FR 2661401 A1 19911031 FR 9005369 A 19900427 La présente invention concerne l'industrie du conditionnement et plus particulièrement celui des substances stériles à distribuer par fractions, telles que les collyres. On a conditionné de telles substances dans des récipients rigides avec compte-gouttes séparés, puis dans des récipients élastiquement déformables avec ajutage stilligoutte, avec toujours le risque de contamination du liquide inutilisé, conservé pour une utilisation ultérieure dans le récipient après contact avec l'atmosphère. On a ensuite proposé d'utiliser des récipients dont la stérilité du contenu est préservée par un filtre stérilisant interposé dans l'ouverture du récipient, pouvant être constitué par une céramique, mais le plus souvent par une membrane microporeuse en matière plastique comme décrit notamment dans le brevet français n0 2 422 569.Il reste cependant inévitablement un peu de liquide à l'extérieur de la membrane après une distribution et ce liquide n'échappe pas ainsi à une contamination extérieure jusqu'à la distribution ultérieure du liquide conservé stérile qui est alors contaminé par ce liquide resté à l'extérieur. Les filtres stérilisants constitués par des membranes microporeuses ont la propriété de devenir imperméables à l'air à l'état mouillé sauf sous forte pression. Cette propriété a été considérée jusqu'ici comme un inconvénient et le brevet français 2 422 469 préconise de ménager dans la membrane une zone imperméable au liquide mais perméable à l'air, par exemple par hydrofugation locale au silicone dans le cas de liquide aqueux, ce qui permet à un récipient à déformation élastique d'aspirer de l'air pour compenser le volume de liquide distribué et de reprendre ainsi sa forme initiale. Mais la pression différentielle de part et d'autre de la membrane permettant l'aspiration d'air est inférieure à celle qui permettrait l'aspiration du liquide et, de ce fait, le liquide qui a traversé la membrane ne peut être récupéré et conservé stérile. A défaut d'utiliser une membrane à zones perméables à l'air ou au liquide, ce brevet français 2 422 569 signale la possibilité d'utiliser des récipients déformables non élastiques, par exemple en aluminium mince, dont le volume diminue à mesure des distributions, mais de tels récipients sont incapables d'aspirer le liquide qui a traversé la membrane et reste à son contact après une distribution. L'invention tire au contraire avantage de ce prétendu inconvénient pour éviter toute perte et contamination du liquide restant au contact d'une membrane microporeuse après une distribution. Le but est atteint en maintenant la membrane humectée par le liquide entre les distributions successives, et donc imperméable à l'air, tout en la soumettant en permanence à une pression différentielle d'aspiration du liquide de valeur insuffisante pour permettre une aspiration à force de l'air à travers la membrane mouillée. La pression différentielle minimum permettant à l'air de traverser une membrane microporeuse mouillée est déterminée couramment par le test dit "du point de bulle par lequel on soumet une face de la membrane mouillée à une pression d'air croissante et où l'on retient comme valeur spécifique du "point de bulle" la pression différentielle qui provoque l'apparition d'un flux de bulles continu en aval de la membrane. Les valeurs des points de bulle spécifiques à chaque type de membrane sont généralement fournis par leurs fabricants. L'invention a ainsi pour objet un procédé permettant de distribuer par portions du liquide stérile enfermé dans un récipient sous contrôle d'une membrane microfiltrante perméable au liquide mais imperméable à l'air à l'état mouillé, interposée dans le goulot, sans contamination du liquide restant entre distributions. -Procédé caractérisé en ce qu'on humecte la membrane avec le liquide de l'intérieur du récipient avant la première distribution, en ce qu'on distribue la quantité de liquide désirée à travers la membrane en exerçant une pression sur le liquide dans le récipient, en ce qu'on aspire sélectivement dans le récipient après distribution le liquide restant extérieurement au contact de la membrane, sans aspiration d'air, et en ce