FR 2665162 A1 19920131 FR 9009688 A 19900730 Dérivés du 6H-pyrido[3,2-b] carbazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du 6Hpyrido[3,2-b] carbazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les dérivés selon l'invention répondent plus précisément à la formule dans laquelle - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydro xyle, méthoxy ou carbéthoxyoxy, et - l'enchaînement -A---B- représente auquel cas R3 désigne *) soit un groupe hydroxyle ou un atome de chlore ; R et R1, qui peuvent être identiques ou différents, représentant alors chacun . un atome d'hydrogène . un groupe alkyle en Ct-C4 . un groupe méthoxyméthyle ou méthoxyéthyle . un groupe de formule -(CH2)n-COR4 Où n = O, 1, 2 ou 3 et R4 représente un groupe hydroxyle, alkoxy en C1-C4 ou hydrazino, ou . un groupe benzyle *) soit un groupe alkoxy en Ct-C4 ou acyloxy en C2-C5 ;R et R1 qui peuvent être identiques ou différents, représentant alors un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Ct-C4 ; ou auquel cas R3 représente un groupe hydroxyle et R1 repré sente un atome d'hydrogène. Dans la portée de la formule (I) ci-dessus, entrent notamment les dérivés répondant aux formules (II) à (V) ci-après dans laquelle - R2 = H, OH, CH3O, halogène ou OCO2C2H5, - R = H, alkyle en Gl-C4, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, COOH ou (CH2)n-C00-alkyle en Cl-C4 où n = 0, 1, 2 ou 3, et - Rai = H, alkyle en Cl-C4, COOH, (CH2)n-C00-alkyle en C1-C4 où n = 0, 1, 2 ou 3, (CH2)n-CO-NH-NH2 où n = 0, 1, 2 ou 3 ou benzyle dans laquelle - Rb2 = H ou halogène, - Rb = H, alkyle en Cl-C4, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle ou (CH2)n-COO-alkyle en Cl-C4 où n = 0, 1, 2 ou 3, et - Rh1 = H, alkyle en Cl-C4 ou (CH2)n-COO-alkyle en Cl-C4 où n = 0, 1, 2 ou 3 dans laquelle - RC = H ou alkyle en Ct-4, - Rcl = H ou alkyle en Cl-C4, - RC2 = H ou halogène, et - RC3 = alcoxy en Cl-C4 ou acyloxy en C2-Cs i dans laquelle Rd2 = H ou halogène. La présente invention concerne également les sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables des dérivés de formule (I). Il s'agit des sels d'addition d'acide minéral tels que les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates et phosphates, ainsi que des sels d'addition d'acide organique tels que les acétates, oxalates, méthanesulfonates, pyruvates, lactates, tartrates, malates, citrates, benzoates, sulfosalicylates et mandelates. Le procédé de synthèse des dérivés de formule (I), comprend a) la condensation des composés de formule où R et R1, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, alkyle en Cl-C4, benzyle ou (CH2)n-COR4 où n = 0, 1, 2 ou 3 et R4 = OH, alkoxy en C1-C4 ou hydrazino, respectivement sur les composés de formule où R2 = H, halogène, OH, CH3O ou OC02C2H5, cette condensation étant de préférence effectuée à chaud, dans un solvant organique tel que le benzène et en presence d'acide acétique, ce qui conduit aux dérivés de formule (I) de structure particulière :: dans laquelle R et R1 ont la même signification que dans la formule (VI) et R2 a la même signification que dans la formule (VII), b) l'hydrolyse basique, de préférence par la soude aqueuse, des dérivés de formule (Ia) pour lesquels R2 = H, OH, OCH3 ou halogène et l'un au moins parmi R et R1 représente un groupe (CH2)n-COR'4 où n = O, l, 2 ou 3 et R'4 = alcoxy en C1-C4, ce qui conduit aux dérivés de formule (I) et de structure particulière où R'2 = H, halogène, OH ou OCH3 et l'un au moins parmi R' et R't représente (CH2)n-COOH où n = O, 1, 2 ou 3 et l'autre represente H, alkyle en Cl-C4, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle ou benzyle, c) l'action de l'hydrazine sur les derives de formule (I'a), ce qui conduit aux dérivés de formule (I) et de structure particulière où R'2 = H, halogène, OH ou OCH3 et l'un parmi R" et R"1 représente (CH2)n-COR"4 où n = O, 1, 2 ou 3 et R"4 = NH-NH2 et l'autre représente H, alkyle en C1-C4, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle ou benzyle, d) la chloro déshydroxylation des dérivés de formule (la), par l'oxychlorure de phosphore ou la cyclisation, de préférence par l'oxychlorure de phosphore, des composes de formule où R et Ri ont la même signification que dans la formule (VI) et R2 a la même signification que dans la formule (VII), ce qui conduit aux dérivés de formule (I) et de structure particulière où R et Ri ont la même signification que dans la formule (VI) et R2 a la même signification que dans la formule (VII), e) la condensation d'un composé d'alkylation du type (alkyle en Cl-C4)-X où X représente un groupe electrophile bon partant (tel qu'un atome d'halogène) ou d'un composé d'acylation du type (acyle en C2-C5)-C1, (acyle en C2-Cs)20 ou ester activé de l'acide (acyle en C2-Cs)-OH, sur les dérivés de formule (Ia) pour lesquels R et R1 représentent indépendamment H ou alkyle en Cl-C4, ce qui conduit aux dérives de formule (I) de structure particulière où R et R1 représentent indépendamment H ou alkyle en C1-C4, R2 a la même signification que dans la formule (VII) et R3 = alkoxy en Cl-C4 ou acyle en C2-C5 f) le chauffage des composés de formule (VIII) où R1 = CO2C2Hs, de préférence à une température de 220 à 2500 C, ce qui conduit aux dérivés de formule (I) et de structure particulière où R et R2 ont les mêmes significations que dans la formule (Ic) et R1 = H, g) la cyclisation par le malonate de diéthyle des composes de formule (VII), ce qui conduit aux dérivés de formule (I) de structure particulière : où R2 = H, halogène OH, CH30 ou OCO2C2H5, et/ou h) la salification par un acide organique ou minéral des dérivés de formule (Ia), (l'a), (I"a), (lob), (Ic), (I'c) ou (Id). Par ailleurs, les composés de formule (VII) ci-dessus peuvent être obtenus par réduction du groupe nitro des composés de formule où R2 = H, halogène, OH, 0H30 ou OC02C2H5, par exemple par le chlorure stanneux et l'acide chlorhydrique, ou par l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation comme le charbon palladié. Les composés de formule (IX) peuvent être obtenus par nitration par acide nitrique des composés de formule Par réduction par le borohydrure de sodium, dans un alcool comme le méthanol, du composé de formule (IX) pour lequel R2 = OC02C2H5, on obtient le composé de formule (IX) pour lequel R2 = OH. Le traitement de ce dernier par le diazométhane constitue un autre moyen d'accès au composé de formule (IX) pour lequel R2 = OCH3. Enfin, le traitement du composé de formule (IX) pour lequel R2 = OH par le chloroformiate d'éthyle, dans un solvant organique comme le toluène et en présence d'une base telle que la triéthylamine, conduit au composé de formule (IX) pour lequel R2 = O0O202H5. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples purement illustratifs et non limitatifs des dérivés selon l'invention. Exemple 1 : 1, 4-diméthyl-3-nitro-6-éthoxycarbonyloxy-9H-carbazole [(IX), R2 = O0O202H5] Numéro de code : i Méthode A On dissout 20 g (0,076 mole) de 1,4-diméthyl-6éthoxycarbonyloxy-9H-carbazole (X) dans 50 ml d'anhydride acétique, puis on additionne à 30 C 1 équivalent d'acide nitrique (d = 1,52) et on laisse agiter la solution 3 h. Le précipité formé est essoré, lavé à l'éther, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 16 g du composé attendu (Rendement : 69 %). . Point de fusion : 226 C Analyse élémentaire (C.H.N.) : C17Hi6N205 Méthode B On porte au reflux 20 g (0,0781 mole) de 1,4-diméthyl-6hydroxy-3-nitro-9H-carbazole (3) dans 600 ml de toluène avec 1 équivalent de chloroformiate d'éthyle en présence d'un excès de triéthylamine. Après refroidissement, la solution est reprise par 200 ml d'eau, la phase toluénique est séchée, puis concentrée sous pression réduite. Le précipité formé est recristallisé dans l'acêtonitrile. On isole ainsi 21 g du composé attendu (Rendement 82 %) fondant à 226 C. Exemple 2 : 1,4-diméthyl-6-méthoxy-3-nitro-9H-carbazole [(IX), R2 = OCH3] Numéro de code : 2 On agite à 0 G dans 200 ml d'éther 10 g (0,044 mole) de 1,4-diméthyl-6-hydroxy-3-nitro carbazole (3) en présence d'un large excès de diazométhane. Le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 11 g du composé attendu (Rendement : 92 4'). , Point de fusion : > 270 C , Analyse élémentaire (C.H.N.) : ClsHt4N203 Exemple 3 : 1,4-diméthyl-6-hydroxy-3-nitro-9H-carbazole [(IX), R2 = OH] Numéro de code : 3 On porte au reflux 20 g (0,0609 mole) de 1,4-diméthyl-6 éthoxycarbonyloxy-3-nitro-9H carbazole (i) dans 250 ml de méthanol en présence de 2 équivalents de borohydrure de sodium. Après extraction, le précipité est recristallisé dans l'acétonitrile et on isole 13 g du composé attendu (Rendement : 83 %). , Point de fusion : 258 C .Analyse élémentaire (C.H.N.): C14H12N2O3. Exemple 4 : 3-amino-1,4-diméthyl-6-éthoxycarbonyloxy-9H-carbazole [(VII), R2 = OCO2C2H5], Numéro de code : 4 Méthode A On dissout 50 g (0,15 mole) de 1,4-diméthyl-6éthoxycarbonyloxy-3-nitro-9H-carbazole (1) à 150 C dans 60 ml de N,N-diméthylformamide, puis on additionne cette solution à un mélange de 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 30 ml d'acide acétique contenant 10 équivalents de chlorure stanneux. Après 2 h à 70 C, la suspension est versée dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 30 %. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans l'éthanol. 25 g du composé attendu sont ainsi obtenus (Rendement : 56 %). , Point de fusion : 185 C , Analyse élémentaire (C.H.N.) : C17H18N203 Méthode B On agite à 60' C dans un autoclave 20 g (0,0609 mole) de 1,4diméthyl-6-éthoxycarbonyloxy-3-nitro-9H-carbazole (1) en solution dans 250 ml d'éthanol en présence de 7 g de charbon palladié à 5 % sous 70 kg/cm2 ( 70.105 Pa) d'hydrogène. Après dégazage la solution est évaporée sous pression réduite, et après recristallisation du résidu dans ltéthanol, on obtient 15 g du composé attendu (Rendement : 82,5 %) ayant un point de fusion de 185 C. Exemple 5 : 3-amino-1,4-diméthyl-6-hydroxy-9H-carbazole [(VII), R2 = OH] Numéro de code : 5 Méthode A On ajoute 5,75 g (0,15 mole) de borohydrure de sodium à une solution de 10 g (0,03 mole) de 1,4-diméthyl-6-éthoxycarbonyloxy-3- nitro-9H-carbazole (1) dans 300 ml de méthanol. Après 2 h de reflux, la solution est évaporée sous vide, le résidu est repris par 100 ml d'eau, agité, filtré, séché et