FR 2650588 A1 19910208 FR 8910620 A 19890807 NOUVEAUX DERIVES DE LA METHYLIDENE-2 PYRROLIDINE, LEURS PROCEDES DE FABRICATION, ET LEUR APPLICATION COMME PRECURSEURS CHIMIQUES DES PYRROLES. La présente invention concerne de nouveaux dérivés d.e la méthylidene-2 pyrrolidine ainsi que des procédés permettant de les fabriquer. Ces dérivés sont des intermédiaires de synthèse organique hautement fonctionnalisés. Ils sont représentés par la formule générale (I): dans laquelle - Z1 et Z2 représentent chacun indépendamment ou ou -CN , avec R3 et R4 représentant chacun un groupe aryle éventuellement substitué ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, ou un groupement hétérocyclique insaturé comportant de 5 à 7 chaînons et étant éventuellement substitué, et pouvant par ailleurs être rattaché au reste de la molécule par une chaîne aliphatique comportant de 1 à 6 chaînons, l'un des deux radicaux Z1 et Z2 pouvant être remplace par H ; ou bien Zl et Z2 forment, conaointement avec l'atome de carbone auquel ils se rattachent, un cycle comportant des groupements attracteurs d'électrons R1 représente H, alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ou aryle éventuellement substitué ou araîkyle éventuellement substitué, ou un groupement hétérocyclique tel que celui entrant dans la définition de R3 et R4 ; - R2 représente H, OH, OR5, NR6R7, COOH, COOR8 ou CONR9R10, avec R5 représentant alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ou aryle éventuelle ment substitué, ou Si(R11)3 (avec R11 = alkyle linéaire ou ramifié ou aryle) ;R6 et R7 représentant chacun indépendamment H, alkyle, linéaire ou ramifié, éventuel lement substitué, ou aryle éventuellement substitué, ou un groupement hétérocyclique tel que celui entrant dans la définition de R3 et R4, R6 et R7 pouvant également former, conjointement avec l'atome d-'azote auquel ils se rattachent, un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons R8 représentant alkyle, linéaire ou ramifié, éventuel lement substitué ou araîkyle eventuellement substitué ou aryle éventuellement substitué ;; Rg et R10 représen tant H, alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ou aralkyle éventuellement substitué ou aryle éventuellement substitué ou un groupement hétérocycli que tel que celui entrant dans la définition.de R3 et R4, à l'exclusion des composés pour lesquels R2 = COOCH3 ; R1 = H ; Z1 = H et Z2 = -COOCH3 -COOCH2C6H5 ; -CN ou bien Z1 = CN et Z2 = COOtBu ou bien Z1 = COOC2H5 et Z2 = CN, ou bien Z1 et Z2 forment ensemble un cycle d'acide de Meldrum, ou bien Z1 = Z2 = COOCH3 2 = COOC2H5 ; R1 = H ; Z1 = COOC2H5 et Z2 = COOC2H5 ou COC2H5 2 R2 = C9OtBu ; R1 = CH2C6H5 ; Z1 = COOCH3-et Z2 ~ H 2 R2 = 6H5 ; Z1 et Z2 forment ensemble un cycle d'acide de Meldrum ; Z1 = H et Z2 = COOCH2C6H5. *tBu = butyle tertiaire Les composés dé formule ont été décrits par J.S. Petersen et coll. dans J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 4539. Les composés de formule ont été décrits par M.D. Buchi et coll. dans J. org. Chez. 1983, 48, 1439. Les composés de formule ont été décrits par T Nagasaka et coll. dans Heterocycles, 1986, 24 2015. Les composés de formule ont été décrits par H. Eritschi et coll., dans Angew. Chem. 1986, 98, 1028. Le composé de formule a été décrit par B. Rigo et coll., dans-Synth. Commun. 1985, 15, 473.. Les groupes alkyle entrant dans la définition des substituants R3, R4, R1, R5, R1l, R6, R7 R8, Rg et Rlo sont notamment des groupes alkyle en C1-C10, de préférence, en C1-C4. Les groupes aryle entrant dans la définition de ces substituants sont notamment les groupes phényle, naphtyle, et les groupements hétérocycliques insaturés tels que définis ci-dessus sont; par exemple, les restes furyle, pyridyle, thiényle, furylméthyle, pyridylmethyle, thiényl- méthyle ; quant aux groupes aralkyle, ce sont, par exemple, les groupes benzyle ou naphtylméthyle. Lorsque ces groupes sont substitués, on entend que les substituants sont choisis notamment parmi les atomes d'halogène, notamment le chlore et le fluor, les groupes alkyle éventuellement halogénés, par exemple CF3 et CC13, les groupes alcoxy tels que CH30, le groupe nitre et les groupes ester ou nitrile. peut par ailleurs être cyclisé en formant, par exemple, l'un des cycles suivants Acide de Meldrum Dimédone Acide barbiturique Les composés de formule (Ia) ou R8, Z1 et Z2 sont tels que définis ci-dessus, peuvent etre préparés par le procédé dont le schéma réactionnel global est le suivant Ainsi, on fait réagir un iminoéther sur un composé à méthylène actif de formule Z1-CH2-Z2, de préférence én l'absence de solvant et éventuellement en présence d'une base faible, comme la triéthylamine. Des composés analogues aux composés (Ia) sont déjà connus par les publications mentionnées ci-dessus. Ils ont généralement été obtenus à partir de l'iminoéther éthylique: plus cher que l'iminoéther méthylique, ou à partir du thiolactame R'8 représentant méthyle, éthyle, tert.