FR 2672285 A1 19920807 FR 9101513 A 19910205 T;a présente invention a pour objet un procédé de séparation des énantiomères constituant le mélange racémique de molécules ou ions possédant une activité optique. On sait que l'on peut opérer le dédoublement des énantiomères d'un mélange racémique, selon la méthode pastorienne, par addition au mélange d'un agent de salification lui-même chiral qui conduit à la formation de deux sels diastéréoisimères, la cristallisation fractionnée du sel le moins soluble à partir de la solution permettant de séparer l'un des énantiomères, molécule ou ion, de configuration donnée et donc d'activité stéréospécifique déterminée. Le sel le plus soluble demeuré en solution peut ensuite être soumis à une cristallisation qui donne accès à l'autre entité chirale : le dédoublement des deux énantiomères est ainsi réalisé. La mise en oeuvre de ce procédé présente toutefois l'inconvénient majeur de requérir au moins deux équivalents d'agent chiral de dédoublement pour opérer la salification des deux antipodes du mélange racémique, entraînant une consommation importante de ce produit, avec pour conséquence un coût élevé de l'exploitation industrielle. A cet inconvénient s'ajoute celui inhérent à une consommation importante du solvant utilisé pour réaliser la cristallisation fractionnée, entraînant la nécessité de recourir à des cuves de grande capacité, avec pour conséquence une consommation d'énergie excessive pour extraire le solvant de la solution. La présente invention vise à remédier à ces inconvénients de la méthode pastorienne telle qu'elle est actuellement mise en oeuvre en proposant un procédé qui permet une réduction notable de la consommation en solvant et en agent chiral de dédoublement. Le procédé selon l'invention est fondé sur la constatation expérimentale que 11 agent chiral de dédoublement, à caractère acide ou basique selon la nature chimique du mélange racémique à dédoubler, peut être partiellement substitué, dans des proportions définies par l'examen des équilibres entre phases, par un agent non chiral de même caractère chimique, autorisant une économie substantielle en agent chiral, et donc une réduction importante du coût de l'opération. Le procédé selon l'invention est d'autre part fondé sur la définition du système thermodynamique constitué par les solutions renfermant d'une part l'agent chiral de dédoublement, d'autre part le mélange racémique des deux énantiomères, et enfin l'agent non chiral : l'expérimentation a en effet permis de découvrir que de tels mélanges peuvent être assimilés à un système décrit comme un quaternaire de sels réciproques en présence de solvant. L'intérêt immédiat de cette assimilation est de permettre de s'appuyer sur des représentations matérielles des équilibres entre phases - solution et espèces cristallines établies à partir de ces mélanges : en effet, pour réaliser ces derniers, qui renferment cinq constituants ou espèces chimiques indépendants, il est en principe nécessaire de préciser cinq moins une, soit quatre variables de concentration, dans des conditions isobares et isothermes. Or la représentation matérielle des mélanges et des équilibres entre phases avec quatre variables est d'accès difficile. La présente invention offre l'intérêt de permettre de définir un tel mélange, pris dans des conditions isothermes et isobares, par seulement trois variables : en effet, en utilisant pour variables de concentrations les fractions ioniques molaires de chaque espèce présentée sous la forme de deux anions et de deux cations, rapportées à une mole d'espèce de même charge, il devient possible de décrire un mélange en l'absence de solvant, la teneur en ce dernier étant définie par le nombre de moles de solvant rapporté à ladite mole d'espèces de même charge, cationique ou anionique. Ainsi tout mélange est entièrement défini en composition par seulement trois variables qui sont aisées à porter sur trois axes de coordonnées tri-rectangulaires, un prisme droit à base carrée permettant de représenter les équilibres entre phases : la première variable, x, peut par exemple exprimer la fraction molaire en cation de l'espèce chirale de configuration (S), la seconde, y, la fraction molaire en anion non-chiral, et la troisième, w, le nombre de moles de solvant rapporté à une mole de l'espèce chirale cationique, auquel cas la fraction molaire en cation de l'espèce chirale de configuration (R) est (l-x) et celle en anion chiral de dédoublement (l-y). La représentation selon l'invention des équilibres entre phases sous forme d'un prisme droit à base carrée permet en outre de suivre et d'établir les cheminements des solutions soumises à une extraction isotherme de solvant