FR 2658512 A1 19910823 FR 9001978 A 19900219 Nouveaux dérivés du méthyl-4 thiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du méthyl-4 thiazole, plus précisément des dérivés aminés du méthyl-4 étoxy-5 thiazole, un procédé pour la préparation de ces composés et des compositions pharmaceutiques en contenant. Les composés selon L'invention sont des dérivés du methyl-4 thiazole répondant à la formule générale : dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle ou éthyle, ou forment avec L'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe hétérocyclique contenant éventuellement un autre hétéroatome, tel que notamment pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino ou pipérazinyle. L'invention comprend également les sels des composés de formule I précitée. Dans la formule I, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone est par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle et de préférence méthyle ou éthyle. Les composés de formule I selon L'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes qui laissent présager une application thérapeutique de ces composés notamment en neuropsychiatrie, dans les manifestations de nervosisme avec hyperexcitation et dans les insomnies avec difficulté d'endormissement. Ainsi, L'invention vise également à couvrir de nouvelles compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en association avec un excipient pharmaceutiquement accep table, au moins un composé de formule I ou son sel d'addition non toxique, en tant que principe actif. Les sels acceptables en pharmacie des composés de formule I sont obtenus, de façon connue en soi, en mettant en contact les produits de formule I avec une quantité convenable d'acide pharmaceutiquement acceptable comme par exemple un acide minéral tel que L'acide chlorhydrique ou L'acide sulfurique, ou un acide organique tel que L'acide citrique, tartrique ou fumarique. Le procédé général pour la préparation des composés selon L'invention, de formule I telle que définie précédemment, comporte la réaction de condensation du bromo-5 méthyl-4 thiazole sur le sel de sodium d'un amino-2 éthanol-2, également utilisé comme solvant, de formule dans laquelle R1 et R2 ont la même signification qu'indiquée précédemment. Selon une caractéristique particulière, Le bromo-5 méthyl-4 thiazole est obtenu par bromation de L'amino-2 méthyl-4 thiazole dans des conditions permettant l'obtention de L'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole ; et la déamination de L'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole ainsi obtenu. L'amino-2 méthyl-4 thiazole est un produit connu dont le procédé de préparation est décrit dans la littérature (voir Merck Index, 10e édition, nO 454). Le procédé de préparation des composés conformes à l'in- vention est donc réalisé de préférence en trois étapes suivant Le processus réactionnel décrit ci-dessous : ETAPE 1 ETAPE 2 ETAPE 3 L'invention sera illustrée à L'aide des exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Etape 1 : Synthèse de L'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole. Une solution chloroformique de brome, 66,7 ml (1,30 mol) de Br2 dans 1000 ml de CHCl3, est additionnée goutte à goutte et sous agitation à une solution de 120 g (1,05 mol) d'amino-2 méthyL-4 thiazole dans 2300 ml de CHCl3. Un précipité apparaît au cours de L'addition. L'agitation est maintenue durant 48 h. Le mi lieu réactionnel est ensuite filtré et le bromhydrate est lavé au dichlorométhane, puis au pentane. Le bromhydrate est dissous dans 2000 ml d'eau, puis basifié par addition de 850 ml de solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium. Cette solution est ensuite extraite par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Après élimination du solvant sous vide, un résidu cristallisé est obtenu. Cristaux bruns : m = 155 g (rendement brut : 76 %) F = 112-1130C BK1 RMN H (6 ppm, DMSO) 2,05 (s, 3H, CH3) 7,15 (s, 2H, NH2). Etape 2 : Synthèse du bromo-5 méthyl-4 thiazole. 