FR 2675144 A1 19921016 FR 9104472 A 19910410 NOUVELLES QUINOLONES DIFLUOREES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et plus particulièrement a celui des quinolones difluorées. Elle a plus particulièrement pour objet des difluoroquinolones substituées en position 7 par un cycle piperidine. Elle a spécifiquement pour objet les acides 7-(piperidinyl-1) 6,8-difluoro 4-oxo 1,4dihydroquinoleiné 3-carboxyliques de formule générale I: dans laquelle R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle inférieur, le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de Carbone, ou un reste carboxamido de formule: dans laquelle Y est un radical alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, phenyle ou phenyle substitué, et X est de l'oxygène ou du soufre. et R1 représente un radical methyle, fluoromethyle, vinyle, phenyle ou phenyle substitué de formule: dans laquelle Z représente un atome d'halogène, etpest égal à 1,2 ou 3. Parmi les composés de formule générale I, on distingue plus particulièrement: les composés pour lesquels R1 est un methyle répondant à la formule IA: dans laquelle R possède les significations fournies antérieurement. - les composés pour lesquels R1 est un radical fluoroethyle répondant à la formule 1B: dans laquelle R est défini comme ci-dessus. - les composés pour lesquels R1 est un radical vinyle répondant à la formule dans laquelle R est défini comme ci-dessus. - les composés pour lesquels R1 est un radical phenyle ou phenyle substitué répondant à la formule ID: dans laquelle R est défini comme précédemment, X représente de l'hydrogène ou un atome d'halogène, et p est égal à 1,2 ou 3. L'invention concerne également les sels des composés de formule générale I avec une base minérale ou organique. En effet, les composés de formule générale I sont très peu solubles dans l'eau et les milieux aqueux comme les milieux biologiques. I1 est donc souhaitable d'augmenter leur aptitude à la mise en solution, donc à leur diffusion. L'invention concerne également les sels des composés de formule générale I dans lesquels R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou un radical hydroxyalcoyle inférieur, avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeutiquement compatible. En outre, les dérivés (4-aminomethyl) pipéndiniques de formule générale I présentent un atome de Carbone asymétrique: et peuvent, de ce fait, être dédoublés en leur isomères optiques. Parmi les sels des composés de formule générale I avec une base minérale ou organique, on pourra citer plus précisément les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino-terreux, les sels de Fer, les sels d'Aluminium, les sels de Magnésium et des autres métaux non toxiques ; on pourra également citer les sels d'alcoylamines ayant de 1 à 6 atomes de Carbone, les sels d'hydroxyalcoylamines, les sels de cycloalcoylamines, les sels de (dicycloalcoyl) amines, les sels de (dicycloalcoyl) alcoylamines, les sels d'osamines, les sels d'amino acides basiques, les sels d'ammonium quaternaires, les sels de phenylalcoylamines, les sels d'heteroaryl alcoylamines et les sels d'heteroarylamines. On préfere, parmi ces sels, les sels de métaux alcalins comme le sel de sodium, de lithium ou d'ammonium, les sels d'alcoylamines comme le sel de methylamine, d'éthylamine ou d'isopropylamine, les sels d'hydroxyalcoylamine comme les sels d'aminoethanol ou de di(aminoethanol) ou de tromethanol, les sels d'osamine comme le sel de N-methylglucamine, les sels d'amino acides basiques comme le sel de lysine, d'arginine ou de sarcosine, ou bien les sels d'ammonium quaternaire comme la choline ou la carnitine. Parmi les sels d'addition avec un acide minéral ou organique, on citera en particulier les halohydrates comme le chlorhydrate, le bromhydrate ou l'iodhydrate; les sulfates, les nitrates, les phosphates, les hypophosphites ou les metaphosphates ; les sels d'acides carboxyliques comme l'acétate, le propionate, le lactate, le gluconate, le benzoate, le salicylate, le gentisate, le thiophene-carboxylate ou l'indolylacetate ; les sels avec des acides sulphoniques comme le methane sulfonate, le trifluoromethane sulfonate, I'ethane sulfonate, l'isethionate, le camphosulfonate, le benzene sulfonate ou le p.toluènesulfonate ; des sels avec des acides phosphoniques ou organophosphoriques comme