FR 2661410 A1 19911031 FR 9005360 A 19900427 La présente invention concerne de nouveaux dérivés doués de propriétés anti-cancéreuses appartenant à la famille des 2-styryl 4 H-1- benzopyrane-4-ones, leur procédé de fabrication et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Des dérivés de la même famille sont connus, mais pour leurs propriétés anti-allergiques Les brevets BE 885319, BE 855657, BE 869407 décrivent des dérivés de cette structure dont la position 3 est occupée par un alcoyle et la position 6 par un carboxyle (ou carboxylate) revendiqués en tant qu'inhibiteurs de manifestations allergiques. Plus particulièrement, le brevet EP 237166 décrit les propriétés cytotoxiques d'une 2-styryl chromone, l'hormothamnione, isolée d'une algue. Les besoins de la thérapeutique exigent le développement constant de nouveaux anti-cancéreux dans le but d'obtenir des molécules à la fois plus actives mais également moins toxiques, et si possible, agissant selon des mécanismes originaux. Les composés de la présente invention se distinguent par leurs propriétés différenciatrices cellulaires et non plus uniquement cytotoxiques, indiquant une utilisation thérapeutique possible en tant qu'anticancéreux; en particulier, les dérivés de l'invention se singularisent par leur toxicité nettement plus faible que celle des -2- dérivés de l'art antérieur thérapeutique. Plus particulièrement, molécules de formule générale R 2 connus à ce jour pour cette la présente invention indication a pour objet des o O R 3 R 4 (I) R 5 R 6 R 8 dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupement hydroxyle inférieur ou alcoyloxyle, alcoyle inférieur, R 6, R 7, R 8 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement hydroxyle, alcoyloxyle, thio, alcoylthio, sulfonyle, alcoylsulfonyle, ou un groupement de formule (G): D-(A)m-(O-CO)p-(B)n (G) avec n, m, p, identiques ou différents, égaux à O ou 1, étant entendu que si p = O, alors m = O; A et B identiques ou différents représentent un groupe alcoyle inférieur linéaire ou ramifié ou alcényle inférieur linéaire ou ramifié; D représente un atome d'hydrogène ou un groupement de formule: - 3- R 9 g N R 10 o avec R 9 et R 10 identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, un groupement acyl alcoyl inférieur ou formant avec l'atome d'azote qui les porte un système hétérocyclique azoté mono ou bicyclique comprenant de 4 à 10 sommets parmi lesquels on peut trouver un ou deux hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote; R 2, R 3, R 4, R 5 identiques ou différents représentent un atome d'halogène, hydroxyle, alcoyloxy inférieur ou un groupement de formule (G) tel que ci- dessus défini, étant entendu que: l'un au moins de R 3 ou R 5 représente un groupement de formule (G) différent de l'hydrogène, si R 3 représente un groupement de formule (G) avec N = O et p = 1, alors l'un au moins de R 2, R 4, R 5 est différent de l'hydrogène, si R 5 représente un groupement méthyle ou si R 3 représente un groupement alcoyle inférieur, alors l'un au moins des trois autres substituants du cycle aromatique A est différent de l'hydrogène, ou bien R 3 et R 4 forment ensemble avec le cycle aromatique qui les porte un système bi ou tricyclique de 9 à 15 atomes, saturé ou non susceptible d'inclure dans un squelette carboné un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote étant entendu que lorsque R 3 et R 4 forment avec le cycle aromatique qui les porte un système benzofurannique ou benzopyrannique saturés ou non, R 2 et R 5 ne peuvent représenter un groupement hydroxyle ou alkoxy inférieur lorsque R 6, R 7 et R 8 simultanément représentent un atome d'hydrogène, -4- leurs isomères (la configuration autour de la double liaison peut-être E ou Z, préférentiellement E), énantiomères, diastéréoisomères ainsi que, lorsque la molécule comprend un groupement acide, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et lorsque la molécule contient un groupement basique, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par groupements alcoyle inférieur, alcényle inférieur et alcoyloxy inférieur on entend des groupements linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les bases susceptibles de salifier les composés de formule (I) dans lesquels R représente un groupement carboxyle, on peut citer à titre d'exemple, les hydroxydes de sodium, potassium, calcium ou d'aluminium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux, ou des bases organiques comme la triethylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert-butylamine, la dicyclohexylamine, l'arginine, etc Parmi les acides susceptibles de salifier les composés de composés de formule (I), on peut citer à titre d'exemple non limitatif les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, methanesulfonique, camphorique, etc Parmi les composés de l'invention, on préfère ceux pour lesquels: R 3 représente un groupement de formule (G) avec p différent de 0, R 5 représente un groupement de formule (G) avec N et p différents de 0, R 3 et R 4 forment avec le cycle aromatique qui les porte un système benzofurannique. La présente invention s'étend également aux procédés de préparation des dérivés de formule (I), caractérisé: ou bien (PROCEDE A), par le fait que l'on condense par chauffage à reflux du solvant un dérivé de formule (II), -5- R 2 o R 3 (II) R 4 CH 3 R 5 dans lequel R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 possèdent la même signification que dans la formule (I), avec un aldéhyde benzoïque substitué (III) dans lequel R 6, R 7 et R 8 possèdent la même signification que dans le formule (I), CHO (III) R 6 en présence d'un agent basique dans un solvant polaire, pour conduire après refroidissement et filtration du milieu réactionnel à un composé de formule (I); ou bien (PROCEDE B), par le fait que l'on traite deux molécules d'halogénure de triphénylalcoylphosphonium (ou triphénylalcoyloxy methylphosphonium) de formule (IV): R 1 CH 2 Pe (C 6 H 5)3Xe (IV) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoyloxyle et Xe l'anion d'un hydracide, en suspension dans un solvant organique, préférentiellement le tétrahydrofurane anhydre, par une base forte, préférentiellement une solution de n-butyllithium dans l'hexane, qui est additionnée progressivement et sous agitation, la solution obtenue après un contact de plusieurs heures à température préférentiellement ambiante étant, à son tour, traitée sous atmosphère inerte par une molécule de 2-hydroxy benzoate d'alcoyle de formule (V): 6- R 2 R 3 R 4 COOR (V) OH R 5 dans lequel R 2, R 3, R 4 et R 5 possèdent la même signification que dans la formule (I) et R représente un alcoyle inférieur, en solution dans le solvant précédemment choisi, le milieu obtenu étant ensuite chauffé à une température préférentiellement comprise entre 50 C et 60 C pour obtenir après filtration du milieu réactionnel et élimination sous vide des solvants un dérivé de formule (VI): R 2 R 3 R 4 O Il C " CH = P (C 6 H 5)3 (VI) OH R 5 dans lequel R 2, R 3, R 4 et R 5 possèdent la même signification que précédemment, qui, placé dans la pyridine anhydre et sous atmosphère inerte, est additionné du chlorure de l'acide cinnamique de formule (VII): R 6 R 8 O CH=CH-C \ Cl (VII) dans lequel R 6, R 7, et R 8 possèdent la même signification que dans la formule (I), et, chauffé à une température préférentielle de 600 C pendant une journée environ pour conduire, après élimination du solvant, reprise par un solvant organique approprié et extractions successives en milieu alcalin et enfin élimination des solvants, à un composé de formule (I) qui, -7- quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu, est, si on le désire, soit, lorsque R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, et