FR 2677028 A1 19921204 FR 9114283 A 19911120 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés stéroïdes du pregna-4,9(11) ,17(20) -trièn-3-one, leur préparation, leur application à la préparation de composés stéroïdes de type pregna-4,9(11),16-triène-3,20-dione et nouveaux intermédiaires. L'invention a ainsi pour objet les composés de formule (I) dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome, R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone ou un reste silylé, K représente un groupement protecteur du radical oxo de formule dans laquelle n est égal à 2 ou 3 et les traits ondulés symbolisent l'une quelconque des formes isomères ou leurs mélanges. Lorsque R représente un radical acyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle ou hexyle. Lorsque R représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence d'un radical benzyle ou phénéthyle. Lorsque R représente un reste silyle, il s'agit par exemple d'un reste trialkylsilyle, tel que triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle ou encore, par exemple, d'un reste triphénylsilyle ou diphényltert-butylsilyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle Hal représente un atome de chlore, R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone et K représente un groupement de formule dans laquelle n est égal à 2 ou 3, et tout particulièrement le 20-chloro 3,3-C (1,2-éthanediyl) bis(thio)] pregna-4,9(11),17(20)-trièn-21-oate de méthyle. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie plus haut, caractérisé en ce que l'on traite le composé de formule (II) par l'anhydride acétique en présence d'un acide fort puis par un agent d'hydrolyse acide, pour obtenir le composé de formule III) dont on bloque sélectivement la fonction 3-oxo par action d'un diol, d'un thiol ou d'un dithiol de formule H0-(CH2)n-OH, HO-(CH2)n-SH ou HS-(CH2)n-SH dans laquelle n est défini comme précédemment pour obtenir un composé de formule (IV) sur lequel l'on fait réagir un composé de formule Hal3C-CO2R dans laquelle Hal et R sont définis comme précédemment, en présence du zinc et d'un acide de Lewis pour obtenir le composé de formule (I) attendu. L'acide fort en présence duquel on fait réagir l'anhydride acétique sur le produit de formule (II) est notamment l'acide paratoluène sulfonique, l'acide méthane sulfonique, l'acide perchlorique ou encore l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique. I1 est de préférence utilisé en quantité catalytique. L'agent d'hydrolyse de l'acétate intermédiaire formé in situ est un acide aqueux, notamment l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique ou, plus particulièrement, l'acide formique. Le blocage de la cétone en position 3 est réalisé par action du diol, du thiol ou du dithiol en milieu acide, notamment en présence d'acide chlorhydrique ou bromhydrique concentré, en quantité catalytique, ou encore en présence d'un acide de Lewis tel que le chlorure de zinc, le tétrachlorure de titane ou le trifluorure de bore de préférence sous forme d'éthérate. L'acide de Lewis utilisé dans la réaction du composé de formule (IV) avec le trihaloacétate est par exemple, le chlorure de zinc, le chlorure d'aluminium, le chlorure de diéthylaluminium, ou, de préférence, le tétrachlorure de titane. On opère de préférence au sein d'un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. L'invention a aussi pour objet l'application des composés de formule (I) telle que définie précédemment, à la préparation des composés de formule (A) dans laquelle R1 représente un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (I), en milieu basique, par un phénol de formule dans laquelle R a et Rb, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hydroxy, pour obtenir un composé de formule (V) dans laquelle K et R sont définis comme précédemment et R a et Rb sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur, pour obtenir un composé de formule (VI) dont on déprotège la fonction 3-oxo, puis que l'on traite par un agent d'époxydation, pour obtenir l'époxyde correspondant en position 17,20, que l'on hydrolyse en milieu acide, pour obtenir le composé de formule (VII) : dont on acyle les fonctions hydroxy pour obtenir le composé de formule (VIII) dans laquelle R1 est défini comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent d'élimination, pour obtenir le composé de formule (A) attendu. L'action du phénol sur le composé de formule (I) est réalisée en présence d'une base qui peut être par exemple un hydroxyde ou un carbonate alcalin ou alcalino terreux, notamment de sodium, potassium, baryum ou calcium, un hydrure, un alcoolate ou un amidure alcalin, notamment de sodium, potassium ou lithium ou encore un alkyllithium, notamment le butyllithium. On opère au sein d'un solvant organique, par exemple une cétone telle que l'acétone ou la mêthyléthylcétone, le cas échéant en mélange avec un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène ou avec un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne. Lorsque R a et Rb représentent un radical alkyle, il s'agit d'un radical éthyle, propyle linéaire ou ramifié, butyle linéaire ou ramifié, ou de préférence méthyle. Lorsque R a et Rb représentent un radical alkoxy, il s'agit d'un radical éthoxy, propoxy linéaire ou ramifié, butoxy linéaire ou ramifié ou, de préférence méthoxy. Les valeurs tout particulièrement préférées pour R a et Rb sont hydrogène, hydroxy et méthyle. L'agent