FR 2676648 A1 19921127 FR 9106179 A 19910522 NOUVELLE8 COMPOSITIONS LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS CORNE SUBSTANCE ACTIVE DE MEDICAMENT ANTIGRIPPAL OU ANTIVIRAL L'invention concerne une nouvelle composition, son procédé de préparation et son application à titre de principe actif d'un médicament antigrippal ou antiviral, ainsi qu'à titre d'additif alimentaire. L'invention concerne une composition contenant - de l'extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie, - un agent présentant des propriétés anti-infectieuses et/ou un agent présentant des propriétés immunostimulantes. Comme agent présentant des propriétés antiinfectieuses, on peut avoir recours au cuivre, sous forme de métal ou notamment sous forme de sel, dans lequel le cuivre est à la valence 2, ou au sel d'un métal dans lequel le métal est à la valence 2. Plus précisément, l'invention concerne une composition contenant - de l'extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie, - un sel de métal, notamment de cuivre, dans lequel le métal est à la valence 2, - et/ou un extrait d'Echinacea. L'expression "extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie" correspond soit à un autolysat, soit à un lyophilisat obtenus à partir de coeur et de foie de canard de Barbarie. La préparation de l'autolysat peut se faire comme indiqué ci-après. On prélève de façon stérile les organes (foie et coeur) de canards indemnes de toute pathologie virale et bactérienne et non traités par des médicaments à activité antibactérienne et/ou antivirale. On laisse incuber le foie et le coeur prélevés stérilement et introduits dans un ballon stérile contenant une solution stérile de peptone pancréatique et une solution stérile de glucose, cette incubation ayant lieu à environ 37-C pendant une durée d'au moins 48 h et pendant avantageusement 40 jours, et on obtient ainsi un autolysat de foie et de coeur que l'on peut ensuite filtrer. Après filtration, l'autolysat se présente sous forme d'un liquide limpide coloré en jaune. En vue de sa conservation, cet autolysat peut être lyophilisé selon les techniques classiques de lyophilisation. La préparation de l'autolysat et du lyophilisat est effectuée dans des conditions strictes d'asepsie, notamment dans un local placé sous rayonnement ultraviolet. On remarque que la préparation de l'autolysat de foie et de coeur de canard de Barbarie est très proche du procédé de préparation de l'autolysat de viande de boeuf, de porc et de placenta humain, désignée sous le nom de Pyrogenium, lequel procédé est bien connu de l'homme de l'art. La préparation de lyophilisat de coeur et de foie de canard de Barbarie peut se faire à partir d'organes prélevés, lesquels sont transformés en un broyat, puis lyophilisés, le lyophilisat pouvant être remis en suspension et additionné, dans des proportions appropriées, de peptone pancréatique et de glucose. Le lyophilisat et l'autolysat lyophilisé de foie et de coeur de canard de Barbarie entrant dans les compositions de l'invention se présentent sous forme d'une patte, mais peuvent également être mis en solution dans de l'eau distillée et/ou un mélange d'eau et d'alcool, correspondant à la solution de teinture mère (TM) (le rapport entre le poids du lyophilisat ou de l'autolysat lyophilisé et le volume de la solution étant de 10%) dilués et agités selon les procédés décrits ci-après. Pour obtenir la solution de dilution hahnemannienne de première CH (1 CH) (d'extrait de foie et de coeur de canard de Barbarie) qui sert à l'obtention des solutions de dilution indiquées ciaprès, on dilue un volume de la solution de teinture mère ci-dessus définie dans 100 parties en volume de solvant approprié et on agite. On peut également préparer des solutions d'extrait de foie et de coeur de canard de Barbarie de dilution korsakovienne par dilution et/ou agitation successives en flacon unique. En ce qui concerne le sel de métal, dans lequel le métal est à la valence 2, on utilisera de préférence un sel de métal ayant des propriétés anti-infectieuses et qui soit, de préférence, facilement assimilable par l'organisme, étant entendu que, par "assimilable" on désigne une forme pouvant être absorbée soit