R 8 représentent (ou comprennent) un groupement carboxylique, salifié par une base pharmaceutiquement acceptable ou estérifié par un alcool pharmaceutiquement acceptable ou lorsque les mêmes restes comportent un groupement basique, salifié par un acide pharmaceutiquement acceptable, soit, séparé en ses stéréoisomères, diastéréoisomères, énantiomères par une technique de cristallisation ou de chromatographie, puis, si on le désire, lorsque R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, ou R 8 représentent (ou comprennent) un groupement carboxylique, procéder aux mêmes opérations que celles décrites précédemment. Le procédé A sera préférentiellement utilisé pour l'obtention des: 2styryl 5 H-furo ( 3,2 g) -1 benzopyrane-5-ones (IX) à partir des composés (VIII): O R 2 i Rlq CH 30 H O O CH 3 CH 30 Na R 5 (VIII) R 2 R 5 R 6 Lo R (TYI R 7 R 8 les rendements variant de 65 à 70 %, N, À%j -8- et des (-2-styryl oxo4 4 H-1-benzopyran-6-yl) carboxylates d'alcoyles (XI) à partir des composés (X): o ROOC R 4 R 1 CH 3 CH 30 H CH 30 Na (X) R 2 0 o ROOC R 4 R 6 R 7 (XI) R 8 dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques Ils inhibent, de façon plus impdrtante que l'acide rétinoïque, la croissance de la lignée L 1210, et fait particulièrement intéressant pour une utilisation en thérapeutique, induisent une différenciation cellulaire de la lignée HL 60, sans entrainer de toxicité hypervitaminique A, ce qui est le cas de la référence: l'acide rétinoïque In vivo chez la Souris, certains composés se révèlent actifs sur l'adéno-carcinome C 38. Les composés décrits dans la présente invention trouvent donc une utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux, pour le traitement ou la prophylaxie des néoplasmes bénins ou malins dont le carcinome du colon, ainsi que dans les indications classiques de cette H 2 R 1 Il -9- classe thérapeutique tels que les désordres cutanés (acné, psoriasis) ainsi que les troubles dégénératifs et/ou inflammatoires des muqueuses. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I), ou un de leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, lorsque les restes Rl à R 8 représentent un groupement salifiable seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptable. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, etc La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 et 200 mg par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention, mais ne la limitent en aucune façon. Les spectres infra-rouge sont réalisés soit en film, soit en pastille de bromure de potassium ( 1 %) selon l'état liquide ou solide des produits Les spectres de résonance magnétique nucléaire, sauf indication contraire, sont réalisées dans le chloroforme deutérié ou dans la diméthylsulfoxyde hexadeutérié avec un appareil à 100 M Hz en utilisant le tétramethylsilane comme référence interne, les déplacements étant exprimés en ppm. Les préparations ne font pas partie de l'invention mais en illustrent des modes de réalisation. -10- PREPARATION 1: 4 -METHOXY 7 STYRYL 5 H FURO ( 3,2 g) BENZOPYRAN 5 ONE A 2 g ( 8,7 mmol) de visnagine solubilisés à chaud dans le minimum de méthanol anhydre ( 150 ml) sont ajoutés, sous agitation et à l'abri de l'humidité, une solution de méthylate de sodium ( 34,8 mmol; 0,80 g de Na dans 20 ml de méthanol), puis 1,32 ml ( 13,05 mmol) de benzaldéhyde Après 24 h de reflux, le milieu réactionnel est filtré et le précipité extrait plusieurs fois par l'oxyde diéthyle, puis séché; 1,6 g de cristaux beiges est obtenu. Rdt: 56 % Analyses élémentaires Calculé Trouvé 169 C (oxyde de diéthyle) : C = 75,46 %, : C = 74,61 %, H = 4,43 %; H = 4,81 %. IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (CD C 13, 8 ppm) SDM (m/z) : 2820, 1650, 1615, 1460, 1150 : 4,20 (s, 3 H, OCH 3-4); 6,20 (s, 1 H, H 6); 6,65-6,80 (d, Ja- = 16 Hz, 1 H, H O); 7,05- 7,60 (m, 9 H, H 2, H 4, Har et Hp) : 318, 289, 215, 190,161,128 EXEMPLE 1: 5,7 DIMETHOXY 4 OXO 2 STYRYL 4 H 1 BENZOPYRANE 6 - CARBOXYLATE DE METHYLE STADE A: 7 HYDROXY 5 -METHOXY 2 -METHYL 4 OXO 4 H 1 BENZOPYRANE 6 CARBOXYLATE DE METHYLE A 2 g ( 8,5 mmol) de 6-formyl-7-hydroxy-5-méthoxy -2-méthyl 4 H - benzopyrane -4-one (A SCHONBERG, N BADRAN et N A STARKONSKY, J Am. Chem Soc, 1953, 75, 4992) en suspension dans 105 ml de méthanol acidifié par 2, 6 ml d'acide acétique, sont ajoutés 2,6 g ( 53 mmol) de cyanure de sodium, puis 18,50 g ( 223 mmol, 25 eq) de dioxyde de manganèse activé Après 4 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel dilué par 200 ml d'acétate d'éthyle est filtré pour éliminer l'insoluble (Mn O 2 en excès) et les solvants sont évaporés Le résidu -11- poudreux est repris par l'eau et filtré 1,80 g d'une poudre beige est obtenu. Rdt: 80 % F: 200 C STADE B: 5,7 DIMETHOXY 2 -METHYL 4 OXO 4 H 1 - BENZOPYRANE 6 CARBOXYLATE DE METHYLE A l'abri de l'humidité et à 60 C, 0,304 g ( 7,6 mmol) d'hydrure de sodium (dispersion à 60 %) est ajouté, lentement et sous agitation, à 2 g ( 7,6 mmol)de 7-hydroxy-5-méthoxy 2 méthyl 4 oxo 4 H-l-benzopyrane-6- carboxylate de méthyle en solution dans 25 ml de DMF anhydre Après un contact d'1 h 30, 0,95 ml ( 15,2 mmol) d'iodométhane est ajouté au milieu réactionnel et l'agitation poursuivie pendant 2 h Après décomposition de l'excès d'hydrure de sodium par addition de 6 ml de méthanol, le milieu réactionnel est dilué avec de l'oxyde diéthyle, puis versé sur 100 ml d'eau Le précipité formé est filtré, puis lavé plusieurs fois par de l'oxyde de diéthyle Une purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: CH 2 C 12 / CH 3 OH: 99/1) du résidu poudreux conduit à 2,0 g de cristaux blancs. Rdt: 95 % F: 188 C Analyses élémentaires: C 14 H 14 06, 0,5 H 20 Mr: 287, 27 Calculé: C = 58,53 %, H = 5,26 %; Trouvé: C = 58,53 %, H = 5,22 %. STADE C: 5,7 DIMETHOXY 4 OXO 2 STYRYL 4 H 1 - BENZOPYRANE 6 CARBOXYLATE DE METHYLE A 2 g ( 7,2 mmol) de 5,7 diméthoxy 2 méthyl 4 oxo 4 H 1 - benzopyrane 6 carboxylate de méthyle solubilisés à chaud dans 250 ml de méthanol anhydre, sont ajoutés, sous agitation et à l'abri de l'humidité, une solution de méthylate de sodium ( 28,8 mmol, 0,662 g de Na dans 20 ml de CH 30 H), puis 1,15 g ( 10,8 mmol) de benzaldéhyde Après 24 h de reflux, le milieu réactionnel est concentré (élimination d'environ 200 ml de méthanol), puis refroidi Le précipité est filtré et extrait plusieurs fois par de l'oxyde de diéthyle; 2,2 g de cristaux blancs sont obtenus. 12- Rdt: 80 % Analyses élémentaires Calculé Trouvé F: : C 21 H 18 06, : C = 68,84 %, : C = 68,97 %, 172 C (oxyde de diéthyle) Mr: 366,37 H = 4,95 %; H = 5,31 %. IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (CD C 13, 8 ppm) SDM (m/z) : 1735, 1645, 1610, 1590, 750 et 690 : 3,85 (s, 3 H, C 00 CH 3); 3,90 (s, 3 H, O CH 3-7) ; 3,95 (s, 3 H, O CH 3-5); 6,20 (s, 1 H, H 3); 6,70 (d, Ja = 16 Hz, 1 H, CH = CH-C 6 Hs); 7,50 (d, J-a= 16 Hz, 1 H, CH = CH-C 6 H 5); 7,40-7,60 (m, 6 H, Har) : 366, 351, 334, 305, 277, 128 EXEMPLE 2: 5,7 DIMETHOXY 4 OXO 2 ( 3,4 DIMETHOXY STYRYL) 4 H 1 BENZOPYRANE 6 CARBOXYLATE DE METHYLE Selon le protocole décrit pour le stade C de l'exemple 1. Rdt: 81 % Analyses élémentaires Caleulé Trouvé F: 176 : C 23 H 22 08, 0,5 : C = 63,44 %, : C = 63,42 %, C (oxyde de diéthyle) H 20; Mr: 435,42 H = 5,32 %; H = 5,39 %. IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (CD C 13, 8 ppm) SDM (m/z) 1730, 1640, 1620, 1600, 840 et 800. : 3,80 (s, 3 H, OCH 3-3 '); 3,85 (s, 3 H, COOCH 3); 3,90 (s, 6 H, OCH 3-7 et 4 '); 3,95 (s, 3 H, OCH 3-5); 6,15 (s, 1 H, H 3); 6,50 (d, JQ-p = 16 Hz, 1 Hz, CH = CH-Ar); 6,75-6,90 (m, 4 H, Har) 7,05 (d, JD-Q= 16 Hz, 1 Hz, CH = CH-Ar); : 426, 411, 394, 365, 337, 188 -13- EXEMPLE 3: 5,7 DIMETHOXY 4 OXO 2 ( 3,4,5 TRIMETHOXY STYRYL) 