FR 2671971 A1 19920731 FR 9101292 A 19910130 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la sérotonine, leur application à titre de médicament et les compositions les renfermant. La demande de brevet français ne 90 06292 a décrit des dérivés de molécules biologiquement actives comportant une fonction amine primaire et un noyau hydroxylé, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale R'R"-N-A-B-O-CH2-CO-NH-R dans laquelle A représente une chaîne alcoylène linéaire ou ramifiée renfermant de 1 ê 5 atomes de carbone et de préférence 2, la ramification pouvant comporter un groupement sul fhydrile;; B représente un noyau aromatique comportant de 6 a 10 atomes de carbone, le cas échéant substitués et éventuellement un hétéroatome, ou un groupement -B1-X-B2-, dans lequel B1 et B2 ont la signification de B ci-dessus et X représente un atome d'oxygène ou une channe alcoylène renfermant de 1 a 4 atomes de carbone, - NH-R représente un reste aminé, et - Rt et R" représentent un radical alcoyle renfermant de 1 d 5 atomes de carbone, un atome d'hydrogène ou un radical hydrophobe, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. La demande N 90 06292 a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés ci-dessus décrits, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule (II): R'R"N-A-B-OH (II) dans laquelle R', R", A et B ont la signification déjà indiquée, avec un dérivé comportant un groupement protecteur des fonctions amine dans le cas ou R'=R"=H, pour obtenir un dérivé de formule (III) Y-HN-A-B-OH (III) dans laquelle A et B ont la signification déjà indiquée et Y représente un groupement protecteur des fonctions amine, facilement clivable, que lion fait réagir avec un acide halogéno-acétique pour obtenir un dérivé de formule (IV) :: Y-HN-A-B-O-CH2COOH (IV) dans laquelle A, B et Y ont la signification déjà indiquée, que l1on fait réagir avec un dérivé aminé pour obtenir le dérivé attendu de la formule telle que définie ci-dessus le cas échéant sous forme dimère dans le cas d'une diamine, que l'on isole et, si désiré, salifie, Le dérivé apte à greffer un groupement protecteur des fonctions amine sur le dérivé de formule (II) peut titre par exemple un chlorure d'acide [9-fluor- enylméthyl oxycarbonyl (FmooCl), benzyloxycarbonyl (BzCl)] et de préférence un anhydride Ele di-t-butyldicarbonate, (BOC)2O, ou l'anhydride citraconique]. La préparation du dérivé de formule (IV) est réalisée de préférence à pH alcalin en présence d1un oxyde métallique tel que l'oxyde de magnésium et d'un acide halogéno-acétique, ce dernier pouvant titre un chlorure mais étant de préférence un bromure. La réaction du dérivé de formule (IV) avec le dérivé aminé (R) est réalisée de préférence après activation du groupement carboxylique sous forme d'anhydride mixte par un alkylchlorocarbonate tel que l'éthylchlorofor mate. On peut utiliser également comme activateurs les chlorures d'acide, les carbodiimides ou la formation préalable d'un ester hydrolysable de N-hydroxysuccinimide. Le clivage du groupement protecteur de l'amine est réalisé si nécessaire par hydrolyse acide, notamment à l'aide d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique, ou alkaline, notamment à l'aide de la pipéridine Les dérivés ci-dessus éventuellement marqués par exemple à l'aide d'un élément radioactif, notamment l'125I, ou fluorescent ou encore à l'aide d'une enzyme ont été décrits comme utiles notamment pour 11 imagerie tant in vivo qu'in vitro des sites de liaison des médiateurs endogènes ou encore comme marqueur d'une protéine portant un or colloïdal ou un produit de contraste. La demande ci-dessus a aussi décrit l'application des dérivés dessus à la purification des récepteurs des médiateurs endogènes. La demande précitée a encore décrit l'application des dérivés ci-dessus et en particulier les dérivés de la thyroxine O-carboxyméthyle à l'inhibition de la liaison aux protéines de transport, pour le dosage de l'hormone totale. La demande ci-dessus a également décrit l'application des dérivés ci-dessus à 11 imagerie des sites de liaison des médiateurs endogènes ainsi que l'application desdits dérivés à la préparation d'anticorps