FR 2643375 A1 19900824 FR 8902175 A 19890220 La présente invention, réalisée au Centre de Recherche Pierre Fabre Cosmétique, concerne de nouveaux extraits de plantes préparés selon un procédé spécial, original, conduisant à des produits utilisables directement en technique pharmaceutique, dermatologique et cosmétogique. Elle concerne aussi leurs applications dans des formulations, utilisées par voie topique. Les indications seront orientées vers le traitement de la séborrhée et plus particulièrement dans les cas de peaux acnéiques, peaux grasses, cheveux séborrhéîques, alopécies. La préparation des extraits de plantes fait appel d'une façon générale à l'utilisation de solvants d'origines diverses. Parmi ces solvants, le plus simple, lteau, est couramment utilisée en faisant infuser la plante pendant un temps déterminé et à température variable, ces extraits conduisant à des infusions. L'opération conduite à froid, appelée macération, ou à chaud, appelée décoction, est alors choisie en fonction du résultat à obtenir et de la solubilité des principes actifs recherchée. Un procédé plus élaboré pourra utiliser une technique de distillation conduisant aux distillats (procédé utilisé pour l'obtention des eaux distillées telles que Rose, Hamamélis etc.). L'obtention de certains principes actifs à solubilité bien déterminée, a nécessité l'utilisation de solvants particuliers. Le plus connu, et le plus anciennement utilisé, l'alcool éthylique utilisé usuel ou en mélange avec l'eau conduit aux teintures mères et aux alcoolats. On utilise aujourd'hui des solvants organiques tels que l'hexane, l'acétone, le chloroforme, l'éther éthylique, et de façon générale tous les alcools. Cependant, l'utilisation de tels solvants, implique obligatoirement une élimination totale de ceux-ci, car même sous forme de traces ils pourraient présenter une toxicité. Le fait d'éliminer de tels solvants conduit à des extraits pouvant reprécipiter et il est nécessaire dans ce cas de reprendre ceux-ci par d'autres solvants compatibles avec la destination du produit. Ainsi, dans le cas du méthanol, son évaporation faisant changer les solubilités de l'apigénine, il est nécessaire pour l'éliminer d'alcaliniser le milieu, de rajouter de l'eau et du propane-diol et de filtrer plusieurs fois l'extrait. Il est bien évident que ces changements de solvant et ces filtrations successives peuvent faire perdre une grande partie des principes actifs de la plante. A titre d'exemple d'illustration de la technique antérieure connue, on peut préparer un extrait huileux de Serenoa Repens 1 - 1 kg de drupes fraîches broyées avec leur noyau est extrait par 6 litres d'hexane à reflux pendant une heure. 2 - le végétal épuisé est séparé par filtration. 3 - Le marc est repris par 6 litres d'hexane à reflux pendant une heure. 4 - Le végétal est séparé à nouveau par filtration. 5 - Les filtrats sont regroupés et le solvant évaporé. 6 - les extraits huileux obtenus sont filtrés à chaud. On s'assure de l'élimination totale de l'hexane. Cet extrait huileux à aspect hétérogène qui se sépare en plusieurs phases insolubles à froid, a été testé avec succès dans le domaine général de la séborrhée et plus particulièrement dans le traitement des peaux grasses, acnéiques, des cheveux séborrhéîques et des alopécies androgénogénétiques. Par ailleurs, par voie interne pour le traitement de l'adénome prostatique, cet extrait est utilisé avec succès et fait l'objet d'une exploitation commerciale. Cette technique antérieure peut être illustrée par le brevet 2 480 754. L'utilisation de cet extrait à des fins cosmétologiques et dermatologiques pose un problème. En effet, l'extrait obtenu présente une très forte odeur, le rendant inutilisable dans ce domaine d'application. Cette odeur n'est pas dissimulable par un parfum et se maintient pendant de nombreuses heures. Différents essais de désodorisation ont été