FR 2647451 A1 19901130 FR 8906950 A 19890526 La présente invention se rapporte d une manière générale. à de nouveaux dérivés hétérocycliques et plus- particuliérement à de nouveaux dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine ainsi que leur procédé de préparation. En conséquence. l'invention a pour objet les nouveaux dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine de formule générale dans laquelle R est choisi parmi les groupes alkyle en C2-C6 linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3-C6 et phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents, sélectionnés parmi les atomes d'halogène, par exemple fluor, chlore ou brome et les groupements alkyle en C1-C4 alkoxy en C1-C4 et nitro, R1 et R2 qui sont identiques ou différents. sont choisis parmi l'hydrogène, le radical méthyle, le radical méthoxy et un atome d halogène tel que chlore. brome ou iode, R3, est choisi parmi l hydrogène, un atome d'halogène tel que chlore brome ou iode, un radical hydroxy. alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4 et benzyloxy. A représente un radical alkyléne en C2-C6, linéaire ou ramifié. de préférence le radical propylène, R4 est choisi parmi un radical alkyle en C3 -C6 linéaire ou ramifié et un radical de formule -Alk-R6 dans laquelle Alk représente une liaison simple ou un radical alkylène en C1-C5, linéaire ou ramifié. et R6 est choisi parmi un radical pyridyle. phényle, methylénedioxy-2.3 phényle, méthylénedioxy-3.4 phényle et un groupement phényle substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents sélectionnés parmi des atomes d'halogène, des groupements alkyle en C1-C4 et des groupements alkoxy en C 1-C4, R5 est choisi parmi l'hydrogène et un radical alkyle en C3-C6 ou R4 et R5, lorsqu'ils sont pris ensemble. représentent un radical alkylène ou alkénylène en C3-C6 éventuellement substitué par un radical phényle ou éventuellement interrompu par -O-. -NH-. -N= ou -N-R7, R7 étant choisi parmi un radical alkyle en C1-C4 et phényle. Dans la formule I ci-dessus. R ou la chaine aminoalkoxybenzoyle peut se trouver en position 2 ou 3 : lorsque R se trouve en position 2. la chaine aminoalkoxybenzoyle se trouve en position 3 et lnverse- mer t, Dans le présent contexte. aussi bien dans la description que dans les revendications, les termes ci-dessous comportent la signification suivante' "alkyle en C2 -C6" désigne les restes d'hydrocarbures aliphatiques saturés, linéaires ou ramifiés, ayant de 2 à 6. atomes de carbone tels qu'éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle. isobutyle. tertiobutyle, n-pentyle, néopentyle, n-hexyle, "alkyle en C3-C6" désigne les restes d'hydrocarbures aliphatiques saturés, linéaires ou ramifiés, ayant de 3 à 6 atomes de carbone tels que n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle. tertiobutyle, n-pentyle. néopentyle ou n-hexyle, "alkyle en C1 -C4,, désigne les restes d'hydrocarbures aliphatiques saturés ayant jusqu'à 4 atomes de carbone tels que méthyle. éthyle. n-propyle, isopropyle. n-butyle, isobutyle. tertiobutyle ou méthyl-1 propyle. "cycloalkyle en C3-C6,, désigne un radical alicyclique ayant de 3 à 6 atomes de carbone tels que cyclopropyle, cyclobutyle. cyclopentyle ou cyclohexyle, "alkoxy en C1 -C4' désigne un groupement hydroxy sub stitué par un groupement alkyle en C1 -C4 tel que défini précédemment. Ainsi, en tenant compte des significations données ci-dessus R représente notamment un radical éthyle. n-propyle, isopropyle. n-butyle, isobutyle. tertiobutyle. méthyl -1 propyle. n-pentyle, néopentyle, phényle. mono fluoro- . mono-chloro ou mono-bromo-phényle, di-fluoro, di-chloro- ou dibromo-phényle, mono-méthyl-, ou di -méthyl-phényle, mono-méthoxy- ou di-méthoxy-phényle ou un radical méthyl-phényle substitué par un atome d'halogène. A représente notamment une chaine éthylène-1,2; pro pyléne-1,3; méthyl-2 propylene-1.3; tétraméthylène-1,4 ou pentamétnylène-1,5. R3 représente notamment un groupement méthyle, éthyle. n-propyle. n-butyle, méthoxy ou éthoxy. R4 représente notamment un radical n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, méthyl-1 propyle. n-pentyle, n-hexyle, phényle. benzyle. phénééthyle diméthoxyphénéthyle par exemple dimethoxy-3,4 phénéthyle, triméthoxyphénéthyle, diméthoxybenzyle, pyridyléthyle ou un radical phénéthyle substitué dans la partie aromatique par des radicaux méthyle ou méthoxy. R5 représente notamment un radical n-propyle, isopropyle, n-butyle. isobutyle, tertiobutyle, n-pentyle, néopentyle ou n-hexyle. R4 et R5, pris ensemble, représentent notamment un radical tétraméthylene-1,4; pentaméthyléne-1 .5; oxo-3 pentaméthylène-1,5; aza-3 pentaméthylène-1,5; méthylaza-3 pentaméthylène-1,5; phénylaza-3 pentaméthylé ne-1,5. pyrrolidinyle. pipéridinyle. morpholinyle. pipérazinyle. méthyl-4 pipérazinyle. phényl-4 pipérazinyle ou imidazolyle, Parmi les composés de formule I, ceux dans lesquels R représente un radical alkyle en C2-C6 constituent une classe préférée. L'invention se rapporte également aux sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I formés à partir d'un acide organique ou inorganique. Comme exemples de sels organiques de ce genre, on peut citer les oxalate, maléate, fumarate, méthanesulfonate, benzoate, as corba te, pamoate, succinate. hexanate, bisméthylénesalicylate. éthanedisulfonate. acétate. propionate. tartrate, salicylate, citrate, gluconate, lactate. malate, cinnamate, mandélate, citraconate. aspartate. palmitate, stéarate, itaconate. glycolate, p-aminobenzoate, glutamate, ben zénefulfonate et théophilline acétate ainsi que les sels formés à partir d'un acide aminé tel que le sel de lysine ou d'histine. Comme exemples de sels inorganiques de ce genre, on peut citer les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, sulfamate, phosphate et nitrate. On a trouvé que les dérivés d'imidazo-pyridine de l'invention possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques notamment des propriétés bradycardisantes, hypotensives. antiadrénergiques, inhibitrices de la translocation calcique et anesthésiques locales. Ces propriétés sont capables de rendre les composés en question très utiles dans le traitement de certains syndromes patholcgiques du système cardiovasculaire en particulier dans le traitement de l'angine de poitrine, de l'hypertension, de l'arythmie, de l'insuffisance circulatoire cérébrale. Selon la voie d'administration choisie, la posologie journalière, pour un être humain pesant 60kg se situera entre 2 et 500mg de principe actif. De même, les composés de l'invention