FR 2674247 A1 19920925 FR 9103421 A 19910319 La présente invention se rapporte à de nouvelles quinolones fluorées et à leur procédé de préparation. Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles difluoroquinolones substituées en position 7 par un groupement pipéndique. Elle a spécifiquement pour objet les nouveaux acides difluoroquinolone 3-carboxyliques répondant à la formule générale I: dans laquelle R représente un radical ethyle, fluoroethyle, allyle ou benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes, et R1 représente de l'hydrogène, un reste acyle dérivé d'un acide organique aliphatique, cyclanique ou aromatique, mono ou polycarboxylique, mono ou polyhydroxylé, ou un reste d'acide alcoylcarbonique, R2 représente de l'oxygène, lié par une liaison semi-polaire, et n est égal à O ou I. L'invention concerne également les sels des acides quinolone 3-carboxyliques de formule générale I avec une base minérale ou organique. Parmi les composés de formule générale I, on distinguera plus particulièrement les quinolones substitués à l'azote en position 1: a) - par un radical ethyle, b) - par un radical fluoroethyle, c) - par un radical allyle d) - par un radical benzyle de formule: dans laquelle Z est de l'hydrogène ou un atome d'halogène et nl est égal à 1, 2 ou 3. On pourra donc ainsi différencier quatre sous-groupes - les dérivés N-éthylés de formule IA : dans laquelle R1 est défini comme précédemment. - les dérivés N-allylés de formule Zig : dans laquelle R1 est défini comme précédemment. - les dérivés N-fluoroethylés de formule dans laquelle R1 est défini comme précédemment. - les dérivés N-benzyles de formule In dans laquelle R1 est défini comme précédemment. Z est de l'hydrogène ou un atome d'halogène, et n est égal à 1,2 ou 3. Parmi les dérivés acylés, on citera plus particulièrement ceux qui dérivent d'un acide polycarboxylique comme l'acide succinique, l'acide suberique, l'acide glucarique, l'acide glutamique, l'acide aspartique, l'acide phtalique, l'acide terephtalique, l'acide camphorique et les dérivés similaires, ou bien d'un acide hydroxycarboxylique comme l'acide gluconique, l'acide lactobionique, l'acide gluconoheptonique, l'acide glucogluconoheptonique. Les dérivés carboxyliques de formule générale I peuvent être convertis en sel par addition d'une base minérale ou organique. Les principaux sels utilisables sont ceux de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux, d'ammonium, de Fer, d'Aluminium ; les sels d'alcoylamine, les sels d'hydroxyalcoylamines, les sels de phenylalcoylamines, les sels de pyridylalcoylamine, les sels de cyclanylamines, de dicyclanylalcoylamine, etc. Parmi ces sels, les sels de sodium, de lithium, de N-methylglucamine et de tromethanol sont ceux actuellement préférés. Ces dérivés peuvent exister sous forme de N-oxyde dont la solubilité dans l'eau et les milieux aqueux est un peu améliorée par rapport à celle des dérivés pipéridiques. Ces derniers composés ne peuvent être salifiés par un acide minéral ou organique car la basicité de l'azote tertiaire est trop faible. Lorsque R1 est le reste acyle d'un acide organique dicarboxylique, il est possible de former un sel du carboxyle resté libre, notamment avec une base minérale alcaline ou alcalinoterreuse. Les composés, selon l'invention, présentent des propriétés antibactériennes tout-à-fait intéressantes, notamment vis-à-vis des germes gram (+). Ils sont aptes, de ce fait, à servir de principes actifs de médicaments destinés à traiter les infections bactériennes externes ou internes dues à des bactéries gram (+) ou gram (-) sensibles. A cette fin, ils seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou topique. Ces compositions pharmaceutiques sont caractérisées par le fait qu'elles renferment, à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I, ou un de ses sels d'addition avec une base minérale ou organique, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. Parmi les formes pharmaceutiques envisagées, les formes injectables comme les solutés ou les suspensions injectables, réparties en ampoules, en flacons multi-doses ou en ampoules auto-injectables sont les formes les plus appropriées. Pour la voie orale, les formes sèches comme les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les gélules, les capsules molles, les pilules, les sachets de poudre ou les microgranules