l'acide glucose l-phosphorique ou l'acide glucose 1, 6-diphosphorique. Parmi les dérivés de formule générale I, pour lesquels R est un reste acyle d'un acide organique carboxylique, on pourra citer le dérivé formylé, le dérivé acetylé, le dérivé propionylé, le dérivé pivaloylé, le dérivé benzoylé, trimethoxybenzoylé, dichlorobenzoylé ou naphtoylé. Les dérivés N-carboxamidés présentent également un grand intérêt biologique, notamment comme agents antibactériens, principalement les dérivés phenylcarboxamido, c'est-à-dire les composés pour lesquels X est un oxygène et Y est un radical phenyle non substitué ou substitué. Lorsque Y est un radical phenyle substitué, il peut porter de 1 à 3 substitutions choisies dans le groupe constitué par un halogène, un radical alcoyle inférieur, un nitro, un alcoxycarbonyle et un trifluoromethyle. Parmi ces substituants, les halogènes - chloré ou fluoré - et le groupe nitro sont parmi les plus intéressants quant au niveau d'activité anti-bactérienne. L'invention comprend également un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir une 6,7, 8-trifluoroquinolone de formule générale II: dans laquelle R1 a les significations fournies antérieurement, avec une (4-aminomethyl) pipéridine de formule générale III: dans laquelle R' est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou acyle aisément clivable, dans un solvant inerte pour obtenir une quinolone 7-aminomethylée de formule générale IV:: dans laquelle R1 et R' sont définis comme précédemment, que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique, ou acyler, lorsque R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, par action d'un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique comme un chlorure, un anhydride ou un anhydride mixte, ou soumettre à une carbonatation par action d'un isocyanate ou d'un isothiocyanate d'alcoyle ou d'aryle pour former une urée ou thiourée, ou salifier par addition d'une base minérale ou organique. La réaction d'amination dans laquelle on fait réagir un composé trifluoré de formule générale II avec l'aminomethyl piperidine de formule générale III, est une réaction complexe qui requiert le choix d'un solvant absolument inerte. En effet, le fluor en position 7 est évidemment très labile et réagit indifféremment avec un solvant aminé ou avec un alcanol, en concurrence avec l'aminomethyl piperidine. On doit donc, pour limiter au minimum les réactions secondaires, utiliser des solvants très polaires comme le dimethyl sulfoxyde ou la pyridine ou l'Hexaphosphorotriamide ou des solvants inertes chimiquement comme le dioxane ou I'ether isopropylique, en présence d'une base tertiaire non réactive comme la triethylamine ou la pyridine. La réaction s'effectue par chauffage et de préférence à une température comprise entre 100 et 1500. La pyridine ou les bases pyridiques comme la collidine ou la lutidine sont les solvants de la réaction actuellement préférés. Les composés de formule générale I présentent des activités biologiques intéressantes et notamment des propriétés antibactériennes très marquées. Ils manifestent des propriétés antibactériennes vis-à-vis d'une large gamme de germes, aussi bien gram positif que gram négatif. En outre, les composés du type Carboxamido manifestent des propriétés antibactériennes vis-àvis des germes gram + tout à fait exceptionnelles, notamment vis-à-vis de souches de staphylocoques résistantes à tous les antibiotiques. Pour cette raison, les composés de formule générale I trouvent un emploi en tant que principe actif de compositions pharmaceutiques. L'invention comprend donc les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec une base minérale ou organique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinées à l'usage parentéral, digestif, topique, permuqueux ou percutané. En particulier, pour l'usage parentéral, les compositions selon l'invention seront présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables dans un véhicule aqueux ou huileux et conditionnées en ampoules, en flacons multidoses, en seringues auto-injectables ou en flacons unidoses. Pour l'administration par voie digestive, les compositions selon l'invention sont présentées sous forme de comprimés nus, enrobés ou pelliculés, de gelules, de capsules, de tablettes de pilules, de sachets de poudres éventuellement