FR 2643078 A1 19900817 FR 8901939 A 19890215 Procédé de synthèse d'urées symétriques La présente invention concerne un procédé de synthèse d'urées syme- triques par réaction, dans un solvant, du gaz carbonique avec une amine primsaire. Les urées symétriques sont des composés organiques notamment utiles dans le domaine pharmaceutique comme intermédiaires de synthèse, ainsi que dans les domaines de l'agrochimie et de la cosmétologie. Divers procédés de synthèse d'urées symétriques par réaction du gaz carbonique avec une amine primaire sont connus - Yamazaki, dans Tetrahedron Letters, 1974,13,1191, décrit la forma tion d'urées svîétriques, à 50 C environ dans la pyridine, à par tir de CO2 et d'une amine primaire en présence de diphénylphosphi- te ou de triarylphosphite. Le rendement est relativement faible pour les urées aliphatiques telles que la dicyclohexylurée. Par ailleurs le produit brut obte nu contient de la pyridine et des phosphites qui sont relative ment difficiles à éliminer totalement, ce qui est gênant pour les applications pharmaceutiques. - Le meme auteur, dans Synthesis, lai 1979, 355, décrit la forma- tion d'urées symétriques, à 60 C dans la pyridine, à partir de CO2 et d'une amine primaire en présence d'un halogénure de phos pbonium. Cet halogénure est lui-même obtenu par réaction d'un ha logénure d'alkyle et d'un phosphite, à 140 C durant 72 h. La du rée de cette dernière réaction est très pénalisante pour une ex ploitation industrielle du procédé, d'autant plus que cet halogé nure de phosphonium doit être présent en grande quantité, envi ron 30 à 100 X de la stoechiométrie par rapport à l'urée. Le procédé selon l'invention ne présente pas les inconvénients précités et est économiquement très intéressant, notamment lorsque l'un des réactifs joue également le rôle de solvant. Le produit brut de synthèse est obtenu très pur, ce qui évite la mise en oeuvre d'une étape complémentaire de purification. Le procédé, selon la présente invention, de synthèse d'une urée symétrique par réaction, dans un solvant, d'une amine primaire et du gaz carbonique est caractérisé en ce que la réaction a lieu en présence d'un dérivé éthynylique et d'un complexe d'un métal choisi dans le groupe constitué par le ruthénium, le fer et l'osmium comme catalyseur. On entend classiquement par dérivé éthynylique (ou acétylénylique) un dérivé organique comportant le radical CHFC-, c'est-à-dire l'acétylène ou un dérivé acétylénique monosubstitué, encore appelé dérivé acétylénique vrai Les dérivés acétyléniques disubstitués ne conviennent pas. Selon une première variante, l'urée symétrique répond à la formule générale et lamine primaire à la formule générale RNH2, formules dans lesquelles R représente soit une chaîne aliphatique comportant 1 à 20 atomes de carbone, saturée ou insaturée, substituée ou non substituée, soit un cycle non aromatique comportant 3 à 12 atomes de carbone, comme par exemple les cycles cyclopropyle, cyclohexyle, cyclooctvle et cyclododécyle, Selon une deuxième variante, l'urée symétrique répond à la formule générale et l'amine primaire à la formule générale NH2R1NH2, formules dans lesquelles Ri représente une chaine aliphatique comportant 1 à 5 atomes de carbone, saturée, ou insaturée, substituée ou non substituée. fi ou R1 peut être substitué par au moins un, de préférence un, noyau aromatique, éventuellement substitué par des groupements non réactifs vis-à-vis du système réactionnel. De préférence ces substituants sont choisis dans le groupe constitué par les halogènes et les groupements allyles comportant I à 8 atomes de carbone. Selon une autre variante, le dérivé éthynylîque répond à la formule générale H-C3C-R2 dans laquelle R2 représente l'hydrogène, un cycle ou hétérocycle aromatique éventuellement substitué, p5ì exem- ple par au moins une chaîne alkyle comportant l à 8 atomes de carbo- ne, une chaîne alkyle comportant 1 à 12 atomes de carbone, substituée ou non substituée, saturée ou insaturée, une chaine cycloalky- le comportant 3 à 12 atomes de carbone, substituée ou non substituée, saturée ou insaturée. De façon générale, lorsque R2 est substitué, ses substituants sont des groupements compatibles avec le système réactionnel et le caia- lyseur, comme par exemple les groupements hydroxyle et alcoxy, De façon préférée, Rz représente une chaîne alkyle ou cycloalkyie substituée par au moins un groupement hydroxyle, alcoxy ou éthynyle '.