qu'on conserve la membrane humectée de liquide entre les distributions successives. Suivant un tel procédé, on peut entreposer le liquide dans un récipient élastiquement déformable à la main, dont la récupération de forme après déformation crée entre les faces de la membrane une pression différentielle de valeur inférieure à celle du point de bulle de la membrane mais au moins égale à celle nécessaire à l'aspiration du liquide à travers la membrane. En variante, on peut enfermer dans le récipient, avec le liquide, un volume gazeux inerte vis-àvis du liquide dont la compression par la déformation manuelle du récipient permet la distribution de pratiquement la totalité du liquide à travers la membrane. En effet, les récipients classiques ne sont pas élastiquement déformables en totalité, notamment au goulot et il n'est alors pas possible d'expulser la totalité du liquide par simple pression sur la partie déformable, sauf à transmettre au liquide la pression exercée sur la paroi déformable par l'intermédiaire d'une quantité suffisante d'air ou autre gaz enfermé dans le récipient conjointement au liquide. L'invention a également pour objet un conditionnement-distributeur de liquide stérile, mettant en oeuvre le procédé de l'invention, notamment de liquide sensible au contact de l'air, comprenant un récipient à paroi élastiquement déformable par compression manuelle, dont l'ouverture distributrice est contrôlée par une membrane microfiltrante 9, perméable au liquide mais imperméable à l'air et à l'état mouillé. -conditionnement caractérisé en ce que la force de récupération élastique de forme de la paroi du récipient 1 après déformation manuelle crée entre les faces de la membrane 9 une pression différentielle inférieure à la pression différentielle du point de bulle permettant à l'air de traverser la membrane mouillée, grâce à quoi, après expulsion de liquide à l'extérieur à travers la membrane sous l'effet d'une pression exercée extérieurement sur le récipient, le liquide restant au contact de la face extérieure de la membrane lorsque cesse la pression extérieure, retourne sélectivement dans le récipient à travers la membrane par aspiration sous l'effet de la dépression créée dans le récipient par la reprise de forme de sa paroi, sans que de l'air extérieur puisse être aspiré concomitamment. Dans un tel conditionnement, généralement la pression différentielle du point de bulle de la membrane est d'environ 4 bars, tandis que la récupération élastique de forme du récipient après déformation est d'environ 0,003 bar. Suivant un mode de réalisation avantageux, la membrane 9 est coiffée extérieurement par un embout distributeur 10 maintenant la face externe de la membrane contre toute déformation préjudiciable à son intégrité, tout en permettant l'évacuation du liquide ayant traversé la membrane vers un ajutage de distribution capillaire, le volume total maximum de liquide entre la face externe de la membrane et l'extrémité de l'ajutage étant d'environ 1 à 3 gouttes. Un conditionnement suivant l'invention peut avantageusement comprendre un capuchon 11, obturateur de l'embout 10 de distribution du liquide, qui constitue un socle 14 pour le stockage du récipient en position retournée maintenant ainsi le liquide du récipient en contact permanent avec la membrane. De manière avantageuse, le conditionnement peut comporter une gaine rigide de protection du récipient, découpée de manière à ne pas présenter une surface d'appui pour le stockage du conditionnement et donc à imposer un stockage en position retournée. En variante, le conditionnement peut comporter un tube 2 plongeant jusqu'au fond du récipient et prolongé extérieurement par un col de cygne terminé par un embout distributeur 1 0b renfermant la membrane 9b. Suivant une autre variante, le conditionnement comporte une pompe manuelle sans clapet mécanique, incorporée à un récipient rétrécissable qui refoule le liquide du récipient à travers une membrane perméable seulement au liquide, formant valve anti-retour sélective contre l'action d'une force élastique de rappel tarée à une force inférieure à celle du point de bulle de la membrane. L'invention pourra être mieux comprise par l'examen et