réducteur peut être notamment un hydrure, par exemple l'hydrure double de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diéthylsodiumaluminium, l'hydrure de diisobutylaluminium ou encore le dihydrobis(2-méthoxy éthoxy) aluminate de sodium. On opère par exemple dans le toluène ou le tétrahydrofuranne. L'agent réducteur peut encore notamment être un borohydrure alcalin, par exemple le borohydrure de sodium, catalysé le cas échéant, par un sel de lithium, ou le borohydrure de lithium. La déprotection de la fonction 3-oxo bloquée sous forme de cétal est réalisée de préférence par action d'un acide en présence d'eau. Dans le cas d'un dithiocétal, elle est de préférence réalisée par action de l'iode en présence d'une base, par exemple un bicarbonate alcalin, ou par action de l'iode en quantité catalytique, en présence d'un agent oxydant, par exemple l'eau oxygénée, par action de l'iodure de méthyle, de l'acide glyoxylique, ou encore de sels de métaux, tels le mercure ou le cadmium. On peut, en général, opérer dans un solvant tel qu'un alcanol inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, en mélange avec un solvant halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, en présence d'eau.Dans le cas d'un oxathiolane, la déprotection est effectuée par exemple par un sel mercurique tel que le chlorure mercurique en présence d'un tampon acide acétique/acétate de potassium à 1000C environ, par le Nickel de Raney dans les mêmes conditions que ci-dessus ou par le mélange acide chlorhydriqueacide acétique à chaud. L'agent d'époxydation peut être un peracide tel que 1 'acide métachloroperbenzoïque, 1 'acide perphtalique, 1 'acide pertungsténique ou encore l'eau oxygénée utilisée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoroacétone. L'agent d'époxydation peut encore être un hydroperoxyde tel que l'hydroperoxyde de tert-butyle, utilisé en présence d'acétylacétonate de vanadium en quantité catalytique. On opère de préférence au sein d'un solvant organique tel que le toluène, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou encore l'acétate d'éthyle. L'hydrolyse de l'époxyde en 17,20 est effectuée par action d'un acide aqueux, l'acide étant notamment un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide nitrique. On peut également opérer en milieu tamponné. L'agent d'acylation est de préférence un anhydride ou un chlorure d'acide formique, acétique, propionique, butyrique ou benzolque et on opère en présence d'une base, par exemple une amine telle que la triéthylamine, la pyridine ou la diméthylaminopyridine, un acétate ou un carbonate alcalin. L'acylation en 17 et 21 peut s'accompagner d'une acylation partielle sur la forme énol en 3. Le dérivé 3-acylé peut alors être facilement hydrolysé par un acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux en opérant par exemple dans le chlorure de méthylène. L'agent d'élimination du groupement -OR1 est une base qui peut être par exemple un sel alcalin, alcalino terreux ou d'amine, notamment un sel de sodium, de potassium de l'acide correspondant au radical acyle. On opère dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou encore l'hexaméthyîphosphotriamide, à une température comprise de préférence entre 90 et 140 C. L'invention a encore pour objet l'application des composés de formule (I) telle que définie précédemment à la préparation des composés de formule (A), telle que définie précédemment, caractérisée en ce que l'on traite un composé de formule (I), en milieu basique par un sulfinate alcalin de formule R2-SO2-M dans laquelle R2 représente un radical méthyle, phényle, tolyle ou xylyle, en présence d'une base, pour obtenir après saponification et décarboxylation, un composé de formule (IX) dans laquelle K et R2 sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action du formaldéhyde en présence d'une base, pour obtenir un composé de formule (X) que l'on soumet à l'action d'un agent d'époxydation en milieu alcalin, pour obtenir un composé de formule (XI) dont on ouvre la fonction époxyde en milieu basique et en présence d'ions 1o, dans lesquels R1 est défini comme précédemment, pour obtenir un composé de formule (XII) dont on déprotège la fonction 3-oxo, pour obtenir le composé de formule (A) attendu. L'action du sulfinate alcalin est réalisée en présence d'un agent basique assurant dans les conditions de la réaction la saponification de l'ester. Cet agent basique peut être par exemple un carbonate alcalin, tel le carbonate de sodium ou de potassium, ou un hydroxyde alcalin, tel la soude ou la potasse et est utilisé de préférence en excès. On opère au sein d'un solvant polaire aprotique, par exemple le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. La décarboxylation s'opere de préférence à une température voisine de 100 e Cz On opère également avantageusement en phase homogène. Le sulfinate alcalin est préférentiellement le toluène sulfinate de sodium. La base en présence de laquelle on condense le formaldéhyde est une base faible telle qu'un carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. On peut encore utiliser un hydroxyde alcalin ou alcalinoterreux. On opère de préférence au sein du diméthylformamide ou du diméthylsufoxyde, à une température voisine de 60"C. L'agent d'époxydation est de préférence l'eau oxygénée. On opère avantageusement en présence d'une base telle qu'un hydroxyde ou un carbonate alcalin ou alcalinoterreux, par exemple de sodium, de potassium