FR 2655044 A1 19910531 FR 8915499 A 19891124 La présente invention ax pour objet de nouveaux dérivés d' (hétéro) arylméthyloxy-4 phényl diazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Les dérivés selon l'invention répondent plus précisément à la formule dans laquelle Ri = alkyle en Ct-C4 et Ar est un groupe aryle ou hétéroaryle choisi parmi les suivants où R2 représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène, un groupe CN, NO2 ou CF3, un, deux ou trois groupes alkyle en Ct-C4 ou alkoxy en C1-C4, ou un groupe amino substitué par deux groupes alkyle en Ct-C4, auquel cas 1' enchaînement -W-V- représente -N = N- ou o et n = 2-6 (ii) pyridyle auquel cas l'enchaînement -W-V- représente -N=N- et n = 1-6. Dans ce qui précède et qui suit, l'expression "alkyle en Ct-C4" désigne des groupes hydrocarbonés, linéaires ou ramifiés, comprenant i à 4 atomes de carbone, à savoir méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, sec.-butyle et tert-butyle ; l'expression "alkoxy en Ct-C4" possède la formule O-alkyle en Ct-C4 ; le terme halogène désigne fluor, chlore, brome et iode ; et le terme pyridyle désigne pyridyle-4, pyridyle-3 ou pyridyle-2. La présente invention vise également les sels d'addition d'acide minéral (tel l'acide chlorhydrique ou sulfurique par exemple) ou organique (tel l'acide acétique, oxalique, maléique ou tartrique par exemple) des dérivés (I) salifiables. Elle s'étend en outre au procédé de préparation des dérivés (I), ce procédé comprenant a) la condensation des composés de formule X - (CH2)n - OR1 (Il) où n = 2-6, R1 = alkyle en C1-C4 et X représente un groupe bon partant tel qu'un atome d'halogène (chlore, brome ou iode) ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy, respectivement sur les composés de formule où -W-V- représente -N=N- ou -O-C- et R2 a la même signifi II o cation que dans la formule (I), en présence d'une base comme un hydrure métallique, notamment l'hydrure de sodium, dans un solvant anhydre aprotique comme le diméthylformamide b) la condensation des composés de formule Ar - CH2 - X (IV) où Ar a la même signification que dans la formule (I) et X a la même signification que dans la formule (II), respective ment sur les composés de formule où R1 et n ont la même signification que dans la formule (I) et -W-V- représente soit -N=N- ou -O-C- quand Ar dans la N o formule (IV) est un noyau phényle substitué par R2, ce dernier ayant la même signification que dans la formule (I), soit -N=N- quand Ar dans la formule (1V) représente pyridyle, en présence d'une base comme K2C03 ou d'un hydrure métallique comme l'hydrure de sodium, dans un solvant anhydre comme la DMF ou l'acétonitrile la condensation des composés de formule où n, Rt et R2 ont la même signification que dans la formule (I), avec du phosgène dans un solvant aprotique comme le dioxanne, le chloroforme ou le toluène, ce qui permet la cyclisation de la chaîne des composés Les composés de formule (V) peuvent être obtenus par débenzylation en présence d'hydrogène et d'un catalyseur comme le palladium sur carbone, respectivement des composés de formule (I) de structure particulière : où -W-V-, R1 et n ont la même signification que dans la formule (I), de préférence dans un solvant alcoolique notamment méthanol ou le méthanol. Les composés de formule (III) et de structure particulière où R2 a la même signification que dans la formule (I) peuvent être obtenus par action de l'azoturie de sodium sur les composés de formule où R2 a la même signification que dans la formule (I), de préférence selon la méthode de R.M. HERBST décrite dans J. Org. Chem. 22, 1142, 1957. Les composés de formule (VII) sont obtenus en traitant le composé de formule par un hydrure métallique comme l'hydrure de sodium dans un solvant aprotique tel le DMF puis en