sont les formes les plus appropriées. Pour la voie topique, les gouttes nasales, les gouttes auriculaires et les préparations ophtalmiques sont les formes d'administration qui conviennent le mieux. La posologie unitaire s'échelonne, selon les composés, de 100 mg à 500 mg et de préférence de 200 à 400 mg d'acide l-R l,Sdihydroquinoleinone 3-carboxylique. La posologie journalière varie en fonction de l'indication thérapeutique, de la sensibilité des souches microbiennes responsables de l'infection et de la voie d'administration. Elle s'échelonne, pour l'administration parentérale, orale ou rectale, entre 100 et 1.000 mg par jour. Par voie permuqueuse ou topique, la posologie journalière dépendra du pourcentage de pénétration dermique ou muqueux et du degré de diffusion dans l'organisme. L'invention comprend encore un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir un acide 6,7,8-trifluoro 1-R-1,4-dihydroquinoléine 4one 3-carboxylique de formule Il: dans laquelle R est défini comme précédemment, avec la 3-hydroxymethylpiperidine en milieu basique, puis soumet l'acide 6, 8-difluoro 7-(3 hydroxgmethylpiperidinyl-l) l,Sdihydroquinoleine 4 one 3-carboxylique ainsi formé, de formule III:: dans laquelle R a les mêmes significations que précédemment, que l'on peut soumettre à une acylation à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique, ou à une carbonatation à l'aide d'un chloroformiate d'alcoyle, ou à une salification par addition d'une base minérale ou organique, ou encore à une N-oxydation par l'action d'un hydroperoxyde minéral ou organique. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune facon. EXEMPLE 1: Acide 7-(3-hydroxymethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro l-ethyl 4oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique (Composé 1). On dissout 1,25 g d'acide 6,7-8-trifluoro l-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 10 ml de dimethylformamide que l'on additionne de 1,45 g de 3hydroxymethylpiperidine. On chauffe vers 1400 le mélange reactionnel pendant 4 heures, puis, après refroidissement à température ordinaire, on dilue à l'eau jusqu'à ce que la cristallisation s'amorce. Après une heure de repos, on sépare les cristaux que l'on essore, lave à l'eau puis à l'éthanol et enfin sèche sous pression réduite. On recueille ainsi 1,4 g de dérivé pipéridinique que l'on recristallise pour l'analyse de l'éthanol additionné de quelques gouttes de dimethylformamide. On obtient ainsi 0,9 g de produit pur fondant (bloc Kofler) à 1710 C. Le spectre IR est en accord avec la structure. L'analyse par CCM et élution par un mélange chloroforme methanol (8.2) indique la présence d'un produit monotache par fluorescence. L'acide 7.(3-hydroxymethylpiperidinyl-l) 6,8-difluoro l-fluoroethyl 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique est préparé de la même façon à partir de l'acide 6,7,8trifluoro l-fluoroethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique. I1 fond à 230 C (Composé 2). L'acide 7-(3-hydroxymethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro l-(p-fluorobenzyl) 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique est préparé de la même façon au départ de l'acide 6,7,8trifluoro l-(p-fluorobenzyl) Qoxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique. II fond à 2250 C (Composé 3). L'acide 7-(3-hydroxymethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro l-allyl 4oxo 1,4dihydroquinoleinyl3 carboxylique est obtenu d'une façon similaire. Il fond à 1730 C (Composé 4). L'acide 7.(3-hydroxymethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro l-(o-fluorobenzyl) 4-oxo 1,4 dihydroquinoleinyl-3 carboxylique est préparé de la même façon au départ de l'acide 6,7, 8trifluoro l-(o-fluorobenzyl) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique. I1 fond à 186 C (composé 11). EXEMPLE 2: Préparation de l'acide 7-[(N-phenylcarbamoyloxymethyl) piperidinyl-l] 6,8-difluoro l-ethyl 4 oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique (Composé 5). On dissout 1,46 g d'acide 7-(3-hydroxymethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro l-ethyl 4oxo 1,4 dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 12 ml de dimethyl formamide à température ordinaire, puis on ajoute progressivement sous agitation, 1,1 ml d'isocyanate de phenyle. On laisse la réaction se poursuivre à température ordinaire pendant deux heures, puis on dilue le milieu à l'éthanol pour détruire l'excès de réactif. L'allophanate précipite. On sépare les cristaux, on les essore puis on les lave et on les sèche. On recueille ainsi 0,6 g de produit brut fondant.