pourront être utilisés seuls ou en association avec un agent anti-inflammatoire pour réduire etZou contrôler la pression intraocculaire excessive. A cet effet, les corposés de l'invention pourront être utilisés pour le traitement d'affections pathologiques occulaires en particulier dans le traitement du glaucome. Généralement, on administrera, à chaque oeil, de 5ng à 0,5mg de principe actif selon l'invention, la fréquence journalière d'adminis- tration dépendant de ia gravité de l'affection à traiter. En conséquence, l'invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme principe actif, au moins un dérivé d'imidazol,2-ajpyridine de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. Les composés de formule I peuvent être préparés en condensant, dans un solvant inerte tel qu'un alcool, par exemple le n-butanol ou une cétone telle que la méthyl-éthyl-cétone, un dérivé d'alkoxy.4 benzoylimidazo[l,2-a)pyridine de formule générale dans laquelle R, R1 et R2 ont la même signification que précédemment, R'3 a la même signification que R3 précédemment à l'exception du groupe hydroxy et X est choisi parmi un atome d'halogene, de préférence le chlore et le brome, un groupement alkysulfonyloxy en C1 -C4 tel que méthanesulfonyloxy et un groupement arylsulfonyloxy en C6-C10 tels que benzénesulfonyloxy et p-toluènesulfonyloxy, avec une amine de formule générale :: dans laquelle R 4 et R ont la méme signification que précédemment pour obtenir des dérivés d imidazo/1,2- pyridine de formule I sous forme de base libre, et en soumettant éventuellement le composé obtenu dans lequel R'3 représente un groupe benzyloxy à une hydrogénation catalytique par exemple sur charbon palladié, pour former le dérivé d'imidazo[1,2-a]pyridine de formule I, dans laquelle R3 représente le groupe hydroxy, sous forme de base libre. Généralement, la condensation a lieu en chauffant les réactifs à une température entre 80 et 100 C en présence éventuellement d'une base, Les composés de formule II peuvent être préparés selon les procédés ci-a prés énumérés eu égard à leur structure chimique. I. Lorsque R est situé en position 2 du cycle imidazo[1,2-a]pyridine, on chauffe au reflux dans un milieu approprié, par exemple le benzène ou le toluène. un dérivé amido-2 pyridine de formule générale dans laquelle R a la même signification que précédemment, avec un dérivé d'halogénoacétophénone de formule générale dans laquelle Hal représente un atome d'halogène de préférence le clore ou le brome, R1 et R2 ont la même signification que précédemment et Y est cnoi- sinsrrni'tn radical alkylsulfonyle en C1-C4 par exemple méthanesulfonyle, un radical arylsulfonyle en C6-C10 par exemple benzènesulfonyle ou p-toluènesulfonyle , et un radical -AX dans lequel A et X ont la même signification que précédemment, ce qui fournit les dérivés N-phénacyl-alkanoyl-1 pyridinone-2 imine de formule générale dans laquelle R, R1, R2 et Y ont la même signification que précédemment. On cyclise alors les composés de formule VI, en milieu alcalin et à une température comprise entre 0 C et la température ambiante. selon un schéma réactionnel décrit dans la littérature par K. SCHILLING, F. KRÔHNKE et B. KICKÖFEN dans Chem. Ber. 88, 1093 (1955), la cyclisation étant suivie lorsque Y représente un radical alkylsulfonyle ou arylsulfonyle d'abord par une hydrolyse basique, ensuite par une alkylation avec un dihalogénoalkane de formule générale Hal-A-Hal VII dans laquelle A et Hal ont la même signification que précédemment, dans un solvant approprié tel que par exemple le dichloroéthane et en présence d'un agent basique par exemple un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium, ce qui fournit le composé désiré de formule II. Les composés de formule V, quant à eux, peuvent être obtenus de ta manière suivante a: lorsque Y représente un radical alkylsulfonyle ou arylsulfonyle, en faisant réagir un halogénure de formule générale Hal-W VIII dans laquelle W est choisi parmi un radical alkylsulfonyle en C1-C4, par exemple méthanesulfonyle et un radical arylsulfonyle en C6-C10, par exemple benzènesulfonyle ou p-toluènesulfonyle, dans un solvant accepteur d'acide, par exemple la pyridine, avec une cétone de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont la meme signification que precédemment puis en halogénant par exemple en bromant, le dérivé ainsi obtenu. dans un solvant amroprié tel que l'acide acétique, le disulfure de carbone ou un éther, ce qui fournit le dérivé désiré de formule V. b) lorsque Y représente un radical --X dans lequel X représente un atome d'halogène, en faisant réagir une cétone de formule IX avec un halogénoalkane de formule VII puis en halogénant, par exemple en bromant l'halogénoalkoxyacétophénone ainsi obtenue, ce qui four nit le composé désiré de formule V, c) lorsque Y représente un radical -A-X dans lequel X représente un groupement alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy en faisant réagir une cétone de formule IX d'abord avec un hydroxy-halogénoalkane de for mule générale Hal-A-OH X dans lequel Hal et A ont la même signification que précédemment. ensuite avec un halogénure de formule VIII puis en halogénant par exemple en bromant la sulfonyloxyacétophénone obtenue, pour donner les composés désirés de formule V. Les acétophénones de formule IX sont des composés connus ou pouvant être préparés par des méthodes connues. II - Lorsque R est situé en position 3 du cycle imidazoEî,2-a)pyridine, On fait réagir une aminopyridine de formule générale dans laquelle R'3 a la même signification que précédemment, avec le N,Ndiméthylformamide, le diméthylacétal ou le triéthylorthoformiate dans un solvant approprié tel que le benzène, le toluène ou le xylène ce qui fournit les composés de formule générale dans laquelle R et R' ont la même signification que précédemment. Les paés de formule XII sont ensuite condensées au reflux avec une a-halogénocétone de formule générale dans laquelle R1. R2 et Hal ont la même signification que précédemment pour donner les dérivés hydroxy-4 phényle de formule générale dans laquelle R, R1 R2 et R'3 ont la même signification que précédemment. Les dérivés hydroxy-4 phényle de formule XIV peuvent être traités par la suite a) avec un halogénoalkane de formule VII. ce qui fournit le composé désiré de formule II dans laquelle X représente un atome d'halogène b) avec un hydroxy-halogénoalkane de formule X puis avec un halogénure de formule VIII pour donner les composés désirés de formule II dans laquelle X représente un groupement alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy. Les a-halogénocétones de formule XIII peuvent être produites en faisant réagir au reflux urep-hydroxyacétophénone de formule générale dans laquelle R1 et R2 ont la même signification que précédemment. avec un halogène par exempleledilorecule brome, dans un solvant approprié. tel qu' un éther. l'acide acétique glacial ou le sulfure de carbone. Suivant une variante du S, . on peut également obtenir les imidazo[l.2-aipyridine de formule I en faisant réagir. en présence d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin par exemple le carbonate de potassium. un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium ou un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium. un dérivé benzoyle de formule générale dans laquelle R, R1, R2 et R'3 ont la même signification que précédemment avec un composé de formule générale dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que précédemment et X a la même signification que précédemment et représente de préférence le chlore ou un radical benzènesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy la réaction ayant lieu au reflux et dans un solvant polaire telle que la méthyl-éthyl-cétone pour obtenir les dérivés d'imidazo[l,2-a)pyridine de formule I sous forme de base libre et en soumettant éventuellement le composé obtenu dans lequel R'3 représente un groupe benzyloxy à une hydrogénation catalytique pour former le dérivé d'imidazo[1,2-a]pyridine de formule I dans laquelle R3 représente le groupe hydroxy, sous forme de base libre. Les composés de formule XVI peuvent être obtenus en chauffant au reflux dans un milieu approprié par exemple le toluène ou le xylène et en présence d'un accepteur d'acide par exemple la triéthylamine, un dérivé d'imidazo-pyridine de formule générale dans laquelle R et R'3 ont la même signification que précédemment, avec un halogénure d'acyle de formule générale dans laquelle Hal, R1 et R2 ont la même signification que précédemmen. et Y' représente un radical alkylsulfonyle en C1-C4 ou un radical ary;- sulfonyle en C6-C10, la réaction ayant lieu en présence d'un a=XFblr d'acide telle que la triéthylamine, puis en hydrolysant en présence d'un agent alcalin tel qu'un hydroxyde de métal alcalin par exemple l'hydroxyde de sodium et en faisant réagir le sel ainsi obtenu avec un acide fort par exemple l'acide chlorhydrique pour obtenir les comme posés désirés de formule XVI Les composés de formules XVIII et XIX sont des composés connus pouvant être préparés selon des procédés connus. Selon une autre méthode, on peut préparer les composés de formue I ou XVI dans laquelle R1 et R2 se trouvent respectivement en positions 3' et 5' et représentent chacun un atome de chlore, de brome ou d'iode, en faisant réagir un composé de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun l'hydrogène ou un composé de formule XVI dans laquelle R1 et R2 représentent chacun l'hydrogène a) soit avec la N-chlorosuccinimide, la réaction ayant lieu dans un milieu approprié tel que le dichloroéthane entre O"C et la tempé rature ambiante, pour obtenir le dérivé désiré sous forme de base libre dans lequel R1 et R2 représentent chacun le chlore, b) soit avec le brome ou l'iode, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié tel que le dioxanne ou le N,N-diméthylformamide et en pré sence d'un acétate de métal alcalin, par exemple l'acétate de sodium, pour obtenir le dérivé désiré, sous forme de base libre, dans lequel R1 et R2 représentent chacun le brome ou l'iode. Les composés de formule I ainsi obtenus sous forme de base libre peuvent être ensuite transformés en sels pharmaceutiquement acceptables par réaction avec un acide organique ou inorganique approprié par exemple l'acide, oxalique, maléique, fumarique, méthanesulfonique, benzoïque, ascorbique, pamoique, succinique, hexamique, bisméthylènesalicylique, éthanedisulfonique, acétique, propionique, tartrique, salicylique. citrique, gluconique, lactique, malique, cinnamique, mandélique, citraconique, aspartique, palmitique, stéarique, itaconique, glycolique. p-aminobenzolque, glutamique, benzènesulfonique, théophylline acétique. la lysine ou l'histidine. On a décrit dans la demande de brevet EP-A-0 261 912 des dérivés aryl-2 ou -3 imidazo[1,2-a]pyri- dine répondant à la formule générale dans laquelle X est choisi parmi l hydrogene, un radical hydroxy. alkoxy en C1 -C3. benzyloxy et alkyle en C1-C6; R' est choisi parmi l'hydrogène et un groupement Ar; R 1 est choisi parmi l'hydrogène. un groupement méthyle et Ar: Ar représentant un groupement dans lequel R 2 représente un radical alkyle en C1-C6. n' est 0 ou 1 lorsque R' est Ar ou n' est 1 lorsque R 1 est Ar; m est un nombre entier compris entre 2 et 6, à condition qu'un des groupements R ou R'1. mais pas les deux simultanément. représente le groupement Ar. Ces composés sont mentionnés comme possédant notamment des propriétés anticalciques. Or, on a trouvé, de manière surprenante, que les composés de l invention, tout en présentant une activité anticalcique, sont également doués d ' impor- tantes propriétés antiadrénergiques que ne possédent pas les composés antérieurs ou alors uniquement à des taux dérisoires. Ces propriétés antiadrénergiques complétent efficacement le spectre d'activité cardiovasculaire présenté par les composés de l'invention leurs conférant des avantages incontestables par rapport aux composés antérieurs ainsi qu'il sera explicité par la suite. Il a été rapporté en détail par R. CHARLIER dans "Bruxelles Médical", n 9, septembre 1969, pages 543-560. qu une médication antiangineuse doit être capable notamment d'antagoniser les réactions cardiovasculaires de type adrénergique. A cet effet. on a proposé des agents aptes à bloquer les récepteurs &alpha;. Cependant. l'application clinique de tels composés au traitement de l angor resta sans succés très probablement en raison du fait que les antagonistes des récepteursc"n'induisent qu'une neutralisation trés partielle du système adrénergique, l'activité des récepteurs ss étant respectée. Or les manifestations hémodynamiques les plus indésirables qui surviennent chez l'angoreux au cours des accés douloureux, sont avant tout d'ordre cardiaque et revélent de ce fait des récepteurs ss. Parallèlement. on a proposé des médications antagonistes des récepteurs adrénergiquesg. ss , Ces com- posés, d'un intérêt clinique réel, diminuent les crises d angor en réduisant le travail cardiaque par ralentissemeht de la fréquence cardiaque. Cependant, il n y a pas de chute des résistances artérielles périphériques- mais