FR 2645864 A1 19901019 FR 8904910 A 19890413 NOUVEAUX DERIVES ALCOYLES EN 17/21 DE LA 19-NOR PROGESTERONE, LEURS PROCEDES D'OBTENTION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT La présente invention concerne le domaine de la chimie thérapeutique et en particulier de la chimie stéroïde. Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux stéroïdes dérivés de la 19-nor progestérone présentant en 17 et éventuellement en 21 un substituant alcoylé. Elle a spécifiquement pour objet des 6-methyl 19-nor pregna 4,6-diènes 17 et éventuellement, 21-alcoylés de formule générale I dans laquelle R' et R", identiques ou différents représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ayant de 1 à 3 atomes de Carbone, en chaîne droite ou ramifiée et R1 représente un radical alcoyle inférieur, identique ou différent de R' ou de R", ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. Dans la formule générale I le est de préférence une chaine l-oxo éthyl (R' - H3 et R" = H) 1-oxo propyl (R' - CH3 et R" = H), 1-oxo butyl (R' = C2H5 et R" = H) l-oxo 2-méthyl propyl (R' - CH3 et R" = CH ou 1-oxo 2-éthyl butyl ( R' = CH2CH3 et R" w CH2CH3) Dans la formule générale I, R1 et R" sont de préférence un radical méthyl, éthyl ou isopropyl. Ils peuvent également être un radical propyl. On connaissait déjà des dérivés de la 19-nor progestérone et plus particulièrement ceux possédant un enchainement caractéristique 2'6-méthyl Dienone" sur les cycles A et B de la molécule stéroidienne (Brevet FR. 2.271.833) comme par exemple le 6-méthyl 17O-hydroxy 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diene et ses esters et éthers. Plusieurs dérivés stéroïdiques possédant le squelette carboné de la nor-19 progestérone, porteurs sur le carbone 17 et/ou 21 de radicaux alcoyles sont connus comme molécules progestatives. (cf. brevet français 2.077.877), comme par exemple le 3,20-dioxo 17o-méthyl 19-nor pregna 4, 9-diene. La présente invention a pour objet de proposer des composés nouveaux de formule générale I, possédant des propriétés progestomimétiques tout à fait intéressantes, des liaisons aux récepteurs de la progestérone améliorées et une rétabolisation hépatique ralentie. L'efficacité de ces nouveaux composés peut être attribuée à la structure dérivée de la 19-nor progestérone, caractérisée, en effet, par un système stéroïdique porteur, en même temps, d'un enchainement dit "méthyl-6 diénone" et par la présence de trois substituants R', R", RI tels que définis plus haut qui empêchent ou retardent la métabolisation du produit dans l'organisme par les enzymes sans empêcher pour autant la liaison aux récepteurs de la progestérone. Parmi les composés de formule générale I, on pourra citer notamment : - le 6,17a,21-trimethyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 17c-éthyl 6,2i-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène - le -le 17&alpha;-éthyl 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène - le 6,17a-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène - le 17a,21-éthyl 6-méthyl 3, 20-dioxo 19-nor pregna 4' 6-diène qui sont les composés actuellement préférés. Les matières premières de formule générale IV, nécessaires pour la mise en oeuvre du procédé de préparation des composés de formule I sont préparées conformément à la littérature en soumettant un dérivé 19-nor stéroïde de formule partielle II dans laquelle Ac est le reste acyle d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 4 atomes de Carbone le trait ondulé indique une orientation spatiale &alpha;; ou ss et le cycle A est entièrement aromatique du type 3 alcoyloxy A 1,3,5(10) estratriénique ou partiellement insaturé du type 3-oxo a4 estrénique, éventuellement bloqué sous forme de dérivé fonctionnel avec ou sans basculement de la double liaison à l'action d'une base forte puis d'un agent d'alcoylation pour former un dérivé mono- ou bis alcoylé de formule partielle III dans laquelle Rt, R" et R1 ont les significations fournies précédemment. La base forte peut être un alcoolate alcalin dérivé d'un alcool inférieur de 1 à 5 atomes de carbone linéaire ou ramifié et d'un métal comme le lithium, le sodium ou le potassium, comme par exemple le teramylate de sodium, le terbutylate de potassium, ltéthanolate de sodium, un amidure alcalin ou alcalino-terreux, de lithium, sodium de potassium, de calcium ou de baryum. D'une manière préférée on utilise l'amidure de sodium ou l'isopropy- lamidure de lithium. On peut encore utiliser le dimsyl sodium. L'agent d'alcoylation peut être un sulfate de dialcoyle, comme le sulfate de diméthyle par exemple, ou un halogénure d'alcoyle, l'halogène pouvant être l'iode ou le brome. Le solvant peut être seul ou un mélange choisi parmi la liste : ammoniac liquide, éther, THP, benzène, toluène, hexane, alcool, les solvants préférés étant l'ammoniac liquide et le tétrahydrofuran. La base forte et l'agent d'alcoylation sont employés en excès par rapport à la stoechiométrie. La réaction est suivie d'une hydrolyse acide. Les composés de formule générale III, mono ou polyalcoylés, sont éventuellement purifiés par les moyens appropriés comme par exemple par cristallisation ou par chromatographie sur une colonne constituée d'un adsorbant approprié pour la chromatographie comme la silice, le talc ou le silicate de magnésium ou l'alumine. La température de réaction peut varier dans de larges proportions entre -60 et +50 0C. Elle est de préférence comprise entre -600 et -400, en raison de l'usage préféré de l'ammoniac comme solvant. Pour former un dérivé mono-alcoylé (cas ou R' et R" sont de l'hydrogène), on emploie de préférence une concentration plus faible en agent basique (de 4 à 7 équivalents) et une concentration plus faible en agent d'alcoylation. Au contraire, pour former un dérivé 17,21-dialcoylé, il est nécessaire d'introduire une