FR 2670783 A1 19920626 FR 9112515 A 19911011 NOUVEAUX DERIVES DU TERBUTYLPHENYL 1-AMINO 4-HYDROXYBUTANE LEURS PROCEDES DE PREPARAIION et les COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du terbutylphényl butanol, substitués en 1 par un groupe aminé, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. L'invention a plus particulièrement pour objet de nouveaux terbutylphényl butanols portant en position 1 de la chaîne butanique, un radical aminé cyclique. L'invention concerne spécifiquement de nouveaux dérivés du 4-terbutylphényl 4-hydroxy 1-aminobutane de formule générale I dans laquelle X > C = et R représente un substituant cyclique l0-oxo benzo [ 4-51 cyclohepta (l-2bithiophénique de formule générale et notamment les composés de formule générale I dans laquelle R est un groupe 10oxo benzo (4,5] cyclohepta (1,2-b) tiophényle, et X est > C= L'invention a encore pour objet les sels de composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique, de préférence thérapeutiquement-compatibles. Ceux qui ne peuvent pas être utilisés en thérapeutique comme les iodates, les périodates, les reineckates ou les picrates servent de moyen d'isolement, de purification ou de caractérisation. Par ailleurs, les molécules de formule générale I comportent au moins un atome de Carbone asymétrique et peuvent de ce fait être dédoublées en leurs isomères optiques, notamment par salification par un acide chiral comme l'acide d-camphosulfonique, l'acide d-dibenzoyltartrique, l'acide NNdiethyltartramique, ou l'acide d-glucose 1-phosphorique. Les composés de formule générale I peuvent également être dédoublés en leurs isomères optiquement-actifs par esterification à l'aide d'un acide optiquement actif comme l'acide l-menthoxyacétique puis saponification ménagée. I1 est possible encore de dédoubler ces esters par hydrolyse enzymatique ou par chromatographie sur une colonne chargée avec un absorbant chiral. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule I caractérisé en ce que Les composés de formule générale I dans laquelle R est un substituant Benzo-[4-5] cyclohepta(l,2-b] thiophène-lO-one, sont préparés en formant un dérivé 4 , 9-dihydro-4-( 4-pipé ridylidène )- [ 10H ] benzo t4-5]cyclohepta[1,2-blthiophène-10-one de formule II en 2 étapes selon les procédés décrits~dans la littérature et en particulier par E. WLDVOGEL et coll. - Helv. Chim.Acta 59. Fac 3 n088 p.866 (1976).On condense ensuite le dérivé (II) ainsi obtenu, avec le dérivé 4-halogéno-l-[-4(terbutyl )phényl]-lbutanol de formule Vl On obtient ainsi un dérivé de formule générale Id dans laquelle X= > C= Les nouveaux dérivés substitués par un radical benzo[4-5lcyclohepta- (1-2b]thiophène-10-one de formule ID ainsi obtenus peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Ces sels font partie de la présente invention. Ces produits peuvent être purifié par les méthodes décrites. Ces produits sont identifiés et dosés par les mêmes techniques que celles décrites pour les dérivés des autres groupes. Les composés de formule générale I se caractérisent par des propriétés pharmacologiques intéressantes, anti-histaminiques et anti-allergiques. Les dérivés de formule I et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés anti-histaminiques par action sur les récepteurs H1. Les composés de formule générale I trouvent de ce fait un emploi en thérapeutique notamment dans les désordres allergiques et dans le traitement de l'asthme. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif, un dérivé de formule générale I, ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous les formes appropriées pour la voie orale, telles que par exemple des comprimés, des dragées, des gélules ; ou des préparations appropriées pour des administrations par voie sublinguale, nasale, injectable, buvable, ophtalmique ainsi que par aérosols ou par voie rectale. La posologie unitaire pourra s'échelonner entre 1 mg et 20 mg. La posologie journalière varie entre 1 et 100 mg chez l'adulte. Les exemples suivants sont donnés à titre non limitatif et illustrent l'invention. Les points de fusion, sauf mention contraire, ont été déterminés à l'appareil Mettler. Les spectres infra-rouge sont effectués à l'aide d'un spectrophotomètre Perkin Elmer 1600 série FTIR. Les spectres U.V à l'aide du spectrophotomètre Kontron, Uvikon 