FR 2673426 A1 19920904 FR 9102585 A 19910301 NOUVELLES QUINOLONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ETLES COMPOSTIONS EN REFERMANT La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique. Elle concerne plus spécialement de nouveaux composés particulièrement intéressants comme agents antibactériens Elle concerne effectivement des dérivés d'acides dihydroquinoléine 4-one 3-carboxyliques et leurs sels d'addition avec une base minérale ou organique. Elle a spécifiquement pour objet les nouvelles quinolones de formule générale (I) dans laquelle Ri représente un oxygène lié par une liaison semi-polaire. n est égal à 0 ou 1 R représente de l'hydrogène, un reste acyle dérivé d'un acide organique aliphatique cyclanique, ou aromatique, mono ou polycarboxylique ou hydroxy carboxylique un reste acyle dérivé d'un acide carbonique ou un reste alcoyle hydroxylé ou polyhydroxylé. La présente invention a pour objet de trouver des molécules anti-bactériennes manifestant un profil nouveau. Elles sont peu absorbées par voie digestive et par làmême conduisent à des concentrations sanguines ou urinaires faibles. Par contre on a constaté que l'action antibactérienne vis-à-vis de souches bactériennes intestinales pathogènes est assez intense et assez générale pour conférer à ces produits un spectre d'activité utilisable pour la thérapeutique des infections bactériennes intestinales. Ce domaine de la thérapeutique comprend donc : Chez l'enfant, les diarrhées des nourrissons Chez l'adulte, les intoxications alimentaires d'origine microbienne, les complications des typho-ldes Chez le touriste, le traitement de la diarrhée des voyageurs Pour les populations des pays tropicaux où l'hygiène alimentaire n'est pas suffisante pour éviter la contamination des boissons des légumes et des fruits crus, le traitement des troubles digestifs. Ce résultat thérapeutique nouveau semble être obtenu grâce à un caractère hydrophile nettement marqué et augmenté par rapport aux molécules existant actuellement sur le marché. Parmi les composés de l'invention, R est de préférence un reste acyle d'acide polycarboxylique comme un dérivé glucarique, adipique, suberique,phtalique, camphorique, glutaconique ou d'un acide carboxylique hydroxylé comme l'acide gluconique. R peut être également un dérivé d'acide carbonique tel qu'un allophanate. R peut être encore un radical alcoylé mono-ou poly- hydroxylé comme par exemple un radical hydroxyéthyle, dihydroxypropyle ou tétrahydroxyhéxyle. La fonction carboxylique de la molécule peut éventuellement être salifiée par une base forte minérale ou organique. Cependant, les sels ainsi formés sont peu stables en solution et s'hydrolysent avec une relative facilité. Par contre, à l'état sec, ils se conservent bien. L'azote tertiaire de la pipéridine donne très difficilement des sels d'addition avec un acide fort. Les sels obtenus ne sont pas stables. En outre, lorsque R est le reste acyle d'un acide organique polycarboxylique, il est possible de salifier la partie carboxylique restée libre mais les sels formés sont relativement peu solubles dans l'eau. Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer les composés suivants actuellement préférés: - l'acide 7(3-hydroxymethyl piperidinyl-l) 6- fluoro 4-oxo l-ethyl 1,4-dihydro quinolein 3 yl carboxylique. - l'acide 7-[(3-succinoyloxymethyl)piperidinyl-1] 6-fluoro 4-oxo l-ethyl 1, 4-dihydroquinolein 3yl carboxylique. -1' acide7-[(3-phtaloyloxymethyl)piperidinyl- li 6-fluoro4 oxo l-ethyl 1, 4dihydro - quinolein 3y1 carboxylique. - l'acide 7-[(3-carboxypropylcarbonyloxymethyl) piperidinyl-l] 6-fluoro 4-oxo l-ethyl 1,4-dihydroquinolein 3-yl carboxylique Les essais effectués avec les composés de formule générale I ont montré qu'ils possédent un spectre d'activité antibactérienne intéressant et que leur excrétion par voie urinaire était inférieure à 10 %. On peut donc considérer que ces composés sont peu ou pratiquement pas résorbés par voie digestive et que de ce fait leur excrétion est essentiellement ou pratiquement exclusivement fecale. De ce fait ils peuvent être considérés comme des agents antibactériens efficaces contre les infections bactériennes du tube digestif. A cette fin ils sont présentés sous forme de compositions pharmaceutiques où le principe actif de formule générale I est mélangé ou dispersé avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. De préférence les compositions pharmaceutiques se présentent sous