FR 2671089 A1 19920703 FR 9016306 A 19901227 La présente invention concerne des polymères chiraux pouvant être utilisés pour déracémiser un acide aryl-2 propionique racémique ou pour passer d'un énantiomère à l'autre, ainsi qu'un procédé de synthèse ou de déracémisation d'acides aryl-2 propioniques mettant en oeuvre ces polymères. Les polymères chiraux selon la présente invention, qui sont obtenus par copolymérisation radicalaire d'un monomère matriciel, d'un monomère chiral, d'un agent de fonctionnalisation, qui peut être un agent chiral fonctionnalisé, et d'un agent de réticulation, comportent un motif chiral, un motif de fonctionnalisation et un motif de réticulation. Le motif chiral représente, exprimé en moles, un pourcentage important qui varie selon les caractéristiques chimiques du motif chiral. Lorsque le motif chiral ne présente pas de sites pouvant former des liaisons hydrogène intramoléculaires avec un autre motif chiral, il est souhaitable que le motif chiral représente au moins 70 % de la totalité des motifs. Lorsque le motif chiral présente des sites pouvant former des liaisons hydrogène entre deux motifs chiraux, le pourcentage peut être significativement inférieur. Un motif chiral qui convient particulièrement bien est choisi parmi ceux qui sont obtenus par polymérisation de monomères chiraux présentant une insaturation. Les monomères chiraux peuvent être obtenus par greffage d'un groupe porteur d'insaturation sur des groupes chiraux. Comme monomères chiraux peuvent être cités les monomères obtenus par amidification ou estérification des acides acryliques, éventuellement substitués, au moyen de molécules optiquement actives dont le carbone asymétrique n'est pas trop encombré. Comme monomères chiraux peuvent également être cités ceux qui sont obtenus par préparation d'esters d'énol à partir d'acides optiquement actifs ou d'éthers d'énol à partir d'alcools optiquement actifs. Il est préférable que, dans le monomère chiral engendrant le motif chiral, la double liaison soit proche du carbone asymétrique. Plus particulièrement le nombre d'atomes de carbone entre la double liaison et le centre chiral est inférieur à 5 et il est de préférence égal à 2 ou 3. Par ailleurs, il est avantageux que le motif chiral présente au moins une fonction porteuse d'hydrogène capable de former des liaisons hydrogène avec un autre motif chiral de même nature. La fonction porteuse d'hydrogène est choisie parmi les fonctions alcool, phénol, amide ou amine. Parmi les motifs chiraux qui conviennent particulièrement bien peuvent être cités les acrylamides formés à partir des amines suivantes - le prolinol, et éventuellement ses dérivés sous forme d'esters ou d'éthers de la fonction alcool, - les amine1 phényles éthane tel que le N-méthylamino-1 phényl-1 éthane, - les N-alkylamino-l alcoxy-2 propanes, - la (pyrrolidin-1-yl)-2 méthylpyrrolidine, ou - l'amino-1 alkyl-1 hydroxy-2 éthane. Généralement, il est avantageux que le monomère chiral engendrant le motif chiral ait un poids moléculaire au plus égal à 200 et de préférence au plus égal à 150. Le monomère portant le motif de fonctionnalisation est généralement un acrylanilide ou méthacrylanilide dans lequel le noyau phényle est substitué par un radical halogénoalkyle, hydroxyalkyle ou aminoalkyle dans lequel la portion alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux phényles. De préférence, on utilise un acrylanilide dans lequel le noyau phényle est substitué en position para par un radical bromométhyle, hydroxyméthyle ou aminométhyle. Cependant, il est possible que le motif chiral remplisse également le rôle de motif de fonctionnalisation, par exemple, lorsque le motif chiral comporte une fonction alcool réactive comme dans le cas du prolinol. Les motifs de fonctionnalisation sont obtenus à partir des monomères de fonctionnalisation dans des conditions analogues à celles utilisées pour l'obtention des motifs chiraux. Il est particulièrement avantageux que le polymère chiral selon la présente invention comporte également un motif de réticulation. Le motif de réticulation est généralement issu d'un monomère portant en général deux insaturations. Par exemple, il est avantageux d'utiliser les di-esters ou les di-amides des acides acryliques. Plus particulièrement, l'agent de réticulation est choisi parmi la bis-acryloyl-N,N'-diméthylènediamine et la bis-acryloylpipérazine. La matrice est généralement issue d'un monomère portant une insaturation tel qu'un dérivé N-acroylé d'une amine secondaire comme la pyrrolidine. La préparation du polymère selon l'invention est réalisée selon les techniques connues. Généralement, on effectue