FR 2654727 A1 19910524 FR 8915137 A 19891117 Depuis de nombreuses années, des dérivés de pyridazine ont été proposés en tant que médicaments, notamment actifs sur le système cardiovasculaire ou sur le système nerveux central En particulier, le brevet français 2 510 998 et le brevet européen 72 726 divulguent des dérivés de pyridazine diversement substitués sur le cycle pyridazinique et portant tous en position 3 un substituant aminé du type -NH-Alkylène où X et Y représentent indépendamment l'hydrogène, un groupe alkyle ou forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle tel que la worpholine. Tous ces composés presentent une activité sur le système nerveux central en tant qu'antidépresseurs Selon la présente invention, on a maintenant trouvé quten modifiant les substituants du cycle pyridazinique, on obtient des composés ayant perdu leur activité antidépressive et ayant acquis une activité intéressante en tant que Ligands des récepteurs cholinergiques de type M1. Selon un premier aspect, la présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de pyridazine répondant à la formule : dans laquelle - Ar représente un phényle substitué par R1 et R2 ou un radical hétérocyclique tel que thiényle ou pyridyle ; - R1 et R2 désignent chacun indépendamment l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy en C 1-C4 ou un groupe alkyle en C1-C4; - R3 représente un groupe alkyle droit ou ramifié en C1-C4, un cycloalkyle en C3-C7 ou le radical Ar tel que défini ci-dessus ; X1 R5 - R4 représente un groupe - CH2 - C - N X1 R6 dans lequel X1 représente un méthyle ou un éthyle ou les 2 substituants X1 forment ensemble avec Le carbone auquel ils sont liés un cycloalkyle en C4-C6 ;; - R5 représente un groupe alkyle linéaire en C1-C6 ; - R6 représente un groupe alkyle linéaire en C1-C6, ou encore R5 et R6 consistuent avec L'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle choisi parmi la morpholine, la pyrrolidine ou la pipéri di ne ; ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques. Les sels des composés de formule I selon la présente invention comprennent aussi bien ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule I, tels que t'acide picrique ou L'acide oxalique, que ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate. Selon un second aspect, la présente invention concerne un procédé de préparation des composés de formule (I). Selon La présente invention, le procédé de préparation des compposés (I) est caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine R4NH2 sur une chloro-3 pyridazine de formule : dans laquelle Ar et R3 ont Les significations indiquées ci-dessus pour (I), et éventuellement on salifie le composé ainsi obtenu avec un acide minéral ou organique. La réaction de substitution de la chloro-3 pyridazine (II) par l'amine R4NH2 est effectuée entre 1000 et 1500C, éventuel- lement en présence de chlorure d'ammonium. On opère sans solvant, ou en présence d'un solvant inerte comme Le n-butanol. Le produit (I) est isolé par extraction et purifié par chromatographie. Le produit de formule I ainsi obtenu est isolé, sous forme de base libre ou de sel, selon les techniques convention nielles. Lorsque le composé de formule I est obtenu sous forme de base libre, la salification est effectuée par traitement avec L'acide choisi dans un solvant organique. Par traitement de la base Libre, dissoute par exemple dans un alcool tel que l'isopropanol, avec une solution de L'acide choisi dans le même solvant, on obtient le sel correspondant qui est isolé selon les techniques conventionnelles. Ainsi, on prépare par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le naphtalène-2-sulfonate. A la fin de la réaction, le composé de formule I peut être isolé sous forme d'un de ses sels, par exemple le chlorhydrate, l'oxalate ou le fumarate, dans ce cas, s'il est