FR 2656303 A1 19910628 FR 8917169 A 19891226 SOLUTION BUVABLE D'UN DERIVE DES BENZODIAZEPINES ET SON APPLICATION PHARMACOLOGIQUE La présente invention se rapporte aux solutions d'un dérivé de la série des benzodiazépines et aux applications de telles solutions buvables. Les dérivés de la série des benzodiazépines, telles que prazepam, lorazepain, clozabam, alprazolam, bromazepam, clonazepam et diazepam, sont généralement connus pour leur action sédative et anxiolytique. On sait que la plupart de ces dérivés, et notamment le prazepam, sont difficilement solubles dans l'eau et dans la plupart des solvants classiques convenant à une application thérapeutique par voie orale, c'est-à-dire qui soient non toxiques et susceptibles d'être ingérés. L'alcool éthylique, bien que bon solvant des benzodiazepines, ne peut être utilisé en raison du risque que présente son ingestion simultanée avec une benzodiazepine. L'intérêt majeur d'une forme buvable des benzodiazepines par rapport aux formes comprimés réside dans la possibilité d'une adaptation individuelle progressive et précise de la posologie du traitement envisagé. Cette adaptation apparaît d'autant plus importante, que les doses minimales nécessaires à l'apparition d'un effet anxiolytique ne sont pas connues pour la grande majorité des benzodiazepines utilisées, à l'inverse des doses moyennes permettant d'obtenir un effet sédatif. D'autre part, les réponses pharmacologiques aux benzodiazepines sont sujettes à de grandes variations individuelles, liées entre autres aux différences pharmacocinétiques et aux différences de sensibilité des récepteurs existant entre les individus, ainsi qu'à la tolérance croisée possible induite par l'exposition prolongée préalable à d'autres benzodiazepines, aux autres sédatifs et/ou à l'alcool. La forme buvable plus facilement fractionnable est particulièrement adaptée pour, par exemple, commencer un traitement aux doses les plus faibles possibles et puis augmenter tres progressivement des posologies. L'intérêt de la forme buvable est également évident pour l'arrêt progressif des traitements par les benzodiazepines, lorsque celles-ci ont été administrées de façon prolongée. La présente invention permet de résoudre le problème de la mise en solution de dérivés de la série des benzodiazepines au moyen de solvants acceptables pour une application pharmacologiques et de présenter de tels dérives sous forme administrable par voie orale, avec tous les avantages que présente une telle forme pour des raisons exposées ci-dessus. La présente invention a pour objet une solution d'un dérivé de la série des benzodiazepines comprenant en tant que solvant l'éther monoéthylique du diéthylène glycol. Selon un mode de réalisation de l'invention, le dérivé de la série des benzodiazepines est choisi dans le groupe comprenant prazepam, lorazepam, clozabam, alprazolam et bromazepam. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, ladite solution comprend en tant que solvant de l'ether monoéthylique du diéthylène glycol associé à un autre glycol tel que propylène glycol. Selon encore un autre mode de réalisation de l'invention, ladite solution comprend du prazepam dissous dans un mélange de propylène glycol et d'éthyldiéthylène glycol en rapport de 3: 1 en poids. Selon une forme d'exécution de l'invention, la solution contient 1,5 g de prazepam par 100 ml de solution. L'invention a également pour objet l'utilisation pharmacologique desdites solutions. Ainsi l'invention repose sur la découverte des bonnes propriétés de solvant vis à vis des benzodiazepines, surtout du Prazepam que présente l'ether monoéthylique du diéthylène glycol CH3-CH2 -O-CH2-CH2-O-CH2-CH2OH En effet, des essais de dissolution de divers représentants de la série des benzodiazepines dans l'ether monoéthylique du diéthylène glycol ont donné les résultats suivants: Prazepam 8,25% Lorazepam 10,00% Clobazam 5,00% Alprazolam 3,00% Bromazepam 2,00% L'invention a également pour objet des applications pharmacologiques desdites solutions pour leur activité sédative et anxiolytique. I1 s'est avéré en outre, que les solutions préparées à l'aide d'un tel solvant sont très stables dans le temps, leur durée de conservation pouvant aisément dépasser la période de trois ans. D'autres objectifs et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description qui suit et des exemples donnés à titre non limitatif. Exemple de préparation Pour préparer une solution buvable de composition suivante pour 100 ml de solution: Prazepam 1,50 g Saccharine sodique 1,00 g Propylène glycol 74,60 g Polysorbate 80 l'ether monoéthylènique (dispersant) 0,50 g du diéthylène glycol 25,00 g Menthol 0,30 g Anéthol 0,10 g Bleu patenté à 85% (colorant) 0,005 g on procède de la façon suivante. On dissout d'abord le prazepam et la saccharine sodique dans l'ether monoéthylique du diéthylène glycol et on additionne ensuite le polysorbate, le propylène glycol, le menthol, llanéthol et le bleu patenté. La