- C#(H). Les alcools propargyliques sont particulièrement préférés. Le catalyseur est un complexe d'au moins un métal choisi dans lt. groupe constitué par le ruthénium, le fer et l'osmium. Le degré d'oxydation du métal peut être quelconque. Le complexe peut être polymétalique, Dans ce cas, selon une premiere variante, il contient au poins un autre métal que le ruthénium, le fer ou l'osmium, cet autre métal pouvant être le cobalt par exem- ple. On peut citer le complexe RuCo(CO)7P(C6H5)2. Selon une deuxième variante, il contient plusieurs métaux diffé- rents choisis dans le groupe constitué par le ruthénium, le fer et l'osmium. On peut citer par exemple les complexes contenant du ruthénium et du fer. Selon une troisième variante, il contient plusieurs atomes de fer ou de ruthénium ou d'osmium. De façon préférée, le catalyseur est un complexe du fer ou du ruthénium. En règle générales les complexes du ruthénium utilisés pour réaliser la présente invention présentent un nombre d'électrons dans la sphère de coordination du métal égal à 16 électrons (par exemple pCym Ru Cl2, pCyn signifiant paracymène ou [(bipy)2 Ru CH3CN]2+, (BF4)Z, bipy signifiant bipyridine) ou à 17 électrons (Ru Cl3, 3H2O par exemple) ou, cas le plus fréquent, à 18 électrons (Cp Ru Cl [P (C6H5)3]2 par exemple, Cp signifiant cyclopentadiène). Le nombre d'atomes de ruthénium du complexe peut être quelconque. Il est par exemple égal à 1 dans Cp Ru Cl pP (C6H5)3]2, égal à 2 dans (pCyn Ru Cl2)z, égal à 3 dans Ru3 (CO)12, égal à n dans (NBD Ru Cl2)n (NBD signifiant Norbornadiène). Les complexes du ruthénium utilisés pour réaliser la présente inven- tion peuvent être ligandés par des molécules neutres comme par exemple les ligands arène, norbornadiène, p-ridine, 2,2' bipyridine (bi py), carbonyle, phosphine, acétonitrile, HzO ou par des anions comme par exemple les ligands cyclopentadiènyle halogénure, carbonate, hydrure. Ils peuvent également se présenter sous forme d'un sel entre un ion complexe du ruthénium et. un contre-ion, comme par exemple les compexes [pCym Ru Cl (CH3CH)2]+, BR4 ou [HRu3 (CO)12] [N(C2H5)4]4. Dans le cas de complexes du ruthénium ne contenant pas d'autre né- tal que le ruthénium, les complexes de formule générales suivantes sont préférés q+ p [Rus As Ll] (Y-)q ou [Rum Aa Ll] (Z+)p (1) (2) m représente le nombre d'atomes de ruthénium et est dolic un nombre entier supérieur ou égal à 1 ;; L est un ligand neutre comme par exemple les ligands arène, norbor nauiene, pyridine, 2,2' bipyridine, carbonyle, phosphine, acétoni trile, eau 1 représente le nombre de ligands L et est éventuellement nul A est un ligand chargé négativement (anion) comme par exemple les anions cyclopentadiènyle (CsH5-), halogènure (X-), carbonate (CO3@), hydrure (H-) a représente le nombre de ligands A et est éventuellement nul Y- représente un contre-anion non coordiné, comme par exemple C1-, BF4, PF6 Z1 représente un contre-cation non coordiné, comme par exemple 4NR4, Na+ ; q et p qui représentent le nombre de charges, peuvent être nuls, comme par exemple danms Ru Cl3, 3H2O ou Ru3 (Co)12, Lorsque q (ou p) est différent de zéro, le complexe se présente alors sous forme d'un sel entre un ion complexe du ruthénium et un contre-ion. Soient : - es le nombre d'électrons apportés par les 1 ligands ; - e2 le nombre d'électrons apportés par les a ligands A - e3 le nombre d'électrons apportés par les atomes du Ru dans leur degré d'oxydation On a la relation : ei + e2 + e3 - q = NE (complexes (1)) ou ei + ez + e3 + p = NE (complexes (21) dans laquelle NE est le nombre d'électrons dans la sphère de coordination du métal (NE = 16, 17 ou 18) A titre d'exemples non limitatifs, les complexes suivants du ruthénium