quantité plus élevée d'agent basique (de 10 à 50 équivalents) et une quantité plus élevée d'agent d'alcoylation (50 à 75 équivalents). Le choix de la base n'est pas sans influence. L'expérience a montré que l'isopropylamidure de lithium est le meilleur réactif pour l'alcoylation en 21. Les alcoolates alcalins favorisent l'alcoylation en 17, le réactif basique préféré dans ce cas est l'amidure métallique résultant de l'attaque "in situ" de l'ammoniac liquide par un métal alcalin ou alcalino-terreux comme le lithium ou le calcium. L'alcoylation en 17a à partir d'un énolate alcalin est une réaction difficile et nécessite la présence d'un très grand excès d'agent basique. L'accès au méthyle en 21 par l'agent d'alcoylation est plus difficile lorsque la position 17 est déjà occupée par un groupe alcoyle. On obtient un mélange de dérivés mono- et dialcoylés en 21- et de ce fait, requiert un grand excès de métal et d'agent d'alcoylation. On favorise une mono- alcoylation en 21 en utilisant un agent basique tel que l'isopropylamidure de lithium dans le tétrahydrofuran par suite de ltencoubrement stérique de ce réactif basique. Par contre, compte-tenu des vitesses d'alcoylation différente, il est possible d'alcoyle d'abord en 17 en introduisant un faible excès d'agent d'alcoylation dans le milieu réactionnel puis en ajoutant à nouveau, un agent d'alcoylation identique ou différent de réaliser l'alcoylation en 21 avec un radical alcoyle identique ou différent de celui en l7a. Il est possible également d'utiliser comme matière première un 19-nor pregnadiène déjà méthylé en 21 et de réaliser une bis alcoylation en 17 et en 21 mais dans ce cas, c'est l'alcoylation en 21 qui est favorisée car le carbone en 21 forme un carbanion secondaire plus stable et plus réactif. La réaction peut s'écrire ainsi pour une réaction d'éthylation Lorsqu' on utilise comme produit de départ un dérivé estra-triénique III, c'est-à-dire un composé pour lequel le noyau A est aromatique, on réalise la conversion en composé de formule IV par les étapes suivantes - on soumet un composé de formule générale III à une réduction selon la méthode de Birch-Nielsen suivie d'une hydrolyse en milieu acide fort puis d'une réoxydation par le réactif de Jones pour former le 3-céto 19-nor pregna 4-ène de formule IV La réduction selon Birch-Nielsen est effectuée dans un solvant inerte comme un éther cyclique ou linéaire au moyen d'un métal alcalin en solution dans l'ammoniac liquide en présence d'un agent donneur de protons comme par exemple un alcanol tel que méthanol ou l'éthanol.On chasse ensuite l'ammoniac et on détruit l'excès de métal alcalin par addition d'un alcanol. L'éther énolique résultant est ensuite hydrolysé par action d'un acide minéral fort. L'invention concerne également un procédé qui conduit aux composés de formule générale I en utilisant comme produits de départ, un ether d'énol de 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène, obtenu à partir des 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène, matières premières, qui ont la formule générale IV suivante dans laquelle R', R" et R1 sont définis comme précédemment. Les composés de formule générale Iv sont éthérifiés en ether d'énol par un orthoformiate d'alcoyle pour obtenir un composé de formule V dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur et R', R" et RI sont définis comme précédemment que l'on soumet à l'action d'un agent de formylation du type Vilsmeier-Hack pour obtenir un dérivé formylé de formule générale VI dans laquelle R', R", h et R1 ont les significations fournies antérieurement réduit celui-ci par un hydrure mixte de métal alcalin pour former un dérivé hydroxy méthylé de formule générale VII dans laquelle R', R", R2 et R1 ont les significations antérieures que l'on traite par un acide minéral ou organique et obtient le dérivé 3-oxo 6-méthylénique de formule générale VIII dans laquelle R', R" et R1 sont définis comme précédemment celui-ci, à son tour, est traité par un catalyseur d'isomérisation pour former le dérivé 6-méthyl 3oxo 19-nor pregna 4, 6-diénique correspondant de formule générale I. L'invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale I seul, en mélange avec un ou plusieurs excipients ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. L'invention comprend également des compositions pharmaceutiques renfermant en outre un autre principe actif d'action similaire ou synergistique ou complémentaire. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, per muqueuse ou per cutanée. Pour l'administration par voie parentérale, les composés de formule générale I sont administrés sous forme de solutés ou de suspensions injectables conditionnés en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables. Pour l'administration par voie orale, les composés de formule générale I sont administrés sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de gélules, de capsules molles, de pilules, de poudres ou de granulés. Pour l'administration par voie rectale, les composés de formule générale I sont présentés sous forme de suppositoires ou de capsules rectales. Pour l'administration par voie per muqueuse, les composés de formule générale I sont présentés sous forme de solutions huileuses, de crèmes, de gelées ou de capsules. Il est possible d'administrer les composés de formule générale I soit par la muqueuse vaginale, par la muqueuse nasale sous forme de spray ou de gel, ou par la muqueuse oculaire. Pour l'administration par voie per cutanée, les composés de formule générale I sont présentés sous forme de solution ou de crèmes dans un solvant pénétrant comme l'alcool benzylique, le diméthylsulfoxyde, le 1-n dodecyl azacycloheptanone-2 (AZONE(R)) ou le N-Bhydroxyéthyl acétamide. Ces compositions pharmaceutiques selon l'invention trouvent un emploi en thérapeutique pour le traitement