par voie sublinguale, soit par voie digestive. Comme sel de métal, on utilise avantageusement un sel de cuivre choisi parmi l'acétate de cuivre, le gluconate de cuivre, le chlorure de cuivre. On utilise avantageusement le gluconate de cuivre. En ce qui concerne les différents sels de métal, notamment de cuivre, indiqués ci-dessus, ils sont commercialement disponibles. En ce qui concerne le gluconate de cuivre, il correspond à la formule structurelle suivante et est commercialisé notamment par Akzo Chemicals. Les sels de métal, notamment de cuivre, entrant dans la composition de l'invention peuvent se présenter sous forme de poudre, mais également en solution dans un mélange d'eau et d'alcool, dilués et agités selon les procédés décrits ci-après. Pour obtenir la solution de dilution de première DH (1 DH) (de sel de métal, notamment de cuivre) qui sert à l'obtention de solutions de dilution indiquées ci-après, on dissout une partie en poids de poudre de sel de métal, notamment de cuivre, dans 10 parties en volume de solvant approprié. On peut également préparer des solutions de sel de métal, notamment de cuivre, de dilution korsakovienne. L'expression "extrait d'Echinacea" correspond à un extrait obtenu à partir de la totalité de la plante Echinacea ou d'une partie de ladite plante (notamment feuilles ou racines), la plante pouvant être aussi bien fraîche que seche. Il peut s'agir d'un extrait aqueux ou d'un extrait alcoolique, notamment éthanolique ou méthanolique, d'un extrait hydroalcoolique, notamment hydroéthanolique ou hydrométhanolique, ou d'un extrait chloroformique. On aura de préférence recours à un extrait obtenu par macération hydroalcoolique pendant 21 jours (hydroéthanolique) de la plante entière selon le procédé décrit à la Pharmacopée française. L'extrait ainsi obtenu correspond à la teinture mère d'Echinacea, qui peut être diluée à des dilutions précisées ci-apres. Pour obtenir la solution de dilution de première DH (1 DH) (extrait d'Echinacea), qui sert à l'obtention de dilutions indiquées ci-après, on dissout une partie en volume de la teinture mère d'Echinacea dans 10 parties en volume du solvant approprié. On peut également préparer des solutions d'extrait d'Echinacea en dilution centésimale hahnemannienne ou en dilution korsakovienne. L'extrait d'Echinacea peut également être sous forme de poudre obtenue, par exemple par lyophilisation de la teinture mère ou de tout autre extrait. Le genre Echinacea comptant plusieurs espèces, on aura avantageusement recours à trois d'entre elles Echinacea purpurea, Echinacea angustifolia, variété angustifolia, et Echinacea pallida, avantageusement Echinacea angustifolia, variété angustifolia. L'invention concerne plus particulièrement une composition comprenant de l'extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie et un sel de métal, notamment de cuivre, dans lequel le métal, notamment le cuivre, est à la valence 2, notamment du gluconate de cuivre. L'invention concerne également une composition comprenant de l'extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie et un extrait d'Echinacea. L'invention concerne également une composition comprenant de l'extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie, un sel de métal, notamment de cuivre, dans lequel le métal, notamment le cuivre, est à la valence 2, notamment du gluconate de cuivre et un extrait d'Echinacea. Les compositions de l'invention peuvent se présenter sous forme de poudre ou sous forme de solution, en fonction de leur utilisation ultérieure. Lorsqu'elles sont sous forme de solutions, il peut s'agir de solutions hydroalcooliques. Les compositions selon l'invention, sous forme de poudre, peuvent être obtenues en mélangeant du lyophilisat ou de l'autolysat de foie et de coeur de canard de Barbarie, de la poudre de sel de métal, notamment de cuivre, et de la poudre d'Echinacea, selon un rapport pondéral choisi, avantageusement en quantités égales. Les compositions de l'invention, sous forme de solutions, peuvent être obtenues à partir du melange des différents composants qui sont déjà eux-mêmes sous forme de solution, dans un rapport volumique choisi, avantageusement en mélangeant un volume égal