine à chaque prise et 1 à 4 fois par jour. La Demanderesse préfère que la composition soit administrée 1 ou 2 fois par jour. Des affections du nez qui peuvent être traitées par le procédé de l'invention sont notamment la rhinite saisonnière, par exemple le rhume des foins, la rhinite chronique, les polypes du nez et les manifestations allergiques du nasopharynx. L'invention est illustrée sans être limitée par 1' exemple suivant. EXEMPLE. - Constituants. Constituant actif 0,3088 p/p (équivalent à 400 yg par actionnement) Poloxamère 188 0,100 Chlorure de sodium Ph. Ew/USP 0,584 Glycérol 1,000 Chlorure de benzalkonium1 0,010 Avicel RC-591 2,000 Eau purifiée Ph. Ew/BP/USP pour faire 100,00 ajouté à l'état de solution à 50% p/v. La composition s'est révélée chimiquement et physiquement stable lors de l'utilisation d'un véhicule identique contenant du tiprédane aux concentrations suivantes 0,0096% p/p (équivalent à 12,5 yg par actionnement) 0,0192% p/p (équivalent à 25 g par actionnement) 0,0385% p/p (équivalent à 50 Ug par actionnement) 0,0770% p/p (équivalent à 100 yg par actionnement) 0,1540% p/p (équivalent à 200 ssg par actionnement) 0,692% p/p (équivalent à 800 g par actionnement) 1,231% p/p (équivalent à 1600 Mg par actionnement) Technique de fabrication. Le tiprédane est dispersé dans une solution aqueuse du poloxamère 188, du glycérol, du chlorure de sodium et du chlorure de benzalkonium. Celle-ci est ajoutée à une dispersion de cellulose microcristalline incorporée à de l'eau et mélangée jusqu' homogénéité. La suspension est portée au poids avec un supplément d'eau avant le conditionnement en flacons. Le tiprédane est de préférence le produit micronisé ayant une granulométrie moyenne de 5 ssm, le tiprédane ayant une granulométrie > 10 pm pour un maximum de 20% en poids. Si nécessaire, le pH de la suspension aqueuse peut être ajusté par addition d'un acide ou d'une base, suivant les besoins, pour arriver à un pH entre 4,5 et 7,5. REVENDICATIONS 1.- Composition en suspension aqueuse, caractérisée en ce qu'elle contient du tiprédane comme constituant actif. 2.- Composition suivant la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle contient un tensioactif. 3.- Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le tensioactif est un tensioactif non ionique. 4.- Composition suivant la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que le tensioactif est un poloxamère. 5.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent de conservation pharmaceutiquement acceptable. 6.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent thixotrope modificateur de la viscosité. 7.- Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que l'agent modificateur de la viscosité est la cellulose ou un dérivé de celle-ci. 8.- Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est isotonique avec la muqueuse du nez. 9.- Composition en suspension aqueuse, caractérisée en ce qu'elle comprend a) 0,1 à 1,25% p/p de tiprédane comme constituant actif, b) 0,05 à 10% p/p d'un tensioactif non ionique, c) 0,5 à 5% p/p d'un agent thixotrope modificateur de la viscosité, et d) 0,1 à 2,0% p/p d'un agent d'ajustement de la tonicité. 10.- Utilisation du tiprédane dans la fabrication d'un médicament pour le traitement des affections du nez dans lesquelles les réactions d'allergie ou d'immunité ont une contribution.