FR 2672599 A1 19920814 FR 9101424 A 19910208 La présente invention a pour objet des dérivés de benzothiazépine-1,5, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale dans laquelle R représente soit un groupe méthoxyméthyle, soit un groupe tert-butyldiméthylsilyle, soit un groupe CO-R" dans lequel R" est un groupe (C1-4)alkyle droit ou ramifié, R' représente soit un groupe (C1-5)alkyle droit ou ramifie, soit un groupe (C2-5)alcényle droit ou ramifié, soit un groupe benzyle, dans lequel le noyau aromatique peut porter 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ou les groupes cyano, trifluorométhyle, (C1-4) alcoxy ou nitro. La molécule de formule générale (I) comprend plusieurs centres chiraux, (aux positions 2 et 3 de l'hétérocycle et dans la chaîne latérale fixée en position 5), de sorte que les composés peuvent se présenter sous forme d'énantiomères purs, de diastéréoisomères et de leurs mélanges. Les divers isomères optiques font bien entendu partie de l'invention. Enfin, les composés (I) peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés (I) selon le schéma ci-après (voir annexe). La benzothiazépinone de formule générale (IV) est décrite par exemple dans Chem. Pharm. Bull, 18, 2281 (1970) Chem. Pharm. Bull, 19, 595 (1971) et Helv. Chim. Acta, 67, 916 (1984) et, sous forme optiquement pure, dans la demande de brevet euro péen EP 378 455. Elle peut être traitée en présence d'une base, comme la diisopropylamine, par le chlorure de diméthoxyméthyle dans un solvant tel le tétrahydrofuranne, comme décrit dans J. Am. Chem. Soc. 99, 1275 (1977) ou, mieux encore, par du diméthoxyméthane en présence de pentoxyde de phosphore dans un solvant tel que le chloroforme et comme décrit dans Synthesis, 276 (1975). On obtient alors les composés de formule générale (III) dans lesquels R est un groupe méthoxyméthyle. Lorsque l'on traite la benzothiazépinone (IV) par du chlorure de tert-butyldiméthylsilyle en présence d'une base telle que l'imidazole, avec éventuellement ajout d'une quantité catalytique de 4-diméthylaminopyridine dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, on obtient les composés de formule générale (III) dans lesquels R est un groupe tert-butyldiméthylsilyl. Ce type de protection est décrit dans J. Am. Chem. Soc. 94, 6190 (1972). Les composés (III) sont alors traités successivement en présence d'une base, telle que le carbonate de potassium, par un dérivé glycidylique de formule générale (V), dans laquelle Y représente un groupe "partant" tel qu'un atome d'halogène ou un groupe benzènesulfonate éventuellement substitué, par exemple paratoluenesulfonate ou nitrobenzènesulfonate, puis par de la diméthylamine, dans un solvant tel que le diméthylformamide, pour donner les composés correspondants de formule générale (II). En série optiquement pure, lorsque les configurations des carbones 2 et 3 de la benzothiazépinone (IV) sont S, on utilise préférentiellememt le paratoluènesulfonate de (-)Rglycidyle comme agent d'alkylation de formule générale (V). On soumet ensuite les composés de formule générale (II) à une déprotonation par une base telle que le bis(triméthylsilyl) amidure de potassium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, à basse température, et les alcoolates ainsi obtenus sont alkylés à cette même température par des halogénures de formule générale R'Z dans lesquels R' est tel que défini cidessus, et Z représente un atome d'halogène. Pour préparer les composés de formule générale (I) dans lesquels R représente un groupe -CO-R", on traite les composés de formule générale (I) dans lesquels R est un groupe tert-butyldiméthylsilyle par du fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, comme décrit dans J. Am. Chem. Soc. 94, 6190 (1972), afin de réaliser la déprotection. On effectue ensuite l'acylation des alcools ainsi obtenus, de manière connue, en utilisant un chlorure d'acide R"COCl ou l'anhydride (R"CO)2O correspondant, en présence éventuellement d'une base telle que la triéthylamine. En série optiquement pure, les composés préférés de formule générale (I) ont les atomes de carbones 2 et 3 en configurations respectives S,S, le carbone asymétrique de la chaine latérale fixée en position 5 étant de configuration R. Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses pour chaque exemple correspondent à ceux du tableau qui suit ; ce tableau illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Exemple 1 (composé n 4). Fumarate de (+)-cis-[25,35, (5R)]-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 [diméthylamino-3[(trifluoro-4 phényl)méthoxy]-2 propyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. 1.1 (+)-cis-(2S,35)(méthoxy-4 phényl)-2 tert-butyl diméthylsilyloxy-3 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. A une solution de 45,44 g (150,78 mmoles) de (+)-cis-(25,35- (méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 dihydro-2,3 5H-benzothiazépi- ne-1,5 one-4 dans 300 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement, à température ambiante, 3,68 g (30,16 mmoles, 0,2 éq.) de 4-diméthylaminopyridine, 12,32 g (180,94 mmoles, 1,2 éq.) d'imidazole et enfin 25 g (165,86 mmoles, 1,1 éq.) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle. La solution résultante est agitée sous azote à température ambiante pendant 24 h. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu obtenu repris dans 300 ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par 2 x 300 ml d'éther. Les phases éthérées réunies sont lavées par 2 x 200 ml d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le résidu brut est séché sous pression réduite.On obtient ainsi 62,6 g d'une huile très visqueuse qui cristallise. 1.2. (+)-cis-(2S,3S,5(R)]-(méthoxy-4 phényl)-2 tert-butyldiméthylsilyloxy-3 diméthylamino-3 (hydroxy-2 propyl)-5 dihydro 2,3 SH-benzothiazépine-l,5 one-4. A une solution de 2,51 g (6,04 mmoles) de (+)-cis-(2S,3S) (méthoxy-4 phényl)-2 tert-butyldiméthylsilyloxy-3 dihydro 2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 dans 36 ml de diméthylformamide, on ajoute successivement à température ambiante 1,52 g (6,64 mmoles, 1,1 éq.) de tosylate de (-)-(R)glycidyle suivis de 1,00 g (7,24 mmoles, 1,2 éq.) de carbonate de potassium finement broyé. Le mélange, purgé sous azote, est agité et maintenu à 800C pendant 18 h. Après refroidissement sous azote à température ambiante, on ajoute 8 ml (excès) de diméthylamine anhydre et le milieu réactionnel est alors agité à 400C pendant 8 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé dans 100 ml d'eau, puis extrait par 3 x 75 ml de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par 100 ml d'eau puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le résidu brut est chro matographié sur gel de silice avec un mélange éthanol/dichlorométhane 15/85. On obtient ainsi 1,69 g d'un produit visqueux. 1.3. (+) cis-(2S,3S,5(R)]-(méthoxy-4 phényl)-2 tertiobutyldiméthylsilyloxy-3 [dimthylamino-3 ( (trifluoro-4 phényl)mé thoxy]-2 propyl]-5 dihydro-2,3 SH-benzothiazépine-1,5 one-4. A une solution de 3,33 g (6,44 mmoles) de (+)-cis (2S,3S,5(R)]-(méthoxy-4 phényl)-2 tert-butyl-diméthylsilyloxy-3 diméthylamino-3 (hydroxy-2 propyl)-5 dihydro 2,3 5Hbenzothiazépine-1,5 one-4 dans 65 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute, sous azote à -400C, 15,5 ml (7,73 mmoles, 1,2 éq.) d'une solution 0,5 M de bis(triméthylsilyl)amidure de potassium dans le toluène, suivie de 1,85 g (7,73 mmoles, 1,2 éq.) de bromure de 4-trifluorobenzyle. On laisse le milieu réactionnel revenir à température ambiante et on ajoute alors 50 ml dlune solution saturée de chlorure de sodium. La phase aqueuse est extraite par 100 ml de dichlorométhane et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de magnésium.Après évaporation des solvants, le résidu est chromatographié sur silice avec un mélange éthanol/dichlorométhane 4/96. On obtient ainsi 2,97 g d'un produit incolore et très visqueux. 