4 H 1 BENZOPYRANE 6 CARBOXYLATE DE METHYLE Selon le protocole décrit pour le stade C de l'exemple 1 (sauf le temps de chauffage: 36 h au reflux du méthanol). Rdt: 65 % Analyses élémentaires Calculé Trouvé IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (CD C 13, 8 ppm) SDM (m/z) F: 171 C (oxyde de diéthyle) : C 24 H 24 09, 1 H 20; Mr: 474,45 : C = 60,75 %, H = 5,22 %; : C = 60,26 %, H = 5,58 %. : 1735, 1640, 1610, 1610, 1575 et 850 : 3,80 (s, 6 H, OCH 3-3 ' et 5 '); 3,85 (s, 3 H, COOCH 3); 3,90 (s, 6 H, OCH 3-7 et 4 '); 3,95 (s, 3 H, OCH 3-5); 6,20 (s, 1 H, H 3); 6,60 (d, Ja-p = 16 Hz, 1 H, CH = CH-Ar); 6,70-6, 80 (m, 3 H); 7,40 (d, Jp-Q= 16 Hz, 1 H, CH = CH-Ar). : 456, 441, 424, 395, 367, 218 EXEMPLE 4: 5,7 DIMETHOXY 2 ( 4 METHOXYCARBONYL STYRYL) - 4 H 1 BENZOPYRANE 6 CARBOXYLATE DE METHYLE Selon le protocole décrit pour le stade C de l'exemple 1 (sauf le temps de chauffage: 3 h au reflux du méthanol). Rdt: 70 % Analyses élémentaires Calculé Trouvé IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (CD C 13, 8 ppm) F: 197 C (oxyde de diéthyle) : C 23 H 20 08, Mr: 424,40 : C = 65,09 %, H = 4,79 %; : C = 64,93 %, H = 4,94 %. : 1735, 1720, 1640, 1610, 1600, 780 : 3,85 (s, 3 H, COOCH 3-6); 3,90 (s, 6 H, OCH 3-7 et COOCH 3-4 '); 3,95 (s, 3 H, OCH 3- ); 6,20 (s, 1 H, H 3); 6,75 (d, J, = 16 Hz, 1 H, CH = CH-Ar); -14- 6,80 (s, 1 H, H 8); 7,60 (-d, Jp-Q= 16 Hz, 1 H, CH = CH-Ar); 7,60-8,10 (m, 4 H, Har) : 424, 409, 392, 363, 335 EXEMPLE 5: ACIDE 4 l 5,7 DIMETHOXY 6 METHOXYCARBONYL 4 - OXO 4 H 1 BENZOPYRAN 2 YL) VIN 1 YL l BENZOIQUE Selon le protocole décrit pour le stade C de l'exemple 1. Rdt: 55 % Analyses élémentaires Calculé Trouvé IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (CD C 13, 8 ppm) EXEMPLE 6: F: 244 C (éthanol) : C 22 H 18 08, 1 H 20 Mr: 428,39 : C = 60,75 %, H = 5,52 %; : C = 61,12 %, H = 5,45 %. 1735, 1700, 1640, 1610, 1580, 800 : 3,85 (s, 3 H, COOCH 3-6); 3,90 (s, 3 H, OCH 3-7); 3,95 (s, 3 H, OCH 3-5) ; 6,35 (s, 1 H, H 3); 7,30 (d, Ja = 17 Hz, 1 H, CH = CH-Ar); 7,75-8,05 (m, 5 H, Har); 8,00 (d, J-a= 17 Hz, 1 H, CH = CH-Ar); 13,00 (se, 1 H, COOH) STYRYL 5,7,8 TRIMETHOXY 4 H 1 - 6 CARBOXYLATE DE METHYLE 4 OXO 2 BENZOPYRANE - STADE A: ,7 DIMETHOXY 7 HYDROXY 2 METHYL 4 OXO 4 H 1 BENZOPYRANE 6 CARBOXYLATE DE METHYLE A 2 g ( 7,5 mmol) de 5,8 diméthoxy 6 formyl 7 hydroxy 2- méthyl 4 H 1 benzopyran 4 one (R B GAMMILL et S A NASH, J Org. Chem, 1986, 51, 3116) en suspension dans 75 ml de méthanol acidifié par 2 ml d'acide acétique, sont ajoutés 1,84 g ( 37,5 mmol) de cyanure de sodium, puis 13, 04 g ( 161 mmol) de dioxyde de manganèse activé Après 4 h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel dilué par 100 ml SDM (m/z) 15- d'acétate d'éthyle est filtré pour éliminer l'insoluble (Mn O 2 en excès) et les solvants sont évaporés Le résidu poudreux est repris par H 20 et filtré 1,103 g d'une poudre grisâtre est obtenu. Rdt: 50 % F: 210 C STADE B: 2 METHYL 4 OXO 5,7,8 TRIMETHOXY 4 H 1 - BENZOPYRANE 6 CARBOXYLATE DE METHYLE A l'abri de l'humidité et à 60 C, 0,42 g ( 10,6 mmol) d'hydrure de sodium (dispersion à 60 %) est ajouté lentement et sous agitation à 3,10 g ( 10,6 mmol) de 5,8 diméthoxy 7 hydroxy 2 méthyl 4 oxo 4 H - 1 benzopyrane 6 carboxylate de méthyle en solution dans 50 ml de diméthylformamide anhydre Après un contact de 1 h 30, 1,30 ml ( 21,2 mmol) ; d'iodométhane est ajouté au milieu réactionnel et l'agitation poursuivie pendant 2 h Après décomposition de l'excès d'hydrure de sodium par addition de méthanol, le milieu réactionnel dilué par l'oxyde de diéthyle est filtré L'évaporation du filtrat conduit à une huile orangée qui est reprise par l'eau et extraite par 3 x 50 ml d'oxyde de diéthyle Les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée de Na Cl, séchées sur Na 2504, puis les solvants éliminés Une chromatographie sur colonne de gel de silice ( 70-230 mesh; éluant: CH 2 C 12 / CH 30 H: 99/1) du résidu poudreux livre 2,5 g de cristaux orangés. Rdt: 76 % F: 125 C STADE C: 4 OXO 2 STYRYL 5,7,8 TRIMETHOXY 4 H 1 - BENZOPYRANE 6 CARBOXYLATE DE METHYLE A 1 g ( 3,24 mmol) de 2-méthyl-4-oxo 5,7,8 triméthoxy 4 H 1 - benzopyrane 6-carboxylate de méthyle solubilisé à chaud dans 200 ml de méthanol anhydre, sont ajoutés, sous agitation et à l'abri de l'humidité, une solution de méthylate de sodium ( 6,48 mmol; 0,15 g de Na dans 10 ml de méthanol anhydre), puis 0,52 g ( 4,85 mmol) de benzaldéhyde Après 24 h de reflux, le milieu réactionnel est concentré; le résidu repris par 150 ml d'eau est acidifié par une solution d'H Cl N et extrait par 3 x 50 ml d'oxyde de diéthyle L'élimination des solvants conduit à une huile orangée, qui, après purification par chromatographie sur colonne de gel de -16- silice ( 70-230 mesh; éluant: oxyde de diisopropyle), livre 0,250 g de cristaux orangés. Rdt: 40 % Analyses élémentaires Calculé Trouvé F: 164 C : C 22 H 2007, 1 H 20 : C = 63,76 %, E : C = 63,23 %, E Mr: 414,39 %; %. H = 5,35 H = 5,65 IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (CD C 13, ppm) 1740, 1635, 1620, 1600, 750 et 690 3,75 (s, 3 H, OCH 3-8); 3,85 (s, COOCH 3-6); 3,90 (s, 3 H, OCH 3-7); (s, 3 H,OCH 3-5); 6,75 (s, 1 H H 3); 7,40-7,55 (m, 6 H, Har et H vinyl); 8,00 (d, J-a= 17 Hz, 1 H, CH = CH-C 6 H 5 3 H, 4,00 EXEMPLE 7: 4METHOXY-7-( 3,4-DIMÉTHOXYSTYRYL)-5 H-FURO( 3,2-g) BENZOPYRAN 5 ONE Selon le protocole décrit pour la préparation 1. Rdt: 84 % Analyses élémentaires Caleulé Trouvé F: : C 22 H 1806 : C = 66,66 %, : C = 66,49 %, 182 C (oxyde de diéthyle) Mr = 396,38 H = 5,08 %; H = 4,84 %. IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (CDC 13, 8 ppm) SDM (m/z) : 2820, 1645, 1620, 1590, 850 et 820. : 3,90 et 3,95 (s, 6 H, OCH 3-3 ' et 4 ') 4,20 (s, 3 H, OCH 3-4); 6,15 (s, 1 H, H 6); 6,55 (d, Ja-_ = 16 Hz, 1 H, CH=CH-Ar) 6,90-7,40 (m, 6 H H vinyl, Har, H 3 et 9) 7,60 (d, JH 2-H 3 = 2 Hz, 1 H, H 3) : 378, 349, 215, 190,188,161 ) -17- EXEMPLE 8: 4 -METHOXY 7 ( 3,4,5 TRIMETHOXY STYRYL) 5 H-FURO ( 3,2 g) BENZOPYRAN 5 ONE Selon le protocole décrit pour la préparation 1 à l'exception du temps de chauffage ramené à 30 minutes. Rdt: 70 % Analyses élémentaires Calculé Trouvé IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (CDC 13, ppm) SDM (m/z) F: 204 C (oxyde de diéthyle) : C 23 H 2007 Mr = 408,41 : C = 67,66 %, H = 4,93 %; : C = 67,50 %, H = 5,04 %. : 2820,1645, 1620, 1580, 840. : 3,90 et 3,95 (s, 9 H, OCH 3-3 ',4 ',5 '); 4,20 (s, 3 H, OCH 3-4); 6,20 (s, 1 H, H 6); 6,65 (d, J-ú = 16 Hz, 1 H, Ha); 6,55- 6,80 (m, 2 H, H 2 ' et 6 '); 7,05 (d, JH 3-H 2 = 2 Hz, 1 H, H 3), 7,40 (s, 1 H, H 9); 7,50 (d, JO-a = 16 Hz, 1 H, HO); 7,60 (d, JH 2-H 3 = 2 Hz, 1 H, H 2) : 408, 379, 218, 190,161 EXEMPLE 9: 4 ( 2 ( 4 -METHOXY 5 OXO 5 H-FURO ( 3,2-G) BENZOPYRAN 7 YL) VIN 1 YL) BENZOATE DE METHYLE Selon le protocole temps de chauffage ramené Rdt: 98 % Analyses élémentaires Caleulé Trouvé IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (CD C 13, 8 ppm) décrit pour la préparation 1 à l'exception du à 30 minutes. F: 198 C (oxyde de diéthyle) : C 22 H 1606 Mr = 376,37 : C = 70,21 %, H = 4,28 %; : C = 69,62 %, H = 4,57 %. : 1730, 1650, 1610, 1580, 770. : 3,95 (s, 3 H, COOCH 3); 4,20 (s, 3 H, OCH 3); 6,25 (s, 1 H, H 6); 6,80 (d, Ja-p = 16 Hz, 1 H, HQ); 7,05 (d, JH 3-H 2 = 2 Hz, 1 H, H 3) 7,40 (d, Jp = 16 Hz, 1 H, HP); 7,35-7,65 -18- (m, 2 H, H 2 et H 9); 7,60-8,10 (m, 4 H, H 2 ',3 ',5 ' et 6 '). SDM (m/z): 376, 347, 215, 161 PREPARATION 2: 4,9 DIMETHOXY 7 STYRYL 5 HFURO ( 3,2-g) BENZOPYRAN 5 ONE A une solution limpide de 2,60 g ( 10 mmol) de khelline (solubilisée à chaud) et de 1,060 g ( 10 mmol) de benzaldehyde est ajoutée goutte à goutte une solution d'éthylate de sodium ( 230 mg de Na dans 10 ml d'éthanol) Après 30 minutes à température ambiante, le produit