FR 2648132 A1 19901214 FR 8907614 A 19890608 La présente invention a pour objet de nouveaux composés pigmentogènes de la peau et des cheveux de formule générale (1) ci-dessous définie, agissant en activant la mélanogénêse intracellulaire par excitation des mélanocytes à l'intérieur des mélanosomes. Elle concerne également le procédé de fabrication de ces nouveaux composés ainsi que les compositions cosmétiques, hygiéniques et diététiques faisant appel à ces composés. Elle concerne également les moyens pour les véhiculer et les diffuser. On sait que la mélanogénêse naturelle s'effectue par un certain nombre de réactions successives dont les principales sont les suivantes a/PhénYlation de l'alanine en thénylalanine. b/Oxydation de la phénvlalanine en tyrosine c/Oxvdation enzymatique de la tyrosine en dota c'est-àdire en 3,4 - dihvdroxvphénvlalanine d/Nouvelle oxydation en dopaquinone e/Cvclisation de la chaîne latérale en leucodonachrome f/Oxydation - déhvdroaénation en dopachrome g/Décarboxylation par oxydoréduction interne en 5,6dihvdroxvindole h/Oxydation en indol-5,6-cuinone i/Oxvdation en eumélanines Les composés obtenus aux stades d, e, f, g, h, i interviennent dans le processus de polymérisation pour donner essentiellement la mélanine. Les points noirs marquent les sites d'activité. Comme l'a déjà proposé l'art antérieur, il était logique et simple, pour activer la mélanogénèse, d'augmenter les teneurs en ces divers composés. Les composés intermédiaires obtenus par la phase d et les suivantes sont en général suffisamment peu stables pour ne pas devoir être pris en considération dans l'état actuel des choses. On peut donc penser aux quatre premiers composés alanine, phénylalanine, tyrosine et dopa pour accélérer les processus de mélanogénèse en commençant bien entendu par le plus avancé, c'est-à-dire le dopa. De nombreuses réglementations en interdisent l'emploi dans des produits cosmétiques ou hygiéniques car il relève de la législation sur le médicament. On peut donc se retourner vers le composé précédent, à savoir la tyrosine dont la très faible solubilité à température ambiante rend l'emploi inefficace. La phénylalanine et l'alanine sont un peu plus solubles mais encore insuffisamment pour induire une action rapide. Diverses solutions ont été proposées notamment par formation de sels complexes avec des acides aminés à deux groupements basiques, ce qui n a pas donné totale satisfaction. La présente invention a donc pour but essentiel de trouver des composés aisément solubles et à concentrations suffisamment élevées pour agir comme des précurseurs efficaces de la mélanogénèse. Pour ce faire, l'invention fait appel à de nouveau composés physiologiquement acceptables de formule générale Composés pigmentogênes de la peau et des cheveux caractérisés par leur formule générale dans laquelle - R1 est un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical phényle mono ou dihydroxylé. - R2 et R3 sont identiques ou différents l'un pouvant être un atome d'hydrogène, l'autre ou les deux pouvant être des radicaux hydrocarbures éventuellement oxygénés, présentant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 et R3 pouvant être constitués conjointement par un radical formant une structure cyclique avec l'atome d'azote. - R4 est un radical aliphatique à 1 à 5 atomes de carbone. - R5 et R6 sont identiques ou différents et sont un atome d'hydrogène ou des radicaux hydrocarbures ou alcoyles à 1 à 3 atomes de carbone, R5 et R6 pouvant être constitués conjointement par un radical formant une structure cyclique avec l'atome d'azote, ainsi que leurs substituants notamment halogénés physiologiquement acceptables. Parmi les radicaux adéquats se fixant sur une ou deux des positions R2 et R3, on peut citer les radicaux acétyles et dérivés qui, par fixation sur l'atome d'azote, donnent des composés N-acétylés ou dérivés (N-méthylacétyle par exemple). Ces composés peuvent être obtenus par la réaction dans laquelle R1, R2, R3, R41 R5 et R6 ont les significations ci-dessus définies. Lorsque R1 est un atome d'hydrogène, le composé (I) est phénylé puis oxydé au moins en partie enzymatiquement pour former un dérivé de la dopa qui se décompose ensuite avec élimination de l'alcool de la réaction (II). Lorsque R1 est un radical phényle, le composé (I) est oxydé au moins en partie