des troubles gynécologiques dus à une insuffisance lutéale tels que irrégularité menstruelle, dysménorrhée, syndrôme prémenstruel et troubles de la ménopause. Elles peuvent servir seules ou en association avec un estrogène comme agent ccntraceptif. La posologie usuelle s'échelonne de 0,05 mg à 25 mg et la posologie journalière s'échelonne de 0,1 mg à 50 mg en administration continue ou périodique. L'invention s'étend encore aux produits intermédiaires nouveaux formés au cours de la synthèse, à savoir - les composés de formule générale IV dans laquelle R', R" et R1 sont définis comme précédemment à l'exclusion du cas où R' est méthyl ou éthyl, R' et R" est de l'hydrogène - les composés de formule générale V dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur R' et R", identiques ou di férents représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ayant de 1 à 3 atomes de Carbone, en chaîne droite ou ramifiée R1 représente un radical alcoyle inférieur, identique ou différent de R' ou de R", ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée. et dans laquelle R' et R", identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, ayant de 1 à 3 atomes de Carbone, en chaîne droite ou ramifiée - les composés de formule générale Vr dans laquelle R', R", R1 et R2 ont les significations fournies antérieurement. - les composés de formule générale VII dans laquelle R', R", R1 et R2 ont les significations fournies antérieurement. - les composés de formule générale VIII dans laquelle R', R" et R1 ont les significations antérieures Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I 6,17&alpha;-dimethyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène Stade A : 17O-acétoxy 3-éthoxy 20-oxo 19-nor pregna 3' 5-diène Sous atmosphère inerte et à température ambiante, on ajoute à une solution de 126 g de 3 ,20-dioxo 17a-acétoxy 19-nor pregna 4-ène dans 1.010 ml d'éthanol, 115 g d'orthoformiate d'éthyle puis après agitation pendant 10 mn, addition de 0,63 g d'acide p.toluène sulfonique. On maintient sous agitation pendant 60 mn et on arrête la réaction par addition de 17 ml de triethylamine. On dilue le milieu avec 380 ml d'éthanol et le mélange est chauffé à reflux jusqu'à dissolution. On fait cristalliser en laissant la solution revenir à température ordinaire puis refroidissement par un bain acétone/glace. On recueille ainsi 113 g de 3-ethoxy 17o-acétoxy 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène soit un rendement de 83 % par rapport à la théorie. L'éther d'énol présente les caractéristiques suivantes Spectre IR 1740 cm-1 CO de l'acétoxy 1710 cml CO en 20, 1650, 1620 cm-1 delta-3,5 Spectre W : X max 243 nm, e - 20840 : : (T,3H) à 1,3 ppm CH3 de l'éthoxy (Q, 2H) à 3,60 ppm CH2 de l'éthyl (S, 1H) à 5,25 ppm H porté par le C6 (S, 1H) à 5,40 ppm H porté par le C4 Stade B : 17o-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène et 17,21- diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène On prépare à l'avance une solution de 46 g de calcium dans 1.000 ml d'ammoniac liquide refroidi à -60QC et sous atmosphère inerte, on ajoute en mince filet une solution de 30 g d'éther d'énol du Stade A dans 495 ml de tétrahydrofuran. Après 15 rroei d'agitation, on ajoute, goutte à goutte, 363 mi d'ioduré de méthyle. Un précipité blanc-gris se forme. La fin d'addition est suivie par 60 mn d'agitation puis évaporation du maximum possible d'ammoniac sous vide et sous bain d'eau chaude.On ajoute alors, 1.000 mi de méthanol et de l'acide chlorhydrique 6N jusqu'à ce que le pH soit acide, tout en maintenant la température du milieu à O C par immersion dans un bain d'acétone/glace. On maintient encore sous agitation pendant 60 mn. On précipite les produits de la réaction par addition de 2.-000 ml d'eau et on les extrait au toluène. On recueille après évaporation du solvant 22,9 g d'une huile brute renfermant 68 t de dérivé 17&alpha;-méthylé et 24 % de dérivé 17a,21-diméthylé, déterminés par CLHP Par chromatographie sur silice avec élution au Cyclohexane à 10 % d'éther, on isole dans les fractions de tête 1,1 g de dérivé 17a,21-diméthylé puis 6 g de dérivé 17&alpha;-méthylé dans les fractions de queue. Ces deux produits sont recristallisés séparément du méthanol.Ils présentent les constantes physiques suivantes 4 3, 20-dioxo 17&alpha;-méthyl 19-nor pregna-4ène IR : 1705 cm-1 CO en 20 1680 cm-1 CO en 3 1620 pour le c = c conjugué UV : X max 240 nm, # = 17385 RMN : (S, 3H) à 1,2 ppm CH3-17a (S, 3H) à 2,2 ppm CH3-21. - > 3,20-dioxo 17a,21-diméthyl 19-nor pregna 4-ène IR : 1697 cm-i Co en 20 1670 cm1 Co en 3 W : X max 240 nm, E - 16515 RMN : (S, 3H) à 1,2 ppm CH3-17a (T, 3H) à 1,07 ppm CH3-22 Multiplet à 2,55 ppm CH2-21 Stade C : 3-éthoxy 17o-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 3, 5-diène Ce composé est préparé selon le même mode opératoire qu'au Stade A, au départ de 3,20-dioxo 17&alpha;-méthyl 19-nor pregna 4-ène, 12 mi d'éthanol 1,85 ml d'orthoformiate d'éthyle, 0,102 g d'acide p.toluène sulfonique puis ensuite 0,2 mi de triéthylamine. On obtient avec 78 % de rendement, l'éther énolique cristallisé présentant les constantes physiques suivantes Spectre IR : 1695 cm oe en 20 1640, 1620 cm-1 delta-3,5 Spectre W : X max 243 nm, e = 16520 Spectre RMN : (S, 3H) à 1,15 ppm CH3-17a (T, 3H) à 1,30 ppm CH3 de l'éthoxy (S, 3H) à 2,15 ppm CH3-21 (Q, 2H) à 3,80 ppm CH2 de l'éthoxy (S, 1H) à 5,22 ppm H en C6 (S, 1H) à 5,32 ppm H en C4 Stade D : 3-éthoxy 6-formyl 17o-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 3, 5-diène On prépare un réactif de formylation en dissolvant goutte à goutte sous azote et à 20, 3,15 ml de POCl3 fraichement distillé dans 28 ml de diméthylformamide suivi d'une période d'agitation de 5 mn. Le réactif ainsi préparé est ajouté goutte à goutte à une solution de 7 g de 3-éthoxy 