FR 2665700 A1 19920214 FR 9010188 A 19900809 NOUVEAUX AMINE ETRYL CETALS LES NOUVEAUX PROCEDES D'OBTENTION DE CES COMPOSES AINSI QUE LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés, à un procédé nouveau pour obtenir de tels composés ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques en contenant à titre de principe actif. Elle a plus particulièrement pour objet, de nouvelles éthylamines dont la chaine éthyle est substituée par une fonction cétal symétrique ou asymétrique. Elle a spécifiquement pour objet des aminoethylcetals de formule générale I dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur, non substitué ou substitué par un halogène, un radical alcoxy inférieur ou un radical carbalcoxy, un radical aryle mono- ou bicyclique, un radical hétéorayle mono- ou bicyclique, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical cycloalcoylaryle. R4 et R5 identiques ou différents représentent de lthydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcényle inférieur, un radical aryle, un radical aryl alcoyle inférieur, un radical hétéroarylalcoyle inférieur, un radical alcoxycarbonyle, un radical aminocarbonyle ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone. ou bien R4 et Ra forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont attachés, une structure cyclique mono- ou bicyclique, saturée ou aromatique pouvant comporter un autre hétéroatome choisi dans le groupe constitué par l'oxygène, le soufre, le groupe imino et le groupe imino substitué > N - R6 dans lequel R6 représente un radical alcoyle inférieur, alcoyle substitué par un hydroxyle, un alcoxy ou un acyloxy, un radical phényle ou un radical phényle substitué par un à trois substituants. L'invention s'étend aussi aux sels des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique. On envisage de préférence les sels avec des acides thérapeutiquement compatibles mais les sels avec d'autres acides rentrent également dans le cadre de la présente invention en tant que moyens d'identification, de purification ou d'isolement. Lorsque R2 est différent de R1 la molécule est asymétrique et peut être dédoublée en ses isomères optiquement actifs. En outre lorsque R3 est un radical alcoyle, la molécule comporte deux centres d'asymÉtrie qui autorisent la séparation par des méthodes physiques en diastéréoisomères. Ceux-ci peuvent ensuite être dédoublés en leurs isomères optiquement actifs. De même, lorsque R1 et R2 sont identiques et que R3 est un radical alcoyle, la molécule comporte un centre d'asymétrie qui autorise le dédoublement en isomères optiques. Parmi les acides physiologiquement compatibles, on pourra citer les chlorhydrates, bromhydrates, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les sulfites, les acétates, les butyrates, les caproates, les subérates, les succinates, les tartrates, les citrates, les itaconates, les glutamates, les aspartates, les benzoates, les triméthoxybenzoates, les salicylates, les niflumates, les flufénamates, les méfénamates, les nicotinates, les isonicotinates, les benzEne-sulfonates, les méthanesulfonates, les éthanesulfonates, les iséthionates, les paratoluènesulfonates, les naphtalène-sulfonates, les glucose l-phosphates ou les glucoses 1, 6-diphosphates. Les acides qui ne sont pas utilisables en thérapeutique peuvent servir comme moyen d'isolement, de purification ou de dédoublement. On pourra citer à cet égard les perchlorates, les iodates, les bromates, les vanadates ou les chromates ; les sels avec l'acide strychnique, l'acide d-chrysanthémique, l'acide indolyl -3 acétique, l'acide dichlorophénoxy-isobutyrique ou l'acide ci traconi que. Pour autant que l'invention soit concernée, le terme alcoyle désigne un radical hydrocarboné ayant de 1 à 18 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée. Des exemples de ceux-ci sont méthyle, éthyle. , butyle, ter butyle, néopentyle, n-hexyle, hexadécyle et octadécyle. Un radical alcoxy comporte un radical alcoyle défini comme ci-dessus. Parmi les halogènes, on citera plus particulièrement le fluor ou le chlore. Néanmoins, les dérivés bromés et iodés sont d'un intérêt équivalent. Un radical alcenyle est un radical hydrocarboné portant au moins une double liaison et comportant de 2 å 16 atomes de carbone. On pourra citer à titre d'exemple de radicaux alcenyle, le radical allyle, le radical méthallyle, le radical but 2-enyle, le radical isopropényle, le radical méthyl-3 butylenyle ou le radical undecenyle. Lorsque R6 représente un radical phényle substitué, les substituants peuvent être