FR 2670675 A1 19920626 FR 9016033 A 19901220 La présente invention concerne un procédé de préparation d'une forme pharmaceutique stable à base d'acide acétylsalicylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. L'acide acétylsalicylique constitue un médicament très largement utilisé, en raison de ses propriétés analgésiques, antiinflammatoires et antipyrétiques. Il présente toutefois l'inconvénient d'être ulcérogène. C'est la raison pour laquelle l'on a cherché des formes moins ulcérogènes. On a ainsi développé des sels et notamment des sels avec des aminoacides basiques tels que la lysine. Les sels de l'acide acétylsalicylique présentent toutefois l'inconvénient d'être instables ce qui pose des problèmes de fabrication. La présente invention vise à fournir des formes pharmaceutiques stables à base d'acide acétylsalicylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. La présente invention vise également à fournir des formes pharmaceutiques qui présentent un effet ulcérogène réduit. La présente invention a ainsi pour objet un procédé de préparation d'une forme pharmaceutique stable à base d'acide acétylsalicylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on mélange dans un milieu aqueux a) un composé choisi parmi l'acide acétylsalicylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables avec b) un composé stabilisant choisi parmi le citrate de magnésium, un mélange d'allantoine et de chlorhydroxy aluminium et l'hydroxyde d'aluminium, puis on lyophilise ce mélange. Par sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide acétylsalicylique on désigne les sels avec des bases minérales, des bases organiques -ou des aminoacides basiques qui présentent les mêmes effets biologiques que l'acide salicylique sans avoir d'effet indésirable propre. On préfère tout particulièrement les sels avec des aminoacides basiques tels que la lysine. Les constituants du mélange sont de préférence choisis de façon que le pH du mélange soit de 3 -à 5. A cet effet on peut ajouter des substances qui constituent des tampons telles que le phosphate disodique ou des composés qui avec les autres substituants du mélange forment un tampon (par exemple l'acide citrique avec le citrate de magnésium); On peut également ajouter un acide faible tel que le glycocolle. Les constituants du mélange sont mélangés généralement à froid, de préférence à une température inférieure à 5"C. Lorsqu'on utilise l'acide acétylsalicylique on peut notamment mettre ce constituant en suspension dans l'eau à froid puis ajouter les cautres consti- tuants et mélanger de façon à assurer un mélange intime. On congèle ensuite et on lyophylise. Lorsqu'on utilise un sel soluble on peut avantageusement dissoudre ce sel dans l'eau à froid de façon à obtenir une solution à laquelle on ajoute les autres constituants. Après mélange on congèle et lyophylise de manière habituelle. On donnera ci-après des résultats d'essais mettant en évidence la stabilité des formes pharmaceutiques préparées selon l'invention. Dans ces essais les formes pharmaceutiques ont été préparées selon les modes opératoires suivants. 1. Forme à base d'acide acétylsalicylique. On met en suspension l'acide acétylsalicylique en suspension dans de l'eau à 4"C et l'on maintient cette température. On dissout, on met en suspension dans de l'eau les autres constituants et l'on refroidit sous agitation le prémélange obtenu jusqu a une température de 2"C à 4"C. On ajoute alors la suspension refroidie d'acide acétylsalicylique. On mélange rapidement, on congèle le mélange obtenu en couches minces (1 à 2 cm d'épaisseur) à une température de -35 à -40 C. On lyophylise. 