ou de baryum. L'agent d'époxydation peut encore être un peracide en milieu alcalin, l'hydroperoxyde de tert-butyle catalysé ou non par des métaux tels que le vanadium, le tungstène ou le titane, ou encore l'oxone. On opère avantageusement au sein d'un solvant tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou encore le mélange méthanol-chlorure de méthylène. L'ouverture de la fonction époxyde est effectuée à l'aide d'un sel alcalin, d'ammonium ou d'amine de l'acide R1OH. Dans des conditions préférées de mise en oeuvre de la réaction, on opere à l'aide d'un acétate tel que l'acétate de sodium, de potassium, d'ammonium ou plus généralement, d'alkylamines, ou encore d'un mélange acide acétique-triéthylamine. On peut opérer au sein d'un solvant organique tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, la méthyléthylsulfone ou encore le polyéthylèneglycol, de préférence en chauffant légèrement le milieu réactionnel. L'ouverture de la fonction époxyde peut encore être effectuée à l'aide d'une résine à caractère basique et, de préférence, une résine sous forme acétate. La déprotection de la fonction 3-oxo bloquée est réalisée dans les conditions rappelées plus haut. L'invention a encore pour objet l'application des composés de formule (I) telle que définie précédemment, à la préparation des composés de formule (A), telle que définie précédemment, caractérisée en ce que l'on traite un composé de formule (I) par un sulfinate alcalin de formule R2SO2M, telle que définie précédemment, en présence d'une base, pour obtenir un composé de formule (XIII) dans laquelle R, R2 et K sont définis comme précédemment, que l'on traite par un agent d'halogénation en présence d'une base, puis que l'on saponifie et décarboxyle pour obtenir un composé de formule (XIV) dans laquelle Hal1 représente un atome d'halogène, que l'on traite par le formaldéhyde en présence d'une base, pour obtenir le composé de formule (XI) telle que défini précédemment, que l'on traite comme décrit précédemment, pour obtenir le composé de formule (A) désiré. L'action du sulfinate alcalin, qui est de préférence le tolyl sulfinate de sodium, est effectuée en présence d'un agent basique sauvegardant, dans les conditions de la réaction, la fonction ester. Cet ajout basique peut être un carbonate ou un hydroxyde alcalin, notamment de sodium ou de potassium, ou encore l'imidazole, la morpholine, la N-méthyl morpholine, la triéthylamine, la pipéridine, la N-méthyl pipêridine, la pyrrolidine, la N-méthylpyrrolidine, le phosphate tripotassique, l'alumine, la triéthanolamine, la pipérazine, la N,N-diméthyl pipérazine, l'hexaméthyldisilazane, le diazabicyclooctane, la diméthylpropylène urée ou encore l'hexaméthylène tétramine. On peut avantageusement utiliser un défaut de base. On opère de préférence au sein d'un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, le diméthylacétamide ou la N-méthyl pyrrolidone ou encore dans l'acétonitrile ou la méthylisobutylcétone, à une température pouvant aller de 50 à 1200C. L'halogénation du composé de formule (XIII) est effectuée notamment par l'intermédiaire d'un hypotalogénite alcalin, d'un N-halogéno succinimide ou d'un halogène. On utilise de préférence l'hypochlorite ou l'hypobromite de sodium, Hal1 est donc de préférence un atome de chlore ou de brome. La réaction est effectuée en présence d'une base telle qu'un hydroxyde alcalin ou alcalinoterreux, notamment l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou encore un carbonate ou un bicarbonate alcalin, notamment de sodium ou de potassium et l'on opère au sein d'un solvant qui peut être par exemple un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne ou encore un solvant halogéné, de préférence le chlorure de méthylène ou le dichloréthane, à température ambiante ou inférieure.On peut opérer en présence d'un catalyseur de transfert de phase, par exemple le chlorure de triéthylbenzylammonium ou le bromure de tétrabutylammonium. La saponification et la décarboxylation de l'ester sont de préférence effectuées par action d'une base forte, par exemple un hydroxyde alcalin ou alcalinoterreux tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou encore de calcium ou de baryum, le cas échéant en présence d'un alcanol tel que le méthanol ou l'éthanol et en chauffant éventuellement légère- ment la solution, puis par action d'un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, nitrique ou encore phosphorique. I1 est à noter que la saponification et la décarboxylation peuvent intervenir déjà partiellement lors de l'étape d'halogénation du composé de formule (XIII), celle-ci s'effectuant en milieu basique. L'action du formaldéhyde sur le composé de formule (XIV) génère in situ une chlorhydrine qui se transforme en l'époxyde désiré. On opère en présence d'une base forte qui peut être en particulier un hydroxyde ou un carbonate alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ou encore un hydroxyde de tétraméthyl ou tétraéthyl ammonium au sein d'un solvant organique qui est de préférence le chlorure de méthylène, et en présence d'un agent de transfert de phase, par exemple, l'un de ceux évoqués plus haut. L'invention a aussi pour objet l'une ou l'autre des applications telles que définies précédemment, caractérisée en ce que l'on traite le composé de formule (XI) par un halogénure alcalin pour obtenir le composé de formule (XV) dans laquelle Hal2 représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et