FR 2674854 A1 19921009 FR 9104227 A 19910404 NOUVELLES QUMOLONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSfflONS FHARMACEUflQUBS N REFERMANT. La presente invention a pour objet de nouvelles quinolones et plus particulièrement des quinolones substitués par un cycle pipéridinique. Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux acides pipéridinyl quinolone 3-carboxyliques doués de propriété antibactériennes interessantes. Elle a spécifiquement pour objet de nouveaux acides 6-fluoro 7- pipéridine quinolone 3-carboxyliques de formule générale I II q \ COOH CH2 É;t4ÀÀCOOH \ (1)(1) ZR1 CH2CH3 dans laquelle Z représente un radical amino, et RI représente un radical( alcoyle inférieur éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acide alcoylsulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme: dans laquelle Ar représente un radical aromatique mono ou bicyclique éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluoromethyle. et X représente de l'oxygène ou du soufre. R2 représente un oxygène lié par une valence semi-polaire et n est égal à zéro ou un. Parmi les composés de l'invention, on distingue trois sous-groupes: - les dérivés aminés et alcoyl aminés de formule IA dans laquelle RI représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur/ linéaire ou ramifié, éventuellement substitué par un hydroxyle. - les dérivés acylaminés de formule IB dans laquelle Ac représente le reste d'un acide carboxylique aliphatique, aromatique ou cyclanique ayant de 1 à 10 atomes de carbone, le reste d'un acide alcoylcarbonique ou bien le reste d'un acide alcoylsulfonique éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical trifluoromethyle. - les dérivés ureiques de formule IC F /COOH H2C N CH2CH3 1NH-11 B) dans laquelle X représente de l'oxygène ou du soufre. W est un groupe C-H ou N B est de l'hydrogène ou une structure aromatique à 5 ou 6 chainons. Z est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical trifluoromethyle ou un halogène. et p est égal à 1,2 ou 3 Parmi les composés de formule général I Ies composés pour les quel ZR1 est une fonction ureido sont ceux qui sont actuellement préférés. Les composés selon l'invention peuvent être salifiés par addition d'une base minérale ou organique. Les principaux sels utilisables sont ceux de métaux alcalins, de métaux alcalinoterreux, d'ammonium, de fer, d'aluminium, les sels d'alcoylamines, les sels d'hydroxyalcoylamines, les sels de phénylalcoylamines, les sels de pyridylalcoylamines, les sels de cyclanylamines, les sels de dicyclanylalcoylamines... Parmi ces sels, les sels de sodium, de lithium, d'ammonium, de N.methylglucamine et de tromethanol sont ceux présentement préférés. Ces dérivés peuvent également exister sous forme de N- oxydes dont la solubilité dans l'eau et les milieux biologiques est augmentée. Ces composés peuvent également être salifiés par un acide minéral ou organique fort lorsque R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical (hydroxyalcoyle) inférieur. Les composés selon l'invention possèdent des proprétés anti-bactériennes très marquées, notamment contre les bactéries Gram positif. Ils possèdent en outre la propriété d'être très peu résorbés par voie digestive de sorte que leur élimination est essentiellement fécale. Ils peuvent donc être utilisés efficacement comme médicaments des infections bactériennes du tube digestifpour le traitement de la dysentrie bactérienne, de la diarrhée des voyageurs, ou des infection intestinales. Ils peuvent également servire par voie topique pour le traitement des infections oculaires ou des infections du conduit auditif. A cette fin, les composés selon l'invention seront utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif de formule générale I ou un de ses sels, est additionné ou mélangé avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. Les formes pharmaceutiques les plus appropriées sont celles destinées à l'administration par voie digestive comme les solutés ou suspensions buvables, les granulés, les gélules, les comprimés nus ou enrobés, les dragés,les sachets de poudres aromatisés ou non, édulcorés ou non, les pilules ou les cachets. On peut également utiliser des solutions, des crèmes, des pommades, des sels pour l'application topique entant qu' agent antibactérien externe. La posologie moyenne dépend principalement de la sévérité de l'infection et de la sensibilité du germe microbien à l'agent antibactérien. La posologie unitaire s'échelonne de 100 à 600 mg par prise. La posologie journalière s'échelonne de 200 à 1200 mg répartie en 2 à 4 prises. L'invention