FR 2671727 A1 19920724 FR 9100557 A 19910118 L'invention concerne une composition pharmaceutique á base de RAUBASINE, alcaloide de Vinca et de Rauwolfia Serpentina. En association avec d'autres produits, la RAUBASINE fait partie de plusieurs médicaments utilisés comme vaso-régulateurs pour suppléer à l'insuffisance circulatoire d'origine cérébrale ou pour accrître l'utilisation de l'oxygéne. Les produits pharmaceutiques actuellement en vente et contenant de la RAUBASINE sont en fait une association de l'alcaloide désigné sous le nom de RAUBASINE avec un produit secondaire, soit de l'Almitrine, soit de la Dihydroergocristine pour une activité agoniste dopaminergique et andrénolytique qui ne peut que freiner l'action de la RAUBASINE ; en conséquence, nous n'utiliserons qus la RAUBASINE seule sous forme de préparation à 10 mg en comprimés. Par des méthodes anzymatiques, nous avons mis en évidence "in vitro" et "in vivo" une nouvelle et frés et trés importante propriété de la RAUBASINE. Il s'est avéré en effet que la RAUBASINE corrige efficacement les pathologias où l'accumulation et la stockage du fer dans les tissus entrînent des symptomes qui peuvent être la cause ou la conséquence de maladies inflammatoires dégénératives, bénignes ou malignes, visualisées entre autre par une élévation de la ferritine. Le sérum des mammiféres et des humains renferme des enzymes appelées ribonucléases. Chez le sujet sain, la cinétique et l'affinité des ribonucléases pour certains substraits (polyribonucléotides, homo- ou hétéro-polyméres, ARN-messagers (ARN-m), ARN ribosomiques (ARN-r) et ARN de transfert (ARN-t) ont été étudiées. Or, chez divers patients atteints de certaines pathologies, nous avons constanté que les propriétés des nucléases sont fortement perturbées, les cinétiques de dégradation sont modifiés (Figura 1). Selon les résultats obtenus lors de nos recherches, nous avons pensé que chez la plupart de ces malades, le fer ferreux, ferrique ou lié à l'hémine soit à la ferritine, devait aggraver la pathologie. Notre hypothése s'appuyait aussi sur l'observation rapportés dans la littérature d'accumulation de fer lors de certaines pathologies.Aucune relation n'avait été en relation avec les ribonucléases. En utilisant des ARN-r ou ARN-t marqués par la radioactivité (3H-guanine et 3H-uracile) nous avons montré que le fer accélère notablement l'activité déja trop forte des ribonucléases chez certains malades (Figure 2). La dégradation a étè suivie en l'absence et en présence de fer libre et de fer lie à I'hemine Le fer est un élément essentiel en physiologie humaine. A l'état libre, il est toxique et peu soluble. A l'état lie, il n'est pas disponible pour la synthèse de l'hémoglobine. Relativement, nombreuses sont les pathologies liées, directement ou indirectement à un mauvais métabolisme du fer.Le fer peut également stimuler la prolifération des cellules leucémiques humaines ; il s'accumuleo sous forme de ferritine par exemple dans le foie, la rate, ies macrophages et divers tissus, perturbant les synthéses, modifiant l'activité des ribonucléases, enzymes fournissant à l'organisme les amorceurs (petits ARN) indispensables à la replication de l'ADN et au fonctionnement des génes: les synthéses sont alors déficientes ou au contraire suractivées. Il est donc essentiel d'être en mesure de corriger l'activité des ribonucléases. Puisque le fer aggravait la situation et semblait en relation avec la pathologie, nous avons cherché un produit capable de fixer l'excés de fer de façon non covalente et physiologique, c'est-à-dire en le tenant à l'èventuelle disposition de l'organisme. Le fer aggravant la pathologie, un produit capable de maitriser sa répartition dans l'organisme devait corriger ou rétablir l'activité des ribonucléases des malades sans pour autant affecter l'activité de ces mêmes enzymes dans les sera des sujets bien portanst. Nous avons montré que la RAUBASINE in vitro corrige efficacement et physiologiquement l'activité anormale des ribonucléases des sera des malades. De plus, la RAUBASINE suprime l'effet aggravant du fer dans ces mêmes sera (Figure 3). La RAUBASINE fixe physiologiquement le fer