FR 2670211 A1 19920612 FR 9015471 A 19901211 La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés de l'acide dihydroxy-3,5 oxo-6 hexanoïque de formule générale dans laquelle P1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle. Plus particulièrement la présente invention concerne la préparation des produits de formule générale (I) dans laquelle P1 représente un radical silyle ayant trois substituants choisis dans le groupe des radicaux alcoyles tertiaires et des radicaux aryles éventuellement substitués tel que le radical t.butyldiphénylsilyle. Dans le brevet américain US 4 571 428 est décrite la préparation d'un produit de formule générale (I) par oxydation de l'alcool correspondant au moyen par exemple de chlorochromate de pyridinium en milieu anhydre, l'alcool étant obtenu par ouverture d'une lactone de formule générale dans laquelle P1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, qui est elle-même préparée en 4 étapes à partir du phloroglucinol. Les produits de formule générale (I) sont particulièrement utiles dans la synthèse d'inhibiteurs de HMG-CoA reductase qui sont en particulier décrits dans les brevets américains US 4 375 475, US 4 474 971, US 4 613 610 et US 4 863 957, dans les demandes internationales PCT WO 84/02903, WO 84/02131, WO 86/07054, WO 86/03488, WO 86/00307 et WO 86/00598 et dans les demandes de brevet européen EP-A-0303446 et EP-A-0326386. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention que les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus, avec de bons rendements, à partir d'un dihydroxyacétal de formule générale dans laquelle les symboles R1 représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle, par hydrolyse en milieu acide après protection des fonctions hydroxy par un groupement protecteur. Généralement, la protection des fonctions hydroxy est réalisée de préférence par action d'un dérivé silylé de formule générale (R3)3SiX (IV) dans laquelle les radicaux R3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle et X représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode) sur un produit de formule générale (III) en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide en présence d'un agent de condensation tel que l'imidazole à une température comprise entre 0 et 80"C. L'hydrolyse du dihydroxyacétal protégé de formule générale dans laquelle P1, R et R1 sont définis comme précédemment, est généralement effectuée en milieu acide aqueux à une température comprise entre -10 et 30 C. Il n'est pas nécessaire d'isoler lthydroxyacétal protégé de formule générale (V) préalablement à l'hydrolyse. Le dihydroxyacétal de formule générale (III) peut être obtenu par réduction diastéréosélective d'un hydroxycétoester de formule générale dans laquelle R et R1 sont définis comme précédemment. Généralement la réduction diastéréosélective est effectuée au moyen de borohydrure de sodium en présence d'un borinate tel que le diéthylborinate de méthyle en opérant dans un solvant organique choisi parmi les éthers et les alcools et leurs mélanges à une température inférieure à -50 C. La réduction diastéréosélective peut aussi être réalisée au moyen de borohydrure ou de cyanoborohydrure de sodium ou de potassium associé à un dérivé du titane choisi, de préférence, parmi les dérivés de formule Ti(R4)4 dans laquelle les symboles R4, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène (chlore) ou un radical OR' ou OCOR dans lesquels R' représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, en opérant dans un solvant organique choisi parmi les alcools, les éthers et leurs mélanges à une température comprise entre -30 et +30 C. L'hydroxycétoester de formule générale (VI) peut être obtenu par action d'un ester de formule générale CH3-CO-OR (VII) dans laquelle R est défini comme précédemment, préalablement anionisé au moyen, de préférence, d'un dialcoylamidure de lithium éventuellement préparé in situ, sur un hydroxyacétal de formule générale dans laquelle R1 est défini comme précédemment et Rw représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle. Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne à une température inférieure à -50 0c. L'hydroxyacétal de formule générale (VIII) peut être obtenu par réduction, par exemple par I'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le nickel de Raney, d'un B-cétoester de formule générale dans laquelle R1 et Rt sont définis comme précédemment. Généralement la réduction s'effectue en opérant dans un solvant organique tel que les alcools aliphatiques contenant 1 à 4 atomes de carbone à une température voisine de 1200C. Le ss-cétoester de formule générale (IX) peut être obtenu selon le procédé décrit par R. Bloch, Ann. Chim., 10, 583-612 (1965). Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 On dissout 1,32 g de dihydroxy-3,5(syn)-diméthoxy-6,6 hexanoate de t.butyle (5,0 mmoles) dans 10 cm3 de diméthylformamide à une température voisine de 10 C puis on ajoute 1,7 g dtimidazole (25,0 mmoles). Après 15 minutes d'agitation, on ajoute, goutte à goutte, 3,02 g de t.butyldiphénylchlorosilane (11 mmoles). Le mélange réactionnel est chauffé à 60"C pendant 15 heures. Après refroidissement à 0 C, on ajoute 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2N. On agite pendant 30 minutes à 0 C. Après extraction par 2 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et concentration à sec, on obtient 2,51 g d'oxo-6 di(t.butyldiphénylsilyl)-3,5 (syn) hexanoate de t.butyle. Le dihydroxy-3,5 (syn) diméthoxy-6,6 hexanoate de t.butyle peut être préparé selon l'une des méthodes suivantes a) Dans un ballon tricol de 1 litre, on introduit, sous atmosphère d'argon, 23 g de diméthoxy-6,6 hydroxy-5 oxo-3 hexanoate de t.butyle titrant 70 % (0,0614 mole) dans 750 cm3 d'un mélange tétrahydrofuranne-méthanol (8-2 en volumes). Le mélange est refroidi à -70 C puis on ajoute en 15 minutes environ 100 cm3 d'une solution 1M de diéthylborinate de méthyle dans le tétrahydrofuranne (1,1 équivalent). On obtient une solution incolore à laquelle on ajoute, en une seule fois, 3,7 g de borohydrure de sodium (1,1 équivalent). Il se produit un dégagement gazeux important avec formation de mousses. On laisse remonter la température au voisinage de 20 C en 4 heures environ. Le mélange réactionnel est traité par 250 cm3 d'eau puis on concentre jusqu'à un volume de 300 cm3 environ. On extrait par 3 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur du sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec, on obtient 18,14 g d'une huile rougeâtre dont l'analyse par résonance magnétique nucléaire du proton montre la présence de 48 % de diol libre et de 35 % de diol sous forme de borinate. Le produit brut obtenu (17,37 g) est solubilisé dans 100 cm3 de méthanol. La solution est chauffée au reflux pendant 2 heures. Après évaporation du solvant, on obtient 16,66 g d'un produit contenant 64 % de diol libre et 26 % de diol sous forme de borinate. On chromatographie 11,34 g du produit obtenu sur une colonne de 120 g de silice (diamètre : 4,5 cm ; hauteur : 15 cm) en éluant avec un mélange acétate dtéthyle-cyclohexane (1-1 en volumes). On obtient ainsi 4,27 g de dihydroxy-3,5 (syn) diméthoxy-6,6 hexanoate de t.butyle sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton dans le diméthylsulfoxyde 6 : 1,33, 9H (s) ; 1,53 et 1,39, 2H (m) ; 2,29 et 2,11, 2H (m) ; 3,24, 6H (s) ; 3,49, 1H (m) ; 3,99, 2H (m) ; 4,57, 1H (d) ; 4,67, 1H (d). Le rendement est de 40 %. b) Dans un ballon monocol, on solubilise 10 g de diméthoxy-6,6 hydroxy-5 oxo-3 hexanoate de t.butyle (0,0381 mole) dans 400 cm3 de méthanol. La solution est refroidie à -20 C puis on ajoute 9,12 cm3 de chlorotriisopropoxyde de titane (1 équivalent) fondu au bain-marie à 60"C. Le milieu réactionnel se colore en jaune vif. On maintient pendant 30 minutes à -20C puis on ajoute, en une seule fois, 1,1 équivalent de cyanoborohydrure de sodium. Il se produit un dégagement gazeux en même temps que la dissolution lente de l'agent réducteur. Après 15 minutes, on ajoute 100 cm3 d'acide acétique et maintient à -20 C pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est traité par 100 cm3 d'eau à 00C puis concentré.On obtient ainsi une "bouillie aqueuse jaune qui est filtrée sur Clarcel. Le solide est repris par 4 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation des solvants, on obtient un résidu (9,4 g) qui est dissous dans 400 cm3 de méthanol. La solution méthanolique est chauffée au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement et élimination du solvant, on obtient, avec un rendement de 87 %, 8,76 g de dihydroxy-3,5 (syn) diméthoxy-6 hexanoate de t.butyle dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu précédemment. Le diméthoxy-6,6 hydroxy-5 oxo-3 hexanoate de t.butyle peut être préparé de la manière suivante Dans un ballon tricol de 1 litre muni d'un agitateur à pales, on introduit 71 g de diisopropylamine en solution dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit à -70 C puis on ajoute une solution 1,5M de butyllithium dans l'hexane (470 cm3). On obtient un milieu réactionnel jaunâtre, laiteux. Après la fin de l'addition, on laisse remonter la température à 00C pendant 15 minutes. On refroidit alors à -70 C puis on ajoute en 40 minutes 81 g d'acétate de t.butyle. Le mélange réactionnel homogène est rechauffé à 0 C puis maintenu à cette température pendant 15 minutes.On refroidit à nouveau à -70 C puis on ajoute en 1 heure une solution de 25 g de diméthoxy-4,4 hydroxy-3 butyrate de méthyle dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On laisse remonter la température au voisinage de 20 C puis agite pendant une nuit. On refroidit à 0 C puis on ajoute 250 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est séparée par décantation et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont filtrées sur filtre Watman. Après élimination des solvants et de l'excès d'acétate de t.butyle sous pression réduite à 80"C, on obtient 36 g d'une huile jaunâtre qui est reprise par 360 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution est lavée par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 2 fois 200 cm3 d'eau. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium. Après filtration et évaporation des solvants, on obtient 33,04 g d'un produit dont l'analyse par RMN à 200 MHz montre qu'il contient 70 % de diméthoxy-6,6 hydroxy-5 oxo-3 hexanoate de t.butyle. Le diméthoxy-4,4 hydroxy-3 butyrate de méthyle peut être préparé de la manière suivante Dans un autoclave en acier inoxydable de 125 cm3, on introduit, sous atmosphère d'argon, 19,97 g de diméthoxy-4,4 oxo-3 butyrate de méthyle (0,113 mole), 2,55 g de nickel Raney à 12,8 % (p/p), préalablement lavé à l'eau jusqu'à neutralité puis au méthanol, et 50 cm3 de méthanol. L'autoclave est purgé à l'hydrogène. On hydrogène alors sous une pression de 70 bars à 1200C pendant 40 minutes. Après refroidissement, le mélange réactionnel dégazé est filtré. Le catalyseur est lavé par 2 fois 10 cm3 de méthanol. Les solutions méthanoliques réunies sont concentrées sous pression réduite. Le résidy est distillé sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa). On obtient ainsi 19 g de diméthoxy-4,4 hydroxy-3 butyrate de méthyle sous forme d'une huile incolore (P.E.1 mm de mercure 800C) dont la structure est confirmée par le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton et par chromatographie sur couche mince. Le diméthoxy-4,4 oxo-3 butyrate de méthyle peut être préparé selon R. Bloch, Ann. Chim., 10, 583-612 (1965). REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de dérivés de l'acide dihydroxy-3,5 oxo-6 hexanoïque de formule générale dans laquelle P1 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R représente un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone ou le radical benzyle caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu acide un dihydroxyacétal de formule générale dans laquelle les symboles R1 représentent chacun un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R est défini comme précédemment, après protection des fonctions hydroxy par un groupement protecteur. 2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le groupement protecteur P1 représente un radical silyle ayant trois substituants choisis dans le groupe des radicaux alcoyles tertiaires et des radicaux aryles éventuellement substitués. 3 - Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que le groupement protecteur est le radical t.butyldiphénylsilyle. 4 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée au moyen d'une solution aqueuse d'un acide à une température comprise entre -10 et 30 C. 5 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que l'acide est l'acide chlorhydrique. 6 - Procédé de préparation de dérivés de l'acide dihydroxy-3,5 oxo-6 hexanoïque tels que définis dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on protège les fonctions hydroxy d'un dihydroxyacétal de formule générale dans laquelle R1 et R sont définis comme précédemment, puis hydrolyse le dihydroxyacétal protégé de formule générale dans laquelle R1, R et P1 sont définis comme dans la revendication 1, sans isolement préalable du dihydroxyacétal protégé. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 6 caractérisé en ce que pour protéger les fonctions hydroxy du dihydroxyacétal on fait réagir un dérivé silylé de formule générale (R3)3SiX dans laquelle les symboles R3, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle et X représente un atome d'halogène, sur le dihydroxyacétal de formule générale dans laquelle R1 et R sont définis comme dans la revendication 1. 8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que l'on opère dans un solvant organique en présence d'un agent de condensation à une température comprise entre 0 et 80 C. 9 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que le solvant est le diméthylformamide. 10 - Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que l'agent de condensation est l'imidazole. 11 - Procédé de préparation du dihydroxyacétal de formule générale dans laquelle R1 et R sont définis comme dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on réduit diastéréosélectivement un hydroxy ss-cétoester de formule générale dans laquelle R1 et R sont définis comme dans la revendication 1. 12 - Procédé selon la revendication 11 caractérisé en ce que la réduction diastéréosélective est effectuée au moyen de borohydrure de sodium en présence d'un borinate ou au moyen de borohydrure de sodium ou de cyanoborohydrure de sodium ou de potassium associé à un dérivé du titane.