FR 2659331 A1 19910913 FR 9002933 A 19900308 La présente invention concerne des nouveaux dérivés de la 4 H- pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Certains dérivés de la 5,6-dihydro 4-oxo 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3, 2-fl l 1,4 l-diazépine sont décrits dans la littérature (Hetero- cycles, 1979,,Vol 12, N 08, pp 1009-1011 et Tetrahedron Letters,1979,N 7, pp.643644) Il est aussi connu que certains composés de la 6 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine pourraient avoir des propriétés antinéoplastiques (C R Acad Sc Paris,1978,287,pp 117-120) Des dérivés de la 4-phényl 6 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine sont décrits dans J Heter Chem,1977,14,NO 2,pp 235-240. Les composés de la présente invention qui sont des dérivés de la pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine de structure originale, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes En effet, les essais pharmacologiques ont montré que les composés de l'invention interfèrent sur les récepteurs centraux des benzodiazépines de type "périphérique" Les composés de l'invention exercent un effet antihypoxique marqué et sont donc utiles dans le cas de syndromes ischémiques de toute localisation aigue, transitoire ou progressive, puisqu'ils exercent leurs propriétés pharmacologiques vis à vis de la défaillance d'oxygénation qui accompagne ces accidents Leurs propriétés pharmacologiques permettent leur application dans la correction des désordres liés à l'hypoxémie par exemple lors du vieillisement cérébral. Les composés de l'invention sont aussi de puissants antagonistes de la cholécystokinine (CCK) On a déjà décrit, dans le brevet européen 167 919; des diazépines qui sont des antagonistes de la cholécystokinine, qui se lient spécifiquement aux récepteurs de celle-ci, ce qui permet d'envisager leur utilisation dans le traitement de troubles du système nerveux central, de l'estomac, de l'intestin, du pancréas ou de la vésicule biliaire et d'autres troubles dépendant de la CCK Les composés de l'invention, tout en présentant des activités égales à celles des composés du brevet européen précité les plus actifs sont nettement moins toxiques en sorte que leur indice thérapeutique est meilleur. 2 2659331 La présente invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale I: S 11 S \,N (I) I I R 2 \Rl(-A-)N dans laquelle: R 1 représente un radical carbonyle, un radical de formule Zl et Z 2: C= I (Zi) OR 3 \k/ C (Z 2) R 30 H (dans lesquelles R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcényle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone), ou un radical de formule Z 3 et Z 4 R 9 (Z 3) R 9 (Z 4) R 1 o I, i 1 Rio 3 2659331 R 2 représente un radical carbonyle, un radical hydroxy- méthylène, un radical méthylène, un radical de formule Yl: C-(CH 2)n-R 4R 5 x (Y 1 i) un radical de formule Y 2: H l C-NHN / I R 5 R 6 (Y 2) un radical de formule Y 3: H CN -, 1 1 C-CH-C-OR 6 /111 o I un radical de formule Y 4: H \I / C-N / \ R 8 un radical de formule Y 5: H C-(CH)2-C-R 5 NOR 6 (Y 3) (Y 4) (Y 5) 4 2659331 ou forme avec l'atome d'azote auquel il est attaché un radical de formule Y 6 C/ -N CH 2 l l (Y 6) O=C CH-R 5 N est égal à 0-4, R 4 représente un atome d'oxygène ou de soufre, un radical hydroxyméthylène, un radical carbonyle ou un radical imino, R 5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des radicaux alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, des radicaux nitro ou des radicaux alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), un radical carboxyaleoyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical alcoxy- carbonyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aralkyle de 7 à il atomes de carbone, un cycle non saturé comportant au moins un hétéroatome choisi parmi azote, soufre ou oxygène, un radical carbamoylalcoyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical benzoyle (éventuellement substitué sur le cycle benzénique par un ou plusieurs radicaux alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou des radicaux alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), à condition toutefois que: quand Rl représente un radical carbonyle, N est égal à O et R 4 représente un radical carbonyle, R 5 ne représente pas simultanément un radical méthyle, un radical phényle non substitué, ou quand Ri représente un radical carbonyle, N est égal à O et R 4 représente un atome d'hydrogène, R 5 ne représente pas simultanément un radical méthyle ou éthyle, R 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, R 7, R 8 identiques ou différents représentent chacun un radical alcoyle linéaire ou ramifié de i à 6 atomes de carbone, ou 2659331 forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical pipéridyle, un radical morpholinyle ou un radical pyrazolidinyle, R 9, R 1, R 11 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, A représente soit une simple, soit une double liaison, à condition toutefois que quand A représente une double liaison, Rl ne représente pas simultanément un radical carbonyle, un radical Zl ou un radical Z 3 ou quand A représente une double liaison et Rl est un radical de formule Z 3, R 2 ne représente pas un radical méthylène. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule générale I caractérisé en ce que i on fait réagir le 3-cyano 2-( 2-formyl pyrrol-1-yl) thiophène, composé de formule II X v CH (II) II CH CN ou avec une méthylcétone de formule III CH 3-C -R 5 (III) Il o dans laquelle R 5 a la même signification que pour la formule I, 6 2659331 en présence d'une base minérale forte et du péroxyde d'hydrogène, pour former les composés de formule IA, H C-CH 2-C-R 5 C NH / Il Il O O (IA) Il dans laquelle R 5 a la même signification que pour la formule I, lesquels ensuite: soit on soumet à l'action du borohydrure de sodium, en solution dans un solvant alcoolique pour former les composés de formule IB, N 1 X 3 C-CH 2-CH-R 5 C NH / - il OH (l B) dans laquelle R 5 a la même signification que pour la formule I, lequels ensuite on soumet à l'action du phosgène, dans un solvant organique aromatique, à chaud, pour former les composés de formule IC, S N C - Il Oh C s/ CH 2 CH-R 5 \ / (Ic) dans laquelle R 5 a la même signification que pour la formule I, soit on condense avec un dérivé d'hydroxylamine de formule IV: H 2 N O R 6 (IV) dans laquelle R 6 a la même signification que pour la formule I, pour former les composés de formule ID, S M N Il CH 2-C-R 5 " 1 CNH/ Il Il NOR 6 (ID) formule ou dans laquelle R 5 et R 6 ont la même signification que pour la I, avec un alcool primaire de formule V: R 3 OH (V) dans laquelle R 3 a la même signification que pour la formule I, en présence d'une base minérale forte et à une température comprise entre 30 -80 C pour former les composés de formule IE: N L i H C C C = N / "OH OR 3 (IE) 1- dans laquelle R 3 a la même signification que pour la formule I, que l'on soumet ensuite à l'action du permanganate de potassium, à température ambiante, pour former les composés de formule IF, S N s c= C = o (IF) Y = N OR 3 dans laquelle R 3 a la même signification que pour la formule I, lesquels ensuite, on soumet à l'action du borohydrure de sodium pour obtenir les composés de formule IG, s N C=O (IG) C NH OR 3 dans laquelle R 3 a la même signification que pour la formule I, on soumet le 3-carboxamido 2-( 2-formyl pyrrol-1-yl) thiophène, composé de formule VI, N lL J XC-NH 2 O II 9 2659331 ou à l'action d'une amine de formule VII, R 7 HN (VII) \R 8 dans laquelle R 7 et R 8 ont la même signification que pour la formule I, pour former les composés de formule IH, s N -H II (i C H) C NH/ N il R 8 o O dans laquelle la signification de R 7 et R 8 reste identique à celle mentionnée ci-dessus, puis, qu'on soumet le composé de formule IH dans laquelle R 7 et R 8 forment ensemble et avec l'azote auquel ils sont attachés un radical morpholino, à l'action du borohydrure de sodium, pour obtenir le composé de formule I dans laquelle R 1 représente un radical carbonyle, A est une simple liaison et R 2 représente un radical méthylène, ou à l'action de la triéthylamine en présence d'eau, à température ambiante pour former le composé de formule I dans laquelle R 1 représente un radical carbonyle, A est une simple liaison et R 2 représente un radical hydroxyméthylène, lequel ensuite, soit on le fait réagir avec une amine de formule VII pour former les composés de formule IH, soit on le condense avec un composé de formule VIII, NC-CH 2-C-O-R 6 (VIII) II o O dans laquelle R 6 a la même signification que pour la formule I, en présence de triéthylamine, pour former les composés de formule II: S N c H N Cx / (II) N .NHI CH C NH/ C il CO-R 6 0 Il o dans laquelle R 6 a la même signification que pour la formule I, soit on le fait réagir avec un alcool de formule IX, R 5 OH (IX) dans laquelle R 5 a la même signification que pour la formule I, à chaud, pour obtenir un composé de formule Ij, N H L \ / O R(IJ) C NH 0-R 5 Il 0 u dans laquelle R 5 a la même signification que pour la formule I, 1 1 ou à l'action d'un composé de formule X, / R 5 H 2 N-N R 6 (X) dans laquelle la signification de R 5 et R 6 reste identique à celle donnée précédemment pour la formule I, pour former les composés de formule IK, C NH 1 C NH H % / C / NHN Il R 5 R 6 (IK) dans laquelle R 5 et R 6 ont la même signification que pour la formule I, ou formule ou à l'action d'un alcool de formule IX pour former les composés de Ij, à l'action d'un thiol de formule XI, Rs SH (XI) 12 2659331 dans laquelle la signification de R 5 reste identique à celle donnée pour la formule I, à température ambiante, pour former les composés de formule IL, N -H L C\ 5 (IL) C NH/ \S-R 5 Il on dans laquelle R 5 a la même signification que pour la formule I, lesquels ensuite, quand R 5 représente un radical carboxyalcoyle, sont soumis à l'action de la triéthylamine et d'un chloroformiate, puis à l'action d'ammoniac gazeux pour former les amides correspondants. L'ensemble des formules