70,7 g (0,366 mol) d'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole obtenu à L'étape 1 sont dissous dans un mélange d'acide nitrique (65 %, 102 ml) et d'acide phosphorique (85 %, 480 ml) et diazotés entre -10 C et -5 C avec une solution de nitrite de sodium : 39,4 g (0,571 mol) dans 130 ml d'eau. Le mi lieu réactionnel est laissé sous agitation à cette température durant 30 min. L'acide hypophosphoreux (50 %, 197 ml) est ensuite additionné lentement au mi lieu réactionnel à -100C. Après addition, celui-ci est maintenu sous agitation à cette température pendant 3 h, puis L'ensembLe est laissé toute la nuit à température ambiante. On neutralise par une solution aqueuse de soude à 30 % (1670 ml) puis on extrait par du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, le solvant est éliminé par évaporation sous vide, l'huile ainsi recueillie est purifiée par passage au chlorhydrate, et relibération de la base. huile jaune : m = 31,28 g (rendement : 48 %) 27 n 1,5735 D C4H4BrNS : % Calc. C 26,98 H 2,26 Br 44,88 N 7,87 % Trouv. C 26,80 H 2,29 Br 44,80 N 7,78 RMN H (6 ppm, DMSO) 2,35 (s, 3H, CH3) 9,05 (s, H, Ar.) Etape 3 : (Diméthylamino-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole : B 1158. 1,65 g (0,072 mol) de sodium sont additionnés à 36,55 g (0,41 mol) de N,N-diméthyl-éthanolamine à température ambiante. La réaction est exothermique. 11,6 g (0,065 mol) de bromo-5 méthyl-4 thiazole obtenu à L'étape 2 sont ensuite introduits dans le milieu, sous agitation en 10 min. On chauffe durant 2 h á 60 C. Aprés refroidissement, le mi lieu réactionnel est repris par du dichlorométhane, puis centrifugé à 3000 tr/min pendant 15 min. Le dichlorométhane est éliminé sous pression réduite et le mi lieu huileux obtenu est purifié par distillation fractionnée sous vide. On obtient ainsi le (diméthylamino-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole. m = 4,53 g (rendement 37,4 %) Ebullition ( C/mbar) = 59/0,22 C8H1 4N2 S % Calc. C 51,58 H 7,58 N 15,04 % Trouv. C 51,19 H 7,50 N 14,43 RMN1H (6 ppm, CDCL3) 2,3 (s, 9H, CH3) ; 2,7 (t,2H,CH2ss), 4,1 (t,2H,CH2a), 8,3 (s,lH,Ar) Exemple 2 Bichlorhydrate du (diméthylamino-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole : B 1207. Le bichlorhydrate est obtenu par addition d'acide chlorhydrique gazeux sec dans une solution de base du composé obtenu à l'exemple 1 dans L'éther éthylique anhydre. Rendement brut : 86 % FBK = 120 C (sublimation) C8H16CL2N2OS : % Calc. C 37,07 H 6,22 N 10,81 % Trouv. C 36,23 H 6,82 N 10,19 RMN H (6 ppm, DMSO) 2,30 (s,3H,Ar) ; 2,80 (s,3H,CH3) ; 2,85 (s,3H,CH3)+; 3,50 (m,2H,CH2p) ; 4,45 (m,2H,CH2a) ; 6,40 (s,1H,HN# ; 8,80 (s,1H,Ar) ; 10,70 (m,1H,HN+;-). Exemples 3 à 8 En utilisant des processus expérimentaux analogues à ceux décrits dans les exemples 1 et 2, et que L'homme de métier retrouvera facilement, on a préparé les composés suivants - (pipéridino-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole - (pyrrolidin-1-yl-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole - (morpholino-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole - (diéthylamino-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole - (pipérazin-1-yl-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole - (phényl-4 piperazin-1-yl-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole. On a regroupé au tableau 1 les données concernant les produits synthétisés aux exemples 3 à 8. TABLEAU n 1 Exemple B R Formule brute PM FBK ( C) Solvants de Rdt (%) (sublimation) recristallisation CH3 # 1 1158 * -N (Base) C8H14N2OS 186,26 Eb0,3mbar=59 37,4 # CH3 3 1165 -N# C11H20Cl2N2OS 299,25 > 125 AcEt (lavage) 11,7 4 1171 -N# C10H18Cl2N2OS 285,23 > 126 IPA/AcOEt (45/55) 7,3 5 1177 -N#O C10H18Cl2N2O2S 301,23 > 130 IPA/AcOEt (65/35) 13,9 C2H5 # 6 1182 -N C10H20Cl2N2OS 274,24 > 100 IPA/AcOEt (75/25) 30,3 # C2H5 7 1183 -N#NH C10H19Cl2N3OS 300,25 > 170 Et2O (lavage) 61,0 8 1197 -N# -# C17H24Cl2N2OS 375,36 > 100 AcOEt (lavage #) 26,6 CH3 # 2 1207 -N C8H16Cl2N2OS 259,18 > 120 Et2O (lavage) 32,2 # CH3 La toxicité et les propriétés pharmacologiques des produits de formule (I) ont été testées ; les résultats