FR 2648710 A1 19901228 FR 8908380 A 19890623 Comnosition pharmaceutique à base de ranitidine et son pro- cédé de préparation. La présente invention est relative à une composition pharnaceutique contenant, commue principe actif, de la ranitidine, qui est un antagoniste au récepteur H2 de l'histamine, en particulier à une composition pour l'administration par voie orale. La ranitidine, qui est la N-[2-[[[5-(diméthylami no)méthyl-2-furanyl]méthyl]thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1- éthènediamine, et ses sels acceptables physiologiquement sont décrits et revendiqués au brevet français nO 7724021, et une forme cristalline particulière du chlorhydrate de ranitidine est décrite et revendiquée au brevet français nO 8118528. Dans ces deux brevets, on se réfère à des formulations pour l'administration par voie orale, qui peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de granulés, de poudres, de solutions, de sirops, de suspensions, ou de comprimés ou de pastilles pour l'administration par voie buccale. Des préparations de ranitidine destinées à l'administration par voie orale sont décrites également au brevet français nO 8407305 et à la demande de brevet français publiée sous le nO 2608921. La ranitidine est un puissant antagoniste au récepteur H2 de l'histamine qui, sous la forme de son chlorhydrate, est très utilisé pour le traitement des états dans lesquels il est avantageux de diminuer l'acidité gastrique. Ces états englobent l'ulcération du duodenum et l'ulcération gastrique, le reflux oesophagien et le syndrome de Zollinger Ellison. On peut aussi utiliser la ranitidine prophylactiquement dans des opérations chirurgicales et pour le traitement d'états allergiques et inflammatoires dans lesquels il est connu que l'histamine joue un rôle médiateur. L'administration orale constitue une voie préférée d'administration de la ranitidine et des compositions effervescentes constituent un type de formulation utile et avantageux pour l'utilisation orale. Avant d'être prise par le malade, une composition effervescente est dissoute et/ou dispersée, par exemple dans un milieu aqueux tel que de l'eau potable. La dissolution et/ou la dispersion a lieu rapidement avec effervescence, ce qui donne une présentation agréable du médicament, en particulier pour des malades qui n'aiment pas prendre des comprimés ou qui ont de la difficulté à les avaler. En outre, la solution ou la dispersion de la composition effervescente donne une préparation liquide contenant une dose déterminée du médicament, sans que le malade ait à mesurer un volume prescrit. Des compositions effervescentes contiennent habituellement, en plus du principe actif, une source de dioxyde de carbone (tel qu'un carbonate alcalin ou un bicarbonate alcalin) et un acide (tel que l'acide citrique). Mais, conformément à la demande de brevet européen publiée sous le nO 233853, l'utilisation d'acide citrique dans des compositions effervescentes, dans lesquelles le principe actif est un antagoniste au récepteur H2 de l'histamine, pose un problème en raison de l'instabilité de l'antagoniste au récepteur H2 en la présence d'acide. Le remplacement de l'acide citrique par du citrate monosodique ne donne pas un degré satisfaisant de stabilité, tandis que le remplacement de l'acide citrique par du citrate disodique se traduit par une effervescence insuffisante et par une durée prolongée de dissolution. C'est pourquoi, pour obtenir un degré acceptable d'effervescence sans porter atteinte à la stabilité du principe actif, il est nécessaire, suivant la demande de brevet européen publiée sous le n" 233853, de remplacer l'acide citrique par un mélange de citrate monoalcalin et de citrate dialcalin et, plus particulièrement, par un mélange de citrate monosodique ou moncpotassique et de citrate disodique ou dipotassique. Bien que la demande de brevet européen publiée sous le n" 233853 décrive des compositions effervescentes contenant des antagonistes au récepteur H2 de l'histamine, d'une manière générale, le seul antagoniste au récepteur H2 auquel on se réfère spécifiquement est la cimétidine. Plus particulièrement, la description ne se réfère pas spécifiquement à des compositions effervescentes dont le principe actif est la ranitidine. Contrairement à l'enseignement de la demande de brevet européen publiée sous le n" 233853, on a maintenant trouvé, d'une manière surprenante, que l'antagoniste au récepteur H2 qu'est la ranitidine peut être formulé d'une manière satisfaisante sous la forme d'une composition effervescente ayant le degré de stabilité qui est nécessaire et une vitesse de dissolution suffisamment grande, en utilisant uniquement un citrate de monométal alcalin (plus particulièrement du citrate monosodique) . En outre, ces compositions effervescentes, contenant seulement un citrate de monométal alcalin, sont plus faciles à fabriquer que celles contenant un mélange de. citrates de monométal alcalin et de dimétal alcalin. La ranitidine a, en corwmun avec de nombreuses substances