faisant réagir le composé ainsi obtenu avec les composés de formule (IV) pour lesquels Ar = R2 Les composés de formule (III) de structure particulière où R2 a la même signification que dans la formule (I) peuvent être obtenus selon la méthode de FREUND et GOLDSMITH décrite dans Ber. 21, 1240, 1882, par mise en oeuvre dthydrazides de formule où R2 a la même signification que dans la formule (I). Les composés de formule (IX) peuvent être obtenus par action de l'hydrazine respectivement sur l'ester éthylique ou méthylique des acides de formule où R2 a la même signification que dans la formule (I) en milieu alcoolique de préférence méthanol. Les composés de formule (VI) sont obtenus par action de l'ester méthylique ou éthylique des acides de formule (X) en milieu alcoolique comme méthanol ou le méthanol, respectivement sur les composés de formule NH2 - NH - (CH2)n - ORt (XI) où n et R1 ont la même signification que dans la formule (I), eux-mêmes obtenus préférentiellement par la méthode décrite dans CA 63 : 9962. Quant aux sels d'addition d'acide des dérivés salifiables de formule (I), ils peuvent être obtenus de manière tout à fait classique par action d'un acide minéral ou organique sur les dérivés salifiables de formule (I), ces acides et dérivés étant de préférence utilisés sous la forme de solutions miscibles. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1 : (benzyloxy-4 phényl)-5 méthoxyéthyl-2 2H tétrazole [(I) ; n = 2, R1 = CH3, -W-V-:-N=N-, Ar = phényle] Numéro de code : MD 230300 lère étape : benzyloxy-4 benzonitrile (VII) A une solution de 5.10-2 mole d'hydroxy-4 benzonitrile dans 100 ml de DMF, on ajoute petit à petit, 5,10-2 mole de NaH de façon à obtenir une température de 25 C. Puis la solution est chauffée à 50. C jusqu a cessation du dégagement d'hydrogène. Après refroidissement à O" C, on ajoute 5.10-2 de chlorure de benzyle. Le mélange réactionnel est chauffé à 40 C pendant 1 heure, puis versé dans 300 ml d'eau glacée. Le solide résultant est séparé par filtration. 2ème étape : (benzyloxy-4 phényl)-5 tétrazole [(IIIa);H=H] A une solution de 5.10-2 mole de benzyloxy-4 benzonitrile (VIII) dans 20 ml de butanol, on ajoute 6,6.10-2 mole d'azoture de sodium et 6,6.10-2 mole d'acide acétique. Puis le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 4 jours. On ajoute 1 g d'azoture de sodium, 2 g d'acide acétique et 10 ml de butanol et le milieu réactionnel est à nouveau chauffé au reflux 2 jours. Après concentration par évaporation du solvant, le résidu est repris dans 20 ml de NaOH aqueuse à 10 %. Après filtration, la phase aqueuse est extraite à l'éther. Par acidification de la solution alcaline par HCl 2N, le composé attendu est isolé avec un rendement de 85 % (F = 228 C). 3ème étape : (benzyloxy-4 phényl)-5 méthoxyéthyl-2 2H tétrazole (I) A une solution de 2.10-2 mole d'hydrure de sodium dans 50 ml de DMF, on ajoute 2.10-2 mole du composé obtenu à la 2ème étape et on chauffe à 60-80 C le milieu réactionnel jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Après refroidissement, on ajoute, petit à petit, 2.10-2 mole de chloro-2 méthoxy-1 éthane. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C pendant 12 heures, puis concentré au 2/3 et versé sur de l'eau glacée. Après extraction à l'éther, le produit attendu est obtenu avec un rendement de 48 %. F F = 96 C 1H (KBr, )cm-i) : 1610, 1450 iH RMN ( i ppm, DMSOd6) : 3,2 (3H) ; 3,9 (2H) ; 5,3 (2H) ; 7,2 (2H) ; 7,4 (5H) ; 8 (2H). On peut de la même manière obtenir les autres dérivés de formule (I) pour lesquels Ar = et notamment les suivants - [(chloro-4 benzyloxy)-4 phényl]-5 méthoxyéthyl-2 2H-tétrazole [(I) ; -W-V-:-N=N-, R1 = CH3, n = 2, Ar = chloro-4 phényle] Numéro de code : MD 230305 Rendement = 44 % F F = 90 C 1H (KBr, #cm-1) ; 1620, 1420, 1410, 1210 iH RMN ( 2 ppm, DMSOd6) : 3,2 (3H) ; 3,9 (2H) ; 4,9 (2H) 5,2 (2H) ; 7,2 (2H) ; 7,5 (4H) ; 8 (2H) - [(chloro-3 benzyloxy)-4 phényl]-5 méthoxyéthyl-2 2H tétrazole [(I) ; -W-V-:-N=N-, R1 = CH3, n = 2, Ar = chloro-3 phényle] Numéro de code :MD 230324 F F = 92 C . 