17o-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 3, 5-diène dans 56 mi de diméthylformamide en 10 à 15 mn. On maintient sous agitation pendant 10 mn puis hydrolyse l'ion imonium par addition goutte à goutte d'une solution de 14 g d'acétate de potassium dans 28 ml d'eau sans que la température dépasse +300C. La solution colorée initialement en rouge, vire au jaune avec début de cristallisation. Après 30 mn d'agitation, on ajoute 105 ml d'eau glacée. On isole ainsi 7,2 g soit 95 % de la théorie de 3-éthoxy 6-formyl 17o-méthyl 20-oxo 19-no r pregna 3,5-diène brut.On le recristallise de méthanol pour obtenir 3,1 g de produit pur dont les constantes sont IR : 1700, ce en 20 1650 et 1615 delta-3,5 W X max 220 et 320 nm RMN : disparition de (S, 1H) à 5,22 ppm. Stade E : 17o-méthyl 6-méthylène 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène On ajoute par petites fractions, sous atmosphère d'azote et à température ambiante, 95 mg de borohydrure de sodium à une solution de 1,9 g de 3-éthoxy 17cr-méthyl 6-formyl 19-nor 20-céto pregna 3,5-diène dans 5,7 ml d'éthanol et 4,7 ml de diméthyl formamide. On maintient sous agitation pendant 2 heures. On ramène la température de la solution réactionnelle à 0 et on ajoute une solution de 0,4 ml d'acide sulfurique 2N dans 2 mi d'eau en 2 mn. La température monte à 100 et un léger précipité jaune apparait sous forme d'une gomme. On maintient sous agitation encore pendant 20 mn. On ajoute alors une solution de 0,88 g de carbonate de potassium dans 2 ml d'eau goutte à goutte. Le précipité s'amplifie. On le sépare par filtration, on le lave abondamment à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. On recueille ainsi 1,40 g de 3,20-dioxo 6-méthylène l7a-méthyl 19-nor pregna 4-ène soit un rendement de 87 %. Spectre IR : 1700 cm 1 CO en 20 1660 cm~l CO en 3 1620, 1595 cm~l, c=c Spectre UV : X max 263 nm, e = 12280 Spectre RMN : apparition de deux singulets pas très bien résolus à 5 ppm et à 5,25 ppm. Stade F : 3,20-dioxo 6,17&alpha;-diméthyl 19-nor pregna 4,6-diène (composé de formule I) On prépare une suspension de 0,65 g de charbon palladié à 5 % dans 33,5 mi de méthanol que l'on porte au reflux pendant 30 mn, on y ajoute 1,34 g de dérivé 6-méthylénique du Stade E. On maintient le chauffage au reflux. La réaction est suivie par détermination de l'absorption en W. Après 30 mn d'agitation, on laisse le mélange revenir à température ambiante. On le filtre sur Clarcel. Le filtrat est concentré, chromatographié sur 30 fois son poids de silice et on élue au Toluène. Les fractions renfermant le dérivé 6-méthylique sont recristallisées du méthanol et on obtient ainsi 0,83 g de 3,20-dioxo 6t17o-diméthyl 19-nor pregna 4,6-diène soit 62 % de la théorie. Les constantes analytiques sont les suivantes Spectre IR : 1695 cm-1 CQ en 20 1650-cm-1 CO en 3 1622, 1576 cm 1 delta-4,6 Spectre W : X max 289 nm, F = 23900 Masse : 326 masse molaire 283 perte de CH3CO 43 CH3CO [a]D : (dioxanne) + 22032 pF : 164,60C Composition centésimale :C22 H30 02 Trouvé Calculé C 8 80,26 80,93 H 8 9,20 9,26 Spectre RMN : (S, 3H) à 0,76 ppm pour le CH3-18 (S, 3H) à 1,19 ppm pour le CH3-17a (S, 3H) à 1,88 ppm pour le CH3 en 6 (S, 3H) à 2,16 ppm pour le CH3-21 (S, 1H) à 6,01 ppm pour le H en C7 (S, 1H) à 6,12 ppm pour le H en C4 EXEMPLE Il 6,17a,21-trimethyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène Stade A : 3-éthoxy 17a,21-diméthyl 20-oxo 19-nor pregna 3, 5-diène On opère comme au Stade A de l'exemple I, au départ de 5,85 g de 3,20-dioxo 17a,21-diméthyl 19-nor pregna 4-ène obtenu au Stade B de l'exemple I dans 12 mi d'éthanol, 5,9 mi d'orthoformiate d'éthyle et 0,029 g d'acide p.toluène sulfonique.Une fois la réaction achevée, on l'arrête par addition de 0,6 ml de triethylamine. L'éther énolique obtenu ne cristallisant pas, on l'épuise au benzène et on lave la phase benzénique à l'eau. On obtient ainsi 7,07 g d'éther énolique brut qui, après purification par chromatographie sur alumine basique et élution à l'héxane et 1 % de triethylamine, fournit 5,8 g de 3-éthoxy 17a,21 diméthyl 20-oxo 19-nor pregna 3, 5-diène soit un rendement de 91 %. Stade B : 3-éthoxy 6-formyl 17a,21-diméthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène On effectue la formylation en 6 du composé du Stade A selon la procédure décrite au stade D de l'exemple I. On part de 5,1 g d'éther énolique du Stade A dans 41 ml de diméthyl formamide. Le réactif de formylation est formé de 2,15 ml de POC13 dans 20 mi de diméthyl formamide. Le réactif d'hydrolyse est formé de 13,8 g d'acétate de potassium dans 20 mi d'eau. On obtient 4,4 g soit un rendement de 77 % en dérivé 6-formylé brut. Stade C : 6-méthylène 17a,21-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène On utilise le même mode opératoire que celui décrit au Stade E de l'exemple I. On part de 4,3 g de dérivé 6-formylé du Stade B dans 43 ml d'éthanol. On réduit avec une solution de 0,273 g de borohydrure de sodium dans 4 mi de diméthylformamide. On agite pendant 10 mn puis on déshydrate le dérivé hydroxy méthylique avec une solution de 5,15 ml d'acide sulfurique 2N dans 40 ml d'eau. On obtient ainsi 1,9 g soit un rendement de 50 % de dérivé 6-méthylénique brut X max = 258 nm Stade D : 6,17a,21-triméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène (composé de formule I) On porte à reflux une suspension de 25 ml d'éthanol et 0,14 g de charbon palladié pendant 60 mn. On ajoute ensuite 1,1 g de dérivé 6-méthylénique du Stade C. On suit le développement de la réaction par spectrophotométrie W. Après 50 mn d'agitation à la température du reflux, on constate un déplacement du X max à 286 nm. On filtre alors sur Clarcel puis le filtrat est amené à sec et le résidu est chromatographié par le Toluène sur 35 fois son poids de silice. On recueille une fraction qui fournit 0,83 g de dérivé 6,17a,21-triméthylé que l'on