FR 2661832 A1 19911115 FR 9005925 A 19900511 PROCEDE DE STABILISATION D'UN DERIVE D'ERGOLINE ET LES COMPOSITIONS PHzMzCEuTIQUES AINSI OBTENUES La présente invention concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie oculaire. Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques liquides dont le principe actif, très peu soluble dans l'eau, est dispersé au sein d'un véhicule aqueux. Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques destinées à la voie ophtalmique dans lesquelles le principe actif est un sel de bromocryptine et, en particulier, le méthane sulfonate de bromocryptine. L'emploi par voie ophtalmique de la bromocryptine et de ses sels s'est heurté jusqu'ici à une difficulté majeure restée jusqu'ici sans solution, la facile décomposition de la bromocryptine par photolyse ou oxydation, conduisant à des isomères en position 9 ou 10 ainsi que des épimères en position 8, dépourvus d'activité. En effet, il s'avère important de pouvoir administrer, par voie locale, la bromocryptine ou un de ses sels et, notamment, l'&alpha;-bromocryptine qui est un agoniste des récepteurs dopaminergiques sk 2 et DA 1, ainsi qu'un agent bloqueur des récepteurs adrénergiques alpha. Par administration oculaire de la bromocryptine, on réduit la pression intra-oculaire (IOP) sans modifier sensiblement, aux doses administrées, la pression sanguine, le diamètre de la pupille ou le rythme cardiaque. De même, le taux de prolactine est très peu modifié. Cet effet ne peut être relié à un effet général de la bromocryptine car dans des essais parallèles menés sur un seul oeil, ce composé n'a pas modifié sensiblement la pression intra-oculaire de l'oeil contra-latéral. Selon Q.NEKKI et coll. - The Lancet (4 Février 1984) p.287, cette action serait liée directement à un effet stimulant sur les récepteurs dopaminergiques intra-oculaires. Precédemment, différentes solutions ont été proposées pour résoudre le problème technique posé par l'administration locale d'un sel d'ergoline et, notamment, d'un sel de bromocryptine. C'est ainsi que D.E POTTER et coll. -Fed. Proceed 41 (1982) 1057 abst 1599, a utilisé une solution de bromocryptine dans une solution de glucose à 5% en insistant sur le fait qu'une instillation rapide était primordiale pour que le médicament garde son action. Ces mêmes auteurs ont utilisés ensuite (Curent Eye Research 3 (2) (1984) 307, soit une solution de mésylates dans l'eau, soit une suspension de base dans le Tween 80, mais la conclusion de cet article est qu'unie nouvelle formulation mieux tolérée doit être trouvée. Dans un article ultérieur (The Lancet - 4 Février 1984) Q.A MEKKI et coll, attire l'attention plus particulièrement sur le fait qu'unie solution dans le mélange thiomersal/polyvinyl pyrrolidone/acide méthane sulfonique à 10%/chlorure de sodium présentait un manque de tolérance, entrainant notamment la présence d'injection conjonctivale chez tous les sujets, peut-être dûe à la nature du véhicule. A la même époque, le brevet français 2.571.962 (SANDOZ SA) a décrit et revendiqué un autre procédé d'administration locale de la bromocryptine qui consiste à mettre en suspension le mésylate de bromocryptine dans l'eau distillée additionnée d'acide méthane sulfonique, à ajouter une quantité importante de polyvinyl pyrrolidone et enfin, une solution de chlorure de benzalkonium pour assurer la stabilité de la solution et à lyophiliser le mélange. La solution technique retenue résidait donc d'une part dans l'adjonction de chlorure de benzalkonium comme agent stabilisant et d'autre part, dans l'opération de lyophilisation qui assure la conservation et la dispersion du mélange en vue d'une meilleure remise en solution. Dans ce mode de réalisation, 2 ml de solution contiennent 1 mg de bromocryptine mais surtout 100 mg de polyvinyl pyrrolidone et 1,05 mg de chlorure de benzalkonium. En outre, le pH de la solution reconstituée est indiqué comme étant de 3,6 ce qui est nettement acide pour une préparation oculaire. Le problème technique n'avait donc pas été résolu d'une manière satisfaisante et il est par la suite apparu important de trouver une autre solution, sensiblement différente de celles précédemment décrites et substantiellement améliorée par rapport à celles-ci. C'est sur cette solution que repose l'invention, objet de la présente demande de brevet. Le procédé utilisé dans la présente demande de brevet consiste à dissoudre la bromocryptine ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique dans un ou plusieurs polymères d'éthylène glycol de poids moléculaire peu élevé en dehors de toute addition d'eau et la solution ainsi réalisée, est dispersée dans un milieu aqueux contenant un agent isotonisant. La solution réalisée est parfaitement stable dans les conditions normales de stockage et peut être diluée ultérieurement par un véhicule aqueux salin ou non, sans risque de recristallisation, de précipitation ou d'altération chimique. Cet effet est sans nul doute surprenant. En effet, les travaux antérieurs de Nack (J. Pharm. Sci. 52, (1963) 694), de SWARBRICK (J. Pharm. Sci. 54, (1965) 1229) et de N.E WEBB (Bull. Parenteral Drug Assoc. 