édulcorées, aromatisées ou colorées, de sirops, d'émulsions ou de gels. Pour l'administration topique, les compositions selon l'invention seront présentées sous forme de gouttes auriculaires, de gouttes nasales, de collyres, de poudres pour l'insufflation auriculaire, de gels, de crèmes, de lotions ou de pommades. Pour l'administration percutanée, le principe actif est dissout ou dispersé dans un véhicule contenant un solvant polaire comme l'alcool benzylique ou le dimethyl sulfoxyde additionné d'un agent favorisant la pénétration comme la lauroylcholine ou l'acide fusidique. Pour l'usage comme antibactérien, notamment pour le traitement des septicémies, des pneumopathies ou des infections urinaires ou génitales, la posologie unitaire s'échelonne de 0,100 g à 0,400 g et la posologie journalière chez l'adulte peut varier de 0,200 g à 0,600 g. Les exemples suivants illustrent l'invention, ils ne la limitent en aucune façon. EXEMPLE I Acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl1-) 6,8-difluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique (Composé I). On dissout 1,25 g d'acide 6,7,8-trifluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 10 ml de dimethylformamide et on ajoute à la solution résultante 1,45 g de 4aminomethylpiperidine. On chauffe vers 140 le mélange réactionnel pendant 4 heures, puis après retour à la température ordinaire, on dilue à l'eau jusqu'à ce que la cristallisation s'amorce. Après une heure à 0 sous agitation, on sépare les cristaux que l'on essore, lave à l'eau jusqu'à neutralité, puis à l'éthanol et enfin sèche sous pression réduite. On obtient ainsi 1,4 g de dérivé pipéridinique désiré que l'on recristallise de l'éthanol pour l'analyse. On obtient ainsi 1,1 g de produit pur fondant au bloc Kopfer à 260-2610. L'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique a été converti en chlorhydrate (Composé Ia) par addition d'acide chlorhydrique à la solution dans le tetrahydrofuran (F= 260 C. et en méthane sulfonate (Composé Ib) par addition d'acide méthane sulfonique (F > 260 ). EXEMPLE II Acide 7-[4-(3-hydroxypropionylaminomethyl) piperidinyl-1] 6,8-difluoro 1-ethy 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique (Composé II). On dissout 1,7 g d'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro l-ethyl 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 20 ml de pyridine et 5 ml de triethylamine. On ajoute progressivement 0,9 g de chlorure d'acide B-hydroxypropionique et on maintient sous agitation pendant 4 heures à température ordinaire. On dilue ensuite avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et maintient l'agitation pendant encore une heure. On sépare par filtration les cristaux formés que l'on essore, puis lave à l'eau et pour finir à l'alcool. On sèche sous vide. On obtient ainsi 1,05 g d'amide B-hydroxypropionique fondant au-dessus de 260 C. EXEMPLE III Acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro 1-fluoroethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique (Composé III) En opérant comme à l'exemple I en partant de l'acide 6,7,8-trifluoro 1-fluoroethyl 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique, on obtient l'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8difluoro l-(fluoroethyl) 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl.3 carboxylique qui fond à 2500. Le spectre IR et la microanalyse sont en accord avec la structure. EXEMPLE IV Acide 7-(4aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro 1-(4-fluorobenzyl) 4-oxo 1,4 dihydroquinoleinyl.3 carboxylique (Composé IV). En opérant comme à l'exemple I au départ de l'acide 6,7,8-trifluoro 1-(4-fluorobenzyl) 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique, on obtient l'acide 7.(4.aminomethylpiperidinyl.1) 6,8difluoro 1-(4fluorobenzyl) 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique qui fond à 256 . De la même manière, on prépare l'acide 7-(4aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro 1-(2chlorobenzyl) 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique qui fond au-dessus de 260 (Composé V). EXEMPLE Acide 7-(4aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro l-allyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique (Composé VI) En opérant comme à l'exemple 1 en partant de l'acide 6,7,8-trifluoro l-allyl 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique, on obtient l'acide 7.