FR 2645147 A1 19901005 FR 8904360 A 19890403 NOUVEAUX AMI Nô ETHYL CETALS LES NOUVEAUX PROCEDES D'OBTENTION DE CES COMPOSES AINSI QUE LES COMPOSITIONS PHARMACEUTQUES EN CONTENANT La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivé6, à un procédé nouveau pour obtenir de tels composés ainsi qu'aulx compositions pharmaceutiques en contenant à titre de principe actif. Elle a plus particulièrement pour objet, de nouvelles éthylamines dont la chaine éthyle est substituée par une fonction cétal symétrique ou asymétrique. Elle a spécifiquement pour objet des aminoethylcetals de formule générale I dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle inférieur, non substitué ou substitué par un halogène, un radical alcoxy inférieur ou un radical carbalcoxy, un radical aryle mono- ou bicyclique, un radical hétéorayle mono- ou bicyclique, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical cycloalcoylaryle. R4 et R5 identiques ou différents représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcényle inférieur, un radical aryle, un radical aryl alcoyle inférieur, un radical hétéroarylalcoyle inférieur, un radical alcoxycarbonyle, un radical aminocarbonyle ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 & BR ou bien R4 et R5 forment avec l'etornc d'azote suxquels ils sont attachés, une structure cyclique mono- ou bicyclique, saturée ou aromatique pouvant comporter un autre hétéroatome choisi dans le groupe constitué par l'oxygène, le soufre, le groupe imino et le groupe imino substitué > N - R6 dans lequel R6 représente un radical alcoyle inférieur, alcoyle substitué par un hydroxyle, un alcoxy ou un acyloxy, un radical phényle ou un radical phényle substitué par un b trois substituants. L'invention s'étend aussi aux sels des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique. On envisage de préférence les sels avec des acides thérapeutiquement compatibles mais les sels avec d'autres acides rentrent également dans le cadre de la présente invention en tant que moyens d'identification, de purification ou d'isolement. Lorsque R2 est différent de R1 la molécule est asymétrique et peut entre dédcublee en ses isomères optiquement actifs. En outre lorsque R3 est un radical alcoyle, la molécule comporte deux centres d'asymétrie qui autorisent la séparation par des méthodes physiques en diastéréoisomères. Ceux-ci peuvent ensuite etre dédoublés en leurs isomères optiquement actifs. De même, lorsque R1 et R2 sont identiques et que R3 est un radical alcoyle, la molécule comporte un centre d'asymétrie qui autorise le dédoublement en isomères optiques. ParRi les acides physiologiquement compatibles, on pourra citer les chlcrhydrates, brouhydrates, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les sulfites, les acétates, les butyrates, les caproates, les subéretes, les succinates, les tartrates, les citrates, les itaconates, les glutamates, les aspertates, les benzoates, les triméthoxybenzoates, les salicylates, les niflumates, les flufénamates, les méfénamates, les nicotînates, les isonicotinates, les benzène-sulfonates, les méthanesulfonates, les éthanesulfonates, les iséthionates, les paratoluènesulfonates, les naphtelène-sulfonates, les glucose l-phosphates ou les glucoses 1, 6-diphosphates. Les acides qui ne sont pas utilisables en thérapeutique peuvent servir corme moyen d'isolement, de purification ou de dédoublement. On pourra citer b cet égard les perchlorates, les iodates, les bromates, les vanadates ou les chromates ; les sels avec l'acide strychnique, l'acide d-chrysanthémique, l'acide indolyl -3 acétique, l'acide dichlorophénoxy-isobutyrique ou acide citraconique. Pour autant que l'invention soit concernée, le terme alcoyle désigne un radical hydrocarboné ayant de 1 à 18 atomes de carbone en chaine linéaire ou ramifiée. Des exemples de ceux-ci sont méthyle, éthyle , butyle, ter butyle, néopentyle, n-hexyle, hexadécyle et octadécyle. Un radical alcoxy corporte un radical alcoyle défini comme ci-dessus. Parti les halogènes, on citera plus particulièrement le fluor ou le chlore. Néanmoins, les dérivés bromés et iodés sont d'un intérêt équivalent. Un radical alcenyle est un radical hydrocarboné portant au moins une double liaison et comportant de 2 à 16 atomes de carbone. On pourra citer a titre d'exemple de radicaux alcenyle, le radical allyle, le radical methallyle, le radical but 2-enyle, le radical isopropényle, le radical r.6thyl-3 butylenyle ou le radical undecenyle. Lorsque R6 représente un radical phényle substitué, les substituants peuvent être un à trois atomes d'halogène, un radical