une des formes destinées à l'administration par voie digestive comme les comprimés, les comprimés pelliculés, les dragées, les comprimés à enrobage entérique, les gelules, les capsules, les pilules, les solutions ou suspensions buvables, les gels et les sirops. A cette fin les principes actifs sont dilués ou dispersés dans un excipient ou un véhicule inerte non toxique adapté pour l'administration par voie digestive. Parmi les excipients appropriés on citera plus précisement le lactose, la cellulose, la carboxymethyl cellulose, le phosphate tricalcique, le carbonate de calcium ou le carbonate de magnésium, la polyvinylpyrollidone. Parmi les véhicules appropriés, on citera les solvants aqueux comme l'eau, le soluté physiologique ou les sirops de sucre. La posologie unitaire s'échelonne de O g 100 à O g 600 par prise et de préférence de Og2OOà0g5OO. La posologie journalière variera en fonction de la séverité de l'infection et de la sensibilité des germes. Elle s'échelonnera de O g 200 à 2 g parjour chez l'adulte. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon. Exemple 1 Acide [6-fluoro 7-(3.hydroxymethyl piperidinyl-l) l-ethyl 4-oxo 1,4-dihydro quinoleinyl-3] carboxylique. On chauffe à reflux pendant 24 heurs une solution formée de 5,39 g (0,02M) d'acide 6.fluoro 7-chloro 4-oxo l-ethyl 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique et de 11,52g (0,îM) de 3-hydroxymethylpiperidinedans 50cl3 depiperidine. On concentre ensuite à sec, on reprend le résidu à l'eau puis on acidifie avec de l'acide acétique. Les cristaux formés sont séparés et essorés. On purifie par recristallisation de l'acétate d'éthyle. On recueille ainsi 3,44 g de cristaux jaunes fondant (bloc Koffer) à environ 142". Le spectre IR est en accord avec la structure ainsi que la microanalyse. Exemple 2 Acide [6.fluoro 7-(3-phtaloyloxymethyl piperidinyl-1) l-ethyl 4-oxo 1,4-dihydro quinoleinyl-3] carboxylique. 2,2 g (0,0063M) d'acide [6.fluoro 7-(3-hydroxymethyl piperidinyl-l) l-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3] carboxylique sont chauffés avec 2 g (0,0135M) d'anhydride phtalique dans 30 ml de dimethylsulfoxyde pendant 8 heures à 1300. Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau, on sépare le précipité par filtration puis on l'essore. On recristallise l'ester phtalique ainsi recueilli, dans un mélange dimethylformamide/ethanol. On isole 1,5 g de produit pur sous forme de cristaux crème F =2100. Le spectre IR et la microanalyse sont en accord avec la structure. Exemple 3 Préparation du N.oxyde de 7-(3-hydroxymethyl piperidinyl-l) 6 fluoro 4-oxo l-ethyl 1 ,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique: On met en -suspension sous agitation, 3,6 g d'acide 7-(3-hydroxymethyl piperidinyl-l) 6-fluoro 4-oxo l-ethyl 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 150 ml de chlorure de methylène. On ajoute ensuite 4 g (0,02M) d'acide m. chloroperbenzoïque à 85 % par petites fractions. On observe une dissolution progressive en tiédissant un peu si nécessaire puis la reprécipitation d'un précipité fin. On maintient sous agitation pendant 3 h puis separe le précipité par filtration, le lave au chlorure de methylène et le sèche sous vide. On recueille 2,2 g de cristaux blancs fondant à 205 . On recristallise le N-oxyde de 50 ml d'éthanol. On recueille le produit sous forme de belles écailles brillantes PF - 210 Le spectre IR montre une bande à 1120 cm1. Analyse centésimale pour C18H33FN6O 2- 382,38 C% H% N% F% Calculé 56,33 6,06 7,33 4,97 Trouvé 56,27-56,17 6,14-6,17 7,65 4,95 Etude bactériologique des comPosés selon l'invention. I maténel et méthodes 1) Les produits on été testés vis-à-vis de 6 souches de référence : 3 espèces à gram positif - Bacillus subtilis ATCC 9372 - Staphylococcus aureus ATCC 25923 - Streptococcus faecalis ATCC 8043 3 espèces à gram négatif - Escherichia coli ATCC 25922 - Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853 - Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903 2) La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution (microplaques et inoculateur Dynatech) en milieu liquide (bouillon de Mueller-Hinton) sous un volume de 100 1ll et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06 mg/L, préparé à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512 mg/L.La préparation de ces solutions-mères a été effectué selon les caractéristiques des molécules testées et de leur solubilité dans les milieux aqueux. L'inoculation