FR 2675501 A1 19921023 FR 9104701 A 19910417 INTERMEDIAIRES DE SYNTHESE PRESENTANT UN CYCLE HEXANIQUE POLYHALOGENE ALCOOLIQUE ET LEURS PROCEDE DE PREPARATION La présente invention a pour objet de nouveaux intermédiaires de synthèse permettant d'accéder à des produits réputés difficiles d'accès et notamment à des dérivés benzéniques halogénés. La présente invention concerne plus particulièrement des composés de synthèse dérivé de la cyclohexanone et notamment par substitution des positions en a par des atomes d'halogènes ou de pseudo-halogènes. A titre d'exemple et pour montrer l'importance de ces produits, ces dérivés halogénés permettent d'obtenir des dihalo-2,6 anilines qui sont des intermédiaires utilisables pour obtenir des dérivés phénylacétiques, lesquels peuvent avoir des propriétés antiphlogistiques, analgésiques et antipyrètiques. En ce qui concerne la transformation des tétrahomohalo-2,2,6,6 cyclohexanone, on peut se référer au Brevet Européen publié sous le n" O 313740. En ce qui concerne leur intervention dans la synthèse des médicaments mentionnés ci-dessus, on peut se référer à la Demande de Brevet Japonaise publiée après examen, N" 23 418/1967. Malgré l'intérêt des cyclohexanones, tétra(pseudo)halogénées, les procédés de synthèse permettant d'accéder à ces produits, soit sont compliqués, soit n'ont jamais été décrits. Ainsi, la synthèse de la tétrafluoro-2,2,6,6 cyclohexanone n'a jamais été décrite, non plus que, à la connaissance de la demanderesse le produit lui-même. C'est pourquoi un des buts de la présente invention est de fournir de nouveaux intermédiaires réactionnels permettant d'avoir accès à des dérivés aromatiques halogénés notamment les dihalogénés et les halogéno phénols Un autre but de la présente invention est de fournir des dérivés cyclohexaniques extrêmement polyvalents pour obtenir divers composés organiques. Un autre but de la présente invention est de fournir des procédés de synthèse permettant l'obtention des composés intermédiaires spécifiés ci-dessus. Un autre but de la présente invention est de fournir des procédés permettant l'aromatisation des produits ci-dessus. Ces buts et d'autres sont atteints au moyen de dérivés alcooliques ou cétoniques susceptibles d'être obtenus à partir des dérivés époxydes cyclohexaniques ci-après Ces Composés selon l'invention répondent à la formule générale (II) suivante dans laquelle X'2, X'3 et X'4 (qui correspondent un à un à X2, X3 et X4 ou X1, X2 et X3 de la formule I) semblables ou différents représentent un halogène ou un pseudo-halogène, de préférence un halogène avantageusement le chlore et le fluor avec la condition que lorsque R1 est hydroxyle, cyano, amido, imido, éthoxyle, benzyloxyle, cyclohexyloxyle et tertiobutoxyle, tous les halogènes ne peuvent être simultanément du chlore; dans laquelle R1 représente un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée telle que par exemple une chaîne alcoyle, une chaîne aromatique ou un groupement alcoxyle, carbonyle, carboxyle ou acyloxyle, voire hydroxyle; dans laquelle R4 représente un hydrogène, un atome de fluor, une chaîne hydrocarbonée telle que par exemple une chaîne alcoyle, une chaîne aromatique ou un groupement carbonyle, carboxyle, carboxamide ou bien un radical relié au cycle hexanique par un chalcogène ou par élément de la colonne V de preférence de la première période, tel qu'un groupement ami do, alcoxyle ou acyloxyle ; dans laquelle les radicaux R3 et R5 différents ou de préférence semblables, présentent un atome de fluor, ou de préférence d'hydrogène, ou également des chaînes hydrocarbonées telles que définies ci-dessus pour R4. Par pseudo halogènes on entend les groupements dont les anions font d'excellents groupes partants. plus précisement on vise les acides oxygénés dont la constante de Hammett démontre une acidité au moins égale à celle de de l'acide formique de préférence de l'acide trifluoroacétique comme paradigme des pseudo halogènes les sulfonyloxyles issus de l'acide triflique ou paratoluenesulfonique ainsi que les acide carboxyliques très acides tels que les acides alpha halogénés, de préférence alpha fluorés. Le terme alcoyle doit ici être pris dans son acception étymologique Cf dictionnaire Larousse en trois volumes (1970) et non dans le sens du terme anglosaxon alkyle tel que défini très restrictivement par les règles de l'IUPAC. A titre paradigmatique on peut citer comme appartenant à cette famille les alkyles (selon la définition du dictionnaire de la Chimie de Clément Duval, publié aux Presses Scientifiques Internationales) les cycloalkyles,les aralkyles qui peuvent être substitués ou fonctionalisés dès lors que substituants ou fonctions sont sensiblement inertes aux réactifs selon la présente invention par exemple alcoyles derivés d'hémiéthers de polyéthylène glycols. Bien qu'il n'y ait pas de limite stricte, il est rare que le nombre de carbones par substituants excède 15 et même 10. Le nombre total des carbones des substituants pris dans leur ensemble dépasse rarement 30 en général 20. Dans la formule (II) ci-dessus les hydrogènes ne sont pas figurés et la numérotation des carbones du cycle correspond aux indices des radicaux R. Une des propriétés les plus intéressantes des époxydes selon la présente invention est qu'ils s'ouvrent toujours vers le carbone central, c'est-à-dire que le carbone numéroté 1 dans la présente description et entouré de carbones substitués par des halogènes ou pseudo-halogènes porte la fonction alcool après ouverture de l'époxyde. Les époxydes ci-dessus, dont les voies d'accès ne sont pas décrites dans l'état antérieur de la technique, même de manière très générale, peuvent être préparés par action d'une base sur un alcool de formule générale I ou I' L'époxyde se fait de préférence par attaque de l'anion correspondant à l'alcool, sur un carbone vicinal de celui qui porte l'alcool. Le choix du groupe partant quant à sa nature et à sa position est déterminé de la manière suivante - le groupe partant est en position "trans" par rapport à la fonction hydroxyle - lorsque deux groupes partants sont possibles, c'est le meilleur groupe partant qui sera très préférentiellement éjecté - lorsque les deux groupes partants possibles sont les mêmes, celui se trouvant sur le même carbone que l'halogène le plus électronégatif sera celui qui sera très préférentiellement éjecté. Les époxydes peuvent être préparés à partir d'alcools portant sur le même carbone que la fonction alcool, aussi bien une chaîne (hydro)carbonée qu'un hydrogène. La réaction d'épicyclisation, parfois designée ci-après sous le vocable d'époxydation, a avantageusement lieu dans les conditions suivantes: - dans une phase polaire, de préférence aqueuse, hydroorganique si la solubilité du dérivé de formule I ou I' le rend souhaitable il est très préférable que ladite phase polaire soit susceptible de dissoudre, au moins partiellement, à la fois la base et l'alcool I ou I' ; avantageusement la solubilité du substrat alcoolique est au moins égale à 10-3 M plus préférentiellement à 10-2 M et celle de la base à 10-3 N plus préférentiellement à 10-2 N - à une température comprise entre le point de fusion commençante du mélange réactionnel et 100"C de préférence entre 0 C et 50"C, en général entre 0 C et l'ambiante (environ 20"C) - on utilise une base forte dont le pKa associé est au moins égal à 10 de préférence à 12, plus préférentiellement très forte (telle que un hydroxyde alcalin ou un hydroxyde de tétra alcoylammonium) en quantité au moins égale à la quantité stoechiométrique (à moins de ne vouloir réaliser la réaction que partiellement), de préférence en excès - lorsque l'on désire une réaction rapide la concentration en base soluble excédentaire par rapport à la quantité stoechiométrique est avantageusement au moins décinormale, de préférence au moins normale - la base est ajoutée progressivement, notamment pour faciliter la régulation de la température - l'époxyde étant plus lipophile que l'halohydrine il est possible de réduire la possibilité d'éventuelle(s) réaction(s) parasite(s) en réalisant la réaction en milieu biphasique pendant tout ou partie de la réaction ; on utilise alors des solvants sensiblement inertes, bons solvants des époxydes cyclohexaniques et non miscibles en toutes proportions avec la phase aqueuse tel que par exemple les éthers, les esters, les organohalogénés ou leurs mélanges. Les alcools ou gem diols selon la présente invention, qui sont les précurseurs directs ou indirects, des époxydes selon la présente invention présentent la formule où où les hydrogènes ne sont pas figurés, ci-après: dans laquelle X1, X2, X3 et X4 semblables ou différents représentent un halogène ou un pseudo-halogène, avantageusement un halogène de préférence le chlore et le fluor dans laquelle R1 représente un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée telle que par exemple une chaîne alcoyle, une chaîne aromatique ou un groupement alcoxyle, carbonyle, carboxyle ou acyloxyle, hydroxyle dans laquelle R4 représente un hydrogène, un atome de fluor, une chaîne hydrocarbonée telle que par exemple une chaîne alcoyle, une chaîne aromatique ou un groupement alcoxyle ou acyloxyle dans laquelle les radicaux R3 et R5 différents ou de préférence semblables, représentent un atome de fluor, ou de préférence d'hydrogène, ou également des chaînes hydrocarbonées telles que définies ci-dessus pour R4 ; ou présentent la formule (I) semblable à la formule (I') mais avec la condition supplementaire que lorsque R1 est hydroxyle, tous les halogènes ne peuvent être simultanément du chlore ou du brome et lorsque Ri est hydrogène, cyano, amido, tous les halogènes ne peuvent être simultanément du chlore. Les produits équivalents au diols-l,l, tels la cétone sont également visés par la présente invention. Les composés de formule I ou I' ci-dessus, différrents des diols-1,1 ou équivalents (cétones), peuvent selon le cas être obtenus respectivement par réduction des cétones correspondantes, en général sous forme hydratée, par action d'organometalliques, ou par ouverture des époxydes. Pour ce qui est des diols-1,1 ou équivalents par oxydation des alcools correspondants. En général, le premier alcool est un alcool obtenu par réduction d'un dérivé tétrahomohalogéné de la cyclohexanone, quand il existe. Celui dont l'accès est le mieux connu est celui obtenu par réduction de la tétrachloro-2,2,6,6-cyclohexanone. Cette réduction est connue de l'homme de métier et l'on peut notamment se référer aux articles suivants "Le travail" de TANAKA et