de chacune des solutions contenant chacun des composants. Les compositions de l'invention, sous forme de solutions, peuvent également être obtenues à partir de composants dont l'un au moins est déjà sous forme de solution et l'autre, ou les autres, sont sous forme de poudre ou de lyophilisat, sous réserve de la solubilisation possible des composants sous forme de poudre ou de lyophilisat dans ladite solution ou lesdites solutions déjà existantes. L'invention concerne également une composition dans laquelle l'extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie se trouve, dans la composition, à une dilution allant d'environ 2 CH à environ 30 CH (dilution hahnemannienne), de préférence d'environ 7 CH à environ 15 CH, et plus particulièrement 9 CH ou d'environ 6 K à environ 100000 K (dilution korsakovienne). Pour obtenir une telle composition, on utilise avantageusement un extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie, dont la dilution, avant l'introduction dans la composition, est d'environ 2 CH à environ 30 CH, de préférence d'environ 7 CH à environ 15 CH, et plus particulièrement 9 CH. L'invention concerne également une composition dans laquelle le gluconate de cuivre se trouve dans la composition, à raison de 1 g par litre, soit environ 140 mg de cuivre métal par litre, ce qui correspond à une dilution d'environ 3 DH (dilution hahnemannienne). Pour obtenir une telle composition, on peut utiliser du gluconate de cuivre qui, avant l'introduction dans la composition, est avantageusement à une dilution allant d'environ 1 DH à environ 6 DH, notamment 3 DH. L'invention concerne également une composition dans laquelle l'extrait d'Echinacea se trouve dans la composition sous forme de teinture mère ou à une dilution d'environ 1 DH à environ 30 DH (dilution hahnemannienne), notamment d'environ 1 DH à environ 10 DH, et plus particulièrement environ 6 DH. Pour préparer ce type de composition, l'extrait d'Echinacea, avant l'introduction dans la composition, est avantageusement sous forme de teinture mère, ou à une dilution d'environ 1 DH à environ 30 DH, notamment d'environ 1 DH à environ 10 DH, et plus particulièrement environ 6 DH. Les compositions de l'invention peuvent être utilisées comme substance active de médicament, notamment pour la prévention et le traitement des états grippaux et de l'ensemble des symptômes associés (frissons, fièvre, maux de tête, fatigue, courbatures, troubles digestifs). L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant à titre de substance active au moins l'une des compositions définies précédemment, en association avec un excipient pharmacologiquement acceptable. Les compositions de l'invention peuvent se présenter sous toutes les formes galéniques possibles existantes. A cet effet, elles peuvent être présentées sous des formes galéniques destinées à être administrées par voie orale, telles que granules, globules, comprimés, dragées, capsules, gélules, poudres, solutions, suspensions, sirops, aérosols, collutoires. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent également être administrables par voie rectale (suppositoires) ou par voie nasale (nébulisat). Elles peuvent également être administrables par voie parentérale. A cet effet, elles sont présentées sous forme de solutions stériles ou stérilisables injectables ou propres à utiliser pour la préparation extemporanée de solutions injectables. Ces solutions peuvent être présentées sous forme de solutions aqueuses physiologiques, notamment isotoniques d'une des compositions de l'invention, telles que les solutions isotoniques salines ou glucosées, les exemples ne présentant bien entendu aucun caractère limitatif quant à la définition des produits physiologiquement acceptables pouvant être utilisés pour former des solutions isotoniques injectables. Les compositions pharmaceutiques de 1'invention servant à l'imprégnation de formes galéniques solides (comprimés, granules, globules) contiennent avantageusement d'environ 1% à environ 5%, notamment environ 3% en volume, de l'une au moins des compositions définies précédemment par rapport au poids de l'excipient. Les compositions pharmaceutiques de l'invention se présentent