30, (1976) 180) ont souligné l'importance du problème pharmaceutique posé par l'emploi des substances hydrophobes et par la difficulté de les rendre apparemment solubles dans l'eau. Le procédé de solubilisation que ces auteurs ont employé, utilise en général la formation de micelles ou le recours à des solvants mixtes dans lequel le principe actif est susceptible de se dissoudre. Certains dérivés ionisables sont très facilement hydrolysables (sels de bases ou d'acides faibles) ou présentent un pH incompatible avec l'administration parentérale (solutions très acides ou très alcalines). C'est pourquoi SWARBRICK avait décrit une méthode générale de mise en solution dans un système aqueux qui consiste à disperser le principe actif sous forme de micelles à l'aide d'agents tensio-actifs ioniques ou non-ioniques. Ce système comportait néanmoins deux inconvénients majeurs. D'une part, le principe actif est susceptible d'une altération ou d'une hydrolyse plus rapide que dans les systèmes où il est insoluble. D'autre part, le principe actif perd une partie de son activité biologique soit par modification de son taux de résorption, soit parce que les micelles portent une charge éléctrique qui modifie leur capacité de liaison au site récepteur. C'est ainsi, par exemple, que les antibactériens phénoliques perdent leur activité par suite d'une interaction avec les agents tensio-actifs anioniques. C'est pourquoi, si le système de formation de micelles permet de rendre soluble dans l'eau des composés hydrophobes, il ne résout pas le problème pharmaceutique général d'administration d'un principe actif dont l'activité, la stabilité ou la pénétration dans l'organisme soit maintenue ou même améliorée par rapport à la forme insoluble. La concentration en bromocryptine ou un de ses sels dans la solution diluée peut varier dans des proportions importantes allant de 1 mg à 1 g% de solution. D'une manière préférée, la teneur en principe actif est comprise entre 0,15 et 0,5 % de solution finale. L'agent isotonisant est un sel minéral ou un dérivé organique de préférence non ionique, soluble dans liteau. Comme sel minéral, on citera plus particulièrement le chlorure de sodium, le chlorure de lithium, le nitrate de calcium, l'acétate de lithium, le citrate de sodium, le phosphate d'ammonium, l'acétate de strontium ... Comme dérivé organique, on citera les sucres, le sorbitol, le mannitol, l'urée ou la glycine. La teneur en agent isotonisant varie en fonction du poids moléculaire de celui-ci. Elle est de 9 g par litre pour le chlorure de sodium. Elle est de 54 g par litre pour le sorbitol ou la mannitol. La concentration de la solution dans le polyéthylène glycol ainsi réalisée, varie de 0,1 à 25 % et de préférence de 1 à 10%. La dilution par un véhicule aqueux tient compte de la concentration en principe actif dans le polyéthylène glycol et de la concentration souhaitée en polyéthylène glycol dans le produit terminé. Le polyéthylène glycol est parfaitement toléré par l'oeil mais on évite de réaliser des solutions contenant des concentrations importantes en polyéthylène glycol car ce produit est résorbé lentement et peut ainsi gêner la vision. Le principe actif peut également être seulement dissout dans le polyéthylène glycol de poids moléculaire compris entre 300 et 700, et additionné de la phase aqueuse extemporanément, au moment de l'emploi. La phase aqueuse peut alors renfermer en solution un autre principe actif parfaitement soluble dans l'eau. C'est le cas pour les gouttes nasales ou pour les collyres. Il est préférable de dissoudre dans le polyéthylène glycol un principe actif peu soluble dans l'eau comme par exemple, le méthane sulfonate de bromocryptine et de dissoudre dans la phase aqueuse un autre principe actif comme un agent décongestionnant, par exemple la Néosynéphrine ou le chlorhydrate de Phénylpropanolamine ou un agent anti-bactérien, par exemple la Chlorhexidine. Le mélange des deux solutés se fera extemporanément et permettra ainsi l'administration simultanée de deux principes actifs d'action complémentaire ou synergique. Le procédé de mise en solution tel que défini dans la présente demande