FR 2675047 A1 19921016 FR 9104309 A 19910409 COMPOSITION PHARMACEUTIQUES ANTI-GLAI ET LEUR PROCEDE D'OBTENTION La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques destinées au traitement de l'hypertension oculaire et du glaucome. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceutiques dont le principe actif est un dérivé stéroïdien à structure 19-nor steroïdienne. Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques pour l'application oculaire, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé de structure 19-nor pregnenique ou estrenique. A - LES 19-NOR PREGNA 4,6-DIÈNES DE FORMULE GÉnÉRALE I dans laquelle RI représente un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoylé inférieur R et R' ensemble forment un groupement cétonique, hydroxyimino, imino alkyloylé ou acyloxylé ou bien séparement lorsque R = H, R' est un groupement hydroxy, alcoxy ou acyloxy. et B - LES ESTRA 4,9(10)-DIÈNES DE FORMULE GÉNÉRALE II dans laquelle A-B représentent une liaison CH2- CR2 ou une liaison vinylique R6 représente un radical alcoyle inférieur, un hydroxy, un acyloxy dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 carbones, un radical alcoxy ou aryloxy R3 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par une fonction cétonique ou hydroxylée ou par un radical alcényle inférieur ayant de 2 à 6 atomes de carbone ou un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical alcynyle inférieur ayant de 2 à 6 atomes de carbone R représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone R5 représente un radical méthyle ou éthyle R et R' possèdent la même signification que dans la formule I et le trait ondulé symbolise une orientation ou ss C - LES 19-NOR PREGNA 4,6-DIENES DE FORMULE GENERALE III dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoylé ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée R9 représente un radical alcOyle inférieur, identique ou différent de R2, ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, pharmaceutiquement acceptable, destiné à l'usage par voie oculaire. A cette fin, les compositions pharmaceutiques sont, selon l'invention, de préférence présentées sous forme solide à dissolution extemporanée, semi-solide ou liquide, les composés de formule I ou de formule II étant sous forme de suspension ou dissoute en solution, réparties en flacons, tubes ou systèmes unidoses. Les préparations ainsi obtenues sont additionnées, si nécessaire, de sels minéraux ou de dérivés organiques pour atteindre l'isotonie aux sécrétions lacrymales, d'agents de conservation ou de stabilisation et/ou d'agents anti-oxydants. Comme agent de stabilisation, on citera plus particulièrement les agents chélatants comme l'acide éthylène diaminotétraacétique et ses sels. Commue agents anti-oxydants, on citera l'acide ascorbique, les métabisulfites de métaux alcalins, les hypophosphites de métaux alcalins, le salicylate de sodium, le gentisate de sodium ou le gallate dtisopropyle. Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer notamment a) Les dérivés de 17orhydroxy 19-nor pregna-4,6 diene 3,20-dione de formule générale Ia dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoylé ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyl-2 ou un radical acylé dérivé d'un acide carboxylique aliphatique, saturé ou non sauté, ayant de 1 à 11 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle ou qycloalkyle. De tels composés ont déjà été décrits dans le brevet britannique 1.515.284 (J.N GASTAUD). b) Les dérivés 17&alpha;-hydroxy 6,21-dimethyl 19-nor pregna,6 diène 3,20-diones de formule générale Ib dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical méthoxyméthyle, un radical tetrahydropyranyle ou un radical acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Ces composés ont déjà été décrits dans la demande de brevet français 2.622.194 au nom de la demanderesse. c) Les dérivés 17&alpha; et 21-alkylés de 19-nor pregna-4,6 diène 3,20-diones de formule générale Ic dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée R9 représente un radical alcoyle inférieur, identique ou différent de R2, ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée. De tels composés ont déjà été décrits dans la demande de brevet français 2.645.864 au nom de la demanderesse. d) Les dérivés 6+méthyl 19-nor pregna,6 diènes 20-one de formule générale Id dans laquelle R8 représente un radical acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 2 à 6 atomes de carbone R représente un atome d'hydrogène et R' représente un radical OR3 dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou bien R et R' représentent ensemble un radical oximino de formule dans laquelle Rg est un atome d'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un radical carboxyalcoyle ou un radical alcoylidène dioxy éventuellement substitué ou chacun un radical alcoxy inférieur. De tels composés ont déjà été décrits dans la