FR 2658191 A1 19910816 FR 9001824 A 19900215 La présente invention concerne de nouveaux dérivés rigidifiés de l'acide aminopimélique et de l'acide diaminopimélique , leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet sous toutes les formes d'isomères possibles ainsi que leurs mélanges, les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle les traits pointillés représentent une double liaison éventuelle endo ou exo, - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou un radical CO2H ou C02alc, alc représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - X représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical NH2 ou le reste d'un amine primaire ou secondaire ou le reste alpha ou oméga d'un acide aminé, et - ou bien R1 forme avec R2 et les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle à 6 atomes de carbone et dans ce cas R3 représente un radical méthyle ou un radical méthylène, - ou bien R1 forme avec R3 et les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle à 6 atomes de carbone et dans ce cas R2 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs esters avec les alcools, leurs amides et leurs sels d'addition avec les acides et les bases. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléïque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques et arylcarboxyliques. Les sels des dérivés de l'invention peuvent être formés avec des bases organiques et minérales. Parmi les bases minérales, on peut citer les hydroxydes alcalins et alcalinoterreux, tels que par exemple, les hydroxydes de sodium, de potassium, de lithium et de calcium, l'hydroxyde de magnésium ou d'ammonium. Parmi les bases organiques, on peut citer les amines alkylées substituées ou non substituées, telles que par exemple, la triméthylamine, la méthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyléthanolamine ou la tris(hydroxyméthyl) méthylamine ; on peut citer également des acides aminés basiques tels que, par exemple, la lysine ou l'arginine ; on peut citer encore d'autres bases telles que, par exemple, la glucosamine ou la procaïne. Lorsque R représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle ou d'un radical insaturé comme le radical vinyle, allyle, éthynyle ou propynyle. Lorsque R représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, il s'agit de préférence d'un radical alkyle substitué par un ou plusieurs atomes de fluor ou de chlore, par exemple, les radicaux -CHF2, -CH2F, -cHcl2, -CH2Cl. Lorsque R représente un radical C02alc, alc représente de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle. Lorsque dans la définition des substituants, il est question d'amines, il s'agit de préférence de la benzylamine, éventuellement substitué, la méthylamine, la diméthylamine ou tout autre amine secondaire ou tertiaire. Lorsque dans la définition des substituants, il est question d'acides aminés, il s'agit de préférence d'un acide aminé choisi dans le groupe constitué par Ala, Val, Ival, Leu, Ile, Asp, Asn, Glu, Ser, Thr, Cys, Met, Lys, Arg, Phe, Tyr, Trp, His et Pro, Nva, Nle, Hyp, Orn, ces acides étant sous la forme D ou L ainsi que par Sar et Gly, tous les acides précédemment nommés pouvant être N acylés ou N-alkylés. On admettra par convention que les symboles des acides alpha-amino carboxyliques représentent ces acides sous leur configuration D ou L (par exemple, le terme Ala signifie Alanine sous forme D ou sous forme L). Dans la définition des produits de l'invention, ester signifie de préférence un ester d'alcool linéaire, ramifié ou cyclique renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone par exemple l'alcool méthylique, éthylique, n-butylique, cyclopentylique. Les amides sont de préférence, des amides du type primaire RCONH2 ou secondaire RCONHalc, alc représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone comme, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer - les composés dans lesquels R représente un atome d'hydrogène - les composés dans lesquels X représente un radical NH2; - les composés dans lesquels R2 forme avec R1 et les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle à 6 atomes de carbone les traits pointillés renfermant une double liaison éventuelle 1; - et notamment ceux dans lesquels les traits pointillés représentent une double liaison exo - les composés dans lesquels R1 forme avec R3 un cycle à 6 atomes de carbone - et notamment ceux dans lesquels les traits pointillés représentent une double liaison endo, ainsi que leurs esters avec les alcools, leurs amides et leurs sels d'addition avec les acides et les bases. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les produits dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale et notamment - 1 'acide 6-(1-amino-2-hydroxy-oxoéthyl)-alpha-amino-1- cyclohexène propanoïque, - l'acide alpha,alpha' -diamino-2-méthyl-2-cyclohexène- 1,3-diacétique, - l'acide alpha,alpha'-diamino-2-méthylène-1,3-cyclo- hexane diacétique, ainsi que les acides sous forme libre correspondants, leurs esters avec les alcools, leurs amides et leurs sels d'addition avec les acides et les bases. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent des propriétés pharmacologiques remarquables, ils sont doués notamment d'intéressantes propriétés anti-bactériennes. Ces propriétés justifient l'utilisation des produits de l'invention ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'appli cation, à titre de médicaments, des dérivés de formule (I) ainsi que de leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans l'antibiothérapie vis-à-vis des germes bactériens, des levures, des champignons (candida albicans...) dans la thérapie anti-virale, et dans la chimiothérapie anticancéreuse, seuls ou en association, et enfin comme adjuvants à une antibiothérapie classique ou à la vaccination. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides ou les bases pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IIA) ou dans lesquelles Y représente un atome d'halogène ou un radical acyloxy renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone à l'action d'un réactif capable de substituer au radical Y un radical dans lequel R conserve sa signification précédente, R' représente un radical CHO ou COCH3 et alc représente un radical alcoyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (IIIA) ou (IIIB) :: que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (IV) dans laquelle alc' représente un radical alcoyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone pour obtenir un mélange de composés (IA) et (I'A) ou (zig) et (I'B) : puis, si désiré, soumet le mélange des isomères ainsi obtenus ou chacun des isomères à la totalité ou à une partie seulement des opérations suivantes dans un ordre quelconque - transformation du groupement hydroxyle en une autre valeur de X, - hydrolyse des fonctions esters, - déprotection des fonctions amines, - fonctionnalisation des fonctions amines, - réduction des doubles liaisons pour obtenir les composés saturés correspondants, - salification, - estérification, - amidification. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention - le réactif capable de substituer au radical Y un radical est - soit l'anion de l'imine formée entre un ester de la glycine et la benzophénone de formule dans laquelle alc2 représente : CH3, C2H5, C7H7. L'anion étant formé par action d'une base forte comme l'hydrure de sodium ou le LDA, et dans ce cas Y représente un radical OCOCH3 - soit un N-acylmalonate de formule dans laquelle alc représente CH3, C2H5, C3H7, et R' représente CHO ou COCH3, et dans ce cas Y représente un atome d'halogène. La réaction des produits de formule (IIIA) et (IIIB) avec le produit de formule (IV) a lieu en présence d'acide de Lewis tel que le chlorure ferrique, le tétrachlorure d'étain ou le tétrachlorure de titane. La transformation du groupement hydroxyle peut se faire par exemple comme suit - création d'un groupe partant par exemple formation d'un mesylate, d'un tosylate, d'un triflate - substitution du groupe partant par un nucléophile du type azoture, amidure, et dans le cas de l'azoture, réduction en amine - l'hydrolyse des fonctions esters est réalisée de préférence par saponification à l'aide d'une base minérale comme la soude ou la potasse, suivie éventuellement d'un traitement par une résine acide - la déprotection de la fonction amine est réalisée de préférence par action d'un acide minéral dilué tel que l'acide chlorhydrique, ou d'un acide organique tel que l'acide trifluoroacétique, ou par action d'une base telle que l'hydroxyde de sodium - la réduction des doubles liaisons est réalisée au moyen de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon - la salification est réalisée par addition d'acide ou de base au milieu réactionnel - l'estérification est réalisée à l'aide d'un alcool ou d'un halogènure d'alkyle - l'amidification est réalisée en présence d'agents de condensation comme le dicyclohexylcarbodiimide, le N,N'carbonyl-diimidazole, ou encore par la formation d'anhydride mixte avec le chloroformiate d'isobutyle. Les produits de formule (IIA) et (IIB) utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention sont des produits connus qui peuvent être préparés selon les procédés décrits par LYTHGOE et Coll dans J. Chem. Soc. (1956), p. 4060, par Mousseron et Coll Comptes-Rendus de l'académie des Sciences (PARIS) 217, (1943) p. 246-8, Mousseron et Coll Bull. Soc. Chim. Fr (1946) p. 604-10, Arnold et Coll J. Amer. Chem. Soc. (1953) 75 p. 5396-400. KAWASAKI et Coll., Chem. Pharm. Bull., 33fol), p. 52-60, (1985). Les produits de formule (IIIA) obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont des produits nouveaux et sont en eux-mêmes un objet de l'invention. De même les produits de formule (IIIB) obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention dans lesquels R ne représente pas un atome d'hydrogène sont des produits nouveaux et sont également un objet de la présente invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : Acide 6-(l-amino-2-hydroxy-2-oxoéthyl)-alpha- amino-l-cvclohexene nronanoïoue. Stade A : 2-((l-cvclohexenvl) méthvl)-2-formvlamino- propane dioate de diéthyle. On ajoute 3 g de formamidomalonate de diéthyle dans une solution renfermant 4,125 g de l-bromométhyl-cyclohexène (J. Chem. Soc. 1956, 4060) dans 150 cm3 d'acétonitrile ; on ajoute ensuite 8,745 g de carbonate de potassium et 1,98 g d'éther couronne 18-crown-6. On porte au reflux pendant 15 minutes sous atmosphère d'azote. On filtre et lave au chlorure de méthylène. On évapore le solvant. On reprend le produit obtenu au chlorure de méthylène et lave à l'eau. On sèche et évapore sous pression réduite. On obtient 7,12 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3. On obtient 3,83 g de produit recherché fondant à 128-130"C. RMN CDCL3 - H de : 8,16 ppm - H de la double liaison : 5,45 ppm - H du CH2 porté par la chaine : 3,02 ppm en alpha de la double liaison Stade B : 2-r r6- A une suspension de 3,27 g de chlorure ferrique anhydre dans 20 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à 0 C, goutte à goutte, sous atmosphère d'azote 1,44 g de glyoxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 de dichlorométhane. On maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 minutes. On refroidit à -20 C et ajoute goutte à goutte en 45 minutes 2 g du produit préparé au stade précédent en solution dans 25 cm3 de dichlorométhane. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 heures à -20 C. On dilue avec 130 cm3 de dichlorométhane. On verse la phase organique dans 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium à pH basique. On filtre. On décante. On réextrait 3 fois la phase aqueuse au dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,35 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice. On obtient 1,50 g de produit attendu. RMN CDC13 - H du carbone portant l'hydroxyle : 4,0 à 4,5 ppm - H des CH2 en alpha de la double liaison : 2,45 et 2,61 ppm ou 3,04 et 3,31 ppm - H porté par le carbone de la double liaison : 5,61-5,73 ppm Stade C : 6-(2-éthoxv-l-hvdroxv-2-oxoéthvl-alnha- formvlamino-l-cvclohexène propanoate d'éthvle Fraction A et Fraction B. A une solution renfermant 0,5 g du produit préparé au stade précédent dans 8 cm3 de DMF, on ajoute en une fois, 0,082 g de carbonate de césium et 0,315 g de para-aminothiophénol. On chauffe le mélange réactionnel pendant 1 h 15 à 85qu. On laisse revenir le mélange réactionnel à la température ambiante. On filtre, on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend au dichlorométhane, on lave avec une solution normale d'acide chlorhydrique. On extrait la phase aqueuse. On lave les phases organiques. On sèche et évapore le solvant. On obtient 465 mg de produit que l'on purifie par chromatographie en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 4/6. On obtient ainsi deux fractions A et B, chacune d'elles étant un mélange de deux diastéroisomères dans un rapport 1/3, 2/3. Fraction A : rf=0,26 RMN CDC13 - H du carbone portant le radical NHCHO : 4,72 ppm - H du carbone portant le radical OH : 4,53 ppm - H des CH2 en alpha de la double liaison : 2,17 et 2,24 ppm 2,71 et 2,75 ppm - H de la double liaison : 5,67 et 5,73 ppm. Fraction B : rf=0,20 RMN CDC13 - H du carbone portant le radical NHCHO : 4,71 ppm - H des CH2 en alpha de la double liaison : 2,75 ou 2,40 ppm - H de la double liaison : 5,63 et 5,71 ppm - H du carbone portant le radical OH : 4,42 et 4,62 ppm. Stade D : 6-(2-éthoxv-1-((méthyl sulfonyl) oxv)-2-oxo éthvl)-alpha-formvlamino-l-cvclohexene propanoate d'éthyle mélange A. On introduit dans une solution renfermant 22 g de produit préparé au stade précédent (fraction A) dans 280 cm3 de pyridine, à 0 C, goutte à goutte 6,3 cm3 de chlorure de mésyle. On laisse le mélange réactionnel sous-agitation pendant 3 heures à O"C. On dilue le milieu réactionnel dans 1 1 de chlorure de méthylène, et le verse sur 1 1 d'une solution d'acide chlorhydrique 6N glacé en maintenant la température inférieure à 15"C. On décante, extrait au chlorure de méthylène la phase aqueuse. On lave les phases organiques à l'aide d'une solution 2N d'acide chlorhydrique, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche, et évapore le solvant sous pression réduite.On obtient 28,5 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 5-5. On obtient 24,4 g du produit recherché qui est un mélange 2/3 et 1/3 de deux diastéréoisomères. RMN CDC13 - H de la double liaison : 5,68 et 5,73 ppm - H de CH2 exo en alpha de la double liaison : 2,23 et 2,79 ppm - H du carbone portant le radical OSO2CH3 : 5,12 et 5,31 ppm - H du carbone portant le radical formylamino : 4,79 ppm. 6-(2-éthoxv-l-((methvlsulfonvl) oxy)-2-oxoéthyl)-alpha- formvlamino-l-cvclohexene propanoate d'éthyle (mélange B). En opérant comme pour le mélange A à partir de 22 g du produit obtenu au stade C (Fraction B). On obtient 18,1 g de produit recherché qui est lui même un mélange de deux diostéréoisomères (2/3, 1/3). RMN CDC13 - H de la double liaison : 5,66 et 5,78 ppm - H de CH2 exo en alpha de la double liaison : 2,43 et 2,7 à 2,85 ppm - H du carbone portant le radical OSO2CH3 : 5,31 et 5,37 ppm - H du carbone portant le radical formyle : 4,77 ppm. Stade E : 6-(1-azido-2-éthoxy-2-oxoéthyl}-alpha-formyl- amino-l-cvclohexene propanoate d'éthvle (mélange A). Dans une solution renfermant 10 g du produit préparé au stade précédent (mélange A) dans 100 cm3 de DMF, on ajoute en une fois 2 g d'azoture de sodium. On chauffe le milieu réactionnel à 80"C, sous atmosphère inerte et avec agitation pendant 4 heures. On extrait le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène et réunit les phases organiques. On sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 9,8 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 5-5. Les 5 g de produit obtenus sont un mélange de deux diastéréoisomères 1/3, 2/3. RMN CDC13 - H du CH2 exo en alpha de la double liaison : 2,22 et 2,79 ppm - H du carbone portant le radical N3 : 4,0 à 4,4 ppm - H de la double liaison : 5,66 et 5,72 ppm IR (CHCl3i : 2108 cm 1 (azoture). 