recristallisé dans l'ethanol pour donner 4 g du composé attendu (Rendement : 60 %). , Point de fusion : 250 C , Analyse élémentaire (C.H.N.) : Ct4Hl4N20 Méthode B On agite à 70 C dans un autoclave 20 g (0,078 mole) de 1,4-diméthyl-6-hydroxy-3-nitro-9H-carbazole (3) en solution dans 300 ml d'éthanol absolu en présence de 10 g de charbon palladié à 5 % sous 70 kg/cm2 (# 70.105 Pa) d'hydrogène. Après dégazage, la solution est filtrée, évaporée sous pression réduite et par recristallisation du résidu dans l'éthanol, on obtient 13 g du composé attendu (Rendement 74 %). dont le point de fusion est de 250 C. Exemple 6 : $3-amino-1,4-diméthyl-6-méthoxy-9H-carbazole [(VII), R2 = OCH3] Numéro de code : 6 En utilisant la méthode B de l'exemple 5 et en partant de 15 g (0,055 mole) de 1,4-diméthyl-6-méthoxy-3-nitro-9H-carbazole (2), on obtient 10 g du composé attendu (Rendement : 76 %) dont le point de fusion est de 200 C. Exemple 7 : 2,3,5,11-tétraméthyl-4-hydroxy pyrido[3 , 2-b]carbazole [(Ia), R = R1 = CH3, R2 = H] Numéro de code : 7 On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 13 g (0,0062 mole) de 3-amino-1,4-diméthyl-9H-carbazole [(VII), R2 = H] et de 13,40 g (0,093 mole) de 2-méthyl acétoacétate d'éthyle dans 800 ml de benzène en présence de 0,7 ml d'acide acétique. La solution est filtrée et concentrée sous vide. L'huile résiduelle est versée dans 50 ml de diphényl éther préalablement chauffé à 230 C. Après refroidissement, la solution est versée dans 800 ml d'éther éthylique et agitée 1 heure. Le précipité formé est essoré, séché et recristallisé dans l'acétonitrile, ce qui conduit au dérivé attendu avec un rendement de 65 % (Point de fusion : 265 C). Exemple 8 : 9-éthoxycarbonyloxy-4-hydroxy-2,3,5,11-tétraméthyl-6H pyrido[3 , 2-b]carbazole [(Ia), R = Ri = CH3, R2 = OCO2C2H5] Numéro de code : 8 On chauffe au reflux pendant 3 heures 15 g (0,050 mole) de 3-amino-1 , 4-diméthyl-6-éthoxycarbonyloxy-9H-carbazole (4) et 19,50 g (0,15 mole) de 2-méthyl acétoacétate d'éthyle dans 300 ml de benzène en présence de 2 ml d'acide acétique. Après refroidissement, la solution est concentrée sous pression réduite, l'huile résiduelle obtenue est chauffée à 250 C pendant 10 minutes dans 70 ml de diphényléther. Après refroidissement la solution est versée dans 600 ml d'éther anhydre, agitée puis filtrée.Le précipité formé est séché et recristallisé dans l'acétonitrile pour donner 13 g du dérivé attendu (Rendement : 69 %) sous la forme de cristaux jaunes. . Point de fusion : > 270 C . Analyse élémentaire : C22H22N204 En opérant comme dans les exemples 7 et 8 ci-dessus, on peut préparer les dérivés de numéros de code 11 à 38 rassemblés dans le Tableau I ci-après. Exemple 9 : 9-chloro-4-hydroxy-3-carboxy-5,11-diméthyl-6H-pyrido[3,2-b] carbazole [(l'a), R' = H, R'2 = C1, R'1 = COOH] Numéro de code : 9 On chauffe à 100" C pendant 3 heures dans 150 ml d'hydroxyde de sodium à 15 %, 6 g (0,016 mole) de 9-chloro-4-hydroxy-3-carbéthoxy5,11-diméthyl pyrido[3,2-b]carbazole (36). Après refroidissement, la solution est acidifiée à pH = 1 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. Le composé attendu (point de fusion > 280' C) est ainsi obtenu avec un rendement de 65 %. Exemple 10 : 9-chloro-4-hydroxy-3-carbohydrazidoéthyl-2,5,11-triméthyl- 6H-pyrido[3 ,2-b]carbazole [(I"a), R" = CH3, R'2 = C1, R"1 = CH2CH2CONHNH2] Numéro de code : 10 On porte à 80 C pendant 2 heures dans 60 ml d'éthanol et 40 ml d'hydrate d'hydrazine, 2 g (0,0048 mole) de 9-chloro-4-hydroxy-3carbéthoxyéthyl-2,5,11-triméthyl-6H-pyridol[3,2-b]carbazole (33). Après refroidissement, le précipité est essoré, lavé avec 30 ml d'éthanol, séché et recristallisé dans l'acétonitrile, ce qui conduit au dérivé attendu (point de fusion > 280 C) avec un rendement de 55 %. Exemple 11 : 4-chloro-3-carbéthoxy-5,11-diméthyl-6H-pyrido[3,2-b] carbazole [(lb), R = H, R1 = C02C2H5, R2 = H] Numéro de code : 39 Méthode A On chauffe au reflux pendant 1 heure 5 g (0,013 mole) de 3- (1, 1-dicarbéthoxyéthylidène amino)-1,4-diméthyl carbazole [(VIII), R = R2 = H, R1 = COOC2Hs] dans 80 ml d'oxychlorure de phosphore. La solution est évaporée à sec, hydrolysée avec 100 g de glace et 25 ml d'ammoniaque. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé dans l'acétonitrile, ce qui conduit au dérivé attendu (Point de fusion : 195 C) avec un rendement de 70 %. Méthode B En traitant comme dans la Méthode A, 5 g (0,014 mole) de 4-hydroxy-3-carbéthoxy-5,11-diméthyl-6H-pyrido[3,2-b]carbazole (19) par 60 ml d'oxychlorure de phosphore, on obtient le dérivé attendu (Point de fusion : 195 C) avec un rendement de 75 %. De la même manière, on obtient les dérivés de numéros de code 40 à 44 rassemblés dans le Tableau II. Exemple 12 : 4-acétoxy-2,5,11-triméthyl-6H-pyrido[3,2-b]carbazole [(Ic), R = CH3, R1 = R2 =H, R3 = OCOCH3] Numéro de code : 45 On chauffe à 80 C pendant 15 minutes dans 30 ml d'anhydride acétique 1,5 g (0,0054 mole) de 4-hydroxy-2,5,11-triméthyl-6H pyrido[3,2-b]carbazole (22). La solution est refroidie, agitée dans 120 ml d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium puis extraite par 150 ml d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée puis concentrée sous vide ; les cristaux formés sont recristallisés dans un mélange éther éthylique (4)-acétate d'éthyle (6), ce qui conduit au dérivé attendu (Point de fusion : 170 C) avec un rendement de 54 %. De la même manière, on obtient le dérivé de numéro de code 46 répertorié dans le Tableau III. Exemple 13 : 4-éthoxy-5, 11-diméthyl-6H-pyrido[3 ,2-b]carbazole [(Ic), R = R1 = R2 = H, R3 = OC2H5] Numéro de code : 47 0,5 g (0,0013 mole) de 3-(1,1-dicarbéthoxy éthylidèneamino)1,4-diméthylcarbazole [(VIII), R = R2 = H, Ri = COOC2Hs] sont chauffés à 220 C pendant 5 minutes puis sublimés sous 0,05 mm Hg. On obtient ainsi le dérivé attendu (Point de fusion : 265 C) sous la forme de cristaux jaunes avec un rendement de 19 X. Les dérivés de numéros de code 48 et 49 répertoriés dans le Tableau III sont obtenus de façon analogue. Exemple 14 : 1,2-dihydro-2-oxo-4-hydroxy-5, Il-diméthyl pyrido[3,2-b] carbazole [(Id), R2 = H] Numéro de code : 50 On porte à 130 C pendant 20 minutes 4 g (0,019 mole) de 3-amino-1,4-diméthyl-9H-carbazole [(VIl), R2 = H] dans 4,30 ml de malonate de diéthyle. La solution est ensuite versée dans 30 ml de diphényl éther chauffé à 230 C. Après 12 minutes à cette température, la solution est refroidie puis versée dans 500 ml d'éther. Le précipité formé est essoré, séché et recristallisé dans l'acétonitrile, ce qui conduit au composé attendu (Point de fusion : 265 C) avec un rendement de 19 %. Les dérivés de numéros de code 51 et 52 répertoriés dans le tableau IV sont obtenus de façon analogue. Exemple 15 : Tartrate de 4-hydroxy-2,5-11-triméthyl-6H-pyrido [3, 2-b]carbazole [(Ia), R = CH3, Ri = R2 = H] Numéro de code : 53 On porte au reflux pendant 1 heure dans 60 ml d'alcool isopropylique 1 g (0,0036 mole) de 4-hydroxy-2,5,11-triméthyl-6H- pyrido[3,2-b]carbazole (22) avec 1,4 équivalent d'acide tartrique. Après refroidissement, le précipité formé est essoré et lavé à l'éther, ce qui conduit au sel attendu (Point de fusion : 265 C) avec un rendement de 60 %. Exemple 16 : Méthanesulfonate du 9-chloro-4-hydroxy-2,3,5,11-tétra- méthyl-6H-pyrido[3 ,2-b] carbazole [(Ia), R = R1 = CH3, R2 = Cl] Numéro de code : 54 On dissout dans 1 litre d'éthanol absolu et 200 ml de DMSO à 70 C 20 g (0,061 mole) de 9-chloro-4-hydroxy-2,3,5,11-tétraméthyl-6H- pyrido[3,2-bgcarbazole (13) et on ajoute 2 équivalents d'acide méthane sulfonique. Le chauffage à 70 C est maintenu pendant 10 mn puis on abandonne à température ordinaire 2 heures. Le précipité jaune clair formé est essoré, lavé avec 75 ml d'éthanol froid puis 500 ml d'éther éthylique, séché et recristallisé 3 fois dans l'acétonitrile.On obtient le sel attendu (Point de fusion : 260' C) sous la forme de cristaux jaunes avec un rendement de 77 %. Les dérivés de numéros de code 55 à 81 répertoriés dans le Tableau V sont obtenus de façon analogue. Exemple 17 : 3-(1,1-dicarbéthoxy éthylidène amino)-1,4-diméthyl carbazole [(VIII), R = R2 = H, R1 = COOC2Hs] On porte au reflux pendant 1 heure un mélange de 5 g (0,024 mole) de 3-amino-1,4-diméthyl-9H-carbazole et de 6 ml (0,028 mole) d'éthoxy-méthylidène malonate de diéthyle dans 50 ml d'éthanol absolu. Après refroidissement le précipité est essoré, séché et recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 7,25 g du composé attendu (Rendement : 79 %) sous la forme d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 230 C. Les autres composés de formule (VIII) sont obtenus de façon analogue à partir des produits de départ appropriés. TABLEAU I No. de R2 R Rt Point de Rendement Code fusion (%) ( C) 7 H CH3 CH3 265 65 8 OCO2C2H5 CH3 CH3 > 270 69 9 Cl H COOH > 280 65 10 C1 CH3 (CH2)2CONHNH2 > 280 55 11 OCH3 CH3 CH3 > 270 70 12 OH CH3 CH3 > 270 20 13 Cl CH3 CH3 > 270 60 14 Br CH3 CH3 > 270 50 15 F CH3 CH3 > 270 16 H (CH2)2CH3 H 268 60 17 H CH20CH3 H > 280 60 18 H CH(CH3)2 H 240 50 19 H H C02C2H5 > 280 45 20 H CH3 CH2C6Hs > 280 60 21 H C2H5 H > 280 33 22 H CH3 H > 280 50 23 Br CH20CH3 H > 280 70 24 Br CH(CH3)2 H > 280 65 25 Br H CO2C2H5 > 280 60 26 # Br C02C2H5 CH3 > 280 30 27 # Br CH3 H > 280 70 28 Br CH3 CH2C6H5 > 280 40 TABLEAU I (Suite) No. de R2 R Rt Point de Rendement Code fusion (%) ( C) 29 Br (CH2)3C02C2H5 H 194 40 30 Br CH3 (CH2)2C02C2H5 > 280 31 Cl C1H5 H > 280 60 32 Cl (CH2)2CH3 H > 280 35 33 Cl CH3 (CH2)2C02C2H5 240 20 34 Cl (CH2)3CO2C2H5 H 220 70 35 Cl CH2OCH3 H > 280 60 36 Cl H C02C2H5 > 280 70 37 Cl CH3 H > 280 # 75 38 OC02C2H5 H C02C2H5 > 280 65 TABLEAU II No. de R2 R R1 Point de Rendement Code fusion (%) ( C) 39 H H CO2C2H5 195 70 40 Br CH3 CH3 190 60 41 Br CO2C2H5 CH3 220 54 42 Br (CH2)CO2C2H5 H 170 47 43 Cl CH3 CH3 180 60 44 H CH2OCH3 H 190 70 TABLEAU III No. de R R1 R2 R3 Point de Rendement Code fusion ( C) (%) 45 CH3 H H OCOCH3 170 54 46 CH3 CH3 H OCOCH3 184 63 47 H H H OC2H5 265 19 48 H H Br OC2H5 270 20 49 H H Cl OC2H5 265 23 TABLEAU IV No. de R2 Point de Rendement Code fusion ( C) (%) 50 H 265 19 51 Cl 250 # 28 52 Br 235 36 TABLEAU V No. de R2 R R1 R3 X- Point de Rendement fusion (%) ( C) 53 H CH3 H OH tartrate 265 60 54 Cl CH CH OH méthane- 260 77 3 sulfonate 55 H CH3 CH3 OCOCH3 oxalate 265 70 56 Br CH2OCH3 H OH oxalate / 280 60 57 Br CH3 CH3 OH méthane- > 280 70 sulfonate 58 Br H CO2C2H5 OH méthane > 280 64 sulfonate 59 Br CO2C2H5 CH3 OH méthane- > 280 50 sulfonate 60 Br (CH2)3CO2C2H5 H OH méthane- > 280 75 sulfonate 61 Br CH3 (CH2)2CO2C2H5 OH xalate 250 60 62 Br CH3 (CH2)2CO2C2H5 OH méthane- 270 40 sulfonate 63 F CH3 CH3 OH méthane- > 280 73 sulfonate 64 Cl C2H5 H OH méthane- > 280 35 sulfonate 65 Cl CH20CH3 H OH oxalate # 265 45 66 Cl H CO2C2H5 OH méthane- > 280 50 sulfonate 67 Cl CH3 H OH méthane- > 280 75 sulfonate 68 Cl CH3 CH3 OH HCl > 280 80 69 Cl CH3 CH3 OH H3PO4 H3PO4 > 280 50 TABLEAU V (suite) NÔ. d R2 R R1 R3 X Rornt de Re"dnt code fÙsim (%) c ('C) 70 Cl CH3 CH3 OH H2S04 > 280 30 71 Cl CH3 CH3 OH CH3COOH > 280 45 72 Cl CH3 CH3 OH CH3OOooH )280 40 73 Cl CH3 CH3 OH OcHH3CH-CO2H )280 45 3 74 Cl CH3 CH3 OH (CHCaICOJI), > 280 55 3 75 Cl CH3 CH3 OH citrate / 280 25 76 Cl CH3 CH3 OH picrate 7 280 40 77 Cl CH3 CH3 OH sulfosali- > 280 40 3 cylate 78 Cl CH3 CH3 Cl méthane- 265 75 79 C 2c2H; CH3 CH3 OH HCl > 280 80 80 C 2c2H: CH3 CH3 OH méthane- > 280 70 - sulfonat 81 0CH3 CH3 CH3 OH méthane- > 280 75 sulfonat Les dérivés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables font preuve d'une activité antitumorale. Cette activité a été mise en évidence sur les cellules de leucémie L 1210 et de leucémie P 388, ainsi que sur une tumeur solide, le mélanome B 16. A titre d'exemple, on décrit ci-après en détail l'activité antinéoplasique du dérivé de numéro de code 54. a) Chimiosensibilité in vitro de la leucémie murine L 1210 Les essais in vitro sur la L 1210 sont réalisés par clonage des cellules sur milieu semi-solide (agar) selon une adaptation de la technique de Salmon et Hamburger. Les cellules sont incubées soit une heure à 37 C en présence du produit à tester avant la mise en culture (exposition brève), soit mises en culture directement en présence du produit à traiter (exposition continue). La lecture est faite 5 à 7 jours après le clonage et les résultats sont exprimés en pourcentage du nombre de clones formés par rapport aux contrôles. Dans les deux cas, toutes les expériences portant sur les cellules traitées et contrôles sont faites en triple. La concentration cellulaire est fixée à 40 000 cellules/ml. Les résultats obtenus sont représentés sur la figure 1. b) Activité antitumorale sur des souris porteuses de tumeurs expérimen tales (i) Le dérivé de numéro de code 54 a été administré à des souris porteuses de la leucémie L 1210 et on a déterminé le rapport des temps médians de survie des animaux traités par rapport aux contrôles (T/C %). Les résultats obtenus sont rassemblés dans le Tableau VI. L'activité antitumorale est nettement significative puisque le rapport T/C est égal à 204 % (prolongation de la survie [ILS %] = 104 %). De plus, il a été observé trois survivants sur dix à la dose DL (DL = 320 mg/kg, soit 0,76 mM/kg) et un survivant sur dix à la dose DL/2, au-delà de 90 jours. (ii) Dans les mêmes conditions, ce dérivé a été testé sur des souris porteuses de la P 388. L'activité antitumorale est nettement positive, le T/C étant égal à 186 % (Voir Tableau VII). (iii) Les résultats d'essais in vivo, réalisés sur le mélanome B 16, indiquent que le dérivé de numéro de code 54 est très actif sur cette tumeur. Le rapport T/C est égal à 177 % avec un survivant sur dix dans le groupe d'animaux traités à la dose DL (Voir Tableaux VIII et IX). c) Pouvoir mutagène à l'aide du test d'Ames La mutagénicité du dérivé de numéro de code 54 a été testée au moyen de souches de Salmonella typhimurium avec et sans activation métabolique : TA 100 qui reverse par un mécanisme de substitution d'une paire de base ; TA 98, TA 1537 et TA 1977 qui reversent par décalage de lecture de code. Ce dérivé ainsi que la plupart des composés selon l'invention sont pas ou peu mutagènes, car les mutations engendrées ne dépassent guère trois fois le taux de reversion spontané (TRS) de la souche correspondante. Les résultats (nombre moyen de révertants calcule sur trois boîtes) obtenus avec le dérivé 54 figurent sur le Tableau X. Les concentrations utilisées sont : O (témoins), 2, 20, 100, 200 et 400/g/ml (-S9 : sans activation, + S9 : avec activation métabolique). Dans ces conditions, même aux plus fortes doses, le nombre de révertants obtenus avec le dérivé 54 reste toujours inférieur à trois fois le témoin (TRS). TABLEAU VI LEUCEMIE L 1210 - ESSAI IN VIVO TUMEUR : Leucémie L 1210 Solvant : Soluté injectable glucosé 5 % Greffe : 105 cellules/souris + Klucel 0,4 % et DMSO 10 % Voie : i.p. Jour d'évaluation : J 30 Race-sexe : CDF1 Femelle Jour de toxicité : J 5 Dose Survivant(s) VPM.test VPM.ctrl. Temps médian T/C (%) de survie mg/kg/ au J 5 J5-J1 J5-J1 Test Contrôle i.p. (g) (g) 60 10/10 + 0,6 + 1,1 10,7 8,8 121,6 120 10/10 + 0,2 + 1,1 11 8,8 125 160 10/10 - 0,6 + 1,1 12 8,8 136,4a 240 10/10 - 1 + 1,1 13,3 8,8 151,1 320 10/10 - 3,7 + 1,1 18 8,8 204,5b VMP : Variation du poids moyen des souris traitées (test) et contrôles (ctrl) au Sème jour après l'inoculation de la tumeur, exprimée en grammes. T/C () : Médiane de survie des souris traitées (T) par rapport aux contrôles (C), exprimée en