FR 2642420 A1 19900803 FR 8900993 A 19890127 La présente invention est relative à une nouvelle forme galénique retard contenant des sels ferreux, à libération programmée. Le stock de fer de l'organlsme de l'homme adulte est en moyenne de 4 grammes dont la majeure partie est contenue dans les globules rouges (60 à 70 %), le restant se répartissant prlncipalement dans le compartiment de réserve, dans le système réticulo-endothélial sous forme liée à la ferritine et à l'hémosidérine. La fonction essentielle du fer est donc le transfert de l'oxygène aux tissus, par l'intermédiaire de l'hémoglobine contenue dans les globules rouges, afin d'assurer la respiration cellulaire. Les érythrocytes nouvellement synthétisés arr i- vent dans la circulation et y persistent pendant 120 Jours avant d'être remplacés par de nouveaux érythrocytes. Les globules rouges sénescents passent alors dans les macrophages de la moelle osseuse, du foie ou de la rate (système réticuloendothélial) ; ils sont englobés et dIgérés dans les lysosomes et le fer est transmis aux érythroblastes par l'intermédiaire de la sidérophylllne. Les réserves de fer sont situées à l'état normai dans le système endothélial et existent sous deux formes : ferritine et hémosidérine. La ferritine est une molécule protéique complexe renfermant du fer soluble à l'état trivalent et constitue une forme de réserve facilement mobilisable. L'hémosiderrine est une complexe fer-protéine et constitue une forme de réserve difficilement mobilisable. L'ensemble de ces réserves correspondent de 0,6 à 1, 2 grammes de fer élémentaire. Les besoins minimaux quotidiens sont assurés grâce à l'absorption du fer allmentaire qui compense les pertes quotidiennes dues à l'excrétion urinaire, intestinale et cutanée et à.l'élimination par l'intermédiaire des phanères, une alimentation normale apportant les 1,5 à 2 mg de fer par sour nécessaires. Il arrive pour des raisons physiologiques (femmes enceintes, adolescents) ou pathologiques (hémorragie) que cet équilibre soit rompu, ce qui entraîne une carence en fer se concrétisant par une anémie ferriprive. Par exemple la femme en période d'activité génitale a un besoin supplémentaire de 30 mg par mois. Durant la grossesse, les besoins en fer sont augmentés de 8 à 10 mg par Jour en moyenne. Ils peuvent donc difficilement être couverts par un apport alimentaire, ce qui entraine un appel aux réserves , mais les grossesses répétées épuísent ces réserves. On considère qu'une grossesse entraîne un be sorn global d'environ 1000 mg de fer, dont plus de la moi- tié au cours du troisième trimestre. En conséquence, les réserves en fer des femmes, aénà incomplètes avant la grossesse, sont souvent totalement épuisées en fin de grossesse. Pendant la période de lactation, les besoins en fer sont augmentés de 3 mg par Jour, et pendant la croissance de l'enfant une prise de poids ae 1 kg nécessite 75 mg de fer pour la constitution des masses sanguines et musculaires correspondantes. De même chez le nourrisson, dès le 3ème ou 46me mois de la ie, l'alimentation lactée exclusive ne suffit plus à répondre aux besoins en fer de l'organisme et leur satisfaction va dépendre de la date et de la nature de la diversification alimentaire. Certaines populations d'enfants sont à l'évidence, dès la naissance plus exposées que les autres au déficit martial : les prématurés parce que le temps leur a manqué pour constituer leurs réserves, les jumeaux et les enfants nés de mères carencées. En outre, une étude faite aux Etats-Unis a montré que les hémorragies sont responsables de 80 % des anémies ferriprives. Une autre cause de l'anémie ferriprive est la malabsorption du fer qui est la plupart du temps la conséquence d'une achlorhydrie. En effet, l'acide chlorhydrique ionise et réduit le fer ferrique alimentaire en fer ferreux beaucoup mieux absorbé. C'est pourquoi l'achlorhydrie retrouvée chez 10 % des suets contribuerait peut-être à l'anémie. D'autres causes moins fréquentes peuvent être a l'origine d'anémies ferriprives. Citons notamment les amputations digestives hautes telles que la gastrectomie et les réjections intestinales, certaines parasitoses, certains cancers, les états inflammatoires et les infections chroniques. Il est å noter que le fer étant impliqué dans I'érythropoièse mais