demande de brevet français 90.09278 déposée le 20 Juillet 1990 au nom de la demanderesse. Lorsque le principe actif appartient à la formule générale II, il appartient à un des groupes chimiques suivants a) Les dérivés 4,9(10)-estradienes de formule générale IIa dans laquelle R, R', R4, R5 et R6 sont définis comme précédemment pour la formule générale Il. b) Les dérivés 17&alpha;-alcynylés d'estra-4,9(10),11 triènes de formule générale IIb dans laquelle R, R', R4, R5 et R6 sont définis comme précédemment dans la formule générale Il et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoylé ayant de 1 à 4 atomes de carbone. c) Les dérivés 17&alpha;-alcénylés d'estra-4,9(10),11 triènes de formule générale IIC dans laquelle R, R', R4, R5 et R6 sont définis comme précédemment dans la formule générale II et R7 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et n est égal à 1 ou à 2 avec la limitation que la somme de n et de R7 ne peut conduire à plus de 6 atomes de carbone. d) Les dérivés 17o=allènylés d'estra-4,9(10),11 triènes de formule générale IId dans laquelle R, R', R4, R5, R6 et R7 sont définis comme précédemment dans la formule générale IIb avec la limitation que la chaine allénique ne peut posséder plus de 6 atomes de carbone Les compositions selon l'invention s'adressent au traitement des hypertonies intra-oculaires et de la maladie glaucomateuse. On sait qu'il existe trois types de glaucome 1. les glaucomes primitifs qui représentent 86% de tous les glaucomes. On en distingue deux sortes qui sont tout particulièrement importants - le glaucome à angle ouvert (GAO) - le glaucome par fermeture de l'angle (GFA) 2. les glaucomes secondaires 3. les glaucomes congénitaux Les signes cliniques de ces affections sont ceux d'une neuropathie optique avec - baisse de l'acuité visuelle - déficit du champ visuel - altération des fibres du nerf optique aboutissant progressivement à la cécité. une pression intra-oculaire (PIO) supérieure à 15 mmHg + 2.5 mmEg est observée dans la majorité des cas. L'ensemble des traitements actuels visent à normaliser cette PIO qui est le signe le plus immédiatement quantifiable et garant de la bonne efficacité du traitement. Les traitements actuels locaux possèdent des effets pharmacologiques analogues à ceux des hormones du système nerveux autonome, qu' ils soient sympathomimétiques ou para-sympathomimétiques (adrénaline, épinéphrine, pilocarpine ..). La découverte durant ces dix dernières années de l'action de produits ss-bloquants a encore renforcé l'importance des systèmes sympatho et para-sympathomimétiques au niveau oculaire. Les traitements généraux (per os ou en perfusion) utilisés, visent comme les traitements locaux à faire diminuer la formation de l'humeur aqueuse (exception faite pour la pilocarpine). Tous ces traitements comportent des inconvénients qui rendent nécessaire une surveillance médicale régulière. L'usage de ces produits présente des contre-indications nombreuses et importantes - les -bloquants (asthme bronchique, insuffisance cardio-vasculaire, etc) - les antiglaucomateux sympathomimétiques (le glaucome à angle fermé) - les antiglaucomateux para-sympathomimétiques (les iridocyclites) et de nombreux effets indésirables (réactions cornéo-conjonctivales, mydriase ou myosis iriens, sécheresse oculaire, modification du champ visuel, effets cardiovasculaires, effets respiratoires généraux, dermatologiques ..) variant suivant la nature du produit. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention visent à améliorer cette situation. Elles sont d'une efficacité au moins égale, mais surtout leur tolérance et leur innocuité aux doses testées sont sensiblement meilleures. De plus, elles s'adressent indifféremment aux glaucomes à angle ouvert et aux glaucomes par fermeture de l'angle et ne présentent aucun des effets indésirables et des contre-indications sus-1oentionrés. Des études déjà anciennes ont tenté de démontrer le rôle régulateur sur la PIO de l'oeil normal de la progestérone. Cette dernière et même l'hormone du corps jaune ont déjà été utilisées. On a constaté que ces produits abaissaient la pression intra-oculaire d'une façon objective mais surtout éphémère, effet que les auteurs ont attribuée à l'action diurétique des agents progestatifs, à l'action para-sympathicotrope de la-lutéine qui diminue, chez le chat, la mydriase dûe à l'atropine et enfin à l'effet antagoniste de l'action hypotensive sur l'oeil de la folliculine (cf. Arztlich. Wochenschrift 5 (1950) 34).Plus récemment, TZU LUNG CHIANTI Prostaglandins 4, 3 (1973) 415, a montré que la progestérone inhibait la réponse hypertensive de l'oeil à la perfusion intra-veineuse de PGA2. Toutefois, pour atténuer un effet significatif et peu durable, les dosés de progestérone ont été considérables (25 mg/kg). Le même auteur (Europ. J. of Pharmacology 22 (1973) 304) a confirmé que la progestérone antagonisait l'augmentation de