mais s'avére capable de la remettre à la disposition de l'organisme si besoin est pour le bon fonctionnement de divers systèmes biologiques. Ces résultats, confirmés in vitro sur un nombre élevé de sera de malades suggéraient que les médicaments contenant la RAUBASINE permettraient en particulier dans les hémopathies de jouer un rôle régulateur de tout premier ordre. Lors des hémopathies il est courant de pratiquer régulièrement des transfusions de globules rouges qui se lysent assez rapidement dans l'organisme et libérent du fer qui s'accumule en excés le plus souvent sous forme de ferritine n'étant pas disponible pour la synthèse de l'hémoglobine. Dans l'hémochromatose, un excés de fer ferrique s'accumule. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre, faite en référence aux expérinces et observations données ci-aprés à titre d'exemple. A) Mesure de l'activité ribonucléasique du plasma - Matériel et méthodes utilisés B) Résultats - Les figures. A) Matérial et méthodes utilisés Par commodité et parce queo les bactéries synthétisent en abondance des ARN, nous utilisé comme source d'ARN les ARN bactériens. Nous avons choisi la souche Escherichic coli K 12, dont la croissance est rapide, qui n'est pas. pathogène et qui est un hôte habituel du tractus intestinal humain, c'est-à-dire qui peut être - et l'est très certainement-une source normale d'ARN pour les molécules endogénes. Nous avons marqué par la radioactivté ces ARN afin de pouvoir suivre in vitro l'action des nucléases de divers plasma et organes étudiés. Les bactéries d'Escherichia coli ont été cultivées en milieu synthétique contenant 500 uc d'uracile en H3 et 500 uc de guanine- 3H (pour 500 ml de milieu de culture). Milieu de culture: Pour un litre: Phosphate mono K................ 13,6 gr Sulfate d'amonium............... 2 gr Sulfate de Mg................... 0,2 gr Sulfate de Fer (solution mére à 5 mg/l)........... 1 ml Vitamine B1 (solution mére à 0,5 gr/l)............ 2 ml pH ajusté à 7,2 (KOH) Ce milieu est réparti en fioles à raison de 500 ml/fiole. Le glucose est préparé séparément et ajouta au dernIer moment dans le milieu de culture (il est également stérilisé à la même température mais caramélisé s'il se trouve dans le milieu): Solution de glucose 20 % - 5 ml/fiole de milieu de culture. Stériliser à l'autoclave 120 20 minutes. La culture a lieu à 37 C pendant une nuit (2 ml d'inoculum d'une culture "froide", c'est-à-dire non radioactive), en milieu agité. (E coli est une bactérie aérobie). Les bactéries ont été prélevées en phase exponentielle de croissance. Aprés centrifugation (15 minutes à 8000 tours/minute), les bactéries sont "lavées" dans du tampon (Tris-HCL 10-2M pH 7,6 contenant du MgCL2 10-2 M) afin d'éliminer l'excés de radioactivité non incorporée dans les bactéries. Centrifugation. Le culot bactérien est alors remis en suspension 50-100 ml de ce même tampon et les bactéries sont lusées en présence de lauryl sulfate de sodium (2 pour 100 concentration finale). La lyse conduit à la libération de l'ARN et l'ADN (visquosité qui apparaît), (il faut environ 10-15 minutes à la T du laboratoire pour que la lyse s'effectue). Lorsque les bactéries sont lysées, un égal volume de phénol (déprotéinisant puissant, le phénol solide est chauffé à 100 pendant environ 30 et lorsque fondu, il est additionné de 10 % d'eau puis ramené à la T du laboratoire) est ajouté et l'ensemble agité 10 mécaniquement. Centrifugation 10 à 10.000 tours. Le surnageant (phase aqueuse) contient l'ARN. Le prélever délicatement et la garder à part. Réestraire de la phase phénolique du bas des tubes de centrifugation, avec du tampon neuf, de reste des ARN non libérés la premiére fois. (agitation puis centrifugation). Les surnageants sont réunis, précipités par un double volume d'alcool à 95 , redissous dans un petit volume (+ 10 ml) de tampon tris (ne contenant cette fois que des traces de Mg, condition nécessaire au fonctionnement de la désoxyribonucléase - DNase). Celle-ci est destinée à dégrader l'ADN contaminant l'ARN isolé : 5ug/ml de DNase (exemple de RNase) pendant 10-15 minutes à la température du laboratoire sont suffisant. Puis