colt. Y. KAWAZOE, T.TAGUCHI, YAKUGAKU ZASSHI (Japan) 1975, 95, 238, utilisant le mélange formiate alcalin/acide formique à I60-170 C. Le travail de M. JAMSHAID, M. Alam, J. Pharm. (Lahore) 1983 4(1-2), 101-3. C.A. 102, 166348u utilisant l'hydrure double de lithium et d'aluminium ou le borohydrure de sodium. Toutefois, selon la présente invention, on a pu montrer que l'on pouvait utiliser l'hydrure double du lithium et d'aluminium en présence d'éthers que l'on pouvait utiliser également le chlorure d'isopropyl magnésium à -20" C. Mais une des meilleures manières de préparer par réduction ces tétrahalogéno alcools, est d'utiliser les borohydrures, avantageusement alcalins, en général de sodium pour des raisons d'économie, en présence d'un mélange entre un éther, avantageusement diéthylique et un alcool, de préférence méthylique à température ambiante, c'est-à-dire, à une température comprise entre 0 et 50"C, de préférence entre 15 et 30"C. Le rapport préféré entre l'éther et l'alcool, exprimé en volume, est avantageusement compris entre 10 et 1, de préférence aux alentours de 10 (dans la présente description, comme d'ordinaire, les zéros de position ne sont pas réputés chiffres significatifs). Ces alcools peuvent aussi, et surtout, être obtenus par ouverture des époxydes correspondants (et objet de la présente invention), au moyen d'un ion halogénure ou pseudohalogénure rendu nucléophile. La réaction d'ouverture de l'époxyde se fait selon des règles qui ont été déterminées au cours de l'étude qui a mené à la présente invention et à celle objet de la demande déposée le même jour et mentionnée ci-dessus. Ces règles peuvent être résumées par application des indications ci-après. La réaction se fait comme si le mécanisme en cause n'était pas une substitution nucléophile d'ordre deux (SN2), c'est-à-dire sans inversion de configuration. En d'autres termes, après réaction l'halogène ou pseudo halogène se trouve en configuration cis par rapport à l'alcool issu du pont oxygène, ainsi tout se passe comme si la liaison entre le carbone en position vicinale du carbone 1 (c'est-à-dire l'un des carbones 2 ou 6) et l'oxygène ne bougait pas, mais que simplement au lieu de relier le carbone à l'oxygène de l'oxirane, elle reliait le carbone à un halogène ou à un pseudohal ogène. Il est ainsi possible de faire une halohydrine avec tout halogène ou pseudohalogène en utilisant les techniques selon la présente invention. Il existe toutefois des diffèrences : Les halogènes considérés comme groupe partant peuvent être classés dans l'ordre des numéros atomiques croissants des halogènes : plus leur rang est élevé, meilleurs ils sont. A contrario plus ils sont légers, meilleure est leur nucléophilie. Plus spécifiquement, selon la présente invention, ces époxydes sont ouverts par des acides de Bronstedt ou de Lewis comportant l'halogénure ou le pseudo-halogénure dans sa molécule. Les acides de Lewis préférés sont soit ceux qui correspondent aux trihalogénures des éléments de la colonne III B de la classification périodique des éléments (définie par la Société Chimique de France, dans le supplément au Bull. Soc. Chim. Fr. N" 1 Janvier 1966), soit ceux susceptibles d'exister sous la forme de divers étherates (ces derniers peuvent être issus d'éthers symétriques ou non, cycliques ou non), soit ceux possédant les deux propriétés. Les acides de Bronstedt préférés sont ceux dont l'ion halogénure ou pseudohalogénure constitue la base associée, avantageusement pour en faciliter la manipulation en présence d'une amine tertiaire avantageusement de faible basicité, de préférence les amines réputées tertiaires et qui contiennent comme source de base un atome d'azote inséré dans un cycle aromatique, comme par exemple les pyridines éventuellement substituées comme par exemple les picolines ou comme par exemple, les quinoléines. L'utilisation d'un acide de Bronstedt étant plus simple à mettre en oeuvre, c'est cette dernière qui est en général préférée. Toutefois les acides de lewis donnent en principe des réactions plus sélectives. Quoique les conditions opératoires dépendent des quantités et des spécificités des réactifs et des substrats, il est possible d'indiquer plus à titre de lignes directrices, qu'à titre de règles strictes les conditions opératoires, indépendamment les unes des autres, considérées comme préférées exposées ci-après. La température est avantageusement comprise entre le point de fusion commençante et 100ex, de préférence entre O*C et 50il, le plus couramment aux alentours de la température ambiante (environ 20il). Lorsque l'on utilise un acide de lewis, notamment pour BF3 les températures à prendre en compte sont plus élevées, la zône préférée est alors aux alentours de 100 C. Il est préféré de commencer la réaction à basse température, c'est-à-dire dans la zone basse des fourchettes spécifiées ci-dessus, puis laisser lentement la température s'élever jusqu'à la temperature désirée en général l'ambiante. La pression est peu importante ; pour des raisons de simplicité, on utilise en général la pression atmosphérique. Toutefois si l'on désire réguler une température par un reflux, on peut aisément travailler sous pression réduite ou sous pression supérieure à la pression atmosphérique. On utilise de préférence des solvants suffisamment polaires pour bien dissoudre les époxydes ainsi que les alcools obtenus selon cette technique. Parmi les solvants préférés, il convient de citer les solvants halogénés, en général chlorés, tels que le chlorure de méthylène, les dichloroéthanes notamment le dichloro-1,2 éthane, ou le trichloréthylène. Si l'on désire purifier le mélange réactionnel pour éliminer les sous-produits non désirés de la réaction, on peut utiliser des techniques classiques de séparation telles que par exemple la chromatographie éclair sur silice. Pour ce qui concerne les paramètres non spécifiés, ils sont connus de l'homme de métier et on peut se référer aux exemples pour déterminer les domaines d'utilisation optimale des paramètres. Cette sélectivité d'attaque, cette remarquable régiosélectivité, permet ainsi de changer progressivement tous les halogènes par une succession de formation et d'ouverture d'époxydes. Afin de mieux expliciter les mécanismes, on trouve en pages 8a à 8e des schémas réactionnels montrant le rôle de la géométrie des molécules dans le remplacement progressif des halogènes ou pseudohalogènes. Ces successions d'ouverture et de fermeture d'époxyde permettent de bien maîtriser de manière très sélective les subtitutions des halogènes entre eux. Ceci est parfaitement exemplifié par l'inversion de la configuration montrée dans les équations du schéma de la page 8 d. Ici le problème est de faire un composé di-fluoré comportant un fluor en position 2 et un fluor en position 6. Cette disposition permet de faciliter l'aromatisation pour donner un des difluorobenzènes éventuellement substitués avec de meilleurs rendements que le composé trifluoré. EQUATION 1 EQUATION 2 VOIE A: HF /pyridine; 3h 30;-35 C puis TA. 1b/5a=85/15 Rdt=99% *Rdt=82% en 1b pur VOIE B: 0 53 eq. BF3, Et2O; 3h 1b/5a=100/0 Rdt=92% après flash 1,2-dichloroéthane à re flux. *purification chimique EQUATION 3 Proportion 2b/2b=93/7 Rdt=96% EQUATION 4 Conditions réactionnelles Proportion Rdt global A) HF/pyridine 1h20; 0 C puis TA. lc /1c'=93/7 86% B) BF3,Et2O 1h45; dichloroéthane à reflux 1c/1c'=93/7 82 * *1c est purifie par EQUATION 5 EQUATION 6 Réactifs Conditions réactionnelles Proportion 1d /1d' Rdt global A) HF/pyridine 2h; 0 C puis TA. 83/17 82.5% B BF3.Et2O 0,55 eq; 1h30; C2 H4 Cl2 à re flux 100/0 83.5% EQUATION 7 EQUATION 8 o OH t | F HFIpyridine, THF. h h10 Ft F F TA. F F 1e le Rdt= 49% EQUATION 9 R=Me : 1j 2h R=vinyle : 1k 2j R=allyle : 1l 2j EQUATIION 10 O OH OH &num;Ì HFlpyrid ine tf r Cl OOC; 35mon puis1h a a TA. 2h im im' Proportion 1m/1m'=95/5 Rdt global=85% EQUATION 11 2k/2k'/2k"=89/4.5/6.5 Rdt=95% brut et pur (CPG > 99%) EQUATION 12 Mélange 2k/2k'/2k" - 89/4.5/6.5 OH O H 0= F F - 1 F: F H Flpyrid 4 F + C t + t in in' ion' 1n/1n'/1n"=89/4.5/6.5 Rdt= 86 % après "flash"(1n/1n'/1n" non séparés) EQUATION 13 Mélange 1n/1n'/1n" 89/4.5/6.5 Proportions supposeés 21 /2l'/2l" = 89/4.5/6.5 Rdt=93% brut pureté (CPG > 99%) EQUTION 14 - 17 OH F bCl lb Ex.14 NaOHaq. NaOH ;q. EQ.15 OH TA Cl F QSSe'q.13E13 C H2 Cl2 OH Fzcl F9CCl fiCi^CI add.è 40C pdt 2mn puis Fv CI cF 2b 2b' SOmn. TA. L if J lb Rdt=96% E0.16 70/26= 93/7 30lX=9317 EQi6 NaOHaq 74%70124=9317 OH Rdt global=B5,5% BF3 Rd if isote' = éthane, OH aprés 'ftash' Cl F e'than10 a reflux; 1h 45 EQ. EQ.17 2e Rdt= 98% Rd=97% pureté CPG > 97% 9 7% purete CPG > 98% EQUATION 18 t ~ NaOH:1h15;TA '------L lg L 2f Rdt= B1% BEt3;CH2CI1 1h, 40 puis lA. OH CI,I"[rt CI F 1t F 1h . Rdt= 60% après flash EQUATION 19 Les figures 1 à 4 représentent respectivement le spectre RMN du proton du carbone 13 et le spectre de masse du tétrafluoro 2,2,6,6 cyclohexane diol 1,1 NUMEROTATION UTILISEE - Alcool la - în - Epoxydes : 2a - 21 - Hydrates : 3a - 3e - Aromatiques : 4a - 4i - Alcools allyliques : 5a - 5b - Cétones trihalogénées : 6a - 6b COMMENTAIRES DES SCHéMAS DES PAGES 8a A 8e schémas des pages 8a et 8b Les équations 1, 3, 5 et 7 représentent la réaction des tétrahalocyclohexanols la, flb, flc et ld pour former en présence de soude les trihaloépoxydes correspondants 2a, 2b, 2c et 2d. La régiosélectivité est totale lors des équations 5 et 7 et partielle pour l'équation 3 (l'époxyde a-fluoré 2b est obtenu avec son régiosomère a-chloré 2b' dans le rapport 2b/2b' = 13/1). Les équations 2, 4, 6 et 8 représentent l'ouverture des trihaloépoxydes 2a, 2b, 2c et 2d par les réactifs HF/pyridine et/ou BF3, Et2O pour conduire sélectivement à l'introduction d'un atome de fluor en position cis par rapport à la fonction hydroxyle. Avec le réactif BF3, Et2O la diastéréosélectivité de la réaction est totale pour toutes les équations. Avec le réactif BF3, Et2O la diastéréosélectivité de la réaction est totale pour toutes les équations. Avec le réactif HF/pyridine cette diastéréosélectivité est encore totale pour les équations 2, 4, et 8 et de 5/1 (Id cis/ ld'trans) pour l'équation 6. schémas de la page 8c L' équation 9 représente une équation similaire à l'équation 1 dans laquelle on part de 2,2,6,6,-tétrachlorocyclohexanone sur laquelle on greffe un radical (içi figuré par R et qui correspond dans la formule générale à R1) pour former l'alcool correspondant avec formation de l'époxyde dans les mêmes conditions que précédemment. L'équation 10 représente l'ouverture de l'époxyde 2h tel