aussi dans de nombreuses réactions métaboliques, ces carences ont des conséquences hématolo- giques et aussi des extra-hématologiques telles qu'une sen sibilité accrue aux infections, des anomalies de l'épithélium et une diminution des performances physiques et intellectuelles. L'absorption du fer a lieu à un niveau précis du tube digestif : le duodénum et le haut du jujénum. Il se fixe sur les cellules muqueuses des villosités intestinales selon un mécanisme actif enzymatique. Seule une partie du fer pénétrant dans la cellule intestinale se lie à la sidérophilline, le restant demeurant dans la cellule intestinale et passant dans les selles lors de la désquamation de la muqueuse. Le pourcentage de fer qui passe de la cellule intestinale à la sidérophilline dépend du taux de saturation de celle-ci. Moins la sidérophilline est saturée, meilleure est l'absorption. On peut retenir que Si l'alimentation journa- lière comprend 10 à 25 mg de fer. seul 1 mg sera absorbé. Cette absorption suit une cinétique au cours de laquelle le maximum d'absorption est atteint deux neures après l'lnJectlon et diminue ensuite rapidement. Le fer est absorbé & l'état réduit et son taux d'absorption est faible 10 à 20 % de la dose ingérée. L'absorption est donc régie par divers facteurs qui peuvent être responsables d'une faible biodisponibilité du fer. 1) Un facteur physiologique qui est l'étroitesse de la zone d'absorption duodénum-jéjunum. 2) Un facteur biochimique lié au mécanisme d'absorption et au degré de saturation de la transferrine. 3) Un facteur chimique, le fer divalent étant bien mieux absorbé que le fer trivalent. 4) Un facteur lié à la disponibilité du fer en son site d'absorption. Ce dernier facteur est d'une grande importance car l'administration de trop fortes doses de fer entraîne des effets secondaires indésirables tels que nausées, vomissements, douleurs épigastriques et constipation. Diverses préparations assimilables par voie orale existent déjà sur le marché, la plupart à base de sels de fer divalent : sulfate ferreux, fumarate ferreux, gluconate ferreux oscorbate ferreux, heptogluconate ferreux, et quelqu'unes à base de complexes ferriques tels que l'hydroxyde ferrique polymaltose et un chélate ferrique du sel monosodique ae l'acide éthylène dI-amino N, N, N', N', tétracémique ; ces préparations à base de complexes de fer ferrique sont plus stables mais moins efficacement absorbées que celles à base de fer ferreux, et de plus la difficulté de mettre au point de tels complexes et le doute qui demeure concernant leur efficacité incitent à choisir un sel ferreux. Les formes parentérales ne sont indispensables que dans de très rares cas où l'emploi du fer par voie orale est soit contre-indiqué (intolérance digestive), soit impossible (malabsorption digeste, anorexie). Cependant, ces formes parentérales sont formellement contre-lndiquées dans le cas d'insuffisances rénales graves et d'insuffisances hépatiques aigues. Plusieurs préparations assimilables par voie orale incluent dans leurs composants soit l'acide ascorbique, soit l'acide succinique, soit un des sels de ces acides. Par exemple la spécialité vendue par LYOCENTRE sous le nom commercial d'HELIOFER contient une association d'heptogluconate ferreux et d'acide ascorbique, la spécialité vendue par les Laboratoires ABBOTT sous le nom de FERRO-GRD 500 contient une association de sulfate ferreux et d'acide ascorbique et la spécialité commercialisée par les Laboratoires WELLCOME sous le nom de WELLCOFER contient une association de succincte ferreux et d'acide succinique. L'acide succinique, grâce aux ions succiniques, influence l'absorption du fer élémentaire. Le mécanisme d'action se situerait au niveau du métabolisme intracellulaire de la cellule muqueuse. I1 est à noter que l'acide succinique ne possede aucune propriété toxique et qu'il n'a aucune influence qualitative sur la d;stribution du fer absorbé. En outre, selon la littérature, l'acide as corbique favorise l'absorption des sels ferreux grâce à son effet réducteur. Il permettrait au fer de se maintenir à l'état ferreux, plus facilement absorbable. De plus, une étude de 1962 de BRISE et HALLBERG (Act. Med. Scand. sup.376, 3-73) met en évidence, outre les effets indépendants de l'acide succinique et de l'acide ascorbique