860. Les dosages par HPLC sont pratiqués avec l'appareil Waters 600E équipé de 1'intégrateur APC4. EXEMPLE I 4,9, Dihydro II( 4-terbutyl-phényl)-4-hydroxxltyl )-4 pipéridi nylidène]-tlO R] benzo(4-5)cyclohepta(1,2-b3Thiophène-10-One On chauffe au reflux sous azote pendant 20 heures un mélange de 1-chloro 4-[4(Terbutyl Phényl)4-butanol et de 29,54 g de 4,9-dihydro 4-pipéridyl [10H] benzo (4,5)cyclohepta (1,2-b) -thiophène-lO-one (préparé selon Erwin Waldvogel, Helvetica Chimica Acta, vol. 59, (1976) 866) avec 50 g de carbonate de soude et 180 ml de xylène additionné de 100 ml de dimethyl formamide. Après refroidissement, on verse dans une ampoule à décantation avec 300 ml d'eau pour rincer, on décante, lave avec du Toluène puis à liteau, on sèche, et concentre à sec sous vide. On purifie le produit sur une colonne de silice avec de l'hexane, de l'éther isopropylique puis avec de l'acétone. Après concentration de l'acétone, on obtient 26 g de cristaux jaunes que l'on recristallise dans de l'éther éthylique. PF 84-860C Analyse C32H37N02S C H N O S Cal % 76,91 7,46 2,80 6,40 6,41 Trouvé % 76,47 7,60 2,70 6,93 6,40 W (Acetonitrile) X max nm 298-203 IR (KBr) cm 1 1280, 1405, 1660, 3400 RMN [1H] (CDC13, réf.interne TMS, 6 en ppm): 1,3 (S, 9H, C(Cz3)3), 4,68 (td, lH-CH-O), 7,03 à 7,55 (m,lOH arom.) CHLORHYDRATE : se décompose à 1450C FUMARATE : PF 129-1310C EXEMPLE II EXEMPLES DE REALISATION DE FORMES PHARMACEUTIQUES A) Gélules Principe actif 20 g Lactose 100 g Cellulose microcristaline 23 g Stéarate de magnésium 1 g Silice colloidale 1 g qs. pour 1.000 gélules B) Comprimés Principe actif 50 g Lactose pour compression 1360 g Avicel PH 101 200 g Précirol 20 g Silice colloidale 20 g qs. pour 10.000 comprimés C) Soluté buvable Principe actif 150 mg Conservateurs 1 mg Sorbitol sol 70% 50 g Alcool 950 20 g Eau purifiée qsp 150 g D) Injectable Principe actif (S/forme de sel) en base 1 mg Chlorure de sodium 5 mg Phosphate monosodique qs Ph 5,5/6 Eau PPI qsp 5 ml E) Suppositoires Principe actif 2,5 mg Witepsol H35/H37/ 50/50 qsp 3 g E) Aerosols Principe actif 3 % Sorbitol trioléate 2 à 2,5 % Agent propulsant qsp 100 % ETUDE PHARMACEUTIQUE DES COMPOSES SELON L'INVENTION Les études pharmacologiques des composés selon l'invention ont été effectuées sur 3 grands types d'expérimentations :: I. Nise en évidence de l'activité anti-H1 des composés selon l'invention, dans le modèle d'iléon isolé de cobaye. Comparaison des activités à celle d'un antihistaminique de référence, la Terfénadine. 2. zise en évidence de l'activité bronchodilatatrice des composés selon l'invention, dans le modèle du bronchospasme induit par l'histamine chez le cobaye. Comparaison de l'activité à celle d'un produit de référence, la Terfénadine. 3. Evaluation des effets secondaires des composés selon l'invention sur le système nerveux central - test de comportement - test de traction - test de potentialisation du sommeil. NISE EN EVIDENCE DE L'AXIIVITs ANTI-HI DES COMPOSES SELON L'tNVENwIoN, DANS LE MODELE D'ILION ISOLE DE COBAYE 1. La méthode utilisée est décrite en détail par LIVINGSTONE (1). La courbe dose-réponse de référence pour l'histamine est obenue en administrant des doses croissantes d'histamine (de 6.10-2M, à 10-5M) jusqu'à l'obtention d'une contraction maximale de l'iléon. L'étude de l'activité anti-H1 drun produit se fait immédiatement après l'obtention de la gamme d'histamine. L'activité anti-HI du produit de référence, la Terfénadine, a été étudiée aux concentrations de 10-7N, 3.10-7M, 1O6N, 3.10-6M et 10-5M. 10 N. Les activités anti-H1 des composés selon l'invention ont été étudiées à la forte concentration de 10 5M, puis pour les composés apparaissant actifs à cette concentration, aux concentrations de 10.6, et 107N. 2. Activité anti-H1 du composé de l'exemple I (figure 1) - A la concentration de 10-7M, il apparait, comme la Terfénadine, incapable de déplacer la courbe de référence de l'histamine - A la concentration de 10 6M, il provoque, comme la Terfénadine, un déplacement parallèle de la courbe de référence de l'histamine Il se comporte, dans ce cas, comme un inhibiteur de tye compétitif. - A la concentration de 10 5x, l'activité contracturante des faibles concentrations d'histamine est totalement inhibée, et la courbe dose-réponse est une sigmoïde très aplatie. A