pour cent. a : 1/10 survivant ( > 90 j) dans le groupe traité par 160 mg/kg b : 3/10 survivants ( > 90 j) dans le groupe traité par 320 mg/kg TABLEAU VII LEUCEMIE P 388 - ESSAI IN VIVO TUMEUR : Leucémie P 388 Solvant : Soluté injectable glucosé 5 E Greffe : 106 cellules/souris + Klucel 0,4 % et DMSO 10 % Voie : i.p. Jour d'évaluation : J 30 Race-sexe : CDF1 Femelle Jour de toxicité : J 5 Dose Survivant(s) VPM.test VPM.ctrl. Temps médian T/C (%) de survie mg/kg/ au J 5 J5-J1 J5-J1 Test Contrôle i.p. (g) (g) 80 10/10 + 1 + 1,4 12 10,2 117,6 160 10/10 - 0,3 + 1,4 13,75 10,2 134,8 200 10/10 - 0,3 + 1,4 14,25 10,2 139,7 280 10/10 - 1,5 + 1,4 17,75 10,2 174 320 10/10 - 2,4 + 1,4 19 10,2 186,3 VMP : Variation du poids moyen des souris traitées (test) et contrôles (ctrl) au 5ème jour après l'inoculation de la tumeur, exprimée en grammes. T/C (%) : Médiane de survie des souris traitées (T) par rapport aux contrôles (C), exprimée en pour cent. TABLEAU VIII MELANOME B 16 - ESSAI IN VIVO TUMEUR : Mélanome B 16 Solvant : Soluté injectable glucose 5 % Greffe : 0,5 ml (1:10)/souris + Klucel 0,4 % et DMSO 10 % Voie : i.p. Jour d'évaluation : J 30 Race-sexe : CDF1 Femelle Jour de toxicité : J 5 Dose Survivant(s) VPM.test VPM.ctrl. Temps médian T/C (%) de survie mg/kg/ au J 5 J5-J1 J5-J1 Test Contrôle i.p. (g) (g) 60 10/10 + 0,4 + 1 18,7 15,1 123,8 120 10/10 + 0,2 + 1 19,3 15,1 127,8 240 10/10 - 2,3 + 1 21,8 15,1 144,4 280 10/10 - 2,6 + 1 24,9 15,1 164,9* VMP : Variation du poids moyen des souris traitées (test) et contrôles (ctrl) au 5ème jour après l'inoculation de la tumeur, exprimée en grammes. T/C (%) : Médiane de survie des souris traitées (T) par rapport aux contrôles (C), exprimée en pour cent. 1/10 survivant ( > 60 j) dans le groupe traité par 280 mg/kg. TABLEAU IX MELANOME B 16 - ESSAI IN VIVO TUMEUR : Mélanome B 16 Solvant : Soluté injectable glucosé 5 % Greffe : 105 cellules/souris + Klucel 0,5 % et DMSO 10 % Voie : i.p. Jour d'évaluation : J 30 Race-sexe : BDF1 Femelle Jour de toxicité : J 5 Dose Survivant(s) VPM.test VPM.ctrl. Temps médian T/C (%) de survie mg/kg/ au J 5 J5-J1 J5-J1 Test Contrôle i.p. (g) (g) 80 10/10 + 0,4 + 1,3 19 # 15,7 121 160 10/10 + 0,2 + 1,3 19,9 15,7 126,8 320 10/10 - 1,4 + 1,3 27,75 15,7 176,8* VMP : Variation du poids moyen des souris traitées (test) et contrôles (ctrl) au 5ème jour après l'inoculation de la tumeur, exprimée en grammes. T/C (%) : Médiane de survie des souris traitées (T) par rapport aux contrôles (C), exprimée en pour cent. 1/10 survivant ( > 60 j) dans le groupe traité par 320 mg/kg. TABLEAU X EVALUATION DU POUVOIR MUTAGENE AVEC LE TEST D'AMES Solvant : Diméthylsulfoxyde S O DOSE / SOITE U C 0 g 2 g 20 g 100 g 200 g 400 g H E -69 -159 -69 -169 -69 -169 -69 -169 -69 -159 -69 -159 22 34 24 54 25 49 29 66 25 69 23 71 TA 98 # # # # # # # # # # # # 3 3 3 9 4 3 1 6 5 6 4 10 83 109 102 98 101 113 105 117 103 129 106 130 TA 100 # # # # # # # # # # # # 7 7 16 3 16 2 10 9 1 3 4 7 7 7 6 9 14 9 16 14 11 9 9 10 TA 1537 # # # # # # # # # # # # 3 2 3 3 3 4 6 2 3 2 2 1 5 8 7 12 6 9 5 8 3 8 3 7 TA 1977 # # # # # # # # # # # # 2 1 3 4 1 3 2 3 2 5 1 4 Test d'Ames: Les résultats sont exprimes en nombre de colonies révertantes par boite (mcyenne calculée sur trois boites) pour les quatre souches, aux doses indiquées avec (+S9) et sans (-59) activation métabolique Une étude de toxicité des dérivés et sels selon l'invention a par ailleurs montré qu'il existait un écart important entre les doses thérapeutiquement actives et la toxicité. A titre d'exemple, on décrit ci-après l'étude de toxicité in vivo, effectuée sur le dérivé de numéro de code 54. Toxicité chez la souris saine Les études de toxicité aiguë et subaiguë ont été effectuées sur des souris CDF1 saines (réparties par tirage au sort en groupe de 10 souris/dose) par administration intrapéritonéale du dérivé 54 suivant les différents protocoles - une seule injection (jour 1) - 3 injections intermittentes (jours 1, 5, 9) - 9 injections consécutives (jours 1-9) Le dérivé a été solubilisé dans un soluté injectable glucosé 5 /Oo contenant 0,4 % de Klucel et 10 % de diméthylsulfoxyde. La DLso et la DLlo sont déterminées par la méthode graphique en représentant le pourcentage d'animaux morts en ordonnées et les doses correspondantes en abscisses sur une échelle logarithmique. Les résultats obtenus ainsi que les coefficients de corrélation (r) figurent sur le tableau XI ci-après. TABLEAU XI Toxicité du dérivé 54 chez la souris CDFi Injections DLlo (mg/kg) DLso (mg/kg) r Jour 1 395 493 0,98 Jour 1,5, 9 384 466 0,99 Jour 1-9 263 310 0,99 Par conséquent, les dérivés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables, trouvent leur application en thérapeutique humaine ou animale, en tant qu'agents antinéoplasiques, pour le traitement des affections tumorales. En particulier, ces dérivés et sels sont utiles pour la préparation de médicaments pour le traitement des affections susmentionnées, et notamment de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires qui comprennent au moins l'un de ces dérivés et sels en association avec un support ou un excipient physiologiquement acceptable