la description détaillée des dessins annexés qui représentent plusieurs modes de réalisation, choisis simplement à titre d'exemples parmi les nombreuses formes d'exécution, adaptation, et variantes de l'invention accessible à un technicien averti. Sur ces dessins: ~ La figure 1 est une vue schématique, en élévation et en coupe axiale d'un premier mode de réalisation de conditionnement suivant l'invention. e La figure 2 est une vue analogue à celle de la figure 1 d'un deuxième mode de réalisation. ~ La figure 3 est une vue analogue aux précédentes d'un troisième mode de réalisation. ~ La figure 4 est une vue schématique, par dessus, d'un conditionnement identique à celui de la figure 3, mais avec un tube distributeur décalé de 90 . Sur ces figures, les éléments correspondants sont désignés par les mêmes références numériques, éventuellement affectées d'un indice. Les dimensions et les proportions respectives de ces éléments peuvent ne pas être respectées pour une meilleure lisibilité des dessins. Le conditionnement-distributeur de liquide stérile représenté sur la figure 1 comprend principalement un récipient 1 en matière plastique soufflée de forme cylindrique, dont la partie inférieure 2 est plissée transversalement à l'axe, comme un accordéon. La partie supérieure 3 est cylindrique de révolution et se termine pas une collerette 4 entourant le goulot. Le récipient 1 est partiellement entouré par une gaine ouverte 5 dont la partie inférieure 6 est largement taillée en biseau, laissant ainsi librement accès à la partie plissée 2 du récipient. La partie supérieure 7 de la gaine est cylindrique de révolution et reçoit à frottement ferme la partie supérieure 3 du récipient dont la collerette 4 est assujettie par collage, soudure thermique ou par ultrason ou par friction à la tranche du bord supérieur de la gaine 5. A l'intérieur de la partie supérieure 3 du récipient est inséré à frottement étanche un bouchon tubulaire ouvert 8 dont l'ouverture extérieure est fermée par une membrane microfiltrante 9 scellée par collage, soudure thermique ou par ultrasons de sa périphérie sur la tranche de l'ouverture du bouchon 8. Un embout stilligoutte 10 est encliqueté de façon étanche sur le bord latéral de l'ouverture du bouchon 8 et la périphérie de sa base vient porter sur la collerette 4 du récipient 1, ménageant un faible intervalle entre son fond plat 15 et la membrane 9 pour l'écoulement du liquide. Un capuchon 11 tubulaire borgne amovible est inséré à frottement doux sur la partie supérieure cylindrique 7 de la gaine 5. Son fond 12 présente intérieurement une protubérance annulaire 13 qui vient emboîter de façon étanche l'extrémité ouverte de l'embout stilligoutte 10. Extérieurement, le fond 12 est prolongé et entouré par un épanouissement tronconique 14 qui sert de socle pour poser le conditionnement en position retournée, comme représenté sur la figure 1, sur une table ou autre surface plane, alors que la base biseautée de la gaine 5 empêche de poser le conditionnement verticalement dans l'autre sens, l'appui offert par l'extrémité libre de la gaine sur une telle surface étant trop étroit. Ainsi, la membrane 9 reste mouillée par le liquide du récipient entre les utilisations. Pour le conditionnement des collyres, par exemple, on utilisera avantageusement une membrane microfiltrante hydrophile en esters de cellulose en forme de disque circulaire d'environ 1 cm de diamètre, dont les pores ont une dimension moyenne de 0,22 lim + 0,02 et dont le point de bulle est de 3,87 bars, telle celle vendue sous la dénomination commerciale de MF-MILLIPORE type GS par la Société Française dite MILLIPORE S.A. On l'associera, par exemple, à un récipient d'environ 10 cm3 de capacité utile en polyéthylène basse densité soufflé d'environ 15 mm de diamètre extérieur, plissé par une dizaine de soufflets transversaux d'environ 12 mm de diamètre interne et d'une épaisseur moyenne de paroi d'environ 0,5 mm. La dépression créée par la reprise de forme d'un tel récipient après compression axiale des soufflets est d'environ 0,002 à 0,004 bar. Le volume délimité entre la membrane et l'embouchure du stilligoutte est d'une à trois gouttes et de préférence 1 goutte. Dans