1.4. (+)-cis-[2S,3S(5R)]-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 [diméthylamino-3[(trifluoro-4 phényl)méthoxy]-2 propyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. A une solution de 3,63 g (5,38 mmoles) de (+) cis [2S,3S,(5R)]-(méthoxy-4 phényl)-2 tertiobutyl-diméthylsilyloxy-3 diméthylamino-3C(trifluoro-4 phényl)méthoxy]-2 propyl j- 5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 dans 108 ml de tétrahydrofuranne on ajoute, à température ambiante, 2,55 g (8,07 mmoles, 1,5 éq) de fluorure de n-tétrabutylammonium trihydraté. L'agitation est maintenue pendant 20 h à température ambiante, puis le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris par 200 ml d'éther et lavé par 200 ml d'eau puis séché sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, on obtient 3,01 g d'une huile visqueuse. 1.5. Fumarate de (+)-cis-C2S,3S,(5R)1-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 [dimethylamino-3[(trifluoro-4 phényl)méthoxy]-2 propylj-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. A une solution de 3,01 g (5,37 mmoles) de (+)-cis [2S,3S,5(R)]-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 1dimthylamino- 3[(trifluoro-4 phényl)méthoxy]-2 propyl]-5 dihydro-2,3 5Hbenzothiazépine-1,5 one-4 dans 50 ml d'acide acétique, on ajoute 50 ml d'anhydride acétique. L'ensemble est porté à 1000C pendant 24 h. Après refroidissement et évaporation des solvants, le résidu brut est repris dans 200 ml de dichlorométhane et lavé par 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis séché sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le résidu brut est chromatographié sur gel de silice avec un mélange éthanol/dichlorométhane 5/95.On obtient ainsi 2,43 g de base très visqueuse que l'on traite dans un minimum de propanol-2 par 0,46 g (1 éq.) d'acide fumarique. Au refroidissement et séchage on récupère 1,2 g de sel. Point de fusion : 144,9 - 147,30C. Ia]2D0 = + 122,20 (c = 0,3 ; MeOH). Exemple 2 (composé n 5). Chlorhydrate de (+)-cis-[2S,3S,(5R)]-(méthoxy-4 phényl)-2 méthoxyméthoxy-3 (diméthylamino-3 méthoxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5-H-benzothiazépine-1,5 one-4. 2.1. (+) cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 méthoxyméthoxy-3 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. A une suspension de 10 g de pentoxide de phosphore dans 130 ml de chloroforme, on ajoute 4 g (13,3 mmoles) de (+)cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 dihydro-2,3 5Hbenzothiazépine-1,5 one-4, suivis de 10 ml (excès) de diméthoxyméthane. Une forte agitation est maintenue pendant 30 mn à température ambiante. On rajoute alors 10 g de pentaoxyde de phosphore et 10 ml de diméthoxyméthane. Après 1 h d'agitation à température ambiante, la solution surnageante est recueillie, lavée par 150 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration sur Celite et évaporation du solvant, on obtient 4,6 g d'une huile très visqueuse. 2.2. (+)-cis-C2S,3S,(SR)I-(méthoxy-4 phényl)-2 méthoxyméthoxy-3 (diméthylamino-3 hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5Hbenzothiazépine-1,5 one-4. Mode opératoire identique à celui décrit en 1.2. A partir de 4,6 g (13,3 mmoles) de (+)-cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 méthoxyméthoxy-3 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4, on obtient 2,54 g d'une huile très visqueuse. 