envisagés - séparation chromatographique sur colonne de silice de plusieurs fractions, - désodorisation et décoloration de l'extrait par des terres ou noirs les résultats aboutissent alors à un produit homogène, limpide, de couleur jaune clair mais d'odeur encore tenace bien que diminuée, extraction de la plante par une succession de solvants de différentes polarités : les études pharmacologiques ont montré que seule la fraction hexanique, possédant une forte odeur, est active; les extraits chioroformiques, alcooliques (propanol, méthanol, éthanol), aqueux ou obtenus par mélange de ces différents solvants couramment utilisés pour l'extraction des plantes n'ont pas pu être retenus. La présente invention a donc eu pour but de réaliser un nouvel extrait obtenu à partir d'un solvant permettant à la fois l'obtention d'un produit actif d'odeur acceptable et ne nécessitant pas la mise en oeuvre de techniques de séparation ou de purification très sophistiquées, avec de multiples étapes et des rendements faibles.L'invention se rapporte plus particulièrement à un procédé de préparation d'un extrait de Serenoa Repens, caractérisé en ce que l'on extrait les fractions solubles des drupes par un solvant de formule générale R-CO-NH-CM2-CM2-OH dans laquelle R représente un radical alcoyle en C 1-4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy ; en mélange éventuellement avec un second solvant choisi parmi l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs et leurs mélanges, de manière à obtenir au moins environ 8 % de fractions lipidiques, pratiquement dépourvues d'odeurs. Le solvant de préférence utilisée est le N-hydroxy éthyl acétamide de formule développée CH3-CO-NH-CH2-CH2-OH Ce produit est utilisé depuis de nombreuses années en cosmétologie. Ses caractéristiques essentielles sont bien connues. C'est une amide utilisée à la fois comme solvant et comme humectant. Son emploi en cosmétologie et en dermatologie est des plus sûrs. L'exemple ci-dessous donné à titre non limitatif permettra de mettre en évidence d'autres caractéristiques et avantages de la présente invention. EXEMPLE 1 PROCEDE D'EXTRACTION 1 kg de drupes de Serenoa Repens sont broyées et introduites dans un réacteur en présence de 4 litres de N-hydroxy éthyl acétamide. L'extraction est réalisée sous agitation à 80-100"C pendant 1 heure. Le marc est ensuite filtré et extrait par 3 litres de N-hydroxy éthyl acétamide suivant le même procédé. Les jus d'extraction sont recueillis après essorage et filtration. On obtient environ 6 litres d'extrait. Il est bien évident que le mode opératoire décrit ci-dessus n'est pas limitatif en ce qui concerne les proportions de plante et de solvant. De même, les conditions opératoires peuvent être modifiées sans changement notable. Il est possible d'utiliser un mélange de solvants contenant au moins du N-hydroxy éthyl acétamide et d'autres produits. Caractéristiques de l'extrait obtenu selon l'exemple 1 Caractères organoleptiques Le liquide est visqueux, totalement limpide et marron foncé. Le produit reste homogène quelles que soient les conditions de stockage. Odeur Nous avons obtenu de façon surprenante un extrait sans aucune odeur, ce que ne laissaient pas présager les difficultés rencontrées précédemment. . Composition Ce produit a une teneur en huile de 1 à 1,5 %, ce qui correspond à 8-10 % d'huile extraite des drupes alors que le procédé à l'hexane a un rendement de 11 % environ. La coupe des acides gras est tout à fait identique, vérifiée par chromatographie phase gazeuse. On retrouve les acides gras pairs et impairs de l'extrait hexanique. Activité de l'extrait obtenu selon l'exemple 1 La recherche d'une activité anti-séborrhétque fait appel à plusieurs tests in vitro et in vivo que nous avons utilisés. I - Test sur précurseurs marqués de la synthèse des lipides dans la glande prépuciale de rat. L'extrait de Serenoa Repens est mis