FR 2668365 A1 19920430 FR 9013349 A 19901025 Le domaine des protéines et des peptides dotés d'une activité biologique spécifique est caractérisé par le très grand nombre de protéines (enzymes, protéines de transport et de structure) et de peptides de taille variable (facteurs de croissance, hormones, neurotransmetteurs). Cette grande diversité résulte de la possibilité pratiquement illimitée de combiner les acides aminés en chaines plus ou moins longues de séquence variable. Les protéines et les peptides ont en commun leur structure chimique : enchaînement d'acides aminés ; leur nature physico-chimique : plutôt hydrosolubles que lipophiles ; leur mode de dégradation "in vivo" : action ciblée relativement spécifique pour chaque séquence (stimulateur, inhibiteur, effecteur de processus métaboliques). Alors que ce dernier point rend les protéines et les peptides (polypeptides et oligopeptides) très interessants dans les domaines pharmaceutique et cosmétique, certains paramètres décrits plus haut limitent leur emploi dans ces domaines. En ce qui concerne l'application topique, le degré d'hydrosolubilité, l'absence de lipophilie marquée ainsi que la taille moyenne des peptides, couplés à la présence plus ou moins importante de charges électriques sur les molécules, sont responsables du fait que les peptides, même de petite taille, ne pénètrent que difficilement à travers les couches superficielles de la peau. Un grand nombre de peptides biologiquement actifs, appelés biopeptides dans ce qui suit, pourraient trouver leur application dans les produits cosmétiques destinés aux soins préventifs ou réparateurs de la peau : les inhibiteurs de la protéolyse (élastase, collagénase), les stimulateurs de la synthèse du collagène, de l'élastine, de la réticuline ou de la laminine, les peptides anti-inflammatoires, les peptides à action cicatrisante, les peptides chemotactiques, vasodilatateurs et autres. Quelles sont les limites d'utilisation de ces peptides dans les préparations cosmétiques ? Du fait, de la difficulté qu'ont ces substances à pénétrer le stratum corneum, on pourrait penser qu'une augmentation de la concentration du peptide permettrait de surmonter la lenteur de la diffusion transcutanée. Mais le prix très élevé des peptides de synthèse et les risques de sensibilisation ou d'allergie interdisent cette voie. Ces peptides, de séquence connue et décrits dans 8rature, sont actifs "in vivo" et "in vitro" à des concentrations très faibles, de l'ordre de milli-, micro- et nanomoles par litre. Pour amener les biopeptides de la surface de la peau vers les cellules cibles de l'épiderme, en utilisant des concentrations de cet ordre de grandeur, les possibilites sont limitées. L'objet du présent brevet est l'utilisation des acides gras, composants naturels de la peau (acide oléique, palmitique, linoléique et autres) comme vecteurs de peptides. Nous avons découvert que la plupart des biopeptides d'intérêt cosmétique conservent leur activité biologique naturelle, même si ce peptide est acylé du côté N-terminal par un acide gras du type décrit. Ce lipopeptide acquiert un caractère lipophile beaucoup plus marqué, devient émulsifiable avec les composants lipophiles d'une préparation cosmétique et peut traverser le stratum corneum, soit par voie intercellulaire soit par voie intracellulaire. Ces lipopeptides ont la formule générale suivante R1-NH-X-COOR2, où R1 est une chaine aliphatique de 2 à 22 atomes, sature ou insaturée, ou portant un ou plusieurs groupes hydroxyl ; ou X est un oligopeptide de 2 à 20 acides amines, de séquence et d'activité biologique définie ; ou R2 = H, ester méthylique ou éthylique, amide, méthylamide ou diméthylamide Quelques exemples non limitatifs vont illustrer les possibilités d'utilisation de ces lipo-biopeptides. Carnosine : la carnosine est un dipeptide de séquence B-Ala-His, qui se trouve présent dans divers tissus animaux. Au niveau physiologique et pharmacologique, son activité a été decrite comme étant antioxydante (BABIZHAYEN M.A. (1989) B.B.A. 1004, 363-371], cicatrisante (L. SOO YOUNG (1983) Hanguk. Saenghwa Hakkoe Chi, 16 (2), 181 - 187] .et anti-inflammatoire. L'utilisation de ce peptide par voie topique n'a pas été envisagée du fait de son faible pouvoir de penétration cutanée. Le couplage de la carnosine avec un acide gras choisi dans la série des acides gras saturés ou insaturés de longueur C12 à C18 (palmitique, stéarique, oléique, linoléique etc ...) par voie de synthese (méthode des anhydrides mixtes, de carbodiimide et d'autres bien connues par l'homme de l'art de la synthese peptidique) donne un produit huileux mais pur, après purification par chromatographie. Ce produit conserve l'activité antioxydante de la carnosine. I1 peut être facilement incorporé dans la phase grasse d'une formulation cosmétique ou dans des préparations de liposomes. Les études de pénétration cutanée par autohistoradiographie ont montré que la lipo-carnosine traverse le stratum corneum alors que la carnosine ne le fait que de façon très limitée dans un même laps de temps. Gly-His-Lys : ce peptide est un facteur de croissance cellulaire spécifique des cellules du foie, surtout quand il se présente sous forme de sel de cuivre LPICKART L. et al (1973) Biochem. Res. Commun. 