qu'obtenu dans l'équation 9. Cette ouverture avec le réactif HF/pyridine se fait majoritairement avec l'atome de fluor en position cis du groupement hydroxyle. La diastéréosélectivité est dans le rapport 19 à 1 pour les fluorhydrines cis lm /trans lm'. L'équation 11 montre la préparation des époxydes 2k, 2k', 2k" à partir du mélange des alcools lm, lm' obtenu dans l'équation 10. Le produit secondaire 2k' est un composé provenant de l'alcool lm. Les équations 12 et 13 montrent comment on peut introduire un atome de fluor supplémentaire et aboutir après le traitement par la soude aux époxydes difluorés 21, 21'et 21" en proportions inchangées par rapport aux mélanges des alcools 2k, 2k' et 2k''. L'époxyde majoritaire 21 qui contient 2 atomes de fluor sur le même carbone est en rapport de 9 à 1 vis des deux autres isomères. schémas de la page 8d Ces successions d'ouverture et de fermeture permettent de bien maîtriser, de manière très sélective, les substitutions des halogènes entre eux. Ceci est parfaitement exemplifié par l'inversion de la configuration montrée dans les équations de la scqsdfhéma III. Dans les équations 14-17, le problème est de faire un composé ils difluoré comportant un fluor en position 6. Cette disposition permet de faciliter l'aromatisation pour donner des difluorobenzènes éventuellement substitués avec de meilleurs rendements qu'à partir du composé trifluoré ld. La première réaction (équation 14) reprend l'équation 3. La seconde (équation 15) est celle de l'action du trichlorure de bore sur un mélange d'époxydes 2b, 2b'.Le produit majoritaire obtenu (équation 15) correspond à la structure du produit lb obtenu lors de l'équation 2 de la scqsdfhéma 1 mais dont la confqsdfiguration a été inversée (hydroxyle et fluor en trans). Le traitement de flf pur pour donner 1'époxyde 2e (équation 16) puis son ouverture par le réactif BF3, EtO2 (équation 17) conduisent au produit 1q pur ayant en position 2 et 6, un chlore et un fluor. L'équation 18 est un second exemple d'inversion de la configuration relative de la fluorhydrine la (possédant deux atomes de fluor portés par les carbones 2 et 6, l'un étant en cis l'autre en trans du groupement hydroxyle) en fluorhydrine lh où les deux atomes de fluor sont en trans du groupement hydroxyle. schémas de la page 8e L'équation 19 montre comment on peut introduire par le tri bromure de bore un atome de brome en cis de la fonction hydroxyle de l'alcool li, dont le traitement par la soude permet d'obtenir l'a-bromoépoxyde 2q. Ainsi qu'il a été mentionné ci-dessus, la présente demande a également pour objet un procédé permettant l'aromatisation des cétones et des alcools selon la présente invention. En ce qui concerne l'aromatisation des cétones, hydratée ou non, elle peut avoir lieu selon les procédés connus par l'homme de métier. Toutefois, selon la présente invention, il a été montré que le traitement par des noyaux aromatiques basiques tels que la pyridine et dérivés permettaient une obtention du noyau aromatique correspondant à la cétone. Cependant, pour deshydrater les hydrates et lorsque l'aromatisation implique une deshyshydratation, pour en améliorer significativement la cinétique et le rendement, il était souhaitable d'utiliser des agents deshydratants tels que par exemple les tamis moléculaires dont le diamètre des pores est avantageusement inférieur à 1 nanomètre(10 ~). L'aromatisation de différentes cétones hydratées ainsi obtenues conduit au départ d'un groupement OH sur le carbone central (1) et un départ d'halogène sur chacun des carbones qui lui sont vicinaux. L'aromatisation des cétones proprement dites peut être réalisée par action à chaud de systèmes de solvant(s) à caractère basique "lato sensu" tel que amines, sels d'amines, phosphines ou amides, associés eventuellement à des sels tels que des halogénures d'alcalins tels que Licol ou de sels d'acides faibles tels que les carbonates. Les halogènes qui partent, partent d'autant plus facilement que leur nombre atomique est plus élevé. Le départ des fluors est particulièrement difficile et nécessite un temps de réaction significativement plus élevé. Ainsi les composés cétoniques selon la présente invention permettent d'obtenir aisément de manière spécifique, les phénols dihalogénés en 2 et en 6 avec de bons rendements. Pour passer des alcools, selon la présente invention aux cétones correspondantes, on peut utiliser les techniques dites de Jones Bowden ; Heilbron ; Jones ; Weedon ; J. Chem. Soc. 39, 1946 et Bowers Halsall ; Jones ; Lemin ; J. Chem. Soc. 2548, 1953 ou Dess-Martin : C.W. Perkins ; J.C. Martin ; A.J. Arduengo ; W. Lau ; A. Alegria ; J.K. Kochi. J. Am. Chem. Soc. 102, 7753, 1980 et D.B. Dess ; J.C. Martin ; J. Org. Chem. 48, 4155-56, 1953 ou de Corev : Pvridinium chlorochromate (réactif de Corey) : Corey ; Suggs; Tetrahedron Lett. 2647, 1975. Le schéma 5 représente la préparation des hydrates tétrahalogénés et leur déshydratation en cétones correspondantes. Schéma 5 : Préparation des hydrates tétrahalogénés et des cétones correspondantes. * Equation 21 EQUATION 20 Entraînement azéotropique # # # # # # C6H6 anhydre au reflux : oxydant 3a 12h 3a' Rdt = 70% EQUATION 21 * PCC Autres Oxydants Alcools initiaux Durée Solvant et température Rendement Durée Solvant et temp. Rdt Diols 1,1 # 7h Dichloro-1,2 éthane 74 % 16h HONES 56% # 1b à reflux acétone: 45-50 C # 42h Dichlorométhane à 59 % DM reflux 1nuit Dichlorométhane 76,5% # 1h30 Tétrachloroéthane 50 % à TA à reflux 1c 3b EQUATION 21 PCC Autres Oxydants Alcools initiaux Durée Solvant et température Rendement Durée Solvant et temp. Rdt Diols 1,1 # 3h30 Dichloro-1,2 éthane DA à reflux 83 % 1nuit dichlorométhane 97,5% # à TA 1d 3c # 3h30 Dichloro-1,2 éthane 69,5 % # à reflux 1e 3d # 6h Dichloro-1,2 éthane 66,5 % # à reflux 1g 3e Commentaires du schéma 5 Schéma 5 Dans la schéma 5, l'équation 20 montre le passage de l'hydrate de cétone en cétone par entraînement azéotropique en présence d'un solvant aromatique, de préférence le benzène ou le toluène. L'équation 21 représente les oxydations des fluorhydrines Ib-le et Ag en cétones hydratées correspondantes 3a-3e à l'aide des réactifs pyridinium chlorochromate, Jones et Dess-Martin. Par cette méthode, l'hydrate de la 2,2,6,6-tétrafluorocyclohexanone 3d est obtenu avec un rendement de 69,5 %. Les composés cétoniques peuvent être modifiés pour donner, naissance à des intermédiaires réactionnels qui sont aromatisables comme les cétones, on peut ainsi passer d'un composé cétonique à un équivalent comme par exemple les thiocétones, les acétals, les imines,les oximes les doubles liaison par actions sur les méthylènes acides (par exemple par synthèse de type malonique). Les cétones selon l'invention peuvent réagir sur les phénols pour donner des composés de mono- ou de bis-substitution, composés intéressants même sans qu'il soit nécessaire d'aromatiser. Les réactions de réduction (par exemple LiAlH4 dans le THF pendant une nuit à reflux) sur les imines permettent d'obtenir des aziridines qui sont des intermédiaires de synthèses particulièrement interressant. ainsi dans les composés de la formule II ont comme équivalents simples les composés où l'azote se substitue à l'oxygène. L'oxydation de l'alcool suivie de sa réduction est envisageable pour permettre d'obtenir un alcool ou un mélange d'alcool de configuration différente de celle de départ. Il est également possible d'aromatiser directement les alcools pour donner un phénol substitué en ortho. Ainsi qu'il a été mentionné ci-dessus, la présente demande a également pour objet un procédé permettant l'aromatisation les époxydes selon la présente invention pour donner un phénol méta substitue. Les conditions sont analogues à celles de l'aromatisation des alcools ou des cétones ; elles sont avantageusement les suivantes : chauffage à reflux dans des bases aminées ou des amides ; Il est à noter cependant que lorsque les amines présentent un hydrogène substituable certaines réactions autres ou en sus de l'aromatisation peuvent avoir lieu, notamment le remplacement d'un halogène par ladite amine. Les amides sont toutefois préférées. Cette aromatisation permet d'obtenir des composés substitués en méta d'une fonction phénol, c'est-à-dire que l'aromatisation conduit à une fonction phénol sur l'un des carbones vicinaux (c'est-à-dire 2 ou 6) portant une des jambes du pont époxyde. L'élimination de l'halogène sur l'autre carbone vicinal se fait dans les règles déjà mentionnées, c'est-à-dire que reste l'halogène dont l'halogénure fait le plus mauvais groupe partant. On peut également obtenir un phénol lorsque le carbone 1 de l'époxyde de formule (II), porte une chaîne hydrocarbonée. On obtient dans ces conditions un phénol substitué en ortho par la chaîne hydrocarbonée et substituée en méta par un halogène. Le schéma 6 illustre les réactions d'aromatisation permettant l'obtention de dérivés du phénol mono et disubstitués régiosélectivement. Schéma 6 : Réactions d'aromatisation EQUATION 22 ** SUBSTRATS CONDITIONS TEMPS TAMIS MOLCULAIRE 4Ä Rendement PROOUITS X2=X3=X4=C1 10 EQ. DE PYRIDINE 3 h 30 OUI X''1=F X1 = F 79,5 % X''3=C1 A REFLUX 3a 4a X1=X2=F 10 EQ. DE PYRIDINE 3 h 30 NON 5 % X''1 = F A REFLUX X''3 = C1 X3=X4=C1 10 EQ. DE PYRIDINE 3 h 15 OUI 75,5 % A REFLUX 3b 4a X1=X3=X4=F 10 EQ. DE PYRIDINE 15 h OUI 20 % X''1 = X''3 = F A REFLUX X2 = C1 3c 4b X1=X4=F 10 EQ. DE PYRIDINE 3 h 15 OUI 71,5 % X''1 = X''3 = F A REFLUX X2=X3=C1 3e 4b EQUATION 23 ESSAI 1 230-40 C ; 0,4 eq DMAP; 6h Rdt 4c = 14 % Rdt 5b = 45 % ESSAI 2 220-30 C ; 1 eq DMAP; 19 h Rdt 4c = 30 % Rdt 5b = 15 % EQUATION 24 k > (4 X - R K X Xt %\Xf0 x É0 3 7 Xjci 1 - M- 4d-4i 2 6 7 2 termes isolés 6a X1 = X2 = X3 = Cl, R = allyle 6b : X1 = C1, X2 = X3 = F, R = Me EQUATION 25 * PRODUITS DE DEPART CONDITIONS DE REACTION TRAITEMENT Rendement PRODUITS D'ARRIVEE PURETE CPG R1 = H ; X1 = C1 DMF à reflux : 3h. Acidification par HC1 83,5% R = H 95 % X2 = C1 ; X3 = C1 3N puis "flash" X = C1 2a 4d R1 = CH3 ; X1 = C1 DMF à reflux ; 3H. Acidification par HC1 89 % R = CH3 X2 = C1 ; X3 = C1 3N puis "flash" X = C1 > 96 % 2h 4e R1 = CH2 = CH DMF à reflux ; 3h30. Acidification par HC1 75,5 % R = CH2 = CH > 99,5 % X1 = X2 = X3 = C1 3N puis "flash" X = C1 2i 4f X1 = C1 ; X2 = C1; DMF à reflux ; 5H. Acidification par HC1 R = CH2 = CH-CH2 > 97 % X3 = C1 ; 3N ; puis NaOH 3N, ex- 89 % X = C1 R1 = CH2 = CH-CH2 traction à Et2O, puis 4g 2j acidific. par HC1 3N R1=CH3 ; X1=C1 ; DMF à reflux 3h, puis 2 éq Acidification par HC1 22 % R = CH3 ; X = F ; > 93 % X2, X3 = F; de DMAP reflux 3h. 3N; puis "flash". 