au contact d'une demie glande prépuciale de rat (l'autre moitié servant de témoin). La glande incorpore l'acétate marqué qu'elle métabolise sous forme lipidique. Un comptage des lipides marqués permet de vérifier si l'action de l'extrait de Serenoa Repens par rapport au témoin, inhibe cette synthèse. Concentration en n moles/mg de tissu/heure ; 10-4 7 0 10-3 Glande témoin X = 8,2 X = 9 Glande.traitée avec X = 3.4 X x = 4,2 l 2 - Test sur la glande costo-vertébrale du hamster Des lots de 5 hamsters, castrés pour ramener à zéro la production d'androgène et supplémentés en testostérone pour avoir une standardisation en testostérone circulante, sont traités ou non par les différents produits à tester. Etude de la surface des glandes sébacées Ces animaux présentent sur la partie dorsale deux glandes symétriques costo-vertébrales riches en cellules sébacées, la taille de celles-ci varie en fonction de la stimulation androgène, et cette taille peut être mesurée de façon très simple. Ces différents lots traités par l'extrait de Serenoa Repens, ou non traités mais servant de témoins, amènent aux conclusions suivantes Homogénéité des différents lots en relation avec la superficie des glandes sébacées, avant traitement. Diminution de façon significative de la surface des glandes sébacées par suite de castration. Augmentation de la surface des glandes sébacées si la castration est suivie d'une injection de testostérone. Action anti-séborrhéîgue de l'extrait de Serenoa Repens mise en évidence par une diminution de la taille de la glande costovertébrale du hamster. On observe une réduction de 44 % de la taille de la glande traitée avec un extrait selon l'invention, par rapport à une glande témoin non traitée. Etudes galéniques : Les extraits de Serenoa Repens ont été utilisés dans des produits cométologiques et notamment - Lotion capillaire Formule 1 : Extrait de Serenoa Repens 5 % Alcool 50 % Eau distillée qsp 100 g - Shampooing Formule 2: Extrait de Serenoa Repens 5 % -Alkyl éther sulfate de sodium 25 % Alkyl polypeptide de triéthanolamine 5 % Conservateur - Parfum qs Eau distillée qsp 100 g Formule 3: Extrait de Serenoa Repens 5 % Alkyl éther sulfate de sodium 25 % Monolaurate de sorbitan éthoxylé 17 % Alcanolamide de coprah 3 % Conservateur - Parfum qs Eau distillée qsp 100 g - Emulsion Formule 4 :Crème anti-séborrhéîque Extrait de Serenoa Repens 1 g Acide stéarique 10 g Isostéarate d'isostéaryle 7 g Vaseline 4g Cocamidopropyl amine oxyde 2 g Alcool cétylique 1 g Monolaurate de sorbitan 2 g Monostéarate de sorbitan éthoxylé 1 g Triéthanolamine 0,6 g Eau - conservateur - parfum qs Formule 5 :: Lait anti-séborrhéique et anti-acnéîque Irgasan DP 300 0,2 g Extrait de Serenoa Repens 6,5 g Myristate de myristyle 1,5 g Stéarate de glycérol 4,5 g Acide stéarique 2 g Alcools de lanoline 0,8 g Triéthanolamine 0,5 g Polyéthylène glycol 5 g Eau - conservateur - parfum qs Ces formulations topiques ne sont nullement exhaustives et toutes autres formes pouvant être utilisées sur les cheveux et sur la peau sont protégées par cette invention. Etudes cliniques L'étude avait pour but l'évaluation du niveau d'efficacité de l'extrait de Serenoa Repens, obtenu par extraction au N-hydroxy éthyl acétamide, lors de son utilisation à 5 % par voie topique dans le traitement de l'hyperséborrhée. Deux groupes de malades répondant à l'indication ci-dessus ont été traités en double aveugle - l'un (34 patients) recevant la lotion selon l'invention, - l'autre (37 patients) recevant l'excipient de la lotion selon l'invention. La comparabilité de ces deux groupes quant au sexe, à l'âge des sujets, à la localisation et à l'intensité de la' séborrhée, à l'existence d'une pathologie cutanée associée, à été établie d'un point de vue statistique. La conduite du traitement a également été statistiquement comparable entre les deux groupes : - en moyenne : * 2 applications par jour