précipite dans le milieu réactionnel L'agitation est poursuivie 12 h Les cristaux sont ensuite filtrés puis lavés à l'éthanol. Rdt: 72 % Analyses élémentaires Calculé Trouvé IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (CDC 13, 8 ppm) FK 192 C (oxyde de diéthyle) : C 21 H 1605 Mr = 348, 36 : C = 72,40 %, H = 4,63 %; : C = 71,98 %, H = 4,91 %. : 1640, 1615,1590, 750, 690. : 4,10 (s, 3 H, OCH 3-9); 4,25 (s, 3 H, OCH 3- 4); 6,20 (s, 1 H, H 6); 6,75 (d, Ja-p = 16 Hz, 1 H, Ha); 7,00 (d, JH 3-H 2 = 2 Hz, 1 H, H 3), 7,25-7,70 (m, 6 H, Hg et Har); 7,65 (d, JH 2-H 3 = 2 Hz, 1 H, H 2). EXEMPLE 10: ACIDE ( 2 STYRYLCHROMON 8 YL) ACETIQUE STADE A: 2,8 DIMETHYLCHROMONE A 40 g ( 0,097 mol) de ( 2-hydroxy-3-méthylbenzoyl)- méthylènetriphényl-phosphorane en solution dans 250 ml de toluène anhydre, sont ajoutés 19 ml ( 0,17 mol) d'anhydride acétique et 17 ml ( 0,21 mol) de pyridine Le milieu réactionnel est chauffé au reflux 5 h, puis, après refroidissement filtré pour éliminer le sel de pyridinium formé Le filtrat est lavé par une solution aqueuse de carbonate de sodium à 15 % et les solvants sont éliminés sous vide La chromatographie du résidu -19poudreux sur colonne de gel de silice ( 70-230 mesh; éluant: CH 2 C 12/CH 30 H: 99/1) livre 9,5 g de cristaux blancs. Rdt: 56 % Analyses élémentaires IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (CD C 13, 8 ppm) F: : C 11 H 1002 114 C Mr = 174,20 : 1640, 1600. : 2,40 (s, 3 H, CH 3-8); 2,50 (s, 3 H, CH 3- 2); 6,20 (s, 1 H, H 3); 7,25 (t, J 6-5 =J 6-7 = 8,0 Hz, 1 H, H 6); 7,50 (dd, J 7-6 et J 7-5 = 2 Hz, 1 H, H 7), 8,00 (dd, J 5-6 = 8,00 Hz et J 5-7 = 2 Hz, 1 H, H 5). STADE B: 8 BROMETHYL 2 METHYLCHROMONE Une solution de 3 g ( 17 mol) de 2,8-diméthyl-chromone dans 50 ml de tétrachlorure de carbone additionnée de 1,5 mg de peroxyde de benzoyle et de 3,0 g ( 17 mmol) de N-bromosuccinimide est chauffée au reflux pendant 6 h sous agitation et sous irradiation UV (lampe Philips 500 W) Le milieu réactionnel refroidi est filtré pour éliminer le succinimide surnageant et le solvant évaporé La recristallisation dans le cyclohexane de la poudre livre 3,45 g de cristaux. Rdt: 80 % Analyses élémentaires IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (CD C 13, ppm) F: : C 11 H 902 Br C Mr = 253,10 : 1640, 1600, 750. : 2,45 (s, 3 H, CH 3-2); 4,70 (s, 2 H, CH 2 Br); 6,20 (s, 1 H, H 3); 7,30 (t, 1 H, J 6- =J 6-7 = 7 Hz, H 6); 7,95 (dd, J 7-6 et J 7-5 = 2 Hz, 1 H, H 7), 8,20 (dd, 1 H, J 5-6 = 7 Hz et J 5-7 = 2 Hz, H 5). -20- STADE C: 8 CYANOMETHYL 2 METHYLCHROMONE * A 5,9 g ( 23 mol) de 8-bromométhyl-2 méthyl-chromone en solution dans mlde dichlorométhane anhydre, sont ajoutés 5,45 g ( 35 mmol) de cyanure de tétraéthylammonium Après une nuit de contact à température ambiante, le solvant est évaporé sous vide et le résidu repris par l'oxyde de diéthyle puis filtré L'évaporation du filtrat et la purification par chromatographie sur colonne de gel de silice ( 70-230 mesh; éluant: CH 2 C 12) livrent 2,40 g de cristaux blancs. Rdt: 52 % F: 138 C Analyses élémentaires: C 12 H 902 N Mr = 199,21 IR (K Br 1 %, cm-1): 2220, 1650, 1600. RMN du 1 H (CD C 13, 6 ppm): 2,45 (s, 3 H, CH 3-2); 3,95 (s, 2 H, CH 2 CN) ; 6,20 (s, 1 H, H 3); 7,50 (t, J 6-5 =J 6-7 = 9 Hz, 1 H,H 6); 7,80 (dd, J 7-6 et J 7-5 = 2 Hz, 1 H, H 7), 8,20 (dd, Js 5-6 = 9 Hz et J 5-7 = 2 Hz, 1 H, H 5). STADE D: ACIDE ( 2 METHYLCHROMON 8 YL) ACETIQUE A une solution de 0,70 g ( 3,5 mol) de 8-cyanométhyl-2-méthylchromone dans 8 ml d'acide acétique aqueux à 50 % (v/v), sont ajoutés goutte à goutte 4 ml d'acide sulfurique conc L'addition terminée, le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 7 h Le milieu réactionnel refroidi est versé sur 250 mi d'eau glacée et placé une nuit au réfrigérateur Le précipité formé est solubilisé dans une solution préalablement chauffée à une température comprise entre 50 et 600 C d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 %, puis filtré Après acidification du filtrat par H Cl concentré, l'insoluble obtenu est séparé par filtration, puis lavé par 3 x 20 ml d'eau et séché ( 0,73 g de cristaux blanchâtres). Rdt: 96 % F: 228 C Analyses élémentaires: C 12 H 1004 Mr = 218,21 : 3400-3200, 1700, 1640. IR (K Br 1 %, cm-1) -21- RMN du 1 H (DMSO-d 6, 8 ppm): 2,35 (s, 3 H, CH 32); 3,90 (s, 2 H, CH 2 COOH); 6,25 (s, 1 H, H 3); 7,40 (t, J 6-5 = 9 Hz et J 6-7 = 9 Hz, 1 H,H 6); 7,60 (dd, J 7-6 et J 7-5 = 2 Hz, 1 H, H 7), 8, 00 (dd, J 5-6 = 9 Hz et J 5-7 = 2 Hz, 1 H, H 5); 12,50 (s e. 1 H, OH). STADE E: ACIDE ( 2 STYRYL METHYLCHROMON 8 YL) ACETIQUE A 0,73 g ( 3,34 mol) d'acide ( 2-méthylchromon-8-yl)-acétique solubilisé à chaud dans le minimum de méthanol anhydre, sont ajoutés, sous agitation et à l'abri de l'humidité, une solution de méthylate de sodium ( 6,7 mmol; 0,155 de Na dans 20 ml de CH 30 H), puis 0,35 ml ( 3,4 mmol) de benzaldéhyde Après 24 h de reflux, le milieu réactionnel est évaporé et le résidu solubilisé dans une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % préalablement chauffée à une température comprise entre 50 et 60 C (la solution étant au besoin filtrée) Après acidification du filtrat par HC 1 N, l'insoluble est séparé par filtration, puis lavé par 3 x 20 ml d'eau et enfin séché Un lavage de la poudre jaune obtenue, dans le chloroforme préalablement chauffé à 30-40 C, livre 0,70 g de cristaux beiges. Rdt: 55 % Analyses élémentaires Calculé: C = 72,37 %, Trouvé: C = 72,40 %, IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (DMSO-d 6, 8 pp RMN du 13 Hc (DMSO-d 6, F: 202 C : C 19 H 1404 Mr = 315,31 H = 4,79 %; H = 4,80 %. : 3200-2900, 1710, 1600 et 1570 m): 4,00 (s, 2 H, CH 2 COOH); 6,45 (s, 1 H, H 3); 7,30-8,00 (m, 10 H, Har et H vinyl) 11,50 (s, 1 H, OH) ppm): 177 (C 4); 172 (C 10); 161 (C 8 a); 154 (C 2); 136,5 (C 7); 136 (C 1 '); 135 (CP) (C 5 a); 129 (C 4 '); 128 (C 3 '-5 '); 126 (C 2 '-6 '); 124,9 (C 5); 123,7 (C 8); 123,5 (C 6); 121 (Ca); 110 (C 3); 37 (C 9). -22- EXEMPLE 11: ACIDE ( 2 ( 3 ',4 ',5 '-TRIMETHOXYSTYRYL)-CHROMON-8-YL)- ACETIQUE Préparé selon le protocole décrit au stade E de l'exemple 10. Cristaux orangés. Rdt: Analyses Calculé Trouvé 62 % élémentaires : C = 63,76 %, : C = 63,95 %, F: 212 C : C 22 H 2007, H 20 Mr = 414,40 H = 5,35 %; H = 5,30 %. IR (K Br 1 %, cm-1) l O RMN du 1 H (CD C 13, 8 ppm) RMN du 13 C (DMSO-d 6, 8 ppm) 3200-2500, 2820, 1710, 1620, 1600 et 1580 3,70 (s, 3 H, OCH 3-4 ') ; 3,80 (s, 6 H, OCH 3-3 ' et 5 '); 4,00 (s, 2 H, CH 2 COOH); 6,40 (s, 1 H, H 3); 7,00-7,70 (m, 7 H, Har, H vinyl et H 2 ', 6 '); 12,50 (s e, 1 H, OH) 177 (C 4); 173 (C 10); 162 (C 8 a); 154 (C 2); 142 (C 4 '); 140 (C 7); 136 (C 1 '); (CD); 132 (C 5 a); 131 (C 3 '-5 '); 128 (C 8); 127 (C 2 '-6 '); 124 (C 5); 122 (C 6) 119 (Ca); 110 (C 3); 61 (OCH 3-4 '); 57 (OCH 3-3 ' et 5 '); 39 (C 9). EXEMPLE 12: ACIDE ( 2 ( 4-CARBOXYSTYRYL)-CHROMON-8-YL) ACETIQUE Préparé selon le protocole décrit dans l'exemple 10. Cristaux jaunes. Rdt: Analyses Théorie Trouvé % élémentaires : C = 66,85 %, : C = 66,98 %, F: > 305 C : C 20 H 1406, 0,5 H 20 H = 4,21 %; H = 4,15 %. Mr = 359,32 IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (CD C 13, 8 ppm) : 3200-2500, 1730 et 1710, 1620, 1600 et 1570. : 4,00 (s, 2 H, CH 2 COOH); 6,50 (s, 1 H, H 3); 7,20-8,00 (m, 10 H, Har, H vinyl et -23- H 2 ',3 ', 5 ', 6 ', OH) ; 13,00 (s e, 1 H, OH) RMN du 13 C (DMSO-d 6, 8 ppm): 177 (C 4); 172 (C 10); 168 (C 11); 160 (C 8 a); 154 (C 2); 138 (C 4); 136 (C 7); 135,5 (Cl') ; 135 (C); 131 (C 5 a); 129,5 (C 3 '-5 '); 127 (C 2 '-6 '); 125 (C 5); 124 (C 8); 123 (C 6); 122 (Ca); 112 (C 3); 39 (C 9). EXEMPLE 13 ACIDE ( 3-METHYL-4-OXO-2-STYRYL-4 H-1-BENZOPYRAN-8-YL) ACETIQUE STADE A: 2,3-DIMETHYL-7-METHOXY-4 H-1-BENZOPYRAN-4-ONE 11,9 g ( 66,11 mmol) de 2-hydroxy-4-méthoxypropiophénone