nécessaire, la base libre peut être préparée par neutralisation dudit sel avec une base minérale ou organique telle que l'hydroxyde de sodium ou la triéthylamine ou avec un carbonate ou bicarbonate alcalin, tel que le carbonate ou bicarbonate de sodium ou de potassium. Lorsque R1 et/ou R2 représentent un groupe hydroxyle, le composé selon l'invention est obtenu à partir du composé (I) dans lequel R1 et/ou R2 représentent un alcoxy et tous les autres substituants ayant Les définitions ci-dessus, par déalkylation en utilisant des méthodes connues. Les chloro-3 pyridazines (II), utilisées comme produit de départ, sont préparées à partir des 2H-pyridazinones-3 (III) correspondantes par action d'un excès d'oxychlorure de phosphore à chaud, en opérant sans solvant ou en présence d'un solvant inerte tel que l'acétonitrile, selon le schéma réactionnel suivant : Les 2H-pyridazinones-3 (III) sont connues ou préparées par des méthodes connues. Ainsi, lorsque R3 est un radical Ar, les 2H-pyridazinones-3 sont obtenues selon la méthode décrite par P.SCHMIDT et al. dans Helv. Chim. Acta, 1954, 15, 134-140, à partir du diéthylester de l'acide malonique et d'un dérivé d'hydrazone selon la schéma réactionnel suivant : Lorsque R3 représente un radical alkyle ou cycloalkyle, les composés (III) sont préparés à partir d'une cétone Ar-CO-CH2R3, (1), dans laquelle Ar représente un phényle substitué par R1 et R2, selon Le schéma réactionnel suivant : A partir de la cétone 1, par chauffage avec le glyoxylate d'éthyle à une température comprise entre 80 et 1400C, on obtient l'hydroxy céto ester 2. Le mélange réactionnel brut est alors repris dans un solvant inerte tel que le n-butanol et additionné d'hydrate d'hydrazine. Par chauffage au reflux pendant 24 heures, on obtient l'hydroxypyridazinone 3 qui chauffée en milieu acide conduit par déshydratation à ta 2H-pyridazinone-3 III. Les amines R 4NH2 sont préparées à partir d'un dérivé cyané de formule : Par action d'une amine HNR R en chauffant à une température comprise entre 40 et 800C, éventuellement en presence d'un sel d'acide fort tel que le sulfate de sodium ou le sulfate de magnésium, on prépare d'abord un composé de formule : puis ce composé est hydraté par action d'un acide fort tel que l'acide sulfurique à chaud pour obtenir L'amide correspondant : Enfin la réduction à chaud par un hydrure métallique tel qu'un hydrure de bore, ou un hydrure de lithium et d'aluminium permet d'obtenir L'amine R4NH2. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les composés sont caractérisés par leur point de fusion (F) exprimé en degré Celcius. EXEMPLE 1 Sesquifumarate de t(diéthylamino-l diméthyl-1,1 éthyl-27 amino-3 propyl-5 phényl-6 pyridazine : SR 46559 A. A) Chloro-3 phényl-6 propyl-5 pyridazine. 1. Hydroxy-2 oxo-4 phényl-4 propyl-3 butyrate d'éthyle. On chauffe à 120 C, pendant 15 heures, le mélange de 48,67 g de valérophénone et 45,94 g de glyoxylate d'éthyle. Le produit brut de réaction est utilisé tel quel pour L'opération suivante. 2. Phényl-6 propyl-5 2H-pyridazinone-3. On dissout le produit brut obtenu ci-dessus dans 450 ml de n-butanol, puis on ajoute 30 g d'hydrate d'hydrazine et chauffe au reflux pendant 24 heures. On concentre le n-butanol sous vide. On reprend le résidu dns un mélange de 300- ml d'acide cétique et 30 ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe le mélange à 100 C pendant 3 heures. On verse la solution dans l'eau froide et laisse cristal Liser. On essore le solide et sèche. Poids : 44 g F : 1600C. Rendement : 69 %. 3. Chloro-3 phényl-6 propyl-5 pyridazine. A 44 g de pyridazinone obtenue ci-dessus on ajoute 250 ml d'oxychlorure de phosphore et chauffe à 800C pendant 4 heures. Après une nuit à température ambiante on concentre le milieu réactionnel aux 3/4 puis on verse lentement le mélange sur de la glace. On extrait 2 fois par 300 ml de dichlorométhane, sèche sur sulfate de sodium et concentre. On effectue ensuite une chromatographie sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (50/50 v/v). Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 43,7 g du produit attendu. F : 60 C. Rendement : 92 %. B) Préparation de la diéthylamino-2 méthyl-2 propylamine. 1. Diéthylamino-2 méthyl-2 propionitrile. On mélange 85,1 g d'acétone cyanhydrine distillée et 73,1 g de diéthylamine puis on ajoute 85,7 g de sulfate de magnésium et l'on chauffe sous léger reflux pendant 20-heures sous agitation. On filtre le bloc de sulfate qui s'est formé puis on le lave à l'éther. Le filtrat est concentré puis distillé. On recueille 86,6 g du produit attendu Rendement : 62 %. Eb = 68-70 C sous 15 mm de mercure. 2. Diéthylamino-2 méthyl-2 propionamide. A 95,9 g du nitrile préparé à l'étape précédente, on ajoute sous agitatin 450 mL d'acide sulfurique et 70 ml d'eau et on chauffe dans un bain d'huile à 100-110 C pendant 2 heures. On verse le mélange réactionnel lentement, en une heure, dans 1,4 l d'une solution d'ammoniaque à 20 % et 400 ml d'eau en refroidissant par un bain de carboglace dans l'acétone. On extrait 3 fois par 600 ml de chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et concentre. Le produit attendu est obtenu par distillation. Poids : 102,5 g Rendement : 95 % Eb = 134-139 C sous 15 mm de mecure. 3. Diéthylamino-2 méthyl-2 propylamine. On chauffe à 45-500C un mélange contenant 52,4 g de l'amide préparé à l'étape précédente et 60 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute sous atmosphère d'azote en 1 heure 86 ml du complexe borne-diméthylsulfure et on continue à chauffer pendant 3 heures dans un bain d'huite à 80-85 C. Après une nuit à température ambiante, on refroidit dans un bain glacé puis on ajoute très lentement, en 3 heures, 315 ml d'acide chlorhydrique 6N et on chauffe à nouveaux à 135 0C pendant 3 heures. Après une nuit à température ambiante, on ajoute 200 ml de soude à 30 %, tout en refroidissant le mélange réactionnel. On extrait 3 fois par 250 ml d'éther puis on sèche sur sulfate de sodium et concentre. Le produit attendu est obtenu par distillation. Poids : 23 g Rendement : 48 % Eb = 71-73 C sous 15 mm de mercure. C) SR 46559 A On chauffe à 120 C pendant une nuit le mélange de 2,5 g du dérivé chloré obtenu ci-dessus et 4,6 g de la diamine obtenue à l'étape B. On ajoute 150 ml d'acétate d'éthyle puis extrait 2 fois par 50 ml d'acide chlorhydrique. On alcalinise ensuite par addition de 50 ml de soude à 30 % puis extrait par de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau salée, sèche sur sulfate de sodium et concentre. On effectue une chromatographie sur alumine en éluant par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (70/30, v/v). On obtient 3,2 g d'une huile qui cristallise. F : 75-770C Rendement : 87 %. Sesqui fuma rate On reprend 3,1 g de la base obtenue précédemment dans 50 ml d'acétone et on ajoute 1,6 g d'acide fumarique dans 150 ml d'acétone. On filtre à chaud. Le volume total recueilli (175 ml) est concentré jusqu'à 130 ml. On laisse cristalliser, on filtre les cristaux puis on les lave à l'acétone. On obtient 4,1 g du produit attendu Rendement global de L'étape C : 74 % F : 151 0C. EXEMPLES 2 A 12 A) En opérant comme indiqué dans l'exemple 1A, mais en faisant varier La cétone de départ, on obtient les chloro-3 pyridazines réunies dans le tableau suivant : TABLEAU 1 R1 R2 R2 Constantes physiques H H -CH2CH2CH3 F : 52-53 C Cl (4) H -CH3 F : 178-180 C Cl (4) H -CH2CH2CH3 F : 95 C OCH3 (4) H -CH2CH2CH3 F : 68-69 C H H CH3 F : 123-124 C H H phényl F : 115 C H H cyclopropyl F : 119 C F (4) H iPr F : 89-90 C B) A partir des dérivés chlorés du tableau 1, en faisant varier les amines NH2R4 utilisées, on obtient en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, Les