-butyle, benzyle (dans ce cas, un plus grand nombre d'étapes est nécessaire avec des rendements globaux plus mauvais). Dans le procédé selon l'invention, on utilise l'iminoéther méthylique considéré auparavant comme instable et on n'utilise pas de solvant ; les temps de réaction sont diminués et les rendements augmentés. Concernant les composés de formule on peut mentionner que les imino-éthers pyroglutamiques sont connus depuis longtemps (N. Kolocouris, Thèse, Lille (1971)) ; ils étaient alors obtenus avec un réactif coûteux: le triéthyl oxonium fluoroborate, et l'iminoéther méthylique décrit ici a été publié (T. Nagasaka et Col., Heterocycles, 24, 2015 (1986)) comme étant un produit instable dont la synthèse doit être faite à froid et dont l'isolement nécessite un passage en milieu aqueux. Selon l'invention, il est proposé de préparer ces composes selon le schéma réactionnel donne à l'Exemple C ci après, pour R8 = méthyle). Ainsi, on prépare l'iminoéther ci-dessus en faisant réagir du sulfate de méthyle sur un ester pyroglutamique de formule et l'on neutralise in situ le.sel d'imlnoéther formé avec une amine tertiaire, telle que la triéthylamine, cette réaction et cette neutralisation pouvant être conduites sans purification des composés intermédiaires et pouvant être mises en oeuvre directement pour effectuer la réaction précitée conduisant au composé (Ia). Ainsi, la neutralisation avec la triéthylamine évite le passage en milieu aqueux et fournit un mélange iminoéther plus sels de triéthylamine directement utilisable dans les étapes suivantes ; on peut aussi isoler l'iminoêther avec le même rendement que si l'on avait travaillé à froid et neutralisé en milieu aqueux. Pour obtenir les composés (Ia), on peut également faire reagir l'acide pyroglutamique avec. le méthanol en solvant chloroforme, en éliminant l'eau de reaction sous forme d'azéotrope ternaire, le composé obtenu (pyroglutamate de méthyle) pouvant être mis en oeuvre directement pour effectuer la réaction précitée conduisant aux composés (la). La modification apportée par rapport à la synthèse connue consiste à utiliser le chloroforme comme co-solvant de la réaction, ce qui permet de distiller l'azéotrope ternaire MeOH-H20-CHC13 qui peut être soit éliminé soit seché sur tamis moleculaire 30 nm (3A) avant d'être recyclé. On obtient ainsi des rendements-pratiquement quantitatifs de produit incolore, ne nécessitant pas de purification avant une utilisation ultérieure. Les composés de formule (lob) ou R81 Z1 et Z2 étant tels que définis ci-dessus et R'1 représente alkyle ou aryle ou aralkyle ou groupement hétérocyclique tels que définis en liaison avec la formule (I), peuvent etre préparés par le procédé dont le schéma réactionnel global est généralement le suivant avec - X = halogène - ATP = agent de transfert de phase. On procède à une alkylation des composés (Ia), à l'aide d'un composé à halogène mobile R'1X, de préférence dans des conditions de transfert de phase solide-liquide, la base préférée étant le carbonate de potassium solide, l'agent de transfert de phase étant avantageusement préparé in situ en faisant réagir R'1X avec de la triéthylamine. Plusieurs alkylations à l'azote des énaminoesters ont déjà été décrites, mais ces synthèses ont toujours été effectuée avec une base très forte (NaH, nBuLi). Le type de réaction qui est décrit selon la présente invention est différent en ce sens qu'on utilise une base faible K2C03 et un agent de transfert de phase (sel d'ammonium quaternaire), qui peut être avantageusement du Et MeOSO3G, formé in situ par réaction entre la triéthylamîne et du sulfate de méthyle. Le solvant peut être n'importe quel solvant comme du diméthylformamide, de l'acétone ou du glyme. On peut également obtenir les composés de formule (Ib) en partant d'un sel d'îminoéther N-substitué selon le schéma réactionnel suivant / %1 base \ A COR8 + base /-COR8 R120 -O Z2 faible Z2 N O R 1 A R'1 avec - R12 = entre autres, a-lkyle inferieur, comme méthyle, éthyle ; - A# = anion, tel que BF4 ou CH30S0355. Cette réaction est conduite en présence d'une base faible, comme le méthylate de sodium. Le sel d'iminoéther de départ peut être préparé par la reaction Le composé le plus proche dont le.demandeur a connaissance est le composé suivant (P. Martin, E. Steiner, J. Streith, T. Winkler et- D. Bellus, Tetrahedron 41 4057 (1985)): La réaction est, dans ce cas connu, effectuée avec le triéthyl oxonium fluoroborate (EtOBF4-). Selon l'invention, on peut utiliser ce même réactif, mais il présente l'inconvénient de coûter plus cher que le sulfate de méthyle. Le composé de formule avec R8 = R'1 = alkyle, notamment méthyle, peut être préparé par le procédé dont le schéma réactionnel est le suivant Agent d'alky- K2C03 par ex. station tel que ATP M /\ + R'ICL R'iCt OU É C-O-R8 O O 2CR'1)2SO4 O- W' O H R1 On fait réagir l'acide pyroglutamique avec l'agent d'alkylation en présence d'un agent de transfert de phase solide-liquide, la base préférée étant le carbonate de potassium solide, l'agent de transfert de phase étant avantageusement préparé in situ en faisant réagir (R'1)2SO4 avec de la triéthylamine. Le N-méthyl pyroglutamate de méthyle par exemple était toujours jusqu'ici synthétisé en deux étapes, à partir du pyroglutamate de méthyle. Le procédé selon l'invention consiste à effectuer l'estérification et la N-méthylation en une étape, grâce à l'utilisation d'un agent de transfert de phase (ATP), fabriqué in situ (Et3NMe+MeOSO3-). Le N-methyl pyroglutamate de méthyle est l'un des dérives pyroglutamiques les plus utilisés en synthèse organique dans cette série. Le composé de formule peut être préparé par le procédé dont le schéma réactionnel est le suivant, dans les mêmes conditions qu la réaction précédente. X -C-O-R8 + (R'1)2S 4 ATP X -C-O-R8 O' N O O'NO18 H par ex. R'1 L'alkylation du pyroglutamate de méthyle était jusqu'ici pratiquement toujours réalisée en présence d'une base forte La modification apportée selon l'invention consiste à utiliser K2CO3 (base faible), à basse-température (20-400C) en presence d'un agent de transfert de phase (ATP) lui-même obtenu in situ en faisant réagir la triéthylamine avec l'agent alkylant. On peut travailler dans des solvants du type acétone, glyme ou DMF. Une faible quantité d'eau (-5) est favorable. I1 faut mentionner que cette réaction est génerale pour d'autres agents d'alkylation que Me2SO4 par exemple les halogénures de benzyle substitués Les composés de formule (Ic) R'1 étant tel que défini pour les composes (Ib), peuvent être préparés par le procédé dont le schéma réactionnel global est le suivant Z1 À-COR8 1) Base forte Z1 , \ C R8 ~/ > \ X r C-OH Z2 \N 2) Acide fort Z2 N O '2 I R'1 R 1 a 1 Trois difficultés principales existaient pour conduire cette synthèse :: - la liaison double est une liaison fragile qui peut s'hydrolyser si les conditions de travail sont trop sévères - les groupes Z1 et Z2 sont fréquemment des groupes hydrolysables (C-N, etc) ; et - les acides ainsi obtenus présentent souvent une solubilité non négligeable dans l'eau. Cette saponification est effectuée par traitement des esters ci-dessus à l'aide d'une base forte, de préférence la soude, en faisant suivre par un traitement par un acide fort, de préférence, l'acide chlorhydrique. Le mode opératoire choisi pour effectuer cette réaction a été adapté de façon à tenir compte de ces critères : l'ester est mélangé avec très peu d'eau, et on ajoute lentement, de la soude concentrée, au fur et à mesure de la saponification. On peut préparer les composés de formule (Id) par le procédé dont le schéma réactionnel global est le suivant Cette réaction a lieu, de préférence, en milieu solvant, et, de préférence, en présence d'un catalyseur acide. On peut préparer les composés de formule (Ie) par le procéde dont le schéma réactionnel global est le suivant avec B+ = cation alcalin tel que Na+,K+,Li+. Cette réaction permet de remplacer facilement le cycle de Meldrum dans ces composés par un groupe On a ainsi accès à une autre série de composés pouvant subir la réaction électrochimique décrite ci-après. On peut préparer les composés des formules avec R'1, R5, Z1 et Z2 tels que définis ci-dessus, par la réaction électrochimique dont le schéma général est le suivant Z1 électro- Zî\ / \ / -COH + R5OH ou -OH Z2 N O ou H2o chimie Z2 -OR5 I I R'1 R'1 Cette décarboxylation électrochimique est conduite entre l'acide ci-dessus et un composé R50H ou H2O en présence d'un catalyseur basique -et éventuellement d'un électrolyte support, le catalyseur basique étant notamment une faible quantité de soude ou- d'un alcoolate, et l'électrolyte support étant un sel d'ammonium quaternaire. Les électrodes peuvent être des barres de carbone distantes de 1 cm l'une de l'autre ; l'intensité du courant est fixée à une valeur comprise entre 0,1 A et 1 A, de façon à obtenir un potentiel compris entre environ 3 etc 20 volts. On utilise de préféréence une cellule non divisée. C'est la première fois qu'une telle réaction de décarboxylation électrochimique est utilisée avec des vinylogues d'amides : elle est classique avec des amides aiors que pour un vinylogue d'amide, on introduit une-double liaison supplémentaire Par ailleurs, les produits ainsi obtenus possèdent une mobilité certaine du groupe OR5 ou OH ainsi introduit. On peut donc faire une déshydratation ou remplacer le groupe OR5 ou OH par un groupe -Z-A (Z = atome électronégatif; A = alkyle, etc.). Ces composés de formule (If) .ou (Ig) représentent donc une nouvelle classe d'intermédiaires de chimie organique, hautement fonctionnalisés. On peut obtenir les composés de formule (1h) avec -YR = -OR5 ou -NR6R7, par la réaction d'échange dont le schéma général est le suivant, en présence de H- Les composés de formule (Ih), avec Z1, Z2, R'1 et -YR ayant le même sens que précédemment, peuvent aussi être obtenus par la réaction d'échange dont le schéma général est le suivant avec -RY = -OR'5 ou -NR6R7, R'5 ayant une signification choisie parmi celles données pour R5. Les composés de formule (I) selon la présente invention sont des précurseurs chimiques des pyrroles (R2 = OH ou OR5) ou bien des composés conduisant à ces précurseurs. Ces méthodes permettent obtenir un certain nombre de produits qui ne seraient pas accessibles directement par réaction électrochimique. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple A PréParation du pvro4lutamate de méthvle Schéma réactionnel . Mode opératoire On porte à reflux pendant 24 heures un mélange de 500 g (3,87 moles) d'acide pyroglutamique, 15 g d'acide paratoluène sulfonique et 1 000 ml de chloroforme. Les vapeurs de solvant sont condensées et on a fait passer le liquide condensé à travers 1 500 g de tamis moléculaire 30 nm (3Â), avant de le recycler. Après refroidissement, les solvants sont évaporés. On obtient un rendement presque quantitatif de pyroglutamate de méthyle brut, utilisable pour les réactions suivantes. On peut éventuellement distiller l'ester, qui est-alors obtenu pur avec un rendement de 90%. Exemple Bl Prétaration du N-méthvl pvroslutamate de méthyle .schéma - Schéma réactionnel Mode opératoire On mélange fortement, à l'aide d'un agitateur de type Polytron , 12,9 g (0,1 mole). d'acide pyroglutamique, 0,7 ml (0,005 mole) de triéthylamine, 41,5 g (0,3 mole) de K2CO3 et 50 ml d'acétone, puis on ajoute lentement 29 ml (0,305 mole) de sulfate de méthyle, et on poursuit l'agitation pendant 6 heures, en gardant la température à 400C grâce à un bain thermostaté. On filtre le K2C03, on le rince avec 200 ml d'acétone, et on évapore l'acétone au Rotavapor. L'acétone obtenue peut être réutilisée dans une autre réaction. Le résidu est distillé sous vide. E = 900C (6,67 Pa ; 0,05 mmHg). Rendement : 85%. Exemple B2 Préparation du N-méthvl pvroalutamate de méthvle Schéma réactionnel . Mode opératoire On mélange fortement, à l'aide d'un agitateur de type Polytron , 71,7 g (0,5 mole) de pyroglutamate de méthyle, 3,5 ml d'eau, 3,5 ml de triéthylamine, 500 ml dediméthyléther et 124,4 g (0,9 mole) de K2C03, puis on ajoute lentement 87,5 ml (0,93 mole) de (CH3)2S04, et on poursuit l'agitation pendant 7 heures, en gardant la température à iOOC à l'aide d'un bain thermostaté. On filtre le K2C03, on le rince avec 1 1 de diméthyléther. Le solvant, évaporé au Rotavapor, peut être réutilisé. Le résidu est distillé sous vide. E = 900C (6,67 Pa ; 0,05 mmHg). Rendement : 82%. Exemple C Préparation du méthoxy-2 