dans 24 mld'anhydride acétique sont chauffés au reflux pendant 7 h en présence de 14,90 g ( 181,56 mmol) d'acétate de sodium fraîchement fondu Après élimination sous vide de l'excès d'anhydride acétique, le milieu réactionnel est versé sur 200 ml d'eau et extrait par 3 x 50 ml de dichlorométhane Les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium L'évaporation des solvants et une purification par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: CH 2 C 12) livrent 7,45 g de cristaux beiges. Rdt: 55 % F: 117 C Analyses élémentaires: C 12 H 1203 Mr 204,22 IR (K Br 1 %, cm-1): 2820; 1630; 1600-1580; 1440 RMN du 1 H (CD C 135 ppm): 2,00 (s, 3 H, CH 3-3); 2,40 (s, 3 H, CH 3-2); 3,90 (s, 3 H, OCH 3-7); 6,80 (d, J 8-6 = 2 Hz, 1 H, H 8); 6,90 (dd, J 6-5 = 9 Hz et J 6 _ 8 = 2 Hz, 1 H, H 6); 8,10 (d, J 5-56 = 9 Hz, 1 H, H 5). -24- STADE B: 8-CHLOROMÉTHYL-2,3-DIMÉTHYL-7-MÉTHOXY-4 H-1- BENZOPYRAN-4-ONE 4,9 g ( 23,48 mmol) de 2,3-diméthyl-7-méthoxy-4 H-1-benzopyran- 4-one sont chauffés à 60 C pendant 5 h sous agitation, dans un mélange constitué par 35 ml d'acide chlorhydrique conc et 1,2 g ( 40 mmol) de polyoxyméthylène Après refroidissement, le milieu réactionnel est versé sur 100 ml d'eau glacée et placé une nuit à 5 C Après filtration du milieu réactionnel, le précipité récupéré est lavé par 3 x 50 ml d'eau puis séché 5,15 g de cristaux blancs sont obtenus. Rdt: 87 % FK: 171 C Analyses élémentaires: C 13 H 1303 C 1 Mr = 253,60 IR (K Br 1 %, cm-1): 2820; 1640; 1600-1590; 1440; 790. RMN du 1 H (CDC 13 Sppm): 2,05 (s, 3 H, CH 3-3); 2,45 (s, 3 H, CH 3- 2); 4,00 (s, 3 H, OCH 3); 4,90 (s, 2 H, CH 2 Cl); 7,00 (d, J 6-5 = 9 Hz, 1 H, H 6); 8,20 (d, J 5 _ 6 = 9 Hz, 1 H, H 5). STADE C: ( 2,3-DIMETHYL-7-METHOXY-4-OXO-4 H-1-BENZOPYRAN-8-YL) ACETONITRILE A une solution préalablement chauffée à une température comprise entre 60 et 70 C de 1,47 g ( 22,53 mmol) de cyanure de potassium dans 8 ml d'eau est ajoutée, goutte à goutte et sous agitation, une suspension de 3,27 g ( 12,96 mmol) de 8-chlorométhyl-2,3-diméthyl-7- méthoxy-4 H-1-benzopyran-4-one dans 38 ml d'éthanol bouillant. L'addition terminée, le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 4 h à 70 C Après refroidissement du milieu réactionnel, addition d'eau glacée et filtration, les cristaux obtenus sont séchés et purifiés par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: CH 2 C 12) 2,45 g de cristaux beiges sont obtenus. Rdt: 77 % F: 185 C Analyses complémentaires: C 14 H 1303 N Mr = 243,26 25- IR (KBR 1 %, CM-1): 2820; 2220; 1640; 1600-1580; 1440; 1415. RMN du 1 H (CDC 13 8 ppm): 2,05 (s, 3 H, CH 3-3); 2,45 (s, 3 H, CH 3- 2); 3,90 (s, 2 H, CH 2 CN); 4,00 (s, 3 H, OCH 3); 7,00 (d, J 6-5 = 9 Hz, 1 H, H 6); 8,15 (d, J 5 _ 6 = 9 Hz, 1 H, H 5). STADE D: ACIDE ( 2,3-DIMETHYL-7-MÉTHOXY-4-OXO-4 H-1-BENZOPYRAN- 8-YL) ACÉTIQUE A une solution de 3,9 g ( 16,05 mmol) de ( 2,3-diméthyl-7-méthoxy- 4-oxo-4 H-1-benzopyran-8-yl) acétonitrile dans 20 ml d'acide acétique aqueux à 50 % (v/v), sont ajoutés, goutte à goutte, 20 ml d'acide sulfurique cone L'addition terminée, le milieu réactionnel est chauffé à 70 C pendant 4 h, puis après refroidissement, versé sur 150 ml d'eau glacée et placé une nuit à 5 C Le précipité formé est recueilli par filtration, puis solubilisé dans une solution d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 % (préalablement chauffée à une température comprise entre 50 et 600 C) Après filtration et acidification du filtrat par l'acide chlorhydrique conc, l'insoluble obtenu est séparé par filtration, puis, lavé par 3 x 50 ml d'eau et séché 3,70 g de cristaux blancs sont obtenus. Rdt: 87 % F: 211 C Analyses élémentaires: C 14 H 1405 Mr = 262,26 IR (K Br 1 %, em-1): 3300-2900; 2820; 1740; 1630; 1610-1580; 1440. RMN du 1 H (DMSO-d 6, ppm): 1,90 (s, 3 H, CH 3-; 2,40 (s, 3 H, CH 3-2); 3,70 (s, 2 H, CH 2 COOH); 3,90 (s, 3 H, OCH 3); 7,20 (d, J 6 _ 5 = 9 Hz, 1 H, H 6); 7,95 (d, Js_ 6 = 9 Hz, 1 H, H 5); 12,60 (s e, 1 H, OH). -26- STADE E: ACIDE ( 7-METHOXY-3-METHYL-4-OXO-2-STYRYL-4 H-1- BENZOPYRAN-8-YL) ACETIQUE A 1 g ( 3,82 mmol) d'acide ( 2,3-diméthyl-7-méthoxy-4-oxo-4 H-1- benzopyran-8-yl) acétique solubilisé à chaud dans le minimum de méthanol anhydre sont ajoutés, sous agitation et à l'abri de l'humidité, une solution de méthylate de sodium ( 7,64 mmol, 0,176 g de Na dans 30 ml de CH 30 H), puis 0,4 ml ( 3,82 mmol) de benzaldéhyde. Après 7 h de reflux, le milieu réactionnel est versé sur 40 ml d'eau glacée acidifiée par addition d'H Cl conc Les cristaux jaunes sont solubilisés dans une solution, préalablement chauffée à une température comprise entre 50 et 60 C, d'hydrogénocarbonate de sodium à 5 %, puis filtrés Après acidification du filtrat par H Cl conc, l'insoluble est séparé par filtration, puis lavé par 3 x 20 ml d'eau et séché Les cristaux jaunes obtenus sont, soumis ou non, selon le degré de pureté, à une estérification suivie d'une hydrolyse acide. Rdt: 32 % F: 2820 C (éthanol) Analyses élémentaires: C 21 H 1805, 0,5 H 20 Mr= 359,37 Calculé: C= 70,26 %, H= 5,05 %; Trouvé: C= 70,70 %, H= 5,00 %. IR (K Br 1 %, cm-1): 3600-3200; 1720; 1630; 1590; 1570; 780 et 685. RMN du 1 H (DMSO-d 6, ppm): 2,15 (s, 3 H, CH 3-3); 3,90 (s, 2 H, CH 2- COOH); 3,95 (s, 3 H, OCH 3-7); 7,25 (d, Ji-p= 16 Hz, 1 H, Ha); 7,75 (d, J _ = 16 Hz, 1 H, HP); 7,20 8,00 (m, 7 H, H 5 et H 6 et H 2 '-6 '); 12,5 (s, 1 H, OH). SDM (m/z): 350; 349; 335; 305; 291; 273; 141. Les stades F et G correspondent à la purification de l'acide ( 2- styryl-4 H-1-benzopyran-8-yl) acétique. -27- STADE F: ( 7-MÉTHOXY-3-MÉTHYL-4-OXO-2-STYRYL-4 H-1-BENZOPYRAN- 8-YL) ACÉTATE D'ETHYLE Une suspension de ( 1,80 mmol) d'acide ( 7-méthoxy-3-méthyl-4-oxo- 2-styryl-4 H-1-benzopyran-8-yl) acétique dans 60 ml d'éthanol acidifié par 1,5 ml d'H 2504 conc est portée au reflux du solvant pendant 7 h. Après refroidissement, le milieu réactionnel est placé plusieurs heures à 5 C puis le précipité séparé par filtration est séché Une chromatographie de la poudre sur colonne de gel de silice (éluant: CH 2 C 12/C 2 H 50 H: 98/2), livre des cristaux jaunes analytiquement purs. Rdt: 95 % Analyses élémentaires Caleulé: C= 72,99 Trouvé: C= 72,76 C 23 H 2205, H= 5,87 H= 5,90 Mr= 378,45 IR (K Br, cm-1) RMN du 1 H (CD C 13, : 1730; 8 ppm): SDM (m/z): 350, 349, 335, 1620; 1610-1590; 780 et 690. 1,20 (t, 3 H, COOCH 2 CH 3); 2,25 (s, 3 H, CH 3-3); 3,95 (s, 2 H, CH 2COO Et); 4,00 (s, 3 H, OCH 3-7); 4,20 (q, 2 H, COOCH 2- CH 3); 7,00 (d, J 6 _ 5 = 9 Hz, 1 H, H 6); 7,20-7,65 (m, 7 H, Ha HF, Har); 8,15 (d, Js_ 6 = 9 Hz, 1 H, H 5). 305, 291, 273; 141. STADE G: ACIDE ( 7-MÉTHOXY-3-MÉTHYL-4-OXO-2-STYRYL-4 H-1- BENZOPYRAN-8-YL) ACÉTIQUE Une suspension de ( 0,21 mmol) de l'ester précédent dans un mélange d'acide acétique ( 6 ml) et d'acide chlorhydrique conc ( 3 ml) est portée au reflux du solvant pendant 6 h Après refroidissement, 8 ml d'eau sont ajoutés au milieu réactionnel et les cristaux jaunes formés, séparés par filtration, sont séchés Une recristallisation dans l'éthanol livre des cristaux jaunes analytiquement purs. -28- EXEMPLE 14: ACIDE ( 2-( 3,4-DIMÉTHOXYSTYRYL) -7 METHOXY-3-MÉTHYL- 4-OXO-4 H-1-BEZOPYRAN-8-YL) ACÉTIQUE Selon le protocole décrit au(x) stade(s) E (éventuellement F et G) de l'exemple 13. Rdt: L Analyses Calculé Trouvé % F: 240 C (éthanol) élémentaires: C 23 H 2207, Mr= 410,45 : C= 67,30 %, H= 5,41 %; : C= 67,06 %, H= 5,50 % IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (DMSO-d 6, : 3600-3200, 1710, 1610, 1595, 1580, 830 Sppm): 2,15 (s, 3 H, CH 3-3); 3,90 (s, 2 H, 3,85 et 3,95 (s, 9 H, OCH 3-7, 3 ' et (d, J,_-= 18 Hz, 1 H, Ha); 7,30 (d, 1 H, HP); 7,00 7,45 (m, 4 H, H 2 ', 6); 7,95 (d, Js_ 6 = 9 Hz, 1 H, H 5) (s, 1 H, OH). et 780. CH 2 COOH); 4 '); 7,05 J-a== 18 Hz, ', 6 ' et 12,50 EXEMPLE 15: ACIDE ( 2-( 3, 4, 5-TRIMÉTHOXYSTYRYL) 7 METHOXY -3- MÉTHYL-4-OXO-4 H-1-BENZOPYRAN-8-YL) ACÉTIQUE Selon le protocole décrit au(x) stade(s) E (éventuellement F et G) de l'exemple 13. Rdt: 42 % Analyses élémentaires Calculé: C= 60,50 %, Trouvé: C= 60,40 %, IR (K Br 1 %, cm-1) RMN du 1 H (DMSO-d 6, ppm): F: 2400 C (éthanol) : C 24 H 2408, 2 H 20 H= 5,92 %; H= 5,61 %. Mr= 476,45 : 3600-3200, 1720, 1610, 1580, 1570 et 800. 