FR 2650505 A1 19910208 FR 8910617 A 19890807 La présente invention concerne l'utilisation de trifluorométhyl- phényltétrahydropyridines pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la motricité intestinale et en particu- lier au traitement de la constipation. Les brevets européens 60176 et 101381 décrivent des trifluoro- méthylphényltétrahydropyridines N-substituées à action anorexigène. On a maintenant trouvé que lesdites trifluorométhylphényltétra- hydropyridines possèdent une activité procinétique sur l'appareil di- gestif et qu'elles sont donc utiles pour le traitement des troubles de la motricité intestinale et, en particulier de la constipation. On a également trouvé que l'activité anticonstipante des mêmes composés n'est pas accompagnée, aux doses anticonstipantes, d'un ef- fet sédatif. On a enfin trouvé que l'action sur les troubles intestinaux et l'action anticonstipante se manifestent à des doses nettement infé- rieures à celles qui donnent l'anorexie. Ainsi, la présente invention concerne l'utilisation de trifluo- rométhylphényltétrahydropyridines de formule N-Alk-R I CF3 dans laquelle Alk représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R représente un groupe cyano, un groupe acétyle, un groupe cycloalkyle ayant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe p-tolyle, un groupe pyridyle, un groupe pyridyle 1-oxyde ou un groupe napthyle, et de leur sels pharmaceutiquement acceptables, comme principes actifs pour la préparation de médicaments destinés à combattre les troubles de la motricité intestinale. Les composés de formule I et leur préparation sont décrits dans EP 60 176, EP 101 381 et FR 86 403 (certificat d'addition à FR 1.421 208). Lorsque, dans la formule I, R représente le groupe pyridyle, ce groupe est attaché à Alk par un des atomes de carbone en position 2, 3 ou 4; lorsque R représente le groupe naphtyle, il est attaché à Alk en-position 1 ou en position 2. Les principes actifs à utiliser selon la présente invention, sou- mis à un test par lequel on étudie l'élimination fécale chez le rat, ont montré une bonne action anticonstipante. Selon ce test, des rats mâles Crl: CD (Charles River Italia) pe- sant entre 220 et 250 g sont placés à huit heures du matin, sans nourriture, mais avec libre accès à l'eau, dans des cages indivi- duelles ayant le fond en filet et un plateau situé au-dessous. A onze heures et demi, les produits à l'étude sont administrés par voie orale ou sous-cutanée. Le schéma de traitement est planifié en utilisant des tableaux de randomisation et 8 animaux par groupe. Après le traitement, l'ampoule rectale est vidée manuellement des selles éventuellement présentes et les rats sont remis dans leurs ca- ges respectives. Les boulettes sont ramassées, comptées et pesées pour la détermination du poids frais, 90 minutes après l'administra- tion du produit par voie sous-cutanée ou bien 210 minutes après l'ad- ministration par voie orale. Les selles sont placées dans une étuve et séchées pendant 10 heures à 40"C pour la détermination du poids sec; après 5-6 heures, le poids ne varie plus et les selles contien- nent approximativement le même pourcentage d'humidité résiduelle. Le paramètre utilisé pour le calcul de l'activité est le poids sec en grammes des selles réunies cumulativement pendant les 90 minu- tes (voie sous-cutanée) ou les 210 minutes (voie orale) qui suivent l'administration du produit. L'analyse statistique des données est effectuée selon le "Duncan new multiple test". L'activité relative des composés est calculée sur la base d'un index d'activité (IA-lg) qui représente la dose active qui stimule l'élimination d'l g de selles (poids sec); cet index est calculé sur la droite de régression du log-dose/effet (p Chez les contr8les qui reçoivent seulement le véhicule on n'a presqu'aucune élimination fécale dans la même période. Chez les ani- maux traités avec des doses élevées pn peut avoir une élimination maximale variable de 12-16 boulettes de selles ayant un poids sec d'environ 1,4 1,8 grammes. Au dessus de ces valeurs d'élimination totale on a l'apparition d'une nette diarrhée qui empêche une quantification exacte. Dans le tableau qui suit est donné l'IA-Ig de quelques composés de formule I, en particulier: - le chlorhydrate de 4-(3-trifluorométhylphényl)-1-(2-cyanoéthyl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine (Composé A); - le chlorhydrate de 1-/2-(2-naphtyl)éthyl7-4-(3-trifluorométhyl- phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine (Composé B); - le chlorhydrate de 1-L2-(I-naphtyl)éthyl-4-(3-trifluorométhyl- phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine (Composé C); - le chlorhydrate de 1-(2-phényléthyl)-4-(3-trifluorométhyl- phényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine (Composé D); - le dichlorhydrate de 1-ú2-(2-pyridyl)éthy!7-4-(3-trifluorométhyl- phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyriding (Composé E); - le dichlorhydrate de 1-C-(3-pyridyl)éthyl7-4-(3-trifluorométhyl- phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine monohydraté (Composé F); - le dichlorhydrate de 1-L-(4-pyridyl)éthyl -4-(3-trifluorométhyl- phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine monohydraté (Composé G). - le chlorhydrate de -1-L2-(4-tolyl)éthylj-4-(3-trifluorométhyl- phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine (Composé H). Ces composés, leur base libre et les autres sels pharmaceu- tiquement acceptables desdites bases libres représentent des princi- pes actifs préférés pour l'utilisation selon la présente invention. Excrétion de selles chez le rat IA-lg (mg/kg) s.c. os Composé A n.d. 16 Composé B n.d. 1,3 Composé C 6 3,9 Composé D 4 13 Composé E 2 1,7 Composé F 1 0,6 Composé G 1 5 Composé H 3 2,3 n.d. - non déterminé De ce tableau il ressort que les produits de formule I sont ac- tifs sur la constipation à des doses très faibles, en particulier les Composés F, B, E, H et C se sont montrés très actifs et représentent des principes actifs particulièrement avantageux, de mâme que les ba- ses libres correspondantes et leurs autres sels pharmaceutiquement acceptables. L'administration des composés de formule (I) et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables peut être effectuée par voie orale, sublinguale, transdermique ou par voie parentérale. La quantité de principe actif à administrer pour traiter les troubles de la motrici- té intestinale depend, comme il est habituel, de la nature et de la sévérité de la constipation à traiter ainsi que du poids-des mala- des. La dose chez l'homme est variable entre 0,5 et 50 mg de produit une à trois fois par jour, les doses inférieures étant reservées aux enfants. Pour la préparation de compositions pharmaceutiques selon la présente invention, les principes actifs (composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables) sont formulés en unités de dosage contenant de 0,5 à 50 mg, de préférence de 2 à 10 mg, dudit principe actif, seul ou en mélange avec un exc pient pharmaceutique. l compositions pharmaceutiques sont préparées selon lés méthodes connues, déjà décrites dans EP 60176 et EP 101381. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la - limiter. PREPARATION Comoosé H: On chauffe au reflux pendant 20 heures un mélange de 9,5 g de 2-chloro-l-(p-tolyl)éthane, 13,9 g de 4-(3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine base, 150 ml d'éthanol absolu et 7 g de triéthylamine, puis on évapore le solvant sous pression réduite, on reprénd le résidu avec 150 mI d'éther éthylique, on lave 3 fois avec ml d'eau, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient la 1-L2-(4-tolyl)éthyl7-4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydro- pyridine base sous forme d'une huile. Par traitement avec une solu- tion saturée d'acide chlorhydrique gazeux dans 30 ml d'isopropanol on obtient le chlorhydrate qui, après recristallisation dans 60 ml d'isopropanol, fond à 263-266 C. Rendement: 4,7 g. EXEMPLE i. On prépare des comprimés contenant 2 ou 4 mg, en base libre, de Composé F, en utilisant, en proportions équivalentes, les excipients de l'exemple Il de EP 101381. De la même façon, on prépare des comprimés contenant 2,5, 5 et 20 mg de principe actif. EXEMPLE 2. De la même façon, on prépare des comprimés contenant 2 ou 4 ou bien 2,5, 5, et 10 mg de Composé B. REVENDICATIONS 1. Utilisation de trifluorométhylphényltétrahydropyridines de for- mule S \N-Alk-R CF3 dans laquelle Alk représente un groupe alkylène à chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R représente un groupe cyano, un groupe acétyle, un groupe cycloalkyle ayant 3 à 7 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe p-tolyle, un groupe pyridyle, un groupe pyridyle 1-oxyde ou un groupe napthyle, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, comme principes actifs pour la préparation de médicaments destinés au traitement des troubles de la motricité intestinale. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le principe actif est le chlorhydrate de 1-2-(2-naphtyl)éthyl7- 4-(3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le principe actif est le dichlorhydrate de t-a-(3-pyridyl)éthyl7-4-(3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine monohydraté.