FR 2647452 A1 19901130 FR 8906790 A 19890524 NOUVEAUX 19-NOR STEROIDES 6-METHYLES LEURS PROCEDES D'OBTENTION, LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN RENFERMANT ET LEUR CONVERSION EN 19-NOR PREGNADIENES 17&alpha;-SUBSTITUES La présente invention se rapporte au domaine de la chimie stéroide et en particulier aux dérivés stéroides estréniques 6-méthylés. Elle a plus particulièrement pour objet des 3-oxo 6-méthyl estra 4,6-diènes portant ou non en 17 un substituant hydrocarboné. Elle a spécifiquement pour objet les nouveaux 6-méthyl estra 4,6-diènes de formule générale I dans laquelle A représente de l'hydrogène, un hydroxyle libre ou estérifié B représente de l'hydrogène, un radical oxoalcoyle inférieur ou lorsque A est un hydroxyle libre ou estérifié, un radical alcoyle inférieur, ou un radical alcynyle inférieur Parmi ceux-ci, on distinguera cinq classes de composés préférés 1. le 17-désoxo estradiène de formule IA H CH3 2. les 17-(oxo-alcoyle inférieur) pregnadiènes de formule générale 1B dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et notamment le 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène. 3. les composés 17 alcoyl-estradiéniques de formule générale IC dans laquelle, R2 est un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone R3 est un hydrogène, un hydroxyle ou un groupe OR5 dans lequel R5 est un reste acyl d'un acide organique carboxylique aliphatique ou aromatique ayant de 1 à 10 atomes et notamment le 3-oxo 6,17o-diméthyl 17S-hydroxy estra 4,6-diène. 4. les dérivés 17-alcynyl estradiéniques de formule générale ID dans laquelle, R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur R4 représente l'hydrogène ou un reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique ou aromatique ayant de 1 à 10 atomes de carbone, et notamment le 17S-acétoxy 170-éthynyl 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène, le 17,acétoxy 170-propynyl-1 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène et le 1, 6-hydroxy 17o-propynyl-1 3-oxo 6-méthyl estra 4, 6-diène. 5. Les dérivés 17-(oxygénés) estradiéniques de formule générale IE dans laquelle le substituant R1 est choisi dans le groupe constitué par l'oxygène ou le groupe R représentant l'hydrogène ou un reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique ou aromatique de 1 à 10 atomes de carbone. La présente invention a pour objet l'emploi comme médicament des composés nouveaux de formule générale I qui possèdent des propriétés hormonales ou antihormonales tout à fait intéressantes. Parmi les composés de formule I, on peut citer comme composé préféré le 3-oxo 6-méthyl estradiène-4,6 qui présente de remarquables propriétés antiandrogènes. Les composés de formule générale I sont présentés aux fins thérapeutiques sous une des formes qui conviennent pour l'administration parentérale, orale, rectale, percutanée ou permuqueuse. Les composés de formule générale I sont aussi des intermédiaires de synthèse précieux qui permettent l'accès à des 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diènes pharmacologiquement actifs corne le 17-acétoxy 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène, le 6-17ordiméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène et le 6,17 , 21-triméthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène dont les propriétés gestatives et