FR 2647015 A1 19901123 FR 8906422 A 19890517 La présente invention a pour objet un gel aqueux contenant, à l'état solubilisé, de l'acide rétinoique all-trans ou 13-cis et son utilisation en médecine humaine et en cosmétique. Le nouveau gel selon l'invention trouve tout particulièrement une application dans le traitement des différentes formes d'acné, du psoriasis et autres affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et certaines affections à composantes inflammatoires etlou immunoallergiques et dans certaines maladies de dégénérescence du tissu conjonctif. Ce nouveau gel peut également être utilisé pour lutter contre le vieillissement cutané actinique ou chronologique, pour atténuer ou supprimer les taches pigmentaires cutanées et pour favoriser la cicatrisation. Il peut également trouver une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies et présente également une activité anti-tumorale. L'acide rétinoique ou trétinoine (DCI) est un agent thérapeutique préconisé dans le traitement local des différentes formes d'acné ainsi que dans le traitement de certains troubles de la kératinisation. Diverses formes galéniques ont été proposées notamment des gels, des tampons, des crèmes ainsi que des solutions à des concentrations en acide rétinolque variant de 0,025% à 0,3Z, et dont ltexcipient est essentiellement constitué d'alcool éthylique à 950, en vue d'en obtenir une bonne solubilisation. I1 existe également des médicaments destinés à l'administration orale contenant des rétinoides tels que l'acide rétinoique 13-cis ou l'étrétinate pour le traitement des acnés graves, du psoriasis et autres troubles sérieux de la kératinisation. L'inconvénient majeur de l'acide rétinorque est, par voie générale, sa toxicité systémique (tératogénicité et effets indésirables dus à lthypervitaminose A)et, par voie locale, son action irritante pouvant nécessiter dans certains cas l'arrêt du traitement. Les solutions alcooliques à 0,2 et 0,3X, très fortement dosées en acide rétinoSque, sont par ailleurs tout à fait contre-indiquées dans le traitement de l'acné et réservées uniquement au traitement des troubles de la kératinisation. Il a par ailleurs été constaté que la forme "gel dermique" dosée à 0,025f pouvait également présenter un effet irritant, ceci notamment du fait de la nature de l'excipient contenant un fort pourcentage en alcool éthylique à 950. Jusqu'à présent, il n'a pas été possible de réaliser des formes galéniques entièrement aqueuses contenant, à ltétat solubilisé, l'acide rétinoSque all-trans ou 13-cis et présentant une bonne stabilité dans le temps. L'acide rétinolque possède en effet une très faible solubilité en milieu aqueux en raison de sa forte lipophilie et.une mauvaise stabilité en raison dt sa sensibilité à l'oxydation et à la lumière. Dans le brevet US nt4.371.673, il a été proposé d'augmenter la solubilité de l'acide rétinoque en milieu aqueux par formation de complexes à l'aide de cyclodextrines ou leurs dérivés. Cependant, l'utilisation de la -cyclodextrine à 1,7% en solution tamponnée pH 7,5 comme agent complexant, nécessite des temps de complexation de plusieurs jours et ne permet pas, par ailleurs, de solubiliser des quantités importantes d'acide rétinolque. Les études qui ont été réalisées en fonction des enseignements de ce brevet ont en effet mis en évidence que les quantités solubilisées étaient limitées à 0,022. Par ailleurs, selon les proportions d'acide rétinoique à solubiliser, la stabilité physique du complexe est difficile à maîtriser et le complexe a tendance à reprécipiter dans le temps sous forme microcristalline. La présente invention se propose de fournir une nouvelle forme d'administration de l'acide rétinoque sous forme d'un gel aqueux dans lequel l'acide rétinoique est plus soluble et stable. Ce gel est par ailleurs agréable à utiliser et ne provoque aucun effet irritant par application locale sur la peau. L'utilisation d'une composition à usage thérapeutique ou cosmétique sous forme d'un gel présente l'avantage d'être mieux acceptée par les utilisateurs que la forme liquide en raison d'une plus grande facilité d'application sur les parties de la peau à traiter. La présente invention a donc pour objet, à titre de produit industriel nouveau, un gel aqueux à base d'acide rétinoSque all-trans ou 13-cis, pour son utilisation dans le domaine pharmaceutique, notamment dermatologique, et dans le domaine cosmétique, dans lequel l'acide rétinoique est présent à l'étant soluble et stable en une proportion de 0,025 à 0,2% en poids, en présence de 0,2 à 1,8% en poids, et de préférence de 0,7 à 1.7X, de P -cyclodextrine et d'une base en une proportion telle que le pH dudit gel soit compris entre environ 7,0 et 8,5, l'agent gélifiant étant présent en une proportion telle que le gel ait une viscosité comprise entre environ I,5Pa.s et 1OPa.s. Selon l'invention, l'augmentation de la solubilité et la meilleure stabilité de