approprié pour lesdits composés. Ces compositions peuvent par exemple être formulées en vue de leur administration par voie orale, parentérale ou rectale. Pour l'administration par voie orale, lesdites compositions peuvent prendre la forme de comprimés, dragées ou gélules préparés par les techniques habituelles utilisant des supports et excipients connus tels que des diluants (par exemple, polyéthylène glycol, lactose, dextrose), des liants (par exemple, amidon, gomme arabique, gélatine, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose, polyvinyl pyrrolidone), des charges, des lubrifiants (par exemple, stéarate de magnésium ou de calcium, acide stéarique, talc, silice) et des agents de désintégration (par exemple, amidon, acide alginique, alginate).Ces compositions, pour administration par voie orale, peuvent également prendre la forme de solutions, de sirops ou de suspensions ; les sirops peuvent contenir, à titre de support, par exemple du saccharose avec éventuellement de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol les suspensions peuvent contenir, à titre de support, par exemple une gomme naturelle, de l'agar, de l'alginate de sodium, de la pectine ou de la méthylcellulose ; quant aux solutions, il pourra s'agir de solutions aqueuses. Pour l'administration par voie parentérale, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de solutions, suspensions ou émulsions injectables comprenant un véhicule liquide, huileux ou aqueux, parentéralement acceptable (par exemple eau stérile, huile d'olive, oléate d'éthyle, propylène glycol dans le cas des formes pour l'injection intramusculaire et eau stérile ou solutions aqueuses salines isotoniques stériles dans le cas des formes pour injection intraveineuse). Enfin pour l'administration par voie rectale, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de suppositoires comprenant les bases habituelles pour suppositoires (par exemple, beurre de cacao, polyéthylène glycol). La dose à laquelle les principes actifs, c'est-à-dire les dérivés de formule (I) et leurs sels, peuvent être administrés à l'homme ou à tout animal à sang chaud, dépend notamment de la voie d'administration, du poids corporel et de l'état pathologique du patient et de la puissance thérapeutique des dérivés et sels mis en oeuvre. Généralement, par voie orale, les doses pourront atteindre 500 mg de principe actif par jour (en une ou plusieurs prises) ; par voie parentérale, les doses pourront atteindre 250 mg de principe actif par jour (en une ou plusieurs injections journalières) et par voie rectale, les doses pourront atteindre 350 mg de principe actif par jour (en un ou plusieurs suppositoires). REVENDICATIONS 1. Dérivés du 6H-pyrido[3,2-b]carbazole, répondant à la formule dans laquelle - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe hydro xyle, méthoxy ou carbéthoxyoxy, et - l'enchaînement -A---B- représente auquel cas R3 désigne *) soit un groupe hydroxyle ou un atome de chlore ; R et R1, qui peuvent être identiques ou différents, représentant alors chacun . un atome d'hydrogène . un groupe alkyle en Ct-C4 . un groupe méthoxyméthyle ou méthoxyéthyle . un groupe de formule (CH2)n-COR4 où n = O, 1, 2 ou 3 et R4 représente un groupe hydroxyle, alkoxy en C1-C4 ou hydrazino, ou . un groupe benzyle *) soit un groupe alkoxy en C1-C4 ou acyloxy en C2-C5 ;R et R qui peuvent être identiques ou différents, représentant alors un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 ; ou auquel cas R3 représente un groupe hydroxyle et R1 repré sente un atome d'hydrogène, ainsi que les sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables de ces dérivés. 2. Dérivés selon la revendication 1, de structure particulière dans laquelle - R2 = H, OH, CH30, halogène ou OCO2C2Hs, - R = H, alkvle en C1-C4, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, COOH ou (CH2)n-COO-alkyle en C1-C4 où n = O, 1, 2 ou 3, et - Rai = H, alkyle en C1-C4, COOH, (CH2)n-COO-alkyle en C1-C4 où n = O, 1, 2 ou 3, (CH2)n-CO-NH-NH2 où n = O, 1, 2 ou 3 ou benzyle ainsi que leurs sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables. 3. Derivé selon la revendication 2, pour lequel Ra = Ral = CH3 et R2 = Cl, et ses sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables. 4. Dérivés selon la revendication 1, de structure particulière dans laquelle - Rb2 = H ou halogène, - Rb = H, alkyle en C1-C4, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle ou (CH2)n-COO-alkyle en C1-C4 où n = O, 1, 2 ou 3, et - Rbi = H, alkyle en C1-C4 ou (CH2)n-COO-alkyle en C1-C4 où n = O, 1, 2 ou 3 ainsi que leurs sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables. 5. Dérivés selon la revendication 1, de structure particulière dans laquelle - Rc = H ou alkyle en Cl - Rcl = H ou alkyle en C1-C4, - RC2 = H ou halogène, et - RC3 = alcoxy en C1-Ca ou acyloxy en C2-Cs ) ainsi que leurs sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables. 6. Dérivés selon la revendication 1, de structure particulière : dans laquelle Rd2 = H ou halogène, ainsi que leurs sels d'addition d'acide physiologiquement acceptables. 