au niveau du visage, * 1 application -par jour du cuir chevelu, pour une durée de traitement de 2 mois. Les résultats sont donnés dans le tableau ci-après. En résumé, au niveau de l'analyse séparée de chaque critère clinique d'évaluation, la lotion selon l'invention entraîne une amélioration de tous les paramètres. Cette amélioration est confirmée par l'appréciation globale des cliniciens et des patients. RESULTATS Lotion obtenu Coiparaison des Paramètre selon Excipient groupes. L'invention Signification statistique Evolution de 2,13 - > 1,15 | 2,16- > 1,48 l'intensité de-la 45,9 % (H.S.) 31,4 % (H.S.) séborrhée au niveau Diminution Diminution N.S du visage d'intensité d'intensité Apparition de la 3.63 h - > 5.93 h 3.24 h - > 4.92 h séborrhée au niveau 63,4 S (H.S.) 51,8 S (H.S.) N.S. du visage en heures gain de temps gain de temps Apparition de la 1.95 J - > 2.77 J 1,80 i - > 2.43 J séborrhée au niveau 42.3 % (H.S.) 34.9 S (H.S.) N.S du cuir chevelu gain de temps gain de de temps en jours Délai moyen d'apparition de la 30 J 23 j N.S. première amélioration Délai soyen l'optimum 42 j 38,6 j N S thérapeutique Index séborrhéïque 0,4191 - > 0,3341 0.4692 - > 0.4233 de 20 % (S) de 9,7 S (S) Tolérance locale Excellente dans Excellente dans N.S. 91,2 X des cas 91,9 % des cas Résultats globaux d'après le médecin : Excellents 5 cas 1 cas significatif Bons 6 cas 4 cas Moyens 15 cas 13 cas Non satisfaisants 8 cas 17 cas Résultats globaux d'après le patient Excellents 5 cas 1 cas Bons 8 cas 8 cas significatif Moyens 14 cas 9 cas Non satisfaisants 7 cas 17 cas REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un extrait de Serenoa Repens, caractérisé en ce que l'on extrait les fractions solubles des drupes par un solvant de formule générale R-CO-NH-CH2-CH2-OH dans laquelle R représente un radical alcoyle en C 4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy ; en mélange éventuellement avec un second solvant choisi parmi l'eau, les alcools aliphatiques inférieurs et leurs mélanges, de manière à obtenir au moins environ 8 % de fractions lipidiques, pratiquement dépourvues d'odeurs. 2. Procédé de préparation d'un extrait de Serenoa Repens selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on extrait par le N-hydroxy éthyl acétamide les fractions solubles des drupes de manière à obtenir au moins 8 % de fractions lipidiques, pratiquement dépourvu d'odeur. 3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que les drupes de Serenoa Repens à extraire sont séchées ou conservées dans une solution d'alcool éthylique. 4. Procédé selon l'une des revendications# 1 à 3, caractérisé par le fait qu'on broie la matière végétale, qu'on extrait la matière végétale avec le N-hydroxy éthyl acétamide ou tout autre solvant de ce type, que l'on filtre et extrait à nouveau ce marc par ce même solvant suivant le même procédé et que l'on filtre cet extrait. 5. Procédé selon la revendication 4, Caractérisé par le fait que pour I kg de drupes de Serenoa Repens on utilise dans la première extraction entre 3 et 9 litres de N-hydroxy éthyl acétamide à des températures de 80 -1000C pendant une heure, et que pour la seconde extraction on utilise pour traiter le marc entre 3 et 9 litres de N-hydroxy éthyl acétamide. 6. Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'extrait obtenu est sans odeur. 7. Procédé d'extraction de drupes de Serenoa Repens, selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il conduit à un extrait actif sur la séborrhée de la peau et du cuir chevelu 8. Procédé d'extraction de drupes de Serenoa Repens selon l'une des revendications I à 7, caractérisé en ce qu'il conduit à un extrait de Serenoa Repens actif sur la séborrhée et utilisable sous forme de préparation topique de type émulsions (laits, crèmes, mousses aérosols), lotions (solutions hydroalcooliques), shampooings et savons liquides, savons et pains dermatologiques.