dirigds contre les médiateurs endogènes. Cette demande ne décrit aucune activité thérapeutique pour ces produits. La présente invention a pour objet les dérivés de la sérotonine répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente un reste aminé ou reste d'un alcool, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 A 5 atomes de carbone ou acyle, R3 représente un atome d'hy- drogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de l à 5 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogene et n représente un nombre entier de 1 à 10, ainsi que leurs sels addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, c'est-à-dire à titre de médicament. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme "reste aminé est un reste mono ou polyaminé et représente une diamine, une protéine, un acide aminé ou un polypeptide constitué au plus de 5 acides aminés, ou des dérivés desdits acides aminés ou polypeptides. Lesdits acides aminés seront de préférence les acides aminés naturels (sous forme L) ou sous forme D, ou leurs dérivés amides ; C t est ainsi par exemple que si le radical R1 est un dipeptide constitué d'un reste de glycyle et d'un reste tyrosyle, on pourra par exemple remplacer le reste tyrosyle par un reste tyrosynamide ou tyrosine ester. n prendra de préférence les valeurs 2 (forme dimère) ou 1 (forme monomère), notamment 1. Le terme "reste d'un alcool" est un reste d'un monoalcool ou d'un polyol et représente par exemple un alcool gras et de préférence le dodécanol. Le terme "radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone" désigne, par exemple, un radical n-pentyle, n-butyle, n-propyle, 2,2diméthylpropyle ou, de préférence, un radical isopropyle, éthyle ou méthyle. L'atome d'halogène peut être un atome de chlore, de brome ou d'iode, Le terme radical acyle" désigne un radical de type R'2-CO- qui représente un acide aminé ou un polypeptide dont la fonction amine est protégée, par exemple, par un radical acétyle ou benzoyle ; on retient notamment pour R'2-CO- les radicaux acétyl-L-tyrosyl ou benzoyl-L-arginyl. Ces radicaux acyles doivent être hydrolysables par les enzymes protéolytiques, telles que celles que l'on trouve dans le tube digestif ou l'organisme humain comme la chymotrypsine ou l'alphachymotrypsine. Les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être par exemple des sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorigue acétique, formique, propionique, benzoïque, malique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques ou carboxyliques. On retient plus particulièrement les sels d'anions chactropiques, propres s faciliter la dissolution en milieu aqueux, tels que les ions citrates ou succinates. Parmi les dérivés ci-dessus décrits on retient notamment les dérivés de formule I pour lesquels R1 représente une diamine, une protéine, un acide aminé ou un polypeptide constitué au plus de 5 acides aminés ou des dérivés desdits acides aminés ou polypeptides, et notamment le tryptamine 5-O-carboxyméthylglycyltyrosinamide [S-CM GTNHZ] ainsi que leurs sels addition avec les acides pharmaceutlquement acceptables. On retient plus particulièrement les dérivés ci-dessus pour lesquels R2 et R3 représentent un radical alkyle lindaire ou ramifié renfermant de i à 5 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les produits de l'invention on peut citer de plus le dérivé de formule (I) tel que défini ci dessus caractérisé en ce que R1 représente un radical Gly Tyr-NH2, R2, R3 et R4 représentant un atome d1hydrogène, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceuti quement acceptables. L'hydrolyse des dérivés de formule I dans laquelle R2 représente un radical acyle permet d'obtenir d'autres dérivés de formule I. Les dérivés objet de la présente invention possèdent de tres intéressantes propriétés pharmacologi- ques. Ils sont doués notamment d'une remarquable affinité pour les récepteurs de la sérotonine particulièrement 5HTlD. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Elles justifient utilisation des dérivés de médiateurs ci-dessus décrits ainsi que de leurs sels addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables i titre de médicament Les médicaments selon la présente invention trouvent leur emploi par exemple dans le traitement tant curatif que préventif des maladies liées d un dysfonctionnement des récepteurs 5HTlD, 8 leur dérégulation ou & des modifications du ligand endogène (généralement la sérotoni- ne). ils trouvent en particulier leur emploi dans le traitement de la migraine. La dose usuelle, variable selon le sujet traité et leaffection en cause, peut être, par exemple, de O,1 à 10 mg par jour par voie orale chez l'homme du dérivé de l'exemple 1. L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceuti quement acceptables, ê titre de principe actif. A titre de médicaments les dérivés répondant ê la formule générale I ainsi que leurs sels addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées & la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les caramels, les suppositoires, les préparations pour instillations nasales, les préparations injectables : elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou les principes actffs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques glycols, les- divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La présente demande a enfin pour objet les dérivés répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente un reste aminé ou reste d'un alcool, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkWle linéaire ou ramifié renfermant de l à 5 atomes de carbone ou acyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et n représente un nombre entier de 1 à 10, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, a l'exception des dérivés de formule I dans laquelle, R2 = R3 = R4 = H, et R1 représente l'hydrogène ou un groupement Gly-Tyr, His, Gly- Tyr-OH, Tyr-Gly-NH2, Gly-Gly-OH ou Gly-Cys. Parmi les dérivés ci-dessus décrits on retient notamment les dérivés de formule I pour lesquels R1 représente une diamine, une protéine, un acide aminé ou un polypeptide constitué au plus de S acides aminés ou des dérivés desdits acides aminés ou polypeptides, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. On retient plus particulièrement les dérivés ci-dessus pour lesquels k2 et R3 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de î à 5 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Les dérivés de formule générale I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer le cas échéant des sels des dérivés de formule générale , en faisant réagir en proportions sensiblement stoechiométriques un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule générale I. les sels peuvent éventuellement être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les exemples qui suivent illustrent la présente demande sans toutefois la limiter. PARTIE EXPERIMENTALE EXEMPLE 1 Synthèse de dérivés de la sérotonine Série d'exemples répondant à la formule générale T dans laquelle R2 = R3 = Rq = H. 1. Synthèse du N-tertiobutyl carbamate, 5-O-carboxyméthyl tryptamine [BOC-S-CM] Dérivé de formule type (IV) Y-HN-A-B-O-CH2-COOH 1.1. Protection du groupe amine La protection du groupement amine de la 5-HT est réalisée avec le di-t-butyldicarbonate [(BOC)20] (Tarbell et al., 1972). On procède au mélange de volumes égaux d'oxalate de sérotonine 50 mM et de (BOC)2O 50 mM dans le diméthylsulfoxyde (DMSO) en présence de triéthylamine (TEA). La réaction est immédiate à température ambiante. 1.2. Carboxyméthylation du groupement hydroxyphényle La protection par le BOC n'est pas utile pour certains dérivés de la sérotonine qui, comme la bufoténine, possèdent une amine tertiaire, les résidus R2 et R3 de la formule générale étant des groupes méthyle. Le reste de la molécule (résidus A et B) étant identiques & la sérotonine, on peut procéder directement à la O-carboxyméthylation de la bufoténine dans les mêmes conditions que celles décrites ci-après pour le BOC-S. La solution obtenue en 1.1. est mélangée volume h volume avec une solution aqueuse d'acide bromoacétique 500 mM, le pK ajusté 8 12 en présence d'oxyde de magnésium et d'azote gazeux. Le pH, l'absence d'oxygène et de lumière sont maintenus constants pendant 24 heures. Le milieu est centrifugé 5 mn à 10 000 tours/mn. 1.3. Purification par chromatographie liquide h haute performance (CLHP) La séparation du dérivé carboxyméthyl-0-5- tryptamine-BOC (BOc-S-CM) de la sérotonine BOC (BoC-S) et des produits d'oxydation se fait par CLHP. Le surnageant est dilué dans deux volumes d'une solution aqueuse h l % d'acide trifluoroacétique. 