le deuxième mode de réalisation présenté sur la figure 2, on retrouve plusieurs éléments analogues à ceux du premier mode de réalisation de la figure 1: un récipient plissé accordéon la, entouré d'une gaine Sa coiffée d'un capuchon 11a. Mais ici, la gaine cylindrique ne présente qu'une fente latérale longitudinale 16 dont la largeur permet le passage d'un doigt de l'utilisateur mais laisse à l'extrémité ouverte de la gaine une assise semi-circulaire 24 suffisante pour supporter le conditionnement debout sur une table ou autre surface plane, comme représenté sur la figure 2. La membrane 9a est fixée en bout d'un bouchon 8a coulissant de façon étanche dans la partie supérieure cylindrique 3a du récipient la. Ce bouchon constitue une nacelle avec un logement interne 17 délimité par deux tamis 18, 18' entre lesquels on peut disposer une substance 19 soluble dans le liquide ou en modifiant ou absorbant certains constituants. La base du bouchon est fermée par une cloison 20 et une ouverture latérale 21 débouche entre le tamis 18' et la cloison 20. Le tamis 18 sert de support à la membrane 9a sur toute sa surface utile et l'embout stilligoutte 10a présente au contact de la membrane des cannelures 22 maintenant la membrane sans nuire à l'écoulement du liquide. Avalt la première utilisation, le capuchon Il a n'est que partiellement vissé et le bouchon 8a n'est que partiellement enfoncé dans le col du récipient la afin que la cloison inférieure 20 isole le logement 17 et son contenu du liquide à l'intérieur du récipient. Le capuchon Il a présente un téton axial 13a inséré de façon étanche dans le canal du stilligoutte 10a qui isole la membrane et le logement 17 de l'extérieur. Il comporte en outre des ailettes radiales internes 23 qui prennent appui sur la face extérieure du stilligoutte pour l'enfoncer ainsi que le bouchon 8a lors du vissage dans le col du récipient pour la première utilisation jusqu'à butée sur la collerette 4a du récipient, comme représenté sur la figure 2, mettant ainsi l'intérieur du bouchon en communication avec l'intérieur du récipient. Pendant les périodes de stockage du conditionnement, le téton axial 13a est engagé de manière étanche dans le canal du stilligoutte 10a et permet ainsi que la membrane reste mouillée en évitant son assèchement par de l'air venant de l'extérieur. Un tel dispositif à nacelle mobile formant sas est décrit dans la demande de brevet européen n0 894029164 Dans le troisième mode de réalisation représenté sur les figures 3 et 4, la membrane 9bi fixée entre deux flasques 25, 25' assemblées, issues lune d'un embout stilligoutte terminal 10 b, l'autre de l'extrémité d'un tube 26 dont l'autre extrémité plonge axialement au fond d'un récipient lb de section générale rectangulaire englobant deux soufflets 2b, 2b' faisant symétriquement le tour du récipient parallèlement à son axe. Les tracés en pointillés indiquent la déformation des soufflets lorsqu'on comprime le récipient latéralement suivant les flèches de la figure 4. Le tube 26 traverse de façon étanche un opercule 27 obturant de façon étanche le goulot du récipient, tout en étant éventuellement orientable parallèlement aux soufflets (figure 4) ou transversalement (figure 5) suivant les commodités de l'utilisateur. On peut envisager de remplir totalement de liquide les récipients, mais il paraît plus pratique de ne les remplir que partiellement, par exemple aux 213 ou à la moitié pour réserver un espace libre que l'on remplira d'air ou autre gaz, notamment d'azote, stérile, afin de permettre l'évacuation de la quasi totalité du liquide. La membrane mouillée par le liquide empêche la fuite de gaz à l'extérieur. REVENDICATIONS 1. Procédé pour distribuer par portions du liquide stérile enfermé dans un récipient sous contrôle d'une membrane microfiltrante perméable au liquide mais imperméable à l'air à l'état mouillé, interposée dans le goulot, sans contamination du liquide restant entre chaque distribution. -Procédé caractérisé en ce qu'on humecte la membrane avec le liquide de l'intérieur du récipient avant la première distribution, en ce qu'on distribue la quantité de liquide désirée à travers la membrane en exerçant une pression sur le liquide dans le récipient, en ce qu'on aspire sélectivement dans le récipient après distribution le liquide restant extérieurement au contact de la membrane, sans aspiration d'air, et en ce qu'on conserve la membrane humectée de liquide entre les distributions successives. 