2l 4h R1=H; X2=C1; X3=F; DMF à reflux; 3h. Acidification par HC1 85 % R = h; X = F; 4i X1 = C1 3N; puis "flash". R = H ; X=C1 4d 2e 4i/4d = 76/24 Schéma 6 : L'équation 22 présente la transformation des hydrates de cétones tétrahalogénés 3a-c et 3e en phénols 2,6-dihalogénés 4a-4b. Cette réaction doit être effectuée en présence d'un déhydratant de préférence des tamis moléculaires 4A. L'équation 23 montre l'aromatisation de la fluorhydrine 1c en 2-fluorophénol 4c. Dans cette réaction la formation du 2-fluorophénol 4c est accompagnée de l'alcool allylique 5b. L'équation 24 montre la formation intermédiaire de la cétone 2,3,3-trihalogénée 6 dans la réaction d'aromatisation des époxydes 2 (R=alkyle). La cétone dihalogénée ss y-insaturée 7 est postulée comme étape intermédaire pour l'accès aux phénols 4. Les phénols 4d-4i métahalogénés et alkylés en position 2 (ou porteur d'un hydrogène dans cette même position) sont décrits dans l'équation 25 et obtenus par chauffage dans la diméthylformamide des époxydes correspondants. Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Préparation du trichloro-1.3*3-oxa-7-bicvclo F4.1.Ol heptane 2a A 15,2 g (63,88 mmol) de tétrachloro-2,2,6,6-cyclohexanol la en suspension dans 70 cm3 d'eau distillée, on ajoute à 10-15" C en trois fois 7g ( 175 mmol) de soude en perle. On maintient le mélange réactionnel lh15 à température ambiante, ajoute ensuite 20 cm3 d'éther éthylique, laisse l'agitation pendant 5 mn puis on décante et on extrait la phase aqueuse à l'éther (6 x 50 cm3). On regroupe les phases éthérées, on sèche sur MgSO4, filtre et concentre le mélange avec un évaporateur rotatif. On obtient un liquide, l'époxyde 2a (m= 12,42 g) représentant 96,5 % du rendement théorique.Le composé 2a sera souvent utilisé sans purification ultérieure dans les étapes suivantes (pureté en CPG semi-capillaire > 96 %). L'époxyde 2a peut être purifié par distillation sous pression réduite (ébullition à 40"C sous 0,1 mmHg); le rendement après distillation en composé 2a est de 92 %. Eb : 213"C RMN 1H (CDCl3 + 3 % TMS) : 1,25-2,0 (m, 2 H); 2,0-2,8 (m, 4 H); 3,8 (s, 1 H). RMN 13C (CDCl3) : 84,37 (s,C3); 73,36 (s,C1); 65,50 (d, C2) 38,70 (t, C4); 31,49 (t, C6); 18,51 (t, C) PM : 201,479 IR en cm-1 (pur) : 1080 - 1130 Microanalyse : C6H7C130 Calc. % C 35,77 H 3,50 Tr. % 35,83 3,57 Préparation du dichloro-3.3-fluoro-1 oxa-7-bicvclo r4.1.0l heptane 2b Le même mode opératoire est appliqué à 2g (9,03 mmol) d'alcool lb en suspension dans 12 cm3 d'eau distillée et 1,5g ( 37,5 mmol) de soude. Temps de réaction lh15 extraction à l'éther (5 x 25 cm3). On obtient 1,61g de produit brut dont l'analyse en RMN1H (80 MHz) laisse apparaître la présence des époxydes 2b et 2b' en proportion 2b/2b' = 93/7 (calcul par intégration des signaux à 3,88 et 3,82 ppm représentant le proton porté par le carbone n 2 de l'époxyde 2b et de son régioisomère 2b'). Le rendement brut est de 96 % ; l'époxyde 2b sera utilisé tel quel du fait de l'impossibilité de le séparer de 2b' facilement. RMN1H (CDCl3) : 3,93 (d, 1H, HF = 1,8 Hz); 2,47-1,38 (m, 6H). IR (film) en cm-1 : 1180, 1085, 1040, 930, 890, 820, 770. RMN13C (C6D6): 103, 52-89,66 (d, Cl, J1 = 277, 2 Hz); 84,97 (C3); 63,35-62,88 (d, C2, J2 = 10,5 Hz); 39,20 (C4); 24,94-23,62 (d, C6, J2 = 25,9 Hz); 17,79-17,37 (d, C5, J3 = 8,4 Hz). Préparation du chloro-1-difluoro-3,3-oxa-7-bicyclo F4.1.0l heptane 2c Le même mode opératoire est appliqué à 0,6 g (2,93 mmol) d'alcool îc pur en suspension dans 5 cm3 d'eau distillée et 0,48 g ( ~ 12 mmol) de soude. Temps de réaction 1h15. Extraction à l'éther (5 x 15 cm3). On obtient 0,43 g d'un liquide, l'époxyde 2c, soit un rendement brut de 87 %. RMN1H (CDCl3) : 3,56 (t, 1H, J = 2,2 Hz); 2,79-1,32 (m, 6H). RMN13C (C6D6) : 131,9-120,1-108,2 (t,C3), 65,8 (C1); 61,18-59,17-57,13 (t,C2); 32,42 (C6); 30,81-29,66-28,47 (t, C4); 17,09-16,87-16,06 (t, C5). IR (film) en cm-1 : 1120, 1100, 975, 835. Microanalyse C6H7Cl F20 tr : %C 43,40 %H 4,19 th : 42,75 4,19. Préparation du trifluoro-1s3.3-oxa-7-bicvclo F4.1.Ol heptane 2d Même mode opératoire effectué avec 0,72 g(3,8 mmol) d'alcool tri f1 uoré Id pur, avec 5 cm3 d'eau distillée et 0,55 g (- 13,7 mmol) de soude. Temps de réaction 1h15. Extraction à l'éther (5x15 cm3); on obtient 0,36 g d'époxyde 2d soit un rendement de 62 % brut. RMN1H (CDCl3) : 3,61 (q, 1H, J = 1,9 Hz) ; 2,40-1,45 (m, 6H). IR en cm-1 (CDCl3) : 1460-1370-1250-1240-1210. Préparation du trichloro-2,2,6-fluoro-6-cyclohexanol (cis) Ib - Par HF/pyridine Dans- un flacon de polyéthylène muni d'un barreau magnétique, d'un septum (milieu réactionnel possédant une sortie vers la hotte aspirante), on introduit 3,2 cm3 de HF/pyridine (à la seringue en polyéthylène). Le milieu réactionnel est porté vers -35 C (température du bain extérieur) et on additionne en 25 mn grâce à un pousse-seringue 1,93 g (9,6 mmol) d'époxyde 2a. On laisse ensuite réagir 3H à la même température, puis remonte à température ambiante 30 mn. On hydrolyse par de la glace à 0 C, extrait au dichlorométhane (5x20 cm3), sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore les solvants. On recueille 2,03 g d'une huile composée de 85 % d'alcool fluoré Ib et 15 % d'alcool allylique 5a (calcul par RMN1H: intégration du proton au pied de la fonction alcool du composé Ib (d; 4,04 ppm, J1 = 18,4Hz) par rapport au proton au pied de la fonction alcool du composé 5a (s;4,36 ppm). Les deux alcools Ib et 5a n'étant pas séparables par distillation ou chromatographie éclair sur silice, nous avons envisagé une purification chimique de l'alcool Ib. Après cette purification , le rendement sur composé lib pur est de 82 çh par rapport à l'époxyde de départ 2a. Par BF3. Et2O Dans un ballon de 25 cm3, on a introduit îg (4,96 mmol) d'époxyde 2a préalablement distillé en solution dans 7 cm3 de dichlorométhane. On ajoute 0,325 cm3 (0,53 eq) de BF3, Et2O et on porte à reflux pendant 3h (la fin de la réaction est suivie en CPG). On hydrolyse par HCl 6N (10 cm3) pendant une nuit, extrait au dichlorométhane (5x30 cm3), sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. On incorpore l'huile obtenue sur silice et purifie par chromatographie éclair (éluant : éther/éther de pétrole = 10/90); on obtient 1,01g d'un solide blanc, l'alcool monofluoré lb. Le rendement de la réaction est de 92 %. F = 37-38" C RMN1H (CDCl3) : 4,04 (dd, 1H, HF = 18,4 Hz, JH-OH = 9,6 Hz); 3,14 (d, 1H mobile, J = 9,6 Hz); 2,96-1,49 (m, 6H). RMN13C (C6D6) : 118,78-106,06 (d, C6, JCF = 254, 5 Hz); 91,62-91,52 (d, C2, JCF = 1,9 Hz); 81,73-80,78 (d, C1, JCF = 19 Hz); 44,67 (s, C3); 40,08-38,96 (d, C5, JCF = 22,3 Hz); 19,59 (s, C4). IR (en cm-1) (CDC13) : v OH = 3570 Microanalyse : C6H8 OCl3F tr. %C : 32,59 %H 3,52 th. 32,54 3,64 Caractéristique de l'alcool allylique 5a RMN1H (CDCl3) : 5,97 (t, 1H); 4,36 (s, 1H). 3,1 (s, 1H mobile); 2,9-2,1 (m, 4H). RMN13C (CDCl3) : 128,20 (s, C2); 126,69 (d,C3); (couplage C-H) 90,98 (s, C6); 76,90 (d, C1); 35,43 (t,C5); 25,06 (t,C4). IR (CDCl3) en cm-1 : VOH = 3580 (bande fine); C=C = 1650. Préparation du dichloro-2,2-difluoro-6,6-cyclohexanol lc Par HF/pyridine Dans un flacon de 20 cm3 en polyéthylène, sous agitation magnétique, muni d'un septum et d'une sortie vers la hotte aspirante, on a introduit 2,75cm3 de complexe HF/pyridine. On additionne à 0 C en 20 mn 1,53 g (8,27 mmol) d'époxyde 2b (contenant 7 % du régioisomère 2b'), on laisse réagir 10 mn puis on remonte à température ambiante et on poursuit l'agitation pendant 50 mn. On ajoute à -10iC 10 cm3 d'eau distillée, extrait au dichlorométhane (5x20 cm3), on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et évapore pour obtenir 1,67 g de produit brut dont l'analyse en CPG semi-capillaire laisse apparaître la présence de deux régioisimères îc et lc' en proportion 93/7. La purification peut être réalisée de deux façons différentes - Par chromatographie éclair sur silice (séparation possible de lc et 1c'): Dans un premier essai, on a isolé le mélange des alcools 1c et 1c' avec un rendement de 86 % (éluant : éther/éther de pétrole = 90/10). Dans un second essai on a modifié les conditions de séparation (éluant éther/éther de pétrole = 96/4) et ainsi obtenu 1,2 g (Rdt = 71 %) d'alcool flic, (pureté en CPG semi-capillaire > 98,5 %) et 0,2 g (Rdt = 12 %) des alcools 1c et lc' en proportion 82/18. Dans le but de caractériser sans ambiguité la structure de l'alcool flic, on a augmenté les quantités de produit de départ ( = 10g d'époxyde 2b) et ainsi pu isoler en plus de l'alcool 1c 200 mg d'alcool 1c' d'une pureté en CPG semi-capillaire > 98,5 % après trois chromatographies éclairs sur silice. Par BF3, Et2O Même mode opératoire que pour lb : effectué sur 1,35 g des époxydes 2b et 2b' (2b/2b' = 93/7) en solution dans 10 cm3 de dichloro-1,2 éthane et 0,26 cm3 (0,55 eq) de BF3, Et20 ; durée du reflux lh45. On hydrolyse par 10 cm3 d'eau pendant une nuit. La purification s'effectue comme précédemment (colonne O = 2cm, h = 9 cm, éluant éther/éther de pétrole = 10/90). On obtient 1,23 g d'un liquide incolore, l'alcool difluoré flc (en mélange avec 7 % d'alcool 1c'). Le rendement global de la réaction est de 82 %. Alcool îc RMN1H (CDCl3) : 3,99 (dd, 1H, J1 = 15,95 Hz, J2 = 6,4 Hz); 3,14 (s, 1H mobile); 2,93-1,18 (m, 6H). RMN13C (C6D6): 132,85 - 120,54 - 108,07 (t, C6); 91,35-90,98 (d,C2, J3 = 7,4 Hz ); 78,35 - 77,73 - 76,46 (dd, C1); 42,84 (C3); 32,43-31,29 - 30,13 (t, Cg); 18,75 - 18,67 (d, C4, J3 = 1,6 Hz). IR (pur) en cm-1 : v OH = 3550 (fine); 3450 (large). Microanalyse C6H8Cl 2F20 tr. %C 34,94 %H 3,86 th. 35,15 3,93 Alcool lc' F = 80-81 C RMN1H (CDCl3) : 3,93 (dt, 1H, J1 = 20,6 Hz, J2 = 9,6 Hz); 2,93 (d, 1H mobile, J= 9,6 Hz); 2,85-1,45 (m, 6H). RMN13C (CDCl3) : 111,64 (d, C1, J = 254,3 Hz); 79,50 (t, C2 et C6, J = 19,7 Hz) ; 39,46 (t, C3 et C, J= 11,3 t 0,5 Hz) ; 18,58 (S, C4). IR (CDCl3) en cm-1 : vOH = 3450 cm-1 (large). Microanalyse : C6H8C12F20 tr. %C 34,98 %H 3,82 th. %C 35,15 %H 3,93 Préparation du chloro-2-trifluoro-2,6,6-cyclohexanol id Par HF/pyridine Dans une bouteille de polyéthylène de 10 cm3, munie d'un septum, d'une sortie vers la hotte aspirante et sous agitation magnétique, on introduit 3 cm3 de complexe HF/pyridine. On additionne en 25 mn à 0 C 1,23 g (7,30 mmol) d'époxyde chloré 2c, on laisse réagir 10 mn puis on remonte à température ambiante et poursuit l'agitation pendant lh20. On ajoute à 0 C 7 cm3, extrait au dichlorométhane (5x15 cm3), sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant. On purifie par chromatographie éclair sur silice le produit brut obtenu (1,25 