FR 2648711 A1 19901228 FR 8906757 A 19890517 Le domaine de la présente invention est celui des dérivés de l'acide acétyl-salicylique couramment appelé aspirine, substance essentiellenent utilisée pour ses applications pharmaceutiques tant pour l'homme que pour les animaux. On saitque ce médicament est très utilisé pour ses propriétés ana:pé- siques, antipyretiques, antiinflanmatoires et anticoagulantes. On sait aussi que ses principaux inconvénients sont une très fable solubilité dans l'eau et une action ulcérigène sur la paroi gastrique renforce le cas échéant par le dépôt de cristaux ou de micro-cristaux de l'acide sur la paroi interne de l'estomac. Les signes précurseurs des ulcères stomacaux sont des "brC'lures d'estomac" qui rendent l'acide acétyl-salicylique mal supporté par de nombreux patients ou sujets. La très faible solubilité de l'acide acétyl-salicylique dans l'veau limite aussi son mode d'administration a pratiquement uniquement la x ,e orale alors qu'il serait aussi nécessaire de l'administrer par voie intramus-u- laire ou intraveineuse. Pour remédier 9 tous ces inconvénients, on a depuis longtemps songé à neutraliser la fonction acide de l'acide acétyl-salicylique par différentcs bases telles que la soude, la chaux, des amines et notamment la lysine, et aussi à fabriquer des mélanges susceptibles de donner des sels lors de leur dissolution tels que l'acide acétyl-salicylique mélangé au bicarbonate de sodium. Cependant, jusqu'a présent, les combinaisons réalisées présente de nouveaux inconvénients graves. D'une façon générale, les sels de l'acide acétyl-salicylique sont très instables. La présence d'un anion carboxy favorise la désacétylation de la fonction acétyloxy située en ortho. Dans des conditions normales de conservation, un sel traditionnel d'acide acétyl-salicylique libère une fraction significative de sa fonction phénol au bout de quelques semaines ou de quelques mois s'il est à l'état pur et sec et seulement quelques minutes s'il est mis en solution dans l'eau ou un solvant susceptible de s'acétyler. Aussi les sels purs de l'acide acétyl-salicylique sont-ils délicats à fabriquer et d'un prix relativement élevé. Quant au mélange acide acétyl-salicylique bicarbonate de sodiurr par exemple, il est long à se dissoudre car l'acide insoluble a du mal à réagir avec la solution de bicarbonate de sorte que lorsque la dissolution est terminée on constate qu'une partie notable du sel de l'acide acéty]-salicy- lique s'est hydrolysée en sel de l'acide salicylique. I1 était donc utile de se pencher sur le problème consistant à obtenir un produit ou un mélange d'un prix raisonnable, pharmaceutiquement acceptable, stable et susceptible de se dissoudre dans l'eau en libérant des ions acétylsalicyliques eux aussi assez stables pour préparer des solutions buvables ou injectables. La présente invention donne une solution à ce problème caractérisée en ce qu'on dessèche dans des conditions.douces, de préférence par lyophilisa- tion, une solution aqueuse homogène contenant en equilibre à la fois de l'acide acétyl-salicylique, une base pharmaceutiquement acceptable et un acide faible soluble dans l'eau et aussi pharmaceutiquement acceptable. Selon l'invention, l'acide faible présent en plus de l'acide acéyl- salicylique est de préférence l'acide carbonique ou le phosphate disodique. Selon l'invention, l'ordre dans lequel sont ajoutés les réactifs dans l'eau n'est pas caractéristique et on peut, avant la dessication, ajouter l'acide faible à une solution de sel d'acide acétyl-salicylique, ou ajouter de l'acide acetyl-salicylique à une solution aqueuse d'un sel d'acide faible, sans que ces deux façons de procéder soient limitatives. La principale préoccupation doit être uniquement d'éviter le plus possible l'hydrolyse de la fonction acétyloxy de l'acide acétyl-salicylique. La raison de la très bonne stabilité du complexe obtenu n'a pas été encore expliquée. On constate simplement qu'elle est intermédiaire entre celle d'ur: sel et celle de l'acide non salifié, souvent proche de celle de ce dernier. De plus, il est surprenant que dans le cas où l'acide faible est l'acide carbonique, on en retrouve l'anion après la dessication du mélange alors qu'il serait logique de penser que le gaz carbonique, libéré, se soit séparé du mélange. On peut supposer que l'ion carbonique vient salifier la base de concert avec l'acide acétyl-salicylique, ce qui modifierait la configuration de l'anion acétyl-salicylique et le stabiliserait. L'ion acètyl-salicy- lique demeure cependant et la preuve en est qu'en précipitant l'acide avec un acide fort, l'acide chlorhydrique par exemple, on retombe sur l'acide acétyl-salicylique ne présentant aucune particularité. La présente invention concerne aussi le complexe obtenu selon le procédé de l'invention. Selon un mode de réalisation privilégié de l'invention, l'acide faible du complexe est l'acide carbonique ou le phosphate disodique. Le complexe de l'invention est un solide blanc soluble dans l'eau, souvent hygroscopique. La proportion de ses constituants ne répond pas forcément à la stoechiometrie, bien qu'il contienne au moins une mole de base par mole d'acide acétyl-salicylique. La présente invention a aussi pour objet les médicaments et les prémélanges médicamenteux, tant pour l'usage humain que vétérinaire, contenant, à titre de principe actif de l'acide acétyl-salicylique complexé selon l'inver.