6-(l-azido-2-éthoxv-2-oxo éthvl)-alha-formvlamino-l- cvclohexene propanoate d'éthvle- (mélanse B). En opérant comme pour le mélange A, on obtient le produit recherché lui même mélange de deux diastéréoisomères (2/3 V3). RMN CDC13 - H de la double liaison : 5,66 et 5,72 ppm - H du CH2 exo en alpha de la double liaison : 2,40 et 2,70 ppm - H du carbone portant le radical N3 : 4,1 à 4,37 et 4,63 ppm Spectre IR (CDC13t : 2108 cm 1 (azoture). Stade F : 6-(1-amino-2-éthoxy-2-oxoéthyl)-alpha-formyl- amino-l-cvclohexene propanoate d'éthvle (diastéréoisomères A1 et A2. A une solution de 4,5 g de produit préparé au stade précédent (mélange A) dans 45 cm3 de THF, on additionne 4,02 g de triphénylphosphine. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 7 heures. On ajoute 2,4 cm3 d'eau et maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 40 heures. On évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le produit obtenu avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On extrait le produit avec une solution 2N d'acide chlorhydrique. On lave à l'acétate d'éthyle. On ajoute du carbonate de potassium jusqu'à l'obtention de pH=12 et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche, évapore le solvant sous pression réduite et obtient 2,5 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle-éthanol 95/5. On obtient 950 mg de diastéréoisomère A1 et 750 mg de diastéréoisomère A2. Diastéréoisomère A1 RMN CDC13 - H du carbone portant le formylamino : 4,68 dd (J=10,5 et 4 Hz) - H du carbone portant le radical NH2 : 3,84 d (J=4 Hz) - H du carbone de la double liaison : 5,78 ppm. Diastéréoisomère A2 RMN CDC13 - H de la double liaison : 5,67 ppm - H du carbone portant le radical NH2 : 3,64 d (J=4,5 Hz) - H du carbone portant le formylamino : 4,69 dd après échange (J=11,2 et 4 Hz). 6- (l-amino-2-éthoxv-2-oxoéthvl -alha-formvlamino-1- cvclohexene Propanoate d'éthyle (diastéréoisomères B1 et En opérant comme précédemment à partir de 5,5 g de produit de départ B, on obtient 0,95 g de produit B1 et 0,77 g de produit B2. Diastéréoisomère B1 RMN CDCl3 - H de la double liaison : 5,78 ppm - H du carbone portant le radical NH2 : 3,94 ppm (d) (J=4 Hz) - H du carbone portant le radical formylamino : 4,77 ppm (dt). Diastéréoisomère B2 RMN CDC13 - H de la double liaison : 5,74 ppm - H du carbone portant le radical NH2 : 3,76 ppm (d) (J=4,5 Hz) - H du carbone portant le radical formylamino : 4,73 ppm (dt). Stade G : 6-(1-amino-2-hydroxy-2-oxoéthyl)-alpha-formyl- amino-l-cvclohexene propanoate de sodium (diastéréoisomère A1i. A une solution de 0,300 g de diastéréoisomère A1 obtenu au stade précédent dans 6 cm3 d'éthanol, on ajoute à 0 C 1,9 cm3 d'une solution normale de soude. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 70 heures à 0 C. On ajoute à la solution obtenue de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à l'obtention de pH=6. On évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 380 mg de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange éthanol-ammoniaque 99/1. On récupère 200 mg de produit que l'on reprend dans l'eau, filtre et lyophilise. On obtient 185 mg de produit recherché. RMN D2O - H du formyle : 8,08 ppm - H du carbone portant le radical formylamino : 4,40 dd (J=4 et 11 Hz) - H du radical CH2 exo en alpha de la double liaison : 2,28 dd (J=4 et 11 Hz) et 2,67 dl (J=14,5 Hz) - H de la double liaison : 5,94 ppm - H du carbone portant le radical NH2 : 4,12 d (J=4 Hz). 6-(1-amino-2-hydroxy-2-oxoéthyl)-alpha-formYlamino-l- cyclohexene Propanoate de sodium (diastéréoisomère A2i. En opérant comme précédemment à partir du diastéréoisomère A2 obtenu au stade précédent on obtient le produit désiré (diastéréoisomère A2). RMN D2O - H du formyle : 8,06 ppm - H du carbone portant le radical formylamino : 4,36 dd (J=3 et 11,5 Hz) - H du radical CH2 exo en alpha de la double liaison : 2,26 dd (J=14 et 12 Hz) et 2,87 dl (J=14 Hz) - H de la double liaison : 5,78 ppm - H du carbone portant le radical NH2 : 4,07 d (J=3 Hz). 6-(1-amino-2-hydroxy-2-oxoéthyl)-alpha-formylamino-1- cvclohexene propanoate de sodium (diastéréoisomère B11. En opérant comme précédemment à partir du diastéréoisomère B1 obtenu au stade précédent on obtient le produit désiré (diastéréoisomère B1). RMN D2O - H du formyle : 8,07 ppm - H du carbone portant le radical formylamino : 4,39 t (J=7,5 Hz) - H du radical CH2 exo en alpha de la double liaison : 2,36 dd (J=15 et 7,5 Hz) et 2,50 dd (J=15 et 6,5 Hz) - H de la double liaison : 5,92 ppm - H du carbone portant le radical NH2 : 4,10 d (J=3,5 Hz). 6- (l-amino-2-hvdroxv-2-oxoéthvl -alnha-formvlamino-l- cvclohexene nronanoate de sodium (diastéréoisomère B2t. En opérant comme précédemment à partir du diastéré oisomère B2 obtenu au stade précédent on obtient le produit désiré (diastéréoisomère B2). RMN D2o - H du formyle : 8,06 ppm - H du carbone portant le radical formylamino : 4,37 t (J=6,5 Hz) - H du radical CH2 exo en alpha de la double liaison : 2,44 dd (J=14,5 et 7,5 Hz) et 2,66 m - H de la double liaison : 5,76 ppm - H du carbone portant le radical NH2 : 4,00 d (J=3 Hz). Stade H : Acide 6-(1-amino-2-hydroxy-2-oxoéthyl)-alpha- amino-1-cvclohexene propanoïque (diastéréoisomère A1t. Le produit préparé au stade précédent (diastéréoisomère A1) est déformylé dans l'acide chlorhydrique aqueux à température ambiante (Rt 65 %). RMN D2o - H du carbone en alpha de la chaine propanoïque : 3,89 ppm - H du carbone en alpha de l'autre acide aminé : 4,13 d - H du CH2 exo en alpha de la double liaison : 2,42 dd (J=11,5 et 15 Hz) et 2,82 dl (J=15 Hz) - H de la double liaison : 6,07 ppm - H du CH en alpha de la double liaison : 2,97 ppm. Acide 6- (1-amino-2-hydroxy-2-oxoéthyl)-alpha-amino-1- cyclohexene propanoïque (diastéréoisomère A2t. En opérant comme précédemment à partir du diastéréoisomère A2 on obtient le produit désiré (diastéréoisomère A2). RMN D2O - H du carbone en alpha de la chaine propanoïque : 3,84 dd (J=3,5 et 11,5 Hz) - H du carbone en alpha de l'autre acide aminé : 4,05 d (J=4 Hz) - H du CH2 exo en alpha de la double liaison : 2,38 dd (J=11,5 et 15,5 Hz) et 2,95 dl (J=15,5 Hz) - H de la double liaison : 5,95 ppm - H du CH en alpha de la double liaison : 2,69 ppm. Acide 6- (1-amino-2-hydroxy-2-oxoéthyl)-alpha-amino-1- cyclohexene propanoïque (diastéréoisomère B1i. En opérant comme précédemment à partir du diastéréoisomère B1 on obtient le produit désiré (diastéréoisomère B1). RMN D2O - H du carbone en alpha de la chaine propanoïque 3,93 t (J=6,5 Hz) - H du carbone en alpha de l'autre acide aminé 4,05 d (J=4 Hz) - H du CH2 exo en alpha de la double liaison 2,58 d (J=6,5 Hz) - H de la double liaison 6,02 sl - H du CH en alpha de la double liaison 2,89 m. Acide 6-(1-amino-2-hydroxy-2-oxoéthyl)-alpha-amino-1- cvclohexene propanoïaue (diastéréoisomère B2i. En opérant comme précédemment à partir du diastéréoisomère B2 on obtient le produit désiré (diastéréoisomère B2). RMN D2O - H du carbone en alpha de la chaine propanoïque 3,89 t (J=6,5 Hz) - H du carbone en alpha de l'autre acide aminé 4,02 d (J=3 Hz) - H du CH2 exo en alpha de la double liaison 2,59 dd (J=6,5 et 15 Hz) 2,80 dd (J=6,5 et 15 Hz) - H de la double liaison 5,85 ppm - H du CH en alpha de la double liaison 2,68 1. Exemple 2:alpha-amino-2-(2-amino-3-éthoxy-3-oxopropylidene)- cyclohexane acétate d'éthyle. Stade A : alpha-amino l-cvclohexene propanoate d'éthvle. Préparation de l'anion de la base de SCHIFF. A une suspension de 2,91 g d'hydrure de sodium (à 50 % dans l'huile) dans 40 cm3 de THF, on ajoute 16,06 g de N (diphénylméthylène) glycinate d'éthyle (Aldrich) dissous dans 40 cm3 de THF. L'anion de la base SCHIFF ainsi préparé est conservé à la température ambiante. Réaction A une solution de 3,0 g de complexe bis diphényl phosphino éthane-palladium Pd(dppe)2 dans 40 cm3 de THF, on ajoute en 5 minutes 10,25 g d'acétate de 1-cyclohexene méthanol en solution dans 40 cm3 de THF. On laisse réagir 20 minutes à la température ambiante. On ajoute l'anion de la base de SCHIFF préparé précédemment. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 heures. On ajoute de l'éther et de la glace. On décante, extrait la phase aqueuse à l'éther, sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On reprend l'huile obtenue avec de l'éther et filtre le précipité. On évapore l'éther, on dissout l'huile dans 100 cm3 de THF et ajoute de l'acide chlorhydrique 2N. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 heures. On élimine le surnageant.On alcalinise la phase aqueuse que l'on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On seche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 6,73 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle). On obtient 4,22 g du produit recherché rf=0,25. RMN CDC13 - H de la double liaison : 5,50 ppm - H du CH2 en béta du carbonyle : 2,13 dd (J=5,5 et 13,5 Hz) 2,40 dd (J=8,5 et 13,5 Hz) - H du carbone portant NH2 : 3,56 dd (J=5,5 et 8,5 Hz). Stade B : alPha-formvlamino l-cvclâhexene Propanoate d'éthvle. A une solution de 3,2 g de produit préparé au stade précédent dans 30 cm3 d'acide formique, on ajoute goutte à goutte 12,5 cm3 d'anhydride acétique pur. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 1 h 30, à la température ambiante. On ajoute de la glace et du chlorure de méthylène et agite 2 heures. On sépare la phase organique et extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène. On lave les phases organiques avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 5,6 g d'un produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 3-7. On obtient 2,88 g de produit recherché. RMN CDCl3 - H de la double liaison : 5,48 - H de Et : 1,29 t et 4,20 q - H de CHO : 8,20 - H de NH : 6,02 d - H du CH2 exo en alpha de la double liaison : 2,33 dd (J=8 et 13,5 Hz) et 2,48 dd (J=5,5 et 13,5 Hz) - H des CH2 endo en alpha de la double liaison : 1,95 ppm - H des CH2 en 4 et 5 du cycle : 1,55 ppm - H du carbone portant le formylamino : 4,72 ppm. Stade C : 6-(2-éthoxy-1-hydroxy-2-oxoéthyl)-alpha-formyl- amino-l-cvclohexene proPanoate d'éthyle (fraction A et fraction B) et 2-(3-éthoxy-2-formylamino-3-oxopropYlidène)-alpha- hvdroxv-cvclohexane acétate d'éthvle (fraction C et fraction D). A une suspension de 11,23 g de chlorure ferrique dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, on additionne à 0 C, 4,90 g de glyoxylate d'éthyle dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthymène. Après 15 minutes à la température ambiante, on refroidit le milieu à -20 C sous agitation et ajoute 5,20 g du produit préparé au stade précédent en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 50 heures à -20 C. On ajoute de la glace et agite jusqu'à disparition du précipité. On décante et extrait au chlorure de méthylène la phase aqueuse. On lave les phases organiques à l'acide chlorhydrique 2N puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite.On obtient 8,20 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 4/6. On sépare 4 fractions correspondant aux regio isomères avec la double liaison exo ou endocyclique. * Fraction A : mélange de deux diastéréoisomères avec la double liaison endocyclique décrits précédemment à l'exemple 1; * Fraction B : mélange de deux diastéréoisomères avec la double liaison endocyclique décrits précédemment à l'exemple 1; * Fraction C : (produit avec la double liaison exocyclique). RMN CDC13 - H de la double liaison : 5,11 d ppm - H du carbone portant le formylamino : 5,37 ppm - H du carbone portant le OH : 4,37 ppm. * Fraction D : (produit avec la double liaison exocyclique). - H de la double liaison : 5,16 d (J=9 Hz) - H du carbone portant le formylamino : 5,28 ppm - H du carbone portant le OH : 4,33 ppm. Stade D : 2- 2-(3-éthoxv-2-formvlamino-3-oxoropvlidèn alnha- ( (méthvlsulfonvl oxv)-cvclohexane acétate d' éthyle fractions C et D). Les produits ont été préparés comme indiqué précédemment pour la fraction A à l'exemple 1. Les deux fractions C et D ont été caractérisées par leur spectre RMN. * Fraction C : mélange de deux diastéréoisomères dans un rapport 9-1. RMN CDC13 - H du formyle : 8,18 et 8,14 ppm - H du mésyle : 3,03 et 3,11 ppm - H de la double liaison : 5,29 ppm - H du carbone portant le formylamino : 5,29 ppm - H du carbone portant le mésyle : 5,14 d (J=10,5 Hz). * Fraction D - H du formyle : 8,16 - H du mésyle : 3,08 - H de la double liaison : 5,30 - H du carbone portant le formylamino : 5,30 - H du carbone portant le mésyle : 5,11 d (J=9 Hz). Stade E : alpha-azido-2-(3-éthoxy-2-formylamino-3-oxopro- pylidene)-cyclohexaneacétate d'éthvle fraction C1 et C2. En opérant comme au stade E de l'exemple 1 à partir de la fraction C obtenue ci-dessus, on obtient les deux fractions C1 et C2. * Fraction C1 IR : 2107 cm 1 (azoture) RMN CDC13 - H de la double liaison : 5,27 ppm - H du carbone portant le formylamino : 5,27 ppm - H du carbone portant l'azoture : 4,03 ppm. * Fraction C2 IR : 2107 cm 1 (azoture) RMN CDC13 (mélange d'au moins deux isomères) - H de la double liaison : 5,0 à 5,3 ppm - H du carbone portant le formylamino : 5,0 à 5,3 ppm - H du carbone portant l'azoture : 3,9 à 4,1 ppm. alnha-azido-2- (3-éthoxv-2-formvlamino-3-oxonronvlidène - cyclohexaneacétate d'éthvle (fraction D). En opérant comme ci-dessus, on obtient le produit recherché (mélange de diastéréoisomère 1-1). RMN CDC13 - H de la double liaison : 5,08 d (J=8,5) - H du carbone portant le formylamino : 5,38 dd (dédoublé) - H du carbone portant l'azoture : 3,94 d (dédoublé) - IR=2106 cm 1. Stade F : alha-amino-2- (3-éthoxv-2-formvlamino-3-oxoro- nvlidene) -cvclohexaneacétate d'éthyle (fraction D). Le produit a été préparé comme au stade F de l'exemple 1 fraction A (mélange de diastéréoisomères). RMN CDC13 - H de la double liaison : 5,07 d (dédoublé) - H du carbone portant le formylamino : 5,35 dd (dédoublé) - H du carbone portant le NH2 : 3,68 d (dédoublé). Stade G : alpha-amino-2-(2-amino-3-éthoxy-3-oxopro- pylidene)-cyclohexaneacétate d'éthyle (fraction D). On dissout 0,042 g du produit préparé au stade précédent dans 1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 37 % à 5 % dans l'éthanol. On porte au reflux pendant 3 heures le milieu réactionnel. On ajoute de l'eau et neutralise la solution avec du bicarbonate de sodium solide. On évapore ensuite l'éthanol sous pression réduite. On reprend le résidu dans l'eau et l'acétate d'éthyle et extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 37 mg de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-méthanol 95/5. On obtient 26 mg de produit recherché. Rf=0,35. RMN CDC13 - H de la double liaison : 5,12 d (J=8,5 Hz) - H du carbone en alpha de la double liaison sur la chaine : 4,15 ppm - H du carbone portant l'autre NH2 : 3,73 ppm. Exemple 3 : acide alpha. alpha-diamino-2-méthyl-2-cyclo- hexene-1,3-diacétiaue. Stade A : alha-amino-2-méthvl-2-cvclohexeneacétate de méthyle (diastéréoisomère A et B). Préparation de l'anion de la base de SCHIFF A une suspension renfermant 1,415 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile et 10 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution renfermant 7,48 g de l'imine de la benzophénone et du glycinate de méthyle et 15 cm3 de tétrahydrofuranne. La solution obtenue est conservée à la température ambiante. Réaction On ajoute une solution renfermant 5 g d'acétate de (2méthyl-2-cyclohexenyle) dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne, dans