trifluorométhyle, trifluorométhoxy, un à trois radicaux alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, ou un radical alcoylenedioxy. Un radical alcoylène dioxy comporte de 1 à 4 atomes dans le chatne alcoylène comme, par exemple, le radical méthylènedioxy ou éthylénedioxy. Lorsque R4 ou R5 représentent un radical acyle, celui-ci peut dériver d'un acide aliphatique comme un radical acétyle, propionyle ou dipropylacétyle ou d'un acide aromatique, comme un radical benzoyle, naphtoyl- 1, dichloro 2-6 benzoyle, trimethoxy 3, 4, 5- benzoyle, veretroyle, syringoyle, O-carbethoxy syringoyle, nicotinoyle ou furoyle, ou d'un acide eryloxy slcanoTque comme l'acide phénoxy acétique, l'acide dichlorophenoxy acétique ou p-chlorophénoxy isobutyrique. Un radical alcoyle inférieur est un radical arylmonocyclique porteur d'une channe hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaste droite ou tarifiée, saturée ou non saturée. Des exemples de tels radicaux sont le radical benzyle, phenyl-ethyl, &alpha;-methylphenyl-ethyle, 2,6-dichlorobenzyle ou 2,3,5-trimethoxy benzyle ou cinnamyle. Un radical (hétéroaryle) alcoyle inférieur est un radical aromatique hétérocyclique porteur d'une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Des exemples de tels radicaux sont par exemple le pyridyl-2 méthyle ou le furyl éthyle, le pyranyl-ethyle ou le thienyl-2 méthyle. Lorsque R4 et R5 forment ensemble une chaine alcoylène, la structure cyclique qui en résulte comporte de 4 à 7 chainons comme l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine ou l'hexaméthylène imite. Lorsque cette channe est interrompue par un hétéro atome tel que le soufre, l'oxygène et/ou un groupe imino, le cycle qui en résulte est par exemple une tétrahydropyrimidine, une tétrahydro oxazine, une morpholine, une thiazine, une pyrazolidine, une pipérazine ou une imidazoline. Ces cycles peuvent porter un ou des substituants comme par exemple des radicaux alcoyle inférieur, hydroxy alcoyle inférieur, pyridyle, phényle non substitué ou substitue ou pyrimidyle. Aq et R5 peuvent donner naissance avec l'atome d'azote b une structure cyclique aromatique comme par exemple le pyrrole. Lorsque R1 et/ou R2 représentent un radical aryle irono- ou bicyclique, les cycles correspondants sont le benzène, le naphtalène (1) ou le naphtalène (2), le benzindène, le benzocycloheptatriène ou la tropolone. Lorsque R1 et/ou R2 représentent un radical hétérocyclique mono- ou bicyclique, les cycles correspondants sont le benzofuran, le benzodioxane, le furan, la pyridine, la morpholine, le benzothiophène, l'indole ou le benzochrom.ène, la quinolone-2, et le thiachronan ainsi que leurs dérivés hydrogénés correspondants. Lorsque R1 et/ou R2 représentent un radical cycloalcoyle inférieur, il s'egit du cyclopropyle, du cyclopentyle, du cyclohexyle ou bu cycloheptyle. Lorsque R1 et/ou R2 représentent un radical cycloalcoyl aryle, la structure corresponcante est notamment cyclopropylphényl, cyclopen tylphEnyl ou cyclohéxylphényl. Parmi les composés de l'invention, on distinçuera plusieurs sous-classes qui constituent à des degrés variables, les éléments sctuellement préférés de l'invention : a) - Les composés de formule générale 1A dans laquelle Z et Z', identiques ou différents, sont de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical slcoxy inférieur, un radical trifluorométhyle, un radical trifluoro-méthoxy; cyano, nitro, carboxamido, un radical elcényle inférieur, un radical (alccyle inférieur)-thio, un groupe alcoylène-dioxy, un radical cycloalcényle ou cycloalcoyle inférieur et p est égal à 1,2 ou 3 R3, R41 R5 ont les définitions fournies précédemment avec la restriction que Z, Z' et R3 ne sont pas simultanément de l'hydrogène et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. b) - Les composés de formule générale Ie dans laquelle les substituants Z, Z', R3, R4, R5 et p sont définis comme précédemment c) - Les composés de formule générale 1@ dans laquelle R2 est un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un atome dthalogène, un groupement amino ou un hydroxyle libre ou bloqué, un radical cycloalcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué. d) - Les composes de formule générale 1D dans laquelle R4 et R5, différents ou semblables l'un de l'autre, ont les significations fournies antérieurement R2 est un radical alcoyle,en chaste droite ou ramifiée, éventuellerrent substitué par un atome dthalogène, un groupe amino ou un hydroxyle libre ou bloqué, ou un radical cycloalcoyle R3 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et Z et p ont les définitions