à 1870 C. Par concentration du filtrat et reprise à l'éthanol, on obtient un deuxième jet pesant 0,5 g. Les deux fractions sont réunies puis recristallisées d'un mélange ethanol - dimethyl formamide pour recueillir 0,8 g de produit pur fondant à 199-2000 C. La CCM suivie d'élution par un mélange chlorure de methylène-methanol (8:2) montre la présence d'un produit monotache (Rf= 0,28). Le spectre IR est conforme à la structure. Le produit est soluble dans la soude 1N en tiédissant. De la même façon, on a obtenu le dérivé 1-allylé F = 135 (Composé 6). EXEMPLE 3 Acide 7-(3-phtaloyloxymethylpiperidinyl.l) 6,8-difluoro l-ethyl 4oxo 1,4 dihydro quinoleinyl-3 carboxylique (Composé 7). L'acide 7-(3-hydroxymethylpiperidinyl) 6, 8-difluoro l-ethyl 4oxo 1, 4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique est chauffé pendant 8 heures à 1300 avec 2 g (0,0145 M) d'anhydride phtalique dans 49 ml de dimethylsulfoxyde. Après refroidissement, on verse le mélange reactionnel dans l'eau, on sépare le précipité qui s'est formé, on l'essore puis on le recristallise dans un mélange de dimethyl formamide et d'ethanol. On isole 1,5 g de cristaux crème fondant à 2230 C. Le spectre IR et la micro analyse sont en accord avec cette structure. De la même façon, on prépare le dérivé 1-allylé qui fond à 188 C (Composé 8). EXEMPLE 4 Acide 7-(3-succinoyloxymethylpiperidinyl- 1) 6, 8-difluoro l-ethyl 4oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique (Composé 9). On dissout 1,5 g d'acide 6,8-difluoro 7-(3-hydroxymethylpiperidinyl) l-ethyl 4oxo 1,4 dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 15 mi de dimethylsulfoxyde et 1,5 ml de pyridine. On ajoute alors 1,8 g d'anhydride succinique préalablement dissout dans 10 ml de dimethyl sulfoxyde. On chauffe le mélange pendant 3 heures à 110.1150, puis on laisse revenir à température ordinaire. On verse alors la solution dans l'eau glacée et laisse cristalliser pendant une heure. On sépare le précipité qui s'est formé, on l'essore, puis le lave à l'eau et à l'éthanol et le sèche sous vide. On recristallise le produit de l'éthanol. On recueille 1,1 g de cristaux incolores fondant à 1400 C. Le spectre IR et la micro analyse sont en accord avec la structure. De la même façon, on prépare l'acide 7-(3-succinoyloxymethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro 1allyl 4 oxo 1,4dihydroquinoleinyl 3-carboxylique qui fond à 1300 C (Composé 10). EXEMPLES: Détermination de l'activité antibactérienne des composés selon l'invention. Matériel et Méthodes: Les produits ont été testés vis-à-vis de 6 souches de référence: 3 espèces à gram positif: - Bacillus subtilis ATCC 9372 - Staphylococcus aureus ATCC 25923 - Streptococcus faecalis ATCC 8043 3 espèces à gram négatif: - Escherichia coli ATCC 25922 - Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853 Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903 La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution (*) en milieu liquide (bouillon de Mueller-Hinton) sous un volume de 100 ul et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06 mg/L, préparé à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512 mg/L. La préparation de ces solutions-mère effectuée a varié selon les molécules en fonction des critères de solubilité. L'inoculation se fait en ajoutant dans chaque cupule 10 ul d'une dilution en eau physiologique d'un bouillon de 18H en bouillon coeur cervelle telle que chaque cupule contienne environ 106 bactéries/ml. La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d'antibiotique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18H d'incubation à 37". (* = microplaques et inoculateur Dynatech) RESULTATS TABLEAU I CMI/CMB en g/ml Staphylococcus Enterococcus Streptococcus Bacillus Acinetobacter Escherichia aureus hirae pneumoniae subtilis sp coli ATCC 25923 8043 9372 17903 25922 CIP 7625 5343 7723 A6 7718 7011 7624 N Produit CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB 4 2 16 > 256 NS 16 2 0,5 1 256 256 32 32 1 0,5 4 2 32 4 16 0,5 2 > 16 4 3 0,15 0,3 25 > 25 0,3 0,6 6 > 25 2 0,25 2 2 4 16 La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d#antibiotique