FR 2656529 A1 19910705 FR 8917548 A 19891229 Qn assiste depuis quelques temps à une recrudescence des troubles de la vision binoculaire, matérialisés essentiellement par une fatigue oculaire, des céphalées fréquentes, des brûlures oculaires ou des larmoiements . L'augmentation du nombre de malades se plaignant de ces troubles est à mettre en relation avec l'augmentation touJours croissante des professions utilisant un terminal d'ordinateur pendant plusieurs heures par Jour. Ces observations conduisent à s'interroger sur l'opportunuité de traiter médicalement ces troubles par des traitements efficaces et non toxiques. La présente invention a trait au domaine des compositions pharmaceutique destinées aux traitements topiques par voie oculaires des troubles de de l'accomodation, tels que la presbytie débutante, les hétérophories, les exophories, les strabismes résiduels. Des traitements ont été préconisés depuis longtemps dans ces affections, en particulier les dérivés de la digitaline utilisés en concentration très faible, ce qui n'empêche ces produits autre mal tolérés à l'instillation oculaire. Leur utilisation est de ce fait limitée, dans la mesure où leur administration chronique ne peut entre envisagée. Par ailleurs, le brevet FR 8 24476 a décrit l'inosine monophosphate, une substance d'origine biologique, utilisés auparavant additif alimentaire. Ce produit avait été commercialisé auparavant, en association avec d'autres substances actives, susceptibles de stimuler les tissus oculaires en apportant de l'énergie à la cellule. Ce produit commercial est formulé avec le digluconate de chlorhexidine, qui a étd décrit comme provoquant de graves intolérance en présence de lentilles de contact hydrophiles, ce qui contre indique le produit aux malades porteurs de lentilles de contact. Par ailleurs le produit n'a par ailleurs pas montré d'efficacité thérapeutique dans un certain nombre de troubles de la vision, comme par exemple la fatigue oculaire due à l'utilisation de terminaux d'ordinateurs Il a maintenant été découvert qu'il était possible d'agir sur cette composante de la pathologie oculaire, en particulier dans les troubles de vlsion binoculaire d'origine diverses, en administrant des dérivés plus actifs. en particulier la cytidine, une substance qui n'a Jamais été utilisée en thérapeutique humaine. En effet, depuis quelques temps. cnt été conçues des méthodes nouvelles d'investigation de ces pathologies oculaires, telles que l'électro-oculographie et l'étude de la sensibilité aux contrastes colorés. Ces zethodes nécessitent des équipements qui ne sont pas encore accessibles å tous les ablnets privés d'ophtalmologiste, qui utilisent plutôt des methodes plus traditionnelles comme la mesure du rapport AC/A ou la mesure le la fusion dans le cadre d'un bilan orthoptique. Conformêment a l'invention. la composition renferme la cytidine à une concentration comprise entre 0.05 % p/v et 2 % p/v dans un excipient physicologique et bient toleré et pharmaceutiquement acceptable. Il assure un pH compris entre 6,5 et 7.. et une cemolarité de la solution proche de l'isotonie. t1 est pour cela nécessaire de formuler la cytidine avec un système tampon adéquat, comme par exemple le tampon phosphate. compose de phosphate disodique ou dipotassique d'une part, et le phosphate monosodiaue ou monopotassique d'autre part. On peut également utiliser des tampons citrate/acide citrique en concentration convenable.On évitera cependant le tampon borate/acide borique pcur des raisons de toxioité décrites depuis quelques temps dans la litérature medicale. en particulier chez l'enfant La composition doit contenir en outre un conservateur bien toléré, comme par exemple le polihexanide à une concentration trés faible comprise entre 0,0001 % p/v et 0,01 7. p/v L'invention sera mieux comprise par la description d'exemples non limitatifs, comme ceux décrits ci-dessous, d'une part, et de résultats de travaux cliniques réalisés avec une composition à base de cytidine d'autre part. Exemples de compositions selon l'invention Exemple 1 cytidine 0,10 Z phosphate disodique .......... 0,25% phosphate monopotassique ..... 0,113% chlorure de sodium 0,70 % thimérosal 0,01 % Exemple 2 cytidine 0,1 Z chlorure de sodium .......... 0,9% polihexanide 0, 0002% Exemple 3 cytidine ..................... 0,15% edétate de sodium ............ 0,01% tampon phosphate ............. 0,37% chlorure de sodium 0,70 % chlorure de benzalkonium 0,006% Essai clinique Les essais réalisés ont pour objectif de comparer sur une population de 120 malades répartis en deux groupes (60 malades traités avec le médicament, et 60 malades traités par un placébo), les résultats obtenus avec des méthodes dynamiques d'une part, et des méthodes statiques d'autre part. 120 patients porteurs d'asthénopie accomodative ou de fatigue visuelle de fixation ont été recrutés pour bénéficier du traitement par le collyre Cytidine 0,1 Z. Les volontaires étaient agés de 17 à 59 ans avec une moyenne de 38 ans, de sexe féminin (2) ou masculin (10). 