une copolymérisation radicalaire en présence d'azo-di.isobutyronitrile ou de persulfate d' ammonium. Les polymères chiraux selon la présente invention permettent la synthèse asymétrique, la déracémisation et l'inversion optique, l'isomère optique obtenu dépendant du choix de la forme R ou S du monomère chiral. La présente invention a également pour objet un procédé de synthèse asymétrique, sur support, d'acides aryl-2 propioniques à partir d'un dérivé prochiral de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et Ar représente un radical aromatique tel que l'acide de formule générale (I) dans laquelle R représente le radical méthyle, est le kétoprofène, le naproxène, l'ibuprofène, le suprofène, le fénoprofène, le benoxaprofène, le carprofène, le cicloprofène, le pirprofène, le flurbiprofène et le fluprofène que l'on fixe, par formation d'un ester ou d'un amide ou, dans le cas particulier du kétoprofène, également par formation d'une base de Schiff, sur le polymère chiral fonctionnalisé caractérisé en ce que a) dans une première étape, le dérivé lié au polymère chiral est déprotoné par une base forte dans un solvant aprotique, de préférence polaire, tel que le tétrahydrofuranne, b) dans une deuxième étape, on procède soit à la méthylation soit à la protonation du dérivé déprotoné lié au polymère chiral de façon à créer ou recréer un carbone asymétrique sur ledit dérivé, et, c) dans une troisième étape, on effectue une hydrolyse de l'ester, de l'amide ou de la base de Schiff pour obtenir un acide aryl-2 propionique optiquement actif de formule générale dans laquelle Ar est défini comme précédemment. Généralement, la fixation de l'acide de formule générale (I) sur le polymère chiral est effectuée dans des conditions douces. Par exemple, la fixation peut être effectuée par estérification soit en présence d'un réactif de couplage, tel que le dicyclohexylcarbodiimide, et d'un additif tel que le N-hydroxysuccinimide, le N-hydroxybenzotriazole ou la diméthylamino-4 pyridine ou la N-méthylmorpholine, soit en faisant réagir un anhydride mixte obtenu par action d'un ester d'un acide chlorocarboxylique ou d'un chlorure de diphénylphosphonyle. La fixation de l'acide de formule générale (I) peut aussi être effectuée par action du sel de césium sur un motif de fonctionnalisation portant un reste bromométhyle. Comme base forte, on peut citer les amidures (diisopropylamidure de lithium, tétraméthylpipéridure de lithium, hexaméthyldisilazane lithié), les alcoylures de lithium (butyllithium) ou les alcoolates (t.butylate de potassium). Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon l'invention, la protonation du dérivé déprotoné lié au polymère chiral est effectuée par addition d'une source achirale ou chirale de protons telles que l'eau, un alcool, un acide minéral ou organique ou l'hydroxypinanone- (S,S,S). Selon un mode de mise en oeuvre préféré du procédé selon l'invention, lalkylation du dérive déprotoné lié au polymère chiral est effectuée au moyen d'un halogénure de méthyle (chlorure, bromure, iodure). L'hydrolyse est généralement effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'un acide minéral (acide chlorhydrique) ou organique ou d'une base (soude ou potasse) dans des conditions non racémisantes. Pour obtenir par le procédé selon la présente invention, l'un ou l'autre des deux énantiomères d'un acide aryl-2 propionique, on choisit, suivant l'énantiomère souhaité, le polymère chiral contenant l'un des deux isomères S ou R du motif chiral. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 A - Préparation du polymère chiral Dans 35 cm3 dtéthanol, on introduit 10 mmoles de bisacryloyl N,N-diméthyléthylènediamine (1,96 g), 20 mmoles de acryloyl-1 prolinol-(S) (3,1 g) et 70 mmoles de N-acryloylpyrrolidine (2,75 g). On ajoute 0,45 g de persulfate d'ammonium dans 4 cm3 d'eau et 0,7 g de tétraméthyléthylènediamine. On agite. Au bout de 10 minutes, la solution s'échauffe et se prend en masse. Après refroidissement, le produit est lavé 3 fois avec 100 cm3 d'eau, 3 fois avec 100 cm3 d'alcool et 3 fois avec 100 cm3 d'éther. La masse solide est moulue et tamisée. On obtient, avec un rendement de 90 %, le polymère chiral dont la charge est de 1,4 meq de fonction alcool par gramme de polymère. B - Fixation de l'acide (benzoyl-3 phényl)-2 propionique (kétoprofène) A 3 équivalents de N-hydroxybenzotriazole dans 8 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 3 équivalents de kétoprofène dans 8 cm3 de diméthylformamide puis, après refroidissement à 0 C, 3 équivalents de dicyclohexylcarbodiimide dans 8 cm3 de diméthylformamide. On maintient la solution pendant 5 minutes à 