fournies anterieurement. Parmi let compotés de formule IA, IB, IC et ID, on préfère actuellement les composés suivants - le l-(naphtyl-2 oxy) 1-ethoxy NN-dimethylamino ethane et son maléate - le 1-(2-chlorophenoxy) 1-(2-méthyl propyl)oxy NN-dimethylamino ethane et son oxalate - le l-(2-chlorophenoxy) l-ethoxy 2-morpholinyl ethane et son fumarate. L'invention concerne également un procédé nouveau pour préparer les composés de formule générale I dans laquelle R1, R3, R4 et Rg ont les significations fournies précédemment qui consiste en ce que l'on soumet un éther vinylique de formule générale II cans laquelle R1 représente un radical slcoyle substitué ou non substitut, un radical aryle ou hétéroaryle, un radical cycloalcoyle ou un radical aryle. et R3 est un hydrogène ou un radical alcoyle inférieur à l'action d'un agent d'halogénation dans un solvant inerte pour forte le dérivé dihalogéné de formule générale III dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment et Hal est un atome dthalogène autre que le fluor. soumet celui-ci à l'action d'un composé hydroxylé de formule R2 OH dans laquelle R2 est défini comme précédemment, en présence d'une base pour former le cetal &alpha;-halogéné de formule générale IV dans laquelle R1, R2, R3 et Hal ont les significations fournies précédemment que l'on fait réagir avec l'emmonique ou une smine primaire ou secondaire, linéaire ou cyclique, saturée ou aromatique de formule générale V dans laquelle et R5 sont définis comme précéderment pour obtenir un composé de formule générale I dans laquelle la définition des substituants R1, R2, R3, R4 et R5 demeure celle fournie précédemment -que l'on peut salifier par addition d'un acide minéral ou organique - ou dédoubler en ses isomPres optiques lorsque R1 est différent de R2 - ou,lorsque R3 est un radical alcoyle inférieur séparer en ses J diastéréo isomères par des méthodes physiques que l'on peut dédoubler en ses isomères optiques par salification par un acide chiral - ou acyle lorsque R4 et/ou R5 sont de lthydrogène par un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique ayant de 1 à 1C atomes de carbone - ou carbalcoxyler lorsque R4 et/ou R5 sont de l'hydrogène par action d'un dérivé fonctionnel d'acide alcoylcarbonique. Ce procédé permet ainsi l'obtention de cetals mixtes ou symétriques ce qui n'avait jamais été réalisé jusqutici. Une application plus particulière de ce procédé nouveau selon l'invention réside dans la synthèse de la bisphenoxy NN-diméthyl ethyl amine ou Médifoxamine qui consiste en ce qu'on soumet l'éther phénylvinylique è l'action d'un sgent d'halogénation en milieu inerte pour former le dérivé dihalogéné de formule générale III' dans laquelle Hal est défini comme précédemment soumet celui-ci à l'action du phénol en présence d'une base pour forer le cétal symétrique de formule générale IV' dans laquelle Hal est défini comme précédemrent que l'on fait réagir avec la diméthylamine pour obtenir la Medifoxamine. L'intérêt de ce procédé nouveau réside également dans la facile accessibilité des éthers vinyliques de départ répondant à la formule générale II. Ils peuvent être obtenus: - soit par addition d'un composé hydroxylé R1 OH sur un drivé acétylénique selon la réaction - soit par action d'un organozincique sur un dérivé acétylénique selon la réaction - soit par action d'un phosphorane sur un aldéhyde selon la réaction Les éthers vinyliques de formule générale Il peuvent aussi cotre préparés par déshydro-halogénation d'un halogéno-aryloxy éthane en milieu basique ou bien encore par transposition d'un éther allylique en éther vinylique en milieu basique (terbutylate + dimethyl sulfoxyde) Ce procédé se distingue en outre des procédés déjà décrits dans la littérature pour la synthese des composés de même structure et notamment de celle de la Médifoxamine,, en ce qu'il ne comporte pas d'étape de réduction d'un groupe carbonyle ce qui excluait la possibilité de conserver intacts des groupements réductibles et notamment des substituants aisément réductibles sur le noyau aromatique ou sur le substituant de l'azote (NO2, COCE3, CO2R). Le procédé selon l'invention peut encore être défini par les modes opératoires suivants, actuellement préférés : 1. l'halogénation de éther vinylique est effectuée par un halogène com@e le chlore ou le broie dans un solvant inerte comme un carbure aromatique ou un dérivé polyhalogéné inerte par exemple le tétrachlorure de carbone. 2. la réaction de cétalisation avec un agent hydroxylé est effectuée dans un solvant oxyçeéné comme une dialcoyl cétone ou un éther cyclique en présence c 'un agent basique comme un hydroxyce de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou une amine tertiaire. 3. l'emination du dérivé halogéné est effectuée su départ cu composé 1V cans l'eau ou dans un solvant inerte comme un alcanol, un étier cyclique, ou une dialcoylcétone avec un excès de l'amine V qui sert d'açent de fixation de l'acide halohydrique formé su cours de la réaction. Les produits ce formule générale I représentent des propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment des propriétès ant@@épressives au plan expérimental chez l'animal. En fonction oe leur structure, ces composés sont inhibiteurs de la recapture (reuptake) ae noracrénaline, ce sérotenine ou de dopemine ou bien n'ont pas d'effet sur ces processus. Certains de ces composés présentent un mécanisme action original. En effet, ils manifestent une très forte activité dans les tests pharmacologiques visant à mettre en évidence un effet antidêpresseur potentiel alors qu'ils sont inactifs sur les mécanismes ce recapture (reuptake) et ntont pas d'affimite pour les réceFteurs noradrénérgiques et dopaminiergiques. C'autres procuits au contraire présentent une activité puissante et sélective vis-à-vis de la recapture (reuptake) de sérotonime. Cette proprieté est intéressante puisque ce nombreux auteurs ont évoqué, récemment, l'irportance d'un déficit en sérotonine dans l'étiologie ce la dépression (D.L MURPHY et Coll In Psychopharmacology : e generation of progress Raven Press NEW YORK 197B) et l'intéret des composés inhibiteurs de recapture (reuptake) de sérotonine en tant qu'antidepresseurs (3. BUSS - LASSEN Europ. J. Pharmacol. 47 (l976) 351). L'étude pharmacologique des composés de formule générale I e permis de mettre en évidence un profil biologique caractéristique : - effet vis-à-vis de la recapture (reuptake) de noradrénaline, 5-hydroxytryptophane et dopamine "in vitro" - action sur le sytème nerveux central - faible tcxicité générale etabsence de cardiotoxicité. - pas d'effet psychostimulant Les composés de la formule générale I exercent un effet de type antidépresseur chez l'animal t des doses allant de 2 t 16 mg/kg par voie orale ; cet effet a été tris en évidence par l'antagonisme d'un ou plusieurs des syndromes induits par la réserpine et/ou par l'antagn- nisme de l'hypctherrrie induite par une forte dose d'apomorphine et/Du par la dininution du temps d'immobilité mesuré dans le test de la nage forcée. Certains de ces composés exercent une activation du système sérotoninergique (potentialisation du nombre de head-tsitches induits par le 5-hydroxytryptophane); d'autres sont sans effet ou exercent une légère inhibition. Ces composés, aux doses actives sur les tests prédictifs d'une activité antidépressive, modifient peu l'activité motrice des animaux. Seuls, quelques produits ont entrain une légère augmentation de l'activitc locomotrice. TOXICITE GENERALE Tous tes produits présentent une faible toxicité générale chez le rat, le souris et le cobaye. En particulier, ils né sont à l'origine d'eucune activité anticholinergique et d'aucun effet cardiotoxique, ce qui les différencie des sntidépresseurs classiques. En fonction de ces résultats pharmacologiques, les composés de formule générale I et leurs sels sont susceptibles d'être utilisés chez l'homme en tant que médicaments antidépresseurs. A cette fin, ils sont employés sous forme de compositions pharmaceutiques qui renferment b titre de principe ectif au moins un composé de formule I sous forme racémique ou optiquement active, ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique, pharmaceutiquement acceptable. Les composés selon l'invention sont destinés à etre administrés de préférence par voie parentérale, buccale ou rectale. Les formes pharmaceutiques selon l'invention sont oonc celles qui conviennent pour l'administration par l'une de ces voies comme, par exemple, les comprimés nus ou enrobés, les dragées, les pilules, les gélules, les solutés ou suspensions injectables, les gouttes, les sirops, les solutions buvables, les préparations lyophilisées pour injection, les suppcsitoires. La posologie pourra varier dans de larges proportions en fonction de la voie d'administration, de l'indication thérapeutique, de l'âge et du poids du sujet, de l'ancienneté de la maladie Xo traiter et, éventuellemcnt, de le nature du cor posé de formule générale 1. En règle générale, la posologie unitaire s'échelonne de 1 ing è 25C mg et la posologie journalière varie chez l'adulte de 1 mg à 500 mg. La posologie unitaire par voie parentérale sera de préférence de 1 mg à 1CC mg et la posologie unitaire par voie digestive sera de préférence de 2 mg è 25C mg. Les exemples suivants sont simplement illustratifs de l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon EXEMPLE I 1,1-bisphenoxy 2-dimethylamino ethane STADE A : 1,2 dichloro-phenoxy-ethane 3,3 g (0,027 mole) de phényl vinyl éther sont dissous dans 50 ml de tétrschlorure de carbone sous agitation et refroidis à -5 C. On fait passer un léger courant de chlore gazeux dans la solution, pendant 1/2 heure, jusqu'à coloration jaune. On lave à l'eau glacée, on sèche et on évapore à sec. Le poids obtenu est voisin de le théorie. Le produit est engagé directement dans l'étape ultérieure sans autre purification. STADE B : 1,1-diphénoxy 2-chloro éthane 2,5 c de phénol (0,027 mcle) dans 5C ml d'acétone sont portés à reflux sous agitation en présence de 4,5 g (0,032 mole) de carbonate de potassium puis on y ajoute le produit brut de l'étape précédente, dissous dans 10 ml d'acétone. On garde le reflux 12 heures. On évapore, le solvant, extrait au chlorure de méthylène, on lave à la soude N puis à l'eau, on sèche, on évapore pour fournir 6;E g (Rdt : 98%) d'huile brute. STADE C : 1,1-phénoxy 2-diméthylawino éthane 6,E g de produit brut précedent sont dissous dans 7L ml d'éthane ebsolu saturé de diméthylamine et placés, sous agitation magnétique, dans un ballon à col fermé hermétiquement pouvant tenir une légère pression. On porte le tout dans un bain d'huile à 100 C pendant 3 heures. Après évaporation de l'ethanol, on reprend le résidu par lCC ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique et on lave 2 fois à l'éther (2 x lCL ml) ; la phase aqueuse est rendue alcaline par une solution de carbonate de sodium, puis extraite au chlorure de méthylène. Cette solution est traitée au noir puis séchée, filtrée, évaporée pour fournir 5,5 g (Rdt = 80%) d'huile brute sous forme de base. On reprend par une solution alcoolique d'acide fumarique à chaud. On laisse refroidir une minute. Après filtration et séchage, on obtient 7 g de fumarate de 1,1 bisphénoxy 2-dimethylamino éthane (F = 1360C) ce qui représente un rendement de 70 % sur les 3 étapes de la synthèse. EXEMPLE II l-(2, 3-dichlorophénoxy) l-phenoxy 2-diméthylÔmino éthane Au départ de phényl vinyléther, on forme le dérivé dibromé qui après réaction avec le 2,3 dichlorophénol puis la diméthylamine, produit le 1-(2,3-dichlorophénoxy) l-phénoxy 2-NN diméthylamino éthane isolé sous forme de chlorhydrate (F=135 C) Analyse :C16G18Cl3NO2=362,69 C H Calculé...................... 52,98 5,00 3,86 Trouvél ..................... 53,84 5,09 3,87 EXENPLE III De le même façon les composés suivant répondant à la formule générale I@ ont été préparés : H4 FORME F C ANALYSE CENTESTMALL R1 R2 R3 N D'ISOLEMENT FORMULE P.M. CALCULEE % THUUVLE % R5 URUTE C H N C H N CH3 III1# C2H5 H N Maléate = 02 C20H25NO6 375,425 63,98 6,71 3,73 63,96 6,62 3,70 CH3 CH3 III2# C2H5 H N Maléate = 64 C20H25NO6 375,425 63,98 6,71 3,73 63,77 6.56 3,72 CH3 CH3 III3# C2H5 H N Chlorhydrate = 150 C22H26ClNO2 371,508 71,05 7,04 3,73 70,96 7,15 3,71 CH3 III4# C2H5 H N Chlorhydrate 112 C22H26ClNO2 371,908 71.05 7.04 3,76 71,01 7,04 4.41 CH3 III5# # H N Chlorhydrate 164 C20H22ClNO2 343,855 69,86 6,44 4,07 69,71 6,60 4,41 CH3 III6# C6H5 CH3 # H N Chlorhydrate 172 C20H22ClNO2 343,855 69,86 6,44 4,07 69,74 6,33 4,09 CH3 CH3 III7# COH5 H N Oxelate 106 C19H25NO6 363,414 62,80 6,93 3,83 62,56 7,08 3,87 CH3 C3H7 CH3 III8# C2H5 H NHCH3 Chlorhydrate 150 C15H20ClNO2 281,782 63,94 7,15 4,97 63,08 7,28 4,85 EXEMPLE IV De la même façon, les composés suivants de formule générale ID ont été préparés :: riiiyLLHi;r*Ir II I) = t IU1L Tt ULtC r rlrrcL 2 I IVA C5 , ~ S FS,.t. ~ m JS 7.12 . "N 7"1 * Sva U 11 z,,.e1 fuer ate 35 1.Z) pizza .R ).IS Gt V rate h b: terate .C7 Xs a c.a a.cc X.x I I I L'-Ei / c " cD: i O:r. taL )).II I LY I.a a.:: r.n > .t I ss }-tI C C 0 rwratt "" )É'ii);Î KS,t 53.tF Î;:....;; É;ÎÉ;É; .El r , e 52.f .ls 5.S Jùo > ti C 5 C. > :ate 111 > z.ea ss.e .n s.2 S > .a 5f 3., rv1 0 ~tl C}w b ~ Cw, rarate s CY ,EU I SS.Xi * ss 55 C) I &commat; i e & . '2.61 S a.?! .n a. a.7 > ." .L z e.a!,-e > EXEMPLE V STADE A : 1-éthoxy 1-(3-chloro phénoxy) 2-bromo 2-éthane A 7,7 g (C,1 mole) d'éther vinyl éthylique en solution dans @@ ml de tétrachlorure de carbone, on ejoute 5 nl (C,1 mole) de brome, goutte b goutte, à 0 C sous agitation, après obtention du dérive du bromé intermédiaire, on ajoute 14 ml (0,1 mole) de triéthylamine, puis une solution de 12,8 g (C,1 nole) de 3-chloro phénol en solution dans 50 ml de tétrachlorure de carbone. L'agitation est maintenue 1/2 heure avec retour à température ordinaire.On verse dans l'eau, extrait la phase organique et la lave avec NaOH N, neutralise à l'eau, sèche, évapore à sec pour obtenir 25 g, soit 89 @ d'une huile, utilisée brute pour l'étape suivante. STADE B : 1-éthoxy 1-(3-chloro phénoxy) 2-morgholino éthane 1E q (C,C6 mole) du dérivé bromé obtenu au stade A est additionné dans 25C ml d'acétomitrile avec 13,8 g (0,1 mole) de carbonate de potassium et 5,6 sil (O,C6 mole) de morpholine. On porte au reflux sous agitation pendant 2t heures. Après filtration des sels minéraux, le filtrat est évaporé à sec sous vide puis versé dans 500 ml d'acide chlorhydrique N et extrait à l'éther. La phase aqueuse est alcalinisée par une solution ZN de soude et extraite à l'éther, les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, évaporées pour fournir 16,6 g de base huileuse.Le furrarate se forte par addition d'une quantité stoéchiométrique d'acide fumarique dans 1'éthanol. On évapore, puis on reprend à l'éther pour cristalliser le sel, qui est recristallisE dans l'éthanol absolu. On obtient 8 g de fumarate (F=114 C). EXEMPLE VI STADE A : Préparation de l'éther (Naphtyl-2) propenylique (1) 61 g (C,33 mole) d'éther naphtyl ellylique sont chauffés à 80 C dans 500 ml de diméthyl sulfoxyde contenant 74 g (C,66 ole) de tertiobutylste de potassium, sous ezote pendant 2 heures. On jette dans l'eau et extrait à l'éther pour obtenir, epràs évaporation, 53,7 g de dérivé propenylique (Rdt = STADE B : Préparation de l'éther 2-naphtyl 1,2-dichloro propylique 43 g (0,23 mole) du composé du stade A sont placés en solution dans 400 ml de tétrachlorure de carbone à -50C sous agitation. On fait passer un courant de chlore gazeux dans le milieu réactionnel jusqu'3 fin de réaction suivie en chroratographie sur couche mince.On lave plusieurs fois à l'eau la solution dans le tétrachlorure de carbone, la sèche, ltévapsre, on obtient un produit brut : 59 g (Rdt = 100%) qui est utilisé directement dans l'étape suivante. STADE C : Préparation de l'éther (Naphtyl-2) (l-éthoxy 2-chloro propenylique) 7 g (0,027 mole) du dérivé dichloré du stade 6 sont placés dans l'éthanol (80 ml) en présence de 5,4 g (0,055 mole) de triéthylamine, puis porté à reflux 3 heures. On évapore l'éthanol, reprend au pentane, puis filtre cette solution sur une couche de silice, après évaporation on obtient 6,1 g de drivé chloro éthoxy (Rdt = STADE D : 1-(Naphtyl 2-oxy) 1-éthoxy 2-morpholine propane En opérant comme au stade B de l'exemple 1II au départ de l'éther (naphtyl-2) l-éthoxy 2-chloro propenylique et de morpholine on obtient le l-(Naphtyl-2 oxy l-éthoxy 2-morpholinopropane isolé sous forme d'oxalate (F = 90 ) Analyse C19 H25 NO6 = 363,414 ANALYSE CENTESIMALE CALCULEE % TROUVEE % C H N C H N 62,79 6,93 3,83 62,78 6,88 3,79 De la même façon on a préparé a) le l-(Napthyl-l)oxy l-éthoxy 2-(ss-hydroxyéthyl piperazino) éthane b) le 1-(Naphtyl-2)oxy 1-éthoxy 2-(ss-hydroxy éthyl-1 piperazino)éthane c) le l-phénoxy l-éthoxy 2-(N-méthyl piperazino) éthane d) le 1-phénoxy 1-éthoxy 2-(N-benzylpipérazino) éthane e) le 1-(3-trifluorométhyl phényl)cxy l-ethoxy 2-piperîdino éthanc f) le l-(naphtyl-2)oxy l-éthoxy 2-piperidino éthane g) le l-(naphtyl-l)oxy l-éthoxy 2-pipéridino éthane EXEMPLE VII Etude pharmacologique des composés selon l'invention L'étude pharmacologique des composés de formule générale 1 e permis de mettre en évidence des propriétés intéressantes - effet vis-b-vis de la recapture de la Noradrénaline, la sérotonine et de la Dopamine "in vitro" - action sur le systèrre nerveux central - faible toxicité générale et absence de cardiotoxicité. A - EFFET SUR LA RECAPTURE DE LA NRADRENALINE, DE LA SEROTONINE ET DE LA DOPAMINE "IN VITRO" La mesure de l'effet des composés sur la recapture des latrines biogènes 2 été réalisée "in vitro" sur des préparations synaptosorales d'hypothalamus de rat pour la noradrenaline et de striatu de rat pour la dopamine et la sérotonine (voir KOE K. et coll, J. Pharm. Exp. Ther, 326 n03, 1983). Ces études ont montré une sélectivité d'action pour certains produits sur la sérotonine alors que d'autres ont manifesté une activité sur la noradrénaline ou la Dopamine. Enfin, quelques composés n'ont manifesté aucun effet sur les mécanismes de recapture. B - ACTION SUR tE SYSTEME NERVEUX CENTRAL CHEZ LA SOURIS L'activité psychopharrracologique des composés de formule générale I a été recherchée à l'aide des tests suivants chez la souris a) en ce qui concerne l'activité type "antidépresseur" - antagonisme des effets induits par la réserpine (hypothermie - ptosis - akinésie) (ASKEW 8,M, Life Sciences, 1C, 725-73C, 1963) - antagonisme de l'hypothermie induite par une forte dose d'apomorphine (PUECH A.3 et Coll, Psychopharmacology, 75, 64-91, 1981). - test de la nage forcée (PORSOLT R.D et Coll, Eur. J. Pharmacol. 201-210,1979). b) en ce qui concerne l'activité sur le systeme sérotoni nergique - "head-twitches" (mouvements de tete) induits par le 5-hydroxytryptophane (CORNE S.L et Coll. British J. Pharmacol. 20, (1963) 106 c) activité motrice chez la souris; pour quelques composés la motricité est diminuée à partir de iCE mg/kg. Les résultats suivants ont été obtenus COMPOSES RESERPINE HYPOTMERMIE TEST DE LA HEAD-TWITCMES ACTIVITE DE L'EX. A L'APO- NAGE FORCEE INDUITS PAR MOTRI@E MORPHINE SEROTONINE II + + + + 0 III5 + + 0 0 III6 + + + + IV9 + + + IV6 + + + 0 III1 + + + + + III2 + + 0 + + III8 + + + + 0 III3 + + + 0 III4 + 0 0 + + IV7 + + + 0 -(+) IV8 + + + 0 -(+) IV4 + + + + IV5 + + + 0 III7 + + VIa + 0 VIb + VI 4 + C c VI 4 4 d VIe 0 0 VIf 0 0 VIg + 0 0 Légende - dans la colonne Reserpine, le signe + indique qu'il y a effecti ventent antagonisme des effets induits par la Rf-serpine. - dans la colonne hypothermie à-l'spomorphine, le signe + indique qu'il y a antagonisme vis-à-vis de l'hypothermie. - dans la colonne Head-Twitches", le symbole + indique qu'il y a pctentialisation des Head-Twitches induits par la sérotonine et le signe - qu'il y a antagonisme des Head-Twitches induits par la sérotonine. - dans la colonne activité motrice, le symbole : - indique qu'il y a une diminution + indique qu'il y a une augmentation 0 indique qu'il n'a pas d'effet sur l'activité motrice. C - TOXICITE GENERALE lolos ces prcduits présentent une faible toxicité générale chez le rat, la souris et le cobaye. La DL SE mesurée graphiquement, après administration orale est supÉrieure à 1 g/kg chez le rat et s'échelonne de 3LC-4CG mg/kg à 1000 mg/kg chez la souris. En particulier, ils ne sont à l'origine d'aucune activité anticholinergique et d'aucune effet cardiotoxique. Ceci les différencie des anti- dépresseurs classiques. En fonction de ces résultats pharmacologiques, les composés de formule générale I et leur sels sont susceptibles d'etre utilisés chez l'homme en tant qu'anti- dépresseur. REVENDICAT IONS L'invention a pour objet 1 - Les amino éthylcetels de formule générale I dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents représentent un radical acyle non substitué ou substitué par un halogène, un radical alcoxy inférieur ou un radical carbalcoxy, un radical aryle mono- ou bicyclique, un radical hétéroaryle mono- ou bicyclique, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical cycloalcoylaryle. R4 ou R5, identiques ou différents représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur, un radical dicycloalcoyl alcoyle inférieur, un radical cycloalcényle inférieur, un radical arylalcoyle inférieur, un radical alcoxycarbonyle, un radical aminocarbonyle ou un radical acyle dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 10 atomes de carbone. ou bien R4 et R5 forent avcc l'atome d'azote auxquels ils sont attachcs une structure cycliquc mono- ou bicyclique saturée ou aromatique ayant de 4 à E maillons dans le cycle pouvant inclure un autre hétéroatome choisi dans le groupe constitué par l'oxygène, le soufre, le groupe trino et le groupe imino substitué > h - R6 dans lequel R6 représente un radical alcoyle inférieur, alcoyle substitué par un hydroxyle, un slcoxy ou un scyloxy, un radical phényle ou un radical phényle substitué par un à trois substituants. et R3 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. 20 - Les sels des composés de formule générale I selon la revendication 10 avec un acide minéral ou organique. 30 - Les isomères optiques et les diastéréoisomères des composés de formule générale I selon la revendication 1 ou 2. 40 - A titre de composés nouveaux selon la revendication 10, les diphenoxyamino éthanes de formule générale 1A dans laquelle Z et 2', identiques ou différents sont de l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un radical trifluoromdthyle, un radical trifluoro-méthoxy, cyano, nitro, carboxamino, un radical alcényle inferieur, un radical (alcoyle inferieur)-thio, un groupe alcoylone-dioxy, un radical cycloalcényle ou cycloalcoyle inférieur et p est égal à 1,2 ou 3 R3, R4, R5 ont les définitions fournies précédenoent avec la restriction que Z, Z' et R3 ne sont pas simultanément de l'hydrogène et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. 50 - A titre de composés nouveaux selon la revendication 1 les dinaphtyloxyamino ethanes de formule générale 1b dans laquelle les substituants Z, 2', R3, R4, R5 et p sont définis comme précédement et leur sels d'addition avec un acide minéral ou organique 6 - - A titre de composés nouveaux selon la revendication 10, les naphtyloxy aminothanes de formule générale IC dans laquelle R2 est un radical alcoyle en chatne droite ou ratifiée éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupement eino ou un hydroxyle libre ou bloqué, un radical cycloalcoyle ou un radical phényle éventuellement substitué ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. 70 - A titre de composés nouveaux selon la revendication 10, les phencxyethylarines de formule générale 1D dans laquelle R4 et R5 différents ou semblables l'un de l'autre, ont les significations fournies antérieurement R est un radical alcoyle inférieur en chaine droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe amino ou un hydroxyle libre ou bloqué, ou un radical cycloalcoyle R3 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et Z et p ont les définitions fournies antérieurement. 8 - Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, à savoir le 1-(Naphtyl-2)oxy 1-éthoxy N,N-diméthyl aminoéthane et son maléate. 90 - Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, à savoir le l-(2-chlorophenoxy) 1-(2-méthyl propyl)oxy NN-diméthylamino éthane et son oxalate. 10 - Un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2, à savoir le l-(2-chlorophenoxy) l-éthoxy 2-morpholinyl éthane et son fumarate. 110 - un procédé nouveau pour preparer les composés de formule générale I selon la revendication 10 dans laquelle les substituants R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment qui consiste en ce que l'on soumet un ether vinylique de formule générale I1 dans laquelle R1 représente un radical alcoyle inférieur substitué ou non substitue, un radical aryle ou hétéroaryle, un radical cycloalcoyle ou un radical cycloalcoyl aryl et R3 est un hydrogène ou un radical alcoyle inferieur à l'action d'un agent d'halogénation dans un solvant inerte pour former le dérivé dihalogéné de formule générale 111 dans laquelle R1 et R3 sont définis comme précédemment et Hal est un atome d'halogène autre que le fluor. soumet celui-ci à l'action d'un conposé hydroxylé de formule R2 OH dans laquelle R2 est défini comme précédemment, en présence d'une base pour former le cetal &alpha;-halogéné de formule générale IV dans laquelle R1, R2, R3 et Hal ont les significations fournies précédemment que l'on fait réagir avec l'ammoniaque ou une amine primaire ou secondaire, linéaire ou cyclique, saturée ou aromatique, de formule générale V dans laquelle R4 et R5 sont définis corme précédemment pour obtenir un compose de formule générale I dans laquelle la définition des stubstituants R1, R2, R3, R4 et R5 demeure celle fournie précédemment -que l'on peut salifier par addition d'un acide minéral ou organique - ou dédoubler en ses isomères optiques lorsque R1 est different de R2 par addition d'un acide chiral - ou lorsque R3 est un radical alcoyle dédoubler en ses diastéréoisomères par des moyens physiques que l'on peut éventuellement dédoubler - ou lorsqJe R1 et R2 sont identiques et R3 est un radical alcoyle on peut dédoubler en ses isomères optiques - ou acyler lorsque R4 et/ou R5 sont de l'hydrogène par un dérivé fonctionnel d'acide organique carboxylique ayant de 1 à 1G atomes de carbone - ou carbalcoxyler lorsque R4 et/ou R5 sont de l'hydrogène par action d'un drivé fonctionnel d'acide alcoylcarbonique. 12 - Un procédé selon la revendication il pour préparer la bisphénoxy NN-dimethyl ethylamine qui consiste en ce qu'on soumet l'éther phénylvinylique à l'action d'un agent d'halogénation en nilieu inerte pour former le dérivé dihalogéné de formule générale III' dans laquelle Hal est défini comme précédemment soumet celui-ci à l'action du phénol en présence d'une base pour former le cétal symétrique de formule générale IV' dans laquelle Hal est défini comme précédemment que l'on fait réagir avec la diiéthylaaine, pour obtenir le dérivé aminé désiré et salifier ce dernier si désiré par addition d'un acide minéral ou organique. 13 - Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif su trains un compose de formule générale 1 selon l'une des revendications I à 10 sous forme racémique Ou optiquement active, en association ou en mélange avec un excipient Ou un vé@@cule inerte non toxique pharmaceutique- ment acceptable. 140 - Une con.position pharmaceutique selon la revendication 13 dans laquelle la teneur en principe actif de formule générale I s'échelonne de 1 mg à 250 mg.