K est défini comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent d'acyloxylation en milieu alcalin, pour obtenir le composé de formule (XII) telle que défini précédemment, puis poursuit la synthèse comme décrit précédemment. L'halogénure alcalin peut être un chlorure, bromure ou iodure de lithium, sodium ou potassium. On opère au sein d'un solvant organique qui peut être un alcanol, par exemple le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, ou un solvant polaire aprotique, par exemple le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde. L'agent d'acyloxylation est un sel alcalin, d'ammonium ou d'amine de l'acide R1OH. On utilise préférentiellement un acétate, par exemple de sodium, de potassium, d'ammonium ou d'alkyl amines ou le mélange acide acétique triéthylamine. On opère au sein d'un solvant pouvant être notamment le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'acétone, la méthyléthylcétone ou le chlorure de méthylène. L'acétate de potassium dans le diméthylformamide est particulièrement préféré. On peut opérer en présence d'acide acétique et d'eau. On peut encore citer l'acétate de potassium dans le chlorure de méthylène en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel que l'un de ceux évoqués précédemment et d'eau. L'invention a encore pour objet l'application des composés de formule (I) telle que définie précédemment à la préparation des composés de formule (A), telle que défini précédemment, caractérisée en ce que l'on traite un composé de formule (I) par un agent réducteur, pour obtenir un composé de formule (XVI) dans laquelle K et Hal sont définis comme précédemment, que l'on soumet à l'action d'un agent oxydant, pour obtenir un composé de formule (XVII) que l'on soumet à l'action d'un agent d'acyloxylation pour obtenir un composé de formule (XII) telle que définie précédemment, puis poursuit la synthèse comme décrit précédemment. Les conditions de la réduction du composé de formule (I) sont identiques à celles qui ont été précisées plus haut pour la réduction du composé de formule (V). L'agent oxydant que l'on fait réagir avec le composé de formule (XVI) peut être par exemple le complexe pyridine -SO3 en opérant dans le diméthylsulfoxyde et avantageusement, en présence d'une base faible, par exemple la triéthylamine ou peut être le dicyclohexylcarbodiimide, en opérant dans le diméthylsulfoxyde en présence d'acide phosphorique, ou encore, plus généralement, il peut être tant agent oxydant connu de l'homme de métier pour oxyder une fonction alcool en fonction aldéhyde. L'ajout d'acétoxylation que l'on fait agir sur le composé de formule (XVII) peut être l'un de ceux mentionnés plus haut pour l'acétoxylation des composés de formule (XV). L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits intermédiaires nécessaire à l'une ou l'autre des applications des composés de formule (I) telles que définies précédemment - les composé de formule (B) dans laquelle K, Ra et Rb sont définis comme précédemment et X représente un radical CH2OH ou CO2R, R étant défini comme précédemment - les composés de formule (C) dans laquelle K et R2 sont définis comme précédemment et le groupement C=Y représente un groupement CH2, C=CH2 ou - les composés de formule (XII) telle que définie précédemment ;; - les composés de formule (D) dans laquelle K et R2 sont définis comme précédemment et Z représente un radical CO2R, R étant défini comme précédemment, ou un atome d'halogène - les composés de formule (XV) telle que définie précédemment - les composés de formule (E) dans laquelle K et Hal sont définis comme précédemment et W représente un radical -CH2OH ou -CHO. Le composé de formule (A) est un intermédiaire très utile dans la synthèse de divers composés thérapeutiquement actifs, comme décrit, par exemple, dans le brevet français 1 241 109. Le composé de formule (II) est décrit, par exemple, dans le brevet US 3 023 229. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 : 20-chloro 3,3-1(1,2-éthanediyl) bisEthio)] pregna 4,9(11),17(20)-trièn-21-oate de néthyle STADE A : Androsta-4,9-diène 3,17-dione On mélange sous gaz inerte, 500 g de 9alpha-hydroxy androst-4-ène 3,17-dione et 1 1 d'anhydride acétique puis ajoute à température ambiante 50 g d'acide paratoluène sulfonique. On agite pendant 3 h puis ajoute lentement, à température ambiante, 500 cm3 d'acide formique. On agite pendant 16 heures, verse lentement le mélange réactionnel dans 3,5 1 d'eau et agite pendant 2 h à température ambiante. On essore, lave à l'eau, sèche et obtient 463,9 g de produit attendu. alphaD = + 212 (c = 1 % DMF). STADE B : 3,3-[(1,2-éthanediyl) bis (thio)] androsta-4,9-dièn- 17-one. On mélange sous gaz inerte, 3 g de produit obtenu au stade A, 30 cm3 de méthanol et 1 cm3 d'éthane dithiol. On ajoute lentement à 20/25"C, 0,1 cm3 d'acide chlorhydrique 22"Bé. On refroidit à 0/+ 5 e C x agite 1 h, essore les cristaux, les lave au méthanol, puis à l'eau et les sèche. On obtient 3,65 g de produit attendu. F = 179 C. Spectre IR (CHCl3) Absorption à 1733 et 1405 cm 1 (17 céto) Absorption à 1645 cm 1 (C=C delta4). STADE C : 20-chloro 3,3-((1,2-éthanediyl > bis(thio)] pregna4,9(11),17(20)-trièn-21-oate de méthyle On introduit sous agitation et gaz inerte, 21,8 g de soude de zinc dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, puis ajoute lentement à -15/-200C, 13,7 cm3 de tétrachlorure de titane. On maintient l'agitation à -15 C pendant 15 