FR 2670489 A1 19920619 FR 9015811 A 19901218 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de benzimidazole, leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur application i titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. La présente invention a pour objet les produits de formule (IA) dans laquelle R représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant 3 ou 4 atomes de carbone, R1A, R2A, R3A et R5A sont tels que soit R1A, R2A, R3A et R5A sont identiques et représentent un atome d'hydrogène, soit l'un de R2A et R5A représente un atome d'hydrogène ou un radical -CHZ-O-R10, dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, et l'autre représente un atome d'hydrogène et, R1A et R3A sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -OR6, -CO2R7 et -R11, radicaux dans lesquels R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, R11 est choisi dans le groupe formé par a) les radicaux alkyles ayant au plus 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi - les atomes d'halogène, - le radical hydroxy éventuellement acylé, - les radicaux alkyloxy ou alkényloxy linéaire ou ramifié ayant au plus 5 atomes de carbone, - le radical carboxy libre estérifié ou salifié, - le radical dans lequel R a et Rb identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle ou alkényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical hydroxy, b) les radicaux alkényles linéaires ou ramifiés ayant de 2 à 5 atomes de carbone, c) les radicaux acyles ayant de 2 à 7 atomes de carbone et le radical formyle, R4A représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié, ou un radical tétrazolyle, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (IA), telle que définie ci-dessus et répondant à la formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant 3 ou 4 atomes de carbone, R1, R2, R3 et R5 sont tels que soit R1, R2, R3 et R5 sont identiques et représentent un atome d'hydrogène, soit l'un de R2 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH2-O-R10 et l'autre représente un atome d'hydrogène, et R1 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -OR6, -CO2R7 et -CH2-O-R8, lesquels radicaux R10, R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, R4 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (IA) et (I) et dans ce qui suit - le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle ou tert-butyle mais peut également représenter un radical pentyle et en particulier tert-pentyle, - le terme radical alkényle linéaire ou ramifié désigne de préférence un radical vinyle, allyle, 1-propênyle, 2-propényle, l-butényle, 2-butényle mais peut également représenter un radical 1-pentényle, 2-pentényle ou encore 3-pentényle, - le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de brome, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de chlore ou d'iode, - les radicaux alkyloxy que peuvent représenter -O-R10 et -O-R6 sont formés par exemple avec les radicaux alkyle et alkényle tels que définis ci-dessus, - on peut citer pour les radicaux alkyloxy, de préférence les radicaux méthoxy ou éthoxy, mais également les radicaux pro poxy, isopropoxy, butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy ou encore pentoxy, - on peut citer pour les radicaux alkényloxy de préférence les radicaux vinyloxy ou propênyloxy, - pour les radicaux carboxy estérifiés, on peut citer : de préférence un groupe (alkyloxy ou alkényloxy inférieur carbonyle) tel que méthoxycarbonyle ou éthoxycarbonyle mais également les radicaux propoxycarbonyle, butoxycarbonyle, butényloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, ou encore pentoxycarbonyle, - le terme radical acyle désigne de préférence un radical ayant au plus 7 atomes de carbone tel que le radical formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, mais peut également représenter un radical valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle, - le terme radical acyloxy désigne de préférence les groupements renfermant un des radicaux acyle tels que définis cidessus et liés à un atome d'oxygène tel que par exemple acétoxy ou benzoyloxy, - le groupe qui représente un radical amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux désigne de préférence des radicaux monoalkyl et dialkylamino dans lesquels les radicaux alkyle peuvent prendre les significations indiquées ci-dessus telles que par exemple, méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, isobutyle, ces radicaux étant éventuellement substitués comme par exemple dans hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle ou encore éthoxyéthyle ; le radical amino peut également être substitué par un ou deux radicaux alkényle tel que défini ci-dessus et comme par exemple les radicaux vinyle, allyle, l-propényle, 1-butényle. Le radical R représente de préférence un radical propyle, l-propényle, butyle ou l-butényle mais peut également repré senter un radical isopropyle, sec-butyle, tert-butyle et 2butényle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (IA) et (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alkylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alkyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide 1,2-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. On préfère notamment les sels formés avec l'acide chlorhydrique. L'invention a particulièrement pour objet les produits de formule (IA) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente un radical butyle ou l-butényle et RA représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyloxy, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule Parmi ces produits dans lesquels R1A représente un atome d'hydrogène, les produits préférés sont ainsi ceux dans lesquels R2A, R3A et R5A sont identiques et représentent un atome d'hydrogène et ceux dans lesquels R2A ou RSA représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical alkyloxy, et R3A représente un radical hydroxy, alkyloxy, ou est choisi parmi les radicaux -OR6, -C02R7 et -R11, radicaux dans lesquels R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone. R11 est choisi dans le groupe formé par a) les radicaux alkyles ayant au plus 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi - les atomes d'halogène, - le radical hydroxy éventuellement acylé, - les radicaux alkyloxy ou alkényloxy linéaires ou ramifiés ayant au plus 5 atomes de carbone, - le radical carboxy libre estérifié ou salifié, - le radical dans lequel R a et Rb identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle ou alkényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical hydroxy, b) les radicaux alkényles linéaires ou ramifiés ayant de 2 à 5 atomes de carbone, c) les radicaux acyles ayant de 2 à 7 atomes de carbone et le radical formyle, et R4A représente un radical tétrazolyle ou carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle, les radicaux alkyle et alkyloxy tels que définis ci-dessus renferment de 1 à 5 atomes de carbone. Parmi ces produits dans lesquels R1A représente un radical alkyloxy, on peut citer par exemple les produits dans lesquels R2A, R3A et R5A représentent un atome d'hydrogène. Dans les produits préférés indiqués ci-dessus les radicaux alkyle et alkyloxy renferment de 1 à 5 atomes de carbone et représentent de préférence respectivement - pour les radicaux alkyles les radicaux méthyle et éthyle, - et pour les radicaux alkyloxy les radicaux méthoxy et éthoxy. L'invention a également tout particulièrement pour objet les produits de formule (IA) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente un radical butyle et RIA, R2A, R3A et R5A représentent un atome d'hydrogène, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule (IA) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente un radical butyle, R1A, R2A, et R5A représentent un atome d'hydrogène, et R3A est choisi parmi les radicaux -OR6, -CO2R7 et -R11, radicaux dans lesquels R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone. R11 est choisi dans le groupe formé par a) les radicaux alkyles ayant au plus 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi - les atomes d'halogène, - le radical hydroxy éventuellement acylé, - les radicaux alkyloxy ou alkényloxy linéaire ou ramifié ayant au plus 5 atomes de carbone, - les radicaux carboxy libres, estérifiés ou salifiés, - le radical dans lequel R a et Rb identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyles ou alkényles ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical hydroxy, b) les radicaux alkényles linéaires ou ramifiés ayant de 2 à 5 atomes de carbone, c) les radicaux acyles ayant de 2 à 7 atomes de carbone et le radical formyle, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule L'invention a notamment pour objet les produits de formule (IA) telle que définie ci-dessus, dans laquelle R représente un radical butyle et R, R2A et R5A représentent un atome d'hydrogène, et R3A représente un radical carboxy libre ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ; formyle ; alkyle ou alkényle renfermant au plus 4 atomes de carbone ; alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, acyloxy, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone carboxy libre, salifié ou estérifié, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule Parmi les produits objet de l'invention, peuvent être cités tout particulièrement : le 4'-((2-butyl lH-benzimidazoll-yl) méthyl] biphényle-2-carboxylate de méthyle et ses sels avec les acides minéraux ou organiques, l'acide 4' - E (2-butyl lH-benzimidazol-l-yl) méthyl] biphényle2-carboxylique et ses sels avec les acides minéraux ou organiques, l'acide 2-butyl l-((2'-carboxy biphényl-4-yl) méthyl] 1Hbenzimidazole-7-carboxylique et ses sels avec les acides minéraux ou organiques, l'acide 4' - E [2-butyl 7-(2-hydroxy éthyl) lH-benzimidazol-l-yl] méthyl] biphényle-2-carboxylique et ses sels avec les acides minéraux ou organiques, l'acide 4' - E (2-butyl 7-formyl lH-benzimidazol-l-yl) méthyl] biphényle-2-carboxylique et ses sels avec les acides minéraux ou organiques. Parmi les sels on préfère le chlorhydrate. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de produits de formule (IA) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que soit on fait réagir un produit de formule (IVA) dans laquelle RIA', R2A', R3A' et R5A' ont les significations indiquées ci-dessus respectivement pour RlA, R2A, R3A et R5A dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont si désiré protégées par des groupements protecteurs, avec un composé de formule (VA) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R4A' a la signification indiquée ci-dessus pour R4A dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont si désiré, protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir des produits de formule (IXA) dans laquelle R, R1A', R2A', R3A', R5A' et R4A' ont les significations indiquées ci-dessus, soit a) l'on fait réagir un composé de formule (VIA) dans laquelle R1A', R2A', R3A' et R5A' ont les significations précédentes, ou bien avec le composé de formule (II):: dans laquelle R et R9 ont les significations indiquées cidessus, pour obtenir le produit de formule (XA) dans laquelle R, R1A', R2A', R3A' et R5A' ont les significations précédentes, l'on fait réagir un composé de formule (VIA') dans laquelle R1A', R2A', R3A' et R5A' ont les significations précédentes, avec le composé de formule (II) tel que défini ci-dessus pour obtenir le produit de formule (XA') dans laquelle R1A', R2A', R3A', RSA' et R ont les significations indiquées précédemment, que l'on soumet à une réaction de nitration pour obtenir le composé de formule (XA) tel que défini ci-dessus, produit de formule (XA) que l'on fait réagir avec le composé de formule (VA) telle que définie ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (XIA) dans laquelle R, R1A', R2A', R3A', R5A' et R4A' ont les significations précédentes, que l'on soumet à une réaction de réduction sélective de la fonction nitro, pour obtenir le produit de formule (XIIA) dans laquelle R, R1A', R2A', R3A', R5A' et R4A' ont les significations précédentes, que l'on soumet à une réaction de cyclisation pour obtenir des produits de formule (IXA) telle que définie ci-dessus, ou bien l'on fait réagir le composé de formule (VIA) avec le composé de formule (VA) telle que définie ci-dessus, pour obtenir des produits de formule (VIIA) :: dans laquelle R1A', R2A', R3A', R5A' et R4A' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on soumet à une réaction de réduction sélective du radical nitro en radical amino pour obtenir des produits de formule (VIIIA) dans laquelle R1A', R2A', R3A', R5A' et R4A' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (III) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un radical =NH, R9 représente un radical hydroxy, alkyloxy ou un atome d'halogène et R a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (IXA) telle que définie cidessus, produit de formule (IXA) que l'on traite, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification ou salification de fonction acide, - une réaction d'hydrolyse acide ou alcaline de fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation de fonction alkyloxy en fonction hydroxy, - une réaction de transformation d'un radical haloalkyle en radical alkylène, - une réaction de substitution d'un atome d'halogène par un radical amino, - une réaction de substitution d'un radical hydroxy par un atome d'halogène, - une réaction de réduction d'un radical carboxy estérifié en radical hydroxyalkyle, - une réaction d'oxydation d'un radical hydroxyalkyle en radical carboxy estérifié, - une réaction d'oxydation d'un radical hydroxyméthyle en radical formyle, - une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, - une réaction de transformation d'une fonction carboxy libre, salifiée ou estérifiée en radical tétrazolyle, lesdits produits de formule 1A \ ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante Les produits de formule (IVA) peuvent être condensés avec un composé de formule (VA) pour obtenir des produits de formule (IXA) La réaction de condensation des produits de formule (IVA) avec un composé de formule (VA) dans laquelle l'atome d'halogène représente de préférence un atome de brome peut être réalisée, par exemple, dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne : ainsi le dérivé halogéné peut être condensé sur l'anion de l'imidazole de formule (IVA) préparé par exemple par action d'une base forte telle que l'hydrure de sodium ou de potassium ou encore d'un alcoolate de sodium ou de potassium tel que par exemple le méthylate de sodium. La réaction d'addition des composés de formule (II) sur la fonction amine libre des composés de formule (VIA) pour obtenir les produits de formule (XA) peut être réalisée par simple chauffage à une température d'environ 1200C à 1700C un composé de formule (II) peut être par exemple l'acide valérique, utilisé alors, de préférence en excès par rapport au composé de formule (VIA). La réaction d'addition des composés de formule (II) sur la fonction amine libre des composés de formule (VIA') pour donner les produits de formule (XA') peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles de la réaction d'addition des composés de formule (II) sur la fonction amine libre des composés de formule (VIA) pour donner les produits de formule (XA). La réaction de nitration des produits de formule (XA') pour donner les produits de formule (XA) peut être réalisée par exemple en présence d'acide nitrique dans un solvant tel que par exemple l'anhydride acétique et l'acide acétique à une température d'environ 0 à 10 5 C h La réaction d'addition des composés de formule (VA) sur la fonction amide des composés de formule (XA) pour obtenir les produits de formule (XIA) peut être réalisée à la température ambiante ou par chauffage à une température d'environ 200C à 1500C, de préférence en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine, la soude, le méthylate ou éthylate de sodium ou encore l'hydrure de sodium dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide. La réduction du radical nitro des produits de formule (XIA) en radical amino pour obtenir les produits de formule (XIIA) peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrogénation catalytique en presence d'hydroxyde de palladium dans un solvant tel que par exemple l'éthanol ou par du zinc dans un solvant tel que par exemple l'acide acétique en présence d'acétate de sodium ou encore par du borohydrure de sodium. La réaction de cyclisation des produits de formule (XIIA) pour obtenir les produits de formule (IXA) peut être réalisée par simple chauffage ou en présence d'un catalyseur tel que par exemple le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore ou encore l'anhydride phosphorique dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou le dimêthylfor- mamide. La réaction d'addition des composés de formule (VA) sur la fonction amine libre des composés de formule (VIA) pour obtenir les produits de formule (VIIA) peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour l'addition des composés de formule (VA) sur les produits de formule (IVA). La réduction du radical nitro des produits de formule (VIIA) en radical amino pour obtenir les produits de formule (VIIIA) peut être réalisée selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier notamment dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour la réduction du radical nitro des produits de formule (XIA) en radical amino pour obtenir les produits de formule (XIIA). La réaction d'addition des composés de formule (III) sur le radical amine libre des produits de formule (VIIIA) suivie de la cyclisation des produits ainsi obtenus peut être réalisée dans diverses conditions réactionnelles ; notamment un composé de formule (III) peut être condensé sur un composé de formule (VIIIA) de préférence dans un solvant organique tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide à une température comprise entre 20-C et 2000C. Le composé de formule (III) peut être, par exemple, quand X représente =NH, le pentanimidoate d'éthyle et quand X représente =0, par exemple, l'acide valérique. Ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, les produits de formule (IXA) peuvent donc être obtenus - soit par réaction des produits de formule (IVA) avec un composé de formule (VA) - soit par une réaction de cyclisation des produits de formule (XIIA) - soit par réaction de produit de formule (VIIIA) avec le composé de formule (III). Selon les valeurs de R1A', R2A', R3A et RSA', les produits de formule (IXA) constituent ou non des produits de formule Les diverses fonctions réactives que peuvent porter certains composés des réactions définies ci-dessus peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par exemple des radicaux hydroxy ou carboxy libres qui peuvent être protégés par les groupes protecteurs appropriés facilement éliminables. La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions réactives peut être citée - les radicaux hydroxy peuvent être protegés par exemple par les radicaux triméthylsilyle, méthoxyméthyle ou tetrahydropyrannyle, - les groupes carboxy peuvent être protegés par exemple sous forme d'esters formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou tert-butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides. L'élimination de ces groupes protecteurs peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment l'hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que les acides chlorhydrique, benzènesulfonique, para-toluènesulfonique, formique ou trifluoroacétique. On trouvera une liste de différents groupes protecteurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par un acide minéral ou organique réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier. Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par hydrolyse acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide chlorhydrique ou sulfurique. Les éventuelles fonctions alkyloxy telles que notamment méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction alcool dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier par exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide acétique au reflux. L'éventuelle transformation d'un radical haloalkyle en radical alkylène des produits décrits ci-dessus peut être, si désiré, réalisées dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier, notamment par saponification et déshalogénation par exemple en présence de soude aqueuse dans un alcool tel que par exemple le méthanol. L'éventuelle réaction de substitution d'un atome d'halogène par un radical amino des produits décrits ci-dessus peut être, si désiré, réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par traitement du composé halogéné par un dérivé aminé tel que par exemple la diméthylamine à la température ambiante dans un solvant tel qu'un alcool tel que par exemple l'éthanol ou le méthanol. La réaction de substitution d'un radical hydroxy par un atome d'halogène peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier telles que notamment par chloration par le chlorure de thiényle. Le dérivé chloré peut être à son tour substitué par un dérivé aminé tel que par exemple la diméthylamine. La réaction de réduction d'un radical carboxy estérifié en radical hydroxyalkyle peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier telles que notamment par action de l'hydrure de lithium et aluminium, d'hydrure de diisobutylaluminium ou encore d'autres réducteurs connus de l'homme de métier. La réaction d'oxydation d'un radical hydroxyalkyle en un radical carboxy estérifié peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier telles que notamment par un mélange oxydant tel que le réactif de BOWERS, suivie d'un estérification, par exemple par le diazométhane. La réaction d'oxydation du radical hydroxyméthyle en radical formyle peut être réalisée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier telles que notamment par action du dioxyde de manganèse activé dans le chlorure de méthylène. Les éventuelles formes optiquement actives des produits de formule (IA) peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier. On peut par exemple utiliser les sels formés avec des bases optiquement actives. Les composés de formule (IA) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Les produits sont doués de propriétés antagonistes pour le récepteur à l'angiotensine II et sont ainsi notamment inhibiteurs des effets de l'angiotensine II, en particulier de l'effet vasoconstricteur et également de l'effet trophique au niveau des myocytes. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (IA) cidessus, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule L'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (IA) telle que définie ci-dessus dans laquelle R représente un radical butyle ou 1-butenyle et RA représente un atome d'hydrogène, et tout particulièrement les produits de formule (IA) telle que définie ci-dessus dans laquelle R représente un radical butyle et R, R2A, R3A et R5A sont identiques et représentent chacun un atome d'hydrogène, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule (IA) suivants le 4'-t(2-butyl 1H-benzimidazol-l-yl) méthyl] biphényle-2carboxylate de méthyle, l'acide 4'-[(2-butyl 1H-benzimidazol-l-yl) méthyl] biphényle2 -carboxylique, l'acide 2-butyl l-((2'-carboxy biphényl-4-yl] méthyl] 1Hbenzimidazole-7-carboxylique, 1 'acide 4' - E [2-butyl 7- (2-hydroxy éthyl) lH-benzimidazol-l-yl] méthyl] biphényle-2-carboxylique, 1 'acide 4'-t(2-butyl 7-formyl lH-benzimidazol-l-yl) méthyl] biphényle-2-carboxylique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle, des insuffisances cardiaques, des insuffisances rénales et dans la prévention des resténoses post-angioplastie. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement de certains désordres gastro-intestinaux, gynécologiques et en particulier pour leur effet relaxant au niveau de l'utérus. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnesium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 1 à 100 mg par jour chez l'adulte, par voie orale. Les composés de départ de formules (II), (III), (IVA), (VA), (VIA) et (VIA') peuvent être disponibles dans le commerce ou peuvent être préparées selon les méthodes usuelles connues de l'homme de métier. La préparation de certains composés de formule (IVA) est décrite dans : J. Amer. Chem. Soc. (1937) 59, 178. Les autres produits de formule (IVA) peuvent être préparés par action d'un composé de formule (III) telle que définie ci-dessus avec un produit de formule (IIIA') : dans laquelle RI ', R2A', R3A' et RSA' ont la signification indiquée ci-dessus. Les conditions opératoires sont les mêmes que celles indiquées ci-dessus pour l'action des produits de formule (III) sur les produits de formule (VIllA). Certains composés de formule (IIIA') peuvent être trouvés dans le commerce comme par exemple le 3,4-diamino benzoate de méthyle, commmercialisé par exemple par LANCASTER ou encore l'acide valérique commmercialisé par exemple par JANSSEN. Un exemple de préparation de ces composés de formule (IIIA') est donné dans J. Amer. Chem. Soc. (1942), 64, 1827. Parmi les composés de formules (II) et (III) se trouve par exemple le pentanimidoate d'éthyle qui peut être préparé, par exemple, par action d'acide chlorhydrique gazeux dans l'éthanol sur le valéronitrile, commmercialisé par exemple, par LONZA. Un exemple de préparation de ces composés de formule (IIIA') est donné dans Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, (1957) 2197-2201. Un procédé de préparation des produits de formule (VA) telle que définie ci-dessus peut consister à soumettre le composé de formule (V1) soit le iodobenzoate de méthyle, commercialisé par exemple, par JANSSEN, à l'action d'un composé de formule (V2) soit du iodotoluène, commercialisé par exemple, par FLUKA, la réaction est réalisée par exemple en présence de cuivre en poudre à une température d'environ 100"C à 300"C, pour obtenir un produit de formule (V3) dont le radical carboxy estérifié peut, si désiré, être libéré du radical alkyle par les méthodes classiques connues de l'homme de métier ou indiquées ci-dessus, par exemple l'hydrolyse acide ou alcaline, que l'on peut soumettre à une réaction de bromation sur le radical méthyle par les méthodes classiques connues de l'homme de métier par exemple par action du N-bromosuccinimide dans le tétrachlorure de carbone. Le composé de formule (VIA) peut être par exemple l'orthoùitroaniline, sous forme de produit commercialisé par exemple, par UCB. Les produits de formule (VIA) peuvent également être préparés, par exemple, par le procédé décrit dans Canadian journal of chemistry, (1977), 55 (10), pp 1653-1657. Les produits de formule (VIA') qui sont des dérivés de l'aniline peuvent être trouvés dans le commerce tel que par exemple la para-nitro aniline ou la 2,4-diméthoxy aniline chez ALDRICH ou peuvent être préparés ainsi qu'il est indiqué par exemple dans les références suivantes - BEILSTEIN volume XII, 3ème supplément p. 1662 - BEILSTEIN volume XIII, 3ème supplément p. 2128. La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (IA), les composés de formules (IVA), (VIIA), (VIIIA), (XA) et (XA'). En plus des produits décrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention : ces produits de formule (IA) sont tels que R représente un radical butyle, R4A représente un radical carboxy et R1A, R2A' R3A et R5A ont les significations indiquées dans le tableau ci-dessous R1A R2A R5A R3A