1,8 ml de ce mélange est injecté dans un CLHP sur colonne de silice greffée Ultrasphère ODS C18 (5 m, diamètre 4,6 mm, longueur 15 cm), par élution isocratique (H20-TFA 0,05 %, 55 vol, méthanol 45 vol). L'élution est suivie par spectrophotométrie. La séparation des produits de carboxyméthyla- tion de la bufoténine a lieu sur colonne Bondapack Cl8, en solution isocratique TFA 0,05 % 93 vol, acétonitrile 7 vol. Les fractions recueillies sont analysées en spectrophotométrie. Les spectres d'absorption en milieu basique et acide sont comparés de façon à déterminer si la substitution a bien eu lieu sur le groupement hydroxyle (Korman Clarke, J. Biol. Chem. 221, 1956, p. 113-131). Les fractions contenant le dérivé BOC-S-CM sont évaporées et lyophilisées. 2. Conjugaison de dérivés O-carboxyméthylés avec le radical R-NH2. 2.1. Allongement de la chaine latérale nouvellement créée. On peut créer une liaison amide avec une chaine peptidique après activation du groupement acide du BOC-S-CM par l'éthylchloroformate (ECF). La solution d'activation est composée de 5 mi de diméthylformamide (DMF), 7 p1 de TEA et 7 Cil d'ECF. Un volume de cette solution tel que l'ECF soit équimolaire avec le BOC-S-CM est versé sur le dérivé BOC-S-CM lyophilisé. Après 5 minutes dtactivation à 4 C, on ajoute un volume égal de solution aqueuse de glycyl-tyrosinamide (ou dthistamine, ou de Tyr-Gly, Gly-Tyr, Gly-Gly, Gly-Cys sous forme d'acides libres ou amidés) S une concentration 50 fois supérieure à celle du BOC-S-CM. Les produits de la réaction sont séparés par CLHP sur colonne Ultrasphère ODS C18, par élution isocrati que (H20, pH 6 60 vol, méthanol 40 vol). Les fractions contenant le dérivé sérotoninepeptide (BOc-S-cM-GTNH2) sont évaporées et lyophilisées. 2.2. Préparation de dérivés macromoléculaires 2.2.1. Greffe de dérivés BOC-S-CM-R sur protéine Les dérivés obtenus en 1,3. ou 2.1. ou sous forme acide libre sont activés par l'éthylchloroformate (voir 2.1.) et greffés sur une protéine native (BSA) ou modifiée (Gly-BSA). On sépare par dialyse les dérivés BOC-S-CM-R des dérivés couplés & la BSA du type BOC-S-CM-R-BSA. Le groupement amine de ces dérivés peut être déprotégé selon 3 ci-après, 2.2.2. Greffe de dérivés S-CM-Gly-Cys sur des protéines. Les protéines sont modifiées par adjonction d'un agent de réticulation hétérobifonctionnel du type Nhydroxysuccinimide, par exemple le succinimidyl-4-(Nmaléimidométhyl)cyclohexane-1-carboxylate (SMCC) la réaction (Ishikawa et al,, 1983, J. Immunoassay 4, 209 327) a lieu à pH 7,3 dans le tampon phosphate. La protéine dont les résidus NH2 sont ainsi activés est séparée par dialyse. Le dérivé S-CM-Cly-Cys est greffé sur les protéines précédentes par le groupe sulfhydryle h pH = 6,5. Les produits sont séparés par dialyse, on obtient des dérivés de type S-CM-Gly-Cys-S-SMCC-BSA. 3. Déprotection du groupe amine On verse 200 l de TFA (200 mg) sur le dérivé de type BOC-S-CO-NHR (avec R=H, Gly-TyrNH2, His, Gly-Tyr OH, Tyr-GlyNH2, Gly-GlyOH, Gly-Cys) lyophilisé et refroidi 9 -20 C. Après une minute d'action, le TFA est évaporé sous azote gazeux. Les produits de la réaction sont séparés par CLHP sur colonne Ultrasphère ODS C18, par élution isocratique (TFA 0,05 % dans l'eau 65 vol, méthanol 35 vol). Les fractions contenant le dérivé présentant le groupement amine libre (S-CM-GTNH2) sont évaporées et lyophilisées. Etude pharmacologique 1) Affinité pour les récepteurs sérotoninergigues. A. Préparation biologique Un singe mâle (Macacca mulatta n.) de 8 kg a été sacrifié avec une surdose de barbituriques et exsanguination. Une fois la mort de l'animal constatée, la boite crânienne est enlevée et le cerveau mis à nu. L'hémicerveau droit est découpé et congelé par l'isopentane refroidi dans l'azote liquide. Le bloc est conservé à - 20 C. Des coupes de 10 m d'épaisseur sont réalisées au cryostat A 200 , C, et posées