IA à IL correspond à la formule générale I. Le 3cyano 2-( 2-formyl pyrrol-1-yl) thiophène, composé de formule II est un composé déjà connu (Hétérocycles,1986,Vol 24,( 3),pp 575-578). La condensation du composé de formule II avec les composés de formule III s'effectue dans un mélange hydroalcoolique, à chaud, en présence d'une base minérale forte et du péroxyde d'hydrogène. La réduction des composés de formule IA, par le borohydrure de sodium, qui conduit à l'obtention des composés de formule IB est réalisée dans un alcool primaire de petit poids moléculaire, à température ambiante. Pour obtenir les composés de formule IC, la cyclisation des composés de formule IB est réalisée à chaud, à l'aide du phosgène, dans un solvant organique aromatique, comme par exemple le toluène. Les composés de formule ID sont obtenus à partir des composés de formule IA Ces derniers sont mis en solution dans un alcool de petit poids moléculaire Puis, en présence d'acétate de sodium, on additionne les composés de formule IV et on chauffe à reflux. Le 3-carboxamido 2-( 2-formyl pyrrol-1-yl) thiophène, composé de formule VI a été préparé à partir du composé de formule II selon des méthodes classiques. La réaction du composé de formule VI avec les amines de formule VII s'effectue dans l'eau à température ambiante lorsque ces dernières se trouvent en excès dans le milieu réactionnel ( 10 fois la quantité molaire nécessaire) ou à chaud, dans l'acétonitrile lorsque les quantités des composés VI et VII sont équimolaires. Pour obtenir les composés de formule IK, la réaction des composés de formule X avec le composé de formule VI s'effectue dans l'eau à une température comprise entre 500-700 C La fin de la réaction est réalisée à température ambiante. Les composés selon l'invention, ainsi que leurs sels sont doués de propriétés pharmacologiques fort intéressantes En effet, les essais pharmacologiques in vivo ont montré que les composés de la présente invention exercent un puissant effet antihypoxique chez l'animal. Lors du vieillissement ou à la suite d'un accident vasculaire cérébral, la fragilité et la vulnérabilité cellulaire accrues sont des composantes physiopathologiques importantes pour la recherche de nouvelles thérapeutiques visant à protéger le cerveau mis en situation d'incapacité à répondre à toute nouvelle agression issue de son environnement. Une telle agression peut être reproduite sous forme d'un défaut d'apport en oxygène et c'est pourquoi, par leurs conséquences, une analogie étroite existe entre l'hypoxie et le vieillissement cérébral. Les composés de la présente invention ont été testés sur leur capacité à prolonger la survie du tissu cérébral lors de d'hypoxie aiguë chez la souris Les résultats des essais ont prouvé que les composés de l'invention ont un effet protecteur antihypoxique très puissant et ont ainsi confirmé le grand intérêt de leur emploi en thérapeutique. 14 2659331 En s'opposant nettement à la mort cérébrale lors d'insuffisance d'apport en oxygène, les composés de la présente invention exercent un effet antihypoxique marqué et sont donc utiles dans les cas de syndromes ischémiques de toute localisation aiguë, transitoire ou progressive puisqu'ils exercent leurs propriétés pharmacologiques vis-à-vis de la défaillance d'oxygénation qui accompagne ces accidents Leurs propriétés pharmacologiques permettent leur application dans la correction des désordres liés à l'hypoxémie par exemple lors du vieillissement cérébral. L'affinité des composés de l'invention pour les récepteurs de la cholécystokinine a été étudiée en déterminant la concentration inhibitrice (CI 50) pour la fixation de la cholécystokinine marqué à l'iode 125 aux récepteurs de membranes plasmatiques de pancréas de rat, et de membranes de cerveau de cobayes Pour la majorité des composés de l'invention, il a été trouvé que le rapport de la CI 5 o pour les récepteurs du cerveau à la CI 50 pour les récepteurs du pancréas est très élevée Ceci démontre que les composés de l'invention présentent une meilleure sélectivité pour les récepteurs de la cholécystokinine périphériques, et permettent un meil- leur traitement des troubles qui en dépendent, avec moins d'effets secondaires. Les composés de l'invention apparaissent donc particulièrement utiles à la thérapeutique humaine ou vétérinaire dans le traitement des troubles de l'estomac, de l'intestin, du pancréas et de la vésicule biliaire dépendant de la cholécystokinine comme par exemple les pancréatites, les troubles de la motricité gastrique ou vésiculaire, les ulcères et le syndrome du colon irritable Ils trouvent aussi leur application dans le traitement de la douleur, éventuellement des troubles dépendant de l'interaction de la cholécystokinine avec les neuromédiateurs du système nerveux central comme par exemple les désordres neuroleptiques, la maladie de Parkinson, la psychose, et la diskynésie tardive Les composés de l'invention sont aussi utiles pour la régularisation de l'appétit. La toxicité aigue a été évaluée chez la souris mâle La DLSO des composés de l'invention est supérieure à 1 500 mg/ml (voie i p). 2659331 ou l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes, et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables. La posologie peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie d'administration D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,1 et 100 mg et la posologie journalière, utilisable en thérapeutique humaine, entre 0,2 mg et 300 mg. La voie d'administration préférée est la voie orale ou parentérale Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton des composés de formule I sont indiqués dans les Tableaux I-XI. EXEMPLE 1 5.,6-dihvdro 4-oxo 6-( 2-oxo pent-1-vl) 4 H-pvrrolo l 1 2-al thiéno l 3,2fl l 1,4 l-diazépine Une solution de 12 g ( 0,059 mole) de 3-cyano 2-( 2-formyl pyrrol-1- yl) thiophène dans un mélange de 200 ml de pentan-2-one, 200 ml d'hydroxyde de sodium 6 N et 15 ml de péroxyde d'hydrogène à 33 % est chauffée au reflux pendant une heure L'éthanol et la pentan-2-one sont ensuite éliminés sous vide et le reste du mélange réactionnel est versé sur 200 ml d'eau froide Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. Rendement: 68 % Point de fusion: (Ether éthylique acétone) cristaux jaunes Analyse élémentaire: C% Théorie 62,49 Trouvé 62,48 Spectre IR (K Br): H% ,59 ,50 N% 9,72 9,72 9,72 S% 11,10 11,23 Bandes NH à 3275 et 3170 cm-1, Bandes CH à 3050, 2950, 2920 et 2870 cm-1, Bandes C= O à 1705 (cétone) et 1640 cm-1 (lactame), Bandes principales à 1470, 1440, 1325, 1150, 1095, 795, 705 et 685 cm-1. EXEMPLE 2 6-( 2-cyclopro Dvl 2-oxo éth-1-vl) 5,6-dihydro 4-oxo 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3 2-fl l 1,4 l-diazépine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant la cyclopropylméthylcétone au lieu de la pentan-2-one. Rendement: 57 % Point de fusion: 200 C (Ether éthylique-acétone) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% Théorie 62,91 Trouvé 62,87 H% 4, 92 4,93 Ni 9,78 9,81 S% 11,19 11,05 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3270 et 3180 cm-1, Bandes CH à 3120, 3090, 3050 et 2890 cm-1, Bandes CO à 1685 et 1640 cm-1, Bandes principales à 1530, 1475, 1440, 1395, 1330, 1090, 910 et 735 cm-1. À, EXEMPLE 3 5.6-dihydro 4-oxo 6-( 2-oxo 2-phénéthyv I éthyl) 4 H-pvrrolo l 1,2-al thiéno l 3 2-fll l 1 41 l-diazépine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant comme cétone la phénylacétone. Rendement: 19 % Point de fusion: 172 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% Théorie 68,55 Trouvé 68,22 H% ,18 ,36 N% 7,99 7,90 S% 9,15 8,85 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3270 et 3170 cm-1, Bandes CH à 3050, 3020, 2920 et 2880 cm-1, Bandes CO à 1710 et 1645 cm-1, Bandes principales à 1485, 1440, 1330, 1190, 1100 et 705 cm-1. EXEMPLE 4 ,.6-dihvdro 6-( 4-méthvyl phénaevl) 4-oxo 4 H-pyrrolo l 1 2-al thiéno l 3, 2-fl l 1,4 l-diazépine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant la 4-méthyl acétophénone au lieu de la pentan-2-one. Rendement: 44 % Point de fusion: 190 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% Théorie 67,84 Trouvé 68,39 HM 4,79 ,01 N% 8,33 8,13 S% 9,53 8,96 Spectre IR (K Br): Bande NH à 3320 cm-1, Bandes CH à 3080, 3060, 3040 et 2920 cm1, Bande CO à 1670 cm-1, Bandes principales à 1485, 1435, 1325, 810, 705 et 685 cm-1. EXEMPLE 5 ,6-dihvdro 6-( 2-méthvl phénacyl) 4-oxo 4 H-pvrrolo l 1,2-al thiéno l 3.2fl l 1,41-diazépine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit mais en utilisant l'orthoacétotoluène. Rendement: 44 % Point de fusion: 180 C (Ether éthylique) cristaux gris dans l'exemple 1 Analyse élémentaire: C% Théorie 67,84 Trouvé 67,72 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3270 et 3160 cm-1, Bandes CH à 3040, 2920 et 2890 cm-1, Bandes CO à 1680 et 1650 cm-1, Bandes principales à 1530, 1480, 1145, 985, 810, 765 et 720 cm-1. 1435, 1330, 1210, EXEMPLE 6 ,6-dihydro 6-( 2,5-diméthoxv phénaevl) 4-oxo 4 H-pyrrolo r 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine On opère comme dans l'exemple précédent mais en utilisant la 2,5- diméthoxy acétophénone. Rendement: 19 % Point de Fusion: 180 C (acétonitrile) coton blanc H% 4, 79 4,82 N% 8,33 8,44 S% 9,53 9,43 Analyse élémentaire: C% Théorie 62,81 Trouvé 62,75 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3260 et 3190 cm-1, Bandes CH à 3050, 2930, 2900 et 2830 cm-1, Bande C= O à 1675 cm-1, Bandes principales à 1490, 1410, 1220, 1035, 810, et 700 cm-1. EXEMPLE 7 6-( 4-ehloro phénaevl) 5,6-dihydro 4-oxo 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3, 2-fl lr 1 41-diazépine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant la 4-chloro acétophénone. Rendement: 24 % Point de Fusion: 224 C (Ethanol) cristaux beiges Analyse élémentaire: C% Théorie 60,58 Trouvé 61,14 H% 3,67 3,66 N% 7,85 7,53 Cl% 9,93 ,49 Spectre IR (K Br): Bande NH à 3320 cm-1, Bandes CH à 3080 et 2910 cm-1, Bandes C= O à 1740 cm-1 (acétone) et (lactame), Bandes principales à 1580, 1480, 1430, 1090, 990 et 705 cm-1. 