7. Composition pharmaceutique ou vétérinaire, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé ou sel selon l'une des revendications 1 à 6, en association avec un support ou excipient physiologiquement acceptable et approprié pour ledit dérivé ou sel. 8. Utilisation des dérivés et sels selon 11 une des revendications 1 à 6, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement des affections tumorales. 9. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 de formule (I) de structure particulière : ou: - R et R1, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, alkyle en C1-C4, benzyle ou (CH2)n-COR4 où n = 0, 1, 2 ou 3 et R4 = OH, alkoxy en C1-C4 ou hydrazino, et - R2 = H, halogène, OH, CH3O ou OC02C2H5, ainsi que des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation des composés de formule où R et R1 ont la même signification que ci-dessus, respectivement sur les composés de formule où R2 = H, halogène, OH, CH3O ou OC02C2H5, et éventuellement la salification par un acide organique ou minéral des dérivés ainsi obtenus. 10. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 de formule (I) de structure particulière où R'2 = H, halogène, OH ou OCH3 et l'un au moins parmi R' et R'1 représente (CH2)n~COOH où n = O, 1, 2 ou 3 et l'autre représente H, alkyle en C1-C4, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle ou benzyle, ainsi que des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'il comprend l'hydrolyse basique des dérivés de formule (Ia) définie à la revendication 9 pour lesquels R2 = H, OH, 0CH3 ou halogène et l'un au moins parmi R et R1 représente un groupe (CH2)n -CORtL où n = O, 1, 2 ou 3 et R'4 = alcoxy en C1-C4, et éventuellement la salification par un acide organique ou minéral des dérivés ainsi obtenus. 11. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 de formule (I) de structure particulière: où R'2 = H, halogène, OH ou OCH3 et l'un parmi R" et Rtt1 représente (CH2)n-COR"4 où n = 0, 1, 2 ou 3 et R"4 = NH-NH2 et l'autre représente H, alkyle en C1-C4, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle ou benzyle, ainsi que des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu il comprend l'action de l'hydrazine sur les dérivés de formule (I'a) définie à la revendication 10, et éventuellement la salification par un acide organique ou minéral des dérivés ainsi obtenus. 12. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 de formule (I) de structure particulière : où - R et R1, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, alkyle en C1-C4, benzyle ou (CH2)n-COR4 où n = O, 1, 2 ou 3 et R4 = OH, alkoxy en C1-C4 ou hydrazino, et - R2 = H, halogène, OH, OCH3 ou OC02C2H5, ainsi que des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'il comprend la chloro déshydroxylation, par l'oxychlorure de phosphore, des dérivés de formule (Ia) définie à la revendication 9, et éventuellement la salification par un acide organique ou minéral des dérivés ainsi obtenus. 13. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 de formule (I) de structure particulière où - R et Ri, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun H, méthoxyméthyle, méthoxyéthyle, alkyle en C1-C4, benzyle ou (CH2)n-COR4 où n = 0, 1, 2 ou 3 et R4 = OH, alkoxy en C1-C4 ou hydrazino, et - R2 = H, halogène, OH, OCH3 ou OCO2C2H5, ainsi que des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'il comprend la la cyclisation, par l'oxychlorure de phosphore, des composés de formule et éventuellement la salification par un acide organique ou minéral des dérivés ainsi obtenus. 14. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 de formule (I) de structure particulière : où R et R1 représentent indépendamment H ou alkyle en C1-C4, R2 = H, halogène, OH, CH3O ou OC02C2H5 et R3 = alkoxy en C1-C4 ou acyle en C2 C5, ainsi que des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation d'un composé de formule (alkyle en C1-C4)-X où X représente un groupe électrophile bon partant, ou d'un composé de formule (acyle en C2-C5)-Cl, ou (acyle en C2-C5)20 ou d'un ester activé de l'acide (acyle en C2-C5)-OH, sur les dérivés de formule (Ia) définie à la revendication 9 pour lesquels R et R représentent indépendemment H ou alkyle en C1-C4, et éventuellement la salification par un acide organique ou minéral des dérivés obtenus. 15. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 de formule (I) de structure particulière où R = H ou alkyle en C1-C4, R1 = H et R2 = H, halogène, OH, CH3O ou OC02C2H5, ainsi que des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'il comprend le chauffage des composés de formule (VIII) défini à la revendication 13 pour lesquels R1 = C02C2H5, et éventuellement la salification par un acide organique ou minéral des dérivés ainsi obtenus. 16. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1 de formule (I) de structure particulière : où R2 = H, halogène, OH, CH3O ou OC02C2H5, ainsi que des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'il comprend la cyclisation par le malonate de diéthyle des composés de formule (VII) définie à la revendication 9, et éventuellement la salification par un acide organique ou minéral des dérivés ainsi obtenus.