cette concentration, le composé de l'exemple V se comporte comme un inhibiteur irréversible, de la même façon que la Terfénadine, mais avec un pouvoir inhibiteur plus important. ACTIVISTE DES aaMPOSES SEDAN LtINVENTIoN SUR LE S.N.C Les antihistaminiques (anti-Hl) provoquent généralement une somnolence chez l'homme. Le but de ces études a été de rechercher si le composé de l'exemple III, tres actif sur l'iléon isolé de cobaye et sur le bronchospasm induit par l'histamine, possède une activité secondaire sur le S.N.C se traduisant, chez les rongeurs, par de la somnolence, par une diminution de l'activité motrice ou une potentialisation du sommeil induit par un barbiturique. 1. Etude de comportement La technique est celle mise au point par IRWIN et modifiée par MORPURGO (2). Elle est basée sur l'observation multidimensionnelle standardisée des animaux. Après administration du produit par voie orale, les souris mâles sont observées pendant 30 minutes, puis aux temps 30 mn, 3 h et 24 h, où des tests répondant à un screening précis sont effectués. 2. Test de traction Le principe de ce test consiste à suspendre des souris mâles par les pattes antérieures à une tige métallique de diamètre défini, fixée horizontalement. Tout animal qui ne parvient pas à effectuer en un temps donné (5 secondes) un rétablissement amenant au moins une de ses pattes postérieures sur la tige est considéré comme positif. Les résultats ont été analysés selon la méthode de COURVOISIER (3) modifiée - rétablissement en moins de 5 secondes - > 0 - rétablissemeht en plus de 5 secondes > 1 - chute > 2 3. Potentialisation du sommeil Le principe de ce test consiste à vérifier si la durée du sommeil induit par une dose faible d'hypnotique. Le Pentobarbital sodique à la dose de 30 mg/kg, chez le rat mâle adulte, est prolongée ou non après un prétraitement avec le produit à tester. Les produits de référence utilisés ont été administrés dans les mêmes conditions aux doses de 3 mg/kg pour la chlorpromazine, et de 50 mg/kg pour la Népyramine et la Terfénadine. Aucun produit administré n'a modifié le temps de latence correspondant au temps d'endormissement jusqu'à la perte du reflexe de redressement des animaux. En ce qui concerne la durée du sommeil mesurée par le temps séparant la perte et la récupération du réflexe de redressement des animaux, - la Mépyramine est restée inactive - la Terfénadine a provoqué un allongement de la durée du sommeil de 18% par rapport aux témoins recevant uniquement le Pentobarbital. COOSI( GE:RALE L'effet sur le système nerveux central, s'il existe, est en fait très faible. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES 1. LIVINGSTONE E.S Experiments with intestinal smooth muscle. In LIVINGSTONE E.S eds, Pharmacological experiments on isolated preparations, 2è édition, EDINBURGH and LONDON, 1970 : 58-87. 2. NORPURGO C.A New design for the screening of C.N.S active drugs in mice (a multidimensional observation procédure and the study of pharmacological observations). Arzneim Forsch, 1971, 11 : 1727-1734. 3. COURVOISIER S., DUCAT R., JULOU L. In GARATTINI S, CHETTI V, Eds. Psychotropic Drugs, Elsevier Publishing Co, zMSTERrAM 1957 : 373 REVENDICATIONS L'invention a pour objet. 10. Des nouveaux dérivés du 4-Terbutyl-phényl 4-Hydroxy l-aminobutane de formule générale I dans laquelle X est > C= et R représente un substituant cyclique leoxobenzo [4,5]-cyclohepta (1,2-b)thiophenique de formule 2 - Un composé selon ia revendication 10 ayant la formule générale dans laquelle X est un radical méthylidène et R est un radical benzocyclohepta (1,2-b) thiophène 10-one 30- Les sels des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 20 avec un acide minéral ou organique. 4 - Les isomères optiquement actifs des composés selon l'une des revendications 1 à 30. 5 - Un composé selon la revendication 10 à savoir le 4,9-dihydro [1(4-terbutyl-phényl)-4-hydroxybutyl)-4 pipéridylidène]-[ 10H] benzo(4-5)cyclohepta (1.2b) thiophène-l0 one. 60- Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendication 1 à 5 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. 7 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 60 dans laquelle le principe actif selon l'une des revendication 1 à 50 est présent à des concentrations qui varient de 1 à 20 mg par prise unitaire.