médicamenteuses, un gouet amer et ceci est un inconvénient pour certains types de préparation orale, parmi lesquels figurent les solutions et/ou les dispersions obtenues en prenant une composition effervescente. Mais ce goût peut être amélioré en utilisant des agents aromatisants et/ou édulcorants et on a trouvé qu'il était particulièrement avan tageux d'incorporer de l'aspartame comme édulcorant quand on met la ranitidine sous la forme d'une composition effervescente. Ces compositions contenant de l'aspartame comme édulcorant ont une stabilité particulièrement grande. La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique effervescente pour l'administration par voie orale, comprenant de la ranitidine ou l'un de ses sels physiologiquement acceptables, un citrate de métal alcalin et un carbonate ou un bicarbonate alcalin, qui est caractérisée en ce que le citrate de métal alcalin est uniquement un citrate de monométal alcalin et la composition contient en outre de l'aspartame comme agent édulcorant. Le citrate de monométal alcalin peut être1 par exemple, du citrate monopotassique ou, de préférence, du citrate monosodique. Le carbonate alcalin ou le bicarbonate alcalin peut être, par exemple, un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le sodium ou le potassium), ou de métal alcalino-terreux (par exemple le magnésium ou le calcium) et, de préférence, du bicarbonate de sodium. On préfère utiliser la ranitidine dans la composition suivant l'invention sous la forme d'un sel acceptable physiologiquement. Ces sels englobent des sels d'acides minéraux ou organiques tels que chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, acétate, maléate, succinate, fumarate et ascorbate. On préfère tout particulièrement la ranitidine sous la forme d'un chlorhydrate. La quantité de ranitidine, de préférence sous la forme d'un sel acceptable physiologiquement, utilisée dans la composition effervescente suivant l'invention, est comprise, par exemple, entre 50 et 600 mg, de préférence entre 50 et 500 mg et, mieux encore, entre 150 et 300 mg par unité de prise, exprimés en poids de la base libre. La teneur en ratinidine de la composition effervescente (sous la forme de la base libre ou d'un sel acceptable physiologiquement) peut re présenter, par exemple, de 2 % à 30 % en poids. Le citrate de monométal alcalin et le carbonate ou le bicarbonate alcalin peuvent représenter, chacun indépendamment, par exemple de 25 à 55 % en poids et mieux, de 35 à 45 % du poids de la composition effervescente. Le rapport du citrate de métal monoalcalin au carbonate ou au bicarbonate alcalin peut être compris entre 1:2 et 2:1 et, de préférence, est de 1:1. La quantité d'aspartame dans la composition effervescente suivant l'invention est comprise entre 1 % et 3 % et, de préférence, entre l % et 2 % en poids. C'est ainsi, par exemple, qu'une préparation effervescente, dont la teneur en ranitidine est de 150 mg par unité de prise (expérience en poids de la base libre) peut contenir de 20 mg à 60 mg d'aspartame et qu'une préparation, dans laquelle l'unité de prise est de 300 mg de ranitidine, peut contenir de 30 mg à 80 mg d'aspartame. Une composition effervescente préférée, suivant l'invention, comprend du chlorhydrate de ranitidine, du citrate monosodique et du bicarbonate de sodium, et de l'aspartame comme édulcorant. Plus particulièrement, ces quatre ingrédients peuvent être présents en des quantités de 2 à 30 % en poids, de 25 à 55 % en poids et de 25 à 55 % en poids et de 1 % à 3 t en poids, respectivement. Les compositions effervescentes suivant l'invention sont destinées particulièrement à être utilisées en médecine humaine. On peut administrer la composition, par exemple 1 à 4 fois par jour, de préférence une fois ou deux fois. Il va de soi qu'il peut être nécessaire de modifier, d'une manière routinière, la prise suivant l'age et le poids du malade. La composition peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de granulés ou de poudres, les granulés et les poudres étant avantageusement présentés sous la forme d'une dose déterminée dans un sachet. Les compositions effervescentes, suivant l'invention, peuvent être formulées en utilisant d'autres véhicules ou excipients acceptables physiologiquement, comme il convient. Ces véhicules ou excipients sont, de préférence, solubles dans l'eau ou sensiblement solubles dans l'eau et être par exemple des liants, tels que de la polyvinylpyrrolidone et/ou des lubrifiants tels que du benzoate de sodium siliconé ou des polyalcoylèneglycols. On peut y inclure également un colorant ou plusieurs colorants. Quand la composition effervescente est formulée sous la forme de comprimés, ceux-ci contiennent de préférence de 1 à 2 % en poids d'un liant (par. exemple de la polyvinylpyrrolidone) et de 2 % à 4 % en poids d'un lubrifiant (par exemple du benzoate de sodium siliconé). Quand la composition effervescente est présentée dans un sachet, le produit contient, de préférence, de 2 à 4 % en poids d'un liant (par exemple de la