2,15 (s,3 H,CH 3-3); 3,70 (s, 2 H, CH 2 COOH); 3,85 et 3,95 (s, 12 H, OCH 3-3 ', 4 ', 5 ' et 7); 7,05 7,50 (m, 6 H, H 5 et 6, H 2 ' et 6 ', Hvinyl); 2,50 (s, 1 H, OH). -29- EXEMPLE 16: ACIDE ( 2-( 4-CARBOXYSTYRYL) 7 METHOXY-3-MÉTHYL-4- OXO-4 H-1-BENZOPYRAN-8-YL) ACÉTIQUE Selon le protocole décrit au(x) stade(s) E (éventuellement F et G) de l'exemple 13. Rdt: 40 % F Analyses élémentaires: Calculé: C= 67,00 %, Trouvé: C= 67,76 %, > 305 C (éthanol) C 22 H 1807, Mr= 394,39 H= 4,60 %; H= 4,64 %. IR (K Br 1 %, cm-1): 3600-3100, 1710, 1730, 1620, 1590 et 770. RMN du 1 H (DMSO-d 6,8 ppm): 2,15 (s, 3 H, CH 3-3); 3,90 (s, 2 H, CH 2 COOH); 3,95 (s, 3 H, OCH 3- 7); 7,50 (m, 2 H, H 2 ' et 6 '); 7,85 8,05 (m, 6 H, H 3 ' et 4 ', H 5 et 6, Hvinyl), 12,75 (s, 2 H, OH). PREPARATION STADE A: 3: 8-MÉTHYL-2-STYRYL-4 H-1-BENZOPYRAN-4-ONE ( 2-HYDROXY-3-MÉTHYLBENZOYL)-METHYLÈNETRIPHÉNYL- PHOSPHORANE A température ambiante, sous atmosphère d'azote, 31,25 ml ( 50 mmol) d'une solution de n-Bu Li ( 1,6 M dans l'hexane) sont ajoutés, goutte à goutte et sous agitation, à 14,6 g ( 36 mmol) de sel de phosphonium en suspension dans 120 ml de tétrahydrofurane anhydre Après un contact de 3 h, 3 g ( 18 mmol) de 2-hydroxy-3-méthylbenzoate de méthyle en solution dans ml de tétrahydrofurane sont additionnés, goutte à goutte, au milieu réactionnel qui est alors chauffé 3 h à une température comprise entre 50 et 60 C, puis filtré L'évaporation des solvants conduit à 5,9 g de cristaux jaunes recristallisés dans le méthanol. Rdt: 80 % F Analyses élémentaires Calculé: C= 79,01 %, Trouvé: C= 79,02 %, : 170 C : C 27 H 2302 P, H= 5,65 %; H= 5,61 %. Mr= 410,46 -30- IR (K Br 1 %, cm-l): 3400, 1590, 1540, 750, 720 et 690. RMN du 1 H (CD C 13, 8 ppm): 2,20 (s, 3 H, CH 3-3); 6,65 (t, Js_ 56 =Js_ 4 = 7 Hz, 1 H, H 5); 7,15 (d.e, J 4 _ 5 = 7 Hz, 1 H, H 4); 7,35 7,80 (m, 18 H, P Ph 3, H 6, HC=P et OH). STADE B: 8-MÉTHYL-2-STYRYL-4 H-1-BENZOPYRAN-4-ONE Sous atmosphère d'azote, 2 g ( 4,87 mmol) de ( 2-hydroxy-3- méthylbenzoyl)-méthylènetriphénylphosphorane et 2,43 g ( 14,6 mmol) de chlorure de cinnamoyle dans 200 ml de pyridine anhydre sont agités et chauffés à 60 C pendant 24 h Après élimination de la pyridine, le résidu est repris par du dichlorométhane et extrait par une solution aqueuse de soude 1 N, puis par une solution aqueuse saturée de Na Cl jusqu'à neutralité L'élimination du dichlorométhane conduit à 1 g d'une huile brunâtre qui, par cristallisation dans le méthanol, donne 0,6 g de fins cristaux jaunes. Rdt: 60 % F: 152 C Analyses élémentaires: C 8 H 1402, Mr= 262 Calculé: C= 82,44 %, H= 5,34 %; Trouvé: C= 82,22 %, H= 5,44 %. IR (K Br 1 %, cm-1): 1640, 1610 et 1600. RMN du 1 H (CD C 13, ppm): 2,60 (s, 3 H, CH 3-8); 6,30 (s, 1 H, H 3); 6, 80 (d, Ja= 16 Hz, 1 H, Ha); 7,20 7,65 (m, 8 H, H 6 et 7, Hf, H 2 ' à 6 '); 8,05 (dd, J 5-6 = 7,5 Hz, J 5 _ 7 = 2,0 Hz, 1 H, H 5). SDM (m/z): 262, 261, 245, 155, 134, 128, 106, 77. EXEMPLE 17: 3,8-DIMETHYL-2-STYRYL-4 H-1-BENZOPYRAN-4-ONE STADE A: ( 1-( 2-HYDROXY-3-METHYLBENZOYL)-ÉTHYLIDÈNE)-TRIPHÉNYL- PHOSPHORANE Selon le protocole décrit au stade A de la préparation 3. Cristaux jaunes. -31- Rdt: 51 % F Analyses élémentaires Calculé: C= 79,23 %, Trouvé: C= 79, 22 %, : 150 C : C 28 H 2502 P, H= 5,94 %; H= 5,90 %. IR et RMN du 1 H: Se reporter aux tableaux I et II. STADE B: 6,8 DIMETHYL 2 STYRYL 4 H 1 BENZOPYRAN 4 - ONE Selon le protocole décrit au stade B de la préparation 3 en remplaçant le ( 2-hydroxy-3-méthylbenzoyl)-méthylènetriphénylphosphorane par le ( 1-( 2-hydroxy-3-méthylbenzoyl) éthylidène)-triphényl phosphorane. Cristaux orangés. Rdt: 67 % F Analyses élémentaires: Calculé: C= 82,58 %, Trouvé: C= 82,43 %, IR et RMN du 1 H: Se : 136 C (Méthanol) : C 19 H 1602, Mr= 276,33 H= 5,83 %; H= 5,74 %. reporter aux tableaux III et IV. EXEMPLE 18: 8-ALLYL-2-STYRYL 4 H-1-BENZOPYRAN-4-ONE STADE A: 3-ALLYL-2-HYDROXYBENZOATE DE METHYLE A l'abri de l'humidité, sous agitation et à 60 C, sont ajoutés, goutte à goutte, à une suspension d'hydrure de sodium ( 74 mmol) dans 60 ml de DMF anhydre, g ( 66 mmol) de salicylate de méthyle en solution dans 10 ml de DMF anhydre La température est maintenue 2 heures après la fin de l'addition; le milieu réactionnel est ensuite additionné, goutte à goutte, de 6 ml ( 70 mmol) de bromure d'allyle et chauffé à nouveau pendant 2 heures Après décomposition de l'excès d'hydrure de sodium par addition de méthanol, le milieu réactionnel est dilué par 50 ml d'éther éthylique puis versé sur 100 ml d'eau glacée Après extraction de la phase aqueuse par l'éther éthylique, les phases organiques réunies sont lavées par une Mr= 424,45 -32- solution aqueuse de soude 1 N, puis par une solution aqueuse saturée de Na Cl et enfin séchées sur sulfate de sodium L'élimination des solvants conduit à une huile orangée chauffée à 250 C pendant 30 minutes La purification par distillation sous vide conduit à 11,44 g d'huile incolore. Rdt: 90 % Eb O,5 mm Hg: 115-120 C Analyses élémentaires: C 11 H 1203, Mr= 192,2 IR (K Br 1 %, cm-1): 3300-3200, 2820, 1680. RMN du 1 H (CD C 13, Sppm): 3,45 (d, J = 6,5 Hz, 2 H, CH 2-CH=CH 2); 3,90 (s, 3 H, OCH 3); 5,00-5,15 (dd, J = 16 Hz, 2 H, CH=CH 2); 5,80-6,15 (m, 1 H, CH 2-CH= CH 2); 6,75-7,75 (m, 3 H, H 4,5,6); 11,05 (s, 1 H, OH) ( 3 AL L Y L 2 - METHYLTRIPHENYLPHOSPHORANE HYDROXY BENZOYL) Selon le protocole décrit au stade A de la préparation 3. Cristaux orangés. Rdt: 77 % F: 1760 C Analyses élémentaires: C 29 H 2502 P, Calculé: C= 79, 81 %, H= 5,77 %; Trouvé: C= 79,99 %, H= 5,96 %. Mr= 436,45 IR et RMN du 1 H : Se reporter aux tableaux I et II. STADE C: 8-ALLYL 2 STYRYL 4 H 1 BENZOPYRAN 4 ONE Selon le protocole décrit au stade B de la préparation 3. Cristaux beiges. Rdt: 50 % F Analyses élémentaires: Calculé: C= 83,31 %, Trouvé: C= 83,45 %, : 142 C (Méthanol) C 20 H 1602, Mr= 288,36 *H= 5,89 %; H= 5,75 %. STADE B: -33- IR et RMN du 1 H: Se reporter aux tableaux III et IV. EXEMPLE 19: 8-ALLYL-3 METHYL 2 STYRYL 4 H 1 BENZOPYRAN 4 ONE STADE A: ( 1-( 3-ALLYL-2-HYDROXY-BENZOYL)ETHYLIDENE)TRIPHENYL- PHOSPHORANE Selon le protocole décrit au stade B de l'exemple 18, en remplaçant l'iodure de méthyltriphénylphosphonium par l' iodure d'éthyltriphénylphosphonium. Cristaux jaunes. Rdt: 54 % F Analyses élémentaires: Caleulé: C= 79,98 %, Trouvé: C= 79,55 %, IR et RMN du 1 H : 152 C C 30 H 2702 P, H= 6,04 %; H= 6,06 %. : Se reporter aux tableaux I et II. STADE B: 8-ALLYL 3 METHYL 2 STYRYL 4 H 1 BENZOPYRAN - 4 ONE Selon le protocole décrit au stade B de la préparation 3. Cristaux blancs. Rdt: 60 % F Analyses élémentaires Calculé: C= 83,42 %, Trouvé: C= 82,79 %, : 126 C (Méthanol) : C 21 H 1802, Mr= 302,37 H= 6,00 %; H= 6,07 %. IR et RMN du 1 H: Se reporter aux tableaux III et IV. EXEMPLES 20 ET 21: 6 METHOXY 8 ALLYL 2 STYRYL 4 H 1 BENZOPYRAN 4 ONE (EXEMPLE 20) Mr= 450,52 -34- 8 PROPYL 2 STYRYL 4 H 1 BENZOPYRAN 4 ONE (EXEMPLE 21) Ils sont obtenus en remplaçant au stade C de l'exemple 18 le ( 3- allyl-2-hydroxybenzoyl)-méthyltriphénylphosphorane par: d'une part, (Exemple 20) le ( 3-allyl-2-hydroxy-5-méthoxybenzoyl)méthylènetriphénylphosphorane C 30 H 2703 P, Mr = 466,47, dont les caractéristiques physiques sont les suivantes: cristaux jaunes F: 186 C IR et RMN du 1 H : Se reporter aux tableaux I et II. d'autre part, (Exemple 21) le ( 