purifie par recristallisation de I'éthanol à 95 . Le 3,20-dioxo 6,17&alpha;,21-triméthyl 19-nor pregna 4,6-diène fond à 1600C. Spectre IR : 1695 cm-1 ce en 20 1680 cm-1 ce en 3 1628, 1580 cm-1, delta-4,6 Spectre W : X max 288,5 nm, e e 24280 Masse : m/e 340 masse molaire 283 (-57) perte de COoe2CH3 Composition centésimale :C23 H32 02 Trouvé Calculé C % 81,06 81,13 H % 9,46 9,47 Spectre RMN : (S, 3H) à 0,71 ppm pour le CH3-18 (T, 3H) à 1,05 ppm pour le CH3-22 (Dq) à 2,45 ppm pour le CH2-21 (S, 3H) à 1,13 ppm pour le CH3-17a (S, 1H) à 5,95 ppm pour H en C7 (S, 1H) à 6,05 ppm pour H en C5 [&alpha;]D + 18,9 (c = 0,53 z dioxanne) EXEffPLE III 17&alpha;-éthyl 6-méthyl 3,20-dioxo 19nor pregna 4,6-diène Stade A : 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna 4-ène On dissout 1 g de calcium dans 40 ml d'ammoniac liquide à -600C et sous atmosphère de gaz inerte.On ajoute alors, en mince filet, une solution de 1 g de 3-éthoxy 20-oxo 19-nor pregna diène 3,5 dans 18 mi de tétrahydrofuran soigneusement déshydraté. On maintient sous agitation pendant 1 heure puis on ajoute 9,8 ml d'iodure d'éthyle. On agite le mélange pendant une heure puis on évapore l'ammoniac sous vide au bain-marie d'eau tiède. On recueille une pâte blanchâtre que l'on délaye dans 100 ml de méthanol puis additionne d'une solution 3N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH acide tout en refroidissant par un bain acétone/glace. Après 60 mn d'agitation, le produit est extrait par du toluène, la phase toluénique est séparée et lavée à l'eau. Après évaporation, on obtient 0,81 g (soit un rendement de 95,5 t) de dérivé 17o-éthylé brut renfermant 41,6 % de 17&alpha;-éthyle pur déterminé par HPLC. On purifie le produit par chromatographie, sur 50 fois son poids de silice en utilisant comme solvant du cyclohexane à 10 % d'éther. La fraction correspondant au dérivé 17&alpha;-éthylé est amenée à sec et le résidu sec est recristallisé du cyclohexane. Spectre IR : 1705 cm1 CO en 20 1670 cm-I CO en 3 1620 cml, delta-4 Spectre W : X max 240 nm, e = 17520 Spectre RMN : (S, 3H) à 0,70 ppm de CH3-18 (T, 3H) à 0,75 ppm CH3 de l'éthyl-17&alpha; (S, 3H) à 2,05 ppm le cH3-21 (S, 1H) à 5,80 ppm le H en C4 Stade B : 3-éthoxy 17&alpha;-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène On procède à ltéther-énolisation selon le même mode opératoire que celui décrit au Stade A de l'exemple 1 au départ de 9,6 g de dérivé 17c-ethylé du Stade A dans 29 ira d'éthanol, avec 9,6 ml d'orthoformiate d'éthyle et 0,048 g d'acide p.toluène sulfurique puis 1 ira de triéthylamine. On obtient 7,1 g soit un rendement de 68 % d'éther énolique pur. Spectre IR : bande à 1700 cm 1 (carbonyle en 20) bandes à 1650 et 1620 (doubles liaisons en 3 et 5) Spectre W : X max 243 nm, e = 18520 Spectre RMN : (Q, 2H) à 3,7 ppm (CH2 de ltéthoxy) (S, 3H) à 2,3 ppm (CH3 en 21) (S, 1H) à 5,2 ppm (H en C6) (S, 1H) à 5,8 ppm (H en C4) Stade C : 3-éthoxy 6-formyl 17o-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène On procède à la formylation comme au Stade D de exemple 1 Réactif de formylation : 0,5 ml POC13 dans 4,5 ira de diméthyl formamide Solution d'hydrolyse : 2 g d'acétate de potassium dans 40 ml d'eau Au départ de i g de 3-éthoxy 17&alpha;-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène, on obtient 1,18 g de dérivé 6-formylé brut qui par chromatographie par le dichlorométhane sur silicate de Magnésium fournit 0,7 g soit un rendement de 65 % de 3-éthoxy 6-formyl 17o-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 3, 5-diène pur X max = 323 nm et 220 nm Stade D : 3,20-dioxo 6-méthylène 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna 4-ène On prépare le dérivé 6-méthylénique à partir du dérivé 6-formylé au Stade C, selon le même mode opératoire qu'à l'exemple I, Stade E au départ de 0,5 g de 3-éthoxy 6-formyl 170-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène dans 65 mi d'éthanol et 0,419 g de borohydrure de sodium puis hydrolyse et deshydratation par 8 ml d'acide sulfurique 2N et 55 ira d'eau. On isole ainsi 4,4 g de dérivé 6-méthylénique brut, soit un rendement de 76 %. Ce produit renferme des petites quantités du dérivé 6-hydroxy méthylé intermédiaire. Spectre IR : 3400 cm 1 faible, correspond à H-O 3080 cml très faible, correspond à H2C du méthylène-6 1695 cm-1 ce en 20 1660 cm~l ce en 3 Spectre W : X max 258 nm Spectre RMN : (S, 3H) à 0,7 ppm CH3-18 (T, 3H) à 0,75 ppm CH3 de l'éthyl-17a (S, 3H) à 2,1 ppm CH3-21 Apparition de 3H éthyléniques à 4,95 ppm, 5,17 ppm 6,10 ppm (Q) très faible à 3,74 ppm correspondant au CH2 de l'éthoxy du produit hydroxyméthylé, preuve, en tenant compte de la faible bande IR à 3400 cm-i, de la présence d'une certaine quantité d'hydroxyméthyl stéroïde. Stade E : 3,20-dioxo 6-méthyl 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna 4,6-diène (composé de formule I) On porte au reflux une suspension formée de 5,5 g de charbon palladié dans 820 ml d'éthanol pendant 60 mn. On ajoute ensuite 4,1 g de 3,20-dioxo 6-méthylène 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna 4-ène et on suit le déroulement de l'isomérisation par spectrophotométrie en W. Après 8 mn, la maximum a basculé à 288 nm. On arrête alors la réaction, filtre la suspension sur clarcel et amène le filtrat à sec. On recueille 3,65 g de produit 6-méthylé brut. On le purifie par chromatographie sur 30 fois son poids de silice et cristallise de sa solution méthanolique Le produit pur fond à 162 C [a3D + 0 (c= 1,26% dioxanne) Spectre IR : 1695 cm 1 CO en 20 1660 cm-1 CO en 3 1622, 1579 cm 1, delta-4,6 Spectre UV : X max 288,5 nm, - 25880. Masse : m/e 340 masse 297 (M-43) perte de COMe 268 (M-72) perte de COMe et de l'éthyle, pF : 1620C Composition centésimale : C23 H32 02 % trouvé % calculé C 81,34 81,13 H 9,41 9,47 o 9,24 9,40 Spectre RMN : (S, 3H) à 0,70 ppm CH3-18 (T,3H) à 0,75 ppm CH3 de l'éthyl-17a (dd, 3H) à 1,83 ppm CH3 en C6 (s, 3H) à 2,10 ppm CH3-21 (S, 1H) à 5,95 ppm H en C7 (S, 1H) à 6,05 ppm en C4 EXEMPLE IV 3,20-dioxo 6,21-diméthyl 17&alpha;-éthyl 19nor pregna 4,6-diène Stade A :: 3-mêthoxy 17o-acétyl 17ss-acétoxy estra 1,3,5(10)Triène On ajoute 1250 ml de résine échangeuse de cation du type polystyrène sulfonique à 4 litres d'eau. On agite la suspension pendant 12 heures, on filtre et remet la résine en suspension dans 3,5 litres d'eau. On ajoute alors 50 g d'acétate mercurique et 1 ira d'acide acétique et on agite pendant 60 mn. On filtre et lave abondamment la résine à liteau. 