pvrroîîne-2 carboxylate de méthyle-5 Schéma réactionnel Mode opératoire On ajoute goutte à goutte, sous bonne agitation, 94,5 ml (1 mole) de sulfate de méthyle à 143 g (1 mole) de pyroglutamate de méthyle maintenu à 600C à-l'aide d'un bainmarie, et on maintient l'agitation et le chauffage pendant 5 heures. Le rendement RMN est de 92% en sel d'iminoéther. On ajoute au sel précédant 100 ml de chlorure de méthylène, et on l'additionne lentement sous bonne agitation à 1,05 mole (106 g) de triéthylamine et 1250 ml d'éther, à 50C, on poursuit l'agitation pendant lh30, on sépare la phase éthérée, et on recommence deux fois l'extraction avec 1250 ml d'éther chaque fois. Les phases éthérées sont réunies et évaporées, fournissant 81% de rendement en iminoether brut. Exemple D Préparation du méthvl sulfate de méthoxv-2 éthoxycarbonvl-5 pyrrol inium-2 Schéma réactionnel . Mode opératoire On chauffe pendant 40 heures à 400C, sous agitation magnétique, un mélange de 10 g (0,07 mole) de N-méthyl pyroglutamate de méthyle et de 6 ml (8 g, 0,063 mole) de sulfate de méthyle. On obtient un rendement RMN de 70%. On souligne que la réaction est équilibrée et que l'on ne peut pas la déplacer vers la droite (en éliminant par exemple le N.méthyl pyroglutamate de méthyle qui n'a pas réagi). Exemple la Preparation de 1'#-cyano -)-méthoxycarbonyl méthylène -5 prolinate de méthvle à partir d'iminoéther methvliaue Schéma réactionnel . Mode opératoire On agite, à 800C, pendant 1 h 30, un mélange de 1 équivalent molaire d'ininoéther et de 1 équivalent molaire de cyanomalonate de méthyle, sans solvant. Après refroidissement, on précipite le produit par ajout d'eau (5 fois le volume du cyanoacétate), on filtre, on lave à l'eau, on sèche et on recristallise dans un mélange éther/chlorure de méthylène. Le rendement est de 75%. Exemple lb Préparation de l'(a-cvano -méthoxvcarbonyl methylene-)-5 prolinate de méthyle à partir du Pyroglutamate de méthyle. sans isolement des produits intermédiaires Schéma réactionnel . Mode opératoire On additionne, en l'espace de 30 minutes, 473 ml (5 moles) de sulfate de methyle, à 4 moles (572 g) de pyroglutamate de méthyle, et on chauffe à 600C pendant 8 heures. On refroidit 696 ml (5 moles) de triéthylamine à 50C et on y additionne, en 40 mn, en maintenant la température, le sel d'iminoéther précédent, avec une bonne agitation mécanique. On additionne, en l'espace de 40 minutes, au mélange obtenu, 396 g (4 moles) de cyanomalonate de méthyle, et on chauffe pendant 1 h 30 à 800C sous agitation. Après refroidissement, on ajoute à la solution, 1,25 litre d'eau et on agite pendant 1/2 heure avant de filtrer, laver à l'eau et laisser sécher à l'étuve. Le rendement est de 82%. Exemples 2 à 18 Des deux mêmes façons qu-'aux Exemples la et lb, on a prépare les composés selon les Exemples 2 à 18, définis dans le Tableau I. Dans ce dernier, on a-rapporté les caractéristiques physiques des composés ainsi synthétisés. Tableau I Ex. Formule Point de RHW (ppm) fusion (soLvant) C C) NC /~\ / ,C-O-CH3 120 (CDCL3): 2-2,6 (m, 2H), 2,7-3,2 (m, 2H), (a et b) CH3-0-C N O 3,70 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), O H 4,3-4,7 (m, 1H), 9 (s, 1H) HCÈ/ /-O-tH3 118 (CDCt3): 1,32 (t, 3H),- 2,1-2,7 (e, 2H), C H o-c\ N 118 2,7-3,2 1,32 Cm, 2H), 3,78 (s, 3H), CZH50-C ô H 4,25 (q, 2H), 4,4-4,7 (m, ;), 9,1 (s, 1H) 3 . -OH 144 (DZD*NaOD): 1,26 (t, 3H), 1,8-2,6 (n-, 2), /\ ~ C2HS-s-C -6 5-O-C W O 2,6-3,2 (m, 2H), 4,2 (q, 2n), O H 4,3-4,5 Cm, 1H) WC 4 - C-O-C 2H5 86 (COCL3): 1,30 (t, 3H), 1,9-2,6 (m, zou), CH3-O-C N O 2,6-3,2 (m, 2fui), 3,73 Ca, 3H), O H 4,24 (q, 2hui, 4,3-4,8 (, 1H), 9,05 (s, 1H) "--OH 168 (duo): 1,5-2,6 Cm, 2H), 2,6-3,2 Cm, 2H), tHg-O-CT\ N' O 3,74 ts, 3H). 4,25 (t, 1H) CH3-O-C H 3,74 Ca, 3H), 4,25 (t, 1H) O H o o#ff 6 > C-O-CH3 140 (CDCI3): 1,7 (s, 6H), 2,2-2,7 Cm, 2H), : o 3,t-3,7 Cm, 2H), 3,7 (s, 3H), '0 O H 4,4-4,9 (t, 1H), 10,1 (s, 1H) 0 OS 7 /C0H - 192 (btONaOD): 1,75 (s, 6H), 2-2,5 (m, 2H), O / 0 3-3,4 (m, 2H) OH Tableau 4 (suite) Ex. Fc;ule Point de RHW (ppm) fusion (solvant) (OC) H O 8 oXf -C-O-CH3 > 260 (DHS0d6):1,8-2,6 (m, 2H), 2,95-3,45 (m, 2H) ,' T Ni S,65 (s, 3H), 4,35-4,6 Cm, 1H), H O H # 1D,26-11,1 (m, 3H) 0 9 t -C-O-CH3 (CDC13): 0,99 (s, 3H), 1,T1 (s, 3H), O~- N i-,58 (s, 3H), 2-2,4 (m, 2H), O H 2,1-2,68 (m, 2H), 3,1-3,6 (2H), 3,75 (s, 3H), 4,4-4,8 (m, 1H), 7,1-7,6 (m, 1H) 10 H,M , > C-O-CH3 93 (CDCl3): 2-2,8Cm, 4H), 3,63 (s, 3H), CH3-0-C \ N O 3,75 (s, 3H), 4,25-4,7 (m, 2H), O H - 8,1 (s, 1H) Hr NC-OH 146 (D20+NaOD)- 1,6-2,8 (m, 4H), 3,6 (s, 3H), CH3-D-C? 0 4,1-4,45 (m, 1H), dH 0 CH3 -C 12 ' C-0-CH3 97 (CDCI3): 2-2,25 Cm, 8H), 2,8-3,3 (m, 2H), CH3-C/^\ N Ó ~ 3,77 (s, 3H), 4,2B-4,59 (m, 1H) O H 9 ca3-o-c H3.O,C 13 ~ , 1C-o-CH3 79- (COCI3?: 2-2,25 Cm, 5H); 3-3,4 Cm, 2H), CH3-C ' N' O w o 3,7 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), O H 4,3-4,7 Cm, 1H), 9 (s, 1H) O C H3 - O- C/5 14 Z C-O-H 198 (duo, NaOD):1,4-2,1 (m, 2H > , 2,32 (s, 3H), Ch3-C x tl' O 2,7-3,4 Cm, 2H), 3,75,(s,. 