une solution renfermant 2 g de complexe bis diphényl phosphino éthane-palladium Pd (dppe)2 dans 20 cm3 de THF. On laisse réagir 20 minutes à la température ambiante et ajoute l'anion de la base de SCHIFF préparé ci-dessus. Après 2 h 30 on ajoute de l'éther puis de la glace. On décante, réextrait la phase aqueuse à l'éther et sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On reprend l'huile avec de l'éther et filtre. On évapore l'éther, dissout le produit restant dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute 40 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 15 heures. On élimine le surnageant. On lave la phase aqueuse à l'éther. On alcalinise le milieu et extrait à l'éther.On sèche sur sulfate de magnésium. On obtient ainsi 3,58 g de produit recherché mélange 50/50 de diastéréoisomères. Les diastéréoisomères peuvent être séparés par chromatographie en éluant avec de l'acétate d'éthyle. RMN CDC13 Diastéréoisomère A - H du CH3 en 2 : 1,73 ppm - H de la double liaison : 5,7 ppm - H du carbone en 1 : 2,58 ppm - H du carbone portant NH2 : 3,9 d (J=3,5 Hz). Diastéréoisomère B - H du CH3 en 2 : 1,66 ppm - H de la double liaison : 5,58 ppm - H du carbone en 1 : 2,61 ppm - H du carbone portant NH2 : 3,62 d (J=3,5 Hz). Stade B : alpha-acetYlamino-2-méthyl-2-cyclohexeneacétate de méthyle (mélange de 2 diastereoisomères). A une solution de 20 g de bicarbonate de potassium dans 250 cm3 d'eau, on ajoute en une fois 7,65 g de produit préparé au stade précédent (mélange des 2 diastéréoisomères) dissous dans 230 cm3 d'acétate d'éthyle. On refroidit le milieu réactionnel à 0 C et ajoute 3,77 g de chlorure d'acétyle en solution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle. On maintient le mélange réactionnel à 00C pendant 30 minutes. On sépare la phase organique et la lave avec de l'acide chlorhydrique 2N, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient un produit que l'on purifie par chromatographie en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 3-7. On obtient 9,40 g de produit recherché mélange 50/50 de deux diastéréoisomères. RMN CDC13 - H du méthyle en 2 : 1,67 et 1,73 ppm - H de la double liaison : 5,61 ppm - H de CO2CH3 : 3,72 et 3,75 ppm - H du carbone portant le radical acétylamino : 4,80 à 4,90 ppm. Stade C : alha'-acétvlamino-a1Dha-hvdroxv-2-méthv cvclohexene-l,3-diacétate de l-éthvle-3-méthvle (produit I) et alha-acétvlamino-alha '-hvdroxv-2-méthvlène-l, 3-cvclohexane diacétate de 3-éthyle-1-méthYle (produit II). A une suspension de 14,9 g de chlorure ferrique dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sec, on additionne à 0 C 6,57 g de glyoxylate d'éthyle dissous dans 75 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit le milieu réactionnel à -25 C et ajoute 6,90 g du produit préparé au stade précédent (mélange de diastéréoisomères) en solution dans 75 cm3 de chlorure de méthylène. On maintient le milieu réactionnel sous agitation pendant 20 heures à -20 C. On ajoute de la glace, décante et réextrait au chlorure de méthylène. On lave les phases organiques avec une solution d'acide chlorhydrique 2N, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite.On obtient 13,4 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le melange cyclohexane acétate d'éthyle 35/65. On obtient 6,80 g de produit recherché mélange de régioisomères I et II (non séparables). RMN CDC13 Produit I (mélange de 3 diastéréoisomères dans un rapport 1/3/4) - H du CH3 en 2 : 1,87 et 1,91 ppm - H du carbone portant OH : 4,33, 4,37 et 4,45 ppm - H du carbone en 1 du cycle : 2,67 ppm - H de l'acétyle : 2,01 et 2,03 ppm - H de CO2CH3 : 3,73 et 3,75 ppm. Produit Il (10 % du produit obtenu) - H du méthylène : 4,91 ppm. Stade D : alha'-acétvlamino-aIha-r(méthvlsulfonv oxvi -2-méthyl-2-cvclohexene-l, 3-diacétate de l-éthvle-3- méthvle. A une solution de 6,80 g de produit préparé au stade précédent dans 80 cm3 de pyridine, on additionne à 0 C goutte à goutte 3,10 g de chlorure de mésyle dissous dans 20 cm3 de pyridine. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 24 heures à +5OC. On verse le milieu réactionnel sur un mélange de 400 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 6N glacé et de 300 cm3 de chlorure de méthylène. On décante et extrait au chlorure de méthylène la phase aqueuse. On lave les phases organiques avec une solution d'acide chlorhydrique 2N puis avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 12,42 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 35/65.On sépare ainsi 2 dias téréoisomères du produit recherché Rt=94 % (mélange de 2 diastéréoisomères 1/6 et 5/6). Le régioisomère avec le méthylène exo (produit II) n'est présent qu'à l'état de trace. RMN CDC13 * Diastéréoisomère majoritaire - H de CO2CH3 : 3,74 ppm - H de Ac : 2,01 ppm - H du méthyle en 2 : 1,94 ppm - H du carbone portant l'acétylamino : 5,51 ppm - H du méthylsulfonyle : 3,16 ppm - H du carbone portant le radical méthylsulfonyle : 5,17 d (J=5 Hz). * Diastéréoisomère minoritaire - H de CO2CH3 : 3,73 ppm - H du carbone portant l'acétylamino : 5,49 ppm - H du méthylsulfonyle : 3,15 ppm - H du carbone portant le radical méthylsulfonyle : 5,17 d (J=5 Hz). Stade E : alPha'-acétylamino-alPha-azido-2-méthyl-2- cyclohexene-1 3-diacétate de 1-éthyle-3-méthyle. A une solution de 3,70 g du produit préparé au stade précédent (diastéréoisomère majoritaire) dans 35 cm3 de DMF, on additionne en une fois 0,72 g d'azoture de sodium. On chauffe le milieu réactionnel à 80"C sous agitation pendant 7 heures. On verse sur un mélange de 100 cm3 de chlorure de méthylène et 50 .cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On décante et extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 3,3 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 1/2. On obtient 2,82 g de produit recherché mélange de diastéréoisomères. RMN CDC13 - H de Ac : 2,02 ; 2,03 ; 2,04 ppm - H du carbone portant CO2Me : 5,53 ppm - H du carbone portant CO2Et : 4,42 ppm. Stade F : alpha'-acétylamino-alpha-amino-2-méthyl-2- cvclohexene-l 3-diacétate de l-éthvle-3-méthvle diastéréoisomères IA et IB. A une solution renfermant 2,82 g de produit préparé au stade précédent dans 32 cm3 de tétrahydrofurane, on additionne 2,52 g de triphénylphosphine. On maintient le mélange réactionnel sous agitation à la température ambiante pendant 4 jours. On hydrolyse avec de l'eau pendant un jour. On évapore le THF sous pression réduite, on reprend à l'acétate d'éthyle et extrait l'amine avec de l'acide chlorhydrique 2N. On décante et lave la phase aqueuse acide à l'acétate d'éthyle. On ajoute à la phase aqueuse du carbonate de potassium solide jusqu'à pH=12 et extrait l'amine 6 fois à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 2,1 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange (acétate d'éthyle-éthanol 9/1). On sépare les diastéréoisomères IA et IB. * Diastéréoisomère IA RMN CDC13 - H de Ac : 2,04 ppm - H du carbone portant NH2 : 3,95 (d après échange) J=3,5 Hz - H du carbone en 1 du cycle : 2,65 ppm - H du carbone portant CO2CH3 5,51 (s) après échange * Diastéréoisomère IB - H de Ac : 2,04 ppm - H de NH2 : 3,29 ppm - H du carbone portant le CO2CH3 : 5,39 (s) après échange - H du carbone en 1 du cycle : 2,71 ppm - H du carbone portant NH2 : 4 ppm. Stade G : acide alPha, alnha'-diamino-2-méthvl-2-cvclo- hexene-1,3-diacétiaue (produit IA). A une solution renfermant 120 mg de produit (diastéréoisomère IA préparé au stade précédent) dans 3 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,4 cm3 de soude 2N. On agite pendant une heure à la température ambiante. On évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le solide obtenu dans 2 cm3 de soude 2N. On maintient une nuit à 100"C. On laisse revenir à la température ambiante. On acidifie jusqu'à pH=6 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On évapore le solvant sous