progestomimétiques ont déjà été décrites. (cf. demande de brevet français n 89.04910 au nom de la demanderesse et brevet français 2.271.833). En particulier, les composés de formule générale ID sont convertis par hydratation puis par alcoylation en 6-méthyl 17o-alcoyl 3,20-dioxo 19-nor estra 4,6-diènes. Les 17-oxo 6-méthyl estra 4,6-diènes ou les estra 4,6-diènes de formule générale après oxydation sont convertis par un halogénure de triphényl-éthylphosphonium en dérivé 17-éthylidénique qui par bis-hydroxylation au moyen de Tetroxyde d'osmium et d'hydroperoxyde de N-oxyde de triéthylamine ou de morpholine conduit au 17o-hydroxy 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène. L'invention concerne également un procédé d'obtention des 17C3-acyloxy ou hydroxy 17o-alcynyl 6-méthyl estra 4, 6-diènes de formule générale ID qui consiste en ce qu'on soumet un 3-alcoxy 17-oxo 19-nor estra 3,5-diène à l'action d'un agent d'éthérification pour former un 3-alcoxy 17-oxo 19-nor estra 3,5-diène puis d'un agent de forrlation dans les conditions de la réaction de Vilsmeier-Hack pour former un 3-alcoxy 6-formyl 17-oxo estra 3,5-diène, que l'on réduit par action d'un hydrure mixte de métal alcalin en dérivé 6-hydroxyméthylé correspondant, traite celui-ci par une solution aqueuse d'acide minéral fort pour former le 3-oxo 6-méthylène 17ss-hydroxy estra 4-ène, isomérise ce dernier par chauffage avec un agent d'isomérisation, en 3-oxo 6-méthyl 1713-hydroxy estra 4,6-diène que l'on oxyde par un oxydant métallique en 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène, soumet ce dernier à l'action d'un réactif d'alcynylation pour obtenir le dérivé 17O-alcynyl 17ss-hydroxylé correspondant et traite celui-ci, si désiré, par un agent d'acylation pour former un 3-oxo 17S,alcynyl 17-éthynyl 6-méthyl 19-nor estra 4,6-diène. Les mêmes composés peuvent aussi être obtenus par un procédé qui consiste à soumettre un 3-oxo 6-méthylène 17k-acyloxy 17O-alcynyl estra 4-ène à l'action d'un agent dtisomérisation et former un 3-oxo 6-méthyl 176-acyloxy 17&alpha;-alcynyl estra 4,6-diène. Les mêmes composés peuvent encore être obtenus seton 1'invention par un procédé qui consiste en ce que l'on soumet un 17acyloxy 17oréthynyl 3-oxo estra 4-ène à l'action d'un agent d'éthérification en milieu acide pour obtenir un 3-alcoyloxy 17bacyloxy 17o-éthynyl estra 3,5-diène, traite celui-ci par un réactif de formylation dans les L'invention concerne encore un procédé d'obtention du 3-oxo 6-méthyl estra 4,6-diène qui consiste au départ du 3-oxo estra 4-ène à soumettre ce dernier à l'action d'un agent éthérifiant en milieu acide pour former un 3-alcoxy estra 3,5-diène, que l'on formyle en 3-alcoxy 6-formyl estra 3, 5-diène, réduit celui-ci au moyen d'un hydrure mixte de métal alcalin en 3-alcoxy 6-hydroxyméthyl estra 3,5-diène, déshydrate ce dernier par traitement en milieu acide pour former un 3-oxo 6-méthylène estra 4-ène que l'on isomérise en 3-oxo 6-méthyl estra 4,6-diène par chauffage en présence d'un catalyseur d' isomérisation. L'invention concerne également un procédé d'obtention du 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène qui consiste en ce que l'on soumet le 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène à l'action d'un agent d'éthérification en milieu acide pour obtenir un 3-alcoxy 