composés selon rassemblés dans le tableau 2 ci-dessous. TABLEAU 2 = Ex : - - - - - - -N0 Réf = - . . : - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -Sel ou base = : nO : SR R1 : R2 RQ Rq F = n : SR : Rî : R2 : R3 . R4 F : : : : : : CH3 : Dichlorhy : 2 : 46729A : C1(4) : H : CH3 : CH2(!jN U : drate CH3 : : : CH3 : 240-2420C : : : : : : : sesqui 3 3 : 46732A : H : H : nC3H7 : " tt : fumarate : : : : : : : 159-161 C : : : : j : : CH3 C2H5 : Fumarate 1/ : 4 : 46733A : C1(4) : H : CH3 : CHz-C-N CI : 138-140 C : : : : : H3C2H5 : 5 : 47020A : H : H : CH3 . " " : sesquifuma : : : : : rate 1610C : 6 : 47047A : H : H : phényl : " " : fumarate = = : : = : 1930C : 7 : 47054A : C1(4) : H : nC3H7 : " " : sesqui- : = = = = : = fumarate = = = = = = : 152-1540C 8 : 47068 : OCH3(4): H : nC3H7 : " " : 65-660C base: 9 : 47069A : OH(4) : H : nC3H7 : " " : bromhydrate : : : : : : : 179-1810C 10 : 47097A : H : H : cyclo- : " " : sesqui : : : : propyl : : fumarate : : : : : : : 158-160 C : 11 : 47098A : F(4) : H : iPr : " " : sesqui- : : : : : : : fumarate : : : : : : : 143-145 C : : : : : : CH3 : sesqui CH2 ct N'mo 12 : 47138A : H : H : nC3H7 : CH2C-N O : fumarate : : : : : CH3 : 149-151 C : : = CH3 = 149-1510C Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés pharmacologiques et en particulier en ce qui concerne leur affinité pour les récepteurs cholinergiques muscariniques de type M1 et M2. In vitro, les composés (I) ont été essayés suivant la technique décrite par Watson J.D. et al. (Life Science, 1982, 31, 2019-2029) en ce qui concerne leur affinité pour les récepteurs de type M1 et selon la technique décrite par Hammer R. et al. (Nature, 1980, 283, 90-92) et Hulme E.C. et al. (Molecular Pharmacology, 1978, 14, 737-750), en ce qui concerne leur affinité pour les récepteurs de type M2. Les composés selon l'invention présentent une bonne affinité pour les récepteurs de type M1 et une spécificité marquée pour les récepteurs centraux de type M1 vis-à-vis des récepteurs de type M2. A titre d'exemple, le composé SR 46559 A a montré une concentration inhibitrice 50 exprimée en micromole de 0,11 et 2,2 respectivement sur les récepteurs M1 et M2. De même, le composé SR 47047 A a montré des concentrations inhibitrices 50 de 0,04 et 0,9 respectivement sur les récepteurs M1 et M2. In vivo, les composés selon l'invention ont été essayés sur le test- des rotations induites par la pirenzépine intrastriatale décrit par Worms P. et al. (Psychopharmacology, 1987, 93, 489-493) modifié en ce que l'administration des produits par voie orale qui a eu lieu 4 heures avant au lieu de 30 minutes avant l'injection de pirenzépine. A la dose de 3 mg par kg de poids corporel, tes produits selon l'invention inhibent fortement le nombre des rotations induites par la pirenzépine. Ainsi à titre d'exemple, le composé SR 46559 A inhibe de 78 % les rotations induites par la pi renzépine. De plus les composés selon l'invention se sont montrés actifs sur les tests d'évitement passif chez le rat, décrits par Jarvik M.E. et al. dans Psychol. Med., 1967, 21, 221-224 et par Worms P. et al. dans Psychopharmacol., 1989, 98, 286-288. Ainsi, d'après les résultats de ces tests, les produits selon l'invention s'opposent à l'amnésie induite par La scopalamine administrée par voie intrapéritoneale à 0,5 mg/kg et à L'amnésie induite par la pirenzépine administree par voie intrapéritonéale à 75 mg/kg. Par exemple le SR 46559 A présente respectivement une dose efficace 50 de 0,25 mg/kg per os et de 0,027 mg/kg per os dans chacun de ces tests. Par ailleurs, certains composés selon L'invention ont été étudiés dans plusieurs modèles prédictifs d'une activité antidépressive comme le test de la nage forcée décrit par Porsott et al. (Arch. Intern. Pharmacodyn., 1977, 229, 327-336) et le test d'antagonisme de la ptôse à la réserpine décrit par Gouret et