2.3. Chlorhydrate de (+)-cis-[2S,3S,(5R)]-(méthoxy-4 phényl)2 méthoxyméthoxy-3 (diméthylamino-3 méthoxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5-H-benzothiazépine-1,5 one-4. Mode opératoire identique à celui décrit en 1.3. A partir de 2,35 g (5,26 mmoles) de (+)-cis-[2S,3S,(5R)]- (méthoxy-4 phényl)-2 méthoxyméthoxy-3 (diméthylamino-3 hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 et de 0,36 ml d'iodure de méthyle (5,89 mmoles, 1,1 éq.) on obtient 1,06 g de base très visqueuse que l'on traite dans un mélange refroidi de tétrahydrofuranne/éther 1/1 par un équivalent d'une solution 3,5 N d'acide chlorhydrique dans l'éther. On récupère ainsi, après filtration et séchage, 0,79 g de sel. Point de fusion : 75,10C. [&alpha;]D20 = + 149,10C (c = 0,2 ; MeOH). Exemple 3 (composé n 8). Chlorhydrate de (+)-cis-[2S,35,(5R)]-(méthoxy-4 phényl)-2 métoxyméthoxy-3 [diméthylamino-3 (méthyl-2 propène-2 yloxy)-2 propylj-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. Mode opératoire identique à celui décrit en 1.3. A partir de 2,5 g (5,6 mmoles) de (+)-cis-[2S,3S,(5R)]- (méthoxy-4 phényl)-2 méthoxyméthoxy-3 (diméthylamino-3 hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 et de 0,83 g (6,1 mmoles ; 1,1 éq.) de chlorure de méthyl-2 propène-2 yle, on obtient 1,5 g de base visqueuse que l'on traite dans un minimum de tétrahydrofuranne refroidi par 1,0 ml d'une solution 3,5 N d'acide chlorhydrique dans l'éther. Après filtration et séchage, on obtient 1,1 g de sel. Point de fusion : 800C. Ia]20 = + 131,500 (c = 0,5 ; MeOH). Exemple 4 (composé n 9). Chlorhydrate de (+) cis-C2S,3S(SR)1-(méthoxy-4 phényl)-2 méthoxyméthoxy-3 1 dimthylamino-3 (methyl-2 propoxy)-2 propyl]-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. A une solution de 1,26 g (2,59 mmoles) de (+)-cis [2S,3S,(5R)]-(méthoxy-4 phényl)-2 méthoxyméthoxy-3 (diméthylamino-3 (méthyl-2 propène-2 yloxy)-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 dans 100 ml d'acétate d'éthyle contenue dans un flacon de Parr de 250 ml, on additionne sous argon 0,5 g de palladium sur charbon à 5 %. L'ensemble est dégazé sous pression réduite puis soumis à une légère surpression d'hydrogène sous forte agitation pendant 2 h. Après filtration du catalyseur, le solvant est éliminé sous vide et le résidu chromatographié sur gel de silice avec un mélange éthanol/dichlorométhane 10/90. On obtient 1,2 g de base visqueuse que l'on traite dans un minimum de tétrahydrofuran- ne refroidi par 0,2 ml d'une solution 3,5 N d'acide chlorhydrique dans l'éther.Après filtration et séchage, on obtient 1,1 g de sel. Point de fusion : 850C. [a]20 = + 143,80 (c = 0,5 ; MeOH). Tableau N R R' Sel [&alpha;]D20 F( C) (C;MeOH) 1 -COCH3 CH3OCH2- HCl +147,6 81 (0,3) 2 -COCH3 C6H5CH2- Ox +98,7 80,3 (0,3) 3 -CH2OCH3 CH3OCH2- Ox +126.6 76 (0,4) 4 -COCH3 2F-C6H4CH2- Fu +122,2 144,9-147,3 (0,3) 5 -CH2OCH3 CH3- HCl +149,1 75,1 (0,2) 6 -COCH3 3CH30-C6H4CH2- HCl +135,4 91,3 (0,5) 7 -CH2OCH3 CH2=CH-CH2- HCl +147,1 113,6-119,3 (0,2) Tableau (suite) N R R' Sel [&alpha;]D20 F( C) (c;MeOH) 8 -CH2OCH3 CH2=C(CH3)-CH2- HCl +131,5 80 (0,5) 9 -CH2OCH3 (CH3)2CHCH2 HCl +143,8 85 (0,5) Notes Le composé n 2 est un mélange des deux diastéréoisomères (atome de carbone portant R'O). Dans la colonne "Sel", HCl désigne un fumarate, Ox désigne un oxalate et Fu désigne un fumarate. Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances thérapeutiques. Leur activité comme antagonistes du calcium a été montrée grâce à un essai sur l'aorte isolée de lapin. Le protocole expérimental utilisé est une variante de celui utilisé par Godfraind et Kaba (1969), (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac., 36, 549-560). Le détail de l'essai est décrit dans le brevet européen N 0103500. On calcule la concentratin molaire provoquant 50 % de décontraction de la réponse au calcium (CE50), ou bien son antilogarithme (pCe550); Les pCE50 des composés de l'invention vont de 5,5 à 6,7. Les composés de l'invention ont aussi fait l'objet d'un essai de liaison (binding de 13H]nitrendipine sur le cortex total de rat. Le détail de l'essai est décrit dans la demande de brevet europée N 0300865. Les concentrations Cl50 des composés de l'invention (concentrations qui inhibent 50 % de la liaison spécifique de la 31H]nitrentdipine) se situent entre 0,01 et 0,5 uM. Enfin les composés de l'invention ont été étudiés quant à leurs effets chez le rat spontanément hypertendu ("SHR"). Des SHR mâles de 10 mois environ sont placés pendant 20 min environ dans une enceinte climatisée dont la température est maintenue à 280C et l'humidité à 60 %. La pression artérielle systolique des animaux ainsi que leur fréquence cardiaque sont mesurées indirectement par captage piézo-électrique du pouls artériel au niveau de l'artère caudale, à l'aide d'un enregistreur WW Electronic TM (modèle 8005). La stabilité de la pression artérielle est contrôlée plusieurs fois avant l'administration des composés. Les animaux reçoivent les composés de l'invention par voie orale à des doses comprises entre 10 et 50 mg/kg. On constate qu'à ces doses la pression artérielle est abaissée de manière significative pendant au moins 1 heure. Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement de toutes maladies où des antagonistes du calcium peuvent être utilisés, telles que angine de poitrine, dysrythmie d'origine supraventriculaire, hypertension, cardiomyopathie, protection myocardiaque de patients à risque d'infarctus ou ayant subi un infarctus, arrêt du coeur, accidents cérébrovasculaires, manie, migraines. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée à l'administration orale ou parentérale, en association avec tout excipient approprié, par exemple sous forme de comprimés, gelules, capsules, solutions buvables ou injectables. La posologie journalière peut aller de 10 à 300 mg par voie orale et de 10 à 100 mg par voie parentérale. Annexe OCH3 w ss base, RX oO3 m CHN v YV 2. (oe3)2NH OCH3 g C f OR OR CH3 HO H3c 1 . base, R'X OcH3 S v IOR R=-CH20CH3 Ou Si(CH3)2tC4H9 RON,3 H3C 1. teifrotection 2 hase /R"COCI ou R"COOCOR" n r OCH 3 I a f R R=4CO-R" -CH3 À\0N.cH3 H3C H3C Revendications 1. Composé, sous forme d'isomère optique pur, ou de mélanges d'isomères optiques, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I) dans laquelle R représente soit un groupe méthoxyméthyle, soit un groupe tert-butyldiméthylsilyle, soit un groupe CO-R" dans lequel R" est un groupe (C1-4)alkyle droit ou ramifié, R' représente soit un groupe (C~5)alkyle droit ou ramifié, soit un groupe (C2-5)alcényle droit ou ramifié, soit un groupe benzyle, dans lequel le noyau aromatique peut porter 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogène ou les groupes cyano, trifluorométhyle, (C1-4) alcoxy ou nitro, ainsi que ses sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une benzothiazépinone de formule générale (IV) avec un composé de formule générale RX dans lequel R est un groupe méthoxyméthyle ou tert-butyldiméthylsilyle et X repris sente un atome d'halogène, en présence d'une base, puis on fait réagir le composé de formule générale (III) ainsi obtenu avec un dérivé glycidylique de formule générale (V) dans lequel Y représente un groupe "partant" tel qu'un atome d'halogène ou un groupe benzènesulfonate éventuellement substitué, puis on fait réagir le composé obtenu avec de la diméthylamine, et on soumet le composé de formule générale (II) ainsi obtenu à une alkylation par un composé de formule générale R'Z, dans lequel R' est tel que défini dans la revendication 1 et Z représente un atome d'halogène, pour obtenir les composes de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe méthoxyméthyle ou tert-butyldiméthylsilyle, puis, si l'on désire obtenir un composé (I) tel que R représente un groupe CO-R", on soumet un composé (I) dans lequel R représente un groupe tert-butyldiméthylsilyle à une déprotection par le fluorure de tétrabutylammonium puis à une acylation au moyen d'un chlorure d'acide ou d'un anhydride. 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, r associé à un excipient approprié.