2-hydroxy-3-propyl)méthylènetriphénylphosphorane C 29 H 2702 P, Mr = 438,45 obtenu comme au stade B de l'exemple 18 à partir du 2-hydroxy- 3-propyl-benzoate de méthyle et dont les caractéristiques physiques sont les suivantes: cristaux jaunes F: 142 C IR et RMN du 1 H: Se reporter aux tableaux I et II. EXEMPLE 20: cristaux blancs Rdt: 70 % F Analyses élémentaires Calculé: C= 79,15 %, Trouvé: C= 79,40 %, : 132 C : C 21 H 1803, H= 5,65 % H= 5,74 %. (Méthanol) Mr= 318,37 IR et RMN du 1 H: Se reporter aux tableaux III et IV. -35- EXEMPLE 21: cristaux blancs Rdt: 70 % F Analyses élémentaires Caleulé: C= 80,24 %, Trouvé: C= 79,86 %, : 129 C (Méthanol) : C 20 H 1802, Mr= 290,36 H= 6,40 %; H= 6,29 %. IR et RMN du 1 H: Se reporter aux tableaux III et IV. TABLEAU I: CONSTANTES SPECTRALES IR(CM-1) DES ( 2-HYDROXYBENZOYL)- METHYLENE (ETHYLIDENE) TRIPHENYLPHOSPHORANES R 2 R 3 R 4 o Rl R 1 C =P (C 6 H 5)3 OH N EXEMPLES v OH v C= O v C=C y C=H v C-P 17 R 1 =Rs=CH 3, 3200 1580 1520 760 et 700 690 R 2 =R 3 =R 4 =H; 18 R 1 =R 2 =R 3 =R 4 =H,3500 1595 1570 750 et 720 700 Rs=CH 2-CH=CH 2; 19 R 1 =CH 3, R 5 =CH 2 3200 1600 1580 750 et 730 700 CH=CH 2, R 2 =R 3 =R 4 =H; R 1 =R 2 =R 4 =H, 3300 1610 1590 850 700 R 3 =OCH 3, R 5 =CH 2- CH=CH 2; 21 RI=R 2 = R 3 =R 4 =H,3200 1610 1600 750 et 720 695 Rs=CH 2 CH 2 CH 3; TABLEAU II CONSTANTES SPECTRALES RMN DU 1 H DES ( 2-HYDROXYBENZOYL)-METHYLENE (ETHYLIDENE) TRIPHENYLPHOSPHORANES ( 100 M Hz, CDC 13, 8 ppm) N EXEMPLES R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 19 R 1 =R 5 =CH 3, 1,90 7,30-7,80 * 2,20 7,30-7,80 * 7,30-7,80 * R 2 =R 3 =R 4 =H; (d) (m) (s) (m) (m) 3 JH_ = 18 Hz RI=R 2 =R 3 =R 4 =H, 7,00 7,80-7,45 * 6,00 ( 1 H, m) 7,20 6,80 R 5 =CH 2-CH=CH 2 (d) (m) 5,05 ( 2 H, d d, J= 16 Hz) (d e) (t) 2 JH-p = 32,4 Hz 3,40 ( 2 H, d e, J= 7 Hz) J 4-5 = 7 Hz J 5-6 = 8 Hz 21 Rj=CH 3,R 5 =CH 2 1,85 7,70-7,50 * 6,00 ( 1 H, m) 7,70-7,50 * 7,70-7,50 * CH=CH 2, (d) (m) 5,10 ( 2 H, d d, J= 16 Hz) (m) (m) R 2 =R 3 =R 4 =H;3 JH-p = 17 Hz 3,35 ( 2 H, d e, J= 6 Hz) 22 R 1 =R 2 = R 4 =H, 6,95 7,80-7,55 * 6,00 ( 1 H, m) 7,10 3,75 R 3 =OCH 3, (d) (m) 5,05 ( 2 H, d d, J= 16 Hz) (d) (s) Rs=CH 2-CH=CH 2 3 JH-P = 30 Hz 3, 30 ( 2 H, d e, J= 8 Hz) J 4-6 = 2 Hz 23 RI=R 2 =R 3 =R 4 =H, 6,85 7,80-7, 55 * 2,60 ( 2 H, t, J = 7 Hz) 7,10 6,65 Rs=CH 2 CH 2 CH 3; (d) (m) 1,60 ( 2 H, m, J = 7 Hz) (d e) (t) 3 J Hp = 34 Hz 0,95 ( 3 H, t, J = 7 Hz) J 4-5 = 7 Hz J 5-6 = 7 Hz * Protons situés dans un massif complexe w J a" -37- TABLEAU III CONSTANTES SPECTRALES R 2 R 3 R 4 IR(CM-1) DES 2-STYRYL-4 H-1-BENZOPYRAN-4-ONES (R 6 = R 7 = R 8 = H) o R 1 Ha R 5 R 7 R 8 N EXEMPLES v C = O v C=C 17 RI=R 5 =CH 3, 1630 1610 et 1600 R 2 =R 3 =R 4 =H; 18 R 1 =R 2 =R 3 =R 4 =H, 1630 1600 et 1590 Rs=CH 2-CH=CH 2; 19 Ri=CH 3, R 5 =CH 2-CH=CH 2, 1620 1595 et 1580 R 2 =R 3 =R 4 =H; RI=R 2 =R 4 =H, 1630 1600 et 1580 R 3 =OCH 3, R 5 =CH 2-CH=CH 2; 21 Ri=R 2 = R 3 =R 4 =H, 1620 1610 et 1590 Rs=CH 2 CH 2 CH 3; CONSTANTES SPECTRALES TABLEAU IV RMN DU 1 H DES 2-STYRYL-4 H-1-BENZOPYRAN-4-ONES ( 100 M Hz, CDC 13, 8 ppm) N EXEMPLES R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 Ha HP H'ar 17 RI=R 5 =CH 3, 2,25 8,15 7,70-7,15 * 2,60 7,25 7,70-7,15 * R 2 =R 3 =R 4 =H;(s) (d d) (m) (s) (d) (m) J 5-6 = 7,5 Hz Ja-p= 16 Hz J 57 = 2,0 Hz 18 Rî=R 2 =R 3 =R 4 =H,6,35 8,10 7,70-7,25 *3,75 ( 2 H, d, J= 6,4 Hz)6,80 7,40 7,70-7,25 * R 5 =CH 2-CH=CH 2;(s) (d d) (m) 5,20 ( 2 H, d d, J= 16 Hz)(d) (d) (m) J 5-6 = 8 Hz 6,25-5,95 ( 1 H, m) Ji_ O = 16 HzJa-b= 16 Hz J 5-7 = 2 Hz 19 Rj=CH 3, R 5 =CH 22,25 8,15 7,60-7,25 *3,75 ( 2 H, d, J= 6,2 Hz)7,30 7,50 7,60-7,25 * CH =CH 2, (s) (d d) (m) 5,25 ( 2 H, d d, J= 16 Hz)(d) (d) (m) w R 2 =R 3 =R 4 =H;J 56 8 H R 2 =R 3 =R 14 =H;Js 5-6 = 8 Hz 6,30 ( 1 H, m) JQ-p= 16 Hz Jp-a= 16 Hz J 5-7 = 2 Hz R 1 =R 2 = R 4 =H,6,35 7,65-7,15 * 3,90 7,65 3,70 ( 2 H, d, J= 6,3 Hz)6,35 7,40 7,65-7,15 * R 3 =OCH 3, R 5 =CH 2(s) (m) 7,15 *5,30 ( 2 H, d d, J= 16 Hz)(d) (d) (m) CH=CH 2; (s) (m) 6,10-5,95 ( 1 H, m) Ja-p= 16 Hz JP-a= 16 Hz 21 R 1 =R 2 =R 3 =R 4 =H,6,35 8,05 8,05-7,25 *2,95 ( 2 H, t, J= 7 Hz) 6,80 8,05-7,25 * Rs=CH 2 CH 2 CH 3;(s) (d d) (m) 1,80 ( 2 H, m, J= 7 Hz) (d) (m) 2 le 180 ( 2 H, m, J=T Hz)(d) (m) J 5-6 = 8,0 Hz 1, 05 ( 2 H, t, J= 7 Hz)Ja-p= 16 Hz J 5-7 = 2 Hz * Protons situés dans un massif complexe -39- ETUDE PHARMACOLOGIQUE: EXEMPLE 22: INHIBITION DE CROISSANCE DE LA LIGNEE L 1210 La croissance de cette lignée leucémique de Souris est appréciée par la capacité des cellules à incorporer de la thymidine tritiée Le taux d'incorporation est mesuré 24 heures après l'introduction du composé à tester dans le milieu de culture. Le tableau V rassemble, pour chaque composé, la valeur de la concentration inhibant 50 % la croissance cellulaire. TABLEAU V EXEMPLE N IC 50 ( PM ml-1) EXEMPLE N IC 50 ( PM ml-1) 24 heures 24 heures 1 12,50 17 7,50 2 6,40 18 5,85 3 5,00 19 6,60 4 12,00 20 3,00 21 7,25 7 8,50 Référence: Acide Rétinoïque 20,05 Cette étude montre que supérieure à celle de l'acide EXEMPLE 23: les exemples étudiés possèdent une activité rétinoïque. ACTIVITE ANTITUMORALE SUR L'ADENOCARCINOME DU COLON C 38 IN VIVO Après implantation d'un fragment de tumeur (colon cutané dans la région axillaire, est administrée, par péritonéale, à un groupe d'animaux, les 2 e et 4 e 38) en voie jours sous- intra- après -40- l'implantation, une solution du composé à tester Au 20 e jour, les animaux sont sacrifiés et le volume tumoral est déterminé. Le rapport T/C % est calculé: T Volume des tumeurs groupe expérimental - = X 100 C Volume des tumeurs groupe contrôle Le tableau VII rassemble les valeurs de T/C obtenues avec quelques composés. TABLEAU VII EXEMPLE NO Volume (mm 3) T/C% tumoral après jours 1 573 56 % 2 356 35 % Contrôle 1027 - EXEMPLE 28: EXEMPLE DE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Comprimé dosé à 5 mg de Formule de préparation pour 1000 comprimés: 6méthoxy-8-allyl-2-styryl-4 H-1-benzopyran-4-one 5 g Amidon de blé 20 g Amidon de maïs 20 g Lactose 75 g Stéarate de magnésium 2 g Silice 1 g Hydroxypropyl cellulose 2 g -41- REVENDICATIONS 1 Composés de formule générale (I): R 2 o R 3 R 4 (I) R 6 R 7 R 8 dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, hydroxyle inférieur ou alcoyloxyle inférieur, R 6, R 7, R 8 identiques ou différents représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement hydroxyle, alcoyloxyle inférieur thio, aleoyl inférieur thio, sulfonyle, alcoyl inférieur sulfonyle, ou un groupement de formule (G): D(A)m-(O-CO)p-(B)n (G) avec n, m, p, identiques ou différents, égaux à O ou 1, étant entendu que si p = O, alors m = O; A et B identiques ou différents représentent un groupe aleoyle inférieur linéaire ou ramifié ou alcényle inférieur linéaire ou ramifié; D représente un atome d'hydrogène ou un groupement de formule: Rg 11 R 9 o R 10 R 1 -42- avec Rg et Rjo identiques ou différents, représentant indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle inférieur, un groupement acyl alcoyl inférieur ou formant avec l'atome d'azote qui les porte un système hétérocyclique mono ou bicyclique comprenant de 4 à 10 sommets parmi lesquels on peut trouver un ou deux hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre ou azote; R 2, R 3, R 4, R 5 identiques ou différents représentent un atome d'halogène, ou un groupement hydroxyle, alcoyloxy inférieur ou un groupement de formule (G) tel que ci-dessus défini, étant entendu que: l'un au moins de R 3 ou R 5 représente un groupement de formule (G) différent de l'hydrogène, si R 3 représente un groupement de formule (G) avec N = O et p = 1, alors l'un au moins de R 2, R 4, R 5 est différent de l'hydrogène, si R 5 représente un groupement méthyle ou si R 3 représente un groupement alcoyle inférieur, alors l'un au moins des trois autres substituants du cycle aromatique A est différent de l'hydrogène, ou bien R 3 et R 4 forment ensemble avec le cycle aromatique qui les porte un système bi ou tricyclique de 9 à 15 atomes, saturé ou non susceptible d'inclure dans un squelette carboné un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote étant entendu que lorsque R 3 et R 4 forment avec le cycle aromatique qui les porte un système benzofurannique ou benzopyrannique saturés ou non, R 2 et R 5 ne peuvent représenter un groupement hydroxyle ou alkoxy inférieur lorsque R 6, R 7 et R 8 simultanément représentent un atome d'hydrogène, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ainsi que, lorsque le dérivé de formule (I) comprend un groupement acide, ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et lorsqu'il comprend un groupement basique, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que par groupements alcoyle inférieur, alcényle inférieur et -43alcoyloxy inférieur on entend des groupements linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. 