100 ml de la résine mercurique sont prélevés et mis en suspension dans une solution de 100 g acétate de Mestranol, 50 ml de dioxanne et 1500 ml d'éthanol. Après 20 minutes d'agitation, on ajoute 20 ml d'eau et on porte au reflux pendant 15 heures. Le mélange réactionnel est alors filtré à chaud et lavé à l'éthanol. Le filtrat est concentré à sec et le résidu est recristallisé de l'éthanol. On obtient ainsi 83 g soit un rendement de 79 % de 3-méthoxy 17o-acétyl 175-acétoxy estra 1,3,5(10)triène pur. Spectre IR - disparition des bandes à 3265 cm 1 et 2100 cm 1 (C n C - H) - apparItion de bande à 1709 cm 1 (CO en 17a) Spectre RMN - disparition du (S, 1H) à 2,65 ppm correspondant à H du C n C - H en 17 - apparition de (S, 3H) à 2,05 ppm correspondant au CH3 du COCH3 en 17&alpha; Stade B : 3-réthoxy 17a-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 1,3,5(10)triène On prépare une solution de 3,75 g de lithium dans 800 ml d'ammoniac liquide sous argon et à -600C. On ajoute ensuite une solution de 50 g de 3-méthoxy 17a-acétyl 17~acétoxy estra 1,3,5(10)Triène dans 750 ml de Tétrahydrofuran.Après 3 heures d'agitation, on ajoute en 20mn 270 ml d'iodure d'éthyle et on agite pendant 2 heures. On évapore alors l'ammoniac à l'aide d'un bain d'eau chaude sous vide. On neutralise le milieu réactionnel par addition d'acide chlorhydrique dilué puis épuise la phase aqueuse par le chlorure de Méthylène. Après séparation et évaporation de la solution organique, on obtient 40 g de produit brut (rendement 87 % de la théorie). Celui-ci est repris au reflux dans un mélange de 400 ml de méthanol et 80 ml de chlorure de Méthylène. Après concentration partielle du mélange et évaporation, on obtient 34 g de 3-rnthoxy 17&alpha;-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 1,3,5(10)Triene pur soit un rendement de 74 t. Spectre IR - disparition de la bande à 1738 cm-1 à 1268 cml ét à 1240 -1 (acétoxy) Spectre RMN : (S, 3H) à 0,70 ppm CH3-18 (T, 3H) à 0,80 ppm CH3 de l'éthyl-l7a (S, 3H) à 2,10 ppm CH3-21 (S, 3H) à 3,70 ppm CH3 du méthoxy Stade C : 3-méthoxy 17a-éthyl 20-oxo 21-méthyl 19-nor pregna 1,3,5(10)Triène Sous atmosphère d'azote et à OOC, on prépare une solution de 1 ml de diisopropylamine et 6,5 ira de tétrahydrofuran anhydre puis on y ajoute, goutte à goutte, 4 ml d'une solution de méthyllithium à 5% dans l'éther.Après 5 mn d'agitation, on ajoute une solution de 1 g de 3-méthoxy 17a-éthyl 20-oxo 19-nor pregna 1,3,5(10)Triène dans 22 ml de tétrahydrofuran anhydre goutte à goutte. On laisse remonter la température de la solution à la température ambiante et on maintient l'agitation pendant 80 mn. On laisse ensuite refroidir à 0 C. On ajoute alors sous agitation énergique 2 ml d'iodure de méthyle d'un seul coup et on poursuit l'agitation pendant 2 heures à température ambiante. Il se forme un précipité de sel blanchâtre que l'on sépare par filtration. Le filtrat est amené à sec, épuisé au toluène. On lave la solution toluénique à l'eau, sèche et évapore à sec. On obtient 1 g de dérivé 17&alpha;-éthyl 21-méthylé brut soit un rendement de 96 % que l'on purifie par recristallisation dans 20 ira de méthanol, on recueille ainsi 0,8 g, soit un rendement de 77 % de 3-méthoxy 17&alpha;-éthyl 20-oxo 21-méthyl 19-nor pregna 1,3,5(10)Triène. Analyse C24 H34 2 C H 0% Calculé 81,31 9,37 9,03 Trouvé 81,46 9,66 8,87 Spectre RMN : (S,3H) à 0,65 ppm CH3 en I7 (T,3H) 3H > à 0,75 ppm CH3 de l'éthyle en 17a (T, 3H) à 1,10 ppm CH3 en 22 (Dq, 2H) à 2,42 ppm CH2 en 21 (S, 3H) à 3,78 ppm CH3 du méthoxy Stade D : 3,20-dioxo 17&alpha;-éthyl 21-méthyl 19-nor pregna 4-ène A -50 C et sous atmosphère d'argon, on ajoute une solution de 172 g de 3-réthoxy 17&alpha;-éthyl 20-oxo 21-méthyl 19-nor pregna 1,3,5(10)Triène dans 1750 ml de tétrahydrofuran anhydre à 3000 ml d'ammoniac.On ajoute ensuite, à des intervalles de 30 mn sous agitation, 3 fois 90 ira d'éthanol et 17,2 g de lithium. Après 60 mn d'agitation, on élimine l'ammoniac par un bain d'eau chaude sous vide. On ajoute alors 13 litres d'eau et on agite le mélange pendant 2 heures. On sépare l'insoluble par filtration et on lave le filtrat jusqu'à neutralité. On dilue avec 3000 ml de méthanol, on ajoute une solution 4N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 2 et on maintient sous agitation pendant 2 heures. Par addition d'eau, on précipite le stéroïde et on le sépare par filtration. On obtient 145 g de produit brut dont le spectre IR montre des bandes OH,CO conjugué et C=C conjugué, qui est repris dans 1960 ml d'acétone et reoxydé avec 114 ira de réactif de Jones. Après 20 mn d'agitation, on ajoute 400 ml de méthanol et 4.000 ml d'eau. Le stéroïde est extrait par le chlorure de Méthylène et purifié par chromatographie sur colonne de silice. On isole 84 g de 3,20-dioxo 17o-éthyl 21-méthyl 19-nor pregna 4-ène soit un rendement de 54 %. La cristallisation de l'éther isopropylique fournit le produit pur. Spectre IR : 1705 cml CO en 20 1680 cm 1 CO en 3 1620 cm-1 delta-4 Masse : m/e 343 masse molaire 285 perte de COC2H5 Spectre RMN : disparition du pic (S, 3H) à 3,7 ppm méthoxy) et les pics à 7,2 ppm (noyau aromatique). Stade E : 3-éthoxy 17&alpha;-éthyl 21-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène On procède à lténol éthérification de 5 g de 3,21-dioxo 17&alpha;-éthyl 21-méthyl 19-nor pregna 4-ène dans 10 ml d'éthanol avec 5 ml d'orthoformiate d'éthyle et extraction au benzène à 1% de triéthylanine. La chromatographie sur alumine basique avec le benzène comme solvant donne 4,8 g d'éther énolique soit un rendement de 89 %. Les constantes analytiques sont les suivantes Spectre IR : disparition de 1680 cm 1, CO en 3 apparition de 1640 cm-1, delta-5 Masse : m/e 370 masse molaire 342 perte C2H4 285 perte C2H4 et COC2H5. Spectre RMN : (T, 3H) à 1,3 ppm CH3 de l'éthoxy (massif, 2H) à 3,7 ppm CH2 de l'éthoxy (S, 1H) à 5,7 ppn H en C6 (S, 1H > à 5,8 ppm H en C4. Stade F : 3-éthoxy 6-formyl 17&alpha;-éthyl 21-méthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène on procède à la formylation de 12,5 g de 3-éthoxy 17&alpha;-éthyl 21-méthyl 20-oxo pregna 3 ,5-diène dans 87,5 ml de diméthyl formamide avec un réactif formylant formé de 6,25 ml de POC13 dans 37,5 ira de diméthyl formamide. L'hydrolyse du sel d'imonium est effectuée par ajoût de 3 fractions successives d'une solution de 37,5 g d'acétate de potassium dans l'eau. Le produit de la réaction, coloré en jaune cristallise. On le sépare par filtration, on le sèche et obtient 12,75 g de produit brut, soit 95 % de la théorie. Spectre IR : bande à 1699 cm-1 (CO en 20) bande à 1651 cm-1 1 et à 1610 cm 1 (CnC conjugué) Masse : m/e 398 341 (perte de COC2H5) Spectre RMN : (S, 1H) à 6,20 ppm éthylénique apparition de (S, 1H) à 10,25 ppm (CHO) Stade G : 3,20-dioxo 6-méthylène 17O-éthyl 21-méthyl 19-nor pregna 4-ène Sous bain de glace, on ajoute 40 mg de borohydrure de sodium à une solution de 0,5 g de 3-éthoxy 6-formyl 17ovéthyl 20-oxo 21-méthyl l9-nor pregna 3,5-diène dissout dans 3,8 ml de méthanol et 2,2 ml de diméthyl formamide. On laisse ensuite revenir à température ambiante et au bout de 40 mn sous agitation, lespectre W indique le basculement du max à 250 nm. On ajoute alors à 0 C 1 ml d'une solution 2N d'acide sulfurique et 0,8 ml de diméthyl formamide. Après 30 mn d'agitation, on neutralise par addition de. 2,5 ml d'une solution aqueuse de Carbonate de sodium. Le dérivé 6-méthylénique cristallisé du milieu est filtré et lavé abondamment à l'eau. Il présente un Amax à 262 nm. Stade H : 3,20-dioxo 6,21-diméthyl 17o-éthyl 19-nor pregna 4,6-diène (composé de formule I) On soumet à l'isomérisation 5 g de dérive 6-méthylénique brut dans 245 ml d'éthanoi avec 5 g de charbon palladié au reflux. Après 25 mn d'agitation, le spectre W indique la présence du Max à 288 nm. On filtre alors sur Clarcel et concentre le filtrat a sec. Le résidu est chromatographié sur 60 fois son poids de silice avec le dichlorométhane comme solvant. Le produit recristallisé du Méthanol fournit le 3,20-dioxo 6,21-diméthyl 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna 4, 6-diène pur dont les constantes analytiques sont F : 180 : : + 404 (c=1,26% dioxanne) Analyse centésimale C24 H34 02 C H 0% Calculé 81,31 9,67 9,03 Trouvé 81,84 9,75 8,59 Spectre IR : 1700 cm 1, CO en 20 1660 cm l, CO en 3 1630, 1580 delta-4,6 Spectre RNN : (S, 3H) à 0,70 ppm CH3-18 (T, 3H) à 0,75 ppm CH3 de l'éthyl-17a (T, 3H) à 1,05 ppm CH3-21 (Dd) à 2,40 ppm CH2-21 (dd, 3H) à 1,85 ppm CH3 en C6 (S, 1H) à 5,95 ppm H en C7 (S, 1H) à 6,05 ppm H en C4 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES CoeEs S SELON L'INVENTION Mesure de l'affinité relative On s'est efforcé de déterminer, pour le récepteur de la progestérone, le pouvoir compétiteur de chaque stéroïde par rapport à la substance de référence (progestérone froide). La progestérone marquée au Carbone C14 est incubée avec le cytosol d'utérus, seule ou en présence de concentrations croissantes de stéroide froid (y compris la progestérone non marquée), selon un rapport R variant de 1 à 1000 entre les deux substances. Le tableau suivant dresse les pourcentages de progestérone marquée encore liée au récepteur en présence du compétiteur froid. Stéröides Nbre de R=0 Rnl R-10 R=100 R=1000 mesures n Progestérone 10 100 % 74 34 8 0 Composé A 5 - 80 28 17 12 Composé B 5 - 60 34 25 11 Composé C 5 - 77 44 17 7 Composé D 5 - 106 58 27 17 Acétate de 17&alpha;;-méthoxy4 - 62 35 20 11 Progestérone Acétate de Nomégestrol 4 - 73 25 5 O Nomégestrol 4 - - 96 52 23 Le composé D est le 17&alpha;-acétoxy 6,21 diméthyl 3-oxo 19-nor pregna 4,6- diène Le compose A est le 3, 20-dioxo 6,17&alpha;-diméthyl 19-nor pregna 4,6-diène Le composé B est le 3,20-dioxo 6-méthyl 17&alpha;-éthyl 19-nor pregna 4 ,6-diène Le composé C est le 3,20-dioxo 6,17o-20-trimethyl 19-nor pregna 4 ,6-diène Les données de ce tableau permettent de déduire les affinités relatives. L'affinité relative (AR) est le rapport entre les concentrations à 50 t dinhibition (Cl50) d'un stéroïde donné et de l'hormone froide spécifique prise pour référence (ici la progestérone) AR Cl50 Cl50 Cette affinité relative est ainsi exprimée en pourcentage, en considérant que pour l'hormone (ou le stéroïde) de référence, 1'AR est égale à 100 %. Les Cl50 constituent une estimation du KI (constante d'inhibition) des stéroïdes testés pour la liaison du stéroïde de référence. Stéroïdes Cl150 (nM) AR Composé B 12,5 160 Acétate de 17o-Méthoxy 14,0 142 progestérone Acétate de Nomégestrol(DCI ) 15,0 133 Composé A 18,5 108 Progestérone 20,0 100 Composé C 33,0 60 Nomegestrol 600,0 3 La mesure dfAR donne ainsi la séquence suivante Composé B > acétate de nomégestrol > Composé A > Progestérone > Composé C > Nomegestrol Discussion Les six produits étudiés appartiennent à une série de dérivés de l'acétate de nomégestrol. Deux types de variation sont à considérer - alcoyle en 17 - allongement de la chaîne en 21 par un méthyle. Les groupes 17&alpha;-methyle (Composé A), 17o-éthyle (Composé B) et 17O-acétoxy comme dans l'acétate de nomégestrol donnent des molécules dont