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène, traite celui-ci par un agent de formylation pour obtenir un 3-alcoxy 6-formyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène que l'on réduit en 3-alcoxy 6-hydroxyméthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène par un hydrure mixte de métal alcalin, déshydrate ce dernier en milieu acide pour former le 3,20-dioxo 6-méthylène 19-nor pregna 4-ène que l'on isomérise en 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène. L'invention s'étend en outre à l'obtention du 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène par un procédé qui consiste en ce que l'on soumet le 3,17-dioxo estra 4-ène à un réactif d'éthérification en milieu acide pour former un 3-alcoxy 17-oxo estra 3,5-diène, traite celui-ci par un réactif de formylation pour former le 3-alcoxy 17-oxo 6-formyl estra 3,5-diène, réduit celui-ci par un hydrure mixte de métal alcalin en 3-alcoxy 6-hydroxyméthyl 17ss-hydroxy estra 3,5-diène que l'on déshydrate en milieu acide en 3-oxo 6-méthylène 17hydroxy estra 4-ène, isomérise celui-ci par un catalyseur d'isomérisation en 6-méthyl 3-oxo 17-hydroxy estra 4,6-diène et réoxyde ce dernier par un oxydant métallique pour former le 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène. Le 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène est un intermédiaire de synthèse qui permet soit par réaction avec un sel d'alcoyl organo-magnésium de former un dérivé 17ss-hydroxy 17&alpha;-alcoylé, soit par réaction avec un sel d'alcoyl triphenyl phosphonium de former un dérivé alcoylidénique que l'on oxyde en dérivé 17S-hydroxy 19-nor pregna 20-one, soit encore par réaction avec un agent d'éthynylation de former un dérivé 17ss-hydroxy 17o-éthynylé. Les 17ffi-acyloxy 17o-éthynyl 6-méthyl estradiènes-4,6 sont des matières premières utiles pour préparer des 6,17o-diméthyl 19-nor 20-céto pregnadiènes-4,6 selon un procédé qui consiste à soumettre le dérivé 17ss-acyloxy 17o-éthynylé à une réaction d'hydratation en présence d'un sel mercurique puis à traiter le 20-céto 17ss-acyloxy 19-nor pregnane obtenu, à l'action d'un agent méthylant après réduction par un métal pour former un dérivé 17&alpha;-methyl 20-céto 19-nor pregnanique. Les exemples suivants et la planche I annexée, illustrent l'invention sans toutefois la limiter EXEMPLE I 17-acétoxy 17o-éthynyl 6-méthyl estra 4,6diène à partir de 3,17-dioxo estra-4 ène Stade 1 : 3-éthoxy 6-formyl 17-oxo estra 3, 5-diène Sous courant d'azote à 2 C, on ajoute goutte à goutte 14 ml d'oxychlorure de phosphore à 100 ml de Diméthylformamide sec et l'on garde sous agitation pendant 5 mn. Cette solution est additionnée à son tour, goutte à goutte, sous azote à 25 g de 3-éthoxy 17-oxo estra 3,5-diène dans 200 ml de diméthylformamide à 20C, laisse agiter ss heure à 5-10 C. On introduit en 30 mn, une solution de 75 g d'acétate de potassium dans 100 ml d'eau, agite 1 heure et précipite dans 2 1 d'eau. On filtre et sèche. On obtient 26 g de 3-éthoxy 6-formyl 17-oxo estra 3,5-diène. Spectre U.V : X max = 324 nm E s 16.670 Spectre I.R : 1738 cm 1 1651 cm-1 1609 cm-1 1676 cm-1 Stade 2 : 6-méthylène 176-hydroxy 3-oxo estra 4-ène On ajoute, à température ambiante, sous azote et par petites fractions, 152 mg de bh4na à une solution de 2 g du dérivé 6-formylé obtenu ci-dessus dans 5,7 ml d'éthanol et 4,7 ml de diméthylformamide. on laisse agiter pendant 2 heures puis glace à 0 C et ajoute en 2 mn, 5 ml d'une solution 2n d'acide sulfurique, agite encore 10 mn et verse dans une solution aqueuse de 1,1 g de bicarbonate de sodium. on essore le précipité qu'on lave et sèche. on obtient des cristaux de 6-méthylène 17ss-hydroxy 3-oxo estra 4-ène. Spectre I.R : 3437 cm-1 Spectre U.V : X max . 