H H H OH H H H COOMe H H H CH3 H H H Cl H CH2OH H OH H CH2OH H COOMe H CH2OH H COOH H CH2OH H CH3 H CH2OH H Cl H CH2OH H CH2OH H CH2OH H CH2Cl H CH2OH H CH2-CH2-OH H CH2OH H CH2-CH2-Cl H OCH3 H OH H OCH3 H COOMe H OCH3 H COOH H OCH3 H CH3 H OCH3 H Cl H OCH3 H CH2OH H OCH3 H CH2Cl H OCH3 H CH2-CH2-OH H OCH3 H CH2-CH2-Cl R1A R2A R5A R3A I i I I H Cl H OH H Cl H COOMe H Cl H CH3 H Cl H Cl H Cl H OH H Cl H CH2OH H Cl H CH2Cl H Cl H CH2-CH2-OH H Cl H CH2-CH2-Cl OH H H OH OH H H COOMe OH H H CH3 OH H H Cl OH H H CH2OH OH H H CH2Cl OH H H CH2-CH2-OH OH H H CH2-CH2-Cl Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1: Chlorhydrate de 4'-((2-butyl 1H-benzimidazol-1-yl) méthyl) biphényle-2-carboxylate de méthyle A une suspension de 650 mg de méthylate de sodium, dans 5 cm3 de diméthylformamide, refroidie à 0 C, on ajoute une solution de 2 g de 2-butyl lH-benzimidazole (préparé selon W.O. Pool, HJ HARWOOD et AW RALSTON - J. Amer. Chem. Soc., (1937) 59, 178) dans 3 cm3 de diméthylformamide. On agite 15 minutes en laissant revenir à température ambiante. On ajoute en 15 minutes une solution de 3,6 g de 4'-(bromométhyl) biphényle-2-carboxylate de méthyle (obtenu selon EP 0253310) dans 5 cm3 de diméthylformamide. On agite pendant 4 heures à 40 C, on évapore le diméthylformamide et ajoute 50 cm3 d'une solution aqueuse de bicar bonate de sodium. On extrait par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore à sec. On chromatographie le résidu (4,6 g) sur silice (éluant acétate d'éthyle-cyclohexane (1-1)). On obtient 1,8 g de produit recherché sous forme de base. Salification A une solution de 500 mg de la base obtenue ci-dessus dans l'isopropanol, on ajoute une solution d'acétate d'éthyle chlorhydrique jusqu'à pH acide. On évapore l'acétate d'éthyle, cristallise le produit dans l'isopropanol, essore, le lave à l'isopropanol, sèche sous pression réduite à 100 C. On obtient 350 mg de chlorhydrate F = 155 C, que l'on recristallise deux fois dans l'isopropanol. On obtient ainsi 230 mg du produit recherché sous forme de chlorhydrate F = 155-160 C. Analyse pour C26H27N202Cl = 435,01 C H Cl N % calculés 71,79 6,25 8,15 6,44 % trouvés 72,00 6,2 8,3 6,3 Spectre I.R. (CHCl) Absorption complexe 2800 2000 cm-1 (du type o 't -C-OCH3 1723 cm1 1438 cm-1 c=C C=N Aromatique 1620 cm-1 1599 cm-1 1558 cm-1 1510 cm-1 1488 cm-1 EXEMPLE 2 : Acide 4'-E(2-butyl lX-benzimidazol-1-yl) méthyl] biphényle-carboxylique A une solution de 500 mg de l'ester obtenu à l'exemple 1 sous forme de base, dans 8 cm3 de méthanol, on ajoute 0,8 cm3 de soude 2N. On agite 4 heures 30 au reflux.On évapore le méthanol, refroidit à +10 C et acidifie jusqu'à pH 5-6 avec de l'acide chlorhydrique 2N, on agite 30 minutes à +10 C essore, lave à l'eau, sèche à 80 C sous pression réduite. On obtient 400 mg de produit F = 1900C que l'on recristallise deux fois dans l'isopropanol pour obtenir 125 mg du produit recherché. F = 2340C. Analyse pour C25H24N202 = 384,48 C C H N % calculés 78,10 6,29 7,28 % trouvés 78,00 6,3 7,2 Spectre I.R. (Nujol) C=O 1682 cal Aromatique + hétéroaromatique 1615 cm 1597 cm 1518 cm PREPARATION 1 : 4'-[N-[2-(méthoxycarbonyl) 6-nitro phényl] N (pentanoyl) aminométhyl] biphényle-2-carboxylate de méthyle STADE A : Acide 2-amino 3-nitro benzoïque a) acétylation : A une suspension refroidie à + 10 C de 12 g de 2-amino 3-nitro toluène et 14,4 cm3 d'anhydride acétique, on ajoute 0,65 cm3 d'acide sulfurique concentré, on agite pendant 1 heure à température ambiante, ajoute 50 cm3 d'eau, agite 15 minutes, essore, lave à l'eau puis à l'éther, sèche à 100 C sous pression réduite.On obtient 13,6 g de produit recherché. PF = 156 C. b) oxydation A une suspension de 29,48 g de permanganate de potassium, 21,44 g de sulfate de magnésium dans 1470 cm3 d'eau, on ajoute 13,4 g du composé obtenu ci-dessus. On agite pendant 3 heures à 100 C, laisse revenir à température ambiante, refroidit à 0 C +5 C, filtre l'insoluble, au filtrat refroidi à 0 C +5 C, on ajoute 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré (pH 2-3). On extrait avec 4 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre et évapore sous pression réduite. On obtient 16,1 g de produit que l'on cristallise dans l'éther éthylique pour recueillir 12,1 g du produit recherché. F = 192 C. c) hydrolyse 12 g du produit précédemment obtenu sont agités pendant 4 heures à 1200C avec 75 cm3 d'eau à 5 % d'acide chlorhydrique concentré, on laisse revenir à température ambiante, refroidit à 0 C +5 C, agite 1 heure à cette température, essore, lave à l'eau puis à l'éther, sèche à 1000C sous pression réduite. On obtient 8,8 g du produit recherché. F = 210 C. STADE B : 2-amino 3-nitro benzoate de méthyle On agite pendant 48 heures, au reflux une suspension de 1 g de l'acide obtenu au stade A, 15 cm3 de méthanol et 1,4 cm3 d'acide sulfurique a 95-97 %. On évapore le méthanol, ajoute 100 cm3 d'eau, alcalinise par ajout de bicarbonate de sodium, extrait avec 3 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, seche, filtre et évapore sous pression réduite. On obtient 1 g de produit attendu. PF = 96 C. STADE C : 3-nitro 2-pentanamido benzoate de méthyle On agite pendant 1 heure au reflux 850 mg de produit obtenu au stade B ci-dessus, et 5 cm3 de chlorure de valéryle. On évapore à sec et reprend le résidu avec 80 cm3 d'éther éthylique, traite avec du charbon actif, filtre et évapore sous pression réduite. On obtient 1,3 g de produit que l'on cristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de pentane, on recueille 1 g de produit recherché. F = 58OC. Un échantillon analytique a été préparé par dissolution dans 20 cm3 d'éther isopropylique au reflux, filtration et concentration à 5 cm On laisse au repos 18 heures à température ambiante, essore, lave à l'éther isopropylique. On obtient 710 mg. F = 60 C. On dissout ces 710 mg dans 25 cm3 d'éther isopropylique à chaud, traite avec du charbon actif, filtre, concentre à 10 cm . On laisse au repos à température ambiante, pendant 1 heure, essore, lave à l'éther isopropylique. On obtient 380 mg du produit recherché. F = 600C. Analyse pour C13H16N205 = 280,27 C H N % calculés 55,71 5,75 10,00 % trouvés 55,8 5,38 9,9 Spectre I.R. (CHCl3) NH complexe 3400 cm'l (ep) 3330 cm-1 (max) C=O complexe 1730 cm-1 (ep) 1708 cm-1 (max) Aromatique + Amide II 1608 - 1588 - 1499 -1 NO2 1540 - 1360 cml STADE D :4'-(N-(2-(méthoxycarbonyl) 6-nitro phényl] N-(pentanoyl) aminométhyl] biphényle-2-carboxylate de méthyle A une solution de 1 g du produit obtenu au stade B cidessus, dans 5 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 170 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile.On agite encore 5 minutes après la fin du dégagement d'hydrogène puis ajoute 1,09 g de 4'-(bromomêthyl) biphényle-2-carboxylate de méthyle (préparation EP 00253310) on agite pendant 1 heure à température ambiante. On évapore le solvant et reprend le résidu par 3 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle puis lave avec 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche, filtre et évapore sous vide. On obtient 2 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 99-1). On recueille 1,6 g du prouduit recherché. Spectre I.R. (CHCl3) C=O complexe 1726 et 1670 cm-1 NO2 1538 et 1352 cm-1 Aromatiques 1600 et 1576 cm 1 EXEMPLE 3 : chlorhydrate de 2-butyl 1-(2'-(méthoxycarbonyl) biphényl-4-yll méthyl] lH-benzimidazole-7-carboxylate de méthyle a) hydrogénation A une solution de 730 mg du composé obtenu au stade D de la préparation 1, dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 365 mg de palladium à 18 % sur charbon actif, on agite pendant 1 heure 30, sous atmosphère d'hydrogène (109 cm3 d'hydrogène sont absorbés) on filtre le catalyseur, rince avec du chlorure de méthylène et évapore à sec sous pression réduite, on obtient 730 mg de produit. b) cyclisation Les 730 mg de produit ci-dessus, sont dissous dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle et 5 cm3 d'isopropanol et on ajoute un large excès d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'acé- tate d'éthyle. On chauffe à 50 C pendant 5 minutes et laisse 30 minutes à température ambiante, on évapore les solvants et reprend le résidu avec 3 fois 3 cm3 d'acétate d'éthyle. On essore, lave à l'éther. On obtient 640 mg du produit recherché. F = 1600 C. 190 mg du produit ci-dessus sont recristallisés dans l'isopropanol, on obtient 163 mg du produit attendu. F = 1600C. Analyse pour C28H28N204, HCl = 492,99 C H Cl N % calculés 68,21 5,93 7,19 5,68 % trouvés 67,8 5,8 7,3 5,5 Spectre I.R. Absorption complexe type 2380 cm'l C=O 1727 et 1721 cal EXEMPLE 4 : Acide 2-butyl l-t(2'-carbowy biphényl-4-yl) méthyl] lH-benzimidazole-7-carboxylique On agite 1 heure au reflux une solution de 440 mg du produit obtenu à l'exemple 3, avec 10 cm3 d'éthanol, 1 cm3 d'eau, 1 cm3 de lessive de soude. On évapore méthanol, dissout le résidu dans l'eau (10 cm3) et acidifie à pH 3-4 avec de l'acide acétique. Après essorage, on obtient 360 mg de produit F = 1600C, puis 250 C, on recristallise 450 mg de produit obtenu comme ci-dessus, dans 15 cm3 de méthanol, 5 gouttes d'acide acétique et 5 cm3 d'eau.On obtient 370 mg de produit F = 255 C, que l'on dissout