54, 562-566]. I1 a egalement été décrit comme stimulateur de la synthèse du collagene sur des fibroblastes en culture (MAQUANT F.X. et al (1988 FEBS letters, 238 (2), 181187]. Son caractère hydrosoluble et hydrophile ainsi que les charges électriques (sur le groupe amino et carboxyl ainsi que sur le noyau imidazole et sur la Lysine) rendent son passage transcutané difficile. La réaction avec un acide gras, comme décrit plus haut, permet de garder l'activité stimulatrice de la synthèse de collagène. Le même type d'étude autohistoradiographique sur le peptide marqué à l'iode sur le noyau imidazole de l'histidine révèle une meilleure pénétration du lipobiopeptide par rapport au peptide seul. Fragments de laminine et peptides chemotactiques : certaines séquences oligopeptidiques ont la capacité de reproduire des fonctions spécifiques des protéines dont elles sont issues : le pentapeptide Tyr-Arg-Gly-Asp-Ser de la laminine, glycoprotéine de poids moléculaire 800.000, est la séquence la plus courte qui favorise l'attachement des cellules entre elles. Cette action simule la fonction de la protéine entière. Plus la séquence peptidique est longue, moins le peptide passera facilement à travers la peau. La modification par la N-acylation permet, comme dans les autres cas, de faire pénétrer le peptide dans le stratum granulosum de l'épiderme. Un comportement et une fonction similaire peuvent être décrits pour la séquence Arg-Gly-Asp de la fibronectine, pour la séquence Gly-Pro-Arg-Pro qui inhibe la fibrinolyse, pour la séquence Val-Gly-Pro-Val-Gly, fragment de l'éîastine, pour les peptides vasodilatateurs qui peuvent améliorer la microcirculation dans la peau ou les vasoconstricteurs qui permettent d'atténuer les tâches de rougeurs diffuses. Concernant les peptides d'activité biologique qui peuvent etre rendus lipophiles et ainsi capables d'un passage transcutané, il est impossible d'en dresser une liste exhaustive. On peut toutefois citer, sans être limitatif, les peptides stimulateurs de la croissance cellulaire, les peptides stimulateurs de la synthèse protéique, de la lipolyse, de la mélanogénese, les inhibiteurs peptidiques de l'hydrolyse enzymatique en général, et de la lipogénèse, les peptides responsables d'une action spécifique sur le cuir chevelu. Les lipoaminoacides sont une classe à part, dans la mesure où un acide aminé ne constitue pas encore un peptide et n'a pas en soi une activité spécifique. Les produits faisant l'objet de l'invention peuvent être formulés dans toutes les présentations habituelles de la cosmétologie telles que cremes, laits ou huiles ainsi que gels, lotions et toniques. I1 peut également s' agir de préparations liposomales, de micro- ou nanocapsules, de micro- ou nanoparticules. La dose d'utilisation de ces composés va dépendre du peptide et de son activité spécifique. Elle pourra s'échelonner de 10-6 à 10-2 molaire. REVENDICATIONS 1. Préparations cosmétiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un ou plusieurs lipopeptides de formule générale R1 -NH-X-COOR2 ou R1 est une chaine aliphatique de 2 à 22 atomes, saturée ou insaturée, ou portant un ou plusieurs groupes hydroxyles ou X est un oligopeptide de 2 à 20 acides aminés, de séquence et d'activite biologique définie ; ou R2 = H, ester methylique ou éthylique, amide, methylamide ou diméthylamides. 2. Préparations cosmétiques selon la revendication 1 caractérisées en ce que la chaine aliphatique est sature. 3. Préparations cosmétiques selon les revendications 1 et 2 caractérisées en ce que la chaine aliphatique est hydroxyle avec 1 à 3 groupements hydroxyles. 4. Préparations cosmétiques selon les revendications 1 à 3 caractérisées en ce que la chaine aliphatique est insaturee avec 1 à 6 doubles liaisons. 5. Préparations cosmétiques selon les revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le peptide a la séquence B-Alanyl- Histidine. 6. Préparations cosmétiques selon les revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le peptide a la séquence Glycyl Histidyl-Lysine. 7. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisées en ce que le peptide a la séquence Arginyl-Glycyl-Aspartyl. 8. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le peptide a la séquence Glycyl-Prolyl-Arginyl-Proline. 9. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le peptide a la séquence Tyrosyl-Arginyl-Glycyl-Aspartyl-Sérine. 10. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées en ce que le peptide a la séquence Valyl-Prolyl-Glycyl-Valyl-Glycine. 11. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications de 1 à 10, caractérisées en ce que R1 est l'acide palmitique. 12. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications de 1 à 10, caractérisées en ce que R1 est l'acide oléique. 13. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications de 1 à 10, caractérisées en ce que R1 est l'acide linoléique. 14. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications de 1 à 10, caractérisées en ce que R1 est l'acide aleurétique. 15. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 caractérisées en ce qu'elles peuvent être des crèmes, laits, huiles, gels, lotions et toniques. 16. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications de 1 à 14 caractérisées en ce qu'elles peuvent être encapsulées dans des vésicules du type liposomes, micro- ou nanocapsules. 17. Préparations cosmétiques selon l'une quelconque des revendications de 1 à 16, caractérisées en ce que la dose d'utilisation est comprise entre 10-6 et 10-2 molaire.