un à trois atomes d'halogène, un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, un à trois radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou un radical alcoylenedioxy. Un radical alcoylène dioxy comporte de 1 à 4 atomes dans la channe alcoylène comme, par exemple, le radical méthylènedioxy ou éthylènedioxy. Lorsque R4 ou R5 représentent un radical acyle, celui-ci peut dériver d'un acide aliphatique- comme un radical acétyle, propionyle ou dipropylacétyle ou d'un acide aromatique, comme un radical benzoyle, naphtoyl- 1, dichloro 2-6 benzoyle, trimethoxy 3, 4, 5- benzoyle, veratroyle, syringoyle, O-carbethoxy syringoyle, nicotinoyle ou furoyle, ou d'un acide aryloxy alcanolque comme l'acide phénoxy acétique, l'acide dichlorophenoxy acétique ou p-chlorophénoxy isobutyrique. Un radical aralcoyle inférieur est un radical arylmonocyclique porteur d'une channe hydrocarbonée ayant de 1 9 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, saturée ou non saturée. Des exemples de tels radicaux sont le radical benzyle, phenyl-ethyl, Un radical (hétéroaryle) alcoyle inférieur est un radical aromatique hétérocyclique porteur d'une chaine hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Des exemples de tels radicaux sont par exemple le pyridyl-2 méthyle ou le furyl éthyle, le pyranyl-éthyle ou le thienyl-2 méthyle. Lorsque R4 et R5 forment ensemble une channe alcoylène, la structure cyclique qui en résulte comporte de 4 b 7 chaînons comme l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou l'hexaméthylène imine. Lorsque cette chaîne est interrompue par un hétéro atome tel que le soufre, l'oxygène et/ou un groupe imino, le cycle qui en résulte est par exemple une tétrahydropyrimidine, une tétrahydro oxazine, une morpholine, une thiamine, une pyrazolidine, une pipérazine ou une imidazoline. Ces cycles peuvent porter un ou des substituants comme par exemple des radicaux alcoyle inférieur, hydroxy alcoyle inférieur, pyridyle, phényle non substitué ou substitué ou pyrimidyle. R4 et R5 peuvent donner naissance avec l'atome d'azote b une structure cyclique aromatique comme par exemple le pyrrole. Lorsque R1 et/ou R2 représentent un radical aryle mono- ou bicyclique, les cycles correspondants sont le benzène, le naphtalène (1) ou le naphtalène (2), le benzindène, le benzocycloheptatriène ou la tropolone. Lorsque R1 et/ou R2 représentent un radical hétérocyclique mono- ou bicyclique, les cycles correspondants sont le benzofuran, le benzodioxane, le furan, la pyridine, la morpholine, le benzothiophène, l'indole ou le benzochromène, la quinolone-2, et le thiachroman ainsi que leurs dérivés hydrogénés correspondants. Lorsque R1 et/ou R2 représentent un radical cycloalcoyle inférieur, il s'agit du cyclopropyle, du cyclopentyle, du cyclohexyle ou du cycloheptyle. Lorsque R1 et/ou R2 représentent un radical cycloalcoyl aryle, la structure correspondante est notamment cyclopropylphényl, cyclopentylphényl ou cyclohéxylphényl. Parmi les composés de l'invention, on distinguera plusieurs sous-classes qui constituent à des degrés variables, les éléments actuellement préférés de l'invention a) - Les composés de formule générale 1A dans laquelle Z et Z', identiques ou différentg sont de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro-méthoxy;; cyano, nitro, carboxamido, un radical alcényle inférieur, un radical (alcoyle inférieur)-thio, un groupe alcoylène-dioxy, un radical cycloalcényle ou cycloalcoyle inférieur et p est égal à 1,2 ou 3 R3, R4, R5 ont les définitions fournies précédemment avec la restriction que Z, Z' et R3 ne sont pas simultanément de r hydrogène et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. b) - Les composés de formule générale IB dans laquelle les substituants Z, Z', R3, R4, R5 et p sont définis comme précédemment c) - Les composés de formule générale IC dans laquelle R2 est un radical alcoyle en chaine droite ou ramifiée éventuellement substitué par un atome d'halogène, un E groupement amino ou un hydroxyle libre ou bloqué, un radical cycloalcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué. d) - Les composés de formule générale ID dans laquelle R4 et R /différents ou semblables l'un de l'autre, ont les significations fournies antérieurement R2 est un radical alcoyle,en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe amino ou un hydroxyle libre ou bloqué, ou un radical cycloalcoyle R3 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et Z et p ont les définitions fournies antérieurement. Parmi les composés de formule