FR 2657609 A1 19910802 FR 9001148 A 19900131 Nouveaux dérivés de pyrimidine oxyde-3 halogénés, leur utilisation pour le traitement et la prévention de la chute des cheveux et pour stimuler leur repousse. La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de pyrimidine oxyde-3 halogénés, à la préparation de compositions cosmétique ou pharmaceutiques destinées notamment à être utilisées en application topique dans le traitement et la prévention de la chute des cheveux et pour stimuler leur repousse. On connaît déjà dans ltétat de la technique le pipéridino-6 diamino-2,4 pyrimidine oxyde-3 ou "Minoxidil" pour son utilisation dans le traitement de la chute des cheveux, de la pelade, de la dermatite desquamante, de l'alopécie, etc. La demanderesse vient de découvrir de nouveaux produits dérivés de la pyrimidine oxyde-3, substitues en position 6 par un groupement haloalcoxy. Flle a découvert que ces produits étaient particulièrement efficaces pour le traitement de la repousse des cheveux et en particulier pour induire et stimuler La croissance des cheveux et freiner leur chute et qu'ils pouvaient notamment être utilisés dans le traitement des maladies du cuir chevelu, telles que la pelade, la dermatite desquamante ou encore l'alopécie. Un autre avantage de ces composes est leur solu'nilité rerrarquable dans des milieux utilises pour 1 application topique. L'invention a donc pour objet de nouveaux dérivés de pyrimidine oxyde-3 substitués en position 6 par un groupement haloalcoxy. Un autre objet de l'invention est constitué par leur procédé de préparation. L'invention concerne également des compositions cosméticues et/ou pharmaceutiques permettant la mise en oeuvre de ces composés, D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent. Les composés conformes à l'invention sont essentiellement caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule dans laquelle R1 et R2 désignent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupement carbamoyle de formule avec R'3 désignant hydrogène ou R3; un groupement alcoxycarbonyle de formule ou un groupement acyle de formule dans lesquels R3 désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C181 un groupement alcényle en C2-C18, un groupement cycloalkyle en C5-Cg;R3 peut également désigner un radical aryle ou aralkyle répondant à la formule dans laquelle n est un nombre entier pouvant varier entre O et 4; R4 et/ou Rs, indépendamment l'un de l'autre, désignent hydrogène, un groupement alkyle inférieur en C1-C6, un groupement hydroxyle, alcoxy en C1-C6; R désigne un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C6, substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; ainsi que leurs sels d'addition d'acides cosmetiquement ou pharmaceutiquement acceptables. Les composés particulièrement préférées sont ceux dans lesquels les atomes d'halogène désignent fluor ou chlore; le groupement alkyle en C1-C6 représenté par R, désigne notamment un groupement mono- ou polyhalo méthyle, -éthyle ou -propyle; R1 et R2 désignant de préférence hydrogène Les groupements R plus particulièrement préférés sont choisis parmi les groupements -Ch'2CF3, -CH2-CF2-CHF2 Les composés plus particulièrement préférés de l'invention sont constitués par le diamino-2,4 (trifluoro-2 éthyloxy)-6 pyrimidine oxyde-3 et le diamino-2,4(tétrafluoro-2,2,3,3 propyloxy)-6 pyrimidine oxyde-3. Les composés conformes à l'invention peuvent également exister sous la forme tautomère, répondant aux formules (ira) et (lB) suivantes Ces formes tautomères (I), (IA) et (IP) peuvent être présentes dans des proportions variables et l'une peut être prépondérante par rapport aux autres. Les composés conformes à l'invention pour lesquels R1 et R2 désignent hydrogène sont préparés en partant du diamino-2,4(dichloro-2,4 phénoxy)-6 pyrimidine oxyde-3 ou du diamino-2,4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3 que l'on fait réagir avec un alcoolate de formule RO où R a la signification indiquée ci-dessus et Y est un cation alcalin tel que le sodium, le potassium, le lithium. Les composés pour lesquels R1 et R2 sont des groupements carbamoyle, alcoxycarbonyle ou acyle, sont obtenus à partir des dérivés diamino-2,4 haloalcoxy-6 pyrimidine oxyde-3 correspondants dont la préparation est décrite ci-après. L'obtention de dérivés pour lesquels R1 et R2 sont des groupements carbamoyle, est généralement réalisée en faisant réagir un chlorure de carbamoyle sur le dérivé diamino-2,4 haloalcoxy-6 pyrimidine oxyde-3 