la pression intra-oculaire. La PGE, administrée en perfusion veineuse inhibe complètement l'augmentation du niveau de production des protéines dans l'humeur aqueuse. Les effets de la progestérone paraissent résulter d'une synergie avec l'effet de l'épinéphrine ou de l'éphédrine, administrée localement. Les conclusions des auteurs sont que l'efficacité du traitement à la progestérone contre l'hypertension intra-oculaire, en réponse aux prostaglandines était limitée. I1 faut une dose très élevée de progestérone administrée fréquemment. Selon ces mêmes auteurs, l'action de la progestérone résulterait d'une synergie avec les catécholamines circulantes. En outre, cette action oculaire des progestomimétiques semble indépendante des propriétés connues de la progestérone et surtout sans correlation avec un effet progestomimetique. C'est pourquoi, l'efficacité des compositions pharmaceutiques selon l'invention n'est pas en relation avec le niveau d'affiniité connu du principe actif pour le récepteur à la progestérone ou avec le niveau d'activité progestéronique. La posologie utile s'échelonne de 1 à 5 gouttes par jour dans chaque oeil d'une solution ou suspension renfermant de 0,05 à 1% d'un principe actif. De préférence, les solutions ou suspensions renferment de 0,1 à 0,5% de principe actif. Cette action semble s'exercer sur les structures responsables de l'évacuation de l'humeur aqueuse. I1 était donc intéressant de découvrir et d'expérimenter les analogues de la progestérone pour déterminer ceux qui seraient le plus efficaces. Les modèles expérimentaux utilisés pour tester les composés selon l'invention sont au nombre de deux - modèle du glaucome expérimental chez le lapin par injection d'une solution de glucose à 5% : ce modèle décrit par BONONI et Col, montre que l'injection de glucose à 5% chez le lapin provoque l'élévation de la pression intra-oculaire de 8 mmHg en 5 à 10 minutes, puis un retour à la normale en 40 minutes environ. Le mécanisme de cette modification de la PIO s'explique par la réduction de l'osmolarité du sang par hémodilution ainsi qu'une diminution de la facilité d'écoulement de l'humeur aqueuse par hydratation des cellules du trabéculum. - modèle de glaucome expérinntal par injection d'alpha-chymotrypsine on provoque le glaucome un mois avant la réalisation des tests par injection dans la chambre postérieure d'un oeil, d'une enzyme protéolytique, l'alpha-chymotrypsine. Ceci provoque la lyse de la zonule cristallinienne, une luxation du cristallin dans la chambre postérieure et une hypertension par obstruction mécanique de l'angle irido-cornéen. Sur ces modèles, les composés selon l'invention et tout particulièrement le 17-&alpha;acetoxy 6-methyl 3, 20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène, à la concentration de 0,1 à 0,5%, provoquent une diminution rapide, importante et liée à la concentration de la pression intra-oculaire. TABLEAU I EFFETS DU 17&alpha;-ACETOXY 6-METHYL 3,20-DIOXO 19-NOR PREGNA 4,6-DIÈNE À 0,5%: POURCENTAGE DE VARIATION Modèle de glaucome expérimental par injection d'une solution de glucose à 5% chez le lapin TRAITEMENT TEMPS Principe actif à 0,5 % MOYENNE ECART TYPE REDUIT T 5 mn - 15,8 3,7 T 10 mn - 14,7 2,4 T 15 mn - 14,5 3,1 T 20 mn - 15,0 3,6 T 30 mn - 15,6 3,1 T 40 mn - 11,1 5,3 TABLEAU II EFFETS DU 17&alpha;;-ACETOXY 6-METHYL 3,20-DIOXO 19-NOR PREGNA 4,6-DIENE A 0,1 ET 0,5% : POURCENTAGE DE Modèle de glaucome expérimental à l'alpha-chymotrypsine chez le lapin TRAITEMENT TEMOIN PRODUIT ACTIF 0.1% PRODUIT ACTIF 0.5% MOY# ETR MOY# ETR MOY# ETR PIO mm Hg 27,9 0,5 27,3 0,5 27,7 0,4 T 20 mn (%) 0,1 1,6 - 4,7 1,9 - 18,7 2,0 T 40 mn (%) - 1,4 1,3 - 7,3 1,5 - 23,5 2,3 T 60 mn (%) - 0,5 1,2 - 8,8 1,5 - 24,1 1,8 T 2 H (%) -0,5 1,0 -9,3 1,9 -24,6 2,2 T 4 H (%) 0,1 0,8 -8,8 1,9 -21,6 2,8 T 6 H (%) 0,6 1,0 - 5,6 1,8 - 17,5 2,5 T 8 H (%) 0,0 1,1 - 3,5 2,2 - 13,2 3,2 REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 - De nouvelles compositions pharmaceutiques pour l'application oculaire caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif au moins un composé de structure pregnénique ou estrénique choisi dans le groupe constitué par a) les li-nor pregna-4,6 diènes de formule générale I dans laquelle R1 représente un radical hydroxy, alcoxy, acyloxy R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur R et R' ensemble forment un groupement cétonique, hydroxyimino, alcoyloxy imino ou acyloxy imino ou bien séparément lorsque R = H, R' est un groupement hydroxy, alcoxy ou acyloxy et b) les estra 4,9(10)-diènes de formule générale II dans laquelle A-B représentent une liaison 2 2 ou une liaison vinylique R6 représente un radical alcoyle inférieur, un hydroxy, un acyloxy dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 carbones, un radical alcoxy ou aryloxy R3 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par une fonction cétonique ou hydroxylée, ou un radical alcényle inférieur ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical alcynyle inférieur ayant de 2 à 6 atomes de carbone R4 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone R5 représente un radical méthyle ou éthyle R et R' possèdent les mêmes significations que précédemment et le trait ondulé symbolise une orientation cc ou ss et c) les 19-nor pregna 4,6-dienes de formule générale III dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoylé ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée R9 représente un radical alcoyle inférieur, identique ou différent de R2, ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, pharmaceutiquement acceptable, destiné à l'usage par voie oculaire. 