obtenus sont dérits ci-après. I. Toxicité aiguë chez la souris Principe de la mesure Les produits ont été administrés par voie orale à dose unique chez la souris mâle d'un poids moyen de 22 g. La mortalité a été enregistrée après une période d'observation de 14 jours. Les résultats sont exprimés sous forme de dose létale 50 (D.L. 50) : dose théorique en mg.kg , par voie orale, provoquant la mort de 50 % des animaux. Résultats -1 Les valeurs de DL50 en mg.kg sont portées dans le tableau nO 2. Les composés ayant une DL50 supérieure à 1000 ont été testés à la dose de 200 mg.kg . Les autres produits ont été essayés au 1/3 de leur DL50, exception faite du B 1197 testé à dose plus faible en raison de sa forte activité. II. Mesure de L'activité motrice (actimétrie) Principe Placée dans un environnement nouveau, la souris modifie son comportement de façon à explorer cette situation inhabituelle. La mesure de L'activité motrice permet, dans ces conditions, de mettre en évidence une action stimulante, ou, au contraire, sédative. 30 minutes après l'administration des produits par voie orale, les souris sont placées dans l'actimètre (type armoire de BOISSIER). Il est constitué d'une armoire comportant trois niveaux supportant des cages isolées et placées dans l'obscurité. Chaque cage est traversée par deux faisceaux Lumineux perpendiculaires. Les animaux, placés par paires à l'intérieur, interrompent par Leurs déplacements la transmission du faisceau lumineux entre la source lumineuse et une cellule photoélectrique. Le nombre d'interruptions est compté pour chaque cage, pendant une période de 10 minutes suivant l'introduction des animaux. 6 cages (correspondant à 12 souris) sont mesurées simultanément. L'activité motrice est exprimée par la moyenne par lot du nombre de déplacements et le pourcentage de variation de L'activité motrice vis-à-vis du lot "témoins". Résultats Les valeurs portées dans le tableau n 3 montrent que les composés diminuent L'activité spontanée des animaux. Cet effet est particulièrement important pour le B 1197 (à 20 mg.kg ) pour le -1 -1 B 1171 et le B 1132 (à 40 mg.kg ), et le B 1177 (à 200 mg.kg ). III. Mesure de L'activité myorelaxante par le test de la cheminée. Principe de la mesure Au temps TO, les produits à L'étude sont administrés par voie orale sous un volume de 0,2 ml pour 20 g, par lot de 10 souris non réparties au hasard. Au temps T30 minutes, la souris est placée, tête en avant au fond d'un tube (diamètre 0,3 cm, longueur 30 cm). Le tube est retourné verticalement. La souris est notée (+) si elle est capable de remonter de 20 cm en 30 secondes maximum. Les résultats sont exprimés par le pourcentage de souris, par lot, capables d'effectuer la remontée. Une dose efficace (DE50), définie comme la dose susceptible d'empêcher 50 % des souris d'effectuer la remontée, est calculée graphiquement. Résultats Tous les composés revendiqués présentent une activité myorelaxante dans le test de la cheminée. La comparaison des DE50 montre que le B 1171 est le plus efficace suivi du B 1165, du B 1177 et du B 1197 : tableau n 4. IV. Test de potentialisation de narcose Principe de la mesure L'étude de L'activité d'un psychotrope sur le sommeil induit par une dose sub-hypnotique de pentobarbital permet de le classer comme sédatif ou stimulant selon qu'il le potentialise ou l'antagonise. Au temps TO, les produits testés et leur solvant sont administrés par voie orale sous un volume de 0,2 ml/20 g. Au temps T30 minutes, le pentobarbital sodique est -1 injecté par voie intrapéritonéale à la dose de 35 mg.kg On note le pourcentage d'animaux endormis et on détermine L'index d'hypnose défini par le rapport suivant Nombre d'animaux traités endormis Index d'hypnose = Nombre d'animaux témoins endormis Résultats Les résultats portés dans le tableau n 5 montrent que les produits se comportent comme des sédatifs puisqu'ils potentia Lisent l'effet hypnotique du pentobarbital. Le B 1197 et le B 1171 sont particulièrement actifs à 20 et 40 mg.kg 1 respectivement, confirmant ainsi L'activité sédative mise en