la solution est à nouveau déprotéinisée par des traitements successifs au phénol (agitation puis centrifugation) puis au chloroforme. L'ARN reste toujours dans la phase aqueuse surnageante. Après précipitation à l'alcool en présence de trace de KLC (qui favorise la précipitation), l'ARN est centrifugé et cette fois se trouve sous forme d'un petit précipité blanc au fond du tube.Il est dissous dans 1 à 2 ml d'eau distillée, mis dans un sac à dialyse et dialysé une nuit à 4 C contre de l'eau distillée. Les ARN ribosomiques sont séparés des ARN totaux par précipitation à l'aide de NaCl 2 M (concentration finale). Centrifugation: l'ARN 4 S (ARN de transfert) reste dans le surnageant (il peut être récupéré par précipitation par un volume ou triple d'alcool puis dialyse). L'ARN ribosomique (qui a précepité) est repris dans un faible volume d'eau distillée et dialysé contre un grand volume d'eau distillée une nuit à 4 C. L'ARN ribosomique (ARN-r) est dosé par absorption à 260 nm (U.V.) (10 microlitres/ml en général pour le dosage). Le rapport 280/260 doit être voisin de 2, ce qui indique l'absence de protéines contaminantes. Généralement, en partant de 2 ou 3 litres de culture de bactéries, on obtient 20 - 40 mg d'ARN-r. La radioactivité de cet ARN est déterminée dans un compteur de radioactivité à scintillation sur 10 ou 20 microlitres. Les ARN radioactifs (3H-guanine et 3H-uracile) sont utilisés comme substrat pour déterminer la présence det l'activité des ribonucléases dans le sérum, le plasma ou même dans un surnageant de broyat d'organe. Il est indispensable de disposer d'ARN à longues à longues chaînes (2000-3000 nucléotides) comme c'est le cas des ARN ribosomiques et d'ARN à courtes chaînes (70-75 nucléotides), comme c'est le cas des ARN 4 S (ARN transfert). Détermination de l'activité nucléasique des sérums ou plasma Outre les ARN radioactifs que nous avons nous-mêmes préparés, nous avons utilisé des polymères synthétiques radioactifs d'origine commerciale. Le poly A-3H, le poly C-3H, le poly U-3H et le poly G-3H ont été essentiellement utilisés pour l'étude des nucléases des malades ayant, soit la leucémie lymphoblastique, soit la leucémie myéloide chronique ou aigue. Le plasma des malades et des personnes saines (témoins) a été préparé comme suit: Le sang pe périphérique est prélevé sur citrate de sodium ou complexon EDTA afin d'éviter la coagulation. L'héparine commerciale est èvitée car elle contient par elle-même des nucléases, ce qui fause les résultats. Les RNases étant des enzymes extrêmement stables le sang périphérique prélevé sur citrate ou complexon peut voyager à des température ne dépassant pas 20 . Le sang, dès réception, est centrifugé (6000 tours/min.). La phase supérieure contenant le plasma (liquide généralement junâtre) est délicatement prélevé. Le culot (érythrocytes) n'est pas gardé. Afin que les résultats soient comparables d'un sérum à l'autre, la quantité d'un ARN dégradé sera ramanée à une quantité déterminée de protéines, sans préjuger de l'activité nucléasique s'y trouvant. C'est volontairement que nous avons utilisé le plasma tel que, sans purification artificielle des nucléases s'y trouvant, ceci atin de se trouver aussi proche que possible des conditions biologiques naturelles dans lesquelles les RNases du malade fonctionnent. Dans l'organisme en effet, ces enzyme ne se trouvent jamais à l'état purifié, et nous savons l'importance de diverses molécules du milieu biologique sur le fonctionnement des ces enzymes. Conditions de dégradation des ARN Milieu d'incubation I -0,05 ml de tampon Tris 10-2M, pH 7,60 -0,05 ml de 3H-ARN (100 g), 15.000 CPM (si l'on utilise un polyynthétique, on prendra 4 g, soit 14.000 CPM) -0,01-0,05 ml de plasma dilué 10 fois par Tris 10-2M. Milieu d'incubation II -0,05 ml de tampon phosphate 10-2M, ph 6,5 -0,5 ml de 3H-ARN, 15.000 CPM (si c'est un polymère comme dans le milieu -0,01-0,05 ml de plasma dilué au 1/10. Ces deux milieux aux pH différents permettent de suivre l'activité des RNases acides et alcalines. Le volume final du milieu d'incubation est 0,15 ml. Les tubes sont maintenus 10 minutes à 36 C (bain-marie), condition