2 Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels la configuration de la double liaison du groupement styryle est (E). 3 Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lesquels R 3 représente un groupement de formule (G) dans lequel p l leurs isomères et lorsque le dérivé de formule (I) comprend un groupement acide, ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et lorsqu'il contient un groupement basique, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4 Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 pour lesquels R 3 représente un groupement méthoxy carbonyle, leurs isomères, et lorsque le dérivé de formule (I) comprend un groupement acide, ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et lorsqu'il contient un groupement basique, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lesquels R 5 représente un groupement de formule (G) dans lequel n=p=l, leurs isomères et lorsque le dérivé de formule (I) comprend un groupement acide, ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et lorsqu'il contient un groupement basique, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6 Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1, 2 ou 4 pour lesquels R 5 représente un groupement carboxyméthyle, leurs isomères, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable et lorsque la molécule contient un groupement basique, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7 Composés de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2 pour lesquels R 3 et R 4 forment avec le cycle aromatique qui les porte un système benzofurannique, leurs isomères, et lorsque le dérivé de formule (I) comprend un groupement acide, ses sels d'addition à une base -44pharmaceutiquement acceptable et lorsqu'il contient un groupement basique, ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 8 Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2 qui est le 5,7-diméthoxy-4-oxo-2-( 3,4-diméthoxy styryl)-4 H-l-benzopyrane-6- carboxylate de méthyle, ses isomères. 9 Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2 qui est le 6-méthoxy 8-allyl-2-styryl-4 H-1 benzopyrane 4-one, ses isomères. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 ou 2 qui est la 4-méthoxy-7-( 3,4-diméthoxystyryl)-5 H-furo( 3,2-g)benzopyran-5one et ses isomères. il. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisés: ou bien par le fait que l'on condense par chauffage à reflux du solvant un dérivé de formule (II), R 2 R 3 R 4 o R 1 (II) CH 3 R 5 dans lequel R 1, R 2, R 3,; R 4 et R 5 possèdent la même signification que dans la formule (I), avec un aldéhyde benzoïque substitué (III) dans lequel R 6, R 7 et R 8 possèdent la même signification que dans le formule (I), CHO (III) R 6 R 8 R 7 -45- en présence d'un agent basique dans un solvant polaire, pour conduire après refroidissement et filtration du milieu réactionnel à un composé de formule (I); ou bien par le fait que l'on traite deux molécules d'halogénure de triphénylalcoylphosphonium (ou triphénylalcoyloxy methylphosphonium) de formule (IV): R 1 CH 2 Pe (C 6 H 5)3Xe (IV) dans laquelle Ri représente un atome d'hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoyloxyle et Xe l'anion d'un hydracide, en suspension dans un solvant organique, par une base forte la solution obtenue après un contact de plusieurs heures étant, à son tour, traitée sous atmosphère inerte par une molécule de 2-hydroxy benzoate d'alcoyle de formule (V): R 2 R 3 COOR R 4 OH R 5 dans lequel R 2, R 3, R 4 et R 5 possèdent la même signification que dans la formule (I) et R représente un alcoyle inférieur, en solution dans le solvant précédemment choisi, le milieu obtenu étant ensuite chauffé pour obtenir après filtration du milieu réactionnel et élimination sous vide des solvants un dérivé de formule (VI): o O R 2 i R 3 'C O 3 \,CH = P (C 6 HS)3 (VI) R 4 / Y OH R 5 -46- dans lequel R 2, R 3, R 4 et R 5 possèdent la même signification que précédemment, qui, placé dans la pyridine anhydre et sous atmosphère inerte, est additionné du chlorure de l'acide cinnamique de formule (VII) R 6 R 7 CH=CH-C v (VII) cl R 8 dans lequel R 6, R 7, et R 8 possèdent la même signification que dans la formule (I), et, chauffé à une température préférentielle de 600 C pendant une journée environ pour conduire, après élimination du solvant, reprise par un solvant organique approprié et extractions successives en milieu alcalin et enfin élimination des solvants, à un composé de formule (I) qui quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu, est, si on le désire, séparé en ses stéréoisomères, diastéréoisomères, énantiomères par une technique de cristallisation ou de chromatographie, puis, si on le désire, lorsque le dérivé de formule (I) comprend un groupement acide ou basique, salifié respectivement par une base ou un acide pharmaceutiquement acceptables. 12 Procédé de préparation selon la revendication 11 dans lequel à une suspension de deux molécules d'un dérivé de formule (IV) selon la revendication 11 dans du tétrahydrofuranne on additionne une solution de n-butyllithium dans l'hexane, pour conduire, après plusieurs heures de contact à température ambiante à une solution qui est traitée sous atmosphère inerte par une molécule de dérivé (V) selon la revendication 11 en solution dans le tétrahydrofuranne le milieu obtenu étant ensuite chauffé à une température comprise entre 50 et 600 C pour obtenir après filtration du milieu réactionnel et élimination sous vide des solvants un dérivé de formule (VI) selon la revendication 11 qui, placé dans la pyridine anhydre et sous atmosphère inerte est additionné d'un dérivé de formule (VII) selon la revendication 11, pour conduire après chauffage à 47- une température de 60 O C pendant une journée, élimination du solvant reprise par un solvant organique approprié et extractions successives en milieu alcalin et enfin élimination des solvants, à un composé de formule (I) qui quel que soit le procédé selon lequel il a été obtenu, est, si on le désire, séparé en ses stéréoisomères, diastéréoisomères, énantiomères par une technique de cristallisation ou de chromatographie, puis, si on le désire, lorsque le dérivé de formule (I) comprend un groupement acide ou basique, salifié respectivement par une base ou un acide pharmaceutiquement acceptables. 13 Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 10 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véheules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 14 Composition pharmaceutique selon la revendication 13 contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 10 utilisables dans le traitement des cancers.