dans 20 cm3 de méthanol et 10 cm3 de chlorure de méthylène au reflux, on filtre, évapore le chlorure de méthylène et ajoute 1 goutte d'acide acétique et 5 cm3 d'eau. Après une nuit à température ambiante, on essore et obtient 330 mg de produit. F = 255 C. Analyse pour C26H24N204 = 428,47 C H N % calculés 72,88 5,65 6,54 % trouvés 73,0 5,6 6,5 Spectre I.R. (nujol) Absorption générale région OH/NH C#O 1704 cm-1 Spectre de RMN (DMSO) 0,88 (t) 1,39 (m) 1,76 (m) 2,87 (m) N-CH2 5,90 (s) C6H4 6,88 (d,l) 7,23 (d,l) 7 autres H aromatiques 7,20 à 7,90 (m) H mobiles - 12,95 (m) PREPARATION 2 : 4'-(N-2-nitro 6-[(pentanoxyloxy) méthyle phényl] N-pentanoyl] aminométhyl] biphényle-2-carbo:ylate de méthyle STADE A :Alcool 2-amino 4-nitrobenzylique A une solution de 3,54 g du produit obtenu au stade B de la préparation 1, dans 90 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, en 1 heure 30 et à une température comprise entre +7 et +8 C, 50 cm3 d'hydrure de diisobutylaluminium (en solution 1,0 M dans l'hexane). On agite 30 minutes puis ajoute en 15 minutes 40 cm3 de tétrahydrofuranne à 10 % d'eau, agite puis ajoute 10 cm3 d'eau et on agite 30 minutes à température ambiante, on ajoute 350 cm3 de chlorure de méthylène à 10 % de méthanol, agite 15 minutes, filtre et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu, 3,3 g est cristallisé dans 10 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 2,22 g du produit recherché. F = 110 C. Un échantillon analytique a été obtenu en recristallisant 170 mg du produit ci-dessus, par chaud et froid, dans l'éther isopropylique. On recueille 80 mg de produit pur. F = 112 C. Analyse pour C7H8N2O3 = 168,15 C H N % calculés 50,00 4,80 16,66 % trouvés 49,8 4,8 16,5 Spectre I.R. (CHCl3) OH 3604 cm-1 =C-NH2 3498- 3390 cm-1 NH2 def 1624 cm-1 (F) NO2 1520-1345 cm-1 complexe Aromatique 1580 cml STADE B : Pentanoate de 3-nitro 2-pentanamido benzyle On agite 6 heures à température ambiante 1,5 g du produit obtenu au stade A et 15 cm3 de chlorure de valéroyle. On ajoute 80 cm3 d'essence G (Eb 40-700C), on essore et obtient 2,55 g du produit recherché F = 82 C. Après recristallisation de 118 mg du produit ci-dessus dans l'éther isopropylique, on recueille 72 mg de produit F = 84'C. Analyse pour C17H24N205 = 336,38 C H N % calculés 60,70 7,19 8,33 % trouvés 60,7 7,3 8,4 Spectre I.R. (CHCl3) =C-NH 3426 cm 1 C=O 1734 et 1702 cm1 Aromatiques N02 + Amide II 1610 - 1588 - 1538 - 1480 cm-1 STADE C :: 4'-(N-[(2-nitro 6-[(pentanoyloxy) méthyl] phényl] Npentanoyl] aminométhyl] biphényle-2-carboxylate de méthyle A une solution de 1,35 g du produit obtenu au stade B cidessus, dans 13,5 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 240 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, on agite 15 minutes puis on ajoute 1,35 g de 4'-(bromométhyl) biphényle-2-carboxylate de méthyle (préparation selon EP 00253310) on agite 30 minutes à température ambiante, extrait avec 3 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave avec de l'eau, sèche, filtre et évapore à sec, sous pression réduite. On chromatographie le résidu (2,7 g) sur silice, (éluant : cyclohexane - acétate d'éthyle 8-2). On obtient 2,05 g du produit recherché utilisé tel quel (Rf 0,20 (cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2)). EXEMPLE 5 : chlorhydrate de 4'-tt2-butyl 7-t(pentanoyloxy) methyl] lH-benzimidazol-l-yl] méthyl] biphényle-2-carboxylate de méthyle On opère comme à l'exemple 3 à partir de 2,05 g du produit obtenu au stade C de la préparation 2, en utilisant 1,025 g de palladium sur charbon actif puis 20 cm3 d'acétate d'éthyle saturé d'acide chlorhydrique gaz. On obtient 1,8 g de produit recherché F - 1450C. 300 mg du produit ci-dessus, sont recristallisés dans l'isopropanol. On recueille 180 mg de produit F = 145 C. Analyse pour C69H36N204, HC1 = 549,124 C H Cl N % calculés 69,99 6,79 8,33 5,10 % trouvés 69,9 6,9 6,5 5,2 Spectre I.R. (CHCl3) Absorptions région NH 2000 - 2800 cm-1 C=O 1726 cm-1 (F) complexe Système conjugué Aromatique 1624 - 1599 - 1568 - 1510 et 1498 cal EXEMPLE 6 : Acide 4'-[[2-butyl 7-(hydroxyméthyl) 1H-benzimi dazol-l-yl] méthyl] biphényle-2-carboxylique On opère comme à l'exemple 4, à partir de 400 mg du produit obtenu à l'exemple 5. On obtient 290 mg de produit recherché (F = 250 C) que l'on recristallise dans 1'éthanol aqueux en milieu légèrement acétique, puis dans l'méthanol seul pour recueillir 207 mg du produit attendu F = 250 C. Analyse pour C26H26N2O3 = 414,51 C H N % calculés 75,34 6,32 6,76 % trouvés 75,2 6,3 6,8 Spectre I.R. (CHCl3) Absorptions OH/NH - 3480 cm-1 C#O 1688 cm-1 Aromatique + Hétérocycle 1598 - 1518 cal Spectre de RMN (DMSO) 300 Mhz 0,87 ppm (t) 1,36 ppm (m) 1,73 ppm (m) 1,81 ppm (m) 4,52 (s) C6H4 les autres aromatiques 6,91 (d) 7,28 (d) -7,08 (m) 2H - 7,32 1H -7,54 (m) 2H - 7,70 (d) 1H - 5,50 EXEMPLE 7 : [[2-butyl 7-(hydroxyméthyl) 1H-benzimidazol-1yl] méthyl] biphényle-2-carbo:ylate de méthyle On agite pendant 30 minutes une solution de 823 mg du produit obtenu à l'exemple 5, dans 8,2 cm3 d'éthanol et 1,6 cm3 de soude 2N.On ajoute ensuite 10 cm3 d'eau, essore et sèche, on obtient 600 mg du produit attendu (F = 138C) que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle puis l'isopropanol F = 140 C. Analyse pour C27H28N203 = 428,51 C H N % calculés 75,67 6,59 6,54 % trouvés 75,8 6,5 6,5 Spectre I.R. (CHCl3) OH 3600 cm-1 C#O 1722 cm-1 EXEMPLE 8 : 4'-[[2-butyl 7-(chlorométhyl) 1H-bemzimidazol-1yl] méthyl] biphényle-2-carbo:ylate de méthyle A une solution de 250 mg du produit obtenu à l'exemple 7 dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute une solution de 1 cm3 de chlorure de thionyle dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et on agite 15 minutes. On évapore à sec et cristallise le résidu avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. On obtient 250 mg de produit recherché. F = 150 C. Analyse pour C27H28Cl2N2O2 = 483,43 C H C1 N % calculés 67,08 5,84 14,66 5,80 % trouvés 67,0 5,9 14,4 5,9 Spectre I.R. (CHCl3) C#O 1724 cm-1 EXEMPLE 9 : Acide 4'-[[2-butyl 7-(chlorométhyl) 1H-benzimi dazol-l-yl] méthyl] biphényle-2 -carboxylique On agite 350 mg du produit obtenu à l'exemple 6 dans 5 ml de chlorure de thionyle pendant 2 heures à la température ambiante. On évapore, ajoute environ 5 g de glace puis 20 ml d'eau et agite la nuit à température ambiante. On décante l'eau, reprend dans 30 ml de chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 360 mg du produit attendu sous forme d'huile. CCM Rf = 0,40 (chlorure de méthylène-méthanol (9-1)). PREPARATION 3 : 4'-[N-[2-nitro 6-[(2-pentanoxyloxy) éthyl] phényl] N-pentanoyl] aminométhyl] biphényle-2-carboxylate de méthyle STADE A : Pentanoate de 2-(2-pentanamido phényl) éthyle On opère comme au stade B de la préparation 2 à partir de 5 cm3 d'alcool 2-amino phénéthylique. On obtient 10,06 g de produit attendu F = 59C. Un échantillon analytique a été préparé par 2 recristallisations successives dans l'essence G sur 1,1 g de produit, on obtient 610 mg de produit purifié. F = 62 C. Analyse pour C18H27NO3 = 305,42 C C H N % calculés 70,79 8,91 4,59 % trouvés 70,9 9,2 4,6 Spectre I.R. (CHCl3) Amide II 3360 cm- 3430 cm1 1684 cm-i 1530 cm-1 1720 cm-1 STADE B : Pentanoate de 2-(3-nitro 2-pentanamido phényl) éthyle A une solution de 9,1 g du produit obtenu au stade A, cidessus, dans 50 cm3 d'anhydride acétique, on ajoute à une température comprise entre 0 et +10 C, un mélange de 7,1 cm3 d'acide acétique. On agite pendant 2 heures entre 0 et 10 C. On ajoute 150 cm3 d'eau, essore, lave à l'eau. On obtient 9,90 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle - cyclohexane 30-70), on obtient 5,89 g de produit recherché. F = 117 C. On recristallise 859 mg du produit ci-dessus par deux fois dans l'éther isopropylique puis dans l'éther, on recueille 494 mg du produit attendu. F = 120 C. Analyse pour C18H26N205 = 350,42 C H N % calculés 61,7 7,48 7,99 % trouvés 61,5 7,5 7,9 Spectre I.R. C=O Aromatiques + Amide II + lère bande NO2 3330 cm1 3420 cm1 1725 cm1 1700 cm1 1605 cm-1 1583 cm-1 1535 cal 1478 cal (complexe) 2éme bamds NO2 1348 cm-1 STADE C: 4'-[N-[[2-nitro 6-[(2-pentanoyloxy) éthyl] phényl N-pentanoyl] aminométhyl] biphényle-2-carboxylate de méthyle On opère comme au stade C de la préparation 2 à partir de 3,5 g du produit obtenu au stade B ci-dessus, en utilisant 480 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 3,05 g de '-(bromométhyl) biphényle-2-carboxylate de méthyle (préparation EP 0253310). Après chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle - cyclohexane 3-7) on obtient 5,19 g du produit recherché. Spectre I.R. (CHCl3) (PE 580) #C=O CH3 de 1728 cm-1 1666 cm1 1438 cal NO2 1534 cm-1 EXEMPLE 10 : 4'-[[2-butyl 7-[2-butyl 7-[2-(pentanoyloxy) éthyl] 1H-benzimidazol-1-yl] méthyl] hipényle-2-carboxylate de méthyle On opère comme à l'exemple 3 à partir de 3,38 g du produit obtenu au stade C de la préparation 3, en utilisant 1,03 g de catalyseur. Après chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle - cyclohexane (3-7)), on obtient 2,42 g du produit recherché. Spectre I.R. (CHCl3) #C=O Système conjugué + Aromatique 1724 cm-1 (F) 1599 cm-1 1520 cal EXEMPLE 11 : 4'-[[2-butyl 