260 nm Masse : m/e 286 Stade 3 : 175-hydroxy 6-méthyl 3-oxo estra 3,5-diène On porte au reflux 5 g de charbon palladié à 5 % dans 250 ml de méthanol pendant 30 mn et on ajoute 10 g de 6-méthylène 17S-hydroxy estrène-4. Après 10 mn, la suspension est filtrée et le filtrat est amené à sec puis cristallisé par chaud et froid dans le méthanol. le dérivé 6-méthyl est utilisé tel quel pour le stade suivant de la synthèse. Spectre I.R : 3520 cm-1 1660 cm-1 1626 cm I 1580 cm1 Spectre R.M.N : (S, 3H) à 0,85 ppm (dd, 3H) à 1,85 ppm (Dd, 1H) à 3,75 ppm (S, 1H) à 5,95 ppm (S, 1H) à 6,05 ppm Stade 4 : 6-méthyl 3,17-dioxo estra 4,6-diène Dans 30 ml d'acétone, on dissout 2 g de 17ss-hydroxy 6-méthyl 3-oxo estrène-4 et on ajoute 3,8 ml de réactif de Jones (solution hydrosulfurique d'anhydride chromique) à 15 ml de la solution précédente. Après 15 mn, on ajoute 2 ml de méthanol et on précipite par de l'eau. Après filtration et séchage, on obtient 1,75 g de 6-méthyl 3,17-dioxo estra 4,6-diène. Spectre I.R : 1740 1660 cml 1624 cm~ 1580 cm 1 Spectre R.M.N : (S, 3H) à 0,95 ppm (dd, 3H) à 1,90 ppm (Dd, 1H) à 5,97 ppm (S, 1H) à 6,12 ppm (S, 1H) à 6,05 ppm Masse : mZe 284 Stade 5 : 17&alpha;-éthynyl 17ss-hydroxy 6-méthyl estra 4.6-diène Dans 10 ml de tétrahydrofuran et 350 mg de ter.Butylate de potassium, on fait passer pendant une heure un courant d'acétylène pur, puis on ajoute à la suspension 650 mg de 6-méthyl 3,17-dioxo estra 4,6-diène. Après une heure, on verse dans l'eau et on essore les cristaux qui se sont séparés. Après une purification par chomatographie sur une colonne de silice pour chomatographie, avec élution par le Toluène, l'extrait sec livre 450 mg de cristaux blancs de 17O-éthynyl 17ss-hydroxy 6-méthyl estra 4,6-diène. Stade 6 : 17ss-acétoxy 17&alpha;-éthynyl 6-méthyl estra 4,6-diène a > à partir de 17O-ethynyl 17ss-hydroxy 6-méthyl estra 4,6-diène Dans 4 mi de Dioxanne, on introduit 0,4 ml d'anhydride acétique et 400 mg de 17O-éthynyl 17ss-hydroxy 6-méthyl estra 4,6-diène. On ajoute ensuite 40 mg de diméthylamino pyridine. Après 24 heures de contact, le milieu est extrait par du chlorure de méthylène. Les phases organiques amenées à sec, sont cristallisées dans le méthanol qui livre 310 mg de 17ss-acétoxy 17O-éthynyl 6-méthyl estra 4,6-diène. b) à partir de 17ss-acétoxy 17&alpha;-éthynyl 6-méthylène 3-oxo estra 4-ène On obtient le 17ss-acétoxy 17o-éthynyl 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène présentant les mêmes constantes que ci-dessus, avec un rendement à 45 % par isomérisation au charbon palladié selon la technique décrite au Stade 3 de l'exemple I. EXEMPLE II Préparation du 17ss,acétoxy 17&alpha;-éthynyl 6-méthyl estra 4,6-diène à partir de 17ss-acétoxy 17&alpha;-éthynyl 3-oxo estra 4-ène Stade I : 17-acétoxy 3-éthoxy 17O-éthynyl estra 3, 5-diène On obtient avec un rendement de 88 %, le produit éthérifié dont la RMN montre (T, 3H) à 1,30 ppm CH3 de l'éthoxy (multiplet, 2H) à 3,65 ppm CH2 de I'éthoxy (S, 1H) à 5,20 ppm H en C6 (S, 1H) à 5,30 ppm H en C4 Stade 2 : 17ss-acétoxy 3-éthoxy 6-formyl 17o-éthynyl estra 3,5-diène La formylation du produit du Stade I fournit 99 % de produit 6-formylé dont le spectre UV indique un maximum à 325 nm Stade 3 : 17ffi-acétoxy 3-éthoxy 6-hydroxy méthyl 17&alpha;-éthynyl estra 3,5-diène La réduction du dérivé 6-formylé par le borohydrure de sodium, donne au bout de 22 h d'agitation, le dérivé hydroxy méthylé caractérisé par son absorption en UV (# max à 252 nm) Stade 4 : 17ss-acétoxy 17&alpha;-éthynyl 6-méthylène estra 3,5-diène Le dérivé 6-hydroxy méthylé est déshydraté par l'acide sulfurique 2N dans un mélange éthanol/diméthyl formamide. On recueille 84% de produit brut. Le spectre IR indique une absence totale de bande à 3400 cm 1, le spectre W montre un maximum d'absorption à 263 nm. Stade 5 : Isomérisation L'isomérisation du 6-méthylène 17S-acétoxy 17o-éthynyl 3-oxo estra 4-ène en 3-oxo 6-méthyl 17ss!acétoxy 17o-éthynyl estra 4,6-diène est effectuée selon la- méthode décrite à l'exemple I - Stade 6b, Spectre RMN représenté à la figure 2 EXEMPLE III Synthèse du 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène Stade 1 : 3-oxo estra 4-ène On ajoute sous azote 2 ml d'hydrazine à 99 % à une solution de 2 g de 3-éthoxy 17-oxo estra 3, 5-diène dans 60 ml d'éthanol et 2,2 mi de triéthylamine. On porte au reflux pendant 4 heures, on évapore le solvant à sec et on reprend le résidu par 50 mi de Toluène puis on ajoute 1,4 g de terbutylate de potassium. On porte au reflux à nouveau pendant 24 h. Après achèvement de la réaction, on coule goutte à goutte dans la solution plongée dans un bain de glace, 25 mt d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. Après une nuit d'agitation, on lave à l'eau le précipité puis on épuise au toluène. Le produit résiduel est alors purifié par chromatographie sur silice et élué à l'éther. L'éluat après évaporation est recristallisé du pentane. On recueille 0,8 g soit 48 % de 3-oxo estra 4-ène pur IR : 1674 cm.l oe en 3 1620 cm 1, delta-4 pF : 660 C Composition centésimale :C18 H26 Ol % trouvé % calculé C 84.10 83.66 H 9.39 10.14 O 6.49 6.19 Masse : m/e 258, masse molaire RMN : (S, 3H) à 0.75 pin CH3-18 (S, 1H) à 5.70 ppm H porté par C4 Stade 2 : 3-éthoxy estra 3,5-diène On effectue le stade d'éther énolisation au départ de 15 g de 3-oxo estra 4-ène dans 39ml d'méthanol et 20 ml d'ortho formiate d'éthyle en présence de 0,06 g d'acide toluène sulfonique puis à la fin de 0,8 ml de triéthylamine. Après chromatographie sur alumine basique et élution par le Toluène à 1% de triéthylamine, on obtient 13,3 g de 3-éthoxy estra 3,5-diène (soit un rendement de 78%). Spectre IR : bandes à 1648 et 1620 cm 1 (doubles liaisons 3 et 5) Stade 3 : 3-éthoxy 6-formyl estra 3, 5-diène La formylation est effectiée avec le réactif de Vilsmeier (DMF 6 ml, POC13 1,4 ml) introduit à OOC, sous gaz inerte à une solution de 2 g de 3-éthoxy estra 3,5-diène, dans 14 ml DMF. Après 15 mn, 20 ml de solution aqueuse d'acétate de potassium sont ajoutés, agitation 30 mn avant de filtrer pour récupérer 0,9 g (41%) de 3-éthoxy 6-formyl estra 3,5-diène. UV X max 325 nm = 14.245 Stade 4 : 3-éthoxy 6-hydroxyméthyl estra 3,5-diène Une solution de 1,1 g de 3-éthoxy 6-formyl estra 3,5-diène dans 2,8 ml DMF et 3,3 ml de méthanol est traitée avec 150 mg de Borohydrure de Sodium pendant 3 heures. Après