4 instillations quotidiennes de deux gouttes régulièrement espacées pendant un mois, à l'exclusion de toute autre thérapeutique y compris les exercices orthoptiques, ont été administrées aux patients. L'essai a duré 90 jaurs par volontaire dont les 30 premiers de traitement et les 60 autres de pause thérapeutique. Les volontaires ont été examinés 4 fois, soit au 30ème, au 60ème, au 90ème jours de l'essai, en dehors des mesures effectuées avant l'administration du collyre. Les critères de l'étude et les tests pratiqués peuvent être classés en: méthodes statiques, correspondant à un bilan orthoptique et ophtalmologique, . zfithodes dynaniques, qui mettent en Jeu des mouvements oculaires (électro-oculographie, et étude de la sensibilité aux contrastes > . Etudes d'ordre statique Xesure de l'acuité visuelle - de loin - de près L'intérêt de ce critère est de permettre d'investiguer le pouvoir accomodatif mesure des phories-tropies par une méthode objective : test de l'écran avec mesure de la déviation aux prismes ("prism cover-test" > par une méthode subjective : baguette de Xaddox. L'intérêt de ce critère est de permettre l'étude de la musculature externe (muscles horizontaux, et verticaux > . mesure du ponctum proximum de convergence (PPC > L'intérêt de ce critère est , l'étude du réflexe de convergence d'une part, et , la mesure du "début de la fusion" (étude de l'équilibre oculomoteur statique > , d'autre part. Nesure de l'amplitude de convergence avec les prismes de Berens L'intérêt de ce critère consiste à étudier l'équilibre oculomoteur tatique par l'étude de la fusion Nesure de rapport AC/t : par la méthode du gradient L'intérêt de ce critère est de permettre la mesure du facteur relationnel entre l'accommodation et la convergence. Examen au synoptophore L'intérêt de ce critère réside en l'étude de la vision du relief et de la vision en profondeur par: - la perception simultanée de deux images - la fusion - la vision stéréoscopique Becherche de la parallaxe stéréoscopique On utilise le test T. N. O. pour l'étude globale de la vision binoculaire dans sa perfection. Etude d'ordre dynamique Electro-oculographie horizontale et verticale (Etude de la convergence de la vision binoculaire > Intérêt de ce critère Il s'agit d'un examen objectif analysant . la composante oculomotrice de façon dynamique avec étude des versions (mouvements de latéralité droite et gauche) . 11 étude des vergences stimulant et explorant l'accommodation Ce test traduit indirectement l'activité du corps ciliaire. Examen de la fonction de sensibilité au contraste coloré Ce critère constitue une évaluation globale de la fonction visuelle ( par la performance visuelle). L'analyse des résultats des tests d'ordre dynamique a donné les résultats suivants analyse des visions binoculaires par les mouvements de latéralité droite et gauche (étude des versions : témoin de la composante oculomotrice > : les valeurs exprimées en mm d'amplitude sont augmentées après un mois de traitement dans le groupe traité au collyre cytidine 0,1 %, et peu ou pas modifiées dans le groupe placébo. analyse des visions binoculaires par l'étude des vergences qui stimulent et explorent l'accomodation. Les valeurs exprimées en mm d'amplitude, sont significativement modifiées après un mois de traitement et le demeurent après un mois de pause thérapeutique dans le groupe de malades traités au colyre A la cytidine, alors qu'elles ne sont quasiment pas modifiées dans le groupe placébo. étude de la fonction de la sensibilité aux contrastes colorés par stimulations rouge, verte, bleue Cette étude a permis d'observer une nette amélioration sur les moyennes fréquences chez les patients traités au collyre cytidine 0,1 p. cent. On a pu ainsi constater que les patients traités au collyre selon l'invention ont montré plus de 76 % de résultats favorables, en particulier chez les malades souffrant de trouble de l'accomodation à la suite d'utilisation abusive d'écrans de saisies informatiques. REVENDICATIONS 1. composition thérapeutique pour le traitement des troubles de l'accomodation, sous forme de collyre en solution aqueuse, caractérisée en ce qu'elle contient de la cytidine comme agent actif. 2. composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme 0,05 X à 2 X de cytidine par rapport au poids total du collyre. 3. composition thérapeutique selon la revendication 1 et 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de solution aqueuse, a pH compris entre 6,5 et 7,5 dans un milieu tamponné, stérile et isotonique. 4. composition thérapeutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient des conservateurs à des doses non toxiques, constitués par le chlorure de benzalkonium à faible dose associé à l'édetate de sodium, ou le polihxanide à 0,0002 % p/v