sur des lames gélatinées (Ségu. et al. 1990, J. Neurosci. meth. 31,197). Elles sont conservées à -20 C jusqu' & utilisation. - Incubation avec la sonde radioactive Les coupes sont préincubées 1h à 4 C dans une solution de Krebs (mM : NaCl, 118; KCl 4,5 ; CaCl2, 1,2; MgCl2, 1,2 ; Tris, 15 t pH 7,4) afin d'éliminer les ligands endogènes. Elles sont ensuite incubées à 208 C pendant 60 minutes dans une solution contenant de la pargyline 10-5M, de l'acide ascorbique 57 mM, 10 g(l de sérum albumine bovine et du S-CM-G[125I] TNSa 0,02 nM seul ou en présence de concentrations croissantes de sérotonine. Certaines coupes sont incubées dans des conditions identiques, mais la sonde radioactive est remplacée soit par [ H]5-HT 2 nM, soit par [ H]5-HT 2 nM en présence de 100 nM de 8-hydroxy-2-[di-N-propylamino] tétraline (8-OH DPAT) et 100 nM de mésulergine, soit pa r [ H]8-OH-DPAT 1 nM. Après ringage 2 x 1 minute dans l'eau distillée, elles sont séchées. - Radioautographie : Les lames sont apposés sur un film sensible au tritium pendant 8 jours. Le film est développé 6 minutes dans le b1a, rinCé et fixés Les autoradiogrammes sont quantifiés avec un système vidéo d'analyse d'images (Ségu. et ai, 1990). B. Résultats L'incubation en présence de [3H]5-HT 2 nM (Fig. 1A) montre un marguage important de l'hippocampe et de la substance noire. Dans ces conditions, tous les types de sites 5-HT1A sont marqués. L'incubation en présence de [ H]8-OH-DPAT 1 nM (Fig. 1B) qui ne marque que les sites 5-HT1A, montre un marquage intense de l'hippocampe et pas de la substance noire. Dans le cas de l'incubation dans [ H]5-HT en présence de 100 nM 8-OH-DPAT et mésulergine (Fig. 1C), seuls les sites 5-HT1D sont marqués. Les autoradiogrammes montrent une forte réaction sur la substance noire. L'incubation dans le S-CM-G[125I]TNH2 0,02 nM seul (Fig. 1D) montre un marquage quasi-exclusif de la substance noire, comme dans le cas précédent. Ce dérivé O- carboxyméthylé de la sérotonine se lie aux sites 5-HT1D. Si on déplace la liaison du S-CM-G[125I]TNH2 0,02 nM par la sérotonine, Oh obtient une IC50 (concentra- tion de 5-HT1D inhibant 50 % de la liaison) de l'ordre de 5 nM, montrant donc que la liaison du dérivé est spécifique des sites 5-HT1D. Conclusion Le S-CM-G[125I]TNH2 est un marquer de 5-HT1D. Toute molécule analogue aura donc cette propriété de se lier aux sites 5-HT1X. 2) Franchissement de la barrière hématoencéphalique. Lorsque les molécules passent la barrière hémato-encéphalique, elles sont suceptibles d'agir sur les précepteurs du système nerveux central, effet recherché dans de nombreux cas. Dans le cas où les récepteurs existent aussi bien en périphérie que dans le système nerveux central, il peut être souhaitable d'avoir des dérivés qui ne passent pas la barrière héinato-encéphalique. Ces dérivés auront alors un effet sur les récepteurs périphériques, sans action centrale prédominante, A. Protocole expérimental 2 souris et 2 cobayes sont anesthésiés profondément h l'hydrate de chloral (injection intrapérito- néale de 0,12 ml pour 100 g de poids d'une solution à 35 %). La cage thoracique est ouverte, le coeur est mis à nu. Une injection intracardiaque de S-CM-G[125I]- TNH2 de 200 l pour la souris et 1,5 ml pour le cobaye est réalisée. Après 10 minutes, les animaux, toujours sous anesthésie profonde sont décapités, les cerveaux congelés et conservés comma indiqué dans exemple 1. On procède i des coupes et à une autoradiogra phie comme décrit dans l'exemple 1. B. Résultats L'examen de coupes passant en divers niveaux du cerveau ne montre aucun marquage, en particulier dans la substance noire, structure anatomique qui est bien marquée lorsque l'on procède à une incubation in vitro dans le même traceur. Conclusion : Le dérivé de la sérotonine testé, ne passe pas la barrière hémato-encéphalique, permettant de soulager les effets les plus douloureux de la migraine. Aucune toxicité n'a été observée à la dose injectée. EXEMPLE 2 On a préparé des comprimés répondant & la formule 5-O-carboxyméthylglycyltyrosinamide (S-CM-GTNH2).. 