au contraire une élévation par libération du tonus . Ces traitements modifient toutefois certains paramètres hémodynamiques dans un sens qui. sur le plan fondamental, constitue une contrepartie défavorable à l angoreux en particulier et au cardiaque en général. Si l on considére l aspect antiadrénergique des A -bloquants, il devient évident que seules la tachycardie et l augmentation de la contractilité cardiaque sont susceptibles d'etre neutralisées, l hypertension artérielle relevant dune stimulation des récepteurs &alpha; sur lesquels les antagonistes ss ont pas d'action. Or. Si les perturbations cardiovasculaires entrainées par la stimulation des récepteurs sont les plus préjudiciables à 1 angineux. il n en reste par moins que l hypertension artérielle joue également un role qui n'est pas négligeable. Au surplus. le blocage des récepteurs comporte un risque privant l insuffisant cardiaque d un mécanisme compensateur qu'il met normalement en jeu pour limiter son insuffisance circulatoire. Ce mécanisme réflexe dont la composante principale emprunte la voie du système ss-adrénergique aboutit notamment à une augmentation de la puissance et de la vélocité de la contraction cardiaque. Par conséquent, si ce système est bloqué. l insuffisant cardiaque voit s aggraver sa défaillance fonctionnelle. Il est donc logique de considérer que l emploi d'un ss -bloquant dont l'action est pure et complète comportera toujours un risque cardiaque. il parait donc souhaitable de ne pas rechercher des propriétés antagonistes &alpha; ou ss complètes, étant donné les effets secondaires qu'elles peuvent entrainer en clinique. Il semble plus logique de viser à amortir plutôt qu'à supprimer les perturbations car diova scula ires qui caractérisent l'hyperstimulation du systéme adrénergique dans sa totalité. Les composés de l invention répondent à cet objectif puisqu'ils présentent des propriétés antiadrénergiques de type 0k et ss incomplètes. Ils peuvent donc étre considérés. non comme des ss-bloquants mais comme des adrénofreinateurs. c'est-à-dire des antagonistes partiels des réactions adrénergiques &alpha; etp potentiellement dépourvus des désavantages énumérés ci-dessus pour les A -bloquants. En outre. la composante inhibitrice calcique mise en évidence chez les composés de 1 invention com plétera dune maniére remarquable leur spectre pharmaologique cardiovasculaire On sait, en effet. que la translocation des ions calcium est une des composantes essentielles du potentiel d action au niveau des cellules cardiaques et que. à ce titre. elle joue un rôle primordial dans la conduction électrique ainsi que dans ses troubles éventuels (arythmie). En outre. il est connu que les ions calcium sont impliqués dans le couplage excitation-contraction lequel contrôle. au niveau de la musculature lisse. le degré de vasoconstriction et. par la meme occasion, joue un rôle critique dans la crise d angine de poitrine. Les composés antagonistes du calcium agissent au niveau de la membrane cellulaire en empêchant sélectivement le calcium d intervenir dans le processus de contraction au sein de la cellule artérielle. Or, il apparait de plus en plus évident, å l'heure actuelle. que les résultats cliniques apportés par 1 association d inhibiteurs calciques et d' inhibi- teurs P -adrénergiques sont meilleurs que lorsque chaque inhibiteur est utilisé isolément [J.A.M.A. 1982, 247, pages 1911-1917). Il semble, en outre. qu'il n existe, à l'heure actuelle. aucun ss-bloquant exerçant en plus une action inhibitrice appréciable au niveau de la translocation calcique. De ce point de vue. les composés de l'in- vention présentant à la fois une composante antical cique et une composante antiadrénergique &alpha; et r seront d'un intérêt primordial car susceptibles d'applications thérapeutiques plus étendues qu'un -bloquant isolé ou qu'un inhibiteur calcique isolé. A titre d'exemple, on citera - l'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a]pyridine, - le n-butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a] pyridine. - le phényl-2 tdibromo-3.5 (di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a]pyridine. Les résultats de tests pharmacologiques effectués en vue de déterminer les propriétés cardiovasculaires des composés de 1 invention sont répertoriés ci-dessous I. Propriétés inhibitrices calciques Les propriétés inhibitrices de la translocation calcique au niveau membranaire présentées par les composés de 1 invention ont été mises en évidence par mesure de leur action antagoniste vis-å-vis de la réponse contractile à la d iarisatioe pur le assiun sur l'acrte isolée de rat. Il est bien établi que la dépolarisation de la membrane d'un muscle lisse par le potassium rend cette dernière perméable au calcium extracellulaire et provoque la contraction musculaire. Dès lors, la mesure del'inhibition de la réponse contractile à la dépolarisation par le potassium ou la mesure d'un relâchement de la contraction tonique à la dépolarisation potassique peut constituer une évaluation de la puissance d'un composé en tant qu'inhibiteur de la perméabilité membranaire aux ions Ca La technique utilisée est la suivante Sur des rats mâles Wistar pesant environ 300g, on prélève l'aorte et on la coupe en bandelettes d'environ 40mm de longueur et 3mm de largeur.On place ces fragments dans une cuve à organe isolé de 25ml contenant une solution de Krebs-bicarbonate modifiée (NaCl 112 mM; KCl 5 mM; NaHCO3 25mM; KH2PO4 1 mM; MgSO4 1,2 mM; CaC12 2,5 mM; glucose 11,5 mM; eau distillée jusqu a 1000 ml), parcourue par un courant de carbogène et maintenue à 37 C. On relie la préparation à un microcapteur de force et on enregistre la réponse contractile après amplification sur un enregistreur. On applique une tension de 2g à la préparation. On maintient celleci durant 60 minutes dans la solution de Krebs-bicarbonate modifiée puis on provoque les contractions en remplaçant la solution de Krebs-bicarbonate par une solution de Krebs-potassique (NaCL 17 mM; KCI 100 mM; NaHCO3 25 mM; KH2P04 1 mM; MgSO4 1,2 mM; CaC12 2,5 mM; glucose 11,5-mM; eau distillée jusqu'à 1000 ml). Lorsque la réponse contractile de la préparation est devenue reproductible, on introduit, dans le bain, une quantité donnée d'un composé de l'invention. Soixante minutes plus tard un nouveau spasme est provoqué par la dépolarisation potassique. Les résultats obtenus sur l'aorte éprouvée sont alors exprimés en 7. de l'effet contracturant maximal avant l'incubation avec la substance à tester. A titre d'exemples, les résultats suivants ont été obtenus