al. (J. Pharmacol. (Paris), 1977, 8, 333-350). Le SR 46559 A notamment s'est montré inactif dans ces tests à des doses variant de 0,1 à 10 mg/kg per os. Enfin les composés selon L'invention n'ont mis en évidence aucun signe de toxicité aux doses où ils sont actifs. Par suite les composés (I) peuvent être utilisés en tant que médicaments. Les résultats indiqués montrent que les composés selon l'invention présentent une bonne affinité pour les récepteurs muscariniques et une bonne activité dans les tests d'amnésie induite par la scopolamine ou la pirenzépine. Ils permettent d'envisager l'utilisation des produits selon l'invention dans tous les cas où se manifeste un déficit cholinergique et notamment pour le traitement des troubles mnésiques, cognitifs, des syndromes dégénératifs liés à la sénescence et aux démences séniles. Selon un autre de ses aspects la présente demande concerne donc les compositions pharmaceutiques contenant au moins un des composés de formule (I) ou un de leurs sels en tant qu'ingrédient actif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, transdermique ou recta Le, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous forme unitaire d'administration, en mélange avec les supports pharmaceutiques classiques, aux êtres humains, notamment pour le traitement des troubles mnésiques, cognitifs ou des syndromes dégénératifs. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet désiré, la dose de principe actif peut varier entre 5 et 1000 mg par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 5 à 200 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils Libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans les gélules molles ou dures. Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs de goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylène- glycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol et le butylèneglycol. Le principe actif peut être formule également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. A titre de préparation galénique on peut préparer des gélules contenant ; SR 46559 A 0,010 g Lactose 0,050 g Stéarate de magnésium 0,005 g en mélangeant intimement les ingrédients ci-dessus et en versant le mélange dans des gélules de gélatine dure. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule dans laquelle - Ar représente un phényle substitué par R1 et R2 ou un radical hétérocyclique tel que thiényle ou pyridyle ; - R1 et R2 désignent chacun indépendamment l'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe trifluorométhyle, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy en C1 -C4 ou un groupe alkyle en C1 -C4 ; - R3 représente un groupe alkyle droit ou ramifié en C1-C4, un cycloalkyle en C -C ou le radical Ar tel que défini ci-dessus ; R5 - R4 représente un groupe -CH2-C(X1)2-N R6 dans lequel X1 représente un méthyle ou un éthyle ou bien les 2 substituants X1 forment ensemble avec le carbone auquel ils sont liés un cycloalkyle en C4-C6 ; - R5 représente un groupe alkyle linéaire en C1-C6 ;; - R6 représente un groupe alkyle linéaire en C1 -C6, ou encore R5 et R6 constituent avec l'atome d'azote auquet ils sont liés un hétérocycle choisi parmi la morpholine, la pyrrolidine ou la pipéridine ; ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques. 2. Un composé selon la revendication 1 dans lequel Ar représente un phényle. 3. Un composé selon l'une des revendications 1 ou 2 dans lequel Ar et R3 représentent chacun un phényle. 4. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine R4NH2 sur une chloro-3 pyridazine de formule : dans laquelle Ar et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et, éventuellement, on salifie le composé ainsi obtenu avec un acide minéral ou organique. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif un composé selon L'une quelconque des revendications 1 à 3.