IA, IB, IC et ID, on préfère ,actuellement les composés suivants - le l-(naphtyl-2 oxy) l-ethoxy kN-dimethylamino ethane et son maléate - le l-(2-chlorophenoxy) l-(2-méthyl propyl)oxy Nk-dimethylamino ethane et son oxalate - le l-(2-chlorophenoxy) l-ethoxy 2-morpholinyl ethane et son fumarate. L'invention concerne également un procédé nouveau pour préparer les composés de formule générale I dans laquelle R1, R3, R4 et R5 ont les significations fournies précédemment qui consiste en ce que l'on soumet un éther vinylique de formule générale II dans laquelle R1 représente un radical alcoyle substitué ou non substitué, un radical aryle ou hétéroaryle, un radical cycloalcoyle ou un radical aryle. et R 3 est un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur å l'action d'un agent d'halogénation dans un solvant inerte pour former le dérivé dihalogéné de formule générale III dans laquelle R1 et R3 sont définis comme. précédemment et Hal est un atome d'halogène autre que lefluor. soumet celui-ci h l'action d'un composé hydroxylé de formule R2 OH dans laquelle R2 est défini comme précédemment, en présence d'une base pour former le cetal dans laquelle R1, R2, R3 et Hal ont les significations fournies précédemment que l'on fait réagir avec l'ammoniaque ou une amine primaire ou secondaire, linéaire ou cyclique, saturée ou aromatique de formule générale V dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle la définition des substituants R1, R2, R3, R4 et R5 demeure celle fournie précédemment -que l'on peut salifier par addition d'un acide minéral ou organique - ou dédoubler en ses isomères optiques lorsque R1 est différent de R2 - ou; lorsque R3 est un radical alcoyle inférieur, séparer en ses diastéréo par des méthodes physiques que l'on peut dédoubler en ses isomères optiques par salification par un acide chiral - ou acyler lorsque R4 et/ou R5 sont de l'hydrogène par un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique ayant de 1 à lC atomes de carbone - ou carbalcoxyler lorsque R4 et/ou R5 sont de l'hydrogène par action d'un dérivé fonctionnel d'acide alcoylcarbonique, Ce procédé permet ainsi l'obtention de cetals mixtes ou symétriques ce qui n'avait jamais été réalisé jusqu'ici.Une application plus particulière de ce procédé nouveau selon l'invention réside dans la synthèse de la bisphenoxy NN-diméthyl ethyl amine ou Médifoxamine qui consiste en ce qu'on soumet l'éther phénylvinylique à l'action d'un agent d'halogénation en milieu inerte pour former le dérivé dihalogéné de formule générale III' dans laquelle Hal est défini comme précédemment soumet celui-ci à l'action du phénol en présence d'une base pour former le cétal symétrique de formule générale IV' dans laquelle Hal est défini comme précédemment que l'on fait réagir avec la diméthylamine pour obtenir la Medifoxamine. L'intérêt de ce procédé nouveau réside également dans la facile accessibilité des éthers vinyliques de départ répondant a la formule générale 11. Ils peuvent être obtenus: - soit par addition d'un composé hydroxylé Rl OH sur un dérivé acétylénique selon la réaction - soit par actioh d'un organozincique sur un dérivé acétylénique selon la réaction - soit par action d'un phosphorane sur un aldéhyde selon la réaction Les éthers vinyliques de formule générale II peuvent aussi être préparés par déshydro-halogénation d'un halogéno-aryloxy éthane en milieu basique ou bien encore par transposition d'un éther allylique en éther vinylique en milieu basique (terbutylate + dimethyl sulfoxyde) Ce procédé se distingue en outre des procédés déjà décrits dans la littérature pour la synthèse des composés de même structure et notamment de celle de la Médifoxamine,, en ce qu'il ne comporte pas d'étape de réduction d'un groupe carbonyle ce qui excluait la possibilité de conserver intacts des groupements réductibles et notamment des substituants aisément réductibles sur le noyau aromatique ou sur le substituant de l'azote (NO2, COCH3, CO2R). Le procédé selon l'invention peut encore etre défini par les modes opératoires suivants, actuellement préférés 1. l'halogénation de l'éther vinylique est effectuée par un halogène comme le chlore ou le brome dans un solvant inerte comme un carbure aromatique ou un dérivé polyhalogéné inerte par exemple le tétrachlorure de carbone. 2. la réaction de cétalisation avec un agent hydroxylé est effectuée dans un solvant oxygéné comme une dialcoyl cétone ou un éther cyclique en présence d'un agent basique comme un hydroxyde de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou une amine tertiaire. 