(4.aminomethylpiperidinyl-1) 6,8difluoro 1-allyl 4oxo 1,4dohydroquinoleinyl-3 carboxylique qui fond à 2450. EXEMPLE VI Acide 7-[(4-propionylaminomethyl) piperidinyl-l] 6,8-difluoro l-ethyl 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique (Composé VII). Par réaction du composé de l'exemple I dans la pyridine avec le chlorure de propionyle, on obtient le dérivé propionylaminomethylé qui fond à 260 De la même façon, on obtient l'acide 7-[(4propionylaminomethyl) piperidinyl-l] 6,8-difluoro 1 fluoroethyl 4oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique qui fond à (Composé VIII). 260 . De la même façon, on obtient l'acide 7.(4.acetylaminopiperidinyl. 1) 6,8-difluoro l-allyl 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique qui fond à (Composé IX). 2600. EXEMPLE VII Acide 7-1(4-benzoylaminocarboxamidomethyl) piperidinyl-l] 6,8-difluoro l-ethyl 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique (Composé X). On dissout 1,2g d'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro l-ethyl 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 25 ml de dimethylformamide et on ajoute à la solution, tout en refroidissant à 0 par un bain de glace, 1,25 g d'isocyanate de phenyle dissout dans 2 ml de tetrahydrofuran. L'addition se fait progressivement sous forte agitation. Lorsque l'addition est terminée, on porte le milieu réactionnel à la température de l'ébullition et on maintient le chauffage pendant 5 heures. On laisse ensuite revenir à température ordinaire et la phenylurée résultante précipite par refroidissement. On laisse reposer dans la glace pendant une heure, puis sépare les cristaux par filtration. On les essore, les lave à l'alcool puis à l'eau et les sèche sous vide. On recueille ainsi 1 g 25 de phenylurée fondant au-dessus de 260 . De la même façon, on prépare l'acide 7-[(4-benzoylaminocarboxamidomethyl) piperidinyl-l] 6,8difluoro l-allyl 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique qui fond à 262 (Composé XI). EXEMPLE VIII De la même façon, on prépare les urées suivantes: Acide 7-[4-(4-methylphenylaminocarbonylmethyl) piperidinyl-1] 6,8-difloro 1-ethyl 1,4-dihydro 4-oxo quinoleinyl-3 carboxylique (Composé XII) F > 260 C. Acide 7-[4-(3-fluorophenyl) aminocarbonylaminomethylpiperidinyl-li 6,8-difluoro l-ethyl 1,4dihydro 4-oxo quinoleinyl-3 carboxylique (Composé XIII) F=264 C. Acide 7-[4-(3-dichlorophenyl)aminocarbonylaminomethylpiperidinyl-1]6,8-difluoro 1-ethyl 1,4dihydro 4-oxo quinoleinyl-3 carbonxylique (Composé XIV) F=220 C. Acide 7-[4-(4-ethoxycarbonylphenyl)aminocarbonylaminomethylpiperidinyl-1]6,8-difluoro 1ethyl 1,4-dihydro 4-oxo quinoleinyl-3 carboxylique (Composé XV) F=252 C. Acide 7-[4-(4-methoxyphenyl) aminocarbonylaminomethylpiperidinyl-1]6,8-difluoro 1-ethyl 1,4dihydro 4-oxo quinoleinyl-3 carboxylique (Composé XVI) F > 260 C. Acide 7-[4-(4-nitrophenyl) aminocarbonylaminomethylpiperidinyl-1] 6,8-difluoro 1-ethyl 1,4dihydro 4-oxo quinoleinyl-3 carboxylique (Composé XVII) F=222 C. Acide 7-[4-(2,4-difluorophenyl)aminocarbonylaminomethylpiperidinyl-1] 6,8-difluoro 1-ethyl 1,4-dihydro 4-oxo quinoleinyl-3 carboxylique (Composé XVIII) F=262 C. Acide 7-[4-(2-fluorophenyl) aminocarbonylami nomethylpiperidinyl- 1] 6, 8-difluoro l-ethyl 1,4dihydro 4-oxo quinoleinyl-3 carboxylique (Composé XIX) F > 260 C. EXEMPLE IX Préparation de l'acide 7-[4-(allylaminocarbonylaminomethyl) piperidinyl-1] 6,8-difluoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique. On dissout 1,20 g d'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro l-ethyl 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique dans 20 ml de dimethylsulfoxyde et on refroidit la solution à 5 . Tout en maintenant cette solution à la même température par un bain eau-glace, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,7 g d'isocyanate d'allyle dans le dimethylsulfoxyde. On maintient sous agitation pendant une heure à la même température, puis laisse revenir à température ordinaire. On décompose l'excès de réactif par addition de soude diluée aqueuse. Après agitation, on sépare le précipité d'urée qu'on essore, lave à l'eau, puis à l'éthanol à 70%. L'allylurée possède un point de fusion de 241 C. On prépare de la même façon, l'acide 7-[(4-allylaminothiocarbonylaminomethyl) piperidinyl-l] 