FR 2651226 A1 19910301 FR 8911162 A 19890823 La présente invention concerne un procédé pour la préparation énantiosélective de dérivés de la phénylisosérine de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy. Dans la formule générale (I), R2 représente plus particulièrement un radical méthoxyméthyle, éthoxy-l éthyle, benzyloxyméthyle, (B-triméthylsilyléthoxy)méthyle, tétrahydropyrannyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle. De préférence, le radical R2 est le radical éthoxy-1 éthyle. Les produits de formule générale (I) sont utiles pour préparer les dérivés de la baccatine III et de la désacétyl-l0 baccatine III de formule générale dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, qui sont décrits dans le brevet européen EP 253 738. Les produits de formule générale (II), et en particulier les produits de formule générale (II) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et qui se présentent sous la forme 2'R, 3'S, présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques particulièrement intéressantes. Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale (1) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène sur un dérivé du taxane de formule générale dans laquelle R3 représente un radical acétyle ou un groupement protecteur de la fonction hydroxy et R4 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, suivie du remplacement des groupements protecteurs R2 et R4 et éventuellement R3 par un atome d'hydrogène, dans les conditions décrites par J-N. DENIS et coll., J. Amer. Chem. Soc., 110(17) 5917-5919 (1988). Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) sont obtenus à partir d'un dérivé de l'oxirane de formule générale dans laquelle R1 est défini comme précédemment, qui est traité par un azoture pour donner un produit de formule générale dans laquelle R1 est défini comme précédemment, dont la fonction hydroxy est ensuite protégée par un groupement R2 de façon à obtenir un produit de formule générale dans laquelle R1 est défini comme précédemment et R2 représente un groupement protecteur de la fonction hydroxy, qui est réduit en produit de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, qui est traité par un réactif permettant d'introduire un groupement t.butoxycarbonyle pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone qui est ensuite saponifié pour donner un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. L'ouverture de l'oxirane de formule générale (IV) en produit de formule générale (V) peut être effectuée par action d'un azoture en opérant dans un solvant organique convenable à une température généralement comprise entre 40 et 80 Oc. Il est avantageux d'utiliser l'azoture de triméthylsilyle en présence de chlorure de zinc ou un azoture de métal alcalin (sodium, potassium, lithium) en milieu hydro-méthanolique en présence de formiate de méthyle. Le produit de formule générale (VI) peut être obtenu à partir du produit de formule générale (V) dans les conditions habituelles de préparation des éthers et plus particulièrement selon les procédés décrits par J-N. DENIS et coll., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986). Le produit de formule générale (VII) peut être obtenu par réduction du produit de formule générale (VI) au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le palladium sur charbon en opérant dans un alcool tel que le méthanol. Le produit de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone peut être obtenu par action du dicarbonate de di-tertiobutyle sur le produit de formule générale (VII). Généralement, on opère dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine. Il n'est pas nécessaire d'isoler le produit de formule générale (VII) pour faire réagir le dicarbonate de di-tertiobutyle. Le produit de formule générale (I), dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène peut être obtenu par saponification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle au moyen d'une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (lithium, sodium), un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (bicarbonate de sodium, carbonate ou bicarbonate de potassium) en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau à une température comprise entre 10 et 40"C, de préférence voisine de 25 C. Le dérivé d'oxirane de formule générale (IV) peut être obtenu dans les conditions décrites par J-N. DENIS et coll. J. Org., Chem., 51 46-50 (1986). Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 Dans un ballon de 25 cm3 muni d'une agitation magnétique, on introduit successivement, sous atmosphère d'argon, 530 mg de (+)-azido-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate de méthyle (2,4 mmoles), 12 cm3 de dichloro- méthane sec, 60,2 mg de p.toluènesulfonate de pyridinium (0,24 mmole) et 2,3 cm3 d'éthyl vinyl éther (24 mmoles). On agite pendant 4 heures à une température voisine de 20 'c. La réaction terminée, on ajoute une goutte de pyridine puis on ajoute 50 cm3 de dichlorométhane. Le mélange réactionnel est lavé deux fois par 5 cm3 d'eau et deux fois avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séché sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration et évaporation du solvant, on obtient 706 mg d'azido-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 phényl-3 propionate de méthyle sous forme d'un mélange équimoléculaire des 2 épimères. Dans un ballon de 25 cm3, muni d'une agitation magnétique, on introduit successivement, sous atmosphère d'argon, 0,6 g d'azido-3(éthoxy-1 éthoxy)-2 phényl-3 propionate de méthyle (2,05 mmoles), 16,4 cm3 de méthanol, 0,714 cm3 de triéthylamine (5,12 mmoles) et 107 mg de palladium sur charbon à 10 % en poids de palladium. Le mélange obtenu est mis sous atmosphère d'hydrogène puis on l'agite vigoureusement pendant 4 heures à une température voisine de 20 C. Lorsque la réaction est terminée, le mélange réactionnel est mis sous atmosphère d'argon. Le catalyseur est séparé par filtration sur célite. Le catalyseur est lavé trois fois avec 15 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec sous pression réduite. On obtient un résidu liquide incolore. Dans un ballon de 25 cm3, muni d'une agitation magnétique, on introduit, sous atmosphère d'argon, le résidu obtenu précédemment et 10,3 cm3 de dichlorométhane. A la solution obtenue, on ajoute 1,43 cm3 de triéthylamine (10,25 mmoles) et 536,9 mg de dicarbonate de di-t-butyle (2,46 mmoles). On agite le mélange réactionnel pendant 43 heures à une température voisine de 20 C puis on ajoute 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Le mélange réactionnel est lavé deux fois avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, 3 fois avec 5 cm3 d'eau et 1 fois avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis séché sur sulfate de sodium anhydre.Après filtration et évaporation des solvants, on obtient un résidu (720 mg) qui est purifié par filtration sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther éthylique-chlorure de méthylène (1-99 en volumes). On obtient ainsi 413 mg de t.butoxycarbonylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 phényl-3 propionate de méthyle (2R,3S) pur sous forme d'un mélange équimoléculaire des 2 épimères. Le rendement global est de 55 % à partir du (+)-azido-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate de méthyle. Les caractéristiques sont les suivantes - Pouvoir rotatoire : (a)24 = +6,0 (c = 1,52, chloroforme). - Point de fusion : 105-1 09 'C. - Spectre infra-rouge (film) : 3350,3000, 2950, 2900, 2875, 1722, 1665, 1515, 1420, 1380, 1355, 1320, 1305, 1280, 1250, 1240, 1160, 1130, 1100, 1070, 1035, 1020, 995, 945, 890, 860, 840, 760, 745 et 698 cm1 - Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, CDCl3, déplacements en ppm, constante de couplage J en Hz) : 0,79 et 0,96 (2t, J = 7,0, 3H) ; 1,08 et 1,16 (2d, J = 5,4, 3H) ; 1,41 (s large, 9H) ; 2,69-2,75 et 3,14-3,34 (m, 2H) ; 3,757 et 3,762 (2s, 3H) ; 4,34 et 4,46 (2s larges, 1H ) ; 4,39 et 4,73 (2q, J = 5,4, 1H) ; 5,22 et 5,54 (2s larges, 1H) ; 7,23-7,33 (m, 5H aromatiques). - Spectre de masse (i.c., NH3 + isobutane) : m/e = 385 (M + NH3)+, 368 (MH)+, 339, 322, 296, 283, 257, 240, 222, 206. - Analyse élémentaire : C % calculé 62,10 trouvé 62,01 H % calculé 7,96 trouvé 7,97 Le (+)-azido-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate de méthyle peut être préparé selon l'une des méthodes suivantes a) Dans un ballon de 5 cm3, muni d'une agitation magnétique et surmonté d'un réfrigérant, on introduit, sous atmosphère d'argon 84 mg de phényl-3 oxiranecarboxylate de méthyle (2R,3R) (0,472 mmole), 65,1 mg d'azoture de triméthylsilyle (0,57 mmole) et 2-3 mg de chlorure de zinc. On chauffe le mélange réactionnel pendant 20 heures à 72 'C. On ajoute 0,47 cm3 d'une solution préparée à partir de 2 cm3 de tétrahydrofuranne, 0,2 cm3 d'acide acétique et deux gouttes d'acide chlorhydrique concentré.L'hydrolyse est terminée après une heure de réaction à une température voisine de 20 C. Au mélange réactionnel, on ajoute 20 cm3 de dichlorométhane et 3 cm3 d'eau. Les deux -phases sont séparées par décantation. La phase aqueuse est extraite deux fois par 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées deux fois avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, trois fois avec 5 cm3 d'eau et 1 fois avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis sont séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration et évaporation des solvants sous pression réduite, on obtient un résidu (97 mg) qui est purifié par filtration sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange éther-hexane (2-8 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 87 %, 91 mg de (+)-azido-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate de méthyle. b) Dans un ballon de 50 cm3, muni d'une agitation magnétique et surmonté d'un réfrigérant, on introduit successivement, sous atmosphère d'argon, 430 mg de phényl-3 oxiranecarboxylate de méthyle (2R,3R) (2,4 mmoles), 12 cm3 d'un mélange méthanol-eau (8-1 en volumes) et 800 mg d'azoture de sodium (12,3 mmoles) puis 2 cm3 de formiate de méthyle (3,3 mmoles). On chauffe le mélange réactionnel à 50ec puis on agite pendant 24 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, on dilue le mélange réactionnel par addition de 