3. l'amination du dérivé halogéné est effectuée au départ du composé IV dans l'eau ou dans un solvant inerte comme un alcanol, un éther cyclique, ou une dialcoylcétone avec un excès de l'amine V qui sert d'agent de fixation de l'acide halohydrique formé au cours de la réaction. Les produits de formule générale I présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment des propriétés antidépressives au plan expérimental chez l'animal. En fonction de leur structure, ces composés sont inhibiteurs de la recapture (reuptake) de noradrénaline, ce sérotonine ou de dopamine ou bien n ont pas d'effet sur ces processus. Certains de ces composés présentent un mécanisme a'action original. En effet, ils manifestent une trÈs forte activite dans les tests pharmacologiques visant à mettre en évidence un effet antidépresseur potentiel alors qu'ils sont inactifs sur les mécanismes de recapture (reuptake) et n'ont pas d'affinité pour les récepteurs noradrénergiques et dopaminergiques. D'autres produits au contraire présentent une activité puissante et sélective vis-à-vis de la recapture (reuptake) de sérotonine. Cette propreté est intéressante puisque de noc,breux auteurs ont évoqué, récemment, l'importance d'un déficit en sérotonine dans l'étiologie de la dépression (D.L MURPHY et Coll in Psychopharmacology : a generation of progress Raven Press NEW YORK 1978) et l'intérêt des composés inhibiteurs de recapture (reuptake) de sérotonine en tant qu'antidépresseurs (J. BUSS - LASSEN Europ. 3. Pharmacol. 47 (1978) 351). L'étude pharmacologique des composés de formule générale I a permis de mettre en évidence un profil biologique caractéristique : - effet vis-à-vis de la recapture (reuptake) de noradrénaline, 5-hydroxytryptophane et dopamine "in vitre - action sur le sytème nerveux central - faible toxicité générale et absence de cardiotoxicité. - pas d'effet psychostimulant Les composés de la formule générale I exercent un effet de type antidépresseur chez l'animal à des doses allant de 2 à 16 mg/kg par voie orale ; cet effet a été mis en évidence par l'antagonisme d'un ou plusieurs des syndrômes induits par la réserpine et/ou par l'antago- nisme de l'hypothermie induite par une forte dose d'apomorphine et/ou par la diminution du temps d'immobilité mesuré dans le test de la nage forcée. Certains de ces composés exercent une activation du système sérotoninergique (potentialisation du nombre de head-twitches induits par le 5-hydroxytryptophane); d"autres sont sans effet ou exercent une légère inhibition. Ces composés, aux doses actives sur les tests prédictifs d'une activité antidépressive, modifient peu l'activité motrice des animaux. Seuls, quelques produits ont entrai né une légère auqmentation de l'activitc locomotrice. TOXICITE GENERALE Tous les produits présentent une faible toxicité générale chez le rat, la souris et le cobaye. En particulier, ils né sont à l'origine d'aucune activité anticholinergique et d'aucun effet cardiotoxique, ce qui les différencie des antidépresseurs classiques. En fonction de ces résultats pharmacologiques, les composés de formule générale I et leurs sels sont susceptibles d'être utilisés chez l'homme en tant que médicaments antidépresseurs. A cette fin, ils sont employés sous forme de compositions pharmaceutiques qui renferment à titre de principe actif au moins un composé de formule I sous forme racémique ou optiquement active, ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement acceptable. Les composés selon l'invention sont destinés à être administrés de préférence par voie parentérale, buccale ou rectale. Les formes pharmaceutiques selon 11 invention sont donc celles qui conviennent pour l'administration par l'une de ces voies comme, par exemple, les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les pilules, les gélules, les solutés ou suspensions injectables, les gouttes, les sirops, les solutions buvables, les préparations lyophilisées pour injection, les suppositoires. La posologie pourra varier dans de larges proportions en fonction de la voie d'administration, de l'indication thérapeutique, de l'âge et du poids du sujet, de l'ancienneté de la maladie à traiter et, éventuellement, de la nature du composé de formule générale I. En règle générale, la posologie unitaire s'échelonne de 1 mg à 250 mg -et la posologie journalière varie chez l'adulte de I mg à 500 mg. La posologie unitaire par voie parentérale sera de préférence de 1 mg à lC- & mg et la posologie unitaire par voie digestive sera de préférence de 2 mg à 