7-(2-hydroxy éthyl) lH-benzimidazoll-yl] méthyl] biphényle-2-carbo:ylate de méthyle On agite 30 minutes à température ambiante 2,42 g du produit obtenu à l'exemple 10, avec 20 cm3 de méthanol et 5,5 cm3 de soude 1N. On évapore le méthanol extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,59 g de produit recherché. F = 139 C. Un échantillon analytique a été préparé par recristallisation de 110 mg du produit ci-dessus, dans l'acétate d'éthyle on recueille 79 mg de produit. F = 139 C. Analyse pour C23H30N2o3 = 442,56 C H N % calculés 75,99 6,83 6,33 % trouvés 75,8 6,8 6,2 Spectre I.R. (CHCl3) OH + Associés 3615 cml 3550 cm1 #C=O 1720 cm-1 EXEMPLE 12 : Acide 4'-t[2-butyl 7-(2-hydroxy éthyl) 1H-benzimidazol-1-yl] méthyl] hiphényle-2-carboxylique On opère comme à l'exemple 4 à partir de 400 mg du produit obtenu à l'exemple 11. On obtient 371 mg du produit attendu F = 174 C. Le produit est recristallisé deux fois dans l'éthanol, on recueille 96 mg du produit recherché. F = 175 C. Analyse pour C27H28N203 1/2 C2H5OH = 451,574 C H N % calculés 74,48 6,92 6,20 % trouvés 74,15 7,0 6,2 Spectre I.R. Absorption région OH/NH #C=O 1680 cm-1 Système conjugué + Aromatique 1592 cm-1 1512 cml Spectre de RMN (DMSO) 250 Mhz Présence d'environ 0,4 mole d'éthanol CH3 CH2 CH2 l CH2 0,87 (t) 1,37 (m) 1,73 (m) 2,80 (t) 2,88 (t) 3,62 (t) N-CH2-C6H5 5,71 (s) C6H4 les autres H aromatiques 6,92 (d) 7,29 (d) 6,96 (d) 1H - 7,10 (t) 1H 7,34 (d) 1H - 7,40 à 7,60 3H 7,70 (dd) 1H H mobile 4,2 à 5,0 EXEMPLE 13 : Chlorhydrate de 4'-[[2-butyl 7-(2-chloro éthyl) îH-benzinidazol-1-yl] méthyl] biphényle-2carboxylate de méthyle On agite pendant 45 minutes à 80 C un mélange de 714 mg du produit obtenu à l'exemple 11 avec 14 cm3 de chlorure de thionyle.Après évaporation du chlorure de thionyle, le mélange est repris avec 3 fois 20 cm3 de chlorure de méthylène et évaporé à sec à chaque fois. L'extrait sec final est cristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient 733 mg de produit recherché F = 151 C. Un échantillon microanalytique a été obtenu par deux recristallisations successives dans le mélange éther-acétate d'éthyle (1-1). On obtient le produit purifié. F = 1600C. Analyse pour C28H30N2O2Cl2 = 497,47 C H N C1 % calculés 67,60 6,08 5,63 14,25 % trouvés 67,5 6,08 5,6 14,2 Spectre I.R. CHCl3 Absorption type / N&commat;-H O f 1725 cm'l ~1~OCH3 t 1434 cm 1 Aromatique f 1624 - 1600 - 1565 cm 1 Hétéro aromatique 1512 - 1496 cm1 EXEMPLE 14 t Acide 4'-[2-[butyl 7-(2-chloro éthyl) 1H-benzi- midazol-1-yl] méthyl] biphényle-2-carboxylique On introduit sous agitation à la température ambiante 500 mg du produit obtenu à l'exemple 13 dans 35 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. On met à reflux pendant 2 heures et demie, puis évapore. On chromatographie sur silice (éluant : méthanol chlorure de méthylène (1-9)) et obtient 479 mg de produit que l'on dissout dans 60 ml d'un mélange 50/50 d'eau et de méthanol amené à pH - 10 avec de la soude puis neutralisé à pH - 5 avec de l'acide acétique. On évapore le méthanol, essore, lave à l'éther et sèche sous pression réduite à environ 100 C. On obtient 310 mg de produit recherché. F = 226 C. On recristallise par trois fois dans le méthanol et obtient 112 mg de produit attendu. F = 233 C. Spectre I.R. dans NUJOL 1698 cm-1 Aromatique 1597 cm 1 Hétéroaromatique 1518 cm-1 Spectre RMN (DMSO) 250 Mhz Cl-CH2 N-CH2 -C6H5 C6H4 autres aromatiques 0,90 (t) 1,39 (m) 1,77 (m) 2,85 (t) 3,18 (t) 3,64 (t) 5,64 (s) 6,92 (d) 7,29 (d) 7,05 (d) 1H - 7,13 (t) 1H 7,33 (d) 1H - 7,40 à 7,60 3H 7,70 (dd) 1H EXEMPLE 15 : Chlorhydrate de 4'-[[2-butyl 7-formyl îK-benzimi- dazol-1-yl] methyl] biphényle-2-carboxylate de méthyle On dissout 600 mg du produit obtenu à l'exemple 7, dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute 1,2 g de dioxyde de manganèse activé. On agite 24 heures à la température ambiante, filtre et évapore à sec sous pression réduite, on obtient 600 mg du produit attendu. Préparation du chlorhydrate On dissout 600 mg du produit obtenu ci-dessus dans 3 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute un mélange d'acétate d'éthyle et d'acide chlorhydrique, en excès. On essore, lave à l'éther et sèche à 80 C sous pression réduite. On obtient 610 mg du chlorhydrate attendu. F = 145 C. Spectre I.R. dans CHCl3 C=O 1723 - 1706 cm1 Aromatique 1618 - 1599 - 1563 - 1520 cm-1 Hétérocycles 1498 cm-1 EXEMPLE 16 : Acide 4'-[(2-butyl 7-formyl 1H-benzimidazol-1-yl) méthyl] biphényle-2-carboxylique On dissout 600 mg du produit obtenu à l'exemple 15, dans 6 cm3 d'éthanol, 0,8 cm3 d'eau et 0,8 cm3 de lessive de soude et agite 2 h 30 à 50 C. On refroidit, ajoute 30 cm3 d'eau et de l'acide acétique jusqu'à pH = 4-5. On agite 30 minutes à température ambiante, essore, lave à l'eau et sèche à 9 C sous pression réduite. On obtient 470 mg de produit. F = 2250C. On dissout le produit obtenu ci-dessus dans 30 cm3 de méthanol à reflux, filtre, concentre et laisse cristalliser à température ambiante. On essore, lave au méthanol et sèche à 90 C, sous pression réduite. On obtient 360 mg du produit attendu. F = 230 C. Analyse pour C26H24N2O3 = 412,47 C H N % calculés 75,7 5,87 6,79 % trouvés 75,5 5,8 6,7 Spectre I.R. dans Nujol C=O 1690 cm-1 Aromatiques 1600 - 1580 cm-1 Hétérocycle 1516 cm-1 Spectre RMN (DMSO) 300 Mhz 0,88 (t) 1,38 (m) 1,75 (m) 2,88 (m) 6,05 (sl) C6H4 les autres aromatiques Protons mobiles 6,93 (d) 7,25 (d) 7,31 (d) 1H - 7,42 (m) 2H 7,53 (td) 1H - 7,69 (d) 1H 7,83 (d) 1H - 8,0 (d) 1H 10,08 et 12,75 EXEMPLE 17 :: Dichlorhydrate de l'acide 4'-EE2-butyl 7-l(dimé- thylamino) méthyl] lH-bensimidazol-l-yl] méthyl] biphényle-2carboxylique On dissout 360 mg du produit obtenu à l'exemple 9, dans 10 cm de diméthylamine à 33% dans l'éthanol et agite 19 heures à température ambiante. On évapore, extrait avec 3 fois 20 cm3 de chlorure de méthylène, lave avec 2 fois 15 cm3 d'eau salée, sèche, filtre et évapore sous pression réduite. On obtient 300 mg du produit attendu. Préparation du dichlorhydrate On opère comme à l'exemple 15, en dissolvant 300 mg du produit obtenu ci-dessus dans 5 cm3 d'isopropanol en présence d'un excès d'acétate d'éthyle et d'acide chlorhydrique. On obtient 110 mg du produit attendu. F = 260 C. Analyse pour C28H31N3O2, 2HCl = 514,47 C H C1 N % calculés 65,36 6,46 13,78 8,17 t trouvés 65,3 6,5 13,8 8,0 Spectre I.R. dans Nujol C=O 1770 - 1680 cm-1 Aromatiques 1623 - 1597 cm-1 Hétérocycles 1514 - 1495 cm-1 Spectre RMN (DMSO) 300 Mhz 0,92 ppm (t) 1,44 (m) 1,83 (m) 3,24 (m) 4,38 (m) 5,98 (sl) C6H4 7,20 (d) 7,34 (d) les autres aromatiques 7,56 (d) 1H - 7,88 (d) 1H 7,75 (d) 1H - 7,55 (m) 2H 7,47 (t) 1H - - 7,37 masqué 1H Protons mobiles 11,39 et 12,78 EXEMPLE 18 t Chlorhydrate de t2-butys 1-[2'-(méthoxycarbonyl) biphényl-4-yl] méthyl] lK-benzimidazol-7-acétate de méthyle a) Préparation de l'acide [2-butyl 1-(2'-(méthoxycarbonyl) biphényl-4-yl] methyl] lH-benzimidazol-7-acetique On introduit 1 g du produit obtenu à l'exemple 11, dans 10 cm3 d'acétone et 1,5 cm3 de réactif de BOWERS. On agite 1 heure à température ambiante. On filtre, rince au chlorure de méthylène, evapore et reprend par 50 cm3 d'eau et 50 cm3 de méthanol, amène le pH à 12 avec de la soude 1N, puis acidifie à pH = 4-5 avec de l'acide acétique. On évapore, extrait par 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 40 cm3 d'eau, sèche, filtre et évapore à sec. On obtient 1,07 g du produit attendu. b) Préparation de [2-butyl 1-[2-(methoxycarbonyl) biphényl-4yl] methyl] 1H-benzimidazol-7-acétate de méthyle On dissout le produit obtenu ci-dessus dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, puis esterifie avec environ 10 cm3 de diazométhane dans du chlorure de méthylène, on évapore à sec et recueille 968 mg de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : acétate d'éthyle-flugène (7-3)). On obtient 745 mg du produit attendu. C) Préparation du chlorhydrate. On opère comme à l'exemple 15, à partir de 303 mg du produit obtenu ci-dessus, dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'acide chlorhydrique. On obtient 280 mg de chlorhydrate attendu. F = 128 C. Spectre I.R. dans chloroforme Absorption type N&commat;-H - 2500 cm-1 1725 - 1714 cm-i 1438 cm-1 (F) Aromatiques Hétéroaromatiques 1623 - 1599 cm-1 1565 - 1512 - 1500 cm-1 EXEMPLE 19 : Acide 2-butyl 1-[(2'-carboxy biphényl-4-yl) méthyl] Ig-benoimidasol-7-acétique On introduit à température ambiante 745 mg du produit obtenu à l'exemple 18, dans 8 cm3 d'éthanol et 1,6 cm3 de soude à 32 t et agite 1 heure au reflux de l'éthanol. On évapore, reprend dans 10 cm3 d'eau acidifie à pH = 5 avec de l'acide acétique, essore, lave à l'eau et sèche sous pression réduite à 80 C. On obtient 516 mg de produit attendu. F = 161 C. On recristallise dans l'isopropanol puis dans de la méthyléthyl cétone. On obtient 184 mg de produit attendu. F = 220 C. Analyse pour C27H26N2O4 = 442,52 C H N % calculés 73,29 5,92 6,33 % trouvés 73,3 5,9 6,3 Spectre I.R. Nujol OH/NH Absorption générale très associée C=0 1712 cm-1 Spectre RMN (DMSO) 300 Mhz 0,88 (t) 1,38 (m) 1,75 (m) 2,33 (t) 3,62 (s) 5,65 (s) 6,90 (d) 7,29 (d) les autres aromatiques 6,39 (d) 1H - 7,13 (t) 1H 7,34 (d) 2H - 7,43 (dd) 2H 7,54 (m) 2H - 7,71 (dd) 