correspondant dans un solvant polaire, tel que le diméthylsulfoxyde, à une température comprise entre O et 1000C et plus particulièrement entre 20 et 70"C. L'obtention de dérivés pour lesquels R1 et R2 sont des groupements alcoxycarbonyle, est généralement réalisée par l'action d'un excès d'ester chloroformioue sur le dérivé diamino-2,4 haloalcoxy-6 pyrimidine oxyde-3 correspondant en opérant dans un solvant polaire aprotique, tel que le dichlorométhane en présence d'une amine tertiaire, telle que la triéthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre O et 50"C. L'obtention de dérivés pour lesquels R1 et R2 sont des groupements acyle, est généralement réalisée en faisant réagir un chlorure d'acide ou un anhydride sur le dérivé diamino-2,4 haloalcoxy-6 pyrimidine oxyde-3 correspondant dans un solvant polaire aprotique comme le dichlorométhane, en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine, à une température comprise entre O et 50"C. A partir des composés de formule (I), on peut préparer leurs sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, tels que les sels des acides sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, phosphorique, acétique, benzoïque, salicylique, glycolique, succinique, nicotinique, tartrique, maléfique, pamoïque, méthane sulfonique, picrique, lactique, et. Les composés conformes à l'inventicn peuvent être utilisés dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique, notamment dans les applications topiques, et plus particulièrement dans le traitement ou la prévention de la chute des cheveux, et plus particulièrement de la pelade, de l'alopécie, ainsi que des dermatites desquamantes. Ces compositions sont essentiellement caractérisées par le fait qu'elles contiennent dans un milieu physiologiquement acceptable, approprié pour une application topique, au moins un composé répondant à la formule (I) ou un de ses sels. Ces compositions peuvent comporter à titre de milieu physiologiquement acceptable, tout milieu approprié Four l'application topique, soit en cosmétique, soit en pharmacie, et qui soit compatible avec la substance active. Les composés conformes à l'invention peuvent se trouver dans ce milieu, soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé, notamment sous forme micronisée. Les compositions destinées à être utilisées en pharmacie se présentent sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d' émulsion ou d'émulsion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension. Flles peuvent être, soit anhydres, soit laqueuses, selon l'indication clinique. Les composés sont présents dans ces compositions pharmaceutiques à des concentrations comprises entre O, 1 et 20% en poids, et en particulier comprises entre 0,2 et 108- en poids. Les compositions cosmétiques sont notamment destinées à être utilisées sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse et contiennent, dans un support physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels. La concentration des composés de formule (I) dans ces compositions est, de préférence, comprise entre 0,01 et 15% en poids et en particulier entre 0,05 et 10% en poids. Les compositions conforrres à l'invention peuvent contenir différents additifs habituellement utilisés en cosmétique ou en pharmacie et en particulier des substances actives, telles que des agents hydratants comme la thiamorpholine et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés; la thioxolone. Les composés conformes à l'invention peuvent être associés à des composés améliorant encore leur activité sur la repousse et/ou sur le freinage de la chute des cheveux, tels que plus particulièrement les composés suivants - les esters d'acide nicotinique, dont plus particulièrement les nicotinates d'alkyle en C1-C6 et notamment le nicotinate de méthyle; - les agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroïdiens bien connus dans l'état de la technique et en particulier l'hydrocortisone, ses sels et ses dérivés, l'acide niflumique, etc;; - les rétinoides et plus particulièrement l'acide t-trans rétinoïaue appelé encore trétinoïne, l'isotrétinoïne, le rétinol ou vitamine A et ses dérivés, tels que l'acétate, le palmitate ou le propionate, le motrétinide, l'étrétinate, le t-trans rétinoate de zinc; - les agents antibactériens choisis plus particulièrement parmi les macrolides, les pyranosides et les tétracyclines et notamment l'érythromycine; - les agents antagonistes de calcium, tels que plus particulièrement