dilution par de l'eau et extraction par le toluène, la phase organique livre le 3-éthoxy 6-hydroxyméthyl estra 3,5-diène brut. I.R : 3400 cm 1, bande OH 1640, 1610 cl 1, bandes delta-3,5 U.V : X max 249,1 nm Stade 5 : 6-méthylène 3-oxo estra 4-ène A une solution de 1 g de 3-éthoxy 6-hydroxyméthyl estra 3,5-diène dans 15 mt de méthanol, sont ajoutés 3,9 ml d'acide sulfurique 2N. Après 30 mn d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans une solution aqueuse de bicarbonate de potassium. Après filtration, on obtient 55 % de 6-méthylène 3-oxo estra 4-ène. Stade 6 : 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène Une solution de 1 g de 6-méthylène 3-oxo estra 4-ène dans 50 ml de méthanol est traitée à reflux par 0,5 g de charbon palladié pendant 40 mn. Après récupération incluant une chomatographie sur une colonne de silice pour chromatographie avec élution par le toluène, on obtient le 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène sous la forme d'une huile fluide n'ayant pu être obtenue à l'état cristallisé et présentant les constantes suivantes I.R : 1670 cm 1, CO en 3 1620, 1580 delta-4,6 RMN : (S, 3H) à 0,80 ppm CH3-18 (S, 3H) à 1,85 ppm CH3 en C-6 (S, 1H) à 5,95 ppm H en C-7 (S, 1H) à 6,10 ppm H en C-4 (selon figure 1) EXEMPLE IV Synthèse du 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène Stade I : 3-éthoxy 20-oxo 19-nor pregna 3 ,5-diène On effectue l'énolisation de 36 g de 19-nor progestérone avec 252 ml d'éthanol, 39,5 mi d'orthoformiate d'éthyle, 0,54 g d'acide p.toluène sulfonique et pour stopper la réaction 3,6 mi de Triëthylamine. On obtient 27,5 g (70%) de dérivé 3-éthoxy 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène eristallisé. IR : 1707 cm-1, CO en 20 1647, 1624 cm-1, delta-3,5 RMN : (S, 3H) à 0,65 ppm CH3-18 (T, 3H) à 1,30 ppm CH3 de l'éthoxy (multiplet, 2H) à 3,75 ppm CH2 de l'éthoxy (S, 1H) à 5,20 ppm H en C7 (S, 1H) à 5,30 ppm H en C4 Stade 2 : 3-éthoxy 6-formyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène On procède à la formylation de 20 g du dérivé 3-éthoxylé du Stade 1 dans 160 ml DMF avec une solution de 13,5 ml de POC13 dans 80 ml de DMF. L'hydrolyse, avec 69 g d'acétate de potassium dans 300 ml d'eau, conduit à 19,5 g (90 %) de produit 6-formylé brut (Amax 326 nm, =15045) Stade 3 : 6-méthylène 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène On effectue la réduction de 15 g de produit 6-formylé dans 45 ml de méthanol, 37,5 ml de DMF et avec 1,59 g de borohydrure de sodium. On obtient un mélange de deux produits méthoxylé et éthoxylé confirmés par spectres IR (3400 cm 1) et W (Amax 250 nm, #=18890). Le mélange des deux produits alcoxylés est hydrolysé par 36 ml d'une solution d'acide sulfurique (2N) en 40 mn suivi d'une addition de 20 mi d'une solution aqueuse de carbonate de potassium (0,44 g/ml), on obtient le dérivé 3-ceto 6-méthylénique. W : #max 263,7 nm Stade 4 : 6-méthyl 3,20-dioxo 19-nor pregna 4,6-diène L'isomérisation de 5 g de produit 6-méthyléniques se fait par 125 ml de méthanol, 2,5 g de charbon paladié et 30 mn de reflux. On chromatographie le produit obtenu par le chlorure de méthylène sur 150 g de silice pour obtenir 2 g (40 %) de dérivé 6-méthylé qui est cristallisé dans le méthanol. W : kmax 288 nm Composition centésimale : C21 H26 02 % trouvé % calculé C 80,84 80,73 H 9,23 9,03 O 10,14 10,24 RMN : (S, 3H) à 0,70 ppm CH3-18 (S, 3H) à 1,85 ppm CH3 en C6 (S, 3H) à 2,20 ppn CH3-21 (S, 1H) à 5,95 ppm H en C7 (S, 1H) à 6,05 ppm H en C4 E=PLE V Exemple de compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention. Comprimés à base de 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène - 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène ............... 