6,8-difluoro 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique. F=255 C. De la même façon, on a préparé l'acide 7-[4-(allylaminocarbonylaminomethyl) piperidinyl-1] 6,8difluoro 1-allyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique au départ de l'acide 7-(4aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro 1-allyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique. L'allylurée fond à 238/240 C. On prépare également l'allylthiourée correspondante en utilisant l'isothiocyanate d'allyle. L'allylthiourée fond à 250/251 C. EXEMPLE X Comprimés de chlorhydrate de l'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro l-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique à 250 mg. Chlorhydrate de l'acide 7-(4-aminomethylpiperidinyl-1) 6,8-difluoro l-ethyl 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxylique. 250 g Amidon de maïs 40 g Amidon de blé 40g Carboxymethyl amidon 20 g Polividone excipient 10 g Cellulose microcristalline 30 g Stearate de Magnésium 10 g pour 1.000 comprimés finis au poids moyen de 0,400 g. EXEMPLE X1 Gouttes ophtalmiques à base de chlorhydrate de l'acide 7.(4aminomethylpiperidinyl-I) 6,8difiuoro 1-ethyl 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxylique. Principe actif 10 g Tetracemate disodique 0,1 g Phosphate disodique 0,05 g Phosphate monosodique 0,04 g Hypophosphite de sodium 0,02g Methyl paraben 0,015 g Eau distillée q.s.p. 100 ml Une goutte contient 0,005 g de principe actif. Détermination de l'activité antibacténenne des composés selon l'invention. Matériel et Méthodes: Les produits ont été testés vis-à-vis de 7 souches de référence: * 4 espèces à gram positif: - Bacillus subtilis ATCC 9372 - Staphylococcus aureus ATCC 25923 - Streptococcus faecalis ATCC 8043 -Staphylococcus aureus CB 951 * 3 espèces à gram négatif: - Escherichia coli ATCC 25922 - Pseudomonas aeruginosa ATCC 22853 -Acinetobacter calcoaceticus variété anitratum ATCC 17903 La mesure des concentrations minimales inhibitrices a été faite par une technique de microdilution (*) en milieu liquide (bouillon de Mueller-Hinton) sous un volume de 100 ul et pour une gamme de concentration allant de 128 à 0,06 mg/L, préparé à partir d'une solution-mère d'antibiotique titrant 512 mg/L. La préparation de ces solutions-mères effectuée a varié selon les molécules en fonction des critères de solubilité. L'inoculation se fait en ajoutant dans chaque cupule 10 ul d'une dilution en eau physiologique d'u6n bouillon de 18H en bouillon coeur cervelle telle que chaque cupule contienne environ 10 bactéries/ml. La concentration minimale inhibitrice est lue comme la première concentration d'antibiotique ne donnant pas de culture, macroscopiquementvisible après 18H d'incubation à 37". (* = microplaques et inoculateur Dynatech) TABLEAU CONCENTRATIONS MINIMALES INHIBITRICES (CMI) ET BACTERICIDES (CMB) - (en mg/ml) Espèce Bacillus S.aureus S.faecalis E.coli P.aeruginosa Acinetobacter S.aureus Bactérienne Subtilis Baumanii CB-951 ATCC 9372 ATCC 25923 ATCC 8043 ATCC 25922 ATCC 22853 ATCC 17904 (I) Produit CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB Composé l 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 0,5 0,5 0,5 2 4 0,25 0,5 2 2 Composé la 0,25 0,25 0,5 0,5 0,5 0,5 2 4 0,25 0,25 2 2 Composé lb 0,5 0,5 0,5 1 0,5 0,5 4 8 0,5 0,5 4 4 Composé 2 0,5 1 4 4 8 8 > 32 > 32 2 4 4 4 Composé 3 0,5 1 2 4 2 2 8 16 2 4 4 8 Composé 4 12 12 > 12 12 > 12 > 12 > 12 > 12 12 > 12 > 12 12 Composé 5 2 4 16 > 16 4 8 > 16 > 16 4 8 > 16 > 16 Composé 6 1 2 1 2 1 4 1 2 8 16 1 2 32 64 Composé 7 0,5 0,5 8 8 8 8 > 16 > 16 0,25 0,5 1 1 Composé 8 0,15 0,3 6 > 12 6 > 12 > 12 > 12 0,3 0,7 0,3 0,7 Composé 9 1 2 1 4 4 16 16 32 > 128 > 128 4 8 4 8 Composé 10 0,15 0,3 25 > 25 0,7 0,7 3 6 0,3 0,7 0,3 1,5 Composé 11 0,5 1 1 4 16 32 128 > 128 128 > 128 1 4 4 4 Composé 12 0,06 0,06 4 4 > 16 > 16 > 16 > 16 0,06 0,06 0,25 1 Espèce Bacillus S.aureus S.faecalis E.coli P.aeruginosa Acinetobacter S.aureus Bactérienne Subtilis Baumanii CB-951 ATCC 9372 ATCC 25923 ATCC 8043 ATCC 25922 ATCC 22853 ATCC 17904 (I) Produit CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB CMI CMB Composé 13 0,12 0,25 > 16 > 16 > 16 > 16 > 16 > 16 0,06 0,06 0,25 0,5 Composé 14 2 8 > 16 > 16 > 16 > 16 > 16 > 16 4 8 16 > 16 Composé 15 0,12 0,12 > 16 > 16 > 16 > 16 > 16 > 16 0,12 0,25 1 2 Composé 16 0,06 