pression réduite. On reprend à l'eau. On sépare 45 mg d'insoluble. On concentre les liqueurs mères et les dépose sur résine DOWEX 50 WX8. On lave à l'eau et élue avec de l'ammoniaque 0,5 N. On evapore les fractions basiques donnant une tache unique en CCM (révé- lation à la ninhydrine), on obtient un produit que l'on filtre. Après lyophylisation on obtient 22 mg de l'amino acide recherché. Rf=0,2 (n BuOH-AcOH-H2O 4/2/2). RMN D2O (mélange de diastéréoisomères) - H du méthyle en 2 : 1,90 et 1,88 ppm - H porté par le carbone en alpha' de l'acide aminé : 4,74 et 4,76 s - H porté par le carbone en alpha de l'acide aminé : 4,18 d (J=3 Hz) et 4,11 d (J=3,5 Hz). Acide alt > ha. alpha, alpha'-diamino-2-méthyl-2-cyclohexène-1,3- acétique (produit 1B1 En procédant comme précédemment, à partir du diastéréoisomère 1B obtenu au stade précédent, on obtient le produit recherché. RMN D2o (mélange de diastéréoisomères) Pas de différences significatives avec le produit IA. Exemple 4 : acide alpha, alphal-diamino-2-méthvlène-1,3- cyclohexane diacétique. Stade A : alha-amino-2-méthvl-2-cyclohexeneacétat d'éthvle diastéréoisomères A et B. A une solution de 3 g de catalyseur complexe bis diphényl phosphino éthane-palladium Pd(dppe)2 dans 30 cm3 de THF, on ajoute 10,25 g d'acétate de 2-méthyl-2-cyclohexènyle préparé précédemment en solution dans 30 cm3 de THF. On laisse réagir 20 minutes à la température ambiante et ajoute l'anion de la base de SCHIFF préparé comme au stade A de l'exemple 2. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant une nuit. On ajoute de l'éther puis de la glace. On décante, extrait la phase aqueuse à l'éther, sèche les phases organiques sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On reprend à l'éther et filtre. On évapore l'éther et dissout le produit obtenu dans 100 cm3 de THF. On ajoute de l'acide chlorhydrique 2N et maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant une nuit. On élimine le surnageant et lave la phase aqueuse à l'éther. On ajoute du carbonate de potassium jusqu'à obtenir un pH basique et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 7,44 g de produit que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 4/6. On sépare les deux diastéréoisomères A et B. * Diastéréoisomère A - rf=0,5 (acétate d'éthyle). * Diastéréoisomère B - rf=0,4 (acétate d'éthyle). Stade B1 : rR*,S* (+) alpha-acétvlamino-2-méthvl-2- cvclohexene acétate d'éthyle (diastéréoisomère A). A une solution de 50 g de bicarbonate de potassium dans 500 cm3 d'eau, on ajoute en une fois 21,10 g du produit diastéréoisomère A, préparé au stade précédent, dissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On refroidit le milieu réactionnel à 0 C et ajoute sous agitation, 9,66 g de chlorure d'acétyle en solution dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On maintient le milieu réactionnel sous agitation à 0 C pendant 15 minutes. On sépare la phase organique et la lave avec une solution d'acide chlorhydrique 2N puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 23,90 g du produit recherché fondant à 80-84 C. RMN CDC13 - H de l'acétyle : 2,03 - H de NH : 5,71 - H de la double liaison : 5,61 (sl). Stade B2 : rR*,R*1 (+) alpha-acétylamino-2-méthyl-2- cvclohexeneacétate d'éthyle (diastéréoisomère B). A une solution de 45 g de bicarbonate de potassium dans 500 cm3 d'eau, on ajoute 18,40 g du produit (diastéréoisomère B) préparé au stade précédent dissous dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On refroidit à 0 C et ajoute 8,42 g de chlorure d'acétyle en solution dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique et la lave à l'acide chlorhydrique 2N puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 21,80 g de produit recherché diastéréoisomère B. RMN CDC13 - H de la double liaison : 5,59 (sl) - H de NH : 6,04 dl - H de l'acétyle : 2,04. Stade C1 : alha' -acétvlamino-alha-hvdroxv-2-méthvl-2- cvclohexene-1.3-diacétate de diéthvle (produit Irai. alha-acétvlamino-alnha' -hvdroxv-2-méthvîène-l, 3-cyclo- hexanediacétate de méthyle (produit IIAt- A une suspension de 46,22 g de chlorure ferrique dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, on additionne à 0 C, 20,36 g de glyoxylate d'éthyle dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit le mélange réactionnel à -30 C et ajoute en 15 minutes 22,73 g du produit préparé au stade précédent (diastéréoisomère A) en solution dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse réagir 2 jours à -30 C et 4 jours à -20 C. On ajoute 400 cm3 de chlorure de méthylène et de la glace. On agite jusqu'à disparition du précipité. On décante. On extrait au chlorure de méthylène la phase aqueuse. On lave les phases organiques avec de l'acide chlorhydrique 2N puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 34,6 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane acétate d'éthyle 4-6. On obtient 29,2 g des produits attendus (mélange de 2 régioisomères non séparés). RMN CDC13 Produit 1A (mélange de 2 diastéréoisomères dans un rapport 1/3) - H de NH : 6,30 et 6,38 - H du carbone portant l'acétylamino : 5,47 d (J=7,5 Hz) et 5,50 d (J=7,5 Hz) - H du carbone portant l'hydroxyle : 4,33 d (J=3 Hz) et 4,55 d (J=3 Hz). Produit 11A (10 % du mélange obtenu) - H du méthylène : 4,9 à 5,1 ppm - H de NH : 5,92 ppm - H du carbone portant l'acétylamino : 4,9 à 5,1 ppm. Stade C2 : alpha'-acétylamino-alpha-hydroxy-2-méthyl-2- cvclohexene-1.3-diacétate de méthyle (produit IB) et alpha acétylamino-alpha'-hydroxy-2-méthylène-1 3-cyclohexane- diacétate de méthyle (produit IIBy. A une suspension de 43,72 g de chlorure ferrique dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à 0 C 19,26 g de glyoxylate d'éthyle dissous dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 45 minutes à la température ambiante. On refroidit le milieu à -30 C et ajoute en 15 minutes 21,50 g du produit préparé au stade précédent (diastéréoisomère B) en solution dans 200 cm3 de chlorure de méthylène. On laisse réagir 2 jours à -20 C. On ajoute alors 400 cm3 de chlorure de méthylène et de la glace. On agite jusqu'à disparition du précipité. On décante, extrait au chlorure de méthylène. On lave les phases organiques à l'acide chlorhydrique, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium.On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 30,7 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 4-6. On obtient 18,50 g de produit mélange de 95 % de produit cyclohexénique 1B et de 5 % de produit exométhylénique 11B * Produit avec la double liaison dans le cycle 1B (diastéréoisomère unique à la différence des produits I). Spectre RMN - H de NH : 6,26 dl - H du carbone portant l'acétylamino : 5,47 d (J=7 Hz) - H du carbone portant OH : 4,33 ppm. * Produit exométhylénique 11B - H du méthylène : 4,93 d - H de NH : 5,87. Stade D1 : alnha'-acétvlamino-alnha-r (méthvlsulfonvl) oxvi -2-méthvl-2-cvclohexene-1, 3-diacétate de diéthvle (diasté réoisomères 1A1 et 1A21 A une solution de 24,2 g du produit préparé au stade précédent (mélange 1A et IIA) dans 300 cm3 de pyridine, on additionne, goutte à goutte et à 0 C, 7,5 cm3 de chlorure de mésyle en solution dans 50 cm3 de pyridine. Après 3 heures de réaction, on verse le milieu réactionnel sur un mélange glacé de 500 cm3 de chlorure de méthylène et 1 1 d'acide chlorhydrique 6N. On décante et extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec HC1 2N puis avec une solution saturée de chlorure de sodium.On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 29,9 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 1/2. On sépare 3 fractions : 0,28 g de F1 (diastéréoisomère IA1), 11 g de F2 (mélange de IA1, IA2 et de 20 % du régioisomère IIA avec la double liaison exo) et 10,55 g de F3 (diastéréoisomère IA2). * Diastéréoisomère 1A1 RMN CDC13 - H du mésyle : 3,12 s - H du carbone portant le mésyle : 5,36 d (J=3 