répondent aux formules générales (1) ou (2) précitées Ru Cl3 3H2O, (NBD Ru Cl2)n, NDB Ru Cl2 Py2 (Py = Pyridine), (pCym Ru Cl2)2, pCym Ru Cl2 P (CH3)3, [pCym Ru Cl (CH3CN)2]+ BF4, [pCym Ru Cl (Py)2)]+ BF4, Ru (CO)12, (bipy)2 Ru Cl2 2H2O, (bipy)2 Ru CO3, Cp Ru Cl [P (C6H5)3]2, [pCym Ru Cl (P(CH3)3)2]+ PF@, (H Ru3(CO)11)-[N(C2H5)4]+, [(bipy)2 Ru (CH2CN)2+ (BF4)2, Les complexes du fer utilisés pour réaliser la présente invention ont une structure identique à celle des complexes précités du ruthé- nium. On peut citer par exemple FeCl3, FeCl2/2P(C4H9)3, FeCl2[P(OCH3)3]3, Fe (CO)2 Br2 [P(CH3)3]2/2P(C4H9)3, FeCl3/2P(C4H9)3, [P(OCH3)3]3(CO) FeCS2/2P(C4H9)3, [Fe2 (triphos)2 Cl3]+ Cl-, triphos signifiant CH3-Si[CH2P(CH3)2]3. Les complexes mis en oeuvre dans le cadre de la présente invention sont soit commercianx comme Ru Cl3, 3H2O ou FeCl3, soit préparés se ion des méthodes bien connues et décrites dans la littérature spécialisée. FR 2 570 594, dont la Demanderesse est titulaire, cite plusieurs re- férences et résume les procédés correspondants. On peut également former in situ le catalyseur dans le milieu réactionnel de synthèse de l'urée symetrique. C'est le cas par exemple lorsqu'on ajoute dans le milieu RuCl3, 3H2O et P(C4Hs)3. Le procédé selon l'invention est mis en oeuvre dans un solvant Bien que l'eau puisse être utilisée, on préfère les solvants organiques non halogénés et notamment les solvants aromatiques comme par exemple le toluène, les nitriles comme par exemple l'acétonitril , les alcools, comme par exemple l'éthanol et les cétones comme par exemple la méthylisobutylcétone. De façon particulièrement préférée, on utilise le dérivé éthynylique précité comme solvant. Le dérivé éthynylique doue donc alors la double fonction de réactif, puisque sa présence est indispensable pour mettre en oeuvre le procédé, et de solvant. Les alcools propargyliques comme par exemple l'alcool diméthylpropargylique ainsi que les dérivés polyéthynyliques comme par exemple CH#C-(CH2)-C#CH conviennent parfaitement pour jouer cette double fonction. Le gaz carbonique est généralement utilisé sous une pression initiale comprise entre 1 et 10 SPa, c'est-à-dire entre 10 et 100 bar. On utilise de façon préférée un excès molaire de C02 par rapport à lamine primaire. La température de réaction est fonction des produits de départ, so- tannent de la stabilité du dérivé éthynylique. Elle est en général comprise entre 100 et 160 C. La durée de réaction est notamment fonction de la température ct des produits de départ. Elle est en général comprise entre 5 et 20 heures. De façon préférée, le rapport molaire dérivé éthynylique/amine primaire est supérieur ou égal à 1 et le rapport molaire amine priLai- reicatalyseur est inférieur à 500. En règle générale le rapport molaire dérivé éthynylique/amint- pli- maire est supérieur à 1 lorsque ce dérivé joue également le rôlc de solvant et est voisin de 1 lorsqu'on utilise un solvant non éthyny- lique. La concentration de l'amine primaire dans le solvant est sans importance. Elle peut être élevée, par exemple 2 mol/l, ce qui est très intéressant. Les urées symétrique sont en général des solides peu solubles dans les solvants utilisés. On peut donc les récupérer soit directement sous forme solide par filtration du milieu réactionnel, soit par précipitation dans un solvant adéquat après concentration du milieu réactionnel. Les exemples non limitatifs suivants permettent une meilleurs com- préhension de l'invention et illustrent sa mise en oeuvre. Sauf indication contraire, ces exemples sont effectués selon la procédure suivante de préparation, d'isolement et d'identification Dans un autoclave de 125cm3 on introduit - 0,2 mol de catalyseur ou les produits de base nécessaires à sa formation in situ - 20 mmol d'amine primaire - 20 mmcl de dérivé éthynylique, ou 50 mmol lorsque ce dérivé joue églement le rôle de solvant - iO il de solvant lorsque le drivé éthynylique ne joue pas ce rô- le. On purge ensuite l'autoclave avec du gaz carbonique puis on établit une pression initiale en CO2 de 5MPa. On agite