généralement nécessaires mais pouvant varier selon les nécessités. La réaction est arrêtés par addition de 3 ml d'acide trichloroacétique à 5%, les tubes refroidis dans la glace afin de permettre la précipitation des protéines et de l'ARN non dégradé (c'est-à-dire acido-précipitable). On filtre sur millipore de verre (GF/C, Whatman), le précipité est lavé par le même aqcide puis par l'alcool à 95 C. Les filtres sont séchés et la radioactive est déterminée dans un compteur à scintillation. Les résultats sont exprimés en pourcent d'ARN radioactif non dégradé. La radioactivité des ARN départ est prisse comme 100% (expression en CPM, coups par minute). B) LES FIGURES Les figures 1 et 1 bis comparent l'activité ribonucléasique d'un plasme normal et d'un plasma de malade. les pourcentages d'ARN dégradé en ordonée les concentrations de plasma en abcisse FIGURE 1 ARN-r concentration 0,01 ml pourcentage 90% concentration 0,02 ml pourcentage 65% concentration 0,03 ml pourcentage 50% concentration 0,04 ml pourcentage 38% ARN-t concentration 0,01 ml pourcentage 50% concentration 0,02 ml pourcentage 50% concentration 0,03 ml pourcentage 50% concentration 0,04 ml pourcentage 50% Chez le sujet sain, il existe une cinétique différente pour la dégradation normale par les nucléases spécifiques de chacun des ARN: -ARN-r: la courbe de dégradation est lante, progressive, le taux de 50% n'est atteint qu'avec une concentration de 0,03 ml -ARN-t: sa dégradation est plus rapide puisqu#avec une concentration de 0,01 ml, la valeur 50 % est obtenue et reste stable ensuite quelque soit la concentration. FIGURE 1 BIS ARN-r concentration 0,01 ml pourcentage 90% concentration 0,02 ml pourcentage 65% concentration 0,03 ml pourcentage 50% concentration 0,04 ml pourcentage 38% ARN-t concentration 0,01 ml pourcentage 97% concentration 0,02 ml pourcentage 85% concentration 0,03 ml pourcentage 65% concentration 0,04 ml pourcentage 50% Par rapport au plasma du sujet sain, on constante une inversion de la cinétique d'activité des ribonucléades des ARN-r et ARN-t, spécifique d'une maladie dont l'une des marqueurs: la ferritine, est toujours augmenté. Dans ce cas, l'étude des figure 2 et 2 bis cemme 1 et 1 bis sera faite selon les modalités suivantes: -en ordonnée évaluation de la dégradation en pourcentage -plasma sain figure 2 -plasma malade figure 2 bis pour une concentration donnée. -en abcisse mesure de la concentration de fer en ( g) mise dans chacun des plasmas selon une méthodologie et cinétique croissante allant de 0 à 200 g. Comme l'ARN-t varie rapidement chez le sujet sain et reste stable à 50 % par la suite, nous l'avons sélectionné pour l'expérimentation. La concentration en fer est exprimée en ug/essai, l'adjonction dans le plasma sain est introduite quand l'activité ribonucléasique est à 50%. Figure 2 : l'élévation des concentrations de fer n'influence pas sur l'activité ribonucléasique. FIGURE 2 fer ug/essai 0 concentration rait fer ug/essai + 50 concentration 50 % fer ug/essai +100 concentration 50 % fer ug/essai +150 concentration 50 % fer ug/essai +200 concentration 50 % FIGURE 2 1315 plasma malade fer ug/essai 0 concentration 80 % fer ug/essai + 50 concentration 60 % fer ug/essai +100 concentration 45 % fer ug/essai +150 concentration 32 % fer ug/essai +200 concentration 28 % La dégradation par les ribonucléases spécifiques des ARN-t est accélérée proportionnellement dans le plasma du sujet malade à la concentration de fer, il existe donc une relation entre ferritine du sujet malade et accélération de l'activité des ribonucléases. FIGURE 3 Pour une concentration de fer de 150 ug stable, on ajoute des concentrations de RAUBASINE exprimées en ug/essai selon le schéme suivant. On obtient: concentration concentration concentration ribonucléosique de fer Raubasine 50% 0 0 51% 150 30 52% 150 60 53% 150 120 54% 150 150 Concluzion: La Raubasine ne modifie pratiquement pas l'activité ribonucléasique des plasmas normaux. FIGURE 3 BIS On ramène le plasma malade à une activité ribonucléasique de 32% correspondant à une concentration de fer de 150 ug/assai: concentration concentration activité Raubasine de fer ribonucléasique 0 