a) s la dose de 10-7M Composés R R1 R2 | R4 R5 7. de l'effet contracturant maximal Ex. 1 C2H5 H H n-c4H9 n-C4Hg 76,5 Ex. 6 n-C4H9 H F. n-C4Hg n-C4Hg 45,1 Ex. 9 ~ O H H n-C4Hg n-C4H9 70 Ex.13 Br Br n-C3H7 n-C3H7 60 b) A la dose de lG M Ex. 6 n-C4H9 H H n-C4H9 n-C4H9 88,9 II. Propriétés antiadrénergiques Le but de ce test est de déterminer la capacité des composés de l'invention de réduire l'augmentation de la pression sanguine induite par l'épinéphrine (effet anti-) et l'accélération de la fréquence cardiaque induite par l'isoprénaline (effet anti-ss) chez le chien préalablement anesthésié au pentobarbital et atropiné. On détermine d'abord pour chaque chien la dose d'épinéphrine (entre 3 et 10tg/kg) qui provoque une augmentation reproducible de la pression artérielle d'environ 133.102Pa et la dose d'isoprénaline (1 à qui provoque une augmentation reproductible de la fréquence cardiaque d'environ 70 battements/minute. On injecte alternativement toutes les dix minutes la dose d'épinéphrine et d'isoprénaline ainsi déterminée et après obtention de deux réponses de référence successives. on administre une quantité du composé à étudier par voie intraveineuse. - Effet anti-a On enregistre le pourcentage de réduction de l'hypertension provoquée par le composé à étudier comparativement à l'hypertension de référence obtenue précédemment (environ 100mnHg). -Effet anti-6 On enregistre le pourcentage de réduction de l'accélération de la fréquence cardiaque provoquée par le composé à étudier comparativement à la tachycardie de référence mesurée précédemment (environ 70 batte ment s). Dans les deux cas, on a exprimé les résultats de la réduction de la pression artérielle ou de la fréquence cardiaque comme suit + pour une réduction ++ pour une réduction > 50% +++ pour une réduction sub-totale (réduction presque complète) On a enregistré les résultats suivants Composés R R1 R2 R4 R5 Dose Effet anti-&alpha; Effet anti-ss (mg/kg) Ex. 1 -C2H5 H H n-C4H9 n-C4H9 10 ++ ++ Ex. 3 n-C3H7 H H n-C3H7 n-C4H9 10 +++ +++ Ex. 4 n-C3H7 H H n-C4H9 n-C3H7 10 +++ +++ Ex. 5 n-C4H9 H H n-C3H7 n-C3H7 6 ++ ++ Ex. 6 n-C4H9 H H n-C4H9 n-C4H9 3 ++ ++ Ex. 10 # H H n-C3H7 n-C3H7 10 + + Ex. 11 # H H n-C4H9 n-C4H9 10 ++ +++ Ex. 18 # H H n-C3H7 n-C3H7 5 + + Ex. 13 # Br Br n-C3H7 n-C3H7 10 +++ +++ Ex. 14 # Br Br n-C4H9 n-C4H9 10 ++ + Ex. 12 # Br Br n-C4H9 n-C4H9 10 + + Ex. 19 # Br Br n-C3H7 n-C3H7 10 + + Ex. 20 # Br Br n-C4H9 n-C4H9 5 + + A titre de comparaison, on a déterminé les effets antiadrénergiques des composés de formule I' ci-dessous, composés couverts par la demande de brevet EP-A-0261912. Composés R R1 R2 R4 R5 Dose Effet anti-&alpha; Effet anti-ss (mg/kg) A H H H n-C4H9 n-C4H9 10 0 0 B H H H CH3 CH3 10 0 0 C CH3 H H C2H5 C2H5 10 0 0 D CH3 H H n-C3H7 n-C3H7 10 0 0 E CH3 H H n-C4H9 n-C4H9 10 + 0 Ces résultats montrent que les composés de l'invention présentent des propriétés antiadrénergiques incontestablement plus intéressantes que les composés antérieurs. Iii. Toxicité La toxicité révélée par les composés de l'invention s'est avérée compatible avec leur utilisation en thérapeutique. Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme, par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspens ion ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution ou suspension pour l'administration parentérale. Les compositions thérapeutiques de l'invention pourront comprendre, par unité d'administration, par exemple de 50 à 500mg en poids d'ingrédient actif pour l'administration orale, de 50 à 2CCmg d'ingrédient actif pour l'administration rectale et de 50 à 150mg d'ingrédient actif pour l'administration parentérale. Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques ou vétérinaires de l'invention seront préparées en associant au moins un des composés de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, acide alginique, silice colloïdale, eau distillée, alcool benzylique ou agents édulcorants. Les Exemples, non limitatifs suivants, illustrent l'invention EXEHPLE 1 Préparation de l'oxalate d'éthyl-2 E (di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazoEl,2-a]pyridine (LB 31468) a) Bromhydrate de (chloro-3 propoxy)-4 phénacyl]-l-N-propionyl- pyridone 2 imine. A 45g (0,3 mole) de propionylamino-2 pyridine dissous dans 500ml de benzène, on ajoute 87g (0,3 mole) de (chloro-3 propoxy)-4 bromoacéto- phénone. On porte alors le mélange réactionnel au reflux pendant 24 heures puis on le ramène à la température ambiante. On précipite ainsi le bromhydrate désiré et on complète cette précipitation avec de l'éther de pétrole. On filtre le bromhydrate, on le sèche et on l'utilise tel quel dans l'étape suivante. En utilisant le même procédé que précédemment, on a préparé les composés suivants Composés Bromhydrate de E(chîoro-3 propoxy)-4 phénacyl)-l-N-butyroyl-pyridone2 imine. Bromhydrate de [(chloro-3 propoxy)-4 phénacyl]-l-N-valeroyl-pyridone2 imine. Bromhydrate de [(bromo-3 propoxy-4 phénacyl]-1-N-propionyl-pyridone-2 imine. b) Ethyl-2 [(chloro-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a]pyridine A une solution de 105g (0,23 mole) de bromhydrate de [(chloro-3 propoxy)-4 phénacyl]-1-N-propionyl-pyridone-2 imine dans un mélange d'eau et de méthanol préalablement refroidie à 0 C, on verse, goutteà-goutte, 181ml (0,35 mole) de carbonate de potassium 2N. On maintient l'agitation pendant environ 8 heures puis on filtre le précipité formé, on le sèche et on le purifie par chromatographie sèche sur colonne de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant. On filtre le produit recueilli puis on le recristallise dans le cyclohexane. De cette. manière, on obtient l'éthyl-2 ((chloro-3 propoxy)-4 benzoyl)-3 imidazo(1,2-a)pyridine avec un rendement de 38%. P.F. : 82"C En utilisant le même procédé que précédemment, on a préparé les composés suivants Composé s n-Propyl-2 ((chloro-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazoEî,2-a)pyridine P.F. : 66 C (cyclohexane) n-Butyl-2 [(chloro-3 propoxy)-4 benzoylj-3 imidazo[1,2-a]pyridine Huile Ethyl-2 [(bromo-3 propoxy)-4 benzoyl-3 imidazo[l,2-a]pyridine P.F. : 155 C (méthanol) c) Oxalate d'éthyl-2 E(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imiàazo [1,2-a]pyridine. A une solution de 6,25g (0,02 mole) d'éthyl-2 [(chloro-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a]pyridine dans 120ml de n-butanol, on ajoute 13,5ml (0,08 mole) de di-n-butylamine et on porte le milieu réactionnel à 85 C pendant 20 heures. On évapore ensuite la solution à sec, on dissout le résidu huileux dans de l'éther éthylique et on lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau. On évapore à sec la phase organique et on reprend, dans l'acétone le résidu obtenu auquel on ajoute une solution méthanolique d'acide oxalique. On recristallise alors, dans un mélange acétone/méthanol, l'oxalate désiré qui a précipité. De cette manière, on obtient l'oxalate d'éthyt-2 E(di-n-butytamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a]pyridine. P.F. : 88 C. En suivant le même procédé que décrit ci-dessus, on a préparé les composés suivants Composés Oxalate d'éthyl-2 [(di-n-propylamino)-3 propoxy)-4 benzoylj-3 imidazo [1,2-a]pyridine (LB 31469) (Exemple 2) P.F. : 157 C (acétone) Oxalate de n-propyl-2 E(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo [1,2-a]pyridine (LB 31276) (Exemple 3) P.F. : 146 C (acétone/méthanol) Oxalate de n-propyl-2 (di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl-3 imidazo a [1,2-a]pyridine (LB 31277) (Exemple 4) P.F. : 86 C (acétone/méthanol) Oxalate de n-butyl-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl)-3 imidazo [1,2-a]pyridine (LB 31470) (Exemple 5) P.F. : 143 C (acétone) Oxalate de n-butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazc [1.2-a]pyridine (LB 31392) ( Exemple 6) P.F. : 84 C (acétone) EXEMPLE 7 Préparation du chlorhydrate de (chloro-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine (LB 32367) a) (Chloro-4 phényl)-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 imidazo[l,2-a] pyridine On dissout 2,28g (0,01 mole) de (chloro-4 phényl)-2 imidazo[1,2-a] pyridine, 4,37g (0,014 mole) de chlorure de tosyloxy-4 benzoyie et 3ml (0,02 mole) de triéthylamine dans 30ml de xylène. On porte la solution à ébullition pendant une heure puis on éli- mine par filtration le chlorhydrate de triéthylamine formé. On lave la solution à l'eau, on sèche sur chlorure de calcium et on évapore à sec. On recristallise ensuite le résidu obtenu dans le dichloréthane. De cette manière, on obtient la (chloro-4 phényl)-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine avec un rendement de 7C%. P.F. : 208 C. En utilisant le même procédé que précédemment, on a préparé les composés suivants Composés Phényl-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine P.F. : 190çC (acétate d'éthyle) Phényl-2 (bromo-3 tosyloxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine P.F. : 100 C. (Bromo-4 phényl)-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine P.F. : 2i00c (méthanol) (Fluoro-4 phényl)-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a)pyridine P.F. : 2126C (chloroforme) b) (Chloro-4 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine A 50g (0,1 mole) de (chloro-4 phényl)-2 (tosyloxy-4 benzoyl)-3 imidazo (112-a)pyridine dissous dans 920ml d'éthanol on ajoute 28g (0,7 mole) d'hydroxyde de sodium dissous au prélable dans 150ml d'eau. On porte le mélange au reflux pendant 24 heures puis on ramène la solution à température ambiante. On neutralise par addition d'acide chlorhydrique et on observe la précipitation du composé hydroxylé que l'on filtre et sèche. De cette manière, on obtient la (chloro-4 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 imidazo[l,2-a]pyridine avec un rendement de 90%. P.F. : 250 C. En suivant le même procédé que ci-dessus on a préparé les composés suivants Composés Phényl-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine P.F. : > 225 C Phényl-2 (bromo-3 hydroxy-4 benzoyt)-3 imidazo[l,2-a3pyridine P.F. : 256 C (Bromo-4 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a)pyridine P.F. : > 260 C. (Fluoro-4 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine P.F. : > 260'C. Ethyl-2 Cbromo-3 hydroxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine P.F. : 260"C. c) (Chloro-4 phényl)-2 [(chloro-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a] pyridine. A 10,4g (0,03 mole) de (chloro-4 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine dans 200ml de méthyL éthyl~cétone, on ajoute 102g de carbonate de potassium. On chauffe le, mélange pendant une heure à 90 C puis, sous agitation, on le verse dans une solution de 6,5ml de bromo-1 chloro-3 propane dans 30ml de méthyl-éthyl-cétone. On poursuit le chauffage pendant 20 heures puis on refroidit le milieu réactionnel. On filtre, lave à l'eau et évapore à sec. On recristallise alors le résidu dans un mélange benzène/- hexane. De cette manière, on obtient la (chloro-4 phényl)-2 [(chloro-3 propoxy)-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine avec un rendement de 78% P.F. : 125"C. En utilisant le même procédé que précédemment, on a obtent tes composés suivants Composés Phényl-2 [(chloro-3 propoxy)-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine P.F. : 113 C (benzène/hexane) (Bromo-4 phényl)-2 [(chloro-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a] pyridine P.F. : 1260C (hexane/dichloréthane) d) Chlorhydrate de (chloro-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a]pyridine. Dans 40ml de n-butanol, on dissout 3,2g (0,0075 mole) de (chloro-4 phényl)-2 [(chloro-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo(1,2-a)pyridine et 7,95ml de di-n-butylamine. On chauffe le mélange réactionnel à 95 C pendant 24 heures puis on élimine le solvant. On reprend le résidu huileux dans l'éther éthylique et on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique dilué. On neutralise la phase aqueuse et on extrait à l'éther éthylique. On évapore à sec la solution éthérée et l'on obtient ainsi le composé désiré sous forme de base libre. On forme alors le chlorhydrate correspondant en dissolvant la base dans l'éther diisopropylique et en ajoutant une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique 1N. De cette manière, on recueille le chlorhydrate de (chloro-4 phényl)-2 ((di-n-butyîamino-3 propoxy)-4 benzoyl)-3 imidazo[l,2-a] pyridine avec un rendement de 69% après purification. P.F. : 120 C. En suivant le même procédé que précédemment, on a préparé les composés suivants Composés Oxalate de phényl-2[(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl)-3 imidazo [1,2-a]pyridine (LB 31272) (Exemple 8) P.F. : 141 C. Oxalate de phényl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyll-3 imidazo [1,2-a]pyridine (LB 31273) (Exemple 9) P.F. : 115'C (acétone/méthanol) Oxalate de (bromo-4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine (LB 32126) (Exemple 10) P.F. : 89 C (acétone) (Bromo-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo [1,2-a]pyridine (LB 32127) (Exemple 11) P.F. : 77 C. EXEMPLE 12 Préparation du chlorhydrate de (bromo-4 phényl)-2 Ldibromo-3,5 (di-nbutylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a]pyridine (LB 32274) a) (Bromo-4 phényl)-2 (dibromo-3.5 hydroxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a] pyridine A une solution de 6,5g (0,016 mole) de (bromo-4 phényl)-2 (hydroxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine dans lGGml de N,N-diméthylformamide et 35ml de dioxane, contenant 3,4g d'acétate de sodium, on introduit, goutteà-goutte et sous agitation, une solution de 1,8ml de brome dans 20ml de N.N-diméthylformamide. Après l'addition, on abandonne le milieu réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures et on filtre puis lave à l'eau le précipité formé. On purifie alors le composé dibromé par recristallisation dans un mélange dichloréthane/éthanol. De cette manière, on obtient le (bromo-4 phényl)-2 (dibromo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 imidazo[l,2-a]pyridine avec un rendement de 75%. P.F. : > 260 C. En suivant le même procédé que décrit précédemment, on a préparé les composés suivants Composés Phényl-2 (dibromo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine P.F. : 269 C (chloroforme/éthanol) (Chîoro-4 phényl)-2(dibromo-3 ,5 hydroxy4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a] pyridine P.F. : 260 C (dichloréthane/éthanol) (Fluoro-4 phényl)-2 (dibromo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 imidazo[l,2-a] pyridine P.F. : 246 C. b) (Bromo-4 phényl)-2 [dibromo-3,5 (chloro-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a]pyridine On a effectué l'alkylation du (bromo-4 phényl)-2 (dibromo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a3pyridine avec le bromo-l chloro-3 propane selon la méthode décrite à l'Exemple 2c). De cette manière, on obtient la (bromo-4 phényl)-2 [dibromo-3,5 (chloro-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a]pyridine avec un rendement de 85%. P.F. : 151 C (benzène) En utilisant la même méthode que celle décrite précédemment, on a préparé la phényl-2 [dibromo-3,5 (chloro-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a]pyridine. P.F. : 144 C (benzène/hexane) c) Chlorhydrate de (bromo-4 phényl)-2 [dibromo-3,5 (di-n-butylamino-: propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a]pyridine. On a préparé ce composé à partir de la (bromo-4 phényl)-2 [dibromo-3,5 (chioro-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a) pyridine et de la di-nbutylamine selon la méthode décrite à l'Exemple 2d). De cette manière, on obtient le chlorhydrate de (bromo-4 phényl)-2 [dibromo-3,5 (di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-ai pyridine avec un rendement de 23%. P.F. : 90 C (isopropanol) En utilisant le même procédé que celui décrit précédemment, on a préparé les composés suivants Composés Oxalate de phényl-2 [dibromo-3,5 (di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a]pyridine (LB 31961 (Exemple 13) P.F. : 87C (acétonelméthanol) Oxalate de phényl-2 (dibromo-3,5 (di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[l,2-a)pyridine (LB 31962) (Exemple 14) P.F. : 76 C (acétone/méthanol) Chlorhydrate de (bromo-4 phenyl)-2 [dibromo-3,5 (di-n-propyta:nino-3 propoxy)-4 benzoyt)-3 imidazo[l,2-ajpyridine (LB 32273) (Exemple 15) P.F. : 163 C (isopropanol) EXEMPLE 16 Préparation du chlorhydrate de (chloro-4 phényl)-2 [dibromo-3.5 (di-nbutylamino-3 propoxy)-4 benzoyl3-3 imidazo[1,2-a]pyridine (LB 32419) On porte à reflux 5g (0,01 mole) de (chloro-4 phényl)-2 (dibromo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 imidazo[l,2-a]pyridine et 5,5g de carbonate de potassium dans 60ml de dichloréthane. A ce milieu, on ajoute alors 3,lg (C,015 mole) de chloro-l di-n butylamino-3 propane dissous dans lCml de dichloréthane et 3ml d'eau On poursuit le chauffage à reflux durant 2,5 heures puis on lave le milieu réactionnel à i'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium puis on évapore à sec. On reprend alors, dans l'isopropanol. le résidu huileux contenant le produit désiré sous fcrme de base libre puis on ajoute une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique IN. On recristallise alors dans t'acétate d'éthyle le chlorhydrate qui a précipité. De cette manière, on obtient le chlorhydrate de (chloro-4 phényl)-2 [dibromo-3,5 (di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a] pyridine avec un rendement de 75%. P.F. : 168 C. En suivant le même procédé que celui décrit précédemment, on a préparé les composés suivants Composés Chlorhydrate de (chloro-4 phényl)-2 [dibromo-3,5 (di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imîdazo[1,2-a)pyridine (LB 32418) (Exemple 17) P.F. : 176 C (acétate d'éthyle) Chlorhydrate de (fluoro-4 phényl)-2[(di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-a]pyridine (LB 32476) (Exemple 18) P.F. : 104 C (isopropanol/acétate d'éthyle) Chlorhydrate de (fluoro-4 phényl)-2 [dibromo-3,5 (di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-alpyridine (LB 32476) (Exemple 19) P.F. : 161 C (acétate d'éthyle) Chlorhydrate de (fluoro-4 phényl)-2 tdibromo-3,5 (di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[1,2-aipyridine (LB 32477) (Exemple 20s P.F. : 168 C (acétate d'éthyle) Sesquioxalate de phe'nyl-2 [bromo-3 (di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine (-B 32219 ) (Exemple 21) P.F. : 154-155 C (isopropanol) Oxalate de phényl-2 [bromo-3 (di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a3pyridine (LB 32220) (Exemple 22) P.F. : 120-122 C (isopropanol) Chlorhydrate d'éthyl-2 [bromo-3 (di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine (LB 32486) (Exemple 23) P.F. : 1690C (acétate d'éthyle) Chlorhydrate d'éthyl-2 [bromo-3 (di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo[l,2-a]pyridine (LB 32487) (Exemple 24) P.F. : 122-124 C (acétate d'éthyle) EXEMPLE 25 Selon des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des gélules contenant les ingrédients suivants Ingrédient Composé de l'invention 100 Amidons 99,5 Silice colloïdale 0,5 200,0 EXEMPLE 26 Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des suppositoires contenant les ingrédients suivants Ingrédient Composé de l'invention 10G Mélange de mono- et di-glycérides d'acides saturés (C12 à C18 ) 1400 1500 REVENDICATIONS 1, Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine de formule générale : dans laquelle R est choisi parmi un groupe alkyle en C2-C6, linéaire ou ramifié, cycloalkyle en C3-C6 et phényle non subs titué ou substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents, sélectionnés parmi des atomes d'halogénure et des groupements alkyle en