le mélange à l'aide d'un agitateur magnétique avec barreau aimanté par exemple puis on porte à une température donnée comprise entre 120 et 1GO'C. On maintien cette température durant 20 heures. Lorsque l'urée symétrique est insoluble, ce qui est en général le cas, on filtre pour récupérer l'urée. Lorsque l'urée symétrique est relativement soluble, on concentre le milieu réactionnel puis on reprend le résidu par un solvant apolaire, l'hexane par exemple, puis on refroidit à -20 C environ, ce qui permet sa précipitation. On lave ensuite avec un minimum de solvant, puis on sèche et pèse l'urée symétrique obtenue que l'on identifie par ses spectres infra-rouge (IR) et de résonance magnétique nucléaire (RMN) du proton, ainsi que par détermination de son point de fusion. Le rendement est calculé par rapport à l'amine de départ, à partir de la pesée du solide récupéré. Exemples 1 à 11 - Synthèse de diverses urées symétriques - Le catalyseur est obtenu in situ par mélange de 0,2 mmol de RuCl3, 3H2O et de 0,4 mmol de P(C4Hs)3. - L'alcool diméthylpropargylique (50 mmol) joue la double fonction de dérivé éthynylique et de solvant. - La température est fixée à 140 C, Le tableau 1 suivant précise pour chaque exemple, l'amine primaire de départ, l'urée symétrique obtenue, le point de fusion de cette urée avec entre parenthèses l'indication du point de fusion théoli- que lorsque cette valeur est connue (Journal of Organic Chemistry, 1961, Volume 26, page 3306) ainsi que le rendement de la réaction. Tableau 1 EX AMINE PRIMAIRE UREE SYMETRIQUE Renhde Point de N ment% fusion ( C) 1 n-propyiamine di-n-propylurée 45 108 (105) 2 isopropylamine di-n-isopropylurée 35 190-192(192) 3 n-pentylamine di-n-pentylurée 41 80 (79-81) 4 cyclopentylamine dicyclopentylurée 41 260-270 5 n-hexylamine di-n-hexylurée 57 78 (73-74) 6 cyclohexylamine dicyclohexylurée 61 225-228 229-230 7 n-décylamine di-n-décylurée 68 105 (99-100) 8 allylamine diallylurée 27 98 9 benzylamine dibenzylurée 33 169(169-171) 10 phénéthylamine diphenéthylurée 50 140 11 p-chloro- di-p-chlorophénéthyl- 52 181-182 phénéthylamine urée Exemples 2 à 24 - Synthèse de dicyclohexylurée avec divers catalyseurs à base de fer ou de ruthénium - L'amine primaire est la cyclohexylamine (20 mmol). - Le méthyl-2 butyn-3 ol-2 (50 mmol) joue la double fonction de dé- rivé éthynylique et de solvant. - La température est fixée à 140 C. Le tableau 2 suivant précise pour chaque exemple la nature du cataliseur utilisé ainsi que le rendement obtenu en dicyclohexyluré- HMB signifie hexaméthylbenzène. Tableau 2 EX RENDEMENT N CATALYSEUR (%) 12 FeCl3 10 13 FeCl3/2P(C4H9)3 17 14 FeCl2/2P(C4H9)3 13 15 [Fe2(triphos)2Cl3]+Cl-/2P(C4H9)3 17 16 FeCl2[P(OCH3)3]3 22 17 Fe(CO)2 Br2[P(CH3)3]2/2P(C4H9)3 24 18 pCymRuCl2P(C6H5)3 56 19 (NBDRuCl2)n 30 Tableau 2 (suite) EX. CATALYSEUR RENDESIEXT N- (X} 20 H!B RuClatP(GH3)3l/2P(G4Hs)3 61 21 Ru3(CO)12/2P(C4Hs )3 31 22 pC3.mRuClzCP(OCHj) 50 23 (bípy)RuClz CPtC4Hsl3jz 28 O 24 pCyiRu C - C - CH3 54 I cal r"l P - C1H CR3 Exemple 25 - Exemple comparatif sans catalyseur C@t exemple comparatif n'entre pas dans le domaine d'application de la présente invention Il a été réalisé dans les conditions identi- quer à celles mises en oeuvre pour les exemples 12 à 24, mais sans catalyseur On n'a pas obtenu de dicyclohexylurée. Exemples 26 à 39 - Synthèse de dicyclohexylurée avec divers sol vants et divers dérivés éthynyliques. - Le catalyseur est obtenu in situ par mélange de 0,2 mmol de RuCl3, 3H20 et de 0,4 mmol de P(C4H9)3. - L'amine primaire est la cyclohexylamine (20 mmol). - La pression initiale en COn est 1,2 MPa pour l'exemple 29, 5MPa pour les autres exemples. - La température est fixée à 160'C pour l'exemple 33, à 140 C pour les exemples 31 et 32 et à 120 C pour les autres exemples. Le tableau 3 suivant précise pour chaque exemple la nature du déri- vé éthynylique, celle du solvant et le rendement de la réaction. Tableau 3 EX. DERIVE ETH\X\-LIQUE SOLVANT RENDE! !;- ~ (*) 26 H-C5C-CH3 toluène 27 CH3-(CH2)3-C3c-H toluène 10 28 C6H5-C=C-H toluène 12 29 H-CBC-H scetonitrile 