mn, puis ajoute lentement à -20eC, une solution de 30 g de 3,3-[(1,2-éthane- diyl) bis(thio)) androsta-4,9-dièn-17-one et 15 cm3 de trichloroacétate de méthyle dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient l'agitation pendant 10 mn à -20 C, puis laisse revenir à 20 C et, après 1 h 30 mn, ajoute à +10/+15 C, 150 cm3 de mélange eau-pyridine (4-1).On agite pendant 1 h, puis acidifie par le mélange acide chlorhydrique concentré (50 cm3)-eau glacée (150 cm3) à +10/+15 C. On extrait au chlorure de méthylène et après lavage à l'eau, séchage et évaporation de solvant, obtient 40 g de produit attendu brut. On dissout ce produit dans du chlorure de méthylène et le traite par un mélange silice-alumine. On filtre, évapore en partie le solvant, ajoute de l'éther isopropylique, évapore à nouveau partiellement le solvant, glace et essore les cristaux. On obtient en 2 jets 35 g de produit attendu cristallisé, sous forme d'un mélange de 2 isomères. Spectre IR (CHCl3) Absorption à 1649 cm 1 C=C (4,5) 1719-1436 cm 1 CO2CH3 1637-1605 cm 1 2 bandes C=C. Spectre RMN (CDC13 - 400 NHz ppm) Isomère 1 : 18 CH3 = 0,95 - 19 CH3 = 1,19 - CO2CH3 = 3,79 H1l = 5,42. Isomère 2 : 18 CH3 = 1,00 - 19 CH3 = 1,18 - CO2CH3 = 3,81 H11 = 5,37. H4 = 5,49 et -CH2S- = 3,30. EXEMPLE 2 : 21-acétoxy pregna-4,9(11),16-triène-3,20-dione STADE A : 3,3-(l,2-éthanediyl) bis(thio)] 20-phénoxy pregna 4,9(11),17(20) -trièn-21-oate de méthyle On mélange sous gaz inerte, 130 cm3 de méthyléthylcétone, 13 g de 20-chloro 3,3[(1,2-éthanediyl) bis(thio)] pregna4,9(11),17(20)-trièn-21-oate de méthyle, 8,12 g de phénol et 11,95 g de carbonate de potassium. On porte au reflux sous agitation pendant 26 heures, chasse la majeure partie du solvant, reprend par une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore le solvant. On cristallise le produit dans le méthanol et obtient 6,85 g de produit attendu.F = 184oC. On chromatographie les liqueurs mères sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-cyclohexane (7/3) et obtient à nouveau 3,21 g de produit attendu, lequel est constitué d'un mélange de 2 isomères. Spectre RMN (CDC13 - 400 NHz ppm) Isomère 1 : 19 CH3 = 1,13 (s) - 18 CH3 = 0,87 (s) - CH2-S = 3,2 à 3,4 - CO2CH3 = 3,62 (s) - H11 = 5,32 (d). Isomère 2 : 19 CH3 = 1,20 - 18 CH3 = 1,10 - CO2CH3 = 3,66 Hll = 5,44 (d) - H4 = 5,29 (s) - H aromatiques = 6,88. STADE B : 3,3-((l,2-éthanediyl) bis(thio)) 21-hydroxy 20phénoxy pregna-4,9(11),17(20)-triène On mélange sous gaz inerte 45 cm3 de toluène et 8,3 g du produit obtenu au stade A, refroidit à 0/+5"C et ajoute lentement à +5/+70C, 29 cm3 d'une solution 1,2 M d'hydrure de diisobutyl aluminium dans le toluène. On maintient à +5sC sous agitation pendant 1 h 30 mn puis ajoute lentement à +10/+15-C, 1 cm3 de méthanol puis 5 cm3 de soude à 36-Bé et 20 cm3 d'eau. Après 1 heure à +10-C, on filtre, lave à l'eau, puis au chlorure de méthylène à 10 % de méthanol. On décante la phase organique, la lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On reprend le produit brut par 30 cm3 de méthanol, glace et essore. On obtient 6,67 g de produit attendu. F = 228-C. Spectre RMN (CDCl3 - 300 NHz ppm) 18 CH3 = 0,85 (s) - 19 CH3 = 1,13 (s) - CH2-S = 3,1 à 3,4 CH2OM = 4,16 - H11 = 5,33 - H4 = 5,47 - H aromatiques = 6,92 (d), 6,98 (t > et 7,26 (t). STADE C : 21-hydroxy 20-phénoxy pregna-4,9(11) ,17(20)-trièn-3- one On mélange à température ambiante 1,349 g de produit obtenu au stade précédent et 13,5 cm3 de mélange méthanolchlorure de méthylène-eau (5/1/1), agite une demi-heure, puis ajoute 54 mg d'iode. On ajoute ensuite en 3 heures, 0,4 cm3 d'eau oxygénée à 110 vol. puis poursuit l'agitation pendant 1 heure environ. On neutralise ensuite le mélange par addition de thiosulfate de sodium 0,2 N, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, la sèche et évapore le solvant. On chromatographie le produit brut sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (6-4) et obtient 1,005 g de produit attendu. F = 149"C. Spectre IR (CHC13) Absorption à 1662, 1613 et 866 cm~l (delta4-3-one) 1596-1491 cm 1 (~o) ; 3609 cm 1 (OH libre) ; 1596 cm~1 + épaulement à 1591 cm'l (-O-C=C). STADE D : pregna-4,9(11)diène-17alpha,21-diol-3,20-dione On mélange sous gaz inerte 1,5 g de produit obtenu au stade précédent et 15 cm3 de toluène, refroidit à +5"C et ajoute 13,8 mg d'acétylacétonate de vanadium. On ajoute à la solution en 5 mn à +5oC, 0,5 cm3 d'hydropéroxyde de tertbutyle à 70 %, agite pendant 15 mn à +5-C puis laisse remonter à température ambiante et agite encore 1 h. On rajoute alors 0,1 cm3 d'hydropéroxyde de tert-butyle, agite 2 h 15 mn puis ajoute 2 cm3 d'une solution 0,5 M de thiosulfate de sodium. On agite 15 mn, ajoute 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et agite pendant 3 h. On extrait au chlorure de méthylène à 10 % d'éthanol, lave la phase organique à l'eau saturée de chlorure de sodium, sèche et évapore à sec.On reprend le résidu par un mélange éthanol-chlorure de méthylène au reflux, chasse le chlorure de méthylène, glace, essore et obtient 1,14 g de produit que l'on traite comme ci-dessus, cette fois par un mélange chlorure de méthylène-méthanol. On obtient 1,015 g de produit attendu (F > 264ex). Spectre RMN (CDC13 + pyridine deutérée - 300 MHz ppm) 18 CH3 = 0,62 (s) - 19 CH3 = 1,33 (s) - CO-CH2-OH = 4,35 (d) et 4,79 (d) - H11 = 5,55 (d) - H4 = 5,74 (s) - Autre proton = 5,71. STADE E : 17alpha,21-diacétoxy pregna-4,9(11)diène-3,20-dione On