C1 -C4, alkoxy en C1-C4 et nitro, R1 et R 2' identiques ou différents. sont choisis parmi l'hydrogène, le radical méthyle, méthoxy et un atome d'halogène, R3 est choisi parmi un atome d'hydrogène, d'halogène. un radical hydroxy, alkyle en C1-C4, alkoxy en C1-C4 et benzyloxy, A représente un radical alkyléne en C2-C6, linéaire ou ramifié, R4 est choisi parmi un radical alkyle en C3 -C6, linéaire ou ramifié et un radical de formule -Alk- R6 dans laquelle Alk représente une liaison simple ou un radical alkylêne en C1-C5, linéaire ou ramifié et R6 est choisi parmi un radical pyridyle, phényle, méthy lenedioxy-2,3 phényle, méthylénedioxy-3,4 phényle et un groupement phényle substitué par un ou plusieurs substituants identiques ou différents sélectionnés parmi des atomes d halogène. des groupements alkyle en C1-C4 et des groupements alkoxy en C1-C4. R5 est choisi parmi l'hydrogène et un radical alkyle en C3-C6, ou R4 et R5. lorsqu ils sont pris ensemble, représent ent un radical alkylène ou alkénylène en C3-C6 éven tuellement substitué par un radical phényle ou éven tuellement interrompu par -O-, -NH-, -N= ou -N-R7, R7 étant choisi parmi un radical alkyle en C1 -C4 et phényle. ainsi que leurs sels pharmaceutiquement ac ceptables. 2. Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine de formule I selon la Revendication 1 dans laquelle A représente le radical propylène. 3. Dérivés d'imidazo[1,2-a3pyridine de formule I selon la Revendication 1 dans laquelle R3 représente l'hydrogène. 4. Dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine de formule I selon la Revendication 1 dans laquelle R représente un radical éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, méthyl-l propyle, n-pentyle, néo pentyle, phényle, mono-fluoro-, mono-chloro- ou mono-bromo-phényle, di-fluoro-, di-chloro- ou dibromo-phényle, mono-méthyl- ou di méthyl-phényle, mono-méthoxy- ou di-méthoxy-phényle ou un radical méthyl-phényle substitué par un atome d'halogène. 5. Dérivés d'imidazoFl,2.a)pyridine de formule I selon la Revendication 1 dans laquelle R4 et R5 identiques ou différents, sont choisis parmi un radical n-propyle et n-butyle. 6. Dérivés d"imidazo1,2-a)pyridine choisis parmi les composés suivants éthyl-2 E(di-n-butyîamino-3 propoxy)-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a] pyridine; n-butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propoxy)-4 benzoyl]-3 imidazo [1,2-a]pyridine; phényl-2 (dibromo-3,5 (di-n-propylamino-3 propoxy)-4 benzoyl)-3 imidazo[1,2-a]pyridine, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 7. Dérivés d'imidazo(1,2-a)pyridine selon une des Revendications 1 à 6 caractérisés en ce que le sel pharmaceutiquement acceptable est l'oxalate ou le chlorhydrate. 8. Procédé de préparation de dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine de formule selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense. dans un solvant inerte, un dérivé d'alkoxy-4 benzoyl-imidazo[1,2-a]pyridine de formule générale dans laquelle R, R1 et R2 ont la même signification que dans la Revendication 1, R'3 a la même signification que R3 dans la Revendication 1 à l'exception d'hydroxy et X est choisi parmi un atome d'halogène, ungzxs pement aikylsnlfonyloxy en C1-C4 ou arylsulfonyloxy en C6-C10. avec une amine de formule générale dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que dans la Reven dication 1 pour obtenir des dérivés dtimidazo[l,2-a]pyridine de formule I sous forme de base libre, et en soumettant éventuellement le composé obtenu dans lequel R'3 represente un groupe benzyloxy à une hydro- génation catalytique pour former le dérivé d'imidazoEl,2-a)pyridine de formule Í, dans laquelle R3 représente le groupe hydroxy, sous forme de base libre, la base libre ainsi obtenue étant, si on le désire, traitée avec un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel pharmaceutiquement acceptable. 9. Procédé de préparation de dérivés d'imidazo[1 2-a]pyridine de formule I selon la Revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir, en présence d'un agent basique, un dérivé benzoyle de formule générale dans laquelle R, R1 et R2 ont la même signification que dans la Revendication 1 et R'3 a la même signification que R3 dans la Revendication 1 à l'exception du groupe hydroxy, avec un composé de formule générale :: dans laquelle R4 et R5 ont la même signification que dans la Reven dication 1 et X est choisi parmi un atome d'halogène ou un radical alkyl sulfonyloxy en C1-C4 ou arylsulfonyloxy en C6-C10, la réaction ayant lieu au reflux et dans un solvant polaire pour obtenir des dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine de formule I sous forme de base libre, et en soumettant éventuellement le composé obtenu dans lequel R'3 re présente benzyloxy à une hydrogénation catalytique pour former le dérivé d'imidazoE1,2-alpyridine de formule I, dans laquelle R3 re présente le groupe hydroxy, sous forme de base libre, la base libre ainsi obtenue étant, si on le désire, traitée avec un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel pharmaceutiquement accep table; 10.Procédé de préparation de dérivés d'imidazo[l,2-a)pyridine de for mule générale dans laquelle R, R3, R4, R5 et A ont la même significdtion que dans la Revendication 1 et R1 et R2, qui sont identiques, représentent un atome choisi parmi le chlore, le brome et l'iode, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale dans laquelle R, R3.R4, R5 et A ont la même signification que pré cédemment a) soit avec la N-chlorosuccinimide, la réaction ayant lieu dans un milieu approprié et entre G'C et la température ambiante. pour obtenir le dérivé d'imidazo[l,2-a]pyridine sous forme de base libre, dans lequel R1 et R2 représentent chacun le chlore, b) soit avec le brome ou l'iode, la réaction ayant lieu dans un sol vant approprié et en présence d'un acétate de métal alcalin, pour obtenir le dérivé d'imidazoC1,2-apyridine, sous forme de base libre, dans lequel R1 et R2 représentent chacun le brome ou l'iode, la base libre ainsi obtenue étant, si on le désire, traitée avec un acide organique ou inorganique approprié pour former un sel pharma ceutiquement acceptable. 11. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires comprenant comme prin cipe actif au moins un dérivé d'imidazo[l,2-a]pyridine selon une des Revendications 1 à 7 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 12. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires comprenant comme prin cipe actif au moins un dérivé d'imidazo[1,2-a]pyridine selon ia Revendication 6 ou 7.