g); colonne : O = 2,8 cm, h = 13 cm, éluant : éther/éther de pétrole = 10/90 à 12/88. On isole 0,16 g (0,85 mmol) du diastéréoisimère id pur, 0,8g (4,24 mmol) de mélange id et 1d' avec 1d/1d' = 95/5 (déterminé par CPG semi-capillaire) et 0,19 g (1,01 mmol) du diastéréoisomère 1d' pur. Le rendement global de la réaction est de 83,5 %, les proportions ld/ld' globales (en produits isolés) sont d'environ 83/17. Par BF3, Et2O Même mode opératoire que pour lb : effectué sur 0,39g (2,31 mmol) d'époxyde 2c en solution dans 3,3 cm3 de dichlorométhane et 0,16 cm3 (0,55 eq) de BF3, Et2O; durée de reflux : lh30. On hydrolyse par 5 cm3 d'HCl 6N pendant une nuit. La purification s'effectue comme précédemment (éluant éther/éther de pétrole = 10/90) et permet d'isoler 0,36g d'alcool trifluoré id ne contenant pas, d'après la CPG semi-capillaire d'isomère 1d'. Le rendement de la réaction est de 82,5 %. Alcool id F C = 42-43. RMN1H (CDCl3) : 3,98 (d,t, 1H, J = 16,6 Hz, J= 5,1 Hz); 3,10 (s, 1H mobile) 2,80-1,50 (m, 6H). RMN13C (C6D6) : 120,95 (t, C6, J = 246,6 Hz); 94,6 (d, C2, J = 246,6 Hz); 77,49 - 76,52 - 75,18 - 74,21 - (q,C1); 37,61 (d, C3, J =22 Hz); 31,36 (t, C5, J= 22 Hz); 17,52 (s,C4). IR en cm-1 (film) : v0H = 3400. Microanalyse : C6H C1F3O. Alcool 1d' th. %C 33,21 % H 4,28 tr. 38,30 4,11 RMN1H (CDCl3) : 4,22-3,78 (m, 1H); 2,75 (d, 1H mobile, J = 6 Hz) 2,65-1,53 (m, 6H). IR (pur) en cm-1 : v OH = 3440 cm-1 (large). RMN13C (CDCl3) : 122,71 (t,C6, J = 232 # 8 8 Hz); 114,73 (d, C2,J= 246,6Hz) 75,94 ; 74,60; 73,27; 71,93 (q, C1) ; 35,99 (d, C3, J = 19,53 Hz); 29,44 (t, C, J = 23 + 1 Hz); 17,55 (t,C4, J = 4,88 Hz). Tétrafluoro-2,2,6,6-cyclohexanol le Même mode opératoire : effectué avec 0,3 cm3 de complexe HF/pyridine pour 0,09 g (0,59 mmol) d'époxyde 2d en solution dans 0,1 ml de THF (addition au pousse seringue en 10 mn à 0 C puis laisse remonter à température ambiante lh). On ajoute 3 cm3 d'eau distillée à 0 C, extrait au dichlorométhane (3x 10cm3). Après chromatographie éclair sur silice (éluant : éther / éther de pétrole = 30/70), on isole 0,05 g (O, 29 mmol) d'un solide blanc, l'alcool le avec un rendement de 49 %. F"C = 65-66. RMN1 H (CDCl3) 400 MHz : 4,00 - 3,85 (m, 1H); 2,61 (d, 1H mobile, J = 1Hz); 2,25-2,05 (m, 2H); 1,98-1,78 (m, 2H); 1,78-1,63 (m, 2H). IR en cm-1 (CDC13) : v OH = 3590 RMN13C (CDCl3) 100 MHz : 120,89 (t, C2 et C6, J = 248 Hz); 71,72 (m, C1) 29,96 (t,C3 et C, J = 22,5 Hz); 16,18 (d, C4, J = 5,4 Hz). Préparation du trichloro-2*2,6-fluoro-6 cvclohexane-11-diol 3a Par le PCC Dans un ballon de 25 cm3, muni d'un réfrigérant et sous agitation magnétique, on a introduit 0,96 g (4,33 mmol) d'alcool trichloré fluoré lb en solution dans 10 cm3 de dichloroéthane. On ajoute à la spatule 2,33 g (2,5 eq) de PCC et on porte à reflux sous atmosphère d'argon pendant 7h. On laisse refroidir le milieu réactionnel que l'on reprend ensuite par 100 cm3 d'éther, le tout étant filtré sur florisil. On évapore les solvants, incorpore sur silice et purifie par chromatographie éclair (éluant éther/éther de pétrole = 15/85 puis 20/80). On isole 0,03 g d'alcool lb de départ, soit environ 3 %, 0,05g de mélange alcool lb diol 3a et 0,76 g de diol 3a pur. Le rendement en composé est donc supérieur à 74 %. Par le réactif de Jones La composition du réactif de Jones est la suivante : 6,7 g de CO3; 14,5 ml d'eau distillée ; 5,8 ml de H2S04 à 98 %. Dans un ballon de 10 cm3, muni d'un réfrigérant et d'une agitation magnétique, on a introduit 0,5 g (2,26 mmol) d'alcool lb en solution dans 3 cm3 d'acétone. On introduit doucement 5 cm3 du réactif de Jones, la réaction est fortement exothermique ; on porte ensuite le milieu réactionnel à 45-50"C pendant 16 h (en ayant rajouté 1 cm3 de réactif de Jones au bout de 4h et 2 cm3 après 9h de réaction). On détruit en fin de réaction le réactif de Jones par 10 cm3 d'isopropanol, dilue le milieu avec 10 cm3 d'eau et extrait au dichlorométhane, sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. On incorpore sur silice et purifie en chromatographie éclair. On isole 0,16 g d'alcool lb de départ (32 %) et 0,30 g de diol 3a pur, soit un rendement en composé 3a de 56 % (Rdt basé sur l'alcool lb non récupéré = 85 %). F" = 42-43"C. RMN1H (CDCl3): 3,75 (s, 1H mobile); 3,60 (s, 1H mobile); 2,70-1,40 (m,6H). IR en cm-1 (CDCl3) : v OH = 3540 (très large). Microanalyse : C6HgCl3FO % C % H th. : 30,34 3,39 tr. : 30,26 C 3,15 Préparation du dichloro-2,2-difluoro-66-cvclohexane-1,1-diol 3b ler essai : Dans un tri col de 50 cm3, muni d'un thermomètre, d'un réfrigérant et sous agitation magnétique, on a introduit 0,5 g (2,44 mmol) d'alcool îc en solution dans 20 ml de dichlorométhane. On ajoute 1,76g (16,42 mmol) de sulfate de magnésium et 2,10 g (9,75 mmol) de chlorochromate de pyridinium en maintenant une vive agitation. On porte à reflux sous atmosphère d'argon pendant 42 h. La fin de la réaction est contrôlée par chromatographie sur couche mince. Le milieu réactionnel est alors repris à l'éther et filtré sur florisil, on évapore alors les solvants et purifie le produit brut par chromatographie éclair sur silice. On isole 0,32 g (1,44 mmol) de diol, 3b (Rdt = 59 %) distillable et fondant vers 30"C. Notons que le composé 3b est sublimé au dessicateur. 2ème essai : On procède de la même façon avec le tétrachloroéthane ; on porte à reflux ( 127"C) pendant lh30, temps auquel on ne constate plus la présence d'alcool îc en chromatographie sur couche mince. On filtre sur florisil en rinçant à l'éther et évapore. Le produit brut est distillé sous vide partiel (trompe à eau). La première fraction est le tétrachloroéthane (eb"C = 45/13 mmHg). On isole ensuite le diol 3b par chromatographie élair sur silice (éluant : éther / éther de pétrole = 15/85 pour éliminer le tétrachloroéthane restant puis 25/75 pour obtenir le diol 3b). On obtient un rendement de 50 % en diol 3b. Oxydation par le périodinane (réactif de Dess-Martin) A 1,14 g (5,56 mmol) d'alcool îc en solution dans 20 ml de dichlorométhane, on ajoute 6,2 g (# 2,5 eq) de réactif de Dess-Martin. On laisse le milieu réactionnel sous agitation magnétique pendant une nuit à température ambiante. On ajoute ensuite 100 cm3 d'éther puis verse dans 150 cm3 d'une solution 0,52 M de Na2S203 et saturée en NaHC03 ; on décante, sépare la phase organique de la phase aqueuse qui est extraite de nouveau par 2 fois 25 cm3 d'éther. On sèche sur MgSO4 puis évapore. On obtient après filtration sur silice 0,94 g de diol 3b soit un rendement de 76,5 %. F = 30 C RMN1H (CDCl3) : 3,75 (s, 2H mobile) ; 2,62-1,71 (m, 6H). RMN13C (CDCb) : 119,85 (t, C6, J = 253,91 Hz) ; 93,39 (t,C1, J = 24,41 Hz); 92,90 (s, C2) ; 41,91 (s, C3); 29,77 (t,C5, J = 21,97 Hz) ; 17,75 (t,C4, J=4,88 Hz). IR en cm-1 (film) : v OH = 3700-3000 (v C=O= 1770) Préparation du chloro-2 trifluoro-2,6,6-cclohexane-l,l-diol 3c Par le PCC. Même mode opératoire que 3a ; effectué avec 0,60 g (3,18 mmol) d'alcools trifluorés îd et ld'(en proportion ld/ld' = 95/5) en solution dans 10cm3 de dichloroéthane et 1,90 (2,77 eq.) de PCC. On porte à reflux pendant 3h30 on obtient après traitement sur florisil 0,54 g (2,62 mmol) de diol 3c brut, soit un rendement en composé 3c de 83 %. Par le réactif de Dess-Martin A 1,02 g (5,41 mmol) d'alcool îd en solution dans 20 cm3 de dichlorométhane on ajoute à température ambiante 6g ( 2,5 eq) de réactif de Dess-Martin. On abandonne le milieu réactionnel à température ambiante pendant 1 nuit. On ajoute ensuite 100 cm3 d'éther et verse le tout dans 150 cm3 d'une solution 0,6 M de Na2S203 et saturée en NaHCO3. On décante, sépare les phases éthérées et aqueuses, extrait de nouveau avec 3x20 cm3 d'éther. On regroupe les phases organiques et après séchage sur MgSO4 évapore les solvants. On obtient alors 1,08 g de diol 3c brut, soit un rendement de 97,5 %. F"C = 35-36. RMN1H (CDCl3) : 3,66 (s, 2H mobiles) ; 2,65-1,50 (m, 6H). IR en cm-1 (CDCl3) : v OH = 3560 (très large). Préparation du tétrafluoro-2,2,6,6-cyclohexane-1,1-diol 3d Par le PCC Même mode opératoire que 3a ; effectué sur 0,04 g (0,23 mmol) d'alcool tétrafluoré le en solution dans 3 cm3 de dichloroéthane et 0,20 g (0,92 mmol) de PCC. On porte 3h30 à reflux et obtient après traitement sur florisil puis lavage au pentane 0,03 g (0,16 mmol) d'un solide blanc, le diol tétrafluoré 3d. Le rendement en produit 3d est de 69,5 %. F"C = 107,108. RMN1H (CDCl3) : 3,41 (s, 2H mobiles); 2,60-1,45 (m, 6H) IR (CDCl3) en cm-1 : OH = 3570 (large). PM = 188,123. RMN13C (CDCl3) 100 MHz : 119,97 (t, C2 et C6, J = 252,15 t 0,75 Hz) ; 91,36 (t, C1, J= 26,32 Hz); 29,8 (m, C3 et C) ; 15,5 (s, C4). Microanalyse : C6H8F402 th. %C 38,31 % H 4,29 tr. 38,05 4,24. Préparation du chloro-2-fluoro-6-phénol 4a A partir du diol 3a Dans un ballon de 10 cm3, muni d'un réfrigérant, on porte à reflux pendant 3h20 sous atmosphère d'argon 0,51 g (2,15 mmol) de diol 3a en solution dans 1,65 cm3 ( = 10 eq) de pyridine en présence de 1,4 g de tamis moléculaire 4A. On acidifie à Ph 1 en fin de réaction avec 10 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, extrait à l'éther (5x20 cm3), sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant. On obtient un solide brut que l'on purifie par chromatographie éclair sur silice (éluant : éther/éther de pentane = 10/90 ). On obtient 0,25g (1,7 mmol) d'un solide blanc à forte odeur phénolique, le 2-chloro-6 fluorophénol 4a Rdt = 79,5 %. A partir du diol 3b Dans un ballon de 10 cm3, on chauffe à reflux et sous atmosphère d'argon pendant 3h15 0,34 g (1,54 mmol) de diol 3b en solution dans 1,2 cm3 (10 eq) de pyridine en présence de Ig de tamis moléculaire 4. On contrôle la réaction par CPG capillaire. On acidifie en fin de réaction par 8 cm3 d'acide chlorhydrique 4N, extrait au dichlorométhane (5x10 cm3), sèche sur sulfate magnésium, évapore le solvant. On obtient 0,19 g d'une huile brute que l'on purifie par chromatographie éclair sur silice (éluant : éther/pentane = 10/90). On recueille 0,17g (1,16 mmol) d'un solide blanc, le 2-chloro-6-fluorophénol 4a (Rdt = 75,5%). F"C = 64. RMN1H (CDCl3) : 7,30-6,60 (m, 3H) ; 5,55 (s, 1H mobile). IR en cm-1 (CDCl3) : v OH = 3540 v C=C = 1600. Microanalyse : C6H4ClFO th. : %C 49,18 %H 2,75 tr. : 48,95 2,57 2) 2.6-difluorophénol 4b a) A partir du diol 3c Même opératoire que ci-dessus : effectué sur 0,40 g (1,94 mmol) de diol trifluoroé 3c, 10 équivalents de pyridine (soit environ 1,56 cm ), 1g de tamis moléculaire 4Ä; reflux 15 h. Après purification comme précédemment, on isole 0,05g (0,38 mmol) de 2,6-difluorophénol 4b (éluant : éther/éther de pétrole = 10/90) que l'on contrôle par CPG semi-capillaire avec le produit commercial 4b d'Aldrich (26,446-6). Le rendement en composé 4b est de 20 %. b) A partir du diol 3e Même mode opératoire que pour 3a : effectué sur 0,69 g (3,12 mmol) de diol difluoré 3e, 10 équivalents de pyridine (= 2,5 cm3), 2g de tamis moléculaire 4A ; reflux 3h15. Après purification (comme pour 4a), on isole 0,29g de phénol 4b (éluant : éther/pentane = 8/92). On contrôle en CPG semi-capillaire le produit obtenu avec le produit commercial Aldrich (26,446-6). Le rendement en composé 4b est de 71,5 %. F"C = 38-41. RMN1H (CDCl3) : 7,2-6,5 (m, 3H) ; 4,7 (s, 1H mobile). IR (CDCl3) en cm-1 v OH = 3570 (large) ;v C=C = 1610. Référence : Aldrich 26,446-6 Préparation du 2-fluorophénol 4c ler essai : A 0,95 g (4,63 mmol) d'alcool îc on ajoute à la spatule 0,11g (0,2 eq) de DMAP, chauffe pendant lh30 à 230"-240"C (bain extérieur), rajoute 0,11 g (0,2 eq) de DMAP et chauffe de nouveau à la même température pendant 4h30. Après refroidissement, on traite par HCl 10 % jusqu'à pH = 1, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore. On purifie le produit brut par chromatographie éclair sur silice (éluant: éther/éther de pétrole = 9/91). On isole 0,2g de 2-fluorophénol 4c (Rdt=14%) et 0,35 g d'alcool allylique fluoré 5b (Rdt = 45 %). 