2. Procédé, suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on entrepose le liquide dans un récipient élastiquement déformable à la main, dont la récupération de forme après déformation crée entre les faces de la membrane une pression différentielle de valeur inférieure à celle du point de bulle de la membrane mais au moins égale à celle nécessaire à l'aspiration du liquide à travers la membrane. 3. Procédé, suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on enferme dans le récipient, avec le liquide, un volume gazeux inerte vis-à-vis du liquide dont la compression par la déformation manuelle du récipient permet la distribution de pratiquement la totalité du liquide à travers la membrane. 4. Conditionnement -distributeur de liquide stérile suivant le procédé de l'une des revendications 1 à 3 notamment de liquide sensible au contact de l'air, comprenant un récipient à paroi élastiquement déformable par compression manuelle, dont l'ouverture distributrice est contrôlée par une membrane microfiltrante 9, perméable au liquide mais imperméable à l'air à l'état mouillé. -conditionnement caractérisé en ce que la force de récupération élastique de forme de la paroi du récipient 1 après déformation manuelle crée entre les faces de la membrane 9 une pression différentielle inférieure à la pression différentielle du point de bulle permettant à l'air de traverser la membrane mouillée, grâce à quoi, après expulsion, de liquide à l'extérieur à travers la membrane sous l'effet d'une pression exercée extérieurement sur le récipient, le liquide restant au contact de la fac? extérieure de la membrane lorsque cesse la pression extérieure, retourne sélectivement dans le récipient à travers la membrane par aspiration sous l'effet de la dépression créée dans le récipient par la reprise de forme de sa paroi, sans que de l'air extérieur puisse être aspiré concomitamment. 5. Conditionnement, suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la pression différentielle du point de bulle de la membrane est d'environ 4 bars, tandis que la récupération élastique de forme du récipient après déformation est d'environ 0,003 bar. 6. Conditionnement suivant l'une des revendications 4 et 5, caractérisé en ce que la membrane 9 est coiffée extérieurement par un embout distributeur 10 maintenant la face externe de la membrane contre toute déformation préjudiciable à son intégrité, tout en permettant l'évacuation du liquide ayant traversé la membrane vers un ajutage de distribution capillaire, volume total maximum de liquide entre la face externe de la membrane et l'extrémité de l'ajutage étant d'environ 1 à 3 gouttes. 7. Conditionnement, suivant l'une des revendications 4 à 6, caractérisé en ce qu'il comprend un capuchon 11, obturateur de l'embout 10 de distribution du liquide, qui constitue un socle 14 pour le stockage du récipient en position retournée maintenant ainsi le liquide du récipient en contact permanent avec la membrane. 8. Conditionnement, suivant l'une des revendications 4 à 6, caractérisé en ce qu'il comporte un tube 2 plongeant jusqu'au fond du récipient et prolongé extérieurement par un col de cygne terminé par un embout distributeur 10b renfermant la membrane 9b. 9. Conditionnement, suivant l'une des revendications 4 à 8, caractérisé en ce qu'il comporte une pompe manuelle sans clapet mécanique, incorporée à un récipient rétrécissable qui refoule le liquide du récipient à travers une membrane perméable seulement au liquide formant valve anti-retour sélective contre l'action d'une force élastique de rappel tarée à une force inférieure à celle du point de bulle de la membrane. 10. Conditionnement suivant l'une quelconque des revendications 4 à 9, caractérisé en ce qu'il comporte une gaine rigide 5 de protection dudit récipient à paroi élastiquement déformable, ladite gaine étant découpée de manière à ne pas présenter une surface d'appui pour le stockage du conditionnement.