FR 2651129 A1 19910301 FR 8911458 A 19890831 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de cystéine, et des compositions pharmaceutiques ou comestiques en contenant. Ainsi, seLon un premier aspect, la présente invention a pour objet, à titre de produits industriels nouveaux, Le cystéinate d'éthyle de formule : et ses sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables. SeLon un second aspect, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif, Le cystéinate d'éthyle ou un de ses seLs pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables. Selon une caractéristique particuLière de L'invention, ces compositions pharmaceutiques ou cosmétiques contiennent un sel de cystéinate d'éthyle et d'acide salicylique, en proportion équimolaire. Selon une autre caractéristique particulière, ces compositions contiennent un sel de cystéinate d'éthyle et d'acide ascorbique, en proportion équimolaire. Selon un dernier aspect, la présente invention a pour objet l'utilisation du cystéinate d'éthyle ou de ses sels pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques présentant une activité antiradicalaire, notamment utiles dans le traitement des rhumatismes inflammatoires ou des rhumatismes dégénératifs, dans le traitement de la cataracte ou pour lutter contre le vieillissement cutané. L'invention est basée sur la découverte surprenante et inattendue du fait que le cystéinate d'éthyle est plus lipophile que la cystéine et présente une activité très importante au niveau du radical sulfhydril libre. L'unité de l'invention réside dans le fait qu'elle décrit la synthèse d'un "thiol" original, le cystéinate d'éthyle, que la combinaison avec tel ou tel anion permet d'orienter vers telle ou telle application particulière. Il a également été découvert que l'ascorbate de cystéinate d'éthyle, ctest-à-dire le produit résultant de la combinaison sous forme de sel du cystéinate d'éthyle et de L'acide ascorbique présente une activité antiradicalaire tout à fait remarquable. Enfin, il a été découvert que le salicylate de cystéinate d'éthyle, qui résulte de la combinaison sous forme de sel du cystéinate d'éthyle et de l'acide salicylique présente une action symptomatique (antalgique et anti-inflammatoire) et une action étiopathogénique (inhibition de la collagénase articulaire) qui le rendent particulièrement utile dans le traitement des rhumatismes inflammatoires, notamment les polyarthrites rhumatoides ainsi que des rhumatismes dégénératifs tels que notamment les arthroses. Les composés conformes à la présente invention peuvent être préparés selon des procédés traditionnels. A titre d'exemple non limitatif, le cystéinate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante. On met en suspension 12,116 g (0,10 mole) de L-cystéine dans 100 ml d'éthanol anhydre. On ajoute 50 ml d'acide chlorhydrique 3 N. Le mélange ainsi obtenu est porté au reflux durant 4 h et l'alcool est chassé sous vide. On obtient ainsi un chlorhydrate de cystéinate d'éthyle sous forme cristallisée. On reprend par 200 ml d'alcool absolu, filtre à chaud, concentre à 100 mL. Le cystéinate d'éthyle, sous forme de chlorhydrate, cristallise à l'état pur par refroidissement (17,8 g ; rendement 96 %). Le chlorhydrate ainsi obtenu est ajouté à une solution refroidie et agitée de 3,834 g de soude en pastille, dans 10 ml d'eau et 200 g d'acétate d'éthyle. On décante rapidement et sèche l'acétate d'éthyle sur sulfate de sodium anhydre. Après évaporation, on obtient le cystéinate d'éthyle sous forme d'une huile claire d'odeur caractéristique que l'on utilise aussitôt. Les caractéristiques de ce produit sont les suivantes : C5 H11 N02S : 149,212 * RMN CCD Cl3, Sppm ) : 1,30 (3H, t, CH3) ; 2,00 (3H échangeables, s, SH et NH2) ; 2,90 (2H, d, CH2- S) ; 3,7 (1H, t, HC ) ; 4,30 (2H, q, CH2 - CH3) Le T.M.S. étant pris comme référence interne. Les sels du cysténiate d'éthyle conformes à la présente invention peuvent notamment être préparés par mélange du cystéinate d'éthyle à des acides organiques comme l'acide ascorbique ou l'acide salicylique. A