FR 2644062 A1 19900914 FR 8901045 A 19890127 NOUVELLES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES AGISSANT SUR L'HYPERCHOLESTEROLEMIE ET LEUR PROCEDE DE PREPARATION La présente invention se rapporte au domaine de la chimie thérapeutique et notamment au domaine du traitement de lthyper- cholestérolémie. Elle a plus particulièrement pour objet des compositions pharmaceutiques destinées à réduire ou à normaliser le taux sanguin du cholestérol libre ou estérifié. Elle a spécifiquement pour objet des compositions pharmaceutiques hypocholestérolémiantes caractérisées en ce qu'elles renferment a titre de principes actifs, un dérivé nicotinique de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'azote lié par une liaison covalente à un atome d'oxygène ou un atome d'azote X représente un groupe CH - ou N I R2 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle et R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical aralcoyle inférieur ou le cation monovalent d'une base minérale ou organique et une poudre d'extrait de graines de psyllium en association ou en mélange avec un excipient inerte, non toxique pharmaceutiquement acceptable. Les taux élevés de cholestérol plasmatique total dûs à une teneur élevée en lipoprotéines à basse densité (LDL) constituent un facteur important de risque dans le développement des maladies de coeur notamment au niveau des coronaires. Par diminution du cholestérol total ou lié au LDL, une réduction de 20% de la survenue de CHD a été observée chez des sujets traités pendant 7 ans par la Colestyramine dans le cadre de l'étude Lipid Research Clinics - Coronary Primary Prevention Trial (LRC-CPPT). Les antilipémiques du type Clofibrique agissent en diminuant à la fois le cholestérol otal et les triglycérides et augmentent le taux de cholestérol lié aux High-Density-li poprotéines (HDL). Le cholestérol lié à HDL s'est révélé être en liaison inverse du développement des CHD (Chronic heart Diseases). I1 convient donc qu'un hypocholestérolémiant abaisse les taux de cholestérol LDL et de cholestérol VLDL, mais augmente, en même temps, les taux de cholestérol HDL et d'apoliprotéine A1. Parmi les médicaments déjà utilisés pour faire baisser le taux de cholestérol et des triglycérides, l'acide nicotinique et ses dérivés (esters, sels, N-oxydes) constitue un des agents les plus efficaces. Il constitue un activateur puissant de la lipoprotéine lipase et augmente le taux d'HDL. Néanmoins, son emploi a connu jusqu'ici de sérieuses limitations en raison de l'importance des effets secondaires que son administration entraine. La lecture des dictionnaires de spécialités pharmaceutiques indique la survenue drun-effet vasodilatateur notamment de la face qui est une des premières manifestations désagréables (flush) et celui-ci contribue manifestement à décourager les médecins et les patients à utiliser un tel médicament. Les thérapeutes ont cherché à atténuer cet effet gênant soit en combinant chimiquement l'acide nicotinique sous forme d'ester qui ne libèrent le principe actif que progressivement soit en administrant des précurseurs de l'acide nicotinique qui ne se métabolisent que lentement en acide nicotinique. Ces efforts n'ont guère été couronnés de succès et le problème thérapeutique de l'acide nicotinique est demeuré malgré la valeur de ce produit comme agent antilipidémique et hypocholestérolémiant. Or, le demandeur a trouvé qu'en associant un dérivé nicotinique de formule générale I i un agent formant un mercilage comme le psyllium, il était possible d'atténuer très fortement la survenue d'effets indésirables tout en gardant intact le niveau d'activité de l'acide nicotinique. L'invention consiste donc en l'administration simultanée de dérivé nicotinique et de psyllium pulvérisé dans une composition pharmaceutique adaptée pour l'administration par voie digestive. Les doses de psyllium contenues dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont suffisamment faibles pour ne pas risquer de modifier la vitesse de transit intestinal ou de retarder exagérement la résorption du principe actif nicotinique. En outre, les petites quantités de principes actifs ont l'avantage de ne pas requerir, comme c'est le cas dans la demande de brevet européen 0.285.201 relative à des mélanges de psyllium et de polyester de polyol, à des formulations spéciales dont l'ingestion est sensiblement plus difficile. L'invention concerne donc une association de dérivénicotinique de formule générale I et de psyllium pulvérisé dans un rapport pondéral qui varie de lp de dérivé nicotinique pour 2 parties de psyllium à 1 partie de dérivé nicotinique à 20 parties de psyllium et de préférence de 1 partie pour 2 parties pour 5 parties. En fait, les doses efficaces vont de 10 à 100 mg de dérivé nicotinique de formule générale I pour 100 à 200 mg de poudre de psyllium. De préférence, les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment de 20 à 50 mg de dérivé nicotinique pour 150 à 200 mg de psyllium pulvérulent. Parmi les dérivés nicotiniques de formule générale I, on pourra citer outre l'acide nicotinique lui-même - les sels de l'acide nicotinique comme le nicotinate de Calcium, de Magnésium ou d'Aluminium - les esters d'acide nicotinique comme le nicotinate de tétrahydrofuryle, le nicotinate de diéthylamino-éthyle, le nicotinate d'éthyle, le nicotinate de benzyle ou le nicotinate de te rbutyle - les sels et les esters de N-oxyde d'acide nicotinique - les sels et les esters de l'acide pyrazine carboxylique N-oxyde. Le psyllium pulvérulent est une poudre très fine, tamisée, obtenue par broyage et tamisage du produit de broyage des graines de psyllium. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont réalisées selon un procédé qui consiste en ce que l'on incorpore le dérivé nicotinique de formule générale I à la poudre de psyllium broyée et tamisée puis après complète homogénéisation du mélange, on ajoute des excipients inertes et éventuellement des agents liants, des agents facilitant la compression des agents de désintégration et/ou des agents lubrifiants. Les compositions selon l'invention se présentent sous l'une des formes convenant pour l'administration par voie orale et notamment sous forme de gélules, de capsules molles ou dures, de comprimés, de dragées, de sachets de-poudre aromatisée ou non D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques selon l'invention se présentent sous forme de gélules renfermant 20 à 50 mg de dérivé nicotinique et 100 ou 200 mg de poudre de psyllium, dilués dans 100 mg de lactose ou de carbonate de Calcium. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter EXEMPLE I Granulés de Nicotinate de Calcium Nicotinate de Calcium .................. 100 g Psyllium pulvérulent (fusk) ............ 1.000 g Acide Citrique ......................... 600 g Lactose ........................... 3.200 g Stéarate de Magnésium .................. 45 g On incorpore successivement au Nicotinate de Calcium l'acide citrique, le psyllium puis le lactose. On granule le mélange à sec puis brise le granulé sur tamis de manière à obtenir des particules homogènes de 1 mm environ. Le granulé est séché et lubrifié par du stéarate de Magnesium puis réparti en poches d'aluminium renfermant 1 g chacune. Chaque sachet représente 0,25 g de Nicotinate de Calcium et 0,25 g de psyllium. EXEMPLE II Poudre d'acide 5 éthylpyraziny1-2 carboxylique N-oxyde Acide Sméthyl pyrazinyl-2 carboxylique Noxyde ................................ 25 g Poudre de psyllium ..................... 150 g Phosphate tricalcique .................. 700 g Silice colloïdale ...................... 116 g Méthyl cellulose ....................... 14 g Essence d'orange ....................... 0,1 g Saccharinate de Calcium ................ 0,005 g pour 1000 g de poudre aromatisée et répartie en sachets de 1 g. EXEMPLE III Tablettes de Nicotinate de diethyla ino-éthyle Nicotinate de diethylamino éthyle - 75 g Poudre de psyllium ..................... 475 g Palatinite ............................. 100 g Sorbitol pour compression directe commercialisée sous la dénomination NEOSORB 60 ............................. 125 g Ethylcellulose ......................... 25 g Talc ................................... 5 g pour 1000 tablettes finies au poids moyen de 0,800 g Palatinite est la marque déposée pour désigner un mélange equimoléculaire de crl)-gluco pyranosido-1,6 mannitol et de &alpha;-D-gluco pyranosido-1,6 glucitol cristallisé avec 2 molécules d'eau. REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1.- De nouvelles compositions pharmaceutiques hypocholestéro lémiantes caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principes actifs, un dérivé nicotinique de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'azote lié par une liaison covalente à un atome d'oxygène ou un atome d'azote X représente un groupe CH - ou N R2 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle et R1 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoyle inférieur ou le cation monovalent d'une base minérale ou organique et une poudre d'extrait de graines de psyllium en association ou en mélange avec un excipient inerte, non toxique pharmaceutiquement acceptable. 2- Une composition selon la revendication dans laquelle le dérivé nicotinique de formule générale I est le Oxyde de l'acide nicotinique. 30- Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le dérivé nicotiniquede formule générale I est le N-oxyde de l'acide nicotinique. 40- Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le dérivé nicotinique de formule générale I est le nicotinate de diéthylamino éthyle. 50- Une composition pharmaceutique selon la revendication 10 dans laquelle le derivé nicotinique est le Noxyde de l'acide pyrazinyl-2 carboxylique. 60- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 50 dans laquelle le rapport pondéral entre le dérivé nicotinique de formule générale I et la poudre d'extrait de psyllium s'échelonne de 1:10 à 1:20. 70- Une composition pharmaceutique selon la revendication 60 dans laquelle le rapport pondéral entre le dérivé nicotinique et la poudre d'extrait de psylium s'échelonne de 1:2 à 1:5. 80- Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 70 dans laquelle la teneur en dérivé nicotinique varie de 10 à 100 mg et la teneur en poudre de psyllium varie de 100 à 200 mg par prise unitaire. 9 - Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 80 dans laquelle l'excipient inerte est un de ceux qui conviennent pour l'administration par voie orale. 100-Un procédé d'obtention des compositions pharmaceutiques hypocholestérolémiantes selon l'une des revendications l à 90 caractérisé en ce que l'on incorpore un dérivé nicotinique de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'azote lié par une liaison covalente à un atome d'oxygène ou un atome d'azote X représente un groupe CH - ou N R2 représente de l'hydrogène ou un radical méthyle et R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, un radical aralcoyle inférieur, un radical (hétéroaryl)alcoyle inférieur ou le cation monovalent d'une base minérale ou organique & la poudre de psyllium broyée et tamisée puis après complète homogénéisation du mélange, on ajoute un ou des excipients inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables.