FR 2644037 A1 19900914 FR 8903093 A 19890309 La présente invention concerne l'application comme regulateurs de croissance des végétaux, de polyamines acylées. L'invention a pour objet, à titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) dans quelle, R1 représente : - soit un radical ArO- dans lequel Ar représente un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atones de carbone éventuellement substitué ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué, ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué, - soit un radical aryle, ou polyaryle condensé ou non ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué. W représente - soit un radical (CH2)nl dans lequel nl représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 6, - soit un radical (CH2)n2 NY(CH2)n3 dans lequel n2 et n3 identiques ou différents représentent un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 et Y représente un atone d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un radical C02 alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical COR2 dans lequel le radical R2 représente un radical alkyle, alcényle ou alcynyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué et Z représente - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical - soit un radical dans lequel R'2 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, - soit un radical C02 alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone, - soit un radical C02 arylalkyle dans lequel le radical arylalkyle renferme jusqu'à 18 atomes de carbone, - soit un radical COR"2 dans lequel R"2 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R2, - soit un radical -CH2R3 dans lequel R3 représente un radical aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué ou peut prendre les valeurs indiquées ci-dessus pour R1, - soit un radical -COCH2R'3 dans lequel R'3 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R3, à la condition que Z ne représente pas un atome d'hydrogène, si W représente un radical (CE2)3 et R1 représente un radical 2,4-dichlorophénoxy ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux des composés de formule (I). Les produits de formule (I) sont décrits et revendiqués pour leur application fongicide d'une façon générale dans la demande de brevet français 8816994 déposée le 22 décembre 1988. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique ou phosphorique, ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, trifluoroacétique, propionique, benzoïque, maléïque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, ou arylsulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques. Dans la définition des différents substituants - aryle représente de préférence, un radical phényle, - polyaryle représente de préférence, un radical naphtyle ou un radical biphényle, - alkyle représente de préférence, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle ou tert-butyle, - alcényle représente de préférence, un radical vinyle, allyle ou 1,1-diméthylallyle. - alcynyle représente de préférence un radical éthynyle ou propynyle. Les radicaux hétérocycliques concernés sont de préférence les radicaux pyridyle, furanyle, thiophényle, indolyle, coumarinyle, oxazolyle, thiazolyle ou un radical 7-(3,7-dihydro 1,3-diméthyl 2, 6-dioxo) lH-purinyle. Les radicaux arylaîkyles des radicaux W et Z, lorsqu'ils sont substitués le sont de préférence par des radicaux hydroxyle, des atomes d'halogène comme par exemple des atomes de chlore ou de brome, des radicaux CF3, des radicaux alkyloxy renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone par exemple le radical méthoxy. Les produits de formule (I) peuvent être préparés selon un procédé de préparation caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule (Il) R1CH2COOH (Il) dans laquelle R1 conserve sa signification précédente ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'une polyamine de formule (III) :: NH2 -W-NH-Z (III) dans laquelle W et Z conservent la même signification que précédeflent, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré dans le cas où Z est un atome d'hydrogène à l'action d'un agent de fonctionnalisation de la fonction amine, puis soumet si desiré le composé de formule (I) obtenu à l'action d'un acide pour en former le sel. Cette acylation directe de l'amine NH2(W)NHZ par l'acide R1CH2COOH, peut se faire directement par chauffage ou par activation de la fonction acide à l'aide par exemple de dicyclohexylcarbodiimide, de N,N'-carbonyldiimidazole ou de diéthylcyanophosphonate ou encore par l'intermédiaire des dérivés de l'acide selon la réaction L pouvant prendre l'une des valeurs suivantes L = C1 ou OCOR t Voir à ce sujet les travaux de J. Narch "Advanced. Organic Chemistery" Sec. Ed p 384 Albertson Org. React. 12, 205-218 (1962) Klausner, Bodansky, Synthesis 453 (1972) Paul, Anderson, J. Am. Chem. Soc 82, 4596, (1960) Tetrahedron Lett. 1595 (1973) Tetrahedron 32, 2211 (1976) Beckwit "Chemistery of Amides" Ed. Zabicky 73-185 (1970) ot encore les articles suivants : Chem. Rev 52, 237-416 (1953) Chem. Pharm. Bull (1982) 30, 4242 Bull. Chim. Soc. Fr (1982) II, 167 Tetrahedron Lett. (1980) 21, 841 Tetrahedron Lett. (1985) 26, 1977 Synthesis (1982) 933 Chem. Lett. (1985) 123 Heterocycles(1988) 22, 323 Chem. Lett. (1987) 879-882. Les composes de formule (III) sont connus de façon générale et peuvent être préparés de façon classique selon les procédés décrits par Green Protective Groups in organic Synthesis Wiley Ed, Hoppe Seyler's Physiol. Chem. 357, 1651 (1976), Bergeron et All Synthesis 1982, 689, Bergeron et Ail J. Org. Chem. (49) 2997, Atwell et Coll Synthesis 1984 (1033). Certains produits de formule (III) dans lesquels W représente le radical -(CH2)n4NH(CH2)n5- dans lesquels n4 et n5 sont définis comme précédemment ainsi que ceux pour lesquels Z- CHSN-COOR'2 et W(CH2)n avec n variant de 2 à 6, sont des NHCOOR'2 produits dont la préparation est donnée ci-après, dans la partie expérimentale. Les produits de formule (I) dans lesquels R1 est un radical ArO- peuvent être prépares selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (VI) ArOH (VI) à l'action d'un composé de formule Hal-CH2-CO-NH-W-NHZ (VII) dans laquelle W et Z conservent leur signification précédente et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir le composé de formule (zig) correspondant que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel. Les composés de formule (VII) utilises comme produits de départ peuvent etre préparés selon le schéma réactionnel suivant Leur préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. Deux produits particuliers entrant dans la formule générale (I), à savoir les produits des exemples 1 et 2 sont nouveaux et sont en eux-mêmes un objet de la présente invention. Il s'agit du N-((4-hydroxy 3-méthoxy phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane et du N-E(2-méthyl 6-indolyloxy) acétyle 1,4-diamino butane et de leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) dans lesquels les radicaux aryle, hétéroaryle, arylalkyle et hétérocyclique sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, les radicaux CF3, les radicaux OR"3 dans lequel R"3 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, les radicaux COalkyle, Si(alkyle)3, S02alkyle dans lesquels le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone, et les radicaux So2aryle dans lesquels le radical aryle renferme jusqu'à 14 atomes de carbone, les différents radicaux pouvant former entre eux avec les atomes auxquels ils sont liés des cycles O-CH2-O, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. L'invention a notamment pour objet à titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) dans lesquels N représente un radical -(CH2)3,(CH2)4 ou (CH2)5 ou un radical (CH2)n4NH(CH2)n5 dans lequel n4 et n5 identiques ou différents représentent les nombres 3, 4 ou 5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. L'invention a notamment pour objet à titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ou un radical Co2alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical ou un radical R'2 gardant la même signification que précédemment ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. L'invention a notamment pour objet, à titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composes de formule (I) dans lesquels R1 représente un radical ArO- dans lequel Ar représente un radical aryle éventuellement substitué, par exemple ceux dans lesquels Ar représente le radical ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. L'invention a notamment pour objet, à titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) dans lesquels R1 represente un radical A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) dont les noms suivent - N-t(4-hydroxy 3-méthoxy phénoxy) acétyl) 1,4-diamino butane - N-I(2-méthyl 6-indolyloxy) acétyl) 1,4-diamino butane - N-E(3-trifluorométhyl phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane - N-( (3-trifluorométhyl phénoxy) acétyl) N' - (1- (3-indolyl) acétyl) 1,4-diamino butane - N-t(2,4-dichloro phénoxy) acétyl) 1,4-diamino butane Les produits de formule (I) favorisent la multiplication et la différentiation cellulaire. Ils trouvent leur utilisation dans la régénération in vitro de nouvelles variétés de plantes cultivées, comme le tabac, la vigne, le soja, l'hévéa, le palmier, les graminées comme le blé, le maïs, le riz ou les dicotylédones comme le pois, la fève, le haricot ou la lentille. L'invention a également pour objet, les compositions phytosanitaires renfermant comme principe actif au moins un régulateur de croissance des végétaux défini précedemment et tout particulièrement les compositions phytosanitaires renfermant comme régulateur de croissance des végétaux, les produits des exemples 1 et 2 et des préparations 4, 5, 9 et 11 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous forme de poudre, granulés, suspensions, émulsions, solutions contenant le principe actif, par exemple en mélange avec un véhicule et/ou un agent tensio-actif anionique, cationique ou non ionique assurant, entre autres, une dispersion uniforme des substances de la composition. Le véhicule utilisé peut outre un liquide, tel que l'eau, ou les alcools. I1 peut s'agir par exemple de compositions gelifiées à base d'agarose. EXEMPLE 1 : N-1(4-hydroxy 3-néthoxy phénoxy) acétyl) 1,4diamino butane Stade A : N-[(4-benzyloxy 3-méthoxy phénoxy) acétyl) N'-(tertbutoxycarbonyl) 1,4-diamino butane. On introduit 2,8 g d'acide (4-benzyloxy 3-méthoxy phénoxy) acétique Chem. Abst. 1972 76 72289 t, dans une solution renfermant 85 cm3 de chlorure de méthylène et 115 mg de diméthylaminopyridine. On refroidit la solution ainsi obtenue à +5'C/+l0'C. On ajoute 2 g de dicyclohexylcarbodiimide et 8 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 30 minutes à +5'C/+l0'C. On ajoute 1,8 g de N-tert-butoxycarbonyl 1,4-diamino butane et 20 cm3 de chlorure de méthylène. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 16 heures. On filtre et amène à sec la solution chlorométhylenique. On chromatographie sur silice l'extrait sec, en éluant par le mélange chloroformeacétone l-cyclohexane 2. On chromatographie à nouveau l'extrait sec en éluant par le mélange chloroforme-acétone- cyclohexane (1-1-2).On obtient 2,4 g de produit recherché. Stade B : N-((4-hydroxy 3-méthoxy phénoxy) acetyl] N'-(tertbutoxycarbonyl) 1,4 -diamino butane. On porte au reflux pendant 3 heures une solution renfermant 2,4 g de produit obtenu au stade précédent, 100 cm3 d'éthanol, 2,4 g d'hydroxyde de palladium sur charbon actif et 50 cm3 de cyclohexane. On laisse refroidir la solution, la filtre. On amène à sec. On obtient 1,96 g de produit recherché. Stade C : N-((4-hydroxy 3-méthoxy phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane. On porte au reflux pendant 2 heures, un mélange renfermant 1,96 g de produit preparé au stade précédent, 20 cm3 d'éthanol et 4 cm3 d'une solution chlorhydrique 2N dans l'éthanol. On refroidit la solution et concentre à sec. On obtient 1,56 g de produit que l'on dissout dans 16 cm3 d'éthanol. On ajoute 0,5 g de bicarbonate de soude. On agite 6 heures au reflux. On filtre et concentre le filtrat. On chromatographie le produit obtenU sur silice, en éluant par le mélange méthanolammoniaque (98-2). On obtient 1,28 g de produit recherché fondant à 100 C. EXEKPLE 2 : Chlorhydrate de N-((2-méthyl 6-indolyloxy) acétyl] 1, 4-diamino butane Stade A N-(tert-butoxycarbonyl) N'-E(2-méthyl 6-indolyloxy) acétyl) 1,4-diamino butane. On ajoute progressivement 1,07 g d'hydrure de sodium en suspension dans 50 t d'huile dans une solution renfermant 3,28 g de 6-hydroxy 2-méthyl indole dans 50 cm3 de diméthyl formamide. On agite la suspension ainsi obtenue pendant 1 heure. On introduit lentement "une solution renfermant 6,5 g de N'-(tert-butoxycarbonyl) N-(chloro acétyl) 1,4-diamino butane et 60 cm3 de diméthyl formamide. On agite le milieu réactionnel à 90'C pendant 5 heures, puis 16 heures à la température ambiante. On amène la suspension obtenue à sec. On obtient 13,08 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange hexane-acetate d'éthyle (3070).On obtient 4,98 g du produit recherche fondant à l32C.' Stade B : Chlorhydrate de N-E(2-méthyl 6-indolyloxy) acétyl) 1,4-diamino butane. On ajoute 9,9 cm3 d'une solution chlorhydrique 2N dans l'méthanol dans une suspension renfermant 4,96 g du composé obtenu au stade précédent dans 50 cm3 d'éthanol On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 1 heure au reflux. On amène la solution obtenue sec. On obtient 5,70 g de produit brut que l'on reprend dans 20 cm3 d'acétonitrile, On ajoute 3 cm3 d'oxyde de propylène. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 30 minutes. On concentre le mélange réactionnel obtenu. On empâte le'produit obtenu dans l'éther isopropylique, l'essore, le sèche. On obtient alors 3,88 g du produit recherché fondant à 129*C. Les préparations suivantes- concernent des produits décrits et revendiqués dans la demande de brevet français 88 16994. PREPARATION 1 : N-E(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl) 1,4-diamino butane Stade A : N-(tert-butoxycarbonyl) N'-(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl) 1,4-diamino butane A un melange de 3,95 g de N-(tert-butoxycarbonyl > 1,4diamino butane, 40 cm3 de chloroforme et 3 cm3 de triéthylamine, on ajoute à +lOC une suspension de 6,2 g de chlorure d'acide (6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétique obtenue au stade D de la préparation ci-après et 50 cm3 de chloroforme. On agite pendant 1 heure à température ambiante puis évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec du tétrahydrofuranne, filtre l'insoluble, amène le filtrat à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu (10,15 g) sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle (7-3)), on obtient 8,42 g de produit attendu. F - 50C. Stade B : N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] 1,4diamino butane. a) Obtention du chlorhydrate On agite au reflux pendant 1 heure trente 8,12 g du produit obtenu au stade A, 80 cm3 d'éthanol et 20,1 cm3 d'éthanol chlorhydrique f 2N. On concentre sous pression réduite, on lave le résidu au chlorure de méthylène. On obtient 6,7 g de chlorhydrate attendu. b) Obtention de la base On agite 6,7 g de chlorhydrate avec 100 cm3 d'éthanol et 3,2 g de bicarbonate de sodium pendant 4 heures au reflux. On filtre à chaud et concentre le filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu (6,05 g) sur silice (éluant mAthanol-ammoniaque (98-2)), on obtient 4,74 g du produit recherché. Analyse pour C16H24Cl2N202 C H C1 N t calculés : 55,34 6,96 20,42 8,07 t trouvés : 55,2 7,1 19,5 7,8 PréDaration A : Chlorure de l'acide (6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétique utilisé au depart de la préparation 1. Butane A : 6-sec-butyl 2,4-dichloro phénol. On agite pendant 1 heure 30 au reflux, 62,76 g de 6-secbutyl phenol et 75 cm3 de chlorure de sulfuryle. On ramène à température ambiante et verse sur 400 cm3 d'eau, extrait avec du chlorure de méthylène et évapore à sec sous pression rédui te. L'huile obtenue (89,8 g > est distillée à deux reprises Eb 82*C sous 0,01 mm de mercure, on obtient 27,.8 g de produit attendu. Butane B : (6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétate d'éthyle. A un mélange de 5 g du produit obtenu à l'étape A et 20 cm3 de diméthyl sulfoxyde, on ajoute à température ambiante 2,8 cm3 de bromoacétate d'éthyle. A la solution obtenue, on ajoute par portions, 4,45 g de carbonate de potassium puis chauffe ensuite pendant 3 heures à 70/80C. On verse sur un mélange eau et glace, extrait avec du chlorure de méthylène et évapore à sec sous vide. On chromatographie le résidu (7,13 g) sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (97-3)). On obtient 6,58 g de produit attendu. Butane C : Acide (6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétique. On agite pendant 1 heure à 20 C, 6,5 g du produit obtenu à l'étape B, 15 cm3 méthanol et 10,65 cm3 de soude 2N. On ajoute ensuite 10,65 cm3 d'acide chlorhydrique 2N et évapore à sec sous pression réduite, le résidu (10 g) est repris avec 200 cm3 d'eau. On essore, sèche et obtient 5,83 g de produit attendu. Butane D : Chlorure de l'acide (6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétique. On agite au reflux, pendant deux heures, 5,8 g du produit obtenu à l'étape C avec 40 cm3 de chlorure de thionyle. On évapore à sec sous pression réduite, lave l'huile obtenue avec du benzène et évapore à sec sous pression réduite. On obtient 6,2 g de produit attendu utilisé tel quel pour l'obtention du produit de la préparation 1. PREPARATION 2 : N-[1-(3-indolyl) acétyl] 1,4-diamino butane Stade A : N-(tert-butoxycarbonyl > N'-(1-(3-indolyl > acétyl) 1,4-diamino butane. On opère comme au stade A de la préparation 1 a partir de 8,10 g de N-(tert-butoxycarbonyl > 1,4-diamino butane et 8,39 g de chlorure de 3-indolacétyle (obtenu suivant préparation décrite ci-après), dans le chlorure de méthylène. L'extrait sec est repris par du tétrahydrofuranne, on filtre l'insoluble, évapore à sec et obtient 16,53 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : chloroforme méthanol (982) puis à nouveau en éluant acétate d'éthyle-hexane (7-3) et enfin à l'acétate d'éthyle). On obtient 11,47 g de produit attendu. Analyse pour C19H27N3O3 C H N t calcules : 66,06 7,88 12,16 t trouvés : 65,8 8,0 11,9 Stade B : N-[l-(3-indolyl) acétyl] 1,4-diamino butane. On opère comme au stade B de la préparation 1 en utilisant 9,35 g du produit obtenu au stade A et 35 cm3 d'éthanol chlorhydrique 1,6 N. On obtient après une double chromatographie 2,28 g de produit attendu. Analyse pour C14H19N3O ( 1,7 5 d'eau) C H N t calculés : 68,54 7,81 17,13 t trouvés : 68,2 7,9 16,6 Prénaration du chlorure de 3-indolacétyle, utilisé au départ de la préparation 2. A une suspension agitée à OC de 27 g de pentachlorure de phosphore et 500 cm3 d'éther éthylique, on ajoute lentement 20 g d'acide 3-indolacétique, on agite encore 15 minutes à OC. On concentre ensuite sous pression réduite jusqu'à un volume total de 200 cm3 puis ajoute 2 litres d'hexane, agite 2 heures, essore et sèche sous pression réduite. On obtient 8,38 g de produit attendu. F - 66'C. PREPARATION 3 : Chlorhydrate de N-(7-acétoxy coumarinyl) 1,4diamino butane Stade A : N-(tert-butoxycarbonyl) N'-(7-acétoxy coumarinyl) 1, 4-diamino butane. A une solution de 10 g de 7-hydroxy coumarine dans 100 cm3 de diméthylformamide, on ajoute à température ambiante 2,96 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile. On agite pendant 45 minutes à température ambiante et on ajoute 17,98 g de chloracétyî N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane (préparation ci-après) en solution dans 60 cm3 de diméthylformamide, on agite 5 heures à 90'C puis 60 heures à température ambiante. On évapore sous pression réduite. On reprend le résidu (37,6 g) dans 180 cm3 d'eau, essore, empatte éther isopropylique. On obtient 23,25 g de produit recherché. F - l20C. Stade B : Chlorhydrate de N-(7-acétoxy coumarinyl) 1,4-diamino butane. On agite 1 heure au reflux 19,85 g de produit obtenu au stade A et 38,1 cm3 d'une solution d'éthanol chlorhydrique 2N dans 200 cm3 d'éthanol. On évapore à sec, on obtient 18,67 g de produit brut. F = 90 C. On recristallise dans 20 ml de mélange acétonitrile-eau (95-5) au reflux, essore, empatte éther isopropylique. On obtient 8,44 g de produit attendu. F = 160'C. Analyse pour C15HlgClN2O4 (å 4,8 % d'eau) C H- C1 N % calculés : 55,13 5,86 10,85 8,57 t trouvés : 52,3 6,2 10,6 8,2 Prél3aration du chloracêtyl N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane utilisé pour la préparation 3. A un mélange agité à C.c de 9,4 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane et 7,3 cm3 de triéthylamine dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à C.C une solution de 5,65 g de chlorure d'acide chloracétique dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 2 heures à température ambiante. On évapore à sec et reprend le résidu avec 100 cm3 de chlorure de méthylène et 50 cm3 d'eau, on décante et concentre la fraction organique à sec, sous pression réduite, on obtient 12 g de produit attendu. F = 98-100iC. PREPARATION 4 : Chlorhydrate de N-((3-trifluorométhyl phénoxy) acétyle 1,4-diamino butane Stade A : N-(tert-butoxycarbonyl) N' - ((3 -trifluorométhyl phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane. A une solution, refroidie à +10 C, de 10,2 g de N-(tertbutoxycarbonyl) 1,4-diamino butane dans 150 cm3 de chloroforme, on ajoute 6,44 g de chlorure d'acide (trifluorométhyl phénoxy) acétique (préparation ci-après) en solution dans .60 cm3 de chloroforme. On agite deux heures à température ambiante. On concentre sous pression réduite, reprend à l'eau, essore et on obtient 9,85 g de produit recherché. F = 86 C. Stade B : Chlorhydrate de N-t(3-trifluorométhyl phénoxy) acé tyl) 1,4-diamino butane. On agite pendant 1 heure au reflux, 9,8 g de N-(tertbutoxycarbonyl) N'-t(3-trifluorométhyl phénoxy) acétyl) 1,4 diamino butane obtenu au stade A, 90 cm3 d'éthanol et 28 cm3 d'éthanoî chlorhydrique iN. On concentre à sec sous pression réduite, on obtient 11,9 g de produit que l'on cristallise dans l'acétate d'éthyle, on recueille 7,55 g de produit attendu. F - 90il. Analyse pour C13H18ClF3N2O2 (hydraté à 2,56 t d'eau) C H F C1 N t calcules : 47,79 5,55 10,85 17,44 8,57 t trouvés : 47,0 5,7 10,5 17,0 8,1 Précaration du chlorure de l'acide (3-trifluorométhyl phénoxy) acétique, utilisé au départ de la préparation 4. Stade A : (3-trifluoromethyl phénoxy) acétate d'éthyle. A un mélange de 15 cm3 de 3-trifluoro métacrésol et 60 cm3 de diméthylsulfoxyde, on ajoute 15 cm3 de bromoacétate d'éthyle puis par portions 24 g de carbonate de potassium. On chauffe cinq heures à 70-80*C, puis on coule sur 400 cm3 d'un mélange d'eau et glace. On extrait avec du chlorure de méthylène, on évapore à sec sous pression réduite, reprend le résidu avec de la soude diluée, extrait avec du chlorure de méthylène et concentre à sec sous pression réduite, on obtient 28,61 g de produit attendu utilisé tel quel pour l'étape suivante. EtaDe B : Acide (3-trifluorométhyl phénoxy) acétique. On agite pendant 1 heure une solution de 23,3 g de produit obtenu à l'étape A dans 50 cm3 d'ethanol et 47 cm3 de soude 2N. On ajoute ensuite 47 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On concentre à sec sous pression réduite, reprend le résidu à l'eau et essore. On obtient 19,73 g de produit attendu. F - 96 C. Stade C : Chlorure de l'acide (3-trifluorométhyl phénoxy) acétique. On agite 1 heure au reflux, une solution de 6 g de l'acide (3-trifluorométhyl phenoxy) acétique (obtenu à l'étape B) dans 36 c'3 de chlorure de thionyle, on évapore à sec sous pression réduite, on obtient 6,44 g de produit recherché, utilisé tel quel au départ de la préparation 4. PREPARATION 5 : N-t(3-trifluoromethyl phénoxy) acétyl) N'-(1- (3-indolyl) acétyl] 1,4-diamino butane A 6,44 g d'iodure de 2-chloro N-méthyl pyridinium et 100 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute 3,72 g d'acide 3-indol acétique puis lentement une solution de 6 g de t(3-trifluoro- méthyl phénoxy) acétyl) 1,4-diamino butane (obtenu au stade A de la préparation 4) dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, puis ajoute 7 cm3 de triéthylamine et on agite pendant 6 heures au reflux et 16 heures à température ambiante. On évapore à sec sous pression réduite et chromatographie le résidu (16,7 g) sur silice (éluant : chlorure de méthylène-tétrahydrofuranne (1-1)), on obtient 6,19 g de produit attendu. Analyse pour C23H24F3N303 C H F N % calculés : 61,74 5,41 12,74 9,39 % trouvés : 61,4 5,5 12,1 9,4 PREPARATION 6 : Dichlorhydrate de 3-(N-(6-sec-butyi 2,4dichloro phénoxy) acétyl) 3,3'-diaminodipropylamine Stade A : N-((6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl) thiazolidine-2-thione. A une solution de 9,78 g d'acide (6-sec-butyl 2,4dichloro phénoxy) acétique (préparé comme à l'étape C de la préparation A), 4,63 g de 2-mercapto-thiazoline dans 80 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à -5/0iC, une solution de 8,09 g de dicyclohexylcarbodiimide, 340 mg de diméthylamino pyridine dans 60 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 10 minutes à o C et quatre heures à température ambiante. On filtre l'insoluble, amène à sec et on chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (7-3)), on obtient 10,3 g de produit attendu. F = 96 C. Stade B : 3-(N-((6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl]] 3' - (N"- (tert-butoxycarbonyî)) 3,3'-diaminodipropylamine. A une solution de 1,59 g de produit obtenu selon la préparation ci-après, dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à 0'C une solution de 2,6 g de produit obtenu au stade A dans 25 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 45 minutes à température ambiante, amène à sec et chromatographie sur silice (éluant : méthanol), on obtient 3,19 g de produit attendu. Stade C : Dichlorhydrate de 3-EN-(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl) 3,3'-diaminodipropylamine. A une solution de 3,19 g de produit obtenu au stade B dans 30 cm3 d'éthanol, on ajoute 6,4 cm3 d'une solution 2,25 N d'éthanol chlorhydrique, on chauffe 1 heure au reflux, amène à sec sous pression réduite et empate le résidu dans l'éther isopropylique. On obtient 2,58 g de produit attendu. F - 196iC. Analyse pour C18H31O2N3Cl4, produit hydraté à 2 t C H C1 N 5 calculés : 46,67 6,74 30,61 9,07 t trouvés : 46,0 6,9 29,9 9,0 Préparation du N-[3-[N-(tert-butoxycarbonyl) amino] propyl] 1,3-propanediamine, utilisé au stade B de la préparation 6. A une solution de 39,3 g de 3,3'-diaminodipropylamine dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à 5C : une solution de 33 g de dicarbonate de tert-butyle dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. On agite 16 heures à 20 c, on ajoute de l'eau puis décante, évapore à sec et chromatographie sur silice (éluant : méthanol-ammoniaque (98-2)), on obtient 15,5 g de produit attendu, utilisé tel quel pour la préparation du produit de la préparation 6. PREPARATION 7 : N-t(6-sec-butyl 2,4-dichlorophénoxy) acétyl] 4 -guanidine aminobutane Stade A : N-t(6-sec-butyl 2,4-dichlorophénoxy) acétyl) 4-(ditert-butoxycarbonyl guanidine) aminobutane. A une solution de 4,89 g de N-(di-tert-butoxycarbonyl guanidine) aminobutane (préparée comme ci-dessous) dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à O'C, 3,43 g de produit obtenu au stade A de la préparation 6, en solution dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, on agite pendant 1 heure à température ambiante puis amène à sec et on chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (7-3) à 1 t de triéthylamine). On obtient 3,63 g de produit attendu. Stade B : N-t(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl) 4guanidine aminobutane. A une solution de 1,82 g de produit obtenu au stade A dans le chlorure de méthylène, on ajoute à température ambiante, 2,4 cm3 d'acide trifluoro acétique. On agite pendant 48 heures et amène à sec sous pression réduite, on obtient 1,56 g de produit attendu. Analyse pour C17H31N402Cl2, 1,25 M CF3CO2H solvaté par 1,25 mol d'acide trifluoroacétique. C H N Cl F % calculés : 45,34 5,4 11,13 14,09 11,32 t trouvés : 44,03 5,16 10,53 13,33 13,4 Préaration de N1- (N'1, N'2-bis-tert-butoxycarbonyl formamidino) 1,4-diamino butane, utilisé au départ de la préparation 7. Etare A : N-benzyloxycarbonyl 1,4-diamino butane. A un mélange de 23 g de 1,4-diamino butane, 50 cm3 d'eau, on ajoute, sans dépasser 30C, une solution de 46 g d'acide méthane sulfonique dans 50 cm3 d'eau. Le milieu réactionnel est dilué avec 140 cm3 d'éthanol. On ajoute alternativement a pH 3,5-5,0 une solution de 39 g de chloroformiate de benzyle dans 50 cm3 de 1,2-diméthoxy éthane et 100 cm3 d'une solution aqueuse à 50 % d'acétate de potassium. Les additions se font alternativement de manière à maintenir la valeur du pH entre 3,5 et 5,0. On agite pendant encore 1 heure 30 à 20-250C et évapore sous pression réduite.On verse le résidu sur 500 cm3 d'eau, filtre l'insoluble, on lave le filtrat avec 3 fois 150 cm3 de benzène puis on ajoute 100 cm3 de soude a 30 % saturée avec du chlorure de sodium. On extrait avec du ben zène, évapore à sec sous pression réduite, on obtient 19,10 g de produit attendu. Retape B : N,N'-bis-(tert-butoxycarbonyl) méthyl thioisourée. On agite pendant 48 heures à 20il, 58,1 g de tert-butyle dicarbonate, 25,3 g de sulfate de méthyl thioisourée, 50 g de bicarbonate de sodium, 500 cm3 d'eau et 500 cm? de chlorure de méthylène. On décante, extrait avec du chlorure de méthylène évapore à sec. On obtient 27 g de produit attendu. F = 118iC. Stade C : N1-(N'1,N'2-bis-tert-butoxycarbonyl formamidino) N2carbobenzyloxy 1,4-diamino butane. On agite pendant 2 heures au reflux un mélange de 13,4 g de produit obtenu à l'étape A, 14,5 g de N,N'-bis-(tert-butoxycarbonyl) méthyl thioisourée obtenue à l'étape B et 100 cm3 de tétrahydrofuranne. On concentre sous pression réduite. On reprend le résidu-avec 200 cm3 de chloroforme, lave avec 30 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium dans l'eau et concentre à sec sous pression réduite. On chromato graphie sur silice (éluant : acétate d'éthyle). On obtient 12,7 g de produit attendu. Retape D N1- (N' 1,N : N1-(N'1,N'2-bis-tert-butoxycarbonyl formamidino) 1,4-diamino butane. A une solution de 12,7 g de produit obtenu au stade C dans 100 cm3 d'éthanoî, on ajoute 1 g de palladium sur charbon actif à 10 t de palladium et agite vous pression d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption. On filtre le catalyseur et amène à sec le filtrat sous pression réduite. On obtient 6,6 g de produit attendu. RMN (CDC13) 2,74 (m) 2H# N-CH2 3,43 (m) 2H 1,5 (s) COOtBu 1,51 (s) 1,5 à 1,8 (m) CH2 centraux 8,35 # proton mobile 11,5 PREPARATION 8 : N-(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl) NN'-spernldine Stade A : N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] NN' (tert-butoxycarbonyl) spermidine. On opère comme au stade B de la préparation 6 en utilisant 1,62 g de NN'-tert-butoxycarbonyl spermidine (préparation ciaprès) et 2,5 g de N-t(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl) thiazolidine-2-thione, préparé au stade A de la préparation 6. On obtient 2,64 g de produit attendu. Stade B : N-[(6-sec-butyl 2,4-dichloro phénoxy) acétyl] NN'spermidine. On opère comme au stade C de la préparation 6. On obtient 2,23 g de produit attendu. Analyse pour C19H33O2N3Cl4 produit hydraté à 2 % C H N C1 t calculés : 47,8 6,97 8,8 29,71 t trouvés : 46,7 7,2 8,7 28,7 PrOmaration de N-(tert-butoxycarbonyl) spermidine, utilisée au stade A de la préparation 8. Stade A : N-phtaloyl aminobutyraldéhyde diéthylacétal. A une solution de 30,1 g de N-carbéthoxy phtalimide dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 20-C, une solution de 24,8 g de 4-aminobutyraldéhyde diéthylacétal dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 3 heures au reflux. On évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (65-35)), on obtient 34,9 g de produit recherché. Analyse pour C16H21NO4 C H N % calculés : 65,97 7,26 4,80 % trouvés : 66,0 7,2 4,7 Butane B : 4-phtalimido butanol. On agite pendant 3 heures 33,9 g de produit obtenu a l'étape A dans 350 cm3 dtacide chlorhydrique 2N, on dilue avec de l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. On évapore à sec et on obtient 24 g de produit attendu. F = 70 C. Analyse pour C16H2lNO4 :- C H N % calculés : 66,35 5,1 6,45 % trouvés : 66,2 4,9 6,3 Etare C : N'-(phtaloyl) N"-(tert-butoxycarbonyl) spermidine. A une solution de 8,68 g de produit obtenu à l'étape B, 7 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,3-diamino propane dans 120 cm3 d'éthanol, on ajoute 2,4 g de charbon palladié et agite sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption. On filtre le catalyseur, évapore le filtrat à sec et chromatographie sur silice (éluant : méthanol à 1 % d'ammoniaque). On obtient 8,5 g de produit attendu. Analyse pour C20H29N3O4 C H N % calculés : 63,98 7,78 11,19 % trouvés : 63,1 8,2 10,4 Butane D : N-(tert-butoxycarbonyl) spermidine. A une solution de 8,5 g de produit obtenu i l'étape C dans 250 cm3 d'éthanol, on ajoute 4,5 cm3 d'hydrate d'hydrazine à 80 %. On chauffe 1 heure au reflux, filtre Itinsoluble et évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, lave å l'eau et évapore à sec sous vide. On obtient 4,13 g de produit attendu. RMN (CDC13) 2,45 - 2,92 # les N-CH2 1,42 - 1,83 CH2 centraux 3,05 - 3,36 1,28 NH2 1,45 (S9H) OtBu 5,16 NH PREPARATION 9 : Chlorhydrate de N-tf2,4-dichloro phénoxy) acé tyl] 1,4-dinino butane Stade A : N-(tert-butoxycarbonyl) N'- [(2,4-dichloro phénoxy) acétyl) 1,4-diamino butane. A un mélange de 8,6 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4diamino butane, 120 cm3 de chlorure de méthylène et 7 cm3 de triéthylamine, on ajoute, sans dépasser 25'C, 11 g de chlorure d'acide 2,4-dichloro phénoxy acétique en solution dans 40 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 minutes puis concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec 200 cm3 de tétrahydrofuranne, filtre l'insoluble et amène sec le filtrat sous pression réduite. On recueille 18,53 g de produit brut (F - 107C) que l'on recristallise dans 740 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 17,43 g de produit attendu (F - 110'C). 5,39 g sont chromatographiés sur silice (éluant : hexane-acétate d'éthyle (6-4)), on recueille 4,48 g de produit recherché. F - 114 C. Analyse pour C17H24C12N2 4 C H C1 N t calcules : 52,18 6,18 18,12 7,16 t trouvés : 52,1 6,2 18,3 7,0 Stade B : Chlorhydrate de N-[(2,4-dichîoro phénoxy) acétyl] 1,4-diamino butane. On agite au reflux pendant 2 heures, 10,15 g de produit obtenu comme au stade A, 120 cm d'éthanol et 35 cm3 d'une solution 1,5 N d'éthanol chlorhydrique. On concentre sous pression réduite, on recristallise le produit brut obtenu, 12,56 g (F - 90'C), dans 15 volumes d'un mélange éthanolacétate d'éthyle (1-1), on obtient 5,88 g de produit attendu. F - U0C. Analyse pour C12H17Cl3N2O2 C H C1 N t calculés : 43,98 5,22 32,46 8,55 5 trouvés : 43,9 5,3 32,2 8,5 SrXparation du chlorure de (2,4-dichloro phénoxy) acétyle utilisé au stade A de la préparation 9. A une solution de 130 g d'acide 2,4-dichlorophénoxy acetique dans 150 cm3 de benzène, on ajoute, en 30 minutes, 46 cm3 de chlorure de thionyle, on chauffe ensuite au reflux pendant 1 heure puis élimine le solvant et l'excès de chlorure de thionyle sous pression réduite et distille sous 0,1 mm de mercure. On obtient 91,4 g de produit recherché. Eb = 120 sous 0,1 mm de mercure. PREPARATION 10 : Dichlorhydrate de l-t(2,4-dichloro phénoxy) acétyl] 1,6,10-triaza décane Stade A : l-tert-butoxycarbonyl 10-t(2,4-dichloro phénoxy) acétyl) 1,6,10-triaza decane A un mélange de 5,82 g de produit obtenu au stade B de la préparation 9 avec 2,76 g de carbonate de potassium et 30 cm3 de terbutanol porté au reflux, on ajoute une solution de 4,5 g de 3-((tert-butoxycarbonyl)amino) l-bromopropane dans 18 cm3 de terbutanol. Après 5 heures de reflux, on refroidit, filtre l'insoluble et évapore à sec le filtrat. On chromatographie le résidu (11,6 g) sur silice (éluant : méthanol). On obtient 3,44 g de produit attendu. Stade B : Dichlorhydrate de l-E(2,4-dichloro phénoxy) acétyl] 1,6,10-triaza décane On agite au reflux pendant 4 heures un mélange de 3,44 g de produit obtenu au stade A, 100 cm3 d'éthanol et 13 ml d'une solution environ 2N d'éthanol chlorhydrique. On refroidit et essore, on obtient 2,4 g de produit attendu. F = 220il. Analyse pour C15H23Cl2N3O2, Hcl C H N C1 % calculés : 42,77 5,98 9,98 33,67 % trouvés : 42,8 6,0 9,9 33,2 PREPARATION 11 : 1,10-bis((214-dichîoro phénoxy) acétyl] 6méthyl 1,6,10-triaza décane A un mélange de 1,6 g de 6-méthyl 1,6,10-triaza décane (préparation ci-après), 20 cm3 de chloroforme et 2,02 g de triéthylamine, on ajoute, sans dépasser 30il, 4,8 g de chlorure de l'acide 2,4-dichlorophénoxy acétique en solution dans 15 cm3 de chloroforme. Après 3 heures d'agitation à 20 C, on évapore à sec sous pression réduite et on reprend le résidu avec 180 cm3 de tétrahydrofuranne, filtre l'insoluble et évapore le filtrat, à sec sous pression réduite on chromato graphie le résidu (6,8 g) sur silice (eluant : chloroformeméthanol (9-1)).On obtient 4 g de produit attendu. Analyse pour C24H29C14N3O4 C H C1 N 5 calculés : 50,98 5,17 25,09 7,43 t trouvés : 50,5 5,0 24,9 7,4 Préaration de 6-methyl 1,6,10-triaza décane utilisé au départ de la préparation 11. Stade A : 3-méthyl 3-aza l,6-dicyano hexane. A un mélange agité à 20C de 42 g de méthyl amino propionitrile, 325 cm9 d'alcool terbutylique et 70 g de carbonate de potassium, on ajoute 75 g de 4-bromo-butyronitrile, on agite pendant 2 heures au reflux puis 16 heures à température ambiante. On filtre l'insoluble, concentre le filtrat et chromatographie le résidu (96 g) sur silice (éluant : chloroforme-acétone-cyclohexane (1-1-1)). On obtient 54 g de produit attendu. RMN (CDC13) 95 à 120,5 Hz CH2 centraux 137 Hz N-CH3 137 à 182 Hz les autres CH2. Stade B : 6-méthyl 1,6,10-triaza décane A une solution de 3 g de soude pastille dans 55 cm3 d'éthanol 95, on ajoute 10 g de produit obtenu au stade A, 20 cm3 d'éthanol et 2 g de nickel de raney. On agite sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à fin d'absorption complète. On filtre le catalyseur et concentre le filtrat à faible volume, ajoute 60 cm3 d'eau. On relargue avec de la lessive de soude, recueille l'huile ainsi séparée et extrait la phase aqueuse avec du chloroforme. Les extraits réunis avec l'huile sont concentrés à sec. On obtient 11 g de produit attendu. RMN (CDC13) 70 à 110 Hz- les CH2 centraux 6H 132 Hz N-CH3 132 à 180 Hz les CH2-N 8H 73 Hz les NH2. PREPARATION 12 : N-(l-naphtyl acétyl) 1,4-diamino butane Stade A : N-(tert-butoxycarbonyl) N'-(l-naphtyl acétyl) 1,4diamino butane. A une solution refroidie -à +10ex de 15 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane 100 cm3 de chloroforme et 14 cm3 de triéthylamine, on ajoute à +10il une solution de 16,3 g de chlorure d'acide l-naphtyl acétique dans 8d cm3 de chloroforme. Après 1 heure d'agitation à température ambiante, on concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'eau, essore et sèche sous pression réduite à 50 C. On obtient 27,8 g de produit attendu. Stade B : N-(l-naphtyl acétyl) 1,4-diamino butane. a) Préparation du chlorhydrate A un mélange de 27,76 g du produit obtenu au stade A et 200 cm3 d'éthanol, on ajoute 86 cm3 d'éthanol-chlorhydrique -- 2N et l'on agite pendant 1 heure au reflux. On concentre à sec sous pression réduite. On obtient 23,4 g de chlorhydrate intermédiaire F - l30C, isolé de l'acétate d'éthyle. b) Obtention de l'amine On reprend les 23,4 g de chlorhydrate intermédiaire avec 200 cm3 d'eau, on ajoute 80 cm3 de soude N et on agite 10 minutes à température ambiante. On extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, filtre et évapore à sec sous pression réduite, on obtient 19,08 g de produit brut (F F = 96'C. Analyse pour C16H20N20 (hydraté à 0,8 *) C H N % calculés : 74,97 7,86 10,93 9s trouvés : 74,0 7,9 10,7 Préraration du chlorure de l'acide l-naphtyl acétique utilisé au départ de la préparation 12. On chauffe sous agitation, pendant 2 heures, au reflux, 15 g d'acide l-naphtyl acétique et 90 cm3 de chlorure de thionyle. On concentre la solution sous pression réduite et on reprend le résidu par du toluène et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 16,3 g de produit attendu utilisé tel quel au départ de la préparation 12. PREPARATION 13 : Dichlorhydrate l-(l-naphtyl acétyl) 1,6,10triaza décane Stade A : l-(l-naphtyl acétyl) 10-(tert-butoxycarbonyl) 1,6, lO-triaza décane A une solution de 8,8 g de produit obtenu au stade B de la préparation 12 dans 50 cm3 de terbutanol et 4,7 g de carbonate de potassium, on ajoute, au reflux, 8,1 g de 3-[(tertbutoxycarbonyl) amino] l-bromopropane en solution dans 40 cm3 de terbutanol. On agite 3 heures 30 au reflux et 16 heures à température ambiante. On filtre l'insoluble, concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu (17,21 g) sur silice (éluant : méthanol). On recueille 6,16 g de produit attendu. Stade B : Dichlorhydrate l-(l-naphtyl acétyl) 1,6,10-triaza décane On agite 2 heures 30 au reflux, 5,9 g de produit obtenu au stade A, 60 cm3 d'éthanol et 26 cm3 d'éthanol chlorhydrique 2N. On essore, empâte acétate d'ethyle puis éther isopropylique. On obtient 4,78 g de produit attendu. F - 218in. Analyse pour ClgH2gC12N30 C H C1 N t calculés : 59,06 7,57 18,35 10,88 t trouvés : 58,8 7,6 18,3 10,7 PREPARATION 14 : Chlorhydrate de N-(naphtoxy acétyl) 1,4 dinino butane Stade A : N'-(tert-butoxycarbonyl) N-(2-naphtyl acétyl) 1,4diamino butane. A une solution de 10,32 g de N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4diamino butane dans 110 cm3 de tétrahydrofuranne et 6,7 g de triéthylanine, on ajoute, entre 0 et +100C, 11,16 g de chlorure d'acide naphtoxy acétique en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 1 heure 30 à température ambiante. On filtre l'insoluble, évapore à sec et chromatographie le résidu (17,78 g) sur silice (eluant : hexane-acétate d'ethyle (1-1)). On obtient 10 g de produit attendu. F - 102'C. Stade B : Chlorhydrate de N-(naphtoxy acétyl) 1,4-diamino butane. On agite au reflux pendant 1 heure 30, 7,66 g du produit obtenu au stade A, 80 cm3 d'éthanol et 14,7 cm3 d'éthanol chlorhydrique -2N. On refroidit lentement, essore et sèche. On obtient 4,56 g de produit attendu. F = 208il. Analyse pour C16H20N2O2, Hcl C H N C1 % calculés : 62,23 6,85 9,07 11,48 % trouvés : 62,2 6,9 9,0 11,3 Preparation du chlorure d'acide naphtoxy acétique, utilisé au départ de la préparation 14. On porte au reflux pendant 2 heures, 10 g d'acide naphtoxy acétique et 60 cm3 de chlorure de thionyle, on évapore à sec sous pression réduite et procède à plusieurs entraînements avec du benzène. On obtient 11,16 g de produit attendu, utilisé tel quel au depart de la préparation 14. PREPARATION 15 : Dichlorhydrate de 1-(2-naphtoxy acétyl) 1,6,10-triaza décane Stade A : l-(2-naphtoxy acétyl) 10-(tert-butoxycarbonyl) 1,6,10-triaza décane A un mélange agité au reflux de 5 g de N-(2-naphtoxy acétyl) 1,4-diamino butane (préparation ci-après) 20 cm3 de terbutanol et 2,54 g de carbonate de potassium, on ajoute 4,37 g de 3-((tert-butoxycarbonyl) amine l-bromopropane et 20 cm3 de terbutanol. On agite 3 heures 30 au reflux et 16 heures à température ambiante. On filtre l'insoluble, évapore sous vide, chromatographie sur silice (éluant : méthanol à 0,5 % d'ammoniaque), on obtient 2,9 g de produit attendu. Stade B : Dichlorhydrate de 1-(2-naphtoxy acétyl) 1,6,10triaza décane On agite 2 heures au reflux 2,823 g de produit obtenu au stade A, 14 cm3 d'éthanol et 8,5 cm3 d'éthanol chlorhydrique 2N. On essore sous argon et sèche sous pression réduite. On obtient 2 g de produit attendu. F > 260 C. Analyse pour C13H27N3O22Hcl C H N C1 * calculés : 56,71 7,26 10,44 17,62 % trouvés : 56,5 7,2 10,5 17,5 Preparation de N-(2-naphtoxy acétyl) 1,4-diamino butane utilisé au départ de la préparation 15. On agite 4 heures au reflux un mélange de 10,32 g de produit obtenu à la préparation 14, 200 cm3 d'éthanol et 3,37 g de bicarbonate de sodium. On évapore a sec et cristal lise dans l'éther isopropylique, on obtient 10 g de produit attendu. F - 58*C. En utilisant les modes opératoires appropriés décrits cidessus, on a prépare les produits dont les noms suivent - N-E Préparation B : N-(tert-butoxycarbonyl) 1,4-diamino butane. A une solution de 320 g de 1,4-diamino butane, dans 2800 cm3 de chlorure de méthylène, refroidie à +5 C, on ajoute en 1 heure à 0 /+5 C, 400 g d'oxyde de di-tert-butoxycarbonyle en solution dans 2000 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à 20*C et filtre l'insoluble. On évapore le filtrat à sec sous pression réduite et on chromatographie sur silice l'huile obtenue (363,1 g) (éluant : flugène (113)méthanol (9-1) puis méthanol, puis méthanol-ammoniaque (96-4)). On obtient 203,6 g de produit attendu. Spectre de RMN (CDC13) tBu : 87 Hz CH2 NH2 # 162 Hz CH2 NHCO # 186 Hz C - O r 280 Hz CH2 (centraux) # 89 Hz Préparation C : N-(tert-butoxycarbonyl) 1,3-diamino propane. A une solution de 36 cm3 de 1,3-diamino propane, dans 160 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute à +5'C, sans dépasser +10 C, une solution de 46 g de carbonate de di-tert-butyle dans 120 cm3 de chlorure de méthylène, on agite 16 heures à 20'C, filtre l'insoluble et évapore le filtrat à sec sous vide. On obtient 63 g de résidu, chromatographie sur silice (éluant : méthanol à 2 % d'ammoniaque). On obtient 23 g de produit attendu. F Préparation D : 3-((tert-butoxycarbonyl) amino] l-bromo pro pane. Stade A : 3-((tert-butoxycarbonyl) amino] l-propanol. A une solution de 7,5 g de 3-amino 2-propanol dans 75 cm3 d'eau et 75 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à température ambiante, 21,8 g de di-tert-butyl dicarbonate én solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 2 heures d'agitation à 20 C, on évapore à sec sous pression réduite, on reprend-le résidu huileux avec 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la solu tion avec deux fois 30 cm3 d'acide acétique 0,5 M, puis à l'eau, on évapore à sec sous vide. On obtient 15,4 g de produit attendu. Stade B : 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] l-bromo propane. A une solution de 9 g de produit obtenu au stade A dans 120 cm3 de tétrahydrofuranne et 19,7 g de triphényl phosphine, on ajoute lentement, en maintenant la température entre 20 et 250C, 25 g de tétrabromure de carbone en solution dans 50 cm3 d'acétonitrile. On agite pendant 15 heures, on filtre l'inso luble et concentre le filtrat à sec, sous pression réduite. On chromatographie le résidu (45 g) sur silice (éluant : hexane acétate d'éthyle (8-2)). On obtient 9,4 g de produit attendu. F = 40 C. Spectre IR (CHC13) =C-NH 3460 cm1 CO (carbamate) 1708 cm-1 amide secondaire 1505 cm'l Me t.Bu 1368 cm-1 Activité biologique Essais sur tabac RM5B7 a) Multiplication cellulaire (calogénèse). Les boutures de Tabac hybride RMB7 sont cultivées dans un mélange tourbe-gravier et maintenues dans une salle climatisée (photopériode : 16 heures, température de jour : 26 C, tempé- rature de nuit : 21 C, humidité relative : 60 %). Le milieu (milieu 1) est celui de Nurashige et Skoog ("NS") complété avec de l'acide indolacétique (2 mg/l) et de la benzylaminopurine (0,2 mg/l). Les produits sont dissous dans une matrice puis dilués dans le milieu 1 (concentration finale de matrice : 0,27 %). Les produits sont testés aux concentrations de 10-5, 10-4 et 10-3 M.Des disques (diamètre : 8 mm) sont découpés dans de jeunes feuilles préalablement stérilisées avec une solution d'hypochlorite de calcium (30 g/l) puis déposés à la surface du milieu ainsi préparé (milieu 1), après gélification de celui-ci. Les tubes contenant les explants sont placés dans une chambre de culture, dans. les mêmes conditions climatiques que les boutures. L'évolution du poids des explants est suivie pendant 5 semaines. Les témoins, placés sur le milieu 1 seul, survivent sans se développer. L'activité est mesurée en t d'efficacité par rapport à un témoin 2 traité dans les mêmes conditions avec un mélange contenant 2 mg/l d'acide naphtylacétique (ANA) et 0,2 mg/l de benzyladénopyrine (BAP). Efficacité - masse de l'explant traité avec produit x 100 masse de l'explant du témoin 2 dans ces conditions au bout de 5 semaines le tabac RNB7 donne un Cal d'environ 1200 mg + 200. b) Bourgeonnement (caulogénèse). Les essais se deroulent comme décrit précédemment sauf, que le milieu (milieu 2) est constitué de "MS" auquel sont ajoutés de l'acide indolacétique (2 mg/l) et de la benzylaminopurine (5 mg/l). Dans le milieu 2 seul, les explants ne forment pas de bourgeons. L'activité des produits est évaluée par contrôle visuel de la formation de bourgeons sur les disques. L'efficacité est mesurée d'après les critères suivants O - pas de bourgeons (pas de racines) 25 - Très petits bourgeons à 10-3 M (pas de racines) 50 - Petits bourgeons à 10-3 M ou très petits bourgeons à ou 10 5 (pas de racines) 75 - Bourgeons à 10-3 ou petits bourgeons à 10 4 ou 10-5 M 100 - Bourgeons à 10-3 et à 10-4 ou 10-5 M (idem pour les racines). c) Rhizogénèse. Les essais se déroulent comme décrit précédemment, sauf que le milieu (milieu 3) est constitué de "NS" auquel est ajouté de l'acide indolacétique (2 mg/l). Dans le milieu 3 seul, les explants ne forment pas de racines. L'activité des produits est évaluée par contrôle visuel de la formation de racines sur les disques. L'efficacité est mesurée d'après les critères suivants O - pas de bourgeons (pas de racines) 25 - Très petits bourgeons à 10 3 M (pas de racines) 50 - Petits bourgeons à 10-3 M ou très petits bourgeons a ou 10 5 (pas de racines) 75 - Bourgeons à 10-3 ou petits bourgeons à 10 4 ou 10 5 M 100 - Bourgeons à 10-3 et à 10-4 ou 10-5 M (idem pour les racines). Les résultats obtenus sont les suivants Cal Caulogénèse Rhizogénèse Produit de l'exemple 1 24 75 25 Produit de l'exemple 2 32 50 75 Produit de la préparation 4 87 100 100 Produit de la préparation 9 35 0 0 Produit de la préparation Il 62 0 25 Produit de la préparation 15 67 0 25 REVENDICATIONS 1) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) dans laquelle, R1 représente : - soit un radical ArO- dans lequel Ar représente un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical hétéroaryle éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué, - soit un radical aryle ou polyaryle condensé ou non ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué. W représente - soit un radical (CH2)nl dans lequel nl représente un nombre entier pouvant varier de 2 à 6, - soit un radical (CH2)n2 Nv(CH2)n3 dans lequel n2 et n3 identiques ou différents représentent un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 et Y représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu' 14 atomes de carbone éven- tuellenent substitué ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué, ou un radical CC2 alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical COR2 dans lequel le radical R2 représente un radical alkyle, alcényle ou alcynyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical hétérocyclique éventuellement substitué et Z représente - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical - soit un radical dans lequel R'2 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone, ou un radical arylaîkyle renfermant jusqu'a 18 atomes de carbone, - soit un radical CO2 alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone, - soit un radical C02 arylaîkyle dans lequel le radical arylalkyle renferme jusqu'à 18 atomes de carbone, - soit un radical COR"2 dans lequel R"2 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R2, - soit un radical -CH2R3 dans lequel R3 représente un radical aryle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétérocyclique éventuellement substitué ou peut prendre les valeurs indiquées ci-dessus pour R1, - soit un radical -COCH2R'3 dans lequel R'3 peut prendre l'une des valeurs indiquées ci-dessus pour R3, a la condition que Z ne représente pas un atome d'hydrogène, si W représente un radical (CH2)3 et R1 represente un radical 2,4-dichlorophénoxy ainsi que les sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux des composés de formule (I). 2) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis a la revendication 1 dans lesquels les radicaux aryle, hétéroaryle, arylalkyle et hétérocyclique sont éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitué par les radicaux hydroxyle, les atomes d'halogène, les radicaux alkyle, alcényle et alcynyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, les radicaux CF3, les radicaux OR"3 dans lequel R"3 représente un radical alkyle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical arylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, les radicaux COalkyle, Si(alkyle)3, S02alkyle dans lesquels le radical alkyle renferme jusqu'à 12 atomes de carbone, et les radicaux SO2aryle dans lesquels le radical aryle renferme jusqu'à 14 atomes de carbone, les différents radicaux pouvant former entre eux avec les atomes auxquels ils sont liés des cycles O-CH2-O, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 3) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (It tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans lesquels W représente un radical (CH2)3 > (CH2)4 ou (CH2)5- ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 4) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 ou 2 dans lesquels W représente un radical (CH2)n4NH(CH2)n5 dans lequel n4 et n5 identiques ou différents représentent les nombres 3, 4 ou 5 ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 5) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4 dans lesquels Z représente un atome d'hydrogène, ou un radical CO2alkyle dans lequel le radical alkyle renferme jusqu'd 12 atomes de carbone ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 6) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels Z représente un radical ou un radical R'2 gardant la même signification que dans la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 7) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R1 représente un radical ArO- dans lequel Ar represente un radical aryle éventuellement substitué ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 8) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 7 dans lesquels Ar représente le radical ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 9) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R1 représente un radi cal ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 10) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis a l'une quelconque des revendications 1 à 6 dans lesquels R1 représente un radical ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 11) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 a 6 dans lesquels R1 représente un radical ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 12) A titre de régulateurs de croissance des végétaux, les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 6 dont les noms suivent - N-[(4-hydroxy 3-methoxy phenoxy) acétyl) 1,4-diamino butane - N-[(2-méthyl 6-indolyloxy) acétyl] 1,4-diamino butane - N-E N-[(3-trifluorométhyl phénoxy) acétyl) 1,4-diamino butane - N-[(3-trifluorométhyl phénoxy) acétyl) N'-[1-(3-indolyl) acétyle diamino butane - N-E(2,4-dichloro phénoxy) acétyl) 1,4-diamino butane ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 13) Les compositions phytosanitaires renfermant comme principe actif au moins un régulateur de croissance défini à l'une quelconque des revendications 1 à 11. 14) Les compositions phytosanitaires renfermant comme principe actif au moins un régulateur de croissance défini à la revendication 12.