1H RMN (# ppm, DMSOd6) : 3,4 (3H) ; 4 (2H) ; 4,8 (2H) 5,1 (2H) ; 7 (2H) ; 7,3 (4H) ; 8 (2H). Exemple 2 : [(chloro-4 benzyloxy)-4 phényl]-5 méthoxyéthyl-3 3H-oxadia zole-1,3,4 one-2 [(I) Hi = CH3, n = 2, Ar = chloro-4 phényle] Numéro de code : MD 230306 lère étape : [(chloro-4 benzyloxy)-4 benzoyl]-1 hydrazine (IX) A une solution de 0,275 mole d'ester éthylique de l'acide (chloro-4 benzyloxy)-4 benzoïque (X) dans 300 ml d'éthanol, on ajoute 2,75 mole d'hydrate d'hydrazine. Le milieu réactionnel est chauffé 48 heures à reflux. Après refroidissement le produit attendu obtenu est séparé par filtration et recristallisé dans méthanol. Rendement = 63 % F F = 168' C 2ème étape : [(chloro-4 benzyloxy)-4 phényl]-5 3H oxadiazole-1,3,4 one-2 (IIIb) A une solution de 0,0723 mole du composé obtenu à l'étape précédente dans 200 ml de toluène, on ajoute une solution de 0,0723 mole de phosgène dans 5 ml de toluène. Le mélange est agité pendant 18 heures à température ambiante. Après filtration, le produit obtenu est recristallisé dans le butanol. Rendement = 78 % F F = 236 C 3ème étape : [(chloro-4 benzyloxy)-4 phényl]-5 méthoxyéthyl-3 3H oxadiazole-1,3,4 one-2 (I) A une solution de 0,016 mole du composé obtenu à l'étape précédente dans 50 ml de DMF, on ajoute 0,016 mole de NaH et chauffe à 60-80" C jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène. Après refroidissement, on ajoute, goutte à goutte, 0,016 mole de chloro-2 méthoxy-1 éthane, puis le milieu réactionnel est chauffé à 80 C pendant 12 heures, puis concentré au 2/3 et versé sur de l'eau glacée. Par extraction à l'éther, on obtient le produit attendu avec un rendement de 36 %. F = 140 C . IR (KBr. # cm-1) : 1780, 1610, 1245, 1115, 1000. 1H RMN (DMSOd6) ( ppm : 3,2 (3H) ; 3,8 (4H) ; 5,2 (2H) 7,2 (2H) ; 7,5 (4H) ; 7,7 (2H). Exemple 3 : chlorhydrate de méthoxyéthyl-2 [(pyridyl-4 méthyloxy)-4 phényl]-5 2H tétrazole [(I) ; -W-V-:-N=N-, n = 2, R1 = CH3, Ar = pyridyl-4] Numéro de code : MD 230307 lère étape : (hydroxy-4 phényl)-5 méthoxyéthyl-2 2H tétrazole [(V) ; -W-V-:-N=N-, n=2, R1=CH3] A une solution de 0,6.10-3 mole du composé MD 230300 dans 20 ml d'un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène (50-50), on ajoute 0,04 g de palladium sur carbone à 10 % humidifié à 50 % et fait arriver un courant d'hydrogène sous pression normale pendant 3 heures. Après filtration et concentration, le produit obtenu est recristallisé dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole. Rendement = 75 % . F = 110. C 2ème étape : chlorhydrate de méthoxyéthyl-2 [(pyridyl-4 méthyloxy)-4 phényl]-5 2H tétrazole (I) A une solution de 0,0227 mole du composé obtenu à l'étape précédente dans 100 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,0567 mole de K2C03 et 0,0227 mole de chlorométhyl-4 pyridine. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 48 heures, puis concentré et repris dans une solution de NaOH 0,1 N. Après extraction au chlorure de méthylène, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée. La base obtenue est dissoute dans méthanol, puis on ajoute de méthanol chlorhydrique. Le chlorhydrate attendu précipite et on le recristallise dans l'éthanol. Rendement = 15 % . F = 190 C 1H (KBrcm-i) : 2400, 2100, 2000, 1640, 1615, 1470, 1260, 1250, 1120 1H RMN ( à ppm, DMSOd6) : 3,2 (3H) ; 3,9 (2H) ; 4,9 (2H) 5,6 (2H) ; 7,2 (2H) ; 8 (4H) ; 8,9 (2H) ; 7,7 (1H éch.) On obtient de la même manière les autres dérivés (I) et notamment le chlorhydrate de (méthoxyéthyl)-2 [(pyridyl-3 méthyloxy)-4 phényl]-5 2H tétrazole [(I) ; -W-V-:-N=N-, n = 2, Rt = CH3, Ar = pyridyle-3] - Numéro de code de code : MD 230308. F F = 160 C 1H (KBr,'?cm-i) : 2550, 2100, 1615, 1550, 1420, 1405, 1260 iH RMN ( ssppm, DMSOd6) : 3,3 (3H) ; 4 (2H) ; 4,95 (2H) 5,5 (2H) ; 7,3 (2H) ; 8 (3H) ; 8,5-8,9 (3H) ; 9,1 (1H éch.) Les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré une activité pharmacologique, notamment une activité sélective inhibitrice de la monoamine oxydase de type B (MAO-B). L'activité inhibitrice de la monoamine oxydase de ces composés a été mise en évidence par des mesures in vitro de la MAO. Le dosage de l'activité de la MAO a été effectué en utilisant comme source d'enzyme une suspension mitochondriale du cerveau de rat. Le dosage standard consiste à préincuber l'enzyme pendant 20 minutes en absence, puis en présence des inhibiteurs. Les activités sont déterminées en utilisant la sérotonine (5 HT) et la phénéthylamine (PEA) comme substrats de la MAO-A et de la MAO-B, les temps de réaction étant de 40 minutes avec la 5 HT et de 10 minutes avec la PEA. Le mode opératoire mis en oeuvre est celui du protocole de P.C. Baker : Dev. Biol. 14, 267, 1966. Les activités d'un certain nombre de composés selon l'invention vis-à-vis de la MAO-B et de la MAO-A sont données par leurs constantes d'inhibition Ki (MAO-B) et Ki(MAO-A) et sont rassemblées dans le tableau ci-après. TABLEAU Composé testé Ki(MAO-B) Ki(MAO-A) Numéro de code MD 230300 1,56.10-8 M/L inactif MD 230305 1,84.10-7 M/L MD 230306 5.10-9 M/L MD 230324 3,5.10-8 MIL En ce qui concerne la toxicité des dérivés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, on notera, qu'après administration à la souris par voie orale, il n'a pas été observé de toxicité pendant 24 heures jusqu'à une dose de 1500 mg/kg. Les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs de la monoamine oxydase de type B, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment pour le traitement des troubles neurologiques liés au vieillissement pathologique, des troubles mnésiques, de l'humeur, de la schizophrénie, de la psychiasténie ou ralentissement psychique lié au vieillissement, de certaines formes de dépression et de la maladie de Parkinson. Ces médicaments peuvent être administrés à l'homme ou à tout animal à sang chaud, sous diverses formes pharmaceutiques bien connues dans la technique considérée et notamment sous la forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale. Pour l'administration par voie orale, lesdites compositions peuvent prendre la forme de comprimés, dragées ou gélules, préparés par les techniques habituelles utilisant des supports et excipients connus tels que des agents liants, des charges, des lubrifiants et des agents de désintégration ; elles peuvent également prendre la forme de solutions, de sirop ou de suspensions. Par l'administration par voie parentérale, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de solutions, suspensions ou émulsions injectable comprenant un véhicule liquide, huileux ou aqueux, parentéralement acceptable. Pour l'administration par voie rectale, les compositions peuvent prendre la forme de suppositoires comprenant les bases habituelles pour suppositoires. La dose à laquelle les principes actifs, ctest-à-dire les dérivés (I) et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, peuvent être administrés dépendra notamment de la voie d'administration, du poids corporel du patient et de la puissance thérapeutique des composés mis en oeuvre. Généralement par voie orale, les doses pourront atteindre 50 mg/kg de principe actif par jour (en une ou plusieurs prises) ; par voie parentérale les doses pourront atteindre 5 mg/kg de principe actif par jour (en une seule ou plusieurs prises) ; et par voie rectale les doses pourront atteindre 10 mg/kg de principe actif par jour (en un ou deux