la cinnarizine et le diltiazem; - des hormones, telles que l'estrioi ou des analogues ou la thyroxine et ses sels; - des agents antiandrogènes, tels que l'oxendolone, la spironolactone, le diéthylstilbestrol;; - des capteurs de radicaux OH, tels que le diméthylsulfoxyde. On peut également associer avec les composés de l'invention, éventuellement en mélange avec les autres, des composés tels que le diazoxyde correspondant au méthyl-3 chloro-7 2H benzothiadiazine 1,2, 4-dioxyde- 1,1; la spiroxasone ou 7-(acétylthio)-4',5'-dihydrospiro tandrost 4-ène-17,2 '-(3 'H)furaJn-3 one; des phospholipides, tels que la lécithine; les acides linoléique et linolénique; l'acide salicylique et ses dérivés décrits dans le brevet français 2 581 542, et plus particulièrement les dérivés d'acide salicylique porteurs d'un groupement alcanoyle ayant 2 à 12 atomes de carbone en position 5 du cycle benzénique; des acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques et leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants; l'anthraline ou le trihydroxy-1,8,9 anthracène, les caroténoldes, acides eicosatetraynoïque et eicosatriynoïque, leurs esters et amides. Les composés conformes à l'invention peuvent également être associés à des agents tensio-actifs dont plus particulièrement ceux choisis parmi les agents tensio-actifs non ioniques et amphotères. Parmi les tensio-actifs non ioniques, on citera notamment les polyhydroxypropyléthers décrits dans les brevets français n" 1 477 048; 2 091 516; 2 169 787; 2 328 763; 2 574 786; les alkyl( C8-Cg) phénols oxyéthylénés comportant de 1 à 100 moles d'oxyde d'éthylène et de préférence 5 à 35 moles d'oxyde d'éthylène; les alkylpolyglycosides de formule CnH2n+1(C6H1005)xE (A) dans laquelle n varie de 8 à 15 inclus et x de 1 à 10 inclus. Parmi les agents tensio-actifs amphotères, on citera plus particulièrement les amphocarboxyglycinates et les amphocarboxypropionates définis dans le dictionnaire CTFA, 3ème édition, 198.2, et vendus, notamment, sous la dénomination MIRANO X par la Société MIRANOL. Les composés, selon l'invention, peuvent être introduits dans des supports qui améliorent encore l'activité au niveau de la repousse, en présentant à la fois des propriétés avantageuses sur le plan cosmétique, telles que des mélanges volatils ternaires d'alkyléther d'alkylèneglycol ou de dialkylèneglycol (alkyle et alkylène de préférence en C1 à C4), d'alcool éthylique et d'eau, le solvant glycolique désignant plus particulièrement le monoéthyléther de l'éthylène glycol, le monométhyléther du propylèneglycol, le monoéthyléther du diéthylèneglycol. Les composés conformes à l'invention peuvent également être introduits dans des supports gélifiés ou épaissis, tels que des supports essentiellement aqueux gélifiés par des hétérobiopolysaccharides, tels que la gomme de xanthane ou les dérivés de cellulose, des supports hydroalcooliques gélifiés par des polyhydroxy éthylacrylate ou méthacrylate ou des supports essentiellement aqueux épaissis, en particulier par des acides polyacryliques réticulés par un agent polyfonctionnel, tel que les Carbopol vendus par la Société GOODRICH. Ces compositions peuvent également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants, des filtres UVA et UVE, des agents antioxydants tels que 1' C -tocophérol, le butylhydroxyanisole, le bytylhydroxytoluène. Le milieu physiologiquement acceptable peut etre constitué Far de l'eau ou un mélange d'eau et d'un solvant ou un mélange de solvants, les solvants étant choisis parmi les solvants organiques acceptables sur le plan cosmétique ou pharmaceutique et choisis plus particulièrement parmi les alcools inférieurs en C1-C4, comme l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, l'alcool tertiobutylique, les alkylèneglycols, les alkyléthers d'alkylèneglycol et de dialkylèneglycol, tels que le monoéthyléther d'éthylèneglycol, le monométhyléther de propylèneglycol, le monoéthyléther de diéthylèneglycol. Les solvants, lorsqu'ils sont présents, le sont dans des proportions comprises entre 1 et 80% en poids par rapport au poids total de la composition. Les milieux physiologiquement acceptables peuvent être épaissis à l'aide d'agents épaississants habituellement utilisés en cosmétique ou pharmacie, et on peut plus particulièrement citer les hétérobiopolysaccharides tels que la gomme de xanthane, les scléroglucanes, les dérivés de cellulose comme les éthers de cellulose, les polymères acryliques, réticulés ou non. Les