1H H mobile 12,75 EXEMPLE 20 : Acide 4'-[[2-butyl 7-éthényl lH-benzimidazol- l-yl] méthyl] biphényle-2-carboxylique On introduit à température ambiante 300 mg du produit de l'exemple 13, dans 3 cm3 de méthanol, 0,6 cm3 d'eau et 0,6 cm3 de soude à 32 %. On agite 1 heure au reflux. On évapore le méthanol, ajoute 5 cm3 d'eau, neutralise à pH = 5-6 avec de l'acide acétique, essore1 lave à l'eau et sèche à 100 C, sous pression réduite. On obtient 228 mg de produit attendu. F = 228 C. On recristallise 474 mg de produit obtenu comme ci-dessus dans la méthyléthylcétone puis dans l'isopropane. on recueille 278 mg de produit recherche. F = 2380C. Analyse pour C27H26N202 = 410,52 C H N % calculés 79,00 6,38 6,82 % trouvés 79,2 6,5 6,9 Spectre I.R. Nujol OH/NH Absorption générale très associée 1678 cm-1 Système conjugue 1599 cm-1 + 1589 cm1 Aromatique 1514 cm-1 Spectre RMN (DMSO) 300 Mhz 0,87 (t) 1,37 (m) 1,72 (m) 2,81 (t) 5,27 (dd, J = 1,5 et 11) 5,62 (dd, J = 1,5 et 17) CH2-CH-C6H5 7.08 (dd, J = 11 et 17) N-CH2-C6H5- 5,64 C6H4 6,94 (d) 7,31 (d) les autres H aromatiques 7,10 à 7,25 (m) 2H - 7,31 (m) 1H 7,42 (td) 1H - 7,57 (m) 2H 7,63 (dd) 1H H mobiles 12,77 ( EXEMPLE 21 : : 4'-[2-butyl 7-(2-diméthylamino) ethyl] biphényle2-carboxylate de méthyle On introduit sous agitation à température ambiante 1,05 g de produit obtenu à l'exemple 13, dans 25 cm3 de diméthylamine à 33 % dans l'ethanol. On maintient 16 heures à 800C. On évapore sous pression réduite à 60C, extrait par 3 fois 60 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 20 cm3 d'eau, sèche et évapore à sec. Après chromatographie sur silice, (éluant : méthanol chlorure de méthylène (1-9)) on obtient 789 mg du produit attendu. CCM : Rf 0,37 (éluant : chlorure de méthylène méthanol (9-1)). EXEMPLE 22 t Dichlorhydrate de l'acide 4'-[[2-butyl 7-t2- (diméthylamino) éthyle 1H-benzimisazol-1-yl] méthyl] biphé nyle-2-carboxylique On introduit à température ambiante 789 mg du produit obtenu à l'exemple 21, dans 15 cm3 d'éthanol et 1,3 cm3 de soude à 32 %. On agite 1 heure, à 85 C. On évapore, reprend par 10 cm3 d'eau, acidifie à pH = 5 avec de l'acide acétique. On extrait par 3 fois 60 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 10 cm3 d'eau, sèche, filtre et évapore à sec. On dissout dans 5 cm3 de méthyléthylcétone, ajoute 5 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'acide chlorhydrique et laisse cristalliser à la température ambiante, puis essore, lave à la méthyléthylcetone et sèche à 600C sous pression réduite. On recristallise dans l'acétonitrile et obtient 429 mg du produit attendu. F = 218 C. Analyse pour C29H33N302, 2HCl C H C1 N % calculés 65,9 6,67 13,42 7,95 % trouvés 65,7 6,6 13,1 8,2 Spectre I.R. Nujol OH/NH Absorption générale très associée #=0 Aromatique + Hétéroaromatiques 1708 cm-1 1690 cm1 1625 cm1 1598 cm-1 1569 cm-1 1510 cm-1 Spectre RMN (DMSO) 250 Mhz 0,91 (t) 1,42 (m) 1,82 (m) 3,09 (m) 2H 3,26 (m) 4H 6,04 (sl) C6H4 les autres H aromatiques 7,23 (d) 2H 7,34 (d) 2H 7,80 (d) 1H - 7,74 (d) 1H 7,56 (m) 2H - 7,44 (m) 2H 7,30 (masqué) 1H les N-CH3 2,65 (sl) H mobiles 11,38 EXEMPLE 23 t composition pharmaceutique On a prépare des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 2 .................. 10 mg Excipient pour un comprimé terminé à .... 100 mg (détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). RESULTATS PHARMACoLOGIQUES 1 - Test sur le récepteur de 1'angiotensine II On utilise une préparation membranaire fraîche obtenue à partir de foie de rat. Le tissu est broyé au polytron dans un tampon Tris 50 mM pH 7,4 le broyage est suivi de 3 centrifugations à 30 000 g 15' avec reprises intermédiaires des culots dans le tampon Tris pH 7,4. Les derniers culots sont remis en suspension dans un tampon d'incubation (Tris 20 mM, NaCl 135 mM, KC1 10 mM, glucose 5 mM, MgC12 10 mM, fluorure de phényl méthyl sulfonyle 0,3 mM, bacitracine 0,1 mM, bis(trimethylsilyl) acétamide 0,2 %). On répartit des fractions aliquotes de 2 ml dans des tubes à hémolyse et ajoute de la 125I angiotensine II (25 000 DPM/tube) et le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 3 x 10 5M en triple). Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur, il est teste à nouveau selon une gamme de 7 concentrations afin de déterminer la concentration qui inhibe de 50 % la radioactivité liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi la concentration inhibitrice 50 %). La liaison non spécifique est déterminée par addition d'un produit de référence soit le produit de l'exemple 94 du brevet européen 0253310 à 10 5M (en triple). On incube à 250C pendant 150 minutes, remet au bain-marie à 0 C, 5 minutes, filtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,4 et compte la radioactivité en présence du scintillant Triton. Le résultat est exprimé directement en concentration inhibitrice 50 % (CI50), c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 t de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié. Résultats Produit de l'exemple CI50 en nanomoles 2 911 4 52 12 105 16 99 19 207 6 270 2 - Mise en évidence de l'activité antagoniste de 1'angio- tensine II sur la veine porte isolée. La veine porte est prélevée, sur des rats mâles Wistar (350 g environ) (IFFA Crédo Franc) après dislocation cervicale, et mise rapidement dans une solution physiologique (voir ci-dessous) à température ambiante. Un anneau de 1 mm environ est monté dans un bain à organe isolé contenant 20 ml de la solution physiologique suivante (composition en mM : NaCl 118,3 - KCl 4,7 - MgS04 1,2 - KH2PO4 1,2 - NaHCO3 25 - glucose 11,1 - CaCl2 2,5) le milieu est maintenu à 370C et oxygène par un mélange O2 95 %, C02 5 %. La tension initiale imposée est de 1 g, les anneaux sont laissés au repos pendant 60 à 90 minutes. Afin d'éviter les contractions spontanées, du vérapamil est ajouté au bain d'incubation (1.10 6M). A la fin de la période de repos l'angiotensine II (hypertensine Ciba) 3.10 8M est ajoutée dans le bain d'incubation et laissée au contact de la préparation pendant 1 minute. Cette opération est répétée chaque 30 minutes, le tissu étant lavé 3 ou 4 fois entre deux stimulations à l'angiotensine. Le composé à étudier est introduit dans le bain 15 minutes avant une nouvelle stimulation par l'angiotensine. Des concentrations croissantes de la molécule étant appliquées, une CI50 (concentration qui produit une inhibition de 50 % de la réponse à l'angiotensine) peut être calculée, celle-ci est exprimée en nanomoles. Résultats Produit de l'exemple CI50 en nanomales 4 1 9,5 I 16 45 2 1000 3 - Test d'activité antagoniste de l'angiotensine II chez le rat démédullé Des rats mâles Sprague-Dawley (250 à 350 g) sont anesthésiés par une injection intra-péritonéale de pentobarbital sodique (50 mg/kg). La pression arterielle diastolique est enregistrée grâce à un cathéter (PE50) hépariné introduit dans la carotide gauche de l'animal, et relié à un calculateur de pression (Gould, Pressure Processor) par l'intermédiaire d'un capteur de pression Gould. Un cathéter est introduit dans la jugulaire droite de l'animal afin de permettre l'injection des molécules à étudier. L'animal est placé sous respiration assistée. Une section bilaterale des nerfs vagues est effectuée. Le rat est alors démédullé. Après une période de stabilisation suffisante, l'étude de l'antagonisme des molécules vis-a-vis de l'angiotensine II (Hypertensine, CIBA) est abordee de la façon suivante 1 - Trois injections consécutives d'angiotensine II (0,75 microgrammes/kg) espacées de 15 minutes permettent d'obtenir une réponse pressive reproductible et stable. 2 - Tout en gardant une périodicité de 15 minutes pour l'administration d'angiotensine II, les molécules (0,01 à 10 mg/kg) sont injectées 5 minutes avant l'angio tensine II. Les effets presseurs de l'angiotensine II en presence de l'antagoniste sont exprimés en pourcentage des effets presseurs de l'angiotensine II administrée seule. La dose inhibitrice à 50 % de l'effet étudié est ainsi déterminée (Dl50). Chaque animal est considéré comme son propre temoin. Résultats Produit de l'exemple DI50 en mg/kg 4 0,3 12 1,77 16 1,97 REVENDICATIONS 1) Produits de formule (IA) : dans laquelle R représente un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant 3 ou 4 atomes de carbone, RIA, R2A, R3A et R5A sont tels que soit R1A, R2A, R3A et R5A sont identiques et représentent un atome d'hydrogène, soit l'un de R2A et R5A représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH2-O-R10, dans lequel R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, et l'autre représente un atome d'hydrogène et, RIA et R3A sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -OR6, -C02R7 et -R11, radicaux dans lesquels R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, R11 est choisi dans le groupe formé par a) les radicaux alkyles ayant au plus 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi - les atomes d'halogène, - le radical hydroxy éventuellement acylé, - les radicaux alkyloxy ou alkényloxy linéaire ou ramifié ayant au plus 5 atomes de carbone, - le radical carboxy libre, estérifié ou salifié, - le radical dans lequel R a et Rb identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyle ou alkényle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical hydroxy, b) les radicaux alkényles linéaires ou ramifiés ayant de 2 à 5 atomes de carbone, c) les radicaux acyles ayant de 2 à 7 atomes de carbone et le radical formyle, R4A représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié, ou un radical tétrazolyle, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule 2) Produits de formule (IA), telle que-définie à la revendication 1 et répondant à la formule (I) dans laquelle R représente un radical alkyle ou alkênyle linéaire ou ramifié renfermant 3 ou 4 atomes de carbone, R1, R2, R3 et R5 sont tels que soit R1, R2, R3 et R5 sont identiques et représentent un atome d'hydrogène, soit l'un de R2 et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH2-O-R10 et l'autre représente un atome d'hydrogène, et R1 et R3 sont tels que l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre est choisi parmi les radicaux -OR6, -C02R7 et -CH2-O-R8, lesquels radicaux R1o, R6, R7 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, R4 représente un radical carboxy libre, estérifié ou salifié, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule (I). 