solution est ainsi préparée dans un flacon de 30 ml contenant 800 gouttes ou 400 mg de prazepam. Les tests de bioéquivalence entre la forme comprimé et la forme soluté buvable, pharmacologique, clinique et toxicologique, décrits ci-après, ont porté sur le prazepam de formule brut ClgHl7Cl N20, dont le nom chimique est chloro-7(cyclopropylméthyl)-l phényl-5 dihydro-1,3 2H-benzodiazepine-1 , 4 one-2 et qui répond à la formule développée: administré sous forme de comprimé de 10 mg et sous forme de solution de concentration de 0,5 mg de prazepam par goutte. Tests de toxicité aiguë La toxicité aiguë du prazepam après administration orale unique est très faible chez les rongeurs. La DL50 est généralement supérieure à 4 g/kg. Au cours de tests, la forme soluté buvable a été comparée au prazepam pur et, selon une vérification d'inocuité, la dose maximale administrable a été de 10 g/kg, ce qui n' a permis en fait d'administrer que 150 mg/kg de prazepam pur, qui est une dose de beaucoup inférieure à la DL50 citée précédemment. Il ressort de l'étude de toxicité aiguë faite chez le rongeur et en comparant le prazepam matière première et prazepam sous forme de goutte que la toxicité de ces deux produits est faible. Test de bioéquivalence entre la forme comprimé et la forme soluté buvable Le prazepam (PRZ) est transformé par métabolisme hépatique en nordiazepam (NDZ) (appelé aussi desméthyldiazepam). Au niveau plasmatique, les concentrations en NDZ sont plus importantes que celles du PRZ (environ 100 fois) et la demi vie de NDZ est plus longue (70 heures contre 1 heure pour le PRZ). Etant donné l'activité pharmacologique reconnue du NDZ, la bioéquivalence entre les deux formes à étudier peut être jugée sur la seule cinétique du NDZ. On a administré à un groupe de 12 sujets une dose commune de 20 mg, soit 2 comprimés ou 40 gouttes et, à la suite de prélèvements sanguins espacés dans le temps, on a dosé le NDZ, après extraction à l'éther, par la chromatographie liquide haute pression (HPLC). On a porté sur les courbes représentées à la figure les résultats moyens de ces analyses en fonction de l'évolution dans le temps la courbe I pour la forme comprimé et la courbe II pour la forme soluté buvable. Les deux courbes présentent d'abord un premier pic (temps d'observation t ler pic, concentration C ler pic) précèdent le pic de concentration maximale (Cmax et tmax). Les caractéristiques du premier pic sont plus particulièrement le reflet de la mise à disposition ou de la biodisponibilité du produit à partir de la forme galénique considérée. Le premier pic est observé en moyenne des sujets à 2,58 h pour la forme comprimé et à 1,23 pour la forme goutte. Sa concentration moyenne est de 160 mg/l pour le comprimé et de 0,249 mg/l pour la forme goutte. En ce qui concerne les caractéristiques du pic de concentration maximale, il est observé en moyenne à 5,17 h pour le comprimé et à 2,39 h pour la forme goutte, les concentrations correspondantes étant en moyenne de 0,161 mg/l et de 0,251 mg/l. Ainsi, le pic plasmatique relatif à la forme goutte est d'apparition plus précoce et de concentration plus importante que le pic relatif à la forme comprimé. Les aires sous les courbes ASC traduisant la quantité biodisponible sont plus grandes pour la forme goutte (15,6 + 5,8 mg/l) que pour la forme comprimé (13 + 3,6 mg/l). Cette différence significative traduit une biodisponibilité de la forme goutte supérieure à celle des comprimés. (biodisponibilité relative 92%). L'analyse de variances ne montre pas de différence significative entre la demi-vie d'élimination de la forme goutte et celle de la forme comprimé. Les tests précités, dont les valeurs moyennes de résultats sont résumées sur le tableau ci-après permettent de conclure tout au moins à la bioéquivalence, sinon à la supériorité de la forme soluté buvable qui est mise à la disposition plus rapidement et en plus grande quantité. 1 comprimé 20 gouttes 10 mg 10 mg C ler pic 0,160 + 0,060 0,249 + 0,062 t ler pic 2,58 + 2,31 1,23 + 0,72 C max 0,161 + 0,041 0,251 + 0,061 t max 5,17 + 3,30 2,39 + 2,41 ASC 13,0 + 3,60 15,6 + 5,81 Tests de pharmacologie clinique (étude des fonctions cognitives) Cette étude croisée, randomisée en double-aveugle (double-placebo) a été menée chez 10 volontaires sains. La dose de PRZ administrée était de 10 mg avec un intervalle de 7 jours entre les deux administrations. Les diverses évaluations psychométriques étaient réalisées 2,25 et 4,75 h après administration du PRZ, c'est-à-dire aux heures supposées du pic plasmatique (Cmax) de nordiazepam. Les comparaisons effectuées entre les résultats des tests pratiqués 4,75 h après administration de la forme comprimés et ceux des tests pratiqués 2,25 h après administration de la forme solution buvable montrent une différence significative du niveau des résultats obtenus aux tests suivants: temps de réaction visuelle simple; temps de réaction auditive avec stimuli perturbateurs; temps de réaction