0,06 8 16 16 16 > 16 > 16 0,06 0,03 0,5 1 Composé 17 0,03 0,03 4 8 16 > 16 > 16 > 16 #0,007 #0,007 1 1 Composé 18 #0,12 #0,12 2 2 2 4 > 16 > 16 #0,12 #0,12 0,25 0,25 Composé 19 0,007 0,015 2 2 8 8 > 32 > 32 0,003 0,003 0,03 0,06 Pefloxacine 0,12 0,25 1 1 0,06 0,06 2 2 0,06 0,06 4 4 Ciprofloxacine 0,25 0,25 0,25 0,25 0,007 0,007 0,12 0,25 0,06 0,06 4 4 (1) Methicilline résistent, Erythromycine-lincomycine résistant, pefloxacine résistant. REVENDICATIONS L'invention a pour objet: 1 - Les acides 7-(piperidinyl-1) 6,8-difluoro Soxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxyliques de formule générale I: dans laquelle R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle inférieur, le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de Carbone, ou un reste caboxamido de formule: dans laquelle Y est un radical alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, phenyle ou phenyle substitué, et X est de l'oxygène ou du soufre. et R1 représente un radical methyle, fluoromethyle, vinyle, phenyle ou phenyle substitué de formule: dans laquelle Z représente un atome d'halogène, et p est egal à 1, 2 ou 3. 2 - Les acides 7-(piperidinyl-1) 6,8-difluoro 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxyliques selon la revendication 1 répondant à la formule générale IA Dans laquelle R possède les significations fournies antérieurement. 3 - Les acides 7-(piperidinyl-1)6,8-difluoro 4-oxo 1,4-dihydroquinolinyl-3 carboxiliques selon la revendication 1 répondant à la formule générale IB. pour laquelle R1 est un radical fluoromethyle, et R est défini comme ci-dessus. 4 - Les acides 7-(piperidinyl-1)6,8-difluoro 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxyliques selon la revendication 1 répondant à la formule générale IC: pour laquelle R1 est un radical vinyle, et R est défini comme ci-dessus. 5 - Les acides 7-(piperidinyl-1)6, 8-difluoro 4-oxo 1,4-dihydroquinoleinyl-3 carboxyliques selon la revendication 1 répondant à la formule génét dans laquelle R est défini comme précedemment, et R1 est un radical phenyle ou phenyle substitué de structure. dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un atome d'halogène, et p est égal à 1, 2 ou 3. 6 - Les sels des composés selon l'une des revendications l à 5 avec une base minérale ou organique. 7 - Les sels des composés selon la revendication 1 lorsque R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou un radical hydroxyalcoyle inférieur avec un acide minéral ou organique. 8 - Les formes optiquement actives des composés selon l'une des revendications I à 7. 9 - Les acides 7-[(N-carboxamido aminomethyl)piperidinyl-1]6,8-difluoro 4-oxo 1,4dihydroquinoleinyl-3 carboxyliques selon la revendication l répondant à la formule dans laquelle RI représente un radical methyle, fluoromethyle, vinyle, phenyle ou phenyle substitué de formule dans laquelle Z représente un atome d'halogène, et p est égal à 1, 2 ou 3, et Y est un radical phenyle ou phenyle substitué portant de í à 3 substituants choisis dans le groupe constitué par un halogène, un radical alcoyle inférieur, un nitro, un alcoxycarbonyle et un trîfluoromethyle. 10 - Un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste en ce que l'on fait réagir une 6, 7,8-trifluoroquinolone de formule générale II: dans laquelle R1 a les significations fournies antérieurement, avec une (4aminomethyl) piperidine de formule générale III: dans laquelle R' est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou acyle aisément clivable, dans un solvant inerte pour obtenir une quinolone 7-aminomethylée de formule générale IV:: dans laquelle R1 et R' sont définis comme précédemment, que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un acide minéral ou organique, ou acyler, lorsque R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, par action d'un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique comme un chlorure, un anhydride ou un anhydride mixte, ou soumettre à une carbonatation par action d'un isocyanate ou d'un isothiocyanate d'alcoyle ou d'aryle pour former une urée ou thiourée, ou salifier par addition d'une base minérale ou organique. 11 - Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe action, au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec une base minérale ou organique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.