1635 cm-1 1320, 1210, H% 4,74 4,76 N% 7,32 7,34 2659331 EXEMPLE 8 ,6-dihydro 4-oxo 6-( 2-oxo 2-thién-2-vl éthvl) 4 H-pvrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,41-diazépine On opère comme dans l'exemple précédent mais en utilisant le 2- acétyl thiophène. Rendement: 20 % Point de Fusion: 186 C (Isopropanol) cristaux beiges Analyse élémentaire: C% Théorie 58,52 Trouvé 57,91 H% 3, 68 3,91 S% 19,52 18,90 Spectre IR (K Br): Bande NH à 3320 cm-1, Bandes CH à 3080, 2960 et 2920 cm-1, Bandes CO à 1655 et 1640 cm-1, Bandes principales à 1530, 1485, 1440, 1325, 1220, 1140, 860, 720 et 710 cm-1. EXEMPLE 9 ,6-dihydro 6-( 4-fluoro phénacyl) 4-oxo 4 H-pvrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2fl l 1,4 l-diazépine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 1 mais en utilisant la 4-fluoro acétophénone. Rendement: 21 % Point de Fusion: 170 C (Ether éthylique) cristaux beiges Analyse élémentaire: C% Théorie 63,51 Trouvé 63,61 H% 3,84 3,66 S% 9,41 8,88 F% ,58 ,40 Spectre IR (K Br): Bande NH à 3320 cm-1, Bandes C=O à 1670 cm-1 (cétone) et 1640 cm-1 (lactame), Bandes principales à 1595, 1485, 1440, 1330, 1215, 1000, 840 et 710 cm-1. EXEMPLE 10 ,6-dihydro 6-(fur-2-vl 2-oxo éthvl) 4-oxo 4 H-pv Dyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1 41-diazépine On opère comme dans l'exemple précédent mais en utilisant le 2- acétyl furane. Rendement: 19,6 % Point de Fusion: 174 C (Ether éthylique) cristaux jaunes Analyse élémentaire: C% Théorie 61,53 Trouvé 61,29 H% 3,87 3,69 S% ,26 ,41 Spectre IR (K Br): Bande NH à 3180 cm-1, Bandes CH à 3050 et 2920 cm-1, Bandes C=O à 1670 cm-1 (cétone) et 1640 cm-1 (lactame), Bandes principales à 1485, 1460, 1435, 1330, 1145, 995 et 725 cm-1. EXEMPLE 11 ,6-dihydro 6-( 3,3-diméthyl 2-oxo but-l-yl) l 1.2-al thiéno l 3,2-fl l 1, 4 l-diazépine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans à partir de pinacolone. 4-oxo 4 H-Dvrrolo l'exemple 1 Après élimination de l'éthanol, le reste du mélange réactionnel est versé sur 100 ml d'eau Le précipité huileux formé est extrait avec de l'éther éthylique La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et éliminée sous vide La pinacolone est alors éliminée du résidu par un lavage avec un mélange d'éther de pétrole-éther éthylique ( 50:50 V/V) Le solide insoluble est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. Rendement: 26 % Point de Fusion: 170 C (Ether éthylique) cristaux beiges Analyse élémentaire: C% H% N% S% Théorie 63,55 5,99 9,26 10,60 Trouvé 62,20 5,72 8,80 10,41 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3260 et 3170 cm-1, Bandes CH à 3110, 3060, 2980 et 2900 cm-1, Bandes C=O à 1700 cm-1 (cétone) et 1735 cm-1 (lactame), Bandes principales à 1485, 1430, 1330, 1195, 1090, 830, 735 et 720 cm-1. EXEMPLE 12 ,6-dihydro 6-( 2-hydroxv Dropyl) 4-oxo 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2fl l 1,41-diazépine A une solution de 2,5 g de 6-acétonyl 5,6-dihydro 4oxo 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine dans 200 ml de méthanol, on additionne par petites fractions 1,46 g de borohydrure de sodium puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures Le méthanol est ensuite éliminé sous vide et le solide résiduel trituré dans ml d'eau Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. Rendement: 80 % Point de Fusion: 171 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% Théorie 59,47 Trouvé 59,42 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3450 cm-1, Bandes NH à 3260 et 3190 cm- Bandes CH à 3040, 2960, 2920 Bande CO à 1630 cm-1, Bandes principales à 1535, 885, 700 et 680 cm-1. et 2880 cm-1, 1485, 1440, 1330, 1085, EXEMPLE 13 ,6-dihydro 4-oxo 6-( 2-hydroxv pent-1-yl) 4 H-pvrrolo l 1 2-al thiéno l 3, 2-fl l 1 41-diazépine Ce composé a été préparé à partir du composé décrit dans l'exemple 1 et selon le procédé décrit dans l'exemple 12. Rendement: 80 % Point de Fusion: 188 C (Isopropanol) cristaux jaunes Analyse élémentaire: C% Théorie 62,04 Trouvé 62,10 H% 6,24 6,18 N% 9,64 9, 55 S% 11,04 ,89 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3440 cm-1, Bandes NH à 3250 et 3170 cm-1, Bandes CH à 3030, 2950, 2930, 2900 et 2860 cm-1, Bande CO à 1630 cm-1, Bandes principales à 1530, 1480, 1440, 1335, 1090, 1025, 805, 705 et 690 cm-1. H% ,34 ,28 N% ,67 ,72 S% 12,20 12,08 EXEMPLE 14 6-( 2-cvclopropvl 2-hydroxy éthvl) l 1.2-al thiéno l 3,2-fl l 1 4 ldiazépine 5.6-dihvdro 4-oxo 4 H-ovrrolo Ce composé a été préparé à partir de l'exemple 2 selon le procédé décrit dans l'exemple 12. Rendement: 80 % Point de Fusion: 222 C (Isopropanol) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% Théorie 62,47 Trouvé 61,82 H% ,59 ,72 N% 9,71 9,26 S% 11, 11 ,51 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3450 cm-1, Bandes NH à 3260 et 3180 cm-1, Bandes CH à 3080, 3000, 2950 et 2880 cm-1, Bande CO à 1625 cm-1, Bandes principales à 1530, 1485, 1440, 1330, 1300, 1095, 830, 800, 710 et 690 cm-1. EXEMPLE 15 ,6-dihydro 6-( 2-hydroxy phénéthvl) 4-oxo 4 H-pvrrolo l 1 2-al thiéno l 3 2-fl l 1,4 l-diazépine Ce composé a été préparé à partir de la 5,6-dihydro 4-oxo 6-phéna- cyl 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine, (Tetrahedron Letters,1979,N 7,pp 643-644), selon le procédé décrit dans l'exemple 12. Rendement: 79 % Point de Fusion: 190 C (Ether éthylique) Cristaux blancs Analyse élémentaire: C% Théorie 66,65 Trouvé 66,56 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3450 cm-1, Bandes NH à 3250 et 3180 cm-1, Bandes CH à 3030, 2955 et 2900 cm-1, Bande CO à 1635 cm-1, Bandes principales à 1485, 1440, 710 cm-1. EXEMPLE 16 ,6-dihydro 6-l 2-hydroxy 2-( 4-méthyvlphényl) nvrrolo l 1 2-al thiéno lr 2-fi l 1 41-diazénine éthvll 4-oxo 4 H- Ce composé a été préparé à partir du composé décrit dans l'exemple 4 et selon le procédé décrit dans l'exemple 12. Rendement: 71 % Point de Fusion: 182 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% H% Ni S% Théorie 67,43 5,36 8,27 9,47 Trouvé 67, 30 5,44 8,16 9,33 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3420 cm-1, Bandes NH à 3250 et 3170 cm-1, Bandes CH à 3100, 3020, 2950 et 2920 cm-1, Bande CO à 1635 cm-1, Bandes principales à 1490, 1440, 1335, 1095, 1060, 830, 735 et 705 cm-1. H% 4,97 4,89 N% 8,64 8,52 S% 9,88 9,68 1335, 1060 et EXEMPLE 17 ,6-dihydro 6-( 2-hydroxv 3-méthyl l 1,2-ai thiéno l 3,2-fl l 1,41diazépine Ce composé a été préparé à partir méthyl but-1-yl) 4-oxo 4 Hpyrrolo l 1,2-al selon le procédé décrit dans l'exemple 12. * Rendement: 83 % Point de Fusion: 194 C (Acétone) cristaux Analyse élémentaire: C% Théorie 62,04 Trouvé 62,00 H% 6,24 6,17 N% 9,64 9,64 but-1-vl) 4-oxo 4 HDvrrolo de la 5,6-dihydro 6-( 2-oxo 3- thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine beiges S% 11,04 ,97 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3460 cm-1, Bandes NH à 3250 et 3170 cm-1 Bandes CH à 3020, 2950, 2930 Bande CO à 1625 cm-1, Bandes principales à 1530, 1055 et 710 cm-1. et 2870 cm-1, 1490, 1445, 1330, 1100, EXEMPLE 18 5,6-dihydro 6-l 2-hydroxv 2-( 2,5-diméthoxv phényl) éthvll 4-oxo 4 H- pvrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,41-diazéPine Ce composé a été préparé à partir du composé de l'exemple 6 selon le procédé décrit dans l'exemple 12. Rendement: 65 % Point de Fusion: 193 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% Théorie 62,48 Trouvé 61,53 H% ,24 ,25 N% 7,28 7, 37 S% 8,33 8,55 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3420 cm-1, Bandes NH à 3260 et 3180 cm-1, Bandes CH à 3080, 3000, 2960, 2900, 2820 et 2820 cm-1, Bande CO à 1625 cm-1, Bandes principales à 1530, 1490, 1440, 1330, 1275, 1215, 1100, 1025, 800, 790 et 720 cm-1. EXEMPLE 19 4,6-dioxo 8-méthyl 4,8 9,10-tétrahydro Pvrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1 4 l-diazépine r 1 3 l-oxazino A une solution de 0,7 g du composé obtenu dans l'exemple 12 dans ml de toluène est ajouté 3 ml d'une solution à 20 % de phosgène dans le toluène puis le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant une heure Après refroidissement, l'excès de phosphogène est éliminé en faisant barbotter un courant d'azote sous le milieu réactionnel Le toluène est ensuite éliminé sous vide et le résidu trituré dans 200 ml d'eau Le précipité est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. EXEMPLE 20 4,6-dioxo 8-propvl 4,8,9,10-tétrahydro pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine f 1 3 l-oxazino Ce composé a été obtenu à partir du composé de l'exemple 13 et selon le procédé décrit dans l'exemple précédent. Rendement: 89 % Point de fusion: 162 C (Ether éthylique) cristaux blancs Spectre IR (K Br): Bandes CH à 3020, 2960 et 2880 cm-1, Bandes C=O à 1745 et 1665 cm-1. Bandes principales à 1385, 1280, 1195, 1160, 840 et 700 cm-1. l 4.3-cl l 4.3-cl EXEMPLE 21 4,6-dioxo 8-( 4-méthylphényl) 4,8,9, 10-tétrahydro l 1,31-oxazino l 4,3cl Dyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,41-diazépine Ce composé a été obtenu à partir du composé de l'exemple 16 et selon le procédé décrit cidessus. Rendement: 78 % Point de fusion: 240 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% H% N% S% Théorie 65,89 4,39 7,68 8,78 Trouvé 65,72 4,33 7,61 8,72 Spectre IR (K Br) : Bandes CH à 3030 et 2920 cm-1, Bandes C=O à 1700 et 1625 cm-1, Bandes principales à 1490, 1440, 1330 et 715 cm-1. EXEMPLE 22 , 6-dihydro 6-( 2-hydroxv imino prop-1-yvi) 4-oxo 4 H-pvrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fi l 1 41-diazépine A une solution de 4 g de 6-acétonyl 5,6dihydro 4-oxo 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine dans 500 ml d'éthanol est additionnée une solution de 4,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 4,92 g d'acétate de sodium dans 20 ml d'eau. Après chauffage à reflux pendant une heure du mélange réactionnel, l'éthanol est éliminé sous vide Le solide résiduel est trituré avec 300 ml d'eau, essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. Rendement: 85 % Point de fusion: 178 C (Ethanol) poudre blanche Analyse élémentaire: C% H% N% S% Théorie 58,11 5,22 14,52 11,08 Trouvé 57,99 5,16 14,47 11,10 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3280 cm-1, Bande NH à 3200 cm-1, Bandes OH à 3100 et 2860 cm-1, Bande CO à 1625 cm-1, Bandes principales à 1540, 1495, 1440, 1325, 1090, 930, 890 et 715 cm-1. EXEMPLE 23 ,6-dihydro 6-( 2-hydroxv imino 3-méthyl butyl) 4-oxo 4 H-pyrrolo l 1.2-al thiéno l 3,2-fl l 1,41 diazépine Une solution de 3 g de 5,6-dihydro 6-( 3-méthyl 2-oxo but-1-yl) 4- oxo 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine dans 300 ml d'éthanol est additionnée d'une solution de 2,80 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 3,3 g d'acétate de sodium dans 15 ml d'eau. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant une heure, puis l'éthanol est éliminé sous vide Le solide résiduel est trituré dans 250 ml d'eau, essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. Rendement: 92 % Point de fusion: 188 C (Isopropanol) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% H% N% S% Théorie 59,38 5,64 13,85 10,56 Trouvé 59,46 5,69 13,78 10,46 2659331 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3270 3130 cm-1, Bande NH Bandes CH à 3100, 2960 et 2870 cm-1, Bande CO à 1635 cm-1, Bandes principales à 1535, 1490, 1440, 1325, 1145, 1100, 1030, 950, 900, 785, 730, et 715 cm-1. EXEMPLE 24 ,6-dihydro 6-( 2-vcyclopro Dp Yl 2-hydrox Vimino éth-1-yl) 4-oxo 4 HDvrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazévine Une solution de 5 g du composé de l'exemple 2 dans 500 ml d'éthanol est additionnée d'une solution de 4,9 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 5,8 g d'acétate de sodium dans 20 ml d'eau. Après chauffage à reflux pendant une heure du mélange, l'éthanol est éliminé sous vide Le solide résiduel est trituré avec 300 ml d'eau et le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. Rendement: 87 % Point de fusion: 210 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% H% N% S% Théorie 59,78 5,01 13,94 10,63 Trouvé 59,91 5,03 14,08 10,46 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3280 3150 cm-1, Bande NH J Bandes CH à 3100, 3000 et 2970 cm-1, Bande CO à 1630 cm-1, Bandes principales à 1580, 1485, 1440, 1325, 1185, 1100, 935, 720 et 710 cm-1. 31 2659331 EXEMPLE 25 ,6-dihydro 6-( 2-hydroxvimino pent-1-vl) 4-oxo 4 H-pvrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit ci-dessus à partir du composé de l'exemple 1. Rendement: 82 % Point de fusion: 110 C (Ether éthylique) Analyse élémentaire: C% Théorie 59,39 Trouvé 59,28 H% ,65 ,77 N% 13,85 13,70 S% ,57 ,59 Spectre IR (K Br): Bande OH i à 3280 3100 cm-1, Bande NH) Bandes CH à 3100, 2960, 2930 et 2880 cm-1, Bande CO à 1640 cm-1, Bandes principales à 1540, 1490, 1440, 1325, 955, 780 et 710 cm-1. EXEMPLE 26 5.6-dihydro 6-( 2-hvdroxvimino Dhénéthvl) 4-oxo 4 H-pvrrolo F 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1 41-diazépine Ce composé a été préparé à partir de la 5,6-dihydro 6-( 2-oxo phénéthyl) 4-oxo 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2fl l 1,4 l-diazépine selon le procédé décrit ci-dessus. Rendement: 82 % Point de fusion: 228 C (Ether éthylique) cristaux blancs 1090, Analyse-élémentaire: C% Théorie 64,08 Trouvé 63,93 Spectre IR (K Br) : u 10 Bande OH) à 3300 cm-1, Bande NH Bandes CH à 3100, 3000, 2830 cm-1, Bande CO à 1630 cm-1, Bandes principales à 1495, 1450, 1325, 1150, 960, 770, 720, et 695 cm-1. EXEMPLE 27 ,6-dihydro 6-( 2-hydroxvimino 2-( 4-méthvl Dhényl) éth-2-vl) 4-oxo 4 Hpvrrolo l 1 2-al thiéno l 3,2-fl l 1 41-diazépine Ce composé a été préparé à partir du composé de le procédé décrit dans l'exemple 22. Rendement: 74 % Point de fusion: 190 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% Théorie 64,95 Trouvé 65,61 Spectre IR (K Br): H% 4,84 ,12 N% 11,96 11,68 l'exemple 4 selon S% 9,12 8,81 Bande OH à 3300-3140 cm-1, Bande NH Bandes CH à 3100, 2970 et 2850 cm-1, Bande CO à 1625 cm-1, Bandes principales à 1535, 1490, 1445, 1325, 1185, 960, 820 et 720 cm-1. H% 4,48 4,60 N% 12,45 12,32 EXEMPLE 28 6-( 2-cycloproovl 2-méthoxvimino éth-1-vl) 5,6-dihvdro 4-oxo 4 H- pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,41-diazéDine Une solution de 1 g du composé de l'exemple 2 dans 150 ml d'éthanol est additionnée d'une solution de 1 g de chlorhydrate de méthoxylamine et de 1,15 g d'acétate de sodium dns 10 ml d'eau. Après chauffage à reflux pendant une heure du mélange réactionnel, l'éthanol est éliminé sous vide Après refroidissement, le solide résiduel est trituré dans 150 ml d'eau, essoré, séché et recristallisé. Rendement: 82 % Point de fusion: 152 C (Ether éthylique) cristaux beiges Analyse élémentaire: C% H% N% S% Théorie 60,93 5,43 13,32 10,16 Trouvé 61,33 5,40 12,50 10,48 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3270 et 3190 cm-1, Bandes CH à 3100, 2960 et 2930 cm- 1, Bande CO à 1645 cm-1, Bandes principales à 1535, 1490, 1435, 1330, 1100, 1005 et 715 cm-1. EXEMPLE 29 ,6-dihvdro 6-( 2-méthoxvimino prop-1-vl) 4-oxo 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,41-diazépine Ce composé a été obtenu selon le procédé décrit-dans l'exemple 22 mais en remplaçant le chlorhydrate d'hydroxylamine par le chlorhydrate de méthoxylamine. Rendement: 93 % Point de fusion: 138 C (Ether éthylique) coton blanc Analyse élémentaire: C% Théorie 58,11 Trouvé 57,99 Spectre IR (K Br): Bande NH à 3300 cm-1, Bandes CH à 3100, 2950, 2930, 2890 Bande CO à 1630 cm-1, Bandes principales à 1530, 1480, 1145, 1040, 710 et 690 cm-1. et 2815 cm-1, 1425, 1320, EXEMPLE 30 6-hvdroxv 4-méthoxv 6 H-pvrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,41- diazépine Une suspension de 10 g ( 0,049 mole) de 3-cyano 2-( 2-formyl pyrrol- 1-yl) thiophène dans 100 ml d'hydroxyde de sodium 6 N et 250 ml de méthanol est chauffée lentement à 40 C pendant une heure jusqu'à dissolution complète Le méthanol est ensuite éliminé sous vide et le résidu liquide est versé sur 500 ml d'eau Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. Rendement: 77 % Point de fusion: 200 C (Acétone) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% Théorie 56,39 Trouvé 56,39 H% 4,30 4,39 N% 11,95 12,00 S% 13,68 13,83 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3380 cm-1, Bandes CH-à 3100, 2980 et 2940 cm-1, Bande C=N à 1640 cm-1, Bandes principales à 1540, 1480, 1330, 1260, 1100, 700 et 690 cm-1. H% ,22 ,16 N% 14,52 14,47 S% 11,08 11,10 1180, 2659331 EXEMPLE 31 4-éthoxv 6-hydroxv 6 H-pvrrolo l 1,2-al thiéno l 3 2-fl l 1,4 l- diazépine Ce composé a été obtenu comme il est indiqué dans l'exemple 30 mais en remplaçant le méthanol par l'éthanol. Rendement: 67 % Point de fusion: 140 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% H% N% S% Théorie 58,04 4,87 11,28 12,91 Trouvé 58,46 5,16 10,92 12,53 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3400 cm-1, Bandes CH à 3080, 2960, 2920 et 2850 cm-1, Bande C=N à 1620 cm-1, Bandes principales à 1545, 1470, 1325, 1270, 1100, 785 et 700 cm-1. EXEMPLE 32 6-hvdroxv 4-propoxv 6 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,41- diazépine Ce composé a été obtenu comme il est indiqué dans l'exemple 30 mais en remplaçant le méthanol par le propan-1-ol. Rendement: 62 % Point de fusion: 120 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% H% N% S% Théorie 59,52 5,38 10,68 12,22 Trouvé 59,50 5,30 10,72 12,21 Spectre IR (K Br): Bandes OH entre 3400 et 3300 cm-1, Bandes CH à 3100 et 2960 cm-1, Bande C=N à 1630 cm-1, Bandes principales à 1540, 1480, 1005 et 690 cm-1. EXEMPLE 33 4-allvloxy 6-hvdroxv 6 H-Dvrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,41- diazépine Ce composé a été préparé comme il est indiqué dans l'exemple 30 mais en utilisant comme alcool l'alcool allylique. Rendement: 64 % Point de fusion: 122 C (Ether éthylique) coton blanc Analyse élémentaire: C% Théorie 59,98 Trouvé 60,15 H% 4,65 4,68 S% 12,32 12,20 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3360 cm-1, Bandes CH à 3100, 3000, 2920 et 2860 cm-1, Bande C=N à 1630 cm-1, Bandes principales à 1535, 1480, 1320, 1245, 1085, 980 et 675 cm-1. EXEMPLE 34 4-méthoxv 6-oxo 6 H-Dyrrolo l 1 2-al thiéno l 3 2-fl l 1 41-diazépine Une solution de 10 g du composé de l'exemple 30 et de 20 g de permanganate de potassium dans 500 ml de potassium est agitée à température ambiante pendant 4 heures Les oxydes de manganèse précipités sont filtrés, l'acétone est éliminée sous vide et le résidu recristallisé. Rendement: 50 % Point de fusion: 154 C (Ether éthylique) aiguilles blanches 1335, 1260, 1100, Analyse élémentaire: C% Théorie 56,89 Trouvé 57,01 Spectre IR (K Br): Bandes CH à 3110, 3075 et 2950 cm-1, Bande C= O à 1630 cm-1, Bande C=N à 1600 cm-1, Bandes principales à 1550, 1545, 1445, 1355, 1330, 1280, 1190, 1020, 770 et 725 cm-1. EXEMPLE 35 4-éthoxv 6-oxo 6 H-uvrrolo r 1 2-al thiéno f 3 2-fl l 1 f 4 l-diazéoine Ce composé a été préparé à partir du composé de l'exemple 31 selon le procédé indiqué ci-dessus. Rendement: 55 % Point de fusion: 188 C (Ether éthylique) aiguilles blanches Analyse élémentaire: C% Théorie 58,52 Trouvé 58,48 H% 4,09 4,04 N% 11,37 11,29 S% 13,02 12,93 Spectre IR (K Br): Bandes CH à 3120, 3070 Bande C= O à 1635 cm-1, Bande C=N à 1590 cm-1, Bandes principales à 1180, 1030, 765 et 720 et 2990 cm-1, 1550, 1540, 1350, 1325, 1265, cm-1. H% 3,47 3,31 N% 12,06 12,02 S% 13,80 13,61 38 2659331 EXEMPLE 36 6-oxo 4-propoxy 6 H-P Vyrrolo l 1 2-al thiéno l 3,2-fl l 1 4 l-diazépine Ce composé a été préparé à partir du composé décrit dans l'exemple 32 selon le procédé décrit dans l'exemple 34. Rendement: 55 % Point de fusion: 130 C (Ether éthylique) aiguilles blanches Analyse élémentaire: C% H% N% S% Théorie 59,98 4,65 10,76 12,32 Trouvé 59,84 4,55 10,75 12,45 Spectre IR (K Br): Bandes CH à 3310, 3075, 2985, 2940 et 2880 cm-1, Bande C= O à 1640 cm-1, Bande C=N à 1600 cm-1, Bandes principales à 1555, 1540, 1440, 1320, 1260, 1170, 980, 730 et 705 cm-1. EXEMPLE 37 ,6-dihydro 4-méthoxv 6-oxo 4 H-pvrrolo l 1 2-al thiéno l 3,2-fll l 1,41diazépine A une solution de 2 g du composé de l'exemple 34 dans 200 ml de 2 f méthanol, on additionne par petites fractions 1,30 g de borohydrure de sodium puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures Le méthanol est ensuite éliminé sous vide et le résidu solide est trituré dans 200 ml d'eau, essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. Rendement: 74 % Point de fusion: 205 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% Théorie 56,40 Trouvé 56,39 Spectre IR (K Br): Bande NH à 3260 cm-1, Bandes CH à 3100, 3000, 2954 Bande C O à 1650 cm-1, Bandes principales à 1590, 770 et 715 cm-1. 0 et 2840 cm-1, 1470, 1400, 1320, 1075, EXEMPLE 38 5.6-dihvdro 4-éthoxv 4 H-Dvrrolo l 1 2-ai thiéno l 3 2-fl l 1 41- diazépine Ce composé a été préparé à partir du composé de l'exemple 35 selon le procédé décrit ci-dessus. Rendement: 70 % Point de fusion: 170 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% Théorie 58,05 Trouvé 57,88 H% 4,87 4,74 N% 11,28 11,35 S% 12,91 12,77 Spectre IR (K Br): Bande NH à 3260 cm-1, Bandes CH à 3120, 2695 et 2880 cm-1, Bande CO à 1640 cm-1, Bandes principales à 1590, 1540, 1460, 1390, 1060, 755 et 700 cm-1 - H% 4,30 4,21 N% 11,96 11,99 s% 13,68 13,52 EXEMPLE 39 ,6-dihydro 6-oxo 4-propoxy 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 ldiazépine Ce composé a été préparé à partir du composé de l'exemple 36 selon le procédé décrit dans l'exemple 37. Rendement: 54 % Point de fusion: 160 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% Théorie 59,52 Trouvé 59,27 H% ,38 ,25 N% 10,68 ,67 ,67 s% 12,22 12,06 Spectre IR (K Br): Bande NH à 3295 cm-1, Bandes CH à 3105, 2930 et 2880 cm-1, Bande CO à 1650 cm-1, Bandes principales à 1595, 1545, 1460, 1390, 1305, 1075, 1030 et 760 cm-1. EXEMPLE 40 ,6-dihydro l 1,41-diazéoine 6-hvdroxv 4-oxo 4 H-Dvrrolo fl 1 2-al thiéno l 3 2-fl A une suspension de 2 g de 3-carboxamide 2-( 2-formyl pyrrol-1- yl) thiophène dans 60 ml d'eau, on additionne 0,5 ml de triéthylamine puis le mélange réactionnel est agité 12 heures à température ambiante Le produit passe en solution progressivement puis reprécipite Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. Rendement: 68 % Point de fusion: 166 C (Eau) aiguilles beiges Analyse élémentaire: C% Théorie 54,53 Trouvé 54,36 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3340 cm-1, Bande NH à 3220 cm-1, Bandes CH à 3120 et 3110 cm-1, Bande C=O à 1610 cm-1. Bandes principales 830 et 720 cm-1. à 1500, 1450, 1320, 1205, 1005, Spectre RMN du proton: (solvant DMSO-d 6): Il O H H 2 H 3 H 7 H 8 H 9 NH H 6 Autres protons ppm ppm ppm ppm ppm ppm ppm 7,20 7,20 6,25 6,25 7,18 8,94 5,62 OH: 6,33 H% 3,66 3,69 N% 12,71 12,58 S% 14,56 14,39 H OH, 1 ' EXEMPLE 41 ,6-dihydro l 3.2-fl l 1,41-diazépine nm Af-hrr 1 minn In Yn IIT-lnu-1 r,, 1 ni r 1 9 _n I i-J,-, Procédé A A une suspension de 1,5 g du composé obtenu à l'exemple 40 dans ml d'eau, on additionne 10 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à % Le précipité formé en fin de réaction est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. Rendement: 88 % Procédé B A une solution de 1 g de 3-carboxamide 2-( 2formyl pyrrol-1-yl) thiophène dans 50 ml d'acétonitrile, on additionne 8 ml d'une solution aqueuse de méthylamine à 35 % dans 50 ml d'eau Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant environ 3 heures L'acétonitrile est ensuite éliminé sous vide, et le résidu recristallisé dans l'éther éthylique. Rendement: 84 % Point de fusion:168 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 56,63 56,55 H% 4,75 4,73 N% 18,01 17,88 S% 13,74 13,69 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3320, 3250 et 3170 cm1, Bandes CH à 3100, 3040, 2980, 2930 et 2860 cm-1, Bande C= O à 1635 cm1, Bandes principales à 1535, 1490, 1435, 1330, 1315, 1120, 1090, 820, 750 et 705 cm-1. y Y L 1 J EXEMPLE 42 ,6-dihydro 6-éthvlamino 4-oxo 4 H-Dyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine Procéder comme il est indiqué dans l'exemple 41 (Procédé A ou B) en utilisant au lieu d'une solution aqueuse de méthylamine une solution aqueuse d'éthylamine ( 70 %). Rendement: (Procédé A) = 89 % (Procédé B) = 80 % Point de fusion: 156 (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 58,28 58,26 H% ,30 ,25 N% 16,99 16,99 16,99 S% 12,96 12,87 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3300, 3240 et 3140 cm-1, Bandes CH à 3020, 2940 et 2850 cm-1, Bande C= O à 1630 cm-1, Bandes principales à 1525, 1475, 1450, 1115, 1070, 770, 705, 690 et 660 cm-1. 1420, 1315, EXEMPLE 43 ,6-dihvdro 4-oxo l 3,2-fl l 1,41-diazépine 6-propvlamino 4 H-ovrrolo l 1. 2-ai thiéno Pour obtenir ce composé, on procède comme dans l'exemple 41 (Procédé A) en utilisant la propylamine au lieu de la méthylamine. Rendement: 85 % Point de fusion: 130 (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 59,75 59,63 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3340, 3260 et 3170 cm-1, Bandes CH à 3100, 3040, 2960, 2930 et 2860 cm-1, Bande C=O à 1635 cm-1, Bandes principales à 1540, 1495, 1435, 1330, 1095, et 740 cm-1. EXEMPLE 44 L r A i 1 rrrr,194 rr Lrwa l T rr vr Ir l 3.2-fl l 1 f 4 l-diazépine On opère comme à l'exemple précédent en utilisant une solution aqueuse d'isopropylamine. Rendement: 76 % Point de fusion: 152 C (Ether éthylique) cristaux jaunes Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 59,75 59,67 H% ,78 ,88 N% 16,08 16, 18 S% 12,27 12,12 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3330, 3250 et 3170 cm-1, Bandes CH à 3040, 2970 et 2870 cm-1, Bande CO à 1625 cm-1, Bandes principales à 1485, 1430, 1320, 815, 790, 750, 690 et 670 cm-1. 1180, 1090, H% ,78 ,82 N% 16,08 ,95 S% 12,87 12,13 -J, L, 1 l 1 9 _ 3 1 ihiu Ann EXEMPLE 45 5.6-dihvdro 6-diméthvlamino 4-oxo 4 H-pvrrolo l 1 2-al thiéno l 3,2-fl l 1 41-diazépine On opère comme à l'exemple 43 en utilisant une solution aqueuse de diméthylamine à 40 %. Rendement: 63 % Point de fusion: 180 C (Ether éthylique) cristaux blancs. Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 58,28 58,12 H% ,30 ,22 N% 16,99 16, 91 S% 12,96 13,09 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3280 et 3180 cm-1, Bandes CH à 3060, 2950, 2940, 2820 et 2780 cm-1, Bande CO à 1650 cm-1, Bandes principales à 1540, 1490, 1440, 1325, 1300, 1215, 995, 810, 800, 715 et 695 cm-1. EXEMPLE 46 ,.6-dihydro l 3.2-fl l 1 4 l-diazépine 6-diéthvlamino 4-oxo 4 H-uvrrolo l 1.2-ai thiéno On opère comme dans l'exemple 45 à partir de 1 g du composé de l'exemple 40 et 3 ml de diéthylamine dans 50 ml d'eau. Rendement: 65 % Point de fusion: 137 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 61,06 ,99 H% 6,22 6,21 N% ,26 ,31 S% 11,64 11,86 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3275 et 3185 cm-1, Bandes CH à 3050, 2960, 2930 et 2820 cm-1, Bande CO à 1645 cm-1, Bandes principales à 1545, 1500, 1445, 1325, 1215, 1090, 1025 et 705 cm-1. EXEMPLE 47 ,6-dihydro 4-oxo 6-Pvrrolidin-1-yl 4 H-pvrrolo l 1,2-al thiéno rl.2-fl r 1 41-diazéDine On opère comme à l'exemple 45 en utilisant 8 l'exemple 40 et 4 ml de pyrrolidine dans 100 ml d'eau. Rendement: 89 % Point de fusion: 176 C (Ether éthylique) cristaux blancs g du composé de Analyse élémentaire: Théorie Trouvé Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3280 et 3180 cm-1, Bandes CH à 3060, 2950, 2930 et 2790 cm-1, Bande CO à 1645 cm-1, Bandes principales à 1540, 1500, 1445, 1325, 1310, 1215, 1125, 895, 825, 805, 720 et 705 cm-1. EXEMPLE 48 5.6-dihydro l 1,4 l-diazévine 4-oxo 6-Di Déridino 4 H-Dvrrolo l 1 2-al thiéno l 3 2-fl On opère comme à l'exemple 45 en utilisant 1,5 g du composé de l'exemple 40 et 3 ml de pipéridine dans 60 ml d'eau. Rendement: 86 % Point de fusion: 150 C (Ether éthylique) cristaux blancs C% 61,52 61,65 H% ,53 ,58 N% ,37 ,46 S% 11,73 11,80 Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 62,69 61,43 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3270 et 3190 cm-1, Bandes CH à 3060, 2940, 2860, 2800 Bande CO à 1650 cm-1, Bandes principales à 1540, 1495, 1230, 1100, 980, 880 et 710 cm-1. et 2760 cm-1, 1445, 1325, 1310, EXEMPLE 49 5.6-dihvydro 4-oxo 6-morpholin-4-vl 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,41-diazéDine On opère comme à l'exemple 48 en utilisant 3 ml de morpholine. Rendement: 65 % Point de fusion: 180 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 58,11 58,13 H% ,22 ,23 Ns 14,52 14, 64 S% 11,08 ,94 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3280 et 3200 cm-1, Bandes CH à 3110, 3060, 2960, 2910 et 2810 cm-1, Bande CO à 1645 cm-1, Bandes principales à 1545, 1495, 1440, 1330, 1110, 1000, 870, 790, 790 et 700 cm-1. H% ,96 ,87 N% 14,62 14,50 S% 11,16 ,90 48 2659331 EXEMPLE 50 ,6-dihydro 4-oxo 4 H-pvrrolo l 1 2-al thiéno l 3,2-fl l 1,41- diazépine A une solution de 1,5 g du composé obtenu dans l'exemple précédent dans 150 ml de méthanol, 0,62 g de borohydrure de sodium sont ajoutés par petites portions et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 minutes puis chauffé à reflux pendant mn Le méthanol est ensuite éliminé sous vide et le résidu solide trituré dans 200 ml d'eau Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. Rendement: 86 % Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 58,81 59,02 H% 3, 95 3,87 N% 13,72 13,78 13,78 S% ,70 ,65 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3280 et 3170 cm-1, Bandes CH à 3090, 3040 et 2900 cm-1, Bande CO à 1660 cm-1, Bandes principales à 1540, 1495, 1460, 1225, 1095, 910, 750, 680 et 620 cm-1. Spectre de résonance magnétique nucléaire du proton: (solvant CDC 13): T 2 S l 31 I \C II o O -N H H 2 H 3 H 7 H 8 H 9 NH CH 2 6 ppm ppm ppm ppm ppm ppm 7,39 6,93 6,13 6,29 6,96 6,60 4,29 EXEMPLE 51 5.6-dihvdro 4-oxo 4 H-ovrrolo lr 1 2-al thiéno lR 3 2-fl l 1 41- * diazéDin-6-yl cvanacétate d'éthyle A une solution de 1 g du composé de l'exemple 40 dans 100 ml d'acétonitrile, on ajoute 2 ml de cyanoacétate d'éthyle et 0,5 ml de triéthylamine Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12 heures L'acétonitrile est ensuite éliminé sous vide Le résidu huileux est trituré dans 200 ml d'eau Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, séché