0,5 mg excipient q.s. pour un comprimé terminé à ..l00 mg (détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) EXEMPLE 3 On a préparé des comprimés sécables répondant à la formule 5-o-carboxymthylglycyltyrosinamide (S-CM-GTNH2) .. 2 mg excipient q.s. pour un comprimé terminé à ...... 100 mg détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 4 On a préparé une préparation injectable répondant à la formule 5-O-carboxyméthylglycyltyrosinamide (S-CM-GTNH2) .. 2 mg -at: up:tin...... 21d EXEMPLE 5 On a préparé un aérosol nasal répondant & la formule 5-O-carboxyméthylglycyltyrosinamide (S-CM-GTNH2) .. 30 mg excipient : soluté aqueux : chlorure de sodium, citrate trisodique, acide citrique, eau distillée ....... 15 ml EXEMPLE 6 On a préparé un aérosol buccal répondant à la formule ; 5-O-carboxyméthylglycyltyrosinamide (S-CM-GTNH2) .. 60 mg excipient : soluté aqueux : acide citrique, alcool éthylique, édulcorant, aromatisant, polysorbate 80, propylèneglycol, eau purifiée.Propulseur : azote ................................................. 50 ml FIGURE a Détection des récepteurs 5-HT1 sur coupes de cerveau de singe (Macacca mu latta n), Les coupes (10 m) de tissu congelé sont incubés avec diverses sondes et radioautographiées. A. Incubation dans [3H]5-HT 2 nM montrant les sites 5-HT1 totaux dans l'hippocampe (H), la substance noire (SN). B. Incubation dans [3H]8-OH-DPAT 1 nM montrant les sites 5-HT1A exclusivement localisés dans l'hippocampe. C. Incubation dans [3H)5-HT 2 nM de 100 nM 8 OH-DPAT et 100 nM mésulergine, montrant les sites 5-HT1B quasi exclusivement localisés dans la substance noire. D. Incubation [125]S-CM-GTNH2 0,02 nM, montrant un marquage exclusif de la substance noire, similaire à celui montré en C. B. Même incubation que D mais additionné de 10-5 M 5HT montrant la liaison non spécifique (échelle - 1 cm). F. Schéma des structures anatomiques, tiré au niveau A11,5 de l'atlas Riche et ai. 1968. REVENDICATIONS 1. Les dérivés de la sérotonine caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I dans laquelle R1 représente un reste aminé ou reste d'un alcool, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de i à 5 atomes de carbone ou acyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et n représente un nombre entier de 1 à 10, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, pour leur utilisation comme médicament. 2. Les dérivés de la sérotonine tels que définis par la formule I selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 représente une diamine, une protéine, un acide aminé ou un polypeptide constitué au plus- de 5 acides aminés ou des dérivés desdits acides aminés ou polypeptides, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 3. Les dérivés de la sérotonine tels que définis par la formule I selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 et R3 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 4. Le dérivé de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un radical Gly-Tyr-NH2, R2, R3 et R4 représentant un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 5. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 1. 6. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 2 ou 3. 7. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 4. 8. Les dérivés répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente un reste aminé ou reste d'un alcool, R2 représente un atome d'hydrogene ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou acyle, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et n représente un nombre entier de 1 à 10, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, à l'exception des dérivés de formule I dans laquelle n = 1, R2 = R3 = R4 = H et R1 représente l'hydrogène ou un groupement Gly-Tyr, His, Gly Tyr-OH, Tyr-Gly-NH2, Gly-Gly-OH ou Gly-Cys. 9. Les dérivés de formule I telle que définie à la revendication 8 caractérisés en ce que R1 représente une diamine, une protéine, un acide aminé ou un polypeptide constitué au plus de 5 acides aminés ou des dérivés desdits acides aminés ou polypeptides, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 10. Les dérivés de formule I telle que définie à la revendication 8 ou 9 caractérisés en ce que R2 et R3 représentent un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.