et donc de préciser les différentes étapes de la cristallisation fractionnée du sel devant se déposer à partir de ces solutions considérées comme complexes. Les représentations géométriques simples issues de l'assimilation de ces mélanges à un système quaternaire de sels réciproques en solution et les représentations graphiques qui en découlent offrent des intérêts multiples permettant - de quitter les modes opératoires empiriques ; - de fournir une description complète des variables de concentrations liées à la séparation d'une phase cristalline de bonne pureté - d'établir un bilan-matière comparatif justifiant l'aspect économique du protocole en chiffrant le gain en agent chiral de dédoublement par rapport à la méthode pastorienne, à égalité de récolte en cristaux - de préciser la masse de solvant à mettre en oeuvre pour accéder à une solution limpide au départ lors de la réalisation des mélanges quaternaires soumis à la cristallisation fractionnée par extraction de solvant - de définir entièrement la masse de solvant à extraire dans des conditions isothermes pour obtenir la séparation d'une phase cristalline de sel diastéréoisomère de bonne pureté - d'étendre ces résultats à un protocole de séparation par refroidissement des solutions (batch). On sait qu'à partir d'une expérimentation simple réalisée sur des mélanges ternaires il est aisé de décrire les équilibres comportant deux des constituants en présence de solvant et d'identifier les phases cristallines participant à ces équilibres. Dans le cas des mélanges quaternaires concernés par l'invention, et définis par les trois variables x, y et w les équilibres entre phases peuvent être représentés par un prisme droit à base carrée tel que celui représenté en perspective sur la figure 1 annexée, dans laquelle HBdAd et HBlAd désignent les sels diastéréoisomères formés avec l'agent chiral et HBdA et HB1A les sels énantiomères formés avec l'agent non-chiral, dans le cas où le mélange racémique est un mélange basique Bd-Bl et où l'agent chiral de dédoublement est un acide HAd et l'agent non-chiral un acide HA, le cas représenté étant celui de la séparation favorable du sel diastéréoisomère HBlAd. On voit clairement sur cette figure les nappes de cristallisation des différents sels ainsi que la projection cotée (en solvant) sur le plan carré dont les sommets figurent les constituants purs, cette projection étant représentée sur la figure 2 annexée en vue de face. On voit sur cette dernière la courbe définie par la projection des différents points eutectiques de la figure 1, et les points a et r définissant, le premier le mélange équimolaire des diastéréoisomères, et le second le mélange équimolaire des énantiomères. L'étude du mélange quaternaire représenté sur ces figures s'établit comme suit, le cheminement des solutions étant suivi sur la figure 3 annexée. Au départ, la quantité de solvant (cote Wo) ajoutée au mélange est telle qu'elle fournit une solution limpide représentée par le point Qo. Par extraction de solvant dans des conditions isothermes, le point figuratif se déplace sur la verticale. L'apparition des premiers cristaux, observée visuellement ou par tout autre procédé optique ou physique (par exemple mesure de la densité) définit la composition de la solution saturée (point Q). Cette valeur correspond à la traversée de la nappe de cristallisation du sel diastéréoisomère recherché. Des extractions plus importantes de solvant entraînent une augmentation de la masse cristalline. Comme le montre la figure, pour des extractions trop importantes de solvant le point figuratif du mélange pénètre dans un domaine comportant deux phases cristallines en équilibre avec la solution E, dont la filtration conduit alors à des cristaux pollués. Ainsi le suivi de la teneur en solvant, définie par la cote du point matérialisant le mélange quaternaire, fournit la concentration limite, laquelle correspond à une valeur déterminée au départ par le rapport x/y des fractions molaires en anion chiral de dédoublementiamine (R). En adoptant pour la réalisation de ces mélanges, obtenus par pesée des produits de départ, différentes valeurs du rapport y/x, il devient possible de dresser la nappe de dépôt isotherme du sel diastéréoisomère recherché. Les valeurs des cotes en solvant, initiale et limite, acquises expérimentalement, au travers de quelques coupes verticales vérifiant des rapports y/x en fractions molaires, permettent de reconstituer une section verticale importante du prisme droit, à savoir la section renfermant les mélanges quaternaires vérifiant les deux relations x = 0,5 et 0 La valeur x = 0,5 définit des solutions renfermant des quantités égales des deux énantiomères de la substance