2ième essai : A 0,5 g (2,44 mmol) d'alcool îc on ajoute 0,30g (1 eq) de DMAP. On agite le milieu réactionnel jusqu'à dissolution ( 15 mn) puis chauffe à 220-230"C pendant 19H. On traite par de l'acide chlorhydrique à 10 % jusqu'à pH = 1, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore ; le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant : acétate d'éthyle / éther de pétrole = 4,5/95,5). On obtient 0,089 (0,73 mmol) de 2 fluorophénol 4c (Rdt = 30 %) et 0,06g (0,37 mmol) d'alcool allylique 5b, Rdt = 15 %). d = 1,256 Eb C = 171-172 /741 mmHg FOC = 16,1 RMN1H (CDCl3) : 7,30-6,55 (m, 4H) ; 5,27 (s, 1H mobile). IR en cm-1 (film) : v OH = 3690-3000 v C=C = 1595-1620. Référence : Aldrich F1, 280-4. Alcool allylique 5b RMN1H (CDCl3) : 6,00-5,85 (t,lH) ; 4,25-4,00 (t,lH) ; 3,80-3,35 (s, 1H mobile) ; 2,45-1,65 (m, 4H). RMN13C (CDCl3) : 128,42 (s, C2); 127,70 (s,C3); 121,22 (t, C6, J=244 Hz); 70,83 (t,C1, J = 30,9 Hz); 25,04 (t,C5, J = 24 Hz); 22,72 (t,C4, J=4Hz); Trichloro-2,2,6 fluoro-6 cyclohexanol (TRANS) If A 12,12 g (65,50 mmol) d'époxyde 2b (contenant 7 % de son régioisomère 2b') en solution dans 80 cm3 de dichlorométhane anhydre, on introduit à 4 C, sous atmosphère d'argon, 36 cm3 de trichlorure de bore en solution molaire dans le dichlorométhane (36 mmol). On laisse alors remonter le milieu réactionnel à température ambiante et maintient l'agitation pendant lh. On hydrolyse avec 75 cm3 d'eau distillée et extrait (4 x 50 cm3) au dichlorométhane, regroupe et sèche sur MgS04 les phases organiques, évapore. Le produit brut obtenu contient les alcools diastéréoisomères 1f et lb en proportion lf/lb = 93/7 (détermination par CPG "macrobore"). On purifie par chromatographie éclair sur silice (éluant:éther/éther de pétrole = 4/96). On isole 10,73 g (rdt = 74 %) d'alcool if pur et 1,65 g (rdt = 11 %) du mélange des alcools 1f et lb en proportion lf/1b = 90/10. Le rendement global de la réaction est de 85,5%. Caractéristiques du diastéréoisomère lof : PM : 221,486 RMN1H : 4,15(t, 1H, J=7,6 Hz); 3,10(d, 1H mobile, J= 7,6 Hz); 2,86-1,67 (m,6H). RMN F19 : -98 (S, 1F) IR en cm-1 (film): vOH = 3510 SM (m/e) EI (30 eV) : 226-224-222-220 (M+, 0,4-2,6,-8,2-8,5); 208-206-204-202- (0,4-3,1-10,2-11,3) ; 188-186-184 (5,1-25,3-39,1) : 156 (22,8) ; 155 (23,2); 154 (35,8) ; 153 (33,5); 149 (19,1); 124 (18,5); 122(50,1) ; 120(81,2); 112 (24,5); 110 (34,6); 109 (17,1); 106 (15,5); 101 (33,4); 93 (49,3); 91 (100,0) ; 85 (41,5); 75 (85,68); 65 (30,6); 59 (17,7). Microanalyse : C7H9Cl3FO Tr. % C 32,62 H 3,69 Calc. % 32,53 3,64 Dichloro-1,3 fluoro-3 oxa-7 bicyclo 4.1.Oj heptane 2e A 1,6 g (7,22 mmol) d'alcool If pur en suspension dans 22 cm3 d'eau distillée, on ajoute en trois fois à 15-20 C 0,85 g (21,3 mmol) de soude en perle. On maintient le milieu réactionnel lh15 à température ambiante, ajoute ensuite 10 cm3 d'éther, poursuit l'agitation pendant 5 mn puis décante et extrait la phase aqueuse à l'éther (5x25 cm3). On regroupe les phases éthérées, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant. On obtient 1,28 g d'un liquide, l'époxyde 2e ; le rendement brut est de 96 % (pureté en CPG "macrobore" > 98 %). PM : 185,026 RMN1H : 3,69 (d,1H,JHF = 4,3 Hz); 2,80-1,10 (m, 6H). IR en cm-1 (film) : 1410-1130-1110-1090-1080-920-870-845-820-790. SM (m/e) 30 ev EI : 151-149 (M+ -Cl, 16,9-54,8) ; 124 (8,3) ; 122 (15,0); 121 (8,8); 120 (8,3); 112 (29,9) ; 110 (44,8) ; 109 (7,6); 108 (13,3); 107 (12,6); 106 (39,0); 103 (7,9); 101 (24,3) ; 93 (33,7); 91 (32,8); 86 (8,7); 85 (63,4); 75 (100,0); 65 (26,6); 59 (29,0); 55 (20,9). Microanalyse : C6H7Cl2FO Tr. % C 38,76 H 3,76 Calc. % 38,95 3,81. Dichloro-2,6 difluoro-2,6 cyclohexanol ig. A 1,89 g (7,03 mmol) d'époxyde 2e en solution dans 20 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 0,47 cm3 (0,55 éq.) de BF3, Et20. On porte à reflux sous atmosphère d'argon le milieu réactionnel pendant 1h45, puis hydrolyse à chaud avec 30 cm3 d'eau distillée (on maintient l'agitation pendant 10 mn). On extrait au dichlorométhane (4x15 cm3) puis sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 1,43 g d'alcool ig dont la pureté en CPG "macrobore" est supérieure à 97 %. Le rendement en alcool ig est de 98%. PM : 205,033 RMN1H : 4,07 (dt, 1H, HF = 8,3 Hz, J=8,5Hz); 3,07 (s, 1H mobile, J=8,5 Hz); 2,90-1,40 (m,6H). IR en cm-1 (film) : v0H = 3530,3420 SM (m/e) EI 30 ev : 208-206-204 (M+, 0,66-3,35-5,17); 190-188-186 (0,43-2,81-4,54); 170-168 (7,1-20,9); 139 (10,9); 138 (19,7); 137 (28,4); 133 (14,5); 129 (10,2); 122 (10,3); 121 (15,3); 120 (25,2); 113 (16,1); 106-104 (18,2-52,6); 96 (10,6); 94 (16,1); 93 (29,7); 91 (31,5); 88 (17,4); 85(64,7); 75 (100,0); 65 (20,9); 59 (34,1). Dichloro-2,6 difluoro-2,6 cyclohexanediol-1,1 3e A 1,41 g (7,48 mmol) d'alcool ig en solution dans 25 cm3 de dichloroéthane, on ajoute à la spatule 4,03 g (18,69 mmol) de PCC (en maintenant une vive agitation du milieu réactionnel). On porte à reflux pendant 6 h, laisse refroidir, reprend à l'éther et filtre sur florisil. La solution obtenue est évaporée et le produit obtenu incorporé sur silice. On purifie par chromatographie éclair sur silice (éluant éther/éther de pétrole = 10/90 puis 20/80) : on obtient une première fraction contenant 0,24 g d'alcool ig de départ (17 %) et une seconde contenant 1,01 g du diol-1,1 3e attendu. Le rendement en produit la est de 66,5 %. PM : 221,03 RMN1H : 3,96 (s,2H mobile S, J= 8,5 Hz); 2,70-1,60 (m, 6H). IR en cm-1 (film pur) : voH = 3520 (très large). RMN13C (CDCl3) 20 MHz : 110,58 (d,C2 et C6; J = 251,4 Hz); 91,31 (t, C1, J = 22,1 Hz); 35,61 (d,C3 et C5, J= 22 Hz); 17,51 (d, C4, J = 4,9 Hz). Microanalyse : C6H8Cl2 F202 tr. % C 32,15 H 3,79 Cal c. % 32,60 3,65 Chloro-3-difluoro-1,3-oxa-7-bicyclo [4,1,0] heptane 2f Même mode opératoire que pour 2e effectué avec 0,18g (0,88 mmol) d'alcool lq pur, 3 cm d'eau distillée et 0,12 g (3 mmol) de soude, temps de réaction lhl5; extraction à l'éther (3x12 cm). Après traitement, on obtient 0,13 g d'époxyde 2f (pureté CPG "macrobore" > 98 %). Le rendement en époxyde 2f est de 81 %. PM : 168,572 RMN1HH : 3,73 (t, 1H, J = 2,4 Hz); 2,50-1,40 (m, 6H). IR en cm-1 (film) : 1450-1420-1360-1340-1240-1180-1170-11001080-970-930-850. Dichloro-2,6-difluoro-2,6-cyclohexanol 1h A 0,11g (0,65 mmol) d'époxyde 2f en solution dans 3 cm3 de dichlorométhane, on additionne à 4 C sous atmosphère d'argon 0,36 cm3 (0,55 éq.) de BCl3 en solution molaire dans le dichlorométhane. On laisse le milieu réactionnel remonter à température ambiante (lh) puis ajoute 3 cm3 d'eau distillée et extrait au dichlorométhane (4x10 cm3). On sèche sur MgS04, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther/éther de pétrole = 5/95). On obtient 0,08g d'alcool 1h soit un rendement de 60 % (pureté CPG "macrobore" > 95 %). PM : 205,033 RMN1H : 4,08 (q, 1H, HF = 5 Hz); 2,82 (s,îH mobile, J = 5Hz); 2,70-1,35 (m, 6H). Bromo-2-dichloro-2,6-fluoro-6-cyclohexanol 1j A 0,98 (5,3 mmol) d'époxyde 2e en solution dans 6,5 cm3 de dichlorométhane, on introduit à 40C sous atmosphère d'argon 2,91 cm3 (2,91 mmol) de BBr3 en solution molaire dans le dichlorométhane. On laisse alors remonter le milieu réactionnel à température ambiante et poursuit l'agitation (lh30). On ajoute alors 5 cm3 d'eau distillée et extrait au dichlorométhane (4x10 cm3). On sèche sur MgS04, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther/éther de pétrole = 5/95): on obtient 1,03g d'alcool li (pureté CPG "macrobore" > 97 %), le rendement en produit li est de 73 %. PM : 265,943 RMN1H : 4,05 (t, 1H, J = 6,3 Hz); 3,17 (s, 1H, mobile, J= 6,3 Hz); 3,00-1,50 (m, 6H). IR en cm-1 (film) : v OH = 3495 Bromo-1-Chloro-3-fluoro-3-oxa-7 bicyclo L4, 1,Oj heptane 2n Même mode opératoire que pour 2e effectué avec 0,20 g (0,75 mmol) d'alcool li, 3cm3 d'eau et 0,12 g (3mmol) de soude. Durée de réaction : 1h15; extraction à l'éther (4x7 cm3). Après traitement, on obtient 0,15g d'époxyde 2g (pureté CPG "macrobore" > 97,5 %), soit un rendement en composé 2s de 80 %. PM : 229,476 RMN1H : 3,75 (d,lH,J = 4,2 Hz); 2,90-1,40 (m, 6H). IR en cm-1 (film) : 1410-1335-1240-1070 (large)-910-860-840-790-770. Microanalyse : C6H7BrClFO Tr. %C 32,07 H 3,47 Calc. % 31,40 3,07. Méthyl -1 tétrachloro-2,2,6,6 cyclohexanol il Dans un bicol de 50 cm3 séché à l'étuve, muni d'un thermomètre et sous atmosphère d'argon, on a pesé 3,78 g (16 mmol) de tétrachloro-2,2,6,6 cyclohexanone. On introduit 29 cm3 de THF anhydre et refroidit le milieu réactionnnel à -30 C. On additionne alors 14 cm3 (16,8 mmol) d'ioduré de méthyl magnésium environ 1,2 M dans l'éther en contrôlant la température. On laisse sous agitation magnétique 15 mn puis remonte à 0 C en 45 mn. On ajoute alors à 0 C 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN, extrait à l'éther, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. On obtient 3,97g d'une huile qui cristallise à froid, soit un rendement brut en composé li de 98 %. L'alcool li peut être purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther/éther de pétrole = 90/10). F = 82 C PM : 251,969 RMN1H : 2,95-1,50 (m, 6H); 2,80 (s, 1H mobile) ; 1,92 (s,3H). RMN13 C (acétone D6): 95,7 (C2 et C6) ; 80,6 (C3 et C) ; 20,7 (C4) ; 18,8 (C7). IR en cm-1 : voH = 3580 SM (m/e)EI : 258-256-254-252-250 (M+, 0,19-0,45-1,65-3,23-2,68); 203-201-199-197 (0,6-2,0-5,7-5,9); 175-173-171-169 (0,6-2,2-5,6-5,7); 130-128-126 (2,85-15,55-23,9); 107-105 (33,05-100,00); 92 (7,67); 77 (6,8); 65 (4,2); 45 (10,0); 43 (66,5); 41 (5,4). Microanalyse : C7H10Cl4O Tr. % C 33,37 H 4,00 Calc. % 33,49 4,08 Trichloro-1,3,3 méthyl-2 oxa-7 bicyclo [4.1.0] heptane 2h Même mode opératoire que pour 2e effectué avec 3,97 g (15,75 mmol) d'alcool brut 1.i, 20 cm3 d'eau distillée et 2,4 g (60 mmol) de soude durée de réaction lh15 ; extraction à l'éther (5x40 cm3); on obtient 3,29 g d'époxyde 2h soit un rendement de 95,5 % à partir de la cétone (pureté en CPG "macrobore" > 99 %) Eb = 47 C/0,35 mmHg PM : 215,506 RMN1H (CC14) : 2,80-1,35 (m, 6H); 1,84 (s, 3H) IR en cm-1 (film) : 1445-1340-1080-980-945-860-760-715-665 RMN13 C (C6D6) : 9,10 (C3) ; 85,8 (C1); 68,3 (C2); 40,2 (C4); 32,8 (C6) ; 18,6 (Cg) ; 14,9 (C7). Microanalyse : C7HgCl30 Tr. % C 39,64 H 4,52 Calc.