3H) O O H Exemple 15a Preparation du N-méthvl ( > -cvano -méthoxvcarbonvl méthylene)-s prolinate de méthyle à partir de lténaminoester de l'Exemple la Schéma réactionnel . Mode opératoire On mélange, avec un appareil de type Polytron, 620,5 g (2,77 moles) de cyanoester, 2,3 litres de diméthyl éther du glycol, 18,7 ml (13,6 g, 0,13 mole) de triéthylamine, puis on additionne 483 g (3,5 moles) de carbonate de potassium, on mélange de nouveau, et on additionne, en 1 heure, en conservant l'agitation, 343 ml (457 g, 3,63 moles) de sulfate de méthyle.On chauffe ensuite le mélange agité à 400C pendant 16 heures, on neutralise l'excès de sulfate de méthyle avec 18,7 ml de triéthylamine, on filtre, on extrait 2 fois- le résidu solide avec, à chaque fois, 1,2 litre de diméthyléther du glycol, sous bonne agitation, on évapore l'ensemble des phases organiques (le solvant peut être réutilisé pour une autre opération) ; le précipité obtenu est lavé à l'eau. On obtient un rendement quantitatif en produit de N-méthylation. Exemple 15b PréParation du N-méthvl (-N'-cvano -méthoxycarbonyl méthylène)-5 Prolinate de méthvle à partir du sel d'iminoéther de l'Exemple D Schéma réactionnel . Mode opératoire On additionne rapidement-3,4 g (0,034 mole) de cyanomalonate de méthyle à une solution de 0,032 mole de méthylate de sodium dans le méthanol (16 ml), puis on chauffe à 600C et on ajoute goutte à goutte 9 g (0,032 mole) de sel d'iminoéther. Après 15 minutes, le milieu réactionnel prend en masse.; on refroidit, on ajoute de l'eau et on filtre le produit blanc obtenu ; rendement : 41% Les caractéristiques physiques du composé obtenu selon les Exemples 15a et 15b sont les suivantes Ex. Formule Point de RMW (ppm) fusion (solvant) C 0C) 15 /' 0-CH3 104 (CDCt3): 1,8-2,6 (m, 2H), 2,7-3,6 (m, 2H), (a et b) CH3-O-C N o 3,41 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), O CH3 3,80 (s, 3H), 4.14,5(m. 1H) Exemple 16 Préparation de la N-méthvl (&alpha;-cyano &alpha;-méthoxycarbonyl méthylène) -proline Schéma réactionnel Mode opératoire On mélange,fortement une suspension de 640 g (2,68 moles) d'ester préalablement réduit en poudre fine dans 1,5 1 d'eau, à température ambiante, et on ajoute, en l'espace de 3 heures, 2,7 moles (540 ml) de soude 5N.La solution obtenue est acidifiée par addition, sous forte agitation, en l'espace de 45 minutes, de 1 équivalent (275 ml) d'acide chlorhydrique concentré. Le produit obtenu peut être recristallisé dans l'eau. A l'état brut, il est utilisable pour les réactions de décarboxylation électrochimiques. Les caractéristiques physiques' du composé obtenu selon l'Exemple 16 sont les suivantes Ex. Formule Point de RMN (ppm) fusion (solvant) (OC) 16 NC oc-GH 96 (D20+aOG): 1,5-2,5 (m, 2H), CH3-0-CX N-/ O . 2,5-3,4 (m, 2H), 3,32 (a, 3H), o CH3 4,1-4,5 (m, 1H) Exemple 17 Préparation de l'isopropvlaminocarbonvl-2 (x-cyano . -méthoxycarbonyl méthylène) -5 pvrrolidine Schéma réactionnel - Mode opératoire 5,4 g d'ester (2 x 1o~2 mole) sont dissous dans 6,8 ml dtisopropylamine (8 x 10-2 mole, soit 4 équivalents). Le mélange est porté au reflux pendant 13 heures. En RMN, on observe la disparition de la fonction ester. On filtre le précipité obtenu et on le pèse : 5,9 g de produit brut, soit un rendement de 100%. On recristallise dans 100 ml d'éthanol absolu. On conserve pendant 24 heures au réfrigérateur, puis.pendant 2 heures au congélateur. 5 jets de recristallisation donnent 4,3 g de produit recristallisé (rendement = 72t). De la même façon qu'à l'Exemple 17, on a préparé les composes selon les Exemples 18 à 21 définis dans le Tableau Il. Dans ce dernier, on a rapporté les caractéristiques physiques des composés 17 à 21 ainsi spnthétisés. Tableau II Ex. Formule Point de RMH (ppm) fusion (solvant) C 0C) o 0-) 17 > t > / C-NHiPr 196 (CDCl3): 1,1 (s, 3H), 1,2 (s, 3H), H à 0 1,69 (s, 6H), 2,05-2,6 (m, 2H), O H 3,1-3,6 (t, 2H), 3,7-4,2 Cm, .1H), 3,7-4,65 (m, 1H) (iPr = isopropyle) 0 oÀ 18 V C-HH-CH 159 (COCI3): 1,60 (s, 6H), 1,8-2,7 (m, 2H), 3-3,6 (m, 2H), 4,2-4,65 (m, 3H), O H 7,26 (s, 5H), 10,25 (s, 1H) O 19 C-HCCH3)2 211 (titi3): 1,64 (s, 6H), 2-2,5 (m, 2H), H N O 2,95 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), O H 3,4 (t, 2H), 4,6-5 (s, 1H), 10,18 (s, 1H) CF3 20 - OX C-HH-01 223 (C0CL3+5%0MSOd6): 1,7 (s, 6H), 0XÇ N/ 2,1-2,7 (m, 2H), 3,2-3,65 (m, 2H), O H 4,5-4,9 (m, 1H), 7,6-7,9 (m, 4H) H 0 21 ( N C -0-CH3 ' > 260 pt1 U O H O H Exemple 22 Préparation du méthoxycarbonylméthvlêne-5 prolinate de méthyle Schéma réactionnel + 2 NaCl + + acétone . ode opératoire Dans 150 ml de CH30H, on ajoute 20 g d-'ester (7,4 x 10-2 mole) et 27 g d'une solution à 30% de CH30-NaX dans le CH30H, soit 14,8 x 10-2 -2 mole (2 équivalents).Le mélange est porté à reflux pendant 24 heures. Après avoir laissé refroidir, on neutralise le CH3O Na+ par 14,3 ml d'HCl (14,8 x 10-2 mole). On évapore le méthanol et on ajoute du CH2C12 afin de faire précipiter les sels minéraux qui sont ensuite filtrés. La phase organique est séché par du sulfate de sodium, filtrée et evaporée. On ajoute 5 ml de CH3CN au résidu. Apres une nuit au réfrigérateur.et 6 heures au congélateur, on filtre. On obtient: 10 jet : 3,9 g soit 26% 20 jet : 2,6 g soit 17% 52% rendement 30 jet : 1,4 g soit 9% Exemple 23 à 28 Les composés définis dans le Tableau III ci-après ont été préparés selon l'une ou plusieurs des voies conformes aux Exemples 19 à 22. Les caractéristiques physiques des composés obtenus figurent également dans ce Tableau. Tableau III Ex. Formule Point de RMN (ppm) fusion (solvant) (Oc) H n 23 / C-O-CH3 42 (cDC13): 2,4 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), CH3-O-C \ N 0 3-3,4 Cm, 2H), 3,60 (s, 3H), O CH3 3,75 (s, 3H), 4.4,3 Cm, 1H), 4,6 (s, 1H) o o /~COOCH 159 tCDCi3): 1,64 (s, 6H), Z,1-2,55 tm, 2H), O- N OX 3,2-3,6 (m, 2H), 4,4-4,75 (m, 1h, O CH2- T 5,15 (s, 2H), 7,32 (5H) O À/H 25 '- C-N-(CH3)2 207 (tDCL3):1,66 (s, 6H), 2-2,5 (m, 2H), o-\ \. N 0 2,97 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), O CH3 3,2-3,65 (m, 2H), 4,6-4,95 Cm, 1H) 0 O ;;nA 26 > ~ C-O-CH3 160 tCDCI3): 1,71 (s, 6H), 2,1-2,7 (m, 2H), O j\ N7 0COOCH3 3,13 (s, 3H), 3,25-3,65 (m, 2H), O CH3 4,3-4,6 (m; 1H) 110 27 \ -OH 129 (D2O+NaOD): 1,70 (s, 6H), 2-2,4 (m, 2H), ff O ~ \ N 3,05 (s, 3H), 2,7-3,15 (m, 2H), 3 NC n 28 > 2 C-O-C2H (COCI3): 1,31 (t, 3H), 1,9-2,6 (m, 2H), -O-C1 N/O" CH3 N - 2,7-3,6 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), O CH3 3,73 (s, 3H), 4,25 (m, 1H), 4,25 tq, 2H) Exemple 29 Préparation de 1'(@-cyano -mêthoxycarbonyl méthalènel-5 méthoxypyrrolidine Schéma réactionnel NC g\ électro i. + CH30H -\N CH30-C N CH3OH