enzymatiquement pour former ensuite un dérivé de la dopa comme ci-dessus. Lorsque R1 est un radical phényle mono ou dihydroxylé, il poursuit éventuellement son oxydation pour former ensuite un dérivé de la dopa comme ci-dessus. Les composés conformes à l'invention présentent des solubilités dans l'eau, à température ambiante, qui dépassent généralement très largement 40% en poids, ce qui est incomparablement plus élevé que la solubilité inférieure à 1% de la tyrosine ou de 3% de la dopa dans l'eau à 250C. On peut ainsi constituer des compositions cosmétiques contenant ces composés en solution aqueuse à forte concentration pour application topique sur la peau ou le cuir chevelu, ce qui permet notamment une coloration du cheveu à partir de sa racine. Pour ce faire, selon un mode de réalisation préféré de l'invention, des compositions aqueuses à base de composés conformes à l'invention sont incluses dans des microcapsules ou membranes telles que des liposomes, niosomes ou autres structures piégeant la composition. Pour mieux faire comprendre les caractéristiques techniques et les avantages de la présente invention, on va en décrire des exemples de réalisation, étant bien entendu que ceux-ci ne sont pas limitatifs quant à leur mode de mise en oeuvre et aux applications qu'on peut en faire. Exemple 1 : Préparation du N-acétyl alaninate de méthvlaminoéthanol On empâte une mole (89g) d'alanine et une mole (759) de méthylaminoéthanol et on homogénéise. On poursuit l'agitation lente en ajoutant 186 cm3 d'eau. La réaction légèrement exothermique augmente la température mais l'on chauffe complémentairement si besoin est jusque vers 600C, pour complète dissolution. Si au contraire la température tend à monter trop rapidement, on refroidit. La réaction est la suivante Exemple 2 : Préparation du Phénol N-acétvl alaninate de diéthanolamine On empâte deux moles (3309) de phényl N-acétylalanine et une mole (1ost) de diéthanolamine puis on ajoute 465 cm3 d'eau, en poursuivant l'agitation lente jusqu'à dissolution. La réaction est la suivante Exemple 3 : PréDaration d'acétvltvrosinate de diméthvlaminoéthanol On empâte une mole (2239) de N-acétyltyrosine et une mole (899) de diméthylaminoéthanol et on ajoute 95 cm3 d'eau. La réaction exothermique augmente la température et, si besoin est, on chauffe complémentairement jusqu'à 900C et dissolution complète. La réaction est la suivante Exemple 4 : EncaDsulation de la solution de Nacétvlalaninate de méthylaminoéthane. Selon un procédé d'encapsulation connu en lui-même , on dissout dans 100 cm3 de diéthyléther 0,29 de cholestérol et 0,3g de phosphatidylcholine du jaune d'oeuf et 01019 d'agent tensio-actif anionique. On y introduit lentement 25 cm3 de la solution obtenue selon l'exemple 1, à une température de 550C. Le diéthyléther est évaporé au contact de la solution aqueuse. Une filtration sur filtre Millipore de 1,2 micromètre élimine des vésicules multilamellaires et des agrégats. Le dyétyléther résiduel est éliminé par filtration sur gel. On obtient ainsi des liposomes unilamellaires de 0,15 à 0,25 micromètres. Exemple 5 : EncaDsulation du Phénol N-acétvlalaninate de diéthanolamine Selon un procédé d'encapsulation connu en lui-même, on fait fondre vers 1100C un mélange de 9,5g de cholestérol, de 9,59 d'hexadécyléther de diglycérol et de lg de phosphate de dicétyle. On introduit vers 700C 20 cm3 de la solution obtenue à l'exemple 2, ce qui forme une phase lamellaire. On disperse alors sous forme vésiculaire dans une solution isosmotique à celle de l'exemple 2 dans un ultradisperseur. On obtient ainsi des niosomes allant du 1/10 de micromètre à quelques micromètres. Par ultrasons, il est possible de réduire encore la taille des vésicules. Les dispersions ainsi obtenues peuvent être lyophilisées pour conservation et réhydratation ultérieure. Exemple 6 : Encapsulation d'acétvltvrosinate de diméthvlaminoéthanol On procède comme à l'exemple 5 avec 20 cm3 de la solution obtenue à l'exemple 3. Exemple 7 : PréDaration d'une lotion capillaire On se base sur la composition pondérale suivante eau QSP 100% gélifiants résine carboxylique 0,1% tensioactif non ionique 3,0% Parfum 0,2% liposomes actifs (de l'exemple 4) 25,0% On introduit les gélifiants dans l'eau, et on homogénéise. On ajoute ensuite le parfum et les liposomes actifs. On obtient une lotion pour