concerne également un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir l'acide 6-fluoro 7-chloro l-ethyl 4-oxo 1,4dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule II, avec la 4-aminomethylpiperidine en milieu basique pour former un acide 6-fluoro 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule III que l'on peut si désiré: - salifier par addition d'une base minérale ou organique, - convertir en sel d'addition par adjonction d'un acide minéral ou organique, - N-oxyder par action d'un hydroperoxyde minéral ou organique, - alcoyler par action d'un halogenure d'alcoyle en milieu basique. ou acyler par réaction avec un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halogenoformiate d'alcoyle. L'invention concerne aussi un procédé pour convertir le composé aminé de formule III en urée ou thiourée qui consiste à soumettre le composé de formule III à l'action d'un isocyanate ou isothiocyanate d'aryle de formule Ar-N=C=X dans laquelle Ar et X ont les définitions fournies précedemment. en solution dans un solvant inerte, pour obtenir le dérivé ureidique de formule IV. dans laquelle X et Ar sont définis comme précedemment. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple I Acide 6-fluoro 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) l-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl 3-carboxylique. On chauffe 24 heures au reflux une solution de 5,39g (0,02M) d'acide 6 fluoro 7-chloro l-ethyl4-oxo 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique et de 3,71 g (0,03M) de 4-aminomethyIpiperidine dans 50 ml de pyridine. Au bout de cette période de chauffage, on sépare les cristaux formés que l'on essore et que l'on fait cristalliser d'un mélange dimethylformamide-ethanol. On recueille ainsi 4,25 g de cristaux de couleurjaune pâle fondant (au bloc Koffler) à 1900. Le spectre IR et la micro-analyse sont en accord avec un produit solvaté avec 1,5 mol d'eau. Parrecristallisation du dimethylformamide ou recueille 3,65 g de cristaux jaune-pâle (Rdt 52 %) fondant à 192 C. Spectre IR CO 3400 cm -1 CO 1620 et 1580 cm-1 CO/OH Micro-analyse calculée pour un produit à 1,5 mol d'eau CH18H25FN3O3+3/2H2O=374.40 C H F N Calculé 57,74 7,73 5,07 11,22 19,23 Trouvé 57,16 6,63 5,02 11,22 57,45 6,81 Exemple II Acide 7-[4(phenylamino carbonyl amino methyl) piperidinyl-1]6-fluoro l-ethyl 4-oxo 1,4 dihydroquinoleinyl 3- carboxylique. On dissout 3,47 g (0,01M) d'acide 7-(4-aminomethyl piperidinyl-1) 6-fluoro l-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 30 ml de dimethylformamide et additionne la solution rapidement, sous agitation, de 3ml d'isocyanate de phenyle soit 3,28 g. On chauffe ensuite à 1200C pendant 3 heures et laisse reposer une nuit. On essore les cristaux formés puis on les recristallise dans du methylformamide puis les lave à l'alcool. On recueille ainsi 2,07 g de cristaux incolores (Rdt 45 %) fondant audessus de 260 C. Spectre IR: CO à 1735 cm1 CO du NH et Carbonyle à 1630 cm-1. Analyse centesimale C H FN 0=466,56 C H F N 0% Calculé 64,36 5,83 4,07 12,01 13,72 Trouvé 64,16 5,77 4,22 11,88 64,26 5,87 De la même façon, on a préparé - la p. méthylphenylurée F=2470 - la m. fluorophenylurée F=2580 - la 3,4 dichlorophenylurée F=2550 - la p. ethoxycarbonyl phenylurée F=2390 - la p. methoxyphenylurée F=2410 - la p. nitrophenylurée F=2540 - la 2,4 difluorophenylurée F=2410 - la 2-fluorophenylurée F=2350 - la naphtyl-l thiourée F=2600 - la naphtyl-l urée F=2550 - la m. methoxyphenylurée F=2440 - la 3,4-dichlorophenylthiourée F=2580 Essais bactériologiques des composés selon l'invention : I MATERIEL ET METHODES 1) dans un premier temps de criblage, les produits ont été testés vis-à-vis de 6 souches de référence : 3 espèces à gram positif - Bacillus subtilis ATCC 93722 - Staphylococcus aureus ATCC 25923 - Streptococcus faecalis ATCC 8043 3 espèces à gram'négatif - Escherichia coli ATCC 25922 - Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853 - Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903 2) La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution* en milieu liquide (bouillon de Mueller-Hinton) sous un volume de 100 yl et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06mg/L, préparée à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512mg/L. La préparation de ces solutions-mères effectuée selon les directives du fabricant a varié selon les molécules. L'inoculation se fait en ajoutant dans chaque capsule 10A1 d'une dilution en eau physiologique d'un bouillon de 18 H en bouillon coeur 6 cervelle telle que chaque cupule contienne environ 106 