chimie CH30-C v N CH3O-C O H O H .Mode opératoire Dans un réacteur de 3 litres, non divisé, muni d'un barbotage d'azote, et dans lequel plongent 25 anodes et 25 cathodes de 5 mm de diamètre en carbone, distantes de 1 cm, on introduit 141,8 g (0,675 mole) d'acide, 2,5 g de methylate de sodium, 2,5 g d'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium et 2500 ml de méthanol. On met une agitation magnétique et on électrolyse à 500 mA (tension initiale : 3,8 volts, tension finale : 3,9 volts). Après 79h20 (1,03 fois la quantité de courant théorique), on évapore le solvant et on récupère 72% du produit désiré Ex. Formule Point de RMH (ppm) fusion (solvant) C 0C) MC n 29 ,T--CU)- 144 44 (CDCl3): 1,9-2,4Cm, 2H), 2,7-3,2 (m, 2H), tH3-l \ N / 3,30 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 5,1 (m, 1H) Exemple 30 Préparation de la N-méthyi (&alpha;-cyano &alpha;;-methoxycarbonyl méthylène)-5 hydroxy-2 pyrrolidine -Schéma réactionnel NCC-OH + électro- NC N H20 CH30-1C N 2 chimie CH30-C \ N t , O CH3 O CH3 Mode opératoire Dans un réacteur de conception identique au précédent, on réalise 1'électrodécarboxylation de 0,134 mole (30 g) d'acide dans 1000 ml d'eau contenant 0,3 g de NaOH en perles. La réaction est arrêtée lorsque 1,44 fois la quantité théorique de courant est.passe ; après évaporation du solvant, on obtient 87% de rendement en l'alcool désiré. Ex. Formule Point de RMN (ppm) fusion (soLvant) (0C) NC r7 30 H/H F oh 110 (CDCL3): 1,5-2,6 (m, 2H), 1,9-3,5 (m, 2H), CH3-O-C 3,39 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), o 0 CH3 4,7 (s Large, 1H) 4,9-5,4 (s large, 1H) Exemple 31 Préparation de la ( > -cwano -methoxvcarbonyl méthvlène-5) hvdroxv-2 Pyrrolidine Schéma réactionnel . Mode opératoire On garde à reflux pendant 15 minutes une solution de 10 g (0,051 M) d'éther méthylique et dans 150 ml d'eau contenant 10 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. L'alcool désiré précipite au refroidissement; rendement 85%. L'alcool est recristallisé dans l'acetonitriler puis lavé au toluène. I1 est identique à celui obtenu par réaction électrochimique. Ex. Formule Point de RMN (ppm) fusion (solvant) ( C) (0C) 31 , OH 162 C00 1,4-2,5 (m, 2H), 2,6-3-2 Cm, 2H) 31 > H 162 3,71 1,4-2,5 (s, 3H), 5,73 (t, 1H) CH -O-C O H Exemple 32 Préparation de la N-méthvl (-cyano -méthoxycarbonyl méthylène)-5 methoxy-2 pyrrolidine Schéma réactionnel NC CH3OH Reflux NC / OH + CH30H - > I / OCH3 CH3O-C1N H H+ CH30-C O CH3 O CH3 Mode opératoire On porte à reflux une solution de 9,8 g (0,05 mole) d'alcool dans 200 ml de méthanol contenant 20 gouttes d'acide chlorhydrique concentré. On obtient un rendement RMN de 100% en éther méthylique identique à celui obtenu par réaction électrochimique. Ex. Formule Point de . RMN (ppm) fusion (solvant) C 0C) NC n 32 > O-CH3 88 (CDCL3): 1,8-2,3 (m, 2H), 3-3,5 (m, 2H), CH3-O-C > N / 3,28 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), Ó CH3 3,70 (s, 3H), 4,S-5,05 (m, 1H) Exemple 33 Préparation de la N-méthvî (&alpha;-cyano &alpha;;-méthoxycarbonyl- méthyléne)-5 aminophényl-2 pyrrolîdine Schéma réactionnel a NC GNH CH2Cl2 NC NC o OH + 9 NH2 CH30C'N Reflux Reflux O CH3 H+ O- CH3 . Mode opératoire On porte à reflux pendant 5 heures une solution de 2 g (0,01 mole) d'alcool dans 5 ml de chlorure de méthylène contenant 3 gouttes d'acide chlorhydrique concentré et 0,9 g (0,01 mole) d'aniline. A la fin de la réaction, on rajoute de liteau, on extrait au chlorure de méthyle, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On obtient 63t de l'amine recherchée. Schéma réactionnel b . Mode opératoire On ajoute lentement 0,2 ml (2,3.10 mole) d'acide triflique à un mélange agité magnétiquement de 2;1 g (10-2 mole) d'éther et de 1,8 g (10-2 mole) d'aniline silylée. La réaction est instantanée et exothermique. Le rendement RMN est de 100%. On filtre, on lave le solide avec un mélange éther/chlorure de méthylène 95/5 v/v, et on obtient 2,2 g de produit. L'evaporation des solvants fournit 0,35 g de produit. Le rendement est de 94% en produit brut, identique à celui obtenu selon le schéma réactionnel a. ExemPles 34 à 36 Les composés définis dans le Tableau IV ci-apres ont éte préparés selon les voiles de préparation analogues à celle de l'Exemple . Les caractéristiques physiques des composés obtenus figurent également dans ce Tableau. Tableau IV Ex. Voie de Formule Point de RMN (ppm) Prépa- fusion . (solvant) ration (Oc) O Û 34 o-O-CH3 126 (CDC13):1,7 (s, 6H),-2-2,4 (m, 2H), - f 0'H \N 3,2-3,5 (m, 5H), 5,05-5,25 (m, 1H) i. f OH O r O-! 35 9O 0-CH3 tCDC13): 1,7 (s, 6H), 2-2,3 (m, 2H), 3,1 1 N 3,1 (s, 3H > , 3,2-3,6 (m, SH), O CH3 4,95-5,2 Cm, 1H) 36 r SNHS3 150 (CDCL3): 1,6-2,9 (m, 2H), 3-3,6 (m, 2H), P\1WH (s, CH3-O-C '' 3,35 (s, 3H), 3,71 (s, 3H > , O CH3 4,2 (s, 1H), 5,27 (t, 1H), 6;3-7,5 (m, 5H) O 37 ,/ > SOH 188 (COCI3): 1,69 (s, 6H), 1,9-2,5 (m, 2H), O N WOH 3,2-3,6 (m, 2H), 5,6-5,9 Cm, 1H), O H - 10,4 Cm, 1H) O CH3-C, 38 3 > OCH3 68 (COCI3)-. 