visuelle à des stimulai latéraux; tests de barrage de Zazzo, tests de code de Clément; item habile - maladroit de l'échelle analogique dTauto-évaluation. Tous ces résultats sont en faveur d'une altération plus importante des capacités cognitives après administration de la forme solution buvable sauf ceux du test de Zazzo où les sujets recevant les gouttes ont fait moins d'omissions (mais en consacrant plus de temps au test) que ceux recevant la forme comprimés. Ces résultats sont à rapprocher de ceux de l'étude pharmacocinétique précédemment mentionnée, l'ascension plus rapide et les concentrations plus élevées de nordiazepam plasmatique observées après administration de la forme goutte pouvant rendre compte de l'altération cognitive et des effets sédatifs plus marqués de cette nouvelle présentation par rapport à la forme comprimés. En conclusion de cette étude de vigilance, on peut affirmer que le prazepam a une action légèrement plus sédative sous forme de gouttes que sous forme de comprimés, cette constatation confirmant les conclusions de l'étude de la biodisponibilité montrant que les deux formes étaient bioéquivalentes, mais que la forme goutte entrainait une mise à disposition plus précoce avec des concentrations plus élevées que la forme comprimé. Etude clinique multicentrique I1 s'agit d'une étude randomisée en double-aveugle et en groupes parallèles comparant l'efficacité et la tolérance du PRZ sous forme de comprimés à 10 mg ou de gouttes blanches (méthode du double-placebo). L'essai a porté sur 154 patients ambulatoires répondant aux critères d'anxiété sevrés de tout traitement anxiolytique depuis au moins 4 jours, et recevant le PRZ à dose quotidienne initiale de 20 mg (répartie en 2 prises égales le matin et le soir) et pendant une durée totale de 28 jours. Les résultats portant sur l'évolution dans le temps et comparaison de l'efficacité et de la tolérance dans les deux groupes ont permis les constatations suivantes. L'étude de l'évolution des scores globaux, ainsi que des notes somatique et psychique de l'échelle d'Hamilton, montre une baisse hautement significative (p L'échelle visuelle analogique remplie par le médecin et le patient évolue de façon hautement significative dans les deux groupes sans qu'il soit trouvé de différence entre les groupes comprimés et gouttes. La vigilance ne s'est pas détériorée, mais au contraire s'est significativement améliorée dans les deux groupes et la prise de gouttes de prazepam n'a pas eu un effet différent de la forme comprimé. L'étude de la tolérance mesurée par une liste de symptomes somatiques n'a pas mis en évidence une différence du nombre d'effets secondaires entre les deux groupes. En conclusion, l'étude clinique multicentrique a montré que les deux formes de prazepam ont la même efficacité et une tolérance ne permettant pas de conclure à des différences notables. Les études ayant comparé les effets pharmacocinétiques de formes comprimé et solution buvable de prazepam montrent qu'après administration unique, cette dernière est plus rapidement absorbée et entraine l'apparition de concentrations plasmatiques plus élevées de nordiazepam. Ces caractéristiques de la forme buvable paraissent s'accompagner d'une augmentation modérée mais significative de l'altération par le prazepam du temps de réaction et des facultés de concentration des sujets étudiés, sans que les études permettent cependant de rapporter obligatoirement ces résultats aux modifications pharmacocinétiques observés. Ces constatations s'ajoutant aux avantages déjà exposés, que présente la forme buvable du fait d'être plus facilement fractionnable, conduisent à considérer que la nouvelle présentation des dérivés de benzodiazepines constitue un progrés indéniable dans le domaine de la pharmacologie. REVENDICATIONS 1.- Solution d'un dérivé de la série des benzodiazepines, caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que solvant de l'ether monoéthylique du diéthylène glycol. 2.- Solution selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé de la série des benzodiazepines est choisi dans le groupe comprenant prazepam, lorazepam, clozabam, alprazolam et bromazepam. 3.- Solution selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend en tant que solvant de l'ether monoéthylique du diéthylène glycol associé à un autre glycol tel que propylène glycol. 4.- Solution selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce qu'elle consiste en prazepam dissous dans un mélange de propylène glycol et d'éthyldiéthylène glycol en rapport de 3:1 en poids. 5.- Solution selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle contient 1,0 à 1,8 g de prazepam par 100 ml de solution. 6.- A titre de produit pharmacologique destiné à être absorbé par voie orale, une solution selon une quelconque des revendications 1 à 5. 7.- Application pharmacologique de la solution buvable d'un des dérivés de la série des benzodiazepines selon l'une des revendications 1 à 5.