10 g - Cellulose microcristalline ................... 125 g - Phosphate tricalcique ........................ 40 g - Phosphate de magnésium ....................... 45 g - Stéarate de Magnesium ........................ 5 g - Polyvinyl pyrrolidone (Kollidone K17) ........ 5 g pour 1.000 comprimés finis au poids moyen de 0,22 g. REVENDICATIONS L'invention a pour objet 1 - les 6-méthyl estra 4,6-diènes de formule générale I dans laquelle A représente de l'hydrogène, un hydroxyle libre ou estérifié B représente de l'hydrogene, un radical oxoalcoyle inférieur ou lorsque A est un hydroxyle libre ou estérifié, un radical alcoyle inférieur ou alcynyle inférieur 2- le 17-désoxo estra 4,6-diène selon la revendication 10 de formule 1A - 39- Les l7-(oxoalcoyle inférieur) pregnadiènes selon la revendication 10 de formule générale 1B dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur 40- Les composés 17 alcoyl-estradiéniques de formule générale IC dans laquelle, R2 est un radical alcoyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R3 est un hydrogène, un hydroxyle ou un groupe OR5 dans lequel R5 est un reste acyl d'un acide organique carboxylique, aliphatique ou aromatique ayant de 1 à 10 atomes de carbone. 5 - Un composé selon la revendication 40, à savoir le 3-oxo 6,17o-diméthyl 17-hydroxy estra 4,6-diène. 6 - Les dérivés 17-alcynyl estra 4,6-diènes selon la revendication 10 de formule générale ID dans laquelle, RI représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur R4 représente l'hydrogène ou un reste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique ou aromatique ayant de 1 à 10 atomes de carbone, 7 - Un composé selon la revendication 60 à savoir le 17ss,acétoxy 17&alpha;-éthynyl 6-méthyl 3-oxo estra 4,6-diène. 8 - Un composé selon la revendication 60 à savoir le 3-oxo 6-méthyl 17ss-hydroxy 17&alpha;-(propynyl-1) estra 4,6-diène. 9 - Un composé selon la revendication 60 à savoir le 3-oxo 6-méthyl 17ss-acétoxy 17(propynyl-1) estra 4,6-diène. 10 - Les dérivés 17-(oxygénés) estra 4,6-diéniques selon la revendication 10 de formule générale IE dans laquelle le substituant R1 est choisi dans le groupe constitué par l'oxygène ou le groupe R3 représentant l'hydrogène ou un rste acyle d'un acide organique carboxylique aliphatique ou aromatique de 1 à 10 atomes de carbone. 11 - Les compositions phrmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 10 à 8 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable 12 - Un procédé d'obtention des 17-acyloxy 17a-alcynyl 6-méthyl estra 4,6-diènes de formule générale ID selon la revendication 60 qui consiste en ce qu'on soumet un 3-alcoxy 17-oxo 19-nor estra 3,5-diène à l'action d'un agent de formylation dans les conditions de la réaction de Vilsmeier-Hack pour former un 3-alcoxy 6-formyl 17-oxo estra 3,5-diène, que l'on réduit par action d'un hydrure mixte de métal alcalin en dérivé 6-hydroxyméthylé correspondant, traite celui-ci par une solution aqueuse d'acide minéral