250 mg. Les exemples suivants sont simplement illustratifs de l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon : EXEMPLE I l,l-bisphenoxy 2-dimethylamino-ethane STADE A : 1,2 dichloro-phenoxy-ethane 3,3 g (0,027 mole) de phényl vinyl éther sont dissous dans - 50 mi de tétrachlorure de carbone sous agitation et refroidis h -50C. On fait passer un léger courant de chlore gazeux dans la solution, pendant 1/2 heure, jusqu'à coloration jaune. On lave à l'eau glacée, on sèche et on évapore à sec. Le poids obtenu est voisin de la théorie. Le produit est engagé directement dans l'étape ultérieure sans autre purification. STADE B : l,l-diphénoxy 2-chloro éthane 2,5 9 de phénol (U,C27 mole) dans 5C ml d'acétone sont portés à reflux sous agitation en présence de 4,5 g (C,C32 mole) de carbonate de potassium puis on y ajoute le produit brut de l'étape précédente, dissous dans 10 ml d'acétone. On garde le reflux 12 heures. On évapore le solvant, extrait au chlorure de méthylène, on lave à la soude N puis à l'eau, on sèche, on évapore pour fournir 6;E g (Rdt : 98%) d'huile brute. STADE C : 1,1-phénoxy 2-diméthylamino éthane 6,8 g de produit brut précedcnt sont dissous dans 7L ml d'éthanol absolu saturé de diméthylamine et placés, sous agitation magnétique, dans un ballon à col fermé hermétiquement pouvant tenir une légère pression. On porte le tout dans un bain d'huile à lCC C pendant 3 heures. Après évaporation de l'éthanol, on reprend le résidu par 1CG ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et on lave 2 fois à l'éther (2 x lC0 ml) ; la phase aqueuse est rendue alcaline par une solution de carbonate de sodium, puis extraite au chlorure de méthylène. Cette solution est traitée au noir puis séchée, filtrée, évaporée pour fournir 5,5 g (Rdt = 80%) d'huile brute sous forme de base. On reprend par une solution alcoolique d'acide fumarique à chaud. On laisse refroidir une minute. Après filtration et séchage, on obtient 7 g de fumarate de 1,1 bisphénoxy 2-dimethylamino éthane (F = 1380C) ce qui représente un rendement de 7G % sur les 3 étapes de la synthèse. EXEMPLE II l-(2, 3-dichlorophénoxy) l-phenoxy 2-diméthylamino éthane Au départ de phényl vinyléther, on forme le dérivé dibromé qui après réaction avec le 2,3 dichlorophénol puis la diméthylamine, produit le 1-(2,3-dichlorophénoxy) l-phénoxy 2-NN diméthylamino éthane isolé sous forme de chlorhydrate (F=1350C) Analyse :C16 H18 C13 NO2 = 362,69 C H Na Calculé .............. 52,96 5,00 3,86 Trouvé ............... 53,4 5,9 3,87 EXEMPLE III De la même façon les composés suivant répondant à la formule générale 1C ont été préparés :: ANALYSE CENTESIMALE R1 R2 R3 H#R4 FORME FORMULE P.M CALCUEE % TROUVEE % #R3 D'ISOLEMENT F C BRUTE C H N C H N II1 # C2H5 H N#CH3 Heléate = 82 C2H25NO6 375,425 63,98 6,71 3,73 63,96 6,62 3,70 # CH3 I2 # C2H5 H N#CH3 Heléate = 64 C20H25NO6 375,425 63,98 6,71 3,73 63,77 6,38 3,72 CH3 II3 # C2H5 H CH3 Chlorhydrate = 130 C22H26ClNO2 371,908 71,03 7,04 3,73 70,96 7,15 3,71 # N I4 # C2H5 H CH3 Chlorhydrate 112 C22H26ClNO2 371,908 71,05 7,04 3,76 71,01 7,04 3,72 # N II5 # C6H5 H N#CH3 Chlorhydrate 164 C20H22ClNO2 343,855 69,86 6,44 4,07 69,71 6,60 4,01 CH3 I6 # C6H5 H N#CH3 Chlorhydrate 172 C20H22ClNO2 343,855 69,86 6,44 4,07 69,74 6,53 4,09 CH3 I7 # C3H7 H N#CH3 Oxalate 106 C19H25NO6 363,414 62,80 6,93 3,85 62,56 7,68 3,0@ CH3 I8 # C2H5 H NHCH3 Chlorhydrate 158 C15H20ClNO2 281,782 63,94 7,15 4,97 63,88 7,28 4,85 EXEMPLE IV De la même façon, les composés suivants de formule générale ID ont été préparés : , X SLt5t ELtOlAlxE t2} R2 13 k ft E F9C rjt. TR E: 115 O ISOrual H N c H c Il w1 thJ k H c?3 't k H ka CH) fur te ea Fwntc C8 59.C6 a,3L ,X 56,95 7,21 a.lS ck3 IV 2 5-C1 C2H5 k h CH) fonte g6 355,Et6 33,al ils 3,E9 53"e 6, 32 ),75 N ive iÀct031 H MATCH) fuerrxt- 15) 35'i.R 57,C7 a,33 3,5c ,CX 6,6E 3,su n -{ 12L 3 & ,a2z , OIlle 31o3-c1 i).U N K ) Cx ee ltE t,aÇ 5).2 6, 7,7 57,17 6, k jcL1o3c"t1s t V6 c] CZ > 3 2 5 H k zQXAEAIE 172 rc9.6i 5e,6C 5,S 3,al 511,5S 5,t7 3,! Iv -ci c3 k k lia Fucara te & ci 6,t2 ],s6 32,3 6,1S 3,. L/ | )-CI > H P Qx te U1 B7,t6C 55,Z ssn X 61 55,66 ,3L 3, Vo 3-cl 2g5 k k CH) fuezt 16 331,LL 53,au 6,1 3,E9 33,3 6,) i3 N, k 101 (H) 101 H H Oul.Le 72 2S6.7E2 U,67 3,53 z 71 a.7t 5,-lh s ~ H k zI zn (s:ltne pt p-r e t lee o-alique} . o.jlrque) EXEMPLE V STADE A : l-éthoxy l-(3-chloro phénoxy) 2-bromo 2-éthane A 7,7 g (G,1 mole) d'éther vinyl éthylique en solution dans 50 ml de tétrachlorure de carbone, on ajoute 5 ml (C,1 mole) de brome, goutte à goutte, à ODC sous agitation, après