titre d'exemple, le salicylate de cystéinate d'éthyle peut être préparé par les procédés suivants o Procedé n01 On dissout des quantités équimolaires d'acide salicylique et de cystéinate d'éthyle dans de l'alcool. Le mélange ainsi obtenu est évaporé sous pression réduite et on obtient une huile qui cristallise par grattage. Le produit ainsi obtenu peut être recristallisé dans ltéthanol absolu. On obtient de fins cristaux blancs, non hygroscopiques du sel attendu dont les caractéristiques sont les suivantes o F : 146-147 (instantané) bloc Maquenne C12 H17 NO5 S M r : 287,33 Analyse: Calc % C : 50,15 H : 5,96 N : 4,87 TC % C : 50,01 H : 6,10 N : 4,85 Procédé n0 2 On prépare séparément deux solutions alcooliques renfermant respectivement 1 mole de salicylate de sodium et 1 mole de chlorhydrate de cystéinate d'éthyle obtenu conformément à la pre mière étape du procédé de préparation du cystéinate d'éthyle, indiqué ci-dessus. Ces deux solutions sont mélangées, puis après 15 min d'agitation, le chlorure de sodium est filtré et L'méthanol évaporé sous vide. Le salicylate de cystéinate d'éthyle cristallise par grattage. Le produit obtenu présente les mêmes caractéristiques que celles du produit obtenu par la mise en oeuvre du procédé n01. De même, à titre d'exemple non limitatif, l'ascorbate de cystéinate d'éthyle peut être préparé par le procédé suivant à une solution fraîchement préparée à chaud de 3,522 g (0,02 mole) d'acide ascorbique dans 250 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 2,984 g (0,02 mole) de cystéinate d'éthyle dans 20 ml d'éthanol absolu. Après 10 h de repos à la température ambiante, la solution est traitée par du charbon actif, en agitant à froid pendant 15 min, filtrée et évaporée sous vide. On obtient ainsi une huile de couleur miel qui cristallise par grattage avec l'éther. Le produit obtenu peut être recristallisé dans un mélange alcool-éther. On obtient ainsi une poudre cristalline de couleur jaune-crème, de saveur amère, rosissant très lentement à l'air et à la lumière et qui est très soluble dans l'eau. Les caractéristiques de l'ascorbate de cystéinate d'éthyle ainsi obtenu sont les suivantes o F : 79-80 C C11 H19 NO8 S Mr : 325,336 Analyse : Calc % C : 40,60 H : 5,88 N : 4,30 TC X C : 40,69 H : 5,96 N : 4,08 IR (KBr) : 3530, 3414, 3322, 1756, 1683, 1325, 1141, 1026 cm Le cystéinate d'éthyle, à l'état libre ou sous forme de sel, conformément à la présente invention, peut être sous forme L, D ou DL.On utilisera de préférence, pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques la forme L. D'une façon générale, les composés conformes à la présente invention présentent des propriétés pharmacologiques tout à fait intéressantes. Le cystéinate d'éthyle présente notamment les mêmes propriétés pharmacologiques que la cystéine, mais it est beaucoup plus actif que celle-ci et se caractérise par une majoration de l'activité du radical sulfhydril libre. L'originalité de l'ascorbate de cystéinate d'éthyle consiste en la combinaison de l'activité antiradicalaire de l'acide ascorbique hydrophile, potentialisée par celle du cysténiate d'éthyle lipophile. L'ascorbate de cystéinate d'éthyle se présente avant tout comme un "piégeur" de radicaux libres particulièrement efficace. Son activité s'exerce tant par voie locale que par voie générale (orale ou parentérale). Ainsi, divers effets de L'ascorbate de cystéinate d'éthyle ont pu être mis en évidence. En application locale, il présente une action contre le vieillissement cutane. En application locale et également en administration générale, il peut être utilisé à titre préventif pour son effet radioprotecteur. On a également pu mettre en évidence l'effet de ce composé dans la prévention et le traitement de la cataracte. Dans cette application, l'ascorbate de cystéinate d'éthyle permet de combiner, de façon originale, un effet antiradicalaire avec l'introduction de radicaux thiol dans le cristallin et l'humeur aqueuse prévenant ainsi l'opacification du cristallin. Il a également pu être démontré que l'ascorbate de cystéinate