bactéries/ml. La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d'antibiotique ne donnant pas de culture, macroscopiquement visible après 18 H d'incubation à 370. La concentration minimale bactéricide (CMB) est la première concentration pour laquelle l'effet bactéricide 0,01 de germes survivants a été obtenu. Il RESULTATS Le composé de l'exemple II a été trouvé le plus actif. En particulier vis-à-vis de Staphycocoque aureus la CMI est de 0,2mcg/ml la CMB est de o,Smcg/ml vis-à-vis d'Escherichia coli la CMI est de 8mcg/ml la CMB est de 8mcg/ml *microplaques et inoculateur Dynatech REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1" De nouveaux acides 6-fluoro 7-piperidine quinoleine 3carbonylique choisis dans le groupe constitué par a) les composés de formule I 0 F COOH CH (I) 2 N(R2 ZR1 CH2CH3 dans laquelle Z représente un radical amino, et R1 un radical (alcoyl inférieur éventuellement hydroxylé), un radical acyle dérive dtun acide organique carboxylique, d'un acide alcoyl carbonique, ou d'un acide alcoylsulfonique, ou un radical arylamino carbonyle de la forme dans laquelle Ar représente un radical aromatique, mono ou bicyclique, éventuellement substitué par un, deux ou trois substituants choisis parmi les alcoyle inférieur, les halogènes et le trifluoromethyle. et X représente de l'oxygène ou du soufre. R représente un oxygène lié par une valence semi-polaire. et n est égal à zéro ou un. et les composés répondant à la formule IA dans laquelle R1 représente de l'hydrogene, ou un radical alcoyl inférieur, linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un hydroxyle. 2O) Un composé selon la revendication 1 répondant à la formule générale lB dans laquelle Ac représente le reste d'un acide carboxylique aliphatique, aromatique ou cyclanique ayant de 1 à 10 atomes de carbone, le reste d'un acide alcoylcarbonique ou bien le reste d'un acide alcoylsulfonique éventuellement substitué par un hydroxyle ou un radical trifluoromethyle 30) Un composé selon la revendication 10 répondant à la formule IC dans laquelle X représente de l'oxygène ou du soufre. W est un groupe C-H ou N B est de l'hydrogène ou une structure aromatique à 5 ou 6 chaînons - Z est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical trifluoromethyle ou un halogène. et p est égal à 1, 2 ou 3. 40) Les sels des composés selon ltune des revendications 10 à 4" avec une base minérale ou organique. 5O) Les sels des composés selon la revendication 1" avec un acide minéral ou organique fort, lorsque R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou un radical (hydroxyalcoyle inférieur). 60) Les compositions pharmaceutiques dans lesquelles au moins un composé de formule générale I ou un des sels, selon la revendication 1" est additionné ou mélangé à un excipient ou véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 7O) Une composition pharmaceutique selon la revendication 7O dans laquelle le véhicule ou l'excipient est un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie digestive. 80) Une composition pharmaceutique selon la revendication 70 dans laquelle le véhicule ou l'excipient est un de ceux qui conviennent pour l'application topique. 9") Une composition pharmaceutique selon la revendication 7" dans laquelle la teneur en principe selon la revendication 10 s'échelonne de 100 à 600 mg par prise unitaire. 10 ) Un procédé d'obtention des composés de formule générale I selon la revendication 1" qui consiste en ce que lton fait réagir l'acide 6-fluoro 7-chloro l-ethyl 4oxo 1,4-dihydroquinoloeine 3-carboxylique de formule II. avec la 4-aminomethylpeperidine en milieu basique pour former un acide 6-fluoro 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 4oxo l-ethyl 1,4-dihydroquinoleine 3-carboxylique de formule III que l'on peut désiré - salifier par addition d'une base minérale ou organique, - convertir en sel d'addition par adjonction d'un acide minéral ou organique, - N-oxyder par action d'un hydroperoxyde minéral ou organique, - ou acyler par réaction avec un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique ou sulfonique ou bien encore, avec un halogenoformiate d'alcoyle. 11") Un procédé d'obtention des composés de formule générale Ic selon la revendication 1" ou la revendication 3O qui consiste en ce que l'on soumet un composé de formule III à l'action d'un isocyanate ou isothio isocyanate d'aryle de formule générale Ar - N = c = X dans laquelle Ar et X ont les définitions fournies précedemment. en solution dans un solvant inerte, pour obtenir le dérivé ureidique de formule générale dans laquelle X et Ar sont définis comme précedemment.