obtention du dérivé di bromé intermédiaire, on ajoute 14 ml (0,1 mole) de tri éthylami ne, puis une solution de 12,8 g (C,1 mole) de 3-chloro phénol en solution dans 50 ml de tétrachlorure de carbone. L'agitation est maintenue 1/2 heure avec retour à température ordinaire.On verse dans l'eau, extrait la phase organique et la lave avec NaOH N, neutralise à l'eau, sèche, évapore à sec pour obtenir 25 g, soit 89 % d'une huile, utilisée brute pour l'étape suivante. STADE B : l-éthoxy l-(3-chloro phénoxy) 2-morpholino éthane 18 g (C,C6 mole) du dérivé bromé obtenu au stade A est additionné dans 25C ml d'acétonitrile avec 13,8 g (C,1 mole) de carbonate de potassium et 5,6 ml (O,C6 mole) de morpholine. On porte au reflux sous agitation pendant 2G heures. Après filtration des sels minéraux, le filtrat est évaporé à sec sous vide puis versé dans 500 ml d'acide chlorhydrique N et extrait à l'éther. La phase aqueuse est alcalinisée par une solution 2N de soude et extraite à l'éther, les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées pour fournir 16,6 g de base huileuse. Le fumarate se forme par addition d'une quantité stoéchiométrique d'acide fumarique dans l'éthanol. On évapore, puis on reprend à l'éther pour cristalliser le sel, qui est recristallisé dans l'éthanol absolu. On obtient 8 g de fumarate (F=1140C). EXEMPLE VI STADE A : Préparation de l'éther (Naphtyl-2) propenylique (1) 61 g (C,33 mole) d'éther naphtyl allylique sont chauffés à 80 C dans 500 ml de diméthyl sulfoxyde contenant 74 g (0,66 mole) de tertiobutylate de potassium, sous azote pendant 2 heures. On jette dans l'eau et extrait à l'éther pour obtenir1 après évaporation, 53,7 g de dérivé propenylique (Rdt = STADE B : Préparation de l'éther 2-naphtyl 1,2-dichloro propyligue 43 g (0,23 mole) du composé du stade A sont placés en solution dans 400 ml de tétrachlorure de carbone à -50C sous agitation.On fait passer un courant de chlore gazeux dans le milieu réactionnel jusqu'à fin de réaction suivie en chromatographie sur couche mince. Gn lave plusieurs fois à l'eau la solution dans le tétrachlorure de carbone, la sèche, l'évapore, on obtient un produit brut : 59 g (Rdt = 100%) qui est utilisé directement dans l'étape suivante. STADE C : Préparation de l'éther (Naphtyl-2) (l-éthoxy 2-chloro propenylique) 7 g (0,027 mole) du dérivé dichloré du stade 8 sont placés dans l'éthane (8G ml) en présence de 5,4 g (0,055 mole) de triéthylamine, puis porté à reflux 3 heures. On évapore l'éthanol, reprend au pentane, puis filtre cette solution sur une couche de silice, après évaporation on obtient 6,1 g de dérivé chloro éthoxy (Rdt = 84%). STADE D : l-(Naphtyl 2-oxy) l'éthoxy 2-morpholine propane En opérant comme au stade B de l'exemple III au depart de l'éther (naphtyl-2) l-éthoxy 2-chloro propenylique et de morpholine on obtient le l-(Naphtyl-2 oxy l-éthoxy 2-morpholinopropane isolé sous forme d'oxalate (F = 90 ) Analyse C19 H25 6 3 '4 363,414 ANALYSE CENTESIMALE CALCULEE % TROUVE % C H N C H N 62,79 6,93 3,83 62,78 6,88 3,79 De la même façon on a préparé a) le 1-(Napthyl-l)oxy 1-éthoxy 2-(ss-hydroxyéthyl piperazino) éthane b) le 1-(Naphtyl-2)oxy 1-éthoxy 2-(ss-hydroxy éthyl-1 piperazino)éthane c) le l-phénoxy l-éthoxy 2-(N-méthyl piperazino) éthane d) le l-phénoxy l-éthoxy 2-(N-benzylpipérazino) éthane e) le l-(5-trifluorométhyl phényl)oxy l-ethoxy 2-piperidino éthane f) le l-(naphtyl-2)oxy l-éthoxy 2-pipéridino éthane g) le l-(naphtyl-l)oxy l-éthoxy 2-pipéridino éthane EXEMPLE VII Etude pharmacologique des composés selon l'invention L'étude pharmacologique des composés de formule générale I a permis de mettre en évidence des propriétés intéressantes : - - effet vis-à-vis de la recapture de la Noradrénaline, la sérotonine et de la Dopamine "in vitre - action sur le système nerveux central - faible toxicité générale et absence de cardiotoxicité. A - EFFET SUR LA RECAPTURE DE LA NORADRENALINE, DE LA SEROTONINE ET DE LA DOPAMINE "IN VITRO" La mesure de 11 effet des composés sur la recapture des amines biogènes a été réalisée "in vitro" sur des préparations synaptosomales d'hypothalamus de rat pour la noradrenaline et de striatum de rat pour la dopamine et la sérotonine (voir KOE K. et coll, J. Pharm. Exp. Ther, 326 n03, 1983). Ces études ont montré une sélectivité d'action pour certains produits sur la sérotonine alors que d'autres ont manifesté une activité sur la noradrénaline ou la Dopamine. Enfin, quelques composés n'ont manifesté aucun effet sur les mécanismes de recapture. B - ACTION SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL CHEZ LA SOURIS L'activité psychopharmacologique des composés de formule générale I a été recherchée à l'aide des tests suivants chez la souris : a) en ce qui concerne l'activité type "antidépresseur1, - antagonisme des effets induits par la réserpine (hypothermie - ptosis - akinésie) (ASKEW B.M, Life Sciences, 1C, 725-73C, 1963) - antagonisme de l'hypothermie induite par une forte dose d'apomorphine (PUECH A.J et Coll, Psychopharmacology, 75, 84-91, 1981). - test de la nage forcée (PORSOLT R.D et Coll, Eur. 3. Pharmecol. 