50 cm3 d'éther puis on ajoute 5 cm3 d'eau. Les deux phases sont séparées par décantation. La phase aqueuse est extraite deux fois avec 10 cm3 d'éther éthylique.Les phases organiques réunies sont lavées avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et ensuite séchées sur sulfate de sodium anhydre. Après filtration et concentration sous pression réduite, on obtient un résidu qui est purifié par filtration sur gel de silice en éluant avec un mélange acétate d'éthyle-hexane (2-8 en volumes). On obtient, avec un rendement de 90 %, 475 mg d'(+)-azido-3 hydroxy-2 phényl-3 propionate de méthyle pur. Le produit obtenu présente des caractéristiques (spectre infra-rouge, spectre de résonance magnétique nucléaire du proton) identiques à celles qui ont été décrites par J-N. DENIS et coll., J. Org. Chem., 51, 46-50 (1986). Point de fusion = 56-57 C (pentane) ; [c'24D = 142 (c = 1,1, CHCl3). EXEMPLE 2 Dans un ballon de 50 cm3, muni d'une agitation magnétique, on introduit successivement 146,8 mg de t.butoxycarbonylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 phényl-3 propionate de méthyle (2R,3S) (0,4 mmole), 14 cm3 de méthanol distillé, 7 cm3 d'eau et 166 mg de carbonate de potassium solide 1,2 mmole). On agite pendant 40 heures à une température voisine de 20 C puis on évapore le méthanol sous pression réduite. La phase aqueuse basique résiduelle est lavée plusieurs fois à l'éther puis acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 2,5 % (poids/volume) en présence de chlorure de méthylène et ensuite extraite quatre fois par 20 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques réunies sont lavées 4 fois par 5 cm3 d'eau puis 1 fois avec 5 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et ensuite séchées sur sulfate de magnésium anhydre.Après filtration et évaporation des solvants sous pression réduite, on obtient, avec un rendement de 76 %, 108 mg d'acide t.butoxycarbonylamino-3 (éthoxy-1 éthoxy)-2 phényl-3 propionique (2R,3S) pur. Les caractéristiques sont les suivantes - Produit déliquescent. - Pouvoir rotatoire : [a]24D = +170 (c = 1,28, CHCl3). - Spectre infra-rouge (film) : principales bandes d'absorption caractéristiques à : 3700-2200, 3060, 2980, 2930, 1720, 1660, 1602, 1590, 1500, 1450, 1400, 1370, 1280, 1250, 1170, 1080, 1050, 1030, 955, 930, 890 et 700 cm-l. - Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (300 MHz, CDC13, déplacements en ppm, constante de couplage J en Hz) : 0,81 et 1,04 (2t, J = 7, 3H) ; 1,18 et 1,20 (2d, J = 5,4, 3H) ; 1,42 (s, 9H) 2,60-2,88 et 3,15-3,52 (m, 2H) ; 4,35-4,50 et 4,65-4,80 (m, 2H) ; 5,29 (s large, 1H) ; 5,72 (s large, 1H) ; 7,13-7,38 (m, 5H aromatiques) 8,52 (s large, 1H). REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation énantiosélective de dérivés de la phénylisosérine de formule générale dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un groupement protecteur de la fonction alcool, caractérisé en ce que l'on protège selon des méthodes connues la fonction alcool d'un hydroxy azoture de formule générale dans laquelle R1 est défini comme précédemment, qui est obtenu par action d'un azoture choisi parmi les azotures alcalins ou l'azoture de triméthylsilyle sur un dérivé de ltoxirane de formule générale dans laquelle R1 est défini comme précédemment, pour obtenir un produit de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, que l'on réduit pour obtenir un produit de formule générale dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, que l'on traite éventuellement in situ par un réactif permettant d'introduire le groupement t.butoxycarbonyle pour obtenir le dérivé de la phénylisosérine de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, que l'on peut saponifier pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. 2 - Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un groupement protecteur de la fonction alcool choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, éthoxy-1 éthyle, benzyloxyméthyle, (B-triméthylsilyléthoxy)méthyle, tétrahydropyrannyle et trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que la réduction de I'hydroxy azoture est effectuée au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation en opérant dans un alcool inférieur. 4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le catalyseur est le palladium sur charbon et le solvant est le méthanol. 5 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, pour introduire le groupement t.butoxycarbonyle, on utilise le dicarbonate de di. t butyle en opérant dans un solvant organique inerte en présence d'une base minérale ou organique. 6 - Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de méthylène et la base est la triéthylamine. 7 - Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un dérivé de la phénylisosérine pour lequel R1 représente un atome d'hydrogène caractérisé en ce que l'on traite un dérivé de la phénylisosérine pour lequel R1 représente un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone par une base minérale choisie parmi les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins en mileu hydroalcoolique à une température comprise entre 0 et 40 C.