- tion. Les produits de l'invention n'ont pas de propriétes pharmacologiques différentes de celles de leurs constituants, notamment celles de l'acide acétyl-salicylique qui sont bien connues, et leur seule particularité est de posséder une stabilité améliorée avant leur administration. La présente invention sera mieux comprise à la lecture des exemples suivants donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1: Complexe avec le carbonate de sodium et l'anhydride carbonique. On refroidit à 0-5"C une solution de 53 g de carbonate de sodium anhydre dans 500 ml d'eau et on ajoute 180 g d'acide acetvl-salicylique en maintenant la température et en appliquant une pression d'environ 10 kg de gaz carbonique. On gèle le mélange à -40 C en maintenant la pression et on le lyophilise après, bien entendu, avoir cassé la pression. On obtient une poudre très soluble dans l'eau contenant deux moles d'acide acétyl-salicylique pour une mole de carbonate de sodium. Au bout de 12 mois, on n'observe aucun signe de décomposition. EXEMPLE t: Complexe avec la lysine et le phosphate disodique. On dissout 26,8 g de phosphate disodique dans 500 ml d'eau et on refroidit à 0-5 C, puis en maintenant cette temperature, on ajoute rapidement 32,6 g d'acétyl-salicylate de lysine. Lorsque la solution est homogène, on la congèle à -40 C et on lyophilise. On obtient une poudre très soluble dans l'eau qui contient 1 mole d'acide acétyl-salicylique pour une mole de lysine et une mole de phosphate disodique. Le complexe ne présente aucune trace de décomposition au bout de 12 mois à 20 C alors que l'on sait que l'acétyl-salicylate de lysine connence à présenter des signes de décomposition dés le troisième mois de conservation en contenant hermétique à 20"C. EXEMPLE 3: Complexe avec le phosphate disodique. On dissout 39 g de phosphate trisodique dodécahydraté dans 250 m d'eau, refroidit à 0-5"C, et en maintenant cette température, ajoute 16 g d'acide acétyl-salicylique. Lorsque le melange est homogène, on le refroidit sans congeler à -5 C et on évapore l'eau sous vide inférieur à 1 mm de mercure. Lorsque le poids du mélange atteint environ 50 g, on obtient une masse semi- cristalline visqueuse. On ajoute alors 300 ml de dioxanne et on disti'le à nouveau sous vide poussé, ce qui entraine l'eau résiduaire. On termine en divisant le complexe avec 100 ml de méthanol sec. Les cristaux sont essorés et séchés sous vide. On obtient un complexe soluble dans l'eau contenant 1 mole d'acetylsalicylate de sodium pour une mole de phosphate disodique. Le complexe est stable pendant au moins 12 mois à la température de 20 C. EXEMPLE 4: Solution médicamenteuse buvable. On dissout dans 50 ml d'eau 0,7 g de complexe carbonato-sodique objet de l'exemple 1 ci-dessus et 0,3 g de saccharose. On obtient une solution homogène, très légèrement pétillante à un p voisin de 7 et en suivant son évolution avec le test au chlorure ferrique, on ne trouve pas de traces de phénol après 2 heures à 20"C et 4 heures à 10'C. La valeur thérapeutique de la solution correspond à celle d'un compri- mé d'acide acètyl-salicylique de 0,5 g. EXEMPLE 5: Solution médicamenteuse injectable. On prépare le complexe phosphato-sodique objet de l'exemple 3 c- dessus en prenant les précautions habituelles de pureté, stérilité et apyrogé- nélté pour les produits injectables, et on en dissout 0,382 g dans 5 mi d'eau bidistillée stérile apyrogène. La solution a un pu compris entre 7,5 et 8 et on n'y décèle pas de traces de phénol après une demi-heure å 20"C. La valeur thérapeutique de la solution correspond à celle de 0,2 g d'acide acetyl-salicylique. REVENDICATIONS 1). Procédé de préparation d'un mélange ou complexe contenant de l'acide acétyl-salicylique stabilisé et soluble dans l'eau caractérisé e ce que l'on commence par fabriquer une solution aqueuse contenant sous forme libre ou salifiéede l'acide acétyl-salicylique, au moins une base pharmaceu=;- quement acceptable et au moins un acide faible pharmaceutiquement accettable, et que, lorsqu'on a obtenu une solution homogène, on éiimine l'eau par aes moyens doux. 2). Procédé suivant la revendication 1 caractérisé en ce que l'éiina- tion de l'eau se fait par lyophilisation. 3). Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 ou 2 carac:- risé en ce que l'acide faible est l'acide carbonique. 4). Procédé suivant l'une quelconque des revendication 1 ou 2 caracté- risé en ce que l'acide faible est le phosphate disodique. 5). A titre de produit industriel nouveau, le mélange ou complexe qui s'obrient notamment suivant l'une quelconque des revendications i, 2, 3 ou 4. 6). Le produit suivant la revendication 5 caractérisé en ce qu'il est notamment obtenu suivant le procédé de la revendication 2, c'est-à-dire par lyophilisation. 7). Le produit suivant l'une quelconque des revendications 5 ou 6 caractérisé en ce qu'il contient, sous forme libre,saliiée ou complexe de lucide carbonique 8). Le produit suivant l'une quelconque des revendications 5 ou 6 caractérisé en ce qu'Il contient du phosphate disodique sous forme libre, salifiée ou complexée. 9). Les médicaments et prémélanges médicamenteux pour la thora peutique humaine ou vétérinaire caractérisés en ce qu'ils contiennent le produit suivant l'une quelconque des revendications 5, 6, 7 ou 8.