l'acide rétinoque sont obtenues par la présence simultanée de la t -cyclodextrine et de la base qui permet, entre autre, d'assurer la salification de l'acide rétinorque. De façon préférentielle, le rapport en poids de l'acide rétinofque à la t -cyclodextrine doit être compris entre 0,01 et 0,25 et de préférence entre 0,03 et 0,06. Parmi les bases qui peuvent être utilisées pour amener le pH entre 7,0 et 8,5, et de préférence entre 7,5 et 8,2, on peut notamment mentionner les bases organiques telles que la triéthanolamine, la diéthanolamine ou la diisopropanolamine ainsi que les bases minérales telles que par exemple la potasse, la soude, la lithine, l'hydroxyde de calcium ou l'hydroxyde de zinc. Toutefois il est préférable d'utiliser des bases organiques quand le pourcentage d'acide rétinoSque est relativement élevé. L'agent gélifiant permettant d'obtenir la viscosité voulue est choisi préférentiellement dans la famille des polymères dérivés de l'acide acrylique par exemple le "Carbopol 940" vendu par la Société GOODRICH ou des dérivés de cellulose tels que l'hydroxypropylcellulose, par exemple le 'Ulucel Ht' vendu par la Société HERCULES. De préférence la concentration en agent gélifiant est comprise entre 0,1 et 5Z en poids par rapport au poids total de la composition. Selon une forme de réalisation préférée de l'invention, le gel aqueux contient en outre au moins un agent anti-oxydant, permettant d'augmenter encore la stabilité dans le temps à température ambiante (supérieure à un an) ou à des températures élevées (supérieures ou égales à 450C). Parmi ces agents anti-oxydants généralement présents dans le gel en une proportion en poids de 0,001 à 0,3%, on peut notamment mentionner le butylhydroxyanisole (BHA), le sulfite de sodium, l'acide ascorbique ou l'ascorbate de sodium éventuellement associé à un agent complexant des métaux tels que l'acide éthylènediaminetétracétique (EDTA). Le gel selon l'invention peut également contenir au moins un agent conservateur tel que par exemple le parahydroxybenzoate de méthyle ou son sel sodique en une proportion en poids comprise entre 0,001 et 0,3Z. I1 convient bien entendu que l'agent anti-oxydant et/ou l'agent conservateur soit choisi parmi ceux présentant une bonne stabilité au pH du gel aqueux. Les gels selon l'invention sont obtenus en préparant tout d'abord une solution concentrée d'acide rétinolque dans un mélange aqueux de -cyclodextrine et de la base choisie dans les proportions requises, puis en préparant séparément un gel-mere aqueux contenant l'agent gélifiant et éventuellement le ou les agent(s) conservateur(s) et le ou les antioxydant(s). On procède ensuite au mélange sous agitation des quantités adéquates de gel-mère et de solution concentrée d'acide rétinoSque pour obtenir un gel final ayant le taux voulu d'acide rétinotque. Le gel aqueux selon l'invention est destiné: 1) au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisationportant sur la différenciation et sur la prolifération, notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, les acnés nodulo kystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnés secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse, professionnelle; 2) au traitement d'autres types de trouble de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen;; 3) au traitement d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la kératinisation avec une composante inflammatoire et/ou immunoallergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma, ces compositions peuvent également être utilisées dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation; 4) au traitement de toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient d'origine virale telle que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodys- plasie verruciforme, les proliférations pouvant également être induites par les ultra-violets notamment dans le cadre des épithélioma baso et spino cellulaires;; 5) au traitement d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène; 6) au traitement de certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies; 7) pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou non ou pour réduire les pigmentations ou kératoses actiniques; 8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroldes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée. La posologie est variable dans la mesure où elle dépend des affections à traiter et de la concentration en acide rétinofque du gel aqueux. Le traitement consiste à appliquer au moins une fois par jour, de préférence le soir, la quantité prescrite sur leè-lésions à traiter. La durée du traitement d'attaque est généralement comprise entre 2 et 15 semaines, et doit être poursuivi par un traitement d'entretien par exemple par des applications deux ou trois fois par semaine. Le gel aqueux selon l'invention peut également être utilisé dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de gels aqueux selon l'invention. EXEMPLE I - Acide rétinolque all-trans 0,025g - f -cyclodextrine ................. 