2 - Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 présentée sous forme solide à dissolution extemporanée, semi-solide ou liquide. 30- Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 ou la revendication 20 renfermant en outre, un agent isotonisant. 40- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 30 renfermant en outre un agent stabilisant. 50- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 40 renfermant en outre un agent anti-oxydant. 60- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 50 dans laquelle le principe actif est un dérivé du 17oehydroxy 3,20-dioxo 19-nor pregna-4,6 diène de formule générale 1a dans laquelle h représente un atome d'hydrogène, un radical alcoylé ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyle-2 ou un radical acylé dérivé d'un acide carboxylique aliphatique, saturé ou non saturé, ayant de 1 à 11 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical aryle ou cycloalcoyle. 7 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 50 dans laquelle le principe actif est un dérivé de 17o-hydroxy 6,21-dimethyl 3,20-dioxo 19-nor pregna-4,6 diène de formule Ib dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical méthoxyméthylé, un radical tétrahydropyranyle ou un radical acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone. 8 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 50 dans laquelle le principe actif est un dérivé 17O et 21 alcoylé de 19-nor pregna-4,6 diène de formule générale Ic dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée b représente un radical alcoyle inférieur, identique ou différent de R2, ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée. -9 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 50 dans laquelle le principe actif est un dérivé 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène 20-one de formule générale Id dans laquelle R8 représente un radical acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 2 à 6 atomes de carbone R représente un atome d'hydrogène et R' représente un radical OR3 dans lequel R3 est un atome d'hydrogène ou un reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou bien R et R' représentent ensemble un radical oximino de formule =N-O-R9 dans laquelle R9 est un atome d'hydrogène, un alcoyle inférieur ou un radical carboxyalcoyle ou un radical alcoylidène dioxy éventuellement substitué ou chacun un radical alcoxy inférieur. 10 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 50 dans laquelle le principe actif est un estra 4,9(10)-diène de formule générale 11a dans laquelle R et R' sont définis comme à la revendication 10 et R4' R5 et R6 sont définis comme à la revendication 10 11 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 50 dans laquelle le principe actif est un dérivé 17&alpha;-alcynylé d'estra-4,9(10),11 triène de formule générale IIb dans laquelle R, R', R4, R5 et R6 sont définis comme précédemment et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 120- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5 dans laquelle le principe actif est un 17&alpha;-alcenyl estra 4,9(10),11-triène de formule générale IIc dans laquelle R, R', R1, R4, R5 et R6 sont définis comme précédemment et R7 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un hydrogène et n est égal à 1 ou à 2 avec la limitation que la somme de n et de R7 ne peut conduire à plus de 6 atomes de carbone 130- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 50 dans laquelle le principe actif est un 17&alpha; ;-allenyl estra 4,9(10),11-triène de formule générale 11d dans laquelle R, R', R4, R5 et R6 sont définis comme précédemment. et R7 est défini comme à la revendication 110 avec la limitation que la chaine allénique ne peut posséder au total plus dde 6 atomes de carbone 14 - Une composition: pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 130 dans laquelle la teneur en principe actif de formule I ou de formule II s'échelonne de 0,05 à 1%. 150- Utilisation des composés de formule générale I dans laquelle R, R', R9 et R2 sont définis comme précédemment en vue de la réalisation d'un médicament ophtalmologique destiné à traiter les hypertonies intra-oculaires et la maladie glaucomateuse.