évidence dans les autres tests. Ces données laissent présager une bonne activité thérapeutique de ces molécules, en particulier le B 1197, en neuropsychiatrie, dans les manifestations de nervosisme avec hyperexcitation, dans les insomnies avec difficultés d'endormissement. Tableau 2 : Toxicité aigue des différents composés chez la Souris aprés administration unique par voie orale CODE B B 1158 B 1207 B 1182 B 1165 B 1171 B 1177 B 1183 B 1197 DL50 > 1000 > 1000 > 1000 120 120 > 1000 > 1000 450 Tableau 3:Activité des différents composés sur l'activité notrice de la Souris, á la dose indiquée antre parenthéses CODE B Témoine B 1158 B 1207 B 1182 B 1165 B 1171 B 1177 B 1183 B 1197 Nibre de 449 # 44 272 # 30 300 # 55 231 # 24 231 # 53 239 # 31 258 # 30 332 # 45 330 # 25 déplacements (200) (200) (200) (40) (40) (200) (200) (20) pour 10 min % variation - - 39 % - 33 % - 49 % - 36 % - 47 % - 42 % - 26 % - 27 % (Dose en mg. kg-1) Tableau 4: Activité syorelaxante des différents composés dans le test de la cheminée CODE B B 1158 B 1207 B 1182 B 1165 B 1171 B 1177 B 1183 B 1197 DE 50 125 - 110 40 22 84 200 105 mg.kg-1 Tableau 5. Activité hypnotique des différents composés dans le test de la narcose barbiturique á la dose indiquée entre parenthéses. CODE B Témoine B 1158 B 1207 B 1182 B 1155 B 1171 B 1177 B 1183 B1197 % animaux 10 % 50 % 30 % 30 % 30 % 60 % 30 % 10 % 40 % endormis (C) (200) (200) (200) (40) (40) (100) (200) (20) (dose) Index - 5 3 3 3 6 3 1 4 d'hypnose Les compositions pharmaceutiques conformes à L'invention peuvent donc être généralement préparées selon des procédés classiques et administrées sous une forme pharmaceutique appropriée. Suivant les indications (nervosisme ou insomnie) la dose quotidienne variera de 30 à 300 mg en 1 à 3 prises par voie orale (par exemple sous formes de gélules, comprimés, gouttes buvables) ou par voie rectale (suppositoires). REVENDICATIONS 1. Dérivés du méthyl-4 thiazole répondant à la formule généra le : dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents sont choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle ou éthyle, ou forment avec L'atome d'azote auquel ils sont liés un groupe hétérocyclique comprenant éventuellement un autre hétéroatome, tel que notamment pyrrolidinyle, pipéridino, morpholino, pipérazinyle ; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit des composés suivants - (diméthylamino-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole - (pipéridino-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole - (pyrrolidin-1-yl-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole - (morpholino-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole - (diéthylamino-2 éthoxy)-5 méthyL-4 thiazole - (pipérazin-1-yl-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole - (phényl-4 pipérazin-1-yl-2 éthoxy)-5 méthyl-4 thiazole 3. Procédé pour la préparation des dérivés répondant à la formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte la réaction de condensation du bromo-5 méthyl-4 thiazole sur le sel de sodium d'un amino-2 éthanol de formule : dans laquelle R1 et R2 ont la même signification qu'indiquée précédemment. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le bromo-5 méthyl-4 thiazole est obtenu par : bromation de L'amino-2 méthyl-4 thiazole dans des conditions permettant l'obtention de L'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole ; et la déamination de L'amino-2 bromo-5 méthyl-4 thiazole. 5. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre d'ingrédient actif, au moins un composé selon la revendication 1 ou 2, en association avec un véhicule ou support non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 6. Compositions pharmaceutiques utiles en neuropsychiatrie, notamment dans le traitement des manifestations de nervosisme avec hyperexcitation ou dans le traitement des insomnies avec difficulté d'endormissement, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé selon la revendication 1 ou 2, en association avec un véhicule ou support non toxique, pharmaceutiquement acceptable.