à dédoubler, ce qui est le cas pour un mélange racémique, tandis que les valeurs y = 0 et y = 0,5 définissent respectivement le mélange de Pasteur (deux équivalents d'agent chiral de dédoublement) et un mélange contenant un équivalent d'agent chiral de dédoublement et un équivalent d'agent non-chiral. Conformément à l'invention, l'agent chiral mis en oeuvre pour opérer le dédoublement des énantiomères d'un mélange racémique peut être substitué par un agent non-chiral dans le cas favorable où la nappe de cristallisation du sel diastéréoisomère le moins soluble dans le solvant s'étend suffisamment pour permettre l'exploitation de mélanges quaternaires vérifiant x = 0,5 et y > 0. Lorsque cette condition est remplie, l'agent chiral de dédoublement peut être substitué à raison d'au moins 0,5 fraction molaire par l'agent non-chiral. Le procédé selon l'invention permet ainsi de réduire notablement la consommation en agent chiral de dédoublement par rapport à la méthode pastorienne classique qui impose au moins deux équivalents molaires, cette réduction pouvant aller jusqu'à un équivalent molaire. L'agent non-chiral mis en oeuvre dans le procédé selon l'invention peut être un acide minéral ou organique ou une base minérale ou organique, selon que le mélange racémique de départ est acide ou basique, et il est de préférence constitué par l'acide chlorhydrique ou l'hydroxyde de sodium. Les exemples qui suivent illustrent le procédé selon l'invention appliqué au dédoublement des énantiomères du mélange racémique (RS) de la fenfluramine, ou N-éthyl-a-méthyl m(trifluorométhyl)phényléthylamine, au moyen de l'agent chiral constitué par l'acide camphorique droit, par cristallisation fractionnée du camphorate droit de S(+) fenfluramine. Ce procédé permet 1 l'isolement de la S(+) fenfluramine, dont le chlorhydrate constitue actuellement le principe actif de spécialités pharmaceutiques destinées à la régulation de l'équilibre pondéral. Dans le procédé décrit dans les exemples ci-après l'acide chlorhydrique est utilisé comme agent non-chiral, la figure 4 annexée représentant la courbe donnant les masses de cristaux de camphorate droit de St+) fenfluramine recueillis, rapportées à celle d'acide camphorique droit imposée par la méthode pastorienne, en fonction de la proportion, en pourcent, d'anions chlorures mis en oeuvre : l'examen de cette courbe permet de constater que les meilleurs résultats sont obtenus avec un équivalent molaire de 0,5 à 0,6 en anions chlorures. EXEMPLE 1 Cet exemple porte sur la méthode pastorienne classique de dédoublement des énantiomères de la fenfluramine. Un mélange renfermant 13,08 g d'acide camphorique droit (6,5.10-2 mole) et 50 g d'éthanol absolu (1,09 mole) est porté à reflux dans un ballon tricol de volume 250 cm3 pour conduire à une dissolution totale et à l'obtention d'une phase limpide homogène. A l'aide d'une ampoule à brome sont additionnés 15 g de (RS) fenfluramine (6,5.10-2 moles), liquide à la température ambiante, goutte à goutte pendant un laps de temps de l'ordre de 20 minutes. Le chauffage est coupé après 30 minutes, la solution éthanolique de camphorates de R(-) et S(+)fenfluramine est homogène. On laisse la cristallisation s'établir, sans apport de germes ; elle semble totale après un repos de 6 heures à la température ambiante.La bouillie est alors filtrée sur verre fritté (porosité nQ 2) en maintenant une dépression à la trompe à eau de l'ordre de 10 mm Hg. La récolte en cristaux s'élève à 15,20 g, soit 3,5.10-2 mole de camphorate droit de S(+)fenfluramine. La pureté du sel diastéréoisomère est contrôlée par analyse par diffraction X et examen enthalpimétrique (DSC). Les exemples 2 à 5 ci-après décrivent la séparation du camphorate droit de S(+)fenfluramine selon le procédé de l'invention. EXEMPLE 2 Dans un ballon de 500 cm3 est réalisé le mélange suivant : 1,61 g d'acide camphorique droit (0,8.10-2 mole), 2,17 g de racémate sous la forme de cristaux de chlorhydrate de (RS) fenfluramine soit 0,8.10-2 mole de base et 0,8.10et mole d'ion chlorure, 1,86 g de (RS) fenfluramine base liquide (0,8.10-2 mole) en présence de 235,5 g d'éthanol absolu (5,12 moles). L'agitation à la températude ordinaire fournit une solution homogène. L'extraction de solvant réalisée à l'aide d'un évaporateur rotatif (vide de l'ordre de 10 mmEg) permet de concentrer la solution à 20 C. Dès l'apparition des premiers cristaux, la phase solution est prélevée à l'aide d'une pipette en vue d'une évaluation du titre de la solution.Une filtration sur verre fritté (porosité 2) permet de retirer une faible masse de cristaux qui sont identifiés et caractérisés. La solution-mère est à nouveau soumise à une évaporation isotherme et