et recristallisé. Rendement: 49 % Point de fusion: 208 C (Ether éthylique) cristaux jaunes Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 57,13 56,99 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3400 et 3220 cm- Bandes CH à 3050 et 3300 cm- Bande C=N à 2270 cm-1, Bandes CO à 1720 (ester) et Bandes principales à 1590, 760 et 710 cm-1. -1 -1, 1685 cm-1 (lactame), 1470, 1425, 1240, 1095, Spectre de résonance magnétique nueléaire du proton: (solvant DMSO-d 6): 9- 2 S N 3 X CH 3 C C-N/6 N N, 4 1 H 1 5 0 H CN COOCH 2 CH 3 H 2 H 3 H 7 H 8 H 9 NH H 6 Autres ppm ppm ppm ppm ppm ppm protons 7,76 7,50 7,43 7,61 7,67 7,61 6,64 CH 2 4,20 CH 3: 1,22 H% 4,16 4,17 N% 13,33 13,15 S% ,17 ,03 EXEMPLE 52 ,6-dihydro 6-méthoxv 4-oxo 4 H-pvrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1.4 ldiazéDine Procédé A Une solution de 1 g de 3-carboxamide 2-( 2-formyl pyrrol-1-yl) thiophène dans 50 ml de méthanol est chauffée au reflux pendant une heure. Le méthanol est ensuite éliminé sous vide et le solide résiduel recristallisé. Rendement: 85 % Point de fusion: 186 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% H% N% S% Théorie 56,39 4,30 11,95 13,68 Trouvé 56,55 4,37 11,96 13,87 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3260 et 3180 cm-1, Bandes CH à 3110, 3060, 2940, 2980 et 2820 cm-1, Bande C= O à 1635 cm-1, Bandes principales à 1545, 1500, 1450, 1345, 1320, 1220, 1060, 950, 830, 810, 740 et 715 cm-1. Procédé B Même protocole opératoire que dans le procédé A mais, on utilise 1 g du composé décrit dans l'exemple 40 au lieu du 3-carboxamide 2-( 2- formyl pyrrol-1-yl) thiophène. Rendement: 90 %. EXEMPLE 53 ,6-dihvdro 6-éthoxy 4-oxo 4 H-Dvrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 ldiazépine On utilise les procédés décrits dans l'exemple remplace le méthanol par l'éthanol. Rendement: (Procédé (Procédé Point de fusion: 140 C 52 mais on A): 80 % B): 89 % (Acétone) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% 58,05 57,42 H% 4,87 4, 66 N% 11,28 11,55 S% 12,91 12,50 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3260 et 3180 cm-1, Bandes CH à 3060, 2970, 2940 et 2880 cm-1, Bande C=O à 1640 cm1, Bandes principales à 1540, 1500, 1440, 1320, 1220, 1050, 980, 750 et 710 cm-1. EXEMPLE 54 ,6-dihydro l 1 41-diazépine 4-oxo 6-oro Doxv 4 H-Vpyrrolo l 1 2-al thiénol 3 2-fl On utilise les procédés décrits dans l'exemple 52 mais en utilisant le propanol au lieu du méthanol. Rendement: (Procédé A): 85 % (Procédé B): 85 % Théorie Trouvé Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 59,52 59,37 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3260 et 3160 cm-1, Bandes CH à 3040, 2920, et 2840 cm-1, Bande C=O à 1640 cm-1, Bandes principales à 1530, 1490, 1440, 1310, 1220, 1200, 1060, 1000, 830 et 690 cm-1. EXEMPLE 55 ,6-dihydro 6-( 2-méthvléthoxy) 4-oxo 4 H-pvrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazéDine On procède comme dans l'exemple 52 en utilisant comme alcool l'isopropanol. Rendement: 93 % Point de fusion: 165 C (Isopropanol) cristaux blancs Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 59, 52 59,71 H% ,37 ,36 ,67 ,84 12,22 12,18 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3270 et 3180 cm-1, Bandes CH à 3050, 2960, et 2880 cm-1, Bande C=O à 1645 cm-1, Bandes principales à 1540, 1500, 1320, 1230, 1215, 1020, 730 et 705 cm-1. H% ,38 ,23 N% ,68 ,24 S% 12,22 11,43 54 2659331 EXEMPLE 56 6-benzoxv 5,6-dihydro 4-oxo 4 H-pvrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 ldiazépine A une solution de 0,0045 mole du composé de l'exemple 40 dans 100 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,0050 mole d'alcool benzylique puis le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 90 mn L'acétonitrile est ensuite éliminé sous vide L'huile résiduelle qui cristallise par addition d'éther de pétrole est recristallisée. Rendement: 86 % Point de fusion: 150 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: C% H% N% S% Théorie 65,79 4,55 10,33 9,02 Trouvé 65,41 4,37 10,45 9,22 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3260 et 3190 cm-1, Bandes CH à 3100, 3060, 2920 et 2860 cm-1, Bande C= O à 1635 cm-1, Bandes principales à 1540, 1490, 1440, 1310, 1025, 920, 710 et 685 cm-1. EXEMPLE 57 5.6-dihydro 6-N-diméthvlhvdrazino 4-oxo 4 H-pvrrolo r 1,2-al thiéno l 3,2fl l 1,4 l-diazépine A une suspension de 1 g de 3-carboxamide 2-( 2-formyl pyrrol-1- yl) thiophène dans 300 ml d'eau, on ajoute 2 ml de diméthylhydrazine Le mélange réactionnel est chauffé à 50 C pendant 30 mn puis agité à température ambiante pendant 12 heures La solution orange obtenue est extraite avec 2 fois 100 ml d'éther éthylique Les phases organiques sont rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium et éliminées sous vide L'huile résiduelle qui cristallise par addition d'éther de pétrole est recristallisée. Rendement: 76 % Point de fusion: 116 C (Ethanol) cristaux roses Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 54,94 54,11 H% ,38 ,10 N% 21,36 ,61 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3280 et 3140 cm-1, Bandes CH à 3000, 2950, 2860 et 2790 cm-1, Bande CO à 1675 cm-1, Bandes principales à 1450, 1420, 1330, 795 et 715 cm-1. 1050, 860, EXEMPLE 58 ,6-dihvdro 1-oxo 6-N-phénvlhydrazino 4 H-pvrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 57 mais en utilisant la phénylhydrazine. Rendement: 71 % Point de fusion: 158 C (Ether éthylique) cristaux gris Analyse élémentaire: S% Théorie Trouvé C% 61,92 62,12 H% 4,55 4,66 18,05 17,89 ,33 ,43 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3460, 3320, 3280 et-3150 cm1, Bandes CH à 3100 et 3040 cm-1, Bande CO à 1660 cm-1, Bandes principales à 1580, 1490, 1460, 1280, 1255, 1125, 750, 715 et 690 cm-1. S% 12,22 12,05 EXEMPLE 59 ,6-dihydro 6-N-( 2,5-dinitro phénvlhydrazino) 4-oxo 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3,2-fl l 1,4 l-diazépine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 57 mais en utilisant la 2,5dinitrophénylhydrazine. Rendement: 65 % Point de fusion: 238 C (Ether éthylique Acétone) cristaux rouges Analyse élémentaire: C% H% N% S% Théorie 48,10 3,01 8,00 21,00 Trouvé 47,92 2,98 8,02 20,79 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3270 et 3120 cm-1, Bandes CH à 3110 et 3090 cm-1, Bande C= O à 1650 cm-1, Bandes principales à 1615, 1500, 1420, 1340, 1320, 1135, 1090 et 715 cm-1. EXEMPLE 60 ,6-dihydro 4-oxo 4 H-pyrrolo l 1 2-al thiéno l 3 2-fl l 1,41-dia- zépine Une solution de 1 g de 3-carboxamide 2-( 2-formyl pyrrol-1-yl) thiophène dans 100 ml d'acétonitrile est additionnée de 0,43 ml ( 0,005 mole) de thyoglycolate de méthyle et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit L'acétonitrile est ensuite éliminé sous vide L'huile résiduelle qui cristallise par addition l'éther de pétrole est recristallisée. Rendement: 72 % Point de fusion: 158 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% ,64 ,50 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3360 et 3280 cm-1, Bandes CH à 3050 et 2950 cm-1, Bandes CO à 1730 (ester) et 1645 cm-1 (lactame), Bandes principales à 1535, 1495, 1440, 1310, 1240, 1165, 790, 735 et 705 cm-1. EXEMPLE 61 5.6-dihvdro 6-nhénvlthio 4-oxo 4 H-ovrrolo F 1 2-al thiéno lfq 2-fl l 1.4 l-diazépine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple mais en utilisant le thiophénol au lieu du thioglycolate de méthyle. Rendement: 78 % Point de fusion: 142 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% 61,51 ,65 Hi 3,87 3,82 N% 8,97 9, 13 S% ,52 ,69 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3370 et 3160 cm-1, Bandes CH à 3120, 3010 et 2930 cm-1, Bande CO à 1645 cm-1, Bandes principales à 1550, 1500, 1480, 1325, 1220, 1065, 775, 720 et 690 cm-1. Hi 3,92 3,83 Ns 9,08 9,02 S% ,73 ,95 58 2659331 EXEMPLE 62 Acide 3-( 5 6-dihvdro 4-oxo 4 H-pyrrolo l 1,2-al thiéno l 3 2-fl l 1.41diazépin-6-y 1 thio) propionique Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 60 mais en utilisant l'acide 3- mercaptopropionique au lieu du thiogly- colate de méthyle. Rendement: 50 % Point de fusion: 153 C (Ether éthylique) cristaux blancs Analyse élémentaire: Théorie Trouvé C% ,64 ,48 H% 3,92 3,89 N% 9,08 9,07 S% ,79 ,71 Spectre IR (K Br): Bande OH à 3450 cm-1, Bandes NH à 3260 et 3200 cm-1, Bandes CH à 3060 et 2940 cm-1, Bandes C=O à 1700 (acide) et 1645 cm-1 (lactame), Bandes principales à 1550, 1500, 1430, 1245, 1190, 925 et 710 cm-1. EXEMPLE 63 3-( 5 6-dihvdro 4-oxo 4 H-pvrrolo l 1 2-al thiéno l 3,2-fl l 1 4 l- diazépin-6-vl thio) propionamide A une suspension de 1 g du composé de l'exemple 63 dans 150 ml d'éther éthylique refroidie préalablement à O C est ajouté en une seule fois 0,50 ml ( 0,0035 mole) de triéthylamine puis le mélange réactionnel est agité 20 mn à la même température, et 0,30 ml de chloroformiate d'éthyle sont alors ajoutés goutte à goutte et l'agitation est continuée pendant 20 mn à O C Le produit passe progressivement en solution et on observe l'apparition d'un précipité floconneux de chlorure de tri- éthylamine Ce dernier est filtré et on fait passer un courant d'ammoniac gazeux pendant 20 secondes dans la solution éthérée toujours maintenue à 0 C Le précipité blanc obtenu est essoré, lavé à l'éther éthylique et recristallisé. Rendement: 25 % Analyse élémentaire: Théorie Trouvé ,80 , 22 H% 4,26 4,67 N% 13,67 14,03 S% ,86 21,66 Spectre IR (K Br): Bandes NH à 3460, 3340 et 3170 cm-1, Bandes CH à 3040, 2960 et 2920 cm-1, Bande C=O à 1660 cm-1, Bandes principales à 1490, 1430, 1410, 1425, 1090, 750 et 710 cm-1. TABLEAU I Composés de formule IA 2S "- N 7 j H 3 ldû\ XC H 2-C-R 5 C N 2-C-R 5 4il Il 0 H O H 2 H 3 H 7 H 8 H 9 NH H 6 Autres protons Composés Solvant R 5 (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) CH 2: 3,07 Exemple 1 CDC 13 -CH 2 CH 2 CH 37,36 6,96 6,00 6,28 6,96 7,06 4,96 CH 2: 2,46 CH 3: 0,90 CH 2: 1,60 CH 2 CH 2: 3,22 Exemple 2 CDC 13 CH 7,38 6,96 6,05 6,29 6,96 6,50 4,96 CH: 1,96 CH 2 2 CH 2: 1,10 et 0,98 o O' K O (n (D TABLEAU I Composés de formule IA (Suite 1) ComposésSolvant R 5 H 2 H 