épaississants sont présents de préférence dans des proportions comprises entre 0,1 et 5% en poids et en particulier entre 0,4 et 3% en poids par rapport au poids total de la composition. invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, consistant à leur appliquer au moins une composition telle que définie ci-dessus, en vue d'améliorer l'esthétique de la chevelure. Un autre objet de l'invention est constitué Far l'utilisation de la composition définie ci-dessus, pour la préparation d'un médicament ayant pour effet d'induire ou de stimuler la croissance des cheveux et de freiner leur chute. Le traitement consiste principalement à appliquer sur les zones alopéciques du cuir chevelu d'un individu, la composition telle que définie ci-dessus. Le mode d'application préféré consiste à appliquer 1 à 2 g de la composition sur la zone alopécique, à une fréquence de une à deux applications par jour, pendant 1 à 7 jours par semaine et ceci pendant une durée de 1 à 6 mois. Les compositions peuvent notamment être utilisées dans le traitement de la Felade, de la chute des cheveux, de la dermatite desquamante. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif. EXEMPLE DE PREPARATION 1 Diamino-2,4(tétrafluoro-2,2,3,3 propyloxy)-6 pyrimidine oxyde-3. 2 g de sodium sont introduits dans 100 g de tétrafluoro-2,2,3,3 propanol à 40 C. Après addition de 10 g de diamino-2,4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3, le mélange réactionnel est maintenu 32 heures à 90"C. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C puis filtré afin d'éliminer un insoluble, Le résidu d'évaporation à sec du filtrat est repris par 100 cm3 d'hexane. On élimine un insoluble par filtration. Le produit attendu est obtenu après évaporation à sec du filtrat. Après recristallisation, on obtient 11 g d'une poudre blanche, fondant à 148"C. Analyse élémentaire pour C7E8F4N4 2 C H N F Calculé 32,82 3,15 21,87 29,67 Trouvé 32,65 3,24 21,80 29,60 Le spectre 1E RMN est conforme à la structure attendue. EXEMPLE DE PREPARATION 2 Diamino-2,4(trifluoro-2 éthyloxy)-6 pyrimidine oxyde-3. 3 g de sodium sont introduits dans 5C ml de trifluoroéthanol à 40 C. Après addition de 10 g de diamino-2,4 chloro-6 pyrimidine oxyde-3, le mélange réactionnel est maintenu 20 heures à 85 C. Le milieu réactionnel est refroidi à 0 C puis filtré afin d'éliminer un insoluble. Le résidu d'évaporation à sec du filtrat est repris par du dichlorométhane puis par de l'hexane afin d'éliminer le trifluoroéthanol n'ayant pas réagi. Le produit attendu sous forme de poudre blanche est recristallisé à chaud de l'acétonitrile. On obtient 4,2 g.Il fond à 205 C, Analyse élémentaire pour C6H7F3N4O2 C H N F Calculé 32,15 3,15 25,00 25,43 Trouvé 31,63 2,97 24,67 25,08 Le spectre 1H RMN est conforme à la structure attendue EXEMPLE DE COMPOSITION 1 On prépare la composition suivante - Diamino-2,4(tétrafluoro-2,2,3,3 propyloxy)-6 pyrimidine oxyde-3 6,0 g - Mélange éthanol absolu/propylène glycol (95/5) qsp 1û0,0 g EXEMPLE DE COMPOSITION 2 On prépare la composition suivante - Diamino-2,4(trifluoro-2 éthyloxy)-6 pyrimidine oxyde-3 10,0 g - Propylèneglycol 20,0 g - Ethanol 50,0 g - Eau qsp 100,C g Ces deux compositions se présentent sous forme de lotion. 1 à 2 g de cette composition sont appliqués sur les zones alopéciques du cuir chevelu, éventuellement accompagné d'un massage pour favoriser la pénétration, à raison de une à deux applications par jour, pendant 3 mois de traitement. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé par le fait cu'il répond à la formule dans laquelle R1 et R2 désignent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou bien un groupement carbamoyle de formule avec R'3 désignant hydrogène ou un groupement alcoxycarbonyle de formule ou un groupement acyle de formule : dans lesquels R3 désigne un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C18, un groupement alcényle en C2-C18, un groupement cycloalkyle en C5-Cg;R3 peut également désigner un radical aryle ou aralkyle répondant à la formule dans laquelle n est compris entre O et 4; R4 et/ou R, indépendamment l'un de l'autre, désignent hydrogène, un groupement alkyle inférieur en C1-C6, un groupement hydroxyle, alcoxy ou un atome d'halogène, l'un au moins des radicaux R1 ou R2 étant différent d'hydrogène; R désigne un radical alkyle, linéaire ou ramifié en C1-C6, substitué par un ou plusieurs atomes d 'halogène. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le radical R est un groupement mono- ou polyhalométhyle, -éthyle ou propyle, et le ou les atomes d'halogène sont choisis parmi le fluor et le chlore. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'il s'agit du diamino-2,4 (trifluoro-2 éthyloxy)-6 pyrimidine oxyde-3, du diamino-2,4(tétrafluoro-2,2,3,3 propyloxy)-6 pyrimidine oxyde-3. 4. Composition destinée à être utilisée en application topique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait au'elle se présente sous forme d'onguent, de teinture, de crème, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, d'émulsion, d'émulsion vésiculaire, de lotion, de gel, de spray ou de suspension anhydre ou aqueuse, en vue de son application pharmaceutique et qu'elle contient au moins un composé de formule (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Composition selon la revendication 4 ou 5, caractérisée par le fait que les composés de formule (I) sont présents à des concentrations comprises entre 0,1 et 20% en poids par rapport au poids total de la composition et en particulier entre 0,2 et 10% en poids. 7. Composition destinée 'a être utilisée en cosmétique, telle que définie dans la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de savon, de shampooing, d'aérosol ou de mousse et qu'elle contient, dans un support acceptable sur le plan cosmétique, au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 3, à une concentration comprise entre G,01 et 15% en poids. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 7, caractérisée par le fait qu'elle contient, en plus des agents hydratants, des agents antiséborrhéiques. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 8, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents supplémentaires améliorant l'activité au niveau de la repousse et/ou du freinage de la chute des cheveux. 10. Composition selon la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle contient à titre d'agents supplémentaires améliorant l'activité de la repousse et/ou du freinage de la chute des cheveux, des esters d'acide nicotinique, des agents anti-inflammatoires stéroïdiens ou non stéroïdiens, des rétinoïdes, des agents antibactériens, des agents antagonistes du calcium, des hormones, des agents antiandrogènes, des capteurs de radicaux OH. 11. Composition selon la revendication 9, caractérisée par le fait qu'elle contient à titre de composés supplémentaires améliorant l'activité sur la repousse et/ou le freinage de la chute des cheveux, des composés choisis parmi le diazoxyde, la spiroxazone, des phospholipides, des acides linolénique et linoléique, l'acide salicylique et ses dérivés, des acides hydroxycarboxyliques ou cétocarboxyliques, leurs esters, des lactones et leurs sels correspondants, l'anthraline ou le trihydroxy-1,8,9 anthracène, les caroténoïdes, les acides eicosatétraynoïques-5,8, 11,14 eicosatriynoïques5,8,11, leurs esters et amides. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 11, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est constitué par de l'eau, un mélange d'eau et d'un ou plusieurs solvant(s) organique(s) ou par un mélange de solvants organiques, les solvants organiques étant pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables. 13. Composition selon la revendication 12, caractérisée par le fait que les solvants sont choisis parmi les alcools inférieurs en C1-Co, les alkylène glycols, les alkyléthers de mono- et de dialkylène glycol. 14. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 13, caractérisée par le fait que le milieu physiologiquement acceptable est épaissi au moyen d'agents épaississants et/ou gélifiants et contient des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsifiants, des filtres UVA et Wb, des agents anti-oxydants. 15. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 14, caractérisée par le fait qu'elle contient également des agents tensio-actifs choisis parmi les agents tensio-actifs non ioniques et amphotères. 16. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 15, pour son application comme médicament destiné à être utilisé dans le traitement thérapeutique de la chute des cheveux. 17. Procédé de traitement cosmétique des cheveux ou du cuir chevelu, caractérisé par le fait que lton applique la composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 4 à 15. 18. Utilisation de la composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 4 à 15, pour la préparation d'un médicament destiné à être utilisé dans le traitement thérapeutique de la chute des cheveux.