0,838g - Triéthanolamine 1,124g - Polymère carboxyvinylique (Carbopol 940) 0,500g - Parahydroxybenzoate de méthyle 0,050g - Eau déminéralisée stérile 97,463g. Ce gel présente un pH de 7,9 et une viscosité de 2,8 Pa.s. Les différents tests réalisés sur ce gel ont permis de mettre en évidence les propriétés suivantes: 1) absence d'irritation par application topique répétée pendant 4 semaines chez le lapin, 2) absence d'irritation oculaire par instillation dans l'oeil du lapin (3 jours minimum - 21 jours maximum), 3) augmentation de la photostabilité par exposition à la lumière naturelle pendant 3 heures par rapport à des gels de même concentration en milieu alcoolique, 4) bonne activité comédolytique par voie topique dans le modèle de la souris Rhino, cette activité étant égale ou supérieure à celle d'un gel de même concentration en milieu alcoolique. 5) Les tests comparatifs de libération -pénétration réalisés sur peau de rat Bairless montrent qu'avec le gel aqueux, la quantité finale d'acide rétinoique pénétrée après 10 heures est au moins égale à celle d'un gel alcoolique de même concentration. Les tests comparatifs de libération in-vitro montrent que l'acide rétinoique est libéré plus rapidement à partir du gel aqueux qu a partir d'un gel alcoolique. de même concentration . Ces résultats démontrent que la libération initiale de l'acide rétinolque dans les couches supérieures est plus importante dans le cas de ce gel aqueux. EXEMPLE II - Acide rétinolque all-trans 0,050g - ss -cyclodextrine 0,970g - Triéthanolamine 1,270g - Polymère carboxyvinylique (Carbopol 940) 0,500g - Parahydroxybenzoate de méthyle sodique. 0,037g - Butylhydroxyanisole ................... 0,003g - Eau déminéralisée stérile 97,170g Ce gel présente un pH de 7,95 et une viscosité de 6 Pa.s. EXEMPLE III - Acide rétinolque all-trans 0,050g - ss -cyclodextrine......... 1,650g - NaOH 5% dans l'eau .......0,146g - Hydroxypropylcellulose ....2,500g - Eau déminéralisée stérile 95,654g Ce gel présente un pH de 7,5 et une viscosité de 3 Pa.s. EXEMPLE IV - Acide rétinoSque 13-cis 0,025g - p -cyclodextrine ......... 0,850g - Triéthanolamine 1,100g - Polymère carboxyvinylique (Carbopol 940) 0,500g - Parahydroxybenzoate de méthyle sodique. 0,050g - Eau déminéralisée stérile 97,475g Ce gel présente un pH de 7,9 et une viscosité de 7,3 Pa.s. Les études réalisées à l'aide des gels des exemples II à IV ont permis également de mettre en évidence des propriétés tout à fait comparables à celles décrites ci-dessus pour l'exemple I. REVENDICATIONS 1. Gel aqueux a base d'acide rétinolque all-trans ou 13-cis pour une utilisation dans les domaines pharmaceutique et cosmétique, caractérisé par le fait que l'acide rétinoique est présent, à l'état soluble et stable, en une proportion de 0,025 à 0,2Z en poids, en présence de 0,2 à 1,8% en poids de f -cyclodextrine et d'une base en une proportion telle que le pH dudit gel soit compris entre environ 7 > 0 et 8,5, l'agent gélifiant étant présent en une proportion telle que le gel ait une viscosité comprise entre environ I,5Pa.s et 10Pa.s. 2. Gel selon la revendication 1, caractérisé par le fait que la t-cyclodextrine est de préférence présente en une proportion comprise entre 0,7 et 1,72 en poids par rapport au poids total du gel. 3. Gel selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait que le rapport en poids de l'acide rétinolque à la t g-cyclodextrine est compris entre 0,01 et 0,25 et de préférence entre 0,03 et 0,06. 4. Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que son pR est compris entre 7,5 et 8,2. 5. Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que la base est organique et est choisie parmi la triéthanolamine, la diéthanolamine et la diisopropanolamine. 6. Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que la base est minérale et est choisie parmi la potasse, la soude, la lithine, l'hydroxyde de calcium et l'hydroxyde de zinc. 7. Gel selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'agent gélifiant est un polymère dérivé de l'acide acrylique ou un dérivé de cellulose et est présent en une proportion comprise entre 0,1 et 5Z en poids. 8. Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait qu'il contient en outre un agent anti-oxydant en une proportion en poids de 0,001 à 0,3X. 9. Gel selon la revendication 8, caractérisé par le fait que l'agent anti-oxydant est le butylhydroxyanisole, le sulfite de sodium, l'acide ascorbique ou l'ascorbate de sodium éventuellement associé à un agent complexant des métaux. 10. Gel selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait qu'il contient en outre un agent conservateur en une proportion en poids de 0,001 à 0,3X. 11. Gel selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l'agent conservateur est le parahydroxybenzoate de méthyle ou son sel sodique.