51 30 CHO-CHz-C=C-H toluène 15 31 CH3 toluène 34 I I - H-C-C-C-OU Il 32 | CH3 / Cl i Tableau 3 (suite) I EX. DERIVE ETHEXELIQUE SOLVANT RENDEMENT ' (X) z 33 H-CiC-C (CHz)s décaline 14 OH 34 H-CiC-[GH2)4-CEC-H 55 35 toluène 36 36 acétonitrile 33 37 H-CiC-CH20H éthanol 32 38 méthylisobutylcétone 18 39 eau 6 Exemples 40 à 42 - Exemples comparatifs sans dérivé éthynylique Ces exemples comparatifs n'entrent pas dans le domaine d'application de la présente invention. Ils ont été réalisés dans les conditions identiques à celles mises en oeuvre pour l'exemple 35 mais en remplaçant l'alcool propargylique par un dérivé acétylénique disubstitué, donc non éthynylique. Ce dérivé acétylénique disubstitué est C6H5-C#C-C6H5 pour l'exem- ple 40, C2H5-C#C-C2H5 pour l'exemple 41 et HOCHz-CoC-CHzOH pour l'exemple 42. Pour chacun de ces 3 exemples, on n'a pas obtenu de dicyclohexylu- rée. Revendications 1. Procédé de synthèse d'une urée symétrique par réaction, dans un solvant, d'une amine primaire et du gaz carbonique caractérisé en ce que la réaction a lieu en présence d'un dérivé éthynylique et d'un complexe d'au moins un métal choisi dans le groupe constitué par le ruthénium, le fer et l'osmium comme catalyseur. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'urée symétrique répond à la formule générale et l'amine primaire à la formule générale ENHz, formules dans lesquelles R représente te soit une chaîne aliphatique comportant 1 à 20 atomes de carbone, saturée ou insaturée, substituée ou non substituée soit un cycle non aromatique comportant 3 à 12 atomes de carbone, saturé ou insa- turé, substitué ou non substitué. 3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'urée sy trique répond à la formule générale et l'amine primaire à la formule générale NH2R1NH2, formules dans lesquelles R1 représente une chaîne aliphatique comportant 1 à 5 atomes de cal- berne, saturée ou insaturée, substituée ou non substituée. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 et 3 caractérisé en ce que R ou R1 est substitué par au moins un noyau aromati- que, éventuellement substitué par au moins un groupement chois dans le groupe constitué par les halogènes et les groupements alky- les comportant 1 à 8 atomes de carbone. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes ca caractérisé en ce que le dérivé éthyn-lique répond à la formule générale R2-C#CH dans laquelle Rz représente l'hydrogène, un cycle ou hétérocyle aromatique éventuellement substitué, une chaîne allyle comportant 1 à 12 atomes de carbone, substituée ou non substituée, saturée ou insaturée, une chaine cycloaîkyle comportant 3 à 12 atomes de carbone, substituée ou non substituée, saturée ou insaturée. 6. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que Rz repr- sente une chaîne alkyle ou cycloalkyle substituée par au moins un groupement hydroxyle, alcoxy ou éthynyle. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le solvant est choisi dans le groupe constitué par l'eau et les solvants organiques non halogénés, de préférence dans le groupe constitué par les solvants aromatiques, les nitriles, les alcools, et les cétones. 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédenteE caractérisé en ce que le solvant et le dérivé éthynylique sont identiques, de préférence choisis dans le groupe constitué par les alcools propargyliques et les déri'és polyéthynyliques 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes ca ractérisé en ce que le catalyseur est un complexe du ruthénium contenant au moins un ligand neutre ou un ligand anion ou se prescu- tant sous forme d'un sel entre un ion complexe du ruthénium et un contre-ion. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que le gaz carbonique est en excès molaire par rapport à l'amine primaire et que sa pression initiale est compri- se entre 1 et 10 MPa, eu ce que la température est comprise entre 100 et 160 C, en ce que le rapport molaire dérivé éthynylique/ami ne primaire est supérieur ou égal à 1 et en ce que le rapport molaire amine primaire/catalyseur est inférieur à 500.