ne donnant pas de culture macroscopiquement visible après 18 H d'incubation à 37 . La concentration minimale bactéricide (CMB) est la prèmiere concentration pour laquelle l'effet bactéricide # 0,01 de germes survivants a été obtenue. Un autre groupe de produits, selon l'invention, a été testé dans les mêmes conditions vis-à-vis de souches de collection voisines. TABLEAU II CONCENTRATIONS MINIMALES INHIBITRICES (CMI) ET BACTERICIDES (CMB)-(en g/ml) Espèce Bacillus S. aureus S. faecalis E. coli P. aeruginosa Acinetobacter S. aureus Bactérienne Subtilis Baumanil CB-951 ATCC 9372 ATCC 25923 ATCC 8043 ATCC 25922 ATCC 22853 ATCC 17904 (I) Produit CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB Composé 9 8 8 8 16 64 > 128 > 128 > 128 > 128 > 128 8 16 32 64 Composé 10 1 2 2 4 16 > 128 64 128 > 128 > 128 1 4 8 32 Composé 5 0,12 0,25 0,2 1 4 16 64 > 128 > 128 > 128 0,25 2 4 4 Composé 6 0,5 1 2 8 16 64 > 128 > 128 > 128 > 128 4 32 16 16 Composé 8 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 Composé 11 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 25 > 25 > 25 > 25 > 25 > 25 La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d#antibiotique ne donnant pas de culture macroscopiquement visible après 18 H d'incubation à 37 .La concentration minimale bactéricide (CMB) est la prèmiere concentration pour laquelle l'effet bactéricide # 0,01 degermes survivants a été obtenue. (1) Methicilline résistant, Erythromycine-lincomycine résistant, pefloxacine résistant. -REVENDICATIONS L'invention a DOUr obiet : 1 - De nouveaux acides difluoroquinolone 4carboxyliques répondant à la formule générale I: dans laquelle R représente un radical ethyle, fluoroethyle, allyle ou benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes. R1 représente de l'hydrogène, un reste acyle dérivé d'un acide organique aliphatique, cyclanique, ou aromatique, mono ou polycarboxylique, mono ou polyhydroxylé ou un reste d'acide alcoylcarbonique. R2 représente de l'oxygène lié par une liaison semi-polaire, et n est égal à 0 ou 1. 2 - Les sels des composés de la revendication 1, avec une base minérale ou organique. 3 - Les composés selon la revendication 1, ou la revendication 2, répondant à la formule générale IA: dans laquelle R1 est défini comme précédemment, R2 est de l'oxygène lié par une liaison semi-polaire, et n est égal à 0 ou 1. 4 - Les composés selon la revendication 1, ou la revendication 2, 2 répondant à la formule générale lB dans laquelle R1 est défini comme prêcedemment, R2 est de l'oxygène lié par une liaison semi-polaire, et n est égal à 0 ou 1. 5 - Les composés selon la revendication 1, ou la revendication 2, répondant à la formule générale IC dans laquelle R1 est défini comme précedemment, R2 est de l'oxygène lié par une liaison semi-polaire, et n est égal à 0 ou 1. 6 - Les composés selon la revendication 1, ou la revendication 2, répondant à la formule générale ID dans laquelle R1 est défini comme précedemment, R2 est de l'oxygène lié par une liaison semi-polaire, Z est de l'hydrogène ou un atome d'halogène, nl est égal à 1, 2 ou 3, et n est égal à 0 ou 1. 7 - Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 6, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 8 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 7, dans laquelle l'excipient ou le véhicule est un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, la voie orale ou la voie topique. 9 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 7, ou la revendication 8, dans laquelle la teneur en principe actif selon l'une des revendications 1 à 6 s'échelonne de 100 à 500 mg par prise unitaire. 10 - Un procédé d'obtention des composés selon l'une des revendications 1 à 6 qui consite en ce que l'on fait réagir un acide 6, 7, 8-trifluoro l-R 1,4-dihydroquinoléine 4-one 3carboxylique II avec la 3-hydroxymethylpiperidine en milieu basique, puis soumet l'acide 6, 8-difluoro 7-(3'-hydroxymethylpiperidinyl-1) 1,4-dihydroquinoleine 4-one 3-carboxylique ainsi formé de formule III: dans laquelle R a les mêmes significations que précédemment, soit à une acylation à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique, soit à une carbonatation à l'aide d'un chloroformiate d'alcoyle, soit à une salification par addition d'une base minérale ou organique, soit saune N-oxydation à l'aide d'un hydroperoxyde minéral ou organique.