2. Formes à base d'acétylsalicylate de lysine On dissout l'acêtylsalicylate de lysine dans de l'eau refroidie à 4"C et l'on maintient cette température. On dissout, on met en suspension dans de l'eau les autres constituants et l'on refroidit sous agitation jusqu a une température de - 4"C à + 4"C. On ajoute alors la solution d'acétylsalicylate de lysine. On mélange rapidement et l'on congèle à une température de -35 à -40 C et on lyophylise. On donnera ci-après les résultats obtenus pour les formes à base d'acide acétylsalicylique (Exemples 1 à 5 et exemples comparatifs A et B) et pour les formes à base d'acétylsalicylate de lysine (Exemples 6 à 9 et exemples comparatifs C et D). Exemple 1 2 3 Acide acétylsalicylique 18,016 g 18,016 g 18,016 g Citrate de magnésium 90,226 g 90,226 g 90,226 g Glycocolle - - 15,014 g - Na2 HPO4 - - - - 15,014 g Eau 500,000 g 500,000 g 500,000 g pH 3,6 3,8 4,4 Température 0"/+4"C -1 C/+1,7 C -2 C/0 C Produit Poudre Poudre Poudre blanche blanche blanche Solubilité dans Saturation Saturation Saturation 100 ml H20 à 3g/100 ml à 3g/100 ml à 3g/100 ml Analyse acide salicylique T=O T = 5 semaines Exemple A Acide acétylsalicylique 18,016 g Carbonate de calcium 20,018 g Glycocolle CaHPO4 -- Eau 500,000 g pH 5,8 Température 0 C/1 C Produit Poudre blanche Solubilité dans Pas soluble 100 ml d'eau Analyse : acide salicylique T = 0 5,5 % T = 5 semaines 12 % Exemple 4 5 Acide acétylsalicylique 18,016 g 18,016 g Alcloxa 70,111 g 70,111 g Glycocolle - - 15,C14 g Na2HP04 Eau 500,000 g 500,000 g pH 3,3 4 Température 0 C - 0,5"C Produit Poudre Poudre Jaune pâle blanche Solubilité Saturation Saturation dans 100 ml d'eau à 2g/100 ml à 2g/100 ml Analyse:acide salicylique T = 0 T = 5 semaines Exemple 6 7 8 9 Acétylsalicylate de lysine 32,60 g 32,60 g 32,60g 32,60 g Citrate de Magnesium 90,22 g 90,22 g 90,22 g 90,22 g Glycocolle - - 15,01 g - - - Phosphate disodique - - - - 26,80 g - Acide citrique - - - - - - 19,21 g Eau 500,00 g 500,00 g 500,00 g 500,00 g pH 3,8 3,9 4,5 3,2 Température -0,8 /0 C -1,7 C -1,5 /-1 C -1 /-1,6 C Produit Poudre Poudre Poudre Poudre Blanche Blanche Blanche Blanche Analyse:Acide salicylique T = 0 1% 1% 1% 1% T = 3 semaines 1% 1% 1% 1% Exemple B Acétylsalicylate de Lysine 32,60 g Lactate de magnésium 47,28 g Eau 500,00 g pH 5,9 g Température -1,9 C Produit Poudre blanche Analyse:Acide salicylique T = 0 2,8 % T = 3 semaines 9% Exemple C Àcêtylsalicylate de lysine 32,600 g Phosphate de calcium 27,210 g Eau 500,000 g pH 6,6 Température 3,5"C Produit Poudre blanche Analyse : acide salicylique T = 0 14 % T = 3 semaines 67 * Les essais mettent en évidence la bonne stabilité des formes qui sont obtenues par mélange - d'acide acétylsalicylique, de citrate de magnésium et éventuellement de phosphate disodique ou de glycocolle - d'acétylsalicylate de lysine, de citrate de magnésium et éventuellement de phosphate disodique ou d'acide citrique - d'acide acétylsalicyliquer et d'allantol- nate de chlorhydroxyaluminium et éventuellement de glycocolle. En revanche des essais mettent en évidence que l'utilisation de mélanges d'acide acétylsalicylique et de carbonate de calcium (pH 5,8), d'acétylsalicylate de lysine et de lactate de magnésium (pH 5,9), d'acétylsalicylate de lysine et de phosphate de calcium (pH 6,6) donne des formes dans lesquelles l'acide acétylsalicylique ne présente pas une stabilité suffisante. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une forme pharmaceutique stable à base d'acide acétylsalicylique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce que l'on mélange dans un milieu aqueux a) un composé choisi parmi l'acide acétylsalicylique et ses sels pharmaceutiquement acceptables avec b) un composé stabilisant choisi parmi le citrate de magnésium, un mélange d'allantoine et de chlorhydroxy aluminium et l'hydroxyde d'aluminium, puis on lyophilise ce mélange. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue le mélange à une température inférieure à 5"C. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le pH du mélange est 3 à 5. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, qui comprend le mélange d'acide acétylsalicylique, de citrate de magnésium et éventuellement de phosphate disodique ou de glycocolle. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, qui comprend le mélange acétylsalicylate de lysine, de citrate de magnésium et éventuellement de phosphate disodique ou d'acide citrique. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, qui comprend le mélange d'acide acétylsalicylique, d'alîantoine et de chlorhydroxyaluminium et éventuellement de glycocolle.