de brevet pallie ces différents inconvénients et assure à la fois une dissolution rapide et une dispersion dans l'eau facile à réaliser et stable pendant une période de stockage prolongée. Les solutions ainsi obtenues peuvent, en outre, être lyophilisées. La forme solide ainsi réalisée présente une stabilité aussi complète que possible et le risque de photolyse du principe actif se trouve pratiquement supprimé. Les formes lyophilisées se mettent à nouveau en solution par addition d'un solvant aqueux. Le soluté aqueux peut également contenir un agent épaississant, un produit odoriférant, un anesthésique de contact, un agent de conservation, un agent anti-oxydant et/ou un agent anti-bactérien. Le solvant est de préférence un polyéthylène glycol dont le poids moléculaire varie de 300 à 700 et de préférence le polyéthylène glycol 400 ou le polyéthylène glycol 600. L'agent épaississant que l'on peut introduire dans la phase aqueuse est un dérivé chimique de cellulose comme la méthylcellulose, ltéthylcellulose, lthydroxypropyl cellulose, l'hydroxypropylméthyl cellulose, la carboxyméthyl cellulose ou la carboxyméthyl cellulose réticulée. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont utiles en tant qu'agent dopaminergique, notamment pour le traitement du glaucome à angle ouvert. La posologie est de 1 à 4 gouttes de solution dans l'oeil à traiter à raison d'une à trois administrations par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I Collyre à 0.25% de bromocryptine Méthane sulfonate de bromocryptine ................ 0,287 g (soit 0,25 g de base) Polyéthylèneglycol 400 ............................ 10 ml On mélange le sel de bromocryptine au polyéthylèneglycol et on obtient une solution claire. Quand la solution complète est obtenue, on dilue avec 90 ml de sérum physiologique. On obtient ainsi 100 mi de solution que l'on répartit en flacons de verre de 8 ml, contenant 7,5 ml de solution. EXEMPLE II Collyre à 0,5% de branocryptine éthane sulfonate de bromocryptine ............... 0,575 g (soit 0,50 g de base) Polyéthylèneglycol 600 ........................... 16 ml On mélange les produits pendant 1 heure sous verre opaque à froid ou à température ordinaire. Quand la solution est complète, on laisse reposer 15 mn puis on dilue avec une solution d'acétate de lithium à 10,31 %. Après agitation pour homogénéiser, on complète à 100 ml avec la même solution. Le soluté ainsi réalisé est réparti en flacons de matière plastique de 5 ml. EXEMPLE III Collyre à la brnancryptine à 0,25 % Méthane sulfonate de bromocryptine ................ 0,287 g (soit 0,25 g de base) Chlorure de cétylpyridinium ....................... 1,5 mg Butylhydroxytoluène (BHT) ......................... 10 mg Sérum physiologique qsp ........................... 100 ml REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 - Un procédé de réalisation de compositions pharmaceutiques destinées à la voie ophtalmique dans lesquelles le principe actif est un sel de bromocryptine qui consiste à dissoudre la bromocryptine ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, dans un ou plusieurs polymères d'éthylèneglycol de poids moléculaire peu élevé en dehors de toute addition d'eau, et en ce que la solution ainsi réalisée est dispersée dans un milieu aqueux contenant un agent isotonisant. 20- Un procédé selon la revendication 10 dans lequel la teneur en principe actif varie de 1 mg% à 1 g% de solution. 30- Un procédé selon les revendications 1 ou 20 dans lequel la concentration de la solution initiale dans le polyéthylèneglycol varie de 0,1 à 25 %. 40- Une variante du procédé selon l'une des revendications 1 à 30 dans lequel on dissout la bromocryptine ou un de ses sels dans un polymère d'éthylèneglycol et additionne de la phase aqueuse qu'extemporanément, au moment de l'emploi. 5 - Un procédé selon la revendication 10 ou la revendication 40 dans lequel le polymère d'éthylèneglycol est un polymère dont le poids moléculaire s'échelonne de 300 à 700. 6 - Un procédé selon la revendication 50 dans lequel le polymère d'éthylèneglycol est un polymère dont le poids moléculaire s'échelonne de 400 à 600. 7 - Un procédé selon l'une des revendications 1 à 60 dans lequel la phase aqueuse contient en outre un autre principe actif. 8 - Un procédé selon l'une des revendications 1 à 70 dans lequel on ajoute en outre un agent épaississant. 90- Un procédé selon l'une des revendications 1 à 80 dans lequel on effectue l'étape supplémentaire de lyophilisation de la préparation. 100-Les compositions pharmaceutiques destinées à l'usage oculaire toutes les fois qu'elles sont préparées selon l'une des revendications 1 à 90.