application capillaire qui en particulier agit sur la base même du cheveu, et réactive la mélanogénése; on a obtenu des résultats expérimentaux intéressants sur des chevelures blanches ou grises par application journalière après un traitement de 3 à 5 semaines selon les sujets. Exemple 8 : PréParation d'un lait pour application toPiQUe On se base sur la composition pondérale suivante agent tensioactif non ionique 3,0% huile ester éthoxylé 7,5% huile ester non éthoxylé 7,5% eau OSP 1008 parfum 0,18% niosomes actifs (de l'exemple 5) 25% On prépare l'émulsion de façon classique en intégrant les composants dans l'ordre indiqué ci-dessus pour la composition. Le lait obtenu convient pour des applications topiques et journalières et a donné de bons résultats expérimentaux au bout de deux semaines en moyenne. Exemple 9 @ Préparation d'une crème Dour apolication topique On se base sur la composition pondérale suivante agent tensioactif non ionique 7,0% huile ester éthoxylé 3,0% eau OSP 1009 parfum 0,17% niosomes actifs (de l'exemple 6) 55% On prépare une émulsion de façon classique en introduisant les composants dans l'ordre donné ci-dessus. La crème obtenue s'est révélée particulièrement efficace pour une activation de la mélanogénèse après application topique journalière et les résultats étaient très significatifs en deux semaines sur la plupart des sujets. Exemple 10 : préParation d'un shampooing On se base sur la composition pondérale suivante eau QSP 100% agent tensioactif non ionique 15,0% parfum 0,8% niosomes actifs (selon l'exemple 6) 40% Le processus de préparation classique s'effectue en prenant successivement les composants dans l'ordre indiqué. L'expérience à démontré qu'une utilisation tous les 1 à 3 jours selon les sujets donnait des résultats significatifs au bout de 3 à 6 semaines toujours selon les sujets et la fréquence d'utilisation. Exemple 11 : préDaration d'un cel On se base sur la composition pondérale suivante agent gélifiant résine carboxylique 0,7% huile végétale 0,3% protéine 0,3% graisse animale 0,3% parfum 0,16% liposomes actifs (selon exemple 4) 25S Le gel est préparé selon un processus classique en introduisant successivement dans l'ordre les composants cidessus. Des applications topiques journalières donnent, selon les sujets, des résultats notables au bout de 2 à 3 semaines. Pour résumer, on peut dire que dans les diverses compositions ci-dessus données, on utilise comme véhicule de diffusion, et de préférence de 5 à 60% de niosomes, liposomes ou autres microcapsules contenant les solutions de composés conformes à l'invention. Les résines carboxyliques employées à titre de gélifiants sont employées à des dosages allant de 0,1 à 1% et les agents tensioactifs non ioniques de 1 à 5% pour les lotions et les laits de 5 à 10% pour les crèmes de 10 à 20% pour les shampooings de 1 à 10% pour les gels. Les parfumes sont en général à des doses de 0,15 à 0,20% mais plutôt de 0,50 à 1,0% pour les shampooings. Les huiles esters éthoxylés et/ou non éthoxylés représentent 10 à 20% pour les laits et de 20 à 40% pour les crèmes. En ce qui concerne les gels, les agents surgraissants (huiles végétales et/ou graisses animales et/ou protéines) représentent de 0,5 à 1%. Tous ces pourcentages sont donnés pondérablement par rapport à l'ensemble de la composition. On peut également introduire les composés conformes à l'invention à l'état de solution ou à l'état microencapsulé dans des gélules, capsules de gélatine, poudres sucrées comme la dextrine (à condition que la granulométrie soit suffisamment grosse pour loger les microcapsules dans les espaces intersticiels sans écrasement) ou encore dans des encapsulations de plus grandes dimensions par exemple dans des résines ou mieux de la pectine. On obtient ainsi des formes adéquates pour des applications à caractère diététique dès lors que les composants choisis sont physiologiquement acceptables. On rappellera ce qui a été dit plus haut à propos du dopa, à savoir que selon les législations nationales et les réglementations internationales, certains composés sont admis ou non dans les divers domaines d'application, ici la cosmétique, l'hygiène et la diététique, ce qui peut rendre certains produits conformes à l'invention acceptables ou non selon les pays. Les compositions des exemples 7 à 11 ont été testées dans les