le processus précédemment décrit est renouvelé, permettant ainsi de suivre l'évolution de la composition de la phase solution lors de retraits de solvant. L'ensemble des points-solution obtenu expérimentalement fournit une idée précise de la courbe, section de la nappe de cristallisation du camphorate droit de la s(+) fenfluramine. La limite inférieure de la courbe de dépôt du sel concerné est définie par l'analyse des cristaux isolés (analyse par diffraction X, courbe enthalpimétrique établie par DSC conduit à l'échauffement ou toute autre méthode d'identification). En particulier, la présence de raies de diffraction X autres que celles attribuées au camphorate droit de S(+)fenfluramine, détermine la composition de la solution déposant une seconde phase cristalline. Elle donne également accès à la masse de solvant à extraire pour conduire au dépôt exclusif de ce sel diastéréoisomère. La masse de cristaux obtenus dans ces conditions est de 2,77 g (0,6.10-2 mole) de camphorate droit de S(+) fenfluramine. EXEMPLE 3 On prépare une solution homogène, comme décrit dans l'exemple précédent, à partir de 2,31 g d'acide camphorique droit (1,2.10-2 mole), 2,15 g de racémate sous forme de chlorhydrate de (RS) fenfluramine solide (0,8.10-2 mole de base et 0,8.10-2 d'ion chlorure), 2,68 g de (RS) fenfluramine liquide (1,2.10-2 mole) et 157 g d'éthanol absolu (3,41 moles). En opérant de manière identique, la masse de cristaux de camphorate droit de S(+) fenfluramine est de 3,29 g (0,8.10-2 mole). EXEMPLE 4 En partant d'un mélange de 1,79 g d'acide camphorique droit (0,9.10-2 mole), 4 g de chlorhydrate de (RS) fenfluramine (1,5.10-2 mole de base (RS) et d ions chlorure), 2,07 g de (RS) fenfluramine liquide (0,9.10-2 mole) et 157 g d'éthanol absolu (3,41 moles) et en appliquant le même mode opératoire, la masse de cristaux de camphorate droit de S(+) fenfluramine recueillie est de 3,02 g (0,7.10-2 mole). EXEMPLE 5 En partant d'un mélange initial constitué de 1,28 g d'acide camphorique droit (0,6.10-2 mole), 4,01 g de chlorhydrate de (RS) fenfluramine (1,5,10-2 mole de base (RS) et d'ions chlorures), 1,48 g de (RS) fenfluramine liquide (0,6.10-2 mole) et 157 g d'éthanol absolu (3,41 mole), on constate que si l'on veut obtenir des cristaux de bonne pureté, la récolte massique n'atteint plus que 1,88 g (0,4.10-2 mole), une extraction plus importante de solvant conduisant à un mélange de cristaux de natures différentes. Cet exemple met en évidence que l'augmentation de la proportion d'ions chlorure entraîne une pollution des cristaux de camphorate droit de S(+) fenfluramine en cas d'extraction trop importante de solvant. REVENDICATIONS 1) Procédé de séparation des énantiomères dlun mélange racémique de molécules ou ions présentant une activité optique, par addition au mélange d'un agent de salification chiral et cristallisation fractionnée du sel diastéréoisomère le moins soluble, caractérisé en ce que l'agent chiral de dédoublement est partiellement substitué, dans des proportions définies par l'examen des équilibres entre phases, par un agent non-chiral de même caractère chimique, constitué par une base minérale ou organique ou un acide minéral ou organique, et en ce que la masse de solvant mise en oeuvre est quantifiée expérimentalement et extraite du mélange réactionnel par évaporation isotherme. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'examen des équilibres entre phases est réalisé en utilisant seulement trois variables de concentration, à savoir les fractions ioniques molaires de chaque espèce présentée sous la forme de deux anions et de deux cations, rapportées à une mole d'espèce de même charge, la première variable, x, représentant la fraction molaire en cation (anion) de l'énantiomère de configuration donnée, la seconde variable, y, représentant la fraction molaire en anion (cation) non chiral et la troisième variable, w, représentant le nombre de moles de solvant rapporté à une mole de l'énantiomère cationique (anionique), la représentation des équilibres entre phases sous forme d'un prisme droit à base carrée permettant de suivre et d'établir les cheminements des solutions soumises à une extraction isotherme de solvant. 3) Application du procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2 à la séparation des énantiomères de la (RS)fenfluramine à l'aide d'acide camphorique droit, caractérisée en ce que l'agent non chiral mis en oeuvre est l'acide chlorhydrique substituant l'acide camphorique droit à raison de 0,5 à 0,6 fraction molaire, et en ce que le solvant est l'méthanol absolu, la cristallisation fractionnée du mélange permettant d'isoler le camphorate droit de St+)fenfluramine avec un bon rendement massique.