sur l'absorption du fer, une potentialisation de ces effets. Dans cette étude les composants des prépara tlons, et notamment le fer, étant ingérés sous forme 11quide, la- disponibilité est immédiate et il y a donc des rises d'lntolérance, malgré la présence des deux acides, et de plus une partie du fer va s'oxyder dans l'estomac avant absorption. Quelques spécialités incluent aussi dans leurs composants de la mucoprotéose qui exerce une action protec trice sur la muqueuse augmentant ainsi la tolérance au sulfate ferreux. En outre, plusieurs de ces préparations sont dites à libération contrôlée : il s'agit de préparations ayant pour principe actif le sulfate ferreux ou le gluconate ferreux, de l'ascorbate ayant pour effet d'augmenter l'absorption étant ajoutée dans certains cas. Cependant, ces spécialités ayant pour base ces préparations sont généralement fortement dosées (entre 100 et 200 mg de fer ferreux élémentaire) afin de combler rapidement les réserves de fer épuisées ce qui a pour inconvénient majeur d'entraîner un surdosage du fer et par conséquence des effets secondaires indésirables de différentes intensités. La littérature cite deux types d'effets secon daares : - des effets mineurs consistant en une mauvaise tolérance digestive caractérisés par nausées et constipa tion - une irritation et une nécrose gastro-intestinale, particul;érement chez les enfants de moins de deux ans, accompagnés de nausées, de vomissements et d'un état de choc nécessitant un traitement médical urgent. De plus, ces formes retard libèrent leur fer soit sur des longues périodes. Or, comme on le sait, l'absorption du fer suit une c;nétique précise qui a un maximum d'absorption 2 heures après l'ingestion. Ces préparations ne sont donc pas adaptées à la physiologie ae l'absorption du fer. La présente Invention s'est donc donné pour but de pourvoIr a' de nouvelles formes galéniques contenant des sels ferreux répcndant mieux aux impératifs d'un traitement dgune carence martiale que les préparations antérieurement connues, notamment en ce qu'elles sont mieux absorbées par l'organisme, en ce que les composés qu'elles contiennent sont protégés de l'oxydation, notamment lors du stockage et dans l'estomac, à la différence des formes liquides dans lesquelles cette protection n'existe pas, en ce qu'elles ont une disponibilité en fer optimisée par libération programmée au niveau du duodénum et du haut du jujénum durant la période précise correspondant à l'absorption des sels par l'organlsme, en ce qu'elies n' entraînent pas d'effets secondaires tels que que nausées, vomissements, douleurs épigastriques, et états de choc, en ce qu'elles contiennent des quantltés de fer optimisées afin d'éviter ces effets, et a'une manière générale en ce qu'elles sont mieux acceptées par l'organisme. La présente invention a pour obJet de nouvelles formes galéniques, à libération retard, contenant une association de sels ferreux, d'acide succinique et d'acide ascorbique caractérisées en ce que les composés qu'elles contiennent sont tous présents sous forme solide. Ces préparations permettent de par leurs pro piétés de libération retard de relâcher de manière gra douelle et étalée, mais limitée dans ie temps, les composants qu'elles contiennent. Ces préparations permettent de plus une protec tio des composés, et notamment du fer, contre l'oxydation, à la différence des formes liquides dans lesquelles cette protection est moindre. Selon un mode de mise en oeuvre avantageux de l'invention, l'acide succinique et d'acide ascorbique sont contenus dans des rapports de 2 à 5 et de 5 à 7 respectivement par rapport au poids de fer élémentaire. Ces rapports pondéraux entre les molécules ayant des effets positifs sur i'augmentation de l'arsorption et les sels ferreux ont été déterminés pré cisément par les inventeurs au cours de leurs recherches et sont optimisés pour l'absorption des sels ferreux par l'organisme. Selon un autre mode de mise en oeuvre de l'invention, la quantité de fer élémentaire par unité de la forme galénique est de 5 à 30 mg et de préférence 10 mg. Ces quantités ont été optimisées par les inventeurs de manière à réduire la concentration locale en fer ferreux et donc à limiter les effets indésirables dus à des fortes concentrations. Selon une disposition