conditions suivantes a/ Intoxication aiguë var voie orale chez le rat On travaille sur cinq rats blancs mâles et cinq rats blancs femelles. Après jeûne de 15 heures, les animaux sont gavés puis observés chaque jour pendant deux semaines. La posologie administrée est de 20 cm3 par kg de poids, éventuellement diluée en suspension aqueuse de gomme arabique à 5%. En cas de mortalité, on recommence avec 10 nouveaux animaux et des doses de 10 cm3/kg. En cas de nouvelle mortalité, on passe à des doses encore plus faibles définies selon une échelle logarithmique décroissante d'un lot au suivant. La dose létale à 50% (DL 50) est calculée par la méthode Log-Probit en ne prenant en compte que les mortalités de 10 à 90%. b/ Indice d'irritation cutanée primaire chez le laDin Six lapins d'environ 2,3 kg sont tondus symétriquement dans le dos sur 15 x 15 cm. Trois incisions du derme (sans saignement) sont pratiquées du côté droit. On applique 0,5 g de la composition sur le scarificateur et sur le lieu symétrique gauche. On recouvre et on bande. On enlève les pansements au bout de 23 heures et on évalue l'irritation à 24 et 72 heures après application. L'indice d'irritation cutanée primaire est la moyenne par lapin, par côté et par observation (6 x 2 x 2). L'indice va donc de O à 8 et l'on considère que l'irritation est nulle pour 0 légère jusqu'à 2 moyenne de 2 à 5 sévère de 5 à 8 c/ Indice d'irritation oculaire Drimaire chez le lapin On travaille sur 6 lapins comme sous b/. On introduit 0,1 9 de la composition, après dilution éventuelle dans l'eau ou de l'huile d'olive verte, dans le cul de sac conjonctival de l'oeil droit et on masse légèrement l'oeil fermé pour bien répartir, l'oeil gauche servant de témoin. Les observations ont lieu après lh, 1 jour, 2 jours, 4 jours, 1 semaine. Chemosis, larmes, énanthème, pupilles et iris, opacification de la cornée, ulcération de la cornée et granulation de la cornée sont notées de 0 (nul) à 4 (grave) et l'on a conclu à partir de ces données. d/ Phototoxicité et photoalleraie On tond le dos de 15 cobayes puis on les épile au jour J-1. Au jour JO, cinq d'entre eux reçoivent 1 g de la composition par massage léger jusqu'à pénétration. On observe après lh, 6h et 24h. En cas d'anomalie, (érythème ou oedème), on recommence à dose plus faible avec 5 autres cobayes. Les 10 autres cobayes reçoivent également au jour JO un gramme de la composition sur la moitié antérieure du dos. Ils sont immobilisés et la moitié postérieure non traitée est cachée par une feuille d'aluminium. Pendant un quart d'heure, ils sont soumis à un rayonnement UVA+UVB selon une disposition telle que l'exposition ne provoque pas elle-même de réaction cutanée Au jour J2, on épile les 15 cobayes. Au jour J3, on recommence les opérations du jour JO après tonte. Aux jours J6 et J20, mêmes opérations qu'au jour J2. Au jour J7, mêmes opérations qu'au jour J3. Au jour J21, sur les 10 cobayes irradiés, on pratique comme au jour JO, mais la partie postérieure, jusque là ni traitée ni irradiée, est traitée et irradiée et on ne travaille qu'avec une lampe CUVA. On note de 0 (rien) à 4 (grave) érythème et oedème et de 0 (rien) à 2 (net) l'épaississement et la sécheresse de la peau. On relève les notes pour chaque animal 1 heure, 6 heures, 24 et 48 heures après traitement des jours JO, J3, J7 et J21. La phototoxicité et la photoallergie sont appréciés comme suit: Si les animaux non irradiés n'ont présenté aucune réaction - un animal est positif s'il a obtenu une note supérieure ou égale à 2, - un animal est négatif si aucune cotation n'est possible, - un animal est douteux en cas de note égale à 1. On prélève alors de la peau pour examen histologique. Le test est positif si la majorité des animaux sont positifs confirmés par l'histologie. Le test est douteux si quelques animaux sont positifs ou si les. réactions macroscopiques peuvent être attribuées à une brûlure. On peut résumer comme suit les résultats de ces divers tests, sur les compositions des exemples 7 à 11. exemple 7 exemple 8 exemple 9 exemple 10 exemple 11 lotion lait crème shampooing gel dilué I/10 intoxication aiguë par voie non non non non non orale chez le rat MORTALITE irritation cutanée primaire non non non non non chez le lapin irritation oculaire primaire non non non légèrement non chez le lapin phototoxicité non non non non