avantageusement sous forme de granules ou de globules. Les granules et les globules contenant la composition de l'invention peuvent être préparés par imprégnation à 1% à l'aide d'une solution de l'invention comme définie ci-dessus. L'imprégnation à 1% signifie qu'on utilise 1 volume de solution de l'invention pour 100 parties en poids de granules ou de globules, la solution résultant de préférence d'un mélange en quantités égales de chacune des solutions d'extrait de foie et de coeur de canard de Barbarie, d'Echinacea et de sel de métal, notamment de cuivre. Les granules et les globules peuvent être également préparés par imprégnation de chacune des solutions contenant respectivement l'extrait de foie et de coeur de canard de Barbarie, d'Echinacea, et de sel de métal, notamment de cuivre. Chaque imprégnation de chacune des solutions est avantageusement effectuée à 1%, ce qui correspond à une imprégnation de 3% par la solution de l'invention. Ce mode de préparation présente l'avantage de pouvoir doser le cuivre, notamment soit par absorption atomique, soit par spectrométrie de masse, soit par spectrophotométrie d'absorption en ultra-violets, afin de contrôler le cuivre dans la forme galénique de l'invention. Les autres formes galéniques solides peuvent être préparées par addition de l'une au moins des compositions selon l'invention, sous forme de poudre, à l'excipient pharmacologique approprié. De façon générale, dans les compositions pharmaceutiques de l'invention, pour l'administration par voie orale (gastrodigestive, sublinguale ou nasale), la dose de produit à administrer est sous forme unitaire éventuellement réitérée. Dans le cas de l'utilisation des compositions pharmaceutiques de l'invention pour la prévention de la grippe, ou pour la prévention antivirale, les compositions pharmaceutiques sont administrées à raison d'une dose de globules par semaine, pendant 5 semaines. En curatif, les compositions pharmaceutiques sont administrées avantageusement à raison d'une dose dès l'apparition des premiers signes de l'invasion virale, notamment de l'invasion grippale (frissons, maux de tête, fatigue), puis répétées de une à 4 fois jusqu'S l'amélioration. Les différents composants qui font partie de la substance active des médicaments de l'invention peuvent être présentés en vue d'une administration séparée ou étalée dans le temps, l'unité fonctionnelle étant la synergie vis-à-vis de la prévention et du traitement de la grippe et des symptômes qui y sont associés. C'est la raison pour laquelle l'invention concerne également les produits contenant - de l'extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie, - un agent présentant des propriétés anti-infectieuses et/ou un agent présentant des propriétés immunostimulantes, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antigrippale ou antivirale. Plus particulièrement, l'invention concerne les produits contenant - de l'extrait de foie et de coeur de canard de Barbarie, - du gluconate de cuivre et/ou un extrait d'Echinacea comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antigrippale ou antivirale. Les compositions de l'invention peuvent également être utilisées comme additifs alimentaires, pouvant se présenter selon les mêmes formes que les formes galéniques décrites ci-dessus. EXEMPLES - EXEMPLE I : PrEparation d'un autolysat de foie et de coeur de canard de Barbarie Souche utilisée Les animaux âgés de 23 jours proviennent d'un élevage sélectionneur de canard de barbarie Elevage GRIMAUD FRERES La Corbière 49450 ROUSSAY Les organes sont prélevés sur les animaux de 23 jours. Toutes les manipulations concernant les prélèvements d'organes puis la mise en solution, sont effectuées sous hotte à flux laminaire, dans des conditions d'asepsie stricte. Le matériel utilisé est soit à usage unique, soit stérilisé à l'autoclave à 1200C pendant 15 minutes, soit stérilisé au four pasteur à 1800C pendant 30 minutes selon la nature du matériel utilisé. Les animaux sont décapités à l'aide d'un scalpel puis vidés de leur sang. Le champ opératoire est dégagé largement en plumant, puis les animaux sont placés sous la hotte à flux laminaire. La peau est nettoyée à l'alcool à 90- avant d'être incisée. Le coeur et le foie sont prélevés afin d'obtenir une masse comprise entre 35 et 37 g pour le foie, 14 et 15 g pour le coeur. 