avantageuse de l'invention, ie sel utilisé est le gluconate ferreux. Ce sel a été choisi en fonction de sa particulière solubilité dans les milieux biologiques. Selon un mode particulier de mise en oeuvre de l'invention, la matrice des formes galéniques est gastrorésistante, est constituée de polymeres pris dans le groupe comprenant l'éthylcellulose, le polyamide, le polyéthylène, et est façonnée de manière à libérer en totalité le constituant actif en trois heures. Selon une disposition avantageuse de l'invention, la quantité d'éthylcellulose est comprise entre 40 et 70 % en poids de la dose unitaire. Les inventeurs ont choisi ces polymères et leur proportion en fonc tion d'une part de leur non digestibilité dans les liquides digestifs et d'autre part de leur aptitude à libérer par diffusion les constituants piégés dans le support poreux, pour obtenir une libération régulière, pré-déterminée et totale au bout de trois heures du principe actif. A la fin du transit intestinal, la matrice poreuse sera éliminée dans les selles. Selon un autre mode de mise en oeuvre de l'invention les formes galéniques sont sous forme de comprimé et contiennent en outre du stéarate de magnésium comme agent lubrifiant et de l'hydroxypropyl méthylcellulose comme agent d'enrobage gastro-soluble. L'utilisation d'un agent lubrifiant a pour effet de réduire les frictions lors de la fabrication des formes galéniques solides, et celle de l'agent d'enrobage a pour effet principal de protéger le principe actif-contre l'oxydation et aussi de masquer le goût du fer. La présente invention a d'autre part pour objet un procédé de préparation des formes galéniques caractérisé en ce que lesdites formes sont obtenues par pressurisation directe. Ce procédé est intéressant pour des raisons pharmaceutiques car il augmente la stabilité des principes actifs par réduction des étapes de fabrication et car il n'y a pas d'étapes d'humidification et de séchage comme dans le cas de la granulation, mais aussi économiques car il permet de réduire les couts de fabrication par rapport au procédé de granulation. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend d'autres dispositions qui ressortiront du complément de description qui va suivre. Il doit bien être entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustrations de l'obJet de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLES DE COMPOSITION EXEMPLE 1 Gluconate ferreux 88 mg soit 10 mg Fe++ Acide ascorbique 58 mg Acide succinique 30 mg Ethylcellulose 20 222 mg Aérosil (silice colloïdale) 2 mg Stéarate de magnésium 4 mg EXEMPLE 2 Gluconate ferreux 300 mg soit 34 mg Fe++ Acide ascorbique 200 mg Acide succinique 100 mg Ethylcellulose 20 250 mg Stéarate de magnésium 8 mg REVENDICATIONS 1) Nouvelle forme galénique, à libération retard contenant une association de sels ferreux, d'acide succinique et d'acide ascorbique caractérisée en ce que les composés qu'elle contient sont tous présents sous forme solide. 2) Forme galénique suivant la revendication 1 caractérisée en ce que la quantité de fer élémentaire par unité est de 5 à 30 mg et de préférence 10 mg. 3) Forme galénique selon l'une quelconque des revendications I et 2 caractérisée en ce que l'acide succinique et l'acide ascorbique sont contenus dans des rapports pondéraux respectivement de 2 à 5 et de 5 à 7 par rapport au fer élémentaire. 4) Forme galénique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le sel de fer est le gluconate ferreux. 5) Forme galénique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la matrice est gastro-résistante et est constituée de polymères pris dans le groupe comprenant l'éthylcellulose, le polyamide, le polyéthylène et est façonnée de manière à libérer en totalité le principe actif en 3 heures. 6) Matrice selon la revendication 5 caractérisée en ce que la quantité d'éthylcellulose est comprise entre 40 et 70 % en poids de la dose unitaire. 7) Forme galénique selon l'une quelconque des revendications caractérisée en ce qu'elle est constituée par un comprimé contenant en outre du stéarate de magnésium comme agent lubrifiant et de l'hydroxypropyl méthylcellulose comme agent d'enrobage gastro-soluble. 8) Comprimés selon la revendication 7 caracté- risé en ce que lesdits comprimés sont obtenus par pressurisation directe.