non photoallergie douteux non non non non On peut donc en conclure que les diverses compositions présentent les garanties suffisantes pour être mises en application. En ce qui concerne l'efficac té des compositions, le test suivant a été effectué : on a pratiqué l'expérimentation sur les queues de 7 lots de cinq souris, le lot 1 étant un lot témoin sans application de produits et sans irradiation, le lot 2 un lot irradié sans application de produits et les lots 3 à 7 des lots irradiés après application respective des compositions des exemples 7 à 11. Les applications et les irradiations étaient effectuées cinq jours par semaine pendant six semaines; l'irradiation UVvisible-IR correspondait aux énergies respectives de 175 mJ/cm2 en UVB et 330 mJ/cm2 en WA. En fin de traitement après sacrification, la totalité de l'épiderme caudal a été prélevé, une partie étant étudiée spectrophotométriquement pour mesurer l'augmentation de densité optique, et l'autre partie étant préparée pour étude histologique (coloration hématéïne-éosinesafran). La densité optique est mesurée sur chaque échantillon à 700, 500 et 350 nm. Les écarts types étaient très faibles dans tous les cas. densités optiques 700 nm 500 nm 350 nm moyennes témoin 0,84 1,26 2,21 W 0,97 1,42 2,41 j I E x 7 + UV W 1,18 j 1,73 j 2,80 j lotion j Ex 8 + UV 1,18 1,71 2,84 lait Ex 9 + UV W 1,22 j 1,78 j 2,92 j crème j Ex 10 + UV 1,20 1,72 2,79 shampooing Ex 11 + UV t 1,21 i 1,75 i 2,87 i gel i On constate donc une potentialisation de la mélanogénèse par rapport à la potentialisation par les UV sans application, ce qui est confirmé par les études histologiques. REVENDICATIONS 1.- Composés pigmentogènes de la peau et des cheveux sont caractérisés par leur formule générale dans laquelle - R1 est un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical phényle mono ou dihydroxylé. - R2 et R3 sont identiques ou différents, l'un d'eux pouvant être un atome d'hydrogène, l'autre ou les deux pouvant être des radicaux hydrocarbures éventuellement oxygénés, présentant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 et R3 pouvant être constitués conjointement par un radical formant une structure cyclique avec l'atome d'azote. - R4 est un radical aliphatique à 1 à 5 atomes de carbone.- R5 et R6 sont identiques ou différents et sont un atome d'hydrogène ou des radicaux hydrocarbures ou alcoyles à 1 à 3 atomes de carbone; R5 et R6 pouvant être constitués conjointement par un radical formant une structure cyclique avec l'atome d'azote. 2.- Composés selon la revendication 1 caractérisés par le fait qu'ils sont substitués. 3.- Composés selon l'une des revendication 1 ou 2 caractérisés par le fait que R2 et R3 peuvent être l'un, l'autre ou les deux, un radical acétyle ou dérivé d'acétyle qui, par fixation sur l'atome d'azote, constituent des composés N-acétylés. 4.- Véhicule de diffusion de composés selon l'une des revendication 1 à 3 caractérisé par le fait que lesdits composés sont microencapsulés. 5.- Véhicule selon la revendication 4 caractérisé par le fait qu'il est constitué de liposomes. 6.- Véhicule selon la revendication 4 caractérisé par le fait qu'il est constitué de niosomes. 7.- Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisé par le fait que l'on fait réagir avec un alcool de formule générale dans laquelle - R4 est un radical aliphatique à 1 à 5 atomes de carbone - R5 et R6 sont identiques ou différents et sont un atome d'hydrogène ou des radicaux hydrocarbures ou alcoyles à 1 à 3 atomes de carbone, R5 et R6 pouvant être constitués conjointement par un radical formant une structure cyclique avec l'atome d'azote, avec un composé d'acide de formule dans laquelle -R1 est un atome d'hydrogène, un radical phényle ou un radical phényle mono ou dihydroxylé, -R2 et R3 sont identiques ou différents, l'un pouvant être un atome d'hydrogène, l'autre ou les deux pouvant être des radicaux hydrocarbures éventuellement oxygénés, présentant de 1 à 6 atomes de carbone, R2 et R3 pouvant être constitués conjointement par un radical formant une structure cyclique avec l'atome d'azote. 8.- Compositions cosmétiques, hygiéniques ou diététiques à caractère pigmentogène caractérisées par le fait qu'elles contiennent, à des doses physiologiquement acceptables, des composés physiologiquement acceptables selon l'une des revendications 1 à 6.