FR 2660553 A1 19911011 FR 9004470 A 19900406 La présente invention concerne un sirop à base de carbocistéine. Elle concerne plus particulièrement un sirop présentant une stabilité améliorée au cours du temps, tout spécialement lorsqu'il est stocké à une température légèrement supérieure à la température ambiante. Les sirops à base de carbocisteine ou S-(carboxyméthyl)-L-cystéine ou 3-[(carboxyméthyl) thio] alanine sont notamment commercilisés sous les marques suivantes : Rhinathiol, Mucoplexil, Muciclar. Ils ont l'inconvénient après des temps de conservation relativement courts et particulièrement lorsque la température est légèrement supérieure à la température ambiante de laisser apparaître des produits secondaires de dégradation non toxiques. Ces produits secondaires nuisent à l'activité du sirop par le fait qu'ils font diminuer le taux de principe actif présent. Pour des produits grands publics dont la distribution n'est pas réglementée, il est ennuyeux de voir le titre en principes actifs baisser au cours du temps lorsque des conditions de stockage trop sévères sont appliquées. Ainsi un flacon de sirop de Mucoplexil adulte stocké à 350C pendant deux ans voit son titre baisser d'environ 10 à 30 % alors que le même sirop mais sous forme pédiatrique voit son titre baisser d'environ 50 %. Nous avons cherché à améliorer la stabilité des solutions de carbocistéine afin de permettre une conservation améliorée, surtout quant à la durée, des formes pharmaceutiques contenant lesdites solutions. Nous nous sommes aperçus que la stabilité des solutions de S-(carboxyméthyl)-L cystéine était améliorée en maintenant le pH desdites solutions entre 6,5 et 7,5 et de préférence aux environs de 7. La quantité de produit de dégradation qui est majoritairement un lactame, est divisée par 3 lorsque le pH à la fabrication est fixé à 7 par rapport à la même solution où le PH est fixé aux environs de 6. Cet effet du pH, sur la stabilité, est encore plus marqué lorsque la carbocistéine est en solution encore plus diluée par exemple dans des formes pharmaceutiques liquides pédiatriques. On préfère, dans le cadre de la présente invention, préparer des formules liquides contenant en poids environ 5 % de S-(carboxyméthyl)-L cystéine, 40 % de sucre et 0,15 % d'un stabilisant choisi parmi les parahydroxybenzoates de méthyle et d'éthyle et dont le PH est fixé à 7 avec de la soude. Parmi les formules pédiatriques, on préfère utiliser des solutions contenant en poids environ 2 % de S-(carboxyméthyl)-L cystéine, 70 % de sucre et 0,15 % d'agent conservateur et dont le PH est fixé à 7 par la soude. L'invention sera plus complètement décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs. Ces exemples prouvent la nette amélioration de stabilité quant à la durée et/ou à la chaleur des sirops de carbocistéine dont le pH est fixé aux environs de 7 par de la soude par rapport au sirop commercial. Le sirop commercial a la composition suivante: - carbocistéine 750 kg - parfum caramel 30 kg - sirop de saccharose 8923 kg - parahydroxybenzoate de méthyle 22,5 kg - hydroxyde de sodium 163,8 kg - eau purifiée q.s.p. 15 000 litres On dissout le parahydroxybenzoate de méthyle dans l'eau à environ 800C puis on transferre cette solution dans une cuve contenant le mélange de sirop de sucre et de parfum. On dissout progressivement en agitant la carbocistéine à température ordinaire dans l'eau contenant la soude. On mélange le sirop précédent et cette solution. On homogénéise par agitation. Le pH du sirop obtenu est compris entre 6 et 6,4. TABLEAU I SIROP MUCOPLEXIL ACTUEL (5,5 T.A. 350C T.O. 1 an variation 6 mois variation PH 6,20 6,0 5,80 Titre (CLHP) 5,10 4,82 5,5 % 4,69 8 % Nouveau sirop de composition équivalente au sirop commercial mais dans lequel on a ajouté de la soude T.A. 350C T.O. 1 an variation 6 mois variation PH 7 6,6 6,7 Titre (CLHP) 4,99 4,90 1,8 % 4,80 3,8 % TABLEAU 2 COMPARAISON AVEC CONCURRENCE A 45 C, 45 JOURS BRONCHOKOD# NUCLICLAR# RHIMATHIOL# to 45 jrs to 45 jrs to 45 jrs PH 5,75 5,70 6,15 5,12 5,02 5,66 Titre (CLMP) 4,86 4,62 5,04 4,81 4,99 4,73 Impuretés (CCM) petite tâche petits tâche petite tâche tâche diffuse tâche plus tâche plus diffuse plus im diffuse impor- diffuse impor portante tante tante TO : point zéro au jour de l'achat T A B L E A U 3 COMPARAISON DES STABILITES DU RHINATHIOLR ET DU "MUCOPLEXILR STABILISE" DUREE to 3 mois 6 mois 1 en TEMPERATURE T.A 35 C 45 C 35 C 45 C T.A MUCOPLEXIL RHINATHIOL MUCOPLEXIL RHINATHIOL MUCOPLEXIL RHINATHIOL MUCOPLEXIL RHINATHIOL MUCOPLEXIL RHINATHIOL MUCOPLEXIL RHINATHIOL CARBO- 4,99 4,88 4,86 4,73 4,70 4,28 4,85 4,68 4,4 3,40 4,85 4,24 CISTEINE LACTAME (en %/carbo - 0,89 1,53 3,53 4,96 16,1 2,65 7,15 11 44 1,16 2,5 cistéine D'après le tableau 1, on peut voir que la stabilité du sirop de carbocistéine ajusté à PH7 au temps zéro est nettement améliorée lorsque le sirop est stocké à une chaleur réduite (350C), la différence de titre atteint 0,19 pour le sirop stabilisé contre 0,41 pour le sirop non stabilisé pour une durée de conservation de 6 mois à 350C. D'après le tableau 2, on peut remarquer que parmi les sirops commerciaux ayant tous un PH compris entre 5,5 et 6,2 tous perdent au moins 0,23 % et jusqu'à 0,26 % en titre lorsqu'ils sont stockés 45 jours à 450C. Les sirops de carbocistéine sont particulièrement sensibles à un stockage à la chaleur. D'après le tableau 3, on peut remarquer qu'à température ambiante même après un an de conservation le sirop de carbocistéine stabilisé n'a perdu que 0,14 % contre 0,64 pour le sirop de RhinathiolR, à 350C pendant 6 mois la perte est de 0,14 % pour le sirop de carbocistéine stabilisée contre 0,20 % pour le sirop de RhinathiolR et à 450C pendant 6 mois la perte est de 0,59 pour le sirop stabilisé contre 1,48 pour le sirop de Rhinathiol. Ces essais de stabilité prouvent la nette amélioration de la nouvelle composition quant à sa stabilité au cours du temps et à la chaleur par rapport aux sirops actuellement commercialisés. REVENDICATIONS 1 - Sirop contenant une solution aqueuse de S-(carboxyméthyl)-L cystéine à stabilité améliorée caractérisé en ce qu'on ajuste le PH de la solution à une valeur d'environ 7. 2 - Sirop selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il contient 5 % de S-(carboxyméthyl)-L cystéine, 40 % de sucre et 0,15 % de conservateur et que son PH est stabilisé à 7 par addition d'hydroxyde de sodium.