% 39,01 4,21. Vinyl-1 tétrachloro-2,2,6,6 cyclohexanol 1k A 18,4 ml (16,9 mmol) de bromure de vinyl magnésium 0,9M dans le THF, on additionne sous atmosphère d'argon et au pousse seringue en 5 mn à température ambiante 2g (8,28 mmol) de tétrachloro-2,2,6,6 cyclohexanone en solution dans 8 cm3 de THF anhydre (la température du milieu réactionnel s'élève alors jusqu'à environ 50 C). On poursuit l'agitation pendant 3h à température ambiante. On introduit 16 cm3 d'eau puis rajoute 15 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. On extrait à l'éther (3x50cm3), sèche sur MgS04, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant : éther/éther de pétrole = 5/95). On obtient 3 fractions : 0,05 g d'époxyde 2i pur, 0,36 g d'un mélange époxyde 2i/alcool 1k = 39/61 (détermination par CPG "macrobore")et 1,18g d'alcool flk pur. Le rendement global en époxyde 2i est donc de 11 %, celui en alcool 1k de 63 %. Caractéristiques de l'époxyde 2i : voir paragraphe suivant. Caractéristiques de l'alcool 1k F = 79 C PM : 263,98 RMN1H : 6,95-6,55 (dd, 1H) ; 5,85-5,55 (m, 2H);2,90 (s, 1H mobile); 2,95-1,30 (m, 6H). Microanalyse : CgH1oCl40 Tr. % C 36,80 H 3,69 Calc. % 36,40 3,82. Trichloro-1,3,3 vinyl-2 oxa-7 bicyclo 14.1.01 heptane 2i Même mode opératoire que pour 2e effectué avec 1,14g (4,32mmol) d'alcool flk pur, 12 cm3 d'eau distillée et 0,59 (12,5 mmol) de soude; durée de réaction 1h15; extraction à l'éther (4x25 cm3); le produit brut est utilisé tel quel (rdt brut = 90,5 %) ou purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther/éther de pétrole = 3/97): On obtient 0,88g d'époxyde 2i soit un rendement de 90 % (pureté en CPG "macrobore" > 98,6 %) PM : 227,519 RMN1H : 6,75-6,30 (m, 1H); 5,80-5,45(m, 2H); 3,00-1,25 (m, 6H). RMN13C : 126,1 (C7); 123,1 (C8); 88,35 (C3); 85,5 (C1); 70,0 (C2); 39,75 (C4); 32,4 (C6); 18,3 (C5). IR en cm-1 (film) : 1080-940-875-785-735. Allyl-1 tétrachloro-2,2,6,6 cyclohexanol Il On a pesé dans un bicol de 25 cm3 séché à l'étuve, muni d'un thermomètre et sous atmosphère d'argon, 0,95g (4,03 mmol) de 2,2,6,6tétrachlorocyclohexanone. On ajoute 6 cm3 de THF anhydre et refroidit le milieu réactionnel à -30 C. On additionne alors 13 cm3 (4,8 mmol) de bromure d'allyl magnésium (0,37 M) en contrôlant la température à -30 C, laisse réagir 30 mn et hydrolyse entre -25 C et -10 C par une solution de chlorure d'ammonium à 5%. On extrait 5 fois à l'éther, sèche, filtre et évapore. On obtient 1,12g d'une huile cristallisant à froid ; l'alcool 11; le rendement brut est de 100 %. F = 50 C PM : 278,010 RMN1H : 6,20-5,65 (m, 1H) ; 5,30-4,95 (m, 2H) ; 3,20-3,00 (d, 2H, J = 6,5 Hz et s, 1H mobile) ; 2,90-1,35 (m, 6H). RMN13C : 133,3 (Cg); 122,1 (C8); 95,4 (C2 et C6); 79,5 (C1); 42,2 (C3 et C5); 36,8 (C7) ; 20,5 (C4). IR en cm-1 (film) : v0H = 3520; vC = C = 1640-915. Allyl-2 trichloro-1,3,3 oxa-7 bicyclo [4.1.0] heptane 2j Même mode opératoire que pour 2e effectué avec 1,12 g (4,03 mmol) d'alcool il brut, 5,5 cm3 d'eau distillée et 0,6 g (12,5 mmol) de soude; durée de réaction 1h15; extraction à l'éther ; le produit brut est utilisé tel quel (rdt brut = 90,5 %) ou purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther/ether de pétrole = 3/97) : On obtient 0,89 g d'époxyde 22 soit un rendement de 92 % (pureté en CPG "macrobore" > 98,6 %). PM : 241,545 RMN1H : 6,25-4,70 (m, 3H) ; 3,10 (d,2H, J = 7Hz); 2,85-1,10 (m,6H). RMN13C : 132,5 (ces) ; 118,0 (Cg); 90,6 (C3) ; 85,0 (C1); 68,4 (C2); 40,0 (C7); 32,5 (C4 et C6); 18,4 (C5). IR en cm-1 (film) : 3080-1640-1430-1080-920-875-780-730. Microanalyse : C7HgCl30 Tr. % C 45,01 H 4,32 Calc. % 44,75 4,59. Trichloro-2,2,6 fluoro-6 méthyl-1 cyclohexanol 1m Dans un flacon de 20 cm3 en polyéthylène, muni d'une agitation magnétique, d'un septum et d'une sortie vers la hotte aspirante, on introduit 4 cm3 de complexe HF/pyridine (Aldrich 18,422-5). On additionne en 20 mn 1,92g (8,91 mmol) d'époxyde 2h à -10 C, laisse réagir à cette température pendant 1h10 puis laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante (10 mn). On hydrolyse à -5 C par 12cm3 d'eau distillée (5 mn), extrait au dichlorométhane (4x20 cm3), sèche sur MgS04, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther / éther de pétrole = 5 / 95) : On obtient 1,79g d'un mélange de diastéréoisomères des alcools lm/lm' = 95 / 5 (détermination par CPG "macrobore"). Le rendement global de la réaction est de 85,5 %. Caractéristiques de l'isomère majoritaire Im F = 95 C (mélange liii / lm') PM : 235,515 RMN1H : 2,90 (s, 1H mobile); 2,85-1,60 (m, 6H); 1,75 (s, 3H). RMN13C (100 MHz) : 115,2 (d, C2, J = 245 Hz); 95,39 (s, C6); 80,01 (d, C1, J = 19 Hz); 42,31 (s, C5) ; 36,64 (d,C3, J = 21 Hz); 19,79 (s, C7); 19,39 (s,C4). IR en cm-1 (film) : VOH = 3560. Microanalyse : C7H1oCl3FO Tr. % C 35,80 H 4,15 Calc. % 35,70 4,28. Dichloro-3,3 fluoro-1 méthyl-2 oxa-7 bicyclo [4.1.01 heptane 2k Même mode opératoire que pour 2e effectué avec 1,68g (7,13 mmol) d'alcool liii , (contenant 5 % de régioisomère 1m'), 12 cm3 d'eau distillée et lg (25 mmol) de soude ; durée de réaction 1h15; extraction à l'éther (4x25 cm3); on obtient 1,35g d'un mélange brut (pureté CPG "macrobore" globale > 99,7 %) d'époxydes 2k, 2k', 2k" en proportions respectives 2k/2k'/2k" = 89/4,5/6,5 soit un rendement brut de 95 %. Caractéristiques de l'isomère majoritaire 2k PM : 199,054 RMN1H : 2,50-1,60 (m, 6H); 1,75 (s, 3H). IR en cm-1 (film): 1260-1195-1160-1105 à 1075-930-885-880-770-730. Microanalyse : C7H9Cl2FO Tr. %C 42,38 H 4,49 Calc. 42,24 4,56 Dichloro-2,2 fluoro-6,6 méthyl-1 cyclohexanol în Même mode opératoire que pour 1m effectué avec îg (5,02 mmol) du mélange d'époxydes 2k / 2k' /2k" = 89/4,5/6,5 additionné en 16 mn à 0 C, laisse réagir à cette température pendant 20 mn puis laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante (1h15). Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant: éther/éther de pétrole = 5 /95) : On obtient 0,94 g d'un mélange des alcools 1h/1n'/1n" = 89/4,5/6,5 (détermination par CPG "macrobore"). Le rendement global de la réaction est de 85,5 %. Caractéristiques de l'isomère majoritaire 1n : F= 58,59 C (mélange în/ln'/în") PM : 219,060 RMN1H : 2,50 (s, 1H mobile); 3,05-1,45 (m, 6H); 1,65 (s, large, 3H). IR en cm-1 : VOH = 3590. Microanalyse : C7H10C12F20 Tr. % C 39,14 H 4,78 Calc. % 38,38 4,60. Chloro-1 difluoro-3,3 méthyl-2 oxa-7 bicyclo L4.1.Oj heptane 21 Même mode opératoire que pour 2e effectué avec 1,53 g (6,98 mmol) du mélange d'alcools ln/ln'/ln" = 89 /4,5/6,5, 10 cm3 d'eau distillée et 0,8g (20 mmol) de soude ; durée de réaction lh15 ; extraction à l'éther (4x15 cm3); on obtient 1,19 g d'un mélange brut (pureté CPG "macrobore" globale > 99 %) d'époxydes 21, 21', 21" non séparables en CPG "macrobore" et donc en proportion supposée 21/21'/21" = 89/4,5/6,5 soit un rendement brut (pur) de 93 %. PM : 182,599 RMN1H : 2,79-1,42 (m, 6H); 1,65 (s, 3H). IR en cm-1 (film) : 1360-1330-1265-1200-1165-1100-1040-990-960-915-890-860. Microanalyse : C7H9ClF2O Tr. % C 45,74 H 5,17 Calc. % 46,05 4,97. Chloro-3 phénol 4d 1,01g (5,01 mmol) d'époxyde 2a en solution dans 3 cm3 de DMF anhydre sont portés à reflux pendant 3h. On acidifie (pH = 1) avec HCl 3N, extrait (4x20 cm3) à l'éther, sèche sur MgS04, filtre et évapore. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant : éther/ éther de pétrole = 10/90). On obtient 0,55g de phénol 4d le rendement en composé 4d est de 83,5 % (pureté CPG "macrobore" > 95%). F = 33-35 C Eb = 214"C PM : 128,559 RMN1H : 7,5-6,5 (m,4H) : 6,0 (s, large, 1H mobile). IR en cm-1 : voH = 3550 (large) : VC = C = 1590. Produit Aldrich : ref. C6,280-8. Mise en évidence de la dichloro-2,3 cyclohex-2-ène-1-one 8 Lors de la purification sur silice, on isole une fraction contenant environ 8mg d'un produit (pureté de 71 % en CPG "macrobore") dont l'analyse (RMM1H 80 MHz, IR et une CPG / masse ) permet de penser qu'il s'agit de la dichloro-2,3 cyclohex-2-ène-1-one 8. PM : 165,020 RMN1H : 2,95-2,45 (m, 4H); 2,35-1,85 (q, 2H). IR en cm-1 : vc = 0 = 1690 ; vC = C = 1590. SM (70 ev) m/e : 168-166-164 (M+ ; 5,2-31,6-51,6); 140-138-136 (10,6-62,7-100,0); 129 (13,6); 110 (15,5); 108 (22,2); 103-101 (5,9-19,1); 75 (13,4); 73 (35,5); 65 (26,9); 55 (39,6). Chloro-3 méthyl-2 phénol 4e 2 g (9,28 mmol) d'époxyde 2h en solution dans 5 cm3 de DMF anhydre sont portés à reflux pendant 3h. On acidifie (pH = 1) avec HCl 3N, extrait (4x25 cm3) à l'éther, sèche sur MgS04, filtre et évapore. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant éther/éther de pétrole = 5/95). On obtient 1,18g de phénol 4e (pureté CPG "macrobore" > 96 %). Le rendement en composé 4e est de 89%. F = 84"C. PM : 142,586 RMN1H (CCl4) : 7,10-6,75 (d, 2H); 6,75-6,40 (m, 1H); 4,90 (s, 1H mobile); 2,20 (s, 3H). RMN13C (CCl4) : 154,2 (C1) : 135,2 (C3); 126,7 (Cg); 122,7 (C2); 121 > 6 (C4); 113,3 (C6) ; 12,3 (C7). IR en cm-1 (CCl4): VOH = 3600; vC = C = 1585. Microanalyse : C7H7ClO Tr. % C 58,37 H 5,06 Calc. % 58,96 4,94. Chloro-3 vinyl-2 phénol 4f 0,84g (3,69 mmol) d'époxyde 2i en solution dans 4 cm3 de DMF anhydre sont portés à reflux pendant 3h30. On acidifie (pH = 1) avec HCl 3N, extrait (4x20 cm3) à l'éther, sèche sur MgS04, filtre et évapore. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant : éther / éther de pétrole = 5 /95). On obtient 0,43g de phénol 4f (pureté CPG macrobore, > 99 %). Le rendement en composé 4f est de 75,5 %. F = 48"C. PM : 154,597 RMN1H : 7,25-6,55 (m, 4H); 5,85-5,55 (m, 3H dont 1H mobile). IR en cm-1 : voH = 3260 ; vc=c = 1630, 1595, 1585. Microanalyse : C8H7ClO Tr. % C 62,15 H 4,56 Calc. % 62,30 4,48. Allyl-2 chloro-3 phénol 4s 2g (8,28 mmol) d'époxyde 2.i en solution dans 5 cm3 de DMF anhydre sont portés à reflux pendant 5h. On acidifie (pH CPG "macrobore" est supérieure à 97 %. Le rendement en phénol 4g est de 89%. PM : 168,624 RMN1H : 7,05-6,50 (m, 3H); 6,20-5,65 (m,lH); 5,60-4,85 (s,lH mobile) 3,55 (d, 2H, J = 6,1 Hz). RMN13C : 154, 85 (cri) ; 134,9 (C3); 134,5 (C8); 127,6 (C5); 123,95 (C2); 121,8 (C4); 115,85 (C9); 114,1 (C6); 31,2 (C7). IR en cm-1 (film) : v0H = 3500; vC = C = 3080-1640-1580-910. SM (m/e) EI : 170-168 (M+, 32,2-100,0); 155-153 (17,8-59,0); 143-141 (6,6-22,9); 133 (43,2); 132 (9,4); 127-125 (10,8-34,1); 115 (24,9); 105 (37,7); 103 (18,7); 79 (11,7); 78 (11,9); 77 (43,8); 63 (10,5); 51 (33,3); 49 (10,4). Microanalyse : CgHgClO Tr. % C 63,80 H 5,26 Calc.% 64,11 5,38. Fluoro-3 méthyl-2 phénol 4h 0,65g (3,69 mmol) d'époxyde 21 (mélange 21, 21', 21" précédent) en solution dans 3 cm3 de DMF anhydre sont portés à reflux pendant 3h : on détecte alors par CPG macrobore 91 % de cétone de transposition 6b (vérification par couplage masse/CPG). On ajoute alors 0,86g (2 éq.) de DMAP et porte de nouveau à reflux pendant 3h. On acidifie (pH = 1) avec HCl 3N, extrait à l'éther, concentre et ajoute à la phase éthérée une solution de soude 3N (en maintenant le milieu agité pendant 5 à 10 mn), élimine la phase éthérée et lave une fois à l'éther. On acidifie la phase aqueuse par une solution avec HCl 3N (pH = 1) et extrait (4x15cm3) à l'éther, sèche sur MgS04, filtre et évapore.Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant : éther/ éther de pétrole = 5 / 95). On obtient O,IOg de phénol 4h (pureté CPG "macrobore" > 97 %). Le rendement en composé 4h est de 22 %. PM : 126,132 RMN1H : 7,15-6,30 (m, 3H); 5,15 (s,îH mobile); 2,14 (d, 3H, J = 2Hz). IR en cm-1 : vOH = 3450 (large); vC = C = 1620 (faible), 1595. SM (m/e) : 126 (M+, 100); 125 (87); 109 (10,5); 108 (28); 107 (14,5); 97 (30,5); 95(10); 77 (16,5); 49 (21). Fluoro-3 phénol 4i 0,90g (4,86 mmol) d'époxyde 2e en solution dans 3 cm3 de DMF anhydre sont portés à reflux pendant 3h. On acidifie (pH = 1) avec HCl 3N, extrait (4x20 cm3) à l'éther, sèche sur MgS04, filtre et évapore. Le produit brut obtenu est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant : éther / éther de pétrole = 10 / 90). On obtient 0,53g d'un mélange des phénols 4i et 4d en proportion 4i/4d = 76 / 24. Le rendement brut global est de 85 %. Les phénols 4i et 4d sont identifiés par rapport aux produits commerciaux de chez Aldrich (par CPG "macrobore"). Eb = 178"C PM : 112,105 RMN1H : 7,40-6,40 (m, 4H); 5,70 (s, large, 1H mobile). IR en cm-1 (film): voH = 3350; vC = C = 1600 Référence : Aldrich F1, 300-2. Mise en évidence de l'allyl-2 trichloro-2,3,3 cyclohexanone 6a 1,60g (6,62 mmol) d'époxyde 2ti et 2 cm3 (25 mmol) de pyridine sont portés à reflux pendant 24h. Après refroidissement, on acidifie jusqu'à pH=1 par HCl 3N, extrait (3x30 cm3) à l'éther, sèche sur MgSO4, filtre et évapore. Le produit brut est purifié par chromatographie éclair sur silice (éluant : éther/éther de pétrole = 1 / 99). On isole (dans l'ordre d'élution) de l'époxyde 2.i de départ, 0,40g de cétone de transposition 6a (rdt = 40 %), des traces d'allyl-2 dichloro-2,3 cyclohexène-3 one 7 (mise en évidence par CPG / masse) et du phénol 4f. Caractéristiques de l'allyl-2 trichloro-2,3,3 cyclohexanone 6a F = 42-43"C. PM : 241,546 RMN1H : 6,1-5,5 (m, 1H); 5,3-4,9 (m, 2H); 3,8-1,7 (m,6H); 2,97 (d,2H,J = 7,3 Hz). RMN13C (100 MHz) : 198,93 (C1); 132,38 (C9); 118,98 (C8); 95,30 (C3); 76,89 (C2); 41,40 (C4); 37,99 (C7 ou C6); 34,78 (C6 ou C7); 21,07 (C5). IR en cm-1 (film) : vc = 0 = 1740; vc = C = 3080-1645-920. SM (m/e) EI : 244-242-240 (M+, 0,68-1,36-1,31); 209-207-205 (5,8-26,7-45,0); 171-169 (33,5-100,0); 166-164-162 (8,1-40,3-67,1); 149 (14,2); 147 (17,0); 141 (15,1); 135 (24,1); 133 (14,6); 129-127 (28,1-81,3); 115 (16,7); 113 (39,7); 107 (10,8); 105 (41,05); 99 (10,0); 91 (52,1); 79 (52,6); 78 (16,0); 77 (75,0); 75 (15,1); 65 (23,1); 63 (14,0); 55 (82,9); 53 (17,4); 52 (14,5); 51 (41,7); 49 (11,0). Microanalyse : C9HllC130 Tr. % C 44,47 H 4,89 Calc. 44,75 4,59. Catactéristiques de l'allyl-2-dichloro-2,3-cyclohex-3-ène-1-one 7 PM : 205,085 RMN1H : 6,1-5,4(m,1H); 5,2-4,8(m, 2H); 4,3 (t,lH,J = 5,2Hz); 3,2 (d,lH, J=6,5 Hz); 3,1-1,6(m,6H). SM (m/e): 208-206-204 (M+, 1,3-7,5-10,8); 171-169 (32,0-100,0); 153-151 (8,7-17,0); 144-142 (13,3-39,7); 133 (36,0); 127 (16,1); 114 (12,2); 107 (34,1); 105(23,1); 79 (81,8); 77 (37,9). Allyl-2 chloro-3 phénol 4g à partir de la cétone 6a 0,13g (0,54 mmol) de cétone 6a en solution dans 1 cm3 de DMF anhydre sont portés à reflux pendant 10h. Après refroidissement, on acidifie par HCl 3N, extrait à l'éther. On contrôle alors par CPG "macrobore" que le produit majoritaire (rendement CPG > 90 %) est bien identique au phénol 4q préparé précedemment. Trichloro-2,2,6-fl uoro-6-cyclohexanone 3a' 0,45g (1,81 mmol) d'hydrate 3a (dosage RMN19F : hydrate acétone 3a'= 90,4/9,6) en solution dans 10 cm3 de benzène anhydre sont introduits dans un Dean-Stark muni d'une agitation magnétique et sous atmosphère d'argon. On porte à reflux pendant 1 nuit (en fin de réaction on constate par mesure IR effectuée dans le benzène l'apparition d'une bande carbonyle vers 1765 cm-1) et après refroidissement du milieu réactionnel, évapore le benzène. On obtient 0,28g de cétone 3a' (dosage RMN19F : hydrate acétone 3a' = 98,5/1,5). Le rendement de la réaction est de 70 % en composé 3a'. F"C = 34 PM : 219,47 RMN1H 200 MHz : 2,95-2,75 (m,lH): 2,75-2,35 (m,3H); 2,3-1,9 (m,2H). RMN19F (CDCl3) 190 MHz : -104,00 (t,0,94F, (J = 10,1 Hz); -105,7 (t, 0,06F, J=10,1, Hz), (D, C1, J = 22,5 Hz); RMN13C (CDCl3) 50 MHz : 185,02. 104,97 (d, C6, J = 257,8 Hz); 84,13 (C2); 46,46 (C3); 41,10 (d, C, J = 21,2 Hz); 18,32 (d, C4, J = 7 Hz). IR en cm-1 (C6H6): vc=o : 1765. SM (m/e): 224-222-220-218 (M+, 0,29-2,04-6,28-6,65); 194-192-190 (1,20-3,94-3,95); 156-154-152 (2-10,13- 14,83); 146 (6,4): 144 (5,7); 121-119 (32,0-100,0); 111 (9,2); 109 (14,9); 93 (22,9); 83 (16,7); 77 (13,5); 75 (43,7)-58 (13,5); 56 (24,8); 53 (10,1). Balayage jusqu'à m/e = 50. REVENDICATIONS 1) dérivés cyclohexaniques présentant la formule (I) ci-après dans laquelle X1, X2, X3 et X4 semblables ou différents représentent un halogène ou un pseudo-halogène, avantageusement un halogène de préférence le chlore et le fluor dans laquelle R1 représente un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée telle que par exemple une chaîne alcoyle, une chaîne aromatique ou un groupement alcoxyle, carbonyle, carboxyle ou acyloxyle, hydroxyle dans laquelle R4 représente un hydrogène, un atome de fluor, une chaîne hydrocarbonée ; dans laquelle les radicaux R3 et R5 différents ou de préférence semblables, représentent un atome de fluor, ou de préférence d'hydrogène, ou également des chaînes hydrocarbonées avec la condition supplementaire que lorsque R1 est hydroxyle, tous les halogènes ne peuvent être simultanément du chlore ou du brome et lorsque R1 est hydrogène, cyano, ami do, tous les halogènes ne peuvent être simultanément du chlore. 2) Procédé d'obtention des produits selon la revendication 1 caractérisé par le fait qu'il est choisi selon l'une des 2 méthodes suivantes a) Traitement d'un époxyde de formule générale II par ouverture au moyen d'un ion halogénure ou pseudo-halogénure. b) Par réduction d'un composé de formule I avec R1 = OH. 3) Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'on utilise la méthode a) et par le fait que l'on utilise comme source d'halogénure ou de pseudo-halogénure, un acide de Bronstedt ou de Lewis. 4) Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que ledit acide de Lewis est choisi parmi les trihalogénures des éléments de la colonne III B de la classification périodique des éléments (définie par la Société Chimique de France, dans le supplément au Bull. Soc. Chim. Fr. N"1 Janvier 1966), et notamment ceux suseptible d'exister sous la forme de divers étherates. 5) Procédé selon la revendication 3 caractérisé par le fait que les acides de Bronstedt préférés sont choisis parmi ceux dont l'ion halogénure ou pseudohalogénure constitue a base associée, avantageusement en présence d'une amine faible, de préférence les amines réputées tertiaires et qui contiennent comme source de base un atome d'azote inséré dans un cycle aromatique. 6) Procédé selon la revendication 2 caractérisé par le fait que l'on utilise la méthode b) et par le fait que l'on utilise comme réactif un hydrure double d'un métal alcalin et d'un élément de la colonne III B de la classification périodique des éléments tels que publié dans le Bull. Soc. Chim. Fr. N"1, 1966 ou bien un halogénure d'alkyle secondaire magnésium. 7) Procédé selon la revendication 6 caractérisé par le fait que l'on utilise comme réducteur le boro-hydrure de sodium en présence d'un mélange éther-alcool. 8) Procédé selon la revendication 7 caractérisé par le fait que la réaction est menée à une température comprise entre O et 50"C, de préférence entre 15 et 30"C. 9) Procédé selon la revendication 7 et 8 caractérisé par le fait que le rapport préféré entre l'éther et l'alcool, exprimé en volume, est avantageusement compris entre 10 et 1, de préférence aux alentours de 10. 10) Procédé de synthése d'un composé aromatique halogèné ou pseudo halogènés, caractérisé par le fait qu'il comport l'étape d'aromatisation d'un composé répondant à la formule générale (I') suivante dans laquelle X1, X2, X3 et X4 semblables ou différents représentent un halogène ou un pseudo-halogène, de préférence un halogène avantageusement le chlore et le fluor avec la condition que lorsque R1 est cyano et et tertiobutyle, tous les halogènes ne peuvent être simultanément du chlore et R4, R3 et R5 simutanement égal à H dans laquelle R1 représente un hydrogène, une chaîne hydrocarbonée telle que par exemple une chaîne alcoyle, une chaîne aromatique ou un groupement alcoxyle, carbonyle, carboxyle ou acyloxyle, voire hydroxyle dans laquelle R4 représente un hydrogène, un atome de fluor, une chaîne hydrocarbonée telle que par exemple une chaîne alcoyle, une chaîne aromatique ou un groupement carbonyle, carboxyle, carboxamide ou bien un radical relié au cycle hexanique par un chalcogène ou par élément de la colonne V de preférence de la première période, tel qu'un groupement amido, alcoxyle ou acyloxyle danslaquelle les radicaux R3 et Rs différents ou de préférence semblables, représentent un atome de fluor, ou de préférence d'hydrogène, ou également des chaînes hydrocarbonées telles que définies ci-dessus pour R4.