d'éthyle est un inhibiteur puissant de la collagénase, enzyme responsable de lésions secondaires au niveau de la cornée. Ainsi, appliqué localement en collyre, L'ascorbate de cystéinate d'éthyle agit comme cicatrisant de l'épithélium cornéen. Enfin, l'ascorbate de cystéinate d'éthyle, administré par voie générale (orale ou parentérale), présente un effet immunostimulant et antimitotique. De même, le salicylate de cystéinate d'éthyle présente des propriétés pharmacologiques intéressantes qui le rendent notamment utile en rhumatologie et en ophtalmologie. Le salicylate de cystéinate d'éthyle présente en effet d'une part une action symptomatique (antalgique et antiinflammatoire) et une action étiopathogénique (inhibition de la collagénase articulaire), qui permettent son utilisation dans le traitement des rhumatismes inflammatoires tels que notamment les polyarthrites rhumatoides, et également des rhumatismes dégénératifs teLs que notamment l'arthrose. Le salicylate de cystéinate d'éthyle peut également être utilisé en ophtalmologie, dans la prévention et le traitement de la cataracte. En effet, après administration systémique ou topique de salicylate de cystéinate d'éthyle, on a constaté une rapide pénétration de celui-ci dans l'oeil du lapin et une rétention à long terme par le cristallin, induisant un ralentissement de L'opacification de celui. Les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques selon l'invention peuvent être réalisées sous des formes variées, et en particulier sous des formes orales (comprimé, gélule, solution buvable) des suppositoires, des formes parentérales (ampoule injectable), ou des formes d'application locale variées (collyre, gels, crèmes, pommades, solutions). La posologie quotidienne des compositions conformes à l'invention dépend des applications thérapeutiques envisagées, et se situe généralement dans la gamme de 0,1 à 4 g. On donnera ci-après divers exemples de formulation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques que l'on peut réaliser selon l'invention. EXEMPLE 1 : formes orales Comprimé - gélule -ampoule buvable dosés à : 250 à 500 mg d'ascorbate ou de salicylate posologie : 1 à 4 par jour EXEMPLE 2 : suppositoire dosé à : 500 à 750 mg d'ascorbate ou de salicylate posologie : 1 à 4 par jour EXEMPLE 3 : ampoule injectable (voies sous cutanée, intramusculaire, intraveineuse) dosée en ascorbate à : 100 à 200 mg en salicylate : 100 à 500 mg posologie : 1 à 2 par jour EXEMPLE 4 : formes locales a) collyre dosé à : 0,5 à 2 % d'ascorbate b) gels, crèmes, pommades, solutions dosés à : 0,5 à 20 % d'ascorbate ou de salicylate REVENDICATIONS 1. Dérivés de la cystéine, caractérisés en ce qu'il s'agit du cystéinate d'éthyle de formule et de ses sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables. 2. Compositions pharmaceutiques ou cosmétiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif, le cystéinate d'éthyle de formule où un de ses sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables. 3. Compositions selon la revendication 2, caractérisées en ce qu'elles contiennent un sel de cystéinate d'éthyle et d'acide salicylique, en proportion équimolaire. 4. Compositions selon la revendication 2, caractérisées en ce qu'elles contiennent un seL de cystéinate d'éthyle et d'acide ascorbique, en proportion équimolaire. 5. Utilisation du cystéinate d'éthyle ou de ses sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques. 6. Utilisation de l'ascorbate de cystéinate d'éthyle pour la fabrication de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinée au traitement de la cataracte ou pour lutter contre le vieillissement cutané. 7. Utilisation du salicylate du cystéinate d'éthyle pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinée au traitement des rhumatismes inflammatoires, en particulier polyarthrites rhumatoides ou des rhumatismes dégénératifs, en particulier arthrose. 8. Utilisation du salicylate de cystéinate d'éthyle pour la préparation de compositions pharmaceutiques ou cosmétiques destinée au traitement de La cataracte.