36,68 g de foie et 14,60 g de coeur sont introduits dans un ballon de 1000 ml contenant 225 ml de solution stérile de peptone pancréatique à 1%, 225 ml de solution stérile de glucose à 10%. Le flacon est rebouché puis incubé à 370C durant 40 jours. L'autolysat de foie et de coeur obtenu est filtré sur un filtre en verre fritté de porosité G3. La solution obtenue est répartie sous un volume de 2 ml dans des flacons stériles bouchés avec du coton cardé. Les flacons ainsi remplis sont congelés à -800C. Dès que la congélation est établie (environ 30 minutes), les flacons sont introduits dans un lyophilisateur pendant 24 h à -600C. Après la lyophilisation, les flacons sont sertis. Matériel utilisé - hotte à flux laminaire, ADS, - balance SAUTER, KM 200 précision 0,01 g, - congélateur à -80 C, FROILABO, - étuve, MEMMERT, - lyophilisateur VIRTIS, modèle N 10-030, - boîte de pétri stérile de diamètre 90 mm (CML), - scalpel à usage unique (CML), - ballon de 1000 ml bouché au coton cardé puis stérilisé, - filtre de porosité G3 stérilisé, - flacon réf. 7059004 et capsule métallique avec téflon réf. 7059204, type A, operculé, stérilisés (OSI). Solutions utilisées - alcool à 90 , - peptone pancréatique de caséine à 1% stérilisée après autoclavage (BIOKAR, code 104003, lot 7 A 743), - glucose à 1% stérilisé par tyndallisation (MERCK, réf. 8337, lot 710 K 3398837). - EXEMPLE II : Préparation de granules ou de globules imprégnés par une composition de l'invention: Pour préparer des granules et des globules imprégnés par une composition de l'invention, on utilise une solution hydroalcoolique d'autolysat de foie et de coeur de canard de Barbarie à la dilution 9 CH, une solution de gluconate de cuivre à la dilution 3 DH, et une solution hydroalcoolique d'Echinacea à la dilution 6 DH. Les trois solutions sont utilisées séparément pour réaliser respectivement avec chacune des solutions, une triple imprégnation des granules ou des globules. Pour une imprégnation donnee, le rapport entre le volume de chacune des solutions et le poids des granules est de 1%. Les opérations sont effectuées en contrôlant la propreté des locaux, du matériel et des matières premières 1- la propreté des locaux : les zones utilisées pour la fabrication de globules imprégnés etant d'une propreté définie et adaptée aux opérations effectuées (cf. BPF); 2- la propreté du matériel : le matériel utilisé étant réservé à cette fabrication, il est maintenu propre et en bon état de fonctionnement (cf. BPF); 3- les matières premières : les matières premières utilisées, support inerte et solution d'imprégnation font l'objet des vérifications suivantes . contrôle de l'étiquetage, . verification des quantités. Etape 1 : imprégnation L'opération consiste en l'apposition sur la turbine inox de 80 kg, identifiée par un numéro spécifique, d'une étiquette mentionnant les indications suivantes - dénomination homéopathique de la souche, - hauteur de la dilution, - numéro de lot, - masse mise en oeuvre, - nature du support (globules inertes), - numéro de la turbine. 60 kg environ de support inerte exactement pesés sont prélevés à l'aide d'une balance et introduits dans la turbine. 600 ml environ de la dilution d'imprégnation exactement mesurés sont introduits dans le réservoir d'alimentation en acier inoxydable du pistolet Airspray. Les trois souches sont pulvérisées séparément et successivement. Caractéristiques du pistolet de marque Airspray Le débit du pistolet est 100 ml/mm et la pression d'air comprime de 0,5 bar. La turbine est mise en route dans le sens de rotation "gauche", qui est le sens de rotation réservé à l'imprégnation. La vitesse de rotation de la turbine est de 18 + 1 tours/minute. Le systeme de chauffage consiste en la pulsation d'air filtré de classe 4 00000 de température maximum de 40ex. Cycle d'imprégnation (la turbine étant en rotation) la dilution d'imprégnation est pulvérisée pendant 3 minutes; la turbine est mise en rotation pendant 1 minute; les globules sont séchés pendant 2 minutes; la turbine est ensuite arrêtée. La turbine est vidangée dans