00C puis on l'ajoute alors à une suspension de 4 g de polymère obtenu précédemment dans 25 cm3 de diméthylformamide contenant 3 équivalents de N-méthylmorpholine. On agite pendant 12 heures à une température voisine de 20 C. Le solide est séparé par filtration, lavé au diméthylformamide, à l'alcool et à l'éther. Après séchage, on obtient 4,7 g de polymère greffé. C - A une suspension de 4,7 g du polymère greffé obtenu précédemment dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidie à 0 C et maintenue sous atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 18 mmoles de diisopropylamidure de lithium dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 2 heures à 0 C puis on ajoute 12 mmoles d'eau en solution dans le tétrahydrofuranne. On agite pendant 12 heures, filtre, lave 2 fois avec du tétrahydrofuranne. Les filtrats sont concentrés à sec sous pression réduite puis repris par un mélange eau-diméthylformamide (1-1 en volumes). Après acidification par l'acide chlorhydrique et extraction à l'éther, séchage et concentration sous pression réduite, on obtient le kétoprofène-R(-) dont le pouvoir rotatoire est [a]20D = -23,8 (c = 0,42 ; éthanol). EXEMPLE 2 En opérant comme dans l'exemple 1, mais en remplaçant le N-acryloyl prolinol-(S) par le N-acryloyl prolinol-(R), on obtient le kétoprofène-S(+). REVENDICATIONS 1 - Polymère chiral caractérisé en ce qu'il comporte un motif chiral, un motif de fonctionnalisation permettant la fixation d'un acide sous forme d'ester ou d'amide ou d'une cétone sous forme d'imine et d'un motif de réticulation. 2 - Polymère chiral selon la revendication 1 caractérisé en ce que - le motif chiral est engendré par les acrylamides formés à partir du prolinol, et éventuellement ses dérivés sous forme d'esters ou d'éthers de la fonction alcool, les amino-1 phényl-1 éthane, les N-alkylamino-1 alcoxy-2 propanes, la (pyrrolidin-1 yl)-2 méthylpyrrolidine ou l'amino-1 alkyl-1 hydroxy-2 éthane, - le motif de fonctionnalisation est un motif chiral fonctionnalisé ou est engendré par un acrylanilide ou méthacrylanilide dans lequel le noyau phényle est substitué par un radical halogénoalkyle, hydroxyalkyle ou aminoalkyle dont la partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone et est éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux phényles, et - le motif de réticulation est engendré par des monomères portant deux insaturations choisis parmi les di-esters et les diamides des acides acryliques. 3 - Polymère chiral selon la revendication 2 caractérisé en ce que - le motif chiral est engendré par le N-acryloylprolinol, dont la fonction alcool est éventuellement estérifiée ou éthérifiée, soit sous la forme R soit sous la forme S, - le motif de fonctionnalisation est le motif chiral fonctionnalisé ou est engendré par un acrylanilide dans lequel le substituant en para du noyau phényle est choisi parmi les radicaux halogénométhyle, hydroxyméthyle et aminométhyle, et - le motif de réticulation est engendré par le bis-acryloyl N,N'-diméthyléthylènediamine ou par la bis-acryloylpipérazine. 4 - Procédé de préparation d'un polymère chiral selon l'une des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que l'on effectue une copolymérisation radicalaire d'un monomère matriciel, d'un monomère engendrant le motif chiral, d'un monomère engendrant le motif de fonctionnalisation et d'un monomère engendrant le motif de réticulation. 5 - Procédé de préparation des acides aryl-2 propioniques optiquement actifs à partir d'un dérivé prochiral de formule générale dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et Ar représente un radical aromatique éventuellement substitué que l'on fixe sur un polymère chiral fonctionnalisé tel que défini dans les revendications 1 à 4 par formation d'un ester ou d'un amide, ou, dans le cas où Ar représente un radical benzoyl-3 phényle, également par formation d'une base de Schiff, caractérisé en ce que a) on déprotonne le dérivé lié au polymère chiral par une base forte dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, b) on procède soit à la méthylation soit à la protonation du dérivé déprotoné lié au polymère chiral de façon à créer ou recréer un carbone asymétrique sur ledit dérivé, puis c) on hydrolyse l'ester, l'amide ou la base de Schiff pour obtenir un acide aryl-2 propionique optiquement actif de formule générale dans laquelle Ar est défini comme précédemment. 6 - Procédé selon la revendication 6 pour la préparation du kétoprofène-S(+) caractérisé en ce que l'on déracémise le kétoprofène racémique. 7 - Le kétoprofène-S(+) lorsqu'il est obtenu par la mise en oeuvre du procédé selon la revendication 7.