fort pour former le 3-oxo 6-méthylène 17ss-hydroxy estra 4-ène, isomérise ce dernier par chauffage avec un agent d'isomérisation, en 3-oxo 6-méthyl 17S-hydroxy estra 4,6-diène que l'on oxyde par un oxydant métallique en 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène1 soumet ce dernier à l'action d'un réactif d'alcynylation pour obtenir le dérivé 17&alpha;-alcynyl 17ss-hydroxylé correspondant et traite celui-ci si désiré par un agent d'acylation pour former un 3-oxo 17ss-acyloxy 17ss-alcynylation 6-méthyl 19-nor estra 4,6-diène. 130- Un procédé d'obtention des 17S-acyloxy 17a-éthynyl 6-méthyl estra 4,6-diènes de formule générale ID selon la revendication 60 qui consite en ce que l'on soumet un 17ss-acyloxy 17&alpha;;-éthynyl 3-oxo estra 4-ène à l'action d'un agent d'éthérification en milieu acide pour obtenir un 3-alcoyloxy 17S-acyloxy 17a-éthynyl estra 3,5-diène, traite celui-ci par un réactif de formylation dans les conditions de la réaction de Vilsmeier-Hack pour former le dérivé 6-formylé que l'on réduit au moyen d'un hydrure mixte de métal alcalin en dérivé 6-hydroxyméthylé, déshydrate ce dernier en milieu acide pour former un 3-oxo 6-méthylène 17ss,acyloxy 17S-éthynyl estra 4-ène puis isomérise celui-ci en présence d'un catalyseur d'isomérisation en 3-oxo 6-méthyl 17ss-acyloxy 17o-éthynyl estra 4,6-diène. 14v- Un procédé d'obtention du 3-oxo 6-méthyl estra 4,6-diène qui consiste au départ du 3-oxo estra 4-ene à soumettre ce dernier à l'action d'un agent alcoylant en milieu acide pour former un 3-alcoxy estra 3,5-diène, que l'on formyle en 3-alcoxy 6-formyl estra 3,5-diène, réduit celui-ci au moyen d'un hydroxure mixte de métal alcalin en 3-alcoxy 6-hydroxyméthyl estra 3,5-diène, déshydrate ce dernier par traitement en milieu acide pour former un 3-oxo 6-méthylène estra 4-ène que l'on isomérise en 3-oxo 6-méthyl estra 4,6-diène par chauffage en présence d'un catalyseur d' isomérisation. 15- Un procédé d'obtention du 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène qui consiste en ce que l'on soumet le 3,20-dioxo 19-nor pregna 4-ène à l'action d'un agent d'éthérification en milieu acide pour obtenir un 3-alcoxy 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène, traite celui-ci par un agent de formylation pour obtenir un 3-alcoyloxy 6-formyl 20-oxo 19-nor pregna 3, 5-diène que l'on réduit en 3-alcoyloxy 6-hydroxyméthyl 20-oxo 19-nor pregna 3,5-diène par un hydrure mixte de métal alcalin, déshydrate ce dernier en milieu acide pour former le 3,20-dioxo 6-méthylène 19-nor pregna 4-ène que l'on isomérise en 3,20-dioxo 6-méthyl 19-nor pregna 4,6-diène. 16- Un procédé d'obtention du 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène par un procédé qui consiste en ce que l'on soumet le 3,17-dioxo estra 4-ène à un réactif d'éthérification en milieu acide pour former un 3-alcoyloxy 17-oxo estra 3,5-diène, traite celui-ci par un réactif de formylation pour former le 3-alcoyloxy 17-oxo 6-formyl estra 3,5-diène, réduit celui-ci par un hydrure.mixte de métal alcalin en 3-alcoyloxy 6-hydroxyméthyl 175-hydroxy estra 3,5-diène que l'on déshydrate en milieu acide en 3-oxo 6-méthylène 17-hydroxy estra 4-ène, isomérise celui-ci par un catalyseur d'isomérisation en 6-méthyl estra 4,6-diène et réoxyde ce dernier par un oxydant métallique pour former le 3,17-dioxo 6-méthyl estra 4,6-diène.