l'affinité pour le récepteur progestatif est au moins égale à celle de la progestérone et équivalente à celle de Medroxyprogestérone. Mais, les différences d'affinité observées à ce stade d'étude, semblent indiquer une hiérarchie entre ces trois produits. Par contre, le nomégestrol possède une même chaîne latérale en 176 que les trois produits testés (composé A, composé B et Nomegestrol acétate) mais présentant un hydroxyle en 17or montre une affinité amoindrie, de 40 à 60 fois plus faible que les trois produits cités ci-dessus. En prenant AR = 1 pour acétate de Nomegestrol comme référence, on peut établir le tableau suivant, en passant de l'acétate de nomegestrol à 0,17 pour le composé B et de 0,81 pour le composé A à 0,45 pour le composé C. AR pour le recepteur e la Stéroïde progestérone exprimée par 17 ss 17 cr rapport à l'acétate de Nomégestrol Composé B 1,20 CQMe Et Acétate de Nomegestrol 1,00 coMe Composé A 0,81 COMe Me Composé C 0,45 ceEt Me Nomegestrol 0,02 COMe OH Pour un même substituant en 17a, l'allongement de la chaîne en 21 entraine une diminution de l'affinité pour le récepteur progestatif. Toutefois, il convient de noter qu'une diminution d'affinité pour le récepteur in vitro ne préjuge pas d'une diminution d'activité biologique in vivo ou non. En effet, si la modification structurale entraine une affinité plus faible, elle peut néanmoins s'accompagner d'une meilleure biodisponibilité (dégradation plus difficile, cycle entérohépatique accentué, sequestration réduite par les protéines plasmatiques ...), l'effet résultant peut donc se traduire par une augmentation de l'activité pseudogestagène. CONCLUSION : Partant du fait que la plus faible affinité relative, de la série des dérivés alcoylés selon l'invention est de l'ordre de 60 % et que le remplacement du groupement hydroxy en 176 par une chaine alcoyle inférieur, il est constaté que la mono- ou la bis alcoylation des 6-méthyl 19-nor pregnadiènes a conduit à des progestatifs hautement actifs. REVEND i CAT IONS L'invention a pour objet 1 - A titre de nouveaux composés, les 6-méthyl 19-nor pregna 4.6-diènes 17&alpha;-alcoylés de formule générale I dans laquelle R" et R' identiques ou différents représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée et R1 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée 2- Un composé selon la revendication 1 , à savoir le 6,17 ,21- triméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène 30- Un composé selon la revendication 10, à savoir le 17&alpha;;-éthyl 6,21-diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène 40- Un composé selon la revendication 10, à savoir le 17&alpha;-éthyl 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène 5 - Un composé selon la revendication 10, à savoir le 6,17&alpha;;- diméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène 60- Un composé selon la revendication 10, à savoir le 17 , 21-éthyl 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4, 6-diène 7 - Un procédé d'obtention des composés de formule générale selon la revendication I qui consiste en ce qu'un dérivé 3-oxo 19-nor b4 pregnène de formule IV dans laquelle R', R" et R1 ont les significations antérieures est soumis à une énol-ethérification en milieu acide pour former l'éther énolique de formule générale V dans laquelle R', R" et R1 ont les significations antérieures et dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur traite ce dernier par un agent de formylation du type Vilsmeier-Hack pour former un dérivé 6-formylé de formule générale VI dans laquelle R', R", R1 et R2 ont les significations fournies antérieurement. réduit celui-ci par un hydrure mixte de métal alcalin pour former le dérivé hydroxy-méthylé de formule générale VII dans laquelle R', R", R1 et R2 ont les significations fournies antérieurement. que l'on traite par un acide minéral ou organique et obtient le dérivé 3-oxo 6-méthylénique de formule générale VIII dans laquelle R', R" et R1 ont les significations antérieures qui à son tour est traité par un catalyseur d'isomérisation pour former le dérivé 6-méthylé correspondant de formule générale I dans laquelle R, R" et R1 ont les significations antérieures 80Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I selon l'une des revendications 10 à 60 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement-acceptable. 90- Une composition pharmaceutique selon la revendication 90 qui contient en outre un autre principe actif d'action synergistiqueJ complémentaire ou similaire. 10Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 80 dans laquelle la quantité de principe actif de formule générale I s'échelonne de 0,05 à 25 mg par prise unitaire llO-Les compositions pharmaceutiques selon les revendications 80 à 100 dans lesquelles l'excipient ou le véhicule sont un de ceux qui conviennent- pour l'administration par voie parentérale, orale, rectale, per muqueuse ou per cutanée. 12 -A titre de composés intermédiaires les composés de formule générale IV dans laquelle R', R" et R1 sont définis comme précédemment à l'exclusion du cas où R1 est méthyl ou éthyl, R' et Rlt sont de l'hydrogène. 13 -N titre de composés intermédiaires les composés de formule générale V dans laquelle R2 est un radical alcoyle inférieur R' et R", identiques ou différents, représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et R1 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. 14 =k titre de composés intermédiaires les composés de formule générale VI dans laquelle R', R", R1 et R2 ont les significations fournies antérieurement 15g-k titre de composés intermédiaires les composés de formule générale VII dans laquelle R', R", R1 et R2 ont les significations fournies antérieurement 16-A titre de composés intermédiaires les composés de formule générale VIII dans laquelle R', R" et R1 ont les significations antérieures