FR 2650277 A1 19910201 FR 8910220 A 19890728 La pressente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale et leur préparation. flans les brevets US 4 229 456 et 4 133 885 ont été décrits des dérivés de naphtyridine de structure dans laquelle x peut être l'oxygène et deux des radicaux R1 à R5 adjacents peuvent former un cycle benzénique. Ces produits sont utiles comme inhibiteurs des sécrétions gastriques acides. La demande de brevet DE 3 302 126 décrit des hypotenseurs de formule générale dans laquelle les radicaux X, T et Z peuvent être O ou un radical @R4 ou CRs=CRs dans lequel les R5 peuvent forier un cycle benzénique. Dans la formule générale (I) - R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atones de carbone, alcoyloxy, alcoylamino ou alcoylamino protégé et, - Alk est un radical alcoyle, étant entendu que les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Lorsque R est un radical alcoylamino protégé, le radical protecteur peut être tout groupement protecteur d'amino compatible avec la molécule et les conditions opératoires de sa préparation. Parmi les groupement pouvant être utilisés, le radical formyle est particulièrement avantageux. L'ester dérivé de la henzoEb]naphtyridine-1,8 de formule générale (I) peut être préparé soit par action de l'amino-3 triazine-1,2,4 (pour obtenir un produit pour lequel R est un atome d'hydrogène), soit par action d'un produit de formule générale R - NH2 (II) dans laquelle R est alcoyle, cycloalcoyle, alcoyloxy, alcoylamino ou alcoylamino protégé, sur un dérivé de la quinoléine de formule générale dans laquelle Alk est défini comme 'précédemment, suivie de la cyclisation par action d'un agent accepteur d'acide. Généralement, la réaction de l'amino-3 triazine-1,2,4 ou du produit de formule générale (II) est mise en oeuvre dans un solvant organique comme un alcool (éthanol, méthanol par exemple) ou un solvant chloré {trichlorométhane par exemple), à une température comprise entre 10 et 250C. La cyclisation s'effectue notamment au moyen de diaza-1,8 bicyclo[5.4.0]undécène-7 ou d'une base azotée telle que par exemple la triéthylamine, dans un alcool à chaîne droite ou ramifiée conte nant 1 à 4 atoies de carbone, à une tempéraure comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. Le dérivé de la quinoléine de formule générale (III) peut être obtenu å partir du cétoester de formule générale dans laquelle Alk est défini comme précédemment, par action d'un NN~diméthylformamide acétal de formule générale (cH3)2N - CH(OAlk1)2 (V) dans laquelle Alk1 est un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un ester (acétate d'éthyle par exemple) à une température comprise entre 60 et 750C. Le cétoester de formule générale (IV) peut être obtenu à partir de l'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 comme décrit ci-après à l'exemple 1. Les nouveaux produits de formule générale (I) sont utiles comme intermédiaires pour la préparation de dérivés de la benzonaphtyridine-1,8 de formule générale dans laquelle - al repr6sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, - R4 et R5 sont différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ou bien - R3 est un radical alcoyle ou cycloalcoyle et - R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, les radicaux alcoyle étant droits ou ramifiés et contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, et le cas échéant leurs isomères, qui ianifestent une activité antibactérienne particulièrement intéressante. Les produits de formule générale (VI) peuvent exister à 1 'état de forme hydratée, il est entendu que ces hydrates peuvent aussi être obtenus à partir des produits de formule générale (I). Les dérivés de la benzonaphtyridine de formule générale (VI) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale (I) en opérant de la manière suivante. On prépare un acide de formule générale dans laquelle R2 est défini comme précédemment, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule. La préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue généralement par hydrolyse acide. On opère avantageusement dans un mélange acide acétique - acide chlorhydrique, dans l'acide sulfurique ou dans 1' acide méthane sulfonique à une température comprise entre 60 et 100ex. il est également possible d'opérer par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu hydro-alcoolique à une température comprise entre 20 et 800C. Lorsque le radical R du dérivé de benzonaphtyridine de formule générale (I) est un radical alcoylamino protégé, le groupe ment protecteur peut être soit éliminé simultanément à l'hydrolyse de l'ester (formule par exemple) soit séparément avant ou après l'hydrolyse. On fait alors réair une pipérazine de formule générale dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, avec l'acide dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (VII > obtenu précédemment, puis éventuellement, si R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir un dérivé de benzo[b]naphtyridine-1,8 dans laquelle R1 est méthyle, transforme le produit obtenu en une (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzo[b]naphtyridine. L'action du dérivé de la pipérazine de formule générale (VIII) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans des solvants organiques convenables. Il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une température comprise entre 30 et 1200C. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'effectue avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. Il est entendu que, dans le cas où le symbole R2 du produit de formule générale (VII) est un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger préalablement ce produit. La protection et l'élimination du radical protecteur après la réaction, s'effectuent selon les méthodes habituelles. La protection peut être effectuée par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.N. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication (1981), ou par Mc OMIE, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). A titre d'exemple, les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, tétrahydropyrannyle, formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, tri chloréthoxycarbonyle. Le cas échéant, l'opération suuséquente de méthylation du radical pipérazinyle s'effectue avantageusement par action du formol en présence d'acide formique. On opère généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 90 et 1000C. Les dérivés de benzoLbjnaphtyridine-1,8 de formule générale (VI) peuvent être aussi obtenus en préparant l'ester correspondant de formule générale dans laquelle R, R1, R3, R4, Rg et Alk sont définis comme précédemment, à partir de la benzotb)naphtyrîdine de formule générale (I), par substitution d'un dérivé de la pipérazine de formule générale (VIII). On opère avantageusement dans les conditions décrites précédemment pour obtenir un produit de formule générale (VI) à partir d'une pipérazine de formule générale (VIII) et d'une ben zotb]naphtyridine-1,8 de formule générale (VII). L'ester de formule générale (IX) est alors transformé en un acide de formule générale (VI) par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant, élimine le groupement protecteur du radical alcoylamino R, et/ou si l'on a obtenu un produit de formule générale (VI) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir le produit correspondant pour lequel R1 est méthyle, transforme le produit obtenu en une (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzo t b) naphtyridine. On opère notamment dans les conditions décrites précédem ment partir obtenir un acide de formule générale (VII) à partir d'un ester de formule générale La méthylation du radical pipérazinyle s'effectue, le cas échéant, comme décrit précédemment. Les cuveaux produits selon la présente invention ainsi que les produits de formule générale (VI) peuvent être éventuel leent purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. Les produits de formule générale (VI), peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de Sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophili sation. Les produits de formule générale (VI) peuvent être également transformés en sels d'addition avec les acides. Les produits de formule générale (VI) obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles. Coite exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylène diamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibeaylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, naléates, p.toluènesulfonates). Les dérivés de benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule géné rale (VI) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs et d'une manière générale sur les germes responsables de la plupart des infections des voies aériennes hautes et basses. In vitro, ils se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,12 et 4 Bg/cn3 sur staphylococcus aureus IP 8203. In vivo, ils se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 2 et 100 mg/kg par voie sous cutanée. Un autre intérêt des produits de formule générale (VI > est leur faible toxicité. Leur DL50 est généralement supérieure à 500 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Une suspension sous agitation de 5,27 g de (chloro-2 difluoro-6, 7 quinoléinecarbonyle-3)-2 cycloprgpylamino-3 acrylate d'éthyle, dans 2,22 g de diaza-1,8 bicyclo 15,4,0] undécène-7 (DBU) et 120 cm3 d'éthanol est chauffée à une température voisine de 750C pendant 35 minutes. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est repris par 100 cm3 d'eau, extrait par 1 fois 100 cm3 et 2 fois 50 cm3 de trichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 50 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 200C. L'extait sec obtenu est repris par 30 cm3 d'éther isopropylique éssoré et recristallisé dans un mélange de 75 cm3 d'éthanol et de 75 cn3 de diméthylformamide. On obtient 3,57 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo tb] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 229-2300C. Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 cyclopropylamino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une solution de 6,25 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quino léinecarbonyle-3)-2 di diméthylaiino-3 acrylate d'éthyle dans 2,91 g de cyclopropylamine et 25 cm3 de trichlorométhane est agitée pendant 3 heures à une température voisine de 20 C Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 50 C. L'extrait sec est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, puis lavé par 20 c 3 du méîe solvant. On obtient 5,27 g de (chloro-2- difluoro-6,7 quinoléinecar bonyle-3)-2 cyclopópylasino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 116-117 C Ce produit est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 dimé thylaiino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 6,t7 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quino lyl-3)-oxo-3 propionate d'éthyle dans 7,15 g de N,N-diméthylforma midediméthylacétal et 60 cm3 d'acétate d'éthyle est chauffée à une temp rature voisine de 750C pendant 1 heure 15 minutes. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C. Le résidu est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 3 fois 25 cm3 du même solvant. On obtient 6,65 g de (chloro-2 difluoro-6, 7 quinoléinecarbonyle-3 ) -2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 1400C. Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3) oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la manière suivante Une suspension de 14,13 g d'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 dans 29 cm3 de chlorure de thionyle et 220 cm3 de trichlorométhane est chauffée à une température voisine de 60 C pendant 4 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 600C. Le résidu obtenu est par par 75 ca3 de n-hexane, essoré, lavé par 2 fois 60 cm3 du a6. e solient. Les 14,4 g du solide jaune obtenu sont lis en solution dans 115 cm3 de tétrahydrofuranne.Cette solution est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 35 minutes, entre 5 et 100C, dans 70 cm3 d'une solution de chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne préparé dans les conditions décrites ci-après. On laisse la température remonter à environ 200C, et agite encore 2 heures dans ces conditions. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, à une température voisine de 50C, dans 560 cn3 d'acide sulfurique 0,5 N. On laisse la température de la suspension obtenue remonter à 200C et agite encore 1 heure et demie à cette température. On extrait par 3 fois 250 cl3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 250 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés, et concentrés à sec, sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu obtenu est repris par 50 cm3 de n-hexane à 20 % d'éther isopropylique, essoré, lavé par 10 cm3 du même mélange et recristallisé dans 60 cm3 d'isopropanol à 30 % de n-hexane. On obtient 11,84 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3) oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide crème fondant à 1070C. Préparation du chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle A 2,78 g de magnésium en tournure on ajoute progressivement 2 cm3 d'éthanol absolu, 0,1 cm3 de tétrachlorométhane et 1 g de monomalonate d'éthyle. Après échauffement, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 9 g de monomalonate d'éthyle dans 180 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 20 heures à une température voisine de 750C, concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 2 fois 100 cm3 de toluène et concentré sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. La -poudre grise obtenue est mise en solution par addition de tétrahydrofuranne anhydre de façon à obtenir un volume total de 70 cm3. Le monomalonate d'éthyle a été préparé selon la méthode décrite par D.S. BRESLOW, E. BAUNGARTEN, C.R. HAUSER., J. Am. Chem. Soc., 66, 1287 (1944) et distillé sous pression réduite (point d'ébullition = 1320C/2,7 kPa) L'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 a été préparé de la lanice suivante A une suspension, sous agitation, refroidie à 100C, de 70,18 g de chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 970 cm3 de potasse aqueuse N, on ajoute, en 1 heure, en maintenant la température entre 10 et 140C, une solution de 115 g de permanganate de potassium dans 1,215 litre d'eau. On laisse la tempéraure remonter à environ 20 C et agite encore 30 minutes à cette te température. On ajoute 38,5 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à une température voisine de 20 C, filtre sur silice diatomée, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau.Le filtrat et les phases aqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 140 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 %. Le précipité formé est extrait par 4 fois 800 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à 50 C. Le résidu est repris par 400 cm3 d'éther éthylique, essoré, lav par 2 fois 200 c 3 du même solvant. On obtient 49,2 g d'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 2320C qui est utilisé, sans autre purification, pour les étapes ultérieures. La chloro-2 difluoro-6,7 forsyl-3 dihydro-1,4 quinoléine a été préparée de la tanière suivante A un mélange de 800 cm3 de trichlorométhane et de 74,35 cm3 de diséthylformide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre 10 et 150C, 76,9 cm3 de chlorure de phosphoryle et agite I heure à température voisine de 200C. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes à environ 200C, sous forte agitation, 65,8 g de difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600C et aaintenue à cette température pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange pâteux. Sous forte agitation on ajoute un mélange de 500 g de glace et 500 c13 d'eau. Le solide obtenu est essoré à environ 50C et lavé par 3 fois 300 cm3 d'eau à 50C. Le produit huaide obtenu et 60 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, en 1 heure, à 1,5 litre d'eau à 90 C, de manière à maintenir le pH à environ 6. On agite entre 30 minutes à 900C, laisse la température redescendre à environ 50 C, essore à omette température et lave par 3 fois 300 cm3 d'e- à environ avec. On obtient 70,18 g de chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forse d'un solide jaune fondant à 2600C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. Le difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile est obtenu de la lanière suivante A 67 g de difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation, 134 g de chlorure d'aluminium, puis après environ 2 minutes, on ajoute, de nouveau, par petites fractions, en 15 minutes, 135,9 g de difluoro-3',4' N-chloro propionanilide et 272 g de chlorure d'aluminium. La température monte d'elle-même à environ 600C et le mélange réactionnel devient li quide. on chauffe alors à 1100C en 20 minutes et maintient entre 110 et 1200C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel (à environ 1100C) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation dans un mélange de 840 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 % et de 1 kg de glace pilée.On laisse la température remonter à environ 200C, essore, lave par 600 cm3 d'eau 2 fois, 300 cm3 d'éthanol à 50C et 2 fois 400 cm3 d'éther éthylique à environ 200C. On obtient 131,58 g de difluoro-6,7 dihydro-1,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige fondant à 2160C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures. La difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide est préparé de la manière suivante A une solution de 125 g de 3,4 difluoroaniline dans 80 cm3 de pyridine et 1,5 litre d'acétone chauffée à une température voisine de 550C, on ajoute, sous agitation, en 1 heure et demie, 139,16 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique et maintient à cette température pendant 1 heure et demie. Après refroidissement à environ 200C, la solution est versée, sous agitation, dans un mélange de 1 litre d'eau et 500 g de glace pilée. On laisse la température remonter à environ 200C et extrait par 3 fois 500 cm3 de dichlorométhane.Les extraits organiques réunis sont lavés par 500 cm3 d'acide chlorhydrique N, 5 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à environ 50OC. Le solide obtenu est repris par 500 cm3 de n-hexane, essoré,' lavé par 2 fois 100 cm3 du même solvant. On obtient 202,9 g de difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant à 760C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. EXEMPLE 2 Une suspension de 1,7 g de chlorhydrate de méthoxylamine dans 40 c3 de trichlorométhane est additionnée de 2,13 g de triéthylamine. Après 15 minutes d'agitation à une température voisine de 20 C, la solution obtenue est additionnée de 3,69 g (chloro-2 difluoro-6.7 quinoléiecarbonyle-3)-2 $diméthylamino-3 acrylate d'éthyle et agitée pendant 4 heures et demie à environ 200C. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 500C. 'Le résidu est repris par 70 cm3 d'éthanol, 3,6 g de triéthylamine et chauffé pendant 30 minutes à une température voisine de 750C.Après refroidissement à environ 200C, le précipité obtenu est essoré et lavé par 3 fois 30 cm3 @'éthanol. On obtient 2,67 q d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 266-2680C. EXEMPLE DE REFERENCE 1 Une suspension de 1,95 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 difluoro-7s8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 20 cm3 d'acide chlorhydrique à 17,5 % et 20 cm3 d'acide acétique est chauffée à une température voisine de 1000C pendant 1 heure 30 minutes. Apres refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau. Le précipité est essoré, lavé par par 3 fois 20 cm3 d'eau.Après recristallisation dans un mélange de 30 cm3 de diFéthylforeazide et de 30 c 3 d'éthanol on. obtient 1,31 g d'acide cyclopropyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 284-285 C. Une suspension de 0,47g d'acide cyclopropyl-1 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 et de 0,6 g de méthyl-1 pipérazine dans 7 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée jaune température voisine de 800C pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est versé dans 25 cm3 d'eau, additionné de 9 cm3 d'acide chlorhydrique N. Le solide obtenu est essoré, lavé par 3 fois 5 C3 d'eau. Après 1 recristallisation dans un mélange de 4,5 cm3 d'éthanol et de 4,5 cm3 de diméthylformamide on obtient 0,29 g d'acide cyclopropyl-1 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique 3 sous forme d'un solide jaune fondant à 2500C. EXEMPLE DE REFERENCE 2 Une suspension de 2,78 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzolb] naphtyridine-1,8 dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique à 17,5 % et 30 ei3 d'acide acétique est chauffée à une température voisine de 1000C pendant 1 heure. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 30 cm3 d'eau et 2 fois 5 3 d'éthanol. Après recristallisation dans 100 cm3 de diméthylformamide à 20 % d'éthanol, on obtient 2,03 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-t oxo-4 dihydro-1,4 benzob1 naphtyridine-1,8, carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant a 325-3270C. Une suspension de 0,93 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo tbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 0,6 g de méthyl-t pipérazine et 20 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 800C pendant 5 minutes. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 30 cm3 d'eau, additionné de 1,5 cm3 d'acide méthanesulfonique 2N, essoré, lavé par 3 fois 5 cm3 d'eau. Après recristallisation dans 30 cm3 de diméthylformamide à 30 % d'éthanol, on obtient 0,55 g d'acide fluoro-7 méthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [bl naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide brun fondant à 2700C. EXEMPLE DE REFERENCE 3 En opérant comme décrit précédemment à l'exemple de référence 2 on prépare 2 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo tb] naphtyridine-1,8 carboxylique-3, net en suspension dans 2,8 g de pipérazine et 40 ca3 de diméthylsulfoxyde et agite pendant 15 minutes à une température voisine de 400C. Après refroidissement à environ 200 C, le mélange réactionnel est versé dans 150 cm3 d'eau, additionné de 27,75 cm3 d'acide méthanesulfo nique 2N. Un très faible insoluble est éliminé par filtration sur silice diatomée. La solution obtenue est additionnée de 15 cm3 de potasse aqueuse 2N.Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 15 cm3 d'eau, repris par 100 cm3 de diméthylformamide et chauffé sous agitation pendant 10 minutes à une te temp6rature voisine de 150 C. La suspension est refroidie à environ 1000C ; l'insoluble est essore, repris par ?oo cm3 d'éthanol, chauffé à une température voisine de 75 C, pendant 1 heure. L'insoluble est essoré à environ 50 C et lavé par 40 cm3 du même solvant, à la même température que précédemment. On obb@ent 1,8 g d'acide fluoro-7 méthoxy-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxy lique-3 sous forme d'un solide brun fondant à 298-3000C, solvaté par 2,4 % d'eau. EXEMPLE DE REFERENCE 4 Une suspension de 1,2 g de cyclopropyl-1 étoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 1,4 g de méthyl-1 pipérazine et 20 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 950C pendant 45 minutes. Après refroidis sement à Une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est dilué par 100 c3 d'eau, extrait par 3 fois 30 cm3 de trichloromé thane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 30 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 500C.Le solide obtenu est repris par 20 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 10 c3 du même solvant et recristallisé dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 1,1 g de cyclopropyl-1 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 223 C. Une suspension de 0,85 g de cyclopropyl-1 fluoro-7 éthoxycarbonyl-3 (méthyl-4 piperazinyl-1)-8 $oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 12 cm3 d'éthanol, 5 cm3 de potasse aqueuse 2 N .t 7 cm3 d'eau est chauffée à une température voisine de 800C pendant I heure. Après addition de 5,8 cm3 d'une solution aqueuse à 10 % d'acide acétique, le précipité obtenu est essoré, lavé par 3 fois 5 cm3 d'eau. Après 2 recristallisations dans un mélange de 7,5 cm3 d'éthanol et de 7,5 cm3 de diméthylformamide à chaque fois, on obtient 0,4 g d'un solide jaune fondant à 2500C. EXEMPLE DE REFERENCE 5 Une suspension de 1,17 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 sethoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 bento[b] naphtyridine-1,8 et de 0,7 g de éthyle1 pipérazine dans 15 cn3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 950C pendant 30 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 200C, le mélange réactionnel est versé dans 60 cm3 d'eau, extrait par 3 fois 25 cm3 de trichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 25 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 50 C. Le solide obtenu est repris par 10 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 5 cm3 du même solvant.Après recristallisation dans 90 cm3 d'éthanol, on obtient 1,18 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [bl naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 2300C. Une suspension de 0,98 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 15 cm3 d'éthanol, 9 cm3 d'eau et 6 cm3 de potasse aqueuse 2N est agitée à une température voisine de 200C pendant 1 heure. La solution obtenue est additionnée de 6 cm3 d'acide méthanesulfonique 2N, extraite par 3 fois 10 cm3 de trichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 5 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 50 OC. L'extrait sec obtenu est repris par 5 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 2 fois 2 cm3 du même solvant. Après 1 recristallisation dans 30 cm3 de diméthylformamide à 30 % d'éthanol, on obtient 0,3 g d'acide fluoro-7 néthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo ibi naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide brun fondant à 2700C. REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de le benzo[b]naphtyridine-1,8 carnctérisé en qu'il répond à la formule générale : dans laquelle - R represente un atone d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atones de carbone, alcoyloxy, alcoylamino ou alcoylaiino protégé, - Alk représente un radical alcoyle, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou rani fiée. 2 - Un procédé de préparation d'un dérivé de la benzo [b] naphtyridine-1 ,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir soit l'amino-3 triazine-1,2,4 (lorsque l'on veut obtenir un produit selon la revendication t pour lequel R est un atome d'hydrogène), soit un produit de foraule générale R - NH2 dans laquelle R est alcoyle, cycloalcoyle, alcoyloxy, alcoylamino ou alcoylanino protégé sur un derivé de la quinoléine de formule générale dans laquelle Alk est défini comme dans la revendication 1, puis cyclise le produit obtenu.