suppositoires). REVENDICATIONS 1. Dérivés répondant à la formule dans laquelle R1 = alkyle en C1-Ct et Ar est un groupe aryle ou hétéroaryle choisi parmi les suivants où R2 représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène, un groupe CN, N02 ou CF3, un, deux ou trois groupes alkyle en C1-CE ou alkoxy en C1-CE, ou un groupe amino substitué par deux groupes alkyle en C1-CA, auquel cas l'enchaînement -W-V- représente -N = N- ou O et n = 2-6 (ii) pyridyle auquel cas l'enchaînement -W-V- représente -N=N- et n = 1-6J ainsi que les sels d'addition d'acide des dérivés (I) salifiables. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les suivants - (benzyloxy-4 phényl)-5 méthoxyéthyl-2 2H tétrazole, - [(chloro-4 benzyloxy)-4 phényl]-5 méthoxyéthyl-2 2H tétrazole, - [(chloro-3 benzyloxy)-4 phényl]-5 méthoxyéthyl-2 2H tétrazole. 3. [(Chloro-4 benzyloxy)-4 phényl]-5 méthoxyéthyl-3 3H oxadiazole-1,3,4 one-2. 4. Dérivé et sel selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisiaparmi les suivants - [(pyridyl-4 méthyloxy)-4 phényl]-5 2H tétrazole et ses sels d'addition d'acide, - [(pyridyl-3 méthyloxy)-4 phényl]-5 2H tétrazole et ses sels d'addition d'acide. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un dérivé salifiable de formule (I) et un support pharmaceutiquement acceptable 6. Utilisation des dérivés et sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la fabrication d'un médicament inhibiteur de la monoamine oxydase de type B. 7. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et sels selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend a) la condensation des composés de formule X - (CH2)n - OR1 (11) où n = 2-6, R1 = alkyle en C1-CE, et X représente un groupe bon partant, respectivement sur les composés de formule où -W-V- représente -N=N- ou et R2 a la même signi cation que dans la formule (I), en présence d'une base, b) la condensation des composés de formule Ar - CH2 - X (1V) où Ar a la même signification que dans la formule (I) et X a la même signification que dans la formule (II), respective ment sur les composés de formule où Rt et n ont la même signification que dans la formule (I) et -W-V- représente soit -N=N- ou -O-C- quand Ar dans la formule (IV) est un noyau phényle substitué par R2, ce dernier ayant la même signification que dans la formule (I), soit -N=N- quand Ar dans la formule (1V) représente pyridyle, en présence d'une base, ou c) la condensation des composés de formule où n, R1 et R2 ont la même signification que dans la for mule (I), avec du phosgène. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que X dans la formule (II) représente un atome d'halogène ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy et en ce que la base mise en oeuvre dans la condensation a) est un hydrure métallique. 9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la-* base mise en oeuvre dans la condensation b) est K2C03 ou un hydrure métallique. 10. Composés de formule dans laquelle -W-V- représente -N=N- ou et R2 représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène, un groupe CN, N02 ou CF3, un, deux ou trois groupes alkyle en C1-CA ou alkoxy en C1-CX, ou un groupe amino substitué par deux groupes alkyle en C1-C4. 11. Composés de formule où Rt = alkyle en C1-C4 et n = 1-6. 12. Composés de formule dans laquelle n = 2-6, R1 = alkyle en C1-Ct et R2 représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène, un groupe CN, N02 ou CF3, un, deux ou trois groupes alkyle en C1-Ct ou alkoxy en Ct-Ct, ou un groupe amino substitué par deux groupes alkyle en Ci-Ch. 13. Composés de formule dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène, un groupe CN, N02 ou CF3, un, deux ou trois groupes alkyle en C1-C4 ou alkoxy en C1-C4, ou un groupe amino substitué par deux groupes alkyle en C1-C4.