Hz) - H du carbone portant l'acétylamino : 5,41 d (J=7 Hz) - H du NH : 6,42 d. * Diastéréoisomère 1A2 RMN CDC13 - H du mésyle : 3,14 s - H du carbone portant le mésyle : 5,14 d (J=5 Hz) - H du carbone portant l'acétylamino : 5,46 d (J=7 Hz) - H du NH : 6,27 dl. Stade D2 : alpha-acétylamino-alpha'-[(méthylsulfonyl) oxy]-2-méthylène-1,3-cyclohexanediacétate de méthyle (produit IIA)- Ce produit a été isolé par cristallisation à partir de la fraction F2 décrite pour les produits 1A1 et 1A2 Le produit IIA cristallise très lentement dans la fraction F2. L'huile composée des produits IA1 et IA2 est dissoute dans un mélange d'éther éthylique et d'acétate d'éthyle 9/1. Après filtration, on obtient 1 g du produit recherché 11A : aiguilles incolores F=140 C. RMN : 13 C dans CDC13 - C du mésyle : 39,3 ppm - C portant le mésyle : 79,8 ppm - C du méthylène : 107 ppm - C du cycle portant le méthylène : 144,4 ppm - C portant l'acétylamino : 53,3 ppm RMN : 1 H dans CDC13 - H du carbone portant l'acétylamino : 4,94 ppm - H du méthylène : 4,94 ppm - H du mésyle : 3,21 s - H du carbone portant le mésyle : 5,13 d (J=5 Hz) - H de NH : 5,79 d (J=9,5 Hz). Stade E : alpha-acétylamino-alpha'-azido-2-méthylene-1 3- cvclohexanediacétate de diéthvle (produit PIAT. On ajoute 0,154 g d'azoture de sodium dans une solution renfermant 0,830 g du produit 11A préparé au stade précédent dans 8 cm3 de DMF. On chauffe le milieu réactionnel à 80"C pendant 7 heures. On reprend le milieu réactionnel avec du chlorure de méthylène. On lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène et réunit les phases organiques. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0,845 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 5-5. On obtient le produit recherché. Spectre IR : 2108 cm 1 (azoture) RMN CDCl3 - H du méthylène : 4,81 sl et 4,99 sl - H du carbone portant N3 : 4,20 dd - H de NH : 5,81 dl - H du carbone portant l'acétylamino : 4,97 dd. Stade F : alpha-acétYlamino-alpha'-amino-2-méthylène-1 3- cyclohexane-diacétate de diéthvle (il,1. A une solution de 272 mg de produit 11A préparé au stade précédent dans 25 cm3 d'acétate d'éthyle, on additionne 0,088 cm3 de quinoléine puis 110 mg de palladium sur sulfate de baryum. On fait passer un courant d'hydrogène pendant 24 heures. On filtre, évapore le solvant sous pression réduite et obtient 0,40 g de produit que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle éthanol 92/8. On obtient 220 mg du produit recherché F=94 C. RMN CDC13 - H du méthylène : 4,98 m - H de Ac : 2,04 - H de NH : 5,98 d - H du carbone portant NHAC : 4,98 - H du carbone portant NH2 : 3,85 d après échange (J=3 Hz). Stade G : alpha-acétylamino-alpha'-amino-2-méthylène 1,3cyclohexanediacétate de disodium (IIAt. [déprotection des esters3. A une solution de 50 mg du produit préparé au stade précédent dans 1,2 cm3 d'éthanol, on additionne 0,174 cm3 de soude 2N et agite à la température ambiante pendant 2 heures. On ajoute 0,3 cm3 d'eau pour solubiliser le précipité et maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant une nuit. On évapore le solvant, reprend le produit obtenu dans l'eau et lyophilise. On obtient 44 mg de produit recherché. RMN D20 référence dioxanne à 70"C - H de Ac : 2,05 ppm - H du méthylène : 4,84 et 4,87 s - H du carbone portant le radical NH2 : 3,68 sl - H du carbone portant le radical NHAc : 4,56 sl - H des carbones en 1 et 3 du cycle : 2,60 dl (J=12 Hz). Stade H : acide alpha. alpha'-diamino-2-méthylène-1,3cvclohexane acétique (IIAt. [Déprotection directe des esters et de l'aminej. A une solution de 268 mg du produit préparé au stade F dans 6 cm3 d'éthanol, on ajoute 0,870 cm3 de soude 2N. On agite pendant une nuit. On évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le s 410 mg de produit obtenu dans 4 cm3 de soude 2N. On chauffe à 90"C pendant 24 heures. On filtre. On neutralise la solution obtenue avec de l'acide chlorhydrique 2N. On évapore l'eau. On chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant par le mélange Ethanol-ammoniaque à 28 % 97/3. On obtient 140 mg d'un produit que l'on fait passer sur résine DOWEX 50 W X 8. On lave la colonne à l'eau, puis on élue avec une solution 0,5 N d'ammoniaque. On reprend le produit obtenu dans l'eau et le lyophylise. On obtient 106 mg du produit recherché. RMN D2O - H du méthylène : 4,98 s - H des carbones portant NH2 : 4,14 d (J=2 Hz) - H des carbones en 1 et 3 : 2,87 d (J=12 Hz). Présence d'un diastéréoisomère (10 %). Caractérisation de l'acide alpha-amino-2-méthvl-2-cyclo- hexeneacéticue. Stade A : acide alha-acétvlamino-2-méthvl-2-cvclohexene acétique (diastéréoisomère A). L'acide a été préparé à partir de l'ester éthylique correspondant (à l'exemple 4 stade B1 diastéréoisomère A) par action de la soude normale dans l'éthanol à 0 C. On obtient 600 mg de produit (F 206 C). Stade B : r3alpha. 3a alpha (+) 3-acétvlamino-3a 4,5,6,7 ,7a-hexahvdro-7-iodo-7a-méthvl-l-benzo (b) furan-2(3H)one (diastéréoisomère A). On dissout 0,300 g de produit préparé au stade précédent diastéréoisomère A dans 3 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On refroidit à 0 C. On ajoute une solution aqueuse de 0,243 g d'iodure de potassium et de 0,366 g d'iode. On laisse réagir pendant 48 heures. On filtre. On lave le solide avec une solution 1N de thiosulfate de sodium, puis avec de l'éther. On obtient 336 mg de produit attendu. On extrait le filtrat au chlorure de méthylène. On sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 57 mg de second jet que l'on purifie avec le ler jet par chromatographie sur silice en éluant par acétate d'éthyle. On obtient 380 mg de produit recherché F=190 C. IR=1778 cm 1 (alpha lactone). RMN CDC13 - H porté par le carbone 3 : 5,07 d après échange (J=13 Hz) - H du méthyle : 1,69 s - H porté par le carbone 7 : 4,29 dd (J=4 et 14 Hz) axial. La constante de couplage entre les hydrogènes portés par les carbones 3 et 3a indique une relation trans entre ces 2 hydrogènes. La construction du modèle moléculaire montre que ce type de relation est compatible avec un mélange tR*,S*] pour le réactif utilisé (exemple 4 stade B1 diastéréoisomère A). Stade B2 : r3alpha. 3a bétal (+) 3-acétylamino-3a, 4,5,6,7, 7a-hexahydro-7-iodo-7a-méthyl-l-benzo (b) furan-2 (3H) - one (diastéréoisomère B). On ajoute à 0 C, 2,2 cm3 d'une solution normale de soude dans une solution renfermant 0,400 mg de produit préparé à l'exemple 4 (stade B2 diastéréoisomère B) dans un mélange de 5 cm3 d'éthanol et 0,5 cm3 d'eau. On laisse réagir 2 heures à 0 C. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant une nuit. On ajoute de la neige carbonique jusqu'à l'obtention du pH 8. On évapore le solvant et obtient un produit que l'on reprend dans 5 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. On refroidit le milieu à 0,C. On ajoute une solution aqueuse de 0,278 g d'ioduré de potassium et de 0,424 g d'iode solide et laisse réagir 15 heures à température ambiante. On filtre. On lave le produit obtenu avec une solution 1N de thiosulfate de sodium, puis avec de l'éther.On obtient 285 mg de produit. On extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 150 mg de résine blanche que l'on purifie avec le ler jet par chromatographie sur silice (éluant : cyclohexane acétate d'éthyle 3:7). On obtient 340 mg de produit recherché F=136 C. IR=1773 cm 1 (alpha lactone). RMN CDC13 - H porté par le carbone 3 : 4,99 d après échange (J=6 Hz) - H du méthyle : 1,81 s - H porté par le carbone 7 : 4,60 t (J=3,5 Hz) équatorial - H porté par le carbone 3a : 2,95 dt (J=11,5 et 6 Hz) axial. La constante de couplage entre les hydrogènes portés par les carbones 3 et 3a indique une relation cis entre ces 2 hydrogènes. La construction du modèle moléculaire montre que ce type de relation est compatible avec un mélange [R*,R*] pour le réactif utilisé (exemple 4 stade B2 diastéréoisomère B). Stade C1 : alnha-amino-2-méthvl-2-cvclohexene acétamide. Dans une solution de 1 g de diastéréoisomère B (exemple 4 stade A) dans 14 ml de méthanol, refroidie à -50 C, on laisse se condenser un courant d'ammoniac pendant 10 minutes. On chauffe le mélange réactionnel à 180"C pendant 18 heures sous 40 bars. On évapore le solvant sous pression réduite. On obtient un produit qu'on lave au méthanol. Après chromatographie sur silice (chlorure de méthylène méthanol 9/1), on obtient 302 mg d'un mélange 70/30 de diastéréoisomères F=150 C. RMN CDC13 - H de l'amide : 5,86 m et 7,40 m - H du carbone en 1 du cycle : 2,75 sl et 3,03 m - H de la double liaison : 5,66 sl et 5,72 sl - H du carbone portant l'amide : 3,27 d (J=1,5 Hz) et 3,73 d (J=3,5 Hz). Stade C2 : acide alpha-amino-2-méthyl-2-cyclohexene- acétique. On ajoute à une suspension de 0,295 g de produit préparé au stade C1 (mélange de diastéréoisomères) dans 9 cm3 d'une solution 0,02 M d'acétate de manganèse, 0,9 ml d'une solution 2N d'acide acétique jusqu'à solubilisation. On ajoute une solution N d'hydroxyde de lithium jusqu'à l'obtention d'un pH=6,5. On ajoute alors la suspension cytosolique de leucine aminopeptidase type IIICP. On ajuste le pH à 8 avec la solution normale d'hydroxyde de lithium ajoute de l'eau permutée pour obtenir un volume de 18 cm3. On laisse réagir le mélange réactionnel sous agitation pendant 20 heures à 38"C. On filtre. On amène à pH=7 à l'aide d'une solution 2N d'acide acétique. On évapore le solvant à 25"C. On reprend ce produit dans un mélange éthanol ammoniaque 99/1. On filtre le précipité obtenu. On concentre les liqueurs mères et chromatographie le produit obtenu sur silice en éluant par le mélange éthanol à 99,9 % ammoniaque 28 % : 99/1. On obtient 90 mg d'acide alpha-aminé que l'on reprend dans l'eau et lyophilise. On obtient 82 mg de produit. alphaD (C=l % eau) = - 9 + 1 alphaJ (C=l % eau) = - 9,5 + 1" alphav (C=l % eau) = - 11 + 1" alphas (C=l % eau) = - 17,5 + 1 Lors de cet essai, étant parti d'un mélange de diastéréoisomères, on n'obtient pas un acide aminé optiquement pur. A partir d'un diastéréoisomère, on obtient un isomère optiquement pur. Exemple 6 : On a préparé des gélules répondant à la formule Produit de l'exemple 1 100 mg Excipient classique pour des gélules. Activité antibactérienne (in vitro) L'activité antibactérienne des produits revendiqués a été déterminée par la méthode de diffusion en milieu de Davis Mingioli additionné de 1 % d'agar. Les géloses utilisées sont coulées en boîtes de Petri à 48"C, après ensemencement à 5x105 germes/cm3 au moyen de la souche bactérienne test. Les inocula proviennent d'une pré-culture de 24 heures en bouillon de Davis Mingioli. Après durcissement des géloses, les solutions aqueuses des produits étudiés sont introduites dans des puits (9 mm) creusés dans le milieu à l'aide d'un emportepièce. Les zones d'inhibition observées (diamètre en mm) sont mesurées après incubation de 24 heures à 37"C. Les produits de l'invention présentent sur ce test d'intéressantes propriétés anti-bactériennes. REVENDICATIONS 1) Sous toutes les formes d'isomères possibles ainsi que leurs mélanges, les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle les traits pointillés représentent une double liaison éventuelle endo ou exo, - R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogènes ou un radical CO2H ou CO2alc, alc représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, - X représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical NH2 ou le reste d'un amine primaire ou secondaire ou le reste alpha ou oméga d'un acide aminé, et - ou bien R1 forme avec R2 et les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle à 6 atomes de carbone et dans ce cas R3 représente un radical méthyle ou un radical méthylène, - ou bien R1 forme avec R3 et les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle à 6 atomes de carbone et dans ce cas R2 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs esters avec les alcools, leurs amides et leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels R représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs esters avec les alcools, les amides et leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la reven dication 1 ou 2, dans lesquels X représente un radical NH2, ainsi que leurs esters avec les alcools, leurs amides et leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 4) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lesquels R2 forme avec R1 et les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle à 6 atomes de carbone les traits pointillés renfermant une double liaison éventuelle, ainsi que leurs esters avec les alcools, leurs amides et leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 5) Les composés définis à la revendication 4, dans lesquels les traits pointillés représentent une double liaison exo, ainsi que leurs esters avec les alcools, leurs amides et leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 6) Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications là 3, dans lesquels R1 forme avec R3 un cycle à 6 atomes de carbone ainsi que leurs esters avec les alcools, leurs amides et leurs sels d'addition avec les acides. 7) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 6, dans lesquels les traits pointillés représentent une double liaison endo, ainsi que leurs esters avec les alcools, leurs amides et leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 8) Les composés répondant à la formule (I) de la revendication 1, dont les noms suivent - 1 acide 6- (l-amino-2-hydroxy-oxoéthyl) -alpha-amino-l-cyclo- hexène propanoique, - l'acide alpha,alpha'-diamino-2-méthyl-2-cyclohexène-1,3- diacétique, - 1 'acide alpha,alpha'-diamino-2-méthylène-1,3-cyclohexane diacétique, ainsi que leurs esters avec les alcools, leurs amides et leurs sels d'addition avec les acides et les bases. 9) A titre de médicaments, les composés de formule (I) définis à l'une quelconque des revendications 1 à 7, ainsi que leurs esters avec les alcools, leurs amides et leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables. 10) A titre de médicaments, les composés définis à la revendication 8. 11) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 9. 12) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 10. 13) Procédé de préparation des composés de formule (I) définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (IIA) ou (IIB) : dans lesquelles Y représente un atome d'halogène ou un radical acyloxy renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone à l'action d'un réactif capable de substituer au radical Y un radical dans lequel R conserve sa signification précédente, R' représente un radical CHO ou COCH3 et alc représente un radical alcoyle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, pour obtenir le composé de formule (IIIA) ou (IIIB) : que l'on soumet à l'action d'un composé de formule (IV) dans laquelle alc' représente un radical alcoyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone pour obtenir un mélange de compo sés (IA) et (I'A) ou (Ig) et (I'B) : : puis, si désiré, soumet le mélange des isomères ainsi obtenus ou chacun des isomères à la totalité ou à une partie seulement des opérations suivantes dans un ordre quelconque - transformation du groupement hydroxyle en une autre valeur de X, - hydrolyse des fonctions esters, - déprotection des fonctions amines, - fonctionnalisation des fonctions amines, - réduction des doubles liaisons pour obtenir les composés saturés correspondants, - salification, - estérification, - amidification. 14) A titre de produits chimiques nouveaux, les composés de formule (IIIA) et (IIIB) tels que définis à la revendication 13. 15) A titre de produits chimiques nouveaux les composés de formule (IIIB) tels que définis à la revendication 13 dans lesquels R ne représente pas un atome d'hydrogène.