201-210, 1979). b) en ce qui concerne l'activité sur le système sérotoni nergique - "head-twitches" (mouvements de tête) induits par le 5-hydroxytryptophane (CORNE S.L et Coll. British 3. Pharmacol. 2C, (1963) 106. c) activité motrice chez la souris: pour quelques composés la motricité est diminuée à partir de 100. mg/kg. Les résultats suivants ont été obtenus COMPOSES RESERPINE HYPOTHERMIE TEST DE LA HEAD-TWITCHES ACTIVITE DE L'EX. A L'APO- NAGE FORCEE INDUITS PAR MOTRICE MORPHINE SEROTONINE II + + + + 0 III5 + + 0 0 III6 + + + + IV9 + + + IV6 + + + 0 III1 + + + + + III2 + + 0 + 0 III8 + + + + III3 + + + 0 + III4 + 0 0 + IV7 + + + 0 -(+) IV8 + + + 0 -(+) IV4 + + + + IV5 + + + 0 III7 + + VIa + 0 VIb + VIc + + 0 VId + + VIe 0 0 VIf 0 0 VIg + 0 0 Légende - dans la colonne Reserpine, le signe + indique qu'il y a effectivement antagonisme des effets induits par la Réserpine. - dans la colonne hypothermie à l'apomorphine, le signe + indique qu'il y a antagonisme vis-à-vis de l'hypothermie. - dans la colonne Head-Twitches", le symbole + indique qu'il y a potentialisation des Head-Twitches induits par le sérotonine et le signe - qu'il y a antagonisme des Head-Twitches induits par la sérotonine. - dans la colonne activité motrice, le symbole - - indique qu'il y a une diminution + indique qu'il y a une augmentation O indique qu'il n'a pas d'effet sur l'activité motrice. C - TOXICITE GENERALE Tous ces produits présentent une faible toxicité générale chez le rat, la souris et le cobaye. La DL 5 mesurée graphiquement, après administration orale est supérieure à 1 g/kg chez le rat et s'échelonne de 3(;O-4CC mg/kg à lCCG mg/kg chez la souris. En particulier, ils ne sont à l'origine d'aucune activité anticholinergique et d'aucune effet cardiotoxique. Ceci les différencie des anti- dépresseurs classiques. En fonction de ces résultats pharmacologiques, les composés de formule générale I et leur sels sont susceptibles d'être utilisés chez l'homme en tant qu'anti- dépresseur. REVENDICATIONS L'invention a pour objet : 10 - Les amino éthylcetals de formule générale I dans laquelle R1 et R2Jidentiques ou différents, représentent un radical alcoyle non substitué ou substitué par un halogène, un radical alcoxy inférieur ou un radical carbalcoxy, un radical aryle mono- ou bicyclique, un radical hétéroaryle mono- ou bicyclique, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical cycloalcoylaryle. R4 ou R5, identiques ou différents représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical dicycloalcoyl alcoyle inférieur, un radical cycloalcényle inférieur, un radical arylalcoyle inférieur, un radical alcoxycarbonyle, un radical aminocarbonyle ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone. ou bien R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont attachés une structure cyclique mono- ou bicyclique saturée ou aromatique ayant de 4 à 8 maillons dans le cycle pouvant inclure un autre hétéroatome choisi dans le groupe constitué par l'oxygène, le soufre, le groupe imino et le groupe imino substitué > N - R6 dans lequel R6 représente un radical alcoyle inférieur, alcoyle substitué par un hydroxyle, un alcoxy ou un acyloxy, un radical phényle ou un radical phényle substitué par un à trois substituants. et R3 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. 20 - Les sels des composés de formule générale I selon la revendication 1 avec un acide minéral ou organique. 30 - Les isomères optiques et les diastéréoisomères des composés de formule générale I selon la revendication 1 ou 2. 40 - A titre de composés nouveaux selon la revendication 10, les diphenoxyamino éthanes de formule générale 1A dans laquelle Z et Z', identiques ou différents sont de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro-méthoxy, cyano, nitro, carboxamico, un radical. alcényle inTérieur, un radical (alcoyle inférieur)-thio, un groupe alcoylène-dioxy, un radical cycloalcényle ou cycloalcoyle inférieur et p est égal à 1,2 ou 3 R3, R4, R5 ont les définitions fournies précédemment avec la restriction que Z, Z' et R3 ne sont pas simultanément de l'hydrogène et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. 