polyvinylpyrrolidone). Comme la composition effervescente est dissoute ou est dispersée, avant d'être prise par le malade, les comprimés, en particulier, peuvent avoir de plus grandes dimensions que les comprimés habituels et ceci permet d'inclure d'autres ingrédients tels qu'un anti-acide convenable, par exemple de l'hydroxyde d'aluminium ou de l'hydroxyde de magnésium. La composition peut contenir également des agents aromatisants qui servent à dissimuler le goût amer de la ranitidine. Des agents aromatisants qui conviennent peuvent être, par exemple, le citron, l'orange, le pamplemousse ou la menthe. Des agents édulcorants en plus de l'aspartame peuvent être aussi incorporés si on le souhaite et ce peut être des agents édulcorants à pouvoir intense, par exemple de la saccharine sodique, du cyclamate de sodium, de la thaumatine ou de l'acésulfame K. On peut également utiliser des mélanges d'agents édulcorants et/ou d'agents aromatisants. La quantité précise de l'agent ou des agents édulcorants et/ou aromati sants dépendra de la nature de l'agent ou des agents à utiliser, mais sera suffisante pour masquer le goût amer de la ranitidine. Il est important qu'une formulation qui doit être mise sur le marché ait le degré requis de stabilité. Les compositions effervescentes, suivant l'invention, ont un niveau adéquat de stabilité non seulement sous la forme solide, mais également dans le milieu dans lequel elles sont dispersées ou dissoutes par le patient. Les compositions effervescentes, suivant l'invention, peuvent être préparées par des techniques classiques bien connues dans l'industrie pharmaceutique pour la fabrication des comprimés, des granulés et des poudres. Ces procédés sont très simples à mettre en oeuvre et peuvent être reproduits facilement à l'échelle industrielle. On peut aussi s'en rendre martyre aisément et utiliser des matières de départ facilement disponibles. Ceci fait contraste avec la préparation des compositions effervescentes suivant la demande de brevet européen n" 233853 où, avant l'addition de l'antagoniste récepteur H2 de l'histamine, il est nécessaire de préparer un "couple" effervescent en mélangeant des quantités stoechiométriques d'acide citrique et d'un carbonate de métal alcalin ou d'un bicarbonate de métal alcalin et de les laisser réagir jusqu'à ce qu'on atteigne le point précis où le citrate de métal monoalcalin et le citrate de dimétal alcalin sont présents en le rapport souhaité. Pour la préparation des compositions effervescentes, suivant l'invention, on peut mélanger la ranitidine ou le sel de ranitidine, le citrate de monométal alcalin et le carbonate ou le bicarbonate de métal alcalin, par exemple à des excipients convenables et, si on le souhaite, les granuler avec addition de l'aspartame et de tout agent édulcorant supplémentaire avant ou après la granulation. Si le procédé de fabrication inclut une granulation, celle-ci doit précéder l'addition de tout agent aromatisant. On peut prépa rer des comprimés par exemple par compression du mélange de poudres ou du granulé en utilisant un lubrifiant comme adjuvant de fabrication des comprimés. Comme l'une des caractéristiques des compositions suivant l'invention est qu'elles se dissolvent et/ou se dispersent dans l'eau, il est important que les produits soient fabriqués, emballés et stockés dans des conditions de faible humidité. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut emballer individuellement des comprimés dans des bandes scellées, en un matériau imperméable à l'eau tel qu'une feuille d'aluminium, ou les présenter dans des récipients convenables à doses multiples (par exemple en polypropylène) incorporant un agent déshydratant (par exemple du gel de silice). On peut présenter par exemple des poudres ou des granulés dans des sachets scellés imperméables à l'eau contenant avantageusement une dose unique prescrite. L'exemple suivant illustre des compositions effervescentes suivant l'invention, dans lesquelles le principe actif est du chlorhydrate de ranitidine. On peut formuler, de la même façon, de la ranitidine sous la forme de la base libre ou de ses autres sels acceptables physiologiquement. Exemple 1 comprimés effervescents mg par comprimé de 2 g Chorhydrate de ranitidine 168,0* Citrate monosodique anhydre 845,5 Bicarbonate de sodium 841,5 Aspartame 30,0 Polyvinylpyrrolidone 30,0 Benzoate de sodium siliconé à 10 % en poids 60,0 Poudre aromatisante au citron 25,0 Alcool pharmaceutique industriel pour la granulation. *Equivalant à 150 mg de base libre. On mélange le chlorhydrate de ranitidine, le citrate monosodique anhydre, le bicarbonate de sodium et l'aspartame, et on granule par addition d'une solution alcoolique de la polyvinylpyrrolidone. On sèche les granulés obtenus après mélange et on les fait passer dans un calibreur, puis on mélange les granulés obtenus au benzoate de sodium et à l'agent aromatisant au citron. On comprime la matière granulée en comprimés en utilisant une machine à mouvements alternatifs munie de poinçons de 20 mm. On peut également utiliser une machine rotative munie de poinçons de 20 mm pour fabriquer les comprimés. Si on le souhaite, l'agent aromatisant au citron peut être remplacé par une quantité convenable d'un mélange de poudre aromatisante d'orange et de pamplemousse. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique effervescente, destinée à l'administration par voie orale, comprenant de la ranitidine, ou l'un de ses sels acceptables physiologiquement, un citrate de métal alcalin et un carbonate alcalin ou un bicarbonate alcalin, caractérisée en ce que le citrate de métal alcalin est uniquement un citrate de monométal alcalin et la composition contient en outre de l'aspartame comme agent édulcorant. 2. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient du chlorhydrate de raniditine. 3. Composition pharmaceutique suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le citrate de monométal alcalin est du citrate monosodique. 4. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le carbonate alcalin ou le bicarbonate alcalin est un carbonate de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalino-terreux, ou un bicarbonate de métal alcalin ou un bicarbonate de métal alcalinoterreux. 5. Composition pharmaceutique suivant la revendication 4, caractérisée en ce que le bicarbonate alcalin est du bicarbonate de sodium. 6. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme d'unités de prise contenant de 50 à 600 mg de ranitidine par unité de prise, exprimée en poids de base libre. 7. Composition pharmaceutique suivant la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle contient de 150 à 300 mg de ranitidine par unité de prise. 8. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce qu'elle contient de 25 à 55 % en poids de citrate de monométal alcalin. 9. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle contient de 25 à 55 % en poids de carbonate alcalin ou de bicarbonate alcalin. 10. Composition pharmaceutique effervescente suivant l'une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient de 1 % à 3 % en poids d'aspartame. 11. Composition pharmaceutique effervescente destinée à l'administration par voie orale, comprenant du chlorhydrate de ranitidine, un citrate de métal alcalin et du bicarbonate de sodium, caractérisée en ce que le citrate de métal alcalin est uniquement du citrate monosodique et elle contient, en outre, de l'aspartame comme agent édulcorant.. 12. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend de 2 à 30 % en poids de chlorhydrate de ranitidine, de 35 à 45 % en poids de citrate monosodique, de 35 à 45 % en poids de bicarbonate de sodium et de 1 % à 2 % en poids d'aspartame. 13. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11, sous forme d'unités de prise, caractérisée en ce qu'elle contient de 150 à 300 mg de ranitidine par unité de prise, exprimée en poids de base libre. 14. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 à 13, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un véhicule ou excipient acceptable physiologiquement. 15. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de comprimés, de granulés ou d'une poudre. 16. Composition pharmaceutique suivant la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de comprimés. 17. Composition pharmaceutique suivant la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle contient un agent liant (1 à 2 % en poids) et un lubrifiant (2 à 4 % en poids). 18. Composition pharmaceutique suivant la revendication 15, caractérisée en ce qu'elle est sous la forme de sachets contenant une dose déterminée de poudre ou de granulé. 19. Composition pharmaceutique suivant la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle contient un liant (2 à 4 % en poids). 20. Composition pharmaceutique suivant l'une des revendications 1 à 19, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents aromatisants et/ou édulcorants supplémentaires. 21. Composition pharmaceutique, suivant la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend du chlorhydrate de ranitidine (2 % à 30 % en poids), du citrate monosodique (35 % à 45 % en poids) et du bicarbonate de sodium (35 % à 45 % en poids), la teneur en ranitidine étant de 150 mg par unité de prise (exprimée en poids de base libre) et la composition contient de 20 à 60 mg d'aspartame par unité de prise. 22. Composition pharmaceutique suivant la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle comprend du chlorhydrate de ranitidine (2 % à 30 % en poids), du citrate monosodique (35 % à 45 % en poids) et du bicarbonate de sodium (35 % à 45 % en poids), la teneur en ranitidine étant de 150 mg par unité de prise (exprimée en poids de base libre) et la composition contient de 30 à 80 mg d'aspartame par unité de prise. 23. Procédé de fabrication d'une composition phar maceutique telle que revendiquée aux revendications 1 à 22, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les constituants par des techniques classiques pour former une composition pharmaceutique effervescente.