g 150 g 32% 30 g 150 g 50% 60 g 150 g 70% 120 g 150 g 68% conclusion: L'utilisation de la Raubasine chez des plasmas malades permet une normalisation de l'activité ribonuclèasique dans le sens spécifique correspondant à l'activité normale. Démonstration de l'action de normalisation biologique de la Raubasine sur toute variation excessive de la ferritine corres-pondant à une pathologie chronique ou dégénérative, maligne ou benigne. Des essais cliniques ont été effectués sur des patients atteints -de maladie dégénerative bénigne: connectivite - de maladie dégénérative ss maligne: . hémopathie -lymphome -leucémie Nom Ferritine Ferritine Ferritine Résultats 1er Prélèvement 2e Prélèvement 3e Prélèvement FAYEN...... 785 348 334 Normalisaton L.M.C. acutisée de la ferritine LANN...... 800 450 339 Normalisaton Lymphome de la ferritine non hodgkinen LOA....... 731 391 141 Normalisaton Lymphome de la ferritine non hodgkinen LE DU ..... 402 365 295 Normalisation sclérodermie de la ferritine LE LAY..... 471 366 342 Normalisation Hémachromatosede de la ferritine secondaire DAG....... 510 243 232 Normalisation connectivite de la ferritine AUTR..... 1186 665 381 Baisse cancer intra- de la ferritine crâmien TII.... 391 380 357 Baisse hémochromatose de la ferritine primitive JAC...... 1400 312 306 Normalisation hémochromatose de la ferritine où le pronostic de la maladie, son évolutivité étaient en relation directe avec l'élévation de ta ferritine. Abaisser celle-ci est une procédure originale thérapeutique jusqu'ici jamais réalisée et qui donne une technique supplémentaire adjuvante aux autres traitements pour améliorer considérablement le pronostic. On a administré oralement à 1O patients 10 mg x 3 fois/jour de Raubasine. Les essais du médicament selon l'invention ont été appréciés respectivement sur chaque patient selon les paramètres des temps suivants: un mois, deux mois et trois mois. Sur tous les cas étudiés, il n'y a eu aucune contre-indication, aucun incident ne pouvent être répertoire dans une phase IV régie par le comité de pharmacovigilance. C'est dans les pathologies suivantes que nous avons eu les résultats les meilleurs: A) Excès de ferritine -dans les transfusions sanguines -les thalasémies -les hémochromatoses primitives et secondaires B) Excès de synthèse des cellules du système réticuloendothélial Elle s'accompagne d'anémie inflammatoire, c'est essentiallement le chapitre des maladies autoimmunes ou connectivites. ex.: -P.C.E. -sclérodermie -maladie de Goujernt-Sojgren ou encore appelées maladies cassantes en relation avec les sites fragiles et les cassures chromosomiques qui sont présentes dans te génome. Il est remarquable de constater que l'excès de ferritine au niveau des tissus déstabilise les ADN normaux pour provoquer des sites fragiles et des cass-ures â l'origine possible de pathologies dégénératives bénignes ou tumorales ou hématopathiques. Dans les génopathies de type X fragile liées au métabolisme de l'acide folique, il est probable également que la maîtrise de la ferritine puisse avoir un rôle sur l'inhibition des modalités d'apparition de la fragilité globale du chromosome X. C) Par synthèse anormale à partir des cellules néoplasiques. 1) Hémopathies malignes -La ferritine a un rôle dans la différenciation de la synthèse des cellules des syndromes -lymphoproplifératifs -myéloprolifératifs -lymphomateux où son élévation importante permet le diagnostic différentiel des lymphomes hodgkiniens et lymphomes non-hodgkiniens. Toute action préventive par La RAUBASINE constitue un atout thérapeutique important à titre d'adjuvant à donner au long cours. -Action dans le pronostic des greffes. Toute variation de la ferritine en plus secondaire à la greffe de moelle de type autogreffe ou allogreffe, renseigne sur la pronostic fatal d'autant que la cyclosporine par sa toxicité hépatique détermine déjà une augmentation. Dans ce cas, la RAUBASINE peut avoir un rôle protecteur par rapport à ce type de produit. En règle générale, dans toute greffe, s'il existe une augmentation de la ferritine, on s'achemine vers une transformation en leucémie aigue secondaire à des traitements spécifiques. L'intérêt, des produits comme la RAUBASINE est certainement important car il évite par son adjonction préventive au protocole en cours ce passage d'un système maladif dégénération en hémopathie ou tumeur solide provoqué par l'effet latrogène de l'action conjuguée d'une thérapeutique et de ses modalités d'application. 