mélange sous gaz inerte 4 g de produit obtenu selon le procédé décrit au stade précédent, 0,15 g de diméthylaminopyridine, 16 cm3 de toluène et 5,9 g d'anhydride acétique. On porte au reflux pendant 20 heures puis après refroidissement, ajoute 1 cm3 d'eau et évapore à sec. On reprend au chlorure de méthylène et ajoute 1,2 cm3 d'acide chlorhydrique 22"Bé. On agite à température ambiante pendant 1 heure, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 4,9 g de produit attendu brut que l'on solubilise dans 40 cm3 de chlorure de méthylène en présence d'alumine. Après 10 mn d'agitation on filtre, ajoute environ 1 volume de méthanol et concentre à chaud la solution jusqu'à cristallisation.On refroidit, essore les cristaux, les lave au méthanol et les sèche. On obtient 2,9 g de produit attendu. Spectre IR (CHC13) Absence d'OH. Absorption à 1735 cm 1 (-OAC), 1665 et 1614 cm 1 (delta4-3-one) STADE F : 21-acétoxy pregna-4,9(11),16triène-3,20-dione On mélange sous gaz inerte 180 cm3 de diméthylformamide et 3 g d'acétate de potassium, porte à ébullition, distille lentement 60 cm3 de diméthylformamide, refroidit à 1150C et introduit 30 g de produit obtenu au stade précédent. On maintient ensuite à 115-C pendant 3 h., distille une partie du solvant, refroidit à 400C environ et, en maintenant l'agitation, on ajoute 200 cm3 d'eau. On agite 1 h. à température ambiante, essore et sèche les cristaux formés.On les reprend par 50 cm de méthanol, chauffe à 45 C puis refroidit à 0 C, essore les cristaux et les sèche. On obtient 16,2 g de produit attendu. alpha20= + 166 + 2 5 (c = 1 % DMF). EXEMPLE 3 : 21-acétoxy pregna-1,9(11) ,16-triène-3,20-dione STADE A : 3,3-( (l,2-éthanediyl) bis(thio)) 17-[[(4-méthylphé- nyl) sulfonyl] méthyl] androsta-4,9(11)16-triène On mélange sous gaz inerte, à température ambiante, 12 cm3 de diméthylformamide, 200 mg de phénol, 300 mg de carbonate de potassium, 2 g de tolylsufinate de sodium et 2 g de produit obtenu à l'exemple 1. On chauffe à 105"C pendant 22 heures puis ajoute 0,7 g de carbonate de potassium et 1,5 cm3 d'eau. On porte à 100"C pendant 1 h puis ajoute 10 cm3 de soude 2N et maintient à 100 C pendant 4 heures. On refroidit à 10 C, verse lentement dans 60 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, agite 30 mn et essore le produit.On le reprend par du chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2) et obtient, après cristallilsation dans le méthanol, 1,65 g de produit attendu. F = 1980C. Spectre IR (CHCl3) Absorptions à 1643 cm 1 (delta4), 1598, 1494, 1317, 1303 et 1150 cm 1 (Tosyle). Spectre RMN (CDCl3 - 400 MHz ppm) 18 CH3 = 0,63 (s) - 19 CH3 = 1,16 (s) - H11 = 5,37 - H4 = 5,49 - H16 = 5,77 - H éthanediyî = 3,20 à 3,40 (m) - H aromatiques = 7,33 (d), 7,75 (d) (J = 8 Hz) - CH3 tosyle = 2,45 (s) - H20 = 1,01, 1,44 et 1,77 à 2,42 (m), 3,76 (d) et 3,82 (d) (J = 15 Hz). STADE B : 3,3-t(1,2-éthanediyl) bis-(thio)l 20-t(4-méthylphé- nyl) sulfonyl) pregna-4,9(11)16,20-tétraène On mélange à température ambiante, sous gaz inerte, 1,5 cm3 de diméthylformamide, 0,3 g de produit obtenu au stade A, 0,1 g de carbonate de potassium et 0,1 g de paraformaldéhyde, agite pendant 20 heures, puis porte à 600C environ pendant 3 heures. On refroidit à + 10 C, ajoute 10 cm3 d'eau, agite 30 mn et essore. On reprend les cristaux par du chlorure de méthylène, sèche et évaporte le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) et obtient 0,28 g de produit attendu. Spectre IR (CHCl3) Absence d'OH. Spectre RMN (CDC13 - 300 MHz ppm) 18 CH3 = 0,67 (s) - 19 CH3 = 1,15 (s) - H1l = 5,34 (m) - H4 5,48 - H éthanediyl = 3,20 à 3,40 - H16 = 6,40 (m) - H21 = 5,94 et 6,48 - H aromatiques = 7,28 (d) et 7,68 (d) - CH3 tosyle = 2,42 (s). STADE C : 20-21-époxy 3,3-[(1,2-éthanediyl) bis-(thio)l 20 t(4-méthylphényl) sulfonyl] pregna-4,9(11)16-triène On mélange à température ambiante, sous gaz inerte, 2 g de produit obtenu comme décrit au stade B, 12 cm3 de dioxanne, 2 cm3 d'eau et ajoute simultanément en 1 h à pH - 11, 3,23 cm3 de souche 2N et 0,39 cm3 d'eau oxxygénée à 50 %. On agite à température ambiante et, après 2 h., rajoute 0,3 cm3 de soude 2N et 0,06 cm3 d'eau oxygénée à 50 %, puis, après 7 h., 0,03 cm3 d'eau oxygénée à 50 %. Après 16 h. à température ambiante, on verse dans l'eau saturée de chlorure de sodiu et extrait au chlorure de méthylène. On lave l'extrait à l'aide d'une solution 0,5 M de thiosulfate de sodium puis à l'eau, sèche et évapore le solvant.On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange chlorure de méthylène-hexane (8-2) et obtient 1,55 g de produit attendu. Spectre RMN (CDCl3 - 300 MHz ppm) 18 CH3 = 0,31 (s) et 0,66 (s) - 19 CH3 = 1,12 (s) et 1,13 (s) - CH3- = 2,44 (s) et 2,47 (s) - CH2-O époxyde = 2,85 (d), 2,99 (d) et 3,68 (d) - thiocétal = 3,2 à 3,4 - H11 = 5,19 et 5,32 - H4 = 5,47 - H16 = 6,29 (m) et 6,39 (m) - çSO2 = 7,33 (m) et 7,73 (m). STADE D : 3,3-t(1,2-éthanediyl) bis(thio)] pregna-4,9(11)16trièn-21-oate de méthyle On mélange sous gaz inerte, 7,5 cm3 de polyéthylène glycol, 1 g de produit obtenu au stade C et 0,8 g d'acétate de sodium. On chauffe par un bain à 480C pendant 2 h 45 mn, refroidit à 0/+5 C, verse dans l'eau glacée, agite pendant 30 mn, essore, lave les cristaux à l'eau et les dissout dans le chlorure de méthylène. On sèche la solution et amène à sec. On reprend au chlorure de méthylène, rajoute de l'éther isopropylique et chasse le chlorure de méthylène. On refroidit et essore les cristaux