50 - A titre de composés nouveaux selon la revendication 1 les dinaphtyloxysmino ethanes de formule générale 1b dans laquelle les substituants Z, Z', R3, R4, R5 et p sont définis comme précédemment et leur sels d'addition avec un acide minéral ou organique 60 - A titre de composés nouveaux selon la revendication 1C, les naphtyloxy aminoethanes de formule générale IC dans laquelle R2 est un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupement amino ou un hydroxyle libre ou bloqué, un radical cycloalcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. 70 - A titre de composés nouveaux selon la revendication 10, les phenoxyethylamines de formule générale ID dans laquelle R4 et R5 différents ou semblables l'un de l'autre, ont les significations fournies antérieurement R est un radical alcoyle inférieur en chaine droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe amino ou un hydroxyle libre ou bloqué, ou un radical cycloalcoyle R3 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et Z et p ont les définitions fournies antérieurement. 80 - Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, à savoir le l-(haphtyl-2)oxy l-éthoxy X,N-diméthyl aminoéthane et son maléate. 90 - Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, å savoir le 1-(2-chlorophenoxy) l-(2-méthyl propyl)oxy NN-diméthylamino éthane et son oxalate. 100 - Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, à savoir le l-(2-chlorophenoxy) l-éthoxy 2-morpholinyl éthane et son fumarate. 110 - un procédé nouveau pour préparer les composés a'e formule générale I selon la revendication 10 dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment qui consiste en ce que l'on soumet un ether vinylique de formule générale Il dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur substitué ou non substitué, un radical aryle ou hétéroaryle, un radical cycloalcoyle ou un radical cycloalcoyl aryl et R3 est un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent d'halogénation dans un solvant inerte pour former le dérivé dihalogéné de formule générale III dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment et Hal est un atome d'halogÈne autre que le fluor. soumet celui-ci à l'action d'un composé hydroxylé de formule R2 OH dans laquelle R2 est défini comme précédemment, en présence d'une base pour former le cetal dans laquelle R1, R2, R3 et Hal ont les significations fournies précédemment que l'on fait réagir avec l'ammoniaque ou une amine primaire ou secondaireXlinéaire ou cycliqueJsaturée ou aromatique, de formule générale V dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle la définition des stubstituants R1, R2, R3, R4 et R5 demeure celle fournie précédemment. -que l'on peut salifier par addition d'un acide minéral ou organique - ou dédoubler en ses isomères optiques lorsque R1 est différent de R2 par addition d'un acide chiral - ou lorsque R3 est un radical alcoyle dédoubler en ses diastéréoisomères par des moyens physiques que l'on peut éventuellement dédoubler - ou lorsque R1 et R2 sont identiques et R3 est un radical alcoyle on peut dédoubler en ses isomères optiques - ou acyler lorsque R4 et/ou R5 sont de l'hydrogène par un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique ayant de 1 à 1G atomes de carbone - ou carbalcoxyler lorsque R4 et/ou R5 sont de l'hydrogène par action d'un dérivé fonctionnel d'acide alcoylcarbonique. 120 - Un procédé selon la revendication 11 pour préparer la bisphénoxy NNaiméthyl ethylamine qui consiste en ce qu'on soumet l'éther phénylvinylique à l'action d'un agent d'halogénation en milieu inerte pour former le dérivé dihalogéné de formule générale III' dans laquelle Hal est défini comme précédemment soumet celui-ci à l'action du phénol en présence d'une base pour former le cétal symétrique de formule générale IV' dans laquelle Hal est défini comme précédemment que l'on fait réagir avec la diméthylamine, pour obtenir le dérivé aminé désiré et salifier ce dernier si désiré par addition d'un acide minéral ou organique. 130 - Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 10 sous forme racémique ou optiquement activesen association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutique ment acceptable. 140 - Une composition pharz.aceutique selon la revendication 13 dans laquelle la teneur en principe actif de formule générale I s'échelonne de 1 mg à 250 mg.