1,8-2,2 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), CH3-O-C N 2,9-3,4 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), O H 3,7 (s, 3H), 4,9-5,2 Cm, 1H), 8,5-9 (m, 1H) Exemple (al) Préparation du N-méthyl cvanométhvl-2 pyrrole Schéma réactionnel NCff NC OH oh + +(CH3C0)20/CH3tOOH/ CH \ HC-CH2 CH30-C NI Pyridine CH30C, N |- N O , O Cl3 ( CH3 .Mode opératoire On porte à reflux un mélange de 20 g (0,102 M) d'alcool, 13,6 ml de pyridine, 11,1 ml d'anhydride acétique et 36,5 ml d'acide acétique. Après 30 minutes, le produit intermédiaire s'est formé ; on ajoute 2,8 g d'eau et on poursuit le reflux pendant 5 heures. On refroidit, on ajoute 25 ml d'eau, on extrait au chlorure de méthyle, on lave à la soude diluée et on distille sous vide. On obtient 73% du pyrrole recherché : E = 55 (5,33 Pa , 0,04 mmHg). Exemple (a2) Préparation du N-méthyl cvanométhyl-2 pyrrole Schéma réactionnel HC HO, - > Nt-tH2 CH O-CH3 O CH3Co2H/Pyridille/ OC H 2/ 1 cl3 INH3 H20 ICH3.00 CH3| CH30I O 0 CH CH . Mode opératoire On porte à reflux pendant 5 heures-un mélange de 20 g (0,095.M) d'éther, 2,6 ml d'eau, 11,5 ml de pyridine et 50 ml d'acide acétique. Après extraction, lavage, séchage et distillation, on obtient un rendement de 71% en pyrrole cherché. Exemple (b) Préparation du (N-méthvl pyrrolyl-2) cyanomalonate de methvle Schéma réactionnel .Mode opératoire On porte à reflux pendant 2h10, un mélange de 20 g (0,095 M) d'éther, 5,7 ml.d'acide acétique (0,1 M) et 28,3 ml (0,3 My d'anhydride acétique. On extrait et on lave de la manière habituelle, et on obtient un rendement de 71% en pyrrole cherché, E = 950 (8 Pa ; 0,06 mmHg). Exemple (c) Préparation du (N-méthvl pyrrolyl-2) acétamide . Schéma réactionnel . Mode opératoire On porte à reflux pendant 2h10, un mélange de 10 g (0,047 M) d'éther, 2,8 ml d'acide acétique (0,05 M) et 14,2 ml (0,15 M) d'anhydride acétique. On extrait et on lave de la manière habituelle, on évapore les solvants, et on fait bouillir pendant 2 h le résidu dans 48 ml de soude 2N. Après refroidissement, ônneutralise avec de l'acide chlorhydrique concentré ; le précipité obtenu est lavé à l'eau ; la phase aqueuse est extraite au chlorure de méthylène ; la phase organique est séchée et évaporée et le. résidu combiné au précipité précédent. Rendement 63%. L'amide pet être purifiée par distillation. E = 1350C (26,67 Pa ; 0,2 mmHg). REVENDICATIONS 1 - Dérivés de méthylidéne-2 pyrrolidine représentés par la formule générale ( dans laquelle Zl et Z2 représentent chacun indépendamment -C-R3 ou O -C-O-R4 ou -CN , avec R3 et R4 représentant chacun O un groupe aryle éventuellement substitué, ou un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, ou un groupement hétérocyclique insaturé comportant de 5 à 7 chaînons et étant éventuellement substitué, et pouvant par ailleurs être rattaché au reste de la molécule par une chaîne aliphatique comportant de 1 à 6 chaînons, l'un des deux radicaux Z1 et Z2 pouvant être remplacé par H ; ou bien - Z1 et Z2 forment, conjointement avec l'atome- de carbone auquel ils se rattachent, un cycle comportant des groupements attracteurs d'électrons R1 représente H, alkyle, linéaire ou ramifie, éventuel lement substitué ou aryle éventuellement substitué ou aralkyle éventuellement substitué, ou un groupement hétérocyclique tel que celui entrant dans la définition de R3 et R4 R2 représente H, OH, OR5, NR6R7, COOH, COOR8 ou CONR9R10, avec R5 représentant alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitue ou aryle éventuelle ment substitué, ou Si(R11)3 (avec R11 = alkyle linéaire ou ramifié ou aryle) ;R6 et R7 représentant chacun indépendamment H, alkyle, linéaire ou ramifié éventuel lement substitué, ou aryle éventuellement substitué, ou un groupement hétérocyclique tel que celui entrant dans la définition de R3 et R4, R6 et R7 pouvant également former, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils se rattachent,.un hétérocycle ayant de 5 à 7 chaînons R8 représentant alkyle, linéaire ou ramifié, éventuel lement substitué ou aralkyle éventuellement substitué ou aryle éventuellement substitué ;; Rg et R10 représen tant H, alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ou aralkyle éventuellement substitué ou aryle éventuellement substitué ou un groupement hetérocycli que tel que~celui entrant dans la définition de R3 et R4, à l'exclusion des composes pour lesquels R2 = COOCH3 ; R1 = H .; Z1 = H et Z2 CO = -COOCH3 -COOCH2C6H5 ; -CN ou bien Z1 = CN et Z2 = COOtBu ou bien Z1 = COOC2H5 et Z2 = CN, ou bien Z1 et Z2 forment ensemble un cycle d'acide de Meldrum, ou bien Z1 = Z2 = COOCH3 R2 = COOC2H5 ; R1 = H ; Z1 = COOC2H5 et Z2 = COOC2H5 ou COC2Hs; . R2 = COOtBu ; R1 = CH2C6H5 ; Z1 = COOCH3 et Z2 = H . R2 = COOCH2C6H5 ; Z1 et Z2 forment ensemble un cycle d'acide de Meldrum ; Z1 = H et Z2 = COOCH2C6H5. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les groupes alkyle entrant dans la définition des substituants R3,.R4, R1, R5,-R11, R6 à R10 sont des groupes alkyle en Cl-ClO, de préférence, en C1-C4. 3 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les groupes aryle entrant dans la définition des substituants R3, R4, R1, Rg, R11, R6 à R10 sont les groupes phényle ou naphtyle. 4 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les groupements hétérocycliques -insaturéS entrant dans la définition des substituants R3, R4, R1; R5, Roll, R6 à R10 sont les restes furyle, pyridyle, thiényle, furylméthyle, pyridylméthyle ou thiénylméthyle. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les groupes aralkyle entrant dans la définition des substituants R3, R4, R1, R5, R11, R6 à R10 sont les groupes benzyle ou naphtylméthyle. 6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que peut être cyclisé en formant l'un des cycles suivants Acide de Meldrum Dimédone Acide barbiturique 7 - Procédé de préparation des composés de formule (Ia) dans laquelle R8, Z1 et Z2 sont tels que définis à la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un iminoéther méthylique de formule dans laquelle R8 est tel que défini ci-dessus, sur un composé à méthylène actif de formule Z1-CH2-Z2, où Z1 et Z2 sont tels que définis à la revendication 1, de préférence en l'absence de solvant éventuellement en présence d'une base faible, comme la triéthylamine. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que lton prépare l'iminoéther méthylique en faisant réagir du sulfate de diméthyle sur un ester pyroglutamique de formule et l'on neutralise in situ le sel d'iminoéther formé avec une amine tertiaire, telle que la triéthylamine, cette réaction et cette neutralisation pouvant être conduites sans purification des composés intermédiaires et pouvant être mises en oeuvre directement pour effectuer la réaction précitée conduisant au composé (Ia). 