formés. On évapore le filtrat à sec et chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylène. On obtient au total 0,62 g de produit attendu. F = 172 C. SPectre IR (CHC13) Acétate 1748 cm-I Cétone conjuguée -C=C 1589 cm Delta4 à 1644 cm-1 Spectre RMN (CDCl3 - 300 MHz ppm) 18 Me = 0,85 (s) - 19 Me = 1,19 (s) - OAC = 2,19 (s) C-CH2O = 4,91, 5,05 (d,J = 16)- H11 = 5,45 (m) - H4 = 5,50 O H16 = 6,76 (m). STADE E : 21-acétoxy pregna-4,9(11)16-triène-3,20-dione On mélange à température ambiante 1 g de produit obtenu au stade D et 12 cm3 d'un mélange méthanol-eau-chlorure de méthylène (5-1-2). On ajoute 0,042 g d'iode, agite pendant 15 mn puis ajoute en 3 h. 0,32 cm3 d'eau oxygénée à 50 %. On maintient sous agitation pendant 16 heures puis ajoute 6 cm3 d'une solution 0,2 N de thiosulfate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (1-1) et obtient 0,66 g de produit attendu que l'on cristallise dans l'éther isopropylique. F = 128 C. Spectre IR (CHCl3 > Absorptions à 1748 cm-1 (acétate) et 1684, 1664, 1614 et 1590 cm (cétones conjuguées). Spectre RMN (CDCl3 - 300 MHz ppm) 18 CH3 = 0,89 (s) - 19 CH3 = 1,36 (s) - H11 = 5,55 (m) - H4 5,76 (d) - H21 = 4,91 et 5,06 (d, J = 16 Hz). EXEMPLE 4 : 21-acéto:y pregna-J,9(11), 16-triéne-3 ,20-dione STADE A : 3,3-[(1,2-éthanediyl) bis(thio)] 20-[(4-méthylphé- nyl) sulfonyl) pregna-4,9(11)16-trièn-21-oate de méthyle On mélange sous gaz inerte à température ambiante 60 cm3 de diméthylformamide, 25 cm3 de toluène, 10 g de tolylsulfinate de sodium, 1 g de phénol, 2 g de carbonate de sodium et 0,56 cm3 de tris(2-(2-méthoxyéthoxy > éthyl] amine. On porte au reflux du toluène et distille pour éliminer l'eau. On refroidit à 90/100 C et ajoute 10 g de produit obtenu à l'exemple 1. On maintient à 100 C environ pendant 10 h., rajoute 2 g de tolylsulfinate de sodium et poursuit le chauffage pendant 6 heures. On refroidit à 5/10 C et verse lentement dans 500 cm3 d'eau et de glace renfermant 7 g de phosphate monosodique. On extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (90-10) et obtient 9,9 g de produit attendu. Spectre IR (CHCl3) Absorptions à 1743 cm-1 (C=O), 1330, 1148 cm 1 (SO2), 1598, 1493 cm-1 (aromatiques), 1645 cm-1 (C=C-delta4). Spectre RMN (CDCl3 - 400 MHz ppm) 18 CH3 = 0,65 (s) - 19 CH3 = 1,17 (s) - H14 = 1,04 et 1,45 à 2,45 (m) - -CH3 = 2,45 (s) - S-CH2-CH2-S = 3,24 à 3,40 (m) COOCH3 = 3,66 et 3,72 (2s) - H20 = 4,53 et 4,55 (2s) - H11 = 5,38 (m) - H4 = 5,50 (s) - H16 = 6,00 et 6,15 (2s) - H3 et H5# = 7,33 (d, J = 8 Hz) - H2 et H6 = 7,72 et 7,77 (2d, J = 8 Hz). STADE B : 17-(chloro ((4-méthylphényl > sulfonyl] méthyl] 3,3 [(1,2-éthanediyl) bis(thio)] androsta-4,9(11),16(17)-triène On mélange sous gaz inerte 14 cm3 de dioxanne et 6,4 g de produit obtenu au stade A. On ajoute lentement à 20/250C, le mélange de 13 cm3 d'hypochlorite de sodium et 3,4 g de potasse en pastilles, agite pendant 1 h 30, puis refroidit à +10 C et ajoute lentement une solution de 1,4 g de thiosulfate de sodium à 5H29 dans 1,4 cm3 d'eau puis 1,4 cm3 de lessive de soude à 32 Bé. On laisse la température remonter à 20/25 C puis porte pendant 3 h à 40 C On refroidit à +100C et ajoute lentement 60 cm3 d'acide chlorhydrique 2N.On agite dans un bain de glace pendant 1 h., filtre les cristaux formés, les lave à l'eau et les reprend au chlorure de méthylène. On sèche la solution et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylène. On obtient 3,73 g de produit attendu. F - 250 C. Spectre RMN (CDCl3 - 300 MHz ppm) 18 CH3 = 0,75 et 0,81 - 19 CH3 = 1,19 (s) - CH3- = 2,47 S-CH2-CH2-S = 3,2 à 3,4 - SO2-CH- = 5,01 et 5,04 - H11 5,41 - H4 = 5,50 - H16 = 6,20 et 6,41 - --SO2 = 7,36 (d) 7,83 (d, dédoublé). STADE C : 20,21-époxy 3,3-[(1,2-éthanediyl) bis(thio)) 20-((4- méthylphényl) sulfonyl] pregna-4,9(11),16-triène On mélange à +100C, sous gaz inerte, 2,7 cm de chlorure de méthylène, 0,55 g de produit obtenu au stade B, 0,2 g de paraformaldéhyde, 0,03 g de chlorure de benzyl triéthyl ammonium et 2 cm3 de lessive de soude à 32 Bé. On agite en laissant remonter la température à 20/25 C. Après 2 h 30, on rajoute 0,075 g de paraformaldéhyde et poursuit l'agitation pendant 1 heure. On verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, extrait au chlorure de méthylène, sèche et évapore à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylène et obtient 0,462 g de produit attendu. Spectre RMN (CDCl3 - ppm) 18 CH3 = 0,31 - 0,66 ; 19 CH3 = 1,12 - 1,13 ; H11 = 5,19 (d) 5,32 ; S-CH2-CH2-S = 3,24 (m - 1H) - 3,36 ; H4 = 5,47 ; H16 = 6,30 et 6,39 ; CH2 époxyde = 2,86 (d) - 2,99 (d) - 3,68 -CH3 = 2,44 (d) - 2,47 et 7,33 (d) - 7,73 (d). STADE D : 21-acétoxy pregna-4,9(11) ,16-triène-3 ,20-dione On opère comme indiqué aux stades D et E de l'exemple 3 et obtient le produit attendu. EXEMPLE 5 = 21-acétoxy pregna-4,9(11),16-triène-3,20-dione STADE A : 21-bromo 3,3-((1,2-éthanediyl > bis(thio)] pregna4,9(11)16-trièn-20-one On mélange sous gaz inerte 1,55 g de produit obtenu au stade C de l'exemple 4 et 8 cm3 de chlorure de méthylène. On y ajoute à -1/+1 C, 0,95 g de bromure de lithium puis 0,18 cm3 de méthanol. On maintient sous agitation à -1/+10C pendant 7 heures, puis ajoute à 22"C maxium, 6 cm3 d'eau. On agite pendant 10 mn, décante la phase organique et la lave à l'eau puis la décolore au charbon actif et la sèche. On obtient ainsi une solution chlorométhylénique du produit attendu, utilisé sous cette forme pour le stade suivant. Un échantillon de