3 H 7 H 8 Hg NH H 6 Autres protons Composés Solvant R 5 (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) CH 2: 3,03 Exemple 3 CD C 13 -CH 2 CH 2 CH 2: 2,82 CH 2: 3,58 Exemple 4 CD C 13 CH 3 7,32 6,92 6,05 6,27 6,97 6,70 5,11 CH 3: 2,42 C 6 H 4: 7,84 et 7,26 H 3 C CH 2: 3,58 Exemple 5 CDC 13 7,31 6,95 6,04 6,27 6,95 7,02 5,10 CH 3: 2,48 C 6 H 4: 7,68, 7,40, 7,28 OCH 3 CH 2: 3,66 Exemple 6 CD C 13 / \ 7,37 6,95 6,05 6,30 6,96 6,50 5,13 C 6 H 3: 7,29, 7, 06 et 6,95 2 CH 3: 3,80 et 3,78 OCH 3 CH 2: 3,67 Exemple 7 DMSO-d 6 ci 7,35 7,00 6,23 6,23 7,35 8,20 4,80 C 6 H 4 Cl: 8,10, 8,0, 7,60 on (n (O w 4 w. TABLEAU I Composés de formule IA (Suite 2) Copss Sovn 5 H 2H 3 H 7 H 8 Hg NH H 6 Autres protons Composés Solrant R 5 (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) s CH 2: 3,55 Exemple 8 CD C 13 S 7,37 6,97 6,10 6,29 6,97 6, 59 5,13 C 4 H 3 S: 7,73 et 7,16 Ti 3 jij C 14 H 3 S:7,73 et 7,16 CH 2: 3,55 Exemple 9 CDC 13 F 7,35 6,93 6,07 6,29 6,93 6,45 5,19 C 6 H 4 F: 7,91, 6, 93 et 7,15 CH 2: 3,48 Exemple 10 CDC 13 O 7,38 6,98 6,09 6,29 6,98 6,47 5,11 430 7,62, 7,38 et 6,51 CDC 13 O C 4 H 30: 7,62, 7,38 et 6,51 CH 3 CH 2 3,11 Exemple 11 CDC 13 C CH 3 7,38 6,93 6,03 6,28 6,96 6,13 4,98 3 CH 3: 1,54 CH 3 K O (n (O w O wd Fd r lú'o la 5 '0: HD IO'I: H 3 a H 3 WL': HOOL'O 8 ':ZOL'hLO'L W 6 '9Lú'960 '9W 6 '9LE'L HO STD Ua ot e Td Uax 3 O'Z: HO6 e': HO EHD W'L la O 59 'l: EHO Ol'Z: EHO W 6 'O: úH o O ': HO99 '#úO'LZ 6 '9LZ'9W O '9Z 6 '9#E'LFHDZHDEHDT Dloúl al Tdmax 3 0 ': HO (mdd) (mdd)(mudd)(udd)(mdd)(udd)(mdd)(mdd) odi O suoloid s 9 H HMIS 6 H 9 H s Hsod Ho D suooad soaqnv9 HHN 6 H 8 H LH úH ZH HO 9 U-H 3-EHO H H O N 19 - N O 1- N c 3 L UI Olnmaoj ap sgsodmo D II fi Valav rf (O am m Ln c D e 4 en 9 ' EHO O L 9 '9 q G LO'L: H 9 O 8 ú'z: ZH 9 l 8 'ú: úHD9 ss'Z: HO9 ú'5 L'9 6 9 L 9 lú' 9 W 6 '9 98 úL 9 IO8aldmax 3 OL': HO EHOO 06 'l: HD 99 '0: e HDE99 ': EH EH 9 h': HO 99 ' L 9 ú 18 90 'L9 Z'9 60 '9 90 'L OZ'L H 3 9 P-OSNG Ll o Idmaxa Z 5 'h: HO EHD F'L: fi H 90 9 '#: HO Lli S e'5 ES'L úú'9 60 '9 ú 6 '9 #'L Eloao fi a Idmaxa Lú'z: EHD (mdd) (todd) (wdd) (wdd) (mdd) (mdd) (wdd) (wdd) suoqoid saiqn V 9 H HN 6 H 8 H LH EH ZH r, r,} am on to D eq (aq Tns) HI a Inmao$ ap S 9 sodmoa II n Va 3 qvi i Of'L '65 '8: f H 9 D Zú 1 'Z:úH Es'Z 054 O O ú'59 Z'L Eú'9 ZZ'9 9 Z'L 9 Z'L úH 1 O úIJQ Lz a Jdmax 3 6 '0: EHO Sú'Z: Ha Sh'l q G89 't: ZHO LL'Z: HO L'S #9 'f Sú'L 8 W'9 L#'9 Lú'L Lú'L úHOE Hlg Ha úe 3 IUOZ aldmax 3 Iú'Z: HO úH'l: H'g: HO f L' OO'9 9 ú'L ZS'9 Ot'9 9 ú'L 9 ú'L úHO úIO Oa 6 L aldmax 3 (mudd) (mdd) (mdd) (mdd) (muidd)(mdd) (mdd) (mdd) suoloid sajqnv 6, ZHD e 6 H RH ZLH LLH OLH EH ZH SU LJ L 8 0 9 0 SH-H 3 3 o I 11 il " 6 T, 01 f N c U S Il I 3 a-nnmoj ap S 9 sodmoa III fi V 31 gv IL r, r, Om m to ui t O OL'L: HOZ EHO 99 E HO LS't L 9 'L 96 '9 L 1 i 9tú'9 f 6 '9 Of'L HO H ETOGO Ez a Tdmax 3 ú 9 '6: HO úH 3 6 'L: HO 68 'z: ZHO L 5 'f#69 'L o'L El'9 Le'9 L Ot'L EHD H úETOO zz eidmax ZL'OL: HO (mdd) 9 H HN (mdd) (mdd) (mudd) (mdd) (mdd) GU 9 ue AOS S 9 sodtoj suoqoid sajqnv 6 H 9 H LH EH ZH 9 g I O % N Il U-D EHO H H O I s- N O \ I r I Talnw Joj ap sgsodmoo AI fl V 3 Mg VL r, r, am o 9 ui (O Cq TABLEAU IV Composés de formule ID (Suite 1) H 2 H 3 H 7 H 8 Hg Autres protons Composés Solvant R 6 R 5 NH H 6 (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) CH 2 OH: 4,88 Exemple 24 CD C 13 H -CH 7,40 6,95 6,34 6,16 7,00 7,40 4,88 CH: 1,49 \CH 2 2 CH 2: 0,75 CH 2: 2,9 Exemple 25 CD C 13 H CH 2 CH 2 Cl;: 7,40 6,95 6,34 6,14 6,97 7,50 4,6 CH 2: 1,50 et 1,19 CH 3 0,90 Exemple 26 CD C 13 H 4 " \ 7,33 6,95 6,29 6,07 6,95 6,63 5,15 CH 2: 3,62 C 6 H 5: 7,95, 7,59, 7,47 CH 2: 4,12 et 3,13 Exemple 27 CD C 13 H CH 3 7,33 6,90 6,38 6,28 7,00 10, 76 4,55 CH 3: 2,33 C 6 H 4: 7,55 et 7,13 O (n w TABLEAU IV Composés de formule ID (Suite 2) H 2 113 117 H Ha 119 Autres protons Composés Solvant R 6 R 5 NH H 6 (ppm) (ppm) (ppm)(ppm) ( ppm) (ppm) ppm) CH 2 CH: 1,24 Exemple 28 CDC 13 CH 3 -CH\ 7,30 6,88 6,26 6,02 6,92 6,64 4,90 2 CH 2: 0, 92 et 0,88 CH 2 CH 3: 3,84 Exemple 29 DMSO-d 6 CH 3 -CH 3 7,28 7,21 6,28 6,22 7,13 8,14 4,61 CH 3: 3, 71 CH 3: 1,75 KO (n w TABLEAU V Composés de formule IE 9 8 2 H/ X N 6 OH 0 R 3 5 ComposésSolvant R 3 H 2 H 3 H 7 H 8 H 9 H 6 OH Autres protons (ppm) (ppm) (ppm) (ppm)(ppm)(ppm) (ppm) (ppm) ppm) Exemple 30DMSO-d 6 -CH 3 7,30 7,14 6,34 6,34 7,10 5,60 6,18 CH 2: 3,70 Exemple 31DMSO-d 6 -CH 2 CH 37,31 7, 14 6,2 6,2 7,11 5,60 6,20 CH 2: 4,16 CH 3: 1,10 CH 2: 4,08 Exemple 32DMSO-d 6 -CH 2 CH 2 CH 37,317,15 6,30 6,30 7,10 5,66 6,30 CH 2: 1,63 CH 3: 0,95 CH 5,93 Exemple 33DMSO-d 6 -CH 2 CH=CH 27,337,16 6,20 6,20 7,10 5,63 6,20 CH 2: 4, 63 CH 2: 5,21 on to Kl (n (O TABLEAU VI Composés de formule IF t 7 Composés Solvant R 3 H 2 H 3 H 7 H 8 H 9 Autres protons (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) Exemple 34 DMSO- d 6 -CH 3 7,43 7,30 7,08 6,63 7,70 CH 3: 3,93 Exemple 35 DMSO-d 6 -CH 2 CH 3 7,40 7,30 7,01 6,60 7,65 CH 2: 4,35 CH 3: 1,34 CH 2: 4,31 Exemple 36 DMSO-d 6 -CH 2 CH 2 CH 37,45 7,31 7,08 6,65 7,68 CH 2: 1,78 CH 3: 1,00 -J CD K O (n (D 0,1 w Q 59 '0: EHD 9 ' L: EHO Z ' 5O ' 69 E'L ' 9 6' 9 LL5 'LúHOEHDEHD9 P-os Na6 E aldmoex 3 6 ú'ú: 2 HO 96 'o: FHO 8 h ' ú: EH 3Zú ' 550 ' 6Lú'LL ' 9L 6 ' 9L l ' LZ 'L l HOHD9 P-os Ha8 E a Idmx 3 SE' ú: HD SZ ' 5L E 'L L O ' 9ú 6 ' 96 ' 99 ' L THOED Ua JLE aedmax 3 (idd) (mdd)(wdd)(uidd)(uidd)(mdd)(odd)(mdd)(odd) suoqoiod S jq IV # H Miq 6 H S LH EH Zl H TS s Esodmoo suoqoad soanv t HN 6 H 8 H LH úH ZH úg H úo O H 9 v N f 0 1 12 1 9 N S O g 6 DI a Inm Joj ap sgsodmo D IIA f V 3 ain r, r, t O m -N TABLEAU VIII Composés de formule IH 411 15 O H H e6 R 7 N H 8 Solvant utilisé CD C 13: Composés R 7 R 8 H 2 H 3 H 7 H 8 H 9 HH H 6 Autres protons (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) Exemple 41 H -CH 3 7,39 6,91 6,19 6,31 6,98 6,81 5,03 CH 3: 1,75 Exemple 42 H -CH 2 CH 3 7,34 6,92 6,19 6,31 6,98 6,76 5,15 CH 2: 2,82 CH 3: 1,11 CH 2: 2,73 Exemple 43 H -CH 2 CH 2 CH 37,39 6,91 6,18 6,31 6,98 6,52 5,13 CH 2: 1,49 CH 3: 0,88 NH: 4,82 K O cn O 1 (O TABLEAU VIII Composés de formule IH (Suite 1) Autres Composés R 7 R 8 H 2 H 3 H 7 H 18 H 9 HH H 6 protons (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (pm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) protons CH 3 CH 3,08 Exemple 44 H -CH 7,38 6,92 6,17 6,31 6,97 6,83 5,20 2 CH 3: 1,07 CH 3 Exemple 45 -CH 3 -CH 3 7,38 6,85 6,21 6,29 6,99 6,28 4,46 2 CH 3: 2,20 Exemple 46-CH 2 CH 3-CH 2 CH 37,376,89 6,19 6,31 6,98 6,31 5,11 2 CH 2: 2, 66 2 CH 2: 0,98 CH 2: 2,64 Exemple 47 7,37 6,83 6,19 6,27 6,97 6,71 4,64 CH 2: 2,35 2 CH 2: 1,65 CH 2: 2,63 Exemple 48 7,35 6,85 6,18 6,28 6,97 6,62 4,65 CH 2: 2,19 3 CH 2: 1,39 2 CH 2: 3,47 Exemple 49 O 7,35 6,86 6,22 6,29 7,00 6,93 4,53 CH 2: 2,50 CH 2: 2,14 -.J W cn D TABLEAU IX Composés de formule Ij 2 a N X 7 31K H C-N 50 Rs Il I 5 0 H ComposésSol t R 5 H 2 H 3 H 7 H 8 H 9 NH H 6 Autres protons Composés Solvant (ppm) (ppm) ( ppm) (ppm)( p pmpm)( ppm ppm) (ppm) (ppm) (ppm) Exemple 52 CD C 13 -CH 3 7,40 6,87 6,30 6,30 7,18 7,26 5,31 CH 3: 3,50 Exemple 53 CDC 13 -CH 2 CH 3 7,39 6,86 6,28 6,28 7,01 7,39 5, 44 CH 2: 3,46 CH 3: 1,08 Exemple 54 CDC 13 -CH 2 CH 2 CH 37,38 6,86 6,27 6,27 7,02 7,07 5,41 CH 2: 3,48 et 1,48 CH 3: 0,72 4- KJ (n (D w 4 w 4 TABLEAU IX Composés de formule Ij (Suite) Composés Solvant R 5 H 2 H 3 H 7 H 8 Hg HH H 6 Autres protons (ppm) (ppm) (ppm) (ppmppm) ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) (ppm) /CH 3 CH: 3,79 Exemple 55 CD C 13 -CH 7,38 6,86 6,25 6,29 7,06 7,06 5,52 CH 3 2 CH 3: 1,71 * CH 3 Exemple 56 CDC 13 -CH 2 7,41 6,88 6,23 6,29 7,03 7,53 5,44 CH 2: 4, 53 C 6 H 5: 7,20, 7,31, 7,26 -J 6 J cn (O (A (A F 4 6 L'8 q@ OEúL: úH 90 e ON 6 L'8: HN 58 5: HN W 5 '5 W 6 '66 L'L 8 Z'9 98 '9 80 'L 00 8 ON H os 00 65 e 8 dmax 3 OL'9 '8 'LL ZL'L '8 l'L: GH 91 O 88 '9: HN úú' úh 9 08 9 L'g 9 h 99 8 l'L 95 'L t t H úa Sroo 85 a-ldmax 3 úú'9: HN úú'5: HN WZ: EHD? 5 l'5 Z 5 i'5W 6 '9 6 L'9 ú 5 '9 le'L 8 W'L EHO EHO IDG a A LS e Idmax 3 (mdd) (mdd) (mdd) (mdd) (mdd) (mdd) (mdd) (mdd) (mdd) (mdd) q UA Tos S 9 sodwoo suoloid saiqn V 9 H HN 6 H 8 H LH EH ZH 9 U SU ro ro am m on ui cq -. H O N-HN 9 N-3 H \ 6 m I aonm ao ap S 9 sodiom x fv 3 l Va UV #g'E la 9 'E: EHD úL'9 la LZ'L: EHN 89 '5 00 '6 Sz'L LEZ 9 LZ'9 SZ'L SZ'L 2 HNODEHDHO oswa H g 9 aldmax 3 L Eg 4 EL: HO 09 o'z la W 2 ': EHOúL's 1 L'6 l Z'L l E'9 1 ú'9 l Z'L IZ'L H 20 OEHDEHO oswa Zg aldmaxg g'L: SH 9 OúL'S 9 o'9 EO'L 9 Z'9 1,'9 56 '9 EW'L f H 9 O Elia H t 9 a Idmaxg 9 L'E: úHO 'g: HO h 6 '5 Z 6 '9 o'L 8 Z'9 9 '9 Z 6 '9 O'L EH% 2 OEOHO E-1 a H 09 a Tdmax S 6 Z'ú: HO (mdd) (mdd) (mdd) (mdd) (mdd) (mdd) (mdd) (mdd) (mdd) suoqoad saaqnv 9 H HN 6 H 8 H LH EH ZH 5 H Of Ln t 9 r,. p,. Sl 1 Il su N-9 L N s Z I alnmao$ ap sgsodmoo IX Dva 3 l/ EXEMPLE 64 Affinité pour les récepteurs de la cholécystokinine L'affinité des composés de formule (I) pour les récepteurs de la cholécystokinine a été étudiée en déterminant la concentration inhibitrice 50 (CI 50) pour la fixation de la cholécystokinine marquée à l'iode 125 aux récepteurs de membrances plasmiques de pancréas de rats (mâles SD, IFFA CREDO 200-225 g) , et aux récepteurs de membranes de cerveau de cobayes (mâles, COB LABO, 325-350 g) selon le protocole décrit par INNIS R B et SNY DER S M, Eur J Pharmacol,65,123-124,1980. Les CI 50 trouvées pour les récepteurs de membranes plasmatiques de pancréas de rats étaient pour la majorité des composés entre 0,01- n M/l et les CI 50 trouvées pour les récepteurs de membranes de cerveau de cobayes entre 350-30 000 n M/l Les rapports CI 50 relative aux récepteurs du pancréas / CI 50 relative aux récepteurs du cerveau ont été trouvés entre 3-20 000. EXEMPLE 65 Activité pour la cholécystokinine in vivo L'activité antagoniste des composés de formule (I) pour la CCK a été déterminée, chez la souris (SWISS mâle, 18-20 g) sur le modèle d'évacuation gastrique décrit par LOTTI V J et col (LIFE SCIENCES,39; 1631-1638; 1986), en déterminant la dose efficace à 50 % (DE 50) qui protège les animaux de l'inhibition de l'évacuation gastrique