9 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que, pour obtenir les composés (Ia), tels que définis à la revendication 7, on fait réagir l'acide pyroglutamique avec le méthanol en solvant chloroforme, en éliminant l'eau de réaction sous forme d'azéotrope ternaire, le composé obtenu, à savoir le pyroglutamate de méthyle, pouvant être mis en oeuvre directement pour effectuer a réaction précitée conduisant aux composés (Ia). 10 - Procédé de préparation des composés de formule (Ib) ou - R8, Z1 et Z2 sont tels que définis à la revendica tion 1 ; et - R'1 représente alkyle ou aryle ou aralkyle ou groupement hétérocyclique tels que définis à la revendication 1 en liaison avec la formule (I), caractérisé par le fait que l'on, fait réagir le composé de formule dans laquelle Z1, Z2 et R8 sont tels que définis ci-dessus, avec le composé R' lx, ou - X représente un halogène ; et - R'1 est tel que défini ci-dessus, de préférence dans des conditions de transfert de phase solide-liquide, la base préférée étant le carbonate de potassium solide, l'agent de transfert de phase étant avantageusement préparé in situ en faisant réagir R'1X avec de la triéthylamine. li - Procédé de préparation des composés de formule (lob) ou R'1, R8, Z1 et Z2 sont tels que définis à la revendication 10, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un sel d'iminoéther N-substitué de formule avec - R12 = notamment alkyle inférieur, comme méthyle, éthyle ; G- = cation, tel - A- =-anion, tel que RF4- ou CH3OS 3 cette réaction étant conduite en présence d'une base faible, comme le méthylate de sodium. 12 - Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que l'on prépare le sel d'iminoéther de départ par réaction du composé de formule ou R1 et R8 sont tels que définis à la revendication 10, sur (CH3)2S04 ou C2H5C+BF4- ou autre sel correspondant à l'anion 13.Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que l'on prépare le composé de formule:: avec R8 Rr 3 alkyle, notamment méthyle, en faisant téagir de acide pyroglutamique avec un sulfate de dialkyle (R'1)2 SO4 en présence d'un agent de transfert de phase solide-liquide, la base préférée etant le carbonate de potas sium solide, l'agent de transfert de phase étant avantageusement préparé in situ en faisant réagir (R'1)2S04 avec de la triéthylamine 14.Procéde selon la revendication 12, caractérisé par le fait que l'on prépare le composé de formule: avec R8 = R' 1= alkyle, notamment méthyle, en faisant réagir le composé de formule:: sur un agent d'alkylation comme R'lCl ou (R'1)2S04, en présence d'un agent de transfert de phase solide-liquide,la. base préférée étant le carbonate de potassium solide,l'agent de transfert de phase étant avantageusement préparé in situ en faisant réagir (R'l)2SO4 avec de la triéthylamine. 15 - Procédé de préparation des composés de formule (Ic) dans laquelle Z17 Z2 et R1 sont tels que définis pour les composes (Ib), à la revendication 10 ou 11, caractérisé par le fait que l'on effectue la saponification des esters de formule dans laquelle Z17 Z2, R'1 et R8 sont tels que définis cidessus, à l'aide d'une base forte, de préférence la soude, en faisant suivre par un traitement par un acide fort, de préférence, l'acide chlorhydrique. 16 - Procédé de préparation des composés de formule (Id) : dans laquelle Z17 Z2 Rg et R10 sont tels que définis à la revendication 1, et R'1 est tel que défini a la revendication 10, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le composé de formule ou R8 est tel que défini à la revendication 1, sur le compose de formule NR9R10, cette réaction ayant lieu, de préférence, en milieu solvant, et, de préférence, en présence d'un catalyseur acide. 17 - Procédé de préparation des composés de formule (Ie) ou (I'e) où R4, R8, Rg et R10 sont tels que définis à la revendication 1, et R'1 est tel que défini à la revendication 10, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le composé de formule sur le composé de formule R4O-B+ avec ' Lî0+. avec BÇ = cation alcalin, tel que Nazi 18 - Procédé de préparation des composés de formule (If) ou cil) : avec R5, Z1 et Z2 tels que définis à la revendication 1, et R'1 tel que défini à la revendication 10, caractérisé par le fait que l'on conduit une décarboxylation é1ectrochimiquedù composé de formule sur un composé de formule respectivement R50H ou H20, en présence d'un catalyseur basique -et éventuellement d'un électrolyte support, le catalyseur basique étant notamment une faible quantité de soude ou d'un alcoolate, et l'électrolyte support étant un sel d'ammonium quaternaire, l'intensité du courant étant fixée à une valeur comprise entre 0,1 A et 1 A, de façon à obtenir un potentiel compris entre 3 et 20 volts 19 - Procédé de préparation des composés de formule (Ih) avec -YR = -OR5 ou NR6R7, R5, R6 et R7 étant tels que définis à la revendication 1 , Z1 et Z2 étant tels que définis a la revendication 1 ; et R'1 étant tel que défini à la revendication 10, caractérisé par le fait qu'on conduit une réaction d'échange, en présence de H+, entre le composé de formule et le composé de formule RYH. 20 - Procédé de préparation des composés de formule (Ih) avec RY, Z1, Z2 et R'1 tels que définis à la revendication 19, caractérisé par le fait que l'on conduit une réaction d'échange entre les composés de formule sur le composé RYSi(R11)3 avec -RY = -OR'5 ou -NR6R7, R61 R7 et R11 étant tels que définis à la revendication 1, et R'5 ayant une signification choisie parmi celles données pour R5. 21 - Utilisation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1 comme agent précurseur des pyrroles ou comme composé conduisant a ces précurseurs.