produit obtenu par évaporation du solvant a été isolé pour analyse. Spectre RMN (CDCl3 - 300 MHz ppm) 18 CH3 = 0,85 (s) - 19 CH3 = 1,20 (s) - thiocétal = 3,2 à 3,4 - CO-CH2-X = 4,17 - H11 = 5,46 - H4 = 5,50 - H16 = 6,83 (m). STADE B : 21-acétoxy 3,3-t(1,2-éthanediyl) bis(thio)] pregna 4,9(11) 16-trièn-20-one On évapore à demi volume environ 9,5 cm3 de solution dans le chlorure de méthylène du produit 21-bromo obtenue comme décrit au stade A, puis ajoute 4 cm3 de diméthylformamide et poursuit la distillation du chlorure de méthylène. On ajoute ensuite, sous gaz inerte à la suspension obtenue, à 250C environ, 0,8 g d'acétate de potassium, 0,08 cm3 d'acide acétique et 0,04 cm3 d'eau, puis maintient sous agitation à 250C pendant 1 heure. On chauffe ensuite à 60 C environ pendant 1 heure puis introduit lentement 1,4 cm3 d'eau. On refroidit à 20 C, essore les cristaux, les lave par un mélange eau-diméthylformamide et les sèche.On obtient 1,54 g de produit attendu identique à celui obtenu au stade D de l'exemple 3 et pouvant être purifié comme décrit dans cet exemple STADE C : 21-acétoxy pregna-4,9(11)16-triène-3,20-dione On opère comme indiqué au stade E de l'exemple 3 et obtient le produit attendu. EXEMPLE 6 : 21-acétoxy pregna-4,9(11),16-triène-3,20-dione STADE A : 20-chloro 3,3-[(1,2-éthanediyl) bis(thio)] 2l-hydroxy pregna-4,9(11),17(20)-triène On mélange sous gaz inerte 100 cm3 de toluène et 6 g de produit obtenu à l'exemple 1, refroidit à -20 C et introduit lentement 38 cm3 d'hydrure de diisobutylaluminium. On poursuit l'agitation pendant 1 heure puis ajoute lentement 3 cm3 de méthanol, puis 50 cm3 d'eau. On poursuit l'agitation pendant 30 mn, puis ajoute de l'acide chlorhydrique 2N, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On empâte le résidu dans 20 cm3 d'éther isopropylique, glace, filtre et sèche le produit. On obtient 5,113 g de produit attendu. F = 198 C. Spectre RMN (CDC13 - 300 MHz ppm) 18 CH3 = 0,88 et 0,90 - 19 CH3 = 1,18 (s) - H11 = 5,40 (m) et 5,49 (m) - -S-CH2-CH2-S = 3,2 à 3,4 - H4 = 5,5 - CH2OH - 4,19 (m) - 4,27 (dd) et 4,40 (dd). STADE B : 20-chloro 3,3-((1,2-éthanediyl > bis(thio > ) pregna4,9(11),17(20)-trièn-21-al On mélange à température ambiante, sous gaz inerte, 1 g de produit obtenu au stade A, 6 cm3 de diméthylsulfoxyde et 3,3 cm3 de triéthylamine. Après 15 mn, on ajoute lentement 1,47 g de complexe pyridine-S03 en maintenant la température à +20/+22 C. On poursuit l'agitation à cette température pendant 16 h, verse dans un mélange de 15 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et 20 cm3 d'eau glacée et agite pendant 30 mn. On essore l'insoluble, le lave à l'eau et le reprend par du chlorure de méthylène. On sèche la solution organique et évapore le solvant.On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2) et après recristallisation dans 5 cm3 d'éther isopropylique on obtient 0,622 g de produit attendu. F = 230 C. Spectre RMN (CDCl3 - 300 MHZ ppm) 18 CH3 = 0,99 (s) - 1,08 (s) ; 19 CH3 = 1,20 (s) - H11 = 5,44 (m) ; -S-CH2-CH2-S = 3,2 à 3,4 (m) ; H4 = 5,52 (s) ; H de CHO = 9,73 (s) - 9,91 (s) ; H16 et autres = 1,40 à 2,95 (m). STADE C : 3,3-E (1,2-éthanediyl) bis(thio)] pregna-4,9(11),16trièn-21-oate de méthyle On mélange sous gaz inerte 10 cm3 de diméthylsulfoxyde et 0,7 g d'acétate de sodium, porte à 60"C et introduit lentement 1,2 g de produit obtenu au stade B. On maintient sous agitation pendant 3 h à 70"C, refroidit, ajoute 20 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, agite 30 mn et essore. On lave à l'eau et reprend au chlorure de méthylène, sèche et évapore le solvant. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (8-2) et obtient 0,89 g de produit attendu, que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. F = 183"C. Spectre RMN (CDCl3 - 300 MHz ppm) 18 CH3 = 0,85 (s) ; 19 CH3 = 1,19 (s) - H11 = 5,45 (d) ; -S-CH2-CH2-S = 3,2 à 3,4 ; H4 = 5,50 (s) ; CH3 acétyl = 2,19 (s) ; CH221 = 4,91 (d;J=16) - 5,06 (d;J=16). STADE D : 21-acétoxy pregna-4,9(11),16-triène-3,20-dione On opère comme indiqué au stade E de l'exemple 3 en utilisant au départ le produit obtenu au stade C ci-dessus. On obtient le produit attendu. REVENDICATIONS 1) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule (F) dans laquelle K représente un groupement protecteur du radical oxo de formule n étant égal à 2 ou 3, L représente soit un groupement R a et Rb, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical hydroxy, soit un atome de chlore ou de brome, M représente un radical CH2OH, CHO ou CO2R, R représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone ou un reste silylé, et les traits ondulés symbolisent l'une quelconque des formes isomères ou leurs mélanges. 2) A titre de produits industriels nouveaux, les produits selon la revendication 1, de formule (V) dans laquelle K, Ra, Rb, R et les traits ondulés sont définis comme à la revendication 1. 3) A titre de produits industriels nouveaux, les produits selon la revendication 1, de formule (VI) : dans laquelle K, Ra, Rb et les traits ondulés sont définis comme à la revendication 1. 4) A titre de produits industriels nouveaux, les produits selon la revendication 1, de formule (XVI) dans laquelle K, Hal et les traits ondulés sont définis comme à la revendication 1. 5) A titre de produits industriels nouveaux, les produits selon la revendication 1, de formule (XVII) dans laquelle K, Hal et les traits ondulés sont définis comme à la revendication 1.