provoquée par la CCK-8 sulfatée ( 80 pg/kg,sc) Les valeurs obtenues dans le texte de l'évacuation gastrique étaient 0,032-0,290 mg/kg. 79 2659331 EXEMPLE 66 Hypoxie aigue chez la souris Des souris CD 1 (Charles RIVER), de sexe mâle, ayant reçu 30 minutes auparavant par voie intropéritonéale le composé à tester, sont soumises à une hypoxie aig e de type hypobare Pour cela, elles sont placées dans une enceinte o la pression atmosphérique peut être abaissée rapidement (en 30 secondes) à une valeur de 160 mbar, ce qui provoque la mort de tous les animaux, 15 secondes environ après l'obtention de cette pression hypoxique. La survie du cerveau est appréciée par la mesure du temps d'apparition du dernier gasp respiratoire Le temps de survie d'un lot traité est comparé à celui d'un lot témoin ne recevant que le solvant. Les résultats de cette étude ont démontré que les composés de l'invention sont actifs à partir d'une dose de 3 mg/kg Dans ce cas, on observe une augmentation de la survie des animaux d'environ 30-40 % Pour une dose de 100 mg/kg, certains composés de l'invention augmentent le temps de la survie des animaux jusqu'à 200 %. EXEMPLE 67 Gélules dosées à 5 mg de 5 6-dihydro 6-F 2-hvdroxv 2-( 4- méthvlphénvl) éthvll 4-oxo 4 H-pyrrolo l 1 2-al thiéno l 3 2-fl l 1,41- diazépine (composé de l'exemple 16): Composé de l'exemple 16 5 mg Amidon de maïs 20 mg Lactose 30 mg Talc 10 mg Pour une gélule N 03. R E V E N D I C AT IONS 1 Composés de formule générale I: S l N I ( R 2 R 1 (-A-)N (I) dans laquelle: R 1 représente un radical carbonyle, un radical de formule Z 1 et Z 2: OR 3 C R 30 H (Zi) (Z 2) (dans lesquelles R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical alcényle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone), ou un radical de formule Z 3 et Z 4: (z 3) R 9 (Z 4) Rll R 9 Rll 81 2659331 R 2 représente un radical carbonyle, un radical hydroxy- méthylène, un radical méthylène, un radical de formule Y 1: -C-(CH 2)n-R 4-R 5 (Y 1) un radical de formule Y 2: H -l / R 5 C-NHN / \ 1 R 6 un radical de formule Y 3: H CN 1 1 C-CH-C-OR 6 / 1 I o (Y 2) (Y 3) un radical de formule Y 4: H 1 R 7 C-N / \R 8 un radical de formule Y 5: H C-(CH)2-C-R 5 NOR 6 (Y 4) (Y 5) 82 2659331 ou forme avec l'atome d'azote auquel il est attaché un radical de formule Y 6 C -N CH 2 I (Y 6) 0 = O CH-R 5 \ 0/ N est égal à 0-4, R 4 représente un atome d'oxygène ou de soufre, un radical hydroxyméthylène ou un radical carbonyle ou un radical imino, R 5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phényle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, des radicaux alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, des radicaux nitro ou des radicaux alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), un radical carboxyalcoyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical alcoxy- carbonyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle de 3 à 7 atomes de carbone, un radical aralkyle de 7 à 11 atomes de carbone, un cycle non saturé comportant au moins un hétéroatome choisi parmi azote, soufre ou oxygène, un radical carbamoylalcoyle de 2 à 7 atomes de carbone, un radical benzoyle (éventuellement substitué sur le cycle benzénique par un ou plusieurs radicaux alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou des radicaux alcoxy de 1 à 6 atomes de carbone), à condition toutefois que: quand Ri représente un radical carbonyle, N est égal à O et R 4 représente un radical carbonyle, R 5 ne représente pas simultanément un radical méthyle, un radical phényle non substitué, ou quand Ri représente un radical carbonyle, N est égal à O et R 4 représente un atome d'hydrogène, R 5 ne représente pas simultanément un radical méthyle ou éthyle, R 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, R 7, R 8 identiques ou différents représentent chacun un radical alcoyle linéaire ou ramifié de 1 à 6 atomes de carbone, ou forment ensemble et avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un radical pipéridyle, un radical morpholinyle ou un radical pyrazolidinyle, R 9, Rj 10, Rll identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, A représente soit une simple, soit une double liaison, à condition toutefois que quand A représente une double liaison, R 1 ne représente pas simultanément un radical carbonyle, un radical Z 1 ou un radical Z 3 ou quand A représente une double liaison et R 1 est un radical de formule Z 3, R 2 ne représente pas un radical méthylène. 2 Procédé de préparation de composés de formule I, caractérisé en ce que: on fait réagir le 3-cyano 2-( 2-formyl pyrrol-1-yl) thiophène, composé de formule II: S J CH CII) CN ou avec une méthylcétone de formule III CH 3-C -R 5 (III) Il o O dans laquelle R 5 a la même signification que pour la formule I, en présence d'une base minérale forte et du péroxyde d'hydrogène, pour former les composés de formule IA, S11-1 lm H C-CH 2-C-R 5 C NH / il Il O (IA) dans laquelle R 5 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, lesquels ensuite: soit on soumet à l'action du borohydrure de sodium, en solution dans un solvant alcoolique pour former les composés de formule IB, S N H \C C NH/ Il C-CH 2-CH-R 5 OH dans laquelle R 5 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, (IB) 2659331 lequels ensuite on soumet à l'action du phosgène, dans un solvant organique aromatique, à chaud, pour former les composés de formule IC, S N C C N/ Il I O C O (IC) CH 2 CH-R 5 dans laquelle R 5 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, soit on condense avec un dérivé d'hydroxylamine de formule IV: H 2 N O R 6 (IV) dans laquelle R 6 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, pour former les composés de formule ID, S N H CH 2-C-R 5 C NH/ l il NOR 6 O O (ID) dans laquelle R 5 et R 6 ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, ou avec un alcool primaire de formule V: R 30 H (V) dans laquelle R 3 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, en présence d'une base minérale forte et à une température comprise entre 30 -800 C pour former les composés de formule IE: 1 / C I-l C =N "O (IE) OR 3 dans laquelle R 3 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, que l'on soumet ensuite à l'action du permanganate de potassium, à température ambiante, pour former les composés de formule IF, C=N C N X (IF) OR 3 dans laquelle R 3 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, lesquels ensuite, on soumet à l'action du borohydrure de sodium pour obtenir les composés de formule IG, C 3 -" X C=O C NH (IG) OR 3 dans laquelle R 3 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, on soumet le 3-carboxamido 2-( 2formyl pyrrol-1-yl) thiophène, composé de formule VI, S N X \ CHO C-NH 2 I O (VI) ou à l'action d'une amine de formule VII, / R 7 HN \ R 8 (VII) dans laquelle R 7 et R 8 ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, pour former les composés de formule IH, l R 7 C/ (IH) C NH/ N Il il R 8 ou dans laquelle la signification de R 7 et R 8 reste identique à celle mentionnée pour la formule I, selon la revendication 1, puis, qu'on soumet le composé de formule IH dans laquelle R 7 et R 8 forment ensemble et avec l'azote auquel ils sont attachés un radical morpholino, à l'action du borohydrure de sodium, pour obtenir le composé de formule I dans laquelle R 1 représente un radical carbonyle, A est une simple liaison et R 2 représente un radical méthylène, ou à l'action de la triéthylamine en présence d'eau, à température ambiante pour former le composé de formule I dans laquelle R 1 représente un radical carbonyle, A est une simple liaison et R 2 représente un radical hydroxyméthylène, lequel ensuite, soit on le fait réagir avec une amine de formule VII pour former les composés de formule IH, soit on le condense avec un composé de formule VIII, NC-CH 2-C-O-R 6 (VIII) o O dans laquelle R 6 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, en présence de triéthylamine, pour former les composés de formule II: I C CN C NH CH il 1 %,CO-R 6 0 il (II) o dans laquelle R 6 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, soit on le fait réagir avec un alcool de formule IX, R 5 OH (IX) dans laquelle R 5 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, à chaud, pour obtenir un composé de formule Ij, -' H C NH / O-R 5 (IJ) Il dans laquelle R 5 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, ou à l'action d'un composé de formule X, / R 5 H 2 N-N R 6 (X) dans laquelle la signification de R 5 et R 6 reste identique à celle donnée précédemment pour la formule I, selon la revendication 1, pour former les composés de formule IK, S N -M C NH NHN Il O (IK) R 5 \ R 6 dans laquelle R 5 et R 6 ont la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, ou à l'action d'un alcool de formule IX pour former les composés de Ij, à l'action d'un thiol de formule XI, Rs SH formule ou (XI) 91 - dans laquelle la signification de R 5 reste identique à celle donnée pour la formule I, selon la revendication 1, à température ambiante, pour former les composés de formule IL, N - H L C NH S-R 5 Il o dans laquelle R 5 a la même signification que pour la formule I, selon la revendication 1, lesquels ensuite, quand R 5 représente un radical carboxyalcoyle, sont soumis à l'action de la triéthylamine et d'un chloroformiate, puis à l'action d'ammoniac gazeux pour former les amides correspondants. 3 Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé de formule I selon la revendication 1, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. 4 Composition pharmaceutique selon la revendication 3, renfermant comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1 utilisable dans le traitement des maladies liées à l'hypoxémie ou le vieillissement cérébral. Composition pharmaceutique selon la revendication 3 renfermant comme principe actif au moins un composé selon la revendication 1 utilisable dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, du pancréas et la vésicule biliaire, les troubles de l'appétit, les troubles du système nerveaux central et la douleur.