une cuve en acier inoxydable. La cuve est ensuite étiqueter à l'aide de l'étiquette qui a eté apposée sur la turbine. Les trois imprégnations par les souches sont effectuées à la suite en respectant bien les temps de séchage. Le lot imprégné est ensuite évacué. Etape 2 : Contrôle des articles de conditionnement La conformité des éléments de conditionnement primaire et secondaire est contrôlée. Une attention particuliere doit être apportée au contrôle des tubes de verre qui font l'objet de procédures spécifiques à chaque étape de leur utilisation. REVENDICATIONS 1. Composition contenant - de l'extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie, - un agent présentant des propriétés anti-infectieuses et/ou un agent présentant des propriétés immunostimulantes. 2. Composition contenant - de l'extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie, - du cuivre ou un sel de métal, notamment de cuivre, dans lequel le métal est à la valence 2, - et/ou un extrait d'Echinacea. 3. Composition selon la revendication 2, comprenant de l'extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie et un sel de métal, notamment de cuivre, dans lequel le métal, notamment le cuivre, est à la valence 2, notamment du gluconate de cuivre. 4. Composition selon la revendication 2, comprenant de l'extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie et un extrait d'Echinacea. 5. Composition selon la revendication 2, comprenant de l'extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie, un sel de métal, notamment de cuivre, dans lequel le métal, notamment le cuivre, est à la valence 2, notamment du gluconate de cuivre et un extrait d'Echinacea. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, dans laquelle l'Echinacea est choisi parmi l'espèce Echinacea purpurea, l'espèce Echinacea angustifolia variété angustifolia et l'espèce Echinacea pallida. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, dans laquelle l'extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie se trouve, dans la composition, à une dilution allant d'environ 2 CH à environ 30 CH (dilution hahnemannienne), de préférence d'environ 7 CH à environ 15 CH, et plus particulièrement 9 CH ou d'environ 6 K à environ 100000 K (dilution korsakovienne). 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 7, dans laquelle le gluconate de cuivre se trouve dans la composition, à raison de 1 g par litre, soit environ 140 mg de cuivre métal par litre, ce qui correspond à une dilution d'environ 3 DH (dilution hahnemannienne). 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 8, dans laquelle l'extrait d'Echinacea se trouve dans la composition sous forme de teinture mère ou à une dilution d'environ 1 DH à environ 30 DH (dilution hahnemannienne), notamment d'environ 1 DH à environ 10 DH, et plus particulièrement environ 6 DH. 10. Composition pharmaceutique comprenant à titre de substance active au moins l'une des compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, en association avec un excipient pharmacologiquement acceptable. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de globules, granules, comprimés, dragées, poudres, solutions, suspensions, sirops, aérosols, collutoires, nébulisats, suppositoires ou de solutions destinées à l'administration par voie parentérale. 12. Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour la préparation d'un médicament destiné à la prévention ou au traitement des états grippaux et de l'ensemble des symptômes qui y sont associés. 13. Produit contenant - de l'extrait de coeur et de foie de canard de Barbarie, - un agent présentant des propriétés anti-infectieuses et/ou un agent présentant des propriétés immunostimulantes, comme produit de combinaison pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antigrippale ou antivirale. 14. Produit contenant - de l'extrait de foie et de coeur de canard de Barbarie, - du gluconate de cuivre et/ou un extrait d'Echinacea comme produit de combinaison, pour une utilisation simultanée, séparée ou étalée dans le temps en thérapie antigrippale ou antivirale. 15. Additif alimentaire comprenant au moins l'une des compositions selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.