se fait en ajoutant dans chaque cupule 10 p1 d'une dilution en eau physiologique d'un bouillon de 18H en bouillon coeurcervelle, telle que chaque cupule contienne environ 106 bactéries/ml. La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d'antibiotique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18H d'incubation à 37". A titre de comparaison, l'acide nalidixique et la pefloxacine ont été testés sur les mêmes souches. Le dérivé 7-(3-hydroxymethylé) est le composé de l'exemple 1. Le dérivé 7-(3-phtaloyloxymethylé) est le composé de l'exemple 2. Le N-oxyde de l'acide 7-(3-hydroxymethyl) 6-fluoro 4-oxo 1,4 dihydroquinoleinyl3 carboxylique, est le composé de l'exemple 3. II. Résultats TABLEAU: CONCENTRATIONS MINIMALES INHIBITRICES (CMI) ET BACTERICIDES (CMB) (en mg/L) Bacillus Staphylococcus Streptococcus Escherichia Pseudomonas Acinetobacter Espèce subtilis aureus faecalis coli aeruginosa calcoaceticus bactérienne ATCC 9372 ATCC 15923 ATCC 8043 ATCC 25922 ATCC 22853 ver. anitratum ATCC 1703 N Produit CMI CNB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB Acide 8 16 32 64 > 128 > 128 2 4 > 128 > 128 4 8 nalidixique Composé 0,6 0,6 1 2 16 32 2 4 > 128 > 128 16 32 de l'ex. 1 Composé 2 1 8 8 de l'ex. 2 Composé 2 4 8 8 de l'ex. 3 Perfloxacine 1 2 0,6 0,6 Mesure de la résorPtion des composés selon l'invention. Les composés selon l'invention ont été administrés à des lots de six rats femelles par voie digestive à la dose de 25 mg/kg, soit à peu près de 10 mg par rat. On obture l'anus par suture. On recueille les urines pendant 24 heures soit de 9 à 15 ml par rat. Les échantillons conservés sous antiseptique ont été soumis à l'action de la Bglucuronidase en milieu acétate de sodium 0,5M pendant 24 heures à 37". On extrait au chloroforme puis on évapore à sec. On reprend par la soude puis par le tampon pH8 et on complète à 100 ml avec du tampon pH8. La solution est lue au spectrophomètre à 275 nm. Alors que dans des conditions semblables on retrouve 40 % d'acide Nalidique ingéré, la quantité de composé de l'exemple 1 est inférieure à 10 %. Les résultats individueIs sont les suivants: Volume urinaire Quantité par 24 H de produit Rat 1 11,05mi o Rat2 11,5 mI 0 Rat 3 9 ml o Rat 4 10 ml 226 mcg Rat5 9,5 ml o Rat6 11,5 ml 230mcg Moyenne 76 mcg par rat. La quantité de composé de l'exemple 1 trouvée dans les urines de rat, représente un peu moins de 1 % de la dose ingérée. Compte-tenu des variations individuelles et de l'absorption parasite en UV, on peut considérer que l'excrétion urinaire de ce composé est pratiquement nulle ou en tous cas très faible. REVENDICATIONS L'invention a pour objet: 1 ) De nouvelles quinolones de formule Générale (I) dans laquelle R1 représente un oxygène lié par une liaison semi-polaire. nestégalàOou 1 R représente de l'hydrogène, un reste acyle dérivé d'un acide organique aliphatique, cyclanique ou aromatique, mono ou polycarboxylique ou d'un acide carboxylique hydroxylé, un reste acyle dérivé d'un acide carbonique, ou un reste alcoyle hydroxylé ou polyhydroxylé. 20) Les sels des quinolones selon la revendication 1 avec une base minérale ou organique. 3 ) Un composé selon la revendication 1 à savoir l'acide 7-(3-hydroxymethyl piperidinyl-1) 6-fluoro 4-oxo 1-ethyl 1,4-dihydroquinoléinyl 3-carboxylique. 4 ) l'acide 7-[(3-succinoyloxymethyl) piperidinyl-ll 6-fluoro Qoxo 1- ethyl 1,4-dihydroquinolein 3-yl carboxylique. 5 ) Un composé selon la revendication 1 , à savoir l'acide 7-t(3-phtaloylo- xymethyl)piperidinyl-11 6-fluoro oxo 1- ethyl 1,4dihydroquinolein 3-yl carboxylique. 6 ) Un composé selon la revendication 10, à savoir l'acide 7[(3propylcarbonyloxymethyl) piperidinyl- 1] 6-fluoro 4-oxo 1- ethyl 1,4dihydroquinolein 3-yl carboxylique. 7 ) Un composé selon la revendication , à savoir le N-oxyde de l'acide 7-[(3-hydroxymethyl)piperidinyl-1] 6-fluoro 4-oxo 1- ethyl 1,4dihydroquinolein 3-yl carboxylique. 8 ) Les compositions pharmaceutiques anti-bactériennes caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 7 en mélange ou en dispersion dans un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. 9 ) Une composition pharmaceutique selon la revendication 8 , dans laquelle la teneur en principe actif s'échelonne de 0,100 g à 0,600 g par prise unitaire. 10 ) Une compostion pharmaceutique selon la revendication 8 ou la revendication 9 dans laquelle le véhicule ou l'excipient est un de ceux qui conviennent pour l'administration digestive.