3) Produits de formule (IA) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R représente un radical butyle ou 1-butényle et R1A représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyloxy, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule 4) Produits de formule (IA) telle que définie aux revendications 1 à 3 dans laquelle R représente un radical butyle et R1A, R2A, R3A et R5A représentent un atome d'hydrogène, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule 5) Produits de formule (IA) telle que définie à la revendication 1, dans laquelle R représente un radical butyle, R1A, R2A, et R5A représentent un atome d'hydrogène, et R3A est choisi parmi les radicaux -OR6, -C02R7 et -R11, radicaux dans lesquels R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkényle linéaire ou ramifié renfermant au plus 5 atomes de carbone, R11 est choisi dans le groupe formé par :: a) les radicaux alkyles ayant au plus 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi - les atomes d'halogène, - le radical hydroxy éventuellement acylé, - les radicaux alkyloxy ou alkenyloxy linéaire ou ramifie ayant au plus 5 atomes de carbone, - le radical carboxy libre, estérifié ou salifié, - le radical dans lequel R a et Rb identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène, les radicaux alkyles ou alkényles ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un atome d'halogène ou un radical hydroxy, b) les radicaux alkényles linéaires ou ramifiés ayant de 2 à 5 atomes de carbone, c) les radicaux acyles ayant de 2 à 7 atomes de carbone et le radical formyle, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits produits de formule 6) Produits de formule (IA) telle que définie aux revendications 1 et 4 dans laquelle R représente un radical butyle et R1A, R2A et R5A représentent un atome d'hydrogène, et R3A représente un radical carboxy libre ou estérifié par. un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ; formyle alkyle ou alkényle renfermant au plus 4 atomes de carbone alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxy, acyloxy, amino éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ; carboxy libre, salifié ou estérifié, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides mineraux et organiques desdits produits de formule 7) Le 4'-[(2-butyl 1H-benzimidazol-1-yl) methyl] biphényle-2carboxylate de méthyle et ses sels avec les acides minéraux ou organiques, l'acide 4'-t(2-butyl lH-benzimidazol-l-yl) methyl] biphényle2-carboxylique et ses sels avec les acides minéraux ou organiques, l'acide 2-butyl l-[(2'-carboxy biphényl-4-yl) méthyl] 1Hbenzimidazole-7-carboxylique et ses sels avec les acides minéraux ou organiques, l'acide 4' - E [2-butyl 7-(2-hydroxy éthyl) lH-benzimidazol-l-yl] méthyl] biphényle-2-carboxylique et ses sels avec les acides minéraux ou organiques, l'acide 4'-[(2-butyl 7-formyl lH-benzimidazol-l-yl) méthyl] biphényle-2-carboxylique et ses sels avec les acides minéraux ou organiques. 8) Procédé de préparation de produits de formule (IA) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (IVA) dans laquelle R1A', R2A', R3A' et R5A' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour R1A, R2A, R3A et R5A dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et R a la signification indiquée à la revendication 1 avec un composé de formule (VA) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R4A' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R4A dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir des produits de formule (IXA) dans laquelle R, R1A', R2A', R3A', R5A' et R4A' ont les significations indiquées ci-dessus, produit de formule (IXA) que l'on traite, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque - une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, - une réaction de salification par un acide minéral ou organique pour obtenir le sel correspondant, - une réaction d'estérification ou salification d'une fonction acide, - une réaction d'hydrolyse acide ou alcaline d'une fonction ester en fonction acide, - une réaction de transformation d'une fonction alkyloxy en fonction hydroxy, - une réaction de transformation d'un radical haloalkyle en radical alkylène, - une réaction de substitution d'un atome d'halogène par un radical amino, - une réaction de substitution d'un radical hydroxy par un atome d'halogène, - une réaction de réduction dlun radical carboxy estérifié en radical hydroxyalkyle, - une réaction d'oxydation d'un radical hydroxyalkyle en radical carboxy estérifie, - une réaction d'oxydation d'un radical hydroxyméthyle en radical formyle, - une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dedoublés, - une réaction de transformation d'une fonction carboxy libre, salifiée ou estérifiée en radical tétrazolyle, lesdits produits de formule (IA) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères. 9) Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que les produits de formule IXA sont préparés par réaction ou bien d'un composé de formule (VIA) dans laquelle R1A', R2A', R3Al et R5A' ont les significations indiquées à la revendication 8, avec le composé de formule (Il) dans laquelle R à la signification indiquée à la revendication 1 et Rg représente un radical hydroxy, alkyloxy ou un atome d'halogène, pour obtenir le produit de formule (XA) dans laquelle R, R1A', R2A', R3A' et R5A' ont les significations précédentes, ou bien par réaction d'un composé de formule (VIA') dans laquelle R1A', R2A t R3A' et R5A' ont les significations précédentes, avec le composé de formule (II) tel que défini ci-dessus pour obtenir le produit de formule (XA') dans laquelle RiA', R2A', R3A', R5A' et R ont les significations indiquées précédemment, que l'on soumet à une réaction de nitration pour obtenir le composé de formule (XA) tel que défini ci-dessus, et produit de formule (XA) que l'on fait réagir avec le composé de formule (VA) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R4A' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R4A dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (XIA) dans laquelle R, R1A', R2A', R3A', R5A' et R4A' ont les significations précédentes, que l'on soumet à une réaction de réduction sélective de la fonction nitro, pour obtenir le produit de formule (XIIA) dans laquelle R', R1A', R2A', R3A', R5'et R4A' ont les significations précédentes, que l'on soumet à une réaction de cyclisation pour obtenir des produits de formule (IXA). 10) Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que les produits de formule IXA sont préparés par réaction d'un composé de formule VIA dans laquelle RiA', R2A', R3A' et R5A' ont les significations indiquées à la revendication 1, avec le composé de formule (VA) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R4A' a la signification indiquée à la revendication 1 pour R4A dans lequel les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir des produits de formule (VIIA) dans laquelle R1A', R2A', R3A', R5A' et R4A' ont les significations indiquées ci-dessus, que lton soumet à une réaction de réduction du radical nitro en radical amino pour obtenir des produits de formule (VIIIA) : dans laquelle RlA', R2A', R3Al R5A' et R4A' ont les significations indiquées ci-dessus, que l'on fait réagir avec le produit de formule (III) dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un radical =NH, Rg représente un radical hydroxy, alkyloxy ou un atome d'halogène et R a la signification indiquée à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule (IXA). 11) A titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (IA) de la revendication 1, lesdits produits de formule (IA) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule 12) A titre de médicaments, les produits de formule (IA) tels que définis aux revendications 2 à 7, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule 13) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 11 et 12. 14) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (IVA), (VIIA), (VIIIA), (XA) et (XA').