2) SIDA Toute augmentation de la ferritine est directement en relation avec un pronostic péjoratif et avec une diminution du rapport T4-To5 (cf. feuille de traitement): intérêt du rôle adjuvant de la RAUBASINE pour éviter le passage vers un sarcome de Kaposi. 3) Dans les tumeurs solides Dans la relation cancer et tabac, l'absorption du fer présent dans le papier à cigarettes qui est véhicule à partir de l'étage stomatologique par voie lymphatique au niveau du sein, par le réseau superficiel thoracique, ou à partir du canal thoracique dans le réseau profond jusqu'aux endroits les plus déclives de la région pelvienne, augmente la ferritine tissulaire au niveau du sein ou du col de l'utérus, ce qui statistiquement explique la relation de cause à effet de trouver trois fois plus de femmes qui fument avec ces deux types de cancer. L'amélioration par la RAUBASINE peut être saisie sur les modifications de stade cytologique des frottis cervico-vaginaux et en l'absence de mastopathie. La ferritine est également élevée - dans certains cancers du poumon - dans Tes cancers primitifs du foie -dans les neuroblastomes et glioblasomes et des résultats intéressants furent observés par l'utilisation conjuguée de la RAUBASINE iors de cobalto-chimiothérapies pour des- tumeurs dont le pronostic était dépassé et obtenir une rémission surprenante. D) Dans la destruction des cellules -hépatites virales -stéatoses hépatiques -cirrhoses biliaires primitives où l'association de la RAUBASINE avec la Colchicine à dose filée est remarquable sur la stabilisation de la bilirubine. E) Conséquence de la radiothérapie - notamment dans les cancers du sein droit - dans les cancers du testicule droit L'irradiation élargie de tels cancers intéresse des zones anatomiques correspondant ai la topographie du foie, déterminant une fibrose hépatique avec augmentation de la ferritine et des gamma GT secondaire qui peut être évitée par l'utilisation de la RAUBASINE. F) Rôle dans les échanges foeto-maternels où l'excès de ferritine placentaire bloque l'électrovanne des échanges sanguins pouvant donner des foetopathies par hypoxie. Dans ce cas, l'intérêt de la RAUBASINE semble probable. REVENDICATIONS: 1) Utilisation de la RAUBASINE pour la fabrication d'un médicament destiné à corriger les maladies dues à un mauvais métabolisme du fer. 2) Médicament contenant de la RAUBASINE conformément à la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est destiné à faire baisser le taux de la ferritine. 3) Médicament contenant de la RAUBASINE, conformément à la revendication 1, caractérisé en ce que la RAUBASINE est utilisée en tant que seul principe actif. 4) Médicament contenant de la RAUBASINE, conformément aux revendications 1, 2 et 3, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de comprimés contenant chacun O mg de principe actif 5) Médicament contenant de la RAUBASINE, conformément à l'une quelconque des revendications de 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est destiné à être utilisé pour soigner certaines hémopathies malignes telles que lymphome et leucémie. 6) Médicament contenant de la RAUBASINE conformément à l'une quelconque des revendications de 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est destiné à être utilisé pour soigner des maladies dégénératives bénignes telles que connectivites. 7) Médicament contenant de la RAUBASINE conformément à l'une quelconque des revendications de 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est destiné à être utilisé pour soigner certaines tumeurs solides tels que certains cancers du poumon, certains cancers primitifs du foie, les neuroblastomes et glioblastomes. 7) Médicament contenant de la RAUBASINE caractérisé en ce qu'il est destiné à être utilisé pour soigner certaines hépatites virales, stéatoses hépatiques, cirrhoses biliaires primitives.